JPH10507170A - ペプチジル化合物および金属プロテアーゼのインヒビターとしてのその治療的使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式(Ｉ)で表される化合物はマトリックス金属プロテアーゼおよびＴＮＦのインヒビターとしての有用性を有する:

Description

【発明の詳細な説明】 ペプチジル化合物および金属プロテアーゼのインヒビター としてのその治療的使用 発明の分野 この発明は新規なペプチジル誘導体および該誘導体の製法と医学的使用に関す る。 発明の背景 正常な組織においては、細胞結合組織の合成は細胞外基質の退化によって相殺 され、この動的平衡においては２つの対立する効果が存在する。マトリックス(m atrix)の退化は内在する結合組織細胞および浸潤する炎症性細胞から放出される プロテアーゼの作用によってもたらされ、部分的には少なくとも３つのグループ の金属プロテアーゼの活性に起因する。これらの金属プロテアーゼはコラゲナー ゼ(間質コラゲナーゼ、ＭＭＰ−１;ＰＭＮコラゲナーゼ、ＭＭＰ−８コラゲナー ゼ３、ＭＭＰ１３)、ゼラチナーゼ(ゼラチナーゼＡ、ＭＭＰ−２、７２kＤa−ゼ ラチナーゼ、IV型コラゲナーゼ;ゼラチナーゼＢ、ＭＭＰ−９、９２kＤa−ゼラ チナーゼ、IV型コラゲナーゼ)およびストロメリシン(プロテオグリカナーゼ、Ｍ ＭＰ−３、ストロメリシン−１、トランシン;ストロメリシン−２、ＭＭＰ−１ ０;ストロメリシン−３、ＭＭＰ−１１)である。通常、これらの異化酵素はこれ らの合成と分泌のレベルおよびこれらの細胞外活性のレベルにおいて厳しく調節 され、後者の調節は特異的インヒビター、例えば金属プロテアーゼと不活性錯体 を形成するＴＩＭＰ(金属プロテアーゼの組織インヒビター)等、およびより一般 的なプロテアーゼインヒビター、例えばa₂−マクログロブリン等の作用によって おこなわれる。 金属プロテアーゼによって触媒される細胞外マトリックスの吸収によって促進 される結合組織の調節できない破壊は多くの病的症状の特徴である。このような 症状としては次のものが例示される:リウマチ性関節炎、骨関節炎、敗血性関節 炎、角膜潰瘍、表皮潰瘍、胃潰瘍、腫瘍の転移または浸潤、歯周疾患、タンパク 尿症、アテローム性プラク破裂に関連する冠状動脈血栓症および骨疾患。永続的 無能をもたらす外傷を伴う病的症状(pathological sqaelae)を予防するのに本 発明によるインヒビターは有用である。これらの化合物は排卵または着床を妨げ るので産児制限の手段としても有用である。金属プロテアーゼインヒビターの投 与によってこれらの疾患の発病を有利な方向へ改善することが期待されており、 このような目的のために多数の化合物が提案されている。これに関する一般的な 概説文献としては次のものが挙げられる:ヴァール(Ｒ．Ｃ．Ｗahl)ら、Ａnn．Ｒ ep．Ｍed．Ｃhem．、第２５巻、第１７５頁〜第１８５頁、アカデミックプレス 社(サンジエゴ)１９９０年発行。 金属プロテアーゼを抑制する多数の低分子量のペプチド様化合物が報告されて いる。これらのうちで最も注目すべきものはアンギオテンシン転換酵素(ＡＣＥ) に関連するものであり、このような作因はデカペプチドアンギオテンシンＩから 強力な昇圧物質であるアンギオテンシンIIへの転換を阻害する作用をする。この タイプの化合物はヨーロッパ特許出願ＥＰ−Ａ−００１２４０１号明細書に記載 されている。また、関連するメルカプトアミドペプチジル誘導体も生体外および 生体内においてＡＣＥインヒビター活性を示すことが報告されている[ウェラー( Ｈ．Ｎ．Ｗeller)ら、Ｂiochem．Ｂiophys．Ｒes．Ｃomm．、第１２５巻(１)、 第８２頁〜第８９頁(１９８４年)]。 ＴＮＦαは、細胞に結合した２８kＤ前駆体として最初に生産されるサイトカ インであり、これは活性な１７kＤ形として放出され[ジュー(Ｄ−Ｍ、Ｊue)ら、 Ｂiochemistry、第２９巻、第８３７１頁〜第８３７７頁(１９９０年)]、該活性 形は生体内における多数の有害な効果を媒介する。これをヒトまたはその他の動 物に投与すると、炎症、発熱、心血管に影響を及ぼす効果、出血、凝固と急性相 応答および急性疾患やショック状態の間にみられる症状と類似の症状がもたらさ れる。長期間にわたる投与によってもカヘキシーおよび無食欲症がもたらされる 。ＴＮＦαの過度の蓄積は致命的となる。 特異的な抗体によるＴＮＦα効果のブロッキングが急性疾患、ショック状態、 移植片−宿主反応(graft versus host reaction)および自己免疫疾患に有益 であるという重要な証拠が動物実験の研究から得られている。ＴＮＦαは一部の 骨髄腫やリンパ腫に対する自己毛髪(autocrine)成長因子であり、これらの腫瘍 を有する患者の正常な造血を抑制する作用をする。 従って、ＴＮＦαの生産もしくは作用を防止することは、多くの炎症、感染症 、免疫疾患または悪性疾患の強力な治療的方策になると予測されている。この種 の疾患には、特に限定的ではないが次のものが例示される:敗血性ショック、血 行力学的ショックおよび敗血症症候群[マシソン(Ｍathison)ら、Ｊ．Ｃlin．Ｉn vest．、第８１巻、第１９２５頁〜第１９３７頁(１９８８年);ミースク(Ｍieth ke)ら、Ｊ．Ｅxp．Ｍed．、第１７５巻、第９１頁〜第９８頁(１９９２年)]、虚 血後の再灌流損傷、マラリア(グラウ(Ｇrau)ら、Ｉmmunol．Ｒev．、第１１２巻 、第４９頁〜第７０頁(１９８９年)]、マイコバクテリウム感染症[パーネス(Ｂa rnes)ら、Ｉnfect．Ｉmm．、第６０巻、第１４４１頁〜第１４４６頁(１９９２ 年)]、髄膜炎、乾癬、充血性心不全、線維性疾患、悪態症、移植充血、癌、自己 免疫疾患、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、放射性障害、免疫反応抑制性モノ クローナル抗体、例えば、ＯＫＴ３またはＣＡＭＰＡＴＨ−１等の投与後の毒性 および酸素過剰症的歯槽損傷。 現在の臨床的な抗ＴＮＦα対策にはコルチコステロイド、例えばデキサメタソ ン等の使用およびサイトカイン遺伝子転写の非特異的インヒビターであるシクロ スポリン−ＡまたはＦＫ５０６の使用が含まれる。ホスホジエステラーゼインヒ ビター、例えば、ペントキシフィリン等はＴＮＦα遺伝子転写のより特異的なイ ンヒビターであることが報告されている[エンドレス(Ｅndres Ｓ．)、Ｉmmunol ．、第７２巻、第５６頁〜第６０頁(１９９１年);シャンデン(Ｓchandene)ら、 Ｉmmunol．、第７６巻、第３０頁〜第３４頁(１９９２年);アレグレ(Ａlegre、 Ｍ．Ｌ．)ら、Ｔransplantation、第５２巻、第６７４頁〜第６７９頁(１９９１ 年);ビアンコ(Ｂianco)ら、Ｂlood、第７８巻、第１２０５頁〜第１２２１頁(１ ９９１年)]。サリドマイドも白血球によるＴＮＦαの生産を抑制する[サンパジ ョ(Ｓ anpajo)ら、Ｊ．Ｅxp．Ｍed．、第１７３巻、第６９９頁〜第７０３頁(１９９１ 年)]。実験的条件下においては、抗−ＴＮＦαモノクローナル抗体、可溶性ＴＮ Ｆレセプターおよび可溶性ＴＮＦレセプター／免疫アドヘシンはＴＮＦの作用効 果を特異的に抑制する[バッグバイ(Ｂagby)ら、Ｊ．Ｉnfect．Ｄis．、第１６３ 巻、第８３頁〜第８８頁(１９９１年);シャルパンティエ(Ｃharpentier)ら、Ｐr esse-med．、第２０巻、第２００９頁〜第２０１１頁(１９９１年);シルバ(Ｓil va)ら、Ｊ．Ｉnfect．Ｄis．、第１６２巻、第４２１頁〜第４２７頁(１９９０ 年);フランクス(Ｆranks)ら、Ｉnfect．Ｉmmun．、第５９巻、第２６０９頁〜第 ２６１４頁(１９９１年);トレーシー(Ｔracey)ら、Ｎature、第３３０巻、第６ ６２頁〜第６６４頁(１９８７年);フィッシャー(Ｆischer)ら、ＰＮＡＳ ＵＳ Ａ(１９９２年)(印刷中);レスラウアー(Ｌesslauer)ら、Ｅur．Ｊ．Ｉmmunol． 、第２１巻、第２８８３頁〜第２８８６頁(１９９１年);アシュケナジ(Ａshkena zi)ら、ＰＮＡＳ ＵＳＡ、第８８巻、第１０５３５頁〜第１０５３９頁(１９９ １年)]。 ＴＮＦの効果が２種のペプチド(ＴＮＦαおよびＴＮＦβ)によって媒介される ことが最近報告されている。これらのペプチドは相互にわずか３０％の相同性し か有していないが、同じレセプターを活性化させ、また、隣接遺伝子によって直 接的にコードされる。従って、腫瘍壊死因子またはＴＮＦという用語は、本明細 書で用いるように、腫瘍壊死因子αおよびＴＮＦαに比べて高度の配列相同性ま たは実質的に類似の生理的効果を有するペプチド(例えば、ＴＮＦβ)を意味する 。 本発明の一つの目的は、細胞からＴＮＦの放出を実質上抑制する化合物であっ て、ＴＮＦによって媒介される疾患の処置に使用できる化合物を提供することで ある。このような用途には、特に限定的ではないが、以下に例示する疾患の処置 が含まれる:炎症、熱病、心血管効果、出血、凝血および急性相応答(acute pha se response)、カヘキシー、無食欲症、急性感染症、ショック状態、移植片− 宿主反応および自己免疫症。 結合組織の破壊に関連する金属プロテアーゼ、例えば、コラゲナーゼ、ストロ メリシンおよびゼラチナーゼ等の作用を抑制する特性を有する化合物が、生体外 および生体内におけるＴＮＦの放出を抑制することが報告されている[キアリン グ(Ａ．Ｊ．Ｈ．Ｇearing)ら、Ｎature、第３７０巻、第５５５頁〜第５５７頁( １９９４年);マクギーハン(Ｇ．Ｍ．ＭcＧeehan)ら、Ｎature、第３７０巻、第 ５５８頁〜第５６１頁(１９９４年);クリミン(Ｍ．Ｊ．Ｃrimmin)ら、ＷＯ９３ ／２００４７]。これらの文献に報告されているインヒビターはヒドロキサミン 酸亜鉛結合基を有している。 従って、本発明の別の目的は、ＴＮＦの放出を抑制すると共に、ＭＭＰの作用 を抑制する化合物であって、ＴＮＦおよび／またはＭＭＰによって媒介される疾 患で患う患者の処置に使用できる化合物を提供することである。 当業者に理解されるように、ヒトの線維芽細胞コラゲナーゼ、ストロメリシン およびゼラチナーゼの間のホモロジーの有意な割合は、１種の酵素を抑制する化 合物がこれらの全てをある程度抑制するという可能性をもたらす。 コラゲナーゼを抑制する化合物であって、本発明による化合物と類似の構造を 有する化合物は米国特許第４,５１１,５０４号明細書(１９８５年４月１６日発 行)および同第４,５６８,６６６号明細書(１９８６年２月４日発行)に開示され ている。ストロメリシン(プロテオグリカナーゼ)を抑制する関連する構造を有す る化合物は米国特許第４,７７１,０３７号明細書(１９８８年９月１３日発行)に 開示されている。 ストロメリシンおよびコラゲナーゼインヒビターは敗血性関節炎に関連する関 節軟骨損傷の防止に有用であると考えられる。関節の細菌感染症は炎症反応を誘 発し、該炎症反応は伝染性作因の除去が必要となる限度を越えて永続するので、 組織成分の永続的損傷がもたらされる。細菌剤を動物実験に用いることによって 、タンパク質分解活性を発現する関節炎反応を誘発させることが報告されている [ケース(Ｊ．Ｐ．Ｃase)ら、Ｊ．Ｃlin．Ｉnvest．、第８４巻、第１７３１頁〜 第１７４０頁(１９８９年)；ウイリアムズ(Ｒ．Ｊ．Ｗilliams)]ら、Ａrth．Ｒh eum．、第３３巻、第５３３頁〜第５４１頁(１９９０年)]。 ストロメリシン、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼのインヒビターは腫瘍転移 の制御に有用であると考えられる。この場合、所望により、常用されている化学 療法および／または照射療法を併用してもよい[マトリシアン(Ｌ．Ｍ．Ｍatrisi an)ら、ＰＮＡＳ(Ｐroc．Ｎatl．Ａcad．Ｓci．)ＵＳＡ、第８３巻、第９４１３ 頁〜第９４１７頁(１９８６年);ウィルヘルム(Ｓ．Ｍ．Ｗillhelm)ら、ＰＮＡＳ ＵＳＡ、第８４巻、第６７２５頁〜第６７２９頁(１９８７年);ウェルブ(Ｚ． Ｗerb)ら、Ｊ．Ｃell Ｂiol．第１０９巻、第８７２頁〜第８８９頁(１９８９ 年);リオッタ(Ｌ．Ａ．Ｌiotta)ら、Ｌab．Ｉnvest．第４９巻、第６３６頁〜第 ６４９頁(１９８３年);ライヒ(Ｒ．Ｒeich)ら、Ｍetastasis、チバ財団シンポジ ウム(ウィリー、チチェスター、１９８８年)、第１９３頁〜第２１０頁]。 分泌プロテアーゼ、例えば、ストロメリシン、コラゲナーゼおよびゼラチナー ゼは、転移腫瘍浸潤中における細胞の移動を含む過程において重要な役割を果た す。実際、マトリックス金属プロテアーゼが特定の腫瘍細胞系において過発現さ れることが証明されている。この場合、この酵素は下部の基底膜を浸透し、初期 の腫瘍形成部位から腫瘍細胞を離脱させて循環系内へ流入させる。血管壁に付着 した腫瘍細胞はこれらの金属プロテアーゼを利用して下部の基底膜を貫通して他 の組織内へ浸潤することによって腫瘍転移をもたらす。この過程を抑制すること により、現在利用されている化学療法および／または照射療法の効能を改善する ことが可能となる。 これらのインヒビターは歯周疾患、例えば、歯肉炎等の抑制にも有用である。 コラゲナーゼとストロメリシンの活性は、炎症を起こした歯肉から誘導された線 維芽細胞から遮断されている[ユイット(Ｖ．Ｊ．Ｕitto)ら、Ｊ．Ｐeriodontal Ｒes．、第１６巻、第４１７頁〜第４２４頁(１９８１年)]。酵素の濃度は歯 肉疾患の痛みと関連づけられている[オーバーオール(Ｃ．Ｍ．Ｏverall)ら、Ｊ. Ｐeriodontal Res．、第２２巻、第８１頁〜第８８頁(１９８７年)]。 タンパク質分解過程はアルカリ熱傷による角膜の潰瘍化においても観察されて いる[ブラウン(Ｓ．Ｉ．Ｂrown)ら、Ａrch．Ｏpthalmol．、第８１巻、第３７０ 頁〜第３７３頁(１９６９年)]。メルカプト含有ペプチドは、ウサギのアルカリ 熱傷角膜から単離されたコラゲナーゼを抑制する[バーンズ(Ｆ．Ｒ．Ｂurns)、 Ｉnvest．Ｏpthalmol．、第３０巻、第１５６９頁〜第１５７５頁(１９８９年)] 。アルカリ熱傷眼または感染症により角膜が潰瘍化した眼を、これらの金属エン ドプロテアーゼのインヒビターと共にクエン酸ナトリウムもしくはアスコルビン 酸ナトリウムおよび／または殺菌剤を用いて処理すると、角膜崩壊の進行が効果 的に防止される。 ストロメリシンは、尿中への血漿タンパク質の通過制限を主要な機能とする腎 糸球体基底膜(ＧＢＭ)の組織成分の崩壊と関連づけられている[バリコス(Ｗ．Ｈ ．Ｂaricos)ら、Ｂiochem．Ｊ,、第２５４巻、第６０９頁〜第６１２頁(１９８ ９年)]。腎糸球体疾患によってもたらされるタンパク尿は、血漿タンパク質に対 するＧＢＭの透過率が増大によって引き起こされる過剰タンパク質含有尿である 。ＧＢＭの透過率が増大する原因は知られていないが、ストロメリシンを含むプ ロテアーゼが腎糸球体疾患において重要な役割を果たしている。この酵素の抑制 により、腎機能不全に関連するタンパク尿が軽減される。 ストロメリシンの活性の抑制により、冠状動脈血栓症へ導くアテローム性プラ クの破裂が防止されることが提案されている。アテローム性プラクの引き裂きま たは破裂は冠状動脈血栓症を発生させる最も一般的な現象である。これらのプラ クを包囲する結合組織マトリックスが炎症性細胞の浸潤によって放出されるサイ トカインまたはタンパク質分解酵素によって不安定化または崩壊されることがプ ラクの亀裂の原因として提案されている。このようなプラクの破裂により、血管 から血液が急激に流出すると急性の血栓症がもたらされる。高レベルのストロメ リシンのＲＮＡメッセージが、手術時の心臓移植患者から採取されたアテローム 性プラク内の個々の細胞に局在化することが見出されている[ヘニー(Ａ．Ｍ．Ｈ enny)ら、ＰＮＡＳ ＵＳＡ、第８８巻、第８１５４頁〜第８１５８頁]。これら の化合物によるストロメリシンの抑制により、アテローム性プラクを安定化させ る結合組織マトリックスの崩壊の防止もしくは遅延を促進させ、これによって急 性の冠状動脈血栓症の惹起を防止することができる。 ストロメリシンとコラゲナーゼの特異的インヒビターを避妊薬としても有用で あると考えられる。ストロメリシンやコラゲナーゼを含む金属プロテアーゼの発 現は未受精卵、接合体および分割がさらに進行した受精卵において観察されてお り、その発現は胎児の胞胚段階において増大し、また、内胚葉分化によって増大 することが証明されている[ブレンナー(Ｃ．Ａ．Ｂrenner)ら、Ｇenes ＆ Ｄe velop．、第３巻、第８４８頁〜第８５９頁(１９８９年)]。腫瘍の浸潤の場合の ように、胞胚は金属プロテアーゼを発現し、着床中は子宮壁の細胞外マトリック スを貫通する。これらの初期の発育過程におけるストロメリシンとコラゲナーゼ の抑制により、子宮内における正常な胚の発育および／または着床が妨げられる ものと考えられている。このような妨害作用は新規な避妊法を構成する。さらに 、コラゲナーゼが排卵過程においても重要な役割を果たすことが明らかにされて いる。この場合、卵胞の尖端領域上のコラゲナーゼ被覆層は、卵子を逸脱させる ためには貫通されなければならない。コラゲナーゼはこの過程において検出され ており、インヒビターが排卵を妨害するのに有効であることが明らかにされてい る[ヴェスナー(Ｊ．Ｆ．Ｗoessner)ら、Ｓteroids、第５４巻、第４９１頁〜第 ４９９頁(１９８９年)]。また、排卵中のストロメリシン活性に関する役割も知 られている[トー(Ｋ．Ｌ．Ｔoo)ら、Ｅndocrin．、第１１５巻、第１０４３頁〜 第１０５０頁(１９８４年)]。 コラーゲン分解活性およびストロメリシン活性は栄養失調性表皮水泡症におい ても観察されている[クロンベルガー(Ａ．Ｋronberger)ら、Ｊ．Ｉnvest．Ｄerm atol．、第７９巻、第２０８頁〜第２１１頁(１９８２年);サワムラ(Ｄ．Ｓawam ura)ら、Ｂiochem．Ｂiophys．Ｒes．Ｃommun．、第１８４巻、第１００３頁〜 第１００８頁(１９９１年)]。金属エンドプロテアーゼの抑制により、皮膚の結 合成分の急激な破壊は制限されるべきである。 組織成分を含有する細胞外マトリックスのほかに、ストロメリシンはa₁−プロ テアーゼインヒビターを含む他の生体内基質を崩壊させるので、他のプロテアー ゼ、例えば、エラスターゼ等の活性に影響を及ぼす[ウィンヤード(Ｐ．Ｇ．Ｗin yard)ら、ＦＥＢＳ Ｌetts．、第２７９巻(１)、第９１頁〜第９４頁(１９９１ 年)]。金属エンドプロテアーゼマトリックスの抑制により、内因性インヒビター の抗プロテアーゼ活性を高くすることができる。 最近の文献によれば、ＭＭＰ系の数種類の新規酵素が同定されており、これら のうちの一部の酵素は疾患において重要な役割を果たすことが明らかにされてい る。乳癌細胞に対して特有な酵素であるコラゲナーゼ３は乳癌において有用であ る[フレイジェ(Ｊ．Ｍ．Ｐ．Ｆreije)ら、Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．、第２６９巻(２ ４)、第１６７６６頁〜第１６７７３頁(１９９４年)]。ＭＭＰ系の別の酵素であ るＭＴ−ＭＭＰはゼラチナーゼＡの活性化において重要な酵素であることが明ら かにされている[サトウ(Ｈ．Ｓato)ら、Ｎature、第３７０巻、第６１頁〜第６ ５頁(１９９４年)]。ゼラチナーゼＡは、前述のような腫瘍の増殖と転移におい て重要な酵素である。 β−アミロイド前駆体タンパク質(ＡＰＰ)の崩壊により、老人性プラクの主要 な構成要素であって、アルツハイマー疾患(ＡＤ)の患者にみられるアミロイドプ ラクが発生する。最近の２つの文献によれば、ＡＰＰを分解してアミロイドプラ クを発生する金属プロテアーゼ酵素が同定されている[アブラハム(Ｃ．Ｒ．Ａbr aham)ら、Ｂiochemistry、第３３巻、第１９２頁〜第１９９頁(１９９４年);フ ーバー(Ｇ．Ｈuber)ら、Ｂiochem．Ｂiophys．Ｒes．Ｃomm．、第２０１巻(１) 、第４５頁〜第５３頁(１９９４年)]。 当業者に理解されるように、これらの新規な酵素と他のＭＭＰの間のホモロジ ーの有意な割合は、１種の酵素を抑制する化合物がこれらの新規な酵素をある程 度抑制するという可能性をもたらす。従って、本発明に包含されるインヒビター は、これらの新規な酵素が関連する疾患において有用である。 発明の概要 本発明には、マトリックス金属プロテアーゼおよび／または変性疾患(例えば 、前記のような疾患)や癌を含むＴＮＦαで媒介される疾患の有用なインヒビタ ー である式(Ｉ)で表される新規なメルカプトアルキルペプチジル化合物が包含され る。 本発明の一つの観点によれば、下記の一般式(Ｉ)で表される化合物、その塩、 溶媒和物および水和物が提供される。 一般式(Ｉ)において、Ｒ¹等は以下の意義を有する。 Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、−Ｃ_1-6アルキル−アリール、アリー ル、−Ｃ_1-6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリールまたは−Ｃ_1-6アルキル −ＡＲ⁹[ＡはＯ、ＮＲ⁹またはＳ(Ｏ)m(m＝０〜２)を示し、Ｒ⁹はＨ、Ｃ_1-4アル キル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ_1-4アルキル−アリールまたは−Ｃ_1-4ア ルキル−ヘテロアリールを示す。Ａ＝ＮＲ⁹のときには、Ｒ⁹は同一または異なっ ていてもよい]を示す。 Ｒ²はＨまたはＣ_1-6アルキルを示す。 Ｒ³は[Ａlk]nＲ⁶(ＡlkはＣ_1-6アルキルまたはＣ_2-6アルケニルを示し、nは０ または１を示す)を示す。 ＸはＮＲ⁴Ｒ⁵[(ｉ)Ｒ⁴はＨまたはアミノ(ＮＨ₂)、アリール、アリールアミノ 、保護アミノ、ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノ、モノ(Ｃ_1-6アルキル)アミノ、ＣＯ₂ Ｈ、保護カルボキシル、カルバモイル、モノ(Ｃ_1-6アルキル)カルバモイルもし くはジ(Ｃ_1-6アルキル)カルバモイルによって置換されていてもよいＣ_1-6アルキ ルを示し、Ｒ⁵はＨまたはＣ_1-6アルキルを示すか、あるいは(ii)ＮＲ⁴Ｒ⁵はピロ リジノ、ピペリジノまたはモルホリノ等の環を形成する]を示す。 Ｒ⁷はＨまたはＲ¹⁰ＣＯ[Ｒ¹⁰はＣ_1-4アルキル、−Ｃ_1-4アルキル−アリール、 −Ｃ_1-4アルキル−ヘテロアリール、シクロ(Ｃ_3-6)アルキル、−Ｃ_1-4アルキル −シクロ(Ｃ_3-6)アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、−Ｃ_2-6アルケニル−アリール、 アリールまたはヘテロアリールを示す。 Ｒ⁸はアリール(Ｒ¹¹で置換)、ヘテロアリール(Ｒ¹¹で置換されていてもよい) 、Ｃ_1-4アルキル−Ｒ¹¹、−Ｃ_1-4アルキル−アリール(Ｒ¹¹で置換)、−Ｃ_1-4ア ルキル−ヘテロアリール(Ｒ¹¹で置換されていてもよい)、シクロ(Ｃ_3-6)アルキ ル(Ｒ¹¹で置換されていてもよい)、シクロ(Ｃ_3-6)アルケニル(Ｒ¹¹で置換されて いてもよい)、−Ｃ_1-4アルキル−シクロ(Ｃ_3-6)アルキル(Ｒ¹¹で置換されていて もよい)、または下記の３群の基のいずれかの基 [pは１または２を示し、ＢおよびＣは相互に独立してＯ、Ｓ、Ｃ(Ｒ⁹)₂およびＮ Ｒ⁹から選択される]を示す。 Ｒ⁶はＡＲ⁹、シクロ(Ｃ_3-6)アルキル、シクロ(Ｃ_3-6)アルケニル、Ｃ_1-6アル キル、−Ｃ_1-6アルコキシ−アリール、ベンジルオキシアリール、アリール、ヘ テロアリール、−Ｃ_1-3アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_1-3アルキル−アリール 、−Ｃ_1-6アルキル-ＣＯＯＲ⁹、−Ｃ_1-6アルキル-ＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣ Ｏ₂Ｒ、ＮＨＳＯ₂ＲまたはＮＨＣＯＲを示す(ＲはＲ¹⁰として定義される)。 Ｒ¹¹はＳＯ₂Ｒ¹³、ＳＲ⁷、ＳＲ⁹、ＣＯＲ¹³、Ｎ(Ｒ⁹)₂、ＮＲ⁹Ｒ¹²、ＯＲ⁹、 スクシンイミドまたはフタルイミドを示す。 Ｒ¹²はＨ、ＣＯＲ⁹、ＣＯ₂Ｒ⁹(Ｒ⁹はＨを示さない)、ＣＯＮＨＲ⁹またはＳＯ₂ Ｒ⁹(Ｒ⁹はＨを示さない)を示す。 Ｒ¹³はＯＨ、ＯＣ_1-4アルキル、Ｏ−Ｃ_1-4アルキル−アリール、Ｎ(Ｒ⁹)₂(Ｒ⁹ は同一または異なっていてもよい)、Ｃ_1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール 、Ｃ_1-4アルキル−アリールまたは−Ｃ_1-4アルキル−ヘテロアリールを示す。 本発明による好ましい化合物には、Ｒ¹等が相互に独立的または従属的に下記 の意義を有する化合物が含まれる。 Ｒ¹:Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-4アルキルＡＲ⁹[ＡはＳ(Ｏ)m、ＮＲ⁹またはＯを 示し、mは０、１または２を示し、Ｒ⁹はＨ、Ｃ_1-4アルキルまたはアリールを示 す] Ｒ²:ＨまたはＣ_1-4アルキル Ｒ³:[Ａlk]nＲ⁶[nは０または１を示し、ＡlkはＣ_1-4アルキルを示し、Ｒ⁶はＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-3アルキルアリール、Ｃ_1-3アルキルヘテロアリールまたはＡ Ｒ⁹を示す] Ｒ⁴:Ｈ Ｒ⁵:ＨまたはＣ_1-6アルキル ＮＲ⁴Ｒ₅:５〜７員環(例えば、ピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン 環) Ｒ⁷:ＨまたはＲ¹⁰ＣＯ(Ｒ¹⁰はＣ_1-4アルキルを示す) Ｒ⁸:Ｃ_1-4アルキルＲ¹¹、Ｃ_1-4アルケニルＲ¹¹、シクロ(Ｃ_3-6)アルキルＲ¹¹[ Ｒ¹¹はＣＯＲ¹³、ＮＲ⁹Ｒ¹²、Ｎ(Ｒ⁹)₂、スクシンイミドまたはフタルイミドを 示す] Ｒ¹²:ＣＯＲ⁹、ＣＯ₂Ｒ⁹(但し、Ｒ⁹はＨを示さない)またはＳＯ₂Ｒ⁹(但し、Ｒ⁹ はＨを示さない) Ｒ¹³:ＯＨ、ＯＣ_1-4アルキルまたはＮ(Ｒ⁹)₂ 本発明による化合物はＭＭＰに対しては５０mＭよりも小さなＩＣ₅₀値および ／またはＴＮＦ抑制の全細胞アッセイにおいては５０mＭよりも小さなＩＣ₅₀値 を示す。 本発明による化合物は１個または２個以上の置換された不斉炭素原子[例えば 、式(Ｉ)において星印☆で示す炭素原子]を有する。式(Ｉ)で表される化合物中 に１個または２個以上の不斉中心があるために立体異性体が存在するが、本発明 には鏡像体やジアステレオマーを含む全ての立体異性体およびラセミ混合物を含 むこれらの混合物も包含される。 これらの式において、「〜」はＲ−およびＳ−立体配置の可能性を示す潜在的不 斉中心で使用し、また、「＜」および「・・・」は不斉中心における特有の立体配置 を示すのに使用する。 「Ｃ_1-6アルキル」は炭素原子数１〜６の直鎖状または分枝鎖状アルキル基、例 えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、ペンチ ルおよびヘキシル等を示す。 「Ｃ_1-4アルキル」は炭素原子数１〜４の直鎖状または分枝鎖状アルキル基、例 えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびt−ブチル等を 示す。 「Ｃ_2-6アルケニル」はＥもしくはＺ立体化学が可能な二重結合１個を有する炭 素原子数２〜６の直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、例えば、ビニル、１−プ ロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび２−メチル−２−プロペニル等を 示す。 「Ｃ_3-6シクロアルキル」は炭素原子数３〜６の飽和脂環式基、例えば、シクロ プロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等を示す。 「Ｃ_3-6シクロアルケニル」は二重結合１個を有する炭素原子数３〜６の脂環式 基、例えば、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル等を示す。 「アリール」は所望により置換基、例えば、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素およ びヨウ素)、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシおよびフェニル等 から選択される置換基を有するフェニル基またはナフチル基を示す。 「保護アミノ」および「保護カルボキシル」は、当業者に既知の方法によって保護 されたアミノ基およびカルボキシル基を示す。例えば、アミノ基はベンジルオキ シカルボニル、t−ブチルカルボニルおよびアセチル等によって保護されていて もよく、あるいはフタルイミド基等の形態であってもよく、また、カルボキシル 基は易開裂性エステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、ベンジルエ ステルまたはt−ブチルエステルの形態で保護されていてもよい。 「アルコキシ」は炭素原子数１〜６の直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基、例え ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはt−ブ トキシ等を示す。 「Ｃ_0-4アルキル」は単結合または炭素原子数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状 アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル等を示す。 「ヘテロアリール」は少なくとも１個の原子がＯ、ＮおよびＳから成る群から選 択される５〜１０個の原子から成る芳香族環系を示す。 式(Ｉ)で表される化合物の塩には薬学的に許容される塩、例えば、無機酸また は有機酸から誘導される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、p-トルエン スルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、 プロピオン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、 酒石酸塩および安息香酸塩等が含まれる。 塩は塩基を用いて形成させてもよい。この種の塩には無機塩基または有機塩基 から誘導される塩、例えば、アルカリ金属塩(例えば、マグネシウム塩、カルシ ウム塩等)および有機アミン塩(例えば、モルホリン塩、ピペリジン塩、ジメチル アミン塩、ジエチルアミン塩等)等が含まれる。 本発明による化合物中の「保護カルボキシル基」がエステル化されたカルボキシ ル基の場合、該基は代謝的に不安定なエステルＣＯ₂Ｒ¹⁴であってもよい[Ｒ¹⁴は エチル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、α−ナフチル、β−ナフチ ル、２,４−ジメチルフェニル、４−t−ブチルフェニル、２,２,２−トリフルオ ロエチル、１−(ベンジルオキシ)ベンジル、１−(ベンジルオキシ)エチル、２− メチル−１−プロピオニルオキシプロピル、２,４,６−トリメチルベンジルオキ シメチルまたはピバロイルオキシメチルであってもよい。] 一般式(Ｉ)で表される化合物は当該分野で既知の適当な方法および／または以 下に説明する方法によって調製してもよく、これらの調製法も本発明の一部を構 成する。従って、本発明の第二の観点によれば、前記の一般式(Ｉ)で表される化 合物の製造法が提供される。式(Ｉ)で表される特定の立体異性体が必要な場合に は、適当なホモキラル出発原料を用いて本明細書に記載の方法に従って合成して もよく、または、常套の分離技術(例えば、ＨＰＬＣ)を用いて混合物から異性体 を分離してもよい。 本発明による化合物は以下の方法によって調製してもよい。以下の説明と式に おいて、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、 Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ａ、Ｂ、ＣおよびＸは、特に言及しない限り、前記と同意義である 。以下に記載の種々の化合物中に存在する官能基であって該化合物中に保持する のが望しい基、例えば、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基はいず れかの反応を開始する前に保護することが必要である。この場合、保護基は特定 の反応の最終段階において除去すればよい。このような官能基の適当な保護基は 当業者には明らかであり、詳細は例えば、次の文献を参照されたい:「有機合成に おける保護基」、ウィリー・インターサイエンス社発行、グリーン(Ｔ．Ｗ．Ｇre ene)およびウッツ(Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗuts)著。 一般式(Ｉ)で表される化合物の調製法には、一般式(Ｉ)においてＲ⁷が適当な 保護基、例えば、t−ブチル基またはアセテート基を示す一般式(II)で表される 化合物を、例えば加水分解によって脱保護する工程が含まれる。 式(Ｉ)で表される特定の立体異性体が必要な場合には、高速液体クロマトグラ フィーのような常套の分離技術によって該異性体を得てもよい。しかしながら、 所望により、カップリング反応において適当なホモキラル出発原料を用いて式( Ｉ)で表される特定の立体異性体を得てもよく、これについては以下に例示する 。 一般式(II)で表される中間体は、式(III)(式中、Ｒ⁷とＲ⁸は前記と同意義であ る)で表される酸またはこれらの活性誘導体を式(IV)で表されるアミンとカップ リングさせることによって調製してもよい。式(III)で表される酸の活性誘導体 には、例えば、酸無水物および酸ハロゲン化物(例えば、酸塩化物)が包含される 。 カップリング反応はこのタイプのアミノ化反応の場合の標準的条件下でおこな ってもよい。即ち、この反応は溶剤、例えば、不活性有機溶剤、例えば、エーテ ル(例えば、テトラヒドロフランのような環状エーテル)、アミド(例えば、ジメ チルホルムアミドのような置換アミド)またはハロゲン化炭化水素(例えば、ジク ロロメタン)を使用し、所望による塩基、例えば、アミンのような有機塩基(例え ば、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンのような環状アミン)の存在 下において、低温(例えば、−３０℃)から室温の間の温度、例えば、−２０℃〜 ０℃でおこなう。式(III)で表される酸を用いる場合、この反応はさらに縮合剤 、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなジイミドの存在下 でおこなってもよいが、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなトリアゾー ルの存在下でおこなうのが有利である。あるいは、式(IV)で表されるアミンとの 反応の前に、該酸をクロロ蟻酸エチルのようなクロロ蟻酸塩と反応させてもよい 。 一般式(IV)で表されるアミンは、式(Ｖ)で表される酸もしくはその活性誘導体 を式(VI)で表されるアミンとカップリングさせた後、保護基を除去することによ って調製してもよい。 式(Ｖ)で表される酸の活性誘導体には、例えば、先に略述したように、酸無水 物または酸塩化物のような酸ハロゲン化物が包含される。 一般式(Ｖ)および(VI)で表されるアミノ酸およびこれらの誘導体はキラル体ま たはラセミ体として得ることができる。キラル体の場合、これらの化合物は、一 般式(Ｉ)で表される化合物のキラル合成に必要な基本的な不斉要素を提供する。 多数のこれらの誘導体は、出発原料として市販品を使用し、当業者に既知の方法 によって容易に得ることができる。これに関しては、例えば、次の文献を参照さ れたい:「ペプチド合成の実際」、ボダンスズク(Ｍ．Ｂodanszk)ら著、スプリンガ ー・フェアラーク(ニューヨーク)１９８４年発行;ＷＯ ９２／２１３６０。 本発明の別の観点によれば、一般式(II)で表される化合物は、一般式(VII)[式 中、Ｒ¹⁵は適当な脱離基(例えば、臭素原子のようなハロゲン原子またはメタン スルホネートのようなアルキルスルホネートエステル)を示す]で表される化合物 および一般式(VIII)[式中、Ｒ⁷は適当な保護基(例えば、t−ブチル基またはアセ テート基)を示す]で表されるチオールを、当業者に既知の標準的な条件下におい て(ＷＯ ９０／０５７１９参照)、求核置換反応させることによって調製しても よい。 一般式(VIII)で表されるチオールは、市販の出発原料を使用し、当業者に既知 の方法によって調製してもよい。一般式(VIII)で表される多くのチオールが市販 されている。 一般式(VII)で表される化合物は、一般式(IX)(式中、Ｒ¹⁵とＲ⁸は前記と同意 義を有する基またはこれらの適当な保護基を示す)で表される酸またはその活性 誘導体および一般式(IV)で表されるアミンを、式(II)で表される化合物の調製に 関して説明したカップリング条件と類似の条件下でカップリングさせることによ って調製してもよい。 式(III)および(IX)で表されるカルボン酸はキラル体またはラセミ体として得 ることができる。これらの誘導体の多くは、市販の出発原料を使用し、当業者に 既知の方法によって容易に得ることができる(ＷＯ ９０／０５７１９)。 本発明のさらに別の観点によれば、一般式(II)で表される中間体は、一般式( Ｘ)[式中、Ｒ¹、Ｒ⁷およびＲ⁸は前記と同意義である]で表される酸または該酸の 活性誘導体を前述のようにして一般式(VI)で表されるアミンとカップリングさせ ることによって調製してもよい。 一般式(Ｘ)で表される酸は一般式(III)で表される酸またはその活性誘導体を 一般式(VI)[式中、ＸはＯＨを示す]で表されるアミンとカップリングさせるか、 または該アミンの適当な保護誘導体とカップリングさせた後、脱保護させること によって調製してもよい。 一般式(Ｖ)で表される活性誘導体としては酸無水物および酸ハライド、例えば 前述の酸クロリド等が例示される。 一般式(Ｉ)で表される化合物は、式(Ｉ)で表される他の化合物の相互転換によ って調製してもよい。即ち、例えば、式(Ｉ)(式中、Ｒ¹はＣ_1-6アルキル基を示 す)で表される化合物は式(Ｉ)(式中、Ｒ¹はＣ_2-6アルケニル基を示す)で表され る化合物を適当な溶剤、例えば、エタノールのようなアルコール中でカーボン担 持パラジウム触媒を用いて水素化することによって調製してもよい。さらにまた 、別の製造法として、式(Ｉ)においてＲ⁷がＲ¹⁰ＣＯを示す化合物を、式(Ｉ)に おいてＲ⁷がＨを示す化合物を適当な溶剤、例えば、ジクロロメタンのような塩 素化 溶剤中、トリエチルアミンのような塩基の存在下において、適当な酸塩化物Ｒ¹⁰ ＣＯＣlを用いてアシル化することによって調製してもよい。 得られる最終生成物または中間体の混合物は、その構成成分の物理化学的な差 異に基づいて既知の方法、例えば、クロマトグラフィー、蒸留、分別結晶、また は所定の条件下で可能であるならば塩形成等によって分離することができる。 本発明による化合物は、ストロメリシン、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼに 関して生体外抑制活性を示し、また、ＴＮＦαの放出に関して生体外抑制活性を 示す。該化合物の活性と選択性は、例えば、以下の実施例Ａにおいて説明するよ うな酵素抑制試験によって決定してもよい。 本発明は、前述のようにマトリックス金属プロテアーゼおよび／またはＴＮＦ αに起因する障害または疾患で患う患者(ヒトおよび／または乳製品、肉製品も しくは毛皮製品に関連する分野で問題となる哺乳動物またはペットとしての哺乳 動物を含む)の処置法、特に、式(Ｉ)で表されるマトリックス金属プロテアーゼ インヒビターを投与することを含む処置法に関する。 従って、式(Ｉ)で表される化合物は特に、骨関節炎、リューマチ性関節炎、お よび特定の転移性腫瘍細胞系においてみられるようなマトリックス金属プロテア ーゼの過発現による適応症や疾患の処置に使用できる。 前述のように、式(Ｉ)で表される化合物はＴＮＦαおよびＭＭＰのインヒビタ ーとしての活性を示すのでヒトまたは獣医の分野において有用である。従って、 別の観点によれば、本発明は、哺乳類、特にヒトにおいてＴＮＦαおよび／また はＭＭＰによって媒介される疾患または病状の処置法(治療法および予防法)であ って、前記の式(Ｉ)で表される化合物または薬学的に許容されるこれらの塩を哺 乳類に有効処置量投与することを含む該処置法、ヒトおよび獣医の分野において 、特にＴＮＦαおよび／またはＭＭＰによって媒介される疾患または病状を処置 (治療または予防)に使用するための式(Ｉ)で表される化合物、およびＴＮＦαお よび／またはＭＭＰによって媒介される疾患または病状を処置(治療または予防) するための製剤の製造における化合物(Ｉ)の使用法に関する。 このような疾患または病状には次のものが含まれる:炎症、熱病、心血管効果 、出血、凝血および急性相応答、カヘキシー、無食欲症、急性感染症、ショック 状態、移植片−宿主反応、自己免疫症;組織破壊を伴うもの、例えば、骨吸収、 炎症性疾患、皮膚病、腫瘍増殖、二次転移による浸潤と血管形成、特に、リュー マチ性関節炎、骨関節炎、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、腫瘍増殖および二次転移 による浸潤と血管形成。 リューマチ性関節炎、骨関節炎、特定の転移性腫瘍細胞系等にみられるような マトリックス金属エンドプロテアーゼの過発現に起因する適応症や疾患、または マトリックス金属エンドプロテアーゼまたはＴＮＦαの生産増大によって媒介さ れる他の疾患を処置するためには、式(Ｉ)で表される化合物のほかに非毒性の薬 学的に許容されるキャリヤー、アジュバントおよび賦形剤を含有する単位投与形 態の配合物を経口的、局所的、非経口的、吸入的、噴霧的または経直腸的に投与 する。非経口的投与には皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射および注入 (infusion)が含まれる。本発明による化合物は温血動物、例えば、マウス、ラッ ト、馬、牛、羊、犬および猫等の処置のほかに、ヒトの処置においても有効であ る。 前記の活性成分を含有する薬剤組成物は経口投与用に適した形態に調製しても よく、このような形態としてはタブレット、トローチ、ドロップ、水性もしくは 油性懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、エマルション、硬質もしくは軟質のカ プセル、シロップおよびエリキシル等が例示される。経口投与用組成物は薬剤組 成物の製造分野において既知のいずれかの方法によって調製すればよく、また、 このような組成物には、薬学的に上品で風味のある製剤とするために、甘味剤、 香味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１種または２種以上の添 加剤を適宜配合してもよい。タブレットには、活性成分と共にタブレットの製造 に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤を配合する。賦形剤としては不活性 希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシ ウムおよびリン酸ナトリウム)、造粒剤および崩壊剤(例えば、コーンスターチ、 アルギン酸)、結合剤(例えば、デンプン、ゼラチンおよびアカシア)および潤滑 剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク)等が例示さ れる。タブレットは被覆しなくてもよいが、既知の方法によって被覆することに より胃腸管内での崩壊と吸収を遅延させることによって活性成分を長期間にわた って徐放させてもよい。例えば、遅延剤としてモノステアリン酸グリセリンまた はジステアリン酸グリセリンを用いてもよい。タブレットは米国特許第４,２５ ６,１０８号、同第４,１６６,４５２号および同第４,２６５,８７４号各明細書 に記載の方法によって被覆することにより、浸透性の徐放性治療錠にしてもよい 。 経口用組成物は硬質ゼラチンカプセル(この場合、活性成分は固体状の不活性 希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン等と混合す る)または軟質カプセル(この場合、活性成分は水または油性媒体、例えば、ピー ナッツオイル、流動パラフィンまたはオリーブ油等と混合する)の形態で提供し てもよい。 水性懸濁液には活性成分と共に、水性懸濁液の調製に適した賦形剤を配合する 。このような賦形剤としては沈澱防止剤(例えば、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギ ン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム )および分散剤もしくは湿潤剤が例示される。分散剤もしくは湿潤剤としてはレ シチンのような天然に存在するホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸との 縮合物(例えば、ポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと脂肪族 長鎖アルコールとの縮合物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)およ び脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮 合物、例えば、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとポリオ キシエチレンとの縮合物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー ト)等が例示される。水性懸濁液には１種または２種以上の防腐剤(例えば、エチ ルp−ヒドロキシベンゾエート、n−プロピルp−ヒドロキシベンゾエート)、１種 または２種以上の着色剤、１種または２種以上の香味剤、１種または２種以上の 甘 味剤(例えば、スクロースまたはサッカリン)を配合してもよい。 油性懸濁液は、活性成分を植物油(例えば、ピーナッツオイル、オリーブ油、 ゴマ油、ヤシ油)または鉱物油(例えば、流動パラフィン)に懸濁することによっ て調製してもよい。油性懸濁液には増粘剤、例えば、蜜ロウ、硬質パラフィンま たはセチルアルコールを配合してもよい。前記のような甘味剤および香味剤を配 合することによって風味のある経口製剤を調製してもよい。これらの組成物は、 アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加して保存してもよい。 水の添加によって水性懸濁液を調製するのに適した分散性の粉末および顆粒に は活性成分のほかに分散剤もしくは湿潤剤、沈澱防止剤および１種または２種以 上の防腐剤を配合する。適当な分散剤もしくは湿潤剤および沈澱防止剤は先に例 示した。甘味剤、香味剤および着色剤を配合してもよい。 本発明による薬剤組成物は水中油形エマルションの形態であってもよい。油性 相は植物油(例えば、オリーブ油、ピーナッツオイル)、鉱物油(例えば、流動パ ラフィン)またはこれらの混合物であってもよい。適当な乳化剤としては天然ゴ ム(例えば、アカシアゴム、トラガントゴム)、天然ホスファチド(例えば、大豆 ホスファチド、レシチン)、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される完全エス テルもしくは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエート)および該部分エ ステルとエチレンオキシドとの縮合物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタン モノオレエート)が例示される。このエマルションには甘味剤や香味剤を配合し てもよい。 シロップおよびエリキシルは甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリ コール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調製してもよい。この種の組成 物には粘滑剤、防腐剤、香味剤および着色剤を配合してもよい。 薬剤組成物は注射可能な無菌水性もしくは油性懸濁液の形態であってもよい。 この種の懸濁液は前記の適当な分散剤もしくは湿潤剤および沈澱防止剤を使用し 、既知の方法によって調製すればよい。注射可能な無菌製剤は、非毒性の薬学的 に許容される希釈剤もしくは溶剤、例えば、１,３−ブタンジオールを媒体とす る 注射可能な無菌溶液または懸濁液であってもよい。この場合に使用してもよい賦 形剤および溶剤としては、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液等が 例示される。さらに、無菌不揮発油を溶剤または懸濁媒体として用いてもよい。 この種の不揮発油としては、合成のモノグリセリドやジグリセリドを含む刺激の 少ないいずれの不揮発油を用いてもよい。また、注射用組成物の調製にはオレイ ン酸のような脂肪酸を用いてもよい。 式(Ｉ)で表される化合物は、経直腸投与用の坐剤形態で投与してもよい。この 種の組成物は、常温では固体であるが、直腸内の温度では液体となる適当な無刺 激性賦形剤と活性成分と混合することによって調製することができ、該組成物は 直腸内で融解して活性成分を放出する。適当な賦形剤としてはココア乳脂および ポリエチレングリコールが例示される。 局所的用途には、式(Ｉ)で表される化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー 、溶液または懸濁液を用いればよい。このような局所的な投与態様には、含嗽剤 やうがい剤としての使用が含まれる。 前述の疾患や病状を処置するのに有効な１日あたりの投与量は、患者の体重１ kgあたり約０．０５mg〜約１４０mgである(１日あたりの患者への投与量:約２． ５mg〜約７g)。例えば、炎症は、式(Ｉ)で表される化合物を患者の体重１kgあた り約０．０１mg／日〜約５０mg／日投与することによって効果的に処置すること ができる(１日あたりの患者への投与量:約０．５mg〜約３．５g)。 単一投与形態の組成物にキャリヤーと共に配合される活性成分の量は処置され る患者の個体差や投与様式の相違によって変化し、例えば、ヒトに経口投与する ための組成物の場合には、全組成物の約５〜約９５％である。単位投与形態の組 成物中の活性成分の量は、一般的には約１mg〜約５００mgである。 しかしながら、個々の患者に対する具体的な投与量は種々の要因によって左右 される。このような要因には、使用する特定の化合物の活性、患者の年齢、体重 、全身的健康状態および性別、投与のダイエット時間、投与経路、排泄速度、併 用薬剤の種類および治療を受ける特定の疾患の痛みの程度等が含まれる。 以下の実施例１〜７９は、適当な場合には未精製中間体を経由する本発明によ る化合物の調製例を示すものである。 また、実施例Ａ〜Ｇは試験法を示すものである。 実施例においては次の略語を用いる： ＤＣＣ;ジシクロヘキシルカルボジイミド ＲＴ;室温 ＥＤＣ;１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒド ロクロリド ＴＮＦα;腫瘍壊死因子α ＬＰＳ;リポポリサッカリド ＥＬＩＳＡ;酵素−結合免疫吸着剤アッセイ 中間体１ (ＲＳ)−２−ブロモ−４−メトキシカルボニルブタン酸 ハンバイ(Ｈanby)らの方法[Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．、第５１巻、第３２３９頁(１ ９５０年)]によって調製したd−メチル−Ｄ,Ｌ−グルタミン酸(６．０g)および 臭化カリウム(１５．５g)を１．２５Ｍ硫酸水溶液(１００ml)に溶解させた溶液 を０℃において、亜硝酸ナトリウム(４．０g)を１時間かけて少量ずつ添加する ことによって処理した。この溶液をＲＴまで温め、２時間撹拌した後、酢酸エチ ルを用いる抽出処理をおこなった(２×１００ml)。一緒にした抽出物をＭgＳＯ₄ を用いて乾燥させた後、真空蒸発処理に付すことによって標記化合物を無色油状 物として４．５g得た。ＴＬＣのＲf値:０．１４(２５％ＥtＯＡc−ヘキサン) 上記の中間体１の調製手順に準拠して下記の中間体２および３を調製した。 中間体２ (ＲＳ)−２−ブロモ−５−メトキシカルボニルペンタン酸 出発原料:(ＲＳ)−２−アミノ−５−メトキシカルボニルペンタン酸(１．８g) (ハンバイらの前記文献に記載のエステル化法によって調製した。) 生成物 :淡褐色油状物(１．９５g) ＴＬＣのＲf値:０．３０(５％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂) 中間体３ (ＲＳ)−２−ブロモ−６−メトキシカルボニルヘキサン酸 出発原料:(ＲＳ)−２−アミノ−６−メトキシカルボニルヘキサン酸(３．９３ g)(ハンバイらの前記文献に記載のエステル化法によって調製した。 ) 生成物 :無色油状物(４．３９g) ＴＬＣのＲf値:０．２６(５％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂) 中間体４ (ＲＳ)−２−アセチルメルカプト−３−メトキシカルボニルプロピ オン酸 メタノール(２ml)にチオール酢酸カリウム(１．４８g)を溶解させた溶液をモ ノメチルマレエート(１．６４g)[Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．、第１０８巻、第３頁 (１９８６年)に記載の方法によって調製した]の溶液に添加し、混合物をＲＴで 一夜撹拌した。溶剤を蒸発除去し、残渣を水(３０ml)とジクロロメタン(３０ml) に分配させ、水性層を２Ｎ塩酸を用いてpＨ３まで酸性化した。この水性層を分 離し、ジクロロメタンで抽出した(２×３０ml)。一緒にした有機抽出物をＭgＳ Ｏ₄を用いて乾燥させた後、真空蒸発処理に付すことによって褐色油状物を得た 。この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー処理(溶離液:メタノール１ ０％含有ジクロロメタン)に付すことによって標記化合物を無色油状物[ＴＬＣの Ｒf値:０．３０(１０％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)]として０．４８g得た。 中間体５ (ＲＳ)−２−アセチルメルカプト−４−メトキシカルボニルブタン 酸 エタノール(３０ml)に中間体１(３．０g)を溶解させた溶液にチオール酢酸カ リウム(２．０g)を添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を真空蒸 発処理に付し、残渣を酢酸エチル(３０ml)と水(３０ml)に分配させ、有機層を飽 和ブライン(３０ml)を用いて洗浄し、次いでＭgＳＯ₄を用いて乾燥させた後、真 空蒸発処理に付すことによって標記化合物を無色油状物[ＴＬＣのＲf値:０．４ ６(ＥtＯＡc)]を１．８３g得た。 上記の中間体５の調製手順に準拠して下記の中間体６および７を調製した。 中間体６ (ＲＳ)−２−アセチルメルカプト−５−メトキシカルボニルペンタ ン酸 出発原料:中間体２(１．８９g) 生成物 :黄色油状物(０．８７g)[ＴＬＣのＲf値:０．３０(５％ＭeＯＨ−Ｃ Ｈ₂Ｃl₂] 中間体７ (ＲＳ)−２−アセチルメルカプト−６−メトキシカルボニルヘキサ ン酸 出発原料:中間体３(４．３g) 生成物 :黄色油状物(２．７８g)[ＴＬＣのＲf値:０．２３(５％ＭeＯＨ−Ｃ Ｈ₂Ｃl₂)] 中間体８ (ＲＳ)−(１,１−ジメチルエチル)２,４−ジブロモブチレート ４−ブロモブチリルクロリド(１００g;０．５４mol)に臭素(３１．３ml;０． ５４mol)を撹拌下、１００℃で４時間かけて滴下した。得られた酸クロリドを冷 却した後、無水ジクロロメタン(６００ml)にt−ブタノール(２４０ml)とトリエ チルアミン(６４ml;０．４６１mol)を加えた溶液に撹拌下、０℃で滴下した。２ Ｍ塩酸を添加して層分離させた。有機層を１０％ピロ亜硫酸ナトリウム溶液(２ ×５００ml)、水(５００ml)およびブライン(５００ml)を用いて順次洗浄し、次 いでＭgＳＯ₄を用いて乾燥させた後、真空蒸発処理に付すことによって標記化合 物を褐色液体[¹Ｈ−ＮＭＲ(２５０ＭＨｚ;ＣＤＣl₃;ＴＭＳ基準)、１．５０(９ Ｈ，s)、２．４５(２Ｈ,q)、３．５５(２Ｈ,t)、４．４０(１Ｈ,dd)]として１２ ０g得た(収率:８６％)。 上記の中間体８の調製手順に準拠して下記の中間体９および１０を調製した。 中間体９ (ＲＳ)−(１,１−ジメチルエチル)２,５−ジブロモペンタノエート 出発原料:５−ブロモバレリルクロリド(７５g;０．３７mol) 生成物 :褐色油状物(８１g;収率６８％)[¹Ｈ−ＮＭＲ(２５０ＭＨz;ＣＤＣl₃; ＴＭＳ基準)、１．５０(９Ｈ,s)、１．８〜２．３(４Ｈ,m)、３．４ ５(２Ｈ,t)、４．１８(１Ｈ,dd)] 中間体１０ (ＲＳ)−(１,１−ジメチルエチル)２,６−ジブロモヘキサノエー ト 出発原料:６−ブロモヘキサノイルクロリド(１００g;０．４７mol) 生成物 :褐色油状物(１３３g;収率８７％)[¹Ｈ−ＮＭＲ(２５０ＭＨz;ＣＤＣ l₃;ＴＭＳ基準)、１．５０(９Ｈ,s)、１．６〜２．１(６Ｈ,m)、３. ４(２Ｈ,t)、４．１(１Ｈ,dd)] 中間体１１ (ＲＳ)−(１,１−ジメチルエチル)２,４−ビス−(アセチルメル カプト)ブチレート メタノール(２５ml)に中間体８(２g;６．６mmol)を加えた溶液に撹拌下でチオ ール酢酸カリウム(１．５１g;１３．２mmol)を添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌 した。反応混合物をジクロロメタン(１００ml)を用いて希釈し、ブラインを用い て洗浄し(２×５０ml)、ＭgＳＯ₄を用いて乾燥させた後、真空蒸発処理に付すこ とによって黄色油状物を得た。この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィ ー処理(溶離液:ジクロロメタン３０％含有ヘキサン)に付すことによって標記化 合物を無色油状物[ＴＬＣのＲf値:０．５７(ＣＨ₂Ｃl₂)]として１．１g得た(収 率:５７％)。 上記の中間体１１の調製手順に準拠することによって下記の中間体１２および １３を調製した。 中間体１２ (ＲＳ)−(１,１−ジメチルエチル)２,５−ビス−(アセチルメル カプト)ペンタノエート 出発原料:中間体９(２g;６．３２mmol) 生成物 :無色油状物(１．１２g;収率５７％)[ＴＬＣのＲf値:０．５７(ＣＨ₂ Ｃl₂)] 中間体１３ (ＲＳ)−(１,１−ジメチルエチル)２,６−ビス−(アセチルメル カプト)ヘキサノエート 出発原料:中間体１０(２g;６．３２mmol) 生成物 :無色油状物(１．０９g;収率５７％)[ＴＬＣのＲf値:０．５７(ＣＨ₂ Ｃl₂)] 中間体１４ (ＲＳ)−２,３−ビス−(アセチルメルカプト)プロピオン酸 １Ｎ水酸化カリウム水溶液(１４．７ml)にチオール酢酸(１．１２g)を加えた 溶液を、１Ｎ水酸化カリウム水溶液(７．３５ml)に２,３−ジブロモプロピオン 酸(１．７１g)を加えた溶液に滴下し、混合物をＲＴで５時間撹拌した。反応混 合物のpＨを１Ｎ水酸化カリウム水溶液の添加によって８〜９に調整し、撹拌を さらに２時間続行し、次いで混合物のpＨを濃塩酸の添加によって１〜２にした 後、該混合物を酢酸エチルを用いて抽出した(２×２５ml)。一緒にした抽出物を Ｎa₂ＳＯ₄を用いて乾燥させた後、蒸発処理に付すことによって黄色油状物を得 た。２つの反応の生成物を一緒にし、フラッシュカラムクロマトグラフィー処理 (溶離液:酢酸４％含有トルエン)に付すことによって無色油状物[ＴＬＣのＲf値: ０．１５(５％ＡcＯＨ−トルエン)]を０．４２２g得た。 中間体１５ (ＲＳ)−２,４−ビス−(アセチルメルカプト)酪酸 ジクロロメタン(５０ml)に中間体１１(１．１g;３．７mmol)を加えた溶液をト リフルオロ酢酸(２．９ml;３７mmol)を用いて処理し、この混合物をＲtで一夜撹 拌した。反応混合物に水(５０ml)を加え、この混合物をジクロロメタンで抽出し た(３×４０ml)。一緒にした有機抽出物を水(５０ml)およびブライン(５０ml)を 用いて順次洗浄し、ＭgＳＯ₄を用いて乾燥させた後、真空蒸発処理に付すことに よって標記化合物を淡黄色油状物[ＴＬＣのＲf値:０．１２(２５％ＭeＯＨ−Ｃ Ｈ₂Ｃl₂)]として８７０mg得た(収率９８％)。 上記の中間体１５の調製手順に準拠して下記の中間体１６および１７を調製し た。 中間体１６ (ＲＳ)−２,５−ビス−(アセチルメルカプト)ペンタン酸 出発原料:中間体１２(１．１g;３．６mmol) 生成物 :淡黄色油状物(９０６mg;収率１００％)[ＴＬＣのＲf値:０．１２(２ ５％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体１７ (ＲＳ)−２,６−ビス−(アセチルメルカプト)ヘキサン酸 出発原料:中間体１３(１．１g;３．６mmol) 生成物 :淡黄色油状物(８９５mg;収率９８％)[ＴＬＣのＲf値:０．１２(２５ ％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体１８ ４−フタルイミドブタン酸 水(１５０ml)に４−アミノブタン酸(５．１６g)および炭酸ナトリウム(５．３ ５g)を加えた溶液にＮ−カルボエトキシフタルイミド(１０．９６g)をＲＴで激 しく撹拌しながら一度に添加した。この混合物を実質上全ての固体が溶解するま で撹拌し(３０分間)、次いで濾過処理に付した。濾液を６Ｎ塩酸(約２２ml)を用 いて酸性化し(pＨ１)、白色沈澱物を濾取し、水(１５０ml)を用いて十分に洗浄 した。この固体を空気中で乾燥させた後、真空下で乾燥させることによって標記 化合物を無色固体[¹Ｈ−ＮＭＲ(２５０ＭＨz;ＣＤＣl₃;ＴＭＳ基準)、d２．０３ (２Ｈ,pent．)、２．４２(２Ｈ,t)、３．７８(２Ｈ,t)、７．６５〜７．７７(２ Ｈ,m)、７．８１〜７．９０(２Ｈ,m)]として７．３５g得た。 上記の中間体１８の調製手順に準拠して下記の中間体１９〜２１を調製した。 中間体１９ ５−フタルイミドペンタン酸 出発原料:５−アミノペンタン酸(５．０g) 生成物:無色固体(６．８ｇ)[¹Ｈ−ＮＭＲ(２５０ＭＨz;ＣＤＣl₃;ＴＭＳ基準) 、d１．６〜１．８(４Ｈ,m)、２．２０(２Ｈ,t)、３．８５(２Ｈ,t) 、７．７０〜７．７５(２Ｈ,m)、７．８５〜７．９５(２Ｈ,m)、１ ０．２(１Ｈ,br s)] 中間体２０ ６−フタルイミドヘキサン酸 出発原料:６−アミノヘキサン酸(５．０g) 生成物 :無色固体(５．８g)[¹Ｈ−ＮＭＲ(６０ＭＨz;ＣＤＣl₃:ＴＭＳ基準) 、１．５〜２．４(６Ｈ,m)、２．３(２Ｈ,t)、３．８０(２Ｈ,t)、 ７．８〜８．１(４Ｈ,m)、１０．４(１Ｈ,br s)] 中間体２１ ２−(３−フタルイミドフェニル)酢酸 出発原料:２−(３−アミノフェニル)酢酸(３．０g) 生成物 :灰色がかった白色固体(４．０g;収率７２％)[ＴＬＣのＲf値:０．３ ６(７．５％ＭeＯＨ−０．５ＡcＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体２２ シス−３−アミノシクロペント−４,５−エンカルボン酸 ２Ｎ塩酸(１０００ml)にラセミラクタム(５０g;０．４５８mol)を加えた溶液 を１時間加熱還流させた。混合物を真空蒸発処理に付し、残渣をアセトンから晶 出させることによって標記化合物のヒドロクロリド塩を白色固体として７３g得 た(収率９７％)。 このヒドロクロリド塩(２０g;０．１２２mol)を水(３００ml)に溶解させ、こ の溶液を撹拌下においてアンバーライト(ＩＲＡ−６７)イオン交換樹脂を用いて pＨが７になるまで処理した。該樹脂を濾去し、溶剤を真空下で除去し、残渣を アセトンから晶出させることによって標記化合物を白色固体として１３．７g得 た(収率８８％)。 中間体２３ シス−３−フタルイミドシクロペント−４,５−エンカルボン酸 中間体２２のヒドロクロリド(２２．３g;０．１３６mol)を出発原料として標 記化合物を白色固体[ＴＬＣのＲf値:０．３７(１％ＡcＯＨ−５％ＭeＯＨ−ＣＨ₂ Ｃl₂)]として１３．７g得た(収率３９％)。 中間体２４ トランス−メチル３−フタルイミドシクロペント−４,５−エン カルボキシレート 中間体２３(２３．２g;０．１８３mol)と無水フタル酸(２７．０３g;０．１８ ３mol)を一緒に粉砕し、窒素雰囲気下において１９０℃に撹拌しながら溶融させ た。混合物をＲＴまで冷却させ、残渣を酢酸エチル(１２０ml)を用いて処理した 。活性炭(１．０g)を添加し、この混合物を３０分間還流させ、次いでセライト を用いて濾過し、濾液を真空蒸発処理に付すことによって中間体フタルイミド− 酸(シス／トランス異性体の１:１混合物)を淡黄色固体として４５．７g得た(収 率９７％)。 この酸をメタノール(３００ml)に加えた溶液を濃塩酸(０．５ml)を用いて処理 し、この混合物を３０分間加熱還流させ、ＲＴまで冷却させ、真空蒸発処理に付 した。残渣を酢酸エチル(４００ml)に溶解させ、この溶液を８％重炭酸ナトリウ ム溶液(２×１００ml)、水(１００ml)およびブライン(１００ml)を用いて順次洗 浄し、次いでＭgＳＯ₄を用いて乾燥させた後、真空蒸発処理に付すことによって フタルイミドエステルをシス／トランス異性体の１:１混合物として得た。これ をフラッシュカラムクロマトグラフィー処理(溶離液:６０％エーテル−ペンタン )に付すことによって標記化合物を白色固体[ＴＬＣのＲf値:０．４６(４０％ペ ンタン−エーテル)]として９．７２g得た(収率２０％)。 中間体２５ トランス−３−フタルイミドシクロペント−４,５−エンカルボ ン酸 ０．５Ｎ塩酸(１００ml)と氷酢酸(１００ml)の混合物に中間体２４(９．７２g ;３５．８mmol)を加えた溶液を３０分間加熱還流した。この混合物を水(２００m mol)を用いて希釈し、これを酢酸エチルを用いて抽出した(３×１００ml)。一緒 にした抽出物をブライン(１００ml)を用いて洗浄し、次いでＭgＳＯ₄を用いて乾 燥させた後、真空蒸発処理に付すことによって粗生成物を得た。これをエーテル から晶出させることによって標記化合物を白色固体[ＴＬＣのＲf値:０．４８(１ ％ＡcＯＨ−５％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)]として７．５６g得た(収率８２％)。 中間体２６ シス−３−フタルイミドシクロペンタンカルボン酸 中間体２３(１５．１g;５８．７mmol)を５％Ｐd-Ｃ触媒(２g)を用いて酢酸エ チル(７００ml)中において大気圧下、ＲＴで一夜水素化反応に付した。触媒をセ ライトを用いて濾去し、濾液を真空蒸発処理に付すことによって標記化合物を白 色固体[ＴＬＣのＲf値:０．３７(１％ＡcＯＨ−５％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)]とし て１５g得た(収率９８％)。 中間体２７ トランス−３−フタルイミドシクロペンタンカルボン酸 中間体２６の調製手順に準拠して中間体２５(７．５５g;２９．３mmol)から標 記化合物を白色固体[ＴＬＣのＲf値:０．４７(１％ＡcＯＨ−５％ＭeＯＨ−ＣＨ₂ Ｃl₂)]として７．０４g得た(収率９３％)。 中間体２８ シス−(１,１−ジメチルエチル)３−フタルイミドシクロペンチ ルアセテート 乾燥ジクロロメタン(６０ml)に中間体２６(５．０９g;１９．６mmol)を加えた 溶液をオキサリルクロリド(３．４ml;３９．３mmol)を用いて処理し、次いでジ メチルホルムアミド(１滴)を添加した。この混合物をＲＴで２時間撹拌した後、 溶剤を真空蒸発処理によって除去することによって残渣として中間体酸クロリド を得た。 この残渣をテトラヒドロフラン(３０ml)に溶解させ、この溶液を０℃において ジアゾメタンのエーテル溶液(２００ml;約８０mmol)を用いて処理した。この混 合物をＲＴで一夜撹拌した後、真空蒸発処理に付すことによってジアゾケトンを 黄色固体として得た。このジアゾケトンをt−ブタノール(１００ml)に溶解させ 、この溶液を、トリエチルアミン(５ml)に安息香酸銀(４３８mg;１．９mmol)を 加えた溶液を２時間かけて少量ずつ添加しながら加熱還流させた。加熱還流をさ らに１時間続行し、混合物をＲＴまで冷却し、セライトを用いる濾過処理に付し 、濾液を真空蒸発処理に付すことによって、残渣として黄色固体を得た。この残 渣をジクロロメタン(７５ml)に溶解させ、この溶液を８％重炭酸ナトリウム溶液 (５０ml)、水(５０ml)およびブラインを用いて順次洗浄し、次いでＭgＳＯ₄を用 いて乾燥させた後、真空蒸発処理に付すことによって粗生成物を得た。この粗生 成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー処理(溶離液:５０％エーテル−ペン タン)に付すことによって標記化合物を白色固体[ＴＬＣのＲf値:０．５２(５０ ％ペンタン−エーテル)]として３．８g得た(収率６０％)。 中間体２９ トランス−(１,１−ジメチルエチル)３−フタルイミドシクロペ ンチルアセテート 中間体２８の調製手順に準拠し、中間体２７(１．４１g;５．４４mmol)を出発 原料として標記化合物を白色固体[ＴＬＣのＲf値:０．５８(５０％ペンタン−エ ーテル)]として１．２２g得た(収率７０％)。 中間体３０ シス−３−フタルイミドシクロペンチル酢酸 ジクロロメタン(２０ml)に中間体２８(１．７８g;５．４mmol)を加えた溶液を トリフルオロ酢酸(２．１ml;２７mmol)を用いて処理し、この混合物をＲＴで一 夜撹拌した。溶剤と過剰のトリフルオロ酢酸を真空下で除去することによって標 記化合物を白色固体[ＴＬＣのＲf値:０．３２(３０％ペンタン−エーテル)]とし て１．４１g得た(収率９６％)。 中間体３１ トランス−３−フタルイミドシクロペンチル酢酸 中間体３０の調製手順に準拠し、中間体２９(１．１８g;３．５８mmol)を出発 原料として標記化合物を白色固体[ＴＬＣのＲf値:０．４１(３０％ペンタン−エ ーテル)]として８４２mg得た(収率８６％)。 中間体３２ (ＲＳ)２−ブロモ−５−フタルイミドペンタン酸 中間体１９(５．０g;２０．２mmol)をチオニルクロリド(１０ml)と共に６５℃ で３０分間加熱した。Ｎ−ブロモスクシンイミド(５．４g)および付加的なチオ ニルクロリドを添加し、さらに４８％ＨＢr水溶液(１滴)を添加した。この溶液 を６０℃で１０分間加熱した後、さらに７０℃において２時間１５分加熱した。 さらにＮ−ブロモスクシンイミド(８５０mg)を添加し、この混合物を７０℃で２ 時間加熱した。過剰のチオニルクロリドを減圧下での蒸発処理によって除去し、 油状残渣を乾燥テトラヒドロフラン(２００ml)および水(２００ml)を用いて希釈 した。この混合物を固体状の重炭酸ナトリウムを用いてpＨが７〜８になるよう に注意深く処理した後、ＲＴで一夜撹拌した。過剰のテトラヒドロフランを真空 下で除去し、残渣をジクロロメタンを用いて洗浄した(３×３００ml)。水性層を ６Ｍ塩酸を用いて注意深く酸性化した後(pＨ１)、ジクロロメタンを用いて抽出 した(４×２００ml)。一緒にした抽出物を水(２×４００ml)およびブライン(４ ００ml)を用いて順次洗浄し、次いでＭgＳＯ₄を用いて乾燥させた後、真空蒸発 処理に付すことによって標記化合物を淡黄褐色固体[ＴＬＣのＲf値:０．４７(Ｅ tＯＡc)]として４．７g得た(収率７１％)。 上記の中間体３２の調製手順に準拠することによって下記の中間体３３〜３５ を調製した。 中間体３３ (ＲＳ)２−ブロモ−２−(３−フタルイミドフェニル)酢酸 出発原料:中間体２１ 生成物 :無色固体(５８８mg;収率７５％)[ＴＬＣのＲf値:０．１９(５％Ｍe ＯＨ−０．１％ＡcＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体３４ シス−a−ブロモ−３−フタルイミドシクロペンチル酢酸 出発原料:中間体３０(１．４１g;５．１６mmol) 生成物 :淡黄褐色泡状物(１．５９g;収率８７％)[ＴＬＣのＲf値:０．４６( ２％ＭeＯＨ−エーテル)] 中間体３５ トランス−a−ブロモ−３−フタルイミドシクロペンチル酢酸 出発原料:中間体３１(８１５mg;２．９８mmol) 生成物 :黄褐色泡状物(８０５mg;収率７７％)[ＴＬＣのＲf値:０．４８(２％ ＭeＯＨ−エーテル)] 中間体３６ (ＲＳ)２−アセチルメルカプト−５−フタルイミドペンタン酸 メタノール(３０ml)に中間体３３(３．０g;９．２mmol)を加えた溶液をチオー ル酢酸カリウム(１．０５g;９．２mmol)を用いて処理し、この混合物をＲＴで一 夜撹拌した。反応混合物を真空蒸発処理に付し、残渣をジクロロメタン(１００m l)に溶解させ、この溶液を水(２×５０ml)を用いて洗浄し、次いでＭgＳＯ₄を用 いて乾燥させた後、真空蒸発処理に付すことによって標記化合物を淡黄色泡状物 [ＴＬＣのＲf値:０．４３(ＥtＯＡc)]として２．４g得た(収率８１％)。 上記の中間体３６の調製手順に準拠することによって下記の中間体３７〜３９ を調製した。 中間体３７ (ＲＳ)２−アセチルメルカプト−２−(３−フタルイミド)フェニ ル酢酸 出発原料:中間体３３ 生成物 :無色固体(７２２mg;収率１００％)[ＴＬＣのＲf値:０．１５(５％Ｍ eＯＨ−０．１％ＡcＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体３８ シス−a−(アセチルメルカプト)−３−フタルイミドシクロペン チル酢酸 出発原料:中間体３４(２．０１g;５．７１mmol) 生成物 :褐色泡状物(１．４４g;収率７３％)[ＴＬＣのＲf値:０．４２(エー テル)] 中間体３９ トランス−a−(アセチルメルカプト)−３−フタルイミドシクロ ペンチル酢酸 出発原料:中間体３５(７７４mg;２．２mmol) 生成物 :ベージュ色泡状物(３２９mg;収率４３％)[ＴＬＣのＲf値:０．４５ （エーテル)] 中間体４０ (ＲＳ)−Ｎ−[２−ブロモ−４−フタルイミドブタノイル]−Ｌ− ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 中間体１８(２.３３g)およびチオニルクロリド(２.９２ml)を６５℃で３０分 間加熱した。Ｎ−ブロモスクシンイミド(２.５1g)および付加的なチオニルクロ リドを添加し、さらに４８％ＨＢr 水溶液(１滴)を添加し、この溶液を６０℃で １０分間加熱し、次いで７０℃で２時間１５分加熱した。さらにＮ−ブロモスク シンイミド(８５０mg)を添加し、この混合物を７０℃で２時間加熱した。過剰の チオニルクロリドを減圧下で蒸発除去し、油状残渣を乾燥ジクロロメタン(１０m l)を用いて希釈した。上澄み液の一部(４.０ml)を、乾燥ジクロロメタン(１０ml )にＬ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド(５００mg)とトリエ チルアミン(０.２４ml)を加えた溶液に０℃で添加し、この混合物をＲＴで一夜 撹拌した。反応混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、次いで重炭酸ナトリウ ム飽和水溶液(５０ml)、１Ｎ塩酸(５０ml)および飽和ブライン(５０ml)を用いて 順次洗浄し、ＭgＳＯ₄を用いて乾燥させた後、真空蒸発処理に付すことによって 褐色固体を得た。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー処理(４×１ ８cm; 溶離液:２％メタノール−ジクロロメタン)に付すことによって標記化合物 を灰色がかった白色固体[ＴＬＣのＲf値:０.４４(５％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)]と し て５３０mg得た。 上記の中間体４０の調製手順に準拠することによって下記の中間体４１および ４２を調製した。 中間体４１ (ＲＳ)−Ｎ−[２−ブロモ−５−フタルイミドペンタノイル]−Ｌ −ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体１９(４.０g)およびＬ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ −メチルアミド(１.１８g) 生成物 : ピンク色固体(１.２g)[ＴＬＣのＲf値: ０.３４(５％ＭeＯＨ− ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体４２ (ＲＳ)−Ｎ−[２−ブロモ−６−フタルイミドヘキサノイル]−Ｌ −ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体２０(４.０g)およびＬ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ −メチルアミド(１.１８g) 生成物 : ほとんど無色の固体(１.０g)[ＴＬＣのＲf値: ０.５２(１０％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体４３ (ＲＳ)−２−[(１,１−ジメチルエチル)メルカプト]−５−フタ ルイミドペンタン酸 無水テトラヒドロフラン(２１５ml)にカリウムt−ブトキシド(２２.４５g;０. 1mol)を加えた溶液にt−ブチルチオール(１１.３ml; ０.１mol)を撹拌下で添加 し、この混合物をＲＴで２０分間撹拌した。無水テトラヒドロフラン(８０ml)に 中間体１３(３２.６g; ０.１mol)を加えた溶液を添加し、この混合物をＲＴで一 夜撹拌した。水(３００ml)を添加し、この混合物を１Ｎ塩酸を用いて酸性化した 後(pＨ１)、ジクロロメタンを用いて抽出した(３×２００ml)。一緒にした抽出 物をＭgＳＯ₄を用いて乾燥させた後、真空蒸発処理に付すことによって黄色油状 物を得た。この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー処理(溶離液: ５ 〜１５％ジクロロメタン−酢酸エチル)に付した後、ジクロロメタン／ヘキサン から晶出させることによって標記化合物を淡黄色固体[ＴＬＣのＲf値:０.４８( １ ０％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)]として２２g得た(収率６６％)。 中間体４４ (ＲＳ)−Ｎ−[２−[(１,１−ジメチルエチル)メルカプト]−５− フタルイミドペンタノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラ ニンＮ−メチルアミド ジクロロメタン(２５０ml)に中間体４３(８.０６g; ２４mmol)とＬ−ロイシル −Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド(７.０g; ２４mmol)を加えた溶液をＮ −ヒドロキシベンゾトリアゾール(３.９g; ２８.９mmol)を用いて処理し、さら にＥＤＣ(５.０６g; ２６.４mmol)を用いて処理した後、この混合物をＲＴで一 夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸(３００ml)を用いて洗浄し、水性層をジクロ ロメタンを用いて抽出した(２×１００ml)。一緒にした抽出物を１Ｎ塩酸(３０ ０ml)、８％重炭酸ナトリウム溶液(３００ml)、水(３００ml)およびブライン(３ ００ml)を用いて順次洗浄し、次いでＭgＳＯ₄を用いて乾燥させた後、真空蒸発 処理に付すことによって淡黄色固体を得た。この固体をフラッシュカラムクロマ トグラフィー処理(溶離液: ５％メタノール−ジクロロメタン)に付すことによっ て標記化合物をほぼ白色の固体[ＴＬＣのＲf値: ０.５５(１０％ＭeＯＨ−ＣＨ₂ Ｃl₂₎]として１２.８g得た(収率８８％)。 中間体４５ (ＲＳ)−Ｎ−[２−[(１,１−ジメチルエチル)メルカプト]−５− アミノペンタノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ −メチルアミド テトラヒドロフラン(１０ml)とエタノール(５０ml)の混合物に中間体４４(２. ５６g; ４.２mmol)を加えた溶液をヒドラジン水和物(１０ml;xs)を用いて処理し 、この混合物を２時間加熱還流した。ＲＴまで冷却した後、水(３０ml)を添加し 、溶剤を真空下で除去し、残渣を１Ｎ塩酸を用いて酸性化した後(pＨ１)、ジク ロロメタン(２×１００ml)を用いて洗浄した。水性層を２Ｍ水酸化ナトリウム溶 液を用いて塩基性化した後(pＨ１４)、ジクロロメタン(２×１００ml)を用いて 抽出した。一緒にした抽出物をブライン(１００ml)を用いて洗浄し、次いでＭg ＳＯ₄を用いて乾燥させた後、真空蒸発処理に付すことによって淡黄色固体を得 た。 この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー処理(溶離液: １０〜２５％メ タノール−ジクロロメタン)に付すことによって標記化合物をほぼ白色の固体[Ｔ ＬＣのＲf値: ０.２３(３０％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)]として９.２g得た(収率９１ ％)。 中間体４６ (ＲＳ)−Ｎ−[２−(１,１−ジメチルエチル)メルカプト]−５−( アセチルアミノ)ペンタノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルア ラニンＮ−メチルアミド 無水ジクロロメタン(４５ml)に中間体４５(１.１４g; ２.３８mmol)とトリエ チルアミン(２ml; １４mmol)を加えた溶液にアセチルクロリド(０.５ml; ７mmol )を撹拌下で添加し、この混合物をＲＴで一夜撹拌する。反応混合物をジクロロ メタン(７５ml)を用いて希釈し、次いで１Ｎ塩酸(１００ml)、８％重炭酸ナトリ ウム溶液(１００ml)、水(１００ml)およびブライン(１００ml)を用いて順次洗浄 し、ＭgＳＯ₄を用いて乾燥させた後、真空蒸発処理に付すことによって淡黄色固 体を得た。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー処理(溶離液: ５％ メタノール−ジクロロメタン)に付すことによって標記化合物をほぼ白色の固体[ ＴＬＣのＲf値: ０.３１(１０％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)]として１.２g得た(収率９ ５％)。 上記の中間体４６の調製手順に準拠することによって下記の中間体４７〜５６ を調製した。 中間体４７ (ＲＳ)−Ｎ−[２−[(１,１−ジメチルエチル)メルカプト]−５− (ベンゾイルアミノ)ペンタノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニ ルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体４５(２.８６g; ５.９７mmol)およびベンゾイルクロリド( ０.８４ml; ７.２mmol) 生成物 : ほぼ白色の固体(３.４３g; 収率９９％)[ＴＬＣのＲf値: ０.４１( １０％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体４８ (ＲＳ)−Ｎ−[２−[(１,１−ジメチルエチル)メルカプト]−５− スクシンイミドペンタノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルア ラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体４５(１.１４g; ２.３８mmol)および無水コハク酸(０.３３g ; ３.３mmol) 生成物 : ほぼ白色の固体(０.５４g; 収率４０％)[ＴＬＣのＲf値: ０.５８( １０％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体４９ (ＲＳ)−Ｎ−[２−[(１,１−ジメチルエチル)メルカプト]−５− (メタンスルホニル)アミノペンタノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ− フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体４５(２.０３g; ４.２４mmol)およびメタンスルホニルクロ リド(０.３５ml; ４.６mmol) 生成物 : ほぼ白色の固体(１.７８g; 収率７７％)[ＴＬＣのＲf値: ０.４６( １０％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体５０ (ＲＳ)−Ｎ−[２−[(１,１−ジメチルエチル)メルカプト]−５− (ベンゼンスルホニル)アミノペンタノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ −フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体４５(２.０３g; ４.２４mmol)およびベンゼンスルホニルク ロリド(０.５９ml; ４.６mmol) 生成物 : ほぼ白色の固体(２.１８g; 収率８５％)[ＴＬＣのＲf値: ０.５４( １０％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体５１ (ＲＳ)−Ｎ−[２−[(１,１−ジメチルエチル)メルカプト]−５− (メトキシカルボニル)アミノペンタノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ −フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体４５(２００mg; ０.４３mmol)およびメチルクロロホーメー ト(０.０３ml; ０.４１mmol) 生成物 : ほぼ白色の固体(１９６mg; 収率８９％)[ＴＬＣのＲf値: ０.３２( ５％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体５２ (ＲＳ)−Ｎ−[２−[(１,１−ジメチルエチル)メルカプト]−５− (ベンジルオキシカルボニル)アミノペンタノイル]−Ｌ−ロイシ ル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体４５(２００mg; ０.４３mmol)およびベンジルクロロホーメ ート(０.０６ml; ０.４１mmol) 生成物 : ほぼ白色の固体(２３０mg; 収率９３％)[ＴＬＣのＲf値: ０.４４( ５％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体５３ (ＲＳ)−Ｎ−[２−[(１,１−ジメチルエチル)メルカプト]−５− (４−ピリジルカルボニル)アミノペンタノイル]−Ｌ−ロイシル −Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体４５(２.０３g; ４.２４mmol)およびイソニコチノイルクロ リド(８３４mg; ４.６６mmol) 生成物 : ほぼ白色の固体(１.８１g; 収率７７％)[ＴＬＣのＲf値: ０.２２( １０％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体５４ (ＲＳ)−Ｎ−[２−[(１,１−ジメチルエチル)メルカプト]−５− (３−ピリジルカルボニル)アミノペンタノイル]−Ｌ−ロイシル −Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体４５(２００mg; ０.４２mmol)およびニコチノイルクロリド( ８３mg; ０.４７mmol) 生成物 : ほぼ白色の固体(１３０mg; 収率５６％)[ＴＬＣのＲf値: ０.２６( １０％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体５５ (ＲＳ)−Ｎ−[２−[(１,１−ジメチルエチル)メルカプト]−５− (２−ピリジルカルボニル)アミノペンタノイル]−Ｌ−ロイシル −Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体４５(２００mg; ０.４２mmol)およびピコリノイルクロリド( ８３mg; ０.４７mmol) 生成物 : ほぼ白色の固体(１４５mg; 収率６２％)[ＴＬＣのＲf値: ０.２１( １０％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体５６ (ＲＳ)−Ｎ−[２−[(１,１−ジメチルエチル)メルカプト]−５− (２−ピラジニルカルボニル)アミノペンタノイル]−Ｌ−ロイシ ル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体４５(２００mg; ０.４２mmol)およびピラジノイルクロリド( ８５mg; ０.４７mmol) 生成物 : ほぼ白色の固体(１４５mg; 収率６２％)[ＴＬＣのＲf値: ０.１８( １０％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体５７ (ＲＳ)−Ｎ−[２−[(２−ニトロフェニルスルファニル)メルカプ ト]−５−(アセチル)アミノペンタノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ− フェニルアラニンＮ−メチルアミド 氷酢酸(７５ml)に中間体４６(１.２３g; ６.４９mmol)を加えた溶液に２−ニ トロスルフェニルクロリド(３.２６g; ６.２６mmol)を撹拌下で添加し、この混 合物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物から溶剤を真空下で除去し、残渣をフラ ッシュカラムクロマトグラフィー処理(溶離液: ５％メタノール−ジクロロメタ ン)に付すことによって標記化合物を黄色固体[ＴＬＣのＲf値: ０.３４(１０％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)]として３.７４g得た(収率９７％)。 上記の中間体５７の調製手順に準拠することによって下記の中間体５８〜６８ を調製した。 中間体５８ (ＲＳ)−Ｎ−[２−[(２−ニトロフェニルスルファニル)メルカプ ト]−５−(ベンゾイルアミノ)ペンタノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ −フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体４７(１.０８g; ５.６７mmol) 生成物 : 黄色固体(３.４３g; 収率９９％)[ＴＬＣのＲf値: ０.５４(１０％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体５９ (ＲＳ)−Ｎ−[２−[(２−ニトロフェニルスルファニル)メルカプ ト]−５−スクシンイミドペンタノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フ ェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体４８(６１８mg; １.１mmol) 生成物 : 黄色固体(６６５mg; 収率９２％)[ＴＬＣのＲf値: ０.２５(１０％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体６０ (ＲＳ)−Ｎ−[２−[(２−ニトロフェニルスルファニル)メルカプ ト]−５−(メタンスルホニル)アミノペンタノイル]−Ｌ−ロイシ ル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体４９(１.７８g; ３.２７mmol) 生成物 : 黄色固体(１.８４g; 収率８８％)[ＴＬＣのＲf値: ０.３２(１０％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体６１ (ＲＳ)−Ｎ−[２−[(２−ニトロフェニルスルファニル)メルカプ ト]−５−(ベンゼンスルホニル)アミノペンタノイル]−Ｌ−ロイ シル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体５０(２.２５g; ３.７１mmol) 生成物 : 黄色固体(１.６g; 収率６８％)[ＴＬＣのＲf値: ０.３７(１０％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体６２ (ＲＳ)−Ｎ−[２−[(２−ニトロフェニルスルファニル)メルカプ ト]−５−(メトキシカルボニル)アミノペンタノイル]−Ｌ−ロイ シル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体５１(１９６mg; ０.３１mmol) 生成物 : 黄色固体(８６mg; 収率３８％)[ＴＬＣのＲf値: ０.２５(１０％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体６３ (ＲＳ)−Ｎ−[２−[(２−ニトロフェニルスルファニル)メルカプ ト]−５−(ベンジルオキシカルボニル)アミノペンタノイル]−Ｌ −ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体５２(２２９mg; ０.３２mmol) 生成物 : 黄色固体(１５５mg; 収率６０％)[ＴＬＣのＲf値: ０.３７(１０％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体６４ (ＲＳ)−Ｎ−[２−[(２−ニトロフェニルスルファニル)メルカプ ト]−５−(４−ピリジルカルボニル)アミノペンタノイル]−Ｌ− ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体５３(１.９２g; ３.２９mmol) 生成物 : 黄色固体(１.６６g; 収率７４％)[ＴＬＣのＲf値: ０.２９(１０％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体６５ (ＲＳ)−Ｎ−[２−[(２−ニトロフェニルスルファニル)メルカプ ト]−５−(３−ピリジルカルボニル)アミノペンタノイル]−Ｌ− ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体５４(１９０mg; ０.３３mmol) 生成物 : 黄色固体(８５mg; 収率３８％)[ＴＬＣのＲf値: ０.２４(１０％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体６６ (ＲＳ)−Ｎ−[２−[(２−ニトロフェニルスルファニル)メルカプ ト]−５−(２−ピリジルカルボニル)アミノペンタノイル]−Ｌ− ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体５５(２１０mg; ０.３６mmol) 生成物 : 黄色固体(１２０mg; 収率５４％)[ＴＬＣのＲf値: ０.２１(１０％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体６７ (ＲＳ)−Ｎ−[２−[(２−ニトロフェニルスルファニル)メルカプ ト]−５−(２−ピリジニルカルボニル)アミノペンタノイル]−Ｌ −ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体５６(３００mg; ０.５１mmol) 生成物 : 黄色固体(１１０mg; 収率４２％)[ＴＬＣのＲf値: ０.１８(１０％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体６８ (ＲＳ)−Ｎ−[２−[(２−ニトロフェニルスルファニル)メルカプ ト]−５−アミノペンタノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルア ラニンＮ−メチルアミド [ＴＬＣのＲf値: ０.１６(１０％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体６９ (Ｒ)−Ｎ−(フェニルメトキシ)カルボニル−(Ｓ−メチル)−Ｌ− システイン ２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(５０ml)に(Ｓ−メチル)−Ｌ−システイン(１０g ; ７５mmol)を加えた溶液にベンジルクロロホーメート(１１.１ml; ６５mmol)を 撹拌下で滴下し、この混合物をＲＴで４時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ水酸化 ナトリウム溶液を用いて塩基性化した後(pＨ１４)、酢酸エチル(４×５０ml)を 用いて洗浄した。水性層を濃塩酸を用いて酸性化した後(pＨ３)、酢酸エチルを 用いて抽出した。一緒に抽出物をブラインを用いて洗浄し、次いでＭgＳＯ₄を用 いて乾燥させた後、真空蒸発処理に付すことによって標記化合物を淡黄色油状物 [ＴＬＣのＲf値: ０.２１(１０％ＭeＯＨ−ＣＨＣl₃)]として１６.８g得た(収率 ８４％)。 中間体７０ (Ｒ)−Ｎ−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル−(Ｓ−メチル )システイン 水(１５０ml)とジオキサン(１００nl)との混合物にＳ−メチル−Ｌ−システイ ン(５g; ３７mmol)と重炭酸ナトリウム(７.８g; ９２.５mmol)を加えた溶液にジ −t−ブチルジカーボネート(８.８８g; ４０.７mmol)を０℃において撹拌下で添 加した。この混合物をＲＴまで温めて一夜撹拌し、水(１００ml)を用いて希釈し 、次いで１Ｎ塩酸を用いて酸性化した後(pＨ３)、酢酸エチルを用いて抽出した( ３×１００ml)。一緒にした抽出物をブラインを用いて洗浄し、次いでＭgＳＯ₄ を用いて乾燥させた後、真空蒸発処理に付すことによって標記化合物を無色油状 物[ＴＬＣのＲf値: ０.５５(ＭeＯＨ−Ｈ₂Ｏ)]として６.６４g得た(収率７６％) 。 中間体７１ (Ｓ)−Ｎ−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル−プロピルグ リシン 上記の中間体７０の調製手順に準拠して、(Ｓ)−ノルバリン(５g; ４２.７mmo l)を出発原料として標記化合物を無色油状物[ＴＬＣのＲf値: ０.５０(ＭeＯＨ −Ｈ₂Ｏ)]として６.３g得た(収率６８％)。 中間体７２ (Ｓ)−Ｎ−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル−(Ｏ−メチル )セリン 無水ＤＭＦ(２５０ml)に(Ｓ)−Ｎ−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニルセ リン(１０g; ４８.７mmol)を加えた溶液に水素化ナトリウム(６０％分散液; ４. ３g; ０.１０７mol)を０℃において撹拌下で少量ずつ添加した。次いで、無水Ｄ ＭＦ(１０ml)にヨードメタン(６.１ml; ０.１mol)を加えた溶液を滴下した。こ の混合物をＲＴまで温めて一夜撹拌し、１Ｎ塩酸を用いて酸性化した後(pＨ３) 、真空下で約２００mlまで濃縮した。この濃縮物を水(２００ml)を用いて希釈し た後、酢酸エチル(３×１００ml)を用いて抽出した。一緒にした抽出物をブライ ン(１００ml)を用いて洗浄し、次いでＭgＳＯ₄を用いて乾燥させた後、真空蒸発 処理に付すことによって標記化合物を黄色油状物[ＴＬＣのＲf値: ０.３９(１０ ％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)]として７.４８g得た(収率７０％)。 中間体７３ (ＲＳ)−Ｎ−ベンゾイル−[b−(４−ピリジル)]アラニンメチル エステル a)２−(４−ピリジル)−１−(Ｎ−ベンゾイル)アミノエチレン−１−カルボン 酸ヒドロクロリド 無水酢酸(３６０ml; ３.８mol)に酢酸ナトリウム(１６g; ０.１９５mol)と馬 尿酸(１５０g; ０.８４mol)を加えた氷冷懸濁液に４−ピリジルカルボキサルデ ヒド(８５g; ０.７９mol)を撹拌下で添加した(発熱反応によって反応容器の内部 温度は３０〜４０℃に達した)。反応混合物をＲＴまで冷却した後、水(１５００ ml)の中へ投入した。得られた固体を濾取し、水(２×５００ml)を用いて洗浄す ることによって中間体アズラクトンを褐色固体として７４g得た(収率３７％)。 アズラクトン(７０g; ０.２８mol)を濃塩酸(２１０ml)に溶解させ、直ちに生成 した沈澱物を濾取し、アセトン(２×５００ml)を用いて洗浄し、真空下で乾燥さ せることによって標記化合物を淡緑色固体として７１g得た(収率７８％)。 b)(ＲＳ)−Ｎ−ベンゾイル−[b−(４−ピリジル)]アラニンヒドロクロリド 上記のオレフィンヒドロクロリド(７０g; ０.２３mol)を水中(７００ml)にお いて５％Ｐd−Ｃ触媒(７g)を用いて大気圧下、ＲＴで一夜水素化した。セライト を用いて触媒を濾去し、濾液を約１００mlまで濃縮した後、アセトン(１０００m l)を添加し、生成した沈澱物を濾取し、真空下で乾燥させることによって標記化 合物を灰色がかった白色固体として５３g得た(収率７５％)。 c)(ＲＳ)−Ｎ−ベンゾイル−[b−(４−ピリジル)]アラニンメチルエステル メタノール(２００ml)に上記酸(５３g; ０.１７mol)を加えた氷冷溶液にチオ ニルクロリド(１５ml; ０.２１mol)を添加した。反応混合物をＲＴまで温め、３ ０分後、溶剤を真空下で除去することによって灰色がかった白色半固体を得た。 これを８％重炭酸ナトリウム溶液(５００ml)に懸濁させ、生成物を酢酸エチル( ４×４００ml)を用いて抽出した。一緒にした抽出物をブライン(１０００ml)を 用いて洗浄し、次いでＭgＳＯ₄を用いて乾燥させ後、真空蒸発処理に付すことに よって標記化合物を灰色がかった固体(Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃[２８４.３];[ＭＨ⁺２８ ５])として４６g得た(収率９４％)。 上記の中間体７３の調製手順に準拠して下記の中間体７４および７５を調製し た。 中間体７４ (ＲＳ)−Ｎ−ベンゾイル−[b−(３−ピリジル)]アラニンメチル エステル 出発原料: ピリジン−３−カルボキサルデヒド 生成物 : 白色固体(Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃[２８４.３];[ＭＨ⁺２８５]) 中間体７５ (ＲＳ)−Ｎ−ベンゾイル−２−メトキシアラニンメチルエステル 出発原料: ２−メトキシベンズアルデヒド 生成物 : 白色固体(Ｃ₁₇Ｈ₁₉Ｎ₂Ｏ₄[３０１.３];[ＭＨ⁺３０２]) 中間体７６ (Ｓ)−Ｎ−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル−[b−(４−ピ リジル)]アラニン 中間体７３(２７g; ０.１０４mol)を加熱アセトン(５０ml)に溶解させ、この 溶液を０.０３Ｍリン酸二水素カリウム溶液(５００ml; pＨ７.２)に添加した。 アルカラーゼ(１ml)を激しく撹拌しながら添加し、系のpＨは１Ｍ水酸化ナトリ ウム水溶液(約２０ml)の添加によって３０分間７.２に維持した。未溶解エステ ルを濾去し、濾液を酢酸エチル(４×２５０ml)を用いて洗浄した。溶剤を真空下 で除去し、残渣を６Ｎ塩酸(１００ml)に溶解させ、この溶液を５時間加熱還流さ せた。ＲＴまで冷却後、沈澱した安息香酸を濾去し、濾液を酢酸エチル(２×１ ００ml)を用いて洗浄した。水性層を真空蒸発処理に付すことによって光学的に 純粋なアミノ酸をそのジヒドロクロリド塩として９.４８g得た(収率８１％)。 このジヒドロクロリド塩を水(１５０ml)に溶解させ、この溶液をアンバーライ トＩＲＡ−６７イオン交換樹脂を用いて処理し、pＨを８に調製した。セライト を用いてこの樹脂を濾去し、濾液を真空蒸発処理に付すことによって遊離アミノ 酸を白色固体として６.７g得た(収率１００％)。 t−ブタノール(１００ml)と水(５０ml)との混合物に上記アミノ酸を加えた懸 濁液にジ−t−ブチルジカーボネート(１３g; ６０mmol)を撹拌下で添加した。こ の場合、反応系のpＨは１Ｍ水酸化ナトリウム溶液(５５ml)の添加によって４０ 分間８.５に維持した。水(５０ml)を添加し、この混合物をヘプタン(２×１００ ml)を用いて洗浄し、次いで固体状硫酸水素カリウムの添加によって酸性化した( pＨ３.５)。この混合物を蒸発乾燥させ、残渣をメタノール(３×１５０ml)を用 いてすり砕いて生成物を抽出した。一緒にした抽出物を真空蒸発処理に付すこと によって標記化合物を白色固体として得た。該固体をエタノール水溶液から晶出 させることによって光学的に純粋な該化合物を３.２７g得た(収率６１％)。[a]_D ＋２４.３°(c＝１，トリフルオロ酢酸) 上記の中間体７６の調製手順に準拠して下記の中間体７７および７８を調製し た。 中間体７７ (Ｓ)−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル−[b−(３−ピリジ ル)]アラニン 出発原料: 中間体７４ 生成物 : 白色固体 [a]_D＋１６.１°(c＝１，トリフルオロ酢酸) 中間体７８ (Ｓ)−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル−２−メトキシフ ェニルアラニン 出発原料: 中間体７５ 生成物 : 白色固体(１１.１g; 収率９７％) [a]_D−１５.２°(c＝１，Ｍe ＯＨ) 中間体７９ (ＲＳ)−Ｎ−アセチル−[b−(２−ピリジル)]アラニン メタノール(３００ml)にナトリウムメトキシド(６５.８g; １.２２mol)を加え た溶液をジエチルアセタミドマロネート(１３２.３g; ０.６１mol)を用いて約４ ５℃で少量ずつ処理した。この混合物を１５分間加熱還流した後、５０℃まで冷 却し、次いで２−クロロメチルピリジンヒドロクロリド(１００g; ０.６１mol) の懸濁液を用いてゆっくりと処理した。ピンク色の懸濁液をさらに６時間加熱還 流した。水(５００ml)を添加し、１０Ｍ水酸化ナトリウム溶液(１２２ml; １.２ ２mol)を用いてpＨを約１１に維持しながら混合物を７０℃で一夜加熱した。反 応混合物をＲＴまで冷却し、メタノールを真空下で除去し、水性残渣を酢酸エチ ル(２×５００ml)を用いて洗浄し、次いでpＨを５に調製し、さらに酢酸エチル( ２×５００ml)を用いて洗浄した後、真空蒸発処理に付すことによって半固体を 得た。この半固体を加熱エタノール(５００ml)を用いてすり砕き、塩化ナトリウ ムを濾去した。濾液を真空蒸発処理に付し、残渣をメタノール−酢酸エチル混合 溶剤から晶出させることによって標記化合物を黄色固体[ＴＬＣのＲf値: ０.５( n−ＢuＯＨ−ＡcＯＨ−ピリジン−Ｈ₂Ｏ(１５_-３_-１０_-１２))]として７０g得た (収率６６％)。 中間体８０ (ＲＳ)−Ｎ−アセチル−[b−(４−チアゾリル)]アラニン 上記の中間体７９の調製手順に準拠し、４−(クロロメチル)チアゾールを出発 原料として標記化合物を白色泡状物[ＴＬＣのＲf値: ０.３７(１％ＡcＯＨ−２ ０％ヘキサン−ＥtＯＡc)]として６.７g得た(収率７３％)。 中間体８１ (Ｓ)−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル−[b−(２−ピリジ ル)]アラニン 正リン酸二カリウム水溶液(１０mＭ，６５０ml)に中間体７９(６５g; ０.３１ mol)を懸濁させた懸濁液を４０℃まで加温し、得られた混合物(pＨ４)を１０Ｍ 水酸化ナトリウム溶液(１０ml)を用いて塩基性化し(pＨ８)、得られた溶液にア シラーゼ３０,０００(１.３g)を添加し、この混合物を４０℃で一夜インキュベ ートした。得られた懸濁液をＲＴまで冷却し、固体を濾去し、濾液を２Ｎ塩酸を 用いて酸性化し(pＨ１)、酢酸エチル(２×３００ml)を用いて洗浄した。水性層 を真空蒸発処理に付して得られた半固体を加熱メタノール(３００ml)を用いてす り砕き、固形分を濾去した。冷却濾液に５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加して塩 基性化し(pＨ１０)、次いでジ−t−ブチルジカーボネート(２８.６g; ０.１３１ mol)を添加し、この混合物のpＨを５Ｍ水酸化ナトリウム溶液(４４ml)の添加に よって６時間にわたって１０に維持した。メタノールを真空下で除去し、水性残 渣をエーテル(２×５００ml)を用いて洗浄した後、１Ｍ硫酸水素カリウム溶液を 用いて酸性化した(pＨ３)。この混合物を酢酸エチル(４×５００ml)を用いて抽 出し、一緒にした抽出物をブライン(５００ml)を用いて洗浄し、次いでＭgＳＯ₄ を用いて乾燥させた後、真空蒸発処理に付すことによって生じた粗生成物を酢酸 エチルから晶出させることによって標記化合物を白色固体[[a]_D−１６.０°(c＝ １，ＭeＯＨ)]として１１.６g得た(収率２３％)。 中間体８２ (Ｓ)−Ｎ−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル−[b−(４−チ アゾリル)]アラニン 上記の中間体８１の調製手順に準拠し、中間体８０を出発原料として標記化合 物を白色固体[ＨＰＬＣ(Ｃhirex(Ｄ)−ペニシラミン; ２mＭ ＣuＳＯ₄; ０.７m l／min; ＲＴ: ３.２５min; ９９％ee)]として１１g得た(収率９４％)。 中間体８３ (Ｓ)−Ｎ−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル−[b−(２−ピ リジル)]アラニンＮ−メチルアミド 乾燥テトラヒドロフラン(２００ml)に中間体８１(５.０g; １８.８mmol)とＮ −ヒドロキシスクシンイミド(２.２７g; １９.７mmol)を加えた氷冷溶液にＤＣ Ｃ(４.０７g; １９.７mmol)を添加し、これをＲＴで３時間撹拌し、反応混合物 を４０％w／vメチルアミン水溶液(６.８ml; ７９mmol)を用いて処理し、撹拌を さらに２時間続行した。沈澱した固体を濾去し、濾液を真空蒸発処理に付し、残 渣をジクロロメタン(１００ml)に溶解させた。この溶液を水(２×１００ml)、８ ％重炭酸ナトリウム溶液(２×１００ml)およびブライン(１００ml)を用いて順次 洗浄し、次いでＭgＳＯ₄を用いて乾燥させ、真空蒸発処理に付すことによって生 じた粗生成物をカラムクロマトグラフィー処理(溶離液: ２〜５％メタノール／ ジクロロメタン)に付すことによって標記化合物を赤色泡状物[ＴＬＣのＲf値: ０.３８(３％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)]として２.７g得た(収率５１％)。 中間体８４ (Ｓ)−Ｎ−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル−Ｌ−[b−(４ −チアゾリル)]アラニンＮ−メチルアミド 上記の中間体８３の調製手順に準拠し、中間体８２を出発原料として標記化合 物を白色固体[ＴＬＣのＲf値: ０.４６(５％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)]として３.０g 得た(収率６４％)。 中間体８５ (Ｒ)−Ｎ−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニルペニシルアミ ンＮ−メチルアミド 無水ジメチルホルムアミド(３００ml)に(Ｒ)−Ｎ−(１,１−ジメチルエトキシ )カルボニルペニシルアミン(１４g; ５６.１mmol)、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリ アゾール(７.６g; ５６.１mmol)、メチルアミンヒドロクロリド(１８.９g; ２８ ０mmol)、Ｎ−メチルモルホリン(３４ml; ３０８mmol)、４−ジメチルアミノピ リジン(６８５mg; ５.６mmol)およびＥＤＣ(１１.８g; ６２mmol)を加えた溶液 をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を１０％w／vクエン酸溶液(７５０ml)中に注 ぎ、これをエーテル(３×５００ml)を用いて抽出した。一緒にした抽出物を８％ 重炭酸ナトリウム溶液(２×５００ml)およびブライン(５００ml)を用いて順次洗 浄し、次いでＭgＳＯ₄を用いて乾燥させた後、真空蒸発処理に付すことによって 標記化合物[ＴＬＣのＲf値: ０.４７(５０％ヘキサン−ＥtＯＡc)]を１２.３g得 た(収率８３％)。 上記の中間体８５の調製手順に準拠することによって下記の中間体８６〜９０ を調製した。 中間体８６ (１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル−５−メチル−Ｌ−グル タミン酸Ｎ−メチルアミド 出発原料: (１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル−５−メチル−Ｌ−グルタ ミン酸 生成物 : 白色固体(５.４g; 収率９４％)[ＴＬＣのＲf値: ０.２１(２％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体８７ (Ｓ)−Ｎd−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル−Ｎα−(ベ ンジルオキシ)カルボニルオルニチンＮ−メチルアミド 出発原料: (Ｓ)−Ｎd−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル−Ｎα−(ベン ジルオキシ)カルボニルオルニチン(１１.５g; ３１.４mmol) 生成物 : 白色固体(１１.０g; 収率９４％)[ＴＬＣのＲf値: ０.６５(３％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体８８ (Ｓ)−Ｎ−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル−２−メトキ シフェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体７８(５００mg; １.６９mmol) 生成物 : 白色固体(３８０mg; 収率７３％)[ＴＬＣのＲf値: ０.５５(５％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体８９ (Ｓ)−Ｎ−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル−b−(３−ピ リジル)アラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体７７(２.０g; ７.５mmol) 生成物 : 白色固体(１.０g; 収率４８％)[ＴＬＣのＲf値: ０.４２(５％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体９０ (Ｓ)−Ｎ−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル−b−(４−ピ リジル)アラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体７６(２.０g; ７.５mmol) 生成物 : 白色固体(１.７g; 収率８１％)[ＴＬＣのＲf値:０.３８(５％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体９１ (Ｒ)−Ｎ−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル−(Ｓ−メチル )ペニシルアミンＮ−メチルアミド メタノール(５ml)にヨードメタン(０.５９ml; ９.５５mmol)を加えた溶液を２ Ｍ水酸化ナトリウム溶液(５ml)とメタノール(１５ml)との混合液に中間体８５( ５００mg; １.５１mmol)を加えた溶液に０℃において撹拌下で滴下した。この混 合物をＲＴで一夜撹拌し、次いでメタノールを真空下で除去し、残渣を水(５０m l)を用いて希釈した後、エーテル(３×５０ml)を用いて抽出した。一緒にした抽 出物をブラインを用いて洗浄し、次いでＭgＳＯ₄を用いて乾燥させた後、真空蒸 発処理に付すことによって標記化合物を無色油状物[ＴＬＣのＲf値: ０.４７(５ ０％ヘキサン−ＥtＯＡc)]として５４０mg得た(収率９９％)。 中間体９２ (Ｒ)−Ｎ−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル−２,２−ジメ チル−２−メタンスルホニルアラニンＮ−メチルアミド 水(５ml)にオキソン(Ｏxone)(１.０２g; １.６６mmol)を加えた懸濁液を、メ タノール(５ml)に中間体９１(１５３mg; ０.５５mmol)を加えた溶液に０℃にお いて撹拌下で添加し、この混合物をＲＴまで温めて４時間撹拌した。反応混合物 を水(５０ml)を用いて希釈した後、酢酸エチルを用いて抽出した。一緒にした抽 出物をブライン(５０ml)を用いて洗浄し、次いでＭgＳＯ₄を用いて乾燥させた後 、真空蒸発処理に付すことによって標記化合物を無色油状物[ＴＬＣのＲf値: ０ .３５(５０％ヘキサン−ＥtＯＡc)]として１０１mg得た(収率５９％)。 中間体９３ (Ｒ)−Ｎ−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル−２,２−ジメ チル−２−メタンスルフィニルアラニンＮ−メチルアミド ジクロロメタン(２５ml)に３−クロロ過安息香酸(６７０mg; ２.８９mmol)を 加えた溶液を、ジクロロメタン(２５ml)に中間体９１(８００mg; ２.８９mmol) に加えた溶液に０℃において撹拌下で添加し、この混合物をＲＴまで温めて一夜 撹拌した。反応混合物を１０％w／v亜硫酸ナトリウム溶液(２×５０mmol)、８％ 重炭酸ナトリウム溶液(２×５０ml)およびブライン(５０ml)を用いて順次洗浄し 、次いでＭgＳＯ₄を用いて乾燥させた後、真空蒸発処理に付すことによって無色 油状の粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー処 理(溶離液: １０％メタノール−ジクロロメタン)に付すことによって標記化合物 を無色油状物[ＴＬＣのＲf値: ０.０５(５０％ヘキサン−ＥtＯＡc)]として４７ ０mg得た(収率５５％)。 中間体９４ (Ｒ)−２,２−ジメチル−２−メタンスルフィニルアラニンＮ− メチルアミドヒドロクロリド ジオキサン(２５ml)と２Ｍ塩酸(２５ml)との混合液に中間体９３(４７０mg; １.６１mmol)を加えた溶液をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発乾 燥させた後、一夜凍結乾燥させることによって標記化合物を無色粘性物[ＴＬＣ のＲf値: ０.０６(１％ＮＥt₃−１０％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)]として３７０mg得 た(収率１００％)。 上記の中間体９４の調製手順に準拠して下記の中間体９５〜１００を調製した 。 中間体９５ (Ｒ)−２,２−ジメチル−２−メタンスルホニルアラニンＮ−メ チルアミドヒドロクロリド 出発原料: 中間体９２(３００mg; ０.９７mmol) 生成物 : 無色泡状物(２１０mg; 収率１００％)[ＴＬＣのＲf値: ０.１０ (１％ＮＥt₃−１０％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体９６ (Ｒ)−ペニシルアミンＮ−メチルアミドヒドロクロリド 出発原料: 中間体８５(３００mg; １.１４mmol) 生成物 : 無色泡状物(２３０mg; 収率１００％)[ＴＬＣのＲf値: ０.１３ (１％ＮＥt₃−１０％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体９７ (Ｓ)−b−(３−ピリジル)アラニンＮ−メチルアミドジヒドロク ロリド 出発原料: 中間体８９(１.２g; ４.２９mmol) 生成物 : 白色固体(１.１g; 収率１００％)[ＴＬＣのＲf値: ０.０５(１％ ＮＥt₃−１０％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体９８ (Ｓ)−b−(４−ピリジル)アラニンＮ−メチルアミドジヒドロク ロリド 出発原料: 中間体９０(１.６g; ５.７３mmol) 生成物 : 白色固体(１.４５g; 収率１００％)[ＴＬＣのＲf値: ０.０８(１％ ＮＥt₃−１０％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体９９ (Ｓ)−b−(２−ピリジル)アラニンＮ−メチルアミドジヒドロク ロリド 出発原料: 中間体８３(１.４g; ５.０１mmol) 生成物 : 白色固体(１.２７g; 収率１００％)[ＴＬＣのＲf値: ０.１３(１％ ＮＥt₃−１０％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体１００ (Ｓ)−b−(４−チアゾリル)アラニンＮ−メチルアミドヒドロ クロリド 出発原料: 中間体８４(１.０ｇ; ３.５mmol) 生成物 : 白色固体(７３０mg; 収率９４％)[ＴＬＣのＲf値: ０.２１(１％ ＮＥt₃−１０％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体１０１ (Ｒ)−(Ｓ−メチル)ペニシルアミンＮ−メチルアミドトリフル オロアセテート トリフルオロ酢酸(２ml)を含有するジクロロメタン(４ml)に中間体９１(２０ ０mg; ０.７２mmol)を加えた溶液をＲＴで一夜撹拌し、反応混合物から溶剤を真 空下で除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をヘプタン(３×２０ml)を用いる共沸蒸 留によって除去することによって標記化合物を無色泡状物[ＴＬＣのＲf値: ０. ３２(１％ＮＥt₃−１０％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)]として１９６mg得た(収率９４％ )。 上記の中間体１０１の調製手順に準拠して下記の中間体１０２および１０３を 調製した。 中間体１０２ (Ｓ)−２−(メトキシフェニル)アラニンＮ−メチルアミドトリ フルオロアセテート 出発原料: 中間体８８(２００mg; ０.６５mmol) 生成物 : 淡黄色泡状物(２０９mg; 収率１００％)[ＴＬＣのＲf値: ０.２５( １％ＮＥt₃−１０％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体１０３ (Ｓ)−５−メチル−グルタミン酸Ｎ−メチルアミドトリフルオ ロアセテート 出発原料: 中間体８６(７０７mg; ２.５８mmol) 生成物 : 白色固体(７２８mg; 収率９８％)[ＴＬＣのＲf値: ０.３７(１％ ＮＥt₃−１０％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体１０４ (Ｓ)−Ｎｄ−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニルオルニチ ンＮ−メチルアミド エタノール中において１０％Ｐd−Ｃ触媒(１g)を用いて中間体８７(１１g; ２ ９mmol)を大気圧下、ＲＴで水素化した。触媒をハイフロ(hyflo)を用いて濾去し 、濾液を真空蒸発処理に付すことによって標記化合物を無色油状物[ＴＬＣのＲf 値: ０.３７(５％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)]として２.６g得た(収率３６％)。 中間体１０５ Ｎ−(フェニルメトキシ)カルボニル−(Ｓ−メチル)−Ｌ−シス テイニル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 乾燥テトラヒドロフラン(１００ml)にＬ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド (８.９g; ５０mmol)、中間体６９(１３.９g; ５０mmol)およびＮ−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール(８.１g; ６０mmol)を加えた溶液にＥＤＣ(１０.５g; ５５mmo l)を撹拌下で添加し、この混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸 (３００ml)を用いて処理した後、酢酸エチル(４×２００ml)を用いて抽出した。 一緒にした抽出物を８％重炭酸ナトリウム溶液(２×２００ml)、水(２００ml)お よびブライン(２００ml)を用いて順次洗浄し、次いでＭgＳＯ₄を用いて乾燥させ た後、真空蒸発処理に付することによって標記化合物を白色固体[ＴＬＣのＲf値 : ０.４７(１０％ＭeＯＨ−ＣＨＣl₃)]として１６.５g得た(収率７５％)。 上記の中間体１０５の調製手順に準拠して下記の中間体１０６〜１１０を調製 した。 中間体１０６ Ｎ−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル−(Ｓ)−プロピル グリシニル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体７１(５g; ２３mmol)およびＬ−フェニルアラニンＮ−メチ ルアミド(４.１g; ２３mmol) 生成物 : 白色固体(７.７２g; 収率８９％)[ＴＬＣのＲf値: ０.４８(１０％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体１０７ Ｎ−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル−Ｌ−ロイシル− Ｌ−t−ロイシンＮ−メチルアミド 出発原料: Ｎ−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル−Ｌ−ロイシン(１３. ０７g; ５６mmol)およびＬ−t−ロイシンＮ−メチルアミド(８.１ １g; ５６mmol) 生成物 : 白色固体(１５.７７g; 収率７９％)[ＴＬＣのＲf値: ０.２５(５％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体１０８ Ｎ−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル−(Ｓ)−(Ｓ−メチ ル)システイニル−Ｌ−t−ロイシンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体７０(６.６４g; ２８mmol)およびＬ−t−ロイシンＮ−メチ ルアミド(４.０７g; ２８mmol) 生成物 : 白色固体(４.２６g; 収率４２％)[ＴＬＣのＲf値: ０.４５(１０％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体１０９ Ｎ−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル−(Ｓ)−(Ｏ−メチ ル)セリニル−Ｌ−t−ロイシンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体７２(７.４８g; ３４mmol)およびＬ−t−ロイシンＮ−メチ ルアミド(４.９２g; ３４mmol) 生成物 : 白色固体(４.２６g; 収率４２％)[ＴＬＣのＲf値: ０.４０(１０％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体１１０ Ｎ−(フェニルメトキシ)カルボニル−Ｌ−バリニル−Ｎd−( １,１−ジメチルエトキシ)カルボニル−Ｌ−オルニチンＮ−メ チルアミド 出発原料: 中間体１０４(２.６g; １０.６mmol)およびＮ−(フェニルメトキシ )カルボニル−Ｌ−バリン(２.８２g; １１.２mmol) 生成物 : 白色固体(３.０g; 収率６１％)[ＴＬＣのＲf値: ０.３２(５％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体１１１ (Ｓ−メチル)−Ｌ−システイニル−Ｌ−フェニルアラニンＮ− メチルアミド ジクロロメタン(１０ml)に中間体１０５(２.０g; ４.６５mmol)を加えた溶液 を、２５％臭化水素酸含有酢酸(１８.６ml)を用いて処理し、混合物をＲＴで１ 時間撹拌した。反応混合物に水(１０ml)を添加し、この混合物をジクロロメタン (３×１５ml)を用いて洗浄し、水性層を５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基 性化した後(pＨ１４)、ジクロロメタン(４×３０ml)を用いて抽出した。一緒に した有機抽出物をブライン(３０ml)を用いて洗浄し、次いでＭgＳＯ₄を用いて乾 燥させた後、真空蒸発処理に付すことによって標記化合物を白色固体[ＴＬＣの Ｒf値: ０.３１(１０％ＭeＯＨ−ＣＨＣl₃)]として１.２２g得た(収率８８％)。 中間体１１２ Ｌ−バレリル−Ｎd−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル− Ｌ−オルニチンＮ−メチルアミド エタノール(１００ml)中において１０％Ｐd−Ｃ触媒(３００mg)を用いて大気 圧下、ＲＴで中間体１１０(３.０g; ６.５mmol)を水素化した。触媒をハイフロ を用いて濾去し、濾液を真空蒸発処理に付すことによって標記化合物を白色固体 [ＴＬＣのＲf値: ０.２６(１０％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)]として２.２g得た(収率 ９９％)。 中間体１１３ (Ｓ)−プロピルグリシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルア ミド ジオキサン(２５０ml)と２Ｍ塩酸(２５０ml)との混合液に中間体１０６(５.３ ６g; １４.２mmol)を加えた溶液をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物から溶剤を 真空下で除去することによって得られた白色固体残渣を水(２００ml)に溶解させ 、この溶液をジクロロメタン(３×１００ml)を用いて洗浄し、次いで２Ｍ水酸化 ナトリウム溶液を用いて塩基性化した後(pＨ１０)、ジクロロメタン(４×１００ ml)を用いて抽出した。一緒にした抽出物ブライン(１００ml)を用いて洗浄し、 次いでＭgＳＯ₄を用いて乾燥させた後、真空蒸発処理に付すことによって標記化 合物を白色固体[ＴＬＣのＲf値: ０.２９(１０％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)]として１ .４５g得た(収率３７％)。 上記の中間体１１３の調製手順に準拠して下記の中間体１１４〜１１６を調製 した。 中間体１１４ (Ｓ)−(Ｓ−メチル)システイニル−Ｌ−t−ロイシンＮ−メチ ルアミド 出発原料: 中間体１０８ 生成物 : 白色固体(３.５g; 収率９７％)[ＴＬＣのＲf値: ０.４５(１０％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体１１５ (Ｓ)−(Ｏ−メチル)セリニル−Ｌ−t−ロイシンＮ−メチルア ミド 出発原料: 中間体１０９ 生成物 : 白色固体(２.７g; 収率９８％)[ＴＬＣのＲf値: ０.４０(１０％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体１１６ Ｌ−ロイシル−Ｌ−t−ロイシンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体１０７ 生成物 : 白色固体(１１.２g; 収率９９％)[ＴＬＣのＲf値: ０.５７(１０％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体１１７ (Ｒ)−２−ブロモ−５−フタルイミドペンタン酸 水(３５０ml)にＤ−オルニチンヒドロクロリド(３５g; ０.２０８mol)を加え た溶液を硫酸銅(ＩＩ)(１６.６g; ０.１０４mol)を用いて処理した。この処理液 に５Ｍ水酸化カリウム溶液(約４０ml)を添加してpＨを３に調整した後、Ｎ−カ ルボエトキシフタルイミド(４５.５g; ０.２０８mol)を添加し、次いで５Ｍ水酸 化カリウム溶液(約５５ml)を添加してpＨを９〜１０に維持した。２時間後、４ ８％臭化水素酸(約７７ml)を添加してpＨを０.４として得られた沈澱物を濾去し た。濾液を５℃以下に冷却した後、臭化水素酸(１５２ml)および臭化カリウム( ５９g; ０.５mol)を用いて処理した。この混合物に、水(２７５ml)に亜硝酸ナト リウム(２８.６g; ０.４１mol)を加えた溶液を４５分間かけて滴下した(滴下中 の温度は５℃以下に維持した)。この混合物を５℃以下の温度で一夜撹拌した。 生じた沈澱物を濾去し、濾液を酢酸エチル(４００ml)に溶解させ、この溶液を水 (２×２００ml)およびブライン(２００ml)を用いて順次洗浄し、次いでＭgＳＯ₄ を用いて乾燥させた後、真空蒸発処理に付すことによって標記化合物をクリーム 色固体[ＴＬＣのＲf値: ０.８０(１０％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)]として４０.６g得 た(収率４７％)。 上記の中間体１１７の調製手順に準拠して下記の中間体１１８を調製した。 中間体１１８ (Ｓ)−２−ブロモ−５−フタルイミドペンタン酸 出発原料: Ｌ−オルニチンヒドロクロリド(２０g; ０.１１８mol) 生成物 : クリーム色固体(２２g; 収率５７％)[ＴＬＣのＲf値: ０.８０( １０％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)] 中間体１１９ (Ｓ)−２−アセチルメルカプト−５−フタルイミドペンタン酸 中間体１１７(３９.９g; ０.１１mol)を出発原料とし、先に説明した類似化合 物の調製手順に準拠して標記化合物を淡いオレンジ色油状物[ＴＬＣのＲf値: ０ .２４(５０％ヘキサン−ＥtＯＡc)]として３９.９g得た(収率９９％)。 中間体１２０ (Ｒ)−２−アセチルメルカプト−５−フタルイミドペンタン酸 中間体１１８(２０g; ５６mmol)を出発原料とし、先に説明した類似化合物の 調製手順に準拠して標記化合物を淡いオレンジ色油状物[ＴＬＣのＲf値: ０.２ ４(５０％ヘプタン−ＥtＯＡc)]として１７.７g得た(収率９９％)。 中間体１２１ (ＲＳ)−２−(アセチルメルカプト)−５−フタルイミドペンタ ノイル−Ｌ−ロイシン１,１−ジメチルエチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン(２００ml)にＬ−ロイシン１,１−ジメチルエチルエ ステル(３.９３g; １７.６mmol)、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール(２.６２g ; １９.４mmol)、トリエチルアミン(２.５１ml; １８mmol)および中間体１５(５ .９４g; １８.５mmol)を加えた溶液にＥＤＣ(３.６４g; １９mmol)を撹拌下で添 加し、この混合物を一夜撹拌した。反応混合物から溶剤を真空下で除去し、残渣 を水(１００ml)と酢酸エチル(１００ml)に分配させた。水性層を酢酸エチル(２ ×５０ml)を用いて抽出し、一緒にした抽出物を水(２×１００ml)およびブライ ン(１００ml)を用いて順次洗浄し、次いでＭgＳＯ₄を用いて乾燥させた後、真空 蒸発処理に付すことによって無色油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグ ラフィー処理(溶離液: ヘキサンと酢酸エチルの２:１混合液)に付すことによっ て標記化合物(ジアステレオマーの１:１混合物)を白色固体[ＴＬＣのＲf値: ０. ４２(ＥtＯＡc／ヘキサン(１:１)]として６.６g得た(収率７７％)。 中間体１２２ (ＲＳ)−２−(アセチルメルカプト)−５−フタルイミドペンタ ノイル−Ｌ−ロイシン 乾燥ジクロロメタン(４０ml)に中間体１２１(３.０g; ６１mmol)を加えた溶液 にトリフルオロ酢酸(９.０ml; １１５mmol)を撹拌下で添加し、この混合物をＲ Ｔで一夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、過剰のトリフルオロ酢酸をヘ プタンとの共沸混合物として除去することによって標記化合物(ジアステレオマ ーの１:１混合物)を無色泡状物[ＴＬＣのＲf値: ０.４２(ＥtＯＡc／ヘキサン( ３:２)]として２.４８g得た(収率９４％)。 中間体１２３ (ＲＳ)−２−(アセチルメルカプト)−４−スクシンイミドブタ ン酸 中間体３６の場合の調製手順に準拠して標記化合物[ＴＬＣのＲf値: ０.３８( ＨＯＡc／ＥtＯＡc／ヘキサン(０.１:１:１))]を得た。 中間体１２４ (Ｓ−メチル)−Ｌ−システイニル−Ｌ−トリプトファンＮ−メ チルアミド 中間体１１１の場合の調製手順に準拠して標記化合物[ＴＬＣのＲf値: ０.４ ５(ＥtＯＡc／ヘキサン(１:１))]を得た。 中間体１２５ (ＲＳ)−２−[(１,１−ジメチルエチル)メルカプト]−３−フ タルイミドプロパナン酸 中間体４３の場合の調製手順に準拠して標記化合物[ＴＬＣのＲf値: ０.４８( ＨＯＡc／ＥtＯＡc／ヘキサン(０.１:１:１))]を得た。 実施例１ (ＲＳ)−Ｎ−[２,３−ビス−アセチルメルカプトプロパノイル]− Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 乾燥ＴＨＦ(１０ml)に中間体１４(２０９mg)、Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルア ラニンＮ−メチルアミド(２７４mg)およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールハ イドレート(１５３mg)を加えた溶液にＥＤＣ(１９８mg)を０℃で添加し、この混 合物を０℃で７２時間撹拌した。出発原料が完全に消費されたことはＴＬＣ分析 (５％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)によって確認した。溶剤を蒸発除去し、残渣を１Ｎ塩 酸(３５ml)と酢酸エチル(５０ml)に分配させた。有機層を分離し、重炭酸ナトリ ウム水溶液(２×２００ml)およびブライン(２×２０ml)を用いて順次洗浄し、次 いでＭgＳＯ₄を用いて乾燥させた後、真空蒸発処理に付すことによって粗生成物 を得た。この粗生成物をフラシュカラムクロマトグラフィー処理(溶離液: ２〜 ５％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)に付すことによって標記化合物を無色固体[ＴＬＣのＲ f値: ０.２５(２％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)]として２６４mg得た。 上記の実施例１の調製手順に準拠して以下の実施例２〜２２に記載の化合物を 調製した。 実施例２ (ＲＳ)−Ｎ−[(２,４−ビス−アセチルメルカプト)ブタノイル]− Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体１５(８７０mg; ３.７mmol)およびＬ−ロイシル−Ｌ−フェ ニルアラニンＮ−メチルアミド(１.０７g; ３.７mmol) 生成物 : 白色固体(１.４g; 収率７４％) Ｃ₂₄Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₅Ｓ₂[５０９.７]; [ＭＨ⁺＝５１０] 実施例３ (ＲＳ)−Ｎ−[(２,５−ビス−アセチルメルカプト)ペンタノイル] −Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体１６(９０６mg; 収率３.６mmol)およびＬ−ロイシル−Ｌ− フェニルアラニンＮ−メチルアミド(１.０６g; ３.６mmol) 生成物 : 白色固体(１.５g; 収率７９％) Ｃ₂₅Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₅Ｓ₂[５２３.７]；[ＭＨ⁺＝５２４] 実施例４ (ＲＳ)−Ｎ−[(２,６−ビス−アセチルメルカプト)ヘキサノイル] −Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体１７(８９５mg; ３.４mmol)およびＬ−ロイシル−Ｌ−フェ ニルアラニンＮ−メチルアミド(９９１mg; ３.４mmol) 生成物 : 白色固体(１.４g; 収率７４％) Ｃ₂₆Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₅Ｓ₂[５３７.７５]；[ＭＨ⁺＝５３８] 実施例５ (ＲＳ)−Ｎ−[２−アセチルメルカプト−３−メトキシカルボニル プロパノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチル アミド 出発原料: 中間体４(０.２６g) 生成物 : 無色固体(０.３３g) Ｃ₂₃Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₆Ｓ[４７９.６]；[ＭＨ⁺＝４８０] 実施例６ (ＲＳ)−Ｎ−[２−アセチルメルカプト−４−メトキシカルボニル ブタノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルア ミド 出発原料: 中間体５(０.４０g) 生成物 : 無色固体(０.６７g) Ｃ₂₄Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₆Ｓ[４９３.６]；[ＭＨ⁺＝４９４] 実施例７ (ＲＳ)−Ｎ−[アセチルメルカプト−５−メトキシカルボニルペン タノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミ ド 出発原料: 中間体６(０.９g) 生成物 : 無色固体(１.１g) Ｃ₂₅Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₆Ｓ[５０７.６]；[ＭＨ⁺＝５０８] 実施例８ (ＲＳ)−Ｎ−[２−アセチルメルカプト−６−メトキシカルボニル ヘキサノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチル アミド 出発原料: 中間体７(０.９５g) 生成物 : 無色固体(１.０g) Ｃ₂₆Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₆Ｓ[５２１.６]；[ＭＨ⁺＝５２２] 実施例９ (ＲＳ)−Ｎ−[２−アセチルメルカプト−５−フタルイミドペンタ ノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−トリプトファンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体３６(７３０mg)およびＬ−ロイシル−Ｌ−トリプトファンＮ −メチルアミド(７００mg) 生成物 : 淡黄色泡状物(１.０ｇ; 収率７４％) Ｃ₃₃Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₆Ｓ[６３３.７]；[ＭＨ⁺＝６３４] 実施例１０ (ＲＳ)−Ｎ−[２−アセチルメルカプト−６−メトキシカルボニ ルヘキサノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−トリプトファンＮ−メチ ルアミド 出発原料: 中間体７(３７５mg)およびＬ−ロイシル−Ｌ−トリプトファンＮ− メチルアミド(５００mg) 生成物 : 淡黄色泡状物(４４０mg; 収率５２％) Ｃ₂₈Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₆Ｓ[５６０.７]；[ＭＨ⁺＝５６１] 実施例１１ (ＲＳ)−Ｎ−[２−アセチルメルカプト−５−フタルイミドペン タノイル]−Ｌ−バリニル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルア ミド 出発原料: 中間体３６(２３２mg)およびＬ−バリニル−Ｌ−フェニルアラニン Ｎ−メチルアミド(２００mg) 生成物 : 白色固体(２３０mg; 収率５５％) Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₆Ｓ[５８０.７]；[ＭＨ⁺＝５８１] 実施例１２ (ＲＳ)−Ｎ−[２−アセチルメルカプト−６−メトキシカルボニ ルヘキサノイル]−Ｌ−バリニル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メ チルアミド 出発原料: 中間体７(１７９mg)およびＬ−バリニル−Ｌ−フェニルアラニンＮ −メチルアミド(２００mg) 生成物 : 白色固体(２００mg; 収率５６％) Ｃ₂₅Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₆Ｓ[５０７.６]；[ＭＨ⁺＝５０８] 実施例１３ (ＲＳ)−Ｎ−[２−アセチルメルカプト−２−(３−フタルイミド フェニル)アセチル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ− メチルアミド 出発原料: 中間体３７(６９０mg)およびＬ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニン Ｎ−メチルアミド(４８９mg) 生成物 : 白色固体(９２７mg; 収率８８％) Ｃ₃₄Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₆Ｓ[６２８.８]；[ＭＨ⁺＝６２９] 実施例１４ Ｎ−[２−(アセチルメルカプト)−２−[３−シス−フタルイミド シクロペンチル]アセチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニ ンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体３８(１４０mg; ０.４mmol)およびＬ−ロイシル−Ｌ−フェ ニルアラニンＮ−メチルアミド(１１７mg; ０.４mmol) 生成物 : 黄褐色泡状物(１９７mg; 収率７９％); ４種のジアステレオマーの １:１:１:１混合物 Ｃ₃₃Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₆Ｓ[６２０.８]；[ＭＨ⁺＝６２１] 実施例１５ Ｎ−[２−(アセチルメルカプト)−２−[３−トランス−フタルイ ミドシクロペンチル]アセチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルア ラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体３９(２３５mg; ０.７mmol)およびＬ−ロイシル−Ｌ−フェ ニルアラニンＮ−メチルアミド(１９７mg; ０.７mmol) 生成物 : 褐色泡状物(３５８mg; 収率８５％); ４種のジアステレオマーの １:１:１:１混合物 Ｃ₃₃Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₆Ｓ[６２０.８]；[ＭＨ⁺＝６２１] 実施例１６ (Ｓ)−Ｎ−[２−(アセチルメルカプト)−５−フタルイミド]ペン タノイル−Ｌ−ロイシル−(Ｓ)−t−ロイシンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体１１９(１３.８g; ４３mmol)および中間体１１６(１１.２g; ４４mmol) 生成物 : 白色固体(１１.６g; 収率４８％) Ｃ₂₈Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₆Ｓ[５６０.７]；[ＭＨ⁺＝５６１] 実施例１７ (Ｓ)−Ｎ−[２−(アセチルメルカプト)−５−フタルイミド]ペン タノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミ ド 出発原料: 中間体１１９(１０g; ３１mmol)およびＬ−ロイシル−Ｌ−フェニ ルアラニンＮ−メチルアミド(９.０g; ３１mmol) 生成物 : 白色固体(１０.５g; 収率５７％) Ｃ₃₁Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₆Ｓ[５９４.７]；[ＭＨ⁺＝５９５] 実施例１８ (Ｒ)−Ｎ−[２−(アセチルメルカプト)−５−フタルイミド]ペン タノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミ ド 出発原料: 中間体１２０(１.０g; ３.１mmol)およびＬ−ロイシル−Ｌ−フェ ニルアラニンＮ−メチルアミド(９００mg; ３.１mmol) 生成物 : 白色固体(８８５mg; 収率４８％) Ｃ₃₁Ｈ₃₈Ｎ₆Ｏ₆Ｓ[５９４.７]；[ＭＨ⁺＝５９５] 実施例１９ (Ｓ)−Ｎ−[２−(アセチルメルカプト)−５−フタルイミド]ペン タノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−トリプトファンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体１１９(４１１mg; １.２８mmol)およびＬ−ロイシル−Ｌ− トリプトファンＮ−メチルアミド(４２３mg; １.２８mmol) 生成物 : 白色固体(３３０mg; 収率４１％) Ｃ₃₃Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₆Ｓ[６３３.７]；[ＭＨ⁺＝６３４] 実施例２０ (ＲＳ)−Ｎ−[２−(アセチルメルカプト)−５−フタルイミドペ ンタノイル]−(Ｓ−メチル)−Ｌ−システイニル−Ｌ−フェニル アラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体３６(３２６mg; １mmol)および中間体１１４(３５０mg; １m mol) 生成物 : 白色固体(３８０mg; 収率６４％) Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₆Ｓ₂[５９８.７]；[ＭＨ⁺＝５９９] 実施例２１ (ＲＳ)−Ｎ−[２−(アセチルメルカプト)−５−フタルイミド]ペ ンタノイル−(Ｓ)−プロピルグリシニル−Ｌ−フェニルアラニン Ｎ−メチルアミド 出発原料: 中間体１１３(１４５mg; ０.５２mmol)および中間体３６(１６８mg ; ０.５２mmol) 生成物 : 白色固体(１６０mg; 収率５３％) Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₆Ｓ[５８０.７]；[ＭＨ⁺＝５８１] 実施例２２ (ＲＳ)−Ｎ−[２−(アセチルメルカプト)−５−フタルイミド]ペ ンタノイル−Ｌ−バリニル−Ｎd−(１,１−ジメチルエトキシ) カルボニル−Ｌ−オルニチンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体１１２(５０８mg; １.４７mmol)および中間体３６(４９１mg ; １.５３mmol) 生成物 : 白色固体(６８７mg; 収率７２％) Ｃ₃₁Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₈Ｓ[６４７.８]；[ＭＨ⁺＝６４８] 実施例２３ (ＲＳ)−Ｎ−[２−(アセチルメルカプト)−５−フタルイミド]ペ ンタノイル−Ｌ−バリニル−Ｌ−オルニチンＮ−メチルアミドト リフルオロアセテート トリフルオロ酢酸(２ml)を含有するジクロロメタン(２０ml)に実施例２２の生 成物(５８５mg; ０.９０mmol)を加えた溶液をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物 から溶剤を真空下で除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をヘプタン(３×２０ml)を 用いる共沸蒸留によって除去することにより標記化合物を灰色がかった白色固体 として５９６mg得た(収率９９％)。 Ｃ₂₆Ｈ₃₈Ｎ₅Ｏ₆Ｓ[５４８.７]；[ＭＨ⁺＝５４９] 実施例２４ (ＲＳ)−Ｎ−[２−(アセチルメルカプト)−５−フタルイミド]ペ ンタノイル−Ｌ−バリニル−Ｎd−(アセチル−Ｌ−オルニチンＮ −メチルアミド 無水ジクロロメタン(２０ml)に実施例２３の生成物(２０５mg; ０.３１mmol) およびＮ−メチルモルホリン(０.１３４ml; ０.３１mmol)を加えた溶液にアセチ ルクロリド(０.０２４ml; ０.３４mmol)を撹拌下、０℃で添加した。この混合物 をＲＴまで温めて１時間撹拌した後、ジクロロメタン(２０ml)を用いて希釈し、 次いで２Ｎヒドロクロリド(２０ml)、８％重炭酸ナトリウム溶液(２０ml)、水( ２０ml)およびブライン(２０ml)を用いて順次洗浄し、ＭgＳＯ₄を用いて乾燥さ せた後、真空蒸発処理に付すとによって無色泡状物を得た。この泡状物をフラシ ュカラムクロマトグラフィー処理(溶離液: ３〜５％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)に付す ることによって標記化合物を白色固体として３０mg得た(収率１７％)。 Ｃ₂₈Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₇Ｓ[５９０.７]；[ＭＨ⁺＝５９１] 実施例２５ (ＲＳ)−Ｎ−[２−アセチルメルカプト−４−フタルイミドブタ ノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミ ド メタノール(２ml)にチオール酢酸カリウム(９８mg)を加えた溶液を、メタノー ル(１０ml)に中間体４０(０.５g)を加えた懸濁液に添加し、この混合物をＲＴで ３０分間撹拌した後、６時間加熱還流させた。反応混合物から溶剤を減圧下で除 去し、残渣を水(５０ml)とジクロロメタン(１５０ml)に分配させた。層分離させ 、有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、固体を濾去し、濾液を蒸発処理に 付すことによって粗生成物を得た。この粗生成物をフラシュカラムクロマトグラ フィー処理(溶離液: ５０％酢酸エチル−ジクロロメタン)に付すことによって標 記化合物を無色固体[ＴＬＣのＲf値: ０.３０(５０％ＥtＯＡc／ＣＨ₂Ｃl₂)]と して２７０mg得た。 実施例２５の調製手順に準拠して以下の実施例２６および２７に記載の化合物 を調製した。 実施例２６ (ＲＳ)−Ｎ−[２−アセチルメルカプト−５−フタルイミドペン タノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルア ミド 出発原料: 中間体４１(０.５０g) 生成物 : ほとんど無色の固体(０.４２g)[ＴＬＣのＲf値: ０.２０(５０％ ＥtＯＡc−ＣＨ₂Ｃl₂)] 実施例２７ (ＲＳ)−Ｎ−[２−アセチルチオ−６−フタルイミドヘキサノイ ル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料: 中間体４２(０.５０g) 生成物 : 淡黄色固体(０.３９g)[ＴＬＣのＲf値: ０.３１(５０％ＥtＯＡc− ＣＨ₂Ｃl₂)] 実施例２８ (ＲＳ)−Ｎ−[２−(アセチルメルカプト)−５−フタルイミド]ペ ンタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−[β−(４−チアゾリル)]アラニ ンＮ−メチルアミド 乾燥テトラヒドロフラン(３０ml)に中間体１２２(２２２mg; ０.５１mmol)、 Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール(７６mg; ０.５６mmol)、トリエチルアミン( ７ ５ml; ０.５３mmol)および中間体１００(１１３mg; ０.５１mmol)を加えた溶液 にＥＤＣ(１０７mg; ０.５６mmol)を撹拌下で添加した。この混合物をＲＴで一 夜撹拌し、溶剤を真空下で除去した後、残渣を水(２０ml)と酢酸エチル(２０ml) に分配させた。水性層を酢酸エチル(２×２０ml)を用いて抽出し、一緒にした抽 出物を水(２×５０ml)およびブライン(５０ml)を用いて順次洗浄し、次いでＭg ＳＯ₄を用いて乾燥させた後、真空蒸発処理に付すことによって淡黄色の油状物 を得た、この油状物をカラムクロマトグラフィー処理(溶離液: ジクロロメタン ／メタノール(９８:２))に付すことによって標記化合物を白色固体として１７０ mg得た(収率５５％)。 Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₆Ｓ₂[６０１.７]；[ＭＨ⁺＝６０２] 上記の実施例２８の調製手順に準拠して以下の実施例２９〜３８に記載の化合 物を調製した。 実施例２９ (ＲＳ)−Ｎ−[２−(アセチルメルカプト)−５−フタルイミド]ペ ンタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−[β−(２−ピリジル)]アラニン Ｎ−メチルアミド 出発原料:中間体１２２および中間体９９ 生成物:白色固体(２７７mg;収率６７％) Ｃ₃₀Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₆Ｓ[５９５.７]；[ＭＨ ＝５９６] 実施例３０ (ＲＳ)−Ｎ−[２−(アセチルメルカプト)−５−フタルイミド]ペ ンタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−[β−ピリジル)]アラニンＮ− メチルアミド 出発原料:中間体１２２および中間体９７ 生成物:白色固体(５０mg;収率１２％) Ｃ₃₀Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₆Ｓ[５９５.７]；[ＭＨ ＝５９６] 実施例３１ (ＲＳ)−Ｎ−[２−(アセチルメルカプト)−５−フタルイミド]ペ ンタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−[β−４−ピリジル)]アラニン Ｎ−メチルアミド 出発原料:中間体１２２および中間体９８ 生成物:白色固体(３１０mg;収率７７％) Ｃ₃₀Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₆Ｓ[５９５.７];[ＭＨ ＝５９６] 実施例３２ (ＲＳ)−Ｎ−[２−(アセチルメルカプト)−５−フタルイミド]ペ ンタノイル−Ｌ−ロイシル−５−メチル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ− メチルアミド 出発原料:中間体１２２および中間体１０３ 生成物:白色固体(２０１mg;収率４９％) Ｃ₂₈Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₈Ｓ[５９０.３];[ＭＨ ＝５９１] 実施例３３ (ＲＳ)−Ｎ−[２−(アセチルメルカプト)−５−フタルイミド]ペ ンタノイル−Ｌ−ロイシル−(Ｓ)−(２−メトキシフェニル)アラ ニンＮ−メチルアミド 出発原料:中間体１２２および中間体１０２ 生成物:白色固体(１５０mg;収率３７％) Ｃ₃₂Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₇Ｓ[６２４.８];[ＭＨ ＝６２５] 実施例３４ (ＲＳ)−Ｎ−[２−(アセチルメルカプト)−５−フタルイミド]ペ ンタノイル−Ｌ−ロイシル−(Ｒ)−ペニシルアミンＮ−メチルア ミド 出発原料:中間体１２２および中間体９６ 生成物:白色固体(２３０mg;収率３５％) Ｃ₂₇Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₆Ｓ₂[５７８.８];[ＭＨ ＝５７９] 実施例３５ (ＲＳ)−Ｎ−[２−(アセチルメルカプト)−５−フタルイミド]ペ ンタノイル−Ｌ−ロイシル−(Ｒ)−(Ｓ−メチル)−ペニシルアラ ニンＮ−メチルアミド 出発原料:中間体１２２および中間体１０１ 生成物:白色固体(４００mg;収率３５％) Ｃ₂₈Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₆Ｓ₂[５９２.８];[ＭＨ ＝５９３] 実施例３６ (ＲＳ)−Ｎ−[２−(アセチルメルカプト)−５−フタルイミド]ペ ンタノイル−Ｌ−ロイシル−(Ｒ)−(２,２−ジメチル−２−メタ ンスルホニル)アラニンＮ−メチルアミド 出発原料:中間体１２２および中間体９５ 生成物:白色固体(３８０mg;収率６６％) Ｃ₂₈Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₈Ｓ₂[６２４.８];[ＭＨ ＝６２５] 実施例３７ (ＲＳ)−Ｎ−[２−(アセチルメルカプト)−５−フタルイミド]ペ ンタノイル−Ｌ−ロイシル−(Ｒ)−(２,２−ジメチル−２−メタ ンスルフィニル)アラニンＮ−メチルアミド 出発原料:中間体１２２および中間体９４ 生成物:白色固体(３６０mg;収率３７％) Ｃ₂₈Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₇Ｓ₂[６０８.８];[ＭＨ ＝６０９] 実施例３８ (ＲＳ)−Ｎ−[２−(アセチルメルカプト)−５−フタルイミド]ペ ンタノイル−Ｌ−ロイシル−(Ｓ)−t−ロイシンＮ−メチルアミ ド 出発原料:中間体１２２およびＮ−メチルアミドヒドロクロリド 生成物:白色固体(１２０mg;収率２５％) Ｃ₂₈Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₆Ｓ[５６０.７];[ＭＨ ＝５６１] 実施例３９ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−５−(アセチル)アミノペンタノ イル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド メタノールに中間体５７(２０３mg;０.３２８mmol)および２−メルカプトエタ ノール(０.２３ml;３.２８mmol)を加えた溶液に０.４Ｍ水酸化ナトリウム溶液を ０℃で撹拌しながら添加し、１５分後、酢酸(０.５ml)を添加し、次いで溶剤を 真空下で蒸発させることによって黄色油状物を得た。この油状物にエーテル(２ ０ml)を添加し、生じた沈澱を濾去して粗製チオールを得た。この粗製チオール をフラッシュクロマトグラフィー処理(溶離液:５％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)に付す ことによって標記化合物を白色固体として８６mg得た(収率５６％)。 Ｃ₂₃Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₄Ｓ[４６４.６];[ＭＨ ＝４６５] 上記の実施例３９の調製手順に準拠して以下の実施例４０〜４７に記載の化合 物を調製した。 実施例４０ (ＲＳ)−Ｎ−[２−(メルカプト−５−(ベンゾイル)アミノペンタ ノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミ ド 出発原料:中間体５８[４００mg;０.５９mmol) 生成物:白色固体(１７５mg;収率５９％) Ｃ₂₈Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₄Ｓ[５２６.７];[ＭＨ ＝５２７] 実施例４１ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−５−(スクシンイミド)ペンタノ イル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料:中間体５９(６００mg;０.９１mmol) 生成物:白色固体(１４７mg;収率３２％) Ｃ₂₅Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₅Ｓ[５０４.７];[ＭＨ ＝５０５] 実施例４２ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−５−(メタンスルホニル)アミノ ペンタノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチ ルアミド 出発原料:中間体６０(６００mg;１.０mmol) 生成物:白色固体(２６２mg;収率５７％) Ｃ₂₂Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₅Ｓ₂[５００.７];[ＭＨ＝５０１] 実施例４３ (ＲＳ)−Ｎ−[２−(メルカプト−５−(ベンゼンスルホニル)アミ ノペンタノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メ チルアミド 出発原料:中間体６１(５００mg;０.７mmol) 生成物:白色固体(２２１mg;収率５６％) Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₅Ｓ₂[５６２.８];[ＭＨ ＝５６３] 実施例４４ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−５−(４−ピリジルカルボニル) アミノペンタノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ −メチルアミド 出発原料:中間体６４(３３０mg;０.４８mmol) 生成物:白色固体(１１５mg;収率２２％) Ｃ₂₇Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₄Ｓ[５２７.７];[ＭＨ ＝５２８] 実施例４５ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−５−(３−ピリジルカルボニル) アミノペンタノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ −メチルアミド 出発原料:中間体６５(２００mg;０.２９mmol) 生成物:白色固体(３４mg;収率２２％) Ｃ₂₇Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₄Ｓ[５２７.７];[ＭＨ ＝５２８] 実施例４６ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−５−(２−ピリジルカルボニル) −アミノペンタノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニン Ｎ−メチルアミド 出発原料:中間体６６(１５０mg;０.２２mmol) 生成物:白色固体(６０mg;収率５２％) Ｃ₂₇Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₄Ｓ[５２７.７];[ＭＨ ＝５２８] 実施例４７ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−５−(２−ピラジニルカルボニル )アミノペンタノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ −メチルアミド 出発原料:中間体６７(１００mg;０.１５mmol) 生成物:白色固体(３０mg;収率３８％) Ｃ₂₆Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₄Ｓ[５２８.７];[ＭＨ ＝５２９] 実施例４８ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−５−フタルイミド]ペンタノイル −Ｌ−ロイシル−Ｌ−[β−(４−チアゾリル)]アラニンＮ−メチ ルアミド メタノール(１０ml)に実施例２８の生成物(１１０mg;０.１８mmol)を加えた溶 液に濃水酸化アンモニウム(０.５ml)を０℃で添加し、この混合物を０℃で３時 間撹拌した。反応混合物を水(１０ml)を用いて希釈し、２Ｎ塩酸を用いて酸性化 した後、ジクロロメタン(３×２０ml)を用いて抽出した。一緒にした抽出物をＮ a₂ＳＯ₄を用いて乾燥させた後、濾過し、濾液を蒸発処理に付すことによって粗 生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理(溶離液:２％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)に付すことによって標記化合物を無色固体として７１mg得 た(収率７１％)。 Ｃ₂₆Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₅Ｓ₂[５５９.７];[ＭＨ ＝５６０] 上記の実施例４８の調製手順に準拠して以下の実施例４９〜６３に記載の化合 物を調製した。 実施例４９ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−５−フタルイミド]ペンタノイル −Ｌ−ロイシル−Ｌ−[β−２−ピリジル)]アラニンＮ−メチル アミド 出発原料:実施例２９の生成物 生成物:白色固体(７５mg;収率８０％) Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₅Ｓ[５５３.７];[ＭＨ ＝５５４] 実施例５０ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−５−フタルイミド]ペンタノイル −Ｌ−ロイシル−５−メチル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−メチルアミ ド 出発原料:実施例３２の生成物 生成物:白色固体(６８mg;収率７８％) Ｃ₂₆Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₇Ｓ[５４８.６];[ＭＨ ＝５４９] 実施例５１ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−５−フタルイミド]ペンタノイル −Ｌ−ロイシル−(Ｒ)−(Ｓ−メチル)−ペニシルアミンＮ−メチ ルアミド 出発原料:実施例３５の生成物 生成物:白色固体(１６０mg;収率７０％) Ｃ₂₆Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₅Ｓ₂[５５０.８];[ＭＨ ＝５５１] 実施例５２ (Ｓ)−Ｎ−(２−メルカプト−５−フタルイミド]ペンタノイル− Ｌ−ロイシル−(Ｓ)−t−ロイシルＮ−メチルアミド 出発原料:実施例１６の生成物 生成物:白色固体(８.１２g;収率８０％) Ｃ₂₆Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₅Ｓ[５１８.７];[ＭＨ ＝５１９] 実施例５３ (Ｓ)−Ｎ−(２−メルカプト−５−フタルイミド]ペンタノイル− Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料:実施例１７の生成物 生成物:白色固体(２.７g;収率６７％) Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₅Ｓ[５５２.７];[ＭＨ ＝５５３] 実施例５４ (ＲＳ)−Ｎ−[２,３−ジメルカプトプロパノイル]−Ｌ−ロイシ ル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料:実施例１の生成物 生成物:無色固体(７６mg) Ｃ₁₉Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃Ｓ₂[４１１.５];[ＭＨ ＝４１２] 実施例５５ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−３−メトキシカルボニルプロパ ノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミ ド 出発原料:実施例５の生成物(０.１６g) 生成物:無色固体(０.１４g) Ｃ₂₁Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₅Ｓ₂[４３７.５];[ＭＨ ＝４３８] 実施例５６ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−４−メトキシカルボニルブタノ イル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料:実施例６の生成物(０.１８g) 生成物:無色固体(０.１６g) Ｃ₂₂Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₅Ｓ[４５１.５];[ＭＨ ＝４５２] 実施例５７ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−５−メトキシカルボニルペンタ ノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミ ド 出発原料:実施例７の生成物(０.３２g) 生成物:無色固体(０.１５g) ＴＬＣのＲf値:０.２９(５％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂) 実施例５８ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−６−メトキシカルボニルヘキサ ノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミ ド 出発原料:実施例８の生成物(０.３１g) 生成物:無色固体(０.２２g) ＴＬＣのＲf値:０.３０(５％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂) 実施例５９ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−４−フタルイミドブタノイル]− Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料:実施例２５の生成物(０.２０g) 生成物:淡黄色固体(０.１２g) Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₅Ｓ[５３８.６];[ＭＨ ＝５４０] 実施例６０ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−５−フタルイミドペンタノイル] −Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料:実施例２６の生成物(０.２g) 生成物:無色固体(０.１８g) ＴＬＣのＲf値:０.４１(５％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂) 実施例６１ (ＲＳ)−Ｎ−[２−(メルカプト−６−フタルイミドヘキサノイル ]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 出発原料:実施例２７の生成物(０.１５g) 生成物:淡黄色固体(０.１２g) ＴＬＣのＲf値:０.２５(１０％ ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂) 実施例６２ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−５−フタルイミドペンタノイル] −Ｌ−ロイシル−Ｌ−トリプトファンＮ−メチルアミド 出発原料:実施例９の生成物(２５０mg) 生成物:淡黄色泡状物(２２２mg;収率９６％) Ｃ₃₁Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₅Ｓ[５９１.７];[ＭＨ ＝５９２] 実施例６３ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−６−メトキシカルボニルヘキサ ノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−トリプトファンＮ−メチルアミド 出発原料:実施例１０の生成物(３３０mg) 生成物:無色泡状物(３００mg;収率９８％) Ｃ₂₆Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₅Ｓ[５１８.７];[ＭＨ ＝５１９] 実施例６４ (Ｓ)−Ｎ−[２−メルカプト−５−フタルイミドペンタノイル]− Ｌ−(Ｓ−メチル)システイニル−Ｌ−トリプトファンＮ−メチル アミド 実施例２８および４８に記載の調製手順に準拠し、中間体１１９および１２４ を出発原料として標記化合物を調製した。 Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₅Ｏ₅Ｓ₂[５９５.７];[ＭＨ ＝５９６] 実施例６５ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−３−フタルイミドプロパノイル] −Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 実施例３９に記載の調製手順に準拠し、中間体１２５およびＬ−ロイシル−フ ェニルアラニンＮ−メチルアミドを出発原料とし、中間体４３を経由して標記化 合物を調製した。 Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₅Ｓ[５２４.６];[ＭＨ ＝５２５] 実施例６６ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−４−スクシンイミドブタノイル] −Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド 実施例２８および４８に記載の調製手順に準拠し、中間体１２３およびＬ−ロ イシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミドを出発原料として標記化合物を 調製した。 Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₅Ｓ[４９０.６];[ＭＨ ＝４９１] 実施例６７ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−４−スクシンイミドブタノイル] −(Ｓ)−プロピルグリシニル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチル アミド 実施例２８および４８に記載の調製手順に準拠し、中間体１２３および１１３ を出発原料として標記化合物を調製した。 Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｎ₄Ｏ₅Ｓ[４７５.６];[ＭＨ ＝４７６] 実施例６８ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−４−スクシンイミドブタノイル] −Ｌ−(Ｓ−メチル)システイニル−Ｌ−t−ロイシンＮ−メチル アミド 実施例２８および４８に記載の調製手順に準拠し、中間体１２３および１１４ を出発原料として標記化合物を調製した。 Ｃ₁₉Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₅Ｓ₂[４６０.６];[ＭＨ ＝４６１] 実施例６９ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−４−スクシンイミドブタノイル] −Ｌ−(Ｓ−メチル)システイニル−Ｌ−トリプトファンＮ−メチ ルアミド 実施例２８および４８に記載の調製手順に準拠し、中間体１２３および１２４ を出発原料として標記化合物を調製した。 Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₅Ｓ₂[５３３.７];[ＭＨ ＝５３４] 実施例７０ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−４−スクシンイミドブタノイル] −Ｌ−(Ｓ−メチル)システイニル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メ チルアミド 実施例２８および４８に記載の調製手順に準拠し、中間体１２３および１１１ を出発原料として標記化合物を調製した。 Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₅Ｓ₂[５０６.６];[ＭＨ ＝５０７] 実施例７１ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−４−スクシンイミドブタノイル] −Ｌ−(Ｏ−メチル)セリニル−Ｌ−t−ロイシンＮ−メチルアミ ド 実施例２８および４８に記載の調製手順に準拠し、中間体１２３および１１５ を出発原料として標記化合物を調製した。 Ｃ₁₉Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₅Ｓ[４４４.５];[ＭＨ ＝４４５] 実施例７２ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−４−スクシンイミドブタノイル] −Ｌ−ロイシル−Ｌ−t−ロイシンＮ−メチルアミド 実施例２８および４８に記載の調製手順に準拠し、中間体１２３および１１６ を出発原料として標記化合物を調製した。 Ｃ₂₁Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₅Ｓ[４５６.６];[ＭＨ ＝４５７] 実施例７３ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−６−カルボニルヘキサノイル]− Ｌ−ロイシル−Ｌ−トリプトファンＮ−メチルアミド 実施例１０の生成物の加水分解によって標記化合物を調製した。 Ｃ₂₅Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₅Ｓ[５０４.７];[ＭＨ ＝５０５] 実施例７４ (Ｒ)−Ｎ−[２−アセチルメルカプト−６−メトキシカルボニル ヘキサノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−トリプトファンＮ−メチル アミド 実施例１０の生成物中のジアステレオマーの１:１混合物をフラッシュカラム クロマトグラフィー処理により分離することによって標記化合物を調製した。 Ｃ₂₆Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₅Ｓ[５１８.７];[ＭＨ ＝５１９] 実施例７５ (Ｓ)−Ｎ−(２−アセチルメルカプト−６−メトキシカルボニル ヘキサノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−トリプトファンＮ−メチル アミド 実施例１０の生成物中のジアステレオマーの１:１混合物をフラッシュカラム クロマトグラフィー処理により分離することによって標記化合物を調製した。 Ｃ₂₆Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₅Ｓ[５１８.７];[ＭＨ ＝５１９] 実施例７６ (Ｒ)−Ｎ−[２−アセチルメルカプト−５−フタルイミドペンタ ノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−トリプトファンＮ−メチルアミド 実施例９の生成物中のジアステレオマーの１:１混合物をフラッシュカラムク ロマトグラフィー処理により分離することによって標記化合物を調製した。 Ｃ₃₁Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₅Ｓ₂[５９１.７];[ＭＨ ＝５９２] 実施例７７ (Ｒ)−Ｎ−[２−アセチルメルカプト−５−メトキシカルボニル ペンタノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチ ルアミド 実施例７の生成物中のジアステレオマーの１:１混合物をフラッシュカラムク ロマトグラフィー処理により分離することによって標記化合物を調製した。 Ｃ₂₅Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₅Ｓ[５０４.７];[ＭＨ ＝５０５] 実施例７８ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−６−(メチルアミノ)カルボニル ヘキサノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチ ルアミド 実施例８の生成物の加水分解によって標記化合物を調製した。 Ｃ₂₄Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₄Ｓ[４７８.６];[ＭＨ ＝４７９] 実施例７９ (ＲＳ)−Ｎ−[２−メルカプト−６−(アミノ)カルボニルヘキサ ノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミ ド 実施例８の生成物の加水分解によって標記化合物を調製した。 Ｃ₂₃Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₄Ｓ[４６４.６];[ＭＨ ＝４６５] 実施例Ａ 一般式(Ｉ)で表される化合物のコラゲナーゼのインヒビターとしての効能をカ ウストン(Ｃawston)とバレット(Ｂarrett)の方法に従って測定した[Ａnal．Ｂio chem．、第９９巻、第３４０頁〜第３４５頁(１９７９年)]。即ち、被験インヒ ビターの１mＭ溶液またはその希釈液をコラーゲンおよびコラゲナーゼ[５mＭＣa Ｃl₂、０.０５％Ｂrij３５、６０mＭ ＮaＣlおよび０.０２％ＮaＮ₃を含有する ５０mＭ Ｔris(pＨ７.６)を用いて緩衝化したもの]と共に３７℃で１６時間イ ンキュベートした。コラーゲンとしては、カウストンとマーフィー(Ｍurphy) の方法[Ｍethods in Ｅnzymology、第８０巻、第７１１頁(１９８１年)によっ て調製したアセチル化した³Ｈ−また¹⁴Ｃ−コラーゲンを用いた。コラゲナーゼ のコラーゲン基質分解能は放射性標識の種類によって変化しなかった。試料を遠 心分離処理に付すことによって未消化コラーゲンを沈降させ、放射性上澄み液の アリコートを加水分解の尺度としてのシンチレーション計数管上でのアッセイの ために採取した。インヒビターの１mＭ溶液またはその希釈液の存在下でのコラ ゲナーゼ活性を、インヒビターの不存在下での対照中での活性と比較し、コラゲ ナーゼを５０％抑制するインヒビターの濃度(ＩＣ₅₀)を決定した。 実施例Ｂ ストロメリシン抑制活性 一般式(Ｉ)で表される化合物のストロメリシンのインヒビターとしての効能を ナガセらの方法によって測定した[Ｍethods in Ｅnzymology、第２５４巻(１ ９９４年)]。即ち、被験インヒビターの１mＭ溶液またはその希釈液をストロメ リシンおよび³Ｈ−トランスフェリン[１０mＭ ＣaＣl₂、１５０Ｍ ＮaＣl、０ .０５％Ｂrij３５および０.０２％ＮaＮ₃を含有する５０mＭ Ｔris(pＨ７.６) を用いて緩衝化したもの]と共に３７℃で１６時間インキュベートした。該トラ ンスフェリンは³Ｈヨード酢酸を用いてカルボキシメチル化した。インヒビター の１mＭ溶液またはその希釈液の存在下でのストロメリシンの活性を、インヒビ ターの不存在下での対照中での活性と比較し、ストロメリシンを５０％抑制する インヒビターの濃度(ＩＣ₅₀)を決定した。 実施例Ｃ ゼラチナーゼ抑制活性 一般式(Ｉ)で表される化合物のゼラチナーゼのインヒビターとしての効能をハ リス(Ｈarris)とクレーン(Ｋrane)の方法[Ｂiochem．Ｂiophys．Ａcta、第２５ ８巻、第５６６頁〜第５７６頁(１９７２年)によって測定した。即ち、被験イン ヒビターの１mＭ溶液またはその希釈液をゼラチナーゼおよび熱変性させた³Ｈ− または¹⁴Ｃ−アセチル化コラーゲン[５mＭ ＣaＣl₂、０.０５％Ｂrij３５およ び０.０２％ＮaＮ₃を含有する５０mＭ Ｔris(pＨ７.６)を用いて緩衝化したも の]と共に３７℃で１６時間インキュベートした。³Ｈ−または¹⁴Ｃ−ゼラチンは カウストンとマーフィーによる[Ｍethods in Ｅnzymology、第８０巻、第７１ １頁(１９８１年)参照]方法によって調製した³Ｈ−または¹⁴Ｃ−コラーゲンを６ ０℃で３０分間インキュベートして熱変性させることによって調製した。未消化 ゼラチンはトリクロロ酢酸の添加によって沈澱させた後、遠心分離処理によって 除去した。インヒビターの１mＭ溶液またはその希釈液の存在下でのゼラチナー ゼ活性を、インヒビターの不存在下での対照中での活性と比較し、ゼラチナーゼ を５０％抑制するインヒビターの濃度(ＩＣ₅₀)を決定した。 実施例Ｄ ＴＮＦαの生産の抑制 一般式(Ｉ)で表される化合物のＴＮＦα生産のインヒビターとしての効能を以 下の方法によって測定した。被験インヒビターの１mＭ溶液またはその希釈液を ＴＨＰ−１細胞(ヒトの単球)と共に５％ＣＯ₂雰囲気下、３７℃でインキュベー トした。該細胞はＲＰＭ１ １６４０培地および２０μＭβ−メルカプトエタノ ール中に１×１０⁶／mlの細胞密度で懸濁させた後、最終濃度５μg／mlのＬＰＳ を用いて処理したものを用いた。１８時間後、市販のＥＬＩＳＡキット(Ｒ＆Ｄ システムズ社製)を用いて上澄み液中のＴＮＦαの濃度を測定した。インヒビタ ーの０.１mＭ溶液またはその希釈液の存在下での活性を、インヒビターの不存在 下での対照中での活性と比較し、ＴＮＦα生産を５０％抑制するインヒビターの 濃度を決定した。 実施例Ｅ アジュバント関節炎ラットモデル 一般式(Ｉ)で表される化合物の効能を次の文献に記載の方法に従い、アジュバ ント関節炎ラットにおいて調べた:ニューボールド(Ｂ．Ｂ．Ｎewbould)、Ｂr,Ｊ ．Ｐharmacol、第２１巻、第１２７頁〜第１３６頁(１９６３年)並びにパーソン (Ｃ．Ｍ．Ｐearson)およびウッド(Ｆ．Ｄ．Ｗood)、Ａrthritis Ｒheum、第２ 巻、第４４０頁〜第４５９頁(１９５９年)。この方法は手短かに言えば次の通り である。雄のウィスターラット(体重１８０〜２００ｇ)の尾の基底部にフロイン ドアジュバントを注射し、１２日間経過後、応答するラットを無作為に選択して 実験グループに分けた。１２日から実験終了の２２日まで一般式(Ｉ)で表される 化合 物を１％メチルセルロース懸濁液として経口投与するか、または０.２％カルボ キシメチルセルロース懸濁液として腹腔内投与した。１２日から２日毎に後脚の 体積を測定し、実験終了後に後脚のＸ線写真を撮った。実験結果は、１２日目の 後脚の体積に対する実験終了後の後脚の体積の増加率(％)で示した。 実施例Ｆ マウスの卵巣癌の異種移植片モデル 一般式(Ｉ)で表される化合物の効能を次の文献に記載の方法に従い、マウスの 卵巣癌の異種移植片モデルについて調べた:デービーズ(Ｂ．Ｄavies)ら、Ｃance r Ｒesearch、第５３巻、第２０８７頁〜第２０９１頁(１９９３年)。この方法 は手短かに言えば、雌のヌー／ヌーマウスの腹膜腔内に１×１０⁹個のＯＶＣＡ Ｒ３−icr細胞を接種することを含む。一般式(Ｉ)で表される化合物を１％メチ ルセルロース懸濁液として経口投与するか、またはＴween−２０を０.０１％含 有するリン酸塩で緩衝化した塩水の懸濁液として腹腔内投与した。実験終了後( ４〜５週間後)、腹膜細胞の数を測定し、充実性腫瘍沈着物を秤量した。一部の 実験においては、腫瘍の増殖を腫瘍特異性抗原の測定によってモニターした。 実験Ｇ ラットの乳癌モデル 一般式(Ｉ)で表される化合物の効能をＨＯＳＰ．１ラットの乳癌モデルについ て調べた[エックルズ(Ｓ．Ｅccles)ら、Ｃancer Ｒesearch(１９９５年)、印刷 中]。この方法は雌のＣＢＨ／cbiラットの頸静脈中へ２×１０⁴個の腫瘍細胞を 接種することを含む。一般式(Ｉ)で表される化合物を１％メチルセルロース懸濁 液として経口投与するか、またはＴween−２０を０.０１％含有するリン酸塩緩 衝化塩水懸濁液として腹腔内投与した。実験終了後(４〜５週間後)、被験ラット を屠殺し、肺臓を摘出してメタカーン(Ｍethacarn)中に２０時間固定した後の腫 瘍細胞数を測定した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/46 ＡＢＬ Ａ６１Ｋ 37/54 ＡＡＢ ＡＢＮ ＡＤＺ ＡＣＫ ＡＤＹ ＡＤＵ ＡＢＬ ＡＤＹ ＡＣＫ ＡＤＺ ＡＢＮ (31)優先権主張番号 ９５０９４３１．４ (32)優先日 1995年５月10日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 バクスター，アンドリュー・ダグラス イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク カイロ サイエンス・リミテッド内 (72)発明者 オーウェン，デイビッド・アラン イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク カイロ サイエンス・リミテッド内 (72)発明者 ワトソン，ロバート・ジョン イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク カイロ サイエンス・リミテッド内 (72)発明者 フィリップソン，ニール イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク カイロ サイエンス・リミテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．非塩形態、塩形態、溶媒和形態または水和形態の下記一般式(Ｉ)で表され る化合物： Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、−Ｃ_1-6アルキル−アリール、アリー ル、−Ｃ_1-6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリールまたは−Ｃ_1-6アルキル −ＡＲ⁹[ＡはＯ、ＮＲ⁹またはＳ(Ｏ)m(m＝０〜２)を示し、Ｒ⁹はＨ、Ｃ_1-4アル キル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ_1-4アルキル−アリールまたは−Ｃ_1-4ア ルキル−ヘテロアリールを示す。Ａ＝ＮＲ⁹のときには、Ｒ⁹は同一または異なっ ていてもよい]を示す。 Ｒ²はＨまたはＣ_1-6アルキルを示す。 Ｒ³は[Ａlk]nＲ⁶(ＡlkはＣ_1-6アルキルまたはＣ_2-6アルケニルを示し、nは０ または１を示す)を示す。 ＸはＮＲ⁴Ｒ⁵[(ｉ)Ｒ⁴はＨまたはアミノ(ＮＨ₂)、アリール、アリールアミノ 、保護アミノ、ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノ、モノ(Ｃ_1-6アルキル)アミノ、ＣＯ₂ Ｈ、保護カルボキシル、カルバモイル、モノ(Ｃ_1-6アルキル)カルバモイルもし くはジ(Ｃ_1-6アルキル)カルバモイルによって置換されていてもよいＣ_1-6アルキ ルを示し、Ｒ⁵はＨまたはＣ_1-6アルキルを示すか、あるいは(ii)ＮＲ⁴Ｒ⁵はピロ リジノ、ピペリジノまたはモルホリノ等の環を形成する]を示す。 Ｒ⁷はＨまたはＲ¹⁰ＣＯ[Ｒ¹⁰はＣ_1-4アルキル、−Ｃ_1-4アルキル−アリール、 −Ｃ_1-4アルキル−ヘテロアリール、シクロ(Ｃ_3-6)アルキル、−Ｃ_1-4アルキル −シクロ(Ｃ_3-6)アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、−Ｃ_2-6アルケニル−アリール、 アリールまたはヘテロアリールを示す。 Ｒ⁸はアリール(Ｒ¹¹で置換)、ヘテロアリール(Ｒ¹¹で置換されていてもよい) 、 Ｃ_1-4アルキル-Ｒ¹¹、−Ｃ_1-4アルキル−アリール(Ｒ¹¹で置換)、−Ｃ_1-4アルキ ル−ヘテロアリール(Ｒ¹¹で置換されていてもよい)、シクロ(Ｃ_3-6)アルキル(Ｒ¹¹ で置換されていてもよい)、シクロ(Ｃ_3-6)アルケニル(Ｒ¹¹で置換されていて もよい)、−Ｃ_1-4アルキル−シクロ(Ｃ_3-6)アルキル(Ｒ¹¹で置換されていてもよ い)、または下記の３群の基のいずれかの基 [pは１または２を示し、ＢおよびＣは相互に独立してＯ、Ｓ、Ｃ(Ｒ⁹)₂およびＮ Ｒ⁹から選択される]を示す。 Ｒ⁶はＡＲ⁹、シクロ(Ｃ_3-6)アルキル、シクロ(Ｃ_3-6)アルケニル、Ｃ_1-6アル キル、−Ｃ_1-6アルコキシ−アリール、ベンジルオキシアリール、アリール、ヘ テロアリール、−Ｃ_1-3アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_1-3アルキル−アリール 、−Ｃ_1-6アルキル-ＣＯＯＲ⁹、−Ｃ_1-6アルキル−ＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣ Ｏ₂Ｒ、ＮＨＳＯ₂ＲまたはＮＨＣＯＲを示す(ＲはＲ¹⁰として定義される)。 Ｒ¹¹はＳＯ₂Ｒ¹³、ＳＲ⁷、ＳＲ⁹、ＣＯＲ¹³、Ｎ(Ｒ⁹)₂、ＮＲ⁹Ｒ¹²、ＯＲ⁹、 スクシンイミドまたはフタルイミドを示す。 Ｒ¹²はＨ、ＣＯＲ⁹、ＣＯ₂Ｒ⁹(Ｒ⁹はＨを示さない)、ＣＯＮＨＲ⁹またはＳＯ₂ Ｒ⁹(Ｒ⁹はＨを示さない)を示す。 Ｒ¹³はＯＨ、ＯＣ_1-4アルキル、Ｏ−Ｃ_1-4アルキル−アリール、Ｎ(Ｒ⁹)₂(Ｒ⁹ は同一または異なっていてもよい)、Ｃ_1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール 、−Ｃ_1-4アルキル−アリールまたは−Ｃ_1-4アルキル−ヘテロアリールを示す。 ２．Ｒ¹がＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキル-ＡＲ⁹[ＡはＳ(Ｏ)m(mは０、１ または２を示す)、ＮＲ⁹(Ｒ⁹はＨ、Ｃ_1-4アルキルまたはアリールを示す)または ０を示す請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ³が[Ａlk]nＲ⁶(nは０または１を示し、ＡlkはＣ_1-6アルキルを示し、Ｒ⁶ はＣ_1-6アルキル、−Ｃ_1-3アルキル−アリール、−Ｃ_1-3アルキル−ヘテロアリ ールまたはＡＲ⁹を示す)を示す請求項１または２記載の化合物。 ４．Ｒ⁴がＨを示す請求項１から３いずれかに記載の化合物。 ５．Ｘがピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノを示す請求項１から４いず れかに記載の化合物。 ６．Ｒ⁷がＨまたは(Ｃ_1-6アルキル)カルボニルを示す請求項１から５いずれか に記載の化合物。 ７．Ｒ⁸がＣ_1-4アルキル−Ｒ¹¹またはシクロ(Ｃ_3-6)アルキル−Ｒ¹¹を示し、 Ｒ¹¹がＣＯＲ¹³、ＮＲ⁹Ｒ¹²、Ｎ(Ｒ⁹)₂、スクシンイミドまたはフタルイミドを 示し、Ｒ¹²がＣＯＲ⁹、ＣＯ₂Ｒ⁹(Ｒ⁹はＨを示さない)またはＳＯ₂Ｒ⁹(Ｒ⁹はＨを 示さない)を示し、Ｒ¹³がＯＨ、ＯＣ_1-4アルキルまたはＮ(Ｒ⁹)₂を示す請求項１ から６いずれかに記載の化合物。 ８．Ｒ⁵がＨまたはＣ_1-6アルキルである請求項１から７いずれかに記載の化合 物。 ９．Ｒ¹がアルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールまたはアルキ ル−ＡＲ⁹を示し、Ｒ⁹はアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し、Ｒ⁷ がＨまたはＲ¹⁰ＣＯを示し、Ｒ¹⁰がアルキル、アルキルアリール、シクロアルキ ル、シクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルケニルアリールを示し、Ｒ⁸ が置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、シク ロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキル−Ｒ¹¹また は該３群のいずれかの基を示し、Ｒ⁶がシクロアルキル、シクロアルケニル、ア ルキル、ベンジル、アルコキシベンジル、ベンジルオキシベンジルまたは３−イ ミドリルメチルを示し、Ｒ¹¹がＳＲ⁷、ＳＲ⁸、ＣＯＲ¹³、Ｎ(Ｒ⁹)₂、ＮＲ⁹Ｒ¹² 、ＯＲ⁹、スルシンイミドまたはフタルイミドを示し、Ｒ¹¹がＯＨ、Ｏアルキル 、Ｏアルキルアリール、Ｎ(Ｒ⁹)₂、アルキル、アリールまたはアルキルアリール を示す請求項８記載の化合物。 10．下記の化合物から選択される請求項１記載の化合物： Ｎ−[２,３−ビス−アセチルメルカプトプロパノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フ ェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 Ｎ−[２−アセチルメルカプト−３−メトキシカルボニルプロパノイル]−Ｌ−ロ イシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２−アセチルメルカプト−４−メトキシカルボニルブタノイル]−Ｌ−ロイ シル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２−アセチルメルカプト−５−メトキシカルボニルペンタノイル]−Ｌ−ロ イシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２−アセチルメルカプト−６−メトキシカルボニルヘキサノイル]−Ｌ−ロ イシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２−アセチルメルカプト−４−フタルイミドブタノイル]−Ｌ−ロイシル− Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２−アセチルメルカプト−５−フタルイミドペンタノイル]−Ｌ−ロイシル −Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２−アセチルメルカプト−６−フタルイミドヘキサノイル]−Ｌ−ロイシル −Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２,３−ビス−メルカプトプロパノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルア ラニンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２−メルカプト−３−メトキシカルボニルプロパノイル]−Ｌ−ロイシル− Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２−メルカプト−４−メトキシカルボニルブタノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ −フェニルアラニンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２−メルカプト−５−メトキシカルボニルペンタノイル]−Ｌ−ロイシル− Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２−メルカプト−６−メトキシカルボニルヘキサノイル]−Ｌ−ロイシル− Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２−メルカプト−４−フタルイミドブタノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェ ニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 Ｎ−[２−メルカプト−５−フタルイミドペンタノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フ ェニルアラニンＮ−メチルアミドおよび Ｎ−[２−メルカプト−６−フタルイミドヘキサノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フ ェニルアラニンＮ−メチルアミド。 11．下記の化合物から選択される請求項１記載の化合物： Ｎ−[２−アセチルメルカプト−５−メトキシカルボニルペンタノイル]−Ｌ−ロ イシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド Ｎ−[２−アセチルメルカプト−６−メトキシカルボニルヘキサノイル]−Ｌ−ロ イシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２−アセチルメルカプト−６−メトキシカルボニルヘキサノイル]−Ｌ−バ リニル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２−アセチルメルカプト−６−メトキシカルボニルヘキサノイル]−Ｌ−ロ イシル−Ｌ−トリプトファンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２−アセチルメルカプト−５−フタルイミドペンタノイル]−Ｌ−ロイシル −Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２−アセチルメルカプト−５−フタルイミドペンタノイル]−Ｌ−バリニル −Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２−アセチルメルカプト−５−フタルイミドペンタノイル]−Ｌ−ロイシル −Ｌ−トリプトファンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２−アセチルメルカプト−５−フタルイミドペンタノイル]−Ｌ−ロイシル −Ｌ−[β−(４−チアゾリル)]アラニンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２−アセチルメルカプト−５−フタルイミドペンタノイル]−Ｌ−ロイシル −Ｌ−[β−(２−ピリジル)]アラニンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２−アセチルメルカプト−５−フタルイミドペンタノイル]−Ｌ−ロイシル −５−メチル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−メチルアミド、 Ｎ−[２−アセチルメルカプト−６−フタルイミドヘキサノイル]−Ｌ−ロイシル −Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２−アセチルメルカプト−２−(３−フタルイミド)フェニルアセチル]−Ｌ −ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２−メルカプト−５−メトキシカルボニルペンタノイル]−Ｌ−ロイシル− Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２−メルカプト−６−メトキシカルボニルヘキサノイル]−Ｌ−ロイシル− Ｌ−フェニルアラニンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２−メルカプト−６−メトキシカルボニルヘキサノイル]−Ｌ−ロイシル− Ｌ−トリプトファンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２−メルカプト−５−フタルイミドペンタノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フ ェニルアラニンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２−メルカプト−５−フタルイミドペンタノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ト リプトファンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２−メルカプト−５−フタルイミドペンタノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−[ β−(４−チアゾリル)]アラニンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２−メルカプト−５−フタルイミドペンタノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−[ β−(２−ピリジル)]アラニンＮ−メチルアミド、 Ｎ−[２−メルカプト−５−フタルイミドペンタノイル]−Ｌ−ロイシル−５−メ チル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−メチルアミドおよび Ｎ−[２−メルカプト−６−フタルイミドヘキサノイル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フ ェニルアラニンＮ−メチルアミド。 12．Ｒ¹が−ＣＨ₂ＳＣＨ₃を示す請求項１から９いずれかに記載の化合物。 13．実施例２０、６４、６８、６９および７０いずれかに定義されるような請 求項１２記載の化合物。 14．Ｒ³がt−ブチルまたは−Ｃ(ＣＨ₃)₂Ｓ(Ｏ)_0-2ＣＨ₃を示す請求項１から９ いずれかに記載の化合物。 15．実施例１６、３４、３５、３６、３７、３８、５１、５２および７２いず れかに定義されるような請求項１４記載の化合物。 16．単一の鏡像体もしくはジアステレオマーまたはこれらの異性体の混合物の 形態である請求項１から１５いずれかに記載の化合物。 17．請求項１から１６いずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得る希 釈剤またはキャリヤーを含有する治療用薬剤組成物。 18．マトリックス金属プロテアーゼに関係する疾患またはＴＮＦαによって仲 介される疾患の治療用または予防用薬剤を製造するための請求項１から１６いず れかに記載の化合物の使用法。 19．疾患が次の群から選択される疾患である請求項１８記載の方法:癌、炎症 、炎症性疾患、組織変質、歯周疾患、眼疾患。皮膚疾患。高熱性疾患、心臓血管 疾患、出血、凝血疾患、急性相応答疾患、カヘキシー、無食欲症、急性感染症、 ＨＩＶ感染症、ショック状態、移植片対宿主疾患、自己免疫疾患、再潅流損傷、 髄膜炎および偏頭痛。 20．疾患が次の群から選択される疾患である請求項１９記載の方法:腫瘍増殖 、血管形成疾患、腫瘍の浸潤と拡散、転移性疾患、悪性腹水症および悪性胸膜滲 出液症。 21．疾患が次の群から選択される疾患である請求項１９記載の方法:リウマチ 性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、喘息、多発性硬化症、神経変性症、アルツハイ マー病、アテローム性動脈硬化症、発作、脈管炎、クローン病および潰瘍性大腸 炎。 22．疾患が角膜潰瘍、網膜症または外科的創傷癒合症である請求項１９記載の 方法。 23．疾患が乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性潰瘍または表皮水泡症である請求項 １９記載の方法。 24．疾患が歯周炎または歯肉炎である請求項１９記載の方法。