JP2000502664A - アルファ―ｖ―インテグリン阻害剤としてのチロシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ ［式中、Ｘは炭素数１〜６のアルキレンまたは１，４−ピペリジルであり、 Ｙは、無しか、Ｏ、ＣＯＮＨまたは−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｒ¹は、Ｈ、ＣＮ、Ｎ₃、ＮＨ₂、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨであって、これら一級アミノ基は通常のアミノ保護基を有していてもよく、Ｒ²、Ｒ³は、各々互いに独立してＨ、Ａ、Ａ−ＳＯ₂−、Ａｒ−ＳＯ₂−、カンファ−１０−ＳＯ₂−、ＣＯＯＡまたは通常のアミノ保護基であり、 Ａ、Ｒ⁴は、各々互いに独立してＨ、炭素数１〜１０のアルキルであり、およびＡｒは、フェニルまたはベンジルであって、各々はＣＨ₃で置換されていないかモノ置換されている］で示される化合物およびそれらの生理学的に許容される塩を、特に癌、骨粗鬆症、骨融解性疾患の治療および血管新生を抑えるためにα_v−インテグリン阻害剤として用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】 アルファ−Ｖ−インテグリン阻害剤としてのチロシン誘導体 本発明は式Ｉ ［式中、 Ｘは炭素数１〜６のアルキレンまたは１，４−ピペリジルであり、 Ｙは、無しか、Ｏ、ＣＯＮＨまたは−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｒ¹は、Ｈ、ＣＮ、Ｎ₃、ＮＨ₂、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ)− ＮＨであって、これら一級アミノ基は通常のアミノ保護基を有していてもよく、 Ｒ²、Ｒ³は、各々互いに独立してＨ、Ａ、Ａ−ＳＯ₂−、Ａｒ−ＳＯ₂−、カン ファ−１０−ＳＯ₂−、ＣＯＯＡまたは通常のアミノ保護基であり、 Ａ、Ｒ⁴は、各々互いに独立してＨ、炭素数１〜１０のアルキルまたはベンジ ルであり、および Ａｒは、フェニルまたはベンジルであって、各々はＣＨ₃で置換されていない かモノ置換されている］ で示される化合物およびそれらの生理学的に許容される塩に関する。 類似した化合物が、例えばEP 0 478 363およびEP 0 478 328において公知であ る。 本発明は、特に、薬剤の生産に用いられる有用な性質を有する新規化合物を発 見する目的に基づいている。 式Ｉの化合物およびその塩は、良好な耐容性と共に価値のある薬理学的性質を もつことが発見された。それらは、特にインテグリン阻害剤として活性があり、 特にリガンドとα_v−インテグリン受容体との相互作用を阻害する。化合物は、 インテグリンα_vβ₃およびα_vβ₅の場合において特に活性がある。化合物は、特 にヴィトロネクチン受容体α_vβ₃に対する接着受容体阻害剤として活性がある。 この作用は、例えばJ.W.Smith等によりJ.Biol.Chem.265,11008−110130および12 267−12271（1990）に記載されている方法によって示される。 受容体へのヴィトロネクチン結合阻害を、式Ｉのいくつかの代表的な化合物に 対して実験的に調べた。薬理学的試験データを表１にまとめる。 B.Felding−HabermannおよびD.A.Chereshは、Curr.Opin.Cell.Biol.5,864（19 93）において、特にヴィトロネクチン受容体α_vβ₃に関して、インテグリンのあ らゆる現象および症状に対する接着受容体としての重要性を記載している。 血管インテグリンと細胞外マトリックスタンパクとの相互作用に対する血管新 生の起源の依存性が、P.C.Brooks、R.A.ClarkおよびD.A.ChereshによりScience 2 64 ,569−71（1994）に記載されている。 この相互作用を阻害することおよび従って環状ペプチドによるこの相互作用を 阻害する可能性および血管新生性血管細胞のアポトーシス（プログラムされた細 胞死）を始動する可能性が、Ｐ．Ｃ．Brooks、Ａ．Ｍ．Montgomery、Ｍ．Rosenf eld、R．A.Reisfeld、T.−Hu、G.KlierおよびD．A.ChereshによりCell 79,1157 −64（1994）に記載されている。 また、本発明の化合物が生きている細胞の対応マトリックス蛋白への接着を阻 害したり、従って癌細胞のマトリックス蛋白への接着を阻害するという実験的な 証明を、F.Mitjans等、J.Cell Science 108,2825−2838（1995）、の方法になら って行なわれた細胞接着試験において与えている。薬理学的データを表２に示す 。 J.Clin.Invest.96,1815−1822（1995）に、P.C.Brooks等は、癌と戦うための 、癌誘発性の血管新生性疾患の治療のためのα_vβ₃に対する阻害剤を記載してい る。 本発明に記載の式Ｉの化合物を、従って、特に癌、骨粗鬆症、骨融解性疾患の 治療および血管新生を抑えるための薬学的に活性な化合物として用いることがで きる。 従って、本発明は、α_v−インテグリン阻害剤として使用するための薬剤の製 造のための請求項１記載の化合物および／またはその生理学的に許容される塩に 関する。 式Ｉの化合物は、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、癌、骨 粗鬆症のような骨融解性疾患、例えば、炎症、眼の疾患、糖尿病性網膜症、角膜 変性、近視、眼ヒストプラスマ症、リュウマチ関節炎、骨関節炎、血管新生緑内 症、潰瘍性大腸炎、クローン病、動脈硬化症、乾癖および血管形成術後の再狭窄 、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染のような血管新生性疾患の予防および治療 に対するヒトおよび動物医薬、急性腎不全および治癒過程を支援のための創傷治 癒において薬学的に活性な化合物として用いられる。 式Ｉの化合物は、生体材料、インプラント、カテーテルまたは心臓ペースメカ ーが使用される手術において抗微生物物質として用いられる。この場合それらは 抗菌作用を有する。抗微生物作用の効果は、P.Valentin−Weigund等によりInfec tion and Immunity,2851−2855（1988）に記載されている。 更に、本発明は、請求項１に記載の式１で示される化合物の製造方法であって 、 ａ） 式Ｉ［式中、 Ｒ¹はＮ₃であり、 Ｒ²はＨであり、 Ｒ³はＡ−ＳＯ₂−またはＡｒ−ＳＯ₂−であり、 Ｘは炭素数１〜６のアルキレンであり、 Ｙは無しか、Ｏまたは−Ｃ≡Ｃ−であり、および Ｒ⁴は炭素数１〜１０のアルキルまたはベンジルである］の化合物の製 造に対して、それ自体式Ｉ［式中、 Ｒ¹はＮ₃であり、 Ｒ²はＨであり、 Ｘは炭素数１〜６のアルキレンであり、 Ｙは無しか、Ｏまたは−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｒ³は通常のアミノ保護基であり、および Ｒ⁴は炭素数１〜１０のアルキルまたはベンジルである］に対応する化 合物を、先ず加溶媒分解剤と処理し、ついで式ＩＩ Ｒ³−Ｌ ＩＩ ［式中、 Ｒ³はＡ−ＳＯ₂−またはＡｒ−ＳＯ₂−であり、および ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたは活性エステル化ＯＨ基である］の化合 物と反応させるか、 ｂ） 式１のエステルを加水分解するか、 ｃ） 基Ｒ¹および／またはＲ²を他の基Ｒ¹および／またはＲ²へ、 ｉ） アジド基をアミノ基へ還元によって変換、 ｉｉ）シアノ基をアミジノ基へ変換、 ｉｉｉ）アミノ基をアミネート化剤と反応させてグアニジノ基へ変換、 ｉｖ）通常のアミノ保護基を加溶媒分解剤または水素化分解剤と処理す ることによって水素に置き換えること、または通常の保護基で保護されたアミノ 基を遊離、 ｖ） アミジノ基をそのオキサジアゾール誘導体から水素化分解によっ て遊離させることによって変換するか、および／または ｄ） 式１の塩基性または酸性化合物を、酸または塩基と処理することによって 、その塩のひとつに変換することを特徴とする、請求項１に記載の式１で示され る化合物の製造方法に関する。 式１の化合物は、少なくともひとつのキラル中心を有し、従っていくつかの立 体異性型になる。これら全ての型（例えばＤ−およびＬ−型）およびその混合物 （例えばＤＬ−型）が式１において含まれる。 上記および下記の略号は、以下を表わす。即ち、 Ａｃ アセチル ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ＣＢＺまたはＺ ベンジルオキシカルボニル ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＣＤＩ Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル） −カルボジイミド Ｅｔ エチル Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニル ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｍｅ メチル Ｍｔｒ ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスル ホニル ＨＯＮＳｕ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド ＯＢｕｔ ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｏｃｔ オクタノイル ＯＭｅ メチルエステル ＯＥｔ エチルエステル ＰＯＡ フェノキシアセチル ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 Ｔｒｔ トリチル（トリフェニルメチル）。 上記式において、アルキルは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプ ロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルさらにま たペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２ ，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−ま たは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３− または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１ −メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１， ２，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシル、さら に３−メンチル基である。 アルキレンは、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたは ペンチレン、さらにヘキシレンである。 アリールは、非置換、好ましくは、示されるようにモノ置換フェニル、特に好 ましくはｏ−、ｍ−またはｐ−メチルフェニルまたはベンジルである。 アミノ保護基は、好ましくはアセチル、プロピオニル、ブチリル、フェニルア セチル、ベンゾイル、トルイル、ＰＯＡ、メトキシカルボニル、エトキシカルボ ニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキ シカルボニル、ＣＢＺ（“カルボベンゾキシ”）、４−メトキシベンジルオキシ カルボニル、Ｆｍｏｃ、Ｍｔｒまたはベンジルである。 従って本発明はまた、特に前記の基の少なくともひとつが上述の好ましい意味 の少なくともひとつを有する式Ｉで示される化合物に関するものである。いくつ かの好ましい化合物群が式Ｉに対応する次の付属式Ｉａ−Ｉｅによって示され、 その中で詳しく記載されていない基は式Ｉにおいて示された意味を有する。即ち 、 ａ）において、 Ｒ¹はＮＨ₂であり、 Ｘは炭素数１〜６のアルキレンであり、 ＹはＯてあり、 Ｒ²はＨであり、 Ｒ³はＡ−ＳＯ₂−、および Ｒ⁴はＨである； ｂ）において、 Ｒ¹はＨ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）であり、 Ｘは炭素数１〜６のアルキレンであり、 ＹはＯであり、 Ｒ²はＨであり、 Ｒ³はＡ−ＳＯ₂−、および Ｒ⁴はＨである； ｃ）において、 Ｒ¹はＨ₂Ｎ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨであり、 Ｘは炭素数１〜６のアルキレンであり、 ＹはＯであり、 Ｒ²はＨであり、 Ｒ³はＡ−ＳＯ₂−、および Ｒ⁴はＨである； ｄ）において、 Ｘは炭素数１〜６のアルキレンであり、 Ｙは無し、 Ｒ²、Ｒ⁴はＨであり、および Ｒ³はＣＯＯＡてある； ｅ）において、 Ｒ¹はＨ₂Ｎ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨであり、 Ｘは炭素数１〜６のアルキレンであり、 ＹはＣＯＮＨであり、 Ｒ²、Ｒ⁴はＨ、および Ｒ³はＡ−ＳＯ₂−である。 式Ｉの化合物およびそれらの製造のための出発物質も、文献［例えば、Houben −Weyl、Methoden der Organischen Chemie (Methods ofOrganic Chemistry )、Georg−Thieme−Verlag、Stuttgart のような標準的な著作］に記載されて いるようなそれ自体公知の方法、即ち公知で且つ述ベられた反応に適した反応条 件下に製造される。この場合、それ自体公知ではあるが、ここでは詳しく述べら れていない変法も用いられる。 所望により、出発物質は、それらが反応混合物から単離されず直ちに反応に付 され式Ｉの化合物を与えるようにその場でも製造される。 式Ｉ［式中、 Ｒ¹はＮ₃であり、 Ｒ²はＨであり、 Ｒ³はＡ−ＳＯ₂−またはＡｒ−ＳＯ₂−であり、 Ｘは炭素数１〜６のアルキレンであり、 Ｙは無しか、Ｏまたは−Ｃ≡Ｃ−であり、および Ｒ⁴は炭素数１〜１０のアルキルまたはベンジルである］の化合物は、 好ましくは先ず式Ｉ［式中、 Ｒ³は通常のアミノ保護基であり、 Ｒ⁴は炭素数１〜１０のアルキルまたはベンジルであり、 Ｘは炭素数１〜６のアルキレンであり、 Ｙは無しか、Ｏまたは−Ｃ≡Ｃ−である］の化合物を加溶媒分解剤、特 に加水分解または水素化分解剤と処理し、ついで式ＩＩの化合物と反応すること によって得られる。 “アミノ保護基”なる表現は、一般に公知であり、化学反応からアミノ基を保 護（ブロッキング）するのに適するが、所望の化学反応が分子中の他の位置で行 われた後、容易に除去される基に関する。このような基の典型的なものは、特に 、非置換または置換アシル、アリール、アルアルコキシメチルまたはアルアルキ ル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または連続反応）後に除去されるの で、それらの性質および大きさはそれほど厳密ではないが、１〜２０個、特に１ 〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。“アシル基”なる表現は、本製造方 法に関してより広い意味に解釈されるべきである。それは、脂肪族、芳香族脂式 、芳香族または複素環式のカルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基 、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび、特にアルア ルコキシカルボニル基を含む。このようなタイプのアシル基の例は、アセチル、 プロピオニル、ブチリル等のアルカノイル；フェニルアセチル等のアルアルカノ イル；ベンゾイルまたはトルイル等のアロイル；ＰＯＡ等のアリールオキシアル カノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ エトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニル等のアルコキシカ ルボニル；ＣＢＺ（“カルボベンゾキシ”）、４−メトキシベンジルオキシカル ボニル、Ｆｍｏｃ等のアルアルキルオキシカルボニル；およびＭｔｒ等のア リールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒであり 、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。 アミノ保護基の遊離は、使用される保護基によって、例えば強酸、好適にはＴ ＦＡまたは過塩素酸、また塩酸または硫酸のような他の無機強酸、トリクロロ酢 酸のような強有機カルボン酸、またはベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンス ルホン酸のようなスルホン酸を用いて行われる。追加的な不活性溶媒を存在させ ることは可能であるが、常には必要でない。適当な不活性溶媒は、好ましくは、 有機の、例えば酢酸のようなカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサン のようなエーテル、ＤＭＦのようなアミド、ジクロロメタンのようなハロゲン化 炭化水素、さらにメタノール、エタノールまたはイソプロパノールのようなアル コールそしてまた水である。上述した溶媒の混合物も適している。ＴＦＡは、好 ましくは、さらに溶媒を加えることなく過剰な量で、過塩素酸は９：１の比の酢 酸と７０％強度過塩素酸の混合物の形態で使用される。開裂に対する反応温度は 、好適には約０°と約５０°の間であり、１５°と３０°（室温）との間で行わ れる。 基ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒは、例えは好ましくはジクロロメタン中ＴＦ Ａを使用して、または１５〜３０°でジオキサン中の約３〜５Ｎ ＨＣｌをを用 いて除去され、Ｆｍｏｃ基は、１５〜３０°でＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエ チルアミンまたはピペリジンの約５〜５０％強度の溶液を使用して除去される。 水素化分解により除去される保護基（例えばＣＢＺまたはベンジル）は、例え ば触媒（例えばパラジウム等の貴金属触媒、好適には活性炭のような担体上で） の存在下、水素で処理することにより除去される。この場合における適当な不活 性溶媒は、上述した溶媒、特にメタノールまたはエタノールのようなアルコール 、またはＤＭＦのようなアミドである。水素化分解は一般的には、約０°と約１ ００°の間の温度および約１バールと約２００バールとの間の圧力、好ましくは ２０〜３０°および１〜１０バールで行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例え ばメタノール中、５〜１０％強度のＰｄ−Ｃ上で、または２０〜３０°でメタノ ール／ＤＭＦ中Ｐｄ−Ｃ上ギ酸アンモニウム（水素の代り）を使用して容易に 行うことができる。 式ＩＩの化合物は一般的に公知である。もしそれらが公知でないならば、それ らをそれ自体公知の方法で製造できる。 式ＩＩの化合物の反応は、一般的に不活性溶媒中酸結合剤好ましくは、トリエ チルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリン等の有機塩基の存在下 に行われる。 アルカリ金属またはアルカリ土類金属のヒドロキシド、カーボネートまたはビ カーボネート、または他の弱酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属、好まし くはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの塩が好ましい。 用いられる条件により、反応時間は数分から１４日間であり、反応温度は約− ３０〜１４０゜、通常−１０〜９０゜、特に約０〜７０゜である。 適当な不活性溶媒としては、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、ト ルエンまたはキシレン等の炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエ タン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素；メ タノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール またはｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピ ルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン等のエーテル；エ チレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル（メチルグリコールまた はエチルグリコール）、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリーム）等 のグリコールエーテル；アセトンまたはブタノン等のケトン；アセトアミド、ジ メチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド；アセト ニトリル等のニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド； 二硫化炭素；蟻酸または酢酸等のカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼ ン等のニトロ化合物；エチルアセテートなどのエステル水またはこれら溶媒の混 合物が挙げられる。 さらに、式Ｉのエステルを加水分解することができる。好適に、これは上記の ように、例えば０〜６０℃、好ましくは１０〜４０℃の温度でジオキサン−水中 ＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて加溶媒分解または水素化分解によって行われる。 さらに、一つ以上の基Ｒ¹および／またはＲ²を、別の基Ｒ¹および／またはＲ² に変換することができる。特に、アジド基を例えば上記の水素化分解によってア ミノ基に変換するとか、アミノ基を例えばジメチルピラゾールホルムアミジニウ ムニトレートのようなアミネート化剤と反応させることによってグアニジノ基に 変換することができる。 シアノ基のアミジノ基への変換を、例えばヒドロキシルアミンと反応させ、つ いでＰｄ／Ｃのような触媒の存在下このＮ−ヒドロキシアミジンを水素で還元に よって行う。 さらに、保護基を上記のように加溶媒分解的または水素化分解的に除くか、加 溶媒分解または水素化分解によって通常のアミノ保護基で保護されているアミノ 基を遊離することによって、通常のアミノ保護基を水素で置換することが可能で ある。 式Ｉの塩基を、酸を用いて、例えば該塩基と酸の当量をエタノール等の不活性 溶媒中反応させ、次いで留去後、会合酸付加塩に変換できる。この反応に対して 適当な酸は、特に生理学的に許容される塩を生成するものである。従って、例え ば硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、オルトリン酸 等のリン酸、スルファミン酸等の無機酸、また有機酸特に、脂肪族、脂環式、芳 香族脂式、芳香族または複素環モノまたは多塩基性カルボン酸、スルホン酸また はスルフリル酸、例えば蟻酸、酢酸、、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸 、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、 リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン 酸、メタン−またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエ タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモ ノ−および−ジスルホン酸およびラウリルスルホン酸が用いられる。生理学的に 許容されない塩、例えばピクリン酸塩は式Ｉの化合物の単離および／または精製 のために使用される。 一方、式Ｉの酸は、塩基との反応によってその生理学的に許容される金属塩ま たはアンモニウム塩のひとつに変換される。この場合の可能な塩は、特にナトリ ウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウム各塩、さらに置 換されたアンモニウム塩、例えばジメチル−、ジエチル−またはジイソプロピル アンモニウム各塩、モノエタノール−、ジエタノール−またはトリエタノールア ンモニウム各塩、シクロヘキシル−またはジシクロヘキシルアンモニウム各塩、 ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに例えばアルギニンまたはリジンと の塩である。 式Ｉの化合物は、一つまたはそれ以上のキラル中心を有し、従ってラセミ体ま たは光学活性体で存在する。得られるラセミ体は、それ自体公知の方法で機械的 または化学的にエナンチオマーに分離される。好ましくは、ジアステレオマーが 、ラセミ体混合物を光学活性な分離剤と反応させることによりつくられる。適当 な分離剤は、たとえば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデ ル酸、リンゴ酸、乳酸等のＤ型およびＬ型の光学活性な酸、またはβ−カンファ ースルホン酸等の種々の光学活性カンファースルホン酸である。光学活性分離剤 （例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムの助けをか りて、エナンチオマーを分割するのも有利であり、適当な溶出液は、例えはヘキ サン／イソプロパノール／アセトニトリルの例えば、体積比８２：１５：３の混 液である。 勿論、式Ｉの光学活性化合物を既に光学活性である出発物質を用いて上記の方 法にしたがって得ることもできる。 式Ｉのいくつかの代表的な化合物によるα_vβ₃およびα_vβ₅阻害の試験結果を 次の表１にまとめる。ヴィトロネクチン結合試験に対して、ＩＣ₅₀値を示し、即 ち対応する単離受容体へのヴィトロネクチン結合の５０％を阻害する濃度ｎｍｏ ｌ／リットルである。 Ｓｍｉｔｈ等J.Biol.Chem.265,12267−71（1990）の方法と同様にして得られた 式Ｉの代表的な化合物のＩＣ₅₀値（単離受容体へのヴィトロネクチン結合の５０ ％を阻害する濃度ｎｍｏｌ／リットル）およびこれら物質の測定ＦＡＢ値。（１）＝Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−； （２）＝Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−；（Ａ）＝−Ｃ≡Ｃ−；★＝ラセミ体； ◆＝２−(R)一異性体 薬理データは本発明記載の式Ｉ化合物のヴィトロネクチン受容体α_vβ₃および α_vβ₅に対する拮抗作用を確かめている。 式Ｉのいくつかの代表的な化合物に対する細胞接着試験の結果を次の表ＩＩに まとめる。ＩＣ₅₀値を示し、即ちこれら物質の存在しないコントロールと比較し て結合の５０％を阻害する濃度である。 F.Mitjans等J.Cell Science1O8,2825−2838（1995）の方法と同様にして得られ た式Ｉの代表的な化合物のＩＣ₅₀値（濃度μｍｏｌ／リットル）およびこれら物 質の測定ＦＡＢ値。ヴィトロネクチンを比較マトリックス蛋白として用いた。 （１）＝Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ 薬理データは本発明記載の式Ｉ化合物の腫瘍細胞の組織への接着に対する拮抗 作用を確かめている。 本発明は、式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩の、 特に化学的手法によらない医薬製剤の製造に対する使用に関する。これに関連し て、それらは少なくとも一つの固体、液体および／または半液体の賦形剤または 補助剤と一緒にしたり、適宜一つまたはそれ以上の活性化合物と組み合わせて適 当な投与形態にできる。 本発明はまた、少なくとも一つの式Ｉの化合物および／またはその生理学的に 許容される塩の一つを含有する医薬製剤に関する。 これらの製剤はヒトまたは動物の臨床における薬剤として使用できる。可能な 賦形剤は、経腸（例えば経口）または非経腸投与、局所投与または吸入スプレー の形での投与に適し、本新規化合物とは反応しない、たとえば水、植物油、ベン ジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロー ルトリアセテート、ゼラチン、乳糖またはデンプンのような炭水化物、ステアリ ン酸マグネシウム、タルクまたは石油ゼリー等の有機または無機物質である。経 口投与には、特に錠剤、ピル剤、被覆錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、シロッ プ剤、ジュース剤またはドロップ剤、直腸投与には坐剤、非経腸投与には溶液剤 、好ましくは油性または水性溶液剤、さらに懸濁剤、乳剤またはインプラント、 および局所投与には軟膏、クリーム剤または粉剤が用いられる。本新規化合物は また凍結乾燥され、得られた該凍結乾燥体は、例えば注射剤の製造に使用される 。この形態の製剤は、滅菌されたりおよび／または滑沢剤、保存料、安定剤およ び／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色料、矯味剤およ び／または一つまたはそれ以上の活性化合物、例えは一つまたはそれ以上のビタ ミンを含んでいてもよい。 吸入スプレーとしての投与には、噴射ガスまたは噴射ガス混合物（例えば、Ｃ Ｏ₂またはクロロフルオロ炭化水素）中に溶解または懸濁されている活性成分を 含むスプレー剤が使用される。活性化合物は、好適にはこの場合微粒子化して用 いられ、一つまたはそれ以上加えられる生理学的に許容される溶媒、例えばエタ ノールが存在していてもよい。吸入液は、通常の吸入器の助けをかりて投与でき る。 式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩は、疾患特に血管新生性 疾患、血栓症、心筋梗塞、虚血性心疾患、動脈硬化、癌、骨粗鬆症、炎症および 感染の抑制に使用される。 この場合、本発明に記載の物質は、一般に他の公知の市販ペプチドと同様にし て、特にＵＳ−Ａ−４ ４７２ ３０５に記載されている化合物と同様にして、 好ましくは用量単位当り０．０５〜５００ｍｇ、特に０．５〜１００ｍｇの用量 で投与される。１日用量は、好ましくは約０．０１〜２ｍｇ／Ｋｇ体重てある。 しかし、個々の特定の患者に対する特定の用量は、あらゆる種類の因子、たとえ ば使用される特定の化合物の効果、年齢、体重、一般健康状態、性、食事、投与 の時間および経路、排泄率、薬剤の組み合わせおよび治療の対象である特定の疾 患の重症度による。非経口投与が好ましい。 上記および下記において、全ての温度は摂氏（℃）を意味する。次の実施例で ”通常の処理”は、必要であれば水を加え、最終生成物の組成によりｐＨを２〜 １０に調整し、エチルアセテートまたはジクロロメタンで抽出し、有機層を分離 し、ナトリウムスルフェートで乾燥し、留去し、そして残渣をシリカゲルクロマ トおよび／または結晶化により精製する。 質量分析スペクトル（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃によるイオン化）Ｍ⁺ ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例 １ ＤＭＦ２０ｍｌ中の２．５ｇのベンジル（Ｓ）−３−［４−（４−ブロモブト キシ）フェニル］−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネー ト［トルエン２０ｍｌ中、５ｇの炭酸カリウムおよび０．１ｇの１８−クラウン −６の存在下、ＢＯＣ−Ｌ−チロシンベンジルエステル２ｇを1，４−ジブロモ ブタン１．９ｍｌと８０゜で反応することによって得られる］の溶液およびナト リウムアジド１．６ｇを１２時間撹拌する。通常の処理後、ベンジル（Ｓ）−３ −［４−（４−アジドブトキシ）フェニル］−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニルアミノプロピオネートを凍結乾燥後無色シロップとして得る；ＦＡＢ４６ ９。 同様に、ナトリウムアジドとの反応により、以下から出発して ベンジル（Ｒ）−３−［４−（４−ブロモブトキシ）フェニル］−２− Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート、 ベンジル（Ｓ）−３−［４−（５−ブロモペンチルオキシ）フェニル］ −２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート、 ベンジル（Ｒ，Ｓ）−３−［４−（５−ブロモペンチルオキシ）フェニ ル］−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート、 ベンジル（Ｓ）−３−［４−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］−２ −Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート、 ベンジル（Ｓ）−３−［４−（６−ブロモヘキシルオキシ）フェニル］ −２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート、 下記の化合物、 ベンジル（Ｒ）−３−［４−（４−アジドブトキシ）フェニル］−２− Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート、 ベンジル（Ｓ）−３−［４−（５−アジドペンチルオキシ）フェニル］ −２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート、 ベンジル（Ｒ，Ｓ）−３−［４−（５−アジドペンチルオキシ）フェニ ル］−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート、 ベンジル（Ｓ）−３−［４−（３−アジドプロポキシ）フェニル］−２ −Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート、及び ベンジル（Ｓ）−３−［４−（６−アジドヘキシルオキシ）フェニル］ −２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネートを得る。実施例 ２ ベンジル（Ｓ）−３−［４−（４−アジドブトキシ）フェニル］−２−Ｎ−ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート２．０ｇおよびトリフルオロ 酢酸２ｍｌの溶液を室温で３時間撹拌する。ＴＦＡを除いた後、ベンジル（Ｓ） −２−アミノ−３−［４−（４−アジドブトキシ）フェニル］プロピオネート( “Ａ”)を無色シロップとして得る。 同様に、ＴＦＡでＢＯＣ基を除くことにより、以下から出発して ベンジル（Ｒ）−３−［４−（４−アジドブトキシ）フェニル］−２− Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート、 ベンジル（Ｓ）−３−［４−（５−アジドペンチルオキシ）フェニル］ −２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート、 ベンジル（Ｒ，Ｓ）−３−［４−（５−アジドペンチルオキシ）フェニ ル］−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート、 ベンジル（Ｓ）−３−［４−（３−アジドプロポキシ）フェニル］−２ −Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート、 ベンジル（Ｓ）−３−［４−（６−アジドヘキシルオキシ）フェニル］ −２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート、 下記の化合物、 ベンジル（Ｒ）−２−アミノ−３−［４−（４−アジドブトキシ）フェ ニル］プロピオネート、 ベンジル（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（５−アジドペンチルオキシ ）フェニル］プロピオネート、 ベンジル（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（５−アジドペンチルオ キシ）フェニル］プロピオネート、 ベンジル（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（３−アジドプロポキシ）フ ェニル］プロピオネート、及び ベンジル（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（６−アジドヘキシルオキシ ）フェニル］プロピオネートを得る。実施例 ３ ジクロロメタン２０ｍｌ中の１．６ｇの“Ａ”の溶液をブチルスルホニルクロ リド０．８４ｍｌおよびトリエチルアミン１．２ｍｌと処理し、室温で１２時間 撹拌する。通常の処理後、ベンジル（Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［ ４−（４−アジドブトキシ）フェニル］プロピオネート１．４ｇを無色シロップ として得る；ＦＡＢ ４８９。 同様に、“Ａ”と以下との反応により、 プロピルスルホニルクロリド、 ペンジルスルホニルクロリド、 ペンチルスルホニルクロリド、 ４−トリルスルホニルクロリド、および カンファ−１０−スルホニルクロリド、 下記の化合物、 ベンジル（Ｓ）−２−プロピルスルホンアミド−３−［４−（４−アジ ドブトキシ）フェニル］プロピオネート、 ベンジル（Ｓ）−２−ベンジルルスルホンアミド−３−［４−（４−ア ジドブトキシ）フェニル］プロピオネート、 ベンジル（Ｓ）−２−ペンチルスルホンアミド−３−［４−（４−アジ ドブトキシ）フェニル］プロピオネート、 ベンジル（Ｓ）−２−４−トリルスルホンアミド−３−［４−（４−ア ジドブトキシ）フェニル］プロピオネート、及び ベンジル（Ｓ）−２−（カンファ−１０−スルホンアミド）−３−［４ −（４−アジドブトキシ）フェニル］プロピオネートを得る。 同様に、 ベンジル（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（５−アジドペンチルオキシ ）フェニル］プロピオネートをブチルスルホニルクロリドと反応して、 ベンジル（Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（５−アジド ペンチルオキシ）フェニル］プロピオネート、 ベンジル（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（５−アジドペンチルオ キシ）フェニル］プロピオネートをブチルスルホニルクロリドと反応して、 ベンジル（Ｒ，Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（５−ア ジドペンチルオキシ）フェニル］プロピオネート、 ベンジル（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（３−アジドプロポキシ）フ ェニル］プロピオネートをブチルスルホニルクロリドと反応して、 ベンジル（Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（３−アジド プロポキシ）フェニル］プロピオネート、 ベンジル（Ｒ）−２−アミノ−３−［４−（４−アジドブトキシ）フェ ニル］プロピオネートをブチルスルホニルクロリドと反応して、 ベンジル（Ｒ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−アジド ブトキシ）フェニル］プロピオネート、および ベンジル（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（６−アジドヘキシルオキシ ）フェニル］プロピオネートをブチルスルホニルクロリドと反応して、 ベンジル（Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（６−アジド ヘキシルオキシ）フェニル］プロピオネートを得る。実施例 ４ エチルアセテート／メタノール／水（５：３：１）３０ｍｌ中の１．３ｇのベ ンジル（Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−アジドブトキシ） フェニル］プロピオネート溶液、ＴＦＡ０．２ｍｌおよび活性炭上のパラジウム ０．１ｇを室温、常圧で３時間水素化する。触媒をろ去し、溶媒を除いた後、（ Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−アミノブトキシ）フェニル ］プロピオン酸１．０ｇをアセトニトリル／水から凍結乾燥後アモルファス粉末 として得る；ＦＡＢ ３７３。 同様に、水素化により、以下から出発して ベンジル（Ｓ）−２−プロピルスルホンアミド−３−［４−（４−アジ ドブトキシ）フェニル］プロピオネート、 ベンジル（Ｓ）−２−ベンジルスルホンアミド−３−［４−（４−アジ ドブトキシ）フェニル］プロピオネート、 ベンジル（Ｓ）−２−ペンチルスルホンアミド−３−［４−（４−アジ ドブトキシ）フェニル］プロピオネート、 ベンジル（Ｒ，Ｓ）−２−ペンチルスルホンアミド−３−［４−（４− アジドブトキシ）フェニル］プロピオネート、 ベンジル（Ｓ）−２−（４−トリルスルスルホンアミド）−３−［４− （４−アジドブトキシ）フェニル］プロピオネート、 ベンジル（Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（５−アジド ペンチルオキシ）フェニル］プロピオネート、 ベンジル（Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（３−アジド プロポキシ）フェニル］プロピオネート、 ベンジル（Ｒ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−アジド ブトキシ）フェニル］プロピオネート、 ベンジル（Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（６−アジド ヘキシルオキシ）フェニル］プロピオネート、および ベンジル（Ｓ）−２−（カンファー−１０−スルホンアミド）−３−［ ４−（４−アジドブトキシ）フェニル］プロピオネート、 下記の化合物、 （Ｓ）−２−プロピルスルホンアミド−３−［４−（４−アミノブトキ シ）フェニル］プロピオン酸、 （Ｓ）−２−ベンジルスルホンアミド−３−［４−（４−アミノブトキ シ）フェニル］プロピオン酸、 （Ｓ）−２−ペンチルスルホンアミド−３−［４−（４−アミノブトキ シ）フェニル］プロピオン酸、 （Ｒ，Ｓ）−２−ペンチルスルホンアミド−３−［４−（４−アミノブ トキシ）フェニル］プロピオン酸、 （Ｓ）−２−（４−トリルスルスルホンアミド）−３−［４−（４−ア ミノブトキシ）フェニル］プロピオン酸、 （Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（５−アミノペンチル オキシ）フェニル］プロピオン酸、 （Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（３−アミノプロポキ シ）フェニル］プロピオン酸、 （Ｒ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−アミノブトキシ ）フェニル］プロピオン酸、 （Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（６−アミノヘキシル オキシ）フェニル］プロピオン酸、ＦＡＢ ３８７及び （Ｓ）−２−（カンファ−１０−スルスルホンアミド）−３−［４−（ ４−アミノブトキシ）フェニル］プロピオン酸を得る。実施例 ５ （Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−アミノブトキシ）フェ ニル］プロピオン酸２００ｍｇおよび３，５−ジメチルピラゾール−１−ホルム アミジニュウムニトレート（ＤＰＦＮ）１７０ｍｇをトリエチルアミン１５０μ ｌと６゜Ｃで１２時間撹拌する。溶液を次いで濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（Lichro cart RP−18、グラジエントアセトニトリル／水＋０．３％ＴＦＡ、１時間で９ ９：１〜１：９9）。溶媒を除いた後、（Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３ −［４−（４−グアニジノブトキシ）フェニル］プロピオン酸５０ｍｇをアモル ファス粉末として得る；ｍ．ｐ．７０゜；ＦＡＢ ４１５。 同様に、ＤＰＦＮと以下との反応により、 （Ｓ）−２−プロピルスルホンアミド−３−［４−（４−アミノブトキ シ）フェニル］プロピオン酸、 （Ｓ）−２−ベンジルスルホンアミド−３−［４−（４−アミノブトキ シ）フェニル］プロピオン酸、 （Ｓ）−２−ペンチルスルホンアミド−３−［４−（４−アミノブトキ シ）フェニル］プロピオン酸、 （Ｓ）−２−（４−トリルスルホンアミド）−３−［４−（４−アミノ ブトキシ）フェニル］プロピオン酸、 （Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（５−アミノペンチル オキシ）フェニル］プロピオン酸、 （Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（３−アミノプロポキ シ）フェニル］プロピオン酸、および （Ｓ）−２−（カンファ−１０−スルホンアミド）−３−［４−（４− アミノブトキシ）フェニル］プロピオン酸、 下記の化合物、 （Ｓ）−２−プロピルスルホンアミド−３−［４−（４−グアニジノブ トキシ）フェニル］プロピオン酸、ＦＡＢ ４０１、 （Ｓ）−２−ベンジルスルホンアミド−３−［４−（４−グアニジノブ トキシ）フェニル］プロピオン酸、ＦＡＢ ４４９、 （Ｓ）−２−ペンチルスルホンアミド−３−［４−（４−グアニジノブ トキシ）フェニル］プロピオン酸、ＦＡＢ ４２９、 （Ｓ）−２−（４−トリルスルホンアミド）−３−［４−（４−グアニ ジノブトキシ）フェニル］プロピオン酸、ＦＡＢ ４４９、 （Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（５−グアニジノペン チルオキシ）フェニル］プロピオン酸、ＦＡＢ ４２９、 （Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（３−グアニジノプロ ポキシ）フェニル］プロピオン酸、ＦＡＢ ４０１、および （Ｓ）−２−（カンファ−１０−スルホンアミド）−３−［４−（４− グアニジノブトキシ）フェニル］プロピオン酸、ＦＡＢ ５０９を得る。実施例 ６ 実施例４と同様に、ベンジル（Ｓ）−３−［４−（４−アジドブトキシ）フェ ニル］−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート０．５ｇ の水素化によって、（Ｓ）−３−［４−（４−アミノブトキシ）フェニル］−２ −Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（“Ｂ”）３７０ｍｇ を得る；ＦＡＢ ３５３。 実施例５と同様に“Ｂ”１０５ｍｇをＤＰＦＮと反応させることにより、（Ｓ ）−３−［４−（４−グアニジノブトキシ）フェニル］−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニルアミノプロピオン酸１６０ｍｇを得る；ＦＡＢ ３９５。 実施例２と同様にＢＯＣ基の除去によって、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４− （４−グアニジノブトキシ）フェニル］プロピオン酸１６０ｍｇを得る；ＦＡＢ ２９５。実施例 ７ ＤＭＦ１０ｍｌ中の、０．４ｇのエチル（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル） −２−ブチルスルホンアミドプロピオネート、ＦＡＢ ３２９［エチル（Ｓ）− ３−（４−ニトロフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピ オネートをＴＦＡと反応させ、エチル（Ｓ）−３−（４−ニトロフェニル）−２ −アミノプロピオネートを与え、次いでブチルスルホニルクロリドと反応させエ チル（Ｓ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−ブチルスルホンアミドプロピオ ネート、ＦＡＢ ３５９を与え、実施例４と同様還元によって得られる］、４− ＢＯＣ−アミノ酪酸０．２６８ｇ、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）− Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴ Ｕ）０．５ｇ、ＨＯＢＴ０．０５ｇおよびＮ−メチルモルホリン２６０μｌの溶 液を室温１２時間撹拌する。混合物を常法で処理し、エチル（Ｓ）−３−［４− （４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチラミド）フェニル）−２−ブチ ルスルホンアミドプロピオネート；ＦＡＢ ５１４ ０．６２ｇを得る。実施例 ８ ジオキサン５ｍｌ中の０．６２ｇのエチル（Ｓ）−３−［４−（４−ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニルアミノブチラミド）フェニル）−２−ブチルスルホンアミ ドプロピオネート溶液を１Ｎ ＮａＯＨ ２．４ｍｌと室温で１２時間撹拌する 。次いで溶液をＴＦＡで中和、濃縮し、残渣をＴＦＡ２ｍｌにとる。室温で２時 間撹拌後、通常の方法で処理する。（Ｓ）−３−［４−（４−アミノブチラミド ）フェニル）−２−ブチルスルホンアミドプロピオン酸をアセトニトリル／水か ら凍結乾燥後白色アモルファス粉末として得る；ＦＡＢ ３８６。実施例 ９ 実施例５と同様に、０．１５５ｇの（Ｓ）−３−［４−（４−アミノブチラミ ド）フェニル）−２−ブチルスルホンアミドプロピオン酸を０．１２１ｇのＤＰ ＦＮと反応させることによって、（Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４ −（４−グアニジノブチラミド）フェニル）プロピオン酸０．１６０ｇを凍結乾 燥後白色アモルファス粉末として得る；ｍ．ｐ．２１５−２１７゜；ＦＡＢ ４ ２８。実施例 １０ ＤＭＦ２５ｍｌ中の２．６５ｇのベンジル３−［４−（５−（４−メチルフェ ニルスルホニルオキシ）ペンチン−１−イル）フェニル］−２−ブチルスルホン アミドプロピオネート、ＦＡＢ ６１２［ＢＯＣ−４−ヨードフェニルアラニン ベンジルエステルからＴＦＡでＢＯＣ基を除き、次いでブチルスルホニルクロリ ドと反応させ、ベンジル３−（４−ヨードフェニル）−２−ブチル−スルホンア ミドプロピオネートを得、次いでジエチルアミン中ペンチン−５−オール、１− ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドおよびヨウ化銅 （Ｉ）と反応させ、ベンジル３−［４−（５−ヒドロキシペンチン−１−イル） フェニル］−２−ブチルスルホンアミドプロピオネート、ＦＡＢ ４５８、を与 え、ピリジン中トルエンスルホニルクロリドと反応させることにより得られる］ および１．４ｇのナトリウムアジドの溶液を室温で１２時間撹拌する。通常の処 理後、３−［４−（５−アジドペンチン−１−イル）フェニル］−２−ブチルス ルホンアミドプロピオネートを無色シロップとして得る；ＦＡＢ ４８３。実施例 １１ ピリジン／水（４：１）１０ｍｌ中の０．２ｇのベンジル３−［４−（５−ア ジドペンチン−１−イル）フェニル］−２−ブチルスルホンアミドプロピオネー ト溶液を硫化水素で３０分間飽和する。溶媒を除いた後、残渣をジオキサン１０ ｍｌに溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ ０．８ｍｌと処理する。残渣を実施例５と同様 にＨＰＬＣによって精製後、３−［４−（５−アミノペンチン−１−イル）フェ ニル］−２−ブチルスルホンアミドプロピオネート０．０６６ｇを得る；ＦＡＢ ３６７。 実施例５と同様に、０．０５ｇの３−［４−（５−アミノペンチン−１−イル ）フェニル］−２−ブチルスルホンアミドプロピオネートを０．０３８ｇのＤＰ ＦＮと反応させることによって ２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（５−グアニジノペンチン−１−イル） フェニル］−プロピオン酸０．０４４ｇを得る；ｍ．ｐ．１４７−１５０゜；Ｆ ＡＢ ４０９。実施例 １２ 実施例４と同様に、ベンジル３−［４−（５−アジドペンチン−１−イル）フ ェニル］−２−ブチルスルホンアミドプロピオネート０．５ｇから出発して、通 常の処理後、３−［４−（５−アミノペント−１−イル）フェニル］−２−ブチ ルスルホンアミドプロピオン酸０．１６５ｇを得る；ＦＡＢ ３７１。 実施例５と同様に、０．１１ｇの３−［４−（５−アミノペント−１−イル） フェニル］−２−ブチルスルホンアミドプロピオン酸を０．０８８ｇのＤＰＦＮ と反応させることによって２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（５−グアニ ジノペント−１−イル）フェニル］プロピオン酸０．０６ｇを吸湿性で潮解性の 塊として得る；ＦＡＢ ４１３。実施例 １３ ＴＨＦ中のベンジル（Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−ア ジドブトキシ）フェニル］プロピオネートおよび１．１モル当量のＮａＨの溶液 を室温で不活性ガス雰囲気下１時間撹拌する。次いで２モル当量のヨウ化メチル を加え、１時間後通常の方法で処理しベンジル（Ｓ）−２−（Ｎ−メチルブチル スルホンアミド）−３−［４−（４−アジドブトキシ）フェニル］プロピオネー トを得る。 実施例４と同様に、還元によって（Ｓ）−２−（Ｎ−メチルブチルスルホンア ミド）−３−［４−（４−アミノブトキシ）フェニル］プロピオネートを得、実 施例５と同様ＤＰＦＮと反応させることによって（Ｓ）−２−（Ｎ−メチルブチ ルスルホンアミド）−３−［４−（４−グアニジノブトキシ）フェニル］プロピ オネートを得る、ＦＡＢ ４２９。実施例 １４ 実施例１と同様に、ベンジルメンチルオキシカルボニルアミノプロピオネート から出発して、１，４−ジブロモエタンと反応させ、（Ｓ）−３−［４−（４− ブロモブトキシ）フェニル］−２−Ｎ−メンチルオキシカルボニルアミノプロピ オネートを得る。ＮａＮ₃と反応させ、次いで実施例４と同様還元によって（Ｓ ）−３−［４−（４−アミノブトキシ）フェニル］−２−Ｎ−メンチルオキシカ ルボニルアミノプロピオン酸を得、このものを実施例５と同様ＤＰＦＮを用いて （Ｓ）−２−Ｎ−メンチルオキシカルボニルアミノ−３−［４−（４−グアニジ ノブトキシ）フェニル］プロピオン酸に変換する、ＦＡＢ ４７７。実施例 １５ アセトニトリル３０ｍｌ中の２．３ｇのベンジル（Ｓ）−３−［４−（５−ブ ロモペンチルオキシ）フェニル］−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロ ピオネート、ＥＩ ５２０［トルエン５０ｍｌ中で、ＢＯＣ−Ｌ−チロシンベン ジルエステル２．０ｇを１，５−ジブロモペンタン２．２ｍｌ、炭酸カリウム０ ．８１５ｇおよび１８−クラウン−６を０．１３２ｇと反応させ得られる］、１ ．６ｇのＫＣＮおよび０．５８０ｇの１８−クラウン−６の溶液を１２時間加 熱環流する。通常の処理後、ベンジル（Ｓ）−３−［４−（５−シアノペンチル オキシ）フェニル］−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピオネート１ ．９７ｇを油状シロップとして得る；ＦＡＢ ４６７。 同様に、ベンジル（Ｓ）−３−［４−（４−ブロモブトキシ）フェニル］−２ −Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピオネートから、ベンジル（Ｓ）−３ −［４−（４−シアノブトキシ）フェニル］−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニルプロピオネートを得る。実施例 １６ 実施例２および実施例３と同様に、ベンジル（Ｓ）−３−［４−（５−シアノ ペンチルオキシ）フェニル］−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピオ ネート１．９７ｇから出発して、ＴＦＡと処理し、次いでブチルスルホニルクロ リドと反応させ、ベンジル（Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（５ −シアノペンチルオキシ）フェニル］プロピオネート１．５ｇを得る、ＦＡＢ４ ８７。 同様に、ベンジル（Ｓ）−３−［４−（４−シアノブトキシ）フェニル］−２ −Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピオネートから出発してベンジル（Ｓ ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−シアノブトキシ）フェニル］ プロピオネートを得る。実施例 １７ イソプロパノール／水（６：１）５０ｍｌ中のベンジル（Ｓ）−２−ブチルス ルホンアミド−３−［４−（５−シアノペンチルオキシ）フェニル］プロピオネ ート１．５ｇおよび塩酸ヒドロキシルアミン０．６４６ｇおよび重炭酸ナトリウ ム０．７８０ｇの溶液を１２時間加熱環流する。通常の処理後、ベンジル（Ｓ） −２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（６−アミノ−６−Ｎ−ヒドロキシル イミノヘキシルオキシ）フェニル］プロピオネート１．６ｇ、ＦＡＢ５２０、を 無色シロップとして得る。 同様に、ベンジル（Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−シア ノブトキシ）フェニル］プロピオネートから出発してベンジル（Ｓ）−２−ブチ ルスルホンアミド−３−［４−（５−アミノ−５−Ｎ−ヒドロキシルイミノペン チルオキシ）フェニル］プロピオネート、およびベンジル（Ｓ）−３−［４−（ ４−シアノブトキシ）フェニル］−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロ ピオネートから出発してベンジル（Ｓ）−３−［４−（５−アミノ−５−Ｎ−ヒ ドロキシルイミノペンチルオキシ）フェニル］−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニルプロピオネートを得る。実施例 １８ 酢酸３０ｍｌおよび無水酢酸１ｍｌ中のベンジル（Ｓ）−２−ブチルスルホン アミド−３−［４−（６−アミノ−６−Ｎ−ヒドロキシルイミノヘキシルオキシ ）フェニル］プロピオネート１．６ｇの溶液をパラジウム触媒（活性炭に１０％ ）５０ｍｇを用いて室温、常圧で２時間水素化する。触媒の分離、実施例５と同 様通常の処理および分取ＨＰＬＣによる精製後、（Ｓ）−２−ブチルスルホンア ミド−３−［４−（５−アミジノペンチルオキシ）フェニル］プロピオン酸０． ２４ｇを得る、ＦＡＢ ４１４。 同様に、ベンジル（Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（５−アミ ノ−５−Ｎ−ヒドロキシルイミノペンチルオキシ）フェニル］プロピオネートか ら出発して（Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−アミジノブト キシ）フェニル］プロピオン酸、ＦＡＢ ４００，および ベンジル（Ｓ）−３−［４−（５−アミノ−５−Ｎ−ヒドロキシルイミノペンチ ルオキシ）フェニル］−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピオネート から出発して（Ｓ）−３−［４−（４−アミジノブトキシ）フェニル］−２−Ｎ −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピオン酸を得る、ＦＡＢ ３８０．実施例 １９ 実施例７と同様に、ＤＭＦ１０ｍｌ中のエチル（Ｓ）−３−（４−アミノフェ ニル）−２−ブチルスルホンアミドプロピオネート０．４ｇ、Ｎ−ＢＯＣ−ピペ リジン−４−カルボン酸０．３ｇ、ＨＯＢｔ０．０５ｇおよびＮ−メチルモルホ リン２６４μｌの反応によって、通常の処理後エチル（Ｓ）−２−ブチルスルホ ンアミド−３−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カ ルボキサミド）フェニル］プロピオネート０．４２８ｇ、ＦＡＢ ５４０、を得 る。実施例 ２０ 実施例８と同様に、エチル（Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボキサミド）フェニル ］プロピオネート０．４２ｇから出発し、ＮａＯＨを用いてエステル加水分解お よびＴＦＡを用いてＢＯＣ基の除去によって、（Ｓ）−２−ブチルスルホンアミ ド−３−［４−（ピペリジン−４−イルカルボキサミド）フェニル］プロピオン 酸０．２２５ｇ、ＦＡＢ ４１２、を得る。 実施例５と同様に、ＤＭＦ５ｍｌ中（Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３− ［４−（ピペリジン−４−イルカルボキサミド）フェニル］プロピオン酸０．１ ６ｇを０．１１５ｇのＤＰＦＮおよびトリエチルアミン１０５μｌと反応させる ことによって、（Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（１−アミジノ ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニル］プロピオン酸０．０８５ｇ、ＦＡ Ｂ ４５４、を得る。実施例 ２１ （Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（５−（５−フェニル−１， ２，４−オキサジアゾール）ペンチルオキシ）フェニル］プロピオン酸［（Ｓ） −２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（６−アミノ−６−Ｎ−ヒドロキシル イミノヘキシルオキシ）フェニル］プロピオン酸を１．１当量のベンジルクロリ ドとトリエチルアミンと反応させて得られる］を実施例１８と同様に水素化する 。触媒の分離および通常の処理後、（Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［ ４−（５−アミジノペンチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、ＦＡＢ４１４、 を得る。 次の実施例は医薬製剤に関するものである。 実施例Ａ： 注射バイアル剤 式Ｉの活性化合物１００ｇおよび重リン酸ソーダ５ｇを２Ｎ塩酸により、ｐＨ ６．５に調節された二回蒸留水３リットル溶液とし、ろ過滅菌し、注射用バイ アルに分注し、ついで無菌下に凍結乾燥し、無菌的に封をする。各注射用バイア ルは５ｍｇの活性化合物を含有する。 実施例Ｂ： 座剤 式Ｉの活性化合物２０ｇ、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ ｇを混合したものを溶かし、型にながし、ついで冷やす。各座剤は２０ｍｇの活 性成分を含有する。 実施例Ｃ： 溶液剤 式Ｉの活性化合物１ｇ、ＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄ ・１２Ｈ₂Ｏ ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇの二回蒸留水 ９４０ｍｌ溶液を製造する。これはｐＨ ６．８且つ１リットルとされ、放射線 により滅菌される。該溶液は点眼剤のかたちにて使用される。 実施例Ｄ： 軟膏剤 式Ｉの活性化合物５００ｍｇを無菌下に石油ゼリー９９．５ｇと混合する 実施例Ｅ： 錠剤 式Ｉの活性化合物１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ポテトスターチ１．２ｋｇ、タ ルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ ｋｇの混合物を通常の 方法で圧縮し、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含有するように錠剤とする。 実施例Ｆ： 被覆錠剤 実施例Ｅと同様にして、錠剤は圧縮され、ついでショ糖、ポテトスターチ、タ ルク、トラガントおよび着色料からなるコーティング剤で通常の方法により被覆 される。 実施例Ｇ： カプセル剤 式Ｉの活性化合物２ｋｇを、通常の方法で各カプセルが ２０ｍｇの活性化合 物 を含有するようにハードゼラチンカプセルに充填する。 実施例Ｈ： アンプル剤 二回蒸留水６０リットル中の式Ｉの活性化合物１ｋｇの溶液は滅菌ろ過され、 アンプルに分注され、無菌下に凍結乾燥されおよび無菌的に封管される。各アン プルは１０ ｍｇの活性化合物を含有する。 実施例Ｉ： 吸入スプレー剤 式Ｉの活性化合物１４ｇを等張ＮａＣｌ溶液１０リットルに溶解し、そして溶 液を、商業的に入手できるポンプ機能を有するスプレー容器に充填する。溶液は 、口または鼻にスプレーすることができる。１回のスプレー噴射（約０． １ｍｌ）は約０．１４ｍｇの用量に相当する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/195 Ａ６１Ｋ 31/195 31/4465 31/445 ６０４ Ｃ０７Ｃ 271/22 Ｃ０７Ｃ 271/22 311/06 311/06 311/10 311/10 311/13 311/13 311/14 311/14 311/19 311/19 Ｃ０７Ｄ 211/46 Ｃ０７Ｄ 211/46 (72)発明者 フィッチェン，クラウス ドイツ連邦共和国 デー―64407 フレン キッシュ―クルムバッハ、シャフーフガッ セ 24ベー (72)発明者 ガンテ，ヨアヒム ドイツ連邦共和国 デー―64291 ダルム シュタット、シュトルムシュトラーセ ４ (72)発明者 グッドマン，ジモン ドイツ連邦共和国 デー―64287 ダルム シュタット、モーツァルトヴェーク ８ (72)発明者 ヴィースナー，マティアス ドイツ連邦共和国 デー―55128 マイン ツ、ブーヒェンヴェーク 73 (72)発明者 リップマン，フリードリッヒ ドイツ連邦共和国 デー―69120 ハイデ ルベルク、シュレーデルシュトラーセ 72

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ ［式中、 Ｘは炭素数１〜６のアルキレンまたは１，４−ピペリジルであり、 Ｙは、無しか、Ｏ、ＣＯＮＨまたは−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｒ¹は、Ｃ、ＣＮ、Ｎ₃、ＮＨ₂、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ ＮＨ）−ＮＨであって、これら一級アミノ基は通常のアミノ保護基を有してい てもよく、 Ｒ²、Ｒ³は、各々互いに独立してＨ、Ａ、Ａ−ＳＯ₂−、Ａｒ−ＳＯ₂−、カ ンファ−１０−ＳＯ₂−、ＣＯＯＡまたは通常のアミノ保護基であり、 Ａ、Ｒ⁴は、各々互いに独立してＨ、炭素数１〜１０のアルキルまたはベン ジルであり、および Ａｒは、フェニルまたはベンジルであって、各々はＣＨ₃で置換されていな いかモノ置換されている］ で示される化合物およびそれらの生理学的に許容される塩。 ２．請求項１に記載の式Ｉで示される化合物のエナンチオマーまたはジアステレ オマー。 ３．（ａ） （Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−グアニジノ ブトキシ）フェニル］プロピオン酸； （ｂ） （Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４− （４−グアニジノブトキシ）フェニル］プロピオン酸； （ｃ） （Ｓ）−２−プロピルスルホンアミド−３−［４−（４−グアニジ ノブトキシ）フェニル］プロピオン酸； （ｄ） （Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（３−グアニジノ プロポキシ）フェニル］プロピオン酸； （ｅ） （Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−グアニジノ ブチラミド）フェニル］プロピオン酸； （ｆ） ２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（５−グアニジノペンチ ル）フェニル］プロピオン酸； （ｇ） ２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（５−グアニジノペンチン −１−イル）フェニル］プロピオン酸； （ｈ） （Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（５−グアニジノ ペンチルオキシ）フェニル］プロピオン酸； （ｉ） （Ｓ）−２−ベンジルスルホンアミド−３−［４−（４−グアニジ ノブトキシ）フェニル］プロピオン酸； （ｊ） （Ｓ）−２−ペンチルスルホンアミド−３−［４−（４−グアニジ ノブトキシ）フェニル］プロピオン酸； （ｋ） （Ｓ）−２−（４−トリルスルホンアミド）−３−［４−（４−グ アニジノブトキシ）フェニル］プロピオン酸； （ｌ） （Ｓ）−２−（Ｎ−メチルブチルスルホンアミド）−３−［４− （４−グアニジノブトキシ）フェニル］プロピオン酸； （ｍ） （Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４− （４−アミジノブトキシ）フェニル］プロピオン酸； （ｎ） （Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−アミジノブ トキシ）フェニル］プロピオン酸； （ｏ） （Ｒ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−グアニジノ ブトキシ）フェニル］プロピオン酸； （ｐ） （Ｓ）−２−（カンファ−１０−スルホンアミド）−３−［４− （４−グアニジノブトキシ）フェニル］プロピオン酸； または該化合物の生理学的に許容される酸付加塩。 ４．請求項１に記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、 ａ）式Ｉ ［式中、 Ｒ¹はＮ₃であり、 Ｒ²はＨであり、 Ｒ³はＡ−ＳＯ₂−またはＡｒ−ＳＯ₂−であり、 Ｘは炭素数１〜６のアルキレンであり、 Ｙは無しか、Ｏまたは−Ｃ≡Ｃ−であり、および Ｒ⁴は炭素数１〜１０のアルキルまたはベンジルである］ の化合物の製造に対して、それ自体式Ｉ ［式中、 Ｒ¹はＮ₃であり、 Ｒ²はＨであり、 Ｘは炭素数１〜６のアルキレンであり、 Ｙは無しか、Ｏまたは−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｒ³は通常のアミノ保護基であり、および Ｒ⁴は炭素数１〜１０のアルキルまたはベンジルである］ に対応する化合物を、先ず加溶媒分解剤と処理し、ついで式ＩＩ Ｒ³−Ｌ ＩＩ ［式中、 Ｒ³はＡ−ＳＯ₂−またはＡｒ−ＳＯ₂−であり、および ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたは活性エステル化ＯＨ基である］ の化合物と反応させるか、 ｂ）式１のエステルを加水分解するか、 ｃ）基Ｒ¹および／またはＲ²を他の基Ｒ¹および／またはＲ²へ、 ｉ）アジド基をアミノ基へ還元によって変換、 ｉｉ）シアノ基をアミジノ基へ変換、 ｉｉｉ）アミノ基をアミネート化剤と反応させてグアニジノ基へ変換、 ｉｖ）通常のアミノ保護基を加溶媒分解剤または水素化分解剤と処理す ることによって水素に置き換えること、または通常の保護基で保護されたアミ ノ基を遊離、 ｖ) アミジノ基をそのオキサジアゾール誘導体から水素化分解によっ て遊離させることによって変換するか、および／または ｄ）式Ｉの塩基性または酸性化合物を、酸または塩基と処理することによっ て、その塩のひとつに変換する、 ことを特徴とする、前記製造方法。 ５．医薬製剤の製造方法であって、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物およ び／またはその生理学的に許容される塩のひとつが、少なくとも一つの固体、 液体または半液体の賦形剤または補助剤と一緒になって適切な投与形態にされ ることを特徴とする、前記製造方法。 ６．請求項１に記載の式Ｉで示される少なくともひとつの化合物および／または その生理学的に許容される塩のひとつを含有することを特徴とする医薬製剤。 ７．血管新生性疾患、血栓症、心筋梗塞、虚血性心疾患、動脈硬化、癌、骨粗鬆 症、炎症および感染の抑制のためのインテグリン阻害剤としての、請求項１に 記載の式Ｉで示される化合物およびそれらの生理学的に許容される塩。 ８．請求項１に記載の式Ｉで示される化合物および／またはそれらの生理学的に 許容される塩の薬剤製造のための使用。 ９．請求項１に記載の式Ｉで示される化合物および／またはそれらの生理学的に 許容される塩の疾病抑制における使用。 １０．α_v−インテグリン阻害剤として使用するための薬剤製造に対する請求項 １に記載の式Ｉで示される化合物およびそれらの生理学的に許容される塩。