JP2006522741A - ２つのベンズヒドリル部分を有するカルシウムチャンネルブロッカー - Google Patents

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ベラルデッティ、フランチェスコ
パジョウヘッシュ、ハッサン
パジョウヘッシュ、ホッセイン
スナッチ、テランス、ピー．
ツァンポーニ、ゲラルト、ダブリュ．
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ニューロームド テクノロジーズ、インク．
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Abstract

【課題】 卒中及び疼痛その他のカルシウムチャンネル関連疾患の治療に有用な化合物を含む医薬組成物。
【解決手段】 少なくとも１つの窒素を有する６員複素環を、当該窒素をリンカーを介してベンズヒドリル部分に結合するよう化合してなる式（１）の化合物。

Description

関連出願
本出願は、１９９８年６月３０日に出願した米国一部継続出願０９／１０７，０３７号（現在米国特許第６，０１１，０３５号）である、１９９９年９月２３日に出願した米国一部継続出願０９／４０１，６９９号（現在米国特許第６，２９４，５３３号）である、１９９９年１２月３０日に出願した米国継続出願０９／４７６，９２７号（現在米国特許第６，３８７，８９７号）である、２００２年１月２９日に出願した米国一部継続出願１０／０６０，９００号である、２００３年４月８日に出願した米国一部継続出願１０／４０９，７６３号である。これら出願の内容は引用をもって本書に繰り込みここに記載されているものとみなす。
本発明は、異常なカルシウムチャンネル機能に関連する状態の治療に有用な化合物に関する。より詳しくは、本発明は、卒中及び疼痛のような状態の治療に有用な６員複素環部分の置換又は非置換誘導体を含有する化合物に関する。
２００１年６月２８日に刊行されたＰＣＴパンフレットWO 01/45709は、ピペリジン又はピペラジン環がベンズヒドリル部分を別の芳香環部分又はベンズヒドリルに結合しているカルシウムチャンネルブロッカーを開示している。この刊行物は、上記特許出願０９／４７６，９２７号を基礎としているが、引用をもって本書に繰り込みここに記載されているものとみなす。これらの出願において説明されているように、天然のカルシウムチャンネルは、その電気生理学的及び薬理学的性質によりＴ、Ｌ、Ｎ、Ｐ及びＱ型に分類された。Ｔ型（又は低電位活性化）チャンネルは、負の電位で一過的に活性化状態になり、かつ静止膜電位の電荷に対し著しく感受性である。Ｌ、Ｎ、Ｐ及びＱ型チャンネルは、より大きな正の電位で活性化状態になり（高電位活性化）、かつ多様な動態及び電位依存特性を示す。高電位活性化チャンネルの生物物理学的特性には重なるところがあるため、これらのチャンネルを更に区別するために、薬理学的プロフィールは有益である。Ｑ型チャンネルとＰ型チャンネルは分子的実体として異なるものであるか否かは議論の余地がある。幾つかのタイプのカルシウム透過性は、上述のカテゴリーの何れにも適切に分類されず、また１つのカテゴリーの中でさえも性質は多々変化に富んでいる。これは、更に、カルシウムチャンネルをサブタイプに分類する必要があることを示唆している。
幾つかの生化学的分析によれば、ニューロンの高電位活性化カルシウムチャンネルは、３つの異なるサブユニット（α１、α２δ及びβ）からなるヘテロオリゴマー複合体であることが示されている。α１サブユニットは、主要な細孔形成サブユニットでありかつ電位センサーとカルシウムチャンネルアンタゴニストの結合部位（複数）を有する。主として細胞外に存在するα２は膜貫通δサブユニットとジスルフィド結合をしている。この２つのサブユニットは同じ遺伝子に由来し、インビボでタンパク質分解的に開裂する。βサブユニットは、α１サブユニットの細胞質領域との結合に高い親和性を有する非グリコシル化親水性タンパク質である。第４のサブユニットγは、骨格筋Ｔ管で発現するＬ型カルシウムチャンネルに独特のものである。
最近、これらα１サブタイプの各々がクローン化・発現されたため、より広範な薬理学的研究が可能となっている。これらのチャンネルは、α１Ａ−α１Ｉ及びα１Ｓと命名され、上述のサブタイプと関連付けられた。α１ＡチャンネルはＰ／Ｑ型であり、α１ＢはＮである。α１Ｃ、α’１Ｄ、α１Ｆ及びα１ＳはＬである。α１Ｅは新規なタイプのカルシウム透過性を示し、α１Ｇ−α１Ｉは、Ｔ型ファミリーのメンバーである。
主としてニューロンに局在しているＮ型チャンネルの機能に関する更なる詳細は、例えば、米国特許第5,623,051号に開示されている。この文献の開示内容は引用をもって本書に繰り込みここに記載されているものとみなす。記載されているように、Ｎ型チャンネルは、シナプス前膜に固着したタンパク質であるシンタキシンとの結合部位を有する。この相互作用を遮断すると、カルシウム流入に対するシナプス前応答も遮断される。従って、シンタキシンとこの結合部位との間の相互作用を遮断する化合物は、神経保護及び鎮痛に関して有用であろう。そのような化合物は、シナプス前カルシウムチャンネル効果に対する特異性が大きくなるという付加的な利点を有する。
米国特許第5,646,149号には、式Ａ−Ｙ−Ｂで表されるカルシウムチャンネルアンタゴニストが複数記載されている。ここに、Ｂは、Ｙに直接結合したピペラジン又はピペリジン環を有する。これらの分子の本質的成分はＡで表されるが、Ａは抗酸化物でなければならない；ピペラジン又はピペリジン自体は重要だといわれている。例示された化合物は、既知のカルシウムチャンネルブロッカーをベースとした、ベンズヒドリル置換基を有する（後記参照）。場合によっては、抗酸化物は、メトキシ及び／又はヒドロキシ置換基を有するフェニル基であり得る。しかしながら、例示された化合物の多くでは、ベンズヒドリル部分は、単にＣＨ基又はＣ＝基を介して複素環と結合している。２つのフェニル基が結合しているＣＨと複素環との間にアルキレン鎖が存在する幾つかの化合物では、抗酸化物は、非置換アルキレンを介して複素環に結合しなければならないが、これらの場合の多くでは、抗酸化物は二環系である。抗酸化物がアルキニレンを介して結合した単なるフェニル部分でありうる場合、複素環からフェニル部分へのリンカーの鎖中に含まれる原子は高々６個に過ぎない。米国特許第5,703,071号には、虚血症の治療に有効だといわれている化合物が開示されている。分子の必須的部分は、トロポロン残基である；可能な置換基としては、ピペラジン誘導体とそのベンズヒドリル誘導体がある。米国特許第5,428,038号には、神経保護及び抗アレルギー効果を奏するといわれている化合物が開示されている。これらの化合物は、ピペラジンその他の６員複素環の誘導体を含み得るクマリン誘導体である。複素環の可能な置換基は、ジフェニルヒドロキシメチルである。従って、カルシウムチャンネル遮断活性を伴い得る種々の徴候に対するアプローチとして、当業者は、ベンズヒドリルで置換されたピペリジン又はピペラジン部分を偶然に含むが機能性を維持するために追加の置換基を要求する化合物を採用した。
ベンズヒドリル部分とピペリジン又はピペラジンとの両者を含む化合物の中には、カルシウムチャンネルアンタゴニスト及び神経弛緩剤として知られているものがある。例えば、Gould, R. J., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1983) 80:5122-5125には、リドフラジン、フルスピリレン、ピモジド、クロピモジド及びペンフルリドールのような抗統合失調症神経弛緩剤が記載されている。フルスピリレンはＬ型カルシウムチャンネル上の部位（複数）に結合すること（King, V. K. et al., J Biol Chem (1989) 264:5633-5641）及びＮ型カルシウム電流を遮断すること（Grantham, C. J., et al., Brit J Pharmacol (1944) 111:483-488）も明らかにされている。更に、カネボウＫＫによって開発されたロメリジンは、既知のカルシウムチャンネルブロッカーである；しかしながら、ロメリジンは、Ｎ型チャンネルに対し特異的ではない。ロメリジンに関する刊行物の論評は、Dooley, D., Current Opinion in CPNS Investigational Drugs (1999) 1:116-125に見出される。
更に、ピペリジン及びピペラジンのベンズヒドリル誘導体は、２０００年１月１３日に刊行されたＰＣＴパンフレットWO 00/01375に記載されている。その内容は引用をもって本書に繰り込みここに記載されているものとみなす。このＰＣＴパンフレットは、上述の特許出願09/401,699に対応する。従来技術において既知のようなこのタイプの化合物については、同様に、２０００年４月６日に刊行されたWO 00/18402及びChiarini, A., et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1996) 4:1629-1635を参照することができる。
非芳香族リンカーを介して結合したアリール置換基を有するその他のピペリジン又はピペラジン誘導体の多くは、米国特許第5,292,726号；WO 99/43658；Breitenbucher, J. G., et al., Tat Lett (1998) 39:1295-1298にカルシウムチャンネルブロッカーとして記載されている。
本発明は、少なくとも１つの窒素を有する６員複素環を、当該窒素をリンカーを介してベンズヒドリル部分に結合するよう化合することにより、有効なカルシウムチャンネル遮断活性が得られるという認識に基づく。場合により、Ｎ型及び／又はＴ型チャンネルに対する特異性の増大、又はＬ型チャンネルに対する特異性の低下が示される。本発明の化合物は、以下に詳細に示すように、卒中及び疼痛その他のカルシウムチャンネル関連疾患の治療に有用である。これらの部分に着目することにより、カルシウムチャンネル活性に関連する徴候の治療に有用な化合物が調製される。
本発明は、卒中、頭部外傷、偏頭痛、慢性、神経因性及び急性疼痛、癲癇、高血圧症、心不整脈、及びシナプス性カルシウムチャンネル系機能を含むカルシウム代謝と関連する他の徴候のような状態の治療に有用な化合物を提供する。本発明の化合物は、当該化合物のカルシウムチャンネル遮断活性を増強する置換基を有するピペラジンのベンズヒドリル誘導体である。従って、１つの視点では、本発明は、式（１）の化合物に関する。ここに、
Figure 2006522741
Ｒ１−Ｒ５は、それぞれ、互いに独立に、任意的に置換されたアルキル（１−１０Ｃ）、アルケニル（２−１０Ｃ）、アルキニル（２−１０Ｃ）、アリール（６−１０Ｃ）、アリールアルキル（７−１６Ｃ）又はアリールアルケニル（７−１６Ｃ）であり、更にそれぞれ任意的に１−４ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ）を含み、該任意的置換基は＝Ｏを含んでもよく、従ってＲ１−Ｒ５は、互いに独立に、それらが結合している環の炭素とアシル、アミド、又はエステル結合を形成してもよい；又はＲ１−Ｒ５は、それぞれ、互いに独立に、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、ＣＯＯＲ、又はＣＯＮＲ２であり、ＲはＨ又は、上述のような、任意的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、又はアリールアルケニルであり、及び同一の環の隣接する部位の２つの置換基は、当該被置換環と融合した３−７員飽和又は不飽和環を形成してもよく、該融合環自身も任意的に置換されかつ任意的に１又は２以上のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ、Ｏ）を含み、及びＲ３は、ｎ３＝１の場合、ケトであってもよい；
又はＲ１とＲ２及び／又はＲ４とＲ５の組合せは、フェニル基ＡとＢ及び／又はＣとＤの間で結合又は架橋を形成してもよい、例えば、Ｒ１とＲ２又はＲ４とＲ５は、それぞれ、一緒に、結合又は１つのＣＲ２基、ＮＲ基、Ｏ、又はＳであってもよく、Ｓは任意的に酸化されていてもよい；及び
ｎ１−ｎ５は、それぞれ、互いに独立に、０−４である、但し、ｎ１−ｎ５の少なくとも１つは０以外でなければならない。
更に、本発明は、式（１）の化合物を用いてカルシウムチャンネル活性、好ましくはＮ型及び／又はＴ型チャンネル活性を調節する方法、従ってある種の不所望の生理的状態の治療方法を提供する。なお、このような状態は、異常なカルシウムチャンネル活性に関連する。他の一視点では、本発明は、上記の化合物を含有する医薬組成物、及びカルシウムチャンネル活性の調節を必要とする状態の治療のため薬剤を調製するための上記化合物の使用を提供する。
本発明の方法に有用な式（１）の化合物は、Ｎ型及び／又はＴ型カルシウムチャンネルの活性を調節するその能力によってその所望の効果を奏する。このため、式（１）の化合物は、ある種の状態の治療に有用となる。アンタゴニスト活性が望まれるそのような状態としては、例えば、卒中、癲癇、頭部外傷、偏頭痛、炎症性腸疾患、及び慢性、神経因性及び急性疼痛がある。カルシウム流入（流束）も統合失調症、不安、鬱病その他の神経病、及び神経変性疾患のようなその他の神経性障害に関係している。その他の治療可能状態としては、例えば、高血圧及び心不整脈のような心血管状態がある。更に、Ｔ型カルシウムチャンネルは、ある種の癌、糖尿病、不妊症及び性機能障害に関係している。
式（１）の化合物は通常この活性を有するが、このクラスのカルシウムチャンネルモジュレータの利用可能性により、特定の障害のための化合物の微妙な選択が可能になる。このクラスの化合物の利用可能性は、過剰なカルシウムチャンネル活性により影響を受ける徴候における一般的有用性を有する属を提供するだけではなく、特定の形態のカルシウムチャンネルとの特異的な相互作用のために検査・操作可能な多数の化合物も提供する。上述のα１Ａ−α１Ｉ及びα１Ｓタイプの組換え産生されるカルシウムチャンネル利用可能性は、この選択プロセスを容易にする。Dubel, S. J., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1992) 89:5058-5062; Fujita, Y., et al., Neuron (1993) 10:585-598; Mikami, A., et al., Nature (1989) 340:230-233; Mori, Y., et al., Nature (1991) 350:398-402; Snutch, T. P., et al., Neuron (1991) 7:45-57; Soong, T. W., et al., Science (1993) 260:1133-1136; Tomlinson, W. J., et al., Neuropharmacology (1993) 32:1117-1126; Williams, M. E., et al., Neuron (1992) 8:71-84; Williams, M. E., et al., Science (1992) 257:389-395; Perez-Reyes, et al., Nature (1998) 391:896-900; Cribbs, L. L., et al., Circulation Research (1998) 83:103-109; Lee, J. H., et al., Journal of Neuroscience (1999) 19:1912-1921参照。
カルシウムチャンネル活性は様々な障害に関与していること、及び特定のタイプのチャンネルは特定の状態に関係していることは知られている。神経伝達と関係する状態とＮ型チャンネルとの関係は、Ｎ型レセプターを標的にする本発明の化合物はこれらの状態に対し最も有用であることを示している。そのような状態の例としては、例えば以下のものが挙げられる：
慢性疼痛
神経因性疼痛
糖尿病性末梢神経性神経障害
ヘルペス後神経痛
三叉神経痛
ＡＩＤＳ関連神経障害
癌性疼痛
炎症性疼痛
変形関節炎疼痛
関節リウマチ疼痛
線維筋痛
急性疼痛
侵害受容疼痛
術後疼痛
気分障害
不安障害
全般性不安障害
社会不安障害
恐慌性障害
強迫性障害
外傷後ストレス症
鬱病
嗜癖
コカイン依存及び退薬
オピオイド依存及び退薬
アルコール依存及び退薬
ニコチン依存及び退薬
胃腸障害
炎症性腸疾患
過敏性大腸症候群
尿生殖器障害
尿失禁
間質性大腸炎
性機能障害

式（１）の化合物の属のメンバーの多くは、Ｎ型チャンネルに対し高い親和性を示す。従って、後述するように、それら化合物は、所望の機能の初期の指標としてのＮ型チャンネルと相互作用するその能力に関してスクリーニングされる。これらの化合物は１μＭ未満のＩＣ５０値を示すのが好ましい。ＩＣ５０は、特定の印加電圧においてカルシウム流入の５０％を阻止する濃度である。
本発明の化合物もまた、その多くは、Ｔ型チャンネルを阻害する。従って、これらの化合物は、以下の状態を治療するために有用である：
循環器疾患
高血圧症
不整脈
心房細動
鬱血性心不全
狭心症
癲癇
部分発作
側頭葉癲癇
欠伸発作
全般発作
強直間代性発作
糖尿病
癌
慢性疼痛
神経因性疼痛
糖尿病性末梢神経性神経障害
ヘルペス後神経痛
三叉神経痛
癌性疼痛
ＡＩＤＳ関連神経障害
炎症性疼痛
変形関節炎疼痛
関節リウマチ疼痛
線維筋痛
急性疼痛
侵害受容疼痛
術後疼痛
カルシウムチャンネル阻害には区別可能な２つのタイプがある。第１のタイプは、「開口チャンネル遮断」と称されるが、発揮（活性化）された（displayed）カルシウムチャンネルが、（典型的な凡そ−７０ｍＶの内因性静止維持電位と区別されるような）凡そ−１００ｍＶの人為的な負の静止電位において維持される場合に、都合よく示される。発揮された（displayed）チャンネルがこのような条件下で急激に脱分極されると、カルシウムイオンは、そのチャンネルを介して流動させられ、ピーク電流を示すが、この電流は次第に減衰する。開口チャンネル遮断阻害剤は、ピーク流において示される電流を減少し、また電流減衰速度を加速することもできる。
このタイプの阻害は、本書において「不活性阻害」と称する第２のタイプの遮断と区別される。生理的に重要な電位−７０ｍＶのようなより小さい負の静止電位に維持される場合、ある割合のチャンネルが高次構造上の変化を受け、急激な脱分極によって活性化されること、即ち開口されること、が不可能にされる。従って、カルシウムイオン流によるピーク電流は、開口チャンネルが遮断されるためではなく、チャンネルの幾つかが開口化が利用不能になる（不活性化される）ために減少される。「不活性」型阻害剤は、不活性化状態にあるレセプターの割合を増加する。
治療における有用性を最大にするために、生じ得る副反応を評価することも有益である。従って、特定のカルシウムチャンネルを調節できることに加えて、心臓において発現するＨＥＲＧ Ｋ＋チャンネルに関し化合物の活性が極めて低いことが望ましい。このチャンネルを大きな作用強度で遮断する化合物は、致命的な反応を引き起こし得る。従って、カルシウムチャンネルを調節する化合物に関しては、ＨＥＲＧ Ｋ＋チャンネルが阻害されないことも示されるべきである。同様に、シトクロムｐ４５０は薬剤解毒に必要とされるので、化合物がシトクロムｐ４５０を阻害するのは望ましくないであろう。最後に、化合物は、種々のタイプのカルシウムチャンネルの間でその活性を対比することにより、カルシウムチャンネル型特異性が評価されるが、特定の１つのチャンネル型に対する特異性が好ましい。これらの検査を首尾よく通過した化合物は、次いで、実際の薬剤候補として、動物モデルにおいて検査される。
本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、カルシウムチャンネルの活性を調節する。一般的に、そのような調節は、カルシウムを輸送するチャンネルの能力の阻害である。後述するように、カルシウムチャンネル活性に対する特定の化合物の作用効果は、チャンネルが活性化されるよう諸条件が設定されかつこの活性化に対する化合物の作用効果（陽性又は陰性）が評価されるようなありふれたアッセイによって容易に確認することができる。典型的なアッセイについては後述する。
本発明の化合物は、医薬的に許容可能な塩として調製可能であるようにイオンか可能基を含んでもよい。このような塩は、無機又は有機酸を含む酸添加塩であってもよく、或いは塩は、本発明の化合物が酸性形態の場合、無機又は有機塩基から調製されてもよい。好適な医薬的に許容可能な酸と塩基は、当業者には周知であるが、例えば、塩酸、硫酸、クエン酸、酢酸（acidic acid）又は酒石酸、及び水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、種々のアミン等が該当する。適切な塩の調製方法は、当業界において十分に確立されている。
更に、場合によっては、本発明の化合物は、１又は２以上のキラル中心を有する。これは、単環Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤのみが置換されている場合にとりわけ当てはまる。本発明は、単離された立体異性体、及び立体異性体の種々のキラル純度の混合物を含む。
本発明の化合物は、伝統的な方法を用いて合成することができる。そのような方法の例を以下のスキーム１〜３に示す。
反応スキーム１は、環Ａ及び／又は環Ｂに置換基を有する本発明の化合物を調製するために用いた。なお、この置換基はこれらの環の架橋はしていない。また、このスキームは、合成の最終工程においてベンズヒドリルカルボン酸を修飾することにより、環Ｃ及び環Ｄに置換基を有する化合物の調製にも使用することができる。従って、反応スキーム１に示した方法は、化合物１〜４、６、７、９〜１５、１７〜２６、２９、３０、３５及び３６の合成に使用された。
反応スキーム１
Figure 2006522741
同様に、置換基が環Ｃ及び／又は環Ｄに存在する場合、式４の化合物（但しＲ２及びＲ１はＲ４及びＲ５によって置き換えられる。）は、α炭素に脱離基を有する酢酸と反応することにより、式６の化合物に変換される。
架橋が環Ａと環Ｂとの間に形成されるような化合物に対しては、反応スキーム２が採用される。従って、この反応スキームは、化合物Ｐ１６、Ｐ２７、Ｐ２８、Ｐ３１及びＰ３２の合成に使用された。
反応スキーム２
Figure 2006522741
なお、ＲＡはベンズヒドリルである。環Ｃと環Ｄとが架橋される場合は、ＲＡは「Ｘ」架橋を有するベンズヒドリル誘導体である。
これらの場合のすべてにおいて、架橋ベンズヒドリルは、更に、上述したようなＲ１−Ｒ２又はＲ４−Ｒ５によって置換されてもよい。
ピペラジン環に置換基を有する化合物を合成するために、反応スキーム３が採用される。従って、反応スキーム３は、化合物Ｐ５及びＰ８を合成するために使用された。
反応スキーム３
Figure 2006522741
ＲＡは、上で定義したように、ベンズヒドリルである。
ピペラジン環の置換基がケト基であるような化合物の合成のために、反応スキーム４が採用される。
反応スキーム４
Figure 2006522741
上記の方法を用いることにより、図１の化合物をすべて合成することができる。
化合物Ｐ３４は、反応スキーム４を用いて合成された。
好ましい実施形態
式（１）の化合物は、その種々の置換基の形態によって示されるように定義される。置換基は、任意的に置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール（alkaryl）等が含まれ得る。
本書で使用される場合、用語「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」とは、置換を受けていない場合ＣとＨとのみからなる直鎖状、分枝状及び環状の一価置換基をいうものとする。例えば、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、３−ブチニル等が該当する。典型的には、アルキル、アルケニル及びアルキニル置換基は、１−１０Ｃ（アルキル）又は２−１０Ｃ（アルケニル又はアルキニル）を有する。１−６Ｃ（低級アルキル）又は２−６Ｃ（低級アルケニル又は低級アルキニル）を含むと好ましい。
ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニルも同様に定義されるが、１又は２以上のへテロ原子Ｏ、Ｓ又はＮ又はそれらの組合せを、その骨格残基中に有し得る。
「アシル」は、カルボニル基を介して付加的残基と結合されるアルキル、アルケニル、アルキニルの定義を含み、ヘテロアシルは関連するヘテロ型を含む。
「芳香族」部分又は「アリール」部分は、フェニル又はナフチルのような単環式又は融合二環式部分をいう。また、「複素環式芳香族」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１又は２以上のヘテロ原子を含む単環式又は融合二環式環系をいう。ヘテロ原子の含有することにより、５員環及び６員環を包含することが可能になる。従って、典型的な芳香族／複素環式芳香族系は、例えば、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル等である。互変異性体は理論的には可能であるので、フタリミドも芳香族であると考えられる。環系全体にわたる電子分布により芳香族の性質を有する任意の単環又は融合二環系は、この定義に含まれる。典型的には、環系は、５〜１２環員原子を有する。
同様に、「アリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」は、典型的には１−８Ｃ又はそのヘテロ型の炭素鎖（置換又は非置換、飽和又は不飽和炭素鎖を含む）を介して他の残基と結合される芳香族及び複素環式芳香族系をいう。これらの炭素鎖は、同様に、カルボニル基を含み得るので、アシル又はヘテロアシル部分としての置換基を供与することができる。
一般に、置換基に含まれるアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル又はアリール基は、何れも、それ自身、更なる置換基によって任意的に置換されてもよい。これらの置換基の性質は、一次置換基に関して述べたものと類似する。従って、置換基の一形態がアルキルの場合、このアルキルは、化学的意味をなし、かつアルキル自体のサイズの限界に悪影響を及ぼさない置換基として列挙される残りの置換基によって、任意的に置換されてもよい。例えば、アルキル又はアルケニルによる置換を受けたアルキルは、これらの形態の炭素原子の上限を単に拡大するだけであろう。尤も、アリール、アミノ、アルコキシ等による置換を受けたアルキルも含まれ得る。本発明の化合物の特徴は、式（１）によって定義されるが、置換基がこの基礎構造の上述の生物学的活性に干渉しない限り、置換基の性質の重要性は小さい。
Ａｒ１又はＡｒ２の不干渉性置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、−ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、−Ｓ〇３Ｒ、−ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２等がある。ここに、Ｒは、それぞれ、互いに独立に、Ｈ又はアルキル（１−８Ｃ）、−ＣＮ、−ＣＦ３及びＮ〇２等の置換基である。Ｒ３及びＲ４は、同様に、Ｈであり得る。Ｒ３及びＲ４の好ましい形態は、Ｈ、アルキル（１−１０Ｃ）又はそのヘテロ原子含有型、それぞれ任意的に置換されたとりわけ（１−４Ｃ）アルキル；アルコキシ（１−８Ｃ）、アシルアミド、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ（なおアリール基はとりわけフタリミド基である）、及びアルキル又はアリールアルキルアミンである。
本発明のとりわけ好ましい形態は、１つ又は２つの環のみが置換され、かつ１つの環の置換基の数が３以下であるようなものである。環Ａ及び／又は環Ｂのとりわけ好ましい置換基は、ハロ、とりわけクロロ；ＣＦ３；任意的に置換され任意的にヘテロ原子を含むアルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、フェノキシ等である。これらの部分の置換基がアルキル又はアリール基を含む場合は、これらも任意的に置換されてもよい。また、ヘテロ原子を含有する置換基を架橋することも好ましい。環Ａと環Ｂ又は環Ｃと環Ｄの間の架橋は、好ましくは（ＣＲ２）ｍを含む１〜３員を含むのが好ましい。なおｍは１〜３である；（ＣＲ２）ｌＮＲ（ＣＲ２）１（ＣＲ２）１Ｏ（ＣＲ２）１（ＣＲ２）１Ｓ（ＣＲ２）１（Ｓは任意的に酸化される）、ＣＲ２、Ｏ、ＮＲ、及び任意的に酸化されたＳ。
ピペラジン環のとりわけ好ましい置換基は、例えば、ＣＯＯＲ、とりわけＣＯＯＨ及びＣＯＯＥｔ、アルキル、及びアルケニル、（上に定義したような及び任意的にヘテロ原子を有し及び全て任意的に置換されている）及びハロ等である。
環Ｃ及び環Ｄの好ましい置換基は、環Ａ及び環Ｂの好ましい置換基と同様である。
ライブラリー及びスクリーニング
本発明の化合物は、当業者に既知の方法自体を用いて個別に又はコンビナトリアルライブラリーのメンバーとして合成することができる。
コンビナトリアルライブラリーの合成は、現在では、当業者にとってありきたりのものになっている。そのような合成法の好適な説明は、例えば、Wentworth, Jr., ,P., et al., Current Opinion in Biol. (1993) 9:109-115；Salemme, F. R., et al., Structure (1997) 5:319-324に見出される。ライブラリーは、種々の置換基及び種々の不飽和度並びに種々の鎖長を有する複数の化合物から構成される。ライブラリーは、僅かに１０程度のものもあるが典型的には数百〜数千のメンバーを含むが、次いで、特異的なサブタイプのカルシウムチャンネル即ちＮ型チャンネルに対しとりわけ有効な化合物のためにスクリーニングしてもよい。更に、ライブラリーは、一般的なスクリーニングプロトコールを用いることにより、ナトリウムチャンネル、カリウムチャンネル等のようなその他のチャンネル又はレセプターを遮断する化合物のためにスクリーニングしてもよい。
このようなスクリーニング機能の実行方法は、当業者には周知である。これらの方法は、チャンネルをアゴナイズ又はアンタゴナイズする化合物の能力を個別に確認するために使用することもできる。典型的には、標的にされるべきチャンネルは、ヒト胚腎細胞のような組換え宿主細胞の表面に発現する。検査されるべきチャンネルに結合するライブラリーのメンバーの能力は、例えば、チャンネルと正常に関係するリガンド又はチャンネルに対する抗体のような標識された結合リガンドに置き換わるライブラリーの化合物の能力によって測定される。より典型的には、チャンネルにアンタゴナイズする能力がカルシウムイオンの存在下で測定され、生成されるシグナルに干渉する化合物の能力が標準的な方法によって測定される。より詳細には、１つの方法は、カルシウムチャンネルと相互作用する放射性標識化剤の結合と、それに続く、例えばオン・ラット、オフ・ラット、Ｋｄ値及び他の分子による競合的結合等のような平衡結合測定の分析を含む。
他の１つの方法は、個々の細胞に微小電極を刺し込み、目的の化合物の投与前後においてカルシウムチャンネルを通過する電流を記録するような電気生理学的アッセイによる化合物の作用効果のスクリーニングを含む。
他の１つの方法即ち高処理分光光度法アッセイでは、細胞株に細胞内カルシウム濃度に感受性の蛍光色素を導入し、次いで、塩化カリウム又は細胞内カルシウムレベルを変化させるその他の手段による脱分極の能力に関し化合物の作用効果を検査する。
上述のように、チャンネルの不活性化を促進によって作用するものに対して、開口チャンネルブロッカーとして作用するカルシウム流の阻害剤を区別するためのより決定的なアッセイを使用することもできる。このようなタイプの阻害を区別するための方法は、以下の実施例においてより詳細に説明する。一般的には、開口チャンネルブロッカーは、候補化合物の存在及び不存在下において凡そ−１００ｍＶのバックグランド静止電位に脱分極が課せられた時のピーク電流のレベルを測定することによって評価される。成功した開口チャンネルブロッカーは、観察されるピーク電流を減少するが、場合によっては、この電流の減衰を加速することもある。不活性化されたチャンネルブロッカーである化合物は、通常、不活性化の電位依存性をより大きな不の電位に向かってシフトするその能力によって決定される。これは、より大きく脱分極された保持電位（例えば−７０ｍＶ）における及びより大きな振動数の刺激例えば０．２Ｈｚ対０．０３Ｈｚにおけるピーク電流を減少するその能力においても反映されている。
有用性及び投与
人間及び動物被検体の治療として使用するために、本発明の化合物は、医薬的又は獣医学的組成物として処方することができる。治療されるべき被検体、投与のモード、及び所望の治療のタイプ、例えば防止、予防、治療に応じて、本発明の化合物は、これらのパラメータに調和する態様で処方される。そのような方法の概要は、Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Co., Easton, PAに見出される。その内容は引用をもって本書に繰り込みここに記載されているものとみなす。
一般に、治療において使用するために、式（１）の化合物は、単独でも、２又は３以上の式（１）の化合物の混合物としても、他の医薬とのコンビネーションとしても使用することができる。投与のモードに応じて、本発明の化合物は、容易な送達を可能にするのに好適な組成物中に処方される。
処方物は、全身投与又は局所ないし局在投与の好適な態様で調製することができる。全身投与処方物は、注射（例えば筋肉内注射、静脈内注射又は皮下注射）用に設計されたものを含み、又は経皮投与、経粘膜投与又は経口投与用に調製することもできる。処方物は、通常、希釈剤、及び場合により、アジュバント、バッファ、保存剤等を含む。本発明の化合物は、リポソーム組成物中において又はマイクロエマルジョンとして投与することもできる。
注射のために、処方物は、液体溶液又は懸濁液のような又は注射前の液体中の溶液又は懸濁液のために好適な固体のような又はエマルジョンのような伝統的な形態で調製することができる。好適な賦形剤としては、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール等がある。そのような組成物は、湿潤剤又は乳化剤、例えば酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン等のようなｐＨ緩衝剤等のような非毒性補助物質の所定量を含んでもよい。
薬剤のための種々の徐放系も発明されている。例えば、米国特許第5,624,677号参照。
全身投与は、坐薬、経皮パッチ、経粘膜送達及び鼻腔内投与の使用のような比較的非侵襲的な方法を含んでもよい。経口投与も本発明の化合物に好適である。好適な剤形は、当業者に理解されているような、シロップ、カプセル、タブレット等である。
動物又は人間被検体への投与のために、本発明の化合物の用量は、典型的には、０．１〜１５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇである。尤も、用量レベルは、状態の性質、患者の性格、施与者の判断、及び投与の頻度及びモードに大きく依存する。
以下に、本発明の実施例を示すが、これは、単なる例示を目的とするものであり、本発明を限定することは意図されていない。
調製物１
ベンズヒドリルピペラジン誘導体から式（１）の化合物を調製するための一般的方法
Ｎ−（ジフェニルメチル）ピペラジン（０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解する。反応フラスコの各々に、粉末Ｋ２ＣＯ３と式Φ２ＣＨＣＨ２−ＣＯ−Ｃｌ（０．７ｍｍｏｌ）の酸塩化物を加える。なお、フェニル基の１つは置換を受けている。反応物を室温で２時間撹拌した後、１０％ＮａＯＨ（１０ｍｌ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出する。有機層を１０％ＮａＯＨ（４×）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、その後、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、目的のアミドを得る。
調製物２
置換１−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンの合成モデル
Figure 2006522741
非置換タイプを合成するモデルを実行する。
Ａ．ジフェニル−メタノールの合成
Figure 2006522741
ベンズアルデヒド（７．３４ｍｍｏｌ）の無水エーテル（１０ｍｌ）溶液をフェニルマグネシウムブロミド（２．３ｍｌ、６．９８ｍｍｏｌ、エーテル中３．０Ｍ）の溶液に窒素雰囲気下でゆっくりと加えた。この混合物を１時間加熱環流した後、０℃に冷却し、１ＮＨＣｌ（４０ｍｌ）で加水分解した。水相をエーテル（３×）で抽出し、混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。粗産物は、ヘキサン：酢酸エチル（５：１）を溶出液として用いて精製したところ、１．５ｇの純産物を得た。
Ｂ．クロロジフェニルメタンの合成
Figure 2006522741
ジフェニルカルビノール（１１．０６ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（２０ｍｌ）溶液に、ＳＯＣｌ２（８．２５ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）と無水ＣａＣｌ２（２ｇ）を加えた。この混合物を２時間加熱環流した後、冷却し、室温で終夜撹拌した。次に、この混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去したところ、淡黄色のオイルを得た。このオイルは更に精製することなく次の工程に用いた。
Ｃ．１−ベンズヒドリル−ピペラジンの合成
Figure 2006522741
ブタノン（２０ｍｌ）中のクロロジフェニルメタン（１７．４ｍｍｏｌ）、無水ピペラジン（５．９８ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（２．４０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及びＫＩ（２．８８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で１８時間環流した。次に、この混合物を冷却し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解し、水（３０ｍｌ）で洗浄した。乾燥し、溶媒を除去した後、クロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９０：１０：０．５）にかけたところ、目的の産物が収率５７％で得られた。
Ｄ．１−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンの合成
Figure 2006522741
１−ベンズヒドリル−ピペラジン（２．０８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下で、３，３−ジフェニルプロパン酸（０．４７２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物に、ＥＤＣ（０．７９７ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（触媒）を加えた反応混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。次に、この反応物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル：水（１０：１）（１５０ｍｌ）に溶解した。有機層を水（３０ｍｌ、２×）及び１０％ＮａＯＨ（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。生成した残渣をヘキサン：酢酸エチル（３：１）を用いたカラムクロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が７８％の収率で得られた。
上述の方法では、置換型の試薬−「Ｒ」で示された−が採用される。
［例１］
１−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンの合成
Figure 2006522741
Ａ．（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノールの合成
Figure 2006522741
４−クロロベンズアルデヒド（１．０３ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の無水エーテル（１０ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下で、フェニルマグネシウムブロミド（２．３ｍｌ、６．９８ｍｍｏｌ、エーテル中３．０Ｍ）の溶液にゆっくりと加えた。この混合物を１時間加熱環流した後、０℃に冷却し、１ＮＨＣｌ（４０ｍｌ）で加水分解した。水相をエーテル（３×）で抽出し、混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。粗産物は、ヘキサン：酢酸エチル（５：１）を溶出液として用いて精製したところ、１．５ｇの純産物が得られた。
Ｂ．１−クロロ−４−（クロロ−フェニル−メチル）−ベンゼンの合成
Figure 2006522741
（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノール（２．４１ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（２０ｍｌ）溶液に、ＳＯＣｌ２（８．２５ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）と無水ＣａＣｌ２（２ｇ）を加えた。この混合物を２時間加熱環流した後、冷却し、室温で終夜撹拌した。次に、この混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去したところ、淡黄色のオイルが得られた。このオイルは更に精製することなく次の工程で用いた。
Ｃ．１−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピペラジンの合成
Figure 2006522741
ブタノン（２０ｍｌ）中の１−クロロ−４−（クロロ−フェニル−メチル）−ベンゼン（４．１２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、無水ピペラジン（５．９８ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（２．４０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及びＫＩ（２．８８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で１８時間環流した。次に、この混合物を冷却し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解し、水（３０ｍｌ）で洗浄した。乾燥し、溶媒を除去した後、クロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９０：１０：０．５）にかけたところ、目的の産物が収率５７％で得られた。
Ｄ．１−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンの合成
Figure 2006522741
１−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピペラジン（０．５９ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下で、３，３−ジフェニルプロパン酸（０．４７２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物に、ＥＤＣ（０．７９７ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（触媒）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。次に、この反応物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル：水（１０：１）（１５０ｍｌ）に溶解した。有機層を水（３０ｍｌ、２×）及び１０％ＮａＯＨ（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。生成した残渣をヘキサン：酢酸エチル（３：１）を用いたカラムクロマトグラフィで精製したところ、目的の産物が７８％の収率で得られた。
［例２］
３，３−ジフェニル−１−｛４−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）−ピペラジン−１−イル｝−プロパン−１−オンの合成
Figure 2006522741
Ａ．９Ｈ−チオキサンテン−９−オールの合成
Figure 2006522741
キサントン（２．１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を、９５％ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の過剰水素化ホウ素ナトリウム（５．０ｇ、０．１３ｍｏｌ）で還元した。４５分間撹拌した後、水１０ｍＬを加え、混合物を水蒸気浴で加温した。氷を加えたところ、チオキサンテン−９−オールの沈殿が生じた。次に、この沈殿を水で洗浄し、乾燥した。収量２．０ｇ、融点１０２〜１０５℃。
Ｂ．３，３−ジフェニル−１−｛４−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）−ピペラジン−１−イル｝−プロパン−１−オンの合成
Figure 2006522741
チオキサンテン−９−オール（１．０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）及び３．０ｍｌの２−６−ルチジンに溶解し、氷水浴で冷却した。トリフリック酸無水物（０．８７ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、生じた赤色の反応混合物を０℃で撹拌した。３０分後、化合物９（３，３−ジフェニル−１−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オン）（１．６４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同じ温度で１時間撹拌した。次に、反応混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を水でクエンチし、有機相を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発した。粗産物をシリカカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｔ１：１）で精製したところ、０．７５ｇの純産物が得られた。
［例３］
４−ベンズヒドリル−１−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
Figure 2006522741
Ａ．ピペラジン２−カルボン酸エチルエステルの合成
Figure 2006522741
化合物１５（１当量）を加温しながらＥｔＯＨに溶解し、次いで、１０％Ｐｄ−Ｃを介して室温及び大気圧下で水素の取り込みが終了するまで水素化を行った。この混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発したところオイルが得られた。このオイルは減圧下で蒸留した。
Ｂ．４−ベンズヒドリル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
Figure 2006522741
無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のピペラジン２−カルボン酸エチルエステル１６（１．０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、ブロモジフェニルメタン（１．５６ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）１７、Ｋ２ＣＯ３（１．０５ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３日間撹拌した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（２×３０ｍｌ）、ブライン（２×３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（１５：１）を用いたカラムクロマトグラフィで精製したところ、産物が収率７５％で得られた。
Ｃ．４−ベンズヒドリル−１−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
Figure 2006522741
４−ベンズヒドリル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）溶液に、３，３−ジフェニルプロパン酸（０．３５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。この反応物に、ＥＤＣ（０．５９ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（触媒）とを加えた反応混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。次に、この反応物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル：水（１０：１）（１００ｍｌ）に溶解した。有機層を水（２０ｍｌ、２×）及び１０％ＮａＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。生成した残渣をヘキサン：酢酸エチル（３：１）を用いたカラムクロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が７３％の収率で得られた。
［例４］
４−ベンズヒドリル−１−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−ピペラジン−２−カルボン酸の合成
Figure 2006522741
４−ベンズヒドリル−１−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．５１ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５：５：５）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）との混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を水に溶解し、１ＮＨＣｌで酸性化してｐＨ３にした。産物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で乾燥した。産物をカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ１５：１）で精製したところ、表題の化合物が収率９５％で得られた。
［例５］
１−ベンズヒドリル−４−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−ピペラジン−２−オンの合成
Figure 2006522741
Ａ．２−ケトピペラジンの合成
Figure 2006522741
ブロモエチルアセタート（１０ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（８０ｍｌ）溶液を室温でゆっくりとエチレンジアミン（３６ｇ、５９８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１４０ｍｌ）溶液に加えた。この添加プロセスは凡そ３時間かけて行われ、その混合物を更に２時間静置した。ナトリウムエトキシド（２１％ｗｔ、２２ｍｌ、５９．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で終夜撹拌した後、溶媒を蒸発した。ＤＭＦ（４０ｍｌ）を残渣に加え、６０〜７０℃で２４時間撹拌した。塩を濾過し、溶媒を蒸発した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：０．１）を用いたカラムクロマトグラフィで精製したところ、黄色の固体が収率４５％で得られた。
Ｂ．４−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−ピペラジン−２−オンの合成
Figure 2006522741
２−ケトピペラジン（０．７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）溶液に、３，３−ジフェニル−プロパン酸（１．９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。この反応物に、ＥＤＣ（１．７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（触媒）とを加えた反応混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。次に、この反応物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル：水（１０：１）（１００ｍｌ）に溶解した。有機層を水（２０ｍｌ、２×）及び１０％ＮａＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。生成した残渣をヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いたカラムクロマトグラフィで精製したところ、産物が７０％の収率で得られた。
Ｃ．１−ベンズヒドリル−４−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−ピペラジン−２−オンの合成
Figure 2006522741
４−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−ピペラジン−２−オン（０．５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（６０％、７５ｍｌ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を３０分間撹拌した。この反応物にブロモジフェニルメタン（０．４０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた混合物を１００℃で終夜撹拌した。次に、この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加え、水（２×）、ブライン（１×）で洗浄した。次に、有機相を乾燥し、蒸発して得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（２０：１）を用いたカラムクロマトグラフィにかけたところ、表題の化合物が収率６５％で得られた。
［例６］
カルシウムチャンネルブロッカーの評価
アンタゴニスト活性は、５ｍＭバリウムを電荷担体とした、ラットα１Ｂ＋α２ｂ＋β１ｂチャンネル（Ｎ型チャンネル）を安定的に又は一過的に発現するヒト胚腎細胞に対する全細胞パッチ記録を用いて測定した。
一過的発現に関しては、ヒト胚腎細胞ＨＥＫ２９３（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ１５７３）のような宿主細胞を、２ｍＭグルタミン及び１０％ウシ胎児血清を補充した標準ＤＭＥＭ培地で増殖させた。ＨＥＫ２９３細胞は、脊椎動物発現ベクター中のラットα１Ｂ＋β１ｂ＋α２δＮ型カルシウムチャンネルサブユニットを用いた標準的なリン酸カルシウム−ＤＮＡ共沈法によって形質移入を行った（例えばCurrent Protocols in Molecular Biology参照）。
２４〜７２時間のインキュベーション後、培養培地を除去し、外部記録溶液（external recording solution）で置換した（下記参照）。全細胞パッチクランプ試験は、ソフトウェアｐＣＬＡＭＰを搭載したＩＢＭ互換パーソナルコンピュータと接続されたＡｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂ増幅器（Axon Instruments、バーリンゲーム、カリフォルニア州）を用いて実行した。ホウ珪酸ガラスパッチピペット（Sutter Instrument Co.、ノヴァト、カリフォルニア州）を研磨し（Microforge、ナリシゲ、日本）、メタンスルホン酸セシウム内液（組成はｍＭ：１０９ ＣｓＣＨ３ＳＯ４、４ ＭｇＣｌ２、９ ＥＧＴＡ、９ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２）で充填したとき抵抗が凡そ４ＭΩになるようにした。細胞は、５ｍＭ Ｂａ＋＋（５ ＢａＣｌ２、１ ＭｇＣｌ２、１０ ＨＥＰＥＳ、４０ 塩化テトラエチルアンモニウム、１０ グルコース、８７．５ ＣｓＣｌ、ｐＨ７．２）浴した。得られた電流データは、−１００ｍＶ及び／又は−８０ｍＶから種々の電位（最小−２０ｍＶ、最大＋３０ｍＶ）までの０．０６６Ｈｚの一連の１００ｍｓ試験パルスによって誘発された。薬剤は、微小灌流システムを用いて細胞の近傍に直接灌流された。
規格化された用量応答曲線は、ＩＣ５０値を求めるために、ＨｉＬＬ方程式に当て嵌められた（Sigmaplot 4.0, SPSS Inc.、シカゴ、イリノイ州）。定常状態不活性化曲線は、＋１０ｍＶの増分での５つの不活性化前パルスに続く、規格化試験パルス振幅としてプロットされた。不活性化曲線は、ボルツマン方程式Ｉｐｅａｋ（規格化）＝１／（１＋ｅｘｐ（（Ｖ−Ｖｈ）ｚ／２５．６））に当て嵌められた（Sigmaplot 4.0）。ここに、Ｖ及びＶｈは、それぞれ、コンディショニング（conditioning）電位及び半不活性化電位、ｚは勾配ファクタである。
上述の方法を用いて、Ｎ型カルシウムチャンネルを遮断する能力に関して本発明の種々の化合物を検査した。結果は、表１に示したように、〜０．０５から１μＭ以上の範囲のＩＣ５０値を示す。
表１：α１Ｂ Ｎ型チャンネルの遮断
Figure 2006522741
表１に示したように、置換基の性質はＩＣ５０値に影響を及ぼす。
［例７］
その他の方法
例６の方法は、以下の説明から明らかであるような僅かな修正を行った。
Ａ．ＨＥＫ細胞の形質転換
Ｎ型カルシウムチャンネル遮断活性は、ラット脳Ｎ型カルシウムチャンネルサブユニット（α１Ｂ＋α２δ＋β１ｂｃＤＮＡサブユニット）によって安定的に形質移入されたヒト胚腎細胞ＨＥＫ２９３においてアッセイした。また、Ｎ型カルシウムチャンネル（α１Ｂ＋α２δ＋β１ｂｃＤＮＡサブユニット）、Ｌ型チャンネル（α１Ｃ＋α２δ＋β１ｂｃＤＮＡサブユニット）及びＰ／Ｑ型チャンネル（α１Ａ＋α２δ＋β１ｂｃＤＮＡサブユニット）はＨＥＫ２９３細胞において一過的に発現した。簡単に説明すると、細胞は、１０％ウシ胎児血清、２００Ｕ／ｍｌペニシリン及び０．２ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンを補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）において３７℃で５％ＣＯ２の存在下で培養された。８５％コンフルエントで細胞は０．２５％トリプシン／１ｍＭ ＥＤＴＡによって分離され、１０％コンフルエントでカバーガラスにプレーティングされた。１２時間後、培地を交換し、標準的なリン酸カルシウム法及び適切なカルシウムチャンネルｃＤＮＡを用いて、細胞は一過的に形質移入された。新鮮なＤＭＥＭを補充し、細胞を２８℃／５％ＣＯ２に移した。細胞は１〜２日間インキュベートされ、全細胞記録された。
Ｂ．阻害の測定
全細胞パッチクランプ試験は、ｐＣＬＡＭＰソフトウェアを搭載したパーソナルコンピュータと接続されたＡｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂ増幅器（Axon Instruments、バーリンゲーム、カリフォルニア州）を用いて実行した。外部記録溶液は、５ｍＭ ＢａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、４０ｍＭ ＴＥＡＣ１、１０ｍＭグルコース、８７．５ｍＭ ＣｓＣｌ（ｐＨ７．２）を含み、内部記録溶液は１０８ｍＭ ＣｓＭＳ、４ｍＭ ＭｇＣｌ２、９ｍＭ ＥＧＴＡ、９ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）を含んでいた。電流は、典型的に、Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェア（Axon Instruments）を用いることにより、−８０ｍＶの保持電位から＋１０ｍＶによって誘発された。電流は、典型的に、まず、低周波刺激（０．０３Ｈｚ）によって誘発され、本発明の化合物を投与する前に安定化された。次に、本発明の化合物は２〜３分間の低周波パルス列の間に投与され、緊張（持続）性（tonic）遮断（ブロック）が評価され、次いで、パルス周波数を０．２Ｈｚに増加し、周波数依存遮断（ブロック）を評価した。Ｃｌａｍｐｆｉｔ（Axon Instruments）及びＳｉｇｍａＰｌｏｔ４．０（Jandel Scientific）を用いてデータを分析した。
表２は、Ｎ型チャンネルに対して選択的な本発明の幾つかの化合物によって得た結果を示す。
表２：Ｎ型Ｃａ２＋チャンネルに対する化合物の選択性
０．１Ｈｚ、５ｍＭＢａ２＋で試験
Figure 2006522741
表２に示した結果は、図２〜図５にグラフで示されている。ＩＣ５０値の場合のように、特定のタイプのチャンネルの特異性は、置換基の性質に依存する。
［例８］
α １Ｇ Ｔ型チャンネルの遮断
Ｔ型電流のブロッカーを同定するために標準的なパッチクランプ法を採用した。簡単に説明すると、ヒトα１Ｇサブユニットを安定的に発現する上述のＨＥＫ細胞株を用いて全ての記録を行った（通し番号（passage＃）：４〜２０、３７℃、５％ＣＯ２）。Ｔ型電流を得るために、培養培地を外部溶液（外液）（下記参照）で置換した後、半コンフルエント細胞を含むプラスチック皿をＺＥＩＳＳ ＡＸＩＯＶＥＲＴ Ｓ１００顕微鏡のステージにセットした。全細胞パッチは、〜５ＭΩの抵抗値を有するＳＵＴＴＥＲ Ｐ−９７プラー（ガラス電極製作器）で製造したピペット（フィラメントを備えたホウ珪酸ガラス、Ｏ．Ｄ．（外径）：１．５ｍｍ、Ｉ．Ｄ．（内径）：０．８６ｍｍ、長さ１０ｃｍ）を用いて得た（内部溶液（内液）については下記参照）。
表３：外部溶液（外液）５００ｍｌ−ｐＨ７．４、２６５．５ｍＯｓｍ
Figure 2006522741
表４：内部溶液（内液）５０ｍｌ−ｐＨ７．３ ＣｓＯＨ含有、２７０ｍＯｓｍ
Figure 2006522741
Ｔ型電流は、２つの電位プロトコール即ち
（１）「非−不活性化」、及び
（２）「不活性化」
を用いることにより確実に得られた。
非−不活性化プロトコールでは、保持電位は−１１０ｍＶに設定され、１秒間の−１００ｍＶの前パルスの後に、５０ミリ秒間の−４０ｍＶの試験パルスが加えられる。不活性化プロトコールでは、前パルスは１秒間に凡そ−８５ｍＶであるが、これは、以下に示すように、Ｔ型チャンネルの凡そ１５％を不活性化する。
Figure 2006522741
試験化合物は、外部溶液（外液）０．１〜０．０１％ＤＭＳＯに溶解した。〜１０分間静置した後、試験化合物は、ＷＰＩマイクロフィルチューブ（microfil tubing）を用いて、重力によって細胞の近傍に投与された。「非−不活性化」前パルスを用いて、１つの化合物の静止遮断（resting block）を試験した。「不活性化」プロトコールを用いて、電位依存性遮断を試験したが、下に示す初期のデータは、主として、非−不活性化プロトコールのみを用いて得た。表５は、本発明の種々の化合物に対するＩＣ５０値を示す。
表５：α１ＧＴ型チャンネルの遮断
Figure 2006522741
この場合も、置換パターンは、ＩＣ５０値に大きな影響を与えている。
［例９］
ホルマリン誘導疼痛モデルにおける本発明の化合物の活性
くも膜下腔内送達される本発明の化合物のラットホルマリンモデルに対する作用効果を測定した。これらの化合物は、プロピレングリコール中の凡そ１０ｍｇ／ｍｌの保存液に再構成された（reconstituted）。２７５〜３７５ｇの大きさの８匹のオスのホルツマンラットを、試験化合物毎に任意に選択した。
腹腔内（ＩＰ）送達される試験化合物、媒体対照（プロピレングリコール）及び生理食塩水に関し、以下の試験グループを使用した。
表６：ホルマリンモデル用量グループ
Figure 2006522741
Ｎ／Ａ＝適用不可能
薬剤送達を開始する前に、ベースライン行動及び試験データを取得した。試験化合物又は対照の注入後の選択された各時点において、これらのデータは再度収集した。
試験の始めに、小さい金属製バンド（０．５ｇ）を右後足にゆるく取り付けた。ラットは、適応のために、最低でも３０分間、円筒状プレキシグラスチャンバに入れた。ラットの右後足の背側面にホルマリン注射（５％ホルマリンを５０μｌ）する１０分前に、試験化合物又は媒体対照を投与した。次に、自動ホルマリン装置のチャンバにラットを入れ、ホルマリン注射された足の運動をモニターし、その後６０分間にわたり分刻みで足萎縮の数を記録する。（Malmberg, A. M., and Yaksh, T. L., Anesthesiology (1993) 79:270-281参照）
生理食塩水対照を１００％とした最大可能効果±ＳＥＭとして結果を示す。
表７：ホルマリン誘導疼痛モデルにおける本発明の化合物の有効性
Figure 2006522741
本発明の化合物の例。 本発明の化合物の例。 本発明の化合物の例。 本発明の化合物の例。 本発明の化合物の例。 本発明の化合物の例。 本発明の化合物の例。 本発明の化合物の例。 Ｎ、Ｐ／Ｑ及びＬ型チャンネルに対する化合物Ｐ１の選択性を示したグラフ。 Ｎ、Ｐ／Ｑ及びＬ型チャンネルに対する化合物Ｐ３の選択性を示したグラフ。 Ｎ、Ｐ／Ｑ及びＬ型チャンネルに対する化合物Ｐ４の選択性を示したグラフ。 Ｎ、Ｐ／Ｑ及びＬ型チャンネルに対する化合物Ｐ５の選択性を示したグラフ。 Ｎ、Ｐ／Ｑ及びＬ型チャンネルに対する化合物Ｐ６の選択性を示したグラフ。 Ｎ、Ｐ／Ｑ及びＬ型チャンネルに対する化合物Ｐ８の選択性を示したグラフ。

Claims (13)

  1. 被検体の疼痛、卒中、癲癇、不安及び鬱病からなる群から選択される状態を治療する方法であって、前記状態の治療に有効な式（１）の化合物の量を、そのような治療を必要とする被検体に投与することを含む方法において、
    式（１）の前記化合物は、
    Figure 2006522741
    又はその医薬的に許容可能な塩であり、
    Ｒ１−Ｒ５は、それぞれ、互いに独立に、任意的に置換されたアルキル（１−１０Ｃ）、アルケニル（２−１０Ｃ）、アルキニル（２−１０Ｃ）、アリール（６−１０Ｃ）、アルキルアリール（７−１６Ｃ）又はアルケニルアリール（７−１６Ｃ）であり、更にそれぞれ任意的に１−４ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ）を含み、該任意的置換基は＝Ｏを含んでもよい；又は
    Ｒ１−Ｒ５は、それぞれ、互いに独立に、ハロ、ＮＯ２、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり、Ｒ３は、ｎ３＝１の場合、ケトであってもよい；及び
    同一の環の隣接する部位の２つの置換基は、当該被置換環と融合した３−７員飽和又は不飽和環を形成してもよく、該融合環自身も任意的に置換されかつ任意的に１又は２以上のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ）を含む；又は
    Ｒ１とＲ２及び／又はＲ４とＲ５の組合せは、フェニル基ＡとＢ及び／又はＣとＤの間で結合又は架橋を形成してもよい；及び
    ｎ１−ｎ５は、それぞれ、互いに独立に、０−４である
    ことを特徴とする方法。
  2. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、互いに独立に、ハロであり、又は任意的にヘテロ原子を含有し及び／又は任意的に置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、又はフェノキシであること
    を特徴とする請求項１の方法。
  3. Ｒ１とＲ２及び／又はＲ４とＲ５は１−３員の架橋を形成すること
    を特徴とする請求項１又は２の方法。
  4. Ｒ３はＣＯＯＨ又はそのアルキルエステルであること
    を特徴とする請求項１〜３の何れか一の方法。
  5. ｎ１−ｎ５はすべて０であること
    を特徴とする請求項１〜４の何れか一の方法。
  6. ｎ１−ｎ５の１つは１であり、それ以外は０であること
    を特徴とする請求項１〜４の何れか一の方法。
  7. ｎ１−ｎ５の１つは２であり、それ以外は０であること
    を特徴とする請求項１〜４の何れか一の方法。
  8. ｎ１−ｎ５の１つは３であり、それ以外は０であること
    を特徴とする請求項１〜４の何れか一の方法。
  9. 前記化合物は図１のＰ１−Ｐ５０の化合物又はその塩であること
    を特徴とする請求項１の方法。
  10. 前記状態は疼痛であること
    を特徴とする請求項１〜９の何れか一の方法。
  11. 前記状態は卒中であること
    を特徴とする請求項１〜９の何れか一の方法。
  12. 前記状態は癲癇であること
    を特徴とする請求項１〜９の何れか一の方法。
  13. 前記状態は不安又は抑鬱であること
    を特徴とする請求項１〜９の何れか一の方法。
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