ES2199587T3 - Fenilamidinas sustituidas con efecto antitrombotico. - Google Patents
Fenilamidinas sustituidas con efecto antitrombotico.Info
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Abstract
Fenilamidinas de la fórmula general en la que R1 significa un grupo alquiloxi C5-12-carbonilo y R2 significa un grupo alquilo C1-4 o cicloalquilo C5-6, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.
Description
Fenilamidinas sustituidas con efecto
antitrombótico.
Bajo el alcance de protección del documento WO
96/33970 caen fenilamidinas de la fórmula general
en la que, entre otros, R^{1} representa un
grupo alquiloxi
C_{1-4}-carbonilo, un grupo
aril-alquiloxi
C_{1-4}-carbonilo o un grupo de
la
fórmula
en
donde
R^{a} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo y
R^{b} representa un grupo alquilo o un grupo
cicloalquilo de 3 a 7 miembros, no describiéndose de forma expresa
en esta memoria de publicación ningún compuesto de este tipo.
El documento EP 0 805 149 A1 describe derivados
de 2,3-dicetopiperazina con efecto
antitrombótico.
Se ha encontrado ahora que las fenilamidinas de
la fórmula general
en la
que
R_{1} significa un grupo alquiloxi
C_{5-12}-carbonilo,
R_{2} significa un grupo alquilo
C_{1-4} o cicloalquilo
C_{5-6},
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales,
en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o
bases inorgánicos u orgánicos, presentan propiedades farmacológicas
aún más valiosas, preferiblemente efectos
antitrombóticos.
Son objeto de la presente invención los
compuestos de la fórmula general I anterior, sus tautómeros, sus
estereoisómeros y sus sales, en particular sus sales
fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u
orgánicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo
y procedimientos para su preparación.
Compuestos preferidos de la fórmula general I
anterior son aquellos, en los que el grupo amidino sustituido está
en la posición 4, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus
sales.
Como compuestos particularmente preferidos se
pueden mencionar, por ejemplo:
(1)
4-[2-[[4-(octiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina,
(2)
4-[2-[[4-(hexiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina,
(3)
4-[2-[[4-(hexiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(metoxicarbonil)metil]-piperidina
y
(4)
4-[2-[[4-(octiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(metoxicarbonil)metil]-piperidina,
así como sus
sales.
De acuerdo con la invención, los nuevos
compuestos de la fórmula general I se obtienen, por ejemplo, según
el siguiente procedimiento:
reacción de un compuesto de la fórmula
general
en
que
R_{1} está definido como al comienzo, con un
compuesto de la fórmula general
en
que
R_{2} está definido como al comienzo, o sus
derivados reactivos, y
eventualmente, subsiguiente transformación del
radical R^{7} en un átomo de
hidrógeno.
Como derivados reactivos de un compuesto de la
fórmula general III entran por ejemplo en consideración sus
cloruros de ácido, azidas de ácido, anhídridos mixtos con ácidos
carboxílicos alifáticos o aromáticos o monoésteres de ácido
carbónico, sus imidazolidas y sus ésteres, tales como sus ésteres
alquílico, arílico y aralquílico, tal como el éster metílico,
etílico, isopropílico, pentílico, fenílico, nitrofenílico o
bencílico.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
un disolvente o mezcla de disolventes, tales como cloruro de
metileno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, benceno, tolueno,
clorobenceno, tetrahidrofurano, piridina, piridina/ cloruro de
metileno, piridina/dimetilformamida, benceno/tetrahidrofurano o
dioxano, eventualmente en presencia de un agente sustractor de
agua, por ejemplo en presencia de éster isobutílico de ácido
clorofórmico, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, ácido
sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, tricloruro de fósforo,
pentóxido de fósforo, N,N'-diclohexilcarbodiimida,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida/N- hidroxisuccinimida,
sales de
2-(1H-benzotriazolil)-1,1,3,3-tetrametil-uronio,
N,N'-carbonildiimidazol,
N,N'-tionildiimidazol, yoduro de
2-cloro-1-metilpiridinio
o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, eventualmente en
presencia de dimetilaminopiridina o 1-hidroxi-
benzotriazol y/o una base, tal como trietilamina,
N-etil-diisopropilamina, piridina o
N-metil- morfolina, convenientemente a temperaturas
entre -10 y 180ºC, preferiblemente a temperaturas entre 0 y
120ºC.
La subsiguiente transformación del radical
R_{2} en un átomo de hidrógeno se lleva a cabo convenientemente
en presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido tricloroacético,
ácido trifluoroacético o sus mezclas, o en presencia de una base,
tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de
potasio en un disolvente adecuado, tal como agua, agua/metanol,
agua/etanol, agua/isopropanol, metanol, etanol,
agua/tetrahidrofurano o agua/dioxano, a temperaturas entre -10 y
120ºC, por ejemplo a temperaturas entre la temperatura ambiente y la
temperatura de ebullición de la mezcla de reacción.
Además, los compuestos de la fórmula general I
obtenidos, tal como ya se ha mencionado al principio, se pueden
separar eventualmente en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros.
Así, por ejemplo, mezclas cis/trans se pueden separar en sus
isómeros cis y trans, y compuestos con al menos un átomo de carbono
ópticamente activo se pueden separar en sus enantiómeros.
Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans obtenidas
se pueden separar por cromatografía en sus isómeros cis y trans,
los compuestos de la fórmula general I obtenidos, que se
manifiestan en racematos, se pueden separar según métodos en sí
conocidos (véase Allinger N.L. y Eliel E.L. en ``Topics in
Stereochemistry'', vol. 6, Wiley Interscience, 1971) en sus
antípodas ópticos, y compuestos de la fórmula general I con al menos
2 átomos de carbono asimétricos se pueden separar, en virtud de
sus diferencias físico-químicas, según métodos
en sí conocidos, por ejemplo por cromatografía y/o cristalización
fraccionada, en sus diastereoisómeros que, en el caso de que
resulten en forma racémica, se pueden separar a continuación, tal
como se ha mencionado antes, en los enantiómeros.
La separación en los enantiómeros se efectúa
preferiblemente por separación en columna en fases quirales o por
recristalización en un disolvente ópticamente activo, o por
reacción con una sustancia ópticamente activa que forma con el
compuesto racémico sales o derivados, tales como por ejemplo
ésteres o amidas, en particular ácidos y sus derivados activados o
alcoholes, y separación de la mezcla de sales o del derivado
diastereoisómero obtenido de esta manera, por ejemplo en virtud de
diferentes solubilidades, pudiendo liberarse a partir de las sales
o de los derivados diastereoisómeros puros los antípodas libres
mediante la acción de agentes adecuados. Acidos ópticamente activos,
particularmente usuales, son por ejemplo las formas D y L de ácido
tartárico o ácido dibenzoiltartárico, ácido
di-o-toliltartárico, ácido málico,
ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido glutámico, ácido
aspártico o ácido quinaíco. Como alcohol ópticamente activo entra
en consideración, por ejemplo, (+)- o (-)-mentol, y
como radical acilo ópticamente activo en amidas entra en
consideración, por ejemplo, (+)- o
(-)-mentiloxicarbonilo.
Además, los compuestos de la fórmula I obtenidos
se pueden transformar en sus sales, en particular para la
aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles
con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran para ello por
ejemplo en consideración ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, ácido
fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido
tartárico o ácido maleico.
Además, los nuevos compuestos de la fórmula I,
así obtenidos, en el caso de que éstos contengan un grupo
carboxilo, se pueden transformar, en caso deseado a continuación,
en sus sales con bases inorgánicas u orgánicas, en particular para
la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente
compatibles. Como bases entran en este caso en consideración, por
ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, arginina,
ciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina.
Los compuestos utilizados como materiales de
partida son conocidos en parte por la bibliografía o se obtienen
según procedimientos conocidos por la bibliografía (véanse los
Ejemplos).
Como ya se ha mencionado al principio, las nuevas
fenil-amidinas de la fórmula general I y sus sales,
en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o
bases inorgánicos u orgánicos presentan valiosas propiedades. Así,
con los nuevos compuestos de la fórmula general I se consiguen,
después de la administración oral, niveles en plasma elevados y
duraderos en comparación con el compuesto
4-[2-[(4-amidinofenil)aminocarbonil]etil]-1-carboximetil-piperidina
(compuesto A) inhibidor de la agregación, descrito en el documento
WO 96/33970. Por consiguiente, las nuevas fenilamidinas de la
fórmula general I y sus sales presentan valiosas propiedades
farmacológicas, junto a un efecto inhibidor de la inflamación e
inhibidor de la degradación ósea, en particular efectos
antitrombóticos, antiagregatorios e inhibidores de tumores y
metástasis.
Por ejemplo, se determinó la concentración del
compuesto A después de administración oral de los compuestos de los
Ejemplos 1 (compuesto B) y 1(1) (compuesto C) de la
presente invención en el plasma, y se comparó con la concentración
en plasma del compuesto A después de la administración oral del
compuesto A.
Después de la administración oral de 1 mg/kg de
los compuestos a investigar en Macaca se mide la concentración del
compuesto A en el plasma a las 4, 8, 12 y 24 horas después de la
administración de la sustancia. Para ello, el plasma del Macaca se
incuba con una suspensión de trombocitos humanos en el plasma y
^{3}H-BIBU 52 (véase el documento
DE-A-4.214.245) como ligando. El
ligando libre y unido se separa por centrifugación y se determina
cuantitativamente mediante recuento por centelleo. A partir de la
cantidad del ligando unido se calcula, con ayuda de una curva de
contraste, la concentración del compuesto A.
Para ello, se recoge sangre de donante de la vena
anticubital y se anticoagula con citrato trisódico (concentración
final: 13 mmol/l). La sangre se centrifuga durante 10 minutos a
170 x g y se retira el plasma rico en plaquetas (PRP) remanente. La
sangre residual se separa de nuevo fuertemente por centrifugación a
3200 x g y se retira el plasma pobre en plaquetas (PPP)
remanente.
Para la curva de contraste, para el cálculo de la
concentración, se añaden a 995 \mul de PPP 5 \mul de solución
del compuesto A (concentración final 5000 nmol/l). A partir de
esta muestra de plasma se diluyen con PPP otras muestras de plasma
hasta una concentración final de 2,5 nmol/l.
A 150 \mul de muestra de plasma de Macaca o
plasma de la curva de contraste se añaden 10 \mul de
^{3}H-BIBU 52 (concentración final 10 nmol/l), 10
\mul de ^{14}C-sacarosa (370 Bq) y 80 \mul
de PRP y se incuba durante 20 minutos a la temperatura ambiente. A
continuación, las muestras se centrifugan durante 5 minutos a 2000 x
g y se elimina el material sobrenadante. 100 \mul del material
sobrenadante se mezclan con 100 \mul de NaOH 0,2 mol/l, 15
\mul de HCl 5 mol/l y 2 ml de líquido de centelleo y se mide
cuantitativamente la radiactividad ^{3}H y ^{14}C. El sedimento
se disuelve en 200 \mul de NaOH 0,2 mol/l. 180 \mul de ellos
se mezclan con 15 \mul de HCl 5 mol/l y 2 ml de líquido de
centelleo y se mide la radiactividad ^{3}H y ^{14}C. El plasma
residual todavía remanente en el plasma se determina a partir del
contenido en ^{14}C y se resta. La cantidad del ligando unido se
determina a partir del contenido en ^{3}H. La cantidad del
ligando unido se registra frente a la concentración del plasma de
la curva de contraste. La concentración del compuesto A en el plasma
de Macaca se calcula a partir de la cantidad del ligando unido en
la correspondiente muestra de plasma en comparación con la curva
de contraste.
La siguiente Tabla contiene los valores
hallados:
| Sustancia | Conc. de A en [nM], | Conc. de A en [nM], | Conc. de A en [nM], | Conc. de A en [nM], |
| 4h | 8h | 12h | 24h | |
| A | 174 | 38 | 25 | 3 |
| B | 133 | 127 | 81 | 51 |
| C | 170 | 123 | 80 | 52 |
En virtud de sus propiedades biológicas, los
nuevos compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la
invención y sus sales fisiológicamente compatibles se adecuan para
combatir o prevenir enfermedades en las que se manifiestan agregados
de células más pequeños o mayores o juegan un papel interacciones
células-matriz, por ejemplo para combatir o
prevenir trombosis venosas y arteriales, enfermedades
cerebrovasculares, embolias pulmonares, el infarto de corazón, la
arterioesclerosis, la osteoporosis y la metastasización de tumores
y la terapia de trastornos de las interacciones de células entre
sí o con estructuras sólidas condicionadas genéticamente o también
adquiridas. Además, estos compuestos se adecuan para la terapia
concomitante en la trombolisis con fibrinolíticos o intervenciones
vasculares, tales como angioplastia transluminal o también en la
terapia de estados de choque, la psoriasis, diabetes y de
inflamaciones.
Para combatir o prevenir las enfermedades
precedentemente mencionadas, la dosis se encuentra entre 0,1 \mug
y 30 mg/kg de peso corporal, de preferencia en 1 \mug a 15 mg/kg
de peso corporal, en hasta 4 dosis al día. Para ello, los compuestos
de la fórmula I, preparados de acuerdo con la invención, se
incorporan en preparados galénicos usuales, tales como
comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones, soluciones,
espraís o supositorios, eventualmente en combinación con otras
sustancias activas, tales como antagonistas del receptor de
tromboxano e inhibidores de la síntesis de tromboxano o sus
combinaciones, antagonistas de receptores ADP, clopidogrel,
ticlopidina, antagonistas de serotonina, antagonistas del receptor
\alpha, nitratos de alquilo, tales como trinitrato de glicerol,
inhibidores de fosfodiesterasa, prostaciclina y sus análogos,
fibrinolíticos, tales como tPA, prouroquinasa, uroquinasa,
estreptoquinasa, o anticoagulantes, tales como heparina, sulfato
de dermatán, proteína C activada, antagonistas de la vitamina K,
hirudina, inhibidores de la trombina u otros factores de
coagulación activados, junto con una o varias sustancias de
soporte y/o agentes diluyentes usuales inertes, por ejemplo con
almidón de maíz, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina,
estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido
tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbita,
agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol estearílico,
carboximetilcelulosa o sustancias con contenido en grasa, tales
como grasa dura o sus mezclas adecuadas.
Los siguientes Ejemplos han de explicar más
detalladamente la invención:
5,1 g de
4-(hexiloxicarbonilamidino)-nitrobenceno se
hidrogenan en 100 ml de tetrahidrofurano en presencia de 0,5 g de
paladio sobre carbón activo a la temperatura ambiente y a una
presión de hidrógeno de 3,5 kg/cm^{2} manométricos. A
continuación, se filtra con succión del catalizador y el filtrado
se concentra.
Rendimiento: 4,5 g, 100% del
teórico,
valor R_{f}: 0,23 (gel de sílice;
ciclohexano/acetato de etilo =
1:1)
Análogamente al Ejemplo I se obtienen los
siguientes compuestos:
(1)
4-(octiloxicarbonilamidino)-anilina
Valor R_{f}: 0,25 (gel de sílice;
ciclohexano/acetato de etilo =
1:1)
(2)
4-(metoxicarbonilamidino)-anilina
Valor R_{f}: 0,35 (gel de sílice; cloruro de
metileno/metanol =
9:1)
(3)
4-(benciloxicarbonilamidino)-anilina
Valor R_{f}: 0,35 (gel de sílice; cloruro de
metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =
9:1:0,1)
A 3,5 g de hidrocloruro de
4-nitrobenzamidina y 7,2 g de carbonato de potasio
en una mezcla a base de 350 ml de tetrahidrofurano y 70 ml de agua
se añaden gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, 2,8 ml de
éster hexílico del ácido clorofórmico en 80 ml de tetrahidrofurano.
Después de agitar durante una hora en el baño de hielo, se deja
reposar durante una noche a la temperatura ambiente. La fase
orgánica se separa, se lava dos veces con solución de cloruro de
sodio saturada, se seca y concentra.
Rendimiento: 5,1 g, 100% del
teórico,
valor R_{f}: 0,72 (gel de sílice;
ciclohexano/acetato de etilo =
1:1)
Análogamente al Ejemplo II se obtienen los
siguientes compuestos:
(1)
4-(octiloxicarbonilamidino)-nitrobenceno
Espectro de masas: M^{+} =
321
(2)
4-(metoxicarbonilamidino)-nitrobenceno
Punto de fusión:
183-185ºC
(3)
4-(benciloxicarbonilamidino)-nitrobenceno
Valor R_{f}: 0,88 (gel de sílice; cloruro de
metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =
9:1:0,1)
A 1,46 g de
4-(2-carboxietil)-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina
en 10 ml de cloruro de metileno se añade, con agitación, 1 ml de
ácido clorhídrico etéreo saturado. Se agregan 1,2 g de cloruro de
tionilo y se agita durante 3 horas a la temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se concentra y el residuo se mezcla dos veces
con tolueno y, en cada caso, se concentra de nuevo. El producto
bruto se hace reaccionar ulteriormente sin purificación en el
Ejemplo 1.
Análogamente al Ejemplo III se obtienen los
siguientes compuestos:
(1) Hidrocloruro de
1-[2-(clorocarbonil)etil]-4-[(metoxicarbonil)metil]-piperidina
(2) Hidrocloruro de
4-[2-(clorocarbonil)etil]-1-[(ciclohexiloxicarbonil)metil]-piperidina
(3) Hidrocloruro de
4-[2-(clorocarbonil)etil]-1-[(isopropoxicarbonil)metil]-piperidina
10 g de
4-[2-(benciloxicarbonil)etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina
se hidrogenan en 150 ml de tetrahidrofurano durante 4 horas a la
temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 3,5
kg/cm^{2} manométricos en presencia de 1,3 g de paladio sobre
carbón activo. La mezcla de reacción se concentra y se cristaliza
con dietiléter y un poco de acetona.
Rendimiento: 5,8 g (79% del
teórico),
punto de fusión:
65-67ºC.
Análogamente al Ejemplo IV se obtienen los
siguientes compuestos:
(1)
4-(2-carboxietil)-1-[(ciclohexiloxicarbonil)metil]-piperidina
Punto de fusión:
85-88ºC.
(2)
4-(2-carboxietil)-1-[(isopropoxicarbonil)metil]-piperidina
Valor R_{f}: 0,41 (gel de sílice de fase
inversa; metanol/solución de cloruro de sodio al 5% =
6:4)
(3)
4-(2-carboxietil)-1-[(metoxicarbonil)metil]-piperidina
Punto de fusión:
82-83ºC.
A 9,0 g de
4-[2-(benciloxicarbonil)etil]-piperidina y
5,2 g de N-etil-diisopropilamina
en 70 ml de acetonitrilo se añaden gota a gota, con agitación en un
baño de hielo, 6,35 g de éster etílico de ácido bromoacético en 20
ml de acetonitrilo y se agita durante 18 horas a la temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se reparte
rápidamente entre
terc-butil-metiléter, hielo/agua y
10 ml de lejía de sosa 2N. La fase orgánica se separa, se lava con
hielo/agua y solución de cloruro de sodio saturada, se seca y se
concentra.
Rendimiento: 10,05 g (83% del
teórico),
valor R_{f}: 0,84 (gel de sílice; cloruro de
metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =
95:5:1).
Análogamente al Ejemplo V se obtienen los
siguientes compuestos:
(1)
4-[2-(benciloxicarbonil)etil]-1-[(ciclohexiloxicarbonil)metil]-piperidina
Valor R_{f}: 0,47 (gel de sílice; cloruro de
metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =
98:2:0,5).
(2)
4-[2-(benciloxicarbonil)etil]-1-[(metoxicarbonil)metil]-piperidina
Espectro de masas: M^{+} =
347
(3)
4-[2-(benciloxicarbonil)etil]-1-[(metoxicarbonil)metil]-piperidina
Valor R_{f}: 0,40 (gel de sílice; cloruro de
metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =
9:1:0,1).
9,7 g de hidrocloruro de
4-(2-carboxietil)piperidina (punto de fusión:
240-250ºC, preparado por hidrogenación de ácido
3-(4-piridil)acrílico en ácido acético
glacial en presencia de óxido de platino y subsiguiente tratamiento
con ácido clorhídrico), 30 ml de alcohol bencílico, 3 g de ácido
p-toluenosulfónico y 50 ml de tolueno se calientan
durante 75 minutos en el separador de agua. La mezcla de reacción
se concentra en vacío, el residuo se mezcla con 50 ml de
hielo/agua y se extrae tres veces con
terc-butil-metiléter. La fase
acuosa se alcaliniza y se extrae con
terc-butilmetil-éter. El extracto se lava con
solución de cloruro de sodio, se seca y concentra.
Rendimiento: 9,0 g (73% del
teórico),
valor R_{f}: 0,18 (gel de sílice; cloruro de
metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =
95:5:1).
A 5,1 g de
4-(octiloxicarbonilamidino)anilina y 100 mg de
4-dimetilaminopiridina en 30 ml de piridina se
añaden gota a gota, en el espacio de 30 minutos, bajo enfriamiento
con hielo 5,7 g de hidrocloruro de
4-[2-(clorocarbonil)etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina
en 30 ml de cloruro de metileno. Después de reposar a la
temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se
concentra y el residuo se purifica por cromatografía a través de
una columna de gel de sílice con cloruro de
metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado (9:1:0,1).
Rendimiento: 2,9 g (32% del
teórico),
punto de fusión:
151-153ºC
Espectro de masas: (M+H)^{+} =
517
Análogamente al Ejemplo 1 se obtienen los
siguientes compuestos:
(1)
4-[2-[[4-(hexiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina
Punto de fusión:
151-153ºC
Espectro de masas: M^{+} =
489
(2)
4-[2-[[4-(hexiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(isopropoxicarbonil)metil]-piperidina
Punto de fusión:
161-162ºC
Valor R_{f}: 0,20 (gel de sílice; cloruro de
metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =
9:1:0,1)
(3)
4-[2-[[4-(octiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(isopropoxicarbonil)metil]-piperidina
Punto de fusión:
151-152ºC
Espectro de masas: M^{+} =
531
(4)
4-[2-[[4-(hexiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(ciclohexiloxicarbonil)metil]-piperidina
Punto de fusión:
149-151ºC
Espectro de masas: (M+H)^{+} =
543
(5)
4-[2-[[4-(octiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(ciclohexiloxicarbonil)metil]-piperidina
Punto de fusión:
157-162ºC
Espectro de masas: (M+H)^{+} =
571
(6)
4-[2-[[4-(hexiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(metoxicarbonil)metil]-piperidina
Punto de fusión:
153-155ºC
Valor R_{f}: 0,32 (gel de sílice; cloruro de
metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =
9:1:0,1)
(7)
4-[2-[[4-(octiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(metoxicarbonil)metil]-piperidina
Punto de fusión:
149-150ºC
Espectro de masas: (M+H)^{+} =
503
(8)
4-[2-[[4-(deciloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina
(9)
4-[2-[[4-(dodeciloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina
(10)
4-[2-[[4-(tetradeciloxicarbonilamidino)fenil]aminocar-bonil]-etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina
(11)
4-[2-[[4-(hexadeciloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina
(12)
4-[2-[[4-(octadeciloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina
A 600 mg de
4-[2-[[4-(hexiloxicarbonilamidino)fenil]-aminocarbonil]-etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina
en 30 ml de acetona se añaden gota a gota 1,228 ml de una solución
1 molar de ácido metanosulfónico en acetona. Después de reposar
durante una noche y de frotar con una varilla de vidrio, se obtiene
un material sólido que se filtra con succión y se lava dos veces
con acetona. A continuación, se seca en vacío a 40ºC.
Rendimiento: 560 mg (78% del
teórico),
punto de fusión:
117-120ºC
| Calc.: | C | 55,46 | H | 7,58 | N | 9,58 | S | 5,48 |
| Encon.: | 55,56 | 7,85 | 9,72 | 5,54 |
Análogamente al Ejemplo 2 se obtiene el siguiente
compuesto:
(1) Metanosulfonato de
4-[2-[[4-(octiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina
Punto de fusión: 125-127ºC
| Calc.: | C | 56,84 | H | 7,90 | N | 9,14 | S | 5,23 |
| Encon.: | 56,94 | 7,88 | 9,32 | 5,27 |
| Composición: | |
| (1) Principio activo | 50,0 mg |
| (2) Lactosa | 98,0 mg |
| (3) Almidón de maíz | 50,0 mg |
| (4) Polivinilpirrolidona | 15,0 mg |
| (5) Estearato de magnesio | 2,0 mg |
| 215,0 mg |
Preparación
(1), (2) y (3) se mezclan y se granulan con una
solución acuosa de (4). Al granulado secado se aporta por
mezcladura (5). A partir de esta mezcla se prensan comprimidos,
biplanos con un faceteado por ambas caras y una entalladura de
división por una cara.
Diámetro de los comprimidos: 9
mm.
| Composición: | |
| (1) Principio activo | 350,0 mg |
| (2) Lactosa | 136,0 mg |
| (3) Almidón de maíz | 80,0 mg |
| (4) Polivinilpirrolidona | 30,0 mg |
| (5) Estearato de magnesio | 4,0 mg |
| 600,0 mg |
Preparación
(1), (2) y (3) se mezclan y se granulan con una
solución acuosa de (4). Al granulado secado se aporta por
mezcladura (5). A partir de esta mezcla se prensan comprimidos,
biplanos con un faceteado por ambas caras y una entalladura de
división por una cara.
Diámetro de los comprimidos: 12
mm.
| Composición: | |
| (1) Principio activo | 50,0 mg |
| (2) Almidón de maíz secado | 58,0 mg |
| (3) Lactosa pulverizada | 50,0 mg |
| (4) Estearato de magnesio | 2,0 mg |
| 160,0 mg |
Preparación
(1) se mezcla triturando con (3). Este material
triturado se añade bajo intensa mezcladura a la mezcla a base de
(2) y (4).
Esta mezcla de polvos se envasa en una máquina
envasadora de cápsulas en cápsulas enchufables de gelatina dura de
tamaño 3.
| Composición: | |
| (1) Principio activo | 350,0 mg |
| (2) Almidón de maíz secado | 46,0 mg |
| (3) Lactosa pulverizada | 30,0 mg |
| (4) Estearato de magnesio | 4,0 mg |
| 430,0 mg |
Preparación
(1) se mezcla triturando con (3). Este material
triturado se añade bajo intensa mezcladura a la mezcla a base de
(2) y (4).
Esta mezcla de polvos se envasa en una máquina
envasadora de cápsulas en cápsulas enchufables de gelatina dura de
tamaño 0.
Claims (8)
1. Fenilamidinas de la fórmula general
en la
que
R_{1} significa un grupo alquiloxi
C_{5-12}-carbonilo y
R_{2} significa un grupo alquilo
C_{1-4} o cicloalquilo
C_{5-6},
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus
sales.
2. Fenilamidinas de la fórmula general I según la
reivindicación 1, en las que el grupo amidino sustituido se
encuentra en la posición 4, sus tautómeros, sus estereoisómeros y
sus sales.
3. Las siguientes fenilamidinas de la fórmula
general I según la reivindicación 1:
(1)
4-[2-[[4-(octiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina,
(2)
4-[2-[[4-(hexiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina,
(3)
4-[2-[[4-(hexiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(metoxicarbonil)metil]-piperidina
y
(4)
4-[2-[[4-(octiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(metoxicarbonil)metil]-piperidina,
así como sus
sales.
4. Sales fisiológicamente compatibles de los
compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 3 con
ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
5. Medicamento, que contiene un compuesto según
al menos una de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal
fisiológicamente compatible según la reivindicación 4,
eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o agentes
diluyentes inertes.
6. Empleo de un compuesto según al menos una de
las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento
que es adecuado para combatir o prevenir enfermedades en las que
se manifiestan agregados de células pequeños o grandes o juegan un
papel interacciones célula-matriz.
7. Procedimiento para la preparación de un
medicamento según la reivindicación 5, caracterizado porque,
por vía no química, un compuesto según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 4 se incorpora en una o varias sustancias de
soporte y/o agentes diluyentes inertes.
8. Procedimiento para la preparación de los
compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 a
4, caracterizado porque
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
general
en la
que
R_{1} está definido como en las
reivindicaciones 1 a 3, con un compuesto de la fórmula general
en la
que
R_{2} está definido como en las
reivindicaciones 1 a 3, o con sus derivados reactivos, y
eventualmente, a continuación, el radical R_{2}
se transforma en un átomo de hidrógeno y
eventualmente, un compuesto de la fórmula general
I, así obtenido, se separa en sus estereoisómeros, y/o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la
aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente
compatibles.
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