KR20000036005A - 벤즈아미딘 유도체 및 ｌｔｂ4-길항 효과를 갖는 약물로서의 이의 용도 - Google Patents

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옌네바인한스미하엘
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클래스 하인츠-게르트
베링거 잉겔하임 파르마 카게
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Abstract

본 발명은 신규한 벤즈아미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 약물로서의 이의 용도에 관한 것이다. 신규한 벤즈아미딘 유도체는 다음 화학식 1의 화합물이다.
화학식 1

Description

벤즈아미딘 유도체 및 ＬＴＢ4-길항 효과를 갖는 약물로서의 이의 용도{Benzamidine derivatives and the use thereof as medicaments with LTB4-antagonistic effect}
본 발명은 신규한 벤즈아미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 약제학적 조성물로서 이의 용도에 관한 것이다. 신규한 벤즈아미딘 유도체는 임의로 각각의 광학 이성체, 각각의 에난티오머 또는 라세메이트의 혼합물 및 유리 염기의 형태 또는 약리학적으로 허용되는 산과의 상응하는 산 부가염의 형태로, 다음 화학식 1의 화합물에 상응한다.
상기식에서,
A는 -O-C2-4-알킬렌-O- 또는 -C1-3-알킬렌-O-이고;
R1은 측쇄 또는 직쇄 C1-6-알킬, 측쇄 또는 직쇄 C3-6-알케닐, 바람직하게는 알릴,또는 F, Cl, Br이고;
R2는 수소, 측쇄 또는 직쇄 C1-6-알킬, 측쇄 또는 직쇄 C3-6-알케닐, 바람직하게는 알릴, 또는 F, Cl, Br이고;
R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 수소, 측쇄 또는 직쇄 C1-6-알킬, 측쇄 또는 직쇄 C3-6-알케닐, 바람직하게는 알릴, C1-6-알콕시, (C1-4-알킬)OC(O)O, OH 또는 CF3이거나, 전체적으로 또는 부분적으로 결합될 수 있고 임의로 산소, 황 또는 질소로 구성되는 그룹중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할수 있는 융합된 1 또는 2핵 환 시스템(이들은 동일하거나 상이할 수 있으며 임의로 OH, C1-4-알콕시 또는 C1-C4-알킬에 의해 치환될 수 있다)이고;
R5는 수소, 아릴, 바람직하게는 페닐, -O-페닐, -CR7R8-페닐, -C(O)페닐, -SO2페닐, -CH(OH)페닐(여기서, 페닐환은 OH, -C1-4-알콕시 또는 -C(O)NR9R10에 의해 치환될 수 있다)이고;
R6은 수소, C1-6-알콕시카보닐 또는 (C1-5-알킬)카보닐 또는 -C(O)-O-(C1-6알킬렌)-NR11R12이고;
R7및 R8은 동일하거나 상이하며 수소 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-8-알킬이고;
R9및 R10은 동일하거나 상이하며 서로 독립적으로 수소, 측쇄 또는 직쇄 C1-8-알킬이고;
R11및 R12는 동일하거나 상이하며 서로 독립적으로 수소, 측쇄 또는 직쇄 C1-8-알킬이다.
A가 -OCH2CH2O-, -CH2O- 및 -CH2CH2CH2O-이고;
R1이 측쇄 또는 직쇄 C1-5-알킬 또는 알릴이고;
R2가 수소이고;
R3가 수소, C1-6-알킬, OCH3, C2H5OC(O)O, OH, Cl, F, CF3이고;
R4가 수소, -OCH3, OH이고;
R3및 R4가 함께, OH, C1-C3-알킬 또는 OCH3에 의해 치환될 수 있는 융합된 벤젠환, 3,4-디하이드로큐마린 시스템 또는 1,3-디옥솔란 시스템이고;
R5가 수소, 페닐, O-페닐, -CR7R8-페닐(여기서, 페닐환은 OH 또는 OCH3에 의해 치환될 수 있다) 또는 -C(O)NR9R10이고;
R6이 수소 또는 C1-4-알콕시카보닐 또는 -C(O)-O-(CH2)2-N(C2H5)2이고;
R7및 R8이 동일하거나 상이하며 서로 독립적으로 수소, CH3또는 CF3이고;
R9및 R10이 동일하거나 상이하며 수소 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-C8-알킬인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
특정 언급이 없는 경우 일반적인 정의는 하기와 같이 사용된다:
C1-8-알킬, C1-5-알킬 및 C1-4-알킬은 일반적으로 탄소수 1 내지 4 또는 5 또는 8의 측쇄 또는 직쇄 탄화수소 그룹이고 이때 이것은 서로가 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소로 임의로 치환될 수 있다. 탄화수소 그룹을 예를 들면 다음과 같다:
메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필.
특정 언급이 없는 경우 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸인 것이 바람직하다.
따라서, 알킬렌은 탄소수 1 내지 8의 측쇄 또는 직쇄 이중 결합 탄화수소 브릿지이고 이때 이것은 동일하거나 서로가 상이한 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소로 임의로 치환될 수 있다.
일반적으로 아릴은 탄소수 6 내지 10의 방향족 그룹일 뿐만 아니라 이들이 배합된 것을 의미하고 이때, 방향족 그룹은 서로가 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 그룹, 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹 및/또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있고; 바람직한 아릴 그룹은 임의로 치환된 페닐 그룹이고 바람직한 치환체는 예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 및 하이드록실이다.
일반적으로 알콕시는 산소 원자를 통해 결합되는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 나타낸다. 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시 그룹이 바람직하다. 메톡시 그룹이 특히 바람직하다.
기술된 바와 같이 화학식 1의 화합물은 치료학적 분야에서 광범위하게 응용될 수 있다는 것으로 특징화된다. 이중에서 LTB4-수용체-길항 성질이 요구되는 치료학적 응용 분야가 언급될 수 있다. 이의 예는 특히 다음과 같은 질환을 포함한다:
관절염, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(예: 기관지염), 건선, 궤양성 대장염, 비스테로이드계 소염제에 의해 유발된 위질환 또는 장질환, 방광의 섬유증, 알쯔하이머 질환, 쇼크, 재관류 손상/허혈, 죽상동맥경화증 및 다발성 경화증.
또한 신규 화합물은 혈관으로부터 혈관 내피 세포를 통해 조직으로 혈액이 이동하는 것이 중대한 영향을 미치는 질환 또는 증상(예: 전이)을 치료하거나 LTB4-수용체와 배합된 LTB4또는 또 다른 분자(예: 12-HETE)가 세포 증식(예: 만성 골수 백혈병)에 영향을 미치는 질환 및 증상을 치료하는데 사용될 수 있다.
또한 신규 화합물은 또 다른 활성 물질, 예를 들어, 동일한 증상에 대해 사용될 수 있는 활성 물질, 예를 들어, 항알레르기제, 분비촉진제, β2-아드레날린성 제제, 흡입 스테로이드, 항히스타민제 및/또는 PAF-길항제와 함께 배합되어 사용될 수 있다. 이들은 국소적, 경구, 경피, 비강 또는 비경구 경로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다.
활성 비율은 본원에 참조문헌으로서 인용된 문헌[참조: WO 93/16036, pp. 15 to 17]에 기술된 바와 같은 테스트를 사용하여 약리학적으로 및 생화학적으로 조사될 수 있다.
치료학적 또는 예방학적 투여량은 각각의 화합물의 효능 및 환자의 체중 뿐만 아니라 질환의 특성 및 중증에 따라 다양하다. 경구 투여의 경우 투여량은 10 내지 500mg, 바람직하게는 20 내지 250mg이다. 흡입의 경우 활성 물질은 환자에게 약 0.5 내지 25mg,바람직하게는 약 2 내지 20mg의 투여량으로 투여된다.
일반적으로 흡입가능한 용제는 약 0.5 내지 5%의 활성 물질을 포함한다. 신규 화합물은 통상적인 제제, 예를 들어, 플레인 또는 제피된 정제, 캅셀제, 로젠즈, 산제, 과립제, 용제, 에멀젼, 시럽, 흡입성 에어로졸, 연고제 또는 좌제로 투여될 수 있다.
제제를 제형화하기 위한 몇가지 가능한 방법을 보여주는 예는 다음과 같다:
제형화 실시예
1. 정제
조성:
본 발명에 따른 활성 물질 20중량부
스테아르산 6중량부
글루코즈 474중량부
상기 성분들을 통상적인 방법으로 가공시켜 500mg 중량의 정제를 형성한다. 요망되는 경우 활성 물질의 함량은 증가되거나 감소될 수 있고 이에 따라 글루코즈의 양이 감소되거나 증가될 수 있다.
2. 좌제
조성:
본 발명에 따른 활성 물질 100중량부
분말상 락토즈 45중량부
코코아 버터 1555중량부
상기 성분들을 통상적인 방법으로 가공시켜 1.7g 중량의 좌제를 형성한다.
3. 흡입용 산제
미세화된 활성 물질 분말(화학식 1의 화합물; 입자 크기 약 0.5 내지 7㎛)을 임의로 미세화된 락토즈를 첨가하면서 5mg의 양으로 경질 젤라틴 캅셀제로 팩킹시킨다. 산제는 예를 들어, 본원에 참조로서 인용된 문헌[참조: DE-A 33 45 722]에 따라 통상적인 흡입제로부터 흡입된다.
신규한 화합물은 당해 기술 분야에 공지된 하기의 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다:
1. 화학식 2의 아미독심의 환원
상기식에서,
R1내지 R5및 A는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 2의 아미독심의 환원은 간편하게 저급알콜(예: 메탄올)중에서 특히 라니 니켈을 사용하는 촉매적 수소화에 의해 수행될 수 있다.
화학식 2의 아미독심은 정량의 특정 산을 첨가하여 메탄올중에서 쉽게 용해되고 이때 이의 염은 목적하는 최종 산물이며 수소의 용해가 종료될 때까지 5bar의 약한 압력하에서 주위 온도에서 수소화된다.
2. 화학식 3의 이미노에스테르와 암모니아의 반응
상기식에서,
R1내지 R5및 A는 상기 정의된 바와 같고 R은 바람직하게 저급 알킬 그룹을 나타낸다.
약 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점, 바람직하게는 주위 온도 내지 약 100℃ 또는 비점이 더 낮은 경우 비점의 온도 범위에서 유기용매중에서 간편하게 반응을 수행한다. 용매가 메탄올, 에탄올 및 프로판올과 같은 극성 용매가 적합하다.
3. 화학식 4의 페놀과 화학식 5의 화합물과의 반응
상기식에서,
R1, R2, A, R3, R4, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같고 L1은 할로겐 원자 또는 설폰산 그룹과 같은 이핵성 이탈 그룹이다.
약 0℃ 내지 140℃ 또는 반응 혼합물의 비점에서 염기(바람직하게는 알카리 금속 또는 알카린 토금속 카보네이트, 수산화물 또는 수소화물)를 첨가하면서 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 알콜(예: 메탄올, 에탄올 또는 프로판올)과 같은 비양성자성 용매중에서 반응을 수행한다.
4. 화학식 6의 아미딘과 화학식 7의 화합물과의 반응
L2-R6'
상기식에서,
R1내지 R5및 A는 상기 정의된 바와 같고;
R6'는 H를 제외하고는 R6과 동일하고;
L2는 할로겐 원자(예: Cl 또는 Br) 또는 아실옥시와 같은 이핵성 이탈 그룹을 나타낸다.
테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서, 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 용액과 같은 염기의 존재하, 또는 용매로서도 작용할 수 있는 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민, N-메틸모르폴린 또는 피리딘과 같은 3급 유기 염기의 존재하에 -30 내지 100℃, 바람직하게는 -10 내지 80℃의 온도에서 간편하게 반응을 수행한다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 실시예에서 기술된 방법을 사용하여 선행 기술 분야에 공지된 화합물로부터 제조될 수 있다. 다양한 또 다른 양태의 방법이 본 명세서로부터 당해 기술자에게 명백해질 것이다. 그러나, 이들 실시예 및 이와 연관된 내용은 단지 설명을 하려 함이지 본 발명을 제한하는 것으로서 간주되지 말아야한다.
아미독심: X=C(=NOH)NH2
상기 화학식(X = CN)의 니트릴 5.3g을 에탄올 98ml, 하이드록실아민 x HCl 3.65g, Na2CO32.9g 및 물 21ml과 함께 5시간동안 환류시킨다. 이어서 혼합물을 증류하여 건조시키고 잔사를 물과 교반시키고 흡입여과한다. 5.7g을 아세토니트릴 25ml중에 현탁시키고 메탄설폰산 0.85ml과 혼합하고 가열하여 다시 냉각시킨다. 흡입 여과후에 메탄설포네이트 6.4g을 백색 결정 형태로 수득한다.
아미딘: X=C(=NH)-NH2
메탄설포네이트 형태의 아미독심[X=C(=NOH)-NH2] 6.4g을 메탄올 100ml중에 용해시키고 정상 조건하에서 수소 용해가 100%가 될때까지 촉매로서 라니 니켈을 사용하여 수소화시킨다. 흡입여과후에, 여과물을 증발시키고 잔사를 메탄올로부터 재결정한다. 수율: 메탄설포네이트로서 아미딘 화합물 3.8g. 융점. 228 - 30℃.
에톡시카보닐아미딘: X=C(NCOOC2H5)-NH2
아미딘 메탄설포네이트 2.6g을 에틸 아세테이트 50ml중의 트리에틸아민 1.6ml과 현탁시키고 에틸 아세테이트 5.5ml중의 에틸 클로로포르메이트 0.6ml을 약 15분동안 실온에서 첨가한다. 이어서 반응 혼합물을 물로 3회 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시킨다. 아세토니트릴로부터 재결정한후 에톡시카보닐아미딘 화합물을 수득한다. 융점. 142 내지 144℃.
상기의 방법에 따라 하기의 화합물을 수득한다.
추가의 정보는 본 출원의 우선권인 독일 특허원 제196 36 689.5의 전체 기술 내용을 참고한다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 1의 벤즈아미딘 유도체, 및 임의로 이의 각각의 광학 이성체, 각각의 에난티오머 또는 라세메이트의 혼합물 형태 및 유리 염기의 형태 또는 약리학적으로 허용되는 산과 상응하는 산 부가염의 형태.
    화학식 1
    상기식에서,
    A는 -O-C2-4-알킬렌-O- 또는 -C1-3-알킬렌-O-이고;
    R1은 측쇄 또는 직쇄 C1-6-알킬, 측쇄 또는 직쇄 C3-6-알케닐, 바람직하게는 알릴,또는 F, Cl, Br, I이고;
    R2는 수소, 측쇄 또는 직쇄 C1-6-알킬, 측쇄 또는 직쇄 C3-6-알케닐, 바람직하게는 알릴, 또는 F, Cl, Br, I이고;
    R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 수소, 측쇄 또는 직쇄 C1-6-알킬, 측쇄 또는 직쇄 C3-6-알케닐, 바람직하게는 알릴, C1-6-알콕시, (C1-4-알킬)OC(O)O, OH 또는 CF3이거나, 전체적으로 또는 부분적으로 결합되어 임의로 산소, 황 또는 질소로 구성되는 그룹중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할수 있는 융합된 1 또는 2핵 환 시스템(이는 동일하거나 상이할 수 있으며 임의로 OH, C1-4-알콕시 또는 C1-C4-알킬에 의해 치환될 수 있다)이고;
    R5는 수소, 아릴, 바람직하게는 페닐, -O-페닐, -CR7R8-페닐, -C(O)페닐, -SO2페닐, -CH(OH)페닐(여기서, 페닐환은 OH, -C1-4-알콕시 또는 -C(O)NR9R10에 의해 치환될 수 있다)이고;
    R6은 수소, C1-6-알콕시카보닐 또는 (C1-5-알킬)카보닐 또는 -C(O)-O-(C1-6알킬렌)-NR11R12이고;
    R7및 R8은 동일하거나 상이하며 수소 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-8-알킬이고;
    R9및 R10은 동일하거나 상이하며 서로 독립적으로 수소, 측쇄 또는 직쇄 C1-8-알킬이고;
    R11및 R12는 동일하거나 상이하며 서로 독립적으로 수소, 측쇄 또는 직쇄 C1-8-알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 -OCH2CH2O-, -CH2O- 또는 -CH2CH2CH2O-이고;
    R1이 측쇄 또는 직쇄 C1-5-알킬 또는 알릴이고;
    R2가 수소이고;
    R3가 수소, C1-6-알킬, OCH3, C2H5OC(O)O, OH, Cl, F, CF3이고;
    R4가 수소, -OCH3, OH이고;
    R3및 R4가 함께, OH, C1-C3-알킬 또는 OCH3에 의해 치환될 수 있는 융합된 벤젠환, 3,4-디하이드로큐마린 시스템 또는 1,3-디옥솔란 시스템이고;
    R5가 수소, 페닐, O-페닐, -CR7R8-페닐(여기서, 페닐환은 OH 또는 OCH3에 의해 치환될 수 있다) 또는 -C(O)NR9R10이고;
    R6이 수소 또는 C1-4-알콕시카보닐 또는 -C(O)-O-(CH2)2-N(C2H5)2이고;
    R7및 R8이 동일하거나 상이하며 서로 독립적으로 수소, CH3또는 CF3이고;
    R9및 R10이 동일하거나 상이하며 수소 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-C8-알킬인 화학식 1의 화합물.
  3. 화학식 2의 아미독심을 공지된 방법으로 환원시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 2
    상기식에서,
    R1내지 R5및 A는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제3항에 있어서, 환원 반응을 바람직하게는 라니 니켈의 존재하에 촉매적으로 수행하는 방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 아미독심의 촉매적 환원 반응을 저급 알콜, 바람직하게는 메탄올중에서 수행하는 방법.
  6. 화학식 3의 화합물을 암모니아와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 3
    상기식에서,
    R1내지 R5및 A는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제6항에 있어서, 반응을 유기용매중에서 약 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점, 바람직하게는 주위 온도 내지 약 100℃ 또는 비점이 보다 낮은 경우 비점의 온도 범위에서 수행하는 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 극성 용매, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올중에서 반응을 수행하는 방법.
  9. 화학식 4의 페놀을 화학식 5의 화합물과 비양성자성 용매중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 4
    화학식 5
    상기식에서,
    R1내지 R6및 A는 제1항에서 정의한 바와 같고;
    L1은 이핵성(nucleofugal) 이탈 그룹, 바람직하게 할로겐 원자 또는 설폰산 그룹을 나타낸다.
  10. 제9항에 있어서, 용매가 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 알콜, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올인 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 염기의 존재하에, 바람직하게는 알카리 금속 또는 알카린 토금속 카보네이트, 금속 수산화물 또는 금속 수소화물의 존재하에 반응을 수행하는 방법.
  12. 제9항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서, 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점 및 바람직하게는 0 내지 140℃에서 반응을 수행하는 방법.
  13. 화학식 6의 아미딘을 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 6
    화학식 7
    L2-R6'
    상기식에서,
    R1내지 R5및 A은 제1항에서 정의한 바와 같고;
    R6'는 C1-C6-알콕시카보닐 또는 C1-C6-아실이고;
    L2는 이핵성 이탈 그룹, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 아실옥시이다.
  14. 제13항에 있어서, 극성 용매중에서 반응을 수행하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 용매가 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 디메틸포름아미드인 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 무기 염기, 바람직하게는 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 수산화나트륨 용액 또는 3급 유기 염기, 바람직하게는 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민, N-메틸모르폴린 또는 피리딘의 존재하에서 반응을 수행하는 방법.
  17. 제14항 내지 제16항중 어느 한 항에 있어서, -30 내지 100℃, 바람직하게는 -10 내지 80℃의 온도 범위에서 반응을 수행하는 방법.
  18. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 및 이의 산 부가염을 부형제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 제제.
  19. 약제학적 조성물로서 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 용도.
  20. 제19항에 있어서, LTB4-길항 활성을 갖는 약제학적 조성물로서의 용도.
  21. 관절염, 천식, 만성 기관지염과 같은 만성 폐색성 폐 질환, 건선, 궤양성 대장염, 비스테로이드 소염제에 의해 유발되는 위질환 또는 장질환, 방광의 섬유증, 알쯔하이머 질환, 쇼크, 재관류 손상/허혈, 죽상동맥경화증 및 다발성 경화증의 치료용 약물을 제조하기 위한, 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체 및 산 부가염의 용도.
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