ES2213786T3 - Inhibidores de la amidino-proteasa. - Google Patents
Inhibidores de la amidino-proteasa.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN COMPUESTOS DE AMIDINO Y DE BENZAMIDINO, QUE INCLUYEN LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I), EN LA CUAL R 1 R SUP,4 , R 6 - R 9 , Y, Z, N Y M SE INDICAN EN LA MEMO RIA DESCRIPTIVA, ASI COMO LOS HIDRATOS, SOLVATOS O SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS, QUE INHIBEN UNA SERIE DE ENZIMAS PROTEOLITICAS. TAMBIEN SE DESCRIBEN PROCEDIMIENTOS PARA PREPARAR LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I).
Description
Inhibidores de la
amidino-proteasa.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos que funcionan como inhibidores de enzimas y, en
particular, a una nueva clase de inhibidores no peptídicos de
enzimas proteolíticas.
Las proteasas son enzimas que escinden proteínas
en uniones peptídicas específicas únicas. Las proteasas se pueden
clasificar en cuatro clases genéricas: serina, tiol o cisteinilo,
ácido o aspartilo y metaloproteasas (Cuypers et al., J. Biol.
Chem. 257:7086 (1982)). Las proteasas son esenciales
para una diversidad de actividades biológicas tales como la
digestión, la formación y disolución de coágulos sanguíneos, la
reproducción y la reacción inmune a células y organismos extraños.
La proteolisis aberrante se asociada con una serie de estados de
enfermedad en seres humanos y en otros mamíferos. Las proteasas de
neutrófilos humanos, elastasa y catepsina G, se han relacionado con
la contribución a estados de enfermedad caracterizados por la
destrucción de tejido. Estos estados de enfermedad incluyen
enfisema, artritis reumatoide, úlceras corneales y nefritis
glomerular (Barret, en Enzyme Inhibitors as Drugs, Sandler,
ed., University Park Press, Baltimore, (1980)). Otras proteasas
tales como plasmina, elastasa C-1, convertasa
C-3, uroquinasa, activador del plasminógeno,
acrosina y calicreínas desempeñan importantes actividades en
funciones biológicas normales en mamíferos. En muchos casos, es
beneficioso alterar la función de una o más enzimas proteolíticas en
el curso del tratamiento terapéutico de un mamífero.
Las serina proteasas incluyen enzimas tales como
elastasa (leucocitos humanos), catepsina G, plasmina, esterasa
C-1, convertasa C-3, uroquinasa,
activador del plasminógeno, acrosina, quimiotripsina, tripsina,
trombina, factor Xa y calicreínas.
La elastasa leucocitaria humana es liberada por
leucocitos polimorfonucleares en sitios de inflamación y por tanto
es una causa que contribuye a una serie de estados de enfermedad.
La catepsina G es otra serina proteasa de neutrófilos humanos. Es
de esperar que los compuestos con la capacidad para inhibir la
actividad de estas enzimas tengan un efecto antiinflamatorio útil
en el tratamiento de gota, artritis reumatoide y otros estados
inflamatorios y en el tratamiento de enfisema. La quimiotripsina y
la tripsina son enzimas digestivas. Los inhibidores de estas
enzimas son útiles para tratar pancreatitis. Los inhibidores de
uroquinasa y activador del plasminógeno son útiles para tratar
estados de enfermedad con crecimiento excesivo de células, tales
como hipertrofia benigna de próstata, carcinoma de próstata y
psoriasis.
La serina proteasa trombina desempeña una función
importante en la hemostasia y trombosis, y como proteína
multifactorial, induce una serie de efectos sobre las plaquetas,
células endoteliales, células del músculo liso, leucocitos, el
corazón y neuronas (Tapparelli et al., Trends in
Pharmacological Sciences 14:366-376 (1993);
Lefkovits and Topol, Circulation
90(3):1522-1536 (1994); Harker,
Blood Coagulation and Fibrinolysis 5 (Suppl
1):S47-S58 (1994)). La activación de la cascada
de la coagulación a través de la vía intrínseca (activación por
contacto) o de la vía extrínseca (activación por exposición de
plasma a una superficie no endotelial, lesión a las paredes del
vaso o liberación de un factor tisular) conduce a una serie de
sucesos bioquímicos que convergen en la trombina. La trombina
escinde el fibrinógeno conduciendo finalmente a un tapón
hemostático (formación de coágulo), activa potentemente las
plaquetas a través de una escisión proteolítica característica del
receptor de trombina en la superficie celular (Coughlin,
Seminars in Hematology 31(4):270-277 (1994)),
y autoamplifica su propia producción a través de un mecanismo de
retroalimentación. Así, los inhibidores de trombina tienen un
efecto terapéutico potencial en un hospedador de enfermedades
cardiovasculares y no cardiovasculares, incluyendo: infarto de
miocardio; angina inestable; accidente cerebrovascular; reestenosis;
trombosis venosa profunda; coagulación intravascular diseminada
causada por traumatismo, sepsis o metástasis tumoral; hemodiálisis;
cirugía de desviación cardiopulmonar, síndrome de dificultad
respiratoria en el adulto; shock endotóxico; artritis reumatoide;
colitis ulcerosa; induración; metástasis; hipercoagulación durante
quimioterapia; enfermedad de Alzheimer; y síndrome de Down.
El Factor Xa es otra serina proteasa en la vía de
la coagulación. El factor Xa se asocia con el factor Va y el calcio
en una membrana fosfolipídica, formando de este modo un complejo de
protrombinasa. Este complejo de protrombinasa convierte
seguidamente la protrombina en trombina (Claeson, Blood
Coagulation and Fibrinolysis 5:411-436 (1994);
Harker, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5 (Suppl
1):S47-S58 (1994)). Los inhibidores del factor
Xa se cree que ofrecen una ventaja sobre agentes que inhiben
directamente la trombina puesto que los inhibidores de trombina
permiten todavía una significativa generación de nueva trombina
(Lefkovits and Topol, Circulation
90(3):1522-1536 (1994); Harker, Blood
Coagulation and Fibrinolysis 5 (Suppl
1):S47-S58 (1994)).
Continúa existiendo la necesidad de compuestos no
peptídicos que sean inhibidores de proteasa potentes y selectivos y
que posean una mayor biodisponibilidad y menores efectos
secundarios que los inhibidores de proteasa disponibles en la
actualidad. Por consiguiente, nuevas clases de inhibidores de
proteasa potentes, caracterizados por una potente actividad
inhibidora y baja toxicidad hacia mamíferos, son agentes
terapéuticos potencialmente valiosos para una diversidad de estados
patológicos, incluyendo el tratamiento de una serie de estados de
enfermedad proteolíticos en mamíferos.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos que tienen una de las Fórmulas I a III (siguientes). Los
nuevos compuestos de la presente invención son potentes inhibidores
de proteasas, en especial de serina proteasas del tipo tripsina,
tales como quimiotripsina, tripsina, trombina, plasmina y factor Xa.
Algunos de los compuestos presentan actividad antitrombótica a
través de la inhibición directa de trombina, o son intermedios
útiles para la formación de compuestos que tienen actividad
antitrombótica. Otros compuestos son inhibidores de tripsina y/o
quimiotripsina y por tanto, son útiles en el tratamiento de
pancreatitis. También se proporcionan medicamentos para tratar
trombosis, isquemia, accidente cerebrovascular, reestenosis o
inflamación en un mamífero, administrando una cantidad eficaz de un
compuesto de las Fórmulas I a III. También se proporcionan
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de las
Fórmulas I a III y uno más diluyentes o vehículos farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de la presente invención incluyen
compuestos que tienen una de las Fórmulas I a III:
o sus solvatos, hidratos o sales
farmacéuticamente aceptables; en las
que:
Z es uno de -NR^{10}SO_{2}-,
-SO_{2}NR^{10}-, -NR^{10}C(R^{y}R^{z})-,
-C(R^{y}R^{z})NR^{10}-, -OSO_{2}-,
-SO_{2}O-, -OC(R^{y}R^{z})-,
-C(R^{y}R^{z})O-, -NR^{10}CO- o
-CONR^{10}-;
R^{y} y R^{z} es cada uno independientemente
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, hidroxialquilo,
carboxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo,
dialquilaminoalquilo o carboxi;
en las Fórmulas I y II, R^{1} es uno de
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo o
heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido;
en la Fórmula III, R^{1} es uno de
cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo o heteroarilo,
cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno
independientemente uno de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo,
trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo, ciano, nitro,
carboxamida, -CO_{2}R^{x},-CH_{2}OR^{x} u -OR^{x}, o,
cuando están presentes en átomos de carbono adyacentes, R^{2} y
R^{3} también pueden tomarse conjuntamente formando uno de
-CH=CH-CH=CH- o -(CH_{2})_{q}-, en la
que q varía de 2 a 6, y R^{4} se define como antes;
R^{x}, en cada caso, es independientemente uno
de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, pudiendo tener dichos grupos
alquilo o cicloalquilo opcionalmente una o más insaturaciones;
Y es uno de -O-, -NR^{10}-, -S-, -CHR^{10}- o
un enlace covalente;
W es N o CR^{10};
R^{5} es uno de hidrógeno, alquilo, aralquilo,
arilo, hidroxialquilo o carboxialquilo;
R^{6}, en cada caso, es independientemente uno
de hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi,
alcoxicarboniloxi, ciano o -COR^{w}, siendo R^{w} alquilo o
cicloalquilo;
R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente
hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo o
carboxialquilo, o R^{7} y R^{8} se toman conjuntamente formando
-(CH_{2})_{y}-, siendo y cero, 1 ó 2, con la condición
de que cuando W es N, y no puede ser cero ó 1;
R^{9} es uno de hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo o arilo, pudiendo estar dichos alquilo, cicloalquilo o
arilo opcionalmente sustituidos con amino, monoalquilamino,
dialquilamino, alcoxi, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, acilamino,
ciano o trifluorometilo;
R^{10}, en cada caso, es independientemente uno
de hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo,
aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo(C_{2}- C_{10}),
dialquilaminoalquilo (C_{2}-C_{10}) o
carboxialquilo;
R' es uno de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
arilo, aralquilo, heteroarilo, trifluorometilo, halógeno,
hidroxialquilo, ciano, nitro, carboxamida, carboxi, alcoxicarbonilo
o alcoxialquilo;
n varía de cero a 8, con la condición de que
cuando W es N e Y es distinto de -CHR^{10}-, entonces n varía de
2 a 8; y
m varía de 1 a 4, con la condición de que cuando
W es N, entonces m no es 1.
Un grupo preferido de compuestos que están dentro
del alcance de la presente invención incluye compuestos de las
Fórmulas I a III, en las que:
Z es uno de -SO_{2}O-, -SO_{2}NR^{10}-,
-C(R^{y}R^{z})O- u - OC(R^{y}R^{z})-,
siendo cada uno de R^{y} y R^{z} hidrógeno;
R^{1} es uno de arilo
C_{6}-C_{10}, piridinilo, quinizolinilo,
quinolinilo o tetrahidroquinolinilo, cualquiera de los cuales está
opcionalmente sustituido con uno o dos de hidroxi, nitro,
trifluorometilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo
C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi
C_{1}-C_{6}, amino, mono(alquil
C_{1}-C_{4})amino, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, (alcoxi
C_{2}-C_{6})carbonilamino, (alcoxi
C_{2}-C_{6})carbonilo, carboxi,
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialcoxi
C_{2}-C_{6}, monocarboxi(alquil
C_{2}-C_{10})amino,
dicarboxi(alquil
C_{2}-C_{10})amino, (aril
C_{6}-C_{14}) (alcoxi
C_{1}-C_{6})carbonilo, (alquinil
C_{2}-C_{6})carbonilo, (alquil
C_{1}-C_{6})sulfonilo, (alquenil
C_{2}-C_{6})sulfonilo, (alquinil
C_{2}-C_{6})sulfonilo, (alquil
C_{1}-C_{6})sulfinilo, (alquil
C_{1}-C_{6})sulfonamido, amidino,
guanidino, (alquil
C_{1}-C_{6})iminoamino, formiliminoamino,
carboxialcoxi C_{2}-C_{6}, carboxialquilo
C_{2}-C_{6}, carboxialquilamino, ciano,
trifluorometoxi y perfluoroetoxi;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente
uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo,
trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo
C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, carboxamida,
carboxi, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo,
(alcoxi C_{1}-C_{4})metilo o alcoxi
C_{1}-C_{4}; o de forma alternativa, R^{2} y
R^{3}, cuando están presentes en átomos de carbono adyacentes,
pueden tomarse conjuntamente también formando uno de
-CH=CH-CH=CH- o -(CH_{2})_{q}-, en la que
q varía de 2 a 6 y R^{4} es como se ha definido antes;
Y es uno de -O-, -S-, NR^{10}-, o un enlace
covalente;
W es N o CR^{10};
R^{5} es uno de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboxialquilo
C_{2}-C_{10} o hidroxialquilo
C_{2}-C_{10};
R^{6}, en cada caso, es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi, fenoxi, (alquil
C_{1}-C_{4})oxicarbonilo o ciano;
R^{7} y R^{8} son independientemente uno de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, carboxialquilo
C_{2}-C_{10}, o hidroxialquilo
C_{2}-C_{10}, o R^{7} y R^{8} se toman
conjuntamente formando -(CH_{2})_{y}-, en la que y es 0,
1 ó 2, con la condición de que cuando W es N, y no puede ser 0 ó
1;
R^{9} es hidrógeno; o alquilo
C_{1}-C_{10}, opcionalmente sustituido con
amino, mono(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, carboxi, fenilo,
alquiloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, (acil
C_{1}-C_{6})amino, ciano o
trifluorometilo;
R^{10}, en cada caso, es independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenilo,
hidroxialquilo C_{2}-C_{10}, aminoalquilo
C_{2}-C_{10}, mono(alquil
C_{1}-C_{4})amino(alquilo
C_{2}-C_{8}), di(alquil
C_{1}-C_{4})amino(alquilo
C_{2}-C_{8}) o carboxialquilo
C_{2}-C_{10};
R' es uno de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo, trifluorometilo,
halógeno, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, ciano,
nitro, carboxamida, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoximetilo o
alcoxi;
n varía de cero a 8, con la condición de que
cuando W es N, entonces n varía de 2 a 8; y
m varía de 1 a 4, con la condición de que cuando
W es N, entonces m no es 1.
Un grupo especialmente preferido de compuestos
incluyen compuestos de Fórmulas I a III en las que:
Z es uno de -SO_{2}O-, -SO_{2}NR^{10}-,
-CH_{2}O- u -OCH_{2}-;
R^{1} es uno de fenilo o naftilo, opcionalmente
sustituido con uno o dos de cloro o dimetilamino;
R^{2} y R^{3} son cada uno hidrógeno o
R^{2} y R^{3} se pueden tomar también conjuntamente formando
-CH=CH-CH=CH-;
R^{4} es uno de hidrógeno, metilo, metoxi o
trifluorometilo;
Y es uno de O o NR^{10};
W es N o CR^{10};
R^{5} es uno de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{2}-C_{10} o carboxialquilo
C_{2}-C_{10};
R^{6} en cada caso es hidrógeno o hidroxi;
R^{7} y R^{8} son independientemente uno de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{2}-C_{10} o carboxialquilo
C_{2}-C_{10}, o R^{7} y R^{8} se toman
conjuntamente formando -(CH_{2})_{y}-, siendo y cero, 1 ó
2, con la condición de que cuando W es N, y no puede ser cero o
1;
R^{9} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{10} en cada caso, es independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo
C_{2}-C_{4} o carboxialquilo
C_{2}-C_{4}, aminoalquilo
C_{2}-C_{4}, dimetilamino(alquilo
C_{2}-C_{8}), metilamino(alquilo
C_{2}-C_{8});
R' es hidrógeno, metilo, metoxi o
trifluorometilo;
n varía de cero a 4, con la condición de que
cuando W es N, entonces n es 2 a 4; y
m es 1, 2 ó 3.
Compuestos útiles que están dentro del alcance de
la Fórmula I incluyen los compuestos que tienen una de las Fórmulas
IV a VI:
y
o sus solvatos, hidratos o sales
farmacéuticamente aceptables, en las que:
Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Y,
R^{6}, R^{9} y R^{10} son como se definen antes para las
fórmulas I a III;
R^{18} es uno de hidrógeno, alquilo, aralquilo,
arilo, hidroxialquilo C_{2}-C_{10} o
carboxialquilo C_{2}-C_{10};
a varía de 1 a 8, con la condición de que cuando
Y es otro que -CHR^{10}- , entonces a varía de 2 a 8;
b varía de 1 a 8; y
c varía de 1 a 13, con la condición de que cuando
Y es distinto de - CHR^{10}-, entonces c varía de 2 a 13.
Compuestos preferidos que están dentro del
alcance de la Fórmula II incluyen compuestos que tienen una de las
Fórmulas VII a IX:
o sus solvatos, hidratos o sales
farmacéuticamente aceptables; en las
que:
Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Y,
R^{6}, R^{9} y R^{10} son como se definen antes para las
fórmulas I a III;
R^{18} es uno de hidrógeno, alquilo, aralquilo,
arilo, hidroxialquilo C_{2}-C_{10} o
carboxialquilo C_{2}-C_{10};
a varía de 1 a 8, con la condición de que cuando
Y es otro que -CHR^{10}- , entonces a varía de 2 a 8;
b varía de 1 a 8; y
c varía de 1 a 13, con la condición de que cuando
Y es distinto de - CHR^{10}-, entonces c varía de 2 a 13.
Compuestos preferidos que están dentro del
alcance de la Fórmula III incluyen los compuestos que tienen las
Fórmulas X o XI:
o sus solvatos, hidratos o sales
farmacéuticamente aceptables; en las
que:
Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Y,
R^{6}, R^{9} y R^{10} son como se definen antes para las
fórmulas I a III;
R^{18} es uno de, alquilo, aralquilo, arilo,
hidroxialquilo C_{2}-C_{10} o carboxialquilo
C_{2}-C_{10};
d varía de 1 a 8; y
e varía de 1 a 8.
El resto -Z-R^{1} de las
Fórmulas I a XI está unido a un anillo benceno en una posición
orto-, meta- o para- respecto a Y.
El resto amidino
(-C(=NR^{6})NR^{6}R^{6}) de las Fórmulas III, X y XI
puede estar unido en las posiciones orto-, meta- o para-.
Compuestos preferidos de la presente invención
son los de Fórmula I a XI en las que Y es uno de oxígeno divalente
(-O-) o -NR^{10}- y Z es uno de -SO_{2}NR^{10}-, -SO_{2}O- o
-CH_{2}O-.
Compuestos preferidos de la presente invención
son los de Fórmula I a XI en la que R^{1} es uno de alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{4}-C_{7}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o arilo
C_{6}-C_{14}, especialmente arilo
C_{6}-C_{10}, cualquiera de los cuales puede
estar sustituido. Sustituyentes que pueden estar opcionalmente
presentes en los restos R^{1} incluyen uno o más, preferiblemente
uno o dos, hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alcoxi,
aminoalcoxi, aminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, ciano,
amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxialquilo,
carboxialcoxi, mono(carboxialquil)amino,
di(hidroxialquil)amino,
mono(carboxialquil)amino,
di(carboxialquil)amino, alcoxicarbonilamino,
alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquinilcarbonilo,
alquinilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo,
alquinilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonamido, amidino,
guanidino, alquiliminoamino, formiliminoamino, trifluorometoxi o
perfluoroetoxi. Un sustituyente adicional en los restos arilo,
cicloalquilo, alquenilo, alquinilo y aralquilo de R^{1} incluye
uno o más, preferiblemente uno o dos, restos alquilo. Valores
preferidos de sustituyentes opcionales en R^{1} incluyen hidroxi,
nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, aminoalquilo
C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi
C_{1}-C_{6}, amino, mono(alquil
C_{1}-C_{4})amino, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, (alcoxi
C_{2}-C_{6})carbonilamino, (alcoxi
C_{2}-C_{6})carbonilo, carboxi,
hidroxialquilo C_{1}-C_{6},
mono(carboxialquil
C_{2}-C_{6})amino,
di(carboxialquil
C_{2}-C_{10})amino, aril
C_{6}-C_{14}(alcoxi
C_{1}-C_{6})carbonilo, (alquinil
C_{2}-C_{6})carbonilo, (alquil
C_{1}-C_{6})sulfonilo, (alquenil
C_{2}-C_{6})sulfonilo, (alquinil
C_{2}-C_{6})sulfonilo, (alquil
C_{1}-C_{6})sulfinilo, (alquil
C_{1}-C_{6})sulfonamido, amidino,
guanidino, (alquil
C_{1}-C_{6})iminoamino, formiliminoamino,
(carboxi C_{2}-C_{6})alcoxi,
carboxialquilamino, ciano, trifluorometoxi y pefluorometoxi.
Otro grupo preferido de compuestos preferidos son
los compuestos de Fórmulas I a XI en las que R^{1} es heteroarilo
o heteroarilo sustituido. Grupos R^{1} heteroarilo preferido
incluyen piridilo, tienilo, cromenilo, benzoxazolilo,
quinazolinilo, quinolinilo y tetrahidroquinolinilo, siendo los más
preferidos piridilo, quinazolinilo, quinolinilo y
tetrahidroquinolinilo. Compuestos preferidos en los que R^{1} es
heteroarilo sustituido incluyen los compuestos que tienen uno de
los grupos heteroarilo citados como preferidos que tienen uno o más,
preferiblemente uno o dos, sustituyentes que se listan en el
párrafo anterior.
Valores útiles de R^{1} incluyen fenilo,
clorofenilo, yodofenilo, diclorofenilo, bromofenilo,
trifluorometilfenilo, di(trifluorometil)fenilo,
metilfenilo, t-butilfenilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo,
hidroxifenilo, carboxifenilo, aminofenilo, metilaminofenilo,
n-butilaminofenilo, amidinofenilo, guanidinofenilo,
formiliminoaminofenilo, acetimidoilaminofenilo,
metoxicarbonilfenilo, etoxicarbonilfenilo, carboximetoxifenilo,
naftilo, hidroxinaftilo, ciclohexilo, ciclopentilo,
2-propilbutilo, quinolinilo y
tetrahidroquinolinilo.
Los grupos R^{2}, R^{3} y R^{4} en las
Fórmulas I a XI sustituyen a cualquier átomo de hidrógeno que quede
en el anillo benceno después de permitir la unión del resto
-ZR^{1}. Compuestos preferidos son aquellos en los que R^{2},
R^{3} y R^{4} son independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{4}-C_{7}, arilo
C_{6}-C_{14}, en especial arilo
C_{6}-C_{10}, (aril
C_{6}-C_{10})alquilo
C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, halógeno,
hidroxialquilo, ciano, nitro, carboxamida, carboxi,
alcoxicarbonilo, carboximetilo, alcoxicarbonilmetilo o
cicloalquiloxicarbonilo. De forma alternativa, R^{2} y R^{3},
cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes en el anillo
benceno, son uno de -CH=CH-CH=CH- o
-(CH_{2})_{q}-, en la que q varía de 2 a 6, formando de
este modo un anillo condensado. Valores preferidos de R^{2} junto
con R^{3} incluyen -CH=CH-CH=CH-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2} y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.
Cuando R^{2} y R^{3} juntos forman un anillo condensado,
R^{4} es preferiblemente hidrógeno.
Valores útiles de R^{2}, R^{3} y R^{4}
incluyen hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, trifluorometilo,
hidroximetilo, metoxi, etoxi, carboxamida, nitro, fenilo,
ciclopropilo, hidroxi, isopropilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo
y bencilo. Valores útiles de R^{2}, R^{3} y R^{4} también
incluyen R^{2} y R^{3} que forman juntos
-CH=CH-CH=CH o
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y
siendo R^{4} hidrógeno.
Valores preferidos de R^{6} en las Fórmulas I a
XI son hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, ciano o -CO_{2}R^{w},
siendo R^{w} en cada caso, preferiblemente uno de alquilo
C_{1}-C_{4}, o cicloalquilo
C_{4}-C_{7}. Valores adecuados de R^{6}
incluyen hidrógeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo,
hidroxi, metoxi, etoxi, ciano, -CO_{2}CH_{3},
-CO_{2}CH_{2}CH_{3} y -CO_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}. En
las realizaciones más preferidas, cada R^{6} es hidrógeno.
Compuestos preferidos incluyen compuestos de
Fórmulas I y II en las que R^{7} y R^{8} son independientemente
uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, (aril
C_{6}-C_{10})alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10}, hidroxialquilo
C_{2}-C_{10} o carboxialquilo
C_{2}-C_{7}, o R^{7} y R^{8} se toman
conjuntamente formando -(CH_{2})_{y}-, siendo y más
preferiblemente 2. Valores útiles de R^{7} y R^{8} incluyen
hidrógeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo, bencilo,
feniletilo, 2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo,
2-carboximetilo, 3-carboxietilo y 4
carboxipropilo.
Compuestos preferidos son los de Fórmulas I, IV,
V y VI en las que R^{9} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido con uno,
dos o tres de, preferiblemente uno de, amino, monoalquilamino,
dialquilamino, alcoxi, hidroxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo,
aralcoxicarbonilo, carboalcoxi, fenilo, ciano, trifluorometilo,
acetilamino, piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo o
imidazolilo.
Valores adecuados de R^{9} incluyen hidrógeno,
metilo, etilo, propilo, n-butilo, bencilo, fenetilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-
hidroxibutilo, carboximetilo y carboxietilo.
Valores preferidos de R^{10} en las Fórmulas I
a XI incluyen hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
(aril C_{6}-C_{10})alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10}, hidroxialquilo
C_{2}-C_{10}, aminoalquilo
C_{2}-C_{10}, carboxialquilo
C_{2}-C_{7}, mono(alquil
C_{1}-C_{4})amino(alquilo
C_{1}-C_{8}) y di(alquil
C_{1}-C_{4})amino(alquilo
C_{1}-C_{8}). Valores adecuados de R^{10}
incluyen metilo, etilo, propilo, n-butilo, bencilo,
feniletilo, 2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo,
2-aminoetilo, 2-carboximetilo,
3-carboxietilo, 4-carboxipropilo y
2-(dimetilamino)etilo.
Valores preferidos de n en las Fórmulas I a III
incluyen de 1 a 6, más preferiblemente de 1 a 4 y, lo más preferible
1 ó 2, con la condición de que cuado W es N e Y es distinto de
-CHR^{10}-, entonces n no es 1. Valores preferidos de m incluyen
de 1 a 4, más preferiblemente 1, 2 ó 3, con la condición de que
cuando W es N, entonces m no es 1.
Valores preferidos de R^{5} en la Fórmula III
incluyen hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
fenilo, bencilo, fenetilo, carboxialquilo
C_{2}-C_{10} e hidroxialquilo
C_{2}-C_{10}. Valores especialmente preferidos
son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxialquilo C_{2}-C_{10} y carboxialquilo
C_{2}-C_{10}. Valores adecuados de R^{5}
incluyen hidrógeno, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo,
carboximetilo y carboxietilo.
Valores preferidos de R' en la Fórmula III
incluyen hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo,
trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo
C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, carboxamida, carboxi,
alcoxicarbonilo, alcoximetilo y alcoxi. Valores adecuados de R'
incluyen hidrógeno, metilo, metoxi y trifluorometilo;
Valores preferidos de "a" en las Fórmulas IV
y VII incluyen de 1 a 6, más preferiblemente de 1 a 4 y, lo más
preferible 1 ó 2, con la condición de que cuando Y es distinto de
-CHR^{10}-, entonces n no es 1.
Valores preferidos de "b" en las Fórmulas V
y VIII incluyen de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 y, lo más
preferible 1 ó 2.
Valores preferidos de "c" en las Fórmulas VI
y IX incluyen de 1 a 8, más preferiblemente de 1 a 6 y, lo más
preferible 1, 2, 3 ó 4.
Valores preferidos de "d" y "e" en las
Fórmulas V y XI incluyen de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 y, lo
más preferible 1 ó 2.
Compuestos preferidos de Fórmulas VI, IX y XI son
aquellos en los que R^{18} es independientemente uno de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, (aril
C_{6}-C_{10})alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10}, hidroxialquilo
C_{2}-C_{10} y carboxialquilo
C_{2}-C_{10}. Valores útiles de R^{18}
incluyen hidrógeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo,
bencilo, feniletilo, 2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo,
2-carboximetilo, 3-carboxietilo y
4-carboxipropilo. Los compuestos más preferidos son
aquellos en los que R^{18} es hidrógeno.
Compuestos específicos dentro del alcance de la
invención incluyen los siguientes ejemplos:
hidrocloruro del éster
3-[(1-acetimidoilpiperidin-4-il)metoxi]-5-metilfenílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico;
sal del ácido
3-(2-clorobenciloxi)-5-metil-1-[2-(1-acetimidoil)piperazin-4-il]]etoxibenceno
diacético;
dihidrocloruro de
N-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-N-[2-[[4-(1-acetimidoil)amino]butoxi]-4-metilfenil]bencenosulfonamida;
N-bencil-N-[[[3-(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metilamino]fenil]-bencenosulfonamida;
hidrocloruro del éster
3-[[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]-5-metilfenílico
del ácido 3-clorobencenosulfónico;
hidrocloruro del éster
3-[(3-amidinofenil)metoxi]-5-metilfenílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico;
hidrocloruro del éster
3-[[3-(N-hidroxi)amidinofenil]metoxi]-5-metilfenílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico;
hidrocloruro del ácido
3-[[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]-5-metilfenílico
del ácido 2,3-diclorobencenosulfónico;
hidrocloruro de
2-cloro-N-[[3-[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]-5-trifluorometilfenil]bencenosulfonamida;
2-cloro-N-(5-carboxipentil)-N-[[3-[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]-
5-trifluorometilfenil]bencenosulfonamida;
hidrocloruro del éster
3-[[(1-acetimidoil)piperidin-3-il]metoxi]-5-metoxifenílico
del ácido
1-(5-(N,N-dimetilamino)naftalenosulfónico;
sal de ácido acético del éster
1-[[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]naftalen-3-ílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico;
sal del ácido
3-[(2-clorofenoxi)metil]-[[(1-acetimidoil)piperidin-4-
il]metoxi]bencenoacético;
hidrocloruro del éster
3-[(4-amidinofenil)metoxi]-5-metilfenílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico;
hidrocloruro del éster
3-[(3-amidinofenil)metoxi]fenílico del
ácido 2-clorobencenosulfónico;
sal de ácido acético del éster
3-[5-amidinopentiloxi]-5-metilfenílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico;
hidrocloruro del éster
3-[3-amidinopropoxi]-5-metilfenílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico; y
hidrocloruro del éster
3-[[3-(N-metilamidino)fenil]metoxi]-5-metilfenílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico.
También se sobreentiende que se considera que la
presente invención incluye estereoisómeros así como isómeros
ópticos, por ejemplo, mezclas de enantiómeros, además de los
enantiómeros y diastereoisómeros individuales, que se originan como
consecuencia de la asimetría estructural en compuestos
seleccionados de la presente serie.
Los compuestos de Fórmulas I a XI también pueden
estar solvatados, en especial hidratados. La hidratación puede
producirse durante la fabricación de los compuestos o composiciones
que comprenden los compuestos, o la hidratación se puede producir
con el paso del tiempo debido a la naturaleza higroscópica de los
compuestos.
El término "arilo" tal y como se emplea en
la presente memoria por sí mismo o como parte de otro grupo se
refiere a grupos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen
de 6 a 12 carbonos en la poción del anillo, preferiblemente de 6 a
10 carbonos en la porción del anillo, tales como fenilo, naftilo o
tetrahidronaftilo.
El término "heteroarilo", tal y como se
emplea en la presente memoria, se refiere a grupos que tienen de 5
a 14 átomos de anillo; 6, 10 ó 14 electrones \pi compartidos en
una disposición cíclica; y que contienen átomos de carbono y 1, 2 ó
3 heteroátomos oxígeno, nitrógeno o azufre (siendo ejemplos de
grupos heteroarilo: grupos tienilo, benzo[b]tienilo,
nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo,
furilo, piranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, cromenilo,
xantenilo, fenoxatiinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,
piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo,
indolilo, indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo,
isoquinolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, ftalazinilo,
naftiridinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo,
4aH-carbazolilo, carbazolilo,
(\beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo,
perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo,
fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo y fenoxazinilo).
El término "aralquilo" o "arilalquilo"
tal como se emplea en la presente memoria por si mismo o como parte
de otro grupo se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente arilo,
tal como bencilo, feniletilo o 2-naftilmetilo.
El término "cicloalquilo" tal como se emplea
en la presente memoria por si mismo o como parte de otro grupo se
refiere a grupos cicloalquilo que contienen de 3 a 9 átomos de
carbono, preferiblemente de 4 a 7 átomos de carbono. Ejemplos
típicos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclooctilo y ciclononilo.
El término "halógeno" o "halo" tal
como se emplea en la presente memoria por si mismo o como parte de
otro grupo se refiere se refiere a cloro, bromo, flúor o yodo,
siendo cloro preferido.
El Esquema Ia ilustra, aunque no queda limitado a
la misma, la preparación de compuestos de los Ejemplos 1, 5, 8, 9,
11 y 12.
Esquema
Ia
Cada uno de R^{1} a R^{3}, R^{6} a R^{9},
n y m es como se ha definido antes; P^{a} es un grupo protector
de hidroxilo o hidrógeno y P^{b} es un grupo protector de
amino.
Los fenoles (1) (en el que P es H) se convierten
en monosulfonatos 2 por tratamiento con cloruros de sulfonilo
apropiados. Las condiciones preferidas incluyen tratar el fenol (1)
con un cloruro de sulfonilo en un sistema bifásico formado por éter
y una fase acuosa saturada con NaHCO_{3}. De forma alternativa,
se puede efectuar la reacción desprotonando primeramente (1) con
una base fuerte, más preferiblemente NaH, en un disolvente orgánico
polar, como DMF o tetrahidrofurano, seguido por tratamiento del
fenol desprotonado con el cloruro de sulfonilo. En otra forma
alternativa más, se puede convertir el fenol (1), en un disolvente
orgánico típico, tal como cloruro de metileno, en (2) tratando el
fenol con cloruro de sulfonilo en presencia de una base de amina,
tal como N-metilmorfolina
Los fenoles (1) pueden estar monoprotegidos
(P^{a} es un grupo protector) con una diversidad de grupos
protectores conocidos en la técnica, tales como ésteres y éteres
bencílicos (Greene, T.W. & Wuts, P.G.M.,
Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley
and Sons, Inc., New York (1991)). La desprotonación de grupos
hidroxilo se lleva a cabo normalmente usando condiciones de
reacción bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, la
desprotección de éteres bencílicos se puede efectuar mediante
hidrogenación catalítica usando paladio sobre carbón como
catalizador en disolventes tales como etanol o tetrahidrofurano. La
desprotección de un acetato se lleva a cabo por hidrólisis básica,
lo más preferible con hidróxido sódico en tetrahidrofurano
acuoso.
Los fenoles (2) se acoplan con (3) (para L = OH)
usando el procedimiento de acoplamiento de Mitsunobu (Mitsunobu,
O., Synthesis 1(1981)) proporcionando (4). Las
condiciones preferidas de acoplamiento incluyen usar una
trialquilfosfina o triarilfosfina, tal como trifenilfosfina, en un
disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o cloruro de metileno
y un azodicarboxilato de dialquilo, tal como azodicarboxilato de
dietilo. En algunos casos, resulta ventajoso añadir una base de
amina tal como N-metilmorfolina. El terminal amina
de (3) se protege con un grupo protector P^{b} que se retira
fácilmente de (4). Los grupos protectores de amina son bien
conocidos en la técnica (Greene, T.W. & Wuts, P.G.M.,
Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John
Wiley and Sons, Inc., New York (1991)). La desprotección del grupo
amino se efectúa empleando condiciones de reacción que son bien
conocidas en la técnica. Por ejemplo, se puede retirar el
t-butoxicarbonilo (BOC) exponiendo a medio
fuertemente ácido, tal como cloruro de hidrógeno, en un disolvente
adecuado, tal como dioxano, o un sistema disolvente mixto de ácido
trifluoroacético y cloruro de metileno. Los grupos
benciloxicarbonilo (CBz) se pueden retirar con hidrógeno usando
paladio sobre carbón como catalizador en disolventes tales como
etanol o tetrahidrofurano. La amina resultante se convierte
seguidamente en amidina (5) de una forma similar al procedimiento
descrito por Nagahara et. al., J. Med. Chem.
37(8):1200-1207 (1994) en el que se
trata la amina con un imidato apropiado en presencia de una base
como N,N-diisopropiletilamina en un disolvente
apropiado como DMF. Como alternativa, se trata la amina con un
imidato apropiado en presencia de una base como hidróxido sódico en
un disolvente apropiado como metanol.
El Esquema (Ib) ilustra, aunque no queda limitado
a la misma, la preparación de compuestos de los Ejemplos 2 y
13.
Esquema
Ib
Cada uno de R^{1}-R^{3},
R^{6}-R^{8}, n, m P^{a} y P^{b} es como se
ha definido antes.
Los éteres de arilo (8) se sintetizan de una
forma análoga a la síntesis de (5). Se convierte el fenol (1) (P es
H) en el derivado 6 tratando 1 con una base fuerte, preferiblemente
NaH, en un disolvente adecuado como DMF, seguido por la adición de
un compuesto de alquilo o bencilo reactivo, R^{1}CH_{2}X (en el
que X es un grupo funcional reactivo tal como yoduro, cloro, bromo o
alquilsulfonato). De forma alternativa, se puede usar la reacción
de Mitsunobu con un R^{1}CH_{2}X (X = OH) apropiado usando las
condiciones de reacción descritas antes. El uso de grupos
protectores de alcohol adecuados (P^{a}), tales como ésteres,
para suprimir la sobrealquilación, es bien conocido en la técnica
(Greene, T.W. & Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic
Synthesis, 2ª edición, John Wiley and Sons, Inc., New York
(1991)). El grupo protector se puede retirar seguidamente usando
técnicas bien conocidas, por ejemplo, por hidrólisis, con NaOH
acuoso, cuando se emplea un grupo protector éster. El fenol (6) se
convierte seguidamente en la amidina 8 usando las condiciones
descritas para la formación de (5).
\newpage
El Esquema (II) ilustra, aunque no queda limitado
a la misma, la preparación de compuestos de los Ejemplos 3, 9 y
10.
Esquema
II
R^{1}-R^{3},
R^{6}-W^{10}, n, m, P^{a} y P^{b} son como
se han definido antes.
Conforme al Esquema (II), se puede acoplar un
nitrofenol (9) con un compuesto (3) por técnicas convencionales. Con
preferencia, la reacción se puede efectuar por la reacción de
Mitsunobu (en la que L es OH). Como alternativa, se puede tratar 9
con una base, tal como NaH en un disolvente adecuado como DMF o THF,
seguido por la adición de (3) (en la que L es un grupo reactivo, tal
como Cl, Br, I o alquilsulfonato). El grupo nitro se reduce
seguidamente, por ejemplo, por reducción catalítica usando paladio
sobre carbón en un disolvente adecuado como etanol o
tetrahidrofurano. El producto resultante se trata seguidamente con
un cloruro de sulfonilo apropiado (R^{1}SO_{2}Cl)
proporcionando (11). La retirada del grupo protector de amina
P^{b} se lleva a cabo por procesos conocidos en la técnica. Por
ejemplo, se retira el t-butoxicarbonilo (BOC) por exposición
a un medio fuertemente ácido, tal como cloruro de hidrógeno en un
disolvente adecuado como dioxano o ácido trifluoroacético en
cloruro de metileno. Los grupos benciloxicarbonilo (CBz) se retiran
por hidrógeno catalítico usando paladio sobre carbón como
catalizador en disolventes tales como etanol o
tetrahidrofurano.
La amina resultante se convierte entonces en la
amidina (12) de una forma similar al procedimiento descrito por
Nagahara et. al., J. Med. Chem.
37(8):1200-1207 (1994) en la que la amina se
trata con el imidato apropiado en presencia de una base como
N,N-diisopropiletilamina en un disolvente apropiado
como DMF. Como alternativa, se trata la amina con un imidato
apropiado en presencia de una base como hidróxido sódico como base
en un disolvente apropiado como metanol. Se obtiene el derivado
N-sustituido (13) por alquilación de (11) empleando
un agente alquilante adecuado (R^{10}X) en presencia de una base,
lo más preferible Cs_{2}CO_{3} usando un disolvente polar como
DMF. La desprotección y amidinación se ejecutan seguidamente de una
forma similar a la conversión de (11) en (12).
El Esquema (III) ilustra, aunque no se limita a
la misma, la preparación de los compuestos del Ejemplo 4.
Esquema
III
cada uno de R^{1}-R^{3},
R^{7}-R^{10}, n, m y P^{b} son como se han
definido
antes.
Conforme al Esquema III, se convierte la
nitroanilina (14) en una sulfonamida por tratamiento con un cloruro
de sulfonilo apropiado R^{1}SO_{2}Cl en presencia de una base
débil como N-metilmorfolina. El nitrógeno de
sulfonamida resultante se alquila con un agente alquilante adecuado
(R^{10}X) en presencia de una base, preferiblemente un carbonato
de metal alcalino como Cs_{2}CO_{3} o K_{2}CO_{3}, usando
un disolvente polar como DMF, proporcionando el intermedio (15).
Después de la reducción del grupo nitro, se acopla la anilina
resultante con un ácido carboxílico (16), proporcionando la amida
(17). El acoplamiento de la amida se puede llevar a cabo usando
cualquiera de una serie de reaccionantes comunes de acoplamiento de
péptidos. Preferiblemente, se emplea uno de
1,3-diciclohexilcarbodiimida o reaccionante de
Castro (BOP) (B. Castro et al, Tetrahedron Lett.: 1219
(1975)). Como alternativa, se puede formar (17) acoplando la
amina con el cloruro de ácido correspondiente (16) en presencia de
un aceptor de ácidos, tal como N-metilmorfolina. La
amida (17) se convierte en la amina (18) por reducción del grupo
funcional amida con un reaccionante hidruro apropiado,
preferiblemente complejo de boro-THF o
clorotrimetilsilano y borohidruro de litio. Esta reacción
transcurre en un disolvente polar adecuado, como THF. La retirada
del grupo protector de amina P^{b} y la formación de la amidina
que se describe en el Esquema (II) proporciona el compuesto (19)
deseado. De forma alternativa, se puede alquilar el nitrógeno de la
amida usando una base fuerte, tal como hidruro sódico, en un
disolvente polar adecuado como DMF, seguido por tratamiento con un
agente alquilante (R^{10}X) proporcionando el intermedio (20). La
reducción de la amida, tal y como se ejecuta en la formación de
(18), para dar (21) seguida por desprotección y amidinación como se
ha descrito antes proporciona el compuesto análogo (22).
El Esquema (IV) ilustra, aunque no queda limitada
a la misma, la preparación de compuestos de los Ejemplos 6, 7, 14,
15, 16, 17 y 18.
Esquema
IV
cada uno de R^{1}-R^{3},
R^{6} y n es como se ha definido
antes.
Los monosulfatos (2) se convierten en los
derivados ciano (24) exponiendo (2) a una base, lo más preferible
hidruro sódico en un disolvente adecuado como DMF, seguido por la
adición de (23), en el que L es un grupo reactivo tal como yodo,
cloro, bromo, alquilsulfonato o arilsulfonato. Como alternativa, se
puede usar la reacción de Mitsunobu con un alcohol apropiado (23),
en el que L es OH. El nitrilo se somete a condiciones de formación
de amidino tales como las descritas por Nagahara et al, J. Med.
Chem. 37(8):1200-1207 (1994), en las que se
expone en primer lugar el nitrilo a un ácido fuerte, preferiblemente
cloruro de hidrógeno, en un disolvente a base de alcohol adecuado,
preferiblemente metanol o etanol, lo que convierte el nitrilo en un
imidato. Después de un rápido aislamiento, se trata el imidato con
una amina apropiada HNR^{6}R^{6} para efectuar la formación de
(25). De igual forma, se preparan las benzamidinas (28) a partir de
(2) usando derivados benzonitrilo (26) apropiados.
Se sobreentiende que en cada uno de los esquemas
anteriormente citados puede estar presente otro sustituyente R^{4}
en el anillo fenilo del material de partida.
Para uso médico, se prefieren las sales de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, las sales en las que
el anión no contribuye de forma significativa a toxicidad o
actividad farmacológica del catión orgánico. Las sales de adición
de ácidos se obtienen por reacción de una base orgánica de Fórmulas
I a XI con un ácido orgánico o inorgánico, preferiblemente por
contacto en solución, o por cualquiera de los procedimientos
convencionales detallados en la bibliografía disponible para
cualquier experto en la técnica. Ejemplos de ácidos orgánicos
útiles son ácidos carboxílicos tales como ácido maleico, ácido
acético, ácido tartárico, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido
isetiónico, ácido succínico, ácido ciclámico, ácido piválico y
similares; ácidos inorgánicos útiles son ácidos halohídricos tales
como HCl, HBr, HI; ácido sulfúrico; ácido fosfórico y similares.
Ácidos preferidos para formar sales de adición de ácidos incluyen
HCl y ácido acético.
Los compuestos de la presente invención
representan una nueva clase de potentes inhibidores de metalo,
ácido, tiol y serina proteasas. Ejemplos de las serina proteasas
inhibidas por compuestos dentro del alcance de la presente invención
incluyen elastasa neutrófila leucocitaria, una enzima proteolítica
implicada en la patogénesis del enfisema; quimiotripsina y tripsina,
enzimas digestivas; elastasa pancreática y catepsina G, una proteasa
de tipo quimiotripsina también asociada con leucocitos; trombina y
factor Xa, enzimas proteolíticas en la vía de la coagulación
sanguínea. La inhibición de termolisina, una metaloproteasa, y
pepsina, una proteasa ácida, son también usos contemplados de
compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente
invención se emplean preferiblemente para inhibir proteasas del tipo
tripsina.
Una aplicación de uso final de los compuestos que
inhiben quimiotripsina y tripsina es en el tratamiento de
pancreatitis. Para su aplicación de uso final, la potencia y otros
parámetros bioquímicos de las características inhibidoras de la
enzima de los compuestos de la presente invención se determinan
fácilmente por técnicas bioquímicas convencionales bien conocidas en
la técnica. Los intervalos reales de dosis para su aplicación de
uso específica dependerán, naturalmente, de la naturaleza e
intensidad del estado de enfermedad del paciente o animal que se
trate, como se determina por el médico encargado. Cabe esperar que
un intervalo de dosis útil varía de aproximadamente 0,01 a 10 mg
por kg y día para un efecto terapéutico eficaz.
Los compuestos de la presente invención que se
distinguen por su capacidad para inhibir el factor Xa o trombina se
pueden emplear para una serie de fines terapéuticos. Como
inhibidores del factor Xa o trombina, los compuestos de la presente
invención inhiben la producción de trombina. Por tanto, estos
compuestos son útiles para el tratamiento o profilaxis de estados
caracterizados por trombosis arterial o venosa anómala que implique
producción o acción de trombina. Estos estados incluyen, aunque no
quedan limitados a los mismos, trombosis venosa profunda;
coagulopatía intravascular diseminada que se produce durante choque
séptico, infecciones virales y cáncer; infarto de miocardio;
accidente cerebrovascular; desviación de arterias coronarias;
sustitución de cadera; y formación de trombos resultado de terapia
trombolítica o angioplastia coronaria percutánea transluminal
(PCTA). Los compuestos de la presente invención también se pueden
usar como anticoagulantes en circuitos sanguíneos
extracorpóreos.
En virtud de los efectos del factor Xa y trombina
sobre un hospedador de tipos celulares, tales como células del
músculo liso, células endoteliales y neutrófilos, los compuestos de
la presente invención encuentran un uso adicional en el tratamiento
o profilaxis de síndrome de dificultad respiratoria en el adulto;
respuestas inflamatorias, tales como edema; lesión por reperfusión;
aterosclerosis; y reestenosis después de una lesión tal como
angioplastia con balón, aterectomía y colocación de un implante de
estenosis arterial.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser útiles en el tratamiento de neoplasia y metástasis, así como en
enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer y
enfermedad de Parkinson.
Cuando se emplean como inhibidores de trombina o
factor Xa, los compuestos de la presente invención se pueden
administrar en una cantidad eficaz en el intervalo de dosis de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg/kg, preferiblemente de
0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, en una pauta de dosificación de una
única dosis o de 2 a 4 dosis divididas.
Cuando se emplean como inhibidores de trombina,
los compuestos de la presente invención se pueden usar combinados
con agentes trombolíticos tales como activador del plasminógeno
tisular, estreptoquinasa y uroquinasa. Además, los compuestos de la
presente invención se pueden usar combinados con otros fármacos
antitrombóticos o anticoagulantes, tales como, aunque sin quedar
limitados a los mismos, antagonistas de fibrinógeno y antagonistas
del receptor de tromboxano.
La elastasa leucocitaria humana se libera por
leucocitos polimorfonucleares en sitios de inflamación y así es una
causa que contribuye a una serie de estados de enfermedad. Por
ello, cabe esperar que los compuestos de la presente invención
tengan un efecto antiinflamatorio útil en el tratamiento de gota,
artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias y en el
tratamiento de enfisema. También se ha relacionado catepsina G en
estados de enfermedad de artritis, gota y enfisema, y además,
glomerulonefritis e infestaciones pulmonares causadas por
infecciones en el pulmón. En su aplicación de uso final, las
propiedades inhibidoras de enzimas de los compuestos de Fórmulas I
a XI se determinan fácilmente por técnicas bioquímicas
convencionales que son bien conocidas en la técnica.
Las propiedades inhibidoras de elastasa de
neutrófilos de los compuestos que están dentro del alcance de la
presente invención se determinan por el siguiente procedimiento. Se
prepara elastasa de neutrófilos por el procedimiento descrito por
Baugh et al., Biochemistry 15: 836 (1979). Los ensayos
enzimáticos se llevan a cabo sustancialmente conforme al
procedimiento descrito por Nakajima et al., J. Biol. Chem.
254: 4027 (1979), en mezclas de ensayo que contienen tampón
Hepes 0,10 M (ácido
N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico),
pH 7,5; NaCl 0,5 M NaCl; dimetil sulfóxido al 10%; y 1,50 x
10^{-4} M de
MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilida
como sustrato. Los inhibidores se evalúan comparando la actividad
enzimática medida en presencia y ausencia de inhibidor.
Las propiedades inhibidoras de catepsina G de los
compuestos que están dentro del alcance de la presente invención se
determinan por el siguiente procedimiento. Se obtiene una
preparación de catepsina G humana parcialmente purificada por el
procedimiento de Baugh et al, Biochemistry 15: 836 (1979).
Gránulos de leucocitos son una fuente importante para la preparación
de elastasa leucocitaria y catepsina G (actividad del tipo
quimiotripsina). Los leucocitos se lisan y se aíslan gránulos. Los
gránulos de leucocitos se extraen con acetato sódico 0,20 M, pH 4,0
y se dializan los extractos contra tampón Tris 0,05 M, pH 8,0 que
contiene NaCl 0,05 M durante una noche a 4ºC. Una fracción de
proteína precipita durante la diálisis y se aísla por
centrifugación. Esta fracción contiene la mayor parte de la
actividad del tipo quimiotripsina de los gránulos de leucocitos. Se
preparan sustratos específicos para cada enzima, a saber
MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilida
y
Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida.
La última no se hidroliza por la elastasa leucocitaria. Se ensayan
preparaciones de enzima en 2,0 ml de tampón Hepes 0,10 M, pH 7,5,
que contiene NaCl 0,50 M, dimetil sulfóxido al 10% y
Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida
0,0020 M como sustrato. La hidrólisis del sustrato de
p-nitroanilida se controla a 405 nm y a 25ºC.
El intervalo de dosis útil para la aplicación de
compuestos de la presente invención como inhibidores de elastasa de
neutrófilos y como inhibidores de catepsina G dependerá naturalmente
de la naturaleza e intensidad del estado de enfermedad, como se
determina por el médico encargado, siendo el intervalo de 0,01 a 10
mg/kg de peso corporal por día útil para los estados de enfermedad
anteriormente citados.
Los compuestos de la presente invención que
inhiben uroquinasa o activador del plasminógeno son potencialmente
útiles en el tratamiento de estados de enfermedad con excesivo
crecimiento celular. Como tales, los compuestos de la presente
invención también pueden ser útiles en el tratamiento de hipertrofia
benigna de próstata y carcinoma de próstata, el tratamiento de
psoriasis y en su uso como abortivos. Para su aplicación de uso
final, la potencia y otros parámetros bioquímicos de las
características de inhibición enzimática se determinan fácilmente
por técnicas bioquímicas convencionales bien conocidas en la
técnica. Los intervalos de dosis reales para aplicaciones de uso
final específicas dependerán, por supuesto, de la naturaleza e
intensidad del estado de enfermedad del paciente o animal que se va
a tratar como se determinará por el médico encargado. Cabe esperar
que el intervalo de dosis en la aplicación del uso final general
varíe de aproximadamente 0,01 a 10 mg por kg por día para un efecto
terapéutico eficaz.
Otros usos para los compuestos de la presente
invención incluyen análisis de enzimas en reaccionantes comerciales
para la concentración en el sitio activo. Por ejemplo,
quimiotripsina se suministra como reaccionante patrón para uso en
cuantificación clínica de la actividad de quimiotripsina en jugos
pancreáticos y heces. Dichos ensayos son diagnósticos para
trastornos gastrointestinales y pancreáticos. La elastasa
pancreática también se suministra comercialmente como reaccionante
para la cuantificación de una
\alpha_{1}-antitripsina en plasma. La
concentración de \alpha_{1}- antitripsina plasmática durante el
curso de varias enfermedades inflamatorias y las deficiencias de
\alpha_{1}-antitripsina se asocian con una menor
incidencia de enfermedad pulmonar. Los compuestos de la presente
invención se pueden usar para mejorar la exactitud y
reproductibilidad de este ensayo por normalización valorimétrica de
la elastasa comercial suministrada como reaccionante. Véase la
patente de Estados Unidos nº 4.499.082.
La actividad proteasa en ciertos extractos de
proteínas durante la purificación de proteínas particulares es un
problema recurrente que puede complicar y comprometer los resultados
de procedimientos de aislamiento de proteínas. Ciertas proteasas
presentes en dichos extractos se pueden inhibir durante las etapas
de purificación por compuestos de la presente invención, que se unen
fuertemente a diversas enzimas proteolíticas.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
se pueden administrar a cualquier animal que pueda experimentar los
efectos beneficiosos de los compuestos de la invención. Entre dichos
animales los más importantes son los seres humanos, aunque la
invención no pretende quedar limitada a los mismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden administrar por cualquier medio que consiga su
propósito deseado. Por ejemplo, la administración puede ser por vía
parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal,
transdérmica, bucal u ocular. Como alternativa, o de forma
simultanea, la administración puede ser por vía oral. La dosis
administrada dependerá de la edad, salud y peso del receptor, la
naturaleza del tratamiento concurrente, si existe, la frecuencia de
tratamiento y la naturaleza del efecto deseado.
Además de los compuestos farmacológicamente
activos, las nuevas preparaciones farmacéuticas pueden contener
vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados que comprenden
excipientes y materiales auxiliares que facilitan el procesado de
los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse de forma
farmacéutica.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente
invención se fabrican de una forma que, por si misma, es conocida,
por ejemplo, por medio de procesos de mezcla, granulado, preparación
de grageas, disolución o liofilización convencionales. Así, las
preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener
combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, después
de añadir materiales auxiliares adecuados, si se desea o fuera
necesario, para obtener comprimidos o núcleos de grageas.
Los excipientes adecuados son, en particular,
cargas tales como sacáridos, por ejemplo, lactosa o sacarosa,
manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de
calcio, por ejemplo, fosfato tricálcico o hidrógenofosfato de
calcio, así como ligantes, tales como pasta de almidón, usando por
ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz,
almidón de patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulsa de sodio y/o
polivinilpirrolidona. Si se desea, se pueden añadir agentes
disgregantes, tales como los almidones anteriormente citados y
también carboximetil almidón, polivinilpirrolidona reticulada, agar
o ácido algínico o una de sus sales tales como alginato sódico. Los
materiales auxiliares, sobre todo, son agentes reguladores de flujo
y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sus
sales, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio y/o
polietilenglicol. Los núcleos de grageas se proporcionan con
revestimientos adecuados que, si desea, son gastrorresistentes. A
estos efectos, se pueden usar soluciones de sacáridos concentradas,
que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco,
polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio,
soluciones de barnices y disolventes orgánicos adecuados o mezclas
de disolventes. Con el fin de producir un revestimiento
gastrorresistente, se usan soluciones de preparaciones de celulosa
adecuadas tales como acetato ftalato de celulosa o ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden añadir colorantes o pigmentos
a revestimientos de comprimidos o grageas, por ejemplo, con fines de
identificación o con el fin de caracterizar combinaciones de dosis
de los compuestos activos.
Otras preparaciones farmacéuticas que se pueden
usar oralmente incluyen cápsulas duras realizadas en gelatina, así
como cápsulas blandas selladas realizadas en gelatina y un
plastificante tales como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras
pueden contener los compuestos activos en forma de gránulos que se
pueden mezclar con cargas tales como lactosa, aglutinantes como
almidones y/o lubricantes como talco o estearato de magnesio y,
opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los
compuestos activos están con preferencia disueltos o suspendidos en
líquidos adecuados tales como aceites grasos o parafina líquida.
Además, se pueden añadir estabilizadores.
Las formulaciones adecuadas para administración
parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en
forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua,
soluciones alcalinas y complejos de inclusión de ciclodextrina.
Sales alcalinas especialmente preferidas son las sales de amonio
preparadas, por ejemplo, con Tris, hidróxido de colina,
Bis-Tris propano, N-metilglucamina
o arginina. Se pueden emplear una o más ciclodextrinas modificadas
o no modificadas para estabilizar y aumentar la solubilidad en agua
de los compuestos de la presente invención. Ciclodextrinas útiles a
estos efectos se describen en las patentes de Estados Unidos
números 4.727.064, 4.764.604 y 5.024.998.
Además, se pueden administrar suspensiones de los
compuestos activos en forma de suspensiones para inyección oleosas
apropiadas. Los disolventes lipófilos adecuados o vehículos incluyen
aceites grasos, por ejemplo, aceite de sésamo, o ésteres de ácidos
grasos sintéticos, por ejemplo oleato de etilo, o triglicéridos o
polietilenglicol 400 (los compuestos son solubles en
PEG-400). Las suspensiones acuosas para inyección
pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la
suspensión, por ejemplo, carboximetil celulosa de sodio, sorbitol
y/o dextrano. De forma opcional, la suspensión puede contener
también estabilizadores.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos y no
limitantes del procedimiento y composiciones de la presente
invención.
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo
(6,55 g, 30 mmol) a una mezcla de ácido isonipecótico (3,90 g, 30
mmol) y NaHCO_{3} (5,05 g, 60 mmol) en
1,4-dioxano:agua 1:1 (100 ml), y se agitó la mezcla
a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se
evaporó a vacío, se acidificó hasta pH 6 usando ácido cítrico al
10% y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase
orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 ml) y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó dando el compuesto del
epígrafe como un sólido blanco (6,25 g, 91%). RMN de ^{1}H (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 1,43 (s, 9 H), 1,63 (m, 2 H), 1,88 (dd, 2
H, J =1,5, 6,6 Hz), 2,45 (m, 1 H), 2,83 (t, 2 H, J = 11,4 Hz) y
4,00 (d, 2 H, J = 6,7 Hz).
Se añadió borano-tetrahidrofurano
(1 M, 25 ml, 25 mmol) lentamente a ácido
N-terc-butoxicarbonilisonipecótico (5,73 g, 25 mmol), que se
preparó en la etapa anterior, en tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC
(baño de hielo) durante 30 minutos. La mezcla se agitó a 0ºC
durante una noche y luego se calentó hasta temperatura ambiente
durante 6 horas. Se añadió agua (10 ml) lentamente y luego
K_{2}CO_{3} (5 g en 50 ml de agua). La mezcla se extrajo con
acetato de etilo (3 x 50 l). La fase orgánica se lavó
secuencialmente con NaHCO_{3} (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml)
y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a vacío
y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
(hexano:acetato de etilo 1:1) dando el compuesto del epígrafe como
cristales blancos (4,55 g, 84%). RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,13 (m, 2 H), 1,42 (s, 9 H), 1,67 (m, 4 H),
2,67 (t, 2 H, J = 12,5 Hz), 3,46 (d, 2 H, J = 3,0 Hz) y 4,09 (d, 2
H, J = 3,6 Hz).
Se mezclaron en NaHCO_{3} saturado (30 ml) y
éter dietílico (30 ml) orcinol monohidratado (1,42 g, 10 mmol) y
cloruro de 2-clorobencenosulfonilo (2,43 g, 11
mmol). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente a temperatura
ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se inactivó con 50 ml
de agua y se extrae en acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase
orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 ml) y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, se
purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida
(acetato de etilo al 2% en cloruro de metileno) dando el compuesto
del epígrafe como un líquido amarillo pálido (2,15 g, 71%). RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,22 (s, 3 H), 5,24 (s, 1
H), 6,43 (s, 1 H), 6,52 (s, 2 H), 7,38 (m, 1 H), 7,60 (m, 2 H) y
7,96 (dd, 1 H, J = 0,6, 3,9 Hz).
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (349 mg,
2,0 mmol) a una solución de éster
3-hidroxi-5-metilfenílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico (600 mg, 2,0
mmol), preparado en la etapa anterior,
N-terc-butoxicarbonil-4-piperidinametanol
(430 mg, 2,0 mmol), preparado en la etapa (b) y trifenilfosfina
(525 mg, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) a 0ºC. La mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente
durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml)
y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica se
lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 50 ml), salmuera (2 x 50 ml) y
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a vacío y
el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
(acetato de etilo:hexano 2:1) dando el compuesto del epígrafe como
un jarabe incoloro (895 mg, 90%). RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,24 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H), 1,76 (d, 2 H, J
= 6,6 Hz), 1,89 (m, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,72 (t, 2 H J = 2,4 Hz),
3,68 (d, 2 H, J = 3,2 Hz), 4,13 (m, 2 H), 6,47 (t, 1 H, J = 2,2
Hz), 6,52 (d, 1 H, J = 0,7 Hz), 6,58 (d, 1 H, J = 0,8 Hz), 7,38
(dd, 1 H, J = 0,6, 0,8 Hz), 7,61 (m, 2 H) y 7,97 (dd, 1 H, J = 0,8,
4,0 Hz).
Se trató con HCl 4N en
1,4-dioxano (20 ml) a temperatura ambiente durante 2
horas éster
3-[[N-(terc-butoxicarbo-
nil)piperidin-4-iI]metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico, preparado en la etapa anterior (745 g, 1,5 mmol). El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 10% en cloruro de metileno saturado con NH_{3}), dando el compuesto del epígrafe como un jarabe incoloro (570 mg, 95%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,45 (m, 1 H),1,94 (m, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,45 (m, 1 H), 2,71(dt, 2 H, J =1,2, 12,3 Hz), 3,51 (m, 2 H), 3,76 (m, 2 H),6,46 (t, 1 H, J = 2,1 Hz), 6,53 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 7,40 (t, 1 H, J = 6,5 Hz), 7,62 (m, 2 H) y 7,97 (dd, 1 H, J = 1,4, 7,9 Hz). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido sinapínico) calculado para C_{19}H_{22}NO_{4}SCl: 396,1 (M+H), Encontrado: 396,4.
nil)piperidin-4-iI]metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico, preparado en la etapa anterior (745 g, 1,5 mmol). El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 10% en cloruro de metileno saturado con NH_{3}), dando el compuesto del epígrafe como un jarabe incoloro (570 mg, 95%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,45 (m, 1 H),1,94 (m, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,45 (m, 1 H), 2,71(dt, 2 H, J =1,2, 12,3 Hz), 3,51 (m, 2 H), 3,76 (m, 2 H),6,46 (t, 1 H, J = 2,1 Hz), 6,53 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 7,40 (t, 1 H, J = 6,5 Hz), 7,62 (m, 2 H) y 7,97 (dd, 1 H, J = 1,4, 7,9 Hz). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido sinapínico) calculado para C_{19}H_{22}NO_{4}SCl: 396,1 (M+H), Encontrado: 396,4.
Se añadieron trietilamina (0,5 ml) e hidrocloruro
de acetimidato de etilo (247 mg, 2,0 mmol) a una solución de éster
3-[(piperidin-4-il)metoxi]-5-metilfenílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico (396 mg, 1,0
mmol), preparado en la etapa anterior en
N,N-dimetilformamida (10 ml). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se eliminó la
N,N-dimetilformamida a vacío y el residuo se
repartió entre cloruro de metileno (200 ml) y K_{2}CO_{3} al
10% (50 ml). La fase orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} al 10% (2
x 50 ml) y se secó sobre K_{2}CO_{3}. El disolvente se eliminó
a vacío, se añadió HCl-metanol (30 ml) y la solución
se concentró a vacío. El residuo se cristalizó en
metanol-acetato de etilo dando el compuesto del
epígrafe como cristales blancos. RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,30 (m, 2 H), 1,82 (d, 2 H,
J = 7,0 Hz), 2,05 (m, 1, H), 2,20 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 3,16 (m,
2 H), 3,77 (d, 2 H, J = 3,0 Hz), 3,92 (d, 1 H, J = 6,5 Hz),
4,17 (d, 1 H, J = 6,5 Hz), 6,46 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 6,49 (s,
1 H), 7,59 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,87 (m, 2 H), 7,95 (d, 1 H, J =
8,0 Hz), 8,77 (s ancho, 1 H) y 9,35 (s ancho, 1 H). Espectro de
masas (MALDI-TOF, matriz de ácido sinapínico)
calculado para C_{21}H_{25}N_{2}O_{4}SCI: 437,1 (M+ H).
Encontrado: 436,8.
Se añadió lentamente dicarbonato de
di-terc-butilo (8,72 g, 40 mmol) a una solución de
1-(2-hidroxietil)piperazina (5,20 g, 40 mmol)
y trietilamina (6 ml 43 mmol) en 1,4-dioxano (100
ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
2 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó
por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo hasta
metanol al 2% en acetato de etilo) dando el compuesto del epígrafe
como un aceite incoloro (8,32 g, 90%). RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,46 (s, 9 H), 2,46 (t, 4 H),2,55 (t, 2 H),
2,75 (s ancho, 1 H), 3,44 (t, 4 H) y 3,63 (t, 2 H).
Se añadieron 220 mg (9,17 mmol) de NaH (100%) a
1,31 g (9,22 mmol) de orcinol monohidratado en 20 ml de
N,N-dimetilformamida anhidra en una atmósfera de
nitrógeno. Después de 5 minutos, se añadieron 1,30 ml (10,0 mmol) de
bromuro de 2-clorobencilo. La mezcla de reacción se
agitó durante 2 horas y luego se inactivó con HCl 1 N. La mezcla de
reacción se extrajo en acetato de etilo (200 ml) y se concentró a
vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (éter
dietílico/hexano (50:50 hasta 100:0) dio 656 mg del compuesto del
epígrafe como un vidrio. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,54 (dd, 1 H, J = 3,7 Hz), 7,39 (dd, 1 H, J = 3, 7 Hz),
7,2 - 7,3 (m, 2 H), 6,41 (s, 1 H), 6,29 - 6,30 (m, 2 H), 5,29 (s, 2
H) y 2,28 (s, 3 H).
Se añadieron 160 \mul (1,09 mmol) de
azodicarboxilato de N,N-dietilo a una solución de
210 mg (0,845 mmol) de
3-(2-clorobenciloxi)-5-metilfenol,
preparado en la etapa anterior, 204 mg (0,887 mmol) de
N-(tercbutoxicarbonil)-1-(2-hidroxietil)piperazina,
preparada en la etapa (a) de este ejemplo, 287 mg (1,10 mmol) de
trifenilfosfina y 280 \mul (2,5 mmol de
N-metilmorfolina en 3 ml de tetrahidrofurano.
Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, se
inactivó la mezcla de reacción con agua, se extrajo en acetato de
etilo, se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía
ultrarrápida (cloruro de metileno:éter dietílico (8:1 hasta 4:1))
dando 270 mg (59% de rendimiento) del compuesto del epígrafe como
una goma. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55 (dd, 1
H), 7,37 - 7,41 (m, 1 H), 7,22 - 7,3 (m, 2 H), 6,43 (s, 1 H), 6,37
(d, 2 H), 5,12 (d, 2 H), 4,08 (t, 2 H, J = 6,7 Hz), 3,45 (t, 4 H),
2,80 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,51 (t, 4 H) y 1,46 (s, 9 H). Espectro de
masas (MALDI-TOF; matriz de ácido gentísico)
calculado para C_{25}H_{33}ClN_{2}O_{4}: 461,2 (M + H).
Encontrado: 460,9.
Se agitó durante 1 hora una solución de 251 mg
(0,544 mmol) de
3-(2-clorobenciloxi)-5-metil-1-[2-[N-(terc-butoxicarbonil)-piperazin-4-il]]etoxibenceno,
preparado en la etapa anterior, en 3 ml de cloruro de metileno y
500 \mul de HCl 4N en dioxano. Se añadió otro ml de HCl 4N en
dioxano. Después de agitar durante otros 15 minutos, se trituró la
mezcla de reacción con éter dietílico. El producto se recogió por
filtración proporcionando 127 mg del compuesto del epígrafe como un
sólido incoloro RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,50 (s ancho, 2 H), 7,58 -
6,61 (m, 1 H), 7,51 - 7,57 (m, 1 H), 7,37 - 7,40 (m, 2 H), 6,53 (s,
1 H), 6,49 (s, 3 H), 5,12 (s, 2 H), 4,35 (s ancho, 2 H) y 2,27 (s,
3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF; matriz de
ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{20}H_{25}ClN_{2}O_{2}: 361,2 (M + H).
Encontrado: 360,9.
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 días
una solución de 104 mg (0,240 mmol) de
3-(2-clorobenciloxi)-5-metil-1-[2-[N-(terc-butoxicarbonil)piperazin-4-il]]etoxibenceno,
preparado en la etapa anterior, 90 mg (0,732 mmol) de hidrocloruro
de acetimidato de etilo en 1 ml de
N,N-dimetilformamida que contenía 260 \mug de
N,N-diisopropiletilamina. El disolvente se eliminó a
vacío. El residuo se inactivó con hidróxido sódico 1 N, se extrajo
en cloruro de metileno, se secó (K_{2}CO_{3}) y se concentró.
El residuo se disolvió en 1 ml de cloruro de metileno y luego se
trató con 500 \mul de ácido acético glacial. La solución se
purificó seguidamente por cromatografía en capa fina preparativa
usando cloruro de metileno:ácido acético glacial:metanol (53:13:34)
como disolvente de desarrollo dando 32,6 mg del compuesto del
epígrafe como una espuma incolora después de varias concentraciones
en éter dietílico:cloruro de metileno:hexano. RMN de ^{1}H (300
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9 - 9,0 (s ancho, 2 H),
7,50 - 7,60 (m, 2 H), 7,38 - 7,41 (m, 2 H), 6,48 (s, 1 H), 6,39 (s,
2 H), 5,11 (s, 2 H), 4,06 (t, 2 H), 3,53 - 3,56 (m, 4 H), 2,74 (t, 2
H), 2,60 (t, 4 H), 2,27 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H) y 1,85 (s ancho, 6
H). Espectro de masas (MALDI-TOF; matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{22}H_{28}CIN_{3}O_{2}: 402,2 (M + H).
Encontrado: 401,8.
Se añadieron 336 \mul (1,46 mmol) de
azodicarboxilato de dietilo a 252 mg (1,33 mmol) de
4-(terc-butoxicarbonila-
mino)butanol, 407 mg (2,66 mmol) de 4-metil-2-nitrofenol y 383 mg (1,46 mmol) de trifenilfosfina en 1,0 ml de tetrahidrofurano anhidro en nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se concentró hasta un jarabe amarillo. La cromatografía sobre una columna de sílice de 10 g Sep-Pak SPE de Waters Associates eluyendo con acetato de etilo 10-12%-hexano proporcionó 422 mg (98%) del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,64 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,30 (dd, 1 H, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,95 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 4,64 (s ancho, 1 H), 4,09 (t, 2 H, J = 6,1 Hz), 3,19 (c, 2 H, J = 6,5 Hz), 2,34 (s, 3 H), 1,86 (m, 2 H), 1,69 (m, 2 H) y 1,44 (s, 9 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido gentísico) calculado para C_{16}H_{24}N_{2}O_{5}: 347,2 (M + H). Encontrado: 347,3.
mino)butanol, 407 mg (2,66 mmol) de 4-metil-2-nitrofenol y 383 mg (1,46 mmol) de trifenilfosfina en 1,0 ml de tetrahidrofurano anhidro en nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se concentró hasta un jarabe amarillo. La cromatografía sobre una columna de sílice de 10 g Sep-Pak SPE de Waters Associates eluyendo con acetato de etilo 10-12%-hexano proporcionó 422 mg (98%) del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,64 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,30 (dd, 1 H, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,95 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 4,64 (s ancho, 1 H), 4,09 (t, 2 H, J = 6,1 Hz), 3,19 (c, 2 H, J = 6,5 Hz), 2,34 (s, 3 H), 1,86 (m, 2 H), 1,69 (m, 2 H) y 1,44 (s, 9 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido gentísico) calculado para C_{16}H_{24}N_{2}O_{5}: 347,2 (M + H). Encontrado: 347,3.
Se añadieron 39 mg de paladio al 10% sobre carbón
a una solución de 390 mg (1,20 mmol) de
2-[(4-terc-butoxicarbonilamino)-butoxi]-4-metilnitrobenceno,
preparado en la etapa anterior en 1,5 ml de tetrahidrofurano y la
mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 20 horas. La
mezcla se filtró (Celite™) lavando con 3 ml de tetrahidrofurano y se
concentró hasta 339 mg (96%) del compuesto del epígrafe como un
aceite incoloro. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
6,66 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,55 (dd, 1 H, J = 2,0 Hz), 6,49 (d, 1
H, J = 8,0 Hz), 4,59 (s ancho, 1 H), 3,98 (t, 2 H, J = 6,3 Hz), 3,19
(c, 2 H, J = 6,6 Hz), 2,21 (s, 3 H),1,82 (m, 2 H), 1,67 (m, 2 H),
1,57 (s ancho, 2 H) y 1,44 (s, 9 H). Espectro de masas
(MALDI-TOF, matriz de ácido gentísico)
calculado para C_{16}H_{26}N_{2}O_{3}: 317,2 (M + Na).
Encontrado: 317,2.
Se añadieron 143 \mul (0,807 mmol) de cloruro
de bencenosulfonilo a 216 mg (0,734 mmol) de
2-[(4-(terc-butoxicar-
bonilamino)butoxi]-4-etilanilina, preparada en la etapa anterior y 101 \mul (0,918 mmol) de 4-metilmorfolina en 3,0 ml de diclorometano. La solución de agitó durante 45 minutos, se diluyó con 30 ml de diclorometano y se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 30 ml), NaHCO_{3} saturado (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml). La solución se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta 342 mg de un sólido ligeramente ámbar. La cromatografía en una columna de sílice de 10 g Sep-Pak SPE de Waters Associates eluyendo con un gradiente de acetato de etilo de 0 a 4% - diclorometano proporcionó 282 mg (88%) del compuesto del epígrafe como un sólido cristalino. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,72 (m, 2 H), 7,50 (m, 1 H), 7,40 (m, 3 H), 6,94 (s, 1 H), 6,83 (dd, 1 H, J = 8,3, 2,1 Hz), 6,59 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 4,54 (s ancho, 1 H), 3,70 (t, 2 H, J = 6,3 Hz), 3,19 (c, 2 H, J = 6,5 Hz), 2,27 (s, 3 H), 1,62 (m, 2 H), 1,48 (m, 2 H) y 1,46 (s, 9 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido gentísico) calculado para C_{22}H_{30}N_{2}O_{5}S: 457,2 (M , + Na). Encontrado: 457,7.
bonilamino)butoxi]-4-etilanilina, preparada en la etapa anterior y 101 \mul (0,918 mmol) de 4-metilmorfolina en 3,0 ml de diclorometano. La solución de agitó durante 45 minutos, se diluyó con 30 ml de diclorometano y se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 30 ml), NaHCO_{3} saturado (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml). La solución se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta 342 mg de un sólido ligeramente ámbar. La cromatografía en una columna de sílice de 10 g Sep-Pak SPE de Waters Associates eluyendo con un gradiente de acetato de etilo de 0 a 4% - diclorometano proporcionó 282 mg (88%) del compuesto del epígrafe como un sólido cristalino. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,72 (m, 2 H), 7,50 (m, 1 H), 7,40 (m, 3 H), 6,94 (s, 1 H), 6,83 (dd, 1 H, J = 8,3, 2,1 Hz), 6,59 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 4,54 (s ancho, 1 H), 3,70 (t, 2 H, J = 6,3 Hz), 3,19 (c, 2 H, J = 6,5 Hz), 2,27 (s, 3 H), 1,62 (m, 2 H), 1,48 (m, 2 H) y 1,46 (s, 9 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido gentísico) calculado para C_{22}H_{30}N_{2}O_{5}S: 457,2 (M , + Na). Encontrado: 457,7.
Se añadieron 78,3 mg (0,567 mmol) de carbonato
potásico anhidro en polvo y 30 mg (0,208 mmol) de hidrocloruro del
cloruro de N,N-dimetilaminoetilo a una solución de
82,2 mg (0,189 mmol) de
N-[2-(4-(terc-butoxicarbonilamino)-butoxi]-4-metilfenil]
bencenosulfonamida, preparado en la etapa anterior en 1,5 ml de
N,N-dimetilformamida anhidra. Después de agitar a
50ºC durante 21 horas, la mezcla se repartió entre 10 ml de acetato
de etilo y 10 ml de agua. La fase orgánica se lavó con agua (10 ml)
y salmuera (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró dando
93,7 mg de un aceite incoloro. La cromatografía sobre una columna
de 10 g de sílice Sep-Pak SPE de Waters Associates
con acetato de etilo al 50% - diclorometano proporcionó una pequeña
cantidad de material de partida sin reaccionar (7,4 mg) seguido por
metanol al 10% -diclorometano proporcionó 67,2 mg (77% en base al
material de partida recuperado) del compuesto del epígrafe como una
resina incolora. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,67 (m, 2 H), 7,53 (m, 1 H), 7,43 (m, 2 H), 7,11 (d, 1 H, J = 2,0
Hz), 7,06 (dd, 1 H, J = 8,4, 1,7 Hz), 6,66 (d, 1 H, J = 8,4), 4,53
(s ancho, 1 H), 3,4-3,8 (m ancho, 4 H), 3,04 (c, 2
H, J = 6,3 Hz), 2,88 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,22 (s, 6 H), 1,46
(s, 9 H) y 1,33 (m, 4 H). Espectro de masas
(MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{26}H_{39}N_{3}O_{5}S: 506,3 (M + H),
528,3 (M + Na). Encontrado: 506,5, 528,8.
Se añadieron 2,0 ml de ácido trifluoroacético a
una solución de 82,0 mg (0,162 mmol) de
N-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-N-[2-[4-terc-butoxicarbonilamino)butoxi]-4-metilfenil]bencenosulfonamida,
preparado en la etapa anterior, en 2,0 ml de diclorometano anhidro.
Después de agitar durante 15 minutos, se concentró la solución y se
colocó a vacío (3,75 x 10^{-3} Pa/1 hora) proporcionando un
aceite incoloro. Este residuo en 0,75 ml de
N,N-dimetilformamida anhidra se trató con 30,0 mg
(0,243 mmol) de hidrocloruro de acetimidato de etilo y 127 \mul
(0,729 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y se agitó
la mezcla durante 20 horas a temperatura ambiente. Se añadió NaOH
1N (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml).
Los extractos reunidos se lavaron con 10 ml de
salmuera-NaOH 1N (9:1), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron hasta 88 mg de una resina de
color amarillo pálido. El residuo anterior en 1,0 ml de
diclorometano anhidro se trató con 101 \mul (0,405 mmol) de HCl 4M
en dioxano y se concentró la solución a vacío hasta una resina
amarillo pálido. La concentración cuatro veces en 2,0 ml de
diclorometano y colocación a vacío (3,75 x 10^{-3} Pa /3 horas)
proporcionó 77,0 mg (91%) de una espuma dura blanquecina. Espectro
de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxi-cinámico)
calculado para C_{23}H_{34}N_{4}O_{3}S: 447,2 (M + H).
Encontrado: 447,3.
Se añadieron 5,14 ml (40,2 mmol) de cloruro de
bencenosulfonilo a 6,17 g (44,7 mmol) de
3-nitroanilina y 8,41 ml (48,2 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina en 150 ml de éter dietílico
anhidro. La mezcla se calentó hasta reflujo en nitrógeno con
agitación durante 16 horas, se enfrió y se raspó la mezcla bifásica
resultante para cristalizar un aceite insoluble. Después de
decantar la fase de éter, se disolvió el sólido obtenido en 300 ml
de diclorometano y se lavó la solución con HCl 2N (3 x 200 ml),
NaHCO_{3} saturado (200 ml), salmuera (200 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró dando 9,62 g (86%) del compuesto
del epígrafe como un sólido de color castaño claro. RMN de ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,96 (m, 2 H), 7,86 (m, 2 H),
7,41-7,63, (m, 5 H) y 7,30 (s ancho, 1 H). Espectro
de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido gentísico)
calculado para C_{12}H_{10}N_{2}O_{4}S: 301,0 (M + Na).
Encontrado: 301,1.
Se añadieron 4,48 g (32,4 mml) de carbonato
potásico anhidro en polvo y 2,83 ml (23,8 mmol) de bromuro de
bencilo a 6,00 g (21,6 mmol) de
N-(3-nitrofenil)bencenosulfonamida, preparada
en la etapa anterior, en 15 ml de
N,N-dimetilformamida anhidra en nitrógeno. Después
de agitar durante 3,5 horas, se repartió la mezcla entre 200 ml de
acetato de etilo y 250 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 50
ml de acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavaron
con K_{2}CO_{3} 1M (2 x 100 ml). Se añadió hexano (50 ml) a la
fase orgánica que se lavó seguidamente con agua (3 x 150 ml),
salmuera (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró dando
8,2 g de un sólido amarillo cristalino. La recristalización en
acetato de etilo-hexano proporcionó 7,45 g (94%)
del compuesto del epígrafe como cristales de color crema. RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,06 (d, 1 H, J = 7,4 Hz),
7,76 (s, 1 H), 7,64 - 7,67 (m, 3 H), 7,51 - 7,56 (m, 2 H), 7,38 -
7,46 (m, 2 H), 7,21 (s, 5 H) y 4,77 (s, 2 H). Espectro de masas
(MALDI-TOF, matriz de ácido gentísico) calculado
para C_{19}H_{16}N_{2}O_{4}S: 369,1 (M + H), 391,1 (M + Na),
407,0 (M + K): Encontrado: 368,8, 391,3, 407,4.
Se añadieron 200 mg de paladio al 10% sobre
carbón a 3,01 g (8,17 mmol) de
N-bencil-N-(3-nitrofenil)bencenosulfonamida,
preparada en la etapa anterior, en 60 ml de
metanol-tetrahidrofurano (1:1). Después de agitar la
mezcla en una atmósfera de hidrógeno durante 13 horas, se añadieron
otros 200 mg de paladio al 10% sobre carbón y se continuó agitando
durante otras 2,5 horas. La filtración (Celite™) y concentración
proporcionó una resina verde que se disolvió en 40 ml de acetato de
etilo-hexano (1:1), se volvió a filtrar (Celite™) y
se concentró proporcionando 2,9 g de un sólido amarillo. La
recristalización en acetato de etilo-éter proporcionó 2,21 g (80%)
del compuesto del epígrafe como un polvo cristalino naranja. RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,68 - 7,71 (m, 2 H), 7,56
- 7,62 (m, 1 H), 7,46 - 7,51 (m, 2H), 7,18 - 7,2 (m, 5 H), 6,97 (t,
1 H, J = 8,0 Hz), 6,58 (dd, 1 H, J = 8,0, 1,6 Hz), 6,47 (t, 1 H, J =
2,1 Hz), 6,32 (dd, 1 H, J = 8,0, 1,3 Hz) y 4,70 (s, 1 H). Espectro
de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido gentísico)
calculado para C_{19}H_{18}N_{2}O_{2}S: 339,1 (M + M 361,1
(M + Na). Encontrado: 339,5, 361,5.
Se añadieron 155 \mul (0,887 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina a 149 mg (0,650 mmol) de
ácido N-terc-butoxica-
bonilisonipecótico, preparado en la etapa (a) del Ejemplo 1, y 287 mg (0,650 mmol) de reaccionante de Castro (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio, BOP) en 1,5 ml de N,N-dimetilformamida anhidra y la mezcla se agitó en nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió una solución de 200 mg (0,591 mmol) de N-bencil-N-(3-aminofenil)-bencenosulfonamida, preparada en la etapa anterior, en 0,5 ml de N,N-dimetilformamida. Después de agitar durante 16 horas, se añadieron 10 ml de NaHCO_{3}. La mezcla se repartió entre 25 ml de cada uno de acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 20 ml), salmuera (20 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). La concentración proporcionó 360 mg de una resina amarilla que se sometió a cromatografía en una columna de 10 de sílice Sep-Pak SPE de Waters Associates. La elución con un gradiente de acetato de etilo de 5-10%-diclorometano proporcionó 268 mg (82%) del compuesto del epígrafe como una espuma blanca. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56 - 7,66 (m, 4 H), 7,47 (m, 2 H), 7,09 - 7,22 (m, 8 H), 6,60 (d ancho, 1 H, J = 8,0 Hz), 4,70 (s, 2 H), 4,14 (s ancho, 2 H), 2,74 (t ancho, 2 H J =12 Hz), 2,24-2,34 (m, 1 H), 1,84 (s ancho, 1 H), 1,81 (s ancho, 1 H), 1,69 (td, 2 H, J =12,2, 4,1 Hz) y 1,44 (s, 9 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido gentísico) calculado para C_{30}H_{35}ON_{3}O_{5}S: 450,6 (M - BOC + 2 H). Encontrado: 450,3.
bonilisonipecótico, preparado en la etapa (a) del Ejemplo 1, y 287 mg (0,650 mmol) de reaccionante de Castro (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio, BOP) en 1,5 ml de N,N-dimetilformamida anhidra y la mezcla se agitó en nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió una solución de 200 mg (0,591 mmol) de N-bencil-N-(3-aminofenil)-bencenosulfonamida, preparada en la etapa anterior, en 0,5 ml de N,N-dimetilformamida. Después de agitar durante 16 horas, se añadieron 10 ml de NaHCO_{3}. La mezcla se repartió entre 25 ml de cada uno de acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 20 ml), salmuera (20 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). La concentración proporcionó 360 mg de una resina amarilla que se sometió a cromatografía en una columna de 10 de sílice Sep-Pak SPE de Waters Associates. La elución con un gradiente de acetato de etilo de 5-10%-diclorometano proporcionó 268 mg (82%) del compuesto del epígrafe como una espuma blanca. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56 - 7,66 (m, 4 H), 7,47 (m, 2 H), 7,09 - 7,22 (m, 8 H), 6,60 (d ancho, 1 H, J = 8,0 Hz), 4,70 (s, 2 H), 4,14 (s ancho, 2 H), 2,74 (t ancho, 2 H J =12 Hz), 2,24-2,34 (m, 1 H), 1,84 (s ancho, 1 H), 1,81 (s ancho, 1 H), 1,69 (td, 2 H, J =12,2, 4,1 Hz) y 1,44 (s, 9 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido gentísico) calculado para C_{30}H_{35}ON_{3}O_{5}S: 450,6 (M - BOC + 2 H). Encontrado: 450,3.
Se añadió 1,0 ml de tetrahidrofurano seguido por
204 \mul (1,61 mmol) de clorotrimetilsilano a 404 \mul (0,807
mmol) de borohidruro de litio 2M en tetrahidrofurano. Después de
agitar durante 4 minutos, se añadieron 148 mg (0,269 mmol) de
N-bencil-N-[[3-(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilcarbonilamino]fenil]bencenosulfonamida,
preparada en la etapa anterior, en 2,0 ml de tetrahidrofurano y la
mezcla se calentó a 50ºC durante 2 horas en nitrógeno. Después de
inactivar la reacción con 0,16 ml de MeOH, se añadió 1,0 ml de NaOH
2 N, se agitó la mezcla durante 10 minutos y luego se extrajo con
acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos reunidos se lavaron con
salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron hasta 150
mg de una resina amarillo pálido. La cromatografía en una columna
de 10 g de sílice Sep-Pak SPE de Waters Associates
eluyendo con acetato de etilo al 5%-diclorometano proporcionó 143 mg
(99%) del compuesto del epígrafe como una resina incolora. RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70-7,74
(m, 2 H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (m, 2 H), 7,22 (m, 5 H), 6,95 (t, 1 H,
J = 8,0 Hz), 6,40 (dd, 1 H, J = 8,1, 2,2 Hz), 6,25 (t, 1 H, J = 2,1
Hz), 6,17 (dd, 1 H, J = 7,2, 1,8 Hz), 4,70 (s, 2 H), 4,11 (s ancho,
2 H), 3,66 (s ancho, 1 H), 2,85 (s ancho, 2 H), 2,66 (t, 2 H, J =
13,3 Hz), 1,65 (d, 2 H, J = 13,3 Hz), 1,47 (s, 9 H) y 1,09 (m, 2
H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido
gentísico) calculado para C_{30}H_{37}N_{3}O_{4}S: 435,6 (M
- BOC + H). Encontrado: 435,6.
Se añadieron 0,75 ml de ácido trifluoroacético a
140 mg (0,261 mmol) de
N-bencil-N-[[[3-(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metilamino]fenil]-bencenosulfonamida,
preparada en la etapa anterior, en 3,0 ml de diclorometano anhidro.
Después de agitar durante 15 minutos, se concentró la solución y se
colocó a vació (7,5 x 10^{-4} Pa /1 hora) proporcionando una
resina incolora. Este residuo en 1,0 ml de
N,N-dimetilformamida anhidra se trató con 64,5 mg
(0,522 mmol) de hidrocloruro de acetimidato de etilo y 182 \mul
(1,04 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y se agitó
la mezcla durante 48 horas. Se añadieron 64,5 mg (0,522 mmol) más
de hidrocloruro de acetimidato de etilo y 91,0 \mul (1,04 mmol)
de N,N-diisopropiletilamina y la mezcla se agitó a
50ºC durante 20 horas. Se añadieron a la mezcla 20 ml de acetato de
etilo y la solución se lavó con NaOH 0,1 N (2 x 20 ml). Las fases
acuosas reunidas se extrajeron con acetato de etilo (4 x 10 ml) y
las cinco fases orgánicas reunidas se lavaron con 25 ml de salmuera
y se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron hasta 91,4 mg de
una resina color amarillo pálido. Este material se recristalizó
obteniendo tres tandas en metanol-acetato de etilo
y dos tantas en metanol-acetato de etilo-éter
dietílico, proporcionando 54,8 g (44%) del compuesto del epígrafe
como un polvo de color crema. RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta 7,65 - 7,72 (m, 3 H), 7,54 - 7,58 (m, 2 H), 7,18 - 7,24
(m, 5 H), 6,90 (t, 1 H, J= 8,1 Hz), 6,46 (dd, 1 H, J = 8,2,
2,0 Hz), 6,25 (t, 1 H, J = 2,1 Hz), 6,13 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 4,73
(s, 2 H), 4,02 (m, 2 H), 3,05-3,25 (m, 2 H), 2,88
(d, 2 H, J = 6,2 Hz), 2,31 (s, 3 H), 1,89 (m, 3 H) y 1,30 (m, 2
H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz del
ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{27}H_{32}N_{4}O_{2}S: 477,2 (M + H).
Encontrado: 477,2.
Se mezclaron monohidrato de orcinol (1,42 g, 10
mmol) y cloruro de 3-clorobencenosulfonilo (2,43 g,
11 mmol) en NaHCO_{2} saturado (30 ml) y éter dietílico (30 ml).
La mezcla bifásica se agitó intensamente a temperatura ambiente
durante 2 días. Después de añadir agua (50 ml) a la mezcla, se
extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase
orgánica se lavó seguidamente con salmuera (2 x 50 ml) y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a vacío y el
residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
(acetato de etilo al 2% en cloruro de metileno) dando el compuesto
del epígrafe como un líquido de color amarillo pálido (2,08 g, 69%).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,24 (s, 3 H), 5,32
(s, 1 H), 6,33 (t, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,40 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H),
7,48 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,65 (m, 1 H), 7,73 (m, 1 H) y 7,86 (t,
1 H, J = 1,8 Hz).
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (349 mg,
2,0 mmol) a una solución de éster
3-hidroxi-5-metilfenílico
del ácido 3-clorobencenosulfónico (600 mg, 2,0
mmol), preparado en la etapa anterior,
N-terc-butoxicarbonil-4-piperidinametanol
(430 mg, 2,0 mmol), preparado en la etapa (b) del Ejemplo 1 y
trifenilfosfina (525 mg, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a
0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas y a temperatura
ambiente durante 3 horas. La reacción se inactivó con agua (50 ml) y
se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica se
lavó con NaHCO_{3} (2 x 50 ml), salmuera (2 x 50 ml) y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a vacío y el
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna
(acetato de etilo:hexano 1:3), dando el compuesto del epígrafe como
un líquido incoloro (800 mg, 81%). RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,24 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H), 1,75 (m, 2 H),
1,90 (m, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,73 (t, 2 H, J =12,5 Hz), 3,68 (d, 2
H, J = 3,1 Hz), 4,13 (m, 2 H), 6,34 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 6,39 (s, 1
H), 6,61 (s, 1 H), 7,49 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,63 (d, 1 H, J = 0,7
Hz), 7,75 (d, 1 H, J = 3,9 Hz) y 7,86 (t, 1 H, J = 1,8 Hz).
Se agitó con HCl 4N en
1,4-dioxano (15 ml) a temperatura ambiente durante 2
horas éster
3-[[N-(terc-butoxicarbo-
nil)piperidin-4-il]metoxi]-5-metilfenílico del ácido 3-clorobencenosulfónico (496 mg, 1,0 mmol), preparado en la etapa anterior. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se evaporó conjuntamente con cloruro de metileno varias veces dando la sal hidrocloruro de la amina. La sal hidrocloruro de la amina se trató seguidamente con trietilamina (1,0 ml) e hidrocloruro de acetimidato de etilo (247 mg, 2,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La N,N-dimetilformamida se eliminó a vacío. El residuo se repartió entre cloruro de metileno (200 ml) y K_{2}CO_{3} al 10% (50 ml). La fase orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} al 10% (2 x 50 ml) y se secó sobre K_{2}CO_{3}. El disolvente se eliminó a vacío, el residuo se trató con HCl-metanol (30 ml) y luego se concentró a vacío. El residuo se purificó seguidamente por cromatografía (metanol al 15% en cloruro de metileno) y se cristalizó (metanol - acetato de etilo) dando el compuesto del epígrafe como cristales blancos (275 mg, 58%). RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,34 (m, 2 H), 1,84 (d, 2 H, J = 7 Hz), 2,06 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,16 (m, 2 H), 3,78 (d, 2 H, J = 3,1 Hz), 3,93 (d, 1 H, J = 6,5 Hz), 4,12 (d, 1, H, J = 6,5 Hz), 6,43 (t, 1 H, J = 2,1 Hz), 6,49 (s, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 7,72 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,85 (t, 1 H, J =1,4 Hz,), 7,92 (m, 2 H), 8,67 (s ancho, 1 H) y 9,24 (s ancho, 1 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido sinapínico) calculado para C_{21}H_{25}N_{2}O_{4}SCl: 437,1 (M+ H). Encontrado: 436,8.
nil)piperidin-4-il]metoxi]-5-metilfenílico del ácido 3-clorobencenosulfónico (496 mg, 1,0 mmol), preparado en la etapa anterior. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se evaporó conjuntamente con cloruro de metileno varias veces dando la sal hidrocloruro de la amina. La sal hidrocloruro de la amina se trató seguidamente con trietilamina (1,0 ml) e hidrocloruro de acetimidato de etilo (247 mg, 2,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La N,N-dimetilformamida se eliminó a vacío. El residuo se repartió entre cloruro de metileno (200 ml) y K_{2}CO_{3} al 10% (50 ml). La fase orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} al 10% (2 x 50 ml) y se secó sobre K_{2}CO_{3}. El disolvente se eliminó a vacío, el residuo se trató con HCl-metanol (30 ml) y luego se concentró a vacío. El residuo se purificó seguidamente por cromatografía (metanol al 15% en cloruro de metileno) y se cristalizó (metanol - acetato de etilo) dando el compuesto del epígrafe como cristales blancos (275 mg, 58%). RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,34 (m, 2 H), 1,84 (d, 2 H, J = 7 Hz), 2,06 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,16 (m, 2 H), 3,78 (d, 2 H, J = 3,1 Hz), 3,93 (d, 1 H, J = 6,5 Hz), 4,12 (d, 1, H, J = 6,5 Hz), 6,43 (t, 1 H, J = 2,1 Hz), 6,49 (s, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 7,72 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,85 (t, 1 H, J =1,4 Hz,), 7,92 (m, 2 H), 8,67 (s ancho, 1 H) y 9,24 (s ancho, 1 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido sinapínico) calculado para C_{21}H_{25}N_{2}O_{4}SCl: 437,1 (M+ H). Encontrado: 436,8.
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (349 mg,
2,0 mmol) a una solución de éster
3-hidroxi-5-metilfenílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico (900 mg, 3,0
mmol), preparado en la etapa (c) del Ejemplo 1, alcohol
3-cianobencílico (400 mg, 3,0 mmol; Yoon et
al, J. Org. Chem. 38:2786-2792 (1973)) y
trifenilfosfina (525 mg, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a
0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas y a temperatura
ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó con
agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase
orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 50 ml), salmuera (2
x 50 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó
a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna (acetato de etilo:hexano 2:1) dando el compuesto del
epígrafe como un sólido blanco (1,10 g, 89%). RMN de ^{1}H (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 2,26 (s, 3 H), 4,99 (s, 2 H), 6,55, (t, 1
H, J = 2,3 Hz), 6,60 (t, 1 H, J = 0,7 Hz), 6,67 (t, 1 H, J = 0,7
Hz), 7,39 (m, 1 H), 7,50 (t, 1 H, J = 7,7 Hz), 7,61 (m, 5 H) y 7,96
(d, 1 H, J =1,3 Hz).
Se añadió HCl al 37% en etanol (10 ml) a 0ºC a
una solución de éster
3-[(3-cianofenil)metoxi]-5-metilfenílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico (207 mg, 0,5
mmol), preparado en la etapa anterior en cloruro de metileno (10
ml). La mezcla se dejó reposar a 0ºC durante 3 días. El disolvente
se evaporó a vacío y el residuo se evaporó conjuntamente con cloruro
de metileno varias veces. El residuo se disolvió en etanol (10 ml) y
se añadió carbonato amónico (192 mg, 2,0 mmol) a 0ºC. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió
cloruro de metileno (150 ml) a la mezcla. La solución de cloruro de
metileno se lavó con K_{2}CO_{3} al 10% (2 x 50 ml) y se secó
sobre K_{2}CO_{3}. El disolvente se eliminó a vacío, se añadió
HCl en metanol (30 ml) y se eliminó de nuevo el disolvente a vacío.
El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (metanol al
10% en cloruro de metileno) dando el compuesto del epígrafe como un
sólido blanco (112 mg, 48%). RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,23 (s, 3 H), 5,11 (s, 2 H),
6,54 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 7,58 (t, 1 H, J = 6,5
Hz), 7,61 (t, 1 H, J = 12,2 Hz), 7,66 (d, 1 H, J = 3,9 Hz),
7,73 - 7,95 (m, 5 H) y 9,40 (s ancho, 4 H). Espectro de masas
(MALDI-TOF, matriz de ácido sinapínico) calculado
para C_{21}H_{19}N_{2}O_{4}SCl: 431,1 (M + H), 453,1 (M +
Na). Encontrado: 431,0, 452,9.
Se añadió HCl al 37% en etanol (10 ml) a 0ºC a
una solución de éster
3-[(3-cianofenil)metoxi]-5-metilfenílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico, preparado en la
etapa (a) del Ejemplo 6 en cloruro de metileno (10 ml). La mezcla
se dejó reposar a 0ºC durante 3 días. El disolvente se eliminó a
vacío y el residuo se evaporó conjuntamente con cloruro de metileno
varias veces. El residuo se disolvió en etanol (10 ml) y luego se
trató con hidrocloruro de hidroxilamina (140 mg, 2,0 mmol) y
Na_{2}CO_{3} (106 mg, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió cloruro de
metileno (150 ml) a la mezcla, se lavó con K_{2}CO_{3} al 10% (2
x 50 ml) y se secó sobre K_{2}CO_{3}. El disolvente se eliminó
a vacío, se añadió HCl en metanol (30 ml) y el disolvente se
eliminó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida (acetato de etilo:cloruro de metileno 1:1) dando el
compuesto del epígrafe como una espuma blanca (95 mg, 39%). RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,25 (s, 3 H), 4,89 (s
ancho, 1 H), 4,98 (d, 2 H, J =10,7 Hz), 5,58 (s ancho, 1 H), 6,15
(s ancho, 1 H), 7,33-7,64 (m, 6 H),
7,76-7,83 (m, 1 H) y 7,92 (d, 1 H, J = 4,0 Hz).
Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido
sinapínico) calculado para C_{21}H_{19}N_{2}O_{5}SCI:
447,1 (M + H), 469,1 (M + Na). Encontrado: 447,1, 469,2.
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 días
una solución de monohidrato de orcinol (0,71 g, 5,0 mmol) y cloruro
de 2,3-diclorobencenosulfonilo (1,23 g, 5,0 mmol)
en NaHCO_{3} saturado (20 ml) y éter dietílico (20 ml). La mezcla
de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato
de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 50
ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida (cloruro de metileno hasta acetato de etilo al 2% en
cloruro de metileno) dando el compuesto del epígrafe como un aceite
de color amarillo pálido. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 2,24 (s, 3 H), 5,23 (s, 1 H), 6,43 (t, 1 H, J = 2,2 Hz),
6,54 (d, 2 H, J = 1,1 Hz), 7,34 (t, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,75 (dd, 1 H,
J = 0,8, 4,0 Hz) y 7,91 (dd, 1 H, J = 0,8, 4,0 Hz).
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (349 mg,
2,0 mmol) a una solución de éster
3-hidroxi-5-metilfenílico
del ácido 2,3-diclorobencenosulfónico (644 mg, 2,0
mmol), preparado en la etapa anterior,
N-terc-butoxicarbonil-4-piperidinametanol
(430 mg, 2,0 mmol), preparado en la etapa (b) del Ejemplo 1 y
trifenilfosfina (525 mg, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a
0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas y a temperatura
ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua
(50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase
orgánica se lavó con NaHCO_{3} (2 x 50 ml), salmuera (2 x 50 ml) y
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a vacío y
el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
(acetato de etilo:hexano 1:3) dando el compuesto del epígrafe como
un jarabe incoloro (930 mg, 88%). RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,26 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H), 1,75 (m, 2 H),
1,90 (m, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,73 (t, 2 H, J = 2,0 Hz), 3,68 (d, 2
H, J = 3,2 Hz), 4,13 (m, 2 H), 6,47 (d, 1 H, J = 1,1 Hz), 6,53 (d,
1 H, J = 0,4 Hz), 6,59 (s, 1 H), 7,34 (t, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,75
(m, 1 H) y 7,92 (m, 1 H).
Se agitó con HCl 4N en
1,4-dioxano (10 ml) a temperatura ambiente durante 2
horas éster
3-[[N-(terc-butoxicarbo-
nil)piperidin-4-il]metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2,3-ciclorobencenosulfónico (530 mg, 1,0 mmol), preparado en la etapa anterior. El disolvente se evaporó a vacío, el residuo se evaporó conjuntamente con cloruro de metileno varias veces proporcionando la sal HCl del la amina. Se añadió trietilamina (0,5 ml) e hidrocloruro de acetimidato de etilo (247 mg, 2,0 mmol) a una solución de la amina anterior en N,N-dimetilformamida (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se eliminó la N,N-dimetilformamida a vacío y el residuo se repartió entre cloruro de metileno (200 ml) y K_{2}CO_{3} al 10% (50 ml). La fase orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} al 10% (2 x 50 ml) y se secó sobre K_{2}CO_{3}. Después de eliminar el disolvente a vacío, se añadió HCl-metanol (30 ml) y la solución se concentró. El residuo se cristalizó seguidamente en metanol-acetato de etilo dando el compuesto del epígrafe como cristales blancos (420 mg, 83%). RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,34 (m, 2 H), 1,84 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 2,04 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 3,16 (m, 2 H), 3,78 (d, 2 H, J = 3,2 Hz), 3,92 (d, 1 H, J = 7,0 Hz), 4,15 (d,1 H, J = 7,0 Hz), 6,46 (t, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,52 (s, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 7,62 (t, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,96 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 8,14 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 8,74 (s ancho, 1 H) y 9,32 (s ancho, 1 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido sinapínico) calculado para C_{21}H_{24}N_{2}O_{4}SCl_{2}: 471,1 (M + H). Encontrado: 471,1.
nil)piperidin-4-il]metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2,3-ciclorobencenosulfónico (530 mg, 1,0 mmol), preparado en la etapa anterior. El disolvente se evaporó a vacío, el residuo se evaporó conjuntamente con cloruro de metileno varias veces proporcionando la sal HCl del la amina. Se añadió trietilamina (0,5 ml) e hidrocloruro de acetimidato de etilo (247 mg, 2,0 mmol) a una solución de la amina anterior en N,N-dimetilformamida (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se eliminó la N,N-dimetilformamida a vacío y el residuo se repartió entre cloruro de metileno (200 ml) y K_{2}CO_{3} al 10% (50 ml). La fase orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} al 10% (2 x 50 ml) y se secó sobre K_{2}CO_{3}. Después de eliminar el disolvente a vacío, se añadió HCl-metanol (30 ml) y la solución se concentró. El residuo se cristalizó seguidamente en metanol-acetato de etilo dando el compuesto del epígrafe como cristales blancos (420 mg, 83%). RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,34 (m, 2 H), 1,84 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 2,04 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 3,16 (m, 2 H), 3,78 (d, 2 H, J = 3,2 Hz), 3,92 (d, 1 H, J = 7,0 Hz), 4,15 (d,1 H, J = 7,0 Hz), 6,46 (t, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,52 (s, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 7,62 (t, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,96 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 8,14 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 8,74 (s ancho, 1 H) y 9,32 (s ancho, 1 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido sinapínico) calculado para C_{21}H_{24}N_{2}O_{4}SCl_{2}: 471,1 (M + H). Encontrado: 471,1.
Se disolvió
3-metoxi-5-nitrobenzotrifluoruro
(5 g, 23 mmol) en cloruro de metileno anhidro (100 ml) y se enfrió
hasta -80ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió a esta solución
mediante un embudo de adición una solución 1M de BBr_{3} en
cloruro de metileno (68 ml, 68 mmol). Se dejó calentar esta solución
hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. Se añadió agua
lentamente a la mezcla y se mezcló bien para inactivar el exceso de
BBr_{3}. Se añadió a esta mezcla éter (500 ml). La fase orgánica
se separó y se extrajo con NaOH 2 N (240 ml). El extracto alcalino
se neutralizó con HCl diluido y se extrajo con éter dietílico (3 x
300 ml). Los extractos de éter se reunieron, se lavaron con NaCl
saturado y se secaron sobre MgSO_{4} anhidro. La evaporación del
éter dietílico dio un aceite de color amarillo parduzco que se
sometió a cromatografía en columna sobre sílice dando 1,6 g (34%)
de un aceite amarillo. RMN de ^{1}H (CDCl_{2}/CD_{3}OD; 300
MHz) \delta 7,38 - 7,40 (m, 1 H), 7,82 (t, 1 H, J = 2,2 Hz) y
7,95 - 7,96 (m, 1 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó tratando
3-(trifluorometil)-5-nitrofenol
(1,47 g, 7,1 mmol), preparado en la etapa anterior, de una forma
análoga a la etapa (d) del Ejemplo 1, dando 2,17 g (76%) como un
aceite. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,24 - 1,38
(m, 2 H), 1,48 (s, 9 H), 1,82 - 1,87 (m, 2 H), 1,96 - 2,10 (m, 1
H), 2,73 - 2,81 (m, 2 H), 3,93 (d, 2 H, J = 6,3 Hz), 4,09 - 4,21
(m, 2 H), 7,45 - 7,46 (m, 1 H), 7,89 (t, 1 H, J = 2,2 Hz) y 8,07 -
8,08 (m, 1 H).
Se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 20
horas una solución metanólica de
3-[(piperidin-4-il)metoxi]-5-nitrobenzotrifluoruro
(2,17 g en 200 ml), preparado en la etapa anterior y Pd al 10%/C
(300 mg). Se separó el catalizador por filtración y se evaporó el
metanol dando una espuma blanca. La espuma se secó a alto vacío
durante la noche y se disolvió en cloruro de metileno anhidro (10
ml). La solución de cloruro de metileno se enfrió en un baño de
hielo en una atmósfera de nitrógeno y se añadieron cloruro de 2-
clorobencenosulfonilo (1,17 g, 5,50 mmol) y
N-metilmorfolina (6,05 mmol) y la mezcla se dejó
calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2
días, momento en el cual se añadió N-metilmorfolina
(200 \mul) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 3 horas.
La solución de cloruro de metileno se diluyó con otros 50 ml de
cloruro de metileno y se extrajo con ácido cítrico al 10% y
NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se separó, se lavó con NaCl
saturado y se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación del cloruro de
metileno proporcionó un aceite que se sometió a cromatografía en
columna sobre sílice dando 2,4 g (80%) de un sólido blanco. RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,17-1,31
(m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,75 - 1,80 (m, 2 H), 1,83 - 1,98 (m, 1 H),
2,69 - 2,78 (m, 2 H), 3,74 (d, 1 H, J = 6,2 Hz), 4,09 - 4,16 (m,
2H), 6,81 (s ancho, 1 H), 6,87 - 6,89 (m, 1 H), 6,90 (s ancho, 1
H), 7,34 - 7,43 (m, 2 H), 7,50 - 7,54 (m, 2H) y 8,05 - 8,08 (m, 1
H).
Se trató
2-cloro-N-[[3-[(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metoxi]-5-trifluorometilfenil]bencenosulfonamida
(0,33 g, 0,64 mmol) con ácido trifluoroacético al 25% en cloruro de metileno (5 ml) a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se sometió a destilación azeotrópica con acetonitrilo (3 veces). El residuo se trituró con hexano (dos veces) y éter dietílico, luego se colocó a alto vacío durante la noche. Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido gentísico) calculado para C_{19}H_{20}N_{2}O_{3}SCIF_{3}. 449,1 (M+H). Encontrado: 449,8.
(0,33 g, 0,64 mmol) con ácido trifluoroacético al 25% en cloruro de metileno (5 ml) a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se sometió a destilación azeotrópica con acetonitrilo (3 veces). El residuo se trituró con hexano (dos veces) y éter dietílico, luego se colocó a alto vacío durante la noche. Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido gentísico) calculado para C_{19}H_{20}N_{2}O_{3}SCIF_{3}. 449,1 (M+H). Encontrado: 449,8.
Se disolvió trifluoroacetato de
2-cloro-N-[[3-[piperidin-4-il]metoxi]-5-trifluorometilfenil]-bencenosulfonamida
de la etapa (d) anterior en N,N-dimetilformamida
(10 ml) y se trató con hidrocloruro de acetimidato de etilo (0,16
g, 1,28 mmol) y trietilamina (0,27 ml, 1,92 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La
mezcla de reacción se diluyó con agua (punto de niebla) para iniciar
la cristalización. El precipitado sólido se recogió por filtración
y se lavó con agua. El sólido se secó a alto vacío durante la noche
dando 0,218 g del compuesto del epígrafe. RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,33 (m, 2 H), 1,84 (d, 3
H), 2,04 - 2,12 (m, 1 H), 2,26 (s, 3H), 3,10 - 3,33 (m, 2 H), 3,74
(d, 2 H), 3,91, 4,02 (m, 2 H), 6,32 (s ancho, 1 H), 6,57 (s, 1 H),
6,67 (s ancho, 1 H), 7,28 - 7,42 (m, 3 H), 7,93 (dd, 113), 8,48 (s
ancho, 1 M) y 9,04 (s ancho, 1 H).
Se trató con carbonato potásico (0,15 g, 1,1
mmol) y 6-bromohexanoato de etilo (0,20 ml, 1,1
mmol) una solución de
2-cloro-N-[[3-[(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metoxi]-5-trifluorometilfenil]bencenosulfonamida
(0,6 g, 1,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml).
La reacción se calentó a 50-60ºC durante 2 días. La
mezcla de reacción se diluyó con agua, se neutralizó con ácido
clorhídrico al 5% y se extrajo con acetato de etilo (3 x). El
acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por extracción en
fase sólida usando una columna de 10 g Sep-Pak
(Waters Associates) y elución con acetato de etilo al 20% -
hexanos, dando 0,70 g (92% de rendimiento). RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,26-1,43 (m, 2H), 1,44 (s, 9
H), 1,45 - 1,96 (m, 9 H), 2,24 (t, 2 H), 2,72 (t ancho, 2
H), 3,73 - 3,81 (m, 4 H), 4,05 - 4,16 (m, 4 H), 6,89 (s ancho, 1
H), 6,96 (m, 2 H), 7,24 (dt, 1 H), 7,40 - 7,50 (m, 2 H) y
7,81 (dd, 1 H).
Se disolvió en una mezcla de dioxano:agua 4:1 (12
ml) y se trató con hidróxido de litio monohidratado (0,042 g, 1
mmol) una solución de
2-cloro-N-(5-etoxicarbonilpentil)-N-[[3-[(1-terc-butoxicarbonil)-piperidin-4-il]metoxi-5-trifluorometilfenil]bencenosulfonamida,
preparado en la etapa anterior (0,70 g, 1 mmol). La reacción se
dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 días y luego se
calentó a 50ºC durante la noche. Se añadieron 0,042 g adicionales
de hidróxido de litio monohidratado y la temperatura se mantuvo a
50ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se extrajo con cloruro
de metileno. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico al
5% y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos reunidos de
cloruro de metileno se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron hasta sequedad dando 0,68 g
(cuantitativo) de compuesto del epígrafe. RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,20 - 2,00 (m, 20 H), 2,32 (t, 2 H), 2,75 (t
ancho, 2 H), 3,76 - 3,84 (m, 4 H), 4,16 (m, 2 H), 6,92 (s ancho, 1
H), 6,99 (m, 2 H), 7,28 (dt, 1 H), 7,44 (dd, 1 H), 7,49 (dd,
1 H) y 7,84 (dd, 1 H).
Se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas
una solución de
2-cloro-N-(5-carboxipentil)-N-[[3-[(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metoxi]-5-trifluorometilfenil]bencenosulfonamida,
preparada en la etapa anterior (0,68 g, 1 mmol) en ácido
trifluoroacético al 25% en cloruro de metileno (15 ml). La mezcla
de reacción se evaporó hasta sequedad, se sometió a destilación
azeotrópica con acetonitrilo (3 veces) y se trituró con hexanos (dos
veces) y hexanos:éter dietílico 2:1 (dos veces). El residuo se
colocó a alto vacío dando 0,6 g de trifluoroacetato de
2-cloro-N-(5-carboxipentil)-N-[[3-[piperidin-4-il]metoxi]-5-trifluorometilfenil]bencenosulfonamida.
Se trató con trietilamina (0,21 ml, 1,5 mmol) e
hidrocloruro de acetimidato de etilo (0,13 g, 1 mmol) a temperatura
ambiente una solución de trifluoroacetato de
2-cloro-N-(5-carboxipentil)-N-[[3-[piperidin-4-il]metoxi]-5-trifluorometilfenil]-bencenosulfonamida
(0,3 g, 0,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml).
La mezcla de reacción se diluyó con agua produciendo una goma
oleosa. La fase acusa se decantó y la goma oleosa se trató con una
pequeña cantidad de metanol y se diluyó con agua para iniciar la
cristalización. El sólido se recogió por filtración, se lavó con
agua y se secó a alto vacío dando 7,4 g del compuesto del epígrafe
como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}/TFA, 300 MHz)
\delta 1,26 - 2,44 (m, 16 H), 2,9 - 3,4 (m, 2 H), 3,62 - 4,55 (m,
6 H), 6,90 (d, 1 H), 7,04 - 7,08 (m, 2 H), 7,33 (dt, 1 H), 7,55 (m,
2 H) y 7,84 (d, 1 H). Espectro de masas (MALDI-TOF,
matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{27}H_{33}N_{3}O_{5}SClF_{3}: 604,2
(M+H). Encontrado: 604,3.
Se agitó vigorosamente a temperatura ambiente
durante toda la noche una solución bifásica de 1,08 g (7,78 mmol) de
5-metoxirresorcinol, 2,10 (7,78 mmol) de cloruro de
dansilo, 30 ml de éter dietílico y 30 ml de bicarbonato sódico
saturado. La mezcla de reacción se inactivó con tampón a pH 7, se
extrajo en éter dietílico, se secó (MgSO_{4}) y se purificó por
cromatografía ultrarrápida (éter 1-2%/cloruro de
metileno) proporcionando 605,5 mg (21% de rendimiento) del compuesto
del epígrafe como un polvo de color amarillo brillante. RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,59 (d, 1 H, J = 8,5 Hz),
8,43 (d,1 H, J = 8 Hz), 8,12 (dd, 1 H, J =1, 7 Hz), 7,66 (dd, 1 H,
J = 8, 8,5 Hz), 7,46 (dd, 1 H, J = 7,4, 8,5 Hz), 7,25 (d, 1 H, J =
7,5 Hz), 6,20 (t, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,04 (t, J = 2,2 Hz), 6,01 (t, 1
H, J = 2,2 Hz), 5,62 (s ancho, 1 H), 3,55 (s, 3 H) y 2,99 (s, 6 H).
Espectro de masas (MALDI-TOF; matriz del ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{19}H_{19}NO_{5}S: 374,1 (M + H), 396,1 (M +
Na). Encontrado: 373,7, 395,7.
Se añadió lentamente dicarbonato de
di-terc-butilo (8,72 g, 40 mmol) a una solución de
3-piperidinametanol (4,60 g, 40 mmol) y trietilamina
(6 ml) en 1,4-dioxano (100 ml). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 2 horas se eliminó el disolvente a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida (hexano:acetato de etilo 2:1) dando el compuesto del
epígrafe como un sólido blanco (7,81 g, 91%). RMN de ^{1}H (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25-1,39 (m, 2 H), 1,46
(s, 9 H), 1,60-1,81 (m, 3 H),1,94 (s ancho, 1 H),
2,98-3,08 (m, 2 H), 3,51 (d,,2 H) y
3,66-3,77 (m, 2 H).
Se añadieron 215 \mul (1,36 mmol) de
azodicarboxilato de dietilo a una solución de 379 mg (1,05 mmol) de
éster
3-hidroxi-5-metoxifenílico
del ácido
1-(5-(N,N-dimetilamino)naftalenosulfónico,
preparado en la etapa (a) de este ejemplo) en tetrahidrofurano (10
ml) que contenía 275 mg (0,347 mmol) de
N-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidinametanol,
preparado en la etapa anterior, 358 mg (1,36 mmol) de
trifenilfosfina y 350 \mul (3,18 mmol) de
N-metilmorfolina. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivó con tampón a pH
7, se extrajo en éter dietílico, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a vacío. El producto se purificó por cromatografía
ultrarrápida proporcionando 245,7 mg (38,6% de rendimiento) del
compuesto del epígrafe como una espuma amarilla. RMN de ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,60 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 8,45 (d,
1 H, J = 8,7 Hz), 8,13 (dd, 1 H, J =1,2, 7,3 Hz), 7,67 (dd, 1 H),
7,47 (dd, 1 H, J = 7,4, 8,5 Hz), 7,24 (1 H, J = 8,5 Hz), 6,24 (t,1
H, J = 2,2 Hz), 6,10 (t, 1 H, J =1,9 Hz), 5,99 (t, 1 H, J = 2,1 Hz),
3,88 (d ancho, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 2,90 (s, 6 H), 1,58 (s, 3 H) y
1,44 (s, 9 H) . Espectro de masas (MALDI-TOF; matriz
de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{39}H_{38}N_{2}O_{7}S: 593,2 (M + Na).
Encontrado: 593,0.
Se añadieron 500 \mul de HCl 4N en dioxano a
245 mg de éster
3-[[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il]metoxi]-5-metoxifenílico
del ácido
1-(5-(N,N-dimetilamino)naftalenosulfónico,
preparado en la etapa anterior en cloruro de metileno (1 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción
se trató con otro ml de HCl 4N en dioxano y se continuó agitando
durante otra hora. La mezcla de reacción se concentró repetidas
veces en éter dietílico:metanol:hexano proporcionando 237,7 mg del
compuesto del epígrafe como una espuma endurecida. RMN de ^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,19 (d, 1 H),
9,03 (c, 1 H), 8,72 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 8,35 (d, 1 H, J = 8,6
Hz), 8,17 (dd, 1 H, J = 1,1, 7,3 Hz), 7,84 (t, 1 H, J = 7,9 Hz),
7,69 (dd, 1 H, J = 7,6, 8,5 Hz), 7,51 (1, H, J = 7,7 Hz), 6,41 (t,
1 H, J = 2,2 Hz), 6,08 (t, 1 H, J = 2,1 Hz), 5,92 (t, 1 H, J = 2,1
Hz), 3,57 - 3,76 (m, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 3,2 - 3,23 (m, 2 H), 2,94
(s, 6 H), 2,58 - 2,8 (m, 2 H), 2,14 (s ancho, 1 H), 1,62 - 1,80 (m,
2 H), 1,17 - 1,3 (m, 1 H). Espectro de masas
(MALDI-TOF; matriz del ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{25}H_{30}N_{2}O_{5}S: 471,2 (M + H),
493,2 (M + Na). Encontrado: 470,9, 492,9.
Se añadieron 190 mg (1,54 mmol) de hidrocloruro
de acetimidato de etilo a una solución de 204,7 mg de hidrocloruro
del éster
3-[(piperidin-3-il)metoxi]-5-metoxifenílico
del ácido
1-(5-(N,N-dimetilamino)naftalenosulfónico,
preparado en la etapa anterior en 2 ml de
N,N-dimetilformamida que contenía 380 \mul (3,42
mmol) de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El
disolvente se eliminó a vacío y el residuo se inactivó con hidróxido
sódico 2N. La mezcla de reacción se extrajo en cloruro de metileno,
se secó (K_{2}CO_{3}) y se concentró a vacío. El residuo se
disolvió en cloruro de metileno (1 ml), se trató con 500 \mul de
ácido acético glacial y luego se sometió a cromatografía
ultrarrápida (cloruro de metileno/metanol/ácido acético glacial
(92,6:6,5:0,9) proporcionando la sal de ácido acético del producto
como una goma. La goma se disolvió en cloruro de metileno y se
trató con hidróxido sódico 1N. La fase orgánica se secó
(K_{2}CO_{3}) y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en
cloruro de metileno, se trató con 1 ml de HCl 4N en dioxano y se
concentró repetidas veces en éter dietílico/cloruro de
metileno/hexano dando 177 mg del compuesto del epígrafe como un
polvo color amarillo pálido. RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,37 y 9,33 (s ancho, 1 H),
8,78 (s,1 H), 8,71 (d,1 H, J = 7,8 Hz), 8,34 (d, 1 H, J = 8,6 Hz),
8,14 - 8,18 (m, 2 H), 7,84 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,69 (dt, 1 H, J
=1,1, 8,8 Hz), 7,49 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,45 y 6,42 (t, 1 H),
6,16 y 6,10 (t, 1 H), 5,92 y 5,89 (t, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 2,92 (t,
6 H), 2,28 y 2,22 (s, 3 H). Espectro de masas
(MALDI-TOF; matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{27}H_{33}N_{3}O_{5}S: 512,2 (M + F1).
Encontrado: 511,5.
Se añadieron 1,35 g (6,40 mmol) de cloruro de
2-clorobencenosulfonilo a 0ºC a 1,0 g (6,24 mmol) de
1,3-naftalenodiol en tetrahidrofurano (20 ml) que
contenía 1,5 ml de 2,6-lutidina. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se
inactivó con ácido clorhídrico 3N, se extrajo en cloruro de metileno
y se secó (MgSO_{4}). La purificación por cromatografía
ultrarrápida (acetato de etilo al 2%/cloruro de metileno) dio 277 mg
(13% de rendimiento) del compuesto del epígrafe como un sólido
incoloro. RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 10,75 (s, 1 H), 8,06 (d, 1 H, 3 = 1,713z), 7,78 - 7,95 (m,
4 H), 7,43 - 7,57 (m, 3 H), 7,11 (d, 1 H, J = 2 Hz) y 6,63
(d, 1 H, J = 2 Hz).
Se añadieron 160 \mul (1,02 mmol) de
azodicarboxilato de dietilo a 277 mg (0,881 mmol) de éster
1-hidroxinaftalen-3-ílico del ácido
2- clorobencenosulfónico, preparado en la etapa anterior, 180 mg
(0,837 mmol) de
N-terc-butoxicarbonil-4-piperidinametanol,
preparado en la etapa (b) del Ejemplo 1, 260 mg (0,99 mmol) de
trifenilfosfina y 270 \mul (2,45 mmol) de N- metilmorfolina en 2
ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se
inactivó con agua, se extrajo en éter dietílico, se secó
(MgSO_{4}) y se sometió a cromatografía ultrarrápida (éter
dietílico al 2%-cloruro de metileno) dando 325 mg (79% de
rendimiento de una espuma incolora. RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,17 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7,96 (dd, 1 H, J
=1,4, 8 Hz), 7,41- 7,67 (m, 5 H), 7,34 (dt, 1 H, J =1, 7 Hz), 7,08
(d, 1 H), 6,64 (d, 1 H,J = 2 Hz), 4,18 (ancho, 2 H), 3,89 (d, 2 H,
J = 6,2 Hz), 2,79 (t, 2 H, J = 12 H), 2,0 - 2,2 (m, 1 H), 1,76 (d, 2
H, J = 8 Hz) y 1,49 (s, 9 H). Espectro de masas (MALDI- TOF; matriz
de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{27}H_{30}CINO_{6}S: 554,1 (M + Na).
Encontrado: 554,2.
Se añadieron 1,5 ml (6 mmol) de HCl 4N en dioxano
a una solución de 319 mg (0,596 mmol) de éster
1-[[1-N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metoxi]naftalen-3-ílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico, preparado en la
etapa anterior, en 2 ml de cloruro de metileno. La mezcla de
reacción se agitó durante 1 hora y se trituró con éter dietílico
proporcionando 281 mg del compuesto del epígrafe como un polvo
incoloro. RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,94 (d ancho, 1 H, J = 9 Hz), 8,68 (d ancho, 1 H, J = 10
Hz), 8,6 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,8 - 7,98 (m, 4 Hz), 7,50 - 7,6 (m, 3
H), 7,18 (d, 1 H, J = 2 Hz), 6,69 (d, 1 H, J = 2 H), 3,94 (d, 2 H,
J = 7 Hz), 2,93 (c, 2 H), 2,16 (m ancho, 1 H), 1,96 (d, 2 H) y 1,57
-1,71 (m, 2 H). Espectro de masas (MALDI-TOF; matriz
de ácido gentísico) calculado para C_{22}H_{22}CINO_{4}S:
432,1 (M + H). Encontrado: 431,5.
Se agitó a temperatura ambiente durante una noche
una mezcla de 100 mg (0,214 mmol) de hidrocloruro del éster
1-(piperidin-4-il)metoxi]naftalen-3-ílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico, preparado en la
etapa anterior, en N,N-dimetilformamida (2 ml) que
contenía 55 mg (0,45 mmol) de hidrocloruro de acetimidato de etilo y
125 \mul de N,N-diisopropiletilamina. Se añadieron
a la mezcla de reacción otros 125 \mul de
N,N-diisopropiletilamina y 55 mg (0,45 mmol) de
hidrocloruro de acetimidato de etilo. La mezcla de reacción se agitó
durante otras 4 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta
sequedad, se inactivó con hidróxido sódico 1N (2 ml), se extrajo en
cloruro de metileno, se secó (K_{2}CO_{3}) y se concentró a
vacío. El residuo se diluyó con cloruro de metileno (1 ml), se
trató con 1 ml de ácido acético glacial directamente purificado por
cromatografía en capa fina preparativa usando cloruro de
metileno:metanol:ácido acético glacial (93,6:6,5:0,5) como
disolvente de desarrollo dando el compuesto del epígrafe. RMN de
^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,14 (d, 1
H, J = 8 Hz), 7,8- 7,97 (m, 4 H), 7,50 - 7,59 (m, 3 H), 7,19 (s, 1
H), 6,68 (d, 1 H, J = 2 Hz), 4,11 (d, 2 H, J = 6 Hz), 3,92 (d, 2 H,
J = 6 Hz) 3,11 (t, 2 H, J = 2,6 Hz), 2,2 (m, 1 H), 1,92 (d, 2 H),
1,75 (s ancho, 3 H) y 1,41 (c, 2 H). Espectro de masas
(MALDI-TOF; matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{23}H_{24}ClN_{3}O_{4}S: 474,1 (M + H).
Encontrado: 473,8.
Se añadieron 370 ml (2,35 mmol) de
azodicarboxilato de dietilo, seguido por la adición gota a gota de
una solución de 233 mg (1,9 mmol) de alcohol
3-hidroxibencílico en 2 ml de tetrahidrofurano a 0ºC
a 616 mg (2,35 mmol) de trifenilfosfina y 400 \mul (3,84 mmol) de
2-clorofenol en 20 ml de cloruro de metileno. La
mezcla de reacción se agitó a 0ºC hasta temperatura ambiente durante
1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo en
éter dietílico, se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía
ultrarrápida (cloruro de metileno:hexano (2:1 hasta 4:1))
proporcionando 227 mg (44% de rendimiento) del compuesto del
epígrafe como un aceite incoloro. RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,39 (dd, 1 H, J =1,6, 7,8 Hz), 7,25 (t, 1 H),
7,15 - 7,21 (m, 1 H), 6,88 -7,01 (m, 4 H), 6,79 (dd, 1 H, J = 2,5,
8,1 Hz), 5,12 (s, 2 H) y 4,97 (s, 1 H).
Se añadieron lentamente 165 \mul (1,04 mmol) de
azodicarboxilato de dietilo a una solución de 272 mg (0,809 mmol) de
3-[(2-clorofenoxi)metil]fenol,
preparado en la etapa anterior en cloruro de metileno (5 ml) que
contenía 275 mg (1,05 mmol) de trifenilfosfina y 208 mg (0,97 mmol)
de
N-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinametanol,
preparado en la etapa (b) del Ejemplo 1. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción
se inactivó con agua, se extrajo en éter dietílico, se secó
(MgSO_{4}) y se sometió a cromatografía ultrarrápida
(hexano:acetato de etilo (1:4 a 1:2)) dando 221 mg (58% de
rendimiento) del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38 (dd, 1 H, J
=1,5, 7,8 H), 7,28 (t, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,15 - 7,21 (m, 1 H), 8,82
- 7,03 (m, 5 H), 5,13 (s, 2 H), 3,82 (d, 2 H, J = 6,4 Hz), 2,74 (t,
2 H), 1,91 - 2,00 (m, 1 H), 1,84 (d, 2 H) y 1,47 (s, 9 H). Espectro
de masas (MALDI-TOF; matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{24}H_{30}CINO_{4}S: 454,2 (M + Na).
Encontrado: 454,4.
Se trató con 1,5 ml de HCl 4N en dioxano una
solución de 215 mg de 1-[(2-
clorofenoxi)metil]-3-[[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metoxi]-
benceno, preparado en la etapa anterior, en cloruro de metileno (2
ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
1 hora y luego se concentró proporcionando 183 mg del compuesto del
epígrafe como un polvo incoloro después de repetidas
concentraciones en éter dietílico:hexano:metanol. RMN de ^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,51 (s ancho, 2
H), 7,45 (dd, 1 H, J = 1,3, 7,9 Hz), 7,27 - 7,35 (m, 2 H), 7,21 (d,
1 H), 6,90 - 7,05 (m, 4 H), 5,18 (s, 2 H), 3,87 (d, 2 H), 2,90 (t,
2 H, J =10 Hz), 2,05 (m, 1 H), 1,91 (d, 2 H, J = 13,8 Hz) y 1,5
-1,54 (m, 2H). Espectro de masas (MALDI-TOF; matriz
de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{19}H_{22}ClNO_{2}: 332,1 (M + H).
Encontrado: 332,0.
Se añadieron 40 mg (0,325 mmol) de hidrocloruro
de acetimidato de etilo a 40 mg (0,109 mmol) de hidrocloruro de
1-[(2-clorofenoxi)metil]-3-[(piperidin-
4-il)metoxi]benceno, preparado en la
etapa anterior, en 1 ml de N,N-dimetilformamida que
contenía 100 \mul (0,908 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción
se concentró a vacío y el residuo se inactivó con hidróxido sódico
1N, se extrajo en cloruro de metileno, se secó (K_{2}CO_{3}) y
se concentró. El residuo se disolvió en 1 ml de cloruro de metileno
y luego se trató con 500 \mul de ácido acético glacial. La
solución se aplicó directamente a continuación a cromatografía en
capa fina preparativa usando cloruro de metileno:metanol:ácido
acético glacial (83:15:2) como disolvente de desarrollo
proporcionando 33,8 mg del compuesto del epígrafe como una goma.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,45
(dd, 1 H, J =1,5, 7,9 Hz), 7,27 - 7,34 (m, 2 H), 7,20 - 7,23 (dd, 1
H, J = 1,4, 8,3 Hz), 6,89 - 7,04 (m, 4 H), 5,76 (s, 2 H), 4,07 (d,
2 H, J = 14 Hz), 3,87 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,05 (t, 2 H, J = 13
Hz), 2,22 (s, 3 H), 2,05 -2,13 (m, 1 H), 1,85 (d, 2 H), 1,71 (s
ancho, 3 H) y 1,18 - 1,38 (m, 2 H). Espectro de masas
(MALDI-TOF; matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{21}H_{25}N_{2}O_{2}: 373,2 (M + H).
Encontrado: 373,0.
Se añadieron 20 mg (0,833 mmol) de hidruro sódico
al 100% a 0ºC a 250 mg (0,796 mmol) de éster
3-hidroxi-5-metilfenílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico, preparado en la
etapa (c) del Ejemplo 1, en N,N-dimetilformamida (3
ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. Se añadieron
a la mezcla de reacción 100 \mul (1,01 mmol) de
4-bromobutironitrilo. Se agitó la mezcla de reacción
hasta temperatura ambiente durante una noche, se inactivó con ácido
clorhídrico 1N y se extrajo en éter dietílico. La mezcla de
reacción se secó (MgSO_{4}), se colocó en una columna
ultrarrápida de gel de sílice y eluyó con cloruro de metileno dando
127 mg del compuesto impuro como un aceite que se usó en la
siguiente reacción como tal. RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,94 (dd, 1 H, J =1,5, 9 Hz),
7,54 - 7,63 (m, 2 H), 7,34 - 7,40 (m, 1 H), 6,57 (m, 1 H), 6,55 (m,
1 H) y 6,48 (t, 1 H, J = 2 Hz). Espectro de masas
(MALDI-TOF; matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{17}H_{16}ClNO_{4}S: 388,0 (M+Na).
Encontrado: 387,8.
Se agitó a 0ºC durante toda la noche una solución
de 115 mg de éster
3-[3-cianopropoxi]-5-metilfenílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico en 10 ml de HCl al
37% en etanol. La reacción se concentró hasta sequedad, se diluyó
con etanol (5 ml) y se trató con 1 g de carbonato amónico. La mezcla
de reacción se agitó durante 40 minutos. La mezcla de reacción se
inactivó con hidróxido sódico 2N, se extrajo en cloruro de metileno,
se secó (K_{2}CO_{3}) y se concentró hasta sequedad. El residuo
se trituró con una mezcla de cloruro de metileno/metanol/hexano
dando 64 mg del compuesto del epígrafe como un polvo incoloro. RMN
de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,02 (s
ancho, 2 H), 8,68 (s ancho, 2 H), 7,95 (dd, 1 H, J =1, 7 Hz), 7,81
- 7,90 (m, 2 H), 7,56 - 7,62 (m, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H),
6,44 (t, 1 H, J = 1 Hz), 3,89 (t, 2 H, 7 = 6 Hz), 2,21 (s, 2 H) y
2,02 (quintuplete, 2 H). Espectro de masas (MALDI TOF; matriz de
ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{17}H_{19}CIN_{2}O_{4}S: 383,1 (M + H).
Encontrado: 382,8.
Se añadió HCl al 37% en etanol (15 ml) a 0ºC a
una solución de éster
3-[(3-cianofenil)metoxi]-5-metilfenílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico (414 mg, 1,0
mmol), preparado en la etapa (a) del Ejemplo 6, en cloruro de
metileno (10 ml). La mezcla se dejó reposar a 0ºC durante 3 días.
El disolvente se evaporó y el residuo se concentró a vacío en
cloruro de metileno varias veces. Se disolvió el residuo en etanol
(10 ml), se trató con hidrocloruro de metilamina (270 mg, 4,0 mmol)
y Na_{2}CO_{3} (212 mg, 2,0 mmol) y luego se agitó a
temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se
repartió entre cloruro de metileno (150 ml) y K_{2}CO_{3} al
10%. La fase orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} al 10% (50 ml) y
se secó sobre K_{2}CO_{3}. Después de eliminar el disolvente a
vacío, se añadió HCl en metanol (30 ml) y se eliminó el disolvente
a vacío. El residuo se purificó a continuación por cromatografía en
columna ultrarrápida (metanol al 10%:cloruro de metileno) y
cristalizó en metanol/acetato de etilo dando el compuesto del
título como cristales blancos (145 mg, 30%). RMN de ^{1}H (300
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,22 (s, 3 H), 3,01 (s,
3 H), 5,10 (s, 2 H), 6,53 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,87 (s, 1 H),
7,58 (t, 1 H, J = 7,0 Hz), 7,63 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,73 (m, 2 H),
7,86 (m, 3 H), 7,94 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 9,05 (s ancho, 1 H), 9,55
(s ancho, 1 H) y 9,94 (s ancho, 1 H). Espectro de masas
(MALDI-TOF, matriz de ácido sinapínico) calculado
para C_{22}H_{21}N_{2}O_{4}SCl: 445:1 (M+ H). Encontrado:
445,0.
Se añadió azodicarboxilato de etilo (524 mg, 3,0
mmol) a una solución de éster
3-hidroxi-5-metilfenílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico (900 mg, 3,0
mmol), preparado en la etapa (c) del Ejemplo 1, alcohol
4-cianobencílico (400 mg, 3,0 mmol, Yoon et al.,
J. Org. Chem. 38:2786-2792 (1973)), y
trifenilfosfina (790 mg, 3,0 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a
0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas y a temperatura
ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó con
agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase
orgánica se lavó secuencialmente con NaHCO_{3} (2 x 50 ml) y
salmuera (2 x 50 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente
se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida (acetato de etilo:hexano 2:1) dando el
compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,95 g, 76%). RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,26 (s, 3 H), 5,03 (s, 2
H), 6,57 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 6,59 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,38 (t,
1H, J = 5,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 4,2 Hz), 7,60 (m, 2H), 7,67 (d,
2H, J = 3,5 Hz) y 7,96 (d, 1H, J = 3,6 Hz).
Se añadió HCl al 37% en etanol (20 ml) a 0ºC a
una solución de éster
3-[(4-cianofenil)metoxi]-5-metilfenílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico (414 mg, 1,0
mmol), preparado en la etapa anterior, en cloruro de metileno (10
ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El
disolvente se evaporó y el residuo se evaporó junto con cloruro de
metileno varias veces. El residuo se disolvió entonces en etanol
(20 ml) y se añadió carbonato amónico (385 mg, 4,0 mmol) a 0ºC. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla
de reacción se repartió entre cloruro de metileno y K_{2}CO_{3}
al 10% (50 ml). La fase orgánica se lavó con 50 ml de
K_{2}CO_{3} al 10% y se secó sobre K_{2}CO_{3}. El
disolvente se eliminó a vacío. El residuo se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, se trató con HCl en metanol (30 ml) y se
concentró. El residuo se purificó seguidamente por cristalización
(metanol y acetato de etilo) dando el compuesto del epígrafe como un
sólido blanco (345 mg, 74%). RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,21 (s, 3H), 5,16 (s, 2H),
6,53 (t, 2 H, J = 9,3 Hz), 6,86 (s, 1 H), 7,55-7,62
(m, 3H), 7,82-7,89 (m, 4 H), 7,93 (d, 1H, 3 - 4,0
Hz), 9,24 (s ancho, 2 H) y 9,44 (s ancho, 2 H). Espectro de masas
(MALDI-TOF, matriz de ácido sinapínico) calculado
para C_{21}H_{19}N_{2}ClO_{4}S: 431,1 (M+ H). Encontrado:
431,1.
Se añadió monoacetato de resorcinol (6,10 g, 40
mmol) en DMF (10 ml) gota a gota a una mezcla de NaH (95%, 0,92 g,
40 mmol) en DMF (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 10 minutos. Se añadió a continuación gota a gota bromuro de
bencilo (6,85 g, 40 mmol) en DMF (10 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se
inactivó lentamente con agua (100 ml) y luego se extrajo con acetato
de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 50
ml) y se secó sobre N_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida (hexano:cloruro de metileno 1:1) dando el compuesto
del epígrafe como un sólido (5,30 g, 55%). RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 2,28 (s, 3 H), 5,03 (s, 2 H), 6,72 (m, 2 H),
6,85 (dd, 1 H, J =1,2, 4,1 Hz), 7,27 (t, 1 H, J= 7,9 Hz) y 7,41 (m,
5 H).
Se trató con NaOH 1N (30 ml) a temperatura
ambiente durante 3 horas acetato de
3-benciloxifenilo (4,84 g, 20 mmol), preparado en la
etapa anterior, en tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla se acidificó
con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase
orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 ml) y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (cloruro de
metileno) dando el compuesto del epígrafe como un líquido incoloro
(3,80 g, 96%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,01
(s, 2 H), 5,09 (s, 1 H), 6,47 (t, 2 H, J = 2,2 Hz), 6,56 (dd, 1 H,
J = 1,1, 4,1 Hz), 7,11 (t, 1 H) ,y 7,39 (m, 5 H).
Se trató con diisopropiletilamina (2 ml) y
cloruro de 2-clorobencenosulfonilo (3,27 g, 15,5
mmol) a 0ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 2
horas 3-benciloxifenol (2,97 g, 15 mmol), preparado
en la etapa anterior, en cloruro de metileno (50 ml). La mezcla de
reacción se diluyó con 200 ml de cloruro de metileno, se lavó
secuencialmente con NaHCO_{3} saturado (2 x 50 ml) y salmuera (2
x 50 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó
a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida (hexano:cloruro de metileno 1:1), dando el compuesto
del epígrafe como un líquido incoloro (5,35 g, 95%). RMN de ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,97 (s, 2 H), 6,71 (dd, 1H, J = 1,1,
4,1 Hz), 6,78 (t, 1 H, J = 2,3 Hz), 6,85 (dd, 1 H, J = 1,1, 4,1
Hz), 7,17 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,37 (m, 5 H), 7,58 (m, 2 H) y 7,91
(dd, 1 H, J = 1,1, 4,1 Hz).
Se sometió a hidrogenación (balón) durante 3
horas éster 3-benciloxifenílico del ácido
2-clorobencenosulfónico (3,75 g, 10 mmol),
preparado en la etapa anterior, Pd/C (10%) (350 mg) en
tetrahidrofurano (80 ml). El catalizador se filtró a través de
Celite™ y se lavó con tetrahidrofurano. La solución de
tetrahidrofurano reunida se evaporó a vacío y el residuo se purificó
entonces por cromatografía en columna ultrarrápida (cloruro de
metileno) dando el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro
(2,75 g, 95%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,68
(m, 3 H), 7,12 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,60
(m, 2 H), 7,94 (dd, 1H, J = 0,6, 4,0 Hz).
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (174 mg,
1,0 mmol) a una solución de éster 3-hidroxifenílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico (285 mg, 1,0
mmol), preparado en la etapa anterior, alcohol
3-cianobencílico (133 mg, 1,0 mmol) (Yoon et
al., J. Org. Chem. 38:2786-2792 (1973)), y
trifenilfosfina (263 mg, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a
0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas y a temperatura
ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó con
agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La fase
orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 30 ml), salmuera (2 x
30 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida (acetato de etilo:hexano 2:1) dando el compuesto del
epígrafe como un aceite amarillo pálido (375 mg, 93%). RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,02 (s, 2 H), 6,78 (m, 2H),
6,85 (dd, 1H, J = 4,2, 1,3 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,38 (t,
1H, J = 5,8 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,7 Hz),
7,59-7,68 (m, 5 H) y 7,93 (dd, 1 H, J = 4,0, 0,7
Hz).
Se añadió HCl al 37% en etanol (15 ml) a 0ºC a
una solución de éster
3-[(3-cianofenil)metoxi]fenílico del
ácido 2-clorobencenosulfónico (280 mg, 0,7 mmol),
preparado en la etapa anterior, en cloruro de metileno (10 ml). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El disolvente
se evaporó y el residuo se evaporó junto con cloruro de metileno
varias veces. El residuo se disolvió entonces en etanol (10 ml) y se
añadió carbonato amónico (300 mg, 3,0 mmol) a 0ºC. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de
reacción se diluyó con cloruro de metileno (150 ml), se lavó con
K_{2}CO_{3} al 10% (2 x 500 ml) y se secó sobre K_{2}CO_{3}.
El disolvente se eliminó a vacío, se añadió HCl en metanol (30 ml)
y luego se concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida (metanol al 10% en cloruro de metileno)
dando el compuesto del epígrafe como una espuma blanca (238 mg,
75%). RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 5,15 (s, 2 H), 6,67 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 6,81 (s, 1 H),
7,03 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,32 (t, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,58 (t, 1 H,
J = 7,5 Hz), 7,65 (t, 1 H, J = 7,7 Hz), 7,75-7,94
(m, 6 H), 9,27 (s ancho, 2 H) y 9,45 (s ancho, 2 H). Espectro de
masas (MALDI-TOF, matriz de ácido sinapínico)
calculado para C_{20}H_{17}N_{2}ClO_{4}S: 417,1 (M + H),
439,0 (M + Na). Encontrado: 417,4, 439,1.
Se añadió hidruro sódico (24 mg, 1 mmol, 100%) a
una solución de 250 mg (0,855 mmol) de éster
3-hidroxi-5-metilfenílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico, preparado en la
etapa (c) del Ejemplo 1, en 2 ml de
N,N-dimetilformamida. Después de 5 minutos, se
añadieron 130 \mul (0,93 mmol) de
6-bromohexanonitrilo a la mezcla de reacción. La
mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente,
se inactivó con salmuera (50 ml), se extrajo en éter dietílico (50
ml), se lavó con agua (3 x 10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida (cloruro de metileno/éter de petróleo 4:1 hasta 100:0)
dando 250 mg del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro que
solidificó en reposo. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,97 (dd, 1 H, J = 1,4, 7,8 Hz), 7,56 - 7,65 (m, 2 H), 7,36 - 7,41
(m, 1H), 6,59 (s ancho, 1 H), 6,53 (s ancho, 1 H), 6,48 (t, 1 H, J
= 1,1 Hz), 3,85 (t, 2 H), 2,38 (t, 2 H), 2,24 (s, 3 H) y 1,6 - 1,8
(m, 6 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de
ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{19}H_{20}NClO_{4}S: 416,1 (M + Na).
Encontrado: 416,1.
Se agitó a temperatura ambiente durante una noche
una solución de 138 mg (0,351 mmol) de éster
3-[5-cianopentiloxi]-5-metilfenílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico, preparado en la
etapa anterior, en 10 ml de HCl al 37% en etanol. La mezcla de
reacción se concentró hasta un aceite, se diluyó con 5 ml de etanol
y se trató con 1,0 g de carbonato amónico. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se
inactivó con NaOH 2N, se extrajo en cloruro de metileno, se secó
(K_{2}CO_{3}) y se concentró. El residuo se trató con 500
\mul de ácido acético glacial y se trituró en éter
dietílico/cloruro de metileno, proporcionando 3,9 mg del compuesto
del epígrafe. RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 7,79 - 7,95 (m; 3 H), 7,55 - 7,60 (t, 1 H), 6,73 (s, 1 H),
6,49 (s, 1 H), 6,38 (s, 1H), 3,85 (t, 2 H), 2,29 (t, 2 H) y 2,20
(s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de
ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{19}H_{23}N_{2}CIO_{4}S: 411,1 (M + H).
Encontrado: 411,3.
Todas las sales tampón se obtuvieron de Sigma
Chemical Company (St. Louis, MO) y eran de la máxima pureza
disponible. Los sustratos de enzima,
N-benzoil-Phe-Val-Arg-p-nitroanilida
(Sigma B7632),
N-benzoil-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilida
(Sigma B2291),
N-p-tosil-Gly-Pro-Lys-p-nitroanilida
(Sigma T6140) y
N-succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida
(Sigma S7388) se obtuvieron todos de Sigma.
La \alpha-trombina humana y el
factor Xa humano se obtuvieron de Enzyme Research Laboratories
(South Bend, Indiana). La tripsina humana se obtuvo de Sigma.
Todos los ensayos se basan en la capacidad del
compuesto de ensayo para inhibir la hidrólisis catalizada por
enzimas de un sustrato de péptido p-nitroanilida. En una
determinación típica de K_{i}, se prepara el sustrato en DMSO, y
se diluye en un tampón de ensayo que comprende HEPES 50 mM, NaCl
200 mM, pH 7,5. La concentración final de cada sustrato se lista más
adelante. En general, las concentraciones de sustrato son menores
que el valor determinado de forma experimental para K_{m}. Los
compuestos de ensayo se preparan como solución 0,16 mg/ml en DMSO.
Las diluciones se preparan en DMSO produciendo 8 concentraciones
finales que abarcan un intervalo de concentración diluido hasta 200
veces. Las soluciones de enzima se preparan en las concentraciones
finales listadas más adelante en tampón de ensayo.
En una determinación típica de K_{i}, se añaden
con pipeta 280 ul de solución de sustrato, 10 \mul de solución de
inhibidor a cada pocillo de una placa de 96 pocillos y se deja
equilibrar la placa térmicamente a 37ºC en un lector de placas
Molecular Devices durante más de 10 minutos. Las reacciones se
inician mediante la adición de una alícuota de 20 \mul de enzima y
se registra el aumento de absorbancia a 405 nm durante 15 minutos.
En los cálculos se usan los datos que corresponden a menos del 10%
de la hidrólisis del sustrato total. La relación de la velocidad
(velocidad del cambio en la absorbancia en función del tiempo) para
una muestra que no contiene inhibidor se divide por la velocidad de
una muestra que contiene inhibidor y se representa en función de la
concentración de inhibidor. Los datos se ajustan a una regresión
lineal y se calcula el valor de la pendiente de la recta. La
inversa de la pendiente es el valor de K_{i} determinado
experimentalmente.
La actividad de trombina se determinó como la
capacidad para hidrolizar el sustrato
Suc-Ala-Ala-Pro-Arg-pNA.
Se prepararon soluciones de sustrato en una concentración de 20
\muM (20 uM <<K_{m} = 180 \muM) en tampón de ensayo. La
concentración final de DMSO fue 0,3%. Se diluyó
\alpha-trombina humana purificada en tampón de
ensayo hasta una concentración de 450 nM. Las concentraciones
finales de reaccionante fueron: [trombina] = 0,5 nM,
[Suc-Ala-Ala-Pro-Arg-pNA]
= 20 \muM.
La actividad del Factor Xa se determinó como la
capacidad para hidrolizar el sustrato
Bz-Ile-Glu-Gly-Arg-pNA.
Se prepararon soluciones de sustrato en una concentración de 51
\muM (51 \muM <<K_{m} = 1,3 mM) en tampón de ensayo. La
concentración final de DMSO fue 0,3%. Se diluyó Factor Xa humano
activado purificado en tampón de ensayo hasta una concentración de
300 nM. Las concentraciones finales de reaccionante fueron: [FXa] =
20 nM,
[Bz-Ile-Glu-Gly-
Arg-pNA] = 51 \muM.
La actividad de tripsina se determinó como la
capacidad para hidrolizar el sustrato
Bz-Phe-Val-Arg-pNA.
Se prepararon soluciones de sustrato en una concentración de 14
\muM (14 \muM <<K_{m} = 291 \muM) en tampón de
ensayo. La concentración final de DMSO fue 0,3%. Se diluyó tripsina
bovina purificada en tampón de ensayo hasta una concentración de
150 nM. Las concentraciones finales de reaccionante fueron:
[Tripsina] = 10 nM,
[Bz-Phe-Val-Arg-pNA]
= 14 \muM.
La actividad de quimiotripsina se determinó como
la capacidad para hidrolizar el sustrato
Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNA.
Se prepararon soluciones de sustrato en una concentración de 14
\muM (14 \muM <<K_{m} = 61 uM) en tampón de ensayo. La
concentración final de DMSO fue 0,3%. Se diluyó
\alpha-quimiotripsina bovina purificada en tampón
de ensayo hasta una concentración de 45 nM. Las concentraciones
finales de reaccionante fueron [quimiotripsina] = 3 nM,
[Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNA]
= 14 \muM.
Los resultados obtenidos empleando los compuestos
sintetizados se presentan en la Tabla 1.
| Producto del ejemplo número | Enzima | K_{i} (\muM) |
| 1 | Trombina | 1,65 |
| 5 | Trombina | 4,86 |
| 6 | Factor Xa | 2,72 |
| 7 | Tripsina | 5,23 |
| 8 | Trombina | 1,72 |
| 14 | Trombina | 0,57 |
| 18 | Quimiotripsina | 6,29 |
Los resultados indican que los compuestos de la
presente invención son inhibidores de proteasas. Los compuestos de
la presente invención inhiben una serie de proteasas, incluyendo el
factor Xa, trombina, quimiotripsina y tripsina.
Habiéndose descrito totalmente esta invención,
los expertos en la técnica entenderán que la misma se puede llevar a
cabo en una amplia gama de condiciones, formulaciones y otros
parámetros equivalentes sin que se afecte al alcance de la invención
o a cualquiera de sus realizaciones. Todas las patentes y
publicaciones citadas en la presente memoria se incorporan en su
totalidad como referencia.
Claims (17)
1. Un compuesto que tiene la Fórmula I:
o sus solvatos, hidratos o sales
farmacéuticamente aceptables; en las
que:
Z es uno de -NR^{10}SO_{2}-,
-SO_{2}NR^{10}-, -NR^{10}C(R^{y}R^{z})-,
-C(R^{y}R^{z})NR^{10}-, -OSO_{2}-,
-SO_{2}O-, -OC(R^{y}R^{z})-,
-C(R^{y}R^{z})O-, -NR^{10}CO- o
-CONR^{10}-;
R^{y} y R^{z} es cada uno independientemente
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, hidroxialquilo,
carboxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo,
dialquilaminoalquilo o carboxi;
R^{1} es uno de alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo o heteroarilo, cualquiera de
los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno
independientemente uno de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo,
trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo, ciano, nitro,
carboxamida, -CO_{2}R^{x}, -CH_{2}OR^{x} u -OR^{x}, o,
cuando están presentes en átomos de carbono adyacentes, R^{2} y
R^{3} también pueden tomarse conjuntamente formando uno de
-CH=CH-CH=CH- o -(CH_{2})_{q}-, en la
que q varía de 2 a 6, y R^{4} se define como antes;
R^{x}, en cada caso, es independientemente uno
de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, pudiendo tener dichos grupos
alquilo o cicloalquilo opcionalmente una o más insaturaciones;
Y es uno de -O-, -NR^{10}-, -S-, -CHR^{10}- o
un enlace covalente;
W es N o CR^{10};
R^{6}, en cada caso, es independientemente uno
de hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi,
alcoxicarboniloxi, ciano o -COR^{w}, siendo R^{w} alquilo o
cicloalquilo;
R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente
hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo o
carboxialquilo, o R^{7} y R^{8} se toman conjuntamente formando
-(CH_{2})_{y}-, siendo y cero, 1 ó 2, con la condición
de que cuando W es N, y no puede ser cero o 1;
R^{9} es uno de hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo o arilo, pudiendo estar dichos alquilo, cicloalquilo o
arilo opcionalmente sustituidos con amino, monoalquilamino,
dialquilamino, alcoxi, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, acilamino,
ciano o trifluorometilo;
R^{10}, en cada caso, es independientemente uno
de hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo,
aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo
(C_{2}-C_{10}), dialquilaminoalquilo
(C_{2}-C_{10}) o carboxialquilo;
n varía de cero a 8, con la condición de que
cuando W es N e Y es distinto de -CHR^{10}-, entonces n varía de 2
a 8; y
m varía de 1 a 4, con la condición de que cuando
W es N, entonces m no es 1.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
Z es uno de -SO_{2}O-, -SO_{2}NR^{10}-,
-C(R^{y}R^{z})O- u - OC(R^{y}R^{z})-,
siendo cada uno de R^{y} y R^{z} hidrógeno;
R^{1} es uno de arilo
C_{6}-C_{10}, piridinilo, quinizolinilo,
quinolinilo o tetrahidroquinolinilo, cualquiera de los cuales está
opcionalmente sustituido con uno o dos de hidroxi, nitro,
trifluorometilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo
C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi
C_{1}-C_{6}, amino, mono(alquil
C_{1}-C_{4})amino, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, (alcoxi
C_{2}-C_{6})carbonilamino, (alcoxi
C_{2}-C_{6})carbonilo, carboxi,
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialcoxi
C_{2}-C_{6}, monocarboxi(alquil
C_{2}-C_{10})amino,
dicarboxi(alquil
C_{2}-C_{10})amino, (aril
C_{6}-C_{14}) (alcoxi
C_{1}-C_{6})carbonilo, (alquinil
C_{2}-C_{6})carbonilo, (alquil
C_{1}-C_{6})sulfonilo, (alquenil
C_{2}-C_{6})sulfonilo, (alquinil
C_{2}-C_{6})sulfonilo, (alquil
C_{1}-C_{6})sulfinilo, (alquil
C_{1}-C_{6})sulfonamido, amidino,
guanidino, (alquil
C_{1}-C_{6})iminoamino, formiliminoamino,
carboxialquilo C_{2}-C_{6}, carboxialcoxi
C_{2}-C_{6}, carboxialquilamino
C_{2}-C_{6}, ciano, trifluorometoxi y
perfluoroetoxi;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente
uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo,
trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo
C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, carboxamida,
carboxi, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo,
(alcoxi C_{1}- C_{4})metilo o alcoxi
C_{1}-C_{4}; o de forma alternativa, R^{2} y
R^{3}, cuando están presentes en átomos de carbono adyacentes,
pueden tomarse conjuntamente también formando uno de
-CH=CH-CH=CH- o -(CH_{2})_{q}-, en la
que q varía de 2 a 6 y R^{4} es como se ha definido antes;
Y es uno de -O-, -S-, NR^{10}-, o un enlace
covalente;
W es N o CR^{10};
R^{6}, en cada caso, es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, fenoxi, (alquil
C_{1}-C_{4})oxicarbonilo o ciano;
R^{7} y R^{8} son independientemente uno de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, carboxialquilo
C_{2}-C_{10} o hidroxialquilo
C_{2}-C_{10}, o R^{7} y R^{8} se toman
conjuntamente formando -(CH_{2})_{y}-, en la que y es 0,
1 ó 2, con la condición de que cuando W es N, y no puede ser 0 ó
1;
R^{9} es hidrógeno; o alquilo
C_{1}-C_{10}, opcionalmente sustituido con
amino, mono(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, carboxi, fenilo,
alquiloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, (acil
C_{1}-C_{6})amino, ciano o
trifluorometilo;
R^{10}, en cada caso, es independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenilo,
hidroxialquilo C_{2}-C_{10}, aminoalquilo
C_{2}-C_{10}, mono(alquil
C_{1}-C_{4})amino(alquilo
C_{2}-C_{8}), di(alquil
C_{1}-C_{4})amino(alquilo
C_{2}-C_{8}) o carboxialquilo
C_{2}-C_{10};
n varía de cero a 8, con la condición de que
cuando W es N, entonces n varía de 2 a 8; y
m varía de 1 a 4, con la condición de que cuando
W es N, entonces m no es 1.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
Z es uno de -SO_{2}O-, -SO_{2}NR^{10}-,
-CH_{2}O- u -OCH_{2}-;
R^{1} es uno de fenilo o naftilo, opcionalmente
sustituido con uno o dos de cloro o dimetilamino;
R^{2} y R^{3} son cada uno hidrógeno o
R^{2} y R^{3} se pueden tomar también conjuntamente formando
-CH=CH-CH=CH-;
R^{4} es uno de hidrógeno, metilo, metoxi o
trifluorometilo;
Y es uno de O o NR^{10};
W es N o CR^{10};
R^{6} en cada caso es hidrógeno o hidroxi;
R^{7} y R^{8} son independientemente uno de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{2}-C_{10} o carboxialquilo
C_{2}-C_{10}, o R^{7} y R^{8} se toman
conjuntamente formando -(CH_{2})_{y}-, siendo y cero, 1 ó
2, con la condición de que cuando W es N, y no puede ser cero o
1;
R^{9} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{10} en cada caso, es independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo
C_{2}-C_{4}, carboxialquilo
C_{2}-C_{4}, aminoalquilo
C_{2}-C_{4}, dimetilamino(alquilo
C_{2}-C_{8}), metilamino(alquilo
C_{2}-C_{8});
n varía de cero a 4, con la condición de que
cuando W es N, entonces n es 2 a 4; y
m es 1, 2 ó 3.
4. Un compuesto que tiene la Fórmula II:
o sus solvatos, hidratos o sales
farmacéuticamente aceptables; en las
que:
Z es uno de -NR^{10}SO_{2}-,
-SO_{2}NR^{10}-, -NR^{10}C(R^{y}R^{z})-,
-C(R^{y}R^{z})NR^{10}-, -OSO_{2}-,
-SO_{2}O-, -OC(R^{y}R^{z})-,
-C(R^{y}R^{z})O-, -NR^{10}CO- o
-CONR^{10}-;
R^{y} y R^{z} es cada uno independientemente
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, hidroxialquilo,
carboxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo,
dialquilaminoalquilo o carboxi;
R^{1} es uno de alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo o heteroarilo, cualquiera de
los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno
independientemente uno de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo,
trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo, ciano, nitro,
carboxamida, -CO_{2}R^{x}, -CH_{2}OR^{x} u -OR^{x}, o,
cuando están presentes en átomos de carbono adyacentes, R^{2} y
R^{3} también pueden tomarse conjuntamente formando uno de
-CH=CH-CH=CH- o -(CH_{2})_{q}-, en la
que q varía de 2 a 6, y R^{4} se define como antes;
R^{x}, en cada caso, es independientemente uno
de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, pudiendo tener dichos grupos
alquilo o cicloalquilo opcionalmente una o más insaturaciones;
Y es uno de -O-, -NR^{10}-, -S-, -CHR^{10}- o
un enlace covalente;
W es N o CR^{10};
R^{6}, en cada caso, es independientemente uno
de hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi,
alcoxicarboniloxi, ciano o -COR^{w}, siendo R^{w} alquilo o
cicloalquilo;
R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente
hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo o
carboxialquilo, o R^{7} y R^{8} se toman conjuntamente formando
-(CH_{2})_{y}-, siendo y cero, 1 ó 2, con la condición
de que cuando W es N, y no puede ser cero o 1;
R^{10}, en cada caso, es independientemente uno
de hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo,
aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo
(C_{2}-C_{10}), dialquilaminoalquilo
(C_{2}-C_{10}) o carboxialquilo;
n varía de cero a 8, con la condición de que
cuando W es N e Y es distinto de -CHR^{10}-, entonces n varía de 2
a 8; y
m varía de 1 a 4, con la condición de que cuando
W es N, entonces m no es 1.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que:
Z es uno de -SO_{2}O-, -SO_{2}NR^{10}-,
-C(R^{y}R^{z})O- u -OC(R^{y}R^{z})-,
siendo cada uno de R^{y} y R^{z} hidrógeno;
R^{1} es uno de arilo
C_{6}-C_{10}, piridinilo, quinizolinilo,
quinolinilo o tetrahidroquinolinilo, cualquiera de los cuales está
opcionalmente sustituido con uno o dos de hidroxi, nitro,
trifluorometilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo
C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi
C_{1}-C_{6}, amino, mono(alquil
C_{1}-C_{4})amino, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, (alcoxi
C_{2}-C_{6})carbonilamino, (alcoxi
C_{2}-C_{6})carbonilo, carboxi,
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialcoxi
C_{2}-C_{6}, monocarboxi(alquil
C_{2}-C_{10})amino,
dicarboxi(alquil
C_{2}-C_{10})amino, (aril
C_{6}-C_{14})(alcoxi
C_{1}-C_{6})carbonilo, (alquinil
C_{2}-C_{6})carbonilo, (alquil
C_{1}-C_{6})sulfonilo, (alquenil
C_{2}-C_{6})sulfonilo, (alquinil
C_{2}-C_{6})sulfonilo, (alquil
C_{1}-C_{6})sulfinilo, (alquil
C_{1}-C_{6})sulfonamido, amidino,
guanidino, (alquil
C_{1}-C_{6})iminoamino, formiliminoamino,
carboxialcoxi C_{2}-C_{6}, carboxialquilo
C_{2}-C_{6}, carboxialquilamino
C_{2}-C_{6}, ciano, trifluorometoxi y
perfluoroetoxi;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente
uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo,
trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo
C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, carboxamida,
carboxi, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo,
(alcoxi C_{1}-C_{4})metilo o alcoxi
C_{1}-C_{4}; o de forma alternativa, R^{2} y
R^{3}, cuando están presentes en átomos de carbono adyacentes,
pueden tomarse conjuntamente también formando uno de
-CH=CH-CH=CH- o -(CH_{2})_{q}-, en la que
q varía de 2 a 6 y R^{4} es como se ha definido antes;
Y es uno de -O-, -S-, NR^{10}-, o un enlace
covalente;
W es N o CR^{10};
R^{6}, en cada caso, es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, fenoxi, (alquil
C_{1}-C_{4})oxicarbonilo o ciano;
R^{7} y R^{8} son independientemente uno de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, carboxialquilo
C_{2}-C_{10} o hidroxialquilo
C_{2}-C_{10}, o R^{7} y R^{8} se toman
conjuntamente formando -(CH_{2})_{y}-, en la que y es 0,
1 ó 2, con la condición de que cuando W es N, y no puede ser 0 ó
1;
R^{10}, en cada caso, es independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenilo,
hidroxialquilo C_{2}-C_{10}, aminoalquilo
C_{2}-C_{10}, mono(alquil
C_{1}-C_{4})amino(alquilo
C_{2}-C_{8}), di(alquil
C_{1}-C_{4})amino(alquilo
C_{2}-C_{8}) o carboxialquilo
C_{2}-C_{10};
n varía de cero a 8, con la condición de que
cuando W es N, entonces n varía de 2 a 8; y
m varía de 1 a 4, con la condición de que cuando
W es N, entonces m no es 1.
6. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que:
Z es uno de -SO_{2}O-, -SO_{2}NR^{10}-,
-CH_{2}O- u -OCH_{2}-;
R^{1} es uno de fenilo o naftilo, opcionalmente
sustituido con uno o dos de cloro o dimetilamino;
R^{2} y R^{3} son cada uno hidrógeno o
R^{2} y R^{3} se pueden tomar también conjuntamente formando
-CH=CH-CH=CH-;
R^{4} es uno de hidrógeno, metilo, metoxi o
trifluorometilo;
Y es uno de O o NR^{10};
W es N o CR^{10};
R^{6} en cada caso es hidrógeno o hidroxi;
R^{7} y R^{8} son independientemente uno de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{2}-C_{10} o carboxialquilo
C_{2}-C_{10}, o R^{7} y R^{8} se toman
conjuntamente formando -(CH_{2})_{y}-, siendo y cero, 1 ó
2, con la condición de que cuando W es N, y no puede ser cero o
1;
R^{10} en cada caso, es independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo
C_{2}-C_{4}, carboxialquilo
C_{2}-C_{4}, aminoalquilo
C_{2}-C_{4}, dimetilamino(alquilo
C_{2}-C_{8}), metilamino(alquilo
C_{2}-C_{8});
n varía de cero a 4, con la condición de que
cuando W es N, entonces n es 2 a 4; y
m es 1, 2 ó 3.
7. Un compuesto que tiene la Fórmula III:
o sus solvatos, hidratos o sales
farmacéuticamente aceptables; en las
que:
Z es uno de -NR^{10}SO_{2}-,
-SO_{2}NR^{10}-, -NR^{10}C(R^{y}R^{z})-,
-C(R^{y}R^{z})NR^{10}-, -OSO_{2}-,
-SO_{2}O-, -OC(R^{y}R^{z})-,
-C(R^{y}R^{z})O-, -NR^{10}CO- o
-CONR^{10}-;
R^{y} y R^{z} es cada uno independientemente
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, hidroxialquilo,
carboxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo,
dialquilaminoalquilo o carboxi;
R^{1} es uno de cicloalquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, aralquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales
puede estar opcionalmente sustituido;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno
independientemente uno de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo,
trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo, ciano, nitro,
carboxamida, -CO_{2}R^{x},-CH_{2}OR^{x} u -OR^{x}, o,
cuando están presentes en átomos de carbono adyacentes, R^{2} y
R^{3} también pueden tomarse conjuntamente formando uno de
-CH=CH-CH=CH- o -(CH_{2})_{q}-, en la que
q varía de 2 a 6, y R^{4} se define como antes;
R^{x}, en cada caso, es independientemente uno
de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, pudiendo tener dichos grupos
alquilo o cicloalquilo opcionalmente una o más insaturaciones;
Y es uno de -O-, -NR^{10}-, -S-, -CHR^{10}- o
un enlace covalente;
W es N o CR^{10};
R^{5} es uno de hidrógeno, alquilo, aralquilo,
arilo, hidroxialquilo o carboxialquilo;
R^{6}, en cada caso, es independientemente uno
de hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi,
alcoxicarboniloxi, ciano o -COR^{w}, siendo R^{w} alquilo o
cicloalquilo;
R^{10}, en cada caso, es independientemente uno
de hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo,
aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo
(C_{2}-C_{10}), dialquilaminoalquilo
(C_{2}-C_{10}) o carboxialquilo;
R' es uno de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
arilo, aralquilo, heteroarilo, trifluorometilo, halógeno,
hidroxialquilo, ciano, nitro, carboxamida, carboxi, alcoxicarbonilo
o alcoxialquilo; y
n varía de cero a 8, con la condición de que
cuando W es N e Y es distinto de -CHR^{10}-, entonces n varía de 2
a 8.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el
que
Z es uno de -SO_{2}O-, -SO_{2}NR^{10}-,
-C(R^{y}R^{z})O- u -OC(R^{y}R^{z})-,
siendo cada uno de R^{y} y R^{z} hidrógeno;
R^{1} es uno de arilo
C_{6}-C_{10}, piridinilo, quinizolinilo,
quinolinilo o tetrahidroquinolinilo, cualquiera de los cuales está
opcionalmente sustituido con uno o dos de hidroxi, nitro,
trifluorometilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo
C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi
C_{1}-C_{6}, amino, mono(alquil
C_{1}-C_{4})amino, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, (alcoxi
C_{2}-C_{6})carbonilamino, (alcoxi
C_{2}-C_{6})carbonilo, carboxi,
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialcoxi
C_{2}-C_{6}, monocarboxi(alquil
C_{2}-C_{10})amino,
dicarboxi(alquil
C_{2}-C_{10})amino, (aril
C_{6}-C_{14})(alcoxi
C_{1}-C_{6})carbonilo, (alquinil
C_{2}-C_{6})carbonilo, (alquil
C_{1}-C_{6})sulfonilo, (alquenil
C_{2}-C_{6})sulfonilo, (alquinil
C_{2}-C_{6})sulfonilo, (alquil
C_{1}-C_{6})sulfinilo, (alquil
C_{1}-C_{6})sulfonamido, amidino,
guanidino, (alquil
C_{1}-C_{6})iminoamino, formiliminoamino,
carboxialquilo C_{2}-C_{6}, carboxialcoxi
C_{2}-C_{6}, carboxialquilamino
C_{2}-C_{6}, ciano, trifluorometoxi y
perfluoroetoxi;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente
uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo,
trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo
C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, carboxamida,
carboxi, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo,
(alcoxi C_{1}-C_{4})metilo o alcoxi
C_{1}-C_{4}; o de forma alternativa, R^{2} y
R^{3}, cuando están presentes en átomos de carbono adyacentes,
pueden tomarse conjuntamente también formando uno de
-CH=CH-CH=CH- o -(CH_{2})_{q}-, en la que
q varía de 2 a 6 y R^{4} es como se ha definido antes;
Y es uno de -O-, -S-, NR^{10}-, o un enlace
covalente;
W es N o CR^{10};
R^{5} es uno de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboxialquilo
C_{2}-C_{10} o hidroxialquilo
C_{2}-C_{10};
R^{6}, en cada caso, es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, fenoxi, (alquil
C_{1}-C_{4})oxicarbonilo o ciano;
R^{10}, en cada caso, es independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenilo,
hidroxialquilo C_{2}-C_{10}, aminoalquilo
C_{2}-C_{10}, mono(alquil
C_{1}-C_{4})amino(alquilo
C_{2}-C_{8}), di(alquil
C_{1}-C_{4})amino(alquilo
C_{2}-C_{8}) o carboxialquilo
C_{2}-C_{10};
R' es uno de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo, trifluorometilo,
halógeno, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, ciano,
nitro, carboxamida, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoximetilo o
alcoxi; y
n varía de cero a 8, con la condición de que
cuando W es N, entonces n varía de 2 a 8.
9. Un compuesto según la reivindicación 7, en el
que:
Z es uno de -SO_{2}O-, -SO_{2}NR^{10}-,
-CH_{2}O- u -OCH_{2}-;
R^{1} es uno de fenilo o naftilo, opcionalmente
sustituido con uno o dos de cloro o dimetilamino;
R^{2} y R^{3} son cada uno hidrógeno o
R^{2} y R^{3} se pueden tomar también conjuntamente formando
-CH=CH-CH=CH-;
R^{4} es uno de hidrógeno, metilo, metoxi o
trifluorometilo;
Y es uno de O o NR^{10};
W es N o CR^{10};
R^{5} es uno de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{2}-C_{10} o carboxialquilo
C_{2}-C_{10};
R^{6} en cada caso es hidrógeno o hidroxi;
R^{10} en cada caso, es independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo
C_{2}-C_{4}, carboxialquilo
C_{2}-C_{4}, aminoalquilo
C_{2}-C_{4}, dimetilamino(alquilo
C_{2}-C_{8}), metilamino(alquilo
C_{2}-C_{8});
R' es hidrógeno, metilo, metoxi o
trifluorometilo; y
n varía de cero a 4, con la condición de que
cuando W es N, entonces n es 2 a 4.
10. El compuesto de la reivindicación 1, que
es:
hidrocloruro del éster
3-[(1-acetimidoilpiperidin-4-il)metoxi]-5-metilfenílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico;
sal del ácido
3-(2-clorobenciloxi)-5-metil-1-[2-(1-acetimidoil)piperazin-
4-il]]etoxibencenodiacético;
dihidrocloruro de
N-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-N-[2-[[4-(1-acetimidoil)amino]butoxi]-4-
metilfenil]bencenosulfonamida;
N-bencil-N-[[[3-(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metilamino]fenil]-benceno-
sulfonamida;
hidrocloruro del éster
3-[[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]-5-metilfenílico
del ácido 3-clorobencenosulfónico;
hidrocloruro del ácido
3-[[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]-5-metilfenílico
del ácido 2,3-diclorobencenosulfónico;
hidrocloruro de
2-cloro-N-[[3-[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]-5-
trifluorometilfenil]bencenosulfonamida;
2-cloro-N-(5-carboxipentil)-N-[[3-[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]-
5-trifluorometilfenil]bencenosulfonamida;
hidrocloruro del éster
3-[[(1-acetimidoil)piperidin-3-il]metoxi]-5-metoxifenílico
del ácido
1-(5-(N,N-dimetilamino)naftalenosulfónico;
sal de ácido acético del éster
1-[[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]naftalen-3-ílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico; o
sal del ácido
3-[(2-clorofenoxi)metil]-[[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]bencenoacético.
11. El compuesto de la reivindicación 4, que
es:
hidrocloruro del éster
3-[3-amidinopropoxi]-5-metilfenílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico; o
sal de ácido acético del éster
3-[5-amidinopentiloxi]-5-metilfenílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico.
12. El compuesto de la reivindicación 7, que
es:
hidrocloruro del éster
3-[(3-amidinofenil)metoxi]-5-metilfenílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico;
hidrocloruro del éster
3-[[3-(N-hidroxi)amidinofenil]metoxi]-5-metilfenílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico;
hidrocloruro del éster
3-[[3-(N-metilamidino)fenil]metoxi]-5-metilfenílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico.
hidrocloruro del éster
3-[(4-amidinofenil)metoxi]-5-metilfenílico
del ácido 2-clorobencenosulfónico; o
hidrocloruro del éster
3-[(3-amidinofenil)metoxi]fenílico del
ácido 2-clorobencenosulfónico.
13. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
14. La composición farmacéutica de la
reivindicación 13, que comprende además un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
15. La composición farmacéutica de la
reivindicación 13, que comprende una cantidad de un compuesto de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 eficaz para inhibir una
proteasa del tipo tripsina.
16. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para
tratar pancreatitis, trombosis, isquemia, accidente cerebrovascular,
reestenosis, enfisema o inflamación en un mamífero.
17. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para
inhibir la agregación plaquetaria inducida por trombina y la
coagulación de fibrinógeno en plasma.
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