ES2213786T3 - Inhibidores de la amidino-proteasa. - Google Patents

Inhibidores de la amidino-proteasa.

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ES2213786T3 ES96944847T ES96944847T ES2213786T3 ES 2213786 T3 ES2213786 T3 ES 2213786T3 ES 96944847 T ES96944847 T ES 96944847T ES 96944847 T ES96944847 T ES 96944847T ES 2213786 T3 ES2213786 T3 ES 2213786T3
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Abstract

SE DESCRIBEN COMPUESTOS DE AMIDINO Y DE BENZAMIDINO, QUE INCLUYEN LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I), EN LA CUAL R 1 R SUP,4 , R 6 - R 9 , Y, Z, N Y M SE INDICAN EN LA MEMO RIA DESCRIPTIVA, ASI COMO LOS HIDRATOS, SOLVATOS O SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS, QUE INHIBEN UNA SERIE DE ENZIMAS PROTEOLITICAS. TAMBIEN SE DESCRIBEN PROCEDIMIENTOS PARA PREPARAR LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I).

Description

Inhibidores de la amidino-proteasa.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que funcionan como inhibidores de enzimas y, en particular, a una nueva clase de inhibidores no peptídicos de enzimas proteolíticas.
Técnica relacionada
Las proteasas son enzimas que escinden proteínas en uniones peptídicas específicas únicas. Las proteasas se pueden clasificar en cuatro clases genéricas: serina, tiol o cisteinilo, ácido o aspartilo y metaloproteasas (Cuypers et al., J. Biol. Chem. 257:7086 (1982)). Las proteasas son esenciales para una diversidad de actividades biológicas tales como la digestión, la formación y disolución de coágulos sanguíneos, la reproducción y la reacción inmune a células y organismos extraños. La proteolisis aberrante se asociada con una serie de estados de enfermedad en seres humanos y en otros mamíferos. Las proteasas de neutrófilos humanos, elastasa y catepsina G, se han relacionado con la contribución a estados de enfermedad caracterizados por la destrucción de tejido. Estos estados de enfermedad incluyen enfisema, artritis reumatoide, úlceras corneales y nefritis glomerular (Barret, en Enzyme Inhibitors as Drugs, Sandler, ed., University Park Press, Baltimore, (1980)). Otras proteasas tales como plasmina, elastasa C-1, convertasa C-3, uroquinasa, activador del plasminógeno, acrosina y calicreínas desempeñan importantes actividades en funciones biológicas normales en mamíferos. En muchos casos, es beneficioso alterar la función de una o más enzimas proteolíticas en el curso del tratamiento terapéutico de un mamífero.
Las serina proteasas incluyen enzimas tales como elastasa (leucocitos humanos), catepsina G, plasmina, esterasa C-1, convertasa C-3, uroquinasa, activador del plasminógeno, acrosina, quimiotripsina, tripsina, trombina, factor Xa y calicreínas.
La elastasa leucocitaria humana es liberada por leucocitos polimorfonucleares en sitios de inflamación y por tanto es una causa que contribuye a una serie de estados de enfermedad. La catepsina G es otra serina proteasa de neutrófilos humanos. Es de esperar que los compuestos con la capacidad para inhibir la actividad de estas enzimas tengan un efecto antiinflamatorio útil en el tratamiento de gota, artritis reumatoide y otros estados inflamatorios y en el tratamiento de enfisema. La quimiotripsina y la tripsina son enzimas digestivas. Los inhibidores de estas enzimas son útiles para tratar pancreatitis. Los inhibidores de uroquinasa y activador del plasminógeno son útiles para tratar estados de enfermedad con crecimiento excesivo de células, tales como hipertrofia benigna de próstata, carcinoma de próstata y psoriasis.
La serina proteasa trombina desempeña una función importante en la hemostasia y trombosis, y como proteína multifactorial, induce una serie de efectos sobre las plaquetas, células endoteliales, células del músculo liso, leucocitos, el corazón y neuronas (Tapparelli et al., Trends in Pharmacological Sciences 14:366-376 (1993); Lefkovits and Topol, Circulation 90(3):1522-1536 (1994); Harker, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5 (Suppl 1):S47-S58 (1994)). La activación de la cascada de la coagulación a través de la vía intrínseca (activación por contacto) o de la vía extrínseca (activación por exposición de plasma a una superficie no endotelial, lesión a las paredes del vaso o liberación de un factor tisular) conduce a una serie de sucesos bioquímicos que convergen en la trombina. La trombina escinde el fibrinógeno conduciendo finalmente a un tapón hemostático (formación de coágulo), activa potentemente las plaquetas a través de una escisión proteolítica característica del receptor de trombina en la superficie celular (Coughlin, Seminars in Hematology 31(4):270-277 (1994)), y autoamplifica su propia producción a través de un mecanismo de retroalimentación. Así, los inhibidores de trombina tienen un efecto terapéutico potencial en un hospedador de enfermedades cardiovasculares y no cardiovasculares, incluyendo: infarto de miocardio; angina inestable; accidente cerebrovascular; reestenosis; trombosis venosa profunda; coagulación intravascular diseminada causada por traumatismo, sepsis o metástasis tumoral; hemodiálisis; cirugía de desviación cardiopulmonar, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto; shock endotóxico; artritis reumatoide; colitis ulcerosa; induración; metástasis; hipercoagulación durante quimioterapia; enfermedad de Alzheimer; y síndrome de Down.
El Factor Xa es otra serina proteasa en la vía de la coagulación. El factor Xa se asocia con el factor Va y el calcio en una membrana fosfolipídica, formando de este modo un complejo de protrombinasa. Este complejo de protrombinasa convierte seguidamente la protrombina en trombina (Claeson, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5:411-436 (1994); Harker, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5 (Suppl 1):S47-S58 (1994)). Los inhibidores del factor Xa se cree que ofrecen una ventaja sobre agentes que inhiben directamente la trombina puesto que los inhibidores de trombina permiten todavía una significativa generación de nueva trombina (Lefkovits and Topol, Circulation 90(3):1522-1536 (1994); Harker, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5 (Suppl 1):S47-S58 (1994)).
Continúa existiendo la necesidad de compuestos no peptídicos que sean inhibidores de proteasa potentes y selectivos y que posean una mayor biodisponibilidad y menores efectos secundarios que los inhibidores de proteasa disponibles en la actualidad. Por consiguiente, nuevas clases de inhibidores de proteasa potentes, caracterizados por una potente actividad inhibidora y baja toxicidad hacia mamíferos, son agentes terapéuticos potencialmente valiosos para una diversidad de estados patológicos, incluyendo el tratamiento de una serie de estados de enfermedad proteolíticos en mamíferos.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que tienen una de las Fórmulas I a III (siguientes). Los nuevos compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de proteasas, en especial de serina proteasas del tipo tripsina, tales como quimiotripsina, tripsina, trombina, plasmina y factor Xa. Algunos de los compuestos presentan actividad antitrombótica a través de la inhibición directa de trombina, o son intermedios útiles para la formación de compuestos que tienen actividad antitrombótica. Otros compuestos son inhibidores de tripsina y/o quimiotripsina y por tanto, son útiles en el tratamiento de pancreatitis. También se proporcionan medicamentos para tratar trombosis, isquemia, accidente cerebrovascular, reestenosis o inflamación en un mamífero, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de las Fórmulas I a III. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de las Fórmulas I a III y uno más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos que tienen una de las Fórmulas I a III:
1
2
3
o sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables; en las que:
Z es uno de -NR^{10}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{10}-, -NR^{10}C(R^{y}R^{z})-, -C(R^{y}R^{z})NR^{10}-, -OSO_{2}-, -SO_{2}O-, -OC(R^{y}R^{z})-, -C(R^{y}R^{z})O-, -NR^{10}CO- o -CONR^{10}-;
R^{y} y R^{z} es cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo o carboxi;
en las Fórmulas I y II, R^{1} es uno de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
en la Fórmula III, R^{1} es uno de cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente uno de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo, ciano, nitro, carboxamida, -CO_{2}R^{x},-CH_{2}OR^{x} u -OR^{x}, o, cuando están presentes en átomos de carbono adyacentes, R^{2} y R^{3} también pueden tomarse conjuntamente formando uno de -CH=CH-CH=CH- o -(CH_{2})_{q}-, en la que q varía de 2 a 6, y R^{4} se define como antes;
R^{x}, en cada caso, es independientemente uno de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, pudiendo tener dichos grupos alquilo o cicloalquilo opcionalmente una o más insaturaciones;
Y es uno de -O-, -NR^{10}-, -S-, -CHR^{10}- o un enlace covalente;
W es N o CR^{10};
R^{5} es uno de hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo o carboxialquilo;
R^{6}, en cada caso, es independientemente uno de hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxicarboniloxi, ciano o -COR^{w}, siendo R^{w} alquilo o cicloalquilo;
R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo o carboxialquilo, o R^{7} y R^{8} se toman conjuntamente formando -(CH_{2})_{y}-, siendo y cero, 1 ó 2, con la condición de que cuando W es N, y no puede ser cero ó 1;
R^{9} es uno de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo, pudiendo estar dichos alquilo, cicloalquilo o arilo opcionalmente sustituidos con amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, acilamino, ciano o trifluorometilo;
R^{10}, en cada caso, es independientemente uno de hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo(C_{2}- C_{10}), dialquilaminoalquilo (C_{2}-C_{10}) o carboxialquilo;
R' es uno de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo, ciano, nitro, carboxamida, carboxi, alcoxicarbonilo o alcoxialquilo;
n varía de cero a 8, con la condición de que cuando W es N e Y es distinto de -CHR^{10}-, entonces n varía de 2 a 8; y
m varía de 1 a 4, con la condición de que cuando W es N, entonces m no es 1.
Un grupo preferido de compuestos que están dentro del alcance de la presente invención incluye compuestos de las Fórmulas I a III, en las que:
Z es uno de -SO_{2}O-, -SO_{2}NR^{10}-, -C(R^{y}R^{z})O- u - OC(R^{y}R^{z})-, siendo cada uno de R^{y} y R^{z} hidrógeno;
R^{1} es uno de arilo C_{6}-C_{10}, piridinilo, quinizolinilo, quinolinilo o tetrahidroquinolinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos de hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, amino, mono(alquil C_{1}-C_{4})amino, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, (alcoxi C_{2}-C_{6})carbonilamino, (alcoxi C_{2}-C_{6})carbonilo, carboxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialcoxi C_{2}-C_{6}, monocarboxi(alquil C_{2}-C_{10})amino, dicarboxi(alquil C_{2}-C_{10})amino, (aril C_{6}-C_{14}) (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, (alquinil C_{2}-C_{6})carbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, (alquenil C_{2}-C_{6})sulfonilo, (alquinil C_{2}-C_{6})sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfinilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonamido, amidino, guanidino, (alquil C_{1}-C_{6})iminoamino, formiliminoamino, carboxialcoxi C_{2}-C_{6}, carboxialquilo C_{2}-C_{6}, carboxialquilamino, ciano, trifluorometoxi y perfluoroetoxi;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo, trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, carboxamida, carboxi, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{4})metilo o alcoxi C_{1}-C_{4}; o de forma alternativa, R^{2} y R^{3}, cuando están presentes en átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse conjuntamente también formando uno de -CH=CH-CH=CH- o -(CH_{2})_{q}-, en la que q varía de 2 a 6 y R^{4} es como se ha definido antes;
Y es uno de -O-, -S-, NR^{10}-, o un enlace covalente;
W es N o CR^{10};
R^{5} es uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, carboxialquilo C_{2}-C_{10} o hidroxialquilo C_{2}-C_{10};
R^{6}, en cada caso, es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi, fenoxi, (alquil C_{1}-C_{4})oxicarbonilo o ciano;
R^{7} y R^{8} son independientemente uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, carboxialquilo C_{2}-C_{10}, o hidroxialquilo C_{2}-C_{10}, o R^{7} y R^{8} se toman conjuntamente formando -(CH_{2})_{y}-, en la que y es 0, 1 ó 2, con la condición de que cuando W es N, y no puede ser 0 ó 1;
R^{9} es hidrógeno; o alquilo C_{1}-C_{10}, opcionalmente sustituido con amino, mono(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, carboxi, fenilo, alquiloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, (acil C_{1}-C_{6})amino, ciano o trifluorometilo;
R^{10}, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenilo, hidroxialquilo C_{2}-C_{10}, aminoalquilo C_{2}-C_{10}, mono(alquil C_{1}-C_{4})amino(alquilo C_{2}-C_{8}), di(alquil C_{1}-C_{4})amino(alquilo C_{2}-C_{8}) o carboxialquilo C_{2}-C_{10};
R' es uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo, trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, carboxamida, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoximetilo o alcoxi;
n varía de cero a 8, con la condición de que cuando W es N, entonces n varía de 2 a 8; y
m varía de 1 a 4, con la condición de que cuando W es N, entonces m no es 1.
Un grupo especialmente preferido de compuestos incluyen compuestos de Fórmulas I a III en las que:
Z es uno de -SO_{2}O-, -SO_{2}NR^{10}-, -CH_{2}O- u -OCH_{2}-;
R^{1} es uno de fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o dos de cloro o dimetilamino;
R^{2} y R^{3} son cada uno hidrógeno o R^{2} y R^{3} se pueden tomar también conjuntamente formando -CH=CH-CH=CH-;
R^{4} es uno de hidrógeno, metilo, metoxi o trifluorometilo;
Y es uno de O o NR^{10};
W es N o CR^{10};
R^{5} es uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{2}-C_{10} o carboxialquilo C_{2}-C_{10};
R^{6} en cada caso es hidrógeno o hidroxi;
R^{7} y R^{8} son independientemente uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{2}-C_{10} o carboxialquilo C_{2}-C_{10}, o R^{7} y R^{8} se toman conjuntamente formando -(CH_{2})_{y}-, siendo y cero, 1 ó 2, con la condición de que cuando W es N, y no puede ser cero o 1;
R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{10} en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{2}-C_{4} o carboxialquilo C_{2}-C_{4}, aminoalquilo C_{2}-C_{4}, dimetilamino(alquilo C_{2}-C_{8}), metilamino(alquilo C_{2}-C_{8});
R' es hidrógeno, metilo, metoxi o trifluorometilo;
n varía de cero a 4, con la condición de que cuando W es N, entonces n es 2 a 4; y
m es 1, 2 ó 3.
Compuestos útiles que están dentro del alcance de la Fórmula I incluyen los compuestos que tienen una de las Fórmulas IV a VI:
4
5
6
y
o sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables, en las que:
Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Y, R^{6}, R^{9} y R^{10} son como se definen antes para las fórmulas I a III;
R^{18} es uno de hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo C_{2}-C_{10} o carboxialquilo C_{2}-C_{10};
a varía de 1 a 8, con la condición de que cuando Y es otro que -CHR^{10}- , entonces a varía de 2 a 8;
b varía de 1 a 8; y
c varía de 1 a 13, con la condición de que cuando Y es distinto de - CHR^{10}-, entonces c varía de 2 a 13.
Compuestos preferidos que están dentro del alcance de la Fórmula II incluyen compuestos que tienen una de las Fórmulas VII a IX:
7
8
9
o sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables; en las que:
Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Y, R^{6}, R^{9} y R^{10} son como se definen antes para las fórmulas I a III;
R^{18} es uno de hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo C_{2}-C_{10} o carboxialquilo C_{2}-C_{10};
a varía de 1 a 8, con la condición de que cuando Y es otro que -CHR^{10}- , entonces a varía de 2 a 8;
b varía de 1 a 8; y
c varía de 1 a 13, con la condición de que cuando Y es distinto de - CHR^{10}-, entonces c varía de 2 a 13.
Compuestos preferidos que están dentro del alcance de la Fórmula III incluyen los compuestos que tienen las Fórmulas X o XI:
10
11
o sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables; en las que:
Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Y, R^{6}, R^{9} y R^{10} son como se definen antes para las fórmulas I a III;
R^{18} es uno de, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo C_{2}-C_{10} o carboxialquilo C_{2}-C_{10};
d varía de 1 a 8; y
e varía de 1 a 8.
El resto -Z-R^{1} de las Fórmulas I a XI está unido a un anillo benceno en una posición orto-, meta- o para- respecto a Y.
El resto amidino (-C(=NR^{6})NR^{6}R^{6}) de las Fórmulas III, X y XI puede estar unido en las posiciones orto-, meta- o para-.
Compuestos preferidos de la presente invención son los de Fórmula I a XI en las que Y es uno de oxígeno divalente (-O-) o -NR^{10}- y Z es uno de -SO_{2}NR^{10}-, -SO_{2}O- o -CH_{2}O-.
Compuestos preferidos de la presente invención son los de Fórmula I a XI en la que R^{1} es uno de alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{4}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o arilo C_{6}-C_{14}, especialmente arilo C_{6}-C_{10}, cualquiera de los cuales puede estar sustituido. Sustituyentes que pueden estar opcionalmente presentes en los restos R^{1} incluyen uno o más, preferiblemente uno o dos, hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alcoxi, aminoalcoxi, aminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, mono(carboxialquil)amino, di(hidroxialquil)amino, mono(carboxialquil)amino, di(carboxialquil)amino, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquinilcarbonilo, alquinilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonamido, amidino, guanidino, alquiliminoamino, formiliminoamino, trifluorometoxi o perfluoroetoxi. Un sustituyente adicional en los restos arilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo y aralquilo de R^{1} incluye uno o más, preferiblemente uno o dos, restos alquilo. Valores preferidos de sustituyentes opcionales en R^{1} incluyen hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, amino, mono(alquil C_{1}-C_{4})amino, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, (alcoxi C_{2}-C_{6})carbonilamino, (alcoxi C_{2}-C_{6})carbonilo, carboxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, mono(carboxialquil C_{2}-C_{6})amino, di(carboxialquil C_{2}-C_{10})amino, aril C_{6}-C_{14}(alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, (alquinil C_{2}-C_{6})carbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, (alquenil C_{2}-C_{6})sulfonilo, (alquinil C_{2}-C_{6})sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfinilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonamido, amidino, guanidino, (alquil C_{1}-C_{6})iminoamino, formiliminoamino, (carboxi C_{2}-C_{6})alcoxi, carboxialquilamino, ciano, trifluorometoxi y pefluorometoxi.
Otro grupo preferido de compuestos preferidos son los compuestos de Fórmulas I a XI en las que R^{1} es heteroarilo o heteroarilo sustituido. Grupos R^{1} heteroarilo preferido incluyen piridilo, tienilo, cromenilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinolinilo y tetrahidroquinolinilo, siendo los más preferidos piridilo, quinazolinilo, quinolinilo y tetrahidroquinolinilo. Compuestos preferidos en los que R^{1} es heteroarilo sustituido incluyen los compuestos que tienen uno de los grupos heteroarilo citados como preferidos que tienen uno o más, preferiblemente uno o dos, sustituyentes que se listan en el párrafo anterior.
Valores útiles de R^{1} incluyen fenilo, clorofenilo, yodofenilo, diclorofenilo, bromofenilo, trifluorometilfenilo, di(trifluorometil)fenilo, metilfenilo, t-butilfenilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo, hidroxifenilo, carboxifenilo, aminofenilo, metilaminofenilo, n-butilaminofenilo, amidinofenilo, guanidinofenilo, formiliminoaminofenilo, acetimidoilaminofenilo, metoxicarbonilfenilo, etoxicarbonilfenilo, carboximetoxifenilo, naftilo, hidroxinaftilo, ciclohexilo, ciclopentilo, 2-propilbutilo, quinolinilo y tetrahidroquinolinilo.
Los grupos R^{2}, R^{3} y R^{4} en las Fórmulas I a XI sustituyen a cualquier átomo de hidrógeno que quede en el anillo benceno después de permitir la unión del resto -ZR^{1}. Compuestos preferidos son aquellos en los que R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{4}-C_{7}, arilo C_{6}-C_{14}, en especial arilo C_{6}-C_{10}, (aril C_{6}-C_{10})alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo, ciano, nitro, carboxamida, carboxi, alcoxicarbonilo, carboximetilo, alcoxicarbonilmetilo o cicloalquiloxicarbonilo. De forma alternativa, R^{2} y R^{3}, cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes en el anillo benceno, son uno de -CH=CH-CH=CH- o -(CH_{2})_{q}-, en la que q varía de 2 a 6, formando de este modo un anillo condensado. Valores preferidos de R^{2} junto con R^{3} incluyen -CH=CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2} y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-. Cuando R^{2} y R^{3} juntos forman un anillo condensado, R^{4} es preferiblemente hidrógeno.
Valores útiles de R^{2}, R^{3} y R^{4} incluyen hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoxi, etoxi, carboxamida, nitro, fenilo, ciclopropilo, hidroxi, isopropilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y bencilo. Valores útiles de R^{2}, R^{3} y R^{4} también incluyen R^{2} y R^{3} que forman juntos -CH=CH-CH=CH o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y siendo R^{4} hidrógeno.
Valores preferidos de R^{6} en las Fórmulas I a XI son hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, ciano o -CO_{2}R^{w}, siendo R^{w} en cada caso, preferiblemente uno de alquilo C_{1}-C_{4}, o cicloalquilo C_{4}-C_{7}. Valores adecuados de R^{6} incluyen hidrógeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo, hidroxi, metoxi, etoxi, ciano, -CO_{2}CH_{3}, -CO_{2}CH_{2}CH_{3} y -CO_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}. En las realizaciones más preferidas, cada R^{6} es hidrógeno.
Compuestos preferidos incluyen compuestos de Fórmulas I y II en las que R^{7} y R^{8} son independientemente uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, (aril C_{6}-C_{10})alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, hidroxialquilo C_{2}-C_{10} o carboxialquilo C_{2}-C_{7}, o R^{7} y R^{8} se toman conjuntamente formando -(CH_{2})_{y}-, siendo y más preferiblemente 2. Valores útiles de R^{7} y R^{8} incluyen hidrógeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo, bencilo, feniletilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 2-carboximetilo, 3-carboxietilo y 4 carboxipropilo.
Compuestos preferidos son los de Fórmulas I, IV, V y VI en las que R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de, preferiblemente uno de, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboalcoxi, fenilo, ciano, trifluorometilo, acetilamino, piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo o imidazolilo.
Valores adecuados de R^{9} incluyen hidrógeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo, bencilo, fenetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4- hidroxibutilo, carboximetilo y carboxietilo.
Valores preferidos de R^{10} en las Fórmulas I a XI incluyen hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, (aril C_{6}-C_{10})alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, hidroxialquilo C_{2}-C_{10}, aminoalquilo C_{2}-C_{10}, carboxialquilo C_{2}-C_{7}, mono(alquil C_{1}-C_{4})amino(alquilo C_{1}-C_{8}) y di(alquil C_{1}-C_{4})amino(alquilo C_{1}-C_{8}). Valores adecuados de R^{10} incluyen metilo, etilo, propilo, n-butilo, bencilo, feniletilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 2-aminoetilo, 2-carboximetilo, 3-carboxietilo, 4-carboxipropilo y 2-(dimetilamino)etilo.
Valores preferidos de n en las Fórmulas I a III incluyen de 1 a 6, más preferiblemente de 1 a 4 y, lo más preferible 1 ó 2, con la condición de que cuado W es N e Y es distinto de -CHR^{10}-, entonces n no es 1. Valores preferidos de m incluyen de 1 a 4, más preferiblemente 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando W es N, entonces m no es 1.
Valores preferidos de R^{5} en la Fórmula III incluyen hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo, fenetilo, carboxialquilo C_{2}-C_{10} e hidroxialquilo C_{2}-C_{10}. Valores especialmente preferidos son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{2}-C_{10} y carboxialquilo C_{2}-C_{10}. Valores adecuados de R^{5} incluyen hidrógeno, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, carboximetilo y carboxietilo.
Valores preferidos de R' en la Fórmula III incluyen hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo, trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, carboxamida, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoximetilo y alcoxi. Valores adecuados de R' incluyen hidrógeno, metilo, metoxi y trifluorometilo;
Valores preferidos de "a" en las Fórmulas IV y VII incluyen de 1 a 6, más preferiblemente de 1 a 4 y, lo más preferible 1 ó 2, con la condición de que cuando Y es distinto de -CHR^{10}-, entonces n no es 1.
Valores preferidos de "b" en las Fórmulas V y VIII incluyen de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 y, lo más preferible 1 ó 2.
Valores preferidos de "c" en las Fórmulas VI y IX incluyen de 1 a 8, más preferiblemente de 1 a 6 y, lo más preferible 1, 2, 3 ó 4.
Valores preferidos de "d" y "e" en las Fórmulas V y XI incluyen de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 y, lo más preferible 1 ó 2.
Compuestos preferidos de Fórmulas VI, IX y XI son aquellos en los que R^{18} es independientemente uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, (aril C_{6}-C_{10})alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, hidroxialquilo C_{2}-C_{10} y carboxialquilo C_{2}-C_{10}. Valores útiles de R^{18} incluyen hidrógeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo, bencilo, feniletilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 2-carboximetilo, 3-carboxietilo y 4-carboxipropilo. Los compuestos más preferidos son aquellos en los que R^{18} es hidrógeno.
Compuestos específicos dentro del alcance de la invención incluyen los siguientes ejemplos:
hidrocloruro del éster 3-[(1-acetimidoilpiperidin-4-il)metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico;
sal del ácido 3-(2-clorobenciloxi)-5-metil-1-[2-(1-acetimidoil)piperazin-4-il]]etoxibenceno diacético;
dihidrocloruro de N-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-N-[2-[[4-(1-acetimidoil)amino]butoxi]-4-metilfenil]bencenosulfonamida;
N-bencil-N-[[[3-(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metilamino]fenil]-bencenosulfonamida;
hidrocloruro del éster 3-[[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]-5-metilfenílico del ácido 3-clorobencenosulfónico;
hidrocloruro del éster 3-[(3-amidinofenil)metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico;
hidrocloruro del éster 3-[[3-(N-hidroxi)amidinofenil]metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico;
hidrocloruro del ácido 3-[[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2,3-diclorobencenosulfónico;
hidrocloruro de 2-cloro-N-[[3-[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]-5-trifluorometilfenil]bencenosulfonamida;
2-cloro-N-(5-carboxipentil)-N-[[3-[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]- 5-trifluorometilfenil]bencenosulfonamida;
hidrocloruro del éster 3-[[(1-acetimidoil)piperidin-3-il]metoxi]-5-metoxifenílico del ácido 1-(5-(N,N-dimetilamino)naftalenosulfónico;
sal de ácido acético del éster 1-[[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]naftalen-3-ílico del ácido 2-clorobencenosulfónico;
sal del ácido 3-[(2-clorofenoxi)metil]-[[(1-acetimidoil)piperidin-4- il]metoxi]bencenoacético;
hidrocloruro del éster 3-[(4-amidinofenil)metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico;
hidrocloruro del éster 3-[(3-amidinofenil)metoxi]fenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico;
sal de ácido acético del éster 3-[5-amidinopentiloxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico;
hidrocloruro del éster 3-[3-amidinopropoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico; y
hidrocloruro del éster 3-[[3-(N-metilamidino)fenil]metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico.
También se sobreentiende que se considera que la presente invención incluye estereoisómeros así como isómeros ópticos, por ejemplo, mezclas de enantiómeros, además de los enantiómeros y diastereoisómeros individuales, que se originan como consecuencia de la asimetría estructural en compuestos seleccionados de la presente serie.
Los compuestos de Fórmulas I a XI también pueden estar solvatados, en especial hidratados. La hidratación puede producirse durante la fabricación de los compuestos o composiciones que comprenden los compuestos, o la hidratación se puede producir con el paso del tiempo debido a la naturaleza higroscópica de los compuestos.
El término "arilo" tal y como se emplea en la presente memoria por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a grupos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen de 6 a 12 carbonos en la poción del anillo, preferiblemente de 6 a 10 carbonos en la porción del anillo, tales como fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo.
El término "heteroarilo", tal y como se emplea en la presente memoria, se refiere a grupos que tienen de 5 a 14 átomos de anillo; 6, 10 ó 14 electrones \pi compartidos en una disposición cíclica; y que contienen átomos de carbono y 1, 2 ó 3 heteroátomos oxígeno, nitrógeno o azufre (siendo ejemplos de grupos heteroarilo: grupos tienilo, benzo[b]tienilo, nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, (\beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo y fenoxazinilo).
El término "aralquilo" o "arilalquilo" tal como se emplea en la presente memoria por si mismo o como parte de otro grupo se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente arilo, tal como bencilo, feniletilo o 2-naftilmetilo.
El término "cicloalquilo" tal como se emplea en la presente memoria por si mismo o como parte de otro grupo se refiere a grupos cicloalquilo que contienen de 3 a 9 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 7 átomos de carbono. Ejemplos típicos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclononilo.
El término "halógeno" o "halo" tal como se emplea en la presente memoria por si mismo o como parte de otro grupo se refiere se refiere a cloro, bromo, flúor o yodo, siendo cloro preferido.
El Esquema Ia ilustra, aunque no queda limitado a la misma, la preparación de compuestos de los Ejemplos 1, 5, 8, 9, 11 y 12.
Esquema Ia
12
Cada uno de R^{1} a R^{3}, R^{6} a R^{9}, n y m es como se ha definido antes; P^{a} es un grupo protector de hidroxilo o hidrógeno y P^{b} es un grupo protector de amino.
Los fenoles (1) (en el que P es H) se convierten en monosulfonatos 2 por tratamiento con cloruros de sulfonilo apropiados. Las condiciones preferidas incluyen tratar el fenol (1) con un cloruro de sulfonilo en un sistema bifásico formado por éter y una fase acuosa saturada con NaHCO_{3}. De forma alternativa, se puede efectuar la reacción desprotonando primeramente (1) con una base fuerte, más preferiblemente NaH, en un disolvente orgánico polar, como DMF o tetrahidrofurano, seguido por tratamiento del fenol desprotonado con el cloruro de sulfonilo. En otra forma alternativa más, se puede convertir el fenol (1), en un disolvente orgánico típico, tal como cloruro de metileno, en (2) tratando el fenol con cloruro de sulfonilo en presencia de una base de amina, tal como N-metilmorfolina
Los fenoles (1) pueden estar monoprotegidos (P^{a} es un grupo protector) con una diversidad de grupos protectores conocidos en la técnica, tales como ésteres y éteres bencílicos (Greene, T.W. & Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley and Sons, Inc., New York (1991)). La desprotonación de grupos hidroxilo se lleva a cabo normalmente usando condiciones de reacción bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, la desprotección de éteres bencílicos se puede efectuar mediante hidrogenación catalítica usando paladio sobre carbón como catalizador en disolventes tales como etanol o tetrahidrofurano. La desprotección de un acetato se lleva a cabo por hidrólisis básica, lo más preferible con hidróxido sódico en tetrahidrofurano acuoso.
Los fenoles (2) se acoplan con (3) (para L = OH) usando el procedimiento de acoplamiento de Mitsunobu (Mitsunobu, O., Synthesis 1(1981)) proporcionando (4). Las condiciones preferidas de acoplamiento incluyen usar una trialquilfosfina o triarilfosfina, tal como trifenilfosfina, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o cloruro de metileno y un azodicarboxilato de dialquilo, tal como azodicarboxilato de dietilo. En algunos casos, resulta ventajoso añadir una base de amina tal como N-metilmorfolina. El terminal amina de (3) se protege con un grupo protector P^{b} que se retira fácilmente de (4). Los grupos protectores de amina son bien conocidos en la técnica (Greene, T.W. & Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley and Sons, Inc., New York (1991)). La desprotección del grupo amino se efectúa empleando condiciones de reacción que son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, se puede retirar el t-butoxicarbonilo (BOC) exponiendo a medio fuertemente ácido, tal como cloruro de hidrógeno, en un disolvente adecuado, tal como dioxano, o un sistema disolvente mixto de ácido trifluoroacético y cloruro de metileno. Los grupos benciloxicarbonilo (CBz) se pueden retirar con hidrógeno usando paladio sobre carbón como catalizador en disolventes tales como etanol o tetrahidrofurano. La amina resultante se convierte seguidamente en amidina (5) de una forma similar al procedimiento descrito por Nagahara et. al., J. Med. Chem. 37(8):1200-1207 (1994) en el que se trata la amina con un imidato apropiado en presencia de una base como N,N-diisopropiletilamina en un disolvente apropiado como DMF. Como alternativa, se trata la amina con un imidato apropiado en presencia de una base como hidróxido sódico en un disolvente apropiado como metanol.
El Esquema (Ib) ilustra, aunque no queda limitado a la misma, la preparación de compuestos de los Ejemplos 2 y 13.
Esquema Ib
19
Cada uno de R^{1}-R^{3}, R^{6}-R^{8}, n, m P^{a} y P^{b} es como se ha definido antes.
Los éteres de arilo (8) se sintetizan de una forma análoga a la síntesis de (5). Se convierte el fenol (1) (P es H) en el derivado 6 tratando 1 con una base fuerte, preferiblemente NaH, en un disolvente adecuado como DMF, seguido por la adición de un compuesto de alquilo o bencilo reactivo, R^{1}CH_{2}X (en el que X es un grupo funcional reactivo tal como yoduro, cloro, bromo o alquilsulfonato). De forma alternativa, se puede usar la reacción de Mitsunobu con un R^{1}CH_{2}X (X = OH) apropiado usando las condiciones de reacción descritas antes. El uso de grupos protectores de alcohol adecuados (P^{a}), tales como ésteres, para suprimir la sobrealquilación, es bien conocido en la técnica (Greene, T.W. & Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley and Sons, Inc., New York (1991)). El grupo protector se puede retirar seguidamente usando técnicas bien conocidas, por ejemplo, por hidrólisis, con NaOH acuoso, cuando se emplea un grupo protector éster. El fenol (6) se convierte seguidamente en la amidina 8 usando las condiciones descritas para la formación de (5).
\newpage
El Esquema (II) ilustra, aunque no queda limitado a la misma, la preparación de compuestos de los Ejemplos 3, 9 y 10.
Esquema II
13
R^{1}-R^{3}, R^{6}-W^{10}, n, m, P^{a} y P^{b} son como se han definido antes.
Conforme al Esquema (II), se puede acoplar un nitrofenol (9) con un compuesto (3) por técnicas convencionales. Con preferencia, la reacción se puede efectuar por la reacción de Mitsunobu (en la que L es OH). Como alternativa, se puede tratar 9 con una base, tal como NaH en un disolvente adecuado como DMF o THF, seguido por la adición de (3) (en la que L es un grupo reactivo, tal como Cl, Br, I o alquilsulfonato). El grupo nitro se reduce seguidamente, por ejemplo, por reducción catalítica usando paladio sobre carbón en un disolvente adecuado como etanol o tetrahidrofurano. El producto resultante se trata seguidamente con un cloruro de sulfonilo apropiado (R^{1}SO_{2}Cl) proporcionando (11). La retirada del grupo protector de amina P^{b} se lleva a cabo por procesos conocidos en la técnica. Por ejemplo, se retira el t-butoxicarbonilo (BOC) por exposición a un medio fuertemente ácido, tal como cloruro de hidrógeno en un disolvente adecuado como dioxano o ácido trifluoroacético en cloruro de metileno. Los grupos benciloxicarbonilo (CBz) se retiran por hidrógeno catalítico usando paladio sobre carbón como catalizador en disolventes tales como etanol o tetrahidrofurano.
La amina resultante se convierte entonces en la amidina (12) de una forma similar al procedimiento descrito por Nagahara et. al., J. Med. Chem. 37(8):1200-1207 (1994) en la que la amina se trata con el imidato apropiado en presencia de una base como N,N-diisopropiletilamina en un disolvente apropiado como DMF. Como alternativa, se trata la amina con un imidato apropiado en presencia de una base como hidróxido sódico como base en un disolvente apropiado como metanol. Se obtiene el derivado N-sustituido (13) por alquilación de (11) empleando un agente alquilante adecuado (R^{10}X) en presencia de una base, lo más preferible Cs_{2}CO_{3} usando un disolvente polar como DMF. La desprotección y amidinación se ejecutan seguidamente de una forma similar a la conversión de (11) en (12).
El Esquema (III) ilustra, aunque no se limita a la misma, la preparación de los compuestos del Ejemplo 4.
Esquema III
14
cada uno de R^{1}-R^{3}, R^{7}-R^{10}, n, m y P^{b} son como se han definido antes.
Conforme al Esquema III, se convierte la nitroanilina (14) en una sulfonamida por tratamiento con un cloruro de sulfonilo apropiado R^{1}SO_{2}Cl en presencia de una base débil como N-metilmorfolina. El nitrógeno de sulfonamida resultante se alquila con un agente alquilante adecuado (R^{10}X) en presencia de una base, preferiblemente un carbonato de metal alcalino como Cs_{2}CO_{3} o K_{2}CO_{3}, usando un disolvente polar como DMF, proporcionando el intermedio (15). Después de la reducción del grupo nitro, se acopla la anilina resultante con un ácido carboxílico (16), proporcionando la amida (17). El acoplamiento de la amida se puede llevar a cabo usando cualquiera de una serie de reaccionantes comunes de acoplamiento de péptidos. Preferiblemente, se emplea uno de 1,3-diciclohexilcarbodiimida o reaccionante de Castro (BOP) (B. Castro et al, Tetrahedron Lett.: 1219 (1975)). Como alternativa, se puede formar (17) acoplando la amina con el cloruro de ácido correspondiente (16) en presencia de un aceptor de ácidos, tal como N-metilmorfolina. La amida (17) se convierte en la amina (18) por reducción del grupo funcional amida con un reaccionante hidruro apropiado, preferiblemente complejo de boro-THF o clorotrimetilsilano y borohidruro de litio. Esta reacción transcurre en un disolvente polar adecuado, como THF. La retirada del grupo protector de amina P^{b} y la formación de la amidina que se describe en el Esquema (II) proporciona el compuesto (19) deseado. De forma alternativa, se puede alquilar el nitrógeno de la amida usando una base fuerte, tal como hidruro sódico, en un disolvente polar adecuado como DMF, seguido por tratamiento con un agente alquilante (R^{10}X) proporcionando el intermedio (20). La reducción de la amida, tal y como se ejecuta en la formación de (18), para dar (21) seguida por desprotección y amidinación como se ha descrito antes proporciona el compuesto análogo (22).
El Esquema (IV) ilustra, aunque no queda limitada a la misma, la preparación de compuestos de los Ejemplos 6, 7, 14, 15, 16, 17 y 18.
Esquema IV
15
cada uno de R^{1}-R^{3}, R^{6} y n es como se ha definido antes.
Los monosulfatos (2) se convierten en los derivados ciano (24) exponiendo (2) a una base, lo más preferible hidruro sódico en un disolvente adecuado como DMF, seguido por la adición de (23), en el que L es un grupo reactivo tal como yodo, cloro, bromo, alquilsulfonato o arilsulfonato. Como alternativa, se puede usar la reacción de Mitsunobu con un alcohol apropiado (23), en el que L es OH. El nitrilo se somete a condiciones de formación de amidino tales como las descritas por Nagahara et al, J. Med. Chem. 37(8):1200-1207 (1994), en las que se expone en primer lugar el nitrilo a un ácido fuerte, preferiblemente cloruro de hidrógeno, en un disolvente a base de alcohol adecuado, preferiblemente metanol o etanol, lo que convierte el nitrilo en un imidato. Después de un rápido aislamiento, se trata el imidato con una amina apropiada HNR^{6}R^{6} para efectuar la formación de (25). De igual forma, se preparan las benzamidinas (28) a partir de (2) usando derivados benzonitrilo (26) apropiados.
Se sobreentiende que en cada uno de los esquemas anteriormente citados puede estar presente otro sustituyente R^{4} en el anillo fenilo del material de partida.
Para uso médico, se prefieren las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, las sales en las que el anión no contribuye de forma significativa a toxicidad o actividad farmacológica del catión orgánico. Las sales de adición de ácidos se obtienen por reacción de una base orgánica de Fórmulas I a XI con un ácido orgánico o inorgánico, preferiblemente por contacto en solución, o por cualquiera de los procedimientos convencionales detallados en la bibliografía disponible para cualquier experto en la técnica. Ejemplos de ácidos orgánicos útiles son ácidos carboxílicos tales como ácido maleico, ácido acético, ácido tartárico, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido ciclámico, ácido piválico y similares; ácidos inorgánicos útiles son ácidos halohídricos tales como HCl, HBr, HI; ácido sulfúrico; ácido fosfórico y similares. Ácidos preferidos para formar sales de adición de ácidos incluyen HCl y ácido acético.
Los compuestos de la presente invención representan una nueva clase de potentes inhibidores de metalo, ácido, tiol y serina proteasas. Ejemplos de las serina proteasas inhibidas por compuestos dentro del alcance de la presente invención incluyen elastasa neutrófila leucocitaria, una enzima proteolítica implicada en la patogénesis del enfisema; quimiotripsina y tripsina, enzimas digestivas; elastasa pancreática y catepsina G, una proteasa de tipo quimiotripsina también asociada con leucocitos; trombina y factor Xa, enzimas proteolíticas en la vía de la coagulación sanguínea. La inhibición de termolisina, una metaloproteasa, y pepsina, una proteasa ácida, son también usos contemplados de compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención se emplean preferiblemente para inhibir proteasas del tipo tripsina.
Una aplicación de uso final de los compuestos que inhiben quimiotripsina y tripsina es en el tratamiento de pancreatitis. Para su aplicación de uso final, la potencia y otros parámetros bioquímicos de las características inhibidoras de la enzima de los compuestos de la presente invención se determinan fácilmente por técnicas bioquímicas convencionales bien conocidas en la técnica. Los intervalos reales de dosis para su aplicación de uso específica dependerán, naturalmente, de la naturaleza e intensidad del estado de enfermedad del paciente o animal que se trate, como se determina por el médico encargado. Cabe esperar que un intervalo de dosis útil varía de aproximadamente 0,01 a 10 mg por kg y día para un efecto terapéutico eficaz.
Los compuestos de la presente invención que se distinguen por su capacidad para inhibir el factor Xa o trombina se pueden emplear para una serie de fines terapéuticos. Como inhibidores del factor Xa o trombina, los compuestos de la presente invención inhiben la producción de trombina. Por tanto, estos compuestos son útiles para el tratamiento o profilaxis de estados caracterizados por trombosis arterial o venosa anómala que implique producción o acción de trombina. Estos estados incluyen, aunque no quedan limitados a los mismos, trombosis venosa profunda; coagulopatía intravascular diseminada que se produce durante choque séptico, infecciones virales y cáncer; infarto de miocardio; accidente cerebrovascular; desviación de arterias coronarias; sustitución de cadera; y formación de trombos resultado de terapia trombolítica o angioplastia coronaria percutánea transluminal (PCTA). Los compuestos de la presente invención también se pueden usar como anticoagulantes en circuitos sanguíneos extracorpóreos.
En virtud de los efectos del factor Xa y trombina sobre un hospedador de tipos celulares, tales como células del músculo liso, células endoteliales y neutrófilos, los compuestos de la presente invención encuentran un uso adicional en el tratamiento o profilaxis de síndrome de dificultad respiratoria en el adulto; respuestas inflamatorias, tales como edema; lesión por reperfusión; aterosclerosis; y reestenosis después de una lesión tal como angioplastia con balón, aterectomía y colocación de un implante de estenosis arterial.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de neoplasia y metástasis, así como en enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.
Cuando se emplean como inhibidores de trombina o factor Xa, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una cantidad eficaz en el intervalo de dosis de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg/kg, preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, en una pauta de dosificación de una única dosis o de 2 a 4 dosis divididas.
Cuando se emplean como inhibidores de trombina, los compuestos de la presente invención se pueden usar combinados con agentes trombolíticos tales como activador del plasminógeno tisular, estreptoquinasa y uroquinasa. Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar combinados con otros fármacos antitrombóticos o anticoagulantes, tales como, aunque sin quedar limitados a los mismos, antagonistas de fibrinógeno y antagonistas del receptor de tromboxano.
La elastasa leucocitaria humana se libera por leucocitos polimorfonucleares en sitios de inflamación y así es una causa que contribuye a una serie de estados de enfermedad. Por ello, cabe esperar que los compuestos de la presente invención tengan un efecto antiinflamatorio útil en el tratamiento de gota, artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias y en el tratamiento de enfisema. También se ha relacionado catepsina G en estados de enfermedad de artritis, gota y enfisema, y además, glomerulonefritis e infestaciones pulmonares causadas por infecciones en el pulmón. En su aplicación de uso final, las propiedades inhibidoras de enzimas de los compuestos de Fórmulas I a XI se determinan fácilmente por técnicas bioquímicas convencionales que son bien conocidas en la técnica.
Las propiedades inhibidoras de elastasa de neutrófilos de los compuestos que están dentro del alcance de la presente invención se determinan por el siguiente procedimiento. Se prepara elastasa de neutrófilos por el procedimiento descrito por Baugh et al., Biochemistry 15: 836 (1979). Los ensayos enzimáticos se llevan a cabo sustancialmente conforme al procedimiento descrito por Nakajima et al., J. Biol. Chem. 254: 4027 (1979), en mezclas de ensayo que contienen tampón Hepes 0,10 M (ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico), pH 7,5; NaCl 0,5 M NaCl; dimetil sulfóxido al 10%; y 1,50 x 10^{-4} M de MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilida como sustrato. Los inhibidores se evalúan comparando la actividad enzimática medida en presencia y ausencia de inhibidor.
Las propiedades inhibidoras de catepsina G de los compuestos que están dentro del alcance de la presente invención se determinan por el siguiente procedimiento. Se obtiene una preparación de catepsina G humana parcialmente purificada por el procedimiento de Baugh et al, Biochemistry 15: 836 (1979). Gránulos de leucocitos son una fuente importante para la preparación de elastasa leucocitaria y catepsina G (actividad del tipo quimiotripsina). Los leucocitos se lisan y se aíslan gránulos. Los gránulos de leucocitos se extraen con acetato sódico 0,20 M, pH 4,0 y se dializan los extractos contra tampón Tris 0,05 M, pH 8,0 que contiene NaCl 0,05 M durante una noche a 4ºC. Una fracción de proteína precipita durante la diálisis y se aísla por centrifugación. Esta fracción contiene la mayor parte de la actividad del tipo quimiotripsina de los gránulos de leucocitos. Se preparan sustratos específicos para cada enzima, a saber MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilida y Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida. La última no se hidroliza por la elastasa leucocitaria. Se ensayan preparaciones de enzima en 2,0 ml de tampón Hepes 0,10 M, pH 7,5, que contiene NaCl 0,50 M, dimetil sulfóxido al 10% y Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida 0,0020 M como sustrato. La hidrólisis del sustrato de p-nitroanilida se controla a 405 nm y a 25ºC.
El intervalo de dosis útil para la aplicación de compuestos de la presente invención como inhibidores de elastasa de neutrófilos y como inhibidores de catepsina G dependerá naturalmente de la naturaleza e intensidad del estado de enfermedad, como se determina por el médico encargado, siendo el intervalo de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal por día útil para los estados de enfermedad anteriormente citados.
Los compuestos de la presente invención que inhiben uroquinasa o activador del plasminógeno son potencialmente útiles en el tratamiento de estados de enfermedad con excesivo crecimiento celular. Como tales, los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de hipertrofia benigna de próstata y carcinoma de próstata, el tratamiento de psoriasis y en su uso como abortivos. Para su aplicación de uso final, la potencia y otros parámetros bioquímicos de las características de inhibición enzimática se determinan fácilmente por técnicas bioquímicas convencionales bien conocidas en la técnica. Los intervalos de dosis reales para aplicaciones de uso final específicas dependerán, por supuesto, de la naturaleza e intensidad del estado de enfermedad del paciente o animal que se va a tratar como se determinará por el médico encargado. Cabe esperar que el intervalo de dosis en la aplicación del uso final general varíe de aproximadamente 0,01 a 10 mg por kg por día para un efecto terapéutico eficaz.
Otros usos para los compuestos de la presente invención incluyen análisis de enzimas en reaccionantes comerciales para la concentración en el sitio activo. Por ejemplo, quimiotripsina se suministra como reaccionante patrón para uso en cuantificación clínica de la actividad de quimiotripsina en jugos pancreáticos y heces. Dichos ensayos son diagnósticos para trastornos gastrointestinales y pancreáticos. La elastasa pancreática también se suministra comercialmente como reaccionante para la cuantificación de una \alpha_{1}-antitripsina en plasma. La concentración de \alpha_{1}- antitripsina plasmática durante el curso de varias enfermedades inflamatorias y las deficiencias de \alpha_{1}-antitripsina se asocian con una menor incidencia de enfermedad pulmonar. Los compuestos de la presente invención se pueden usar para mejorar la exactitud y reproductibilidad de este ensayo por normalización valorimétrica de la elastasa comercial suministrada como reaccionante. Véase la patente de Estados Unidos nº 4.499.082.
La actividad proteasa en ciertos extractos de proteínas durante la purificación de proteínas particulares es un problema recurrente que puede complicar y comprometer los resultados de procedimientos de aislamiento de proteínas. Ciertas proteasas presentes en dichos extractos se pueden inhibir durante las etapas de purificación por compuestos de la presente invención, que se unen fuertemente a diversas enzimas proteolíticas.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar a cualquier animal que pueda experimentar los efectos beneficiosos de los compuestos de la invención. Entre dichos animales los más importantes son los seres humanos, aunque la invención no pretende quedar limitada a los mismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por cualquier medio que consiga su propósito deseado. Por ejemplo, la administración puede ser por vía parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal u ocular. Como alternativa, o de forma simultanea, la administración puede ser por vía oral. La dosis administrada dependerá de la edad, salud y peso del receptor, la naturaleza del tratamiento concurrente, si existe, la frecuencia de tratamiento y la naturaleza del efecto deseado.
Además de los compuestos farmacológicamente activos, las nuevas preparaciones farmacéuticas pueden contener vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados que comprenden excipientes y materiales auxiliares que facilitan el procesado de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse de forma farmacéutica.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se fabrican de una forma que, por si misma, es conocida, por ejemplo, por medio de procesos de mezcla, granulado, preparación de grageas, disolución o liofilización convencionales. Así, las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, después de añadir materiales auxiliares adecuados, si se desea o fuera necesario, para obtener comprimidos o núcleos de grageas.
Los excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como sacáridos, por ejemplo, lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato tricálcico o hidrógenofosfato de calcio, así como ligantes, tales como pasta de almidón, usando por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulsa de sodio y/o polivinilpirrolidona. Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes, tales como los almidones anteriormente citados y también carboximetil almidón, polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una de sus sales tales como alginato sódico. Los materiales auxiliares, sobre todo, son agentes reguladores de flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sus sales, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio y/o polietilenglicol. Los núcleos de grageas se proporcionan con revestimientos adecuados que, si desea, son gastrorresistentes. A estos efectos, se pueden usar soluciones de sacáridos concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de barnices y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Con el fin de producir un revestimiento gastrorresistente, se usan soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas tales como acetato ftalato de celulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a revestimientos de comprimidos o grageas, por ejemplo, con fines de identificación o con el fin de caracterizar combinaciones de dosis de los compuestos activos.
Otras preparaciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen cápsulas duras realizadas en gelatina, así como cápsulas blandas selladas realizadas en gelatina y un plastificante tales como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los compuestos activos en forma de gránulos que se pueden mezclar con cargas tales como lactosa, aglutinantes como almidones y/o lubricantes como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos están con preferencia disueltos o suspendidos en líquidos adecuados tales como aceites grasos o parafina líquida. Además, se pueden añadir estabilizadores.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua, soluciones alcalinas y complejos de inclusión de ciclodextrina. Sales alcalinas especialmente preferidas son las sales de amonio preparadas, por ejemplo, con Tris, hidróxido de colina, Bis-Tris propano, N-metilglucamina o arginina. Se pueden emplear una o más ciclodextrinas modificadas o no modificadas para estabilizar y aumentar la solubilidad en agua de los compuestos de la presente invención. Ciclodextrinas útiles a estos efectos se describen en las patentes de Estados Unidos números 4.727.064, 4.764.604 y 5.024.998.
Además, se pueden administrar suspensiones de los compuestos activos en forma de suspensiones para inyección oleosas apropiadas. Los disolventes lipófilos adecuados o vehículos incluyen aceites grasos, por ejemplo, aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo oleato de etilo, o triglicéridos o polietilenglicol 400 (los compuestos son solubles en PEG-400). Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, por ejemplo, carboximetil celulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano. De forma opcional, la suspensión puede contener también estabilizadores.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos y no limitantes del procedimiento y composiciones de la presente invención.
Ejemplos Ejemplo 1 Hidrocloruro del éster 3-[(1-acetimidoilpiperidin-4-il)metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico a) Ácido N-terc-butoxicarbonilisonipecótico
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (6,55 g, 30 mmol) a una mezcla de ácido isonipecótico (3,90 g, 30 mmol) y NaHCO_{3} (5,05 g, 60 mmol) en 1,4-dioxano:agua 1:1 (100 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó a vacío, se acidificó hasta pH 6 usando ácido cítrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (6,25 g, 91%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,43 (s, 9 H), 1,63 (m, 2 H), 1,88 (dd, 2 H, J =1,5, 6,6 Hz), 2,45 (m, 1 H), 2,83 (t, 2 H, J = 11,4 Hz) y 4,00 (d, 2 H, J = 6,7 Hz).
b) N-terc-butoxicarbonil-4-piperidinametanol
Se añadió borano-tetrahidrofurano (1 M, 25 ml, 25 mmol) lentamente a ácido N-terc-butoxicarbonilisonipecótico (5,73 g, 25 mmol), que se preparó en la etapa anterior, en tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC (baño de hielo) durante 30 minutos. La mezcla se agitó a 0ºC durante una noche y luego se calentó hasta temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió agua (10 ml) lentamente y luego K_{2}CO_{3} (5 g en 50 ml de agua). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 l). La fase orgánica se lavó secuencialmente con NaHCO_{3} (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (hexano:acetato de etilo 1:1) dando el compuesto del epígrafe como cristales blancos (4,55 g, 84%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,13 (m, 2 H), 1,42 (s, 9 H), 1,67 (m, 4 H), 2,67 (t, 2 H, J = 12,5 Hz), 3,46 (d, 2 H, J = 3,0 Hz) y 4,09 (d, 2 H, J = 3,6 Hz).
c) Éster 3-hidroxi-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico
Se mezclaron en NaHCO_{3} saturado (30 ml) y éter dietílico (30 ml) orcinol monohidratado (1,42 g, 10 mmol) y cloruro de 2-clorobencenosulfonilo (2,43 g, 11 mmol). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se inactivó con 50 ml de agua y se extrae en acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 2% en cloruro de metileno) dando el compuesto del epígrafe como un líquido amarillo pálido (2,15 g, 71%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,22 (s, 3 H), 5,24 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,52 (s, 2 H), 7,38 (m, 1 H), 7,60 (m, 2 H) y 7,96 (dd, 1 H, J = 0,6, 3,9 Hz).
d) Éster 3-[[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (349 mg, 2,0 mmol) a una solución de éster 3-hidroxi-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico (600 mg, 2,0 mmol), preparado en la etapa anterior, N-terc-butoxicarbonil-4-piperidinametanol (430 mg, 2,0 mmol), preparado en la etapa (b) y trifenilfosfina (525 mg, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 50 ml), salmuera (2 x 50 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo:hexano 2:1) dando el compuesto del epígrafe como un jarabe incoloro (895 mg, 90%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,24 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H), 1,76 (d, 2 H, J = 6,6 Hz), 1,89 (m, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,72 (t, 2 H J = 2,4 Hz), 3,68 (d, 2 H, J = 3,2 Hz), 4,13 (m, 2 H), 6,47 (t, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,52 (d, 1 H, J = 0,7 Hz), 6,58 (d, 1 H, J = 0,8 Hz), 7,38 (dd, 1 H, J = 0,6, 0,8 Hz), 7,61 (m, 2 H) y 7,97 (dd, 1 H, J = 0,8, 4,0 Hz).
e) Éster 3-[(piperidin-4-il)metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico
Se trató con HCl 4N en 1,4-dioxano (20 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas éster 3-[[N-(terc-butoxicarbo-
nil)piperidin-4-iI]metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico, preparado en la etapa anterior (745 g, 1,5 mmol). El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 10% en cloruro de metileno saturado con NH_{3}), dando el compuesto del epígrafe como un jarabe incoloro (570 mg, 95%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,45 (m, 1 H),1,94 (m, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,45 (m, 1 H), 2,71(dt, 2 H, J =1,2, 12,3 Hz), 3,51 (m, 2 H), 3,76 (m, 2 H),6,46 (t, 1 H, J = 2,1 Hz), 6,53 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 7,40 (t, 1 H, J = 6,5 Hz), 7,62 (m, 2 H) y 7,97 (dd, 1 H, J = 1,4, 7,9 Hz). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido sinapínico) calculado para C_{19}H_{22}NO_{4}SCl: 396,1 (M+H), Encontrado: 396,4.
f) Hidrocloruro de éster 3-[(1-acetimidoilpiperidin-4-il)metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico
Se añadieron trietilamina (0,5 ml) e hidrocloruro de acetimidato de etilo (247 mg, 2,0 mmol) a una solución de éster 3-[(piperidin-4-il)metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico (396 mg, 1,0 mmol), preparado en la etapa anterior en N,N-dimetilformamida (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se eliminó la N,N-dimetilformamida a vacío y el residuo se repartió entre cloruro de metileno (200 ml) y K_{2}CO_{3} al 10% (50 ml). La fase orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} al 10% (2 x 50 ml) y se secó sobre K_{2}CO_{3}. El disolvente se eliminó a vacío, se añadió HCl-metanol (30 ml) y la solución se concentró a vacío. El residuo se cristalizó en metanol-acetato de etilo dando el compuesto del epígrafe como cristales blancos. RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,30 (m, 2 H), 1,82 (d, 2 H, J = 7,0 Hz), 2,05 (m, 1, H), 2,20 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 3,16 (m, 2 H), 3,77 (d, 2 H, J = 3,0 Hz), 3,92 (d, 1 H, J = 6,5 Hz), 4,17 (d, 1 H, J = 6,5 Hz), 6,46 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 6,49 (s, 1 H), 7,59 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,87 (m, 2 H), 7,95 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 8,77 (s ancho, 1 H) y 9,35 (s ancho, 1 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido sinapínico) calculado para C_{21}H_{25}N_{2}O_{4}SCI: 437,1 (M+ H). Encontrado: 436,8.
Ejemplo 2 Sal del ácido 3-(2-clorobenciloxi)-5-metil-1-[2-(1-acetimidoil)piperazin-4-il]]etoxibencenodiacético a) N-(terc-Butoxicarbonil)-1-(2-hidroxietil)piperazina
Se añadió lentamente dicarbonato de di-terc-butilo (8,72 g, 40 mmol) a una solución de 1-(2-hidroxietil)piperazina (5,20 g, 40 mmol) y trietilamina (6 ml 43 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo hasta metanol al 2% en acetato de etilo) dando el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (8,32 g, 90%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,46 (s, 9 H), 2,46 (t, 4 H),2,55 (t, 2 H), 2,75 (s ancho, 1 H), 3,44 (t, 4 H) y 3,63 (t, 2 H).
b) 3-(2-Clorobenciloxi)-5-metilfenol
Se añadieron 220 mg (9,17 mmol) de NaH (100%) a 1,31 g (9,22 mmol) de orcinol monohidratado en 20 ml de N,N-dimetilformamida anhidra en una atmósfera de nitrógeno. Después de 5 minutos, se añadieron 1,30 ml (10,0 mmol) de bromuro de 2-clorobencilo. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y luego se inactivó con HCl 1 N. La mezcla de reacción se extrajo en acetato de etilo (200 ml) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (éter dietílico/hexano (50:50 hasta 100:0) dio 656 mg del compuesto del epígrafe como un vidrio. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,54 (dd, 1 H, J = 3,7 Hz), 7,39 (dd, 1 H, J = 3, 7 Hz), 7,2 - 7,3 (m, 2 H), 6,41 (s, 1 H), 6,29 - 6,30 (m, 2 H), 5,29 (s, 2 H) y 2,28 (s, 3 H).
c) 3-(2-Clorobenciloxi)-5-metil-1-[2-[N-(terc-butoxicarbonil)-piperazin-4-il]]etoxibenceno
Se añadieron 160 \mul (1,09 mmol) de azodicarboxilato de N,N-dietilo a una solución de 210 mg (0,845 mmol) de 3-(2-clorobenciloxi)-5-metilfenol, preparado en la etapa anterior, 204 mg (0,887 mmol) de N-(tercbutoxicarbonil)-1-(2-hidroxietil)piperazina, preparada en la etapa (a) de este ejemplo, 287 mg (1,10 mmol) de trifenilfosfina y 280 \mul (2,5 mmol de N-metilmorfolina en 3 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, se inactivó la mezcla de reacción con agua, se extrajo en acetato de etilo, se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía ultrarrápida (cloruro de metileno:éter dietílico (8:1 hasta 4:1)) dando 270 mg (59% de rendimiento) del compuesto del epígrafe como una goma. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55 (dd, 1 H), 7,37 - 7,41 (m, 1 H), 7,22 - 7,3 (m, 2 H), 6,43 (s, 1 H), 6,37 (d, 2 H), 5,12 (d, 2 H), 4,08 (t, 2 H, J = 6,7 Hz), 3,45 (t, 4 H), 2,80 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,51 (t, 4 H) y 1,46 (s, 9 H). Espectro de masas (MALDI-TOF; matriz de ácido gentísico) calculado para C_{25}H_{33}ClN_{2}O_{4}: 461,2 (M + H). Encontrado: 460,9.
d) Dihidrocloruro de 3-(2-clorobenciloxi)-5-metil-1-[2-[piperazin-4-il]]etoxibenceno
Se agitó durante 1 hora una solución de 251 mg (0,544 mmol) de 3-(2-clorobenciloxi)-5-metil-1-[2-[N-(terc-butoxicarbonil)-piperazin-4-il]]etoxibenceno, preparado en la etapa anterior, en 3 ml de cloruro de metileno y 500 \mul de HCl 4N en dioxano. Se añadió otro ml de HCl 4N en dioxano. Después de agitar durante otros 15 minutos, se trituró la mezcla de reacción con éter dietílico. El producto se recogió por filtración proporcionando 127 mg del compuesto del epígrafe como un sólido incoloro RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,50 (s ancho, 2 H), 7,58 - 6,61 (m, 1 H), 7,51 - 7,57 (m, 1 H), 7,37 - 7,40 (m, 2 H), 6,53 (s, 1 H), 6,49 (s, 3 H), 5,12 (s, 2 H), 4,35 (s ancho, 2 H) y 2,27 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF; matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{20}H_{25}ClN_{2}O_{2}: 361,2 (M + H). Encontrado: 360,9.
e) Sal del ácido 3-(2-clorobenciloxi)-5-metil-1-[2-(1-acetimidoil)piperazin-4-il]]etoxibencenodiacético
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 días una solución de 104 mg (0,240 mmol) de 3-(2-clorobenciloxi)-5-metil-1-[2-[N-(terc-butoxicarbonil)piperazin-4-il]]etoxibenceno, preparado en la etapa anterior, 90 mg (0,732 mmol) de hidrocloruro de acetimidato de etilo en 1 ml de N,N-dimetilformamida que contenía 260 \mug de N,N-diisopropiletilamina. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se inactivó con hidróxido sódico 1 N, se extrajo en cloruro de metileno, se secó (K_{2}CO_{3}) y se concentró. El residuo se disolvió en 1 ml de cloruro de metileno y luego se trató con 500 \mul de ácido acético glacial. La solución se purificó seguidamente por cromatografía en capa fina preparativa usando cloruro de metileno:ácido acético glacial:metanol (53:13:34) como disolvente de desarrollo dando 32,6 mg del compuesto del epígrafe como una espuma incolora después de varias concentraciones en éter dietílico:cloruro de metileno:hexano. RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9 - 9,0 (s ancho, 2 H), 7,50 - 7,60 (m, 2 H), 7,38 - 7,41 (m, 2 H), 6,48 (s, 1 H), 6,39 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 4,06 (t, 2 H), 3,53 - 3,56 (m, 4 H), 2,74 (t, 2 H), 2,60 (t, 4 H), 2,27 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H) y 1,85 (s ancho, 6 H). Espectro de masas (MALDI-TOF; matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{22}H_{28}CIN_{3}O_{2}: 402,2 (M + H). Encontrado: 401,8.
Ejemplo 3 Dihidrocloruro de N-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-N-[2-[[4-(1-acetimidoil)amino]butoxi]-4-metilfenil]bencenosulfonamida a) 2-[(4-(terc-Butoxicarbonilamino)butoxi]-4-metilnitrobenceno
Se añadieron 336 \mul (1,46 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a 252 mg (1,33 mmol) de 4-(terc-butoxicarbonila-
mino)butanol, 407 mg (2,66 mmol) de 4-metil-2-nitrofenol y 383 mg (1,46 mmol) de trifenilfosfina en 1,0 ml de tetrahidrofurano anhidro en nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se concentró hasta un jarabe amarillo. La cromatografía sobre una columna de sílice de 10 g Sep-Pak SPE de Waters Associates eluyendo con acetato de etilo 10-12%-hexano proporcionó 422 mg (98%) del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,64 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,30 (dd, 1 H, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,95 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 4,64 (s ancho, 1 H), 4,09 (t, 2 H, J = 6,1 Hz), 3,19 (c, 2 H, J = 6,5 Hz), 2,34 (s, 3 H), 1,86 (m, 2 H), 1,69 (m, 2 H) y 1,44 (s, 9 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido gentísico) calculado para C_{16}H_{24}N_{2}O_{5}: 347,2 (M + H). Encontrado: 347,3.
b) 2-[(4-(terc-Butoxicarbonilamino)butoxi]-4-metilanilina.
Se añadieron 39 mg de paladio al 10% sobre carbón a una solución de 390 mg (1,20 mmol) de 2-[(4-terc-butoxicarbonilamino)-butoxi]-4-metilnitrobenceno, preparado en la etapa anterior en 1,5 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 20 horas. La mezcla se filtró (Celite™) lavando con 3 ml de tetrahidrofurano y se concentró hasta 339 mg (96%) del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,66 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,55 (dd, 1 H, J = 2,0 Hz), 6,49 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 4,59 (s ancho, 1 H), 3,98 (t, 2 H, J = 6,3 Hz), 3,19 (c, 2 H, J = 6,6 Hz), 2,21 (s, 3 H),1,82 (m, 2 H), 1,67 (m, 2 H), 1,57 (s ancho, 2 H) y 1,44 (s, 9 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido gentísico) calculado para C_{16}H_{26}N_{2}O_{3}: 317,2 (M + Na). Encontrado: 317,2.
c) N-[2-(4-(terc-Butoxicarbonilamino)-butoxi]-4-metilfenil]bencenosulfonamida
Se añadieron 143 \mul (0,807 mmol) de cloruro de bencenosulfonilo a 216 mg (0,734 mmol) de 2-[(4-(terc-butoxicar-
bonilamino)butoxi]-4-etilanilina, preparada en la etapa anterior y 101 \mul (0,918 mmol) de 4-metilmorfolina en 3,0 ml de diclorometano. La solución de agitó durante 45 minutos, se diluyó con 30 ml de diclorometano y se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 30 ml), NaHCO_{3} saturado (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml). La solución se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta 342 mg de un sólido ligeramente ámbar. La cromatografía en una columna de sílice de 10 g Sep-Pak SPE de Waters Associates eluyendo con un gradiente de acetato de etilo de 0 a 4% - diclorometano proporcionó 282 mg (88%) del compuesto del epígrafe como un sólido cristalino. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,72 (m, 2 H), 7,50 (m, 1 H), 7,40 (m, 3 H), 6,94 (s, 1 H), 6,83 (dd, 1 H, J = 8,3, 2,1 Hz), 6,59 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 4,54 (s ancho, 1 H), 3,70 (t, 2 H, J = 6,3 Hz), 3,19 (c, 2 H, J = 6,5 Hz), 2,27 (s, 3 H), 1,62 (m, 2 H), 1,48 (m, 2 H) y 1,46 (s, 9 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido gentísico) calculado para C_{22}H_{30}N_{2}O_{5}S: 457,2 (M , + Na). Encontrado: 457,7.
d) N-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]-N-[2-[[4-(terc-butoxicarbonilamino)-butoxi]-4-metilfenil]bencenosulfonamida
Se añadieron 78,3 mg (0,567 mmol) de carbonato potásico anhidro en polvo y 30 mg (0,208 mmol) de hidrocloruro del cloruro de N,N-dimetilaminoetilo a una solución de 82,2 mg (0,189 mmol) de N-[2-(4-(terc-butoxicarbonilamino)-butoxi]-4-metilfenil] bencenosulfonamida, preparado en la etapa anterior en 1,5 ml de N,N-dimetilformamida anhidra. Después de agitar a 50ºC durante 21 horas, la mezcla se repartió entre 10 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua. La fase orgánica se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró dando 93,7 mg de un aceite incoloro. La cromatografía sobre una columna de 10 g de sílice Sep-Pak SPE de Waters Associates con acetato de etilo al 50% - diclorometano proporcionó una pequeña cantidad de material de partida sin reaccionar (7,4 mg) seguido por metanol al 10% -diclorometano proporcionó 67,2 mg (77% en base al material de partida recuperado) del compuesto del epígrafe como una resina incolora. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67 (m, 2 H), 7,53 (m, 1 H), 7,43 (m, 2 H), 7,11 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,06 (dd, 1 H, J = 8,4, 1,7 Hz), 6,66 (d, 1 H, J = 8,4), 4,53 (s ancho, 1 H), 3,4-3,8 (m ancho, 4 H), 3,04 (c, 2 H, J = 6,3 Hz), 2,88 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,22 (s, 6 H), 1,46 (s, 9 H) y 1,33 (m, 4 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{26}H_{39}N_{3}O_{5}S: 506,3 (M + H), 528,3 (M + Na). Encontrado: 506,5, 528,8.
e) Dihidrocloruro de N-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-N-[2-[[4-(1-acetimidoil)amino]butoxi]-4-metilfenil]bencenosulfonamida
Se añadieron 2,0 ml de ácido trifluoroacético a una solución de 82,0 mg (0,162 mmol) de N-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-N-[2-[4-terc-butoxicarbonilamino)butoxi]-4-metilfenil]bencenosulfonamida, preparado en la etapa anterior, en 2,0 ml de diclorometano anhidro. Después de agitar durante 15 minutos, se concentró la solución y se colocó a vacío (3,75 x 10^{-3} Pa/1 hora) proporcionando un aceite incoloro. Este residuo en 0,75 ml de N,N-dimetilformamida anhidra se trató con 30,0 mg (0,243 mmol) de hidrocloruro de acetimidato de etilo y 127 \mul (0,729 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y se agitó la mezcla durante 20 horas a temperatura ambiente. Se añadió NaOH 1N (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos reunidos se lavaron con 10 ml de salmuera-NaOH 1N (9:1), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron hasta 88 mg de una resina de color amarillo pálido. El residuo anterior en 1,0 ml de diclorometano anhidro se trató con 101 \mul (0,405 mmol) de HCl 4M en dioxano y se concentró la solución a vacío hasta una resina amarillo pálido. La concentración cuatro veces en 2,0 ml de diclorometano y colocación a vacío (3,75 x 10^{-3} Pa /3 horas) proporcionó 77,0 mg (91%) de una espuma dura blanquecina. Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxi-cinámico) calculado para C_{23}H_{34}N_{4}O_{3}S: 447,2 (M + H). Encontrado: 447,3.
Ejemplo 4 N-Bencil-N-[[[3-(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metilamino]fenil]benceno sulfonamida a) N-(3-nitrofenil)bencenosuIfonamida
Se añadieron 5,14 ml (40,2 mmol) de cloruro de bencenosulfonilo a 6,17 g (44,7 mmol) de 3-nitroanilina y 8,41 ml (48,2 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 150 ml de éter dietílico anhidro. La mezcla se calentó hasta reflujo en nitrógeno con agitación durante 16 horas, se enfrió y se raspó la mezcla bifásica resultante para cristalizar un aceite insoluble. Después de decantar la fase de éter, se disolvió el sólido obtenido en 300 ml de diclorometano y se lavó la solución con HCl 2N (3 x 200 ml), NaHCO_{3} saturado (200 ml), salmuera (200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró dando 9,62 g (86%) del compuesto del epígrafe como un sólido de color castaño claro. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,96 (m, 2 H), 7,86 (m, 2 H), 7,41-7,63, (m, 5 H) y 7,30 (s ancho, 1 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido gentísico) calculado para C_{12}H_{10}N_{2}O_{4}S: 301,0 (M + Na). Encontrado: 301,1.
b) N-Bencil-N-(3-nitrofenil)bencenosulfonamida
Se añadieron 4,48 g (32,4 mml) de carbonato potásico anhidro en polvo y 2,83 ml (23,8 mmol) de bromuro de bencilo a 6,00 g (21,6 mmol) de N-(3-nitrofenil)bencenosulfonamida, preparada en la etapa anterior, en 15 ml de N,N-dimetilformamida anhidra en nitrógeno. Después de agitar durante 3,5 horas, se repartió la mezcla entre 200 ml de acetato de etilo y 250 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 50 ml de acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavaron con K_{2}CO_{3} 1M (2 x 100 ml). Se añadió hexano (50 ml) a la fase orgánica que se lavó seguidamente con agua (3 x 150 ml), salmuera (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró dando 8,2 g de un sólido amarillo cristalino. La recristalización en acetato de etilo-hexano proporcionó 7,45 g (94%) del compuesto del epígrafe como cristales de color crema. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,06 (d, 1 H, J = 7,4 Hz), 7,76 (s, 1 H), 7,64 - 7,67 (m, 3 H), 7,51 - 7,56 (m, 2 H), 7,38 - 7,46 (m, 2 H), 7,21 (s, 5 H) y 4,77 (s, 2 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido gentísico) calculado para C_{19}H_{16}N_{2}O_{4}S: 369,1 (M + H), 391,1 (M + Na), 407,0 (M + K): Encontrado: 368,8, 391,3, 407,4.
c) N-Bencil-N-(3-aminofenil)bencenosulfonamida
Se añadieron 200 mg de paladio al 10% sobre carbón a 3,01 g (8,17 mmol) de N-bencil-N-(3-nitrofenil)bencenosulfonamida, preparada en la etapa anterior, en 60 ml de metanol-tetrahidrofurano (1:1). Después de agitar la mezcla en una atmósfera de hidrógeno durante 13 horas, se añadieron otros 200 mg de paladio al 10% sobre carbón y se continuó agitando durante otras 2,5 horas. La filtración (Celite™) y concentración proporcionó una resina verde que se disolvió en 40 ml de acetato de etilo-hexano (1:1), se volvió a filtrar (Celite™) y se concentró proporcionando 2,9 g de un sólido amarillo. La recristalización en acetato de etilo-éter proporcionó 2,21 g (80%) del compuesto del epígrafe como un polvo cristalino naranja. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,68 - 7,71 (m, 2 H), 7,56 - 7,62 (m, 1 H), 7,46 - 7,51 (m, 2H), 7,18 - 7,2 (m, 5 H), 6,97 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,58 (dd, 1 H, J = 8,0, 1,6 Hz), 6,47 (t, 1 H, J = 2,1 Hz), 6,32 (dd, 1 H, J = 8,0, 1,3 Hz) y 4,70 (s, 1 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido gentísico) calculado para C_{19}H_{18}N_{2}O_{2}S: 339,1 (M + M 361,1 (M + Na). Encontrado: 339,5, 361,5.
d) N-Bencil-N-[[3-(N-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)carbonilamino]-fenil]-bencenosulfonamida
Se añadieron 155 \mul (0,887 mmol) de N,N-diisopropiletilamina a 149 mg (0,650 mmol) de ácido N-terc-butoxica-
bonilisonipecótico, preparado en la etapa (a) del Ejemplo 1, y 287 mg (0,650 mmol) de reaccionante de Castro (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio, BOP) en 1,5 ml de N,N-dimetilformamida anhidra y la mezcla se agitó en nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió una solución de 200 mg (0,591 mmol) de N-bencil-N-(3-aminofenil)-bencenosulfonamida, preparada en la etapa anterior, en 0,5 ml de N,N-dimetilformamida. Después de agitar durante 16 horas, se añadieron 10 ml de NaHCO_{3}. La mezcla se repartió entre 25 ml de cada uno de acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 20 ml), salmuera (20 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). La concentración proporcionó 360 mg de una resina amarilla que se sometió a cromatografía en una columna de 10 de sílice Sep-Pak SPE de Waters Associates. La elución con un gradiente de acetato de etilo de 5-10%-diclorometano proporcionó 268 mg (82%) del compuesto del epígrafe como una espuma blanca. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56 - 7,66 (m, 4 H), 7,47 (m, 2 H), 7,09 - 7,22 (m, 8 H), 6,60 (d ancho, 1 H, J = 8,0 Hz), 4,70 (s, 2 H), 4,14 (s ancho, 2 H), 2,74 (t ancho, 2 H J =12 Hz), 2,24-2,34 (m, 1 H), 1,84 (s ancho, 1 H), 1,81 (s ancho, 1 H), 1,69 (td, 2 H, J =12,2, 4,1 Hz) y 1,44 (s, 9 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido gentísico) calculado para C_{30}H_{35}ON_{3}O_{5}S: 450,6 (M - BOC + 2 H). Encontrado: 450,3.
e) N-Bencil-N-[[[3-(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metilamino]fenil]-bencenosulfonamida
Se añadió 1,0 ml de tetrahidrofurano seguido por 204 \mul (1,61 mmol) de clorotrimetilsilano a 404 \mul (0,807 mmol) de borohidruro de litio 2M en tetrahidrofurano. Después de agitar durante 4 minutos, se añadieron 148 mg (0,269 mmol) de N-bencil-N-[[3-(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilcarbonilamino]fenil]bencenosulfonamida, preparada en la etapa anterior, en 2,0 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se calentó a 50ºC durante 2 horas en nitrógeno. Después de inactivar la reacción con 0,16 ml de MeOH, se añadió 1,0 ml de NaOH 2 N, se agitó la mezcla durante 10 minutos y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron hasta 150 mg de una resina amarillo pálido. La cromatografía en una columna de 10 g de sílice Sep-Pak SPE de Waters Associates eluyendo con acetato de etilo al 5%-diclorometano proporcionó 143 mg (99%) del compuesto del epígrafe como una resina incolora. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70-7,74 (m, 2 H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (m, 2 H), 7,22 (m, 5 H), 6,95 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,40 (dd, 1 H, J = 8,1, 2,2 Hz), 6,25 (t, 1 H, J = 2,1 Hz), 6,17 (dd, 1 H, J = 7,2, 1,8 Hz), 4,70 (s, 2 H), 4,11 (s ancho, 2 H), 3,66 (s ancho, 1 H), 2,85 (s ancho, 2 H), 2,66 (t, 2 H, J = 13,3 Hz), 1,65 (d, 2 H, J = 13,3 Hz), 1,47 (s, 9 H) y 1,09 (m, 2 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido gentísico) calculado para C_{30}H_{37}N_{3}O_{4}S: 435,6 (M - BOC + H). Encontrado: 435,6.
f) N-Bencil-N[[[3-(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metilamino]fenil]-bencenosulfonamida
Se añadieron 0,75 ml de ácido trifluoroacético a 140 mg (0,261 mmol) de N-bencil-N-[[[3-(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metilamino]fenil]-bencenosulfonamida, preparada en la etapa anterior, en 3,0 ml de diclorometano anhidro. Después de agitar durante 15 minutos, se concentró la solución y se colocó a vació (7,5 x 10^{-4} Pa /1 hora) proporcionando una resina incolora. Este residuo en 1,0 ml de N,N-dimetilformamida anhidra se trató con 64,5 mg (0,522 mmol) de hidrocloruro de acetimidato de etilo y 182 \mul (1,04 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y se agitó la mezcla durante 48 horas. Se añadieron 64,5 mg (0,522 mmol) más de hidrocloruro de acetimidato de etilo y 91,0 \mul (1,04 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y la mezcla se agitó a 50ºC durante 20 horas. Se añadieron a la mezcla 20 ml de acetato de etilo y la solución se lavó con NaOH 0,1 N (2 x 20 ml). Las fases acuosas reunidas se extrajeron con acetato de etilo (4 x 10 ml) y las cinco fases orgánicas reunidas se lavaron con 25 ml de salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron hasta 91,4 mg de una resina color amarillo pálido. Este material se recristalizó obteniendo tres tandas en metanol-acetato de etilo y dos tantas en metanol-acetato de etilo-éter dietílico, proporcionando 54,8 g (44%) del compuesto del epígrafe como un polvo de color crema. RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,65 - 7,72 (m, 3 H), 7,54 - 7,58 (m, 2 H), 7,18 - 7,24 (m, 5 H), 6,90 (t, 1 H, J= 8,1 Hz), 6,46 (dd, 1 H, J = 8,2, 2,0 Hz), 6,25 (t, 1 H, J = 2,1 Hz), 6,13 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 4,73 (s, 2 H), 4,02 (m, 2 H), 3,05-3,25 (m, 2 H), 2,88 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 2,31 (s, 3 H), 1,89 (m, 3 H) y 1,30 (m, 2 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz del ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{27}H_{32}N_{4}O_{2}S: 477,2 (M + H). Encontrado: 477,2.
Ejemplo 5 Hidrocloruro del éster 3-[[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]-5-metilfenílico del ácido 3-clorobencenosulfónico a) Éster 3-hidroxi-5-metilfenílico del ácido 3-clorobencenosulfónico
Se mezclaron monohidrato de orcinol (1,42 g, 10 mmol) y cloruro de 3-clorobencenosulfonilo (2,43 g, 11 mmol) en NaHCO_{2} saturado (30 ml) y éter dietílico (30 ml). La mezcla bifásica se agitó intensamente a temperatura ambiente durante 2 días. Después de añadir agua (50 ml) a la mezcla, se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica se lavó seguidamente con salmuera (2 x 50 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 2% en cloruro de metileno) dando el compuesto del epígrafe como un líquido de color amarillo pálido (2,08 g, 69%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,24 (s, 3 H), 5,32 (s, 1 H), 6,33 (t, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,40 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 7,48 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,65 (m, 1 H), 7,73 (m, 1 H) y 7,86 (t, 1 H, J = 1,8 Hz).
b) Éster 3-[[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metoxi]-5-metilfenílico del ácido 3-clorobencenosulfónico
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (349 mg, 2,0 mmol) a una solución de éster 3-hidroxi-5-metilfenílico del ácido 3-clorobencenosulfónico (600 mg, 2,0 mmol), preparado en la etapa anterior, N-terc-butoxicarbonil-4-piperidinametanol (430 mg, 2,0 mmol), preparado en la etapa (b) del Ejemplo 1 y trifenilfosfina (525 mg, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} (2 x 50 ml), salmuera (2 x 50 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo:hexano 1:3), dando el compuesto del epígrafe como un líquido incoloro (800 mg, 81%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,24 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H), 1,75 (m, 2 H), 1,90 (m, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,73 (t, 2 H, J =12,5 Hz), 3,68 (d, 2 H, J = 3,1 Hz), 4,13 (m, 2 H), 6,34 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 6,39 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 7,49 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,63 (d, 1 H, J = 0,7 Hz), 7,75 (d, 1 H, J = 3,9 Hz) y 7,86 (t, 1 H, J = 1,8 Hz).
c) Hidrocloruro del éster 3-[[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]-5-metilfenílico del ácido 3-clorobencenosulfónico
Se agitó con HCl 4N en 1,4-dioxano (15 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas éster 3-[[N-(terc-butoxicarbo-
nil)piperidin-4-il]metoxi]-5-metilfenílico del ácido 3-clorobencenosulfónico (496 mg, 1,0 mmol), preparado en la etapa anterior. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se evaporó conjuntamente con cloruro de metileno varias veces dando la sal hidrocloruro de la amina. La sal hidrocloruro de la amina se trató seguidamente con trietilamina (1,0 ml) e hidrocloruro de acetimidato de etilo (247 mg, 2,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La N,N-dimetilformamida se eliminó a vacío. El residuo se repartió entre cloruro de metileno (200 ml) y K_{2}CO_{3} al 10% (50 ml). La fase orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} al 10% (2 x 50 ml) y se secó sobre K_{2}CO_{3}. El disolvente se eliminó a vacío, el residuo se trató con HCl-metanol (30 ml) y luego se concentró a vacío. El residuo se purificó seguidamente por cromatografía (metanol al 15% en cloruro de metileno) y se cristalizó (metanol - acetato de etilo) dando el compuesto del epígrafe como cristales blancos (275 mg, 58%). RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,34 (m, 2 H), 1,84 (d, 2 H, J = 7 Hz), 2,06 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,16 (m, 2 H), 3,78 (d, 2 H, J = 3,1 Hz), 3,93 (d, 1 H, J = 6,5 Hz), 4,12 (d, 1, H, J = 6,5 Hz), 6,43 (t, 1 H, J = 2,1 Hz), 6,49 (s, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 7,72 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,85 (t, 1 H, J =1,4 Hz,), 7,92 (m, 2 H), 8,67 (s ancho, 1 H) y 9,24 (s ancho, 1 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido sinapínico) calculado para C_{21}H_{25}N_{2}O_{4}SCl: 437,1 (M+ H). Encontrado: 436,8.
Ejemplo 6 Hidrocloruro del éster 3-[(3-amidinofenil)metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico a) Éster 3-[(3-cianofenil)metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (349 mg, 2,0 mmol) a una solución de éster 3-hidroxi-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico (900 mg, 3,0 mmol), preparado en la etapa (c) del Ejemplo 1, alcohol 3-cianobencílico (400 mg, 3,0 mmol; Yoon et al, J. Org. Chem. 38:2786-2792 (1973)) y trifenilfosfina (525 mg, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 50 ml), salmuera (2 x 50 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo:hexano 2:1) dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (1,10 g, 89%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,26 (s, 3 H), 4,99 (s, 2 H), 6,55, (t, 1 H, J = 2,3 Hz), 6,60 (t, 1 H, J = 0,7 Hz), 6,67 (t, 1 H, J = 0,7 Hz), 7,39 (m, 1 H), 7,50 (t, 1 H, J = 7,7 Hz), 7,61 (m, 5 H) y 7,96 (d, 1 H, J =1,3 Hz).
b) Hidrocloruro del éster 3-[(3-amidinofenil)metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico
Se añadió HCl al 37% en etanol (10 ml) a 0ºC a una solución de éster 3-[(3-cianofenil)metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico (207 mg, 0,5 mmol), preparado en la etapa anterior en cloruro de metileno (10 ml). La mezcla se dejó reposar a 0ºC durante 3 días. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se evaporó conjuntamente con cloruro de metileno varias veces. El residuo se disolvió en etanol (10 ml) y se añadió carbonato amónico (192 mg, 2,0 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió cloruro de metileno (150 ml) a la mezcla. La solución de cloruro de metileno se lavó con K_{2}CO_{3} al 10% (2 x 50 ml) y se secó sobre K_{2}CO_{3}. El disolvente se eliminó a vacío, se añadió HCl en metanol (30 ml) y se eliminó de nuevo el disolvente a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (metanol al 10% en cloruro de metileno) dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (112 mg, 48%). RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,23 (s, 3 H), 5,11 (s, 2 H), 6,54 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 7,58 (t, 1 H, J = 6,5 Hz), 7,61 (t, 1 H, J = 12,2 Hz), 7,66 (d, 1 H, J = 3,9 Hz), 7,73 - 7,95 (m, 5 H) y 9,40 (s ancho, 4 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido sinapínico) calculado para C_{21}H_{19}N_{2}O_{4}SCl: 431,1 (M + H), 453,1 (M + Na). Encontrado: 431,0, 452,9.
Ejemplo 7 Hidrocloruro del éster 3-[[3-(N-hidroxi-amidinofenil]metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico
Se añadió HCl al 37% en etanol (10 ml) a 0ºC a una solución de éster 3-[(3-cianofenil)metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico, preparado en la etapa (a) del Ejemplo 6 en cloruro de metileno (10 ml). La mezcla se dejó reposar a 0ºC durante 3 días. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se evaporó conjuntamente con cloruro de metileno varias veces. El residuo se disolvió en etanol (10 ml) y luego se trató con hidrocloruro de hidroxilamina (140 mg, 2,0 mmol) y Na_{2}CO_{3} (106 mg, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió cloruro de metileno (150 ml) a la mezcla, se lavó con K_{2}CO_{3} al 10% (2 x 50 ml) y se secó sobre K_{2}CO_{3}. El disolvente se eliminó a vacío, se añadió HCl en metanol (30 ml) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo:cloruro de metileno 1:1) dando el compuesto del epígrafe como una espuma blanca (95 mg, 39%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,25 (s, 3 H), 4,89 (s ancho, 1 H), 4,98 (d, 2 H, J =10,7 Hz), 5,58 (s ancho, 1 H), 6,15 (s ancho, 1 H), 7,33-7,64 (m, 6 H), 7,76-7,83 (m, 1 H) y 7,92 (d, 1 H, J = 4,0 Hz). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido sinapínico) calculado para C_{21}H_{19}N_{2}O_{5}SCI: 447,1 (M + H), 469,1 (M + Na). Encontrado: 447,1, 469,2.
Ejemplo 8 Hidrocloruro del éster 3-[[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2,3-diclorobencenosulfónico a) Éster 3-hidroxi-5-metilfenílico del ácido 2,3- diclorobencenosulfónico
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 días una solución de monohidrato de orcinol (0,71 g, 5,0 mmol) y cloruro de 2,3-diclorobencenosulfonilo (1,23 g, 5,0 mmol) en NaHCO_{3} saturado (20 ml) y éter dietílico (20 ml). La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (cloruro de metileno hasta acetato de etilo al 2% en cloruro de metileno) dando el compuesto del epígrafe como un aceite de color amarillo pálido. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,24 (s, 3 H), 5,23 (s, 1 H), 6,43 (t, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,54 (d, 2 H, J = 1,1 Hz), 7,34 (t, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,75 (dd, 1 H, J = 0,8, 4,0 Hz) y 7,91 (dd, 1 H, J = 0,8, 4,0 Hz).
b) Éster 3-[[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2,3-ciclorobencenosulfónico
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (349 mg, 2,0 mmol) a una solución de éster 3-hidroxi-5-metilfenílico del ácido 2,3-diclorobencenosulfónico (644 mg, 2,0 mmol), preparado en la etapa anterior, N-terc-butoxicarbonil-4-piperidinametanol (430 mg, 2,0 mmol), preparado en la etapa (b) del Ejemplo 1 y trifenilfosfina (525 mg, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} (2 x 50 ml), salmuera (2 x 50 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo:hexano 1:3) dando el compuesto del epígrafe como un jarabe incoloro (930 mg, 88%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,26 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H), 1,75 (m, 2 H), 1,90 (m, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,73 (t, 2 H, J = 2,0 Hz), 3,68 (d, 2 H, J = 3,2 Hz), 4,13 (m, 2 H), 6,47 (d, 1 H, J = 1,1 Hz), 6,53 (d, 1 H, J = 0,4 Hz), 6,59 (s, 1 H), 7,34 (t, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,75 (m, 1 H) y 7,92 (m, 1 H).
c) Hidrocloruro del éster 3-[[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2,3-diclorobencenosulfónico
Se agitó con HCl 4N en 1,4-dioxano (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas éster 3-[[N-(terc-butoxicarbo-
nil)piperidin-4-il]metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2,3-ciclorobencenosulfónico (530 mg, 1,0 mmol), preparado en la etapa anterior. El disolvente se evaporó a vacío, el residuo se evaporó conjuntamente con cloruro de metileno varias veces proporcionando la sal HCl del la amina. Se añadió trietilamina (0,5 ml) e hidrocloruro de acetimidato de etilo (247 mg, 2,0 mmol) a una solución de la amina anterior en N,N-dimetilformamida (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se eliminó la N,N-dimetilformamida a vacío y el residuo se repartió entre cloruro de metileno (200 ml) y K_{2}CO_{3} al 10% (50 ml). La fase orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} al 10% (2 x 50 ml) y se secó sobre K_{2}CO_{3}. Después de eliminar el disolvente a vacío, se añadió HCl-metanol (30 ml) y la solución se concentró. El residuo se cristalizó seguidamente en metanol-acetato de etilo dando el compuesto del epígrafe como cristales blancos (420 mg, 83%). RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,34 (m, 2 H), 1,84 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 2,04 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 3,16 (m, 2 H), 3,78 (d, 2 H, J = 3,2 Hz), 3,92 (d, 1 H, J = 7,0 Hz), 4,15 (d,1 H, J = 7,0 Hz), 6,46 (t, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,52 (s, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 7,62 (t, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,96 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 8,14 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 8,74 (s ancho, 1 H) y 9,32 (s ancho, 1 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido sinapínico) calculado para C_{21}H_{24}N_{2}O_{4}SCl_{2}: 471,1 (M + H). Encontrado: 471,1.
Ejemplo 9 Hidrocloruro de 2-cloro-N-[[3-[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]-5-trifluorometilfenil]bencenosulfonamida a) 3-(Trifluorometil)-5-nitrofenol
Se disolvió 3-metoxi-5-nitrobenzotrifluoruro (5 g, 23 mmol) en cloruro de metileno anhidro (100 ml) y se enfrió hasta -80ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió a esta solución mediante un embudo de adición una solución 1M de BBr_{3} en cloruro de metileno (68 ml, 68 mmol). Se dejó calentar esta solución hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. Se añadió agua lentamente a la mezcla y se mezcló bien para inactivar el exceso de BBr_{3}. Se añadió a esta mezcla éter (500 ml). La fase orgánica se separó y se extrajo con NaOH 2 N (240 ml). El extracto alcalino se neutralizó con HCl diluido y se extrajo con éter dietílico (3 x 300 ml). Los extractos de éter se reunieron, se lavaron con NaCl saturado y se secaron sobre MgSO_{4} anhidro. La evaporación del éter dietílico dio un aceite de color amarillo parduzco que se sometió a cromatografía en columna sobre sílice dando 1,6 g (34%) de un aceite amarillo. RMN de ^{1}H (CDCl_{2}/CD_{3}OD; 300 MHz) \delta 7,38 - 7,40 (m, 1 H), 7,82 (t, 1 H, J = 2,2 Hz) y 7,95 - 7,96 (m, 1 H).
b) 3-[[1-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iI]metoxi]-5-nitrobenzo-trifluoruro
El compuesto del epígrafe se sintetizó tratando 3-(trifluorometil)-5-nitrofenol (1,47 g, 7,1 mmol), preparado en la etapa anterior, de una forma análoga a la etapa (d) del Ejemplo 1, dando 2,17 g (76%) como un aceite. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,24 - 1,38 (m, 2 H), 1,48 (s, 9 H), 1,82 - 1,87 (m, 2 H), 1,96 - 2,10 (m, 1 H), 2,73 - 2,81 (m, 2 H), 3,93 (d, 2 H, J = 6,3 Hz), 4,09 - 4,21 (m, 2 H), 7,45 - 7,46 (m, 1 H), 7,89 (t, 1 H, J = 2,2 Hz) y 8,07 - 8,08 (m, 1 H).
c) 2-Cloro-N-[[3-[(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metoxi]-5-trifluorometilfenil]-bencenosulfonamida
Se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 20 horas una solución metanólica de 3-[(piperidin-4-il)metoxi]-5-nitrobenzotrifluoruro (2,17 g en 200 ml), preparado en la etapa anterior y Pd al 10%/C (300 mg). Se separó el catalizador por filtración y se evaporó el metanol dando una espuma blanca. La espuma se secó a alto vacío durante la noche y se disolvió en cloruro de metileno anhidro (10 ml). La solución de cloruro de metileno se enfrió en un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno y se añadieron cloruro de 2- clorobencenosulfonilo (1,17 g, 5,50 mmol) y N-metilmorfolina (6,05 mmol) y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 días, momento en el cual se añadió N-metilmorfolina (200 \mul) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 3 horas. La solución de cloruro de metileno se diluyó con otros 50 ml de cloruro de metileno y se extrajo con ácido cítrico al 10% y NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se separó, se lavó con NaCl saturado y se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación del cloruro de metileno proporcionó un aceite que se sometió a cromatografía en columna sobre sílice dando 2,4 g (80%) de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,17-1,31 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,75 - 1,80 (m, 2 H), 1,83 - 1,98 (m, 1 H), 2,69 - 2,78 (m, 2 H), 3,74 (d, 1 H, J = 6,2 Hz), 4,09 - 4,16 (m, 2H), 6,81 (s ancho, 1 H), 6,87 - 6,89 (m, 1 H), 6,90 (s ancho, 1 H), 7,34 - 7,43 (m, 2 H), 7,50 - 7,54 (m, 2H) y 8,05 - 8,08 (m, 1 H).
d) Trifluoroacetato de 2-cloro-N-[[3-[piperidin-4-il]metoxi]-5-trifluorometilfenil]-bencenosulfonamida
Se trató 2-cloro-N-[[3-[(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metoxi]-5-trifluorometilfenil]bencenosulfonamida
(0,33 g, 0,64 mmol) con ácido trifluoroacético al 25% en cloruro de metileno (5 ml) a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se sometió a destilación azeotrópica con acetonitrilo (3 veces). El residuo se trituró con hexano (dos veces) y éter dietílico, luego se colocó a alto vacío durante la noche. Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido gentísico) calculado para C_{19}H_{20}N_{2}O_{3}SCIF_{3}. 449,1 (M+H). Encontrado: 449,8.
e) Hidrocloruro de 2-cloro-N-[[3-[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]-5-trifluorometilfenil]bencenosulfonamida
Se disolvió trifluoroacetato de 2-cloro-N-[[3-[piperidin-4-il]metoxi]-5-trifluorometilfenil]-bencenosulfonamida de la etapa (d) anterior en N,N-dimetilformamida (10 ml) y se trató con hidrocloruro de acetimidato de etilo (0,16 g, 1,28 mmol) y trietilamina (0,27 ml, 1,92 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (punto de niebla) para iniciar la cristalización. El precipitado sólido se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido se secó a alto vacío durante la noche dando 0,218 g del compuesto del epígrafe. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,33 (m, 2 H), 1,84 (d, 3 H), 2,04 - 2,12 (m, 1 H), 2,26 (s, 3H), 3,10 - 3,33 (m, 2 H), 3,74 (d, 2 H), 3,91, 4,02 (m, 2 H), 6,32 (s ancho, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,67 (s ancho, 1 H), 7,28 - 7,42 (m, 3 H), 7,93 (dd, 113), 8,48 (s ancho, 1 M) y 9,04 (s ancho, 1 H).
Ejemplo 10 2-Cloro-N-(5-carboxipentil)-N-[[3-[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]-5-trifluorometilfenil]bencenosulfonamida a) 2-Cloro-N-(5-etoxicarbonilpentil)-N-[[3-[(1-terc-butoxicarbonil)-piperidin-4-il]metoxi-5-trifluorometilfenil]bencenosulfonamida
Se trató con carbonato potásico (0,15 g, 1,1 mmol) y 6-bromohexanoato de etilo (0,20 ml, 1,1 mmol) una solución de 2-cloro-N-[[3-[(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metoxi]-5-trifluorometilfenil]bencenosulfonamida (0,6 g, 1,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml). La reacción se calentó a 50-60ºC durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se neutralizó con ácido clorhídrico al 5% y se extrajo con acetato de etilo (3 x). El acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por extracción en fase sólida usando una columna de 10 g Sep-Pak (Waters Associates) y elución con acetato de etilo al 20% - hexanos, dando 0,70 g (92% de rendimiento). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,26-1,43 (m, 2H), 1,44 (s, 9 H), 1,45 - 1,96 (m, 9 H), 2,24 (t, 2 H), 2,72 (t ancho, 2 H), 3,73 - 3,81 (m, 4 H), 4,05 - 4,16 (m, 4 H), 6,89 (s ancho, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 7,24 (dt, 1 H), 7,40 - 7,50 (m, 2 H) y 7,81 (dd, 1 H).
b) 2-Cloro-N-(5-carboxipentil)-N-[[3-[(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metoxi]-5-trifluorometilfenil]bence-nosulfonamida
Se disolvió en una mezcla de dioxano:agua 4:1 (12 ml) y se trató con hidróxido de litio monohidratado (0,042 g, 1 mmol) una solución de 2-cloro-N-(5-etoxicarbonilpentil)-N-[[3-[(1-terc-butoxicarbonil)-piperidin-4-il]metoxi-5-trifluorometilfenil]bencenosulfonamida, preparado en la etapa anterior (0,70 g, 1 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 días y luego se calentó a 50ºC durante la noche. Se añadieron 0,042 g adicionales de hidróxido de litio monohidratado y la temperatura se mantuvo a 50ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico al 5% y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos reunidos de cloruro de metileno se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron hasta sequedad dando 0,68 g (cuantitativo) de compuesto del epígrafe. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,20 - 2,00 (m, 20 H), 2,32 (t, 2 H), 2,75 (t ancho, 2 H), 3,76 - 3,84 (m, 4 H), 4,16 (m, 2 H), 6,92 (s ancho, 1 H), 6,99 (m, 2 H), 7,28 (dt, 1 H), 7,44 (dd, 1 H), 7,49 (dd, 1 H) y 7,84 (dd, 1 H).
c) 2-Cloro-N-(5-carboxipentil)-N-[[3-[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]-metoxi]-5-trifluorometilfenil]bencenosulfo-namida
Se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas una solución de 2-cloro-N-(5-carboxipentil)-N-[[3-[(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metoxi]-5-trifluorometilfenil]bencenosulfonamida, preparada en la etapa anterior (0,68 g, 1 mmol) en ácido trifluoroacético al 25% en cloruro de metileno (15 ml). La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, se sometió a destilación azeotrópica con acetonitrilo (3 veces) y se trituró con hexanos (dos veces) y hexanos:éter dietílico 2:1 (dos veces). El residuo se colocó a alto vacío dando 0,6 g de trifluoroacetato de 2-cloro-N-(5-carboxipentil)-N-[[3-[piperidin-4-il]metoxi]-5-trifluorometilfenil]bencenosulfonamida.
Se trató con trietilamina (0,21 ml, 1,5 mmol) e hidrocloruro de acetimidato de etilo (0,13 g, 1 mmol) a temperatura ambiente una solución de trifluoroacetato de 2-cloro-N-(5-carboxipentil)-N-[[3-[piperidin-4-il]metoxi]-5-trifluorometilfenil]-bencenosulfonamida (0,3 g, 0,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml). La mezcla de reacción se diluyó con agua produciendo una goma oleosa. La fase acusa se decantó y la goma oleosa se trató con una pequeña cantidad de metanol y se diluyó con agua para iniciar la cristalización. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a alto vacío dando 7,4 g del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}/TFA, 300 MHz) \delta 1,26 - 2,44 (m, 16 H), 2,9 - 3,4 (m, 2 H), 3,62 - 4,55 (m, 6 H), 6,90 (d, 1 H), 7,04 - 7,08 (m, 2 H), 7,33 (dt, 1 H), 7,55 (m, 2 H) y 7,84 (d, 1 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{27}H_{33}N_{3}O_{5}SClF_{3}: 604,2 (M+H). Encontrado: 604,3.
Ejemplo 11 Hidrocloruro del éster 3-[[(1-acetimidoil)piperidin-3-il]metoxi]-5-metoxifenílico del ácido 1-(5-(N,N-dimetilamino)naftalenosulfónico a) Éster 3-hidroxi-5-metoxifenílico del ácido 1-(5-(N,N-dimetilamino)naftalenosulfónico
Se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante toda la noche una solución bifásica de 1,08 g (7,78 mmol) de 5-metoxirresorcinol, 2,10 (7,78 mmol) de cloruro de dansilo, 30 ml de éter dietílico y 30 ml de bicarbonato sódico saturado. La mezcla de reacción se inactivó con tampón a pH 7, se extrajo en éter dietílico, se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía ultrarrápida (éter 1-2%/cloruro de metileno) proporcionando 605,5 mg (21% de rendimiento) del compuesto del epígrafe como un polvo de color amarillo brillante. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,59 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 8,43 (d,1 H, J = 8 Hz), 8,12 (dd, 1 H, J =1, 7 Hz), 7,66 (dd, 1 H, J = 8, 8,5 Hz), 7,46 (dd, 1 H, J = 7,4, 8,5 Hz), 7,25 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,20 (t, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,04 (t, J = 2,2 Hz), 6,01 (t, 1 H, J = 2,2 Hz), 5,62 (s ancho, 1 H), 3,55 (s, 3 H) y 2,99 (s, 6 H). Espectro de masas (MALDI-TOF; matriz del ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{19}H_{19}NO_{5}S: 374,1 (M + H), 396,1 (M + Na). Encontrado: 373,7, 395,7.
b) N-(terc-Butoxicarbonil)-3-piperidinametanol
Se añadió lentamente dicarbonato de di-terc-butilo (8,72 g, 40 mmol) a una solución de 3-piperidinametanol (4,60 g, 40 mmol) y trietilamina (6 ml) en 1,4-dioxano (100 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (hexano:acetato de etilo 2:1) dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (7,81 g, 91%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25-1,39 (m, 2 H), 1,46 (s, 9 H), 1,60-1,81 (m, 3 H),1,94 (s ancho, 1 H), 2,98-3,08 (m, 2 H), 3,51 (d,,2 H) y 3,66-3,77 (m, 2 H).
c) Éster 3-[[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il]metoxi]-5-metoxifenílico del ácido 1-(5-(N,N-dimetilamino)naftalenosulfónico
Se añadieron 215 \mul (1,36 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a una solución de 379 mg (1,05 mmol) de éster 3-hidroxi-5-metoxifenílico del ácido 1-(5-(N,N-dimetilamino)naftalenosulfónico, preparado en la etapa (a) de este ejemplo) en tetrahidrofurano (10 ml) que contenía 275 mg (0,347 mmol) de N-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidinametanol, preparado en la etapa anterior, 358 mg (1,36 mmol) de trifenilfosfina y 350 \mul (3,18 mmol) de N-metilmorfolina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivó con tampón a pH 7, se extrajo en éter dietílico, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida proporcionando 245,7 mg (38,6% de rendimiento) del compuesto del epígrafe como una espuma amarilla. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,60 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 8,45 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 8,13 (dd, 1 H, J =1,2, 7,3 Hz), 7,67 (dd, 1 H), 7,47 (dd, 1 H, J = 7,4, 8,5 Hz), 7,24 (1 H, J = 8,5 Hz), 6,24 (t,1 H, J = 2,2 Hz), 6,10 (t, 1 H, J =1,9 Hz), 5,99 (t, 1 H, J = 2,1 Hz), 3,88 (d ancho, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 2,90 (s, 6 H), 1,58 (s, 3 H) y 1,44 (s, 9 H) . Espectro de masas (MALDI-TOF; matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{39}H_{38}N_{2}O_{7}S: 593,2 (M + Na). Encontrado: 593,0.
d) Hidrocloruro del éster 3-[(piperidin-3-il)metoxi]-5-metoxifenílico del ácido 1-(5-(N,N-dimetilamino)naftalenosulfónico
Se añadieron 500 \mul de HCl 4N en dioxano a 245 mg de éster 3-[[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il]metoxi]-5-metoxifenílico del ácido 1-(5-(N,N-dimetilamino)naftalenosulfónico, preparado en la etapa anterior en cloruro de metileno (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató con otro ml de HCl 4N en dioxano y se continuó agitando durante otra hora. La mezcla de reacción se concentró repetidas veces en éter dietílico:metanol:hexano proporcionando 237,7 mg del compuesto del epígrafe como una espuma endurecida. RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,19 (d, 1 H), 9,03 (c, 1 H), 8,72 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 8,35 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 8,17 (dd, 1 H, J = 1,1, 7,3 Hz), 7,84 (t, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,69 (dd, 1 H, J = 7,6, 8,5 Hz), 7,51 (1, H, J = 7,7 Hz), 6,41 (t, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,08 (t, 1 H, J = 2,1 Hz), 5,92 (t, 1 H, J = 2,1 Hz), 3,57 - 3,76 (m, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 3,2 - 3,23 (m, 2 H), 2,94 (s, 6 H), 2,58 - 2,8 (m, 2 H), 2,14 (s ancho, 1 H), 1,62 - 1,80 (m, 2 H), 1,17 - 1,3 (m, 1 H). Espectro de masas (MALDI-TOF; matriz del ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{25}H_{30}N_{2}O_{5}S: 471,2 (M + H), 493,2 (M + Na). Encontrado: 470,9, 492,9.
e) Hidrocloruro del éster 3-[[(1-acetimidoil)piperidin-3-il]metoxi]-5-metoxifenílico del ácido 1-(5-(N,N-dimetilamino)naftalenosulfónico
Se añadieron 190 mg (1,54 mmol) de hidrocloruro de acetimidato de etilo a una solución de 204,7 mg de hidrocloruro del éster 3-[(piperidin-3-il)metoxi]-5-metoxifenílico del ácido 1-(5-(N,N-dimetilamino)naftalenosulfónico, preparado en la etapa anterior en 2 ml de N,N-dimetilformamida que contenía 380 \mul (3,42 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se inactivó con hidróxido sódico 2N. La mezcla de reacción se extrajo en cloruro de metileno, se secó (K_{2}CO_{3}) y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (1 ml), se trató con 500 \mul de ácido acético glacial y luego se sometió a cromatografía ultrarrápida (cloruro de metileno/metanol/ácido acético glacial (92,6:6,5:0,9) proporcionando la sal de ácido acético del producto como una goma. La goma se disolvió en cloruro de metileno y se trató con hidróxido sódico 1N. La fase orgánica se secó (K_{2}CO_{3}) y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se trató con 1 ml de HCl 4N en dioxano y se concentró repetidas veces en éter dietílico/cloruro de metileno/hexano dando 177 mg del compuesto del epígrafe como un polvo color amarillo pálido. RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,37 y 9,33 (s ancho, 1 H), 8,78 (s,1 H), 8,71 (d,1 H, J = 7,8 Hz), 8,34 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 8,14 - 8,18 (m, 2 H), 7,84 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,69 (dt, 1 H, J =1,1, 8,8 Hz), 7,49 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,45 y 6,42 (t, 1 H), 6,16 y 6,10 (t, 1 H), 5,92 y 5,89 (t, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 2,92 (t, 6 H), 2,28 y 2,22 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF; matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{27}H_{33}N_{3}O_{5}S: 512,2 (M + F1). Encontrado: 511,5.
Ejemplo 12 Sal de ácido acético del éster 1-[[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]naftalen-3-ílico del ácido 2-clorobencenosulfónico a) Éster 1-hidroxinaftalen-3-ílico del ácido 2-clorobencenosulfónico
Se añadieron 1,35 g (6,40 mmol) de cloruro de 2-clorobencenosulfonilo a 0ºC a 1,0 g (6,24 mmol) de 1,3-naftalenodiol en tetrahidrofurano (20 ml) que contenía 1,5 ml de 2,6-lutidina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se inactivó con ácido clorhídrico 3N, se extrajo en cloruro de metileno y se secó (MgSO_{4}). La purificación por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 2%/cloruro de metileno) dio 277 mg (13% de rendimiento) del compuesto del epígrafe como un sólido incoloro. RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,75 (s, 1 H), 8,06 (d, 1 H, 3 = 1,713z), 7,78 - 7,95 (m, 4 H), 7,43 - 7,57 (m, 3 H), 7,11 (d, 1 H, J = 2 Hz) y 6,63 (d, 1 H, J = 2 Hz).
b) Éster 1-[[1-N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metoxi]naftalen-3-ílico del ácido 2-clorobencenosulfónico
Se añadieron 160 \mul (1,02 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a 277 mg (0,881 mmol) de éster 1-hidroxinaftalen-3-ílico del ácido 2- clorobencenosulfónico, preparado en la etapa anterior, 180 mg (0,837 mmol) de N-terc-butoxicarbonil-4-piperidinametanol, preparado en la etapa (b) del Ejemplo 1, 260 mg (0,99 mmol) de trifenilfosfina y 270 \mul (2,45 mmol) de N- metilmorfolina en 2 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo en éter dietílico, se secó (MgSO_{4}) y se sometió a cromatografía ultrarrápida (éter dietílico al 2%-cloruro de metileno) dando 325 mg (79% de rendimiento de una espuma incolora. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,17 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7,96 (dd, 1 H, J =1,4, 8 Hz), 7,41- 7,67 (m, 5 H), 7,34 (dt, 1 H, J =1, 7 Hz), 7,08 (d, 1 H), 6,64 (d, 1 H,J = 2 Hz), 4,18 (ancho, 2 H), 3,89 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 2,79 (t, 2 H, J = 12 H), 2,0 - 2,2 (m, 1 H), 1,76 (d, 2 H, J = 8 Hz) y 1,49 (s, 9 H). Espectro de masas (MALDI- TOF; matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{27}H_{30}CINO_{6}S: 554,1 (M + Na). Encontrado: 554,2.
c) Hidrocloruro del éster 1-(piperidin-4-il)metoxi]naftalen-3-ílico del ácido 2-clorobencenosulfónico
Se añadieron 1,5 ml (6 mmol) de HCl 4N en dioxano a una solución de 319 mg (0,596 mmol) de éster 1-[[1-N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metoxi]naftalen-3-ílico del ácido 2-clorobencenosulfónico, preparado en la etapa anterior, en 2 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se trituró con éter dietílico proporcionando 281 mg del compuesto del epígrafe como un polvo incoloro. RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,94 (d ancho, 1 H, J = 9 Hz), 8,68 (d ancho, 1 H, J = 10 Hz), 8,6 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,8 - 7,98 (m, 4 Hz), 7,50 - 7,6 (m, 3 H), 7,18 (d, 1 H, J = 2 Hz), 6,69 (d, 1 H, J = 2 H), 3,94 (d, 2 H, J = 7 Hz), 2,93 (c, 2 H), 2,16 (m ancho, 1 H), 1,96 (d, 2 H) y 1,57 -1,71 (m, 2 H). Espectro de masas (MALDI-TOF; matriz de ácido gentísico) calculado para C_{22}H_{22}CINO_{4}S: 432,1 (M + H). Encontrado: 431,5.
d) Sal de ácido acético del éster 1-[[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]naftalen-3-ílico del ácido 2-clorobencenosulfónico
Se agitó a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de 100 mg (0,214 mmol) de hidrocloruro del éster 1-(piperidin-4-il)metoxi]naftalen-3-ílico del ácido 2-clorobencenosulfónico, preparado en la etapa anterior, en N,N-dimetilformamida (2 ml) que contenía 55 mg (0,45 mmol) de hidrocloruro de acetimidato de etilo y 125 \mul de N,N-diisopropiletilamina. Se añadieron a la mezcla de reacción otros 125 \mul de N,N-diisopropiletilamina y 55 mg (0,45 mmol) de hidrocloruro de acetimidato de etilo. La mezcla de reacción se agitó durante otras 4 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, se inactivó con hidróxido sódico 1N (2 ml), se extrajo en cloruro de metileno, se secó (K_{2}CO_{3}) y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con cloruro de metileno (1 ml), se trató con 1 ml de ácido acético glacial directamente purificado por cromatografía en capa fina preparativa usando cloruro de metileno:metanol:ácido acético glacial (93,6:6,5:0,5) como disolvente de desarrollo dando el compuesto del epígrafe. RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,14 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,8- 7,97 (m, 4 H), 7,50 - 7,59 (m, 3 H), 7,19 (s, 1 H), 6,68 (d, 1 H, J = 2 Hz), 4,11 (d, 2 H, J = 6 Hz), 3,92 (d, 2 H, J = 6 Hz) 3,11 (t, 2 H, J = 2,6 Hz), 2,2 (m, 1 H), 1,92 (d, 2 H), 1,75 (s ancho, 3 H) y 1,41 (c, 2 H). Espectro de masas (MALDI-TOF; matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{23}H_{24}ClN_{3}O_{4}S: 474,1 (M + H). Encontrado: 473,8.
Ejemplo 13 Sal de ácido 3-[(2-clorofenoxi)metil]-[[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]bencenoacético a) 3-[(2-Clorofenoxi)metil]fenol
Se añadieron 370 ml (2,35 mmol) de azodicarboxilato de dietilo, seguido por la adición gota a gota de una solución de 233 mg (1,9 mmol) de alcohol 3-hidroxibencílico en 2 ml de tetrahidrofurano a 0ºC a 616 mg (2,35 mmol) de trifenilfosfina y 400 \mul (3,84 mmol) de 2-clorofenol en 20 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC hasta temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo en éter dietílico, se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía ultrarrápida (cloruro de metileno:hexano (2:1 hasta 4:1)) proporcionando 227 mg (44% de rendimiento) del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39 (dd, 1 H, J =1,6, 7,8 Hz), 7,25 (t, 1 H), 7,15 - 7,21 (m, 1 H), 6,88 -7,01 (m, 4 H), 6,79 (dd, 1 H, J = 2,5, 8,1 Hz), 5,12 (s, 2 H) y 4,97 (s, 1 H).
b) 1-[(2-clorofenoxi)metil]-3-[[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metoxi]benceno
Se añadieron lentamente 165 \mul (1,04 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a una solución de 272 mg (0,809 mmol) de 3-[(2-clorofenoxi)metil]fenol, preparado en la etapa anterior en cloruro de metileno (5 ml) que contenía 275 mg (1,05 mmol) de trifenilfosfina y 208 mg (0,97 mmol) de N-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinametanol, preparado en la etapa (b) del Ejemplo 1. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo en éter dietílico, se secó (MgSO_{4}) y se sometió a cromatografía ultrarrápida (hexano:acetato de etilo (1:4 a 1:2)) dando 221 mg (58% de rendimiento) del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38 (dd, 1 H, J =1,5, 7,8 H), 7,28 (t, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,15 - 7,21 (m, 1 H), 8,82 - 7,03 (m, 5 H), 5,13 (s, 2 H), 3,82 (d, 2 H, J = 6,4 Hz), 2,74 (t, 2 H), 1,91 - 2,00 (m, 1 H), 1,84 (d, 2 H) y 1,47 (s, 9 H). Espectro de masas (MALDI-TOF; matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{24}H_{30}CINO_{4}S: 454,2 (M + Na). Encontrado: 454,4.
c) Hidrocloruro de 1-[(2-clorofenoxi)metil]-3-[(piperidin-4-il)metoxi]benceno
Se trató con 1,5 ml de HCl 4N en dioxano una solución de 215 mg de 1-[(2- clorofenoxi)metil]-3-[[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metoxi]- benceno, preparado en la etapa anterior, en cloruro de metileno (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró proporcionando 183 mg del compuesto del epígrafe como un polvo incoloro después de repetidas concentraciones en éter dietílico:hexano:metanol. RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,51 (s ancho, 2 H), 7,45 (dd, 1 H, J = 1,3, 7,9 Hz), 7,27 - 7,35 (m, 2 H), 7,21 (d, 1 H), 6,90 - 7,05 (m, 4 H), 5,18 (s, 2 H), 3,87 (d, 2 H), 2,90 (t, 2 H, J =10 Hz), 2,05 (m, 1 H), 1,91 (d, 2 H, J = 13,8 Hz) y 1,5 -1,54 (m, 2H). Espectro de masas (MALDI-TOF; matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{19}H_{22}ClNO_{2}: 332,1 (M + H). Encontrado: 332,0.
d) Sal de ácido 3-[(2-clorofenoxi)metil]-[[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]bencenoacético
Se añadieron 40 mg (0,325 mmol) de hidrocloruro de acetimidato de etilo a 40 mg (0,109 mmol) de hidrocloruro de 1-[(2-clorofenoxi)metil]-3-[(piperidin- 4-il)metoxi]benceno, preparado en la etapa anterior, en 1 ml de N,N-dimetilformamida que contenía 100 \mul (0,908 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se inactivó con hidróxido sódico 1N, se extrajo en cloruro de metileno, se secó (K_{2}CO_{3}) y se concentró. El residuo se disolvió en 1 ml de cloruro de metileno y luego se trató con 500 \mul de ácido acético glacial. La solución se aplicó directamente a continuación a cromatografía en capa fina preparativa usando cloruro de metileno:metanol:ácido acético glacial (83:15:2) como disolvente de desarrollo proporcionando 33,8 mg del compuesto del epígrafe como una goma. RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,45 (dd, 1 H, J =1,5, 7,9 Hz), 7,27 - 7,34 (m, 2 H), 7,20 - 7,23 (dd, 1 H, J = 1,4, 8,3 Hz), 6,89 - 7,04 (m, 4 H), 5,76 (s, 2 H), 4,07 (d, 2 H, J = 14 Hz), 3,87 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,05 (t, 2 H, J = 13 Hz), 2,22 (s, 3 H), 2,05 -2,13 (m, 1 H), 1,85 (d, 2 H), 1,71 (s ancho, 3 H) y 1,18 - 1,38 (m, 2 H). Espectro de masas (MALDI-TOF; matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{21}H_{25}N_{2}O_{2}: 373,2 (M + H). Encontrado: 373,0.
Ejemplo 14 Hidrocloruro del éster 3-[3-amidinopropoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico a) Éster 3-[3-cianopropoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico
Se añadieron 20 mg (0,833 mmol) de hidruro sódico al 100% a 0ºC a 250 mg (0,796 mmol) de éster 3-hidroxi-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico, preparado en la etapa (c) del Ejemplo 1, en N,N-dimetilformamida (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. Se añadieron a la mezcla de reacción 100 \mul (1,01 mmol) de 4-bromobutironitrilo. Se agitó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante una noche, se inactivó con ácido clorhídrico 1N y se extrajo en éter dietílico. La mezcla de reacción se secó (MgSO_{4}), se colocó en una columna ultrarrápida de gel de sílice y eluyó con cloruro de metileno dando 127 mg del compuesto impuro como un aceite que se usó en la siguiente reacción como tal. RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,94 (dd, 1 H, J =1,5, 9 Hz), 7,54 - 7,63 (m, 2 H), 7,34 - 7,40 (m, 1 H), 6,57 (m, 1 H), 6,55 (m, 1 H) y 6,48 (t, 1 H, J = 2 Hz). Espectro de masas (MALDI-TOF; matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{17}H_{16}ClNO_{4}S: 388,0 (M+Na). Encontrado: 387,8.
b) Hidrocloruro del éster 3-[3-amidinopropoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico
Se agitó a 0ºC durante toda la noche una solución de 115 mg de éster 3-[3-cianopropoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico en 10 ml de HCl al 37% en etanol. La reacción se concentró hasta sequedad, se diluyó con etanol (5 ml) y se trató con 1 g de carbonato amónico. La mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con hidróxido sódico 2N, se extrajo en cloruro de metileno, se secó (K_{2}CO_{3}) y se concentró hasta sequedad. El residuo se trituró con una mezcla de cloruro de metileno/metanol/hexano dando 64 mg del compuesto del epígrafe como un polvo incoloro. RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,02 (s ancho, 2 H), 8,68 (s ancho, 2 H), 7,95 (dd, 1 H, J =1, 7 Hz), 7,81 - 7,90 (m, 2 H), 7,56 - 7,62 (m, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,44 (t, 1 H, J = 1 Hz), 3,89 (t, 2 H, 7 = 6 Hz), 2,21 (s, 2 H) y 2,02 (quintuplete, 2 H). Espectro de masas (MALDI TOF; matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{17}H_{19}CIN_{2}O_{4}S: 383,1 (M + H). Encontrado: 382,8.
Ejemplo 15 Hidrocloruro del éster 3-[[3-(N-metilamidino)fenil]metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico
Se añadió HCl al 37% en etanol (15 ml) a 0ºC a una solución de éster 3-[(3-cianofenil)metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico (414 mg, 1,0 mmol), preparado en la etapa (a) del Ejemplo 6, en cloruro de metileno (10 ml). La mezcla se dejó reposar a 0ºC durante 3 días. El disolvente se evaporó y el residuo se concentró a vacío en cloruro de metileno varias veces. Se disolvió el residuo en etanol (10 ml), se trató con hidrocloruro de metilamina (270 mg, 4,0 mmol) y Na_{2}CO_{3} (212 mg, 2,0 mmol) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se repartió entre cloruro de metileno (150 ml) y K_{2}CO_{3} al 10%. La fase orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} al 10% (50 ml) y se secó sobre K_{2}CO_{3}. Después de eliminar el disolvente a vacío, se añadió HCl en metanol (30 ml) y se eliminó el disolvente a vacío. El residuo se purificó a continuación por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 10%:cloruro de metileno) y cristalizó en metanol/acetato de etilo dando el compuesto del título como cristales blancos (145 mg, 30%). RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,22 (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H), 5,10 (s, 2 H), 6,53 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 7,58 (t, 1 H, J = 7,0 Hz), 7,63 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,73 (m, 2 H), 7,86 (m, 3 H), 7,94 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 9,05 (s ancho, 1 H), 9,55 (s ancho, 1 H) y 9,94 (s ancho, 1 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido sinapínico) calculado para C_{22}H_{21}N_{2}O_{4}SCl: 445:1 (M+ H). Encontrado: 445,0.
Ejemplo 16 Hidrocloruro del éster 3-[(4-amidinofenil)metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico a) Éster 3-[(4-cianofenil)metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico
Se añadió azodicarboxilato de etilo (524 mg, 3,0 mmol) a una solución de éster 3-hidroxi-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico (900 mg, 3,0 mmol), preparado en la etapa (c) del Ejemplo 1, alcohol 4-cianobencílico (400 mg, 3,0 mmol, Yoon et al., J. Org. Chem. 38:2786-2792 (1973)), y trifenilfosfina (790 mg, 3,0 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica se lavó secuencialmente con NaHCO_{3} (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo:hexano 2:1) dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,95 g, 76%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,26 (s, 3 H), 5,03 (s, 2 H), 6,57 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 6,59 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,38 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 4,2 Hz), 7,60 (m, 2H), 7,67 (d, 2H, J = 3,5 Hz) y 7,96 (d, 1H, J = 3,6 Hz).
b) Hidrocloruro del éster 3-[(4-amidinofenil)metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico
Se añadió HCl al 37% en etanol (20 ml) a 0ºC a una solución de éster 3-[(4-cianofenil)metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico (414 mg, 1,0 mmol), preparado en la etapa anterior, en cloruro de metileno (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El disolvente se evaporó y el residuo se evaporó junto con cloruro de metileno varias veces. El residuo se disolvió entonces en etanol (20 ml) y se añadió carbonato amónico (385 mg, 4,0 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre cloruro de metileno y K_{2}CO_{3} al 10% (50 ml). La fase orgánica se lavó con 50 ml de K_{2}CO_{3} al 10% y se secó sobre K_{2}CO_{3}. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se trató con HCl en metanol (30 ml) y se concentró. El residuo se purificó seguidamente por cristalización (metanol y acetato de etilo) dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (345 mg, 74%). RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,21 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,53 (t, 2 H, J = 9,3 Hz), 6,86 (s, 1 H), 7,55-7,62 (m, 3H), 7,82-7,89 (m, 4 H), 7,93 (d, 1H, 3 - 4,0 Hz), 9,24 (s ancho, 2 H) y 9,44 (s ancho, 2 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido sinapínico) calculado para C_{21}H_{19}N_{2}ClO_{4}S: 431,1 (M+ H). Encontrado: 431,1.
Ejemplo 17 Hidrocloruro del éster 3-[(3-amidinofenil)metoxi]fenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico a) Acetato de 3-benciloxifenilo
Se añadió monoacetato de resorcinol (6,10 g, 40 mmol) en DMF (10 ml) gota a gota a una mezcla de NaH (95%, 0,92 g, 40 mmol) en DMF (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió a continuación gota a gota bromuro de bencilo (6,85 g, 40 mmol) en DMF (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó lentamente con agua (100 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 ml) y se secó sobre N_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (hexano:cloruro de metileno 1:1) dando el compuesto del epígrafe como un sólido (5,30 g, 55%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,28 (s, 3 H), 5,03 (s, 2 H), 6,72 (m, 2 H), 6,85 (dd, 1 H, J =1,2, 4,1 Hz), 7,27 (t, 1 H, J= 7,9 Hz) y 7,41 (m, 5 H).
b) 3-Benciloxifenol
Se trató con NaOH 1N (30 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas acetato de 3-benciloxifenilo (4,84 g, 20 mmol), preparado en la etapa anterior, en tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla se acidificó con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (cloruro de metileno) dando el compuesto del epígrafe como un líquido incoloro (3,80 g, 96%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,01 (s, 2 H), 5,09 (s, 1 H), 6,47 (t, 2 H, J = 2,2 Hz), 6,56 (dd, 1 H, J = 1,1, 4,1 Hz), 7,11 (t, 1 H) ,y 7,39 (m, 5 H).
c) Éster 3-benciloxifenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico
Se trató con diisopropiletilamina (2 ml) y cloruro de 2-clorobencenosulfonilo (3,27 g, 15,5 mmol) a 0ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 2 horas 3-benciloxifenol (2,97 g, 15 mmol), preparado en la etapa anterior, en cloruro de metileno (50 ml). La mezcla de reacción se diluyó con 200 ml de cloruro de metileno, se lavó secuencialmente con NaHCO_{3} saturado (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (hexano:cloruro de metileno 1:1), dando el compuesto del epígrafe como un líquido incoloro (5,35 g, 95%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,97 (s, 2 H), 6,71 (dd, 1H, J = 1,1, 4,1 Hz), 6,78 (t, 1 H, J = 2,3 Hz), 6,85 (dd, 1 H, J = 1,1, 4,1 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,37 (m, 5 H), 7,58 (m, 2 H) y 7,91 (dd, 1 H, J = 1,1, 4,1 Hz).
d) Éster 3-hidroxifenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico
Se sometió a hidrogenación (balón) durante 3 horas éster 3-benciloxifenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico (3,75 g, 10 mmol), preparado en la etapa anterior, Pd/C (10%) (350 mg) en tetrahidrofurano (80 ml). El catalizador se filtró a través de Celite™ y se lavó con tetrahidrofurano. La solución de tetrahidrofurano reunida se evaporó a vacío y el residuo se purificó entonces por cromatografía en columna ultrarrápida (cloruro de metileno) dando el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (2,75 g, 95%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,68 (m, 3 H), 7,12 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,60 (m, 2 H), 7,94 (dd, 1H, J = 0,6, 4,0 Hz).
e) Éster 3-[(cianofenil)metoxi]fenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (174 mg, 1,0 mmol) a una solución de éster 3-hidroxifenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico (285 mg, 1,0 mmol), preparado en la etapa anterior, alcohol 3-cianobencílico (133 mg, 1,0 mmol) (Yoon et al., J. Org. Chem. 38:2786-2792 (1973)), y trifenilfosfina (263 mg, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 30 ml), salmuera (2 x 30 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo:hexano 2:1) dando el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo pálido (375 mg, 93%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,02 (s, 2 H), 6,78 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H, J = 4,2, 1,3 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,59-7,68 (m, 5 H) y 7,93 (dd, 1 H, J = 4,0, 0,7 Hz).
f) Hidrocloruro del éster 3-[(3-amidinofenil)metoxi]fenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico
Se añadió HCl al 37% en etanol (15 ml) a 0ºC a una solución de éster 3-[(3-cianofenil)metoxi]fenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico (280 mg, 0,7 mmol), preparado en la etapa anterior, en cloruro de metileno (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El disolvente se evaporó y el residuo se evaporó junto con cloruro de metileno varias veces. El residuo se disolvió entonces en etanol (10 ml) y se añadió carbonato amónico (300 mg, 3,0 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (150 ml), se lavó con K_{2}CO_{3} al 10% (2 x 500 ml) y se secó sobre K_{2}CO_{3}. El disolvente se eliminó a vacío, se añadió HCl en metanol (30 ml) y luego se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (metanol al 10% en cloruro de metileno) dando el compuesto del epígrafe como una espuma blanca (238 mg, 75%). RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,15 (s, 2 H), 6,67 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 6,81 (s, 1 H), 7,03 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,32 (t, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,58 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,65 (t, 1 H, J = 7,7 Hz), 7,75-7,94 (m, 6 H), 9,27 (s ancho, 2 H) y 9,45 (s ancho, 2 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido sinapínico) calculado para C_{20}H_{17}N_{2}ClO_{4}S: 417,1 (M + H), 439,0 (M + Na). Encontrado: 417,4, 439,1.
Ejemplo 18 Sal del ácido acético del éster 3-[5-amidinopentiloxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico a) Éster 3-[cianopentiloxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico
Se añadió hidruro sódico (24 mg, 1 mmol, 100%) a una solución de 250 mg (0,855 mmol) de éster 3-hidroxi-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico, preparado en la etapa (c) del Ejemplo 1, en 2 ml de N,N-dimetilformamida. Después de 5 minutos, se añadieron 130 \mul (0,93 mmol) de 6-bromohexanonitrilo a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se inactivó con salmuera (50 ml), se extrajo en éter dietílico (50 ml), se lavó con agua (3 x 10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (cloruro de metileno/éter de petróleo 4:1 hasta 100:0) dando 250 mg del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro que solidificó en reposo. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (dd, 1 H, J = 1,4, 7,8 Hz), 7,56 - 7,65 (m, 2 H), 7,36 - 7,41 (m, 1H), 6,59 (s ancho, 1 H), 6,53 (s ancho, 1 H), 6,48 (t, 1 H, J = 1,1 Hz), 3,85 (t, 2 H), 2,38 (t, 2 H), 2,24 (s, 3 H) y 1,6 - 1,8 (m, 6 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{19}H_{20}NClO_{4}S: 416,1 (M + Na). Encontrado: 416,1.
b) Sal del ácido acético del éster 3-[5-amidinopentiloxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico
Se agitó a temperatura ambiente durante una noche una solución de 138 mg (0,351 mmol) de éster 3-[5-cianopentiloxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico, preparado en la etapa anterior, en 10 ml de HCl al 37% en etanol. La mezcla de reacción se concentró hasta un aceite, se diluyó con 5 ml de etanol y se trató con 1,0 g de carbonato amónico. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se inactivó con NaOH 2N, se extrajo en cloruro de metileno, se secó (K_{2}CO_{3}) y se concentró. El residuo se trató con 500 \mul de ácido acético glacial y se trituró en éter dietílico/cloruro de metileno, proporcionando 3,9 mg del compuesto del epígrafe. RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,79 - 7,95 (m; 3 H), 7,55 - 7,60 (t, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,38 (s, 1H), 3,85 (t, 2 H), 2,29 (t, 2 H) y 2,20 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{19}H_{23}N_{2}CIO_{4}S: 411,1 (M + H). Encontrado: 411,3.
Ejemplo 19 Inhibición in vitro de enzimas purificadas Reaccionantes
Todas las sales tampón se obtuvieron de Sigma Chemical Company (St. Louis, MO) y eran de la máxima pureza disponible. Los sustratos de enzima, N-benzoil-Phe-Val-Arg-p-nitroanilida (Sigma B7632), N-benzoil-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilida (Sigma B2291), N-p-tosil-Gly-Pro-Lys-p-nitroanilida (Sigma T6140) y N-succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida (Sigma S7388) se obtuvieron todos de Sigma.
La \alpha-trombina humana y el factor Xa humano se obtuvieron de Enzyme Research Laboratories (South Bend, Indiana). La tripsina humana se obtuvo de Sigma.
Determinaciones de K_{i}
Todos los ensayos se basan en la capacidad del compuesto de ensayo para inhibir la hidrólisis catalizada por enzimas de un sustrato de péptido p-nitroanilida. En una determinación típica de K_{i}, se prepara el sustrato en DMSO, y se diluye en un tampón de ensayo que comprende HEPES 50 mM, NaCl 200 mM, pH 7,5. La concentración final de cada sustrato se lista más adelante. En general, las concentraciones de sustrato son menores que el valor determinado de forma experimental para K_{m}. Los compuestos de ensayo se preparan como solución 0,16 mg/ml en DMSO. Las diluciones se preparan en DMSO produciendo 8 concentraciones finales que abarcan un intervalo de concentración diluido hasta 200 veces. Las soluciones de enzima se preparan en las concentraciones finales listadas más adelante en tampón de ensayo.
En una determinación típica de K_{i}, se añaden con pipeta 280 ul de solución de sustrato, 10 \mul de solución de inhibidor a cada pocillo de una placa de 96 pocillos y se deja equilibrar la placa térmicamente a 37ºC en un lector de placas Molecular Devices durante más de 10 minutos. Las reacciones se inician mediante la adición de una alícuota de 20 \mul de enzima y se registra el aumento de absorbancia a 405 nm durante 15 minutos. En los cálculos se usan los datos que corresponden a menos del 10% de la hidrólisis del sustrato total. La relación de la velocidad (velocidad del cambio en la absorbancia en función del tiempo) para una muestra que no contiene inhibidor se divide por la velocidad de una muestra que contiene inhibidor y se representa en función de la concentración de inhibidor. Los datos se ajustan a una regresión lineal y se calcula el valor de la pendiente de la recta. La inversa de la pendiente es el valor de K_{i} determinado experimentalmente.
Trombina
La actividad de trombina se determinó como la capacidad para hidrolizar el sustrato Suc-Ala-Ala-Pro-Arg-pNA. Se prepararon soluciones de sustrato en una concentración de 20 \muM (20 uM <<K_{m} = 180 \muM) en tampón de ensayo. La concentración final de DMSO fue 0,3%. Se diluyó \alpha-trombina humana purificada en tampón de ensayo hasta una concentración de 450 nM. Las concentraciones finales de reaccionante fueron: [trombina] = 0,5 nM, [Suc-Ala-Ala-Pro-Arg-pNA] = 20 \muM.
Factor Xa
La actividad del Factor Xa se determinó como la capacidad para hidrolizar el sustrato Bz-Ile-Glu-Gly-Arg-pNA. Se prepararon soluciones de sustrato en una concentración de 51 \muM (51 \muM <<K_{m} = 1,3 mM) en tampón de ensayo. La concentración final de DMSO fue 0,3%. Se diluyó Factor Xa humano activado purificado en tampón de ensayo hasta una concentración de 300 nM. Las concentraciones finales de reaccionante fueron: [FXa] = 20 nM, [Bz-Ile-Glu-Gly- Arg-pNA] = 51 \muM.
Tripsina
La actividad de tripsina se determinó como la capacidad para hidrolizar el sustrato Bz-Phe-Val-Arg-pNA. Se prepararon soluciones de sustrato en una concentración de 14 \muM (14 \muM <<K_{m} = 291 \muM) en tampón de ensayo. La concentración final de DMSO fue 0,3%. Se diluyó tripsina bovina purificada en tampón de ensayo hasta una concentración de 150 nM. Las concentraciones finales de reaccionante fueron: [Tripsina] = 10 nM, [Bz-Phe-Val-Arg-pNA] = 14 \muM.
Quimiotripsina
La actividad de quimiotripsina se determinó como la capacidad para hidrolizar el sustrato Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNA. Se prepararon soluciones de sustrato en una concentración de 14 \muM (14 \muM <<K_{m} = 61 uM) en tampón de ensayo. La concentración final de DMSO fue 0,3%. Se diluyó \alpha-quimiotripsina bovina purificada en tampón de ensayo hasta una concentración de 45 nM. Las concentraciones finales de reaccionante fueron [quimiotripsina] = 3 nM, [Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNA] = 14 \muM.
Los resultados obtenidos empleando los compuestos sintetizados se presentan en la Tabla 1.
Producto del ejemplo número Enzima K_{i} (\muM)
1 Trombina 1,65
5 Trombina 4,86
6 Factor Xa 2,72
7 Tripsina 5,23
8 Trombina 1,72
14 Trombina 0,57
18 Quimiotripsina 6,29
Los resultados indican que los compuestos de la presente invención son inhibidores de proteasas. Los compuestos de la presente invención inhiben una serie de proteasas, incluyendo el factor Xa, trombina, quimiotripsina y tripsina.
Habiéndose descrito totalmente esta invención, los expertos en la técnica entenderán que la misma se puede llevar a cabo en una amplia gama de condiciones, formulaciones y otros parámetros equivalentes sin que se afecte al alcance de la invención o a cualquiera de sus realizaciones. Todas las patentes y publicaciones citadas en la presente memoria se incorporan en su totalidad como referencia.

Claims (17)

1. Un compuesto que tiene la Fórmula I:
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o sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables; en las que:
Z es uno de -NR^{10}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{10}-, -NR^{10}C(R^{y}R^{z})-, -C(R^{y}R^{z})NR^{10}-, -OSO_{2}-, -SO_{2}O-, -OC(R^{y}R^{z})-, -C(R^{y}R^{z})O-, -NR^{10}CO- o -CONR^{10}-;
R^{y} y R^{z} es cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo o carboxi;
R^{1} es uno de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente uno de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo, ciano, nitro, carboxamida, -CO_{2}R^{x}, -CH_{2}OR^{x} u -OR^{x}, o, cuando están presentes en átomos de carbono adyacentes, R^{2} y R^{3} también pueden tomarse conjuntamente formando uno de -CH=CH-CH=CH- o -(CH_{2})_{q}-, en la que q varía de 2 a 6, y R^{4} se define como antes;
R^{x}, en cada caso, es independientemente uno de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, pudiendo tener dichos grupos alquilo o cicloalquilo opcionalmente una o más insaturaciones;
Y es uno de -O-, -NR^{10}-, -S-, -CHR^{10}- o un enlace covalente;
W es N o CR^{10};
R^{6}, en cada caso, es independientemente uno de hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxicarboniloxi, ciano o -COR^{w}, siendo R^{w} alquilo o cicloalquilo;
R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo o carboxialquilo, o R^{7} y R^{8} se toman conjuntamente formando -(CH_{2})_{y}-, siendo y cero, 1 ó 2, con la condición de que cuando W es N, y no puede ser cero o 1;
R^{9} es uno de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo, pudiendo estar dichos alquilo, cicloalquilo o arilo opcionalmente sustituidos con amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, acilamino, ciano o trifluorometilo;
R^{10}, en cada caso, es independientemente uno de hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo (C_{2}-C_{10}), dialquilaminoalquilo (C_{2}-C_{10}) o carboxialquilo;
n varía de cero a 8, con la condición de que cuando W es N e Y es distinto de -CHR^{10}-, entonces n varía de 2 a 8; y
m varía de 1 a 4, con la condición de que cuando W es N, entonces m no es 1.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:
Z es uno de -SO_{2}O-, -SO_{2}NR^{10}-, -C(R^{y}R^{z})O- u - OC(R^{y}R^{z})-, siendo cada uno de R^{y} y R^{z} hidrógeno;
R^{1} es uno de arilo C_{6}-C_{10}, piridinilo, quinizolinilo, quinolinilo o tetrahidroquinolinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos de hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, amino, mono(alquil C_{1}-C_{4})amino, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, (alcoxi C_{2}-C_{6})carbonilamino, (alcoxi C_{2}-C_{6})carbonilo, carboxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialcoxi C_{2}-C_{6}, monocarboxi(alquil C_{2}-C_{10})amino, dicarboxi(alquil C_{2}-C_{10})amino, (aril C_{6}-C_{14}) (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, (alquinil C_{2}-C_{6})carbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, (alquenil C_{2}-C_{6})sulfonilo, (alquinil C_{2}-C_{6})sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfinilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonamido, amidino, guanidino, (alquil C_{1}-C_{6})iminoamino, formiliminoamino, carboxialquilo C_{2}-C_{6}, carboxialcoxi C_{2}-C_{6}, carboxialquilamino C_{2}-C_{6}, ciano, trifluorometoxi y perfluoroetoxi;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo, trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, carboxamida, carboxi, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, (alcoxi C_{1}- C_{4})metilo o alcoxi C_{1}-C_{4}; o de forma alternativa, R^{2} y R^{3}, cuando están presentes en átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse conjuntamente también formando uno de -CH=CH-CH=CH- o -(CH_{2})_{q}-, en la que q varía de 2 a 6 y R^{4} es como se ha definido antes;
Y es uno de -O-, -S-, NR^{10}-, o un enlace covalente;
W es N o CR^{10};
R^{6}, en cada caso, es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, fenoxi, (alquil C_{1}-C_{4})oxicarbonilo o ciano;
R^{7} y R^{8} son independientemente uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, carboxialquilo C_{2}-C_{10} o hidroxialquilo C_{2}-C_{10}, o R^{7} y R^{8} se toman conjuntamente formando -(CH_{2})_{y}-, en la que y es 0, 1 ó 2, con la condición de que cuando W es N, y no puede ser 0 ó 1;
R^{9} es hidrógeno; o alquilo C_{1}-C_{10}, opcionalmente sustituido con amino, mono(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, carboxi, fenilo, alquiloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, (acil C_{1}-C_{6})amino, ciano o trifluorometilo;
R^{10}, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenilo, hidroxialquilo C_{2}-C_{10}, aminoalquilo C_{2}-C_{10}, mono(alquil C_{1}-C_{4})amino(alquilo C_{2}-C_{8}), di(alquil C_{1}-C_{4})amino(alquilo C_{2}-C_{8}) o carboxialquilo C_{2}-C_{10};
n varía de cero a 8, con la condición de que cuando W es N, entonces n varía de 2 a 8; y
m varía de 1 a 4, con la condición de que cuando W es N, entonces m no es 1.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:
Z es uno de -SO_{2}O-, -SO_{2}NR^{10}-, -CH_{2}O- u -OCH_{2}-;
R^{1} es uno de fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o dos de cloro o dimetilamino;
R^{2} y R^{3} son cada uno hidrógeno o R^{2} y R^{3} se pueden tomar también conjuntamente formando -CH=CH-CH=CH-;
R^{4} es uno de hidrógeno, metilo, metoxi o trifluorometilo;
Y es uno de O o NR^{10};
W es N o CR^{10};
R^{6} en cada caso es hidrógeno o hidroxi;
R^{7} y R^{8} son independientemente uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{2}-C_{10} o carboxialquilo C_{2}-C_{10}, o R^{7} y R^{8} se toman conjuntamente formando -(CH_{2})_{y}-, siendo y cero, 1 ó 2, con la condición de que cuando W es N, y no puede ser cero o 1;
R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{10} en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{2}-C_{4}, carboxialquilo C_{2}-C_{4}, aminoalquilo C_{2}-C_{4}, dimetilamino(alquilo C_{2}-C_{8}), metilamino(alquilo C_{2}-C_{8});
n varía de cero a 4, con la condición de que cuando W es N, entonces n es 2 a 4; y
m es 1, 2 ó 3.
4. Un compuesto que tiene la Fórmula II:
17
o sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables; en las que:
Z es uno de -NR^{10}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{10}-, -NR^{10}C(R^{y}R^{z})-, -C(R^{y}R^{z})NR^{10}-, -OSO_{2}-, -SO_{2}O-, -OC(R^{y}R^{z})-, -C(R^{y}R^{z})O-, -NR^{10}CO- o -CONR^{10}-;
R^{y} y R^{z} es cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo o carboxi;
R^{1} es uno de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente uno de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo, ciano, nitro, carboxamida, -CO_{2}R^{x}, -CH_{2}OR^{x} u -OR^{x}, o, cuando están presentes en átomos de carbono adyacentes, R^{2} y R^{3} también pueden tomarse conjuntamente formando uno de -CH=CH-CH=CH- o -(CH_{2})_{q}-, en la que q varía de 2 a 6, y R^{4} se define como antes;
R^{x}, en cada caso, es independientemente uno de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, pudiendo tener dichos grupos alquilo o cicloalquilo opcionalmente una o más insaturaciones;
Y es uno de -O-, -NR^{10}-, -S-, -CHR^{10}- o un enlace covalente;
W es N o CR^{10};
R^{6}, en cada caso, es independientemente uno de hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxicarboniloxi, ciano o -COR^{w}, siendo R^{w} alquilo o cicloalquilo;
R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo o carboxialquilo, o R^{7} y R^{8} se toman conjuntamente formando -(CH_{2})_{y}-, siendo y cero, 1 ó 2, con la condición de que cuando W es N, y no puede ser cero o 1;
R^{10}, en cada caso, es independientemente uno de hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo (C_{2}-C_{10}), dialquilaminoalquilo (C_{2}-C_{10}) o carboxialquilo;
n varía de cero a 8, con la condición de que cuando W es N e Y es distinto de -CHR^{10}-, entonces n varía de 2 a 8; y
m varía de 1 a 4, con la condición de que cuando W es N, entonces m no es 1.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que:
Z es uno de -SO_{2}O-, -SO_{2}NR^{10}-, -C(R^{y}R^{z})O- u -OC(R^{y}R^{z})-, siendo cada uno de R^{y} y R^{z} hidrógeno;
R^{1} es uno de arilo C_{6}-C_{10}, piridinilo, quinizolinilo, quinolinilo o tetrahidroquinolinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos de hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, amino, mono(alquil C_{1}-C_{4})amino, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, (alcoxi C_{2}-C_{6})carbonilamino, (alcoxi C_{2}-C_{6})carbonilo, carboxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialcoxi C_{2}-C_{6}, monocarboxi(alquil C_{2}-C_{10})amino, dicarboxi(alquil C_{2}-C_{10})amino, (aril C_{6}-C_{14})(alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, (alquinil C_{2}-C_{6})carbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, (alquenil C_{2}-C_{6})sulfonilo, (alquinil C_{2}-C_{6})sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfinilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonamido, amidino, guanidino, (alquil C_{1}-C_{6})iminoamino, formiliminoamino, carboxialcoxi C_{2}-C_{6}, carboxialquilo C_{2}-C_{6}, carboxialquilamino C_{2}-C_{6}, ciano, trifluorometoxi y perfluoroetoxi;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo, trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, carboxamida, carboxi, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{4})metilo o alcoxi C_{1}-C_{4}; o de forma alternativa, R^{2} y R^{3}, cuando están presentes en átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse conjuntamente también formando uno de -CH=CH-CH=CH- o -(CH_{2})_{q}-, en la que q varía de 2 a 6 y R^{4} es como se ha definido antes;
Y es uno de -O-, -S-, NR^{10}-, o un enlace covalente;
W es N o CR^{10};
R^{6}, en cada caso, es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, fenoxi, (alquil C_{1}-C_{4})oxicarbonilo o ciano;
R^{7} y R^{8} son independientemente uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, carboxialquilo C_{2}-C_{10} o hidroxialquilo C_{2}-C_{10}, o R^{7} y R^{8} se toman conjuntamente formando -(CH_{2})_{y}-, en la que y es 0, 1 ó 2, con la condición de que cuando W es N, y no puede ser 0 ó 1;
R^{10}, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenilo, hidroxialquilo C_{2}-C_{10}, aminoalquilo C_{2}-C_{10}, mono(alquil C_{1}-C_{4})amino(alquilo C_{2}-C_{8}), di(alquil C_{1}-C_{4})amino(alquilo C_{2}-C_{8}) o carboxialquilo C_{2}-C_{10};
n varía de cero a 8, con la condición de que cuando W es N, entonces n varía de 2 a 8; y
m varía de 1 a 4, con la condición de que cuando W es N, entonces m no es 1.
6. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que:
Z es uno de -SO_{2}O-, -SO_{2}NR^{10}-, -CH_{2}O- u -OCH_{2}-;
R^{1} es uno de fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o dos de cloro o dimetilamino;
R^{2} y R^{3} son cada uno hidrógeno o R^{2} y R^{3} se pueden tomar también conjuntamente formando -CH=CH-CH=CH-;
R^{4} es uno de hidrógeno, metilo, metoxi o trifluorometilo;
Y es uno de O o NR^{10};
W es N o CR^{10};
R^{6} en cada caso es hidrógeno o hidroxi;
R^{7} y R^{8} son independientemente uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{2}-C_{10} o carboxialquilo C_{2}-C_{10}, o R^{7} y R^{8} se toman conjuntamente formando -(CH_{2})_{y}-, siendo y cero, 1 ó 2, con la condición de que cuando W es N, y no puede ser cero o 1;
R^{10} en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{2}-C_{4}, carboxialquilo C_{2}-C_{4}, aminoalquilo C_{2}-C_{4}, dimetilamino(alquilo C_{2}-C_{8}), metilamino(alquilo C_{2}-C_{8});
n varía de cero a 4, con la condición de que cuando W es N, entonces n es 2 a 4; y
m es 1, 2 ó 3.
7. Un compuesto que tiene la Fórmula III:
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o sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables; en las que:
Z es uno de -NR^{10}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{10}-, -NR^{10}C(R^{y}R^{z})-, -C(R^{y}R^{z})NR^{10}-, -OSO_{2}-, -SO_{2}O-, -OC(R^{y}R^{z})-, -C(R^{y}R^{z})O-, -NR^{10}CO- o -CONR^{10}-;
R^{y} y R^{z} es cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo o carboxi;
R^{1} es uno de cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente uno de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo, ciano, nitro, carboxamida, -CO_{2}R^{x},-CH_{2}OR^{x} u -OR^{x}, o, cuando están presentes en átomos de carbono adyacentes, R^{2} y R^{3} también pueden tomarse conjuntamente formando uno de -CH=CH-CH=CH- o -(CH_{2})_{q}-, en la que q varía de 2 a 6, y R^{4} se define como antes;
R^{x}, en cada caso, es independientemente uno de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, pudiendo tener dichos grupos alquilo o cicloalquilo opcionalmente una o más insaturaciones;
Y es uno de -O-, -NR^{10}-, -S-, -CHR^{10}- o un enlace covalente;
W es N o CR^{10};
R^{5} es uno de hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo o carboxialquilo;
R^{6}, en cada caso, es independientemente uno de hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxicarboniloxi, ciano o -COR^{w}, siendo R^{w} alquilo o cicloalquilo;
R^{10}, en cada caso, es independientemente uno de hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo (C_{2}-C_{10}), dialquilaminoalquilo (C_{2}-C_{10}) o carboxialquilo;
R' es uno de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo, ciano, nitro, carboxamida, carboxi, alcoxicarbonilo o alcoxialquilo; y
n varía de cero a 8, con la condición de que cuando W es N e Y es distinto de -CHR^{10}-, entonces n varía de 2 a 8.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que
Z es uno de -SO_{2}O-, -SO_{2}NR^{10}-, -C(R^{y}R^{z})O- u -OC(R^{y}R^{z})-, siendo cada uno de R^{y} y R^{z} hidrógeno;
R^{1} es uno de arilo C_{6}-C_{10}, piridinilo, quinizolinilo, quinolinilo o tetrahidroquinolinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos de hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, amino, mono(alquil C_{1}-C_{4})amino, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, (alcoxi C_{2}-C_{6})carbonilamino, (alcoxi C_{2}-C_{6})carbonilo, carboxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialcoxi C_{2}-C_{6}, monocarboxi(alquil C_{2}-C_{10})amino, dicarboxi(alquil C_{2}-C_{10})amino, (aril C_{6}-C_{14})(alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, (alquinil C_{2}-C_{6})carbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, (alquenil C_{2}-C_{6})sulfonilo, (alquinil C_{2}-C_{6})sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfinilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonamido, amidino, guanidino, (alquil C_{1}-C_{6})iminoamino, formiliminoamino, carboxialquilo C_{2}-C_{6}, carboxialcoxi C_{2}-C_{6}, carboxialquilamino C_{2}-C_{6}, ciano, trifluorometoxi y perfluoroetoxi;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo, trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, carboxamida, carboxi, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{4})metilo o alcoxi C_{1}-C_{4}; o de forma alternativa, R^{2} y R^{3}, cuando están presentes en átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse conjuntamente también formando uno de -CH=CH-CH=CH- o -(CH_{2})_{q}-, en la que q varía de 2 a 6 y R^{4} es como se ha definido antes;
Y es uno de -O-, -S-, NR^{10}-, o un enlace covalente;
W es N o CR^{10};
R^{5} es uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, carboxialquilo C_{2}-C_{10} o hidroxialquilo C_{2}-C_{10};
R^{6}, en cada caso, es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, fenoxi, (alquil C_{1}-C_{4})oxicarbonilo o ciano;
R^{10}, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenilo, hidroxialquilo C_{2}-C_{10}, aminoalquilo C_{2}-C_{10}, mono(alquil C_{1}-C_{4})amino(alquilo C_{2}-C_{8}), di(alquil C_{1}-C_{4})amino(alquilo C_{2}-C_{8}) o carboxialquilo C_{2}-C_{10};
R' es uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo, trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, carboxamida, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoximetilo o alcoxi; y
n varía de cero a 8, con la condición de que cuando W es N, entonces n varía de 2 a 8.
9. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que:
Z es uno de -SO_{2}O-, -SO_{2}NR^{10}-, -CH_{2}O- u -OCH_{2}-;
R^{1} es uno de fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o dos de cloro o dimetilamino;
R^{2} y R^{3} son cada uno hidrógeno o R^{2} y R^{3} se pueden tomar también conjuntamente formando -CH=CH-CH=CH-;
R^{4} es uno de hidrógeno, metilo, metoxi o trifluorometilo;
Y es uno de O o NR^{10};
W es N o CR^{10};
R^{5} es uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{2}-C_{10} o carboxialquilo C_{2}-C_{10};
R^{6} en cada caso es hidrógeno o hidroxi;
R^{10} en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{2}-C_{4}, carboxialquilo C_{2}-C_{4}, aminoalquilo C_{2}-C_{4}, dimetilamino(alquilo C_{2}-C_{8}), metilamino(alquilo C_{2}-C_{8});
R' es hidrógeno, metilo, metoxi o trifluorometilo; y
n varía de cero a 4, con la condición de que cuando W es N, entonces n es 2 a 4.
10. El compuesto de la reivindicación 1, que es:
hidrocloruro del éster 3-[(1-acetimidoilpiperidin-4-il)metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico;
sal del ácido 3-(2-clorobenciloxi)-5-metil-1-[2-(1-acetimidoil)piperazin- 4-il]]etoxibencenodiacético;
dihidrocloruro de N-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-N-[2-[[4-(1-acetimidoil)amino]butoxi]-4- metilfenil]bencenosulfonamida;
N-bencil-N-[[[3-(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metilamino]fenil]-benceno- sulfonamida;
hidrocloruro del éster 3-[[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]-5-metilfenílico del ácido 3-clorobencenosulfónico;
hidrocloruro del ácido 3-[[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2,3-diclorobencenosulfónico;
hidrocloruro de 2-cloro-N-[[3-[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]-5- trifluorometilfenil]bencenosulfonamida;
2-cloro-N-(5-carboxipentil)-N-[[3-[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]- 5-trifluorometilfenil]bencenosulfonamida;
hidrocloruro del éster 3-[[(1-acetimidoil)piperidin-3-il]metoxi]-5-metoxifenílico del ácido 1-(5-(N,N-dimetilamino)naftalenosulfónico;
sal de ácido acético del éster 1-[[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]naftalen-3-ílico del ácido 2-clorobencenosulfónico; o
sal del ácido 3-[(2-clorofenoxi)metil]-[[(1-acetimidoil)piperidin-4-il]metoxi]bencenoacético.
11. El compuesto de la reivindicación 4, que es:
hidrocloruro del éster 3-[3-amidinopropoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico; o
sal de ácido acético del éster 3-[5-amidinopentiloxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico.
12. El compuesto de la reivindicación 7, que es:
hidrocloruro del éster 3-[(3-amidinofenil)metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico;
hidrocloruro del éster 3-[[3-(N-hidroxi)amidinofenil]metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico;
hidrocloruro del éster 3-[[3-(N-metilamidino)fenil]metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico.
hidrocloruro del éster 3-[(4-amidinofenil)metoxi]-5-metilfenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico; o
hidrocloruro del éster 3-[(3-amidinofenil)metoxi]fenílico del ácido 2-clorobencenosulfónico.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, que comprende además un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
15. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, que comprende una cantidad de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 eficaz para inhibir una proteasa del tipo tripsina.
16. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para tratar pancreatitis, trombosis, isquemia, accidente cerebrovascular, reestenosis, enfisema o inflamación en un mamífero.
17. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para inhibir la agregación plaquetaria inducida por trombina y la coagulación de fibrinógeno en plasma.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL327986A1 (en) 1995-12-29 1999-01-04 Dimensional Pharmaceuticals 3 Amidinic inhibitors of proteases
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
TW499412B (en) 1996-11-26 2002-08-21 Dimensional Pharm Inc Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
CA2294126A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Douglas Wade Beight Antithrombotic agents
AU8875798A (en) * 1997-08-29 1999-03-22 Proteus Molecular Design Ltd Meta-benzamidine derivatives as serin protease inhibitors
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
EP1142993B1 (en) 1998-11-20 2009-08-05 Fuso Pharmaceutical Industries Ltd. Method for detecting pancreatitis
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
JP2001026506A (ja) * 1999-04-28 2001-01-30 Takeda Chem Ind Ltd スルホンアミド誘導体
US6586617B1 (en) * 1999-04-28 2003-07-01 Sumitomo Chemical Takeda Agro Company, Limited Sulfonamide derivatives
CA2417914A1 (en) * 2000-08-04 2002-02-14 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Cyclic oxyguanidine protease inhibitors
ATE398177T1 (de) * 2000-11-03 2008-07-15 David Gladstone Inst Verfahren zur behandlung von erkrankungen im zusammenhang mit apoe
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
EP1383756B1 (en) * 2001-04-24 2008-03-05 ARYx Therapeutics Coumarin derivatives to be used as anticoagulants
DK1569912T3 (en) 2002-12-03 2015-06-29 Pharmacyclics Inc 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors.
WO2005095326A2 (en) * 2004-03-25 2005-10-13 Elan Pharmaceuticals, Inc. 2-amino- and 2-thio-substituted 1,3-diaminopropanes
GB0815784D0 (en) * 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815782D0 (en) * 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815781D0 (en) * 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
WO2012091757A1 (en) * 2010-12-31 2012-07-05 Corridor Pharmaceuticals, Inc. Arginase inhibitors and methods of use thereof
US20160068486A1 (en) * 2013-04-22 2016-03-10 Reuter Chemische Apparatebau Kg Process for preparing enantiomerically enriched 3-hydroxymethylpiperidine

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3577432A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-phenoxypyrrolidines
CH526535A (de) 1970-02-05 1972-08-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidin-1-carboxamidinderivate
JPS537436B2 (es) * 1974-04-16 1978-03-17
JPS5175042A (ja) * 1974-12-26 1976-06-29 Ono Pharmaceutical Co Guanijinoshibosanamidojudotaino seizohoho
HU177098B (en) * 1979-01-04 1981-07-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new peptidyl-n-carboxy-l-arginin-a
US4316899A (en) 1979-08-24 1982-02-23 Beecham Group Limited Chromanone derivatives, a process for their preparation and compositions containing them
US4433152A (en) * 1981-05-25 1984-02-21 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Amidinopiperidine derivatives
JPS58194861A (ja) * 1982-05-10 1983-11-12 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規ピペリジン誘導体およびその製造法
JPS62145060A (ja) 1985-12-17 1987-06-29 Tanabe Seiyaku Co Ltd ピペラジン誘導体及びその製法
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
DE3913597A1 (de) 1989-04-25 1990-11-08 Heumann Pharma Gmbh & Co Diazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
TW201303B (es) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
DE4127404A1 (de) 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
HU216191B (hu) 1992-02-05 1999-05-28 Boehringer Ingelheim Kg Eljárás új amidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
TW223629B (es) * 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
TW257757B (es) * 1993-03-03 1995-09-21 Boehringer Mannheim Gmbh
US5466811A (en) * 1994-07-18 1995-11-14 Merck & Co., Inc. Dioxolenylmethyl carbamates pro moieties for amine drugs
DE4430757A1 (de) * 1994-08-30 1996-03-07 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 4-Aminopyridazine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4430755A1 (de) * 1994-08-30 1996-03-07 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Phosphanoxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
ATE229800T1 (de) * 1995-09-29 2003-01-15 Dimensional Pharm Inc Guanidino proteiase inhibitoren
PL327986A1 (en) 1995-12-29 1999-01-04 Dimensional Pharmaceuticals 3 Amidinic inhibitors of proteases

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