JP2007518742A - N型カルシウムチャネル遮断薬としての3−アミノピロリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】 カルシウムチャネル活性を調節する方法を提供すること。さらに、カルシウムイオンチャネル遮断によって効果を得るような関連状態の治療に有用な化合物を提供すること。
【解決手段】 式(1)又は(2)の3‐アミノピロリジン誘導体:
但し、式中、 Xは、CR3又はNであり; Wは、L2‐A3又はX1(A1)(A2)であり; A1、A2、及び、A3は、O、N及びSから選択される一つのヘテロ原子を含んでいてもよく且つ付加的環と融合していてもよい、5又は6員脂肪族又は芳香族環であり; L1及びL2は、C1〜10アルキル又はC2〜10アルケニルであり(但し、Cは、O、N及びSから選択される一つのヘテロ原子により置換されていてもよく、及び/又は、更に=Oで置換される); R1、R2及びR3は、幾つかの可能な置換基の間において変動し;並びに、 nは、0から7である。
【選択図】 無し
【解決手段】 式(1)又は(2)の3‐アミノピロリジン誘導体:
但し、式中、 Xは、CR3又はNであり; Wは、L2‐A3又はX1(A1)(A2)であり; A1、A2、及び、A3は、O、N及びSから選択される一つのヘテロ原子を含んでいてもよく且つ付加的環と融合していてもよい、5又は6員脂肪族又は芳香族環であり; L1及びL2は、C1〜10アルキル又はC2〜10アルケニルであり(但し、Cは、O、N及びSから選択される一つのヘテロ原子により置換されていてもよく、及び/又は、更に=Oで置換される); R1、R2及びR3は、幾つかの可能な置換基の間において変動し;並びに、 nは、0から7である。
【選択図】 無し
Description
本発明は、カルシウムチャネル活性を調節するための、及び、カルシウムチャネル機能と関連している状態の治療のための、化合物及び方法に関する。より具体的には、本発明は、置換された又は置換されていない3−アミノピロリジン誘導体を含む化合物に関する。
電位作動型のカルシウムチャネルを介した細胞へのカルシウムの流入は、興奮収縮連関、ホルモン分泌及び遺伝子発現を含む広範な種類の細胞生理学的な反応を仲介する(Miller, R. J., Science (1987) 235: 46-52; Augustine, G. J., et al., Annu Rev Neurosci (1987) 10: 633-693)。神経細胞において、カルシウムチャネルは、直接、膜電位に影響を与え、そして、興奮性、反復性発火パターン及びペースメーカー活性のような電気特性に寄与する。カルシウムの流入は更に、カルシウム依存性イオンチャネルを直接制御し、プロテインキナーゼC及びカルモジュリン依存性プロテインキナーゼIIのようなカルシウム依存性酵素の活性を修飾することにより、神経機能に影響を与える。神経のシナプス前終末でのカルシウム濃度の増加は、神経伝達物質及びカルシウムチャネルの放出の引き金となり、それは、発達期の神経細胞において神経突起の伸展及び成長円錐(growth cone)の移動にも影響を与える。
カルシウムチャネルは種々の生理学的機能を仲介し、また、多くのヒト疾患にも関与している。カルシウム仲介性ヒト疾患の例には、先天性片頭痛、小脳性運動失調、狭心症、てんかん、高血圧症、虚血、及び、幾つかの不整脈を含むが、これらに限定されるものではない。これら疾患の幾つかの臨床における治療は、治療用カルシウムチャネル拮抗薬(例えば、ジハイドロピリジン類、フェニルアルキルアミン類、及び、ベンゾチアゼピン類―これらは全てL型カルシウムチャネルを標的にしている)の開発により支えられてきた(Janis, R. J. and Triggle, D. J., in Calcium Channels: Their Properties, Functions, Regulation and Clinical Relevance (1991) CRC Press, London)。
天然型のカルシウムチャネルは、その電気生理学的及び薬理学的特性により、T、L、N、P/Q及びR型に分類される(総説:Catterall, W., Annu Rev Cell Dev Biol (2000) 16: 521-55; Huguenard, J. R., Annu Rev Physiol (1996) 58: 329-348)。T型(又は低電位活性化)チャネルは、負電位で一過性に活性化され静止電位における変化に高感度である広範なクラスの分子を表す。
L、N及びP/Q型チャネルは、より正の電位で活性化(高電位活性化)し、そして、多様なカイネティクスと電位依存特性を示す(Catterall, W., 上掲; Huguenard, J. R., 上掲)。L型チャネルは、ジハイドロピリジン類(DHP's)、フェニルアルキルアミン類、及び、ベンゾチアゼピン類のような治療に使用される幾つかのクラスの低有機分子に対する感受性によって区別され得る。対照的に、N型及びP/Q型チャネルはvenous spiders(ビーナス クモ)及びmarine snails(海棲カタツムリ)によって産生されるある種のペプチド毒素に対して高親和性の標的である。N型チャネルは、アンボイナ(Conus geographus)から単離されたω-コノペプチド(ω‐コノトキシン GVIA(ω‐CTx‐GVIA)、及び、ヤキイモ(Conus magus)から単離されたω‐コノトキシン MVIIA(ω‐CTx‐MVIIA)によって遮断される。一方、P/Q型チャネルは、ω−CTx‐MVIIAには抵抗性があるものの、ジョウゴグモ(funnel web spider)ペプチド、ω−アガトキシン IVA(ω Aga‐IVA)に感受性がある。R型カルシウムチャネルは、タランチュラ毒素、SNX‐482による遮断に感受性がある。
神経細胞の高電位作動型カルシウムチャネルは、同定された薬理学的な薬剤の標的である孔を形成する200kDaより大きなα1サブユニット、α1サブユニットに強く結合しチャネルの生物物理的特性を調節する細胞質局在性の約50〜70 kDaのβサブユニット、及び、約170 kDaのα2δサブユニットから構成されている(総説: Stea, A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1994) 91: 10576-10580; Catterall, W., 上掲)。分子レベルにおいては、神経系で発現している9種のα1サブユニット遺伝子が同定され、それらが主要なクラスの天然型カルシウム電流の全てをコードしていることが示されている(表1)。
カルシウムチャネルは神経障害性の痛みと関連した神経細胞の感作過程の発達や維持を仲介していることが示されてきており、鎮痛薬開発の魅力的な標的を提供する(総説:Vanegas, H. and Schaible, H-G., Pain (2000) 85: 9-18)。高閾値カルシウムチャネルの全ての型が脊髄で発現しており、急性痛覚へのL、N及びP/Q型の寄与が現在研究されている。一方、より慢性の痛みにおけるこれらチャネル機能の役割の検討によりN型チャネルの病態生理学的役割が強く示されている(総説:Vanegas, H. and Schaible, H-G., 上掲)。
動物のカルシウムチャネルα1サブユニットの変異は、疼痛の処置における潜在的な治療標的に関する重要な手がかりを提供し得る。遺伝的に改変されたα1BN型カルシウムチャネル遺伝子のヌル(無効な)マウスが、幾つかの異なるグループから報告されている(Ino, M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2001) 98: 5323-5328; Kim, C. , et al., Mol Cell Neurosci (2001) 18: 235-245; Kim,D., et al., Neuron (2001) 31: 35-45; Saegusa, H.,et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000) 97: 6132-6137; Hatakeyama, S., et al., NeuroReport (2001) 12: 2423-2427)。α1BN型ヌルマウスは、生存し、繁殖力を有し、そして、正常な運動協調性を示した。ある研究では、N型ノックアウトマウスの末梢体温、血圧、及び、心拍数は、全て正常であった(Saegusa, H., et al., 上掲)。もう一つの研究では、交感神経系を介する圧反射が、両側性の頚動脈閉塞の後に減少した(Ino, M., et al., 上掲)。もう一つの研究では、その他の行動的変化が調べられ、不安関連行動の有意な低下を除いて正常であることが見出された(Saegusa, H., et al., 上掲)。これらの結果より、N型チャネルが疼痛と気分障害の潜在的な標的であるかもしれないことが示唆された。全ての研究において、N型チャネルの機能的欠損は、慢性及び炎症性の疼痛反応の顕著な減少を示した。対照的に、N型チャネル欠損マウスは、一般的に、正常な急性痛覚反応を示した。
N型チャネルに作用するFDAで認可又は治験が行われている薬剤の2つの例として、ギャバペンチン(gabapentin)及びジコノチド(ziconotide)がある。ギャバペンチンすなわち1−(アミノメチル)シクロヘキサン酢酸(ニューロンチン(Neurontin)(登録商標))は、まず、多くの動物モデルで活性があることが見出された抗痙攣薬である(Taylor, C. P., et al., Epilepsy Res (1998) 29: 233-249)。続く研究により、ギャバペンチンは、慢性狭窄傷害(CCI)、熱痛覚過敏、炎症、糖尿病性ニューロパチー、術後痛に関連した静的及び動的機械的異痛症を含む多数の異なる動物疼痛モデルにおいて痛覚過敏を阻害することにも成功した(Taylor, C. P., et al., 上掲; Cesena, R. M. and Calcutt, N. A.Neurosci Lett (1999) 262: 101-104; Field, M. J., et al., Pain (1999) 80: 391-398; Cheng, J-K., et al., Anesthesiology (2000) 92:1126-1131; Nicholson, B. Acta Neurol Scand (2000) 101:359-371)。
作用機序については不完全な理解であるものの、ギャバペンチンが多くの神経系におけるGABA受容体と直接相互作用しているのではなく、むしろ高閾値カルシウムチャネルの活性を調節していることが、現時点での証拠から示唆されている。ギャバペンチンがカルシウムチャネルα2δ付属サブユニットに結合することが示されているものの、ニューロパチーにおける治療効果がこの結合によって説明されるかどうかは解決されていない。
ヒトにおいてギャバペンチンは、広範なニューロパチー性疼痛に対する抗痛覚過敏効果が臨床的に示されている。多数の非盲検症例研究と三つの大規模な二重盲検定は、ギャバペンチンが疼痛治療に有用であり得ることを示唆している。用量範囲 300から2400 mg/日について、糖尿病性ニューロパチー(Backonja, M., et al., JAMA (1998) 280: 1831-1836)、三叉神経痛(Rowbotham, M.,et al., JAMA (1998) 280: 1837-1842)、片頭痛、並びに、癌及び多発性硬化症関連疼痛(Di Trapani, G., et al., Clin Ter (2000) 151: 145-148; Caraceni, A., et al., J Pain & Symp Manag (1999) 17: 441-445; Houtchens, M. K., Multiple Sclerosis (1997) 3: 250-253; Magnus, L., Epilepsia (1999) 40: S66-S72; Laird, M. A. and Gidal, B. E., Annal Pharmacotherap (2000) 34: 802-807; Nicholson, B, et al., 上掲)の治療において、研究された。
ジコノチド(Prialt(登録商標); SNX111)は、N型カルシウムチャネルを可逆的に遮断することが示されているイモ貝(cone snail)ペプチド ヤキイモMVIIA由来の合成鎮痛薬である。様々な動物モデルにおいて、N型カルシウムチャネル選択的遮断薬のくも膜下腔内投与は、ホルマリン2相応答、熱痛覚過敏、機械的異痛症、及び、手術後疼痛を有意に抑制する(Malmberg, A. B. and Yaksh, T. L., Neurosci (1994) 14:4882-4890; Bowersox, S. S.,J Phannacol Exp Ther, (1996) 279: 1243-1249; Sluka, K. A. , J Phannacol Exp Ther (1998) 287: 232-237; Wang, Y-X., et al., Soc Neurosci Abstr (1998) 24: 1626)。
ジコノチドは、帯状疱疹後神経痛、幻肢症候群、HIV関連神経因性疼痛、及び、難治性癌疼痛を含む種々の状態の治療に対する、くも膜下腔内投与による数多くの治験により評価されてきた(総説: Mathur, V. S., Seminars in Anesthesia, Perioperative medicine and Pain (2000) 19: 67-75)。オピエート非応答性の患者の治験2相及び3相において、ジコノチドによって、有意に疼痛スコアが減少し、また、数多くの特定症例においては幾年もの持続性の痛みから解放された。ジコノチドは、また重度の術後痛、並びに、脳卒中及び重篤な頭部外傷の後の脳損傷の管理についても調べられつつある(Heading, C., Curr Opin CPNS Investigational Drugs (1999) 1: 153-166)。二つの症例において、ジコノチドが、バクロフェン及びモルヒネ無応答性の脊髄損傷後難治性痙攣患者の管理に有用かについても更に調べられている(Ridgeway, B., et al., Pain (2000) 85: 287-289)。一つの症例では、ジコノチドは、痙攣を、重篤な程度から軽度な程度へ更に何も無い程度へと、ほとんど副作用無しに、減少させた。もう一人の患者でも、記憶喪失、錯乱、及び、治療の継続を妨げるような鎮静を含む有意な副作用が生じるような用量が必要であったものの、痙攣を軽程度へと減少させた。
T型カルシウムチャネルは種々の医学的状態に関与している。α1Gサブユニット発現遺伝子を欠損しているマウスは、欠神発作への抵抗性が観察された(Kim, et al., 上掲)。他の研究でもα1Hサブユニットはてんかんの進行に関与していた(Su, H., et al., J Neurosci (2002) 22: 3645-3655)。エトサクシミドのような幾つかの抗てんかん薬がT型チャネルの遮断を介して機能しているという強力な証拠がある(Gomora, J. C., et al., Mol Pharmacol (2001) 60: 1121-1132)。
低電位活性化カルシウムチャネルは、心血管系の組織で高レベルに発現している。ミベフラジル(Mibefradil)すなわちL型よりT型に10から30倍選択性があるカルシウムチャネル遮断薬は、高血圧症及び狭心症に対しての使用が認可された。他の薬剤との相互作用のため販売後すぐに市場から回収された(Heady, et al.(2001))。T型カルシウムチャネルも痛みに関与しているかもしれない事を示唆する証拠が増えてきている。ラットにおけるニューロパチー性疼痛の脊髄神経結紮モデルで、ミベフラジル及びエトサクシミドは抗痛覚過敏活性を示した(Dogrul, et al. (2003))。
米国特許第5,646,149号は、式 A−Y−Bのカルシウムチャネル拮抗薬(ここでBは、Yに直接結合しているピペラジン又はピペリジン環を含む)について記述している。これら分子の必須の構成要素は、Aによって表され、それは抗酸化成分でなければならない;ピペラジン又はピペリジンそれ自体は重要であると言われている。例示された化合物は、既知のカルシウムチャネル遮断薬に基づき、ベンズヒドリル置換基を含む。米国特許第5,703,071号は、虚血性疾患の治療に有用であると言われている化合物を開示している。前記分子の必須部分は、ピペラジン誘導体のような置換基を伴うトロポロン残基であり、それらのベンズヒドリル誘導体が含まれる。米国特許第5,428,038号は、神経保護及び抗アレルギー作用を示す化合物を開示している。これらの化合物は、クマリン誘導体であり、該誘導体はピペラジン及びその他の6員ヘテロ環の誘導体を含んでいてもよい。ヘテロ環における許容される置換基はジフェニルヒドロキシメチルである。そのため、カルシウムチャネル遮断活性に関わり得る種々の手掛かりに対する当技術分野におけるアプローチは、ベンズヒドリルで置換されたピペリジン又はピペラジン成分を偶発的に含むが機能維持のための更なる置換基を要求する化合物を使用する。
ベンズヒドリル成分及びピペリジン若しくはピペラジンの両者を含むある化合物は、カルシウムチャネル拮抗薬及び神経遮断薬として知られている。例えば、Gould, R. J., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1983) 80: 5122-5125は、リドフラジン、フルスピリレン、ピモジド、クロピモジド及びペンフルリドールのような抗統合失調症神経遮断薬について記述している。また、フルスピリレンがL型カルシウムチャネル部位に結合する(King, V. K., et al.,J Biol Chem (1989) 264: 5633-5641)だけでなくN型カルシウム電流を遮断する(Grantham, C. J., et al., Brit J Pharmacol (1944) 111: 483-488)ことも示されている。更に、鐘紡株式会社によって開発されたロメリジンは、カルシウムチャネル遮断薬として知られている。しかしながら、ロメリジンはN型チャネルに対し特異的ではない。ロメリジンに関する公開された総説としては、Dooley, D.によるCurrent Opinion in CPNS Investigational Drugs (1999) 1: 116-125がある。
米国特許第6,011,035号; 6,294,533号; 6,310,059号;及び6,387,897号は、ベンズヒドリル成分とリンカーを介して結合したピペリジン又はピペラジンの組み合わせが効果的なカルシウムチャネル遮断活性をもたらすという知見に基づいて設計された選択的N型カルシウムチャネル遮断薬について、記述している。
英国特許1,281,188号は、鎮痛活性のある1‐置換された‐3‐アミドピロリジン類について記載している。これらの化合物は、R及びR2に単独のフェニル基を有している。
米国特許第4,785,119号は、長さにして1又は2炭素のアルキレンリンカーによってピロリジンに結合したフェニル又はジフェニルを含む特定の単純な3‐アミノピロリジン化合物の合成過程について記載している。これらの化合物は、化学、薬学及び農業における有用産物の構築のための、とりわけ特定の抗菌産物の生産のための、基本要素として記載されている。
米国特許第6,468,998号は、5‐HT2拮抗活性を有するピロリジン化合物を記載している。前記化合物の幾つかは、C=Oによってのみ、3‐アミノ基に結合したベンズヒドリルを含む。
本発明は、カルシウムチャネル活性を調節する及びカルシウムチャネル機能と関連する状態の治療のための新規化合物及び方法に関する。とりわけ、本発明は、3‐置換されたピロリジンのベンズヒドリル又は部分的に飽和されたベンズヒドリル誘導体(該化合物のカルシウムチャネル遮断活性を高める置換基を伴う)である。本発明は、発作、不安、過敏性膀胱、炎症性腸疾患、頭部外傷、片頭痛、 慢性、神経障害性及び急性疼痛、てんかん、高血圧症、心不整脈、並びに、シナプスのカルシウムチャネル仲介性機能を含むカルシウム代謝に関連した他の徴候のような状態の治療において、このような化合物を使用する方法も提供する。例えば、選択的N型カルシウムチャネル遮断薬は、特に、疼痛、発作、不安、てんかん、炎症性腸疾患、及び、過敏性膀胱の治療において有用である。例えば、選択的T型カルシウムチャネル遮断薬は、てんかん、循環器疾患及び疼痛の治療において有用である。N型及びT型チャネルの両方の2重遮断薬は、てんかん、発作、及び、幾つかの型の疼痛の治療に特に有用であろう。
一つの態様において、前記化合物は、式:
の化合物又はそれらの塩(それらの全ての立体異性型が含まれる)を有するものであり、但し、式中、
X1は、CR3又はNであり;
Wは、L2‐A3又はX1(A1)(A2)であり;
L1及びL2の各々は、C1〜C10の置換されていてもよいアルキレン又はC2〜C10の置換されていてもよいアルケニレンであり(但し、1又はそれ以上の該Cは、O、N及びSから選択される一つのヘテロ原子により置換されていてもよく、又は、更に=Oで置換されていてもよく、又は、その両方であってもよい);
A1、A2、及び、A3の各々は独立して、O、N及びSから選択される一つのヘテロ原子を含んでいてもよく且つ付加的環と融合していてもよい置換されていてもよい5、6又は7員脂肪族又は芳香族環であり;
R1及びR2は、非妨害性置換基であり;及び
R3は、H又は非妨害性置換基であり;
L1が3つの連結原子より少ない場合は、R2は水素であってはならないか、又は、R2が水素であるならばL1は一つのC=Oを含まなければならない、という条件によって制限される。
の化合物又はそれらの塩(それらの全ての立体異性型が含まれる)を有するものであり、但し、式中、
X1は、CR3又はNであり;
Wは、L2‐A3又はX1(A1)(A2)であり;
L1及びL2の各々は、C1〜C10の置換されていてもよいアルキレン又はC2〜C10の置換されていてもよいアルケニレンであり(但し、1又はそれ以上の該Cは、O、N及びSから選択される一つのヘテロ原子により置換されていてもよく、又は、更に=Oで置換されていてもよく、又は、その両方であってもよい);
A1、A2、及び、A3の各々は独立して、O、N及びSから選択される一つのヘテロ原子を含んでいてもよく且つ付加的環と融合していてもよい置換されていてもよい5、6又は7員脂肪族又は芳香族環であり;
R1及びR2は、非妨害性置換基であり;及び
R3は、H又は非妨害性置換基であり;
L1が3つの連結原子より少ない場合は、R2は水素であってはならないか、又は、R2が水素であるならばL1は一つのC=Oを含まなければならない、という条件によって制限される。
一つの態様において、本発明は、式1及び2の化合物(但し、式中のX1がCHであり且つWがL2‐A3である場合、L1が少なくとも3つの連結原子及び/又はC=Oを含まなければならない)に関する。もう一つの態様においては、本発明は、式1及び2の化合物(但し、式中のX1がCHであり且つWがL2‐φ(フェニル)である場合、L1が少なくとも3つの連結原子を含まなければならない、ここで、フェニルは置換されていてもよく且つL2は2つの連結原子を含む)に関する。
上記式1及び2において、R1及びR2は、非妨害性置換基である。R3は、H又は非妨害性置換基であってよい。一つの態様において、上記式1及び2において示される置換基は、水素である。非妨害性置換基は、各々1以上のC一般的には1〜4Cを有していてもよいか又はヘテロ原子(N、O及び/又はS)によって置き換えらてもよい、置換されていてもよいアルキル(1〜10C)、アルケニル(2〜10C)、アルキニル(2〜10C)、アリール(5〜12環員)、アリールアルキル(7〜16C)又はアリールアルケニル(7〜16C)を、含むがこれらに限定されない。
更に、各々の置換基(例えば、アルキル、アルケニル等)は、1又はそれ以上の=Oを含んでもよい。例えば、前記置換基は、それが結合する原子とアシル、アミド又はエステル結合を形成してもよい。前記置換基は、限定されるものではないが、1又はそれ以上のハロ、CF3、CN、OCF、NO2、NO、SO、SO2、NR2、OR、SR、COOR及び/又はCONR2(但し、Rは、上述のように、H、又は、置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル若しくはアリールアルケニル)を含む。そのような置換基における硫黄原子は、酸化されていてもよい。更に、二つの置換基が、3〜7員の飽和若しくは非飽和環(但し、該環は、置換されていてもよく且つ1又はそれ以上のヘテロ原子(N、S、O)を含んでいてもよい)を形成してもよい。非妨害性置換基の例には、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、=O、ハロ、OR、NR2、SR、−SOR、−SO2R、−OCOR、−NRCOR、−NRCONR2、−NRCOOR、−OCONR2、−RCO、−COOR、SO2R、NRSOR、NRSO2R、−SO3R、−CONR2、SO2NR2(但し、各Rは独立して、H、アルキル(1〜8C)、CN、CF3、及び、NO2などである)を含むが、これらに限定されない。
上述の式1及び2において、前記R1は、各々置換されていてもよく且つO、N若しくはSから選択される1以上のヘテロ原子を含んでいてもよいC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニルであってもよい。前記R1はまた、無機置換基であってもよい。或いは、二つの前記R1が、=O若しくは=NOHを形成し且つnが0〜3であってもよい。前記R1はまた、ハロ、NO2、SO2、SO、NO、=O、=NOH又はCOOR(但し、該RはH又はC1〜C6アルキル)であってもよい。
上述の式1及び2において、前記R2は、H、低級アルキル、又は、低級アルケニルであってもよい。ある例では、前記R2は、H又はメチルである。
上述の式1及び2において、リンカー L1、L2は、N、O若しくはSから選択される1以上のヘテロ原子を含んでいてもよく且つ非妨害性置換基を含んでいてもよい、アルキレン又はアルケニレン成分である。前記リンカーにおける鎖の員数は、1〜10であってよい。例えば、L1は、C1〜C8アルキレン若しくはC1〜C8アルケニレンであり、且つ、=Oによって置換されていてもよい。ある例では、前記=O置換基が、式1におけるNR2に隣接しているか、又は、式2におけるピロリジン環の窒素原子に隣接している。
上述の式1及び2において、前記A1、A2及びA3の各々は、独立して、置換されていてもよいフェニル、シクロヘキシル、2−,3−若しくは4−ピリジル、インドリル、2−若しくは4−ピリミジル、ピリダジニル、ベンゾトリアゾリル、又はベンゾイミダゾリルである。ある例では、前記A1及びA2は、ハロ、アルコキシ、又は、アルキルで置換されている。もう一つの例では、前記A1、A2及びA3の各々は、独立して、フェニル、シクロヘキシル、ピリジル、又は、ピリミジルである。さらに、もう一つの例では、前記A1、A2及びA3の各々は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
上述の式1及び2において、Wは、L2‐A3であり、且つ、該A3は、1以上の置換基で各々が置換されていてもよいフェニル、シクロヘキシル、2−,3−若しくは4−ピリジル、インドリル、2−若しくは4−ピリミジル、ピリダジニル、ベンゾトリアゾリル、又はベンゾイミダゾリルである。もう一つの例では、前記A3は、ハロ、アルコキシ又はアルキルで置換されていてもよい、フェニル又はピリジルである。
もう一つの態様においては、本発明は、
(R)−N−{1−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイル]−ピロリジン−3−イル}−3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
(R)−6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサン酸[1−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−ベンゾイル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミド;
(R)−N−(1−ベンズヒドリル−ピロリジン−3−イル)−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−{1−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイル]−ピロリジン−3−イル}−3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
(S)−6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサン酸[1−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−ベンゾイル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミド;
(S)−N−(1−ベンズヒドリル−ピロリジン−3−イル)−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(R)−N−メチル−3,3−ジフェニル−N−(1−ピリジン−4−イルメチル−ピロリジン−3−イル)−プロピオンアミド;
(R)−N−メチル−3,3−ジフェニル−N−(1−ピリジン−3−イルメチル−ピロリジン−3−イル)−プロピオンアミド;
(R)−N−メチル−3,3−ジフェニル−N−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピロリジン−3−イル)−プロピオンアミド;
(R)−N−メチル−3,3−ジフェニル−N−[1−(フェニル−ピリジン−4−イル−メチル)−ピロリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
(R)−N−メチル−3,3−ジフェニル−N−[1−(フェニル−ピリジン−3−イル−メチル)−ピロリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
(R)−N−メチル−3,3−ジフェニル−N−[1−(フェニル−ピリジン−2−イル−メチル)−ピロリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
(S)−N−メチル−3,3−ジフェニル−N−(1−ピリジン−4−イルメチル−ピロリジン−3−イル)−プロピオンアミド;
(S)−N−(1−ベンズヒドリル−ピロリジン−3−イル)−2−ジフェニルアミノ−N−メチル−アセトアミド;
(S)−2−[(1−ベンズヒドリル−ピロリジン−3−イル)−メチル−アミノ]−N,N−ジフェニル−アセトアミド;
(S)−3−ベンズヒドリル−1−(1−ベンズヒドリル−ピロリジン−3−イル)−1−メチル−尿素;
(S)−N−メチル−3,3−ジフェニル−N−(1−ピリジン−3−イルメチル−ピロリジン−3−イル)−プロピオンアミド;
(S)−N−メチル−3,3−ジフェニル−N−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピロリジン−3−イル)−プロピオンアミド;
(R)−{1−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキシル]−ピロリジン−3−イル}−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−ベンジル)−メチル−アミン;
(R)−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキシル]−[1−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−ベンジル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン;
(S)−{1−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキシル]−ピロリジン−3−イル}−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−ベンジル)−メチル−アミン;
(S)−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキシル]−[1−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−ベンジル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン;
(R)−N−{1−[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−{1−[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(R)−N−{1−[(3−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−{1−[(3−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(R)−N−{1−[(2−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−{1−[(2−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(R)−N−{1−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイル]−ピロリジン−3−イル}−3,5−ジ−tert−ブチル−N−メチル−ベンズアミド;
(R)−6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサン酸[1−(3,5−ジ−tert−ブチル−ベンゾイル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミド;
(S)−N−{1−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイル]−ピロリジン−3−イル}−3,5−ジ−tert−ブチル−N−メチル−ベンズアミド;
(S)−6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサン酸[1−(3,5−ジ−tert−ブチル−ベンゾイル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミド;
(R)−N−{1−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイル]−ピロリジン−3−イル}−4−tert−ブチル−N−メチルベンズアミド;
(R)−6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサン酸[1−(4−tert−ブチル−ベンゾイル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミド;
(S)−N−{1−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイル]−ピロリジン−3−イル}−4−tert−ブチル−N−メチル−ベンズアミド;
(S)−6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサン酸[1−(4−tert−ブチル−ベンゾイル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミド;
(S)−N−メチル−N−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピロリジン−3−イル]−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−メチル−N−[1−(1−メチル−ピペリジン−3−イルメチル)−ピロリジン−3−イル]−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−メチル−N−[1−(1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル)−ピロリジン−3−イル]−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
4−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイルアミノ]−1−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−ベンゾイル)ピロリジン−2−カルボン酸エチルエステル;
4−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイルアミノ]−1−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−ベンゾイル)ピロリジン−2−カルボン酸;
1−ベンズヒドリル−4−(3,3−ジフェニル−プロピオニルアミノ)−ピロリジン−2−カルボン酸エチルエステル;
1−ベンズヒドリル−4−(3,3−ジフェニル−プロピオニルアミノ)−ピロリジン−2−カルボン酸;
N−(1−ベンズヒドリル−2−オキソ−ピロリジン−3−イル)−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
1−ベンズヒドリル−3−(1−ベンズヒドリル−2−オキソ−ピロリジン−3−イル)−尿素;
N−(1−ベンズヒドリル−2−オキソ−ピロリジン−3−イル)−2−ジフェニルアミノ−アセトアミド;及び
2−(1−ベンズヒドリル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルアミノ)−N,N−ジフェニル−アセトアミド、
から成る群より選択される化合物に関する。
(R)−N−{1−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイル]−ピロリジン−3−イル}−3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
(R)−6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサン酸[1−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−ベンゾイル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミド;
(R)−N−(1−ベンズヒドリル−ピロリジン−3−イル)−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−{1−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイル]−ピロリジン−3−イル}−3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
(S)−6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサン酸[1−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−ベンゾイル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミド;
(S)−N−(1−ベンズヒドリル−ピロリジン−3−イル)−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(R)−N−メチル−3,3−ジフェニル−N−(1−ピリジン−4−イルメチル−ピロリジン−3−イル)−プロピオンアミド;
(R)−N−メチル−3,3−ジフェニル−N−(1−ピリジン−3−イルメチル−ピロリジン−3−イル)−プロピオンアミド;
(R)−N−メチル−3,3−ジフェニル−N−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピロリジン−3−イル)−プロピオンアミド;
(R)−N−メチル−3,3−ジフェニル−N−[1−(フェニル−ピリジン−4−イル−メチル)−ピロリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
(R)−N−メチル−3,3−ジフェニル−N−[1−(フェニル−ピリジン−3−イル−メチル)−ピロリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
(R)−N−メチル−3,3−ジフェニル−N−[1−(フェニル−ピリジン−2−イル−メチル)−ピロリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
(S)−N−メチル−3,3−ジフェニル−N−(1−ピリジン−4−イルメチル−ピロリジン−3−イル)−プロピオンアミド;
(S)−N−(1−ベンズヒドリル−ピロリジン−3−イル)−2−ジフェニルアミノ−N−メチル−アセトアミド;
(S)−2−[(1−ベンズヒドリル−ピロリジン−3−イル)−メチル−アミノ]−N,N−ジフェニル−アセトアミド;
(S)−3−ベンズヒドリル−1−(1−ベンズヒドリル−ピロリジン−3−イル)−1−メチル−尿素;
(S)−N−メチル−3,3−ジフェニル−N−(1−ピリジン−3−イルメチル−ピロリジン−3−イル)−プロピオンアミド;
(S)−N−メチル−3,3−ジフェニル−N−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピロリジン−3−イル)−プロピオンアミド;
(R)−{1−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキシル]−ピロリジン−3−イル}−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−ベンジル)−メチル−アミン;
(R)−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキシル]−[1−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−ベンジル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン;
(S)−{1−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキシル]−ピロリジン−3−イル}−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−ベンジル)−メチル−アミン;
(S)−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキシル]−[1−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−ベンジル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン;
(R)−N−{1−[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−{1−[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(R)−N−{1−[(3−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−{1−[(3−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(R)−N−{1−[(2−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−{1−[(2−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(R)−N−{1−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイル]−ピロリジン−3−イル}−3,5−ジ−tert−ブチル−N−メチル−ベンズアミド;
(R)−6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサン酸[1−(3,5−ジ−tert−ブチル−ベンゾイル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミド;
(S)−N−{1−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイル]−ピロリジン−3−イル}−3,5−ジ−tert−ブチル−N−メチル−ベンズアミド;
(S)−6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサン酸[1−(3,5−ジ−tert−ブチル−ベンゾイル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミド;
(R)−N−{1−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイル]−ピロリジン−3−イル}−4−tert−ブチル−N−メチルベンズアミド;
(R)−6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサン酸[1−(4−tert−ブチル−ベンゾイル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミド;
(S)−N−{1−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイル]−ピロリジン−3−イル}−4−tert−ブチル−N−メチル−ベンズアミド;
(S)−6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサン酸[1−(4−tert−ブチル−ベンゾイル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミド;
(S)−N−メチル−N−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピロリジン−3−イル]−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−メチル−N−[1−(1−メチル−ピペリジン−3−イルメチル)−ピロリジン−3−イル]−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−メチル−N−[1−(1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル)−ピロリジン−3−イル]−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
4−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイルアミノ]−1−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−ベンゾイル)ピロリジン−2−カルボン酸エチルエステル;
4−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイルアミノ]−1−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−ベンゾイル)ピロリジン−2−カルボン酸;
1−ベンズヒドリル−4−(3,3−ジフェニル−プロピオニルアミノ)−ピロリジン−2−カルボン酸エチルエステル;
1−ベンズヒドリル−4−(3,3−ジフェニル−プロピオニルアミノ)−ピロリジン−2−カルボン酸;
N−(1−ベンズヒドリル−2−オキソ−ピロリジン−3−イル)−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
1−ベンズヒドリル−3−(1−ベンズヒドリル−2−オキソ−ピロリジン−3−イル)−尿素;
N−(1−ベンズヒドリル−2−オキソ−ピロリジン−3−イル)−2−ジフェニルアミノ−アセトアミド;及び
2−(1−ベンズヒドリル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルアミノ)−N,N−ジフェニル−アセトアミド、
から成る群より選択される化合物に関する。
もう一つの態様において、本発明は、式1及び2の化合物と、医薬的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。本発明の化合物は、適切であるならば塩の形態であっても、又は、プロドラッグの形態であってもよい。
特定の例においては、式1及び2の化合物は、少なくとも一つのキラル中心を含む。前記化合物は、単離された立体異性体の形態、或いは、種々の立体異性体の混合物(鏡像異性混合物、全ての有り得る立体異性体の等モル混合物、又は種々の程度のキラル若しくは光学純度を含む)の形態であってよい。
本発明はまた、式1及び2の前記化合物を使用してカルシウムチャネル活性を拮抗する方法―それによりカルシウムチャネル活性に関連した状態を治療する―にも関する。例えば、式1及び2の化合物は、不所望のカルシウムチャネル活性に関連した状態を治療するのに使用されてもよい。或いは、式1及び2の化合物は、不所望の物理的又は代謝の状態であるにもかかわらず正常なカルシウムチャネル機能を有しているかもしれない対象を治療するのに使用されてもよい。
ある態様においては、本発明は、式1及び2の化合物又はそれらの医薬組成物をそのような治療を必要とする対象に投与することを含む対象のカルシウムチャネル活性を調節する方法に関する。別の態様においては、本発明は、式1及び2の化合物又はそれらの医薬組成物をそのような治療を必要とする対象に投与することを含む対象の疼痛を寛解する方法に関する。
さらに、本発明は、式1及び2の化合物を含むコンビナトリアル ライブラリに関する。本発明はまた、特に有力なカルシウムチャネル遮断活性を含むメンバーについても、又はそのようなチャネルの一つの型を特異的に拮抗するメンバーについての、そのようなライブラリのスクリーニング方法に関する。
式1及び2の前記化合物は、カルシウムチャネル活性を遮断するそれらの能力を介して、治療的に所望の効果を示す。そのため、これらの化合物は、カルシウムチャネル活性を調節するために、及びある種の状態を治療するために、有用である。例えば、式1及び2の化合物は、発作、不安、てんかん、頭部外傷、片頭痛、並びに、慢性、神経障害性及び急性疼痛、炎症性腸疾患、並びに、過敏性膀胱のようなカルシウムチャネル仲介性の状態を治療するのに使用されてもよい。カルシウム流はまた、統合失調症、抑うつ、薬物及びアルコールの中毒及び禁断症状、他の精神病、並びに、ある種の変性疾患のような他の神経学的疾患においても関係している。T型カルシウムチャネル遮断薬で治療可能な他の状態は、高血圧及び心不整脈のような心血管の状態を含む。それに加えて、T型カルシウムチャネルは、ある種の癌、糖尿病、不妊症、及び、性的機能障害に関係している。
式1及び2の前記化合物は一般にこの活性を有しており、カルシウムチャネル遮断薬の多様な有効性は、特定の疾患に対する化合物の微妙な選択を可能にする。そのため、このクラスの化合物の有効性は、カルシウムチャネル活性によって影響される徴候において一般的な有用性を提供するだけでなく、特定のカルシウムチャネルと特異的に相互作用するのに利用されてよい多数の化合物をも提供する。上述したようなα1A‐α1I及びα1S型の組換え的に産生されたカルシウムチャネルの有効性は、この選択プロセスを促進する。Dubel, S. J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1992) 89: 5058-5062; Fujita, Y., et al., Neuron (1993) 10: 585-598; Mikami, A., et al., Nature (1989) 340: 230-233; Mori, Y., et al., Nature (1991) 350: 398-402; Snutch, T. P., et al., Neuron (1991) 7: 45-57; Soong, T. W., et al., Science (1993) 260: 1133-1136; Tomlinson, W. J., et al., Neuropharmacology (1993) 32: 1117-1126; Williams, M. E., Science (1992) 257: 389-395; Williams, M. E., Neuron (1992) 8: 71-84; Perez-Reyes, E., et al., Nature (1998) 391: 896-900; Cribbs, L. L., et al., Circulation Research (1998) 83: 103-109; Lee, J. H., et al., Neuroscience (1999) 19: 1912-1921; McRory, J. E., et al., J Biol Chem (2001) 276:3999-4011。
カルシウムチャネル阻害には三つの型があり、これらは区別され得る。第一に、「開チャネル遮断(open channel blockage)」と呼ばれるものは、示されるカルシウムチャネルが、(凡そ−70mVの典型的な内在性の静止保持電位と区別されるような)凡そ−100mVの人工的な負静止電位で維持される時に、簡便に実証される。これらの条件下で示されるチャネルが急速に脱分極される時には、カルシウムイオンがチャネルを介して流れ、その後減衰するピーク電流の流れを示す。開チャネル遮断阻害剤により、ピーク流で示される電流が減少し、また電流減少速度を速めることも可能となる。
この型の阻害は、本書において「不活性化阻害(inactivaton inhibition)」と呼ばれる第二の型の遮断と区別される。生理学的に重要な−70mVの電位のように、より小さい負の静止電位で維持されるときには、一定の割合のチャネルは高次構造的な変化を受け、その結果急速な脱分極によって活性化(即ち、開口)することができなくなる。したがって、カルシウムイオン流によるピーク電流は、開チャネルが遮断されるのが原因ではなく、チャネルの一部が開口において有効でない(即ち、不活性化されている)という原因により、減少されるであろう。「不活性化(inactivation)」型阻害剤は、不活性状態にあるレセプターの割合を増加させる。
阻害の第三の型は、「静止チャネル遮断(resting channel block)」と呼ばれる。静止チャネル遮断は、膜脱分極の不存在下で生ずるチャネルの阻害であって、通常は、開口又は不活性化をもたらすであろう阻害である。例えば、静止チャネル遮断剤は、薬剤投与後の最初の脱分極の間(脱分極の間にさらなる阻害がない状態での)のピーク電流の振幅(peak current amplitude)を減少させるであろう。
特定のカルシウムチャネルを調節する化合物の能力に加えて、該化合物は、心臓において発現されるHERG K+に対して、極めて低い活性を有することが好ましい。このチャネルを高い効力で遮断する化合物は致命的な副反応を起こしうる。したがって、カルシウムチャネルを調節する化合物はまた、HERG K+チャネルを阻害すべきではない。同様に、チトクロームp450酵素を阻害することは、これらの酵素が薬剤の解毒のために必要とされることから、化合物として好ましくないであろう。最後に、化合物は、カルシウムチャネルの各種型間で活性を比較することによってカルシウムイオンチャネル型の特異性について評価されるであろうが、ある特定のチャネル型に対し特異性があることが好ましい。これらのテストを好結果で通過した前記化合物は、その後実際の薬剤候補として動物モデルにおいて試験される。
本発明の化合物
本発明は、式:
の化合物又はそれらの塩(それらの全ての立体異性型を含む)に関するものであり、但し、式中、
X1は、CR3又はNであり;
Wは、L2‐A3又はX1(A1)(A2)であり;
L1及びL2の各々は、C1〜C10の置換されていてもよいアルキレン又はC2〜C10の置換されていてもよいアルケニレンであり(但し、1又はそれ以上の該Cは、O、N及びSから選択される一つのヘテロ原子により置換されていてもよく、又は、更に=Oで置換されていてもよく、又は、その両方であってもよい);
A1、A2、及び、A3の各々は独立して、O、N及びSから選択される一つのヘテロ原子を含んでいてもよく且つ付加的環と融合していてもよい置換されていてもよい5、6又は7員脂肪族又は芳香族環であり;
R1及びR2は、非妨害性置換基であり;及び
R3は、H又は非妨害性置換基であり;
L1が3つの連結原子より少ない場合は、R2は水素であってはならないか、又は、R2が水素であるならばL1は一つのC=Oを含まなければならない、という条件によって制限される。
本発明は、式:
の化合物又はそれらの塩(それらの全ての立体異性型を含む)に関するものであり、但し、式中、
X1は、CR3又はNであり;
Wは、L2‐A3又はX1(A1)(A2)であり;
L1及びL2の各々は、C1〜C10の置換されていてもよいアルキレン又はC2〜C10の置換されていてもよいアルケニレンであり(但し、1又はそれ以上の該Cは、O、N及びSから選択される一つのヘテロ原子により置換されていてもよく、又は、更に=Oで置換されていてもよく、又は、その両方であってもよい);
A1、A2、及び、A3の各々は独立して、O、N及びSから選択される一つのヘテロ原子を含んでいてもよく且つ付加的環と融合していてもよい置換されていてもよい5、6又は7員脂肪族又は芳香族環であり;
R1及びR2は、非妨害性置換基であり;及び
R3は、H又は非妨害性置換基であり;
L1が3つの連結原子より少ない場合は、R2は水素であってはならないか、又は、R2が水素であるならばL1は一つのC=Oを含まなければならない、という条件によって制限される。
一つの態様において、A1、A2、及び、A3の各々(まとめて「A」とする)は独立して、O、N及びSから選択される一つのヘテロ原子を含んでいてもよく且つ付加的環と融合していてもよい置換されていてもよい5、6又は7員脂肪族又は芳香族環である。一つの例において、Aによって表される前記環は、独立して、置換されていてもよい、フェニル、シクロヘキシル、2−,3−若しくは4−ピリジル、インドリル、2−若しくは4−ピリミジル、ピリダジニル、ベンゾトリアゾリル、又は、ベンゾイミダゾリルである。一つの例において、Aによって表される前記環は、独立して、フェニル、シクロヘキシル、ピリジル、又は、ピリミジルである。特定の例においては、A1、A2、及び、A3は、独立して、シクロヘキシル又はフェニルである。これらの実施形態の各々は、置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、O−アリール、O−アルキルアリール、O−アリール、NR−アリール、N−アルキルアリール、NR−アロイル、ハロ、OR、NR2、SR、−OOCR、−NROCR、RCO、−COOR、−CONR2、及び/又は、SO2NR2(但し、該Rは、独立して、H又はアルキル(1〜8C)、及び/又は、CN、CF3、及び/又は、NO2である)のような基によって、置換されていてもよい。特定の実施形態においては、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール置換基は、独立して、上述の類似の置換基によって置換されていてもよい。
Aで表される前記環は、15又はそれ以下の非水素原子を含む、無機置換基又は有機置換基で、置換されていてもよい。これらの置換基は、置換されていてもよいアルキル(1〜10C)、置換されていてもよいアルケニル(2〜10C)、置換されていてもよいアルキニル(2〜1OC)、付加的アリール成分(5〜12環員)、アリールアルキル、アリールアルケニル、又は、アリールアルキニル(但し、アリール、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、上の定義に従う)を含む。更に、これらの置換基の何れかにおける1又はそれ以上の炭素が、O、S及びNから選択される一つのヘテロ原子によって置換されてもよい。各々のAはまた、独立していてもよく、且つ、1又はそれ以上の、ハロ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、アミノ、又は、 OH、SH若しくはNH2(ここで、Hは、上に列挙されたものから選択される置換されていてもよい有機成分により、置き換えられる)の形式のような無機成分で置換されていてもよい。これらの成分は続いて更に、例えば、=Oで置換されてもよい。Aにおける好適な置換基は、tert−ブチル、メトキシ、置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、及び、ハロである。
もう一つの態様において、Wは、L2‐A3又はX1(A1)(A2)であるが、ここで式中、A1、A2、及び、A3は上述の通りであり;X1は、CR3又はNであり(但し、R3は、水素又は非妨害性置換基である);L2は、C1〜C10の置換されていてもよいアルキレン又はC2〜C10の置換されていてもよいアルケニレンである(但し、1又はそれ以上のCは、N、O及びSから選択される一つのヘテロ原子により置換されていてもよく、又は、更に=Oで置換されていてもよく、又は、その両方であってもよい)。一つの例において、Aによって表される前記環は、独立して、フェニル(Φ)、又は、それの部分的若しくは完全に飽和された形状(Cy)である。Wの例には、CH2Φ、COΦ、CHΦ2、CH2CH2X3Φ、COCH2X3Φ、CH2Cy、CH2Cy2及びCHCyΦ(但し、X3は、C=O、NR、NCO、S又はOで、且つ、各Φ又はCyは、1〜3の置換基で置換されているか又はされていない)を含むがこれらに限定されない。
前記1〜3の置換基は、各々が1〜4のヘテロ原子(N、O又はS)を含有していてもよく且つ無機置換基(ハロ、N、P、O又はSを含有)で置換されていてもよい、ハロ、CF3、OCF、低級アルキル(1〜6C)、低級アリール(6〜10C)及びアリールアルキル(7〜16C)、から独立して選択される。無機置換基の例には、ハロ、NO2、NR2、OR、SR、COR、COOR、CONR2、NROCR、及び、OOCR(但し、Rは、H、又は、アルキル(1〜8C)である)を含むがこれらに限定されない。二つの置換基は、ヘテロ原子(N、S又はO)を含有していてもよい3〜7員環を形成してもよい。
もう一つの態様において、R1及びR2は、非妨害性置換基である。一つの例において、nは0〜7であり、好ましくは、0〜2であり、より好ましくは、0〜1である。nが2又は3であるならば、R1は好ましくはピロリジン環上の異なる位置を占有する。R1に包含される非妨害性置換基は、各々O、N及びSから選択される1以上のヘテロ原子を含有していてもよい低級アルキル(1〜6C)、低級アルケニル(2〜6C)及び低級アルキニル(2〜6C)(但し、ハロ、NO2、SO2、SO及びNOなどのような無機置換基を含むそれらの置換形態を含む)を含むがこれらに限定されない。R1それ自体は、これらの無機置換基の一つであってもよい。一つの例において、同一炭素上に共にあるR1は、=O又は=NOHであってもよい。R2の例には、H、低級アルキル、低級アルケニル及びハロ、好ましくはH又は低級アルキル、そして、より好ましくは、H又はメチルを含むがこれらに限定されない。
もう一つの態様において、L1は、前記X1(A1)(A2)成分を、前記環の窒素又は前記ピロリジンの前記3−アミノ置換基上の窒素の何れかより隔てるリンカーである。典型的には、L1は、置換されていてもよいアルキレン又はアルケニレンである。例えば、L1は、L1が結合している前記窒素に隣接している前記炭素において=Oで置換されてもよい。前記アルキレン又はアルケニレン鎖は、1〜10員、好ましくは、1〜8員、より好ましくは、3〜6員を含んでよい。もう一つの例において、前記アルキレン又はアルケニレン鎖は、非飽和であるか、又は窒素に隣接している前記炭素において=Oの単一置換を含む。この鎖はまた、一つのへテロ原子(好ましくはN又はO)によって置換された1以上の炭素を有していてもよい。特定の実施形態においては、一つのヘテロ原子のみが、一つの炭素と置き換わる。
もう一つの態様において、L2は、L1において定義されているようなリンカーであり、且つ、A3環を、前記環の窒素又は前記ピロリジンの前記3−アミノ置換基上の窒素の何れかより隔てる。一つの例において、L2は、L1より短く、且つ、1〜4アルキレン又はアルケニレン メンバーを含む。もう一つの例において、L2は、置換されていてもよい一つのアルキレンメンバーを含む。Lの例には、CH2又はC=Oを含むがこれらに限定されない。
本書において使用される場合、用語「アルキル(alkyl)」、「アルケニル(alkenyl)」及び「アルキニル(alkynyl)」には、直鎖、分岐鎖及び環状の一価置換基が含まれるが、これらの置換基が置換されないとき又は特にことわりがない限り、これらはC及びHのみを含む。例えば、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、2−プロペニル、及び3−ブチニル等が挙げられる。典型的には、アルキル、アルケニル及びアルキニル置換基には、1〜10C(アルキル)又は2〜12C(アルケニル又はアルキニル)が含まれる。好ましくは、これらは、1〜6C(低級アルキル)又は2〜6C(低級アルケニル又は低級アルキニル)を含む。
置換されていてもよいアルキル基の更なる例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのようなプロピル、tert−ブチル及びシクロアルキル類を含むがこれらに限定されない。置換されていてもよいアルケニル基の例としては、アリル、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニル、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、2−シクロペンテニルメチル、及び、2−シクロヘキセニルメチルシクロアルキル類を含むがこれらに限定されない。一つの実施形態において、前記リンカーの各々は、C1〜6アルキル及びアルケニルを含む。
本書で使用される場合、用語「ヘテロアルキル(heteroalkyl)」、「ヘテロアルケニル(heteroalkenyl)」、及び、「ヘテロアルキニル(heteroalkynyl)」は、上に定義したように直鎖、分岐鎖及び環状の一価置換基を包含し、そして、そのバックボーン残基(backbone residue)の範囲内に1以上のO、S若しくはNヘテロ原子又はそれらの組み合わせを含む。
本書において使用される場合、用語「アシル(acyl)」は、アルキル、アルケニル、アルキニルの定義を包含し、これらのそれぞれはカルボニル基を介して更なる残基と結合される。本書において使用される場合、「ヘテロアシル(heteroacyl)」は、記載された前記アシル化合物に関連したヘテロ型を含む。
本書において使用される場合、用語「芳香族(aromatic)」成分又は「アリール(aryl)」成分は、フェニル又はナフチル等の単環式又は縮合二環式成分をいう。用語「複素環式芳香族(heteroaromatic)」は、O、S及びNから選択される1以上のヘテロ原子を含む単環式又は縮合二環式系をいう。環系全体にわたる電子分布の観点から芳香族の特性を有する任意の単環式又は縮合二環式系も、この定義に含まれる。したがって、典型的な芳香族/複素環式芳香族系には、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、及び、イミダゾリル等が含まれるがこれらに限定されるものではない。互変異性体が理論的に可能であるので、フタルイミドも同様に芳香族と考えられる。通常、前記環系は、5〜12の環員原子を含む。特定の実施形態においては、前記芳香族及び複素環式芳香族系は、5〜7の環員原子を含む。
同様に、用語「アリールアルキル(arylalkyl)」及び「ヘテロアリールアルキル(heteroarylalkyl)」とは、炭素鎖を介して別の残基と結合される芳香族及び複素環式芳香族をいい、置換型若しくは非置換型、飽和若しくは不飽和の炭素鎖で通常1〜8C、又は、そのヘテロ形態を含む。これらの炭素鎖は、同様にカルボニル基を含んでもよく、この結果、アシル又はヘテロアシル成分として置換基を提供することが可能になる。
一般的に、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル又はアリール基は、それ自体、更なる置換基により置換されていてもよい。これらの置換基の性質は、それらの元の置換基に関して重複する性質に似ている。例えば、一つのアルキル置換基は、もう一つの置換基(アルキル、アルケニル、アリール、アミノ及びアルコキシなどを含むがこれらに限定されない)によって、置換されていてもよい。
ハロゲンの例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を含むが、フッ素及び塩素が好ましい。
置換されていてもよいヒドロキシル及びチオール基の例としては、置換されていてもよいアルキルオキシ又はアルキルチオ(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのようなC1〜10アルキル)を含む。置換されていてもよいヒドロキシル及びチオール基はまた、アリールアルキルオキシ又はアリールアルキルチオ(例えば、フェニルC1〜4アルキル、例えば、ベンジル、フェネチルなど)を含む。二つの隣接したヒドロキシル又はチオール基がある場合、前記へテロ原子はO(CH2)nO、及びS(CH2)nS(但し、n=1〜5)のような一つのアルキレン基を介して連結されてもよい。例として、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどを含む。スルホキシド類及びスルホン類等のチオ‐エーテル基のオキシド類も同様に含まれる。置換されていてもよいヒドロキシル基のその他の例として、置換されていてもよいC2〜4アルカノイル(例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等)、C1〜4アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等)、並びに、ベンゾイル、ピリジンカルボニル等を含む置換されていてもよい芳香族及び複素環式カルボニル基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基における置換基は、互いに結合して、環状アミノ基(例えば、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、モルフォリン、チオモルフォリン、ピロール、イミダゾール等の5から6員の環状アミノ等)を形成してもよい。前記環状アミノ基は、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいC1〜4アルキル(例えば、トリフルオロメチル、メチル、エチル等)、ハロゲン化されていてもよいC1〜4アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ等)、C2〜4アルカノイル(例えば、アセチル、プロピオニル等)、C1〜4アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等)のような置換基を有していてもよい。特定の例においては、前記環状アミノ基は、1から3の置換基により置換されていてもよい。
アミノ基はまた、C1〜10アルキル(例えば、メチル、エチルプロピル等)を含む置換されていてもよいアルキル基;アリル、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニル等のような置換されていてもよいアルケニル基;又は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のような置換されていてもよいシクロアルキル基、のような基により(二級又は三級アミンを形成するよう)1回又は2回置換されてもよい。特定の例においては、C1〜6アルキル、アルケニル及びシクロアルキルが好ましい。前記アミノ基はまた、芳香族若しくは複素環基、アラルキル(例えば、フェニルC1〜4アルキル)、又は、ヘテロアルキルで、置換されていてもよい。例えば、前記アミノ基は、フェニル、ピリジン、フェニルメチル(ベンジル)、フェネチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル等で、置換されていてもよい。前記複素環基は、1〜4のへテロ原子を含む5又は6員環であってもよい。
アミノ基は、置換されていてもよいC2〜4アルカノイル(例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等)、C1〜4アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等)、又は、カルボニル若しくはスルホニル置換された芳香環若しくは複素環(前記定義に従う)で、置換されてもよい。カルボニル又はスルホニル置換された芳香環又は複素環の例として、ベンゼンスルホニル、ベンゾイル、ピリジンスルホニル又はピリジンカルボニルを含むがこれらに限定されない。
置換されていてもよいカルボニル基又はスルホニル基の例としては、アルキル、アルケニル及び5から6員単環式芳香族基(例えば、フェニル、ピリジル等)(前記定義に従う)のような各種のヒドロカルビル類(hydrocarbyls)から形成されたそのような基の置換されていてもよい形態を、含む。
本発明の化合物は、イオン解離性基(ionizable group)を有してもよく、そして、医薬的に許容できる塩として調製できるようにしてもよい。これらの塩は、無機又は有機酸を含む酸付加塩であってもよい。或いは、本発明の化合物が酸の形態である場合には、前記塩は、無機又は有機塩基から調製されてもよい。無機塩基の例として、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、アルカリ土類金属水酸化物(例えば、カルシウム、マグネシウムの水酸化物等)、並びに、アルミニウム及びアンモニウム等の水酸化物が挙げられるがこれらに限定されない。有機塩基の例として、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジクロロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン等が挙げられるがこれらに限定されない。無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。有機酸の例として、ギ酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等が挙げられる。同様に、アルギニン、リジン及びオルニチン等の塩基性アミノ酸を含む塩、並びにアスパラギン酸及びグルタミン酸等の酸性アミノ酸を含む塩も含まれる。
さらに、ある場合には、本発明の化合物は、1以上のキラル中心を含む。本発明には、単離された立体異性の形態、並びに、キラル純度が異なる立体異性体の混合物が含まれる。例えば、本発明の前記化合物は、キラル中心でR若しくはS立体配置、又はそれらの混合を有していてもよい。(Wade, Jr., Organic Chemistry (1987) pages 333-398, Prentice-Hall, Inc., Englewood Cliffs, New Jersey を参照)。
本発明の化合物の合成
本発明の前記化合物は、常套的な方法を用いて合成され得る。そのような方法の図解が、スキームA、B、C、D、E、F、G及びHである。
本発明の前記化合物は、常套的な方法を用いて合成され得る。そのような方法の図解が、スキームA、B、C、D、E、F、G及びHである。
ライブラリ及びスクリーニング
本発明の化合物は、周知の技術を用いて個々に、又は、コンビナトリアルライブラリのメンバーとして合成され得る。前記コンビナトリアルライブラリの合成法は、当業者に周知されており、例えば、Wentworth, Jr., P.らのCurrent Opinion in Biol. (1993) 9: 109-115; Salemme, F. R.らのStructure (1997) 5:319-324に記載されている。ライブラリは、各種置換基及び各種不飽和度、並びに、異なる鎖長を有する化合物を含む。ライブラリは、少なくて10メンバー程度を含んでよいが、通常は数百のメンバーから数千のメンバーを含んでよい。そして、ライブラリは、カルシウムチャネルの特定のサブタイプ(例えば、前記N型チャネル)に対して特に有効である化合物についてスクリーニングされ得る。さらに、標準的なスクリーニングプロトコルを用いて、ライブラリは、ナトリウムチャネル及びカリウムチャネル等のその他のチャネル又はレセプターを遮断する化合物について、スクリーニングされてよい。
本発明の化合物は、周知の技術を用いて個々に、又は、コンビナトリアルライブラリのメンバーとして合成され得る。前記コンビナトリアルライブラリの合成法は、当業者に周知されており、例えば、Wentworth, Jr., P.らのCurrent Opinion in Biol. (1993) 9: 109-115; Salemme, F. R.らのStructure (1997) 5:319-324に記載されている。ライブラリは、各種置換基及び各種不飽和度、並びに、異なる鎖長を有する化合物を含む。ライブラリは、少なくて10メンバー程度を含んでよいが、通常は数百のメンバーから数千のメンバーを含んでよい。そして、ライブラリは、カルシウムチャネルの特定のサブタイプ(例えば、前記N型チャネル)に対して特に有効である化合物についてスクリーニングされ得る。さらに、標準的なスクリーニングプロトコルを用いて、ライブラリは、ナトリウムチャネル及びカリウムチャネル等のその他のチャネル又はレセプターを遮断する化合物について、スクリーニングされてよい。
これらのスクリーニング作業を行う方法は、技術としてよく知られている。典型的には、標的とされるレセプターが、ヒト胎児由来腎臓細胞等の組換え宿主細胞の表面に発現させられる。テストされるべきチャネルへの各々のライブラリ化合物の結合力は、例えば、該化合物が標識化された結合リガンドと置き換わる能力によって測定される。前記標識化された結合リガンドは、通常チャネルと結合するリガンド、又は、チャネルに対する抗体であってもよい。より典型的には、レセプターを拮抗する能力は、カルシウム、バリウム又はその他の透過性二価カチオン(permeant divalent cation)の存在下で測定され、生ずるシグナルを妨げる化合物の能力は、標準的な技術を用いて測定される。
一つの方法は、カルシウムチャネルと相互作用する放射標識薬剤(radiolabeled agent)の結合、そして、それに続く平衡結合測定(equilibrium binding measurement)の解析(すなわち、オン速度(on rates)、オフ速度(off rates)、Kd値、及び、その他の分子による競合結合(competitive binding)を含むがこれらに限定されない)を含む。もう一つの方法は、電気生理学的アッセイにより化合物の効果をスクリーニングする方法で、微小電極を単一細胞に刺し込みカルシウムチャネルを介する電流を対象化合物の投与前と後で記録する。もう一つの方法すなわちハイスループット分光光度測定法は、細胞内カルシウム濃度に対して感受性がある蛍光色素を株細胞に添加すること、及び、それに続く塩化カリウムによる又はその他の細胞内カルシウムレベルを変化させる手段による脱分極作用への化合物の効果の試験を用いる。
前述したように、より決定的な測定法(definitive assay)を用いて、前記チャネルの不活性化を促進することによって作用するカルシウム流阻害剤又は静止チャネル遮断薬と対比されるものとして、開チャネル遮断薬として作用するカルシウム流阻害剤を特徴付けることができる。これらの型の阻害剤を識別する方法を、以下の実施例において、より具体的に記載する。一般に開チャネル遮断剤は、候補化合物の存在下及び不存在下で凡そ−100mVのバックグラウンド静止電位に脱分極させた時のピーク電流レベルを測定することによって評価される。開チャネル遮断剤として良いものは、観測されるピーク電流を減少させるであろうし、この電流の減衰を促進させ得る。不活性化チャネル遮断剤である化合物は、一般に、より負の電位の方に電位依存をシフトさせる能力によって判定される。これは、より脱分極した保持電位(例えば、−70mV)で及びより高周波数の刺激(例えば0.2Hz vs. 0.067Hz)で、そのピーク電流を減少させる能力においても反映される。最終的には、静止チャネル遮断剤は、脱分極の間に付加的抑制無しの薬剤投与後の、第一の脱分極の間のピーク電流振幅を減少させる。
有用性及び投与
ヒト及び動物被検体の治療に使用するために、本発明の化合物を、医薬又は獣医学用組成物として処方(製剤化)することができる。治療されるべき被検体、投与形態、及び目的とする治療の型(例えば、防止、予防、治療)に依存するが、前記化合物は、これらの要素にふさわしい方法で処方される。そのような技術の総説が、レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、最新版、Mack出版社、イーストン、ペンシルヴァニアに認められるが、これは参照により本書に組み込まれる。一般に、式1及び2の化合物は、単独で、混合物として、又は、他の医薬品と組み合わせて、使用されてもよい。投与形態に依存するが、前記化合物は、送達を容易にすべく、適当な組成物中に製剤化されるであろう。
ヒト及び動物被検体の治療に使用するために、本発明の化合物を、医薬又は獣医学用組成物として処方(製剤化)することができる。治療されるべき被検体、投与形態、及び目的とする治療の型(例えば、防止、予防、治療)に依存するが、前記化合物は、これらの要素にふさわしい方法で処方される。そのような技術の総説が、レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、最新版、Mack出版社、イーストン、ペンシルヴァニアに認められるが、これは参照により本書に組み込まれる。一般に、式1及び2の化合物は、単独で、混合物として、又は、他の医薬品と組み合わせて、使用されてもよい。投与形態に依存するが、前記化合物は、送達を容易にすべく、適当な組成物中に製剤化されるであろう。
製剤は、全身投与又は局所投与に適した方法で調製され得る。全身性の製剤には、注射(例えば、筋肉内、静脈内又は皮下注射)用に設計された製剤が含まれるが、全身性の製剤は経皮、経粘膜、又は経口投与のために調製されてもよい。前記製剤は、一般に、希釈剤、並びに、ある場合には、補助剤、緩衝液及び保存剤等を含むであろう。前記化合物は、リポソーム性組成物又は微小エマルジョンとして投与されてもよい。
注射のために、製剤を、液状溶液若しくは懸濁液として、注射前の液体の溶液若しくは懸濁液に適した固体の形態として、又は、エマルジョンとして、通常の形態で調製することができる。適当な賦形剤には、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、及びグリセロール等が含まれる。そのような成分は、ある量の湿潤剤若しくは乳化剤、及び、pH緩衝液等の無毒性の補助物質(例えば、酢酸ナトリウム及びソルビタンモノラウレート等)を含んでもよい。種々の薬剤徐放系も発明されている。例えば、米国特許第5,624,677。
全身投与には、坐剤の使用、経皮性パッチ(transdermal patch)、経粘膜送達、及び、鼻腔内投与等の比較的に非侵襲的な方法も含まれる。経口投与も本発明の化合物に適している。適当な形態には、当業者に理解されているように、シロップ剤、カプセル剤、錠剤が含まれる。
動物又はヒト被検体への投与のため、本発明の化合物の投与量は、通常0.1〜15mg/kg、好ましくは0.1〜1mg/kgである。しかしながら、投与量のレベルは、状態の性質(nature of condition)、薬剤の有効性、患者の状態、実施者(医師)の判断、並びに、投与の頻度及び形態に強く依存する。
下記調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し且つ実施することを可能にすべく、与えられるものである。これらは、その単なる例示及び代表であり、これらにより本発明の範囲が制限されると考えられるべきではない。
乾燥CH2Cl2(30ml)中の(R)−(1−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−メチル−アミン(0.4g、2.1mmol)溶液に、窒素下で6,6−ビス−(4−フルオロフェニル)−ヘキサン酸(0.63g、2.1mmol)を添加した。その反応液にEDC(0.8g、4.2mmol)及びDMAP(cat)を添加し、そして、その反応混合液を室温、窒素下で、終夜、撹拌した。それから、前記反応液を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル:水(10:1)(150ml)に溶解した。その有機物を水(30ml、2x)及び10% NaOH(30ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣は、CH2Cl2:CH3OH(15:1)を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、0.9gの目的生成物を得た。
CH3OH(50ml)中の6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサン酸(1−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−メチル アミド(1.0g、2.1mmol)の溶液に、Pd/C20%(250mg)を添加した。生じたスラリーを、50psiで24時間、水素化した。前記触媒をセライトで濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮すると、0.78gの目的生成物が得られた。
B. 最終生成物の合成
乾燥CH2Cl2(30ml)中の(R)−6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサン酸 メチル−ピロリジン−3−イル−アミド(0.78g、2.02mmol)の溶液に、3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ安息香酸(0.53g、2.02mmol)を窒素下で添加した。その反応液に、EDC(0.77g、4.04mmol)及びDMAP(cat)を添加し、そして、その反応混合液を室温、窒素下で、終夜、撹拌した。それから前記反応液を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル:水(10:1)(150ml)に溶解した。その有機物を水(30ml、2x)及び10% NaOH(30ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣は、CH2Cl2:CH3OH(15:1)を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、1.1gの目的生成物を得た。
乾燥CH2Cl2(30ml)中の(R)−6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサン酸 メチル−ピロリジン−3−イル−アミド(0.78g、2.02mmol)の溶液に、3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ安息香酸(0.53g、2.02mmol)を窒素下で添加した。その反応液に、EDC(0.77g、4.04mmol)及びDMAP(cat)を添加し、そして、その反応混合液を室温、窒素下で、終夜、撹拌した。それから前記反応液を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル:水(10:1)(150ml)に溶解した。その有機物を水(30ml、2x)及び10% NaOH(30ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣は、CH2Cl2:CH3OH(15:1)を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、1.1gの目的生成物を得た。
ブタノン(10ml)中のブロモジフェニルメタン(0.29g、1.18mmol)溶液に、N−メチル−3,3−ジフェニル−N−ピロリジ−3−イル−プロピオンアミド(0.55g、1.78mmol)、K2CO3(0.16g、1.18mmol)及びKI(0.19g、1.18mmol)を添加した。その混合液を還流下で18時間加熱し、それから濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣をCH2Cl2(50ml)中に溶解し、水(10ml)で洗浄した。MgSO4で乾燥させ、そして、減圧下での溶媒除去に続き、Hex:酢酸エチル(1:2)を用いたカラムクロマトグラフィーにより目的生成物を得た。
CH2Cl2(10ml)中のN−メチル−3,3−ジフェニル−N−ピロリジン−3−イル−プロピオンアミド(0.45g、1.46mmol)の溶液に、4−ピリジンカルボキサルデヒド(0.14ml、1.46mmol)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.4g、1.89mmol)及び酢酸(0.17ml、2.92mmol)を添加した。得られた溶液を、室温、窒素下で、終夜、撹拌した。前記反応混合液を飽和NaHCO3(4ml)でクエンチし、そして、生成物を、EtOAc(3x30ml)で抽出した。MgSO4で、そのEtOAc抽出物を乾燥させ、そして、減圧下での溶媒除去に続き、アセトン:酢酸エチル(1:1)を用いたカラムクロマトグラフィーにより良好な収率で目的生成物を得た。
乾燥CH2Cl2(5ml)中の(R)−(1−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−メチル−アミン(0.32g、1.68mmol)の溶液に、イソシアン酸ジフェニルメチル(0.32ml、1.68mmol)を窒素下で滴下した。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。減圧下での溶媒除去に続き、CH2Cl2:CH3OH(15:1)を用いたカラムクロマトグラフィーにより0.65gの目的生成物を得た。
CH3OH(25ml)中の3−ベンズヒドリル−1−(1−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−1−メチル−尿素(0.7g、1.75mmol)の溶液に、Pd/C 20%(175mg)を添加した。生じたスラリーを、50psiで24時間、水素化した。前記触媒をセライトで濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮すると、0.63gの目的生成物が得られた。
B. 最終生成物の合成
ブタノン(10ml)中のブロモジフェニルメタン(0.43g、1.75mmol)の溶液に、3−ベンズヒドリル−1−メチル−1−ピロリジン−3−イル−尿素(0.65g、2.1mmol)、K2CO3(0.24g、1.75mmol)及びKI(0.29g、1.75mmol)を添加した。その混合液を還流下で18時間加熱し、それから、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣をCH2Cl2(50ml)中に溶解し、水(10ml)で洗浄した。MgSO4で乾燥させ、そして、減圧下での溶媒除去に続き、Hex:EtOAc(1:1)を用いたカラムクロマトグラフィーにより目的生成物を得た。
ブタノン(10ml)中のブロモジフェニルメタン(0.43g、1.75mmol)の溶液に、3−ベンズヒドリル−1−メチル−1−ピロリジン−3−イル−尿素(0.65g、2.1mmol)、K2CO3(0.24g、1.75mmol)及びKI(0.29g、1.75mmol)を添加した。その混合液を還流下で18時間加熱し、それから、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣をCH2Cl2(50ml)中に溶解し、水(10ml)で洗浄した。MgSO4で乾燥させ、そして、減圧下での溶媒除去に続き、Hex:EtOAc(1:1)を用いたカラムクロマトグラフィーにより目的生成物を得た。
乾燥CH2Cl2(20ml)中の(R)−(1−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−メチル−アミン(0.32g、1.68mmol)の溶液に、ジフェニルアミノ酢酸(0.38g、1.68mmol)を窒素下で添加した。その反応液にEDC(0.65g、3.36mmol)及びDMAP(cat)を添加し、そして、その反応混合液を窒素下の室温で終夜撹拌した。それから、その反応液を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル:水(10:1)(100ml)に溶解した。その有機物を水(25ml、2x)と10% NaOH(25ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。生じた残渣を、CH2Cl2:CH3OH(15:1)を用いたカラムクロマトグラフィーで精製すると0.68gの目的生成物が得られた。
CH3OH(30ml)中の(R)−N−(1−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−2−ジフェニルアミノ−N−メチル−アセトアミド(0.68g、1.7mmol)の溶液に、Pd/C 20%(170mg)を添加した。生じたスラリーを50psiで24時間、水素化した。前記触媒をセライトで濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮すると、0.6gの目的生成物が得られた。
B. 最終生成物の合成
ブタノン(10ml)中のブロモジフェニルメタン(0.3g、1.23mmol)の溶液に、(R)−2−ジフェニルアミノ−N−メチル−N−ピロリジン−3−イル−アセトアミド(0.46g、1.5mmol)、K2CO3(0.17g、1.23mmol)、及び、KI(0.2g、1.23mmol)を添加した。その混合液を還流下で18時間加熱し、それから濾過し、そして、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をCH2Cl2(50ml)中に溶解し、水(10ml)で洗浄した。MgSO4で乾燥させ、そして、減圧下での溶媒除去に続き、Hex:酢酸エチル(3:1)を用いたカラムクロマトグラフィーにより目的生成物を得た。
ブタノン(10ml)中のブロモジフェニルメタン(0.3g、1.23mmol)の溶液に、(R)−2−ジフェニルアミノ−N−メチル−N−ピロリジン−3−イル−アセトアミド(0.46g、1.5mmol)、K2CO3(0.17g、1.23mmol)、及び、KI(0.2g、1.23mmol)を添加した。その混合液を還流下で18時間加熱し、それから濾過し、そして、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をCH2Cl2(50ml)中に溶解し、水(10ml)で洗浄した。MgSO4で乾燥させ、そして、減圧下での溶媒除去に続き、Hex:酢酸エチル(3:1)を用いたカラムクロマトグラフィーにより目的生成物を得た。
乾燥CH3CN(10ml)中の(R)−(1−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−メチル−アミン(0.32g、1.68mmol)の溶液に、2−ブロモ−N,N−ジフェニル アセトアミド(0.49g、1.68mmol)及びNaHCO3(0.28g、3.36mmol)を窒素下で添加した。その反応液を、終夜還流した。冷却後、その溶媒を蒸発させた。その残渣を水(5ml)に入れ、そして、CHCl3(3x25ml)で抽出した。その有機物をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮して乾燥させた。得られた残渣は、CH2Cl2:CH3OH(15:1)を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、680mgの目的生成物を得た。
CH3OH(30ml)中の(R)−2−[(1−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−メチル−アミノ]−N,N−ジフェニル アセトアミド(0.68g、1.70mmol)の溶液に、Pd/C 20%(170mg)を添加した。生じたスラリーを50psiで24時間、水素化した。前記触媒をセライトで濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮すると、0.5gの目的生成物が得られた。
B: 最終生成物の合成
ブタノン(10ml)中のブロモジフェニルメタン(0.33g、1.34mmol)の溶液に、(R)−2−(メチル−ピロリジン−3−イル−アミノ)−N,N−ジフェニル−アセトアミド(0.5g、1.61mmol)、K2CO3(0.18g、1.34mmol)及びKI(0.22g、1.34mmol)を添加した。その混合液を還流下で18時間加熱し、それから濾過し、そして、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をCH2Cl2(50ml)中に溶解し、水(10ml)で洗浄した。MgSO4で乾燥させ、そして、減圧下での溶媒除去に続き、Hex:酢酸エチル(1:1)を用いたカラムクロマトグラフィーにより目的生成物を得た。
ブタノン(10ml)中のブロモジフェニルメタン(0.33g、1.34mmol)の溶液に、(R)−2−(メチル−ピロリジン−3−イル−アミノ)−N,N−ジフェニル−アセトアミド(0.5g、1.61mmol)、K2CO3(0.18g、1.34mmol)及びKI(0.22g、1.34mmol)を添加した。その混合液を還流下で18時間加熱し、それから濾過し、そして、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をCH2Cl2(50ml)中に溶解し、水(10ml)で洗浄した。MgSO4で乾燥させ、そして、減圧下での溶媒除去に続き、Hex:酢酸エチル(1:1)を用いたカラムクロマトグラフィーにより目的生成物を得た。
(2S,4S)−4−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイルアミノ]−1−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−ベンゾイル)−ピロリジン−2−カルボン酸 エチル エステルの合成
乾燥CH2Cl2(30ml)中の(4R)−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−L−プロリン(26)(0.92g、4.0mmol)の溶液に、エタノール(1ml、21mmol)を添加した。その反応液にDCC(1.64g、8.0mmol)及びDMAP(cat)を添加し、そして、その反応混合液を室温、窒素下で終夜撹拌した。その反応液を、それから減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル:水(10:1)(100ml)に溶解した。その有機物を水(30ml、2x)及び10%NaOH(10ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣は、CH2Cl2:CH3OH(10:1)を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、1.8gの目的生成物を得た。
乾燥ピリジン(40ml)中の(2S,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸−1−tert−ブチル エステル−2−エチル エステル(27)(1.8g、7mmol)の溶液に、塩化p−トルエンスルホニル(4.0g、21mmol)を0℃窒素下で添加した。その反応混合液を0℃で2日間冷却しておいた。その反応液を、それから減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル:水(10:1)(150ml)に溶解した。その有機物を水(30ml、2x)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣は、pet ether:酢酸エチル(1:1)を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、2.6gの目的生成物を得た。
乾燥DMF(15ml)中の(2S,4R)−4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸−1−tert−ブチル エステル−2−エチル エステル(28)(2.6g、6.3mmol)の溶液に、NaN3(0.41g、6.3mmol)を添加した。その反応混合液を室温で終夜撹拌した。それから、前記反応混合液を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル:水(10:1)(150ml)に溶解した。その有機層を水(30ml、2x)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。生じた残渣をpet ether:CH2Cl2:MeOH(10:1)を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、1.8gの目的生成物を得た。
CH3OH(40ml)中の(2S,4S)−4−アジド−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸−1−tert−ブチル エステル−2−エチル エステル(29)(1.8g、2.1mmol)の溶液に、Pd/C 10%(50mg)を添加した。生じたスラリーを、1 atmで24時間、水素化した。前記触媒をセライトで濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮すると、0.95gの目的生成物が得られた。
乾燥CH2Cl2(30ml)中の(2S,4S)−4−アミノ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸−1−tert−ブチル エステル−2−エチル エステル(30)(0.5g、2mmol)の溶液に、6,6−ビス−(4−フルオロフェニル)−ヘキサン酸(0.62g、2mmol)を添加した。その反応液にEDC(0.77g、4mmol)及びDMAP(cat)を添加し、そして、その反応混合液を室温、窒素下で、終夜、撹拌した。それから、前記反応液を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル:水(10:1)(150ml)に溶解した。その有機物を水(30ml、2x)及び10% NaOH(10ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣は、pet ether:EtOAc(1:1)を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、0.6gの目的生成物を得た。
CH2Cl2(20ml)中の(2S,4S)−4−アミノ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸−1−tert−ブチル エステル−2−エチル エステル(31)(0.6g、1.1mmol)の溶液に、CF3CO2H(8ml)を添加した。生じた混合液を、窒素下で3時間撹拌した。その混合液を、それから減圧下で濃縮した。その残渣を、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、そして、酢酸エチルで2回抽出した。その有機層を、MgSO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。生じた残渣を、精製無しに次の反応のために用いた。
G. 最終生成物の合成
乾燥CH2Cl2(20ml)中の(2S,4S)−4−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイルアミノ]−ピロリジン−2−カルボン酸 エチル エステル(32)(0.39g、0.88mmol)の溶液に、3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ安息香酸(0.23g、0.88mmol)を添加した。その反応液にEDC(0.34g、1.76mmol)及びDMAP(cat)を添加し、そして、その反応混合液を室温、窒素下で、終夜、撹拌した。それから、その反応液を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル:水(10:1)(150ml)に溶解した。その有機物を水(30ml、2x)及び10% NaOH(10ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣は、pet ether:EtOAc(1:1)を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、0.46gの目的生成物を得た。
乾燥CH2Cl2(20ml)中の(2S,4S)−4−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイルアミノ]−ピロリジン−2−カルボン酸 エチル エステル(32)(0.39g、0.88mmol)の溶液に、3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ安息香酸(0.23g、0.88mmol)を添加した。その反応液にEDC(0.34g、1.76mmol)及びDMAP(cat)を添加し、そして、その反応混合液を室温、窒素下で、終夜、撹拌した。それから、その反応液を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル:水(10:1)(150ml)に溶解した。その有機物を水(30ml、2x)及び10% NaOH(10ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣は、pet ether:EtOAc(1:1)を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、0.46gの目的生成物を得た。
THF(15ml)、MeOH(5ml)及び水(5ml)中の(2S,4S)−4−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイルアミノ]−1−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−ベンゾイル)−ピロリジン−2−カルボン酸 エチル エステル(33)(0.32g、0.52mmol)の溶液に、LiOH(0.1g、2.45mmol)を添加し、そして、その反応混合液を室温で終夜撹拌した。それから、その反応液を減圧下で濃縮した。その残渣を2N HClでpH 2以下まで中和し、そして、酢酸エチル:水(10:1)(150ml)中に溶解した。その有機物を水(30ml、2x)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣は、CH2Cl2:MeOH(10:1)を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、0.26gの目的生成物を得た。
乾燥CH2Cl2(20ml)中の(2S,4S)−4−アミノ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸−1−tert−ブチル エステル−2−エチル エステル(30)(0.512g、2mmol)の溶液に、3,3−ジフェニル−プロパン酸(0.452g、2mmol)を添加した。その反応液にEDC(0.76g、4mmol)及びDMAP(cat)を添加し、そして、その反応混合液を室温、窒素下で、終夜、撹拌した。それから、その反応液を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル:水(10:1)(150ml)に溶解した。その有機物を水(30ml、2x)及び10% NaOH(10ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣は、CH2Cl2:CH3OH(15:1)を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、0.78gの目的生成物を得た。
CH2Cl2(20ml)中の(2S,4S)−4−(3,3−ジフェニルアミノ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸−1−tert−ブチル エステル−2−エチル エステル(35)(0.78g、1.7mmol)の溶液に、CF3CO2H(8ml)を添加した。生じた混合液を、室温、窒素下で3時間撹拌した。その混合液を、それから減圧下で濃縮した。その残渣を、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、そして、酢酸エチル:水(10:1)(150ml)で2回抽出した。その有機層を、水(30ml、2x)及び10% NaOH(10ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。生じた残渣を、如何なる精製も無しに次の反応のために用いた。
C. 最終生成物の合成
ブタノン(10ml)中のブロモジフェニルメタン(0.4g、1.64mmol)の溶液に、(2S,4S)−4−(3,3−ジフェニル−プロピオニルアミノ)−ピロリジン−2−カルボン酸 エチル エステル(36)(0.6g、1.64mmol)、K2CO3(0.23g、1.64mmol)及びKI(0.27g、1.64mmol)を添加した。その反応混合液を、還流下で18時間加熱し、そして、それから濾過し、そして、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をCH2Cl2(50ml)中に溶解し、そして水(10ml)で洗浄した。MgSO4での乾燥と減圧下での溶媒の除去後に、Hex:EtOAc(1:1)を用いたカラムクロマトグラフィーにより0.5gの目的生成物を得た。
ブタノン(10ml)中のブロモジフェニルメタン(0.4g、1.64mmol)の溶液に、(2S,4S)−4−(3,3−ジフェニル−プロピオニルアミノ)−ピロリジン−2−カルボン酸 エチル エステル(36)(0.6g、1.64mmol)、K2CO3(0.23g、1.64mmol)及びKI(0.27g、1.64mmol)を添加した。その反応混合液を、還流下で18時間加熱し、そして、それから濾過し、そして、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をCH2Cl2(50ml)中に溶解し、そして水(10ml)で洗浄した。MgSO4での乾燥と減圧下での溶媒の除去後に、Hex:EtOAc(1:1)を用いたカラムクロマトグラフィーにより0.5gの目的生成物を得た。
THF(15ml)、MeOH(5ml)及び水(5ml)中の(2S,4S)−1−ベンズヒドリル−4−(3,3−ジフェニル−プロピオニルアミノ)−ピロリジン−2−カルボン酸 エチル エステル(37)(0.25g、0.5mmol)の溶液にLiOH(0.1g、2.45mmol)を添加し、そして、その反応混合液を室温で、終夜、撹拌した。それから、その反応液を減圧下で濃縮した。その残渣を2N HClでpH 2以下まで中和し、そして、酢酸エチル:水(10:1)(150ml)中に溶解した。その有機物を水(30ml、2x)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣は、CH2Cl2:MeOH(10:1)を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、0.12gの目的生成物を得た。
ジアミノ酪酸(5g、26.16mmol)、キシレン(450ml),ヘキサメチルジシラザン(40ml、183.12mmol)及び数滴のクロロトリメチルシランを、還流及び弱い窒素流の下で48時間加熱し(3〜5時間後に完全な液体になる)、それから冷却し、そして無水アルコール(100ml)中に注ぎ、そして減圧下で濃縮して乾燥させた。その残渣を濾過し、そしてエーテルで洗浄すると、98%の収率で目的生成物が得られた。
[メタノール:トリエチルアミン(9:1)](130ml)中の3−アミノ−ピロリジン−2−オン(39)(2.8g、28mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチル二炭酸(6.7g、30.8mmol)を添加した。その混合液を終夜撹拌した後、2時間還流した。溶媒を除去し、そして固体を濾過してエーテルで洗浄すると、97%の収率で目的生成物が得られた。
乾燥DMF(25ml)中の(2−オキソ−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(40)(1g、5mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60%、240mg、6mmol)を添加し、続いてブロモジフェニルメタン(1.36g、5.5mmol)を添加した。その混合液を100℃で18時間加熱し、それから冷却し、そして、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を酢酸エチル(50ml)に溶解し、そして水(2x10ml)で洗浄した。MgSO4で乾燥させ、そして、減圧下で溶媒を除去して得られた固体をエーテルで洗浄すると、93%の収率で目的生成物が得られた。
CH2Cl2(20ml)中の(1−ベンズヒドリル−2−オキソ−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(41)(1.2g、3.26mmol)の溶液に、CF3CO2H(8ml)を添加した。得られた混合液を室温、窒素下で、終夜、撹拌した。それから、その反応液を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、そして、飽和炭酸水素ナトリウム(20ml)で洗浄した。その有機物をMgSO4で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣を、CH2Cl2:MeOH(10:1)を用いたカラムクロマトグラフィーで精製すると、97%の収率で目的生成物を得た。
E. 最終生成物の合成
乾燥CH2Cl2(20ml)中の3−アミノ−1−ベンズヒドリル−ピロリジン−2−オン(42)(0.2g、0.75mmol)の溶液に、窒素下で、3,3−ジフェニルプロピオン酸(0.19g、0.82mmol)を添加した。その反応液にEDC(0.18g、0.9mmol)及びDMAP(cat)を添加し、そして、その反応混合液を室温、窒素下で、終夜、撹拌した。それから、前記反応液を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル:水(10:1)(100ml)に溶解した。その有機物を水(25ml、2x)及び10% NaOH(25ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(2:1)を用いたカラムクロマトグラフィーで精製すると、70%の収率で目的生成物を得た。
乾燥CH2Cl2(20ml)中の3−アミノ−1−ベンズヒドリル−ピロリジン−2−オン(42)(0.2g、0.75mmol)の溶液に、窒素下で、3,3−ジフェニルプロピオン酸(0.19g、0.82mmol)を添加した。その反応液にEDC(0.18g、0.9mmol)及びDMAP(cat)を添加し、そして、その反応混合液を室温、窒素下で、終夜、撹拌した。それから、前記反応液を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル:水(10:1)(100ml)に溶解した。その有機物を水(25ml、2x)及び10% NaOH(25ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(2:1)を用いたカラムクロマトグラフィーで精製すると、70%の収率で目的生成物を得た。
乾燥CH2Cl2(15ml)中の3−アミノ−1−ベンズヒドリル−ピロリジン−2−オン(42)(0.2g、0.75mmol)の溶液に、ジフェニルメチルイソシアネート(0.17mg、0.82mmol)を窒素下で滴下した。得られた混合液を室温で2日間撹拌した後、5時間還流した。減圧下で溶媒を除去した後、ヘキサン:酢酸エチル(2:1)を用いたカラムクロマトグラフィーにより、65%の収率で目的生成物を得た。
乾燥CH2Cl2(20ml)中の3−アミノ−1−ベンズヒドリル−ピロリジン−2−オン(42)(0.2g、0.75mmol)の溶液に、窒素下で、ジフェニルアミノ エタン酸(diphenylamino ethanoic acid)(0.19g、0.82mmol)を添加した。その反応液にEDC(0.18g、0.9mmol)及びDMAP(cat)を添加し、そして、その反応混合液を室温、窒素下で、終夜、撹拌した。それから、その反応液を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル:水(10:1)(100ml)に溶解した。その有機物を水(25ml、2x)及び10% NaOH(25ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(2:1)を用いたカラムクロマトグラフィーで精製すると、69%の収率で目的生成物を得た。
乾燥DMF(15ml)中の3−アミノ−1−ベンズヒドリル−ピロリジン−2−オン(42)(0.2g、0.75mmol)の溶液に、2−ブロモ−N,N−ジフェニル アセトアミド(0.24g、0.82mmol)及びNaH(50mg)を窒素下で添加した。その反応混合液を100℃で終夜、加熱した。冷却後、その溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル(50ml)で取り出し、そして、水(2x10ml)で洗浄した。その有機物をMgSO4で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(2:1)を用いたカラムクロマトグラフィーで精製すると、73%の収率で目的生成物を得た。
カルシウムチャネル遮断活性の評価
カルシウムチャネル拮抗薬活性(antagonist activity)を、ラットα1B+α2δ+β1bチャネル(N型チャネル)を一過性に発現するヒト胎児腎臓細胞において、電荷担体として5mMバリウムでのホールセルパッチ記録を用いて測定した。チャネル遮断は、P/Q型チャネル(α1A+α2δ+β1b cDNAサブユニット)、及び、L型チャネル(α1C+α2δ+β1b cDNAサブユニット)においても、同様に測定した。
カルシウムチャネル拮抗薬活性(antagonist activity)を、ラットα1B+α2δ+β1bチャネル(N型チャネル)を一過性に発現するヒト胎児腎臓細胞において、電荷担体として5mMバリウムでのホールセルパッチ記録を用いて測定した。チャネル遮断は、P/Q型チャネル(α1A+α2δ+β1b cDNAサブユニット)、及び、L型チャネル(α1C+α2δ+β1b cDNAサブユニット)においても、同様に測定した。
HEK293宿主細胞(ATCC# CRL 1573)を、2mMグルタミン及び10%ウシ胎児血清を添加した標準的なDMEM培地で増殖させた。標準的なリン酸カルシウム−DNA共沈法(calcium-phosphate-DNA coprecipitation method)により、α1B+β1b+α2δ N型カルシウムチャネルサブユニットを含む脊椎動物発現ベクターを用い、HEK293細胞に形質移入がなされた(例えば、Current Protocols in Molecular Biologyを参照)。
24〜72時間のインキュベーション期間後、培地を除去し、外部記録溶液(external recording solution)(以下参照)に置換した。ホールセルパッチクランプ(whole cell patch clamp)実験を、pCLAMPソフトウェアを搭載したIBM互換性パソコンと接続したAxopatch 200B 増幅器(Axon Instruments、バーリンゲーム、カリフォルニア)を用いて行った。硼珪酸ガラスパッチピペット(Sutter Instrument社、 ノヴァト 、カリフォルニア)を、メタンスルホン酸セシウム内部溶液(MMでの組成:109 CsCH3SO4、4 MgCl2、9 EGTA、9 HEPES、pH7.2)で満たされる場合に凡そ4MΩの抵抗になるよう研磨加工(Microforge、成茂、日本)した。細胞を、5mM Ba++(mMで:5 BaCl2、1 MgCl2、10 HEPES、40 塩化テトラエチルアンモニウム、10 グルコース、87.5 CsCl pH7.2)に浸した。示した電流データについては、−100mV及び/又は−80mVから、種々の電位(最小 −20mV、最大 +30mV)までの、0.066Hz、100msのテストパルスの実施によって誘発させた。薬剤は、微小灌流系(microperfusion system)を用いて、前記細胞近傍に直接灌流させた。
標準化薬剤反応曲線を、ヒル式(Hill equation)にあてはめて(Sigmaplot 4.0、SPSS社、シカゴ、イリノイ)、IC50値を求めた。定常状態不活性化曲線(steady-state inactivation curve)は、+10mV増加で5秒の不活性化プレパルス(prepulse)後の標準化テストパルスの振幅としてプロットした。不活性化曲線を、ボルツマン式、すなわち、Iピーク(標準化)=1/(1+exp((V−Vh)z/25.6))にあてはめた(Sigmaplot 4.0)、但し、V及びVhは、それぞれ、条件付け電位及び半不活性電位(half inactivation potential)であり、zは勾配係数である。
同じプロトコールを、P/Q型チャネル及びL型チャネル発現細胞株に対して、続けた。
図2は、L型及びP/Q型カルシウムチャネルを上回るN型カルシウムチャネルに対する化合物P1の選択性を示す。P1は、P/Q型チャネルとの比較でN型チャネルに対して凡そ23倍選択的であり、L型チャネルとの比較でN型チャネルに対して凡そ75倍選択的である。
図3は、L型及びP/Q型カルシウムチャネルを上回るN型カルシウムチャネルに対する化合物P2の選択性を示す。P2は、P/Q型チャネルとの比較でN型チャネルに対して凡そ9倍選択的であり、L型チャネルとの比較でN型チャネルに対して1000倍以上選択的である。
図4は、L型及びP/Q型カルシウムチャネルを上回るN型カルシウムチャネルに対する化合物P4の選択性を示す。P4は、P/Q型チャネルとの比較でN型チャネルに対して凡そ12倍選択的であり、L型チャネルとの比較でN型チャネルに対して5000倍以上選択的である。
図5は、L型及びP/Q型カルシウムチャネルを上回るN型カルシウムチャネルに対する化合物P5の選択性を示す。P5は、P/Q型チャネルとの比較でN型チャネルに対して凡そ31倍選択的であり、L型チャネルとの比較でN型チャネルに対して2000倍以上選択的である。
種々の発明化合物のN型カルシウムチャネル遮断活性
以下の記載から明らかなように、若干の修正をもって、実施例19の方法に続けた。
以下の記載から明らかなように、若干の修正をもって、実施例19の方法に続けた。
A. HEK細胞の形質転換:
N型チャネル遮断活性は、ラット脳N型カルシウムチャネルサブユニット(α1B+α2δ+β1b cDNAサブユニット)を安定形質移入されたヒト胎児腎臓細胞HEK293において評価した。簡潔に説明すると、細胞を、5%CO2、37℃で、10%ウシ胎児血清、200U/mlペニシリン及び0.2mg/mlストレプトマイシンを添加したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)において培養した。85%の集密度において、0.25%トリプシン/1mM EDTAを用いて細胞をばらし、10%の集密度にて該細胞をカバーガラス上に蒔いた。12時間後に培地を交換し、標準的なリン酸カルシウムプロトコールと適当なカルシウムチャネルcDNAを用いて、細胞に一過性に形質移入した。新鮮なDMEMを与え、細胞を28℃/5%CO2へ移した。細胞を、ホールセル(細胞全体の)記録のため、1から2日インキュベートした。
N型チャネル遮断活性は、ラット脳N型カルシウムチャネルサブユニット(α1B+α2δ+β1b cDNAサブユニット)を安定形質移入されたヒト胎児腎臓細胞HEK293において評価した。簡潔に説明すると、細胞を、5%CO2、37℃で、10%ウシ胎児血清、200U/mlペニシリン及び0.2mg/mlストレプトマイシンを添加したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)において培養した。85%の集密度において、0.25%トリプシン/1mM EDTAを用いて細胞をばらし、10%の集密度にて該細胞をカバーガラス上に蒔いた。12時間後に培地を交換し、標準的なリン酸カルシウムプロトコールと適当なカルシウムチャネルcDNAを用いて、細胞に一過性に形質移入した。新鮮なDMEMを与え、細胞を28℃/5%CO2へ移した。細胞を、ホールセル(細胞全体の)記録のため、1から2日インキュベートした。
B. 阻害の測定
ホールセルパッチクランプ(patch clamp)実験を、pCLAMPソフトウェアを搭載したパソコンと接続したAxopatch 200B 増幅器(Axon Instruments、バーリンゲーム、カリフォルニア)を用いて行った。外部及び内部記録溶液には、それぞれ5mM BaCl2、10mM MgCl2、10mM HEPES、40mM TEACl、10mM グルコース、87.5mM CsCl(pH7.2)、及び、108mM CsMS、4mM MgCl2、9mM EGTA、9mM HEPES(pH7.2)を含有させた。Clampexソフトウェア(Axon Instruments)を用いて、典型的には、−80mVから+10mVの保持電位から、電流を誘発させた。典型的には、まず低周波数刺激(0.067Hz)を用いて電流を誘発させ、前記化合物の投与前に安定化させた。その後、持続性遮断(tonic block)を評価するために前記化合物を2〜3分間の低周波パルスで慣らしている間に投与し、その後、パルス周波数を0.2Hzまで増大させて周波数依存性遮断(frequency dependent block)を評価した。データを、Clampfit(Axon Instruments)、及び、SigmaPlot 4.0(JANDEL Scientific)を用いて解析した。
ホールセルパッチクランプ(patch clamp)実験を、pCLAMPソフトウェアを搭載したパソコンと接続したAxopatch 200B 増幅器(Axon Instruments、バーリンゲーム、カリフォルニア)を用いて行った。外部及び内部記録溶液には、それぞれ5mM BaCl2、10mM MgCl2、10mM HEPES、40mM TEACl、10mM グルコース、87.5mM CsCl(pH7.2)、及び、108mM CsMS、4mM MgCl2、9mM EGTA、9mM HEPES(pH7.2)を含有させた。Clampexソフトウェア(Axon Instruments)を用いて、典型的には、−80mVから+10mVの保持電位から、電流を誘発させた。典型的には、まず低周波数刺激(0.067Hz)を用いて電流を誘発させ、前記化合物の投与前に安定化させた。その後、持続性遮断(tonic block)を評価するために前記化合物を2〜3分間の低周波パルスで慣らしている間に投与し、その後、パルス周波数を0.2Hzまで増大させて周波数依存性遮断(frequency dependent block)を評価した。データを、Clampfit(Axon Instruments)、及び、SigmaPlot 4.0(JANDEL Scientific)を用いて解析した。
N型チャネルについて得られた特異的なデータを、以下の表2に示す。
各種本発明の化合物のT型チャネル遮断活性
標準的なパッチクランプ技術を用いて、T型電流の遮断剤を同定した。簡単に説明すると、前記記載したヒトα1GT型チャネルを安定発現するHEK細胞株を、全記録において用いた(継代数:4〜20、37℃、5%CO2)。培養液を外部溶液へ置換した後、準集密性の細胞を含むプラスチックプレートを、ZEISS AXIOVERT S100 顕微鏡のステージ上に配置して、T型電流を得た(表3)。5MΩより小さい抵抗値で、SUTTER P−97ガラス電極製作器で作製したピペット(フィラメント付き硼珪酸ガラス、O.D.:1.5mm、I.D.:0.86mm、10cm長)を用いて、ホールセルパッチを取得した(表4)。
標準的なパッチクランプ技術を用いて、T型電流の遮断剤を同定した。簡単に説明すると、前記記載したヒトα1GT型チャネルを安定発現するHEK細胞株を、全記録において用いた(継代数:4〜20、37℃、5%CO2)。培養液を外部溶液へ置換した後、準集密性の細胞を含むプラスチックプレートを、ZEISS AXIOVERT S100 顕微鏡のステージ上に配置して、T型電流を得た(表3)。5MΩより小さい抵抗値で、SUTTER P−97ガラス電極製作器で作製したピペット(フィラメント付き硼珪酸ガラス、O.D.:1.5mm、I.D.:0.86mm、10cm長)を用いて、ホールセルパッチを取得した(表4)。
T型電流は、二つの電圧プロトコール:「非不活性化」及び「不活性化」を用いて確実に得た。非不活性化プロトコールでは、保持電位を−110mVに設定し、−40mVで50msのテストパルスの前に、−100mVで1秒間のプレパルスを与える。不活性化プロトコールでは、凡そ−85mVで1秒間のプレパルスを与える(該プレパルスは、T型チャネルの凡そ15%を不活性化する)。
テスト化合物を、0.1〜0.01%DMSOで外部溶液中に溶解させた。10分ほど静置後、これらの化合物を、WPIマイクロフィルチュービング(WPI microfil tubing)を用いて前記細胞の近傍に重力で投与した。前記「非不活性化(non-inactivated)」プレパルスを用いて、化合物の静止遮断を調べた。前記「不活性化(inactivated)」プロトコールを用いて、電位依存性遮断を試験した。しかしながら、以下に示した初期データは、主に、非不活性化プロトコールのみを用いて得られたものである。本発明の各種化合物のIC50値を、表6に示す。
ホルマリン誘発性疼痛モデルにおける本発明化合物の活性
ラットホルマリンモデルにおいて、くも膜下腔内に送達した本発明の化合物の効果を測定した。前記化合物は、プロピレングリコール中に、凡そ10mg/mlの原液へと再構成された。275〜375gサイズの8匹のHoltsman雄性ラットを、試験物質ごとに無作為に選択した。
ラットホルマリンモデルにおいて、くも膜下腔内に送達した本発明の化合物の効果を測定した。前記化合物は、プロピレングリコール中に、凡そ10mg/mlの原液へと再構成された。275〜375gサイズの8匹のHoltsman雄性ラットを、試験物質ごとに無作為に選択した。
以下の表7中に記載の実験群が使用され、試験物質、溶媒対照(プロピレングリコール)、及び、生理的食塩水が、腹腔内に(IP)送達された。
薬物送達開始前に、行動及び試験データのベースラインを取得した。試験/対照物質の注入後における選択された時点で、これらのデータを再び収集した。
試験の朝、小さな金属バンド(0.5g)を右後肢の周りに緩く置く。前記ラットを円柱状プレキシガラスチャンバーに順応させるため、最低30分間は置いておく。試験物質又は溶媒物質を、前記ラットの右後肢にホルマリン(50ulの5%ホルマリン)注入する10分前に投与する。それから前記動物を自動化ホルマリン装置のチャンバー内に置き、前記ホルマリン注入された肢の動きをモニターし、続く60分間、1分毎に肢逃避数をカウントした(Malmberg, A.B., 上掲)。
結果は、最大限可能な効果±平均値の標準誤差(SEM)として表されるが、但し、生理食塩水対照=100%とする(表7)。
前述の詳細な説明及び付随する実施例は、単なる説明のためのものであり、本発明の範囲を制限するものではないことが理解される。開示された実施形態の種々の改変及び修正は、当業者にとっては明白であろう。そのような改変及び修正(前記化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤、及び/又は、本発明の使用方法に関連したものを含むが限定されない)は、その精神及び範囲から逸脱することなく、なされてよい。本書で参照された特許及び刊行物は、引用により本書に組み込まれる。
Claims (20)
- 式
の化合物又はそれらの塩(それらの全ての立体異性型が含まれる)、但し、式中、
X1は、CR3又はNであり;
Wは、L2−A3又はX1(A1)(A2)であり;
L1及びL2の各々は、C1〜C10の置換されていてもよいアルキレン又はC2〜C10の置換されていてもよいアルケニレンであり(但し、1又はそれ以上の該Cは、O、N及びSから選択される一つのヘテロ原子により置換されていてもよく、又は、更に=Oで置換されていてもよく、又は、その両方であってもよい);
A1、A2、及び、A3の各々は、独立して、O、N及びSから選択される一つのヘテロ原子を含んでいてもよく且つ付加的環と融合していてもよい置換されていてもよい5、6又は7員脂肪族又は芳香族環であり;
R1及びR2は、非妨害性置換基であり;及び
R3は、H又は非妨害性置換基であり;
L1が3つの連結原子より少ない場合は、R2は水素であってはならないか、又は、R2が水素であるならばL1は一つのC=Oを含まなければならない、という条件によって制限される。 - 前記R1が各々置換されいてもよく且つO、N若しくはSから選択される1以上のヘテロ原子を含んでいてもよいC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル若しくはC2〜C6アルキニルであるか、又は前記R1が無機置換基であるか、又は二つの前記R1が=O若しくは=NOHを形成し且つnが0〜3である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 前記R1が、ハロ、NO2、SO2、SO、NO、=O、=NOH又はCOOR(但し、該RはH又はC1〜C6アルキル)であることを特徴とする請求項2に記載の化合物。
- 前記R2が、H、低級アルキル、又は、低級アルケニルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 前記R2が、H又はメチルであることを特徴とする請求項4に記載の化合物。
- 前記L1が、=Oによって置換されていてもよいC1〜C8アルキレン又はC1〜C8アルケニレンであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 前記L1が、=Oによって置換されていることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 前記=Oが、式1におけるNR2に隣接しているか、又は、式2におけるピロリジン環の窒素原子に隣接していることを特徴とする請求項7に記載の化合物。
- 前記A1、A2及びA3の各々が、独立して、置換されていてもよいフェニル、シクロヘキシル、2−,3−若しくは4−ピリジル、インドリル、2−若しくは4−ピリミジル、ピリダジニル、ベンゾトリアゾリル、又は、ベンゾイミダゾリルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 前記A1、A2及びA3の各々が、ハロ、アルコキシ、又は、アルキルで置換されていることを特徴とする請求項9に記載の化合物。
- 前記A1、A2及びA3の各々が、独立して、フェニル、シクロヘキシル、ピリジル、又は、ピリミジルであることを特徴とする請求項9に記載の化合物。
- 前記A1、A2及びA3の各々が、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルであることを特徴とする請求項11に記載の化合物。
- 前記Wが、L2−A3であり、且つ、該A3が、1以上の置換基で各々が置換されていてもよいフェニル、シクロヘキシル、2−,3−若しくは4−ピリジル、インドリル、2−若しくは4−ピリミジル、ピリダジニル、ベンゾトリアゾリル、又は、ベンゾイミダゾリルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 前記A3が、ハロ、アルコキシ又はアルキルで置換されていてもよい、フェニル又はピリジルであることを特徴とする請求項13に記載の化合物。
- (R)−N−{1−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイル]−ピロリジン−3−イル}−3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
(R)−6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサン酸[1−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−ベンゾイル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミド;
(R)−N−(1−ベンズヒドリル−ピロリジン−3−イル)−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−{1−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイル]−ピロリジン−3−イル}−3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
(S)−6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサン酸[1−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−ベンゾイル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミド;
(S)−N−(1−ベンズヒドリル−ピロリジン−3−イル)−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(R)−N−メチル−3,3−ジフェニル−N−(1−ピリジン−4−イルメチル−ピロリジン−3−イル)−プロピオンアミド;
(R)−N−メチル−3,3−ジフェニル−N−(1−ピリジン−3−イルメチル−ピロリジン−3−イル)−プロピオンアミド;
(R)−N−メチル−3,3−ジフェニル−N−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピロリジン−3−イル)−プロピオンアミド;
(R)−N−メチル−3,3−ジフェニル−N−[1−(フェニル−ピリジン−4−イル−メチル)−ピロリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
(R)−N−メチル−3,3−ジフェニル−N−[1−(フェニル−ピリジン−3−イル−メチル)−ピロリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
(R)−N−メチル−3,3−ジフェニル−N−[1−(フェニル−ピリジン−2−イル−メチル)−ピロリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
(S)−N−メチル−3,3−ジフェニル−N−(1−ピリジン−4−イルメチル−ピロリジン−3−イル)−プロピオンアミド;
(S)−N−(1−ベンズヒドリル−ピロリジン−3−イル)−2−ジフェニルアミノ−N−メチル−アセトアミド;
(S)−2−[(1−ベンズヒドリル−ピロリジン−3−イル)−メチル−アミノ]−N,N−ジフェニル−アセトアミド;
(S)−3−ベンズヒドリル−1−(1−ベンズヒドリル−ピロリジン−3−イル)−1−メチル−尿素;
(S)−N−メチル−3,3−ジフェニル−N−(1−ピリジン−3−イルメチル−ピロリジン−3−イル)−プロピオンアミド;
(S)−N−メチル−3,3−ジフェニル−N−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピロリジン−3−イル)−プロピオンアミド;
(R)−{1−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキシル]−ピロリジン−3−イル}−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−ベンジル)−メチル−アミン;
(R)−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキシル]−[1−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−ベンジル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン;
(S)−{1−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキシル]−ピロリジン−3−イル}−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−ベンジル)−メチル−アミン;
(S)−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキシル]−[1−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−ベンジル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン;
(R)−N−{1−[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−{1−[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(R)−N−{1−[(3−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−{1−[(3−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(R)−N−{1−[(2−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−{1−[(2−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(R)−N−{1−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイル]−ピロリジン−3−イル}−3,5−ジ−tert−ブチル−N−メチル−ベンズアミド;
(R)−6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサン酸[1−(3,5−ジ−tert−ブチル−ベンゾイル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミド;
(S)−N−{1−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイル]−ピロリジン−3−イル}−3,5−ジ−tert−ブチル−N−メチル−ベンズアミド;
(S)−6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサン酸[1−(3,5−ジ−tert−ブチル−ベンゾイル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミド;
(R)−N−{1−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイル]−ピロリジン−3−イル}−4−tert−ブチル−N−メチルベンズアミド;
(R)−6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサン酸[1−(4−tert−ブチル−ベンゾイル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミド;
(S)−N−{1−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイル]−ピロリジン−3−イル}−4−tert−ブチル−N−メチル−ベンズアミド;
(S)−6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサン酸[1−(4−tert−ブチル−ベンゾイル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミド;
(S)−N−メチル−N−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピロリジン−3−イル]−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−メチル−N−[1−(1−メチル−ピペリジン−3−イルメチル)−ピロリジン−3−イル]−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−メチル−N−[1−(1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル)−ピロリジン−3−イル]−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
4−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイルアミノ]−1−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−ベンゾイル)ピロリジン−2−カルボン酸エチルエステル;
4−[6,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイルアミノ]−1−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシ−ベンゾイル)ピロリジン−2−カルボン酸;
1−ベンズヒドリル−4−(3,3−ジフェニル−プロピオニルアミノ)−ピロリジン−2−カルボン酸エチルエステル;
1−ベンズヒドリル−4−(3,3−ジフェニル−プロピオニルアミノ)−ピロリジン−2−カルボン酸;
N−(1−ベンズヒドリル−2−オキソ−ピロリジン−3−イル)−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド;
1−ベンズヒドリル−3−(1−ベンズヒドリル−2−オキソ−ピロリジン−3−イル)−尿素;
N−(1−ベンズヒドリル−2−オキソ−ピロリジン−3−イル)−2−ジフェニルアミノ−アセトアミド;及び
2−(1−ベンズヒドリル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルアミノ)−N,N−ジフェニル−アセトアミド、
から成る群より選択されることを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 請求項1の化合物と医薬的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項15の化合物と医薬的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
- 対象におけるカルシウムチャネル活性を調節する方法であって、そのような処置を必要とする対象に請求項1の化合物又はその医薬組成物を投与することを含む方法。
- 前記カルシウムチャネル活性が、発作、不安、過敏性膀胱、炎症性腸疾患、頭部外傷、片頭痛、 慢性、神経障害性及び急性疼痛、てんかん、高血圧症、心不整脈、神経学的障害、心血管の状態、精神病、統合失調症、抑うつ、薬物及びアルコールの中毒及び禁断症状、癌、糖尿病、不妊症、又は、性的機能障害と関連していることを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 対象における疼痛を寛解する方法であって、そのような処置を必要とする対象に請求項1の化合物又はそれらの医薬組成物を投与することを含む方法。
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