JPH08301833A - 選択的トロンビン抑制剤 - Google Patents
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- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
- C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
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- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 下記一般式(I)の化合物、この化合物
を含有するトロンビン抑制用薬剤学的組成物。〔R1 は
アリール又はアリールオキシで置換されたアセチル、あ
るいはアリールで置換されたスルホニル、Xは式(II)
の基、R2 及びR 3 はH;シクロアルキル;アリールア
ルコキシ;ヒドロキシ;低級アルキル等、あるいはR2
とR3 がN原子と共に置換ピペリジンを形成し、R4 は
H、低級アルキル又は低級アルコキシ、R5 はアルカン
スルホニル;アルコキシカルボニル;アルキルカルボニ
ル;ホルミル;低級アルキル;アリール;ヒドロキシ置
換低級アルキル等、R6 及びR7 はH、低級アルキル又
はアミノを示す。〕 【効果】 経口投与によっても効果的なトロンビン抑制
効果を示す選択的トロンビン抑制剤である。血液凝固予
防及び各種血栓症の治療に有用である。 【化1】
を含有するトロンビン抑制用薬剤学的組成物。〔R1 は
アリール又はアリールオキシで置換されたアセチル、あ
るいはアリールで置換されたスルホニル、Xは式(II)
の基、R2 及びR 3 はH;シクロアルキル;アリールア
ルコキシ;ヒドロキシ;低級アルキル等、あるいはR2
とR3 がN原子と共に置換ピペリジンを形成し、R4 は
H、低級アルキル又は低級アルコキシ、R5 はアルカン
スルホニル;アルコキシカルボニル;アルキルカルボニ
ル;ホルミル;低級アルキル;アリール;ヒドロキシ置
換低級アルキル等、R6 及びR7 はH、低級アルキル又
はアミノを示す。〕 【効果】 経口投与によっても効果的なトロンビン抑制
効果を示す選択的トロンビン抑制剤である。血液凝固予
防及び各種血栓症の治療に有用である。 【化1】
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は下記一般式(I)で
示される新規な選択的トロンビン抑制剤に関するもので
ある。
示される新規な選択的トロンビン抑制剤に関するもので
ある。
【0002】
【化4】
【0003】〔式中、R1 はアリールまたはアリールオ
キシによって置換されたアセチルを示すか、あるいは置
換されていてもよいアリールによって置換されたスルホ
ニルを示し、Xは式
キシによって置換されたアセチルを示すか、あるいは置
換されていてもよいアリールによって置換されたスルホ
ニルを示し、Xは式
【0004】
【化5】
【0005】のグループを示し、R2 及びR3 はそれぞ
れ独立に水素;カルボキシルまたはアルコキシカルボニ
ルによって置換されていてもよいシクロアルキル;アリ
ールアルコキシ;ヒドロキシ;またはカルボキシル、ア
ルコキシカルボニルまたはヒドロキシによって置換され
ていてもよい低級アルキルを示すか、あるいはR2 とR
3 がそれらが結合された窒素原子と共にカルボキシルま
たはアルコキシカルボニルによって置換されたピペリジ
ンを形成し、R4 は水素、低級アルキルまたは低級アル
コキシを示し、R5 はアルカンスルホニル;アルコキシ
カルボニル;アルキルカルボニル;ホルミル;低級アル
キル;アルコキシまたはハロアルキルによって置換され
ていてもよいアリール;またはヒドロキシ−置換された
低級アルキルを示し、R6 及びR7 はそれぞれ独立に水
素、低級アルキルまたはアミノを示す。〕
れ独立に水素;カルボキシルまたはアルコキシカルボニ
ルによって置換されていてもよいシクロアルキル;アリ
ールアルコキシ;ヒドロキシ;またはカルボキシル、ア
ルコキシカルボニルまたはヒドロキシによって置換され
ていてもよい低級アルキルを示すか、あるいはR2 とR
3 がそれらが結合された窒素原子と共にカルボキシルま
たはアルコキシカルボニルによって置換されたピペリジ
ンを形成し、R4 は水素、低級アルキルまたは低級アル
コキシを示し、R5 はアルカンスルホニル;アルコキシ
カルボニル;アルキルカルボニル;ホルミル;低級アル
キル;アルコキシまたはハロアルキルによって置換され
ていてもよいアリール;またはヒドロキシ−置換された
低級アルキルを示し、R6 及びR7 はそれぞれ独立に水
素、低級アルキルまたはアミノを示す。〕
【0006】上記一般式(I)の化合物中の一部の化合
物は、経口投与時にも優秀なトロンビン抑制効果を示す
ので非常に有用である。本発明はまた上記一般式(I)
の化合物を製造する方法、及び上記一般式(I)の化合
物を活性成分として含有するトロンビン抑制用薬剤学的
組成物に関するものである。
物は、経口投与時にも優秀なトロンビン抑制効果を示す
ので非常に有用である。本発明はまた上記一般式(I)
の化合物を製造する方法、及び上記一般式(I)の化合
物を活性成分として含有するトロンビン抑制用薬剤学的
組成物に関するものである。
【0007】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】一般的に
血液凝固過程には、色々の複雑な酵素反応が関与してい
るものと知られている。そして、その最後の段階はプロ
トロンビンをトロンビンに転換させる反応を包含してい
る。このような血液凝固反応の最終段階で生成されたト
ロンビンは血小板を活性化させ、繊維素原(fibrinoge
n) を繊維素 (fibrin) に変える等の役割を行うが、繊
維素は重合反応によって高分子物質に変わり、活性化さ
れた血液凝固XIII因子によって架橋結合され、不溶性凝
血となるものである。従って、トロンビンは血液凝固に
おいて非常に重要な役割を演ずる。更に、トロンビンは
血液凝固V因子とVIII因子を活性化させるが、これらは
フィードバックによって血液凝固反応を加速化させる。
血液凝固過程には、色々の複雑な酵素反応が関与してい
るものと知られている。そして、その最後の段階はプロ
トロンビンをトロンビンに転換させる反応を包含してい
る。このような血液凝固反応の最終段階で生成されたト
ロンビンは血小板を活性化させ、繊維素原(fibrinoge
n) を繊維素 (fibrin) に変える等の役割を行うが、繊
維素は重合反応によって高分子物質に変わり、活性化さ
れた血液凝固XIII因子によって架橋結合され、不溶性凝
血となるものである。従って、トロンビンは血液凝固に
おいて非常に重要な役割を演ずる。更に、トロンビンは
血液凝固V因子とVIII因子を活性化させるが、これらは
フィードバックによって血液凝固反応を加速化させる。
【0008】従って、トロンビン抑制剤は効果的な抗凝
血剤として作用すると同時に血小板活性を抑制し、繊維
素の生成及び安定化を抑制することができるので、昔か
らトロンビン活性を抑制することのできる新規な物質を
利用して血液凝固を予防し、各種血栓症を治療するため
の方法が模索されてきた。
血剤として作用すると同時に血小板活性を抑制し、繊維
素の生成及び安定化を抑制することができるので、昔か
らトロンビン活性を抑制することのできる新規な物質を
利用して血液凝固を予防し、各種血栓症を治療するため
の方法が模索されてきた。
【0009】しかし、単純にトロンビン活性を抑制する
ことのできるとの点だけでは、効果的な抗凝血剤または
血栓溶解剤に使用するには制限が伴う。その理由は、ト
ロンビンがセリン系蛋白質分解酵素の一種であるが、人
体内、特に血液内にはトリプシンと類似したセリン系蛋
白質分解酵素が多様に存在しており(代表的な例:プラ
スミン)、効果的なトロンビン抑制剤は一般的に類似し
たこれらのセリン系酵素に対する抑制効果も高い特徴が
あるためである。従って、このようなトロンビンの特性
上、トロンビン抑制剤を開発するにおいて、セリン系蛋
白質分解酵素の原形であるトリプシンをトロンビンに比
べて相対的に小さく抑制する性質を有することは非常に
重要である。
ことのできるとの点だけでは、効果的な抗凝血剤または
血栓溶解剤に使用するには制限が伴う。その理由は、ト
ロンビンがセリン系蛋白質分解酵素の一種であるが、人
体内、特に血液内にはトリプシンと類似したセリン系蛋
白質分解酵素が多様に存在しており(代表的な例:プラ
スミン)、効果的なトロンビン抑制剤は一般的に類似し
たこれらのセリン系酵素に対する抑制効果も高い特徴が
あるためである。従って、このようなトロンビンの特性
上、トロンビン抑制剤を開発するにおいて、セリン系蛋
白質分解酵素の原形であるトリプシンをトロンビンに比
べて相対的に小さく抑制する性質を有することは非常に
重要である。
【0010】かかる事情の下でトロンビンを効果的に抑
制すると同時にトリプシンに対する抑制活性は低い選択
的トロンビン抑制剤を開発しようとする研究が広範囲に
成された。その結果、アリールスルホニルアルギニン系
化合物である下記構造式(A)のアガトロバン(Argatr
oban) が開発された(参照:米国特許第 4258192号及び
4201863号)。
制すると同時にトリプシンに対する抑制活性は低い選択
的トロンビン抑制剤を開発しようとする研究が広範囲に
成された。その結果、アリールスルホニルアルギニン系
化合物である下記構造式(A)のアガトロバン(Argatr
oban) が開発された(参照:米国特許第 4258192号及び
4201863号)。
【0011】
【化6】
【0012】しかし、このアガトロバン化合物はトリプ
シン対比トロンビンを250倍程度によく抑制する反面
(参照:Biochemistry 1984, 23, p85-90)、非常に複雑
な合成過程を経て得られるものとして1990年日本で
商品化された。
シン対比トロンビンを250倍程度によく抑制する反面
(参照:Biochemistry 1984, 23, p85-90)、非常に複雑
な合成過程を経て得られるものとして1990年日本で
商品化された。
【0013】又、ベンゾアミジン系アリールスルホニル
化合物である下記構造式(B)のNAPAPも開発され
たが、この化合物は合成が容易であるだけでなく、効果
的なトロンビン抑制剤であるにもかかわらず、トリプシ
ン対比トロンビン抑制効果が50倍程度に過ぎないとの
問題点がある(参照:J. Biol. Chem. 1991, 266, p200
85-20093) 。
化合物である下記構造式(B)のNAPAPも開発され
たが、この化合物は合成が容易であるだけでなく、効果
的なトロンビン抑制剤であるにもかかわらず、トリプシ
ン対比トロンビン抑制効果が50倍程度に過ぎないとの
問題点がある(参照:J. Biol. Chem. 1991, 266, p200
85-20093) 。
【0014】
【化7】
【0015】一方、トリプシン対比トロンビンに対する
選択性が改善された化合物として下記の構造式(C)の
Ro46−6240が報告されたが、この化合物は血中
半減期が短くて静脈注射用製剤としての開発可能性を見
せているが、経口投与の可能性は未だ報告されていない
(参照:J. Med. Chem. 1994, 37, 3889-3901)。
選択性が改善された化合物として下記の構造式(C)の
Ro46−6240が報告されたが、この化合物は血中
半減期が短くて静脈注射用製剤としての開発可能性を見
せているが、経口投与の可能性は未だ報告されていない
(参照:J. Med. Chem. 1994, 37, 3889-3901)。
【0016】
【化8】
【0017】又、最近に開発されたピペラジド系化合物
は、鼠に経口投与が一部可能であるものと報告された反
面、トロンビンに対する選択性は低調であるものと示さ
れており、期待に及ばなかった(参照:WO94/18
185)。
は、鼠に経口投与が一部可能であるものと報告された反
面、トロンビンに対する選択性は低調であるものと示さ
れており、期待に及ばなかった(参照:WO94/18
185)。
【0018】故に本発明者等は、合成が比較的容易であ
り効果的なトロンビン抑制活性を示しながらも、トリプ
シン対比トロンビンに対する選択性が顕著に向上され、
経口投与のできる化合物を開発するため、長期間集中的
な研究を行った結果、上記の一般式(I)のトロンビン
抑制剤によりかかる目的が達成できることを確認し、本
発明を完成するに至った。
り効果的なトロンビン抑制活性を示しながらも、トリプ
シン対比トロンビンに対する選択性が顕著に向上され、
経口投与のできる化合物を開発するため、長期間集中的
な研究を行った結果、上記の一般式(I)のトロンビン
抑制剤によりかかる目的が達成できることを確認し、本
発明を完成するに至った。
【0019】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は経口投与
が可能であり、トリプシン対比トロンビンに対する選択
性の高い上記一般式(I)の新規なトロンビン抑制剤を
提供するものである。本発明の他の目的は、上記一般式
(I)のトロンビン抑制剤を製造する方法を提供するも
のである。又、本発明の他の目的は、上記一般式(I)
のトロンビン抑制剤を有効成分として含有する血液凝固
予防及び、各種血栓症治療用薬剤学的組成物に関するも
のである。
が可能であり、トリプシン対比トロンビンに対する選択
性の高い上記一般式(I)の新規なトロンビン抑制剤を
提供するものである。本発明の他の目的は、上記一般式
(I)のトロンビン抑制剤を製造する方法を提供するも
のである。又、本発明の他の目的は、上記一般式(I)
のトロンビン抑制剤を有効成分として含有する血液凝固
予防及び、各種血栓症治療用薬剤学的組成物に関するも
のである。
【0020】以下、本発明を詳細に説明すると下記の通
りである。本発明は下記一般式(I)の化合物、薬剤学
的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物及び異性体に
関するものである。
りである。本発明は下記一般式(I)の化合物、薬剤学
的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物及び異性体に
関するものである。
【0021】
【化9】
【0022】〔式中、R1 はアリールまたはアリールオ
キシによって置換されたアセチルを示すか、あるいは置
換されていてもよいアリールによって置換されたスルホ
ニルを示し、Xは式
キシによって置換されたアセチルを示すか、あるいは置
換されていてもよいアリールによって置換されたスルホ
ニルを示し、Xは式
【0023】
【化10】
【0024】のグループを示し、R2 及びR3 はそれぞ
れ独立に水素;カルボキシルまたはアルコキシカルボニ
ルによって置換されていてもよいシクロアルキル;アリ
ールアルコキシ;ヒドロキシ;またはカルボキシル、ア
ルコキシカルボニルまたはヒドロキシによって置換され
ていてもよい低級アルキルを示すか、あるいはR2 とR
3 がそれらが結合された窒素原子と共にカルボキシルま
たはアルコキシカルボニルによって置換されたピペリジ
ンを形成し、R4 は水素、低級アルキルまたは低級アル
コキシを示し、R5 はアルカンスルホニル;アルコキシ
カルボニル;アルキルカルボニル;ホルミル;低級アル
キル;アルコキシまたはハロアルキルによって置換され
ていてもよいアリール;またはヒドロキシ−置換された
低級アルキルを示し、R6 及びR7 はそれぞれ独立に水
素、低級アルキルまたはアミノを示す。〕
れ独立に水素;カルボキシルまたはアルコキシカルボニ
ルによって置換されていてもよいシクロアルキル;アリ
ールアルコキシ;ヒドロキシ;またはカルボキシル、ア
ルコキシカルボニルまたはヒドロキシによって置換され
ていてもよい低級アルキルを示すか、あるいはR2 とR
3 がそれらが結合された窒素原子と共にカルボキシルま
たはアルコキシカルボニルによって置換されたピペリジ
ンを形成し、R4 は水素、低級アルキルまたは低級アル
コキシを示し、R5 はアルカンスルホニル;アルコキシ
カルボニル;アルキルカルボニル;ホルミル;低級アル
キル;アルコキシまたはハロアルキルによって置換され
ていてもよいアリール;またはヒドロキシ−置換された
低級アルキルを示し、R6 及びR7 はそれぞれ独立に水
素、低級アルキルまたはアミノを示す。〕
【0025】本発明の一般式(I)の化合物の置換基に
対する上記の定義において、「低級アルキル」はメチ
ル、エチル、イソプロピル、イソブチル、t−ブチルの
ような炭素数1乃至4個の飽和された直鎖又は分枝鎖炭
化水素基を意味し、「アリールアルコキシ」はベンジル
オキシ等のような芳香族環によって置換されたアルコキ
シグループを意味し、「シクロアルキル」はシクロペン
チルのような炭素数3乃至8の環状アルキルグループを
意味し、「アリール」はフェニル、ナフチルのような芳
香族環基を意味し、「ハロアルキル」はF、Clのよう
なハロゲン原子で置換された低級アルキルを意味し、
「低級アルコキシ」はメトキシ、エトキシ、イソプロポ
キシ、イソブトキシ、t−ブトキシのような炭素数1乃
至4個の飽和された直鎖又は分枝鎖アルコキシを意味す
る。
対する上記の定義において、「低級アルキル」はメチ
ル、エチル、イソプロピル、イソブチル、t−ブチルの
ような炭素数1乃至4個の飽和された直鎖又は分枝鎖炭
化水素基を意味し、「アリールアルコキシ」はベンジル
オキシ等のような芳香族環によって置換されたアルコキ
シグループを意味し、「シクロアルキル」はシクロペン
チルのような炭素数3乃至8の環状アルキルグループを
意味し、「アリール」はフェニル、ナフチルのような芳
香族環基を意味し、「ハロアルキル」はF、Clのよう
なハロゲン原子で置換された低級アルキルを意味し、
「低級アルコキシ」はメトキシ、エトキシ、イソプロポ
キシ、イソブトキシ、t−ブトキシのような炭素数1乃
至4個の飽和された直鎖又は分枝鎖アルコキシを意味す
る。
【0026】上記一般式(I)の化合物中で好ましい化
合物は、R1 がナフチルまたはナフチルオキシによって
置換されたアセチルを示すか、あるいは低級アルキル、
低級アルコキシ及びジアルキルアミノからなる群から選
択された1乃至4個の置換基によって置換されていても
よいナフチルまたはフェニルによって置換されたスルホ
ニルを示し、Xは式
合物は、R1 がナフチルまたはナフチルオキシによって
置換されたアセチルを示すか、あるいは低級アルキル、
低級アルコキシ及びジアルキルアミノからなる群から選
択された1乃至4個の置換基によって置換されていても
よいナフチルまたはフェニルによって置換されたスルホ
ニルを示し、Xは式
【0027】
【化11】
【0028】のグループを示し、R2 及びR3 はそれぞ
れ独立にカルボキシルまたはメトキシカルボニルによっ
て置換されていてもよいC3-6 シクロアルキル;ベンジ
ルオキシ;カルボキシル、メトキシカルボニルまたはヒ
ドロキシによって置換されていてもよい低級アルキル;
またはヒドロキシを示すか、あるいはR2 及びR3 がそ
れらが結合された窒素原子と共にカルボキシルまたはメ
トキシカルボニルによって置換されたピペリジンを形成
し、R4 は水素を示し、R5 はメタンスルホニル、エト
キシカルボニル、ホルミル、エチル、フェニル、メチル
カルボニル、ヒドロキシエチル、またはトリフルオロメ
チルまたはエトキシによって置換されていてもよいフェ
ニルを示し、R6 及びR7 はそれぞれ独立に水素、メチ
ルまたはアミノを示す化合物である。
れ独立にカルボキシルまたはメトキシカルボニルによっ
て置換されていてもよいC3-6 シクロアルキル;ベンジ
ルオキシ;カルボキシル、メトキシカルボニルまたはヒ
ドロキシによって置換されていてもよい低級アルキル;
またはヒドロキシを示すか、あるいはR2 及びR3 がそ
れらが結合された窒素原子と共にカルボキシルまたはメ
トキシカルボニルによって置換されたピペリジンを形成
し、R4 は水素を示し、R5 はメタンスルホニル、エト
キシカルボニル、ホルミル、エチル、フェニル、メチル
カルボニル、ヒドロキシエチル、またはトリフルオロメ
チルまたはエトキシによって置換されていてもよいフェ
ニルを示し、R6 及びR7 はそれぞれ独立に水素、メチ
ルまたはアミノを示す化合物である。
【0029】本発明の代表的な化合物には、下記の化合
物等が包含される。 ・(S)−N−シクロペンチル−N−メチル−3−(4
−アミドラゾノフェニル)−2−(2−ナフチルスルホ
ニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−ブチル−N−メチル−3−(4−アミド
ラゾノフェニル)−2−(2−ナフチルスルホニルアミ
ノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−プロピル−3−
(4−アミドラゾノフェニル)−2−(2−ナフチルス
ルホニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−(2−ベンジルオ
キシエチル)−3−(4−アミドラゾノフェニル)−2
−(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミ
ド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−ブチル−3−(4
−アミドラゾノフェニル)−2−(2−ナフチルスルホ
ニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−エチル−3−(4
−アミドラゾノフェニル)−2−(2−ナフチルスルホ
ニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−メチル−3−〔4
−(メチルアミジノ)フェニル〕−2−(2−ナフチル
スルホニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−メチル−3−〔4
−(1,1−ジメチルアミジノ)フェニル〕−2−(2
−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−メチル−3−(4
−アミドラゾノフェニル)−2−〔(4−メトキシ−
2,3,6−トリメチルベンゼン)スルホニルアミノ〕
プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−ヒドロキシ−3−
(4−アミドラゾノフェニル)−2−(2−ナフチルス
ルホニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−(2−ヒドロキシ
エチル)−3−(4−アミドラゾノフェニル)−2−
(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−メチル−3−〔4
−(メチルアミジノ)フェニル〕−2−〔(4−メトキ
シ−2,3,6−トリメチルベンゼン)スルホニルアミ
ノ〕プロピオンアミド、 ・(S)−N,N−ジメチル−3−(4−アミドラゾノ
フェニル)−2−(2−ナフチルスルホニルアミノ)プ
ロピオンアミド、 ・(S)−N,N−ジメチル−3−〔4−(1−メチル
アミジノ)フェニル〕−2−(2−ナフチルスルホニル
アミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロヘキシル−N−メチル−3−(4
−アミドラゾノフェニル)−2−(2−ナフチルスルホ
ニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロプロピル−N−メチル−3−(4
−アミドラゾノフェニル)−2−(2−ナフチルスルホ
ニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−3−〔4−(アミドラゾノ)−フェニル〕−
N−シクロペンチル−N−メチル−2−(2−ナフタレ
ン−1−イル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド、 ・(S)−3−〔4−(アミドラゾノ)−フェニル〕−
N−シクロペンチル−N−メチル−2−(5−ジメチル
アミノ−ナフタレン−1−スルホニルアミノ)プロピオ
ンアミド、 ・(S)−3−〔4−(アミドラゾノ)−フェニル〕−
N−シクロペンチル−N−メチル−2−(5−メトキシ
−ナフタレン−1−スルホニルアミノ)プロピオンアミ
ド、 ・(S)−2−〔4−(アミドラゾノ)−フェニル〕−
N−シクロペンチル−N−メチル−2−(6,7−ジメ
トキシ−ナフタレン−2−スルホニルアミノ)プロピオ
ンアミド、 ・(S)−3−〔4−(メチルアミジノ)−フェニル〕
−N−シクロペンチル−N−メチル−2−(5−ジメチ
ルアミノ−ナフタレン−1−スルホニルアミノ)プロピ
オンアミド、 ・(S)−3−〔4−(アミドラゾノ)−フェニル〕−
N−シクロペンチル−N−メチル−2−(ナフタレン−
1−スルホニルアミノ)−プロピオンアミド、 ・(S)−3−〔4−(アミドラゾノ)−フェニル〕−
N−シクロペンチル−N−メチル−2−〔2−(ナフタ
レン−1−イル−オキシ)アセチルアミノ〕−プロピオ
ンアミド、 ・(S)−3−〔4−(アミドラゾノ)−フェニル〕−
N−シクロペンチル−N−メチル−2−〔2−(ナフタ
レン−2−イル−オキシ)アセチルアミノ〕−プロピオ
ンアミド、 ・{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)−
2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオ
ニル〕−メチルアミノ}−酢酸メチルエステル、 ・{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)−
2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオ
ニル〕−メチルアミノ}−酢酸、 ・(S)−2−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニ
ル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミ
ノ)−プロピオニル〕−メチルアミノ}−プロピオン酸
メチルエステル、 ・(S)−2−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニ
ル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミ
ノ)−プロピオニル〕−メチルアミノ}−プロピオン
酸、 ・(R)−2−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニ
ル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミ
ノ)−プロピオニル〕−メチルアミノ}−プロピオン酸
メチルエステル、 ・(R)−2−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニ
ル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミ
ノ)−プロピオニル〕−メチルアミノ}−プロピオン
酸、 ・(R)−2−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニ
ル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミ
ノ)−プロピオニル〕−メチルアミノ}−3−メチル−
酪酸メチルエステル、 ・(R)−2−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニ
ル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミ
ノ)−プロピオニル〕−メチルアミノ}−3−メチル−
酪酸、 ・3−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−
(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−
プロピオニル〕−メチルアミノ}−プロピオン酸メチル
エステル、 ・3−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−
(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−
プロピオニル〕−メチルアミノ}−プロピオン酸、 ・4−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−
(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−
プロピオニル〕−メチルアミノ}−酪酸メチルエステ
ル、 ・4−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−
(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−
プロピオニル〕−メチルアミノ}−酪酸、 ・{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)−
2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオ
ニル〕−シクロプロピルアミノ}−酢酸メチルエステ
ル、 ・{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)−
2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオ
ニル〕−シクロプロピルアミノ}−酢酸、 ・{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)−
2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオ
ニル〕−ブチルアミノ}−酢酸メチルエステル、 ・{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)−
2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオ
ニル〕−ブチルアミノ}−酢酸、 ・{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)−
2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオ
ニル〕−シクロペンチルアミノ}−酢酸メチルエステ
ル、 ・{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)−
2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオ
ニル〕−シクロペンチルアミノ}−酢酸、 ・1−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−
(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−
プロピオニル〕−メチルアミノ}−シクロペンタンカル
ボン酸メチルエステル、 ・1−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−
(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−
プロピオニル〕−メチルアミノ}−シクロペンタンカル
ボン酸、 ・2−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−
(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−
プロピオニル〕−メチルアミノ}−シクロペンタンカル
ボン酸エチルエステル、 ・2−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−
(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−
プロピオニル〕−メチルアミノ}−シクロペンタンカル
ボン酸、 ・(S)−2−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニ
ル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミ
ノ)−プロピオニル〕−メチルアミノ}−3−メチル−
酪酸メチルエステル、 ・1−〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)
−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピ
オニル〕−ピペリジン−(R)−2−カルボン酸メチル
エステル、 ・1−〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)
−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピ
オニル〕−ピペリジン−(R)−2−カルボン酸、 ・(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−(4−ア
ミドラゾノ)ベンジル−2−(4−メチルスルホニル−
ピペラジニル)−2−オキソエチル〕アミド、 ・(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−(4−ア
ミドラゾノ)ベンジル−2−オキソ−2−(4−エトキ
シカルボニル−ピペラジニル)−エチル〕アミド、 ・(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−(4−ア
ミドラゾノ)ベンジル−2−(4−ホルミル−ピペラジ
ニル)−2−オキソエチル〕アミド、 ・(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−(4−ア
ミドラゾノ)ベンジル−2−(4−エチル−ピペラジニ
ル)−2−オキソエチル〕アミド、 ・(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−(4−ア
ミドラゾノ)ベンジル−2−オキソ−2−(4−フェニ
ル−ピペラジニル)−エチル〕アミド、 ・(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−(4−ア
ミドラゾノ)ベンジル−2−オキソ−2−〔4−(3−
トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジニル〕−エ
チル〕アミド、 ・(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔2−(4−ア
セチル−ピペラジニル)−1−(4−アミドラゾノ)ベ
ンジル−2−オキソエチル〕アミド、 ・(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−(4−ア
ミドラゾノ)ベンジル−2−オキソ−2−〔4−(2−
ヒドロキシエチル)−ピペラジニル〕−エチル〕アミ
ド、 ・(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−(4−ア
ミドラゾノ)ベンジル−2−オキソ−2−〔4−(2−
エトキシフェニル)−ピペラジニル〕−エチル〕アミ
ド。
物等が包含される。 ・(S)−N−シクロペンチル−N−メチル−3−(4
−アミドラゾノフェニル)−2−(2−ナフチルスルホ
ニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−ブチル−N−メチル−3−(4−アミド
ラゾノフェニル)−2−(2−ナフチルスルホニルアミ
ノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−プロピル−3−
(4−アミドラゾノフェニル)−2−(2−ナフチルス
ルホニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−(2−ベンジルオ
キシエチル)−3−(4−アミドラゾノフェニル)−2
−(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミ
ド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−ブチル−3−(4
−アミドラゾノフェニル)−2−(2−ナフチルスルホ
ニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−エチル−3−(4
−アミドラゾノフェニル)−2−(2−ナフチルスルホ
ニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−メチル−3−〔4
−(メチルアミジノ)フェニル〕−2−(2−ナフチル
スルホニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−メチル−3−〔4
−(1,1−ジメチルアミジノ)フェニル〕−2−(2
−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−メチル−3−(4
−アミドラゾノフェニル)−2−〔(4−メトキシ−
2,3,6−トリメチルベンゼン)スルホニルアミノ〕
プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−ヒドロキシ−3−
(4−アミドラゾノフェニル)−2−(2−ナフチルス
ルホニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−(2−ヒドロキシ
エチル)−3−(4−アミドラゾノフェニル)−2−
(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−メチル−3−〔4
−(メチルアミジノ)フェニル〕−2−〔(4−メトキ
シ−2,3,6−トリメチルベンゼン)スルホニルアミ
ノ〕プロピオンアミド、 ・(S)−N,N−ジメチル−3−(4−アミドラゾノ
フェニル)−2−(2−ナフチルスルホニルアミノ)プ
ロピオンアミド、 ・(S)−N,N−ジメチル−3−〔4−(1−メチル
アミジノ)フェニル〕−2−(2−ナフチルスルホニル
アミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロヘキシル−N−メチル−3−(4
−アミドラゾノフェニル)−2−(2−ナフチルスルホ
ニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロプロピル−N−メチル−3−(4
−アミドラゾノフェニル)−2−(2−ナフチルスルホ
ニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−3−〔4−(アミドラゾノ)−フェニル〕−
N−シクロペンチル−N−メチル−2−(2−ナフタレ
ン−1−イル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド、 ・(S)−3−〔4−(アミドラゾノ)−フェニル〕−
N−シクロペンチル−N−メチル−2−(5−ジメチル
アミノ−ナフタレン−1−スルホニルアミノ)プロピオ
ンアミド、 ・(S)−3−〔4−(アミドラゾノ)−フェニル〕−
N−シクロペンチル−N−メチル−2−(5−メトキシ
−ナフタレン−1−スルホニルアミノ)プロピオンアミ
ド、 ・(S)−2−〔4−(アミドラゾノ)−フェニル〕−
N−シクロペンチル−N−メチル−2−(6,7−ジメ
トキシ−ナフタレン−2−スルホニルアミノ)プロピオ
ンアミド、 ・(S)−3−〔4−(メチルアミジノ)−フェニル〕
−N−シクロペンチル−N−メチル−2−(5−ジメチ
ルアミノ−ナフタレン−1−スルホニルアミノ)プロピ
オンアミド、 ・(S)−3−〔4−(アミドラゾノ)−フェニル〕−
N−シクロペンチル−N−メチル−2−(ナフタレン−
1−スルホニルアミノ)−プロピオンアミド、 ・(S)−3−〔4−(アミドラゾノ)−フェニル〕−
N−シクロペンチル−N−メチル−2−〔2−(ナフタ
レン−1−イル−オキシ)アセチルアミノ〕−プロピオ
ンアミド、 ・(S)−3−〔4−(アミドラゾノ)−フェニル〕−
N−シクロペンチル−N−メチル−2−〔2−(ナフタ
レン−2−イル−オキシ)アセチルアミノ〕−プロピオ
ンアミド、 ・{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)−
2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオ
ニル〕−メチルアミノ}−酢酸メチルエステル、 ・{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)−
2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオ
ニル〕−メチルアミノ}−酢酸、 ・(S)−2−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニ
ル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミ
ノ)−プロピオニル〕−メチルアミノ}−プロピオン酸
メチルエステル、 ・(S)−2−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニ
ル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミ
ノ)−プロピオニル〕−メチルアミノ}−プロピオン
酸、 ・(R)−2−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニ
ル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミ
ノ)−プロピオニル〕−メチルアミノ}−プロピオン酸
メチルエステル、 ・(R)−2−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニ
ル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミ
ノ)−プロピオニル〕−メチルアミノ}−プロピオン
酸、 ・(R)−2−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニ
ル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミ
ノ)−プロピオニル〕−メチルアミノ}−3−メチル−
酪酸メチルエステル、 ・(R)−2−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニ
ル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミ
ノ)−プロピオニル〕−メチルアミノ}−3−メチル−
酪酸、 ・3−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−
(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−
プロピオニル〕−メチルアミノ}−プロピオン酸メチル
エステル、 ・3−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−
(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−
プロピオニル〕−メチルアミノ}−プロピオン酸、 ・4−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−
(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−
プロピオニル〕−メチルアミノ}−酪酸メチルエステ
ル、 ・4−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−
(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−
プロピオニル〕−メチルアミノ}−酪酸、 ・{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)−
2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオ
ニル〕−シクロプロピルアミノ}−酢酸メチルエステ
ル、 ・{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)−
2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオ
ニル〕−シクロプロピルアミノ}−酢酸、 ・{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)−
2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオ
ニル〕−ブチルアミノ}−酢酸メチルエステル、 ・{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)−
2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオ
ニル〕−ブチルアミノ}−酢酸、 ・{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)−
2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオ
ニル〕−シクロペンチルアミノ}−酢酸メチルエステ
ル、 ・{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)−
2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオ
ニル〕−シクロペンチルアミノ}−酢酸、 ・1−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−
(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−
プロピオニル〕−メチルアミノ}−シクロペンタンカル
ボン酸メチルエステル、 ・1−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−
(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−
プロピオニル〕−メチルアミノ}−シクロペンタンカル
ボン酸、 ・2−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−
(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−
プロピオニル〕−メチルアミノ}−シクロペンタンカル
ボン酸エチルエステル、 ・2−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−
(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−
プロピオニル〕−メチルアミノ}−シクロペンタンカル
ボン酸、 ・(S)−2−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニ
ル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミ
ノ)−プロピオニル〕−メチルアミノ}−3−メチル−
酪酸メチルエステル、 ・1−〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)
−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピ
オニル〕−ピペリジン−(R)−2−カルボン酸メチル
エステル、 ・1−〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)
−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピ
オニル〕−ピペリジン−(R)−2−カルボン酸、 ・(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−(4−ア
ミドラゾノ)ベンジル−2−(4−メチルスルホニル−
ピペラジニル)−2−オキソエチル〕アミド、 ・(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−(4−ア
ミドラゾノ)ベンジル−2−オキソ−2−(4−エトキ
シカルボニル−ピペラジニル)−エチル〕アミド、 ・(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−(4−ア
ミドラゾノ)ベンジル−2−(4−ホルミル−ピペラジ
ニル)−2−オキソエチル〕アミド、 ・(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−(4−ア
ミドラゾノ)ベンジル−2−(4−エチル−ピペラジニ
ル)−2−オキソエチル〕アミド、 ・(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−(4−ア
ミドラゾノ)ベンジル−2−オキソ−2−(4−フェニ
ル−ピペラジニル)−エチル〕アミド、 ・(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−(4−ア
ミドラゾノ)ベンジル−2−オキソ−2−〔4−(3−
トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジニル〕−エ
チル〕アミド、 ・(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔2−(4−ア
セチル−ピペラジニル)−1−(4−アミドラゾノ)ベ
ンジル−2−オキソエチル〕アミド、 ・(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−(4−ア
ミドラゾノ)ベンジル−2−オキソ−2−〔4−(2−
ヒドロキシエチル)−ピペラジニル〕−エチル〕アミ
ド、 ・(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−(4−ア
ミドラゾノ)ベンジル−2−オキソ−2−〔4−(2−
エトキシフェニル)−ピペラジニル〕−エチル〕アミ
ド。
【0030】本発明の一般式(I)の化合物は更に薬剤
学的に許容される塩を形成することもできる。かかる薬
剤学的に許容される塩には、薬剤学的に許容される陰イ
オンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば塩
酸、硫酸、硝酸、燐酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の
ような無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリク
ロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香
酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸等のような有機カルボ
ン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−ト
ルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸等によっ
て形成された酸付加塩が包含される。
学的に許容される塩を形成することもできる。かかる薬
剤学的に許容される塩には、薬剤学的に許容される陰イ
オンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば塩
酸、硫酸、硝酸、燐酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の
ような無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリク
ロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香
酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸等のような有機カルボ
ン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−ト
ルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸等によっ
て形成された酸付加塩が包含される。
【0031】更に、本発明の一般式(I)の化合物は、
その構造中に非対称炭素原子を包含することができるの
で、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物及び個々の
ジアステレオマーとして存在することができ、これらの
全ての異性体は本発明の発明の範囲に包含される。
その構造中に非対称炭素原子を包含することができるの
で、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物及び個々の
ジアステレオマーとして存在することができ、これらの
全ての異性体は本発明の発明の範囲に包含される。
【0032】一方、本発明は上記定義された一般式
(I)の化合物を製造する方法に関するものである。本
発明によると、上記一般式(I)の化合物は下記反応図
式1に図示された通り、下記一般式(II)の化合物を下
記一般式(III)の化合物と反応させることによって製造
することができる。
(I)の化合物を製造する方法に関するものである。本
発明によると、上記一般式(I)の化合物は下記反応図
式1に図示された通り、下記一般式(II)の化合物を下
記一般式(III)の化合物と反応させることによって製造
することができる。
【0033】
【化12】
【0034】式中、X、R1 、R6 及びR7 は上記に定
義した通りである。
義した通りである。
【0035】上記の反応図式1に図示の通り、本発明の
一般式(I)の化合物は一般式(II)のメチルメルカプ
ト化合物を親核体である一般式(III)のアミン誘導体と
反応させることによって製造することができる。この反
応は好ましくは溶媒の存在下で行うことができる。かか
る目的で好ましく使用することのできる溶媒の例として
は、反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒であればいずれ
も使用することができるが、一般的にはメタノール、エ
タノール、プロパノール等のアルコール溶媒が好ましく
使用される。
一般式(I)の化合物は一般式(II)のメチルメルカプ
ト化合物を親核体である一般式(III)のアミン誘導体と
反応させることによって製造することができる。この反
応は好ましくは溶媒の存在下で行うことができる。かか
る目的で好ましく使用することのできる溶媒の例として
は、反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒であればいずれ
も使用することができるが、一般的にはメタノール、エ
タノール、プロパノール等のアルコール溶媒が好ましく
使用される。
【0036】本反応において反応量、反応温度、反応時
間等を包含した反応条件は、特定の反応物質に従って当
業界において通常の知識を有した者によって容易に定め
ることができる。一般的に反応温度は多様に変化させる
ことができるが、0℃乃至50℃にて反応を行うのが特
に好ましい。また反応時間は一般的に0.5乃至5時間
が所要されるが、好ましくは1乃至2時間反応を行う。
本反応が完結された後に生成物は通常的な後処理方法、
例えばクロマトグラフィー、再結晶化等の方法によって
分離及び精製することができる。
間等を包含した反応条件は、特定の反応物質に従って当
業界において通常の知識を有した者によって容易に定め
ることができる。一般的に反応温度は多様に変化させる
ことができるが、0℃乃至50℃にて反応を行うのが特
に好ましい。また反応時間は一般的に0.5乃至5時間
が所要されるが、好ましくは1乃至2時間反応を行う。
本反応が完結された後に生成物は通常的な後処理方法、
例えばクロマトグラフィー、再結晶化等の方法によって
分離及び精製することができる。
【0037】上記反応図式1において一般式(I)の化
合物を製造するに中間体として使用された一般式(II)
のメチルメルカプト化合物は、下記反応図式2及び3の
方法によって製造することができる。
合物を製造するに中間体として使用された一般式(II)
のメチルメルカプト化合物は、下記反応図式2及び3の
方法によって製造することができる。
【0038】
【化13】
【0039】
【化14】
【0040】式中、X及びR1 は上記に定義した通りで
あり、Pはアミノ保護グループを示す。
あり、Pはアミノ保護グループを示す。
【0041】上記反応図式2及び3について具体的に説
明すると次の通りである。反応図式2では、化合物
[1]のC−末端に、先にアミングループXをカップリ
ングさせ化合物[2]を製造した後、N−末端のアミノ
保護グループを除去して化合物[3]を製造する。化合
物[3]の脱保護されたN−末端にR1 グループを導入
し化合物[4]を製造する。一方、反応図式3では、先
に化合物[7]のN−末端にR1 グループを導入し、C
−末端にアミングループXをカップリングさせて化合物
[4]を製造している。
明すると次の通りである。反応図式2では、化合物
[1]のC−末端に、先にアミングループXをカップリ
ングさせ化合物[2]を製造した後、N−末端のアミノ
保護グループを除去して化合物[3]を製造する。化合
物[3]の脱保護されたN−末端にR1 グループを導入
し化合物[4]を製造する。一方、反応図式3では、先
に化合物[7]のN−末端にR1 グループを導入し、C
−末端にアミングループXをカップリングさせて化合物
[4]を製造している。
【0042】即ち、反応図式2によると一般式[1]の
化合物に、置換基Xに相応するアミン化合物をカップリ
ングさせ一般式[2]の化合物を収得し、化合物[2]
のN−末端のアミノ保護グループを除去して一般式
[3]の化合物を収得する。この化合物[3]のN−末
端部位にR1 グループを導入し一般式[4]のニトリル
化合物を収得した後、このニトリル化合物[4]をピリ
ジン及びトリエチルアミンの存在下で硫化水素で飽和さ
せ一般式[5]のチオアミド化合物を生成させ、このチ
オアミド化合物をヨウ化メチル、硫酸ジメチルまたはメ
チルトリフレートのようなメチル化剤でメチル化して一
般式(II)のメチルメルカプト化合物を得る。
化合物に、置換基Xに相応するアミン化合物をカップリ
ングさせ一般式[2]の化合物を収得し、化合物[2]
のN−末端のアミノ保護グループを除去して一般式
[3]の化合物を収得する。この化合物[3]のN−末
端部位にR1 グループを導入し一般式[4]のニトリル
化合物を収得した後、このニトリル化合物[4]をピリ
ジン及びトリエチルアミンの存在下で硫化水素で飽和さ
せ一般式[5]のチオアミド化合物を生成させ、このチ
オアミド化合物をヨウ化メチル、硫酸ジメチルまたはメ
チルトリフレートのようなメチル化剤でメチル化して一
般式(II)のメチルメルカプト化合物を得る。
【0043】反応図式3によると、構造式[7]の化合
物を一般式[6]の化合物と反応させ化合物[7]のN
−末端にR1 グループを導入し、生成された一般式
[8]の化合物を置換基Xに相応するアミン化合物とカ
ップリングさせC−末端にアミングループを導入するこ
とによって一般式[4]の化合物を得た後、反応図式2
と同様の方法によって一般式(II)のメチルメルカプト
化合物を得る。
物を一般式[6]の化合物と反応させ化合物[7]のN
−末端にR1 グループを導入し、生成された一般式
[8]の化合物を置換基Xに相応するアミン化合物とカ
ップリングさせC−末端にアミングループを導入するこ
とによって一般式[4]の化合物を得た後、反応図式2
と同様の方法によって一般式(II)のメチルメルカプト
化合物を得る。
【0044】上記反応図式2及び3においてカップリン
グ反応のため使用されることのできる公知のカップリン
グ試薬には、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DC
C)、3−エチル−3’−(ジメチルアミノ)プロピル
カルボジイミド(EDC)、塩化ビス−(2−オキソ−
3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸(BOP−C
l)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)等が包
含されるが、これらによって制限されるものではない。
グ反応のため使用されることのできる公知のカップリン
グ試薬には、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DC
C)、3−エチル−3’−(ジメチルアミノ)プロピル
カルボジイミド(EDC)、塩化ビス−(2−オキソ−
3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸(BOP−C
l)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)等が包
含されるが、これらによって制限されるものではない。
【0045】反応図式2及び3で使用されるカルボン酸
化合物[1]及び[7]はそのまま使用することができ
るが、好ましくはその反応性誘導体、例えば酸ハライド
及びその他の活性化エステル誘導体に転換させカップリ
ング反応に使用することによって、反応を更に促進する
ことができる。
化合物[1]及び[7]はそのまま使用することができ
るが、好ましくはその反応性誘導体、例えば酸ハライド
及びその他の活性化エステル誘導体に転換させカップリ
ング反応に使用することによって、反応を更に促進する
ことができる。
【0046】カルボン酸の活性化エステル誘導体は特に
アミン化合物とのカップリング反応によってアミド結合
を形成するか、あるいはアルコールとのカップリング反
応によってエステル結合を形成するために必要である。
かかる反応性誘導体には、当該技術分野で通常的な方法
によって製造することのできる通常的な誘導体等が包含
できる。例えば、酸ハライドには酸クロリドが包含で
き、活性化エステル誘導体にはメトキシカルボニルクロ
リド、イソブチルオキシカルボニルクロリド等のアルコ
キシカルボニルハライドとカップリング試薬より誘導さ
れたカルボン酸の無水物、N−ヒドロキシフタルイミド
で誘導されたエステル、N−ヒドロキシスクシンイミド
で誘導されたエステル、N−ヒドロキシ−5−ノルボル
ネン−2’,3’−ジカルボキシイミドで誘導されたエ
ステル、2,4,5−トリクロロフェノールで誘導され
たエステル等が包含できるが、但し、これらによって制
限されるものではない。
アミン化合物とのカップリング反応によってアミド結合
を形成するか、あるいはアルコールとのカップリング反
応によってエステル結合を形成するために必要である。
かかる反応性誘導体には、当該技術分野で通常的な方法
によって製造することのできる通常的な誘導体等が包含
できる。例えば、酸ハライドには酸クロリドが包含で
き、活性化エステル誘導体にはメトキシカルボニルクロ
リド、イソブチルオキシカルボニルクロリド等のアルコ
キシカルボニルハライドとカップリング試薬より誘導さ
れたカルボン酸の無水物、N−ヒドロキシフタルイミド
で誘導されたエステル、N−ヒドロキシスクシンイミド
で誘導されたエステル、N−ヒドロキシ−5−ノルボル
ネン−2’,3’−ジカルボキシイミドで誘導されたエ
ステル、2,4,5−トリクロロフェノールで誘導され
たエステル等が包含できるが、但し、これらによって制
限されるものではない。
【0047】本発明の一般式(I)の化合物のトロンビ
ン抑制効果は文献(参照:Methodsin enzymology V. 8
0, p341-361; Biochemistry 27, p2144-2151(1988)) に
記載された方法に従って下記式を利用して解離定数Ki
値を決定することによって測定する。
ン抑制効果は文献(参照:Methodsin enzymology V. 8
0, p341-361; Biochemistry 27, p2144-2151(1988)) に
記載された方法に従って下記式を利用して解離定数Ki
値を決定することによって測定する。
【0048】
【数1】
【0049】* [E] :抑制剤と結合していない酵
素の濃度** [I] :酵素と結合していない抑制剤の濃度*** [EI]:酵素と抑制剤結合物の濃度
素の濃度** [I] :酵素と結合していない抑制剤の濃度*** [EI]:酵素と抑制剤結合物の濃度
【0050】解離定数Kiは酵素とトロンビン抑制剤結
合物の解離程度を示すものであるので、解離定数値が小
さいほど酵素に対する抑制剤の結合性が大きいことを意
味し、従って、抑制活性が大きいものと評価される。か
かる解離定数はトロンビンをトロンビンの作用を受けて
加水分解されると発色性を示す特定基質と反応させ、そ
の発色程度を分光光度法に従って時間の関数で測定する
ことによって求める。
合物の解離程度を示すものであるので、解離定数値が小
さいほど酵素に対する抑制剤の結合性が大きいことを意
味し、従って、抑制活性が大きいものと評価される。か
かる解離定数はトロンビンをトロンビンの作用を受けて
加水分解されると発色性を示す特定基質と反応させ、そ
の発色程度を分光光度法に従って時間の関数で測定する
ことによって求める。
【0051】本発明ではトロンビンの基質でトロンビン
の作用を受けて発色する物質としてクロモザイムTH
(Chromozym TH : Gly-Pro-Arg-4- ニトロアニリドアセ
テート) を使用する。クロモザイムTHがトロンビンに
よって加水分解されると黄色のパラ−ニトロアニリンが
生成される。従って、生成される黄色のパラ−ニトロア
ニリンの量を時間による吸光度の変化で測定することに
よって、本発明による化合物のトロンビン抑制活性を測
定することができる。即ち、吸光度の変化速度から酵素
の活性を測定することができ、これは直ぐにトロンビン
抑制剤の酵素活性抑制能力と連関できる(参照:Method
s in Enzymology V. 80 p341-361, Biochemistry 27, p
2144-2151, 1988)。
の作用を受けて発色する物質としてクロモザイムTH
(Chromozym TH : Gly-Pro-Arg-4- ニトロアニリドアセ
テート) を使用する。クロモザイムTHがトロンビンに
よって加水分解されると黄色のパラ−ニトロアニリンが
生成される。従って、生成される黄色のパラ−ニトロア
ニリンの量を時間による吸光度の変化で測定することに
よって、本発明による化合物のトロンビン抑制活性を測
定することができる。即ち、吸光度の変化速度から酵素
の活性を測定することができ、これは直ぐにトロンビン
抑制剤の酵素活性抑制能力と連関できる(参照:Method
s in Enzymology V. 80 p341-361, Biochemistry 27, p
2144-2151, 1988)。
【0052】一方、本発明の化合物のトリプシン対比ト
ロンビン抑制に対する選択性を調べるため、上記トロン
ビン抑制活性を測定する方法と同様に実施してトリプシ
ンに対する一般式(I)化合物の抑制効果をKi値で測
定した後、トリプシン/トロンビンの比率を求める。
ロンビン抑制に対する選択性を調べるため、上記トロン
ビン抑制活性を測定する方法と同様に実施してトリプシ
ンに対する一般式(I)化合物の抑制効果をKi値で測
定した後、トリプシン/トロンビンの比率を求める。
【0053】この時、トリプシンに対する実験方法はト
ロンビンと同様にするが、但し基質としてはN−ベンゾ
イル−バリン−グリシン−アルギニン パラ−ニトロア
ニリド ヒドロクロリド(N-benzoyl-Val-Gly-Arg p-n
itroanilide hydrochloride)を使用する。
ロンビンと同様にするが、但し基質としてはN−ベンゾ
イル−バリン−グリシン−アルギニン パラ−ニトロア
ニリド ヒドロクロリド(N-benzoyl-Val-Gly-Arg p-n
itroanilide hydrochloride)を使用する。
【0054】このようにトロンビン及びトリプシンに対
し、本発明の一般式(I)化合物の抑制活性を測定した
結果、本発明の化合物はトロンビン抑制効果が優秀であ
るだけでなく、トリプシン対比トロンビンの選択性も優
れ、特に実施例1及び7の化合物の選択性はそれぞれ約
2900倍及び26304倍で、公知のトロンビン抑制
剤であるアガトロバン(A)とNAPAP(B)がそれ
ぞれ250倍または50倍に過ぎないことに比べて選択
性の改善が顕著になされたことがわかった。
し、本発明の一般式(I)化合物の抑制活性を測定した
結果、本発明の化合物はトロンビン抑制効果が優秀であ
るだけでなく、トリプシン対比トロンビンの選択性も優
れ、特に実施例1及び7の化合物の選択性はそれぞれ約
2900倍及び26304倍で、公知のトロンビン抑制
剤であるアガトロバン(A)とNAPAP(B)がそれ
ぞれ250倍または50倍に過ぎないことに比べて選択
性の改善が顕著になされたことがわかった。
【0055】上述の如き、本発明の一般式(I)の化合
物は、公知の化合物等に比べてトロンビンに対する選択
性が非常に高く、経口投与によっても効果的なトロンビ
ン抑制効果を示すトロンビン抑制剤である。従って、本
発明の化合物は血液凝固予防及び各種血栓症の治療に有
用である。
物は、公知の化合物等に比べてトロンビンに対する選択
性が非常に高く、経口投与によっても効果的なトロンビ
ン抑制効果を示すトロンビン抑制剤である。従って、本
発明の化合物は血液凝固予防及び各種血栓症の治療に有
用である。
【0056】従って、本発明は更に一般式(I)の化合
物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分として
含有する血液凝固予防及び、血栓症治療用薬剤学的組成
物を提供することを目的とする。
物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分として
含有する血液凝固予防及び、血栓症治療用薬剤学的組成
物を提供することを目的とする。
【0057】本発明の化合物を臨床的な目的で投与時、
単一用量または分離用量で宿主に投与する総1日用量は
体重1kg当たり0.001乃至10mgの範囲が好ましい
が、特定の患者に対する特異用量水準は使用する特定化
合物、体重、性、健康状態、食餌、投与時間、投与方
法、排泄率、薬剤混合及び疾患の重症度によって変化さ
れる。
単一用量または分離用量で宿主に投与する総1日用量は
体重1kg当たり0.001乃至10mgの範囲が好ましい
が、特定の患者に対する特異用量水準は使用する特定化
合物、体重、性、健康状態、食餌、投与時間、投与方
法、排泄率、薬剤混合及び疾患の重症度によって変化さ
れる。
【0058】本発明の化合物は目的に従って注射用製剤
及び経口用製剤に投与することができる。注射用製剤、
例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液は、当業界にお
いて公知の技術に従って適合した分散剤、湿潤剤または
懸濁化剤を使用して製造することができる。この時、使
用することのできる水性溶媒としては水、リンガー液、
または等張性NaCl溶液が挙げられ、滅菌固定オイル
(sterilized fixing oil)は通常溶媒または懸濁媒質と
して使用する。モノ−、ジ−グリセリドを包含していか
なる無刺激性固定オイルもかかる目的に使用することが
でき、またオレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤とし
て使用することができる。
及び経口用製剤に投与することができる。注射用製剤、
例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液は、当業界にお
いて公知の技術に従って適合した分散剤、湿潤剤または
懸濁化剤を使用して製造することができる。この時、使
用することのできる水性溶媒としては水、リンガー液、
または等張性NaCl溶液が挙げられ、滅菌固定オイル
(sterilized fixing oil)は通常溶媒または懸濁媒質と
して使用する。モノ−、ジ−グリセリドを包含していか
なる無刺激性固定オイルもかかる目的に使用することが
でき、またオレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤とし
て使用することができる。
【0059】経口投与用固体投与形態はカプセル剤、錠
剤、丸剤、散剤及び粒剤が可能であり、その中でも時に
カプセル剤と錠剤が有用である。錠剤及び丸剤は腸溶皮
剤に製造することが好ましい。固体投与形態は本発明の
一般式(I)の活性化合物をスクロース、ラクトース、
澱粉等のような一つ以上の不活性希釈剤、マグネシウム
ステアレートのような潤滑剤、崩壊剤、結合剤等のよう
な担体と混合することによって製造することができる。
剤、丸剤、散剤及び粒剤が可能であり、その中でも時に
カプセル剤と錠剤が有用である。錠剤及び丸剤は腸溶皮
剤に製造することが好ましい。固体投与形態は本発明の
一般式(I)の活性化合物をスクロース、ラクトース、
澱粉等のような一つ以上の不活性希釈剤、マグネシウム
ステアレートのような潤滑剤、崩壊剤、結合剤等のよう
な担体と混合することによって製造することができる。
【0060】本発明の一般式(I)の化合物の大きな特
徴の一つは、これを含有する薬剤学的組成物を経口型製
剤に剤形化して経口投与する場合にも優秀な薬効を示す
点であり、かかる事実は鼠及び犬を実験動物として薬物
動力学的実験を行った結果、本発明の薬剤学的組成物を
経口投与した場合、薬物が血中で長い間維持される特性
があることを確認することによって立証された。従っ
て、既存のトロンビン抑制剤と相違して経口型製剤とし
ても効果的に使用されることができる点で更に有用であ
る。
徴の一つは、これを含有する薬剤学的組成物を経口型製
剤に剤形化して経口投与する場合にも優秀な薬効を示す
点であり、かかる事実は鼠及び犬を実験動物として薬物
動力学的実験を行った結果、本発明の薬剤学的組成物を
経口投与した場合、薬物が血中で長い間維持される特性
があることを確認することによって立証された。従っ
て、既存のトロンビン抑制剤と相違して経口型製剤とし
ても効果的に使用されることができる点で更に有用であ
る。
【0061】また、薬物動力学的実験を行う過程で、本
発明の化合物が鼠及び犬のような哺乳類に対して急性毒
性を示さず、求める所期の目的を達成することが確認で
きた。
発明の化合物が鼠及び犬のような哺乳類に対して急性毒
性を示さず、求める所期の目的を達成することが確認で
きた。
【0062】一方、本発明の化合物を臨床的に投与して
目的とする抗凝血効果及び血栓溶解効果を得ようとする
場合、本発明の一般式(I)の活性化合物は血栓溶解剤
及び血小板活性抑制剤の中から選択された1種以上の物
質と同時に投与することができる。かかる方式で本発明
の化合物と混合して投与することのできる血栓溶解剤と
してはt−PA、ウロキナーゼ(Urokinase)、ストレプ
トキナーゼ (Streptokinase)等が包含でき、血小板活性
抑制剤としてはアスピリン、チクロピジン (Ticlopidi
n) 、クロピドロゲル (Clopidrogel)、7E3単一抗体
等が包含される。
目的とする抗凝血効果及び血栓溶解効果を得ようとする
場合、本発明の一般式(I)の活性化合物は血栓溶解剤
及び血小板活性抑制剤の中から選択された1種以上の物
質と同時に投与することができる。かかる方式で本発明
の化合物と混合して投与することのできる血栓溶解剤と
してはt−PA、ウロキナーゼ(Urokinase)、ストレプ
トキナーゼ (Streptokinase)等が包含でき、血小板活性
抑制剤としてはアスピリン、チクロピジン (Ticlopidi
n) 、クロピドロゲル (Clopidrogel)、7E3単一抗体
等が包含される。
【0063】しかし、血栓治療及び予防を目的に本発明
の化合物を含有する製剤は、前述したもので制限され
ず、血栓治療及び予防に有用な製剤であればいかなるも
のであっても包含できる。
の化合物を含有する製剤は、前述したもので制限され
ず、血栓治療及び予防に有用な製剤であればいかなるも
のであっても包含できる。
【0064】
【実施例・実験例】本発明を下記実施及び実験例によっ
て更に具体的に説明する。しかし、本発明の範囲がこれ
らの実施例によっていかなる意味においても制限される
ものではない。
て更に具体的に説明する。しかし、本発明の範囲がこれ
らの実施例によっていかなる意味においても制限される
ものではない。
【0065】製造例1:シクロペンチル−メチルアミン
の合成 シクロペンタノン10ml(113ミリモル)をメタノ
ール50mlに溶解させた後、ここに水50mlを加え
た。反応混合液にメチルアミン塩酸塩7.6g(113
ミリモル)及びナトリウムボロシアノヒドリド(NaB
H3 CN)7.1g(113ミリモル)を加え、pH6
の条件で加熱還流させながら12時間攪拌した。減圧下
でメタノールを蒸留して0℃に冷却させた後、3N塩酸
を用いてpH2に調整し、ジエチルエーテルで3回洗浄
した。水層を更に0℃に冷却させ、6N水酸化ナトリウ
ム溶液を用いてpH11に調整した。ここにジオキサン
50ml及びt−ブチルオキシカルボニル無水物24.
5g(113ミリモル)を加え、常温で3時間攪拌した
後、溶液を減圧下で総容量が30ml程度になるように
濃縮させた。残留物をエチルアセテートで抽出し0.5
N塩基水溶液及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し
た。濾液を減圧下で濃縮させ得られた白色固体をカラム
クロマトグラフィー(溶出剤はエチルアセテート:ヘキ
サン=7:3(v/v))を用いて精製した。精製後、
得られた固体を4N塩酸−ジオキサン溶液60mlに溶
解させ、室温で30分間攪拌した後に減圧下で溶媒を除
去し、真空乾燥させ表題化合物13.7g(収率:9
0.5%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;3.50(m, 1H),
2.68(s, 3H), 2.10(m, 2H), 1.86-1.50(m, 6H)
の合成 シクロペンタノン10ml(113ミリモル)をメタノ
ール50mlに溶解させた後、ここに水50mlを加え
た。反応混合液にメチルアミン塩酸塩7.6g(113
ミリモル)及びナトリウムボロシアノヒドリド(NaB
H3 CN)7.1g(113ミリモル)を加え、pH6
の条件で加熱還流させながら12時間攪拌した。減圧下
でメタノールを蒸留して0℃に冷却させた後、3N塩酸
を用いてpH2に調整し、ジエチルエーテルで3回洗浄
した。水層を更に0℃に冷却させ、6N水酸化ナトリウ
ム溶液を用いてpH11に調整した。ここにジオキサン
50ml及びt−ブチルオキシカルボニル無水物24.
5g(113ミリモル)を加え、常温で3時間攪拌した
後、溶液を減圧下で総容量が30ml程度になるように
濃縮させた。残留物をエチルアセテートで抽出し0.5
N塩基水溶液及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し
た。濾液を減圧下で濃縮させ得られた白色固体をカラム
クロマトグラフィー(溶出剤はエチルアセテート:ヘキ
サン=7:3(v/v))を用いて精製した。精製後、
得られた固体を4N塩酸−ジオキサン溶液60mlに溶
解させ、室温で30分間攪拌した後に減圧下で溶媒を除
去し、真空乾燥させ表題化合物13.7g(収率:9
0.5%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;3.50(m, 1H),
2.68(s, 3H), 2.10(m, 2H), 1.86-1.50(m, 6H)
【0066】製造例2:(S)−N−シクロペンチル−
N−メチル−3−(4−シアノフェニル)−2−(ブチ
ルオキシカルボニルアミノ)プロピオンアミドの合成 (S)−3−(4−シアノフェニル)−2−(ブチルオ
キシカルボニルアミノ)プロピオン酸0.7g(2.4
1ミリモル)をジメチルホルムアミド(DMF)6ml
に溶解させた後、この溶液に1−(3−ジメチルアミノ
プロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(ED
C)0.7g及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物(HOBT)0.4gを加え、完全に溶解するまで
攪拌した。上記混合液に製造例1で得た化合物0.4g
(2.96ミリモル)及びN−メチルモルホリン1.0
mlを加えた後、反応温度を徐々に常温に昇温させて
3.5時間攪拌した。反応完結後、反応溶液を減圧下で
蒸留して揮発性物質を除去し、残留物をエチルアセテー
トで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液、希塩酸及び
飽和塩水で順次に洗浄した。洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させて濾過及び濃縮させた後、残留物をカラム
クロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン=
7:3(v/v))で精製し、精製された表題化合物
0.65g(収率:73.0%)を得た。1 H NMR(CDCl3 ,ppm)δ;7.61(m, 2H),
7.32(m, 2H), 5.48, 5.01-4.86, 4.12(3m, 3H),2.75,
2.62(2s, 3H), 2.90-1.20(m, 17H) MS(FAB,m/e):372(M+ +1)
N−メチル−3−(4−シアノフェニル)−2−(ブチ
ルオキシカルボニルアミノ)プロピオンアミドの合成 (S)−3−(4−シアノフェニル)−2−(ブチルオ
キシカルボニルアミノ)プロピオン酸0.7g(2.4
1ミリモル)をジメチルホルムアミド(DMF)6ml
に溶解させた後、この溶液に1−(3−ジメチルアミノ
プロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(ED
C)0.7g及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物(HOBT)0.4gを加え、完全に溶解するまで
攪拌した。上記混合液に製造例1で得た化合物0.4g
(2.96ミリモル)及びN−メチルモルホリン1.0
mlを加えた後、反応温度を徐々に常温に昇温させて
3.5時間攪拌した。反応完結後、反応溶液を減圧下で
蒸留して揮発性物質を除去し、残留物をエチルアセテー
トで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液、希塩酸及び
飽和塩水で順次に洗浄した。洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させて濾過及び濃縮させた後、残留物をカラム
クロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン=
7:3(v/v))で精製し、精製された表題化合物
0.65g(収率:73.0%)を得た。1 H NMR(CDCl3 ,ppm)δ;7.61(m, 2H),
7.32(m, 2H), 5.48, 5.01-4.86, 4.12(3m, 3H),2.75,
2.62(2s, 3H), 2.90-1.20(m, 17H) MS(FAB,m/e):372(M+ +1)
【0067】製造例3:(S)−N−シクロペンチル−
N−メチル−3−(4−シアノフェニル)−2−(2−
ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミドの合成 製造例2で得た化合物0.65g(1.75ミリモル)
をジクロロメタン3mlに溶解させ−10℃に冷却させ
た後、ここにトリフルオロ酢酸(TFA)1mlを加え
た。反応混合物を5分間攪拌し、徐々に常温に昇温させ
た後に30分間攪拌し、減圧下で蒸留させ揮発性物質を
除去した。残留物を真空ポンプで乾燥させた後、DMF
6mlを加えて更に0℃に冷却させ、N,N−ジイソプ
ロピルエチルアミン1mlを加えた。反応混合物を常温
に昇温させ5分程度攪拌した後、2−ナフタレンスルホ
ニルクロリド0.47g(2.07ミリモル)を加えて
1時間攪拌することによって反応を完結し、減圧下で蒸
留して揮発性物質を除去した。残留物をエチルアセテー
トで希釈し、飽和炭化水素ナトリウム溶液及び塩水で洗
浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び
濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(エチ
ルアセテート:ヘキサン=1:1(v/v))で精製
し、表題化合物0.65g(収率:80.2%)を得
た。1 H NMR(CDCl3 ,ppm)δ;8.28(m, 1H),
7.87(m, 3H), 7.73(m, 3H), 7.49(m, 2H), 5.92(m, 1
H),4.50, 4.32, 3.76(m, m, m, 2H), 2.95(m, 2H), 2.3
6, 2.22(s, s, 3H),1.60-1.20(m, 6H), 0.98, 0.80, 0.
47(m, m, m, 2H) MS(FAB,m/e):462(M+ +1)
N−メチル−3−(4−シアノフェニル)−2−(2−
ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミドの合成 製造例2で得た化合物0.65g(1.75ミリモル)
をジクロロメタン3mlに溶解させ−10℃に冷却させ
た後、ここにトリフルオロ酢酸(TFA)1mlを加え
た。反応混合物を5分間攪拌し、徐々に常温に昇温させ
た後に30分間攪拌し、減圧下で蒸留させ揮発性物質を
除去した。残留物を真空ポンプで乾燥させた後、DMF
6mlを加えて更に0℃に冷却させ、N,N−ジイソプ
ロピルエチルアミン1mlを加えた。反応混合物を常温
に昇温させ5分程度攪拌した後、2−ナフタレンスルホ
ニルクロリド0.47g(2.07ミリモル)を加えて
1時間攪拌することによって反応を完結し、減圧下で蒸
留して揮発性物質を除去した。残留物をエチルアセテー
トで希釈し、飽和炭化水素ナトリウム溶液及び塩水で洗
浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び
濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(エチ
ルアセテート:ヘキサン=1:1(v/v))で精製
し、表題化合物0.65g(収率:80.2%)を得
た。1 H NMR(CDCl3 ,ppm)δ;8.28(m, 1H),
7.87(m, 3H), 7.73(m, 3H), 7.49(m, 2H), 5.92(m, 1
H),4.50, 4.32, 3.76(m, m, m, 2H), 2.95(m, 2H), 2.3
6, 2.22(s, s, 3H),1.60-1.20(m, 6H), 0.98, 0.80, 0.
47(m, m, m, 2H) MS(FAB,m/e):462(M+ +1)
【0068】実施例1:(S)−N−シクロペンチル−
N−メチル−3−(4−アミドラゾノフェニル)−2−
(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミドの
合成 製造例3で得た化合物0.65g(1.41ミリモル)
をピリジン10mlに溶解させ枝付フラスコに入れた
後、ここにトリエチルアミン0.45mlを加えた。フ
ラスコの片方の枝には硫化水素(H2 S)ガスを溶液内
に徐々に導入させる一方、他方の枝にはガスが流れ出る
ように装置し、約10分間攪拌しつつ硫化水素ガスを溶
液に飽和させると、溶液は無色から緑色に変わり、段々
濃い褐色に変化した。フラスコをゴム栓で塞いで3日間
常温で放置して反応を完結させた。反応溶液を減圧下で
蒸留して揮発性物質を除去し、真空ポンプで乾燥させ
た。得られた黄色固体にアセトン15ml及びヨウ化メ
チル(CH3 I)0.65mlを共に入れて30分間加
熱還流させた。この反応混合物を更に減圧下で蒸留して
揮発性物質を除去し、真空ポンプで乾燥させた後、残留
物を無水メタノール8mlに溶解させて攪拌した。ここ
に80%ヒドラジン水和物(H2 NNH2 ・H2O)
0.12ml(1.98ミリモル)を10分間隔で3回
に分けて加えた。反応完結後に反応溶液を濃縮させ、H
PLCで精製して表題化合物0.63g(収率:73.
0%)を得た。 HPLC条件: 溶出剤 ;メタノール:水(75:25v/v)それぞ
れCF3 COOH0.1%含有 波長 ;215nm 溶離速度;20ml/分 カラム ;Delta PAK C18 100Å(30
×300mm)1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.28(d, 1H),
7.92(m, 3H), 7.70-7.50(m, 5H), 7.35(dd, 2H),4.60,
4.45(t, t, 1H), 4.12, 3.99(m, m, 1H), 3.00, 2.87
(m, m, 2H),2.49, 2.26(s, s, 3H), 1.60-1.00, 0.73-
0.52(m, m, 8H) MS(FAB,m/e):494(M+ +1)
N−メチル−3−(4−アミドラゾノフェニル)−2−
(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミドの
合成 製造例3で得た化合物0.65g(1.41ミリモル)
をピリジン10mlに溶解させ枝付フラスコに入れた
後、ここにトリエチルアミン0.45mlを加えた。フ
ラスコの片方の枝には硫化水素(H2 S)ガスを溶液内
に徐々に導入させる一方、他方の枝にはガスが流れ出る
ように装置し、約10分間攪拌しつつ硫化水素ガスを溶
液に飽和させると、溶液は無色から緑色に変わり、段々
濃い褐色に変化した。フラスコをゴム栓で塞いで3日間
常温で放置して反応を完結させた。反応溶液を減圧下で
蒸留して揮発性物質を除去し、真空ポンプで乾燥させ
た。得られた黄色固体にアセトン15ml及びヨウ化メ
チル(CH3 I)0.65mlを共に入れて30分間加
熱還流させた。この反応混合物を更に減圧下で蒸留して
揮発性物質を除去し、真空ポンプで乾燥させた後、残留
物を無水メタノール8mlに溶解させて攪拌した。ここ
に80%ヒドラジン水和物(H2 NNH2 ・H2O)
0.12ml(1.98ミリモル)を10分間隔で3回
に分けて加えた。反応完結後に反応溶液を濃縮させ、H
PLCで精製して表題化合物0.63g(収率:73.
0%)を得た。 HPLC条件: 溶出剤 ;メタノール:水(75:25v/v)それぞ
れCF3 COOH0.1%含有 波長 ;215nm 溶離速度;20ml/分 カラム ;Delta PAK C18 100Å(30
×300mm)1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.28(d, 1H),
7.92(m, 3H), 7.70-7.50(m, 5H), 7.35(dd, 2H),4.60,
4.45(t, t, 1H), 4.12, 3.99(m, m, 1H), 3.00, 2.87
(m, m, 2H),2.49, 2.26(s, s, 3H), 1.60-1.00, 0.73-
0.52(m, m, 8H) MS(FAB,m/e):494(M+ +1)
【0069】製造例4:ブチル−メチルアミントリフル
オロ酢酸塩の合成 N−ブチルオキシカルボニルブチルアミン140mg
(0.80ミリモル)をDMF3mlに溶解させ、ここ
に水素化ナトリウム(NaH)20mg(1当量)及び
ヨウ化メチル0.10ml(2当量)を加えた後に常温
で30分間攪拌した後、Celite bedを通じて濾過し、減
圧下で濃縮させ溶媒を除去した。残留物をエチルアセテ
ートで希釈した後、希塩酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ濾過した。有機層を減圧下で濃縮
させ、真空ポンプで乾燥させ得られた白色固体をジクロ
ロメタンに溶解させた後、0℃に冷却させトリフルオロ
酢酸(TFA)1mlを加えた。反応溶液を常温で30
分間攪拌した後に減圧下で濃縮させ、真空ポンプで乾燥
させ表題化合物0.16gを定量的に得た。1 H NMR(CDCl3 ,ppm)δ;8.20(s, 2H),
3.52(t, 2H), 3.04(s, 3H), 1.80-1.30(m, 4H), 1.02
(t, 3H)
オロ酢酸塩の合成 N−ブチルオキシカルボニルブチルアミン140mg
(0.80ミリモル)をDMF3mlに溶解させ、ここ
に水素化ナトリウム(NaH)20mg(1当量)及び
ヨウ化メチル0.10ml(2当量)を加えた後に常温
で30分間攪拌した後、Celite bedを通じて濾過し、減
圧下で濃縮させ溶媒を除去した。残留物をエチルアセテ
ートで希釈した後、希塩酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ濾過した。有機層を減圧下で濃縮
させ、真空ポンプで乾燥させ得られた白色固体をジクロ
ロメタンに溶解させた後、0℃に冷却させトリフルオロ
酢酸(TFA)1mlを加えた。反応溶液を常温で30
分間攪拌した後に減圧下で濃縮させ、真空ポンプで乾燥
させ表題化合物0.16gを定量的に得た。1 H NMR(CDCl3 ,ppm)δ;8.20(s, 2H),
3.52(t, 2H), 3.04(s, 3H), 1.80-1.30(m, 4H), 1.02
(t, 3H)
【0070】実施例2:(S)−N−ブチル−N−メチ
ル−3−(4−アミドラゾノフェニル)−2−(2−ナ
フチルスルホニルアミノ)プロピオンアミドの合成 製造例4で得られた化合物を製造例2及び3と同様の方
法で反応させ、中間体(S)−N−ブチル−N−メチル
−3−(4−シアノフェニル)−2−(2−ナフチルス
ルホニルアミノ)プロピオンアミドを0.23g得た。
この中間体化合物を出発物質として実施例1と同様の方
法で反応させ、精製された表題化合物0.1g(収率:
40.0%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.30(d, 1H),
7.98(m, 3H), 7.81-7.30(m, 7H), 4.50(m, 1H),3.25-2.
55(m, 4H), 2.78, 2.45(2s, 3H), 1.40-0.50(m, 7H) MS(FAB,m/e):482(M+ +1)
ル−3−(4−アミドラゾノフェニル)−2−(2−ナ
フチルスルホニルアミノ)プロピオンアミドの合成 製造例4で得られた化合物を製造例2及び3と同様の方
法で反応させ、中間体(S)−N−ブチル−N−メチル
−3−(4−シアノフェニル)−2−(2−ナフチルス
ルホニルアミノ)プロピオンアミドを0.23g得た。
この中間体化合物を出発物質として実施例1と同様の方
法で反応させ、精製された表題化合物0.1g(収率:
40.0%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.30(d, 1H),
7.98(m, 3H), 7.81-7.30(m, 7H), 4.50(m, 1H),3.25-2.
55(m, 4H), 2.78, 2.45(2s, 3H), 1.40-0.50(m, 7H) MS(FAB,m/e):482(M+ +1)
【0071】実施例3:(S)−N−シクロペンチル−
N−プロピル−3−(4−アミドラゾノフェニル)−2
−(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミド
の合成 製造例1でメチルアミンの代わりにプロピルアミンを使
用する以外には、製造例1と同様の方法によってシクロ
ペンチル−プロピルアミン塩酸塩を得た後、この化合物
を製造例2及び3と同様の方法で反応させ、中間体
(S)−N−シクロペンチル−N−プロピル−3−(4
−シアノフェニル)−2−(2−ナフチルスルホニルア
ミノ)プロピオンアミド0.15gを得た。この中間体
化合物を出発物質として実施例1と同様の方法で反応さ
せ、精製された表題化合物0.089g(収率:55.
1%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.35-7.35(m,
11H), 4.62-4.32(m, m, 1H), 3.90, 3.70(m, m, 1H),3.
10-2.50(m, 4H), 1.70-0.50(m, 13H) MS(FAB,m/e):522(M+ +1)
N−プロピル−3−(4−アミドラゾノフェニル)−2
−(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミド
の合成 製造例1でメチルアミンの代わりにプロピルアミンを使
用する以外には、製造例1と同様の方法によってシクロ
ペンチル−プロピルアミン塩酸塩を得た後、この化合物
を製造例2及び3と同様の方法で反応させ、中間体
(S)−N−シクロペンチル−N−プロピル−3−(4
−シアノフェニル)−2−(2−ナフチルスルホニルア
ミノ)プロピオンアミド0.15gを得た。この中間体
化合物を出発物質として実施例1と同様の方法で反応さ
せ、精製された表題化合物0.089g(収率:55.
1%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.35-7.35(m,
11H), 4.62-4.32(m, m, 1H), 3.90, 3.70(m, m, 1H),3.
10-2.50(m, 4H), 1.70-0.50(m, 13H) MS(FAB,m/e):522(M+ +1)
【0072】実施例4:(S)−N−シクロペンチル−
N−(2−ベンジルオキシエチル)−3−(4−アミド
ラゾノフェニル)−2−(2−ナフチルスルホニルアミ
ノ)プロピオンアミドの合成 製造例1でメチルアミンの代わりに2−ベンジルオキシ
エチルアミンを使用する以外には、製造例1と同様の方
法によってシクロペンチル−(2−ベンジルオキシエチ
ル)アミン塩酸塩を得た後、この化合物を製造例2及び
3と同様の方法で反応させ、中間体(S)−N−シクロ
ペンチル−N−(2−ベンジルオキシエチル)−3−
(4−シアノフェニル)−2−(2−ナフチルスルホニ
ルアミノ)プロピオンアミド0.15gを得た。この中
間体化合物を出発物質として実施例1と同様の方法で反
応させ、精製された表題化合物0.15g(収率:9
3.8%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.30-7.15(m,
16H), 4.64(m, 1H), 4.48, 4.39(s, s, 1H),4.14, 4.0
0, 3.75, 3.45(m, m, m, m, 3H), 3.10-2.70(m, 5H),1.
62-1.00(m, 8H) MS(FAB,m/e):614(M+ +1)
N−(2−ベンジルオキシエチル)−3−(4−アミド
ラゾノフェニル)−2−(2−ナフチルスルホニルアミ
ノ)プロピオンアミドの合成 製造例1でメチルアミンの代わりに2−ベンジルオキシ
エチルアミンを使用する以外には、製造例1と同様の方
法によってシクロペンチル−(2−ベンジルオキシエチ
ル)アミン塩酸塩を得た後、この化合物を製造例2及び
3と同様の方法で反応させ、中間体(S)−N−シクロ
ペンチル−N−(2−ベンジルオキシエチル)−3−
(4−シアノフェニル)−2−(2−ナフチルスルホニ
ルアミノ)プロピオンアミド0.15gを得た。この中
間体化合物を出発物質として実施例1と同様の方法で反
応させ、精製された表題化合物0.15g(収率:9
3.8%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.30-7.15(m,
16H), 4.64(m, 1H), 4.48, 4.39(s, s, 1H),4.14, 4.0
0, 3.75, 3.45(m, m, m, m, 3H), 3.10-2.70(m, 5H),1.
62-1.00(m, 8H) MS(FAB,m/e):614(M+ +1)
【0073】実施例5:(S)−N−シクロペンチル−
N−ブチル−3−(4−アミドラゾノフェニル)−2−
(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミドの
合成 製造例1でメチルアミンの代わりにブチルアミンを使用
する以外には、製造例1と同様の方法でブチル−シクロ
ペンチルアミン塩酸塩を得た後、この化合物を製造例2
及び3と同様の方法で反応させ、中間体(S)−N−シ
クロペンチル−N−ブチル−3−(4−シアノフェニ
ル)−2−(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオ
ンアミド0.28gを得た。この中間体化合物を出発物
質として実施例1と同様の方法で反応させ、精製された
表題化合物0.18g(収率:60%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.32(d, 1H),
7.96(m, 3H), 7.78-7.55(m, 5H), 7.42(dd, 2H),4.62,
4.30(m, m, 1H), 4.02, 3.90(m, m, 1H),3.10-2.75, 2.
55(m, m, 4H), 1.65-0.80(m, 12H), 0.65(t, 3H) MS(FAB,m/e):536(M+ +1)
N−ブチル−3−(4−アミドラゾノフェニル)−2−
(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミドの
合成 製造例1でメチルアミンの代わりにブチルアミンを使用
する以外には、製造例1と同様の方法でブチル−シクロ
ペンチルアミン塩酸塩を得た後、この化合物を製造例2
及び3と同様の方法で反応させ、中間体(S)−N−シ
クロペンチル−N−ブチル−3−(4−シアノフェニ
ル)−2−(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオ
ンアミド0.28gを得た。この中間体化合物を出発物
質として実施例1と同様の方法で反応させ、精製された
表題化合物0.18g(収率:60%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.32(d, 1H),
7.96(m, 3H), 7.78-7.55(m, 5H), 7.42(dd, 2H),4.62,
4.30(m, m, 1H), 4.02, 3.90(m, m, 1H),3.10-2.75, 2.
55(m, m, 4H), 1.65-0.80(m, 12H), 0.65(t, 3H) MS(FAB,m/e):536(M+ +1)
【0074】実施例6:(S)−N−シクロペンチル−
N−エチル−3−(4−アミドラゾノフェニル)−2−
(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミドの
合成 製造例1でメチルアミンの代わりにエチルアミンを使用
する以外には、製造例1と同様の方法でシクロペンチル
−エチルアミン塩酸塩を得た後、この化合物を製造例2
及び3と同様の方法で反応させ、中間体(S)−N−シ
クロペンチル−N−エチル−3−(4−シアノフェニ
ル)−2−(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオ
ンアミド0.21gを得た。この中間体化合物を出発物
質として実施例1と同様の方法で反応させ、精製された
表題化合物0.11g(収率:50.0%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.32(d, 1H),
7.97(m, 3H), 7.75-7.55(m, 5H), 7.42(m, 2H),4.60,
4.38(m, m, 1H), 3.98, 3.87(m, m, 1H),3.20-2.70(m,
4H), 1.65-1.00(m, 8H), 0.95, 0.58(t, t, 3H) MS(FAB,m/e):508(M+ +1)
N−エチル−3−(4−アミドラゾノフェニル)−2−
(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミドの
合成 製造例1でメチルアミンの代わりにエチルアミンを使用
する以外には、製造例1と同様の方法でシクロペンチル
−エチルアミン塩酸塩を得た後、この化合物を製造例2
及び3と同様の方法で反応させ、中間体(S)−N−シ
クロペンチル−N−エチル−3−(4−シアノフェニ
ル)−2−(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオ
ンアミド0.21gを得た。この中間体化合物を出発物
質として実施例1と同様の方法で反応させ、精製された
表題化合物0.11g(収率:50.0%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.32(d, 1H),
7.97(m, 3H), 7.75-7.55(m, 5H), 7.42(m, 2H),4.60,
4.38(m, m, 1H), 3.98, 3.87(m, m, 1H),3.20-2.70(m,
4H), 1.65-1.00(m, 8H), 0.95, 0.58(t, t, 3H) MS(FAB,m/e):508(M+ +1)
【0075】実施例7:(S)−N−シクロペンチル−
N−メチル−3−〔4−(メチルアミジノ)フェニル〕
−2−(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンア
ミドの合成 製造例3で得られた中間体を出発物質として実施例1と
同様の方法で反応を行うが、ヒドラジンの代わりにメチ
ルアミンを1時間間隔で3回に分けて加え、精製された
表題化合物0.064g(収率:8%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.30-7.20(m,
11H), 4.50(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.00(s, 3H),2.96
(m, 1H), 2.84(m, 1H), 2.49-2.00(2s, 3H), 1.60-0.50
(m, 8H) MS(FAB,m/e):493(M+ +1)
N−メチル−3−〔4−(メチルアミジノ)フェニル〕
−2−(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンア
ミドの合成 製造例3で得られた中間体を出発物質として実施例1と
同様の方法で反応を行うが、ヒドラジンの代わりにメチ
ルアミンを1時間間隔で3回に分けて加え、精製された
表題化合物0.064g(収率:8%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.30-7.20(m,
11H), 4.50(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.00(s, 3H),2.96
(m, 1H), 2.84(m, 1H), 2.49-2.00(2s, 3H), 1.60-0.50
(m, 8H) MS(FAB,m/e):493(M+ +1)
【0076】実施例8:(S)−N−シクロペンチル−
N−メチル−3−〔4−(1,1−ジメチルアミジノ)
フェニル〕−2−(2−ナフチルスルホニルアミノ)プ
ロピオンアミドの合成 製造例3で得られた中間体を出発物質として実施例1と
同様の方法で反応を行うが、ヒドラジンの代わりにジメ
チルアミンを1時間間隔で3回に分けて加え、精製され
た表題化合物0.18g(収率:22%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.30-7.20(m,
11H), 4.60(m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.31(s, 3H),3.09
(s, 3H), 3.06(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.54, 2.29(2s,
3H),1.60-0.60(m, 8H) MS(FAB,m/e):507(M+ +1)
N−メチル−3−〔4−(1,1−ジメチルアミジノ)
フェニル〕−2−(2−ナフチルスルホニルアミノ)プ
ロピオンアミドの合成 製造例3で得られた中間体を出発物質として実施例1と
同様の方法で反応を行うが、ヒドラジンの代わりにジメ
チルアミンを1時間間隔で3回に分けて加え、精製され
た表題化合物0.18g(収率:22%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.30-7.20(m,
11H), 4.60(m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.31(s, 3H),3.09
(s, 3H), 3.06(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.54, 2.29(2s,
3H),1.60-0.60(m, 8H) MS(FAB,m/e):507(M+ +1)
【0077】実施例9:(S)−N−シクロペンチル−
N−メチル−3−(4−アミドラゾノフェニル)−2−
(4−メトキシ−2,3,6−トリメチルベンゼンスル
ホニルアミノ)プロピオンアミドの合成 製造例2で得られた化合物を、製造例3で2−ナフタレ
ンスルホニルクロリドの代わりに4−メトキシ−2,
3,6−トリメチルベンゼンスルホニルクロリドを使用
する以外には製造例3と同様の方法で反応させ、中間体
(S)−N−シクロペンチル−N−メチル−3−(4−
シアノフェニル)−2−(4−メトキシ−2,3,6−
トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピオンアミ
ドを0.27g得た。この中間体化合物を出発物質とし
て実施例1と同様の方法で反応を実施し、精製された表
題化合物0.16g(収率:57.1%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;7.62(d, 2H),
7.40(dd, 2H), 6.70(d, 1H), 4.35, 3.90(m, m, 2H),3.
83(d, 3H), 3.00(m, 2H), 2.50(m, 9H), 2.1(s, 3H),
1.75-0.90(m, 8H) MS(FAB,m/e):516(M+ +1)
N−メチル−3−(4−アミドラゾノフェニル)−2−
(4−メトキシ−2,3,6−トリメチルベンゼンスル
ホニルアミノ)プロピオンアミドの合成 製造例2で得られた化合物を、製造例3で2−ナフタレ
ンスルホニルクロリドの代わりに4−メトキシ−2,
3,6−トリメチルベンゼンスルホニルクロリドを使用
する以外には製造例3と同様の方法で反応させ、中間体
(S)−N−シクロペンチル−N−メチル−3−(4−
シアノフェニル)−2−(4−メトキシ−2,3,6−
トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピオンアミ
ドを0.27g得た。この中間体化合物を出発物質とし
て実施例1と同様の方法で反応を実施し、精製された表
題化合物0.16g(収率:57.1%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;7.62(d, 2H),
7.40(dd, 2H), 6.70(d, 1H), 4.35, 3.90(m, m, 2H),3.
83(d, 3H), 3.00(m, 2H), 2.50(m, 9H), 2.1(s, 3H),
1.75-0.90(m, 8H) MS(FAB,m/e):516(M+ +1)
【0078】製造例5:シクロペンチル−ヒドロキシル
アミンの合成 ヒドロキシルアミン塩酸塩(H2 NOH・HCl)5.
0g(71.95ミリモル)を水14mlに溶解させた
後、ここにメタノール30ml及びシクロペンタノン
5.1ml(57.66ミリモル)を加えて攪拌した。
反応混合物を0℃に冷却させた後、6N水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えてpH8に調整し、ここにナトリウムシ
アノボロヒドリド(NaBH3 CN)1.9g(30.
24ミリモル)を加えた。反応混合物を常温に昇温させ
攪拌した後、6N HCl 20ml及びメタノール3
0mlの混合溶液を、反応が進行されるに従って少しず
つ加えてpH4を維持させた。5時間経過後に反応混合
物をpH7に調整し、減圧下で蒸留してメタノールを除
去した。残留反応溶液を0℃に冷却させて更にpH11
に調整した後、塩化ナトリウムで飽和させた後にクロロ
ホルムで4回抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウム
で乾燥させて濾過及び濃縮させ、表題化合物3.4g
(収率:58.3%)を得た。1 H NMR(CDCl3 ,ppm)δ;7.20-5.00(bs,
1H), 3.56(m, 1H), 1.90-1.45(m, 9H)
アミンの合成 ヒドロキシルアミン塩酸塩(H2 NOH・HCl)5.
0g(71.95ミリモル)を水14mlに溶解させた
後、ここにメタノール30ml及びシクロペンタノン
5.1ml(57.66ミリモル)を加えて攪拌した。
反応混合物を0℃に冷却させた後、6N水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えてpH8に調整し、ここにナトリウムシ
アノボロヒドリド(NaBH3 CN)1.9g(30.
24ミリモル)を加えた。反応混合物を常温に昇温させ
攪拌した後、6N HCl 20ml及びメタノール3
0mlの混合溶液を、反応が進行されるに従って少しず
つ加えてpH4を維持させた。5時間経過後に反応混合
物をpH7に調整し、減圧下で蒸留してメタノールを除
去した。残留反応溶液を0℃に冷却させて更にpH11
に調整した後、塩化ナトリウムで飽和させた後にクロロ
ホルムで4回抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウム
で乾燥させて濾過及び濃縮させ、表題化合物3.4g
(収率:58.3%)を得た。1 H NMR(CDCl3 ,ppm)δ;7.20-5.00(bs,
1H), 3.56(m, 1H), 1.90-1.45(m, 9H)
【0079】実施例10:(S)−N−シクロペンチル
−N−ヒドロキシ−3−(4−アミドラゾノフェニル)
−2−(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンア
ミドの合成 製造例5で得られた化合物を製造例2及び3と同様の方
法で反応させ、中間体(S)−N−シクロペンチル−N
−ヒドロキシ−3−(4−シアノフェニル)−2−(2
−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミド0.1
gを得た。この中間体化合物を出発物質として実施例1
と同様の方法で反応させ、精製された表題化合物0.0
7g(収率:63.6%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.25-7.30(m,
11H), 4.75(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.10, 2.75(m, m, 2
H),1.70-1.00(m, 8H) MS(FAB,m/e):496(M+ +1)
−N−ヒドロキシ−3−(4−アミドラゾノフェニル)
−2−(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンア
ミドの合成 製造例5で得られた化合物を製造例2及び3と同様の方
法で反応させ、中間体(S)−N−シクロペンチル−N
−ヒドロキシ−3−(4−シアノフェニル)−2−(2
−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミド0.1
gを得た。この中間体化合物を出発物質として実施例1
と同様の方法で反応させ、精製された表題化合物0.0
7g(収率:63.6%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.25-7.30(m,
11H), 4.75(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.10, 2.75(m, m, 2
H),1.70-1.00(m, 8H) MS(FAB,m/e):496(M+ +1)
【0080】実施例11:(S)−N−シクロペンチル
−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(4−アミドラ
ゾノフェニル)−2−(2−ナフチルスルホニルアミ
ノ)プロピオンアミドの合成 製造例4で得られた化合物0.15g(0.24ミリモ
ル)をメタノール10mlに溶解させた後、水酸化パラ
ジウム0.02gを加えて水素風船をぶら下げた。2日
間攪拌した後に反応混合物を Celite bed を通じて濾過
し濾液を濃縮させ、残留物をHPLCで精製して表題化
合物0.08g(収率:63.7%)を得た。この時、
HPLC条件は実施例1と同様である。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;7.80-7.00(m,
11H), 4.47(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.60(m, 2H),3.10-
2.70(m, 4H), 1.70-1.10(m, 8H) MS(FAB,m/e):524(M+ +1)
−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(4−アミドラ
ゾノフェニル)−2−(2−ナフチルスルホニルアミ
ノ)プロピオンアミドの合成 製造例4で得られた化合物0.15g(0.24ミリモ
ル)をメタノール10mlに溶解させた後、水酸化パラ
ジウム0.02gを加えて水素風船をぶら下げた。2日
間攪拌した後に反応混合物を Celite bed を通じて濾過
し濾液を濃縮させ、残留物をHPLCで精製して表題化
合物0.08g(収率:63.7%)を得た。この時、
HPLC条件は実施例1と同様である。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;7.80-7.00(m,
11H), 4.47(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.60(m, 2H),3.10-
2.70(m, 4H), 1.70-1.10(m, 8H) MS(FAB,m/e):524(M+ +1)
【0081】実施例12:(S)−N−シクロペンチル
−N−メチル−3−〔4−(1−メチルアミジノ)フェ
ニル〕−2−(4−メトキシ−2,3,6−トリメチル
ベンゼンスルホニルアミノ)プロピオンアミドの合成 ヒドラジンの代わりにメチルアミンを1時間間隔で3回
に分けて加える以外には、実施例9と同様の方法で反応
を行って、精製された表題化合物0.08g(収率:2
8.3%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;7.65(d, 2H),
7.40(dd, 2H), 6.70(d, 1H), 4.40, 3.90(m, m, 2H),3.
85(d, 3H), 3.20-2.90(m, 5H), 2.55(m, 9H), 2.10(s,
3H),1.75-0.90(m, 8H) MS(FAB,m/e):515(M+ +1)
−N−メチル−3−〔4−(1−メチルアミジノ)フェ
ニル〕−2−(4−メトキシ−2,3,6−トリメチル
ベンゼンスルホニルアミノ)プロピオンアミドの合成 ヒドラジンの代わりにメチルアミンを1時間間隔で3回
に分けて加える以外には、実施例9と同様の方法で反応
を行って、精製された表題化合物0.08g(収率:2
8.3%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;7.65(d, 2H),
7.40(dd, 2H), 6.70(d, 1H), 4.40, 3.90(m, m, 2H),3.
85(d, 3H), 3.20-2.90(m, 5H), 2.55(m, 9H), 2.10(s,
3H),1.75-0.90(m, 8H) MS(FAB,m/e):515(M+ +1)
【0082】実施例13:(S)−N,N−ジメチル−
3−(4−アミドラゾノフェニル)−2−(2−ナフチ
ルスルホニルアミノ)プロピオンアミドの合成 ジメチルアミンを使用する以外には、製造例2及び3と
同様の方法で反応を行って、中間体(S)−N,N−ジ
メチル−3−(4−シアノフェニル)−2−(2−ナフ
チルスルホニルアミノ)プロピオンアミド0.11gを
得た。この中間体化合物を出発物質として実施例1と同
様の方法で反応させ、精製された表題化合物0.080
g(収率:53%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.30-7.20(m,
11H), 4.41(m, 1H), 2.95-2.70(m, 2H), 2.62(s, 3H),
2.19(s, 3H) MS(FAB,m/e):440(M+ +1)
3−(4−アミドラゾノフェニル)−2−(2−ナフチ
ルスルホニルアミノ)プロピオンアミドの合成 ジメチルアミンを使用する以外には、製造例2及び3と
同様の方法で反応を行って、中間体(S)−N,N−ジ
メチル−3−(4−シアノフェニル)−2−(2−ナフ
チルスルホニルアミノ)プロピオンアミド0.11gを
得た。この中間体化合物を出発物質として実施例1と同
様の方法で反応させ、精製された表題化合物0.080
g(収率:53%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.30-7.20(m,
11H), 4.41(m, 1H), 2.95-2.70(m, 2H), 2.62(s, 3H),
2.19(s, 3H) MS(FAB,m/e):440(M+ +1)
【0083】実施例14:(S)−N,N−ジメチル−
3−〔4−(メチルアミジノ)フェニル〕−2−(2−
ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミドの合成 実施例1でヒドラジンの代わりにメチルアミンを1時間
間隔で3回に分けて加える以外には、実施例13と同様
の方法で反応を行って、精製された表題化合物0.10
g(収率:48%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.40-7.30(m,
11H), 4.54(m, 1H), 3.07(s, 3H), 3.05-2.80(m, 2H),
2.75(s, 3H), 2.31(s, 3H) MS(FAB,m/e):439(M+ +1)
3−〔4−(メチルアミジノ)フェニル〕−2−(2−
ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミドの合成 実施例1でヒドラジンの代わりにメチルアミンを1時間
間隔で3回に分けて加える以外には、実施例13と同様
の方法で反応を行って、精製された表題化合物0.10
g(収率:48%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.40-7.30(m,
11H), 4.54(m, 1H), 3.07(s, 3H), 3.05-2.80(m, 2H),
2.75(s, 3H), 2.31(s, 3H) MS(FAB,m/e):439(M+ +1)
【0084】実施例15:(S)−N−シクロヘキシル
−N−メチル−3−(4−アミドラゾノフェニル)−2
−(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミド
の合成 シクロペンタノンの代わりにシクロヘキサノンを使用す
る以外には、製造例1と同様の方法でシクロヘキシル−
メチルアミン塩酸塩を得て、この化合物を製造例2及び
3と同様の方法で反応させ、中間体(S)−N−シクロ
ヘキシル−N−メチル−3−(4−シアノフェニル)−
2−(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミ
ド0.21gを得た。この中間体化合物を出発物質とし
て実施例1と同様の方法で反応させ、精製された表題化
合物0.17g(収率:73.9%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.32(d, 1H),
7.95(m, 3H), 7.75-7.53(m, 5H), 7.40(dd, 2H),4.50,
4.21, 3.62(m, m, m, 2H), 3.05(m, 1H), 2.90(m, 1H),
2.55, 2.40(s, s, 3H), 1.80-0.62(m, 10H) MS(FAB,m/e):508(M+ +1)
−N−メチル−3−(4−アミドラゾノフェニル)−2
−(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミド
の合成 シクロペンタノンの代わりにシクロヘキサノンを使用す
る以外には、製造例1と同様の方法でシクロヘキシル−
メチルアミン塩酸塩を得て、この化合物を製造例2及び
3と同様の方法で反応させ、中間体(S)−N−シクロ
ヘキシル−N−メチル−3−(4−シアノフェニル)−
2−(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミ
ド0.21gを得た。この中間体化合物を出発物質とし
て実施例1と同様の方法で反応させ、精製された表題化
合物0.17g(収率:73.9%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.32(d, 1H),
7.95(m, 3H), 7.75-7.53(m, 5H), 7.40(dd, 2H),4.50,
4.21, 3.62(m, m, m, 2H), 3.05(m, 1H), 2.90(m, 1H),
2.55, 2.40(s, s, 3H), 1.80-0.62(m, 10H) MS(FAB,m/e):508(M+ +1)
【0085】実施例16:(S)−N−シクロプロピル
−N−メチル−3−(4−アミドラゾノフェニル)−2
−(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミド
の合成 シクロペンタノンの代わりにシクロプロパノンを使用す
る以外には、製造例1と同様の方法でシクロプロピル−
メチルアミン塩酸塩を得て、この化合物を製造例2及び
3と同様の方法で反応させ、中間体(S)−N−シクロ
プロピル−N−メチル−3−(4−シアノフェニル)−
2−(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミ
ド0.21gを得た。この中間体化合物を出発物質とし
て実施例1と同様の方法で反応させ、精製された表題化
合物0.06g(収率:12%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.30-7.20(m,
11H), 2.95(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.40(s, 3H),0.90-
0.40(m, 4H) MS(FAB,m/e):466(M+ +1)
−N−メチル−3−(4−アミドラゾノフェニル)−2
−(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミド
の合成 シクロペンタノンの代わりにシクロプロパノンを使用す
る以外には、製造例1と同様の方法でシクロプロピル−
メチルアミン塩酸塩を得て、この化合物を製造例2及び
3と同様の方法で反応させ、中間体(S)−N−シクロ
プロピル−N−メチル−3−(4−シアノフェニル)−
2−(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミ
ド0.21gを得た。この中間体化合物を出発物質とし
て実施例1と同様の方法で反応させ、精製された表題化
合物0.06g(収率:12%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.30-7.20(m,
11H), 2.95(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.40(s, 3H),0.90-
0.40(m, 4H) MS(FAB,m/e):466(M+ +1)
【0086】製造例6:(S)−3−(4−シアノフェ
ニル)−N−シクロペンチル−N−メチル−2−(2−
ナフタレン−1−イル−アセチルアミノ)プロピオンア
ミドの合成 製造例2で得られた化合物0.51g(1.34ミリモ
ル)をジクロロメタン3mlに溶解させ−10℃に冷却
させた後、ここにトリフルオロ酢酸(TFA)3mlを
加えた。反応混合物を5分間攪拌し、徐々に常温に昇温
させた後に30分間攪拌し、減圧下で蒸留して揮発性物
質を除去した。残留物を真空ポンプで乾燥させた後DM
F10mlを加えて更に−10℃に冷却させ、1−(3
−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩(EDC)0.4g及び1−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物(HOBT)0.2gを加えて完全
に溶解されるまで攪拌した。この溶液に1−ナフタレン
酢酸0.26g(1.4ミリモル)及びN,N−ジイソ
プロピルエチルアミン1.2mlを加えた。反応混合物
を徐々に常温に昇温させ3時間攪拌した。反応完結後、
反応溶液を減圧下で蒸留して揮発性物質を除去した。残
留物をエチルアセテートで希釈して飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液、希塩酸及び塩水で順次に洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ濾過し、濃縮させた。残留物をカ
ラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=
1:99(v/v))で精製し、表題化合物0.42g
(収率:68%)を得た。1 H NMR(CDCl3 ,ppm)δ;8.0-6.8(m, 11
H), 6.5(m, 1H), 5.3-5.1(m, 1H), 4.8-4.2(m, 1H),4.1
-3.8(m, 2H), 3.0-2.6(m, 5H), 1.8-1.3(m, 8H)
ニル)−N−シクロペンチル−N−メチル−2−(2−
ナフタレン−1−イル−アセチルアミノ)プロピオンア
ミドの合成 製造例2で得られた化合物0.51g(1.34ミリモ
ル)をジクロロメタン3mlに溶解させ−10℃に冷却
させた後、ここにトリフルオロ酢酸(TFA)3mlを
加えた。反応混合物を5分間攪拌し、徐々に常温に昇温
させた後に30分間攪拌し、減圧下で蒸留して揮発性物
質を除去した。残留物を真空ポンプで乾燥させた後DM
F10mlを加えて更に−10℃に冷却させ、1−(3
−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩(EDC)0.4g及び1−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物(HOBT)0.2gを加えて完全
に溶解されるまで攪拌した。この溶液に1−ナフタレン
酢酸0.26g(1.4ミリモル)及びN,N−ジイソ
プロピルエチルアミン1.2mlを加えた。反応混合物
を徐々に常温に昇温させ3時間攪拌した。反応完結後、
反応溶液を減圧下で蒸留して揮発性物質を除去した。残
留物をエチルアセテートで希釈して飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液、希塩酸及び塩水で順次に洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ濾過し、濃縮させた。残留物をカ
ラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=
1:99(v/v))で精製し、表題化合物0.42g
(収率:68%)を得た。1 H NMR(CDCl3 ,ppm)δ;8.0-6.8(m, 11
H), 6.5(m, 1H), 5.3-5.1(m, 1H), 4.8-4.2(m, 1H),4.1
-3.8(m, 2H), 3.0-2.6(m, 5H), 1.8-1.3(m, 8H)
【0087】実施例17:(S)−3−〔4−(アミド
ラゾノ)フェニル〕−N−シクロペンチル−N−メチル
−2−(2−ナフタレン−1−イル−アセチルアミノ)
プロピオンアミドの合成 製造例6で得た化合物0.21g(0.48ミリモル)
をピリジン3mlに溶解させ枝付フラスコに入れた後、
ここにトリエチルアミン0.2mlを加えた。反応フラ
スコの片方の枝には硫化水素(H2 S)ガスを溶液内に
徐々に導入させる一方、他方の枝にはガスが流れ出るよ
うに装置し、約10分間攪拌しながら硫化水素ガスを溶
液に飽和させると、溶液は無色から緑色に変わり、段々
濃い褐色に変化した。フラスコをゴム栓で塞いで3日間
常温で放置して反応を完結させた後、減圧下で蒸留して
揮発性物質を除去し、真空ポンプで乾燥させた。得られ
た黄色固体にアセトン10ml及びヨウ化メチル(CH
3 I)0.3mlを共に加えて30分間加熱下で還流さ
せた。これを更に減圧下で蒸留して揮発性物質を除去
し、真空ポンプで乾燥させた後に残留物を無水メタノー
ル5mlに溶解させ攪拌した。ここに80%ヒドラジン
水和物(H2 NNH2 ・H2 O)0.04ml(0.7
2ミリモル)を10分間隔で3回に分けて加えた。反応
完結後、反応溶液を濃縮させHPLCで精製し、表題化
合物0.16g(収率:70%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.0-7.3(m, 11
H), 5.3-5.1(m, 1H), 4.8-4.2(m, 1H), 3.9(s, 2H),3.2
-2.9(m, 2H), 2.78, 2.72(2s, 3H), 1.8-1.3(m, 8H) MS(FAB,m/e):472(M+ +1)
ラゾノ)フェニル〕−N−シクロペンチル−N−メチル
−2−(2−ナフタレン−1−イル−アセチルアミノ)
プロピオンアミドの合成 製造例6で得た化合物0.21g(0.48ミリモル)
をピリジン3mlに溶解させ枝付フラスコに入れた後、
ここにトリエチルアミン0.2mlを加えた。反応フラ
スコの片方の枝には硫化水素(H2 S)ガスを溶液内に
徐々に導入させる一方、他方の枝にはガスが流れ出るよ
うに装置し、約10分間攪拌しながら硫化水素ガスを溶
液に飽和させると、溶液は無色から緑色に変わり、段々
濃い褐色に変化した。フラスコをゴム栓で塞いで3日間
常温で放置して反応を完結させた後、減圧下で蒸留して
揮発性物質を除去し、真空ポンプで乾燥させた。得られ
た黄色固体にアセトン10ml及びヨウ化メチル(CH
3 I)0.3mlを共に加えて30分間加熱下で還流さ
せた。これを更に減圧下で蒸留して揮発性物質を除去
し、真空ポンプで乾燥させた後に残留物を無水メタノー
ル5mlに溶解させ攪拌した。ここに80%ヒドラジン
水和物(H2 NNH2 ・H2 O)0.04ml(0.7
2ミリモル)を10分間隔で3回に分けて加えた。反応
完結後、反応溶液を濃縮させHPLCで精製し、表題化
合物0.16g(収率:70%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.0-7.3(m, 11
H), 5.3-5.1(m, 1H), 4.8-4.2(m, 1H), 3.9(s, 2H),3.2
-2.9(m, 2H), 2.78, 2.72(2s, 3H), 1.8-1.3(m, 8H) MS(FAB,m/e):472(M+ +1)
【0088】実施例18:(S)−3−〔4−(アミド
ラゾノ)−フェニル〕−N−シクロペンチル−N−メチ
ル−2−(5−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−スル
ホニルアミノ)−プロピオンアミドの合成 2−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに5−
(N,N−ジメチルアミノ)−1−ナフタレンスルホニ
ルクロリドを使用する以外には製造例3と同様の方法で
反応させ、中間体(S)−3−(4−シアノフェニル)
−N−シクロペンチル−N−メチル−2−(5−ジメチ
ルアミノ−ナフタレン−1−スルホニルアミノ)−プロ
ピオンアミド0.55g(1.09ミリモル)を得た。
この化合物を実施例1と同様の方法で反応させ、精製さ
れた表題化合物0.35g(収率:60%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.6-7.3(m, 10
H), 4.6-3.9(m, 2H), 3.11(s, 3H), 3.0(s, 3H),3.05-
2.8(m, 2H), 2.5, 2.4(2s, 3H), 1.7-0.9(m, 10H) MS(FAB,m/e):537(M+ +1)
ラゾノ)−フェニル〕−N−シクロペンチル−N−メチ
ル−2−(5−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−スル
ホニルアミノ)−プロピオンアミドの合成 2−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに5−
(N,N−ジメチルアミノ)−1−ナフタレンスルホニ
ルクロリドを使用する以外には製造例3と同様の方法で
反応させ、中間体(S)−3−(4−シアノフェニル)
−N−シクロペンチル−N−メチル−2−(5−ジメチ
ルアミノ−ナフタレン−1−スルホニルアミノ)−プロ
ピオンアミド0.55g(1.09ミリモル)を得た。
この化合物を実施例1と同様の方法で反応させ、精製さ
れた表題化合物0.35g(収率:60%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.6-7.3(m, 10
H), 4.6-3.9(m, 2H), 3.11(s, 3H), 3.0(s, 3H),3.05-
2.8(m, 2H), 2.5, 2.4(2s, 3H), 1.7-0.9(m, 10H) MS(FAB,m/e):537(M+ +1)
【0089】実施例19:(S)−3−〔4−(アミド
ラゾノ)−フェニル〕−N−シクロペンチル−N−メチ
ル−2−(5−メトキシ−ナフタレン−1−スルホニル
アミノ)−プロピオンアミドの合成 2−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに5−メト
キシ−1−ナフタレンスルホニルクロリドを使用する以
外には製造例3と同様の方法で反応させ、中間体(S)
−3−(4−シアノフェニル)−N−シクロペンチル−
N−メチル−2−(5−メトキシ−ナフタレン−1−ス
ルホニルアミノ)−プロピオンアミド0.18g(0.
37ミリモル)を得た。この化合物を実施例1と同様の
方法で反応させ、精製された表題化合物0.12g(収
率:65%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.5-7.0(m, 10
H), 4.6-4.0(m, 2H), 4.2(s, 3H), 3.0-2.8(m, 2H),2.4
8-2.45(2s, 3H), 1.7-1.0(m, 8H) MS(FAB,m/e):523(M+ +1)
ラゾノ)−フェニル〕−N−シクロペンチル−N−メチ
ル−2−(5−メトキシ−ナフタレン−1−スルホニル
アミノ)−プロピオンアミドの合成 2−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに5−メト
キシ−1−ナフタレンスルホニルクロリドを使用する以
外には製造例3と同様の方法で反応させ、中間体(S)
−3−(4−シアノフェニル)−N−シクロペンチル−
N−メチル−2−(5−メトキシ−ナフタレン−1−ス
ルホニルアミノ)−プロピオンアミド0.18g(0.
37ミリモル)を得た。この化合物を実施例1と同様の
方法で反応させ、精製された表題化合物0.12g(収
率:65%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.5-7.0(m, 10
H), 4.6-4.0(m, 2H), 4.2(s, 3H), 3.0-2.8(m, 2H),2.4
8-2.45(2s, 3H), 1.7-1.0(m, 8H) MS(FAB,m/e):523(M+ +1)
【0090】実施例20:(S)−3−〔4−(アミド
ラゾノ)−フェニル〕−N−シクロペンチル−N−メチ
ル−2−(6,7−ジメトキシ−ナフタレン−2−スル
ホニルアミノ)−プロピオンアミドの合成 2−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに6,7−
ジメトキシ−2−ナフタレンスルホニルクロリドを使用
する以外には製造例3と同様の方法で反応させ、中間体
(S)−3−(4−シアノフェニル)−N−シクロペン
チル−N−メチル−2−(6,7−ジメトキシ−ナフタ
レン−2−スルホニルアミノ)−プロピオンアミド2.
2g(4.2ミリモル)を得た。この化合物を実施例1
と同様の方法で反応させ、精製された表題化合物1.5
5g(収率:67%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.4-7.3(m, 9
H), 4.7-4.0(m, 2H), 4.2-4.0(2s, 6H), 3.2-2.8(m, 2
H),2.6-2.2(2s, 3H), 1.7-1.0(m, 8H) MS(FAB,m/e):554(M+ +1)
ラゾノ)−フェニル〕−N−シクロペンチル−N−メチ
ル−2−(6,7−ジメトキシ−ナフタレン−2−スル
ホニルアミノ)−プロピオンアミドの合成 2−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに6,7−
ジメトキシ−2−ナフタレンスルホニルクロリドを使用
する以外には製造例3と同様の方法で反応させ、中間体
(S)−3−(4−シアノフェニル)−N−シクロペン
チル−N−メチル−2−(6,7−ジメトキシ−ナフタ
レン−2−スルホニルアミノ)−プロピオンアミド2.
2g(4.2ミリモル)を得た。この化合物を実施例1
と同様の方法で反応させ、精製された表題化合物1.5
5g(収率:67%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.4-7.3(m, 9
H), 4.7-4.0(m, 2H), 4.2-4.0(2s, 6H), 3.2-2.8(m, 2
H),2.6-2.2(2s, 3H), 1.7-1.0(m, 8H) MS(FAB,m/e):554(M+ +1)
【0091】実施例21:(S)−3−〔4−(メチル
アミジノ)−フェニル〕−N−シクロペンチル−N−メ
チル−2−(5−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−ス
ルホニルアミノ)−プロピオンアミドの合成 2−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに5−
(N,N−ジメチルアミノ)−1−ナフタレンスルホニ
ルクロリドを使用する以外には製造例3と同様の方法で
反応させ、中間体(S)−3−(4−シアノフェニル)
−N−シクロペンチル−N−メチル−2−(5−ジメチ
ルアミノ−ナフタレン−1−スルホニルアミノ)−プロ
ピオンアミド0.3g(0.6ミリモル)を得た。この
中間体化合物を80%ヒドラジン水和物の代わりにメチ
ルアミンを使用する以外には、実施例1と同様の方法で
反応させ、精製された表題化合物0.08g(収率:2
5%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.52-7.25(m,
10H), 4.55-4.42(m, 2H), 4.23-3.98(m, 2H),3.09(s, 3
H), 3.06-2.80(m, 2H), 2.90(m, 6H), 2.45(s, 3H),2.3
8(s, 3H), 1.76-0.90(m, 8H) MS(FAB,m/e):536(M+ +1)
アミジノ)−フェニル〕−N−シクロペンチル−N−メ
チル−2−(5−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−ス
ルホニルアミノ)−プロピオンアミドの合成 2−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに5−
(N,N−ジメチルアミノ)−1−ナフタレンスルホニ
ルクロリドを使用する以外には製造例3と同様の方法で
反応させ、中間体(S)−3−(4−シアノフェニル)
−N−シクロペンチル−N−メチル−2−(5−ジメチ
ルアミノ−ナフタレン−1−スルホニルアミノ)−プロ
ピオンアミド0.3g(0.6ミリモル)を得た。この
中間体化合物を80%ヒドラジン水和物の代わりにメチ
ルアミンを使用する以外には、実施例1と同様の方法で
反応させ、精製された表題化合物0.08g(収率:2
5%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.52-7.25(m,
10H), 4.55-4.42(m, 2H), 4.23-3.98(m, 2H),3.09(s, 3
H), 3.06-2.80(m, 2H), 2.90(m, 6H), 2.45(s, 3H),2.3
8(s, 3H), 1.76-0.90(m, 8H) MS(FAB,m/e):536(M+ +1)
【0092】実施例22:(S)−3−〔4−(アミド
ラゾノ)−フェニル〕−N−シクロペンチル−N−メチ
ル−2−(ナフタレン−1−スルホニルアミノ)−プロ
ピオンアミドの合成 2−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに1−ナフ
タレンスルホニルクロリドを使用する以外には製造例3
と同様の方法で反応させ、中間体(S)−3−(4−シ
アノフェニル)−N−シクロペンチル−N−メチル−2
−(ナフタレン−1−スルホニルアミノ)−プロピオン
アミド0.5g(1ミリモル)を得た。この化合物を実
施例1と同様の方法で反応させ、精製された表題化合物
0.2g(収率:40%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.61-7.28(m,
11H), 4.55-4.41(m, 2H), 4.23-4.00(m, 2H),3.00-2.84
(m, 2H), 2.49, 2.41(2s, 3H), 1.70-1.00(m, 8H) MS(FAB,m/e):494(M+ +1)
ラゾノ)−フェニル〕−N−シクロペンチル−N−メチ
ル−2−(ナフタレン−1−スルホニルアミノ)−プロ
ピオンアミドの合成 2−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに1−ナフ
タレンスルホニルクロリドを使用する以外には製造例3
と同様の方法で反応させ、中間体(S)−3−(4−シ
アノフェニル)−N−シクロペンチル−N−メチル−2
−(ナフタレン−1−スルホニルアミノ)−プロピオン
アミド0.5g(1ミリモル)を得た。この化合物を実
施例1と同様の方法で反応させ、精製された表題化合物
0.2g(収率:40%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.61-7.28(m,
11H), 4.55-4.41(m, 2H), 4.23-4.00(m, 2H),3.00-2.84
(m, 2H), 2.49, 2.41(2s, 3H), 1.70-1.00(m, 8H) MS(FAB,m/e):494(M+ +1)
【0093】実施例23:(S)−3−〔4−(アミド
ラゾノ)−フェニル〕−N−シクロペンチル−N−メチ
ル−2−〔2−(ナフタレン−1−イル−オキシ)アセ
チルアミノ〕−プロピオンアミドの合成 1−ナフタレン酢酸の代わりに(1−ナフトキシ)酢酸
を使用する以外には製造例6と同様の方法で反応させ、
中間体(S)−3−(4−シアノフェニル)−N−シク
ロペンチル−N−メチル−2−〔2−(ナフタレン−1
−イル−オキシ)−アセチルアミノ〕−プロピオンアミ
ド0.59g(1.3ミリモル)を得た。この化合物を
実施例17と同様の方法で反応させ、精製された表題化
合物0.38g(収率:60%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.25-6.8(m, 1
1H), 5.38-5.22(m, 2H), 4.77-4.39(m, 2H), 4.70(s, 2
H),3.21-3.05(m, 2H), 2.88-2.77(2s, 3H), 1.92-1.40
(m, 8H) MS(FAB,m/e):488(M+ +1)
ラゾノ)−フェニル〕−N−シクロペンチル−N−メチ
ル−2−〔2−(ナフタレン−1−イル−オキシ)アセ
チルアミノ〕−プロピオンアミドの合成 1−ナフタレン酢酸の代わりに(1−ナフトキシ)酢酸
を使用する以外には製造例6と同様の方法で反応させ、
中間体(S)−3−(4−シアノフェニル)−N−シク
ロペンチル−N−メチル−2−〔2−(ナフタレン−1
−イル−オキシ)−アセチルアミノ〕−プロピオンアミ
ド0.59g(1.3ミリモル)を得た。この化合物を
実施例17と同様の方法で反応させ、精製された表題化
合物0.38g(収率:60%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.25-6.8(m, 1
1H), 5.38-5.22(m, 2H), 4.77-4.39(m, 2H), 4.70(s, 2
H),3.21-3.05(m, 2H), 2.88-2.77(2s, 3H), 1.92-1.40
(m, 8H) MS(FAB,m/e):488(M+ +1)
【0094】実施例24:(S)−3−〔4−(アミド
ラゾノ)−フェニル〕−N−シクロペンチル−N−メチ
ル−2−〔2−(ナフタレン−2−イル−オキシ)アセ
チルアミノ〕−プロピオンアミドの合成 1−ナフタレン酢酸の代わりに(2−ナフトキシ)酢酸
を使用する以外には製造例6と同様の方法で反応させ、
中間体(S)−3−〔4−(アミノ−ヒドラゾノメチ
ル)−フェニル〕−N−シクロペンチル−N−メチル−
2−〔2−(ナフタレン−2−イル−オキシ)−アセチ
ルアミノ〕−プロピオンアミド0.7g(1.54ミリ
モル)を得て、この化合物を実施例17と同様の方法で
反応させ、精製された表題化合物0.59g(収率:6
3%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;7.80-7.14(m,
11H), 5.35-5.18(m, 1H), 4.76-4.35(m, 1H), 4.61(s,
2H),3.18-3.05(m, 2H), 2.85-2.75(2s, 3H), 1.85-1.25
(m, 8H) MS(FAB,m/e):488(M+ +1)
ラゾノ)−フェニル〕−N−シクロペンチル−N−メチ
ル−2−〔2−(ナフタレン−2−イル−オキシ)アセ
チルアミノ〕−プロピオンアミドの合成 1−ナフタレン酢酸の代わりに(2−ナフトキシ)酢酸
を使用する以外には製造例6と同様の方法で反応させ、
中間体(S)−3−〔4−(アミノ−ヒドラゾノメチ
ル)−フェニル〕−N−シクロペンチル−N−メチル−
2−〔2−(ナフタレン−2−イル−オキシ)−アセチ
ルアミノ〕−プロピオンアミド0.7g(1.54ミリ
モル)を得て、この化合物を実施例17と同様の方法で
反応させ、精製された表題化合物0.59g(収率:6
3%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;7.80-7.14(m,
11H), 5.35-5.18(m, 1H), 4.76-4.35(m, 1H), 4.61(s,
2H),3.18-3.05(m, 2H), 2.85-2.75(2s, 3H), 1.85-1.25
(m, 8H) MS(FAB,m/e):488(M+ +1)
【0095】製造例7:N−t−ブトキシカルボニル−
N−メチルアミノ酢酸メチルエステルの合成 グリシンメチルエステル塩酸塩1.0g(8.2ミリモ
ル)を水12ml及び1N水酸化ナトリウム水溶液8.
2mlに溶解させた後、1,4−ジオキサン20mlを
加えた。ジ−t−ブチルジカーボネート2.2g(9.
8ミリモル)を0℃で加え、温度を上昇させ2時間攪拌
した。減圧下で揮発性物質を除去し、残留物をエチルア
セテートで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液、希塩
酸及び塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた後に濾過して濃縮させた。精製物をジメチルホル
ムアミド(DMF)10mlに溶解させた後、0℃で6
0%水素化ナトリウム(NaH)0.25g(6.4ミ
リモル)を徐々に加えてヨウ化メチル(CH3 I)1.
1mlを滴加し、温度を徐々に上げて常温で3時間攪拌
した。混合物を Celite bed を通じて濾過して減圧下で
濃縮させた後、残留物をエチルアセテートで希釈し、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液、希塩酸及び塩水で順次に洗
浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮さ
せた。残留物をエチルアセテート/ヘキサン(6/4,
容積比)を溶出剤として使用してカラムクロマトグラフ
ィーで精製して表題化合物1.0g(収率:65%)を
得た。 1 H NMR(CDCl3 ,ppm)δ;4.00(s, 1H),
3.92(s, 1H), 3.78(s, 3H), 2.95(s, 3H), 1.45(d, 9H) MS(FAB,m/e):204(M+ +1)
N−メチルアミノ酢酸メチルエステルの合成 グリシンメチルエステル塩酸塩1.0g(8.2ミリモ
ル)を水12ml及び1N水酸化ナトリウム水溶液8.
2mlに溶解させた後、1,4−ジオキサン20mlを
加えた。ジ−t−ブチルジカーボネート2.2g(9.
8ミリモル)を0℃で加え、温度を上昇させ2時間攪拌
した。減圧下で揮発性物質を除去し、残留物をエチルア
セテートで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液、希塩
酸及び塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた後に濾過して濃縮させた。精製物をジメチルホル
ムアミド(DMF)10mlに溶解させた後、0℃で6
0%水素化ナトリウム(NaH)0.25g(6.4ミ
リモル)を徐々に加えてヨウ化メチル(CH3 I)1.
1mlを滴加し、温度を徐々に上げて常温で3時間攪拌
した。混合物を Celite bed を通じて濾過して減圧下で
濃縮させた後、残留物をエチルアセテートで希釈し、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液、希塩酸及び塩水で順次に洗
浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮さ
せた。残留物をエチルアセテート/ヘキサン(6/4,
容積比)を溶出剤として使用してカラムクロマトグラフ
ィーで精製して表題化合物1.0g(収率:65%)を
得た。 1 H NMR(CDCl3 ,ppm)δ;4.00(s, 1H),
3.92(s, 1H), 3.78(s, 3H), 2.95(s, 3H), 1.45(d, 9H) MS(FAB,m/e):204(M+ +1)
【0096】製造例8:{〔(S)−2−(t−ブトキ
シカルボニルアミノ)−3−(4−シアノフェニル)−
プロピオニル〕−メチル−アミノ}−酢酸メチルエステ
ルの合成 (S)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−
(4−シアノフェニル)プロピオン酸0.5g(1.7
2ミリモル)をジメチルホルムアミド(DMF)に溶解
させた。生成された溶液を0℃に冷却させた後、ここに
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−メチルカル
ボジイミド塩酸塩(EDC)0.39g及び1−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)0.28g
を加えて完全に溶解されるまで攪拌した。別途に製造例
7で製造された化合物0.35g(1.72ミリモル)
をジクロロメタン2mlに溶解させ−10℃に冷却させ
た後、トリフルオロ酢酸(TFA)2mlを加えて5分
間攪拌し、温度を徐々に常温に上げて30分間攪拌した
後、反応混合物を減圧下で蒸留して揮発性物質を除去し
た。このように得られた化合物とN−メチルモルホリン
1mlを上記の得られた溶液に加え、常温に徐々に上昇
させた後に3.5時間攪拌した。反応完結後、減圧下で
蒸留して揮発性物質を除去した。残留物をエチルアセテ
ートで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、希塩酸及
び塩水で順次に洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過して濃縮させた。残留物をエチルアセテート/
ヘキサン(3/7,容積比)を溶出剤として使用してカ
ラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物0.58
g(収率:90%)を得た。1 H NMR(CDCl3 ,ppm)δ;7.60(m, 2H),
7.35(m, 2H), 5.52(d, 1H), 4.95(m, 1H),4.35-3.89(m,
2H), 3.78(s, 3H), 3.25-2.95(m, 2H), 3.08(s, 3H),
1.40(m, 9H) MS(FAB,m/e):376(M+ +1)
シカルボニルアミノ)−3−(4−シアノフェニル)−
プロピオニル〕−メチル−アミノ}−酢酸メチルエステ
ルの合成 (S)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−
(4−シアノフェニル)プロピオン酸0.5g(1.7
2ミリモル)をジメチルホルムアミド(DMF)に溶解
させた。生成された溶液を0℃に冷却させた後、ここに
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−メチルカル
ボジイミド塩酸塩(EDC)0.39g及び1−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)0.28g
を加えて完全に溶解されるまで攪拌した。別途に製造例
7で製造された化合物0.35g(1.72ミリモル)
をジクロロメタン2mlに溶解させ−10℃に冷却させ
た後、トリフルオロ酢酸(TFA)2mlを加えて5分
間攪拌し、温度を徐々に常温に上げて30分間攪拌した
後、反応混合物を減圧下で蒸留して揮発性物質を除去し
た。このように得られた化合物とN−メチルモルホリン
1mlを上記の得られた溶液に加え、常温に徐々に上昇
させた後に3.5時間攪拌した。反応完結後、減圧下で
蒸留して揮発性物質を除去した。残留物をエチルアセテ
ートで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、希塩酸及
び塩水で順次に洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過して濃縮させた。残留物をエチルアセテート/
ヘキサン(3/7,容積比)を溶出剤として使用してカ
ラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物0.58
g(収率:90%)を得た。1 H NMR(CDCl3 ,ppm)δ;7.60(m, 2H),
7.35(m, 2H), 5.52(d, 1H), 4.95(m, 1H),4.35-3.89(m,
2H), 3.78(s, 3H), 3.25-2.95(m, 2H), 3.08(s, 3H),
1.40(m, 9H) MS(FAB,m/e):376(M+ +1)
【0097】製造例9:1−{〔3−(4−シアノフェ
ニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルア
ミノ)−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−酢酸メチ
ルエステルの合成 製造例8で製造された化合物0.57g(1.52ミリ
モル)をジクロロメタン2mlに溶解させ−10℃に冷
却させた後、ここにトリフルオロ酢酸(TFA)2ml
を加えた。反応混合物を5分間攪拌し、温度を徐々に常
温に上昇させ30分間攪拌した後に減圧下で蒸留し、揮
発性物質を除去した。残留物を真空ポンプで乾燥させた
後にDMF10mlを加え、0℃に冷却させた後にN,
N−ジイソプロピルエチルアミン1mlを加えた。この
反応溶液を常温に上昇させ約5分間攪拌した後、2−ナ
フタレンスルホニルクロリド0.41g(1.82ミリ
モル)を加えた。混合物を1時間攪拌して反応を完結さ
せ、減圧下で蒸留して揮発性物質を除去した。残留物を
エチルアセテートで希釈して水で2回洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ濾過して濃縮させた。残留物を
エチルアセテート/ヘキサン(1/1,容積比)を溶出
剤として使用してカラムクロマトグラフィーで精製して
表題化合物0.55g(収率:78%)を得た。1 H NMR(CDCl3 ,ppm)δ;8.40-7.20(m,
11H), 6.40(d, 1H), 4.58(m, 1H), 4.12(d, 2H),3.80
(d, 3H), 3.20-2.80(m, 2H), 2.88(s, 3H) MS(FAB,m/e):466(M+ +1)
ニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルア
ミノ)−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−酢酸メチ
ルエステルの合成 製造例8で製造された化合物0.57g(1.52ミリ
モル)をジクロロメタン2mlに溶解させ−10℃に冷
却させた後、ここにトリフルオロ酢酸(TFA)2ml
を加えた。反応混合物を5分間攪拌し、温度を徐々に常
温に上昇させ30分間攪拌した後に減圧下で蒸留し、揮
発性物質を除去した。残留物を真空ポンプで乾燥させた
後にDMF10mlを加え、0℃に冷却させた後にN,
N−ジイソプロピルエチルアミン1mlを加えた。この
反応溶液を常温に上昇させ約5分間攪拌した後、2−ナ
フタレンスルホニルクロリド0.41g(1.82ミリ
モル)を加えた。混合物を1時間攪拌して反応を完結さ
せ、減圧下で蒸留して揮発性物質を除去した。残留物を
エチルアセテートで希釈して水で2回洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ濾過して濃縮させた。残留物を
エチルアセテート/ヘキサン(1/1,容積比)を溶出
剤として使用してカラムクロマトグラフィーで精製して
表題化合物0.55g(収率:78%)を得た。1 H NMR(CDCl3 ,ppm)δ;8.40-7.20(m,
11H), 6.40(d, 1H), 4.58(m, 1H), 4.12(d, 2H),3.80
(d, 3H), 3.20-2.80(m, 2H), 2.88(s, 3H) MS(FAB,m/e):466(M+ +1)
【0098】実施例25:{〔3−(4−アミドラゾノ
−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホ
ニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−酢
酸メチルエステルの合成 製造例9で得た化合物0.55g(1.18ミリモル)
をピリジン10mlに溶解させ枝付フラスコに入れた
後、ここにトリエチルアミン0.45mlを加えた。フ
ラスコの片方の枝には硫化水素(H2 S)ガスを溶液内
に徐々に導入させる一方、他方の枝にはガスが流れ出る
ように装置した。約10分間攪拌しながら硫化水素ガス
を飽和させた。この時溶液は無色から緑色に変わり、段
々濃い褐色に変化した。フラスコをゴム栓で塞いで3日
間常温で放置した。反応完結後、減圧下で蒸留して揮発
性物質を除去し、真空ポンプで乾燥させた。得られた黄
色固体にアセトン10mlとヨウ化メチル(CH3 I)
0.55mlを共に加えて30分間加熱下で還流させ
た。この反応混合物を更に減圧下で蒸留して揮発性物質
を除去し、真空ポンプで乾燥させた。残留物を無水メタ
ノール5mlに溶解させ攪拌し、ここに80%ヒドラジ
ン水和物(H2 NNH2 ・H2 O)0.11ml(1.
77ミリモル)を10分間隔で3回に分けて加えた。反
応完結後、反応溶液を濃縮させHPLCで精製し、表題
化合物0.25g(収率:43%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.30-7.20(m,
11H), 4.55(m, 1H), 3.80(d, 2H), 3.54(s, 3H),3.20-
2.70(m, 2H), 2.95(s, 3H) MS(FAB,m/e):498(M+ +1)
−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホ
ニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−酢
酸メチルエステルの合成 製造例9で得た化合物0.55g(1.18ミリモル)
をピリジン10mlに溶解させ枝付フラスコに入れた
後、ここにトリエチルアミン0.45mlを加えた。フ
ラスコの片方の枝には硫化水素(H2 S)ガスを溶液内
に徐々に導入させる一方、他方の枝にはガスが流れ出る
ように装置した。約10分間攪拌しながら硫化水素ガス
を飽和させた。この時溶液は無色から緑色に変わり、段
々濃い褐色に変化した。フラスコをゴム栓で塞いで3日
間常温で放置した。反応完結後、減圧下で蒸留して揮発
性物質を除去し、真空ポンプで乾燥させた。得られた黄
色固体にアセトン10mlとヨウ化メチル(CH3 I)
0.55mlを共に加えて30分間加熱下で還流させ
た。この反応混合物を更に減圧下で蒸留して揮発性物質
を除去し、真空ポンプで乾燥させた。残留物を無水メタ
ノール5mlに溶解させ攪拌し、ここに80%ヒドラジ
ン水和物(H2 NNH2 ・H2 O)0.11ml(1.
77ミリモル)を10分間隔で3回に分けて加えた。反
応完結後、反応溶液を濃縮させHPLCで精製し、表題
化合物0.25g(収率:43%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.30-7.20(m,
11H), 4.55(m, 1H), 3.80(d, 2H), 3.54(s, 3H),3.20-
2.70(m, 2H), 2.95(s, 3H) MS(FAB,m/e):498(M+ +1)
【0099】実施例26:{〔3−(4−アミドラゾノ
−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホ
ニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−酢
酸の合成 実施例25で製造された化合物160mg(0.32ミ
リモル)をメタノール:水(3:1)混合溶液4mlに
溶解させた。ここに水酸化リチウム水和物(LiOH・
H2 O)0.016g(0.38ミリモル)を0℃で徐
々に加え、室温で2時間攪拌した。反応完結後、反応溶
液を濃縮させHPLCで精製し、表題化合物50mg
(収率:32%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;7.80-6.80(m,
11H), 4.12(m, 1H), 2.32(m, 2H), 2.78(s, 3H),2.48
(s, 3H), 2.60-2.20(m, 2H) MS(FAB,m/e):484(M+ +1)
−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホ
ニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−酢
酸の合成 実施例25で製造された化合物160mg(0.32ミ
リモル)をメタノール:水(3:1)混合溶液4mlに
溶解させた。ここに水酸化リチウム水和物(LiOH・
H2 O)0.016g(0.38ミリモル)を0℃で徐
々に加え、室温で2時間攪拌した。反応完結後、反応溶
液を濃縮させHPLCで精製し、表題化合物50mg
(収率:32%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;7.80-6.80(m,
11H), 4.12(m, 1H), 2.32(m, 2H), 2.78(s, 3H),2.48
(s, 3H), 2.60-2.20(m, 2H) MS(FAB,m/e):484(M+ +1)
【0100】実施例27:(S)−2−{〔3−(4−
アミドラゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン
−2−スルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−
アミノ}−プロピオン酸メチルエステルの合成 製造例7でグリシンメチルエステルの代わりに(L)−
アラニンメチルエステルを使用して同様の方法で(L)
−(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチル)−アラ
ニンメチルエステルを得た。この化合物を製造例8及び
9と同様の方法で反応させ、中間体(S)−2−{〔3
−(4−シアノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレ
ン−2−スルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル
−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル1.43gを
得た。このように得られた中間体化合物を実施例25と
同様の方法で反応させ、精製された表題化合物0.64
g(収率:48%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.30-7.30(m,
11H), 4.55(m, 1H), 4.29(m, 1H), 3.57, 3.48(s, s, 3
H),3.06, 2.80(m, m, 2H), 2.95, 2.79(s, s, 3H), 0.8
8, 0.69(d, d, 3H) MS(FAB,m/e):512(M+ +1)
アミドラゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン
−2−スルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−
アミノ}−プロピオン酸メチルエステルの合成 製造例7でグリシンメチルエステルの代わりに(L)−
アラニンメチルエステルを使用して同様の方法で(L)
−(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチル)−アラ
ニンメチルエステルを得た。この化合物を製造例8及び
9と同様の方法で反応させ、中間体(S)−2−{〔3
−(4−シアノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレ
ン−2−スルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル
−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル1.43gを
得た。このように得られた中間体化合物を実施例25と
同様の方法で反応させ、精製された表題化合物0.64
g(収率:48%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.30-7.30(m,
11H), 4.55(m, 1H), 4.29(m, 1H), 3.57, 3.48(s, s, 3
H),3.06, 2.80(m, m, 2H), 2.95, 2.79(s, s, 3H), 0.8
8, 0.69(d, d, 3H) MS(FAB,m/e):512(M+ +1)
【0101】実施例28:(S)−2−{〔3−(4−
アミドラゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン
−2−スルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−
アミノ}−プロピオン酸の合成 実施例27で得られた化合物を実施例26と同様の方法
で処理し、精製された表題化合物0.06g(収率:4
1%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.40-7.30(m,
11H), 4.54(m, 1H), 4.37(m, 1H), 3.09, 2.83(m, m, 2
H),2.92, 2.76(s, s, 3H), 0.95, 0.64(d, d, 3H) MS(FAB,m/e):498(M+ +1)
アミドラゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン
−2−スルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−
アミノ}−プロピオン酸の合成 実施例27で得られた化合物を実施例26と同様の方法
で処理し、精製された表題化合物0.06g(収率:4
1%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.40-7.30(m,
11H), 4.54(m, 1H), 4.37(m, 1H), 3.09, 2.83(m, m, 2
H),2.92, 2.76(s, s, 3H), 0.95, 0.64(d, d, 3H) MS(FAB,m/e):498(M+ +1)
【0102】実施例29:(R)−2−{〔3−(4−
アミドラゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン
−2−スルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−
アミノ}−プロピオン酸メチルエステルの合成 製造例7でグリシンメチルエステルの代わりに(D)−
アラニンメチルエステルを使用して同様の方法で(D)
−(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチル)−アラ
ニンメチルエステルを得た。この化合物を製造例8及び
9と同様の方法で反応させ、中間体(R)−2−{〔3
−(4−シアノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレ
ン−2−スルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル
−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル0.78gを
得た。ここで得られた中間体を実施例25と同様の方法
で反応させ、精製された表題化合物0.58g(収率:
70%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.40-7.30(m,
11H), 4.59(m, 1H), 4.29(m, 1H), 3.78, 3.49(s, s, 3
H),3.08, 2.80(m, m, 2H), 2.94, 2.46(s, s, 3H), 1.2
1, 0.89(d, d, 3H) MS(FAB,m/e):512(M+ +1)
アミドラゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン
−2−スルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−
アミノ}−プロピオン酸メチルエステルの合成 製造例7でグリシンメチルエステルの代わりに(D)−
アラニンメチルエステルを使用して同様の方法で(D)
−(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチル)−アラ
ニンメチルエステルを得た。この化合物を製造例8及び
9と同様の方法で反応させ、中間体(R)−2−{〔3
−(4−シアノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレ
ン−2−スルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル
−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル0.78gを
得た。ここで得られた中間体を実施例25と同様の方法
で反応させ、精製された表題化合物0.58g(収率:
70%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.40-7.30(m,
11H), 4.59(m, 1H), 4.29(m, 1H), 3.78, 3.49(s, s, 3
H),3.08, 2.80(m, m, 2H), 2.94, 2.46(s, s, 3H), 1.2
1, 0.89(d, d, 3H) MS(FAB,m/e):512(M+ +1)
【0103】実施例30:(R)−2−{〔3−(4−
アミドラゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン
−2−スルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−
アミノ}−プロピオン酸の合成 実施例29で得られた化合物0.03g(0.059ミ
リモル)を実施例26と同様の方法で処理し、精製され
た表題化合物0.01g(収率:33%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.40-7.30(m,
11H), 4.62(m, 1H), 4.33(m, 1H), 3.08, 2.82(m, m, 2
H),2.92, 2.44(s, s, 3H), 1.18, 0.90(d, d, 3H) MS(FAB,m/e):498(M+ +1)
アミドラゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン
−2−スルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−
アミノ}−プロピオン酸の合成 実施例29で得られた化合物0.03g(0.059ミ
リモル)を実施例26と同様の方法で処理し、精製され
た表題化合物0.01g(収率:33%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.40-7.30(m,
11H), 4.62(m, 1H), 4.33(m, 1H), 3.08, 2.82(m, m, 2
H),2.92, 2.44(s, s, 3H), 1.18, 0.90(d, d, 3H) MS(FAB,m/e):498(M+ +1)
【0104】実施例31:(R)−2−{〔3−(4−
アミドラゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン
−2−スルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−
アミノ}−3−メチル−酪酸メチルエステルの合成 製造例7でグリシンメチルエステルの代わりに(D)−
バリンメチルエステルを使用して同様の方法で(D)−
(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチル)−バリン
メチルエステルを得た。この化合物を製造例8及び9と
同様の方法で反応させ、中間体(R)−2−{〔3−
(4−シアノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン
−2−スルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−
アミノ}−3−メチル−酪酸メチルエステル0.19g
を得た。このように得られた中間体を実施例25と同様
の方法で反応させ、精製された表題化合物0.11g
(収率:55%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.40-7.20(m,
11H), 4.70, 4.63(m, m, 1H), 4.38, 4.34(d, d, 1H),
3.68, 3.40(s, s, 3H), 3.06, 2.75(s, s, 3H), 2.21,
2.09(m, m, 1H),0.98, 0.89(d, d, 3H), 0.70, 0.59(d,
d, 3H) MS(FAB,m/e):540(M+ +1)
アミドラゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン
−2−スルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−
アミノ}−3−メチル−酪酸メチルエステルの合成 製造例7でグリシンメチルエステルの代わりに(D)−
バリンメチルエステルを使用して同様の方法で(D)−
(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチル)−バリン
メチルエステルを得た。この化合物を製造例8及び9と
同様の方法で反応させ、中間体(R)−2−{〔3−
(4−シアノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン
−2−スルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−
アミノ}−3−メチル−酪酸メチルエステル0.19g
を得た。このように得られた中間体を実施例25と同様
の方法で反応させ、精製された表題化合物0.11g
(収率:55%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.40-7.20(m,
11H), 4.70, 4.63(m, m, 1H), 4.38, 4.34(d, d, 1H),
3.68, 3.40(s, s, 3H), 3.06, 2.75(s, s, 3H), 2.21,
2.09(m, m, 1H),0.98, 0.89(d, d, 3H), 0.70, 0.59(d,
d, 3H) MS(FAB,m/e):540(M+ +1)
【0105】実施例32:(R)−2−{〔3−(4−
アミドラゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン
−2−スルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−
アミノ}−3−メチル−酪酸の合成 実施例31で製造された化合物を実施例26と同様の方
法で処理し、精製された表題化合物0.04g(収率:
40%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.40-7.20(m,
11H), 4.70, 4.64(m, m, 1H), 4.36, 4.18(d, d, 1H),
3.08, 2.74(s, s, 3H), 2.18, 2.09(m, m, 1H), 0.99,
0.92(d, d, 3H),0.63, 0.57(d, d, 3H) MS(FAB,m/e):526(M+ +1)
アミドラゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン
−2−スルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−
アミノ}−3−メチル−酪酸の合成 実施例31で製造された化合物を実施例26と同様の方
法で処理し、精製された表題化合物0.04g(収率:
40%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.40-7.20(m,
11H), 4.70, 4.64(m, m, 1H), 4.36, 4.18(d, d, 1H),
3.08, 2.74(s, s, 3H), 2.18, 2.09(m, m, 1H), 0.99,
0.92(d, d, 3H),0.63, 0.57(d, d, 3H) MS(FAB,m/e):526(M+ +1)
【0106】実施例33:3−{〔3−(4−アミドラ
ゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−ス
ルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−アミノ}
−プロピオン酸メチルエステルの合成 製造例7でグリシンメチルエステルの代わりに3−アミ
ノ−プロピオン酸メチルエステルを使用して同様の方法
で3−(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチル)−
アミノ−プロピオン酸メチルエステルを得た。この化合
物を製造例8及び9と同様の方法で反応させ、中間体3
−{〔3−(4−シアノ−フェニル)−(S)−2−
(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオニ
ル〕−メチル−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル
0.69gを得た。このように得られた中間体を実施例
25と同様の方法で反応させ、精製された表題化合物
0.55g(収率:74%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.31, 7.97,
7.68, 7.48(d, m, m, m, 11H), 4.62, 4.51(m, m, 1H),
3.62, 3.55(s, s, 3H), 3.05, 2.85(m, m, 4H), 2.80,
2.45(s, s, 3H),2.38, 1.91(m, m, 2H) MS(FAB,m/e):512(M+ +1)
ゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−ス
ルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−アミノ}
−プロピオン酸メチルエステルの合成 製造例7でグリシンメチルエステルの代わりに3−アミ
ノ−プロピオン酸メチルエステルを使用して同様の方法
で3−(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチル)−
アミノ−プロピオン酸メチルエステルを得た。この化合
物を製造例8及び9と同様の方法で反応させ、中間体3
−{〔3−(4−シアノ−フェニル)−(S)−2−
(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオニ
ル〕−メチル−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル
0.69gを得た。このように得られた中間体を実施例
25と同様の方法で反応させ、精製された表題化合物
0.55g(収率:74%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.31, 7.97,
7.68, 7.48(d, m, m, m, 11H), 4.62, 4.51(m, m, 1H),
3.62, 3.55(s, s, 3H), 3.05, 2.85(m, m, 4H), 2.80,
2.45(s, s, 3H),2.38, 1.91(m, m, 2H) MS(FAB,m/e):512(M+ +1)
【0107】実施例34:3−{〔3−(4−アミドラ
ゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−ス
ルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−アミノ}
−プロピオン酸の合成 製造例33で製造された化合物を実施例26と同様の方
法で処理し、表題化合物0.17g(収率:32%)を
得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.31, 7.98,
7.78-7.37(d, m, m, 11H), 4.65, 4.52(m, m, 1H),3.20
-2.85(m, 4H), 2.80, 2.45(s, s, 3H), 2.38, 1.91(m,
m, 2H) MS(FAB,m/e):498(M+ +1)
ゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−ス
ルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−アミノ}
−プロピオン酸の合成 製造例33で製造された化合物を実施例26と同様の方
法で処理し、表題化合物0.17g(収率:32%)を
得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.31, 7.98,
7.78-7.37(d, m, m, 11H), 4.65, 4.52(m, m, 1H),3.20
-2.85(m, 4H), 2.80, 2.45(s, s, 3H), 2.38, 1.91(m,
m, 2H) MS(FAB,m/e):498(M+ +1)
【0108】実施例35:4−{〔3−(4−アミドラ
ゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−ス
ルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−アミノ}
−酪酸メチルエステルの合成 製造例7でグリシンメチルエステルの代わりに4−アミ
ノ−酪酸メチルエステルを使用して同様の方法で4−
(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチル)−アミノ
−プロピオン酸メチルエステルを得た。この化合物を製
造例8及び9と同様の方法で反応させ、中間体4−
{〔3−(4−シアノ−フェニル)−(S)−2−(ナ
フタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオニル〕−
メチル−アミノ}−酪酸メチルエステル0.51gを得
た。このように得られた中間体を実施例25と同様の方
法で反応させ、精製された表題化合物0.40g(収
率:74%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.32(s, 1H),
7.98(m, 3H), 7.78-7.36(m, 7H), 4.55(m, 1H),3.72,
3.60(s, s, 3H), 3.10, 2.81(m, m, 4H), 2.79, 2.55
(s, s, 3H),2.22(m, 1H), 1.89(m, 1H), 1.63, 1.42(m,
m, 1H), 1.18(m, 1H) MS(FAB,m/e):526(M+ +1)
ゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−ス
ルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−アミノ}
−酪酸メチルエステルの合成 製造例7でグリシンメチルエステルの代わりに4−アミ
ノ−酪酸メチルエステルを使用して同様の方法で4−
(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチル)−アミノ
−プロピオン酸メチルエステルを得た。この化合物を製
造例8及び9と同様の方法で反応させ、中間体4−
{〔3−(4−シアノ−フェニル)−(S)−2−(ナ
フタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオニル〕−
メチル−アミノ}−酪酸メチルエステル0.51gを得
た。このように得られた中間体を実施例25と同様の方
法で反応させ、精製された表題化合物0.40g(収
率:74%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.32(s, 1H),
7.98(m, 3H), 7.78-7.36(m, 7H), 4.55(m, 1H),3.72,
3.60(s, s, 3H), 3.10, 2.81(m, m, 4H), 2.79, 2.55
(s, s, 3H),2.22(m, 1H), 1.89(m, 1H), 1.63, 1.42(m,
m, 1H), 1.18(m, 1H) MS(FAB,m/e):526(M+ +1)
【0109】実施例36:4−{〔3−(4−アミドラ
ゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−ス
ルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−アミノ}
−酪酸の合成 実施例35で製造された化合物を実施例26と同様の方
法で処理し、精製された表題化合物0.12g(収率:
32%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.32(m, 1H),
7.98(m, 3H), 7.78-7.35(m, 7H), 4.55(m, 1H),3.05,
2.81(m, m, 4H), 2.79, 2.50(s, s, 3H), 2.18(m, 1H),
1.89(m, 1H), 1.58, 1.35(m, m, 1H), 1.16(m, 1H) MS(FAB,m/e):512(M+ +1)
ゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−ス
ルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−アミノ}
−酪酸の合成 実施例35で製造された化合物を実施例26と同様の方
法で処理し、精製された表題化合物0.12g(収率:
32%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.32(m, 1H),
7.98(m, 3H), 7.78-7.35(m, 7H), 4.55(m, 1H),3.05,
2.81(m, m, 4H), 2.79, 2.50(s, s, 3H), 2.18(m, 1H),
1.89(m, 1H), 1.58, 1.35(m, m, 1H), 1.16(m, 1H) MS(FAB,m/e):512(M+ +1)
【0110】製造例10:N−t−ブトキシカルボニル
−N−シクロプロピル−酢酸メチルエステルの合成 シクロプロピルアミン1.34g(23.49ミリモ
ル)をDMF15ml及びトリエチルアミン3mlと混
合して反応容器に入れた。滴下漏斗にメチルブロモアセ
テート2.2ml(23.49ミリモル)及びDMF5
mlを加えた。反応容器を0℃に冷却させた後に滴下漏
斗にある溶液を徐々に滴下した。全部滴下した後、反応
混合物を常温に上昇させ3.5時間反応させた。反応完
結後に水10mlと3N水酸化ナトリウム8mlを加え
た。ここに1,4−ジオキサン10mlを加え、続いて
ブチルオキシカルボニル無水物6.1g(27.95ミ
リモル)を加えて常温で3時間反応させ、減圧下で揮発
性物質を除去した後にエチルアセテートで希釈した。こ
れを飽和重炭酸ナトリウム水溶液、希塩酸及び塩水で順
次に洗浄した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウム
で乾燥させた後に濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残
留物をカラムクロマトグラフィー(溶出剤:エチルアセ
テート/ヘキサン(6/4,容積比))によって分離及
び精製し、表題化合物2.3g(収率:43%)を得
た。1 H NMR(CDCl3 ,ppm)δ;3.95(m, 2H),
3.72(m, 3H), 2.75, 2.52(bs, bs, 1H),1.47, 1.45(s,
s, 9H), 0.80-0.45(m, 4H) MS(FAB,m/e):230(M+ +1)
−N−シクロプロピル−酢酸メチルエステルの合成 シクロプロピルアミン1.34g(23.49ミリモ
ル)をDMF15ml及びトリエチルアミン3mlと混
合して反応容器に入れた。滴下漏斗にメチルブロモアセ
テート2.2ml(23.49ミリモル)及びDMF5
mlを加えた。反応容器を0℃に冷却させた後に滴下漏
斗にある溶液を徐々に滴下した。全部滴下した後、反応
混合物を常温に上昇させ3.5時間反応させた。反応完
結後に水10mlと3N水酸化ナトリウム8mlを加え
た。ここに1,4−ジオキサン10mlを加え、続いて
ブチルオキシカルボニル無水物6.1g(27.95ミ
リモル)を加えて常温で3時間反応させ、減圧下で揮発
性物質を除去した後にエチルアセテートで希釈した。こ
れを飽和重炭酸ナトリウム水溶液、希塩酸及び塩水で順
次に洗浄した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウム
で乾燥させた後に濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残
留物をカラムクロマトグラフィー(溶出剤:エチルアセ
テート/ヘキサン(6/4,容積比))によって分離及
び精製し、表題化合物2.3g(収率:43%)を得
た。1 H NMR(CDCl3 ,ppm)δ;3.95(m, 2H),
3.72(m, 3H), 2.75, 2.52(bs, bs, 1H),1.47, 1.45(s,
s, 9H), 0.80-0.45(m, 4H) MS(FAB,m/e):230(M+ +1)
【0111】実施例37:{〔3−(4−アミドラゾノ
−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホ
ニルアミノ)−プロピオニル〕−シクロプロピル−アミ
ノ}−酢酸メチルエステルの合成 製造例10で製造された化合物を製造例8及び9と同様
の方法で処理し、中間体{〔3−(4−シアノ−フェニ
ル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミ
ノ)−プロピオニル〕−シクロプロピル−アミノ}−酢
酸メチルエステル0.30gを得た。この化合物を実施
例25と同様の方法で反応させ、精製された表題化合物
0.25g(収率:77%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.24(s, 1H),
7.93(m, 3H), 7.65(m, 3H), 7.42(d, 2H), 7.35(d, 2
H),5.02(m, 1H), 3.92(d, 1H), 3.64(d, 1H), 3.60(s,
3H), 3.19(dd, 1H),2.80(m, 2H), 0.95, 0.85, 0.61(m,
m, m, 4H) MS(FAB,m/e):524(M+ +1)
−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホ
ニルアミノ)−プロピオニル〕−シクロプロピル−アミ
ノ}−酢酸メチルエステルの合成 製造例10で製造された化合物を製造例8及び9と同様
の方法で処理し、中間体{〔3−(4−シアノ−フェニ
ル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミ
ノ)−プロピオニル〕−シクロプロピル−アミノ}−酢
酸メチルエステル0.30gを得た。この化合物を実施
例25と同様の方法で反応させ、精製された表題化合物
0.25g(収率:77%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.24(s, 1H),
7.93(m, 3H), 7.65(m, 3H), 7.42(d, 2H), 7.35(d, 2
H),5.02(m, 1H), 3.92(d, 1H), 3.64(d, 1H), 3.60(s,
3H), 3.19(dd, 1H),2.80(m, 2H), 0.95, 0.85, 0.61(m,
m, m, 4H) MS(FAB,m/e):524(M+ +1)
【0112】実施例38:{〔3−(4−アミドラゾノ
−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホ
ニルアミノ)−プロピオニル〕−シクロプロピル−アミ
ノ}−酢酸の合成 実施例37で製造された化合物を実施例26と同様の方
法で処理し、精製された表題化合物0.07g(収率:
29%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.24(s, 1H),
7.93(m, 3H), 7.42(d, 2H), 7.35(d, 2H), 5.02(m, 1
H),3.95(d, 1H), 3.54(d, 1H), 3.20(dd, 1H), 2.80(m,
2H),0.95, 0.85, 0.61(m, m, m, 4H) MS(FAB,m/e):510(M+ +1)
−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホ
ニルアミノ)−プロピオニル〕−シクロプロピル−アミ
ノ}−酢酸の合成 実施例37で製造された化合物を実施例26と同様の方
法で処理し、精製された表題化合物0.07g(収率:
29%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.24(s, 1H),
7.93(m, 3H), 7.42(d, 2H), 7.35(d, 2H), 5.02(m, 1
H),3.95(d, 1H), 3.54(d, 1H), 3.20(dd, 1H), 2.80(m,
2H),0.95, 0.85, 0.61(m, m, m, 4H) MS(FAB,m/e):510(M+ +1)
【0113】実施例39:{〔3−(4−アミドラゾノ
−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホ
ニルアミノ)−プロピオニル〕−ブチル−アミノ}−酢
酸メチルエステルの合成 製造例10でシクロプロピルアミンの代わりにブチルア
ミンを使用して同様の方法でN−t−ブトキシカルボニ
ル−N−ブチルアミノ−酢酸メチルエステルを合成し、
この化合物を製造例8及び9と同様の方法で反応させ、
中間体{〔3−(4−シアノ−フェニル)−(S)−2
−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオニ
ル〕−ブチル−アミノ}−酢酸メチルエステル0.31
gを得た。このように得られた中間体を実施例25と同
様の方法で反応させ、精製された表題化合物0.19g
(収率:58%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.30-7.32(m,
11H), 4.32-4.09(m, 3H), 3.55(s, 3H),3.57-2.50(m, 4
H), 1.26-0.50(m, 7H) MS(FAB,m/e):540(M+ +1)
−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホ
ニルアミノ)−プロピオニル〕−ブチル−アミノ}−酢
酸メチルエステルの合成 製造例10でシクロプロピルアミンの代わりにブチルア
ミンを使用して同様の方法でN−t−ブトキシカルボニ
ル−N−ブチルアミノ−酢酸メチルエステルを合成し、
この化合物を製造例8及び9と同様の方法で反応させ、
中間体{〔3−(4−シアノ−フェニル)−(S)−2
−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオニ
ル〕−ブチル−アミノ}−酢酸メチルエステル0.31
gを得た。このように得られた中間体を実施例25と同
様の方法で反応させ、精製された表題化合物0.19g
(収率:58%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.30-7.32(m,
11H), 4.32-4.09(m, 3H), 3.55(s, 3H),3.57-2.50(m, 4
H), 1.26-0.50(m, 7H) MS(FAB,m/e):540(M+ +1)
【0114】実施例40:{〔3−(4−アミドラゾノ
−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホ
ニルアミノ)−プロピオニル〕−ブチル−アミノ}−酢
酸の合成 実施例39で製造された化合物を実施例26と同様の方
法で処理し、精製された表題化合物0.12g(収率:
67%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.30-7.10(m,
11H), 4.31-4.10(m, 3H), 3.52-2.55(m, 4H),1.25-0.50
(m, 7H) MS(FAB,m/e):526(M+ +1)
−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホ
ニルアミノ)−プロピオニル〕−ブチル−アミノ}−酢
酸の合成 実施例39で製造された化合物を実施例26と同様の方
法で処理し、精製された表題化合物0.12g(収率:
67%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.30-7.10(m,
11H), 4.31-4.10(m, 3H), 3.52-2.55(m, 4H),1.25-0.50
(m, 7H) MS(FAB,m/e):526(M+ +1)
【0115】実施例41:{〔3−(4−アミドラゾノ
−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホ
ニルアミノ)−プロピオニル〕−シクロペンチル−アミ
ノ}−酢酸メチルエステルの合成 製造例10でシクロプロピルアミンの代わりにシクロペ
ンチルアミンを使用して同様の方法でN−t−ブトキシ
カルボニル−N−シクロペンチルアミノ−酢酸メチルエ
ステルを合成し、この化合物を製造例8及び9と同様の
方法で反応させ、中間体{〔3−(4−シアノ−フェニ
ル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミ
ノ)−プロピオニル〕−シクロペンチル−アミノ}−酢
酸メチルエステル0.23gを得た。このように得られ
た中間体を実施例25と同様の方法で反応させ、精製さ
れた表題化合物0.12g(収率:50%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.35-7.35(m,
11H), 4.66, 4.33(m, m, 1H), 4.15(m, 1H),3.75, 3.53
(m, m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.40-2.80(m, 3H),1.90-0.6
0(m, 8H) MS(FAB,m/e):552(M+ +1)
−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホ
ニルアミノ)−プロピオニル〕−シクロペンチル−アミ
ノ}−酢酸メチルエステルの合成 製造例10でシクロプロピルアミンの代わりにシクロペ
ンチルアミンを使用して同様の方法でN−t−ブトキシ
カルボニル−N−シクロペンチルアミノ−酢酸メチルエ
ステルを合成し、この化合物を製造例8及び9と同様の
方法で反応させ、中間体{〔3−(4−シアノ−フェニ
ル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミ
ノ)−プロピオニル〕−シクロペンチル−アミノ}−酢
酸メチルエステル0.23gを得た。このように得られ
た中間体を実施例25と同様の方法で反応させ、精製さ
れた表題化合物0.12g(収率:50%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.35-7.35(m,
11H), 4.66, 4.33(m, m, 1H), 4.15(m, 1H),3.75, 3.53
(m, m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.40-2.80(m, 3H),1.90-0.6
0(m, 8H) MS(FAB,m/e):552(M+ +1)
【0116】実施例42:{〔3−(4−アミドラゾノ
−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホ
ニルアミノ)−プロピオニル〕−シクロペンチル−アミ
ノ}−酢酸の合成 実施例41で製造された化合物を実施例26と同様の方
法で処理し、精製された表題化合物0.4g(収率:3
3%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.35-7.35(m,
1H), 4.65,4.32(m, m, 1H), 4.15(m, 1H),3.75, 3.52
(m, m, 1H), 3.41, 3.28-3.10, 2.80(m, m, m, 3H),1.9
0-0.60(m, 8H) MS(FAB,m/e):538(M+ +1)
−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホ
ニルアミノ)−プロピオニル〕−シクロペンチル−アミ
ノ}−酢酸の合成 実施例41で製造された化合物を実施例26と同様の方
法で処理し、精製された表題化合物0.4g(収率:3
3%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.35-7.35(m,
1H), 4.65,4.32(m, m, 1H), 4.15(m, 1H),3.75, 3.52
(m, m, 1H), 3.41, 3.28-3.10, 2.80(m, m, m, 3H),1.9
0-0.60(m, 8H) MS(FAB,m/e):538(M+ +1)
【0117】製造例11:1−(N−t−ブトキシカル
ボニル−N−メチル−アミノ)−シクロペンタンカルボ
ン酸メチルエステルの合成 シクロロイシン(cycloleucine)3g(23.2ミリモ
ル)を1N水酸化ナトリウム水溶液23.2ml及び蒸
留水7mlに溶解させ、ここに1,4−ジオキサン30
mlを加えた。この反応混合物に0℃でジ−t−ブチル
ジカーボネート6.1g(27.8ミリモル)を加え、
温度を常温に上昇させ2時間攪拌した。減圧下で揮発性
物質を除去し、残留物質をエチルアセテートで希釈して
飽和重炭酸ナトリウム水溶液、希塩酸及び塩水で順次に
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濾過して
濃縮させた。得られた白色固体をジメチルホルムアミド
(DMF)30mlに溶解させた後に炭酸カリウム4.
8g(34.8ミリモル)を加え、ヨウ化メチル(CH
3 I)14.4ml(232ミリモル)を滴下して常温
で2時間攪拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、残留
溶液をエチルアセテートで希釈して飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液、希塩酸及び塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させた後に濾過して濃縮させた。生成物
をジメチルホルムアミド(DMF)20mlに溶解させ
た後に0℃で60%水素化ナトリウム(NaH)0.4
6g(11.4ミリモル)を徐々に加え、ヨウ化メチル
(CH 3 I)1.8ml(28.4ミリモル)を滴下し
た。反応混合物の温度を徐々に上昇させ常温で3時間攪
拌した。反応混合物に水を加えて残留する水素化ナトリ
ウムを除去し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮させた後
にエチルアセテートで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液、希塩酸及び塩水で順次に洗浄して無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた後、濾過して濃縮させた。残留物をエ
チルアセテート/ヘキサン(3/7,容積比)を溶出剤
として使用してカラムクロマトグラフィーに付し、精製
された表題化合物2.0g(収率:34%)を得た。1 H NMR(CDCl3 ,ppm)δ;3.62(s, 3H),
2.90(s, 3H), 2.18(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.62(m, 4
H),1.35(s, 9H) MS(FAB,m/e):258(M+ +1)
ボニル−N−メチル−アミノ)−シクロペンタンカルボ
ン酸メチルエステルの合成 シクロロイシン(cycloleucine)3g(23.2ミリモ
ル)を1N水酸化ナトリウム水溶液23.2ml及び蒸
留水7mlに溶解させ、ここに1,4−ジオキサン30
mlを加えた。この反応混合物に0℃でジ−t−ブチル
ジカーボネート6.1g(27.8ミリモル)を加え、
温度を常温に上昇させ2時間攪拌した。減圧下で揮発性
物質を除去し、残留物質をエチルアセテートで希釈して
飽和重炭酸ナトリウム水溶液、希塩酸及び塩水で順次に
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濾過して
濃縮させた。得られた白色固体をジメチルホルムアミド
(DMF)30mlに溶解させた後に炭酸カリウム4.
8g(34.8ミリモル)を加え、ヨウ化メチル(CH
3 I)14.4ml(232ミリモル)を滴下して常温
で2時間攪拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、残留
溶液をエチルアセテートで希釈して飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液、希塩酸及び塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させた後に濾過して濃縮させた。生成物
をジメチルホルムアミド(DMF)20mlに溶解させ
た後に0℃で60%水素化ナトリウム(NaH)0.4
6g(11.4ミリモル)を徐々に加え、ヨウ化メチル
(CH 3 I)1.8ml(28.4ミリモル)を滴下し
た。反応混合物の温度を徐々に上昇させ常温で3時間攪
拌した。反応混合物に水を加えて残留する水素化ナトリ
ウムを除去し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮させた後
にエチルアセテートで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液、希塩酸及び塩水で順次に洗浄して無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた後、濾過して濃縮させた。残留物をエ
チルアセテート/ヘキサン(3/7,容積比)を溶出剤
として使用してカラムクロマトグラフィーに付し、精製
された表題化合物2.0g(収率:34%)を得た。1 H NMR(CDCl3 ,ppm)δ;3.62(s, 3H),
2.90(s, 3H), 2.18(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.62(m, 4
H),1.35(s, 9H) MS(FAB,m/e):258(M+ +1)
【0118】実施例43:1−{〔3−(4−アミドラ
ゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−ス
ルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−アミノ}
−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの合成 製造例11で得られた化合物を製造例8及び9と同様の
方法で反応させ、中間体1−{〔3−(4−アミノヒド
ラゾノ−メチル)−フェニル−(S)−2−(ナフタレ
ン−2−スルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル
−アミノ}−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
0.28gを得た。得られた中間体を実施例25と同様
の方法で反応させ、精製された表題化合物0.56g
(収率:53%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.40-7.30(m,
11H), 6.38(m, 1H), 4.48(m, 1H), 3.50(s, 3H),2.88
(s, 3H), 3.00, 2.75(m, m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.76
(m, 2H),1.52(m, 1H), 1.29(m, 2H), 0.89(m, 1H), 0.5
2(m, 1H) MS(FAB,m/e):552(M+ +1)
ゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−ス
ルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−アミノ}
−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの合成 製造例11で得られた化合物を製造例8及び9と同様の
方法で反応させ、中間体1−{〔3−(4−アミノヒド
ラゾノ−メチル)−フェニル−(S)−2−(ナフタレ
ン−2−スルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル
−アミノ}−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
0.28gを得た。得られた中間体を実施例25と同様
の方法で反応させ、精製された表題化合物0.56g
(収率:53%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.40-7.30(m,
11H), 6.38(m, 1H), 4.48(m, 1H), 3.50(s, 3H),2.88
(s, 3H), 3.00, 2.75(m, m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.76
(m, 2H),1.52(m, 1H), 1.29(m, 2H), 0.89(m, 1H), 0.5
2(m, 1H) MS(FAB,m/e):552(M+ +1)
【0119】実施例44:1−{〔3−(4−アミドラ
ゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−ス
ルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−アミノ}
−シクロペンタンカルボン酸の合成 実施例43で製造された化合物を実施例26と同様の方
法で処理し、精製された表題化合物0.01g(収率:
17%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.40-7.40(m,
11H), 4.58(m, 1H), 2.98(s, 3H), 3.08, 2.75(m, m, 2
H),2.05(m, 1H), 1.78(m, 2H), 1.50(m, 1H), 1.25(m,
2H), 0.74(m, 1H),0.42(m, 1H) MS(FAB,m/e):538(M+ +1)
ゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−ス
ルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−アミノ}
−シクロペンタンカルボン酸の合成 実施例43で製造された化合物を実施例26と同様の方
法で処理し、精製された表題化合物0.01g(収率:
17%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.40-7.40(m,
11H), 4.58(m, 1H), 2.98(s, 3H), 3.08, 2.75(m, m, 2
H),2.05(m, 1H), 1.78(m, 2H), 1.50(m, 1H), 1.25(m,
2H), 0.74(m, 1H),0.42(m, 1H) MS(FAB,m/e):538(M+ +1)
【0120】製造例12:2−(N−t−ブトキシカル
ボニル−N−メチル)−アミノ−シクロペンタンカルボ
ン酸エチルエステルの合成 エチル2−オキソシクロペンタンカルボン酸10mg
(67.49ミリモル)をエタノール100mlと共に
反応容器に入れた。ここにメチルアミン塩酸塩4.69
g(68.13ミリモル)を加え、水10mlを加えて
溶解させた。反応容器にナトリウムシアノボロヒドリド
4.3g(68.43ミリモル)を加えてpH6程度に
調整した後、30乃至40℃で12時間以上反応させ
た。これを減圧下で濃縮させ0℃に冷却させた後に6N
塩酸で約pH2に調整し、ジエチルエーテルで3回洗浄
した。水層を更に約pH10に調整し、1,4−ジオキ
サンを水層と同量で加えた。ここにブチルオキシカルボ
ニル無水物1当量を加え、常温で3時間以上反応させ
た。反応完結後、減圧下で揮発性物質を除去し、エチル
アセテートで希釈した。これを飽和重炭酸ナトリウム水
溶液、希塩酸及び塩水で順次に洗浄した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥させた後に濾過し、溶媒を減圧
下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶
出剤:エチルアセテート/ヘキサン(1/1,容積
比))によって分離及び精製して表題化合物5.82g
(収率:32%)を得た。1 H NMR(CDCl3 ,ppm)δ;4.55(m, 1H),
4.10(m, 2H), 2.79(s, 3H), 2.73(s, 1H),2.00-1.40(m,
6H), 1.45(s, 9H), 1.24(t, 3H) MS(FAB,m/e):272(M+ +1)
ボニル−N−メチル)−アミノ−シクロペンタンカルボ
ン酸エチルエステルの合成 エチル2−オキソシクロペンタンカルボン酸10mg
(67.49ミリモル)をエタノール100mlと共に
反応容器に入れた。ここにメチルアミン塩酸塩4.69
g(68.13ミリモル)を加え、水10mlを加えて
溶解させた。反応容器にナトリウムシアノボロヒドリド
4.3g(68.43ミリモル)を加えてpH6程度に
調整した後、30乃至40℃で12時間以上反応させ
た。これを減圧下で濃縮させ0℃に冷却させた後に6N
塩酸で約pH2に調整し、ジエチルエーテルで3回洗浄
した。水層を更に約pH10に調整し、1,4−ジオキ
サンを水層と同量で加えた。ここにブチルオキシカルボ
ニル無水物1当量を加え、常温で3時間以上反応させ
た。反応完結後、減圧下で揮発性物質を除去し、エチル
アセテートで希釈した。これを飽和重炭酸ナトリウム水
溶液、希塩酸及び塩水で順次に洗浄した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥させた後に濾過し、溶媒を減圧
下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶
出剤:エチルアセテート/ヘキサン(1/1,容積
比))によって分離及び精製して表題化合物5.82g
(収率:32%)を得た。1 H NMR(CDCl3 ,ppm)δ;4.55(m, 1H),
4.10(m, 2H), 2.79(s, 3H), 2.73(s, 1H),2.00-1.40(m,
6H), 1.45(s, 9H), 1.24(t, 3H) MS(FAB,m/e):272(M+ +1)
【0121】実施例45:2−{〔3−(4−アミドラ
ゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−ス
ルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−アミノ}
−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルの合成 製造例12で得られた化合物を製造例8及び9と同様の
方法で反応させ、中間体2−{〔3−(4−シアノ−フ
ェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニル
アミノ)−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−シクロ
ペンタンカルボン酸エチルエステル0.48gを得た。
得られた中間体を実施例25と同様の方法で反応させ、
精製された表題化合物0.36g(収率:71%)を得
た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.39-7.25(m,
11H), 4.78-4.40(m, 2H), 4.05(m, 2H),3.05(m, 1H),
2.90-2.65(m, 3H), 2.50-2.40(m, 2H),2.05, 1.90-1.3
0, 0.85(m, m, m, 6H), 1.28-1.15(m, 3H) MS(FAB,m/e):566(M+ +1)
ゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−ス
ルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−アミノ}
−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルの合成 製造例12で得られた化合物を製造例8及び9と同様の
方法で反応させ、中間体2−{〔3−(4−シアノ−フ
ェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニル
アミノ)−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−シクロ
ペンタンカルボン酸エチルエステル0.48gを得た。
得られた中間体を実施例25と同様の方法で反応させ、
精製された表題化合物0.36g(収率:71%)を得
た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.39-7.25(m,
11H), 4.78-4.40(m, 2H), 4.05(m, 2H),3.05(m, 1H),
2.90-2.65(m, 3H), 2.50-2.40(m, 2H),2.05, 1.90-1.3
0, 0.85(m, m, m, 6H), 1.28-1.15(m, 3H) MS(FAB,m/e):566(M+ +1)
【0122】実施例46:2−{〔3−(4−アミドラ
ゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−ス
ルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−アミノ}
−シクロペンタンカルボン酸の合成 実施例45で製造された化合物を実施例26と同様の方
法で処理し、精製された表題化合物0.086g(収
率:25%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.39-7.20(m,
11H), 4.78-4.50(m, m, 2H), 3.05(m, 1H),2.90-2.40
(m, 5H), 2.10, 1.90-1.20, 0.75(m, m, m, 6H) MS(FAB,m/e):538(M+ +1)
ゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−ス
ルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−アミノ}
−シクロペンタンカルボン酸の合成 実施例45で製造された化合物を実施例26と同様の方
法で処理し、精製された表題化合物0.086g(収
率:25%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.39-7.20(m,
11H), 4.78-4.50(m, m, 2H), 3.05(m, 1H),2.90-2.40
(m, 5H), 2.10, 1.90-1.20, 0.75(m, m, m, 6H) MS(FAB,m/e):538(M+ +1)
【0123】実施例47:(S)−2−{〔3−(4−
アミドラゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン
−2−スルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−
アミノ}−3−メチル−酪酸メチルエステルの合成 製造例7でグリシンメチルエステルの代わりに(L)−
バリンメチルエステルを使用して同様の方法で(L)−
(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチル)−バリン
−メチルエステルを合成し、この化合物を製造例8及び
9と同様の方法で反応させ、中間体(S)−2−{〔3
−(4−シアノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレ
ン−2−スルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル
−アミノ}−3−メチル酪酸メチルエステル0.13g
を得た。この中間体化合物を実施例25と同様の方法で
反応させ、精製された表題化合物0.09g(収率:6
9%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.30, 7.95,
7.75-7.20(m, m, m, 11H), 4.75-4.25(m, 2H),4.65, 3.
39(m, m, 3H), 3.15-2.65(m, 4H), 2.22, 2.15(s, s, 1
H),2.08, 1.90(m, m, 1H), 1.00-0.55, 0.20(m, m, 6H) MS(FAB,m/e):540(M+ +1)
アミドラゾノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン
−2−スルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル−
アミノ}−3−メチル−酪酸メチルエステルの合成 製造例7でグリシンメチルエステルの代わりに(L)−
バリンメチルエステルを使用して同様の方法で(L)−
(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチル)−バリン
−メチルエステルを合成し、この化合物を製造例8及び
9と同様の方法で反応させ、中間体(S)−2−{〔3
−(4−シアノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレ
ン−2−スルホニルアミノ)−プロピオニル〕−メチル
−アミノ}−3−メチル酪酸メチルエステル0.13g
を得た。この中間体化合物を実施例25と同様の方法で
反応させ、精製された表題化合物0.09g(収率:6
9%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.30, 7.95,
7.75-7.20(m, m, m, 11H), 4.75-4.25(m, 2H),4.65, 3.
39(m, m, 3H), 3.15-2.65(m, 4H), 2.22, 2.15(s, s, 1
H),2.08, 1.90(m, m, 1H), 1.00-0.55, 0.20(m, m, 6H) MS(FAB,m/e):540(M+ +1)
【0124】実施例48:1−〔3−(4−アミドラゾ
ノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スル
ホニルアミノ)−プロピオニル〕−ピペリジン−(R)
−2−カルボン酸メチルエステルの合成 製造例7でグリシンメチルエステルの代わりに(D)−
ピペコリン酸メチルエステルを使用して同様の方法で反
応を行い、生成された化合物を製造例8及び9と同様の
方法で反応させ、中間体1−〔3−(4−シアノ−フェ
ニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルア
ミノ)−プロピオニル〕−ピペリジン−(R)−カルボ
ン酸メチルエステル0.18gを得た。この中間体化合
物を実施例25と同様の方法で反応させ、精製された表
題化合物0.16g(収率:84%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.32, 7.95,
7.78-7.35(s, m, m, 11H), 4.71, 4.52(m, m, 1H),3.9
7, 3.80(d, d, 1H), 3.73, 3.43(s, s, 3H),3.10, 2.8
3, 2.39(m, m, m, 3H), 2.05(m, 1H),1.65-1.00, 0.30
(m, m, 6H) MS(FAB,m/e):538(M+ +1)
ノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スル
ホニルアミノ)−プロピオニル〕−ピペリジン−(R)
−2−カルボン酸メチルエステルの合成 製造例7でグリシンメチルエステルの代わりに(D)−
ピペコリン酸メチルエステルを使用して同様の方法で反
応を行い、生成された化合物を製造例8及び9と同様の
方法で反応させ、中間体1−〔3−(4−シアノ−フェ
ニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルア
ミノ)−プロピオニル〕−ピペリジン−(R)−カルボ
ン酸メチルエステル0.18gを得た。この中間体化合
物を実施例25と同様の方法で反応させ、精製された表
題化合物0.16g(収率:84%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.32, 7.95,
7.78-7.35(s, m, m, 11H), 4.71, 4.52(m, m, 1H),3.9
7, 3.80(d, d, 1H), 3.73, 3.43(s, s, 3H),3.10, 2.8
3, 2.39(m, m, m, 3H), 2.05(m, 1H),1.65-1.00, 0.30
(m, m, 6H) MS(FAB,m/e):538(M+ +1)
【0125】実施例49:1−〔3−(4−アミドラゾ
ノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スル
ホニルアミノ)−プロピオニル〕−ピペリジン−(R)
−2−カルボン酸の合成 実施例48で製造された化合物を実施例26と同様の方
法で処理し、精製された表題化合物0.03g(収率:
19%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.35, 8.00,
7.75-7.30(m, m, m, 11H), 4.50, 4.20(m, m, 1H),3.89
(m, 1H), 3.10, 2.82, 2.45(m, m, m, 3H), 2.10(m, 1
H),1.65-1.00, 0.25(m, m, 6H) MS(FAB,m/e):524(M+ +1)
ノ−フェニル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スル
ホニルアミノ)−プロピオニル〕−ピペリジン−(R)
−2−カルボン酸の合成 実施例48で製造された化合物を実施例26と同様の方
法で処理し、精製された表題化合物0.03g(収率:
19%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.35, 8.00,
7.75-7.30(m, m, m, 11H), 4.50, 4.20(m, m, 1H),3.89
(m, 1H), 3.10, 2.82, 2.45(m, m, m, 3H), 2.10(m, 1
H),1.65-1.00, 0.25(m, m, 6H) MS(FAB,m/e):524(M+ +1)
【0126】製造例13:(S)−4−〔2−(ブチル
オキシカルボニル−アミノ)−3−(4−メチルスルホ
ニル−ピペラジニル)−3−オキソ−プロピル〕ベンゾ
ニトリルの合成 (S)−3−(4−シアノフェニル)−2−(ブチルオ
キシカルボニル−アミノ)−プロピオン酸0.5g
(1.7ミリモル)をジメチルホルムアミド(DMF)
20mlに溶解させた。生成された溶液を0℃に冷却さ
せ、ここに1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−
エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)0.5gと1−
ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)0.
3gを加えて完全に溶解されるまで攪拌した。この溶液
に1−メタンスルホニルピペラジン0.3gとN−メチ
ルモルホリン0.2mlを加えた。反応混合物を常温に
徐々に上昇させ、3.5時間攪拌した。反応完結後に反
応混合物を減圧下で蒸留して揮発性物質を除去し、残留
溶液をエチルアセテートで希釈して飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液、希塩酸及び飽和塩水で順次に洗浄した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮させた後、残
留物をエチルアセテート/ヘキサン(6/4,容積比)
を溶出剤として使用してカラムクロマトグラフィーに付
し、精製された表題化合物0.7g(収率:93%)を
得た。1 H NMR(CDCl3 ,ppm)δ;7.7-7.3(m, 4
H), 5.3(m, 1H), 4.8(m, 1H), 3.9-3.55(m, 2H),3.55-
2.8(m, 8H), 2.7(s, 3H), 1.5(s, 9H)
オキシカルボニル−アミノ)−3−(4−メチルスルホ
ニル−ピペラジニル)−3−オキソ−プロピル〕ベンゾ
ニトリルの合成 (S)−3−(4−シアノフェニル)−2−(ブチルオ
キシカルボニル−アミノ)−プロピオン酸0.5g
(1.7ミリモル)をジメチルホルムアミド(DMF)
20mlに溶解させた。生成された溶液を0℃に冷却さ
せ、ここに1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−
エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)0.5gと1−
ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)0.
3gを加えて完全に溶解されるまで攪拌した。この溶液
に1−メタンスルホニルピペラジン0.3gとN−メチ
ルモルホリン0.2mlを加えた。反応混合物を常温に
徐々に上昇させ、3.5時間攪拌した。反応完結後に反
応混合物を減圧下で蒸留して揮発性物質を除去し、残留
溶液をエチルアセテートで希釈して飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液、希塩酸及び飽和塩水で順次に洗浄した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮させた後、残
留物をエチルアセテート/ヘキサン(6/4,容積比)
を溶出剤として使用してカラムクロマトグラフィーに付
し、精製された表題化合物0.7g(収率:93%)を
得た。1 H NMR(CDCl3 ,ppm)δ;7.7-7.3(m, 4
H), 5.3(m, 1H), 4.8(m, 1H), 3.9-3.55(m, 2H),3.55-
2.8(m, 8H), 2.7(s, 3H), 1.5(s, 9H)
【0127】製造例14:(S)−ナフタレン−2−ス
ルホン酸〔1−(4−シアノベンジル)−2−(4−メ
チルスルホニル−ピペラジニル)−2−オキソエチル〕
アミドの合成 製造例13で得られた化合物0.7g(1.6ミリモ
ル)をジクロロメタン3mlに溶解させ、−10℃に冷
却させた後にトリフルオロ酢酸(TFA)3mlを加え
た。混合物を5分間攪拌し、温度を徐々に常温に上昇さ
せ3分間攪拌した後、減圧下で蒸留して揮発性物質を除
去した。残留溶液を真空ポンプで乾燥させた後にDMF
20mlを加えた。0℃に冷却させ2−ナフタレンスル
ホニルクロリド0.5gとジイソプロピルエチルアミン
0.9mlを加え、完全に溶解されるまで攪拌した。反
応混合物を常温に徐々に上昇させ3時間攪拌した。反応
完結後に減圧下で蒸留して揮発性物質を除去した。残留
溶液をクロロホルムで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水
溶液、希塩酸及び塩水で順次に洗浄した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をクロロ
ホルム/メタノール(95/5,容積比)を溶出剤とし
て使用してカラムクロマトグラフィーで精製して表題化
合物0.8g(収率:95%)を得た。1 H NMR(CDCl3 ,ppm)δ;8.3-7.2(m, 11
H), 5.8(m, 1H), 4.5(m, 1H), 3.5-3.2(m, 2H),2.45(s,
3H), 3.1-2.3(m, 8H)
ルホン酸〔1−(4−シアノベンジル)−2−(4−メ
チルスルホニル−ピペラジニル)−2−オキソエチル〕
アミドの合成 製造例13で得られた化合物0.7g(1.6ミリモ
ル)をジクロロメタン3mlに溶解させ、−10℃に冷
却させた後にトリフルオロ酢酸(TFA)3mlを加え
た。混合物を5分間攪拌し、温度を徐々に常温に上昇さ
せ3分間攪拌した後、減圧下で蒸留して揮発性物質を除
去した。残留溶液を真空ポンプで乾燥させた後にDMF
20mlを加えた。0℃に冷却させ2−ナフタレンスル
ホニルクロリド0.5gとジイソプロピルエチルアミン
0.9mlを加え、完全に溶解されるまで攪拌した。反
応混合物を常温に徐々に上昇させ3時間攪拌した。反応
完結後に減圧下で蒸留して揮発性物質を除去した。残留
溶液をクロロホルムで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水
溶液、希塩酸及び塩水で順次に洗浄した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をクロロ
ホルム/メタノール(95/5,容積比)を溶出剤とし
て使用してカラムクロマトグラフィーで精製して表題化
合物0.8g(収率:95%)を得た。1 H NMR(CDCl3 ,ppm)δ;8.3-7.2(m, 11
H), 5.8(m, 1H), 4.5(m, 1H), 3.5-3.2(m, 2H),2.45(s,
3H), 3.1-2.3(m, 8H)
【0128】実施例50:(S)−ナフタレン−2−ス
ルホン酸〔1−(4−アミドラゾノ)ベンジル)−2−
(4−メチルスルホニル−ピペラジニル)−2−オキソ
エチル〕アミドの合成 製造例14で得た化合物0.4g(0.76ミリモル)
をピリジン5mlに溶解させ枝付フラスコに入れた。こ
こにトリエチルアミン0.3mlを加えて、フラスコの
片方の枝には硫化水素ガスを溶液内に徐々に導入させ、
他方の枝にはガスが流れ出るように装置した。約10分
間攪拌しながら硫化水素ガスを溶液に飽和させた。この
時溶液は無色から緑色に変わり、段々濃い褐色に変化し
た。フラスコをゴム栓で塞いで3日間常温で放置した
後、減圧下で蒸留して揮発性物質を除去し、真空ポンプ
で乾燥させた。得られた黄色固体にアセトン10mlと
ヨウ化メチル0.5mlを共に加えて30分間加熱還流
させた。この反応混合物を更に減圧下で蒸留して揮発性
物質を除去し、真空ポンプで乾燥させた。残留物を無水
メタノール5mlに溶解させ攪拌し、ここに80%ヒド
ラジン水和物0.06mlを10分間隔で3回に分けて
加えた。反応完結後、反応溶液を濃縮させHPLCで精
製し、表題化合物0.3g(収率:65%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.4-7.4(m, 11
H), 4.6(m, 1H), 3.5-3.2(m, 2H), 2.55(s, 3H),3.1-2.
2(m, 8H) MS(FAB,m/e):559(M+ +1)
ルホン酸〔1−(4−アミドラゾノ)ベンジル)−2−
(4−メチルスルホニル−ピペラジニル)−2−オキソ
エチル〕アミドの合成 製造例14で得た化合物0.4g(0.76ミリモル)
をピリジン5mlに溶解させ枝付フラスコに入れた。こ
こにトリエチルアミン0.3mlを加えて、フラスコの
片方の枝には硫化水素ガスを溶液内に徐々に導入させ、
他方の枝にはガスが流れ出るように装置した。約10分
間攪拌しながら硫化水素ガスを溶液に飽和させた。この
時溶液は無色から緑色に変わり、段々濃い褐色に変化し
た。フラスコをゴム栓で塞いで3日間常温で放置した
後、減圧下で蒸留して揮発性物質を除去し、真空ポンプ
で乾燥させた。得られた黄色固体にアセトン10mlと
ヨウ化メチル0.5mlを共に加えて30分間加熱還流
させた。この反応混合物を更に減圧下で蒸留して揮発性
物質を除去し、真空ポンプで乾燥させた。残留物を無水
メタノール5mlに溶解させ攪拌し、ここに80%ヒド
ラジン水和物0.06mlを10分間隔で3回に分けて
加えた。反応完結後、反応溶液を濃縮させHPLCで精
製し、表題化合物0.3g(収率:65%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.4-7.4(m, 11
H), 4.6(m, 1H), 3.5-3.2(m, 2H), 2.55(s, 3H),3.1-2.
2(m, 8H) MS(FAB,m/e):559(M+ +1)
【0129】実施例51:(S)−ナフタレン−2−ス
ルホン酸〔1−(4−アミドラゾノ)ベンジル)−2−
オキソ−2−(4−エトキシカルボニル−ピペラジニ
ル)−エチル〕アミドの合成 製造例13で1−メタンスルホニルピペラジンの代わり
に1−ピペラジンエチルカルボキシレートを使用して同
様の方法で反応させ得られた化合物を製造例14と同様
の方法で反応させ、中間体(S)−ナフタレン−2−ス
ルホン酸〔1−(4−シアノベンジル)−2−オキソ−
2−(4−エトキシカルボニル−ピペラジニル)−エチ
ル〕アミド1g(1.9ミリモル)を得た。この中間体
化合物を実施例50と同様の方法で反応させ、精製され
た表題化合物0.6g(収率:56%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.5-7.3(m, 11
H), 4.55(m, 1H), 4.05(m, 2H), 3.2-2.4(m, 10H),1.2
(m, 3H) MS(FAB,m/e):553(M+ +1)
ルホン酸〔1−(4−アミドラゾノ)ベンジル)−2−
オキソ−2−(4−エトキシカルボニル−ピペラジニ
ル)−エチル〕アミドの合成 製造例13で1−メタンスルホニルピペラジンの代わり
に1−ピペラジンエチルカルボキシレートを使用して同
様の方法で反応させ得られた化合物を製造例14と同様
の方法で反応させ、中間体(S)−ナフタレン−2−ス
ルホン酸〔1−(4−シアノベンジル)−2−オキソ−
2−(4−エトキシカルボニル−ピペラジニル)−エチ
ル〕アミド1g(1.9ミリモル)を得た。この中間体
化合物を実施例50と同様の方法で反応させ、精製され
た表題化合物0.6g(収率:56%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.5-7.3(m, 11
H), 4.55(m, 1H), 4.05(m, 2H), 3.2-2.4(m, 10H),1.2
(m, 3H) MS(FAB,m/e):553(M+ +1)
【0130】実施例52:(S)−ナフタレン−2−ス
ルホン酸〔1−(4−アミドラゾノ)ベンジル)−2−
(4−ホルミル−ピペラジニル)−2−オキソエチル〕
アミドの合成 製造例13で1−メタンスルホニルピペラジンの代わり
に1−ピペラジンエチルカルボキシアルデヒドを使用し
て同様の方法で反応させ得られた化合物を製造例14と
同様の方法で反応させ、中間体(S)−ナフタレン−2
−スルホン酸〔1−(4−シアノベンジル)−2−(4
−ホルミル−ピペラジニル)−2−オキソエチル〕アミ
ド7g(1.6ミリモル)を得た。この中間体化合物を
実施例50と同様の方法で反応させ、精製された表題化
合物0.5g(収率:62%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.36-7.44(m,
11H), 4.60(m, 1H), 3.46-2.80(m, 9H), 2.55(m, 1H) MS(FAB,m/e):509(M+ +1)
ルホン酸〔1−(4−アミドラゾノ)ベンジル)−2−
(4−ホルミル−ピペラジニル)−2−オキソエチル〕
アミドの合成 製造例13で1−メタンスルホニルピペラジンの代わり
に1−ピペラジンエチルカルボキシアルデヒドを使用し
て同様の方法で反応させ得られた化合物を製造例14と
同様の方法で反応させ、中間体(S)−ナフタレン−2
−スルホン酸〔1−(4−シアノベンジル)−2−(4
−ホルミル−ピペラジニル)−2−オキソエチル〕アミ
ド7g(1.6ミリモル)を得た。この中間体化合物を
実施例50と同様の方法で反応させ、精製された表題化
合物0.5g(収率:62%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.36-7.44(m,
11H), 4.60(m, 1H), 3.46-2.80(m, 9H), 2.55(m, 1H) MS(FAB,m/e):509(M+ +1)
【0131】実施例53:(S)−ナフタレン−2−ス
ルホン酸〔1−(4−アミドラゾノ)ベンジル)−2−
(4−エチル−ピペラジニル)−2−オキソエチル〕ア
ミドの合成 製造例13で1−メタンスルホニルピペラジンの代わり
に1−エチルピペラジンを使用して同様の方法で反応さ
せ得られた化合物を製造例14と同様の方法で反応さ
せ、中間体(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−
(4−シアノベンジル)−2−(4−エチル−ピペラジ
ニル)−2−オキソエチル〕アミド7g(1.6ミリモ
ル)を得た。この中間体化合物を実施例50と同様の方
法で反応させ、精製された表題化合物0.2g(収率:
56%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.5-7.3(m, 11
H), 4.6(m, 1H), 3.5-2.7(m, 10H), 2.2(s, 2H),1.4-1.
2(m, 3H) MS(FAB,m/e):509(M+ +1)
ルホン酸〔1−(4−アミドラゾノ)ベンジル)−2−
(4−エチル−ピペラジニル)−2−オキソエチル〕ア
ミドの合成 製造例13で1−メタンスルホニルピペラジンの代わり
に1−エチルピペラジンを使用して同様の方法で反応さ
せ得られた化合物を製造例14と同様の方法で反応さ
せ、中間体(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−
(4−シアノベンジル)−2−(4−エチル−ピペラジ
ニル)−2−オキソエチル〕アミド7g(1.6ミリモ
ル)を得た。この中間体化合物を実施例50と同様の方
法で反応させ、精製された表題化合物0.2g(収率:
56%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.5-7.3(m, 11
H), 4.6(m, 1H), 3.5-2.7(m, 10H), 2.2(s, 2H),1.4-1.
2(m, 3H) MS(FAB,m/e):509(M+ +1)
【0132】実施例54:(S)−ナフタレン−2−ス
ルホン酸〔1−(4−アミドラゾノ)ベンジル)−2−
オキソ−2−(4−フェニルピペラジニル)−エチル〕
アミドの合成 製造例13で1−メチルスルホニルピペラジンの代わり
に1−フェニルピペラジンを使用して同様の方法で反応
させ得られた化合物を製造例14と同様の方法で反応さ
せ、中間体(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−
(4−シアノベンジル)−2−オキソ−2−(4−フェ
ニルピペラジニル)−エチル〕アミド0.5g(0.9
7ミリモル)を得た。この中間体化合物を実施例50と
同様の方法で反応させ、精製された表題化合物0.3g
(収率:57%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.35-7.54(m,
11H), 7.20(m, 2H), 6.86(m, 1H), 6.67(m, 2H),4.56
(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.25-2.92(m, 5H), 3.72(m, 2
H),2.42(m, 1H), 2.05(m, 1H) MS(FAB,m/e):557(M+ +1)
ルホン酸〔1−(4−アミドラゾノ)ベンジル)−2−
オキソ−2−(4−フェニルピペラジニル)−エチル〕
アミドの合成 製造例13で1−メチルスルホニルピペラジンの代わり
に1−フェニルピペラジンを使用して同様の方法で反応
させ得られた化合物を製造例14と同様の方法で反応さ
せ、中間体(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−
(4−シアノベンジル)−2−オキソ−2−(4−フェ
ニルピペラジニル)−エチル〕アミド0.5g(0.9
7ミリモル)を得た。この中間体化合物を実施例50と
同様の方法で反応させ、精製された表題化合物0.3g
(収率:57%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.35-7.54(m,
11H), 7.20(m, 2H), 6.86(m, 1H), 6.67(m, 2H),4.56
(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.25-2.92(m, 5H), 3.72(m, 2
H),2.42(m, 1H), 2.05(m, 1H) MS(FAB,m/e):557(M+ +1)
【0133】実施例55:(S)−ナフタレン−2−ス
ルホン酸〔1−(4−アミドラゾノ)ベンジル)−2−
オキソ−2−〔4−(3−トリフルオロメチル−フェニ
ル)−ピペラジニル〕−エチル〕アミドの合成 製造例13で1−メチルスルホニルピペラジンの代わり
に1−(α,α,α−トリフルオロ−m−トリル)ピペ
ラジンを使用して同様の方法で反応させ得られた化合物
を製造例14と同様の方法で反応させ、中間体(S)−
ナフタレン−2−スルホン酸〔1−(4−シアノベンジ
ル)−2−オキソ−2−〔4−(3−トリフルオロメチ
ル−フェニル)−ピペラジニル〕−エチル〕アミド0.
5g(0.8ミリモル)を得た。この中間体化合物を実
施例50と同様の方法で反応させ、精製された表題化合
物0.3g(収率:55%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.35-6.7(m, 1
5H), 3.47(m, 1H), 3.3-3.0(m, 5H), 3.76(m, 2H),2.45
(m, 1H), 2.03(m, 1H) MS(FAB,m/e):625(M+ +1)
ルホン酸〔1−(4−アミドラゾノ)ベンジル)−2−
オキソ−2−〔4−(3−トリフルオロメチル−フェニ
ル)−ピペラジニル〕−エチル〕アミドの合成 製造例13で1−メチルスルホニルピペラジンの代わり
に1−(α,α,α−トリフルオロ−m−トリル)ピペ
ラジンを使用して同様の方法で反応させ得られた化合物
を製造例14と同様の方法で反応させ、中間体(S)−
ナフタレン−2−スルホン酸〔1−(4−シアノベンジ
ル)−2−オキソ−2−〔4−(3−トリフルオロメチ
ル−フェニル)−ピペラジニル〕−エチル〕アミド0.
5g(0.8ミリモル)を得た。この中間体化合物を実
施例50と同様の方法で反応させ、精製された表題化合
物0.3g(収率:55%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.35-6.7(m, 1
5H), 3.47(m, 1H), 3.3-3.0(m, 5H), 3.76(m, 2H),2.45
(m, 1H), 2.03(m, 1H) MS(FAB,m/e):625(M+ +1)
【0134】実施例56:(S)−ナフタレン−2−ス
ルホン酸〔2−(4−アセチル−ピペラジニル)−1−
(4−アミドラゾノ)ベンジル−2−オキソエチル〕ア
ミドの合成 製造例13で1−メタンスルホニルピペラジンの代わり
に1−アセチルピペラジンを使用して同様の方法で反応
させ得られた化合物を製造例14と同様の方法で反応さ
せ、中間体(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔2−
(4−アセチル−ピペラジニル)−1−(4−シアノベ
ンジル)−2−オキソエチル〕アミド1.25g(2.
55ミリモル)を得た。この中間体化合物を実施例50
と同様の方法で反応させ、精製された表題化合物0.7
g(収率:53%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.4-7.4(m, 11
H), 4.5(m, 1H), 3.5-3.2(m, 2H), 3.1-2.2(m, 8H),2.0
(s, 3H) MS(FAB,m/e):523(M+ +1)
ルホン酸〔2−(4−アセチル−ピペラジニル)−1−
(4−アミドラゾノ)ベンジル−2−オキソエチル〕ア
ミドの合成 製造例13で1−メタンスルホニルピペラジンの代わり
に1−アセチルピペラジンを使用して同様の方法で反応
させ得られた化合物を製造例14と同様の方法で反応さ
せ、中間体(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔2−
(4−アセチル−ピペラジニル)−1−(4−シアノベ
ンジル)−2−オキソエチル〕アミド1.25g(2.
55ミリモル)を得た。この中間体化合物を実施例50
と同様の方法で反応させ、精製された表題化合物0.7
g(収率:53%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.4-7.4(m, 11
H), 4.5(m, 1H), 3.5-3.2(m, 2H), 3.1-2.2(m, 8H),2.0
(s, 3H) MS(FAB,m/e):523(M+ +1)
【0135】実施例57:(S)−ナフタレン−2−ス
ルホン酸〔1−(4−アミドラゾノ)ベンジル−2−オ
キソ−2−〔4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジ
ニル〕−エチル〕アミドの合成 製造例13で1−メタンスルホニルピペラジンの代わり
に1−ピペラジンエタンを使用して同様の方法で反応さ
せ得られた化合物を製造例14と同様の方法で反応さ
せ、中間体(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−
(4−シアノベンジル)−2−オキソ−2−〔4−(2
−ヒドロキシエチル)−ピペラジニル〕−エチル〕アミ
ド0.07g(0.14ミリモル)を得た。この中間体
化合物を実施例50と同様の方法で反応させ、精製され
た表題化合物0.05g(収率:68.5%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.35-7.30(m,
11H), 4.60(m, 1H), 3.96-3.7(m, 4H), 3.70-2.80(m, 1
0H) MS(FAB,m/e):525(M+ +1)
ルホン酸〔1−(4−アミドラゾノ)ベンジル−2−オ
キソ−2−〔4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジ
ニル〕−エチル〕アミドの合成 製造例13で1−メタンスルホニルピペラジンの代わり
に1−ピペラジンエタンを使用して同様の方法で反応さ
せ得られた化合物を製造例14と同様の方法で反応さ
せ、中間体(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−
(4−シアノベンジル)−2−オキソ−2−〔4−(2
−ヒドロキシエチル)−ピペラジニル〕−エチル〕アミ
ド0.07g(0.14ミリモル)を得た。この中間体
化合物を実施例50と同様の方法で反応させ、精製され
た表題化合物0.05g(収率:68.5%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.35-7.30(m,
11H), 4.60(m, 1H), 3.96-3.7(m, 4H), 3.70-2.80(m, 1
0H) MS(FAB,m/e):525(M+ +1)
【0136】実施例58:(S)−ナフタレン−2−ス
ルホン酸〔1−(4−アミドラゾノ)ベンジル−2−オ
キソ−2−〔4−(2−エトキシフェニル)−ピペラジ
ニル〕−エチル〕アミドの合成 製造例13で1−メタンスルホニルピペラジンの代わり
に1−(2−エトキシフェニル)ピペラジンを使用して
同様の方法で反応させ得られた化合物を製造例14と同
様の方法で反応させ、中間体(S)−ナフタレン−2−
スルホン酸〔1−(4−シアノベンジル)−2−オキソ
−2−〔4−(2−エトキシフェニル)−ピペラジニ
ル〕−エチル〕アミド0.4g(0.7ミリモル)を得
た。この中間体化合物を実施例50と同様の方法で反応
させ、精製された表題化合物0.26g(収率:62
%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.36-6.54(m,
15H), 4.6(m, 1H), 4.01(m, 2H), 3.48(m, 1H),3.28-3.
08(m, 5H), 2.69(m, 2H), 2.38(m, 1H), 2.08(m, 1H),
1.35(m, 3H) MS(FAB,m/e):601(M+ +1)
ルホン酸〔1−(4−アミドラゾノ)ベンジル−2−オ
キソ−2−〔4−(2−エトキシフェニル)−ピペラジ
ニル〕−エチル〕アミドの合成 製造例13で1−メタンスルホニルピペラジンの代わり
に1−(2−エトキシフェニル)ピペラジンを使用して
同様の方法で反応させ得られた化合物を製造例14と同
様の方法で反応させ、中間体(S)−ナフタレン−2−
スルホン酸〔1−(4−シアノベンジル)−2−オキソ
−2−〔4−(2−エトキシフェニル)−ピペラジニ
ル〕−エチル〕アミド0.4g(0.7ミリモル)を得
た。この中間体化合物を実施例50と同様の方法で反応
させ、精製された表題化合物0.26g(収率:62
%)を得た。1 H NMR(CD3 OD,ppm)δ;8.36-6.54(m,
15H), 4.6(m, 1H), 4.01(m, 2H), 3.48(m, 1H),3.28-3.
08(m, 5H), 2.69(m, 2H), 2.38(m, 1H), 2.08(m, 1H),
1.35(m, 3H) MS(FAB,m/e):601(M+ +1)
【0137】実験例1:トロンビン抑制剤の抑制活性 下記の説明の通り、本発明の化合物のトロンビン活性に
対する抑制能力を測定した。1.5ml容量キュベット
に150mM NaCl,0.1%PEG8000(ポ
リエチレングリコール,分子量約8,000)が含有さ
れている0.1Mトリス緩衝溶液(pH7.8)を11
60μlずつ加えた。基質溶液としてはクロモザイムT
Hをジメチルスルホキシド(DMSO)に10mM濃度
で溶解させた後、上記緩衝溶液で希釈させ0.1mM濃
度となるように製造したものを使用した。このように製
造した0.1mM基質溶液225μlをキュベットに添
加した。一方、抑制剤溶液としては本発明の抑制剤化合
物をジメチルスルホキシドで10mg/mlとなるよう
に溶解させた後、上記緩衝溶液で希釈させ0.1mg/
ml、0.01mg/ml、0.001mg/ml、
0.0001mg/mlの濃度で作ったものを、抑制剤
の量が0乃至10μgの量となるように取って、トリス
緩衝溶液で全体の容量が100μlとなるようにしてキ
ュベットに加えた。
対する抑制能力を測定した。1.5ml容量キュベット
に150mM NaCl,0.1%PEG8000(ポ
リエチレングリコール,分子量約8,000)が含有さ
れている0.1Mトリス緩衝溶液(pH7.8)を11
60μlずつ加えた。基質溶液としてはクロモザイムT
Hをジメチルスルホキシド(DMSO)に10mM濃度
で溶解させた後、上記緩衝溶液で希釈させ0.1mM濃
度となるように製造したものを使用した。このように製
造した0.1mM基質溶液225μlをキュベットに添
加した。一方、抑制剤溶液としては本発明の抑制剤化合
物をジメチルスルホキシドで10mg/mlとなるよう
に溶解させた後、上記緩衝溶液で希釈させ0.1mg/
ml、0.01mg/ml、0.001mg/ml、
0.0001mg/mlの濃度で作ったものを、抑制剤
の量が0乃至10μgの量となるように取って、トリス
緩衝溶液で全体の容量が100μlとなるようにしてキ
ュベットに加えた。
【0138】室温で反応溶液が入っているキュベットに
それぞれ上記トリス緩衝溶液に0.1mg/mlの濃度
で溶解させた牛トロンビン溶液15μlを加え、酵素加
水分解反応を始めた。酵素を加えた瞬間から2分間、反
応によって生成されるパラ−ニトロアニリンの量を38
1nmでの吸光度の変化でモニターし、反応時間対吸光
度の連続スペクトルを図示した。多種の抑制剤濃度に対
し、上記の実験を行って連続スペクトルを得た。
それぞれ上記トリス緩衝溶液に0.1mg/mlの濃度
で溶解させた牛トロンビン溶液15μlを加え、酵素加
水分解反応を始めた。酵素を加えた瞬間から2分間、反
応によって生成されるパラ−ニトロアニリンの量を38
1nmでの吸光度の変化でモニターし、反応時間対吸光
度の連続スペクトルを図示した。多種の抑制剤濃度に対
し、上記の実験を行って連続スペクトルを得た。
【0139】各スペクトルで反応時間初期30秒以内の
傾きから初期速度Viを求めた後、抑制剤濃度に対する
初期速度の逆数(1/Vi)のグラフを図示した。グラ
フ上の点等を満足する1次式を計算した後、その式のx
切片から酵素反応式を使用してKiを計算することがで
きる。この計算に用いられたKm 値は8.3μMで、一
定の酵素濃度から基質の濃度を変化させることによって
求めたものである。
傾きから初期速度Viを求めた後、抑制剤濃度に対する
初期速度の逆数(1/Vi)のグラフを図示した。グラ
フ上の点等を満足する1次式を計算した後、その式のx
切片から酵素反応式を使用してKiを計算することがで
きる。この計算に用いられたKm 値は8.3μMで、一
定の酵素濃度から基質の濃度を変化させることによって
求めたものである。
【0140】速度定数Ksは上記Ki値を求める時に用
いたものと同一の溶液を同一の濃度で用いたが、実験方
法が下記の如く異なる。即ち、1.5ml容量キュベッ
トに緩衝溶液1160μlを加え、ここに0.1mg/
ml牛トロンビン溶液15μl及び抑制剤溶液100μ
lを加えて室温で15分間放置した後、0.1mM基質
溶液225μlを加えながら2分間、時間の変化に従う
吸光度の変化をモニターした。得られた連続スペクトル
で直線を示す部分の傾きを測定してVsで示す。この実
験を色々の種類の抑制剤濃度で実行し、各抑制剤濃度で
のVs値を求めて抑制剤濃度に対する1/Vsのグラフ
を図示した。グラフ上の点等を満足させる1次式を得た
後、そのx切片から酵素反応式を用いてKs値を決定し
た。
いたものと同一の溶液を同一の濃度で用いたが、実験方
法が下記の如く異なる。即ち、1.5ml容量キュベッ
トに緩衝溶液1160μlを加え、ここに0.1mg/
ml牛トロンビン溶液15μl及び抑制剤溶液100μ
lを加えて室温で15分間放置した後、0.1mM基質
溶液225μlを加えながら2分間、時間の変化に従う
吸光度の変化をモニターした。得られた連続スペクトル
で直線を示す部分の傾きを測定してVsで示す。この実
験を色々の種類の抑制剤濃度で実行し、各抑制剤濃度で
のVs値を求めて抑制剤濃度に対する1/Vsのグラフ
を図示した。グラフ上の点等を満足させる1次式を得た
後、そのx切片から酵素反応式を用いてKs値を決定し
た。
【0141】一方、トリプシンに対する本発明の化合物
の抑制活性も、上記トロンビンに対する説明の通りに実
施して測定した。基質としてはN−ベンゾイル−バリン
−グリシン−アルギニンパラ−ニトロアニリド塩酸塩(N
-benzoyl-Val-Gly-Arg p-nitroanilide hydrochlorid
e) の20μM溶液を使用し、抑制剤は0乃至120μ
gの範囲内で色々の濃度を使用した。又、トリプシンは
0.1N HCl溶液に溶解させたものを、実験直前に
上記トリス緩衝溶液で45μg/ml濃度にした後、4
0μlを使用した。トロンビンに対する実験と同様に、
反応溶液の総容量は1.5mlとし、その以外にも同様
の方法で実験し、Ki値の計算に用いられたKm 値も同
様の方法で定めたが、その値は20.2μMであった。
の抑制活性も、上記トロンビンに対する説明の通りに実
施して測定した。基質としてはN−ベンゾイル−バリン
−グリシン−アルギニンパラ−ニトロアニリド塩酸塩(N
-benzoyl-Val-Gly-Arg p-nitroanilide hydrochlorid
e) の20μM溶液を使用し、抑制剤は0乃至120μ
gの範囲内で色々の濃度を使用した。又、トリプシンは
0.1N HCl溶液に溶解させたものを、実験直前に
上記トリス緩衝溶液で45μg/ml濃度にした後、4
0μlを使用した。トロンビンに対する実験と同様に、
反応溶液の総容量は1.5mlとし、その以外にも同様
の方法で実験し、Ki値の計算に用いられたKm 値も同
様の方法で定めたが、その値は20.2μMであった。
【0142】上記説明した方法に従ってトロンビンとト
リプシンに対し測定された本発明の抑制剤の各酵素活性
抑制能力をKi,Ks値で示し、又トロンビンに対する
選択性はトリプシン/トロンビンで示した。その結果
は、下記の表1及び表2の通りである。
リプシンに対し測定された本発明の抑制剤の各酵素活性
抑制能力をKi,Ks値で示し、又トロンビンに対する
選択性はトリプシン/トロンビンで示した。その結果
は、下記の表1及び表2の通りである。
【0143】
【表1】
【0144】
【表2】
【0145】実験例2:薬物動力学実験 実験方法:雄性鼠及び犬を24時間絶食させた後に実験
した。生理食塩水を使用して実施例1の化合物の1%
(10mg/ml)溶液を調剤した後、静脈及び経口投
与した。決められた時間間隔に従って血液を採取した
後、直ちにメタノール及び硫酸亜鉛と混合した。最後に
上層を紫外部波長231nmで定量してHPLCによる
血中薬物濃度を測定した。
した。生理食塩水を使用して実施例1の化合物の1%
(10mg/ml)溶液を調剤した後、静脈及び経口投
与した。決められた時間間隔に従って血液を採取した
後、直ちにメタノール及び硫酸亜鉛と混合した。最後に
上層を紫外部波長231nmで定量してHPLCによる
血中薬物濃度を測定した。
【0146】実験結果:下記表3乃至9には鼠及び犬
に、実施例1の化合物を静脈注射及び経口投与した後の
時間に対する血中薬物濃度及び薬物動力学パラメーター
を示した。実施例1の化合物を静脈注射した場合には、
鼠及び犬の全部で速やかに分布した後、遅く消失される
ものと示され、消失状の半減期は鼠より犬において2倍
増加されたものと示された。即ち、実施例1化合物の犬
においての消失半減期は、市販されているアガトロバン
(agatroban) が人に対して示す消失半減期40分(参
照:Osamu et al., Pharmacology and Therapy, vol. 1
4, suppl. 5, 1986)より2倍以上大きかった。一方、実
施例1の化合物を経口投与する場合、生物学的利用率は
鼠で15%、犬で61%で示された。反面、アガトロバ
ンは動物及び人に対し経口投与の際吸収されないと報告
されている。
に、実施例1の化合物を静脈注射及び経口投与した後の
時間に対する血中薬物濃度及び薬物動力学パラメーター
を示した。実施例1の化合物を静脈注射した場合には、
鼠及び犬の全部で速やかに分布した後、遅く消失される
ものと示され、消失状の半減期は鼠より犬において2倍
増加されたものと示された。即ち、実施例1化合物の犬
においての消失半減期は、市販されているアガトロバン
(agatroban) が人に対して示す消失半減期40分(参
照:Osamu et al., Pharmacology and Therapy, vol. 1
4, suppl. 5, 1986)より2倍以上大きかった。一方、実
施例1の化合物を経口投与する場合、生物学的利用率は
鼠で15%、犬で61%で示された。反面、アガトロバ
ンは動物及び人に対し経口投与の際吸収されないと報告
されている。
【0147】以上の結果を総合してみる時、本発明の実
施例1の化合物は、既存のトロンビン抑制剤に比べて経
口投与の際、薬物が血中で長い間維持される薬物動力学
的特性を示すことがわかる。
施例1の化合物は、既存のトロンビン抑制剤に比べて経
口投与の際、薬物が血中で長い間維持される薬物動力学
的特性を示すことがわかる。
【0148】
【表3】
【0149】
【表4】
【0150】
【表5】
【0151】
【表6】
【0152】
【表7】
【0153】
【表8】
【0154】
【表9】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ファン サンヨル 大韓民国、デジョンシ、ユソング、ドリョ ンドン、エルジキスクサ、402ホ (72)発明者 ユン ミキョン 大韓民国、デジョンシ、ソグ、ネドン、28 −4、シンソンアパート、3−307 (72)発明者 ファン スンリュル 大韓民国、デジョンシ、ユソング、ドリョ ンドン、386−1、エルジキスクサ、512ホ (72)発明者 ホン ソンウォン 大韓民国、デジョンシ、デドォクグ、ボッ プドン、サムイクソウォルアパート、103 −1003 (72)発明者 イ ヨンヒ 大韓民国、デジョンシ、ユソング、ドリョ ンドン、388−11、エルジヨンリップ、303 ホ (72)発明者 ジョン イナ 大韓民国、デジョンシ、ユソング、ドリョ ンドン、エルジキスクサ、524ホ (72)発明者 イ グ 大韓民国、デジョンシ、ユソング、ドリョ ンドン、エルジアパート、9−506 (72)発明者 シン ユスン 大韓民国、デジョンシ、ユソング、ドリョ ンドン、エルジグヨンリップ4セデ
Claims (5)
- 【請求項1】 下記一般式(I)の化合物、薬剤学的に
許容されるその塩、水和物、溶媒和物及び異性体。 【化1】 〔式中、 R1 はアリールまたはアリールオキシによって置換され
たアセチルを示すか、あるいは置換されていてもよいア
リールによって置換されたスルホニルを示し、 Xは式 【化2】 のグループを示し、 R2 及びR3 はそれぞれ独立に水素;カルボキシルまた
はアルコキシカルボニルによって置換されていてもよい
シクロアルキル;アリールアルコキシ;ヒドロキシ;ま
たはカルボキシル、アルコキシカルボニルまたはヒドロ
キシによって置換されていてもよい低級アルキルを示す
か、あるいはR2 とR3 がそれらが結合された窒素原子
と共にカルボキシルまたはアルコキシカルボニルによっ
て置換されたピペリジンを形成し、 R4 は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシを示
し、 R5 はアルカンスルホニル;アルコキシカルボニル;ア
ルキルカルボニル;ホルミル;低級アルキル;アルコキ
シまたはハロアルキルによって置換されていてもよいア
リール;またはヒドロキシ−置換された低級アルキルを
示し、 R6 及びR7 はそれぞれ独立に水素、低級アルキルまた
はアミノを示す。〕 - 【請求項2】 R1 がナフチルまたはナフチルオキシに
よって置換されたアセチルを示すか、低級アルキル、低
級アルコキシ及びジアルキルアミノからなる群から選択
された1乃至4個の置換基によって置換されていてもよ
いナフチルまたはフェニルによって置換されたスルホニ
ルを示し、 Xは式 【化3】 のグループを示し、 R2 及びR3 はそれぞれ独立にカルボキシルまたはメト
キシカルボニルによって置換されていてもよいC3-6 シ
クロアルキル;ベンジルオキシ;カルボキシル、メトキ
シカルボニルまたはヒドロキシによって置換されていて
もよい低級アルキル;またはヒドロキシを示すか、ある
いはR2 及びR3 がそれらが結合された窒素原子と共に
カルボキシルまたはメトキシカルボニルによって置換さ
れたピペリジンを形成し、 R4 は水素を示し、 R5 はメタンスルホニル、エトキシカルボニル、ホルミ
ル、エチル、フェニル、メチルカルボニル、ヒドロキシ
エチル、またはトリフルオロメチルまたはエトキシによ
って置換されていてもよいフェニルを示し、 R6 及びR7 はそれぞれ独立に水素、メチルまたはアミ
ノを示すことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 下記化合物からなる群から選択される請
求項2に記載の化合物: ・(S)−N−シクロペンチル−N−メチル−3−(4
−アミドラゾノフェニル)−2−(2−ナフチルスルホ
ニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−ブチル−N−メチル−3−(4−アミド
ラゾノフェニル)−2−(2−ナフチルスルホニルアミ
ノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−プロピル−3−
(4−アミドラゾノフェニル)−2−(2−ナフチルス
ルホニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−(2−ベンジルオ
キシエチル)−3−(4−アミドラゾノフェニル)−2
−(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミ
ド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−ブチル−3−(4
−アミドラゾノフェニル)−2−(2−ナフチルスルホ
ニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−エチル−3−(4
−アミドラゾノフェニル)−2−(2−ナフチルスルホ
ニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−メチル−3−〔4
−(メチルアミジノ)フェニル〕−2−(2−ナフチル
スルホニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−メチル−3−〔4
−(1,1−ジメチルアミジノ)フェニル〕−2−(2
−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−メチル−3−(4
−アミドラゾノフェニル)−2−〔(4−メトキシ−
2,3,6−トリメチルベンゼン)スルホニルアミノ〕
プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−ヒドロキシ−3−
(4−アミドラゾノフェニル)−2−(2−ナフチルス
ルホニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−(2−ヒドロキシ
エチル)−3−(4−アミドラゾノフェニル)−2−
(2−ナフチルスルホニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロペンチル−N−メチル−3−〔4
−(メチルアミジノ)フェニル〕−2−〔(4−メトキ
シ−2,3,6−トリメチルベンゼン)スルホニルアミ
ノ〕プロピオンアミド、 ・(S)−N,N−ジメチル−3−(4−アミドラゾノ
フェニル)−2−(2−ナフチルスルホニルアミノ)プ
ロピオンアミド、 ・(S)−N,N−ジメチル−3−〔4−(1−メチル
アミジノ)フェニル〕−2−(2−ナフチルスルホニル
アミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロヘキシル−N−メチル−3−(4
−アミドラゾノフェニル)−2−(2−ナフチルスルホ
ニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−N−シクロプロピル−N−メチル−3−(4
−アミドラゾノフェニル)−2−(2−ナフチルスルホ
ニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−3−〔4−(アミドラゾノ)−フェニル〕−
N−シクロペンチル−N−メチル−2−(2−ナフタレ
ン−1−イル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド、 ・(S)−3−〔4−(アミドラゾノ)−フェニル〕−
N−シクロペンチル−N−メチル−2−(5−ジメチル
アミノ−ナフタレン−1−スルホニルアミノ)プロピオ
ンアミド、 ・(S)−3−〔4−(アミドラゾノ)−フェニル〕−
N−シクロペンチル−N−メチル−2−(5−メトキシ
−ナフタレン−1−スルホニルアミノ)プロピオンアミ
ド、 ・(S)−2−〔4−(アミドラゾノ)−フェニル〕−
N−シクロペンチル−N−メチル−2−(6,7−ジメ
トキシ−ナフタレン−2−スルホニルアミノ)プロピオ
ンアミド、 ・(S)−3−〔4−(メチルアミジノ)−フェニル〕
−N−シクロペンチル−N−メチル−2−(5−ジメチ
ルアミノ−ナフタレン−1−スルホニルアミノ)プロピ
オンアミド、 ・(S)−3−〔4−(アミドラゾノ)−フェニル〕−
N−シクロペンチル−N−メチル−2−(ナフタレン−
1−スルホニルアミノ)プロピオンアミド、 ・(S)−3−〔4−(アミドラゾノ)−フェニル〕−
N−シクロペンチル−N−メチル−2−〔2−(ナフタ
レン−1−イル−オキシ)アセチルアミノ〕−プロピオ
ンアミド、 ・(S)−3−〔4−(アミドラゾノ)−フェニル〕−
N−シクロペンチル−N−メチル−2−〔2−(ナフタ
レン−2−イル−オキシ)アセチルアミノ〕−プロピオ
ンアミド、 ・{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)−
2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオ
ニル〕−メチル−アミノ}−酢酸メチルエステル、 ・{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)−
2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオ
ニル〕−メチルアミノ}−酢酸、 ・(S)−2−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニ
ル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミ
ノ)−プロピオニル〕−メチルアミノ}−プロピオン酸
メチルエステル、 ・(S)−2−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニ
ル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミ
ノ)−プロピオニル〕−メチルアミノ}−プロピオン
酸、 ・(R)−2−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニ
ル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミ
ノ)−プロピオニル〕−メチルアミノ}−プロピオン酸
メチルエステル、 ・(R)−2−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニ
ル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミ
ノ)−プロピオニル〕−メチルアミノ}−プロピオン
酸、 ・(R)−2−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニ
ル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミ
ノ)−プロピオニル〕−メチルアミノ}−3−メチル−
酪酸メチルエステル、 ・(R)−2−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニ
ル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミ
ノ)−プロピオニル〕−メチルアミノ}−3−メチル−
酪酸、 ・3−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−
(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−
プロピオニル〕−メチルアミノ}−プロピオン酸メチル
エステル、 ・3−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−
(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−
プロピオニル〕−メチルアミノ}−プロピオン酸、 ・4−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−
(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−
プロピオニル〕−メチルアミノ}−酪酸メチルエステ
ル、 ・4−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−
(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−
プロピオニル〕−メチルアミノ}−酪酸、 ・{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)−
2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオ
ニル〕−シクロプロピルアミノ}−酢酸メチルエステ
ル、 ・{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)−
2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオ
ニル〕−シクロプロピルアミノ}−酢酸、 ・{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)−
2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオ
ニル〕−ブチルアミノ}−酢酸メチルエステル、 ・{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)−
2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオ
ニル〕−ブチルアミノ}−酢酸、 ・{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)−
2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオ
ニル〕−シクロペンチルアミノ}−酢酸メチルエステ
ル、 ・{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)−
2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピオ
ニル〕−シクロペンチルアミノ}−酢酸、 ・1−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−
(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−
プロピオニル〕−メチルアミノ}−シクロペンタンカル
ボン酸メチルエステル、 ・1−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−
(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−
プロピオニル〕−メチルアミノ}−シクロペンタンカル
ボン酸、 ・2−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−
(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−
プロピオニル〕−メチルアミノ}−シクロペンタンカル
ボン酸エチルエステル、 ・2−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−
(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−
プロピオニル〕−メチルアミノ}−シクロペンタンカル
ボン酸、 ・(S)−2−{〔3−(4−アミドラゾノ−フェニ
ル)−(S)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミ
ノ)−プロピオニル〕−メチルアミノ}−3−メチル−
酪酸メチルエステル、 ・1−〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)
−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピ
オニル〕−ピペリジン−(R)−2−カルボン酸メチル
エステル、 ・1−〔3−(4−アミドラゾノ−フェニル)−(S)
−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−プロピ
オニル〕−ピペリジン−(R)−2−カルボン酸、 ・(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−(4−ア
ミドラゾノ)ベンジル−2−(4−メチルスルホニル−
ピペラジニル)−2−オキソエチル〕アミド、 ・(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−(4−ア
ミドラゾノ)ベンジル−2−オキソ−2−(4−エトキ
シカルボニル−ピペラジニル)−エチル〕アミド、 ・(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−(4−ア
ミドラゾノ)ベンジル−2−(4−ホルミル−ピペラジ
ニル)−2−オキソエチル〕アミド、 ・(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−(4−ア
ミドラゾノ)ベンジル−2−(4−エチル−ピペラジニ
ル)−2−オキソエチル〕アミド、 ・(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−(4−ア
ミドラゾノ)ベンジル−2−オキソ−2−(4−フェニ
ル−ピペラジニル)−エチル〕アミド、 ・(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−(4−ア
ミドラゾノ)ベンジル−2−オキソ−2−〔4−(3−
トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジニル〕−エ
チル〕アミド、 ・(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔2−(4−ア
セチル−ピペラジニル)−1−(4−アミドラゾノ)ベ
ンジル−2−オキソエチル〕アミド、 ・(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−(4−ア
ミドラゾノ)ベンジル−2−オキソ−2−〔4−(2−
ヒドロキシエチル)−ピペラジニル〕−エチル〕アミ
ド、及び ・(S)−ナフタレン−2−スルホン酸〔1−(4−ア
ミドラゾノ)ベンジル−2−オキソ−2−〔4−(2−
エトキシフェニル)−ピペラジニル〕−エチル〕アミ
ド。 - 【請求項4】 有効成分として請求項1乃至3のいずれ
か一つに記載の化合物を薬剤学的に許容される担体と共
に含有するトロンビン抑制用薬剤学的組成物。 - 【請求項5】 経口型製剤に剤形化されることを特徴と
する請求項4に記載の薬剤学的組成物。
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