CZ82299A3 - Benzamidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents
Benzamidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ82299A3 CZ82299A3 CZ99822A CZ82299A CZ82299A3 CZ 82299 A3 CZ82299 A3 CZ 82299A3 CZ 99822 A CZ99822 A CZ 99822A CZ 82299 A CZ82299 A CZ 82299A CZ 82299 A3 CZ82299 A3 CZ 82299A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- unbranched
- branched
- formula
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000003937 benzamidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims 4
- -1 preferably Ph Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical class CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMUXSMXIQBNMGZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydrocoumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)CCC2=C1 VMUXSMXIQBNMGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 claims description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- DMSHWWDRAYHEBS-UHFFFAOYSA-N dihydrocoumarin Natural products C1CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 DMSHWWDRAYHEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZNHVWPKMFKADKW-LQWMCKPYSA-N 12(S)-HETE Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@H](O)\C=C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O ZNHVWPKMFKADKW-LQWMCKPYSA-N 0.000 description 1
- ZNHVWPKMFKADKW-ZYBDYUKJSA-N 12-HETE Natural products CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O ZNHVWPKMFKADKW-ZYBDYUKJSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- SAMSRYBWUYCCEM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-iminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(N)=N SAMSRYBWUYCCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
- C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Benzamidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových benzamidinových derivátů, 5 způsobu jejich výroby a jejich použití jako farmaceutických prostředků.
Podstata vynálezu
Nové benzamidinové deriváty odpovídají obecnému vzorci 1
A je -OC2-C4-alkylen-O- nebo -Ci-C3-alkylen~0
R1 je Ci-C6-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený, C3-C6-alkenyl, rozvětvený nebo nerozvětvený, s výhodou allyl nebo F, Cl, Br, I;
R2 je atom vodíku, Ci-C6-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený, C3C6-alkenyl, rozvětvený nebo nerozvětvený, s výhodou allyl nebo
F, Cl, Br, I;
R3 a R4, které mohou být stejné nebo různé, znamenají nezávisle atom vodíku, Ci-C6-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený, C3-C6alkenyl, rozvětvený nebo nerozvětvený, s výhodou allyl, C-i-Cealkoxy, (Ci-C4-alkyl)OC(O)O-, OH, CF3 nebo mohou spolu tvořit kondenzovaný jedno- nebo vícejaderný kruhový systém, který
• ·
- 2 může být úplně nebo částečně konjugovaný a může obsahovat popřípadě jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny kyslíku, síry nebo dusíku, které mohou být stejné nebo různé a může být substituován popřípadě skupinou OH, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-alkyl;
R5 znamená atom vodíku, aryl, s výhodou fenyl, -O-fenyl, -CRzRsfenyl, -CO-fenyl, SO2-fenyl, -CH(OH)fenyl, přičemž fenylový kruh může být substituován skupinou OH nebo skupinou C-1-C4alkoxy, nebo skupinu -C(O)NRgRi0;
R6 znamená atom vodíku, CrCe-alkoxykarbonyl, (Ci-C5-alkyl)10 karbonyl nebo -C(O)-O-(Ci-C6-alkylen)-NRnRi2;
R7 a Rs, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, C-i-Cs-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený;
R9 a R10, které mohou být stejné nebo různé, znamenají nezávisle atom vodíku, Ci-Ca-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený;
Rn a R12, které mohou být stejné nebo různé, znamenají nezávisle atom vodíku, Ci-C8-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený;
popřípadě ve formě jednotlivých optických izomerů, směsí jednotlivých enantiomerů nebo racemátů stejně jako ve formě volných bází nebo odpovídajících adičních solí s farmakologicky přijatelnými kyselinami.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterých A znamená -OCH2CH2O-, -CH2O-, -CH2CH2CH2O-;
R1 znamená Ci-C5-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený, allyl;
R2 znamená atom vodíku;
R3 znamená atom vodíku, Ci-C6-alkyl, OCH3, C2H5OC(O)O-, OH,
Cl, F, CF3;
R4 znamená atom vodíku, -OCH3, OH;
- 3 R3 a R4 spolu znamenají kondenzovaný benzenový kruh, 3,4dihydrokumarinový systém nebo 1,3-dioxolanový systém, který může být popřípadě substituován skupinou OH, C1-C3-alkyl, OCH3;
R5 znamená atom vodíku, fenyl, O-fenyl, -CR7R8-fenyl, přičemž fenylový kruh může být substituován skupinou OH, OCH3 nebo -C(0)NR9Rio;
R6 znamená atom vodíku nebo C1-C4-alkoxykarbonyl nebo -C(O)-O-(CH2)2-N(C2H5)2;
R7 a R8, které mohou být stejné nebo různé, znamenají nezávisle atom vodíku, CH3 nebo CF3;
R9 a Rw, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, Ci-C8-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený;
Pokud nebude v jednotlivých případech uvedeno jinak, používají se obecné definice v následujícím smyslu:
Ci-Ca-alkyl, Ci-C5-alkyl a Ci-C4-alkyl znamenají obecně rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 4 nebo 5 popřípadě 8 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více atomy halogenu - s výhodou fluoru - které mohou být stejné nebo různé. Jako příklady je možno uvést následující uhlovodíkové zbytky:
methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl (izopropyl), n-butyl, 1methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1 -dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl,
2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl,
2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methypentyl, 2methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl,
3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl,
1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl a 1-ethyl-2-methylpropyl.
Výhodné jsou - pokud není uvedeno jinak - nižší alkylové zbytky s 1 až
-4 4 atomy uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, 1methylpropyl, 2-methylpropyl nebo 1,1-dimethylethyl.
Odpovídajícím způsobem znamená alkylen rozvětvený nebo nerozvětvený dvojvazný uhlovodíkový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku, který může být substituován popřípadě jedním nebo více atomy halogenu - s výhodou fluoru - které mohou být stejné nebo různé.
Aryl obecně znamená aromatický zbytek s 6 až 10 atomy uhlíku - i ve formě směsí, přičemž aromatický kruh může být substituován jednou nebo více nižšími alkylovými skupinami, trifluormethylovými ío skupinami, kyanoskupinami, alkoxyskupinami, nitroskupinami, aminoskupinami a/nebo jedním nebo více atomy halogenu, přičemž tyto skupiny mohou být stejné nebo různé; arylový zbytek s výhodou znamená popřípadě substituovaný fenylový zbytek, přičemž jako substituenty jsou výhodné halogen jako fluor, chlor nebo brom a hydroxyl.
Alkoxy obecně znamená přes atom kyslíku navázaný uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku. S výhodou má nižší alkoxylový zbytek 1 až 3 atomy uhlíku. Zvláště výhodná je methoxylová skupina.
2o Jak bylo zjištěno, vyznačují se sloučeniny z vzorce 1 mnohostrannou použitelností v terapeutické oblasti. Vyzvednout je třeba použití v oblastech, ve kterých mají úlohu antagonistické vlastnosti k receptoru LTB4, zde je třeba zvláště jmenovat:
artritida, astma, chronické obstruktivní onemocnění plic, jako chronická bronchitida, lupénka, colitis ulcerosa, nesteroidními antiflogistiky indukovaná gastro- nebo enteropatie, cystická fibróza, Alzheimerova choroba, šok, reperfuzní poškození/ischemie, ateroskleróza, roztroušená skleróza.
Novými sloučeninami je možno léčit také onemocnění nebo stavy, u kterých se uplatňuje pasáž buněk z krve přes cévní endotel do • · • · • · · · · ·
- 5 tkáně (jako metastázy) nebo onemocnění a stavy, u kterých má vliv na proliferaci buněk kombinace LTB4 nebo jiné molekuly (například 12HETE) s receptorem LTB4 (jako je chronická myelocytová leukémie).
Nové sloučeniny mohou být také používány v kombinaci s jinými účinnými látkami jako jsou látky použitelné pro stejné indikace nebo například antialergika, sekretolytika, (p2-adrenergika, inhalačně použitelné steroidy, antihistaminika a/nebo antagonisté PAF. Podávání může probíhat místní, orální, transdermální, nazální, parenterální nebo inhalační cestou.
ίο K farmakologickým a biochemickým výzkumům účinku jsou vhodné testy, které se například popisují ve spisu WO 93/16036, str. 15 až 17, který je zařazen odkazem.
Terapeutická nebo profylaktická dávka je kromě síly účinku jednotlivých sloučenin a hmotnosti pacienta závislá také na povaze a vážnosti onemocnění. Při orálním použití je dávka mezi 10 a 500 mg, s výhodou mezi 20 a 250 mg. Při inhalačním podávání se pacientům podává přibližně 0,5 a 25, s výhodou mezi přibližně 2 a 20 mg účinné látky.
Roztoky pro inhalaci obecně obsahují mezi přibližně 0,5 a 5 % účinné látky. Nové sloučeniny mohou být podávány v obvyklých lékových formách, jako jsou tablety, dražé, kapsle, oplatky, prášky, granule, roztoky, emulze, sirupy, aerosoly pro inhalaci, masti, čípky.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ukazují několik možností pro formulaci lékových forem:
-6·· ··» · • · • · · · • · · ·
9 9 9
999 999
9
9 9 9
Příklady složení
1, Tablety
Složení:
Účinná látka podle vynálezu 5 Kyselina stearová
Hroznový cukr hmotnostních dílů hmotnostních dílů
474 hmotnostních dílů
Složky se zpracovávají obvyklým způsobem na tablety o hmotnosti 500 mg. V případě potřeby může být zvýšen nebo snížen obsah účinné látky a množství hroznového cukru se tedy zmenší nebo io zvětší odpovídajícím způsobem.
2. Čípky
Složení:
Účinná látka podle vynálezu 15 Laktóza, prášková
Kakaové máslo
Složky se zpracovávají o hmotnosti 1,7 g.
100 hmotnostních dílů hmotnostních dílů
1555 hmotnostních dílů obvyklým způsobem na čípky
3. Prášek pro inhalaci
Mikronizovaný prášek účinné látky (sloučenina vzorce 1; velikost části přibližně 0,5 až 7 pm) se plní v množství 5 mg popřípadě za přídavku mikronizované laktózy do tvrdých želatinových kapslí. Prášek se inhaluje obvyklými inhalačními přístroji, například podle DE-A
33 45 722, na jehož obsah se tímto odkazuje.
Nové sloučeniny je možno vyrábět následujícími běžnými způsoby, které jsou známé ze stavu techniky:
-7<··♦ • 99 9999 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9
99999 9999
9 9 9 9 9 999 99 9
9 9 9 9 9
999 99 999 99 99
kde Ri až R5 a A jsou jak uvedeno výše.
Pro redukci amidoximů obecného vzorce 2 je vhodná katalytická hydrogenace, zejména Raneyovým niklem v nižším alkoholu, například methanolu.
Výhodně se amidoxim obecného vzorce 2 rozpustí v methanolu za přídavku vypočteného množství kyseliny, jejíž sůl má být konečným produktem a hydrogenuje se při pokojové teplotě za nízkého tlaku, například 0,5 MPa až do skončení odběru vodíku.
2. Reakce iminoesterů obecného vzorce 3
ve kterých Ri až Rs a A mají výše uvedený význam a R znamená s výhodou nižší alkylový zbytek s amoniakem.
Reakce vhodně probíhá v organickém rozpouštědle při teplotách mezi přibližně 0 C a teplotou varu reakční směsi, s výhodou mezi teplotou místnosti a přibližně 100 C, popřípadě teplotou varu, pokud je tato nižší. Vhodným rozpouštědlem jsou polární rozpouštědla jako měthanol, ethanol a propanoly.
· 44 4444 44 44
44 444 4444
4 4 4 444 · 4 4 4
4 44 4 44 444444
4 4 4 4 4 4
4444 444 44 444 44 44
3. Reakce fenolu obecného vzorce 4
kde Ri, R2, R6 mají výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce 5
kde A, R3, R4, Rs mají výše uvedený význam a Li je nukleofugní odštěpitelná skupina jako atom halogenu nebo zbytek kyseliny sulfonové.
Reakce se provádí v aprotických rozpouštědlech jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid, ácetonitril nebo alkohol jako methanol, ethanol nebo propanol za přídavku báze (s výhodou uhličitanu, hydroxidu nebo hydridu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin) při teplotách mezi přibližně 0 a 140 °C, popřípadě při teplotě varu reakční směsi.
4. Reakce amidinů obecného vzorce 6
(6)
4444 44 44 « 4 4 4 4 4 4
4 444 4 4 4 4
4 44 444 444
4 4 4 4
44 444 44 44 ♦ 4 ♦ 4 4
- 9 4
4444 4 ve kterých Ri až R5 a A mají výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce 7
L2 - Re’ (7) ve které Re' má stejný význam jako R6, kromě H, a L2 znamená 5 nukleofugní výchozí skupinu jako atom halogenu (např. Cl, Br) nebo skupinu acyloxy.
Reakce se provádí s výhodou v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, methylenchlorid, chloroform nebo dimethylformamid, s výhodou v přítomnosti báze jako je uhličitan sodný, uhličitan io draselný nebo hydroxid sodný nebo v přítomnosti terciární organické báze jako triethylamin, N-ethyl-diizopropylamin, N-methylmorfolin nebo pyridin, které mohou současně sloužit jako rozpouštědla, při teplotách mezi -30 a 100 °C, s výhodou však při teplotách mezi -10 a 80 °C.
Sloučeniny podle vynálezu jsou za současného stavu techniky is získatelné ze známých sloučenin mj. v následujících příkladech popsanými způsoby. Různé další formy provedení způsobu budou odborníkovi z předkládaného popisu zřejmé. Je však třeba výslovně poukázat na to, že tyto příklady a příslušný popis slouží výlučně k osvětlení vynálezu a nemají vynález omezovat.
Amidoxim: X = C(=NOH)NH2
5,3 g nitrilu uvedeného vzorce (X = CN) se vaří pod zpětným chladičem spolu s 98 ml ethanolu, 3,65 g hydroxylaminu x HCI, 2,9 g Na2CO3 a 21 ml vody 5 hod. Potom se směs oddestiluje dosucha a zbytek se smíchá s vodou a odsaje. 5,7 g se rozmíchá v 25 ml
- 10·* ··«« «« • « · · · ♦ • ··· 9 99 « • 99 999 999
9 9 9 9 9 9
9999 999 99 999 99 99 acetonitrilu a přidá se 0,85 ml kyseliny methansulfonové, směs se zahřeje a znovu ochladí. Po odsátí se získá 6,4 g methansulfonátu jako bílých krystalů.
Amidin: X = C(=NH)-NH2
6,4 g amidoximu [X = C(=NOH)-NH2] ve formě methansulfonátu se rozpustí ve 100 ml methanolu a hydrogenuje s použitím Raneyova niklu jako katalyzátoru za normálních podmínek až do úplného zastavení spotřeby vodíku. Po odsátí se zbytek odpaří a zbytek rekrystalizuje z methanolu. Výtěžek: 3,8 g amidinové sloučeniny jako io methansulfonátu. Teplota tání 228 - 230 °C.
Ethoxykarbonylamidin: X = C(NCOOC2H5)-NH2
2,6 g amidinmethansulfonátu se suspenduje s 1,6 ml triethylaminu v 50 ml ethylacetátu a ke směsi se v průběhu přibližně 15 min přikapává 0,6 ml ethylesteru kyseliny chlormravenčí v 5,5 ml ethylacetátu při pokojové teplotě. Reakční směs se potom třikrát promyje vodou, suší Na2SO4 a odpaří. Po rekrystalizaci z acetonitrilu se získá ethoxykarbonylamidinová sloučenina s teplotou tání 142 144 °C.
Tímto postupem byly získány mj. následující sloučeniny:
99
- 11 • · ···· ··· *· ···* 4 · • ··· • · • · · ·· ···
9 9
4 4
994 999
4
99
Číslo | Sloučenina | Forma soli | Ttání[°C] |
1 | OCH, NH, | Methansulfonat | 221-223 |
2 | jl Ix JI^NH NH, | Methansulfonat | 212-213 |
3 | HO NH, | Methansulfonat | 219-222 |
4 | ΧχΑ^ΝΠ NH, | Methansulfonat | >230 |
5 | cc,._ xJU,NH NH, | Methansulfonat | 185-188 |
- 12 ·* · * 9 99
9 ·
• ·
9999 999
9999
9 9
9 9 99
9 9 9
9 9
999
99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
99
6 | ,o | <Sx*\ | ><x | X„H NH, | Methansulfonát | 228-230 | |
7 | Γ^*Ι I | ||||||
I χ*< | Methansulfonát | 233-234 | |||||
I xV XS. | o. | li 1 | |||||
'xs | |||||||
|l | »<JLxnh | ||||||
NH, | |||||||
8 | |||||||
Λ> | Methansulfonát | 211-213 | |||||
,cr | <z> il | yx | ll | ||||
Jl^NH | |||||||
NH, | |||||||
9 | OK 1 | ||||||
ÓL- | o | Methansulfonát | 206-208 | ||||
i 1 | π | ||||||
[1 | ,-^V.NH | ||||||
NH, | |||||||
10 | OCH, iv. | zo | γ^Ίί | Methansulfonát | 201-203 | ||
i | π | ||||||
II | •^JUnh | ||||||
NH, |
- 13 4 4 · • 4 4*
4 • 4 4
4
4444 444
4 ·
4 4
444
4444 • 4 4 444
44
4 4 4
4 4 4 • 444 444
4
4 44
11 | NHj | Methansulfonát | 207-211 |
12 | δ,.χ NHj | Methansulfonát | 212-214 |
13 | NH, | Methansulfonát | 225-227 |
14 | NH, | Methansulfonát | 198-200 |
15 | Methansulfonát | >230 |
φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφφ φφφ φ φ φ · φφ φφφ φφ φφ
- 14 • Φ ♦ φ · φ
• φφφφ φ • · ···* • · φφφφ
16 | ΟΗ | Methansulfonát | 209-211 |
17 | ΗΟ NHj | Methansulfonát | 188-190 |
18 | ,στν,.^ ho JL li ί*. | ||
19 | ΝΗ, | Methansulfonát | >230° |
20 | \^Cnh νη2 | ||
21 | ^Áx,NH νη2 |
- 15 • 4 4
4 4
444 444
4
44
22 | h.:A^ | -Χί/Ύχ™ xu | 1 | Ύ, Xs*NH NHj | ||||
23 | ÓH 1 | |||||||
lil | ||||||||
U | ^O' | ζχ^/Οχ/ Ji | V| | |||||
II | jUx | I | ||||||
1 χχ> | U,NHj | |||||||
NHj | ||||||||
24 | ZOH | |||||||
u | ^0· | ΖΧ/Οχ/ | Chlorid | 302 Rozkl. | ||||
1 <s. / | UnH | |||||||
NHj | ||||||||
25 | ocF | 3 | ||||||
A | Methansulfonát | 221-223 | ||||||
-0· | Ζ\χ°χ/ II | A | ||||||
II | 1 | 'i | ||||||
1 x^ | Unh | |||||||
NHj | ||||||||
26 | H0Y | v | ^X/CH, | cn3 | Methansulfonát | 188-190 | ||
I | π | |||||||
ks | H /Z^Í/^ | H | ||||||
KS | II | .NH | ||||||
NHj | ||||||||
27 | H.C | Methansulfonát | 216-219 | |||||
o— | 0— /=\ X \r° | cVh | NH |
- 16 AA *
A A ·· • · • A *
A A •AAA AAA •A t«AA • A A
A AAAA • A A
A A A • A AAA • A AA
A A A A • A A A
A * A * AAA
A A • A A A
28 | HjC | _/~V- | NH NHj | Methansulfonát | 219-222 | |
° \ | \\ | |||||
29 | MA | Methansulfonát | 176 | |||
HO P“\ 7 týů - | -y/1 X NH, | |||||
< CH, | ||||||
30 | HA | Methansulfonát | 212-213 | |||
f F F-\ O-? KX | Λ | Άη | NH NHj | |||
31 | ca | Methansulfonát | 196-200 | |||
Qo^°, | 1 | |||||
η,Ο—> | 1 | II | ||||
^NH | ||||||
NH, | ||||||
32 | OH I | 158-160 | ||||
A | ||||||
lA0^°y | ll | |||||
H’C^ Η,Ο^Α | II | 1 | ||||
V/\x | NH | |||||
VxzY o |
99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
99 • 9 ·« 99*9 • * • ···
- 17• 9 I · 4 • 9 999
33 | ΗΧ λ c; | NHj | Methansulfonát | 221-223 | |||
ΊΑ '-χχ0-. | <ί-> ι] | Η | |||||
34 | ΖΧ | II | CHj | Methansulfonát | 230 | ||
Z- Q | szx\ I | ||||||
I ks^A | 1 | ||||||
λ.ΝΗ | |||||||
1 ŇHj | |||||||
35 | Η£ | Methansulfonát | 185-188 | ||||
=(/-7 }~° | V- | /Λ | NH NHj | ||||
-36 | Methansulfonát | 228-230 | |||||
λ\ | °“\ “V F7 | ?Ο\ » | NH NHj | ||||
37 | -CH3 | Methansulfonát | 233-234 | ||||
V 4 | /~Λ | NH | |||||
V | =\~Α Τ° | NHj | |||||
38 | r-CH, | Methansulfonát | 211-213 | ||||
ο ? °-Ο-θ | _/Γ | λ NH V-^ J NHj |
• · • · · ·
39 | /-ch3 Z—\ z--λ .NH /=\ /-/ \=/ w yj° O ch, | Methansulfonát | 201-203 |
40 | CH, CHj k^Jk^NH NH, | Methansulfonát | 212-214 |
41 | ch, k?Clo^oA iQl» | Methansulfonát | 230 |
42 | HX )-V /-< NH /=\ r-1 w w »n ý/0 HOZ | Methansulfonát | 206-208 |
43 | Γ Hjc ? CH, θ=\, ? 0^0 ,=; | 84-86 |
• ·
44 | V | Methansulfonát | 225-227 | ||
ο- | ΝΗ ΝΗ, | ||||
45 | H,C | Methansulfonát | 207-211 | ||
° νΐ C/7 | /~Λ_ | ΝΗ NHj | |||
/ ΗΟ | |||||
46 | κ,ο Ρ°Η | .0 /=\_Η | 142-144 | ||
\7 | |||||
47 | Ο-γζν,’’*'- | Methansulfonát | 215-221 | ||
-σ~Λ-/Α | ΝΗ | ||||
\^/ \-—/ | ΝΗ, | ||||
48 | πθχχχ^ο. | CM, I ι | Methansulfonát | 209-211 | |
I | .ΝΗ | ||||
49 | Η,ΟΟΗ, | Methansulfonát | >230 | ||
ΗΟχ*ϊζ^Ο'ζ^^Ο'^χ^'Οχγί^) | |||||
I | ^.ΝΗ | ||||
ΝΗ, |
• · • · ·
4 4
50 | ca. | cn, ΝΗ, | Methansulfonát | >230 | |||
51 | ι 1 | cn. | Methansulfonát | >230 | |||
HO.J Τι | 1 | χ^Ο | θ' | Η | |||
Η | χ) | <χ, | 11 ^χ^Χ Ιι | ||||
Χ/Χ>ΝΗ | |||||||
NHj | |||||||
52 | ΗΟ> | νζ\ | CH, | Methansulfonát | 198-200 | ||
I | Τ 1 | \χ°χ | ν' | π | |||
I | l<s, | II 1 II | |||||
XzXřNH | |||||||
NHj | |||||||
53 | HO—8 | vV | Methansulfonát | 218-222 | |||
Λ | γ-γ^π | ||||||
W NHj | |||||||
54 | Π°^ | α | 144-147 | ||||
α. | X—°' | 1 II | |||||
H,C^^ | Ύ/Ύ | ζί^ | »γ*γ<\χ“. NH, 0 | ||||
55 | Methansulfonát | 185-191 | |||||
VQ- | -0 'L~\ 0- | —ι /-ΝΗ 7—Cz-( | |||||
Η,/ |
- 21 ··· ··· · ··
56 | H,cV 5>-Q-< H,C | Μίλ | /-CH, —N ^-CH, | Dichlorid | 150-154 |
57 | cn, T il | Methansulfonát | 220 | ||
T i | k^MH | ||||
NH, | |||||
58 | -,/¼ | jP I T | NH [ NHI | Di- Methansulfonát | 198-202 |
59 | OH íf' I | fl I | NH ^NHj | Chlorid | 302 |
Jy°^0A | |||||
U | CH,· | ||||
60 | °H | ι I | NH | Methansulfonát | 158 |
? f | yV | ||||
CH, | |||||
61 | σ:Λΐ | Methansulfonát | 151 | ||
ZvA;. HjC | II γΊ ks. JJL.NH NH, |
····
62 | ? | jí | h fi T Η CHj | IH NR, | Chlorid | 170-175 |
63 | ar ι | Ό | Methansulfonat | 135-142 | ||
i 0 | | | |||||
η2ο | z>kzřNH HjN | |||||
64 | α “-Ó- | 3 ^O-f | yzyf | Chlorid | 178 | |
J ^=-/ NH, | ||||||
ac | ||||||
ΟΗ, | ||||||
65 | CH, 1 “ 1 | ^CHj | Chlorid | 138-145 | ||
1 1 | ζχ^0χ | 1 | ||||
i kx >< I | ||||||
V.NH | ||||||
NHj | ||||||
66 | CH, m / | Chlorid | 209-210 | |||
i Vya | ||||||
S>/ | ]\x,NK | |||||
NH, |
4 4 4 • · • 4 4 ··<
-23• 4 • · · • 4 · · « • 4 4 4 • 4 • 1 »4 4 4 4
67 | NHj | Chlorid | 182-183 |
68 | NH, | Chlorid | 211-216 |
69 | 0 N—i \—/ V-o ΛΛ ΛΛ W W NH, h/ | Methansulfonát | 168-175 . |
70 | Q. S=J \=J nh, | Methansulfonát | 170-174 |
71 | NH, |
···· ·· ·· • · · · · · • · · · · · · ·
44 4 4 · * · · • · · · ·· ··· ·· · ·
72 | Chlorid | 171-175 | |||||
0 | J<z.NH NHj | ||||||
73 | OH | C\ | a | u | nh NHj | Chlorid | 180-188 |
74 | ch3 H’c'TrL°. h3c^^ | a | a | NH NHj | Chlorid | 126-129 | |
75 | ,o | Methánsulfonát | 158-166 | ||||
o3 H3C^ | 0 | JILnH NHj | • |
44
4 4 4
4 4 4
44· 444 • 4
44
4« 4444
4 4
4 4 4 4 • · ·
-25 44 444
76 | X | Xnh nh2 | Methansulfonat | 175-183 | |||
cr Λ | O | ||||||
L zx 0 | |||||||
77 | c< 1 | \/0H | Methansulfonat | 180 | |||
Λ | |||||||
υ | |||||||
X | Lnh nh2 |
Výslovně se zde poukazuje za zveřejnění německé patentové přihlášky Nr. 196 36 689.5, na jejíž prioritu se u překládané přihlášky odkazuje.
Claims (22)
- Benzamidinové deriváty obecného vzorce 1NH2 kdeA znamená -OC2-C4-alkylen-O- nebo -Ci-C3-alkylen-OR! znamená rozvětvený nebo nerozvětvený Ci-C6-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený C3-C6-alkenyl, s výhodou allyl nebo atom F, Cl, Br, I;R2 znamená atom vodíku, rozvětvený nebo nerozvětvený Ci-C6-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený C3-C6-alkenyl, s výhodou allyl nebo atom F, Cl, Br, I;R3 a R4, které mohou být stejné nebo různé, znamenají nezávisle atom vodíku, rozvětvený nebo nerozvětvený CiC6-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený C3-C6-alkenyl, s výhodou allyl, C-i-C6-alkoxy, (Ci-C4-alkyl)OC(O)O-, OH, CF3 nebo spolu mohou tvořit kondenzovaný kruhový systém s jedním nebo dvěma kruhy, který může být zcela nebo částečně konjugovaný a může popřípadě obsahovat jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík, které mohou být stejné nebo různé, a který může9 99 999 99 999 9999Φ·9 9 9-279 99999 9999 9 99 9 9999 9 99 9 999 9999 99 99 99 9 být popřípadě substituován skupinami OH, Ci-C4-alkoxy a Ci-C4-alkyl;R5 znamená atom vodíku, aryl, s výhodou fenyl, -O-fenyl, -CRyRs-fenyl, -CO-fenyl, SO2-fenyl, -CH(OH)fenyl, přičemž5 fenylový kruh může být substituován skupinou OH neboCi-C4-alkoxy nebo skupinu -C(O)NR9R10;R6 znamená atom vodíku, Ci-C6-alkoxykarbonyl, (C-|-C5alkyl)-karbonyl nebo -C(O)-O-(Ci-C6-alkylen)-NRnRi2;R7 a Re, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom io vodíku, rozvětvený nebo nerozvětvený Ci-Ce-alkyl;Rg a R10, které mohou být stejné nebo různé, znamenají nezávisle atom vodíku, rozvětvený nebo nerozvětvený Ci-C8-alkyl;Rn a R12, které mohou být stejné nebo různé, znamenají is nezávisle atom vodíku, rozvětvený nebo nerozvětvenýCi-C8-alkyl;popřípadě ve formě jednotlivých optických izomerů, směsí jednotlivých enantiomerů nebo racemátů a ve formě volných bází nebo odpovídajících adičních solí s farmakologicky20 přijatelnými kyselinami.
- 2. Sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároku 1, kde A znamená -OCH2CH2O-, -CH2O-, -CH2CH2CH2O-;Ri znamená rozvětvený nebo nerozvětvený Ci-Cs-alkyl, allyl; R2 znamená atom vodíku;R3 znamená atom vodíku, Ci-C6-alkyl, OCH3, C2H5OC(O)O-, OH, Cl, F, CF3;R4 znamená atom vodíku, -OCH3, OH;44 444 4 4 4 4 44 444 4 44 44 44 444 4444 4 4 4 444 444 44 44- 28 44 4·444 4 44444 4R3 a R4 spolu tvoří kondenzovaný benzenový kruh, 3,4dihydrokumarinový systém nebo 1,3-dioxolanový systém, který může být popřípadě substituován skupinou OH, CiC3-alkyl, OCH3;R5 znamená atom vodíku, fenyl, O-fenyl, -CRyRe-fenyl, přičemž fenylový kruh může být substituován skupinou OH, OCH3 nebo skupinu -C(O)NRgR10;R6 znamená atom vodíku nebo Ci-C4-alkoxykarbonyl nebo -C(O)-O-(CH2)2-N(C2H5)2;R7 a R3i které mohou být stejné nebo různé, znamenají nezávisle atom vodíku, CH3 nebo CF3;Rg a R10, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, rozvětvený nebo nerozvětvený Ci-C8-alkyl.
- 3. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1, vyznačující se tím, že se o sobě známým způsobem redukuje amidoxim obecného vzorce 2NH2 kde Ri až Rs a A mají významy uvedené v nároku 1.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se redukce provádí katalytickým způsobem, s výhodou v přítomnosti Raneyova niklu.• ·« ···· ·· ·« ·· ··· ···· • · · ··· · · · · • · · · ····· ··· • · · · » · ··· ·· ··· ·· ··- 29 ····
- 5. Způsob podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se katalytická redukce amidoximu provádí v nižším alkoholu, s výhodou v methanolu.
- 6.Způsob výroby vyznačující sloučenin se tím, obecného vzorce 1, ž e reaguje sloučenina
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se reakce provádí v organickém rozpouštědle při teplotě mezi přibližně 0 °C a teplotou varu reakční směsi, s výhodou v rozmezí teplot mezi teplotou místnosti a přibližně 100 °C, popřípadě teplotou varu, pokud je tato nižší.
- 8. Způsob podie nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že se reakce provádí v polárním rozpouštědle, s výhodou v methanolu, ethanolu nebo některém z propanolů.
- 9. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1, vyznačující se tím, že reaguje fenol obecného vzorce 4 • 444 444 4 4 44 4 4 44 444 4444 444 44-3044 4···4 ·4 4444 4 4 • 4 444 444Wz kde Ri, R2 a R6 mají význam uvedený v sloučeninou vzorce 5 nároku 1, se (5) z kde A, R3, R4 a R5 mají v nároku 1 uvedený význam a Li znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu, s výhodou atom halogenu nebo zbytek sulfonové kyseliny, v aprotickém rozpouštědle.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, ž e jako rozpouštědlo se použije dimethylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril nebo alkohol, s výhodou methanol, ethanol nebo některý z propanolů.
- 11. Způsob podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti báze, s výhodou v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, hydroxidu kovu nebo hydridu kovu.
- 12. Způsob podle některého z nároků 9 až 11, vyznačující se tím, že se reakce provádí při- 31 ·· ··«* «« ♦· • · · · · · · t · · » • · · · · · · ···· 9 · · · · · · ·····« • 9 9 9 9 · · «*·« ··· 99 999 99 99 teplotě v rozmezí mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi a s výhodou v rozmezí teplot 0 až 140 °C.
- 13. Způsob výroby vyznačující obecného vzorce 6
sloučenin obecného vzorce 1, se tím , ž e reaguje amidin NH2 ve kterém Ri až R5 a A mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce 7L2-R6· (7)z kde R6- znamená Ci-C6alkoxykarbonyl nebo Ci-C6-acyl a L2 znamená nukleofugní výchozí skupinu, s výhodou chlor, brom nebo acyloxy. - 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se reakce provádí v polárním rozpouštědle.
- 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, ž e rozpouštědlem je tetrahydrofuran, methylenchlorid, chloroform nebo dimethylformamid.
- 16. Způsob podle nároku 14 nebo 15, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti anorganické báze, s výhodou uhličitanu sodného, uhličitanu draselného- 32 • to • to ···· toto toto • to · to to to to ·· to · ·· · • toto «·· ··« • » · · · ·· ••toto to·· ·· ··· ·· ·· nebo hydroxidu sodného, nebo v přítomnosti terciární organické báze, s výhodou triethylaminu, N-ethyldiizopropylaminu, N-methylmorfolinu nebo pyridinu.
- 17. Způsob podle některého z nároků 14 až 16, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozmezí teplot mezi -30 a 100 °G, s výhodou v rozmezí teplot mezi -10 a 80 °C.io
- 18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje kromě obvyklých pomocných látek a nosičů sloučeninu podle některého z nároků 1 až 2 a/nebo její adiční sůl s kyselinou.15
- 19. Použití sloučenin podle některého z nároků 1 až 2 jako farmaceutického prostředku.
- 20. Použití sloučenin podle nároku 19 jako farmaceutického prostředku s antagonistickým účinkem na LTB4.
- 21. Použití sloučenin obecného vzorce 1, jejich stereoizomerů a jejich adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení onemocnění ze skupiny artritida, astma, chronické obstruktivní onemocnění plic, chronická bronchitida,
- 25 lupénka, colitis ulcerosa, nesteroidními antiflogistiky indukovaná gastro- nebo enteropatie, cystická fibróza, Alzheimerova choroba, šok, reperfuzní poškození/ischemie, aterioskíeróza, roztroušená skleróza.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19636689A DE19636689A1 (de) | 1996-09-10 | 1996-09-10 | Neue Benzamidinderivate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ82299A3 true CZ82299A3 (cs) | 1999-09-15 |
CZ297252B6 CZ297252B6 (cs) | 2006-10-11 |
Family
ID=7805125
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0082299A CZ297252B6 (cs) | 1996-09-10 | 1997-09-09 | Benzamidinové deriváty, zpusob výroby a farmaceutický prostredek |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6197824B1 (cs) |
EP (2) | EP1203764B1 (cs) |
JP (2) | JP4150427B2 (cs) |
KR (1) | KR20000036005A (cs) |
CN (1) | CN1104412C (cs) |
AR (1) | AR009741A1 (cs) |
AT (2) | ATE224363T1 (cs) |
AU (1) | AU727900B2 (cs) |
BG (1) | BG63938B1 (cs) |
BR (1) | BR9712816A (cs) |
CA (1) | CA2262566C (cs) |
CO (1) | CO4900032A1 (cs) |
CZ (1) | CZ297252B6 (cs) |
DE (3) | DE19636689A1 (cs) |
DK (1) | DK0929516T3 (cs) |
EA (1) | EA003245B1 (cs) |
EE (1) | EE04431B1 (cs) |
ES (1) | ES2184131T3 (cs) |
HK (1) | HK1020564A1 (cs) |
HU (1) | HUP9904367A3 (cs) |
IL (1) | IL128144A (cs) |
NO (1) | NO312239B1 (cs) |
NZ (1) | NZ334895A (cs) |
PL (1) | PL188012B1 (cs) |
PT (1) | PT929516E (cs) |
SK (1) | SK282432B6 (cs) |
TR (1) | TR199900501T2 (cs) |
TW (1) | TW378200B (cs) |
UA (1) | UA60315C2 (cs) |
WO (1) | WO1998011062A1 (cs) |
ZA (1) | ZA978045B (cs) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TR200101744T2 (tr) | 1998-12-14 | 2001-12-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fenilglisin türevleri. |
DE19948428A1 (de) * | 1999-10-07 | 2001-04-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuer LTB¶4¶-Antagonist, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als Arzneimittel |
US6291531B1 (en) * | 1999-10-07 | 2001-09-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | LTB4 antagonist, processes for the preparation thereof and its use as a pharmaceutical composition |
US6489359B2 (en) | 2000-10-24 | 2002-12-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Sulphoxybenzamides |
DE10052333A1 (de) * | 2000-10-24 | 2002-05-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Sulfooxybenzamide |
DE10052658A1 (de) * | 2000-10-24 | 2002-05-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Pyranosidderivate |
US6528491B2 (en) | 2000-10-24 | 2003-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pyranoside derivatives |
US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
US6608054B2 (en) * | 2001-03-20 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists |
AU4239302A (en) * | 2001-06-28 | 2003-01-02 | Pfizer Products Inc. | Benzoic acid substituted benzopyrans for the treatment of atherosclerosis |
IL159493A0 (en) * | 2001-07-14 | 2004-06-01 | Boehringer Ingeiheim Pharma Gm | Pharmaceutical formulation containing an ltb4 antagonist |
US20030119901A1 (en) * | 2001-07-14 | 2003-06-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist |
WO2003017994A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Neurochem (International) Limited | Amidine derivatives for treating amyloidosis |
US6921752B2 (en) * | 2002-03-26 | 2005-07-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of LTB4 antagonists in veterinary medicine |
DE10213350A1 (de) * | 2002-03-26 | 2003-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von LTB¶4¶Antagonisten in der Tiermedizin |
RS20050390A (en) * | 2002-11-26 | 2008-04-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., | Pharmaceutical composition comprising a ltb4 antagonist and a cox-2 inhibitor or a combined cox 1/2 inhibitor |
US7262223B2 (en) * | 2004-01-23 | 2007-08-28 | Neurochem (International) Limited | Amidine derivatives for treating amyloidosis |
EP1773333A4 (en) * | 2004-07-05 | 2010-04-21 | Dong Wha Pharm Co Ltd | COMPOSITION FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF ALLERGIC INFLAMMATORY DISEASES |
KR20060017929A (ko) * | 2004-08-04 | 2006-02-28 | 동화약품공업주식회사 | 티아졸 유도체가 치환된 신규한 벤즈아미딘 유도체, 그의제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물 |
US8679288B2 (en) * | 2008-06-09 | 2014-03-25 | Lam Research Corporation | Showerhead electrode assemblies for plasma processing apparatuses |
CN106831611B (zh) * | 2017-01-23 | 2019-06-21 | 北京化工大学 | 一种偕胺肟类化合物及其在制备抑制癌细胞增殖药的应用 |
US20200199168A1 (en) | 2017-05-12 | 2020-06-25 | Riken | Class a gpcr-binding compound modifier |
US20220031820A1 (en) * | 2018-09-24 | 2022-02-03 | The University Of British Columbia | Modulation of granzyme k activity in the treatment of skin conditions |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4102024A1 (de) * | 1991-01-24 | 1992-07-30 | Thomae Gmbh Dr K | Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
EP0518818A3 (en) * | 1991-06-11 | 1993-04-28 | Ciba-Geigy Ag | Arylethers, their manufacture and use as medicament |
US5246965A (en) | 1991-06-11 | 1993-09-21 | Ciba-Geigy | Arylethers, their manufacture and methods of treatment |
DE59309630D1 (de) | 1992-02-05 | 1999-07-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue amidinderivate, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel mit ltb4-antagonistischer wirkung |
DE4219158A1 (de) * | 1992-06-11 | 1993-12-16 | Thomae Gmbh Dr K | Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE4424713A1 (de) * | 1994-07-13 | 1996-01-18 | Boehringer Ingelheim Kg | Substituierte Benzamidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arnzneistoffe |
DE4424714A1 (de) * | 1994-07-13 | 1996-01-18 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue chemische Verbindung, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arnzneistoff |
DE19546452A1 (de) * | 1995-12-13 | 1997-06-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Phenylamidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstelung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
-
1996
- 1996-09-10 DE DE19636689A patent/DE19636689A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-09-08 ZA ZA9708045A patent/ZA978045B/xx unknown
- 1997-09-09 DE DE59711625T patent/DE59711625D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-09 PT PT97942007T patent/PT929516E/pt unknown
- 1997-09-09 AU AU43838/97A patent/AU727900B2/en not_active Ceased
- 1997-09-09 AT AT97942007T patent/ATE224363T1/de active
- 1997-09-09 KR KR1019997001964A patent/KR20000036005A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-09-09 IL IL12814497A patent/IL128144A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-09-09 SK SK296-99A patent/SK282432B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-09 NZ NZ334895A patent/NZ334895A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-09 TR TR1999/00501T patent/TR199900501T2/xx unknown
- 1997-09-09 WO PCT/EP1997/004921 patent/WO1998011062A1/de active IP Right Grant
- 1997-09-09 EA EA199900279A patent/EA003245B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-09 HU HU9904367A patent/HUP9904367A3/hu unknown
- 1997-09-09 DE DE59708278T patent/DE59708278D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-09 CO CO97052335A patent/CO4900032A1/es unknown
- 1997-09-09 US US09/242,389 patent/US6197824B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-09 PL PL33213697A patent/PL188012B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-09-09 ES ES97942007T patent/ES2184131T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-09 EP EP02003690A patent/EP1203764B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-09 CN CN97197748A patent/CN1104412C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-09 CA CA002262566A patent/CA2262566C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-09 TW TW086113036A patent/TW378200B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-09-09 BR BR9712816-3A patent/BR9712816A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-09 UA UA99042008A patent/UA60315C2/uk unknown
- 1997-09-09 CZ CZ0082299A patent/CZ297252B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-09 EP EP97942007A patent/EP0929516B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-09 AT AT02003690T patent/ATE266630T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-09 DK DK97942007T patent/DK0929516T3/da active
- 1997-09-09 JP JP51324398A patent/JP4150427B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-09 EE EEP199900086A patent/EE04431B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-10 AR ARP970104148A patent/AR009741A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-03-01 BG BG103219A patent/BG63938B1/bg active Active
- 1999-03-09 NO NO19991131A patent/NO312239B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-02 HK HK99105613A patent/HK1020564A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-01 US US09/728,856 patent/US6265612B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-04-16 JP JP2008107036A patent/JP4288299B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ82299A3 (cs) | Benzamidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
JP4598397B2 (ja) | カリウムチャネル機能のシクロアルキル阻害薬 | |
FI84178B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antianxietiska och antihypertensiva glutarimidderivat. | |
USRE49897E1 (en) | Salts of a dihydroquinazoline derivative | |
US20080306100A1 (en) | Phenylaminopyrimidine derivatives as inhibitors of bcr-abl kinase | |
US20100016590A1 (en) | Nilotinib intermediates and preparation thereof | |
AU2003210817A1 (en) | Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function | |
KR20180054843A (ko) | 기침 치료에 사용하기 위한 디아미노피리미딘 p2x3 및 p2x2/3 수용체 조정제 | |
US11254684B2 (en) | Manufacturing process and intermediates for a pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compound and use thereof | |
US20100004340A1 (en) | Naphthyl(ethyl) acetamides | |
US20050043322A1 (en) | Substituted dihydropyrimidine inhibitors of calcium channel function | |
EP1841741B1 (en) | Piperidine derivatives as prodrugs of potassium channel inhibitors | |
SK83597A3 (en) | Piperazine-2,5-dione derivatives as modulators of multidrug resistance | |
JP3053418B2 (ja) | 新規の置換アルキルピペリジンとコレステロール合成阻害剤としてのその用途 | |
WO2011058179A1 (en) | 5- (4- (n- (2, 3 -dimethyl- 2h- indazol- 6 -yl) -n-methylamino) pyrimidin- 2 -ylamino) -2 -methylbenzenesulfonamide | |
JP6691972B2 (ja) | 結晶形態 | |
MXPA99001797A (en) | Benzamidine derivatives and the use thereof as medicaments with ltb4-antagonistic effect |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120909 |