MXPA02006904A

MXPA02006904A - Fenilamidinas sustituidas, medicinas conteniendo estos compuestos y procedimientos para su preparacion.

Info

Publication number: MXPA02006904A
Application number: MXPA02006904A
Authority: MX
Inventors: Frank Himmelsbach
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2000-01-21
Filing date: 2001-01-13
Publication date: 2002-10-23
Also published as: AU2001231676A1; CA2397533A1; US20030096824A1; US6838460B2; EP1255744A1; JP2003520791A; DE10002510A1; WO2001053280A1

Abstract

La presente invencion se refiere a fenilamidina de la formula general (I), en la que R6 y R7 estan definidos como en la reivindicacion 1, sus tautomeros, sus estereoisomeros incluyendo sus mezclas y sus sales, particularmente sus sales fisiologicamente compatibles con acidos o bases inorganicos u organicos, que tengan propiedades farmacologicamente valiosas, preferentemente de efectos antitrombatico, medicinas conteniendo estos compuestos, su uso y procedimientos para su fabricacion.

Description

FENILA IDINAS SUSTITUIDAS, MEDICINAS CONTENIENDO ESTOS COMPUESTOS Y PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACIÓN El alcance protegido de la WO 96/33970 comprende fenilamidinas de la fórmula general en la que entre otras R" denota un grupo C?_4-alquiloxicarbonilo, un grupo C?_3-alquiloxicarbonilo o un grupo de la fórmula siendo que Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo y R un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros, siendo que ninguno de estos compuestos está descrito expresamente en esa exposición de patente. Ahora se ha encontrado que los fenilamidinas de la fórmula general — N G? - -CHUCO-OR, (I) en la que R6 designa un grupo hidroxi, C?_?8-alquiloxicarbonilo, arilcarbonilo o aril-C?_4-alquiloxicarbonilo, R7 un átomo de hidrógeno, en grupo Ci-s-alquilo, C4_7- cicloalquilo, fenil-C?_ -alquilo o R8-CO-OCHR9, en la que R8 representa un grupo C?_4-alquilo, C?- -alcoxi, C3_ - cicloalquilo o C_-cicloalcoxi y R9 un átomo de hidrógeno o un grupo C?_4-alquilo, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales, particularmente sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicas u orgánicas, que también muestran propiedades farmacéuticamente valiosas, preferentemente efectos antitrombóticos. Bajo las partes de arilo en la definición de los residuos precedentemente mencionados debe entenderse un grupo fenilo que en cada caso puede estar monosustituido con RÍO, mono, di o trisustituido con Rn o monosustituido con Rio y adicionalmente mono o disustituido con RX1, siendo que los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes y Rio un grupo ciano, carboxi, C-?_4-alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, C-?_4-alquilamino-carbonilo, di- (C-?_4-alquil) -aminocarbonilo, C-?_ -alquilsulfenilo, C-1-4—alquilsulfinilo, C-?_—alquilsulfonilo, hidroxi, C-?_4-alquilsulfoniloxi, trifluormetiloxi, nitro, amino, C-?_ -alquilamino, di- (C-?_4-alquil) -amino, C-?_4-alquilcarbonilamino, N- (C-?_4-alquil) -C-?_4-alqu?l-carbonilamino, C-?_4-alquilsulfonilamino, N- (C-?_ -alquil) -C-?_4-alquilsulfonilamino, aminosulfonilo, C-?_4-alquilaminosulfonilo o di- (C-?_ -alquil) -aminosulfonilo o un grupo carbonilo, que está sustituido con un grupo alquilenimino de 5 a 7 miembros, siendo que en los grupos alquilenimino de 6 a 7 miembros precedentemente mencionados en cada caso un grupo met?leno en posición 4 puede estar sustituido con un átomo de oxigeno o de azufre, con un grupo sulfinilo, sulfonilo, imino o N- (C-1-4-alquil) -imino, y Rn representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo C-?_4-alquilo, trifluormetilo o C-?_4-alcoxi o dos residuos Rn, siempre y cuando están ligados a átomos de carbono contiguos, representan juntamente un grupo C-3_5-alquileno, metilendioxi o 1,3-butadien-1, 4-ileno. Objeto de la presente invención son compuestos de fórmula general I arriba mencionada, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales, particularmente sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, medicinas que contienen estos compuestos, su uso y procedimientos para su preparación. Compuestos preferidos de la fórmula general I arriba mencionada son aquellos, en los que el grupo amidino sustituido está en posición 4, particularmente aquellos compuestos, en los que Re denota un grupo hidroxi, C-?_?8-alquiloxi-carbonilo, fenilcarbonilo o fenil-C-?-4-alquiloxicarbonilo y R7 un átomo de hidrógeno, un grupo C-?_8-alquilo, C-5_7-cicloalquilo o fenil-C-?_4-alquilo, siendo que las partes de fenilo precedentemente mencionadas pueden estar mono o disustituidos en cada caso con Rn, siendo que los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes, y Rn puede representar un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo C-?_2-alquilo, trifluormetilo o C-?_2- alcoxi, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales. Compuestos particularmente preferidos de la fórmula general I arriba mencionada son aquellos, en los que Rß denota un grupo hidroxi, C~?-?2-alquiloxi-carbonilo, fenilcarbonilo o fenil-C-?_2-alquiloxicarbonilo y R7 un grupo C-?-8-alquilo o C-5_7-cicloalquilo, sus tautómeros, sus estereómeros y sus sales. Muy preferidos son aquellos compuestos de la fórmula general I arriba mencionada, en los que R6 denota un grupo hidroxi, C-5-?2-alquilox?-carbonilo, fenilcarbonilo o beciloxicarbonilo y R7 un grupo C-?_4-alquilo o C-5_6-cicloalquilo, sus tautómeros, sus estereómeros y sus sales. Como compuestos preferidos sean mencionados los siguientes a guisa de ejemplo: (1) 4- [2- [ 14- (octiloxicarbonilamidino) fenil] aminocarbonil] -etil] -1- [ (etoxicarbonil) metil] -piperacina, (2) 4- [2- [ [4- (hexiloxicarbonilamidino) fenil] aminocarbonil] -etil] -1- [ (etoxicarbonil) metil] -piperacina, (3) 4- [2- [ [4- (metiloxicarbonilamidino) fenil] aminocarbonil] -etil] -1- [ (etoxicarbonil) metil] -piperacina, (4) 4- [2- [ [4- (benzoilamidino) fenil] aminocarbonil] -etil] -1-[ (etoxicarbonil) metil] -piperacina y (5) 4- [2- [ [4- (hidroxiamidino) fenil] aminocarbonil] -etil] -1- [ (etoxicarbonil)metil] -piperacina, asi como sus sales. Los nuevos compuestos de la fórmula general I se obtienen inventivamente, por ejemplo, de conformidad con el siguiente procedimiento: a. Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I en la que R6 está definido como mencionado inicialmente con excepción del grupo hidroxi: Alcohilación de un compuesto de la fórmula general en la que R7 está definido como mencionado inicialmente, con un compuesto de la fórmula general Zi - R6' (III) en la que Re' tiene el significado como mencionado inicialmente con excepción del grupo hidroxi y Zi denota un grupo nucleófugo saliente como el átomo de un halógeno, por ejemplo, un átomo de cloro, o también, si R6' representa un grupo arilcarbonilo, un grupo hidroxi . • La transformación se efectúa preferentemente en un solvente como acetona, metilencloruro, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano o acetonitrilo, en dado caso en presencia de una base inorgánica u orgánica terciaria, preferentemente a temperaturas entre -20 °C y la temperatura de ebullición del solvente usado. La transformación con un compuesto de la fórmula general III, en la que Zi representa un grupo nucleófugo saliente, se efectúa preferentemente en un solvente como metilencloruro, acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno, acetona o acetona/agua, en dado caso en presencia de una base como carbonato de potasio o N-etil-diisopropilamina a temperaturas entre -10 y 60 °C, y La transformación con un ácido carboxilico de la fórmula general III, preferentemente en presencia de un medio deshidradante o activador del ácido, por ejemplo, en presencia del éster isobutilico del ácido clorofórmico, tionilcloruro, trimetilclorosilano, tricloruro de fósforo, N,N' -diciciohexilcarbodiimida, N, N' -diciclohexilcarbo-diimida/N-hidroxisuccinimida, N, N' -carbonildiimidazol o N,N' -tioniliimidazol, trifenilfosfina/tetracloruro de carbono o trifenilfosfina/éster dietilico del ácido azodicarboxilico, en dado caso en presencia de una base como carbonato de potasio, N-etil-diisopropilamina o N,N-di etilamino-piridina a temperaturas entre -10 y 60 °C. b. Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que R6 representa un grupo hidroxi : Transformación de un nitrilo de la fórmula general en la que R7 está definido como mencionado inicialmente, con hidroxilamina o sus sales. La transformación se efectúa convenientemente en un solvente como metanol, etanol, n-propanol, agua, metanol/agua, tetrahidrof rano, tetrahidrofurano/agua, dioxano o dioxano/agua, en dado caso en presencia de una base orgánica terciaria como trietilamina, a temperaturas entre 0 y 150 °C, por ejemplo, a la temperatura de ebullición de la mezcla reactiva, preferentemente, sin embargo, , a temperaturas entre 50 y 100 °C. Además pueden los compuestos obtenidos de la fórmula general I, como ya mencionado inicialmente, en dado caso separarse en sus enantiomeros y/o diastereomeros . Asi pueden, por ejemplo, mezclas cis/trarrs separarse en sus isómeros cis y trans, y compuestos con por lo menos un átomo de carbono ópticamente activo en BUS enantiomeros. De esta forma, por ejemplo, es posible separar las mezclas cis/trans obtenidas mediante cromatografía en sus isómeros cis y trans, los compuestos obtenidos de la fórmula general I, que se presentan como racematos, mediante métodos en si conocidos (véase también Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereoche istry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) en sus contrarios ópticos y compuestos de la fórmula general I con por lo menos 2 átomos de carbono asimétricos gracias a sus diferencias fisico-quimicos mediante métodos en si conocidos, por ejemplo mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastereo eros, mismos que, en caso de presentarse en su forma de racematos, pueden a continuación separarse en sus enantiomeros como arriba mencionado. La separación en enantiomeros se efectúa preferentemente mediante separación por columnas en la fase quiral o mediante recristalización de un solvente ópticamente activo o mediante transformación con una substancia ópticamente activa que forma con el compuesto racemático sales o derivados, como por ejemplo, esteres o amidas, particularmente ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y separación de la mezcla de sales de diastereomeros o de derivados obtenida de esta forma, por ejemplo en base a su diferente solubilidad, siendo que de los sales puros de diastereomeros o de los derivados pueden liberarse los contrarios libres mediante el efecto de medios adecuados. Ácidos ópticamente activos particularmente usuales son, por ejemplo, las formas D y L del ácido tartárico o del ácido dibenzoiltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido alcansulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico o ácido quínico. Como alcohol ópticamente activo puede considerarse, por ejemplo, (+)- o (-) -mentol y como residuo de aquilo ópticamente activo en amidas, por ejemplo, (+)- o (-) -mentiloxicarbonilo. Además pueden transformarse los compuestos de la fórmula I obtenidos en sus sales, particularmente para su aplicación farmacéutica en sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos pueden considerarse para esto, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromohídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido lácteo, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Además pueden transformarse los nuevos compuestos de la fórmula I así obtenidos, en caso de contener un grupo carboxilo, si desea, a continuación en sus sales con bases inorgánicas y orgánicas, particularmente para su aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles. Como bases pueden considerarse para esto, por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico, arginina, cíclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina . Los compuestos usados como materia prima son parcialmente conocidos en la literatura o se obtienen mediante procedimientos conocidos en la literatura (véase ejemplos) . Como ya mencionado inicialmente, las nuevas fenilamidinas de la fórmula general I y sus sales, particularmente sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, tienen propiedades valiosas. Así tienen las nuevas fenilamidinas de la fórmula general I y sus sales propiedades farmacológicamente valiosas, en adición a efectos inhibidorios de inflamación y de la destrucción osea particularmente efectos antitrombóticos, antiagregatorios y inhibidorios de tumores resp. metastases. En base a sus propiedades biológicas, los nuveos compuestos inventivos de la fórmula general I y sus sales fisiológicamente compatibles son adecuados para el tratamiento resp. la prevención de enfermedades, en las que se presentan menores o mayores acumulaciones de células o en las que interacciones de matrices celulares son de importancia, por ejemplo, para el tratamiento resp. la prevención de trombosis venosas o arteriales, enfermedades cerebrovasculares, embolias pulmonares, infarto cardíaco, arteriosclerosis, osteoporosis y la metastación de tumores y la terapia de interrupciones de origen genético o también adquiridas de la interacción de células entre sí o con estructuras sólidas. Además son adecuados para una terapia auxiliar en la trombolisis con fibrinolíticos o intervenciones de los vasos Sanguíneos como angioplástica trasluminar o en la terapia de estados de shoc y de inflamaciones. Los nuevos compuestos de la fórmula general I comprenden sobre todo nuevos prodrugs del compuesto A = 4- [2- [ (4-amidinofenil) aminocarbonil] etil] -1-carboximetil-piperacina (ejemplo 1(2) de la WO 96/33970). , Las propiedades biológicas de los nuevos compuestos se verificaron, por ejemplo, de la siguiente manera: Se determinó la concentración del compuesto A después de donación oral del compuesto B = 4- [2- [ [4- (hexiloxicarbonilamidino) fenil] aminocarbonil] -etil] -1- [ (etoxicarbonil) metil] -piperacina (Ejemplo 1(1) de la" presente solicitud) en plasma. Después de donación oral de 1 mg/Kg del compuesto en rhesus se mide la concentración del compuesto A en plasma 2, 4, 8 y 24 horas después de la donación de la substancia. Para se incuba el plasma de rhesus con uns suspensión con trombocitos humanos en plasma y el compuesto (3S,5S)-5-[(4' -amidino-4-bifenil) -oximetil] -3-carboximetil-pirrolidin-2-on-[3-3H-4-bifenililo] (3H-BIBU 52, descrito en DE-A-4.214, 245) como ligante. Se separaron el ligante libre y ligado mediante centrifugación y se determinó cuantitativamente mediante conteo de escintilación. De la cantidad de ligantes ligados se calculó mediante una curva de control la concentración del compuesto A. Para esto se toma sangre de una vena anticubital y se pone citrato trisódico como anticoagulante (concentración final: 13 mMol/l) . La sangre se centrifuga durante 10 minutos a 170 x g y el plasma sobrenadante rico en plaquetas (PRP) se retira. La sangre restante se vuelve a centrifugar radicalmente a 3200 x g y se retira el plasma sobrenadante pobre en plaquetas (PPP) . Para la curva de control para calcular la csircentración, se adiciona a 996 µl PPP 5 µl de solución del compuesto A (concentración final 5000 nMol/1) . De esta muestra de plasma se diluyen con PPP otras muestras de plasma hasta llegar a una concentración final de 2.5 nMol/1) . A 150 µl de muestra de plasma de rhesus o del plasma de la curva de control se adicionan 10 µl 3H-BIBU 52 (concentración final 10 nMol/1), 10 µl 14C-sucrosa (370 Bq) y 80 µl PRP y se incuban a temperatura ambiente durante 20 minutos. A continuación se centrifugan las muestras durante 5 minutos a 2000 x g y el sobrenadante se retira. 100 µl del sobrenadante se mezclan con 100 µl NaOH 0,2 Mol/1, 15 µl HCl 5 Mol/1 y 2 ml escintilante y se mide la radioactividad de 3H y 14C cuantitiva ente. El pelet se disuelve en 200 µl NaOH 0.2 Mol/1. 180 µl de esto se mezclan con 15 µl HCl 5 Mol/1 y 2 ml escintilante y se mide la radioactividad de 3H y 14C. El plasma restante que quedó en el pelet se determina en base al contenido de 1C y se resta. La cantidad de ligantes ligados se determina en base al contenido 3H. La cantidad de ligantes ligados se anota en comparación con la concentración del plasma de la curva de control. La concentración del compuesto A en plasma de rhesus se calcula en base a la cantidad de ligantes ligados en la muestra de plasma correspondiente en comparación con la curva de control. La siguiente tabla contiene los valores encontrados : Como muestran los resultados, se mantienen en el rhesus altos niveles de plasma del compuesto A con efecto antitrombótico durante un período de por lo menos 8 horas, después de donación oral de 1 mg/kg del compuesto B. Para el tratamiento resp. la prevención de las enfermedades precedentemente mencionadas, la dosificación está entre 0.1 µg hasta 15 mg/kg de peso corporal, con hasta 4 donaciones por día. Para esto pueden incorporarse los compuestos preparados inventivamente de la fórmula I, en dado caso en combinación con otras substancias activas como antagonistas del receptor del tromboxano e inhibidores de la síntesis del tromboxano o sus combinaciones, antagonistas de los receptores de ADP, Clopidogrel, ticlopidinas, antagonistas de serotonina, antagonistas de receptores a, alquil-nitratos como trinitrato de glicerina, inhibidores de la fosfodiesterasa, prostaciclina y sus análogos, fibrinolíticos como tPA, prouroquinasa, uroquinasa, streptoquinasa, o agentes contra la coagulación como heparina, dermatán sulfato, proteina C activada, antagonistas de la vitamina K, hirudina, inhibidores de la trombina u otros factores activados de la coagulación, junto con una o varias de las substancias portadoras y/o sovlentes usuales, como por ejemplo, almidón de maís, lactosa, azúcar de caña, celulosa microcristalina, estereato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilen glicol, alcohol estearílico, celulosa carboximetílica o substancias grasosas como grasa dura y sus mezclas adecuadas, en preparaciones galénicas usuales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvo, suspensiones, soluciones, aerosoles o supositorios.

Los 'siguientes ejemplos buscan explicar la invención más de cerca: Preparación del compuesto de partida: Ejemplo I N- (4-cianofenil) -acrilamida Fabricado mediante transformación de 4-amino-benzonitrilo con cloruro de ácido acrílico en metilencloruro en presencia de trietilamina. Punto de fusión: 192-194°C valor Rf: 0.43 (gel sílice;metilencloruro/metanol = 20:1) Ejemplo II 4- [2- [ (4-cianofenil) aminocarbonil] etil] -1- [ (etoxicarbonil) metil] -piperacina Preparado mediante la transformación de N-(4-cianofenil) -acrilamida y 1- [ (etoxicarbonil) metil] -piperacina en tolueno a temperatura de reciclaje. valor Rf: 0.80 (gel sílice; metilencloruro/metanol/amoniaco concentrado acuoso = 9:1:0.1) Espectro de masa: (M+H)+ = 345 Ejemplo III 4- [2- (4-amidinofenil) aminocarbonil] etil] -1- [ (etoxicarbonil) metil] -pipercin-triacetato _ Preparado mediante hidrogenación catalítica de 4-[2- [ [4- (hidroxiamidino) fenil] -aminocarbonil] etil] -1- [ (eto-xicarbonil) -metil] -piperacina en ácido acético glacial a 60 °C en presencia de paladio/carbón. valor Rf: 0.27 (gel sílice; metilencloruro/metanol/amoniaco concentrado acuoso = 4:1:0.1) Espectro de masa: (M+H) + = 362 Preparación de los productos finales : Ejemplo 1 4- [2 [ [4- (octiloxicarbonilamidino) fenil] aminocarbonil] -etil] -1- [ (etoxicarbonil) metil] -piperacina A 5.4 g 4-[2-[(4-amidinofenil) aminocarbonil] etil] -1- [ (etoxicarbonil) metil-piperacin-triacetato en 150 ml acetona y 50 ml de agua se adicionan a: 0°C 6.9 g carbonato potásico. A esta mezcla se agregan a gotas bajo agitación a una temperatura por debajo de 7°C 2.9 ml éster octílico del ácido clorofórmico en 10 ml acetona. Después de agitar durante la noche a termperatura ambiente se diluye con agua y se retira el acetona al vacío. El residuo se extrae con éster acético, se lava con solución de sal común, se seca y se concentra. El residuo se limpia mediante cromatografía en gel sílice con metilencloruro/metanol, al cual se agrega algo de amoniaco concentrado acuoso. Rendimiento: 2.3 g (45% de la teoría) punto de fusión: 136 - 138°C valor Rf: 0.27 (gel sílice; metilencloruro/metanol/amoniaco concentrado acuoso = 9:1:0.1) De manera análoga al ejemplo 1 se obtienen los siguientes compuestos: (1) 4- [2 [ [4- (hexiloxicarbonilamidino) fenil] aminocarbonil] -etil] -1- [ (etoxicarbonil)metil] -piperacina punto de fusión: 131- 134°C espectro de masa: (M+H)+ = 490 (2) 4- [2 [ [4- (metoxicarbonilamidino) fenil] aminocarbonil] -etil] -1- [ (etoxicarbonil) metil] -piperacina punto de fusión: 155- 156°C espectro de masa: (M+H)+ = 420 (3) 4- [2 [ [4- (bonzoilamidino) fenil] aminocarbonil] -etil] -1- [ (etoxicarbonil) metil] -piperacina punto de fusión: 189°C espectro de masa: (M+H)+ = 466 Ejemplo 2 4- [2 [ [4- (hidroxiamidino) fenil] aminocarbonil] -etil] -1- [ (etoxicarbonil) metil] -piperacina A una solución de 6 g de 4- [2- [(4-cianofenil) aminocarbonil] -etil] -1- [ (etoxicarbonil) metil] -piperacina en 50 ml de etanol se adicionan 2.4 g de hidroxilamin-hidrocloruro en 4.8 ml trietilamina y se calienta durante 3 horas bajo reciclaje. Se enfria, la precipitación se retira mediante aspiración, se lava con etanol y se seca. Rendimiento: 5.1 g (77% de la teoría) punto de fusión: 182 - 183sC espectro de masa: (M+H)+ = 466 Ejemplo 3 Comprimido con 50 mg de substancia activa Composición: (1) substancia activa 50.0 mg (2) lactosa 98.0 mg (3) almidón de maíz 50.0 mg (4) polivinilpirrolidona 15.0 mg (5) estearato de magnesio 2.0 mg 215.0 mg Preparación: (1) , (2) y (3) se mezclan y se forma un granulado con una solución acuosa de 4. Al granulado seco se le adiciona (5) y se mezcla. Esta mezcla se compacta para formar comprimidos biplanos con faceta en ambas caras y ranura de partición en un lado. Diámetro de los comprimidos: 9 mm Ejemplo 4 Comprimido con 350 mg de substancia activa Composición : (1) substancia activa 350.0 mg (2) lactosa 136.0 mg (3) almidón de maíz 80.0 mg (4) polivinilpirrolidona 30.0 mg (5) estearato de magnesio 4.0 mg 600.0 mg Preparación: (1) , (2) y (3) se mezclan y se forma un granulado con una solución acuosa de 4. Al granulado seco se le adiciona (5) y se mezcla. Esta mezcla se compacta para formar comprimidos biplanos con faceta en ambas caras y ranura de partición en un lado. Diámetro de los comprimidos: 12 mm Ejemplo 5 Cápsulas con 50 mg de substancia activa Composición: (1) substancia activa 50.0 mg (2) lactosa 58.0 mg (3) almidón de maíz 50.0 mg (4) estearato de magnesio 2.0 mg 160.0 mg Preparación : (1) se muela junto con (3) . A la substancia molida se adiciona una mezcla de (2) y (4) mezclando todo intensamente . Esta mezcla se vacía en una máquina llenadora de cápsulas a cápsulas eneajabíes de gelatina dura tamaño 3. ejemplo 6 Cápsulas con 50 mg de substancia activa Composición: (1) substancia activa 350.0 mg (2) lactosa 46.0 mg (3) almidón de maíz 30.0 mg (4) estearato de magnesio 4.0 mg 430.0 mg Preparación: (1) se muela junto con (3) . A la substancia molida se adiciona una mezcla de (2) y (4) mezclando todo intensamente . Esta mezcla se vacía en una máquina llenadora de cápsulas a cápsulas eneajabíes de gelatina dura tamaño 0.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Fenilamidinas de la fórmula general en la que R6 designa un grupo hidroxi, C?_?S-alquiloxicarbonilo, arilcarbonilo o aril-C?-4-alquiloxicarbonilo, R7 un átomo de hidrógeno, en grupo C?_8-alquilo, C_7- cicloalquilo, fenil~C?_4-alquilo o R8-CO-OCHR9, en la que R8 representa un grupo C?_-alquilo, C?_-alcoxi, C3_7- cicloalquilo o C4_7-cicloalcoxi y Rg un ,átomo de hidrógeno o un grupo C-4-alquilo, siendo que bajo las partes de arilo en la definición de los residuos precedentemente- mencionados debe entenderse un grupo fenilo que en cada caso puede estar monosustituido con Rio, mono, di o trisustituido con Ru o monosustituido con Rio y adicionalmente mono o disustituido con Ru, siendo que los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes y Ría un grupo ciano, carboxi, C-?_4- alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, C-?-4-alquílamino- carbonilo, di- (C-?_4-alquil) -aminocarbonilo, C-?_4- alquilsulfenilo, C-1-4—alquilsulfinilo, C-?_4—alquilsulfonilo, hidroxi, C-?_-alquilsulfoniloxi, trifluormetiloxi, nitro, amino, C-?_-alquilamino, di- (C-?_4-alquil) -amino, C-?-4-alquilcarbonilamino, N- (C-?_4-alquil) -C-?_4-alquil- carbonilamino, C-?_4-alquilsulfonilamino, N-(C~_4- alquil) -C-?_4-alquilsulfonilamino, aminosulfonilo, C-?_4- alquilaminosulfonilo o di- (C~?_4-alquil) -aminosulfonilo o un grupo carbonilo, que está sustituido con un grupo alquilenimino de 5 a 7 miembros, siendo que en los grupos alquilenimino de 6 a 7 miembros precedentemente mencionados en cada caso un grupo metileno en posición 4 puede estar sustituido con un átomo de oxígeno o de azufre, con un grupo sulfinilo, sulfonilo, imino o N- (C- 1-4-alquil) -imino, y R11 representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo C-?_4-alquilo, trifluormetilo o C-?_4- alcoxi o dos residuos Ru, siempre y cuando están ligados a átomos de carbono contiguos, representan juntamente un grupo C-3-5-alquileno, metilendioxi o 1, 3-butadien-l, 4-ileno, sus tautómeros, sus estereoisomeros y sus sales.
2. " fenilamidinas de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1 en la que el grupo amidino substituido está en la posición 4, sus tautómeros, sus estereoisomeros y sus sales.
3. fenilamidinas de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 2, en la que - , e denota un grupo hidroxi, C-?_?8-alquiloxi-carbonilo, fenilcarbonilo o fenil-C-?_4-alquiloxicarbonilo y R7 un átomo de hidrógeno, un grupo C-?_8-alquilo, C-5-7-cicloalquilo o fenil-C-?--alquilo, siendo que las partes de fenilo precedentemente mencionadas pueden estar mono o disustituidos en cada caso con Ru, siendo que los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes, y Rii puede representar un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo C-?_2-alquilo, trifluormetilo o C-?_2- alcoxi, sus tautómeros, sus estereoisomeros y sus sales.
4. Fenilamidinas de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 2, en la que R6 denota un grupo hidroxi, C-?-12-alquiloxi-carbonilo, fenilcarbonilo o fenil-C-_2-alquiloxicarbonilo y R7 un grupo C-?_8-alquilo o C-5_7-cicloalquilo, sus tautómeros, sus estereisomeros y sus sales.
5. Fenilamidinas de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 2, en la que Re denota un grupo hidroxi, C-5_2-alquiloxi-carbonilo, fenilcarbonilo o beciloxicarbonilo y R7 un grupo C-?_4-alquilo o C-a-e-cicloalquilo, sus tautómeros, sus estereoisomeros y sus sales.
6. Los siguientes compuestos de conformidad con la reivindicación 2 : (1) 4- [2- [ [4- (octiloxicarbonilamidino) fenil] aminocarbonil] -etil] -1- [ (etoxicarbonil) metil] -piperacina, (2) 4- [2- [ [4- (hexiloxicarbonilamidino) fenil] aminocarbonil] -etil] -1- [ (etoxicarbonil) metil] -piperacina, (3) 4- [2- [ [4- (metiloxicarbonilamidino) fenil] aminocarbonil] -etil] -í- [ (etoxicarbonil) metil] -piperacina, (4) 4- [2- [ [4- (benzoilamidino) fenil] aminocarbonil] -etil] -1-[ (etoxicarbonil) metil] -piperacina y (5) 4- [2- [ [4- (hidroxiamidino) fenil] aminocarbonil] -etil] -1-[ (etoxicarbonil) metil] -piperacina, así como sus sales.
7. 4- [2- [ [4- (octiloxicarbonilamidino) fenil] aminocarbonil] -etil] -1- [ (etoxicarbonil) metil] -piperacina y sus sales .
8. 4- [2- [ [4- (hexiloxicarbonilamidino) fenil] aminocarbonil] -etil] -1- [ (etoxicarbonil)metil] -piperacina y sus sales .
9. Sales fisiológicamente compatibles de compuestos de conformidad con por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 8 con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
10. Medicinas conteniendo un compuesto de conformidad con por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal fisiológicamente compatible de conformidad con la reivindicación 9 en dado caso en adición a una o varias substancias portadoras y/o diluyentes inertes.
11. Uso de un compuesto de conformidad con por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de una medicina que está adecuada para el tratamiento resp. la prevención de enfermedades, en las que se presentan menores o mayores acumulaciones de células o en las que interacciones de matrices celulares son; de importancia.
12. Procedimiento para la preparación de una medicina de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque un compuesto de conformidad con por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 9 se incorpora de manera no química en una o varias substancias portadoras y/o diluyentes inertes.
13. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque a. para la preparación de un compuesto de la fórmula general I en la que R6 está definido como mencionado en las reivindicaciones 1 a 8 con excepción del grupo hidroxi se alcohila un compuesto de la fórmula general en la que R7 está definido como mencionado en las reivindicaciones 1 a 8, con un compuesto de la fórmula general Zi - R6' (III) en la que Re' tiene el significado como mencionado en las reivindicaciones 1 a 8 con excepción del grupo hidroxi y Zi denota un grupo nucleófugo saliente, o también, si R6' representa un grupo arilcarbonilo, un grupo hidroxi, o b. para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que Rß representa y grupo hidroxi, un nitrilo de la fórmula general CHjCHj -N N CH,C0-0R7 (IV), en la que R está definido como en las reivindicaciones 1 a 8 mencionado, es transformado con hidroxilamino o de sus sales y en caso necesario se separa un residuo de protección usado durante la transformación y/o si así se desea, se separa el compuesto de la fórmula general I así obtenido en sus estereoisomeros y/o un compuesto de la fórmula general I así obtenido se transforma en sus sales, particularmente para la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles.