KR0173034B1 - 선택적 트롬빈 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 경구투여용으로 사용하는 경우에도 효과가 있는 하기 일반식 (I)의 신규한 선택적 트롬빈 억제제, 그의 제조방법 및 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 트롬빈 억제용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 아릴 또는 아릴옥시에 의해 치환된 아세틸을 나타내거나, 치환된 비치환되거나 아릴에 의해 치환된 술포닐을 나타내고, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 아르알킬옥시 또는 하이드록시를 나타내거나, 하이드록시에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬 또는 아미노를 나타낸다.

Description

선택적 트롬빈 억제제
본 발명은 경구투여용으로 사용하는 경우에도 효과가 있는 하기 일반식 (I)의 신규한 선택적 트롬빈 억제제, 그의 제조방법 및 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 트롬빈 억제용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 아릴 또는 아릴옥시에 의해 치환된 아세틸을 나타내거나, 치환되거나 비치환된 아릴에 의해 치환된 술포닐을 나타내고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 아르알킬옥시 또는 하이드록시를 나타내거나, 하이드록시에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내고,
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬 또는 아미노를 나타낸다.
일반적으로 혈액응고 과정에는 여러 가지 복잡한 효소반응이 관여하고 있는 것으로 알려져 있다. 그리고, 그 마지막 단계는 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시키는 반응을 포함하고 있다. 이 반응에서 생성된 트롬빈은 혈소판을 활성화시키고 섬유소원을 섬유소로 바꾸는 등의 역할을 수행하는데, 섬유소는 중합반응에 의해 고분자물질로 바뀌고 활성화된 혈액인자 XIII에 의해 교차결합되어 불용성 응혈로 되는 것이므로 트롬빈은 혈액응고에 있어 매우 중요한 역할을 한다. 트롬빈은 또한, 혈액인자 V와 VIII를 활성화시키는데, 이들은 피이드백에 의해 혈액응고 반응을 가속화시킨다. 따라서, 트롬빈 억제제는 효과적인 항응혈제로 작용하는 동시에 혈소판 활성을 억제하고 섬유소 생성 및 안정화를 억제할 수 있으므로, 오래전부터 트롬빈 활성을 억제할 수 있는 신규한 물질을 개발함으로써 혈액응고를 예방하고 각종 혈전증을 치료하기 위한 방법이 모색되어 왔다.
그러나, 단순히 트롬빈을 억제할 수 있다는 점만으로는 효과적인 항응혈제 또는 혈전용해제로 사용되는데 제약이 따른다. 그 이유는 트롬빈이 세린계 단백질 분해효소의 일종인데, 인체내, 특히 혈액 내에는 트립신과 유사한 세린계 단백질 분해효소가 다양하게 존재하고 있어서(대표적인 예 : 플라스민) 효과적인 트롬빈 억제제는 또한 일반적으로 트립신에 대한 억제효과도 높은 특징이 있기 때문이다. 따라서, 이와 같은 트롬빈의 특성상 트롬빈 억제제를 개발함에 있어서 세린계 단백질 분해효소의 원형인 트립신을 트롬빈에 비해 상대적으로 덜 억제하는 성질을 갖는 것은 매우 중요하다.
이러한 사정하에 트롬빈을 효과적으로 억제하는 동시에 트립신에 대한 억제 활성은 낮은 선택적 트롬빈 억제제를 개발하고자 하는 연구가 광범하게 이루어졌다. 그 결과, 아릴술포닐알기닌계 화합물인 하기 구조식(A)의 아가트로반(Argatroban; 미합중국특허 제4258192호 및 4201863호)이 개발되었다.
그러나, 이 화합물은 트립신 대비 트롬빈을 250배 가량 더 잘 억제하는 반면(참조: Biochemistry 1984, 23, p85-90), 매우 복잡한 합성과정을 거쳐서 얻어지는 것으로서 1990년에 일본에서 상품화되었다.
또한, 벤즈아미딘계 아릴술포닐 화합물인 하기 구조식 (B)의 NAPAP도 개발되었는데, 이 화합물은 합성이 용이할 뿐만 아니라 효과적인 트롬빈 억제제임에도 불구하고 트립신 대비 트롬빈 억제 효과가 50배 정도밖에 안된다는 문제점이 있다(참조 : J. Biol. Chem. 1991, 266, p20085-20093).
한편, 트립신 대비 트롬빈에 대한 선택성이 개선된 화합물로서 다음 구조식 (C)의 Ro 46-6240이 보고되었는데, 이 화합물은 혈중 반감기가 짧아서 정맥주사용 제제로서의 개발가능성을 보여주고 있으나, 경구투여의 가능성은 아직 보고되고 있지 않다(참조 : J. Med. Chem. 1994, 37, 3889-3901).
또한 최근에 개발된 피페라지드계 화합물은 쥐에서 경구투여가 일부 가능한 것으로 보고된 반면 트립신에 대한 선택성은 저조한 것으로 나타나 있어 기대에 미치지 못하였다(참조 : WO 94/18185).
이에 본 발명자들은, 합성이 비교적 용이하고 효과적인 트롬빈 억제 활성을 나타내면서도 트립신 대비 트롬빈에 대한 선택성이 현저히 향상되고 경구투여가 가능한 화합물을 개발하기 위해 오랫동안 집중적인 연구를 수행한 결과, 상기 정의된 일반식 (I)의 화합물이 이러한 목적을 효과적으로 달성할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 경구투여가 가능하며 트립신 대비 트롬빈에 대한 선택성이 높은 신규한 트롬빈 억제제 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는, 혈액응고 예방 및 각종 혈전증 치료용 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 경구투여시에도 효과가 있기 때문에 매우 유용하다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 수화물, 용매화물 및 이성체에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 아릴 또는 아릴옥시에 의해 치환된 아세틸을 나타내거나, 치환되거나 비치환된 아릴에 의해 치환된 술포닐을 나타내고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 아르알킬옥시 또는 하이드록시를 나타내거나, 하이드록시에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내고,
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬 또는 아미노를 나타낸다.
본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물의 치환기에 대한 상기 정의에서, 용어 저급알킬은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸과 같은 탄소수 1 내지 4개의 포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 래디칼을 의미하고, 용어 아르알킬옥시는 벤질옥시 등과 같이 방향족환에 의해 치환된 알콕시 그룹을 의미하며, 용어 사이클로알킬은 사이클로펜틸을 포함한 탄소수 3 내지 8의 환상 알킬을 의미한다.
상기 일반식 (I)의 화합물 중에서 바람직한 화합물은 R1이 나프틸 또는 나프틸옥시에 의해 치환된 아세틸을 나타내거나, 저급알킬, 저급 알콕시 및 디알킬아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 나프틸 또는 페닐에 의해 치환된 술포닐을 나타내며; R2및 R3는 각각 독립적으로 C3-6사이클로알킬, 벤질옥시 또는 하이드록시에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬, 또는 하이드록시를 나타내고; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 아미노를 나타내는 화합물이다.
본 발명은 대표적인 화합물에는 하기 나타내는 바의 화합물들이 포함된다.
본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수도 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다.
한편, 본 발명에 따른 화합물은 비대칭 탄소 중심을 가질 수 있으므로 라세미화합물, 부분 입체 이성체 혼합물 및 개개의 부분 입체 이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 상기 정의된 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 상기 일반식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 하기 일반식 (II)의 화합물을 하기 일반식 (III)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 본 발명에 따르는 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (II)의 메틸머캅토 화합물을 친핵체인 일반식 (III)의 아민 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행할 수 있다. 이러한 목적으로 바람직하게 사용될 수 있는 용매의 예로는 반응에 악영향을 미치지 않는 유기용매이면 어느 것이나 사용할 수 있으나, 일반적으로는 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜 용매가 바람직하게 사용된다.
본 반응에서 반응량, 반응온도, 반응시간 등을 포함한 반응조건은 특정의 반응물질에 따라 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로 반응온도는 다양하게 변화시킬 수 있으나, 0℃ 내지 50℃에서 반응을 수행하는 것이 특히 바람직하다. 또한 반응시간은 일반적으로 0.5 내지 5시간이 소요되나, 바람직하게는 1 내지 2시간동안 반응을 수행한다.
본 반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 크로마토그라피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
상기 반응식 1에서 일반식 (I)의 화합물을 제조하는데 중간체로 사용된 일반식 (II)의 메틸머캅토 화합물은 하기 반응식 2 및 3의 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기식에서,
R1, R2, R3, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같고,
P는 아미노 보호그룹을 나타낸다.
상기 반응식 2 및 3에 대해 설명하면 다음과 같다.
반응식 2에서는 화합물 [1]의 C-말단에 먼저 R2및 R3가 치환된 아민 그룹을 커플링시켜 화합물 [2]를 제조한 후에 N-말단의 아미노 보호그룹을 제거하고 여기에 R1그룹을 도입시켜 화합물 [4]를 제조하는 반면, 반응식 3에서는 먼저 화합물 [6]의 N-말단에 R1그룹을 도입시키고 C-말단에 R2및 R3가 치환된 아민 그룹을 커플링시켜 화합물 [4]를 제조하고 있다.
즉 반응식 2에 따르면 일반식 [1]의 화합물에 R2및 R3가 치환된 아민 화합물을 커플링시켜 일반식 [2]의 화합물을 수득하고, 화합물 [2]의 N-말단의 아미노 보호그룹을 제거하여 일반식 [3]의 화합물을 수득하고, 이 화합물 [3]의 N-말단 부위에 R1그룹을 도입시켜 일반식 [4]의 화합물을 수득한 후, 이 니트릴 화합물 [4]를 피리딘 및 트리에틸아민의 존재하에서 황화수소로 포화시켜 일반식 [5]의 티오아미드 화합물을 생성시키고, 이 티오아미드 화합물을 요오드화메탄, 디메틸술페이트((CH3)2SO4) 또는 메틸트리플레이트(CH3OTf)와 같은 메틸화제로 메틸화하여 일반식 (II)의 메틸머캅토 화합물을 수득한다.
반응식 3에 따르면 구조식 [7]의 화합물을 일반식 [6]의 화합물과 반응시켜 화합물 [7]의 N-말단에 R1그룹을 도입시키고, 생성된 일반식 [8]의 화합물을 R2및 R3가 치환된 아민 화합물과 커플링시켜 C-말단에 아민 그룹을 도입시킴으로써 일반식 [4]의 화합물을 수득한 후에 반응식 2에서와 동일한 방법에 따라 일반식 (II)의 메틸머캅토 화합물을 수득한다.
상기 반응식 2 및 3에서 커플링 반응을 위해 사용될 수 있는 공지의 커플링 시약에는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 3-에닐3'-(디메틸아미노)프로필카보디이미드(EDC), 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산클로라이드(BOP-C1), 디페닐포스포릴아지드(DPPA) 등이 포함되나, 단 이들로 제한되는 것은 아니다.
반응식 2 및 3에서 사용된 카복실산 화합물 [1] 및 [7]은 그대로 사용할 수도 있으나, 바람직하게는 그의 반응성 유도체, 예를 들면 산 할라이드 및 그밖의 다른 활성화 에스테르 유도체로 전환시켜 커플링반응에 사용함으로써 반응을 더욱 촉진시킬 수 있다. 카복실산의 활성화 에스테르 유도체는 특히 아민 화합물과의 커플링 반응에 의해 아미드 결합을 형성하거나, 알콜과의 커플링 반응에 의해 에스테르 결합을 형성시키기 위해 필요하다. 이러한 반응성 유도체에는 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있는 통상적인 유도체들이 포함되는데, 예를들어 산할라이드에는 산클로라이드가 포함되고, 활성화 에스테르에는 메톡시카보닐클로라이드, 이소부틸옥시카보닐클로라이드 등의 알콕시카보닐할라이드와 커플링 시약으로부터 유도된 카복실산의 무수물, N-하이드록시프탈이미드-유도된 에스테르, N-하이드록시숙신이미드-유도된 에스테르, N-하이드록시-5-노르보넨-2',3'-디카복시이미드-유도된 에스테르, 2,4,5-트리클로로페놀-유도된 에스테르 등이 포함되나, 단 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물의 트롬빈 억제효과는 문헌(참조 : Methods in enzymology v. 80, p341-361; Biochemistry 27, p2144-2151(1988))에 기재된 방법에 따라 하기 식을 이용하여 해리상수 Ki 값을 결정함으로써 측정한다.
해리상수 Ki는 효소와 트롬빈 억제제 결합물의 해리정도를 나타내는 것이므로 해리상수 값이 작을수록 효소에 대한 억제제의 결합성이 큰 것을 의미하며 따라서 억제활성이 큰 것으로 평가될 수 있다. 이러한 해리상수는 트롬빈을 트롬빈의 작용을 받아 가수분해되면 발색성을 나타내는 특정 기질과 반응시키고 그 발색정도를 분광광도법에 따라 시간의 함수로 측정함으로써 구할 수 있다.
본 발명에서는 트롬빈의 기질로서 트롬빈의 작용을 받아 발색하는 물질로 크로모자임 TH(Chromozym TH : Gly-Pro-Arg-4-니트로아닐리드아세테이트)를 사용한다. 크로모자임 TH가 트롬빈에 의해 가수분해되면 노란색의 파라-니트로아닐린이 생성된다. 따라서, 생성되는 노란색의 파라-니트로아닐린의 양을 시간에 따른 흡광도의 변화로 측정함으로써 본 발명에 따른 화합물의 트롬빈 억제활성을 측정할 수 있다. 즉, 흡광도의 변화속도로부터 효소의 활성을 측정할 수 있으며, 이는 곧바로 트롬빈 억제제의 효소활성 억제능력과 연관될 수 있다(참조 : Methods in Enzymology v. 80 p341-361, Biochemistry 27, p2144-2151, 1988).
한편, 본 발명에 따른 화합물의 트립신 대비 트롬빈 억제에 대한 선택성을 알아보기 위하여 상기 트롬빈 억제 활성을 측정하는 방법과 동일하게 실시하여 트립신에 대한 일반식 (I) 화합물의 억제 효과를 Ki값으로 측정한 다음 트립신/트롬빈의 비율을 구한다.
이때, 트립신에 대한 실험방법은 트롬빈과 동일하게 하되, 단 기질로는 N-벤조일-발린-글리신-알기닌 파라-니트로아닐리드 하이드로클로라이드(N-benz-oyl-Val-Gly-Arg p-nitroanilide hydrochloride)를 사용한다.
이와 같이 트롬빈 및 트립신에 대해 본 발명에 따른 일반식 (I) 화합물의 억제활성을 측정한 결과, 본 발명의 화합물은 트롬빈 억제 효과가 우수할뿐만 아니라 트립신 대비 트롬빈의 선택성도 뛰어나며, 특히 실시예 1 및 7의 화합물의 선택성은 각각 약 2900배 및 26304배로서 공지의 트롬빈 억제제인 아가트로반(A)과 NAPAP(B)이 각각 250배 또는 50배에 불과한데 비해 선택성의 개선이 현저하게 이루어졌음을 알 수 있었다.
상기 언급한 바와 같이 본 발명에 따르는 일반식 (I)의 화합물은 공지의 화합물들에 비해 트롬빈에 대한 선택성이 월등히 높으며 경구투여에 의해서도 효과적인 트롬빈 억제효과를 나타내는 트롬빈 억제제이다. 따라서 본 발명의 화합물은 혈액응고 예방 및 각종 혈전증의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 또한 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 혈액응고 예방 및 혈전증 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 또다른 목적으로 한다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1kg당 0.001 내지 10mg의 범위가 바람직하나, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 체중, 성, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 당업계에 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제 도는 현탁화제를 사용하여 제조할 수 있다. 이때, 사용될 수 있는 수성 용매에는 물, 링거액, 또는 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경구투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 그중에서도 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장용피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 일반식 (I)의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 일반식 (I) 화합물의 커다란 특징중의 하나는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 경구형 제제로 제형화하여 경구투여하는 경우에도 우수한 약효를 나타낸다는 점으로서, 이러한 사실은 쥐 및 개를 실험동물로 하여 약물동력학 실험을 수행한 결과 본 발명의 약제학적 조성물을 경구로 투여한 경우 약물이 혈중에서 오랫동안 유지되는 특성이 있음을 확인함으로써 입증되었다. 따라서, 기존의 트롬빈 억제제와는 달리 경구형 제제로서도 효과적으로 사용될 수 있다는 점에서 더욱 유용하다.
또한, 약물동력학적 실험을 수행하는 과정에서 본 발명에 따른 화합물이 쥐 및 개와 같은 포유류에 대해 급성독성을 나타내지 않고 원하는 소기의 목적을 달성함을 확인할 수 있다.
한편, 본 발명의 화합물을 임상적으로 투여하여 목적하는 항응혈 효과 및 혈전용해 효과를 얻고자 하는 경우에, 본 발명에 따른 일반식 (I)의 활성화합물은 혈전용해제 및 혈소판활성 억제제 중에서 선택된 1종 이상의 성분과 동시에 투여될 수 있다. 이러한 방식으로 본 발명의 화합물과 혼합하여 투여될 수 있는 혈전용해제로는 티피에이((t-PA), 유로키나제(Urokinase), 스트랩토키나제(Streptokinase) 등이 포함될 수 있으며, 혈소판활성 억제제로는 아스피린, 티클로피딘(Ticlopidin), 클로피드로겔(Clopidrogel), 7E3 단일항체 등이 포함된다.
그러나, 혈전치료 및 예방을 목적으로 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 제제는 상술한 것으로 제한되는 것은 아니며, 혈전의 치료 및 예방에 유용한 제제라면 어떠한 것도 포함될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나 본 발명의 범위가 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
[제조예 1]
[사이클로펜틸-메틸아민의 합성]
사이클로펜타논 10㎖(113밀리몰)를 메탄올 50㎖에 용해시킨 후, 여기에 물 50㎖를 가하였다. 반응혼합액에 메틸아민 염산염 7.6g(113밀리몰) 및 나트륨보로시아노하이드리드(NaBH3CN) 7.1g(113 밀리몰)을 가하고 pH6의 조건하에서 가열환류시키면서 12시간동안 교반하였다. 반응용액으로부터 감압하에서 메탄올을 제거하고 0℃로 냉각시킨 다음 묽은 염산을 사용하여 pH2로 조정하고 디에틸에테르로 3회 세척하였다. 수층을 다시 0℃로 냉각시키고 6N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH11로 조정하였다. 여기에 디옥산 50㎖ 및 부틸옥시카보닐 안하이드리드 37g(169.5 밀리몰)을 가하고 상온에서 3시간동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에 반응용액을 감압하에서 증류하여 총 부피가 30㎖정도 되게 농축시킨 다음 에틸아세테이트로 추출하고 산, 염기 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 수득된 백색 고체를 컬럼크로마토그라피(용출제는 에틸아세테이트:헥산=7:3 (v/v) )를 이용하여 정제하였다. 정제후 수득된 고체를 4N 염산-디옥산 용액 60㎖에 용해시키고 30분동안 교반한 다음 감압하에 용매를 제거하고 진공하에서 건조시켜 표제화합물 13.7g(수율:90.5%)을 수득하였다.
[제조예 2]
[(S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-(4-시아노페닐)-2-(부틸옥시카보닐아미노)프로피온아미드의 합성]
(S)-3-(4-시아노페닐)-2-(부틸옥시카보닐아미노)프로피온산 0.7g(2.41 밀리몰)을 디메틸포름아미드(DMF) 6㎖에 용해시킨 다음 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(EDC) 0.7g 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 0.4g을 가하고 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 상기 혼합액에 제조예 1에서 수득한 화합물 0.4g(2.96밀리몰) 및 N-메틸모르폴린 1.0㎖를 가한 다음, 반응온도를 서서히 상온으로 승온시키고 3.5시간동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 반응용액을 감압하에서 증류하여 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 희석하여 포화중탄산나트륨 수용액, 묽은 염산 및 포화염수로 차례로 세척하였다. 세척후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 컬럼 크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산=7:3 (v/v))로 정제하여 정제된 표제화합물 0.65g(수율:73.0%)을 수득하였다.
[제조예 3]
[(S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-(4-시아노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드의 합성]
제조예 2에서 수득한 화합물 0.65g(1.75밀리몰)을 디클로로메탄 3㎖에 용해시키고, -10℃로 냉각시킨 다음, 여기에 트리플루오로아세트산(TFA) 1㎖를 가하였다. 반응혼합물을 5분동안 교반하고 서서히 상온으로 승온시킨 다음, 30분동안 교반하고 감압하에서 증류하여 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 진공펌프로 건조시킨 후 DMF 6㎖를 가하여 다시 0℃로 냉각시키고 N,N-디이소프로필에틸아민 1㎖를 가하였다. 상온으로 승온시켜 5분 정도 교반한 후, 2-나프탈렌술포닐클로라이드 0.47g(2.07 밀리몰)을 가하여 1시간동안 교반함으로써 반응을 완결시키고 감압하에서 증류하여 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트로 희석하고 물로 2회 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼크로마토그라피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1:1(v/v))로 정제하여 표제화합물 0.65g(수율:80.2%)을 수득하였다.
[실시예 1]
[(S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-(4-아미드라조노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드의 합성]
제조예 3에서 수득한 화합물 0.65g(1.41밀리몰)을 피리딘 10㎖에 용해시켜 가지 달린 플라스크에 넣은 다음, 여기에 트리에틸아민 0.45㎖를 가하였다. 플라스크의 한쪽 가지를 통해서는 황화수소(H2S) 가스를 용액내로 서서히 도입시키는 한편 다른 한쪽 가지에서는 가스가 흘러나오도록 장치하고, 약 10분간 교반하면서 황화수소 가스를 용액에 포화시키면 용액의 색깔은 무색에서 녹색으로 변하고 점점 진한 갈색으로 변화되었다. 플라스크를 고무마개로 막고 3일간 상온에서 방치하여 반응을 완결시킨 다음, 감압하에서 증류하여 휘발성 물질을 제거하고 진공펌프로 건조시켰다. 수득된 황색 고체에 아세톤 15㎖ 및 요오드화메탄(CH3I) 0.65㎖를 함께 가하고 30분간 가열환류시켰다. 이를 다시 감압하에서 증류하여 휘발성 물질을 제거하고 진공펌프로 건조시킨 다음 잔류물을 무수 메탄올 8㎖에 용해시키고 교반하였다. 여기에 80% 히드라진 하이드레이트(H2NNH2·H2O) 0.12㎖(1.98밀리몰)를 10분 간격으로 3회에 걸쳐 나누어 가하였다. 반응이 완결된 후에 반응용액을 농축시키고 HPLC로 정제하여 표제화합물 0.63g(수율:73.0%)을 수득하였다.
о 용출제 ; 메탄올:물 (75:25 v/v) 각각 CF3COOH 0.1% 포함
о 파장 ; 215nm
о 용출속도 ; 20㎖/분
о 컬럼 ; Delta PAK C18100Å(30×300mm)
[제조예 4]
[부틸-메틸아민 트리플루오로아세트산염의 합성]
N-부틸옥시카보닐부틸아민 140mg(0.80 밀리몰)을 DMF 3㎖에 용해시키고 여기에 수소화나트륨(NaH) 20mg(1당량) 및 요오드화메탄 0.10㎖(2당량)을 가한 다음 상온에서 30분간 교반하였다. 반응용액으로부터 감압하에서 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석한 다음, 묽은 염산 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하였다. 여액으로부터 감압하에서 용매를 제거하고 진공펌프로 건조시켜 수득된 백색 고체를 디클로로메탄에 용해시킨 후, 0℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산(TFA) 1㎖를 가하였다. 상온에서 30분간 교반한 다음 감압하에서 휘발성 물질을 제거하고 진공펌프로 건조시켜 표제화합물 0.16g을 정량적으로 수득하였다.
[실시예 2]
[(S)-N-부틸-N-메틸-3-(4-아미드라조노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드의 합성]
제조예 4에서 수득한 화합물을 제조예 2 및 3과 동일한 방법에 따라 반응시켜 중간체 (S)-N-부틸-N-메틸-3-(4-시아노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드를 0.23g 수득하였다. 이 중간체 화합물을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 반응시켜 정제된 표제화합물 0.1g(수율:40.0%)을 수득하였다.
[실시예 3]
[(S)-N-사이클로펜틸-N-프로필-3-(4-아미드라조노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드의 합성]
제조예 1에서 메틸아민 대신에 프로필아민을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법에 따라 사이클로펜틸-프로필아민 염산염을 수득한 다음, 이 화합물을 제조예 2 및 3과 동일한 방법에 따라 반응시켜 중간체 (S)-N-사이클로펜틸-N-프로필-3-(4-시아노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드 0.15g을 수득하였다. 이 중간체 화합물을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 반응시켜 정제된 표제화합물 0.089g(수율:55.1%)을 수득하였다.
[실시예 4]
[(S)-N-사이클로펜틸-N-(2-벤질옥시에틸)-3-(4-아미드라조노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드의 합성]
제조예 1에서 메틸아민 대신에 2-벤질옥시에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법에 따라 사이클로펜틸-(2-벤질옥시에틸)아민 염산염을 수득한 다음, 이 화합물을 제조예 2 및 3과 동일한 방법에 따라 반응시켜 중간체 (S)-N-사이클로펜틸-N-(2-벤질옥시에틸)-3-(4-시아노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드 0.15g을 수득하였다. 이 중간체 화합물을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 반응시켜 정제된 표제화합물 0.15g(수율:93.8%)을 수득하였다.
[실시예 5]
[(S)-N-사이클로펜틸-N-부틸-3-(4-아미드라조노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드의 합성]
제조예 1에서 메틸아민 대신에 부틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법에 따라 부틸-사이클로펜틸아민 염산염을 수득한 다음, 이 화합물을 제조예 2 및 3과 동일한 방법에 따라 반응시켜 중간체 (S)-N-사이클로펜틸-N-부틸-3-(4-시아노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드 0.28g을 수득하였다. 이 중간체 화합물을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 반응시켜 정제된 표제화합물 0.18g(수율:60%)을 수득하였다.
[실시예 6]
[(S)-N-사이클로펜틸-N-에틸-3-(4-아미드라조노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드의 합성]
제조예 1에서 메틸아민 대신에 에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법에 따라 사이클로펜틸-에틸아민 염산염을 수득한 다음, 이 화합물을 제조예 2 및 3과 동일한 방법에 따라 반응시켜 중간체 (S)-N-사이클로펜틸-N-에틸-3-(4-시아노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드 0.21g을 수득하였다. 이 중간체 화합물을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 반응시켜 정제된 표제화합물 0.11g(수율:50.0%)을 수득하였다.
[실시예 7]
[(S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-[4-(1-메틸아미디노)페닐]-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드의 합성]
제조예 3에서 수득된 중간체를 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하되 히드라진 대신 메틸아민을 1시간 간격으로 3회에 걸쳐 나누어 가하여 정제된 표제화합물 0.064g(수율:8%)을 수득하였다.
[실시예 8]
[(S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-[4-(1,1-디메틸아미디노)페닐]-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드의 합성]
제조예 3에서 수득된 중간체를 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 반을 수행하되 히드라진 대신 디메틸아민을 1시간 간격으로 3회에 걸쳐 나누어 가하여 정제된 표제화합물 0.18g(수율:22%)을 수득하였다.
[실시예 9]
[(S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-(4-아미드라조노페닐)-2-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠술포닐아미노)프로피온아미드의 합성]
제조예 2에서 수득된 화합물을, 제조예 3에서 2-나프탈렌술포닐클로라이드 대신에 4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠술포닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 제조예 3과 동일한 방법에 따라 반응시켜 중간체 (S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-(4-시아노페닐)-2-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠술포닐아미노)프로피온아미드 0.27g을 수득하였다. 이 중간체 화합물을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 정제된 표제화합물 0.16g(수율:57.1%)을 수득하였다.
[제조예 5]
[사이클로펜틸-하이드록실아민의 합성]
하이드록실아민 염산염(H2NOH·HCl) 5.0g(71.95 밀리몰)을 물 14㎖에 용해시킨 다음, 여기에 메탄올 30㎖ 및 사이클로펜탄온 5.1㎖(57.66 밀리몰)을 가하고 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 다음 6N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH8로 조정하고, 여기에 나트륨시아노보로히드리드(NaBH3CN) 1.9g(30.24 밀리몰)을 가하였다. 반응혼합물을 상온으로 승온시켜 교반한 다음 6N HCl 20㎖ 및 메탄올 30㎖의 혼합용액을 반응이 진행됨에 다라 조금씩 가하여 pH4를 유지시켰다. 5시간 경과 후, 반응용액을 pH7로 조정하고 감압하에서 증류하여 메탄올을 제거하였다. 0℃로 냉각시키고 다시 pH11로 조정한 후 염수를 포화시켰다. 클로로포름으로 4회 추출한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켜 표제화합물 3.4g(수율:58.3%)을 수득하였다.
[실시예 10]
[(S)-N-사이클로펜틸-N-하이드록시-3-(4-아미드라조노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드의 합성]
제조예 5에서 수득된 화합물을 제조예 2 및 3과 동일한 방법에 따라 반응시켜 중간체 (S)-N-사이클로펜틸-N-하이드록시-3-(4-시아노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드 0.1g을 수득하였다. 이 중간체 화합물을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 반응시켜 정제된 표제화합물 0.07g(수율:63.6%)을 수득하였다.
[실시예 11]
[(S)-N-사이클로펜틸-N-(2-하이드록시에틸)-3-(4-아미드라조노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드의 합성]
실시예 4에서 수득한 화합물 0.15g(0.24밀리몰)을 메탄올 10㎖에 용해시킨 후, 수산화팔라듐 0.02g을 가하고 수소 풍선을 달아 놓았다. 2일간 교반한 다음 여과하여, 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제화합물 0.08g(수율:63.7%)을 수득하였다. 이때, HPLC 조건은 실시예 1과 동일하게 하였다.
[실시예 12]
[(S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-[4-(1-메틸아미노)페닐]-2-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠술포닐아미노)프로피온아미드의 합성]
히드라진 대신에 메틸아민을 1시간 간격으로 3회에 걸쳐 나누어 가하는 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 정제된 표제 화합물 0.08g(수율:28.3%)을 수득하였다.
[실시예 13]
[(S)-N,N-디메틸-3-(4-아미드라조노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드의 합성]
디메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 2 및 3과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 중간체 (S)-N,N-디메틸-3-(4-시아노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드 0.11g을 수득하였다. 이 중간체 화합물을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 반응시켜 정제된 표제화합물 0.080g(수율:53%)을 수득하였다.
[실시예 14]
[(S)-N,N-디메틸-3-[4-(1-메틸아미디노)페닐]-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드의 합성]
실시예 1에서 히드라진 대신에 메틸아민을 1시간 간격으로 3회에 걸쳐 나누어 가하는 것을 제외하고는 실시예 13과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 정제된 표제화합물 0.01g(수율:48%)을 수득하였다.
[실시예 15]
[(S)-N-사이클로헥실-N-메틸-3-(4-아미드라조노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드의 합성]
사이클로펜탄온 대신에 사이클로헥사논을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법에 따라 사이클로헥실-메틸아민 염산염을 수득하고, 이 화합물을 제조예 2 및 3과 동일한 방법에 따라 반응시켜 중간체 (S)-N-사이클로헥실-N-메틸-3-(4-시아노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드 0.21g을 수득하였다. 이 중간체 화합물을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 반응시켜 정제된 표제화합물 0.17g(수율:73.9%)을 수득하였다.
[실시예 16]
[(S)-N-사이클로프로필-N-메틸-3-(4-아미드라조노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드의 합성]
사이클로펜탄온 대신에 사이클로프로파논을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법에 따라 사이클로프로필-메틸아민 염산염을 수득하고, 이 화합물을 제조예 2 및 3과 동일한 방법에 따라 반응시켜 중간체 (S)-N-사이클로프로필-N-메틸-3-(4-시아노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드 0.21g을 수득하였다. 이 중간체 화합물을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 반응시켜 정제된 표제화합물 0.06g(수율:12%)을 수득하였다.
[제조예 6]
[(S)-3-(4-시아노페닐)-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-(2-나프탈렌-1-일-아세틸아미노)프로피온아미드의 합성]
제조예 2에서 수득한 화합물 0.51g(1.34밀리몰)을 디클로로메탄 3㎖에 용해시키고 -10℃로 냉각시킨 다음, 여기에 트리플루오로아세트산(TFA) 3㎖를 가하였다. 반응혼합물을 5분동안 교반하고 서서히 상온으로 승온시킨 다음, 30분동안 교반하고 감압하에 증류하여 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 진공펌프로 건조시킨 후 DMF 10㎖를 가하여 다시 0℃로 냉각시키고 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(EDC) 0.4g 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 0.2g을 가하여 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이 용액에 1-나프탈렌아세트산 0.26g(1.4밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 1.2㎖를 가하였다. 반응혼합물을 서서히 상온으로 승온시켜 3시간동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 반응용액을 감압하에서 증류하여 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트로 희석하여 포화중탄산나트륨 수용액, 묽은 염산 및 포화염수로 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 컬럼크로마토그라피(메탄올:클로로포롬 = 1:99 (v/v))로 정제하여 표제화합물 0.42g(수율:68%)을 수득하였다.
[실시예 17]
[(S)-3-[(4-아미드라조노)페닐]-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-(2-나프탈렌-1-일-아세틸아미노)프로피온아미드의 합성]
제조예 6에서 수득한 화합물 0.21g(0.48 밀리몰)을 피리딘 3㎖에 용해시켜 가지달린 플라스크에 넣은 다음, 여기에 트리에틸아민 0.2㎖를 가하였다. 플라스크의 한쪽 가지를 통해서는 황화수소(H2S) 가스를 용액내로 서서히 도입시키는 한편 다른 한쪽 가지에서는 가스가 흘러나오도록 장치하고, 약 10분간 교반하면서 황화수소 가스를 용액으로 포화시키면 용액의 색깔은 무색에서 녹색으로 변하고 점점 진한 갈색으로 변화되었다. 플라스크를 고무마개로 막고 3일간 상온에서 방치하여 반응을 완결시킨 다음 감압하에서 증류하여 휘발성 물질을 제거하고 진공펌프로 건조시켰다. 수득된 황색 고체에 아세톤 10㎖ 및 요오드화메탄(CH3I) 0.3㎖를 함께 가하여 30분간 가열하에 환류시켰다. 이를 다시 감압하에서 증류하여 휘발성 물질을 제거하고 진공펌프로 건조시킨 다음 잔류물을 무수 메탄올 5㎖에 용해시키고 교반하였다. 여기에 80% 히드라진 하이드레이트(H2NNH2·H2O) 0.04㎖(0.72밀리몰)를 10분 간격으로 3회에 걸쳐 나누어 가하였다. 반응이 완결된 후에 반응용액을 농축시키고 HPLC로 정제하여 표제화합물 0.16g(수율:70%)을 수득하였다.
[실시예 18]
[(S)-3-[(4-아미드라조노)-페닐]-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-(5-디메틸아미노-나프탈렌-1-술포닐아미노)-프로피온아미드의 합성]
제조예 6에서 1-나프탈렌아세트산 대신에 5-(N,N-디메틸아미노)-1-나프탈렌술포닐클로라이드를 사용하여 동일한 방법에 따라 반응시켜 중간체 (S)-3-(4-시아노페닐)-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-(5-디메틸아미노-나프탈렌-1-술포닐아미노)-프로피온아미드 0.55g(1.09 밀리몰)을 수득하였다. 이 화합물을 실시예 17과 동일한 방법에 따라 반응시켜 정제된 표제화합물 0.35g(수율:60%)을 수득하였다.
[실시예 19]
[(S)-3-[(4-아미드라조노)-페닐]-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-(5-메톡시-나프탈렌-1-술포닐아미노)-프로피온아미드의 합성]
제조예 6에서 1-나프탈렌아세트산 대신에 5-메톡시-1-나프탈렌술포닐클로라이드를 사용하여 동일한 방법에 따라 반응시켜 중간체 (S)-3-(4-시아노페닐)-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-(5-메톡시-나프탈렌-1-술포닐아미노)-프로피온아미드 0.18g(0.37 밀리몰)을 수득하였다. 이 화합물을 실시예 17과 동일한 방법에 따라 반응시켜 정제된 표제화합물 0.12g(수율:65%)을 수득하였다.
[실시예 20]
[(S)-3-[(4-아미드라조노)-페닐]-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-(6,7-디메톡시-나프탈렌-2-술포닐아미노)-프로피온아미드의 합성]
제조예 6에서 1-나프탈렌아세트산 대신에 6,7-디메톡시-2-나프탈렌술포닐클로라이드를 사용하여 동일한 방법에 따라 반응시켜 중간체 (S)-3-(4-시아노페닐)-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-(6,7-디메톡시-나프탈렌-2-술포닐아미노)-프로피온아미드 2.2g(4.2밀리몰)을 수득하였다. 이 화합물을 실시예 17과 동일한 방법에 따라 반응시켜 정제된 표제화합물 1.55g(수율:67%)을 수득하였다.
[실시예 21]
[(S)-3-[(4-메틸아미디노)-페닐]-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-(5-디메틸아미노-나프탈렌-1-술포닐아미노)-프로피온아미드의 합성]
제조예 6에서 1-나프탈렌아세트산 대신에 5-(N,N-디메틸아미노)-1-나프탈렌술포닐클로라이드를 사용하여 동일한 방법에 따라 반응시켜 중간체 (S)-3-(4-시아노페닐)-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-(5-디메틸아미노-나프탈렌-1-술포닐아미노)-프로피온아미드 0.3g(0.6 밀리몰)을 수득하였다. 이 화합물을, 80% 히드라진 하이드레이트 대신에 메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법에 따라 반응시켜 정제된 표제화합물 0.08g(수율:25%)을 수득하였다.
[실시예 22]
[(S)-3-[(4-아미드라조노)-페닐]-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-프로피온아미드]
제조예 6에서 1-나프탈렌아세트산 대신에 1-나프탈렌술포닐클로라이드를 사용하여 동일한 방법에 따라 반응시켜 중간체 (S)-3-(4-시아노페닐)-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-프로피온아미드 0.5g(1 밀리몰)을 수득하였다. 이 화합물을 실시예 17과 동일한 방법에 따라 반응시켜 정제된 표제화합물 0.2g(수율:40%)을 수득하였다.
[실시예 23]
[(S)-3-[(4-아미드라조노)-페닐]-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-[2-(나프탈렌-1-일-옥시)아세틸아미노]-프로피온아미드의 합성]
제조예 6에서 1-나프탈렌아세트산 대신에 (1-나프톡시)아세트산을 사용하여 동일한 방법에 따라 반응시켜 중간체 (S)-3-(4-시아노페닐)-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-[2-(나프탈렌-1-일-옥시)-아세틸아미노]-프로피온아미드 0.59g(1.3 밀리몰)을 수득하였다. 이 화합물을 실시예 17과 동일한 방법에 따라 반응시켜 정제된 표제화합물 0.38g(수율:60%)을 수득하였다.
[실시예 24]
[(S)-3-[(4-아미드라조노)-페닐]-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-[2-(나프탈렌-2-일-옥시)아세틸아미노]-프로피온아미드의 합성]
제조예 6에서 1-나프탈렌아세트산 대신에 (2-나프톡시)아세트산을 사용하여 동일한 방법에 따라 반응시켜 중간체 (S)-3-[4-(아미노-히드라조노메틸)-페닐]-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-[2-(나프탈렌-2-일-옥시)아세틸아미노]-프로피온아미드 0.7g(1.54 밀리몰)을 수득하였다. 이 화합물을 실시예 17과 동일한 방법에 따라 반응시켜 정제된 표제화합물 0.59g(수율:63%)을 수득하였다.
[실험예 1]
[트롬빈 억제제의 억제활성]
하기 설명하는 바에 따라 본 발명에 따른 화합물이 트롬빈 활성에 대한 억제 능력을 측정하였다.
1.5㎖ 용량 큐벳에 150mM NaCl, 0.1% PEG 8000(폴리에틸렌글리콜, 분자량 약 8,000)이 함유되어 있는 0.1M 트리스 완충용액(pH7.8) 1160㎕씩을 가하였다. 기질용액으로는 크로모자임 TH를 디메틸설폭사이드(DMSO)에 10mM 농도로 용해시킨 후 상기 완충용액으로 희석시켜 0.1mM 농도가 되도록 제조한 것을 사용하였다. 이렇게 제조한 0.1mM 기질용액 225㎕를 큐벳에 첨가하였다. 한편, 억제제 용액으로는 본 발명에 따른 억제제 화합물을 디메틸설폭사이드로 10mg/㎖되게 용해시킨 후 상기 완충용액으로 희석시켜 0.1mg/㎖, 0.01mg/㎖, 0.001mg/㎖, 0.0001mg/㎖의 농도로 만든 것을 억제제의 양이 0 내지 10㎍의 양이 되도록 취한 후 트리스 완충용액으로 전체 부피가 100㎕로 되도록 큐벳에 가하였다.
실온에서 반응 용액이 들어 있는 큐벳에 각각 상기 트리스 완충용액에 0.1mg/㎖의 농도로 용해시킨 소트롬빈 용액 15㎕을 가하여 효소 가수분해 반응을 시작하였다. 효소를 가한 순간부터 2분동안 반응에 의해 생성되는 파라-니트로아닐린의 양을 381nm에서의 흡광도의 변화로 모니터하여, 반응시간 대 흡광도의 연속 스펙트럼을 도시하였다. 여러 종류의 억제제 농도에 대해 위의 실험을 수행하여 연속 스펙트럼을 얻었다.
각 스펙트럼에서 반응시간 초기 30초 이내의 기울기로부터 초기속도 Vi을 구한 후, 억제제 농도 대비 초기속도의 역수(1/Vi)에 대한 그래프를 도시하였다. 그리프 위의 점들을 만족하는 1차식을 계산해 낸 후 그 식의 x 절편으로부터 효소 반응식을 사용하여 Ki를 계산해 낼 수 있다. 이 계산에 사용된 Km 값은 8.3μM로서 일정한 효소 농도에서 기질의 농도로 변화시킴으로 구한 것이다.
속도 상수 Ks는 상기 Ki값을 구할 때 사용한 것과 동일한 용액을 동일한 농도로 사용하였으나 실험방법이 하기와 같이 다르다.
즉, 1.5㎖ 용량 큐벳에 완충용액 1160㎕를 가하고, 여기에 0.1mg/㎖ 소트롬빈 용액 15㎕ 및 억제제 용액 100㎕을 가하여 실온에서 15분동안 방치한 다음 0.1mM 기질용액 225㎕를 가하면서 2분동안 시간의 변화에 따른 흡광도의 변화를 모니터하였다. 얻어진 연속 스펙트럼에서 직선을 나타내는 부분의 기울기를 측정하여 Vs로 나타낸다. 이 실험을 여러 종류의 억제제 농도에서 실행하여 각 억제제 농도에서의 Vs 값을 구하여 억제제 농도에 대한 1/Vs의 그래프를 도시하였다. 그래프 위의 점들을 만족시키는 1차식을 얻어낸 후 그 x절편으로부터 효소 반응식을 이용하여 Ks값을 결정하였다.
한편, 트립신에 대한 본 발명에 따른 화합물의 억제 활성도 상기 트롬빈의 경우에 대해 설명한 바에 따라 실시하여 측정하였다.
기질로는 N-벤조일-발린-글리신-알기닌 파라-니트로아닐리드 하이드로 클로라이드(N-benzoyl-Val-Gly-Arg p-nitroanilide hydrochloride)의 20μM 용액을 사용하였으며, 억제제는 0 내지 120㎍ 범위내에서 여러 가지 농도를 사용하였다. 또한, 트립신은 0.1N HCl 용액에 용해시킨 것을 실험 직전에 상기 트리스 완충용액으로 45㎍/㎖ 농도로 만든 후 40㎕를 사용하였다. 트롬빈에 대한 실험과 마찬가지로 반응 용액의 총 부피는 1.5㎖로 하고, 그밖에도 동일한 방법으로 실험하였으며, Ki값의 계산에 사용된 Km값도 동일한 방법으로 정하였는데 그 값은 20.2μM이었다.
이상 설명한 방법에 따라 트롬빈과 트립신에 대해 측정된 본 발명에 따른 억제제의 각 효소활성 억제능력을 Ki 값으로 나타내었으며 또한 트롬빈에 대한 선택성은 트립신/트롬빈으로 나타내었다. 그 결과는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
[실험예 2]
[약물동력학 실험]
실험방법 :
웅성 쥐 및 개를 24시간 절식시킨 후 실험하였다. 생리식염수를 사용하여 실시예 1의 화합물의 1%(10mg/㎖) 용액을 조제한 후 정맥 및 경구투여하였다. 정해진 시간간격에 따라서 혈액을 채취하여 고압액체크로마토그라피를 이용하여 혈중약물 농도를 측정하였다. 또한, 채혈된 혈액을 즉시 메탄올 및 황산아연과 혼합한 후 상층을 자외부 파장 231nm에서 정량하였다.
실험결과 :
하기 표 2 내지 7에는 쥐 및 개에 실시예 1의 화합물을 정맥주사 및 경구투여한 후 시간에 대한 혈중약물농도 및 약물동력학 파라미터를 나타내었다. 실시예 1의 화합물을 정맥주사한 경우에는 쥐 및 개 모두에서 신속히 분포한 후 느리게 소실되는 것으로 나타났으며 소실상의 반감기는 쥐보다 개에서 2배 증가된 것으로 나타났다. 즉, 실시예 1 화합물의 개에서의 소실 반감기는 일본에서 시판되고 있는 아가트로반(agatroban)이 사람에 대해 나타내는 소실 반감기 40분(참조: Osamu et. al., Pharmacology and Therapy, vol. 14, suppl. 5, 1986)보다 2배 이상 컸다. 한편, 실시예 1의 화합물을 경구투여하는 경우 생체 이용율은 쥐에서 15%, 길고 개에서 61%로 나타났다. 반면 아가트로반은 동물 및 사람에 대해 경구투여시 흡수되지 않는다고 보고되고 있다.
이상의 결과를 종합해볼 때, 본 발명에 따른 실시예 1의 화합물은 기존의 트롬빈 억제제에 비해 경구 투여시 약물이 혈중에서 오랫동안 유지되는 약물동력학적 특성을 보여주고 있음을 알 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 거울상이성체.
    상기식에서, R1은 아릴 또는 아릴옥시에 의해 치환된 아세틸을 나타내거나, 치환되거나 비치환된 아릴에 의해 치환된 술포닐을 나타내고, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 아르알킬옥시 또는 하이드록시를 나타내거나, 하이드록시에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬 또는 아미노를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 나프틸 또는 나프틸옥시에 의해 치환된 아세틸을 나타내거나, 저급알킬, 저급 알콕시 및 디알킬아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 나프틸 또는 페닐에 의해 치환된 술포닐을 나타내며; R2및 R3는 각각 독립적으로 C3-6사이클로알킬, 벤질옥시 또는 하이드록시에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬, 또는 하이드록시를 나타내고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 아미노를 나타내는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, (S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-(4-아미드라조노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드, (S)-N-부틸-N-메틸-3-(4-아미드라조노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드, (S)-N-사이클로펜틸-N-프로필-3-(4-아미드라조노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드, (S)-N-사이클로펜틸-N-(2-벤질옥시에틸)-3-(4-아미드라조노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드, (S)-N-사이클로펜틸-N-부틸-3-(4-아미드라조노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드, (S)-N-사이클로펜틸-N-에틸-3-(4-아미드라조노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드, (S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-[4-(1-메틸아미디노)페닐]-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드, (S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-[4-(1,1-디메틸아미디노)페닐]-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드, (S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-(4-아미드라조노페닐)-2-[(4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠술포닐아미노)프로피온아미드, (S)-N-사이클로펜틸-N-하이드록시-3-(4-아미드라조노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드, (S)-N-사이클로펜틸-N-(2-하이드록시에틸)-3-(4-아미드라조노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드, (S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-3-[4-(1-메틸아미디노)페닐]-2-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠)술포닐아미노]프로피온아미드, (S)-N,N-디메틸-3-(4-아미드라조노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드, (S)-N,N-디메틸-3-[4-(1-메틸아미디노)페닐]-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드, (S)-N-사이클로헥실-N-메틸-3-(4-아미드라조노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드, (S)-N-사이클로프로필-N-메틸-3-(4-아미드라조노페닐)-2-(2-나프틸술포닐아미노)프로피온아미드, (S)-3-[(4-아미드라조노)-페닐]-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-(2-나프탈렌-1-일-아세틸아미노)-프로피온아미드, (S)-3-[(4-아미드라조노)-페닐]-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-(5-디메틸아미노-나프탈렌-1-술포닐아미노)-프로피온아미드, (S)-3-[(4-아미드라조노)-페닐]-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-(5-메톡시-나프탈렌-1-술포닐아미노)-프로피온아미드, (S)-2-[(4-아미드라조노)-페닐]-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-(6,7-디메톡시-나프탈렌-2-술포닐아미노)-프로피온아미드, (S)-3-[(4-메틸아미디노)-페닐]-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-(5-디메틸아미노-나프탈렌-1-술포닐아미노)-프로피온아미드, (S)-3-[(4-아미드라조노)-페닐]-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-프로피온아미드, (S)-3-[(4-아미드라조노)-페닐]-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-[2-(나프탈렌-1-일-옥시)아세틸아미노]-프로피온아미드, 및 (S)-3-[(4-아미드라조노)-페닐]-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-[2-(나프탈렌-2-일-옥시)아세틸아미노]-프로피온아미드로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물.
  4. 하기 일반식 (II)의 화합물을 하기 일반식 (III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 하기 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1, R2, R3, R4및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제4항에 있어서, 반응을 용매의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 용매가 메탄올인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 일반식 (II)의 화합물이 하기 일반식 [5]의 화합물에 요오드화메탄을 이용하여 메틸기를 도입시킴으로써 제조된 것인 방법.
    상기식에서, R1, R2및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  8. 제7항에 있어서, 일반식 [5]의 화합물이 하기 일반식 [4]의 화합물을 피리딘 용매 및 트리에틸아민 존재하에 황화수소를 포함시켜 반응시킴으로써 제조된 것인 방법.
    상기식에서, R1, R2및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  9. 제1항 내지 제3항중의 어느 한 항에서 정의된 화합물을 유효성분으로 함유하는 트롬빈 억제용 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 경구형 제제로 제형화됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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