JPH115780A - 選択的トロンビン抑制剤 - Google Patents

選択的トロンビン抑制剤

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JPH115780A
JPH115780A JP10122437A JP12243798A JPH115780A JP H115780 A JPH115780 A JP H115780A JP 10122437 A JP10122437 A JP 10122437A JP 12243798 A JP12243798 A JP 12243798A JP H115780 A JPH115780 A JP H115780A
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サンスウ キム
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Mi Kyung Yun
ミキョン ユン
Seong Ryul Hwang
スンリュル ファン
Seong Won Hong
ソンウォン ホン
Yong Hee Lee
ヨンヒ イ
Yi Na Jeong
イナ ジョン
Koo Lee
グ イ
You Seung Shin
ユスン シン
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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 下記一般式（Ｉ）の化合物、この化合物
を含有するトロンビン抑制用薬剤学的組成物。〔Ｒ1 は
アリール又はアリールオキシで置換されたアセチル、あ
るいはアリールで置換されたスルホニル、Ｘは式（II）
の基、Ｒ2 とＲ3がＮ原子と共に置換ピペリジンを形成
し、Ｒ4 はＨ、低級アルキル又は低級アルコキシ、Ｒ5
はアルカンスルホニル；アルコキシカルボニル；アルキ
ルカルボニル；ホルミル；低級アルキル；アリール；ヒ
ドロキシ置換低級アルキル等、Ｒ6及びＲ7 はＨ、低級
アルキル又はアミノを示す。〕 【効果】 経口投与によっても効果的なトロンビン抑制
効果を示す選択的トロンビン抑制剤である。血液凝固予
防及び各種血栓症の治療に有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は下記一般式（Ｉ）で
示される新規な選択的トロンビン抑制剤に関するもので
ある。
【０００２】
【化４】
【０００３】〔式中、Ｒ1 はアリールまたはアリールオ
キシによって置換されたアセチルを示すか、あるいは置
換されていてもよいアリールによって置換されたスルホ
ニルを示し、Ｘは式
【０００４】
【化５】
【０００５】のグループを示し、Ｒ2 とＲ3 がそれらが
結合された窒素原子と共にカルボキシルまたはアルコキ
シカルボニルによって置換されたピペリジンを形成し、
Ｒ4 は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシを示
し、Ｒ5 はアルカンスルホニル；アルコキシカルボニ
ル；アルキルカルボニル；ホルミル；低級アルキル；ア
ルコキシまたはハロアルキルによって置換されていても
よいアリール；またはヒドロキシ−置換された低級アル
キルを示し、Ｒ6 及びＲ7 はそれぞれ独立に水素、低級
アルキルまたはアミノを示す。〕
【０００６】上記一般式（Ｉ）の化合物中の一部の化合
物は、経口投与時にも優秀なトロンビン抑制効果を示す
ので非常に有用である。本発明はまた上記一般式（Ｉ）
の化合物を製造する方法、及び上記一般式（Ｉ）の化合
物を活性成分として含有するトロンビン抑制用薬剤学的
組成物に関するものである。
【０００７】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】一般的に
血液凝固過程には、色々の複雑な酵素反応が関与してい
るものと知られている。そして、その最後の段階はプロ
トロンビンをトロンビンに転換させる反応を包含してい
る。このような血液凝固反応の最終段階で生成されたト
ロンビンは血小板を活性化させ、繊維素原（fibrinoge
n) を繊維素 (fibrin) に変える等の役割を行うが、繊
維素は重合反応によって高分子物質に変わり、活性化さ
れた血液凝固XIII因子によって架橋結合され、不溶性凝
血となるものである。従って、トロンビンは血液凝固に
おいて非常に重要な役割を演ずる。更に、トロンビンは
血液凝固Ｖ因子とVIII因子を活性化させるが、これらは
フィードバックによって血液凝固反応を加速化させる。
【０００８】従って、トロンビン抑制剤は効果的な抗凝
血剤として作用すると同時に血小板活性を抑制し、繊維
素の生成及び安定化を抑制することができるので、昔か
らトロンビン活性を抑制することのできる新規な物質を
利用して血液凝固を予防し、各種血栓症を治療するため
の方法が模索されてきた。
【０００９】しかし、単純にトロンビン活性を抑制する
ことのできるとの点だけでは、効果的な抗凝血剤または
血栓溶解剤に使用するには制限が伴う。その理由は、ト
ロンビンがセリン系蛋白質分解酵素の一種であるが、人
体内、特に血液内にはトリプシンと類似したセリン系蛋
白質分解酵素が多様に存在しており（代表的な例：プラ
スミン）、効果的なトロンビン抑制剤は一般的に類似し
たこれらのセリン系酵素に対する抑制効果も高い特徴が
あるためである。従って、このようなトロンビンの特性
上、トロンビン抑制剤を開発するにおいて、セリン系蛋
白質分解酵素の原形であるトリプシンをトロンビンに比
べて相対的に小さく抑制する性質を有することは非常に
重要である。
【００１０】かかる事情の下でトロンビンを効果的に抑
制すると同時にトリプシンに対する抑制活性は低い選択
的トロンビン抑制剤を開発しようとする研究が広範囲に
成された。その結果、アリールスルホニルアルギニン系
化合物である下記構造式（Ａ）のアガトロバン（Argatr
oban) が開発された（参照：米国特許第 4258192号及び
4201863号）。
【００１１】
【化６】
【００１２】しかし、このアガトロバン化合物はトリプ
シン対比トロンビンを２５０倍程度によく抑制する反面
（参照：Biochemistry 1984, 23, p85-90)、非常に複雑
な合成過程を経て得られるものとして１９９０年日本で
商品化された。
【００１３】又、ベンゾアミジン系アリールスルホニル
化合物である下記構造式（Ｂ）のＮＡＰＡＰも開発され
たが、この化合物は合成が容易であるだけでなく、効果
的なトロンビン抑制剤であるにもかかわらず、トリプシ
ン対比トロンビン抑制効果が５０倍程度に過ぎないとの
問題点がある（参照：J. Biol. Chem. 1991, 266, p200
85-20093) 。
【００１４】
【化７】
【００１５】一方、トリプシン対比トロンビンに対する
選択性が改善された化合物として下記の構造式（Ｃ）の
Ｒｏ４６−６２４０が報告されたが、この化合物は血中
半減期が短くて静脈注射用製剤としての開発可能性を見
せているが、経口投与の可能性は未だ報告されていない
（参照：J. Med. Chem. 1994, 37, 3889-3901)。
【００１６】
【化８】
【００１７】又、最近に開発されたピペラジド系化合物
は、鼠に経口投与が一部可能であるものと報告された反
面、トロンビンに対する選択性は低調であるものと示さ
れており、期待に及ばなかった（参照：ＷＯ９４／１８
１８５）。
【００１８】故に本発明者等は、合成が比較的容易であ
り効果的なトロンビン抑制活性を示しながらも、トリプ
シン対比トロンビンに対する選択性が顕著に向上され、
経口投与のできる化合物を開発するため、長期間集中的
な研究を行った結果、上記の一般式（Ｉ）のトロンビン
抑制剤によりかかる目的が達成できることを確認し、本
発明を完成するに至った。
【００１９】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は経口投与
が可能であり、トリプシン対比トロンビンに対する選択
性の高い上記一般式（Ｉ）の新規なトロンビン抑制剤を
提供するものである。本発明の他の目的は、上記一般式
（Ｉ）のトロンビン抑制剤を製造する方法を提供するも
のである。又、本発明の他の目的は、上記一般式（Ｉ）
のトロンビン抑制剤を有効成分として含有する血液凝固
予防及び、各種血栓症治療用薬剤学的組成物に関するも
のである。
【００２０】以下、本発明を詳細に説明すると下記の通
りである。本発明は下記一般式（Ｉ）の化合物、薬剤学
的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物及び異性体に
関するものである。
【００２１】
【化９】
【００２２】〔式中、Ｒ1 はアリールまたはアリールオ
キシによって置換されたアセチルを示すか、あるいは置
換されていてもよいアリールによって置換されたスルホ
ニルを示し、Ｘは式
【００２３】
【化１０】
【００２４】のグループを示し、Ｒ2 とＲ3 がそれらが
結合された窒素原子と共にカルボキシルまたはアルコキ
シカルボニルによって置換されたピペリジンを形成し、
Ｒ4 は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシを示
し、Ｒ5 はアルカンスルホニル；アルコキシカルボニ
ル；アルキルカルボニル；ホルミル；低級アルキル；ア
ルコキシまたはハロアルキルによって置換されていても
よいアリール；またはヒドロキシ−置換された低級アル
キルを示し、Ｒ6 及びＲ7 はそれぞれ独立に水素、低級
アルキルまたはアミノを示す。〕
【００２５】本発明の一般式（Ｉ）の化合物の置換基に
対する上記の定義において、「低級アルキル」はメチ
ル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチルの
ような炭素数１乃至４個の飽和された直鎖又は分枝鎖炭
化水素基を意味し、「アリール」はフェニル、ナフチル
のような芳香族環基を意味し、「ハロアルキル」はＦ、
Ｃｌのようなハロゲン原子で置換された低級アルキルを
意味し、「低級アルコキシ」はメトキシ、エトキシ、イ
ソプロポキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシのような炭
素数１乃至４個の飽和された直鎖又は分枝鎖アルコキシ
を意味する。
【００２６】上記一般式（Ｉ）の化合物中で好ましい化
合物は、Ｒ1 がナフチルまたはナフチルオキシによって
置換されたアセチルを示すか、あるいは低級アルキル、
低級アルコキシ及びジアルキルアミノからなる群から選
択された１乃至４個の置換基によって置換されていても
よいナフチルまたはフェニルによって置換されたスルホ
ニルを示し、Ｘは式
【００２７】
【化１１】
【００２８】のグループを示し、Ｒ2 及びＲ3 がそれら
が結合された窒素原子と共にカルボキシルまたはメトキ
シカルボニルによって置換されたピペリジンを形成し、
Ｒ4 は水素を示し、Ｒ5 はメタンスルホニル、エトキシ
カルボニル、ホルミル、エチル、フェニル、メチルカル
ボニル、ヒドロキシエチル、またはトリフルオロメチル
またはエトキシによって置換されていてもよいフェニル
を示し、Ｒ6 及びＲ7 はそれぞれ独立に水素、メチルま
たはアミノを示す化合物である。
【００２９】本発明の代表的な化合物には、下記の化合
物等が包含される。 ・１−〔３−（４−アミドラゾノ−フェニル）−（Ｓ）
−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピ
オニル〕−ピペリジン−（Ｒ）−２−カルボン酸メチル
エステル、 ・１−〔３−（４−アミドラゾノ−フェニル）−（Ｓ）
−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピ
オニル〕−ピペリジン−（Ｒ）−２−カルボン酸、 ・（Ｓ）−ナフタレン−２−スルホン酸〔１−（４−ア
ミドラゾノ）ベンジル−２−（４−メチルスルホニル−
ピペラジニル）−２−オキソエチル〕アミド、 ・（Ｓ）−ナフタレン−２−スルホン酸〔１−（４−ア
ミドラゾノ）ベンジル−２−オキソ−２−（４−エトキ
シカルボニル−ピペラジニル）−エチル〕アミド、 ・（Ｓ）−ナフタレン−２−スルホン酸〔１−（４−ア
ミドラゾノ）ベンジル−２−（４−ホルミル−ピペラジ
ニル）−２−オキソエチル〕アミド、 ・（Ｓ）−ナフタレン−２−スルホン酸〔１−（４−ア
ミドラゾノ）ベンジル−２−（４−エチル−ピペラジニ
ル）−２−オキソエチル〕アミド、 ・（Ｓ）−ナフタレン−２−スルホン酸〔１−（４−ア
ミドラゾノ）ベンジル−２−オキソ−２−（４−フェニ
ル−ピペラジニル）−エチル〕アミド、 ・（Ｓ）−ナフタレン−２−スルホン酸〔１−（４−ア
ミドラゾノ）ベンジル−２−オキソ−２−〔４−（３−
トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジニル〕−エ
チル〕アミド、 ・（Ｓ）−ナフタレン−２−スルホン酸〔２−（４−ア
セチル−ピペラジニル）−１−（４−アミドラゾノ）ベ
ンジル−２−オキソエチル〕アミド、 ・（Ｓ）−ナフタレン−２−スルホン酸〔１−（４−ア
ミドラゾノ）ベンジル−２−オキソ−２−〔４−（２−
ヒドロキシエチル）−ピペラジニル〕−エチル〕アミ
ド、 ・（Ｓ）−ナフタレン−２−スルホン酸〔１−（４−ア
ミドラゾノ）ベンジル−２−オキソ−２−〔４−（２−
エトキシフェニル）−ピペラジニル〕−エチル〕アミ
ド。
【００３０】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は更に薬剤
学的に許容される塩を形成することもできる。かかる薬
剤学的に許容される塩には、薬剤学的に許容される陰イ
オンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば塩
酸、硫酸、硝酸、燐酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の
ような無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリク
ロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香
酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸等のような有機カルボ
ン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸等によっ
て形成された酸付加塩が包含される。
【００３１】更に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、
その構造中に非対称炭素原子を包含することができるの
で、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物及び個々の
ジアステレオマーとして存在することができ、これらの
全ての異性体は本発明の発明の範囲に包含される。
【００３２】一方、本発明は上記定義された一般式
（Ｉ）の化合物を製造する方法に関するものである。本
発明によると、上記一般式（Ｉ）の化合物は下記反応図
式１に図示された通り、下記一般式（II）の化合物を下
記一般式（III)の化合物と反応させることによって製造
することができる。
【００３３】
【化１２】
【００３４】式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ6 及びＲ7 は上記に定
義した通りである。
【００３５】上記の反応図式１に図示の通り、本発明の
一般式（Ｉ）の化合物は一般式（II）のメチルメルカプ
ト化合物を親核体である一般式（III)のアミン誘導体と
反応させることによって製造することができる。この反
応は好ましくは溶媒の存在下で行うことができる。かか
る目的で好ましく使用することのできる溶媒の例として
は、反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒であればいずれ
も使用することができるが、一般的にはメタノール、エ
タノール、プロパノール等のアルコール溶媒が好ましく
使用される。
【００３６】本反応において反応量、反応温度、反応時
間等を包含した反応条件は、特定の反応物質に従って当
業界において通常の知識を有した者によって容易に定め
ることができる。一般的に反応温度は多様に変化させる
ことができるが、０℃乃至５０℃にて反応を行うのが特
に好ましい。また反応時間は一般的に０．５乃至５時間
が所要されるが、好ましくは１乃至２時間反応を行う。
本反応が完結された後に生成物は通常的な後処理方法、
例えばクロマトグラフィー、再結晶化等の方法によって
分離及び精製することができる。
【００３７】上記反応図式１において一般式（Ｉ）の化
合物を製造するに中間体として使用された一般式（II）
のメチルメルカプト化合物は、下記反応図式２及び３の
方法によって製造することができる。
【００３８】
【化１３】
【００３９】
【化１４】
【００４０】式中、Ｘ及びＲ1 は上記に定義した通りで
あり、Ｐはアミノ保護グループを示す。
【００４１】上記反応図式２及び３について具体的に説
明すると次の通りである。反応図式２では、化合物
［１］のＣ−末端に、先にアミングループＸをカップリ
ングさせ化合物［２］を製造した後、Ｎ−末端のアミノ
保護グループを除去して化合物［３］を製造する。化合
物［３］の脱保護されたＮ−末端にＲ1 グループを導入
し化合物［４］を製造する。一方、反応図式３では、先
に化合物［７］のＮ−末端にＲ1 グループを導入し、Ｃ
−末端にアミングループＸをカップリングさせて化合物
［４］を製造している。
【００４２】即ち、反応図式２によると一般式［１］の
化合物に、置換基Ｘに相応するアミン化合物をカップリ
ングさせ一般式［２］の化合物を収得し、化合物［２］
のＮ−末端のアミノ保護グループを除去して一般式
［３］の化合物を収得する。この化合物［３］のＮ−末
端部位にＲ1 グループを導入し一般式［４］のニトリル
化合物を収得した後、このニトリル化合物［４］をピリ
ジン及びトリエチルアミンの存在下で硫化水素で飽和さ
せ一般式［５］のチオアミド化合物を生成させ、このチ
オアミド化合物をヨウ化メチル、硫酸ジメチルまたはメ
チルトリフレートのようなメチル化剤でメチル化して一
般式（II）のメチルメルカプト化合物を得る。
【００４３】反応図式３によると、構造式［７］の化合
物を一般式［６］の化合物と反応させ化合物［７］のＮ
−末端にＲ1 グループを導入し、生成された一般式
［８］の化合物を置換基Ｘに相応するアミン化合物とカ
ップリングさせＣ−末端にアミングループを導入するこ
とによって一般式［４］の化合物を得た後、反応図式２
と同様の方法によって一般式（II）のメチルメルカプト
化合物を得る。
【００４４】上記反応図式２及び３においてカップリン
グ反応のため使用されることのできる公知のカップリン
グ試薬には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル
カルボジイミド（ＥＤＣ）、塩化ビス−（２−オキソ−
３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸（ＢＯＰ−Ｃ
ｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等が包
含されるが、これらによって制限されるものではない。
【００４５】反応図式２及び３で使用されるカルボン酸
化合物［１］及び［７］はそのまま使用することができ
るが、好ましくはその反応性誘導体、例えば酸ハライド
及びその他の活性化エステル誘導体に転換させカップリ
ング反応に使用することによって、反応を更に促進する
ことができる。
【００４６】カルボン酸の活性化エステル誘導体は特に
アミン化合物とのカップリング反応によってアミド結合
を形成するか、あるいはアルコールとのカップリング反
応によってエステル結合を形成するために必要である。
かかる反応性誘導体には、当該技術分野で通常的な方法
によって製造することのできる通常的な誘導体等が包含
できる。例えば、酸ハライドには酸クロリドが包含で
き、活性化エステル誘導体にはメトキシカルボニルクロ
リド、イソブチルオキシカルボニルクロリド等のアルコ
キシカルボニルハライドとカップリング試薬より誘導さ
れたカルボン酸の無水物、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド
で誘導されたエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
で誘導されたエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボル
ネン−２’，３’−ジカルボキシイミドで誘導されたエ
ステル、２，４，５−トリクロロフェノールで誘導され
たエステル等が包含できるが、但し、これらによって制
限されるものではない。
【００４７】本発明の一般式（Ｉ）の化合物のトロンビ
ン抑制効果は文献（参照：Methodsin enzymology V. 8
0, p341-361; Biochemistry 27, p2144-2151(1988)) に
記載された方法に従って下記式を利用して解離定数Ｋｉ
値を決定することによって測定する。
【００４８】
【数１】
【００４９】* ［Ｅ］ ：抑制剤と結合していない酵素の濃度** ［Ｉ］ ：酵素と結合していない抑制剤の濃度*** ［ＥＩ］：酵素と抑制剤結合物の濃度
【００５０】解離定数Ｋｉは酵素とトロンビン抑制剤結
合物の解離程度を示すものであるので、解離定数値が小
さいほど酵素に対する抑制剤の結合性が大きいことを意
味し、従って、抑制活性が大きいものと評価される。か
かる解離定数はトロンビンをトロンビンの作用を受けて
加水分解されると発色性を示す特定基質と反応させ、そ
の発色程度を分光光度法に従って時間の関数で測定する
ことによって求める。
【００５１】本発明ではトロンビンの基質でトロンビン
の作用を受けて発色する物質としてクロモザイムＴＨ
（Chromozym TH : Gly-Pro-Arg-4- ニトロアニリドアセ
テート) を使用する。クロモザイムＴＨがトロンビンに
よって加水分解されると黄色のパラ−ニトロアニリンが
生成される。従って、生成される黄色のパラ−ニトロア
ニリンの量を時間による吸光度の変化で測定することに
よって、本発明による化合物のトロンビン抑制活性を測
定することができる。即ち、吸光度の変化速度から酵素
の活性を測定することができ、これは直ぐにトロンビン
抑制剤の酵素活性抑制能力と連関できる（参照：Method
s in Enzymology V. 80 p341-361, Biochemistry 27, p
2144-2151, 1988)。
【００５２】一方、本発明の化合物のトリプシン対比ト
ロンビン抑制に対する選択性を調べるため、上記トロン
ビン抑制活性を測定する方法と同様に実施してトリプシ
ンに対する一般式（Ｉ）化合物の抑制効果をＫｉ値で測
定した後、トリプシン／トロンビンの比率を求める。
【００５３】この時、トリプシンに対する実験方法はト
ロンビンと同様にするが、但し基質としてはＮ−ベンゾ
イル−バリン−グリシン−アルギニン パラ−ニトロア
ニリド ヒドロクロリド（Ｎ-benzoyl-Val-Gly-Arg p-n
itroanilide hydrochloride)を使用する。
【００５４】このようにトロンビン及びトリプシンに対
し、本発明の一般式（Ｉ）化合物の抑制活性を測定した
結果、本発明の化合物はトロンビン抑制効果が優秀であ
るだけでなく、トリプシン対比トロンビンの選択性も優
れ、特に実施例３の化合物の選択性は約９６５倍で、公
知のトロンビン抑制剤であるアガトロバン（Ａ）とＮＡ
ＰＡＰ（Ｂ）がそれぞれ２５０倍または５０倍に過ぎな
いことに比べて選択性の改善が顕著になされたことがわ
かった。
【００５５】上述の如き、本発明の一般式（Ｉ）の化合
物は、公知の化合物等に比べてトロンビンに対する選択
性が非常に高く、経口投与によっても効果的なトロンビ
ン抑制効果を示すトロンビン抑制剤である。従って、本
発明の化合物は血液凝固予防及び各種血栓症の治療に有
用である。
【００５６】従って、本発明は更に一般式（Ｉ）の化合
物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分として
含有する血液凝固予防及び、血栓症治療用薬剤学的組成
物を提供することを目的とする。
【００５７】本発明の化合物を臨床的な目的で投与時、
単一用量または分離用量で宿主に投与する総１日用量は
体重１kg当たり０．００１乃至１０mgの範囲が好ましい
が、特定の患者に対する特異用量水準は使用する特定化
合物、体重、性、健康状態、食餌、投与時間、投与方
法、排泄率、薬剤混合及び疾患の重症度によって変化さ
れる。
【００５８】本発明の化合物は目的に従って注射用製剤
及び経口用製剤に投与することができる。注射用製剤、
例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液は、当業界にお
いて公知の技術に従って適合した分散剤、湿潤剤または
懸濁化剤を使用して製造することができる。この時、使
用することのできる水性溶媒としては水、リンガー液、
または等張性ＮａＣｌ溶液が挙げられ、滅菌固定オイル
(sterilized fixing oil)は通常溶媒または懸濁媒質と
して使用する。モノ−、ジ−グリセリドを包含していか
なる無刺激性固定オイルもかかる目的に使用することが
でき、またオレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤とし
て使用することができる。
【００５９】経口投与用固体投与形態はカプセル剤、錠
剤、丸剤、散剤及び粒剤が可能であり、その中でも時に
カプセル剤と錠剤が有用である。錠剤及び丸剤は腸溶皮
剤に製造することが好ましい。固体投与形態は本発明の
一般式（Ｉ）の活性化合物をスクロース、ラクトース、
澱粉等のような一つ以上の不活性希釈剤、マグネシウム
ステアレートのような潤滑剤、崩壊剤、結合剤等のよう
な担体と混合することによって製造することができる。
【００６０】本発明の一般式（Ｉ）の化合物の大きな特
徴の一つは、これを含有する薬剤学的組成物を経口型製
剤に剤形化して経口投与する場合にも優秀な薬効を示す
点であり、かかる事実は鼠及び犬を実験動物として薬物
動力学的実験を行った結果、本発明の薬剤学的組成物を
経口投与した場合、薬物が血中で長い間維持される特性
があることを確認することによって立証された。従っ
て、既存のトロンビン抑制剤と相違して経口型製剤とし
ても効果的に使用されることができる点で更に有用であ
る。
【００６１】また、薬物動力学的実験を行う過程で、本
発明の化合物が鼠及び犬のような哺乳類に対して急性毒
性を示さず、求める所期の目的を達成することが確認で
きた。
【００６２】一方、本発明の化合物を臨床的に投与して
目的とする抗凝血効果及び血栓溶解効果を得ようとする
場合、本発明の一般式（Ｉ）の活性化合物は血栓溶解剤
及び血小板活性抑制剤の中から選択された１種以上の物
質と同時に投与することができる。かかる方式で本発明
の化合物と混合して投与することのできる血栓溶解剤と
してはｔ−ＰＡ、ウロキナーゼ（Urokinase)、ストレプ
トキナーゼ (Streptokinase)等が包含でき、血小板活性
抑制剤としてはアスピリン、チクロピジン (Ticlopidi
n) 、クロピドロゲル (Clopidrogel)、７Ｅ３単一抗体
等が包含される。
【００６３】しかし、血栓治療及び予防を目的に本発明
の化合物を含有する製剤は、前述したもので制限され
ず、血栓治療及び予防に有用な製剤であればいかなるも
のであっても包含できる。
【００６４】
【実施例・実験例】本発明を下記実施及び実験例によっ
て更に具体的に説明する。しかし、本発明の範囲がこれ
らの実施例によっていかなる意味においても制限される
ものではない。
【００６５】参考製造例１：シクロペンチル−メチルア
ミンの合成 シクロペンタノン１０ｍｌ（１１３ミリモル）をメタノ
ール５０ｍｌに溶解させた後、ここに水５０ｍｌを加え
た。反応混合液にメチルアミン塩酸塩７．６ｇ（１１３
ミリモル）及びナトリウムボロシアノヒドリド（ＮａＢ
Ｈ3 ＣＮ）７．１ｇ（１１３ミリモル）を加え、ｐＨ６
の条件で加熱還流させながら１２時間攪拌した。減圧下
でメタノールを蒸留して０℃に冷却させた後、３Ｎ塩酸
を用いてｐＨ２に調整し、ジエチルエーテルで３回洗浄
した。水層を更に０℃に冷却させ、６Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液を用いてｐＨ１１に調整した。ここにジオキサン
５０ｍｌ及びｔ−ブチルオキシカルボニル無水物２４．
５ｇ（１１３ミリモル）を加え、常温で３時間攪拌した
後、溶液を減圧下で総容量が３０ｍｌ程度になるように
濃縮させた。残留物をエチルアセテートで抽出し０．５
Ｎ塩基水溶液及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し
た。濾液を減圧下で濃縮させ得られた白色固体をカラム
クロマトグラフィー（溶出剤はエチルアセテート：ヘキ
サン＝７：３（ｖ／ｖ））を用いて精製した。精製後、
得られた固体を４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液６０ｍｌに溶
解させ、室温で３０分間攪拌した後に減圧下で溶媒を除
去し、真空乾燥させ表題化合物１３．７ｇ（収率：９
０．５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ）δ；3.50(m, 1H),
2.68(s, 3H), 2.10(m, 2H), 1.86-1.50(m, 6H)
【００６６】参考製造例２：（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチ
ル−Ｎ−メチル−３−（４−シアノフェニル）−２−
（ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピオンアミドの
合成 （Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−２−（ブチルオ
キシカルボニルアミノ）プロピオン酸０．７ｇ（２．４
１ミリモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）６ｍｌ
に溶解させた後、この溶液に１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤ
Ｃ）０．７ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物（ＨＯＢＴ）０．４ｇを加え、完全に溶解するまで
攪拌した。上記混合液に参考製造例１で得た化合物０．
４ｇ（２．９６ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン
１．０ｍｌを加えた後、反応温度を徐々に常温に昇温さ
せて３．５時間攪拌した。反応完結後、反応溶液を減圧
下で蒸留して揮発性物質を除去し、残留物をエチルアセ
テートで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液、希塩酸
及び飽和塩水で順次に洗浄した。洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させて濾過及び濃縮させた後、残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン
＝７：３（ｖ／ｖ））で精製し、精製された表題化合物
０．６５ｇ（収率：７３．０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）δ；7.61(m, 2H),
7.32(m, 2H), 5.48, 5.01-4.86, 4.12(3m, 3H),2.75,
2.62(2s, 3H), 2.90-1.20(m, 17H) ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：３７２（Ｍ+ ＋１）
【００６７】参考製造例３：（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチ
ル−Ｎ−メチル−３−（４−シアノフェニル）−２−
（２−ナフチルスルホニルアミノ）プロピオンアミドの
合成 参考製造例２で得た化合物０．６５ｇ（１．７５ミリモ
ル）をジクロロメタン３ｍｌに溶解させ−１０℃に冷却
させた後、ここにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）１ｍｌを
加えた。反応混合物を５分間攪拌し、徐々に常温に昇温
させた後に３０分間攪拌し、減圧下で蒸留させ揮発性物
質を除去した。残留物を真空ポンプで乾燥させた後、Ｄ
ＭＦ６ｍｌを加えて更に０℃に冷却させ、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン１ｍｌを加えた。反応混合物を
常温に昇温させ５分程度攪拌した後、２−ナフタレンス
ルホニルクロリド０．４７ｇ（２．０７ミリモル）を加
えて１時間攪拌することによって反応を完結し、減圧下
で蒸留して揮発性物質を除去した。残留物をエチルアセ
テートで希釈し、飽和炭化水素ナトリウム溶液及び塩水
で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過
及び濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー
（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ））で
精製し、表題化合物０．６５ｇ（収率：８０．２％）を
得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）δ；8.28(m, 1H),
7.87(m, 3H), 7.73(m, 3H), 7.49(m, 2H), 5.92(m, 1
H),4.50, 4.32, 3.76(m, m, m, 2H), 2.95(m, 2H), 2.3
6, 2.22(s, s, 3H),1.60-1.20(m, 6H), 0.98, 0.80, 0.
47(m, m, m, 2H) ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：４６２（Ｍ+ ＋１）
【００６８】参考例１：（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−
Ｎ−メチル−３−（４−アミドラゾノフェニル）−２−
（２−ナフチルスルホニルアミノ）プロピオンアミドの
合成 参考製造例３で得た化合物０．６５ｇ（１．４１ミリモ
ル）をピリジン１０ｍｌに溶解させ枝付フラスコに入れ
た後、ここにトリエチルアミン０．４５ｍｌを加えた。
フラスコの片方の枝には硫化水素（Ｈ2 Ｓ）ガスを溶液
内に徐々に導入させる一方、他方の枝にはガスが流れ出
るように装置し、約１０分間攪拌しつつ硫化水素ガスを
溶液に飽和させると、溶液は無色から緑色に変わり、段
々濃い褐色に変化した。フラスコをゴム栓で塞いで３日
間常温で放置して反応を完結させた。反応溶液を減圧下
で蒸留して揮発性物質を除去し、真空ポンプで乾燥させ
た。得られた黄色固体にアセトン１５ｍｌ及びヨウ化メ
チル（ＣＨ3 Ｉ）０．６５ｍｌを共に入れて３０分間加
熱還流させた。この反応混合物を更に減圧下で蒸留して
揮発性物質を除去し、真空ポンプで乾燥させた後、残留
物を無水メタノール８ｍｌに溶解させて攪拌した。ここ
に８０％ヒドラジン水和物（Ｈ2 ＮＮＨ2 ・Ｈ2 Ｏ）
０．１２ｍｌ（１．９８ミリモル）を１０分間隔で３回
に分けて加えた。反応完結後に反応溶液を濃縮させ、Ｈ
ＰＬＣで精製して表題化合物０．６３ｇ（収率：７３．
０％）を得た。 ＨＰＬＣ条件： 溶出剤 ；メタノール：水（７５：２５ｖ／ｖ）それぞ
れＣＦ3 ＣＯＯＨ０．１％含有 波長 ；２１５ｎｍ 溶離速度；２０ｍｌ／分 カラム ；Ｄｅｌｔａ ＰＡＫ Ｃ18 １００Å（３０
×３００ｍｍ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ）δ；8.28(d, 1H),
7.92(m, 3H), 7.70-7.50(m, 5H), 7.35(dd, 2H),4.60,
4.45(t, t, 1H), 4.12, 3.99(m, m, 1H), 3.00, 2.87
(m, m, 2H),2.49, 2.26(s, s, 3H), 1.60-1.00, 0.73-
0.52(m, m, 8H) ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：４９４（Ｍ+ ＋１）
【００６９】製造例１：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ−メチルアミノ酢酸メチルエステルの合成 グリシンメチルエステル塩酸塩１．０ｇ（８．２ミリモ
ル）を水１２ｍｌ及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８．
２ｍｌに溶解させた後、１，４−ジオキサン２０ｍｌを
加えた。ジ−ｔ−ブチルジカーボネート２．２ｇ（９．
８ミリモル）を０℃で加え、温度を上昇させ２時間攪拌
した。減圧下で揮発性物質を除去し、残留物をエチルア
セテートで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液、希塩
酸及び塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた後に濾過して濃縮させた。精製物をジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌに溶解させた後、０℃で６
０％水素化ナトリウム（ＮａＨ）０．２５ｇ（６．４ミ
リモル）を徐々に加えてヨウ化メチル（ＣＨ3 Ｉ）１．
１ｍｌを滴加し、温度を徐々に上げて常温で３時間攪拌
した。混合物を Celite bed を通じて濾過して減圧下で
濃縮させた後、残留物をエチルアセテートで希釈し、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液、希塩酸及び塩水で順次に洗
浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮さ
せた。残留物をエチルアセテート／ヘキサン（６／４，
容積比）を溶出剤として使用してカラムクロマトグラフ
ィーで精製して表題化合物１．０ｇ（収率：６５％）を
得た。 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）δ；4.00(s, 1H),
3.92(s, 1H), 3.78(s, 3H), 2.95(s, 3H), 1.45(d, 9H) ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：２０４（Ｍ+ ＋１）
【００７０】製造例２：｛〔（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−３−（４−シアノフェニル）−
プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−酢酸メチルエステ
ルの合成 （Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−
（４−シアノフェニル）プロピオン酸０．５ｇ（１．７
２ミリモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解
させた。生成された溶液を０℃に冷却させた後、ここに
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−メチルカル
ボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）０．３９ｇ及び１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）０．２８ｇ
を加えて完全に溶解されるまで攪拌した。別途に製造例
１で製造された化合物０．３５ｇ（１．７２ミリモル）
をジクロロメタン２ｍｌに溶解させ−１０℃に冷却させ
た後、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）２ｍｌを加えて５分
間攪拌し、温度を徐々に常温に上げて３０分間攪拌した
後、反応混合物を減圧下で蒸留して揮発性物質を除去し
た。このように得られた化合物とＮ−メチルモルホリン
１ｍｌを上記の得られた溶液に加え、常温に徐々に上昇
させた後に３．５時間攪拌した。反応完結後、減圧下で
蒸留して揮発性物質を除去した。残留物をエチルアセテ
ートで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、希塩酸及
び塩水で順次に洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過して濃縮させた。残留物をエチルアセテート／
ヘキサン（３／７，容積比）を溶出剤として使用してカ
ラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物０．５８
ｇ（収率：９０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）δ；7.60(m, 2H),
7.35(m, 2H), 5.52(d, 1H), 4.95(m, 1H),4.35-3.89(m,
2H), 3.78(s, 3H), 3.25-2.95(m, 2H), 3.08(s, 3H),
1.40(m, 9H) ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：３７６（Ｍ+ ＋１）
【００７１】製造例３：１−｛〔３−（４−シアノフェ
ニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルア
ミノ）−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−酢酸メチ
ルエステルの合成 製造例２で製造された化合物０．５７ｇ（１．５２ミリ
モル）をジクロロメタン２ｍｌに溶解させ−１０℃に冷
却させた後、ここにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）２ｍｌ
を加えた。反応混合物を５分間攪拌し、温度を徐々に常
温に上昇させ３０分間攪拌した後に減圧下で蒸留し、揮
発性物質を除去した。残留物を真空ポンプで乾燥させた
後にＤＭＦ１０ｍｌを加え、０℃に冷却させた後にＮ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１ｍｌを加えた。この
反応溶液を常温に上昇させ約５分間攪拌した後、２−ナ
フタレンスルホニルクロリド０．４１ｇ（１．８２ミリ
モル）を加えた。混合物を１時間攪拌して反応を完結さ
せ、減圧下で蒸留して揮発性物質を除去した。残留物を
エチルアセテートで希釈して水で２回洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ濾過して濃縮させた。残留物を
エチルアセテート／ヘキサン（１／１，容積比）を溶出
剤として使用してカラムクロマトグラフィーで精製して
表題化合物０．５５ｇ（収率：７８％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）δ；8.40-7.20(m,
11H), 6.40(d, 1H), 4.58(m, 1H), 4.12(d, 2H),3.80
(d, 3H), 3.20-2.80(m, 2H), 2.88(s, 3H) ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：４６６（Ｍ+ ＋１）
【００７２】製造例４：｛〔３−（４−アミドラゾノ−
フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホニ
ルアミノ）−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−酢酸
メチルエステルの合成 製造例３で得た化合物０．５５ｇ（１．１８ミリモル）
をピリジン１０ｍｌに溶解させ枝付フラスコに入れた
後、ここにトリエチルアミン０．４５ｍｌを加えた。フ
ラスコの片方の枝には硫化水素（Ｈ2 Ｓ）ガスを溶液内
に徐々に導入させる一方、他方の枝にはガスが流れ出る
ように装置した。約１０分間攪拌しながら硫化水素ガス
を飽和させた。この時溶液は無色から緑色に変わり、段
々濃い褐色に変化した。フラスコをゴム栓で塞いで３日
間常温で放置した。反応完結後、減圧下で蒸留して揮発
性物質を除去し、真空ポンプで乾燥させた。得られた黄
色固体にアセトン１０ｍｌとヨウ化メチル（ＣＨ3 Ｉ）
０．５５ｍｌを共に加えて３０分間加熱下で還流させ
た。この反応混合物を更に減圧下で蒸留して揮発性物質
を除去し、真空ポンプで乾燥させた。残留物を無水メタ
ノール５ｍｌに溶解させ攪拌し、ここに８０％ヒドラジ
ン水和物（Ｈ2 ＮＮＨ2 ・Ｈ2 Ｏ）０．１１ｍｌ（１．
７７ミリモル）を１０分間隔で３回に分けて加えた。反
応完結後、反応溶液を濃縮させＨＰＬＣで精製し、表題
化合物０．２５ｇ（収率：４３％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ）δ；8.30-7.20(m,
11H), 4.55(m, 1H), 3.80(d, 2H), 3.54(s, 3H),3.20-
2.70(m, 2H), 2.95(s, 3H) ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：４９８（Ｍ+ ＋１）
【００７３】製造例５：｛〔３−（４−アミドラゾノ−
フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホニ
ルアミノ）−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−酢酸
の合成 製造例４で製造された化合物１６０ｍｇ（０．３２ミリ
モル）をメタノール：水（３：１）混合溶液４ｍｌに溶
解させた。ここに水酸化リチウム水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ
2 Ｏ）０．０１６ｇ（０．３８ミリモル）を０℃で徐々
に加え、室温で２時間攪拌した。反応完結後、反応溶液
を濃縮させＨＰＬＣで精製し、表題化合物５０ｍｇ（収
率：３２％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ）δ；7.80-6.80(m,
11H), 4.12(m, 1H), 2.32(m, 2H), 2.78(s, 3H),2.48
(s, 3H), 2.60-2.20(m, 2H) ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：４８４（Ｍ+ ＋１）
【００７４】実施例１：１−〔３−（４−アミドラゾノ
−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホ
ニルアミノ）−プロピオニル〕−ピペリジン−（Ｒ）−
２−カルボン酸メチルエステルの合成 製造例１でグリシンメチルエステルの代わりに（Ｄ）−
ピペコリン酸メチルエステルを使用して同様の方法で反
応を行い、生成された化合物を製造例２及び３と同様の
方法で反応させ、中間体１−〔３−（４−シアノ−フェ
ニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルア
ミノ）−プロピオニル〕−ピペリジン−（Ｒ）−カルボ
ン酸メチルエステル０．１８ｇを得た。この中間体化合
物を製造例４と同様の方法で反応させ、精製された表題
化合物０．１６ｇ（収率：８４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ）δ；8.32, 7.95,
7.78-7.35(s, m, m, 11H), 4.71, 4.52(m, m, 1H),3.9
7, 3.80(d, d, 1H), 3.73, 3.43(s, s, 3H),3.10, 2.8
3, 2.39(m, m, m, 3H), 2.05(m, 1H),1.65-1.00, 0.30
(m, m, 6H) ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：５３８（Ｍ+ ＋１）
【００７５】実施例２：１−〔３−（４−アミドラゾノ
−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホ
ニルアミノ）−プロピオニル〕−ピペリジン−（Ｒ）−
２−カルボン酸の合成 実施例１で製造された化合物を製造例５と同様の方法で
処理し、精製された表題化合物０．０３ｇ（収率：１９
％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ）δ；8.35, 8.00,
7.75-7.30(m, m, m, 11H), 4.50, 4.20(m, m, 1H),3.89
(m, 1H), 3.10, 2.82, 2.45(m, m, m, 3H), 2.10(m, 1
H),1.65-1.00, 0.25(m, m, 6H) ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：５２４（Ｍ+ ＋１）
【００７６】製造例６：（Ｓ）−４−〔２−（ブチルオ
キシカルボニル−アミノ）−３−（４−メチルスルホニ
ル−ピペラジニル）−３−オキソ−プロピル〕ベンゾニ
トリルの合成 （Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−２−（ブチルオ
キシカルボニル−アミノ）−プロピオン酸０．５ｇ
（１．７ミリモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
２０ｍｌに溶解させた。生成された溶液を０℃に冷却さ
せ、ここに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）０．５ｇと１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）０．
３ｇを加えて完全に溶解されるまで攪拌した。この溶液
に１−メタンスルホニルピペラジン０．３ｇとＮ−メチ
ルモルホリン０．２ｍｌを加えた。反応混合物を常温に
徐々に上昇させ、３．５時間攪拌した。反応完結後に反
応混合物を減圧下で蒸留して揮発性物質を除去し、残留
溶液をエチルアセテートで希釈して飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液、希塩酸及び飽和塩水で順次に洗浄した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮させた後、残
留物をエチルアセテート／ヘキサン（６／４，容積比）
を溶出剤として使用してカラムクロマトグラフィーに付
し、精製された表題化合物０．７ｇ（収率：９３％）を
得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）δ；7.7-7.3(m, 4
H), 5.3(m, 1H), 4.8(m, 1H), 3.9-3.55(m, 2H),3.55-
2.8(m, 8H), 2.7(s, 3H), 1.5(s, 9H)
【００７７】製造例７：（Ｓ）−ナフタレン−２−スル
ホン酸〔１−（４−シアノベンジル）−２−（４−メチ
ルスルホニル−ピペラジニル）−２−オキソエチル〕ア
ミドの合成 製造例６で得られた化合物０．７ｇ（１．６ミリモル）
をジクロロメタン３ｍｌに溶解させ、−１０℃に冷却さ
せた後にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）３ｍｌを加えた。
混合物を５分間攪拌し、温度を徐々に常温に上昇させ３
分間攪拌した後、減圧下で蒸留して揮発性物質を除去し
た。残留溶液を真空ポンプで乾燥させた後にＤＭＦ２０
ｍｌを加えた。０℃に冷却させ２−ナフタレンスルホニ
ルクロリド０．５ｇとジイソプロピルエチルアミン０．
９ｍｌを加え、完全に溶解されるまで攪拌した。反応混
合物を常温に徐々に上昇させ３時間攪拌した。反応完結
後に減圧下で蒸留して揮発性物質を除去した。残留溶液
をクロロホルムで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶
液、希塩酸及び塩水で順次に洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をクロロホ
ルム／メタノール（９５／５，容積比）を溶出剤として
使用してカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合
物０．８ｇ（収率：９５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）δ；8.3-7.2(m, 11
H), 5.8(m, 1H), 4.5(m, 1H), 3.5-3.2(m, 2H),2.45(s,
3H), 3.1-2.3(m, 8H)
【００７８】実施例３：（Ｓ）−ナフタレン−２−スル
ホン酸〔１−（４−アミドラゾノ）ベンジル−２−（４
−メチルスルホニル−ピペラジニル）−２−オキソエチ
ル〕アミドの合成 製造例７で得た化合物０．４ｇ（０．７６ミリモル）を
ピリジン５ｍｌに溶解させ枝付フラスコに入れた。ここ
にトリエチルアミン０．３ｍｌを加えて、フラスコの片
方の枝には硫化水素ガスを溶液内に徐々に導入させ、他
方の枝にはガスが流れ出るように装置した。約１０分間
攪拌しながら硫化水素ガスを溶液に飽和させた。この時
溶液は無色から緑色に変わり、段々濃い褐色に変化し
た。フラスコをゴム栓で塞いで３日間常温で放置した
後、減圧下で蒸留して揮発性物質を除去し、真空ポンプ
で乾燥させた。得られた黄色固体にアセトン１０ｍｌと
ヨウ化メチル０．５ｍｌを共に加えて３０分間加熱還流
させた。この反応混合物を更に減圧下で蒸留して揮発性
物質を除去し、真空ポンプで乾燥させた。残留物を無水
メタノール５ｍｌに溶解させ攪拌し、ここに８０％ヒド
ラジン水和物０．０６ｍｌを１０分間隔で３回に分けて
加えた。反応完結後、反応溶液を濃縮させＨＰＬＣで精
製し、表題化合物０．３ｇ（収率：６５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ）δ；8.4-7.4(m, 11
H), 4.6(m, 1H), 3.5-3.2(m, 2H), 2.55(s, 3H),3.1-2.
2(m, 8H) ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：５５９（Ｍ+ ＋１）
【００７９】実施例４：（Ｓ）−ナフタレン−２−スル
ホン酸〔１−（４−アミドラゾノ）ベンジル−２−オキ
ソ−２−（４−エトキシカルボニル−ピペラジニル）−
エチル〕アミドの合成 製造例６で１−メタンスルホニルピペラジンの代わりに
１−ピペラジンエチルカルボキシレートを使用して同様
の方法で反応させ得られた化合物を製造例７と同様の方
法で反応させ、中間体（Ｓ）−ナフタレン−２−スルホ
ン酸〔１−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−２−
（４−エトキシカルボニル−ピペラジニル）−エチル〕
アミド１ｇ（１．９ミリモル）を得た。この中間体化合
物を実施例３と同様の方法で反応させ、精製された表題
化合物０．６ｇ（収率：５６％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ）δ；8.5-7.3(m, 11
H), 4.55(m, 1H), 4.05(m, 2H), 3.2-2.4(m, 10H),1.2
(m, 3H) ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：５５３（Ｍ+ ＋１）
【００８０】実施例５：（Ｓ）−ナフタレン−２−スル
ホン酸〔１−（４−アミドラゾノ）ベンジル−２−（４
−ホルミル−ピペラジニル）−２−オキソエチル〕アミ
ドの合成 製造例６で１−メタンスルホニルピペラジンの代わりに
１−ピペラジンエチルカルボキシアルデヒドを使用して
同様の方法で反応させ得られた化合物を製造例７と同様
の方法で反応させ、中間体（Ｓ）−ナフタレン−２−ス
ルホン酸〔１−（４−シアノベンジル）−２−（４−ホ
ルミル−ピペラジニル）−２−オキソエチル〕アミド７
ｇ（１．６ミリモル）を得た。この中間体化合物を実施
例３と同様の方法で反応させ、精製された表題化合物
０．５ｇ（収率：６２％）を得た。 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ）δ；8.36-7.44(m,
11H), 4.60(m, 1H), 3.46-2.80(m, 9H), 2.55(m, 1H) ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：５０９（Ｍ+ ＋１）
【００８１】実施例６：（Ｓ）−ナフタレン−２−スル
ホン酸〔１−（４−アミドラゾノ）ベンジル−２−（４
−エチル−ピペラジニル）−２−オキソエチル〕アミド
の合成 製造例６で１−メタンスルホニルピペラジンの代わりに
１−エチルピペラジンを使用して同様の方法で反応させ
得られた化合物を製造例７と同様の方法で反応させ、中
間体（Ｓ）−ナフタレン−２−スルホン酸〔１−（４−
シアノベンジル）−２−（４−エチル−ピペラジニル）
−２−オキソエチル〕アミド７ｇ（１．６ミリモル）を
得た。この中間体化合物を実施例３と同様の方法で反応
させ、精製された表題化合物０．２ｇ（収率：５６％）
を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ）δ；8.5-7.3(m, 11
H), 4.6(m, 1H), 3.5-2.7(m, 10H), 2.2(s, 2H),1.4-1.
2(m, 3H) ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：５０９（Ｍ+ ＋１）
【００８２】実施例７：（Ｓ）−ナフタレン−２−スル
ホン酸〔１−（４−アミドラゾノ）ベンジル−２−オキ
ソ−２−（４−フェニルピペラジニル）−エチル〕アミ
ドの合成 製造例６で１−メチルスルホニルピペラジンの代わりに
１−フェニルピペラジンを使用して同様の方法で反応さ
せ得られた化合物を製造例７と同様の方法で反応させ、
中間体（Ｓ）−ナフタレン−２−スルホン酸〔１−（４
−シアノベンジル）−２−オキソ−２−（４−フェニル
ピペラジニル）−エチル〕アミド０．５ｇ（０．９７ミ
リモル）を得た。この中間体化合物を実施例３と同様の
方法で反応させ、精製された表題化合物０．３ｇ（収
率：５７％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ）δ；8.35-7.54(m,
11H), 7.20(m, 2H), 6.86(m, 1H), 6.67(m, 2H),4.56
(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.25-2.92(m, 5H), 3.72(m, 2
H),2.42(m, 1H), 2.05(m, 1H) ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：５５７（Ｍ+ ＋１）
【００８３】実施例８：（Ｓ）−ナフタレン−２−スル
ホン酸〔１−（４−アミドラゾノ）ベンジル−２−オキ
ソ−２−〔４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）
−ピペラジニル〕−エチル〕アミドの合成 製造例６で１−メチルスルホニルピペラジンの代わりに
１−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）ピペラ
ジンを使用して同様の方法で反応させ得られた化合物を
製造例７と同様の方法で反応させ、中間体（Ｓ）−ナフ
タレン−２−スルホン酸〔１−（４−シアノベンジル）
−２−オキソ−２−〔４−（３−トリフルオロメチル−
フェニル）−ピペラジニル〕−エチル〕アミド０．５ｇ
（０．８ミリモル）を得た。この中間体化合物を実施例
３と同様の方法で反応させ、精製された表題化合物０．
３ｇ（収率：５５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ）δ；8.35-6.7(m, 1
5H), 3.47(m, 1H), 3.3-3.0(m, 5H), 3.76(m, 2H),2.45
(m, 1H), 2.03(m, 1H) ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：６２５（Ｍ+ ＋１）
【００８４】実施例９：（Ｓ）−ナフタレン−２−スル
ホン酸〔２−（４−アセチル−ピペラジニル）−１−
（４−アミドラゾノ）ベンジル−２−オキソエチル〕ア
ミドの合成 製造例６で１−メタンスルホニルピペラジンの代わりに
１−アセチルピペラジンを使用して同様の方法で反応さ
せ得られた化合物を製造例７と同様の方法で反応させ、
中間体（Ｓ）−ナフタレン−２−スルホン酸〔２−（４
−アセチル−ピペラジニル）−１−（４−シアノベンジ
ル）−２−オキソエチル〕アミド１．２５ｇ（２．５５
ミリモル）を得た。この中間体化合物を実施例３と同様
の方法で反応させ、精製された表題化合物０．７ｇ（収
率：５３％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ）δ；8.4-7.4(m, 11
H), 4.5(m, 1H), 3.5-3.2(m, 2H), 3.1-2.2(m, 8H),2.0
(s, 3H) ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：５２３（Ｍ+ ＋１）
【００８５】実施例１０：（Ｓ）−ナフタレン−２−ス
ルホン酸〔１−（４−アミドラゾノ）ベンジル−２−オ
キソ−２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジ
ニル〕−エチル〕アミドの合成 製造例６で１−メタンスルホニルピペラジンの代わりに
１−ピペラジンエタンを使用して同様の方法で反応させ
得られた化合物を製造例７と同様の方法で反応させ、中
間体（Ｓ）−ナフタレン−２−スルホン酸〔１−（４−
シアノベンジル）−２−オキソ−２−〔４−（２−ヒド
ロキシエチル）−ピペラジニル〕−エチル〕アミド０．
０７ｇ（０．１４ミリモル）を得た。この中間体化合物
を実施例３と同様の方法で反応させ、精製された表題化
合物０．０５ｇ（収率：６８．５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ）δ；8.35-7.30(m,
11H), 4.60(m, 1H), 3.96-3.7(m, 4H), 3.70-2.80(m, 1
0H) ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：５２５（Ｍ+ ＋１）
【００８６】実施例１１：（Ｓ）−ナフタレン−２−ス
ルホン酸〔１−（４−アミドラゾノ）ベンジル−２−オ
キソ−２−〔４−（２−エトキシフェニル）−ピペラジ
ニル〕−エチル〕アミドの合成 製造例６で１−メタンスルホニルピペラジンの代わりに
１−（２−エトキシフェニル）ピペラジンを使用して同
様の方法で反応させ得られた化合物を製造例７と同様の
方法で反応させ、中間体（Ｓ）−ナフタレン−２−スル
ホン酸〔１−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−２
−〔４−（２−エトキシフェニル）−ピペラジニル〕−
エチル〕アミド０．４ｇ（０．７ミリモル）を得た。こ
の中間体化合物を実施例３と同様の方法で反応させ、精
製された表題化合物０．２６ｇ（収率：６２％）を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ）δ；8.36-6.54(m,
15H), 4.6(m, 1H), 4.01(m, 2H), 3.48(m, 1H),3.28-3.
08(m, 5H), 2.69(m, 2H), 2.38(m, 1H), 2.08(m, 1H),
1.35(m, 3H) ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：６０１（Ｍ+ ＋１）
【００８７】実験例１：トロンビン抑制剤の抑制活性 下記の説明の通り、本発明の化合物のトロンビン活性に
対する抑制能力を測定した。１．５ｍｌ容量キュベット
に１５０ｍＭ ＮａＣｌ，０．１％ＰＥＧ８０００（ポ
リエチレングリコール，分子量約８，０００）が含有さ
れている０．１Ｍトリス緩衝溶液（ｐＨ７．８）を１１
６０μｌずつ加えた。基質溶液としてはクロモザイムＴ
Ｈをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０ｍＭ濃度
で溶解させた後、上記緩衝溶液で希釈させ０．１ｍＭ濃
度となるように製造したものを使用した。このように製
造した０．１ｍＭ基質溶液２２５μｌをキュベットに添
加した。一方、抑制剤溶液としては本発明の抑制剤化合
物をジメチルスルホキシドで１０ｍｇ／ｍｌとなるよう
に溶解させた後、上記緩衝溶液で希釈させ０．１ｍｇ／
ｍｌ、０．０１ｍｇ／ｍｌ、０．００１ｍｇ／ｍｌ、
０．０００１ｍｇ／ｍｌの濃度で作ったものを、抑制剤
の量が０乃至１０μｇの量となるように取って、トリス
緩衝溶液で全体の容量が１００μｌとなるようにしてキ
ュベットに加えた。
【００８８】室温で反応溶液が入っているキュベットに
それぞれ上記トリス緩衝溶液に０．１ｍｇ／ｍｌの濃度
で溶解させた牛トロンビン溶液１５μｌを加え、酵素加
水分解反応を始めた。酵素を加えた瞬間から２分間、反
応によって生成されるパラ−ニトロアニリンの量を３８
１ｎｍでの吸光度の変化でモニターし、反応時間対吸光
度の連続スペクトルを図示した。多種の抑制剤濃度に対
し、上記の実験を行って連続スペクトルを得た。
【００８９】各スペクトルで反応時間初期３０秒以内の
傾きから初期速度Ｖｉを求めた後、抑制剤濃度に対する
初期速度の逆数（１／Ｖｉ）のグラフを図示した。グラ
フ上の点等を満足する１次式を計算した後、その式のｘ
切片から酵素反応式を使用してＫｉを計算することがで
きる。この計算に用いられたＫm 値は８．３μＭで、一
定の酵素濃度から基質の濃度を変化させることによって
求めたものである。
【００９０】速度定数Ｋｓは上記Ｋｉ値を求める時に用
いたものと同一の溶液を同一の濃度で用いたが、実験方
法が下記の如く異なる。即ち、１．５ｍｌ容量キュベッ
トに緩衝溶液１１６０μｌを加え、ここに０．１ｍｇ／
ｍｌ牛トロンビン溶液１５μｌ及び抑制剤溶液１００μ
ｌを加えて室温で１５分間放置した後、０．１ｍＭ基質
溶液２２５μｌを加えながら２分間、時間の変化に従う
吸光度の変化をモニターした。得られた連続スペクトル
で直線を示す部分の傾きを測定してＶｓで示す。この実
験を色々の種類の抑制剤濃度で実行し、各抑制剤濃度で
のＶｓ値を求めて抑制剤濃度に対する１／Ｖｓのグラフ
を図示した。グラフ上の点等を満足させる１次式を得た
後、そのｘ切片から酵素反応式を用いてＫｓ値を決定し
た。
【００９１】一方、トリプシンに対する本発明の化合物
の抑制活性も、上記トロンビンに対する説明の通りに実
施して測定した。基質としてはＮ−ベンゾイル−バリン
−グリシン−アルギニンパラ−ニトロアニリド塩酸塩(N
-benzoyl-Val-Gly-Arg p-nitroanilide hydrochlorid
e) の２０μＭ溶液を使用し、抑制剤は０乃至１２０μ
ｇの範囲内で色々の濃度を使用した。又、トリプシンは
０．１Ｎ ＨＣｌ溶液に溶解させたものを、実験直前に
上記トリス緩衝溶液で４５μｇ／ｍｌ濃度にした後、４
０μｌを使用した。トロンビンに対する実験と同様に、
反応溶液の総容量は１．５ｍｌとし、その以外にも同様
の方法で実験し、Ｋｉ値の計算に用いられたＫm 値も同
様の方法で定めたが、その値は２０．２μＭであった。
【００９２】上記説明した方法に従ってトロンビンとト
リプシンに対し測定された本発明の抑制剤の各酵素活性
抑制能力をＫｉ，Ｋｓ値で示し、又トロンビンに対する
選択性はトリプシン／トロンビンで示した。その結果
は、下記の表１の通りである。
【００９３】
【表１】
【００９４】参考実験例：薬物動力学実験 実験方法：雄性鼠及び犬を２４時間絶食させた後に実験
した。生理食塩水を使用して参考例１の化合物の１％
（１０ｍｇ／ｍｌ）溶液を調剤した後、静脈及び経口投
与した。決められた時間間隔に従って血液を採取した
後、直ちにメタノール及び硫酸亜鉛と混合した。最後に
上層を紫外部波長２３１ｎｍで定量してＨＰＬＣによる
血中薬物濃度を測定した。
【００９５】実験結果：下記表２乃至８には鼠及び犬
に、参考例１の化合物を静脈注射及び経口投与した後の
時間に対する血中薬物濃度及び薬物動力学パラメーター
を示した。参考例１の化合物を静脈注射した場合には、
鼠及び犬の全部で速やかに分布した後、遅く消失される
ものと示され、消失状の半減期は鼠より犬において２倍
増加されたものと示された。即ち、参考例１化合物の犬
においての消失半減期は、市販されているアガトロバン
(agatroban) が人に対して示す消失半減期４０分（参
照：Osamu et al., Pharmacology and Therapy, vol. 1
4, suppl. 5, 1986)より２倍以上大きかった。一方、実
施例１の化合物を経口投与する場合、生物学的利用率は
鼠で１５％、犬で６１％で示された。反面、アガトロバ
ンは動物及び人に対し経口投与の際吸収されないと報告
されている。
【００９６】以上の結果を総合してみる時、参考例１の
化合物は、既存のトロンビン抑制剤に比べて経口投与の
際、薬物が血中で長い間維持される薬物動力学的特性を
示すことがわかる。
【００９７】
【表２】
【００９８】
【表３】
【００９９】
【表４】
【０１００】
【表５】
【０１０１】
【表６】
【０１０２】
【表７】
【０１０３】
【表８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ファン サンヨル 大韓民国、デジョンシ、ユソング、ドリョ ンドン、エルジキスクサ、402ホ (72)発明者 ユン ミキョン 大韓民国、デジョンシ、ソグ、ネドン、28 −４、シンソンアパート、３−307 (72)発明者 ファン スンリュル 大韓民国、デジョンシ、ユソング、ドリョ ンドン、386−１、エルジキスクサ、512ホ (72)発明者 ホン ソンウォン 大韓民国、デジョンシ、デドォクグ、ボッ プドン、サムイクソウォルアパート、103 −1003 (72)発明者 イ ヨンヒ 大韓民国、デジョンシ、ユソング、ドリョ ンドン、388−11、エルジヨンリップ、303 ホ (72)発明者 ジョン イナ 大韓民国、デジョンシ、ユソング、ドリョ ンドン、エルジキスクサ、524ホ (72)発明者 イ グ 大韓民国、デジョンシ、ユソング、ドリョ ンドン、エルジアパート、９−506 (72)発明者 シン ユスン 大韓民国、デジョンシ、ユソング、ドリョ ンドン、エルジグヨンリップ４セデ

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）の化合物、薬剤学的に
    許容されるその塩、水和物、溶媒和物及び異性体。 【化１】 〔式中、 Ｒ1 はアリールまたはアリールオキシによって置換され
    たアセチルを示すか、あるいは置換されていてもよいア
    リールによって置換されたスルホニルを示し、Ｘは式 【化２】 のグループを示し、 Ｒ2 とＲ3 がそれらが結合された窒素原子と共にカルボ
    キシルまたはアルコキシカルボニルによって置換された
    ピペリジンを形成し、 Ｒ4 は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシを示
    し、 Ｒ5 はアルカンスルホニル；アルコキシカルボニル；ア
    ルキルカルボニル；ホルミル；低級アルキル；アルコキ
    シまたはハロアルキルによって置換されていてもよいア
    リール；またはヒドロキシ−置換された低級アルキルを
    示し、 Ｒ6 及びＲ7 はそれぞれ独立に水素、低級アルキルまた
    はアミノを示す。〕
  2. 【請求項２】 Ｒ1 がナフチルまたはナフチルオキシに
    よって置換されたアセチルを示すか、低級アルキル、低
    級アルコキシ及びジアルキルアミノからなる群から選択
    された１乃至４個の置換基によって置換されていてもよ
    いナフチルまたはフェニルによって置換されたスルホニ
    ルを示し、 Ｘは式 【化３】 のグループを示し、 Ｒ2 とＲ3 がそれらが結合された窒素原子と共にカルボ
    キシルまたはメトキシカルボニルによって置換されたピ
    ペリジンを形成し、 Ｒ4 は水素を示し、 Ｒ5 はメタンスルホニル、エトキシカルボニル、ホルミ
    ル、エチル、フェニル、メチルカルボニル、ヒドロキシ
    エチル、またはトリフルオロメチルまたはエトキシによ
    って置換されていてもよいフェニルを示し、 Ｒ6 及びＲ7 はそれぞれ独立に水素、メチルまたはアミ
    ノを示すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 下記化合物からなる群から選択される請
    求項２に記載の化合物： ・１−〔３−（４−アミドラゾノ−フェニル）−（Ｓ）
    −２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピ
    オニル〕−ピペリジン−（Ｒ）−２−カルボン酸メチル
    エステル、 ・１−〔３−（４−アミドラゾノ−フェニル）−（Ｓ）
    −２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピ
    オニル〕−ピペリジン−（Ｒ）−２−カルボン酸、 ・（Ｓ）−ナフタレン−２−スルホン酸〔１−（４−ア
    ミドラゾノ）ベンジル−２−（４−メチルスルホニル−
    ピペラジニル）−２−オキソエチル〕アミド、 ・（Ｓ）−ナフタレン−２−スルホン酸〔１−（４−ア
    ミドラゾノ）ベンジル−２−オキソ−２−（４−エトキ
    シカルボニル−ピペラジニル）−エチル〕アミド、 ・（Ｓ）−ナフタレン−２−スルホン酸〔１−（４−ア
    ミドラゾノ）ベンジル−２−（４−ホルミル−ピペラジ
    ニル）−２−オキソエチル〕アミド、 ・（Ｓ）−ナフタレン−２−スルホン酸〔１−（４−ア
    ミドラゾノ）ベンジル−２−（４−エチル−ピペラジニ
    ル）−２−オキソエチル〕アミド、 ・（Ｓ）−ナフタレン−２−スルホン酸〔１−（４−ア
    ミドラゾノ）ベンジル−２−オキソ−２−（４−フェニ
    ル−ピペラジニル）−エチル〕アミド、 ・（Ｓ）−ナフタレン−２−スルホン酸〔１−（４−ア
    ミドラゾノ）ベンジル−２−オキソ−２−〔４−（３−
    トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジニル〕−エ
    チル〕アミド、 ・（Ｓ）−ナフタレン−２−スルホン酸〔２−（４−ア
    セチル−ピペラジニル）−１−（４−アミドラゾノ）ベ
    ンジル−２−オキソエチル〕アミド、 ・（Ｓ）−ナフタレン−２−スルホン酸〔１−（４−ア
    ミドラゾノ）ベンジル−２−オキソ−２−〔４−（２−
    ヒドロキシエチル）−ピペラジニル〕−エチル〕アミ
    ド、及び ・（Ｓ）−ナフタレン−２−スルホン酸〔１−（４−ア
    ミドラゾノ）ベンジル−２−オキソ−２−〔４−（２−
    エトキシフェニル）−ピペラジニル〕−エチル〕アミ
    ド。
  4. 【請求項４】 有効成分として請求項１乃至３のいずれ
    か一つに記載の化合物を薬剤学的に許容される担体と共
    に含有するトロンビン抑制用薬剤学的組成物。
  5. 【請求項５】 経口型製剤に剤形化されることを特徴と
    する請求項４に記載の薬剤学的組成物。
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