KR20070019639A - 칼슘 채널 차단제로서 사용되는 피페라진 치환된 화합물 - Google Patents

칼슘 채널 차단제로서 사용되는 피페라진 치환된 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명으로 하기 화학식 1의 신규 피페라진 치환된 화합물이 칼슘 채널 기능과 관련된 증상의 치료에 유용하다는 것이 밝혀졌다. 이러한 피페라진 유도체는 졸중, 통증, 불안 장애, 우울증, 중독, 위장 장애, 비뇨생식 장애, 심혈관 질환, 간질, 당뇨병 및 암과 같은 증상의 치료에 유용하다.
<화학식 1>
Figure 112006015473943-PCT00039
피페라진 치환된 화합물, 칼슘 채널 차단제, 졸중, 통증

Description

칼슘 채널 차단제로서 사용되는 피페라진 치환된 화합물 {PIPERAZINE SUBSTITUTED COMPOUNDS USED AS CALCIUM CHANNEL BLOCKERS}
관련 출원에 대한 교차 정보
본 출원은 미국 가출원 제10/655,393호의 일부 계속 출원이며, 상기 가출원은 2002년 1월 29일에 출원한 미국 가출원 제10/060,900호의 일부 계속 출원이고, 상기 가출원은 1999년 12월 30일에 출원한 미국 가출원 제09/476,927호의 계속 출원이며, 미국 특허 제6,387,897호로 허여되었다. 이들 출원의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 비정상적인 칼슘 채널 기능과 관련된 증상의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 졸중 및 통증과 같은 증상의 치료에 유용한 6원 헤테로시클릭 잔기의 치환된 또는 비치환된 유도체를 함유하는 화합물에 관한 것이다.
전압-개폐 칼슘 채널을 통한 칼슘의 세포내 진입은 흥분-수축 커플링, 호르몬 분비 및 유전자 발현을 비롯한 광범위한 세포 및 생리학적 반응을 매개한다 (Miller의 1987년 문헌, Augustine 등의 1987년 문헌). 뉴런에서, 칼슘 채널은 막 전위에 직접적인 영향을 미치고, 흥분성, 반복적인 연소 패턴 및 박동원 활성과 같은 전기적 특성에 기여한다. 또한, 칼슘 진입은 칼슘-의존성 이온 채널을 직접 조절하고, 단백질 키나제 C 및 칼모둘린-의존성 단백질 키나제 II와 같은 칼슘-의존성 효소의 활성을 조정함으로써 뉴런의 기능에 영향을 미친다. 시냅스 전 신경 말단에서 칼슘 농도의 증가는 신경전달물질 및 칼슘 채널의 방출을 촉발하고, 이는 또한 발달중인 뉴런에서 신경돌기 생장 및 성장점 이동에 영향을 미친다.
칼슘 채널은 다양한 정상적인 생리학적 기능을 매개하고, 수많은 인간 장애에도 관여한다. 칼슘-매개된 인간 장애의 예로는 선천성 편두통, 소뇌성 운동실조, 앙기나, 간질, 고혈압, 허혈 및 일부 부정맥이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 이들 장애 중 일부의 임상적 치료는 치료적 칼슘 채널 길항제의 개발에 의해 조력되었다 (예를 들어, 디히드로피리딘, 페닐알킬 아민, 및 벤조티아자핀은 모두 L-형 칼슘 채널을 표적으로 한다) (Janis 및 Triggle의 1991년 문헌).
천연 칼슘 채널은 그들의 전기생리학적 및 약리학적 특성에 따라 T-형, L-형, N-형, P/Q-형 및 R-형으로 분류되었다 (Catterall의 2000년 문헌, Huguenard의 1996년 문헌에서 고찰됨). T-형 (또는 저전압-활성화) 채널은 음의 전위에서 일시적으로 활성화되고 휴지 전위에서 변화에 매우 민감한 광범위한 부류의 분자를 기재한다.
L-형, N-형 및 P/Q-형 채널은 더욱 양의 전위에서 활성화되고 (고전압-활성화), 다양한 동력학 및 전압-의존성 특성을 나타낸다 (Catterall의 2000년 문헌 및 Huguenard의 1996년 문헌에서 고찰됨). L-형 채널은 치료적으로 사용되는 여러 부 류의 소 유기 분자, 예컨대 디히드로피리딘 (DHP), 페닐알킬아민 및 벤조티아제핀에 대한 민감성에 의해 구별될 수 있다. 반대로, N-형 및 P/Q-형 채널은 비너스 거미(venous spiders) 및 바다 달팽이(marine snails)에 의해 생산되는 특정한 펩티드 독소에 대한 높은 친화성 표적이고, N-형 채널은 코누스 게오그라푸스(Conus geographus)로부터 단리된 ω-코노펩티드 ω-코노톡신 GVIA (ω-CTx-GVIA) 및 코누스 마구스(Conus magus)로부터 단리된 ω-코노톡신 MVIIA (ω-CTx-MVIIA)에 의해 차단되는 반면, P/Q-형 채널은 ω-CTx-MVIIA에 대해 내성이지만 깔때기 그물 거미(funnel web spider) 펩티드인 ω-아가톡신 IVA (ω-Aga-IVA)에 대해 민감성이다. R-형 칼슘 채널은 타란툴라 독소 SNX-482에 의한 차단에 대해 민감성이다.
뉴런의 고전압-활성화 칼슘 채널은 확인된 약제의 표적인 큰 (>200 kDa) 공극-형성 α1 서브유닛, α1 서브유닛에 강력 결합하고 채널의 생물리학적 특성을 조정하는, 세포질 국부화된 대략 50 내지 70 kDa의 β 서브유닛, 및 대략 170 kDa의 α2δ 서브유닛으로 구성된다 (Stea 등의 1994년 문헌, Catterall의 2000년 문헌에서 고찰됨). 분자 수준에서, 신경계에서 발현되는 9개의 상이한 α1 서브유닛 유전자가 확인되었고, 이들이 주요 부류의 모든 천연 칼슘 흐름을 코딩한다는 것이 밝혀졌다 (표 1).
Figure 112006015473943-PCT00001
칼슘 채널은 신경병증성 통증과 관련된 뉴런 민감화 과정의 진행 및 유지를 매개하고, 진통제의 개발을 위한 매력적인 표적을 제공하는 것으로 밝혀졌다 (Vanegas 및 Schaible의 2000년 문헌에서 고찰됨). 높은 역치를 갖는 모든 Ca 채널 유형이 척수에서 발현되고, 최근 급성 통각수용에서 L-형, N-형 및 P/Q-형의 기여가 조사되었다. 반대로, 더욱 만성인 통증 증상에서 이들 채널의 기능적 역할을 조사한 결과, N-형 채널에 대한 병태생리학적 역할이 강하게 나타났다 (Vanegas 및 Schaible의 2000년 문헌에서 고찰됨).
동물의 칼슘 채널 α1 서브유닛 유전자에서의 돌연변이는 통증 개입을 위한 잠재적인 치료 표적에 대한 중요한 실마리를 제공할 수 있다. α1B N-형 칼슘 채널 유전자에 대해 유전자 변경된 눌 마우스(null mouse)는 여러 독립적인 군에서 보고되었다 (Ino 등의 2001년 문헌, Kim 등의 2001년 문헌, Saegusa 등의 2001년 문헌, Hatakeyama 등의 2001년 문헌). α1B N-형 눌 마우스는 생존하였고, 번식력이 있었으며, 정상적인 운동 통합능력을 나타내었다. 한 연구에서, N-형 유전자 녹아웃(knock out) 마우스의 말초 체온, 혈압 및 맥박이 모두 정상이었다 (Saegusa 등의 2001년 문헌). 또다른 연구에서, 교감 신경계에 의해 매개되는 압수용체반사는 양측 경동맥 폐색 후에 감소되었다 (Ino 등의 2001년 문헌). 또다른 연구에서, 다른 거동적 변화에 대해 마우스를 실험한 결과, 현저히 낮은 불안증 관련 거동을 나타내는 것을 제외하고는 정상인 것으로 관찰되었으며 (Saegusa 등의 2001년 문헌), 이는 N-형 채널이 기분 장애뿐 아니라 통증을 위한 잠재적인 표적일 수 있음을 제안한다. 모든 연구에서, 기능적 N-형 채널이 결여된 마우스는 만성 및 염증성 통증 반응에서 현저한 감소를 나타내었다. 반대로, N-형 채널이 결여된 마우스는 일반적으로 정상적인 급성 통각수용 반응을 나타내었다.
N-형 채널에 대해 작용하는 FDA 승인된 또는 임상시험 약물의 두가지 예는 가바펜틴 및 지코노티드이다. 가바펜틴, 1-(아미노메틸)-시클로헥산아세트산 (뉴런틴(Neurontin); 등록상표)은 수많은 동물 발작 모델에서 원래 활성인 것으로 발견된 항경련제이다 (Taylor 등의 1998년 문헌). 후속적인 작업에 의해, 가바펜틴이 만성 긴축 손상 (CCI), 심장 통각과민, 염증, 당뇨병성 신경병증, 수술후 통증과 관련된 정적 및 동적 기계적 이질통을 비롯한 수많은 상이한 동물 통증 모델에서도 통각과민을 예방하는데 성공적임이 입증되었다 (Taylor 등의 1998년 문헌, Cesena 및 Calcutt의 1999년 문헌, Field 등의 1999년 문헌, Cheng, J K. 등의 2000년 문헌, Nicholson의 2000년 문헌).
그의 작용 메카니즘이 완벽하게 이해되진 않지만, 현재의 증거로는 가바펜틴이 여러 뉴런계에서 GABA 수용체와 직접적으로 상호작용하지 않으며, 오히려 높은 역치의 칼슘 채널의 활성을 조정한다는 것이 제안된다. 가바펜틴이 칼슘 채널 α2δ 보조 서브유닛에 결합하는 것으로 밝혀졌지만, 이 상호작용이 신경병증성 통증에서의 치료적 효과를 설명하는지 여부는 여전히 확인되지 않았다.
인간에서, 가바펜틴은 광범위한 신경병증성 통증 증상에 대해 임상적으로 효과적인 항-통각과민 활성을 나타낸다. 수많은 공개 표시 케이스(open label case) 연구 및 세가지 큰 이중 맹검 실험은, 가바펜틴이 통증의 치료에 유용할 수 있다는 것을 제안한다. 300 내지 2400 mg/일의 투여량으로 당뇨병성 신경병증 (Backonja 등의 1998년 문헌), 포진 후 신경통 (Rowbotham 등의 1998년 문헌), 암 및 다발성 경화증과 관련된 3차 신경통, 편두통 및 통증 (Di Trapini 등의 2000년 문헌, Caraceni 등의 1999년 문헌, Houtchens 등의 1997년 문헌, Magnus의 1999년 문헌, Laird 및 Gidal의 2000년 문헌, Nicholson의 2000년 문헌)을 치료하는 것을 연구하였다.
지코노티드 (프리알트(Prialt: 등록상표); SNX 111)는 N-형 칼슘 채널을 가역적으로 차단하는 것으로 밝혀진 청자 고둥(cone snail) 펩티드 코누스 마구스(Conus magus) MVIIA로부터 유래된 합성 진통제이다. 다양한 동물 모델에서, 지코노티드의 수막강내 투여를 통한 N-형 채널의 선택적인 차단은 포르말린 2상 반응, 열 통각과민, 기계적 이질통 및 수술후 통증을 상당히 감소시킨다 (Malmberg 및 Yaksh의 1994년 문헌, Bowersox 등의 1996년 문헌, Sluka의 1998년 문헌, Wang 등의 1998년 문헌).
지코노티드는 포진 후 신경통, 환상지 증후군, HIV 관련 신경병증성 통증 및 난치성 암 통증을 비롯한 다양한 증상의 치료를 위해 수막강내 투여를 통한 수많은 임상 실험에서 평가되었다 (Mathur의 2000년 문헌). 수막강내 마취제에 대해 반응이 없는 환자에 대한 제II상 및 제III상 임상 실험에서, 지코노티드는 상당히 감소된 통증 정도를 나타내었고, 수많은 특별한 예에서 수년간 지속된 통증 후의 경감을 나타내었다. 지코노티드는 또한 중증의 수술후 통증의 치료 뿐만 아니라, 졸중 후 뇌 손상 및 중증의 두부 손상에 대해서도 시험되고 있다 (Heading의 1999년 문헌). 상기 두 경우의 연구에서, 지코노티드는 또한 바클로펜 및 모르핀에 대해 반응이 없는 환자의 척수 손상 후의 난치성 경련의 치료에 대한 유용성에 대해 시험되었다 (Ridgeway 등의 2000년 문헌). 한 예에서, 지코노티드는 부작용이 거의 없이 중증 범위에서부터 온화한 정도 내지 무증상 범위로까지 경련을 감소시켰다. 또다른 환자에서, 지코노티드는 또한 온화한 정도의 범위로 경련을 감소시켰지만, 요구되는 투여량에서 기억 상실, 혼동 및 진정을 비롯한 상당한 부작용 때문에 치료가 지속되지 못한다.
T-형 칼슘 채널은 다양한 의학적 증상과 관련이 있다. α1G 서브유닛을 발현하는 유전자가 결여된 마우스에서, 결신 발작에 대한 내성이 관찰되었다 (Kim 등의 2001년 문헌). 다른 연구는 또한 간질의 발병에 있어서 α1H 서브유닛을 관련시켰다 (Su 등의 2002년 문헌). 존재하는 일부 항경련제, 예컨대 에토숙시미드가 T-형 채널의 차단을 통해 기능한다는 강력한 증거가 있다 (Gomora 등의 2001년 문헌).
저전압 활성화된 칼슘 채널은 심혈관계의 조직에서 고도로 발현된다. L-형 채널보다 T-형 채널에 대해 10 내지 30배 더 선택적인 칼슘 채널 차단제인 미베프라딜(Mibefradil)은 고혈압 및 앙기나에 유용한 것으로 승인되었다. 이것은 다른 약물과의 상호작용으로 인해 판매 직후에 시장에서 철수되었다 (Heady 등의 2001년 문헌).
T-형 칼슘 채널이 통증에도 관련이 있을 수 있다는 것을 제안하는 증거가 늘어나고 있다. 미베프라딜 및 에토숙시미드 둘다 래트의 신경병증성 통증의 척추 신경 라이게이션 모델에서 항-통각과민 활성을 나타내었다 (Dogrul 등의 2003년 문헌).
미국 특허 제6,011,035호, 동 제6,294,533호, 동 제6,310,059호 및 동 제6,492,375호; PCT 공보 제WO 01375호 및 동 제WO 01/45709호; PCT CA 99/00612호, PCT CA 00/01586호, PCT CA 00/01558호, PCT CA 00/01557호, PCT CA 2004/000535호 및 PCT CA 2004/000539호를 기초로 하는 PCT 공보들; 및 미국 특허 출원 제10/746,932호 (2003년 12월 23일 출원), 동 제10/746,933호 (2003년 12월 23일 출원), 동 제10/409,793호 (2003년 4월 8일 출원), 동 제10/409,868호 (2003년 4월 8일 출원), 동 제10/655,393호 (2003년 9월 3일 출원), 동 제10/821,584호 (2004년 4월 9일 출원) 및 동 제10/821,389호 (2004년 4월 9일 출원)에서는 피페리딘 또는 피페라진 고리가 다양한 방향족 잔기로 치환된 칼슘 채널 차단제를 개시하고 있다. 이들 출원 및 공보는 본원에 참고로 포함된다.
미국 특허 제5,646,149호는 화학식 A-Y-B의 칼슘 채널 길항제 (식 중, B는 Y에 직접 연결된 피페라진 또는 피페리딘 고리를 함유함)를 기재하고 있다. 이들 분자의 필수 성분은 A (이는 항산화제이어야 함)로 표시되고, 피페라진 또는 피페리딘 자체가 중요하다. 예시된 화합물은 공지된 칼슘 채널 차단제를 기재로 하는 벤즈히드릴 치환기를 함유한다 (하기 참조). 미국 특허 제5,703,071호는 허혈성 질환의 치료에 유용한 화합물을 개시하고 있다. 상기 분자의 필수적인 부분은 벤즈히드릴 유도체를 비롯하여 피페라진 유도체와 같은 치환기를 갖는 트로폴론 잔기이다. 미국 특허 제5,428,038호는 신경 보호 효과 및 항-알러지 효과를 나타내는 것으로 지적된 화합물을 개시하고 있다. 이들 화합물은 피페라진의 유도체 및 다른 6원 헤테로고리를 포함할 수 있는 코우마린 유도체이다. 상기 헤테로고리 상에 허용되는 치환기는 디페닐히드록시메틸이다. 따라서, 칼슘 채널 차단 활성과 관련 있을 수 있는 다양한 징후에 대한 당 분야의 접근법은, 벤즈히드릴로 치환된 피페리딘 또는 피페라진 잔기는 부수적으로 함유하고, 기능성을 유지하기 위해 필수적인 추가의 치환기를 함유하는 화합물을 이용하였다.
벤즈히드릴 잔기 및 피페리딘 또는 피페라진을 모두 함유하는 특정 화합물은 칼슘 채널 길항제 및 신경이완제로서 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Gould, R. J., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1983) 80:5122-5125]은 항-정신분열성 신경이완제, 예컨대 리도플라진, 플루스피릴렌, 피모지드, 클로피모지드 및 펜플루리돌을 기재하고 있다. 플루스피릴렌이 L-형 칼슘 채널 상의 부위에 결합할 뿐만 아니라 (문헌 [King, V. K., et al., J Biol Chem (1989) 264:5633-5641]), N-형 칼슘 흐름을 차단한다는 것은 (문헌 [Grantham, C. J., et al., Brit J Pharmacol (1944) 111:483-488]) 공지되어 있다. 또한, 로메리진 (Kanebo, K. K.에 의해 개발됨)은 공지된 칼슘 채널 차단제이다. 그러나, 로메리진은 N-형 채널에 대해 특이적이지 않다. 로메리진에 관한 공보들의 고찰은 문헌 [Dooley, D., Current Opinion in CPNS Investigational Drugs (1999) 1:116-125]에서 확인할 수 있다.
미국 특허 공보 제2002/0019389호 (2002년 2월 14일 공개)는 항암제로서 유용한 우레아 유도체를 특징으로 하는 것을 개시하고 있다. 이들 유도체로는 한 고리 질소가 벤즈히드릴기와 함께 우레아를 형성하는 피페라진이 있다. 이들 화합물 중 일부는 다른 피페라진 질소에 커플링된 3,5-디메틸페닐 또는 벤즈히드릴을 함유한다. 이들 화합물은 단순히 항암제로 기재되어 있으며, 칼슘 이온 채널에 대한 임의의 효과 또는 상기 채널에 의해 매개되는 임의의 징후에 대해서는 보고되지 않았다.
편의상, 상기 공보들을 열거하였지만, 선행 기술로서 고려하지는 않는다.
본 발명은 피페라진 고리에 커플링된 아세틸기에 커플링된 벤즈히드릴을 포함하는 추가의 화합물을 제공한다. 상기 피페라진 고리는 또한 다양한 치환기로 치환되지만, 이들 치환기가 항산화제는 아니다. 이들 화합물은 칼슘 이온 채널을 차단하는데 효과적이다.
발명의 개요
본 발명은 졸중, 불안증, 과활동성 방광, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 간질 대장염, 두부 외상, 편두통, 만성, 신경병증성 및 급성 통증, 약물 및 알코올 중독, 신경변성 장애, 정신병, 수면 장애, 우울증, 간질, 당뇨병, 암, 남성 피임, 고혈압, 폐 고혈압, 심부정맥, 울혈성 심부전증, 협심증과 같은 증상, 및 시냅스 칼슘 채널-매개 기능을 비롯한 칼슘 대사와 관련된 그밖의 증상의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
따라서, 일 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 염 및 컨쥬게이트(conjugate)에 관한 것이다.
Figure 112006015473943-PCT00002
상기 식에서,
각각의 R1 내지 R3은 독립적으로 비간섭(non-interfering) 치환기이고;
R2와 R3의 조합은 페닐기들 사이에, 결합 또는 CR2기, NR기, O 또는 S (여기 서, S는 임의로 산화됨)일 수 있는 브릿지(bridge)를 형성할 수 있고;
n1은 0 내지 4이고, n2 및 n3은 독립적으로 0 내지 5이고;
X는
(a) 임의로 치환된 알킬 (1-12C) 또는 임의로 치환된 알케닐 (2-12C) (상기 기들은 임의로 하나 이상의 N, O 또는 S를 포함하되, 단 고리에 포함된 임의의 N은 2급이거나 단지 알킬 치환에 의해서만 3급임);
(b) 임의로 치환된 아릴 (단, n1이 0이고 아릴이 페닐 또는 피리딜일 경우, 상기 아릴은 하나 이상의 치환기를 함유하여야 하고, 여기서 상기 아릴이 페닐이고 단지 하나의 치환기를 함유할 경우, 상기 치환기는 아릴기 또는 트리알킬실릴기를 포함하여야 하며, 이 때 상기 페닐은 2,3-디메틸페닐이 아니며, 지방족 고리에 접합된 것이 아님);
(c) CO-아릴 또는 CRH-아릴 (여기서, R은 H, 알킬 또는 헤테로방향족 고리이고, R이 H일 때, 아릴은 임의로 치환된 4-피리딜이거나, 치환된 페닐 (지방족 고리에 접합된 페닐은 아님)이거나, 치환된 나프틸이거나, 치환된 5원 아릴임); 및
(d) 알킬렌-아릴 또는 알킬렌-시클로카르빌 (여기서, 상기 알킬렌은 2개 이상의 C를 함유하고, 추가로 임의로 하나의 헤테로원자를 함유하고(거나) =O 및(또는) OH에 의해 치환되되, 단 상기 알킬렌이 CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH20 또는 CH2CH2CH20이고, 상기 아릴이 페닐일 경우, 이 페닐은 치환되어야 하고; 상기 알킬 렌이 OH에 의해 치환된 CH2CH2CH20일 경우, 상기 아릴은 치환된 퀴놀릴 또는 일치환된 페닐이 아님)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일반적으로, 비간섭 치환기는 임의로 치환된 알킬 (1-12C), 알케닐 (2-12C), 알키닐 (2-12C), 아릴 (6-12C) 또는 아릴알킬, 아릴알케닐 또는 아릴알키닐 (각각 7-16C)이며, 상기한 각각의 기 중에서 1 내지 4개의 C는 헤테로원자 (Si, N, O 및(또는) S)로 대체될 수 있으며 상기한 임의의 치환기는 =O를 포함할 수 있다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐이 하나 이상의 시클릭 잔기를 포함하는 경우, 함유된 C의 수는 무려 15개일 수 있으며, 다시 여기서 하나 이상의 C가 헤테로원자로 대체될 수 있다. 따라서, 예를 들어 R1 내지 R3은 독립적으로, 그와 결합된 고리 탄소와의 아실, 아미드 또는 에스테르 연결기 형태일 수 있다.
또한, "비간섭 치환기"로는 할로, CF3, OCF3, CN, NO2, NR2, OR, SR, COOR 또는 CONR2 등이 있으며, 여기서의 R은 H 또는 상기한 바와 같이 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아릴알킬이다. 동일한 고리 상의 인접한 위치에 있는 2개의 치환기는 상기 치환된 고리에 접합된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고, 상기 접합된 고리는 임의로 그 자체가 치환되며 임의로 하나 이상의 헤테로원자 (N, S, O)를 함유한다. n1이 1 또는 2인 경우에는 R1이 케토일 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 사용하여 칼슘 채널 활성, 바람직하게 는 N-형 및 T-형 채널 활성을 조정하는 방법에 관한 것이다. 이들 화합물은 특정의 바람직하지 않은 생리적 증상을 치료하는데 사용될 수 있고, 졸중, 불안증, 과활동성 방광, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 간질성 대장염, 두부 외상, 편두통, 만성, 신경병증성 및 급성 통증, 약물 및 알코올 중독, 신경변성 장애, 정신병, 우울증, 간질, 당뇨병, 암, 남성 피임, 고혈압, 폐 고혈압, 심부정맥, 울혈성 심부전증 및 협심증 등을 비롯하여 칼슘 채널 활성의 조정이 요구되는 증상을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 사용될 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 화합물 P24가 N-형, P/Q-형 및 L-형 채널에 대하여 갖는 선택도를 보여주는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 화합물 P28이 N-형, P/Q-형 및 L-형 채널에 대하여 갖는 선택도를 보여주는 그래프이다.
본 발명의 수행 방식
본 발명의 방법에 유용한 화학식 1의 화합물은 N-형 및(또는) T-형 칼슘 채널의 활성을 조정하는 능력을 통해 바람직한 효과를 발휘한다. 이것은 이들 화합물을 특정 증상의 치료에 유용한 것으로 만든다. 이러한 증상 중에서, 길항제 활성이 요망되는 것은 졸중, 간질, 두부 외상, 편두통, 염증성 장 질환 및 만성, 신경병증성 및 급성 통증이다. 칼슘 유동은 정신분열증, 불안증, 우울증, 기타 정신 병 및 신경 퇴행성 장애 등과 같은 다른 신경성 장애와도 관련이 있다. 치료될 수 있는 다른 증상으로는, 심혈관 증상, 예를 들어 고혈압 및 심부정맥 등이 있다. 또한, T-형 칼슘 채널은 특정 유형의 암, 당뇨병, 불임 및 성 기능장애와 관련이 있다.
일반적으로는 화학식 1의 화합물이 이러한 활성을 갖지만, 이러한 부류의 칼슘 채널 조정자의 이용가능성은 특정 장애를 위한 화합물의 선택에 미묘한 차이가 나게 한다. 이러한 부류의 화합물의 이용가능성은 과다한 칼슘 채널 활성에 의해 영향을 받는 징후에 일반적인 유용성을 제공할 뿐만이 아니라, 특별한 형태의 칼슘 채널과 특이적으로 상호작용하도록 연구하여 제조될 수 있는 다수의 화합물을 제공하기도 한다. 재조합으로 생성된 상기한 α1A-α11 및 α1S형의 칼슘 채널의 이용가능성은 이러한 선택 과정을 용이하게 한다 ([Dubel, S. J., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1992) 89:5058-5062], [Fujita, Y., et al., Neuron (1993) 10:585-598], [Mikami, A., et al., Nature (1989) 340:230-233], [Mori, Y., et al., Nature (1991) 350:398-402], [Snutch, T. P., et al., Neuron (1991) 7:45-57], [Soong, T. W., et al., Science (1993) 260:1133-1136], [Tomlinson, W. J., et al., Neuropharmacology (1993) 32:1117-1126], [Williams, M. E., et al., Neuron (1992) 8:71-84], [Williams, M. E., et al., Science (1992) 257:389-395], [Perez-Reyes, et al., Nature (1998) 391:896-900], [Cribbs, L. L., et al, Circulation Research (1998) 83:103-109], [Lee, J. H., et al., Journal of Neuroscience (1999) 19:1912-1921]).
칼슘 채널 활성이 다양한 장애와 관련이 있고, 특정 유형의 채널이 특정 증상과 관계가 있다는 것은 공지되어 있다. 신경 전달이 관련된 증상과 N-형 채널과의 연관성은, N-형 채널을 표적으로 하는 본 발명의 화합물이 이러한 증상에 가장 유용함을 지시한다. 화학식 1의 화합물에 속하는 많은 구성원이 N-형 채널 및(또는) T-형 채널에 높은 친화도를 나타낸다. 따라서, 하기하는 바와 같이, 바람직한 기능의 초기 지표로서 이들이 N-형 및 T-형 채널과 상호작용하는 능력에 대하여 스크리닝한다. 상기 화합물의 IC50 값은 1 μM 미만인 것이 바람직하다. IC50은 인가된 특정 전위에서 칼슘 유동량의 50％를 억제하는 농도이다.
N-형 채널에 의해 매개되는 증상의 예는 다음과 같다:
만성 통증
신경병증 통증
당뇨병성 말초 신경병증
포진후 신경통
삼차 신경통
AIDS 관련 신경병증
암 통증
염증성 통증
골관절염 통증
류마티스성 관절염 통증
근섬유통
급성 통증
침해수용성 통증
수술후 통증
기분 장애
불안증 장애
범불안 장애
사회 불안 장애
공황 장애
강박 장애
외상후 스트레스 증후군
우울증
중독
코카인 의존성 및 금단증
아편양제제 의존성 및 금단증
알코올 의존성 및 금단증
니코틴 의존성 및 금단증
위장 장애
염증성 장 질환
과민성 대장 증후군
비뇨생식 장애
요실금
간질성 대장염
성 기능장애
T-형 채널에 의해 매개되는 증상의 예는 다음과 같다:
심혈관 질환
고혈압
부정맥
심방 세동
울혈성 심부전
협심증
간질
부분 발작
측두엽 간질
소발작
대발작
긴장성/간대성 발작
당뇨병
암
만성 통증
신경병증 통증
당뇨병성 말초 신경병증
포진후 신경통
삼차 신경통
암 통증
AIDS 관련 신경병증
염증성 통증
골관절염 통증
류마티스성 관절염 통증
근섬유통
급성 통증
침해수용성 통증
수술후 통증
칼슘 채널 억제에는 구별되는 3가지 유형이 있다. 첫째는, "개방-채널 차단"이라 지칭되는 것으로서, 디스플레이된 칼슘 채널이 약 -100 mV의 인공적 음의 휴지 전위에서 유지되는 경우에 편리하게 입증된다 (전형적인 내인성 휴지기에 유지되는 전위인 약 -70 mV와 구별됨). 디스플레이된 채널이 이러한 조건하에 갑자 기 분극화되는 경우, 칼슘 이온이 채널을 통해 유동하여 최고 전류를 나타낸 후에 소진된다. 개방-채널 차단 억제제는 최고 유동시의 전류를 감소시키며, 또한 전류 소진의 속도를 가속화할 수도 있다.
이러한 유형의 억제는 본원에서 "불활성화 억제"라고 지칭되는 두번째 유형의 차단과는 구별된다. 생리적으로 중요한 전위인 -70 mV 등과 같이 더 낮은 음의 휴지 전위에서 유지되는 경우, 특정 비율(％)의 채널에서는 형태상 변화가 일어나서 갑작스런 탈분극화에 의해 활성화되지 못하는, 즉 개방되지 못하는 수가 있다. 따라서, 칼슘 이온의 유동으로 인한 최고 전류의 감소는 개방-채널이 차단되기 때문이 아니라 몇몇 채널이 개방되지 못하기 때문 (불활성화)이다. "불활성화"형 억제제는 불활성화 증상의 수용체 비율(％)을 증가시킨다.
세번째 유형의 억제는 "휴지 채널 차단"이라 지칭된다. 휴지 채널 차단은 통상적으로 개방 또는 불활성화를 유도하는 막 탈분극화 없이 일어나는 채널 억제이다. 예를 들어, 휴지 채널 차단제는 약물 사용 후 첫번째 탈분극화 동안 탈분극화 동안의 추가 억제 없이 최고 전류의 크기를 감소시킬 것이다.
치료에 최대로 유용하게 하기 위해서는, 일어날 수 있는 부반응을 평가하는 것도 도움이 된다. 따라서, 특정 칼슘 채널을 조정할 수 있을 뿐만이 아니라 심장에서 발현되는 HERG K+ 채널에 대하여 매우 낮은 활성을 갖는 화합물이 바람직하다. 이 채널을 높은 역가로 차단하는 화합물은 치명적인 반응을 야기하는 수가 있다. 따라서, 칼슘 채널을 조정하는 화합물의 경우, HERG K+ 채널은 억제되지 않는다는 것이 또한 확인되어야 한다. 유사하게, 시토크롬 p450을 억제하는 화합물은 바람직하지 않은데, 이것은 상기 효소가 약물 해독에 필요하기 때문이다. 마지막으로, 상기 화합물의 칼슘 이온 채널 유형별 특이성은 그 활성을 각종 유형의 칼슘 채널들에 대한 활성과 비교하여 평가하며, 하나의 특정 유형의 채널에 대해 특이성을 갖는 것이 바람직하다. 이후, 이 시험에 성공적으로 통과한 화합물들을 실제 약물 후보로서 사용하여 동물 모델에서 조사한다.
본 발명의 화합물
화학식 1의 기본 구조상의 치환기는 상기하였다. 이들로는 알킬, 알케닐, 알키닐 등의 치환기가 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "알킬," "알케닐" 및 "알키닐"은 비치환되거나 달리 표시하지 않는다면 오직 C와 H만을 함유하는 직쇄, 분지쇄 및 시클릭 1가 치환기를 포함한다. 그 예로는 메틸, 에틸, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸에틸, 2-프로페닐, 3-부티닐 등이 있다. 전형적으로, 알킬, 알케닐 및 알키닐 치환기는 1-10C (알킬) 또는 2-12C (알케닐 또는 알키닐)를 함유한다. 이들은 1-6C (저급 알킬) 또는 2-6C (저급 알케닐 또는 저급 알키닐)을 함유할 수 있지만, 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기가 고리를 함유하는 경우에는 무려 18C를 함유할 수도 있고, 이들 중 일부는 임의로 헤테로원자로 대체될 수 있다.
헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐은 유사하게 정의되지만 주쇄 잔기 내에 하나 이상의 O, S 또는 N 헤테로원자 또는 이들의 조합을 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 알킬, 알케닐 및 알키닐은 헤테로원자가 함유된 것을 포함하며, 이 경우에는 이러한 사항이 명시된다.
본원에서 사용한 바와 같이, "아실"은 카르보닐기를 통해 알킬, 알케닐, 알키닐의 정의를 포함하며, 이들 각각은 추가의 잔기에 커플링되어 있다. 헤테로아실은 관련 헤테로형태를 포함한다.
"방향족" 잔기 또는 "아릴" 잔기는 헤테로방향족일 수도 있는 모노시클릭 잔기 또는 접합된 비시클릭 잔기, 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 지칭한다. "헤테로방향족" 역시 O, S 및 N로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 고리 시스템 또는 접합된 비시클릭 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로원자를 포함함으로써 5원 고리 뿐만이 아니라 6원 고리도 포함될 수 있다. 따라서, 전형적인 방향족/헤테로방향족 시스템은 피리딜, 피리미딜, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 등을 포함한다. 프탈이미도는 호변이성질체가 이론적으로 가능하기 때문에, 이것 역시 방향족이라고 여겨진다. 고리 시스템에서의 전자 분포 측면에서 방향성을 갖는 임의의 모노시클릭 또는 접합된 고리 비시클릭 시스템은 이러한 정의에 속한다. 전형적으로, 상기 고리 시스템은 5 내지 12개의 고리 구성원 원자를 포함한다.
유사하게, "아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 탄소 쇄, 전형적으로는 1-8C의 탄소 쇄 또는 그의 헤테로 형태를 통해 또다른 잔기에 커플링된 방향족 및 헤테로방향족 시스템을 지칭한다. 이들 탄소 쇄는 카르보닐기를 포함할 수도 있어서, 이들이 아실 또는 헤테로아실 잔기로서의 치환기를 제공할 수 있도록 한다.
"카르보시클릴"은 고리 구성원이 오직 C 원자뿐인 4 내지 7원 고리를 지칭하며, 상기 고리는 포화 또는 불포화일 수 있다.
일반적으로, 화학식 1에서 정의되거나 치환기에 함유된 임의의 알킬기, 알킬렌기, 알케닐기, 알케닐렌기, 알키닐기, 알키닐렌기, 아실기, 카르보시클릴기 또는 아릴기 또는 헤테로형태는 그 자체가 추가의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 이들 치환기의 성질은 1차 치환기 자체에 대해 언급한 것과 유사하다. 따라서, 치환기의 실시양태가 알킬인 경우에는 이 알킬이 화학적 의미에서의 치환기로 언급된 나머지 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 이것은 알킬 자체의 크기 한도에는 영향을 주지 않는다. 예를 들어, 알킬이나 알케닐로 치환된 알킬은 이들 실시양태에서 탄소 원자수의 상한을 단순히 증가시킬 것이다. 그러나, 아릴, 아미노, 알콕시 등에 의해 치환된 알킬이 포함될 것이다.
일반적으로, 아릴기에서의 비간섭 치환기로는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬 및 아실 뿐만이 아니라 할로, -CN, -CF3, -NO, -NO2, -OR, -NR2, -SR, -SOR, -SO2R, -OCOR, -NRCOR, -NRCONR2, -NRCOOR, -OCONR2, -RCO, -COOR, -NRSOR, -NRSO2R, -SO3R, -CONR2, -SO2NR2 (이때, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬 (1-8C)임) 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 이온화가능한 기를 보유하는 경우가 있어서 제약상 허용가능한 염으로 제조할 수 있다. 이들 염은 무기산 또는 유기산을 비롯한 산 부가염 일 수 있고, 또는 본 발명의 화합물의 산성 형태인 경우에는 이들 염이 무기 염기 또는 유기 염기로부터 제조될 수도 있다. 적합한 제약상 허용가능한 산 및 염기는 염산, 황산, 시트르산, 아세트산 또는 타르타르산 등의 산 및 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화암모늄, 카페인, 각종 아민류 등의 염기가 당업계에 공지되어 있다. 적절한 염의 제조 방법은 당업계에 수립되어 있다.
또한, 몇몇 경우에, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다. 본 발명은 단리된 입체이성질체 형태 및 키랄 순도가 다양한 입체이성질체들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 추가의 부분, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 표적화제, 예를 들어 항체 또는 리간드, 고체 매트릭스, 예를 들어 유도체화된 셀룰로스 등에 컨쥬게이션될 수도 있다.
본 발명 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 칼슘 채널의 활성을 조정하고, 일반적으로, 상기 조정은 채널의 칼슘 수송 능력에 대한 억제이다. 하기하는 바와 같이, 특정 화합물이 칼슘 채널 활성에 미치는 영향은 통상의 검정법으로 쉽게 확인될 수 있어서, 채널이 활성화되는 조건이 정해지고 이러한 활성화에 대한 화합물의 영향 (긍정적이거나 부정적인 영향)이 평가된다. 전형적인 검정법은 후술한다.
본 발명의 화합물은 이온화가능한 기를 보유하는 경우가 있어서 제약상 허용가능한 염으로 제조할 수 있다. 이들 염은 무기산 또는 유기산을 비롯한 산 부가염일 수 있고, 또는 본 발명의 화합물의 산성 형태인 경우에는 이들 염이 무기 염 기 또는 유기 염기로부터 제조될 수도 있다. 적합한 제약상 허용가능한 산 및 염기는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 염산, 황산, 시트르산, 아세트산 또는 타르타르산 및 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화암모늄, 카페인, 각종 아민류 등이 있다. 컨쥬게이션(conjugation) 방법 등과 같은 적절한 염의 제조 방법은 당업계에 수립되어 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 방법을 이용하여 합성될 수 있다. 이러한 방법을 하기하는 반응식 1 내지 3으로 예시한다.
하기 반응식 1을 이용하여 본 발명의 화합물 P6 내지 P8, P25, P30 내지 P32, P36 내지 P42를 제조하였다.
Figure 112006015473943-PCT00003
하기 반응식 2를 이용하여 본 발명의 화합물 P9 및 P10을 제조하였다.
Figure 112006015473943-PCT00004
하기 반응식 3을 이용하여 본 발명의 화합물 P1 내지 P5, P12 내지 P24, P27 내지 P29, P33 내지 P35를 제조하였다.
Figure 112006015473943-PCT00005
바람직한 실시양태
화학식 1의 화합물은 이들의 각종 치환기에 대한 실시양태의 측면으로 나타낸 바와 같이 정의된다.
화학식 1의 특히 바람직한 실시양태는 도시된 고리 중 오직 0개, 1개 또는 2개만이 치환되고, 단일 고리상의 치환기 수가 3개 이하인 경우이다. 나타낸 페닐 고리에 대하여 특히 바람직한 치환기로는 할로, 특히 플루오로 또는 클로로; CF3; 임의로 치환되고 임의로 헤테로원자를 함유하는 알킬, 알케닐, 아릴, 알킬아릴, 알케닐아릴, 페녹시 등이 있다. 이들 잔기상의 치환기가 알킬기 또는 아릴기를 함유하는 경우, 이들은 임의로 치환될 수도 있다. 또한, 헤테로원자를 함유하는 가교 치환기도 바람직하다.
피페라진 고리에 대하여 특히 바람직한 치환기로는 =O, COOR, 특히 COOH 및 COOEt, 알킬 및 알케닐 (상기 정의된 바와 같으며, 임의로 헤테로원자를 함유하고, 모두가 임의로 치환됨) 및 할로 등이 있다.
X의 바람직한 실시양태는 비치환된 알킬 또는 알케닐을 포함하며, 1개 또는 2개의 탄소가 N, S 또는 O로 대체된 실시양태 등이다. 또한, X가 아릴알킬이고, 특히 아릴 잔기는 페닐이고 알킬 잔기는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고(하거나) 하나 이상의 =O로 치환된 실시양태도 바람직하다. 또한, X가 알킬이고 시클릭 형태여서 최대 15C를 함유할 수 있으며, 이때 하나 이상의 상기 C가 임의로 헤테로원자로 대체될 수 있는 실시양태도 바람직하다. 또한, X가 헤테로아릴 잔기, 예를 들어 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸 등을 포함하는 실시양태도 바람직하다. 또한, X가 아릴알킬이고, 알킬기가 방향족 또는 다른 시클릭 잔기로 치환된 실시양태도 바람직하고, 알킬부가 시클릭 잔기로 치환된 메틸렌인 실시양태가 특히 바람직하다. 또한, X가 아릴알킬이고, 아릴부가 페닐이며 다중 치환되거나 추가의 아릴 잔기를 포함하는 치환기로 치환된 실시양태도 바람직하다.
라이브러리 및 스크리닝
본 발명의 화합물은 당업계에 공지되어 있는 방법을 이용하여 개별적으로 합성될 수도 있고 또는 조합 라이브러리의 구성원으로서 합성될 수도 있다.
당업계에서 조합 라이브러리의 합성은 매우 통상적이다. 이러한 합성에 관한 적합한 기재는 예를 들어 문헌 ([Wentworth, Jr., P., et al., Current Opinion in Biol. (1993) 9:109-115], [Salemme, F. R., et al., Structure (1997) 5:319- 324])에서 찾을 수 있다. 라이브러리는 치환기가 다양하고 불포화도가 다양하며 또한 쇄 길이도 상이한 화합물들을 함유한다. 라이브러리는 단지 10개 정도만 함유하는 경우도 있지만 전형적으로는 수백 내지 수천개의 구성원을 함유하며, 이것을 칼슘 채널의 구체적 아형, 즉 N-형 채널에 대해 특히 효과적인 화합물에 대하여 스크리닝할 수 있다. 또한, 표준 스크리닝 프로토콜을 이용하여, 상기 라이브러리를 나트륨 채널, 칼륨 채널 등과 같은 추가의 채널 또는 수용체를 차단하는 화합물에 대하여 스크리닝할 수도 있다.
이러한 스크리닝 기능을 수행하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 이러한 방법은, 화합물이 채널을 효능화(agonize)시키거나 길항시키는 능력을 개별적으로 확인하는데 이용될 수도 있다. 전형적으로, 표적화될 채널은 재조합 숙주 세포, 예를 들어 인간 배아 신장 세포의 표면에서 발현된다. 라이브러리의 구성원이 시험할 채널에 결합하는 능력은, 예를 들어 라이브러리 중의 화합물이 표지된 결합 리간드, 예를 들어 통상적으로 채널 또는 채널에 대한 항체와 결합된 리간드를 치환하는 능력으로 측정한다. 더욱 전형적으로, 채널을 길항하는 능력은 칼슘 이온의 존재하에 측정하고, 화합물이 생성된 신호를 방해하는 능력은 표준 기술로 측정한다. 더욱 상세하게, 한가지 방법은 칼슘 채널과 상호작용하는 방사능표지된 작용제를 결합시킨 후에 온(on) 속도, 오프(off) 속도, Kd 값 및 다른 분자에 의한 경쟁적 결합 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 평형 결합 측정치를 분석하는 것을 포함한다.
또다른 방법은, 개개의 세포에 미세전극을 넣고 관심 화합물의 적용 전후에 칼슘 채널을 통한 전류를 기록하는 전기생리적 검정법을 통해 화합물의 효과를 스크리닝하는 것을 포함한다.
또다른 방법인 고처리량 분광광도 검정은, 세포주에게 세포내 칼슘 농도에 민감성이 있는 형광 염료를 넣은 후에 화합물이 염화칼륨 또는 세포내 칼슘 수준을 변경시키는 다른 수단에 의한 탈분극화 능력에 미치는 영향을 시험하는 것을 이용한다.
상기한 바와 같이, 더욱 명확한 검정을 이용하여, 개방-채널 차단제로서 작동하는 칼슘 유동의 억제제와, 이와는 반대로 채널의 불활성화를 촉진시켜서 작동하는 채널 차단제를 구별해낼 수 있다. 이러한 유형의 억제를 구별하는 방법은 하기 실시예에서 더욱 특별하게 설명한다. 일반적으로, 개방-채널 차단제는 후보 화합물의 존재 또는 부재하에 약 -100 mV의 백그라운드(background) 휴지 전위에서 탈분극화되었을 때의 최고 전류 수준을 측정하여 평가한다. 성공적인 개방-채널 차단제는 관찰되는 최고 전류를 감소시킬 것이고, 이러한 전류의 소진을 가속화시킬 수 있다. 일반적으로, 불활성화된 채널 차단제인 화합물은 불활성화의 전압 의존성을 더욱 음의 전위로 이동시키는 능력으로 결정된다. 이것은, 더욱 분극화된 기본 전위(holding potential) (예를 들어 -70 mV) 및 더 높은 주파수의 자극, 예를 들어 0.2 Hz와 0.03 Hz에서 최고 전류를 감소시키는 능력에도 반영된다.
유용성 및 투여
본 발명의 화합물을 인간 및 동물 대상체 치료용으로 사용하는 경우에는 제 약 조성물 또는 수의학용 조성물로서 제제화할 수 있다. 치료될 대상체, 투여 방식 및 원하는 치료 유형, 예를 들어 저해, 예방, 요법에 따라, 상기 화합물은 이들 파라미터와 조화되는 방식으로 제제화된다. 이러한 기술의 요약은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Co., Easton, PA]에서 찾을 수 있으며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다.
일반적으로, 화학식 1의 화합물은 치료용으로 사용시에 단독으로 사용될 수도 있고, 2종 이상의 화학식 1의 화합물의 혼합물로서 사용될 수도 있으며, 또는 다른 의약품과 조합하여 사용될 수도 있다. 투여 방식에 따라서, 상기 화합물은 적합한 조성물로 제제화되어 간단하게 전달될 수 있을 것이다.
제제는 전신성 투여 또는 국소 또는 국부 투여에 적합한 방식으로 제조될 수 있다. 전신성 제제는 주사 (예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하 주사)용으로 고안된 것을 포함하며, 또는 경피, 점막내 또는 경구 투여용으로 제조될 수도 있다. 상기 제제는 일반적으로 희석제 뿐만이 아니라 몇몇 경우에는 보조제, 완충액, 보존제 등까지도 포함한다. 상기 화합물은 리포좀 조성물 중에서 투여되거나 또는 마이크로에멀젼으로서 투여될 수도 있다.
주사용 제제는 액체 용액제 또는 현탁액제 또는 주사 전의 액제 중 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태이거나 또는 에멀젼으로서 통상의 형태로 제조될 수 있다. 적합한 부형제로는 예를 들어 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 등이 있다. 이러한 조성물은 소정량의 비독성 보조 물질, 예를 들어 습윤제 또는 에멀젼화제, pH 완충제 등, 예컨대 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트 등을 함유할 수도 있다.
약물의 각종 서방형 시스템 역시 고안되어 왔다. 예를 들어 미국 특허 제5,624,677호를 참조한다.
전신성 투여는 예를 들어 좌제, 경피 패치, 점막내 전달 및 비측(鼻側) 투여 등을 이용하는, 비교적 비침윤성 방법을 포함할 수도 있다. 본 발명의 화합물에는 경구 투여도 적합하다. 당업계에서 통상적으로 이해되고 있는 바와 같이, 적합한 형태로는 시럽제, 캡슐제, 정제 등이 있다.
본 발명의 화합물을 동물 또는 인간 대상체에게 투여할 때의 투여량은 전형적으로 0.1 내지 15 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 1 mg/kg이다. 그러나, 투여량 수준은 증상의 성질, 환자의 증상, 전문가의 판단 및 투여 빈도와 투여 방식에 따라 크게 달라진다.
하기하는 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이지만 본 발명을 제한하지는 않는다.
실시예 1
1-{4-[2-(2,4-디플루오로-페녹시)-에틸]-피페라진-1-일}-3,3-디페닐-프로판-1-온의 합성
Figure 112006015473943-PCT00006
A. 2-(2,4-디플루오로-페녹시)-에탄올의 합성
Figure 112006015473943-PCT00007
K2CO3 (1.07 g, 7.78 mmol)을 무수 DMF (15 mL) 중 2,4-디플루오로 페놀 (0.84 g, 6.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2-브로모에탄올 (0.81 g, 6.48 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc에 흡수시키고, 물 (20 mL), 포화 NaCl (4 x 20 mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 생성물을 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산: EtOAc 3:1)에 의해 정제하여 목적 생성물을 63％ 수율로 수득하였다.
B. 4-(2-브로모-에톡시)-1,3-디플루오로 벤젠의 합성
Figure 112006015473943-PCT00008
CH2Cl2 (15 mL) 중 2-(2,4-디플루오로-페녹시)-에탄올 (0.48 g, 2.77 mmol)의 냉각 용액에 트리페닐 포스핀 (1.3 g, 5 mmol)을 첨가하였다. CH2Cl2 (3 mL) 중 사브롬화탄소 (1.65 g, 5 mmol)를 N2 하에 용액에 적가하였다. 용액을 30분 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다.
생성물을 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 목적 생성물을 83％ 수율로 수득하였다.
C. 1-[2-(2,4-디플루오로-페녹시)-에틸]-피페라진의 합성
Figure 112006015473943-PCT00009
부탄온 (70 mL), 4-(2-브로모-에톡시)-1,3-디플루오로 벤젠 (6.0 g, 25.31 mmol), 무수 K2C03 (3.5 g, 25.31 mmol) 및 KI (4.2 g, 25.31 mmol) 중 피페라진 (8.7 g, 101.26 mmol)의 혼합물을 질소하에 18시간 동안 환류시켰다. 그 후, 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (200 mL)에 용해시키고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 용매를 건조 및 제거한 후, 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH30H:NH40H 10:1)하여 목적 생성물을 73％ 수율로 수득하였다.
무수 CH2Cl2 (30 mL) 중 1-[2-(2,4-디플루오로-페녹시)-에틸]-피페라진 (1.O g, 4.13 mmol)의 용액에 3,3-디페닐프로판산 (1.12 g, 4.95 mmol)을 질소하에 첨가하였다. 반응물에 EDC (1.0 g, 5.36 mmol) 및 DMAP (촉매량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:물 (10:1) (150 mL)에 용해시켰다. 유기물을 물(30 mL, 2x) 및 10％ NaOH (30 mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 85％ 수율로 수득하였다.
실시예 2
N-(2,6-디메틸-페닐)-2-[4-(3,3-디페닐-프로피오닐)-피페라진-1-일]-아세트아미드의 합성
Figure 112006015473943-PCT00010
A. 4-(3,3-디페닐-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure 112006015473943-PCT00011
무수 CH2Cl2 (70 mL) 중 3,3-디페닐프로피온산 (1.45 g, 6.44 mmol)의 용액에 모노-boc 피페리진 (1.32 g, 7.08 mmol)을 질소하에 첨가하였다. 반응물에 EDC (2.71 g, 14.16 mmol) 및 DMAP (촉매량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:물 (10:1) (200 mL)에 용해시켰다. 유기물을 물 (50 mL, 2x) 및 10％ NaOH (50 mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 76％ 수율로 수득하였다.
B. 3,3-디페닐-1-피페라진-1-일-프로판-1-온의 합성
Figure 112006015473943-PCT00012
무수 CH2Cl2 (60 mL) 중 4-(3,3-디페닐-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.15 g, 5.45 mmol)의 용액에 TFA (20 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매 및 과량의 TFA를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (150 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (2x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 순수한 생성물 1.65 g을 수득하였다.
C. [4-(3,3-디페닐-프로피오닐)-피페라진-1-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112006015473943-PCT00013
무수 DMF (15 mL) 중 3,3-디페닐-1-피페라진-1-일-프로판-1-온 (2.0 g, 6.79 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (0.94 mL, 8.49 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.7 g, 19.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (32 mL)을 첨가하였다. 생성물을 에테르로 추출하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (1:4)를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 60％ 수율로 수득하였다.
D. [4-(3,3-디페닐-프로피오닐)-피페라진-1-일]-아세트산의 합성
Figure 112006015473943-PCT00014
MeOH:H20 (3:1, 40 mL) 중 [4-(3,3-디페닐-프로피오닐)-피페라진-1-일]-아세트산 에틸 에스테르 (1.17 g, 3.07 mmol) 및 LiOH (645 mg, 15.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 2N HCl로 pH 3으로 산성화시켜 생성물을 수성상에 침전시키고, 여과하 고, 물로 수 회 세척하고, 건조시켜 목적 생성물을 78％ 수율로 수득하였다.
무수 CH2Cl2 (50 mL) 중 [4-(3,3-디페닐-프로피오닐)-피페라진-1-일]-아세트산 (0.8 g, 2.29 mmol)의 용액에 2,6-디메틸 아닐린 (0.28 mL, 2.29 mmol)을 질소하에 첨가하였다. 반응물에 EDC (0.87 g, 4.58 mmol) 및 DMAP (촉매량)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:물 (10:1) (120 mL)에 용해시켰다. 유기물을 물 (30 mL, 2x) 및 10％ NaOH (30 mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2:MeOH (15:1)를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 72％ 수율로 수득하였다.
실시예 3
1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일]-3,3-디페닐-프로판-1-온의 합성
Figure 112006015473943-PCT00015
무수 CH2Cl2 (25 mL) 중 1-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-피페라진 (0.25 g, 1.26 mmol)의 용액에 3,3-디페닐프로판산 (0.26 g, 1.15 mmol)을 질소하에 첨가하였다. 반응물에 EDC (0.48 g, 2.53 mmol) 및 DMAP (촉매량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응물을 감압하에 농축시켰 다. 잔류물을 에틸 아세테이트:물 (10:1) (1OO mL)에 용해시켰다. 유기물을 물(25 mL, 2x) 및 10％ NaOH (25 mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2:MeOH (5:1)를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 69％ 수율로 수득하였다.
실시예 4
예시된 화합물의 요약
하기 표는 합성된 화합물의 명칭 및 구조를 나타낸다.
Figure 112006015473943-PCT00016
Figure 112006015473943-PCT00017
Figure 112006015473943-PCT00018
Figure 112006015473943-PCT00019
Figure 112006015473943-PCT00020
Figure 112006015473943-PCT00021
Figure 112006015473943-PCT00022
Figure 112006015473943-PCT00023
Figure 112006015473943-PCT00024
실시예 5
다양한 본 발명의 화합물의 N-형 칼슘 채널 차단 활성
실시예 1의 방법을 따르되, 하기 기재로부터 명백할 것인 약간의 변형을 가하였다.
A. HEK 세포의 형질전환:
N-형 칼슘 채널 차단 활성을 래트 뇌 N-형 칼슘 채널 서브유닛 (α1B + α2d + β1b cDNA 서브유닛)으로 안정하게 형질전환된 인간 배아 신세포인 HEK 293에서 평가하였다. 별법으로, N-형 칼슘 채널 (α1B + α2d + β1b cDNA 서브유닛), L-형 채널 (α1C + α2d + β1b cDNA 서브유닛) 및 P/Q-형 채널 (α1A + α2d + β1b cDNA 서브유닛)을 HEK 293 세포에서 일시적으로 발현시켰다. 간략하게, 세포를 10％ 소태아 혈청, 200 U/mL 페니실린 및 0.2 mg/mL 스트렙토마이신이 보충된 둘베코 변형 이글 배지(DMEM)에서 37℃에서 5％ CO2로 배양하였다. 85％ 융합도로, 세포를 0.25％ 트 립신/1 mM EDTA로 나누고, 10％ 융합도로 유리 커버슬립 상에 플레이팅하였다. 12시간 째에, 배지를 교체하고, 세포를 표준 칼슘 포스페이트 프로토콜 및 적절한 칼슘 채널 cDNA를 사용하여 일시적으로 형질감염시켰다. 새로운 DMEM을 공급하고, 세포를 28℃/5％ CO2로 옮겼다. 세포를 총 세포 기록화까지 1 내지 2일 동안 인큐베이션하였다.
B. 억제의 측정
총 세포 패치 클램프 실험을 pCLAMP 소프트웨어가 장착된 퍼스널 컴퓨터에 연결된 액소패치(Axopatch) 200B 증폭기 (미국 캘리포니아주 벌링앰에 소재하는 액손 인스트루먼츠(Axon Instruments) 제품)를 사용하여 수행하였다. 외부 및 내부 기록 용액은 5 mM BaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 40 mM TEACl, 10 mM 글루코스, 87.5 mM CsCl (pH 7.2), 및 108 mM CsMS, 4 mM MgCl2, 9 mM EGTA, 9 mM HEPES (pH 7.2)를 각각 함유하였다. 클램펙스(Clampex) 소프트웨어 (액손 인스트루먼츠)를 사용하여 전형적으로 기본 전위 -80 mV 내지 +10 mV로 전류를 유도하였다. 전형적으로, 전류를 먼저 저 주파수 자극 (0.03 Hz)으로 유도하고, 화합물의 적용 전에 안정화시켰다. 그 후, 화합물을 저 주파수 펄스열 동안 2 내지 3분 동안 적용하여 토닉 차단(tonic block)을 평가하고, 이어서 펄스 주파수를 0.2 Hz로 증가시켜 주파수 의존성 차단을 평가하였다. 데이타를 클램프핏(Clampfit) (액손 인스트루먼츠) 및 시그마플롯(SigmaPlot) 4.0 (잔델 사이언티픽(Jandel Scientific))을 사용하여 분석하였다.
상기 실시예 4에 설명된 방법을 사용하여, 본 발명의 다양한 화합물을 N-형 칼슘 채널을 차단하는 이들의 능력에 대하여 시험하였다. 하기 표에 나타난 바와 같이, 결과는 0.05 내지 1 μM 범위의 IC50 값을 나타낸다.
a1B N-형 채널의 차단
Figure 112006015473943-PCT00025
Figure 112006015473943-PCT00026
실시예 6
선택적 칼슘 채널 차단 활성의 평가
5 mM 바륨을 전하 캐리어로 사용해서 래트 α1B+α2b+β1b 채널 (N-형 채널)을 안정적으로 또는 일시적으로 발현하는 인간 배아 신세포 상의 총 세포 패치 기록화를 사용하여 길항제 활성을 측정하였다.
일시적 발현 동안, 인간 배아 신세포인 HEK 293 (ATCC# CRL 1573)과 같은 숙 주 세포를 2 mM 글루타민 및 10％ 소태아 혈청이 보충된 표준 DMEM 배지에서 성장시켰다. HEK 293 세포를 척추동물 발현 벡터 내의 래트 α1B+β1b+α2δ N-형 칼슘 채널 서브유닛을 사용한 표준 칼슘-포스페이트-DNA 공동침전법에 의해 형질감염시켰다 (예를 들어, 문헌 [Current Protocols in Molecular Biology] 참조).
24 내지 72시간 동안 인큐베이션한 후, 배양 배지를 제거하고, 외부 기록 용액 (하기 참조)로 교체하였다. 총 세포 패치 클램프 실험을 pCLAMP 소프트웨어가 장착된 IBM 호환성 퍼스널 컴퓨터에 연결된 액소패치 200B 증폭기 (미국 캘리포니아주 벌링앰에 소재하는 액손 인스트루먼츠)를 사용하여 수행하였다. 세슘 메탄술포네이트 내부 용액 (MM 단위의 조성: 109 CsCH3SO4, 4 MgCl2, 9 EGTA, 9 HEPES, pH 7.2)으로 충전시, 붕규산염 유리 패치 피펫 (미국 캘리포니아주 노바토에 소재하는 셔터 인스트루먼츠 캄파니((Sutter Instrument Co.))이 약 4 MΩ의 저항으로 연마되었다 (일본 나리시게에 소재하는 마이크로포지(Microforge)). 세포를 5 mM Ba++ (mM 단위: 5 BaCl2, 1 MgCl2, 10 HEPES, 40 테트라에틸암모늄 클로라이드, 10 글루코스, 87.5 CsCl, pH 7.2)로 세척하였다. 나타낸 전류 데이타는 0.066 Hz에서 100 밀리초 시험 펄스의 열에 의해 -100 mV 및(또는) -80 mV 내지 다양한 전위 (최소 -20 mV, 최대 +30 mV)로 유도되었다. 약물을 미량관류 시스템을 사용하여 세포 부근으로 직접 관류시켰다.
표준화된 투여량-반응 곡선을 힐(Hill) 식에 따라 피팅하여 (미국 일리노이 주 시카고에 소재하는 에스피에스에스 인크.(SPSS Inc.)) IC50 값을 측정하였다. 안정-상태 불활성화 곡선을 +10 mV 증분으로 5초 불활성화 예비펄스 후 표준화된 시험 펄스 진폭으로서 플롯팅하였다. 불활성화 커브를 볼츠만(Boltzman) 식 [I피크 (표준화) = 1/(1+exp((V-Vh)z/25.6)] (여기서, V 및 Vh는 각각 컨디셔닝 및 반 불활성화 전위이고, z는 기울기 인자임)으로 피팅하였다 (시그마플롯 4.0).
하기 표는 N-형 채널에 대해 선택적인 본 발명의 몇몇 화합물로 얻어진 결과를 나타낸다. 또한, 도 1 및 2는 N-형 채널을 선택적으로 차단하는 본 발명의 화합물 P24 및 P28의 선택도를 나타낸다.
0.1 Hz, 5 mM Ba2+에서 시험된 N-형 Ca2+ 채널의 화합물의 선택도
Figure 112006015473943-PCT00027
실시예 7
α1G T-형 채널의 차단
표준 패치-클램프 기술을 사용하여 T-형 전류의 차단제를 확인하였다. 간략하게, 이미 기재된 인간 α1G 서브유닛을 안정하게 발현하는 HEK 세포주를 모든 기록화에 사용하였다 (통과 수: 4 내지 20, 37℃, 5％ CO2). T-형 전류를 얻기 위해, 배양 배지를 외부 용액 (하기 참조)으로 교체한 후, 반-융합성 세포를 함유하는 플라스틱 접시를 ZEISS AXIOVERT S100 현미경의 재물대 상에 위치시켰다. 총-세포 패치를 피펫 (필라멘트를 갖는 붕규산염 유리, O.D.: 1.5 mm, I.D.: 0.86 mm, 길이 10 cm)을 사용하여 수득하고, 셔터(SUTTER) P-97 풀러 상에서 저항값 약 5 MΩ으로 제작하였다 (내부 배지에 대해서는 하기 참조).
외부 용액 500 mL - pH 7.4, 265.5 mOsm
Figure 112006015473943-PCT00028
내부 용액 50 mL - CsOH를 사용해 pH 7.3, 270 mOsm
Figure 112006015473943-PCT00029
T-형 전류를 2가지 전압 프로토콜: (1) "비-불활성화" 및 (2) "불활성화"를 사용하여 신뢰성있게 수득하였다.
비-불활성화 프로토콜에서, 기본 전위는 -110 mV에서 설정하였고, -40 mV에서 50 밀리초 동안의 시험 펄스 전에 -100 mV에서 1초 동안의 예비펄스로 하였다. 불활성화 프로토콜에서, 예비펄스는 대략 -85 mV에서 1초 동안이었고, 이는 T-형 채널의 약 15％를 불활성화시킨다.
Figure 112006015473943-PCT00030
시험 화합물을 외부 용액, 즉 0.1 내지 0.01％ DMSO에 용해시켰다. 약 10분 휴지 후, 이를 WPI 마이크로필 튜브를 사용하여 중력에 의해 세포에 가까이 적용하였다. "비-불활성화" 예비펄스를 사용하여 화합물의 휴지 차단을 조사하였다. "불활성화" 프로토콜을 사용하여 전압-의존성 차단을 연구하였다. 그러나, 하기 나타낸 초기 데이타는 주로 비-불활성화 프로토콜만을 사용하여 수득되었다. 본 발명의 다양한 화합물에 대한 IC50 값을 하기 표 5에 나타낸다.
Figure 112006015473943-PCT00031
참고문헌
Figure 112006015473943-PCT00032
Figure 112006015473943-PCT00033
Figure 112006015473943-PCT00034
Figure 112006015473943-PCT00035
Figure 112006015473943-PCT00036
Figure 112006015473943-PCT00037

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 염 및 컨쥬게이트(conjugate).
    <화학식 1>
    Figure 112006015473943-PCT00038
    상기 식에서,
    각각의 R1 내지 R3은 독립적으로 비간섭(non-interfering) 치환기이고;
    R2와 R3의 조합은 페닐기들 사이에, 결합 또는 CR2기, NR기, O 또는 S (여기서, S는 임의로 산화됨)일 수 있는 브릿지(bridge)를 형성할 수 있고;
    n1은 0 내지 4이고, n2 및 n3은 독립적으로 0 내지 5이고;
    X는
    (a) 임의로 치환된 알킬 (1-12C) 또는 임의로 치환된 알케닐 (2-12C) (상기 기들은 임의로 하나 이상의 N, O 또는 S를 포함하되, 단 고리에 포함된 임의의 N은 2급이거나 단지 알킬 치환에 의해서만 3급임);
    (b) 임의로 치환된 아릴 (단, n1이 0이고 아릴이 페닐 또는 피리딜일 경우, 상기 아릴은 하나 이상의 치환기를 함유하여야 하고, 여기서 상기 아릴이 페닐이고 단지 하나의 치환기를 함유할 경우, 상기 치환기는 아릴기 또는 트리알킬실릴기를 포함하여야 하며, 이 때 상기 페닐은 2,3-디메틸페닐이 아니며, 지방족 고리에 접합된 것이 아님);
    (c) CO-아릴 또는 CRH-아릴 (여기서, R은 H, 알킬 또는 헤테로방향족 고리이고, R이 H일 때, 아릴은 임의로 치환된 4-피리딜이거나, 치환된 페닐 (지방족 고리에 접합된 페닐은 아님)이거나, 치환된 나프틸이거나, 치환된 5원 아릴임); 및
    (d) 알킬렌-아릴 또는 알킬렌-카르보시클릴 (여기서, 상기 알킬렌은 2개 이상의 C를 함유하고, 추가로 임의로 하나의 헤테로원자를 함유하고(거나) =O 및(또는) OH에 의해 치환되되, 단 상기 알킬렌이 CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2O 또는 CH2CH2CH2O이고, 상기 아릴이 페닐일 경우, 이 페닐은 치환되어야 하고; 상기 알킬렌이 OH에 의해 치환된 CH2CH2CH2O일 경우, 상기 아릴은 치환된 퀴놀릴 또는 일치환된 페닐이 아님)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 각각의 R1 내지 R3이 독립적으로 할로, NO, NO2, CN, SO2H, SO3H, 임의로 치환된 알킬 (1-12C), 알케닐 (2-12C), 알키닐 (2-12C), 아릴 (6-12C) 또는 아릴알킬, 아릴알케닐 또는 아릴알키닐 (각각 7-16C)이고, 상기한 각각의 기 중에서 1 내지 4개의 C가 헤테로원자 (Si, N, O 및(또는) S)에 의해 대체될 수 있고, 상기 임의의 치환기가 =O를 포함할 수 있으며, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이 하나 이상의 시클릭 잔기를 포함할 때, 포함된 C의 개수는 18개 이하이며 하나 이상의 C가 헤테로원자에 의해 대체될 수 있고,
    동일한 고리 상의 인접한 위치에 있는 2개의 치환기는 상기 치환된 고리에 접합된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고, 상기 접합된 고리는 임의로 그 자체로 치환되며 임의로 하나 이상의 헤테로원자 (N, S, O)를 함유하고,
    R1이 케토일 수 있는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X가, 임의로 하나 이상의 N, O 또는 S를 포함하되, 단 고리에 포함된 임의의 N은 2급이거나 단지 알킬 치환에 의해서만 3급인 알킬 (1-12C) 또는 알케닐 (2-12C)인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, X가 비고리(acyclic)인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X가 아릴이며, 단 아릴이 페닐 또는 피리딜일 경우, 상기 아릴은 하나 이상의 치환기를 포함하여야 하고, 여기서 상기 아릴이 페닐이고 단지 하나의 치환기를 함유할 경우, 상기 치환기는 아릴기 또는 트리알킬실릴기를 포함 하여야 하며, 이 때 상기 페닐은 2,3-디메틸페닐이 아니며, 지방족 고리에 접합되지 않은 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, X가 벤즈이미다졸, 벤조티아졸 또는 치환된 페닐인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, CRH-아릴 (여기서, R은 H, 알킬 또는 헤테로방향족 고리이고, R이 H일 때, 아릴은 임의로 치환된 4-피리딜이거나, 지방족 고리에 접합된 페닐은 아닌 치환된 페닐이거나, 치환된 나프틸이거나, 치환된 5원 아릴임)인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R이 시클로프로필 또는 티오펜 잔기인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, X가 알킬렌-아릴 (여기서, 상기 알킬렌은 2개 이상의 C를 함유하며, 임의로 하나의 헤테로원자를 더 함유하고(거나) =O 및(또는) OH에 의해 치환되되, 단 상기 알킬렌이 CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2O 또는 CH2CH2CH2O이고, 상기 아릴이 페닐일 경우, 이 페닐은 치환되어야 하고; 상기 알킬렌이 OH에 의해 치환된 CH2CH2CH2O일 경우, 상기 아릴은 치환된 퀴놀릴 또는 일치환된 페닐이 아님)인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 알킬렌이 케토 치환기를 포함하는 것인 화합물.
  11. 제9항에 있어서, X가 (CH2)n- 또는 Y(CH2)n (여기서, n은 2 내지 5이고, Y는 NH, O 또는 S임)에 커플링된 치환된 페닐인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, n1 내지 n3 중 적어도 하나가 0인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, n1이 0이거나, R1이 알킬인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, n2 및 n3 둘다가 0인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, n1 내지 n3 모두가 0인 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    1-{4-[4-(4-플루오로-벤질)-페닐]-피페라진-1-일}-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    1-[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    1-{4-[3-(4-아미노-2,3,5-트리메틸-페녹시)-2-히드록시-프로필]-피페라진-1-일}-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    1-(4-아다만탄-1-일메틸-피페라진-1-일)-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    1-(4-벤조티아졸-2-일-피페라진-1-일)-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    3,3-디페닐-1-{4-[2-(3,4,5-트리메톡시-페녹시)-에틸]-피페라진-1-일}-프로판-1-온;
    1-{4-[2-(3,4-디메톡시-페녹시)-에틸]-피페라진-1-일}-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    1-{4-[2-(벤조티아졸-2-일술파닐)-에틸]-피페라진-1-일}-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    N-(2,6-디메틸-페닐)-2-[4-(3,3-디페닐-프로피오닐)-피페라진-1-일]-아세트아미드;
    2-[4-(3,3-디페닐-프로피오닐)-피페라진-1-일]-N-메틸-N-페닐-아세트아미드;
    3,3-디페닐-1-[4-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    1-[4-(2-디알릴아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    1-[4-(2-디프로필아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    1-(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    1-[4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일]-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    1-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-피페라진-1-일]-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    1-(4-헵틸-피페라진-1-일)-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    3,3-디페닐-1-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온;
    1-[4-(3,5-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    1-(4-시클로헵틸-피페라진-1-일)-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    1-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    1-(4-비페닐-4-일-피페라진-1-일)-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    1-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-피페라진-1-일]-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    N-{2-[4-(3,3-디페닐-프로피오닐)-피페라진-1-일]-에틸}-3,4,5-트리메톡시-벤즈아미드;
    1-(4-나프탈렌-1-일메틸-피페라진-1-일)-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    1-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    1-[4-(3-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    3,3-디페닐-1-[4-(4-트리메틸실라닐-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    3,3-디페닐-1-[4-(2-페닐아미노-에틸)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    1-{4-[2-(2,4-디플루오로-페녹시)-에틸]-피페라진-1-일}-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    3,3-디페닐-1-{4-[2-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-에틸]-피페라진-1-일}-프로판-1-온;
    1-[4-(1-벤질-1H-벤조이미다졸-2-일)-피페라진-1-일]-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    3,3-디페닐-1-[4-(페닐-티오펜-2-일-메틸)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    1-{4-[시클로프로필-(4-플루오로-페닐)-메틸]-피페라진-1-일}-3,3-디페닐- 프로판-1-온;
    (4-{2-[4-(3,3-디페닐-프로피오닐)-피페라진-1-일]-에톡시}-2,3,6-트리메틸-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
    1-{4-[2-(4-아미노-2,3,5-트리메틸-페녹시)-에틸]-피페라진-1-일}-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    1-{4-[2-(4-메톡시-페녹시)-에틸]-피페라진-1-일}-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    1-{4-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-에틸]-피페라진-1-일}-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    1-{4-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-에틸]-피페라진-1-일}-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    1-{4-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-피페라진-1-일}-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    3,3-디페닐-1-[4-(2-페닐술파닐-에틸)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    1-(3,3-디페닐-프로피오닐)-4-피리딘-4-일메틸-피페라진-2-카르복실산 에틸 에스테르;
    1-(3,3-디페닐-프로피오닐)-4-(1-메틸-피리딘-4-일메틸)-피페라진-2-카르복실산 에틸 에스테르;
    N-{2-[4-(3,3-디페닐-프로피오닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-벤즈아미드;
    1-{4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-피페라진-1-일}-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    1-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    1-[4-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피페라진-1-일]-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    1-{4-[2-히드록시-3-((1S,2R,5S)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실옥시)-프로필]-피페라진-1-일}-3,3-디페닐-프로판-1-온;
    4-3,5-디-tert-부틸-4-메톡시-벤조일)-1-(3,3-디페닐-프로피오닐)-피페라진-2-온; 또는
    이들의 염 또는 컨쥬게이트인 화합물.
  17. 투여량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 제약상 허용가능한 부형제와 혼합하여 포함하고, 졸중, 통증, 불안 장애, 우울증, 중독, 위장 장애, 비뇨생식 장애, 심혈관 질환, 간질, 당뇨병 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 비정상적인 칼슘 채널 활성을 특징으로 하는 증상을 치료하는 데 사용하기 위한 제약 조성물.
  18. 치료를 필요로 하는 대상체에게 하나 이상의 제1항의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 졸중, 통증, 불안 장애, 우울증, 중독, 위장 장애, 비뇨생식 장애, 심혈관 질환, 간질, 당뇨병 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 비정상적인 칼슘 채널 활성과 관련된 증상의 치료 방법.
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