TW460461B - Substituted phenylamidines for use in fighting or preventing diseases in which smaller or larger cell aggregations occur or cell-matrix interactions are involved, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them - Google Patents

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TW460461B TW088112395A TW88112395A TW460461B TW 460461 B TW460461 B TW 460461B TW 088112395 A TW088112395 A TW 088112395A TW 88112395 A TW88112395 A TW 88112395A TW 460461 B TW460461 B TW 460461B
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Description

46046 1 A7 B7 五、發明說明（ WO 96/33970之保護範圍，包括以下通式之苯基脒類 R2
2'--- CO-OR5 其中尤其是R1表示C】-4-規氧基凝基’芳基-C^-烷氧羰基， 或下式基團 0 0、\Rb—, \〇___ (HCRa)—。’ 其中 R3表示氫原子或燒基’及 Rb表示烷基或3-至7-員環烷基’惟在此已公告之申請案中 並沒有太多字詞描述此種化合物。 目前已發現以下通式之苯基脒類
N—CH,CO-OR. (I), (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂 --------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 心表不C.】_丨8 -坑氧幾_基或本基-C丨-4 -娱•氧歲基， R7表示氫原子' Cu-烷基、C4-7-環烷基、苯基-C丨.4-烷基或 Rs -CO-OCHR9 -基團，其中 Rs表示Ciy烷基、c]M-疼氧基' C3_7-環烷基或C4-7-環烷氧 4 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公變） 46046\ A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2 ) 基，及 〜表示氫原子或(^_4-燒基， 其互變異構物、立體異構物及鹽類，特別是其與無機或有 機酸或鹼之生理學上可接受之鹽，其具有又更有價値之藥 理學性質，較佳爲防血栓作用。 本發明係關於上文通式Ϊ化合物，其互變異構物，立體異 構物及鹽類’特別是其與無機或有機酸或鹼之生理學上可 接受之鹽’含有此等化合物之醫藥組合物，其用途及其製 法。 較佳之上文通式I化合物，係爲其中 經取代之甲脒基係在4位置上，特別是以下之化合物，其 中 R0表示CW8-烷氧羰基或苯基-Ci_4-烷氧羰基，及 R?表示氫原子、C卜8_烷基、C：5·7·環烷基或苯基-c〗.4_烷基， 其互變異構物、立體異構物及鹽類。 特佳之上文通式I化合物，係爲其中 表示0卜】2 規氧羰基或苯基.A. 2 -燒氧凝基，及 R7表示Cu-烷基或c5_7-環烷基， 其互變異構物、立體異構物及鹽類。 最特佳之上文通式I化合物，係爲其中 R6表示Cn2-烷氧羰基或苄氧羰基，及 R7表不C! - 4 _燒基或C5 - 6 _環娱*基’ 其互變異構物、立體異構物及鹽類。 指出下列物質作爲特佳化合物之實例： -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ 297公釐） (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------線 460461 A7 B7 五、發明說明（3 ⑴4-[2-[[4,(辛氧羰基甲脒基）苯基]胺基-幾基]-乙基]小[(乙氧 羰基）甲基]•六氫吡啶， (2) 4-[2-[[4-(己氧羰基甲脒基）苯基]胺基-羰基]-乙基H_[(乙氧 羰基）甲基]-六氫ρ比咬， (3) 4-[2-[[4-(己氧羰基甲脒基）苯基]胺基·羰基]_乙基H_[(甲氧 幾基）甲基]-六氫t»比遠，及 (4) 4-[2-[[4-(辛氧羰基甲脒基）苯基]胺基·幾基乙基]_】_[(甲於 幾基）甲基]-六氫P比咬 及其鹽類。 根據本發明，新穎通式I化合物係藉例如下 使通式如下之化合⑩ 心万法獲得： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 裝
NH. (II) 訂· 經濟部智慧財產局員工湞費合作社印製 其中 R0係如前文定義，與通式如下之化合物 HC- CO ——CH-CH, 其中
N—CH.CC-OR- (II； 心係如前文定義，或其反應性衍生物反應，及 視情況接著使心基團轉化成氩原子。 通式m化合物之反應性衍生物之實例，包括 與脂族 或芳 本紙張尺朗时S魄鮮（CNS)A4祕（21〇 ;‘7^釐） 460461 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（4 ) 族羧酸類之氣化醯、酸疊氮化物、混合酐，或其單碳酸鹽 、咪唑化物及酯類，譬如烷基、芳基及芳烷基酯類，例如 甲基、乙基、異丙基、戊基、苯基、硝基苯基或芊基酯類 〇 此反應可權宜地在溶劑或溶劑混合物中，譬如二氯甲燒 、二甲基甲醯胺、二甲亞砜、苯、甲苯、氣苯、四氫呋喃 、吡啶、吡啶/二氣甲烷、吡啶/二甲基甲醯胺、苯/四 氫呋喃或二氧陸圜，視情況於脱水劑存在下，例如於氣甲 酸異丁酯、二氣化亞硫醯、三曱基氣基矽烷、硫酸、甲烷 磺酸、對-甲苯磺酸、三氣化磷、五氧化二磷、Ν,Ν1·二環 己基碳化二亞胺、Ν,Ν1·二環己基碳化二亞胺/ Ν-羥基琥珀 醯亞胺、2-(1Η-苯幷三唑基）-ΐ，ι，3,3-四甲基錁鹽、Ν,Ν1-羰基二 咪唆、Ν，Ν·亞硫醯基二咪唑、碘化2-氯基小甲基吡錠或三 苯騰/四氣化碳存在下，視情況於二甲胺基吡啶或丨_羥基 笨并三吨及/或鹼存在下，譬如三乙胺、Ν_乙基二異丙基 胺、ί比呢或Ν-甲基嗎福琳，權宜地在與180°c間之溫度 下’較佳係在0與12CTC間之溫度下進行。 尺7基團之隨後轉化成氫原子，係權宜地於酸存在下，譬 如鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氣醋酸、三氟醋酸或其混 合物’或於驗存在下，譬如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化 鉀，在適當溶劑中，譬如水、水/甲醇、水/乙醇、水/ 異丙醇、甲醇、乙醇、水/四氫呋喃或水/二氧陸圜，在_ 與120C間之溫度下，例如在環境溫度與反應混合物沸騰 溫度間之溫度下進行。 本紙張尺度_ +關家辟（CNS〉A4境格 (210x297 公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------ 訂----------線 A7 460461 --------- 五、發明說明（5 ) 再者，可將所獲得之通式ί化合物，視情況解析成如前文 所提及之對掌異構物及/或非對映異構物。因此，例如可 將順/反混合物解析成其順式與反式異構物，並可將且有 至少-個光學活性碳原子之化合物，分離成其對掌異構物 0 因此，例如，可將所獲得之順/反混合物藉層析法解析 成其順式與反式異構物，所獲得而以消旋物存在之通式1 化合物，可藉本身已知之方法（參閲MingerN L與Ε阳 Ε· L.，立體化學總論"，第6卷，Wiiey1971)分離成其 光學對映體，並可將具有至少2個不對稱碳原子之通式^匕 合物，以其物理-化學差異爲基礎，使用本質上已知之方 法，例如藉層析及/或分級結晶，解析成其非對映異構物 ，且若此等化合物係以消旋形式獲得，則可接著將其按上 述解析成對掌異構物。 對掌異構物較佳係以下述方式分離，於對掌性相上藉管 柱分離法，或自光學活性溶劑藉由再結晶作用，或經由與 光學活性物質反應’此物質會與消旋化合物，特別是酸及 其活化衍生物或醇類，形成鹽或衍生物，譬如醋類或酿胺 ，及分離如此獲得之鹽或衍生物之非對映異構物混合物， 例如以其溶解度差異爲基礎，而自由態對映體則可藉由適 當作用劑之作用，自純非對映異構物鹽或衍生物釋出。一 般使用之光學活性酸’係爲例如酒石酸或二苯甲醯基酒石 酸、二-鄰-甲苯基酒石酸、韻果酸、苯乙醇酸、樟腦靖酸 、麩胺酸、天門冬胺酸或金雞納酸之D-與L-形式。光學活 -8- 張H適用中國囤家標準（CNS)A4規格（2〗〇χ 297公釐) " ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 460461 —----- B7 五、發明說明（6 ) 性醇可爲例如（+)或（-)-菫醇，及在醯胺中之光學活性醯基 ’可爲例如（+)-或（_)·蓋氧基羰基。 再者，所獲得之式I化合物可被轉化成其鹽，特別是以無 機或有機酸，轉化成生理學上可接受之鹽，以供醫藥使用 。可供此項目的使用之酸類，包括例如鹽酸、氣溪酸、硫 酸、甲烷磺酸'磷酸、反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、檸檬 酸、酒石酸或順丁烯二酸。 再者’若如此獲得之新穎式合物含有羧基，則若需要 可接著使其與無機或有機鹼轉化成鹽，特別是轉化成其生 理學上可接受之鹽，供醫藥使用。供此項目的使用之適當 驗’包括例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、精胺酸'環己胺、乙 醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。 作爲起始物質使用之化合物，在一些情況係爲文獻上已 知，或可藉文獻上已知之方法獲得（參閲實例）。 正如已述及者，新穎通式I苯基脒類及其鹽類，特別是其 與無機或有機酸或鹼之生理學上可接受之鹽，均具有價値 之性質。因此，當以口服投藥時，與在WO %/33970中所述 之抑制凝集化合物4-[2-[(4·甲睞笨基）胺基羰基]乙基]小羧甲 基-六氫吡啶（化合物A)比較，此新穎通式I化合物會產生高 且長效之血漿含量。因此，新穎通式T苯基脉類及其鹽類 ，均具有價値之藥理學性質，不僅是消炎作用及對於骨質 降解之抑制作用，而且特別是防血栓 '抗凝集及抑制腫瘤 或轉移之作用。 例如，度量本發明實例1化合物（化合物B)與1(1)化合物（ -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（2】0 X 2叩公釐） ------------t--------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 60461 A7 B7 五、發明說明（7 ) 化合物C)，於口服投藥後之化合物A血漿濃度，並與化合 物A 口服投藥後，化合物A之血漿濃度作比較。 在將1毫克/公斤待測化合物以口服投予恒河猴後，於 此物質投藥後4, 8, 12及24小時，度量化合物a在血装中之 濃度。爲如此進行’將恒河猴血漿以人類血小板在血聚中 之懸浮液進行培養，並以3H-BIBU 52 (參閱DE-A-4,214,245)作 爲配位體。藉離心分離自由態及經結合之配位體，並藉由 閃爍計數定量地測定。自結合配位體之量，使用校準曲線 ，計算化合物A之濃度。 爲達此項目的，自前肘靜脈採取供體血液，並以檸檬酸 二納（取後灌度 13毫莫耳/升）抗凝聚。使血液在丨X克 下離心10分鐘，並移除上屬富含血小板之血漿（pjyj)。將殘 留血液再一次於3200 X克下激烈地離心，並移除上層貧乏 血小板之血槳（PPP)。 爲獲得用以計算濃度之校準曲線，將5微升化合物A之溶 液添加至995微升PPP (最後濃度5000毫莫耳/升）中。此血 漿之其他試樣係以PPP稀釋至最後濃度爲2.5毫莫耳/升。 在150微升得自恒河猴之血漿試樣或校準曲線血漿中，添 加10微升3H-BEBU 52 (最後濃度10毫微莫耳//升），微升 C-喪糖（370 Bq)及80微升PRP，並將混合物於環境溫度下 培養20分鐘。然後，將試樣在2000 X克下離心5分鐘，及移 除上層清液。將100微升上層清液與100微升Na〇H 〇 2莫耳/ 升、15微升Ηα 5莫耳/升及2毫升閃爍劑混合，且定量地 度量3H與14c放射活性。使丸粒溶於200微升Na〇H 〇 2莫耳 -10- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i 裝---I----訂---I---— -轉 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 460461 A7 B7 五、發明說明（8 ) /升中。將其18〇微升與15微升11(：15莫耳/升及2毫升閃爍 劑混合，並度量與14C放射活性。留在丸粒中之殘留血 衆’係自14 C含量測得並移除。經結合配位體之量，係自 3H含量測得。將結合配位體之量，對校準曲線血漿之濃度 作圖。自有關聯血漿試樣中結合配位體之量，計算化合物 A在恒河猴血漿中之濃度，並與校準曲線比較。 _下表包含其結果： 物質 A之濃度 [nMl, 4h A之濃度 [nMl, 8h A之濃度 [nMl, 12h A之濃度 ΓηΜΙ, 24h A 174 38 25 3 B 133 127 卜81 51 C 170 123 80 52 鑒於根據本發明新穎通式I化合物及其生理學上可接受鹽 之生物學性質’故其適用於戰鬥或防止其中發生較大或較 小細胞凝集或其中涉及細胞-基質交互作用之疾病，例如 用於整治或防止靜脈與動脈血栓形成、腦血管疾病、肺栓 塞、心梗塞、動脈硬化、骨質疏鬆症及腫瘤轉移，及用於 治療細胞與彼此或與固體結構之交互作用之以基因方式造 成或後天之病症。再者’在使用分解纖維蛋白劑或血管介 入（譬如徹照血管造形術）之血栓溶解上，或在休克、牛皮 癬、糖尿病及發炎狀態之治療上，其適用於平行治療。 爲戰鬥或防止上述疾病，其劑量係在〇. 1微克與3〇毫克/ 公斤體重之間，較佳爲1微克至15毫克/公斤體重，—天 服用至高4次。爲達此目的，根據本發明製成之式I化合物 ’视情況併用其他活性物質，譬如前列凝素受體拮抗劑與 前列凝素合成抑制劑或其組合’ ADP-受體拮抗劑，克羅匹 -11 - {請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- ---II— —訂-------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ' If ϋ 1 \ & 2 - ί - A7 460461 ______B7____ 五、發明說明（9 ) 多葛瑞（clopidogrel)，替克羅匹定（ticlopidine)，5-羥色胺拮抗劑 ，π-受贈拮抗劑，確酸規酷類，譬如三確酸甘油g旨，鱗酸 二酯酶抑制劑，前列環素及其類似物，分解纖維蛋白劑， 譬如tPA、原尿激酶、尿激酶、鏈激酶，或抗凝血劑，譬 如肝素，硫酸皮膚素，活化蛋白質C，維生素κ拮抗劑， 水短素，凝血酶或其他活化塊凝因子之抑制劑，以及—或 多種惰性習用載劑及/或稀釋劑，例如與玉米澱粉、乳糖 、葡萄糖、微晶性纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯基四氫峨洛 顚I、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/花 楸醇、水/聚乙二醇、丙二醇、硬脂基醇、幾甲基纖維素 或脂肪物質（譬如硬化脂肪）或其適當混合物，可併入習用 蓋儉製劑中，譬如素片劑或塗層片劑、膠囊、粉末、懸浮 液、溶液、噴霧劑或栓劑。 下述實例係意欲更完整地説明本發明： 起始化合物之製備：
實例I 4彳己氣羰基甲脒基苯胺 使5.1克4-(己氧羰基甲脒基）-硝基苯，在毫升四氫η夫喃 中，於0_5克鈀/活性炭存在下，於環境溫度及5〇 psi氫壓 力下氫化。然後’藉抽吸過濾移除觸媒，並藉蒸發濃縮濾、 液0 產量：4.5克，理論値之100%， 心値：0.23 (矽膠；環己烷/醋酸乙酯=! : ^ 下列化合物係以類似實例I之方式獲得： -12- ¥紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐j " -----------.裝--------訂---------竣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 60461 A7 B7 五、發明說明（1〇 1) (1) 4-(辛氧羰基甲脒基）-苯胺 Rf値：0.25 (矽膠；環己烷/醋酸乙§旨=. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2) 4-(甲氧羰基甲脒基)-苯胺 &値：0.35 (矽膠；二氣甲烷/甲醇=9: ^ (3) 4-(苄氧羰基甲脒基)-苯胺 心値· 0.35(碎膠·，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=9: ι: 〇ι) 實例Π 4-(己氧羰基甲脒基硝基笨 將2.8毫升氣甲酸己酷，在80毫升四氣呋喃中，逐滴添加 至350毫升四氬呋喃與70毫升水混合物中之35克4_硝基笨 甲脉鹽酸鹽與7.2克碳酸鉀内’同時以冰冷卻。於冰浴中授 拌1小時後’將混合物於環境溫度下留置過夜。分離有機 相，以飽和鹽水溶液洗滌兩次，乾燥及藉蒸發濃縮。 產量：5.1克（理論値之100。/。），
Rf値：0.72 (矽膠；環己烷/醋酸乙酯=i : 下列化合物係以類似實例Π之方式獲得： ⑴4-(辛氧羰基甲觫基)-硝基苯 質譜：Μ+ = 321 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(2) 4-(曱氧羰基甲脒基)-稍基笨 熔點：I83-〗85°C (3) 4-(苄氧羰基甲脒基）-硝基笨
Rf値：0.88 (矽膠：二氣甲烷/甲醇/濃氨水=9 : 1 : 實例ΠΙ 4-[2-(氣羰基）乙基1-1-丨(乙氧羰基）甲基1-六氫吡啶-鹽酸1 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4視格（21〇 X 297公釐） A7 460461 _B7____ 五、發明說明（11 ) 於10毫升二氯甲烷中之1.46克4-(2-羧乙基>1-[(乙氧羰基）甲 基]-六氫p比淀内，添加1毫升飽和含醚鹽酸。添加1.2克二 氣化亞硫醯，並將混合物於環境溫度下攪拌3小時。使反 應混合物藉蒸發濃縮，並將殘留物以甲苯混合兩次，及再 一次藉蒸發濃縮。將粗產物進一步在實例1中反應，無需 純化。 下列化合物係以類似實例辽1之方式獲得： (1) 1-[2-(氣羰基）乙基]-4-[(甲氧羰基）-甲基]-六氫吡啶-鹽酸鹽 (2) 4-[2-(氣羰基）乙基]，ι·[(環己氧羰基）_甲基]-六氫吡啶-鹽酸鹽 (3) 4-[2-(氣羰基）乙基]小[(異丙氧羰基甲基]-六氫吡啶-鹽酸鹽 實例rv 4-[2-(羧基）乙基1-1-丨(乙氡粦臬W基】_六氫吡啶 使10克4-[2-(节氧羰基）乙基]小[(乙氧羰基）甲基]-六氫吡啶 ’在150毫升四氫呋喃中，於環境溫度及5〇 psi氫壓力下， 於1.3克把/活性炭存在下氫化4小時。使反應混合物藉蒸 發濃縮，並以乙鍵及極少丙網使其結晶。 產量：5.8克（理論値之79% )，
熔點：65-67°C 下列化合物係以類似實例JY之方式獲得：
⑴4·(2·羧乙基）-1-[(環己氧羰基）甲基]-六氫吡啶 熔點：85-88°C (2) 4-(2-羧乙基）-1_[(異丙氡羰基）甲基]_六氫吡啶 Rf値：0.41 (逆相矽膠；甲醇/ 5%鹽水=6 : 4) (3) 4-(2-羧乙基）-1-[(甲氧羰基）甲基]_六氫吡啶 木紙張尺度適財關家標準^^^iT〇-x 297公 (請先閱讀背面之ii意事項再填寫本頁} 裝-------訂------1 —蜂 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 -14- Λ 60461 Λ7 B7 五、發明說明（12 )
熔點：82-83°C 复例V 鐵基）乙基H-『(乙氣幾基）甲基V六氫吡啶 將20毫升乙腈中之6.35克溴醋酸乙酯，逐滴添加至70毫 升乙腈中之9.0克4-[2-(节氡羰基）乙基]-六氫比咬與5.2克N-乙 基-二異丙基胺内，並於冰浴中攪拌，及將混合物於環境溫 度下攪拌18小時。使反應混合物藉蒸發濃縮，並使殘留物 迅速分佈於第三-丁基甲基醚、冰水及1〇毫升2N氫氧化鈉 溶液之間。分離有機相，以冰水與飽和鹽水洗滌，乾燥及 藉蒸發濃縮。 產量：10.05克（理論値之83% )，
Rf値：0,84 (矽膠；二氣甲烷/甲醇/濃氨水=95 : 5 : 1) 下列化合物係以類似實例V之方式獲得： (1) 4-[2-(爷氧羰基）乙基]小[(環己氧羰基）_甲基]-六氫吡啶
Rf値：0.47 (矽膠；二氣甲烷/曱醇/濃氨水= 98: 2: 0.5) (2) 4-[2-(节氧羰基）乙基]小[(異丙氧羰基）-甲基]-六氫吡啶 質譜：M+ = 347 (3) 4-[2-(节氧羰基）乙基>1-[(甲氧羰基）-甲基]-六氫吡啶
Rf値：〇.4〇(矽膠；二氣曱烷/甲醇/濃氨水=9: 1 · 0.1) 實例VI 4-「2·(辛氡羰基）乙基1-六氫吡啶 將9.7克4-(2-羧乙基）六氫吡啶-鹽酸鹽（熔點：240-250°C，經 由使3-(4-吡啶基）·丙烯酸在冰醋酸中，於氧化鉑存在下氫化 ，及接著以鹽酸處理而製成）、30毫升苄醇、3克對-甲苯 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---— —— — — ^ ·1111111 ^, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 460461 B7 五、發明說明（13 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 磺酸及50毫升甲笨，使用水分離器加熱乃分鐘。使反應〜 合物在眞空中藉蒸發濃縮，將殘留物與5〇毫升冰水混二愿 並以第三-丁基甲基醚萃取三次。使水相呈鹼性，並以第 三-丁基甲基醚萃取。將萃液以鹽水洗滌，乾燥及藉蒸 濃縮。 產量：9.0克（理論値之73% )， 心値：0.18 (矽膠；二氣甲烷/曱醇/濃氨水=95 : : ^ 最終化合物之製備： 實例1 4-[2-H4-(辛氧羰基曱脒茉臬1·胺某粦基1-1-丨(乙氣蒺&、甲 基1·六氫p比症 將在30毫升二氣甲烷中之5.7克4-[2-(氣羰基）乙基]-l-[(乙氧 羰基）甲基-六氫吡啶-鹽酸鹽，於30分鐘内逐滴添加至30毫 升吡啶中之5.1克4-(辛氧羰基甲脒基）苯胺與100毫克4-二甲 胺基吡啶内，同時以冰冷卻。於環境溫度下靜置過夜後， 使反應混合物藉蒸發濃縮，並將殘留物於矽膠管柱上，藉 層析以二氣甲烷/甲醇/濃氨水（9 : 1 : 〇,1)純化。 產量：2.9克（理論値之32%)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 熔點：151-153°C 質譜：（M+H)+=517 下列化合物係以類似實例1之方式獲得：
(1)4-[2-[[4-(己氧羰基甲脒基）苯基]-胺基羧基]-乙基]-H(乙氧羰 基）甲基]-六氫吡啶 熔點：151-153°C 16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格<2J〇x 297公爱） A7 60461 B7 五、發明說明（14 ) 質譜：M+ = 489 (2) 4-[2-[[4-(己氧羰基甲脒基）苯基]-胺基羰基]-乙基]-l-[(異丙氧 基羰基）甲基]-六氫吡啶
熔點：161-162°C
Rf値：0.20 (矽膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9: 1: 0.1) (3) 4-[2-[[4-(辛氧羰基甲脒基）苯基]-胺基羰基]·乙基]-1-[(異丙氧 羰基）甲基]-六氫吡啶 熔點··〗51-152°C 質譜：1^=531 (4) 4-[2-[[4-(己氧羰基甲脒基）苯基]-胺基羰基]-乙基]-1-[(環己氧 羰基）甲基]-六氫吡啶 熔點：149-151X： 質譜：（M+H)+=543 (5) 4-[2-[[4-(辛氧羰基甲脒基）苯基]-胺基羰基]-乙基]-l-[(環己氧 羰基）甲基]-六氫吡啶 熔點：157-162°C 質譜：（M+F〇+=571 (6) 4-[2-[[4·(己氧羰基甲脒基）苯基]-胺基羰基]-乙基]-l-[(甲氧羰 基）甲基]-六氫吡啶
熔點：153-155°C
Rf値：0.32 (矽膠；二氣甲烷/ f醇/濃氨水=9 : 1 : 0.1) (7) 4-[2-[[4-(辛氧羰基甲脒基）苯基]-胺基羰基]-乙基]-1-[(甲氧羰 基）曱基]-六氫吡啶
熔點：149-150°C -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 — — — — — — — — — I I . ---I I I I I 訂1111!竣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 60461 A7 __B7___ 五、發明說明（15 ) 質譜：（M+H)+=503 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) (8) 4-[2-[[4-(甲氧羧基甲脒基）苯基]-胺基羰基]-乙基]-l-[(乙氧羰 基）曱基]-六氫吡啶 熔點：〗75-177°C 質譜：（M+H)+=419 (9) 4-[2-[[4-(苄氧羰基甲脒基）苯基]-胺基羰基]-乙基Η-[(甲氧羰 基）甲基]-六氫吡啶
熔點：150-152°C 代替羧酸氣化物，使用其相應之羧酸，於N-甲基-嗎福啉 與碘化2-氣基小甲基吡錠存在下，在二甲基甲醯胺中。 (10) 4-[2-[[4-(癸氧羰基甲脒基）苯基]-胺基羰基]-乙基]-〗-[(乙氧 羰基）甲基]-六氫吡啶 (11) 4-[2-[[4-(十二基氧羰基甲脒基）苯基]胺基羰基]-乙基]-H(乙 氧羰基）甲基]-六氫'^比喊 (12) 4-[2-[[4-(十四基氧羰基甲脒基）苯基]-胺基羰基]-乙基]-1-[( 乙氧羰基）甲基]-六氫吡啶 (13) 4-[2-[[4-(十六基氧羰基甲脒基）苯基]-胺基羰基]-乙基]·1-[( 乙氧羰基）甲基]-六氬吡啶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (14) 4-[2-[[4-(十八基氧羰基甲脒基）笨基]-胺基羰基]-乙基]-1-[( 乙氧羰基）甲基]-六氫吡啶 實例2
4-f2-丨丨4-(己氧羰基甲脒基）笨基〗胺基羰基1-乙基1-丨-[(乙氣葳笔J 甲基1-六氪吡啶甲烷磺酸鹽 將甲烷磺酸在丙酮中之1，228毫升】-莫耳濃度溶液，逐滴 -18- 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） 4 6046 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（16) 添加至30毫升丙酮中之600毫克4-[2-[[4-(己氧碳基甲脉基.)苯 基]胺基羰基]-乙基]小[(乙氧羰基）-甲基]-六氫吡啶内。於靜 置過夜及以玻璃棒研製後’獲得固體，將其抽氣過遽，並 以丙明洗滌兩次。然後，將此固體在眞空中，於4(TC下乾 燥。 產量：560毫克（理論値之78% )，
熔點：117-120°C 計算値：C 55.46 Η 7.58 Ν 9.58 S 5.48 實測値： 55.56 7.85 9.72 5.54 下列化合物係以類似實例2之方式獲得： (1)4-[2-[[4-(辛氧羰基甲脒基）苯基]-胺基羰基]乙基]-1-(乙氧羰 基）甲基]-六氫吡啶甲烷磺酸鹽 熔點：125-127Ό 計算値：C 56.84 Η 7.90 Ν 9.14 S 5.23 實測値： 56.94 7.88 9.32 5.27 實例3 含有50毫克活性物質之片劑 組合物： ⑴活性物質 50_0毫克 (2) 乳糖 98.0毫克 (3) 玉米澱粉 50.0毫克 (4) 聚乙烯基四氫ρ比哈酮 15.0毫克 (5) 硬脂酸鎂 2.0毫克 215.0毫克 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSM4規格（210 X 297公釐〉 <請先閱讀背面之达意事項再填寫本頁) • ·1111111 — ———— — —--峻 460461 A7 五、發明說明（17 ) 製備： 將⑴、（2)及（3)混合在—起， 添加至已乾燥之粒狀物質中。 面狀，於兩個側面上有切割面 凹口。片劑之直徑：9毫米。 實例4 含有350毫克活性物質之片劑 組合物： (1) 活性物質 (2) 乳糖 (3) 玉米澱粉 (4) 聚乙烯基四氲吡咯酮 (5) 硬脂酸鎂
並以⑷之水溶敗造較 自此混合物壓製片^°鮮 ，並在-個側面上：’雙J 戽有分R 350.0毫克 136.0毫克 8〇.〇毫克 3〇.〇毫克 4.0毫克 600.0毫克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備： 將⑴、（2)及（3)混合在一起， 添加至已乾燥之粒狀物質中。 面狀，於兩個側面上有切割面，並在一個側面上具有分隔 凹口。片劑之直徑：12毫米〇 實例5 含有50毫克活性物質之勝賫 組合物： ⑴活性物質 50.0毫克 ⑺乾燥之玉米澱粉 58.0毫克 並以⑷之水溶液造 各。將（5' 自此混合物壓製片劑，雙平 -------1---1 -t--------tr-----— ί.姨- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -20 K紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（2】0 X 297公釐） 4 60461 A7 五、發明說明（18 ) (3) 粉末狀乳糖 (4) 硬脂酸鎂製備： 50.0毫克 2.0毫克 160.0毫克 將⑴以（3)研製。將此研製物添加至（2)與⑷之混合物中 ’並激烈混合。 在勝囊充填機中，將此粉末混合物包裝至3號硬明膠膠 囊中。 生物質之膠囊 组合物： ⑴活性物質 (2) 乾燥之玉米澱粉 (3) 粉末狀乳糖 (4) 硬脂酸鎂 350.0毫克 46.0毫克 30.0毫克 4.0毫克 430.0毫克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝-----訂---------峻 製備： 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 將⑴以（3)研製。將此研製物添加至（2)與⑷之混合物中 ’並激烈混合。 在膠囊充填機中，將此粉末混合物包裝至〇號硬明膠膠囊中。 21 - t紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格χ视

Claims (1)

  1. 4 6 04@1]2395號專利申請案 中文申請專利範圍费JL本(9〇年3月) A8 B8 CS ng
    1- 一種以下通式之苯基脒類 HN.
    _ N——CO —CH3CH.
    ,N~—CH，c〇- OH, ⑴ 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 其中 心表示C5_i2-燒氧談基， R7表示C!_6-燒基或C4 _ 7 -環貌基， 其互變異構物、立體異構物及鹽類6 2. 根據申請專利範圍第1項之通式Ϊ苯基胲類 代之甲脒基係在4位置上， 其互變異構物、立體異構物及鹽類。 3. 根據申請專利範圍第2項之通式I苯基脒類，其中 Rg表TF C5-t2_坑氧数基，及 R·7表示C丨·6_坑基或Cy環炫基或苯基-C! _4-燒基·， 其互變異構物、立體異構物及鹽類。 4. 根據申請專利私圍第2項之通式I苯基腺類，其中 心表示C5.12-烷氧羰基，及 Κ·7表不Ci4_娱*基或匚5~6·環基* 其互變異構物、立體異構物及鹽類。 5. 根據申請專利範圍第1項之通式I苯基脒類，其係為下 列： (1) 4-[2-[[4·(辛氧羰基甲脒基）苯基]-胺基羰基]乙基]-1-K乙氧 羰基）甲基]-六氫吡啶’ 其中經取 {請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 裝· 、可. .丨冰_ 本紙伕尺度速用中國國家梯準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐） 經濟部中央標车局WC工消费合作社印装 46〇461 as B8 C8 _ D8 六、申請專利範圍 ⑵4-[2-[[4-(己氧羰基甲脒基）苯基]-胺基羰基]乙基]·!_[(乙氧 羰基）甲基]-六氫吡啶， (3) 4-[2-[[4-(己氧羰基甲脒基）苯基]-胺基羰基]乙基](甲氧 羰基）甲基]-六氫吡啶，及 ⑷4-[2-[[4-(辛氧羰基甲脒基）苯基]-胺基羰基]乙基]·μ[(甲氧 羰基）甲基]-六氫吡啶， 及其鹽類。 6·根據申請專利範圍第5項之通式I苯基脒類，其係4_[2_[[4_ (己氧羰基甲脒基）苯基]-胺基羰基]乙基][(乙氧羰基）甲 基]-六氩Ρ比症及其鹽類。 7·根據申請專利範圍第5項之通式I苯基妹類，其係4_[2_[[4_ (辛氧羰基甲脒基）苯基]-胺基羰基]乙基[(乙氧羰基）甲 基]-六氫吡啶及其鹽類。 8，根據申請專利範圍第1至7項任一項之通式I苯基脒類， 其中其鹽類為與無機或有機酸或驗之生理學上可接受之 鹽類。 9. 一種用於戰鬥或防止其中發生較小或較大細胞凝集或涉 及細胞-基質交互作用之疾病之醫藥組合物，其含有根 據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，视情況 伴隨著一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。 10·根據申請專利範圍第1至7項中任—項之通式〖苯基脒 類，係用於製備適合用以戰鬥或防止其中發生較小或較 大細胞凝集或涉及細胞-基質交互作用之疾病之醫藥組 合物。 本纸張纽财t ΒΙ邮料（CNS ) Α4^ ( ϋ 29 7公釐) -^------ΐτ------^ {請先閱讀背面之注^.項再填寫本頁) 460461 AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 11‘ 一種製備根據申請專利範圍第1至7項任一項之通式I化 合物之方法’其特徵在於使通式如下之化合物
    II) 其中 心係如申請專利範圍第1至8項中之定義 與通式如下之化合物 HO· C0* ch2ch
    ,N—CH3CO^· OH, :11:), 經濟部中央梂準局負工消费合作社印裝 其中 尺7係如申請專利範圍第1至7項中之定義， 或其反應性衍生物’其係選自包括酸由化物、酸疊氮化 物、與脂族或芳族羧酸之混合酐、或單碳酸鹽、咪吨化 物、及彼等之Cm烷基 '芳基或芳垸基酯及 視情況接著使r7基團轉化成氫原子， 及 若需要，則使如此獲得之通式I化合物解折 構物，及/或 ㊉其立體異 使如此獲得之通式I化合物轉化成其鹽類。 -3-
    --------i------^------^ (請先K讀背面之注意事項再填寫本頁) '!,1"":^?i印製
    89,10* 13^i j 中文說明書修正頁(89年10月) (以上各糊由本局填註） 發明 新型 名柄· 奁明 創作' 申請人 •f* A4 C4 460461 m 濟型專利説明書 中文 英 文 姓 名 國 住、居所 姓 名 (名稱） 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 O:\59\592i5.DOC\en 歧集或涉及ϋτ 之縣鮮基、纽等化合物之 DDcfJT!}/TED i^t；NYLAMID1Nt::i USE IN FIGflTlRG OR Arrun^1?^0 DISEASES m WHICH SMALLER OR LARGER CELL n,n/S^?ATI〇NS 0CCUR 0R CELL-MATRIX INTERACTIONS ARE rfwprKmr>N<;<-nM7^Nmn THESE COMPOUNDS AND PROCESSES FOR PREPARING THEM 1. 富蘭克希美斯貝奇 2. 布蘭高斯 3·漢斯-迪特劭柏特 1,3.均德國 2.美國 1. 德國米特比柏拉奇市艾荷路16號 2. 德國瓦劭森市克成斯泰吉街丨2號 3. 德國拜比拉奇市莫札特街4號 德商百靈佳殷格翰製藥公司 德國 德國殷格翰市D-552I6 傑德雪諾倫伯格 洛夫佛雷雪爾 本纸疚尺度適用中國國家#準（CNS ) A4規格（210X 297公慶） 裝 訂 線
    460461 '第88112395號專利申請案 中文說明書修正頁(89年10月） 四、中文發_要（發明以稱：用於戰鬥或防止其中發生較小或較 涉及細胞-基質交互作用之疾病之經取$苯§或 含此等化合物之醫藥組合物及彼等之製法 本發明係關於以下通式之苯基脒類 HN 其 R6與R7係如申請專利範圍第I項中之定義；其互變異構物， 其立體異構物，包括其混合物及其鹽，特別是其與無機或 有機酸或鹼之生理學上可接受之鹽，其具有有價值之藥理 學上性質’較佳為防血栓作用，含有此等化合物之醫藥组 全物，I用涂方塑法》____ 英文發明摘要（發明之名稱：SUBSTITUTED PHENYLAMIDINES FOR USE IN FIGHTING OR PREVENTING DISEASES IN WHICH SMALLER OR LARGER CELL AGGREGATIONS OCCUR OR CELL-MATRIX INTERACTIONS ARE INVOLVED, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS AND PROCESSES FOR PREPARING THEM The present invention relates to phenylatnidine's of general formula ⑴， wherein and ?.7 ars defined as in c I a i ^ I, their caucomsrs, their sce;reoisc:ns：rs including mixtures thereof and the salts -hereof, particularly ~he physiologically acceptable salzs thereof with inorganic 〇r organic acids or bases, which have, valuable pharrnacoiocicai properties, preferably ar.-ithrcrr'.bocic effects, pharmaceutical c〇-posizi〇r.s containing these compounds, their use ana processss for preparing chem. -2-_ _ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4現格（210X297公釐） 4 ---------裝 — (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各襴) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    N—CO"—CH,CH;
    CH.CO-O?^
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