KR19990076817A - 아미디노 프로테아제 억제제 - Google Patents

아미디노 프로테아제 억제제 Download PDF

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KR19990076817A
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루 티안바우
이. 톰주크 브루스
일릭 칼
엠. 솔 리차드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 비롯한 아미디노 화합물과 벤즈아미디노 화합물 뿐만 아니라 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, 이 화합물은 여러 단백질 분해 효소를 억제한다. 또한 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서 R1내지 R4, R6내지 R9, Y, Z, n 및 m은 명세서에 기술한 바와 같다.

Description

아미디노 프로테아제 억제제
프로테아제는 단일의 특정 펩티드 결합을 절단하는 효소이다. 프로테아제는 세린 프로테아제; 티올 프로테아제 또는 시스테이닐 프로테아제; 산 프로테아제 또는 아스파틸 프로테아제; 그리고 금속프로테아제 등의 4개의 속명으로 분류할 수 있다[쿠이퍼 등, J. Biol. Chem. 257:7086(1982)]. 프로테아제는 혈괴의 분해, 형성 및 용해, 복제 그리고 이종 세포와 이종 유기체에 대한 면역응답과 같은 각종 생물학적 활성에 필수적이다. 변형된 단백질 분해는 인간과 기타 포유동물의 여러 질병 상태와 관련이 있다. 인체 호중구 프로테아제, 엘라스타제 및 카텝신 G는 조직 파괴에 특징이 있는 질병상태의 원인과 관련이 있다. 이들 질병 상태로는 기종, 류마티스성 관절염, 각막 궤양 및 사구체 신염이 있다(바렛, Enzyme Inhibitors as Drugs, Sandler, ed., 유니버시티 파크 프레스, 발티모어 (1980)). 플라스민, C-1 에스테라제, C-3 전환효소, 유로키나아제, 플라스미노겐 활성인자, 아크로신 및 칼리크레인 등의 추가의 프로테아제는 포유동물의 정상적인 생물학적 기능에 중요한 역할을 한다. 많은 경우에, 포유동물을 치료하는 치료학적 과정에서 1종 이상의 단백질 분해 효소의 작용을 파괴시키는 것이 유리하다.
세린 프로테아제로는 엘라스타제(인체 백혈구), 카텝신 G, 플라스민, C-1 에스테라제, C-3 전환 효소, 유로키나아제, 플라스미노겐 활성인자, 아크로신, 키모트립신, 트립신, 트롬빈, 인자 Xa 및 칼리크레인 등과 같은 효소가 있다.
인체 백혈구 엘라스타제는 염증성 부위의 다형핵 백혈구에 의해 방출되며, 따라서 여러 질병 상태의 원인이 된다. 카텝신 G는 또 다른 인체 호중구 세린 프로테아제이다. 이들 효소의 활성을 억제할 수 있는 능력을 갖는 화합물은 통풍, 류마티스성 관절염 및 기타 염증성 질병의 치료와, 기종의 치료에 유용한 항-염증성 효과를 갖는 것으로 예상된다. 키모트립신 및 트립신은 소화 효소이다. 이들 효소의 억제제는 췌장염 치료에 유용하다. 유로키나아제 및 플라스미노겐 활성인자의 억제제는 양성 전립선 비대증, 전립선 육종 및 건선 등의 과도한 세포 증식 질병 상태를 치료하는데 유용하다.
세린 프로테아제 트롬빈은 지혈 및 혈전증에 중추적 역할을 하며, 다인성 단백질로서 혈소판, 내피 세포, 평활근 세포, 백혈구, 심장 및 뉴런에 다양한 효과를 유발한다[탭퍼렐리 등, Trends in Pharmacological Sciences 14:366-376(1993); 레프코비츠 및 토폴, Circulation 90(3):1522-1536(1994); 하커, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5(Suppl I): S47-S58(1994)]. 내인성 경로(접촉 활성) 또는 외인성 경로(비-내피 표면에 플라즈마의 노출, 혈관벽의 손상 또는 조직 인자 방출에 의해 활성)를 통한 응고 다단계의 활성은 트롬빈과 관련된 일련의 생화학적 작용을 유도한다. 트롬빈은 궁극적으로 지혈근(혈괴 형성)을 유도하는 피브리노겐을 절단하고, 세포 표면 트롬빈 수용체의 독특한 단백질 절단을 통해 혈소판을 유효하게 활성화시키며[커프린, Seminars in Hematology 31(4):270-277 (1994)], 피드백 기작을 통해 트롬빈 자신의 증식을 자가증대시킨다. 따라서, 트롬빈 작용의 억제제는 각종 심혈관 질병과 비-심혈관 질병의 치료에 효능이 있으며, 이 질병의 예로는 심근 경색; 불안정한 협심증; 발작; 재발협착증; 심재 혈관 혈전증; 외상, 패혈증 또는 종양 전이에 의해 유발되는 산재성 혈관내 응고; 혈액 투석; 심폐 바이패스 수술; 성인 호흡 곤란 증후군; 내독소 쇼크; 류마티스성 관절염; 궤양성 대장염; 경화; 전이; 화학치료 동안의 응고항진; 알츠하이머 질병; 및 다운 증후군이 있다.
인자 Xa는 응고 경로의 또 다른 세린 프로테아제이다. 인자 Xa는 인지질 막상의 인자 Va 및 칼슘과 결합하여, 프로트롬비나아제 복합체를 형성한다. 이어서 프로트롬비나아제 복합체는 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시킨다[클래슨, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5: 411-436(1994), 하커, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5(Suppl I):S47-S58 (1994)]. 인자 Xa의 억제제는 트롬빈을 직접 억제하는 제제에 비해 장점을 제공하는 것으로 생각되는데, 이는 직접적인 트롬빈 억제제가 여전히 상당한 양의 새로운 트롬빈을 생성시키기 때문이다[레프코비츠 및 토폴, Circulation 90(3): 1522-1536(1994); 하커, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5(Suppl I):S47-S58 (1994)].
효능있고 선택적인 프로테아제 억제제이며, 현재 이용할 수 있는 프로테아제 억제제보다 높은 생체이용도와 낮은 부작용을 나타내는 비-펩티드성 화합물에 대한 요구가 여전히 존재한다. 따라서, 유효 억제 작용 및 낮은 포유동물 독성을 갖는 것이 특징인 유효 프로테아제 억제제의 신규 부류는 여러 포유동물의 단백질 분해 질병 상태의 치료를 비롯하여 각종 증상의 치료제로서 가치있다.
본 발명은 효소 억제제로 작용하는 신규 화합물에 관한 것이며, 특히 단백질 분해 효소의 비-펩티드성 억제제의 신규 부류에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I 내지 화학식 III의 화합물중 어느 하나를 갖는 신규 화합물에 관한 것이다. 또한 화학식 I 내지 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 신규 화합물은 프로테아제, 특히 트립신-유사 세린 프로테아제, 예를 들어 키모트립신, 트립신, 트롬빈, 플라스민 및 인자 Xa의 유효 억제제이다. 특정 화합물은 트롬빈의 직접적인 억제를 통하여 항혈전증 활성을 나타내거나, 또는 항혈전증 활성을 갖는 화합물의 형성에 유용한 중간체이다. 기타 화합물은 트립신 및/또는 키모트립신의 억제제이며, 따라서 췌장염을 치료하는데 유용하다. 또한, 본 발명은 화학식 I 내지 화학식 III의 유효량을 투여하여 포유동물의 변형 단백질 분해를 억제 또는 치료하는 방법과 포유동물의 혈전증, 허혈, 발작, 재발협착증 또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I 내지 화학식 III의 화합물과 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
바람직한 양태들의 상세한 설명
본 발명의 화합물은 화학식 I 내지 III중 하나를 갖는 화합물 또는 용매화물, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
상기 각 식에서,
Z는 -NR10SO2-, -SO2NR10-, -NR10C(RyRz)-, -C(RyRz)NR10-, -OSO2-, -SO2O-, -OC(RyRz)-, -C(RyRz)O-, -NR10CO- 또는 -CONR10-중 하나이고;
Ry및 Rz는 각각 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 카르복시중 하나이고;
R1은 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴중 하나이며, 이중 임의의 것은 임의 치환될 수 있으며:
R2, R3및 R4은 각각 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미드, -CO2Rx, -CH2ORx또는 -ORx중 하나이거나, 또는 이들이 이웃한 탄소 원자 상에 존재하는 경우, R2및 R3가 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)q-중 하나를 형성하며, 이 때 q는 2 내지 6이고 R4는 전술한 바와 같이 정의되며;
각 경우에, Rx는 각각 수소, 알킬 또는 시클로알킬중 하나이며, 이때 알킬 또는 시클로알킬기는 임의적으로 하나 이상의 불포화기를 갖을 수 있으며;
Y는 -O-, -NR10-, -S-, -CHR10- 또는 공유결합중 하나이고;
W는 N 또는 CR10이며;
R5은 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬 또는 카르복시알킬중 하나이며;
각 경우에, R6은 각각 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시카르보닐옥시, 시아노 또는 -CO2Rw중 하나이며, 이 때 Rw은 알킬 또는 시클로알킬이며;
R7및 R8은 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬 또는 카르복시알킬중 하나이거나, 또는 R7및 R8는 함께 -(CH2)y-를 형성하며, 이 때 y는 0, 1 또는 2이고, 단 W는 N일 때, y는 0 또는 1일 수 없으며;
R9는 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴중 하나이며, 이때, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 아실아미노, 시아노 또는 트리플루오로메틸로 임의 치환될 수 있고;
각 경우에, R10은 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노(C2-10)알킬, 디알킬아미노(C2-10)알킬 또는 카르복시알킬중 하나이며;
R'는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미드, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 알콕시알킬중 하나이고;
n은 0 내지 8이고, 단 W가 N이고 Y가 -CHR10-이 아닌 경우, n은 2 내지 8이며;
m은 1 내지 4이며, 단 W가 N인 경우 m은 1이 아니다.
본 발명에 속하는 화합물의 바람직한 군은 화학식 I 내지 III의 화합물을 포함하며, 여기서:
Z는 -SO2O-, -SO2NR10-, -C(RyRz)O- 또는 -OC(RyRz)-중 하나이고, 이 때 Ry및 Rz은 각각 수소이며;
R1은 C6-10아릴, 피리디닐, 퀴니졸리닐, 퀴놀리닐 또는 테트라히드로퀴놀리닐중 하나이며, 이중 임의의 것은 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6아미노알킬, C1-6아미노알콕시, 아미노, 모노(C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, C2-6알콕시카르보닐아미노, C2-6알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6히드록시알킬, C2-6히드록시알콕시, C2-10모노(카르복시알킬)아미노, 디(C2-10카르복시알킬)아미노, C6-14아르(C1-6)알콕시카르보닐, C2-6알키닐카르보닐, C1-6알킬설포닐, C2-6알케닐설포닐, C2-6알키닐설포닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설폰아미도, 아미디노, 구아니디노, C1-6알킬이미노아미노, 포르밀이미노아미노, C2-6카르복시알콕시, C2-6카르복시알킬, 카르복시알킬아미노, 시아노, 트리플루오로메톡시 또는 퍼플루오로에톡시중 하나 또는 두개에 의해 임의 치환되고;
R2, R3및 R4은 각각 수소, C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 페닐, 벤질, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시(C1-8)알킬, 시아노, 니트로, 카르복시아미드, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알콕시메틸 또는 C1-4알콕시중 하나이며; 또는 대안적으로 이들이 이웃한 탄소 원자 상에 존재하는 경우, R2및 R3가 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는-(CH2)q-중 하나를 형성하며, 이 때 q는 2 내지 6이고 R4는 전술한 바와 같이 정의되며;
Y는 -O-, -S-, -NR10- 또는 공유결합중 하나이고;
W는 N 또는 CR10이며;
R5은 수소, C1-4알킬, C2-10카르복시알킬 또는 C2-10히드록시알킬중 하나이며;
각 경우에, R6은 각각 수소, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 페녹시, C1-4알킬옥시카르보닐 또는 시아노중 하나이며;
R7및 R8은 각각 수소, C1-6알킬, C2-10카르복시알킬 또는 C2-10히드록시알킬중 하나이거나, 또는 R7및 R8는 함께 -(CH2)y-를 형성하며, 이 때 y는 0, 1 또는 2이고, 단 W는 N일 때, y는 0 또는 1일 수 없으며;
R9는 수소; 또는 아미노, 모노(C1-4)알킬아미노, C1-6알콕시, 히드록시, 카르복시, 페닐, 알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, C1-6아실아미노, 시아노 또는 트리플루오로메틸로 임의 치환된 C1-10알킬이며;
각 경우에, R10은 각각 수소, C1-6알킬, 벤질, 페닐, C2-10히드록시알킬, C2-10아미노알킬, C1-4모노알킬아미노(C2-8)알킬, C1-4디알킬아미노(C2-8)알킬 또는 C2-10카르복시알킬이며;
R'는 수소, C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 페닐, 벤질, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시(C1-8)알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미드, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알콕시메틸 또는 알콕시중 하나이고;
n은 0 내지 8이고, 단 W가 N인 경우, n은 2 내지 8이며;
m은 1 내지 4이며, 단 W가 N인 경우 m은 1이 아니다.
화합물의 특히 바람직한 군은 화학식 I 내지 III의 화합물을 포함하며, 여기서:
Z는 -SO2O-, -SO2NR10-, -CH2O- 또는 -OCH2-중 하나이고;
R1은 하나 또는 두 개의 클로로 또는 디메틸아미노로 임의 치환된 페닐 또는 나프틸중 하나이며;
R2및 R3은 각각 수소이거나 또는 R2및 R3은 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성할 수 있으며;
R4은 수소, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸중 하나이며;
Y는 O 또는 NR10중 하나이고;
W는 N 또는 CR10이며;
R5은 수소, C1-6알킬, C2-10히드록시알킬 또는 C2-10카르복시알킬중 하나이며;
각 경우에, R6은 수소 또는 히드록시이며;
R7및 R8은 각각 수소, C1-6알킬, C2-10히드록시알킬 또는 C2-10카르복시알킬중 하나이거나, 또는 R7및 R8는 함께 -(CH2)y-를 형성하며, 이 때 y는 0, 1 또는 2이고, 단 W는 N일 때, y는 0 또는 1일 수 없으며;
R9는 수소 또는 C1-4알킬이며;
각 경우에, R10은 각각 수소, C1-4알킬, C2-4히드록시알킬, C2-4카르복시알킬, C2-4아미노알킬, 디메틸아미노(C2-8)알킬, 메틸아미노(C2-8)알킬이며;
R'는 수소, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이며;
n은 0 내지 4이고, 단 W가 N인 경우, n은 2 내지 4이며;
m은 1, 2 또는 3이다.
화학식 I에 속하는 유용한 화합물은 하기 화학식 IV 내지 VI중 하나로 표시되는 화합물 또는 용매화물, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
및
상기 식에서,
Z, R1, R2, R3, R4, Y, R6, R9및 R10은 화학식 I 내지 III에서 전술한 바와 같고;
R18은 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, C2-10히드록시알킬 또는 C2-10카르복시알킬중 하나이며;
a는 1 내지 8이고, 단 Y가 -CHR10-이 아닌 경우 a는 2 내지 8이며;
b는 1 내지 8이며;
c는 1 내지 13이고, 단 Y가 -CHR10-이 아닌 경우 c는 2 내지 13이다.
화합물 II에 속하는 바람직한 화합물은 하기 화학식 VII 내지 IX중 하나로 표시되는 화합물 또는 용매화물, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
및
상기 식에서,
Z, R1, R2, R3, R4, Y, R6, R9및 R10은 화학식 I 내지 III에서 전술한 바와 같고;
R18은 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, C2-10히드록시알킬 또는 C2-10카르복시알킬중 하나이며;
a는 1 내지 8이고, 단 Y가 -CHR10-이 아닌 경우 a는 2 내지 8이며;
b는 1 내지 8이며;
c는 1 내지 13이고, 단 Y가 -CHR10-이 아닌 경우 c는 2 내지 13이다.
화합물 III에 속하는 바람직한 화합물은 하기 화학식 X 또는 XI중 하나로 표시되는 화합물 또는 용매화물, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
및
상기 식에서,
Z, R1, R2, R3, R4, Y, R6, R9및 R10은 화학식 I 내지 III에서 전술한 바와 같고;
R18은 알킬, 아르알킬, 아릴, C2-10히드록시알킬 또는 C2-10카르복시알킬중 하나이며;
d는 1 내지 8이고;
e는 1 내지 8이다.
화학식 I 내지 XI의 부분 -Z-R1을 Y에 대하여 오르토-위치, 메타-위치 또는 파라-위치로 벤젠 고리에 결합시킨다.
화학식 III, X 및 XI의 아미디노 부분(-C(=NR6)NR6R6)을 오르토-위치, 메타-위치 및 파라-위치에 결합시킬 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 I 내지 XI의 화합물이며, 여기서 Y는 2가 산소(-O-) 또는 -NR10-중 하나이고 Z는 -SO2NR10-, -SO2O- 또는 -CH2O-중 하나이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 I 내지 XI의 화합물이며, 여기서 R1은 C1-12알킬, C4-7시클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐 또는 C6-14아릴, 특히 C6-10아릴이며, 이중 일부는 임의 치환된다. R1부분에 임의적으로 존재할 수 있는 치환체는 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, 알콕시, 아미노알콕시, 아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시알콕시, 모노(히드록시알킬)아미노, 디(히드록시알킬)아미노, 모노(카르복시알킬)아미노, 디(카르복시알킬)아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알케닐카르보닐, 알키닐카르보닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 알킬설피닐, 알킬설폰아미도, 아미디노, 구아니디노, 알킬이미노아미노, 포르밀이미노아미노, 트리플루오로메톡시 또는 퍼플루오로에톡시를 포함한다. R1의 아릴, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐 및 아르알킬 부분에 대한 추가의 치환체는 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 알킬 부분을 포함한다. R1상의 임의의 치환체의 바람직한 예는 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6아미노알킬, C1-6아미노알콕시, 아미노, 모노(C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, C2-6알콕시카르보닐아미노, C2-6알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6히드록시알킬, C2-10모노(카르복시알킬)아미노, 디(C2-10카르복시알킬)아미노, C6-14아르(C1-6)알콕시카르보닐, C2-6알키닐카르보닐, C1-6알킬설포닐, C2-6알케닐설포닐, C2-6알키닐설포닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설폰아미도, 아미디노, 구아니디노, C1-6알킬이미노아미노, 포르밀이미노아미노, C2-6카르복시알콕시, 카르복시알킬아미노, 시아노, 트리플루오로메톡시 및 퍼플루오로에톡시를 포함한다.
추가의 바람직한 화합물의 군은 화학식 I 내지 XI의 화합물이며, 이 때 R1은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. 바람직한 R1헤테로아릴기는 피리딜, 티에닐, 크로메닐, 벤조옥사졸일, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐 및 테트라히드로퀴놀리닐이며, 피리딜, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐 및 테트라히드로퀴놀리닐이 가장 바람직하다. R1이 치환된 헤테로아릴인 경우 바람직한 화합물은 앞 단락에 표시한 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 치환체를 갖는 바람직하다고 언급된 헤테로아릴 기중 하나를 갖는 화합물이다.
유용한 R1으로는 페닐, 클로로페닐, 요오도페닐, 디클로로페닐, 브로모페닐, 트리플루오로메틸페닐, 디(트리플루오로메틸)페닐, 메틸페닐, t-부틸페닐, 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 히드록시페닐, 카르복시페닐, 아미노페닐, 메틸아미노페닐, n-부틸아미노페닐, 아미디노페닐, 구아니디노페닐, 포르밀이미노아미노페닐, 아세트이미도일아미노페닐, 메톡시카르보닐페닐, 에톡시카르보닐페닐, 카르복시메톡시페닐, 나프틸, 히드록시나프틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 2-프로필부틸, 퀴놀리닐 및 테트라히드로퀴놀리닐이 있다.
화학식 I 내지 XI의 기 R2, R3및 R4은 -Z-R1부분을 결합시킨 후에 벤젠 고리 상에 남아있는 임의의 수소 원자 대신 치환한다. 바람직한 화합물은 R2, R3및 R4가 각각 수소, C1-4알킬, C4-7시클로알킬, C6-14아릴, 특히 C6-10아릴, C1-4아르(C6-10)알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미드, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복시메틸, 알콕시카르보닐메틸 또는 시클로알킬옥시카르보닐인 화합물이다. 대안적으로, 벤젠 고리상에서 이웃한 탄소 원자에 결합하는 경우, R2및 R3는 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)q-중 하나이어서 융합 고리를 형성하며, 이 때 q는 2 내지 6이다. 바람직한 R2는 R3와 함께 -CH=CH-CH=CH-. -CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2-CH2-을 포함한다. R2및 R3이 함께 융합 고리를 형성하는 경우, R4는 수소인 것이 바람직하다.
유용한 R2, R3및 R4로는 수소, 메틸, 에틸, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메톡시, 에톡시, 카르복스아미드, 니트로, 페닐, 시클로프로필, 히드록시, 이소프로필, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 벤질이 있다. 또한 유용한 R2, R3및 R4는 R2및 R3가 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -CH2-CH2-CH2-를 형성하고 R4가 수소인 것을 포함한다.
화학식 I 내지 XI의 바람직한 R6은 수소, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노 또는 -CO2Rw이며, 각 경우에 Rw은 C1-4알킬 또는 C4-7시클로알킬중 하나가 바람직하다. 적절한 R6로는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 시아노, -CO2CH3, -CO2CH2CH3및 -CO2CH2CH2CH3가 있다. 가장 바람직한 양태에서, 각 R6은 수소이다.
바람직한 화합물은 화학식 I 및 II의 화합물을 포함하며, 여기서 R7및 R8은 각각 수소, C1-6알킬, C6-10아르(C1-6)알킬, C6-10아릴, C2-10히드록시알킬 또는 C2-7카르복시알킬중 하나이거나, 또는 R7및 R8는 함께 -(CH2)y-를 형성하며, 이 때 y는 2가 가장 바람직하다. 유용한 R7및 R8로는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 벤질, 페닐에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 2-카르복시메틸, 3-카르복시에틸 및 4-카르복시프로필이 있다.
바람직한 화합물은 화학식 I, IV, V 및 VI의 화합물이며, 여기서 R9는 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 히드록시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 카르보알콕시, 페닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아세틸아미노, 피리딜, 티엔일, 푸릴, 피롤릴 또는 이미다졸일중 하나, 둘 또는 3개, 바람직하게는 이중 하나로 임의 치환된 C1-10알킬 또는 수소이다.
적절한 R9로는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 벤질, 펜에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 카르복시메틸 및 카르복시에틸이 있다.
화학식 I 내지 XI중 바람직한 R10은 수소, C1-6알킬, C6-10아르(C1-6)알킬, C6-10아릴, C2-10히드록시알킬, C2-10아미노알킬, C2-7카르복시알킬, 모노(C1-4알킬)아미노(C1-8)알킬 및 디(C1-4알킬)아미노(C1-8)알킬을 포함한다. 적절한 R10로는 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 벤질, 페닐에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 2-아미노에틸, 2-카르복시메틸, 3-카르복시에틸, 4-카르복시프로필 및 2-(디메틸아미노)에틸이 있다.
화학식 I 내지 III의 바람직한 n은 1 내지 6이며, 더욱 바람직하게는 1 내지 4, 가장 바람직하게는 1 또는 2이며, 단 W가 N이고, Y가 -CHR10-이 아닌 경우, n은 1이 아니다. 바람직한 m은 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1, 2 또는 3이며, 단 W가 N인 경우 m은 1이 아니다.
화학식 III중 바람직한 R5은 수소, C1-4알킬, 페닐, 벤질, 펜에틸, C2-10카르복시알킬 및 C2-10히드록시알킬이다. 특히 바람직한 값은 수소, C1-6알킬, C2-10히드록시알킬 및 C2-10카르복시알킬이다. 적절한 R5로는 수소, 메틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 카르복시메틸 및 카르복시에틸이 있다.
화학식 III의 바람직한 R'은 수소, C1-6알킬,C3-8시클로알킬, 페닐, 벤질, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시(C1-8)알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미드, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알콕시메틸 및 알콕시를 포함한다. 적절한 R'로는 수소, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸이 있다.
화학식 IV 및 VII의 바람직한 "a"는 1 내지 6이며, 더욱 바람직하게는 1 내지 4, 가장 바람직하게는 1 또는 2이며, 단 Y가 -CHR10-이 아닌 경우 n은 1이 아니다.
화학식 V 및 VIII의 바람직한 "b"는 1 내지 6이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 4, 가장 바람직하게는 1 또는 2이다.
화학식 VI 및 IX의 바람직한 "c"는 1 내지 8이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 6, 가장 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 V 및 XI의 바람직한 "d" 및 "e"는 1 내지 6이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 4, 가장 바람직하게는 1 또는 2이다.
화학식 VI, IX 및 XI의 바람직한 화합물은 R18이 각각 수소, C1-6알킬, C6-10아르(C1-6)알킬, C6-10아릴, C2-10히드록시알킬 및 C2-7카르복시알킬중 하나인 화합물이다. 유용한 R18로는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 벤질, 페닐에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 2-카르복시메틸, 3-카르복시에틸 및 4-카르복시프로필이 있다. 가장 바람직한 화합물은 R18이 수소인 화합물이다.
본 발명에 속하는 특정 화합물은 하기 예들을 포함한다:
2-클로로벤젠설폰산 3-[(1-아세트이미도일피페리딘-4-일)메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드;
3-(2-클로로벤질옥시)-5-메틸-1-[2-(1-아세트이미도일)피페라진-4-일]]에톡시벤젠 디아세트산 염;
N-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-N-[2-[[4-(1-아세트이미도일)아미노]부톡시]-4-메틸페닐]벤젠설폰아미드 디히드로클로라이드;
N-벤질-N-[[[3-(1-아세트이미도일)피페리딘-4-일]메틸아미노]페닐]벤젠설폰아미드;
3-클로로벤젠설폰산 3-[[(1-아세트이미도일)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드;
2-클로로벤젠설폰산 3-[(3-아미디노페닐)메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드;
2-클로로벤젠설폰산 3-[[3-(N-히드록시)아미디노페닐]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드;
2,3-디클로로벤젠설폰산 3-[[(1-아세트이미도일)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드;
2-클로로-N-[[3-[(1-아세트이미도일)피페리딘-4-일]메톡시]-5-트리플루오로메틸페닐]벤젠설폰아미드 히드로클로라이드;
2-클로로-N-(5-카르복시펜틸)-N-[[3-[(1-아세트이미도일)피페리딘-4-일]메톡시-5-트리플루오로메틸페닐]벤젠설폰아미드;
1-(5-(N,N-디메틸아미노)나프탈렌설폰산 3-[[(1-아세트이미도일)피페리딘-3-일]메톡시]-5-메톡시페닐 에스테르 히드로클로라이드;
2-클로로벤젠설폰산 1-[[(1-아세트이미도일)피페리딘-4-일]메톡시]나프탈렌-3-일 에스테르 아세트산 염;
3-[(2-클로로페녹시)메틸]-[[(1-아세트이미도일)피페리딘-4-일]메톡시]벤젠 아세트산 염;
2-클로로벤젠설폰산 3-[(4-아미디노페닐)메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드;
2-클로로벤젠설폰산 3-[(3-아미디노페닐)메톡시]페닐 에스테르 히드로클로라이드;
2-클로로벤젠설폰산 3-[5-아미디노펜틸옥시]-5-메틸페닐 에스테르 아세트산염;
2-클로로벤젠설폰산 3-[3-아미디노프로폭시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드; 및
2-클로로벤젠설폰산 3-[[3-(N-메틸아미디노)페닐]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드.
또한 본 발명은 입체이성체와 광학이성체, 예를 들어 거울상 이성체의 혼합물과 각각의 거울상 이성체 및 부분 입체 이성체를 포함하며, 이는 선택된 본 발명의 일련의 화합물에서 구조적 비대칭의 결과로서 일어난다는 것을 알아야 한다.
화학식 I 내지 XI의 화합물은 또한 용매화된 화합물, 특히 수화된 화합물일 수 있다. 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물의 제조 과정에서 수화되거나, 또는 화합물의 흡습 특성으로 인하여 과도한 시간 동안 수화될 수 있다.
본원에서 자체로 또는 다른 기의 일부분으로서 사용한 "아릴"은 고리 부분에 C6-12탄소, 바람직하게는 고리 부분에 C6-10탄소를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭기를 의미하며, 예를 들어 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸이 있다.
본원에서 사용한 "헤테로아릴"은 5 내지 14 고리 원자; 사이클 배열에서 공유하는 6π, 10π 또는 14π전자; 및 탄소 원자와 1, 2 또는 3개의 산소, 질소 또는 황 헤테로원자를 포함하는 기를 의미하며, 헤테로 아릴기의 예로는 티에틸, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조옥사졸일, 크로메닐, 크산테닐, 페노크산티이닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸일, 피라졸일, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌일, 3H-인돌일, 인돌일, 인다졸일, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀일, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 프탈아지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸일, 카바졸일, β-카볼리닐, 펜안트리디닐, 아크리디닐, 퍼이미디닐, 펜안트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸일, 페노티아지닐, 이소옥사졸일, 푸라자닐 및 페녹사지닐기가 있다.
본원에서 자체로 또는 또 다른 기의 일부분으로 사용한 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 벤질, 페닐에틸 또는 2-나프틸메틸과 같은 아릴 치환체를 갖는 C1-6알킬기를 의미한다.
본원에서 자체로 또는 다른 기의 일부분으로 사용한 "시클로알킬"은 C3-9, 바람직하게는 C4-7을 포함하는 시클로알킬기를 의미한다. 전형적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 시클로노닐이 있다.
본원에서 자체로 또는 다른 기의 일부분으로 사용한 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 의미하며, 염소가 바람직하다.
하기 반응식 Ia는 실시예 1, 5, 8, 9, 11 및 12의 화합물의 제법을 예시하나 이에 한정되는 것은 아니다.
R1내지 R3, R6내지 R9, n 및 m은 각각 전술한 바와 같으며; Pa는 히드록시 보호기 또는 수소이며, Pb는 아미노 보호기이다.
페놀 1(여기서 P는 H)을 적절한 설포닐 클로라이드로 처리하여 모노설포네이트 2로 전환시킨다. 바람직한 조건은 에테르와 NaHCO3로 포화시킨 수성상으로 구성된 2상 시스템내에서 설포닐 클로라이드로 페놀 1을 처리하는 것을 포함한다. 대안적으로, 먼저 DMF 또는 테트라히드로푸란과 같은 극성 유기 용매중 강염기, 더욱 바람직하게는 NaH로 페놀 1을 양성자 제거시킨 후, 설포닐 클로라이드로 양성자 제거된 페놀을 처리하여 반응을 수행할 수 있다. 또한 대안적으로, N-메틸모르폴린과 같은 아민 염기의 존재하에서 설포닐 클로라이드로 페놀을 처리하여 통상적인 유기 용매, 예를 들어 염화 메틸렌중 페놀 1을 모노설포네이트 2로 전환시킬 수 있다.
에스테르 및 벤질 에테르와 같이 당업계에 공지된 각종 보호기를 이용하여 페놀 1을 단일보호시킬 수 있다(Pa는 보호기임)[그린, 티. 더블유 & 워츠, 피.지.엠., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley and Sons, Inc., 뉴욕 (1991)]. 당업계에 공지된 반응 조건을 사용하여 통상적인 방법으로 히드록시기를 탈보호시킬 수 있다. 예를 들어, 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매중 촉매로서 탄소상의 팔라듐을 사용하여 촉매적 수소 첨가를 통해 벤질 에테르 탈보호를 수행할 수 있다. 염기성 가수분해, 가장 바람직하게는 수성 테트라히드로푸란중 수산화 나트륨을 사용하여 아세테이트 탈보호를 수행할 수 있다.
페놀 2를 미츠노부(Mitsunobu) 커플링 과정[미츠노부, 오., Synthesis 1(1981)]을 사용하여 화합물 3(L=OH)에 커플링시켜 화합물 4를 제공한다. 바람직한 커플링 조건은 테트라히드로푸란 또는 염화 메틸렌과 같은 적절한 용매중에 트리알킬포스핀 또는 트리아릴포스핀(예, 트리페닐포스핀)과, 디에틸 아조디카르복실레이트와 같은 디알킬 아조디카르복실레이트를 사용하는 것을 포함한다. 일부 경우에, N-메틸모르폴린과 같은 아민 염기를 첨가하는 것이 유리하다. 화합물 3의 아민 말단은 화합물 4로부터 용이하게 제거되는 보호기 Pb로 보호한다. 아미노-보호기는 당업계에 공지되어 있다[그린, 티. 더블유 & 워츠, 피.지.엠., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd, edition, John Wiley and Sons, Inc., 뉴욕 (1991)]. 당업계에 공지된 반응 조건을 사용하여 아미노기의 탈보호를 실시한다. 예를 들어, t-부톡시카르보닐(BOC)은 디옥산, 또는 혼합 트리플루오로아세트산/염화 메틸렌 용매 시스템과 같은 적절한 용매내에서 염화 수소와 같은 강산성 매체에 노출시켜 제거할 수 있다. 벤질옥시카르보닐(CBz)기는 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매중 촉매로서 탄소상 팔라듐을 사용하여 수소에 의해 제거할 수 있다. 이어서 나가하라 등의 문헌[J. Med. Chem. 37(8): 1200-1207 (1994)]에 개시된 방법과 유사하게, 아민을 아미딘 5로 전환시키며, 이 때, DMF와 같은 적절한 용매중 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 적절한 이미데이트로 아민을 처리한다. 대안적으로, 메탄올과 같은 적절한 용매내에서 수산화 나트륨과 같은 염기의 존재하에 적절한 이미데이트로 아민을 처리한다.
하기 반응식 Ib는 실시예 2 및 13의 화합물의 제법을 예시하고 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 반응식에서 R1내지 R3, R6내지 R8, n, m, Pa및 Pb는 각각 전술한 바와 같다.
아릴 에테르 8은 화합물 5의 합성 방식과 유사하게 합성한다. DMF와 같은 적절한 용매내에서 강염기, 바람직하게는 NaH로 화합물 1을 처리한 후 반응성 알킬 화합물 또는 벤질 화합물, R1CH2X(여기서 X는 요오드, 염소, 브롬 또는 알킬설포네이트와 같은 반응성 작용기)을 첨가하여 페놀 1(P는 H)을 유도체 6으로 전환시킨다. 대안적으로, 전술한 반응 조건을 이용하여 적절한 R1CH2X(X=OH)과 함께 미츠노부 반응을 사용할 수 있다. 과-알킬화를 억제하기 위해서 에스테르와 같은 적절한 알코올 보호기(Pa)를 사용하는 방법은 당업계에 공지되어 있다[그린, 티. 더블유 & 워츠, 피.지.엠., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd, edition, John Wiley and Sons, Inc., 뉴욕 (1991)]. 이어서, 에스테르 보호기가 사용되는 경우, 예를 들어 수성 NaOH로 가수분해시키는 공지된 기술을 사용하여 보호기를 제거할 수 있다. 이 후 화합물 5의 형성에 사용된 조건을 사용하여 페놀 6을 아미딘 8로 전환시킨다.
하기 반응식 II는 실시예 3, 9 및 10의 화합물 제법을 예시하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 반응식에서, R1내지 R3, R6내지 R10, n, m, Pa및 Pb는 전술한 바와 같다.
반응식 II에 따라서, 니트로페놀 9를 표준 기술로 화합물 3에 커플링시킬 수 있다. 미츠노부 반응(L은 OH)에 의해 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 대안적으로, DMF 또는 THF와 같은 적절한 용매중 NaH와 같은 염기로 화합물 9를 처리한 후 화합물 3(여기서, L은 Cl, Br, I 또는 알킬설포네이트와 같은 반응성 기)을 첨가할 수 있다. 이 후 니트로기를 예를 들어, 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매중 탄소상의 팔라듐을 사용하여 촉매적 환원에 의해 환원시킨다. 이어서, 적절한 설포닐 클로라이드(R1SO2Cl)로 생성물을 처리하여 화합물 11을 제공한다. 당업계에 공지된 기술을 사용하여 아민 보호기 Pb를 제거한다. 예를 들어, 염화 메틸렌내의 디옥산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 용매중에 강산성 매체(예, 염화 수소)에 노출시켜 t-부톡시카르보닐(BOC)을 제거한다. 벤질옥시카르보닐(CBz) 기는 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매중 촉매로서 탄소상의 팔라듐을 사용하여 촉매적 수소첨가에 의해 제거한다.
이어서, 아민을 나가하라의 문헌[J. Med. Chem. 37(8): 1200-1207 (1994)]에 개시된 방법과 유사하게 아미딘 12로 전환시키며 이 때, DMF와 같은 적절한 용매중 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 적절한 이미데이트로 아민을 처리한다. 대안적으로, 메탄올과 같은 적절한 용매중 염기로서 수산화 나트륨과 같은 염기의 존재하에 적절한 이미데이트로 아민을 처리한다. DMF와 같은 극성 용매를 사용하여 염기, 가장 바람직하게는 Cs2CO3의 존재하에 적절한 알킬화제(R10X)을 사용하여 화합물 11을 알킬화시키므로써 N-치환된 설폰아미드 유도체 13를 얻는다. 이어서, 화합물 11을 화합물 12로 전환시키는 방법과 유사한 방법으로 탈보호 또는 아미딘화시킨다.
하기 반응식 III는 실시예 4의 화합물 제법을 예시하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 반응식에서, R1내지 R3, R7내지 R10, n, m 및 Pb는 전술한 바와 같다.
반응식 III에 따라서, 니트로아닐린 14를 N-메틸모르폴린과 같은 약염기의 존재하에 적절한 설포닐 클로라이드 R1SO2Cl로 처리하여 설폰아미드로 전환시킨다. 극성 용매(예, DMF)를 사용하여 염기, 바람직하게는 Cs2CO3또는 K2CO3와 같은 알카리 금속 탄산염의 존재하에 적절한 알킬화제(R10X)를 사용하여 설폰아미드 질소를 알킬화시켜 중간체 15를 제공한다. 니트로기를 환원시킨 후, 아닐린을 카르복실산 16에 커플링시켜 아미드 17을 제공한다. 다수의 일반적인 펩티드 커플링제중 임의의 것을 사용하여 아미드 커플링을 수행할 수 있다. 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 또는 카스트로 시약(BOP)중 하나를 사용하는 것이 바람직하다[비. 카스트로 등, Tetrahedron Lett.:1219(1975)]. 대안적으로, N-메틸모르폴린과 같은 산 스캐빈저의 존재하에 산 16의 해당 산 염화물과 아닐린을 커플링시켜 아미드 17을 형성할 수 있다. 적절한 수소화물 시약, 바람직하게는 보란-THF 착물 또는 클로로트리메틸실란과 수소화붕소 리튬으로 아미드 작용기를 환원시켜 아미드 17을 아민 18로 전환시킨다. 이 반응은 THF와 같은 적절한 용매하에서 발생한다. 반응식 II에 개시된 바와 같이 아민 보호기 Pb의 제거 및 아미딘의 형성으로 원하는 화합물 19를 제공한다. 대안적으로 DMF와 같은 적절한 극성 용매중 수소화 나트륨과 같은 강염기를 사용한 후 알킬화제(R10X)로 처리하여 아미드 질소를 알킬화시켜 중간체 20을 얻는다. 아민 18을 형성시킬 때 사용한 바와 같이 아미드를 환원시켜 화합물 21을 얻고, 이어서 전술한 방법으로 탈보호 및 아미딘화시켜 유사 화합물 22를 제공한다.
하기 반응식 IV는 실시예 6, 7, 14, 15, 16, 17 및 18의 화합물의 제법을 예시하나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 반응식에서, R1내지 R3, R6및 n은 각각 전술한 바와 같다.
DMF와 같은 적절한 용매중 염기, 가장 바람직하게는 수소화 나트륨에 화합물 2를 노출시킨 후 화합물 23을 첨가하여 모노설포네이트 2를 시아노 유도체 24로 전환시키며, 여기서, L은 요오드, 염소, 브롬, 알킬 설포네이트 또는 아릴 설포네이트와 같은 반응성 기이다. 대안적으로 L=OH인 경우 적절한 알코올 23으로 미츠노부 반응을 이용하였다. 나가하라 문헌[J. Med. Chem. 37(8): 1200-1207 (1994)]에 개시된 바와 같이 아미디노 형성 조건으로 니트릴을 처리한다. 즉, 먼저 적절한 알코올성 용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올중 강산, 바람직하게는 염화 수소에 니트릴을 노출시켜, 니트릴을 이미데이트로 전환시킨다. 간단한 분리후에 적절한 아민 HNR6R6로 이미데이트를 처리하여 화합물 25를 형성시킨다. 유사하게, 적절한 벤조니트릴 유도체 26를 사용하여 화합물 2로부터 벤즈아미딘 28을 제조한다.
전술한 각 반응식에서, 추가의 치환체 R4는 출발 물질의 페닐 고리에 존재할 수 있다는 것을 알아야 한다.
의약용으로, 약학적으로 허용가능한 산 부가 염이 바람직하며, 이들 염의 음이온은 유기 양이온의 약리학적 활성 또는 독성에 중요한 원인이 되지 않는다. 산 부가염은 화학식 I 내지 XI의 유기 염기와 유기산 또는 무기산을 반응시켜, 바람직하게는 용액중 접촉시켜 얻거나, 또는 당업자들이 이용할 수 있는 문헌에 개시된 임의의 표준 방법을 사용하여 얻는다. 유용한 유기산의 예로는 말레산, 아세트산, 주석산, 프로피온산, 푸말산, 이세티온산, 숙신산, 시클람산, 피발산 등의 카르복실산이 있으며; 유용한 무기산으로는 HCl, HBr, HI와 같은 할로겐화수소산; 황산; 인산 등이 있다. 산 부가염을 형성하기 위한 바람직한 산은 HCl 및 아세트산을 포함한다.
본 발명의 화합물은 금속, 산, 티올 및 세린 프로테아제의 유효 억제제의 신규 부류를 나타낸다. 본 발명의 화합물에 의해 억제되는 세린 프로테아제의 예로는 기종의 병원성과 관련이 있는 단백질 분해 효소인 백혈구 호중구 엘라스타제; 소화 효소인 키모트립신 및 트립신; 백혈구와도 관련이 있는 키모트립신-유사 프로테아제인 췌장 엘라스타제 및 카텝신 G; 혈액 응고 경로중의 단백질 분해 효소인 트롬빈 및 인자 Xa가 있다. 열용해소, 금속프로테아제 및 산프로테아제인 펩신의 억제 또한 본 발명의 화합물의 용도에 해당한다. 본 발명의 화합물은 트립신-유사 프로테아제를 억제하는데 사용하는 것이 바람직하다.
키모트립신 및 트립신을 억제하는 화합물의 최종 용도는 췌장염을 치료하는 것이다. 최종-용도를 위해서, 본 발명의 화합물의 효소-억제 특성의 효능 및 기타 생화학적 파라미터를 당업계에 공지된 표준 생화학적 기술을 사용하여 쉽게 확인한다. 특정 최종-용도를 위한 실제 사용 범위는 치료할 환자나 동물의 질병 상태의 특징 및 경중에 따라 전문의가 결정한다. 유용한 사용량은 효과적인 치료 효과를 위해 1일 약 0.01mg∼10mg으로 예상된다.
인자 Xa 또는 트롬빈을 억제하는 능력에 의해 구별되는 본 발명의 화합물은 여러 치료 목적을 위해 사용할 수 있다. 인자 Xa 또는 트롬빈 억제제로서, 본 발명의 화합물은 트롬빈 생성을 억제한다. 따라서, 이들 화합물은 트롬빈 생성 또는 작용을 비롯한 비정상적인 정맥 혈전증 또는 동맥 혈전증을 특징으로 하는 질병 상태의 치료 또는 예방을 위해 유용하다. 이들 질병 상태는 심재 정맥 혈전증; 패혈 쇼크, 비루스 감염 및 암 과정에서 발생하는 산재성 혈관내 응고; 심근 경색; 발작; 관상 동맥 바이패스; 고관절부 대치; 및 혈전용해 치료 또는 경피 경관 관상 혈관성형술(PCTA)로 부터 생긴 혈전을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 체외 혈관 회로내의 항응고제로서 사용할 수 있다.
평활근 세포, 내피 세포 및 호중구와 같은 여러 세포 형태에서 인자 Xa 및 트롬빈의 효과를 위해, 본 발명의 화합물을 성인 호흡 곤란 증후군; 부종과 같은 염증성 반응; 재관류 손상; 동맥경화증; 및 기구 혈관성형술, 혈관절제술 및 동맥 스텐트 배열과 같은 손상 후 재발협착증을 치료 또는 예방하는데 추가로 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 종양형성 및 전이 뿐만 아니라 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경변이를 치료하는데 유용할 수 있다.
트롬빈 또는 인자 Xa 억제제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 체중 1㎏당 약 0.1mg∼약 500mg, 바람직하게는 체중 1㎏당 0.1mg∼10mg의 용량 범위내에서 1일 용량을 1회 또는 2-4회로 분할하여 유효량으로 투여할 수 있다.
트롬빈의 억제제로 사용된 경우, 본 발명의 화합물은 조직 플라스미노겐 활성제, 스트렙토키나아제 및 유로키나아제와 같은 혈전융해제와 함께 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 이에 한정되는 것은 아니지만, 피브리노겐 길항물질 및 트롬복세인 수용체 길항물질과 같은 항혈전 약물 또는 항응고 약물과 함께 사용할 수 있다.
인체 백혈구 엘라스타제는 염증 부위의 다형핵 백혈구에 의해 방출되며, 여러 질병 상태의 원인이 된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 통풍, 류마티스 관절염 및 기타 염증성 질병의 치료와 기종의 치료에 유용한 항-염증성 효과를 갖는 것으로 예상된다. 카텝신 G는 또한 관절염, 통풍 및 기종의 질병 상태와 관련이 있으며, 추가로 사구체신염 및 폐에서의 감염에 의해 유발되는 침습과 관련이 있다. 최종 용도에서 화학식 I 내지 XI의 화합물의 효소 억제 특성은 당업계에 공지된 표준 생화학적 기술을 사용하여 쉽게 확인된다.
본 발명의 화합물의 호중구 엘라스타제 억제 특성은 하기의 방법으로 측정한다. 호중구 엘라스타제는 바프 등의 문헌[Biochemistry 15: 836(1979)]에 개시된 방법으로 제조한다. 나카지마 등의 문헌[J. Biol. Chem. 254:4027(1979)]에 개시된 방법으로 0.10 M 헤르페스(N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산) 완충액, pH 7.5; 0.5M NaCl; 10% 디메틸설폭시드; 및 기질로서 1.50×10-4M MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-p-니트로아닐리드를 포함하는 분석 혼합물에서 효소 분석을 실질적으로 수행한다. 억제제의 존재 및 부재하에 측정한 효소 활성을 비교하므로써 억제를 평가한다.
본 발명의 화합물의 카테신 G 억제 특성은 하기의 방법으로 측정한다. 부분적으로 정제된 인체 카테신 G의 제제는 바프 등의 문헌[Biochemistry 15: 836(1979)]에 개시된 방법으로 얻는다. 백혈구 과립은 백혈구 엘라스타제 및 카텝신 G(키모트립신-유사 활성)의 제제의 주 공급원이다. 백혈구를 용해시켜 과립을 분리하였다. 백혈구 과립을 0.20M 아세트산 나트륨, pH4.0으로 추출하고, 추출물을 0.05M NaCl을 포함하는 0.05M 트리스 완충액, pH8.0에 밤새 4℃에서 투석하였다. 단백질 분획물을 투석하는 동안 침전시키고 원심분리로 분리한다. 이 분획물은 백혈구 과립의 키모트립신-유사 활성 대부분을 포함한다. 각 효소에 대한 특이 기질, 즉 MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-p-니트로아닐리드 및 Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드를 제조하였다. 이중 Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드는 백혈구 엘라스타제에 의해 가수분해되지 않는다. 효소 제제를 0.50M NaCl을 포함하는 2.00㎖의 0.10M 헤르페스 완충액, pH 7.5, 10% 디메틸설폭시드 및 기질로서 0.0020M Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드를 사용하여 분석하였다. p-니트로아닐리드 기질의 가수분해는 405nm 및 25℃에서 모니터하였다.
본 발명의 화합물을 호중구 엘라스타제 억제제 및 카텝신 G 억제제로서 사용하기 위해 유용한 용량 범위는 진단의가 결정한 질병 상태의 특성 및 경중에 따라 다르며, 전술한 질병 상태의 경우 매일 체중 1㎏ 당 0.01mg 내지 10mg을 사용하는 것이 유용하다.
유로키나아제 또는 플라스미노겐 활성인자를 억제하는 본 발명의 화합물은 과도한 세포 증식 질병 상태를 치료하는데 효과적이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 양성 전립선 비대증 및 전립선 육종의 치료, 건선 치료 및 낙태제로서의 용도로도 유용하다. 최종 용도를 위해, 본 발명의 화합물의 특성을 억제할 수 있는 효소의 효능 및 기타 생화학적 변수를 당업계에 공지된 생화학적 표준 기술을 사용하여 용이하게 확인한다. 특정 최종 용도를 위한 실제 용량 범위는 진단의가 결정한 치료 환자 또는 동물의 질병 상태의 특성 및 경중에 따라 다르다. 유효한 치료 효과를 위해 일반적인 최종 용도 용량 범위는 매일 체중 1㎏당 약 0.01mg∼10mg이다.
본 발명의 화합물의 추가의 용도는 활성 부위 농도를 위한 시판 시약 효소를 분석하는 것이다. 예를 들어 췌장즙 및 변중에 키모트립신 활성의 임상적 정량에 사용하기 위한 표준 시약으로서 키모트립신을 공급한다. 이러한 분석은 위장 장애 및 췌장 장애를 진단한다. 췌장 엘라스타제는 또한 혈장중 α1-항트립신의 정량을 위한 시판용 시약으로 공급된다. 혈장 α1-항트립신은 몇가지 염증성 질환의 진행시 농도가 증가하며, α1-항트립신 결핍은 폐질환의 발생증가와 관련이 있다. 본 발명의 화합물은 시약으로 공급된 시판용 엘라스타제의 적정 표준화에 의해 분석의 정확도와 재현성을 증가시키는데 사용할 수 있다. 참고, 미국 특허 제4,499,082호.
특정 단백질을 정제하는 동안 일부 단백질 추출물중 프로테아제의 활성은 단백질 분리 과정의 결과를 악화시키고 손상시킬 수 있는 재발성 문제이다. 추출물중 존재하는 일부 프로테아제는 각종 단백질 분해 효소에 강하게 결합하는 본 발명의 화합물에 의해 정제단계에서 억제될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물이 이로운 효과를 줄 수 있는 임의의 동물에게 투여할 수 있다. 이들 동물중에서 가장 주요한 것은 인간이지만, 본 발명은 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 의도한 목적을 수행하기 위해서 임의의 수단을 사용하여 투여할 수 있다. 예를 들어, 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 협측 또는 안구 경로로 투여할 수 있다. 대안적으로, 또는 동시에 경구 경로로 투여할 수 있다. 투여량은 수용자의 연령, 건강상태 및 체중, 동시 치료의 경우 이의 형태, 치료의 횟수, 및 원하는 효과의 특성에 따라 다르다.
약리학적으로 활성인 화합물 이외에, 신규의 약학적 제제는 약학적으로 사용될 수 있는 제제내로 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 적절한 약학적 허용 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 제제는 예를 들어, 통상적인 혼합, 과립화, 당제-제조, 용해 또는 동결 건조 공정에 의해 공지된 방법으로 제조한다. 따라서, 경구용 약학적 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 혼합하고, 임의적으로 생성 혼합물을 분쇄하고, 과립 혼합물을 처리하고, 원하는 경우 또는 필요에 따라 적절한 부형제를 첨가한 후 정제 또는 당제 코어를 얻을 수 있다.
적절한 부형제는 특히 당류, 예를 들어 락토스 또는 슈크로즈, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 인산 칼슘, 예를 들어, 인산 삼칼슘 또는 인산 수소 칼슘과 같은 충전제 뿐만 아니라 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 사용한 전분 페이스트와 같은 결합제이다. 원하는 경우, 붕해제, 예를 들어 전술한 전분과 카르복시메틸-전분, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가 또는 알긴산 또는 이의 염(예, 알긴산 나트륨)을 첨가할 수 있다. 보조제는 특히 유동-조절제 및 활택제이며, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산 또는 이의 염(예, 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산 칼슘) 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 필요에 따라 위액에 내성이 있는 적절한 코팅물을 이용하여 당제 코어를 제공한다. 이를 위해서, 농축된 당류 용액, 래커 용액 및 적절한 유기용매 또는 용매 혼합물을 사용할 수 있으며, 당류 용액은 임의적으로 아라비아 껌, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄을 포함할 수 있다. 위액에 내성이 있는 코팅물을 제조하기 위해서 적절한 셀룰로스 제제, 예를 들어 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트 용액을 사용한다. 예를 들어 혼합 활성 화합물 용량을 구별하거나 특징화하기 위해서 정제 또는 당제 코팅물에 염료 원료 또는 안료를 첨가할 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 기타 약학적 제제는 젤라틴으로 제조한 푸쉬-핏(push-fit)캡슐, 젤라틴 및 가소제, 예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨로 제조한 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 활택제 및 임의적으로 안정화제와 혼합할 수 있는 과립 형태의 활성 화합물을 포함한다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적절한 액체, 예를 들어 지방유 또는 액상 파라핀에 용해 또는 현탁시키는 것이 바람직하다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다.
비경구 투여용으로 적절한 배합물은 수용성 형태, 예를 들어 수용성 염, 알카리 용액 및 시클로덱스트린 함유 복합체중 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 특히, 바람직한 알카리 염은 예를 들어 트리스, 콜린 히드록시드, 비스-트리스 프로판, N-메틸글루카민 또는 아르기닌과 함께 제조된 암모늄염이다. 1종 이상의 변형된 또는 변형되지 않은 시클로덱스트린을 본 발명의 화합물의 수 용해도를 증가시키기 위해서 사용할 수 있다. 이 용도로 유용한 시클로덱스트린은 미국 특허 제4,727,064호, 제4,764,604호 및 제5,024,998호에 개시되어 있다.
또한, 적절한 오일성 주사 현탁액으로서 활성 화합물의 현탁액을 투여할 수 있다. 적절한 친지성 용매 또는 부형제는 지방유(예, 참기름) 또는 합성 지방산 에스테르(예, 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400(이 화합물은 PEG-400에 용해된다)를 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어, 나트륨 카르복실메틸 셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 임의적으로, 현탁액은 안정화제를 포함할 수도 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 방법 및 조성물을 예시하기 위한 것이나 이에 한정되는 것은 아니다. 당업자들이 일반적으로 접하고 자명한 각종 조건과 변수의 변형 및 개조는 본 발명의 취지 및 범주에 속한다.
실시예
실시예 1
2-클로로벤젠설폰산 3-[(1-아세트이미도일피페리딘-4-일)메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드
a) N-3차 부톡시카르보닐이소니페코트산
디-3차-부틸 디카르보네이트(6.55g, 30mmol)를 1:1 1,4-디옥산/물(100㎖)중 이소니페코트산(3.90g, 30mmol) 및 NaHCO3(5.05g, 60mmol)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고 10% 구연산을 사용하여 pH6으로 산성화시키고 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(2×50㎖)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 본 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(6.25g, 91%).1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ1.43(s, 9H), 1.63(m, 2H), 1.88(dd, 2H, J=1.5, 6.6Hz), 2.45(m, 1H), 2.83(t, 2H, J=11.4Hz), 및 4.00(d, 2H, J=6.7Hz).
b) N-3차 부톡시카르보닐-4-피페리딘메탄올
보란-테트라히드로푸란(1M, 25㎖, 25mmol)을 0℃(얼음-배스)에서 30분 동안 테트라히드로푸란중 전단계에서 제조한 N-3차 부톡시카르보닐이소니페코트산(5.73g, 25mmol)에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 밤새 교반한 후 6 시간 동안 실온으로 가온하였다. 물(10㎖)를 서서히 첨가한 후 K2CO3(50㎖의 물중 5g)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 유기상을 포화된 NaHCO3(2×50㎖) 및 염수(2×50㎖)로 연속하여 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔여분을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(1:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 결정의 본 표제 화합물을 얻었다(4.55g, 84%).1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ1.13(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.67(m, 4H), 2.67(t, 2H, J=12.5Hz), 3.46(d, 2H, J=3.0Hz) 및 4.09(d, 2H, J=3.6Hz).
c) 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시-5-메틸페닐 에스테르
오르시놀 일수화물(1.42g, 10mmol) 및 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드(2.43g, 11mmol)을 포화된 NaHCO3(30㎖) 및 디에틸에테르(30㎖)중에 혼합시켰다. 2상 혼합물을 실온에서 2일 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 50㎖의 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(2×50㎖)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 진공하에서 제거한 후에 잔여분을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌 중 2% 에틸 아세테이트)로 정제하여 본 표제 화합물을 연황색 액체로서 얻었다(2.15g, 71%).1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 2.22(s, 3H), 5.24(s, 1H), 6.43(s, 1H), 6.52(s, 2H), 7.38(m, 1H), 7.60(m, 2H) 및 7.96(dd, 1H, J=0.6, 3.9Hz).
d) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[N-(3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르
디에틸 아조디카르복실레이트(349mg, 2.0mmol)을 0℃에서 테트라히드로푸란(15㎖)중 전단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시-5-메틸페닐 에스테르(600mg, 2.0mmol), 단계(b)에서 제조한 N-3차 부톡시카르보닐-4-피페리딘메탄올(430mg, 2.0mmol) 및 트리페닐포스핀(525mg, 2.0mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 급냉시키고 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 유기상을 포화된 NaHCO3(2×50㎖), 염수(2×50㎖)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 진공하에서 제거한 후에 잔여분을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(2:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 시럽의 본 표제 화합물을 얻었다(895mg, 90%).1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 1.24(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.76(d, 2H, J=6.6Hz), 1.89(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.72(t, 2H, J=2.4Hz), 3.68(d, 2H, J=3.2Hz), 4.13(m, 2H), 6.47(t, 1H, J=2.2Hz), 6.52(d, 1H, J=0.7Hz), 6.58(d, 1H, J=0.8Hz), 7.38(dd, 1H, J=0.6, 0.8Hz), 7.61(m, 2H) 및 7.97(dd, 1H, J=0.8, 4.0Hz).
e) 2-클로로벤젠설폰산 3-[(피페리딘-4-일)메톡시]-5-메틸페닐 에스테르
전단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[[N-(3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르(745mg, 1.5mmol)를 실온에서 2 시간 동안 1,4-디옥산(20㎖)중 4N HCl로 처리하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔여분을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(NH3로 포화된 염화 메틸렌중 10% 메탄올)로 정제하여 무색 시럽의 본 표제 화합물을 얻었다(570mg, 95%).1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 1.45(m, 1H), 1.94(m, 3H), 2.23(s, 3H), 2.45(m, 1H), 2.71(dt, 2H, J=1.2, 12.3Hz), 3.51(m, 2H), 3.76(m, 2H), 6.46(t, 1H, J=2.1Hz), 6.53(s, 1H), 6.58(s, 1H), 7.40(t, 1H, J=6.5Hz), 7.62(m, 2H) 및 7.97(dd, 1H, J=1.4, 7.9Hz). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 신나핀산 매트릭스) C19H22NO4SCl의 계산치:396.1(M+H). 실측치:396.4.
f) 2-클로로벤젠설폰산 3-[(1-아세트이미도일피페리딘-4-일)메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드
트리에틸아민(0.5㎖) 및 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드(247mg, 2.0mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10㎖)중 전 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[(피페리딘-4-일)메톡시]-5-메틸페닐 에스테르(396mg, 1,0mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드를 진공에서 제거하고 잔여분을 염화 메틸렌(200㎖)과 10% K2CO3(50㎖) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 10% K2CO3(2×50㎖)로 세척하고 K2CO3상에서 건조하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, HCl-메탄올(30㎖)를 첨가한 후 용액을 진공하에서 농축시켰다. 잔여분을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 백색 결정의 본 표제 화합물을 얻었다(405mg, 86%).1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 1.30(m, 2H), 1.82(d, 2H, J=7.0Hz), 2.05(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.29(s, 3H), 3.16(m, 2H), 3.77(d, 2H, J=3.0Hz), 3.92(d, 1H, J=6.5Hz), 4.17(d, 1H, J=6.5Hz), 6.46(d, 1H, J=2.5Hz), 6.49(s, 1H), 7.59(t, 1H, J=8.0Hz), 7.87(m, 2H), 7.95(d, 1H, J=8.0Hz), 8.77(br s, 1H) 및 9.35(br s, 1H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 신나핀산 매트릭스) C21H25N2O4SCl의 계산치:437.1(M+H). 실측치:436.8
실시예 2
3-(2-클로로벤질옥시)-5-메틸-1-[2-(1-아세트이미도일)피페라진-4-일]에톡시벤젠 디아세트산염
a) N-(3차-부톡시카르보닐)-1-(2-히드록시에틸)피페라진
1,4-디옥산(100㎖)중 1-(2-히드록시에틸)피페라진(5.20g, 40mmol) 및 트리에틸아민(6㎖, 43mmol) 용액에 디-3차-부틸 디카르보네이트(8.72g, 40mmol)을 서서히 첨가하였다. 실온에서 2시간동안 반응 혼합물을 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔여분을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트중 2% 메탄올)로 정제하여 본 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다(8.32g, 90%).1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 1.46(s, 9H), 2.46(t, 4H), 2.55(t, 2H), 2.75(br s, 1H), 3.44(t, 4H) 및 3.63(t, 2H).
b) 3-(2-클로로벤질옥시)-5-메틸페놀
질소대기하에서 20㎖의 무수 N,N-디메틸포름아미드중 오르시놀 일수화물 1.31g(9.22mmol)에 220mg(9.17mmol)의 NaH(100%)를 첨가하였다. 5분 후, 1.30㎖(10.0mmol)의 2-클로로벤질 브로마이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후 1N HCl로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)내로 추출하였다. 유기상을 물(4×100㎖) 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(디에틸 에테르/헥산(50:50 내지 100:0))로 정제하여 656mg의 유리질의 본 표제 화합물을 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.54(dd, 1H, J=3, 7Hz), 7.39(dd, 1H, J=3, 7Hz), 7.2-7.3(m, 2H), 6.41(s, 1H), 6.29-6.30(m, 2H), 5.29(s, 2H) 및 2.28(s, 3H).
c) 3-(2-클로로벤질옥시)-5-메틸-1-[2-[N-(3차-부톡시카르보닐)피페라진-4-일]]에톡시벤젠
3㎖의 테트라히드로푸란중 전단계에서 제조한 210mg(0.845mmol)의 3-(2-클로로벤질옥시)-5-메틸페놀, 본 실시예 단계 (a)에서 제조한 204mg(0.887mmol)의 N-(3차-부톡시카르보닐)-1-(2-히드록시에틸)피페라진, 287mg(1.10mmol)의 트리페닐포스핀 및 280㎕(2.5mmol)의 N-메틸모르폴린 용액에 160㎕(1.09mmol)의 N,N-디에틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조(MgSO4)시킨 후 플래쉬 크로마토그래피(염화 메틸렌/디에틸 에테르(8:1 내지 4:1))로 정제하여 270mg(59% 수율)의 본 표제 화합물을 껌으로 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.55(dd, 1H), 7.37-7.41(m, 1H), 7.22-7.3(m, 2H), 6.43(s, 1H), 6.37(d, 2H), 5.12(d, 2H), 4.08(t, 2H, J=6.7Hz), 3.45(t, 4H), 2.80(t, 2H, J=6Hz), 2.51(t, 4H) 및 1.46(s, 9H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 겐티스산 매트릭스) C25H33ClN2O4의 계산치:461.2(M+H). 실측치:460.9.
d) 3-(2-클로로벤질옥시)-5-메틸-1-[2-[피페라진-4-일]]에톡시벤젠 디히드로클로라이드
3㎖의 염화 메틸렌중 전단계에서 제조한 251mg(0.544mmol)의 3-(2-클로로벤질옥시)-5-메틸-1-[2-[N-(3차-부톡시카르보닐)피페라진-4-일]]에톡시벤젠과 디옥산중 500δ의 4N HCl 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 1㎖의 디옥산중 4N HCl을 추가로 첨가하였다. 15분을 더 교반한 후에, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성물을 여과시켜 수거하여 127mg의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 9.50(br s, 2H), 7.58-6.61(m, 1H), 7.51-7.57(m, 1H), 7.37-7.40(m, 2H), 6.53(s, 1H), 6.49(s, 3H), 5.12(s, 2H), 4.35(br s, 2H) 및 2.27(s, 3H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C20H25ClN2O2의 계산치:361.2(M+H). 실측치:360.9.
e) 3-(2-클로로벤질옥시)-5-메틸-1-[2-1-(아세트이미도일)피페라진-4-일]에톡시벤젠 디아세트산 염
260㎕의 N,N-디이소프로필에틸아민을 함유하는 1㎖의 N,N-디메틸포름아미드중 전단계에서 제조한 104mg(0.240mmol)의 3-(2-클로로벤질옥시)-5-메틸-1-2-[N-(3차-부톡시카르보닐)피페라진-4-일]]에톡시벤젠, 90mg(0.732mmol)의 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 용액을 상온에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여분을 1N 수산화 나트륨으로 급냉시키고, 염화 메틸렌으로 추출하고, 건조(K2CO3)시킨 후 농축시켰다. 잔여분을 1㎖의 염화 메틸렌에 용해시킨 후 500㎕의 빙초산으로 처리하였다. 이어서, 염화 메틸렌/빙초산/메탄올(53:13:34)을 전개 용액으로 사용하여 정제용 박층 크로마토그래피로 정제하여, 32.6mg의 표제 화합물을 무색 발포체로서 얻은 후 디에틸 에테르/염화 메틸렌/헥산으로부터 농축을 반복하였다.1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 9-9.0(br s, 2H), 7.50-7.60(m, 2H), 7.38-7.41(m, 2H), 6.48(s, 1H), 6.39(s, 2H), 5.11(s, 2H), 4.06(t, 2H), 3.53-3.56(m, 4H), 2.74(t, 2H), 2.60(t, 4H), 2.27(s, 3H), 2.24(s, 3H) 및 1.85(br s, 6H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C22H28ClN3O2의 계산치:402.2(M+H). 실측치:401.8.
실시예 3
N-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-N-[2-[[4-(1-아세트이미도일)아미노]부톡시]-4-메틸페닐]벤젠설폰아미드 디히드로클로라이드
a) 2-[(4-(3차-부톡시카르보닐아미노)부톡시]-4-메틸니트로벤젠
질소 대기하의 1.0㎖의 무수 테트라히드로푸란중 252mg(1.33mmol)의 4-(3차-부톡시카르보닐아미노)부탄올, 407mg(2.66mmol)의 4-메틸-2-니트로페놀 및 383mg(1.46mmol)의 트리페닐포스핀에 336㎕(1.46mmol)의 디에틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 황색 시럽으로 농축하였다. 10-12% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시킨 워터스 어소시에이츠 10g 실리카 셉-팩(Sep-Pak) SPE 칼럼상에서 크로마토그래피하여 422mg(98%)의 본 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.64(d, 1H, J=2.0Hz), 7.30(dd, 1H, J=8.5, 2.2Hz), 6.95(d, 1H, J=8.5Hz), 4.64(br s, 1H), 4.09(t, 2H, J=6.1Hz), 3.19(q, 2H, J=6.5Hz), 2.34(s, 3H), 1.86(m, 2H), 1.69(m, 2H) 및 1.44(s, 9H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 겐티스산 매트릭스) C16H24N2O5의 계산치:347.2(M+H). 실측치:347.3.
b) 2-[(4-(3차-부톡시카르보닐아미노)부톡시]-4-메틸아닐린
1.5㎖의 테트라히드로푸란중 전단계에서 제조한 390mg(1.20mmol)의 2-[(4-(3차-부톡시카르보닐아미노)부톡시]-4-메틸니트로벤젠 용액에 10% 탄소상 팔라듐 39mg을 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 수소기구 하에서 교반하였다. 혼합물을 3㎖의 테트라히드로푸란으로 세척하면서 여과시키고(셀리트) 농축시켜 339mg(96%)의 본 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 6.66(d, 1H, J=8.0Hz), 6.55(dd, 1H, J=2.0Hz), 6.49(d, 1H, J=8.0 Hz), 4.59(br s, 1H), 3.98(t, 2H, J=6.3Hz), 3.19(q, 2H, J=6.6Hz), 2.21(s, 3H), 1.82(m, 2H), 1.67(m, 2H), 1.57(br s, 2H) 및 1.44(s, 9H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 겐티스산 매트릭스) C16H26N2O3의 계산치:317.2(M+Na). 실측치:317.2.
c) N-[2-[4-(3차-부톡시카르보닐아미노)-부톡시]-4-메틸페닐]벤젠설폰아미드
3.0㎖의 디클로로메탄중 전단계에서 제조한 216mg(0.734mmol)의 2-[(4-(3차-부톡시카르보닐아미노)부톡시]-4-메틸아닐린 및 101㎕(0.918mmol)의 4-메틸모르폴린에 143㎕(0.807mmol)의 벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 이 용액을 45분 동안 교반하고 30㎖의 디클로로메탄으로 희석한 후 10% 구연산(2×30㎖), 포화된 NaHCO3(2×30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하였다. 용액을 건조(Na2SO4)시킨 후 연호박색 고체 342mg으로 농축시켰다. 0-4% 에틸 아세테이트-디클로로메탄의 구배 용출시키는 워터스 어소시에이츠 10g 실리카 셉-팩 SPE 칼럼상에서 크로마토그래피하여 282mg(88% 수율)의 본 표제 화합물을 백색 결정 고체로 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.72(m, 2H), 7.50(m, 1H), 7.40(m, 3H), 6.94(s, 1H), 6.83(dd, 1H, J=8.3, 21.Hz), 6.59(d, 1H, J=8.3Hz), 4.54(br s, 1H), 3.70(t, 2H, J=6.3 Hz), 3.19(q, 2H, J=6.5Hz), 2.27(s, 3H), 1.62(m, 2H), 1.48(m, 2H) 및 1.46(s, 9H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 겐티스산 매트릭스) C22H30N2O5S의 계산치:457.2(M+Na). 실측치:457.7.
d) N-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-N-[2-[4-(3차-부톡시카르보닐아미노)-부톡시]-4-메틸페닐]벤젠설폰아미드
1.5㎖의 무수 N,N-디메틸포름아미드중 전단계에서 제조한 82.2mg(0.189mmol)의 N-[2-[4-(3차-부톡시카르보닐아미노)부톡시]-4-메틸페닐]벤젠설폰아미드 용액에 78.3mg(0.567mmol)의 분말화된 무수 탄산 칼륨과 30mg(0.208mmol)의 N,N-디메틸아미노에틸 클로라이드 히드로클로라이드를 첨가하였다. 21시간 동안 50℃에서 교반한 후에, 혼합물을 10㎖의 에틸 아세테이트와 10㎖의 물 사이에서 분배시켰다. 유기상을 물(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨 후 농축시켜 무색 오일 93.7g을 얻었다. 50% 에틸 아세테이트-디클로로메탄으로 용출시키는 워터스 어소시에이츠 10g 실리카 셉-팩 SPE 칼럼상에서 크로마토그래피하여 소량의 미반응된 출발물질(7.4mg)을 얻은 후 이를 10% 메탄올-디클로로메탄으로 용출시켜 67.2mg(회수된 출발 물질의 77%)의 본 표제 화합물을 무색 수지로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.67(m, 2H), 7.53(m, 1H), 7.43(m, 2H), 7.11(d, 1H, J=2.0Hz), 7.06(dd, 1H, J=8.4, 1.7Hz), 6.66(dd, 1H, J=8.4Hz), 4.53(br s, 1H), 3.4-3.8(br m, 4H), 3.04(q, 2H, J=6.3Hz), 2.88(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.22(s. 6H), 1.46(s, 9H) 및 1.33(m, 4H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C26H39N3O5S의 계산치:506.3(M+H), 528.3(M+Na). 실측치:506.5, 528.8.
e) N-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-N-[2-[[4-(1-아세트이미도일)아미노]부톡시]-4-메틸페닐]벤젠설폰아미드 디히드로클로라이드
2.0㎖의 무수 디클로로메탄중 전단계에서 제조한 82.0mg(0.162mmol)의 N-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-N-[2-[4-(3차-부톡시카르보닐아미노)부톡시]-4-메틸페닐]벤젠설폰아미드 용액에 2.0㎖의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후에, 용액을 농축하고 진공(0.5토르/1시간)하에 두어 무색 오일을 얻었다. 0.75㎖의 무수 N,N-디메틸포름아미드중 잔여분을 30.0mg(0.243mmol)의 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 및 127㎕(0.729mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민으로 처리하고 혼합물을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 1N NaOH(10㎖)를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 10㎖의 염수-1N NaOH(9:1)로 세척하고 건조(Na2SO4)한 후 88mg의 연황색 수지로 농축시켰다. 1.0㎖의 무수 디클로로메탄중 상기 잔여분을 디옥산중 101㎕(0.405mmol)의 4M HCl로 처리하고 용액을 진공하에서 연황색 수지로 농축시켰다. 2.0㎖의 디클로로메탄으로 4회 이상 농축시키고 진공(0.5토르/3시간)하에 두어 77.0mg(91%)의 경질의 회백색 발포체를 얻었다. 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C23H34N4O3S의 계산치:447.2(M+H). 실측치:447.3.
실시예 4
N-벤질-N-[[[3-(1-아세트이미도일)피페리딘-4-일]메틸아미노]페닐]벤젠 설폰아미드
a) N-(3-니트로페닐)벤젠설폰아미드
150㎖의 무수 디에틸 에테르중 6.17g(44.7mmol)의 3-니트로아닐린 및 8.41㎖(48.2mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민에 5.14㎖(40.2mmol)의 벤젠설폰닐 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 질소하에 환류 가열하고, 냉각시킨 후 생성된 2상 혼합물을 스크래치(scratch)하여 불용성 오일을 결정화시켰다. 에테르 층을 버린 후에, 유도된 고체를 300㎖의 디클로로메탄중에 용해시키고 용액을 2N HCl(3×200㎖), 포화된 NaHCO3(200㎖), 염수(200㎖)로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 9.62g(86%)의 표제 화합물을 밝은 황갈색 고체로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.96(m, 2H), 7.86(m, 2H), 7.41-7.63(m, 5H) 및 7.30(br s, 1H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 겐티스산 매트릭스) C12H10N2O4S의 계산치:301.0(M+Na), 실측치:301.1.
b) N-벤질-N-(3-니트로페닐)벤젠설폰아미드
질소 대기하에서 15㎖의 무수 N,N-디메틸포름아미드중 전단계에서 제조한 6.00g(21.6mmol)의 N-(3-니트로페닐)벤젠설폰아미드에 4.48g(32.4mmol)의 분말화된 무수 탄산 칼륨 및 2.83㎖(23.8mmol)의 벤질 브로마이드를 첨가하였다. 3.5 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 200㎖의 에틸 아세테이트 및 250㎖의 물사이에 분배시켰다. 수성층을 50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 혼합 유기상을 1M K2CO3(2×100㎖)로 세척하였다. 헥산(50㎖)를 유기상에 첨가하고, 물(3×150㎖), 염수(100㎖)로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 농축하여 결정질의 황색 고체 8.2g을 얻었다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 7.45g(94%)의 본 표제 화합물을 크림색상의 결정으로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.06(d, 1H, J=7.4Hz), 7.76(s, 1H), 7.64-7.67(m,3H), 7.51-7.56(m, 2H), 7.38-7.46(m, 2H), 7.21(s, 5H) 및 4.77(s, 2H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 겐티스산 매트릭스) C19H16N2O4S의 계산치:369.1(M+H), 391.1(M+Na), 407.0(M+K), 실측치:368.8, 391.3, 407.4.
c) N-벤질-N-(3-아미노페닐)벤젠설폰아미드
60㎖의 메탄올:테트라히드로푸란(1:1)중 전단계에서 제조한 3.01g(8.17mmol)의 N-벤질-N-(3-니트로페닐)벤젠설폰아미드에 200mg의 10% 탄소상 팔라듐을 첨가하였다. 혼합물을 1.7시간 동안 수소기구 하에서 교반하면서, 추가의 200mg의 10% 탄소상 팔라듐을 첨가하고, 2.5시간 더 교반하였다. 여과(셀리트) 및 농축시켜 진한 녹색 수지를 얻었고, 이를 40㎖의 에틸 아세테이트-헥산(1:1)중에 용해시키고 재여과(셀리트)시킨 후 농축시켜 황색 고체 2.9g을 얻었다. 에틸 아세테이트-에테르로 재결정시켜 2.21g의(80%) 본 표제 화합물을 밝은 오렌지색 결정 분말로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.68-7.71(m, 2H), 7.56-7.62(m, 1H), 7.46-7.51(m, 2H), 7.18-7.2(m, 5H), 6.97(t, 1H, J=8.0Hz), 6.58(dd, 1H, J=8.0, 1.6Hz), 6.47(t, 1H, J=2.1 Hz), 6.32(dd, 1H, J=8.0, 1.3Hz) 및 4.70(s, 1H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 겐티스산 매트릭스) C19H18N2O2S의 계산치:339.1(M+H), 361.1(M+Na). 실측치:339.5, 361.5.
d) N-벤질-N-[[3-(N-3차-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)카르보닐아미노]페닐]벤젠설폰아미드
1.5㎖의 무수 N,N-디메틸포름아미드중 실시예 1의 단계(a)에서 제조한 149mg(0.650mmol)의 N-3차-부톡시카르보닐이소니페코트산 및 287mg(0.650mmol)의 카스트로 시약(벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, BOP)에 155㎕(0.887mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 질소하에서 5분 동안 혼합물을 교반하였다. 0.5㎖의 N,N-디메틸포름아미드중 전단계에서 제조한 200mg(0.591mmol)의 N-벤질-N-(3-아미노페닐)벤젠설폰아미드 용액을 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후에, 10㎖의 포화된 NaHCO3를 첨가하였다. 혼합물을 25㎖의 에틸 아세테이트와 25㎖의 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 10% 구연산(2×20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고 건조(Na2SO4)시켰다. 농축시켜 360mg의 황색 수지를 얻었으며, 이 수지는 워터스 어소시에이츠 10g 실리카 셉-팩 SPE 칼럼상에서 크로마토그래피하였다. 5-10% 에틸 아세테이트-디클로로메탄의 구배 용출로 268mg(82%)의 본 표제 화합물을 백색 발포체로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.56-7.66(m, 4H), 7.47(m, 2H), 7.09-7.22(m, 8H), 6.60(br d, 1H, J=8.0Hz), 4.70(s, 2H), 4.14(br s, 2H), 2.74(br t, 2H, J=12Hz), 2.24-2.34(m, 1H), 1.84(br s, 1H), 1.81(br s, 1H), 1.69(td, 2H, J=12.2, 4.1Hz) 및 1.44(s, 9H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 겐티스산 매트릭스) C30H35N3O5S의 계산치:450.6(M-BOC+2H). 실측치:450.3.
e) N-벤질-N-[[[3-(1-3차-부톡시카르보닐)피리딘-4-일]메틸아미노]페닐]벤젠설폰아미드
테트라히드로푸란중 404㎕(0.807mmol)의 2M 수소화붕소 리튬에 1.0㎖의 테트라히드로 푸란과 204㎕(1.61mmol)의 클로로트리메틸실란을 차례로 첨가하였다. 4분 동안 교반한 후에, 2.0㎖의 테트라히드로푸란중 전단계에서 제조한 148mg(0.269mmol)의 N-벤질-N-[[3-(1-3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일카르보닐아미노]페닐]벤젠설폰아미드를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 질소하에 50℃에서 가열하였다. 반응물을 0.16㎖의 MeOH로 급냉시킨 후 1.0㎖의 2N NaOH를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 후 에틸 아세테이트(2×10㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)한 후 농축하여 150mg의 연황색 수지를 얻었다. 5% 에틸 아세테이트-디클로로메탄으로 용출시키는 워터스 어소시에이츠 10g 실리카 셉-팩 SPE 칼럼상에서 크로마토그래피하여 무색 수지의 본 표제 화합물 143mg(99%)을 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.70-7.74(m, 2H), 7.59(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.22(m, 5H), 6.95(t, 1H, J=8.0Hz), 6.40(dd, 1H, J=8.1, 2.2Hz), 6.25(t, 1H, J=2.1Hz), 6.17(dd, 1H, J=7.2, 1.8Hz), 4.70(s, 2H), 4.11(br s, 2H), 3.66(br s, 1H), 2.85(br s, 2H), 2.66(t, 2H, J=13.3Hz), 1.65(d, 2H, J=13.3Hz), 1.47(s, 9H) 및 1.09(m, 2H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 겐티스산 매트릭스) C30H37N3O4S의 계산치:435.6(M-BOC+H). 실측치:435.6.
f) N-벤질-N-[[[3-(1-아세트이미도일)피페리딘-4-일]메틸아미노]페닐]-벤젠설폰아미드
3.0㎖의 무수 디클로로메탄중 전단계에서 제조한 140mg(0.261mmol)의 N-벤질-N-[[[3-(1-3차-부톡시카르보닐)피리딘-4-일]메틸아미노]페닐]벤젠설폰아미드에 0.75㎖의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 15 동안 교반한 후에, 용액을 농축시키고 진공(0.1토르/1시간)에 두어 무색 수지를 얻었다. 1.0㎖의 무수 N,N-디메틸포름아미드중 잔여분을 64.5mg(0.522mmol)의 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 및 182㎕(1.04mmol)의 N,N-디이소프로필아민으로 처리하고 혼합물을 48시간동안 교반하였다. 64.5㎖(0.522mmol)의 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 및 91.0㎕(1.04mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 더 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물에 20㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고 0.1N NaOH(2×20㎖)로 용액을 세척하였다. 합한 수성층을 에틸 아세테이트(4×10㎖)로 추출하고 5개의 합한 유기층을 25㎖의 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)한 후 농축시켜 91.4mg의 연황색 수지를 얻었다. 이 물질을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 3개와 메탄올-에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 2개를 얻어 재결정화시켜 54.8mg(44%)의 본 표제 화합물을 크림색 분말로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.65-7.72(m, 3H), 7.54-7.58(m, 2H), 7.18-7.24(m, 5H), 6.90(t, 1H, J=8.1Hz), 6.46(dd, 1H, J=8.2, 2.0Hz), 6.25(t, 1H, J=2.1Hz), 6.13(d, 1H, J=7.8Hz), 4.73(s, 2H), 4.02(m, 2H), 3.05-3.25(m, 2H), 2.88(d, 2H, J=6.2Hz), 2.31(s, 3H), 1.89(m, 3H) 및 1.30(m, 2H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C27H32N4O2S의 계산치:477.2(M+H). 실측치:477.2.
실시예 5
3-클로로벤젠설폰산 3-[[(1-아세트이미도일)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드
a) 3-클로로벤젠설폰산 3-히드록시-5-메틸페닐 에스테르
오르시놀 일수화물(1.42g, 10mmol) 및 3-클로로벤젠설포닐 클로라이드(2.43g, 11mmol)을 포화된 NaHCO3(30㎖) 및 디에틸에테르(30㎖)중에 혼합시켰다. 2상 혼합물을 실온에서 2일 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물에 물 50㎖를 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 이어서, 유기상을 염수(2×50㎖)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 진공하에서 제거한 후에 잔여분을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌 중 2% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 액체의 본 표제 화합물을 얻었다(2.08g, 69%).1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 2.24(s, 3H), 5.32(s, 1H), 6.33(t, 1H, J=2.2Hz), 6.40(s, 1H), 6.57(s, 1H), 7.48(t, 1H, J=8.0Hz), 7.65(m, 1H), 7.73(m, 1H) 및 7.86(t, 1H, J=1.8Hz).
b) 3-클로로벤젠설폰산 3-[[N-(3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르
디에틸 아조디카르복실레이트(349mg, 2.0mmol)을 0℃에서 테트라히드로푸란(20㎖)중 전단계에서 제조한 3-클로로벤젠설폰산 3-히드록시-5-메틸페닐 에스테르(600mg, 2.0mmol), 실시예 1의 단계(b)에서 제조한 N-3차 부톡시카르보닐-4-피페리딘메탄올(430mg, 2.0mmol) 및 트리페닐포스핀(525mg, 2.0mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 급냉시키고 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 유기상을 포화된 NaHCO3(2×50㎖), 염수(2×50㎖)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 진공하에서 제거한 후에 잔여분을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(1:3 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 액체의 본 표제 화합물을 얻었다(800mg, 81%).1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 1.24(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.75(m, 2H), 1.90(m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.73(t, 2H, J=12.5Hz), 3.68(d, 2H, J=3.1Hz), 4.13(m, 2H), 6.34(t, 1H, J=2.2Hz), 6.39(s, 1H), 6.61(s, 1H), 7.49(t, 1H, J=7.8Hz), 7.63(d, 1H, J=0.7Hz), 7.75(d, 1H, J=3.9Hz) 및 7.86(t, 1H, J=1.8Hz).
c) 3-클로로벤젠설폰산 3-[[(1-아세트이미도일)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드
전단계에서 제조한 3-클로로벤젠설폰산 3-[[N-(3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르(496mg, 1.0mmol)을 1.4-디옥산(15㎖)중 4N HCl과 함께 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여분을 수회 염화 메틸렌과 동시 증발시켜 아민 히드로클로라이드 염을 얻었다. 이어서, 아민 히드로클로라이드 염을 N,N-디메틸포름아미드(10㎖)중 트리에틸아민(1.0㎖) 및 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드(247mg, 2.0mmol)로 처리하고, 밤새 실온에서 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드를 진공에서 제거하였다. 잔여분을 염화 메틸렌(200㎖)과 10% K2CO3(50㎖) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 10% K2CO3(2×50㎖)로 세척하고 K2CO3상에서 건조하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여분을 HCl-메탄올(30㎖)로 처리한 후 진공하에서 농축시켰다. 이어서, 잔여분을 크로마토그래피(염화 메틸렌중 15% 메탄올)로 정제하고 결정화(메탄올-에틸 아세테이트)시켜 백색 결정의 본 표제 화합물을 얻었다(275mg, 58%).1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 1.34(m, 2H), 1.84(d, 2H, J=7Hz), 2.06(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.28(s, 3H), 3.16(m, 2H), 3.78(d, 2H, J=3.1Hz), 3.93(d, 1H, J=6.5Hz), 4.12(d, 1H, J=6.5Hz), 6.43(t, 1H, J=2.1Hz), 6.49(s, 1H), 6.77(s, 1H), 7.72(t, 1H, J=7.5Hz), 7.85(t, 1H, J=1.4Hz), 7.92(m, 2H), 8.67(br s, 1H) 및 9.24(br s, 1H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 신나핀산 매트릭스) C21H25N2O4SCl의 계산치:437.1(M+H). 실측치:436.8
실시예 6
2-클로로벤젠설폰산 3-[(3-아미디노페닐)메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드
a) 2-클로로벤젠설폰산 3-[(3-시아노페닐)메톡시]-5-메틸페닐 에스테르
디에틸 아조디카르복실레이트(349mg, 2.0mmol)을 0℃에서 테트라히드로푸란(20㎖)중 실시예 1의 단계(c)에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시-5-메틸페닐 에스테르(900mg, 3.0mmol), 3-시아노벤질 알코올(400mg, 3.0mmol, 윤 등, J. Org. Chem. 38:2786-2792 (1973)) 및 트리페닐포스핀(525mg, 2.0mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 급냉시키고 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 유기상을 포화된 NaHCO3(2×50㎖), 염수(2×50㎖)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 진공하에서 제거한 후에 잔여분을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(2:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고체의 본 표제 화합물을 얻었다(1.10g, 89%).1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 2.26(s, 3H), 4.99(s, 2H), 6.55(t, 1H, J=2.3Hz), 6.60(t, 1H, J=0.7Hz), 6.67(t, 1H, J=0.7Hz), 7.39(m, 1H), 7.50(t, 1H, J=7.7Hz), 7.61(m, 5H) 및 7.96(d, 1H, J=1.3Hz).
b) 2-클로로벤젠설폰산 3-[(3-아미디노페닐)메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드
염화 메틸렌(10㎖)중 전단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[(3-시아노페닐)메톡시]-5-메틸페닐 에스테르(207mg, 0.5mmol) 용액에 0℃에서 에탄올중 37% HCl(10㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 3일 동안 0℃에서 정치시켰다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔여분을 수회 염화 메틸렌과 동시 증발시켰다. 잔여분을 에탄올(10㎖)에 용해시키고 탄산 암모늄(192mg, 2.0mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 염화 메틸렌(150㎖)을 혼합물에 첨가하였다. 염화 메틸렌 용액을 10% K2CO3(2×50㎖)로 세척하고 K2CO3상에서 건조하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 메탄올중 HCl(30㎖)을 첨가한 후 용액을 진공하에서 다시 제거하였다. 잔여분을 플래쉬 크로마토그래피(염화 메틸렌중 10% 메탄올)로 정제하여 백색 고체의 본 표제 화합물을 얻었다(112mg, 48%).1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 2.23(s, 3H), 5.11(s, 2H), 6.54(s, 1H), 6.56(s, 1H), 6.88(s, 1H), 7.58(t, 1H, J=6.5Hz), 7.61(t, 1H, J=12.2Hz), 7.66(d, 1H, J=3.9Hz), 7.73-7.95(m, 5H) 및 9.40(br s, 4H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 신나핀산 매트릭스) C21H19N2O4SCl의 계산치:431.1(M+H),453.1(M+Na). 실측치:431.0, 452.9.
실시예 7
2-클로로벤젠설폰산 3-[[3-(N-히드록시)아미디노페닐]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드
염화 메틸렌(10㎖)중 실시예 6의 단계(a)에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[(3-시아노페닐)메톡시]-5-메틸페닐 에스테르(207mg, 0.5mmol) 용액에 0℃에서 에탄올중 37% HCl(10㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 3일 동안 0℃에서 정치시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔여분을 수회 염화 메틸렌과 동시 증발시켰다. 잔여분을 에탄올(10㎖)에 용해시킨 후 히드록실아민 히드로클로라이드(140mg, 2.0mmol) 및 Na2CO3(106mg, 1.0mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 염화 메틸렌(150㎖)을 혼합물에 첨가하고, 10% K2CO3(2×50㎖)로 세척하고 K2CO3상에서 건조하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 메탄올중 HCl(30㎖)을 첨가하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔여분을 플래쉬 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/염화 메틸렌)로 정제하하여 백색 발포체의 본 표제 화합물을 얻었다(95mg, 39%).1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 2.25(s, 3H), 4.89(br s, 1H), 4.98(d, 2H, J=10.7Hz), 5.58(br s, 1H), 6.15(br s, 1H), 7.33-7.64(m, 6H), 7.76-7.83(m, 1H) 및 7.92(d, 1H, J=4.0Hz). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 신나핀산 매트릭스) C21H19N2O5SCl의 계산치:447.1(M+H),469.1(M+Na). 실측치:447.1, 469.2.
실시예 8
2,3-디클로로벤젠설폰산 3-[[(1-아세트이미도일)피페리딘-4-일]-메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드
a) 2,3-디클로로벤젠설폰산 3-히드록시-5-메틸페닐 에스테르
포화된 NaHCO3(20㎖) 및 디에틸에테르(20㎖)중 오르시놀 일수화물(0.71g, 5.0mmol) 및 2,3-디클로로벤젠설포닐 클로라이드(1.23g, 5.0mmol)의 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50㎖)로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(2×50㎖)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 진공하에서 증발시킨 후에 잔여분을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌 내지 염화메틸렌중 2% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 오일의 본 표제 화합물을 얻었다(0.89g, 55%).1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 2.24(s, 3H), 5.23(s, 1H), 6.43(t, 1H, J=2.2Hz), 6.54(d, 2H, J=1.1Hz), 7.34(t, 1H, J=8.1Hz), 7.75(dd, 1H, J=0.8, 4.0Hz) 및 7.91(dd, 1H, J=0.8, 4.0Hz).
b) 2,3-디클로로벤젠설폰산 3-[[N-(3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르
디에틸 아조디카르복실레이트(349mg, 2.0mmol)를 0℃에서 테트로히드로푸란(20㎖)중 전단계에서 제조한 2,3-디클로로벤젠설폰산 3-히드록시-5-메틸페닐 에스테르(644mg, 2.0mmol), 실시예 1의 단계(b)에서 제조한 N-3차 부톡시카르보닐-4-피페리딘메탄올(430mg, 2.0mmol) 및 트리페닐포스핀(525mg, 2.0mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 급냉시키고 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 유기상을 포화된 NaHCO3(2×50㎖), 염수(2×50㎖)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 진공하에서 제거한 후에 잔여분을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(1:3 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 시럽의 본 표제 화합물을 얻었다(930mg, 88%).1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 1.26(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.75(m, 2H), 1.90(m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.73(t, 2H, J=2.0Hz), 3.68(d, 2H, J=3.2Hz), 4.13(m, 2H), 6.47(d, 1H, J=1.1Hz), 6.53(d, 1H, J=0.4Hz), 6.59(s, 1H), 7.34(t, 1H, J=8.2Hz), 7.75(m, 1H) 및 7.92(m, 1H).
c) 2,3-디클로로벤젠설포닐산 3-[[(1-아세트이미도일)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드
전단계에서 제조한 2,3-디클로로벤젠설폰산 3-[[N-(3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르(530mg, 1.0mmol)를 2시간 동안 실온에서 1,4-디옥산(10㎖)중 4N HCl과 함께 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔여분을 수회 염화 메틸렌과 동시 증발시켜 아민 HCl염을 얻었다. 트리에틸아민(0.5㎖) 및 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드(247mg, 2.0mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10㎖)중 상기 아민 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드를 진공하에서 제거하고 잔여분을 염화 메틸렌(200㎖) 및 10% K2CO3(50㎖)사이에서 분배시켰다. 유기상을 10% K2CO3(2×50㎖)로 세척하고 K2CO3상에서 건조하였다. 용매를 진공하에서 제거한 후, HCl-메탄올(30㎖)을 첨가하고 용액을 농축시켰다. 이어서, 메탄올-에틸 아세테이트로부터 잔여분을 결정화하여 백색 결정의 본 표제 화합물을 얻었다(420mg, 83%).1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 1.34(m, 2H), 1.84(d, 1H, J=8.6), 2.04(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.29(s, 3H), 3.16(m, 2H), 3.78(d, 2H, J=3.2Hz), 3.92(d, 1H, J=7.0Hz), 4.15(d, 1H, J=7.0Hz), 6.46(t, 1H, J=2.2Hz), 6.52(s, 1H), 6.77(s, 1H), 7.62(t, 1H, J=8.1Hz), 7.96(d, 1H, J=4.0Hz), 8.14(d, 1H, J=4.0Hz), 8.74(br s, 1H) 및 9.32(br s, 1H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 신나핀산 매트릭스) C21H24N2O4SCl2의 계산치:471.1(M+H). 실측치:471.1.
실시예 9
2-클로로-N-[[3-[(1-아세트이미도일)피페리딘-4-일]메톡시]-5-트리플루오로메틸페닐]벤젠설폰아미드 히드로클로라이드
a) 3-(트리플루오로메틸)-5-니트로페닐
3-메톡시-5-니트로벤조트리플루오라이드(5g, 23mmol)을 무수 염화 메틸렌(100㎖)에 용해시키고 질소 대기하에서 -80℃로 냉각시켰다. 이 용액에 적하 깔대기를 통하여 염화 메틸렌(68㎖, 68mmol)중 1M의 BBr3용액을 첨가하였다. 이 용액을 실온으로 가온하고 3일 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 서서히 첨가하고 과량의 BBr3를 급냉시키기 위해서 충분히 혼합하였다. 이 혼합물에 에테르(500㎖)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 2N NaOH(240㎖)로 추출하였다. 알카리 추출물을 묽은 HCl로 중화시키고 디에틸 에테르(3×300㎖)로 추출하였다. 에테르 추출물을 혼합하고, 포화된 NaCl로 세척한 후 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 디에틸 에테르를 증발시켜 황갈색 오일을 수득하고, 이를 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 1.6g(34%)의 황색 고체를 얻었다.1H-NMR(CDCl3/CD3OD; 300 MHz)δ 7.38-7.40(m, 1H), 7.82(t, 1H, J=2.2Hz) 및 7.95-7.96(m, 1H).
b) 3-[[1-(3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-니트로벤조트리플로라이드
실시예 1의 단계(d)와 유사한 방식으로 전단계에서 제조한 3-(트리플루오로메틸)-5-니트로페놀(1.47g, 7.1mmol)을 처리하여 본 표제 화합물을 합성하여 2.17g(76%)의 오일을 얻었다.1H-NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 1.24-1.38(m, 2H), 1.48(s, 9H), 1.82-1.87(m, 2H), 1.96-2.10(m,1H), 2.73-2.81(m, 2H), 3.93(d, 2H, J=6.3Hz), 4.09-4.21(m, 2H), 7.45-7.46(m, 1H), 7.89(t, 1H, J=2.2Hz) 및 8.07-8.08(m, 1H).
c) 2-클로로-N-[[3-[(1-3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-트리플루오로메틸페닐]벤젠설폰아미드
전단계에서 제조한 3-[(피페리딘-4-일)메톡시]-5-니트로벤조트리플로라이드(200㎖중 2.17g) 및 10% Pd/C(300mg)의 메탄올 용액을 20시간 동안 수소 대기하에서 교반하였다. 촉매를 여과시켜 제거하고 메탄올을 증발시켜 백색 발포체를 얻었다. 이 발포체를 고 진공에서 밤새 건조시키고 무수 염화 메틸렌(10㎖)에 용해시켰다. 염화 메틸렌 용액을 질소 대기하의 얼음 배스에서 냉각시키고 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드(1.17g, 5.50mmol) 및 N-메틸모르폴린(6.05mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 2일 동안 교반하고, 이 때 N-메틸모르폴린(200㎕)을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 염화 메틸렌 용액을 또 다른 50㎖의 염화 메틸렌으로 희석하고 10% 구연산 및 포화 NaHCO3로 추출하였다. 유기층을 분리하고 포화된 NaCl로 세척하고 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 염화 메틸렌을 증발시켜 오일을 얻었으며, 이 오일을 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피하여 2.4g(80%)의 백색 고체를 얻었다.1H-NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 1.17-1.31(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.75-1.80(m, 2H), 1.83-1.98(m,1H), 2.69-2.78(m, 2H), 3.74(d, 1H, J=6.2Hz), 4.09-4.16(m, 2H), 6.81(br s, 1H), 6.87-6.89(m, 1H), 6.90(br s, 1H), 7.34-7.43(m, 2H), 7.50-7.54(m, 2H) 및 8.05-8.08(m, 1H).
d) 2-클로로-N-[[3-[피페리딘-4-일]메톡시]-5-트리플루오로메틸페닐]벤젠설폰아미드 트리플루오로아세테이트
2-클로로-N-[[3-[(1-3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-트리플루오로메틸페닐]벤젠설폰아미드(0.33g, 0.64mmol)을 상온에서 0.5시간 동안 염화 메틸렌(5㎖)중 25% 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시켜 건조시키고 아세토니트릴로 공비시켰다(3회). 잔여분을 헥산(2회) 및 디에틸 에테르로 분쇄한 후 고 진공하에 밤새 두었다. 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 겐티스산 매트릭스) C19H20N2O3SClF3의 계산치:449.1(M+H). 실측치:449.8.
e) 2-클로로-N-[[3-[(1-아세트이미도일)피페리딘-4-일]메톡시]-5-트리플루오로메틸페닐]벤젠설폰아미드 히드로클로라이드
전단계 (d)의 2-클로로-N-[[3-[피페리딘-4-일]메톡시]-5-트리플루오로메틸페닐]벤젠설폰아미드 트리플루오로아세테이트를 N,N-디메틸포름아미드(10㎖)중에 용해시키고 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드(0.16g, 1.28mmol) 및 트리에틸아민(0.27㎖, 1.92mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여(운점) 결정화를 개시하였다. 고체 침전물을 여과시켜 수거하고 물로 세척하였다. 고체를 고 진공에서 밤새 건조하여 0.218g의 표제 화합물을 얻었다.1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 1.33(m, 2H), 1.84(d, 3H), 2.04-2.12(m, 1H), 2.26(s, 3H), 3.10-3.33(m, 2H), 3.74(d, 2H), 3.91-4.02(m, 2H), 6.32(br s, 1H), 6.57(s, 1H), 6.67(br s, 1H), 7.28-7.42(m, 3H), 7.93(dd, 1H), 8.48(br s, 1H) 및 9.04(br s, 1H).
실시예 10
2-클로로-N-(5-카르복시펜틸)-N-[[3-[(1-아세트이미도일)피페리딘-4-일]메톡시-5-트리플루오로페닐]벤젠설폰아미드
a) 2-클로로-N-(5-에톡시카르보닐펜틸)-N-[[3-[(1-3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-트리플루오로메틸페닐]베넨설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드(10㎖)중 2-클로로-N-[[3-[(1-3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-트리플루오로메틸페닐]벤젠설폰아미드(0.6g, 1.1mmol) 용액을 탄산 칼륨(0.15g, 1.1mmol) 및 에틸 6-브로모헥사노에이트(0.20㎖, 1.1mmol)로 처리하였다. 반응물을 2일 동안 50℃∼60℃에서 가온시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 5% 염산으로 중화시킨 후 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 무수 상태로 증발시켰다. 잔여분을 10g 셉-팩 칼럼(워터 어소시에이츠사)과 20% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 고체상 추출로 정제하여 0.70g(92% 수율)을 얻었다.1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 1.26-1.43 (m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.45-1.96(m, 9H), 2.24(t, 2H), 2.72(br t, 2H), 3.73-3.81(m, 4H), 4.05-4.16(m, 4H), 6.89(br s, 1H), 6.96(m, 2H), 7.24(dt, 1H), 7.40-7.50(m, 2H) 및 7.81(dd, 1H).
b) 2-클로로-N-(5-카르복시펜틸)-N-[[3-[(1-3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-트리플루오로메틸페닐]벤젠설폰아미드
전단계에서 제조한 2-클로로-N-(5-에톡시카르보닐펜틸)-N-[[3-[(1-3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-트리플루오로메틸페닐]벤젠설폰아미드 용액(0.70g, 1mmol)을 4:1 디옥산/물 혼합물(12㎖)에 용해시키고 수산화 리튬 일수화물(0.042g, 1mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2일 동안 교반한 후 50℃에서 밤새 가온하였다. 추가의 0.042g의 수산화 리튬 일수화물을 첨가하고 온도를 5시간 동안 50℃로 유지하였다. 반응 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출하였다. 수성층을 5% 염산으로 산성화시키고 염화 메틸렌으로 추출하였다. 합한 염화 메틸렌 추출물을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨 후 무수상태로 증발시켜 0.68g(정량)의 표제 화합물을 얻었다.1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 1.20-2.00(m, 20H), 2.32(t, 2H), 2.75(br t, 2H), 3.76-3.84(m, 4H), 4.16(m, 2H), 6.92(br s, 1H), 6.99(m, 2H), 7.28(dt, 1H), 7.44(dd, 1H), 7.49(dd, 1H) 및 7.84(dd, 1H).
c) 2-클로로-N-(5-카르복시펜틸)-N-[[3-[(1-아세트이미도일)피페리딘-4-일]메톡시]-5-트리플루오로메틸페닐]벤젠설폰아미드
염화 메틸렌(15㎖)중 25% 트리플루오로아세트산중 전단계에서 제조한 2-클로로-N-(5-카르복시펜틸)-N-[[3-[(1-3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-트리플루오로메틸페닐]벤젠설폰아미드(0.68g, 1mmol) 용액을 상온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수상태로 증발시키고 아세트니트릴로 공비시키고(3회), 헥산(2회) 및 2:1 헥산/디에틸 에테르(2회)로 분쇄하였다. 잔여분을 고 진공하에 두어 0.6g의 2-클로로-N-(5-카르복시펜틸)-N-[[3-[피페리딘-4-일]메톡시]-5-트리플루오로메틸페닐]벤젠설폰아미드 트리플루오로아세테이트를 얻었다.
2-클로로-N-(5-카르복시펜틸)-N-[[3-[피페리딘-4-일]메톡시]-5-트리플루오로메틸페닐]벤젠설폰아미드 트리플루오로아세테이트(0.3g, 0.5mmol) 용액을 상온에서 트리에틸아민(0.21㎖, 1.5mmol) 및 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드(0.13g, 1mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여 오일성 껌을 형성하였다. 수성층을 버리고 오일성 껌을 소량의 메탄올로 처리하고 물로 희석하여 결정화 반응을 개시하였다. 고체를 여과시켜 수거하고, 물로 세척하고, 고 진공에서 건조하여 7.4mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.1H-NMR(CDCl3/TFA, 300 MHz) δ 1.26-2.44(m, 16H), 2.9-3.4(m, 2H), 3.62-4.55(m, 6H), 6.90(d, 1H), 7.04-7.08(m, 2H), 7.33(dt, 1H), 7.55(m, 2H) 및 7.84(d, 1H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C27H33N3O5SClF3의 계산치:604.2(M+H). 실측치:604.3.
실시예 11
1-(5-(N,N-디메틸아미노)나프탈렌설폰산 3-[[(1-아세트이미도일)피페리딘-3일]메톡시]-5-메톡시페닐 에스테르 히드로클로라이드
a) 1-(5-(N,N-디메틸아미노)나프탈렌설폰산 3-히드록시-5-메톡시페닐 에스테르
1.08g(7.78mmol)의 5-메톡시레조르시놀, 2.10g(7.78mmol)의 단실 클로라이드, 30㎖의 디에틸에테르 및 30㎖의 포화된 중탄산 나트륨의 2상 용액을 상온에서 밤새 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 pH7 완충액으로 급냉시키고, 디에틸 에테르로 추출하고, 건조(MgSO4)하고 플래쉬 크로마토그래피(1-2% 에테르/염화 메틸렌)로 정제하여 605.5mg(21% 수율)의 본 표제 화합물을 밝은 황색 분말로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.59(d, 1H, J=8.5Hz), 8.43(d, 1H, J=8Hz), 8.12(dd, 1H, J=1, 7Hz), 7.66(dd, 1H, J=8, 8.5Hz), 7.46(dd, 1H, J=7.4, 8.5Hz), 7.25(d, 1H, J=7.5Hz), 6.20(t, 1H, J=2.2Hz), 6.04(t, J=2.2Hz), 6.01(t, 1H, J=2.2Hz), 5.62(br s, 1H), 3.55(s, 3H) 및 2.99(s, 6H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C19H19NO5S의 계산치:374.1(M+H), 396.1(M+Na). 실측치:373.7, 395.7.
b) N-(3차-부톡시카르보닐)-3-피페리딘메탄올
1,4-디옥산(100㎖)중 3-피페리딘메탄올(4.60g, 40mmol) 및 트리에틸아민(6㎖)의 용액에 디-3차-부틸 디카르보네이트(8.72g, 40mmol)를 서서히 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 용매를 진공하에서 제거하고 잔여분을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(2:1 헥산/에틸 아세테이트)하여 본 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(7.81g, 91%).1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.39(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.60-1.81(m, 3H), 1.94(br s, 1H), 2.98-3.08(m, 2H), 3.51(d, 2H) 및 3.66-3.77(m, 2H).
c) 1-(5-(N,N-디메틸아미노)나프탈렌설폰산 3-[[N-(3차-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일]메톡시]-5-메톡시페닐 에스테르
전단계에서 제조한 275mg(0.347mmol)의 N-(3차-부톡시카르보닐)-3-피페리딘메탄올, 358mg(1.36mmol)의 트리페닐포스핀 및 350㎕(3.18mmol)의 N-메틸모르폴린을 함유하는 테트라히드로푸란(10㎖)중 이 실시예의 단계 (a)에서 제조한 1-(5-(N,N-디메틸아미노)나프탈렌설폰산 3-히드록시-5-메톡시페닐 에스테르 379mg(1.05mmol) 용액에 215㎕(1.36mmol)의 디에틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, pH 7 완충액으로 급냉시키고, 디에틸 에테르로 추출하고, 건조(MgSO4)한 후 진공에서 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 245.7mg(38% 수율)의 표제 화합물을 황색 발포체로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.60(d,1H, J=8.6Hz), 8.45(d, 1H, J=8.7Hz), 8.13(dd, 1H, J=1.2, 7.3Hz), 7.67(dd, 1H), 7.47(dd, 1H, J=7.4, 8.5Hz), 7.24(1H, J=8.5Hz), 6.24(t, 1H, J=2.2Hz), 6.10(t, 1H, J=1.9Hz), 5.99(t, 1H, J=2.1Hz), 3.88(br d, 2H), 3.55(s, 3H), 2.90(s, 6H), 1.58(s, 3H) 및 1.44(s, 9H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C39H38N2O7S의 계산치:593.2(M+Na). 실측치:593.0.
d) 1-(5-(N,N-디메틸아미노)나프탈렌설폰산 3-[(피페리딘-3-일)메톡시]-5-메톡시페닐 에스테르 히드로클로라이드
염화 메틸렌(1㎖)중 전단계에서 제조한 1-(5-(N,N-디메틸아미노)나프탈렌설폰산 3-[[N-(3차-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일]메톡시]-5-메톡시페닐 에스테르 245mg에 디옥산 중 500㎕의 4N HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 디옥산중 1㎖의 4N HCl로 처리하고 1시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르/메탄올/헥산으로 반복적으로 농축시켜 237.7mg의 본 표제 화합물을 경화된 발포체로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19(d, 1H), 9.03(q, 1H), 8.72(d, 1H, J=8.5Hz), 8.35(d, 1H, J=8.6Hz), 8.17(dd, 1H, J=1.1, 7.3Hz), 7.84(t, 1H, J=7.9Hz), 7.69(dd, 1H, J=7.6, 8.5Hz), 7.51(1, H, J=7.7Hz), 6.41(t, 1H, J=2.2Hz), 6.08(t, 1H, J=2.1Hz), 5.92(t, 1H, J=2.1Hz), 3.57-3.76(m, 2H), 3.53(s, 3H), 3.2-3.23(m, 2H), 2.94(s, 6H), 2.58-2.8(m, 2H), 2.14(br s, 1H), 1.62-1.80(m, 2H), 1.17-1.3(m, 1H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C25H30N2O5S의 계산치:471.2(M+H), 493.2(M+Na). 실측치:470.9, 492.9.
e) 1-(5-(N,N-디메틸아미노)나프탈렌설폰산 3-[[1-아세트이미도일)피페리딘-3-일]메톡시]-5-메톡시페닐 에스테르 히드로클로라이드
380㎕(3.42mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 함유하는 2㎖의 N,N-디메틸포름아미드중 전단계에서 제조한 204.7mg의 1-(5-(N,N-디메틸아미노)나프탈렌설폰산 3-[(피페리딘-3-일)메톡시]-5-메톡시페닐 에스테르 히드로클로라이드 용액에 190mg(1.54mmol)의 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2일간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔여분을 2N 수산화 나트륨으로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출하고, 건조(K2CO3)하고, 진공에서 농축시켰다. 잔여분을 염화 메틸렌(1㎖)에 용해시키고, 500㎕의 빙초산으로 처리한 후 플래쉬 크로마토그래피(염화 메틸렌/메탄올/빙초산(92.6:6.5:0.9))하여 생성물의 아세트산 염을 껌으로서 얻었다. 이 껌을 염화 메틸렌에 용해시키고 1N 수산화 나트륨으로 처리하였다. 유기상을 건조(K2CO3)시키고 진공에서 농축시켰다. 잔여분을 염화 메틸렌에 용해시키고, 디옥산중 1㎖의 4N HCl로 처리하고, 디에틸 에테르/염화 메틸렌/헥산으로 반복하여 농축시켜 177mg의 본 표제 화합물을 연황색 분말로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 및 9.33(br s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.71(d, 1H, J=7.8Hz), 8.34(d, 1H, J=8.6Hz), 8.14-8.18(m, 2H), 7.84(t, 1H, J=7.8Hz), 7.69(dt, 1H, J=1.1, 8.8Hz), 7.49(d, 1H, J=7.6Hz), 6.45 및 6.42(t, 1H), 6.16 및 6.10(t, 1H), 5.92 및 5.89(t, 1H), 3.53(s, 3H), 2.92(t, 6H), 2.28 및 2.22(s, 3H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C27H33N3O5S의 계산치:512.2(M+H). 실측치:511.5.
실시예 12
2-클로로벤젠설폰산 1-[[(1-아세트이미도일)피페리딘-4-일]메톡시]나프탈렌-3-일 에스테르 아세트산 염
a) 2-클로로벤젠설폰산 1-히드록시나프탈렌-3-일 에스테르
0℃에서 1.5㎖의 2,6-루티딘을 함유하는 테트라히드로푸란(20㎖)중 1.0g(6.24mmol)의 1,3-나프탈렌디올에 1.35g(6.40mmol)의 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반하고, 3N 염산으로 급냉시키고, 염화 메틸렌으로 추출한 후 건조(MgSO4)시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(2% 에틸 아세테이트/ 염화 메틸렌)으로 정제하여 277mg(13% 수율)의 본 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 10.75(s, 1H), 8.06(d, 1H, J=1.7Hz), 7.78-7.95(m, 4H), 7.43-7.57(m, 3H), 7.11(d, 1H, J=2Hz) 및 6.63(d, 1H, J=2Hz).
b) 2-클로로벤젠설폰산 1-[[1-N-(3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]나프탈렌-3-일 에스테르
2㎖의 테트라히드로푸란중 전단계에서 제조한 277mg(0.881mmol)의 2-클로로벤젠설폰산 1-히드록시나프탈렌-3-일 에스테르, 실시예 1의 단계(b)에서 제조한 180mg(0.837mmol)의 N-3차-부톡시카르보닐-4-피페리딘메탄올, 260mg(0.99mmol)의 트리페닐포스핀 및 270㎕(2.45mmol)의 N-메틸모르폴린에 160㎕(1.02mmol)의 디에틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 디에틸 에테르로 추출하고, 건조(MgSO4)한 후 플래쉬 크로마토그래피(2% 디에틸 에테르/염화 메틸렌)하여 325mg(79% 수율)의 무색 발포체를 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17(d, 1H, J=7Hz), 7.96(dd, 1H, J=1.4, 8Hz), 7.41-7.67(m, 5H), 7.34(dt, 1H, J=1, 7Hz), 7.08(d, 1H), 6.64(d, 1H, J=2Hz), 4.18(br, 2H), 3.89(d, 2H, J=6.2Hz), 2.79(t, 2H, J=12 Hz), 2.0-2.2(m, 1H), 1.76(d, 2H, J=8Hz) 및 1.49(s, 9H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C27H30ClNO6S의 계산치:554.1(M+Na). 실측치:554.2.
c) 2-클로로벤젠설폰산 1-[(피페리딘-4-일)메톡시]나프탈렌-3-일 에스테르 히드록시클로라이드
2㎖의 염화 메틸렌중 전단계에서 제조한 319mg(0.596mmol)의 2-클로로벤젠설폰산 1-[[1-N-(3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]나프탈렌-3-일 에스테르 용액에 디옥산중 1.5㎖(6mmol)의 4N HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 디에틸 에테르로 분쇄하여 281mg의 표제 화합물을 무색 분말로 얻었다.1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.94(bd, 1H, J=9Hz), 8.68(bd, 1H, J=10Hz), 8.6(d, 1H, J=8Hz), 7.8-7.98(m, 4Hz), 7.50-7.6(m, 3H), 7.18(d,1H, J=2Hz), 6.69(d, 1H, J=2Hz), 3.94(d, 2H, J=7Hz), 2.93(q, 2H), 2.16(bm, 1H), 1.96(d, 2H) 및 1.57-1.71(m, 2H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 겐티스산 매트릭스) C22H22ClNO4S의 계산치:432.1(M+H). 실측치:431.5.
d) 2-클로로벤젠설폰산 1-[[(1-아세트이미도일)피페리딘-4-일)메톡시]나프탈렌-3-일 에스테르 아세트산 염
55mg(0.45mmol)의 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 및 125㎕의 N,N-디이소프로필에틸아민을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(2㎖)중 전단계에서 제조한 100mg(0.214mmol)의 2-클로로벤젠설폰산 1-[(피페리딘-4-일)메톡시]나프탈렌-3-일 에스테르 히드로클로라이드의 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 125㎕의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 55mg(0.45mmol)의 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 농축시키고, 1N 수산화 나트륨(2㎖)으로 급냉시키고, 염화 메틸렌으로 추출하고, 건조(K2CO3)한 후 진공에서 농축시켰다. 잔여분을 염화 메틸렌(1㎖)로 희석하고, 1㎖의 빙초산으로 처리하고 염화 메틸렌/메탄올/빙초산(93.6:6.5:0.5)을 전개 용매로 사용하여 정제용 박층 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 얻었다.1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14(d, 1H, J=8Hz), 7.8-7.97(m, 4H), 7.50-7.59(m, 3H), 7.19(s, 1H), 6.68(d, 1H, J=2Hz), 4.11(d, 2H, J=6Hz), 3.92(d, 2H, J=6Hz), 3.11(t, 2H, J=2.6Hz), 2.2(m, 1H), 1.92(d, 2H), 1.75(br s, 3H) 및 1.41(q, 2H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C23H24ClN3O4S의 계산치:474.1(M+H). 실측치:473.8.
실시예 13
3-[(2-클로로페녹시)메틸]-[[(1-아세트이미도일)피페리딘-4-일]메톡시]벤젠 아세트산 염
a) 3-[(2-클로로페녹시)메틸]페놀
0℃에서 20㎖의 염화 메틸렌중 616mg(2.35mmol)의 트리페닐포스핀 및 400㎕(3.84mmol)의 2-클로로페놀에 370㎖(2.35mmol)의 디에틸 아조디카르복실레이트를 첨가한 후 2㎖의 테트라히드로푸란중 233mg(1.9mmol)의 3-히드록시벤질 알코올 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 에틸 에테르로 추출하고, 건조(MgSO4)한 후 플래쉬 크로마토그래피(염화 메틸렌/헥산(2:1 내지 4:1))으로 정제하여 227mg(44% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.39(dd, 1H, J=1.6, 7.8Hz), 7.25(t, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 6.88-7.01(m, 4H), 6.79(dd, 1H, J=2.5, 8.1Hz), 5.12(s, 2H) 및 4.97(s, 1H).
b) 1-[(2-클로로페녹시)메틸]-3-[[N-(3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]벤젠
275mg(1.05mmol)의 트리페닐포스핀 및 실시예 1의 단계 (b)에서 제조한 208(0.97mmol)의 N-(3차-부톡시카르보닐)-4-피페리딘메탄올을 함유하는 염화 메틸렌(5㎖)중 전단계에서 제조한 272mg(0.809mmol)의 3-[(2-클로로페녹시)]메틸]페놀 용액에 165㎕(1.04mmol)의 디에틸 아조디카르복실레이트를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 에틸 에테르로 추출하고, 건조(MgSO4)한 후 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트(1:4 내지 1:2))로 정제하여 221mg(58% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.38(dd, 1H, J=1.5, 7.8Hz), 7.28(t, 1H, J=8.1Hz), 7.15-7.21(m, 1H), 8.82-7.03(m, 5H), 5.13(s, 2H), 3.82(d, 2H, J=6.4Hz), 2.74(t, 2H), 1.91-2.00(m, 1H), 1.84(d, 2H) 및 1.47(s, 9H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C24H30ClNO4S의 계산치:454.2(M+Na). 실측치:454.4.
c)1-[(2-클로로페녹시)메틸]-3-[(피페리딘-4-일]메톡시]벤젠 히드로클로라이드
염화 메틸렌(2㎖)중 전단계에서 제조한 215mg의 1-[(2-클로로페녹시)메틸]-3-[[N-(3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]벤젠 용액에 디옥산중 1.5㎖의 4N HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반한 후 농축하여 183mg의 표제 화합물을 무색 분말로 얻은 후에 디에틸 에테르/헥산/메탄올로부터 농축을 반복하였다.1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51(br s, 2H), 7.45(dd, 1H, J=1.3, 7.9Hz), 7.27-7.35(m, 2H), 7.21(d, 1H), 6.90-7.05(m, 4H), 5.18(s, 2H), 3.87(d, 2H), 2.90(t, 2H, J=10Hz), 2.05(m, 1H), 1.91(d, 2H, J=13.8Hz) 및 1.5-1.54(m, 2H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C19H22ClNO2의 계산치:332.1(M+H). 실측치:332.0.
d) 3-[(2-클로로페녹시)메틸]-3-[[(1-아세트이미도일)피페리딘-4-일]메톡시]벤젠 아세트산 염
100㎕(0.908mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 함유하는 1㎖의 N,N-디메틸포름아미드중 전단계에서 제조한 40mg(0.109mmol)의 1-[(2-클로로페녹시)메틸]-3-[(피페리딘-4-일)메톡시]벤젠 히드로클로라이드에 40mg(0.325mmol)의 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 일 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔여분을 1N 수산화 나트륨으로 급냉시키고, 염화 메틸렌으로 추출하고, 건조(K2CO3)한 후 농축시켰다. 잔여분을 1㎖의 염화 메틸렌에 용해시키고, 500㎕의 빙초산으로 처리하였다. 이어서 용액을 염화 메틸렌/메탄올/빙초산(83:15:2)을 전개 용매로 사용하여 정제용 박층 크로마토그래피로 직접 정제하여 33.8mg의 표제 화합물을 껌으로 얻었다.1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.45(dd, 1H, J=1.5, 7.9Hz), 7.27-7.34(m, 2H), 7.20-7.23(dd, 1H, J=1.4, 8.3Hz), 6.89-7.04(m, 4H), 5.76(s, 2H), 4.07(d, 2H, J=14Hz), 3.87(d, 2H, J=6.2Hz), 3.05(t, 2H, J=13Hz), 2.22(s, 3H), 2.05-2.13(m, 1H), 1.85(d, 2H), 1.71(br s, 3H) 및 1.18-1.38(m, 2H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C21H25N2O2의 계산치:373.2(M+H). 실측치:373.0.
실시예 14
2-클로로벤젠설폰산 3-[3-아미디노프로폭시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드
a) 2-클로로벤젠설폰산 3-[3-시아노프로폭시]-5-메틸페닐 에스테르
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(3㎖)중 실시예 1의 단계 (c)에서 제조한 250mg(0.796mmol)의 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시-5-메틸페닐 에스테르에 20mg(0.833mmol)의 100% 수소화 나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물은 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 100㎕(1.01mmol)의 4-브로모부티로니트릴을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고 1N 염산으로 급냉시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 반응 혼합물을 건조(MgSO4)한 후 실리카 겔 플래쉬 칼럼상에 두고, 염화 메틸렌으로 용출하여 127mg의 불순물이 있는 화합물을 오일로서 얻었으며, 이를 다음 반응에 사용하였다.1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.94(dd, 1H, J=1.5, 9Hz), 7.54-7.63(m, 2H), 7.34-7.40(m, 1H), 6.57(m, 1H), 6.55(m, 1H) 및 6.48(t, 1H, J=2Hz). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C17H16ClNO4S의 계산치:388.0(M+Na). 실측치:387.8.
b) 2-클로로벤젠설폰산 3-[3-아미디노프로폭시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드
10㎖의 에탄올중 37% HCl에서 115mg의 2-클로로벤젠설폰산 3-[3-시아노프로폭시]-5-메틸페닐 에스테르 용액을 0℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 무수 상태로 농축시키고, 에탄올(5㎖)로 희석한 후 1g의 탄산 암모늄으로 처리하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N 수산화 나트륨으로 급냉시키고, 염화 메틸렌으로 추출하고, 건조(K2CO3)한 후 무수 상태로 농축시켰다. 잔여분을 염화 메틸렌/메탄올/헥산의 혼합물로 분쇄하여 64mg의 표제 화합물을 무색 분말로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.02(br s, 2H), 8.68(br s, 2H), 7.95(dd, 1H, J=1, 7Hz), 7.81-7.90(m, 2H), 7.56-7.62(m, 1H), 6.75(s, 1H), 6.50(s, 1H), 6.44(t, 1H, J=1Hz), 3.89(t, 2H, J=6Hz), 2.21(s, 2H) 및 2.02(5중선, 2H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C17H19ClN2O4S의 계산치:383.1(M+H). 실측치:382.8.
실시예 15
2-클로로벤젠설폰산 3-[[3-(N-메틸아미디노)페닐]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드
염화 메틸렌(10㎖)중 실시예 6의 단계 (a)에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[(3-시아노페닐)메톡시]-5-메틸페닐 에스테르(414mg, 1.0mmol) 용액에 0℃에서 에탄올중 37% HCl(15㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 3일 동안 0℃에서 정치시켰다. 용매를 증발시키고 잔여분을 수회 염화 메틸렌으로부터 진공 농축시켰다. 잔여분을 에탄올(10㎖)에 용해시키고, 메틸아민 히드로클로라이드(270mg, 4.0mmol) 및 Na2CO3(212mg, 2.0mmol)로 처리한 후 2일 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 염화 메틸렌(150㎖) 및 10% K2CO3사이에서 분배시켰다. 유기상을 10% K2CO3(50㎖)로 세척하고, K2CO3상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거한 후, 메탄올중 HCl(30㎖)을 첨가하여 용매를 진공하에서 제거하였다. 이어서, 잔여분을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(10% 메탄올/염화 메틸렌)로 정제하고 메탄올/에틸 아세테이트로 결정화하여 백색 결정의 본 표제 화합물을 얻었다(145mg, 30%).1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 2.22(s, 3H), 3.01(s, 3H), 5.10(s, 2H), 6.53(s, 1H), 6.56(s, 1H), 6.87(s, 1H), 7.58(t, 1H, J=7.0Hz), 7.63(t, 1H, J=7.6Hz), 7.73(m, 2H), 7.86(m, 3H), 7.94(d, 1H, J=4.0Hz), 9.05(br s, 1H), 9.55(br s, 1H) 및 9.94(br s, 1H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 신나핀산 매트릭스) C22H21N2O4SCl의 계산치:445.1(M+H). 실측치:445.0.
실시예 16
2-클로로벤젠설폰산 3-[(4-아미디노페닐)메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드
a) 2-클로로벤젠설폰산 3-[(4-시아노페닐)메톡시]-5-메틸페닐 에스테르
디에틸 아조디카르복실레이트(524mg, 3.0mmol)를 0℃에서 테트라히드로푸란(20㎖)중 실시예 1의 단계(c)에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시-5-메틸페닐 에스테르(900mg, 3.0mmol), 4-시아노벤질 알코올(400mg, 3.0mmol, 윤 등, J. Org. Chem. 38:2786-2792 (1973)) 및 트리페닐포스핀(790mg, 3.0mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 급냉시키고 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 유기상을 포화된 NaHCO3(2×50㎖) 및 염수(2×50㎖)로 연속하여 세척하고 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 진공하에서 제거한 후에 잔여분을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(2:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고체의 본 표제 화합물을 얻었다(0.95g, 76%).1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.26(s, 3H), 5.03(s, 2H), 6.57(t, 1H, J=2.2Hz), 6.59(s, 1H), 6.67(s, 1H), 7.38(t, 1H, J=5.8Hz), 7.49(d, 2H, J=4.2Hz), 7.60(m, 2H), 7.67(d, 2H, J=3.5Hz) 및 7.96(d, 1H, J=3.6Hz).
b) 2-클로로벤젠설폰산 3-[(4-아미디노페닐)메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드
염화 메틸렌(10㎖)중 전단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[(4-시아노페닐)메톡시]-5-메틸페닐 에스테르(414mg, 1.0mmol) 용액에 0℃에서 에탄올중 37% HCl(20㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔여분을 수회 염화 메틸렌과 동시 증발시켰다. 이어서, 잔여분을 에탄올(20㎖)에 용해시키고 탄산 암모늄(385mg, 4.0mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염화 메틸렌 및 10% K2CO3(50㎖)사이에서 분배시켰다. 유기상을 50㎖의 10% K2CO3로 세척하고 K2CO3상에서 건조하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔여분을 CH2Cl2로 희석하고 메탄올중 HCl(30㎖)로 처리한 후 농축하였다. 이어서, 잔여분을 결정화시켜(메탄올 및 에틸 아세테이트) 정제하여 백색 고체의 본 표제 화합물을 얻었다(345mg, 74%).1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 2.21(s, 3H), 5.16(s, 2H), 6.53(t, 2H, J=9.3Hz), 6.86(s, 1H), 7.55-7.62(m, 3H), 7.82-7.89(m, 4H), 7.93(d, 1H, J=4.0Hz), 9.24(br s, 2H) 및 9.44(br s, 2H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 신나핀산 매트릭스) C21H19N2ClO4S의 계산치:431.1(M+H). 실측치:431.1.
실시예 17
2-클로로벤젠설폰산 3-[(3-아미디노페닐)메톡시]페닐 에스테르 히드로클로라이드
a) 3-벤질옥시페닐 아세테이트
DMF(10㎖)중 레조르시놀 모노아세테이트(6.10g, 40mmol)을 DMF(50㎖)중 NaH(95%, 0.92g, 40mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. DMF(10㎖)중 벤질 브로마이드(6.85g, 40mmol)를 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100㎖)로 서서히 급냉시킨 후 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(2×50㎖)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여분을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(1:1 헥산:염화 메틸렌)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(5.30g, 55%).1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.28(s, 3H), 5.03(s, 2H), 6.72(m, 2H), 6.85(dd, 1H, J=1.2, 4.1Hz), 7.27(t, 1H, J=7.9Hz) 및 7.41(m, 5H).
b)3-벤질옥시페놀
테트라히드로푸란(50㎖)중 전단계에서 제조한 3-벤질옥시페놀 아세테이트(4.84g, 20mmol)을 실온에서 3시간 동안 1N NaOH(30㎖)로 처리하였다. 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(2×50㎖)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔여분을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌)로 정제하여 무색 액체의 표제 화합물을 얻었다(3.80g, 96%).1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 5.01(s, 2H), 5.09(s, 1H), 6.47(t, 2H, J=2.2Hz), 6.56(dd, 1H, J=1.1, 4.1Hz), 7.11(t, 1H) 및 7.39(m, 5H).
c) 2-클로로벤젠설폰산 3-벤질옥시페닐 에스테르
염화 메틸렌(50㎖)중 전단계에서 제조한 3-벤질옥시페놀(2.97g, 15mmol)을 0℃에서 2시간 동안, 그리고 실온에서 2 시간 동안 디이소프로필에틸아민(2㎖) 및 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드(3.27g, 15.5mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 200㎖의 염화 메틸렌으로 희석하고, 포화된 NaHCO3(2×50㎖) 및 염수(2×50㎖)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔여분을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(1:1 헥산:염화 메틸렌)로 정제하여 무색 액체의 표제 화합물을 얻었다(5.35g, 95%).1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 4.97(s, 2H), 6.71(dd, 1H, J=1.1, 4.1Hz), 6.78(t, 1H, J=2.3Hz), 6.85(dd, 1H, J=1.1, 4.1Hz), 7.17(t, 1H, J=8.3Hz), 7.37(m, 5H), 7.58(m, 2H) 및 7.91(dd, 1H, J=1.1, 4.1Hz).
d) 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시페닐 에스테르
테트라히드로푸란(80㎖)중 전단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-벤질옥시페닐 에스테르(3.75g, 10mmol), Pd/C(10%)(350mg)을 3 시간 동안 수소첨가(기구)하였다. 결정을 셀리트로 여과시키고 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 혼합된 테트라히드로푸란 용액을 진공하에서 증발시킨 후 잔여분을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(2.75g, 95%).1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.68(m, 3H), 7.12(t, 1H, J=6.5Hz), 7.37(t, 1H, J=7.1Hz), 7.60(m, 2H), 7.94(dd, 1H, J=0.6, 4.0Hz).
e) 2-클로로벤젠설폰산 3-[(3-시아노페닐)메톡시]페닐 에스테르
디에틸 아조디카르복실레이트(174mg, 1.0mmol)를 0℃에서 테트라히드로푸란(10㎖)중 전단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시페닐 에스테르(285mg, 1.0mmol), 3-시아노벤질 알코올(133mg, 1.0mmol, 윤 등, J. Org. Chem. 38:2786-2792 (1973)) 및 트리페닐포스핀(263mg, 1.0mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30㎖)로 급냉시키고 에틸 아세테이트(3×30㎖)로 추출하였다. 유기상을 포화된 NaHCO3(2×30㎖), 염수(2×30㎖)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 진공하에서 제거한 후에 잔여분을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(2:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 담황색 오일의 본 표제 화합물을 얻었다(375mg, 93%).1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 5.02(s, 2H), 6.78(m, 2H), 6.85(dd, 1H, J=4.2, 1.3Hz), 7.20(t, 1H, J=8.2Hz), 7.38(t, 1H, J=5.8Hz), 7.51(t, 1H, J=7.7Hz), 7.59-7.68(m, 5H) 및 7.93(dd, 1H, J=4.0, 0.7Hz).
f) 2-클로로벤젠설폰산 3-[(3-아미디노페닐)메톡시]페닐 에스테르 히드로클로라이드
염화 메틸렌(10㎖)중 전단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[(3-시아노페닐)메톡시]페닐 에스테르(280mg, 0.7mmol) 용액에 0℃에서 에탄올중 37% HCl(15㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔여분을 수회 염화 메틸렌과 동시 증발시켰다. 이어서, 잔여분을 에탄올(10㎖)에 용해시키고 탄산 암모늄(300mg, 3.0mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염화 메틸렌(150㎖)으로 희석하고, 10% K2CO3(2×50㎖)로 세척하고 K2CO3상에서 건조하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 메탄올중 HCl(30㎖)을 첨가하여 진공하에서 농축시켰다. 잔여분을 플래쉬 크로마토그래피(염화 메틸렌중 10% 메탄올)로 정제하여 백색 발포체의 본 표제 화합물을 얻었다(238mg, 75%).1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 5.15(s, 2H), 6.67(d, 1H, J=4.0Hz), 6.81(s, 1H), 7.03(d, 1H, J=4.0Hz), 7.32(t, 1H, J=8.3Hz), 7.58(t, 1H, J=7.5Hz), 7.65(t, 1H, J=7.7Hz), 7.75-7.94(m, 6H), 9.27(br s, 2H) 및 9.45(br s, 2H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 신나핀산 매트릭스) C20H17N2ClO4S의 계산치:417.1(M+H),439.0(M+Na). 실측치:417.4, 439.1.
실시예 18
2-클로로벤젠설폰산 3-[5-아미디노펜틸옥시]-5-메틸페닐 에스테르 아세트산 염
a) 2-클로로벤젠설폰산 3-[5-시아노펜틸옥시]-5-메틸페닐 에스테르
수소화 나트륨(24mg, 1mmol; 100%)을 2㎖의 N,N-디메틸포름아미드중 실시예 1의 단계 (c)에서 제조한 250mg(0.855mmol)의 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시-5-메틸페닐 에스테르 용액에 첨가하였다. 5분 후에, 130㎕(0.93mmol)의 6-브로모헥산니트릴을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 상온에서 교반하고, 염수(50㎖)로 급냉시키고, 디에틸 에테르(50㎖)로 추출하고, 물(3×10㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 진공하에서 농축시켰다. 잔여분을 플래쉬 크로마토그래피(염화 메틸렌/석유 에테르 4:1 내지 100:1)로 정제하여 250mg의 무색 오일 표제 화합물을 얻었고, 이를 정치시켜 고체화하였다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.97(dd, 1H, J=1.4, 7.8Hz), 7.56-7.65(m, 2H), 7.36-7.41(m, 1H), 6.59(br s, 1H), 6.53(br s, 1H), 6.48(t,1H, J=1.1Hz), 3.85(t, 2H), 2.38(t, 2H), 2.24(s, 3H) 및 1.6-1.8(m, 6H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C19H20NClO4S의 계산치:416.1(M+Na). 실측치:416.1.
b)2-클로로벤젠설폰산 3-[5-아미디노펜틸옥시]-5-메틸페닐 에스테르 아세트산 염
10㎖의 37% HCl 에탄올중 전단계에서 제조한 138mg(0.351mmol)의 2-클로로벤젠설폰산 3-[5-시아노펜틸옥시]-5-메틸페닐 에스테르를 밤새 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 오일로 농축시키고, 5㎖이 에탄올로 희석시킨 후 1.0g의 탄산 암모늄으로 처리하였다. 상온에서 30분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 2N NaOH로 급냉시키고, 염화 메틸렌으로 추출하고, 건조(K2CO3)한 후 농축시켰다. 이 잔여분을 500㎕의 빙초산으로 처리하고 디에틸 에테르/염화 메틸렌으로 분쇄하여 3.9mg의 표제 화합물을 얻었다.1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.79-7.95(m, 3H), 7.55-7.60(t, 1H), 6.73(s, 1H), 6.49(s, 1H), 6.38(s, 1H), 3.85(t, 2H), 2.29(t, 2H) 및 2.20(s, 3H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C19H23N2ClO4S의 계산치:411.1(M+H). 실측치:411.3.
실시예 19
정제 효소의 시험관내 억제
시약
모든 완충염은 시그마 케미칼 컴패니(미국, 미조리, 세인트 루이스)에서 입수하였으며, 이용 가능한 최고순도의 것이다. 효소 기질, N-벤조일-Phe-Val-Arg-p-니트로아닐리드(시그마 B7632), N-벤조일-Ile-Glu-Gly-Arg-p-니트로아닐리드(시그마 B2291), N-p-토실-Gly-Pro-Lys-p-니트로아닐리드(시그마 T6140), 및 N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드(시그마 S7388)을 모두 시그마로부터 입수하였다.
인체 α-트롬빈 및 인체 인자 Xa를 엔자임 리서치 래보로터리(미국, 인디애나, 사우스 벤드)로부터 입수하였다. 소 트립신은 시그마로부터 입수하였다.
Ki 측정
모든 분석은 펩티드 p-니트로아닐리드 기질의 효소 촉매화된 가수분해를 억제하는 테스트 화합물을 능력에 근거한 것이다. 전형적인 Ki 측정에서, 기질을 DMSO에서 제조하고, 50mM 헤르페스, 200mM NaCl, pH 7.5를 포함하는 분석 완충액으로 희석시킨다. 각 기질을 위한 최종 농도는 하기에 표시하였다. 일반적으로, 기질 농도는 Km에 대해 실험적으로 측정한 값보다 낮다. 테스트 화합물은 DMSO중 0.16mg/㎖ 용액으로 제조하였다. 200배 농도 범위를 포함하는 8개의 최종 농도로 DMSO중에 희석하였다. 효소 용액을 분석 완충액에서 하기 표시된 농도로 제조하였다.
전형적인 Ki측정에서, 96웰 플레이트중 각 웰내로 280㎕의 기질 용액, 10㎕의 억제제 용액을 피펫으로 취하고, 플레이트를 >10분 동안 몰레큘라 디바이스 플레이트 판독기에서 37℃로 열적 평형시켰다. 20㎕의 효소 분액을 첨가하여 반응을 개시하고, 405nm에서 흡광도 증가를 15분 동안 기록한다. 총 기질 가수분해의 10% 미만에 해당하는 자료를 계산에 사용하였다. 억제제를 함유하지 않는 샘플의 속도비(시간의 함수로서 흡광도의 변화율)를 억제제를 포함하는 샘플의 속도로 나누고, 억제제 농도의 함수로 플롯한다. 자료를 선형 회귀에 맞추고, 선의 기울기 값을 계산한다. 기울기의 역수는 실험적으로 결정된 Ki 값이다.
트롬빈
기질 Suc-Ala-Ala-Pro-Arg-pNA를 가수분해하는 능력으로 트롬빈 활성을 평가하였다. 기질 용액을 분석 완충액중에 20μM(20μM<<Km=180μM)의 농도로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 0.3%였다. 정제된 인체 α-트롬빈을 분석 완충액내로 450nM의 농도로 희석하였다. 최종 시약 농도: [트롬빈]=0.5nM, [Suc-Ala-Ala-Pro-Arg-pNA]=20μM.
인자 Xa
기질 Bz-Ile-Glu-Gly-Arg-pNA를 가수분해하는 능력으로 인자 Xa 활성을 평가하였다. 기질 용액을 분석 완충액중에 51μM(51μM<<Km=1.3mM)의 농도로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 0.3%였다. 정제 활성화된 인체 인자 Xa를 분석 완충액내로 300nM의 농도로 희석하였다. 최종 시약 농도: [FXa]=20nM, [Bz-Ile-Glu-Gly-Arg-pNA]=51μM.
트립신
기질 Bz-Phe-Val-Arg-pNA를 가수분해하는 능력으로 트립신 활성을 평가하였다. 기질 용액을 분석 완충액중에 14μM(14μM<<Km=291μM)의 농도로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 0.3%였다. 정제된 소 트립신을 분석 완충액내로 150nM의 농도로 희석하였다. 최종 시약 농도: [트립신]=10nM, [Bz-Phe-Val-Arg-pNA]=14μM.
키모트립신
기질 Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNA를 가수분해하는 능력으로 키모트립신 활성을 평가하였다. 기질 용액을 분석 완충액중에 14μM(14μM<<Km=61μM)의 농도로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 0.3%였다. 정제된 소 α-키모트립신을 분석 완충액내로 45nM의 농도로 희석하였다. 최종 시약 농도: [키모트립신]=3nM, [Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNA]=14μM.
합성된 화합물을 사용하여 얻은 결과가 표 1에 나타나있다.
생성물의 실시예 번호 효소 Ki(μM)
1 트롬빈 1.65
5 트롬빈 4.86
6 인자 Xa 2.72
7 트립신 5.23
8 트롬빈 1.72
14 트롬빈 0.57
18 키모트립신 6.29
이 결과는 본 발명의 화합물이 프로테아제 억제제라는 것을 보여준다. 본 발명의 화합물은 인자 Xa, 트롬빈, 키모트립신 및 트립신을 비롯한 여러 프로테아제를 억제한다.
본 발명에서 개시한 바와 같이, 본 발명 또는 이의 임의 양태의 범위에 영향을 주지 않고 광범위하고 대등한 범위의 조건, 배합 및 기타 변수내에서 동일하게 수행할 수 있다는 것을 당업자들은 알 것이다. 본원에서 인용한 모든 특허 및 공보는 그 전체를 참고로 인용한 것이다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    화학식 I
    상기 식에서,
    Z는 -NR10SO2-, -SO2NR10-, -NR10C(RyRz)-, -C(RyRz)NR10-, -OSO2-, -SO2O-, -OC(RyRz)-, -C(RyRz)O-, -NR10CO- 또는 -CONR10-중 하나이고;
    Ry및 Rz는 각각 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 카르복시중 하나이고;
    R1은 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴중 하나이며, 이중 임의의 것은 임의 치환될 수 있으며:
    R2, R3및 R4은 각각 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미드, -CO2Rx, -CH2ORx또는 -ORx중 하나이거나, 또는 이들이 이웃한 탄소 원자상에 존재하는 경우, R2및 R3가 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)q-중 하나를 형성할 수 있으며, 이 때 q는 2 내지 6이고 R4는 전술한 바와 같이 정의되며;
    각 경우에, Rx는 각각 수소, 알킬 또는 시클로알킬중 하나이며, 이때 알킬 또는 시클로알킬기는 임의적으로 하나 이상의 불포화기를 갖을 수 있으며;
    Y는 -O-, -NR10-, -S-, -CHR10- 또는 공유결합중 하나이고;
    W는 N 또는 CR10이며;
    각 경우에, R6은 각각 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시카르보닐옥시, 시아노 또는 -CO2Rw중 하나이며, 이 때 Rw은 알킬 또는 시클로알킬이며;
    R7및 R8은 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬 또는 카르복시알킬중 하나이거나, 또는 R7및 R8는 함께 -(CH2)y-를 형성하며, 이 때 y는 0, 1 또는 2이고, 단 W는 N일 때, y는 0 또는 1일 수 없으며;
    R9는 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴중 하나이며; 이 때 알킬, 시클로알킬 또는 아릴은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 아실아미노, 시아노 또는 트리플루오로메틸로 임의 치환될 수 있고;
    각 경우에, R10은 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노(C2-10)알킬, 디알킬아미노(C2-10)알킬 또는 카르복시알킬중 하나이며;
    n은 0 내지 8이고, 단 W가 N이고 Y가 -CHR10-이 아닌 경우, n은 2 내지 8이며;
    m은 1 내지 4이며, 단 W가 N인 경우 m은 1이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    Z는 -SO2O-, -SO2NR10-, -C(RyRz)O- 또는 -OC(RyRz)-중 하나이고, 이 때 Ry및 Rz은 각각 수소이며;
    R1은 C6-10아릴, 피리디닐, 퀴니졸리닐, 퀴놀리닐 또는 테트라히드로퀴놀리닐중 하나이며, 이중 임의의 것은 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6아미노알킬, C1-6아미노알콕시, 아미노, 모노(C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, C2-6알콕시카르보닐아미노, C2-6알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6히드록시알킬, C2-6히드록시알콕시, C2-10모노(카르복시알킬)아미노, 디(C2-10카르복시알킬)아미노, C6-14아르(C1-6)알콕시카르보닐, C2-6알키닐카르보닐, C1-6알킬설포닐, C2-6알케닐설포닐, C2-6알키닐설포닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설폰아미도, 아미디노, 구아니디노, C1-6알킬이미노아미노, 포르밀이미노아미노, C2-6카르복시알킬, C2-6카르복시알콕시, C2-6카르복시알킬아미노, 시아노, 트리플루오로메톡시 또는 퍼플루오로에톡시중 하나 또는 두개에 의해 임의 치환되고;
    R2, R3및 R4은 각각 수소, C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 페닐, 벤질, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시(C1-8)알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미드, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알콕시메틸 또는 C1-4알콕시중 하나이며; 또는 대안적으로 이들이 이웃한 탄소 원자상에 존재하는 경우, R2및 R3는 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는-(CH2)q-중 하나를 형성하며, 이 때 q는 2 내지 6이고 R4는 전술한 바와 같이 정의되며;
    Y는 -O-, -S-, -NR10- 또는 공유결합중 하나이고;
    W는 N 또는 CR10이며;
    각 경우에, R6은 각각 수소, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 페녹시, C1-4알킬옥시카르보닐 또는 시아노중 하나이며;
    R7및 R8은 각각 수소, C1-6알킬, C2-10카르복시알킬 또는 C2-10히드록시알킬중 하나이거나, 또는 R7및 R8는 함께 -(CH2)y-를 형성하며, 이 때 y는 0, 1 또는 2이고, 단 W는 N일 때, y는 0 또는 1일 수 없으며;
    R9는 수소; 또는 아미노, 모노(C1-4)알킬아미노, C1-6알콕시, 히드록시, 카르복시, 페닐, 알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, C1-6아실아미노, 시아노 또는 트리플루오로메틸로 임의 치환된 C1-10알킬이며;
    각 경우에, R10은 각각 수소, C1-6알킬, 벤질, 페닐, C2-10히드록시알킬, C2-10아미노알킬, C1-4모노알킬아미노(C2-8)알킬, C1-4디알킬아미노(C2-8)알킬 또는 C2-10카르복시알킬이며;
    n은 0 내지 8이고, 단 W가 N인 경우, n은 2 내지 8이며;
    m은 1 내지 4이며, 단 W가 N인 경우 m은 1이 아닌 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    Z는 -SO2O-, -SO2NR10-, -CH2O- 또는 -OCH2-중 하나이고;
    R1은 하나 또는 두 개의 클로로 또는 디메틸아미노로 임의 치환된 페닐 또는 나프틸중 하나이며;
    R2및 R3은 각각 수소이거나 또는 R2및 R3은 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성하며;
    R4은 수소, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸중 하나이며;
    Y는 O 또는 NR10중 하나이고;
    W는 N 또는 CR10이며;
    각 경우에, R6은 수소 또는 히드록시이며;
    R7및 R8은 각각 수소, C1-6알킬, C2-10히드록시알킬 또는 C2-10카르복시알킬중 하나이거나, 또는 R7및 R8는 함께 -(CH2)y-를 형성하며, 이 때 y는 0, 1 또는 2이고, 단 W는 N일 때, y는 0 또는 1일 수 없으며;
    R9는 수소 또는 C1-4알킬이며;
    각 경우에, R10은 각각 수소, C1-4알킬, C2-4히드록시알킬, C2-4카르복시알킬, C2-4아미노알킬, 디메틸아미노(C2-8)알킬, 메틸아미노(C2-8)알킬이며;
    n은 0 내지 4이고, 단 W가 N인 경우, n은 2 내지 4이며;
    m은 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 하기 화학식 II의 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    화학식 II
    상기 식에서,
    Z는 -NR10SO2-, -SO2NR10-, -NR10C(RyRz)-, -C(RyRz)NR10-, -OSO2-, -SO2O-, -OC(RyRz)-, -C(RyRz)O-, -NR10CO- 또는 -CONR10-중 하나이고;
    Ry및 Rz는 각각 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 카르복시중 하나이고;
    R1은 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴중 하나이며, 이중 임의의 것은 임의 치환될 수 있으며:
    R2, R3및 R4은 각각 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미드, -CO2Rx, -CH2ORx또는 -ORx중 하나이거나, 또는 이들이 이웃한 탄소 원자상에 존재하는 경우, R2및 R3가 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)q-중 하나를 형성하며, 이 때 q는 2 내지 6이고 R4는 전술한 바와 같이 정의되며;
    각 경우에, Rx는 각각 수소, 알킬 또는 시클로알킬중 하나이며, 이때 알킬 또는 시클로알킬기는 임의적으로 하나 이상의 불포화기를 갖을 수 있으며;
    Y는 -O-, -NR10-, -S-, -CHR10- 또는 공유결합중 하나이고;
    W는 N 또는 CR10이며;
    각 경우에, R6은 각각 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시카르보닐옥시, 시아노 또는 -CO2Rw중 하나이며, 이 때 Rw은 알킬 또는 시클로알킬이며;
    R7및 R8은 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬 또는 카르복시알킬중 하나이거나, 또는 R7및 R8는 함께 -(CH2)y-를 형성하며, 이 때 y는 0, 1 또는 2이고, 단 W는 N일 때, y는 0 또는 1일 수 없으며;
    각 경우에, R10은 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노(C2-10)알킬, 디알킬아미노(C2-10)알킬 또는 카르복시알킬중 하나이며;
    n은 0 내지 8이고, 단 W가 N이고 Y가 -CHR10-이 아닌 경우, n은 2 내지 8이며;
    m은 1 내지 4이며, 단 W가 N인 경우 m은 1이 아니다.
  5. 제4항에 있어서,
    Z는 -SO2O-, -SO2NR10-, -C(RyRz)O- 또는 -OC(RyRz)-중 하나이고, 이 때 Ry및 Rz은 각각 수소이며;
    R1은 C6-10아릴, 피리디닐, 퀴니졸리닐, 퀴놀리닐 또는 테트라히드로퀴놀리닐중 하나이며, 이중 임의의 것은 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6아미노알킬, C1-6아미노알콕시, 아미노, 모노(C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, C2-6알콕시카르보닐아미노, C2-6알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6히드록시알킬, C2-6히드록시알콕시, C2-10모노(카르복시알킬)아미노, 디(C2-10카르복시알킬)아미노, C6-14아르(C1-6)알콕시카르보닐, C2-6알키닐카르보닐, C1-6알킬설포닐, C2-6알케닐설포닐, C2-6알키닐설포닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설폰아미도, 아미디노, 구아니디노, C1-6알킬이미노아미노, 포르밀이미노아미노, C2-6카르복시알콕시, C2-6카르복시알킬, C2-6카르복시알킬아미노, 시아노, 트리플루오로메톡시 또는 퍼플루오로에톡시중 하나 또는 두개에 의해 임의 치환되고;
    R2, R3및 R4은 각각 수소, C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 페닐, 벤질, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시(C1-8)알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미드, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알콕시메틸 또는 C1-4알콕시중 하나이며; 또는 대안적으로 이들이 이웃한 탄소 원자상에 존재하는 경우, R2및 R3가 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는-(CH2)q-중 하나를 형성하며, 이 때 q는 2 내지 6이고 R4는 전술한 바와 같이 정의되며;
    Y는 -O-, -S-, -NR10- 또는 공유결합중 하나이고;
    W는 N 또는 CR10이며;
    각 경우에, R6은 각각 수소, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 페녹시, C1-4알킬옥시카르보닐 또는 시아노중 하나이며;
    R7및 R8은 각각 수소, C1-6알킬, C2-10카르복시알킬 또는 C2-10히드록시알킬중 하나이거나, 또는 R7및 R8는 함께 -(CH2)y-를 형성하며, 이 때 y는 0, 1 또는 2이고, 단 W는 N일 때, y는 0 또는 1일 수 없으며;
    각 경우에, R10은 수소, C1-6알킬, 벤질, 페닐, C2-10히드록시알킬, C2-10아미노알킬, C1-4모노알킬아미노(C2-8)알킬, C1-4디알킬아미노(C2-8)알킬 또는 C2-10카르복시알킬이며;
    n은 0 내지 8이고, 단 W가 N인 경우, n은 2 내지 8이며;
    m은 1 내지 4이며, 단 W가 N인 경우 m은 1이 아닌 화학식 II의 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제4항에 있어서,
    Z는 -SO2O-, -SO2NR10-, -CH2O- 또는 -OCH2-이고;
    R1은 하나 또는 두 개의 클로로 또는 디메틸아미노로 임의 치환된 페닐 또는 나프틸중 하나이며;
    R2및 R3은 각각 수소이거나 또는 R2및 R3은 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성할 수 있으며;
    R4은 수소, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸중 하나이며;
    Y는 O 또는 NR10중 하나이고;
    W는 N 또는 CR10이며;
    각 경우에, R6은 수소 또는 히드록시이며;
    R7및 R8은 각각 수소, C1-6알킬, C2-10히드록시알킬 또는 C2-10카르복시알킬중 하나이거나, 또는 R7및 R8는 함께 -(CH2)y-를 형성하며, 이 때 y는 0, 1 또는 2이고, 단 W는 N일 때, y는 0 또는 1일 수 없으며;
    각 경우에, R10은 수소, C1-4알킬, C2-4히드록시알킬, C2-4카르복시알킬, C2-4아미노알킬, 디메틸아미노(C2-8)알킬, 메틸아미노(C2-8)알킬이며;
    n은 0 내지 4이고, 단 W가 N인 경우, n은 2 내지 4이며;
    m은 1, 2 또는 3인 화학식 II의 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 하기 화학식 III의 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    화학식 III
    상기 식에서,
    Z는 -NR10SO2-, -SO2NR10-, -NR10C(RyRz)-, -C(RyRz)NR10-, -OSO2-, -SO2O-, -OC(RyRz)-, -C(RyRz)O-, -NR10CO- 또는 -CONR10-중 하나이고;
    Ry및 Rz는 각각 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 카르복시중 하나이고;
    R1은 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴중 하나이며, 이중 임의의 것은 임의 치환될 수 있으며:
    R2, R3및 R4은 각각 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미드, -CO2Rx, -CH2ORx또는 -ORx중 하나이거나, 또는 이들이 이웃한 탄소 원자상에 존재하는 경우, R2및 R3가 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는-(CH2)q-중 하나를 형성할 수 있으며, 이 때 q는 2 내지 6이고 R4는 전술한 바와 같이 정의되며;
    각 경우에, Rx는 수소, 알킬 또는 시클로알킬중 하나이며, 이때 알킬 또는 시클로알킬기는 하나 이상의 불포화기를 갖을 수 있으며;
    Y는 -O-, -NR10-, -S-, -CHR10- 또는 공유결합중 하나이고;
    W는 N 또는 CR10이며;
    R5은 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬 또는 카르복시알킬중 하나이며;
    각 경우에, R6은 각각 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시카르보닐옥시, 시아노 또는 -CO2Rw중 하나이며, 이 때 Rw은 알킬 또는 시클로알킬이며;
    각 경우에, R10은 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노(C2-10)알킬, 디알킬아미노(C2-10)알킬 또는 카르복시알킬이며;
    R'는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미드, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 알콕시알킬중 하나이고;
    n은 0 내지 8이고, 단 W가 N이고 Y가 -CHR10-이 아닌 경우, n은 2 내지 8이다.
  8. 제7항에 있어서,
    Z는 -SO2O-, -SO2NR10-, -C(RyRz)O- 또는 -OC(RyRz)-중 하나이고, 이 때 Ry및 Rz은 각각 수소이며;
    R1은 C6-10아릴, 피리디닐, 퀴니졸리닐, 퀴놀리닐 또는 테트라히드로퀴놀리닐중 하나이며, 이중 임의의 것은 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6아미노알킬, C1-6아미노알콕시, 아미노, 모노(C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, C2-6알콕시카르보닐아미노, C2-6알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6히드록시알킬, C2-6히드록시알콕시, C2-10모노(카르복시알킬)아미노, 디(C2-10카르복시알킬)아미노, C6-14아르(C1-6)알콕시카르보닐, C2-6알키닐카르보닐, C1-6알킬설포닐, C2-6알케닐설포닐, C2-6알키닐설포닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설폰아미도, 아미디노, 구아니디노, C1-6알킬이미노아미노, 포르밀이미노아미노, C2-6카르복시알킬, C2-6카르복시알콕시, C2-6카르복시알킬아미노, 시아노, 트리플루오로메톡시 또는 퍼플루오로에톡시중 하나 또는 두개에 의해 임의 치환되고;
    R2, R3및 R4은 각각 수소, C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 페닐, 벤질, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시(C1-8)알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미드, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알콕시메틸 또는 C1-4알콕시중 하나이며; 또는 대안적으로 이들이 이웃한 탄소 원자상에 존재하는 경우, R2및 R3가 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는-(CH2)q-중 하나를 형성하며, 이 때 q는 2 내지 6이고 R4는 전술한 바와 같이 정의되며;
    Y는 -O-, -S-, -NR10- 또는 공유결합중 하나이고;
    W는 N 또는 CR10이며;
    R5은 수소, C1-4알킬, C2-10카르복시알킬 또는 C2-10히드록시알킬중 하나이며;
    각 경우에, R6은 수소, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 페녹시, C1-4알킬옥시카르보닐 또는 시아노중 하나이며;
    각 경우에, R10은 각각 수소, C1-6알킬, 벤질, 페닐, C2-10히드록시알킬, C2-10아미노알킬, C1-4모노알킬아미노(C2-8)알킬, C1-4디알킬아미노(C2-8)알킬 또는 C2-10카르복시알킬이며;
    R'는 수소, C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 페닐, 벤질, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시(C1-8)알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미드, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알콕시메틸 또는 알콕시중 하나이고;
    n은 0 내지 8이고, 단 W가 N인 경우, n은 2 내지 8인 화학식 III의 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제7항에 있어서,
    Z는 -SO2O-, -SO2NR10-, -CH2O- 또는 -OCH2-중 하나이고;
    R1은 하나 또는 2개의 클로로 또는 디메틸아미노로 임의 치환된 페닐 또는 나프틸중 하나이며;
    R2및 R3은 각각 수소이거나 또는 R2및 R3은 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성하며;
    R4은 수소, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸중 하나이며;
    Y는 O 또는 NR10중 하나이고;
    W는 N 또는 CR10이며;
    R5은 수소, C1-6알킬, C2-10히드록시시알킬 또는 C2-10카르복시알킬중 하나이며;
    각 경우에, R6은 수소 또는 히드록시이며;
    각 경우에, R10은 각각 수소, C1-4알킬, C2-4히드록시알킬, C2-4카르복시알킬, C2-4아미노알킬, 디메틸아미노(C2-8)알킬, 메틸아미노(C2-8)알킬이며;
    R'는 수소, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이며;
    n은 0 내지 4이고, 단 W가 N인 경우, n은 2 내지 4인 화학식 III의 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    2-클로로벤젠설폰산 3-[(1-아세트이미도일피페리딘-4-일)메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드;
    3-(2-클로로벤질옥시)-5-메틸-1-[2-(1-아세트이미도일)피페라진-4-일]]에톡시벤젠 디아세트산 염;
    N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-N-[2-[[4-(1-아세트이미도일)아미노]부톡시]-4-메틸페닐]벤젠설폰아미드 디히드로클로라이드;
    N-벤질-N-[[[3-(1-아세트이미도일)피페리딘-4-일]메틸아미노]페닐]벤젠설폰아미드;
    3-클로로벤젠설폰산 3-[[(1-아세트이미도일)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드;
    2,3-디클로로벤젠설폰산 3-[[(1-아세트이미도일)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드;
    2-클로로-N-[[3-[(1-아세트이미도일)피페리딘-4-일]메톡시]-5-트리플루오로메틸페닐]벤젠설폰아미드 히드로클로라이드;
    2-클로로-N-(5-카르복시펜틸)-N-[[3-[(1-아세트이미도일)피페리딘-4-일]메톡시]-5-트리플루오로메틸페닐]벤젠설폰아미드;
    1-(5-(N,N-디메틸아미노)나프탈렌설폰산 3-[[(1-아세트이미도일)피페리딘-3-일]메톡시]-5-메톡시페닐 에스테르 히드로클로라이드;
    2-클로로벤젠설폰산 1-[[(1-아세트이미도일)피페리딘-4-일]메톡시]나프탈렌-3-일 에스테르 아세트산 염; 또는
    3-[(2-클로로페녹시)메틸]-[[(1-아세트이미도일)피페리딘-4-일]메톡시]벤젠 아세트산 염인 화학식 III의 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제4항에 있어서,
    2-클로로벤젠설폰산 3-[3-아미디노프로폭시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드; 또는
    2-클로로벤젠설폰산 3-[5-아미디노펜틸옥시]-5-메틸페닐 에스테르 아세트산염인 화학식 III의 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제7항에 있어서,
    2-클로로벤젠설폰산 3-[(3-아미디노페닐)메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드;
    2-클로로벤젠설폰산 3-[[3-(N-히드록시)아미디노페닐]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드;
    2-클로로벤젠설폰산 3-[[3-(N-메틸아미디노)페닐]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드;
    2-클로로벤젠설폰산 3-[(4-아미디노페닐)메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드; 또는
    2-클로로벤젠설폰산 3-[(3-아미디노페닐)메톡시]페닐 에스테르 히드로클로라이드인 화학식 III의 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 단백질 분해를 억제하기 위한 제1항 내지 제12항중 어느 한 항에 기재된 화합물의 유효량을 포함하는, 포유동물의 단백질 분해 억제용 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 더 포함하는 약학적 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 트립신-유사 프로테아제를 억제하기 위한 제1항 내지 제12항중 어느 한 항에 기재된 화합물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물.
  16. 제13항에 기재된 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물의 단백질 분해를 억제하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 트립신-유사 프로테아제가 억제되는 방법.
  18. 제13항에 기재된 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 췌장염, 혈전증, 허혈, 발작, 재발협착증, 기종 또는 염증을 치료하는 방법.
  19. 제13항에 기재된 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 혈장중 피브리노겐의 응괴 및 트롬빈-유도된 혈소판 응집을 억제하는 방법.
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