MXPA06014366A - Tetrahidroisoquinolinas sustituidas utilizadas en forma de inhibidores de mpm, metodo para su produccion y su uso en forma de farmacos. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la formula (1) R1 R2 R4 R3 en que R1, R2, R3, R4, A, n y L tienen los significados indicados en la parte descriptiva; tambien se describe el uso de los compuestos de la invencion en forma de farmacos para prevenir y/o tratar enfermedades, en cuyo progreso esta implicada una actividad reforzada de las metaloproteinasas de la matriz.

Description

TETRAHIDROISOQUINOLINAS SUSTITUIDAS UTILIZADAS EN FORMA DE INHIBIDORES DE MPM. MÉTODO PARA SU PRODUCCIÓN Y SU USO EN FORMA DE FÁRMACOS En enfermedades tales como osteoartritis y reumatismo se produce lá destrucción de la articulación provocada, en particular, por la disgregación proteolítica de colágeno por parte de colagenasas. Las colagenasas pertenecen a la superfamilia de metaloproteinasas (MP) o metaloproteinasas de la matriz (MPM o MPMs). Las MPMs forman un grupo de enzimas dependientes de Zn, implicadas en la biodegradación de la matriz extracelular (D. Yip et al., Investigational New Drugs 1999, 17, 387-399 y Michaelides et al., Current Pharmaceutical Design 1999, 5, 787-819). Estas MPMs son capaces, en particular, de disgregar colágeno fibrilar y no fibrilar, y proteoglicanos, ambos de los cuales representan importantes constituyentes de la matriz. Las MPMs están implicadas en procedimientos de cicatrización de heridas, de la invasión de tumores, migración de la metástasis y en la angiogénesis, esclerosis múltiple y fallo cardiaco (Michaelides et al., ibid, página 788). En particular, juegan un papel importante en la disgregación de la matriz de la articulación en la artrosis y la artritis, ya sea osteoartrosis, osteoartritis o artritis reumatoide. La actividad de las MPMs es, además, esencial para muchos de los procesos implicados en la formación de la placa aterosclerótica, tal como la infiltración de células inflamatorias, migración de la musculatura lisa y proliferación y angiogénesis (S.J. George, Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 9 (5), 993-1007). Además de ello, la degradación de la matriz por parte de la MPM puede provocar inestabilidades, o incluso rupturas de la placa, que posiblemente conducen a los indicios y síntomas de la aterosclerosis, angina de pecho inestable, infarto de miocardio o apoplejía (E. J. M. Creemers et al, Circulation Res. 2001 , 89, 201-210). Considerada en conjunto, la familia completa de MPM puede disgregar todos los componentes de la matriz extracelular de los vasos sanguíneos; por lo tanto, su actividad está sometida, en alto grado, a mecanismos reguladores en los vasos sanguíneos normales. Una actividad elevada de la MPM durante la formación de la placa y la inestabilidad de la placa es provocada por una transcripción incrementada del gen estimulado por citoquina y por el factor de crecimiento, una actividad incrementada del zimógeno y un desequilibrio en el relación MPM-ITMP (inhibidores tisulares de metaloproteasas). La inhibición de la MPM o restauración del equilibrio MPM-ITMP es, por lo tanto, de ayuda en el tratamiento de trastornos ateroscleróticos. Además, junto a la aterosclerosis, otros trastornos cardiovasculares son también provocados, al menos parcialmente, por una elevada actividad de la MPM, tal como, por ejemplo, restenosis, cardiomiopatía dilatada y el infarto del miocardio, que ya se ha mencionado. Ha sido posible demostrar en modelos con animales experimentales de estos trastornos que se pueden lograr distintas mejoras mediante la administración de inhibidores sintéticos de MPM, p. ej. relacionados con la formación de lesiones ateroscleróticas, formación de la neointima, remodelación del ventrículo izquierdo, disfunción de la eficacia de bombeo o la curación de infartos. Análisis detallados de tejidos en diversos estudios preclínicos con inhibidores de la MPM demostraron una lesión reducida del colágeno, una remodelación mejorada de la matriz extracelular y una estructura y función mejoradas del miocardio y de los vasos sanguíneos.

De estos procedimientos, se considera en particular a los procesos de remodelación de la matriz y a las fibrosis reguladas por MPM importantes componentes en el progreso de enfermedades del corazón (infarto) (Drugs 2001 , 61 , 1239-1252). Las MPMs escinden las proteínas de la matriz, tales como colágeno, laminina, proteoglicanos, elastina o gelatina y, además, las MPMs procesan (es decir activan o desactivan) mediante escisión un gran número de otras proteínas y enzimas en condiciones fisiológicas, de modo que son importantes en el cuerpo entero, con particular importancia en relación en el tejido conjuntivo y los huesos. Se conoce un gran número de MPMs diferentes (Current Medicinal Chemistry 2001 , 8, 425-474). El documento DE19542189 describe compuestos del tipo (A) en que n y m puede ser, cada uno, 0, 1 ó 2, R1 es R5-X-Ph-A-, con A = alquilo (C1-C4) o -CH=CH-, X = un enlace covalente, -O-, -S-, -C(O)-, -NH-, -Nalquilo (C1-C4). El documento WO9718194 describe compuestos de tipo (B) en que el sustituyente A puede ser C(O)NHOH o C(O)OH, Q puede ser un anillo de fenilo que está sustituido, cero a tres veces, con radicales R6, R7, R8, n y m son cada uno 0, 1 ó 2, y R1 puede ser en que B puede ser -(CH2)q-, con q = 1 , 2, 3 ó 4, X puede ser un enlace covalente, -O-, -S-, -C(O)-, R2 es un radical fenilo que está sustituido, cero a tres veces, y Z es un radical de un heterociclo o heterociclo sustituido. El documento WO03016248 describe inhibidores de MPM y/o de TACE de la fórmula (C) en que el sistema de anillos B-C se describe, entre otros, por un grupo en que la función ácido hidroxámico está en la posición 3. Ma et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 47-50) describen la síntesis de ácidos tetrahidroisoquinolina-1 -hidroxámico de la fórmula (D), que inhiben, en particular, MPM-1 , MPM-12, MPM-15 y MPM-16, en que Y es H, metilo, metoxi, NH2, NO2 o Cl, R es H u OCH3, y OR" es H o bencilo, ninguno de los compuestos (D) con un sustituyente R o OR" en posición 8 de la tetrahidroisoquinolina.

La solicitud de patente china CN1380288A describe derivados de N-hidroxitetrahidroisoquinolinacarboxamida de la fórmula (E) en que R1 y/o R2 son H, OH, Oalquilo (C<|-C<|2) u Oarilo (C1-C12). Y R3 y/o R4 son H, OH, Oalquilo (C-|-C<|2) u Oarilo (C-1-C12), Br, Cl, NO2, NH2, alquilo (C1-C-12) o arilo (C1-C12), y en que ninguno de los compuestos (E) tiene un sustituyente R1 o R2 en posición 8 de la tetrahidroisoquinolina. Se ha descubierto de estudios clínicos iniciales en seres humanos que los inhibidores de MPM provocan efectos secundarios. Los efectos secundarios que se mencionan principalmente son dolor músculo-esquelético o antralgias. De la técnica anterior resulta ambiguo el que se espere que los inhibidores selectivos reduzcan estos efectos secundarios mencionados (D. Yip et al., Investigational New Drugs 1999, 17, 387-399). A este respecto, debería enfatizarse particularmente la especificidad en relación con MPM-1 , ya que estos efectos secundarios indeseados se producen evidentemente en una mayor medida con la inhibición de MPM-1. Por lo tanto, frecuentemente una desventaja de los inhibidores conocidos de MPM es su falta de especificidad. La mayoría de los inhibidores de MPM inhiben simultáneamente muchas MPMs, debido a la similitud en la estructura del dominio catalítico de los diversos subtipos de MPM. Por consiguiente, los inhibidores actúan de un modo indeseado sobre las enzimas, incluidas aquellas con una función vital (Massova I, et al., The FASEB Journal 1998, 12, 1075-1095). En un intento de encontrar compuestos eficaces para el tratamiento de los trastornos antes mencionados, se ha encontrado ahora que los compuestos de la fórmula (I) de la invención son fuertes inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz MPM-2 y MPM-9, y muestran sólo una débil inhibición de MPM-1. Por lo tanto, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en que R-| , R2 y R3 son, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, alquilo (C-i-Ce), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), -alquil (C1-C4)- cicloalquilo (C3-C8), -cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C-1-C4), Oalquilo (C<|- CQ), Oalquenilo (C2-C6), Ocicloalquilo (C3-C8), Oalquil (C1-C4)- cicloalquilo (C3-C8), Ocicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4). OC(O)- alquilo (C-|-C6), OC(O)-alquenilo (C2-C6), OC(O)-cicloalquilo (C3-C8), OC(O)-alquil (C<|-C4)-cicloalquilo (C3-C8), OC(O)-cicloalquil (C3-C8)- alquilo (C1-C4), C(O)O-alquilo (C-|-C6), C(O)O-alquenilo (C2-C6), C(O)O-cicloalquilo (C3-C8), C(O)O-alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C8), C(O)O-cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), C(O)NReR7, NRßR7 o NReC(O)R7, en que R6 Y F 7 son- independientemente uno de otro, H o alquilo (C^-CQ), A es C(O)R5 o CH2SH, en que R5 es ORe, NR6R7 o NReOH, n es 0, 1 ó 2; L se define por -O-, -NR14-, un enlace covalente o -(CH2)q-, en que R-I4 se define por H o alquilo (C<\-CQ), y q es 1 , 2, 3 ó 4, y R4 es fenilo o heteroarilo (05-014), en que el radical fenilo o heteroarilo (C5-C14) está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente uno de otro, del grupo de F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, alquilo (C-|-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C8), -cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), Oalquilo (Ci-Cß), Oalquenilo (C2-C6), Oalquinilo (C2-C5), Ocicloalquilo (C3-C8), Oalquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C8), Ocicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), -Oalquil (C<|-C4)-O- alquilo (C-|-C6) o un radical NRßRg, en que ^8 Y ^9 se definen, independientemente uno de otro, por H, alquilo (C-|-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), -alquil (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C8), -cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C-1-C4), alquinilo (C2-C6), C(O)-V-alquilo (C-|-C6), C(O)-V-alquenilo (C2-C6), C(O)-V-cicloalquilo (C3-C8), C(O)-V-alquil (C<|-C4)-cicloalqu¡lo (C3-C8), C(O)-V-cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4) o C(0)-V-alquinilo (C2-C6), en que V es un enlace covalente, -O- o -NH-, y en que Rd y R9 pueden formar juntos un anillo de 5 ó 6 miembros, y en que el radical fenilo o heteroarilo (C5-C14) está opcionalmente sustitutido con un grupo T-Z, en que T se define por un enlace covalente, -O-, -S-, -Oalquilo (C1-C4)-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- o -N(R-|?)-C(O)-N(R? 1)-, en que R-IO y R11 son> independientemente uno de otro, H o alquilo (C<|-C4), Z se selecciona del grupo de fenilo, heteroarilo (C5-C14), heterocicloalquilo (C3-C8) o benzociclo-alquen (C5-C7)-1-ona, en que fenilo, benzociclo-alquen (C5-C7)-1-ona, heteroarilo (C5-C14) o heterocicloalquilo (C3-C8) no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, independientemente uno de otro, seleccionado del grupo de F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, alquilo (C-i-Ce), S?2-alquilo (C1-C6), Oalquil (C?-C4)-O-alquilo (C<|-C6), -alquil (C-|-C4)-C(O)-Oalquilo (Ci-Cß), Oalquilo (Ci-Cß), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), -alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C8) o -cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), en que uno o más grupos CH2 en los radicales alquenilo, alquilo o cicloalquilo pueden estar reemplazados por O o C(O), o bien Oalquenilo (C2-Cß), Ocicloalquilo (C3-C8), Oalquil (C-?-C4)-cicloalquilo (C3-C8), Ocicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), alquinilo (C2~CQ), Oalquinilo (C2-C6), o NR12 13. en ue Rl2 y Rl3 se definen, independientemente uno de otro, por H, alquilo (C< -CQ), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), -alquil (C?-C4)-cicloalquilo (C3-C8), -cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C-|- C4), alquinilo (C2-C6), C(O)-W-alquilo (C-i-Cß), C(O)-W- alquenilo (C2-C6), C(O)-W-cicloalquilo (C3-C8), C(O)-W-alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C8), C(O)-W-cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C-1-C4) o C(O)-W-alquinilo (C2-C6), en que W es un enlace covalente, -O- o -NH-; en que uno o más átomos de H en radicales alquilo (C-\ -CQ), alquilo (C-1-C4), alquenilo (C2-Cß), cicloalquilo (C3-C8) o alquinilo (C2-C5) pueden estar reemplazados opcionalmente, de forma independiente uno de otro, por átomos de F, excluyendo compuestos en que R-| , R2 Y R3 son H, A es C(O)OH, n es 1 , L es un enlace covalente, y R4 es un radical 4-(4'-clorobifenilo); o R-l y R2 son O-metilo, R3 es H, A es C(O)OH, n es 1 , L es un enlace covalente, y R4 es un radical 4-(4'-clorobifenilo)¡ o R-| es OH u O-bencilo, R2 es H u O-metilo, R3 es H, A es C(O)NHOH, n es 1 , L es un enlace covalente, y R4 es un radical fenilo, que no está sustituido o está sustituido con metilo, metoxi, NH2, NO2 o Cl; o R-l y R2 son H, OH u Oalquilo (C-i-Ce), R3 es H, A es C(O)NHOH, n es 1 , L es un enlace covalente, y R4 es un radical fenilo, que no está sustituido o está sustituido con H, OH, Oalquilo (C^-Ce) u Oarilo (C<|-C<|2), Br, Cl, NO2, NH2, alquilo (C-j-Ce) o arilo (C1-C12); y sus sales farmacológicamente aceptables. Preferiblemente, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), en que R1 • R2> R3. A y L son como se define antes, n es 1 , y R4 es un radical piridilo, en que el radical piridilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente uno de otro, del grupo de F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, alquilo (C^\ -CQ), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-Cß), cicloalquilo (C3-C8), alquil (C?-C4)-cicloalquilo (C3-C8), -cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C-1-C4), Oalquilo (C-i-Ce), Oalquenilo (C2-C6), Oalquinilo (C2-C6), Ocicloalquilo (C3-C8), Oalquil (C-|-C4)-cicloalquilo (03-03), Ocicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), -Oalquil (C<|-C4)-O-alqu¡lo (C-i-Cß) o un radical NRßRg, en que Rd y Rg se definen, independientemente uno de otro, por H, alquilo (C<\ -CQ), alquenilo (C2-C ), cicloalquilo (C3-C8), -alquil (C1-C4)- cicloalquilo (C3-C8), -cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), alquinilo (C2- C6), C(O)-V-alquilo (C<|-C6). C(O)-V-alquenilo (C2-C6), C(O)-V- cicloalquilo (C3-C8), C(O)-V-alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C8), C(O)- V-cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4) o C(O)-V-alquinilo (C2-C6), en que V es un enlace covalente, -O- o -NH-, y en que Rd y R9 pueden formar juntos un anillo de 5 ó 6 miembros, y en que el radical piridilo está opcionalmente sustitutido con un grupo T-Z, en que T se define por un enlace covalente, -O-, -S-, -Oalquilo (C1-C4)-. -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- o -N(R10)-C(O)-N(R-| -i)-, en que R-lo y Rn son, independientemnete uno de otro, H o alquilo (C1-C4), Z se selecciona del grupo de fenilo, heteroarilo (C5-C-14), heterocicloalquilo (C3-C8) o benzociclo-alquen (C5-C7)-1-ona, en que fenilo, benzociclo-alquen (C5-C7)-1-ona, heteroarilo (C5-C14) o heterocicloalquilo (C3-C8) no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, independientemente uno de otro, seleccionado del grupo de F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, alquilo (C<\-CQ), S?2-alquilo (C-i-Cß), Oalquil (C?-C4)-O-alquilo (C-|-C6), -alquil (C-|-C4)-C(O)-Oalquilo (C-|-C6), Oalquilo (C^ -CQ), alquenilo (C2-CQ), cicloalquilo (C3-C8), -alquil (C?-C4)-cicloalquilo (C3-C8) o -cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), en que uno o más grupos CH2 en los radicales alquenilo, alquilo o cicloalquilo pueden estar reemplazados por O o C(O), o bien Oalquenilo (C2-Ce), Ocicloalquilo (C3-C8), Oalquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C8), Ocicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4). alquinilo (C2-C6), Oalquinilo (C2-C5), o NR-12R13. en que Rl2 y Rl3 se definen, independientemente uno de otro, por H, alquilo (C-\ -CQ), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), -alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C8). -cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C-|- C4), alquinilo (C2-C6), C(O)-W-alquilo (C-|-C6), C(O)-W- alquenilo (C2-C6), C(O)-W-cicloalquilo (C3-C8), C(O)-W-alquil (C?-C4)-cicloalquilo (C3-C8), C(O)-W-cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4) o C(O)-W-alquinilo (C2-C6), en que W es un enlace covalente, -O- o -NH-; y sus sales farmacológicamente aceptables. Preferiblemente, la invención se refiere, además, a un compuesto de la fórmula (I), en que R-| , R2 y R3 son, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, OH, NO2. alquilo (C-i-Ce), Oalquilo (C-i-Cß), A es C(O)NHOH, L se define por un enlace covalente o -(CH2)q-, en que q es 1 ó 2; R4 es fenilo o piridilo, en que fenilo o piridilo está no sustituido o está sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales, seleccionados independientemente uno de otro, del grupo de F; Cl; alquilo (C-|-Cß), preferiblemente metilo o etilo; Oalquilo (C<\ -CQ), preferiblemente O-metilo; en que fenilo o piridilo están sustituidos con un grupo NRsRg, en que Rd y R9 son, independientemente uno de otro, H o alquilo (Ci-Cß). preferiblemente con el radical N(CH3)2, o está sustitutido con un grupo T-Z, en que T se define por un enlace covalente; -O-; -S-; -O-alquilo (C-|-C4)-, preferiblemente -O-CH2-; u -O-C(O)-, y Z se selecciona del grupo de fenilo; heteroarilo (C5-C10). preferiblemente piridilo, pirazolilo o indolilo; heterocicloalquilo C5-C7. de manera particularmente preferible morfolinilo; benzociclo-alquen (C5-C7)-1-on-ilo, preferiblemente indan-1-on-ilo; en que fenilo, heteroarilo (C5-C10). heterocicloalquilo C5-C7 y benzociclo-alquen (C5-C7)-1-on-ilo están no sustituidos o están sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente uno de otro, del grupo de F; Cl; Br; CN; OH; alquilo (C-\ -CQ), en que uno o más átomos de H pueden estar reemplazados por átomos de F, preferiblemente CF3; -S?2alquilo (C-|-Cß), preferiblemente -SO2CH3; Oalquilo (C^-CQ), en que uno o más átomos de H pueden estar reemplazados por átomos de F, preferiblemente OMe, OEt, O(CH2)3CH3, OCF3 u OCH2CF3; -CH2-C(O)-Oalquilo (Ci-Cß), preferiblemente -CH2-C(O)-OMe o -CH2-C(O)-OEt; -O-alquil (C1-C4)-O-alquilo (C^-CQ), preferiblemente -O(CH2)2?CH3¡ NR-12 13, en que R-I2 y R13 se definen, independientemente uno de otro, por H, C(O)-W-alquilo (C<\ -CQ), O C(O)-W-alquinilo (C2-C6), en que W es un enlace covalente u -O-, preferiblemente NHC(O)O(i-Pr), NHC(O)OCH2C=CCH3 o NHC(O)CH3; y es 1 , con la exclusión de los compuestos en los que R-l y R2 son H, OH u Oalquilo (C-i-Cß), R3 es H, A es C(O)NHOH, n es 1 , L es un enlace covalente, y R4 es un radical fenilo, que no está sustituido o está sustituido con Oarilo (C1-C-12), NH2 o arilo (C1-C-12). y está opcionalmente sustituido con Oalquilo (C?.C6), alquilo (C?-C6), Cl; y sus sales farmacológicamente aceptables. Preferiblemente, la invención se refiere, además, a un compuesto de la fórmula (I), en que R1 > R2 y R3 son, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, OH, NO2, alquilo (Ci-Cß), Oalquilo (C-i-Cß), A es C(O)NHOH, L se define por un enlace covalente o -(CH2)q-, en que q es 1 ó 2; R4 es un radical piridilo, en que el radical piridilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales, seleccionados independientemente uno de otro, del grupo de F; Cl; alquilo (C^-CQ), preferiblemente metilo o etilo; Oalquilo (C-i-Cß), preferiblemente O-metilo; en que piridilo está sustituido con un grupo NRsRg, en que Rd y R9 son- independientemente uno de otro, H o alquilo (C^ -CQ), preferiblemente con un radical N(CH3)2, o piridilo está sustitutido con un grupo T-Z, en que T se define por un enlace covalente; -O-; -S-; -O-alquilo (C1-C4), preferiblemente -O-CH2-; u -O-C(O)-, y Z se selecciona del grupo de fenilo; heteroarilo (C5-C10)-preferiblemente piridilo, pirazolilo o indolilo; heterocicloalquilo C5-C7, de manera particularmente preferible morfolinilo; benzociclo-alquen (C5-C7)-1-on-ilo, preferiblemente indan-1-on-ilo; en que fenilo, heteroarilo (C5-C10). heterocicloalquilo C5-C7 y benzociclo-alquen (C5-C7)-1-on-ilo están no sustituidos o están sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente uno de otro, del grupo de F; Cl; Br; CN; OH; alquilo (C-|-Cß), en que uno o más átomos de H pueden estar reemplazados por átomos de F, preferiblemente CF3; -S?2alquilo (C-j-Cß), preferiblemente -SO2CH3; Oalquilo (C-|-Cß), en que uno o más átomos de H pueden estar reemplazados por átomos de F, preferiblemente OMe, OEt, O(CH2)3CH3, OCF3 u OCH2CF3; -CH2-C(O)-Oalquilo (C?-C6), preferiblemente -CH2-C(O)-OMe o -CH2-C(O)-OEt; -O-alquil (C1-C4)-O-alquilo (C-|-Cß), preferiblemente -O(CH2)2?CH3¡ NR-12R13, en que R12 y R13 se definen, independientemente uno de otro, por H, C(O)-W-alquilo (C-|-Cß), o C(O)-W-alquinilo (C2-Cß), en que W es un enlace covalente u -O-, preferiblemente NHC(O)O(i-Pr), NHC(O)OCH2C=CCH3 o NHC(O)CH3; y n es 1 , y sus sales farmacológicamente aceptables. La invención se refiere, además, de manera particularmente preferible, a un compuesto de la fórmula (I), en que R-| , R2 y R3 son, independientemente uno de otro, H; F; NO2; alquilo (C<|-Cß), preferiblemente metilo o etilo; Oalquilo (C-|-Cß), preferiblemente O-metilo; A es C(O)NHOH, L se define por un enlace covalente o -(CH2)q-, en que q es 1 ó 2; R4 es fenilo o piridilo, sustituido con un radical T-Z, en que T se define por un enlace covalente u -O-, y Z se selecciona del grupo de fenilo o piridilo, en que el grupo fenilo o piridilo está no sustituido o está sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, preferiblemente un sustituyente, y los sustituyentes se seleccionan, independientemente uno de otro, del grupo de F, Cl o Br, preferiblemente Cl; Oalquilo (C-|-Cß), en que uno o más átomos de H pueden estar reemplazados por átomos de F, preferiblemente O-metilo, O-etilo, OCF3 u OCH2CF3; o NR-12R13, en que R12 y 13 se definen, independientemente uno de otro, por H, o C(O)-O-alquilo (C-|-Cß), n es 1 , y sus sales farmacológicamente aceptables.

La invención se refiere, además, de manera particularmente preferible, a un compuesto de la fórmula (I), en que R-| , R2 y R3 son, independientemente uno de otro, H; F; NO2; alquilo (C-|-Cß), preferiblemente metilo o etilo; Oalquilo (C-|-Cß), preferiblemente O-metilo; A es C(O)NHOH, L se define por un enlace covalente o -(CH2)q-, en que q es 1 ó 2; R4 es piridilo, sustitutido con un radical T-Z, en que T se define por un enlace covalente u -O-, y Z se selecciona del grupo de fenilo o piridilo, en que el grupo fenilo o piridilo está no sustituido o está sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, preferiblemente un sustituyente, y los sustituyentes se seleccionan, independientemente uno de otro, del grupo de F, Cl o Br, preferiblemente Cl; Oalquilo (C-|-Cß), en que uno o más átomos de H pueden estar reemplazados por átomos de F, preferiblemente O-metilo, O-etilo, OCF3 u OCH2CF3; o NR12R13. en que R12 y 13 se definen, independientemente uno de otro, por H, o C(O)-O-alquilo (C-|-Cß), n es 1 , y sus sales farmacológicamente aceptables. Compuestos de la fórmula (I) específicamente preferidos se seleccionan del grupo de 1. [4'-(1-hidroxicarbamoil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-sulfonil)-bifenil-4- iljcarbamato de isopropilo; 2. [4'-(1 -hidroxicarbamoil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-sulfonil)-bifenil-4- il]carbamato de but-2-inilo; 3. 2-(6-fenoxipiridina-3-sulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 - hidroxicarboxamida; 4. 2-(6-morfolin-4-ilpiridina-3-sulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 - hidroxicarboxamida; 5. 2-(2-bifenil-4-iletanosulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 - hidroxicarboxamida; 6. 2-(4-pirazol-1-ilbencenosulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1- hidroxicarboxa-mida; 7. (R)-[4'-(1 -hidroxicarbamoil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-sulfonil)-bifenil- 4-il]carbamato de but-2-inilo; d. (S)-[4'-(1 -hidroxicarbamoil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-sulfonil)-bifenil-4- iljcarbamato de but-2-irilo; 9. (R)-2-(4-pirazol-1 -ilbencenosulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 - hidroxicar-boxamida; 10. (S)-2-(4-pirazol-1 -ilbencenosulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 - hidroxicarbo-xamida; 11. (R)-2-(6-fenoxipiridina-3-sulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l - hidroxicarboxa-mida; 12. (S^-íß-fenoxipiridina-S-sulfoni -I ^.S^-tetrahidroisoquinolina-l- hidroxicarboxa-mida; 13. {4-[2-(1 -hidroxicarbamoil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-sulfonil)-etil]-fenil}- carba-mato de but-2-inilo; 14. (R)-2-(2-bifenil-4-iletanosulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1- hidroxicarboxa-mida; 15. (S)-2-(2-bifenil-4-iletanosulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1- hidroxicarboxa-mida; 16. (R)-{4-[2-(1 -hidroxicarbamoil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-sulfonil)-etil]- fenil}-carbamato de but-2-inilo; 17. (S)-{4-[2-(1 -hidroxicarbamoil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-sulfonil)-etil]- fenil}-carbamato de but-2-inilo; 18. (R)-2-(6-morfolin-4-ilpiridina-3-sulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 - hidroxicar-boxamida; 19. (S)-2-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-sulfonil)-1 ,2,3.4-tetrahidroisoquinolina-1 - hidroxicar-boxamida; 20. 2-{2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]etanosulfonil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1- hidroxi-carboxamida; 21. (R)-2-[4-(4-trifluorometilfenoxi)bencenosulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinolina-1 -hidroxicarboxamida; 22. (R)-2-[4-(4-metoxifenoxi)bencenosulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 - hidro-xicarboxamida; 23. 2-[2-(4'-clorobifenil-4-il)etanosulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 - hidroxicar-boxamida; 24. (R)-2-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l - hidroxi-carboxamida; 25. (R)-2-[4-(piridin-2-iloxi)bencenosulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro¡soqu¡nolina-1- hidroxi-carboxamida; 26. 2-[4-(piridin-4-iloxi)bencenosulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 - hidroxicar-boxamida; 27. 2-[6-(4-clorofenoxi)piridina-3-sulfon¡l]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 - hidroxi-carboxamida; 28. 2-[2-(4'-clorobifenil-4-il)etanosulfonil]-6-nitro-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1-hidroxicarboxamida; 29. (R)-2-[2-(4'-clorobifenil-4-il)etanosulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 • hidro-xicarboxamida; 30. (S)-2-[2-(4'-clorobifenil-4-il)etanosulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 - hidroxi-carboxamida; 31. (R)-2-[4-(4-metanosulfonilfenoxi)bencenosulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinolina-1 -hidroxicarboxamida; 32. (R)-2-[4-(4-metanosulfonilfenoxi)-2-metilbencenosulfonil)-1 ,2,3,4- tetrahidroiso-quinolina-1 -hidroxicarboxamida; 33. 2-(4'-clorobifenil-4-sulfonil)-6J-dimetoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 - hid roxi-carboxam ida ; 34. 2-(4'-clorobifenil-4-sulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1- hidroxicarboxamida; 35. 2-[6-(4-cianofenoxi)piridina-3-sulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1- hidroxi-carboxamida; 36. {4-[5-(1-hidroxicarbamoil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-sulfonil)piridina-2- iloxi]-fenil}-acetato de metilo; 37. 2-[6-(3-acetilaminofenoxi)piridina-3-sulfonil]-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1-hidroxicarboxamida; 38. {4-[5-(1-hidroxicarbamoil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-sulfonil)piridina-2- iloxi]-fenil}-acetato de etilo; 39. 2-[6-(4-ciano-3-fluorofenoxi)piridina-3-sulfonil]-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1 -hidroxicarboxamida; 40. 2-[6-(1-oxoindan-5-iloxi)piridina-3-sulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 1 -hidroxi-carboxamida; 41. 2-[6-(2-metil-1 H-indol-5-iloxi)piridina-3-sulfonil]-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1 -hidroxicarboxamida; 42. (R)-2-[6-(4-metoxifenoxi)piridina-3-sulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 1 -hidro-xicarboxamida; 43. (R)-2-[6-(4-trifluorometoxifenoxi)piridina-3-sulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinolina-1 -hidroxicarboxamida; 44. (R)-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]bencenosulfonil}-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoqui-nolina-1 -hidroxicarboxamida; 45. (R)-2-[6-(4-clorofenoxi)piridina-3-sulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1- hidroxi-carboxamida; 46. (R)-2-[6-(4-etoxifenoxi)piridina-3-sulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 - hidroxi-carboxamida; 47. (R)-2-(4-fenilsulfanilbencenosulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 - hidroxi-carboxamida; 4d. benzoato de (R)-4-(1-hidroxicarbamoil-3.4-dihidro-1 H-isoquinolina-2- sulfonil)-fenilo; 49. (R)-2-[4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 1-hidro-xicarboxamida; 50. (R)-2-[4,-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-sulfon¡l]-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinolina-1 -hidroxicarboxamida; 51. (R)-2-{6-[4-(2-metoxietoxi)fenoxi]piridina-3-sulfonil}-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquino-lina-1 -hidroxicarboxamida; 52. (R)-2-[4-(4-hidroxifenoxi)bencenosulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 - hidro-xicarboxamida; 53. (S)-2-[6-(4-etoxifenoxi)piridina-3-sulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 - hidro-xicarboxamida; 54. 2-[4-(4-etoxifenoxi)-3-fluorobencenosulfonil]-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1 -hidroxicarboxamida; 55. (R)-2-[4-(4-etoxifenoxi)-3-fluorobencenosulfonil]-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1 -hidroxicarboxamida; 56. 2-(6-butoxipiridina-3-sulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 - hidroxicarboxamida; 57. (R)-2-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1- hidroxi-carboxamida; 5d. (S)-2-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 - hidroxi-carboxamida; 59. 2-[6-(4-trifluorometoxifenoxi)piridina-3-sulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinolina-1 -hidroxicarboxamida; 60. 2-(6-dimetilaminopiridina-3-sulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 - hidroxicarbo-xamida; 61. 2-{3-fluoro-4-[4-(2-metoxietoxi)fenoxi]bencenosulfonil}-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquino-lina-1 -hidroxicarboxamida; 62. 2-[3-cloro-4-(4-metoxietoxi)bencenosulfonil]-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1 -hidroxicarboxamida; 63. 2-[4-(4-etoxifenoxi)bencenosulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 - hidroxicar-boxamida; 64. (R)-2-[4-(4-trifluorometoxifenoxi)bencenosulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinolina-1 -hidroxicarboxamida; 65. (S)-2-[4-(4-trifluorometoxifenoxi)bencenosulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinolina-1 -hidroxicarboxamida; 66. (R)-2-[4-(4-etoxifenoxi)bencenosulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1- hidroxi-carboxamida; 67. (S)-2-[4-(4-etoxifenoxi)bencenosulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1- hidroxi-carboxamida; 6d. 6-hidroxi-2-[4-(4-metoxifenoxi)bencenosulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinolina-1 -hidroxicarboxamida; 69. (R)-2-{3-fluoro-4-[4-(2-metoxietoxi)fenoxi]bencenosulfonil}-1 , 2,3,4- tetrahidroiso-quinolina-1 -hidroxicarboxamida; 70. (S)-2-{3-fluoro-4-[4-(2-metoxietoxi)fenoxi]bencenosulfonil}-1 ,2,3,4- tetrahidroiso-quinolina-1 -hidroxicarboxamida; La invención se refiere, además, a un compuesto de la fórmula (I) que tiene la fórmula (II), en que Ri y R2 son, independientemente uno de otro, en cada caso H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, alquilo (C-|-Cß), alquenilo (C2-Cß), cicloalquilo (C3- Cd), -alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C8), -cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C-1-C4), Oalquilo (C-|-Cß), Oalquenilo (C2-Cß), Ocicloalquilo (C3-C8), Oalquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C8), Ocicloalquil (C3-C8)-alquilo (C-|- C4), OC(O)-alquilo (C<|-Cß), OC(O)-alquenilo (C2-Cß), OC(O)- cicloalquilo (C3-C8), OC(O)-alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C8), OC(O)- cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), C(O)O-alquilo (C-|-Cß), C(O)O- alquenilo (C2-Cß), C(O)O-cicloalquilo (C3-C8), C(O)O-alquil (C1-C4)- cicloalquilo (C3-C8), C(O)O-cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), C(O)NRßR7, NRßR7 o NRßC(O)R7, en que R6 y R7 son- independientemnete uno de otro, H o alquilo (C-i-Cß), R3 es F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, alquilo (C-|-Cß), alquenilo (C2-Cß), cicloalquilo (C3-C8), -alquil (C?-C4)-cicloalquilo (C3-C8), -cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), Oalquilo (C-|-Cß), Oalquenilo (C2-Cß), Ocicloalquilo (C3-C8), Oalquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C8), Ocicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C-1-C4), OC(O)-alquilo (C-|-Cß), OC(O)-alquenilo (C2- Cß), OC(O)-cicloalquilo (C3-C8), OC(O)-alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3- C ), OC(O)-cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C-|-C4), C(O)O-alquilo (C-|-Cß), C(O)O-alquenilo (C2-Cß), C(O)O-cicloalquilo (C3-C8), C(O)O-alquil (C?-C4)-cicloalquilo (C3-Cd), C(O)O-cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C-|- C4), C(O)NR6R7, NR6R7 o NR6C(O)R7, A es C(O)R5 ? CH2SH, en que R5 es ORß, NRßR7 o NRßOH, en que n es 0, 1 ó 2; L se define por -O-, -NR-14-, un enlace covalente o -(CH2)q-, en que R-I4 se define por H o alquilo (C-|-Cß), y q es 1 , 2, 3 ó 4, y R4 es fenilo o heteroarilo (05-0-14), en que el radical fenilo o heteroarilo (C5-C14) está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente uno de otro, del grupo de F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2. alquilo (C-|-Cß), alquenilo (C2-Cß), alquinilo (C2-Cß), cicloalquilo (C3-C8), alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-Cd), -cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C-1-C4), Oalquilo (C-|-Cß), Oalquenilo (C2-Cß), Oalquinilo (C2-Cß), Ocicloalquilo (C3-C ), Oalquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C ), Ocicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C-|-C4), -Oalquil (C-|-C4)-O- alquilo (C-|-Cß) o un radical NRdRg, en que Rd y R9 se definen, independientemente uno de otro, por H, alquilo (C-|-Cß), alquenilo (C2-Cß), cicloalquilo (C3-Cd), -alquil (C1-C4)- cicloalquilo (C3-Cd), -cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C1-C4), alquinilo (C2- C6), C(O)-V-alquilo (C-|-C6), C(O)-V-alquenilo (C2-C6), C(O)-V-cicloalquilo (C3-Cd), C(O)-V-alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-Cd), C(O)- V-cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C-1-C4) o C(O)-V-alquinilo (C2-C ), en que V es un enlace covalente, -O- o -NH-, y en que Rd y Rg pueden formar juntos un anillo de 5 ó 6 miembros, y en que el radical fenilo o heteroarilo (C5-C14) está opcionalmente sustitutido con un grupo T-Z, en que T se define por un enlace covalente, -O-, -S-, -Oalquilo (C-1-C4)-, -N(R-?o)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- o -N(R-|o)-C(O)-N(R-| -|)-, en que R-IO y R-i -j son, independientemnete uno de otro, H o alquilo (C1-C4), Z se selecciona del grupo de fenilo, heteroarilo (C5-C-14), heterocicloalquilo (C3-Cd) o benzociclo-alquen(C5-C7)-1-ona, en que fenilo, benzociclo-alquen (C5-C7)-1-ona, heteroarilo (C5-C-14) o heterocicloalquilo (C3-Cd) no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, independientemente uno de otro, seleccionado del grupo de F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, alquilo (C-|-Cß), S?2-alquilo (C-|-Cß), Oalquil (C-|-C4)-O-alquilo (C-|-Cß), -alquil (C-|-C4)-C(O)-Oalquilo (C-|-Cß), Oalquilo (C-|-Cß), alquenilo (C2-C ), cicloalquilo (C3-Cd), -alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-Cd) o -cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C-1-C4), en que uno o más grupos CH2 en los radicales alquenilo, alquilo o cicloalquilo pueden estar reemplazados por O o C(O), o bien Oalquenilo (C2-Cß), Ocicloalquilo (C3-C8). Oalquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-Cd), Ocicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C-1-C4), alquinilo (C2-Cß), Oalquinilo (C2-Cß), o NR12R13. en que l2 y Rl3 se definen, independientemente uno de otro, por H, alquilo (C-|-Cß), alquenilo (C2-Cß), cicloalquilo (C3-Cd), -alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-Cd), -cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C-|- C4), alquinilo (C2-Cß), C(O)-W-alquilo (C-|-Cß), C(O)-W- alquenilo (C2-Cß), C(O)-W-cicloalquilo (C3-Cd), C(O)-W-alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-Cd), C(O)-W-cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C-1-C4) o C(O)-W-alquinilo (C2-Cß), en que W es un enlace covalente, -O- o -NH-; en que uno o más átomos de H en radicales alquilo (C-|-Cß), alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-Cß), cicloalquilo (C3~Cd) o alquinilo (C2-Cß) pueden estar reemplazados opcionalmente, de forma independiente uno de otro, por átomos de F, y sus sales farmacológicamente aceptables. Preferiblemente, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (II), en que R-| , R2, R3, A y L son como se define antes, n es 1 , y R4 es un radical piridilo, en que el radical piridilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente uno de otro, del grupo de F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, alquilo (C-|-Cß), alquenilo (C2-Cß), alquinilo (C2-Cß), cicloalquilo (C3-C3), alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-Cd), -cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C-1-C4), Oalquilo (C-|-Cß), Oalquenilo (C2-Cß), Oalquinilo (C2-Cß), Ocicloalquilo (C3-Cd), Oalquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-Cd), Ocicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C1-C4), -Oalquil (C-|-C4)-O-alquilo (C-|-Cß) o un radical NRdRg, en que Rd y R9 se definen, independientemente uno de otro, por H, alquilo (C-|-Cß), alquenilo (C2-C ), cicloalquilo (C3-Cd), -alquil (C-1-C4)- cicloalquilo (C3-C8), -cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C1-C4), alquinilo (C2- Cß), C(O)-V-alquilo (C-|-C6), C(O)-V-alquenilo (C2-C6), C(O)-V- cicloalquilo (C3-Cd), C(O)-V-alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-Cd), C(O)- V-cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C1-C4) o C(O)-V-alquinilo (C2-C ), en que V es un enlace covalente, -O- o -NH-, y en que Rd y R9 pueden formar juntos un anillo de 5 ó 6 miembros, y en que el radical piridilo está opcionalmente sustitutido con un grupo T-Z, en que T se define por un enlace covalente, -O-, -S-, -Oalquilo (C1-C4)-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- o - N(R-|o)-C(O)-N(R-| -|)-, en que R-IO y R-M son, independientemnete uno de otro, H o alquilo (Ci-C4), Z se selecciona del grupo de fenilo, heteroarilo (C5-C-14), heterocicloalquilo (C3-Cd) o benzociclo-alquen(C5-C7)-1-ona, en que fenilo, benzociclo-alquen (C5-C7)-1-ona, heteroarilo (C5-C-14) o heterocicloalquilo (C3-C ) no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, independientemente uno de otro, seleccionado del grupo de F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, alquilo (C-|-Cß), S?2-alquilo (C-|-Cß), Oalquil (C-|-C4)-O-alquilo (C-|-Cß), -alquil (C-|-C )-C(O)-Oalquilo (C-|-Cß), Oalquilo (C-|-Cß), alquenilo (C2-Cß), cicloalquilo (C3-Cd), -alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-Cd) o -cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C-1-C4), en que uno o más grupos CH2 en los radicales alquenilo, alquilo o cicloalquilo pueden estar reemplazados por O o C(O), o bien Oalquenilo (C2-Cß), Ocicloalquilo (C3-C8), Oalquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C8), Ocicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C1-C4), alquinilo (C2-Cß), Oalquinilo (C2-Cß)l, o NR-12R13, en que R12 y R13 se definen, independientemente uno de otro, por H, alquilo (C-|-Cß), alquenilo (C2-Cß), cicloalquilo (C3-Cd), -alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-Cd), -cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C-|- C ), alquinilo (C2-C6), C(O)-W-alquilo (C?-C6), C(O)-W- alquenilo (C2-Cß), C(O)-W-cicloalquilo (C3-C8), C(O)-W-alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-Cd), C(O)-W-cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C-1-C4) o C(O)-W-alquinilo (C2-Cß), en que W es un enlace covalente, -O- o -NH-; y sus sales farmacológicamente aceptables. Se da preferencia, además, a compuestos de la fórmula (II), en que R-| y R2 son independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, NO2, CN, OH, alquilo (C-|-Cß), alquenilo (C2-Cß), cicloalquilo (C3-Cd), -alquil (C-j- C4)-cicloalquilo (C3-Cd), -cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C-1-C4), Oalquilo (C-|-Cß), Oalquenilo (C2-Cß), Ocicloalquilo (C3-Cd), -O-alquil (C-1-C4)- cicloalquilo (C3-Cd) u -O-cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C-1-C4), R3 es F, Cl, Br, NO2, CN, OH, alquilo (C-|-Cß), alquenilo (C2-Cß), cicloalquilo (C3-Cd)l, -alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-Cd), -cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C-1-C4), Oalquilo (C-|-Cß), Oalquenilo (C2-C ), Ocicloalquilo (C3-Cd), -O-alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-Cd) u -O- cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C-1-C4), R5 es OH, NH2 o NHOH, L se define por un enlace covalente o -(CH2)q-, en que q es 1 ó 2; R4 es fenilo o piridilo, en que fenilo y piridilo están opcionalmente sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente uno de otro, del grupo de F, Cl, Br, CN, OH, NO2, -O-alquilo (C-|-Cß), alquilo (C-|-Cß), alquenilo (C2-Cß), alquinilo (C2- Cß), cicloalquilo (C3-C8), alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C8), -cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C-1-C4), Oalquenilo (C2-C ), Ocicloalquilo (C3-Cd), Oalquil (C?-C4)-cicloalquilo (C3-C3), -O-cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C-|- C4), alquinilo (C2-Cß), Oalquinilo (C2-Cß), o NR3R9, en que R8 y R9 son, independientemente uno de otro, H o alquilo (Ci-Cd), y en que fenilo o piridilo está opcionalmente sustitutido con un grupo T-ue T se define por un enlace covalente u -O-, y Z se selecciona del grupo de fenilo; heteroarilo (C5-C-10), preferiblemente piridilo, pirazolilo o indolilo; heterocicloalquilo C5-C7, de manera particularmente preferible morfolinilo; benzociclo-alquen (C5-C7)-1-on-ilo, preferiblemente indan-1-on-ilo; en que fenilo, heteroarilo (C5-C10), heterocicloalquilo C5-C7 y benzociclo-alquen (C5-C7)-1-on-ilo están no sustituidos o están sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente uno de otro, del grupo de F; Cl; Br; CN; OH; alquilo (C-|-Cß), en que uno o más átomos de H pueden estar reemplazados por átomos de F, preferiblemente CF3; -S?2alquilo (C-|- Cß), preferiblemente -SO2CH3; Oalquilo (C-|-Cß), en que uno o más átomos de H pueden estar reemplazados por átomos de F, preferiblemente OMe, OEt, O(CH2)3CH3, OCF3 u OCH2CF3; -CH2-C(O)-Oalquilo (C-|-C6), preferiblemente -CH2-C(O)-OMe o -CH2-C(O)-OEt; -O-alquil (C-1-C4)- O-alquilo (C-|-Cß), preferiblemente -O(CH2)2?CH3; NR-12R13, en que R-I2 y R-13 se definen, independientemente uno de otro, por H, C(O)-W-alquilo (C-|-Cß), o C(O)-W-alquinilo (C2-Cß), en que W es un enlace covalente u -O-, preferiblemente NHC(O)O(i-Pr), NHC(O)OCH2C=CCH3 o NHC(O)CH3; y n es 1 , en que uno o más átomos de H en radicales alquilo (C-|-Cß), alquilo (C-1-C4), alquenilo (C2-Cß), cicloalquilo (C3-Cd) o alquinilo (C2-Cß) pueden estar reemplazados opcionalmente, de forma independiente uno de otro, por átomos de F, y sus sales farmacológicamente aceptables. Se da particular preferencia a compuestos de la fórmula (II), en que R-| y R2 son, independientemnete uno de otro, H o alquilo (C-|-Cß), R3 es F, Cl, Br, alquilo (C-|-Cß) u Oalquilo (C-|-Cß), A es C(O)NHOH, L se define por un enlace covalente o -(CH2)q-, en que q es 1 ó 2; R4 es fenilo o, preferiblemente, piridilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales, seleccionados, independientemente uno de otro, del grupo de F; Cl; NO2; alquilo (Ci-Cß), preferiblemente metilo o etilo; Oalquilo (C-|-Cß), preferiblemente O-metilo; en que fenilo y piridilo están sustitutidos, además, con un grupo T-Z, y T se define por un enlace covalente; -O-; -S-; -O-alquilo (C-1-C4)-, preferiblemente -O-CH2-; u -O-C(O)-, y Z se selecciona del grupo de fenilo o piridilo, en que fenilo o piridilo están no sustituidos o están sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente uno de otro, del grupo de F; Cl; u Oalquilo (C-|-Cß), en que uno o más átomos de H pueden estar reemplazados por átomos de F, preferiblemente O-metilo, O-etilo u OCF3; n es 1 , y sus sales farmacológicamente aceptables. Se da particular preferencia, además, a compuestos de la fórmula (II), en que Rl y R2 son, independientemnete uno de otro, H, metilo o etilo, R3 es F u O-metilo, A es C(O)NHOH, R4 es fenilo o, preferiblemente, piridilo, sustitutido con un radical T-Z, en que T se define por un enlace covalente u -O-, y Z se selecciona del grupo de fenilo o piridilo, en que el grupo fenilo o piridilo está no sustituido o está sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, preferiblemente un sustituyente, y los sustituyentes se seleccionan, independientemente uno de otro, del grupo de F, Cl, Br, u Oalquilo (C-|-Cß), en que uno o más átomos de H en radicales alquilo (C-|-Cß) pueden estar opcionalmente reemplazados, independientemente uno de otro, por átomos de F; preferiblemente F, Cl, O-metilo, O-etilo, OCF3, L se define por un enlace covalente, y n es 1 , y sus sales farmacológicamente aceptables. Compuestos de la fórmula (II) específicamente preferidos de manera particular son los seleccionados del grupo de 71 d-fluoro-5-metil-2-(6-fenoxipiridina-3-sulfonil)-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1 -hidroxicarboxamida; 72 2-(4'-clorobifenil-4-sulfonil)-5-fluoro-d-metoxi-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1 -hidroxicarboxamida; 73 2-(4,-clorobifenil-4-sulfonil)-d-fluoro-5-metil-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1 -hidroxicarboxamida; 74 5-etil-8-fluoro-2-(6-fenoxipiridina-3-sulfonil)-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1 -hidroxicarboxamida; 75 2-(4,-clorofenil-4-sulfonil)-5-etil-8-fluoro-tetrahidroisoquinolina-1- hidroxicarboxamida; 76 d-fluoro-2-[6-(4-metoxifenoxi)piridina-3-sulfonil]-5-metil-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1-hidroxicarboxamida; 77 d-fluoro-5-metil-2-[6-(4-trifluorometoxifenoxi)piridina-3-sulfonil]-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1 -hidroxicarboxamida; 7d 2-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil]-d-fluoro-5-metil-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1 -hidroxicarboxamida; 79 d-fluoro-5-metil-2-[4-(piridin-4-iloxi)bencenosulfonil]-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1 -hidroxicarboxamida; dO d-fluoro-5-etil-2-[4-(piridin-4-iloxi)bencenosulfonil]-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1 -hidroxicarboxamida; 61 2-[6-(4-etoxifenoxi)piridina-3-sulfonil]-d-fluoro-5-metil-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1 -hidroxicarboxamida; 62 2-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil]-5-etil-d-fluoro-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1 -hidroxicarboxamida; 33 (R)-2-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil]-5-metil-d-fluoro-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1-hidroxicarboxamida; 64 (S)-2-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil]-5-metil-d-fluoro-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1 -hidroxicarboxamida; 65 (R)-2-[6-(4-etoxifenoxi)piridina-3-sulfonil]-5-metil-d-fluoro-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1 -hidroxicarboxamida; d6 (S)-2-[6-(4-etoxifenoxi)piridina-3-sulfonil]-5-metil-d-fluoro-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1 -hidroxicarboxamida; d7 5-metil-2-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-d-fluoro-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1-hidroxicarboxamida; dd (R)-5-metil-2-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-d-fluoro-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1-hidroxicarboxamida; 69 (S)-5-metil-2-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-d-fluoro-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1 -hidroxicarboxamida. Si los compuestos de las fórmulas (I) o (II) contienen uno o más centros de asimetría, los mismos pueden tener la configuracuión tanto S como R, independientemente uno de otro. Los compuestos pueden estar en forma de isómeros ópticos puros, de diastereoisómeros, de racematos o de mezclas en todas las relaciones. Radicales heteroarilo (C5-C-14) son compuestos de anillo (C5- C-14) mono-, bi- o tri-cíclicos en los que uno o más átomos del anillo son átomos de oxígeno, átomos de azufre o átomos de nitrógeno, p. ej. 1 , 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno, 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de azufre o una combinación de diversos heteroátomos. Los radicales heteroarilo pueden estar fijados a través de todas las posiciones, por ejemplo a través de la posición 1 , la posición 2, la posición 3, la posición 4, la posición 5, la posición 6, la posición 7 o la posición 6. Los radicales heteroarilo pueden estar no sustituidos o pueden estar sustituidos una o más veces, por ejemplo una, dos o tres veces, con radicales R-. idénticos o diferentes. Ejemplos de heteroarilos apropiados son 2- ó 3-tienilo, 2- ó 3-furilo, 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 1 ,2,3-triazol-1-, -4- ó 5-ilo, 1 ,2,4-triazol-1-, -3- ó -5-ilo, 1- ó 5-tetrazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 1 ,2,3-oxadiazol-4- ó 5-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3- ó -5-ilo, 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo ó -5-¡lo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazol-2- ó -5-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3- ó -5-ilo, 1 ,2,3-tiadiazol-4- ó 5-ilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ó 6-pirimidinilo, 3- ó 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 3-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u d-isoquinolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u d-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u d-cinolinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-u d-quinoxalinilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- u d-ftalazinilo. Están tambiérn incluidos los correspondientes N-óxidos de estos compuestos, es decir, por ejemplo 1-oxi-2-, 3- ó 4-piridilo. Radicales heteroarilo preferidos son los radicales heteroarilo de 5 ó 6 miembros, por ejemplo imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo y oxazolilo, y piridilo y pirimidinilo. Se prefieren también los sistemas de anillo condensados benzofuranilo, bencimidazolilo e indolilo. Pirazolilo, indolilo y piridilo se prefieren específicamente. El término (CH2)q, en el que q es el número entero cero, 1 , 2, 3 ó 4, significa, por ejemplo, el radical metileno cuando n es 1 , y el radical etileno cuando n es 2. Unidades CH2 apropiadas son también los grupos CH3 terminales en una cadena de alquilo, que se consideran a este respecto como grupos CH2-H. Una afirmación análoga se aplica a unidades CH, que pueden considerarse tanto como carbonos terciarios como también como parte de un grupo CH2- (-HCH-)- o CH3- (H2CH-). El término alquilo (C-|-Cß) significa radicales hidrocarbonados, cuya cadena de carbonos es lineal o ramificada y comprende 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2,3-dimetilbutano o neohexilo. El término -alquilo (C1-C4), como subconjunto de alquilo (C-|-Cß), significa radicales hidrocarbonados, cuya cadena de carbonos es lineal o ramificada y comprende 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, iso-butilo, butilo o butilo terciario. Un grupo alquilo (C-|-Cß), en el que uno o más átomos de H están reemplazados por átomos de F, es, por ejemplo, trifluorometilo, trifluoroetilo. Un grupo Oalquilo (C-|-Cß) es, por ejemplo, metoxi, etoxi. Un grupo Oalquilo (C-|-Cß), en el que uno o más átomos de H están reemplazados por átomos de F es, por ejemplo, trifluorometoxi o trifluoroetoxi. El término alquenilo (C2-Cß) significa radicales hidrocarbonados, cuya cadena de carbonos es lineal o ramificada y comprende 2 a 6 átomos de carbono y tienen, dependiendo de la longitud de la cadena, 1 , 2 ó 3 dobles enlaces, por ejemplo etenileno, propenileno, isopropenileno, isobutenileni o butenileno; los sustituyentes en el doble enlace, en caso de ser posible, pueden tener, en principio, la orientación E o Z. Los dobles enlaces pueden ser ambos internos y terminales. El término alquinileno (C2-Cß) significa radicales hidrocarbonados, cuya cadena de carbonos es lineal o ramificada y comprende 2 a 6 átomos de carbono y tienen, dependiendo de la longitud de la cadena 1 ó 2, triples enlaces, por ejemplo etinilo, propenilo, isopropinilo, isobutilinilo, butinilo, pentinilo o isómeros de pentinilo o hexinilo o isómeros de hexinilo. Los triples enlaces pueden ser ambos internos y terminales. El término cicloalquilo (C3-C ) significa radicales derivados de monociclos de 3 a 6 miembros, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o ciclooctilo. Un grupo -alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-Cd) es un grupo cicloalquilo (C3-Cd) terminal que está enlazado a través de un radical alquilo (C-1-C4), por ejemplo ciclopropilmetilo.

El término heterocicloalquilo (C3-Cd) significa radicales derivados de monociclos de 3 a d miembros, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o ciclooctilo, en los que uno o más átomos del anillo son átomos de oxígeno, átomos de azufre o átomos de nitrógeno, p. ej. 1 , 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno, 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de azufre o combinaciones de diversos heteroátomos. Los radicales heterocicloalquilo (C3-Cd) pueden estar fijados a través de todas las posiciones, por ejemplo a través de la posición 1 , la posición 2, la posición 3, la posición 4, la posición 5, la posición 6, la posición 7 o la posición d. Radicales heterocicloalquilo (C3-C8) pueden estar no sustituidos o estar sustituidos una o más veces, por ejemplo una vez, dos veces o tres veces, con radicales R1 idénticos o diferentes. Los radicales heterocicloalquilo (C3- Cd) son, por ejemplo, pirrolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piranilo, dioxanilo, morfolinilo. Se prefieren radicales heterocicloalquilo (Cs-Cß), y se prefiere particularmente morfolinilo. Radicales benzociclo-alquen (C5-C7)-1-ona son radicales que comprenden un anillo (C5-C7) condensado a un anillo de bencilo y, así, que comprenden 9-11 átomos de carbono. Se prefieren derivados de 1 ,2-benzo-1 ,2-alquen (C5-C7)-ona, y el anillo (C5-C7) está, de manera particularmente preferida, perhidrogenado. Benzociclo-alquen (C5-C7)-1-onas son, por ejemplo, indan-1-ona; 3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona ó 6J,d,9-tetrahidrobenzociclohepten-5-ona, de manera particularmente preferible indan-1-ona.

A menos que se indique de otro modo, es opcionalmente posible que uno o más átomos de H en radicales alquilo (C-|-Cß), alquilo (C-1-C4), alquenilo (C2-Cß), cicloalquilo (C3-C8) o alquinilo (C2-Cß) estén reemplazados, de forma independiente uno de otro, por átomos de F. Sales farmacológicamente aceptables de compuestos de la fórmula (I) significan tanto sus sales orgánicas como inorgánicas, según se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences (17a edición, página 1418 (1985)). Debido a la estabilidad física y química y a la solubilidad, se da preferencia a los grupos de carácter ácido, entre otros a sales de sodio, potasio, calcio y amonio; se da preferencia a grupos de carácter básico, entre otros a sales de ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido metilsulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, o de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos, por ejemplo en forma de hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, sulfatos, metanosulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumaratos, malatos, gluconatos, y sales de aminoácidos, de bases naturales o ácidos carboxílicos. La preparación de sales fisiológicamente toleradas a partir de compuestos de las fórmulas (I) y (II) que son capaces de la formación de sales, incluidas sus formas estereoisómeras, tiene lugar de una manera per se conocida. Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) forman sales de metales alcalinos, de metales alcalinotérreos estables o de amonio opcionalmente sustituidas con reactivos de carácter básico, tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, alcoholatos y amoniaco, o bases orgánicas, por ejemplo trimetil- o trietil- amina, etanolamina, dietanolamina o trietanolamina, trometamol, o bien aminoácidos de carácter básico, por ejemplo lisina, ornitina o arginina. En los casos en los que los compuestos de la fórmula (I) o (II) tienen grupos de carácter básico, también se pueden preparar sales por adición de ácidos estables con ácidos fuertes. Adecuados para este fin son tanto ácidos inorgánicos como orgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, hemisulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, 4-bromobencenosulfónico, ciclohexilamido-sulfónico, trifluorometilsulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, acético, oxálico, tartárico, succínico, glicerolfosfórico, láctico, málico, adípico, cítrico, fumárico, maleico, glucónico, glucurónico, palmítico o trifluoroacético. La invención se refiere, además, a un procedimiento para preparar compuestos de las fórmulas (I) y (II), el cual se caracteriza como sigue. Compuestos de las fórmulas (I) que no están sustituidos en la estructura básica de tetrahidroisoquinolina se pueden preparar partiendo de ácido tetrahidroisoquinolina-1 -carboxílico (IV) comercialmente disponible. Como alternativa a ello, (IV) se puede sintetizar mediante hidrogenación catalítica del ácido isoquinolina-1 -carboxílico (lll) comercialmente disponible con hidrógeno en presencia de Pt?2 (J. Chem. Soc. 1947, 129).

Otros procedimientos para la síntesis son igualmente conocidos. Un ejemplo ampliamente aplicable es la ciclación de Pictet-Spengler partiendo de 2-feniletilamina. Este procedimiento se describe en detalle en el documento WO93/12091 , en el que, en síntesis, 2-fenil-1-aminoalcanos y aldehidos se condensan con la adición de un ácido, por ejemplo HCl o ácido trifluoroacético. Ambas posibilidades de síntesis proporcionan en cada caso mezclas de enantiómeros (racematos) del compuesto de la fórmula (IV). Ácidos tetrahidroisoquinolina-1 -carboxílicos quirales están comercialmente disponibles o se pueden obtener mediante procedimientos descritos. Es posible, por ejemplo, lograr la separación en los antípodas ópticos a través de sales diastereoisómeras. Un procedimiento con 3-(4-nitrofenil)-2-amino-1 ,3-propanodiol quiral se detalla, por ejemplo, en el documento WO9312091 ya mencionado. En este caso, el ácido tetrahidroisoquinolina-1 -carboxílico (IV) se convierte en el derivado de benciloxicarbonilo, apropiadamente N-protegido, que luego se hace reaccionar, mediante la formación de la sal, con el 3-(4-nitrofenil)-2-amino-1 ,3-propanodiol previamente mencionado. Las sales diastereoisómeras que resultan de ello se pueden separar una de otra sobre la base de diferentes propiedades de cristalización. La liberación del ácido y la eliminación del grupo protector uretano proporciona, finalmente, los dos ácidos tetrahidroisoquinolina-1 -carboxílicos enantiómeros. Es igualmente posible llevar a cabo separaciones cromatográficas en fases quirales con buenos resultados. Por ejemplo, de esta manera se pueden obtener productos intermedios quirales puros en cuanto a los enantiómeros y productos finales, es decir es posible inicialmente sintetizar una mezcla de productos finales que comprenden los respectivos derivados de ácido R- y S-tetrahidroisoquinolina-1 -carboxílico, y subsiguientemente separar estos úiltimos, por ejemplo por métodos de HPLC quirales. El ácido carboxílico (IV) se puede luego transformar, mediante conversión intermedia en el correspondiente éster trimetilsilílico y reacción con un cloruro de sulfonilo CI-S(O)2-L-R4, en la sulfonamida (V). Agentes sililantes que se pueden utilizar en este caso son, por ejemplo, N,O-bistrimetilsililacetamida (BSA) o N,O-bistrimetilsililtrifluoroacetamida.

La sulfonamida (V) se puede luego convertir en el ácido hidroxámico (VI) análogo. A este respecto, el ácido carboxílico se convierte en el cloruro de carbonilo de una manera conocida por el experto, tal como, por ejemplo, mediante reacción con un éster clorofórmico, tal como cloroformiato de etilo CIC(O)OEt. En lugar de los cloruros de carbonilo, es posible utilizar los anhídridos mixtos análogos. A esto le sigue la reacción con hidroxilamina o una hidroxilamina O-protegida, por ejemplo trimetilsilil-hidroxilamina, dando como resultado los ácidos hidroxámicos deseados después de la desprotección. Para el ejemplo de hidroxilamina trimetilsilil-protegida, esto tiene lugar mediante tratamiento con un ácido .

La síntesis de los ácidos tetrahidroisoquinolina-1 -hidroxámicos sustituidos se describe a continuación para el ejemplo de los derivados 8-sustituidos y tiene lugar, por ejemplo, mediante el siguiente procedimiento: Partiendo de compuestos de partida de la fórmula (Vil) comercialmente disponibles, se preparan los correspondientes esteres de ácidos benzoil-carboxílicos (VIII) mediante acilación de Friedel-Crafts, por ejemplo con CI-C(O)-C(O)OEt en presencia de un ácido de Lewis y/o un ácido prótico (J. March, Advanced Organic Synthesis, 4a Edición, John Wiley & Sons, 1992). Ácidos de Lewis adecuados son todos los ácidos de Lewis convencionales conocidos por el experto, tales como, por ejemplo, AICI3, ZnCl2, FeCl3, TÍCI4, trifluorometanosulfonatos de los metales de tierras raras, por ejemplo escandio. Un ejemplo de un ácido prótico que se puede utilizar es ácido trifluorometanosulfónico.

Los productos de Friedel-Crafts (VIII) se pueden convertir luego, mediante aminación reductora, por ejemplo con dimetoxietilamina de una manera conocida por el experto (véase, por ejemplo, Roesky et al., Angewandte Chemie 2003, 42(24), 2708-2710) en un acetal de la fórmula (IX).

La reacción subsiguiente del compuesto (IX) con cloruro de acetilo proporciona las acetamidas (X) y la ciclación mediada por un ácido de Lewis, preferiblemente mediada por AICI3, da como resultado dihidroisoquinolinas de la fórmula (XI) (de manera análoga a Journal of Organic Chemistry (1980), 45(10), 1950-1953).

La hidrogenación catalítica con Pd/C e hidrógeno proporciona una tetrahidro-isoquinolina de la fórmula (XII) y una subsiguiente escisión de amida de carácter ácido y éster, por ejemplo, ácido clorhídrico concentrado, da como resultado la tetrahidroisoquinolina (XIII) d-sustituida deseada en forma del correspondiente hidrocloruro, que se puede convertir, mediante tratamiento con cantidades equimolares de base, tal como, por ejemplo, NaHC?3 o aminas orgánicas, tales como, por ejemplo, trietilamina de una manera conocida por el experto, en la correspondiente base libre.

La síntesis ulterior tiene lugar en analogía a las reacciones (IV) ? (V) ? (VI) mostradas inicialmente antes para dar los ácidos carboxílícos (XIV) partiendo de (XIII) utilizando BSA y la subsiguiente reacción con Cl-S(O)2-L-R4 y, finalmente, para dar los ácidos hidroxámicos (XV) deseados utilizando esteres clorofórmicos, preferiblemente cioroformiato de etilo, subsiguiente reacción con una hidroxiamina protegida y tratamiento de carácter ácido: (XV) Alternativamente, son posibles ácidos tetrahidroisoquinolina-1-carboxílicos o sus esteres a través de una ciclación de Pictet-Spengler, en que las correspondientes feniletilaminas (XVI) se convierten, por ejemplo con un glioxilato, preferiblemente glioxilato de etilo, en el éster tetrahidroisoquinolina-1 -carboxílico de la fórmula (XVII) deseado.

R3 COOEt (XVI) (XVII) Se podría concebir obtener los bloques de construcción (XVII) deseados puros en cuanto a los enantiómeros utilizando esteres quirales de ácido glioxílico o sus análogos (véase Tetrahedron Lett; 40, 1999, 4969-4972). Es igualmente posible emplear ácidos de Lewis quirales en reacciones de Pictet-Spengler enantioselectivas. Una alternativa adicional partiría de los productos intermedios (XVI) para preparar los bloques de construcción de entramado (XVII) deseados mediante una reacción de Bischier-Napieraiski. Para este fin, las feniletilaminas (XVI) se convierten, de una manera conocida por el experto, en las correspondientes glioxilamidas (XVIII), por ejemplo con glioxalato de etilo, y éstas se convierten, mediante tratamiento con POCI3 y subsiguiente reducción, por ejemplo con hidruros complejos o hidrogenación catalítica, en los bloques de construcción XVII deseados (véase Org. Lett.; 616, 2931-2934, 2003).

(XVIII) La obtención de las 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c]azepinas análogas, partiendo de las fenilpropilaminas, que son homologas a (XVI), por medio de una reacción de Pictet-Spengler se describe, por ejemplo, en J.

Chem. Soo, Perkin. Trans. 1 ; 1974, 2602. Los radicales R-| , R2, R3, R4 y L en los compuestos de las fórmulas (V) a (XVIII) (caso de estar presentes) se definen de acuerdo con la definición general para el compuesto de la fórmula (I). Sorprendentemente, se ha encontrado que al desplazar la función ácido hidroxámico de la posición 3 a la posición 1 del resto tetrahidroisoquinolina hace posible aumentar considerablemente la estabilidad metabólica de los compuestos de la invención. Así, el compuesto (D) muestra in vivo una conversión considerablemente mayor en el ácido carboxílico (E) que la del correspondiente compuesto (F) en el ácido carboxílico (G). Esto se puede demostrar de forma inequívoca por medio de las relaciones Cmax (ácido hidroxámico:ácido carboxílico).

(D): R = NHOH (E): R = OH Cmax (D):(E) = 2,0 F; R = NHOH (G): R = OH Cmax (F):(G) = 32,5 De acuerdo con la presente invención, se alcanza una estabilización adicional de la funcionalidad ácido hidroxámico introduciendo sustituyentes en la posición d del resto tetrahidroisoquinolina. Además, los compuestos de la fórmula (I) muestran una selectividad incrementada en relación con MPM-2 y MPM-9 con una ligera inhibición de MPM-1. Se conocen efectos secundarios adversos a partir de diversos estudios clínicos de inhibidores de MPM, especialmente para la indicación cáncer. Se han sugerido varias teorías para explicar los mecanismos de los efectos secundarios adversos. Entre otros, se ha sugerido la inhibición de MPM-1 para los efectos secundarios músculo-esqueléticos (Heart Failure Reviews, 9, 63-79, 2004; Arthritis & Rheumatism, 4d, 1742-1749, 2003). Por este motivo, los compuestos de la fórmula (I) o (II) que se prefieren son aquellos en los que R5 se define por fenilo o heteroarilo sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, veniendo dado uno de estos sustituyentes por T-Z. Además, compuestos de la fórmula (I) o (II) con una cadena lateral larga -L-R4 muestran una elevada selectividad en relación con MPM-1.

Esto se puede demostrar mediante los siguientes compuestos a modo de ejemplo: Para un compuesto comparativo correspondiente a Ma et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 47-50) la relación de inhibición de MPM1 a MPM9 es 3J.

Para un compuesto de la fórmula (I), en que n es l ; R-| , R2, R3 es H; A es C(O)NHOH; L es un enlace covalente; R4 es fenilo sustituido con un sustituyente T-Z, en que T es -O- y Z es fenilo sustituido con un sustituyente 4-metoxi, la relación de inhibición de MPM1 a MPM9 es 60. La invención también se refiere a medicamentos con un contenido eficaz de al menos un compuesto de la fórmula (I) y/o (II) y/o de una sal del compuesto de la fórmula (I) y/o (II) fisiológicamente tolerada y/o una forma opcionalmente estereoisómera del compuesto de la fórmula (I) y/o (II), junto con un vehículo, aditivo y/u otros ingredientes activos y excipientes farmacéuticamente adecuados y fisiológicamente tolerados. Debido a las propiedades farmacológicas, los compuestos de la invención son adecuados para la profilaxis y/o terapia selectivas de todos los trastornos en cuyo progreso está implicada una actividad reforzada de metaloproteinasas. Éstos incluyen todas las indicaciones descritas en la introducción. Éstas son, en particular, trastornos cardiovasculares, tales como la remodelación del corazón después de un infarto de miocardio y aterosclerosis. Además, incluyen angina de pecho inestable, fallo cardiaco, estenosis, choque séptico y la profilaxis de infartos de miocardio y de cerebro. Los compuestos de las fórmula (I) y/o (II) son, además, adecuados para el tratamiento de inflamaciones, cánceres, metástasis de tumores, caquexia, anorexia, ulceración, trastornos degenerativos de las articulaciones, tales como osteoartrosis, espondilosis, condrolisis tras un trauma de la articulación o una inmovilización prolongada de la articulación después de lesiones de menisco o patela o desgarres de ligamentos. También incluyen trastornos del tejido conjuntivo tales como colagenosis, trastornos periodontales, perturbaciones de la cicatrización y trastornos crónicos del sistema locomotriz, tales como artritis, artropatías inflamatorias agudas y crónicas, inmunológica o metabólicamente relacionadas, mialgias y perturbaciones del metabolismo de los huesos. Los medicamentos de la invención se pueden administrar por vía oral, por inhalación, por vía rectal o transdermal, o por inyección subcutánea, intraarticular, intraperitoneal o intravenosa. Se prefiere la administración por vía oral. La invención también se refiere a un procedimiento para producir un medicamento, que comprende convertir al menos un compuesto de la fórmula (I) y/o (II) con un vehículo farmacéuticamente adecuado y fisiológicamente tolerado y, en caso de ser apropiado, ingredientes activos, aditivos o excipientes adecuados adicionales en una forma de dosificación adecuada. Ejemplos de formulaciones sólidas o farmacéuticas adecuadas son granulos, polvos, tabletas revestidas, tabletas, (micro)cápsulas, supositorios, jarabes, soluciones orales, suspensiones, emulsiones, gotas o soluciones inyectables, y productos con una liberación retardada del ingrediente activo, en cuya producción se utilizan excipientes o vehículos fisiológicamente tolerados convencionales, tales como desintegrantes, aglutinantes, agentes de revestimiento, agentes de expansión, deslizantes o lubricantes, saboreantes, edulcorantes y solubilizantes. Excipientes que se utilizan frecuentemente y que se pueden mencionar son carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, manitol y otros azúcares, talco, proteínas de la leche, gelatina, almidón, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales, tales como aceite de hígado de pescado, aceite de girasol, de cacahuete o de sésamo, polietilenglicol y disolventes tales como, por ejemplo, agua estéril y alcoholes monohídricos o polihídricos, tal como glicerol. Preferiblemente, los productos farmacéuticos se preparan y administran en unidades de dosificación, comprendiendo cada unidad, en calidad de ingrediente activo, una dosis particular del compuesto de la invención de la fórmula I. En el caso de unidades de dosificación sólidas, tales como tabletas, cápsulas, tabletas revestidas o supositorios, esta dosis puede ser de hasta aproximadamente 1000 mg, pero de preferencia aproximadamente 50 a 300 mg, y en el caso de soluciones para inyección en forma de ampolla, hasta aproximadamente 300 mg, pero de preferencia aproximadamente 10 a 100 mg. Las dosis diarias indicadas para el tratamiento de un paciente adulto que pese aproximadamente 70 kg son de aproximadamente 2 mg a 1000 mg de ingrediente activo, de preferencia aproximadamente 50 mg a 500 mg, dependiendo de la actividad del compuesto de la fórmula (I) y/o (II). Sin embargo, en algunas circunstancias, también pueden ser apropiadas dosis diarias mayores o menores. La dosis diaria se puede administrar tanto mediante administración una vez al día en forma de una unidad de dosificación sencilla o bien una pluralidad de unidades de dosificación más pequeñas, y por administración más de una vez al día en dosis divididas a intervalos definidos. Los medicamentos de la invención se administran, por lo general, por vía oral o parenteral, pero, en principio, también es posible el uso rectal. Ejemplos de preparaciones sólidas o líquidas farmacéuticas adecuadas son granulos, polvos, tabletas, tabletas revestidas, (micro)cápsulas, supositorios, jarabes, emulsiones, suspensiones, aerosoles, gotas o soluciones inyectables en forma de ampolla, y productos con una liberación retardada del ingrediente activo, en cuya producción se utilizan normalmente vehículos y adiciones y/o adyuvantes, tales como desintegrantes, aglutinantes, agentes de revestimiento, agentes de expansión, deslizantes o lubricantes, saboreantes, edulcorantes o solubilizantes. Ejemplos de vehículos o excipientes convencionales, farmacológicamente adecuados son carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, manitol y otros azúcares, talco, proteínas de la leche, gelatina, almidón, vitaminas, celulosa y sus derivados, aceites animales o vegetales, polietilenglicoles y disolventes, tales como, por ejemplo, agua estéril, alcohol, glicerol y alcoholes polihídricos. Las unidades de dosificación para la administración oral pueden, en caso apropiado, microencapsularse con el fin de demorar el suministro o prolongarlo a lo largo de un periodo más largo, tal como, por ejemplo, revistiendo o embebiendo el ingrediente activo en forma de partículas en polímeros, ceras o similares, adecuados. Los productos farmacéuticos se preparan y administran preferiblemente en unidades de dosificación, comprendiendo cada unidad, en calidad de ingrediente activo, una dosis particular de uno o más compuestos de los derivados de espirobenzofuran-lactama de la invención. En el caso de unidades de dosificación sólidas, tales como tabletas, cápsulas y supositorios, esta dosis puede ser de hasta aproximadamente 500 mg, pero de preferencia aproximadamente 0,1 a 200 mg, y en el caso de soluciones para inyección en forma de ampolla, de hasta aproximadamente 200 mg, pero de preferencia aproximadamente 0,5 a 100 mg, por día. La dosis diaria a administrar depende del peso corporal, de la edad, del sexo y del estado del mamífero. Sin embargo, en algunas circunstancias, también pueden ser apropiadas dosis diarias mayores o menores. La dosis diaria se puede administrar tanto mediante administración una vez al día en forma de una unidad de dosificación sencilla o bien en una pluralidad de unidades de dosificación más pequeñas, y por administración más de una vez al día en dosis divididas a intervalos definidos. Los medicamentos de la invención se producen convirtiendo uno o más de los compuestos de la invención de la fórmula (I) y/o (II) opcionalmente con uno o más de los vehículos o excipientes convencionales y en una forma de dosificación adecuada. La invención se explica adicionalmente en los ejemplos que siguen. Los datos de porcentaje se refieren al peso. Las relaciones de mezcladura en el caso de líquidos se refieren al volumen, a menos que se establezca de otro modo.

SECCIÓN EXPERIMENTAL Lista de abreviaturas utilizadas: abs. absoluto (a) ACN acetonitrilo APMA acetato p-aminofenilmercúrico ar arilo (desplazamientos químicos a asignar a protones de arilo) BSA N,O-bistrimetilsililacetamida BSTFA bis(trimetilsilil)trifluoracetamida comp. compuesto conc. concentrado (a) DMAP N,N-dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida eq. equivalente ej. ejemplo FA ácido fórmico MG método general LCMS espectrometría de masas por cromatografía líquida Merck Merck KGaA, Alemania p.f. punto de fusión Rt tiempo de retención TFA ácido trifluoroacético TLC cromatografía de capa fina YMC la compañía YMC, Japón Síntesis de los entramados de tetrahidroisoquinolina: Ejemplo 1 : Entramado A (ácido 3-fluoro-5-metiltetrahidroisoquinolina-1-carboxílico) Ejemplo 1.1 : (2-fluoro-5-metilfenil)oxoacetato de etilo 13,64 g (99,9 mmol) de cloruro de etil-oxalilo se añadieron a una suspensión de 14,5 g (109,0 mmol) de AICI3 en 50 ml de diclorometano a 0°C y se agitó a 0°C durante 30 minutos. Después de agitar a la temperatura ambiente durante otros 30 minutos, se añadieron gota a gota 10 g (90,d mmol) de 4-fluorotolueno, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante dos horas. Para el tratamiento, la solución de reacción se vertió en hielo, la fase orgánica se separó y la acuosa se extrajo una vez con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron con MgSÜ4 y se concentraron. Después de la purificación final de gel de sílice, fue posible obtener 7,39 g del producto de Friedel-Crafts deseado. Rendimiento 39%.

Ejemplo 1.2: (2,2-dimetoxietilamino)(2-fluoro-5-metilfenil)acetato de etilo 6, 63 g (32,5 mmol) de (2-fluoro-5-metilfenil)oxoacetato de etilo (del Ejemplo 1.1) se disolvieron en 75 ml de etanol abs. y, a la temperatura ambiente, se añadieron una solución de 17,08 g (162 mmol) de aminoacetaldehído-dimetil-acetal en 40 ml de etanol abs. y 7,80 g (130 mmol) de ácido acético. Después de una hora, se añadieron 2,04 g (32,5 mmol) de cianoborohidruro de sodio y se continuó agitando a la temperatura ambiente.

Después de reposar durante una noche, se añadieron 25-30 ml de una solución de NaHC?3 sat. y la solución de reacción se concentró en vacío. El residuo se recogió en H2O y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron con MgS?4 y el disolvente se separó en vacío. La purificación sobre gel de sílice proporciona el compuesto del título en un rendimiento de 53%.

Ejemplo 1.3: [Acetil(2,2-dimetoxietil)amino](2-fluoro-5-metilfenil)acetato de etilo Una punta de espátula de DMAP se añadió a una solución de 1 ,0 g (3,17 mmol) de (2,2-dimetoxietilamino)(2-fluoro-5-metilfenil)acetato de etilo (del Ejemplo 1.2) en 10 ml de piridina y, a 0°C, se añadió gota a gota una solución de 498 mg (6,34 mmol) de cloruro de acetilo en 2 ml de diclorometano. Después de una hora, se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora más, después de lo cual fue posible establecer una conversión completa. Para el tratamiento, la mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con con solución sat. de NaHC?3. Las fases se separaron y la acuosa se extrajo una vez más con diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron dos veces con HCl 2 N y con H2O. Después de secar con MgSÜ4 y de la separación del disolvente en vacío, se obtuvo la acetamida deseada en un rendimiento cuantitativo, no siendo necesaria purificación ulterior.

Ejemplo 1.4: 2-acetil-5-metil-8-fluoro-1 ,2-dihidroisoquinolina-1 -carboxilato de etilo 10,4 g (7d,0 mmol) de AICI3 se disolvieron en 200 ml de dicloroetano y, a la temperatura ambiente, se añadió una solución de 3,3 g (11 ,13 mmol) de [acetil-(2,2-dimetoxietil)-amino](2-fluoro-5-metilfenil)acetato de etilo (del Ejemplo 1.3) en 90 ml de dicloroetano. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante dos horas. Después de reposar durante una noche, se vertió sobre hielo, y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo dos veces más con diclorometano, y las fases orgánicas se secaron con MgS?4 y se liberaron de disolvente en vacío. El producto bruto (3,64 g) obtenido de esta manera se puede hacer reaccionar ulteriormente sin purificación adicional.

Ejemplo 1.5: 2-acetil-5-metil-d-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 -carboxilato de etilo 3,64 g de 2-acetil-5-metil-d-fluoro-1 ,2-dihidroisoquinolina-1-carboxilato de etilo (del Ejemplo 1.4, producto bruto) se hidrogenaron bajo condiciones estándares en 100 ml de etanol con cantidades catalíticas de paladio sobre carbono (al 10%), añadiéndose catalizador adicional tres veces con el fin de lograr una conversión completa. La filtración y separación del disolvente en vacío fueron seguidas de purificación sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 96:2), resultando en 2,62 g del compuesto del título. Rendimiento d4% (dos etapas).

Ejemplo 1.6: Entramado A (hidrocloruro de ácido 5-metil-d-fluorotetrahidroisoquinolina-1 -carboxílico) 1 ,2 g (4,30 mmol) de 2-acetil-5-metil-d-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 -carboxilato de etilo (del Ejemplo 1.5) se calentaron a reflujo en 25 ml de HCl conc. durante 2,5 horas. A continuación, el disolvente se separó en vacío y el residuo se recogió en H2O y se liofilizó, dando como resultado d50 mg del aminoácido deseado en forma del correspondiente hidrocloruro. Rendimiento 61%.

Ejemplo 2: Entramado B (ácido 5-etil-d-fluorotetrahidroisoquinolina-1-carboxílico) Ejemplo 2.1 : (5-etil-2-fluorofenil)oxoacetato de etilo La preparación se llevó a cabo en analogía al Ejemplo 1.1. Rendimiento: 57%.

Ejemplo 2.2: (2,2-dimetoxietilamino)(5-etil-2-fluorofenil)acetato de etilo La preparación se llevó a cabo en analogía al Ejemplo 1.2. Rendimiento: 32%.

Ejemplo 2.3: [Acetil(2,2-dimetoxietil)amino](5-etil-2-fluorofenil)-acetato de etilo La preparación se llevó a cabo en analogía al Ejemplo 1.3.

Rendimiento: 77%. después de cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/heptano 2:1).

Ejemplo 2.4: 2-acetil-5-etil-d-fluoro-1 ,2-dihidroisoquinolina-1 -carboxilato de etilo La preparación se llevó a cabo en analogía al Ejemplo 1.4. Rendimiento: 54% después de cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/heptano 1 :1).

Ejemplo 2.5: 2-acetil-5-etil-d-fluoro-1 , 2, 3,4-tetrahidroisoquinolina-1 -carboxilato de etilo La preparación se llevó a cabo en analogía al Ejemplo 1.5. Rendimiento: 70%.

Ejemplo 2.6: Entramado B (ácido 5-etil-d-fluorotetrahidroisoquinolina-1-carboxílico) La preparación se llevó a cabo en analogía al Ejemplo 1.6. Rendimiento: cuantitativo.

Ejemplo 3: Entramado C (ácido d-metoxi-5-fluorotetrahidroisoquinolina-1-carboxílico) Ejemplo 3.1 : (5-fluoro-2-metoxifenil)oxoacetato de etilo La preparación se llevó a cabo en analogía al Ejemplo 1.1. Rendimiento: 67%.

Ejemplo 3.2: (2,2-dimetoxietilamino)(5-fluoro-2-metoxifenil)acetato de etilo La preparación se llevó a cabo en analogía al Ejemplo 1.2.

Rendimiento: 59%.

Ejemplo 3.3: [Acetil(2,2-dimetoxietil)amino](5-fluoro-2-metoxifen¡l)-acetato de etilo La preparación se llevó a cabo en analogía al Ejemplo 1.3.

Rendimiento: 9d% después de cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/heptano 2:1).

Ejemplo 3.4: 2-acetil-5-fluoro-d-hidroxi-1 ,2-dihidroisoquinolina-1 -carboxilato de etilo La preparación se llevó a cabo en analogía al Ejemplo 1.4. Rendimiento: 73% después de purificación en gel de sílice (acetato de etilo/heptano 1 :1).

Ejemplo 3.5: 2-acetil-5-fluoro-d-metox¡-1 ,2-dihidroisoquinolina-1 -carboxilato de etilo 1 ,03 g (3,69 mmol) de 2-acetil-5-fluoro-3-hidrox¡-1 ,2-dihidroisoquinolina-1 -carboxilato de etilo (del Ejemplo 3.4) se disolvieron en 20 ml de DMF abs. y se añadieron 2,32 g (16,44 mmol) de sulfato de dimetilo. A la temperatura ambiente, se añadieron 295 mg (7,3d mmol) de NaH (al 60%), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante dos horas. Para el tratamiento, el disolvente se separó en vacío y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con NaOH 1 N. Las fases se separaron y la acuosa se extrajo una vez más con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavaron una vez más con NaOH 1 N y dos veces con H2O, se secaron con MgS?4 y se concentraron. La purificación sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano 1 :2) proporciona el metil-éter deseado en un rendimiento de 50%.

Ejemplo 3.6: 2-acetil-5-fluoro-d-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 -carboxilato de etilo La preparación se llevó a cabo en analogía al Ejemplo 1.5. Rendimiento: d1%.

Ejemplo 3.7: Entramado C (ácido d-metoxi-5-fluorotetrahidroisoquinolina-1-carboxílico) La preparación se llevó a cabo en analogía al Ejemplo 1.6. Rendimiento: 96%.

Ejemplo 4: Entramado D (ácido tetrahidroisoquinolina-1 -carboxílico) El entramado D se preparó mediante un procedimiento descrito en la bibliografía mediante hidrogenación catalítica (catalizador de Adam) a partir de ácido isoquinolina-1 -carboxílico (J. Chem. Soo; 1947, 129).

Ejemplo 5: Entramado D1 (ácido D-tetrahidroisoquinolina-1 -carboxílico) El entramado D1 puro en cuanto a los enantiómeros se prepara según se describe en el documento WO9312091 (véase antes), separando los diastereoisómeros mediante reacción con 3-(4-nitrofenil)-2-amino-1,3-propanodiol por métodos per se conocidos.

Ejemplo 6: Entramado D2 (ácido L-tetrahidroisoquinolina-1 -carboxílico) El entramado D2 puro en cuanto a los enantiómeros se prepara según se describe en el documento WO9312091 (véase antes), separando los diastereoisómeros mediante reacción con 3-(4-nitrofenil)-2-amino-1,3- propanodiol por métodos per se conocidos.

Ejemplo 7: Entramado E (ácido 6-nitrotetrahidroisoquinolina-1 -carboxílico) La síntesis del compuesto nitrado entramado E se puede llevar a cabo en analogía a la síntesis descrita de los derivados de ácido tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico nitrados, la cual se describe en la patente de EE.UU. US 5.962.471. Para este fin, ácido tetrahidroisoquinolina-1-carboxílico se hace reaccionar con nitrato de potasio en ácido sulfúrico conc. al tiempo que se enfría, dando como resultado una mezcla de ácido 6- y 7-nitro-1 , 2, 3,4-tetrahidroisoquinolina-1 -carboxílico, que preferiblemente se puede separar por métodos cromatográficos.

Ejemplo d: Entramado F (ácido 6J-dimetoxitetrahidroisoquinolina-1-carboxílico) El entramado F está comercialmente disponible.

Alternativamente, el entramado se puede preparar por métodos conocidos, por ejemplo mediante una ciclación de Pictet-Spengler, según se describe en j. Org. Chem. 1975, 40, 740-43.

Síntesis de los cloruros de sulfonilo: Ejemplo 9: Cloruro de 4-clorobifeniletanosulfonilo Ejemplo 9.1: 1 -(2-bromoetanona)-4-(4-clorofenil)benceno 4-clorobifenilo (23,6 g; 0,125 mol) se introdujo en porciones en una suspensión agitada de AICI3 (34J g; 0,26 mol) y bromuro de bromoacetilo (25,2 g; 0,125 mol) en 400 ml de CS2 a 0°C y luego se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió subsiguientemente de forma lenta en hielo y se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con solución acuosa de NaHC?3 y agua. Luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El residuo remanente se recristalizó en diclorometano. Rendimiento: 24,2 g (62% de la teoría), p. f: 127 - 123°C, 1 H-RMN(300 MHZ): 5,0 (s, 2 H, CH2); 7,5-8,1 (4 d, 8H, ar); MS(M+H): 311 ,1.

Ejemplo 9.2: Bromuro de 4-clorobifeniletano Terc.-butilamina-borano (27,5 g; 0,31 mol) se añadió a una suspensión agitada de AICI3 (20,0 g; 0,15 mol) en diclorometano (500 ml) a 0°C. Después de haber agitado la mezcla a 0°C durante 15 min, se añadió una solución de 1-(2-bromoetanona)-4-(4-clorofenil)benceno (del Ejemplo 9.1) (16,0 g; 50 mmol) en diclorometano (150 ml), y la mezcla se agitó a 0°C durante 4 h adicionales. Se añadió gota a gota HCl frío diluido (1 N, 30 ml), y luego se llevaron a cabo varias extracciones con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron primero con HCl diluido y luego con salmuera saturada y se evaporaron. Se obtuvo un compuesto oleoso y se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice. Rendimiento: 15 g (cuantitativo), p. f: 142°C; H-RMN(300 MHz): 3,2; 3Jd (2 t, 4 H, CH2); 7,4- 7,7 (4 d, dH, ar); MS(M+H): 296,2.

Ejemplo 9.3: Sal sódica de ácido 4-clorobifeniletanosulfónico Bromuro de 4-clorobifeniletano (del Ejemplo 9.2) (14,d g; 50 mmol) se disolvió en una mezcla de etanol y agua (1 :1 , 200 ml). Se añadieron sulfito de sodio (9,5 g; 75 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (1 ,8 g, 5 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se separó por decantación de una pequeña cantidad de un sólido, y el volumen se redujo mediante evaporación parcial bajo presión reducida. El producto cristalizó tras el enfriamiento y se separó por filtración y se recristalizó en MeOH/H2O. Luego se secó bajo presión reducida. Rendimiento: 13,9 g (94% de la teoría). 1H-RMN(300 MHz): 2,6; 2,95 (2 m, 4 H, CH2); 7,3-7,7 (4 d, 8H, ar). Ejemplo 9.4: Cloruro de 4-clorobifeniletanosulfonilo, cloruro de 4-fluorobifeniletanosulfonilo y cloruro de bifeniletanosulfonilo Se añadió pentacloruro de fósforo (3,2 g; 15 mmol) a una suspensión de la sal sódica de ácido 4-clorobifeniletanosulfónico (4,d g; 15 mmol) en oxicloruro de fósforo (50 ml). La mezcla se calentó a 60°C durante 6 h y luego se vertió sobre hielo tras la adición de cloruro de metileno. La mezcla se neutralizó con solución saturada de NaHCO3, y la fase orgánica se separó, se secó y se evaporó bajo presión reducida. Rendimiento: 5 g (cuantitativo). 1H-RMN(300 MHz): 2,9 (m, 4 H, CH2); 7,3-7,7 (4 d, dH, ar). El cloruro de 4-fluorobifeniletanosulfonilo y el cloruro de bifeniletanosulfonilo se pueden preparar por el mismo método, en analogía a cloruro de 4-clorobifenilsulfonilo. Los cloruros de sulfonilo utilizados para los compuestos de los Ejemplos 31 y 32 (Tabla 1) se prepararon por métodos conocidos, véase, por ejemplo, el documento US 4.349.56d. Los cloruros de sulfonilo empleados para el compuesto del Ejemplo 44 (Tabla 1) se preparó de acuerdo con ejemplos conocidos a partir de fenoxifenol, por reacción con el triflato de trifluoroetanol en analogía al documento US 20020103242 y subsiguiente clorosulfonación con (1) ácido clorosulfónico y (2) cloruro de oxalilo, según se describe en el documento US 6.153.757. Los cloruros de ácido empleados para los compuestos de los Ejemplos 47, 4d, 49, 57 y 5d (Tabla 1) se prepararon mediante clorosulfonación/cloración de los precursores apropiados, según se describe en el documento US 6.153.757. Los cloruros de sulfonilo empleados para el compuesto del Ejemplo 50 (Tabla 1) se preparó de acuerdo con ejemplos conocidos partiendo de 4-fenoxifenol, por reacción con el triflato de trifluoroetanol en analogía al documento US 20020103242 y subsiguiente clorosulfonación con (1) ácido clorosulfónico y (2) cloruro de oxalilo, según se describe, por ejemplo, en el documento US 6.153.757.

Métodos Generales A1-A3: Síntesis de los compuestos de los ejemplos por reacción de los entramados A, B, C, D, D1 , D2, E o F para dar los correspondientes ácidos N-sulfoniltetrahidroisoquinolina-1 -carboxílicos: Método General A1 El bloque de construcción ácido tetrahidroisoquinolina-1-carboxílico (1 ,0 eq. del entramado particular) se introduce en diclorometano (5 ml/1 mmol), y se añaden 2,0 eq. de diisopropiletilamina. A la adición de 1 ,2 eq. de BSA le sigue la agitación a temperatura ambiente durante dos horas y luego, a 0°C, se añade gota a gota una solución de 1 ,2 eq. del cloruro de sulfonilo en 5 ml de diclorometano. Después de haber reposado la solución de reacción a la temperatura ambiente durante una noche, se lava con HCl 1 N.

Las fases se separan y la acuosa se extrae una vez más con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con H2O, se secan con MgSÜ4 y se liberan de disolvente en vacío. La subsiguiente cromatografía sobre gel de sílice proporciona los ácidos N- sulfoniltetrahidroisoquinolina-1 -carboxílicos deseados.

Método General A2 Un ácido carboxílico se disolvió en NaOH 0,5-2 molar, en caso apropiado con la adición de 10-50% de un codisolvente orgánico tetrahidrofurano (THF) o DMF. El cloruro de ácido (1-1 ,2 equivalentes, preferiblemente 1 ,1) se disolvió en THF (concentración 0,05 a 1 M) y se añadió lentamente gota a gota. Se añadió automáticamente NaOH 2 N en un autotitulador a la temperatura ambiente para mantener el pH constante. pH ajustado: 8-12, preferiblemente 9-11. Después de completarse la reacción, evidente por el no consumo adicional de NaOH, el codisolvente orgánico se separó en un evaporador rotatorio, y la solución o suspensión acuosa se mezcló con acetato de etilo y se acidificó con HCl 1 N. Después de la separación de la fase orgánica y de la extracción renovada de la fase acuosa con acetato de etilo, las fases orgánicas se reunieron y secaron sobre Na2S?4 y luego el disolvente se separó bajo presión reducida. El producto bruto se hizo reaccionar directamente o se purificó mediante cromatografía.

Método General A3 8 mmol de un iminoácido se disolvieron o suspendieron en 30 ml de acetonitrilo. 2,3 g (9 mmol) de BSTFA (bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida) (o BSA: bistrimetilsilil)-acetamida) se añadieron a la temperatura ambiente y bajo gas inerte, y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. 9 mmol del cloruro de ácido sulfonílico deseado, disueltos en 30 ml de acetonitrilo, se añadieron a esta solución (por ejemplo 2,64 g de cloruro de 4-clorobifeniletanosulfonilo), y de nuevo se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de haber enfriado la mezcla de reacción, se añadió HCl 1 N acuoso y, después de la agitación durante 1 hora, el disolvente se separó bajo presión reducida y, después de la adición de acetato de etilo o cloroformo, la fase orgánica se separó, se extrajo, se lavó con solución saturada de NaCI, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró bajo presión reducida. Dependiendo de la pureza del producto de reacción, éste se pudo hacer reaccionar directamente de forma adicional o se cromatografió sobre gel de sílice antes de la reacción adicional.

Métodos Generales B1-B2: Reacción de los ácidos N-sulfoniltetrahidroisoquinolina-1 -carboxílicos para dar los correspondientes ácidos N-sulfoniltetrahidroisoquinolina-1 -hidroxámicos Método General B1 1 ,0 eq. de un ácido N-sulfoniltetrahidroisoquinolina-1 -carboxílico se disolvió en DMF abs. (20 ml/mmol), y se añadieron 1 ,5 eq. de N-etilmorfolina. A -15°C, se añaden 2 eq. de cloroformiato de etilo y se agita a la misma temperatura durante 0,5 horas. Subsiguientemente se añaden 5,0 eq. de O-trimetilsililhidroxilamina, y se retira el baño de enfriamiento. Después de que la verificación de la reacción (TLC, LCMS) indica una conversión completa, la mezcla se concentra en vacío y el residuo se recoge en H2O. Se ajusta un pH de 2-3 con ácido cítrico o HCl 2 N, y se llevan a cabo tres extracciones con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan con MgS?4 y se concentran. La cromatografía sobre gel de sílice proporciona el ácido N-sulfoniltetrahidroisoquinolina-1 -hidroxámico deseado.

Método General B2 Un ácido N-sulfoniltetrahidroisoquinolina-1 -carboxílico se introdujo en cloroformo seco (5 ml/0,5 mmol) y, a la temperatura ambiente, se añadieron 3 eq. de cloruro de oxalilo. Luego se calentó a 45°C durante aproximadamente 30 minutos. Después, el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se recogió en tolueno seco y de nuevo se evaporó varias veces. El cloruro de N-sulfoniltetrahidroisoquinolina-1 -carbonilo resultante se recogió en cloroformo (10 ml/0,5 mmol) y, a la temperatura ambiente, se añadieron 3 eq. de O-trimetilsililhidroxilamina Después de un tiempo de reacción de al menos 30 minutos (verificación de la reacción mediante HPLC-MS), la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice proporciona el ácido N- sulfoniltetrahidroisoquinolina-1 -hidroxámico deseado. Partiendo de los bloques de construcción de entramado A, B, C, D, D1 , D2, E o F descritos y de los cloruros de sulfonilo indicados en cada caso, se prepararon los siguientes ejemplos de compuestos de ácido hidroxámico (Tabla 1) mediante los métodos generales (MG) A y B: Tabla 1: ? 00 co CN < < < < o co tN CM UO o lO LO lO LO LO LO LO LO LO LO lO LO lO LO Síntesis de cloropiridinas: Ejemplo 10: Cloropiridina CP-A (ácido 2-(6-cloropiridina-3-sulfonil)-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 -carboxílico) d,0 g (37,4 mmol) de hidrocloruro de ácido tetrahidroisoquinolina-1 -carboxílico se introdujeron en 160 ml de acetonitrilo y, después de la adición de 3J9 g (37,4 mmol) de trietilamina y 9,9 g (4dJ mmol) de BSA, se calentaron a reflujo durante dos horas. Después de enfriar hasta 0°C, se añadieron 3J9 g (37,4 mmol) de trietilamina adicionales y una solución de 9,5 g (44,9 mmol) de cloruro de 2-cloropiridin-5-sulfonilo (obtenible de acuerdo con la patente alemana n° 597452) en 160 ml de acetonitrilo, y la mezcla se calentó de nuevo a reflujo durante 1 ,5 horas. La mezcla se trató permitiendo enfriar hasta la temperatura ambiente y, después de la adición de 30 ml de HCl 1 N, se agitó a la temperatura ambiente durante una hora y se concentró en vacío. El residuo se recogió en H2O y se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Las fases en acetato de etilo reunidas se secaron con MgS?4 y el disolvente se separó en vacío. La cromatografía dos veces sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 4:1) proporciona 7,02 g del compuesto del título. Rendimiento 53%.

Ejemplo 11 : Cloropiridina CP-A1 (ácido D-2-(6-cloropiridina-3-sulfonil)-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxílico) 2,5 g (11 ,7 mmol) de ácido D-tetrahidroisoquinolina-1 -carboxílico se introdujeron junto con 3,04 g (23,5 mmol) de diisopropiletilamina en 40 ml of diclorometano, y se añadió gota a gota una solución de 3,44 g (16,9 mmol) de BSA en 10 ml de diclorometano. El calentamiento a reflujo durante dos horas fue seguido de enfriamiento hasta 0°C y la adiicón de una solución de 3J5 g (37,5 mmol) de cloruro de 2-cloropiridina-5-sulfonilo en 10 ml de diclorometano. Después de una hora a la temperatura ambiente, la mezcla se lavó con H2O, se secó con MgS?4 y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/metanol 5:1) proporcionó 1 ,0 g del compuesto del título. Rendimiento: 24%.

Ejemplo 12: Cloropiridina CP-B (ácido 2-(6-cloropiridina-3-sulfonil)-5-fluoro-8-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 -carboxílico) Una solución de 692 mg (3,4 mmol) de BSA en 10 ml de diclorometano se añadió gota a gota a una solución de 418 mg (1 ,7 mmol) de hidrocloruro de ácido 8-metil-5-fluorotetrahidroisoquinolina-1 -carboxílico (Entramado A) y 660 mg (5,1 mmol) de diisopropiletilamina en 15 ml de diclorometano a la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante dos horas. Después, a 0°C, se añadió gota a gota una solución de 443 mg (2,04 mmol) de cloruro de 2-cloropiridina-5-sulfonilo en 10 ml de diclorometano, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante tres horas. Después de reposar durante una noche, se lavó tres veces con HCl 1 N, se secó con Na2S?4 y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5) proporciona 2dd mg del compuesto del título. Rendimiento: 44%.

Método General C: Reacción de las cloropiridinas CP-A, CP-A1 o B para dar los correspondientes ácidos N-fenoxipiridinasulfoniltetrahidroisoquinolina-1-carboxílicos 2,5 eq. de un bloque de construcción de fenol se disolvieron en DMF abs. (2 mmol/10 ml) y, a la temperatura ambiente, se añadieron 4,0 eq. de NaH. Después de agitar a la temperatura ambiente con la exclusión de la humedad durante 30 min, 1 ,0 eq. de la cloropiridina CP-A, CP-A1 o CP-B apropiada se añadieron y calentaron a 100°C durante dos horas. Para el tratamiento, el disolvente se separó en vacío, el residuo se recogió en H2O, y se ajustó un pH de aproximadamente 4 con HCl 2 N. Se llevaron a cabo cinco extracciones con acetato de etilo, y las fases en acetato de etilo se secaron con MgS?4 y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice proporciona los ácidos fenoxipiridinasulfoniltetrahidroisoquinolina-1-carboxílicos deseados. Los ácidos hidroxámicos análogos se sintetizaron en analogía al método general B1 (reacción de los ácidos N-sulfoniltetrahidroisoquinolina-1-carboxílicos para dar los correspondientes ácidos N-sulfoniltetrahidroisoquinolina-1 -hidroxámicos). Los siguientes ejemplos de compuestos de ácido hidroxámico (Tabla 2) se prepararon por los métodos generales C y B1 partiendo de cloropiridina (CP) CP-A, CP-A1 o CP-B, en que "1" significa que KQtßu se utilizó en lugar de NaH en calidad de base, y como disolvente se utilizó dimetoxietano, y la agitación tuvo lugar a 80°C durante una noche, en el método general C: Tabla 2: LO LO 10 m LO LO Ejemplo 13: Separación de diastereoisómeros del compuesto del Ejemplo 7d (2-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil]-5-metil-d-fluoro-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 -hidroxicarboxamida): enantiómero 7dA y enantiómero 7dB 120 mg de (2-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil]-5-metil-d-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-hidroxicarboxamida) (compuesto del Ejemplo 7d) se separaron en una fase quiral: La detección de los dos enantiómeros se llevó a cabo en una fase quiral analítica (sin asignar la estereoquímica absoluta).

Columna quiral: Chiralpak AD-H/44 250 x 4,6 mm; Fase móvil: etanol:metanol 1 :1 ; Caudal: 1 ml/min; Tiempo de funcionamiento: 24 min; Temperatura: 30°C.

Rt (enantiómero 73A): 5,92 min; Rendimiento: 49 mg. R (enantiómero 7dB): 20,35 min; Rendimiento: 47 mg.

Ejemplo 14: Caracterización de los compuestos de los Ejemplos 1-50 Los compuestos de los ejemplos se caracterizaron determinando sus tiempos de retención y los picos moleculares (Tabla 3).

Tabla 3 Datos analíticos en los compuestos de los ejemplos en las Tablas 1 y 2 *) tiempo de retención basado en el espectro de masas; **) tiempo de retención basado en el espectro UV.

Métodos LCMS: A Fase estacionaria: Col Merck Purosphere 55 x 2 mm; Fase móvil: (ACN + FA al 0,08%) : (H2O + FA al 0,1%), 5:95 (0 min) a 95:5 (5 min) a 95:5 (7 min); Caudal: 1 ml/min; Temperatura: 30°C.

B Fase estacionaria: Col YMC J'sphere 33 x 2 mm; Fase móvil: (ACN + TFA al 0,05%) : (H2O + TFA al 0,05%), 5:95 (0 min) a 95:5 (3.4 min) a 95:5 (4.4 min); Caudal: 1 ml/min; Temperatura: 30°C.

C Fase estacionaria: Col Uptisphere ODB 33 x 2 mm; Fase móvil: (ACN + FA al 0,08%) : (H2O + FA al 0,1%), 5:95 (0 min) a 95:5 (2.5 min) a 95:5 (3 min); Caudal: 1 ml/min; Temperatura: 30°C.

D Fase estacionaria: Col YMC J'sphere ODS HdO 20 x 2 mm; Fase móvil: ACN : (H2O + TFA al 0,05%), 4:96 (0 min) a 95:5 (2,0 min) a 95:5 (2,4 min); Caudal: 1 ml/min; Temperatura: 30°C.

E Fase estacionaria: Col YMC J'sphere 33 x 2 mm; Fase móvil: (ACN + TFA al 0,05%) : (H2O + TFA al 0,05%), 5:95 (0 min) a 95:5 (2.5 min) a 95:5 (3 min); Caudal: 1 ml/min; Temperatura: 30°C.

Fase estacionaria: Col Merck Purosphere 55 x 2 mm; Fase móvil: (ACN + TFA al 0,05%) : (H2O + TFA al 0,05%), 5:95 (0 min) a 95:5 (3.4 min) a 95:5 (4.4 min); Caudal: 0.75 ml/min; Temperatura: 30°C.

G Fase estacionaria: Col YMC; Fase móvil: (ACN + FA al 0,08%) : (H2O + FA al 0,1%), 5:95 (O min) a 95:5 (2.5 min) a 95:5 (4 min); Caudal: no determinado; Temperatura: 30°C.

H Fase estacionaria: Col YMY J'sphere 33 x 2 mm; Fase móvil: (ACN + TFA al 0,05%) : (H2O + TFA al 0,05%), 5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3,0 min); Caudal: 1 ml/min; Temperatura: 30°C.

I Fase estacionaria: Col YMC J'sphere ODS H80 20 x 2 mm; Fase móvil: (ACN + TFA al 0,05%) : (H2O + TFA al 0,05%), 4:96 (0 min) a 95:5 (2,0 min) a 95:5 (2,4 min); Caudal: 1 ml/min; Temperatura: 30°C.

Ejemplo 15: Determinación de la actividad enzimática del dominio catalítico de colagenasa-1 humana (MPM-1). La MPM-1 se obtuvo en forma de Pro enzima inactiva de Biocol, Potsdam (n° de catálogo. MMP1). Activación de la Pro enzima: 2 partes en volumen de Pro enzima se incuban con 1 parte en volumen de solución de APMA a 37°C durante 1 hora. La solución de APMA se prepara a partir de una solución de 10 mmol/l de acetato de p-aminofenilmercurio en 0,1 mmol/l de NaOH mediante dilución con 3 partes en volumen de tampón tris/HCI pH7,5 (véase más abajo). El pH se ajusta entre 7,0 y 7,5 añadiendo 1 mmol/l HCl. Después de la activación de la enzima, ésta se diluye con tampón tris/HCI hasta una concentración de 2,5 µg/ml. La actividad enzimática se mide incubando 10 µl de la solución enzimática con 10 µl de una solución de dimetiisulfóxido tamponada de una resistencia del 3% (v/v) (reacción 1) durante 15 minutos. La actividad del inhibidor enzimático se mide incubando 10 µl de la solución enzimática con 10 µl de una solución de dimetiisulfóxido tamponada de una resistencia del 3% (v/v) que contiene el inhibidor enzimático (reacción 2). Se continúa con la reacción enzimática tanto en el caso de la reacción 1 como en el caso de la reacción 2 después de la adición de 10 µl de una solución acuosa de dimetiisulfóxido de una resistencia del 3% (v/v) que contiene 0,3 mmol/l del sustrato mediante espectroscopia por fluorescencia (32d nm (extinción) / 393 nm (emisión)), y la actividad enzimática se presenta como un incremento en la extinción por minuto. El efecto del inhibidor se calcula como porcentaje de inhibición mediante la siguiente fórmula : % de inhibición = 100 - [(incremento en la extinción/minuto en la reacción 2) / (incremento en la extinción/minuto en la reacción 1) x 100].

La CI50, es decir la concentración de inhibidor necesaria para el 50% de inhibición de la actividad enzimática, se determina gráficamente representando el porcentaje de inhibiciones a diversas concentraciones de inhibidor. La solución de tampón contiene 0,05% de Brij (Sigma, Deisenhofen, Alemania) y 0,1 mol/l de Tris/HCl, 0,1 mol/l de NaCI, 0,01 mol/l de CaCI2 (pH=7,5). La solución enzimática contiene 2,5 µg/ml del dominio enzimático. La solución de sustrato contiene 0,3 mmol/l del sustrato fluorógeno (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Alermania).

Ejemplo 16: Preparación y determinación de la actividad enzimática del dominio catalítico de estromelisina humana (MPM-3) y de la colagenasa neutrófila (MPM-d).

Las dos enzimas estromelisina (MPM-3) y colagenasa neutrófila (MPM-6) se prepararon por el método de Ye et al. (Biochemistry; 31 (1992), páginas 11.231-11.235). La actividad enzimática o el efecto del inhibidor de la enzima se midió incubando 10 µl de la solución enzimática con 10 µl de una solución de sulfóxido de dimetilo tamponada de una resistencia de 3% (v/v) que contenía el inhibidor de enzima en caso apropiado, durante 15 minutos. Después de la adición de 10 µl de una solución de sulfóxido de dimetilo tamponada de una resistencia de 3% (v/v) que contenía 1 mmol/l de sustrato, la reacción enzimática fue seguida de espectroscopia por fluorescencia (326 nm (ex)/393 nm(em)). La actividad enzimática se presenta como incremento en la extinción/minuto. Los valores de CI50 listados en la Tabla 4 se determinaron como las concentraciones de inhibidor que conducen en cada caso a una inhibición del 50% de la enzima. La solución de tampón contenía 0,05% de Brij (Sigma, Deisenhofen, Alemania) y 0,1 mol/l de Tris/HCl, 0,1 mol/l de NaCI, 0,01 mol/l de CaCI2 y 0,1 mol/l de ácido piperazina-N,N'-bis[2-etanosulfónico] (pH = 7,5). La solución de la enzima MPM-3 contenía 2,3 µg/ml y la solución de la enzima MPM-d contenía 0,6 µg/ml de uno de los dominios enzimáticos preparados por el método de Ye et al. La solución de sustrato contenía 1 mmol/l del sustrato fluorógeno (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-3- (2,,4'-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Alemania).

Ejemplo 17: Determinación de la actividad enzimática del dominio catalítico de colagenasa-3 humana (MPM-13).

La MPM-13 se obtuvo en forma de proenzima inactiva de INVITEK, Berlín. Activación de la proenzima: 2 partes en volumen de proenzima se incubaron con 1 parte en volumen de solución de APMA a 37°C durante 1 ,5 horas. La solución de APMA se preparó a partir de una solución de 10 mmol/l de acetato de p-aminofenilmercúrico en 0,1 mmol/l de NaOH mediante dilución con 3 partes en volumen de tampón Tris/HCl pH7,5 (véase más abajo). El pH se ajustó entre 7,0 y 7,5 añadiendo 1 mmol/l de HCl.

Después de la activación de la enzima, ésta se diluyó con tampón tris/HCI hasta una concentración de 1 ,67 µg/ml. La actividad enzimática se midió incubando 10 µl de la solución enzimática con 10 µl de una solución de dimetiisulfóxido tamponada de una resistencia del 3% (v/v) (reacción 1) durante 15 minutos. La actividad del inhibidor enzimático se midió incubando 10 µl de la solución enzimática con 10 µl de una solución de dimetiisulfóxido tamponada de una resistencia del 3% (v/v) que contenía el inhibidor enzimático (reacción 2). La reacción enzimática tanto en el caso de la reacción 1 como en el caso de la reacción 2 fue seguida después de la adición de 10 µl de una solución de sulfóxido de dimetilo tamponada de una resistencia de 3% (v/v) que contenía 0,075 mmol/l de sustrato mediante espectroscopia por fluorescencia (326 nm (extinción)/393 nm (emisión)). La actividad enzimática se presenta como incremento en extinción/minuto. El efecto del inhibidor se calculó como porcentaje de inhibición mediante la siguiente fórmula : % de inhibición = 100 - [(incremento en la extinción/minuto en la reacción 2) / (incremento en la extinción/minuto en la reacción 1) x 100].

La CI50, que es la concentración de inhibidor necesaria para el 50% de inhibición de la actividad enzimática, se determinó gráficamente representando el porcentaje de inhibiciones a diversas concentraciones de inhibidor. La solución de tampón contenía 0,05% de Brij (Sigma, Deisenhofen, Alemania) y 0,1 mol/l de Tris/HCl, 0,1 mol/l de NaCI, 0,01 mol/l de CaCl2 (pH=7,5). La solución enzimática contenía 1 ,67 µg/ml de dominio enzimático. La solución de sustrato contenía 0,075 mmol/l de sustrato fluorógeno (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Alermania).

Ejemplo 1d: Determinación de la actividad enzimática del dominio catalítico de gelatinasa-A humana (MPM-2).

La MPM-2 se obtuvo en forma de proenzima inactiva de INVITEK, Berlín. Activación de la proenzima: 2 partes en volumen de proenzima se incubaron con 1 parte en volumen de solución de APMA a 37°C durante 0.5 horas. La solución de APMA se preparó a partir de una solución de 10 mmol/l de acetato de p-aminofenilmercúrico en 0,1 mmol/l de NaOH mediante dilución con 3 partes en volumen de tampón Tris/HCl pH 7,5 (véase más abajo). El pH se ajustó entre 7,0 y 7,5 añadiendo 1 mmol/l de HCl.

Después de la activación de la enzima, ésta se diluyó con tampón Tris/HCl hasta una concentración de 0,d3 µg/ml. La actividad enzimática se midió incubando 10 µl de la solución enzimática con 10 µl de una solución de dimetiisulfóxido tamponada de una resistencia del 3% (v/v) (reacción 1) durante 15 minutos. La actividad del inhibidor enzimático se midió incubando 10 µl de la solución enzimática con 10 µl de una solución de dimetiisulfóxido tamponada de una resistencia del 3% (v/v) que contenía el inhibidor enzimático (reacción 2). La reacción enzimática tanto en el caso de la reacción 1 como en el caso de la reacción 2 fue seguida después de la adición de 10 µl de una solución de sulfóxido de dimetilo tamponada de una resistencia de 3% (v/v) que contenía 0,3 mmol/l del sustrato mediante espectroscopia por fluorescencia (323 nm (extinción)/393 nm (emisión)). La actividad enzimática se presenta como incremento en extinción/minuto. El efecto del inhibidor se calculó como porcentaje de inhibición mediante la siguiente fórmula : % de inhibición = 100 - [(incremento en la extinción/minuto en la reacción 2) / (incremento en la extinción/minuto en la reacción 1) x 100].

La CI50, que es la concentración de inhibidor necesaria para el 50% de inhibición de la actividad enzimática, se determinó gráficamente representando el porcentaje de inhibiciones a diversas concentraciones de inhibidor. La solución de tampón contenía 0,05% de Brij (Sigma, Deisenhofen, Alemania) y 0,1 mol/l de Tris/HCl, 0,1 mol/l de NaCI, 0,01 mol/l de CaCl2 (pH=7,5). La solución enzimática contenía 10,83 µg/ml del dominio enzimático. La solución de sustrato contenía 0,3 mmol/l del sustrato fluorógeno (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Alermania).

Ejemplo 19: Determinación de la actividad enzimática del dominio catalítico de gelatinasa-A humana (MPM-9).

La MPM-9 se obtuvo en forma de proenzima inactiva de Roche, Mannheim. Activación de la proenzima: 2 partes en volumen de proenzima se incubaron con 1 parte en volumen de solución de APMA a 37°C durante 4 horas. La solución de APMA se preparó a partir de una solución de 10 mmol/l de acetato de p-aminofenilmercurio en 0,1 mmol/l de NaOH mediante dilución con 3 partes en volumen de tampón Tris/HCl pH 7,5 (véase más abajo). El pH se ajustó entre 7,0 y 7,5 añadiendo 1 mmol/l de HCl. Después de la activación de la enzima, ésta se diluyó con tampón Tris/HCl hasta una concentración de 4,2 mU/ml. La actividad enzimática se midió incubando 10 µl de la solución enzimática con 10 µl de una solución de dimetiisulfóxido tamponada de una resistencia del 3% (v/v) (reacción 1) durante 15 minutos. La actividad del inhibidor enzimático se midió incubando 10 µl de la solución enzimática con 10 µl de una solución de dimetiisulfóxido tamponada de una resistencia del 3% (v/v) que contenía el inhibidor enzimático (reacción 2). La reacción enzimática tanto en el caso de la reacción 1 como en el caso de la reacción 2 fue seguida después de la adición de 10 µl de una solución de sulfóxido de dimetilo tamponada de una resistencia de 3% (v/v) que contenía 0,15 mmol/l del sustrato mediante espectroscopia por fluorescencia (328 nm (extinción)/393 nm (emisión)). La actividad enzimática se presenta como incremento en extinción/minuto. El efecto del inhibidor se calculó como porcentaje de inhibición mediante la siguiente fórmula : % de inhibición = 100 - [(incremento en la extinción/minuto en la reacción 2) / (incremento en la extinción/minuto en la reacción 1) x 100].

La CI50, que es la concentración de inhibidor necesaria para el 50% de inhibición de la actividad enzimática, se determinó gráficamente representando el porcentaje de inhibiciones a diversas concentraciones de inhibidor. La solución de tampón contenía 0,05% de Brij (Sigma, Deisenhofen, Alemania) y 0,1 mol/l de Tris/HCl, 0,1 mol/l de NaCI, 0,01 mol/l de CaCl2 (pH=7,5). La solución enzimática contenía 4,2 mU/ml del dominio enzimático. La solución de sustrato contenía 0,15 mmol/l del sustrato fluorógeno (7-metox¡cumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Alermania). La Tabla 4 muestra el perfil inhibidor de compuestos seleccionados de los ejemplos como CI50 en nM y la selectividad de inhibición de MPM-9 en relación con MPM-1 : Tabla 4: to ?o LO LO LO

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula (I) en que Ri , R2 y R3 son, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, alquilo (C-i-Cß), alquenilo (C2-C ), cicloalquilo (C3-C8), -alquil (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C8), -cicloalquil (Cß-CßJ-alquilo (C1-C4), Oalquilo (C-|-CQ), Oalquenilo (C2-C6), Ocicloalquilo (C3-C8), Oalquil (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C8), Ocicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), OC(O)-alquilo (C-i-Ce), OC(O)-alquenilo (C2-C6), OC(O)-cicloalquilo (C3-C8), OC(O)-alquil (C<|-C4)-cicloalquilo (C3-C8), OC(O)-cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), C(O)O-alquilo (CJ-CQ), C(O)O-alquenilo (C2-C6), C(O)O-cicloalquilo (C3-C8), C(O)O-alquil (C?-C4)-cicloalquilo (C3-C8), C(O)O-cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), C(O)NReR7, NRßR7 o NReC(O)R7, en que Rß y R7 son> independientemente uno de otro, H o alquilo (C-j-Cß), A es C(O)R5 ? CH2SH, en que R5 es ORQ, NRQRJ O NRßOH, es 0, 1 ó 2; se define por -O-, -NR-14-, un enlace covalente o -(CH2)p-, en que R-I4 se define por H o alquilo (C^ -CQ), y q es 1 , 2, 3 ó 4, y R4 es fenilo o heteroarilo (C5-C14), en que el radical fenilo o heteroarilo (C5-C14) está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente uno de otro, del grupo de F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, alquilo (C CQ), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-Cß), cicloalquilo (C3-C8), alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3- Cd), -cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C-1-C4), Oalquilo (C-|-C6), Oalquenilo (C2-C6), Oalquinilo (C2-C6), Ocicloalquilo (C3-C8), Oalquil (C1-C4)- cicloalquilo (C3-C8), Ocicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), -Oalquil (C-|- C4)-O-alquilo (Ci-Cß) o un radical NRsRg, en que R8 y R9 se definen, independientemente uno de otro, por H, alquilo (C-i-Ce), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), -alquil (C1-C4)- cicloalquilo (C3-C8), -cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), alquinilo (C2- C6), C(O)-V-alquilo (C-i-Ce), C(O)-V-alquen¡lo (C2-C6), C(O)-V- cicloalquilo (C3-C8), C(O)-V-alquil (C?-C4)-cicloalquilo (C3-C8), C(O)- V-cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4) o C(O)-V-alquinilo (C2-C6), en que V es un enlace covalente, -O- o -NH-, y en que Rd y R9 pueden formar juntos un anillo de 5 ó 6 miembros, y en que el radical fenilo o heteroarilo (C5-C14) está opcionalmente sustitutido con un grupo T-Z, en que T se define por un enlace covalente, -O-, -S-, -Oalquilo (C1-C4)-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- o - N(Rio)-C(O)-N(R<| -|)-, en que R10 y R11 son. independientemnete uno de otro, H o alquilo (C1-C4), Z se selecciona del grupo de fenilo, heteroarilo (C5-C14), heterocicloalquilo (C3-C8) o benzociclo-alquen (C5-C7)-1-ona, en que fenilo, benzociclo-alquen (C5-Cy)-1-ona, heteroarilo (C5-C-14) o heterocicloalquilo (C3-C8) no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, independientemente uno de otro, seleccionado del grupo de F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, alquilo (C \-CQ), S?2-alquilo (C-i-Ce), Oalquil (C |-C4)-O-alquilo (C<|-C6), -alquil (C?-C4)-C(O)-Oalquilo (C-i-Cß), Oalquilo (C^\ -CQ), alquenilo (C2-Cß), cicloalquilo (C3-C8), -alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C8) o -cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), en que uno o más grupos CH2 en los radicales alquenilo, alquilo o cicloalquilo pueden estar reemplazados por O o C(O), o bien Oalquenilo (C2-C6), Ocicloalquilo (C3-C8), Oalquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C8), Ocicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), alquinilo (C2-C6), Oalquinilo (C2-C6), o NRi2R13. en que R12 y R13 se definen, independientemente uno de otro, por H, alquilo (C-i-Cß), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), -alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C8), -cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C-|- C4), alquinilo (C2-C6), C(O)-W-alquilo (C<|-C6), C(O)-W- alquenilo (C2-Ce), C(O)-W-cicloalquilo (C3-C8), C(O)-W-alquil (C?-C4)-cicloalquilo (C3-C8), C(O)-W-cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4) o C(O)-W-alquinilo (C2-C6), en que W es un enlace covalente, -O- o -NH-; en que uno o más átomos de H en radicales alquilo (C-i-Cß), alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8) o alquinilo (C2-Cß) pueden estar reemplazados opcionalmente, de forma independiente uno de otro, por átomos de F, excluyendo compuestos en que 1. R2 y R3 son H, A es C(O)OH, n es 1 , L es un enlace covalente, y R4 es un radical 4-(4'-clorobifenilo); o R-| y R2 son O-metilo, R3 es H, A es C(O)OH, n es 1 , L es un enlace covalente, y R4 es un radical 4-(4'-clorobifenilo); o R-\ es OH u O-bencilo, R2 es H u O-metilo, R3 es H, A es C(O)NHOH, n es 1 , L es un enlace covalente, y R4 es un radical fenilo, que no está sustituido o está sustituido con metilo, metoxi, NH2, NO2 o Cl; o Ri y R2 son H, OH u Oalquilo (C^ -CQ), R3 es H, A es C(O)NHOH, n es 1 , L es un enlace covalente, y R4 es un radical fenilo, que no está sustituido o está sustituido con H, OH, Oalquilo (C-i-Cß) u Oarilo (C-|-C-|2)- Br, Cl, NO2, NH2, alquilo (C-| -Ce) o ari lo (C-| -C-| 2); y sus sales farmacológicamente aceptables. 2.- Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 , n es 1 , y R4 es un radical piridilo, en que el radical piridilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente uno de otro, del grupo de F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, alquilo (C-\ -CQ), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-Cg), cicloalquilo (C3-C8), alquil (C<|-C4)-cicloalquilo (C3-C8), -cícloalquil (C3-C8)-alquilo (C-1-C4), Oalquilo (C -CQ), Oalquenilo (C2- Cß), Oalquinilo (C2-C6), Ocicloalquilo (C3-C8), Oalquil (C1-C4)- cicloalquilo (C3-C8), Ocicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), -Oalquil (C-|- C4)-O-alquilo (C-i-Cß) o un radical NRsRg, en que R8 y R9 se definen, independientemente uno de otro, por H, alquilo (C^-CQ), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), -alquil (C1-C4)- cicloalquilo (C3-C8), -cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), alquinilo (C2- Cß), C(O)-V-alquilo (C-|-C6), C(O)-V-alquenilo (C2-C6), C(O)-V- cicloalquilo (C3-C8), C(O)-V-alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C8), C(O)- V-cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4) o C(O)-V-alquinilo (C2-C6), en que V es un enlace covalente, -O- o -NH-, y en que R8 y R9 pueden formar juntos un anillo de 5 ó 6 miembros, y en que el radical piridilo está opcionalmente sustitutido con un grupo T-Z, en que T se define por un enlace covalente, -O-, -S-, -Oalquilo (C1-C4)-, -N(R-?o)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- o - N(R<I O)-C(O)-N(R<M )-, en que R10 y R11 son- independientemnete uno de otro, H o alquilo (C1-C4), Z se selecciona del grupo de fenilo, heteroarilo (C5-C14), heterocicloalquilo (C3-C8) o benzociclo-alquen (C5-C7)-1-ona, en que fenilo, benzociclo-alquen (C5-C7)-1-ona, heteroarilo (C5-C-14) o heterocicloalquilo (C3-C8) no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, independientemente uno de otro, seleccionado del grupo de F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, alquilo (C-|-C6), S?2-alquilo (C<|-C6), Oalquil (C-|-C4)-O-alquilo (C<|-C6), -alquil (C-|-C4)-C(O)-Oalquilo (C-i-Ce), Oalquilo (C-i-Ce), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), -alquil (C?-C4)-cicloalquilo (C3-C8) o -cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), en que uno o más grupos CH2 en los radicales alquenilo, alquilo o cicloalquilo pueden estar reemplazados por O o C(O), o bien Oalquenilo (C2-C6), Ocicloalquilo (C3-C8), Oalquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C8), Ocicloalquil (C3-C8)-alquilo (C-1-C4), alquinilo (C2-C6), Oalquinilo (C2-C6)l, o NR12R13, en que R12 Y R13 se definen, independientemente uno de otro, por H, alquilo (C-|-Cß), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), -alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C8), -cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1- C4), alquinilo (C2-C6), C(O)-W-alquilo (C-|-C6), C(O)-W- alquenilo (C2-C6), C(O)-W-cicloalquilo (C3-C8), C(O)-W-alquil (C?-C4)-cicloalquilo (C3-C8), C(O)-W-cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4) o C(O)-W-alquinilo (C2-C6), en que W es un enlace covalente, -O- o -NH-; y sus sales farmacológicamente aceptables. 3.- Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 , R«| , R2 y R3 son, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, OH, NO2, alquilo (C-|-C6), Oalquilo (C<\ -CQ), A es C(O)NHOH, L se define por un enlace covalente o -(CH2)q-, en que q es 1 ó 2; R4 es fenilo o piridilo, en que fenilo o piridilo está no sustituido o está sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales, seleccionados del grupo de F; Cl; alquilo (C<\ -CQ), preferiblemente metilo o etilo; Oalquilo (C-i-Cß), preferiblemente O-metilo; en que fenilo o piridilo están sustituidos con un grupo NRdRg, en que R8 y R9 son- independientemente uno de otro, H o alquilo (C<\ -CQ), preferiblemente con el radical N(CH3)2, o en que fenilo o piridilo están sustitutidos con un grupo T-Z, en que T se define por un enlace covalente; -O-; -S-; -O-alquilo (C1-C4)-, preferiblemente -O-CH2-; u -O-C(O)-, y Z se selecciona del grupo de fenilo; heteroarilo (C5-C10), preferiblemente piridilo, pirazolilo o indolilo; heterocicloalquilo C5-C7, de manera particularmente preferible morfolinilo; benzociclo-alquen (C5-C7)-1-on-ilo, preferiblemente indan-1-on-ilo; en que fenilo, heteroarilo (C5-C10), heterocicloalquilo C5-C7 y benzociclo-alquen (C5-C7)-1-on-ilo están no sustituidos o están sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente uno de otro, del grupo de F; Cl; Br; CN; OH; alquilo (Ci-Cß), en que uno o más átomos de H pueden estar reemplazados por átomos de F, preferiblemente CF3; -S?2alquilo (C1- CQ), preferiblemente -SO2CH3; Oalquilo (C-|-Cg), en que uno o más átomos de H pueden estar reemplazados por átomos de F, preferiblemente OMe, OEt, O(CH2)3CH3, OCF3 u OCH2CF3; -CH2-C(O)-Oalquilo (C-|-C6), preferiblemente -CH2-C(O)-OMe o -CH2-C(O)-OEt; -O-alquil (C?-C4)-O-alquilo (C^ -CQ), preferiblemente -O(CH2)2?CH3; NR-|2R13, en que R12 y R13 se definen, independientemente uno de otro, por H, C(O)-W-alquilo (C-i-Cß), o C(O)-W-alquinilo (C2-C6), en que W es un enlace covalente u -O-, preferiblemente NHC(O)O(i-Pr), NHC(O)OCH2C=CCH3 o NHC(O)CH3; y n es 1 , con la exclusión de los compuestos en los que Ri y R2 son H, OH u Oalquilo (C-| -Cß), R3 es H, A es C(O)NHOH, n es 1 , L es un enlace covalente, y R4 es un radical fenilo, que no está sustituido o está sustituido con Oarilo (C1-C12), NH2 o arilo (C-1-C12), y está opcionalmente sustituido con Oalquilo (C-i.Cß). alquilo (C-µCe), Cl; y sus sales farmacológicamente aceptables. 4.- Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en que R-| , R2 y R3 son, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, OH, NO2, alquilo (C-|-C6), Oalquilo (C-i-Ce), A es C(O)NHOH, L se define por un enlace covalente o -(CH2)q-, en que q es 1 ó 2; R4 es un radical piridilo, en que el radical piridilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales, seleccionados independientemente uno de otro, del grupo de F; Cl; alquilo (C^-CQ), preferiblemente metilo o etilo; Oalquilo (C-|-Cg), preferiblemente O- metilo; en que piridilo está sustituido con un grupo NRsRg, en que Rs y Rg son, independientemente uno de otro, H o alquilo (C-|-Ce), preferiblemente con un radical N(CH3)2, o piridilo está sustitutido con un grupo T-Z, en que T se define por un enlace covalente; -O-; -S-; -O-alquilo (C1-C4), preferiblemente -O-CH2-; u -O-C(O)-, y Z se selecciona del grupo de fenilo; heteroarilo (C5-C10), preferiblemente piridilo, pirazolilo o indolilo; heterocicloalquilo C5-C7, de manera particularmente preferible morfolinilo; benzociclo-alquen (C5-C7)-1-on-ilo, preferiblemente ¡ndan-1-on-ilo; en que fenilo, heteroarilo (C5-C10), heterocicloalquilo C5-C7 y benzociclo-alquen (C5-C7)-1-on-ilo están no sustituidos o están sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente uno de otro, del grupo de F; Cl; Br; CN; OH; alquilo (C-i-Cg), en que uno o más átomos de H pueden estar reemplazados por átomos de F, preferiblemente CF3; -S?2alquilo (C-|-CQ), preferiblemente -SO2CH3; Oalquilo (C-|-C6), en que uno o más átomos de H pueden estar reemplazados por átomos de F, preferiblemente OMe, OEt, O(CH2)3CH3, OCF3 u OCH2CF3; -CH2-C(O)-Oalquilo (C-|-C6), preferiblemente -CH2-C(O)-OMe o -CH2-C(O)-OEt; -O-alquíl (C-|-C4)-O-alquilo (C-i-Cß), preferiblemente -O(CH2)2?CH3¡ NR12R13, en que R12 y R13 se definen, independientemente uno de otro, por H, C(O)-W-alquilo (C-j-Cg), o C(O)-W-alquinilo (C2-C6), en que W es un enlace covalente u -O-, preferiblemente NHC(O)O(i-Pr), NHC(O)OCH2C=CCH3 o NHC(O)CH3¡ 124 6.- Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en que R1 - R2 y R3 son- independientemente uno de otro, H; F; NO2; alquilo (C-i-Cß), preferiblemente metilo o etilo; Oalquilo (C-|-C6), preferiblemente O-metilo; A es C(O)NHOH, L se define por un enlace covalente o -(CH2)q-, en que q es 1 ó 2; R4 es piridilo, sustitutido con un radical T-Z, en que T se define por un enlace covalente u -O-, y Z se selecciona del grupo de fenilo o piridilo, en que el grupo fenilo o piridilo está no sustituido o está sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, preferiblemente un sustituyente, y los sustituyentes se seleccionan, independientemente uno de otro, del grupo de F, Cl o Br, preferiblemente Cl; Oalquilo (C-|-C6), en que uno o más átomos de H pueden estar reemplazados por átomos de F, preferiblemente O-metilo, O-etilo, OCF3 u OCH2CF3; o NR-12R13, en que R-12 y R13 se definen, independientemente uno de otro, por H, o C(O)-O-alquilo (C<\ -CQ), n es 1 , y sus sales farmacológicamente aceptables. 7.- Un compuesto de la fórmula (I) con la fórmula (II) 125 en que R-| y R2 son, independientemente uno de otro, en cada caso H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, alquilo (C-|-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), -alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C8), -cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), Oalquilo (C-i-Cß), Oalquenilo (C2-Cß), Ocicloalquilo (C3-C8), Oalquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C8), Ocicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), OC(O)-alquilo (C-|-Ce), OC(O)-alquenilo (C2- Cß), OC(O)-cicloalquilo (C3-C8), OC(O)-alquil (C?-C4)-cicloalquilo (Cs-Cs), OC(O)-cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), C(O)O-alquilo (C-i-Ce), C(O)O-alquenilo (C2-C6), C(O)O-cicloalquilo (C3-C8), C(O)O-alquil (C?-C4)-cicloalquilo (C3-C8), C(O)O-cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C-|-C4), C(O)NReR7, NRßR7 o NReC(O)R7, en que R6 y R7 son, independientemnete uno de otro, H o alquilo (C^-CQ), R3 es F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, alquilo (C^\-Ce), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), -alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C8), -cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), Oalquilo (C -CQ), Oalquenilo (C2-C6), Ocicloalquilo (C3-C8), Oalquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C8), Ocicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), OC(O)-alquilo (C-i-Cß), OC(O)-alquenilo (C2-C6), OC(O)-cicloalquilo (C3-C8), OC(O)-alquil (C?-C4)-cicloalquilo (C3-Cd), OC(O)-cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), C(O)O-alquilo (C<|-C6), 126 C(O)O-alquenilo (C2-CR), C(O)O-cicloalquilo (C3-C8), C(O)O-alquil (C?-C4)-cicloalquilo (C3-C8), C(O)O-cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C-|- C4), C(O)NR6R7, NR6R7 o NR6C(O)R7, A es C(O)R5 o CH2SH, en que R5 es ORR, NR6R7 o NRßOH, en que n es 0, 1 ó 2; L se define por -O-, -NR-14-, un enlace covalente o -(CH2)q-, en que R-I4 se define por H o alquilo (C-I -CR), y q es 1 , 2, 3 ó 4, y R4 es fenilo o heteroarilo (C5-C14), en que el radical fenilo o heteroarilo (C5-C-14) está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente uno de otro, del grupo de F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, alquilo (C-|-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-CR), cicloalquilo (C3-C8), alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3- Cd), -cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C1-C4), Oalquilo (C-|-CR), Oalquenilo (C2-C6), Oalquinilo (C2-C6), Ocicloalquilo (C3-C8), Oalquil (C1-C4)- cicloalquilo (C3-C8), Ocicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), -Oalquil (C-|- C4)-O-alquilo (C-J-CR) O un radical NRdRg, en que Rd y Rg se definen, independientemente uno de otro, por H, alquilo (C-| -CR), alquenilo (C2-CR), cicloalquilo (C3-Cd), -alquil (C1-C4)- cicloalquilo (C3-C ), -cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C-|-C4), alquinilo (C2- C6), C(O)-V-alquilo (C-|-C6), C(O)-V-alquenilo (C2-C6), C(O)-V- 127 cicloalquilo (C3-Cd), C(O)-V-alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C ), C(O)-V-cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C1-C4) o C(O)-V-alquinilo (C2-Cß), en que V es un enlace covalente, -O- o -NH-, y en que Rd y R9 pueden formar juntos un anillo de 5 ó 6 miembros, y en que el radical fenilo o heteroarilo (C5-C14) está opcionalmente sustitutido con un grupo T-Z, en que T se define por un enlace covalente, -O-, -S-, -Oalquilo (C1-C4)-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- o -NÍR-I OJ-CÍOJ-NÍR-M )-, en que R10 y R11 son' independientemnete uno de otro, H o alquilo (C1-C4), Z se selecciona del grupo de fenilo, heteroarilo (C5-C14), heterocicloalquilo (C3-Cd) o benzociclo-alquen (C5-C7)-1-ona, en que fenilo, benzociclo-alquen (C5-C7)-1-ona, heteroarilo (C5-C14) o heterocicloalquilo (C3-Cd) no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, independientemente uno de otro, seleccionado del grupo de F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, alquilo (C-I-CR), S?2-alquilo (C-| -CR), Oalquil (C-|-C4)-O-alquilo (C-|-CR), -alquil (C-|-C4)-C(O)-Oalquilo (C-| -CR), Oalquilo (C-| -CR), alquenilo (C2-CR), cicloalquilo (C3-Cd), -alquil (C-j-C4)-cicloalquilo (C3-Cd) o -cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C-1-C4), en que uno o más grupos CH2 en los radicales alquenilo, alquilo o cicloalquilo pueden estar reemplazados 128 por O o C(O), o bien Oalquenilo (C2-C6), Ocicloalquilo (C3-C8), Oalquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C8), Ocicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C1-C4), alquinilo (C2-C ), Oalquinilo (C2-CR), O NR-12R13, en que R12 y R13 se definen, independientemente uno de otro, por H, alquilo (C-|-CR), alquenilo (C2-C ), cicloalquilo (C3-Cd), - alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-Cd), -cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C1-C4), alquinilo (C2-C6), C(O)-W-alquilo (C-| -CR), C(O)-W- alquenilo (C2-C ), C(O)-W-cicloalquilo (C3-Cd), C(O)-W-alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-Cd), C(O)-W-cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C1-C4) o C(O)-W-alquinilo (C2-C6), en que W es un enlace covalente, -O- o -NH-; en que uno o más átomos de H en radicales alquilo (C-| -CR), alquilo (C-1-C4), alquenilo (C2-CR), cicloalquilo (C3-C ) o alquinilo (C2-CR) pueden estar reemplazados opcionalmente, de forma independiente uno de otro, por átomos de F, y sus sales farmacológicamente aceptables. 8.- Un compuesto de la fórmula (II) según la reivindicación 7, n es 1 , y R4 es un radical piridilo, en que el radical piridilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, 129 independientemente uno de otro, del grupo de F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, alquilo (C<\ -CQ), alquenilo (C2-CR), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-Cd), alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-Cd), -cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C1-C4), Oalquilo (C-J -CR), Oalquenilo (C2- CR), Oalquinilo (C2-C ), Ocicloalquilo (C3-Cd), Oalquil (C1-C4)- cicloalquilo (C3-C8), Ocicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C1-C4), -Oalquil (C-|- C4)-O-alquilo (C-|-Cg) o un radical NRdRg, en que Rd y R9 se definen, independientemente uno de otro, por H, alquilo (C-| -CR), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-Cd), -alquil (C-1-C4)- cicloalquilo (C3-C8), -cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C-1-C4), alquinilo (C2- CR), C(O)-V-alquilo (C-| -CR), C(O)-V-alquenilo (C2-CR), C(O)-V- cicloalquilo (C3-C ), C(O)-V-alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-Cd), C(O)- V-cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C1-C4) o C(O)-V-alquinilo (C2-C ), en que V es un enlace covalente, -O- o -NH-, y en que R8 y R9 pueden formar juntos un anillo de 5 ó 6 miembros, y en que el radical piridilo está opcionalmente sustitutido con un grupo T-Z, en que T se define por un enlace covalente, -O-, -S-, -Oalquílo (C-1-C4)-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- o - N(R-|o)-C(O)-N(R-| -|)-, en que R10 y R11 son' independientemnete uno de otro, H o alquilo (C1-C4), 130 Z se selecciona del grupo de fenilo, heteroarilo (C5-C14), heterocicloalquilo (C3~Cd) o benzociclo-alquen(C5-C7)-1-ona, en que fenilo, benzociclo-alquen (C5-C7)-1-ona, heteroarilo (C5-C14) o heterocicloalquilo (C3-Cd) no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, independientemente uno de otro, seleccionado del grupo de F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, alquilo (C-|-CR), S?2-alquilo (C-| -CR), Oalquil (C-|-C4)-O-alquilo (C-| -CR), -alquil (C-|-C4)-C(O)-Oalquilo (C-| -CR), Oalquilo (C-| -CR), alquenilo (C2-CR), cicloalquilo (C3-Cd), -alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-Cd) o -cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C1-C4), en que uno o más grupos CH2 en los radicales alquenilo, alquilo o cicloalquilo pueden estar reemplazados por O o C(O), o bien Oalquenilo (C2-CR), Ocicloalquilo (C3-Cd), Oalquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-Cd), Ocicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C1-C4), alquinilo (C2-CR), Oalquinilo (C2-CR)I, O NR12R13, en que R12 y R13 se definen, independientemente uno de otro, por H, alquilo (C-| -CR), alquenilo (C2-Cß), cicloalquilo (C3-C ), - alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C ), -cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C-1-C4), alquinilo (C2-CR), C(O)-W-alquilo (C-| -CR), C(O)-W- alquenilo (C2-CR), C(O)-W-cicloalquilo (C3-Cd), C(O)-W-alquil (C?-C4)-cicloalquilo (C3-C8), C(O)-W-cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C-1-C4) o C(O)-W-alquinilo (C2-CR), en que W es un enlace covalente, -O- o -NH-; y sus sales farmacológicamente aceptables. 131 9.- Un compuesto de la fórmula (II) según la reivindicación 7, R1 y R2 son independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, NO2, CN, OH, alquilo (C-| -CR), alquenilo (C2-CR), cicloalquilo (C3-C ), -alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-Cd), -cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C1-C4), Oalquilo (C-| -CR), Oalquenilo (C2-CR), Ocicloalquilo (C3-Cd), -O-alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3~Cd) u -O-cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C1-C4), R3 es F, Cl, Br, NO2, CN, OH, alquilo (C-| -CR), alquenilo (C2-C ), cicloalquilo (C3-Cd)l, -alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-Cd), -cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C1-C4), Oalquilo (C-| -CR), Oalquenilo (C2-C ), Ocicloalquilo (C3-C8), -O-alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-C8) u -O-cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C1-C4), R5 es OH, NH2 o NHOH, L se define por un enlace covalente o -(CH2)q-, en que q es 1 ó 2; R4 es fenilo o piridilo, en que fenilo y piridilo están opcionalmente sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente uno de otro, del grupo de F, Cl, Br, CN, OH, NO2, alquilo (C^-CQ), -O-alquilo (C-i-Cß), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3- Cd), alquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-Cd), -cicloalquil (C3-Cd)-alquilo (C-1-C4), Oalquenilo (C2-CR), Ocicloalquilo (C3-Cd), Oalquil (C-|-C4)-cicloalquilo (C3-Cd), Ocicloalquil (C3-Cd)- 132 alquilo (C1-C4), alquinilo (C2-C5), O alquinilo (C2-C6), o NRdRg, en que Rd y Rg son, independientemente uno de otro, H o alquilo (C-| -CR), y en que fenilo o piridilo está opcionalmente sustitutido con un grupo T-ue T se define por un enlace covalente u -O-, y Z se selecciona del grupo de fenilo; heteroarilo (C5-C10), preferiblemente piridilo, pirazolilo o indolilo; heterocicloalquilo C5-C7, de manera particularmente preferible morfolinilo; benzociclo-alquen (C5-C7)-1-on-ilo, preferiblemente indan-1-on-ilo; en que fenilo, heteroarilo (C5-C-10), heterocicloalquilo C5-C7 y benzociclo-alquen (C5-C7)-1-on-ilo están no sustituidos o están sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente uno de otro, del grupo de F; Cl; Br; CN; OH; alquilo (C-| -CR), en que uno o más átomos de H pueden estar reemplazados por átomos de F, preferiblemente CF3; -S?2alquilo (C-|- CR), preferiblemente -SO2CH3; Oalquilo (C-|-CR), en que uno o más átomos de H pueden estar reemplazados por átomos de F, preferiblemente OMe, OEt, O(CH2)3CH3, OCF3 u OCH2CF3; -CH2-C(O)-Oalquilo (C<|-C6), preferiblemente -CH2-C(O)-OMe o -CH2-C(O)-OEt; -O-alquil (C-|-C4)-O-alquilo (C-|-CR), preferiblemente 133 -O(CH2)2?CH3¡ NR12R13, en que R-12 y R13 se definen, independientemente uno de otro, por H, C(O)-W-alquilo (C-| -CR), O C(O)-W-alquinilo (C2-CR), en que W es un enlace covalente u -O-, preferiblemente NHC(O)O(i-Pr), NHC(O)OCH2C=CCH3 o NHC(O)CH3; y n es 1 , en que uno o más átomos de H en radicales alquilo (C-| -CR), alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-CR), cicloalquilo (C3-Cd) o alquinilo (C2-CR) pueden estar reemplazados opcionalmente, de forma independiente uno de otro, por átomos de F, y sus sales farmacológicamente aceptables. 10.- Un compuesto de la fórmula (II) según cualquiera de las reivindicaciones 7 ó 9, en que R-| y R2 son, independientemnete uno de otro, H o alquilo (C-|- CR), R3 es F, Cl, Br, alquilo (C-| -CR) U Oalquilo (C-| -CR), A es C(O)NHOH, L se define por un enlace covalente o -(CH2)q-, en que q es 1 ó 2; R4 es fenilo u, opcionalmente, piridilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados, independientemente uno de otro, del grupo de F; Cl; NO2; alquilo (C-J-CR), preferiblemente metilo o etilo; 134 Oalquilo (C-|-CR), preferiblemente O-metilo; en que fenilo y piridilo están sustitutidos, además, con un grupo T-Z, y T se define por un enlace covalente; -O-; -S-; -O-alquilo (C1-C4)-, preferiblemente -O-CH2-; u -O-C(O)-, y Z se selecciona del grupo de fenilo o piridilo, en que fenilo o piridilo están no sustituidos o están sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente uno de otro, del grupo de F; Cl; u Oalquilo (C-|-CR), en que uno o más átomos de H pueden estar reemplazados por átomos de F, preferiblemente O-metilo, O-etilo u OCF3; n es 1 , y sus sales farmacológicamente aceptables. 11.- Un compuesto de la fórmula (II) según cualquiera de las reivindicaciones 7, 9 ó 10, en que R1 y R2 son, independientemnete uno de otro, H, metilo o etilo, R3 es F u O-metilo, A es C(O)NHOH, R4 es fenilo o piridilo, sustitutido con un radical T-Z, en que T se define por un enlace covalente u -O-, y Z se selecciona del grupo de fenilo o piridilo, en que el grupo fenilo o piridilo está no sustituido o está sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, preferiblemente un sustituyente, y los 135 sustituyentes se seleccionan, independientemente uno de otro, del grupo de F, Cl, Br, u Oalquilo (C-| -CR), en que uno o más átomos de H en radicales alquilo (C-|-CR) pueden estar opcionalmente reemplazados, independientemente uno de otro, por átomos de F; preferiblemente F, Cl, O-metilo, O-etilo, OCF3, L se define por un enlace covalente, y n es 1 , y sus sales farmacológicamente aceptables. 12.- Un medicamento que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 y/o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, excipientes fisiológicamente tolerados y vehículos y, en caso apropiado, aditivos adicionales y/u otros ingredientes activos. 13.- El uso de al menos un compuesto de la fórmula (I) y/o (II) según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 para producir un medicamento para la profilaxis y/o terapia de trastornos en cuyo progreso está implicada una actividad reforzada de metaloproteinasas de la matriz. 14.- El uso según la reivindicación 13, para el tratamiento de trastornos cardiovasculares, tales como la remodelación del corazón después 136 de un infarto de miocardio y aterosclerosis, angina de pecho inestable, fallo cardiaco, estenosis, choque séptico y la profilaxis de infartos de miocardio y de cerebro, inflamaciones, cánceres, metástasis de tumores, caquexia, anorexia, ulceración, trastornos degenerativos de las articulaciones, tales como osteoartrosis, espondilosis, condrolisis después de trauma de las articulaciones o de inmovilización prolongada de las articulaciones después de lesiones de menisco o de patela o desgarres de ligamentos, trastornos del tejido conjuntivo, tales como colagenosis, trastornos periodontales, perturbaciones en la cicatrización de heridas y trastornos crónicos del sistema locomotriz, tales como artritis, artropatías, mialgias o perturbaciones del metabolismo de los huesos inflamatorias, inmunológicamente o relacionadas con el metabolismo.