MXPA00012835A - Fenilamidinas sustituidas con accion antitrombotica - Google Patents

Abstract

L a presente invención se refiere a fenilamidinas de la fórmula general (I), en la que R6 y R7 están definidos como en la reivindicación 1, sus tautómeros, sus estereoisómeros incluidas sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles conácidos o bases inorgánicos u orgánicos, que presenta valiosas propiedades farmacológicas, preferiblemente efectos antitrombóticos, a medicamentos que contienen estos compuestos, a su empleo y a procedimientos para su preparación.

Description

FENILAMIDINAS SUSTITUIDAS, CON ACCIÓN ANT ITROMBOT I CA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Bajo el alcance de protección del documento WO 96/33970 caen fenilamidinas de la fórmula general en la que, entre otros, R1 representa un grupo alquiloxi C x _4 - ca rbon i 1 o , un grupo a r i 1 - a 1 qu i 1 ox i CJ _ 4 -carbonilo o un grupo de la fórmula en donde Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo y Rb representa un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros, no desc ibiéndose de forma expresa en esta memoria de publicación ningún compuesto de este tipo. Se ha encontrado ahora que las fenilamidinas de la fórmula general en la que R6 significa un grupo alquiloxi CJ - ? 8 -carbonilo o f e n i 1 - a 1 qu i 1 oxi C ?_ - c a r bon i 1 o , R7 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo CJ - s , cicloalquilo CJ _ 7 , fenil-alquilo C?- , o R8-CO-OCHR9, en el que R8 significa un grupo alquilo C?_ , alcoxi C?-4, cicloalquilo C3_7 o cicloalcoxi C4-7 y R9 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C 1 -4 , sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, presentan propiedades farmacológicas aún más valiosas, preferiblemente efectos an t i t r ombó t i co s . Son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula general I anterior, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparación. Compuestos preferidos de la fórmula general I anterior son aquellos, en los que el grupo amidino sustituido está en la posición 4, en particular aquellos compuestos, en los que Rd significa un grupo alquiloxi Ci-is- carbonilo o f e n i 1 - a 1 qu i 1 oxi C i _4 - c a r bon i 1 o y R significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-s, cicloalquilo C5-7 o fenil-alquilo C?_4, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales. Compuestos particularmente preferidos de la fórmula general I anterior son aquellos, en los que Re, significa un grupo alquiloxi C?-?2-carbonilo o f en i 1 - a 1 qu i 1 ox i C ?-2 - c a r boni 1 o y R7 significa un grupo alquilo C ? - S , o cicloalquilo C5--7, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales. Compuestos muy particularmente preferidos de la fórmula general I anterior son aquellos, en los que R6 significa un grupo alquiloxi Cs-?2-carbonilo o benciloxicarbonilo y R7 significa un grupo alquilo C?_4 o cicloalquilo C5_6, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales . Como compuestos particularmente preferidos se puede mencionar, por ejemplo: (1) 4 - [ 2- [ [ 4 - ( oct i loxicarboni 1 ami di no ) fenil] -aminocarbonil] -etil] -1- [ (etoxicarbonil) metil] -piperidina, (2) 4 - [ 2- [ [ 4 - (hexil oxi carbonil ami di no ) fenil ] -aminocarbonil ] -etil] -1- [ (etoxicarbonil) metil] -piperidina, (3) 4- [2- [ [4- (hexiloxicarbonilamidino) fenil] -aminocarbonil] -etil] -1- [ (metoxicarbonil) metil ] -piperidina y (4) 4 - [ 2- [ [ 4 - ( octiloxicarbonilamidino) fenil ] -aminocarbonil ] -etil ] -1- [ (metoxicarbonil ) metil ] -piperidina , así como sus sales . De acuerdo con la invención, los nuevos compuestos de la fórmula general I se obtienen, por ejemplo, según el siguiente procedimiento: reacción de un compuesto de la fórmula general en que R está definido como al comienzo, con un compuesto de la fórmula general e n q u e R7 está definido como al comienzo, o sus derivados reactivos; y eventualme te, subsiguiente transformación del radical R7 en un átomo de hidrógeno. F Como derivados reactivos de un compuesto de la formula general III entran por ejemplo en consideración sus cloruros de ácido, azidas de ácido, anhídridos mixtos con ácidos carboxílicos alifáticos o aromáticos o monoésteres de ácido carbónico, sus imidazolidas y sus esteres, tales como sus esteres alquílico, arílico y aralquílico, tal como el éster metílico, etílico, isopropílico, pentílico, fenílico, O n i t r o f e ni 1 i c o o bencílico. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente o mezcla de disolventes, tales como cloruro de metileno, dimetilformamida, dime t i 1 s ul f óxi do , benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, piridina, p i r i di n a / c 1 o r u r o de metileno, p i r i di na / dime t i 1 f o rmami da , b e nceno / t e t r a - hidrofurano o dioxano, eventualmente en presencia de un agente sustractor de agua, por ejemplo en presencia de éster isobutílico de ácido clorofórmico, • cloruro de tionilo, t r ime t i 1 c 1 o r o s i 1 ano , ácido 5 sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido p- t o 1 u e no s u 1 f ón i c o , tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N , N ' -di c 1 ohex i 1 ca r b odi imi da , NJ N ' - diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida, sales de 2- (lH-benzotriazolil) -1, 1, 3, 3-tetrametil-uronio, N , N '- ca rboni 1 di imida zol , N , N ' - t i on i 1 di imi da z o 1 , • yoduro de 2 - c 1 o r o - 1 -me t i lp i r i di n i o o t r i f en i 1 f o s f i na / t e t r a c 1 o r u r o de carbono, eventualmente en presencia de dimetilaminopiridina o 1 - h i d r ox i -b e n z o t r i a z o 1 y/o una base, tal como trietilamina, N - e t i 1 - di i s op r op i 1 ami na , piridina o N - me t i 1 -mo r f o 1 i na , convenientemente a temperaturas entre -10 y 180°C, preferiblemente a temperaturas entre O y 120 °C . La subsiguiente transformación del radical R7 en un átomo de hidrógeno se lleva a cabo convenientemente en presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético o sus mezclas, o en presencia de una base, tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio 0 hidróxido de potasio en un disolvente adecuado, tal como agua, agua/metanol, agua/etanol, agua / i s op r opanol , metanol, etanol, agua / t e t r ahi dro fur ano o agua /di oxano , a temperaturas entre -10 y 120°C, por ejemplo a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción. Además, los compuestos de la fórmula general 1 obtenidos, tal como ya se ha mencionado al principio, se pueden separar eventualmente en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros. Así, por ejemplo, mezclas cis/trans se pueden separar en sus isómeros cis y trans, y compuestos con al menos un átomo de carbono ópticamente activo se pueden separar en sus enantiómeros. Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans obtenidas se pueden separar por cromatografía en sus isómeros cis y trans los compuestos de la fórmula general I obtenidos, que se manifiestan en racematos, se pueden separar según métodos en sí conocidos (véase Allinger N.L. y Eliel E.L. en "Topics in Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971) ) en sus antípodas ópticos, y compuestos de la fórmula general I con al menos 2 átomos de carbono asimétricos se pueden separar en virtud de sus diferencias f i s i co - quí mi c a s , según métodos en sí conocidos, por ejemplo por cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastereoisómeros que, en el caso de que resulten en forma racémica, se pueden separar a continuación, tal como se ha mencionado antes, en los enantiómeros. La separación en los enantiómeros se efectúa preferiblemente por separación en columna en fases quirales o por r e c r i s t a 1 i z a c i ón en un disolvente ópticamente activo, o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forma con el compuesto racémico sales o derivados, tales como por ejemplo esteres o amidas, en particular ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y separación de la mezcla de sales o del derivado diastereoisómero obtenido de esta manera, por ejemplo en virtud de diferentes solubilidades, pudiendo liberarse a partir de las sales o de los derivados diastereoisómeros puros los antípodas libres mediante la acción de agentes adecuados. Ácidos ópticamente activos, particularmente usuales, son por ejemplo las formas D y L de ácido tartárico o ácido diben z o i 11 a r t á r i co , ácido di - o - t o 1 i 11 a r t á r i co , ácido málico, ácido mandélico, ácido can f o sul fon i c o , ácido glutámico, ácido aspártico o ácido quinaíco. Como alcohol ópticamente activo entra en consideración, por ejemplo, (+)- o (-)-mentol, y como radical acilo ópticamente activo en amidas entra en consideración, por ejemplo, ( + )- o ( - ) -men t i 1 ox i c a rb on i 1 o . Además, los compuestos de la fórmula I obtenidos se pueden transformar en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran para ello por ejemplo en consideración ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico . Además, los nuevos compuestos de la fórmula I, así obtenidos, en el caso de que éstos contengan un grupo carboxilo, se pueden transformar, en caso deseado a continuación, en sus sales con bases inorgánicas u orgánicas, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles. Como bases entran en este caso en consideración, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, arginina, c i c 1 oh e x i 1 ami na , etanolamina, dietanolamina y trietanolamina.

Los compuestos utilizados como materiales de partida son conocidos en parte por la bibliografía o se obtienen según procedimientos conocidos por la bibliografía (véanse los Ejemplos) . Como ya se ha mencionado al principio, las nuevas fenilamidinas de la fórmula general I y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos presentan valiosas propiedades. Así, con los nuevos compuestos de la fórmula general I se consiguen, después de la administración oral, niveles en plasma elevados y duraderos en comparación con el compuesto 4- [2- [ (4-a idinof enil) aminocarbonil] etil] -1 - c a r box ime t i 1 - p i pe r idi na (compuesto A) inhibidor de la agregación, descrito en el documento WO 96/33970. Por consiguiente, las nuevas fenilamidinas de la fórmula general I y sus sales presentan valiosas propiedades farmacológicas, junto a un efecto inhibidor de inflamación e inhibidor de la degradación ósea, en particular efectos a n t i t r ombó t i c o s , an t i ag r e ga t o r i o s e inhibidores de tumores y metástasis. Por ejemplo, se determinó la concentración del compuesto A después de administración oral de los compuestos de los Ejemplos 1 (compuesto B) y 1(1) (compuesto C) de la presente invención en el plasma, y se comparó con la concentración en plasma del compuesto A después de la administración oral del c ompue s t o A . Después de la administración oral de 1 mg/kg de los compuestos a investigar en Macaca se mide la concentración del compuesto A en el plasma a las 4, 8, 12 y 24 horas después de la administración de la sustancia. Para ello, el plasma del Macaca se incuba con una suspensión de trombocitos humanos en el plasma y 3H-BIBU 52 (véase el documento DE-A-4.214.245) como ligando. El ligando libre y unido se separa por centrifugación y se determina cuantitativamente mediante recuento por centelleo. A partir de la cantidad del ligando unido se calcula, con ayuda de una curva de contraste, concentración del compuesto A. Para ello, se recoge sangre de donante de la vena anticubital y se anticoagula con citrato trisódico (concentración final: 13 mmol/1) . La sangre se centrifuga durante 10 minutos a 170 x g y se retira el plasma rico en plaquetas (PRP) remanente. La sangre residual se separa de nuevo fuertemente por centrifugación a 3200 x g y se retira el plasma pobre en plaquetas (PPP) remanente.

Para la curva de contraste, para el cálculo de la concentración, se añaden a 995 µl de PPP 5 µl de solución del compuesto A (concentración final 5000 • nmol/1) . A partir de esta muestra de plasma se diluyen con PPP otras muestras de plasma hasta una concentración final de 2,5 nmol/1. A 150 µl de muestra de plasma de Macaca o plasma de la curva de contraste se añaden 10 µl de A-BIBU 52 (concentración final 10 nmol/1) , 10 µl de 1 C-sacarosa (370 Bq) y 80 µl de PRP y se incuba • durante 20 minutos a la temperatura ambiente. A continuación, las muestras se centrifugan durante 5 minutos a 2000 x g y se elimina el material sobrenadante. 100 µl del material sobrenadante se mezclan con 100 µl NaOH 0,2 mol/1, 15 µl de HCl 5 mol/1 y 2 ml de líquido de centelleo y se mide cuantitativamente la radiactividad 3H y x 4 C . El sedimento se disuelve en 200 µl de NaOH 0,2 mol/1. • 180 µl de ellos se mezclan con 15 µl de HCl 5 mol/1 y 2 ml , líquido de centelleo y se mide la radiactividad 3H y 14C. El plasma residual todavía remanente en el plasma se determina a partir del contenido en 1 C y se resta. La cantidad del ligando unido se determina a partir del contenido en 3H. La cantidad del ligando unido se registra frente a la concentración del plasma de la curva de contraste. La concentración, del compuesto A en el plasma de Macaca se calcula a partir de la cantidad del ligando unido en la correspondiente muestra de plasma en comparación con la curva de contraste. La siguiente Tabla contiene los valores hallados : En virtud de sus propiedades biológicas, los nuevos compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención y sus sales fisiológicamente compatibles se adecúan para combatir o prevenir enfermedades en las que se manifiestan agregados de células más pequeños o mayores o juegan un papel interacciones c é 1 u 1 a s -ma t r i z , por ejemplo para combatir o prevenir trombosis venosas y arteriales, enfermedades cerebrovasculares, embolias pulmonares, el infarto de corazón, la a r t e r i o e s c 1 e r o s i s , la osteoporosis y la me t a s t a s i z a c i ón de tumores y la terapia de trastornos de las interacciones de células entre sí o con estructuras sólidas condicionadas ge éticamente o también adquiridas. Además, estos compuestos se adecúan para la terapia concomitante en • la trombolisis con f ib r i no 1 i t i c o s o intervenciones 5 vasculares, tales como angioplastia transluminal o también en la terapia de estados de choque, la psoriasis, diabetes y de inflamaciones. Para combatir o prevenir las enfermedades precedentemente mencionadas, la dosis se encuentra entre 0,1 µg y 30 mg/kg de peso corporal, de preferencia en 1 µg a 15 mg/kg de peso corporal, en hasta 4 dosis al día. Para ello, los compuestos de la fórmula I, preparados de acuerdo con la invención, se incorporan en preparados galénicos usuales, tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones, soluciones, aspersores o supositorios, eventualmente en combinación con otras sustancias activas, tales como antagonistas del receptor de • tromboxano e inhibidores de la síntesis de tromboxano o sus combinaciones, antagonistas de receptores ADP, clopidogrel, ticlopidina, antagonistas de serotonina, antagonistas del receptor a, nitratos de alquilo, tales como trinitrato de glicerol, inhibidores de fosfodiesterasa, prostaciclina y sus análogos, f i b r i no 1 í t i c o s , tales como tPA, p r ou r oqu i n a s a , uroquinasa, e s t r ep t oqu i na s a , o a n t i c oa gu 1 a n t e s , tales como heparina, sulfato de dermatán, proteína C activada, antagonistas de la vitamina K, hirudina, • inhibidores de la trombina u otros factores de coagulación activados, junto con una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes usuales inertes, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, a gua / g 1 i c e r ol , • agua / s o rbi t an , a gua /po 1 i e t i 1 eng 1 i c o 1 , propilenglicol, alcohol estearílico, carboximetilcelulosa o sustancias con contenido en grasa, tales como grasa dura o sus mezclas adecuadas. 15 Los siguientes Ejemplos han de explicar más detalladamente la invención: Preparación de los compuestos de partida: • E j emplo I 20 4- ( hexiloxicarbonilamidino) -anilina 5,1 g de 4 - ( he x i 1 ox i c a r b on i 1 ami d i no ) - nitrobenceno se hidrogenan en 100 ml de tetrahidrofurano en presencia de 0,5 g de paladio sobre carbón activo a la temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 3,5 kg/cm manométricos A continuación, se filtra con succión del catalizador y el filtrado se concentra. Rendimiento: 4,5 g, 100% del teórico, • valor R f : 0,23 (gel de sílice; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1) Análogamente al Ejemplo I se obtienen los siguientes compuestos: (1) 4- (octiloxicarbonilamidino) -anilina Valor R f : 0,25 (gel de sílice; c i c 1 ohe xan o / a c e t a t o de etilo = 1:1) • (2) 4- (metoxicarbonilamidino) -anilina Valor Rf: 0,35 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1) (3) 4- (benciloxicarbonilamidino) -anilina 15 Valor R f : 0,35 (gel de sílice; cloruro de me t i 1 e no /me t a n o 1 / amoní a c o acuoso c oncen t r a do= 9 : 1 : 0 , 1 ) E j emplo 11 • 4- ( hexiloxicarbonilamidino) -nitrobenceno 20 A 3,5 g de hidrocloruro de 4 - n i t r obe n z ami di na y 7,2 g de carbonato de potasio en una mezcla a base de 350 ml de tetrahidrofurano y 70 ml de agua se añaden gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, 2,8 ml de éster hexílico del ácido clorofórmico en 80 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar durante una hora en el baño de hielo, se deja reposar durante una noche a la temperatura ambiente. La fase orgánica se separa, se lava dos veces con solución de cloruro • de sodio saturada, se seca y concentra. Rendimiento: 5,1 g, 100% del teórico, valor Rf : 0,72 (gel de sílice; c i c 1 oh e xa no / a c e t a t o de etilo = 1:1) Análogamente al Ejemplo II se obtienen los siguientes compuestos: 10 (1) 4- (octiloxicarbonilamidino) -nitrobenceno • Espectro de masas: M+ = 321 (2 ) 4- (metoxicarbonilamidino) -nitrobenceno Punto de fusión: 183-185°C (3) 4- (benciloxicarbonilamidino) -nitrobenceno Valor Rf: 0,88 (gel de sílice; cloruro de me t i 1 e no /me t a no 1 / amoní a co acuoso c oncen t r a do = 9 : 1 : 0 , 1 ) Ejemplo III • Hidrocloruro de 4 -[ 2- ( clorocarbonil ) etil ] -1- [( etoxicarbonil ) - 20 metil] -piperidina A 1,46 g de 4 - ( 2 - c a r box i e t i 1 ) - 1 - [ ( e t ox i c a r bon i 1 ) me t i 1 ] -p ipe r i di na en 10 ml de cloruro de metileno se añade, con agitación, 1 ml de ácido clorhídrico etéreo saturado. Se agregan 1,2 g de cloruro de tionilo y se agita durante 3 horas a la temperatura ambiente . La mezcla de reacción se concentra y el residuo se mezcla dos veces con tolueno y, en cada caso, se concentra de nuevo. El producto bruto se hace reaccionar ulteriormente sin purificación en el Ejemplo 1. Análogamente al Ejemplo III se obtienen los siguientes compuestos : (1) Hidrocloruro de 1- [ 2- (clorocarbonil ) -etil ] -4-[ (metoxicarbonil ) metil ] -piperidina (2) Hidrocloruro de 4- [2- ( clorocarbonil ) -etil] -1-[ ( ciclohexil-oxicarbonil ) metil ] -piperidina (3) Hidrocloruro de 4- [2- ( clorocarbonil ) -etil] -1-[ (isopropoxicarbonil) metil ] -piperidina Ejemplo IV 4- [2- (carboxi) etil] -1- [ (etoxicarbonil) metil] -piperidina 10 g de 4 - [ 2 - ( be nc i 1 ox i ca r bon i 1 ) e t i 1 ] - 1 -[ ( e t ox i c a r bon i 1 ) me t i 1 ] -p ipe r i di n a se hidrogenan en 150 ml de tetrahidrofurano durante 4 horas a la temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 3,5 kg/cm2 manométricos en presencia de 1,3 g de paladio sobre carbón activo. La mezcla de reacción se concentra y se cristaliza con dietiléter y un poco de acetona . Rendimiento: 5,8 g (79% del teórico) , punto de fusión: 65-67°C. Análogamente al Ejemplo IV se obtienen los siguiente compuestos : • (1) 4- ( 2-carb oxietil ) -1- [ (ciclohexiloxicarbonil) metil] - piperidina Punto de fusión: 85-88°C. (2) 4-(2-carboxietil)-l-[ (isoprop oxicarbonil) -metil] - piperidina Valor Rf : 0, 41 (gel de sílice de fase inversa; metanol/solución de cloruro de sodio al • 5% = 6 : 4 ) (3) 4- (2-carboxietil) -1- [ (metoxicarbonil) -metil ] -piperidina Punto de fusión: 82-83°C.

Ejemplo V 4- [2- (benciloxicarbonil) etil] -1- [ (etoxicarbonil) metil] - piperidina A 9,0 g de 4 - [ 2 - ( b e n c i 1 ox i c a r bon i 1 ) e t i 1 ] - • piperidina y 5,2 g de N - e t i 1 - di i s op r op i 1 ami n a en 70 ml de acetonitrilo se añaden gota a gota, con agitación en un baño de hielo, 6,35 g de éster etílico de ácido bromoacético en 20 ml de acetonitrilo y se agita durante 18 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se reparte rápidamente entre terc-butil-metiléter, hielo/agua y 10 ml de lejía de sosa 2N. La fase orgánica se separa, se lava con hielo/agua y solución de cloruro de sodio saturada, " se seca y se concentra. 5 Rendimiento: 10, 05 g (83% del teórico) , valor R f : 0, 84 (gel de sílice; cloruro de me t i 1 e no /me t an o 1 / amon i a c o acuoso concen t r ado = 95 : 5 : 1 ) . Análogamente al Ejemplo V se obtienen los siguientes compuestos : 10 (1) 4- [2- (benciloxicarbonil) etil] -l-[ (ciclohexiloxicarbonil)- metil] -piperidina Valor R f : 0, 47 (gel de sílice; cloruro de me t i 1 e n o /me t a no 1 / amon í a co acuoso concentrado = 98 : 2 : 0, 5) . 15 (2) 4- [2- (benciloxicarbonil ) etil] -1- [ (metoxicarbonil ) metil] - piperidina Espectro de masas: M+ = 347 (3) 4- [2- (benciloxicarbonil) etil] -1- [ (metoxicarbonil) metil] - piperidina 20 Valor Rf : 0, 40 (gel de sílice; cloruro de me t i 1 eno /me t a no 1 / amon í a co acuoso concentrado = 9 : 1 : 0, 1) .

Ejemplo VI 25 4- [2- (benciloxicarbonil) etil] -piperidina 9,7 g de hidrocloruro de 4-(2-carboxietil ) piper idina (punto de fusión: 240-250°C, preparado por hidrogenación de ácido 3-(4-pi r idi 1 ) acr í 1 i co en ácido acético glacial en presencia de óxido de platino y subsiguiente tratamiento con ácido clorhídrico) , 30 ml de alcohol bencílico, 3 g de ácido p-toluenosulfónico y 50 ml de tolueno se calientan durante 75 minutos en el separador de agua. La mezcla de reacción se concentra en vacío, el residuo se mezcla con 50 ml de hielo/agua y se extrae tres veces con terc-butil-metiléter. La fase acuosa se alcaliniza y se extrae con t e r c - b u t i lme t i 1 - é t e r . El extracto se lava con solución de cloruro de sodio, se seca y concentra. Rendimiento: 9,0 g (73% del teórico) , valor Rf : 0,18 (gel de sílice; cloruro de me t i 1 e no /me t ano 1 / amon i a c o acuoso c oncen t r a do = 95 : 5 : 1 ) .

Preparación de los compuestos finales: Ejemplo 1 4- [ 2- [ [4- (octi loxicarbonilamidiño) fenil] aminocarbonil] etil] -1- [ (etoxicarbonil) metil ] -piperidina A 5,1 g de 4 - ( o c t i 1 ox i c a r bon i 1 ami di no ) a n i 1 i na y 100 mg de 4 -dime t i 1 ami nop i r i di na en 30 ml de piridina se añaden gota a gota, en el espacio de 30 minutos, bajo enfriamiento con hielo 5,7 g de hidrocloruro de 4- [2- (clorocarbonil) etil] -1- [ ( e toxi ca rboni 1 ) me ti 1 ] -piper idina en 30 ml de cloruro de metileno. Después de reposar a la temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se concentra y el residuo se purifica por cromatografía a través de una columna de gel de sílice con cloruro de me t i 1 e n o /me t ano 1 / amon i a c o acuoso concentrado (9:1:0,1) . Rendimiento: 2,9 g (32% del teórico) , punto de fusión: 151-153 °C Espectro de masas: (M+H)+ = 517 Análogamente al Ejemplo 1 se obtienen los siguientes compuestos: (1) 4 -[ 2- [[ 4 -( hexiloxicarbonilamidino) fenil ] aminocarbonil ] -etil] -1- (etoxicarbonil) metil] -piperidina Punto de fusión: 151-153°C Espectro de masas: M+ = 489 (2) 4-[2-[ [4-(hexiloxicarbonilamidino)fenil] aminocarbonil ] -etil] -1- [ (isopropoxica rbonil) metil] -piperidina Punto de fusión: 161-162 °C Valor R f : 0, 20 (gel de sílice; cloruro de me t i 1 e n o /me t a no 1 / amon í a co acuoso c on c e n t r ado = 9 : 1 : 0 , 1 ) (3) 4- [2- [ [4- (octiloxicarbonilamidino) fenil] aminocarbonil] -etil] -1- [ (isopropoxicarbonil) metil ] -piperidina Punto de fusión: 151-152 A Espectro de masas : M+ = 531 (4) 4 - [2- [ [ 4 - ( hexiloxicarbonilamidino) fenil ] aminocarbonil ] - • etil] -1- [ (ciciohexil oxicarbonil) metil] -piperidina 5 Punto de fusión: 149-151°C Espectro de masas: (M+H) + = 543 (5) 4- [2- [ [4- (octiloxicarbonilamidino) fenil] aminocarbonil ] - etil] -1- [ (ciclohexiloxicarbonil) metil] -piperidina Punto de fusión: 157-162°C 10 Espectro de masas: (M+H) + = 571 (6) 4 - [ 2- [ [ 4 - (hexiloxicarbonilamidino ) fenil] aminocarbonil] - etil ] -1- [ (metoxicarbonil ) metil ] -piperidina Punto de fusión: 153-155°C Valor Rf : 0, 32 (gel de sílice; cloruro de 15 me t i 1 e no /me t a o 1 / amon í a co acuoso c onc e n t r a do = 9 : 1 : 0 , 1 ) (7) 4- [2- [ [4- (octiloxicarbonilamidino) fenil] aminocarbonil] - etil ] -1- [ (metoxicarbonil ) metil] -piperidina Punto de fusión: 149-150°C • Espectro de masas: (M+H) += 503 20 (8) 4- [ 2- [ [ 4- (metoxicarbonilamidino) fenil ] aminocarbonil] - etil] -1- [ (metoxicarbonil) metil] -piperidina Punto de fusión: 175-177 A Espectro de masas: (M+H) + = 419 (9) 4- [2- [ [ 4- (be ncil oxi carbonil amidino) fenil] aminocarbonil] - 25 etil] -1- [ (metoxicarbonil) metil ] -piperidina Punto de fusión: 150-152°C En lugar del cloruro de ácido carboxílico se emplea el correspondiente ácido carboxílico en presencia de -me t i 1 -mo r f o 1 i na y yoduro de 2-cloro-l-me t i 1 p i r i di n i o en dimetilformamida . (10) 4— [2— [ [4— ( deci loxica rboni lamidino) -fenil] aminocarbonil] -etil] -1- [ (etoxicarbonil) metil] -piperidina (11) 4- [ 2- [ [4-(dodeciloxicarbonilamidino)-fenil] aminocarbonil] -etil] -1- [ (etoxicarbonil) metil] -piperidina (12) 4-[2-[ [4-( tetradeciloxicarbonilamidino) -fenil] aminocarbonil] -etil] -1- [ietoxicarbonil) metil ] -piperidina (13) 4- [2- [ [4- (hexadeciloxicarbonilamidino) -fenil] aminocarbonil] -etil] -1- [ (etoxicarbonil) metil] -piperidina (14) 4 - [ 2- [ [ 4 - ( octadecil oxi carboni lamidino ) -fenil] aminocarbonil] -etil] -1- [ (etoxicarbonil) metil] -piperidina E j emplo 2 Metanosulfonato de 4- [2- [ [ 4 - (hexiloxicarbonilamidino) fenil ] -aminocarbonill-etil] -1- (etoxicarbonil) metil] -piperidina A 600 mg de 4- [2- [ [ 4- (hexiloxicarbonilamidino) fenil] -aminocarbonil] -etil] -1 - [ ( e t ox i c a r b on i 1 ) me t i 1 ] -p ipe r i di na en 30 ml de acetona se añaden gota a gota 1, 228 ml de una solución 1 molar de ácido metanosulfónico en acetona . Después de reposar durante una noche y de frotar con una varilla de vidrio, se obtiene un material sólido que se filtra con succión y se lava dos veces con acetona . A continuación, se seca en vacío a 40°C. Rendimiento: 560 mg (78% del teórico) , punto de fusión: 117-120 A Cale. : C 55, 46 H 7, 58 N 9, 58 S 5, 48 Encon. : 55, 56 7, 85 9, 72 5, 54 Análogamente al Ejemplo 2 se obtiene el siguiente compuesto: (1) Metanosulfonato de 4 -[ 2- [ [ 4 -( octiloxicarbonilamidino) fenil] aminocarbonil] -etil] -1- [ (etoxicarbonil) metil] -piperidina Punto de fusión: 125-127°C Cale . : C 56, 84 H 7, 90 N 9, 14 S 5, 23 Encon . : 56, 94 7, 88 9, 32 5, 27 Ejemplo 3 Comprimido con 50 mg de principio activo C ompo s i c i ón : (1) Principio activo 50,0 mg (2) Lactosa 98,0 mg (3) Almidón de maíz 50,0 mg (4) Polivinilpirrolidona 15,0 mg (5) Estearato de magnesio 2,0 mg 215,0 mg Preparación: (1) , (2) y (3) se mezclan y se granular con una solución acuosa de (4) . Al granulado secado se aporta por mezcladura (5) . A partir de esta mezcla se prensan comprimidos, biplanos con un faceteado por ambas caras y una entalladura de división por una cara Diámetro de los comprimidos mm Ejemplo 4 Comprimido con 350 mg de principio activo Comp o s i c i ón : (1) Principio activo 350,0 mg (2) Lactosa 136,0 mg (3) Almidón de maíz 80,0 mg (4) Polivinilpirrolidona 30,0 mg (5) Estearato de magnesio 4 , 0 mg 600,0 mg Preparación : (1) , (2) y (3) se mezclan y se granulan con una solución acuosa de (4) . Al granulado secado se aporta por mezcladura (5) . A partir de esta mezcla se prensan comprimidos, biplanos con un faceteado por ambas caras y una entalladura de división por una cara. Diámetro de los comprimidos: 12 mm .

E j emplo 5 Cápsulas con 50 mg de principio activo C omp o s i c i ón : (1) Principio activo 50,0 mg (2) Almidón de maíz secado 58,0 mg (3) Lactosa pulverizada 50,0 mg (4) Estearato de magnesio 2 , 0 mg 160,0 mg Preparación : (1) se mezcla triturando con (3) . Este material triturado se añade bajo intensa mezcladura a la mezcla a base de (2) y (4) . Esta mezcla de polvos se envasa en una máquina envasadora de cápsulas en cápsulas enchufables de gelatina dura de tamaño 3.

Ejemplo 7 Cápsulas con 350 mg de principio activo C omp o s i c i ón : (1) Principio activo 350,0 mg (2) Almidón de maíz secado 46,0 mg (3) Lactosa pulverizada 30,0 mg (4) Estearato de magnesio 4 , 0 mg 430,0 mg Preparación: (1) se mezcla triturando con (3) . Este material triturado se añade bajo intensa mezcladura a la mezcla a base de (2) y (4) . Esta mezcla de polvos se envasa en una máquina envasadora de cápsulas en cápsulas enchufables de gelatina dura de tamaño 0.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Fenilamidinas de la fórmula general en la que R ¿ significa un grupo alquiloxi C?-?8-carbonilo o f e n i 1 - a 1 qu i 1 ox i C ?_4 - c a r bon i 1 o , R significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?-8, cicloalquilo C4-7, fenil-alquilo C?_ , o Rg-CO-OCHR9, en el que R8 significa un grupo alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-7 o cicloalcoxi C4-7 y Rg significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.

2. Fenilamidinas de la fórmula general I según la reivindicación 1, en las que el grupo amidino sustituido se encuentra en la posición 4, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.

3. Fenilamidinas de la fórmula general I según la reivindicación 2, en las que Rs significa un grupo alquiloxi C ?_18 - ca r bon i 1 o o f e n i 1 - a 1 qu i 1 ox i C?- -carbonilo y R7 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?_8, cicloalquilo C5-7, fenil-alquilo C1-4, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales .

• 4. Fenilamidinas de la fórmula general I según la reivindicación 2, en las que R? significa un grupo alquiloxi C ?_ i2 - ca r bon i 1 o o f e n i 1 - a 1 qu i 1 ox i C?_2- carbonilo y R? significa un grupo alquilo C?-8, o cicloalquilo C5_7, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales . 10 •

5. Fenilamidinas de la fórmula general I según la reivindicación 2, en las que R6 significa un grupo alquiloxi C5_ i2 - c a r boni 1 o o benciloxicarbonilo y R7 significa un grupo alquilo C1-4 o cicloalquilo C5-.6, 15 sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales .

6. Las siguientes fenilamidinas de la fórmula general I según la reivindicación 1 : (1) 4 - [ 2- [ [ 4 - ( octiloxicarbonilamidino) fenil] aminocarbonil] - 20 etil] -1- [ (etoxicarbonil) metil] -piperidina, (2) 4-[2-[ [4- ( hexiloxicarbonilamidino) fenil] aminocarbonil] -etil] -1- [ ( etoxicarbonil ) metil ] -piperidina , (3) 4-[2-[ [4- ( hexiloxicarbonilamidino) fenil] aminocarbonil] -etil] -1- [ (metoxicarbonil ) metil] -piperidina y (4) 4-[2-[ [4- (octiloxicarbonilamidino) fenil] aminocarbonil] -etil] -1- [ (metoxicarbonil ) metil ] -piperidina , así como sus sales.

7. 4- [2- [ [4- (hexiloxicarbonilamidino) fenil] -amino-carbonil ] -etil ] -1- [( etoxicarbonil ) metil ] -piperidina y sus sales .

8. 4 - [ 2- [ [ 4- ( octiloxicarbonilamidino ) fenil] aminocarbonil ] -etil ] -1- [( etoxicarbonil ) metil ] -piperidina y sus sales.

9. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8 con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.

10. Medicamento, que contiene un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 9, eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.

11. Empleo de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento que es adecuado para combatir o prevenir enfermedades en las que se manifiestan agregados de células pequeños o grandes o juegan un papel interacciones cé 1 ul a -ma t r i z .

12. Procedimiento pare la preparación de un medicamento según la reivindicación 10, caracterizado porque, por vía no química, un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 9 se incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.

13. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general en la que R6 está definido como en las reivindicaciones 1 a 8 con un compuesto de la fórmula general e n l a q u e R7 está definido como en las reivindicaciones 1 a 8, o con sus derivados reactivos, y eventualmente, a continuación, el radical R7 se • transforma en un átomo de hidrógeno y eventualmente, un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se separa en sus estereoisómeros, y/o un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente 10 c ompa tibies . • La presente invención so refiere a fer.üamidinas de la fórmula general (I) en la que . y R-. están definidos como er. A=? r a vindicación 1, sus tautómeros, sus estereoisc ero? incluidas s . -mezclas y sus sales, en parr.- calar sus sales f isiclógicamer.: e •? par. ibles con ácidos o base.- inorgánicos a orgánicos, qj-viesentan valiosas propiedades farmacológicas, preferiblemente efectos antitrombóticos. La invención también se medicamentos que contieren estes compuestos, su emplee procedimientos para su preparador .