JP2002536373A - スルファメトヒドロキサム酸メタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

スルファメトヒドロキサム酸メタロプロテアーゼ阻害剤

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リコ，ジョーゼフ・ジー
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キャロル，ジェフリー・エヌ
カサブ，ダーレン・ジェイ
ミスク，デボラ・エイ
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ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 特にマトリックスメタロプロテアーゼ活性を阻害するスルファマトヒドロキサム酸化合物を、同化合物の製造方法、その合成に有用な中間体化合物及び、病的なマトリックスメタロプロテアーゼ活性に関連した状態を有する宿主に意図されたスルファマトヒドロキサム酸化合物をＭＭＰ酵素阻害有効量で投与することを含む治療方法と同様に、開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明はプロテイナーゼ（プロテアーゼ）阻害薬に関し、更に詳しくは、特に
病的なマトリックスメタロプロテイナーゼ活性に付随する状態の処置法にマトリ
ックスメタロプロテイナーゼの選択的阻害薬であるスルファメートヒドロキサム
酸化合物の使用、選択的阻害薬自体、プロテイナーゼ阻害薬の組成物、プロテイ
ナーゼ阻害薬合成のための中間体、及びプロテイナーゼ阻害薬の製造法に関する
。
【０００２】 発明の背景 結合組織、細胞外マトリックス成分、及び基底膜はすべての哺乳動物にとって
必要成分である。これらの成分はヒト及び他の哺乳動物を含む生物系に、剛性、
分化、付着、及び場合によっては弾性を提供する生物材料である。結合組織成分
は、例えば、コラーゲン、エラスチン、プロテオグリカン類、フィブロネクチン
及びラミニンなどである。これらの生化学物質は、皮膚、骨、歯、腱、軟骨、基
底膜、血管、角膜及び硝子体液などの構造を作り上げる、又はそれらの成分であ
る。
【０００３】 正常の状態下では、結合組織のターンオーバー及び／又は修復プロセスは制御
され平衡を保っている。理由が何であれ、この平衡の喪失がいくつかの病的状態
をもたらす。平衡喪失を招いた原因酵素の阻害は、この組織分解の制御機構を提
供し、引いてはこのような疾患の処置法を提供することになる。
【０００４】 結合組織又は結合組織成分の分解は、定住組織細胞及び／又は侵襲炎症細胞又
は腫瘍細胞から放出されるプロテイナーゼ酵素の作用によって行われる。この機
能に関与している主要クラスの酵素は亜鉛メタロプロテイナーゼ（メタロプロテ
アーゼ）である。
【０００５】 メタロプロテアーゼ酵素は幾つかのクラスに分類され、その一部のメンバーは
幾つかの異なる常用名を有している。例えば、コラゲナーゼＩ（ＭＭＰ−１、線
維芽細胞コラゲナーゼ；ＥＣ ３．４．２４．３）；コラゲナーゼII（ＭＭＰ−
８、好中球コラゲナーゼ；ＥＣ ３．４．２４．３４）；コラゲナーゼIII（Ｍ
ＭＰ−１３）、ストロメリシン１（ＭＭＰ−３；ＥＣ ３．４．２４．１７）、
ストロメリシン２（ＭＭＰ−１０；ＥＣ ３．４．２４．２２）、プロテオグリ
カナーゼ、マトリリシン（ＭＭＰ−７）、ゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ−２、７２ｋ
Ｄａゼラチナーゼ、基底膜コラゲナーゼ；ＥＣ ３．４．２４．２４）、ゼラチ
ナーゼＢ（ＭＭＰ−９、９２ｋＤａゼラチナーゼ；ＥＣ ３．４．２４．３５）
、ストロメリシン３（ＭＭＰ−１１）、メタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２、Ｈ
ＭＥ、ヒトマクロファージエラスターゼ）及び膜ＭＭＰ（ＭＭＰ−１４）。ＭＭ
Ｐはマトリックスメタロプロテアーゼという用語を表す略語又は頭字語で、後ろ
に着いている数字はＭＭＰ群の特定メンバー間の区別を提供する。
【０００６】 メタロプロテアーゼによる結合組織の非制御破壊は多くの病的状態の特徴であ
る。例えば、慢性関節リウマチ、骨関節症、感染性関節炎；角膜、表皮又は胃潰
瘍；腫瘍の転移、侵襲又は脈管形成；歯周疾患；タンパク尿；アルツハイマー病
；冠動脈血栓症及び骨疾患である。欠陥のある外傷修復プロセスも発生する。す
なわち不適正な創傷治癒の結果、脆弱な修復、癒着及び瘢痕が生じることになり
かねない。これらの欠陥は手術後癒着の場合と同様、外観の損傷及び／又は永久
的障害をもたらし得る。
【０００７】 メタロプロテアーゼは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生合成にも関与する。ＴＮＦ
及び関連化合物の産生又は作用の阻害は重要な臨床疾患の処置機序である。例え
ばＴＮＦ−αは、現在のところ、まず２８ｋＤ細胞内分子として産生されると考
えられているサイトカインである。これは活性な１７ｋＤ形として放出され、イ
ンビトロ及びインビボで多くの有害作用を媒介できる。例えば、ＴＮＦは、炎症
、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、多発性硬化症、移植片拒絶、線維性疾患、
がん、感染症、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、熱、乾癬、虚血後再
灌流傷害のような心臓血管／肺への影響、うっ血性心不全、出血、凝固、高酸素
肺胞傷害、放射線損傷、並びに感染及び敗血症で見られるような、また敗血症性
ショック及び血行力学ショックのようなショック中に見られるような急性期反応
を起こし、及び／又は何らかの影響を及ぼしうる。活性ＴＮＦの慢性的放出は悪
液質及び食欲不振を起こしうる。ＴＮＦは致死的であり得、またＴＮＦは腫瘍細
胞成長の制御を補助できる。
【０００８】 ＴＮＦ−αコンバターゼは、可溶性ＴＮＦ−αの形成に関与するメタロプロテ
アーゼである。ＴＮＦ−αコンバターゼ（ＴＡＣＥ）の阻害は、活性ＴＮＦ−α
の産生を阻害する。ＭＭＰｓ活性とＴＮＦ−α産生の両方を阻害する化合物が、
ＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９４／２４１４０、ＷＯ９４／０２４６６及びＷＯ９
７／２０８２４に開示されている。コラゲナーゼ、ストロメリシン及びゼラチナ
ーゼのようなＭＭＰｓを阻害する化合物は、ＴＮＦの放出を阻害することが示さ
れている（Ｇｅａｒｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ ３７６，５５５−５５７（１９９
４）、ＭｃＧｅｅｈａｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３７６，５５８−５６１（１９９４
））。有効なＭＭＰ阻害薬に対する需要は依然としてある。また有効なＴＮＦ−
αコンバターゼ阻害薬に対する需要も依然としてある。
【０００９】 ＭＭＰｓは哺乳動物の他の生化学プロセスにも関与している。例えば、排卵の
制御、産後の子宮退縮、おそらくは着床、ＡＰＰ（β−アミロイド前駆タンパク
質）が分解してアミロイド斑の形成、及びα1−プロテアーゼ阻害薬（α1−ＰＩ
）の不活化などである。これらのメタロプロテアーゼの阻害は妊娠の制御及びア
ルツハイマー病の処置又は予防を可能にする。さらに、内因性又は投与セリンプ
ロテアーゼ阻害薬物又はα1−ＰＩのような生化学物質の濃度を増加又は維持す
ることは、気腫、肺疾患、炎症性疾患、及び加齢による疾患（例えば皮膚又は器
官の張り及び弾力性の喪失）などの疾患の処置及び予防を支持する。
【００１０】 選択されたＭＭＰｓの阻害は他の症例においても望ましいであろう。がんの処
置及び／又は転移の阻害及び／又は脈管形成の阻害は、ストロメリシン、ゼラチ
ナーゼＡ又はＢの選択的阻害、又はコラゲナーゼIIIが特にコラゲナーゼＩ（Ｍ
ＭＰ−１）と比較した場合に阻害すべき最も重要な酵素であるような疾患の処置
に対するアプローチの例である。コラゲナーゼＩを阻害しない薬物は優れた治療
特性を有しうる。別のありふれた疾患である骨関節症は、炎症関節の軟骨分解が
少なくとも一部は、刺激された軟骨細胞などの細胞から放出されるＭＭＰ−１３
によって起きると考えられているため、作用様式の一つがＭＭＰ−１３の阻害で
ある薬物の投与により最もよく処置されうる。例えば、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら、Ｊ
．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９７：７６１−７６８（１９９６）及びＲｅｂｏ
ｕｌら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９７：２０１１−２０１９（１９９６
）参照。
【００１１】 メタロプロテアーゼの阻害薬は公知である。その例には、メタロプロテイナー
ゼの組織阻害薬（ＴＩＭＰｓ）、α2−マクログロブリン及びその類似体又は誘
導体のような天然生化学物質が含まれる。これらの内因性阻害薬は、メタロプロ
テアーゼと不活性複合体を形成する高分子量タンパク質分子である。メタロプロ
テアーゼを阻害するそれより小さい幾つかのペプチド様化合物が報告されている
。メルカプトアミドペプチジル誘導体はインビトロ及びインビボでＡＣＥ阻害を
示した。アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）は、哺乳動物における効力ある昇
圧物質であるアンギオテンシンIIの産生を補助するので、この酵素の阻害は血圧
の低下をもたらす。
【００１２】 チオール基含有アミド又はペプチジルアミドベースのメタロプロテアーゼ（Ｍ
ＭＰ）阻害薬は、例えば、ＷＯ９５／１２３８９、ＷＯ９６／１１２０９及びＵ
．Ｓ．４，５９５，７００に示されているように公知である。ヒドロキサメート
基含有ＭＭＰ阻害薬は、幾つかの公開特許出願、例えばＷＯ９５／２９８９２、
ＷＯ９７／２４１１７、ＷＯ９７／４９６７９及びＥＰ０７８０３８６（炭素骨
格化合物を開示）、並びにＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９３／２００４７、ＷＯ
９５／０９８４１及びＷＯ９６／０６０７４（ペプチジル骨格又はペプチド様骨
格を有するヒドロキサメートを開示）に開示されている。また、Ｓｃｈｗａｒｔ
ｚら、Ｐｒｏｇｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９：２７１−３３４（１９９２）の
文献並びにＲａｓｍｕｓｓｅｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，７５（１
）：６９−７５（１９９７）及び Ｄｅｎｉｓら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ Ｄｒ
ｕｇｓ，１５（３）：１７５−１８５（１９９７）の文献にも開示されている。
さらに、特許出願ＥＰ０７５７９８４ Ａ１には、芳香族スルホンアミドヒドロ
キサメートが開示されている。これはスルホンアミドスルホニル基がフェニル環
の一つの側に結合し、スルホンアミドの窒素が１〜４個の炭素原子鎖を介してヒ
ドロキサメート基に結合しているものである。
【００１３】 公知のＭＭＰ阻害薬に付随する一つの可能性ある問題は、そのような化合物は
各ＭＭＰ酵素に対して同じ又は類似の阻害効果を示すことが多いということであ
る。例えば、ｂａｔｉｍａｓｔａｔとして知られているペプチド様ヒドロキサメ
ートは、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７及びＭＭＰ−９のそ
れぞれに対して約１〜約２０ナノモル（ｎＭ）のＩＣ50値を示すことが報告され
ている。別のペプチド様ヒドロキサメートであるｍａｒｉｍａｓｔａｔは、酵素
阻害スペクトルがｂａｔｉｍａｓｔａｔと非常に類似した別の広域スペクトルＭ
ＭＰ阻害薬であると報告された。ただし、ｍａｒｉｍａｓｔａｔはＭＭＰ−３に
対するＩＣ50値が２３０ｎＭであった。Ｒａｓｍｕｓｓｅｎら、Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．Ｔｈｅｒ．，７５（１）：６９−７５（１９９７）。
【００１４】 進行した、急速進行性、抗療性の固体腫瘍がん（結腸直腸、膵臓、卵巣、前立
腺がん）を有する患者にｍａｒｉｍａｓｔａｔを用いた第Ｉ／II相試験から得た
データのメタ分析によれば、生物活性の代用マーカーとして用いたがん特異抗原
の上昇に用量関連の減少が見られた。ｍａｒｉｍａｓｔａｔはこれらのマーカー
を通して多少の薬効を示したが、有毒な副作用も認められた。これらの臨床試験
で見られたｍａｒｉｍａｓｔａｔの最も一般的な薬物関連毒性は、筋骨格痛と硬
直で、しばしば手の小関節に始まり、腕及び肩に広がっていった。１〜３週間の
短い投与休日の後、用量を減少すると処置が継続できる。Ｒａｓｍｕｓｓｅｎら
、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，７５（１）：６９−７５（１９９７）。Ｍ
ＭＰｓ間における阻害効果の特異性の欠如がそのような影響を引き起こしたと考
えられる。
【００１５】 国際出願ＷＯ９８／３８１６３（１９９８年９月３日公開）は、ＭＭＰｓ及び
ＴＡＣＥのヒドロキサメート阻害薬の大群を開示している。ＷＯ９８／３８１６
３の化合物は、ヒドロキサメート官能基に隣接する１又は２個の置換基と、それ
ら１又は２個の置換基に隣接する芳香族スルホニル基であり得る置換基とを含有
している。
【００１６】 国際出願ＷＯ９８／３７８７７（１９９８年９月３日公開）は、ヒドロキサメ
ート官能基に隣接する５〜７員のヘテロサイクリック環を含有し、該ヘテロサイ
クリック環に隣接する芳香族スルホニル基を含有しうる化合物を開示している。
【００１７】 より最近では、ＷＯ９９／２４３９９（１９９９年５月２０日公開）は、ＭＭ
Ｐ及びＴＮＦの阻害に活性を有するといわれるヒドロキサメート化合物を教示し
ている。これらの阻害薬はスルホンアミド基に結合した３個の炭素原子鎖を有す
る化合物によって体現されている。ヒドロキサメートの炭素は置換されうる炭素
に結合し、その炭素はメチレンに結合している。該メチレンは窒素に結合してい
るスルホニルに結合し、窒素はさらに置換されている。この開示も、基質酵素間
で活性に特異性があるかどうかに関する開示を欠いている。
【００１８】 別の最近の開示は、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）であ
る。これは、スルホンアミド基を含有する２炭素のヒドロキサメートを開示して
いる。スルホンアミド基の窒素原子は、別の原子の仲介なしで別の１又は２個の
環基に通常直接結合している環の中にある。この公開特許は、その化合物の幾つ
かは選択的阻害薬であることを示唆しているが、わずか七つの化合物について乏
しいデータしか提供していない。
【００１９】 ｂａｔｉｍａｓｔａｔ、ｍａｒｉｍａｓｔａｔ、及びＷＯ９８／３７８７７と
ＷＯ９８／３８１６３のヒドロキサメート類のような公知ＭＭＰ阻害薬の多くは
ＭＭＰｓに対して広域スペクトルの活性を示すが、これらの化合物はその阻害活
性において特に選択的ではない。この選択性の欠如が、それらを使用したときに
観察された筋骨格痛及び硬直をもたらすのであろう。さらに、全般的に活性な物
質と比べて活性が選択的である医薬を利用することは、宿主哺乳動物に存在する
病的状態により綿密に合わせた処置ができるため、治療上利点があると思われる
。以下の開示に、病的なマトリックスメタロプロテアーゼ活性に付随する状態を
有する宿主哺乳動物の処置法を記載するが、該方法は一つ以上のＭＭＰｓを選択
的に阻害するが、少なくともＭＭＰ−１に対しては活性の少ない化合物を利用す
るものである。
【００２０】 発明の要約 本発明は、意中のスルファメートヒドロキサム酸メタロプロテアーゼ阻害薬を
、病的なメタロプロテアーゼ活性に付随する状態を有する宿主哺乳動物に、有効
量投与することを含む処置法に向けられる。意中の分子はとりわけ一つ以上のマ
トリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）酵素、例えばＭＭＰ−２及びＭＭＰ−
１３に対して優れた阻害活性を示すが、少なくともＭＭＰ−１に対しては実質的
に少ない阻害しか示さない。“実質的に少ない”とは、意中の化合物は、ＭＭＰ
−１に対するそのＩＣ50値と比較した場合のＭＭＰ−２又はＭＭＰ−１３の一つ
又は両方に対するＩＣ50値の比が、以後利用するインビトロの阻害アッセイで、
例えばＩＣ50 ＭＭＰ−２：ＩＣ50 ＭＭＰ−１が、約１：１０未満、好ましく
は約１：１００未満、最も好ましくは約１：１０００未満を示すということを意
味する。本発明はまた、ＭＭＰ−２の活性のほうをＭＭＰ−１３よりも大きく選
択的に阻害する特定の化合物、並びにそのようなＭＭＰ阻害薬を活性成分として
含有する組成物、及びその使用法も意図している。意中の化合物は、酵素ＡＤＡ
Ｍ １０によって例示されるアダマリシン(adamalysin)ファミリーの酵素の活性
も阻害する。本発明はさらに、意中のスルファメートヒドロキサム酸分子製造中
の中間体、及びスルファメートヒドロキサム酸分子の製造法も意図している。
【００２１】 簡潔に言えば、本発明の一実施の形態は、マトリックスメタロプロテアーゼ及
び前述のアダマリシン活性を選択的に阻害する意中のスルファメートヒドロキサ
ム酸メタロプロテアーゼ阻害薬を、病的なメタロプロテアーゼ活性に付随する状
態を有する宿主哺乳動物に有効量投与することを含む処置法に向けられる。投与
される酵素阻害薬のスルファメートヒドロキサム酸（ヒドロキサメート）は、構
造が以下の式Ｉ：
【００２２】
【化４５】
【００２３】 又はその医薬上許容しうる塩に対応する。 上記式において、 Ｒ1とＲ2は好ましくは、それらが結合する炭素と一緒になって、シクロアルキ
ル基、より好ましくはヘテロシクロ基を形成し、これらのいずれも１、２若しく
は３個のＲx置換基によって任意に置換される、又はＲ1とＲ2は、ヒドリド；Ｒx 置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換され
るアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によ
って任意に置換されるアルキルオキシアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択
される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるアルキルチオアルキル
基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に
置換されるアルケニル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３
個の基によって任意に置換されるアルキニル基；Ｒx置換基から独立的に選択さ
れる１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるアリール基；Ｒx置換基
から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるアリ
ールアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基に
よって任意に置換されるアリールアルキルオキシアルキル基；Ｒx置換基から独
立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるアリールオ
キシアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基に
よって任意に置換されるアリールチオアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択
される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるアリールアルキルチオ
アルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によっ
て任意に置換されるシクロアルキル若しくはビシクロアルキル基；Ｒx置換基か
ら独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるシクロ
アルケニル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によ
って任意に置換されるシクロアルキルアルキル若しくはビシクロアルキルアルキ
ル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意
に置換されるシクロアルキルオキシアルキル若しくはビシクロアルキルオキシア
ルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって
任意に置換されるシクロアルキルアルキルオキシアルキル若しくはビシクロアル
キルオキシアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個
の基によって任意に置換されるシクロアルキルチオアルキル若しくはビシクロア
ルキルチオアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個
の基によって任意に置換されるシクロアルキルアルキルチオアルキル若しくはビ
シクロアルキルアルキルチオアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１
、２若しくは３個の基によって任意に置換されるヘテロシクロ基；Ｒx置換基か
ら独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるヘテロ
シクロアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基
によって任意に置換されるヘテロアリール基；Ｒx置換基から独立的に選択され
る１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるビアリールアルキル基；Ｒ x 置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換さ
れるアリールアルケニル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは
３個の基によって任意に置換されるアリールアルキニル基；Ｒx置換基から独立
的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるヘテロシクロ
アルキルチオ基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基に
よって任意に置換されるヘテロシクロアルキルオキシアルキル基；Ｒx置換基か
ら独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるヘテロ
アリールアルケニル基；及びＲx置換基から独立的に選択される１、２若しくは
３個の基によって任意に置換されるヘテロアリールアルキルオキシアルキル基か
ら成る群から独立的に選択される；
【００２４】 これらにおいて、Ｒx置換基はヒドリド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクロ、アロイル、アルカノイル、ヘテロアロイル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｉ）、シアノ、アルデヒド（ＣＨＯ、ホルミル）、ヒドロキシ、ＲcＲd−アミ
ノ（−ＮＲcＲd）、ＲcＲd−アミノアルキル、ニトロ、ニトロソ、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリ
ールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ア
ルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルコキシアルキル、ＲC−オ
キシアルキル、アルコキシアルキル、アルキレンジオキシ、アリールオキシアル
キル、ペルフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリール
チオ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリール
オキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボ
ニル−ＲC−アミノ、アリールアルキルオキシカルボニル−Ｒc−アミノ、アリー
ルオキシカルボニルオキシ、カルボキシ、ＲcＲd−アミノカルボニルオキシ、Ｒ c Ｒd−アミノカルボニル、ＲcＲd−アミノアルカノイル、ヒドロキシ−Ｒc−ア
ミノカルボニル、ＲcＲd−アミノスルホニル、アリールスルホニル（Ｒc）アミ
ノ、ＲcＲd−アミノアルコキシ、ＲcＲd−アミノカルボニル（Ｒc）アミノ、ト
リフルオロメチルスルホニル（Ｒc）アミノ、ヘテロアリールスルホニル（Ｒc）
アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル（Ｒc）アミノ、アリールス
ルホニル（Ｒc）アミノカルボニル、アルキルスルホニル（Ｒc）アミノ、アリー
ルカルボニル（Ｒc）アミノスルホニル、及びアルキルスルホニル（Ｒc）アミノ
カルボニル置換基から成る群から選択される；
【００２５】 これらにおいて、ＲcとＲdはヒドリド、アルカノイル、アリールアルキル、ア
ロイル、ビスアルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、ペルフルオロアル
キル、トリフルオロメチルアルキル、ペルフルオロアルコキシアルキル、アルコ
キシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
カルボニル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキ
ル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール
アルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アリールスルホニル、アル
キルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボキシアルキル、アルコキシ
カルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルイミノカルボニル、アリール
イミノカルボニル、ヘテロシクロイミノカルボニル、アリールチオアルキル、ア
ルキルチオアルキル、アリールチオアルケニル、アルキルチオアルケニル、ヘテ
ロアリールアルキル、ハロアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、チオールア
ルカノイル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボ
ニル、アリールオキシカルボニル、アミノアルキルカルボニル、ヒドロキシアル
キル、アミノアルキル、アミノアルキルスルホニル、アミノスルホニル、これら
においてアミノ窒素は（ｉ）非置換であるか又は（ｉｉ）１若しくは２個のＲy
ラジカルによって独立的に置換される、若しくはアミノ基上の置換基はアミノ窒
素と一緒になって、Ｒw置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基
によって任意に置換される飽和若しくは部分的不飽和ヘテロシクロ基又はＲv置
換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換される
ヘテロアリール基を形成する；
【００２６】 これらにおいて、Ｒyはアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテ
ロシクロ、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキ
シアルキル、置換若しくは非置換アミノアルキル、アルキルオキシカルボニル、
アリールアルキルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アル
カノイル、アロイル、置換若しくは非置換アミノアルカノイル、ハロアルカノイ
ル及びヒドロキシアルキル基から成る群から選択され、これらの基の各々は置換
アミノアルキル及び置換アミノアルカノイル基の置換基であるＲu置換基から独
立的に選択される１若しくは２個の基によって任意に置換される；
【００２７】 これらにおいて、Ｒvはヒドリド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ
、アロイル、アルカノイル、ヘテロアロイル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）
、シアノ、アルデヒド（ＣＨＯ、ホルミル）、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、ア
リールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、
アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、ＲyＲz−アミノ、アルコキシ
アルキル、アルキレンジオキシ、アリールオキシアルキル、ペルフルオロアルキ
ル、トリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルオキシカル
ボニル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリー
ルアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニルアミノ、アリ
ールオキシカルボニルオキシ、カルボキシ、ＲyＲz−アミノカルボニルオキシ、
ＲyＲz−アミノカルボニル、ＲyＲz−アミノアルカノイル、ヒドロキシアミノカ
ルボニル、ＲyＲz−アミノスルホニル、ＲyＲz−アミノカルボニル（Ｒy）アミ
ノ、トリフルオロメチルスルホニル（Ｒy）アミノ、ヘテロアリールスルホニル
（Ｒy）アミノ、アリールスルホニル（Ｒy）アミノ、アリールスルホニル（Ｒy
）アミノカルボニル、アルキルスルホニル（Ｒy）アミノ、アリールカルボニル
（Ｒy）アミノスルホニル及びアルキルスルホニル（Ｒy）アミノカルボニル置換
基から成る群から選択される；
【００２８】 これらにおいて、Ｒwはヒドリド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ
、アロイル、アルカノイル、ヘテロアロイル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）
、シアノ、アルデヒド（ＣＨＯ、ホルミル）、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、
0アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、
アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ
、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、ＲyＲz−アミノ、アルコキ
シアルキル、アルキレンジオキシ、アリールオキシアルキル、ペルフルオロアル
キル、トリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルオキシカ
ルボニル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリ
ールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニルアミノ、ア
リールオキシカルボニルオキシ、カルボキシ、ＲyＲz−アミノカルボニルオキシ
、ＲyＲz−アミノカルボニル、ＲyＲz−アミノアルカノイル、ヒドロキシアミノ
カルボニル、ＲyＲz−アミノスルホニル、ＲyＲz−アミノカルボニル（Ｒy）ア
ミノ、トリフルオロメチルスルホニル（Ｒy）アミノ、ヘテロアリールスルホニ
ル（Ｒy）アミノ、アリールスルホニル（Ｒy）アミノ、アリールスルホニル（Ｒ y ）アミノカルボニル、アルキルスルホニル（Ｒy）アミノ、アリールカルボニル
（Ｒy）アミノスルホニル及びアルキルスルホニル（Ｒy）アミノカルボニル置換
基から成る群から選択される；
【００２９】 Ｒzはアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルキ
ル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルアルキ
ル、置換若しくは非置換アミノアルキル、アルキルオキシカルボニル、アリール
アルキルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アルカノイル
、アロイル、置換若しくは非置換アミノアルカノイル、ハロアルカノイル及びヒ
ドロキシアルキル基から成る群から選択され、これらの基の各々は１若しくは２
個のＲu置換基によって任意に置換される；
【００３０】 この場合に、Ｒuはアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシ
クロ、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシア
ルキル、置換若しくは非置換アミノアルキル、アルキルオキシカルボニル、アリ
ールアルキルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アルカノ
イル、アロイル、置換若しくは非置換アミノアルカノイル、ハロアルカノイル及
びヒドロキシアルキル基から成る群から選択され、これらにおいて置換アミノア
ルキル及び置換アミノアルカノイル基の置換基はアルキル、アルケニル、アルケ
ニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
、アリールオキシカルボニル及びアルキルオキシカルボニル基から成る群から選
択される；
【００３１】 Ｒ3aとＲ3bはヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロシクロ、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルコキシアルキル基から成る
群から独立的に選択され、これらの基の各々は−ＡＲＥＹ置換基によって任意に
置換される；
【００３２】 該ＡＲＥＹ置換基において、Ａは（１）−Ｏ−；（２）−Ｓ−；（３）−Ｎ（
Ｒe）−；（４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒe）若しくは−Ｎ（Ｒe）−ＣＯ−；（５）−Ｃ
Ｏ−Ｏ−若しくは−Ｏ−ＣＯ−；（６）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−；（７）−ＨＣ＝ＣＨ
−；（８）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−；（９）−Ｃ≡Ｃ−；（１０）−ＮＨ−ＣＯ−
Ｏ−若しくは−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−；（１１）−Ｎ＝Ｎ−；（１２）−ＮＨ−ＮＨ
−；（１３）−ＣＳ−Ｎ（Ｒe）−若しくは−Ｎ（Ｒe）−ＣＳ−；（１４）−Ｃ
Ｈ2−；（１５）−Ｏ−［（ＣＨ2）1-8］−若しくは−［（ＣＨ2）1-8］−Ｏ−
；及び（１６）−Ｓ−ＣＨ2−若しくは−ＣＨ2−Ｓ−；から成る群から選択され
る；又は（１７）Ａは存在せず、ＲがＲ3a若しくはＲ3bに又はＲ3aとＲ3bの両方
に直接結合する；
【００３３】 部分Ｒはアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシク
ロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキ
ル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、シクロアルキルチオ
アルキル及びヘテロシクロアルキルチオアルキル基から成る群から選択され、こ
れらにおいてアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロ
アルキル置換基は（ｉ）非置換であるか又は（ｉｉ）ハロ、アルキル、ペルフル
オロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキルチオ、トリフル
オロメチルアルキル、アミノ、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシ、Ｃ 1 −Ｃ2アルキレン−ジオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカル
ボニルアルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイ
ルアミノ及びアルコキシカルボニル基から成る群から選択される１若しくは２個
のラジカルによって置換される；
【００３４】 基Ｅは（１）−ＣＯ（Ｒw）−若しくは−（Ｒw）ＣＯ−；（２）−ＣＯＮ（Ｒ e ）−若しくは−（Ｒe）ＮＣＯ−；（３）−ＣＯ−；（４）−ＳＯ2−Ｒw若しく
は−ＲwＳＯ2−；（５）−ＳＯ2−；（６）−Ｎ（Ｒe）−ＳＯ2−若しくは−Ｓ
Ｏ2−Ｎ（Ｒe）−；又は（７）Ｅは存在せず、Ｙが直接Ｒに結合する；から成る
群から選択される；
【００３５】 Ｙは存在しないか、又はヒドリド、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ア
リール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトリル
、ニトロ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラ
ルキル、Ｒcオキシアルキル、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキル
チオ、トリフルオロメチルアルキル、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、シク
ロアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル及びアミノアルキル基
から成る群から選択される、これらにおいてアリール、ヘテロアリール若しくは
ヘテロシクロアルキル基は（ｉ）非置換であるか又は（ｉｉ）アルカノイル、ハ
ロ、ニトロ、ニトリル、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、アリール、アル
コキシ及びアミノ基から成る群から独立的に選択される１若しくは２個のラジカ
ルによって置換される、この場合、アミノ窒素は（ｉ）非置換であるか又は（ｉ
ｉ）ヒドリド、アルキル及びアラルキル基から独立的に選択される１若しくは２
個の基によって置換される；
【００３６】 これらにおいて、Ｒeはヒドリド、アルキル、アルケニル、アルケニル、アリ
ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール
オキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ＲcＲdアミノカルボニル、Ｒc
Ｒdアミノスルホニル、ＲcＲdアミノアルカノイル及びＲcＲdアミノアルキルス
ルホニルから選択される；並びにＲc、Ｒd及びＲwは前記で定義した通りである
；又はＲ3aとＲ3bはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、基−ＧＡＲＥＹ
を形成する；この場合、ＧはＮ−ヘテロシクロ基であり；置換基Ａは（１）−Ｏ
−；（２）−Ｓ−；（３）−ＮＲe−；（４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒe）若しくは−Ｎ（
Ｒe）−ＣＯ−；（５）−ＣＯ−Ｏ−若しくは−Ｏ−ＣＯ−；（６）−Ｏ−ＣＯ
−Ｏ−；（７）−ＨＣ＝ＣＨ−；（８）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−；（９）−Ｃ≡Ｃ
−；（１０）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−若しくは−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−；（１１）−Ｎ＝
Ｎ−；（１２）−ＮＨ−ＮＨ−；（１３）−ＣＳ−Ｎ（Ｒe）−若しくは−Ｎ（
Ｒe）−ＣＳ−；（１４）−ＣＨ2−；（１５）−Ｏ−［（ＣＨ2）1-8］−若しく
は−［（ＣＨ2）1-8］−Ｏ−；及び（１６）−Ｓ−ＣＨ2−若しくは−ＣＨ2−Ｓ
−；から成る群から選択される；又は（１７）Ａは存在せず、ＲがＧに直接結合
する；
【００３７】 部分Ｒはアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシク
ロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキ
ル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、シクロアルキルチオ
アルキル及びヘテロシクロアルキルチオアルキル基から成る群から選択され、こ
れらにおいてアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロ
アルキル置換基は（ｉ）非置換であるか又は（ｉｉ）ハロ、アルキル、ペルフル
オロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキルチオ、トリフル
オロメチルアルキル、アミノ、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシ、Ｃ 1 −Ｃ2アルキレン−ジオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカル
ボニルアルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイ
ルアミノ及びアルコキシカルボニル基から成る群から選択される１若しくは２個
のラジカルによって置換される；
【００３８】 部分Ｅは（１）−ＣＯ（Ｒw）−若しくは−（Ｒw）ＣＯ−；（２）−ＣＯＮＨ
−若しくは−ＨＮＣＯ−；（３）−ＣＯ−；（４）−ＳＯ2−Ｒw−若しくは−Ｒ w −ＳＯ2−；（５）−ＳＯ2−；（６）−ＮＨ−ＳＯ2−若しくは−ＳＯ2−ＮＨ
−；又は（７）Ｅは存在せず、Ｒが直接Ｙに結合する；から成る群から選択され
る；
【００３９】 部分Ｙは存在しないか、又はヒドリド、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル
、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アリ
ールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、ペルフ
ルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキルチオ、トリフルオロメチルアルキル、
アルケニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、ア
ルコキシカルボニル及びアミノアルキル基から成る群から選択される、これらに
おいてアリール若しくはヘテロアリール若しくはヘテロシクロアルキル基は（ｉ
）非置換であるか又は（ｉｉ）アルカノイル、ハロ、ニトロ、アラルキル、アリ
ール、アルコキシ及びアミノ基から成る群から独立的に選択される１若しくは２
個のラジカルによって置換される、この場合、アミノ窒素は（ｉ）非置換である
か又は（ｉｉ）ヒドリド、アルキル及びアラルキル基から独立的に選択される１
若しくは２個の基によって置換される。
【００４０】 さらに一般的には、意中の化合物は、上で検討したように使用する阻害薬、並
びにそのような化合物のプロドラッグ形、及びヒドロキサメート又はヒドロキサ
メートプロドラッグの合成に使用される中間体を含む。このようなより一般的な
化合物はその構造が以下の式II：
【００４１】
【化４６】
【００４２】 に対応する。 上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3a及びＲ3bは前述の通り、そして、 Ｒ20は、（ａ）−Ｏ−Ｒ21（式中、Ｒ21は、ヒドリド、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、
アリール、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基及び医薬上許容しうるカチオンからなる
群から選ばれる）、（ｂ）−ＮＨ−Ｏ−Ｒ22（式中、Ｒ22は選択的に除去可能な
保護基、例えば２−テトラヒドロピラニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（
ＭＯＺ）カルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、トリ置換シリル基又はｏ−ニトロ
フェニル基、ペプチド合成樹脂などで、トリ置換シリル基は、Ｃ1−Ｃ6−アルキ
ル、アリール、又はアル−Ｃ1−Ｃ6−アルキルで置換されている）、又は（ｃ）
−ＮＨ−Ｏ−Ｒ14（式中、Ｒ14は、ヒドリド、医薬上許容しうるカチオン、又は
Ｃ（Ｗ）Ｒ15であって、ＷはＯ又はＳ、Ｒ15はＣ1−Ｃ6−アルキル、アリール、
Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シク
ロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールオキシ、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキ
シ、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリール及びアミノＣ1−Ｃ6−アルキル
基で、アミノアルキルの窒素は（ｉ）非置換又は（ii）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ア
リール、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−ア
ルキル、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボ
ニル、及びＣ1−Ｃ6−アルカノイルラジカルからなる群から独立して選ばれる１
又は２個の置換基によって置換されている、又は（iii）アミノＣ1−Ｃ6−アル
キルの窒素及びそれに結合している２個の置換基が５〜８員のヘテロシクロ又は
ヘテロアリール環を形成する。
【００４３】 本発明のいくつかの利益及び利点の中に、マトリックスメタロプロテイナーゼ
活性の阻害薬として有効な化合物及び組成物の提供、結合組織の非制御破壊を含
む疾患及び障害に関与するメタロプロテイナーゼの阻害に有効な化合物及び組成
物の提供がある。
【００４４】 更に詳しくは、本発明の利益は、例えば、慢性関節リウマチ、骨関節症、感染
性関節炎、角膜、表皮又は胃潰瘍、腫瘍の転移、侵襲又は脈管形成、歯周疾患、
タンパク尿、アルツハイマー病、冠動脈血栓症及び骨疾患のような病的状態に付
随するある種のメタロプロテイナーゼ、例えばＭＭＰ−２及びＭＭＰ−１３の一
つ又は両方を選択的に阻害するのに有効な化合物及び組成物を提供することであ
る。
【００４５】 本発明の利点は、そのような状態に付随するＭＭＰ−２又はＭＭＰ−１３のよ
うなメタロプロテイナーゼを選択的に阻害しつつ、ＭＭＰ−１のような、その活
性が正常の体機能にとって必要又は所望である他のメタロプロテイナーゼの阻害
による副作用は最小限に留めることによる、そのような病的状態の処置に有効な
化合物、組成物及び方法を提供することである。
【００４６】 本発明の更なる利益は、意中の化合物がＭＭＰ−１３よりもＭＭＰ−２に対し
て大きな阻害を示すことである。 本発明の更なる利点は、意中の化合物がアダマリシンファミリーの酵素に対し
て阻害活性を示すことである。
【００４７】 本発明のさらに別の利点は、そのような化合物の製造法を提供することである
。 さらに別の利益は、異常なマトリックスメタロプロテイナーゼ活性に付随する
病的状態の処置法を提供することである。
【００４８】 本発明の更なる利点は、そのような組成物の製造法を提供することである。 本発明のまた更なる利益及び利点は、以下の開示から当業者には明白であろう
。
【００４９】 発明の詳細な説明 本発明によって、ある種のスルファメートヒドロキサム酸（ヒドロキサメート
）は、結合組織の非制御破壊又はさもなければ病的破壊に付随すると考えられて
いるマトリックスメタロプロテイナーゼ（“ＭＭＰｓ”）の阻害に有効であるこ
とがわかった。特に、これらのある種のスルファメートヒドロキサメートは、Ｍ
ＭＰ−２及びＭＭＰ−１３の一つ又は両方の阻害に有効であることがわかった。
ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−１３は、異常量又は異常濃度で存在又は生成すると特に
組織に対して破壊的であり得るので、病理活性を示す。そのような病理活性には
、腫瘍及び腫瘍細胞が基底膜を貫通し、新規又は改良された血液供給、すなわち
脈管形成を発生させるプロセスを補佐することが含まれる。
【００５０】 さらに、これらのスルファメートヒドロキサメートは、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ
−１３の一つ又は両方の阻害において選択的であり、組織のターンオーバー及び
修復など正常の体機能に必須の他のコラゲナーゼを過剰阻害しないことが見出さ
れた。更に詳しくは、本発明の意中のスルファメートヒドロキサメート、又はそ
の医薬上許容しうる塩は、インビボの活性に対して予見性のあるインビトロのア
ッセイにおいて、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−１３の一つ又は両方の阻害に対し特に
活性であることがわかった。その上、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−１３の一つ又は両
方に対して選択的でありながら、意中のスルファメートヒドロキサメート、又は
その塩はＭＭＰ−１に対して限られた又は最小のインビトロ阻害効果しか持たな
い。この点については以下の阻害表に示してある。別の言い方をすれば、意中の
化合物はＭＭＰ−１と比べてＭＭＰ−２又はＭＭＰ−１３の活性を阻害できる。
【００５１】 意中の化合物の選択性の利点は、理論で縛りたくはないが、化合物の治療的用
途を考慮することによって十分理解できる。例えば、ＭＭＰ−１の阻害は、正常
な結合組織のターンオーバー及び修復の維持を補佐するというそのハウスキーピ
ング酵素としての役割のために望ましくないことが示唆される。ＭＭＰ−１の阻
害は、関節又は結合組織の劣化及び疼痛といった毒性又は副作用をもたらしかね
ない。これに対し、ＭＭＰ−１３は、骨関節症のような疾患で関節成分の破壊に
密接に関与していることが示されている。従って、ＭＭＰ−１の阻害と比べてＭ
ＭＰ−１３の効力ある選択的阻害は、ＭＭＰ−１３阻害薬が、抗炎症効果を持つ
ことに加え、患者の疾患の進行にプラスの効果を有しうるので非常に望ましい。
【００５２】 ＭＭＰ−２の阻害は、腫瘍成長、転移、侵襲及び／又は脈管形成の抑制に望ま
しい可能性がある。ＭＭＰ−１と比較してＭＭＰ−２を選択的に阻害するという
特性は治療的利点を提供できる。意中の化合物はＭＭＰ−１よりもＭＭＰ−２の
阻害において実質的により活性というだけでなく、意中の化合物はＭＭＰ−１３
よりもＭＭＰ−２に対して大きな阻害を示す。
【００５３】 選択的阻害特性を有するＭＭＰ阻害薬の更なる利点は、他の種類の医薬と組み
合わせて使用するのに適切なことである。例えば、脈管形成抑制のためのＭＭＰ
阻害薬化合物を、第二、第三又は第四の従来的抗腫瘍型薬物、例えばタキソール
、シスプラチナム又はドキソルビシンと組み合わせて患者を処置することができ
る。更なる利点は、選択的阻害特性を有するＭＭＰ阻害薬の投与は、患者に投与
される薬物の用量を減少させることができる。これは、従来的抗腫瘍薬の毒性及
び用量限界の両方を考えれば特に重要な利点である。
【００５４】 意中の方法に有用な意中の選択的ＭＭＰ阻害薬化合物は、様々な経路で投与で
き、酵素活性阻害薬の適切な治療的血中濃度を提供する。化合物は、例えば経口
（ＩＧ、ＰＯ）又は静脈内（ＩＶ）経路で投与できる。経口投与は、患者が寝た
きりでなく、入院しておらず、身体的能力があり、必要な間隔で薬物を摂取する
のに十分責任能力があれば、利点がある。これは、たとえ患者が一つ以上の疾患
を２種類以上の薬物で処置されていてもそうである。これに対し、ＩＶ薬物投与
は、用量、引いては血中濃度がよく管理できる病院施設で利点がある。意中の阻
害薬は所望であればＩＭ投与用に製剤化することもできる。この投与経路は、身
体的に虚弱、又は服薬遵守不良、又は一定の血中薬物濃度を必要とする患者にプ
ロドラッグの投与又は規則的薬物送達をするのに望ましいであろう。
【００５５】 従って、一実施の形態において、本発明は、意中のスルファメートヒドロキサ
ム酸メタロプロテアーゼ阻害薬、又はその医薬上許容しうる塩を、病的なマトリ
ックスメタロプロテアーゼ活性に付随する状態を有する宿主哺乳動物に有効量投
与することを含む処置法に向けられる。そのような方法に有用な意中のスルファ
メートヒドロキサメート阻害薬化合物は、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−１３の一つ又
は両方の活性を阻害するが、少なくともＭＭＰ−１に対しては、前述し以下に詳
細を説明するインビトロアッセイで実質的に少ない阻害活性しか示さない。意中
の方法で使用されるスルファメートヒドロキサメート阻害薬化合物は、構造が以
下の式Ｉ：
【００５６】
【化４７】
【００５７】 又はその医薬上許容しうる塩に対応する。 上記式において、 Ｒ1とＲ2は好ましくは、それらが結合する炭素と一緒になって、シクロアルキ
ル基、より好ましくはヘテロシクロ基を形成し、これらのいずれも１、２若しく
は３個のＲx置換基によって任意に置換される、又はＲ1とＲ2は、ヒドリド；Ｒx 置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換され
るアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によ
って任意に置換されるアルキルオキシアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択
される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるアルキルチオアルキル
基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に
置換されるアルケニル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３
個の基によって任意に置換されるアルキニル基；Ｒx置換基から独立的に選択さ
れる１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるアリール基；Ｒx置換基
から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるアリ
ールアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基に
よって任意に置換されるアリールアルキルオキシアルキル基；Ｒx置換基から独
立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるアリールオ
キシアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基に
よって任意に置換されるアリールチオアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択
される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるアリールアルキルチオ
アルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によっ
て任意に置換されるシクロアルキル若しくはビシクロアルキル基；Ｒx置換基か
ら独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるシクロ
アルケニル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によ
って任意に置換されるシクロアルキルアルキル若しくはビシクロアルキルアルキ
ル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意
に置換されるシクロアルキルオキシアルキル若しくはビシクロアルキルオキシア
ルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって
任意に置換されるシクロアルキルアルキルオキシアルキル若しくはビシクロアル
キルオキシアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個
の基によって任意に置換されるシクロアルキルチオアルキル若しくはビシクロア
ルキルチオアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個
の基によって任意に置換されるシクロアルキルアルキルチオアルキル若しくはビ
シクロアルキルアルキルチオアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１
、２若しくは３個の基によって任意に置換されるヘテロシクロ基；Ｒx置換基か
ら独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるヘテロ
シクロアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基
によって任意に置換されるヘテロアリール基；Ｒx置換基から独立的に選択され
る１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるビアリールアルキル基；Ｒ x 置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換さ
れるアリールアルケニル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは
３個の基によって任意に置換されるアリールアルキニル基；Ｒx置換基から独立
的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるヘテロシクロ
アルキルチオ基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基に
よって任意に置換されるヘテロシクロアルキルオキシアルキル基；Ｒx置換基か
ら独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるヘテロ
アリールアルケニル基；及びＲx置換基から独立的に選択される１、２若しくは
３個の基によって任意に置換されるヘテロアリールアルキルオキシアルキル基か
ら成る群から独立的に選択される；
【００５８】 これらにおいて、Ｒx置換基はヒドリド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクロ、アロイル、アルカノイル、ヘテロアロイル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｉ）、シアノ、アルデヒド（ＣＨＯ、ホルミル）、ヒドロキシ、ＲcＲd−アミ
ノ（−ＮＲcＲd）、ＲcＲd−アミノアルキル、ニトロ、ニトロソ、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリ
ールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ア
ルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルコキシアルキル、ＲC−オ
キシアルキル、アルコキシアルキル、アルキレンジオキシ、アリールオキシアル
キル、ペルフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリール
チオ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリール
オキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボ
ニル−ＲC−アミノ、アリールアルキルオキシカルボニル−Ｒc−アミノ、アリー
ルオキシカルボニルオキシ、カルボキシ、ＲcＲd−アミノカルボニルオキシ、Ｒ c Ｒd−アミノカルボニル、ＲcＲd−アミノアルカノイル、ヒドロキシ−Ｒc−ア
ミノカルボニル、ＲcＲd−アミノスルホニル、アリールスルホニル（Ｒc）アミ
ノ、ＲcＲd−アミノアルコキシ、ＲcＲd−アミノカルボニル（Ｒc）アミノ、ト
リフルオロメチルスルホニル（Ｒc）アミノ、ヘテロアリールスルホニル（Ｒc）
アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル（Ｒc）アミノ、アリールス
ルホニル（Ｒc）アミノカルボニル、アルキルスルホニル（Ｒc）アミノ、アリー
ルカルボニル（Ｒc）アミノスルホニル、及びアルキルスルホニル（Ｒc）アミノ
カルボニル置換基から成る群から選択される；
【００５９】 これらにおいて、ＲcとＲdはヒドリド、アルカノイル、アリールアルキル、ア
ロイル、ビスアルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、ペルフルオロアル
キル、トリフルオロメチルアルキル、ペルフルオロアルコキシアルキル、アルコ
キシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
カルボニル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキ
ル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール
アルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アリールスルホニル、アル
キルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボキシアルキル、アルコキシ
カルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルイミノカルボニル、アリール
イミノカルボニル、ヘテロシクロイミノカルボニル、アリールチオアルキル、ア
ルキルチオアルキル、アリールチオアルケニル、アルキルチオアルケニル、ヘテ
ロアリールアルキル、ハロアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、チオールア
ルカノイル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボ
ニル、アリールオキシカルボニル、アミノアルキルカルボニル、ヒドロキシアル
キル、アミノアルキル、アミノアルキルスルホニル、アミノスルホニル、これら
においてアミノ窒素は（ｉ）非置換であるか又は（ｉｉ）１若しくは２個のＲy
ラジカルによって独立的に置換される、若しくはアミノ基上の置換基はアミノ窒
素と一緒になって、Ｒw置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基
によって任意に置換される飽和若しくは部分的不飽和ヘテロシクロ基又はＲv置
換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換される
ヘテロアリール基を形成する；
【００６０】 これらにおいて、Ｒyはアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテ
ロシクロ、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキ
シアルキル、置換若しくは非置換アミノアルキル、アルキルオキシカルボニル、
アリールアルキルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アル
カノイル、アロイル、置換若しくは非置換アミノアルカノイル、ハロアルカノイ
ル及びヒドロキシアルキル基から成る群から選択され、これらの基の各々は置換
アミノアルキル及び置換アミノアルカノイル基の置換基であるＲu置換基から独
立的に選択される１若しくは２個の基によって任意に置換される；
【００６１】 これらにおいて、Ｒvはヒドリド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ
、アロイル、アルカノイル、ヘテロアロイル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）
、シアノ、アルデヒド（ＣＨＯ、ホルミル）、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、ア
リールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、
アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、ＲyＲz−アミノ、アルコキシ
アルキル、アルキレンジオキシ、アリールオキシアルキル、ペルフルオロアルキ
ル、トリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルオキシカル
ボニル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリー
ルアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニルアミノ、アリ
ールオキシカルボニルオキシ、カルボキシ、ＲyＲz−アミノカルボニルオキシ、
ＲyＲz−アミノカルボニル、ＲyＲz−アミノアルカノイル、ヒドロキシアミノカ
ルボニル、ＲyＲz−アミノスルホニル、ＲyＲz−アミノカルボニル（Ｒy）アミ
ノ、トリフルオロメチルスルホニル（Ｒy）アミノ、ヘテロアリールスルホニル
（Ｒy）アミノ、アリールスルホニル（Ｒy）アミノ、アリールスルホニル（Ｒy
）アミノカルボニル、アルキルスルホニル（Ｒy）アミノ、アリールカルボニル
（Ｒy）アミノスルホニル及びアルキルスルホニル（Ｒy）アミノカルボニル置換
基から成る群から選択される；
【００６２】 これらにおいて、Ｒwはヒドリド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ
、アロイル、アルカノイル、ヘテロアロイル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）
、シアノ、アルデヒド（ＣＨＯ、ホルミル）、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、ア
リールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、
アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、ＲyＲz−アミノ、アルコキシ
アルキル、アルキレンジオキシ、アリールオキシアルキル、ペルフルオロアルキ
ル、トリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルオキシカル
ボニル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリー
ルアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニルアミノ、アリ
ールオキシカルボニルオキシ、カルボキシ、ＲyＲz−アミノカルボニルオキシ、
ＲyＲz−アミノカルボニル、ＲyＲz−アミノアルカノイル、ヒドロキシアミノカ
ルボニル、ＲyＲz−アミノスルホニル、ＲyＲz−アミノカルボニル（Ｒy）アミ
ノ、トリフルオロメチルスルホニル（Ｒy）アミノ、ヘテロアリールスルホニル
（Ｒy）アミノ、アリールスルホニル（Ｒy）アミノ、アリールスルホニル（Ｒy
）アミノカルボニル、アルキルスルホニル（Ｒy）アミノ、アリールカルボニル
（Ｒy）アミノスルホニル及びアルキルスルホニル（Ｒy）アミノカルボニル置換
基から成る群から選択される；
【００６３】 Ｒzはアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルキ
ル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルアルキ
ル、置換若しくは非置換アミノアルキル、アルキルオキシカルボニル、アリール
アルキルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アルカノイル
、アロイル、置換若しくは非置換アミノアルカノイル、ハロアルカノイル及びヒ
ドロキシアルキル基から成る群から選択され、これらの基の各々は１若しくは２
個のＲu置換基によって任意に置換される；
【００６４】 この場合に、Ｒuはアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシ
クロ、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシア
ルキル、置換若しくは非置換アミノアルキル、アルキルオキシカルボニル、アリ
ールアルキルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アルカノ
イル、アロイル、置換若しくは非置換アミノアルカノイル、ハロアルカノイル及
びヒドロキシアルキル基から成る群から選択され、これらにおいて置換アミノア
ルキル及び置換アミノアルカノイル基の置換基はアルキル、アルケニル、アルケ
ニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
、アリールオキシカルボニル及びアルキルオキシカルボニル基から成る群から選
択される；
【００６５】 Ｒ3aとＲ3bはヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロシクロ、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルコキシアルキル基から成る
群から独立的に選択され、これらの基の各々は−ＡＲＥＹ置換基によって任意に
置換される；
【００６６】 該ＡＲＥＹ置換基において、Ａは（１）−Ｏ−；（２）−Ｓ−；（３）−Ｎ（
Ｒe）−；（４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒe）若しくは−Ｎ（Ｒe）−ＣＯ−；（５）−Ｃ
Ｏ−Ｏ−若しくは−Ｏ−ＣＯ−；（６）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−；（７）−ＨＣ＝ＣＨ
−；（８）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−；（９）−Ｃ≡Ｃ−；（１０）−ＮＨ−ＣＯ−
Ｏ−若しくは−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−；（１１）−Ｎ＝Ｎ−；（１２）−ＮＨ−ＮＨ
−；（１３）−ＣＳ−Ｎ（Ｒe）−若しくは−Ｎ（Ｒe）−ＣＳ−；（１４）−Ｃ
Ｈ2−；（１５）−Ｏ−［（ＣＨ2）1-8］−若しくは−［（ＣＨ2）1-8］−Ｏ−
；及び（１６）−Ｓ−ＣＨ2−若しくは−ＣＨ2−Ｓ−；から成る群から選択され
る；又は（１７）Ａは存在せず、ＲがＲ3a若しくはＲ3bに又はＲ3aとＲ3bの両方
に直接結合する；
【００６７】 部分Ｒはアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシク
ロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキ
ル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、シクロアルキルチオ
アルキル及びヘテロシクロアルキルチオアルキル基から成る群から選択され、こ
れらにおいてアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロ
アルキル置換基は（ｉ）非置換であるか又は（ｉｉ）ハロ、アルキル、ペルフル
オロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキルチオ、トリフル
オロメチルアルキル、アミノ、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシ、Ｃ 1 −Ｃ2アルキレン−ジオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカル
ボニルアルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイ
ルアミノ及びアルコキシカルボニル基から成る群から選択される１若しくは２個
のラジカルによって置換される；
【００６８】 基Ｅは（１）−ＣＯ（Ｒw）−若しくは−（Ｒw）ＣＯ−；（２）−ＣＯＮ（Ｒ e ）−若しくは−（Ｒe）ＮＣＯ−；（３）−ＣＯ−；（４）−ＳＯ2−Ｒw若しく
は−ＲwＳＯ2−；（５）−ＳＯ2−；（６）−Ｎ（Ｒe）−ＳＯ2−若しくは−Ｓ
Ｏ2−Ｎ（Ｒe）−；又は（７）Ｅは存在せず、Ｒが直接Ｙに結合する；から成る
群から選択される；
【００６９】 Ｙは存在しないか、又はヒドリド、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ア
リール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトリル
、ニトロ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラ
ルキル、Ｒcオキシアルキル、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキル
チオ、トリフルオロメチルアルキル、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、シク
ロアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル及びアミノアルキル基
から成る群から選択される、これらにおいてアリール、ヘテロアリール若しくは
ヘテロシクロアルキル基は（ｉ）非置換であるか又は（ｉｉ）アルカノイル、ハ
ロ、ニトロ、ニトリル、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、アリール、アル
コキシ及びアミノ基から成る群から独立的に選択される１若しくは２個のラジカ
ルによって置換される、この場合、アミノ窒素は（ｉ）非置換であるか又は（ｉ
ｉ）ヒドリド、アルキル及びアラルキル基から独立的に選択される１若しくは２
個の基によって置換される；
【００７０】 これらにおいて、Ｒeはヒドリド、アルキル、アルケニル、アルケニル、アリ
ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール
オキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ＲcＲdアミノカルボニル、Ｒc
Ｒdアミノスルホニル、ＲcＲdアミノアルカノイル及びＲcＲdアミノアルキルス
ルホニルから選択される；並びにＲc、Ｒd及びＲwは前記で定義した通りである
；又はＲ3aとＲ3bはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、基−ＧＡＲＥＹ
（Ｒ3）を形成する；この場合、ＧはＮ−ヘテロシクロ基であり；置換基Ａは（
１）−Ｏ−；（２）−Ｓ−；（３）−ＮＲe−；（４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒe）若しく
は−Ｎ（Ｒe）−ＣＯ−；（５）−ＣＯ−Ｏ−若しくは−Ｏ−ＣＯ−；（６）−
Ｏ−ＣＯ−Ｏ−；（７）−ＨＣ＝ＣＨ−；（８）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−；（９）
−Ｃ≡Ｃ−；（１０）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−若しくは−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−；（１１
）−Ｎ＝Ｎ−；（１２）−ＮＨ−ＮＨ−；（１３）−ＣＳ−Ｎ（Ｒe）−若しく
は−Ｎ（Ｒe）−ＣＳ−；（１４）−ＣＨ2−；（１５）−Ｏ−［（ＣＨ2）1-8］
−若しくは−［（ＣＨ2）1-8］−Ｏ−；及び（１６）−Ｓ−ＣＨ2−若しくは−
ＣＨ2−Ｓ−；から成る群から選択される；又は（１７）Ａは存在せず、ＲがＧ
に直接結合する；
【００７１】 部分Ｒはアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシク
ロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキ
ル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、シクロアルキルチオ
アルキル及びヘテロシクロアルキルチオアルキル基から成る群から選択され、こ
れらにおいてアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロ
アルキル置換基は（ｉ）非置換であるか又は（ｉｉ）ハロ、アルキル、ペルフル
オロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキルチオ、トリフル
オロメチルアルキル、アミノ、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシ、Ｃ 1 −Ｃ2アルキレンジオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボ
ニルアルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル
アミノ及びアルコキシカルボニル基から成る群から選択される１若しくは２個の
ラジカルによって置換される；
【００７２】 部分Ｅは（１）−ＣＯ（Ｒw）−若しくは−（Ｒw）ＣＯ−；（２）−ＣＯＮＨ
−若しくは−ＨＮＣＯ−；（３）−ＣＯ−；（４）−ＳＯ2−Ｒw−若しくは−Ｒ w −ＳＯ2−；（５）−ＳＯ2−；（６）−ＮＨ−ＳＯ2−若しくは−ＳＯ2−ＮＨ
−；又は（７）Ｅは存在せず、Ｒが直接Ｙに結合する；から成る群から選択され
る；
【００７３】 部分Ｙは存在しないか、又はヒドリド、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル
、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アリ
ールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、ペルフ
ルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキルチオ、トリフルオロメチルアルキル、
アルケニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、ア
ルコキシカルボニル及びアミノアルキル基から成る群から選択される、これらに
おいてアリール若しくはヘテロアリール若しくはヘテロシクロアルキル基は（ｉ
）非置換であるか又は（ｉｉ）アルカノイル、ハロ、ニトロ、アラルキル、アリ
ール、アルコキシ及びアミノ基から成る群から独立的に選択される１若しくは２
個のラジカルによって置換される、この場合、アミノ窒素は（ｉ）非置換である
か又は（ｉｉ）ヒドリド、アルキル及びアラルキル基から独立的に選択される１
若しくは２個の基によって置換される。
【００７４】 より一般的には、想定化合物は、上記のように利用される阻害物質、ならびに
そのような化合物のプロドラッグ形、およびヒドロキサメートまたはヒドロキサ
メートプロドラッグの合成に用いられる中間体を含む。そのようなより一般的な
化合物の構造は、以下の式ＩＩに相当する
【００７５】
【化４８】
【００７６】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3aおよびＲ3bは、前記の通りであり、上記選択を有し、そ
して、 Ｒ20は、（ａ）−Ｏ−Ｒ21であり、ここでＲ21は、ヒドリド、Ｃ1−Ｃ6−アルキ
ル、アリール、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基および医薬的に許容しうるカチオン
からなる群より選択されるか、（ｂ）−ＮＨ−Ｏ−Ｒ22であり、ここでＲ22は選
択的に除去しうる保護基（２−テトラヒドロピラニル、ベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル（ＭＯＺ） カルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、三置換シリル基また
はｏ−ニトロフェニル基、ペプチド合成樹脂などで、ここで三置換シリル基は、
Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリール、またはアル−Ｃ1−Ｃ6−アルキルで置換されて
いる）であるか、あるいは（ｃ）−ＮＨ−Ｏ−Ｒ14であり、ここでＲ14はヒドリ
ド、医薬的に許容しうるカチオンまたはＣ（Ｗ）Ｒ15で、ここでＷはＯまたはＳ
であり、Ｒ15はＣ1−Ｃ6−アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ヘテロ
アリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキ
ル、アリールオキシ、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル
、ヘテロアリールおよびアミノＣ1−Ｃ6−アルキル基（アミノアルキルの窒素は
、（ｉ）非置換または（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリール、アル−Ｃ1−Ｃ6 −アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アル−Ｃ1−Ｃ6 −アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル、およびＣ1−Ｃ6−
アルカノイル基からなる群より独立して選択される１もしくは２個の置換基で置
換されているか、あるいは（ｉｉｉ）アミノＣ1−Ｃ6−アルキルの窒素とそれに
結合する２個の置換基は、５〜８員のヘテロシクロ環またはヘテロアリール環を
形成している）からなる群より選択される］。
【００７７】 置換基−ＮＲ3aＲ3bを、Ｒ3基と表すこともできる。代表的Ｒ3基の１例は−Ｎ
（ＣＨ3）2であるが、他の例は、本明細書中の以下に記載するようなより好まし
い化合物中に存在する前記置換基−ＧＡＲＥＹである。
【００７８】 より好ましい化合物の１群の構造は、式ＩＩＩ、式ＩＩＩＡまたは医薬的に許
容しうるその塩に相当する：
【００７９】
【化４９】
【００８０】 ［式中、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ20および−ＧＡＲＥＹは、前記の通りであり、前記
選択を有する］。 想定化合物のさらに他のより好ましい群の構造は、式ＩＶ、式ＩＶＡまたは医
薬的に許容しうるその塩に相当する：
【００８１】
【化５０】
【００８２】 ［式中、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ20および−ＡＲＥＹは、前記の通りであり、前記選
択を有する］。 想定化合物のより一層好ましい群の構造は、式Ｖ、式ＶＡまたは医薬的に許容
しうるその塩に相当する：
【００８３】
【化５１】
【００８４】 ［式中、置換基Ｒ20および−ＡＲＥＹは、前記の通りであり、前記選択を有する
］。 想定化合物の他のより好ましい群の構造は、式ＶＩ、式ＶＩＡまたは医薬的に
許容しうるその塩に相当する：
【００８５】
【化５２】
【００８６】 ［式中、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ20および−ＥＹは、前記の通りであり、前記選択を
有し、そしてＡは、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ2−
または−ＣＨ2−Ｓ−である］。
【００８７】 想定化合物のより一層好ましい群の構造は、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＡまたは医薬
的に許容しうるその塩に相当する：
【００８８】
【化５３】
【００８９】 ［式中、置換基Ｒ20および−ＥＹは、−ＡＲＥＹまたは−ＧＡＲＥＹ基の一部と
して先に記載した通りであり、前記選択を有し、そしてＡは、−ＣＨ2−、−Ｏ
−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ2−または−ＣＨ2−Ｓ−である］。
【００９０】 想定される方法で用いるための好ましい化合物の他の群は、以下の式ＶＩＩＩ
、式ＶＩＩＩＡまたは医薬的に許容しうるその塩に相当する構造を有する：
【００９１】
【化５４】
【００９２】 ［式中、Ｒ3a、Ｒ3bおよびＲ20は、先に定義した通りであり、前記選択を有し；
そして ｍは０、１または２であり； ｎは０、１または２であり； ｐは０、１または２であり； ｍ＋ｎ＋ｐの合計＝１、２、３または４であり； （ａ）Ｘ、ＹおよびＺのうち１種は、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ
（Ｏ）2およびＮＳ（Ｏ）2Ｒ7からなる群より選択され、そしてＸ、ＹおよびＺ
の残りの２種は、ＣＲ8Ｒ9およびＣＲ10Ｒ11であるか、または （ｂ）ＸとＺまたはＺとＹは、ＮＲ6Ｃ（Ｏ）、ＮＲ6Ｓ（Ｏ）、ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2 、ＮＲ6Ｓ、ＮＲ6Ｏ、ＳＳ、ＮＲ6ＮＲ6およびＯＣ（Ｏ）からなる群より選択さ
れる部分を一緒に構成し、Ｘ、ＹおよびＺの残りの１種はＣＲ8Ｒ9であるか、ま
たは （ｃ）ｎは０で、そしてＸ、ＹおよびＺは、
【００９３】
【化５５】
【００９４】 からなる群より選択される部分を一緒に構成し、ここで波線は上記環の原子への
結合であり； Ｒ6およびＲ6'は、ヒドリド、Ｃ1−Ｃ6−アルカノイル、Ｃ6−アリール−Ｃ1−
Ｃ6−アルキル、アロイル、ビス（Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル
）−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1
−Ｃ6−ペルフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−トリフルオロメチルアルキル、Ｃ1−
Ｃ6−ペルフルオロアルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−
Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアル
キル、Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキルカルボニル、Ｃ6−アリール、Ｃ5−Ｃ6
−ヘテロシクロ、Ｃ5−Ｃ6−ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1
−Ｃ6−アルキル、Ｃ6−アリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリール
オキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−
Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールチオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ6−アリールスル
ホニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ5−Ｃ6−ヘテロアリールスルホニル
、カルボキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1−
Ｃ6−アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルイミノカルボニル、Ｃ6 −アリールイミノカルボニル、Ｃ5−Ｃ6−ヘテロシクロイミノカルボニル、Ｃ6
−アリールチオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ−Ｃ1−Ｃ6−ア
ルキル、Ｃ6−アリールチオ−Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ
−Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ5−Ｃ6−ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハ
ロ−Ｃ1−Ｃ6−アルカノイル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルカノイル、チオール
−Ｃ1−Ｃ6−アルカノイル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、Ｃ 1 −Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル、ＮＲ8Ｒ9−Ｃ1−Ｃ5−アルキルカルボニル、ヒドロ
キシ−Ｃ1−Ｃ5−アルキル、アミノカルボニル（アミノカルボニルの窒素は、（
ｉ）非置換または（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ 3 −Ｃ8−シクロアルキルおよびＣ1−Ｃ6−アルカノイル基からなる群より独立し
て選択される１または２個の基で置換されている）、ヒドロキシアミノカルボニ
ル、アミノスルホニル基（アミノスルホニルの窒素は、（ｉ）非置換または（ｉ
ｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキ
ルおよびＣ1−Ｃ6−アルカノイル基からなる群より独立して選択される１または
２個の基で置換されている）、アミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル基（アミ
ノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルの窒素は、（ｉ）非置換または（ｉｉ）Ｃ1
−Ｃ6−アルキル、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルおよ
びＣ1−Ｃ6−アルカノイル基からなる群より独立して選択される１または２個の
基で置換されている）、およびアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基（アミノアルキル
の窒素は、（ｉ）非置換または（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アル−Ｃ1−Ｃ6−
アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルおよびＣ1−Ｃ6−アルカノイル基からなる
群より独立して選択される１または２個の基で置換されている）からなる群より
独立して選択され；
【００９５】 Ｒ7は、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、Ｃ1−Ｃ 6 −アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ1−Ｃ6−カル
ボキシアルキルおよびＣ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル基からなる群より選択され
； Ｒ8およびＲ9およびＲ10およびＲ11は、ヒドリド、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アル
キル、アリール、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアル−Ｃ 1 −Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、チオール−
Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル シクロ
アルキル、シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1
−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アラルコキシ
−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−
Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ1 −Ｃ6−アルキル、ヒドロキシカルボニルアル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アミノカ
ルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロ
アリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールチオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘ
テロアリールチオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、スルホキシドまたは任意の前記チオ置
換基のスルホン、ペルフルオロ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル−Ｃ 1 −Ｃ6−アルキル、ハロ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アルコキシカルボニルアミノ−
Ｃ1−Ｃ6−アルキルおよびアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基（アミノアルキルの窒
素は、（ｉ）非置換または（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アル−Ｃ1−Ｃ6−アル
キル、シクロアルキルおよびＣ1−Ｃ6−アルカノイルからなる群より独立して選
択される１または２個の基で置換されている）からなる群より独立して選択され
るか、またはＲ8およびＲ9もしくはＲ10およびＲ11と、それらが結合する炭素と
が、カルボニル基を形成するか、またはＲ8およびＲ9もしくはＲ10およびＲ11、
もしくはＲ8およびＲ10は、それらが結合する原子と一緒になって、５〜８員炭
素環式環、または１〜２個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄）を含有する５
〜８員ヘテロ環式環を形成し、ただしＲ8およびＲ9もしくはＲ10およびＲ11のう
ち１種のみがヒドロキシであるという条件が付き；
【００９６】 Ｒ12およびＲ12'は、ヒドリド、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリール、アル−Ｃ1−Ｃ 6 −アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ2 −Ｃ6−アルケニル、チオール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、
Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アル
キル、アミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルコ
キシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシカル
ボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシカルボニルアル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル
、アミノカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキ
ル、ヘテロアリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ−Ｃ 1 −Ｃ6−アルキル、アリールチオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールチオ−
Ｃ1−Ｃ6−アルキル、スルホキシドまたは任意の前記チオ置換基のスルホン、ペ
ルフルオロ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、
ハロ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル
およびアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基（アミノアルキルの窒素は、（ｉ）非置換
または（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、シクロアルキ
ルおよびＣ1−Ｃ6−アルカノイルからなる群より独立して選択される１または２
個の基で置換されている）からなる群より独立して選択され； Ｒ13は、ヒドリド、ベンジル、フェニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アル
キニル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニルおよびＣ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル基からなる
群より選択される］。
【００９７】 したがって、式ＶＩＩＩおよびＶＩＩＩＡの化合物には、上記式Ｖ、ＶＡ、Ｖ
ＩＩおよびＶＩＩＡにより例示される化合物、ならびに式ＩおよびＩＩの他の化
合物が含まれる。
【００９８】 式ＶＩＩＩおよびＶＩＩＩＡの特に好ましい化合物の群の構造は、以下の式Ｉ
ＸもしくはＩＸまたは医薬的に許容しうるその塩に相当する：
【００９９】
【化５６】
【０１００】 ［式中、Ｒ6、Ｒ20および−ＡＲＥＹは、前記の通りであり、前記選択を有する
］。 想定化合物のさらにより好ましい群の構造は、式Ｘ、式ＸＡまたは医薬的に許
容しうるその塩に相当する：
【０１０１】
【化５７】
【０１０２】 ［式中、置換基Ｒ6、Ｒ20および−ＥＹは、−ＡＲＥＹまたは−ＥＹの一部とし
て先に記載した通りであり、前記選択を有し、ここでＡは、−ＣＨ2−、−Ｏ−
ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ2−または−ＣＨ2−Ｓ−である］。
【０１０３】 さらにより一層好ましい想定化合物の群は、−ＮＲ3aＲ3b基（Ｒ3aおよびＲ3b は、それらが結合する窒素原子と一緒になって−ＧＡＲＥＹ基を形成し、ここで
Ｇは、構造が式ＸＩ、式ＸＩＡまたは医薬的に許容しうるその塩に相当する二置
換ピペラジニル基である）を含む：
【０１０４】
【化５８】
【０１０５】 ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、Ａ、Ｅ、ＹおよびＲ20の定義は、前記の通り
であり、前記選択を有し、そしてＡは存在しない］。 理論に基づき結合するよう望まなくても、置換基Ａが存在せずにＲが直接Ｇに
結合している場合、ピペラジニル基−Ｇ−の非スルファミドの窒素が、存在する
−ＡＲＥＹ置換基の残存部への結合適応性をもたらし、これが、ＭＭＰ−１への
結合をほとんど変化させることなく、ゼラチナーゼおよびＭＭＰ−１３酵素の結
合ポケット（binding pocket）内への阻害物質の適合性を向上させると考えられ
る。また、同様の適応性およびこれらの酵素への向上した結合は、−ＳＯ2Ｇ−
がＮ−スルホンアミドピペラジニル基で置換されており、そして置換基Ａが−Ｏ
−、−Ｓ−のような単原子または−ＣＨ2−もしくは−ＮＨ−である場合に、達
成されると考えられる。
【０１０６】 式ＸＩおよびＸＩＡの化合物のうち、式において式ＸＩＩもしくはＸＩＩ、式
ＸＩＩＡもしくはＸＩＩＩＡまたは医薬的に許容しうるその塩に相当する化合物
が、さらにより好ましい。
【０１０７】
【化５９】
【０１０８】 ［式中、Ｒ6、Ｒ20および−ＥＹは、前記の通りであり、前記選択を有する］。 式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＩＡおよびＸＩＩＩＡの化合物において置換基Ａ
およびＥが共に存在せず、一方では置換フェニル環、置換基または部分Ｒがピペ
ラジニル環の窒素原子１個に直接結合し、他方ではフェニル環が直接Ｙ基に結合
していることが、特に好ましい。
【０１０９】 上記式の特に好ましい化合物のいくつかの構造と、各化合物を合成している実
施例とを以下に示す。
【０１１０】
【化６０】
【０１１１】
【化６１】
【０１１２】 この他の特に好ましい化合物は、 ４−［（ヒドロキシアミノ）−カルボニル］−４−［［４−［４−（トリフルオ
ロメチル）−フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−１−ピペリジン
カルボキシレート； Ｎ−ヒドロキシ−２−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１
−ピペリジニル］−スルホニル］アセトアミド； Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−２−［［４−［４
−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］アセ
トアミド； Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−［［４−［４−（トリフル
オロメチル）−フェノキシ］−１−ピペリジニル）スルホニル］−４−ピペリジ
ンカルボキサミド、一塩酸塩； １−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル
）オキシ］−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピ
ペリジニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド； テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（４−ニトロフェノキシ）−１−
ピペリジニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド； テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（４−ニトロフェノキシ）−１−
ピペリジニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
【０１１３】 Ｎ−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−４−［［４−［４−（トリフルオロ
メトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４−ピペリジンカ
ルボキサミド、一塩酸塩； １−（フェニルメチル）−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オ
キシ−４−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリ
ジニル］−スルホニル］−４−ピペリジンカルボキシレート； Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−［［４−［４−（トリフル
オロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４−ピペリジ
ンカルボキサミド、一塩酸塩； １−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル
）オキシ］−４−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−
ピペリジニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキシレート； Ｎ−ヒドロキシ−２−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−
１−ピペリジニル］スルホニル］アセトアミド； Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−２−［［４−［４
−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−
アセトアミド； テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）
−フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
キサミド；
【０１１４】 テトラヒドロ−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−４
−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］
スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド； Ｎ−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−４−［［４−［４−（トリフルオロ
メチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］−スルホニル］−４−ピペリジンカ
ルボキサミド、一塩酸塩； １−（フェニルメチル）−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オ
キシ］−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリ
ジニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド； Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−ピリジニルメチル）−４−［［４−［４−（トリフ
ルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４−ピペリ
ジンカルボキサミド、一塩酸塩； １−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ
ル）オキシ］−４−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１
−ピペリジニル］−スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド； Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−ピリミジニル）−４−［［４−［４−（トリフルオ
ロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４−ピペリジンカ
ルボキサミド、一塩酸塩； １−（２−ピリミジニル）−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）
オキシ］−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペ
リジニル］−スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
【０１１５】 Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１
−ピペリジニル］スルホニル］−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリ
ミジニル］−４−ピペリジンカルボキサミド、一塩酸塩； Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−４−［［４−［４
−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−１
−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］−４−ピペリジンカルボ
キサミド； １−（５−エチル−２−ピリミジニル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−
（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４−
ピペリジンカルボキサミド、一塩酸塩； １−（５−エチル−２−ピリミジニル）−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イル）オキシ］−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ
］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド； テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）
−フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−２Ｈ−チオピラン−４−カ
ルボキサミド； テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）
−フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−２Ｈ−チオピラン−４−カ
ルボキサミド； テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）
−フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−２Ｈ−チオピラン−４−カ
ルボキサミド、１，１−ジオキシド；
【０１１６】 テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）
−フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−２Ｈ−チオピラン−４−カ
ルボキサミド、１，１−ジオキシド； テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）−
フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−２Ｈ−チオピラン−４−カル
ボキサミド； テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）−
フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−２Ｈ−チオピラン−４−カル
ボキサミド； Ｎ−ヒドロキシ−４［［１’−（ｎ−ペンチル）［４，４’−ビピペリジン］−
１−イル］スルホニル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４［［１’−（４−メトキシベンゾイル）［４，４’−ビピペ
リジン］−１−イル］スルホニル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
キサミド； Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１
−ピペリジニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド、一塩酸塩； １−（２−フラニルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（トリフル
オロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４−ピペリジン
カルボキサミド；
【０１１７】 ４−［［４−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェノキシ］−
１−ピペリジニル］スルホニル］テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン
−４−カルボキサミド； テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（４−ペンチルフェニル）−１−
ピペラジニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、一塩酸塩；
テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）−
スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド； Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−［［４−［［４−（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］−スルホニル］−４
−ピペリジンカルボキサミド、一塩酸塩； Ｎ−ヒドロキシ−１−フェニル−４−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）
−フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサ
ミド、一塩酸塩； Ｎ−ヒドロキシ−１−フェニル−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）−
フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミ
ド、一塩酸塩； ４−［［４−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−ピペラジニル
］−スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリ
ジンカルボキサミド、一塩酸塩；
【０１１８】 ４−［［４−（４−ブトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル］−Ｎ
−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド、
二塩酸塩； テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［［４−［（トリフルオロメチル
）−チオ］フェニル］−チオ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラ
ン−４−カルボキサミド； ４−［［４−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−ピペリジニル］−ス
ルホニル］テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
； ４−［［４−［４−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェノキシ］−１−ピペリ
ジニル］スルホニル］テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４−カル
ボキサミド； １−シクロプロピル−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキ
サミド、一塩酸塩； Ｎ−ヒドロキシ−１−（イミノフェニルメチル）−４−［［４−［４−（トリフ
ルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４−ピペリジ
ンカルボキサミド、一塩酸塩； Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−ヒドロキシフェニル）イミノメチル］−４−［［
４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニ
ル］−４−ピペリジンカルボキサミド、一塩酸塩；
【０１１９】 １−（２−フラニルカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（トリ
フルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４−ピペリ
ジンカルボキサミド； Ｎ−ヒドロキシ−１−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−４−［［４
−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル
］−４−ピペリジンカルボキサミド、一塩酸塩； １−シクロプロピル−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（トリフルオロメト
キシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボ
キサミド、一塩酸塩； Ｎ−ヒドロキシ−４−［［１’−（２−メトキシフェニル）［４，４’−ビピペ
リジン］−１−イル］スルホニル］−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジン
カルボキサミド、二塩酸塩； ４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ−［４．５］デク−８−イルスルホニ
ル）−テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド； ４−［［４−［［（３Ｒ，５Ｒ）−rel−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル
］−カルボニル］−１−ピペリジニル］スルホニル］テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロ
キシ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド； ４−［［４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−rel−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル
］−カルボニル］−１−ピペリジニル］スルホニル］テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロ
キシ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
【０１２０】 Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−４−［［４−［４−（トリフル
オロ−メチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４−ピペリジ
ンカルボキサミド、一塩酸塩； Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−４−［［４−［４−（トリフル
オロ−メトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］−スルホニル］−４−ピペ
リジンカルボキサミド、一塩酸塩； テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（フェニルメチル）−１−ピペラ
ジニル］−スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、一塩酸塩； Ｎ−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−４−［（４−フェニル−１−ピペラ
ジニル）スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド、ビス（トリフルオロア
セテート）； Ｎ−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−４−［（４−フェニル−１−ピペラ
ジニル）スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド、二塩酸塩；および、 ４−［［４−（４−ブトキシ−３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−ス
ルホニル］−テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミ
ド、 などである。
【０１２１】 もっとも好ましい化合物またはその塩は、実施例１９、５１、４７、１７、４
２、１５、１２、１４、３５、３２、２３、３、２、３６、４３、４４、１３、
６、４６、２８、３０、１０、５０、９、１８、３１、１６、８、５５、１１、
３８、５３、３３、４１、４０、４、５４、３４および５のものである。
【０１２２】 以下の表１〜表２２１に、本発明の方法に有用な化合物をいくつか例示する。
各群の化合物を１種または複数種の一般式で例示し、続いて一般構造に明示した
位置において結合することができるさまざまな基を構成する一連の好ましい部分
または基を例示する。一般記号（例えばＲ1、Ｒ2など）は、表中に示す通りであ
り、必ずしも先に定義した通りではない。この系は化学文書分野では周知のもの
で、科学的な論文および発表において幅広く用いられている。例えば表１には、
あげられている一般構造および式ＩのＲ1とＲ2基が、それらが結合する炭素と一
緒になって、表の残りに示されているＲ1およびＲ2基に置き換わることができる
構造変数を例示するとして示される。本発明に使用するために調製することがで
きる１２種類の化合物を、１２個のＲ1およびＲ2基を用いて表しているが、これ
に限定されない。
【０１２３】
【表１】
【０１２４】
【表２】
【０１２５】
【表３】
【０１２６】
【表４】
【０１２７】
【表５】
【０１２８】
【表６】
【０１２９】
【表７】
【０１３０】
【表８】
【０１３１】
【表９】
【０１３２】
【表１０】
【０１３３】
【表１１】
【０１３４】
【表１２】
【０１３５】
【表１３】
【０１３６】
【表１４】
【０１３７】
【表１５】
【０１３８】
【表１６】
【０１３９】
【表１７】
【０１４０】
【表１８】
【０１４１】
【表１９】
【０１４２】
【表２０】
【０１４３】
【表２１】
【０１４４】
【表２２】
【０１４５】
【表２３】
【０１４６】
【表２４】
【０１４７】
【表２５】
【０１４８】
【表２６】
【０１４９】
【表２７】
【０１５０】
【表２８】
【０１５１】
【表２９】
【０１５２】
【表３０】
【０１５３】
【表３１】
【０１５４】
【表３２】
【０１５５】
【表３３】
【０１５６】
【表３４】
【０１５７】
【表３５】
【０１５８】
【表３６】
【０１５９】
【表３７】
【０１６０】
【表３８】
【０１６１】
【表３９】
【０１６２】
【表４０】
【０１６３】
【表４１】
【０１６４】
【表４２】
【０１６５】
【表４３】
【０１６６】
【表４４】
【０１６７】
【表４５】
【０１６８】
【表４６】
【０１６９】
【表４７】
【０１７０】
【表４８】
【０１７１】
【表４９】
【０１７２】
【表５０】
【０１７３】
【表５１】
【０１７４】
【表５２】
【０１７５】
【表５３】
【０１７６】
【表５４】
【０１７７】
【表５５】
【０１７８】
【表５６】
【０１７９】
【表５７】
【０１８０】
【表５８】
【０１８１】
【表５９】
【０１８２】
【表６０】
【０１８３】
【表６１】
【０１８４】
【表６２】
【０１８５】
【表６３】
【０１８６】
【表６４】
【０１８７】
【表６５】
【０１８８】
【表６６】
【０１８９】
【表６７】
【０１９０】
【表６８】
【０１９１】
【表６９】
【０１９２】
【表７０】
【０１９３】
【表７１】
【０１９４】
【表７２】
【０１９５】
【表７３】
【０１９６】
【表７４】
【０１９７】
【表７５】
【０１９８】
【表７６】
【０１９９】
【表７７】
【０２００】
【表７８】
【０２０１】
【表７９】
【０２０２】
【表８０】
【０２０３】
【表８１】
【０２０４】
【表８２】
【０２０５】
【表８３】
【０２０６】
【表８４】
【０２０７】
【表８５】
【０２０８】
【表８６】
【０２０９】
【表８７】
【０２１０】
【表８８】
【０２１１】
【表８９】
【０２１２】
【表９０】
【０２１３】
【表９１】
【０２１４】
【表９２】
【０２１５】
【表９３】
【０２１６】
【表９４】
【０２１７】
【表９５】
【０２１８】
【表９６】
【０２１９】
【表９７】
【０２２０】
【表９８】
【０２２１】
【表９９】
【０２２２】
【表１００】
【０２２３】
【表１０１】
【０２２４】
【表１０２】
【０２２５】
【表１０３】
【０２２６】
【表１０４】
【０２２７】
【表１０５】
【０２２８】
【表１０６】
【０２２９】
【表１０７】
【０２３０】
【表１０８】
【０２３１】
【表１０９】
【０２３２】
【表１１０】
【０２３３】
【表１１１】
【０２３４】
【表１１２】
【０２３５】
【表１１３】
【０２３６】
【表１１４】
【０２３７】
【表１１５】
【０２３８】
【表１１６】
【０２３９】
【表１１７】
【０２４０】
【表１１８】
【０２４１】
【表１１９】
【０２４２】
【表１２０】
【０２４３】
【表１２１】
【０２４４】
【表１２２】
【０２４５】
【表１２３】
【０２４６】
【表１２４】
【０２４７】
【表１２５】
【０２４８】
【表１２６】
【０２４９】
【表１２７】
【０２５０】
【表１２８】
【０２５１】
【表１２９】
【０２５２】
【表１３０】
【０２５３】
【表１３１】
【０２５４】
【表１３２】
【０２５５】
【表１３３】
【０２５６】
【表１３４】
【０２５７】
【表１３５】
【０２５８】
【表１３６】
【０２５９】
【表１３７】
【０２６０】
【表１３８】
【０２６１】
【表１３９】
【０２６２】
【表１４０】
【０２６３】
【表１４１】
【０２６４】
【表１４２】
【０２６５】
【表１４３】
【０２６６】
【表１４４】
【０２６７】
【表１４５】
【０２６８】
【表１４６】
【０２６９】
【表１４７】
【０２７０】
【表１４８】
【０２７１】
【表１４９】
【０２７２】
【表１５０】
【０２７３】
【表１５１】
【０２７４】
【表１５２】
【０２７５】
【表１５３】
【０２７６】
【表１５４】
【０２７７】
【表１５５】
【０２７８】
【表１５６】
【０２７９】
【表１５７】
【０２８０】
【表１５８】
【０２８１】
【表１５９】
【０２８２】
【表１６０】
【０２８３】
【表１６１】
【０２８４】
【表１６２】
【０２８５】
【表１６３】
【０２８６】
【表１６４】
【０２８７】
【表１６５】
【０２８８】
【表１６６】
【０２８９】
【表１６７】
【０２９０】
【表１６８】
【０２９１】
【表１６９】
【０２９２】
【表１７０】
【０２９３】
【表１７１】
【０２９４】
【表１７２】
【０２９５】
【表１７３】
【０２９６】
【表１７４】
【０２９７】
【表１７５】
【０２９８】
【表１７６】
【０２９９】
【表１７７】
【０３００】
【表１７８】
【０３０１】
【表１７９】
【０３０２】
【表１８０】
【０３０３】
【表１８１】
【０３０４】
【表１８２】
【０３０５】
【表１８３】
【０３０６】
【表１８４】
【０３０７】
【表１８５】
【０３０８】
【表１８６】
【０３０９】
【表１８７】
【０３１０】
【表１８８】
【０３１１】
【表１８９】
【０３１２】
【表１９０】
【０３１３】
【表１９１】
【０３１４】
【表１９２】
【０３１５】
【表１９３】
【０３１６】
【表１９４】
【０３１７】
【表１９５】
【０３１８】
【表１９６】
【０３１９】
【表１９７】
【０３２０】
【表１９８】
【０３２１】
【表１９９】
【０３２２】
【表２００】
【０３２３】
【表２０１】
【０３２４】
【表２０２】
【０３２５】
【表２０３】
【０３２６】
【表２０４】
【０３２７】
【表２０５】
【０３２８】
【表２０６】
【０３２９】
【表２０７】
【０３３０】
【表２０８】
【０３３１】
【表２０９】
【０３３２】
【表２１０】
【０３３３】
【表２１１】
【０３３４】
【表２１２】
【０３３５】
【表２１３】
【０３３６】
【表２１４】
【０３３７】
【表２１５】
【０３３８】
【表２１６】
【０３３９】
【表２１７】
【０３４０】
【表２１８】
【０３４１】
【表２１９】
【０３４２】
【表２２０】
【０３４３】
【表２２１】
【０３４４】製造方法 本発明によると、本発明の化合物の製造方法を提供する。このような方法を例
証する合成スキーム、一般的スキーム１〜４及び特定のスキームＡ〜Ｄを以下に
示す。
【０３４５】
【表２２２】
【０３４６】
【表２２３】
【０３４７】
【表２２４】
【０３４８】
【表２２５】
【０３４９】
【表２２６】
【０３５０】
【表２２７】
【０３５１】
【表２２８】
【０３５２】
【表２２９】
【０３５３】
【表２３０】
【０３５４】
【表２３１】
【０３５５】
【表２３２】
【０３５６】
【表２３３】
【０３５７】
【表２３４】
【０３５８】 本明細書にて単独または組合せて使用している“アルキル”とは、1個〜約18
個の炭素原子(好ましくは1個〜約12個の炭素原子、さらに好ましくは1個から約8
個の炭素原子)を含有する直鎖または枝分かれ鎖のアルキル基を意味している。
このような基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブ
チル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシ
ル、およびオクチルなどがある。
【０３５９】 本明細書にて単独または組合せて使用している“アルケニル”とは、1つ以上
の二重結合を有していて、2〜約18個の炭素原子(好ましくは2〜約12個の炭素原
子、さらに好ましくは2〜約8個の炭素原子)を含有する直鎖または枝分かれ鎖の
炭化水素基を意味している。適切なアルケニル基の例としては、エテニル(ビニ
ル)、2-プロペニル、3-プロペニル、1,4-ペンタジエニル、1,4-ブタジエニル、1
-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、およびデセニルなどがある。
【０３６０】 本明細書にて単独または組合せて使用している“アルキニル”とは、1つ以上
の三重結合を有していて、2〜約18個の炭素原子(好ましくは2〜約12個の炭素原
子、さらに好ましくは2〜約8個の炭素原子)を含有する直鎖の炭化水素基を意味
している。アルキニル基の例としては、エチニル、2-プロピニル、3-プロピニル
、デシニル、1-ブチニル、2-ブチニル、および3-ブチニルなどがある。
【０３６１】 本明細書にて単独または組合せて使用している“カルボニル”又は“オキソ”
とは-C(=O)-基を意味しており、このとき残りの2つの結合（結合価）が独立的に
置換されていてもよい。カルボニルという用語は、水和カルボニル基-C(OH)2-も
包含するものとする。
【０３６２】 本明細書にて単独または組合せて使用している“チオール”または“スルフヒ
ドリル”とは-SH基を意味している。本明細書にて単独または組合せて使用して
いる“チオ”または“チア”とは、チアエーテル基、すなわちエーテル酸素がイ
オウ原子で置き換わっているエーテル基を意味している。
【０３６３】 本明細書にて単独または組合せて使用している“アミノ”とは、アミン基すな
わち-NH2基を意味しているが、本明細書にて単独または組合せて使用しているモ
ノ置換アミノとは、１個の水素原子が置換基で置き換えられている置換アミン基
〔-N(H)(置換基)〕を意味しており、またジ置換アミンとは、アミノ基の2つの水
素原子が独立的に選ばれた置換基で置き換えられている-N(置換基)2を意味して
いる。
【０３６４】 アミン、アミノ化合物群(amino groups)、およびアミドは、アミノ窒素の置換
の程度に応じて、第一(I°)、第二(II°)、または第三(III°)として、あるいは
非置換、モノ置換、またはN,N-ジ置換として表わすことのできる化合物である。
第四アミン(アンモニウム)(IV°)とは、4つの置換基を有する窒素〔-N+(置換基) 4 〕(すなわち、正に帯電していて、対イオンを伴う)を意味しているが、N-オキ
シドとは、1つの置換基が酸素であって、該基が〔-N+(置換基)3-O-〕(すなわち
、電荷が内部的に補償されている)として示されることを意味している。
【０３６５】 本明細書にて単独または組合せて使用している“シアノ”とは、-C-三重結合-
N(-C≡N、ニトリル)基を意味している。本明細書にて単独または組合せて使用し
ている“アジド”とは、-N-三重結合-N(-N≡N)基を意味している。本明細書にて
単独または組合せて使用している“ヒドロキシル”とは-OH基を意味している。
本明細書にて単独または組合せて使用している“ニトロ”とは-NO2基を意味して
いる。本明細書にて単独または組合せて使用している“アゾ”とは-N=N-基を意
味しており、このとき末端位置の2つの結合が独立的に置換されていてもよい。
【０３６６】 本明細書にて単独または組合せて使用している“ヒドラジノ”とは-NH-NH-基
を意味しており、このとき残りの2つの結合(結合価)が独立的に置換されていて
もよい。ヒドラジノ基の水素原子が置換基で独立的に置換されていてもよく、ま
た窒素原子が酸付加塩を形成していても、あるいは第四級化されていてもよい。
【０３６７】 本明細書にて単独または組合せて使用している“スルホニル”とは-SO2-基を
意味しており、このとき残りの2つの結合(結合価)が独立的に置換されていても
よい。本明細書にて単独または組合せて使用している“スルホキシド”とは-SO-
基を意味しており、このとき残りの2つの結合(結合価)が独立的に置換されてい
てもよい。
【０３６８】 本明細書にて単独または組合せて使用している“スルホン”とは-SO2-基を意
味しており、このとき残りの2つの結合(結合価)が独立的に置換されていてもよ
い。本明細書にて単独または組合せて使用している“スルフェンアミド”とは-S
ON=基を意味しており、このとき残りの3つの結合(結合価)が独立的に置換されて
いてもよい。本明細書にて単独または組合せて使用している“スルフィド”とは
-S-基を意味しており、このとき残りの2つの結合(結合価)が独立的に置換されて
いてもよい。
【０３６９】 本明細書にて単独または組合せて使用している“アルコキシ”とは、1個、2個
、または3個の酸素原子を含んだアルキルエーテル基であり、このとき“アルキ
ル”は前記にて定義した通りである。適切なアルキルエーテル基の例としては、
メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキ
シ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、メトキシエトキシプロピル(CH3OCH2CH2OCH2 CH2CH2-)、1,1-ジメトキシエタン、および1,2-ジメトキシエタンなどがある。“
アルキルオキシ”という用語は、置換アルコキシ基を意味するのに使用されてい
る。
【０３７０】 本明細書にて単独または組合せて使用している“シクロアルキル”とは、3〜
約8個の炭素原子を含有する環状アルキル基を意味している。“シクロアルキル
アルキル”とは、3個〜約8個(好ましくは3〜約6個)の炭素原子を有するシクロア
ルキル基で置換された前記アルキル基を意味している。このようなシクロアルキ
ル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシ
クロヘキシルなどがある。
【０３７１】 本明細書にて単独または組合せて使用している複素環(ヘテロシクロ)基などは
、１個以上のヘテロ原子(一般には、窒素、酸素、およびイオウから選ばれる1個
〜3個のヘテロ原子)を含有する、飽和、不飽和、もしくは部分不飽和(非芳香族)
で、単環式、二環式、または三環式の複素環である。複素環基は、1個〜3個の環
中に4個〜約14個の原子を含んでよく、前記の1個〜3個の環がさらに、炭素原子
の他に少なくとも1つの窒素原子、酸素原子、またはイオウ原子を含んでよい。
単一の環が存在し、当該環が5個〜7個の原子と1個のヘテロ原子を含有するのが
好ましい。イオウ原子は、独立的に、たとえば-SO-基や-SO2-基により、場合に
より酸化されていてもよい。このような複素環基は、環炭素原子の1つ以上がハ
ロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソ、もしくは本明細書に記載の他の基で置
換されていてもよく、および/または環の第二級窒素原子(すなわち-NH-)がアル
キル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、アリール、アリールアルキル、
もしくは本明細書に記載の他の基で置換されていてもよく、あるいは第三級窒素
原子(すなわち=N-)が炭素原子を介して結合したオキシドで置換されていてもよ
い。3つの置換基を有する第三級窒素原子はまた結合して、N-オキシド〔=N(O)-
〕基を形成してもよい。“ヘテロシクロアルキル”基は、ヘテロシクロ基で置換
されたアルキル基である。
【０３７２】 本明細書にて単独または組合せて使用している“アリール”とは、すべての炭
素原子を環中に有する、5員もしくは6員の炭素環式芳香環含有部分、または2つ
もしくは3つの環を含んだ縮合環系を意味している；すなわち、炭素環式アリー
ル基である。代表的な炭素環式アリール基としては、フェニル基、インデニル基
、およびナフチル基がある。
【０３７３】 本明細書にて単独または組合せて使用している“ビアリール”とは、単結合に
よってさらなるアリール環に直接結合している状態の本明細書に記載のアリール
環を意味している。代表的なビアリール基としては、フェニル-フェニル(ビフェ
ニル)基、2-フェニルナフタレニル基、フェニルインデニル基、および1-フェニ
ル-アントラセニル基などがある。
【０３７４】 本明細書にて単独または組合せて使用している“ヘテロアリール”とは、炭素
原子と1個以上のヘテロ原子(たとえばイオウ、酸素、および窒素)を環中に有す
る、5員もしくは6員の芳香環含有部分、または2つもしくは3つの環を含んだ縮合
環系(基)を意味している。イオウ原子が複数個存在する場合、イオウ原子は、場
合により-SO-基や-SO2-基に独立的に酸化されていてもよい。窒素原子は、場合
により、たとえばN-オキシド基に独立的に酸化されていてもよいし、あるいは独
立的に第四級化されていてもよい。このような複素環基またはヘテロアリール基
の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チ
アモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル(たとえばイミダゾール-4-イルや1-ベ
ンジルオキシカルボニルイミダゾール-4-イルなど)、ピラゾリル、ピリジル、ピ
リジル-N-オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、フリル、テトラヒドロフリル
、チエニル、チエニル-S-オキシド、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジア
ゾイル、チアゾリル、チアジアゾイル、インドリル(たとえば2-インドリルなど)
、キノリニル(たとえば2-キノリニル、3-キノリニル、および1-オキシド-2-キノ
リニルなど)、イソキノリニル(たとえば1-イソキノリニルや3-イソキノリニルな
ど)、テトラヒドロキノリニル(たとえば1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノリニルな
ど)、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル(たとえば1,2,3,4-テトラヒドロ-1-
オキソ-イソキノリニルなど)、キノキサリニル、β-カルボリニル、2-ベンゾフ
ランカルボニル、ベンゾチオフェニル、1-ベンズイミダゾリル、2-ベンズイミダ
ゾリル、4-ベンズイミダゾリル、および5-ベンズイミダゾリルなどがある。
【０３７５】 本明細書にて単独または組合せて使用している“ヘテロシクロカルボニル”と
は、-(C=O)-基に結合したヘテロシクロ基を意味している。 本明細書にて単独または組合せて使用している“ヘテロシクロオキシカルボニ
ル”とは、-O(C=O)基に結合したヘテロシクロ基を意味している。
【０３７６】 本明細書にて単独または組合せて使用している“ヘテロシクロアルコキシカル
ボニル”とは、-アルキルO(C=O)-基に結合したヘテロシクロ基を意味している。 本明細書にて単独または組合せて使用している“ヘテロシクロアルキル”とは
、アルキル基に結合したヘテロシクロ基を意味している。
【０３７７】 本明細書にて単独または組合せて使用している“アラルキル”とは、1つの水
素原子が前記のアリール基(たとえば、ベンジルや2-フェニルエチルなど)で置き
換えられている前記アルキル基を意味している。
【０３７８】 本明細書にて単独または組合せて使用している“アラルコキシカルボニル”と
は、“アラルキル”が上記の意味を有する場合の、式アラルキル-O-C(O)-で示さ
れる基を意味している。アラルコキシカルボニル基の1つの例がベンジルオキシ
カルボニルである。
【０３７９】 “アリールオキシ”とは、“アリール”が上記の意味を有する場合の、式アリ
ール-O-で示される基を意味している。代表的なアリールオキシ基がフェノキシ
基である。
【０３８０】 “ヘテロアラルキル”および“ヘテロアリールオキシ”とは、ヘテロアリール
基から形成されるアラルキルおよびアリールオキシに構造的に類似した基を意味
している。代表的なものとしては、それぞれ4-ピコリニルや2-ピリミジノキシな
どがある。
【０３８１】 本明細書にて単独または組合せて使用している“アルカノイル”または“アル
キルカルボニル”とは、アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味して
おり、たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、およ
び4-メチルバレリルなどがある。
【０３８２】 “シクロアルキルカルボニル”とは、単環式または架橋シクロアルカンカルボ
ン酸から誘導されるアシル基(たとえばシクロプロパンカルボニル、シクロヘキ
サンカルボニル、およびアダマンタンカルボニルなど)、あるいは、たとえば1,2
,3,4-テトラヒドロ-2-ナフトイルや2-アセトアミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナ
フトイル等のアルカノイルアミノで場合により置換されていてもよいベンゾ縮合
単環式シクロアルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味している。
【０３８３】 “アラルカノイル”または“アラルキルカルボニル”とは、アリール置換され
たアルカンカルボン酸から誘導されるアシル基〔たとえばフェニルアセチル、3-
フェニルプロピオニル(ヒドロシンナモイル)、4-フェニルブチリル、(2-ナフチ
ル)アセチル、4-クロロヒドロシンナモイル、4-アミノヒドロシンナモイル、お
よび4-メトキシヒドロシンナモイルなど〕を意味している。
【０３８４】 “アロイル”または“アリールカルボニル”とは、芳香族カルボン酸から誘導
されるアシル基を意味している。このような基の例としては、芳香族カルボン酸
及びベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-カルボキシベンゾイル、4-(ベンジル
オキシカルボニル)ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル、6-カルボキシ-2-
ナフトイル、6-(ベンジルオキシカルボニル)-2-ナフトイル、3-ベンジルオキシ-
2-ナフトイル、3-ヒドロキシ-2-ナフトイル、および3-(ベンジルオキシホルムア
ミド)-2-ナフトイル等の、場合により置換されていてもよい安息香酸もしくはナ
フトエ酸から誘導されるアシル基がある。
【０３８５】 “シクロアルキルアルコキシカルボニル”とは、シクロアルキルアルキルが上
記の意味を有する場合の、式シクロアルキルアルキル-O-CO-で示されるアシル基
を意味している。“アリールオキシアルカノイル”とは、アリールとアルカノイ
ルが上記の意味を有する場合の、式アリール-O-アルカノイルで示されるアシル
基を意味している。“ヘテロシクロオキシカルボニル”とは、ヘテロシクロが上
記の意味を有する場合の、式ヘテロシクロ-O-CO-で示されるアシル基を意味して
いる。
【０３８６】 “ヘテロシクロアルカノイル”とは、ヘテロシクロが上記の意味を有する場合
の、式ヘテロシクロ置換アルカンカルボン酸で示されるアシル基を意味している
。“ヘテロシクロアルコキシカルボニル”とは、ヘテロシクロが上記の意味を有
する場合の、式ヘテロシクロ置換アルカン-O-CO-で示されるアシル基を意味して
いる。“ヘテロアリールオキシカルボニル”とは、ヘテロアリールが上記の意味
を有する場合の、式ヘテロアリール-O-CO-で示されるアシル基を意味している。
【０３８７】 本明細書にて単独または組合せて使用している“アミノカルボニル”(カルボ
キサミド)とは、アミノ(アミド窒素)基が非置換の（-NH2）、または水素、アル
キル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキ
ル基、および前記の同様の基からなる群から選ばれる１個または２個の置換基を
有する置換第一級アミノ基または第二級アミノ基である場合の、アミンとカルボ
ン酸との反応から誘導されるアミノ置換カルボニル(カルバモイル)基を意味して
いる。ヒドロキサメートはN-ヒドロキシカルボキサミドである。
【０３８８】 “アミノアルカノイル”とは、アミノ基が、水素、アルキル基、アリール基、
アラルキル基、シクロアルキル基、およびシクロアルキルアルキル基などから独
立的に選ばれる置換基を有する第一級アミノ基もしくは第二級アミノ基である場
合の、アミノ置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味している。
【０３８９】 “ハロゲン”とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味している。“ハ
ロアルキル”とは、１個以上の水素がハロゲンで置き換えられている場合の、上
記の意味を有するアルキル基を意味している。このようなハロアルキル基の例と
しては、クロロメチル、1-ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、
トリフルオロメチル、および1,1,1-トリフルオロエチルなどがある。
【０３９０】 “ペルフルオロアルキル”とは、各水素がフッ素原子で置換されているアルキ
ル基を意味している。このようなペルフルオロアルキル基の例としては、上記の
トリフルオロメチルの他に、ペルフルオロブチル、ペルフルオロイソプロピル、
ペルフルオロドデシル、およびペルフルオロデシルがある。
【０３９１】 本明細書にて単独または組合せて使用している“ペルフルオロアルコキシ”と
は、“ペルフルオロアルキル”が前記した通りである場合のペルフルオロアルキ
ルエーテル基を意味している。このようなペルフルオロアルコキシ基の例として
は、トリフルオロメトキシ(F3C-O-)の他に、ペルフルオロブトキシ、ペルフルオ
ロイソプロポキシ、ペルフルオロドデコキシ、およびペルフルオロデコキシなど
がある。
【０３９２】 本明細書にて単独または組合せて使用している“ペルフルオロアルキルチオ”
とは、“ペルフルオロアルキル”が前記した通りである場合のペルフルオロアル
キルチオエーテル基を意味している。このようなペルフルオロアルキルチオ基の
例としては、トリフルオロメチルチオ(F3C-S-)の他に、ペルフルオロブチルチオ
、ペルフルオロイソプロピルチオ、ペルフルオロドデシルチオ、およびペルフル
オロデシルチオなどがある。
【０３９３】 組合せて使用している“芳香環”(たとえば、置換芳香環スルホンや置換芳香
環スルホキシドなど)とは、上記にて定義したようなアリールまたはヘテロアリ
ールを意味している。
【０３９４】 本明細書にて意図している化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することが
でき、従って、光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態で存在で
きるだけでなく、ラセミ混合物または非ラセミ混合物の形態でも存在することが
できる。化合物によっては、他の異性体形(たとえば、オルト、メタ、およびパ
ラ異性体、シス異性体とトランス異性体、シン異性体とアンチ異性体、E異性体
とZ異性体、互変異性体、α異性体とβ異性体、アキシアル異性体とエカトリア
ル異性体、ならびに回転障害による異性体)にて存在することもできる。ある異
性体は、哺乳動物系(a mammal system)またはテスト系(a test system)において
、別の異性体と平衡状態にて存在することができる。こうした異性体平衡はさら
に、合成、貯蔵、および製剤化(医薬品の調剤)時に、液体、溶液、固体、および
多形体などとしても起こる。このような化合物は、溶媒または水との異性体平衡
系として(たとえば、水和ケトンや水和アルデヒド、ヘミケタール、ヘミアセタ
ール、ケタール、アセタール、あるいは当業界によく知られている他の種類また
は型の溶媒和物として)存在することもできる。異性体は全て、本発明の化合物
として包含される。
【０３９５】 本明細書に記載の化学反応は一般に、本発明の化合物の製造に対してできるだ
け広く適用できるように開示されている。場合によっては、開示範囲内に含まれ
る各化合物に対して、反応が記載のようには適用できないこともある。当業者で
あれば、こうしたことの起こる化合物を容易に識別できるであろう。このような
ケースにおいてはいずれも、反応は、当業者に公知の従来の変法によって(たと
えば、阻害基を適切に保護することにより、別の従来試薬に変えることにより、
あるいは反応条件を通常の仕方で変えることにより)適切に行うことができるし
、あるいは本明細書中に開示の他の反応(さもなければ従来の反応)が、意図する
対応化合物の製造に対して適用可能である。
【０３９６】 後記の反応スキームにおいて使用されている“M”は、離脱基(たとえばハロゲ
ン、リン酸エステル、または硫酸エステル)を表わしている。 本明細書中の種々の式で示されている不斉炭素含有化合物の定義は、本明細書
に記載の活性をもつ可能な全ての立体異性体とこれらの混合物とを包含するもの
とする。特に、指定された活性を有するラセミ変性物と全ての光学異性体とを包
含する。光学異性体は、標準的な分離法によって純粋な形状として得ることがで
きる。
【０３９７】 治療プロセス 本発明では、マトリックスメタロプロテアーゼの病理学的作用に関連した病気
に罹患している宿主哺乳動物を処置するためのプロセスも意図している。当該プ
ロセスは、このような病気に罹患している宿主哺乳動物に前記化合物をMMP酵素
阻害有効量にて投与することを含む。複数回にわたって繰返し投与することを特
に意図している。
【０３９８】 意図している化合物は、マトリックスメタロプロテアーゼの病理学的作用に関
連した病気に罹患している宿主哺乳動物〔たとえばマウス、ラット、ウサギ、犬
、馬、霊長類(たとえばサル、チンパンジー、またはヒト)〕を処置するために使
用される。
【０３９９】 本発明ではさらに、メタロプロテアーゼ〔たとえば、TNF-α転換酵素や、アダ
マリシン(adamalysin)系列酵素の１種(たとえばADAM10)〕の作用によって影響を
受けることのある疾患状態の処置に対して、意図する化合物を類似の仕方で使用
することも意図している。このような疾患状態の代表的なものは、ショックと敗
血症の急性期反応、凝固反応、出血や心臓血管に対する作用、発熱と炎症、食欲
不振、および悪液質である。
【０４００】 マトリックスメタロプロテイナーゼの病理学的作用に関連した疾患状態を処置
する際には、意図するMMP阻害剤化合物を、必要に応じて、無機酸または有機酸
から誘導される医薬用として許容しうるアミン塩の形態にて使用することができ
る。酸塩(acid salt)の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、ク
エン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、
酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペ
ンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、グルタ
ミン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グリセロリン
酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イソクエン酸塩、
乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナ
フタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、オキサル酢酸塩、パルミン酸塩(palmoate)
、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、一水素リン
酸塩、二水素リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ピルビ
ン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されない
。
【０４０１】 さらに、塩基性窒素含有基が、低級アルキル(C1-C6)ハロゲン化物(たとえば塩
化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル
、塩化プロピル、臭化プロピル、ヨウ化プロピル、塩化ブチル、臭化ブチル、お
よびヨウ化ブチル); ジアルキル硫酸塩(たとえば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、
硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル); 長鎖(C8-C20)ハロゲン化物(たとえば塩化
デシル、臭化デシル、ヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリル、ヨウ化ラウ
リル、塩化ミリスチル、臭化ミリスチル、ヨウ化ミリスチル、塩化ドデシル、臭
化ドデシル、およびヨウ化ドデシル); アラルキルハロゲン化物(たとえば、臭化
ベンジルや臭化フェネチル); ならびに水溶性を高めるための他の物質; 等の試
剤で第四級化されていてもよい。これにより、必要に応じて、水溶性、油溶性、
または分散性の物質が得られる。塩基性化合物と所望の酸とを結合させることに
よってこれらの塩が形成される。
【０４０２】 本発明において有用な、酸である他の化合物も、医薬用として許容しうる塩を
形成することができる。医薬用として許容しうるカチオンは、金属イオンと有機
イオンとを含む。より好ましい金属イオンとしては、適切なアルカリ金属(第Ia
族)塩、アルカリ土類金属(第IIa族)塩、および他の生理学的に許容しうる金属イ
オンなどがあるが、これらに限定されない。代表的なイオンとしては、通常の原
子価でのアルミニウムイオン、カルシウムイオン、リチウムイオン、マグネシウ
ムイオン、カリウムイオン、ナトリウムイオン、および亜鉛イオンがある。好ま
しい有機イオンとしては、プロトン付加した第三アミンおよび第四級アンモニウ
ムカチオンがあり、部分的に、トリメチルアミン、ジエチルアミン、N,N'-ジベ
ンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エ
チレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、およびプロカインを含む。
【０４０３】 “医薬用として許容しうる”とは、名詞を修飾することで表わされる物質が、
医薬用物品において使用するのに適している、ということを意味するよう形容詞
的に使用されている。
【０４０４】 場合によっては、これらの塩は、本発明の化合物を単離、精製、または分割す
る上での補助的物質として使用することもできる。 MMP酵素阻害有効量を単一回投与または分割複数回投与にて宿主哺乳動物に投
与するトータルの日用量は、一日当たり体重1kg当たり約0.001〜約100mg、好ま
しくは一日当たり体重1kg当たり約0.001〜約30mg、そしてさらに好ましくは約0.
01〜約10mgである。単位剤形組成物は、日用量を構成するために、このような量
またはその約数分量を含んでよい。
【０４０５】 適切な用量を、一日当たり複数回のサブ用量にて投与することができる。薬物
を処方する人によって要望されるのであれば、一日当たりの複数回用量がトータ
ルの日用量の増大をきたしてもよい。このような組成物は、一日当たり1〜6回で
、さらに一般的には一日当たり1〜4回で投与することができる。
【０４０６】 本発明の化合物および/または組成物を使用する、疾患状態を処置するための
用量処方計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、規定食、および病状; 疾患
の重度; 投与経路; 薬理学的考察(たとえば、使用される特定の化合物の活性、
有効性、薬物動力学的プロフィール、および毒物学的プロフィール); 薬物送達
系が使用されるのかどうか; ならびに該化合物が薬物組合せの一部として投与さ
れるのかどうか; を含めた種々のファクターに従って選択される。従って、実際
に適用される用量処方計画は広範囲で変わることがあり、従って上記の好ましい
用量処方計画からはずれることがある。
【０４０７】 本発明において有用な化合物は、医薬用組成物として調剤することができる。
このような組成物は、医薬用として許容しうる従来の無毒性キャリヤー、アジュ
バント、およびビヒクルを必要に応じて含有した単位剤形にて、経口投与(これ
が好ましい)、非経口投与、吸入噴霧投与、直腸投与、または局所投与により投
与することができる。局所投与はさらに、経皮投与(たとえば経皮パッチ)やイオ
ン導入装置の使用を含んでよい。本明細書で言う“非経口の(parenteral)”とは
、皮下注射、静脈注射、筋内注射、胸骨内注射、および注入法による投与を含む
。薬物の製剤化については、たとえば、“Hoover, John E., Remington's Pharm aceutical Sciences , Mack Publishing Co., ペンシルバニア州イーストン, 197
5”および“Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage F orms , Marcel Decker, ニューヨーク州ニューヨーク, 1980”に記載されている
。
【０４０８】 注射可能な製剤(たとえば、無菌で注射可能な水溶液や油性懸濁液)は、適切な
分散剤もしくは湿潤剤と懸濁剤とを使用して、公知の方法に従って調剤して得る
ことができる。無菌で注射可能な製剤はさらに、無毒性で非経口的に許容しうる
希釈剤もしくは溶媒中に混合して得られる無菌で注射可能な溶液または懸濁液(
たとえば、1,3-ブタンジオール中に溶解して得られる溶液)であってもよい。使
用できる許容しうるビヒクルおよび溶媒としては、水、リンガー溶液、および等
張性食塩水などがある。さらに、無菌の不揮発性油も、溶媒または懸濁用媒体と
して従来から使用されている。この目的に対して、合成によるモノグリセリドや
ジグリセリドを含めたいかなる低刺激性不揮発性油も使用することができる。さ
らに、オレイン酸等の脂肪酸が注射可能物質の調剤に使用されている。ジメチル
アセトアミド、イオン性洗浄剤と非イオン性洗浄剤とを含めた界面活性剤、およ
びポリエチレングリコールも使用することができる。上記の溶媒と湿潤剤との混
合物も有用である。
【０４０９】 薬物を直腸投与するための坐剤は、適切な非刺激性賦形剤〔常温では固体であ
るが、直腸の温度では液体となり、従って直腸にて溶融して薬物を放出する賦形
剤(たとえば、カカオ脂、合成のモノ-ジ-、もしくはトリグリセリド、脂肪酸、
およびポリエチレングリコール〕と薬物とを混合することによって製造すること
ができる。
【０４１０】 経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆
粒がある。このような固体剤形においては、通常は本発明の化合物を、指定され
た投与経路に適した１種以上のアジュバントと組合せる。経口投与する場合は、
所定の化合物を、ラクトース、スクロース、スターチ粉末、アルカン酸のセルロ
ースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸と硫酸のナトリウム塩とカルシウ
ム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン
、および/またはポリビニルアルコールと混合し、次いで投与しやすくなるよう
錠剤化またはカプセル化することができる。このようなカプセルまたは錠剤は、
活性化合物のヒドロキシプロピルメチルセルロース中分散剤の形で供給されうる
制御放出配合物を含んでよい。カプセル、錠剤、および丸剤の場合には、剤形が
、クエン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、重炭酸マグネシウ
ム、または重炭酸カルシウム等の緩衝剤をさらに含んでもよい。錠剤と丸剤はさ
らに、腸溶コーティングを使用して製造することもできる。
【０４１１】 治療目的に適合するよう、非経口投与のための製剤は、水性もしくは非水性で
等張性の無菌注射溶液または無菌注射懸濁液の形態をとっていてもよい。これら
の溶液と懸濁液は、経口投与用製剤において使用するための前記キャリヤーもし
くは前記希釈剤の１種以上を含んだ無菌の粉末または顆粒から調製することがで
きる。本発明の化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール
、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコー
ル、塩化ナトリウム、および/または種々の緩衝液中に溶解することができる。
医薬業界においては、この他にも種々のアジュバントと投与方式が広く知られて
いる。
【０４１２】 経口投与用の液体剤形としては、当業界において通常使用される不活性希釈剤
(たとえば水)を含有する、医薬用として許容しうるエマルジョン、溶液、懸濁液
、シロップ、およびエリキシルなどがある。このような組成物はさらに、湿潤剤
、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、および芳香剤等のアジュバントを含んでも
よい。
【０４１３】 キャリヤー物質と組合せて単一の剤形にすることのできる活性成分の量は、処
置される宿主哺乳動物の種類および投与方法の種類に応じて変わる。
【０４１４】 本発明を実施するための最良の方法 当業者であれば、これ以上の説明がなくても、これまでの開示内容を使用して
本発明を最大限に利用できると考えられる。従って、下記の好ましい特定の実施
態様は単に例示のためのものであって、決して、本発明の開示内容の残部がこれ
らの実施態様に限定されるわけではない。
【０４１５】 下記の特定の実施例中においては、試剤と溶媒に対してしばしば略語が使用さ
れているが、これら略語の意味は以下の通りである。 BOC = t-ブトキシカルボニル DEAD = ジエチルアゾジカルボキシレート DMF = ジメチルホルムアミド DMPU = 1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン EtOAc = 酢酸エチル EDC = 1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)-プロピル]カルボジイミド塩酸塩 Et2O = ジエチルエーテル HOBT = 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール MeOH = メタノール MeCl2 = 塩化メチレン MsCl = 塩化メタンスルホニル NMM = N-メチルモルホリン THF = テトラヒドロフラン TsCl = 塩化トルエンスルホニル THP-O-ヒドロキシアミン = O-テトラヒドロピラン-ヒドロキシアミンとO-テト
ラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-ヒドロキシアミン
【０４１６】
【実施例】
実施例１：
【０４１７】
【化６２】
【０４１８】 パートＡ： テトラヒドロフラン(400mL)中の4-ヒドロキシピペラジン(46.3g
，458mmol)のスラリーに、トリエチルアミン(67mL，481mmol)を添加し、続いて
テトラヒドロフラン(200mL)中のジ-tert-ブチル-ジカーボネート(100g，458mmol
)の溶液をゆっくりと添加した。温度をモニターし、32℃未満に保持した。この
混合物を４時間撹拌してから、後処理をした。後処理では、ロータリーエバポレ
ーターによってテトラヒドロフランをストリッピングし、残渣を酢酸エチル(300
mL)に取り出した。次いで有機層を５%KHSO4(３×150mL)、飽和NaHCO3(３×150mL
)、次いで塩水(brine、以下ブラインともいう)(２×150mL)で洗浄した。有機部
分を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗な黄色油状物が得られた。こ
の油状物をヘキサンから結晶化させると、褐色固体状のN-BOC-4-ヒドロキシピペ
リジン生成物(86g，収率93%)が得られた。1H NMRは所望の化合物を示した。
【０４１９】
【化６３】
【０４２０】 パートＢ： N2下で０℃に冷却したN,N-ジメチルホルムアミド(DMF；70mL)中
のNaH(60%油中懸濁液、2.4g，60mmol)のスラリーに、DMF(20mL)中のパートＡ由
来のN-BOC-4-ヒドロキシピペリジン生成物(10g，50mmol)の溶液をゆっくりと添
加した。温度をモニターし、＜５℃に保持した。混合物を15分間撹拌し、温度を
＜10℃に保持しながら、DMF(10mL)中の臭化ベンジル(９mL，60mmol)の溶液をゆ
っくりと添加した。反応物を室温に放置し、12時間撹拌した。クエンチするため
に、反応物を０℃に冷却し、H2O(50mL)を添加した。後処理では、ロータリーエ
バポレーターで溶媒をストリッピングし、残渣を酢酸エチル(150mL)とH2O(100mL
)とに溶解した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した(２×150mL)。有機
部分を飽和NaHCO3(２×100mL)、H2O(１×140mL)、次いで塩水(１×150mL)で洗浄
し、次いでNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗な油状物(18g，粗生成物の
収率100+%)が得られた。1H NMRから、所望の化合物と臭化ベンジル出発材料と
が示された。
【０４２１】
【化６４】
【０４２２】 パートＣ：パートＢの粗な生成物の1,4-ジオキサン(10mL)中の溶液に、ジオキ
サン(50mL，200mmol)中の４Ｎ HClを添加した。出発物質がLCにより消失が示さ
れるまで(〜１時間)、混合物を室温で撹拌した。次いで溶媒をストリッピングし
、残渣をジエチルエーテル中でスラリー化し、濾過した。固体をジエチルエーテ
ル(２×50mL)で洗浄し、真空下で乾燥すると、白色固体(11.5g，収率100%)が得
られた。1H NMRでは、所望の化合物が塩酸塩として示された。
【０４２３】
【化６５】
【０４２４】 パートＤ： パートＣのHCl塩(10g，44mmol)とトリエチルアミン(15.3mL，110
mmol)とをCH2Cl2(170mL)中でスラリー化し、０℃に冷却した。氷浴で10℃未満に
温度を保持しながら、CH2Cl2(50mL)中のメタンスルホニルクロリド(5.1mL，66mm
ol)の溶液をゆっくりと添加した。添加後、氷浴を外し、反応物を１時間撹拌し
ている間に、反応物の温度が室温になった。出発材料が消失した後、溶媒をスト
リッピングし、残渣を酢酸エチル(100mL)とH2O(30mL)とに溶解した。一度分離し
たら、有機層を５% KHSO4(３×50mL)次いで塩水(１×50mL)で洗浄した。次いで
有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、油状固体が得られ、これをジエ
チルエーテルとヘキサンとから再結晶すると、オフホワイト固体(12.3g，収率95
%)が得られた。SC 79767。1H NMRから、所望の化合物が示された。HPLCではtr ＝12.1分で100%を示した。
【０４２５】
【化６６】
【０４２６】 パートＥ： オーブン乾燥したガラス容器にパートＤの生成物(5.0g，16.9mmo
l)とテトラヒドロフラン(34mL)とを充填し、配合物を−75℃に冷却した。＜−60
℃に温度を保持しながら、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒド
ロフラン中1.0M，34mL，34mmol)をゆっくりと添加した。添加後、反応物を30分
間撹拌し、次いで温度を＜−60℃に保持しながら、テトラヒドロフラン(17mL)中
のメチルクロロホーメート(1.3mmol，16.9mmol)の溶液を充填した。−75℃で１
時間撹拌した後、温度を＜−20℃に保持しながら、反応物を飽和NH4Clでクエン
チした。水性部分は氷塊に凍結した。５℃に温めた後、混合物を酢酸エチル(３
×200mL)で抽出した。得られた有機部分を飽和NH4Cl(２×100mL)次いで塩水(１
×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮すると、褐色油状の表示生成物(5.0g
，粗生成物収率91%)が得られた。1H NMRから、所望の化合物と幾らかの出発材
料とが示された。HPLCからtr=13.9分で90%、12.1分で10%が示された。
【０４２７】
【化６７】
【０４２８】 パートＦ：DMF(28mL)中のパートEの生成物(4.5g，13.7mmol)とジブロモジエチ
ルエーテル(1.9mL，15.1mmol)との溶液に、18-クラウン-6(500mg，触媒)、続い
て炭酸カリウム(3.8g，27.4mmol)を添加した。混合物を60℃で４時間加熱し、こ
の後さらに炭酸カリウム(1.9g，13.7mmol)を添加し、反応を60℃で14時間継続さ
せた。液体クロマトグラフィーから＜10%の出発材料が残存していることが示さ
れた。撹拌している10%HCl水溶液(200mL)に注ぐことによって反応物を後処理し
た。ガム状固体が得られ、これを酢酸エチル(３×300mL)で抽出した。得られた
有機部分を塩水(２×200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮すると、暗茶色油
状物が得られた。この生成物をジエチルエーテルとヘキサンとから結晶化した。
生成物を乾燥すると、橙色固体状のピランメチルエステルが得られた(3.7g，収
率69%)。1H NMRは所望の化合物を示した。HPLCからtr=25.2分で96%が示された
。
【０４２９】
【化６８】
【０４３０】 パートＧ： テトラヒドロフラン(20mL)中のパートＦの生成物(3.5g，8.8mmol
)の溶液に、カリウムトリメチルシロネート(2.7g，21.1mmol)を添加した。反応
物を室温で一晩(約18時間)撹拌した。液体クロマトグラフィーから＜３%の出発
材料が残存していることが示された。後処理ではテトラヒドロフランでのストリ
ッピングと、H2O(100mL)への残渣の取り込みを実施した。溶液をジエチルエーテ
ル(50mL)で洗浄した。次いで水性部分を０℃に冷却し、pHが３になるまで10%HCl
水溶液をゆっくりと添加した。酸性混合物を酢酸エチル(３×150mL)で抽出した
。有機部分を塩水(１×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮すると、湿潤性
固体が得られた。この固体を五酸化燐(phosphorous pentoxide)で真空乾燥する
と、橙色固体(2.4g，収率72%)が得られた。1H NMRから、所望のカルボン酸が示
された。HPLCからtr=21.3分で97%が示された。
【０４３１】
【化６９】
【０４３２】 パートＨ： ジメチルアセトアミド(10mL)中のパートＧの酸生成物(2.4g，6.2
mmol)の溶液に、N-メチルモルホリン(2.0mL，18.6mmol)、続いてN-ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物(1.0g，7.4mmol)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)
ヒドロキシルアミン(1.1g，9.4mmol)、次いで1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-
エチルカルボジイミド塩酸塩(1.8g，9.4mmol)を添加した。この混合物を一晩(約
18時間)撹拌し、次いで溶媒をストリッピングした。残渣を酢酸エチル(250mL)に
溶解し、5%NaHSO4(１×150mL)、飽和炭酸カリウム(１×150mL)、次いで塩水(１
×150mL)で洗浄した。次いで有機部分をNa2SO4で乾燥し、濃縮すると、粘稠な油
状物(3.2g，粗生成物の収率100+%)が得られた。1H NMRから、所望の化合物が示
された。HPLCからtr=23.5分で95%が示された。
【０４３３】
【化７０】
【０４３４】 パートI：パートＨの粗な油状物(3.0g，6.2mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶
解し、10%HCl水溶液(15mL)で２時間撹拌し、このとき液体クロマトグラフィーか
らもはや出発物質が存在しないことが示された。N2流を使用してアセトニトリル
を除去すると固体が得られ、これを集め、H2O(１×20mL)で洗浄し、真空乾燥す
ると、褐色固体の生成物(1.6g，収率64%)が得られた。1H NMRから、所望の化合
物が示された。HPLCからtr=18.8分で99%が示された。マススペクトル：M+H(実測
値)＝399。M+H(計算値)=399。
【０４３５】 実施例２：テトラヒドロ-N-ヒドロキシ-4-[[4-[4-(トリフルオロメチル)フェ
ノキシ]-1-ピペリジニル]スルホニル]-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造
【０４３６】
【化７１】
【０４３７】 パートＡ： 窒素下の乾燥装置内で、4-ヒドロキシピペリジン(20.2g，0.2mol
)をテトラヒドロフラン(200mL)とトリエチルアミン(29mL，0.21mol)とに溶解し
た。ジ-t-ブチルジカーボネート(43.65g，0.2mol)の溶液を、温度が30℃未満に
保持されるような速度で添加した。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を真空
下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り出し、水、5%KHSO4、飽和NaHCO3、塩水
で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、白色固体のBOCピペ
リジン(37.7g，94%)が得られた。
【０４３８】 パートＢ： 1,1-ジメチルエチル4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-
ピペリジンカルボキシレートの製造 ジメチルホルムアミド(60mL)中のパートＡからのBOCピペリジン(6.03g，30mmo
l)の溶液に、炭酸セシウム(9.77g，30mmol)及び4-フルオロベンゾトリフルオリ
ド(3.8mL，30mmol)を添加した。このスラリーを90℃で撹拌した。19時間後、炭
酸セシウム(3.26g，10mmol)及び4-フルオロベンゾトリフルオリド(0.95mL，10mm
ol)を添加し、反応を90℃で継続した。全部で46時間後、反応物を真空下で濃縮
した。残渣を酢酸エチルに取り出し、水で３回、塩水で洗浄し、NaSO4で乾燥し
、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘキサ
ン)により、白色固体の置換BOCピペリジン(6.0g，58%)が得られた。
【０４３９】 パートＣ： 4-[4-(トリフルオロメチル)-フェノキシ]ピペリジンの製造 1,4-ジオキサン(10mL)中のパートＢからの置換BOCピペリジン(5.95g，17.2mmo
l)のスラリーに、４Ｎ HClジオキサン溶液(17mL)を添加した。周囲温度で１時
間後、反応物を真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル中でスラリー化し、
得られた沈殿物を真空濾過すると、白色固体状の塩酸塩(4.6g，100%)が得られた
。
【０４４０】 パートＤ： 1-(メチルスルホニル)-4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]
ピペリジンの製造 ０℃での塩化メチレン(45mL)中のパートＣからの塩酸塩(4.6g，16.9mmol)とト
リエチルアミン(5.9mL，42.4mmol)との溶液に、塩化メチレン(10mL)中のメタン
スルホニルクロリド(1.97mL，25.4mmol)の溶液を添加した。周囲温度で１時間後
、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル中に取り出し、２回水で、塩水で
洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル
中でスラリー化し、得られた沈殿物を真空濾過すると、オフホワイト固体のスル
ホンアミド(5.25g，96%)が得られた。
【０４４１】 パートE： メチル [[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-ピペリジニ ル]スルホニル]アセテートの製造 窒素下の乾燥装置中で、パートＤからのスルホンアミド(4.2g，13mmol)を乾燥
テトラヒドロフラン(26mL)に溶解し、−75℃に冷却し、−65℃未満に温度を維持
しながら、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの１Ｍ溶液(26mL)を添加した
。−75℃で30分後、乾燥テトラヒドロフラン(13mL)中のメチルクロロホーメート
(1.0mL，13mmol)の溶液を、−60℃未満に温度を維持しながら添加した。−75℃
で30分後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチ
ルで抽出した。混合した抽出物を飽和塩化アンモニウム溶液、水で洗浄し、Na2S
O4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、黄色油状のメチレンスルホンアミ
ド(4.95g，100%)が得られた。
【０４４２】 パートＦ： メチルテトラヒドロ-4-[[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ ]-1-ピペリジニル]スルホニル]-2H-ピラン-4-カルボキシレートの製造 ジメチルホルムアミド(32mL)中のパートＥからのメチレンスルホンアミド(6.1
5g，16mmol)の溶液に、炭酸カリウム(7.8g，56.6mmol)、ビス-(2-ブロモエチル)
エーテル(2.1mL，16mmol)と18-クラウン-6(500mg)を添加した。このスラリーを6
0℃で撹拌した。16時間後、炭酸カリウム(2.0g，14mmol)とビス-(2-ブロモエチ
ル)エーテル(0.2mL，1.6mmol)とを添加し、反応物を60℃で撹拌した。全部で22
時間後、反応物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り出し、水で３回
、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で乾燥した。クロマトグラ
フィー(シリカ上、酢酸エチル/ヘキサン)により、白色固体のTHP-置換スルホン
アミド(4.75g，65%)が得られた。
【０４４３】 パートＧ： テトラヒドロ-4-[[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-ピ ペリジニル]スルホニル]-2H-ピラン-4-カルボン酸の製造 窒素下の乾燥装置中、パートＦからのTHP-置換スルホンアミド(0.9g，２mmol)
を乾燥テトラヒドロフラン(4.0mL)に溶解し、カリウムトリメチルシロネート(0.
38g，3.0mmol)を周囲温度で添加した。24時間後、水(100mL)を添加し、この溶液
を真空下で濃縮した。残渣を水に取り出し、酢酸エチルで抽出して未反応出発物
質を除去した。この水性溶液をpH＝１になるまで６Ｎ HClで処理した。このス
ラリーを酢酸エチルで抽出して、混合した抽出物を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥
し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル中で加熱し、固体を濾
過し、乾燥すると、白色固体のカルボン酸(635mg，73%)が得られた。
【０４４４】 パートＨ： テトラヒドロ-N-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ]-4-[ [4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-ピペリジニル]スルホニル]-2H-ピラ ン-4-カルボキサミドの製造 窒素下の乾燥装置中、パートＧからのカルボン酸塩(3.0g，6.86mmol)を乾燥ジ
メチルホルムアミド(17mL)に溶解し、残りの試薬を以下の順：N-ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物(1.11g，8.24mmol)、N-メチルモルホリン(2.26mL，20.6mm
ol)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(2.49g，21.3mmol
)次いで1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.84g，
9.6mmol)、でこの溶液に添加した。周囲温度で２時間後、反応物を真空下で濃縮
した。残渣を酢酸エチルに取り出し、水、5% KHSO4、飽和NaHCO3、塩水で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー(シリ
カ上、酢酸エチル/ヘキサン)により、白色泡状のTHPヒドロキサメート(2.3g，63
%)が得られた。HRMS(ES+) M+H+ C23H31N2O7S1F3の計算値：537.1882。実測値5
37.1856。
【０４４５】 パートI：テトラヒドロ-N-ヒドロキシ-4-[[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノ キシ]-1-ピペリジニル]スルホニル]-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造 1,4-ジオキサン(７mL)中のパートＨからのTHPヒドロキサメート(1.55g，2.89m
mol)の溶液に、４Ｎ HClジオキサン溶液(７mL)とメタノール(７mL)とを添加し
た。周囲温度で１時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で
乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を再結晶(アセトン/ヘキサン)する
と、白色固体の表記化合物(1.23g，95%)が得られた。HRMS(ES+) M+H+ C18H23N 2 O6S1F3の計算値：453.1307。実測値453.1319。
【０４４６】 実施例３：テトラヒドロ-N-ヒドロキシ-4-[[4-[[4-[(トリフルオロメチル)チ
オ]フェニル]-チオ]-1-ピペリジニル]スルホニル]-2H-ピラン-4-カルボキサミド の製造
【０４４７】
【化７２】
【０４４８】 パート１：
【０４４９】
【化７３】
【０４５０】 の製造 N2下、25℃でアセトン(70mL)中のCs2CO3(Aldrich，20g，50mmol)と実施例１４
、パートＢの4-(メチルスルホニル)ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸、1,1-
ジメチルエチルエステル(５g，25mmol)のスラリーに、4-トリフルオロメチルチ
オフェノール(10g，50mmol)をゆっくりと添加した。この混合物を48時間撹拌し
た。この後、アセトンをロト-蒸発(roto-evaporation)により除去し、残渣を酢
酸エチル(150mL)とH2O(100mL)とに取り出した。層を分離し、水性層を酢酸エチ
ルで抽出した(２×150mL)。有機層を飽和K2CO3(２×100mL)、H2O(１×150mL)、
次いで塩水(１×150mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗
なN-BOCピペリジンが油状物として得られた。この油状物をシリカゲル上で精製
すると、透明油状物６ｇが得られた。1H NMRとマススペクトルは、所望の化合
物と一致した。
【０４５１】 パート２：
【０４５２】
【化７４】
【０４５３】 の製造 1,4-ジオキサン(10mL)中のパート１の生成物(６g)の溶液に、ジオキサン中の
４Ｎ HCl(50mL，200mmol)を添加した。出発物質がLCによって消失が確認される
まで(約１時間)混合物を撹拌した。次いで溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテ
ルでスラリー化し、濾過した。固体をジエチルエーテル(２×50mL)で洗浄し、真
空下で乾燥すると、白色固体状のピペリジンHCl塩(６g)が得られた。1H NMRと
マススペクトルでは、HCl塩としての所望の化合物が示された。
【０４５４】 パート３：
【０４５５】
【化７５】
【０４５６】 の製造 パート２のHCl塩(６g，30mmol)とトリエチルアミン(Aldrich，10mL，110mmol)
とをCH2Cl2(100ml)にスラリー化し、０℃に冷却した。CH2Cl2(20mL)中のメタン
スルホニルクロリド(Aldrich，４g，45mmol)の溶液を、10℃未満に温度を保持し
ながらゆっくりと添加した。添加後、氷浴を外し、反応物を１時間撹拌する間に
、周囲温度に温まった。出発物質が消失した後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチ
ル(100mL)とH2O(30mL)とに取り出した。一度分離したら、有機層を５%KHSO4(３
×50mL)及び塩水(１×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、
濃縮すると、油状固体のピペリジンが得られ、これをジエチルエーテルから再結
晶すると、オフホワイト固体(3.5g)が得られた。1H NMRとマススペクトルでは
、所望の化合物が示された。
【０４５７】 パート４：
【０４５８】
【化７６】
【０４５９】 の製造 オーブン乾燥したガラス容器に、パート３の化合物(3.0g，12mmol)、テトラヒ
ドロフラン(34mL)を充填し、−75℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリ
ル)アミド(Aldrich，テトラヒドロフラン中1.0M，35mL，33mmol)を、−60℃未満
に温度を保持しながらゆっくりと添加した。添加後に反応物を30分間撹拌し、次
いで再び−60℃未満に温度を保持しながら、テトラヒドロフラン(17mL)中のメチ
ルクロロホーメート(Aldrich，1.3mmol，16.9mmol)の溶液を充填した。−75℃で
１時間撹拌した後、−20℃未満に温度を保持しながら、反応物を飽和NH4Clでク
エンチした。水性層部分は氷塊に凍結した。５℃に温めた後、混合物を酢酸エチ
ル(３×200mL)で抽出した。有機層を飽和NH4Cl(２×100mL)と塩水(１×100mL)と
で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥し、濃縮すると、褐色油状物のメチレンピペリ
ジン(5.0g，粗生成物収率91%)が得られた。1H NMRとマススペクトルでは、所望
の表記化合物が示された。
【０４６０】 パート５：
【０４６１】
【化７７】
【０４６２】 の製造 ジメチルホルムアミド(28mL)中のパート４の化合物(３g，11mmol)とジブロモ-
ジエチルエーテル(Lancaster，1.8mL，15.1mmol)との溶液に、18-クラウン-6(Al
drich，500mg，触媒)、続いて炭酸カリウム(Aldrich，3.8g，27.4mmol)を添加し
た。混合物を60℃で16時間加熱した。反応混合物を撹拌している10%HCl水溶液(2
00mL)に注ぎ、酢酸エチル(３×300mL)で抽出することによって、生成物を単離し
た。有機層を塩水(２×200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮すると油状の
エステルが得られた。油状物をジエチルエーテル(1.6g)から結晶化した。1H NM
Rとマススペクトルでは、所望の化合物が示された。
【０４６３】 パート６：
【０４６４】
【化７８】
【０４６５】 の製造 テトラヒドロフラン(20mL)中のパート５の生成物(２g，７mmol)の溶液に、カ
リウムトリメチルシロネート(Aldrich，２g，18mmol)を添加した。反応を室温で
一晩(約18時間)反応させた。LCは３%未満の出発物質が残存していることを示し
た。後処理ではテトラヒドロフランを除去し、残渣をH2O(100mL)に取り出した。
この溶液をジエチルエーテル(50mL)で洗浄した。次いで水性層を０℃に冷却し、
10%HCl水溶液をｐＨ＝３になるまでゆっくりと添加した。酸性混合物を酢酸エチ
ル(３×150mL)で抽出した。有機層を塩水(１×100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥
し、濃縮すると、湿潤性固体が得られた。この固体を真空下で五酸化燐で乾燥す
ると、橙色固体の酸が得られた(2.4g，収率72%)。1H NMRとマススペクトルでは
、所望の化合物が示された。
【０４６６】 パート７：
【０４６７】
【化７９】
【０４６８】 の製造 ジメチルアセトアミド(10mL)中のパート６の酸生成物(2.4g，6.2mmol)の溶液
に、N-メチルモルホリン(Aldrich，2.0mL，18.6mmol)、続いてN-ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物(Aldrich，1.0g，7.4mmol)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-
2-イル)ヒドロキシルアミン(1.1g，9.4mmol)、最後に1-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(Sigma，1.8g，9.4mmol)を添加した。混合
物を一晩(約18時間)撹拌し、次いで溶媒をストリッピングした。残渣を酢酸エチ
ル(50mL)に取り出し、5%NaHSO4(１×150mL)、飽和炭酸カリウム(１×150mL)、次
いで塩水(１×150mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮すると粘稠
油状物が得られた。1H NMRとMSから、所望の化合物が示された。
【０４６９】 粘稠な粗油状物(3.0g，6.2mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、10%HCl水
溶液(15mL)で２時間撹拌し、その後液体クロマトグラフィー(LC)ではもはや出発
物質がないことが確認された。溶液の表面上にN2流を流すことによって、このア
セトニトリルを除去すると固体が得られ、これを集め、H2O(１×20mL)で洗浄し
、真空下で乾燥すると、褐色固体状の生成物(1.6g，収率64%)が得られた。1H N
MRから、所望の化合物が示された。マススペクトルは以下の通りであった。C18H 23 F3N2O5S3 M+H(実測値)＝500。M+H(計算値)＝500。
【０４７０】 実施例４：
【０４７１】
【化８０】
【０４７２】 パートA： テトラヒドロフラン(400mL)中の4-ヒドロキシピペリジン(46.3g，
458mmol)のスラリーに、トリエチルアミン(67mL，481mmol)、続いてテトラヒド
ロフラン(200mL)中のジ-tert-ブチル-ジカーボネート(100g，458mmol)の溶液を
ゆっくりと添加した。温度をモニターし、32℃未満に保持した。混合物を４時間
撹拌してから、後処理にかけた。後処理では、真空下でテトラヒドロフランを除
去し、残渣を酢酸エチル(300mL)に取り出した。この有機層を５%KHSO4(３×150m
L)、飽和NaHCO3(３×150mL)、次いで塩水(２×150mL)で洗浄した。有機層を無水
MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗な黄色油状物が得られた。この油状
物をヘキサンから結晶化すると、褐色固体状のN-BOC-4-ヒドロキシピペリジン生
成物(86g，収率93%)が得られた。1H NMRから、所望の化合物が示された。
【０４７３】
【化８１】
【０４７４】 パートＢ： ０℃に冷却したN,N-ジメチルホルムアミド(70mL)中のNaH(60%油
中分散液、2.4g，60mmol)のスラリーに、N2下で、N,N-ジメチルホルムアミド(20
mL)中のパートAからのN-BOC-4-ヒドロキシピペリジン生成物(10g，50mmol)の溶
液をゆっくりと添加した。温度をモニターして、＜５℃に保持した。混合物を15
分間撹拌してから、温度を＜10℃に保持しながらN,N-ジメチルホルムアミド(10m
L)中の臭化ベンジル(９mL，60mmol)の溶液をゆっくりと添加した。反応物を室温
にして、12時間撹拌した。反応物を０℃に冷却してH2O(50mL)を添加して反応を
クエンチした。後処理では、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(150mL)
とH2O(100mL)とに取り出した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(２×150mL)で
抽出した。有機相を飽和NaHCO3(２×100mL)、H2O(１×150mL)、次いで塩水(１×
150mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗な油状物(18g，粗
生成物収率100+%)。1H NMRから、臭化ベンジル出発物質と一緒に所望の化合物
が示された。
【０４７５】
【化８２】
【０４７６】 パートＣ： 1,4-ジオキサン(10mL)中のパートＢの粗な生成物の溶液に、ジオ
キサン(50mL，200mmol)中の4N HClを添加した。出発物質が液体クロマトグラフ
ィーによって消失が確認されるまで(LC；約１時間)、混合物を室温で撹拌した。
溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル中でスラリー化し、濾過した。固体をジ
エチルエーテル(２×50mL)で洗浄し、真空下で乾燥すると、白色固体(11.5g，収
率100%)が得られた。1H NMRから、HCl塩として所望の化合物が示された。
【０４７７】
【化８３】
【０４７８】 パートＤ： パートＣのHCl塩(10g，44mmol)とトリエチルアミン(15.3g，110m
mol)とをCH2Cl2(170mL)中でスラリー化し、氷浴で０℃に冷却した。CH2Cl2(50mL
)中のメタンスルホニルクロリド(5.1mL，66mmol)の溶液を、温度を10℃未満に保
持しながらゆっくりと添加した。添加後、氷浴を取り外し、反応物を１時間撹拌
するうちに室温になった。出発物質が消失した後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エ
チル(100mL)とH2O(30mL)とに取り出した。一度分離した後、有機層を5%KHSO4(３
×50mL)次いで塩水(１×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し
、濃縮すると、油状固体が得られ、これをジエチルエーテルとヘキサンとから再
結晶すると、オフホワイト固体(12.3g，収率95%)が得られた。1H NMRから、所
望の化合物が示された。HPLCからtr=12.1分で100%であった。
【０４７９】
【化８４】
【０４８０】 パートＥ： オーブン乾燥したガラス装置に、パートＤのスルホンアミド(5.0
g，16.9mmol)とテトラヒドロフラン(34mL)とを充填し、−75℃に冷却した。リチ
ウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1.0M，34mL，34mmol)
を、温度を＜−60℃を保持しながらゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を
30分間撹拌し、再び温度を＜−60℃に保持しながらテトラヒドロフラン(17mL)中
のメチルクロロホーメート(1.3mmol，16.9mmol)の溶液を充填した。−75℃で１
時間撹拌した後、＜−20℃に温度を保持しながら、反応物を飽和NH4Clでクエン
チした。水性部分は氷塊に凍結した。５℃に温めた後、混合物を酢酸エチル(３
×200mL)で抽出した。有機層を飽和NH4Cl(２×100mL)次いで塩水(１×100mL)で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮すると、褐色油状物のメチルホーメート(5.0g
，粗生成物収率91%)が得られた。1H NMRから、所望の化合物が示されたが、幾
らか出発物質が存在していた。HPLCからtr=13.9分で90%、12.1分で10%が示され
た。
【０４８１】
【化８５】
【０４８２】 パートＦ： ジメチルホルムアミド(28mL)中のパートEのメチルホーメート(4.
5g，13.7mmol)とジブロモ-ジエチルエーテル(Lancaster，1.9mL，15.1mmol)の溶
液に、18-クラウン-6(500mg，触媒)、続いて炭酸カリウム(3.8g，27.4mmol)を添
加した。混合物を60℃で４時間加熱し、その後さらに炭酸カリウム(1.9g，13.7m
mol)を添加し、反応を60℃で14時間継続した。LCは＜10%の出発物質が残存して
いることを示した。反応物を撹拌している10%HCl水溶液(200mL)に注ぐことによ
って後処理した。ガム状固体が得られ、これを酢酸エチル(３×300mL)で抽出し
た。有機層を塩水(２×200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮すると、暗茶
色油状物が得られた。この油状物をジエチルエーテルとヘキサンとから結晶化し
た。固体を乾燥すると、橙色固体のピランメチルエステル(3.7g，収率69%)が得
られた。1H NMRから、所望の化合物が示された。HPLCからtr=25.2分で96%が示
された。
【０４８３】
【化８６】
【０４８４】 パートＧ： テトラヒドロフラン(20mL)中のパートＦのピランメチルエステル
(3.5g，8.8mmol)の溶液に、カリウムトリメチルシロネート(2.7g，21.1mmol)を
添加した。反応を室温で一晩(約18時間)継続した。LCは＜３%の出発物質が残存
していることを示した。後処理では、テトラヒドロフランを除去し、残渣をH2O(
100mL)に取り出した。この溶液をジエチルエーテル(50mL)で洗浄した。水性相を
０℃に冷却し、10%HCl水溶液をpHが約３になるまでゆっくりと添加した。次いで
酸性混合物を酢酸エチル(３×150mL)で抽出した。有機層を塩水(１×100mL)で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮すると、湿潤性固体が得られた。この固体を真空
下で五酸化燐で乾燥すると、橙色固体のカルボン酸(2.4g，収率72%)が得られた
。1H NMRから、所望の化合物が示された。HPLCからtr=21.3分で97%が示された
。
【０４８５】
【化８７】
【０４８６】 パートＨ： ジメチルアセトアミド(10mL)中のパートＧのカルボン酸生成物(2
.4g，6.2mmol)の溶液に、N-メチルモルホリン(2.0mL，18.6mmol)、続いてN-ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物(1.0g，7.4mmol)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン
-2-イル)ヒドロキシルアミン(1.1g，9.4mmol)、次いで1-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.8g，9.4mmol)を添加した。混合物を一
晩(約18時間)撹拌し、次いで溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(250mL)に取り
出し、5%NaHSO4(１×150mL)、飽和炭酸カリウム(１×150mL)、次いで塩水(１×1
50mL)で洗浄した。次いで有機相をNa2SO4上で乾燥し、濃縮すると、粘稠油状物(
3.2g，粗生成物収率100+%)が得られた。1H NMRから、所望の化合物が示された
。HPLCからtr=23.5分で95%が示された。
【０４８７】
【化８８】
【０４８８】 パートI： アセトニトリル(10mL)にパートＨの粘稠油状生成物(3.0g，6.2mmo
l)を溶解し、10%HCl水溶液(15mL)で２時間撹拌した。その後、LCはもはや出発物
質が残存していないことを示した。アセトニトリルをN2流により除去すると固体
が得られ、これを集め、H2O(１×20mL)で洗浄し、真空下で乾燥すると褐色固体
の表記ヒドロキサメート(1.6g，収率64%)が得られた。1H NMRは所望の化合物を
示した。HPLCからtr=18.8分で99%が示された。マススペクトル：Ｍ+H(実測値)＝
399。Ｍ+H(計算値)＝399。
【０４８９】 実施例５：4-[[4-(4-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]スルホ
ニル]-テトラヒドロ-N-ヒドロキシ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造
【０４９０】
【化８９】
【０４９１】 パート１：
【０４９２】
【化９０】
【０４９３】 の製造 4-(4-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン(Aldrich，3g，1.3mmol)とN-
メチルモルホリン(Aldrich，1.5g，2.6mmol)をCH2Cl2(50mL)中にスラリー化し、
０℃に冷却した。CH2Cl2(20mL)中のメタンスルホニルクロリド(Aldrich，２g，2
.1mmol)の溶液を、温度を10℃未満に保持しながらゆっくりと添加した。添加後
、氷浴を取り外し、反応物を１時間撹拌すると周囲温度になった。出発物質が消
失した後、溶媒を減圧下で除去した。水(100mL)と10%塩酸水溶液とを添加し、生
成物を濾過すると、オフホワイト固体(3.5g)のメタンスルホンアミドが得られた
。1H NMRから、所望の化合物が示された。
【０４９４】 パート２：
【０４９５】
【化９１】
【０４９６】 の製造 オーブン乾燥したガラス容器に、パート１からの化合物(5.0g，15mmol)とテト
ラヒドロフラン(30mL)とを充填し、−75℃に冷却した。リチウムビス(トリメチ
ルシリル)アミド(Aldrich，テトラヒドロフラン中1.0M，50mL，33mmol)を、温度
を−60℃未満に保持しながらゆっくりと添加した。添加後に反応物を30分間撹拌
し、次いでテトラヒドロフラン(17mL)中のメチルクロロホーメート(Aldrich，1.
3mmol，16.9mmol)の溶液を、温度を−60℃未満に保持しながら充填した。−75℃
で１時間撹拌した後、温度を−20℃未満に保持しながら反応物を飽和NH4Clでク
エンチした。水性相は氷塊に凍結した。５℃に温めた後、混合物を酢酸エチル(
３×200mL)で抽出した。有機層を飽和NH4Cl(２×100mL)次いで塩水(１×100mL)
で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥し、濃縮すると、琥珀色油状物のメチレンスル
ホンアミド(6.0g，粗生成物収率91%)が得られた。1H NMRから、所望の化合物が
示された。
【０４９７】 パート３：
【０４９８】
【化９２】
【０４９９】 の製造 ジメチルホルムアミド(28mL)中のパート２の化合物(５g，13mmol)とジブロモ-
ジエチルエーテル(Lancaster，1.8mL，15.1mmol)の溶液に、18-クラウン-6(Aldr
ich，500mg，触媒)、続いて炭酸カリウム(Aldrich，3.8g，27.4mmol)を添加した
。混合物を60℃で16時間加熱した。撹拌している10%HCl水溶液(200mL)に注ぐこ
とによって生成物を単離し、酢酸エチル(３×300mL)で抽出した。有機層を塩水(
２×200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮すると油状物のエステルが得られ
た。結晶化により、褐色固体３gが得られた。1H NMRとマススペクトルから、所
望の化合物が示された。
【０５００】 パート４：
【０５０１】
【化９３】
【０５０２】 の製造 テトラヒドロフラン(20mL)中のパート３(３g，７mmol)の溶液に、カリウムト
リメチルシロネート(Aldrich，３g，23mmol)を添加した。反応物を室温で一晩(
約16時間)撹拌した。液体クロマトグラフィー(LC)から３%未満の出発物質が残存
していることが判明した。後処理では、テトラヒドロフランを除去し、残渣をH2 O(100mL)に取り出した。溶液をジエチルエーテル(50mL)で洗浄した。次いで水性
層を０℃に冷却し、pH＝３になるまで10%HCl水溶液をゆっくり添加した。酸性混
合物を酢酸エチル(３×150mL)で抽出した。有機層を塩水(１×100mL)で洗浄し、
Na2SO4上で乾燥し、濃縮すると湿潤性固体が得られた。この固体を真空下、五酸
化燐で乾燥すると、橙色固体の酸(３ｇ，収率72%)が得られた。1H NMRとマスス
ペクトルから所望の化合物が示された。
【０５０３】 パート５：
【０５０４】
【化９４】
【０５０５】 の製造 ジメチルアセトアミド(10mL)中のパート４の酸生成物(3.5g，８mmol)中の溶液
に、N-メチルモルホリン(Aldrich，2.0mL，18.6mmol)、続いてN-ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物(Aldrich，1.0g，12mmol)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2
-イル)ヒドロキシルアミン(1.1g，12mmol)、次いで1-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(Sigma，2.3g，12mmol)を添加した。混合物
を一晩(約18時間)撹拌し、次いで溶媒をストリッピングした。残渣を酢酸エチル
(250mL)に取り出し、5%NaHSO4(１×150mL)、飽和炭酸カリウム(１×150mL)、次
いで塩水(１×150mL)で洗浄した。次いで有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮する
と、粘稠油状物が得られた。1H NMRとマススペクトルから、所望の化合物が示
された。
【０５０６】 粘稠な粗な油状物(4.0g，6.2mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、10%HCl
水溶液(15mL)で２時間撹拌し、その後LCでは出発物質はもはや存在しないことが
判明した。N2を溶液表面に流すことによってアセトニトリルを除去すると固体が
得られ、これを集め、H2O(１×20mL)で洗浄し、真空下で乾燥すると、褐色固体
の生成物(２g)が得られた。1H NMRから、所望の化合物が示された。マススペク
トル：C17H23F3N2O6SBrの元素分析M+H(実測値)＝463。M+H(計算値)＝463。
【０５０７】 実施例６：エチル4-[(ヒドロキシアミノ)-カルボニル]-4-[[4-[4-(トリフルオ ロメチル)-フェノキシ]-1-ピペリジニル]スルホニル]-1-ピペリジンカルボキシ
レートの製造
【０５０８】
【化９５】
【０５０９】 パートＡ： 1,1-ジメチルエチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレー
トの製造 窒素下の乾燥装置中で、4-ヒドロキシピペリジン(20.2g，0.2mol)をテトラヒ
ドロフラン(200mL)とトリエチルアミン(29mL，0.21mol)とに溶解した。ジ-t-ブ
チルジカーボネート(43.65g，0.2mol)の溶液を、温度が30℃未満に保持されるよ
うな速度で添加した。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮した
。残渣を酢酸エチルに取り出し、水、５%KHSO4、飽和NaHCO3、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮すると、白色
固体状のBOCピペリジンが得られた(37.7g，94%)。
【０５１０】 パートＢ： 1,1-ジメチルエチル4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-
ピペリジンカルボキシレートの製造 ジメチルホルムアミド(60mL)中のパートＡからのBOCピペリジン(6.03g，30mmo
l)の溶液に、炭酸セシウム(9.77g，30mmol)と4-フルオロベンゾトリフルオリド(
3.8mL，30mmol)を添加した。このスラリーを90℃で撹拌した。19時間後、炭酸セ
シウム(3.26g，10mmol)と4-フルオロベンゾトリフルオリド(0.95mL，10mmol)を
添加し、反応を90℃で継続した。全部で46時間後、反応物を真空下で濃縮した。
残渣を酢酸エチル中に取り出し、水で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ上
、酢酸エチル/ヘキサン)により、白色固体の置換BOCピペリジン(6.0g，58%)が得
られた。
【０５１１】 パートＣ： 4-[4-(トリフルオロメチル)-フェノキシ]ピペリジンの製造 1,4-ジオキサン(10mL)中のパートＢの置換BOCピペリジン(5.95g，17.2mmol)の
スラリーに、4N HClジオキサン溶液(17mL)を添加した。周囲温度で１時間後、
反応物を真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル中でスラリー化し、得られ
た沈殿物を真空下で濾過すると、白色固体の塩酸塩(4.6g，100%)が得られた。
【０５１２】 パートＤ：1-(メチルスルホニル)-4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピ
ペリジンの製造 ０℃でジクロロメタン(45mL)中のパートＣの塩酸塩(4.6g，16.9mmol)とトリエ
チルアミン(5.9mL，42.4mmol)との溶液に、ジクロロメタン(10mL)中のメタンス
ルホニルクロリド(1.97mL，25.4mmol)の溶液を添加した。周囲温度で１時間後、
溶媒を真空下でストリッピングした。残渣を酢酸エチルに取り出し、水で２回、
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し
た。残渣をジエチルエーテル中にスラリー化し、得られた沈澱物を真空下で濾過
すると、オフホワイト固体のスルホンアミド(5.25g，96%)が得られた。
【０５１３】 パートＥ： メチル[[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-ピペリジニ
ル]-スルホニル]アセテートの製造 窒素下の乾燥装置中で、パートＤのスルホンアミド(4.2g，13mmol)を乾燥テト
ラヒドロフラン(26mL)に溶解し、−75℃に冷却し、温度を−65℃未満に保持しな
がらリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの１Ｍ溶液(26mL)を添加した。
【０５１４】 −75℃で30分後、温度を−60℃未満に保持しながら、乾燥テトラヒドロフラン
(13mL)中のメチルクロロホーメート(1.0mL，13mmol)の溶液を添加した。−75℃
で30分後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)でクエンチし、次いで酢
酸エチルで抽出した。混合した抽出物を飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると黄色油
状物のメチレンスルホンアミド(4.95g，100%)が得られた。
【０５１５】 パートＦ： 1-エチル4-メチル4-[[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1 -ピペリジニル]-スルホニル]-1,4-ピペリジンカルボキシレートの製造 ジメチルホルムアミド(32mL)中のパートＥのメチレンスルホンアミド(6.15g，
16mmol)の溶液に、炭酸カリウム(7.8g，56.6mmol)、ビス-(2-ブロモエチル)アミ
ンエチルカルバメート[3.0g，10.75mmol；Synth.Commun.;11;1;1981年;17〜24頁
で知見された方法により製造]と18-クラウン-6(500mg)とを添加した。このスラ
リーを60℃で撹拌した。16時間後、炭酸カリウム(2.0g，14mmol)を添加し、反応
物を60℃で撹拌した。全部で24時間後、反応物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸
エチルに取り出し、水で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で乾燥し、Na2SO4上で乾
燥し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ上、酢酸エチル/
ヘキサン)により無色油状物のピペリジンスルホンアミド(1.2g，31%)が得られた
。
【０５１６】 パートＧ： 1-エチルハイドロゲン4-[[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキ
シ]-1-ピペリジニル]-スルホニル]-1,4-ピペリジンカルボキシレートの製造 窒素下の乾燥装置中で、パートＦのピペリジンスルホンアミド(1.0g，1.9mmol
)を乾燥テトラヒドロフラン(7.0mL)に溶解し、カリウムトリメチルシロネート(0
.38g，3.0mmol)を周囲温度で添加した。18時間後、水(100mL)を添加し、溶液を
真空下で濃縮した。残渣を水に取り出し、酢酸エチルで抽出した。混合した酢酸
エチル抽出物を真空下で濃縮した。残渣を水で濡らし、１Ｎ HCl溶液(1.5mL)を
添加し、スラリーを酢酸エチルで抽出し、混合した抽出物を飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、白色泡状のカ
ルボン酸塩(860mg，89%)が得られた。
【０５１７】 パートＨ：エチル4-[[[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ]アミノ]カル ボニル]-4-[[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-ピペリジニル]-スルホ
ニル]-1-ピペリジンカルボキシレートの製造 窒素下の乾燥装置中で、パートＧのカルボン酸(0.82g，1.6mmol)を乾燥ジメチ
ルホルムアミド(４mL)に溶解し、残りの試薬を以下の：N-ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物(0.26g，1.9mmol)、N-メチルモルホリン(0.53mL，4.84mmol)、O-
(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.585g，5.0mmol)、次い
で1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.43g，2.26m
mol)の順でこの溶液に添加した。周囲温度で２時間後、反応物を真空下で濃縮し
た。残渣を酢酸エチル中に取り出し、水、5%KHSO4、飽和NaHCO3、飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマト
グラフィー(シリカ上、酢酸エチル/ヘキサン)により白色泡状のTHPヒドロキサメ
ート(0.72g，73%)が得られた。
【０５１８】 パートI： エチル4-[(ヒドロキシアミノ)-カルボニル]-4-[[4-[4-(トリフル
オロメチル)-フェノキシ]-1-ピペリジニル]スルホニル]-1-ピペリジンカルボキ
シレートの製造 1,4-ジオキサン(３mL)中のパートＨのTHPヒドロキサメート(0.69g，1.1mmol)
の溶液に、４Ｎ HClジオキサン溶液(３mL)とメタノール(３mL)とを添加した。
周囲温度で２時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾
燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を再結晶(アセトン/ヘキサン)すると
、白色固体の表記化合物(420mg，73%)が得られた。HRMS(ES+) M+NH4 + C21H28N 3 O7S1F3の元素分析：計算値＝541.1944。実測値＝541.1904。
【０５１９】 実施例７：4-[(3,5-ジメチル-1-ピペリジニル)スルホニル]テトラヒドロ-N-ヒ ドロキシ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造
【０５２０】
【化９６】
【０５２１】 パートＡ： 3,5-ジメチルピペラジン(70%シス/30%トランス，7.0mL，53mmol)
とトリエチルアミン(11.2mL，80mmol)とをCH2Cl2(75mL)にスラリー化し、０℃に
冷却した。氷浴で温度を＜10℃に保持しながら、CH2Cl2(25mL)中のメタンスルホ
ニルクロリド(6.2mL，80mmol)の溶液をゆっくりと添加した。添加後、氷浴を外
し、反応物を１時間撹拌すると、室温になった。出発物質が消失した後、溶媒を
除去し、残渣を酢酸エチル(200mL)とH2O(50mL)とに取り出した。一度分離したら
、有機層を５%KHSO4(３×50mL)次いで塩水(１×50mL)で洗浄した。次いで有機層
をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、オフホワイト固体のメチルスルホン
アミド(10.0g，収率99%)が得られた。1H NMRから、所望の化合物が示された。
【０５２２】
【化９７】
【０５２３】 パートＢ： オーブン乾燥したガラス容器に、パートＡのメチルスルホンアミ
ド(10.0g，52.3mmol)とテトラヒドロフラン(160mL)とを充填し、−75℃に冷却し
た。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1.0M，157mL
，157mmol)を、温度を＜−60℃に保持しながらゆっくりと添加した。添加後、反
応物を30分間撹拌し、次いで、再び温度を＜−60℃に保持しながらテトラヒドロ
フラン(80mL)中のメチルクロロホーメート(4.0mL，52.3mmol)の溶液を充填した
。−75℃で１時間撹拌した後、温度を＜−20℃に保持しながら反応物を飽和NH4C
lでクエンチした。水性層が氷塊に凍結した。５℃に温めた後、混合物を酢酸エ
チル(３×200mL)で抽出した。有機層を飽和NH4Cl(２×100mL)次いで塩水(１×10
0mL)で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥し、濃縮すると茶色油状物のメチルエステ
ル(10.7g，粗生成物収率82%)が得られた。1H NMRから、所望の化合物が示され
た。
【０５２４】
【化９８】
【０５２５】 パートＣ：ジメチルホルムアミド(40mL)中のパートＢのメチルエステル(5.0g
，20mmol)とジブロモ-ジエチルエーテル(3.0mL，24.1mmol)との溶液に、18-クラ
ウン-6(500mg，触媒)、続いて炭酸カリウム(8.3g，60.0mmol)を添加した。混合
物を60℃で４時間加熱し、その後さらに炭酸カリウム(1.9g，13.7mmol)を添加し
、反応を60℃で14時間継続した。ＬＣから＜５%の出発物質が残っていることが
判明した。反応物を撹拌している10%HCl水溶液(200mL)に注ぐことによって後処
理した。ガム状固体が得られ、これを酢酸エチル(３×300mL)で抽出した。有機
層を塩水(２×200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮すると、橙色固体(3.6g
，収率56%)が得られた。1H NMRから、所望の化合物が示された。
【０５２６】
【化９９】
【０５２７】 パートＤ： カリウムトリメチルシラノレート(4.3g，34mmol)を、テトラヒド
ロフラン(30mL)中のパートＣのピランメチルエステル生成物(3.6g，11.3mmol)の
溶液に添加した。反応物を室温で一晩(約18時間)撹拌した。後処理では、テトラ
ヒドロフランを除去し、残渣をH2O(100mL)に取り出した。溶液をジエチルエーテ
ル(50mL)で洗浄した。水性部分を０℃に冷却し、pHが約３になるまで10%HClをゆ
っくりと添加した。酸性混合物を酢酸エチル(３×150mL)で抽出した。有機層を
塩水(１×100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮すると、黄色固体のカルボ
ン酸(2.5g，収率72%)が得られた。1H NMRから、所望の化合物が示された。
【０５２８】
【化１００】
【０５２９】 パートＥ： ジメチルアセトアミド(15mL)中のパートＤのカルボン酸生成物(2
.2g，7.2mmol)の溶液に、N-メチルモルホリン(2.4mL，22.0mmol)、続いてN-ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物(1.2g，8.6mmol)、O-（テトラヒドロ-2H-ピラ
ン-2-イル）ヒドロキシルアミン(1.3g，10.8mmol)、そして1-(3-ジメチルアミノ
プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.1g，10.8mmol)を添加した。混合物
を一晩(約18時間)撹拌し、次いで溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(250mL)に
取り出し、５%NaHSO4(１×150mL)、飽和炭酸カリウム(１×150mL)、次いで塩水(
１×150mL)で洗浄した。次いで有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮すると、茶色油
状のTHP-保護化ヒドロキサメート(2.7g，収率93%)が得られた。1H NMRから、所
望の化合物が示された。
【０５３０】
【化１０１】
【０５３１】 パートＦ： パートＥの粗なTHP-保護化ヒドロキサメート油状生成物(2.7g，6
.7mmol)をアセトニトリル(15mL)に溶解し、10%HCl(15mL)で３時間撹拌し、その
後、ＬＣからもはや出発物質が残っていないことが判明した。この溶液を1/2容
積に減らし、アセトニトリル(10mL)とトリフルオロ酢酸(１mL)とを添加した。溶
液を濾過し、分取逆相LC(アセトニトリル/水)で精製すると褐色固体の表記化合
物(1.7g，収率79%)が得られた。1H NMRから、所望の化合物が示された。HPLCか
ら生成物は70%シスと30%トランスとの混合物であることが判明した。マススペク
トル：M+H(実測値)＝321。M+H(計算値)＝321。
【０５３２】 実施例８：テトラヒドロ-N-ヒドロキシ-4-[[4-(フェニルメチル)-1-ピペリジ
ニル]-スルホニル]-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造
【０５３３】
【化１０２】
【０５３４】 パートＡ： ０℃で塩化メチレン(250mL)中の4-ベンジルピペリジン(10.55mL
，60mmol)とトリエチルアミン(12.5mL，90mmol)との溶液に、塩化メチレン(50mL
)中のメタンスルホニルクロリド(７mL，60mmol)中の溶液を添加した。周囲温度
で１時間後、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル中に取り出し、水で２
回、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を再
結晶(酢酸エチル/ヘキサン)すると、ベージュ色固体のスルホンアミド(14.2g，9
4%)が得られた。HRMS(ES+) M＋Ｈ+ C13H19N1O2S1の元素分析：(計算値)＝254.
1215。(実測値)＝254.1211。
【０５３５】 パートＢ： メチル[[4-(フェニルメチル)-1-ピペリジニル]スルホニル]アセ
テートの製造 窒素下の乾燥装置中、パートＡのスルホンアミド(2.53g，10mmol)を乾燥テト
ラヒドロフラン(20mL)に溶解し、−75℃に冷却し、温度を−65℃未満に保持しな
がら、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの１Ｍ溶液(20mL)を添加した。−
75℃で30分後、温度を−60℃未満に保持しながら、乾燥テトラヒドロフラン(10m
L)中のメチルクロロホーメート(0.77mL，10mmol)の溶液を添加した。−75℃で30
分後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)でクエンチし、次いで酢酸エ
チルで抽出した。混合した抽出物を飽和塩化アンモニウム溶液、塩水で洗浄し、
Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、黄色油状のメチレンスルホン
アミド(3.05g，100%)が得られた。
【０５３６】 パートＣ： メチルテトラヒドロ-4-[[4-(フェニルメチル)-1-ピペリジニル]
スルホニル-2H-ピラン-4-カルボキシレートの製造 ジメチルホルムアミド(26mL)中のパートＢからのメチレンスルホンアミド(4.1
g，13.2mmol)の溶液に、炭酸カリウム(7.8g，56.6mmol)、ビス(2-ブロモエチル)
エーテル(1.73mL，13.2mmol)と18-クラウン-6(500mg)とを添加した。このスラリ
ーを60℃で撹拌した。16時間後、炭酸カリウム(2.0g，14mmol)とビス-(2-ブロモ
エチル)エーテル(0.2mL，1.6mmol)とを添加し、反応物を60℃で撹拌した。全部
で24時間後、反応物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り出し、水で３
回、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグ
ラフィー(シリカ上、酢酸エチル/ヘキサン)により白色固体のTHP-置換スルホン
アミド(2.85g，57%)が得られた。
【０５３７】 パートＤ： テトラヒドロ-4-[[4-(フェニルメチル)-1-ピペリジニル]スルホ
ニル]-2H-ピラン-4-カルボン酸の製造 窒素下の乾燥装置中に、パートＣのTHP-置換スルホンアミド(2.8g，7.3mmol)
を乾燥テトラヒドロフラン(25mL)に溶解し、カリウムトリメチルシロネート(1.4
g，11.0mmol)を周囲温度で添加した。16時間後、水(100mL)を添加し、溶液を真
空下で濃縮した。残渣を水に取り出し、酢酸エチルで抽出して未反応出発物質を
除去した。水性溶液をｐＨ＝１になるまで６Ｎ HClで抽出した。スラリーを酢
酸エチルで抽出し、混合した抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真
空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで加熱し、固体を濾過し、乾燥すると
、白色固体のカルボン酸(1.96g，73%)が得られた。
【０５３８】 パートＥ： テトラヒドロ-4-[[4-(フェニルメチル)-1-ピペリジニル]スルホ
ニル]-N-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造 窒素下の乾燥装置中、パートＤのカルボン酸(1.9g，5.18mmol)を乾燥ジメチル
ホルムアミド(13mL)に溶解し、残りの試薬を以下の順：N-ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物(0.84g，6.2mmol)、N-メチルモルホリン(1.71mL，15.5mmol)、O-
(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(1.88g，16.0mmol)、次い
で1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.39g，7.25m
mol)の順で添加した。周囲温度で２時間後、反応物を真空下で濃縮した。残渣を
酢酸エチルに取り出し、水で洗浄し、５%KHSO4、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na 2 SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ上、
酢酸エチル/ヘキサン)により白色泡状のTPHヒドロキサメート(2.22g，93%)が得
られた。
【０５３９】 パートＦ： テトラヒドロ-N-ヒドロキシ-4-[[4-(フェニルメチル)-1-ピペリ
ジニル]スルホニル]-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造 1,4-ジオキサン(12mL)中のパートＥのTHPヒドロキサメート(2.15g，4.6mmol)
の溶液に、４Ｎ HClジオキサン溶液(12mL)とメタノール(12mL)とを添加した。
周囲温度で30分後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥
し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を再結晶(アセトン/ヘキサン)すると、
白色固体の表記化合物(1.45g，82%)が得られた。HRMS(ES+) M+H+ C18H26N2O5S 1 の元素分析：(計算値)＝383.1641。(実測値)＝383.1640。
【０５４０】 実施例９：N-ヒドロキシ-2-[[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-ピペ
リジニル]-スルホニル]ブタンアミドの製造
【０５４１】
【化１０３】
【０５４２】 パートＡ： 1,1-ジメチルエチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレー
トの製造 窒素下の乾燥装置中で、4-ヒドロキシピペリジン(20.2g，0.2mol)をテトラヒ
ドロフラン(200mL)とトリエチルアミン(29mL，0.21mol)とに溶解した。ジ-t-ブ
チルジカーボネート(43.65g，0.2mol)の溶液を、温度が30℃未満に保持されるよ
うな速度で添加した。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮した
。残渣を酢酸エチル中に取り出し、水洗し、５%KHSO4、飽和NaHCO3、塩水で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、白色固体のBOCピペリジ
ン(37.7g，94%)が得られた。
【０５４３】 パートＢ： 1,1-ジメチルエチル4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-
ピペリジンカルボキシレートの製造 ジメチルホルムアミド(60mL)中のパートＡのBOCピペリジン(6.03g，30mmol)の
溶液に、炭酸セシウム(9.77g，30mmol)と4-フルオロベンゾトリフルオリド(3.8m
L，30mmol)とを添加した。得られたスラリーを90℃で撹拌した。19時間後、炭酸
セシウム(3.26g，10mmol)と4-フルオロベンゾトリフルオリド(0.95g，10mmol)と
を添加し、反応を90℃で継続した。全部で46時間後、反応物を真空下で濃縮した
。残渣を酢酸エチルに取り出し、水で３回、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、
濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ上、酢酸エチル/ヘキサ
ン)により、白色固体の置換BOCピペリジンが得られた(6.0g，58%)。
【０５４４】 パートＣ： 4-[4-(トリフルオロメチル)-フェノキシ]ピペリジンの製造 1,4-ジオキサン(10mL)中のパートＢの置換BOCピペリジン(5.95g，17.2mmol)の
スラリーに、４Ｎ HClジオキサン溶液(17mL)を添加した。周囲温度で１時間後
、反応物を真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル中に取り出し、得られた
沈殿物を真空濾過すると、白色固体の塩酸塩が得られた(4.6g，100%)。
【０５４５】 パートＤ：1-(メチルスルホニル)-4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピ
ペリジンの製造 塩化メチレン(45mL)中のパートＣの塩酸塩(4.6g，16.9mmol)とトリエチルアミ
ン(5.9mL，42.4mmol)との溶液に、０℃で、塩化メチレン(10mL)中のメタンスル
ホニルクロリド(1.97mL，25.4mmol)の溶液を添加した。周囲温度で１時間後、溶
媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル中に取り出し、水で２回、塩水で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル中
でスラリー化し、得られた沈殿物を真空濾過すると、オフホワイト固体のスルホ
ンアミド(5.25g，96%)が得られた。
【０５４６】 パートE：メチル[[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-ピペリジニル]-
スルホニル]アセテートの製造 窒素下の乾燥装置中、パートＤのスルホンアミド(4.2g，13mmol)を、−75℃に
冷却した乾燥テトラヒドロフラン(26mL)中に溶解し、温度を−65℃未満に保持し
ながらリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの１Ｍ溶液(26mL)を添加した。−
75℃で30分後、−60℃未満に温度を保持しながら、乾燥テトラヒドロフラン(13m
L)中のメチルクロロホーメート(1.0mL，13mmol)の溶液を添加した。−75℃で30
分後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチルで
抽出した。混合した抽出物を飽和塩化アンモニウム溶液、塩水で洗浄し、Na2SO4 上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、黄色油状のメチレンスルホンアミド
(4.95g，100%)が得られた。
【０５４７】 パートＦ：メチル2-[[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-ピペリジニ
ル]-スルホニル]ブタノエートの製造 ジメチルホルムアミド(32mL)中のパートＥのメチレンスルホンアミド(6.15g，
16mmol)の溶液に、炭酸カリウム(7.8g，56.6mmol)、ビス(2-ブロモエチル)アミ
ンエチルカルバメート(3.0g，10.75mmol；一部精製)と、18-クラウン-6(500mg)
とを添加した。得られたスラリーを60℃で撹拌した。16時間後、炭酸カリウム(2
.0g，14mmol)を添加し、反応物を60℃で撹拌した。全部で24時間後、反応物を真
空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り出し、水で３回、塩水で洗浄し、Na 2 SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ上、
酢酸エチル/ヘキサン)により薄黄色油状物のエチルスルホンアミド(0.3g，10%)
が得られた。
【０５４８】 パートＧ： 2-[[4-[4-(トリフルオロメチル)-フェノキシ]-1-ピペリジニル]
スルホニル]酪酸の製造 窒素下の乾燥装置中、パートＦのエチルスルホンアミド(0.82g，12.0mmol)を
乾燥テトラヒドロフラン(5.0mL)に溶解し、カリウムトリメチルシロネート(0.51
g，4.0mmol)を周囲温度で添加した。18時間後、水(100mL)を添加し、溶液を真空
下で濃縮した。残渣を水に取り出し、酢酸エチルで抽出した。混合した抽出物を
真空下で濃縮した。残渣を水で湿潤し、１Ｎ HCl溶液(3.0mL)を添加し、得られ
たスラリーを酢酸エチルで抽出し、混合した抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、オフホワイト固体のカルボン酸(669mg，
85%)が得られた。
【０５４９】 パートＨ： N-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ]-2-[[4-[4-(トリフ
ルオロメチル)フェノキシ]-1-ピペリジニル]スルホニル]ブタンアミドの製造 窒素下の乾燥装置中、パートＧのカルボン酸(0.627g，1.59mmol)を乾燥ジメチ
ルホルムアミド(４mL)に溶解し、残りの試薬を以下の順：N-ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物(0.26g，1.9mmol)、N-メチルモルホリン(0.53mL，4.84mmol)、
O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.585g，5.0mmol)、次
いで1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.43g，2.2
6mmol)の順でこの溶液に添加した。周囲温度で14時間後、反応物を真空下で濃縮
した。残渣を酢酸エチル中に取り出し、水、５%KHSO4、飽和NaHCO3、塩水で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー(シリ
カ上、酢酸エチル/ヘキサン)により白色固体のTHPヒドロキサメート(0.666g，85
%)が得られた。
【０５５０】 パートI： N-ヒドロキシ-2-[[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-ピ
ペリジニル]-スルホニル]ブタンアミドの製造 1,4-ジオキサン(３mL)中のパートＨのTHPヒドロキサメート(0.61g，1.23mmol)
の溶液に、４Ｎ HClジオキサン溶液(３mL)とメタノール(３mL)とを添加した。
周囲温度で２時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水洗し、Na2SO4上で乾燥し
、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を再結晶(アセトン/ヘキサン)にかけると
、白色固体の表記化合物(490mg，97%)が得られた。HRMS(ES+) M+NH4 + C16H21N 2 O5 S1F3の元素分析：計算値＝428.1467。実測値＝428.1451。
【０５５１】 実施例１０： テトラヒドロ-N-ヒドロキシ-4-[[4-[4-(トリフルオロメトキシ
)フェニル]-1-ピペラジニル]スルホニル]-2H-ピラン-4-カルボキサミド、一塩酸
塩の製造
【０５５２】
【化１０４】
【０５５３】 パートＡ： ０℃に冷却したジクロロメタン(200mL)中のtert-ブチル-ピペラ
ジン(25.0g，134mmol)の溶液に、トリエチルアミン(28.3mL，201mmol)、続いて
メタンスルホニルクロリド(15.5mL，201mmol)を添加した。一度添加が完了した
ら、冷却浴を外し、反応混合物を周囲温度で撹拌した。１時間後、反応混合物を
真空下で濃縮した。残渣をH2Oと酢酸エチルとの間で分配し、水性層をさらに酢
酸エチルで抽出した。混合した有機層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した
。真空下で濃縮すると、オフホワイト固体のスルホンアミド(36.4g，＞100%)が
得られた。
【０５５４】 パートＢ： テトラヒドロフラン(200mL)中のパートＡのスルホンアミド(35.0
g，132mmol)の溶液に、温度が−60℃を絶対に超えないような速度で、テトラヒ
ドロフラン(300mL)中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(66.5g，397mmol
)の溶液をゆっくりと添加した。−78℃で1.5時間撹拌した後、テトラヒドロフラ
ン(100mL)中のジメチルカーボネート(10.2mL，132mmol)の溶液を、反応物の温度
が−60℃を絶対に超えないような速度でゆっくりと添加した。−78℃で１時間撹
拌した後、飽和NH4Clを添加して反応物をクエンチした。反応混合物をH2Oで希釈
し、酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を５%HCl、飽和NH4Cl、飽和NaClで
洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空下で濃縮すると、橙色油状物のスルホンアミ
ドエステル(34.1g，80%)が得られた。
【０５５５】 パートＣ： N,N-ジメチルホルムアミド(200mL)中のパートＢのスルホンアミ
ドエステル(15.00g，46.53mmol)の溶液に、K2CO3(19.29g，139.59mmol)、18-ク
ラウン-6(4.65g)とビス(2-ブロモエチル)エーテル(10.79g，46.53mmol)とを添加
した。得られた混合物を60℃に22時間加熱し、次いでさらにK2CO3(19.3g，139.6
mmol)とビス(2-ブロモエチル)エーテル(5.8mL，23.2mmol)とを添加し、60℃で22
時間撹拌を継続した。次いで反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をアセトニト
リル中に溶解し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残
渣をH2Oと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を飽和NaHCO3、飽和NaClで洗浄
し、Na2SO4上で乾燥した。クロマトグラフィー(シリカ上、酢酸エチル/ヘキサン
)により、薄黄色固体の環化エステル(7.23g，40%)が得られた。
【０５５６】 パートＤ： パートＣの環化エステル(7.23g，18.42mmol)をジオキサン(46mL)
中の４Ｎ HClの溶液で処理した。周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物を
真空下で濃縮すると、褐色固体のピペラジンスルホンアミド(5.83g，96%)が得ら
れた。
【０５５７】 パートＥ： 予め０℃に冷却したトルエン(15mL)中のパートＤのピペラジンス
ルホンアミド(2.15g，6.53mmol)の懸濁液に、ナトリウムtert-ブトキシド(1.43g
，14.93mmol)を添加した。一度添加が完了したら、冷却浴を外し、反応混合物を
放置して周囲温度に温め、その時点で4-(トリフルオロメトキシ)ブロモベンゼン
(1.50g，6.22mmol)、BINAP(0.116g，0.187mmol)とトリス(ジベンジルデンアセト
ン)ジパラジウム(0)(0.057g，0.062mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で1
2時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を沸騰しているメタノール中で加
熱し、塩からデカンテーションし、真空下で濃縮した。残渣をH2Oに溶解し、１
Ｎ HClで酸性化(pH２)した。次いで水性層を酢酸エチルで抽出した。混合した
有機層をNa2SO4上で乾燥すると、黄色固体の酸(1.06g，39%)が得られた。
【０５５８】 パートＦ： N,N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)中のパートＥの酸(1.06g，2.4
2mmol)の溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.392g，2.90mmol)、N-メチ
ルモルホリン(0.790mL，7.26mmol)、O-(テトラヒドロプラニル)ヒドロキシルア
ミン(0.425g，3.63mmol)と1-3-[(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジ
イミド塩酸塩(0.650g，3.39mmol)とを添加した。周囲温度で７時間撹拌後、反応
物をH2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を飽和NaHCO3、飽和N
aClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。クロマトグラフィー(シリカ上、５%メタノ
ールを含む酢酸エチル/ヘキサン)から、白色固体の保護化ヒドロキサメート(1.0
2g，78%)が得られた。
【０５５９】 パートＧ： パートＦの保護化ヒドロキサメート(1.02g，1.90mmol)をジエチ
ルエーテル(9.5mL)とメタノール(0.77mL，18.97mmol)との中の２Ｎ HClの溶液
で処理した。反応混合物はゼラチン状になり、ジオキサン(4.0mL)中の4N HClの
溶液を添加した。周囲温度で２時間撹拌した後、固体を濾過により集め、ジエチ
ルエーテルで洗浄すると、白色固体の表記化合物(0.869g，93%)が得られた。MS
MH+ C17H23O6N3S1F3の元素分析：計算値＝454。実測値＝454。
【０５６０】 実施例１１：N-ヒドロキシ-2-[[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-ピ
ペリジニル]-スルホニル]アセトアミドの製造
【０５６１】
【化１０５】
【０５６２】 パートＡ： 1,1-ジメチルエチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレー
トの製造 窒素下の乾燥装置中、4-ヒドロキシピペリジン(20.2g，0.2mol)をテトラヒド
ロフラン(200mL)とトリエチルアミン(29mL，0.21mol)とに溶解した。ジ-t-ブチ
ルジカーボネート(43.65g，0.2mol)の溶液を、温度が30℃未満に保持されるよう
な速度で添加した。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮した。
残渣を酢酸エチル中に取り出し、水、５%KHSO4、飽和NaHCO3、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、白色固体状
のBOCピペリジン(37.7g，94%)が得られた。
【０５６３】 パートＢ：1,1-ジメチルエチル4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-ピ
ペリジンカルボキシレートの製造 ジメチルホルムアミド(60mL)中のパートＡのBOCピペリジン(6.03g，30mmol)の
溶液に、炭酸セシウム(9.77g，30mmol)と4-フルオロベンゾトリフルオリド(3.8m
L，30mmol)とを添加した。スラリーを90℃で撹拌した。19時間後、炭酸セシウム
(3.26g，10mmol)と4-フルオロベンゾトリフルオリド(0.95mL，10mmol)とを添加
し、反応を90℃で継続した。全部で46時間後、反応物を真空下で濃縮した。残渣
を酢酸エチル中に取り出し、水で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Na2S
O4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ上、酢
酸エチル/ヘキサン)により、白色固体の置換BOCピペリジン(6.0g，58%)が得られ
た。
【０５６４】 パートＣ： 4-[4-(トリフルオロメチル)-フェノキシ]ピペリジンの製造 ４Ｎ HClジオキサン溶液(17mL)を、1,4-ジオキサン(10mL)中のパートＢの置
換BOCピペリジン(5.95g，17.2mmol)のスラリーに添加した。周囲温度で１時間後
、反応物を真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル中にスラリー化し、得ら
れた沈澱物を真空濾過すると、白色固体の塩酸塩(4.6g，100%)が得られた。
【０５６５】 パートＤ： 1-(メチルスルホニル)-4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]
ピペリジンの製造 ジクロロメタン(10mL)中のメタンスルホニルクロリド(1.97mL，25.4mmol)の溶
液を、０℃でジクロロメタン(45mL)中のパートＣの塩酸塩(4.6g，16.9mmol)とト
リエチルアミン(5.9mL，42.4mmol)との溶液に添加した。周囲温度で１時間後、
溶媒を真空下でストリッピングした。残渣を酢酸エチル中に取り出し、水で２回
、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮
した。残渣をジエチルエーテル中でスラリー化し、得られた沈殿物を真空濾過す
ると、オフホワイト固体のスルホンアミド(5.25g，96%)が得られた。
【０５６６】 パートＥ： メチル[[4-[4-(トリフルオロメチル)-フェノキシ]-1-ピペリジニ
ル]-スルホニル]アセテートの製造 窒素下の乾燥装置中、パートＤのスルホンアミド(4.2g，13mmol)を−75℃に冷
却した、乾燥テトラヒドロフラン(26mL)に溶解し、−65℃未満に温度を保持しな
がらリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの１Ｍ溶液(26mL)を添加した。−75
℃で30分後、乾燥テトラヒドロフラン(13mL)中のメチルクロロホーメート(1.0mL
，13mmol)の溶液を、温度を−60℃未満に保持しながら添加した。−75℃で30分
後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽
出した。混合した抽出物を飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、黄色油状のメチレ
ンスルホンアミド(4.95g，100%)が得られた。
【０５６７】 パートＦ： [[4-[4-(トリフルオロメチル)-フェノキシ]-1-ピペリジニル]ス
ルホニル]酢酸の製造 窒素下の乾燥装置中、乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中にパートＥのメチレン
スルホンアミド(1.52g，4.0mmol)を溶解し、カリウムトリメチルシロネート(1.0
3g，8.0mmol)を周囲温度で添加した。15時間後、水(50mL)を添加し、ｐＨ＝１に
なるまで６Ｎ HClを５℃で添加した。このスラリーを酢酸エチルで抽出し、混
合した抽出物を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残
渣をジエチルエーテル中で加熱し、固体を濾過し、乾燥すると、白色固体のカル
ボン酸(1.25g，85%)が得られた。
【０５６８】 パートＧ： N-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ-2-[[4-[4-(トリフ
ルオロメチル)フェノキシ]-1-ピペリジニル]スルホニル]アセトアミドの製造 窒素下の乾燥装置中、パートＦのカルボン酸(1.2g，3.3mmol)を乾燥ジメチル
ホルムアミド(８mL)に溶解し、残りの試薬をこの溶液に以下の順：N-ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物(0.53g，3.9mmol)、N-メチルモルホリン(1.08mL，9.8
mmol)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(1.19g，10.1mm
ol)と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.88g，4.
6mmol)で添加した。周囲温度で２時間後、反応物を真空下で濃縮した。残渣を酢
酸エチル中に取り出し、水、５%KHSO4、飽和NaHCO3、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー(
シリカ上、酢酸エチル/ヘキサン)により、白色固体のTHPヒドロキサメート(1.16
g，76%)が得られた。
【０５６９】 パートＨ： N-ヒドロキシ-2-[[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-ピ
ペリジニル]-スルホニル]アセトアミドの製造 1,4-ジオキサン(６mL)中のパートＧのTHPヒドロキサメート(1.11g，2.4mmol)
の溶液に、４Ｎ HClジオキサン溶液(６mL)とメタノール(６mL)とを添加した。
周囲温度で90分後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し
、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を再結晶(アセトン/ヘキサン)すると、白
色固体の表記化合物(0.60g，67%)が得られた。HRMS(ES+) M+H+ C14H17F3N2O5S 1 の元素分析：計算値＝383.0889。実測値＝383.0885。
【０５７０】 実施例１２： N-ヒドロキシ-1-(2-メトキシエチル)-4-[[4-[4-(トリフルオロ
メチル)-フェノキシ]-1-ピペリジニル)スルホニル]-4-ピペリジンカルボキサミ
ド、一塩酸塩の製造
【０５７１】
【化１０６】
【０５７２】 パートＡ： 1,1-ジメチルエチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレー
トの製造 窒素下の乾燥装置中、4-ヒドロキシピペリジン(20.2g，0.2mol)をテトラヒド
ロフラン(200mL)とトリエチルアミン(29mL，0.21mol)とに溶解した。ジ-t-ブチ
ルジカーボネート(43.65g，0.2mol)の溶液を、温度を30℃未満に保持するような
速度で添加した。周囲温度で４時間撹拌後、反応物を真空下で濃縮した。残渣を
酢酸エチルに取り出し、水、５%KHSO4、飽和NaHSO4、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、白色固体のBOCピペ
リジン(37.7g，94%)が得られた。
【０５７３】 パートＢ： 1,1-ジメチルエチル4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-
ピペリジンカルボキシレートの製造 ジメチルホルムアミド(60mL)中のパートＡのBOCピペリジン(6.03g，30mmol)の
溶液に、炭酸セシウム(9.77g，30mmol)と4-フルオロベンゾトリフルオリド(3.8m
L，30mmol)とを添加した。スラリーを90℃で撹拌した。19時間後、炭酸セシウム
(3.26g，10mmol)と4-フルオロベンゾトリフルオリド(0.95mL，10mmol)とを添加
し、反応を90℃で継続した。全部で46時間後、反応物を真空下で濃縮した。残渣
を酢酸エチル中に取り出し、水で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Na2S
O4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ上、酢
酸エチル/ヘキサン)により、白色固体の置換BOCピペリジン(6.0g，58%)が得られ
た。
【０５７４】 パートＣ： 4-[4-(トリフルオロメチル)-フェノキシ]ピペリジンの製造 1,4-ジオキサン(10mL)中のパートBの置換BOCピペリジン(5.95g，17.2mmol)の
スラリーに、４Ｎ HClジオキサン溶液(17mL)を添加した。周囲温度で１時間後
、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル中でスラリー化し、
得られた沈殿物を真空濾過すると、白色固体の塩酸塩(4.6g，100%)が得られた。
【０５７５】 パートＤ： 1-(メチルスルホニル)-4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]
ピペリジンの製造 ジクロロメタン(45mL)中のパートＣの塩酸塩(4.6g，16.9mmol)とトリエチルア
ミン(5.9mL，42.4mmol)との溶液に、０℃で、ジクロロメタン(10mL)中のメタン
スルホニルクロリド(1.97mL，25.4mmol)の溶液を添加した。周囲温度で１時間後
、溶液を真空中でストリッピングした。残渣を酢酸エチル中に取り出し、水で２
回、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃
縮した。残渣をジエチルエーテル中でスラリー化し、得られた沈殿物を真空濾過
すると、オフホワイト固体のスルホンアミド(5.25g，96%)が得られた。
【０５７６】 パートＥ： メチル[[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-ピペリジニ
ル]-スルホニル]アセテートの製造 窒素下の乾燥装置中で、パートＤのスルホンアミド(4.2g，13mmol)を、−75℃
に冷却した乾燥テトラヒドロフラン(26mL)に溶解し、リチウムビス(トリメチル
シリル)アミドの１Ｍ溶液(26mL)を、温度を−65℃未満に保持しながら添加した
。−75℃で30分後、乾燥テトラヒドロフラン(13mL)中のメチルクロロホーメート
(1.0mL，13mmol)の溶液を、温度を−60℃未満に保持しながら添加した。−75℃
で30分後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチ
ルで抽出した。混合した抽出物を飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、黄色油状の
メチレンスルホンアミド(4.95g，100%)が得られた。
【０５７７】 パートＦ：メチル1-(フェニルメチル)-4-[[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノ
キシ]-1-ピペリジニル]-スルホニル]-4-ピペリジンカルボキシレートの製造 ジメチルホルムアミド(６mL)中のパートＥのメチレンスルホンアミド(1.14g，
３mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.24g，９mmol)、ビス(2-クロロエチル)ベンジ
ルアミン(0.7g，３mmol)及び18-クラウン-6(500mg)を添加した。このスラリーを
60℃で撹拌した。16時間後、反応物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取
り出し、水で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過
し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ上、酢酸エチル/ヘキサン)
から白色固体のピペリジンスルホンアミド(950mg，59%)が得られた。
【０５７８】 パートＧ： メチル1-(2-メトキシエチル)-4-[[4-[4-(トリフルオロメチル)フ
ェノキシ]-1-ピペリジニル］スルホニル]-4-ピペリジンカルボキシレートの製造 メタノール(15mL)中のパートＦのピペリジンスルホンアミド(420mg，0.8mmol)
のスラリーに、アンモニウムホーメート(147mg，2.3mmol)を添加した。この系を
窒素で10分間パージした。窒素流を外し、活性炭上のパラジウム(活性炭上10重
量%、80mg，50%水)を添加した。反応物を45分間還流し、冷却し、窒素下でセラ
イトを通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を乾燥ジメチルホルムアミド(５m
L)に溶解し、炭酸カリウム(150mg，1.07mmol)と2-ブロモエチルメチルエーテル(
100μl，1.07mmol)とを添加した。反応物を35℃で30時間撹拌し、次いで真空下
で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り出し、セライトを通して濾過した。濾液
を水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真
空下で濃縮した。生成物を再結晶(メタノール)すると、オフホワイト固体のN-メ
トキシエチルピペリジンスルホンアミド(190mg，53%)が得られた。
【０５７９】 パートＨ： 1-(2-メトキシエチル)-4-[[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキ
シ]-1-ピペリジニル]-スルホニル]-4-ピペリジンカルボン酸の製造 窒素下の乾燥装置中、パートＧのN-メトキシエチルピペリジンスルホンアミド
(1.51g，2.97mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、カリウムトリメ
チルシロネート(1.27g，8.91mmol)を周囲温度で添加した。５時間後、水(10mL)
を添加し、５℃で、ｐＨ＝１になるまで６Ｎ HClを添加した。このスラリーを
濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥すると、白色固体のカルボン酸(1.47g，100%
)が得られた。
【０５８０】 パートI： 1-(2-メトキシエチル)-N-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキ
シ]-4-[[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-ピペリジニル]-スルホニル]
-4-ピペリジンカルボキサミドの製造 窒素下の乾燥装置中、パートＨのカルボン酸(1.4g，2.83mmol)を乾燥ジメチル
ホルムアミド(12mL)に溶解し、残りの試薬を以下の順：N-ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物(0.46g，3.4mmol)、N-メチルモルホリン(0.93mL，8.5mmol)、O-(
テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(1.03g，8.8mmol)、次いで
1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.76g，4.0mmol
)でこの溶液に添加した。反応物を45℃で撹拌した。48時間後、反応物を真空下
で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り出し、水、５%KHSO4、飽和NaHCO3、飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。
クロマトグラフィー(シリカ上、酢酸エチル/ヘキサン)により、白色固体のTHPヒ
ドロキサメート(800mg，48%)が得られた。
【０５８１】 パートＪ： N-ヒドロキシ-1-(2-メトキシエチル)-4-[[4-[4-(トリフルオロメ
チル)フェノキシ]-1-ピペリジニル]スルホニル]-4-ピペリジンカルボキサミド、
一塩酸塩の製造 1,4-ジオキサン(３mL)中のパートIのTHPヒドロキサメート(760mg，1.28mmol)
の溶液に、４Ｎ HClジオキサン溶液(3.2mL)とメタノール(3.5mL)とを添加した
。周囲温度で30分後、反応物を100mLアセトニトリルに注いだ。このスラリーを
窒素下で濾過し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥すると、オフホワイト
固体の表記化合物(0.62g，89%)が得られた。HRMS(ES+) M+H+ C21H30F3N3O6S1
の元素分析：計算値＝510.1886。実測値＝510.1862。
【０５８２】 実施例１３： テトラヒドロ-N-ヒドロキシ-4-[[4-(4-ニトロフェノキシ)-1-
ピペリジニル]スルホニル]-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造
【０５８３】
【化１０７】
【０５８４】 パートＡ： 1,1-ジメチルエチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレー
トの製造 窒素下の乾燥装置中、4-ヒドロキシピペリジン(20.2g，0.2mol)をテトラヒド
ロフラン(200mL)とトリエチルアミン(29mL，0.21mol)とに溶解した。ジ-t-ブチ
ルジカーボネート(43.65g，0.2mol)の溶液を、温度を30℃未満に保持するような
速度で添加した。周囲温度で４時間撹拌後、反応物を真空下で濃縮した。残渣を
酢酸エチルに取り出し、水、５%KHSO4、飽和NaHSO4、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、白色固体のBOCピペ
リジン(37.7g，94%)が得られた。
【０５８５】 パートＢ： 1,1-ジメチルエチル4-(4-ニトロフェノキシ)-1-ピペリジニルカ
ルボキシレートの製造 ジメチルホルムアミド(100mL)中のパートＡのBOCピペリジン(10.05g，0.05mol
)の溶液に、炭酸セシウム(16.3g，0.05mmol)と4-フルオロニトロベンゼン(5.3mL
，0.05mol)とを添加した。スラリーを85℃で撹拌した。８時間後、炭酸セシウム
(1.6g，５mmol)を添加し、反応を90℃で継続した。全部で24時間後、反応物を真
空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り出し、水で３回、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラ
フィー(シリカ上、酢酸エチル/ヘキサン)により、黄色固体の置換BOCピペリジン
(13.6g，84%)が得られた。
【０５８６】 パートＣ： 4-(4-ニトロフェノキシ)ピペリジン、一塩酸塩の製造 1,4-ジオキサン(５mL)中のパートBの置換BOCピペリジン(6.44g，20mmol)のス
ラリーに、４Ｎ HClジオキサン溶液(20mL)を添加した。周囲温度で２時間後、
反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル中でスラリー化し、得
られた沈殿物を真空濾過すると、薄黄色固体の塩酸塩(5.2g，100%)が得られた。
【０５８７】 パートＤ： 1-(メチルスルホニル)-4-(4-ニトロフェノキシ)ピペリジンの製
造 ジクロロメタン(80mL)中のパートＣの塩酸塩(5.17g，20mmol)とトリエチルア
ミン(7.0mL，50mmol)との溶液に、０℃で、ジクロロメタン(20mL)中のメタンス
ルホニルクロリド(2.32mL，30mmol)の溶液を添加した。周囲温度で１時間後、溶
液を真空中でストリッピングした。残渣を酢酸エチル中に取り出し、水で２回、
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し
た。生成物を再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)すると、黄色固体のスルホンアミド(
4.57g，76%)が得られた。
【０５８８】 パートＥ： メチル[[4-（4-ニトロフェノキシ)-1-ピペリジニル]-スルホニル
]アセテートの製造 窒素下の乾燥装置中で、パートＤのスルホンアミド(4.48g，14.9mmol)を、−7
5℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン(30mL)中に溶解し、リチウムビス(トリメ
チルシリル)アミドの１Ｍ溶液(30mL)を、温度を−65℃未満に保持しながら添加
した。−75℃で30分後、乾燥テトラヒドロフラン(15mL)中のメチルクロロホーメ
ート(1.15mL，14.9mmol)の溶液を、温度を−60℃未満に保持しながら添加した。
−75℃で30分後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)でクエンチし、酢
酸エチルで抽出した。混合した抽出物を飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマ
トグラフィー(シリカ上、酢酸エチル/ヘキサン)から、白色固体のメチレンスル
ホンアミド(3.9g，73%)が得られた。
【０５８９】 パートＦ：メチルテトラヒドロ-4-[[4-(4-ニトロフェノキシ)-1-ピペリジニル
]スルホニル]-2H-ピラン-4-カルボキシレートの製造 ジメチルホルムアミド(20mL)中のパートＥのメチレンスルホンアミド(3.73g，
10.4mmol)の溶液に、炭酸カリウム(5.75g，41.6mmol)、ビス(2-ブロモエチル)エ
ーテル(1.36mL，10.4mmol)及び18-クラウン-6(500mg)とを添加した。このスラリ
ーを60℃で撹拌した。16時間後、反応物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル
に取り出し、水で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、
濾過し、真空下で濃縮した。生成物を再結晶(酢酸エチル)にかけると、白色固体
のテトラヒドロピランスルホンアミド(2.1g，47%)が得られた。
【０５９０】 パートＧ： テトラヒドロ-4-[[4-(4-ニトロフェノキシ)-1-ピペリジニル)ス
ルホニル]-2H-ピラン-4-カルボン酸の製造 窒素下の乾燥装置中、パートＦのテトラヒドロピランスルホンアミド(2.04g，
4.77mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(12mL)に溶解し、カリウムトリメチルシロ
ネート(2.04g，14.3mmol)を周囲温度で添加した。５時間後、水(50mL)を添加し
、テトラヒドロフランを真空下でストリッピングした。残渣を酢酸エチルで洗浄
し、層を分離し、水性層を５℃に冷却し、ｐＨ＝１になるまで６Ｎ HClを添加
した。スラリーを濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥すると、白色固体のカルボ
ン酸(1.66g，84%)が得られた。
【０５９１】 パートＨ： テトラヒドロ-4-[[4-(4-ニトロフェノキシ)-1-ピペリジニル]-ス
ルホニル]-N-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ]-2H-ピラン-4-カルボキ
サミドの製造 窒素下の乾燥装置中、パートＧのカルボン酸(1.63g，3.9mmol)を乾燥ジメチル
ホルムアミド(10mL)に溶解し、残りの試薬を以下の順：N-ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物(0.640g，4.7mmol)、N-メチルモルホリン(1.3mL，11.8mmol)、O-
(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(1.43g，12.2mmol)、次い
で1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.1g，5.5mmo
l)でこの溶液に添加した。反応物を45℃で撹拌した。48時間後、反応物を真空下
で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り出し、水で洗浄し、5% KHSO4、飽和NaH
CO3、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で
濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ上、酢酸エチル/メタノール/ヘキサン)に
より、白色固体のTHPヒドロキサメート(1.89g，95%)が得られた。
【０５９２】 パートI： テトラヒドロ-N-ヒドロキシ-4-[[4-(4-ニトロフェノキシ)-1-ピペ
リジニル]-スルホニル]-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造 1,4-ジオキサン(９mL)中のパートＨのTHPヒドロキサメート(1.85g，3.6mmol)
に4N HClジオキサン溶液(９mL)とメタノール(１mL)とを添加した。周囲温度で1
5分後、生成物が反応物から沈澱した。反応物をジエチルエーテルで希釈し、固
体を窒素下で濾過し、真空下で濃縮すると、白色固体の表記化合物(1.4g，93%)
が得られた。HRMS(ES+) M+H+ C17H23N3O8S1の元素分析：計算値＝430.1284。
実測値＝430.1314。
【０５９３】 実施例１４： N-ヒドロキシ-1-(フェニル-メチル)-4-[[4-[4-(トリフルオロ
メトキシ)-フェノキシ]-1-ピペリジニル]スルホニル]-4-ピペリジンカルボキサ
ミド、一塩酸塩の製造
【０５９４】
【化１０８】
【０５９５】 パートＡ： 1,1-ジメチルエチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレー
トの製造 窒素下の乾燥装置中、4-ヒドロキシピペリジン(20.2g，0.2mol)をテトラヒド
ロフラン(200mL)とトリエチルアミン(29mL，0.21mol)とに溶解した。ジ-t-ブチ
ルジカーボネート(43.65g，0.2mol)の溶液を、温度を30℃未満に保持するような
速度で添加した。周囲温度で４時間撹拌後、反応物を真空下で濃縮した。残渣を
酢酸エチルに取り出し、水、５%KHSO4、飽和NaHCO3、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、白色固体のBOCピペ
リジン(37.7g，94%)が得られた。
【０５９６】 パートＢ： 4-(メチルスルホニル)ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸、1,1
-ジメチルエチルエステルの製造 ジクロロメタン(50mL)中のパートＡのBOCピペリジン(5.00g，24.84mmol)の溶
液に、０℃で、トリエチルアミン(3.81g，27.32mmol)、その後、メタンスルホニ
ルクロリド(2.02mL，26.08mmol)を添加した。一度添加が完了したら、冷却浴を
外した。２時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル
中に取り出し、水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し
、濾過し、真空下で濃縮すると、オフホワイト固体のメシレート(7.34g，＞100%
)が得られた。
【０５９７】 パートＣ： 4-[4-(トリフルオロメトキシ)-フェノキシ]-1-ピペリジンカルボ
ン酸、1,1-ジメチルエチルエステルの製造 窒素下の乾燥装置中、4-トリフルオロメトキシフェノール(10.15g，57mmol)を
乾燥ジメチルホルムアミド(125mL)に溶解し、−５℃で、水素化ナトリウム(2.74
g，68.4mmol，60%油中懸濁液)を添加し、氷浴を外した。周囲温度で１時間後、
パートBのメシレート(15.9g，57mmol)を添加し、反応物を80℃で撹拌した。周囲
温度で４時間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル
中に取り出し、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過
し、真空下で濃縮すると、ベージュ色固体の置換BOC-ピペリジン(20.6g，100%)
が得られた。
【０５９８】 パートＤ： 4-[4-(トリフルオロメトキシ)-フェノキシ]ピペリジンの製造 15℃で、ジオキサン中の４Ｎ HCl(125mL)をパートＣの置換BOC-ピペリジン(2
0.6g，57mmol)に添加し、90分間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残渣を
水(150mL)に溶解し、酢酸エチルで２回洗浄した。水溶液を５℃に冷却し、5N
水酸化ナトリウム溶液でpHを11に調節し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽
出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、ベージュ色固体の置換
ピペリジン(11.9g，80%)が得られた。
【０５９９】 パートＥ： 1-(メチルスルホニル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ
]ピペリジンの製造 パートＤの置換ピペリジン(11.5g，44.1mmol)を、トリエチルアミン(12.3mL，
88.1mmol)を含むジクロロメタン(125mL)に溶解し、０℃でジクロロメタン(20mL)
中のメタンスルホニルクロリド(5.1mL，66.1mmol)の溶液を添加した。周囲温度
で１時間後、溶媒を真空下でストリッピングした。残渣を酢酸エチルに取り出し
、水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真
空下で濃縮した。残渣を再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)すると、オフホワイト固
体のスルホンアミド(10.77g，72%)が得られた。
【０６００】 パートＦ：メチル[[4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-ピペリジニ
ル]スルホニル]-4-ピペリジンカルボキシレートの製造 窒素下の乾燥装置中で、パートＥのスルホンアミド(10.77g，31.8mmol)を乾燥
テトラヒドロフラン(64mL)に溶解し、−75℃に冷却し、温度を−65℃未満に保持
しながら、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの１Ｍ溶液(80mL)を添加した
。−75℃で30分後、乾燥テトラヒドロフラン(32mL)中のメチルクロロホーメート
(2.45mL，31.8mmol)の溶液を、温度を−60℃未満に保持しながら添加した。−75
℃で30分後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(125mL)でクエンチし、酢酸エ
チルで抽出した。混合した抽出物を飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、黄色固体
のメチレンスルホンアミド(12.69g，100%)が得られた。
【０６０１】 パートＧ： メチル1-(フェニルメチル)-4-[[4-[4-(トリフルオロメトキシ)フ
ェノキシ]-1-ピペリジニル]スルホニル]-4-ピペリジンカルボキシレートの製造 ジメチルホルムアミド(90mL)中のパートＦのメチレンスルホンアミド(20.46g
，51.5mmol)の溶液に、炭酸カリウム(21.3g，154.7mmol)、ビス-(2-クロロエチ
ル)ベンジルアミン(12.0g，51.5mmol)、次いで18-クラウン-6(700mg)を添加した
。このスラリーを60℃で撹拌した。24時間後、反応物を真空下で濃縮した。残渣
を酢酸エチルに取り出し、水で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4 上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を再結晶(メタノール)すると、白
色固体のN-ベンジルピペリジンスルホンアミド(15g，52%)が得られた。
【０６０２】 パートＨ： 1-(フェニルメチル)-4-[[4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキ
シ]-1-ピペリジニル]-スルホニル]-4-ピペリジンカルボン酸の製造 窒素下の乾燥装置中、パートＧのN-ベンジルピペリジンスルホンアミド(1.5g
，2.7mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、カリウムトリメチルシロ
ネート(1.15g，8.1mmol)を周囲温度で添加した。24時間後、水(10mL)を添加し、
５℃で、ｐＨ＝７になるまで６Ｎ HClを添加した。このスラリーを濾過し、水
で洗浄し、真空下で乾燥すると、白色固体のカルボン酸(1.24g，85%)が得られた
。
【０６０３】 パートI： 1-(フェニルメチル)-N-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ
-4-[[4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-ピペリジニル]-スルホニル]-
4-ピペリジンカルボキシレートの製造 窒素下の乾燥装置中、パートＨのカルボン酸(1.2g，2.2mmol)を乾燥ジメチル
ホルムアミド(６mL)に溶解し、残りの試薬を以下の順：N-ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物(0.36g，2.66mmol)、N-メチルモルホリン(0.73mL，6.64mmol)、O
-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.83g，6.86mmol)、次
いで1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.59g，3.1
mmol)でこの溶液に添加した。反応物を45℃で撹拌した。２時間後、反応物を真
空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り出し、水で洗浄し、5% KHSO4、飽
和NaHCO3、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空
下で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ上、酢酸エチル/ヘキサン)により、
白色固体のTHPヒドロキサメート(1.24mg，88%)が得られた。
【０６０４】 パートＪ： N-ヒドロキシ-1-(フェニルメチル)-4-[[4-[4-(トリフルオロメト
キシ)フェノキシ]-1-ピペリジニル]スルホニル]-4-ピペリジンカルボキサミド、
一塩酸塩の製造 1,4-ジオキサン(５mL)中のパートIのTHPヒドロキサメート(1.18g，1.84mmol)
の溶液に、４Ｎ HClジオキサン溶液(５mL)とメタノール(１mL)とを添加した。3
0分後、反応物をジエチルエーテルで希釈し、固体を窒素下で濾過し、真空下で
乾燥すると、白色固体の表記化合物(0.96g，88%)が得られた。HRMS(ES+) M+H+
C25H30F3N3O6S1の元素分析：計算値＝558.1886。実測値＝558.1961。
【０６０５】 実施例１５：Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−［［４−［
４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］
−４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【０６０６】
【化１０９】
【０６０７】 パートＡ：１，１−ジメチルエチル ４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボ
キシレートの製造 窒素下の乾燥した装置中で、４−ヒドロキシピペリジン（２０．２ｇ，０．２
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）とトリエチルアミン（２９ｍｌ，
０．２１ｍｏｌ）中に溶解した。ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（４３．６５ｇ
，０．２ｍｏｌ）の溶液を、温度が３０℃未満に留まるような速度で加えた。周
囲温度において４時間撹拌した後に、反応を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル中に入れ、水、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和塩化ナトリウム溶液に
よって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ＢＯＣピ
ペリジンを白色固体（３７．７ｇ，９４％）として得た。
【０６０８】 パートＢ：４−（メチルスルホニル）ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸
１，１−ジメチルエチルエステルの製造 ０℃においてジクロロメタン（５０ｍｌ）中のパートＡのＢＯＣピペリジン（
５．００ｇ，２４．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．８１ｍｌ
，２７．３２ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（２．０２ｍ
ｌ，２６．０８ｍｍｏｌ）を加えた。添加が終了したならば、冷却浴を除去した
。２時間撹拌した後に、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に
入れ、水で２回と、飽和塩化ナトリウム溶液とによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で
乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メシラート(mesylate)を黄白色固体（７
．３４ｇ，＞１００％）として得た。
【０６０９】 パートＣ：４−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェノキシ］−１−ピペリ
ジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルの製造 窒素下の乾燥した装置中で、４−トリフルオロメトキシフェノール（１０．１
５ｇ，５７ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（１２５ｍｌ）中に溶解して
、−５℃において水素化ナトリウム（６０％油性分散液の２．７４ｇ，６８．４
ｍｍｏｌ）を加えて、氷浴を除去した。周囲温度における１時間後に、パートＢ
からのメシラート（１５．９ｇ，５７ｍｍｏｌ）を加えて、反応を８０℃におい
て撹拌した。周囲温度において４時間撹拌した後に、反応を真空下で濃縮した。
残渣をジエチルエーテル中に入れ、水と飽和塩化ナトリウム溶液とによって洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、置換ＢＯＣ−ピペリ
ジンをベージュ色固体（２０．６ｇ，１００％）として得た。
【０６１０】 パートＤ：４−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェノキシ］ピペリジンの
製造 １５℃において、パートＣからの置換ＢＯＣ−ピペリジン（２０．６ｇ，５７
ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１２５ｍｌ）を徐々に加え、９０
分間撹拌した。反応を真空下で濃縮した。残渣を水（１５０ｍｌ）中に溶解し、
酢酸エチルによって２回洗浄した。この水溶液を５℃に冷却し、５Ｎ水酸化ナト
リウム溶液によってｐＨを１１に調節して、酢酸エチルによって抽出した。この
酢酸エチルをＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、置換ピペリ
ジンをベージュ色固体（１１．９ｇ，８０％）として得た。
【０６１１】 パートＥ：１−（メチルスルホニル）−４−［４−（トリフルオロメトキシ）
フェノキシ］ピペリジンの製造 パートＤからの置換ピペリジン（１１．５ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）を、トリエ
チルアミン（１２．３ｍｌ，８８．１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１２５
ｍｌ）中に溶解して、０℃においてジクロロメタン（２０ｍｌ）中のメタンスル
ホニルクロリド（５．１ｍｌ，６６．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。周囲温度に
おける１時間後に、溶媒を真空下でストリップした。残渣を酢酸エチル中に入れ
、水で２回と、飽和塩化ナトリウム溶液とによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥
させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を再結晶して（酢酸エチル／ヘキサン）
、スルホンアミドを黄白色固体（１０．７７ｇ，７２％）として得た。
【０６１２】 パートＦ：メチル［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１
−ピペリジニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキシレートの製造 窒素下の乾燥した装置中で、パートＥからのスルホンアミド（１０．７７ｇ，
３１．８ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（６４ｍｌ）中に溶解し、−７０
〜５℃に急冷し、温度を−６５℃未満に維持しながら、リチウムビス（トリメチ
ルシリル）アミドの１Ｍ溶液（８０ｍｌ）を加えた。−７５℃における３０分間
後に、温度を−６０℃未満に維持しながら、乾燥テトラヒドロフラン（３２ｍｌ
）中のメチル クロロホルメート（２．４５ｍｌ，３１．８ｍｍｏｌ）の溶液を
加えた。−７５℃における３０分間後に、反応を飽和塩化アンモニウム溶液（１
２５ｍｌ）によってクエンチして、酢酸エチルによって抽出した。一緒にした抽
出物を飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液によって洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メチレンスルホンアミドを
黄色油状物（１２．６９ｇ，１００％）として得た。
【０６１３】 パートＧ：メチル １−（フェニルメチル）−４−［［４−［４−（トリフル
オロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４−ピペリジ
ンカルボキシレートの製造 ジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）中のパートＦからのメチレンスルホンアミ
ド（２０．４６ｇ，５１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２１．３ｇ，
１５４．７ｍｍｏｌ）と、ビス−（２−クロロエチル）ベンジルアミン（１２．
０ｇ，５１．５ｍｍｏｌと、１８−Ｃｒｏｗｎ−６（７００ｍｇ）とを加えた。
このスラリーを６０℃において撹拌した。２４時間後に、反応を真空下で濃縮し
た。残渣を酢酸エチル中に入れ、水で３回と、飽和塩化ナトリウム溶液とによっ
て洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を再結晶
して（メタノール）、Ｎ−ベンジルピペリジンスルホンアミドを白色固体（１５
ｇ，５２％）として得た。
【０６１４】 パートＨ：４−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−
ピペリジニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステルの製造 メタノール（５０ｍｌ）中のパートＧからのＮ−ベンジルピペリジンスルホン
アミド（４．１７ｇ，７．５ｍｍｏｌ）のスラリーに、ギ酸アンモニウム（１．
４６ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この系を窒素によって１０分間パージし
た。窒素流を除去し、炭素付きパラジウム（活性炭上１０重量％の１．５ｇ，５
０％水分）を加えた。この反応を３０分間還流させ、冷却し、窒素下でＣｅｌｉ
ｔｅに通して濾過し、真空下で濃縮して、非置換ピペリジンスルホンアミドをベ
ージュ色固体（３．１５ｇ，９０％）として得た。
【０６１５】 パートＩ：メチル １−（２−メトキシエチル）−４−［［４−［４−（トリ
フルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４−ピペ
リジンカルボキシレートの製造 パートＨからの非置換ピペリジンスルホンアミド（３．０ｇ，６．４５ｍｍｏ
ｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（１．
３ｇ，９．７ｍｍｏｌ）と２−ブロモエチルメチルエーテル（９０８μｌ，９．
７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を３５℃において１６時間撹拌してから、真空
下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に入れ、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾
液を水で２回と、飽和塩化ナトリウム溶液とによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾
燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチ
ル／ヘキサン）によって、Ｎ−メトキシエチルピペリジンスルホンアミドを白色
固体（１．６５ｇ，５０％）として得た。
【０６１６】 パートＪ：１−（２−メトキシエチル）−４−［［４−［４−（トリフルオロ
メトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４−ピペリジンカ
ルボン酸の製造 窒素下の乾燥した装置中で、パートＩからのＮ−メトキシエチルピペリジンス
ルホンアミド（１．６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍ
ｌ）中に溶解し、カリウムトリメチルシロナート(potassium trimethylsilonate
)（１．３ｇ，９．１３ｍｍｏｌ）を周囲温度において加えた。２４時間後に、
水（１０ｍｌ）を加え、５℃において６Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝７になるまで加えた
。このスラリーを濾過し、水によって洗浄し、真空下で乾燥させて、カルボン酸
を黄白色固体（１．３９ｇ，９０％）として得た。
【０６１７】 パートＫ：１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−イル）オキシ］−４−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノ
キシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキシレートの
製造 窒素下の乾燥した装置中で、パートＪからのカルボン酸（１．３６ｇ，２．６
７ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（９ｍｌ）中に溶解し、残りの試薬を
この溶液に次の順序で加えた：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．
４３ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．８８ｍｌ，８．０ｍｍ
ｏｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（
０．９７ｇ，８．０ｍｍｏｌ）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．７２ｇ，３．７ｍｍｏｌ）。反応を４０℃
において撹拌した。２０時間後に、反応を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル
中に入れ、水、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和塩化ナトリウム溶液に
よって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。クロマト
グラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）によって、ＴＨＰヒドロキサメ
ートを白色固体（１．４２ｇ，９０％）として得た。
【０６１８】 パートＬ：Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−［［４−［４
−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−
４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩の製造 １，４−ジオキサン（２ｍｌ）中のパートＫからのＴＨＰヒドロキサメート（
１．３ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（５．３
ｍｌ）とメタノール（０．５ｍｌ）とを加えた。１０分間後に、反応をジエチル
エーテルによって希釈し、固体を窒素下で濾過し、真空下で乾燥させて、標題化
合物を白色固体（１．１５ｇ，９６％）として得た、ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） Ｍ＋
Ｈ+ Ｃ21Ｈ30Ｆ3Ｎ3Ｏ7Ｓ1としての計算値：５２６．１８３５、実測値：５２
６．１８０５。
【０６１９】 実施例１６：Ｎ−ヒドロキシ−２−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）
フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］アセトアミドの製造
【０６２０】
【化１１０】
【０６２１】 パートＡ：１，１−ジメチルエチル ４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボ
キシレートの製造 窒素下の乾燥した装置中で、４−ヒドロキシピペリジン（２０．２ｇ，０．２
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）とトリエチルアミン（２９ｍｌ，
０．２１ｍｏｌ）中に溶解した。ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（４３．６５ｇ
，０．２ｍｏｌ）を、温度が３０℃未満に留まるような速度で加えた。周囲温度
において４時間撹拌した後に、反応を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に
入れ、水、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和塩化ナトリウム溶液によって
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ＢＯＣピペリジ
ンを白色固体（３７．７ｇ，９４％）として得た。
【０６２２】 パートＢ：４−（メチルスルホニル）ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸
１，１−ジメチルエチルエステルの製造 ０℃においてジクロロメタン（５０ｍｌ）中のパートＡのＢＯＣピペリジン（
５．００ｇ，２４．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．８１ｍｌ
，２７．３２ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（２．０２ｍ
ｌ，２６．０８ｍｍｏｌ）を加えた。添加が終了したならば、冷却浴を除去した
。２時間撹拌した後に、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に
入れ、水で２回と、飽和塩化ナトリウム溶液とによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で
乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メシラートを黄白色固体（７．３４ｇ，
＞１００％）として得た。
【０６２３】 パートＣ：４−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェノキシ］−１−ピペリ
ジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルの製造 窒素下の乾燥した装置中で、４−トリフルオロメトキシフェノール（１０．１
５ｇ，５７ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（１２５ｍｌ）中に溶解して
、−５℃において水素化ナトリウム（６０％油性分散液の２．７４ｇ，６８．４
ｍｍｏｌ）を加えて、氷浴を除去した。周囲温度における１時間後に、パートＢ
からのメシラート（１５．９ｇ，５７ｍｍｏｌ）を加えて、反応を８０℃におい
て撹拌した。周囲温度において４時間撹拌した後に、反応を真空下で濃縮した。
残渣をジエチルエーテル中に入れ、水と飽和塩化ナトリウム溶液とによって洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、置換ＢＯＣ−ピペリ
ジンをベージュ色固体（２０．６ｇ，１００％）として得た。
【０６２４】 パートＤ：４−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェノキシ］ピペリジンの
製造 １５℃において、パートＣからの置換ＢＯＣ−ピペリジン（２０．６ｇ，５７
ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１２５ｍｌ）を徐々に加え、９０
分間撹拌した。反応を真空下で濃縮した。残渣を水（１５０ｍｌ）中に溶解し、
酢酸エチルによって２回洗浄した。この水溶液を５℃に冷却し、５Ｎ水酸化ナト
リウム溶液によってｐＨを１１に調節して、酢酸エチルによって抽出した。この
酢酸エチルをＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、置換ピペリ
ジンをベージュ色固体（１１．９ｇ，８０％）として得た。
【０６２５】 パートＥ：１−（メチルスルホニル）−４−［４−（トリフルオロメトキシ）
フェノキシ］ピペリジンの製造 パートＤからの置換ピペリジン（１１．５ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）を、トリエ
チルアミン（１２．３ｍｌ，８８．１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１２５
ｍｌ）中に溶解して、０℃においてジクロロメタン（２０ｍｌ）中のメタンスル
ホニルクロリド（５．１ｍｌ，６６．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。周囲温度に
おける１時間後に、溶媒を真空下でストリップした。残渣を酢酸エチル中に入れ
、水で２回と、飽和塩化ナトリウム溶液とによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥
させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を再結晶して（酢酸エチル／ヘキサン）
、スルホンアミドを黄白色固体（１０．７７ｇ，７２％）として得た。
【０６２６】 パートＦ：メチル［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１
−ピペリジニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキシレートの製造 窒素下の乾燥した装置中で、パートＥからのスルホンアミド（１０．７７ｇ，
３１．８ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（６４ｍｌ）中に溶解し、−７０
〜５℃に急冷し、温度を−６５℃未満に維持しながら、リチウムビス（トリメチ
ルシリル）アミドの１Ｍ溶液（８０ｍｌ）を加えた。−７５℃における３０分間
後に、温度を−６０℃未満に維持しながら、乾燥テトラヒドロフラン（３２ｍｌ
）中のメチル クロロホルメート（２．４５ｍｌ，３１．８ｍｍｏｌ）の溶液を
加えた。−７５℃における３０分間後に、反応を飽和塩化アンモニウム溶液（１
２５ｍｌ）によってクエンチして、酢酸エチルによって抽出した。一緒にした抽
出物を飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液によって洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メチレンスルホンアミドを
黄色油状物（１２．６９ｇ，１００％）として得た。
【０６２７】 パートＧ：４−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−
ピペリジニル］スルホニル］酢酸の製造 窒素下の乾燥した装置において、パートＦからのメチレンスルホンアミド（１
．５９ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶解し
て、カリウムトリメチルシロナート（１．２ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を周囲温度に
おいて加えた。１５時間後に水（５０ｍｌ）を加え、５℃において６Ｎ ＨＣｌ
をｐＨ＝１になるまで加えた。このスラリーを酢酸エチルによって抽出し、一緒
にした抽出物を水によって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で
濃縮した。生成物を再結晶し（ヘキサン／酢酸エチル）、カルボン酸を白色固体
（１．１５ｇ，７５％）として得た。
【０６２８】 パートＨ：Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−２−
［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］ス
ルホニル］アセトアミドの製造 窒素下の乾燥した装置において、パートＧからのカルボン酸（１．０ｇ，２．
６ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中に溶解し、残りの試薬を
次の順序で加えた：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．４２ｇ，３
．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．８６ｍｌ，７．８ｍｍｏｌ）、Ｏ
−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．９ｇ，
７．８ｍｍｏｌ）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（０．７ｇ，３．７ｍｍｏｌ）。周囲温度において３時間撹拌
した後に、反応を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に入れ、水、５％ＫＨ
ＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和塩化ナトリウム溶液によって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を再結晶して（ヘキサン／酢
酸エチル）、ＴＨＰヒドロキサメートを白色固体（０．９ｇ，７１％）として得
た。
【０６２９】 パートＩ：Ｎ−ヒドロキシ−２−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フ
ェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−アセトアミドの製造 １，４−ジオキサン（４．５ｍｌ）中のパートＨからのＴＨＰヒドロキサメー
ト（０．８４ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（４
．５ｍｌ）とメタノール（６４．５ｍｌ）とを加えた。周囲温度における３０分
間後に、反応を酢酸エチルによって希釈し、水によって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で
乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を再結晶して（酢酸エチル／ヘキ
サン）、標題化合物を白色固体（０．３５ｇ，５１％）として得た、ＨＲＭＳ（
ＥＳ＋） Ｍ＋Ｈ+ Ｃ14Ｈ17Ｆ3Ｎ2Ｏ6Ｓ1としての計算値：４１６．１１０３
、実測値：４１６．１１１７。
【０６３０】 実施例１７：テトラヒドロ-Ｎ-ヒドロキシ-４-［［４-［４-（トリフルオロメ
トキシ）フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］２Ｈ-ピラン-４-カルボ
キシアミドの調製
【０６３１】
【化１１１】
【０６３２】 パートＡ：１，１-ジメチルエチル４-ヒドロキシ-１-ピペリジンカルボキシレ
ートの調製 乾燥した器具で窒素下、４-ヒドロキシピペリジン（20.2g、0.2mol）をテトラ
ヒドロフラン（200mL）およびトリエチルアミン（29mL、0.21mol）に溶解した。
ジ-ｔ-ブチルジカーボネート（43.65g、0.2mol）の溶液を、温度が30℃未満に保
持されるような速度で添加した。室温で4時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、5％ ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和
食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してＢＯＣピペリジン
の白色固体を得た（37.7g、94％）。
【０６３３】 パートＢ：４-（メチルスルホニル）ヒドロキシ-１-ピペリジンカルボン酸
１，１-ジメチルエチル・エステルの調製 パートＡのＢＯＣピペリジン（5.00g、24.84mmol）をジクロロメタン（50mL）
に混合した溶液に、０℃でトリエチルアミン（3.81mL、27.32mmol）、次いでメ
タンスルホニルクロライド（2.02mL、26.08mmol）を添加した。添加終了後、冷
浴を除去した。２時間攪拌後、反応混液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶
解し、水で２回、および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減
圧濃縮してメシラートのオフホワイト色の固体を得た（7.34g、＞100％）。
【０６３４】 パートＣ：４-［４-（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］-１-ピペリジンカ
ルボン酸 １，１-ジメチルエチルエステルの調製 乾燥した器具で窒素下、４-トリフルオロメトキシフェノール（10.15g、57mmo
l）を乾燥ジメチルホルムアミド（125mL）に溶解し、-5℃で水素化ナトリウム（
2.74g、68.4mmolの60％油分散）を添加して氷浴を除去した。室温で１時間後、
パートＢのメシラート（15.9g、57mmol）を添加し、反応液を80℃で攪拌した。
室温で４時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解し
、水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して置換さ
れたＢＯＣピペリジンのベージュ色の固体を得た（20.6g、100％）。
【０６３５】 パートＤ：４-［４-（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジンの調製 15℃で、ジオキサンに混合した４Ｎ ＨＣｌ（125mL）を、パートＣからの置
換されたＢＯＣピペリジン（20.6g、57mmol）に徐々に添加し、90分間攪拌した
。反応液を減圧濃縮した。残渣を水（150mL）に溶解し、酢酸エチルで２回洗浄
した。水溶液を５℃まで冷却し、５Ｎ 水酸化ナトリウム溶液でｐＨを１１に調
整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧
濃縮して置換されたピペリジンのベージュ色の固体を得た（11.9g、80％）。
【０６３６】 パートＥ：１-（メチルスルホニル）-４-［４-（トリフルオロメトキシ）フェ
ノキシ］ピペリジンの調製 パートＤからの置換されたピペリジン（11.5g、44.1mmol）をトリエチルアミ
ン（12.3mL、88.1mmol）と共にジクロロメタン（125mL）に溶解し、０℃で、メ
タンスルホニルクロライド（5.1mL、66.1mmol）をジクロロメタン（20mL）に混
合した溶液を添加した。室温で１時間後、溶媒を減圧で留去した。残渣を酢酸エ
チルに溶解し、水で２回、および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾
過し、減圧濃縮した。残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）してスルホンアミ
ドのオフホワイト色の固体を得た（10.77g、72％）。
【０６３７】 パートＦ：メチル［［４-［４-（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］-１-ピ
ペリジニル］スルホニル］-４-ピペリジンカルボキシレートの調製 乾燥した器具で窒素下、パートＥのスルホンアミド（10.77g、31.8mmol）を乾
燥テトラヒドロフラン（64mL）に溶解し、-75℃まで冷却し、リチウム-ビス（ト
リメチルシリル）アミドの1Ｍ溶液（80mL）を、温度を-65℃未満に保持しながら
添加した。-75℃で30分後、乾燥テトラヒドロフラン（32mL）に混合したクロロ
ギ酸メチル（2.45mL、31.8mmol）の溶液を、温度を-60℃未満に保持しながら添
加した。-75℃で30分後、飽和塩化アンモニウム溶液（125mL）で反応をクエンチ
ングし、酢酸エチルで抽出した。合一した抽出液を飽和塩化アンモニウム溶液、
飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してメチレンスル
ホンアミドの黄色の油を得た（12.69g、100％）。
【０６３８】 パートＧ：メチルテトラヒドロ-４-［［４-［４-（トリフルオロメトキシ）フ
ェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-２Ｈ-ピラン-４-カルボキシレート
の調製 パートＦのメチレンスルホンアミド（5.17g、13mmol）をジメチルホルムアミ
ド（26mL）に混合した溶液に炭酸カリウム（7.2g、52.1mmol）、ビス-（２-ブロ
モエチル）エーテル（1.7mL、13mmol）、および18-クラウン-6（500mg）を添加
した。スラリーを60℃で攪拌した。16時間後、炭酸カリウム（2.0g、14mmol）お
よびビス-（2-ブロモエチル）エーテル（0.2mL、1.6mmol）を添加し、反応液を6
0℃で攪拌した。合計40時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶
解し、水で３回、および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減
圧濃縮した。生成物を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）してＴＨＰ置換したスル
ホンアミドの白色固体を得た（1.85g、30％）。
【０６３９】 パートＨ：テトラヒドロ-４-［［４-［４-（トリフルオロメトキシ）フェノキ
シ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-２Ｈ-ピラン-４-カルボン酸の調製 乾燥した器具で窒素下、パートＧのＴＨＰ置換スルホンアミド（1.9g、40.7mm
ol）を乾燥テトラヒドロフラン（80.0mL）に溶解し、カリウムトリメチルシロネ
ート（potassium trimethylsilonate）（17.4g、122.0mmol）を35℃で添加した
。2時間後、水（100mL）を添加し、溶液を減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、酢
酸で抽出して未反応の出発物質を除去した。水溶液を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１に
なるまで処理した。スラリーを酢酸エチルで抽出し、合一した抽出液を水で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル中で
加熱し、固体を濾過および乾燥してカルボン酸の白色固体を得た（18.5g、100％
）。
【０６４０】 パートＩ：テトラヒドロ-Ｎ-［（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）オキシ
］-４-［［４-［４-（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］-１-ピペリジニル］
スルホニル］-２Ｈ-ピラン-４-カルボキシアミドの調製 乾燥した器具で窒素下、パートＨのカルボン酸（1.63g、3.6mmol）を乾燥ジメ
チルホルムアミド（7.5mL）に溶解し、残りの試薬を以下の順で溶液に添加した
：Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.97g、7.2mmol）、Ｎ-メチルモル
ホリン（1.2mL、10.8mmol）、Ｏ-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）ヒドロ
キシルアミン（1.38g、7.2mmol）、および１-（３-ジメチルアミノプロピル）-
３-エチルカルボジイミド塩酸塩（1.38g、7.2mmol）。45℃で1時間後、反応液を
減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、５％ ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨ
ＣＯ3、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ク
ロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）を実施してＴＨＰヒドロキ
サメートの白色泡沫を得た（1.1g、55％）。
【０６４１】 パートＪ：テトラヒドロ-Ｎ-ヒドロキシ-４-［［４-［４-（トリフルオロメト
キシ）フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-２Ｈ-ピラン-４-カルボキ
シアミドの調製 パートＩのＴＨＰヒドロキサメート（1.0g、1.8mmol）を１，４-ジオキサン（
5mL）に混合した溶液に４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（5mL）およびメタノール（
5mL）を添加した。室温で30分後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生成物を再結晶（アセトン／ヘキ
サン）して標記化合物の白色固体を得た（0.58g、68％）。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）
Ｍ＋ Ｈ+ Ｃ18Ｈ23Ｎ2Ｏ7Ｓ1Ｆ3についての計算値：469.1256；実測値：469.1
287。
【０６４２】 実施例１８：Ｎ-ヒドロキシ-１-（フェニルメチル）-４-［［４-［４-（トリ
フルオロメチル）フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-４-ピペリジン
カルボキシアミド１塩酸塩の調製
【０６４３】
【化１１２】
【０６４４】 パートＡ：１，１-ジメチルエチル４-ヒドロキシ-１-ピペリジンカルボキシレ
ートの調製 乾燥した器具で窒素下、４-ヒドロキシピペリジン（20.2g、0.2mol）をテトラ
ヒドロフラン（200mL）およびトリエチルアミン（29mL、0.21mol）に溶解した。
ジ-ｔ-ブチルジカーボネート（43.65g、0.2mol）の溶液を、温度が30℃未満に保
持されるような速度で添加した。室温で4時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、5％ ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和
食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してＢＯＣピペリジン
の白色固体を得た（37.7g、94％）。
【０６４５】 パートＢ：１，１-ジメチルエチル４-［４-（トリフルオロメチル）フェノキ
シ］-１-ピペリジンカルボキシレートの調製 パートＡのＢＯＣピペリジン（6.03g、30mmol）をジメチルホルムアミド（60m
L）に混合した溶液に炭酸セシウム（9.77g、30mmol）および４-フルオロベンゾ
トリフルオライド（3.8mL、30mmol）を添加した。スラリーを90℃で攪拌した。1
9時間後、炭酸セシウム（3.26g、10mmol）および４-フルオロベンゾトリフルオ
ライド（0.95mL、10mmol）を添加し、90℃で反応を継続した。合計46時間後、反
応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で３回、および飽和食塩水
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（
シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）を実施して置換されたＢＯＣピペリジンの白色
固体を得た（6.0g、58％）。
【０６４６】 パートＣ：４-［４-（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジンの調製 パートＢの置換されたＢＯＣピペリジン（5.95g、17.2mmol）を１，４-ジオキ
サン（10mL）に混合したスラリーに４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（17mL）を添加
した。室温で1時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁
し、得られた沈殿を吸引濾過して塩酸塩の白色固体を得た（4.6g、100％）。
【０６４７】 パートＤ：１-（メチルスルホニル）-４-［４-（トリフルオロメチル）フェノ
キシ］ピペリジンの調製 パートＣの塩酸塩（4.6g、16.9mmol）およびトリエチルアミン（5.9mL、42.4m
mol）をジクロロメタン（45mL）に混合した溶液に０℃で、メタンスルホニルク
ロライド（1.97mL、25.4mmol）をジクロロメタン（10mL）に混合した溶液に添加
した。室温で１時間後、溶媒を減圧で留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水
で２回、および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し
た。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、得られた沈殿を吸引濾過してスルホンア
ミドのオフホワイト色の固体を得た（5.25g、96％）。
【０６４８】 パートＥ：メチル［［４-［４-（トリフルオロメチル）フェノキシ］-１-ピペ
リジニル］スルホニル］アセテートの調製 乾燥した器具で窒素下、パートＤのスルホンアミド（4.2g、13mmol）を乾燥テ
トラヒドロフラン（26mL）に溶解し、-75℃まで冷却し、リチウム-ビス（トリメ
チルシリル）アミドの1Ｍ溶液（25mL）を、温度を-65℃未満に保持しながら添加
した。-75℃で30分後、乾燥テトラヒドロフラン（13mL）に混合したクロロギ酸
メチル（1.0mL、13mmol）の溶液を、温度を-60℃未満に保持しながら添加した。
-75℃で30分後、飽和塩化アンモニウム溶液（100mL）で反応をクエンチングし、
酢酸エチルで抽出した。合一した抽出液を飽和塩化アンモニウム溶液、飽和食塩
水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してメチレンスルホンアミ
ドの黄色の油を得た（4.95g、100％）。
【０６４９】 パートＦ：メチル１-（フェニルメチル）-４-［［４-［４-（トリフルオロメ
チル）フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-４-ピペリジンカルボキシ
レートの調製 パートＥのメチレンスルホンアミド（1.14g、3mmol）をジメチルホルムアミド
（6mL）に混合した溶液に炭酸カリウム（1.24g、9mmol）、ビス-（２-クロロエ
チル）ベンジルアミン（0.7g、3mmol）、および18-クラウン-6（500mg）を添加
した。スラリーを60℃で攪拌した。16時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢
酸エチルに溶解し、水で３回、および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し
、濾過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン
）を実施してピペリジンスルホンアミドの白色固体を得た（950mg、59％）。
【０６５０】 パートＧ：１-（フェニルメチル）-４-［［４-［４-（トリフルオロメチル）
フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-４-ピペリジンカルボン酸の調製 乾燥した器具で窒素下、パートＦのピペリジンスルホンアミド（7.2g、13.3mm
ol）を乾燥テトラヒドロフラン（26mL）に溶解し、カリウムトリメチルシロネー
ト（5.7g、40mmol）を添加し、40℃で攪拌した。24時間後、水（50mL）を添加し
、5℃でｐＨ＝１になるまで６Ｎ ＨＣｌを添加した。スラリーを濾過し、水で
洗浄し、減圧乾燥してカルボン酸の白色固体を得た（6.5g、93％）。
【０６５１】 パートＨ：１-（フェニルメチル）-Ｎ-［（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イ
ル）オキシ］-４-［［４-［４-（トリフルオロメチル）フェノキシ］-１-ピペリ
ジニル］スルホニル］-４-ピペリジンカルボキシアミドの調製 乾燥した器具で窒素下、パートＧのカルボン酸（6.46g、12.2mmol）を乾燥ジ
メチルホルムアミド（25mL）に溶解し、残りの試薬を以下の順で溶液に添加した
：Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（2.0g、14.7mmol）、Ｎ-メチルモル
ホリン（4.0mL、36.8mmol）、Ｏ-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）ヒドロ
キシルアミン（4.3g、36.8mmol）、および１-（３-ジメチルアミノプロピル）-
３-エチルカルボジイミド塩酸塩（3.3g、17.2mmol）。反応液を45℃で攪拌した
。３時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、５％ Ｋ
ＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し
、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）を実施
してＴＨＰヒドロキサメートの白色固体を得た（6.1g、80％）。
【０６５２】 パートＩ：Ｎ-ヒドロキシ-１-（フェニルメチル）-４-［［４-［４-（トリフ
ルオロメチル）フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-４-ピペリジンカ
ルボキシアミド１塩酸塩の調製 パートＨのＴＨＰヒドロキサメート（6.0g、9.6mmol）を１，４-ジオキサン（
2.4mL）に混合した溶液に４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（2.4mL）およびメタノー
ル（2.4mL）を添加した。室温で30分後、反応液をジエチルエーテル（100mL）に
注入した。スラリーを窒素下で濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し
て標記化合物のオフホワイト色の固体を得た（5.4g、97％）。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋
）Ｍ＋ Ｈ+ Ｃ25Ｈ30Ｆ3Ｎ3Ｏ5Ｓ1についての計算値：542.1937；実測値：542
.1938。
【０６５３】 実施例１９：Ｎ-ヒドロキシ-１-（２-ピリジニルメチル）-４-［［４-［４-（
トリフルオロメトキシ）フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-４-ピペ
リジンカルボキシアミド１塩酸塩の調製
【０６５４】
【化１１３】
【０６５５】 パートＡ：１，１-ジメチルエチル（fimethylethyl）４-ヒドロキシ-１-ピペ
リジンカルボキシレートの調製 乾燥した器具で窒素下、４-ヒドロキシピペリジン（20.2g、0.2mol）をテトラ
ヒドロフラン（200mL）およびトリエチルアミン（29mL、0.21mol）に溶解した。
ジ-ｔ-ブチルジカーボネート（43.65g、0.2mol）の溶液を、温度が30℃未満に保
持されるような速度で添加した。室温で4時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、5％ ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和
食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してＢＯＣピペリジン
の白色固体を得た（37.7g、94％）。
【０６５６】 パートＢ：４-（メチルスルホニル）ヒドロキシ-１-ピペリジンカルボン酸
１，１-ジメチルエチル・エステルの調製 パートＡのＢＯＣピペリジン（5.00g、24.84mmol）をジクロロメタン（50mL）
に混合した溶液に０℃でトリエチルアミン（3.81mL、27.32mmol）、次いでメタ
ンスルホニルクロライド（2.02mL、26.08mmol）を添加した。添加終了後、冷浴
を除去した。２時間攪拌後、反応混液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解
し、水で２回、および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧
濃縮してメシラートのオフホワイト色の固体を得た（7.34g、＞100％）。
【０６５７】 パートＣ：４-［４-（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］-１-ピペリジンカ
ルボン酸 １，１-ジメチルエチルエステルの調製 乾燥した器具で窒素下、４-トリフルオロメトキシフェノール（10.15g、57mmo
l）を乾燥ジメチルホルムアミド（125mL）に溶解し、-5℃で水素化ナトリウム（
2.74g、68.4mmolの60％油分散）を添加して氷浴を除去した。室温で１時間後、
パートＢのメシラート（15.9g、57mmol）を添加し、反応液を80℃で攪拌した。
室温で４時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解し
、水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して置換さ
れたＢＯＣピペリジンのベージュ色の固体を得た（20.6g、100％）。
【０６５８】 パートＤ：４-［４-（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジンの調製 15℃で、ジオキサンに混合した４Ｎ ＨＣｌ（125mL）を、パートＣからの置
換されたＢＯＣピペリジン（20.6g、57mmol）に徐々に添加し、90分間攪拌した
。反応液を減圧濃縮した。残渣を水（150mL）に溶解し、酢酸エチルで２回洗浄
した。水溶液を５℃まで冷却し、５Ｎ 水酸化ナトリウム溶液でｐＨを１１に調
整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧
濃縮して置換されたピペリジンのベージュ色の固体を得た（11.9g、80％）。
【０６５９】 パートＥ：１-（メチルスルホニル）-４-［４-（トリフルオロメトキシ）フェ
ノキシ］ピペリジンの調製 パートＤからの置換されたピペリジン（11.5g、44.1mmol）をトリエチルアミ
ン（12.3mL、88.1mmol）と共にジクロロメタン（125mL）に溶解し、０℃で、メ
タンスルホニルクロライド（5.1mL、66.1mmol）をジクロロメタン（20mL）に混
合した溶液を添加した。室温で１時間後、溶媒を減圧で留去した。残渣を酢酸エ
チルに溶解し、水で２回、および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾
過し、減圧濃縮した。残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）してスルホンアミ
ドのオフホワイト色の固体を得た（10.77g、72％）。
【０６６０】 パートＦ：メチル［［４-［４-（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］-１-ピ
ペリジニル］スルホニル］-４-ピペリジンカルボキシレートの調製 乾燥した器具で窒素下、パートＥのスルホンアミド（10.77g、31.8mmol）を乾
燥テトラヒドロフラン（64mL）に溶解し、-75℃まで冷却し、リチウム-ビス（ト
リメチルシリル）アミドの1Ｍ溶液（80mL）を、温度を-65℃未満に保持しながら
添加した。-75℃で30分後、乾燥テトラヒドロフラン（32mL）に混合したクロロ
ギ酸メチル（2.45mL、31.8mmol）の溶液を、温度を-60℃未満に保持しながら添
加した。-75℃で30分後、飽和塩化アンモニウム溶液（125mL）で反応をクエンチ
ングし、酢酸エチルで抽出した。合一した抽出液を飽和塩化アンモニウム溶液、
飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してメチレンスル
ホンアミドの黄色の油を得た（12.69g、100％）。
【０６６１】 パートＧ：メチル１-（フェニルメチル）-４-［［４-［４-（トリフルオロメ
トキシ）フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-４-ピペリジンカルボキ
シレートの調製 パートＦのメチレンスルホンアミド（20.46g、51.5mmol）をジメチルホルムア
ミド（90mL）に混合した溶液に炭酸カリウム（21.3g、154.7mmol）、ビス-（２-
クロロエチル）ベンジルアミン（12.0g、51.5mmol）、および18-クラウン-6（70
0mg）を添加した。スラリーを60℃で攪拌した。24時間後、反応液を減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で３回、および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を再結晶（メタノール）してＮ-ベ
ンジルピペリジンスルホンアミドの白色固体を得た（15g、52％）。
【０６６２】 パートＨ：４-［［４-［４-（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］-１-ピペ
リジニル］スルホニル］-４-ピペリジンカルボン酸メチルエステルの調製 パートＧのＮ-ベンジルピペリジンスルホンアミド（4.17g、7.5mmol）をメタ
ノール（50mL）に混合したスラリーにギ酸アンモニウム（1.46g、22.5mmol）を
添加した。系を窒素で10分間パージした。窒素気流を除去し、炭素に担持したパ
ラジウム（1.5gの10重量％を活性炭素に担持したもの、50％水）を添加した。反
応液を30分間還流し、冷却し、窒素下でセライトを通じて濾過し、減圧濃縮して
未置換のピペリジンスルホンアミドのベージュ色の固体を得た（3.15g、90％）
。
【０６６３】 パートＩ：メチル１-（２-ピリジニルメチル）-４-［［４-［４-（トリフルオ
ロメトキシ）フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-４-ピペリジンカル
ボキシレートの調製 パートＨの未置換のピペリジンスルホンアミド（7.9g、16.95mmol）を乾燥ジ
メチルホルムアミド（35mL）に溶解し、炭酸カリウム（7.05g、51.1mmol）およ
び２-ピコリルクロライド塩酸塩（4.21g、25.67mmol）を添加した。反応液を35
℃で16時間攪拌し、その後減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、セライト
を通じて濾過した。濾液を水で２回、および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）
を実施してＮ-ピコリルピペリジンスルホンアミドの白色固体を得た（6.8g、72
％）。
【０６６４】 パートＪ：１-（２-ピリジニルメチル）-Ｎ-［（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-
２-イル）オキシ］-４-［［４-［４-（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］-１
-ピペリジニル］スルホニル］-４-ピペリジンカルボキシアミドの調製 乾燥した器具で窒素下、パートＩのＮ-ピコリルピペリジンスルホンアミド（8
.5g、153.mmol）を乾燥テトラヒドロフラン（30mL）に溶解し、カリウムトリメ
チルシロネート（6.52g、45.8mmol）を室温で添加した。18時間後、水（50mL）
を添加し、5℃で６Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝７になるまで添加した。スラリーを濾過
し、水で洗浄し、減圧乾燥してカルボン酸のオフホワイト色の固体を得た（6.9g
、84％）。乾燥した器具で窒素下、カルボン酸（6.8g、12.5mmol）を乾燥ジメチ
ルホルムアミド（25mL）に溶解し、残りの試薬を以下の順で溶液に添加した：Ｎ
-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（2.03g、15.0mmol）、Ｎ-メチルモルホ
リン（4.1mL、37.6mmol）、Ｏ-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）ヒドロキ
シルアミン（4.4g、37.6mmol）、および１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-
エチルカルボジイミド塩酸塩（3.36g、17.5mmol）。反応液を40℃で攪拌した。1
2時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、５％ ＫＨ
ＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、
減圧濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）を実施し
てＴＨＰヒドロキサメートの淡黄色の泡沫を得た（7.55g、94％）。
【０６６５】 パートＫ：Ｎ-ヒドロキシ-１-（２-ピリジニルメチル）-４-［［４-［４-（ト
リフルオロメトキシ）フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-４-ピペリ
ジンカルボキシアミド１塩酸塩の調製 パートＪのＴＨＰヒドロキサメート（7.4g、11.5mmol）を１，４-ジオキサン
（2mL）に混合した溶液に４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（29mL、115.2mmol）およ
びメタノール（2.9mL）を添加した。15分後、反応液をジエチルエーテルで希釈
し、固体を窒素下で濾過し、減圧乾燥して標記化合物の白色固体を得た（1.15g
、96％）。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｍ＋ Ｈ+ Ｃ24Ｈ29Ｆ3Ｎ4Ｏ6Ｓ1についての計
算値：559.1838；実測値：559.1864。
【０６６６】 実施例２０：Ｎ-ヒドロキシ-１-（２-ピリミジニル）-４-［［４-［４-（トリ
フルオロメチル）フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-４-ピペリジン
カルボキシアミド１塩酸塩の調製
【０６６７】
【化１１４】
【０６６８】 パートＡ：１，１-ジメチルエチル４-ヒドロキシ-１-ピペリジンカルボキシレ
ートの調製 乾燥した器具で窒素下、４-ヒドロキシピペリジン（20.2g、0.2mol）をテトラ
ヒドロフラン（200mL）およびトリエチルアミン（29mL、0.21mol）に溶解した。
ジ-ｔ-ブチルジカーボネート（43.65g、0.2mol）の溶液を、温度が30℃未満に保
持されるような速度で添加した。室温で4時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、5％ ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和
食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してＢＯＣピペリジン
の白色固体を得た（37.7g、94％）。
【０６６９】 パートＢ：１，１-ジメチルエチル４-［４-（トリフルオロメチル）フェノキ
シ］-１-ピペリジンカルボキシレートの調製 パートＡのＢＯＣピペリジン（6.03g、30mmol）をジメチルホルムアミド（60m
L）に混合した溶液に炭酸セシウム（9.77g、30mmol）および４-フルオロベンゾ
トリフルオライド（3.8mL、30mmol）を添加した。スラリーを90℃で攪拌した。1
9時間後、炭酸セシウム（3.26g、10mmol）および４-フルオロベンゾトリフルオ
ライド（0.95mL、10mmol）を添加し、反応を90℃で継続した。合計46時間後、反
応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で３回、および飽和食塩水
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（
シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）を実施して置換されたＢＯＣピペリジンの白色
固体を得た（6.0g、58％）。
【０６７０】 パートＣ：４-［４-（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジンの調製 パートＢの置換されたＢＯＣピペリジン（5.95g、17.2mmol）を１，４-ジオキ
サン（10mL）に混合したスラリーに４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（17mL）を添加
した。室温で1時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁
し、得られた沈殿を吸引濾過して塩酸塩の白色固体を得た（4.6g、100％）。
【０６７１】 パートＤ：１-（メチルスルホニル）-４-［４-（トリフルオロメチル）フェノ
キシ］ピペリジンの調製 パートＣの塩酸塩（4.6g、16.9mmol）およびトリエチルアミン（5.9mL、42.4m
mol）をジクロロメタン（45mL）に混合した溶液に、０℃で、メタンスルホニル
クロライド（1.97mL、25.4mmol）をジクロロメタン（10mL）に混合した溶液を添
加した。室温で１時間後、溶媒を減圧で留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、
水で２回、および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮
した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、得られた沈殿を吸引濾過してスルホン
アミドのオフホワイト色の固体を得た（5.25g、96％）。
【０６７２】 パートＥ：メチル［［４-［４-（トリフルオロメチル）フェノキシ］-１-ピペ
リジニル］スルホニル］アセテートの調製 乾燥した器具で窒素下、パートＤのスルホンアミド（4.2g、13mmol）を乾燥テ
トラヒドロフラン（26mL）に溶解し、-75℃まで冷却し、リチウム-ビス（トリメ
チルシリル）アミドの1Ｍ溶液（26mL）を、温度を-65℃未満に保持しながら添加
した。-75℃で30分後、乾燥テトラヒドロフラン（13mL）に混合したクロロギ酸
メチル（1.0mL、13mmol）の溶液を、温度を-60℃未満に保持しながら添加した。
-75℃で30分後、飽和塩化アンモニウム溶液（100mL）で反応をクエンチングし、
酢酸エチルで抽出した。合一した抽出液を飽和塩化アンモニウム溶液、飽和食塩
水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してメチレンスルホンアミ
ドの黄色の油を得た（4.95g、100％）。
【０６７３】 パートＦ：メチル１-（フェニルメチル）-４-［［４-［４-（トリフルオロメ
チル）フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-４-ピペリジンカルボキシ
レートの調製 パートＥのメチレンスルホンアミド（1.14g、3mmol）をジメチルホルムアミド
（6mL）に混合した溶液に炭酸カリウム（1.24g、9mmol）、ビス-（２-クロロエ
チル）ベンジルアミン（0.7g、3mmol）、および18-クラウン-6（500mg）を添加
した。スラリーを60℃で攪拌した。16時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢
酸エチルに溶解し、水で３回、および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し
、濾過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン
）を実施してピペリジンスルホンアミドの白色固体を得た（950mg、59％）。
【０６７４】 パートＧ：メチル１-（２-ピリミジニル）-４-［［４-［４-（トリフルオロメ
チル）フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-４-ピペリジンカルボキシ
レートの調製 パートＦのピペリジンスルホンアミド（6.3g、12.0mmol）をメタノール（25mL
）に混合したスラリーにギ酸アンモニウム（2.2g、34.5mmol）を添加した。系を
窒素で10分間パージした。窒素気流を除去し、炭素に担持したパラジウム（1.2g
の10重量％を活性炭素に担持したもの、50％水）を添加した。反応液を45分間還
流し、冷却し、窒素下でセライトを通じて濾過し、減圧濃縮した。残渣（6.21g
、13.8mmol）を乾燥ジメチルホルムアミド（28mL）に溶解し、炭酸カリウム（5.
7g、41.4mmol）および２-クロロピリミジン（3.16ｇ、27.6mmol）を添加した。
反応液を85℃で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、
セライトを通じて濾過した。濾液を水で２回、および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ 2 ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生成物を再結晶（メタノール）してＮ
-ピリミジニルピペリジンスルホンアミドの白色固体を得た（4.94g、68％）。
【０６７５】 パートＨ：１-（２-ピリミジニル）-４-［［４-［４-（トリフルオロメチル）
フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-４-ピペリジンカルボン酸の調製 乾燥した器具で窒素下、パートＧのＮ-ピリミジニルピペリジンスルホンアミ
ド（4.9g、9.28mmol）を乾燥テトラヒドロフラン（35mL）に溶解し、カリウムト
リメチルシロネート（3.97g、27.8mmol）を35℃で添加した。16時間後、水（50m
L）を添加し、5℃で６Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝２になるまで添加した。水性スラリー
を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。固体をアセトニトリルに懸濁し、窒素下
で濾過し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥してカルボン酸の白色固体を得た（4.7g
、98％）。
【０６７６】 パートＩ：１-（２-ピリミジニル）-Ｎ-［（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イ
ル）オキシ］-４-［［４-［４-（トリフルオロメチル）フェノキシ］-１-ピペリ
ジニル］スルホニル］-４-ピペリジンカルボキシアミドの調製 乾燥した器具で窒素下、パートＨのカルボン酸（4.6g、8.95mmol）を乾燥ジメ
チルホルムアミド（18mL）に溶解し、残りの試薬を以下の順で溶液に添加した：
Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1.45g、10.7mmol）、Ｎ-メチルモル
ホリン（2.95mL、26.8mmol）、Ｏ-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）ヒド
ロキシルアミン（3.14g、26.8mmol）、および１-（３-ジメチルアミノプロピル
）-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（2.4g、12.5mmol）。反応液を30℃で攪拌し
た。16時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、５％
ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過
し、減圧濃縮した。生成物を再結晶（メタノール）してＴＨＰヒドロキサメート
の白色固体を得た（5.0g、91％）。
【０６７７】 パートＪ：Ｎ-ヒドロキシ-１-（２-ピリミジニル）-４-［［４-［４-（トリフ
ルオロメチル）フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-４-ピペリジンカ
ルボキシアミド１塩酸塩の調製 パートＩのＴＨＰヒドロキサメート（4.97g、8.1mmol）を１，４-ジオキサン
（3mL）に混合した溶液に４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（20mL、81.1mmol）およ
びメタノール（2mL）を添加した。室温で30分後、反応液を100mLのアセトニトリ
ルに注入した。スラリーを窒素雰囲気下で濾過し、アセトニトリルで洗浄し、減
圧濃縮して標記化合物の白色固体を得た（3.3g、72％）。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｍ
＋ Ｈ+ Ｃ22Ｈ26Ｆ3Ｎ5Ｏ5Ｓ1についての計算値：530.1685；実測値：530.169
6。
【０６７８】 実施例２１：Ｎ-ヒドロキシ-４-［［４-［４-（トリフルオロメチル）フェノ
キシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-１-［４-（トリフルオロメチル）-２-
ピリミジニル］-４-ピペリジンカルボキシアミド１塩酸塩の調製
【０６７９】
【化１１５】
【０６８０】 パートＡ：１，１-ジメチルエチル４-ヒドロキシ-１-ピペリジンカルボキシレ
ートの調製 乾燥した器具で窒素下、４-ヒドロキシピペリジン（20.2g、0.2mol）をテトラ
ヒドロフラン（200mL）およびトリエチルアミン（29mL、0.21mol）に溶解した。
ジ-ｔ-ブチルジカーボネート（43.65g、0.2mol）の溶液を、温度が30℃未満に保
持されるような速度で添加した。室温で4時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、5％ ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和
食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してＢＯＣピペリジン
の白色固体を得た（37.7g、94％）。
【０６８１】 パートＢ：１，１-ジメチルエチル４-［４-（トリフルオロメチル）フェノキ
シ］-１-ピペリジンカルボキシレートの調製 パートＡのＢＯＣピペリジン（6.03g、30mmol）をジメチルホルムアミド（60m
L）に混合した溶液に炭酸セシウム（9.77g、30mmol）およびフルオロベンゾトリ
フルオライド（3.8mL、30mmol）を添加した。スラリーを90℃で攪拌した。19時
間後、炭酸セシウム（3.26g、10mmol）および４-フルオロベンゾトリフルオライ
ド（0.95mL、10mmol）を添加し、90℃で反応を継続した。合計46時間後、反応液
を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で３回、および飽和食塩水で洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（シリ
カ、酢酸エチル／ヘキサン）を実施して置換されたＢＯＣピペリジンの白色固体
を得た（6.0g、58％）。
【０６８２】 パートＣ：４-［４-（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジンの調製 パートＢの置換されたＢＯＣピペリジン（5.95g、17.2mmol）を１，４-ジオキ
サン（10mL）に混合したスラリーに４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（17mL）を添加
した。室温で1時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁
し、得られた沈殿を吸引濾過して塩酸塩の白色固体を得た（4.6g、100％）。
【０６８３】 パートＤ：１-（メチルスルホニル）-４-［４-（トリフルオロメチル）フェノ
キシ］ピペリジンの調製 パートＣの塩酸塩（4.6g、16.9mmol）およびトリエチルアミン（5.9mL、42.4m
mol）をジクロロメタン（45mL）に混合した溶液に０℃で、メタンスルホニルク
ロライド（1.97mL、25.4mmol）をジクロロメタン（10mL）に混合した溶液を添加
した。室温で１時間後、溶媒を減圧で留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水
で２回、および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し
た。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、得られた沈殿を吸引濾過してスルホンア
ミドのオフホワイト色の固体を得た（5.25g、96％）。
【０６８４】 パートＥ：メチル［［４-［４-（トリフルオロメチル）フェノキシ］-１-ピペ
リジニル］スルホニル］アセテートの調製 乾燥した器具で窒素下、パートＤのスルホンアミド（4.2g、13mmol）を乾燥テ
トラヒドロフラン（26mL）に溶解し、-75℃まで冷却し、リチウム-ビス（トリメ
チルシリル）アミドの1Ｍ溶液（26mL）を、温度を-65℃未満に保持しながら添加
した。-75℃で30分後、乾燥テトラヒドロフラン（13mL）に混合したクロロギ酸
メチル（1.0mL、13mmol）の溶液を、温度を-60℃未満に保持しながら添加した。
-75℃で30分後、飽和塩化アンモニウム溶液（100mL）で反応をクエンチングし、
酢酸エチルで抽出した。合一した抽出液を飽和塩化アンモニウム溶液、飽和食塩
水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してメチレンスルホンアミ
ドの黄色の油を得た（4.95g、100％）。
【０６８５】 パートＦ：メチル１-（フェニルメチル）-４-［［４-［４-（トリフルオロメ
チル）フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-４-ピペリジンカルボキシ
レートの調製 パートＥのメチレンスルホンアミド（1.14g、3mmol）をジメチルホルムアミド
（6mL）に混合した溶液に炭酸カリウム（1.24g、9mmol）、ビス-（２-クロロエ
チル）ベンジルアミン（0.7g、3mmol）、および18-クラウン-6（500mg）を添加
した。スラリーを60℃で攪拌した。16時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢
酸エチルに溶解し、水で３回、および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し
、濾過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン
）を実施してピペリジンスルホンアミドの白色固体を得た（950mg、59％）。
【０６８６】 パートＧ：メチル４-［［４-［４-（トリフルオロメチル）フェノキシ］-１-
ピペリジニル］スルホニル］-１-［４-（トリフルオロメチル）-２-ピリミジニ
ル］-４-ピペリジンカルボキシレートの調製 パートＦのピペリジンスルホンアミド（6.3g、12.0mmol）をメタノール（25mL
）に混合したスラリーにギ酸アンモニウム（2.2g、34.5mmol）を添加した。系を
窒素で10分間パージした。窒素気流を除去し、炭素に担持したパラジウム（1.2g
の10重量％を活性炭素に担持したもの、50％水）を添加した。反応液を45分間還
流し、冷却し、窒素下でセライトを通じて濾過し、減圧濃縮した。残渣（4.5g、
10mmol）を乾燥ジメチルホルムアミド（20mL）に溶解し、炭酸カリウム（4.14g
、30mmol）および２-クロロ-４-トリフルオロメチルピリミジン（2.4mL、20mmol
）を添加した。反応液を70℃で3時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エ
チルに溶解し、セライトを通じて濾過した。濾液を水で２回、および飽和食塩水
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生成物を再結晶（メタ
ノール）してＮ-ピリミジニルピペリジンスルホンアミドの白色固体を得た（4.5
1g、76％）。
【０６８７】 パートＨ：４-［［４-［４-（トリフルオロメチル）フェノキシ］-１-ピペリ
ジニル］スルホニル］-１-［４-（トリフルオロメチル）-２-ピリミジニル］-４
-ピペリジンカルボキシレートの調製 乾燥した器具で窒素下、パートＧのＮ-ピリミジニルピペリジンスルホンアミ
ド（4.9g、9.28mmol）を乾燥テトラヒドロフラン（35mL）に溶解し、カリウムト
リメチルシロネート（3.2g、22.45mmol）を45℃で添加した。4時間後、水（100m
L）を添加し、5℃で６Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝2になるまで添加した。スラリーを窒
素下で濾過し、固体をヘキサンで洗浄し、減圧乾燥してカルボン酸の白色固体を
得た（4.13g、95％）。
【０６８８】 パートＩ：Ｎ-［（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）オキシ］-４-［［４-
［４-（トリフルオロメチル）フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-１
-［４-（トリフルオロメチル）-２-ピリミジニル］-４-ピペリジンカルボキシア
ミドの調製 乾燥した器具で窒素下、パートＨのカルボン酸（4.0g、6.87mmol）を乾燥ジメ
チルホルムアミド（20mL）に溶解し、残りの試薬を以下の順で溶液に添加した：
Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1.1g、8.25mmol）、Ｎ-メチルモルホ
リン（2.2mL、20.6mmol）、Ｏ-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）ヒドロキ
シルアミン（2.4g、20.6mmol）、および１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-
エチルカルボジイミド塩酸塩（1.84g、9.62mmol）。反応液を45℃で攪拌した。1
6時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、５％ ＫＨ
ＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、
減圧濃縮した。生成物を再結晶（メタノール）してＴＨＰヒドロキサメートの白
色固体を得た（4.06g、87％）。
【０６８９】 パートJ：Ｎ-ヒドロキシ-４-［［４-［４-（トリフルオロメチル）フェノキシ
］-１-ピペリジニル］スルホニル］-１-［４-（トリフルオロメチル）-２-ピリ
ミジニル］-４-ピペリジンカルボキシアミド１塩酸塩の調製 パートＩのＴＨＰヒドロキサメート（5.0g、5.87mmol）を１，４-ジオキサン
（3mL）に混合した溶液に４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（14.7mL、58.7mmol）お
よびメタノール（1.5mL）を添加した。室温で30分後、反応液を100mLのアセトニ
トリルに注入した。スラリーを窒素下で濾過し、アセトニトリルで洗浄し、減圧
乾燥して標記化合物の白色固体を得た（2.95g、80％）。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｍ
＋ Ｈ+ Ｃ23Ｈ25Ｆ6Ｎ5Ｏ5Ｓ1についての計算値：598.1559；実測値：598.153
1。
【０６９０】 実施例２２：１-（５-エチル-２-ピリミジニル）-Ｎ-ヒドロキシ-４-［［４-
［４-（トリフルオロメチル）フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-４
-ピペリジンカルボキシアミド１塩酸塩の調製
【０６９１】
【化１１６】
【０６９２】 パートＡ：１，１-ジメチルエチル４-ヒドロキシ-１-ピペリジンカルボキシレ
ートの調製 乾燥した器具で窒素下、４-ヒドロキシピペリジン（20.2g、0.2mol）をテトラ
ヒドロフラン（200mL）およびトリエチルアミン（29mL、0.21mol）に溶解した。
ジ-ｔ-ブチルジカーボネート（43.65g、0.2mol）の溶液を、温度が30℃未満に保
持されるような速度で添加した。室温で4時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、5％ ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和
食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してＢＯＣピペリジン
の白色固体を得た（37.7g、94％）。
【０６９３】 パートＢ：１，１-ジメチルエチル４-［４-（トリフルオロメチル）フェノキ
シ］-１-ピペリジンカルボキシレートの調製 パートＡのＢＯＣピペリジン（6.03g、30mmol）をジメチルホルムアミド（60m
L）に混合した溶液に炭酸セシウム（9.77g、30mmol）および４-フルオロベンゾ
トリフルオライド（3.8mL、30mmol）を添加した。スラリーを90℃で攪拌した。1
9時間後、炭酸セシウム（3.26g、10mmol）および４-フルオロベンゾトリフルオ
ライド（0.95mL、10mmol）を添加し、90℃で反応を継続した。合計46時間後、反
応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で３回、および飽和食塩水
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（
シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）を実施して置換されたＢＯＣピペリジンの白色
固体を得た（6.0g、58％）。
【０６９４】 パートＣ：４-［４-（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジンの調製 パートＢの置換されたＢＯＣピペリジン（5.95g、17.2mmol）を１，４-ジオキ
サン（10mL）に混合したスラリーに４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（17mL）を添加
した。室温で1時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁
し、得られた沈殿を吸引濾過して塩酸塩の白色固体を得た（4.6g、100％）。
【０６９５】 パートＤ：１-（メチルスルホニル）-４-［４-（トリフルオロメチル）フェノ
キシ］ピペリジンの調製 パートＣの塩酸塩（4.6g、16.9mmol）およびトリエチルアミン（5.9mL、42.4m
mol）をジクロロメタン（45mL）に混合した溶液に０℃で、メタンスルホニルク
ロライド（1.97mL、25.4mmol）をジクロロメタン（10mL）に混合した溶液を添加
した。室温で１時間後、溶媒を減圧で留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水
で２回、および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し
た。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、得られた沈殿を吸引濾過してスルホンア
ミドのオフホワイト色の固体を得た（5.25g、96％）。
【０６９６】 パートＥ：メチル［［４-［４-（トリフルオロメチル）フェノキシ］-１-ピペ
リジニル］スルホニル］アセテートの調製 乾燥した器具で窒素下、パートＤのスルホンアミド（4.2g、13mmol）を乾燥テ
トラヒドロフラン（26mL）に溶解し、-75℃まで冷却し、リチウム-ビス（トリメ
チルシリル）アミドの1Ｍ溶液（26mL）を、温度を-65℃未満に保持しながら添加
した。-75℃で30分後、乾燥テトラヒドロフラン（13mL）に混合したクロロギ酸
メチル（1.0mL、13mmol）の溶液を、温度を-60℃未満に保持しながら添加した。
-75℃で30分後、飽和塩化アンモニウム溶液（100mL）で反応をクエンチングし、
酢酸エチルで抽出した。合一した抽出液を飽和塩化アンモニウム溶液、飽和食塩
水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してメチレンスルホンアミ
ドの黄色の油を得た（4.95g、100％）。
【０６９７】 パートＦ：メチル１-（フェニルメチル）-４-［［４-［４-（トリフルオロメ
チル）フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-４-ピペリジンカルボキシ
レートの調製 パートＥのメチレンスルホンアミド（1.14g、3mmol）をジメチルホルムアミド
（6mL）に混合した溶液に炭酸カリウム（1.24g、9mmol）、ビス-（２-クロロエ
チル）ベンジルアミン（0.7g、3mmol）、および18-クラウン-6（500mg）を添加
した。スラリーを60℃で攪拌した。16時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢
酸エチルに溶解し、水で３回、および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し
、濾過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン
）を実施してピペリジンスルホンアミドの白色固体を得た（950mg、59％）。
【０６９８】 パートＧ：メチル１-（５-エチル-２-ピリミジニル）-４-［［４-［４-（トリ
フルオロメチル）フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-４-ピペリジン
カルボキシレートの調製 パートＦのピペリジンスルホンアミド（6.3g、12.0mmol）をメタノール（25mL
）に混合したスラリーにギ酸アンモニウム（2.2g、34.5mmol）を添加した。系を
窒素で10分間パージした。窒素気流を除去し、炭素に担持したパラジウム（1.2g
の10重量％を活性炭素に担持したもの、50％水）を添加した。反応液を45分間還
流し、冷却し、窒素下でセライトを通じて濾過し、減圧濃縮した。残渣（4.5g、
10mmol）を乾燥ジメチルホルムアミド（20mL）に溶解し、炭酸カリウム（3.45g
、325mmol）および２-クロロ-５-エチルピリミジン（1.82mL、15mmol）を添加し
た。反応液を80℃で4時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解
し、セライトを通じて濾過した。濾液を水で２回、および飽和食塩水で洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生成物を再結晶（メタノール）さ
せてＮ-ピリミジニルピペリジンスルホンアミドの白色固体を得た（3.33g、60％
）。
【０６９９】 パートＨ：１-（５-エチル-２-ピリミジニル）-４-［［４-［４-（トリフルオ
ロメチル）フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-４-ピペリジンカルボ
ン酸の調製 乾燥した器具で窒素下、パートＧのＮ-ピリミジニルピペリジンスルホンアミ
ド（3.3g、5.94mmol）を乾燥テトラヒドロフラン（12mL）に溶解し、カリウムト
リメチルシロネート（2.54g、17.8mmol）を45℃で添加した。2時間後、水（100m
L）を添加し、5℃で６Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝2になるまで添加した。スラリーを窒
素下で濾過し、固体をヘキサンで洗浄し、減圧乾燥してカルボン酸の白色固体を
得た（3.11g、97％）。
【０７００】 パートＩ：１-（５-エチル-２-ピリミジニル）-Ｎ-［（テトラヒドロ-２Ｈ-ピ
ラン-２-イル）オキシ］-４-［［４-［４-（トリフルオロメチル）フェノキシ］
-１-ピペリジニル］スルホニル］-４-ピペリジンカルボキシアミドの調製 乾燥した器具で窒素下、パートＨのカルボン酸（3.0g、5.5mmol）を乾燥ジメ
チルホルムアミド（15mL）に溶解し、残りの試薬を以下の順で溶液に添加した：
Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.9g、6.64mmol）、Ｎ-メチルモルホ
リン（1.8mL、16.6mmol）、Ｏ-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）ヒドロキ
シルアミン（1.9g、16.6mmol）、および１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-
エチルカルボジイミド塩酸塩（1.49g、7.75mmol）。反応液を45℃で攪拌した。3
時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生成
物を再結晶（メタノール）してＴＨＰヒドロキサメートの白色固体を得た（3.34
g、96％）。
【０７０１】 パートＪ：１-（５-エチル-２-ピリミジニル）-Ｎ-ヒドロキシ-４-［［４-［
４-（トリフルオロメチル）フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-４-
ピペリジンカルボキシアミド１塩酸塩の調製 パートＩのＴＨＰヒドロキサメート（3.3g、5.15mmol）を１，４-ジオキサン
（3mL）に混合した溶液に４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（13mL、51.5mmol）およ
びメタノール（1.3mL）を添加した。室温で30分後、反応液を100mLのアセトニト
リルに注入した。スラリーを窒素下で濾過し、アセトニトリルで洗浄し、減圧乾
燥して標記化合物の白色固体を得た（2.59g、85％）。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｍ＋
Ｈ+ Ｃ24Ｈ30Ｆ3Ｎ5Ｏ5Ｓ1についての計算値：558.1998；実測値：558.1982
。
【０７０２】 実施例２３：テトラヒドロ-Ｎ-ヒドロキシ-４-［［４-［４-（トリフルオロメ
トキシ）フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-２Ｈ-チオピラン-４-カ
ルボキシアミドの調製
【０７０３】
【化１１７】
【０７０４】 パートＡ：１，１-ジメチルエチル４-ヒドロキシ-１-ピペリジンカルボキシレ
ートの調製 乾燥した器具で窒素下、４-ヒドロキシピペリジン（20.2g、0.2mol）をテトラ
ヒドロフラン（200mL）およびトリエチルアミン（29mL、0.21mol）に溶解した。
ジ-ｔ-ブチルジカーボネート（43.65g、0.2mol）の溶液を、温度が30℃未満に保
持されるような速度で添加した。室温で4時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、5％ ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和
食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してＢＯＣピペリジン
の白色固体を得た（37.7g、94％）。
【０７０５】 パートＢ：４-（メチルスルホニル）ヒドロキシ-１-ピペリジンカルボン酸
１，１-ジメチルエチルエステルの調製 パートＡのＢＯＣピペリジン（5.00g、24.84mmol）をジクロロメタン（50mL）
に混合した溶液に0℃でトリエチルアミン（3.81mL、27.32mmol）、次いでメタン
スルホニルクロライド（2.02mL、26.08mmol）を添加した。添加終了後、冷浴を
除去した。２時間攪拌後、反応混液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し
、水で２回、および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃
縮してメシラートのオフホワイト色の固体を得た（7.34g、＞100％）。
【０７０６】 パートＣ：４-［４-（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］-１-ピペリジンカ
ルボン酸 １，１-ジメチルエチルエステルの調製 乾燥した器具で窒素下、４-トリフルオロメトキシフェノール（10.15g、57mmo
l）を乾燥ジメチルホルムアミド（125mL）に溶解し、-5℃で水素化ナトリウム（
2.74g、68.4mmolの60％油分散）を添加して氷浴を除去した。室温で１時間後、
パートＢのメシラート（15.9g、57mmol）を添加し、反応液を80℃で攪拌した。
室温で４時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解し
、水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して置換さ
れたＢＯＣピペリジンのベージュ色の固体を得た（20.6g、100％）。
【０７０７】 パートＤ：４-［４-（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジンの調製 15℃で、ジオキサンに混合した４Ｎ ＨＣｌ（125mL）を、パートＣからの置
換されたＢＯＣピペリジン（20.6g、57mmol）に徐々に添加し、90分間攪拌した
。反応液を減圧濃縮した。残渣を水（150mL）に溶解し、酢酸エチルで２回洗浄
した。水溶液を５℃まで冷却し、５Ｎ 水酸化ナトリウム溶液でｐＨを１１に調
整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧
濃縮して置換されたピペリジンのベージュ色の固体を得た（11.9g、80％）。
【０７０８】 パートＥ：１-（メチルスルホニル）-４-［４-（トリフルオロメトキシ）フェ
ノキシ］ピペリジンの調製 パートＤからの置換されたピペリジン（11.5g、44.1mmol）をトリエチルアミ
ン（12.3mL、88.1mmol）と共にジクロロメタン（125mL）に溶解し、０℃で、メ
タンスルホニルクロライド（5.1mL、66.1mmol）をジクロロメタン（20mL）に混
合した溶液を添加した。室温で１時間後、溶媒を減圧で留去した。残渣を酢酸エ
チルに溶解し、水で２回、および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾
過し、減圧濃縮した。残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）してスルホンアミ
ドのオフホワイト色の固体を得た（10.77g、72％）。
【０７０９】 パートＦ：メチル［［４-［４-（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］-１-ピ
ペリジニル］スルホニル］-４-ピペリジンカルボキシレート 乾燥した器具で窒素下、パートＥのスルホンアミド（10.77g、31.8mmol）を乾
燥テトラヒドロフラン（64mL）に溶解し、-75℃まで冷却し、リチウム-ビス（ト
リメチルシリル）アミドの1Ｍ溶液（80mL）を、温度を-65℃未満に保持しながら
添加した。-75℃で30分後、乾燥テトラヒドロフラン（32mL）に混合したクロロ
ギ酸メチル（2.45mL、31.8mmol）の溶液を、温度を-60℃未満に保持しながら添
加した。-75℃で30分後、飽和塩化アンモニウム溶液（125mL）で反応をクエンチ
ングし、酢酸エチルで抽出した。合一した抽出液を飽和塩化アンモニウム溶液、
飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してメチレンスル
ホンアミドの黄色の油を得た（12.69g、100％）。
【０７１０】 パートＧ：テトラヒドロ-４-［［４-［４-（トリフルオロメトキシ）フェノキ
シ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-２Ｈ-チオピラン-４-カルボン酸の調製 パートＦのメチレンスルホンアミド（6.0g、15mmol）をジメチルホルムアミド
（30mL）に混合した溶液に炭酸カリウム（6.2g、45mmol）、ビス-（２-ブロモエ
チル）スルフィド（3.72g、15mmol；J. Chem. Soc., 1984;37）、および18-クラ
ウン-6（500mg）を添加した。スラリーを40℃で攪拌した。20時間後、反応液を
減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で３回、および飽和食塩水で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して粗成のテトラヒドロチオピラン
置換したスルホンアミドを得た（4.68g、65％）。乾燥した器具で窒素下、テト
ラヒドロチオピラン置換したスルホンアミド（4.6g、9.52mmol）を乾燥テトラヒ
ドロフラン（20mL）に溶解し、カリウムトリメチルシロネート（4.07g、28.6mmo
l）を50℃で添加した。4時間後、水（100mL）を添加し、溶液を減圧濃縮した。
残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出して不純物を除去した。水溶液を６Ｎ Ｈ
ＣｌでｐＨ＝１になるまで処理した。スラリーを酢酸エチルで抽出し、合一した
抽出液を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を再結
晶（アセトン／ヘキサン）してカルボン酸の白色固体を得た（2.62g、59％）。
【０７１１】 パートＨ：テトラヒドロ-Ｎ-［（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）オキシ
］-４-［［４-［４-（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］-１-ピペリジニル］
スルホニル］-２Ｈ-チオピラン-４-カルボキシアミドの調製 乾燥した器具で窒素下、パートＧのカルボン酸（2.6g、5.54mmol）を乾燥ジメ
チルホルムアミド（11mL）に溶解し、残りの試薬を以下の順で溶液に添加した：
Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.9g、6.65mmol）、Ｎ-メチルモルホ
リン（1.83mL、16.6mmol）、Ｏ-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）ヒドロ
キシルアミン（1.95g、16.6mmol）、および１-（３-ジメチルアミノプロピル）-
３-エチルカルボジイミド塩酸塩（1.49g、7.72mmol）。35℃で２時間後、反応液
を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和食塩
水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー
（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）を実施してＴＨＰヒドロキサメートの白色泡
沫を得た（2.69g、85％）。
【０７１２】 パートＩ：テトラヒドロ-Ｎ-ヒドロキシ-４-［［４-［４-（トリフルオロメト
キシ）フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-２Ｈ-チオピラン-４-カル
ボキシアミドの調製 パートＨのＴＨＰヒドロキサメート（0.99g、1.75mmol）を１，４-ジオキサン
（3.5mL）に混合した溶液に４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（0.9mL、3.5mmol）お
よびメタノール（0.14mL）を添加した。室温で30分後、反応液を酢酸エチルで希
釈し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生成物をジエ
チルエーテルに懸濁し、窒素下で濾過し、乾燥して標記化合物の白色固体を得た
（0.65g、77％）。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｍ＋ Ｈ+ Ｃ18Ｈ23Ｎ2Ｏ6Ｓ2Ｆ3につい
ての計算値：485.1028；実測値：485.1034。
【０７１３】 実施例２４：テトラヒドロ-Ｎ-ヒドロキシ-４-［［４-［４-（トリフルオロメ
トキシ）フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-２Ｈ-チオピラン-４-カ
ルボキシアミド １，１-ジオキシドの調製
【０７１４】
【化１１８】
【０７１５】 パートＡ：１，１-ジメチルエチル４-ヒドロキシ-１-ピペリジンカルボキシレ
ートの調製 乾燥した器具で窒素下、４-ヒドロキシピペリジン（20.2g、0.2mol）をテトラ
ヒドロフラン（200mL）およびトリエチルアミン（29mL、0.21mol）に溶解した。
ジ-ｔ-ブチルジカーボネート（43.65g、0.2mol）の溶液を、温度が30℃未満に保
持されるような速度で添加した。室温で4時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、5％ ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和
食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してＢＯＣピペリジン
の白色固体を得た（37.7g、94％）。
【０７１６】 パートＢ：４-（メチルスルホニル）ヒドロキシ-１-ピペリジンカルボン酸
１，１-ジメチルエチルエステルの調製 パートＡのＢＯＣピペリジン（5.00g、24.84mmol）をジクロロメタン（50mL）
に混合した溶液に0℃でトリエチルアミン（3.81mL、27.32mmol）、次いでメタン
スルホニルクロライド（2.02mL、26.08mmol）を添加した。添加終了後、冷浴を
除去した。２時間攪拌後、反応混液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し
、水で２回、および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃
縮してメシラートのオフホワイト色の固体を得た（7.34g、＞100％）。
【０７１７】 パートＣ：４-［４-（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］-１-ピペリジンカ
ルボン酸 １，１-ジメチルエチルエステルの調製 乾燥した器具で窒素下、４-トリフルオロメトキシフェノール（10.15g、57mmo
l）を乾燥ジメチルホルムアミド（125mL）に溶解し、-5℃で水素化ナトリウム（
2.74g、68.4mmolの60％油分散）を添加して氷浴を除去した。室温で１時間後、
パートＢのメシラート（15.9g、57mmol）を添加し、反応液を80℃で攪拌した。
室温で４時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解し
、水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して置換さ
れたＢＯＣピペリジンのベージュ色の固体を得た（20.6g、100％）。
【０７１８】 パートＤ：４-［４-（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジンの調製 15℃で、ジオキサンに混合した４Ｎ ＨＣｌ（125mL）を、パートＣからの置
換されたＢＯＣピペリジン（20.6g、57mmol）に徐々に添加し、90分間攪拌した
。反応液を減圧濃縮した。残渣を水（150mL）に溶解し、酢酸エチルで２回洗浄
した。水溶液を５℃まで冷却し、５Ｎ 水酸化ナトリウム溶液でｐＨを１１に調
整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧
濃縮して置換されたピペリジンのベージュ色の固体を得た（11.9g、80％）。
【０７１９】 パートＥ：１-（メチルスルホニル）-４-［４-（トリフルオロメトキシ）フェ
ノキシ］ピペリジンの調製 パートＤからの置換されたピペリジン（11.5g、44.1mmol）をトリエチルアミ
ン（12.3mL、88.1mmol）と共にジクロロメタン（125mL）に溶解し、０℃で、メ
タンスルホニルクロライド（5.1mL、66.1mmol）をジクロロメタン（20mL）に混
合した溶液を添加した。室温で１時間後、溶媒を減圧で留去した。残渣を酢酸エ
チルに溶解し、水で２回、および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾
過し、減圧濃縮した。残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）してスルホンアミ
ドのオフホワイト色の固体を得た（10.77g、72％）。
【０７２０】 パートＦ：メチル［［４-［４-（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］-１-ピ
ペリジニル］スルホニル］-４-ピペリジンカルボキシレートの調製 乾燥した器具で窒素下、パートＥのスルホンアミド（10.77g、31.8mmol）を乾
燥テトラヒドロフラン（64mL）に溶解し、-75℃まで冷却し、リチウム-ビス（ト
リメチルシリル）アミドの1Ｍ溶液（80mL）を、温度を-65℃未満に保持しながら
添加した。-75℃で30分後、乾燥テトラヒドロフラン（32mL）に混合したクロロ
ギ酸メチル（2.45mL、31.8mmol）の溶液を、温度を-60℃未満に保持しながら添
加した。-75℃で30分後、飽和塩化アンモニウム溶液（125mL）で反応をクエンチ
ングし、酢酸エチルで抽出した。合一した抽出液を飽和塩化アンモニウム溶液、
飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してメチレンスル
ホンアミドの黄色の油を得た（12.69g、100％）。
【０７２１】 パートＧ：テトラヒドロ-４-［［４-［４-（トリフルオロメトキシ）フェノキ
シ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-２Ｈ-チオピラン-４-カルボン酸の調製 パートＦのメチレンスルホンアミド（6.0g、15mmol）をジメチルホルムアミド
（30mL）に混合した溶液に炭酸カリウム（6.2g、45mmol）、ビス-（２-ブロモエ
チル）スルフィド（3.72g、15mmol；J. Chem. Soc., 1984;37）、および18-クラ
ウン-6（500mg）を添加した。スラリーを40℃で攪拌した。20時間後、反応液を
減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で３回、および飽和食塩水で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して粗成のテトラヒドロチオピラン
置換したスルホンアミドを得た（4.68g、65％）。乾燥した器具で窒素下、テト
ラヒドロチオピラン置換したスルホンアミド（4.6g、9.52mmol）を乾燥テトラヒ
ドロフラン（20mL）に溶解し、カリウムトリメチルシロネート（4.07g、28.6mmo
l）を50℃で添加した。4時間後、水（100mL）を添加し、溶液を減圧濃縮した。
残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出して不純物を除去した。水溶液を６Ｎ Ｈ
ＣｌでｐＨ＝１になるまで処理した。スラリーを酢酸エチルで抽出し、合一した
抽出液を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を再結
晶（アセトン／ヘキサン）してカルボン酸の白色固体を得た（2.62g、59％）。
【０７２２】 パートＨ：テトラヒドロ-Ｎ-［（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）オキシ
］-４-［［４-［４-（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］-１-ピペリジニル］
スルホニル］-２Ｈ-チオピラン-４-カルボキシアミドの調製 乾燥した器具で窒素下、パートＧのカルボン酸（2.6g、5.54mmol）を乾燥ジメ
チルホルムアミド（11mL）に溶解し、残りの試薬を以下の順で溶液に添加した：
Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.9g、6.65mmol）、Ｎ-メチルモルホ
リン（1.83mL、16.6mmol）、Ｏ-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）ヒドロ
キシルアミン（1.95g、16.6mmol）、および１-（３-ジメチルアミノプロピル）-
３-エチルカルボジイミド塩酸塩（1.49g、7.72mmol）。35℃で２時間後、反応液
を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和食塩
水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー
（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）を実施してＴＨＰヒドロキサメートの白色泡
沫を得た（2.69g、85％）。
【０７２３】 パートＩ：テトラヒドロ-Ｎ-［（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）オキシ
］-４-［［４-［４-（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］-１-ピペリジニル］
スルホニル］-２Ｈ-チオピラン-４-カルボキシアミド １，１-ジオキシドの調
製 パートＨのＴＨＰヒドロキサメート（1.0g、1.76mmol）をジクロロメタン（10
mL）に溶解し、３-クロロペルオキシ安息香酸（1.33g、4.4mmol、57-86％）を25
℃で添加した。2時間後、５％チオ硫酸ナトリウム（10mL）を含有する飽和Ｎａ
ＨＣＯ3の溶液を添加し、混合液を10分間攪拌した。相を分離させ、飽和ＮａＨ
ＣＯ3、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ク
ロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）を実施してスルホンＴＨＰ
ヒドロキサメートの白色固体を得た（0.907g、92％）。
【０７２４】 パートＪ：テトラヒドロ-Ｎ-ヒドロキシ-４-［［４-［４-（トリフルオロメト
キシ）フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-２Ｈ-チオピラン-４-カル
ボキシアミド １，１-ジオキシドの調製 パートＩのスルホンＴＨＰヒドロキサメート（0.9g、1.5mmol）を１，４-ジオ
キサン（3mL）に混合した溶液に４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（1.9mL、7.5mmol
）およびメタノール（0.5mL）を添加した。室温で10分後、反応液を酢酸エチル
で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生成物を
ジエチルエーテルに懸濁し、窒素下で濾過し、乾燥して標記化合物の白色固体を
得た（0.70、90％）。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｍ＋ ＮＨ4 + Ｃ18Ｈ23Ｎ2Ｏ8Ｓ2Ｆ3 についての計算値：534.1192；実測値：534.1231。
【０７２５】 実施例２５：テトラヒドロ-Ｎ-ヒドロキシ-４-［［４-［４-（トリフルオロメ
チル）フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-２Ｈ-チオピラン-４-カル
ボキシアミドの調製
【０７２６】
【化１１９】
【０７２７】 パートＡ：１，１-ジメチルエチル４-ヒドロキシ-１-ピペリジンカルボキシレ
ートの調製 乾燥した器具で窒素下、４-ヒドロキシピペリジン（20.2g、0.2mol）をテトラ
ヒドロフラン（200mL）およびトリエチルアミン（29mL、0.21mol）に溶解した。
ジ-ｔ-ブチルジカーボネート（43.65g、0.2mol）の溶液を、温度が30℃未満に保
持されるような速度で添加した。室温で4時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、5％ ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和
食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してＢＯＣピペリジン
の白色固体を得た（37.7g、94％）。
【０７２８】 パートＢ：１，１-ジメチルエチル４-［４-（トリフルオロメチル）フェノキ
シ］-１-ピペリジンカルボキシレートの調製 パートＢ：１，１-ジメチルエチル４-［４-（トリフルオロメチル）フェノキ
シ］-１-ピペリジンカルボキシレートの調製 パートＡのＢＯＣピペリジン（6.03g、30mmol）をジメチルホルムアミド（60m
L）に混合した溶液に炭酸セシウム（9.77g、30mmol）およびフルオロベンゾトリ
フルオライド（3.8mL、30mmol）を添加した。スラリーを90℃で攪拌した。19時
間後、炭酸セシウム（3.26g、10mmol）および４-フルオロベンゾトリフルオライ
ド（0.95mL、10mmol）を添加し、90℃で反応を継続した。合計46時間後、反応液
を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で３回、および飽和食塩水で洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（シリ
カ、酢酸エチル／ヘキサン）を実施して置換されたＢＯＣピペリジンの白色固体
を得た（6.0g、58％）。
【０７２９】 パートＣ：４-［４-（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジンの調製 パートＢの置換されたＢＯＣピペリジン（5.95g、17.2mmol）を１，４-ジオキ
サン（10mL）に混合したスラリーに４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（17mL）を添加
した。室温で1時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁
し、得られた沈殿を吸引濾過して塩酸塩の白色固体を得た（4.6g、100％）。
【０７３０】 パートＤ：１-（メチルスルホニル）-４-［４-（トリフルオロメチル）フェノ
キシ］ピペリジンの調製 パートＣの塩酸塩（4.6g、16.9mmol）およびトリエチルアミン（5.9mL、42.4m
mol）をジクロロメタン（45mL）に混合した溶液に０℃で、メタンスルホニルク
ロライド（1.97mL、25.4mmol）をジクロロメタン（10mL）に混合した溶液を添加
した。室温で１時間後、溶媒を減圧で留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水
で２回、および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し
た。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、得られた沈殿を吸引濾過してスルホンア
ミドのオフホワイト色の固体を得た（5.25g、96％）。
【０７３１】 パートＥ：メチル［［４-［４-（トリフルオロメチル）フェノキシ］-１-ピペ
リジニル］スルホニル］アセテートの調製 乾燥した器具で窒素下、パートＤのスルホンアミド（4.2g、13mmol）を乾燥テ
トラヒドロフラン（26mL）に溶解し、-75℃まで冷却し、リチウム-ビス（トリメ
チルシリル）アミドの1Ｍ溶液（26mL）を、温度を-65℃未満に保持しながら添加
した。-75℃で30分後、乾燥テトラヒドロフラン（13mL）に混合したクロロギ酸
メチル（1.0mL、13mmol）の溶液を、温度を-60℃未満に保持しながら添加した。
-75℃で30分後、飽和塩化アンモニウム溶液（100mL）で反応をクエンチングし、
酢酸エチルで抽出した。合一した抽出液を飽和塩化アンモニウム溶液、飽和食塩
水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してメチレンスルホンアミ
ドの黄色の油を得た（4.95g、100％）。
【０７３２】 パートＦ：テトラヒドロ-４-［［４-［４-（トリフルオロメチル）フェノキシ
］-１-ピペリジニル］スルホニル］-２Ｈ-チオピラン-４-カルボン酸の調製 パートＥのメチレンスルホンアミド（5.7g、15mmol）をジメチルホルムアミド
（30mL）に混合した溶液に炭酸カリウム（6.2g、45mmol）、ビス-（２-ブロモエ
チル）スルフィド（3.72g、15mmol；J. Chem. Soc., 1984;37）、および18-クラ
ウン-6（500mg）を添加した。スラリーを40℃で攪拌した。60時間後、反応液を
減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で３回、および飽和食塩水で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して粗成のテトラヒドロチオピラン
置換したスルホンアミドを得た（3.7g、53％）。乾燥した器具で窒素下、テトラ
ヒドロチオピラン置換したスルホンアミド（3.68g、7.88mmol）を乾燥テトラヒ
ドロフラン（15mL）に溶解し、カリウムトリメチルシロネート（3.37g、23.6mmo
l）を50℃で添加した。90分後、水（100mL）を添加し、溶液を減圧濃縮した。残
渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出して不純物を除去した。水溶液を６Ｎ ＨＣ
ｌでｐＨ＝１になるまで処理した。スラリーを酢酸エチルで抽出し、合一した抽
出液を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してカルボン酸の白
色泡沫を得た（1.66g、46％）。
【０７３３】 パートＧ：テトラヒドロ-Ｎ-［（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）オキシ
］-４-［［４-［４-（トリフルオロメチル）フェノキシ］-１-ピペリジニル］ス
ルホニル］-２Ｈ-チオピラン-４-カルボキシアミドの調製 乾燥した器具で窒素下、パートＦのカルボン酸（1.5g、3.31mmol）を乾燥ジメ
チルホルムアミド（7mL）に溶解し、残りの試薬を以下の順で溶液に添加した：
Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.54g、3.97mmol）、Ｎ-メチルモル
ホリン（1.1mL、9.93mmol）、Ｏ-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）ヒドロ
キシルアミン（1.16g、9.93mmol）、および１-（３-ジメチルアミノプロピル）-
３-エチルカルボジイミド塩酸塩（0.89g、4.64mmol）。35℃で90分後、反応液を
減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和食塩水
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（
シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）を実施してＴＨＰヒドロキサメートの白色泡沫
を得た（0.85g、47％）。
【０７３４】 パートＨ：テトラヒドロ-Ｎ-ヒドロキシ-４-［［４-［４-（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-２Ｈ-チオピラン-４-カルボ
キシアミドの調製 パートＧのＴＨＰヒドロキサメート（0.7g、1.27mmol）を１，４-ジオキサン
（2.5mL）に混合した溶液に４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（1.6mL、6.34mmol）お
よびメタノール（0.4mL）を添加した。室温で10分後、反応液を酢酸エチルで希
釈し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ジクロロメタ
ン（20mL）を添加して溶液を除去した。生成物をジエチルエーテルに懸濁し、窒
素下で濾過し、乾燥して標記化合物の白色固体を得た（0.56、94％）。ＨＲＭＳ
（ＥＳ＋）Ｍ＋ Ｈ+ Ｃ18Ｈ23Ｎ2Ｏ5Ｓ2Ｆ3についての計算値：469.1079；実
測値：469.1061。
【０７３５】 実施例２６：Ｎ-ヒドロキシ-４［［１’-（ｎ-ペンチル）［４，４’-ビピペ
リジン］-１-イル］スルホニル］-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボキシア
ミドの調製
【０７３６】
【化１２０】
【０７３７】 パート１：以下の調製：
【０７３８】
【化１２１】
【０７３９】 Ｎ-（ｔ-ブトキシカルボニル）-４，４’-ビピペルジン（bipiperdine）（国
際特許WO94/14776号、調製２２を使用して調製）（32.3g、120.0mmol）およびト
リエチルアミン（30.1mL、216.0mmol）をジクロロメタン（330mL）に混合した溶
液を0℃で、メタンスルホニルクロライド（16.2mL、209.0mmol）をジクロロメタ
ン（100mL）に混合した溶液に添加した。室温で2.5時間後、溶媒を減圧で留去し
た。残渣を酢酸エチル（1L）および水（0.5L）間で分配した。水相を酢酸エチル
（300mL）で２回抽出し、次いで合一した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕してメチルスル
ホンアミドＮ’-ｔ-ブトキシカーバメートの白色固体を得た（33.31g、80％）。 1 Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルは所望の化合物と一致した。
【０７４０】 パート２：以下の調製：
【０７４１】
【化１２２】
【０７４２】 乾燥した器具で窒素下、パート１のメチルスルホンアミドＮ’-ｔ-ブトキシカ
ーバメート（28.0g、81.0mmol）を乾燥テトラヒドロフラン（160mL）に溶解し、
-75℃まで冷却した。次いで得られた溶液をリチウムビス（トリメチルシリル）
アミド溶液（210mL、210.0mmol）で、温度が-65℃未満に保持されるような速度
で処理した。添加終了後、反応混液を0℃まで加温した。１時間後、溶液を-75℃
まで冷却し、クロロギ酸メチル（8.2mL、97.0mmol）を乾燥テトラヒドロフラン
（50mL）に混合した溶液で処理したが、この間、温度を-70℃未満に保持した。-
75℃で1時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（60mL）で反応をクエンチングし
、加温して室温とし、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（500mL）およ
び5％ ＫＨＳＯ4水溶液（500mL）間で分配した。水相を酢酸エチル（250mL）で
抽出し、次いで合一した有機相を水（250mL）、および塩水で２回（2ｘ50mL）洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してメチレンスルホンアミドＮ’
-ｔ-ブトキシカーバメートの黄色固体（32.6g、99.9％）を得た。1Ｈ ＮＭＲお
よび質量スペクトルは所望の化合物と一致した。
【０７４３】 パート３：以下の調製：
【０７４４】
【化１２３】
【０７４５】 パート２のメチレンスルホンアミドＮ’-ｔ-ブトキシカーバメート（15.0g、3
7.0mmol）をジメチルホルムアミド（75mL）に混合した溶液に、ビス-（２-ブロ
モエチル）エーテル（10.3g、44mmol）、18-クラウン-6（400mg）、次いで炭酸
カリウム（15.4g、111.0mmol）を添加した。不均質な混合液を60℃で攪拌した。
48時間後、反応液を減圧濃縮し、得られた油を酢酸エチル（300mL）および水（2
00mL）間で分配した。有機相を５％ ＫＨＳＯ4水溶液（50mL）、水で２回（2ｘ
50mL）、そして塩水（50mL）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮
してピランスルホンアミドＮ’-ｔ-ブトキシカーバメートの白色固体を得た（18
g、97％）。1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルは所望の化合物と一致した。
【０７４６】 パート４：以下の調製：
【０７４７】
【化１２４】
【０７４８】 パート３のピランスルホンアミドＮ’-ｔ-ブトキシカーバメート（17g、36mmo
l）を４Ｎ ＨＣｌ １，４-ジオキサン溶液（90mL）に溶解した。室温で２時間
後、透明な黄色溶液が沈殿を生成し始めた。4時間後、反応液をジエチルエーテ
ルで希釈し、得られた白色の懸濁液を吸引濾過してピランスルホンアミド塩酸塩
の白色固体（13.4g、91％）を得た。1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルは所望の
化合物と一致した。
【０７４９】 パート５：以下の調製：
【０７５０】
【化１２５】
【０７５１】 パート４のピランスルホンアミド塩酸塩（3.5g、8.5mmol）をテトラヒドロフ
ラン（26mL）に混合した懸濁液を酢酸ナトリウム（0.7g、8.9mmol）、バレルア
ルデヒド（0.9mL、8.5mmol）、次いでカリウムトリアセトキシボロハイドライド
（2.2g、10.0mmol）で処理した。室温で96時間後、反応混液を減圧濃縮した。得
られた残渣を酢酸エチル（100mL）および水（70mL）間で分配し、飽和炭酸ナト
リウム水溶液でｐＨ＝８になるまで処理した。水相を酢酸エチル（25mL）で抽出
し、合一した有機相を水（20mL）、塩水（30mL）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し
、濾過し、減圧濃縮してピランスルホンアミドＮ’-ｎ-ペンチルアミンの淡黄色
固体を得た（3.7g、97％）。1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルは所望の化合物
と一致した。
【０７５２】 パート６：以下の調製：
【０７５３】
【化１２６】
【０７５４】 乾燥した器具で窒素下、パート５のピランスルホンアミドＮ’-ｎ-ペンチルア
ミン（3.2g、7.2mmol）を乾燥テトラヒドロフラン（36mL）に溶解し、カリウム
トリメチルシラノレート（3.1g、22.0mmol）を室温で添加した。21時間後、反応
液を減圧濃縮し、得られた残渣を水（20mL）に溶解し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７
になるまで処理した。白色の懸濁液を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥してカ
ルボン酸の白色固体（2.36g、76％）を得た。1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトル
は所望の化合物と一致した。
【０７５５】 パート７：以下の調製：
【０７５６】
【化１２７】
【０７５７】 乾燥した器具で窒素下、パート６のカルボン酸（2.2g、5.1mmol）を乾燥ジメ
チルホルムアミド（17mL）に溶解し、１-（３-ジメチルアミノ-プロピル）-３-
エチルカルボジイミド塩酸塩（1.5g、7.63mmol）およびＮ-ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物（1.03g、7.63mmol）で処理した。得られた懸濁液は50℃で1.5
時間攪拌した後、透明な琥珀色の溶液となった。その後反応液をＯ-（テトラヒ
ドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）ヒドロキシルアミン（0.9g、7.63mmol）、次いで3
分後にＮ-メチルモルホリン（1.7mL、15mmol）で処理した。反応液を50℃で攪拌
した。64時間後、反応液を再び１-（３-ジメチルアミノ-プロピル）-３-エチル
カルボジイミド塩酸塩（0.49g、2.6mmol）、Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物（0.34g、2.6mmol）、Ｏ-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）ヒドロ
キシルアミン（0.30g、2.6mmol）、次いでＮ-メチルモルホリン（0.28mL、2.6mm
ol）で処理した。98時間後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル
（100mL）および水（40mL）間で分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で3回（3ｘ25mL）、そして塩水で2回（2ｘ25mL）洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、濾過し、減圧濃縮した。得られた油をメタノール（4mL）で再結晶させてＴ
ＨＰヒドロキサメートの白色固体を得た（1.28g、48％）。1Ｈ ＮＭＲおよび質
量スペクトルは所望の化合物と一致した。
【０７５８】 パート８：以下の調製：
【０７５９】
【化１２８】
【０７６０】 パート７のＴＨＰヒドロキサメート（1.1g、2.08mmol）をメタノール（0.5mL
）に懸濁し、４Ｎ ＨＣｌ １，４-ジオキサン溶液（5.2mL、21mmol）で処理し
た。室温で2時間後、反応液を半分の容量まで濃縮し、次いでジエチルエーテル
（200mL）で希釈した。白色の懸濁液を窒素下で濾過し、減圧乾燥して標記化合
物の白色固体を得た（0.94g、94％）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ21Ｈ39Ｎ3Ｏ 5 Ｓについての計算値：445；実測値（Ｍ＋１）：446。
【０７６１】 実施例２７：Ｎ-ヒドロキシ-４［［１’-（４-メトキシベンゾイル）［４，４
’-ビピペリジン］-１-イル］スルホニル］-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カル
ボキシアミドの調製
【０７６２】
【化１２９】
【０７６３】 パート９：以下の調製：
【０７６４】
【化１３０】
【０７６５】 実施例２６のパート４のピランスルホンアミド塩酸塩（3.0g、7.3mmol）をジ
クロロメタン（15mL）およびトリエチルアミン（1.12mL、8.0mmol）に混合した
懸濁液を0℃まで冷却し、４-（ジメチルアミノ）ピリジン（0.1g)、次いでｐ-ア
ニソイルクロライド（anisoyl chloride）（1.37g、8.0mmol）で処理した。冷浴
を除去し、反応液を室温で22時間攪拌した。反応液を再びトリエチルアミン（0.
51mL、3.65mmol）、ｐ-アニソイルクロライド（0.62g、3.65mmol）で処理した。
8日間攪拌後、反応液をジクロロメタン（75mL）で希釈し、水（50mL）で分配し
た。水相をジクロロメタン（2ｘ25mL）で2回抽出した。合一した有機相を５％
ＫＨＳＯ4水溶液で2回（2ｘ30mL）、水（20mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（25mL）、塩水（10mL）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し
てアミドメチルエステルの白色固体を得た（3.7g、粗成）。
【０７６６】 アミドメチルエステルを乾燥テトラヒドロフラン（42mL）に懸濁し、カリウム
トリメチルシラノレート（2.73g、21.0mmol）で処理し、40℃で攪拌した。4.5日
後、反応液を水（50mL）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１になるまで処理した
。得られた白黄色の懸濁液を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥してカルボン酸
の淡黄色の固体を得た（2.55g、2段階で82％）。1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペク
トルは所望の化合物と一致した。
【０７６７】 パート１０：以下の調製：
【０７６８】
【化１３１】
【０７６９】 乾燥した器具で窒素下、パート９のカルボン酸（2.2g、4.6mmol）を乾燥ジメ
チルホルムアミド（15mL）に溶解し、１-（３-ジメチルアミノ-プロピル）-３-
エチルカルボジイミド塩酸塩（1.3g、6.7mmol）およびＮ-ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物（0.9g、6.7mmol）で処理した。得られた懸濁液は50℃で50分間
攪拌した後、透明な琥珀色の溶液となった。その後反応液をＯ-（テトラヒドロ-
２Ｈ-ピラン-２-イル）ヒドロキシルアミン（0.8g、6.7mmol）、次いで3分後に
Ｎ-メチルモルホリン（1.47mL、13mmol）で処理した。反応液を50℃で攪拌した
。25時間後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（100mL）およ
び水（50mL）間で分配した。水相を酢酸エチル（25mL）で抽出し、合一した有機
相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回（2ｘ25mL）、そして塩水（25mL）で洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた黄色油をメタノー
ル（4mL）で再結晶させてＴＨＰヒドロキサメートの白色固体を得た（1.81g、69
％）。1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルは所望の化合物と一致した。
【０７７０】 パート１１：以下の調製：
【０７７１】
【化１３２】
【０７７２】 パート１０のＴＨＰヒドロキサメート（1.44g、2.43mmol）をアセトニトリル
（25mL）に溶解し、水（15mL）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（2.5mL、4.85mmol）で
処理した。室温で2時間後、アセトニトリルおよび過剰の塩酸を窒素気流で除去
した。得られた白色の懸濁液を窒素下で濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥して標記
化合物の白色固体を得た（0.67g、56％）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ24Ｈ35
Ｎ3Ｏ7Ｓについての計算値：509；実測値（Ｍ＋１）：510。
【０７７３】 実施例２８：Ｎ-ヒドロキシ-４−［［４-［４-（トリフルオロメチル）フェノ
キシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-４-ピペリジンカルボキシアミド１塩酸
塩の調製
【０７７４】
【化１３３】
【０７７５】 パート１２：以下の調製：
【０７７６】
【化１３４】
【０７７７】 乾燥した器具で窒素下、実施例２０のパートＦの化合物（16.51g、30.5mmol）
を乾燥テトラヒドロフラン（61mL）に溶解し、カリウムトリメチルシラノレート
（11.8g、91.6mmol）を室温で添加した。21時間後、反応液を減圧濃縮し、得ら
れた残渣を水（100mL）に溶解し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７になるまで処理した
。白色の懸濁液を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥してカルボン酸の白色固体
を得た（15.45g、96％）。1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルは所望の化合物と
一致した。
【０７７８】 パート１３：以下の調製：
【０７７９】
【化１３５】
【０７８０】 乾燥した器具で窒素下、パート１２のカルボン酸（15.45g、29.3mmol）を乾燥
ジメチルホルムアミド（147mL）に溶解し、１-（３-ジメチルアミノ-プロピル）
-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（8.44g、44mmol）およびＮ-ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物（5.95g、44mmol）で処理した。室温で1時間20分後、懸濁液
をＯ-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）ヒドロキシルアミン（5.15g、44mm
ol）、次いで３分後にＮ-メチルモルホリン（9.7mL、88mmol）で処理した。室温
で16時間攪拌した後、反応液を50℃まで3時間加熱し、その後１-（３-ジメチル
アミノ-プロピル）-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（1.41g、7.4mmol）、Ｎ-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.99g、7.3mmol）、Ｏ-（テトラヒドロ-２
Ｈ-ピラン-２-イル）ヒドロキシルアミン（0.86g、7.3mmol）、そしてＮ-メチル
モルホリン（1.61mL、14.6mmol）で処理した。20時間後、反応液を減圧濃縮し、
得られた残渣を酢酸エチル（400mL）および水（400mL）間で分配した。水相を酢
酸エチル（200mL）で抽出し、合一した有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（100mL）、水（100mL）、塩水（100mL）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過
し、減圧濃縮してＴＨＰヒドロキサメートピペリジンＮ-ベンジルの褐色油を得
た（18.4g、100％）。1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルは所望の化合物と一致
した。
【０７８１】 パート１４：以下の調製：
【０７８２】
【化１３６】
【０７８３】 パート１３のＴＨＰヒドロキサメートピペリジンＮ-ベンジル（1.0g、1.6mmol
）をメタノール（4.5mL）に溶解し、ギ酸アンモニウム（302mg、4.8mmol）、次
いで炭素に担持したパラジウム（Degussa catalyst、400mgの10重量％を活性炭
素に担持したもの、50％水）で処理した。黒色の不均質の混合液を室温で30分間
攪拌し、メタノール（4.5mL）で希釈し、次いで更に3時間攪拌した。その後反応
液を、メタノール洗浄したセライトを通じて窒素下で濾過し、濾液を減圧濃縮し
てＴＨＰヒドロキサメートピペリジンの白色のガラス質の泡沫を得た（0.73g、8
5％）。1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルは所望の化合物と一致した。
【０７８４】 パート１５：以下の調製：
【０７８５】
【化１３７】
【０７８６】 パート１４のＴＨＰヒドロキサメートピペリジン（0.34g、0.64mmol）をメタ
ノール（0.2mL）、次いで４Ｎ ＨＣｌ １，４-ジオキサン溶液（2mL、8mmol）
で処理したところ、白色の沈殿を生成した。室温で1時間後、反応液をジエチル
エーテル（5mL）で希釈し、白色の懸濁液を窒素下で濾過し、ジエチルエーテル
で洗浄し、減圧乾燥して標記化合物の白色固体を得た（0.18g、58％）。ＭＳ（
ＦＡＢＭＳ） ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ24Ｎ3Ｏ5ＳＦ3についての計算値：451；実測値（
Ｍ＋１）：452。
【０７８７】 実施例２９：ビス（２-クロロエチル）ベンジルアミンの調製（パート１６）
【０７８８】
【化１３８】
【０７８９】 ビス（２-クロロエチル）アミン塩酸塩（Aldrich、500g、2.8mol）、酢酸ナト
リウム（229.8g、2.8mol）、およびベンズアルデヒド（270.5mL、2.66mol）をテ
トラヒドロフラン（2.5Ｌ）に混合した懸濁液を10℃まで冷却し、ナトリウムト
リアセトキシボロハイドライド（712.4g、3.36mol）で、温度が18℃を超えない
ような速度で処理した。白色の懸濁液を室温で25時間攪拌後、酢酸エチル（4L）
、次いで2.5Ｍ 水酸化ナトリウム（3.5L）を添加して（混合液はｐＨ＝９とな
った）、反応をクエンチングした。水（3L）を添加して混合液を分配した。水相
を酢酸エチル（1.5L）で抽出した。合一した有機相を塩水で2回（2ｘ1L）洗浄し
、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗成の黄色油をシリカゲル（ヘ
キサン）で精製して無色透明の油を得た（482.6g、78％）。1Ｈ ＮＭＲおよび
質量スペクトルは所望の化合物と一致した。
【０７９０】 実施例３０：１-（２-フラニルメチル）-Ｎ-ヒドロキシ-４-［［４-［４-（ト
リフルオロメチル）フェノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］-４-ピペリジ
ンカルボキシアミド
【０７９１】
【化１３９】
【０７９２】 パート１７：以下の調製：
【０７９３】
【化１４０】
【０７９４】 実施例４２のパート１のピペリジンメチルエステル（3.91g、8.7mmol）および
２-フルアルデヒド（0.79mL、9.6mmol）をジクロロエタン（58mL）に混合した溶
液に氷酢酸（0.5mL、8.7mmol）、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドラ
イド（2.4g、11.3mmol）を添加した。64時間後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチ
ル（75mL）および水（75mL）間で分配した。水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で塩基性（ｐＨ＝８）とし、その後酢酸エチルで3回（3ｘ50mL）抽出した。合
一した有機相を水（25mL）、そして塩水で2回（2ｘ25mL）洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗成の油をメタノールで再結晶させて茶褐色の
固体を得、テトラヒドロフラン（17.4mL）に懸濁し、カリウムトリメチルシラノ
レート（3.34g、26.0mmol）で処理した。室温で20時間後、反応液をテトラヒド
ロフラン（10mL）で希釈し、再びカリウムトリメチルシラノレート（2.22g、17.
3mmol）を充填した。7時間後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を水（100mL
）に溶解し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７になるまで処理した。白色の懸濁液を吸引
濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥してカルボン酸の白色固体を得た（4.4g、97％）
。1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルは所望の化合物と一致した。
【０７９５】 パート１８：以下の調製：
【０７９６】
【化１４１】
【０７９７】 乾燥した器具で窒素下、パート１７のカルボン酸（3.93g、7.61mmol）を乾燥
ジメチルホルムアミド（38mL）に溶解し、１-（３-ジメチルアミノ-プロピル）-
３-エチルカルボジイミド塩酸塩（2.2g、11.4mmol）、Ｎ-ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物（1.54g、11.4mmol）、Ｏ-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル
）ヒドロキシルアミン（1.34g、11.4mmol）、次いでＮ-メチルモルホリン（2.51
mL、22.8mmol）で処理した。室温で17時間後、反応液を減圧濃縮し、得られた残
渣を酢酸エチル（175mL）および水（175mL）間で分配した。水相を酢酸エチル（
100mL）で抽出し、合一した有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100mL）、
水（100mL）、塩水（100mL）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮
した。得られた黄色油をメタノール（6mL）で再結晶させ、ＴＨＰ-ヒドロキサメ
ートの白色固体を得た（2.48g、53％）。1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルは所
望の化合物と一致した。
【０７９８】 パート１９：以下の調製：
【０７９９】
【化１４２】
【０８００】 パート１８のＴＨＰ-ヒドロキサメート（2.41g、3.91mmol）をメタノール（1.
0mL）および１，４-ジオキサン（15mL）に溶解し、その後４Ｎ ＨＣｌ １，４
-ジオキサン溶液（10mL、39mmol）で処理したところ、褐色の沈殿が生成した。
室温で1時間後、反応液をアセトニトリル（3mL）で希釈し、懸濁液を窒素下で濾
過し、アセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥して標記化合物の白色固体を得た（1.
68g、81％）。ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ Ｃ23Ｈ28Ｎ3Ｏ6ＳＦ3についての計算値：
531；実測値（Ｍ＋１）：532。
【０８０１】 実施例３１：４-［［４-［４-［４-（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェ
ノキシ］-１-ピペリジニル］スルホニル］テトラヒドロ-Ｎ-ヒドロキシ-２Ｈ-ピ
ラン-４-カルボキシアミド
【０８０２】
【化１４３】
【０８０３】 パート２０：以下の調製：
【０８０４】
【化１４４】
【０８０５】 乾燥した器具で窒素下、４-［４-（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェノ
ール（Aldrich、6.0g、23.6mmol）を水素化ナトリウムのジメチルホルムアミド
（53mL）懸濁液（鉱油中、60％分散。0.95g、23.6mmol）（ヘキサンであらかじ
め洗浄）に0℃で添加した。添加後、冷浴を除去し、反応液を室温まで加温した
。30分後、反応液を0℃まで冷却し、４-（メチルスルホニル）ヒドロキシ-１-ピ
ペリジンカルボン酸 １，１-ジメチルエチルエステル（実施例３３、パートＢ
）（5.5g、19.7mmol）を充填し、次いで80℃に加熱した。17時間後、反応液を再
び水素化ナトリウム（鉱油中、60％分散。0.95g、23.6mmol）で処理し、次いで1
0分後に４-（メチルスルホニル）ヒドロキシ-１-ピペリジンカルボン酸 １，１
-ジメチルエチルエステル（5.5g、19.7mmol）で処理した。47時間後、反応液を
室温まで冷却し、水（10mL）でクエンチングし、減圧濃縮し、ジエチルエーテル
（100mL）および水（100mL）間で分配した。水相をジエチルエーテルで2回（2ｘ
25mL）、次いで酢酸エチル（50mL）で抽出した。合一した有機相を水（25mL）、
および塩水で2回（2ｘ25mL）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧で濃
縮乾固して褐色の油を得た。
【０８０６】 粗成油を室温で４Ｎ ＨＣｌ １，４-ジオキサン溶液（47mL、188mmol）で処
理した。2時間後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル（100mL）および水（50mL）
間で分配した。水相に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してｐＨ＝８とし、
その後酢酸エチルで2回（2ｘ25mL）抽出した。合一した有機相を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（50mL）、水（50mL）、塩水（25mL）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、濾過し、減圧で濃縮乾固して褐色の油を得た。粗生成物をシリカゲル（ヘ
キサン／酢酸エチル）で精製してアミンの黄橙色の固体を得た（5.5g、2段階で6
9％）。1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルは所望の化合物と一致した。
【０８０７】 パート２１：以下の調製：
【０８０８】
【化１４５】
【０８０９】 パート２０のアミン（4.5g、13.3mmol）およびトリエチルアミン（3.72mL、26
.7mmol）をジクロロメタン（12mL）に混合した溶液に0℃で、メタンスルホニル
クロライド（1.55mL、20.0mmol）をジクロロメタン（15mL）に混合した溶液を添
加した。室温で2.5時間後、溶媒を減圧で留去した。残渣を酢酸エチル（100mL）
、水（100mL）、および10％塩酸（ｐＨ＝４になるまで）間で分配した。有機相
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL）、塩水（25mL）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してメチルスルホンアミドの白黄色固体を得た（5.
6g、100％）。1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルは所望の化合物と一致した。
【０８１０】 パート２２：以下の調製：
【０８１１】
【化１４６】
【０８１２】 乾燥した器具で窒素下、パート２１のメチルスルホンアミド（5.62g、13.5mmo
l）を乾燥テトラヒドロフラン（27mL）に溶解し、-75℃まで冷却した。その後、
得られた溶液を１Ｍ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（40.6mL、
41.0mmol）で、温度が-65℃未満に保持されるような速度で処理した。30分後、
クロロギ酸メチル（1.05mL、13.5mmol）を乾燥テトラヒドロフラン（13mL）に混
合した溶液で反応液を処理したが、この間、温度は-70℃未満に保持した。-60℃
で3時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（100mL）で反応をクエンチングし、室
温まで加温し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（150mL）および水（1
00mL）間で分配した。
【０８１３】 有機相を水（50mL）、塩水（50mL）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、
減圧濃縮してメチレンスルホンアミドの黄色油を得た（6.32g、98.6％）。1Ｈ
ＮＭＲおよび質量スペクトルは所望の化合物と一致した。
【０８１４】 パート２３：以下の調製：
【０８１５】
【化１４７】
【０８１６】 パート２２のメチレンスルホンアミド（2.56g、5.41mmol）をジメチルホルム
アミド（14mL）に混合した溶液にビス-（２-ブロモエチル）エーテル（1.38g、5
.95mmol）、18-クラウン-6（250mg）、次いで炭酸カリウム（2.24、16.2mmol）
を添加した。不均質な混合液を60℃で22時間攪拌し、炭酸カリウム（0.75g、5.4
mmol）を更に反応液に添加した。更に17時間後、反応液に更に炭酸カリウム（0.
75g、5.4mmol）を充填した。30時間後に反応液を減圧濃縮し、得られた油を酢酸
エチル（150mL）および水（150mL）間で分配した。水相を酢酸エチルで2回（2ｘ
50mL）抽出し、合一した有機相を水（50mL）、塩水（25mL）で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してピランメチルエステルの白色固体を得た（2
.84g、97％）。1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルは所望の化合物と一致した。
【０８１７】 パート２４：以下の調製：
【０８１８】
【化１４８】
【０８１９】 乾燥した器具で窒素下、パート２３のピランメチルエステル（2.55g、4.69mmo
l）を乾燥テトラヒドロフラン（10mL）に懸濁し、カリウムトリメチルシラノレ
ート（1.81g、14.1mmol）を室温で添加した。28時間後、反応液にカリウムトリ
メチルシラノレート（0.3g、2.3mmol）を更に充填した。21時間後、反応液に更
にカリウムトリメチルシラノレート（0.3g、2.3mmol）を充填した。3時間後、反
応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（50mL）および水（50mL）間で分
配した。水相を酢酸エチルで2回（2ｘ25mL）抽出し、その後、合一した有機相を
塩水（30mL）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮乾固してカル
ボン酸の褐色固体を得た（1.71g、69％）。1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルは
所望の化合物と一致した。
【０８２０】 パート２５：以下の調製：
【０８２１】
【化１４９】
【０８２２】 乾燥した器具で窒素下、パート２４のカルボン酸（1.44g、2.72mmol）を乾燥
ジメチルホルムアミド（14mL）に溶解し、１-（３-ジメチルアミノ-プロピル）-
３-エチルカルボジイミド塩酸塩（0.78g、4.1mmol）、Ｎ-ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物（0.55g、4.1mmol）、Ｏ-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル
）ヒドロキシルアミン（0.48g、4.1mmol）、次いでＮ-メチルモルホリン（0.90m
L、8.16mmol）で処理した。室温で26時間後、反応液を減圧濃縮し、得られた残
渣を酢酸エチル（50mL）および水（50mL）間で分配した。水相を酢酸エチル（20
mL）で抽出し、合一した有機相を5％ ＫＨＳＯ4水溶液（30mL）、塩水（30mL）
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた黄色油をシリ
カゲル（１：１ ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、ＴＨＰヒドロキサメートの
黄色油を得た（0.96g、56％）。1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルは所望の化合
物と一致した。
【０８２３】 パート２６：以下の調製：
【０８２４】
【化１５０】
【０８２５】 パート２５のＴＨＰヒドロキサメート（0.82g、1.3mmol）をアセトニトリル（
10mL）に溶解し、次いで10％ 塩酸（10mL、12mmol）で処理した。室温で25時間
後、アセトニトリルおよび過剰の塩酸を窒素気流で除去した。得られた白色の懸
濁液を窒素下で濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥して標記化合物の白色固体を得た
（0.39g、55％）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ24Ｈ35Ｎ3Ｏ7Ｓについての計算値：545
.1569；実測値：545.1586。
【０８２６】 実施例３２：テトラヒドロ-Ｎ-ヒドロキシ-４-［［４-（４-ペンチルフェニル
）-１-ピペラジニル］スルホニル］-２Ｈ-ピラン-４-カルボキシアミド１塩酸塩
の調製
【０８２７】
【化１５１】
【０８２８】 パートＡ：tert-ブチル-ピペラジン（5.00g、26.84mmol）をトルエン（50mL）
に混合した溶液にナトリウムtert-ブトキシド（3.01g、31.32mmol）を添加した
。室温で5分間攪拌後、1-ブロモ-４-ｎ-ペンチルベンゼン（5.08g、22.37mmol）
、２，２’-ビス（ジフェニルホスフィノ）-１，１’-ビナフチル（ＢＩＮＡＰ
）（0.418g、0.671mmol）、およびトリス（ジベンジルデンアセトン）ジパラジ
ウム（0）（0.205g、0.224mmol）を反応混液に添加した。得られた混合液を80℃
まで22時間加熱した。室温まで冷却後、反応混液をセライト（登録商標）を通じ
て濾過し、テトラヒドロフランおよびメタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し
てアリールＢｏｃ-ピペラジンの橙色の油状固体を得た（9.60g、＞100％）。
【０８２９】 パートＢ：パートＡのアリールＢｏｃ-ピペラジン（9.60g、22.37mmol）を４
Ｎ ＨＣｌ ジオキサン溶液（56mL）で処理した。得られた混合液を室温で2時
間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。ジエチルエーテル（50mL）を添加し、濾
過して沈殿を回収し、アリールピペラジンの褐色固体を得た（8.49g、100％）。
【０８３０】 パートＣ：パートＢのアリールピペラジン（4.00g、13.10mmol）をジクロロメ
タン（50mL）に混合した溶液を0℃まで冷却し、トリエチルアミン（5.48mL、39.
30mmol）、次いでメタンスルホニルクロライド（1.22mL、15.72mmol）を添加し
た。添加終了後、冷浴を除去し、得られた混合液を2時間攪拌した。その後、反
応混液を減圧濃縮し、残渣をＨ2Ｏおよび酢酸エチル間で分配した。濾過して、
生成したエマルジョンおよび固体を回収した。固体を酢酸エチルで粉砕し、メチ
ルスルホンアミドの褐色固体を得た（3.99g、98％）。
【０８３１】 パートＤ：パートＣのメチルスルホンアミド（3.35g、10.79mmol）をテトラヒ
ドロフラン（50mL）に混合した懸濁液を-78℃まで冷却し、リチウムビス（トリ
メチルシリル）アミド（24.00mL 1.0Ｍ テトラヒドロフラン溶液、24.00mmol
）を、反応混液の温度が-70℃を超えないような速度で添加した。添加終了後、
冷浴を除去した。30分後、炭酸ジメチル（1.09mL、12.95mmol）をテトラヒドロ
フラン（5.0mL）に混合した溶液を添加した。30分後、更にリチウムビス（トリ
メチルシリル）アミド（5.40mL 1.0Ｍ テトラヒドロフラン溶液、5.40mmol）
を添加し、その後、更に炭酸ジメチル（0.273mL、3.24mmol）を添加した。-78℃
で1時間攪拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌを添加して反応をクエンチングし、減圧濃縮
した。残渣をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を５％
ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。クロマトグラフィ
ー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）を実施してスルホンアミドエステルの褐色
固体を得た（1.20g、30％）。
【０８３２】 パートＥ：パートＤのスルホンアミドエステル（1.20g、3.26mmol）をＮ，Ｎ-
ジメチルホルムアミド（10mL）に混合した溶液にＫ2ＣＯ3（1.35g、9.78mmol）
およびジブロモエチルエーテル（0.430mL、3.42mmol）を添加し、得られた混合
液を40℃まで加熱した。21時間後、更にＫ2ＣＯ3（0.450g、3.26mmol）およびジ
ブロモエチルエーテル（0.102mL、0.815mmol）を添加し、得られた混合液を40℃
まで4時間加熱した。室温まで冷却した後、反応液をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチル
で抽出した。合一した有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。
クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）を実施してエステルの淡
黄色固体を得た（1.23g、86％）。
【０８３３】 パートＦ：パートＥのエステル（1.23g、2.80mmol）をテトラヒドロフラン（1
0mL）に混合した溶液にカリウムトリメチルシラノレート（0.718g、5.60mmol）
を添加した。得られた混合液を室温で一晩（約18時間）攪拌し、その後、Ｈ2Ｏ
で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ-7.0）とした。濾過して沈殿を回収した。
固体をアセトニトリルに懸濁し、次いで減圧濃縮して酸のオフホワイト色の固体
を得た（0.910g、76％）。
【０８３４】 パートＧ：パートＦの酸（0.910g、2.14mmol）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミ
ド（10mL）に混合した懸濁液に１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.347g、2.5
7mmol）、Ｎ-メチルモルホリン（0.701mL、6.42mmol）、Ｏ-（テトラヒドロプラ
ニル）ヒドロキシアミン（0.752g、6.42mmol）、および１-３-［（ジメチルアミ
ノ）プロピル］-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（0.574g、3.00mmol）を添加し
た。得られた混合液を室温で22時間攪拌した。次いで反応混液をＨ2Ｏで希釈し
、酢酸エチルで抽出した。合一した有機相をＨ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和Ｎａ
Ｃｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチ
ル／ヘキサン）を実施して保護されたヒドロキサメートの透明な油を得た（1.11
g、99％）。
【０８３５】 パートＨ：パートＧの保護されたヒドロキサメート（1.10g、2.10mmol）を４
Ｎ ＨＣｌ ジオキサン溶液（5.25mL）およびメタノール（0.851mL、21.00mmol
）で処理し、得られた混合液を室温で2時間攪拌した。ジエチルエーテル（20mL
）を添加し、濾過して沈殿を回収し、標記化合物のオフホワイト色の固体を得た
（0.972g、97％）。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ21Ｈ34Ｏ5Ｎ3Ｓについての計算値：440；実
測値：440。
【０８３６】 実施例３３：テトラヒドロ-Ｎ-ヒドロキシ-４-［（４-フェニル-１-ピペラジ
ニル）スルホニル］-２Ｈ-ピラン-４-カルボキシアミドの調製
【０８３７】
【化１５２】
【０８３８】 パートＡ：ビス（２-ブロモエチル）エーテル（1.55g、6.70mmol）をアセトン
（30mL）に混合した溶液にＫ2ＣＯ3（9.26g、67.00mmol）、18-クラウン-6（500
mg）、およびSC-81434AのパートＢのスルホンアミドエステル（）2.00g、6.70mm
ol）を添加した。反応混液を15時間加熱還流した後、セライト（登録商標）を通
じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（30mL
）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（9.26g、67.00mmol）、18-クラウン-6（500mg）、および
ビス（２-ブロモエチル）エーテル（1.55g、6.70mmol）で処理し、得られた混合
液を60℃で6時間加熱した。反応混液を減圧濃縮し、残渣をＨ2Ｏおよびクロロホ
ルム間で分配した。水相を更にクロロホルムで抽出した。合一した有機相をＨ2
Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ、５％ アセ
トニトリル含有酢酸エチル／ヘキサン）を実施して環化したエステルの淡黄色油
を得た（1.34g、54％）。
【０８３９】 パートＢ：パートＡの環化したエステル（1.34g、3.64mmol）をテトラヒドロ
フラン（15mL）に混合した溶液にカリウムトリメチルシラノレート（1.40g、10.
92mmol）を添加した。得られた混合液を室温で24時間攪拌し、その後、窒素気流
を反応混液上に吹き付けてテトラヒドロフランを除去した。残渣をＨ2Ｏに溶解
し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで１Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝3.0）
、酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥した。減圧濃縮して酸のオフホワイト色の固体を得た（1.20g、79％）。
【０８４０】 パートＣ：パートＢの酸（1.00g、2.82mmol）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド
（6.0mL）に混合した溶液に１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.457g、3.38mmo
l)、Ｎ-メチルモルホリン（0.924mL、8.46mmol）、Ｏ-（テトラヒドロプラニル
）ヒドロキシアミン（0.469g、4.23mmol）、および１-３-［（ジメチルアミノ）
プロピル］-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（0.757g、3.95mmol）を添加した。
得られた混合液を室温で23時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルお
よびＨ2Ｏ間で分配した。水相を更に酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和Ｎａ
ＨＣＯ3、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。得られた固体をジエ
チルエーテルで洗浄して保護されたヒドロキサメートのオフホワイト色の固体を
得た（1.08g、84％）。
【０８４１】 パートＤ：パートＣの保護されたヒドロキサメート（1.08g、2.38mmol）をア
セトニトリル（8.0mL）およびＨ2Ｏ（4.0mL）に混合した溶液に10％ ＨＣｌ（2
.0mL）を添加した。室温で20時間攪拌後、窒素気流を反応混液上に吹き付けてア
セトニトリルを除去した。反応水溶液をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した
。合一した有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧濃縮し
た後、固体をジエチルエーテルで洗浄して標記化合物の淡桃色固体を得た（0.50
3g、57％）。ＭＳ ＭＨ+ Ｃ16Ｈ24Ｏ5Ｎ3Ｓ1についての計算値：370；実測値
：370。
【０８４２】 実施例３４： Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−［［４−［［４−（トリ
フルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４
−ピペリジンカルボキシアミド・一塩酸塩の調製
【０８４３】
【化１５３】
【０８４４】 パートＡ： ４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（１０．０ｇ、４５．８２
ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液に、ジカルボン酸ジ
ｔｅｒｔ−ブチル（３０．０ｇ、１３７．４６ｍｍｏｌ）及び触媒量のＮ，Ｎ−
ジメチルアミノピリジンを加えた。得られた混合物を還流で５時間加熱した。周
囲温度まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。固体をヘキサンで洗浄
して、カルバメートを白色の結晶状固体（１３．７ｇ、＞１００％）として得た
。
【０８４５】 パートＢ： パートＡのカルバメート（１０．０ｇ、３４．４３ｍｍｏｌ）の
、メタノール（２００ｍＬ）中の溶液に、ギ酸アンモニウム（６．５１ｇ、１０
３．２９ｍｍｏｌ）及び４％のＰｄ／Ｃを加えた。得られた混合物を還流で１．
５時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商
標）のパッドを通して、メタノールで洗浄しながら濾過した。濾液を真空中で濃
縮して、ピペリジンをオフホワイト色の固体（６．９０ｇ、１００％）として得
た。
【０８４６】 パートＣ： パートＢのピペリジン（６．９０ｇ、３４．４３ｍｍｏｌ）の、
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の０℃に冷却された溶液に、トリエチルアミン
（５．２８ｍＬ、３７．８７ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（２．７
９ｍＬ、３６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り除き
、そして得られた混合物を１５時間撹拌した。真空中で濃縮後、残留物をＨ2Ｏ
及び酢酸エチル間に分配した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。得られた固体をヘキサンで洗浄して、スルホンアミドを
オフホワイト色の固体（９．１２ｇ、９５％）として得た。
【０８４７】 パートＤ： リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５０ｍＬ、テトラヒ
ドロフラン中の１．０Ｍ、５０．００ｍｍｏｌ）の、−７８℃に冷却された溶液
に、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の、パートＣのスルホンアミド（４．４
９ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。添加が完了した後、冷却浴を取
り除き、そして０．５時間後再び設置した。得られた混合物にクロロギ酸メチル
（１．３７ｍＬ、１７．７４ｍｍｏｌ）を急速に加えた。０．５時間後、反応混
合物を飽和ＮＨ4Ｃｌの添加によってクエンチし、そして次いでテトラヒドロフ
ランを真空中で濃縮した。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、そして酢酸エチルで抽
出した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した
。真空中の濃縮により、スルホンアミドエステルをオフホワイト色の固体（５．
２９ｇ、９７％）として得た。
【０８４８】 パートＥ： パートＤのスルホンアミドエステル（５．２７ｇ、５．６７ｍｍ
ｏｌ）を、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌの溶液（４０ｍＬ）で処理した。周囲温
度で１時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた固体をヘキサ
ンで洗浄して、アミンを黄褐色の固体（４．１９ｇ、９８％）として得た。
【０８４９】 パートＦ： パートＥのアミン（１．５０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の、ジクロ
ロメタン（１０ｍＬ）中の０℃に冷却された溶液に、トリエチルアミン（１．６
１ｍＬ、１１．５５ｍｍｏｌ）、続いて塩化４−（トリフルオロメチル）ベンゾ
イル（０．８５８ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、冷却
浴を取り除き、そして周囲温度で３．５時間撹拌した後、反応混合物を真空中で
濃縮した。固体をＨ2Ｏ及びジエチルエーテルで洗浄して、アミドを黄褐色の固
体（１．７９ｇ、８０％）として得た。
【０８５０】 パートＧ： パートＦのアミド（１．５２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１．５４ｇ、
１１．１６ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．５０ｇ）及びビス（２−クロ
ロエチル）ベンジルアミン（０．８６４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得ら
れた混合物を６０℃で２２時間加熱し、その時点で更にＫ2ＣＯ3（０．５１４ｇ
、３．７２ｍｍｏｌ）及びビス（２−クロロエチル）ベンジルアミン（０．２１
６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１４．５時間加
熱し、その時点で更にＫ2ＣＯ3（０．５１４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。
得られた混合物を６０℃で１４時間加熱し、その時点で更にＫ2ＣＯ3（０．５１
４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）及びビス（２−クロロエチル）ベンジルアミン（０．
２１６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、Ｄａｒｒｅｎ Ｋａｓｓｉｂにより調製）を加え
た。得られた混合物を６０℃で２４時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合
物をＨ2Ｏで希釈し、そしてクロロホルムで抽出した。混合した有機層を飽和Ｎ
ａＣｌで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ、
酢酸エチルと５％メタノール／ヘキサン）、それに続くジエチルエーテルでの摩
砕によって、環状化エステルをオフホワイト色の固体（０．９５０ｇ、４５％）
として得た。
【０８５１】 パートＨ： パートＧの環状化エステル（０．９５０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）
の、メタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、ギ酸アンモニウム（０．３１７ｇ、５
．０２ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３２０ｇ）を加えた。得られた混合
物を還流で１．５時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ
（登録商標）のパッドを通して、メタノールで洗浄しながら濾過した。濾液を真
空中で濃縮して、アミンを灰色の固体（０．７６０ｇ、９５％）として得た。
【０８５２】 パートＩ： パートＨのアミン（０．７６０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．３３０ｇ
、２．３９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（０．２２５ｍＬ、
２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で週末の間撹拌し、次
いで更にＫ2ＣＯ3（０．０５５ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチル
メチルエーテル（０．０３７ｍＬ、０．３９８ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で
２４時間撹拌した後、反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、そして酢酸エチルで抽出し
た。混合した有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。ク
ロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチルと５％メタノール／ヘキサン）により、
アルキル化アミンを白色の固体（０．５５０ｇ、６５％）として得た。
【０８５３】 パートＪ： パートＩのアルキル化アミン（０．５４０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ
）の、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の溶液に、カリウムトリメチルシラ
ノラート（０．３８８ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲
温度で１８時間撹拌し、次いでテトラヒドロフランを、反応混合物上にＮ2を吹
き込むことによって除去した。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、そして１ＮのＨＣ
ｌで中和（ｐＨ−７）した。得られた水性反応混合物を真空中で濃縮して、粗製
の酸をピンク色の固体（０．６１０ｇ、＞１００％）として得た。
【０８５４】 パートＫ： パートＪの粗製の酸（０．６１０ｇ、約１．０１ｍｍｏｌ）の、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の溶液に、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（０．１６４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（
０．３３１ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）、Ｏ−（テトラヒドロプラニル）ヒドロキ
シルアミン（０．１７７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及び１−３−［（ジメチルアミ
ノ）プロピル］−３−エチルジカルボジイミド塩酸塩（０．２７１ｇ、１．４１
ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で０．５時間撹拌した後、更にＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（５．０ｍＬ）を加えた。周囲温度で一晩（約１８時間）撹拌した
後、反応混合物を４５℃で２４時間加熱した。次いで反応混合物をＨ2Ｏで希釈
し、そして酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、飽和Ｎ
ａＣｌで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。得られた固体をジエチルエーテ
ルで洗浄して、保護されたヒドロキサメートをオフホワイト色の固体（０．３０
０ｇ、４９％）として得た。
【０８５５】 パートＬ： パートＫの保護されたヒドロキサメート（０．３００ｇ、０．４
８３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３．０ｍＬ）及びメタノール（１．０ｍＬ）中
の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌの溶液（１．２ｍＬ）を加えた。周囲温
度で１．５時間撹拌した後、溶媒を反応混合物上にＮ2を吹き込むことによって
除去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物をピンク色
の固体（０．１９３ｇ、７０％）として得た。Ｃ22Ｈ32Ｏ6Ｎ4Ｓ1Ｆ3に対するＭ
Ｓ ＭＨ+の計算値：５３７、実測値５３７。
【０８５６】 実施例３５： Ｎ−ヒドロキシ−１−フェニル−４−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ
）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキシ アミド・一塩酸塩の調製
【０８５７】
【化１５４】
【０８５８】 パートＡ： 商業的に入手可能な４−ヒドロキシピペラジン（４６．３ｇ、４
５８ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の溶液に、トリエチル
アミン（６７．０ｍＬ、４８１ｍｍｏｌ）、続いてテトラヒドロフラン（２００
ｍＬ）中のジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｇ、４５８ｍｍｏｌ）を
ゆっくりと加えた。周囲温度で１７時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮
した。残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解し、そして５％のＫＨＳＯ4
、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。ヘ
キサンで結晶化して、カルバメートをオフホワイト色の固体（８７．８ｇ、９５
％）として得た。
【０８５９】 パートＢ： パートＡのカルバメート（５．００ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ）の
、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の、氷浴で前もって冷却された溶液に、トリエ
チルアミン（３．８１ｍＬ、２７．３２ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニ
ル（２．０２ｍＬ、２６．０８ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、冷却浴
を取り除いた。２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢
酸エチル及びＨ2Ｏ間に分配した。水層を更に酢酸エチルで抽出した。混合した
有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。真空中の濃縮に
より、メシラートをオフホワイト色の固体（７．３４ｇ、＞１００％）として得
た。
【０８６０】 パートＣ： ４−（トリフルオロメトキシ）−フェノール（２．００ｇ、１１
．２３ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の０℃に冷
却された溶液に、水素化ナトリウム（０．４４９ｇ、油中の６０％分散物、１１
．２３ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り除き、そして次い
で０．５時間後、再び設置した。得られた混合物に、パートＢのメシラート（２
．６１ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を４０℃に加熱した
。４０℃で１５時間撹拌した後、反応温度を８０℃に上げた。８０℃で８時間後
、反応混合物を氷浴中で冷却し、そして更に水素化ナトリウム（０．２２５ｇ、
油中の６０％分散物、５，６２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、更にパートＢの
メシラート（１．３１ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を
８０℃に加熱した。８０℃で１８時間後、反応物を周囲温度に冷却し、そして真
空中で濃縮した。残留物をＨ2Ｏ及びジエチルエーテル間に分配した。有機層を
飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。真空中で濃縮後、残留物
をジオキサン中の４ＮのＨＣｌの溶液（３０ｍｌ）で処理した。周囲温度で２時
間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。水を加え、そして反応物を酢酸
エチルで抽出した。次いで水層を２．５ＮのＮａＯＨでアルカリ性（ｐＨ−１０
）にし、そして酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し
、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。真空中の濃縮により、アミンをオフホワイト色
の固体（１．６７ｇ、６８％）として得た。
【０８６１】 パートＤ： パートＣのアミン（１１．５ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の、ジクロ
ロメタン（１２５ｍＬ）の、氷浴で前もって冷却された溶液に、トリエチルアミ
ン（１２．３ｍＬ、８８．１ｍｍｏｌ）、続いてジクロロメタン（２０ｍＬ）中
の塩化メタンスルホニル（５．１ｍＬ、６６．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。添
加を完了した後、冷却浴を取り除いた。周囲温度で１時間後、反応混合物を真空
中で濃縮した。残留物をＨ2Ｏ及び酢酸エチル間に分配した。有機層を飽和Ｎａ
Ｃｌで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
して、スルホンアミドをオフホワイト色の固体（１０．７７ｇ、７２％）として
得た。
【０８６２】 パートＥ： パートＤのスルホンアミド（１０．７７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）
の、テトラヒドロフラン（６４ｍＬ）中の、−７５℃に冷却された溶液に、リチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド（８０ｍＬ、テトラヒドロフラン中の１Ｍ
、８０．０ｍｍｏｌ）を、反応温度が−６５℃を絶対に超えないような速さで加
えた。−７５℃で３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（３２ｍＬ）中のク
ロロギ酸メチル（２．４５ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度が−６
５℃を絶対に超えないような速さでゆっくりと加えた。−７５℃で３０分間撹拌
した後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌの添加によってクエンチし、そして酢酸エチルで
抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥し
た。真空中の濃縮により、スルホンアミドエステルを黄色い油状物（１２．６９
ｇ、１００％）として得た。
【０８６３】 パートＦ： ジブロモトリフェニル−ホスホラン（５０．０ｇ、１１８．４５
ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の０℃に冷却された懸濁液に、
Ｎ−フェニルジエタノールアミン（１０．０ｇ、５５．１８ｍｍｏｌ）を加えた
。添加を完了した後、冷却浴を取り除いた。周囲温度で１７．５時間撹拌した後
、反応混合物を真空中で濃縮した。次いで残留物を温酢酸エチルで処理し、そし
て得られた沈殿物を除去し、そして濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィ
ー（シリカ、ヘキサン／ジクロロメタン）により、ジブロモアミンを淡黄色の油
状物（５．８５ｇ、３５％）として得た。
【０８６４】 パートＧ： パートＦのジブロモアミン（５．６０ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ）
の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（６．８７ｇ、４９．
７４ｍｍｏｌ）、パートＥのスルホンアミドエステル（６．５９ｇ、１６．５８
ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（１．６６ｇ）を加えた。得られた混合物を
８０℃で１４．５時間加熱し、この時点で更にＫ2ＣＯ3（３．４４ｇ、２４．８
９ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で７．５時間撹拌した後、反応混合物を周囲温度
まで冷却し、そして次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、Ｃ
ｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮し
た。クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）により、黄色の固体
を得て、これを熱メタノールで洗浄した後、環状化したエステルをオフホワイト
色の固体（３．１５ｇ、３５％）として得た。
【０８６５】 パートＨ： パートＧの環状化したエステル（３．１５ｇ、５．８１ｍｍｏｌ
）の、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の溶液に、カリウムトリメチルシラノ
ラート（２．２４ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温
度で２４時間撹拌し、そして次いでＨ2Ｏを加えた。１ＮのＨＣｌで中和（ｐＨ
−７）後、テトラヒドロフランを真空中の濃縮によって除去した。水性反応混合
物のｐＨを再調節（ｐＨ−７）後、沈殿物を濾過によって収集して、酸をオフホ
ワイト色の固体（２．９７ｇ、９７％）として得た。
【０８６６】 パートＩ： パートＨの酸（２．９７ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（０．９１１ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１．８５ｍＬ
、１６．８６ｍｍｏｌ）、Ｏ−（テトラヒドロプラニル）ヒドロキシルアミン（
１．９８ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ）及び１−３−［（ジメチルアミノ）プロピル
］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５１ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を加え
た。周囲温度で１８時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。水を加え
、そして水性反応混合物を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＨ
ＣＯ3、飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。得られた固体を
熱メタノールで洗浄して、保護されたヒドロキサメートを白色の固体（３．０９
ｇ、８８％）として得た。
【０８６７】 パートＪ： パートＩの保護されたヒドロキサメート（３．０９ｇ、４．９２
ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌの溶液（１２．０ｍＬ）及びメタノ
ール（１．９９ｍＬ、４９．２３ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で数分間撹拌
した後、更にジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。周囲温度で１．５時間撹拌した
後、ジエチルエーテルを加え、そして沈殿物を濾過によって収集して、表題化合
物をオフホワイト色の固体（２．６７ｇ、９４％）として得た。Ｃ24Ｈ29Ｏ6Ｎ3 Ｓ1Ｆ3に対するＭＳ ＭＨ+の計算値：５４４、実測値：５４４。
【０８６８】 実施例３６： Ｎ−ヒドロキシ−１−フェニル−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）
フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキシア ミド・一塩酸塩の調製
【０８６９】
【化１５５】
【０８７０】 パートＡ： 実施例３５のパートＡのカルバメート（６．０３ｇ，３０．０ｍ
ｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ2Ｃ
Ｏ3（９．７７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンゾトリフルオリド
（３．８ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１９時間撹拌した後、更
にＣｓ2ＣＯ3（３．２６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンゾトリフ
ルオリド（０．９５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で４６時間撹拌
した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして
有機層をＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。クロマ
トグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）により、Ｂｏｃ−アミンを白色
の固体（６．０ｇ、５８％）として得た。
【０８７１】 パートＢ： パートＡのＢｏｃ−アミン（４．１０ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）
を、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌの溶液（２０．０ｍＬ）で処理した。周囲温度
で１．５時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮して、アミンを白色の固体
（３．５４ｇ、＞１００％）として得た。
【０８７２】 パートＣ： パートＢのアミン（３．３４ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）の、ジク
ロロメタン（４０ｍＬ）中の、氷浴で冷却された溶液に、トリエチルアミン（３
．３１ｍＬ、２３．７４ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（１．３８ｍ
Ｌ、１７．８１ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り除いた。
周囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨ2Ｏ
及び酢酸エチル間に分配した。有機層を５％のＫＨＳＯ4、飽和ＮａＣｌで洗浄
し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。真空中の濃縮により、スルホンアミドを淡黄
色の固体（４．２５ｇ、＞１００％）として得た。
【０８７３】 パートＤ： パートＣのスルホンアミド（５．００ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）
の、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の、−４０℃に冷却された溶液に、リチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド（３１．０ｍＬ、テトラヒドロフラン中の
１Ｍ、３１．０ｍｍｏｌ）を、反応温度が−３５℃を絶対に超えないような速さ
で加えた。−４０℃で３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中
の炭酸ジメチル（１．５６ｍＬ、１８．５５ｍｍｏｌ）を、反応温度が−３５℃
を絶対に超えないような速さで加えた。−４０℃で３０分間撹拌した後、反応を
飽和ＮＨ4Ｃｌの添加によってクエンチした。得られた混合物を周囲温度までゆ
っくりと温まらせ、そして次いでテトラヒドロフランを真空中で除去した。水性
反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、そして酢酸エチル及びジエチルエーテルで抽出し
た。混合した有機層を５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ 4 で乾燥した。真空中の濃縮により、スルホンアミドエステルを濃黄色の油状物
（５．７５ｇ、９７％）として得た。
【０８７４】 パートＥ： 実施例３５のパートＦのジブロモアミン（７．００ｇ、２２．８
０ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ2
ＣＯ3（９．４５ｇ、６８．４０ｍｍｏｌ）、パートＤのスルホンアミドエステ
ル（８．７０ｇ、２２．８０ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（２．２８ｇ）
を加えた。得られた混合物を８０℃で１５時間加熱し、そして次いで更にＫ2Ｃ
Ｏ3（４．７３ｇ、３４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで得られた混合物を８
０℃で６時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をＨ2Ｏで希釈し
、そして酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、そし
てＮａ2ＳＯ4で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン
）、それに続く得られた固体の沸騰メタノールによる洗浄によって、環状化エス
テルをオフホワイト色の固体（４．５０ｇ、３７％）として得た。
【０８７５】 パートＦ： パートＥの環状化エステル（４．５０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）の
、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の溶液に、カリウムトリメチルシラノラー
ト（３．２９ｇ、２５．６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で
２２時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、そして１ＮのＨＣｌで中和（
ｐＨ−７）した。テトラヒドロフランを真空中で除去し、そして沈殿物を濾過に
よって収集した。固体をアセトニトリル中に懸濁し、そして真空中で濃縮して、
酸を白色の固体（４．０５ｇ、９２％）として得た。
【０８７６】 パートＧ： パートＦの酸（４．０５ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２８
ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２．５９ｍＬ、２３．７０ｍ
ｍｏｌ）、Ｏ−（テトラヒドロプラニル）ヒドロキシルアミン（２．７８ｇ、２
３．７０ｍｍｏｌ）及び１−３−［（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩（２．１２ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度
で１６時間撹拌した後、反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、そして酢酸エチルで抽出
した。混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ2 ＳＯ4で乾燥した。固体を沸騰メタノールで洗浄して、保護されたヒドロキサミ
ン酸塩を白色の固体（４．１２ｇ、８５％）として得た。
【０８７７】 パートＨ： パートＧの保護されたヒドロキサミン酸塩（４．１２ｇ、６．７
４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌの溶液（１２．０ｍＬ）及びメタ
ノール（１．９９ｍＬ、４９．２３ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で数分間撹
拌した後、更にジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。周囲温度で１．５時間撹拌し
た後、ジエチルエーテルを加え、そして沈殿物を濾過によって収集して、表題化
合物をオフホワイト色の固体（３．３２ｇ、８７％）として得た。Ｃ24Ｈ29Ｏ5
Ｎ3Ｓ1Ｆ3に対するＭＳ ＭＨ+の計算値：５２８、実測値：５２８。
【０８７８】 実施例３７： ４−［［４−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−ピペラジニ
ル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリ ジンカルボキシアミド・一塩酸塩の調製
【０８７９】
【化１５６】
【０８８０】 パートＡ： 臭化水素酸４−ブロモピペリジン（３０ｇ、１２２．５ｍｍｏｌ
）及びＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドの、テトラヒド
ロフラン（２５０ｍＬ）中の懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（１５ｇ、１４８
．３ｍｍｏｌ）、続いて触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加えた。周
囲温度で１７時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エ
チル及びＨ2Ｏ間に分配した。有機層を１０％のＨＣｌ溶液、飽和ＮａＣｌで洗
浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。真空中の濃縮により、カルバメートを透明
な油状物（３３．０ｇ、９０％）として得た。
【０８８１】 パートＢ： パートＡのカルバメート（３０．４ｇ、１０１．９６ｍｍｏｌ）
の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の溶液に、チオアセテート
カリウム（１２．７５ｇ、１１１．６４ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合
物を周囲温度で撹拌した。２３時間後、反応混合物を６０℃に加熱した。６０℃
で３時間加熱した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶
解し、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。次いで濾液
を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに再溶解し、そして有機層を飽和Ｎａ
ＨＣＯ3、飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。クロマトグラ
フィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）により、チオアセテート塩をオレンジ
色の油状物（２２．８ｇ、７６％）として得た。
【０８８２】 パートＣ： パートＢのチオアセテート塩（２２．８ｇ、７７．７１ｍｍｏｌ
）の、四塩化炭素（２４０ｍＬ）及びエタノール（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｌ 2 を泡状で流した。発熱が完了した時点でＣｌ2の泡状の流れを停止した。Ｎ2を
反応混合物を通して泡状で数分間流し、次いで反応物を真空中で濃縮して、塩化
スルホニルを褐色の油状物（２５．５ｇ、＞１００％）として得た。
【０８８３】 パートＤ： ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン（５．２４ｇ、２８．１５ｍｍｏｌ
）の、トルエン（５０ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３
．１６ｇ、３２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で数分間
撹拌し、そして次いで１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（５．００ｇ
、２３．４６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．４３８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）及
びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２１５ｇ、０．
２３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。周囲
温度に冷却した後、ジエチルエーテルを加え、そして反応混合物をＣｅｌｉｔｅ
（登録商標）のパッドを通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物
をジエチルエーテルに溶解し、そしてＨ2Ｏ、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＣｌで洗
浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。真空中の濃縮により、フェニル−ピペラジ
ンを褐色の固体（７．８ｇ、＞１００％）として得た。
【０８８４】 パートＥ： パートＤのフェニル−ピペラジン（７．８０ｇ、２４．４９ｍｍ
ｏｌ）を、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌの溶液（６１ｍＬ）で処理した。得られ
た反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、そして次いで真空中で濃縮した。固体
をジエチルエーテルで洗浄して、アミン塩酸塩をカラシ色の固体（６．１０ｇ、
９８％）として得た。
【０８８５】 パートＦ： パートＤのアミン塩酸塩（１．５０ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）及び
トリエチルアミン（１．８１ｍＬ、１２．９６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（
１０ｍＬ）中の、氷浴で冷却された懸濁液に、パートＣの塩化スルホニル（１．
８２ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り除いた
。周囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨ2
Ｏ及び酢酸エチル間に分配し、そして水層を更に酢酸エチルで抽出した。混合し
た有機層を５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥し
た。得られた固体をメタノールで摩砕して、スルホンアミドを明るい褐色の固体
（１．４１ｇ、４９％）として得た。
【０８８６】 パートＧ： パートＦのスルホンアミド（１．４０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の
、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の周囲温度の溶液に、リチウムビス（トリ
メチルシリル）アミド（６．２０ｍＬ、テトラヒドロフラン中の１Ｍ、６．２０
ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、炭酸ジメチル（０．２８３
ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌し
、そして次いで更にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．１０ｍＬ、
テトラヒドロフラン中の１Ｍ、３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２時間
後、更に炭酸ジメチル（０．１４０ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温
度で一晩（約１８時間）撹拌した後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌの添加によってクエ
ンチした。反応物をＨ2Ｏで希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。混合した有
機層を５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。
得られた固体をメタノールで摩砕して、スルホンアミドエステルを黄褐色の固体
（１．２９ｇ、８３％）として得た。
【０８８７】 パートＨ： パートＧのスルホンアミドエステル（１．２９ｇ、２．３１ｍｍ
ｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（０．３００
ｇ）中の溶液に、Ｈ2を泡状で流した。Ｈ2を反応物を通して１７時間泡状で流し
た後、混合物をＮ2で置換し、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通し
て、テトラヒドロフランで洗浄しながら濾過した。濾液を真空中で濃縮して、ア
ミンを暗褐色の粘着性の固体（０．９５０ｇ、９７％）として得た。
【０８８８】 パートＩ： パートＨのアミン（０．９４０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．６１４ｇ
、４．４４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（０．３１３ｍＬ、
３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で３日間撹拌した。反
応混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてＣｅｌ
ｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。クロマトグラフィー（シリカ、
酢酸エチル／ヘキサン）により、アルキル化アミンをオフホワイト色の固体（０
．５９５ｇ、５６％）として得た。
【０８８９】 パートＪ： パートＩのアルキル化アミン（０．５９５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ
）の、テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）中の溶液に、カリウムトリメチルシラ
ノラート（０．３１８ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１７時間撹
拌した後、テトラヒドロフランを、反応混合物上にＮ2を吹き込むことによって
除去した。残留物をＨ2Ｏに溶解し、そして水性の反応混合物を１ＮのＨＣｌで
中和（ｐＨ＝７）した。沈殿物を濾過によって収集して、酸をオフホワイト色の
固体（０．４７５ｇ、８２％）として得た。
【０８９０】 パートＫ： パートＪの酸（０．４７５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（０．１６５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．３３
４ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）、Ｏ−（テトラヒドロプラニル）ヒドロキシルアミ
ン（０．３５９ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及び１−３−［（ジメチルアミノ）プロ
ピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２７４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）
を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１７．５時間撹拌し、そして次いで
６０℃で６時間加熱した。反応混合物に、トリエチルアミン（０．４２７ｍＬ、
３．０６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を６０℃で２１時間加熱した
。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨ2Ｏ中
に懸濁し、１ＮのＨＣｌで酸性化（ｐＨ＝１）し、そして次いで真空中で濃縮し
た。得られた固体の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の溶液に
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１１９ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）及
び１−３−［（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（０．１９７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、
Ｎ−メチルモルホリン（０．４００ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）、Ｏ−（テトラヒ
ドロプラニル）ヒドロキシルアミン（０．２５８ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え
た。周囲温度で２日間撹拌した後、反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、次いで中和（
ｐＨ＝７）し、そして酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ 3 、飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。粗製の保護されたヒ
ドロキサメートをジオキサン中の４ＮのＨＣｌの溶液（１．８ｍＬ）及びメタノ
ール（０．３０９ｍＬ）で処理した。周囲温度で１．５時間撹拌した後、ジエチ
ルエーテルを加え、そして沈殿物を濾過によって収集した。固体をアセトニトリ
ルで洗浄して、表題化合物を黄褐色の固体（０．１８８ｇ、４９％）として得た
。Ｃ23Ｈ39Ｏ5Ｎ4Ｓ1に対するＭＳ ＭＨ+の計算値：４８３、実測値：４８３。
【０８９１】 実施例３８： ４−［［４−（４−ブトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル］−
Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジンカルボキシアミ ド・二塩酸塩の調製
【０８９２】
【化１５７】
【０８９３】 パートＡ： ｎ−ブチルオキシブロモベンゼン（５．００ｇ、２１．８２ｍｍ
ｏｌ）の、トルエン（５０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン（４
．８８ｇ、２６．１８ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．９
４ｇ、３０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で数分間撹拌した後、ＢＩＮＡ
Ｐ（０．４０８ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン
）−ジパラジウム（０）（０．２００ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加えた。得ら
れた混合物を８０℃で２１時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物
をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して、ジエチルエーテル及びジクロロ
メタンで洗浄しながら濾過した。クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘ
キサン）により、フェニル−ピペラジンを黄褐色の固体（５．５６ｇ、７６％）
として得た。
【０８９４】 パートＢ： パートＡのフェニル−ピペラジン（５．５６ｇ、１６．６２ｍｍ
ｏｌ）を、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌの溶液（４２ｍＬ）で処理した。得られ
た混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、そして次いで真空中で濃縮した。得ら
れた固体をジエチルエーテルで洗浄して、アミン塩酸塩をオフホワイト色の固体
（４．６０ｇ、＞１００％）として得た。
【０８９５】 パートＣ： パートＢのアミン塩酸塩（２．２４ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）及び
トリエチルアミン（２．４１ｍＬ、１７．３１ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン中
の０℃に冷却された溶液に、実施例３７のパートＣの塩化スルホニル（２．５０
ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を、ゆっくり
と加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り除いた。周囲温度で４時間撹拌した
後、更にトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得ら
れた混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、そして次いで真空中で濃縮した。残
留物を５％ＫＨＳＯ4溶液及び酢酸エチル間に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ
で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エ
チル／ヘキサン）により、スルホンアミドをオフホワイト色の固体（３．２１ｇ
、７５％）として得た。
【０８９６】 パートＤ： スルホンアミド（３．１８ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の、テトラヒ
ドロフラン（３０ｍＬ）中の、０℃に冷却された溶液に、リチウムビス（トリメ
チルシリル）アミド（１３．６ｍＬ、テトラヒドロフラン中の１Ｍ、１３．６ｍ
ｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り除き、そして１時間後、再
び設置した。得られた混合物に、炭酸ジメチル（０．６２４ｍＬ、７．４０ｍｍ
ｏｌ）を加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り除いた。周囲温度で一晩（約
１８時間）撹拌した後、更に炭酸ジメチル（０．２６０ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ
）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、更にリチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド（３．０９ｍＬ、テトラヒドロフラン中の１Ｍ、３．０９ｍｍｏｌ）
を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、そして飽
和ＮＨ4Ｃｌの添加によってクエンチした。テトラヒドロフランを真空中で濃縮
し、そして水性反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出し
た。混合した有機層を５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ 4 で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）により、
スルホンアミドエステルを淡黄色のゴム状物（１．７６ｇ、５０％）として得た
。
【０８９７】 パートＥ： パートＤのスルホンアミドエステル（１．７６ｇ、３．０７ｍｍ
ｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３０７ｇ）の、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ
）中の懸濁液に、Ｈ2を泡状で流した。Ｈ2を反応混合物を通して２３時間泡状で
流した後、混合物をＮ2で置換し、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを
通して、メタノールで洗浄しながら濾過した。濾液を真空中で濃縮して、アミン
を淡黄色のゴム状物（１．１９ｇ、８８％）として得た。
【０８９８】 パートＦ： パートＥのアミン（１．１９ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．７４９ｇ、５
．４２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（０．３８２ｍｍｏｌ、
４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で２１時間撹拌した。
反応混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてＣｅ
ｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。クロマトグラフィー（シリカ
、酢酸エチルと５％メタノール／ヘキサン）により、アルキル化アミンを黄褐色
の固体（０．７７０ｇ、５７％）として得た。
【０８９９】 パートＧ： パートＦのアルキル化アミン（０．７７０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ
）の、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の溶液に、カリウムトリメチルシラ
ノラート（０．３９８ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３時間撹拌
した後、更にテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物
を周囲温度で２４時間撹拌し、そして次いでテトラヒドロフランを反応混合物上
にＮ2を吹き込むことによって除去した。残留物にアセトニトリル（２０ｍＬ）
及び１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、周囲温度で数分間撹
拌し、そして次いで真空中で濃縮して、粗製の酸を黄褐色の固体（０．８０６ｇ
、＞１００％）として得た。
【０９００】 パートＨ： パートＧの粗製の酸（０．８０６ｇ、約１．５５ｍｍｏｌ）の、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）中の懸濁液に、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（０．２５１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及び１−３−［（ジメチ
ルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４１６ｇ、２．
１７ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１．５時間撹拌した後、Ｎ−メチルモルホ
リン（０．８４７ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）及びＯ−（テトラヒドロプラニル）
ヒドロキシルアミン（０．５４５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で
一晩（約１８時間）撹拌した後、反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、そして酢酸エチ
ルで抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、飽和ＮａＣｌで洗浄し、そ
してＮａ2ＳＯ4で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチルと５％メ
タノール／ヘキサン）により、保護されたヒドロキサメートを黄色の粘着性の油
状物（０．６８７ｇ、７６％）として得た。
【０９０１】 パートＩ： パートＨの保護されたヒドロキサメート（０．６８７ｇ、１．１
８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌの溶液（２．９５ｍＬ）及びメタ
ノール（０．５００ｍＬ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１．５時間
撹拌し、そして次いでジエチルエーテルを加えた。沈殿物を濾過によって収集し
、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．５３
０ｇ、７９％）として得た。Ｃ23Ｈ39Ｎ4Ｏ6Ｓ1に対するＭＳ ＭＨ+の計算値：
４９９、実測値：４９９。
【０９０２】 実施例３９： Ｎ−ヒドロキシ−４−［［１’−（２−メトキシフェニル）［４，４’−ビピ
ペリジン］−１−イル］スルホニル］−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ンカルボキシアミド・二塩酸塩の調製
【０９０３】
【化１５８】
【０９０４】 パート１：
【０９０５】
【化１５９】
【０９０６】 の調製 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４’−ジピペリジン（国際特許出願公
開ＷＯ９４／１４７７６；調製例２２に記載されているように調製）（３．５ｇ
、３０ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔ−ブトキシド（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．８ｍＬ
、１１０ｍｍｏｌ）に、２−ブロモアニソール（Ａｌｄｒｉｃｈ；２ｇ、ｍｍｏ
ｌ）、ＢＩＮＡＰ（Ａｌｄｒｉｃｈ；１５９ｍｇ）、塩化パラジウム（Ａｌｄｒ
ｉｃｈ、５０ｍｇ）を、トルエン（２２ｍＬ）中でスラリー化し、そして８０℃
に加熱した。出発物質の消滅後、溶媒を除去し、そして残留物を酢酸エチル（１
００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３０ｍＬ）に取り込んだ。分離後、有機層を５％ＫＨＳ
Ｏ4（３×−５０ｍＬ）及び塩水（１×−５０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層
をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、Ｎ−アリールＢｏｃビピペリ
ジンを油状物（６．５ｇ）として得た。1Ｈ ＮＭＲ及び質量分光分析は、所望
の化合物を示した。
【０９０７】 パート２：
【０９０８】
【化１６０】
【０９０９】 の調製 パート１の産物（６ｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、ジオ
キサン中の４ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｌ
Ｃによって出発物質がなくなるまで（約１時間）、室温で撹拌した。次いで溶媒
を除去し、そして残留物をジエチルエーテルでスラリー化し、そして濾過した。
固体をジエチルエーテルで洗浄（２×−５０ｍＬ）し、そして真空中で乾燥して
、Ｎ−アリールビピペラジンを白色の固体（６ｇ）として得た。1Ｈ ＮＭＲ及
び質量分光分析は、所望の化合物のＨＣｌ塩として示した。
【０９１０】 パート３：
【０９１１】
【化１６１】
【０９１２】 の調製 パート２のＨＣｌ塩（５ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（Ａｌｄｒ
ｉｃｈ、４．４ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中でスラリー
化し、そして０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（Ａｌｄｒｉｃｈ、２ｇ、
５０ｍｍｏｌ）の、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の溶液を、温度を１０℃より低く
維持しながらゆっくりと加えた。添加後、氷浴を取り除き、そして反応物を周囲
温度に温まるまで１時間撹拌した。出発物質の消滅後、溶媒を除去し、そして残
留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３０ｍＬ）に取り込んだ。分離後
、有機層を５％ＫＨＳＯ4（３×−５０ｍＬ）及び塩水（１×−５０ｍＬ）で洗
浄した。次いで有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、油分を
含んだ固体を得て、これをジエチルエーテルから再結晶して、Ｎ−アリールメチ
ルスルホンアミドビピペリジンをオフホワイト色の固体（４ｇ）として得た。1
Ｈ ＮＭＲ及び質量分光分析は、所望の化合物を示した。
【０９１３】 パート４：
【０９１４】
【化１６２】
【０９１５】 の調製 オーブンで乾燥したガラス容器に、パート３からの化合物（３．５ｇ、１０ｍ
ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を入れ、そして−７５℃に冷却し
た。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（Ａｌｄｒｉｃｈ、テトラヒドロ
フラン中の１Ｍ、３０ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を、温度を−６０℃より低く保ちな
がら、ゆっくりと加えた。添加後、反応物を３０分間撹拌し、そして次いでテト
ラヒドロフラン（１ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．１ｍｍ
ｏｌ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を、再び温度を−６０℃より低く保ちながら入れた
。−７５℃で１時間撹拌した後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌで、温度を−２０℃より
低く保ちながらクエンチした。水性の部分を固体の氷の板状に冷凍した。５℃に
温めた後、混合物を酢酸エチル（３×−２００ｍＬ）で抽出した。有機物を飽和
ＮＨ4Ｃｌ（２×−１００ｍＬ）及び塩水（１×−１００ｍＬ）で洗浄し、次い
でＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して、Ｎ−アリ−ルビピペリジンメチレンを
黄褐色の油状物（４．０ｇ、９０％粗収率）として得た。1Ｈ ＮＭＲ及び質量
分光分析は、所望の化合物を示した。
【０９１６】 パート５：
【０９１７】
【化１６３】
【０９１８】 の調製 パート４からの化合物（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びビス−（２−クロロエチル
）ベンジルアミン（２．７ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）の、ジメチルホルムアミド
（３０ｍＬ）中の溶液に、１８−クラウン−６（Ａｌｄｒｉｃｈ、５００ｍｇ、
触媒）、続いて炭酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を加
えた。混合物を６０℃で１６時間加熱した。産物を、水（２００ｍＬ）中に注ぎ
、そして酢酸エチル（３×−３００ｍＬ）で抽出することによって分離した。有
機物を塩水（２×−２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮し
て、アミノエステルを油状物（３ｇ）として得て、これは静置により固化した。 1 Ｈ ＮＭＲ及び質量分光分析は、所望の化合物を示した。
【０９１９】 パート６：
【０９２０】
【化１６４】
【０９２１】 の調製 パート５からの化合物（２ｇ、７ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２０ｍ
Ｌ）中の溶液に、カリウムトリメチルシロナート（ｓｉｌｏｎａｔｅ）（Ａｌｄ
ｒｉｃｈ、２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩（約１８時間）
撹拌し、その時点でＬＣは、３％より少ない出発物質が残存していることを示し
た。手順はテトラヒドロフランを除去すること及び残留物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ
）へ取り込むことを含んでいた。溶液をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し
た。次いで水層を０℃に冷却し、そして１０％のＨＣｌ水溶液をｐＨ＝３までゆ
っくりと加えた。次いで酸性の混合物を酢酸エチル（３×−１５０ｍＬ）で抽出
した。有機物を塩水（１×−１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そし
て濃縮して、湿った固体を得た。固体を真空中で五酸化リンで乾燥して、アミノ
酸をオレンジ色の固体（２．４ｇ、７２％収率）として得た。1Ｈ ＮＭＲ及び
質量分光分析は、所望の化合物を示した。
【０９２２】 パート７：
【０９２３】
【化１６５】
【０９２４】 の調製 パート６の酸の産物（３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の、ジメチルアセトアミド（２
０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．０ｍＬ、１
５ｍｍｏｌ）、続いてＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Ａｌｄｒｉｃ
ｈ、１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）
ヒドロキシルアミン（１．１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（Ｓｉｇｍａ、１．５ｇ、９．
４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩（約１８時間）撹拌し、そして次いで溶媒
を除去した。残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に取り込み、そして５％ＮａＨ
ＳＯ4（１×−１５０ｍＬ）、飽和炭酸カリウム（１×−１５０ｍＬ）及び塩水
（１×−１５０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして
濃縮して、粘性の油状物を得た。1Ｈ ＮＭＲ及び質量分光分析は、所望の化合
物を示した。
【０９２５】 粘性の粗製油状物（３．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍ
Ｌ）中に溶解し、そして１０％ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）と２時間撹拌し、その
後、ＬＣは出発物質がないことを示した。アセトニトリルを溶液の表面にＮ2を
流して除去して、固体を得て、これを収集し、Ｈ2Ｏ（１×−２０ｍＬ）で洗浄
し、そして真空中で乾燥して、産物を黄褐色の固体（９５０ｍｇ、６０％収率）
として得た。1Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。質量分光分析は：Ｃ30Ｈ4 2 Ｎ4Ｏ5Ｓ−２ＨＣｌ；Ｍ+H（実測値）＝５７０（Ｍ+H（計算値）＝５７０）を
示した。
【０９２６】 実施例４０： ４−［［４−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−ピペリジニル］ス
ルホニル］−テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシア ミドの調製
【０９２７】
【化１６６】
【０９２８】 パート１：
【０９２９】
【化１６７】
【０９３０】 の調製 ＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍＬ）中に溶解され、そして−７８℃に冷却された、４（４
−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−Ｎ−メチルスルホンアミド（
Ａｌｄｒｉｃｈ、３ｇ、９ｍｍｏｌ）に、ＤＡＳＴ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．９ｇ
、１２ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、氷浴／反応物を周囲温度に温まるまで放置
した。出発物質の消滅後、水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を加え、そして
各層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して
、メチルスルホンアミドを白色の固体（３ｇ）として得た。1Ｈ ＮＭＲ及び質
量分光分析は、所望の化合物を示した。
【０９３１】 パート２：
【０９３２】
【化１６８】
【０９３３】 の調製 オーブンで乾燥したガラス容器に、パート１からの化合物（４．０ｇ、１．２
ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を入れ、そして−７５℃に冷却
した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（Ａｌｄｒｉｃｈ、テトラヒド
ロフラン中の１Ｍ、３５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を、温度を−６０℃より低く保ち
ながら、ゆっくりと加えた。添加後、反応物を３０分間撹拌し、そして次いでテ
トラヒドロフラン（１７ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．３
ｍｍｏｌ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、再び温度を−６０℃より低く保ちながら
入れた。−７５℃で１時間撹拌した後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌで、温度を−２０
℃より低く保ちながらクエンチした。水性の部分を氷の固体の板状に冷凍した。
５℃に温めた後、混合物を酢酸エチル（３×−２００ｍＬ）で抽出した。有機物
を飽和ＮＨ4Ｃｌ（２×−１００ｍＬ）及び塩水（１×−１００ｍＬ）で洗浄し
、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して、メチレンスルホンアミドを琥珀
色の油状物（４．６ｇ、９０％粗収率）として得た。1Ｈ ＮＭＲ及び質量分光
分析は、所望の化合物を示した。
【０９３４】 パート３：
【０９３５】
【化１６９】
【０９３６】 の調製 パート２からの化合物（３．５ｇ、１ｍｍｏｌ）及びジブロモ−ジエチルエー
テル（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の、ジメチルホルムアミド
（２８ｍＬ）中の溶液に、１８−クラウン−６（Ａｌｄｒｉｃｈ、５００ｍｇ、
触媒）、続いて炭酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を６０℃で１６時間加熱した。産物を、撹拌している１０％ＨＣｌ水
溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×−３００ｍＬ）で抽出す
ることによって分離した。有機物を塩水（２×−２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して、油状物を得た。結晶化により、４．８ｇのエ
ステルを黄褐色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ及び質量分光分析は、所望の化
合物を示した。
【０９３７】 パート４：
【０９３８】
【化１７０】
【０９３９】 の調製 パート３からのもの（２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２０
ｍＬ）中の溶液に、カリウムトリメチルシロナート（Ａｌｄｒｉｃｈ、２ｇ、１
．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩（約１８時間）撹拌した。ＬＣは
、３％より少ない出発物質が残存していることを示した。手順はテトラヒドロフ
ランを除去すること及び残留物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）中に取り込むことを含ん
でいた。溶液をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで水層を０℃に
冷却し、そして１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝３までゆっくりと加えた。産物を
濾過し、そして水で洗浄して、酸を白色の固体（１．５ｇ、７２％収率）として
得た。1Ｈ ＮＭＲ及び質量分光分析は、所望の化合物を示した。
【０９４０】 パート５：
【０９４１】
【化１７１】
【０９４２】 の調製 パート４の酸の産物（１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の、ジメチルアセトアミド（１
０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ｍＬ、２
ｍｍｏｌ）、続いてＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ
、１．０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル
）ヒドロキシルアミン（１．１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（Ｓｉｇｍａ、１．１ｇ、０
．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩（約１８時間）撹拌し、そして次いで溶
媒を除去した。残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に取り込み、そして５％Ｎａ
ＨＳＯ4（１×−１５０ｍＬ）、飽和炭酸カリウム（１×−１５０ｍＬ）及び塩
水（１×−１５０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そし
て濃縮して、保護されたヒドロキサメートを粘性の油状物として得た。1Ｈ Ｎ
ＭＲ及び質量分光分析は、所望の化合物を示した。
【０９４３】 上記からの粘性の粗製油状物を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、そ
して１０％ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）と２時間撹拌し、その後、ＬＣは出発物質
がないことを示した。アセトニトリルを溶液の表面にＮ2を流して除去して、固
体を得て、これを収集し、Ｈ2Ｏ（１×−２０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で
乾燥して、産物を黄褐色の固体（７５５ｍｇ）として得た。1Ｈ ＮＭＲは、所
望の化合物を示した。質量分光分析は：Ｃ17Ｈ22ＦＮ2Ｏ5ＳＢｒＦのＭ+H（実測
値）＝４６５（Ｍ+H（計算値）＝４６５）を示した。
【０９４４】 実施例４１： ４−［［４−［４−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェノキシ］−１−ピペ
リジニル］−スルホニル］テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４− カルボキシアミドの調製
【０９４５】
【化１７２】
【０９４６】 パート１：
【０９４７】
【化１７３】
【０９４８】 の調製 Ｃｓ2ＣＯ3（Ａｌｄｒｉｃｈ、４０ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び３，５−ジメチル
フェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ、５ｇ、４ｍｍｏｌ）の、ジメチルホルムアミド（
６０ｍＬ）中の、Ｎ2下の２５℃のスラリーに、４−フルオロベンズアルデヒド
（Ａｌｄｒｉｃｈ、５ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、そして９０
℃で１６時間加熱した。この時点で溶媒を回転式蒸発によって除去し、そして残
留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１００ｍＬ）に取り込んだ。各層
を分離し、そして水層を酢酸エチル（２×−１５０ｍＬ）で抽出した。有機物を
飽和Ｋ2ＣＯ3（２×−１００ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１×−１５０ｍＬ）、及び塩水（
１×−１５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮
して、粗製油状物を得た。油状物をシリカゲルで精製して、８ｇのアルデヒドを
透明な油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ及び質量分光分析は、所望の化合物と一
致した。
【０９４９】 パート２：
【０９５０】
【化１７４】
【０９５１】 の調製 パート１からのアルデヒド（８ｇ、３５ｍｍｏｌ）の、塩化メチレン（１００
ｍＬ）中の溶液に、メタ−クロロ過安息香酸（８ｇ、５２ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応が完結した後、固体のメタ−ク
ロロ過安息香酸を濾過によって除去した。濾液の溶媒を減圧下で除去して、油状
物を得た。この油状物をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、これに水酸化リチ
ウム（２ｇ）を加えた。４時間後、反応が完結した。溶媒を回転式蒸発によって
除去して、油状物を得て、これを酢酸エチルに溶解し、そして１０％塩酸水溶液
で洗浄し、分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥して、５．５グラムのフェノー
ルを湯状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ及び質量分光分析は、所望の化合物と一致
した。
【０９５２】 パート３：
【０９５３】
【化１７５】
【０９５４】 の調製 水素化ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、実施例１４、
Ｂの、４−（メチルスルホニル）ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸の１，
１−ジメチルエチルエステル（１０ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びパート２からのフェ
ノール（５．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の、ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に２
５℃及びＮ2下で溶解された溶液に加えた。混合物を撹拌し、そして８０℃で１
６時間加熱した。この時間後、溶媒を回転式蒸発によって除去し、続いて残留物
を酢酸エチル（１５０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１００ｍＬ）に取り込んだ。各層を分
離し、そして水層を酢酸エチル（２×−１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和
Ｋ2ＣＯ3（２×−１００ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１×−１５０ｍＬ）、及び塩水（１×
−１５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して
、粗製油状物を得た。油状物をシリカゲルで精製して、１０ｇのＮ−ｂｏｃピペ
リジンを透明な油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ及び質量分光分析は、所望の化
合物と一致した。
【０９５５】 パート４：
【０９５６】
【化１７６】
【０９５７】 の調製 パート３の産物（１０ｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、ジ
オキサン中の４ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、
ＬＣによって出発物質がなくなるまで（約１時間）、室温で撹拌した。次いで溶
媒を除去し、そして残留物をジエチルエーテルでスラリー化し、そして濾過した
。固体をジエチルエーテル（２×−５０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で乾燥し
て、白色の固体（３ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ及び質量分光分析は、所望の化合
物をＨＣｌ塩として示した。
【０９５８】 パート５：
【０９５９】
【化１７７】
【０９６０】 の調製 パート４のＨＣｌ塩（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（Ａｌｄｒ
ｉｃｈ、３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中でスラリー化し
、そして０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．３ｇ、
１３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の溶液を、温度を１０℃より低く維
持しながらゆっくりと加えた。添加後、氷浴を取り除き、そして反応物を周囲温
度に温まるまで１時間撹拌した。出発物質の消滅後、溶媒を除去し、そして残留
物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３０ｍＬ）に取り込んだ。分離後、
有機層を５％ＫＨＳＯ4（３×−５０ｍＬ）及び塩水（１×−５０ｍＬ）で洗浄
した。次いで有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、油分を含
んだ固体を得て、これをジエチルエーテルから再結晶して、メチルスルホンアミ
ドをオフホワイト色の固体（１．２ｇ）として得た。1Ｈ ＮＭＲ及び質量分光
分析は、所望の化合物を示した。
【０９６１】 パート６：
【０９６２】
【化１７８】
【０９６３】 の調製 オーブンで乾燥したガラス容器に、パート５からの化合物（１．２ｇ、３．２
ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を入れ、そして−７５℃に冷却
した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（Ａｌｄｒｉｃｈ、テトラヒド
ロフラン中の１Ｍ、９ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を、温度を−６０℃より低く保ちなが
らゆっくりと加えた。添加後、反応物を３０分間撹拌し、そして次いでクロロギ
酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、３５０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフ
ラン（１ｍＬ）中の溶液を、再び温度を−６０℃より低く保ちながら加えた。−
７５℃で１時間撹拌した後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌで、温度を−２０℃より低く
保ちながらクエンチした。水相を氷の固体の板状に冷凍した。５℃に温めた後、
混合物を酢酸エチル（３×−２００ｍＬ）で抽出した。有機物を飽和ＮＨ4Ｃｌ
（２×−１００ｍＬ）及び塩水（１×−１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、そして濃縮して、メチレンスルホンアミドを黄褐色の油状物（２
．０ｇ、９０％粗収率）として得た。1Ｈ ＮＭＲ及び質量分光分析は、所望の
化合物を示した。
【０９６４】 パート７：
【０９６５】
【化１７９】
【０９６６】 の調製 パート６からの化合物（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びジブロモ−ジエチルエーテ
ル（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、１．８ｍＬ、１５．１ｍＬ）の、ジメチルホルムアミ
ド（２８ｍＬ）の溶液に、１８−クラウン−６（Ａｌｄｒｉｃｈ、５００ｍｇ、
触媒）、続いて炭酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）
を加えた。混合物を６０℃で１６時間加熱した。産物を、反応混合物を撹拌して
いる１０％ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ、続いて酢酸エチル（３×−３
００ｍＬ）で抽出することによって分離した。有機物を塩水（２×−２００ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して、エステルを油状物として得
た。油状物をジエチルエーテルから再結晶した（２ｇ）。1Ｈ ＮＭＲ及び質量
分光分析は、所望の化合物を示した。
【０９６７】 パート８：
【０９６８】
【化１８０】
【０９６９】 の調製 パート７からのもの（２ｇ、７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）
中の溶液に、カリウムトリメチルシロナート（Ａｌｄｒｉｃｈ、２ｇ、１８ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩（約１８時間）撹拌した。ＬＣは３％より
少ない出発物質が残存していることを示した。手順はテトラヒドロフランを除去
すること及び残留物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）に取り込むことを含んでいた。溶液
をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで水層を０℃に冷却し、そし
て１０％ＨＣｌ水溶液をｐＨ＝３までゆっくりと加えた。次いで酸性の混合物を
酢酸エチル（３×−１５０ｍＬ）で抽出した。有機物を塩水（１×−１００ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して、湿った固体を得た。固体を
真空中で五酸化リンで乾燥して、酸をオレンジ色の固体（２ｇ、９２％収率）と
して得た。1Ｈ ＮＭＲ及び質量分光分析は、所望の化合物を示した。
【０９７０】 パート９：
【０９７１】
【化１８１】
【０９７２】 の調製 パート８の酸の産物（２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の、ジメチルアセトアミド（１
０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ｍＬ、１
８．６ｍｍｏｌ）、続いてＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Ａｌｄｒ
ｉｃｈ、１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−イル）ヒドロキシルアミン（１．１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（Ｓｉｇｍａ、１．８
ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩（約１８時間）撹拌し、そして次
いで溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に取り込み、そして５
％ＮａＨＳＯ4（１×−１５０ｍＬ）、飽和炭酸カリウム（１×−１５０ｍＬ）
及び塩水（１×−１５０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し
、そして濃縮して、粘性の油状物を得た。1Ｈ ＮＭＲ及び質量分光分析は、所
望の化合物を示した。
【０９７３】 粘性の粗製油状物（３．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍ
Ｌ）中に溶解し、そして１０％ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）と２時間撹拌し、その
後、ＬＣは出発物質がないことを示した。アセトニトリルを溶液の表面にＮ2を
流して除去して、固体を得て、これを収集し、Ｈ2Ｏ（１×−２０ｍＬ）で洗浄
し、そして真空中で乾燥して、産物を黄褐色の固体（２３０ｍｇ、６４％）とし
て得た。1Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。質量分光分析は：Ｃ25Ｈ32Ｆ3 Ｎ2Ｏ7ＳのＭ+H（実測値）＝５０４（Ｍ+H（計算値）＝５０４）を示した。
【０９７４】 実施例４２： １−シクロプロピル−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（
トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４−ピ
ペリジンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【０９７５】
【化１８２】
【０９７６】 パート１：
【０９７７】
【化１８３】
【０９７８】 の製造 実施例１２、パートＦのメチル １−（フェニルメチル）−４−［［４−［４
−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４
−ピペリジンカルボキシレート（４０g）およびギ酸アンモニウム（１５g）のメ
タノール（１６０mL）溶液に、１０％Ｐｄ担持炭素（１６ｇ、デグサ(Degussa)
タイプ触媒）を加えた。黒色混合物を３０〜４５分間還流した。反応完了後、混
合物を冷却し、セライト（登録商標）パッドに通して濾過した。溶媒を減圧下で
除去するとピペリジンメチルエステルが油状物として得られ、放置すると固化し
た（３４ｇ）。1Ｈ ＮＭＲおよび質量分析は所望の構造と一致した。
【０９７９】 パート２：
【０９８０】
【化１８４】
【０９８１】 の製造 パート１からの化合物（５ｇ、１ミリモル）のメタノール（３５ｍＬ）溶液に
、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］−トリメチルシラン（アルドリッ
チ、７ｇ、４ミリモル）、酢酸（６ｇ、１０ミリモル）、シアノ硼水素化ナトリ
ウム（１．８ｇ、３ミリモル）および分子ふるい（２．５ｇ）を加えた。反応混
合物を８時間撹拌、加熱した。反応の進行はＲＰＨＰＬＣでモニターした。仕上
げ処理には、反応混合物のセライト（登録商標）パッドによる濾過、メタノール
の濃縮、および残留物のＨ2Ｏ（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５００ｍＬ）との間
での分配を行なった。有機相をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、濃縮して、アミノメチルエステルを半固体（３ｇ）として得た。1 Ｈ ＮＭＲおよび質量分析は所望の構造と一致した。
【０９８２】 パート３：
【０９８３】
【化１８５】
【０９８４】 の製造 パート２からの化合物（３ｇ、５ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ
）溶液に、カリウムトリメチルシロネート（アルドリッチ、１．５ｇ、１０ミリ
モル）を加えた。反応は一晩（約１８時間）、室温で完了した。窒素流を溶液表
面に吹きかけて混合物を濃縮した。次に、水（２０ｍＬ）を加え、その後、ｐＨ
７となるまで水性１０％ＨＣｌを加えた。双性イオンを濾過し、水（１０ｍＬ）
で洗浄し、五酸化リン上で真空乾燥して、固体（３ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲお
よび質量分析は所望の構造と一致した。
【０９８５】 パート４：
【０９８６】
【化１８６】
【０９８７】 の製造 パート３の双性イオン生成物（３ｇ、５ミリモル）のジメチルアセトアミド（
２０ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（シグマ、１．８ｇ、９．４ミリモル）およびＮ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物（アルドリッチ、１．０ｇ、７．４ミリモル）を加え、次
いで５０℃に１５分間加熱した。Ｎ−メチルモルホリン（アルドリッチ、２．０
ｍＬ、１８．６ミリモル）、次いでＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ
ル）ヒドロキシルアミン（１．１グラム、９．４ミリモル）を加えた。混合物を
１時間撹拌、加熱し、室温で一晩（約１８時間）撹拌した。反応完了後、反応混
合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に取り、飽和炭酸
カリウム（１×１５０ｍＬ）およびブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄した。有
機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して粘性油状物を得た。油状物をヘキサン中の
酢酸エチルを用いてＳｉＯ2上で精製すると、１．８ｇのＴＨＰ保護ヒドロキサ
メートが透明な油状物として得られ、放置すると固化した。1Ｈ ＮＭＲおよび
質量分析は所望の構造と一致した。
【０９８８】 パート５：
【０９８９】
【化１８７】
【０９９０】 の製造 パート４からの固体（１．８ｇ）をメタノール（６００ｍｇ）およびジエチル
エーテル（１０ｍＬ）中でスラリーにした。これに、ジオキサン（１０ｍＬ）中
の４Ｎ ＨＣｌを加え、２時間撹拌した。この後、反応が完了したことがＲＰＨ
ＰＬＣから分かった。ジオキサンを半分まで濃縮し、ジエチルエーテル（１００
ｍＬ）を加え、白色固体（１．６ｇ、収率６４％）を濾過し、真空下で乾燥した
。1Ｈ ＮＭＲは所望化合物であることを示した。質量分析：Ｃ21Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ5 Ｓ−ＨＣｌ Ｍ+H実験値＝５２７（Ｍ+H理論値＝５２７）。
【０９９１】 実施例４３： Ｎ−ヒドロキシ−１−（イミノフェニルメチル）−４−［［４
−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル
］−４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【０９９２】
【化１８８】
【０９９３】 パート１：
【０９９４】
【化１８９】
【０９９５】 の製造 実施例１２、パートＦのメチル １−（フェニルメチル）−４−［［４−［４
−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４
−ピペリジンカルボキシレート（４０g）およびギ酸アンモニウム（１５g）のメ
タノール（１６０mL）溶液に、１０％Ｐｄ担持炭素（１６ｇ、デグサタイプ触媒
）を加えた。黒色混合物を３０〜４５分間還流した。反応完了後、混合物を冷却
し、セライト（登録商標）パッドに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去すると
、３４ｇのアミノエステルが油状物として得られ、放置すると固化した。1Ｈ
ＮＭＲおよび質量分析は所望の構造と一致した。
【０９９６】 パート２：
【０９９７】
【化１９０】
【０９９８】 の製造 パート１からの化合物（５ｇ、１ミリモル）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶
液に、メチルベンズイミデートＨＣｌ（アルドリッチ、２．５ｇ、１．３ミリモ
ル）、次いでＤＭＡＰ（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を撹拌し、６０℃に
８時間加熱した。反応の進行はＲＰＨＰＬＣでモニターした。仕上げ処理に、溶
媒を減圧下で除去した。得られた固体を水中で粉砕し、濾過して、７ｇのアミジ
ノエステルを得た。1Ｈ ＮＭＲおよび質量分析は所望の構造と一致した。
【０９９９】 パート３：
【１０００】
【化１９１】
【１００１】 の製造 パート２からの化合物（５ｇ、１ミリモル）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ
）溶液に、カリウムトリメチルシロネート（アルドリッチ、２．５ｇ、３ミリモ
ル）を加えた。反応は室温にて一晩（約１８時間）で完了した。窒素流を溶液表
面に吹きかけて混合物を濃縮した。次に、水（２０ｍＬ）を加え、その後、ｐＨ
７となるまで水性１０％ＨＣｌを加えた。双性イオンを濾過し、水（１０ｍＬ）
で洗浄し、五酸化リン上で真空乾燥して、アミジノ酸を固体（３ｇ）として得た
。1Ｈ ＮＭＲおよび質量分析は所望の構造と一致した。
【１００２】 パート４：
【１００３】
【化１９２】
【１００４】 の製造 パート３の双性イオン生成物（２．７ｇ、５ミリモル）のジメチルアセトアミ
ド（２０ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（シグマ、２．５ｇ、９．４ミリモル）およびＮ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物（アルドリッチ、１．９ｇ、７．４ミリモル）を加え
、５０℃に１５分間加熱した。その後、Ｎ−メチルモルホリン（アルドリッチ、
４．０ｍＬ、１８．６ミリモル）、次いでＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−イル）ヒドロキシルアミン（２グラム、９．４ミリモル）を加えた。混合物
を１時間撹拌、加熱し、室温で一晩（約１８時間）撹拌した。反応完了後、反応
混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に取り、飽和炭
酸カリウム（１×１５０ｍＬ）およびブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄した。
有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、ＴＨＰ保護アミジノヒドロキサメート
をピンク色の固体（１．７ｇ）として得た。1Ｈ ＮＭＲおよび質量分析は所望
の構造と一致した。
【１００５】 パート５：
【１００６】
【化１９３】
【１００７】 の製造 パート４からの固体（２．５ｇ）をメタノール（８００ｍｇ）およびジエチル
エーテル（３０ｍＬ）中でスラリーにした。これに、ジオキサン（１０ｍＬ）中
の４Ｎ ＨＣｌを加え、反応混合物を２時間撹拌した。この後、反応が完了した
ことがＲＰＨＰＬＣから分かった。ジオキサンを半分まで濃縮し、ジエチルエー
テル（１００ｍＬ）を加え、白色固体（１ｇ、収率７０％）を濾過し、真空下で
乾燥した。1Ｈ ＮＭＲは所望化合物であることを示した。質量分析：Ｃ25Ｈ29
Ｆ3Ｎ4Ｏ5Ｓ−ＨＣｌ Ｍ+H実験値＝５９１（Ｍ+H理論値＝５９１）。
【１００８】 実施例４４： Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−ヒドロキシフェニル）イミノメ
チル］−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリ
ジニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【１００９】
【化１９４】
【１０１０】 パート１：
【１０１１】
【化１９５】
【１０１２】 の製造 実施例１２、パートＦのメチル １−（フェニルメチル）−４−［［４−［４
−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４
−ピペリジンカルボキシレート（４０g）およびギ酸アンモニウム（１５g）のメ
タノール（１６０mL）溶液に、１０％Ｐｄ担持炭素（１６ｇ、デグサタイプ触媒
）を加えた。黒色混合物を３０〜４５分間還流した。反応完了後、混合物を冷却
し、セライト（登録商標）パッドに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去すると
、３４ｇのアミノエステルが油状物として得られ、放置すると固化した。1Ｈ
ＮＭＲおよび質量分析は所望の構造と一致した。
【１０１３】 パート２：
【１０１４】
【化１９６】
【１０１５】 の製造 パート１からの化合物（６ｇ、１．２ミリモル）のジメチルホルムアミド（２
０ｍＬ）溶液に、エチル ４−ヒドロキシベンズイミデートＨＣｌ（アルドリッ
チ、３ｇ、１．４ミリモル）、次いでＤＭＡＰ（１５０ｍｇ）を加えた。反応混
合物を撹拌し、５０℃に８時間加熱した。反応の進行はＲＰＨＰＬＣでモニター
した。仕上げ処理に、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を水（５０ｍＬ）
中で粉砕し、濾過して、５ｇのアミジノエステル生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲお
よび質量分析は所望の構造と一致した。
【１０１６】 パート３：
【１０１７】
【化１９７】
【１０１８】 の製造 パート２からの化合物（３ｇ、５ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ
）溶液に、カリウムトリメチルシロネート（アルドリッチ、１．５ｇ、１０ミリ
モル）を加えた。反応は室温にて一晩（約１８時間）で完了した。窒素流を溶液
表面に吹きかけて混合物を濃縮した。次に、水（２０ｍＬ）を加え、その後、ｐ
Ｈ７となるまで水性１０％ＨＣｌを加えた。双性イオンを濾過し、水（１０ｍＬ
）で洗浄し、五酸化リン上で真空乾燥して、アミジノ酸を固体（３ｇ）として得
た。1Ｈ ＮＭＲおよび質量分析は所望の構造と一致した。
【１０１９】 パート４：
【１０２０】
【化１９８】
【１０２１】 の製造 パート３の双性イオン生成物（１．１ｇ、５ミリモル）のジメチルアセトアミ
ド（２０ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（シグマ、１．８ｇ、９．４ミリモル）およびＮ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物（アルドリッチ、１．０ｇ、７．４ミリモル）を加え
、混合物を５０℃に１５分間加熱した。その後、Ｎ−メチルモルホリン（アルド
リッチ、２．０ｍＬ、１８．６ミリモル）、次いでＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１．１ｇ、９．４ミリモル）を加えた
。混合物を１時間撹拌、加熱し、室温で一晩（約１８時間）撹拌した。反応完了
後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に取り
、飽和炭酸カリウム（１×１５０ｍＬ）およびブライン（１×１５０ｍＬ）で洗
浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、ＴＨＰ保護ヒドロキサメート
を粘性油状物として得た。油状物は放置すると固化した（７００ｍｇ）。1Ｈ
ＮＭＲおよび質量分析は所望の構造と一致した。
【１０２２】 パート５：
【１０２３】
【化１９９】
【１０２４】 の製造 パート４からの固体（７００ｍｇ）をメタノール（８００ｍｇ）およびジエチ
ルエーテル（３０ｍＬ）中でスラリーにした。これに、ジオキサン（１０ｍＬ）
中の４Ｎ ＨＣｌを加え、２時間撹拌した。この後、反応が完了したことがＲＰ
ＨＰＬＣから分かった。ジオキサンを半分まで濃縮し、ジエチルエーテル（１０
０ｍＬ）を加え、白色固体（５００ｍｇ、収率７０％）を濾過し、真空下で乾燥
した。1Ｈ ＮＭＲは所望化合物であることを示した。質量分析：Ｃ25Ｈ29Ｆ3Ｎ 4 Ｏ6Ｓ−ＨＣｌ Ｍ+H実験値＝６０７（Ｍ+H理論値＝６０７）。
【１０２５】 実施例４５： １−（２−フラニルカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［
４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニ
ル］−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
【１０２６】
【化２００】
【１０２７】 パート１：
【１０２８】
【化２０１】
【１０２９】 の製造 実施例１２、パートＦのメチル １−（フェニルメチル）−４−［［４−［４
−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４
−ピペリジンカルボキシレート（４０g）およびギ酸アンモニウム（１５g）のメ
タノール（１６０mL）溶液に、１０％Ｐｄ担持炭素（１６ｇ、デグサタイプ触媒
）を加えた。黒色混合物を３０〜４５分間還流した。反応完了後、混合物を冷却
し、セライト（登録商標）パッドに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去すると
、３４ｇのアミノエステルが油状物として得られ、放置すると固化した。1Ｈ
ＮＭＲおよび質量分析は所望の構造と一致した。
【１０３０】 パート２：
【１０３１】
【化２０２】
【１０３２】 の製造 パート１からの化合物（４ｇ、０．８ミリモル）の塩化メチレン（７５ｍＬ）
溶液に、塩化フルフリル（アルドリッチ、１．２ｇ、０．８ミリモル）、次いで
Ｎ−メチルモルホリン（４ｍＬ、２．３ミリモル）を加えた。反応混合物を１時
間撹拌した。反応の進行はＲＰＨＰＬＣでモニターした。仕上げ処理に、溶媒を
減圧下で除去した。水（５０ｍＬ）を得られた固体に加え、生成物を酢酸エチル
（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥して、アミドエステルを固体（６ｇの生成物）。として得た。1Ｈ ＮＭＲ
および質量分析は所望の構造と一致した。
【１０３３】 パート３：
【１０３４】
【化２０３】
【１０３５】 の製造 パート２からの化合物（６ｇ、５ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ
）溶液に、カリウムトリメチルシロネート（アルドリッチ、５ｇ、１５ミリモル
）を加えた。反応は室温にて一晩（約１８時間）で完了した。窒素流を溶液表面
に吹きかけて混合物を濃縮した。次に、水（２０ｍＬ）を加え、その後、ｐＨ７
となるまで水性１０％ＨＣｌを加えた。生成物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽
出した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、
アミド酸を淡褐色固体（３ｇ）として得た。1Ｈ ＮＭＲおよび質量分析は所望
の構造と一致した。
【１０３６】 パート４：
【１０３７】
【化２０４】
【１０３８】 の製造 パート３の生成物（３ｇ、５ミリモル）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）
溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩（シグマ、１．８ｇ、９．４ミリモル）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（アルドリッチ、１．０ｇ、７．４ミリモル）を加え、混合物を５０
℃に１５分間加熱した。Ｎ−メチルモルホリン（アルドリッチ、２．０ｍＬ、１
８．６ミリモル）、次いでＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒド
ロキシルアミン（１．１グラム、９．４ミリモル）を加えた。混合物を１時間撹
拌、加熱し、室温で一晩（約１８時間）撹拌した。反応完了後、反応混合物を減
圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に取り、飽和炭酸カリウム
（１×１５０ｍＬ）およびブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、ＴＨＰ保護ヒドロキサメートを粘性油状物として
得た。油状物は放置すると固化した（２．１ｇ）。1Ｈ ＮＭＲおよび質量分析
は所望の構造と一致した。
【１０３９】 パート５：
【１０４０】
【化２０５】
【１０４１】 の製造 パート４からの固体（７０ｍｇ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解した。
これに水性１０％ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。この後、反応が
完了したことがＲＰＨＰＬＣから分かった。窒素流を反応混合物表面に吹きかけ
、半分まで濃縮して、沈殿物を得た。白色固体を濾過した。固体をメタノール中
で結晶化して、白色固体（２．５ｇ）を得、真空下で乾燥した。1Ｈ ＮＭＲは
所望化合物であることを示した。質量分析：Ｃ23Ｈ26Ｆ3Ｎ3Ｏ7Ｓ Ｍ+H実験値
＝５４５（Ｍ+H理論値＝５４５）。
【１０４２】 実施例４６： Ｎ−ヒドロキシ−１−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニ
ル］−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジ
ニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【１０４３】
【化２０６】
【１０４４】 パート１：
【１０４５】
【化２０７】
【１０４６】 の製造 実施例１２、パートＦのメチル １−（フェニルメチル）−４−［［４−［４
−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４
−ピペリジンカルボキシレート（４０g）およびギ酸アンモニウム（１５g）のメ
タノール（１６０mL）溶液に、１０％Ｐｄ担持炭素（１６ｇ、デグサタイプ触媒
）を加えた。黒色混合物を３０〜４５分間還流した。反応完了後、混合物を冷却
し、セライト（登録商標）パッドに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去すると
、３４ｇのアミノエステルが油状物として得られ、放置すると固化した。1Ｈ
ＮＭＲおよび質量分析は所望の構造と一致した。
【１０４７】 パート２：
【１０４８】
【化２０８】
【１０４９】 の製造 パート１からの化合物（５ｇ、０．８ミリモル）のジメチルホルムアミド（５
０ｍＬ）溶液に、クロロ−１−メチルチオピペリジン（アルドリッチ、１．２ｇ
、１．２ミリモル）、次いで炭酸カリウム（４ｇ、２．３ミリモル）を加えた。
反応混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌し、そして室温で１２時間攪拌した。
反応の進行はＲＰＨＰＬＣでモニターした。仕上げ処理に、溶媒を減圧下で除去
した。水（５０ｍＬ）を得られた固体に加え、生成物を濾過して、 Ｎ−ヘ
テロアリールエステルを固体として得た（６．７ｇの生成物）。1Ｈ ＮＭＲお
よび質量分析は所望の構造と一致した。
【１０５０】 パート３：
【１０５１】
【化２０９】
【１０５２】 の製造 パート２からの化合物（６．５ｇ、５ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０
ｍＬ）溶液に、カリウムトリメチルシロネート（アルドリッチ、５ｇ、１５ミリ
モル）を加えた。反応は室温にて一晩（約１８時間）で完了した。窒素流を溶液
表面に吹きかけて混合物を濃縮した。次に、水（２０ｍＬ）を加え、その後、ｐ
Ｈ７となるまで水性１０％ＨＣｌを加えた。生成物を塩化メチレン（１００ｍＬ
）で抽出した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去
して、Ｎ−ヘテロアリール酸を淡褐色固体（４．２ｇ）として得た。1Ｈ ＮＭ
Ｒおよび質量分析は所望の構造と一致した。
【１０５３】 パート４：
【１０５４】
【化２１０】
【１０５５】 の製造 パート３の生成物（４．６ｇ、５ミリモル）のジメチルホルムアミド（５０ｍ
Ｌ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（シグマ、５ｇ、９．４ミリモル）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（アルドリッチ、１．０ｇ、７．４ミリモル）を加え、混合物を５０
℃に１５分間加熱した。Ｎ−メチルモルホリン（アルドリッチ、４．０ｍＬ、１
８．６ミリモル）、次いでＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒド
ロキシルアミン（６．１グラム、９．４ミリモル）を加えた。混合物を１時間撹
拌、加熱し、室温で一晩（約１８時間）撹拌した。反応完了後、反応混合物を減
圧下で濃縮した。残留物を水（７５ｍＬ）に取り、濾過して、Ｎ−ヘテロアリー
ルＴＨＰ保護ヒドロキサメートをピンク色の固体（４．１ｇ）として得た。1Ｈ
ＮＭＲおよび質量分析は所望の構造と一致した。
【１０５６】 パート５：
【１０５７】
【化２１１】
【１０５８】 の製造 パート４からの固体（５．１ｇ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解した。
これに１０％水性ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加え、混合物を２時間攪拌した。この後
、反応が完了したことがＲＰＨＰＬＣから分かった。窒素流を反応混合物表面に
吹きかけ、体積を半分まで濃縮して、沈殿物を得た。白色固体を濾過した。固体
をメタノール中で結晶化して、白色固体（２．５ｇ）を得、真空下で乾燥した。 1 Ｈ ＮＭＲは所望化合物であることを示した。質量分析：Ｃ23Ｈ28Ｆ3Ｎ5Ｏ5Ｓ 2 −ＨＣｌ Ｍ+H実験値＝６１２（Ｍ+H理論値＝６１２）。
【１０５９】 実施例４７： １−シクロプロピル−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（
トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４−
ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩の製造
【１０６０】
【化２１２】
【１０６１】 パート１：
【１０６２】
【化２１３】
【１０６３】 の製造 実施例１５、パートＨからの４−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フ
ェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボン酸メチ
ルエステル（１４g、３０ミリモル）のメタノール（８０mL）溶液に、［（１−
エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（アルドリッチ、２１ｇ、
１２０ミリモル）、酢酸（１８ｇ、３００ミリモル）、シアノ硼水素化ナトリウ
ム（５．５ｇ、９０ミリモル）および分子ふるい（７ｇ）を加えた。反応混合物
を８時間攪拌、加熱した。反応の進行はＲＰＨＰＬＣでモニターした。仕上げ処
理に、反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、メタノールを濃縮し、
そして残留物をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５００ｍＬ）との間で分配し
た。有機相をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮
して、アミノエステルを固体（８ｇ）として得、その後、メタノール中で結晶化
させた。1Ｈ ＮＭＲおよび質量分析は所望の構造と一致した。
【１０６４】 パート２：
【１０６５】
【化２１４】
【１０６６】 の製造 パート１からの化合物（８ｇ、１５ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍ
Ｌ）溶液に、カリウムトリメチルシロネート（アルドリッチ、４ｇ、３０ミリモ
ル）を加えた。反応は室温にて一晩（約１８時間）で完了した。窒素流を反応混
合物表面に吹きかけて、混合物を濃縮した。次に、水（２０mL）を加え、その後
、ｐＨ７となるまで水性１０％ＨＣｌを加えた。双性イオンを濾過し、水（１０
ｍＬ）で洗浄し、五酸化リン上で真空乾燥して、アミノ酸を固体（６．８ｇ）と
して得た。1Ｈ ＮＭＲおよび質量分析は所望の構造と一致した。
【１０６７】 パート３：
【１０６８】
【化２１５】
【１０６９】 の製造 パート２の双性生成物（６．８ｇ、１４ミリモル）のジメチルホルムアミド（
５０ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（シグマ、５．２ｇ、２８ミリモル）およびＮ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物（アルドリッチ、３．７ｇ、２８ミリモル）を加え、混合物
を５０℃に１５分間加熱した。N−メチルモルホリン（アルドリッチ、２．０mL
、２８ミリモル）、次いでＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒド
ロキシルアミン（３．２ｇ、２８ミリモル）を加えた。混合物を１時間攪拌、加
熱し、室温で一晩（約１８時間）攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で
濃縮した。残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に取り、飽和炭酸カリウム（１×
１５０ｍＬ）およびブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、濃縮して粘性状物を得た。油状物をヘキサン中の酢酸エチルを用
いてＳｉＯ2上で精製すると、６．５ｇのＴＨＰ保護ヒドロキサメートが透明な
油状物として得られメタノールを加えると固化した。1Ｈ ＮＭＲおよび質量分
析は所望の構造と一致した。
【１０７０】 パート４：
【１０７１】
【化２１６】
【１０７２】 の製造 パート３からの固体（６．８ｇ）をメタノール（４．５ｍＬ）中でスラリーに
した。これに、ジオキサン（６０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを加え、反応混合物を
２時間撹拌した。この後、反応が完了したことがＲＰＨＰＬＣから分かった。ジ
オキサンを半分まで濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、白色固体
（５．５ｇ、収率９０％）を濾過し、真空下で乾燥した。1Ｈ ＮＭＲは所望化
合物であることを示した。質量分析：Ｃ21Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ6Ｓ−ＨＣｌ Ｍ+H実験
値＝５４３（Ｍ+H理論値＝５４３）。
【１０７３】 実施例４８： ４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８
−イルスルホニル）テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
キサミドの製造
【１０７４】
【化２１７】
【１０７５】 パートＡ： １，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］−デカン（アル
ドリッチ、１０．０ｇ、６９．８ミリモル）およびトリエチルアミン（アルドリ
ッチ、１４．６ｇ、１０５ミリモル）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中でスラ
リーにし、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（アルドリッチ、８．１
ｍＬ、１０５ミリモル）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液をゆっくり加え、温
度を１０℃未満に維持した。添加後、氷浴を除き、反応混合物を１時間、周囲温
度になるままに攪拌した。出発物質がなくなった後、溶媒を除去し、残留物を酢
酸エチル（２００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５０ｍＬ）に取った。分離したら、有機
層を５％水性ＫＨＳＯ4（３×５０mL）およびブライン（１×５０mL）で洗浄し
た。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、スルホンアミドを黄色固
体（１５．３ｇ、収率９９％）として得た。1Ｈ ＮＭＲは所望の化合物を示し
た。
【１０７６】 パートB： オーブン乾燥したガラス器にパートＡのスルホンアミド（１５．
３ｇ、６９．１ミリモル）およびテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）を入れ、−７
５℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（アルドリッチ、テ
トラヒドロフラン中１．０Ｍ、１４０ミリモル）をゆっくり加え、温度を−６０
℃未満に維持した。添加後、反応混合物を３０分間攪拌し、そしてクロロギ酸メ
チル（アルドリッチ、５．４ｍＬ、６９．１ミリモル）のテトラヒドロフラン（
３０ｍＬ）溶液を入れ、再び−６０℃未満に維持した。−７５℃で１時間撹拌し
た後、反応混合物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌで急冷し、−２０℃より下の温度に保っ
た。水性層を凍らせて氷塊にした。５℃に温めた後、混合物を酢酸エチル（３×
２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（２×１００ｍＬ）およ
びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮したところ
、黄色油状物が得られ、これは徐々に固化した。油状固体を酢酸エチルおよびヘ
キサンから再結晶して、メチレンエステル（８．２ｇ、収率４４％）を得た。1
Ｈは、出発物質がいくらか存在する所望化合物であることを示した。
【１０７７】 パートＣ： パートＢのメチレンエステル（３．５ｇ、１２．５ミリモル）お
よびジブロモ−ジエチルエーテル（ランカスター、１．７ｍＬ、１３．８ミリモ
ル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に、１８−クラウン−６
（アルドリッチ、５００ｍｇ、１．９ミリモル）、次いで炭酸カリウム（アルド
リッチ、６．０ｇ、４３．８ミリモル）を加えた。混合物を６０℃で４時間加熱
し、その後、さらに炭酸カリウム（１．９ｇ、１３．７ミリモル）を加え、そし
て反応を６０℃で１４時間続けた。反応は、混合物を撹拌１０％水性ＨＣｌ（２
００ｍＬ）に注ぐことによって仕上げた。ゴム状固体が得られた。これを酢酸エ
チル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層はブライン（２×２００ｍＬ）で洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮してメチルエステル、９０９１−１５７、を暗
褐色油状物（２．２ｇ、収率５０％）として得た。1Ｈ ＮＭＲは所望化合物で
あることを示した。
【１０７８】 パートD： パートＣからのメチルエステル（２．２ｇ、６．３ミリモル）の
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、トリメチルシロネート（アルドリッチ
、１．９ｇ、１５．１ミリモル）を加えた。仕上げ処理では、テトラヒドロフラ
ンを除去し、残留物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）に取った。溶液をジエチルエーテル
（５０ｍＬ）で洗浄した。次に、水性層を０℃に冷却し、ｐＨ３となるまで１０
％水性ＨＣｌをゆっくり加えた。酸性混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で
抽出した。有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し
、濃縮して、カルボン酸を黒ずんだ油状物（１．５ｇ、収率７０％）として得た
。1Ｈ ＮＭＲは所望化合物であることを示した。
【１０７９】 パートＥ： パートＤからの酸（１．５ｇ、４．５ミリモル）のジメチルアセ
トアミド（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（アルドリッチ、１．５ｇ
、１３．５ミリモル）、次いでＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（アル
ドリッチ、０．７３ｇ、５．４ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．７７ｇ、６．７ミリモル）、および１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（シグマ、
１．３ｇ、６．７ミリモル）を加えた。混合物を一晩（約１８時間）攪拌し、そ
して溶媒をストリップした。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（２０
ｍＬ）に取った。分離後、有機層を５％水性ＫＨＳＯ4（１×２００ｍＬ）、飽
和炭酸カリウム（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄し
た。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮してＴＨＰ−保護ヒドロキサメート、９
０９１−１６１、を褐色泡状物（１．６ｇ、収率７６％）として得た。1Ｈ Ｎ
ＭＲは所望化合物であることを示した。
【１０８０】 パートＦ： パートＥのＴＨＰ−保護ヒドロキサメート（１．６ｇ、３．７ミ
リモル）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、１０％水性ＨＣｌ（２０ｍＬ
）と共に２時間攪拌した。アセトニトリルをＮ2流で除去して油状物を得た。こ
れをｔ−ブチルメチルエーテルから結晶化して、ヒドロキサメートを褐色固体（
０．８２ｇ、収率６３％）として得た。1Ｈ ＮＭＲは所望化合物であることを
示した。Ｃ13Ｈ22Ｎ2Ｏ7Ｓに対するＨＲＭＳはＭ+H実験値＝３５１（Ｍ+H理論値
＝３５１）であることを示した。
【１０８１】 実施例４９： ４−［［４−［［（３Ｒ，５Ｒ）−ｒｅｌ−３，５−ジメチル
−１−ピペリジニル］カルボニル］−１−ピペリジニル］スルホニル］テトラヒ
ドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドおよび４−［［４−
［［（３Ｒ，５Ｓ）−ｒｅｌ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル］カルボニ
ル］−１−ピペリジニル］スルホニル］テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−
ピラン−４−カルボキサミドの製造
【１０８２】
【化２１８】
【１０８３】 パートＡ： Ｎ−ＢＯＣ−イソポニック酸（４．０ｇ、１７．４ミリモル）の
ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（アルドリッ
チ、５．７ｇ、５２．２ミリモル）、３，５−ジメチルピペラジン（７０％シス
、アルドリッチ、３．５ｍＬ、２６．１ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物（アルドリッチ、２．８ｇ、２０．９ミリモル）、および１−（
３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（シグマ、５
．０ｇ、２６．１ミリモル）を加えた。混合物を一晩（約１８時間）周囲温度で
攪拌した。仕上げのために、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）
に取り、５％水性ＫＨＳＯ4（１×１００ｍＬ）、飽和水性Ｋ2ＣＯ3（１×１０
０ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した
後、有機層を濾過し、濃縮してＢＯＣ−ピペリジンを淡褐色泡状物として得た。
これは徐々に結晶化した（５．４ｇ、収率９６％）。1Ｈ ＮＭＲは、シス−お
よびトランス−異性体として存在する所望化合物であることを示した。
【１０８４】 パートＢ： パートＡのＢＯＣ−ピペリジン（５．４ｇ、１６．６ミリモル）
の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中
の４Ｎ−ＨＣｌを加え、攪拌した。４５分後、溶媒を除去し、固体をジエチルエ
ーテル中でスラリーにし、濾過し、そしてジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で
洗浄した。乾燥して、アミン塩を白色固体（２．６ｇ、収率６０％）として得た
。1Ｈ ＮＭＲは、シス−およびトランス−異性体としての所望化合物であるこ
とを示した。
【１０８５】 パートＣ： パートＢのアミン塩（２．２ｇ、９．８ミリモル）およびトリエ
チルアミン（アルドリッチ、３．４ｍＬ、２４．５ミリモル）のジクロロメタン
（５０ｍＬ）の冷却溶液（０℃）に、メタンスルホニルクロリド（アルドリッチ
、１．１ｍＬ、１４．７ミリモル）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液をゆっく
り加え、１０℃未満に維持した。添加後、氷浴を除き、反応混合物を２時間周囲
温度になるままに攪拌した。出発物質がなくなった後、溶媒をストリップし、残
留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２５ｍＬ）に取った。分離した
ら、有機層を５％水性ＫＨＳＯ4（３×５０mL）およびブライン（１×５０mL）
で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、スルホンアミド
を乾燥泡状油状物（２．５ｇ、収率８３％）として得た。1Ｈ ＮＭＲは、シス
−およびトランス−異性体としての所望生成物であることを示した。
【１０８６】 パートＤ： オーブン乾燥したガラス器にパートＣのスルホンアミド（２．５
ｇ、８．３ミリモル）およびテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）を入れ、−７５℃
に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（アルドリッチ、テトラ
ヒドロフラン中１．０Ｍ、１６．５ｍＬ、１６．５ミリモル）をゆっくり加え、
温度を−６０℃未満に維持した。添加後、反応混合物を３０分間攪拌し、そして
クロロギ酸メチル（アルドリッチ、０．６４ｍＬ、８．３ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン（８ｍＬ）溶液を入れ、再び−６０℃未満に維持した。−７５℃で１
時間撹拌した後、反応混合物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）で急冷し、−２
０℃より下の温度に保った。水性層を凍らせて氷塊にした。５℃に温めた後、混
合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層は飽和水性ＮＨ4Ｃｌ
（２×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、濃縮して、メチレンエステルを褐色油状物（２．７ｇ、粗収率９０％）とし
て得た。1Ｈは所望化合物（シス−およびトランス−）であることを示した。
【１０８７】 パートＥ： パートＤのメチレンエステル（２．７ｇ、７．５ミリモル）およ
びジブロモ−ジエチルエーテル（ランカスター、１．０ｍＬ、８．２ミリモル）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、１８−クラウン−６（ア
ルドリッチ、２００ｍｇ、１．０ミリモル）、次いで炭酸カリウム（アルドリッ
チ、３．６ｇ、２６．２ミリモル）を加えた。混合物を６０℃で４時間加熱し、
その後、さらに炭酸カリウム（１．０ｇ、７．２ミリモル）を加え、そして反応
を６０℃で１４時間続けた。反応は、混合物を撹拌１０％水性ＨＣｌ（２００ｍ
Ｌ）に注ぐことによって仕上げた。ゴム状固体が得られた。これを酢酸エチル（
３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層はブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、メチルエステルを褐色油状物（３．４ｇ、定量的
収率）として得た。1Ｈ ＮＭＲは所望化合物（シス−およびトランス−）であ
ることを示した。
【１０８８】 パートＦ： パートＥからのメチルエステル（３．０ｇ、７．０ミリモル）の
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、カリウムトリメチルシロネート（アル
ドリッチ、２．２ｇ、１７．４ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩（約１８
時間）室温で攪拌した。仕上げ処理では、テトラヒドロフランをストリップし、
残留物をＨ2Ｏ（４０ｍＬ）に取った。溶液をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で
洗浄した。次に、水性組成物を０℃に冷却し、ｐＨ３となるまで１０％水性ＨＣ
ｌをゆっくり加えた。酸性混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。
有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して褐
色油状物（２．４ｇ）を得た。油状物をアセトン／ジエチルエーテルから結晶化
して、カルボン酸を褐色固体（２．２ｇ、収率７６％）として得た。1Ｈ ＮＭ
Ｒは、シス−およびトランス−異性体としての所望化合物であることを示した。
【１０８９】 パートＧ： パートＦからの酸（２．２ｇ、５．３ミリモル）のジメチルアセ
トアミド（１２ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（アルドリッチ、１．７ｇ
、１５．９ミリモル）、次いでＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（アル
ドリッチ、０．８６ｇ、６．４ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．９４ｇ、８．０ミリモル）、および１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（シグマ、
１．５ｇ、８．０ミリモル）を加えた。混合物を一晩攪拌し、そして溶媒をスト
リップした。残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に取り、５％水性ＮａＨＳＯ4
（１×１５０ｍＬ）、飽和炭酸カリウム（１×１５０ｍＬ）およびブライン（１
×１５０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、Ｔ
ＨＰ−保護ヒドロキサメートを褐色泡状物（２．２ｇ、収率８１％）として得た
。1Ｈ ＮＭＲは両異性体としての所望化合物であることを示した。
【１０９０】 パートＨ： パートＧのＴＨＰ−保護ヒドロキサメート（２．２ｇ、３．７ミ
リモル）を１、４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、１、４−ジオキサン（１
５ｍＬ、６０ミリモル）中の４Ｎ ＨＣｌと共に２時間攪拌した。溶媒をストリ
ップし、残留物をアセトニトリル（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）に取っ
た。この溶液を濾過し、分取ＲＰ ＬＣにより精製して、白色固体としてのシス
異性体（０．４０ｇ、収率２２％）および白色固体としてのトランス異性体（０
．２０ｇ、収率１１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲは所望化合物であることを示した
。Ｃ19Ｈ33Ｎ3Ｏ6Ｓに対するＨＲＭＳは、両異性体ともＭ+H実験値＝４３２（Ｍ +H 理論値＝４３２）であることを示した。
【１０９１】 実施例５０：Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−４−［［４−［ ４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］− ４−ピペリジンカルボキサミド、一塩酸塩の製造
【１０９２】
【化２１９】
【１０９３】 パートＡ：ジクロロメタン（２００mL）中のジブロモトリフェニルホスホラン
（Ａｌｄｒｉｃｈ、５０g、１１８mmol）の０℃の混合物に、Ｎ，Ｎ−ビス（２
−ヒドロキシエチル）−ｐ−トルイジン（Ｆｌｕｋａ、１０．５g、５４mmol）
を加えた。わずかな発熱が検出された。氷浴を除去し、反応を、１８時間、雰囲
気温度で撹拌した。完了後に、溶媒を蒸発させて油性の固体を与え、これをシリ
カゲル（酢酸エチル）によって精製して、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ブロモエチル）−
ｐ−トルイジンを白色の固体（１２．６g、収率７３％）として与えた。1Ｈ Ｎ
ＭＲは、所望の化合物を示した。
【１０９４】 パートＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６３mL）中の実施例３６のパート
Ｄのスルホンアミドエステル（１２．０g、３１．５mmol）の溶液に、炭酸カリ
ウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、１３．０g、９４．５mmol）と１８−クラウン−６（Ａ
ｌｄｒｉｃｈ、５００mg、２．０mmol）とパートＡのＮ，Ｎ−ビス（２−ブロモ
エチル）−ｐ−トルイジン（１０．０g、３１．５mmol）とを加えた。混合物を
８０℃で１８時間加熱し、その後、さらに炭酸カリウム（１．０g、７．２mmol
）を加え、反応を、８０℃で３時間続けた。反応を後処理するために、溶媒をロ
ータリーエバポレーターによって除去した。残留分を酢酸エチル中でスラリーに
し、セライト（登録商標）パッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残留分を高
温のメタノールから結晶化して、メチルエステルを黄色の固体（９．０g、収率
５３％）として与えた。1Ｈ及び19Ｆ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
【１０９５】 パートＣ：テトラヒドロフラン（４０mL）中のパートＢのメチルエステル（９
．０g、１６．６mmol）の溶液に、カリウムトリメチルシロネート（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ、６．４g、５０mmol）を加えた。反応を、一晩（約１８時間）雰囲気温度
で撹拌した。後処理は、テトラヒドロフランをストリッピングすることと、残留
分をＨ2Ｏ（５mL）中に吸収させることと、０℃に冷却することと、６NのＨＣｌ
によってpH７に滴定することを含んだ。固形物が形成され、これを集め、次にジ
エチルエーテルを用いて洗浄した。固体を真空中で乾燥して、カルボン酸を白色
の固体（８．７g、収率１００％）として与えた。1Ｈ及び19Ｆ ＮＭＲは、所望
の化合物を示した。
【１０９６】 パートＤ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５mL）中のパートＣのカルボン
酸（８．７g、１６．５mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（Ａｌｄｒｉｃ
ｈ、５．４mL、４９．５mmol）を、続いて、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．７g、１９．８mmol）とＯ−（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（３．９g、３３mmol）と１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（Ｓｉ
ｇｍａ、４．７g、２４．８mmol）とを加えた。混合物を４０℃で４時間撹拌し
、次に溶媒をストリッピングした。残留分を酢酸エチル／水（３５０mL／５０mL
）中に吸収させた。分離後に、水性層を、酢酸エチル（２×５０mL）を用いて抽
出した。合わせた有機層を、５％ＫＨＳＯ4aq（１×３０mL）及びブライン（１
×３０mL）を用いて洗浄した。有機層を次にＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、
オレンジ色の油性の泡状物を与え、これをメタノールから再結晶化して、ＴＨＰ
保護ヒドロキサメートを白色の固体（０．７４g、収率６４％）として与えた。1 Ｈ及び19Ｆ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
【１０９７】 パートＥ：パートＤのＴＨＰ保護ヒドロキサメート（８．９g、１４．２mmol
）を、メタノール（３．６mL）を用いて湿らせ、ジオキサン（３６mL）中の４N
のＨＣｌと共に１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、油状物をジエチルエーテル中
でスラリーにして固体を与え、これをろ過し、乾燥した。これによって、ヒドロ
キサメートを白色の固体（８．０g、収率９８％）として与えた。1Ｈ及び19Ｆ
ＮＭＲは、所望の化合物を示した。Ｃ25Ｈ30Ｆ3Ｎ3Ｏ5ＳのＨＲＭＳは、Ｍ+H実
測値＝５４２（Ｍ+H計算値＝５４２）を示した。
【１０９８】 実施例５１：Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−４−［［４−［ ４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］ −４−ピペリジンカルボキサミド、一塩酸塩の製造
【１０９９】
【化２２０】
【１１００】 パートＡ：ジクロロメタン（１００mL）中のＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエ
チル）−ｐ−トルイジン（Ｆｌｕｋａ、３０g、１５４mmol）の溶液に、ジクロ
ロメタン（３００mL）中の塩化チオニル（Ａｌｄｒｉｃｈ、３６mL、４６２mmol
）の溶液を徐々に加えた。反応を、２時間、雰囲気温度で撹拌し、次に１時間、
還流にて加熱した。溶媒の除去後に、残留分を酢酸エチル中でスラリーにした。
酢酸エチルを傾瀉し、次に残留分をヘキサン中でスラリーにして固体沈殿物を与
えた。固体をろ過し、ヘキサン、続いてジエチルエーテルを用いて洗浄した。固
体を乾燥して、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ジクロロエチル）−ｐ−トルイジン一塩化物
塩を灰色の固体（２４g、収率５８％）として与えた。1Ｈは、所望の化合物を示
した。
【１１０１】 パートＢ：パートＡのＮ，Ｎ−ビス（２−ジクロロエチル）−ｐ−トルイジン
一塩化物塩を水（２００mL）中に懸濁させ、飽和重炭酸ナトリウムを用いて中和
した（pH７）。これを次に、ジエチルエーテル（２００mL）と酢酸エチル（５０
mL）との混合物を用いて抽出し、これは、全ての固形物を溶解させた。有機層を
、ブライン（１×１００mL）を用いて洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過
し、濃縮して、遊離塩基アミンを茶色の油状物（６．５９g、２８．３９mmol）
として与えた。油状物を、４−メチル−２−ペンタノン（５０mL）中に溶解させ
、臭化リチウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、２４．６６g、２８３．９０mmol）を加えた
。混合物を、還流にて３９時間加熱した。冷却した後に、暗色の混合物を、セラ
イトパッドを通してろ過した。パッドの洗浄後に、ろ液全体を濃縮した。残留分
を、ジエチルエーテル（１００mL）と水（５０mL）とに分配した。有機層を、水
（５０mL）、ブライン（５０mL）を用いて洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、
濃縮して、ジブロモアミンを茶色の油状物（７．８２g、収率８６％）として与
えた。1Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。ＬＣＭＳは、ジブロモ化合物と
モノクロロ／モノブロモ化合物との混合物を示した。
【１１０２】 パートＣ：テトラヒドロフラン（１．８L）中の４−ヒドロキシピペラジン（
Ａｌｄｒｉｃｈ、２７３g、２．７mol）のスラリーに、トリエチルアミン（Ａｌ
ｄｒｉｃｈ、４０２mL、２．９mol）を加え、続いて、テトラヒドロフラン（１
．２L）中のジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、６００g、２．７mo
l）の溶液を徐々に加えた。温度を監視して、３２℃未満に維持した。混合物を
４時間撹拌し、その後後処理した。後処理は、テトラヒドロフランをロータリー
エバポレーターによって除去することと、残留分を酢酸エチル（３００mL）中に
吸収させることを含んだ。有機部分を、５％ＫＨＳＯ4aq（２×１L）及びブライ
ン（１×１L）を用いて洗浄し、次に無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮
して、未精製の茶色の油状物を与えた。油状物をヘキサンから結晶化して、Ｎ−
ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジンを黄褐色の固体（５１５g、収率９５％）と
して与えた。1Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
【１１０３】 パートＤ：ジクロロメタン（１．９L）中のパートＣのＮ−ＢＯＣ−４−ヒド
ロキシピペリジン（５１５g、２．６mol）とトリエチルアミン（３９０mL、２．
８mol）とのスラリーをＮ2下で０℃に冷却し、これに、ジクロロメタン（１００
mL）中の塩化メタンスルホニル（Ａｌｄｒｉｃｈ、２０９mL、２．７mol）の溶
液を徐々に加えた。加えた後に、氷浴を除去し、反応を２４時間撹拌した。後処
理は、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去することと、残留分を酢酸
エチル（２．０L）中に吸収させることと、次に、Ｈ2Ｏ（２×１L）、ブライン
（１×１L）を用いて洗浄することと、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥することを含んだ。
混合物をろ過し、濃縮して、ピペリジンメシラート、ＳＣ ８０９９８、をクリ
ーム色の固体（６６２g、未精製での収率９１％）として与えた。1Ｈ ＮＭＲは
、所望の化合物を示した。
【１１０４】 パートＥ：オーブン乾燥したガラス容器に、４−トリフルオロメトキシフェノ
ール（Ａｐｏｌｌｏ、１００．０g、５６１mmol）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１．１２L）とを充填した。−５℃に冷却した後に、ＮａＨ（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ、６０％の油の分散系、１１．２g、２８１mmol）を徐々に加えた。氷浴を
除去し、反応を１．５時間撹拌した。パートＤのピペリジンメシラート（７８．
４g、２８１mmol）を次に加え、反応を、８０℃に２時間加熱した。このプロセ
スを繰り返し、ピペリジンメシラートとＮａＨとの両方を合計で２．５当量（１
．４モル）加えた。後処理は、溶媒をロータリーエバポレーターによってストリ
ッピングすることと、残留分をジエチルエーテル（１L）及びＨ2Ｏ（４００mL）
中に吸収させることからなった。各層を分離し、有機層を、Ｈ2Ｏ（１×５００m
L）及びブライン（２×５００mL）を用いて洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上で乾燥し
、ろ過し、濃縮して、ＢＯＣ−ピペリジン、ＳＣ ８３０７５、を未精製の油状
物（３１５g、未精製での収率１００+％）として与えた。1Ｈ ＮＭＲは、所望
の化合物に加えて、脱離副生成物である１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１
，２，３，６−テトラヒドロピリジンを示した。
【１１０５】 パートＦ：ジオキサン中（１．４L、５．６mol）の４NのＨＣｌのオーバーヘ
ッド撹拌中の溶液に、パートＥのＢＯＣ−ピペリジン（２０３g、５６１mmol）
の未精製の油状物を注いだ。溶媒を次にストリッピングし、残留分をジエチルエ
ーテル中でスラリーにし、ろ過した。固体をＨ2Ｏ（５００mL）中に溶解させ、
飽和炭酸カリウム水溶液を用いてpH１０に滴定した。水性部分を、ジクロロメタ
ン（３×８００mL）を用いて抽出した。有機部分を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥
し、ろ過し、濃縮して、ピペリジン、１０５０７−０５４、を泡状の固体（１３
６g、収率９３％）として与えた。1Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
【１１０６】 パートＧ：パートＦのピペリジン（１３６g、５２０mmol）とトリエチルアミ
ン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１１０mL、７８１mmol）とを、ジクロロメタン（１．６L
）中でスラリーにし、０℃に冷却した。ジクロロメタン（２００mL）中の塩化メ
タンスルホニル（Ａｌｄｒｉｃｈ、６０．２mL、７８１mmol）の溶液を徐々に加
えて、温度を１０℃未満で維持した。加えた後に、氷浴を除去し、反応は雰囲気
温度になった。１時間後に、出発物質は消費された。後処理するために、溶媒を
ストリッピングし、残留分を酢酸エチル（１L）及びＨ2Ｏ（１L）中に吸収させ
た。分離後に、水性層を、酢酸エチル（２×４００mL）を用いて抽出した。合わ
せた有機層を、５％ＫＨＳＯ4aq（２×６００mL）及びブライン（１×６００mL
）を用いて洗浄した。有機層を次に、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して
、ピペリジンメシラート、ＳＣ ８０７６６、を茶色の固体（１３９g、収率７
９％）として与えた。1Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
【１１０７】 パートＨ：オーブン乾燥したガラス容器に、パートＧのピペリジンメシラート
（９２g、２７１mmol）とテトラヒドロフラン（６００mL）とを充填し、−７５
℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（Ａｌｄｒｉｃｈ、テ
トラヒドロフラン中１．０M、７０５mL、７０５mmol）を徐々に加えて、温度を
−６０℃未満に保った。加えた後に反応を３０分間撹拌し、次に、テトラヒドロ
フラン（１００mL）中のクロロギ酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、２７．４mL、３２
５mmol）の溶液を充填して、再度、温度は−６０℃未満に保った。−７５℃で１
時間撹拌した後に、反応を、飽和ＮＨ4Ｃｌaqを用いてクエンチして、温度は−
２０℃未満に保った。水性相を凍結させて、氷の固体の塊にした。５℃に温めた
後に、混合物を酢酸エチル（３×２００mL）によって抽出した。有機部分を、飽
和ＮＨ4Ｃｌaq（２×１００mL）及びブライン（１×１００mL）を用いて洗浄し
、次にＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、黄褐色の油状物を与えた。油状物をメ
タノールから結晶化した。固体を集め、ヘキサンを用いて洗浄して、メチレンエ
ステルを黄褐色の固体（７８g、７２％）として与えた。1Ｈ ＮＭＲは、所望の
化合物と、若干の出発物質が存在することとを示した。
【１１０８】 パートＩ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中のパートＨのメチレン
エステル（４．０g、１０．０mmol）と炭酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、４．１g
、３０．０mmol）と１８−クラウン−６（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．１g、．０４mmo
l）との混合物に、パートＢのジブロモアミン（３．２g、１０．０mmol）を加え
た。混合物を８０℃で１８時間加熱し、その後、さらに炭酸カリウム（１．５g
、１２mmol）を加え、反応を、８０℃で１４時間続けた。反応を後処理するため
に、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去した。残留分をアセトニトリ
ル中でスラリーにし、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残留分
をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上で精製して、メチルエステルをオレン
ジ色の固体（２．６g、収率４６％）として与えた。1Ｈ及び19Ｆ ＮＭＲは、所
望の化合物を示した。
【１１０９】 パートＪ：テトラヒドロフラン（１０mL）中のパートＩのメチルエステル（２
．１g、３．８mmol）の溶液に、カリウムトリメチルシロネート（Ａｌｄｒｉｃ
ｈ、１．４g、１１．３mmol）を加えた。反応を、一晩（約１８時間）雰囲気温
度で撹拌した。後処理は、テトラヒドロフランを除去することと、残留分をＨ2
Ｏ（５mL）中に吸収させることと、０℃に冷却することと、６NのＨＣｌを用い
てpH７に滴定することを含んだ。固形物が形成され、これを集め、次にアセトニ
トリルを用いて洗浄した。固体を真空中で乾燥して、カルボン酸、Ｘ１４１３７
、を黄褐色の固体（１．０g、収率５０％）として与えた。1Ｈ及び19Ｆ ＮＭＲ
は、所望の化合物を示した。
【１１１０】 パートＫ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のパートＪのカルボン酸
（１．０g、１．８mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈ、
０．６mL、５．５mmol）を、続いて、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．２９g、２．２mmol）とＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．４２g、３．６mmol）と１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（Ｓｉｇ
ｍａ、０．５２g、２．７mmol）とを加えた。混合物を４０℃で８時間撹拌し、
次に溶媒をストリッピングした。残留分を酢酸エチル／水（５０mL／１０mL）中
に吸収させた。分離後に、水性層を、酢酸エチル（２×２０mL）を用いて抽出し
た。合わせた有機層を、５％ＫＨＳＯ4aq（１×３０mL）及びブライン（１×３
０mL）を用いて洗浄した。有機部分を次にＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、オ
レンジ色の油性の泡状物を与え、これをメタノールから再結晶化して、ＴＨＰ保
護ヒドロキサメートを白色の固体（０．７４g、収率６４％）として与えた。1Ｈ
及び19Ｆ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
【１１１１】 パートＬ：パートＫの保護されているヒドロキサメート（０．７g、１．１mmo
l）をメタノール（０．５mL）中に溶解させ、ジオキサン（２．８mL）中の４Nの
ＨＣｌと共に１時間撹拌した。その後、ＬＣはもはや出発物質を示さなかった。
溶媒を蒸発させ、油状物をジエチルエーテル中でスラリーにして固体を与え、こ
れをろ過し、乾燥した。これによって、ヒドロキサメートを白色の固体（０．６
g、収率９２％）として与えた。1Ｈ及び19Ｆ ＮＭＲは、所望の化合物を示した
。Ｃ25Ｈ30Ｆ3Ｎ3Ｏ6ＳのＨＲＭＳは、Ｍ+H実測値＝５５８（Ｍ+H計算値＝５５
８）を示した。
【１１１２】 実施例５２：テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（フェニルメチル ）−１−ピペラジニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、一 塩酸塩の製造
【１１１３】
【化２２１】
【１１１４】 パートＡ：ジクロロメタン（７５mL）中のＮ−ベンジルピペラジン（Ａｌｄｒ
ｉｃｈ、１０．０g、５６．７mmol）の０℃に冷却した溶液に、トリエチルアミ
ン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１１．９mL、８５．１mmol）を加え、続いて、ジクロロメ
タン（２５mL）中の塩化メタンスルホニル（Ａｌｄｒｉｃｈ、６．６mL、８５．
１mmol）の溶液を徐々に加えた。加えた後に、氷浴を除去し、反応を、雰囲気温
度で１．５時間撹拌した。完了後に、溶媒を蒸発させ、残留分を酢酸エチル（２
００mL）及び水（１００mL）中に吸収させた。各相を分離し、水性相を、１Nの
ＮａＯＨaq（１００mL）を用いて処理し、次に、酢酸エチル（２×２００mL）を
用いて抽出した。合わせた有機層を、５％ＫＨＳＯ4aq（２×１００mL）及びブ
ライン（１×１００mL）を用いて洗浄した。酢酸エチルを次にＮａ2ＳＯ4上で乾
燥し、濃縮して、ピペラジンメシラートをオレンジ色の固体（１３．０g、収率
９０％）として与えた。1Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
【１１１５】 パートＢ：オーブン乾燥したガラス容器に、パートＡのピペラジンメシラート
（１２．６g、５０mmol）とテトラヒドロフラン（１６０mL）とを充填し、−７
５℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（Ａｌｄｒｉｃｈ、
テトラヒドロフラン中１．０M、１６５mL、１６５mmol）を徐々に加えて、温度
は−６０℃未満で保った。加えた後に反応を３０分間撹拌し、次に、テトラヒド
ロフラン（８０mL）中のクロロギ酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．９mL、９４．
５mmol）の溶液を充填して、再度、温度は−６０℃未満で保った。−７５℃で１
時間撹拌した後に、反応を、飽和ＮＨ4Ｃｌaqを用いてクエンチして、温度は−
２０℃未満に保った。水性部分を凍結させて、氷の固体の塊にした。５℃に温め
た後に、混合物を、酢酸エチル（３×２００mL）を用いて抽出した。有機部分を
、飽和ＮＨ4Ｃｌaq（２×１００mL）及びブライン（１×１００mL）を用いて洗
浄し、次にＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、メチレンエステルを茶色の油状物
（１９．６g、定量的収率）として与えた。1Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示し
た。
【１１１６】 パートＣ：ジメチルホルムアミド（６０mL）中のパートＢのメチレンエステル
（１０．０g、３２．０mmol）と炭酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、１５．５g、１
１２mmol）と１８−クラウン−６（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．５g、２．０mmol）と
の溶液に、ジブロモ−ジエチルエーテル（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、４．４mL、３５
．３mmol）を加えた。混合物を６０℃で１８時間加熱し、その後、さらに炭酸カ
リウム（１．５g、１２mmol）を加え、反応を、６０℃で４時間続けた。反応を
後処理するために、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去した。残留分
を酢酸エチル（２５０mL）及び水（１００mL）中に吸収させた。各層を分離し、
有機部分を、水（１×１００mL）及びブライン（２×１００mL）を用いて洗浄し
、次に、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、黒色の油状物を与えた。油状物をシ
リカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、メチルエステルを黄色の
油状物（７．３g、収率６０％）として与えた。1Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を
示した。
【１１１７】 パートＤ：テトラヒドロフラン（２０mL）中のパートＣのメチルエステル（３
．５g、９．２mmol）の溶液に、カリウムトリメチルシロネート（Ａｌｄｒｉｃ
ｈ、３．５g、２７．４mmol）を加えた。反応を、一晩（約１８時間）雰囲気温
度で撹拌した。後処理は、テトラヒドロフランを除去することと、残留分をＨ2
Ｏ（８mL）中に吸収させることと、０℃に冷却することと、６NのＨＣｌを用い
てpH７に滴定することを含んだ。固形物が形成され、これを集め、水、続いてジ
エチルエーテルを用いて洗浄した。固体を真空中で乾燥して、カルボン酸をオフ
ホワイトの固体（０．７５g、収率２２％）として与えた。1Ｈ ＮＭＲは、所望
の化合物を示した。
【１１１８】 パートＥ：ジメチルアセトアミド（５mL）中のパートＤのカルボン酸（０．７
５g、２．０mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．６
６mL、６．０mmol）を、続いて、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Ａ
ｌｄｒｉｃｈ、０．３２g、２．４mmol）とＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．３５g、３．０mmol）と１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（Ｓｉｇｍａ
、０．５７g、３．０mmol）とを加えた。混合物を４０℃で１３時間撹拌し、次
に溶媒をストリッピングした。残留分を、逆相クロマトグラフィー（カーボン−
１８、アセトニトリル／水）によって精製した。生成物をカラム上で加水分解し
て、ヒドロキサメートを白色の固体（０．５４g、収率５７％）として与えた。1 Ｈ及び19Ｆ ＮＭＲは、所望の化合物を示したが、トリフルオロ酢酸塩としてだ
った。
【１１１９】 パートＦ：パートＥのヒドロキサメート（０．５g、１．０mmol）を１，４−
ジオキサン（３．０mL）中に溶解させ、ジオキサン（４mL）中の４NのＨＣｌと
共に１時間撹拌した。溶媒体積を半分に低減させ、次にジエチルエーテルを加え
て固体を与え、これをろ過し、過剰のジエチルエーテルを用いて洗浄した。固体
を乾燥して、塩酸塩を白色の固体（０．４g、収率１００％）として与えた。1Ｈ
ＮＭＲは、所望の化合物を示した。Ｃ17Ｈ25Ｆ3Ｎ3Ｏ5ＳのＨＲＭＳは、Ｍ+H
実測値＝３８４（Ｍ+H計算値＝３８４）を示した。
【１１２０】 実施例５３：Ｎ−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−４−［（４−フェニ ル−１−ピペラジニル）スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド、ビス（ トリフルオロアセテート）の製造
【１１２１】
【化２２２】
【１１２２】 パートＡ：ジクロロメタン（７５mL）中のＮ−フェニルピペラジン（Ａｌｄｒ
ｉｃｈ、１０．０g、６１．６mmol）の０℃に冷却した溶液に、トリエチルアミ
ン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１２．９mL、９２．４mmol）を加え、続いて、ジクロロメ
タン（２５mL）中の塩化メタンスルホニル（Ａｌｄｒｉｃｈ、７．１mL、９２．
４mmol）の溶液を徐々に加えた。加えた後に、氷浴を除去し、反応を、雰囲気温
度で１．５時間撹拌した。完了後に、溶媒を蒸発させ、残留分を酢酸エチル（２
００mL）及び水（１００mL）中に吸収させた。各相を分離し、水性相を、１Nの
ＮａＯＨaq（１００mL）を用いて処理し、次に、酢酸エチル（２×２００mL）を
用いて抽出した。合わせた有機層を、５％ＫＨＳＯ4aq（２×１００mL）及びブ
ライン（１×１００mL）を用いて洗浄した。酢酸エチルを次にＮａ2ＳＯ4上で乾
燥し、濃縮して、ピペラジンメシラート、ＳＣ ８０６５８、を固体（１３．０
g、収率８８％）として与えた。1Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
【１１２３】 パートＢ：オーブン乾燥したガラス容器に、パートＡのピペラジンメシラート
（１２．６g、５２．４mmol）とテトラヒドロフラン（１６０mL）とを充填し、
−７５℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（Ａｌｄｒｉｃ
ｈ、テトラヒドロフラン中１．０M、１８４mL、１８４mmol）を徐々に加えて、
温度は−６０℃未満に保った。加えた後に反応を３０分間撹拌し、次に、テトラ
ヒドロフラン（８０mL）中のクロロギ酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、４．１mL、５
２．４mmol）の溶液を充填して、再度、温度は−６０℃未満に保った。−７５℃
で１時間撹拌した後に、反応を、飽和ＮＨ4Ｃｌaqを用いてクエンチして、温度
は−２０℃未満に保った。水性部分を凍結させて、氷の固体の塊にした。５℃に
温めた後に、混合物を、酢酸エチル（３×２００mL）によって抽出した。有機部
分を、飽和ＮＨ4Ｃｌaq（２×１００mL）及びブライン（１×１００mL）を用い
て洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、メチレンエステル、９０９１
−１９５、を茶色の油状物（１４．１g、９０％）として与えた。1Ｈ ＮＭＲは
、所望の化合物を示した。
【１１２４】 パートＣ：ジメチルホルムアミド（３０mL）中のパートＢのメチレンエステル
（４．３g、１４．４mmol）と炭酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、６．０g、４３．
２mmol）と１８−クラウン−６（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．５g、２．０mmol）との
溶液に、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ベンジルアミン、ＳＣ ９２７５
Ａ、（３．５mL、１５．１mmol）を加えた。混合物を６０℃で１８時間加熱した
。反応を後処理するために、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去した
。残留分を酢酸エチル（２５０mL）中に吸収させ、水（１×１００mL）及びブラ
イン（２×１００mL）を用いて洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、
オレンジ色の固体を与えた。固体をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）によっ
て精製して、メチルエステルを黄色の固体（５．６g、収率８５％）として与え
た。1Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
【１１２５】 パートＤ：テトラヒドロフラン（１０mL）中のパートＣのメチルエステル（２
．０g、４．４mmol）の溶液に、カリウムトリメチルシロネート（Ａｌｄｒｉｃ
ｈ、１．７g、１３．２mmol）を加えた。反応を、一晩（約１８時間）雰囲気温
度で撹拌した。後処理は、テトラヒドロフランを除去することと、残留分をＨ2
Ｏ（８mL）中に吸収させることと、０℃に冷却することと、６NのＨＣｌを用い
てpH６に滴定することを含んだ。固形物が形成され、これを集め、次に、水、続
いてジエチルエーテルを用いて洗浄した。固体を真空中で乾燥して、カルボン酸
をオフホワイトの固体（１．６g、収率８４％）として与えた。1Ｈ ＮＭＲは、
所望の化合物を示した。
【１１２６】 パートＥ：ジメチルアセトアミド（８mL）中のパートＤのカルボン酸（１．６
g、３．６mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．２mL
、１０．８mmol）を、続いて、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Ａｌ
ｄｒｉｃｈ、０．５８g、４．３mmol）とＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−イル）ヒドロキシルアミン（０．８４g、７．２mmol）と１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（Ｓｉｇｍａ、
１．０g、５．４mmol）とを加えた。混合物を、一晩、雰囲気温度で撹拌し、次
に溶媒をストリッピングした。残留分を酢酸エチル（１００mL）中に吸収させ、
次に、水性飽和重炭酸ナトリウム（２×５０mL）及びブライン（３×５０mL）を
用いて洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、テトラヒドロピ
ラン保護ヒドロキサメートを油性の泡状物（１．９g、収率９５％）として与え
た。1Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
【１１２７】 パートＦ：パートＥのテトラヒドロピラン保護ヒドロキサメート（１．６g、
２．９mmol）を１，４−ジオキサン（１０．０mL）中に溶解させ、ジオキサン（
１２mL）中の４NのＨＣｌと共に３０分間撹拌した。固体が形成され、これをろ
過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、乾燥した。固体を次に、逆相クロマト
グラフィー（アセトニトリル／水）によって精製して、ヒドロキサメートを黄褐
色の固体（１．４g、収率７０％）として与えた。1 Ｈ及び19Ｆ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。Ｃ23Ｈ30Ｎ4Ｏ4ＳのＨＲＭＳ
は、Ｍ+H実測値＝４３９（Ｍ+H計算値＝４３９）を示した。
【１１２８】 実施例５４：Ｎ−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−４−［（４−フェニ ル−１−ピペラジニル）スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド、二塩酸 塩の製造
【１１２９】
【化２２３】
【１１３０】 パートＡ：実施例５３のヒドロキサメートを水（１０mL）中に溶解させ、１．
０NのＮａＯＨによってpH１０に滴定した。混合物を、酢酸エチル（４×２０mL
）を用いて抽出した。有機部分を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、泡
状の固体を与えた。この固体をアセトニトリル（５mL）中に溶解させ、次に濃Ｈ
Ｃｌ（１mL）を徐々に滴下した。混合物を１０分間撹拌し、次に濃縮して黄褐色
の油状物にした。油状物をジエチルエーテルと共に粉砕して、固体を形成し、こ
れを真空中で乾燥して、ヒドロクロリドヒドロキサメートを黄色の固体（０．８
２g、収率５３％）として与えた。1Ｈ及び19Ｆ ＮＭＲは、所望の化合物を示し
た。Ｃ23Ｈ30Ｎ4Ｏ4ＳのＨＲＭＳは、Ｍ+H実測値＝４３９（Ｍ+H計算値＝４３９
）を示した。
【１１３１】 実施例５５：４−［［４−（４−ブトキシ−３−メチルフェニル）−１−ピペ ラジニル］スルホニル］−テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４− カルボキサミドの製造
【１１３２】
【化２２４】
【１１３３】 パートＡ：アセトン（１０５mL）中の４−ブロモ−２−メチルフェノール（Ｔ
ｒａｎｓｗｏｒｌｄ、１０．０g、５３．５mmol）の溶液に、炭酸カリウム（Ａ
ｌｄｒｉｃｈ、１６．６g、１２０mmol）を、続いて１−ヨードブタン（７．３m
L、６４．２mmol）を加えた。反応を、還流にて１２時間撹拌した。雰囲気温度
に冷却した後に、混合物を、セライト（登録商標）パッドを通してろ過した。ろ
液を濃縮して黄色の油状物を与え、これをシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）
上で精製して、ブロモフェニルエーテル、ＳＣ ８３９６５、を透明な油状物（
１０．８g、収率８３％）として与えた。1Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した
。Ｃ11Ｈ15ＢｒＯのＨＲＭＳは、Ｍ+H実測値＝２４４（Ｍ+H計算値＝２４４）を
示した。
【１１３４】 パートＢ：トルエン（８０mL）中のパートＡのブロモフェニルエーテル（１０
．０g、４１．１mmol）の溶液に、１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルピペラジン
（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、９．２g、４９．４mmol）とナトリウムｔｅｒｔ−ブト
キシド（Ｆｌｕｋａ、５．５g、５７．５mmol）とを加えた。反応を、雰囲気温
度で２０分間撹拌した。ＢＩＮＡＰ（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．８g、１．２mmol）
及びトリス（ジベンジリドアセトン）二パラジウム（０）（Ａｌｄｒｉｃｈ、０
．４g、０．４mmol）を次に加え、臭化物が使い果たされるまで反応を８０℃で
撹拌した。後処理は、混合物を雰囲気温度に冷却することと、セライト（登録商
標）パッドを通してろ過することと、ろ液を濃縮することを含んだ。得られた残
留分をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上で精製して、ＢＯＣ−ピペラジン
を黒色の油状物（６．４g、収率４４％）として与えた。1Ｈ ＮＭＲは、所望の
化合物を示した。
【１１３５】 パートＣ：パートＢのＢＯＣ−ピペラジンの油状物（６．４g、１８．４mmol
）を、ジオキサン（２３mL、９２mmol）中の４NのＨＣｌと共に２０分間撹拌し
、その間に固体が形成された。固体をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し
、乾燥して、フェニルピペラジンをオフホワイトの固体として与え、これをメタ
ノールから再結晶化して、白色の固体（３．６g、収率６９％）を与えた。1Ｈ
ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
【１１３６】 パートＤ：ジクロロメタン（１５mL）中のパートＣのフェニルピペラジン（３
．５g、１２．３mmol）の０℃に冷却した溶液に、トリエチルアミン（Ａｌｄｒ
ｉｃｈ、４．３mL、３０．８mmol）を加え、続いて、ジクロロメタン（１０mL）
中の塩化メタンスルホニル（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．４mL、１８．４mmol）の溶液
を徐々に加えた。加えた後に、氷浴を除去し、反応を、雰囲気温度で３時間撹拌
した。完了後に、溶媒を蒸発させ、残留分を酢酸エチル（２００mL）及び水（１
００mL）中に吸収させた。各相を分離し、水性部分を、１NのＮａＯＨaq（１０
０mL）を用いて処理し、次に、酢酸エチル（２×２００mL）を用いて抽出した。
合わせた有機層を、水（１×１００mL）及びブライン（１×１００mL）を用いて
洗浄した。酢酸エチルを次にＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、茶色の油状物を
与え、これをシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上で精製して、ピペラジンメ
シラートを黄褐色の固体（３．１g、収率７８％）として与えた。1Ｈ ＮＭＲは
、所望の化合物を示した。
【１１３７】 パートＥ：オーブン乾燥したガラス容器に、パートＤのピペラジンメシラート
（３．１g、９．５mmol）とテトラヒドロフラン（２０mL）とを充填し、−７５
℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（Ａｌｄｒｉｃｈ、テ
トラヒドロフラン中１．０M、２８．５mL、２８．５mmol）を徐々に加えて、温
度は−６０℃未満に保った。加えた後に反応を３０分間撹拌し、次に、テトラヒ
ドロフラン（１０mL）中のクロロギ酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．８mL、１０
mmol）の溶液を充填して、再度、温度は−６０℃未満に保った。−７５℃で１時
間撹拌した後に、反応を、飽和ＮＨ4Ｃｌaqを用いてクエンチして、温度は−２
０℃未満に保った。水性相を凍結させて、氷の固体の塊にした。５℃に温めた後
に、混合物を、酢酸エチル（３×１００mL）を用いて抽出した。有機部分を、飽
和ＮＨ4Ｃｌaq（２×１００mL）及びブライン（１×１００mL）を用いて洗浄し
、次にＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、茶色の固体を与え、これを、メタノー
ルから再結晶化して、メチレンエステルを黄色の固体（１．３g、３６％）とし
て与えた。1Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
【１１３８】 パートＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中のパートＥのメチレン
エステル（１．３g、３．４mmol）と炭酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．４g、
１０．２mmol）と１８−クラウン−６（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０８g、８mmol）
との溶液に、ジブロモ−ジエチルエーテル（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、０．５mL、３
．６mmol）を加えた。混合物を６０℃で１８時間加熱し、次に、後処理するため
に溶媒をロータリーエバポレーターによって除去した。残留分を、酢酸エチル（
２５０mL）及び水（１００mL）中に溶解させた。各層を分離し、水性部分を、酢
酸エチル（２×１００mL）を用いて抽出した。有機部分を合わせ、５％ＨＣｌaq （１×５０mL）、水（１×１００mL）及びブライン（２×１００mL）を用いて洗
浄し、次にＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、茶色の油状物を与え、これを、ヘ
キサンを用いて洗浄して、メチルエステルを油状物（１．５g、定量的収率）と
して与えた。1Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
【１１３９】 パートＧ：テトラヒドロフラン（１０mL）中のパートＦのメチルエステル（１
．５g、３．３mmol）の溶液に、カリウムトリメチルシロネート（Ａｌｄｒｉｃ
ｈ、１．３g、９．９mmol）を加えた。これを、一晩（約１８時間）雰囲気温度
で撹拌した。後処理は、テトラヒドロフランを除去することと、残留分をＨ2Ｏ
（８mL）中に吸収させることを含んだ。水性部分を、ジエチルエーテルを用いて
洗浄し、これによってエマルションを生じた。エマルションをろ過してゴム状の
固体を与え、これをアセトン中でスラリーにして、カルボン酸を白色の粉末（０
．７１g、収率５１％）として与えた。1Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
【１１４０】 パートＨ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のパートＧのカルボン酸
（０．７g、１．６mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈ、
０．５mL、４．８mmol）を、続いて、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．２７g、２．０mmol）とＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．３７g、３．２mmol）と１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（Ｓｉｇ
ｍａ、０．４６g、２．４mmol）とを加えた。混合物を４０℃で８時間撹拌し、
次に溶媒をストリッピングした。残留分を、逆相クロマトグラフィー（カーボン
−１８、アセトニトリル／水）によって精製した。所望のフラクションからアセ
トニトリルをロータリーエバポレーターによって除去した後に、水性層を、酢酸
エチル（２×１００mL）を用いて抽出した。有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、
濃縮して、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）保護ヒドロキサメートを白色の固体（
０．５７g、収率６６％）として与えた。1Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した
。
【１１４１】 パートＦ：パートＥのテトラヒドロピラン保護ヒドロキサメート（０．６g、
１．０mmol）に、メタノール（０．２mL）とジオキサン（２．５mL）中の４Nの
ＨＣｌとを加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒をストリッピングし、残留分を
ジエチルエーテル中でスラリーにして固体を与え、これをろ過し、過剰のジエチ
ルエーテルを用いて洗浄した。固体を乾燥して、ヒドロキサメートを白色の固体
（０．１２g、収率２６％）として与えた。1Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示し
た。Ｃ21Ｈ33Ｎ3Ｏ6ＳのＨＲＭＳは、Ｍ+H実測値＝４５６（Ｍ+H計算値＝４５６
）を示した。
【１１４２】 実施例５６：インビトロでのメタロプロテアーゼ阻害 上記の諸実施例において説明したように製造した化合物を、活性に関してイン
ビトロ分析によって分析した。Knight et al., FEBS Lett. 296(3):263 (1992)
の手法に従った。簡単に述べると、４−アミノフェニルメルクリ酢酸（4-aminop
henylmercuric acetate）（ＡＰＭＡ）またはトリプシン活性化ＭＭＰを、様々
な濃度の阻害剤化合物と共に室温で５分間温置した。
【１１４３】 具体的には、組み換えヒトＭＭＰ−１３及びＭＭＰ−１酵素を、譲受人の実験
室において、通常の実験室的手法に従って作製した。全長ｃＤＮＡクローンから
得られるＭＭＰ−１３を、バキュロウイルスを使用してプロ酵素として発現させ
、これは、V.A.Luckow, Insect Cell Expression Technology, pages 183-218,
in Protein Engineering: Principles and Practice, J.L.Cleland et al eds.,
Wiley-Liss, Inc., (1996)において検討する通りである。また、バキュロウイ
ルス発現系の使用に関するさらなる詳細については、Luckow et al., J. Virol.
, 67:4566-4579 (1993); O'Reilly et al., Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual , W.H. Freeman and Company, New York, (1992); and Kin
g et al., The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, Chapman
& Hall, London (1992)を参照されたい。発現した酵素を、まずヘパリンアガロ
ースカラム上で、次にキレート化塩化亜鉛カラム上で精製した。プロ酵素を、分
析において使用するためにＡＰＭＡによって活性化させた。
【１１４４】 トランスフェクションしたＨＴ−１０８０細胞中で発現したＭＭＰ−１は、Dr
. Harold Welgus of Washington University, St. Louis, MOによって提供され
た。酵素をまた、ＡＰＭＡを使用して活性化させ、次に、ヒドロキサム酸カラム
上で精製した。こうした酵素の作製及び使用に関するさらなる詳細は、こうした
酵素を説明する科学文献に見い出される。例えば、Enzyme Nomenclature, Acade
mic Press, San Diego, Ca (1992)及びその中の引用、並びにFrije et al., J. Biol. Chem ., 26(24):16766-16773 (1994)を参照されたい。
【１１４５】 酵素基質は、以下の配列を有するメトキシクマリン含有ポリペプチドである：
ＭＣＡ−ＰｒｏＬｅｕＧｌｙＬｅｕＤｐａＡｌａＡｒｇＮＨ2、ここで、ＭＣＡ
はメトキシクマリンであり、Ｄｐａは３−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−
２，３−ジアミノプロピオニルアラニンである。この基質は、Ｍ−１８９５とい
う製品としてＢａｙｃｈｅｍから市販されている。
【１１４６】 分析のために使用した緩衝液は、１００mMのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１００mMのＮ
ａＣｌ、１０mMのＣａＣｌ2及び０．０５％のポリエチレングリコール（２３）
ラウリルエーテルを含み、pH値７．５だった。分析を室温で実行し、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）を終濃度１％で使用して、阻害剤化合物を溶解させた。
【１１４７】 ＭｉｃｒｏｆｌｕｏｒTM ホワイトプレート（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）を使用して
、ＤＭＳＯ／緩衝液中の分析対象の阻害剤化合物を、対照として阻害剤を含まな
い等量のＤＭＳＯ／緩衝液と比較した。阻害剤または対照溶液をプレート中に１
０分間維持し、基質を加えて終濃度４μMを与えた。
【１１４８】 阻害剤活性が無い場合には、蛍光発光性ペプチドは、ｇｌｙ−ｌｅｕペプチド
結合において切断され、高度蛍光発光性ペプチドは２，４−ジニトロフェニル消
光剤から分離され、蛍光強度の増大をもたらした（励起３２８nm／発光４１５nm
）。阻害を、阻害剤濃度の関数として、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌ５５０プ
レートリーダーを使用して、蛍光強度の低減として測定した。この値からＩＣ50 値を計算した。結果を下記の阻害の表に示し、これは、ＩＣ50に関して適切な場
合には有効数字３桁まで報告する。
【１１４９】
【表２３５】
【１１５０】
【表２３６】
【１１５１】 本発明の新規な概念の真の精神及び範囲から逸脱することなく、多数の修正及
び変形を生み出すことができることは、前述の事項から認識されよう。提示した
具体的な例に関する限定は意図されておらず、また推測するべきでもないことは
理解されるはずである。本開示は、添付の請求の範囲に包含されるものであり、
全てのそのような修正は、請求の範囲に含まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/453 Ａ６１Ｋ 31/453 31/454 31/454 31/4545 31/4545 31/496 31/496 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 1/04 1/04 7/02 7/02 13/12 13/12 17/00 17/00 19/02 19/02 25/28 25/28 27/02 27/02 35/04 35/04 Ｃ０７Ｄ 211/66 Ｃ０７Ｄ 211/66 309/08 309/08 401/12 401/12 405/12 405/12 405/14 405/14 409/14 409/14 413/14 413/14 417/14 417/14 491/113 491/113 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リコ，ジョーゼフ・ジー アメリカ合衆国ミズーリ州63021，セン ト・ルイス，ウェザービー・テラス・ドラ イブ 524 (72)発明者 ベーム，テリ・エル アメリカ合衆国ミズーリ州63021，ボール ウィン，クレタ・ドライブ 928 (72)発明者 キャロル，ジェフリー・エヌ アメリカ合衆国ミズーリ州63104，セン ト・ルイス，サウス・エイティーンス 2424 (72)発明者 カサブ，ダーレン・ジェイ アメリカ合衆国ミズーリ州63005，チェス ターフィールド，ミードビュー 16510 (72)発明者 ミスク，デボラ・エイ アメリカ合衆国ミズーリ州63341，デフィ アンス，ホワイト・リバー・レーン 25 Ｆターム(参考） 4C050 AA04 BB07 CC17 EE01 FF01 GG01 HH02 4C054 AA02 CC09 DD01 EE01 FF27 FF38 4C062 AA28 4C063 AA01 AA03 BB08 BB09 CC12 CC14 CC15 CC25 CC34 CC52 CC62 CC75 CC78 CC92 DD10 DD34 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC17 BC21 BC28 BC30 BC38 BC42 BC50 BC67 BC70 BC73 BC82 BC84 MA01 NA14 ZA16 ZA33 ZA36 ZA40 ZA54 ZA67 ZA68 ZA81 ZA89 ZA96 ZB15 ZB26 ZC20

Claims (44)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造が下記式ＩＩに相当する化合物又はその製薬的に受容さ
    れる塩： 【化１】 上記式において、 Ｒ1とＲ2は、それらが結合する炭素と一緒になって、１、２若しくは３個のＲ x 置換基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル基若しくはシクロアル
    キル基を形成する、又はＲ1とＲ2は、ヒドリド；Ｒx置換基から独立的に選択さ
    れる１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるアルキル基；Ｒx置換基
    から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるアル
    キルオキシアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個
    の基によって任意に置換されるアルキルチオアルキル基；Ｒx置換基から独立的
    に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるアルケニル基；
    Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換
    されるアルキニル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の
    基によって任意に置換されるアリール基；Ｒx置換基から独立的に選択される１
    、２若しくは３個の基によって任意に置換されるアリールアルキル基；Ｒx置換
    基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるア
    リールアルキルオキシアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若
    しくは３個の基によって任意に置換されるアリールオキシアルキル基；Ｒx置換
    基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるア
    リールチオアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個
    の基によって任意に置換されるアリールアルキルチオアルキル基；Ｒx置換基か
    ら独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるシクロ
    アルキル若しくはビシクロアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、
    ２若しくは３個の基によって任意に置換されるシクロアルケニル基；Ｒx置換基
    から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるシク
    ロアルキルアルキル若しくはビシクロアルキルアルキル基；Ｒx置換基から独立
    的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるシクロアルキ
    ルオキシアルキル若しくはビシクロアルキルオキシアルキル基；Ｒx置換基から
    独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるシクロア
    ルキルアルキルオキシアルキル若しくはビシクロアルキルオキシアルキル基；Ｒ x 置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換さ
    れるシクロアルキルチオアルキル若しくはビシクロアルキルチオアルキル基；Ｒ x 置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換さ
    れるシクロアルキルアルキルチオアルキル若しくはビシクロアルキルアルキルチ
    オアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によ
    って任意に置換されるヘテロシクロ基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、
    ２若しくは３個の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル基；Ｒx置
    換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換される
    ヘテロアリール基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基
    によって任意に置換されるビアリールアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択
    される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるアリールアルケニル基
    ；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置
    換されるアリールアルキニル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若し
    くは３個の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルチオ基；Ｒx置換
    基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるヘ
    テロシクロアルキルオキシアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、
    ２若しくは３個の基によって任意に置換されるヘテロアリールアルケニル基；及
    びＲx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置
    換されるヘテロアリールアルキルオキシアルキル基から成る群から独立的に選択
    される； これらにおいて、Ｒx置換基はアミノアルキル、ニトロ、ニトロソ、アルキル
    、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、
    アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ
    、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルコキシアルキル、ＲC
    −オキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキレンジオキシ、アリールオキシ
    アルキル、ペルフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリ
    ールチオ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリ
    ールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカ
    ルボニル−ＲC−アミノ、アリールアルキルオキシカルボニル−Ｒc−アミノ、ア
    リールオキシカルボニルオキシ、カルボキシ、ＲcＲd−アミノカルボニルオキシ
    、ＲcＲd−アミノカルボニル、ＲcＲd−アミノアルカノイル、ヒドロキシ−Ｒc
    −アミノカルボニル、ＲcＲd−アミノスルホニル、アリールスルホニル（Ｒc）
    アミノ、ＲcＲd−アミノアルコキシ、ＲcＲd−アミノカルボニル（Ｒc）アミノ
    、トリフルオロメチルスルホニル（Ｒc）アミノ、ヘテロアリールスルホニル（
    Ｒc）アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル（Ｒc）アミノ、アリー
    ルスルホニル（Ｒc）アミノカルボニル、アルキルスルホニル（Ｒc）アミノ、ア
    リールカルボニル（Ｒc）アミノスルホニル、及びアルキルスルホニル（Ｒc）ア
    ミノカルボニル置換基から成る群から選択される； これらにおいて、ＲcとＲdはヒドリド、アルカノイル、アリールアルキル、ア
    ロイル、ビスアルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、ペルフルオロアル
    キル、トリフルオロメチルアルキル、ペルフルオロアルコキシアルキル、アルコ
    キシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
    カルボニル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキ
    ル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール
    アルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アリールスルホニル、アル
    キルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボキシアルキル、アルコキシ
    カルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルイミノカルボニル、アリール
    イミノカルボニル、ヘテロシクロイミノカルボニル、アリールチオアルキル、ア
    ルキルチオアルキル、アリールチオアルケニル、アルキルチオアルケニル、ヘテ
    ロアリールアルキル、ハロアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、チオールア
    ルカノイル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボ
    ニル、アリールオキシカルボニル、アミノアルキルカルボニル、ヒドロキシアル
    キル、アミノアルキル、アミノアルキルスルホニル、アミノスルホニル、これら
    においてアミノ窒素は（ｉ）非置換であるか又は（ｉｉ）１若しくは２個のＲy
    ラジカルによって独立的に置換される、若しくはアミノ基上の置換基はアミノ窒
    素と一緒になって、Ｒw置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基
    によって任意に置換される飽和若しくは部分的不飽和ヘテロシクロ基又はＲv置
    換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換される
    ヘテロアリール基を形成する； これらにおいて、Ｒyはアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテ
    ロシクロ、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキ
    シアルキル、置換若しくは非置換アミノアルキル、アルキルオキシカルボニル、
    アリールアルキルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アル
    カノイル、アロイル、置換若しくは非置換アミノアルカノイル、ハロアルカノイ
    ル及びヒドロキシアルキル基から成る群から選択され、これらの基の各々は置換
    アミノアルキル及び置換アミノアルカノイル基の置換基であるＲu置換基から独
    立的に選択される１若しくは２個の基によって任意に置換される； これらにおいて、Ｒvはヒドリド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ
    、アロイル、アルカノイル、ヘテロアロイル、ハロゲン、シアノ、アルデヒド、
    ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シ
    クロアルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケ
    ニルオキシ、アルキニルオキシ、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリー
    ル、ＲyＲz−アミノ、アルコキシアルキル、アルキレンジオキシ、アリールオキ
    シアルキル、ペルフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、アルキルチオ、ア
    リールチオ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルオキシ、ア
    リールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキ
    ルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシ、Ｒ y Ｒz−アミノカルボニルオキシ、ＲyＲz−アミノカルボニル、ＲyＲz−アミノア
    ルカノイル、ヒドロキシアミノカルボニル、ＲyＲz−アミノスルホニル、ＲyＲz −アミノカルボニル（Ｒy）アミノ、トリフルオロメチルスルホニル（Ｒy）アミ
    ノ、ヘテロアリールスルホニル（Ｒy）アミノ、アリールスルホニル（Ｒy）アミ
    ノ、アリールスルホニル（Ｒy）アミノカルボニル、アルキルスルホニル（Ｒy）
    アミノ、アリールカルボニル（Ｒy）アミノスルホニル及びアルキルスルホニル
    （Ｒy）アミノカルボニル置換基から成る群から選択される； これらにおいて、Ｒwはヒドリド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ
    、アロイル、アルカノイル、ヘテロアロイル、ハロゲン、シアノ、アルデヒド、
    ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シ
    クロアルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケ
    ニルオキシ、アルキニルオキシ、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリー
    ル、ＲyＲz−アミノ、アルコキシアルキル、アルキレンジオキシ、アリールオキ
    シアルキル、ペルフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、アルキルチオ、ア
    リールチオ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルオキシ、ア
    リールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキ
    ルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシ、Ｒ y Ｒz−アミノカルボニルオキシ、ＲyＲz−アミノカルボニル、ＲyＲz−アミノア
    ルカノイル、ヒドロキシアミノカルボニル、ＲyＲz−アミノスルホニル、ＲyＲz −アミノカルボニル（Ｒy）アミノ、トリフルオロメチルスルホニル（Ｒy）アミ
    ノ、ヘテロアリールスルホニル（Ｒy）アミノ、アリールスルホニル（Ｒy）アミ
    ノ、アリールスルホニル（Ｒy）アミノカルボニル、アルキルスルホニル（Ｒy）
    アミノ、アリールカルボニル（Ｒy）アミノスルホニル及びアルキルスルホニル
    （Ｒy）アミノカルボニル置換基から成る群から選択される； Ｒzはアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルキ
    ル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルアルキ
    ル、置換若しくは非置換アミノアルキル、アルキルオキシカルボニル、アリール
    アルキルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アルカノイル
    、アロイル、置換若しくは非置換アミノアルカノイル、ハロアルカノイル及びヒ
    ドロキシアルキル基から成る群から選択され、これらの基の各々は１若しくは２
    個のＲu置換基によって任意に置換される； この場合に、Ｒuはアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシ
    クロ、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシア
    ルキル、置換若しくは非置換アミノアルキル、アルキルオキシカルボニル、アリ
    ールアルキルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アルカノ
    イル、アロイル、置換若しくは非置換アミノアルカノイル、ハロアルカノイル及
    びヒドロキシアルキル基から成る群から選択され、これらにおいて置換アミノア
    ルキル及び置換アミノアルカノイル基の置換基はアルキル、アルケニル、アルケ
    ニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
    、アリールオキシカルボニル及びアルキルオキシカルボニル基から成る群から選
    択される； Ｒ3aとＲ3bはヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
    ロシクロ、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルコキシアルキル基から成る
    群から独立的に選択され、これらの基の各々は−ＡＲＥＹ置換基によって任意に
    置換される； 該ＡＲＥＹ置換基において、Ａは（１）−Ｏ−；（２）−Ｓ−；（３）−Ｎ（
    Ｒe）−；（４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒe）若しくは−Ｎ（Ｒe）−ＣＯ−；（５）−Ｃ
    Ｏ−Ｏ−若しくは−Ｏ−ＣＯ−；（６）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−；（７）−ＨＣ＝ＣＨ
    −；（８）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−；（９）−Ｃ≡Ｃ−；（１０）−ＮＨ−ＣＯ−
    Ｏ−若しくは−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−；（１１）−Ｎ＝Ｎ−；（１２）−ＮＨ−ＮＨ
    −；（１３）−ＣＳ−Ｎ（Ｒe）−若しくは−Ｎ（Ｒe）−ＣＳ−；（１４）−Ｃ
    Ｈ2−；（１５）−Ｏ−［（ＣＨ2）1-8］−若しくは−［（ＣＨ2）1-8］−Ｏ−
    ；及び（１６）−Ｓ−ＣＨ2−若しくは−ＣＨ2−Ｓ−；から成る群から選択され
    る；又は（１７）Ａは存在せず、ＲがＲ3a若しくはＲ3bに又はＲ3aとＲ3bの両方
    に直接結合する； 部分Ｒはアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロ
    アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
    ロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシク
    ロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキ
    ル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、シクロアルキルチオ
    アルキル及びヘテロシクロアルキルチオアルキル基から成る群から選択され、こ
    れらにおいてアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロ
    アルキル置換基は（ｉ）非置換であるか又は（ｉｉ）ハロ、アルキル、ペルフル
    オロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキルチオ、トリフル
    オロメチルアルキル、アミノ、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシ、Ｃ 1 −Ｃ2アルキレン−ジオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカル
    ボニルアルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイ
    ルアミノ及びアルコキシカルボニル基から成る群から選択される１若しくは２個
    のラジカルによって置換される； 基Ｅは（１）−ＣＯ（Ｒw）−若しくは−（Ｒw）ＣＯ−；（２）−ＣＯＮ（Ｒ e ）−若しくは−（Ｒe）ＮＣＯ−；（３）−ＣＯ−；（４）−ＳＯ2−Ｒw若しく
    は−ＲwＳＯ2−；（５）−ＳＯ2−；（６）−Ｎ（Ｒe）−ＳＯ2−若しくは−Ｓ
    Ｏ2−Ｎ（Ｒe）−；又は（７）Ｅは存在せず、Ｒが直接Ｙに結合する；から成る
    群から選択される； Ｙは存在しないか、又はヒドリド、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ア
    リール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトリル
    、ニトロ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラ
    ルキル、Ｒcオキシアルキル、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキル
    チオ、トリフルオロメチルアルキル、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、シク
    ロアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル及びアミノアルキル基
    から成る群から選択される、これらにおいてアリール、ヘテロアリール若しくは
    ヘテロシクロアルキル基は（ｉ）非置換であるか又は（ｉｉ）アルカノイル、ハ
    ロ、ニトロ、ニトリル、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、アリール、アル
    コキシ及びアミノ基から成る群から独立的に選択される１若しくは２個のラジカ
    ルによって置換される、この場合、アミノ窒素は（ｉ）非置換であるか又は（ｉ
    ｉ）ヒドリド、アルキル及びアラルキル基から独立的に選択される１若しくは２
    個の基によって置換される； これらにおいて、Ｒeはヒドリド、アルキル、アルケニル、アルケニル、アリ
    ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール
    オキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ＲcＲdアミノカルボニル、Ｒc
    Ｒdアミノスルホニル、ＲcＲdアミノアルカノイル及びＲcＲdアミノアルキルス
    ルホニルから選択される；並びにＲc、Ｒd及びＲwは前記で定義した通りである
    ；又はＲ3aとＲ3bはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、基−ＧＡＲＥＹ
    を形成する；この場合、ＧはＮ−ヘテロシクロ基であり；置換基Ａは（１）−Ｏ
    −；（２）−Ｓ−；（３）−ＮＲe−；（４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒe）若しくは−Ｎ（
    Ｒe）−ＣＯ−；（５）−ＣＯ−Ｏ−若しくは−Ｏ−ＣＯ−；（６）−Ｏ−ＣＯ
    −Ｏ−；（７）−ＨＣ＝ＣＨ−；（８）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−；（９）−Ｃ≡Ｃ
    −；（１０）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−若しくは−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−；（１１）−Ｎ＝
    Ｎ−；（１２）−ＮＨ−ＮＨ−；（１３）−ＣＳ−Ｎ（Ｒe）−若しくは−Ｎ（
    Ｒe）−ＣＳ−；（１４）−ＣＨ2−；（１５）−Ｏ−［（ＣＨ2）1-8］−若しく
    は−［（ＣＨ2）1-8］−Ｏ−；及び（１６）−Ｓ−ＣＨ2−若しくは−ＣＨ2−Ｓ
    −；から成る群から選択される；又は（１７）Ａは存在せず、ＲがＧに直接結合
    する； 部分Ｒはアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロ
    アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
    ロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシク
    ロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキ
    ル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、シクロアルキルチオ
    アルキル及びヘテロシクロアルキルチオアルキル基から成る群から選択され、こ
    れらにおいてアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロ
    アルキル置換基は（ｉ）非置換であるか又は（ｉｉ）ハロ、アルキル、ペルフル
    オロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキルチオ、トリフル
    オロメチルアルキル、アミノ、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシ、Ｃ 1 −Ｃ2アルキレン−ジオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカル
    ボニルアルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイ
    ルアミノ及びアルコキシカルボニル基から成る群から選択される１若しくは２個
    のラジカルによって置換される； 部分Ｅは（１）−ＣＯ（Ｒw）−若しくは−（Ｒw）ＣＯ−；（２）−ＣＯＮＨ
    −若しくは−ＨＮＣＯ−；（３）−ＣＯ−；（４）−ＳＯ2−Ｒw−若しくは−Ｒ w −ＳＯ2−；（５）−ＳＯ2−；（６）−ＮＨ−ＳＯ2−若しくは−ＳＯ2−ＮＨ
    −；又は（７）Ｅは存在せず、Ｒが直接Ｙに結合する；から成る群から選択され
    る； 部分Ｙは存在しないか、又はヒドリド、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル
    、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アリ
    ールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、ペルフ
    ルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキルチオ、トリフルオロメチルアルキル、
    アルケニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、ア
    ルコキシカルボニル及びアミノアルキル基から成る群から選択される、これらに
    おいてアリール若しくはヘテロアリール若しくはヘテロシクロアルキル基は（ｉ
    ）非置換であるか又は（ｉｉ）アルカノイル、ハロ、ニトロ、アラルキル、アリ
    ール、アルコキシ及びアミノ基から成る群から独立的に選択される１若しくは２
    個のラジカルによって置換される、この場合、アミノ窒素は（ｉ）非置換である
    か又は（ｉｉ）ヒドリド、アルキル及びアラルキル基から独立的に選択される１
    若しくは２個の基によって置換される；並びに Ｒ20は（ａ）−Ｏ−Ｒ21［この場合Ｒ21はヒドリド、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ア
    リール、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基及び製薬的に受容されるカチオンから成る
    群から選択される］、（ｂ）−ＮＨ−Ｏ−Ｒ22［この場合Ｒ22は例えば２−テト
    ラヒドロピラニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル カルボニル−Ｃ1−Ｃ6−
    アルコキシ、三置換シリル基若しくはｏ−ニトロフェニル基、ペプチド合成樹脂
    等のような、選択的に除去可能な保護基であり、三置換シリル基はＣ1−Ｃ6−ア
    ルキル、アリール若しくはアル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基によって置換される］、
    又は（ｃ）−ＮＨ−Ｏ−Ｒ14［この場合Ｒ14はヒドリド、製薬的に受容されるカ
    チオン若しくはＣ（Ｗ）Ｒ15であり、ＷはＯ若しくはＳであり、Ｒ15はＣ1−Ｃ6 −アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6−ア
    ルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールオキシ、ア
    ル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリール及びア
    ミノＣ1−Ｃ6−アルキル基から成る群から選択され、この場合アミノアルキル窒
    素は（ｉ）非置換であるか、若しくは（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリール、
    アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、
    アル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル、及
    びＣ1−Ｃ6−アルカノイルラジカルから成る群から独立的に選択される１若しく
    は２個の置換基によって置換される、若しくは（ｉｉｉ）アミノＣ1−Ｃ6−アル
    キル窒素とそれに結合した２個の置換基は５員〜８員ヘテロシクロ若しくはヘテ
    ロアリール環を形成する］である。
  2. 【請求項２】 Ｒ21がヒドリドである請求項１記載の化合物又は塩であって
    、構造において以下の式Ｉ： 【化２】 に相当する前記化合物。
  3. 【請求項３】 構造において以下の式ＩＩＩ又は式ＩＩＩＡ： 【化３】 ［式中、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ20及び−ＧＡＲＥＹは前記と同じである］ に相当する、請求項１記載の化合物又は塩。
  4. 【請求項４】 構造において以下の式ＩＶ又は式ＩＶＡ： 【化４】 ［式中、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ20及び−ＡＲＥＹは前記と同じである］ に相当する、請求項１記載の化合物又は塩。
  5. 【請求項５】 構造において以下の式Ｖ又は式ＶＡ： 【化５】 ［式中、置換基Ｒ20及び−ＡＲＥＹは前記と同じである］ に相当する、請求項１記載の化合物又は塩。
  6. 【請求項６】 構造において以下の式ＶＩ又は式ＶＩＡ： 【化６】 ［式中、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ20及び−ＥＹは前記で定義した通りであり、Ａは−
    ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｓ−で
    ある］ に相当する、請求項１記載の化合物又は塩。
  7. 【請求項７】 構造において以下の式ＶＩＩ又は式ＶＩＩＡ： 【化７】 ［式中、置換基Ｒ20及び−ＥＹは前記で定義した通りであり、Ａは−ＣＨ2−、
    −Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｓ−である］ に相当する、請求項１記載の化合物又は塩。
  8. 【請求項８】 構造において以下の式ＶＩＩＩ又は式ＶＩＩＩＡ： 【化８】 に相当する、請求項１記載の化合物又は塩、 上記式において、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ20は前記で定義した通りであり；ｍは０、１
    又は２であり；ｎは０、１又は２であり；ｐは０、１又は２であり；ｍ＋ｎ＋ｐ
    の合計は１、２、３又は４である； （ａ）Ｘ、Ｙ及びＺの１つはＣ（Ｏ）、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2 及びＮＳ（Ｏ）2Ｒ7から成る群から選択され、Ｘ、Ｙ及びＺの残りの２つはＣＲ 8 Ｒ9とＣＲ10Ｒ11である、又は （ｂ）ＸとＺ、又はＺとＹは一緒に、ＮＲ6Ｃ（Ｏ）、ＮＲ6Ｓ（Ｏ）、ＮＲ6
    Ｓ（Ｏ）2、ＮＲ6Ｓ、ＮＲ6Ｏ、ＳＳ、ＮＲ6ＮＲ6及びＯＣ（Ｏ）から成る群か
    ら選択される部分を構成し、Ｘ、Ｙ及びＺの残りの１つはＣＲ8Ｒ9である；又は （ｃ）ｎは０であり、Ｘ、Ｙ及びＺは一緒に 【化９】 ［式中、波線は上記環の原子に結合する］ から成る群から選択される部分を構成する； Ｒ6とＲ6'は、ヒドリド、Ｃ1−Ｃ6−アルカノイル、Ｃ6−アリール−Ｃ1−Ｃ6 −アルキル、アロイル、ビス（Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−
    Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6 −ペルフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−トリフルオロメチルアルキル、Ｃ1−Ｃ6−
    ペルフルオロアルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−
    Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル
    、Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキルカルボニル、Ｃ6−アリール、Ｃ5−Ｃ6−ヘ
    テロシクロ、Ｃ5−Ｃ6−ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6 −アルキル、Ｃ6−アリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールオキ
    シ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−
    アルキル、ヘテロアリールチオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ6−アリールスルホニ
    ル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ5−Ｃ6−ヘテロアリールスルホニル、カ
    ルボキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−
    アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルイミノカルボニル、Ｃ6−ア
    リールイミノカルボニル、Ｃ5−Ｃ6−ヘテロシクロイミノカルボニル、Ｃ6−ア
    リールチオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキ
    ル、Ｃ6−アリールチオ−Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ−Ｃ3 −Ｃ6−アルケニル、Ｃ5−Ｃ6−ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロ−
    Ｃ1−Ｃ6−アルカノイル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルカノイル、チオール−Ｃ 1 −Ｃ6−アルカノイル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−
    Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシカルボニル、ア
    リールオキシカルボニル、ＮＲ8Ｒ9−Ｃ1−Ｃ5−アルキルカルボニル、ヒドロキ
    シ−Ｃ1−Ｃ5−アルキル、アミノカルボニル［アミノカルボニル窒素は（ｉ）非
    置換であるか若しくは（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル
    、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル及びＣ1−Ｃ6−アルカノイル基から成る群から独立
    的に選択される１若しくは２個のラジカルによって置換される］、ヒドロキシア
    ミノカルボニル、アミノスルホニル基［アミノスルホニル窒素は（ｉ）非置換で
    あるか若しくは（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3
    −Ｃ8−シクロアルキル及びＣ1−Ｃ6−アルカノイル基から成る群から独立的に
    選択される１若しくは２個のラジカルによって置換される］、アミノ−Ｃ1−Ｃ6 −アルキルスルホニル基［アミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル窒素は（ｉ）
    非置換であるか若しくは（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキ
    ル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル及びＣ1−Ｃ6−アルカノイル基から成る群から独
    立的に選択される１若しくは２個のラジカルによって置換される］、及びアミノ
    −Ｃ1−Ｃ6−アルキル基［アミノアルキル窒素は（ｉ）非置換であるか若しくは
    （ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロア
    ルキル及びＣ1−Ｃ6−アルカノイル基から成る群から独立的に選択される１若し
    くは２個のラジカルによって置換される］から成る群から独立的に選択される； Ｒ7はアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、Ｃ1−Ｃ 6 −アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ1−Ｃ6−カル
    ボキシアルキル及びＣ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル基から成る群から選択される
    ； Ｒ8とＲ9、及びＲ10とＲ11はヒドリド、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ア
    リール、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアル−Ｃ1−Ｃ6−
    アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、チオール−Ｃ1−Ｃ6 −アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル シクロアルキル、
    シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アル
    キル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アラルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−
    アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル
    、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキ
    ル、ヒドロキシカルボニルアル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1
    −Ｃ6−アルキル、アリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールオキ
    シ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールチオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリール
    チオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、任意の前記チオ置換基のスルホキシド若しくはスル
    ホン、ペルフルオロ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル−Ｃ1−Ｃ6−ア
    ルキル、ハロ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1−Ｃ6−
    アルキル及びアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基［アミノアルキル窒素は（ｉ）非置
    換であるか若しくは（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、
    シクロアルキル及びＣ1−Ｃ6−アルカノイル基から成る群から独立的に選択され
    る１若しくは２個のラジカルによって置換される］から成る群から独立的に選択
    される；又はＲ8とＲ9、若しくはＲ10とＲ11と、それらが結合する炭素とはカル
    ボニル基を形成する、又はＲ8とＲ9、若しくはＲ10とＲ11、若しくはＲ8とＲ10
    はそれらが結合する原子と一緒に、５員〜８員炭素環、又は窒素、酸素若しくは
    硫黄である１若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員〜８員複素環を形成する
    、但しＲ8とＲ9、又はＲ10とＲ11の一方のみはヒドロキシである； Ｒ12とＲ12'はヒドリド、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリール、アル−Ｃ1−Ｃ6−
    アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ2−
    Ｃ6−アルケニル、チオール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、シクロアルキル、シクロア
    ルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ 1 −Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキ
    ル、アミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルコキ
    シ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシカルボ
    ニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシカルボニルアル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、
    アミノカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル
    、ヘテロアリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ−Ｃ1
    −Ｃ6−アルキル、アリールチオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールチオ−
    Ｃ1−Ｃ6−アルキル、任意の前記チオ置換基のスルホキシド若しくはスルホン、
    ペルフルオロ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル
    、ハロ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキ
    ル、及びアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基［アミノアルキル窒素は（ｉ）非置換で
    あるか若しくは（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、シク
    ロアルキル及びＣ1−Ｃ6−アルカノイル基から成る群から独立的に選択される１
    若しくは２個のラジカルによって置換される］から成る群から独立的に選択され
    る；並びに Ｒ13はヒドリド、ベンジル、フェニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アル
    キニル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル及びＣ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル基から成る群
    から選択される。
  9. 【請求項９】 構造において以下の式： 【化１０】 に相当する、請求項１記載の化合物又は塩。
  10. 【請求項１０】 構造において以下の式： 【化１１】 に相当する、請求項１記載の化合物又は塩。
  11. 【請求項１１】 構造において以下の式： 【化１２】 に相当する、請求項１記載の化合物又は塩。
  12. 【請求項１２】 構造において以下の式： 【化１３】 に相当する、請求項１記載の化合物又は塩。
  13. 【請求項１３】 構造において以下の式： 【化１４】 に相当する、請求項１記載の化合物又は塩。
  14. 【請求項１４】 構造において以下の式： 【化１５】 に相当する、請求項１記載の化合物又は塩。
  15. 【請求項１５】 構造において以下の式： 【化１６】 に相当する、請求項１記載の化合物又は塩。
  16. 【請求項１６】 構造において以下の式： 【化１７】 に相当する、請求項１記載の化合物又は塩。
  17. 【請求項１７】 構造において以下の式： 【化１８】 に相当する、請求項１記載の化合物又は塩。
  18. 【請求項１８】 構造において以下の式： 【化１９】 に相当する、請求項１記載の化合物又は塩。
  19. 【請求項１９】 構造において以下の式： 【化２０】 に相当する、請求項１記載の化合物又は塩。
  20. 【請求項２０】 構造において式ＸＩ又はＸＩＡ： 【化２１】 に相当する化合物又はその製薬的に受容される塩、 上記式において、ｍは０、１又は２であり；ｎは０、１又は２であり；ｐは０、
    １又は２であり；ｍ＋ｎ＋ｐの合計は１、２、３又は４である； （ａ）Ｘ、Ｙ及びＺの１つはＣ（Ｏ）、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2 及びＮＳ（Ｏ）2Ｒ7から成る群から選択され、Ｘ、Ｙ及びＺの残りの２つはＣＲ 8 Ｒ9とＣＲ10Ｒ11である、又は （ｂ）ＸとＺ、又はＺとＹは一緒に、ＮＲ6Ｃ（Ｏ）、ＮＲ6Ｓ（Ｏ）、ＮＲ6
    Ｓ（Ｏ）2、ＮＲ6Ｓ、ＮＲ6Ｏ、ＳＳ、ＮＲ6ＮＲ6及びＯＣ（Ｏ）から成る群か
    ら選択される部分を構成し、Ｘ、Ｙ及びＺの残りの１つはＣＲ8Ｒ9である；又は （ｃ）ｎは０であり、Ｘ、Ｙ及びＺは一緒に 【化２２】 ［式中、波線は上記環の原子に結合する］ から成る群から選択される部分を構成する； Ｒ6とＲ6'は、ヒドリド、Ｃ1−Ｃ6−アルカノイル、Ｃ6−アリール−Ｃ1−Ｃ6 −アルキル、アロイル、ビス（Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−
    Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6 −ペルフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−トリフルオロメチルアルキル、Ｃ1−Ｃ6−
    ペルフルオロアルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−
    Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル
    、Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキルカルボニル、Ｃ6−アリール、Ｃ5−Ｃ6−ヘ
    テロシクロ、Ｃ5−Ｃ6−ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6 −アルキル、Ｃ6−アリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールオキ
    シ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−
    アルキル、ヘテロアリールチオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ6−アリールスルホニ
    ル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ5−Ｃ6−ヘテロアリールスルホニル、カ
    ルボキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−
    アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルイミノカルボニル、Ｃ6−ア
    リールイミノカルボニル、Ｃ5−Ｃ6−ヘテロシクロイミノカルボニル、Ｃ6−ア
    リールチオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキ
    ル、Ｃ6−アリールチオ−Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ−Ｃ3 −Ｃ6−アルケニル、Ｃ5−Ｃ6−ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロ−
    Ｃ1−Ｃ6−アルカノイル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルカノイル、チオール−Ｃ 1 −Ｃ6−アルカノイル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−
    Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシカルボニル、ア
    リールオキシカルボニル、ＮＲ8Ｒ9−Ｃ1−Ｃ5−アルキルカルボニル、ヒドロキ
    シ−Ｃ1−Ｃ5−アルキル、アミノカルボニル［アミノカルボニル窒素は（ｉ）非
    置換であるか若しくは（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル
    、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル及びＣ1−Ｃ6−アルカノイル基から成る群から独立
    的に選択される１若しくは２個のラジカルによって置換される］、ヒドロキシア
    ミノカルボニル、アミノスルホニル基［アミノスルホニル窒素は（ｉ）非置換で
    あるか若しくは（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3
    −Ｃ8−シクロアルキル及びＣ1−Ｃ6−アルカノイル基から成る群から独立的に
    選択される１若しくは２個のラジカルによって置換される］、アミノ−Ｃ1−Ｃ6 −アルキルスルホニル基［アミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル窒素は（ｉ）
    非置換であるか若しくは（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキ
    ル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル及びＣ1−Ｃ6−アルカノイル基から成る群から独
    立的に選択される１若しくは２個のラジカルによって置換される］、及びアミノ
    −Ｃ1−Ｃ6−アルキル基［アミノアルキル窒素は（ｉ）非置換であるか若しくは
    （ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロア
    ルキル及びＣ1−Ｃ6−アルカノイル基から成る群から独立的に選択される１若し
    くは２個のラジカルによって置換される］から成る群から独立的に選択される； Ｒ7はアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、Ｃ1−Ｃ 6 −アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ1−Ｃ6−カル
    ボキシアルキル及びＣ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル基から成る群から選択される
    ； Ｒ8とＲ9、及びＲ10とＲ11はヒドリド、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ア
    リール、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアル−Ｃ1−Ｃ6−
    アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、チオール−Ｃ1−Ｃ6 −アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル シクロアルキル、
    シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アル
    キル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アラルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−
    アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル
    、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキ
    ル、ヒドロキシカルボニルアル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1
    −Ｃ6−アルキル、アリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールオキ
    シ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールチオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリール
    チオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、任意の前記チオ置換基のスルホキシド若しくはスル
    ホン、ペルフルオロ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル−Ｃ1−Ｃ6−ア
    ルキル、ハロ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1−Ｃ6−
    アルキル及びアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基［アミノアルキル窒素は（ｉ）非置
    換であるか若しくは（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、
    シクロアルキル及びＣ1−Ｃ6−アルカノイル基から成る群から独立的に選択され
    る１若しくは２個のラジカルによって置換される］から成る群から独立的に選択
    される；又はＲ8とＲ9、若しくはＲ10とＲ11と、それらが結合する炭素とはカル
    ボニル基を形成する、又はＲ8とＲ9、若しくはＲ10とＲ11、若しくはＲ8とＲ10
    は、それらが結合する原子と一緒に、５員〜８員炭素環、又は窒素、酸素若しく
    は硫黄である１若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員〜８員複素環を形成す
    る、但しＲ8とＲ9、若しくはＲ10とＲ11の一方のみはヒドロキシである； Ｒ12とＲ12'はヒドリド、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリール、アル−Ｃ1−Ｃ6−
    アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ2−
    Ｃ6−アルケニル、チオール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、シクロアルキル、シクロア
    ルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ 1 −Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキ
    ル、アミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルコキ
    シ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシカルボ
    ニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシカルボニルアル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、
    アミノカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル
    、ヘテロアリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ−Ｃ1
    −Ｃ6−アルキル、アリールチオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールチオ−
    Ｃ1−Ｃ6−アルキル、任意の前記チオ置換基のスルホキシド若しくはスルホン、
    ペルフルオロ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル
    、ハロ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキ
    ル、及びアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基［アミノアルキル窒素は（ｉ）非置換で
    あるか若しくは（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、シク
    ロアルキル及びＣ1−Ｃ6−アルカノイルから成る群から独立的に選択される１若
    しくは２個のラジカルによって置換される］から成る群から独立的に選択される
    ； Ｒ13はヒドリド、ベンジル、フェニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アル
    キニル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル及びＣ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル基から成る群
    から選択される； Ｒ20は（ａ）−Ｏ−Ｒ21［この場合Ｒ21はヒドリド、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ア
    リール、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基及び製薬的に受容されるカチオンから成る
    群から選択される］、（ｂ）−ＮＨ−Ｏ−Ｒ22［この場合Ｒ22は例えば２−テト
    ラヒドロピラニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル カルボニル−Ｃ1−Ｃ6−
    アルコキシ、三置換シリル基若しくはｏ−ニトロフェニル基、ペプチド合成樹脂
    等のような、選択的に除去可能な保護基であり、三置換シリル基はＣ1−Ｃ6−ア
    ルキル、アリール若しくはアル−Ｃ1−Ｃ6−アルキルによって置換される］、又
    は（ｃ）−ＮＨ−Ｏ−Ｒ14［この場合Ｒ14はヒドリド、製薬的に受容されるカチ
    オン若しくはＣ（Ｗ）Ｒ15であり、ＷはＯ若しくはＳであり、Ｒ15はＣ1−Ｃ6−
    アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6−アル
    キル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールオキシ、アル
    −Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリール及びアミ
    ノＣ1−Ｃ6−アルキル基から成る群から選択され、この場合アミノアルキル窒素
    は（ｉ）非置換であるか、若しくは（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリール、ア
    ル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ア
    ル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル、及び
    Ｃ1−Ｃ6−アルカノイルラジカルから成る群から独立的に選択される１若しくは
    ２個の置換基によって置換される、若しくは（ｉｉｉ）アミノＣ1−Ｃ6−アルキ
    ル窒素とそれに結合した２個の置換基は５員〜８員ヘテロシクロ若しくはヘテロ
    アリール環を形成する］である。
  21. 【請求項２１】 構造において以下の式ＸＩＩ又は式ＸＩＩＡ： 【化２３】 ［式中、置換基Ｒ6、Ｒ20、Ａ及びＥＹは前記で定義した通りである］ に相当する、請求項２０記載の化合物又は塩。
  22. 【請求項２２】 構造において以下の式ＸＩＩ又は式ＸＩＩＡ： 【化２４】 ［式中、置換基Ｒ20、Ａ及びＥＹは前記で定義した通りである］ に相当する、請求項２０記載の化合物又は塩。
  23. 【請求項２３】 構造において以下の式： 【化２５】 に相当する、請求項２０記載の化合物又は塩。
  24. 【請求項２４】 構造において以下の式： 【化２６】 に相当する、請求項２０記載の化合物又は塩。
  25. 【請求項２５】 構造において以下の式： 【化２７】 に相当する、請求項２０記載の化合物又は塩。
  26. 【請求項２６】 構造において以下の式： 【化２８】 に相当する、請求項２０記載の化合物又は塩。
  27. 【請求項２７】 構造において以下の式： 【化２９】 に相当する、請求項２０記載の化合物又は塩。
  28. 【請求項２８】 構造において以下の式： 【化３０】 に相当する、請求項２０記載の化合物又は塩。
  29. 【請求項２９】 構造において以下の式： 【化３１】 に相当する、請求項２０記載の化合物又は塩。
  30. 【請求項３０】 構造において以下の式： 【化３２】 に相当する、請求項２０記載の化合物又は塩。
  31. 【請求項３１】 構造において以下の式： 【化３３】 に相当する、請求項２０記載の化合物又は塩。
  32. 【請求項３２】 病的なマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）活性に
    関連した状態を有する宿主哺乳動物の治療方法であって、このような状態を有す
    る哺乳動物宿主にメタロプロテアーゼ阻害剤化合物又はその製薬的に受容される
    塩を有効量で投与することを含み、前記メタロプロテアーゼ阻害剤がＭＭＰ−２
    、ＭＭＰ−９及びＭＭＰ−１３の１種類以上の活性を阻害するが、ＭＭＰ−１に
    対しては実質的に低い阻害活性を示し、前記化合物が構造において以下の式Ｉ： 【化３４】 に相当する前記方法、 上記式において、 Ｒ1とＲ2は、それらが結合する炭素と一緒になって、１、２若しくは３個のＲ x 置換基によって任意に置換されるヘテロシクロ若しくはシクロアルキル基を形
    成する、又はＲ1とＲ2は、ヒドリド；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２
    若しくは３個の基によって任意に置換されるアルキル基；Ｒx置換基から独立的
    に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるアルキルオキシ
    アルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によっ
    て任意に置換されるアルキルチオアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択され
    る１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるアルケニル基；Ｒx置換基
    から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるアル
    キニル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって
    任意に置換されるアリール基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しく
    は３個の基によって任意に置換されるアリールアルキル基；Ｒx置換基から独立
    的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるアリールアル
    キルオキシアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個
    の基によって任意に置換されるアリールオキシアルキル基；Ｒx置換基から独立
    的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるアリールチオ
    アルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によっ
    て任意に置換されるアリールアルキルチオアルキル基；Ｒx置換基から独立的に
    選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるシクロアルキル若
    しくはビシクロアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは
    ３個の基によって任意に置換されるシクロアルケニル基；Ｒx置換基から独立的
    に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるシクロアルキル
    アルキル若しくはビシクロアルキルアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択さ
    れる１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるシクロアルキルオキシア
    ルキル若しくはビシクロアルキルオキシアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選
    択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるシクロアルキルアル
    キルオキシアルキル若しくはビシクロアルキルオキシアルキル基；Ｒx置換基か
    ら独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるシクロ
    アルキルチオアルキル若しくはビシクロアルキルチオアルキル基；Ｒx置換基か
    ら独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるシクロ
    アルキルアルキルチオアルキル若しくはビシクロアルキルアルキルチオアルキル
    基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に
    置換されるヘテロシクロ基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは
    ３個の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル基；Ｒx置換基から独
    立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるヘテロアリ
    ール基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任
    意に置換されるビアリールアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、
    ２若しくは３個の基によって任意に置換されるアリールアルケニル基；Ｒx置換
    基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるア
    リールアルキニル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の
    基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルチオ基；Ｒx置換基から独立
    的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるヘテロシクロ
    アルキルオキシアルキル基；Ｒx置換基から独立的に選択される１、２若しくは
    ３個の基によって任意に置換されるヘテロアリールアルケニル基；及びＲx置換
    基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換されるヘ
    テロアリールアルキルオキシアルキル基から成る群から独立的に選択される； これらにおいて、Ｒx置換基はヒドリド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
    シクロ、アロイル、アルカノイル、ヘテロアロイル、ハロゲン、シアノ、アルデ
    ヒド、ヒドロキシ、ＲcＲd−アミノ（−ＮＲcＲd）、ＲcＲd−アミノアルキル、
    ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シク
    ロアルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニ
    ルオキシ、アルキニルオキシ、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール
    、アルコキシアルキル、ＲC−オキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキレ
    ンジオキシ、アリールオキシアルキル、ペルフルオロアルキル、トリフルオロア
    ルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオ
    キシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカ
    ルボニル、アルキルオキシカルボニル−ＲC−アミノ、アリールアルキルオキシ
    カルボニル−Ｒc−アミノ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシ、Ｒc Ｒd−アミノカルボニルオキシ、ＲcＲd−アミノカルボニル、ＲcＲd−アミノア
    ルカノイル、ヒドロキシ−Ｒc−アミノカルボニル、ＲcＲd−アミノスルホニル
    、アリールスルホニル（Ｒc）アミノ、ＲcＲd−アミノアルコキシ、ＲcＲd−ア
    ミノカルボニル（Ｒc）アミノ、トリフルオロメチルスルホニル（Ｒc）アミノ、
    ヘテロアリールスルホニル（Ｒc）アミノ、アルキルスルホニル、アリールスル
    ホニル（Ｒc）アミノ、アリールスルホニル（Ｒc）アミノカルボニル、アルキル
    スルホニル（Ｒc）アミノ、アリールカルボニル（Ｒc）アミノスルホニル、及び
    アルキルスルホニル（Ｒc）アミノカルボニル置換基から成る群から選択される
    ； これらにおいて、ＲcとＲdはヒドリド、アルカノイル、アリールアルキル、ア
    ロイル、ビスアルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、ペルフルオロアル
    キル、トリフルオロメチルアルキル、ペルフルオロアルコキシアルキル、アルコ
    キシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
    カルボニル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキ
    ル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール
    アルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アリールスルホニル、アル
    キルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボキシアルキル、アルコキシ
    カルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルイミノカルボニル、アリール
    イミノカルボニル、ヘテロシクロイミノカルボニル、アリールチオアルキル、ア
    ルキルチオアルキル、アリールチオアルケニル、アルキルチオアルケニル、ヘテ
    ロアリールアルキル、ハロアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、チオールア
    ルカノイル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボ
    ニル、アリールオキシカルボニル、アミノアルキルカルボニル、ヒドロキシアル
    キル、アミノアルキル、アミノアルキルスルホニル、アミノスルホニル、これら
    においてアミノ窒素は（ｉ）非置換であるか又は（ｉｉ）１若しくは２個のＲy
    ラジカルによって独立的に置換される、若しくはアミノ基上の置換基はアミノ窒
    素と一緒になって、Ｒw置換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基
    によって任意に置換される飽和若しくは部分的不飽和ヘテロシクロ基又はＲv置
    換基から独立的に選択される１、２若しくは３個の基によって任意に置換される
    ヘテロアリール基を形成する； これらにおいて、Ｒyはアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテ
    ロシクロ、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキ
    シアルキル、置換若しくは非置換アミノアルキル、アルキルオキシカルボニル、
    アリールアルキルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アル
    カノイル、アロイル、置換若しくは非置換アミノアルカノイル、ハロアルカノイ
    ル及びヒドロキシアルキル基から成る群から選択され、これらの基の各々は置換
    アミノアルキル及び置換アミノアルカノイル基の置換基であるＲu置換基から独
    立的に選択される１若しくは２個の基によって任意に置換される； これらにおいて、Ｒvはヒドリド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ
    、アロイル、アルカノイル、ヘテロアロイル、ハロゲン、シアノ、アルデヒド、
    ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シ
    クロアルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケ
    ニルオキシ、アルキニルオキシ、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリー
    ル、ＲyＲz−アミノ、アルコキシアルキル、アルキレンジオキシ、アリールオキ
    シアルキル、ペルフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、アルキルチオ、ア
    リールチオ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルオキシ、ア
    リールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキ
    ルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシ、Ｒ y Ｒz−アミノカルボニルオキシ、ＲyＲz−アミノカルボニル、ＲyＲz−アミノア
    ルカノイル、ヒドロキシアミノカルボニル、ＲyＲz−アミノスルホニル、ＲyＲz −アミノカルボニル（Ｒy）アミノ、トリフルオロメチルスルホニル（Ｒy）アミ
    ノ、ヘテロアリールスルホニル（Ｒy）アミノ、アリールスルホニル（Ｒy）アミ
    ノ、アリールスルホニル（Ｒy）アミノカルボニル、アルキルスルホニル（Ｒy）
    アミノ、アリールカルボニル（Ｒy）アミノスルホニル及びアルキルスルホニル
    （Ｒy）アミノカルボニル置換基から成る群から選択される； これらにおいて、Ｒwはヒドリド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ
    、アロイル、アルカノイル、ヘテロアロイル、ハロゲン、シアノ、アルデヒド、
    ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シ
    クロアルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケ
    ニルオキシ、アルキニルオキシ、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリー
    ル、ＲyＲz−アミノ、アルコキシアルキル、アルキレンジオキシ、アリールオキ
    シアルキル、ペルフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、アルキルチオ、ア
    リールチオ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルオキシ、ア
    リールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキ
    ルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシ、Ｒ y Ｒz−アミノカルボニルオキシ、ＲyＲz−アミノカルボニル、ＲyＲz−アミノア
    ルカノイル、ヒドロキシアミノカルボニル、ＲyＲz−アミノスルホニル、ＲyＲz −アミノカルボニル（Ｒy）アミノ、トリフルオロメチルスルホニル（Ｒy）アミ
    ノ、ヘテロアリールスルホニル（Ｒy）アミノ、アリールスルホニル（Ｒy）アミ
    ノ、アリールスルホニル（Ｒy）アミノカルボニル、アルキルスルホニル（Ｒy）
    アミノ、アリールカルボニル（Ｒy）アミノスルホニル及びアルキルスルホニル
    （Ｒy）アミノカルボニル置換基から成る群から選択される； Ｒzはアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルキ
    ル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルアルキ
    ル、置換若しくは非置換アミノアルキル、アルキルオキシカルボニル、アリール
    アルキルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アルカノイル
    、アロイル、置換若しくは非置換アミノアルカノイル、ハロアルカノイル及びヒ
    ドロキシアルキル基から成る群から選択され、これらの基の各々は１若しくは２
    個のＲu置換基によって任意に置換される； この場合に、Ｒuはアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシ
    クロ、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシア
    ルキル、置換若しくは非置換アミノアルキル、アルキルオキシカルボニル、アリ
    ールアルキルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アルカノ
    イル、アロイル、置換若しくは非置換アミノアルカノイル、ハロアルカノイル及
    びヒドロキシアルキル基から成る群から選択され、これらにおいて置換アミノア
    ルキル及び置換アミノアルカノイル基の置換基はアルキル、アルケニル、アルケ
    ニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
    、アリールオキシカルボニル及びアルキルオキシカルボニル基から成る群から選
    択される； Ｒ3aとＲ3bはヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
    ロシクロ、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルコキシアルキル基から成る
    群から独立的に選択され、これらの基の各々は−ＡＲＥＹ置換基によって任意に
    置換される； 該ＡＲＥＹ置換基において、Ａは（１）−Ｏ−；（２）−Ｓ−；（３）−Ｎ（
    Ｒe）−；（４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒe）若しくは−Ｎ（Ｒe）−ＣＯ−；（５）−Ｃ
    Ｏ−Ｏ−若しくは−Ｏ−ＣＯ−；（６）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−；（７）−ＨＣ＝ＣＨ
    −；（８）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−；（９）−Ｃ≡Ｃ−；（１０）−ＮＨ−ＣＯ−
    Ｏ−若しくは−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−；（１１）−Ｎ＝Ｎ−；（１２）−ＮＨ−ＮＨ
    −；（１３）−ＣＳ−Ｎ（Ｒe）−若しくは−Ｎ（Ｒe）−ＣＳ−；（１４）−Ｃ
    Ｈ2−；（１５）−Ｏ−［（ＣＨ2）1-8］−若しくは−［（ＣＨ2）1-8］−Ｏ−
    ；及び（１６）−Ｓ−ＣＨ2−若しくは−ＣＨ2−Ｓ−；から成る群から選択され
    る；又は（１７）Ａは存在せず、ＲがＲ3a若しくはＲ3bに又はＲ3aとＲ3bの両方
    に直接結合する； 部分Ｒはアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロ
    アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
    ロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシク
    ロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキ
    ル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、シクロアルキルチオ
    アルキル及びヘテロシクロアルキルチオアルキル基から成る群から選択され、こ
    れらにおいてアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロ
    アルキル置換基は（ｉ）非置換であるか又は（ｉｉ）ハロ、アルキル、ペルフル
    オロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキルチオ、トリフル
    オロメチルアルキル、アミノ、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシ、Ｃ 1 −Ｃ2アルキレン−ジオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカル
    ボニルアルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイ
    ルアミノ及びアルコキシカルボニル基から成る群から選択される１若しくは２個
    のラジカルによって置換される； 基Ｅは（１）−ＣＯ（Ｒw）−若しくは−（Ｒw）ＣＯ−；（２）−ＣＯＮ（Ｒ e ）−若しくは−（Ｒe）ＮＣＯ−；（３）−ＣＯ−；（４）−ＳＯ2−Ｒw若しく
    は−ＲwＳＯ2−；（５）−ＳＯ2−；（６）−Ｎ（Ｒe）−ＳＯ2−若しくは−Ｓ
    Ｏ2−Ｎ（Ｒe）−；又は（７）Ｅは存在せず、Ｒが直接Ｙに結合する；から成る
    群から選択される； Ｙは存在しないか、又はヒドリド、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ア
    リール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトリル
    、ニトロ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラ
    ルキル、Ｒcオキシアルキル、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキル
    チオ、トリフルオロメチルアルキル、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、シク
    ロアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル及びアミノアルキル基
    から成る群から選択される、これらにおいてアリール、ヘテロアリール若しくは
    ヘテロシクロアルキル基は（ｉ）非置換であるか又は（ｉｉ）アルカノイル、ハ
    ロ、ニトロ、ニトリル、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、アリール、アル
    コキシ及びアミノ基から成る群から独立的に選択される１若しくは２個のラジカ
    ルによって置換される、この場合、アミノ窒素は（ｉ）非置換であるか又は（ｉ
    ｉ）ヒドリド、アルキル及びアラルキル基から独立的に選択される１若しくは２
    個の基によって置換される； これらにおいて、Ｒeはヒドリド、アルキル、アルケニル、アルケニル、アリ
    ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール
    オキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ＲcＲdアミノカルボニル、Ｒc
    Ｒdアミノスルホニル、ＲcＲdアミノアルカノイル及びＲcＲdアミノアルキルス
    ルホニルから選択される；並びにＲc、Ｒd及びＲwは前記で定義した通りである
    ；又はＲ3aとＲ3bはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、基−ＧＡＲＥＹ
    を形成する；この場合、ＧはＮ−ヘテロシクロ基であり；置換基Ａは（１）−Ｏ
    −；（２）−Ｓ−；（３）−ＮＲe−；（４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒe）若しくは−Ｎ（
    Ｒe）−ＣＯ−；（５）−ＣＯ−Ｏ−若しくは−Ｏ−ＣＯ−；（６）−Ｏ−ＣＯ
    −Ｏ−；（７）−ＨＣ＝ＣＨ−；（８）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−；（９）−Ｃ≡Ｃ
    −；（１０）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−若しくは−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−；（１１）−Ｎ＝
    Ｎ−；（１２）−ＮＨ−ＮＨ−；（１３）−ＣＳ−Ｎ（Ｒe）−若しくは−Ｎ（
    Ｒe）−ＣＳ−；（１４）−ＣＨ2−；（１５）−Ｏ−［（ＣＨ2）1-8］−若しく
    は−［（ＣＨ2）1-8］−Ｏ−；及び（１６）−Ｓ−ＣＨ2−若しくは−ＣＨ2−Ｓ
    −；から成る群から選択される；又は（１７）Ａは存在せず、ＲがＧに直接結合
    する； 部分Ｒはアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロ
    アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
    ロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシク
    ロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキ
    ル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、シクロアルキルチオ
    アルキル及びヘテロシクロアルキルチオアルキル基から成る群から選択され、こ
    れらにおいてアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロ
    アルキル置換基は（ｉ）非置換であるか又は（ｉｉ）ハロ、アルキル、ペルフル
    オロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキルチオ、トリフル
    オロメチルアルキル、アミノ、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシ、Ｃ 1 −Ｃ2アルキレン−ジオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカル
    ボニルアルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイ
    ルアミノ及びアルコキシカルボニル基から成る群から選択される１若しくは２個
    のラジカルによって置換される； 部分Ｅは（１）−ＣＯ（Ｒw）−若しくは−（Ｒw）ＣＯ−；（２）−ＣＯＮＨ
    −若しくは−ＨＮＣＯ−；（３）−ＣＯ−；（４）−ＳＯ2−Ｒw−若しくは−Ｒ w −ＳＯ2−；（５）−ＳＯ2−；（６）−ＮＨ−ＳＯ2−若しくは−ＳＯ2−ＮＨ
    −；又は（７）Ｅは存在せず、Ｒが直接Ｙに結合する；から成る群から選択され
    る； 部分Ｙは存在しないか、又はヒドリド、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル
    、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アリ
    ールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、ペルフ
    ルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキルチオ、トリフルオロメチルアルキル、
    アルケニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、ア
    ルコキシカルボニル及びアミノアルキル基から成る群から選択される、これらに
    おいてアリール若しくはヘテロアリール若しくはヘテロシクロアルキル基は（ｉ
    ）非置換であるか又は（ｉｉ）アルカノイル、ハロ、ニトロ、アラルキル、アリ
    ール、アルコキシ及びアミノ基から成る群から独立的に選択される１若しくは２
    個のラジカルによって置換される、この場合、アミノ窒素は（ｉ）非置換である
    か又は（ｉｉ）ヒドリド、アルキル及びアラルキル基から独立的に選択される１
    若しくは２個の基によって置換される。
  33. 【請求項３３】 前記化合物又は塩が構造において以下の式ＩＩＩＡ： 【化３５】 ［式中、置換基Ｒ1、Ｒ2及び−ＧＡＲＥＹは前記で定義した通りである］ に相当する、請求項３２記載の方法。
  34. 【請求項３４】 前記化合物又は塩が構造において以下の式ＩＶＡ： 【化３６】 ［式中、置換基Ｒ1、Ｒ2及び−ＡＲＥＹは前記で定義した通りである］ に相当する、請求項３２記載の方法。
  35. 【請求項３５】 前記化合物又は塩が構造において以下の式ＶＡ： 【化３７】 ［式中、置換基−ＡＲＥＹは前記で定義した通りである］ に相当する、請求項３２記載の方法。
  36. 【請求項３６】 前記化合物又は塩が構造において以下の式ＶＩＡ： 【化３８】 ［式中、置換基Ｒ1、Ｒ2及び−ＥＹは前記で定義した通りであり、Ａは−ＣＨ2
    −、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｓ−である］
    に相当する、請求項３２記載の方法。
  37. 【請求項３７】 前記化合物又は塩が構造において以下の式ＶＩＩＡ： 【化３９】 ［式中、置換基−ＥＹは−ＡＲＥＹ又は−ＧＡＲＥＹ基の一部として前記で定義
    した通りであり、Ａは−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ2 −又は−ＣＨ2−Ｓ−である］ に相当する、請求項３２記載の方法。
  38. 【請求項３８】 前記化合物又は塩が構造において以下の式ＶＩＩＩＡ： 【化４０】 に相当する、請求項３２記載の方法、 上記式において、Ｒ3a、Ｒ3bは前記で定義した通りであり；ｍは０、１又は２で
    あり；ｎは０、１又は２であり；ｐは０、１又は２であり；ｍ＋ｎ＋ｐの合計は
    １、２、３又は４である； （ａ）Ｘ、Ｙ及びＺの１つはＣ（Ｏ）、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2 及びＮＳ（Ｏ）2Ｒ7から成る群から選択され、Ｘ、Ｙ及びＺの残りの２つはＣＲ 8 Ｒ9とＣＲ10Ｒ11である、又は （ｂ）ＸとＺ、又はＺとＹは一緒に、ＮＲ6Ｃ（Ｏ）、ＮＲ6Ｓ（Ｏ）、ＮＲ6
    Ｓ（Ｏ）2、ＮＲ6Ｓ、ＮＲ6Ｏ、ＳＳ、ＮＲ6ＮＲ6及びＯＣ（Ｏ）から成る群か
    ら選択される部分を構成し、Ｘ、Ｙ及びＺの残りの１つはＣＲ8Ｒ9である；又は （ｃ）ｎは０であり、Ｘ、Ｙ及びＺは一緒に 【化４１】 ［式中、波線は上記環の原子に結合する］ から成る群から選択される部分を構成する； Ｒ6とＲ6'は、ヒドリド、Ｃ1−Ｃ6−アルカノイル、Ｃ6−アリール−Ｃ1−Ｃ6 −アルキル、アロイル、ビス（Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−
    Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6 −ペルフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−トリフルオロメチルアルキル、Ｃ1−Ｃ6−
    ペルフルオロアルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−
    Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル
    、Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキルカルボニル、Ｃ6−アリール、Ｃ5−Ｃ6−ヘ
    テロシクロ、Ｃ5−Ｃ6−ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6 −アルキル、Ｃ6−アリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールオキ
    シ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−
    アルキル、ヘテロアリールチオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ6−アリールスルホニ
    ル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ5−Ｃ6−ヘテロアリールスルホニル、カ
    ルボキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−
    アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルイミノカルボニル、Ｃ6−ア
    リールイミノカルボニル、Ｃ5−Ｃ6−ヘテロシクロイミノカルボニル、Ｃ6−ア
    リールチオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキ
    ル、Ｃ6−アリールチオ−Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ−Ｃ3 −Ｃ6−アルケニル、Ｃ5−Ｃ6−ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロ−
    Ｃ1−Ｃ6−アルカノイル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルカノイル、チオール−Ｃ 1 −Ｃ6−アルカノイル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−
    Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシカルボニル、ア
    リールオキシカルボニル、ＮＲ8Ｒ9−Ｃ1−Ｃ5−アルキルカルボニル、ヒドロキ
    シ−Ｃ1−Ｃ5−アルキル、アミノカルボニル［アミノカルボニル窒素は（ｉ）非
    置換であるか若しくは（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル
    、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル及びＣ1−Ｃ6−アルカノイル基から成る群から独立
    的に選択される１若しくは２個のラジカルによって置換される］、ヒドロキシア
    ミノカルボニル、アミノスルホニル基［アミノスルホニル窒素は（ｉ）非置換で
    あるか若しくは（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3
    −Ｃ8−シクロアルキル及びＣ1−Ｃ6−アルカノイル基から成る群から独立的に
    選択される１若しくは２個のラジカルによって置換される］、アミノ−Ｃ1−Ｃ6 −アルキルスルホニル基［アミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル窒素は（ｉ）
    非置換であるか若しくは（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキ
    ル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル及びＣ1−Ｃ6−アルカノイル基から成る群から独
    立的に選択される１若しくは２個のラジカルによって置換される］、及びアミノ
    −Ｃ1−Ｃ6−アルキル基［アミノアルキル窒素は（ｉ）非置換であるか若しくは
    （ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロア
    ルキル及びＣ1−Ｃ6−アルカノイル基から成る群から独立的に選択される１若し
    くは２個のラジカルによって置換される］から成る群から独立的に選択される； Ｒ7はアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、Ｃ1−Ｃ 6 −アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ1−Ｃ6−カル
    ボキシアルキル及びＣ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル基から成る群から選択される
    ； Ｒ8とＲ9、及びＲ10とＲ11はヒドリド、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ア
    リール、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアル−Ｃ1−Ｃ6−
    アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、チオール−Ｃ1−Ｃ6 −アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル シクロアルキル、
    シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アル
    キル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アラルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−
    アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル
    、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキ
    ル、ヒドロキシカルボニルアル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1
    −Ｃ6−アルキル、アリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールオキ
    シ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールチオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリール
    チオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、任意の前記チオ置換基のスルホキシド若しくはスル
    ホン、ペルフルオロ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル−Ｃ1−Ｃ6−ア
    ルキル、ハロ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1−Ｃ6−
    アルキル及びアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基［アミノアルキル窒素は（ｉ）非置
    換であるか若しくは（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、
    シクロアルキル及びＣ1−Ｃ6−アルカノイル基から成る群から独立的に選択され
    る１若しくは２個のラジカルによって置換される］から成る群から独立的に選択
    される；又はＲ8とＲ9、若しくはＲ10とＲ11とそれらが結合する炭素とはカルボ
    ニル基を形成する、又はＲ8とＲ9、若しくはＲ10とＲ11、若しくはＲ8とＲ10は
    それらが結合する原子と一緒に、５員〜８員炭素環、又は窒素、酸素若しくは硫
    黄である１若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員〜８員複素環を形成する、
    但しＲ8とＲ9、又はＲ10とＲ11の一方のみはヒドロキシである； Ｒ12とＲ12'はヒドリド、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリール、アル−Ｃ1−Ｃ6−
    アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ2−
    Ｃ6−アルケニル、チオール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、シクロアルキル、シクロア
    ルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ 1 −Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキ
    ル、アミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルコキ
    シ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシカルボ
    ニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシカルボニルアル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、
    アミノカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル
    、ヘテロアリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ−Ｃ1
    −Ｃ6−アルキル、アリールチオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールチオ−
    Ｃ1−Ｃ6−アルキル、任意の前記チオ置換基のスルホキシド若しくはスルホン、
    ペルフルオロ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル
    、ハロ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキ
    ル、及びアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基［アミノアルキル窒素は（ｉ）非置換で
    あるか若しくは（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、シク
    ロアルキル及びＣ1−Ｃ6−アルカノイル基から成る群から独立的に選択される１
    若しくは２個のラジカルによって置換される］から成る群から独立的に選択され
    る；並びに Ｒ13はヒドリド、ベンジル、フェニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アル
    キニル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル及びＣ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル基から成る群
    から選択される。
  39. 【請求項３９】 前記化合物又は塩が構造において以下の式ＸＩＡ： 【化４２】 ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、Ａ、Ｅ、Ｙ及びＲ20の定義は前記で定義した
    通りである］ に相当する、請求項３２記載の方法。
  40. 【請求項４０】 Ａが存在しない、請求項３９記載の方法。
  41. 【請求項４１】 前記化合物又は塩が構造において以下の式ＸＩＩＡ： 【化４３】 ［式中、置換基Ｒ6、Ａ及びＥＹは前記で定義した通りである］ に相当する、請求項３２記載の方法。
  42. 【請求項４２】 Ａが存在しない、請求項４１記載の方法。
  43. 【請求項４３】 前記化合物又は塩が構造において以下の式ＸＩＩＡ： 【化４４】 ［式中、置換基ＡとＥＹは前記で定義した通りである］ に相当する、請求項３２記載の方法。
  44. 【請求項４４】 Ａが存在しない、請求項４３記載の方法。
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