KR20070026679A - Ｍｍｐ 억제제의 형태로 사용되는 치환된테트라하이드로이소퀴놀린, 이의 제조방법 및 약제제형으로서의 이의 용도 - Google Patents

Ｍｍｐ 억제제의 형태로 사용되는 치환된테트라하이드로이소퀴놀린, 이의 제조방법 및 약제제형으로서의 이의 용도 Download PDF

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만프레트 슈독
한스 마터
크리스틴 브라이트쇼프
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사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 활성 강화된 매트릭스-메탈로프로테이나제가 연관되어 진행되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제 제형에서의 본 발명의 화합물의 용도가 또한 기재되어 있다.
화학식 I
Figure 112006097726494-PCT00051
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, A, n 및 L은 상세한 설명에 지시된 의미를 갖는다.
메탈로프로테이나제, MMP, 콜라겐, 관절염, 류머티즘

Description

ＭＭＰ 억제제의 형태로 사용되는 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린, 이의 제조방법 및 약제 제형으로서의 이의 용도{Substituted tetrahydroisoquinolines used in the form of MMP inhibitors, method for the production and use thereof in the form of drugs}
골관절염 및 류머티즘과 같은 질병에서, 특히 콜라게나제에 의한 콜라겐의 단백질 가수 분해적 붕괴로 인한 관절의 파괴가 존재한다. 콜라게나제는 메탈로프로테이나제(MP) 또는 매트릭스 메탈프로테이나제(MMP 또는 MMPs)의 상과에 속한다. MMPs는 세포 외 매트릭스의 생분해와 연관된 Zn-의존 효소의 그룹을 형성한다[참조: D. Yip et al., Investigational New Drugs 1999, 17, 387-399 and Michaelides et al., Current Pharmaceutical Design 1999, 5, 787-819]. 당해 MMPs는 특히 둘 다 중요한 매트릭스 구성원인 원섬유성 또는 비원섬유성 콜라겐, 및 프로테오글리칸을 붕괴시킬 수 있다. MMPs는 종양 침입의 상처 치료 과정, 전이성 이동, 혈관신생, 다발성 경화증 및 심부전과 관련이 있다[참조: Michaelides et al., ibid, page 788]. 특히, 이들은 골관절증, 골관절염 또는 류마티즘 관절염에 상관없이 관절증 및 관절염에서 관절 매트릭스의 붕괴에 중요한 역할을 한다.
MMPs의 작용은 아테롬성 동맥 경화증 플라그 형성에 관련된 다수의 과정, 예를 들면, 염증 세포의 잠입, 평활근 이동, 및 증식 및 혈관신생에 필수적이다[참 조: S.J. George, Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 9(5), 993-1007]. 또한, MMP에 의한 매트릭스 분해는 플라그의 불안정성, 심지어는 파열을 야기할 수 있고, 아테롬성 동맥 경화증, 불안정한 협심증, 심근경색증 또는 발작의 징후 및 증상을 야기할 수 있다[참조: E. J. M. Creemers et al, Circulation Res. 2001, 89, 201-210]. 개괄적으로, 전체 MMP 패밀리는 혈관의 세포 외 매트릭스의 모든 성분을 붕괴시킬 수 있고, 이들의 활성은 따라서 정상 혈관에서 조절 메카니즘에 높은 정도로 주제가 된다. 플라그 형성 중 증가된 MMP 활성 및 플라그 불안정성은 증가된 시토킨- 및 성장 인자-자극 유전자 전사, 증가된 치모겐(zymogen) 활성 및 MMP-TIMP 비율(메탈로프로테아제의 조직 억제제)의 불균형에 의해 야기된다. 따라서, MMP-TIMP 균형의 MMP 억제 또는 회복은 아테롬성 동맥 경화증 장애의 치료를 보조한다. 또한, 아테롬성 동맥 경화증 이외에, 다른 심장 혈관 장애가 또한 증가된 MMP 활성에 의해 최소한 부분적으로 야기되고, 이의 예로서 이미 언급된 심장동맥 재협착, 확장성 심장근육병증 및 심근경색증이 있다. 이러한 장애가 있는 실험 동물 모델에서 합성 MMP 억제제의 투여로 인해, 예를 들면, 아테롬성 동맥 경화증 손상의 형성, 좌심실 리모델링, 펌핑 효능의 장애 또는 경색증의 치료에 뚜렷한 향상이 달성될 수 있었다. MMP 억제제와 다양한 잠복기 연구에서 자세한 조직 분석은 감소된 콜라겐 손상, 향상된 세포 외 매트릭스 리모델링 및 심근과 혈관의 향상된 구조 및 기능을 나타내었다. 이러한 과정, 특히 매트릭스 리모델링 과정 및 MMP-조절된 육아종성은 심장 질환(경색증)의 진행에서 중요한 성분으로 여겨진다[참조: Drugs 2001, 61, 1239-1252].
MMPs는 콜라겐, 라미닌, 프로테오글리칸, 엘라스틴 또는 젤라틴과 같은 매트릭스 단백질을 개열하고, 또한 MMPs는 생리학적 조건에서 다수의 기타 단백질 및 효소의 개열에 의한 처리되고(즉, 활성화되거나 불활성화되고), 따라서 이들은 전체 신체, 특히 연결 조직 및 골격에 중요한 역할을 한다.
다수의 상이한 MMP 억제제가 공지되어 있다[참조: Current Medicinal Chemistry 2001, 8, 425-474].
제DE 19542189호에는 화학식 A의 화합물이 기재되어 있다.
Figure 112006097726494-PCT00001
위의 화학식 A에서,
n 및 m은 각각 0, 1 또는 2일 수 있고,
R1은 R5-X-Ph-A-이고,
A는 (C1-C4)알킬 또는 -CH=CH-이고,
X는 공유 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -NH- 또는 -N(C1-C4)알킬이다.
제WO 9718194호에는 화학식 B의 화합물이 기재되어 있다.
Figure 112006097726494-PCT00002
위의 화학식 B에서,
치환체 A는 C(O)NHOH 또는 C(O)OH일 수 있고,
Q는 라디칼 R6, R7 또는 R8로 0 내지 3회 치환된 페닐 환일 수 있고,
n 및 m은 각각 0, 1 또는 2이고,
R1은
Figure 112006097726494-PCT00003
또는
Figure 112006097726494-PCT00004
이고,
B는 -(CH2)q-이고,
q는 1, 2, 3 또는 4이고,
X는 공유 결합, -O-, -S- 또는 -C(O)-일 수 있고,
R2는 0 내지 3회 치환된 페닐 라디칼이고,
Z는 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클 라디칼이다.
제WO 03016248호에는 화학식 C의 MMP 및/또는 TACE 억제제가 기재되어 있다.
Figure 112006097726494-PCT00005
위의 화학식 C에서,
B-C 환 시스템은, 특히, 하이드록시 관능기 A가 3위치에 있는 그룹
Figure 112006097726494-PCT00006
로 기재된다.
문헌[참조: Ma et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 47-50]에는 특히 MMP-1, MMP-12, MMP-15 및 MMP-16를 억제하는 화학식 D의 테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록삼산의 합성이 기재되어 있다.
Figure 112006097726494-PCT00007
위의 화학식 D에서,
Y는 H, 메틸, 메톡시, NH2, NO2 또는 Cl이고,
R은 H 또는 OCH3이고,
OR"은 H 또는 벤질이고,
단, 테트라하이드로-이소퀴놀린의 위치 8에서 치환체 R 또는 OR"를 갖는 화합물은 제외된다.
중국 특허 제CN 1380288A호에는 화학식 E의 N-하이드록시-테트라하이드로-이소퀴놀린카복스아미드 유도체가 기재되어 있다.
Figure 112006097726494-PCT00008
위의 화학식 E에서,
R1 및/또는 R2은 H, OH, O(C1-C12)알킬 또는 O(C1-C12)아릴이고,
R3 및/또는 R4는 H, OH, O(C1-C12)알킬 또는 O(C1-C12)아릴, Br, Cl, NO2, NH2, (C1-C12)알킬 또는 (C1-C12)아릴이고,
단, 테트라하이드로-이소퀴놀린의 위치 8에서 치환체 R1 또는 R2를 갖는 화합물은 제외된다.
사람에 대한 초기 임상 연구에서 MMP 억제제는 부작용을 야기하는 것으로 나타났다. 주로 언급되는 부작용은 근골격통 및 관절통이다. 선택적인 억제제가 언급된 부작용을 감소시킬 수 있는 있음이 예상되는 것은 선행기술에서 모호하다[참조: D. Yip et al., Investigational New Drugs 1999, 17, 387-399]. 이러한 원치않는 부작용은 분명히 증가된 양의 MMP-1 억제를 발생시키기 때문에, MMP-1에 관한 특이성은 특히 이와 관련하여 강조된다.
공지된 MMP 억제제의 단점은 따라서 빈번하게 특이성의 부족이다. 다양한 MMP 서브타입의 촉매 도메인의 구조의 유사성 때문에 대부분의 MMP 억제제는 다수의 MMPs를 동시에 억제한다. 따라서, 억제제는 생명 기능과 가진 것들을 포함하여 효소에 목적하지 않는 방식으로 작용한다[참조: Massova I, et al., The FASEB Journal 1998, 12, 1075-1095].
상기 언급된 장애의 치료에 효과적인 화합물을 찾는 시도에서, 현재 본 발명의 화학식 I의 화합물이 매트릭스 메탈로프로테이나제 MMP-2 및 MMP-9의 강한 억제제이고, 오직 MMP-1의 약한 억제만을 나타냄이 밝혀졌다.
따라서 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112006097726494-PCT00009
위의 화학식 I에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, O(C1-C6)알킬, O(C2-C6)알케닐, O(C3-C8)사이클로알킬, O(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, O(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, OC(O)-(C1-C6)알킬, OC(O)-(C2-C6)알케닐, OC(O)-(C3-C8)사이클로알킬, OC(O)-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, OC(O)-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C2-C6) 알케닐, C(O)O-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)O-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)O-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, C(O)NR6R7, NR6R7 또는 NR6C(O)R7이고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
A는 C(O)R5 또는 CH2SH이고,
R5는 OR6, NR6R7 또는 NR6OH이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
L은 -O-, -NR14-, 공유 결합 또는 -(CH2)q-로 정의되고,
R14는 H 또는 (C1-C6)알킬로 정의되고,
q는 1, 2, 3 또는 4이고,
R4는 페닐 또는 (C5-C14)헤테로아릴이고, 여기서 페닐 또는 (C5-C14)헤테로아릴 라디칼은 F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, O(C1-C6)알킬, O(C2-C6)알케닐, O(C2-C6)알키닐, O(C3-C8)사이클로알킬, O(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, O(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, -O(C1-C4)알킬-O-(C1-C6)알킬 또는 라디칼 NR8R9 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 페닐 또는 (C5-C14)헤테로아릴 라디칼은 그룹 T-Z로 임의로 치환되고,
R8 및 R9는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C2-C6)알키닐, C(O)-V-(C1-C6)알킬, C(O)-V-(C2-C6)알케닐, C(O)-V-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-V-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-V-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬 또는 C(O)-V-(C2-C6)알키닐로 정의되고,
V는 공유 결합, -O- 또는 -NH-이고,
R8 및 R9는 함께 5 또는 6원의 환을 형성할 수 있고,
T는 공유 결합, -O-, -S-, -O(C1-C4)알킬-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- 또는 -N(R10)-C(O)-N(R11)-로 정의되고,
R10 및 R11은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고,
Z는 페닐, (C5-C14)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬 또는 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온, (C5-C14)헤테로아릴 또는 (C3-C8)헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)알킬, SO2(C1-C6)알킬, O(C1-C4)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬-C(O)-O(C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬 또는 -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬(여기서, 알케닐, 알킬 또는 사이클로알킬 라디칼의 하나 이상의 CH2 그룹은 O 또는 C(O)로 교체될 수 있다), 또는 그 외 O(C2-C6)알케닐, O(C3-C8)사이클로알킬, O(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, O(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C2-C6)알키닐, O(C2-C6)알키닐 또는 NR12R13 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고,
R12 및 R13은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C2-C6)알키닐, C(O)-W-(C1-C6)알킬, C(O)-W-(C2-C6)알케닐, C(O)-W-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-W-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-W-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬 또는 C(O)-W-(C2-C6)알키닐로 정의되고,
W는 공유 결합, -O- 또는 -NH-이고,
(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C2-C6)알키닐 라디칼의 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 F 원자로 임의로 교체될 수 있고,
단, R1, R2 및 R3이 H이고,
A가 C(O)OH이고,
n이 1이고,
L이 공유 결합이고,
R4가 4-(4'-클로로바이페닐 라디칼)인 화합물;
R1 및 R2가 O-메틸이고,
R3이 H이고,
A가 C(O)OH이고,
n이 1이고,
L이 공유 결합이고,
R4가 4-(4'-클로로바이페닐 라디칼)인 화합물;
R1이 OH 또는 O-벤질이고,
R2가 H 또는 O-메틸이고,
R3이 H이고,
A가 C(O)NHOH이고,
n이 1이고,
L이 공유 결합이고,
R4가 치환되지 않거나 메틸, 메톡시, NH2, NO2 또는 Cl로 치환된 페닐 라디칼인 화합물; 또는
R1 및 R2가 H, OH 또는 O(C1-C6)알킬이고,
R3이 H이고,
A가 C(O)NHOH이고,
n이 1이고,
L이 공유 결합이고,
R4가 치환되지 않거나 H, OH, O(C1-C6)알킬 또는 O(C1-C12)아릴, Br, Cl, NO2, NH2, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C12)아릴로 치환된 페닐 라디칼인 화합물은 제외된다.
본 발명은 바람직하게는
R1, R2, R3, A 및 L이 상기 정의된 바와 같고,
n이 1이고,
R4가 피리딜 라디칼이고, 여기서 피리딜 라디칼은 F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, O(C1-C6)알킬, O(C2-C6)알케닐, O(C2-C6)알키닐, O(C3-C8)사이클로알킬, O(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, O(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, -O(C1-C4)알킬-O-(C1-C6)알킬 또는 라디칼 NR8R9 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 피리딜 라디칼은 그룹 T-Z로 임의로 치환되고,
R8 및 R9가 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로 알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C2-C6)알키닐, C(O)-V-(C1-C6)알킬, C(O)-V-(C2-C6)알케닐, C(O)-V-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-V-(C1-C4)알킬-(C3-C8)-사이클로알킬, C(O)-V-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬 또는 C(O)-V-(C2-C6)알키닐로 정의되고,
V가 공유 결합, -O- 또는 -NH-이고,
R8 및 R9가 함께 5 또는 6원의 환을 형성할 수 있고,
T가 공유 결합, -O-, -S-, -O(C1-C4)알킬-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- 또는 -N(R10)-C(O)-N(R11)-이고,
R10 및 R11이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고,
Z가 페닐, (C5-C14)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬 또는 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온, (C5-C14)헤테로아릴 또는 (C3-C8)헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)알킬, SO2(C1-C6)알킬, O(C1-C4)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬-C(O)-O(C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬 또는 -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬(여기서, 알케닐, 알킬 또는 사이클로알킬 라디칼의 하나 이상의 CH2 그룹은 O 또는 C(O)로 교체될 수 있다), 또는 그 외 O(C2-C6)알케닐, O(C3-C8)사이클로알킬, O(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, O(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C2-C6)알키닐, O(C2-C6)알키닐 또는 NR12R13 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고,
R12 및 R13이 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C2-C6)알키닐, C(O)-W-(C1-C6)알킬, C(O)-W-(C2-C6)알케닐, C(O)-W-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-W-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-W-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬 또는 C(O)-W-(C2-C6)알키닐로 정의되고,
W가 공유 결합, -O- 또는 -NH-인 화학식 I의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 바람직하게는
R1, R2 및 R3이 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, NO2, (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬이고,
A가 C(O)NHOH이고,
L이 공유 결합 또는 -(CH2)q-로 정의되고,
q가 1 또는 2이고,
R4가 페닐 또는 피리딜이고, 여기서 페닐 또는 피리딜은 치환되지 않거나 F; Cl; (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸; 또는 O(C1-C6)알킬, 바람직하게는 O-메틸 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼로 치환되거나, 페닐 또는 피리딜은 R8 및 R9가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬인 그룹 NR8R9, 바람직하게는 라디칼 N(CH3)2로 치환되거나, 페닐 또는 피리딜은 그룹 T-Z로 치환되고,
T가 공유 결합; -O-; -S-; -O-(C1-C4)알킬-, 바람직하게는 -O-CH2-; 또는 -O-C(O)-로 정의되고,
Z가 페닐; (C5-C10)헤테로아릴, 바람직하게는 피리딜, 피라졸릴 또는 인돌릴; C5-C7-헤테로사이클로알킬, 특히 바람직하게는 모르폴리닐; 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온-일, 바람직하게는 인단-1-온-일 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, (C5-C10)헤테로아릴, C5-C7-헤테로사이클로알킬 및 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온-일은 치환되지 않거나 F; Cl; Br; CN; OH; 하나 이상의 H 원자가 F 원자로 교체될 수 있는 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 CF3; -SO2(C1-C6)알킬, 바람직하게는 -SO2CH3; 또는 하나 이상의 H 원자가 F 원자로 교체될 수 있는 O(C1-C6)알킬, 바람직하게는 OMe, OEt, O(CH2)3CH3, OCF3 또는 OCH2CF3; -CH2-C(O)-O(C1-C6)알킬, 바람직하게는 -CH2-C(O)-OMe 또는 -CH2-C(O)-OEt; -O-(C1-C4)알킬-O-(C1-C6)알킬, 바람직하게는 -O(CH2)2OCH3; NR12R13 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고,
R12 및 R13이 서로 독립적으로 H, C(O)-W-(C1-C6)알킬 또는 C(O)-W-(C2-C6)알키닐, 바람직하게는 NHC(O)O(i-Pr), NHC(O)OCH2C≡CCH3 또는 NHC(O)CH3로 정의되고, 여기서 W는 공유 결합 또는 -O-이고,
n이 1이고,
단, R1 및 R2가 H, OH 또는 O(C1-C6)알킬이고,
R3이 H이고,
A가 C(O)NHOH이고,
n이 1이고,
L이 공유 결합이고,
R4가 O(C1-C12)아릴, NH2 또는 (C1-C12)아릴로 치환되고, O(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬 또는 Cl로 임의로 치환된 페닐 라디칼인 화합물을 제외한, 화학식 I의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 바람직하게는
R1, R2 및 R3이 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, NO2, (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬이고,
A가 C(O)NHOH이고,
L이 공유 결합 또는 -(CH2)q-로 정의되고,
q가 1 또는 2이고,
R4가 피리딜 라디칼이고, 여기서 피리딜 라디칼은 치환되지 않거나 F; Cl; (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸; O(C1-C6)알킬, 바람직하게는 O-메틸 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼로 치환되거나, 피리딜은 그룹 NR8R9로 치환되거나, 피리딜은 그룹 T-Z로 치환되고,
R8 및 R9가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 라디칼 N(CH3)2이고,
T가 공유 결합; -O-; -S-; -O-(C1-C4)알킬, 바람직하게는 -O-CH2-; 또는 -O-C(O)-로 정의되고,
Z가 페닐; (C5-C10)헤테로아릴, 바람직하게는 피리딜, 피라졸릴 또는 인돌릴; C5-C7-헤테로사이클로알킬, 특히 바람직하게는 모르폴리닐; 또는 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온-일, 바람직하게는 인단-1-온-일 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, (C5-C10)헤테로아릴, C5-C7-헤테로사이클로알킬 및 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온-일은 치환되지 않거나 F; Cl; Br; CN; OH; 하나 이상의 H 원자가 F 원자로 교체될 수 있는 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 CF3; -SO2(C1-C6)알킬, 바람직하게는 -SO2CH3; 하나 이상의 H 원자가 F 원자로 교체될 수 있는 O(C1-C6)알킬, 바람직하게는 OMe, OEt, O(CH2)3CH3, OCF3 또는 OCH2CF3; -CH2-C(O)-O(C1-C6)알킬, 바람직하게는 -CH2-C(O)-OMe 또는 -CH2-C(O)-OEt; 또는 -O-(C1-C4)알킬-O-(C1-C6)알킬, 바람직하게는 -O(CH2)2OCH3; NR12R13 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, 여기서 R12 및 R13은 서로 독립적으로 H, C(O)-W-(C1-C6)알킬 또는 C(O)-W-(C2-C6)알키닐, 바람직하게는 NHC(O)O(i-Pr), NHC(O)OCH2C≡CCH3 또는 NHC(O)CH3로 정의되고, 여기서 W는 공유 결합 또는 -O-이고,
n이 1인 화학식 I의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 특히 바람직하게는
R1, R2 및 R3이 서로 독립적으로 H; F; NO2; (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸; 또는 O(C1-C6)알킬, 바람직하게는 O-메틸이고,
A가 C(O)NHOH이고,
L이 공유 결합 또는 -(CH2)q-로 정의되고,
q가 1 또는 2이고,
R4가 라디칼 T-Z로 치환된 페닐 또는 피리딜이고,
T가 공유 결합 또는 -O-로 정의되고,
Z가 페닐 또는 피리딜 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐 또는 피리딜 그룹은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 치환체, 바람직하게는 1개의 치환체로 치환되고, 치환체는 F, Cl 또는 Br, 바람직하게는 Cl; 하나 이상의 H 원자가 F 원자로 교체될 수 있는 O(C1-C6)알킬, 바람직하게는 O-메틸, O-에틸, OCF3 또는 OCH2CF3; 또는 NR12R13 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 여기서 R12 및 R13은 서로 독립적으로 H 또는 C(O)-O-(C1-C6)알킬로 정의되고,
n이 1인 화학식 I의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 특히 바람직하게는
R1, R2 및 R3이 서로 독립적으로 H; F; NO2; (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸; 또는 O(C1-C6)알킬, 바람직하게는 O-메틸이고,
A가 C(O)NHOH이고,
L이 공유 결합 또는 -(CH2)q-로 정의되고,
q가 1 또는 2이고,
R4가 라디칼 T-Z로 치환된 피리딜이고,
T가 공유 결합 또는 -O-로 정의되고,
Z가 페닐 또는 피리딜 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐 또는 피리딜 그룹은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 치환체, 바람직하게는 1개의 치환체로 치환되고, 치환체는 F, Cl 또는 Br, 바람직하게는 Cl; 하나 이상의 H 원자가 F 원자로 교체될 수 있는 O(C1-C6)알킬, 바람직하게는 O-메틸, O-에틸, OCF3 또는 OCH2CF3; 또는 NR12R13 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 여기서 R12 및 R13은 서로 독립 적으로 H 또는 C(O)-O-(C1-C6)알킬로 정의되고,
n이 1인 화학식 I의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 그룹으로부터 선택된다.
1. 이소프로필 [4'-(1-하이드록시카바모일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-설포닐)-바이페닐-4-일]카바메이트;
2. 부트-2-이닐 [4'-(1-하이드록시카바모일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-설포닐)-바이페닐-4-일]카바메이트;
3. 2-(6-페녹시피리딘-3-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
4. 2-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
5. 2-(2-바이페닐-4-일에탄설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
6. 2-(4-피라졸-1-일벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
7. 부트-2-이닐(R)-[4'-(1-하이드록시카바모일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-설포닐)-바이페닐-4-일]카바메이트;
8. 부트-2-이닐(S)-[4'-(1-하이드록시카바모일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-설포닐)-바이페닐-4-일]카바메이트;
9. (R)-2-(4-피라졸-1-일벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
10. (S)-2-(4-피라졸-1-일벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
11. (R)-2-(6-페녹시피리딘-3-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
12. (S)-2-(6-페녹시피리딘-3-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
13. 부트-2-이닐 {4-[2-(1-하이드록시카바모일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-설포닐)-에틸]페닐}카바메이트;
14. (R)-2-(2-바이페닐-4-일에탄설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
15. (S)-2-(2-바이페닐-4-일에탄설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
16. 부트-2-이닐(R)-{4-[2-(1-하이드록시카바모일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-설포닐)에틸]페닐}카바메이트;
17. 부트-2-이닐(S)-{4-[2-(1-하이드록시카바모일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-설포닐)에틸]페닐}카바메이트;
18. (R)-2-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
19. (S)-2-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
20. 2-{2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]에탄설포닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
21. (R)-2-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)벤젠설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
22. (R)-2-[4-(4-메톡시페녹시)벤젠설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
23. 2-[2-(4'-클로로바이페닐-4-일)에탄설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
24. (R)-2-[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
25. (R)-2-[4-(피리딘-2-일옥시)벤젠설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
26. 2-[4-(피리딘-4-일옥시)벤젠설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
27. 2-[6-(4-클로로페녹시)피리딘-3-설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
28. 2-[2-(4'-클로로바이페닐-4-일)에탄설포닐]-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
29. (R)-2-[2-(4'-클로로바이페닐-4-일)에탄설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
30. (S)-2-[2-(4'-클로로바이페닐-4-일)에탄설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
31. (R)-2-[4-(4-메탄설포닐페녹시)벤젠설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
32. (R)-2-[4-(4-메탄설포닐페녹시)-2-메틸벤젠설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
33. 2-(4'-클로로바이페닐-4-설포닐)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
34. (R)-2-(4'-클로로바이페닐-4-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
35. 2-[6-(4-시아노페녹시)피리딘-3-설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
36. 메틸 {4-[5-(1-하이드록시카바모일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-설포닐)피리딘-2-일옥시]페닐}아세테이트;
37. 2-[6-(3-아세틸아미노페녹시)피리딘-3-설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
38. 에틸 {4-[5-(1-하이드록시카바모일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-설포닐)피리딘-2-일옥시]페닐}아세테이트;
39. 2-[6-(4-시아노-3-플루오로페녹시)피리딘-3-설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
40. 2-[6-(1-옥소인단-5-일옥시)피리딘-3-설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
41. 2-[6-(2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-3-설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
42. (R)-2-[6-(4-메톡시페녹시)피리딘-3-설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
43. (R)-2-[6-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피리딘-3-설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
44. (R)-2-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]벤젠설포닐}-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
45. (R)-2-[6-(4-클로로페녹시)피리딘-3-설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
46. (R)-2-[6-(4-에톡시페녹시)피리딘-3-설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
47. (R)-2-(4-페닐설파닐벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
48. (R)-4-(1-하이드록시카바모일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-설포닐)페닐 벤조에이트;
49. (R)-2-[4-(4-플루오로벤질옥시)벤젠설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
50. (R)-2-[4'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)바이페닐-4-설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
51. (R)-2-{6-[4-(2-메톡시에톡시)페녹시]피리딘-3-설포닐}-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
52. (R)-2-[4-(4-하이드록시페녹시)벤젠설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
53. (S)-2-[6-(4-에톡시페녹시)피리딘-3-설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
54. 2-[4-(4-에톡시페녹시)-3-플루오로벤젠설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
55. (R)-2-[4-(4-에톡시페녹시)-3-플루오로벤젠설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
56. 2-(6-부톡시피리딘-3-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
57. (R)-2-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
58. (S)-2-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
59. 2-[6-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피리딘-3-설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
60. 2-(6-디메틸아미노피리딘-3-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
61. 2-{3-플루오로-4-[4-(2-메톡시에톡시)페녹시]벤젠설포닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
62. 2-[3-클로로-4-(4-에톡시페녹시)벤젠설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
63. 2-[4-(4-에톡시페녹시)벤젠설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
64. (R)-2-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)벤젠설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
65. (S)-2-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)벤젠설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
66. (R)-2-[4-(4-에톡시페녹시)벤젠설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
67. (S)-2-[4-(4-에톡시페녹시)벤젠설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
68. 6-하이드록시-2-[4-(4-메톡시페녹시)벤젠설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
69. (R)-2-{3-플루오로-4-[4-(2-메톡시에톡시)페녹시]벤젠설포닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드 및
70. (S)-2-{3-플루오로-4-[4-(2-메톡시에톡시)페녹시]벤젠설포닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드.
본 발명은 화학식 II를 갖는 화학식 I의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112006097726494-PCT00010
위의 화학식 II에서,
R1 및 R2는서로 독립적으로 각각 H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, O(C1-C6)알킬, O(C2-C6)알케닐, O(C3-C8)사이클로알킬, O(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, O(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, OC(O)-(C1-C6)알킬, OC(O)-(C2-C6)알케닐, OC(O)-(C3-C8)사이클로알킬, OC(O)-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, OC(O)-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C2-C6)알케닐, C(O)O-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)O-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)O- (C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, C(O)NR6R7, NR6R7 또는 NR6C(O)R7이고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
R3은 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, O(C1-C6)알킬, O(C2-C6)알케닐, O(C3-C8)사이클로알킬, O(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, O(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, OC(O)-(C1-C6)알킬, OC(O)-(C2-C6)알케닐, OC(O)-(C3-C8)사이클로알킬, OC(O)-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, OC(O)-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C2-C6)알케닐, C(O)O-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)O-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)O-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, C(O)NR6R7, NR6R7 또는 NR6C(O)R7이고,
A는 C(O)R5 또는 CH2SH이고,
R5는 OR6, NR6R7 또는 NR6OH이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
L은 -O-, -NR14-, 공유 결합 또는 -(CH2)q-로 정의되고,
R14는 H 또는 (C1-C6)알킬로 정의되고,
q는 1, 2, 3 또는 4이고,
R4는 페닐 또는 (C5-C14)헤테로아릴이고, 여기서 페닐 또는 (C5-C14)헤테로아릴 라디칼은은 F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, O(C1-C6)알킬, O(C2-C6)알케닐, O(C2-C6)알키닐, O(C3-C8)사이클로알킬, O(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, O(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, -O(C1-C4)-O-(C1-C6) 또는 라디칼 NR8R9 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 페닐 또는 (C5-C14)헤테로아릴 라디칼은 그룹 T-Z로 임의로 치환되고,
R8 및 R9는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C2-C6)알키닐, C(O)-V-(C1-C6)알킬, C(O)-V-(C2-C6)알케닐, C(O)-V-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-V-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-V-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬 또는 C(O)-V-(C2-C6)알키닐로 정의되고,
V는 공유 결합, -O- 또는 -NH-이고,
R8 및 R9는 함께 5 또는 6원의 환을 형성할 수 있고,
T는 공유 결합, -O-, -S-, -O(C1-C4)알킬-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- 또는 -N(R10)-C(O)-N(R11)-로 정의되고,
R10 및 R11은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고,
Z는 페닐, (C5-C14)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬 또는 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온, (C5-C14)헤테로아릴 또는 (C3-C8)헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)알킬, SO2(C1-C6)알킬, O(C1-C4)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬-C(O)-O(C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬 또는 -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, 여기서 알케닐, 알킬 또는 사이클로알킬 라디칼의 하나 이상의 CH2 그룹은 O 또는 C(O) 또는 그 외 O(C2-C6)알케닐, O(C3-C8)사이클로알킬, O(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, O-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C2-C6)알키닐, O(C2-C6)알키닐 또는 NR12R13으로 교체될 수 있고,
R12 및 R13은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C2-C6)알키닐, C(O)-W-(C1-C6)알킬, C(O)-W-(C2-C6)알케닐, C(O)-W-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-W-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-W-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬 또는 C(O)-W-(C2-C6)알키닐로 정의되고,
W는 공유 결합, -O- 또는 -NH-이고,
(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C2-C6)알키닐 라디칼의 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 F 원자로 임의로 교체될 수 있다.
본 발명은 바람직하게는
R1, R2, R3, A 및 L이 상기 기재된 바와 같고,
n이 1이고,
R4가 피리딜 라디칼이고, 여기서 피리딜 라디칼은 F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, O(C1-C6)알킬, O(C2-C6)알케닐, O(C2-C6)알키닐, O(C3-C8)사이클로알킬, O(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, O(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, -O(C1-C4)알킬-O-(C1-C6)알킬 또는 라디칼 NR8R9 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 피리딜 라디칼은 그룹 T-Z로 임의로 치환되고,
R8 및 R9가 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로 알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C2-C6)알키닐, C(O)-V-(C1-C6)알킬, C(O)-V-(C2-C6)알케닐, C(O)-V-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-V-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-V-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬 또는 C(O)-V-(C2-C6)알키닐로 정의되고,
V가 공유 결합, -O- 또는 -NH-이고,
R8 및 R9가 함께 5 또는 6원의 환을 형성할 수 있고,
T가 공유 결합, -O-, -S-, -O(C1-C4)알킬-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- 또는 -N(R10)-C(O)-N(R11)-로 정의되고,
R10 및 R11이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고,
Z가 페닐, (C5-C14)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬 또는 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 페닐, 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온, (C5-C14)헤테로아릴 또는 (C3-C8)헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)알킬, SO2(C1-C6)알킬, O(C1-C4)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬-C(O)-O(C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬 또는 -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬(여기서, 알케닐, 알킬 또는 사이클로알킬 라디칼의 하나 이상의 CH2 그룹은 O 또는 C(O)로 교체될 수 있다), 또는 그 외 O(C2-C6)알케닐, O(C3-C8)사이클로알킬, O(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, O(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C2-C6)알키닐, O(C2-C6)알키닐 또는 NR12R13 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고,
R12 및 R13이 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C2-C6)알키닐, C(O)-W-(C1-C6)알킬, C(O)-W-(C2-C6)알케닐, C(O)-W-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-W-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-W-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬 또는 C(O)-W-(C2-C6)알키닐로 정의되고,
W가 공유 결합, -O- 또는 -NH-인 화학식 II의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
또한,
R1 및 R2이 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, NO2, CN, OH, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, O(C1-C6)알킬, O(C2-C6)알케닐, O(C3-C8)사이클로알킬, -O-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬 또는 -O-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬이고,
R3이 F, Cl, Br, NO2, CN, OH, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알 킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, O(C1-C6)알킬, O(C2-C6)알케닐, O(C3-C8)사이클로알킬, -O-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬 또는 -O-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬이고,
R5이 OH, NH2 또는 NHOH이고,
L이 공유 결합 또는 -(CH2)q-로 정의되고,
q가 1 또는 2이고,
R4가 페닐 또는 피리딜이고, 여기서 페닐 및 피리딜은 F, Cl, Br, CN, OH, NO2, (C1-C6)알킬, -O-(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, O(C2-C6)알케닐, O(C3-C8)사이클로알킬, -O-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -O-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C2-C6)알키닐, O(C2-C6)알키닐 또는 NR8R9 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 페닐 또는 피리딜은 그룹 T-Z로 치환되고,
R8 및 R9가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
T가 공유 결합 또는 -O-로 정의되고,
Z가 페닐, (C5-C10)헤테로아릴, 바람직하게는 피리딜, 피라졸릴 또는 인돌릴 또는 C5-C7-헤테로사이클로알킬 그룹으로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 모르폴 리닐 또는 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온-일, 바람직하게는 인단-1-온-일이고, 여기서 페닐, (C5-C10)헤테로아릴, C5-C7-헤테로사이클로알킬 및 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온-일은 치환되지 않거나 F; Cl; Br; CN; OH; 하나 이상의 H 원자가 F 원자로 교체될 수 있는 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 CF3; -SO2(C1-C6)알킬, 바람직하게는 -SO2CH3; 또는 하나 이상의 H 원자가 F 원자로 교체될 수 있는 O(C1-C6)알킬, 바람직하게는 OMe, OEt, O(CH2)3CH3, OCF3 또는 OCH2CF3; -CH2-C(O)-O(C1-C6)알킬, 바람직하게는 -CH2-C(O)-OMe 또는 -CH2-C(O)-OEt; -O-(C1-C4)알킬-O-(C1-C6)알킬, 바람직하게는 -O(CH2)2OCH3; 또는 NR12R13 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고,
R12 및 R13이 서로 독립적으로 H, C(O)-W-(C1-C6)알킬 또는 C(O)-W-(C2-C6)알키닐로 정의되고,
W가 공유 결합 또는 -O-, 바람직하게는 NHC(O)O(i-Pr), NHC(O)OCH2C≡CCH3 또는 NHC(O)CH3이고,
n이 1이고,
(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C2-C6)알키닐 라디칼의 하나 이상의 H 원자가 서로 독립적으로 F 원자로 임의로 교체될 수 있는 화학식 II의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
R1 및 R2가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
R3이 F, Cl, Br, (C1-C6)알킬 또는 O(C1-C6)알킬이고,
A가 C(O)NHOH이고,
L이 공유 결합 또는 -(CH2)q-로 정의되고,
q가 1 또는 2이고,
R4가 F; Cl; NO2; (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸; O(C1-C6)알킬, 바람직하게는 O-메틸 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼로 임의로 치환된 페닐 또는 바람직하게는 피리딜이고, 여기서 페닐 및 피리딜은 그룹 T-Z로 추가로 치환되고,
T가 공유 결합; -O-; -S-; -O-(C1-C4)알킬-, 바람직하게는 -O-CH2-; 또는 -O-C(O)-로 정의되고,
Z가 페닐 또는 피리딜 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐 또는 피리딜은 치환되지 않거나 F; Cl; 또는 하나 이상의 H 원자가 F 원자로 교체될 수 있는 O(C1-C6)알킬, 바람직하게는 O-메틸, O-에틸 또는 OCF3 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고,
n이 1인 화학식 II의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
R1 및 R2가 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고,
R3이 F 또는 O-메틸이고,
A가 C(O)NHOH이고,
R4가 라디칼 T-Z로 치환된 페닐 또는 바람직하게는 피리딜이고,
T가 공유 결합 또는 -O-로 정의되고,
Z가 페닐 또는 피리딜 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐 또는 피리딜 그룹은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 치환체, 바람직하게는 1개의 치환체로 치환되고, 치환체는 서로 독립적으로 F, Cl, Br 또는 O(C1-C6)알킬 그룹으로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬 라디칼의 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 F 원자, 바람직하게는 F, Cl, O-메틸, O-에틸, OCF3로 임의로 교체될 수 있고,
L이 공유 결합으로 정의되고,
n이 1인 화학식 II의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
특히 바람직한 화학식 II의 화합물은 하기 화합물 그룹으로부터 선택된다.
71. 8-플루오로-5-메틸-2-(6-페녹시피리딘-3-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
72. 2-(4'-클로로바이페닐-4-설포닐)-5-플루오로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
73. 2-(4'-클로로바이페닐-4-설포닐)-8-플루오로-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
74. 5-에틸-8-플루오로-2-(6-페녹시피리딘-3-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
75. 2-(4'-클로로바이페닐-4-설포닐)-5-에틸-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
76. 8-플루오로-2-[6-(4-메톡시페녹시)피리딘-3-설포닐]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
77. 8-플루오로-5-메틸-2-[6-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피리딘-3-설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
78. 2-[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐]-8-플루오로-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로- 이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
79. 8-플루오로-5-메틸-2-[4-(피리딘-4-일옥시)벤젠설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
80. 8-플루오로-5-에틸-2-[4-(피리딘-4-일옥시)벤젠설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
81. 2-[6-(4-에톡시페녹시)피리딘-3-설포닐]-8-플루오로-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
82. 2-[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐]-5-에틸-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
83. (R)-2-[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐]-5-메틸-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
84. (S)-2-[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐]-5-메틸-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
85. (R)-2-[6-(4-에톡시페녹시)피리딘-3-설포닐]-5-메틸-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
86. (S)-2-[6-(4-에톡시페녹시)피리딘-3-설포닐]-5-메틸-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
87. 5-메틸-2-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드;
88. (R)-5-메틸-2-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드 및
89. (S)-5-메틸-2-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드.
화학식 I 또는 II의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 경우, 이들은 서로 독립적으로 S 및 R 배위를 갖을 수 있다. 당해 화합물은 순수한 광학이성체, 디아스테레오머, 라세미체 또는 모든 비율의 혼합물 형태일 수 있다.
(C5-C14)-헤테로아릴 라디칼은 하나 이상의 환 원자가 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자, 1 또는 2개의 산소 원자, 1 또는 2개의 황 원자 또는 다양한 헤테로원자의 조합인 방향족 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭(C5-C14) 환 화합물이다. 헤테로아릴 라디칼은 모든 위치, 예를 들면, 위치 1, 위치 2, 위치 3, 위치 4, 위치 5, 위치 6, 위치 7 또는 위치 8을 통해 결합할 수 있다. 헤테로아릴 라디칼은 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 라디칼 R1로 1회 이상, 예를 들면, 1, 2 또는 3회 치환된다.
적절한 헤테로아릴의 예는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 -5-일, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 5-일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴녹살리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐이다. 또한, 당해 화합물의 상응하는 N-옥사이드, 예를 들면, 1-옥시-2-, 3- 또는 4-피리딜이 포함된다.
바람직한 헤테로아릴 라디칼은 5 또는 6원의 헤테로아릴 라디칼, 예를 들면 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜 및 피리미디닐이다. 또한, 융합된 환 시스템 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴 및 인돌릴이 바람직하다. 피라졸릴, 인돌릴 및 피리딜이 특히 바람직하다.
용어 (CH2)q에서 q가 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고, 예를 들면, n이 1인 경우 메틸렌 라디칼이고, n이 2인 경우 에틸렌 라디칼을 의미한다. 적절한 CH2 단위는 또한 알킬 쇄의 말단 CH3 그룹이고, 여기서 CH2-H 그룹으로서 간주된다. 동일한 언급을 이는 3급 탄소 뿐만 아니라 CH2-(-HCH-)- 또는 CH3-(H2CH-) 그룹의 부분으로 간주될 수 있는 CH 단위에 대해서 적용할 수 있다.
용어 (C1-C6)-알킬은 탄소 쇄가 직쇄 또는 측쇄이고, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2,3-디메틸부탄 또는 네오헥실이다. (C1-C6)-알킬의 부분 집합인 용어 -(C1-C4)-알킬은 탄소 쇄가 직쇄 또는 측쇄이고, 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소-부틸, 부틸 또는 3급 부틸이다. 하나 이상의 H 원자가 F 원자로 교체되는 (C1-C6)알킬 그룹은, 예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸이다. O(C1-C6)알킬 그룹은, 예를 들면, 메톡시 또는 에톡시이다. 하나 이상의 H 원자가 F 원자로 교체되는 O(C1-C6)알킬은, 예를 들면, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로에톡시이다.
용어 (C2-C6)-알케닐은 탄소쇄가 직쇄 또는 측쇄이고, 2 내지 6개의 탄소 원 자를 갖고, 쇄 길이에 따라 1, 2 또는 3개의 이중 결합을 갖는 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들면, 에테닐렌, 프로페닐렌, 이소프로페닐렌, 이소부테닐렌 또는 부테닐렌이고, 이중 결합 상의 치환체는, 경우에 따라, 원칙적으로 E 또는 Z 방향을 갖을 수 있다. 이중 결합은 내부나 말단 둘 다에 있을 수 있다.
용어 (C2-C6)-알키닐렌은 탄소쇄가 직쇄 또는 측쇄이고, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 쇄 길이에 따라 1 또는 2개의 삼중 결합을 갖는 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들면, 에티닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 이소부틸리닐, 부티닐, 펜티닐 또는 펜티닐의 이성체, 또는 헥시닐 또는 헥시닐의 이성체이다. 삼중 결합은 내부나 말단 둘 다에 있을 수 있다.
용어 (C3-C8)-사이클로알킬은 3 내지 8원의 모노사이클로부터 유도된 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이다. -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬 그룹은 (C1-C4)알킬 라디칼을 통해 연결된 말단 (C3-C8)사이클로알킬 그룹, 예를 들면 사이클로프로필메틸이다.
용어 (C3-C8)-헤테로사이클로알킬은 3 내지 8원의 모노사이클, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸로부터 유도되고, 하나 이상의 환 원자가 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자, 1 또는 2개의 산소 원자, 1 또는 2개의 황 원자 또는 다양한 헤테로원자의 조합인 라디칼이다. (C3-C8)-헤테로사이클로알킬 라디칼은 모든 위치, 예를 들면, 위치 1, 위치 2, 위치 3, 위치 4, 위치 5, 위치 6, 위치 7 또는 위치 8을 통해 결합할 수 있다. (C3-C8)-헤테로사이클로알킬 라디칼은 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 라디칼 R1로 1회 이상, 예를 들면, 1, 2 또는 3회 치환된다. (C3-C8)-헤테로사이클로알킬 라디칼은, 예를 들면, 피롤리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피라닐, 디옥사닐 또는 모르폴리닐이다. (C5-C6)-헤테로사이클로알킬 라디칼이 바람직하고, 모르폴리닐이 특히 바람직하다.
벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온 라디칼은 벤질 환에 융합된 (C5-C7) 환을 포함하는 라디칼이고, 따라서 9 내지 11개의 탄소 원자를 포함한다. 1,2-벤조-1,2-(C5-C7)알켄-온 유도체가 바람직하고, (C5-C7) 환은 특히 바람직하게는 퍼하이드로젠화된다. 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온은, 예를 들면, 인단-1-온, 3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 또는 6,7,8,9-테트라하이드로벤조사이클로헵텐-5-온, 특히 바람직하게는 인단-1-온이다.
달리 기재되지 않는 경우, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C2-C6)알키닐 라디칼의 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 F 원자로 교체될 수 있다.
화학식 I의 약제학적으로 허용되는 염은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, page 1418(1985)]에 기재된 이의 유기 염 및 무기 염을 의미한다. 물리적 및 화학적 안정성 및 용해도 때문에, 산성 그룹, 특히 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄 염이 바람직하고, 염기성 그룹, 특히, 말레산, 푸마르산, 석신산, 말산, 타르타르산, 메틸설폰산, 염산, 황산, 인산 또는 카복실산 또는 설폰산의 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말레이트, 글루코네이트 및 아미노산의 염, 천연 염기 또는 카복실산의 염이 바람직하다. 염의 형성이 가능한 경우, 이의 입체이성체 형태를 포함하여, 화학식 I 및 II의 화합물로부터 생리적으로 허용되는 염의 제조는 당해 분야에 공지된 방법으로 수행한다. 화학식 I 및 II의 화합물은 안정한 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 염기성 시약으로 임의로 치환된 암모늄 염, 예를 들면, 하이드록사이트, 카보네이트, 바이카보네이트, 알코올레이트 및 암모니아 또는 유기 염기, 예를 들면, 트리메틸- 또는 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민, 트로메타몰 또는 그 외 염기성 아미노 산, 예를 들면, 라이신, 오르니틴 또는 알기닌을 형성한다. 화학식 I 또는 II의 화합물이 염기성 그룹을 갖는 경우, 안정한 산 부가 염이 또한 강산으로부터 제조될 수 있다. 당해 목적을 위하여, 무기 및 유기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 헤미황산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 4-브로모벤젠설폰산, 사이클로헥실아미도설폰산, 트리플루오로메틸설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 글리세롤포스포르산, 락트산, 말산, 아디프산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 글루콘산, 글루쿠론산, 팔미트산 또는 트리플루오로아세트산이 적합하다.
본 발명은 추가로 하기를 특징으로 하는 화학식 I 및 II의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
염기성 테트라하이드로이소퀴놀린 구조가 치환되지 않은 화학식 I의 화합물을 시중에서 구입할 수 있는 테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산(IV)으로부터 제조할 수 있다. 대안적으로는, 화합물(IV)을 시중에서 구입할 수 있는 이소퀴놀린-1-카복실산(III)을 PtO2의 존재하에 촉매적으로 수소화시켜 합성할 수 있다[참조: J. Chem. Soc. 1947, 129].
Figure 112006097726494-PCT00011
Figure 112006097726494-PCT00012
기타 합성 과정은 공지된 바와 같다. 광범위하게 적용할 수 있는 예는 2-페닐에틸아민으로부터 출발하는 픽텟-스펜글러(Pictet-Spengler) 환형화이다. 당해 방법은 제WO 93/12091호에 상세히 기재되어 있고, 요약하면, 산, 예를 들면 HCl 또 는 트리플루오로아세트산을 첨가하여 2-페닐-1-아미노알칸 및 알데히드를 축합시키는 것이다.
두 합성 가능성은 각 경우 화학식 IV의 화합물의 에난티오머(라세미체)의 혼합물을 제공한다. 키랄 테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산은 시중에서 구입할 수 있거나 공지된 방법으로 수득할 수 있다. 예를 들면, 디아스테레오머 염을 통해 광학 안티포드(antipode)로 분리시킬 수 있다. 키랄 3-(4-니트로페닐)-2-아미노-1,3-프로판디올에 대한 방법은, 예를 들면, 상기 언급한 제WO 9312091호에 상세히 기술되어 있다. 이 경우, 테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산(IV)을 적절한 N-보호된 벤질옥시카보닐 유도체로 변환한 후, 상기 언급된 3-(4-니트로페닐)-2-아미노-1,3-프로판디올과의 염 형성에 의해 반응시킨다. 이로써 수득된 디아스테레오머 염을 상이한 결정성에 근거하여 서로 분리할 수 있다. 산의 유리 및 우레탄 보호 그룹의 제거로 최종적으로 양 쪽 에난티오머 테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산을 수득한다. 키랄 상에서 크로마토그래피를 수행하는 경우 우수한 결과를 수득할 수 있다. 예를 들면, 순수한 거울상 키랄 중간체 및 최종 생성물을 이 방법으로 수득할 수 있고, 즉, 각 R- 및 S-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산 유도체를 포함하는 최종 생성물의 혼합물을 우선 합성한 후, 예를 들면, 키랄 HPLC 방법으로 분리할 수 있다.
그 후, 카복실산(IV)을 상응하는 트리메틸실릴 에스테르로 중간체 전환시키고, 염화설포닐 Cl-S(O)2-L-R4과 반응시켜 설폰아미드(V)로 변형시킬 수 있다. 당해 경우에 사용할 수 있는 실릴화제는, 예를 들면, N,O-비스트리메틸실릴아세트아 미드(BSA) 또는 N,O-비스트리메틸실릴트리플루오르아세트아미드이다.
Figure 112006097726494-PCT00013
그 후, 설폰아미드(V)를 유사한 하이드록삼산(VI)으로 전환시킬 수 있다. 이와 관련하여, 카복실산을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로, 예를 들면, 클로로포르믹 에스테르, 예를 들면, 에틸 클로로포르메이트 ClC(O)OEt와 반응시켜 염화카보닐로 전환한다. 염화카보닐 대신에 동일하게 혼합된 무수물을 사용할 수 있다. 그 후, 하이드록실 아민 또는 O-보호된 하이드록실아민, 예를 들면, 트리메틸실릴 하이드록실아민과 반응시켜 목적하는 하이드록삼산을 수득하고, 이를 탈보호화시킨다. 트리메틸실릴-보호된 하이드록실아민의 예의 경우, 산 후처리를 수행한다.
Figure 112006097726494-PCT00014
치환된 테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록삼산의 합성이 8-치환된 유도체를 예로 하기에 기재되어 있고, 예를 들면, 하기 방법으로 수행한다.
화학식 VII의 시중에서 구입할 수 있는 출발 화합물로부터 출발하여, 상응하 는 벤조일 카복실릭 에스테르(VIII)를 예를 들면, 루이스 산 및/또는 양성자성 산의 존재하에 Cl-C(O)-C(O)OEt로 프리에델-크래프트(Friedel-Crafts) 아실화시켜 제조한다[참조: J. March, Advanced Organic Synthesis, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992]. 적합한 루이스 산은 당해 분야에 공지된 모든 통상적인 루이스 산, 예를 들면, AlCl3, ZnCl2, FeCl3, TiCl4, 희토류 금속, 예를 들면, 예를 들면, 스탄듐의 트리플루오로메탄설포네이트이다. 사용할 수 있는 양성자성 산의 예는 트리플루오로메탄설폰산이다.
Figure 112006097726494-PCT00015
Figure 112006097726494-PCT00016
그 후, 프리에델-크래프트 생성물(VIII)을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로, 예를 들면, 디메톡시에틸아민에 의한 환원성 아민화시켜 화학식 IX의 아세탈로 전환할 수 있다[참조: Roesky et al., Angewandte Chemie 2003, 42(24), 2708-2710].
Figure 112006097726494-PCT00017
화합물(IX)을 염화아세틸과 후속적으로 반응시켜 아세트아미드(X)를 수득하고, 루이스 산-매개된, 바람직하게는 AlCl3-매개된 환형화로 화학식 XI의 디하이드로이소퀴놀린을 수득한다[참조: Journal of Organic Chemistry (1980), 45(10), 1950-1953].
Figure 112006097726494-PCT00018
Figure 112006097726494-PCT00019
Pd/C 및 수소에 의한 촉매적 수소화로 화학식 XII의 테트라하이드로이소퀴놀린을 수득한 후, 예를 들면, 농축 염산으로 산성 아미드 및 에스테르 개열을 수행하여 목적하는 8-치환된 테트라하이드로이소퀴놀린(XIII)을 상응하는 하이드로클로라이드 형태로 수득하고, 이를 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로, 등몰량의 염기, 예를 들면, NaHCO3 또는 유기 아민, 예를 들면, 트리에틸아민으로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
Figure 112006097726494-PCT00020
Figure 112006097726494-PCT00021
추가 합성은 상기 기재된 반응 (IV) →(V) →(VI)와 동일하게 수행하여, 우선 화합물(XIII)로부터 출발하여 BSA를 사용하여 카복실산(XIV)을 수득한 후, Cl-S(O)2-L-R4와 반응시켜 최종적으로 클로로포르믹 에스테르, 바람직하게는 에틸 클로로포르메이트를 사용하여 목적하는 하이드록삼산(XV)을 수득하고, 보호된 하이드록 시아민과 후속적으로 반응시키고, 산성 후처리한다.
Figure 112006097726494-PCT00022
대안적으로, 테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산 또는 이의 에스테르를 픽텟-스펜글러 환형화를 경유할 수 있고, 여기서 상응하는 페닐에틸아민(XVI)을, 예를 들면, 글리옥실레이트, 바람직하게는 에틸 글리옥실레이트를 사용하여 화학식 XVII의 목적하는 테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실릭 에스테르로 전환한다.
Figure 112006097726494-PCT00023
목적하는 빌딩 블록(XVII)의 순수한 거울상을 글리옥실산의 키랄 에스테르 또는 이의 동족체를 사용하여 수득할 수 있다[참조: Tetrahedron Lett; 40, 1999, 4969-4972]. 이와 같이, 에난티오머선택적 픽텟-스펜글러 반응에서 키랄 루이스 산을 사용할 수 있다.
추가의 대안은 중간체(XVI)로부터 출발하여 비스클러-나피에랄스키(Bischler-Napieralski) 반응으로 목적하는 스캐폴드(Scaffold) 빌딩 블록(XVII)을 제조하는 것이다. 당해 목적을 위하여, 페닐에틸아민(XVI)을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로, 예를 들면, 에틸 글리옥살레이트를 사용하여 상응하는 글리옥실아미드(XVIII)로 전환한 후, POCl3로 처리한 다음, 예를 들면, 컴플렉스 하이드라이드 또는 촉매적 수소화를 사용하여 목적하는 빌딩 블록(XVII)으로 환원시킨다[참조: Org. Lett.; 6(16), 2931-2934, 2003].
Figure 112006097726494-PCT00024
화합물(XVI)과 동일한 페닐프로필아민으로부터 출발하여, 예를 들면, 문헌[참조: J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 1; 1974, 2602]에 기재된 바와 같이 픽텟-스펜글러 반응을 사용하여, 동일한 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀을 수득한다.
화학식 V 내지 XVIII의 화합물의 라디칼 R1, R2, R3, R4 및 L은, 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물에 대한 일반적인 정의에 따라 정의된다.
놀랍게도, 테트라하이드로이소퀴놀린 잔기의 3 내지 1 위치로부터의 하이드록삼산 관능기를 쉬프팅(shifting)하는 것은 본 발명의 화합물의 대사 안정성을 매우 증가시킨다. 따라서, 화합물(D)은 생체 내에서 상응하는 화합물(F)의 카복실 산(G)로의 전환보다 카복실산(E)로 매우 크게 전환됨을 보여준다. 이를 Cmax 비율(하이드록삼산:카복실산)을 사용하여 명백하게 입증할 수 있다.
Figure 112006097726494-PCT00025
(D): R = NHOH
(E): R = OH
Cmax (D):(E) = 2.0
Figure 112006097726494-PCT00026
(F): R = NHOH
(G): R = OH
Cmax (F):(G) = 32.5
본 발명에 따라, 하이드록삼산 관능기의 추가의 안정성은 테트라하이드로이소퀴놀린 잔기의 위치 8에 도입되는 치환체에 의해 달성된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 MMP-1에 대한 약간의 억제와 함께 MMP-2 및 MMP- 9에 대한 증가된 선택성을 보여준다. 부작용은 MMP 억제제의 다양한 임상 연구, 특히 암 지시에 있어서, 공지되어 있다. 몇 가지 이론이 부작용의 메카니즘을 성명하기 위해 제안되었다. 그 중에서도 특히, MMP-1 억제의 근골격 부작용이 제안되었다[참조: Heart Failure Reviews, 9, 63-79, 2004; Arthritis & Rheumatism, 48, 1742-1749, 2003].
따라서, 바람직한 화학식 I 또는 II의 화합물은 R5이 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, 이들 치환체 중 하나는 T-Z인 페닐 또는 헤테로아릴로 정의되는 것이다.
또한, 장 측쇄 -L-R4를 갖는 화학식 I 또는 II의 화합물은 MMP-1에 대해 높은 선택성을 보여준다. 이는 하기 실시 화합물에 의해 입증될 수 있다.
문헌[참조: Ma et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 47-50]에 상응하는 비교 화합물에서, MMP1 대 MMP9 억제는 3.7이다.
Figure 112006097726494-PCT00027
n이 1이고; R1, R2 및 R3이 H이고; A가 C(O)NHOH이고; L이 공유 결합이고; R4가 치환체 T-Z로 치환된 페닐이고; T가 -O-이고; Z가 4-메톡시 치환체로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물에서, MMP1 대 MMP9 억제의 비율은 60이다.
Figure 112006097726494-PCT00028
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I 및/또는 II의 화합물 및/또는 화학식 I 및/또는 II의 화합물 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 화학식 I 및/또는 II의 화합물의 임의의 이성체의 유효량을 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 담체, 첨가제 및/또는 기타 활성 성분 및 부형제와 함께 함유하는 약제에 관한 것이다.
약리학적 특성 때문에, 본 발명은 화합물은 메탈로프로테이나제의 증가된 활성과 연관되어 진행되는 모든 장애의 선택적인 예방 및/또는 치료에 적합하다. 이들은 도입에 기재된 지시를 포함한다. 특히, 이들은 심혈관 장애, 예를 들면, 심근경색증 또는 아테롬성 동맥 경화증 후의 심장의 리모델링이다. 불안정한 협심증, 심부전, 협착증, 패혈성 발작 및 심근 및 뇌 경색증의 예방이 추가로 포함된다. 화학식 I 및/또는 II의 화합물은 염증, 암, 종양 전이, 악액질, 식욕부진증, 궤양, 변형성 관절 장애, 예를 들면, 변형성 관절증, 척추증, 관절 외상 후 연골 용해증 또는 반월판 또는 슬개골 손상 또는 인대 파열 후 연장된 관절 고정의 치료에 추가로 적합하다. 또한 연결 조직 장애, 예를 들면, 교원질증, 치주 질환, 상처-치료 방해 및 이동 시스템의 만성 장애, 예를 들면, 염증, 면역 또는 대사적으로 관계된 급성 및 만성 관절염, 관절병증, 관절통 및 뼈 대사작용의 방해가 포함 된다.
본 발명의 약제는 경구, 흡입, 직장 또는 경비 투여 또는 피하, 관절 내, 복막 내 또는 정맥 내 주사로 투여할 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I 및/또는 II의 화합물을 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 담체 및, 경우에 따라, 추가의 적합한 활성 성분, 첨가제 또는 부형제와 함께 적합한 투여형으로 전환시킴을 포함하는 약제의 제조방법에 관한 것이다.
적합한 고체 또는 약제학적인 제형은 과립, 분말, 피복정, 정제, (마이크로)캡슐제, 좌제, 시럽, 경구 용액, 현탁액, 에멀젼, 드롭 또는 주사액, 및 활성 성분이 지속적으로 방출되는 제품이고, 이의 제조에서 통상적인 생리학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 정제분해물질, 결합제, 피복제, 팽창제, 글리단트 또는 윤활제, 향미제, 감미제 및 용해제가 사용된다. 빈번하게 사용되고 언급될 수 있는 부형제는 탄산마그네슘, 이산화티타늄, 락토오스, 만니톨 및 기타 당, 탈크, 우유 단백질, 젤라틴, 스타치, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 동물 오일 및 식물 오일, 예를 들면, 생선 간유, 해바라기, 땅콩 또는 참깨유, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매, 에를 들면, 살균수 및 1가 또는 다가 알코올, 예를 들면, 글리세롤이다.
약제학적 제품은 바람직하게는 각 단위가 활성 성분으로서 본 발명의 화학식 I의 화합물의 특정한 양을 포함하는 투여 단위로 제조되거나 투여된다. 고체 투여 단위, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 피복정 또는 좌제의 경우, 이는 약 1000mg 이하, 바람직하게는 약 50 내지 300mg, 앰플형의 주사액의 경우, 약 300mg 이하, 바람직 하게는 약 10 내지 100mg일 수 있다.
체중이 약 70kg인 성인 환자의 치료에 지시되는 일일 투여량은 활성 성분 약 2mg 내지 1000mg, 바람직하게는 약 50mg 내지 500mg이고, 화학식 I 및/또는 II의 화합물의 활성에 따라 좌우된다. 그러나, 일부 상황에서, 더 높거나 낮은 일일 투여량이 또한 적절할 수 있다. 일일 투여량은 1일 1회 단일 투여 단위의 형태 또는 특히 더 작은 투여 단위로 투여되고, 정해진 간격으로 분리된 단위로 1일 1회 이상 투여될 수 있다. 본 발명의 약제는 일반적으로 경구 또는 비경구적으로 투여되지만, 직장 사용이 또한 원칙적으로 가능하다. 적합한 고체 또는 액체 약제학적 제형의 예는 과립, 분말, 정제, 피복정, (마이크로)캡슐제, 좌제, 시럽, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸, 드롭 또는 앰플 형태의 주사액 및 활성 성분이 지속적으로 방출되는 제품이고, 이의 제조에서 통상적인 생리학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 정제분해물질, 결합제, 피복제, 팽창제, 글리단트 또는 윤활제, 향미제, 감미제 및 용해제가 사용된다.
통상적이고 약제학적으로 적합한 담체 또는 부형제의 예는 탄산마그네슘, 이산화티타늄, 락토오스, 만니톨 및 기타 당, 탈크, 우유 단백질, 젤라틴, 스타치, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 동물 오일 및 식물 오일, 예를 들면, 생선 간유, 해바라기, 땅콩 또는 참깨유, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매, 에를 들면, 살균수, 알코올, 글리세롤 및 다가 알코올이다.
경구 투여용 투여 단위는, 경우에 따라, 전달을 지연시키거나 장기간 확장시키기 위하여, 예를 들면, 적합한 중합체, 왁스 등으로 특정한 형태로 활성 성분을 피복하거나 끼워넣음으로써 마이크로캡슐화할 수 있다.
약제학적 생성물은 바람직하게는 각 단위가 본 발명의 스피로벤조푸란 락탐 유도체의 하나 이상의 화합물의 특정한 투여량을 활성 성분으로서 포함하는 투여 단위로 제조되고 투여된다. 1일 고체 투여 단위, 예를 들면, 정제, 캡슐제 및 좌제의 경우, 이는 약 500mg 이하, 바람직하게는 약 0.1 내지 200mg, 앰플 형태의 주사액의 경우, 약 200mg 이하, 바람직하게는 약 0.5 내지 100mg일 수 있다. 일일 투여량은 포유동물의 체중, 연령, 성별 및 조건에 따라 좌우된다. 그러나, 일부 상황에서, 더 높거나 낮은 투여량이 또한 적절할 수 있다. 일일 투여량은 1일 1회 단일 투여 단위의 형태 또는 특히 더 작은 투여 단위로 투여되고, 정해진 간격으로 분리된 단위로 1일 1회 이상 투여될 수 있다.
본 발명의 약제는 하나 이상의 화학식 I 및/또는 II의 화합물을 임의로 하나 이상의 통상적인 담체 또는 부형제와 적합한 전환시킴으로써 제조된다.
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 설명한다. % 데이타는 중량에 관한 것이다. 액체의 경우 혼합 비율은 달리 기재되지 않는 경우 용적에 관한 것이다.
실험 부분
사용된 약칭 목록:
abs. 무수
ACN 아세토니트릴
APMA p-아미노페닐머큐릭 아세테이트
ar 아릴(아릴 프로톤으로 지정되는 화학적 시프트)
BSA N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드
BSTFA 비스(트리메틸실릴)트리플루오르아세트아미드
comp. 화합물
conc. 농축
DMAP N,N-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
eq. 당량
ex. 실시예
FA 포름산
GM 일반적인 방법
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분석기
Merck 메르트 카게아아(Merck KGaA, Germany)
m.p. 융점
Rt 체류 시간
TFA 트리플루오로아세트산
TLC 박막 크로마토그램
YMC 더 와이엠씨 컴퍼디(the YMC company, Japan)
테트라하이드로이소퀴놀린 스캐폴드의 합성:
실시예 1: 스캐폴드 A (8-플루오로-5-메틸테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산)
실시예 1.1: 에틸 2-플루오로-5-메틸페닐)옥소아세테이트
에틸 옥살릴 클로라이드 13.64g(99.9mmol)을 디클로로메탄 50㎖ 중의 AlCl3 14.5g(109.0mmol) 현탁액에 가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온에서 추가 30분 동안 교반한 후, 4-플루오로톨루엔 10g(90.8mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 반응 용액을 얼음에 붓고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 배합된 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔로 최종 정제한 후, 목적하는 프리델-크래프트(Friedel-Crafts) 생성물 7.39g을 수득할 수 있었다. 수율 39%.
실시예 1.2: 에틸 2,2-디메톡시에틸아미노)(2-플루오로-5-메틸페닐)아세테이트
에틸(2-플루오로-5-메틸페닐)옥소아세테이트(실시예 1.1) 6.83g(32.5mmol)을 무수 에탄올 75㎖에 용해시키고, 실온에서, 40㎖ 무수 에탄올 중의 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈 17.08g(162mmol) 용액 및 아세트산 7.80g(130mmol)을 가하였다. 1시간 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 2.04g(32.5mmol)을 가하고, 실온에서 계속 교반하였다. 밤새 정치시킨 후, 포화 NaHCO3 용액 25 내지 30㎖를 가하고, 반응 용액을 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 H2O에 흡입시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 배합된 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 실리카 겔로 정제하여 표제 화합물을 53% 수율로 수득하였다.
실시예 1.3: 에틸 [아세틸(2,2-디메톡시에틸)아미노](2-플루오로-5-메틸페닐)-아세테이트
0℃에서 DMAP의 주걱(spatula) 끝을 피리딘 10㎖ 중의 에틸(2,2-디메톡시에틸아미노)(2-플루오로-5-메틸페닐)아세테이트(실시예 1.2) 1.0g(3.17mmol) 용액에 가하였다. 디클로로메탄 2㎖ 중의 아세틸 클로라이드 498mg(6.34mmol)을 적가하였다. 1시간 후, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반한 후, 전환이 완료되었음을 평가할 수 있었다. 후처리를 위하여, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 1회 이상 추출하였다. 유기 상을 2N HCl 및 H2O로 2회 세척하였다. MgSO4로 용매를 진공하에 건조시킨 후, 목적하는 아세트아미드를 정량 수율로 수득하고, 추가의 정제는 필요하지 않았다.
실시예 1.4: 에틸 2-아세틸-5-메틸-8-플루오로-1,2-디하이드로이소퀴놀린-1-카복실레이트
AlCl3 10.4g(78.0mmol)을 디클로로에탄 200㎖에 용해시키고, 실온에서 에틸 [아세틸-(2,2-디메톡시에틸)-아미노](2-플루오로-5-메틸페닐)아세테이트(실시예 1.3) 3.8g(11.13mmol) 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 밤새 정치시킨 후, 이를 얼음에 붓고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 이상 추출하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 이 방법으로 수득한 조악한 생성물(3.64g)을 추가로 정제하지 않고 반응시킬 수 있다.
실시예 1.5: 에틸 2-아세틸-5-메틸-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실레이트
에틸 2-아세틸-5-메틸-8-플루오로-1,2-디하이드로이소퀴놀린-1-카복실레이트(실시예 1.4, 조악한 생성물) 3.64g을 탄소 상 팔라듐(10%)의 촉매량을 함유하는 에탄올 100㎖ 중에서 표준 조건하에 완전한 전환을 달성하기 위하여 추가의 촉매를 3회 가하면서 수소화시켰다. 용매를 여과하고 진공하에 제거한 후, 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 98:2)로 정제하여, 표제 화합물 2.62g을 수득하였다. 수율 84%(2 단계).
실시예 1.6: 스캐폴드 A (5-메틸-8-플루오로테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산 하이드로클로라이드)
에틸 2-아세틸-5-메틸-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실레이트(실시예 1.5) 1.2g(4.30mmol)을 2.5시간 동안 농축 HCl 25㎖ 중에서 가열하여 환류시켰다. 그 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 H2O에 흡입시키고, 냉동 건조시켜 목적하는 아미노 산 850mg을 상응하는 하이드로클로라이드 형태로 수득하였다. 수율 81%.
실시예 2: 스캐폴드 B(5-에틸-8-플루오로테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산)
실시예 2.1: 에틸 5-에틸-2-플루오로페닐)옥소아세테이트
실시예 1.1과 동일하게 제조하였다. 수율: 57%.
실시예 2.2: 에틸 2,2-디메톡시에틸아미노)(5-에틸-2-플루오로페닐)아세테이트
실시예 1.2과 동일하게 제조하였다. 수율: 32%.
실시예 2.3: 에틸 [아세틸(2,2-디메톡시에틸)아미노](5-에틸-2-플루오로페닐)아세테이트
실시예 1.3과 동일하게 제조하였다. 수율: 실리카 겔(에틸 아세테이트/헵탄 2:1) 상 크로마토그래피 후, 77%.
실시예 2.4: 에틸 2-아세틸-5-에틸-8-플루오로-1,2-디하이드로이소퀴놀린-1-카복실레이트
실시예 1.4과 동일하게 제조하였다. 수율: 실리카 겔(에틸 아세테이트/헵탄 1:1) 상 크로마토그래피 후, 54%.
실시예 2.5: 에틸 2-아세틸-5-에틸-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실레이트
실시예 1.5과 동일하게 제조하였다. 수율: 70%.
실시예 2.6: 스캐폴드 B(5-에틸-8-플루오로테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산)
실시예 1.6과 동일하게 제조하였다. 수율: 정량.
실시예 3: 스캐폴드 C(8-메톡시-5-플루오로테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산)
실시예 3.1: 에틸 5-플루오로-2-메톡시페닐)옥소아세테이트
실시예 1.1과 동일하게 제조하였다. 수율: 87%.
실시예 3.2: 에틸(2,2-디메톡시에틸아미노)(5-플루오로-2-메톡시페닐)아세테이트
실시예 1.2과 동일하게 제조하였다. 수율: 59%.
실시예 3.3: 에틸 [아세틸-(2,2-디메톡시에틸)아미노](5-플루오로-2-메톡시페닐)-아세테이트
실시예 1.3과 동일하게 제조하였다. 수율: 실리카 겔(에틸 아세테이트/헵탄 2:1) 상 크로마토그래피 후, 98%
실시예 3.4: 에틸 2-아세틸-5-플루오로-8-하이드록시-1,2-디하이드로이소퀴놀린-1-카복실레이트
실시예 1.4과 동일하게 제조하였다. 수율: 실리카 겔(에틸 아세테이트/헵탄 1:1)로 정제한 후, 73%.
실시예 3.5: 에틸 2-아세틸-5-플루오로-8-메톡시-1,2-디하이드로이소퀴놀린-1-카복실레이트
에틸 2-아세틸-5-플루오로-8-하이드록시-1,2-디하이드로이소퀴놀린-1-카복실레이트(실시예 3.4) 1.03g(3.69mmol)을 무수 DMF 20㎖에 용해시키고, 디메틸 설페이트 2.32g(18.44mmol)을 가하였다. 실온에서, NaH(60%) 295mg(7.38mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 용매를 진공하 에 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키고, 1N NaOH로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 1회 이상 추출하였다. 배합된 유기 상을 1N NaOH로 1회, H2O로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/헵탄 1:2) 상에서 정제하여 목적하는 메틸 에테르를 50% 수율로 수득하였다.
실시예 3.6: 에틸 2-아세틸-5-플루오로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실레이트
실시예 1.5과 동일하게 제조하였다. 수율: 81%.
실시예 3.7: 스캐폴드 C(8-메톡시-5-플루오로테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산)
실시예 1.6과 동일하게 제조하였다. 수율: 96%.
실시예 4: 스캐폴드 D(테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산)
스캐폴드 D를 이소퀴놀린-1-카복실산으로부터 촉매적 수소화[아담스 촉매(Adam's catalyst)]시킴으로써 문헌에 공지된 방법으로 제조하였다[참조: J. Chem. Soc.; 1947, 129].
실시예 5: 스캐폴드 D1(D-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산)
순수한 거울상 스캐폴드 D1을 당해 분야에 공지된 방법으로 3-(4-니트로페닐)-2-아미노-1,3-프로판디올과 반응시킴으로써 디아스테레오머를 분리하여 제WO 9312091호(상기 참조)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 6: 스캐폴드 D2(L-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산)
순수한 거울상 스캐폴드 D2을 당해 분야에 공지된 방법으로 3-(4-니트로페닐)-2-아미노-1,3-프로판디올과 반응시킴으로써 디아스테레오머를 분리하여 제WO 9312091호(상기 참조)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 7: 스캐폴드 E(6-니트로테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산)
니트로화된 화합물 스캐폴드 E의 합성을 미국 특허 제5,962,471호에 기재된 니트로화된 테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 유도체의 합성과 동일하게 수행할 수 있다. 당해 목적을 위하여, 테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산을 차갑게 유지하면서 농축 황산 중의 질산칼륨과 반응시켜 6- 및 7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산의 혼합물을 수득하고, 이를 바람직하게는 크로마토그래피 방법으로 분리할 수 있다.
실시예 8: 스캐폴드 F(6,7-디메톡시테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산)
스캐폴드 F는 시중에서 구입할 수 있다. 대안적으로, 스캐폴드를 공지된 방법으로, 예를 들면, 문헌[참조: J. Org. Chem. 1975, 40, 740-43]에 기재된 픽텟- 스펜글러 환형화를 사용하여 제조할 수 있다.
설포닐 클로라이드의 합성:
실시예 9: 4-클로로바이페닐에탄설포닐 클로라이드
실시예 9.1: 1-(2-브로모에탄온)-4-(4-클로로페닐)벤젠
0℃에서 4-클로로바이페닐(23.6g; 0.125mol)을 교반된 CS2 400㎖ 중의 AlCl3(34.7g; 0.26mol) 및 브로모아세틸 브로마이드(25.2g; 0.125mol) 현탁액에 부가한 후, 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음에 천천히 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 수성 NaHCO3 용액 및 물로 세척하였다. 그 후, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄으로부터 결정화시켰다. 수율: 24.2g (62% of theory). m.p: 127-128℃, 1H-NMR(300 MHz): 5.0(s, 2 H, CH2); 7.5-8.1(4 d, 8H, ar); MS(M+H): 311.1.
실시예 9.2: 4-클로로바이페닐에탄 브로마이드
0℃에서 3급-부틸아민 보란(27.5g; 0.31mol)을 교반된 디클로로메탄(500㎖) 중의 AlCl3(20.0g; 0.15mol) 현탁액에 가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 디클로로메탄(150㎖) 중의 1-(2-브로모에탄온)-4-(4-클로로페닐)벤젠(실시예 9.1)(16.0g; 50mmol)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 추가 4시간 동안 교반하였 다. 차가운 HCl 희석액(1N, 30㎖)을 적가한 후, 에틸 아세테이트로 수 회 추출하였다. 배합된 유기 상을 먼저 HCl 희석액으로 세척한 후, 포화 염수로 세척하고, 증발시켰다. 유상 화합물을 수득하고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 15g (정량). m.p: 142℃; 1H-NMR(300 MHz): 3.2; 3.78(2 t, 4 H, CH2); 7.4-7.7(4 d, 8H, ar); MS(M+H): 296.2.
실시예 9.3: 4-클로로바이페닐에탄설폰산의 나트륨 염
4-클로로바이페닐에탄 브로마이드(실시예 9.2)(14.8g; 50mmol)를 에탄올 및 물(1:1, 200㎖) 혼합물. 황산나트륨(9.5g; 75mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(1.8g, 5mmol)를 가하고, 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 소량의 고체로부터 가만히 따라내고, 감압하에 부분적으로 증발시켜 용적을 감소시켰다. 생성물을 차가운 상태로 결정화시키고, 여과시키고, MeOH/H2O로부터 재결정화시켰다. 그 후, 이를 감압하에 건조시켰다. 수율: 13.9g(이론치의 94%). 1H-NMR(300 MHz): 2.6; 2.95(2 m, 4 H, CH2); 7.3-7.7(4 d, 8H, ar).
실시예 9.4: 4-클로로바이페닐에탄설포닐 클로라이드, 4-플루오로바이페닐에탄-설포닐 클로라이드 및 바이페닐에탄설포닐 클로라이드
오염화인(3.2g; 15mmol)을 옥시염화인(50㎖) 중의 4-클로로바이페닐-에탄설 폰산(4.8g; 15mmol)의 나트륨 염 현탁액에 가하였다. 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 가열한 후, 얼음에 붓고, 염화메틸렌에 부었다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화시키고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 수율: 5g (정량); 1H-NMR(300 MHz): 2.9(m, 4 H, CH2); 7.3-7.7(4 d, 8H, ar).
4-플루오로바이페닐에탄설포닐 클로라이드 및 바이페닐에탄설포닐 클로라이드를 4-클로로바이페닐설포닐 클로라이드와 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 실시예 31 및 32의 화합물에 사용되는 염화설포닐(표 1)를, 예를 들면, 제US 4,349,568호에 기재된 바와 같은 공지된 방법으로 제조하였다.
실시예 44의 화합물에 사용되는 염화설포닐(표 1)를 제US 20020103242호와 동일하게 트리플루오로에탄올의 트리플레이트와 반응시킨 후, (1) 클로로설폰산 및 (2) 옥살릴 클로라이드로 제US 6,153,757호에 기재된 바와 같이 클로로설폰화시켜 페녹시페놀로부터 공지된 예에 따라 제조하였다.
실시예 47, 48, 49, 57 및 58의 화합물에 사용되는 산 클로라이드(표 1)를 제US 6,153,757호에 기재된 바와 같은 적절한 전구체의 클로로설폰화/염화로 제조하였다.
실시예 50의 화합물에 사용되는 염화설포닐(표 1)를 제US 20020103242호와 동일하게 트리플루오로에탄올의 트리플레이트와 반응시킨 후, (1) 클로로설폰산 및 (2) 옥살릴 클로라이드로 제US 6,153,757호에 기재된 바와 같이 클로로설폰화시켜 4-페닐페놀로부터 공지된 예에 따라 제조하였다.
일반적인 방법 A1 내지 A3: 상응하는 N-설포닐-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산을 수득하는 스캐폴드 A, B, C, D, D1, D2, E 또는 F의 반응에 의한 실시예의 화합물의 합성:
일반적인 방법 A1
테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산 빌딩 블록(특정한 스캐폴드의 1.0당량)을 디클로로메탄(5㎖/1mmol)에 도입하고, 디이소프로필에틸아민 2.0당량을 가한다. BSA 1.2당량을 가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 0℃에서 디클로로메탄 5㎖ 중의 염화설포닐 1.2당량 용액을 적가한다. 반응 용액을 실온에서 밤새 정치시킨 후, 1N HCl으로 세척한다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출한다. 배합된 유기 상을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔 상의 후속적인 크로마토그래피를 수행하여, 목적하는 N- 설포닐테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산을 수득한다.
일반적인 방법 A2
유기 공용매 테트라하이드로푸란(THF) 또는 DMF 10 내재 50%를 적절히 첨가하여 카복실산을 0.5 내지 2몰의 NaOH에 용해시킨다. 산 클로라이드(1 내지 1.2당량, 바람직하게는 1.1)을 THF(농도 0.05 내지 1M)에 용해시키고, 천천히 적가한다. 2N NaOH를 자동적으로 실온의 자동적정기(autotitrator)에 가하고 pH를 일정하게 유지시킨다. 조절된 pH: 8 내지 12, 바람직하게는 9 내지 11. 추가의 NaOH 소비가 없음으로 입증되는 반응 완료 후, 유기 공용매를 회전 증발기 내에서 제거하고, 수용액 또는 현탁액을 에틸 아세테이트와 혼합하고, 1N HCl로 산성화시켰다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 다시 추출하고, 유기 상을 배합하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 제거한다. 조악한 생성물을 직접적으로 추가 반응시키거나 크로마토그래피로 정제한다.
일반적인 방법 A3
이미노산 8mmol을 아세토니트릴 30㎖에 용해시키거나 현탁시킨다. BSTFA(비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드)(또는 BSA: 비스트리메틸실릴)-아세트아미드) 2.3g(9mmol)을 불활성 기체하에 실온에서 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열한다. 아세토니트릴 30㎖에 용해된 목적하는 염화설포닐 산 9mmol를 당해 용액(예, 4-클로로-바이페닐에탄설포닐 클로라이드 2.84g)에 가하고, 다시 환류하에 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 수성 1N HCl를 가하고, 1시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하고, 에틸 아세테이트 또는 클로로포름을 첨가한 후, 유기 상을 분리하고, 추출하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 반응 생성물의 순도에 따라, 추가로 반응시키거나 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 추가로 반응시킨다.
일반적인 방법 B1 내지 B2: 상응하는 N-설포닐테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록삼산을 수득하는 N-설포닐테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산의 반응
일반적인 방법 B1
N-설포닐테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산 1.0당량을 무수 DMF(20㎖/mmol)에 용해시키고, N-에틸모르폴린 1.5당량을 가한다. -15℃에서 에틸 클로로포르메이트 1.2당량을 가하고, 동일한 온도에서 0.5시간 동안 교반한다. 그 후, O-트리메틸실릴하이드록실아민 5.0당량을 가하고, 냉욕을 제거한다. 반응(TLC, LCMS)이 완전한 전환을 지시하는지 확인한 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 H2O에 흡입시킨다. pH 2 내지 3으로 시트르산 또는 2N HCl을 사용하여 조절하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 배합된 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 농축시킨다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피하여 목적하는 N-설포닐-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록삼산을 수득한다.
일반적인 방법 B2
N-설포닐테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산을 무수 클로로포름(5㎖/0.5mmol)에 도입하고, 실온에서 옥살릴 클로라이드 3당량을 가하였다. 그 후, 45℃에서 약 30분 동안 가열한다. 그 후, 용매를 감압하에 증류시키고, 잔여물을 무수 톨루엔에 흡입시키고, 다시 수 회 증발시킨다. 수득된 N-설포닐테트라하이드로 이소퀴놀린-1-카보닐 클로라이드를 클로로포름(10㎖/0.5mmol)에 흡입시키고, 실온에서 O-트리메틸실릴하이드록실아민 3당량을 가한다. 30분 이상의 반응 시간 후(HPLC-MS으로 반응 확인), 반응 혼합물을 감압하에 증발시킨다. 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피하여 목적하는 N-설포닐테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록삼산을 수득한다.
기재된 스캐폴드 빌딩 블록 A, B, C, D, D1, D2, E 또는 F 및 각 경우에 지시된 염화설포닐로부터 출발하여, 하기 하이드록삼산 화합물의 예(표 1)를 일반적인 방법(GM) A 및 B로 제조하였다:
표 1:
Figure 112006097726494-PCT00029
Figure 112006097726494-PCT00030
Figure 112006097726494-PCT00031
Figure 112006097726494-PCT00032
Figure 112006097726494-PCT00033
Figure 112006097726494-PCT00034
Figure 112006097726494-PCT00035
Figure 112006097726494-PCT00036
Figure 112006097726494-PCT00037
클로로피리딘의 합성:
실시예 10: 클로로피리딘 CP-A (2-(6-클로로피리딘-3-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산)
테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산 하이드로클로라이드 8.0g(37.4mmol)을 아세토니트릴 160㎖에 도입하고, 트리에틸아민 3.79g(37.4mmol) 및 BSA 9.9g(48.7mmol) 첨가 후, 환류하에 2시간 동안 가열한다. 0℃로 냉각시킨 후, 추가의 트리에틸아민 3.79g(37.4mmol) 및 아세토니트릴 160㎖ 중의 2-클로로피리딘-5-설포닐 클로라이드(독일 특허 제597452호에 따라 수득) 9.5g(44.9mmol) 용액을 가하고, 혼합물을 다시 환류하에 1.5시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킴으로써 후처리하고, 1N HCl 80㎖를 가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시킨다. 잔여물을 H2O에 흡입시키고, 에틸 아세테이트로 4회 추출한다. 배합된 에틸 아세테이트 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 4:1) 상의 크로마토그래피를 2회 수행하여 표제 화합물 7.02g을 수득한다. 수율: 53%.
실시예 11: 클로로피리딘 CP-A1(D-2-(6-클로로피리딘-3-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산)
D-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산 2.5g(11.7mmol)을 디이소프로필에틸아민 3.04(23.5mmol)와 함께 디클로로메탄 40㎖에 도입하고, 디클로로메탄 10㎖ 중 의 BSA 3.44g(16.9mmol) 용액을 적가한다. 환류하에 2시간 동안 가열한 후, 0℃로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 10㎖ 중의 2-클로로피리딘-5-설포닐 클로라이드 3.75g(37.5mmol) 용액을 가한다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올 5:1) 상의 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.0g을 수득한다. 수율: 24%.
실시예 12: 클로로피리딘 CP-B(2-(6-클로로피리딘-3-설포닐)-5-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산)
실온에서 디클로로메탄 10㎖ 중의 BSA 692mg(3.4mmol)을 디클로로메탄 15㎖ 중의 8-메틸-5-플루오로테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 하이드로클로라이드(스캐폴드 A) 418mg(1.7mmol) 및 디이소프로필에틸아민 660mg(5.1mmol) 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 그 후, 0℃에서 디클로로메탄 10㎖ 중의 2-클로로피리딘-5-설포닐 클로라이드 443mg(2.04mmol) 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 밤새 정치시킨 후, 1N HCl로 3회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 95:5) 상의 크로마토그래피하여 표제 화합물 288mg을 수득한다. 수율: 44%.
일반적인 방법 C: 상응하는 N-페녹시피리딘설포닐테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산을 수득하는 클로로피리딘 CP-A, CP-A1 또는 B의 반응
페놀 빌딩 블록 2.5당량을 무수 DMF(2mmol/10㎖)에 용해시키고, 실온에서 NaH 4.0당량을 가한다. 실온에서 30분 동안 수분을 배출하면서 교반한 후, 적절한 클로로피리딘 CP-A, CP-A1 또는 CP-B 1.0당량을 가하고, 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 후처리를 위하여, 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 H2O에 흡입시키고, 약 pH 4로 2N HCl를 사용하여 조절한다. 에틸 아세테이트로 5회 추출하고, 에틸 아세테이트 상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피하여 목적하는 페녹시피리딘설포닐테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산을 수득한다.
동일한 하이드록삼산을 일반적인 방법 B1(상응하는 N-설포닐테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록삼산을 수득하는 N-설포닐테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산의 반응)과 동일하게 합성한다. 하기 하이드록삼산 화합물의 예(표 2)를 클로로피리딘(CP) CP-A, CP-A1 또는 CP-B로부터 출발하여, 일반적인 방법 C 및 B1에 따라 제조하였고, 여기서 "1"은 KOtBu를 염기로서 NaH 대신 사용하였음을 나타내고, 일반적인 방법 C에서 디메톡시에탄을 용매로서 사용하고, 교반은 80℃에서 밤새 수행하였다.
표 2:
Figure 112006097726494-PCT00038
Figure 112006097726494-PCT00039
Figure 112006097726494-PCT00040
Figure 112006097726494-PCT00041
실시예 13: 실시예 78(2-[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐]-5-메틸-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드)의 화합물의 디아스테레오머 분리: 에난티오머 78A 및 에난티오머 78B
2-[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐]-5-메틸-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드(실시예 78의 화합물) 120mg을 키랄 상에서 분리하였다. 2개의 에난티오머의 검출을 키랄 상에서 (무수 입체화학의 할당 없이)수행하였다.
키랄 컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-H/44 250 x 4.6 mm;
이동상: 에탄올:메탄올 1:1;
유속: 1㎖/분;
수행 시간: 24분;
온도: 30℃.
Rt(에난티오머 78A): 5.92분; 수율: 49mg.
Rt(에난티오머 78B): 20.35분; 수율: 47mg.
실시예 14: 실시예 1 내지 50의 화합물의 특성화
실시예의 화합물을 체류 시간 및 분자 피크로 측정하여 특성화하였다(표 3).
표 3: 표 1 및 2의 실시예의 화합물에 대한 분석 데이타
Figure 112006097726494-PCT00042
Figure 112006097726494-PCT00043
Figure 112006097726494-PCT00044
*) 질량 스펙트럼을 기준으로 한 체류 시간
**) UV 스펙트럼을 기준으로 한 체류 시간
LCMS 방법:
A
정지상: Col Merck Purosphere 55 x 2 mm;
이동상: (ACN + 0.08% FA) : (H2O + 0.1% FA),
5:95(0분) 내지 95:5(5분) 내지 95:5(7분);
유속: 1㎖/분;
온도: 30℃.
B
정지상: Col YMC J'sphere 33 x 2 mm;
이동상: (ACN + 0.05% TFA) : (H2O + 0.05% TFA),
5:95(0분) 내지 95:5(3.4분) 내지 95:5(4.4분);
유속: 1㎖/분;
온도: 30℃.
C
정지상: Col Uptisphere ODB 33 x 2 mm;
이동상: (ACN + 0.08% FA) : (H2O + 0.1% FA),
5:95(0분) 내지 95:5(2.5분) 내지 95:5(3분);
유속: 1㎖/분;
온도: 30℃.
D
정지상: Col YMC J'sphere ODS H80 20 x 2 mm;
이동상: ACN : (H2O + 0.05% TFA),
4:96(0분) 내지 95:5(2.0분) 내지 95:5(2.4분);
유속: 1㎖/분;
온도: 30℃.
E
정지상: Col YMC J'sphere 33 x 2 mm;
이동상: (ACN + 0.05% TFA) : (H2O + 0.05% TFA),
5:95(0분) 내지 95:5(2.5분) 내지 95:5(3분);
유속: 1㎖/분;
온도: 30℃.
F
정지상: Col Merck Purosphere 55 x 2 mm;
이동상: (ACN + 0.05% TFA) : (H2O + 0.05%TFA),
5:95(0분) 내지 95:5(3.4분) 내지 95:5(4.4분);
유속: 0.75㎖/분;
온도: 30℃.
G
정지상: Col YMC;
이동상: (ACN + 0.08% FA) : (H2O + 0.1% FA),
5:95(0분) 내지 95:5(2.5분) 내지 95:5(4분);
유속: 측정되지 않음;
온도: 30℃.
H
정지상: Col YMY J'sphere 33 x 2 mm;
이동상: (ACN + 0.05% TFA) : (H2O + 0.05% TFA),
5:95(0분) 내지 95:5(2.5분) 내지 95:5(3.0분);
유속: 1㎖/분;
온도: 30℃
I
정지상: Col. YMC J'sphere ODS H80 20 x 2 mm;
이동상: (ACN + 0.05% TFA) : (H2O + 0.05% TFA),
4:96(0분) 내지 95:5(2.0분) 내지 95:5(2.4분);
유속: 1㎖/분;
온도: 30℃
실시예 15: 사람 콜라게나제-1(MMP-1)의 촉매 도메인의 효소 활성 측정
MMP-1을 불활성 Pro 효소로서 바이콜[Biocol, Potsdam(catalog No. MMP1)]로부터 입수하였다. Pro 효소의 활성화: Pro 효소 2용적부를 APMA 용액 1용적부와 함께 37℃에서 1시간 동안 배양시킨다. APMA 용액을 NaOH 0.1mmol/ℓ 중의 10mmol/ℓ p-아미노페닐머큐릭 아세테이트 용액으로부터 트리스/HCl 버퍼 pH7.5(하기 참조) 3용적부로 희석하여 제조한다. pH를 HCl 1mmol/ℓ를 가해 7.0 내지 7.5로 조절한다. 효소를 활성화시킨 후, 이를 트리스/HCl 버퍼로 2.5㎍/ml 농축물로 희석시킨다.
효소 활성을 효소 용액 10㎕를 3%농도(v/v) 버퍼링된 디메틸 설폭사이드 용액(반응 1) 10㎕과 함께 15분 동안 배양함으로써 측정한다. 효소 억제제 활성을 효소 억제제(반응 2)를 함유하는 효소 용액 10㎕를 3%농도(v/v) 버퍼링된 디메틸 설폭사이드 용액 10㎕와 함께 배양함으로써 측정한다.
반응 1의 경우와 반응 2의 경우 둘 다 효소 반응은 형광 분석기(328nm(흡광)/393nm(방출))에 기질 0.3mmol/ℓ를 함유하는 3%농도(v/v) 수성 디메틸 설폭사이드 용액 10㎕를 첨가하고 수행하고, 효소 활성은 분 당 흡광에서 증가하는 것으로 나타난다.
억제제의 효과는 하기 화학식에 따라 억제률로서 계산한다:
억제률(%) = 100-[(반응 2의 증가된 흡광/분)/(반응 1의 증가된 흡광/분) x 100].
IC50, 즉, 효소 활성의 50%를 억제하는데 필요한 억제제 농도를 다양한 억제제 농도에서 억제율을 플롯팅함으로써 그래프적으로 측정한다.
버퍼 용액은 0.05% Brij[제조사: 시그마(Sigma, Deisenhofen, Germany)] 및 트리스/HCl 0.1mol/ℓ, NaCl 0.1mol/ℓ 및 CaCl2(pH=7.5) 0.01mol/ℓ를 함유한다. 효소 용액은 효소 도메인 2.5㎍/㎖를 함유한다. 기질 용액은 플루오로제닉 기질(7-메톡시코우마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐-Ala-Arg-NH2[제조사: 바켐(Bachem, Heidelberg, Germany)] 0.3mmol/ℓ를 함유한다.
실시예 16: 사람 스트로멜리신(MMP-3) 및 뉴트로필 콜라게나제(MMP-8)의 제조 및 촉매 도메인의 효소 활성 측정
두 효소 스트로멜리신(MMP-3) 및 뉴트로필 콜라게나제(MMP-8)를 문헌[참조: Ye et al., Biochemistry; 31(1992) pages 11 231-11 235]에 기재된 방법으로 제조하였다. 효소 활성 또는 효소 억제제의 효과를 효소 용액 10㎕를 효소 억제제를 함유하는 3%농도(v/v) 버퍼링된 디메틸 설폭사이드 용액 10㎕와 함께 적절하게 15분 동안 배양함으로써 측정하였다. 기질 1mmol/ℓ를 함유하는 3%농도(v/v) 수성 디메틸 설폭사이드 용액 10㎕를 첨가한 후, 효소 반응을 형광 분석기(328nm(ex)/393nm(em))로 수행하였다. 효소 활성은 흡광/분에서 증가함을 나타낸다.
표 4에 열거된 IC50 값은 각 경우 효소 50% 억제하는 억제제 농도로서 측정하였다. 버퍼 용액은 0.05% Brij[제조사: 시그마(Sigma, Deisenhofen, Germany)] 및 트리스/HCl 0.1mol/ℓ, NaCl 0.1mol/ℓ, CaCl2 0.01mol/ℓ 및 피페라진-N,N'-비스[2-에탄설폰산](pH = 7.5) 0.1mol/ℓ를 함유한다.
MMP-3 효소 용액은 효소 도메인 2.3㎍/ml을 함유하고, MMP-8 효소 용액은 효소 도메인 0.6㎍/ml을 함유하고, 효소 도메인은 문헌[참조: Ye et al]의 방법에 따라 제조하였다. 기질 용액은 플루오로제닉 기질(7-메톡시코우마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐-Ala-Arg-NH2[제조사: 바켐(Bachem, Heidelberg, Germany)] 1mmol/ℓ를 함유한다.
실시예 17: 사람 콜라게나제-3(MMP-13)의 촉매 도메인의 효소 활성 측정
MMP-13을 불활성 Pro 효소로서 인비텍(INVITEK, Berlin)으로부터 입수하였다. Pro 효소의 활성화: Pro 효소 2용적부를 APMA 용액 1용적부와 함께 37℃에서 1.5시간 동안 배양시킨다. APMA 용액을 NaOH 0.1mmol/ℓ 중의 10mmol/ℓ p-아미노페닐머큐릭 아세테이트 용액으로부터 트리스/HCl 버퍼 pH 7.5(하기 참조) 3용적부로 희석하여 제조한다. pH를 HCl 1mmol/ℓ를 가해 7.0 내지 7.5로 조절한다. 효소를 활성화시킨 후, 이를 트리스/HCl 버퍼로 1.67㎍/ml 농축물로 희석시킨다.
효소 활성을 효소 용액 10㎕를 3%농도(v/v) 버퍼링된 디메틸 설폭사이드 용액(반응 1) 10㎕과 함께 15분 동안 배양함으로써 측정한다. 효소 억제제 활성을 효소 억제제(반응 2)를 함유하는 효소 용액 10㎕를 3%농도(v/v) 버퍼링된 디메틸 설폭사이드 용액 10㎕와 함께 배양함으로써 측정한다.
반응 1의 경우와 반응 2의 경우 둘 다 효소 반응은 형광 분석기(328nm(흡광)/393nm(방출))에 기질 0.075mmol/ℓ를 함유하는 3%농도(v/v) 수성 디메틸 설폭사이드 용액 10㎕를 첨가하고 수행한다.
효소 활성은 분 당 흡광에서 증가하는 것으로 나타난다. 억제제의 효과는 하기 화학식에 따라 억제률로서 계산한다:
억제률(%) = 100-[(반응 2의 증가된 흡광/분)/(반응 1의 증가된 흡광/분) x 100].
IC50, 즉, 효소 활성의 50%를 억제하는데 필요한 억제제 농도를 다양한 억제제 농도에서 억제율을 플롯팅함으로써 그래프적으로 측정한다. 버퍼 용액은 0.05% Brij[제조사: 시그마(Sigma, Deisenhofen, Germany)] 및 트리스/HCl 0.1mol/ℓ, NaCl 0.1mol/ℓ 및 CaCl2(pH=7.5) 0.01mol/ℓ를 함유한다. 효소 용액은 효소 도메인 1.67㎍/㎖를 함유한다. 기질 용액은 플루오로제닉 기질(7-메톡시코우마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐-Ala-Arg-NH2[제조사: 바켐(Bachem, Heidelberg, Germany)] 0.075mmol/ℓ를 함유한다.
실시예 18: 사람 겔라티나제-A(MMP-2)의 촉매 도메인의 효소 활성 측정
MMP-2을 불활성 Pro 효소로서 인비텍(INVITEK, Berlin)으로부터 입수하였다. Pro 효소의 활성화: Pro 효소 2용적부를 APMA 용액 1용적부와 함께 37℃에서 0.5시 간 동안 배양시킨다. APMA 용액을 NaOH 0.1mmol/ℓ 중의 10mmol/ℓ p-아미노페닐머큐릭 아세테이트 용액으로부터 트리스/HCl 버퍼 pH7.5(하기 참조) 3용적부로 희석하여 제조한다. pH를 HCl 1mmol/ℓ를 가해 7.0 내지 7.5로 조절한다. 효소를 활성화시킨 후, 이를 트리스/HCl 버퍼로 0.83㎍/ml 농축물로 희석시킨다.
효소 활성을 효소 용액 10㎕를 3%농도(v/v) 버퍼링된 디메틸 설폭사이드 용액(반응 1) 10㎕과 함께 15분 동안 배양함으로써 측정한다. 효소 억제제 활성을 효소 억제제(반응 2)를 함유하는 효소 용액 10㎕를 3%농도(v/v) 버퍼링된 디메틸 설폭사이드 용액 10㎕와 함께 배양함으로써 측정한다. 반응 1의 경우와 반응 2의 경우 둘 다 효소 반응은 형광 분석기(328nm(흡광)/393nm(방출))에 기질 0.3mmol/ℓ를 함유하는 3%농도(v/v) 수성 디메틸 설폭사이드 용액 10㎕를 첨가하고 수행한다.
효소 활성은 분 당 흡광에서 증가하는 것으로 나타난다. 억제제의 효과는 하기 화학식에 따라 억제률로서 계산한다:
억제률(%) = 100-[(반응 2의 증가된 흡광/분)/(반응 1의 증가된 흡광/분) x 100].
IC50, 즉, 효소 활성의 50%를 억제하는데 필요한 억제제 농도를 다양한 억제제 농도에서 억제율을 플롯팅함으로써 그래프적으로 측정한다. 버퍼 용액은 0.05% Brij[제조사: 시그마(Sigma, Deisenhofen, Germany)] 및 트리스/HCl 0.1mol/ℓ, NaCl 0.1mol/ℓ 및 CaCl2(pH=7.5) 0.01mol/ℓ를 함유한다. 효소 용액은 효소 도메인 10.83㎍/㎖를 함유한다. 기질 용액은 플루오로제닉 기질(7-메톡시코우마린-4- 일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐-Ala-Arg-NH2[제조사: 바켐(Bachem, Heidelberg, Germany)] 0.3mmol/ℓ를 함유한다.
실시예 19: 사람 겔라티나제-A(MMP-9)의 촉매 도메인의 효소 활성 측정
MMP-9을 불활성 Pro 효소로서 로체(Roche, Mannheim)로부터 입수하였다. Pro 효소의 활성화: Pro 효소 2용적부를 APMA 용액 1용적부와 함께 37℃에서 4시간 동안 배양시킨다. APMA 용액을 NaOH 0.1mmol/ℓ 중의 10mmol/ℓ p-아미노페닐머큐릭 아세테이트 용액으로부터 트리스/HCl 버퍼 pH7.5(하기 참조) 3용적부로 희석하여 제조한다. pH를 HCl 1mmol/ℓ를 가해 7.0 내지 7.5로 조절한다. 효소를 활성화시킨 후, 이를 트리스/HCl 버퍼로 4.2mU/ml 농축물로 희석시킨다.
효소 활성을 효소 용액 10㎕를 3%농도(v/v) 버퍼링된 디메틸 설폭사이드 용액(반응 1) 10㎕과 함께 15분 동안 배양함으로써 측정한다. 효소 억제제 활성을 효소 억제제(반응 2)를 함유하는 효소 용액 10㎕를 3%농도(v/v) 버퍼링된 디메틸 설폭사이드 용액 10㎕와 함께 배양함으로써 측정한다.
반응 1의 경우와 반응 2의 경우 둘 다 효소 반응은 형광 분석기(328nm(흡광)/393nm(방출))에 기질 0.15mmol/ℓ를 함유하는 3%농도(v/v) 수성 디메틸 설폭사이드 용액 10㎕를 첨가하고 수행한다. 효소 활성은 분 당 흡광에서 증가하는 것으로 나타난다. 억제제의 효과는 하기 화학식에 따라 억제률로서 계산한다:
억제률(%) = 100-[(반응 2의 증가된 흡광/분)/(반응 1의 증가된 흡광/분) x 100].
IC50, 즉, 효소 활성의 50%를 억제하는데 필요한 억제제 농도를 다양한 억제제 농도에서 억제율을 플롯팅함으로써 그래프적으로 측정한다. 버퍼 용액은 0.05% Brij[제조사: 시그마(Sigma, Deisenhofen, Germany)] 및 트리스/HCl 0.1mol/ℓ, NaCl 0.1mol/ℓ 및 CaCl2(pH=7.5) 0.01mol/ℓ를 함유한다. 효소 용액은 효소 도메인 4.2mU/ml를 함유한다. 기질 용액은 플루오로제닉 기질(7-메톡시코우마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐-Ala-Arg-NH2[제조사: 바켐(Bachem, Heidelberg, Germany)] 0.15mmol/ℓ를 함유한다.
표 4는 IC50(nM)로서 실시예의 선택된 화합물의 억제 프로파일 및 MMP-1과 비교하여 MMP-9의 억제 선택성을 나타낸다.
표 4
Figure 112006097726494-PCT00045
Figure 112006097726494-PCT00046
Figure 112006097726494-PCT00047
Figure 112006097726494-PCT00048

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112006097726494-PCT00049
    위의 화학식 I에서,
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, O(C1-C6)알킬, O(C2-C6)알케닐, O(C3-C8)사이클로알킬, O(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, O(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, OC(O)-(C1-C6)알킬, OC(O)-(C2-C6)알케닐, OC(O)-(C3-C8)사이클로알킬, OC(O)-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, OC(O)-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C2-C6)알케닐, C(O)O-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)O-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)O-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, C(O)NR6R7, NR6R7 또는 NR6C(O)R7이고,
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
    A는 C(O)R5 또는 CH2SH이고,
    R5는 OR6, NR6R7 또는 NR6OH이고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    L은 -O-, -NR14-, 공유 결합 또는 -(CH2)q-로 정의되고,
    R14는 H 또는 (C1-C6)알킬로 정의되고,
    q는 1, 2, 3 또는 4이고,
    R4는 페닐 또는 (C5-C14)헤테로아릴이고, 여기서 페닐 또는 (C5-C14)헤테로아릴 라디칼은 F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, O(C1-C6)알킬, O(C2-C6)알케닐, O(C2-C6)알키닐, O(C3-C8)사이클로알킬, O(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, O(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, -O(C1-C4)알킬-O-(C1-C6)알킬 또는 라디칼 NR8R9 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 페닐 또는 (C5-C14)헤테로아릴 라디칼은 그룹 T-Z로 임의로 치환되고,
    R8 및 R9는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C2-C6) 알키닐, C(O)-V-(C1-C6)알킬, C(O)-V-(C2-C6)알케닐, C(O)-V-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-V-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-V-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬 또는 C(O)-V-(C2-C6)알키닐로 정의되고,
    V는 공유 결합, -O- 또는 -NH-이고,
    R8 및 R9는 함께 5 또는 6원의 환을 형성할 수 있고,
    T는 공유 결합, -O-, -S-, -O(C1-C4)알킬-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- 또는 -N(R10)-C(O)-N(R11)-로 정의되고,
    R10 및 R11은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고,
    Z는 페닐, (C5-C14)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬 또는 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온, (C5-C14)헤테로아릴 또는 (C3-C8)헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)알킬, SO2(C1-C6)알킬, O(C1-C4)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬-C(O)-O(C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬 또는 -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬(여기서, 알케닐, 알킬 또는 사이클로알킬 라디칼의 하나 이상의 CH2 그룹은 O 또는 C(O)로 교체될 수 있다), 또는 그 외 O(C2-C6)알케닐, O(C3-C8)사이클로알킬, O(C1-C4)알킬- (C3-C8)사이클로알킬, O(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C2-C6)알키닐, O(C2-C6)알키닐 또는 NR12R13 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고,
    R12 및 R13은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C2-C6)알키닐, C(O)-W-(C1-C6)알킬, C(O)-W-(C2-C6)알케닐, C(O)-W-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-W-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-W-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬 또는 C(O)-W-(C2-C6)알키닐로 정의되고,
    W는 공유 결합, -O- 또는 -NH-이고,
    (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C2-C6)알키닐 라디칼의 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 F 원자로 임의로 교체될 수 있고,
    단, R1, R2 및 R3이 H이고,
    A가 C(O)OH이고,
    n이 1이고,
    L이 공유 결합이고,
    R4가 4-(4'-클로로바이페닐 라디칼)인 화합물;
    R1 및 R2가 O-메틸이고,
    R3이 H이고,
    A가 C(O)OH이고,
    n이 1이고,
    L이 공유 결합이고,
    R4가 4-(4'-클로로바이페닐 라디칼)인 화합물;
    R1이 OH 또는 O-벤질이고,
    R2가 H 또는 O-메틸이고,
    R3이 H이고,
    A가 C(O)NHOH이고,
    n이 1이고,
    L이 공유 결합이고,
    R4가 치환되지 않거나 메틸, 메톡시, NH2, NO2 또는 Cl로 치환된 페닐 라디칼인 화합물; 또는
    R1 및 R2가 H, OH 또는 O(C1-C6)알킬이고,
    R3이 H이고,
    A가 C(O)NHOH이고,
    n이 1이고,
    L이 공유 결합이고,
    R4가 치환되지 않거나 H, OH, O(C1-C6)알킬 또는 O(C1-C12)아릴, Br, Cl, NO2, NH2, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C12)아릴로 치환된 페닐 라디칼인 화합물은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서,
    n이 1이고,
    R4가 피리딜 라디칼이고, 여기서 피리딜 라디칼은 F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, O(C1-C6)알킬, O(C2-C6)알케닐, O(C2-C6)알키닐, O(C3-C8)사이클로알킬, O(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, O(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, -O(C1-C4)알킬-O-(C1-C6)알킬 또는 라디칼 NR8R9 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 피리딜 라디칼은 그룹 T-Z로 임의로 치환되고,
    R8 및 R9가 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C2-C6)알키닐, C(O)-V-(C1-C6)알킬, C(O)-V-(C2-C6)알케닐, C(O)-V-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-V-(C1-C4)알킬-(C3-C8)-사이클로알킬, C(O)-V-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬 또는 C(O)-V-(C2-C6)알키닐로 정의되고,
    V가 공유 결합, -O- 또는 -NH-이고,
    R8 및 R9가 함께 5 또는 6원의 환을 형성할 수 있고,
    T가 공유 결합, -O-, -S-, -O(C1-C4)알킬-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- 또는 -N(R10)-C(O)-N(R11)-이고,
    R10 및 R11이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고,
    Z가 페닐, (C5-C14)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬 또는 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온, (C5-C14)헤테로아릴 또는 (C3-C8)헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)알킬, SO2(C1-C6)알킬, O(C1-C4)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬-C(O)-O(C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬 또는 -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬(여기서, 알케닐, 알킬 또는 사이클로알킬 라디칼의 하나 이상의 CH2 그룹은 O 또는 C(O)로 교체될 수 있다), 또는 그 외 O(C2-C6)알케닐, O(C3-C8)사이클로알킬, O(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, O(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C2-C6)알키닐, O(C2-C6)알키닐 또는 NR12R13 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고,
    R12 및 R13이 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C2-C6)알키닐, C(O)-W-(C1-C6)알킬, C(O)-W-(C2-C6)알케닐, C(O)-W-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-W-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-W-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬 또는 C(O)-W-(C2-C6)알키닐로 정의되고,
    W가 공유 결합, -O- 또는 -NH-인 화학식 I의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1, R2 및 R3이 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, NO2, (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬이고,
    A가 C(O)NHOH이고,
    L이 공유 결합 또는 -(CH2)q-로 정의되고,
    q가 1 또는 2이고,
    R4가 페닐 또는 피리딜이고, 여기서 페닐 또는 피리딜은 치환되지 않거나 F; Cl; (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸; 또는 O(C1-C6)알킬, 바람직하게는 O-메틸 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼로 치환되거나, 페닐 또는 피리딜은 R8 및 R9가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬인 그룹 NR8R9, 바람직하게는 라디칼 N(CH3)2로 치환되거나, 페닐 또는 피리딜은 그룹 T-Z로 치환되고,
    T가 공유 결합; -O-; -S-; -O-(C1-C4)알킬-, 바람직하게는 -O-CH2-; 또는 -O-C(O)-로 정의되고,
    Z가 페닐; (C5-C10)헤테로아릴, 바람직하게는 피리딜, 피라졸릴 또는 인돌릴; C5-C7-헤테로사이클로알킬, 특히 바람직하게는 모르폴리닐; 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온-일, 바람직하게는 인단-1-온-일 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, (C5-C10)헤테로아릴, C5-C7-헤테로사이클로알킬 및 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온-일은 치환되지 않거나 F; Cl; Br; CN; OH; 하나 이상의 H 원자가 F 원자로 교체될 수 있는 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 CF3; -SO2(C1-C6)알킬, 바람직하게는 -SO2CH3; 또는 하나 이상의 H 원자가 F 원자로 교체될 수 있는 O(C1-C6)알킬, 바람직하게는 OMe, OEt, O(CH2)3CH3, OCF3 또는 OCH2CF3; -CH2-C(O)-O(C1-C6)알킬, 바람직하게는 -CH2-C(O)-OMe 또는 -CH2-C(O)-OEt; -O-(C1-C4)알킬-O-(C1-C6)알킬, 바람직하게는 -O(CH2)2OCH3; NR12R13 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고,
    R12 및 R13이 서로 독립적으로 H, C(O)-W-(C1-C6)알킬 또는 C(O)-W-(C2-C6)알키 닐, 바람직하게는 NHC(O)O(i-Pr), NHC(O)OCH2C≡CCH3 또는 NHC(O)CH3로 정의되고, 여기서 W는 공유 결합 또는 -O-이고,
    n이 1이고,
    단, R1 및 R2가 H, OH 또는 O(C1-C6)알킬이고,
    R3이 H이고,
    A가 C(O)NHOH이고,
    n이 1이고,
    L이 공유 결합이고,
    R4가 O(C1-C12)아릴, NH2 또는 (C1-C12)아릴로 치환되고, O(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬 또는 Cl로 임의로 치환된 페닐 라디칼인 화합물을 제외한, 화학식 I의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2 및 R3이 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, NO2, (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬이고,
    A가 C(O)NHOH이고,
    L이 공유 결합 또는 -(CH2)q-로 정의되고,
    q가 1 또는 2이고,
    R4가 피리딜 라디칼이고, 여기서 피리딜 라디칼은 치환되지 않거나 F; Cl; (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸; O(C1-C6)알킬, 바람직하게는 O-메틸 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼로 치환되거나, 피리딜은 그룹 NR8R9로 치환되거나, 피리딜은 그룹 T-Z로 치환되고,
    R8 및 R9가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 라디칼 N(CH3)2이고,
    T가 공유 결합; -O-; -S-; -O-(C1-C4)알킬, 바람직하게는 -O-CH2-; 또는 -O-C(O)-로 정의되고,
    Z가 페닐; (C5-C10)헤테로아릴, 바람직하게는 피리딜, 피라졸릴 또는 인돌릴; C5-C7-헤테로사이클로알킬, 특히 바람직하게는 모르폴리닐; 또는 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온-일, 바람직하게는 인단-1-온-일 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, (C5-C10)헤테로아릴, C5-C7-헤테로사이클로알킬 및 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온-일은 치환되지 않거나 F; Cl; Br; CN; OH; 하나 이상의 H 원자가 F 원자로 교체될 수 있는 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 CF3; -SO2(C1-C6)알킬, 바람직하게는 -SO2CH3; 하나 이상의 H 원자가 F 원자로 교체될 수 있는 O(C1-C6)알킬, 바람직하게는 OMe, OEt, O(CH2)3CH3, OCF3 또는 OCH2CF3; -CH2-C(O)-O(C1-C6)알킬, 바람직하게는 -CH2-C(O)-OMe 또는 -CH2-C(O)-OEt; 또는 -O-(C1-C4)알킬-O-(C1-C6)알킬, 바람직하게는 -O(CH2)2OCH3; NR12R13 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, 여기서 R12 및 R13은 서로 독립적으로 H, C(O)-W-(C1-C6)알킬 또는 C(O)-W-(C2-C6)알키닐, 바람직하게는 NHC(O)O(i-Pr), NHC(O)OCH2C≡CCH3 또는 NHC(O)CH3로 정의되고, 여기서 W는 공유 결합 또는 -O-이고,
    n이 1인 화학식 I의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2 및 R3이 서로 독립적으로 H; F; NO2; (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸; 또는 O(C1-C6)알킬, 바람직하게는 O-메틸이고,
    A가 C(O)NHOH이고,
    L이 공유 결합 또는 -(CH2)q-로 정의되고,
    q가 1 또는 2이고,
    R4가 라디칼 T-Z로 치환된 페닐 또는 피리딜이고,
    T가 공유 결합 또는 -O-로 정의되고,
    Z가 페닐 또는 피리딜 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐 또는 피리딜 그룹은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 치환체, 바람직하게는 1개의 치환체로 치환되고, 치환체는 F, Cl 또는 Br, 바람직하게는 Cl; 하나 이상의 H 원자가 F 원자로 교체될 수 있는 O(C1-C6)알킬, 바람직하게는 O-메틸, O-에틸, OCF3 또는 OCH2CF3; 또는 NR12R13 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 여기서 R12 및 R13은 서로 독립적으로 H 또는 C(O)-O-(C1-C6)알킬로 정의되고,
    n이 1인 화학식 I의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2 및 R3이 서로 독립적으로 H; F; NO2; (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸; 또는 O(C1-C6)알킬, 바람직하게는 O-메틸이고,
    A가 C(O)NHOH이고,
    L이 공유 결합 또는 -(CH2)q-로 정의되고,
    q가 1 또는 2이고,
    R4가 라디칼 T-Z로 치환된 피리딜이고,
    T가 공유 결합 또는 -O-로 정의되고,
    Z가 페닐 또는 피리딜 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐 또는 피리딜 그룹은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 치환체, 바람직하게는 1개의 치환체로 치환되고, 치환체는 F, Cl 또는 Br, 바람직하게는 Cl; 하나 이상의 H 원자가 F 원자로 교체될 수 있는 O(C1-C6)알킬, 바람직하게는 O-메틸, O-에틸, OCF3 또는 OCH2CF3; 또는 NR12R13 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 여기서 R12 및 R13은 서로 독립 적으로 H 또는 C(O)-O-(C1-C6)알킬로 정의되고,
    n이 1인 화학식 I의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 화학식 II의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
    Figure 112006097726494-PCT00050
    위의 화학식 II에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 각각 H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, O(C1-C6)알킬, O(C2-C6)알케닐, O(C3-C8)사이클로알킬, O(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, O(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, OC(O)-(C1-C6)알킬, OC(O)-(C2-C6)알케닐, OC(O)-(C3-C8)사이클로알킬, OC(O)-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, OC(O)-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C2-C6)알케닐, C(O)O-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)O-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)O-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, C(O)NR6R7, NR6R7 또는 NR6C(O)R7이고,
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R3은 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, O(C1-C6)알킬, O(C2-C6)알케닐, O(C3-C8)사이클로알킬, O(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, O(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, OC(O)-(C1-C6)알킬, OC(O)-(C2-C6)알케닐, OC(O)-(C3-C8)사이클로알킬, OC(O)-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, OC(O)-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C2-C6)알케닐, C(O)O-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)O-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)O-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, C(O)NR6R7, NR6R7 또는 NR6C(O)R7이고,
    A는 C(O)R5 또는 CH2SH이고,
    R5는 OR6, NR6R7 또는 NR6OH이고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    L은 -O-, -NR14-, 공유 결합 또는 -(CH2)q-로 정의되고,
    R14는 H 또는 (C1-C6)알킬로 정의되고,
    q는 1, 2, 3 또는 4이고,
    R4는 페닐 또는 (C5-C14)헤테로아릴이고, 여기서 페닐 또는 (C5-C14)헤테로아 릴 라디칼은은 F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, O(C1-C6)알킬, O(C2-C6)알케닐, O(C2-C6)알키닐, O(C3-C8)사이클로알킬, O(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, O(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, -O(C1-C4)-O-(C1-C6) 또는 라디칼 NR8R9 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 페닐 또는 (C5-C14)헤테로아릴 라디칼은 그룹 T-Z로 임의로 치환되고,
    R8 및 R9는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C2-C6)알키닐, C(O)-V-(C1-C6)알킬, C(O)-V-(C2-C6)알케닐, C(O)-V-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-V-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-V-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬 또는 C(O)-V-(C2-C6)알키닐로 정의되고,
    V는 공유 결합, -O- 또는 -NH-이고,
    R8 및 R9는 함께 5 또는 6원의 환을 형성할 수 있고,
    T는 공유 결합, -O-, -S-, -O(C1-C4)알킬-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- 또는 -N(R10)-C(O)-N(R11)-로 정의되고,
    R10 및 R11은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고,
    Z는 페닐, (C5-C14)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬 또는 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온, (C5-C14)헤테로아릴 또는 (C3-C8)헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)알킬, SO2(C1-C6)알킬, O(C1-C4)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬-C(O)-O(C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬 또는 -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, 여기서 알케닐, 알킬 또는 사이클로알킬 라디칼의 하나 이상의 CH2 그룹은 O 또는 C(O) 또는 그 외 O(C2-C6)알케닐, O(C3-C8)사이클로알킬, O(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, O-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C2-C6)알키닐, O(C2-C6)알키닐 또는 NR12R13으로 교체될 수 있고,
    R12 및 R13은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C2-C6)알키닐, C(O)-W-(C1-C6)알킬, C(O)-W-(C2-C6)알케닐, C(O)-W-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-W-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-W-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬 또는 C(O)-W-(C2-C6)알키닐로 정의되고,
    W는 공유 결합, -O- 또는 -NH-이고,
    (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C2-C6)알키닐 라디칼의 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 F 원자로 임의로 교체될 수 있다.
  8. 제7항에 있어서,
    n이 1이고,
    R4가 피리딜 라디칼이고, 여기서 피리딜 라디칼은 F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, O(C1-C6)알킬, O(C2-C6)알케닐, O(C2-C6)알키닐, O(C3-C8)사이클로알킬, O(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, O(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, -O(C1-C4)알킬-O-(C1-C6)알킬 또는 라디칼 NR8R9 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 피리딜 라디칼은 그룹 T-Z로 임의로 치환되고,
    R8 및 R9가 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C2-C6) 알키닐, C(O)-V-(C1-C6)알킬, C(O)-V-(C2-C6)알케닐, C(O)-V-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-V-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-V-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬 또는 C(O)-V-(C2-C6)알키닐로 정의되고,
    V가 공유 결합, -O- 또는 -NH-이고,
    R8 및 R9가 함께 5 또는 6원의 환을 형성할 수 있고,
    T가 공유 결합, -O-, -S-, -O(C1-C4)알킬-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- 또는 -N(R10)-C(O)-N(R11)-로 정의되고,
    R10 및 R11이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고,
    Z가 페닐, (C5-C14)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬 또는 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온, (C5-C14)헤테로아릴 또는 (C3-C8)헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)알킬, SO2(C1-C6)알킬, O(C1-C4)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬-C(O)-O(C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬 또는 -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬(여기서, 알케닐, 알킬 또는 사이클로알킬 라디칼의 하나 이상의 CH2 그룹은 O 또는 C(O)로 교체될 수 있다), 또는 그 외 O(C2-C6)알케닐, O(C3-C8)사이클로알킬, O(C1-C4)알킬- (C3-C8)사이클로알킬, O(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C2-C6)알키닐, O(C2-C6)알키닐 또는 NR12R13 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고,
    R12 및 R13이 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C2-C6)알키닐, C(O)-W-(C1-C6)알킬, C(O)-W-(C2-C6)알케닐, C(O)-W-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-W-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-W-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬 또는 C(O)-W-(C2-C6)알키닐로 정의되고,
    W가 공유 결합, -O- 또는 -NH-인 화학식 II의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제7항에 있어서,
    R1 및 R2이 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, NO2, CN, OH, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, O(C1-C6)알킬, O(C2-C6)알케닐, O(C3-C8)사이클로알킬, -O-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬 또는 -O-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬이고,
    R3이 F, Cl, Br, NO2, CN, OH, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알 킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, O(C1-C6)알킬, O(C2-C6)알케닐, O(C3-C8)사이클로알킬, -O-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬 또는 -O-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬이고,
    R5이 OH, NH2 또는 NHOH이고,
    L이 공유 결합 또는 -(CH2)q-로 정의되고,
    q가 1 또는 2이고,
    R4가 페닐 또는 피리딜이고, 여기서 페닐 및 피리딜은 F, Cl, Br, CN, OH, NO2, (C1-C6)알킬, -O-(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, O(C2-C6)알케닐, O(C3-C8)사이클로알킬, -O-(C1-C4)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -O-(C3-C8)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C2-C6)알키닐, O(C2-C6)알키닐 또는 NR8R9 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 페닐 또는 피리딜은 그룹 T-Z로 치환되고,
    R8 및 R9가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
    T가 공유 결합 또는 -O-로 정의되고,
    Z가 페닐, (C5-C10)헤테로아릴, 바람직하게는 피리딜, 피라졸릴 또는 인돌릴 또는 C5-C7-헤테로사이클로알킬 그룹으로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 모르폴 리닐 또는 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온-일, 바람직하게는 인단-1-온-일이고, 여기서 페닐, (C5-C10)헤테로아릴, C5-C7-헤테로사이클로알킬 및 벤조사이클로(C5-C7)알켄-1-온-일은 치환되지 않거나 F; Cl; Br; CN; OH; 하나 이상의 H 원자가 F 원자로 교체될 수 있는 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 CF3; -SO2(C1-C6)알킬, 바람직하게는 -SO2CH3; 또는 하나 이상의 H 원자가 F 원자로 교체될 수 있는 O(C1-C6)알킬, 바람직하게는 OMe, OEt, O(CH2)3CH3, OCF3 또는 OCH2CF3; -CH2-C(O)-O(C1-C6)알킬, 바람직하게는 -CH2-C(O)-OMe 또는 -CH2-C(O)-OEt; -O-(C1-C4)알킬-O-(C1-C6)알킬, 바람직하게는 -O(CH2)2OCH3; 또는 NR12R13 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, 여기서 R12 및 R13이 서로 독립적으로 H, C(O)-W-(C1-C6)알킬 또는 C(O)-W-(C2-C6)알키닐로 정의되고,
    W가 공유 결합 또는 -O-, 바람직하게는 NHC(O)O(i-Pr), NHC(O)OCH2C≡CCH3 또는 NHC(O)CH3이고,
    n이 1이고,
    (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C2-C6)알키닐 라디칼의 하나 이상의 H 원자가 서로 독립적으로 F 원자로 임의로 교체될 수 있는 화학식 II의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제7항 또는 제9항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R3이 F, Cl, Br, (C1-C6)알킬 또는 O(C1-C6)알킬이고,
    A가 C(O)NHOH이고,
    L이 공유 결합 또는 -(CH2)q-로 정의되고,
    q가 1 또는 2이고,
    R4가 F; Cl; NO2; (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸; O(C1-C6)알킬, 바람직하게는 O-메틸 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼로 임의로 치환된 페닐 또는 바람직하게는 피리딜이고, 여기서 페닐 및 피리딜은 그룹 T-Z로 추가로 치환되고,
    T가 공유 결합; -O-; -S-; -O-(C1-C4)알킬-, 바람직하게는 -O-CH2-; 또는 -O-C(O)-로 정의되고,
    Z가 페닐 또는 피리딜 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐 또는 피리딜은 치환되지 않거나 F; Cl; 또는 하나 이상의 H 원자가 F 원자로 교체될 수 있는 O(C1-C6)알킬, 바람직하게는 O-메틸, O-에틸 또는 OCF3 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고,
    n이 1인 화학식 II의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제7항, 제9항 또는 제10항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고,
    R3이 F 또는 O-메틸이고,
    A가 C(O)NHOH이고,
    R4가 라디칼 T-Z로 치환된 페닐 또는 바람직하게는 피리딜이고,
    T가 공유 결합 또는 -O-로 정의되고,
    Z가 페닐 또는 피리딜 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐 또는 피리딜 그룹은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 치환체, 바람직하게는 1개의 치환체로 치환되고, 치환체는 서로 독립적으로 F, Cl, Br 또는 O(C1-C6)알킬 그룹으로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬 라디칼의 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 F 원자, 바람직하게는 F, Cl, O-메틸, O-에틸, OCF3로 임의로 교체될 수 있고,
    L이 공유 결합으로 정의되고,
    n이 1인 화학식 II의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량 및/또는 약리학적으로 허용되는 이의 염, 생리학적으로 허용되는 부형제 및 담체, 및, 경우에 따라, 추가의 첨가제 및/또는 기타 활성 성분을 포함하는 약제.
  13. 매트릭스 메탈로프로테이나제의 증가된 활성과 연관되어 진행되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I 및/또는 II의 화합물의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 심혈관 장애, 예를 들면, 심근경색증 및 아테롬성 동맥 경화증 후 심장의 리모델링, 불안정한 협심증, 심부전, 협착증, 패혈성 발작을 치료하고 심근 및 뇌 경색증, 염증, 암, 종양 전이, 악액질, 식욕부진증, 궤양, 변형성 관절 장애, 예를 들면, 변형성 관절증, 척추증, 관절 외상 후 연골 용해증 또는 반월판 또는 슬개골 손상 또는 인대 파열 후 연장된 관절 고정화, 연결 조직 장애, 예를 들면, 교원질증, 치주 질환, 상처-치료 방해 및 이동 시스템의 만성 장애, 예를 들면, 염증, 면역 또는 대사적으로 관계된 급성 및 만성 관절염, 관절병증, 관절통 및 뼈 대사작용의 방해를 예방하기 위한 용도.
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