JPS62240657A - Ｎα−アリ−ルスルホニルアミノアシル−ｐ−アミジノフエニルアラニンアミド誘導体、その製造方法、該誘導体を含む医薬及び該誘導体の合成のための中間体 - Google Patents

Ｎα−アリ−ルスルホニルアミノアシル−ｐ−アミジノフエニルアラニンアミド誘導体、その製造方法、該誘導体を含む医薬及び該誘導体の合成のための中間体

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JPS62240657A
JPS62240657A JP62015047A JP1504787A JPS62240657A JP S62240657 A JPS62240657 A JP S62240657A JP 62015047 A JP62015047 A JP 62015047A JP 1504787 A JP1504787 A JP 1504787A JP S62240657 A JPS62240657 A JP S62240657A
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デニス　デラバッセ
ダニエル　フレール
ジャン−ピエール　マフラン
エリック　ヴァレー
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    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＮα−アリールスルホニルアミノアシル−ｐ−
アミジノーフヱニルアラニンアミドの新規な誘導体、そ
の製造方法及びトロンビンの選択的阻害剤及び抗血栓症
剤としての使用に関するものである。
本発明の化合物は一般式ｌ： 〔式中。
Ｒ１は低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基又は
ベンジル基、フェニル基又は４−ヒドロキシフェニル基
を表わし、 Ｒ１及びＲ３は同−又は異なって、各々低級アルキル基
又はヒドロキシアルキル基、低級アルケニル基、又は低
級アルキニル基を表わすか。
又はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽
和複素環基例えばモルホリノ基、チオモルホリノ基、ア
ルコキシカルボニル基又はカルボキシル基によって置換
１九ｔか又は非置換のピロリジノ基、ピペラジノ基％　
４−（低級アルキル）ピペラジノ基、４−（低級ヒドロ
キシアルキル）ピペラジノ基又は低級アルキル基。
ベンジル基、ヒドロキシ基、低級ヒドロキシアルキル基
、アミノ基、低級アミノアルキル基、アルコキシカルボ
ニル基又はカルボキシル基によって置換され友か又は非
置換のピペリジノ基を表わし。
Ａｒは置換されていてよいフェニル基、α−ナフチル又
はβ−ナフチル基、又は置換されていてよいピリジル、
キノリニル、イソキノリニル基から選ばれたヘテロアリ
ール基を表わす〕で表わ嘔れる。上記式ｌで表わされる
化合物のうち好ましいものｊｒｉ、式中Ｒ１がアルキル
基又はヒドロキシアルキル基を表わす化合物１式中基−
Ｎ　　が置換又は非置換のピペリジノ基を表Ｒ。
わす化合物、及び式中Ａｒが置換又は非置換のナフチル
基を表わす化合物である。基Ｒ１を有する炭素原子は几
又はＳ又はＲ８構造を持つことができる。前記構造を持
つ化合物はすべて本発明に含まれる。
上記式ｌで表わされる化合物は１個又はそれより多い非
対称中心を持ち１種々の異性体（ジアステレオ異性体、
エナンチオマー）の形で存在し、そして結晶化によりジ
アステレオ異性体の一定の増加を行い得る。本発明は同
様に各立体異性体及びその混合物に関するものである。
本発明は文武ｌで表わされる化合物と薬学的に許容し得
る鉱酸又は有機酸との塩にも関するものである。本明細
書援使用する“低級アルキル。
“低級アルケニル“及び“低級アルキニル“なる用語は
、炭素原子６個までを含む分岐鎖又は直鎖脂肪族炭化水
素基例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、イソ
ブチル基、第三ブチル基％ｎ−ヘキシル基、アリル基、
プロパルギル基、クロチル基、２−メチルクロチル基、
２−）Ｉｆルアリル基、２−ブチリル基を意味する。
合成トロンビン阻害剤でアミジノ−フェニルアラニン基
金含むものは文献に記載されている。
ジー、ワグナ−（Ｇ、　ＷＡＧＮＥＲ，）及びその共同
研究者ら［ＤＤ特許第１４２８０４号（１６゜０７、８
０　）　）は、一般式Ａ： で表わされる化合物を記載している。
スルホニル基とｐ−アミジノフェニルアラニンの窒素原
子Ｎ−との間にグリシンのアミノ酸残基を挿入すると一
般弐Ｂ： で表わされる化合物が得られ、その試験管内試験の活性
は一般弐Ａのものの活性に比べて強まっておシ〔ジー、
ワグナ−（Ｇ、　ＷＡＧＮＥＲ）他。
ＤＤ％許第１５５９５４号（０１０２，８１））、そし
て後者において１式中、　ｎ＝１．Ａｒ’＝β−す７チ
ル基、ＮＲＩＲ′、＝ピペリジノ基である弐Ｂで表わさ
れる化合物で本文中で後に化合物Ｃと記載されるものは
、試験管内試験でのトロンビン［害活性［ニジエイ、ス
トクルツェペヘル（Ｊ。
５ＴＵＲＺＥＢＥＣＨＢＲ）等、　　トａｙＭシスリサ
ーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　）　
１９８５年、第２９巻、第６３５頁）及び生体外試験で
のトロンビン阻害活硅〔ジェイ、ハウブトマン（Ｊ、Ｈ
ＡＵ−ＰＴＭＡＮＮ　）等、トロンボシス　リサーチ（
Ｔｈｒ−ｏｍｂｏｓｉｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　）　１９
８５年、第３９巻、第７７１頁）が最も優れている。
上記式Ａ及びＢを有する生成物は％特許ＧＤＲ第１４２
８０４号及びＧＤ几第１５５９５４号記載の方法によっ
て調製し、そのアミドは相当する遊離酸を活性化し、次
いで相当するアミンと反応させて調製する。この方法は
非対称中心についてラセミ化を起す反応条件を示してい
る。更に、この方法は置換基Ｒｔｋ持つ化合物を得るこ
とが造の非対称中心の保護基を注意深く選ぶことにより
ラセミ化を起させない方法により、上記式ｌで表わされ
る化合物が得られる。ことを見い出し友。
ジー、ワグナ−（Ｇ、　ＷＡＧＮＥＲ）　　及びその共
同研究者によって記動された方法とは反対に、アリール
スルホニルアミノアシル基部分の前に。
ｐ−シアノフェニルアラニン合成体の酸基からアミド部
分−〇〇−Ｎ　　　を第一に形成することによシ上記結
果が得られる。
本発明は又次式■： 〔式中、Ｒ意及びＲ＋ｓは前記式ｌにおいて定義された
ものと同じ意味を表わす〕で表わされる４−シアノフェ
ニルアラニンアミドに次式■：Ａｒ−８ｏｗ−ＮＨ−Ｃ
ＨＡｒ−８ｏ　　　　　（［１）几１ 〔式中、Ａｙ及びＦＬｌは後記式ｌにおいて定義される
ものと同じ意味を表わす〕で表わされる酸の次式■： Ａｒ−８ｏｚ　−ＮＨ−ＣＨ−Ｃｏ−Ｒ（■）〔式中、
Ａｒ及び馬は前記式ｌにおいて定義されｔものと同じ意
味を表わし、　ＲＩｆｉ良好な求核基例えば塩素原子、
アルコキシカルボニルオキシ基又はヘテロアリール基を
表わす〕で表わされる活性型を反応させて次式Ｖ： 〔式中、Ａ　ｒ、　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及び几４は前記式
ｌにおいて定義てれたものと同じ意味を表わす〕で表わ
烙れる化合物を得、こｆｉを式Ｘ−０Ｈ（式中。
Ｘは低級アルキル基を表わす〕で表わされるアルコール
の塩化水素飽和溶液の過剰量を用いて処理して次式■： 〔式中、Ａｒ＋　Ｒｌｓ　Ｒ，、ｎ、３及びＸＦｉ前記
において定義され友ものと同じ意味を表わす〕で表わさ
れるイきドーエステルを塩酸塩の形態で得ることｔ−特
徴とする式ｌで表わされる化合物の製造方法をも目的と
するものである。
式■で表わされるイミドエステルを１次いで反応混合物
の沸騰温度で低級アルコールのアンモニアガス溶液の過
剰量で処理して式ｌで表わされる化合物を得る。この化
合物は塩の形態で単離され、−遊離塩基は一般的方法で
得ることができ、次いでこれを別の薬学的に許容し得る
塩例えば更に塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、酢酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、ドペ
シル酸塩及びスルトシル酸塩に変換する。
式■で表わされる新規化合物の製造は以下に記載されて
おり、そして次式： で表わされる４−シアノフェニルアラニンから出発する
ことにより行う。
次式ＩＩｌ： Ａｒ−８ｏｘ　ＮＨＣＨＣ０ＯＨ（Ｉｎ）几！ で表わされる酸は下記反応式： ％式％ に従りて製造した。
初めの立体構造″Ｂ“又は“Ｓ“が酸■まで保持されな
ければならないアミノエステル（■：Ａ＝低級アルキル
基）への非対称中心の導入にＦｉ、次のような非ラセミ
化方法を用いる必要がある。
一アミノエステル■のスルホニル化は、二相溶媒好まし
くは水／ジクロロメタン、水／クロロホルム又は水／四
塩化炭素混合物中で、塩基好ましくは炭酸アルカリ例え
ばカリウム又はナトリウムの炭酸塩の存在下、１０℃な
いし２５℃の温度で行う。
一エステル■のケン化は、水／アルコール溶媒例えば水
／メタノール又は水／エタノール中で。
当量の水酸化アルカリ好ましくは水酸化ナトリウムの存
在下、１０℃ないし２５℃の温度で行う。当量の１Ｎ鉱
酸水溶液好ましくは塩酸の添加による反応溶媒の中和に
より、酸■が得られる。このケン化は同一条件下で水／
有機溶媒例えば水／ジオキサン中においても又行うこと
ができる。非対称炭素原子の立体構造全保持する必要が
ない場合は、一般的な方法を用いることができるう弐■
で表わされる酸を式■で表わされる活性型に変換するた
めには下記の二つの場合が考えられる。
例えば次のようにして酸基の活性化を行うことができる
。
−ＤＤＫ％許ｊｆｆ！１５５９５４号明細書に記載され
た方法に基づいて酸基をハロゲン化アシル（ＩＶ：几＝
ＣＩ！＞に変換するか、又は（ＩＩＩ）　　　　　　　
　　　（ＩＶ：Ｒ＝Ｃｌ）−次の反応式に従って酸基を
混合無水炭酸（■：几＝Ｏ−Ｃ−ＯＹｒ）に変換する。
（１１）　　　　　　　　塩基 （■：　Ｒ＝Ｏ−凸−ｏ−ｙｌ） この反応にはクロロ蟻酸アルキルＣＡＦ−Ｃ−０−Ｙ１
（式中、ＹＩＶｉ分岐又は非分岐の低級アルキル基を表
わす）ヲ、塩基として第三アミンの存在下に使用する。
使用する好ましいクロロ蟻酸アルキルはクロロ蟻酸エチ
ル（ＹＩ＝ＣｔＨｓ　）又はクロロ蟻酸イソブチル（Ｙ
１＝ＣＨｓ　ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ　）である。
好ましい第三アミンはトリエチルアミンである。この縮
合反応は不活性溶媒例えばジクロロメタン、クロロホル
ム又は四塩化炭素中で、−５℃ないし＋１０°Ｃの間の
温度で行うのが好ましい。
式■で表わされる化合物は、酸受容体例えば第三アミン
の存在下で不活性溶媒中で式■で表わされる化合物と反
応させることにより作られる。
ｂ）基Ｒ１を持つ炭素原子が立体構造°几”又はこの場
合、ラセミ化を起さない方法を使用することが必要であ
る。
次の反応式に従って式■で表わされる化合物の酸基を活
性エステルに変換することにより一般式ＩＶ（１４＝０
−Ｚ）で表わされる化合物を得る。
（ｉｌｌ） ラセミ化を起さないカップリング剤Ｙ２−Ｚは下記のも
のを使用するのが好ましいが、しかしこれに現定される
ものではない。
−イー、シー、ヨルゲンセン（Ｅ、　Ｃ０Ｊ１１心器）
等〔ジャーナル　オプ　アメリカン　ケミカルンサエテ
ィ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）　１９７
１年、第９３巻、第６３１８頁〕に記載された操作方法
に従って、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルポジイービー
、カスドロ（Ｂ、　ＣＡ３ＴＲ，（Ｊ　）等、シンセシ
ス（５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　１９７６年、第７５１頁
に記載嘔れた操作方法に従って、１−ベンゾトリアゾリ
ルオキシ−トリス（ジメチルアば））ホスホ−ディー、
エッチ、リッチ（Ｄ、　Ｈ，Ｒ，ＩＣＨ）等〔ジャーナ
ル　オブ　アメリカン　ケミカルソサエｆ４　ＣＪ、Ｊ
ｕｎ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　１９８５年、第１０７巻
、第４３４２頁〕に記載された操作方法に従って、Ｎ、
Ｎ−ビス（２−オキノー３−オ活性化及びカップリング
反応は、第三アばン好ましくはトリエチルアばンの存在
下で、不活性溶媒例えばジクロロメタン、ジメチルホル
ムアばド又はアセトニトリル中で、１５℃ないし４０℃
の間の温度で行う。
イばドエステル■の生成は、アルコール溶媒例えばメタ
ノール又はエタノール中で、−１０℃ないし＋１０℃の
間の温度好ましくは０℃で、１６ないし２４時間で行う
。
式Ｉで表わされるアミジンは、先に得られた化合物■を
、それ以上精製することなく、３Ｎないし１５Ｎの常態
のアンモニアガスのアルコール溶液中で、室温で処理し
、次いでこの反応液を１ないし３時間還流加熱して得ら
れる。
非対称中心１個を含む上記式■で表わされる化合物は、
２［の異性体形態（エナンチオマー）で存在してよい。
本発明は各立体異性体並びにこの混合物に関するもので
ある。本発明は又鉱酸又は有機ｒＩＲを用いた前記化合
物の付加塩にも関するものである。
本発明は又１次式■で表わされるアミノ酸の活性型Ｘ： （ＩＸ）　　　　　　　　　　　　　（Ｘ）〔式中、Ｈ
：はＮ−保護基を表わし、そしてＡはカップリング剤の
部分を表わす〕を次式Ｍ＝〔式中、几！及び几３は後記
式■において定義されたものと同じ意味を表わす〕で表
わされるアミンと反応させ、次式ＸＩ［： Ｎ ■ 〔式中、Ｒ’、　鳥及びＲ３は後記式■及び前記式■に
おいて定義されたものと同じ意味を表わす〕で表わされ
る化合物を得て１次いでこの化合物のＮ−保護基几′を
脱離させて式■で表わされる化合物を得る式■で表わさ
れる化合物の製造方法間するものである。
式■で表わされる化合物の生成は次式：ＣＮ で表わされるｐ−シアノフェニルアラニ／にＮ−保護基
ｔＭ合させることにより行う。
Ｒ′によって表わされるＮ−保護基はアルカリ性溶媒中
で安定で、ペプチド化学においてアミノ酸のアミン基を
保獲するために使用される基例えば第三ブチルオキシカ
ルボニル基、好マシくは後の本文中でＢｏｃと記載され
るもの：　Ｄｄｚと記載される２−（５，５−ジメトキ
シフェニ／ｌ／　）　２−７’　口１．”ルーオキシカ
ルボニルｇ　；　Ｂｌ）ＱＣと記載される２−（４−ビ
フェニル）２−７０ピル−オキシカルボニル基：　Ｎｐ
ｓと記載される（２−ニトロフェニル）スルフェニルｓ
−”ｃある。
Ａがカップリング反応剤の部分を表わす式Ｘで表わされ
る活性酸を得るためには、次の二つの場合が考えられる
。
弐刈で表わされる化合物の非対称中心におけるラセミ化
を生じさせず、且つ式■で表わされる酸の非対称中心の
初めの立体構造を保持するために、下記の反応式に従い
酸の活性エステルＸへの変換を使用して酸■の活性化を
行う必要がある。
ＧＫ）　　　　　　　　　　　　（Ｘ）ラセミ化を起さ
ないカップリング剤Ｙ、−Ｚは下記のものを使用するの
が好ましいが、しかしこれに限定されるものではない。
一イー、シー、ヨルゲンセン（Ｅ、　Ｃ０Ｊ山亦Ｓ厨）
等〔ジャーナル　オブ　アメリカン　ケミヵルンサエテ
４　（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ、）　１９７１年
、第９３巻、第６３１８１）に記載された操作方法に従
って、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジービー、力ｘ
　トｏ　（Ｂ、ＣＡＳＴＲＯ）等、　シンセシス（５ｙ
ｎｒｈｅｓｉｓ　）　１９７６年、第７５１頁に記載さ
れた操作方法に従って、１−ベンゾトリアゾリルオキシ
−トリス（ジメチルアξ））ホスホ−ディー、ニーフチ
。リッチ（Ｄ、ＨｌＲＩＣＨ）等〔ジャーナル　オプ　
アメリカン　ケミカルソサエティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈ
ａｎ、Ｓｏｃ、　）　１９８５年、第１０７巻、第４３
４２頁１に記載された操作方法に従って、Ｎ、Ｎ−ビス
（２−オキノー５−オ活性化及びカップリング反応は、
第三アミン好ましくはトリエチルアばンの存在下で、不
活性溶媒例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミド
又はアセトニトリル中で、１５℃ないし４０℃の間の温
度で行う。
化合物■の酸基の活性化を１次の反応式に従って酸基を
混合１￥２無水物（Ｘ　：　Ａｍ−（Ｊ−ＣＯ−Ｕ−Ｂ
）に変換することにより行う。
ＣＮ　　　　　　　ＯＣＮ （■）　　　　　　　　　　　　　（Ｘ）この反応には
クロロ蟻酸アルキルＣＩ！−Ｃ−（Ｊ−Ｂ（式中、Ｂは
分岐又は非分岐の低級アル中ル基を表わす＞１、塩基と
して第三アミンの存在下に使用する。使用する好ましい
クロロ蟻酸アルキルはクロロ蟻酸エチル（Ｂ＝Ｃ，）１
１１）　又はクロロ蟻酸イノブチル（Ｂ　＝　ＣＨｚ　
−ＣＨ（ＣＨｓ　）　！　）である。
好ましい第三アミンはトリエチルアミンである。この縮
合反応は不活性溶媒例えばジクロロメタン、クロロホル
ム又は四塩化炭素中で、−５℃ないし＋１０℃の間の温
度で行うのが好ましい。
出発生成物ｐ−シアノフェニルアラミンは文献〔ジー、
ワグナ−（Ｇ、瘤Ｉ凪”）等、ファルマジー（Ｐｈａｒ
ｍａｚｉｅ　）　１９８１年、第３６巻９号。
第５９７頁〕中で使用された方法のうちの一つに従って
製造した。
式Ｘで表わされる化合物は不活性溶媒中第三アミンの存
在下で式Ｘで表わされるアミンと反応させる。
弐店で表わされる化合物のＮ−保護基を脱塵させて式■
で表わされるＮα−置換ｐ−シアノフェニルアラミンを
得る。この脱離は酸性溶媒好ましくは臭化水素酸−酢酸
混合物、又は三弗化酢酸（Ｂ：＝　Ｂｏｃ、　Ｄｄｚ、
　Ｂｐｏｃ、　Ｎｐｓ　）　、酢酸（Ｒ′＝Ｂｏｃ、　
Ｎｐｓ　）　、塩化水素ガスの飽和した酢酸エチル（Ｒ
’＝　Ｂｏｃ　）中で、０℃ないし２０℃の間の温度で
行う。
実施例１ （■；几’　＝　Ｃ−ＱＣ（ＣＨｓ　）ｓ　）ｐ−シア
ノフェニルアラニン１０　ｆｉ　（１１０４４モル）と
ＩＮ水酸化ナトリウム水溶−ｇｌＬ２＠ｔ（１０８８モ
ル）ｆニジオキサン２０り―に溶かす。
室温及び不活性雰囲気下で、マグネシウム１．７７１１
ＣＯＬｏａａモル）、次いでジ第三ブチルジカーボネー
）　１［１Ｌ６ｐ　（（ＬＯ４８４％ル）ｔこｃ）反応
溶媒に少しづつ加える。この反応系を室温で２０時間攪
拌する。結晶ｆ：Ｐ別し１次いで水で洗う。
Ｐ液を蒸発させ、次いで残部を水に溶かす。得られた水
相を飽和硫酸水素カリウム溶液を加えることによりｐ）
ｉ＝３に調整する。　この水相を酢酸エチル各４００−
を用いて２回抽出し、有機抽出物を無水硫酸す）　ＩＪ
ウム上で乾燥し１次いて蒸発乾固する。得られた結晶を
酢酸エチル又はジインプロピルエーテルから再結晶する
。
白色結晶、収率：８８％、融点＝１４７℃実施例２ ｐ−シアノフェニルアラニルコピペリジン（Ｍ：　Ｒ：
＝−ｃ−ｏｃ（ｃＨ，）、；　ＮＲ迅、＝ピペリジノ基
）の酸基の活性化 不活性雰囲気下０℃で、トリエチルアミン４．２ｇ（（
ＬＯ４１６モル）？：、ジクロロメタン１２５ｉ１中の
Ｎα−（第三ブチルオキシカルボニル）ｐ−シアノフェ
ニルアラニン（実施例１）１１ｇ（α０３７８モル）の
懸濁液に加える。均一になったこの混合物に、ジクロロ
メタン１〇−中のクロロ蟻酸エチル４．３ｇ（ｌｌＬ０
３９５モル）の溶液を滴加する。添加終了後、反応混合
物を０℃で４５分間放置し、次いでジクロロメタン１０
＋ａＪに溶かしたピペリジン五４ｇ（１１０３９７モル
）ｔ−０℃で滴加する。この反応混合物を室温に戻るま
で放置し１次いでその温度で１５時間装置する。反応系
を炭酸水素す）　ＩＪウム飽和水溶液を用いて抽出する
。傾瀉後、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次
いで蒸発乾固する。油状残部をジインプロピルエーテル
を用いて粉砕して白色結晶を得る。この結晶をジインプ
ロピルエーテルから再結晶する。
白色結晶、収率：８１憾、融点＝１３２℃実施例５ リジン （ＸＩＩ：　１ｆｆｉ　＝　−Ｃ−（ＪＣ（ＣＨ３）３
　；　Ｎ島Ｒ，：　４−メチル一ピベリジノ基）非うセ
ば化カップリング剤ＤＣＣ／Ｈ（ＪＢＴ　を使用する、
酸基の活性エステル基への変換による活性化 へα−（第三ブチルオキシカルボニル）ｐ−シアノフェ
ニルアラニン（実施例１）２．７８　ｇ（１０１モル）
をジクロロメタン５０ｍに溶カす。不活性雰囲気下室基
で、４−メチル−ピペリジン１ｇ（（１０１モル）、１
−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）　１．
３５　ｇ　（α０１　モル）％　トリエチルアミン１．
１ｇ（（１，０１モル）を順次加える。この反応系に室
温で、ジクロロメタン８０履／Ｋｉ＠かしたＮ、Ｎ−ジ
シクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）１０６ｇ（（
１０１モル）１に加え１次いで反応系を室温で１５時間
放置する。ジシクロヘキシル尿素の沈澱ｔＰ別して除く
。有機ｆ液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いて洗
浄し１次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。蒸発に
より得た残部をジインプロピルエーテルを用いて粉砕す
る。得られた白色結晶を酢酸エチルから再結晶する。
白色結晶、収率：８４％、融点＝１４２℃（酢酸エチル
） 実施例４ 酢酸エチル２２ｄＫ溶かした１−〔Ｎａ−（第三ブチル
オキシカルボニル）ｐ−シアノフェニルアラニルコピペ
リジン（実施例１）４１ｇ（ＣＬＯ１１５モル）を、塩
化水素ガスを飽和した酢酸エチル溶液２２ｍに加え、０
℃に冷却する。
除々にｆ８解が起る。この混合物を室温に戻し、次いで
室温で１５時間放置する。結晶性沈澱物をＰ別し、エー
テルで洗い、次いでインプロパツールから再結晶する。
白色結晶、収率：８８％：融点＝１４５℃（塩＃ｌ塩） 実施例５ （Ｄ二ＮＲ，Ｒ，＝　４−メチル−ピペリジノ基）実施
例４に記載した方法に従って、４−メチル１−１”　Ｎ
ａ−（ｍ三ブチルオキシカルボニル）ｐ−シアノフェニ
ルアラニル〕ヒペリジン（実施例３）から製造する。
白色結晶、収率：　９７％　；融点＝２１０℃（インプ
ロパツール）、塩酸塩 実施例６ （Ｖ：Ａｒ＝７−ナフチル基；　Ｒ１＝　ＣＨ２−Ｃ６
ＨＩＩ；ＮＲ，Ｒ，＝ピペリジノ基） ジクロロメタン２０ＯＮＬｔ中の１−（ｐ−シアノフェ
ニルアラニル）ピペリジンｔＪ［［１２，５Ｐ（（１０
２４５モル）　（７）懸濁液に、Ｎ−（β−ナフチルス
ルホニル）−（ＲＪ−フェニルアラニン１５．１？　（
（１０２４５モル）、トリエチルアミン４．３ｆ（（１
０４２５モル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（
ＨＯＢＴ　）　４５　ｆ　（α０４２５モル）を順次加
える。この反応系を１℃ないし５℃に冷却し、次いでジ
クロロメタン５０ゴに溶かし九Ｎ、　Ｎ−ジシクロへキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）１１Ｌ８ｆ（α０４２５
モル）を満願する。反応系を良く攪拌しながら室温で１
７時間放置する。ジシクロヘキシル末素の沈殿を戸別し
、次いで有機濾過液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を
用いて洗う。有機相を無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥
し、蒸発乾固する。溶媒を蒸発させて得た残部を酢酸エ
チルを用いて粉砕する。白色結晶を戸別し、次いでジイ
ンプロビルエーテルヲ用いて洗浄する。
白色結晶、収率：６４％、融点士１７５℃（酢酸エチル
） 実施例７ないし１２ 実施例６に記載した方法と同じ操作方法を使用する。式
■で表わされるニトリルが得られる。
これは非ラセミ化カップリング剤ＤＣＣ／ＨＯＢＴを使
用して、酸基を活性エステル基に変換させることによシ
予じめ活性化した一般弐■で表わされる酸と一般式■で
表わされる合成体とをカップリングさせることによシ得
られる。化合物を下記表にまとめて示す。
Ｎ （Ｖ：Ａｒ＝β−ナフチル基） 実施例１３ ピペリジン （Ｖ：Ａｒ＝β−ナフチル基：　Ｒ重＝　ＣＨｌ　；　
ＮＲ＊Ｒｓ＝ピペリジノ基） アセトニトリル３００ｄ中の立体構造ＳのＮ−（β−ナ
フチルスルホニル）−（Ｓ）−７：７ニン（１１：　ｉ
１！ｃＩ（、、Ａｒ　＝β−ナフチルスルホニル基）７
．５ｆ（（１０２７−ｖ−ル）ノ溶液に、１−ベンゾト
リアゾリル−トリスオキシ（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウム　へキサフルオロホスフェ−）　（ＢＯＰ）　１１
．９？　（（１０２７モル）、１−（ｐ−シアノ−７エ
ニルアラニル）ピペリジン（■：ＮＲ，Ｒ，＝ピペリジ
ノ基）＆９ｐ（１０２７モル）、トリエチルアミン２．
７５？　（（１０２７モル）を順次加える。この反応系
を不活性雰囲気下よく攪拌しながら室温で２０時間放置
する。反応系を酢酸エチルを用いて希釈し、次いで塩化
ナトリウム飽和水溶液、２Ｎ塩酸水溶液、水、炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液、水を用いて順次洗浄する。有機
相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発乾固す
る。残部をシリカカラム（溶離剤：トルエンー酢酸エチ
ル、１：１）上でクロマトグラフィーに付して精製する
。
白色結晶、収率：４５％；融点１５５℃実施例１４ （Ｖ：Ａｒ＝β−ナフチル基’、　Ｒ１＝　ＣｌｌＨ８
：ＮＲ宜Ｒｓ　＝ピペリジノ基） 不活性雰囲気下で、チオニルクロリド３０ｄ中（７）Ｎ
　−７１−＋７チルースルホニルフエニルグリシン（ｍ
　；　Ｒ１＝　Ｃ４Ｈ６；　Ａｒ　＝β−ナフチル基）
１４ｆ（（１０１モル）を１時間還流する。この反応系
を蒸発乾固し、次いで油状残部をジクロロメタン５０ｄ
Ｋ溶かす。ジクロロメタン中の酸クロリド（ｆＶ　：Ｒ
１＝　Ｃａｕｓｅ　　”　＝β−ナフチル基：　Ｒ＝　
ＣＬ　）の溶液を不活性雰囲気下で、予じめ０°ないし
＋５℃に冷却したジクロロメタン２０ゴ中の１−（ｐ−
シアノフェニルアラニル）ピペリジン（Ｅｌ　：　ＮＲ
，Ｒｓ＝ピペリジノ基）１３Ｐ＜　ｄｏｏｓモル）トリ
エチルアミンα６ｆ（α００５モル）の溶液に満願する
。この反応系を室温で２０時間放置する。不溶性塩類を
戸別し、次いでこのＦ液を蒸発乾固する。残部に１Ｎ塩
酸を加え、次いで得られた水性酸相をジクロロメタンを
用いて抽出する。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、次いで蒸発乾固する。蒸発後得られた残部をシ
リカカラム（溶離剤：トルエンー酢酸エチル１：１）上
でクロマトグラフィーに付して精製する。白色結晶を得
る。
白色結晶、収率：８０％；融点＝１９０℃実施例１５ （Ｖ：Ａｒ＝β−ナフチル基；　Ｒｓ　＝　ＣＩ（ＣＩ
（ｓ）雪；ＮＲ，Ｒ，＝ピペリジノ基） ０°ないし＋５℃に保持されたジクロロメタン１００ｍ
中ＯＮ−β−ナフチルスルホニルバリン（ｍ　：　Ｒ１
＝ＣＢ（ＣＨｓ）＊　：　Ａｒ　＝β−ナフチル基）ラ
セミ体（Ｒ３）７９（α０２５モル）の懸濁液に、トリ
エチルアミン２．６９　（ＣＬＯ２５モル）を加え、次
いでクロロ蟻酸イソブチル五４９（００２５モル）を満
願し、全体をこの温度で１時間放置する。次いで、ジク
ロロメタン５０−に溶かした１−（ｐ−シアノフェニル
アラニル）ピペリジｙ　（ＩＩ　：　ＮＲ茸Ｒｓ　＝ピ
ペリジノ基）　＆　２　ｆ（ａｏ２４モル）を加え、こ
の反応系を室温で２０時間放置する。蒸発乾固した後、
残部に水を加える。
水相をジクロロメタンを用いて抽出する。有機抽出物を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発乾固する。
油状残部をシリカカラム（溶離剤：トルエンー酢酸エチ
ル、１：１）上でクロマトグラフィーに付して精製する
。
白色結晶、収率ニア８％：＠点１７８℃実施例１６ （１：Ａｒ＝β−ナフチル基：　Ｒ１＝　Ｃ６Ｈ５；　
ＮＲＪ３＝ピペリジノ基） 誘導体Ａ１ 不活性雰囲気下Ｏ℃で、メタノール１００−を塩化水素
ガスで飽和させ、次いで１−（Ｎ−（Ｎ−＃−ナフチル
スルホニルー圓−７ェニルグリシル）−ｐ−シアノフェ
ニルアラニル〕ビヘリジン（実施例８　）　＆　１　ｆ
　（（１０１３９モル）＋７）全部を一度に加え、次い
でこの全体を０℃で２０時間放置する。メタノールを加
熱することなく蒸発乾固した後、一般式■（Ａｒ−β−
ナフチル基：　Ｒ１＝　Ｃ，Ｈ，：　ＮＲ，Ｒ，＝ピペ
リジノ基）を有するイミド−エステルの塩酸塩からなる
白色樹脂が得られ、これは更に精製することなく最終工
程で使用する。
ｂ）アミジンの生成 不活性雰囲気下０℃ないし＋５℃で、メタノール１００
ｄをアンモニアガスで飽和させ、次いで実施例１Ｏａで
得られた白色樹脂を、メタノール２０ｍに溶かした後前
記メタノールアンモニア溶液に加える。この反応混合物
を不活性雰囲気下で３時間還流する。蒸発乾固した後、
残部に１Ｎ塩酸の過剰量を加える。この水性酸相をジク
ロロメタンを用いて抽出する。有機相を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、次いで蒸発乾固する。蒸発後得られた
半結晶性残部に水を加える。水中の不溶性結晶を回収し
、乾燥し、次いで酢酸エチルを用いて処理し、１０分間
還流する。沸騰酢酸エチルに不溶の結晶をＦ別し乾燥す
る。
白色結晶、塩酸塩、収率：８４％：融点１８８℃ 実施例１７ないし２３ 実施例１６に記載した方法と同じ操作方法を使用する。
式！で表わされるＮａ−アリールスルホニルアミノアシ
ル−ｐ−アミジノフェニルアラニンアミドが得られる。
これは一般式■で表わされるイミド−エステル中間体を
一般式Ｖで表わされるニトリルに変換することによシ得
られる。これらの化合物を下記表にまとめて示す。
以下に示す毒性学的及び薬理学的研究結果は、本発明化
合物の有用な性質を明らかにしている。
これらは非常に良好なトロンビン阻害活性を示し、その
上、弐Ａ及びＢで表わされる化合物や化合物Ｃが示さな
いような生体内における明らかな抗血栓的性質を持って
いる。ヘパリンに比較して、これらの化合物は出血時間
を長びかせず、作用持続時間が優れている。したがって
、本発明は弐凰で表わされる化合物又は治療的に許容さ
れる鉱酸又は有機酸の付加塩を有効成分として含むこと
を特徴とする特に抗血栓性を示す医薬をも目的としてい
る。
毒性学的研究 本発明の化合物は良好な耐性と弱い毒性という利点を持
つ。種々の動物程における急性、亜急性、慢性毒性につ
いての試験からは、その際に行われた生化学的、肉眼的
及び顕微鏡的検査での局所的又は全身的反応、障害又は
異常Ｆｉ認められなかった。
本研究においては、本発明の化合物をヘパリン及びトロ
ンビン阻害剤として記載された近似構造の化合物〔Ｎ−
＜Ｎ−５−ナフチルスルホニルグリシル）−ｐ−アミジ
ノフェニル−アラニルコピペリジン〔ジエー、ハウフト
マン（Ｊ。
ＨＡＵＰＴＭＡＮＮ　）等、トロンボシス　リサーチ（
ＴＨＲＯＭＢ、、　ＲＥＳ、　）第３８巻、第７７１頁
ないし第７７５頁、　　１９８！Ｓ年〕を誘導体Ｃと名
付けて、これと比較した。
１°）トロンビン時間 トロンビン存在下、クエン酸塩添加血漿の凝固時間をピ
ッゲス　アー゛ル、エム、　（ＢＩＧＧＳ　Ｒ。
Ｍ、）［ヒユーマン　ブラッド　コアギエレーシ四ン（
Ｈｕｍａｎ　ｂｌｏｏｄ　ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　）
　、　ヘモスタシュ　アンド　トロ７ボシス（ｈａｅｍ
ｏｓｔａｓｉｓａｎｄ　ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　）　：
オフスフオード（Ｏｘｆｏｒｄ）。
ブラックウェル　サイエンティフィック　パブリケーシ
ｗ　ｙ　（Ｂｌａｅｋｗｅｌｌ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
　Ｐｕｂｌｉ　−ｃａｔｉｏｎｓ　）、　１９７２年〕
の方法に従ッテラットヲ使い生体外で測定する。
被験化合物を皮下投与後１時間経て、腹大動脈穿針によ
り採血した。血液を五８％クエン酸ナトリウム（１容対
血液９容）中に集めた。
２６００Ｇで１０分間の遠心分離で血漿を集めた。
この血漿α２ｄにトロンビン溶液α２ゴを加えた（２０
Ｕ／ａｄ）。凝固時間を記録した。結果を下記表に秒で
表わして示す。
２°）巻きひげによる静脈血栓 ティー、クマダ（Ｔ、　ＫＵＭＡＤＡ　）等（トロンボ
ｙｘ　　リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂ、　Ｒｅｓ、　）第１
８巻、第１８９頁ないし第２０３頁、１９８０年〕の方
法の変法に従って試験を行った。
金践ラセン（切シ直した歯科用詰め具）を麻酔したラッ
トの工大静脈に挿入する。動物には試験１時間前に被験
化合物を皮下投与しておく５時間後にラセンをそれＫつ
いた血栓と共に取り出し、Ｆ紙上で繰返し軽くたたいて
水分を取シ、重量を測定する。次いでラセンから血栓を
除去し、乾燥して再度重量を測定する。重量の差が面枠
重量である。結果を下記表に示す。
３°）出血時間 本研究はエル、ステラ（Ｌ、　Ｓ置ＬＡ　）等〔トロン
ボシス　リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂ　、　Ｒｅｓ、　）　
；　１９７５年第７巻、第７０９頁ないし第７１６頁〕
の方法の変法に従って行った。
ベンドパルビタールでラットを麻酔後、尾を先端から５
１１１ｍの所で切断し、傷の血が止まるまでＰ紙で１５
秒毎に注意深く押える。１分間いかなる血液床も見えな
くなる点が得られる。被験化合物は尾切断１時間前に皮
下投与する。結果を下記表に示す。
出血時間：この研究は非常に出血時間を延長するヘパリ
ンによる出血の危険を明らかに示している。出血作用を
示さないので、本発明の、誘導体はヘパリンに比較して
非常に優れた安全性の限界を有している。
本発明の医薬は錠剤、糖衣錠、カプセル、点滴薬、シロ
ップ又は顆粒の形状で経口投与することができる。座薬
の形状で直腸内投与及び注射用溶質の形状で非経口的投
与としてもよい。
各単位投与量は患者の年令及び治療する病気の重さに応
じて有効成分が１００５２ないしα５００ｔであること
が有利である。以下に非限定的な例として、本発明の医
薬のいくつかの薬学的調合を示す。
１）錠剤 誘導体４４　　（ＬＯ５０？ 補　薬　　　ラクトース、トウモロコシ殿粉、メルク、
コロイド状シリ カ、ステアリン酸マグネシウ ム ２）糖衣錠剤 誘導体ＪＩ６６　　Ｑ、ｒＪ２５ｆ 補薬　　　　シ四糖、トウモロコシ殿粉、ポリビニルピ
ロリドン、ケイ 酸、ステアリン酸マグネシウ ム、タルク、′オレンジイエ ロー” ５）カプセル剤 誘導体ＡＳ　　ＣＬｌｏｏｆ 補　薬　　　タルク、小麦殿粉、ステアリン酸マグネシ
ウム ４）座薬 誘導体Ａ５１０５０を 補　薬　　　半合成グリセリド ５）注射剤 誘導体ム１１　α０２５ｆ 補　薬　　　　等張溶媒、ｑ、　ｓ、　５　ｔｄ出血の
危険性になる第二の性質がないという　□抗凝固性及び
抗血栓性の丸め、本発明の医薬は血栓塞栓症の予防及び
治療に有効に投与できる。

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＿１は低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基又
    はベンジル基、フェニル基又は４−ヒドロキシフェニル
    基を表わし、 Ｒ＿２及びＲ＿３は同一又は異なって、各々低級アルキ
    ル基又はヒドロキシアルキル基、低級アルケニル基、又
    は低級アルキニル基を表わすか、 又はこれらが結合している窒素原子と一緒 になって、飽和複素環基例えばモルホリノ基、チオモル
    ホリノ基、アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基
    によって置換されたか又は非置換のピロリジノ基、ピペ
    ラジノ基、４−（低級アルキル）ピペラジノ基、４−（
    低級ヒドロキシアルキル）ピペラジノ基又は低級アルキ
    ル基、ベンジル基、ヒドロキシ基、低級ヒドロキシアル
    キル基、アミノ基、低級アミノアルキル基、アルコキシ
    カルボニル基又はカルボキシル基によって置換されたか
    又は非置換のピペリジノ基を表わし、 Ａｒは置換されていてよいフェニル基、α−ナフチル又
    はβ−ナフチル基、又は置換されていてよいピリジル、
    キノリニル、イソキノリニル基から選ばれたヘテロアリ
    ール基を表わす〕で表わされる化合物及び薬学的に許容
    し得る鉱酸又は有機酸との該化合物の付加塩並びにその
    真性体又はこれらの混合物。
  2. （２）式 I 中、Ｒ＿１がアルキル基又はヒドロキシア
    ルキル基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. （３）式 I 中、基▲数式、化学式、表等があります▼
    が置換又は非置換のピペリジノ基を表わす特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  4. （４）式 I 中、Ａｒが置換又は非置換のナフチル基を
    表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  5. （５）式 I 中、Ｒ＿１がアルキル基又はヒドロキシア
    ルキル基を表わし、基▲数式、化学式、表等があります
    ▼が置換又は非 置換のピペリジノ基を表わし、そしてＡｒが置換又は非
    置換のナフチル基を表わす特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  6. （６）式 I で表わされる化合物が１−〔Ｎα−（Ｎα
    −β−ナフチルスルホニル−（ｓ）−アラニル）−ｐ−
    アミジノフェニルアラニル〕ピペリジンである特許請求
    の範囲第１項記載の化合物及び薬学的に許容し得るその
    塩。
  7. （７）式 I で表わされる化合物が１−〔Ｎα−（Ｎα
    −β−ナフチルスルホニル−（ｓ）−アラニル）−ｐ−
    アミジノフェニルアラニル〕−４−メチル−ピペリジン
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物及び薬学的に
    許容し得るその塩。
  8. （８）式 I で表わされる化合物が１−〔Ｎα−（Ｎα
    −β−ナフチルスルホニル−（ｓ）−セリル）−ｐ−ア
    ミジノフェニルアラニル〕ピペリジンである特許請求の
    範囲第１項記載の化合物及び薬学的に許容し得るその塩
    。
  9. （９）式 I で表わされる化合物が１−〔Ｎα−（Ｎα
    −β−ナフチルスルホニル−（ｓ）−スレオニル）−ｐ
    −アミジノフェニルアラニル〕ピペリジンである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物及び薬学的に許容し得るそ
    の塩。
  10. （１０）次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿２及びＲ＿３は後記式 I において定義さ
    れるものと同じ意味を表わす〕で表わされる４−シアノ
    フェニルアラニンアミドに次式III：▲数式、化学式、
    表等があります▼（III） 〔式中、Ａｒ及びＲ＿１は後記式 I において定義され
    るものと同じ意味を表わす〕で表わされる酸の次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ａｒ及びＲ＿１は後記式 I において定義され
    るものと同じ意味を表わし、Ｒは良好な求核基例えばア
    ルコキシカルボニルオキシ基又はヘテロアリール基を表
    わす〕で表わされる活性型を反応させて次式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ａｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は後
    記式 I において定義されるものと同じ意味を表わす〕
    で表わされる化合物を得、これを式Ｘ−ＯＨ〔式中、Ｘ
    は低級アルキル基を表わす〕で表わされるアルコールの
    塩化水素飽和溶液の過剰量を用いて処理して次式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ａｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＸは前記に
    おいて定義されたものと同じ意味を表わす〕で表わされ
    るイミド−エステルを塩酸塩の形態で得て、次いでこれ
    を反応混合物の沸騰温度で低級アルコールのアンモニア
    ガス溶液の過剰量で処理することからなる次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＿１は低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基又
    はベンジル基、フェニル基又は４−ヒドロキシフェニル
    基を表わし、 Ｒ＿２及びＲ＿３は同一又は異なって、各々低級アルキ
    ル基又はヒドロキシアルキル基、低級アルケニル基、又
    は低級アルキニル基を表わすか、 又はこれらが結合している窒素原子と一緒 になって、飽和複素環基例えばモルホリノ基、チオモル
    ホリノ基、アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基
    によって置換されたか又は非置換のピロリジノ基、ピペ
    ラジノ基、４−（低級アルキル）ピペラジノ基、４−（
    低級ヒドロキシアルキル）ピペラジノ基又は低級アルキ
    ル基、ベンジル基、ヒドロキシ基、低級ヒドロキシアル
    キル基、アミノ基、低級アミノアルキル基、アルコキシ
    カルボニル基又はカルボキシル基によって置換されたか
    又は非置換のピペリジノ基を表わし、 Ａｒは置換されていてよいフェニル基、α−ナフチル又
    はβ−ナフチル基、又は置換されていてよいピリジル、
    キノリニル、イソキノリニル基から選ばれたヘテロアリ
    ール基を表わす〕で表わされる化合物の製造方法。
  11. （１１）式IIIで表わされる酸の活性化をクロロ蟻酸ア
    ルキルを作用させて行う特許請求の範囲第１０項記載の
    方法。
  12. （１２）式IIIで表わされる酸の活性化をラセミ化を起
    さないカップリング剤例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル
    カルボジイミド、１−ベンゾトリアゾリル−オキシトリ
    ス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホス
    フェート又はＮ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾ
    リジニル）ホスホロシアミドクロリドの存在下で１−ヒ
    ドロキシベンゾトリアゾールを作用させて行う特許請求
    の範囲第１０項記載の方法。
  13. （１３）式IVで表わされるイミド−エステルの調製を強
    酸の存在下でアルコール性溶媒中で行う特許請求の範囲
    第１０項ないし第１２項のうちのいずれか１項記載の方
    法。
  14. （１４）式 I で表わされるアミジンの生成をアルコー
    ル性溶媒中でアンモニアガスを作用させて行う特許請求
    の範囲第１０項ないし第１２項のうちのいずれか１項記
    載の方法。
  15. （１５）有効成分として次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＿１は低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基又
    はベンジル基、フェニル基又は４−ヒドロキシフェニル
    基を表わし、 Ｒ＿２及びＲ＿３は同一又は異なって、各々低級アルキ
    ル基又はヒドロキシアルキル基、低級アルケニル基、又
    は低級アルキニル基を表わすか、 又はこれらが結合している窒素原子と一緒 になって、飽和複素環基例えばモルホリノ基、チオモル
    ホリノ基、アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基
    によって置換されたか又は非置換のピロリジノ基、ピペ
    ラジノ基、４−（低級アルキル）ピペラジノ基、４−（
    低級ヒドロキシアルキル）ピペラジノ基又は低級アルキ
    ル基、ベンジル基、ヒドロキシ基、低級ヒドロキシアル
    キル基、アミノ基、低級アミノアルキル基、アルコキシ
    カルボニル基又はカルボキシル基によって置換されたか
    又は非置換のピペリジノ基を表わし、 Ａｒは置換されていてよいフェニル基、α−ナフチル又
    はβ−ナフチル基、又は置換されていてよいピリジル、
    キノリニル、イソキノリニル基から選ばれたヘテロアリ
    ール基を表わす〕で表わされる化合物及び薬学的に許容
    し得る鉱酸又は有機酸との該化合物の付加塩並びにその
    異性体又はこれらの混合物から選ばれた一つを含む医薬
    。
  16. （１６）各単位投与量が有効成分０．００５ｇないし０
    ．５００ｇを含む特許請求の範囲第１５項記載の医薬。
  17. （１７）次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、 Ｒ＿２及びＲ＿３は同一又は異なって、各々低級アルキ
    ル基又はヒドロキシアルキル基、低級アルケニル基、又
    は低級アルキニル基を表わすか、 又はこれらが結合している窒素原子と一緒 になって、飽和複素環基例えばモルホリノ基、チオモル
    ホリノ基、アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基
    によって置換されたか又は非置換のピロリジノ基、ピペ
    ラジノ基、４−（低級アルキル）ピペラジノ基、４−（
    低級ヒドロキシアルキル）ピペラジノ基又は低級アルキ
    ル基、ベンジル基、ヒドロキシ基、低級ヒドロキシアル
    キル基、アミノ基、低級アミノアルキル基、アルコキシ
    カルボニル基又はカルボキシル基によって置換されたか
    又は非置換のピペリジノ基を表わす〕で表わされる化合
    物、及びその異性体又はこれらの混合物、及び鉱酸又は
    有機酸との該化合物の付加塩。
  18. （１８）式II中、基▲数式、化学式、表等があります▼
    が置換又は非置換のピペリジノ基を表わす特許請求の範
    囲第１７項記載の化合物。
  19. （１９）次式IXで表わされるアミノ酸の活性型Ｘ：▲数
    式、化学式、表等があります▼（IX）▲数式、化学式、
    表等があります▼（Ｘ） 〔式中、Ｒ′はＮ−保護基を表わし、そしてＡはカップ
    リング剤の部分を表わす〕を次式Ｘ I ：▲数式、化学
    式、表等があります▼（Ｘ I ） 〔式中、Ｒ＿２及びＲ＿３は後記式IIにおいて定義され
    たものと同じ意味を表わす〕で表わされるアミンと反応
    させ、次式ＸII： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） 〔式中、Ｒ′、Ｒ＿２及びＲ＿３は後記式II及び前記式
    IXにおいて定義されたものと同じ意味を表わす〕で表わ
    される化合物を得て、次いでこの化合物のＮ−保護基Ｒ
    ′を脱離させることからなる次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、 Ｒ＿２及びＲ＿３は同一又は異なって、各々低級アルキ
    ル基又はヒドロキシアルキル基、低級アルケニル基、又
    は低級アルキニル基を表わすか、 又はこれらが結合している窒素原子と一緒 になって、飽和複素環基例えばモルホリノ基、チオモル
    ホリノ基、アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基
    によって置換されたか又は非置換のピロリジノ基、ピペ
    ラジノ基、４−（低級アルキル）ピペラジノ基、４−（
    低級ヒドロキシアルキル）ピペラジノ基又は低級アルキ
    ル基、ベンジル基、ヒドロキシ基、低級ヒドロキシアル
    キル基、アミノ基、低級アミノアルキル基、アルコキシ
    カルボニル基又はカルボキシル基によって置換されたか
    又は非置換のピペリジノ基を表わす〕で表わされる化合
    物の製造方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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