EA003245B1 - Производные бензамида и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

Производные бензамида и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
EA003245B1
EA003245B1 EA199900279A EA199900279A EA003245B1 EA 003245 B1 EA003245 B1 EA 003245B1 EA 199900279 A EA199900279 A EA 199900279A EA 199900279 A EA199900279 A EA 199900279A EA 003245 B1 EA003245 B1 EA 003245B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
branched
phenyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
EA199900279A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900279A1 (ru
Inventor
Курт Шромм
Ральф Андерскевич
Эрнст-Отто Рент
Франц Бирке
Ханс Михаель Йенневайн
Кристофер Джон Монтэгю Меаде
Original Assignee
Берингер Ингельхайм Фарма Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Берингер Ингельхайм Фарма Кг filed Critical Берингер Ингельхайм Фарма Кг
Publication of EA199900279A1 publication Critical patent/EA199900279A1/ru
Publication of EA003245B1 publication Critical patent/EA003245B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным бензамидина и к фармацевтической композиции на их основе. Новые производные бензамидина соответствуют общей формуле (I)где А и Rдо Rимеют указанные в формуле изобретения значения.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным бензамидина и к фармацевтической композиции на их основе.
Известны бензамидины с ценными фармацевтическими свойствами (см., например, ДЕ 44 24 713, кл. С07С 271/20, опубл. 18.06.1996).
Задачей данного изобретения является расширение арсенала производных бензамидина, которые проявляют ценные фармацевтические свойства, например, свойства антагониста рецептора ЬТВ4.
Поставленная задача решается новыми производными бензамидина общей формулы 1
в которой
А означает -ОСН2СН2О-, -СН2О-, -СН2СН2СН2О-;
Кд означает алкил с 1-6 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью, алкенил с 3-6 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью, предпочтительно, аллил;
К2 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью, алкенил с 3-6 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью, предпочтительно, аллил;
К3 и Кд, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо являются водородом, алкилом с 1-6 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью, алкенилом с 3-6 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью, предпочтительно аллилом, алкоксигруппой с 1-6 атомами углерода, (С1-С4-алкил)ОС(О)О-, гидроксилом, трифторметилом, бензилоксилом, 2-гидроксиэтоксилом, 2-морфолиноэтоксилом; или взятые вместе могут образовывать конденсированное одно или двуядерное кольцо, которое может быть частично или полностью сопряженным и, при необходимости, может иметь один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, которые могут быть одинаковыми или различными, и которое, при необходимости, может быть замещено гидроксилом, алкоксилом с 1-4 атомами углерода, алкилом с 1-4 атомами углерода, причем К3 может также означать хлор или фтор;
К5 означает водород, фенил, -О-фенил, -СК7К8-фенил, -СО-фенил, -8О2-фенил, СН(ОН)фенил, причем фенильное кольцо может быть замещено гидроксилом или алкоксилом с 1-4 атомами углерода или -ί.’(0)ΝΚ.9Κ.|0;
К6 означает водород, (С1-С6)-алкоксикарбонил, (С1-С5-алкил)-карбонил или -С(О)-О(С1-С6-алкилен)-NКд1К12, где
Кп и К12 могут быть одинаковыми или различными, независимо являются водородом, алкилом с 1-8 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью;
К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или различными, являются водородом, алкилом с 1-8 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью;
К9 и К10, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо являются водородом, алкилом с 1-8 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью;
при необходимости в виде отдельных оптических изомеров, смеси отдельных энантиомеров или рацематов, а также в виде свободных оснований или соответствующих солей с фармацевтически приемлемыми кислотами.
Предпочтительны соединения общей формулы 1, в которой А означает -ОСН2СН2О-, -СН2О-, -СН2СН2СН2О-,
К1 означает алкил с 1-5 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью, аллил;
К2 означает водород;
К3 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, метокси, С2Н5ОС(О)О-, гидрокси, хлор, фтор, трифторметил;
К4 означает водород, метокси, гидрокси;
К3 и К4 вместе могут образовывать конденсированное бензольное кольцо, 3,4-дигидрокумариновую структуру или 1,3-диоксолановую структуру, которые могут быть замещены гидрокси, алкилом с 1-3 атомами углерода, метокси;
К5 означает водород, фенил, О-фенил, -СК7К8 фенил, причем фенильное кольцо может быть замещено гидрокси, метокси или -С(0Ж9Кю;
К6 водород или алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода или -С(О)-О-(СН2)2-№С2Н5)2;
К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо являются водородом, метилом или трифторметилом;
К9 и К10, которые могут быть одинаковыми или различными, являются водородом, алкилом с 1-8 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью;
Если отсутствуют какие-либо исключения, то общие термины употребляются в следующем смысле:
Алкил с 1-8 атомами углерода, алкил с 1-5 атомами углерода или алкил с 1-4 атомами углерода, в общем, обозначает углеводород с разветвленной или прямой цепью, имеющей от 1 до 4, или 5, или 8 атомов углерода, который в данном случае может быть замещен одним или более атомами галогена (предпочтительно фтор), которые могут быть одинаковыми или различными.
Примеры включают следующие углеводороды:
метил, этил, пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил,
1.1- диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2- метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил,
1.2- диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этил- пропил, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2 диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил. Предпочтительны (если не указано иначе) низшие алкилы с 1 до 4 атомами углерода, как, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил.
Алкилен соответственно обозначает углеводородный мостик с разветвленной или прямой цепью с двойной связью, имеющей 1-8 атомов углерода, которые могут быть замещены одним или более атомами галогена (предпочтительно фтор), которые могут быть одинаковыми или различными.
Арил, в общем, обозначает ароматический радикал с 6 до 10 атомами углерода, незамещенный или ароматический радикал может быть замещен одной или более группами: низший алкил, трифторметил, циано, алкокси, нитро, амино и/или одним или более атомами галогена (одинаковыми или различными); арил в данном случае предпочтительней замещенного фенила, причем также подходящими являются как замещенный галоген (например, фтор, хлор или бром), так и гидроксил.
Алкокси обозначает углеводород с прямой или разветвленной цепью с 1-8 атомами углерода, связанный с более чем одним атомом кислорода. Предпочтительны, низшие алкокси с 1-3 атомами углерода, особенно предпочтительна, группа метокси.
Как было установлено, соединения формулы 1 отличаются широким спектром применения в терапевтической сфере. Выделяются такие возможности применения, в которых ведущую роль играют рецепторно-антагонистичные свойства ЬТВ4. В частности, артрит, астма, хронические обструктивные заболевания легких (например, хронический бронхит), псориаз, язвенный колит, индуктивная гастропатия или энтеропатия, возникающая вследствие нестероидных противовоспалительных средств, кистозный фиброз, болезнь Альцгеймера, шок, ишемия, атеросклероз, множественные склерозы.
Также возможно использование новых соединений при лечении заболеваний и состояний, при которых перемещение клеток из крови в ткань происходит через сосудистый эндотелий (например, метастаз), или заболеваний и состояний, при которых сочетание ЬТВ4 или других молекул (к примеру, 12-НЕТЕ) с ЬТВ4 рецептором оказывают влияние на пролиферацию клеток (к примеру, хроническая лейкемия спинного мозга).
Также возможно использование новых соединений в сочетании с другими активными веществами, которые применяются при тех же показаниях, или, например, в сочетании с противоаллергенными средствами, секретолитическими средствами, в2-адренергетическими сред ствами, стероидами, применяемыми в виде ингаляций, противогистаминными средствами и/или РАЕ-антагонистами. Лечение может происходить местным, пероральным, чрескожным, интраназальным, парентеральным или ингаляционным способом.
Для фармакологического и биохимического анализа условий действия подходящим является тест, который описан в международной заявке νθ 93/16036, стр. 15-17 (включена сюда в качестве ссылки). Терапевтическая и биохимическая доза (исключением являются некоторые интенсивно действующие соединения и вес пациента) зависит от состояния и серьезности стадии болезни. При пероральном применении доза находится в пределах от 10 до 500 мг, предпочтительно от 20 до 250 мг. При ингаляционном применении доза находится приблизительно от 0,5 до 25 мг, предпочтительно, от 2 до 20 мг активного вещества.
Ингаляционные растворы содержат активное вещество приблизительно от 0,5 до 5%. Употребление новых соединений возможно в обычных готовых формах, как например, таблетки, драже, капсулы, таблетки в оболочке, порошки, гранулы, растворы, эмульсии, сиропы, ингаляционные аэрозоли, мази, свечи.
Примеры препаративных форм
Нижеследующие примеры раскрывают некоторые возможности препаративных форм изобретенных соединений.
1. Таблетки. Состав:
Активное вещество согласно изобретению 20 мас.ч.
Стеариновая кислота 6 мас.ч.
Глюкоза 474 мас.ч.
Ингредиенты перерабатываются обычным способом в таблетки массой 500 мг. При желании возможно увеличение или уменьшение содержания активного вещества путем соответственно уменьшения или увеличения объема глюкозы.
2. Свечи. Состав:
Активное вещество согласно изобретению 100 мас.ч.
Лактоза, пульверизированная 45 мас.ч.
Масло какао 1555 мас.ч
Ингредиенты части перерабатываются обычным способом в свечи массой 1,7 г.
3. Порошок для ингаляций.
Измельченное активное вещество в порошке (соединение формулы 1, размер частиц около 0,5-7 мкм) в количестве от 5 мг, в данном случае с примесью измельченной лактозы вводят в твердые желатиновые капсулы. Порошок ингалируется из обычных ингаляторов, например, согласно немецкой заявке ΌΕ-Α 33 45 722 (включена сюда в качестве ссылки).
Возможно получение новых соединений нижеследующими способами по известным методикам:
1. Восстановление амидоксима общей
в которой значения К|-К5 и А такие как приведены выше. Для восстановления амидоксима общей формулы 2 применяется каталитическое гидрирование, в частности, со скелетным никелем в низших спиртах, как например, метанол.
Целесообразно амидоксим общей формулы 2 в смеси определенного количества таких кислот, чьи соли желательно иметь в виде готового продукта, растворить в метаноле и гидрировать при комнатной температуре при низком давлении (например, 5 бар) до окончательного поглощения водорода.
2. Взаимодействие сложного иминового эфира общей формулы 3
ОН в которой значения В1-В5 и А такие, как приведены выше, и В предпочтительно является низшим алкилом с аммиаком.
Взаимодействие целесообразно проводить в органическом растворителе при температуре приблизительно между 0°С и температурой кипения реакционной смеси, предпочтительно, между комнатной температурой и приблизительно 100°С или температурой кипения реакционной смеси, которая ниже 100°С. Подходящими растворителями являются полярные растворители, как например, метанол, этанол, пропанолы.
3. Взаимодействие фенола общей формулы 4
νη2 в которой значения В1, В2, В·, такие, как приведены выше, с соединением формулы 5
в которой значения А, В3, В4, В5 такие, как приведены выше, и Ь1 представляет собой нуклеофильную боковую группу, как например, атом галогена или сульфоновая кислота.
Взаимодействие происходит в ароматическом растворителе, например, в диметилсульфоксиде, диметилформамиде, ацетонитриле или спиртах, например, в метаноле, этаноле или пропаноле с примесью основания (предпочти тельно, карбонаты, гидроксиды или гидриды щелочных или щелочно-земельных металлов) при температуре приблизительно между 0 и 140°С или температурой кипения реакционной смеси.
4. Взаимодействие амидина общей формулы 6
в которой значения В1-В6 и А такие, как приведены выше, с соединением формулы 7
Ь-В. (7) в которой значение В6 такое как В6, Н исключается, и Ь2 обозначает нуклеофильную отщепляемую группу, как, например, атом галогена (предпочтительно хлор, бром) или ацилокси.
Взаимодействие целесообразно проводить в растворителе, таком как тетрагидрофуран, метиленхлорид, хлороформ или диметилформамид, предпочтительно в присутствии основания, как например, карбонат натрия, карбонат калия или раствор едкого натра, или в присутствии третичного органичного основания, как например, триэтиламин, Ν-этилдиизопропиламин, Νметилморфолин или пиридин, которые одновременно могут служить в качестве растворителя при температуре между -30 и 100°С, однако предпочтительно при температуре между -10 и 80°С.
Соединения данного изобретения могут быть получены с использованием известных соединений, получаемых по известным методикам согласно способам, описанным в следующих примерах. Способы получения соединений по изобретению будут понятны специалисту в данной области из предоставленного описания. Однако необходимо принять во внимание то, что эти примеры и описание приведены для пояснений, но не ограничивают объема изобретения.
Амидоксим: Χ=0(=ΝΟΗ)ΝΗ2
5,3 г нитрила вышеуказанной формулы (Χ=ΟΝ) вместе с 98 мл этанола, 3,65 г гидроксиламина х НС1, 2,9 г №ьСО3 и 21 мл воды кипятят в течение 5 ч. После этого отгоняют досуха и остаток перемешивают с водой и отфильтровывают. 5,7 г примешивают к 25 г ацетонитрила, смешивают с 0,85 мл метансульфоновой кислоты, нагревают и снова охлаждают. После фильтрации получают 6,4 г сульфоната метана в виде белых кристаллов.
Амидин: Χ=Ο(=ΝΗ)-ΝΗ2
6,4 г амидоксима [Χ=Ο(=ΝΗ)-ΝΗ2] в виде сульфоната метана растворяют в 100 мл метанола и гидрируют при нормальных условиях до 100%-го поглощения водорода. После фильтрации смесь концентрируют и остаток перекристаллизовывают из метанола. Выход: 3,8 г соединения амидина в виде метансульфоната. Температура вспышки: 228-230°С. Этоксикарбониламидин: Х=С(NСΟΟС2Η5)-NΗ2
2,6 г сульфоната амидинметана, 1,6 мл триэтиламина в 50 мл сложного уксусного эфира суспендируют и к этому добавляют 0,6 мл сложного этилового эфира хлористой муравьиной кислоты, выдержанного в течение 15 мин при комнатной температуре в 5,5 мл сложного уксусного эфира. Реакционную смесь трижды промывают в воде, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. После перекристаллизации из ацетонитрила получают соединение этоксикарбониламидина, температура вспышки которого 142-144°С.
Согласно этим методикам получают соединения, приведенные в табл. 1.
Таблица 1
№ Соединение Тип соли Температура вспышки (°С)
1 ОСН, ин, метансульфонат 221-223
2 Ιχ ΙΑ,νη метансульфонат 212-213
3 ΝΗ, метансульфонат 219-222
4 ни, метансульфонат >230
5 метансульфонат 185-188
6 . νη, метансульфонат 228-230
7 ΝΗ, метансульфонат 233-234
8 метансульфонат 211-213
9 ОН Ч^а^ми ΝΗ, метансульфонат 206-208
10 ОСм, - - · О Ч^-Ч^МН ΝΗ, метансульфонат 201-203
11 οΑγ- Ч^-Ч^нн ΝΗ, метансульфонат 207-211
12 Ιχ^Α,ΝΗ ΝΗ, метансульфонат 212-214
13 метансульфонат 225-227
14 но 1 метансульфонат 198-200
15 метансульфонат >230
32 он 3 η,ο^^^Χ^Χ ^ΡΧ^ΝΗ Ηϊ°^°γΝ 0 158-160
33 ΝΗ, метансульфонат 221-223
34 оа^.1 ΡΡχ^ΝΗ ΝΗ, метансульфонат 230
35 нх /=\ X ΝΗ, 4Х° метансульфонат 185-188
36 ν. лл орЛ—<χ_(ΝΗ X /-7 ^7 УХц χ-° · метансульфонат 228-230
37 Р о-ЩХ X X ^=7 ^=7 ΝΗ, с_/° метансульфонат 233-234
38 ЛСК1 X Λλ/ν X _/=\ Г XX метансульфонат 211-213
39 у—сн3 /=\ р ^=7 ΝΗ, >>° 0 СН, метансульфонат 201-203
40 СН, 0Χ^λ ΡΡχ^νη ΝΗ, метансульфонат 212-214
41 *<, метансульфонат 230
42 нх ο-τντυ*1 /=\ УХ'МН, р>-° но метансульфонат 206-208
43 с ид Р 0Ч и? 84-86
70 ч. Чгь/ \=/ метансульфонат 170-174
71
Дополнительно ссылаются на раскрытие немецкой заявки ДЕ 196 36 689, приоритет которой испрашивается по данной заявке.

Claims (4)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производные бензамидина общей формулы (1)
    ΝΗ, в которой А означает -ОСН2СН2О-, -СН2О-,
    -СН2СН2СН2О-;
    К1 означает алкил с 1-6 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью, алкенил с 3-6 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью, предпочтительно аллил;
    К2 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью, алкенил с 3-6 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью, предпочтительно, аллил;
    К3 и Кд, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо являются водородом, алкилом с 1-6 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью, алкенилом с 3-6 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью, предпочтительно аллилом, алкоксигруппой с 1-6 атомами углерода, (С1-С4-алкил)ОС(О)О-, гидроксилом, трифторметилом, бензилоксилом, 2-гидроксиэтоксилом, 2-морфолиноэтоксилом; или взятые вместе могут образовывать конденсированное одно или двуядерное кольцо, которое может быть частично или полностью сопряженным и при необходимости может иметь один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, которые могут быть одинаковыми или различными, и которое при необходимости может быть замещено гидроксилом, алкоксилом с 1-4 атомами углерода, алкилом с 1-4 атомами углерода, причем К3 может также означать хлор или фтор;
    К5 означает водород, фенил, -О-фенил, -СК7К8-фенил, -СО-фенил, -8О2-фенил, -СН(ОН)-фенил, причем фенильное кольцо может быть замещено гидроксилом или алкоксилом с 1-4 атомами углерода или -С(О)МКсК10;
    Кб означает водород, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С5-алкил)-карбонил или -С(О)-О-(С1 -С6-алкилен)-ЫКцК12, где
    Кп и К12 могут быть одинаковыми или различными, независимо являются водородом, алкилом с 1-8 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью;
    К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или различными, являются водородом, алкилом с 1-8 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью;
    Кс и К10, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо являются водородом, алкилом с 1-8 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью;
    при необходимости в виде отдельных оптических изомеров, смеси отдельных энантиомеров или рацематов, а также в виде свободных оснований или соответствующих солей с фармацевтически приемлемыми кислотами.
  2. 2. Производные общей формулы (1) по п.1, в которой А означает -ОСН2СН2О-, -СН2О-, -СН2СН2СН2О-;
    К1 означает алкил с 1-5 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью, аллил;
    К2 означает водород;
    К3 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, метокси, С2Н5ОС(О)О-, гидрокси, хлор, фтор, трифторметил;
    К4 означает водород, метокси, гидрокси;
    К3 и Кд вместе могут образовывать конденсированное бензольное кольцо, 3,4-дигидрокумариновую структуру или 1,3-диоксолановую структуру, которые могут быть замещены гидроксилом, алкилом с 1-3 атомами углерода, метоксигруппой;
    К5 означает водород, фенил, О-фенил, -СК7К8-фенил, причем фенильное кольцо может быть замещено гидроксилом, метокси группой или -С(О)ИК9К10;
    К6 означает водород, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода или -С(О)-О-(СН2)2Н(С2Н5)2;
    К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо являются водородом, метилом или трифторметилом;
    К9 и К10, которые могут быть одинаковыми или различными, являются водородом, алкилом с 1-8 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью;
    при необходимости в виде отдельных изомеров, смеси отдельных энантиомеров или рацематов, а также в виде свободных оснований или соответствующих солей с фармацевтически приемлемыми кислотами.
  3. 3. Производные бензамидина общей формулы (1) по п.1, в которой
    А означает -ОСН2СН2О-, -СН2О-, -СН2СН2СН2О-;
    К1 означает н-пропил или аллил;
    К2 означает водород;
    К3 означает бензилокси, 2-гидроксиэтокси или 2-морфолиноэтокси;
    К4 означает водород, н-пропил или метокси;
    К5 означает водород;
    при необходимости в виде независимых оснований или соответствующих солей с фармацевтически приемлемыми кислотами.
  4. 4. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит, по меньшей мере, одно соединение по пп.1-3 или его соли соответствующих кислот, наряду с обычными вспомогательными веществами и носителями.
EA199900279A 1996-09-10 1997-09-09 Производные бензамида и фармацевтическая композиция на их основе EA003245B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19636689A DE19636689A1 (de) 1996-09-10 1996-09-10 Neue Benzamidinderivate
PCT/EP1997/004921 WO1998011062A1 (de) 1996-09-10 1997-09-09 Benzamidinderivate und ihre verwendung als arzneimittel mit ltb4-antagonistischer wirkung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900279A1 EA199900279A1 (ru) 1999-08-26
EA003245B1 true EA003245B1 (ru) 2003-02-27

Family

ID=7805125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900279A EA003245B1 (ru) 1996-09-10 1997-09-09 Производные бензамида и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6197824B1 (ru)
EP (2) EP0929516B1 (ru)
JP (2) JP4150427B2 (ru)
KR (1) KR20000036005A (ru)
CN (1) CN1104412C (ru)
AR (1) AR009741A1 (ru)
AT (2) ATE224363T1 (ru)
AU (1) AU727900B2 (ru)
BG (1) BG63938B1 (ru)
BR (1) BR9712816A (ru)
CA (1) CA2262566C (ru)
CO (1) CO4900032A1 (ru)
CZ (1) CZ297252B6 (ru)
DE (3) DE19636689A1 (ru)
DK (1) DK0929516T3 (ru)
EA (1) EA003245B1 (ru)
EE (1) EE04431B1 (ru)
ES (1) ES2184131T3 (ru)
HK (1) HK1020564A1 (ru)
HU (1) HUP9904367A3 (ru)
IL (1) IL128144A (ru)
NO (1) NO312239B1 (ru)
NZ (1) NZ334895A (ru)
PL (1) PL188012B1 (ru)
PT (1) PT929516E (ru)
SK (1) SK282432B6 (ru)
TR (1) TR199900501T2 (ru)
TW (1) TW378200B (ru)
UA (1) UA60315C2 (ru)
WO (1) WO1998011062A1 (ru)
ZA (1) ZA978045B (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2198871C1 (ru) 1998-12-14 2003-02-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Фенилглициновые производные
US6291531B1 (en) * 1999-10-07 2001-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg LTB4 antagonist, processes for the preparation thereof and its use as a pharmaceutical composition
DE19948428A1 (de) * 1999-10-07 2001-04-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neuer LTB¶4¶-Antagonist, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als Arzneimittel
US6528491B2 (en) 2000-10-24 2003-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pyranoside derivatives
DE10052658A1 (de) * 2000-10-24 2002-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Pyranosidderivate
US6489359B2 (en) 2000-10-24 2002-12-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Sulphoxybenzamides
DE10052333A1 (de) * 2000-10-24 2002-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Sulfooxybenzamide
US6608054B2 (en) * 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
AU4239302A (en) * 2001-06-28 2003-01-02 Pfizer Products Inc. Benzoic acid substituted benzopyrans for the treatment of atherosclerosis
US20030119901A1 (en) * 2001-07-14 2003-06-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist
HUP0401371A3 (en) * 2001-07-14 2010-01-28 Boehringer Ingelheim Pharma Pharmaceutical formulation containing an ltb4 antagonist and process for its preparation
IL160208A0 (en) * 2001-08-31 2004-07-25 Neurochem Int Ltd Amidine derivatives for treating amyloidosis
US6921752B2 (en) * 2002-03-26 2005-07-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of LTB4 antagonists in veterinary medicine
DE10213350A1 (de) * 2002-03-26 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von LTB¶4¶Antagonisten in der Tiermedizin
RS20050390A (en) * 2002-11-26 2008-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., Pharmaceutical composition comprising a ltb4 antagonist and a cox-2 inhibitor or a combined cox 1/2 inhibitor
US7262223B2 (en) * 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
KR100682199B1 (ko) * 2004-07-05 2007-02-12 동화약품공업주식회사 알러지성 염증 질환의 예방 및 치료용 조성물
KR20060017929A (ko) * 2004-08-04 2006-02-28 동화약품공업주식회사 티아졸 유도체가 치환된 신규한 벤즈아미딘 유도체, 그의제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물
US8679288B2 (en) * 2008-06-09 2014-03-25 Lam Research Corporation Showerhead electrode assemblies for plasma processing apparatuses
CN106831611B (zh) * 2017-01-23 2019-06-21 北京化工大学 一种偕胺肟类化合物及其在制备抑制癌细胞增殖药的应用
AU2018266393A1 (en) 2017-05-12 2019-12-19 Riken Class A GPCR-binding compound modifier
AU2019350072A1 (en) * 2018-09-24 2021-04-29 The University Of British Columbia Modulation of Granzyme K activity in the treatment of skin conditions

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5246965A (en) 1991-06-11 1993-09-21 Ciba-Geigy Arylethers, their manufacture and methods of treatment
EP0518818A3 (en) * 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
DK0902013T3 (da) * 1992-02-05 2002-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Hidtil ukendte amidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som lægemidler med LTB4-antagonistisk virkning
DE4219158A1 (de) * 1992-06-11 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4424713A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Substituierte Benzamidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arnzneistoffe
DE4424714A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Neue chemische Verbindung, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arnzneistoff
DE19546452A1 (de) * 1995-12-13 1997-06-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Phenylamidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstelung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DK0929516T3 (da) 2003-01-13
NO312239B1 (no) 2002-04-15
BG63938B1 (bg) 2003-07-31
US6197824B1 (en) 2001-03-06
JP2008266333A (ja) 2008-11-06
CZ297252B6 (cs) 2006-10-11
EP1203764B1 (de) 2004-05-12
CA2262566C (en) 2006-07-11
EA199900279A1 (ru) 1999-08-26
KR20000036005A (ko) 2000-06-26
NO991131L (no) 1999-03-09
AR009741A1 (es) 2000-05-03
US6265612B1 (en) 2001-07-24
EP0929516A1 (de) 1999-07-21
PT929516E (pt) 2003-01-31
ES2184131T3 (es) 2003-04-01
EP0929516B1 (de) 2002-09-18
TR199900501T2 (xx) 1999-07-21
AU727900B2 (en) 2001-01-04
UA60315C2 (ru) 2003-10-15
EE9900086A (et) 1999-10-15
SK29699A3 (en) 2000-03-13
PL332136A1 (en) 1999-08-30
DE59711625D1 (de) 2004-06-17
HUP9904367A3 (en) 2001-11-28
BG103219A (en) 1999-10-29
HUP9904367A2 (hu) 2000-05-28
EE04431B1 (et) 2005-02-15
DE19636689A1 (de) 1998-03-12
CA2262566A1 (en) 1998-03-19
TW378200B (en) 2000-01-01
CN1230174A (zh) 1999-09-29
HK1020564A1 (en) 2000-05-12
ZA978045B (en) 1998-03-10
WO1998011062A1 (de) 1998-03-19
BR9712816A (pt) 1999-11-23
CN1104412C (zh) 2003-04-02
CZ82299A3 (cs) 1999-09-15
CO4900032A1 (es) 2000-03-27
JP2001504087A (ja) 2001-03-27
JP4150427B2 (ja) 2008-09-17
DE59708278D1 (de) 2002-10-24
EP1203764A1 (de) 2002-05-08
IL128144A (en) 2004-07-25
SK282432B6 (sk) 2002-02-05
JP4288299B2 (ja) 2009-07-01
NO991131D0 (no) 1999-03-09
ATE266630T1 (de) 2004-05-15
AU4383897A (en) 1998-04-02
PL188012B1 (pl) 2004-11-30
NZ334895A (en) 2000-09-29
ATE224363T1 (de) 2002-10-15
IL128144A0 (en) 1999-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003245B1 (ru) Производные бензамида и фармацевтическая композиция на их основе
TW200819418A (en) Biaryl sulfonamide derivatives
KR940007746B1 (ko) 치환된 펜에틸아민 유도체의 제조방법
RU2502736C2 (ru) МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ МОЧЕВИНЫ И СУЛЬФАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ TAFIa
KR101475168B1 (ko) 암 치료용 신규 ｎ-하이드록시-벤즈아마이드
JP2818763B2 (ja) Ｎ−（ヒドロキシ）アラルキルフェニルエタノールアミン類のｏ−アルキル化された化合物
ES2288988T3 (es) Antagonistas de benzamida-neurokinina ciclados para su uso en terapia.
TW200804327A (en) Preventives/remedies for urinary disturbance
KR20160045797A (ko) 리소포스파티드산 수용체 길항제로서의 아미드 유도체
RU2228330C2 (ru) Омега-амиды n-арилсульфонил-аминокислот
MXPA06014366A (es) Tetrahidroisoquinolinas sustituidas utilizadas en forma de inhibidores de mpm, metodo para su produccion y su uso en forma de farmacos.
WO2001044187A1 (fr) Nouveaux composes tricycliques substitues
HU211517A9 (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH05339240A (ja) テトラヒドロイソキノリンアミド誘導体
US5401879A (en) Phenylethanolamino- and phenylethanolaminomethyltetralines, process for the preparation thereof, intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them
WO2011032476A1 (zh) 左旋盐酸倍他洛尔的制备方法
CA2429267C (fr) Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
WO2007054139A2 (en) Styrylsulfonamides, their manufacture and use as pharmaceutical agents
SK282423B6 (sk) Benzénsulfónamidové deriváty, spôsob ich prípravy, liečivo a farmaceutická kompozícia s ich obsahom
JPH04308557A (ja) アルキルアミノアルキルアミン−および−エーテル化合物、その製造方法、およびそれを含有する胃腸管の鎮痙用の医薬
US6894188B1 (en) Tamsulosin derivative
WO2021118826A1 (en) Deuterium-enriched substituted phenoxyphenyl acetic acids and acylsulfonamides
SK150694A3 (en) 1-(phenylalkylaminoalkoxy)-5-phenylpyrazole compounds, as their method and intermediates for their production
Coles et al. Local Anesthetics Containing the ac-Tetrahydro-beta-naphthylamine Pressor Group1
KR810001889B1 (ko) 페닐에틸아민류의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU