EA001742B1 - N-гидрокси-2-(алкил-, арил- или гетероарилсульфанил, -сульфинил или -сульфонил)-3-замещенные алкилов, арилов или гетероариламидов в качестве ингибиторов матриксных металлопротеиназ - Google Patents

N-гидрокси-2-(алкил-, арил- или гетероарилсульфанил, -сульфинил или -сульфонил)-3-замещенные алкилов, арилов или гетероариламидов в качестве ингибиторов матриксных металлопротеиназ Download PDF

Info

Publication number
EA001742B1
EA001742B1 EA199900769A EA199900769A EA001742B1 EA 001742 B1 EA001742 B1 EA 001742B1 EA 199900769 A EA199900769 A EA 199900769A EA 199900769 A EA199900769 A EA 199900769A EA 001742 B1 EA001742 B1 EA 001742B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
independently selected
aryl
groups independently
Prior art date
Application number
EA199900769A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900769A1 (ru
Inventor
Аранапакам Мудумбай Венкатесан
Джордж Теодор Гросу
Жами Мари Дэвис
Жанни Леа Бэйкер
Original Assignee
Американ Цианамид Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Американ Цианамид Компани filed Critical Американ Цианамид Компани
Publication of EA199900769A1 publication Critical patent/EA199900769A1/ru
Publication of EA001742B1 publication Critical patent/EA001742B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Матричные металлопротеиназы (MMPs) представляют собой группу ферментов, которые вовлечены в патологическую деструкцию соединительной ткани и основных мембран. Эти цинксодержащие эндопептидазы состоят из нескольких подгрупп ферментов, включая коллагеназы, стромелизины и желатиназы. Фермент конвертирующий TNF-α (ТАСЕ), провоспалительный цитокин, катализирует образование TNF-α из белка-предшественника TNF-α, связанного с мембраной. Поэтому предполагается, что небольшие молекулы, ингибирующие MMPs и ТАСЕ, вероятно, пригодны для лечения ряда болезненных состояний. В настоящем изобретении созданы низкомолекулярные непептидные ингибиторы матричных металлопротеиназ (MMPs) и фермента конвертирующего TNF-α (ТАСЕ) для лечения артрита, опухолевых метастазов, тканевого изъязвления, аномального заживления ран, болезни околозубной ткани, костных заболеваний, диабета(инсулинустойчивого) и HIV-инфекции, обладающий формулой (I), в которой Rи Rобразуют гетероциклическое кольцо, а А представляет собой S,S(O) или S(O), а Rи Rприведены в ней.

Description

Матриксные металлопротеиназы (ΜΜΡδ) представляют собой группу ферментов, которые вовлечены в патологическое разрушение соединительной ткани и базальных мембран. Эти содержащие цинк эндопептидазы состоят из нескольких подгрупп ферментов, включающих коллагеназы, стромелизины и желатиназы. Было показано, что среди этих видов желатиназы более всего вовлечены в рост и распространение злокачественных опухолей. Известно, что уровень экспрессии желатиназы повышается со злокачественностью и что желатиназа может разрушать базальную мембрану, что ведет к метастазам опухоли. Недавно было показано, что ангиогенез, необходимый для роста солидных опухолей, обладает желатиназным компонентом в своей патологии. Более того, существует доказательство, которое предполагает, что желатиназа участвует в разрыве бляшки, ассоциированной с атеросклерозом. Другие состояния, опосредуемые ΜΜΡδ, представляют собой рестеноз, опосредуемое ММР нарушение остеогенеза, воспалительные заболевания центральной нервной системы, старение кожи, рост злокачественной опухоли, остеоартрит, ревматоидный артрит, септический артрит, изъязвление роговицы, аномальное раневое заживление, костное заболевание, протеинурия, заболевание аневризма аорты, утрата перерожденного хряща после повреждения сустава, демиелинизирующие заболевания нервной системы, цирроз печени, гломерулярное заболевание почек, преждевременное разрушение плодных оболочек, заболевание воспаление пищеварительного тракта, периодонтальное заболевание, связанная с возрастом дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия, пролиферативная витреоретинопатия, ранняя ретинопатия, глазное воспаление, кератоконус, ^одгеп'з синдром, миопия, злокачественные опухоли глаза, ангиогенез/реваскуляризация сосудов глаза и отторжение роговичного имплантата. Что касается последних обзоров, см.: (1) Кесеп! Абуапсез ΐπ Μίΐΐπ.χ Μеΐа11оρ^оΐе^ηа8е ИЬЫЬког Кезеагсд, К.Р. ВескеЛ, А.Н. ^аν^б8оп, А.Н. ^^υттопб, Р. Них1еу апб Μ. ШМиакег, КезеагсБ Босиз, Уо1. 1, 1626, (1996), (2) Сигг. Орт. ТБег. Ра1еп1з (1994) 4(1):7-16, (3) Сигг. Μеб^с^па1 СБет. (1995) 2:743762, (4) Ехр. Орт. ТБег. Ра!еп1з (1995) 592): 1087-110, (5) Ехр. Орт. ТБег. Ра!еп1з (1995) 5 (12):1287-1196.
ТЫЕ(фактор некроза опухоли)-апревращающий фермент (ТАСЕ) катализирует образование ΤΝΕ-α из предшественника белка ΤΝΕ-α, связанного с мембраной. ΤΝΕ-α представляет собой провоспалительный цитокин, который, как полагают, выполняет свою функцию при ревматоидном артрите, септическом шоке, отторжении имплантата, кахексии, анорексии, воспалении, застойной сердечной недостаточности, воспалительном заболевании центральной нервной системы, воспалительном заболевании пищеварительного тракта, инсулиновой резистентности и Ηΐν-инфекции, помимо его собственных хорошо освещенных противоопухолевых свойств. Например, изучение антител к ΤΝΕ-α-антителам и трансгенных животных показало, что блокирование образования ΤΝΕ-α подавляет развитие артрита. Данное наблюдение недавно было распространено также и на людей.
Предполагается, что небольшие молекулы ингибиторов ΜΜΡ8 и ТАСЕ обладают, по этой причине, возможностью для лечения ряда болезненных состояний. Хотя был идентифицирован и описан в литературе ряд ингибиторов ММР и ТАСЕ, большинство этих молекул представляют собой пептидные и пептидоподобные соединения, которые, как и следовало ожидать, биодоступны и обладают фармакокинетическими затруднениями, обычными для таких соединений, которые ограничивают их клиническую эффективность. Низкомолекулярные, сильные, длительного действия, перорально биодоступные ингибиторы ИИРз и/или ТАСЕ являются, следовательно, очень желательными для потен циального постоянного лечения вышеупомянутых болезненных состояний.
В последнее время появились две ссылки (Патент США 5455258 и Европейская патентная заявка 606046), которые описывают арилсульфонамидозамещенные гидроксамовые кислоты. В данных документах рассматриваются соединения, проиллюстрированные на примере СО 8 27023А. В них представлены только ингибиторы непептидноматричных металлопротеиназ, описанных к настоящему времени.
8а1аБ с соавт., ЫеЫдз Апп. СБет. 195, (1973) описали некоторые производные арилзамещенных тио- и арилзамещенных сульфонильных ацетогидроксамовой кислоты общей формулы 1. Данные соединения были получены для изучения реакции Манниха. Впоследствии они были протестированы на их фунгицидную ак тивность.
(О)п (О)п ΗΝ^
Некоторые сульфонкарбоновые кислоты описаны в патенте США 4933367. Было показано, что эти соединения проявляют гипогликемическую активность.
Настоящее изобретение относится к новым, низкомолекулярным, непептидным ингибиторам матричных металлопротеиназ (ММР§) и ΤΝΕ-α-превращающего фермента (ТАСЕ), предназначенных для лечения артрита, опухолевых метастазов, тканевого изъязвления, аномального раневого заживления, периодонтального заболевания, костного заболевания, диабетов (инсулиновая резистентность) и Н1Уинфекции.
В соответствии с настоящим изобретением предлагается группа соединений общей формулы I
I где В1 представляет собой алкил, содержащий 118 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
алкенил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 двойными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
алкинил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 тройными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
арил, содержащий 6-10 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
циклоалкил, содержащий 3-8 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
насыщенный или ненасыщенный 5-10членный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или ΝΒ7, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
или гетероарил-(СН2)0-6-, в котором гетероарильная группа является 5-6-членной с одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из О, 8 и Ν, и необязательно может быть замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
А представляет собой -8-, -80- или -8О2-;
В2 и В3, взятые с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют 5-7членное гетероциклическое кольцо, содержащее О, 8 или ΝΒ7, необязательно с одной или двумя двойными связями;
В4 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-6 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
алкенил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 двойными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
алкинил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 тройными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
С3-С8циклоалкил или бициклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
насыщенный или ненасыщенный 5-10 членный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или ΝΒ7, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
В5 представляет собой Н, С7-С11 ароил, С2С6алканоил, С1-С12алкил, С2-С12алкенил, С2-С,2 алкинил, Е, С1, Вг, I, ΟΝ, СНО, С1-С6алкокси, арилокси, гетероарилокси, С3-С6алкенилокси, С3-С6алкинилокси, С1-С6алкоксиарил, С1-С6 алкоксигетероарил, С, -С6алкиламино-С1 -С6алкокси, С1-С2алкилендиокси, арилокси-С1-С6 алкиламин, «перфторалкил. 8(О)п-С1-С6 алкил, 8(О)п-арил, где η равно 0, 1 или 2; ОСОО С1-С6алкил, ОСООарил, ΟίΌΝΒ'. СООН, СОО С1-С6алкил, СООарил, ΟΟΝΒ'Β6, СО1ЧНОН, ΝΒ6Β6, 802ΝΒ6Β6, МВ68О2арил, -ЫВ6СО1ЧВ6В6, ΝΗ8020Ρ3, 8О2ННгетероарил, 8О2ННСОарил, СОЫ-Н8О2-С1-С6алкил, СОЯН8О2арил,
8О2МНСОарил, СО1ЧН8О2-С1-С6-алкил, СО\Н8О2арил, ΝΗ2, ОН, арил, гетероарил, С3С8циклоалкил; или насыщенный или ненасы щенный 5-10-членный моно- или бицикличе ский гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или ΝΚΛ в котором С1-С6 алкил является линейным или разветвленным, гетероарил представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из О, 8 или ΝΚ.\ а арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6алкил, С1С6алкокси, или гидрокси;
В6 представляет собой Н, С1-С18алкил, необязательно замещенный на ОН; С3-С6алкенил, С3-С6алкинил, С1-С6перфторалкил, 8(О)п-С1-С6 алкил 8(О)парил, где η равно 0, 1 или 2; или СО гетероарил, в котором гетероарил представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из О, 8 или ΝΚ.\ а арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбран ными из галогена, циано, амино, нитро, С1С6алкила, С1-С6алкокси, или гидрокси;
а В7 представляет собой С7-С11 ароил, С2-С6 алканоил, С1-С12перфторалкил, 8(О)п-С1-С6алкил, 8(О)парил, где η равно 0, 1 или 2; СООС1-Сбалкил, СООарил, СОХНИ', СОХ И И, СОХНОН, 8О21ХВВ, 8О2СР3, 8О7Х11гетероарил, 8О2ХНСОарил, СОХН8О-С1-С6арил, СОХН8О2арил или гетероарил, где арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6алкила, С^С6алкокси, или гидрокси; а гетероарил представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу, обладающую 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из О, 8 или Х-С1-С6алкила;
алкил, содержащий 1-18 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
алкенил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 двойными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
алкинил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 тройными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
арилалкил, содержащий 7-1 углеродных атомов, в котором арил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
бифенилалкил, содержащий 13-18 углеродных атомов, в котором бифенил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
арилалкенил, содержащий 8-1 углеродных атомов, в котором арил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил, содержащий 4-12 углеродных атомов, в котором циклоалкильная или бициклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
насыщенный или ненасыщенный моноили бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν-ΟιСалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5; или
В8В9Х-С1 -С6алкоксиарил-С1 -С6алкил, где В8 и В9 независимо выбраны из С1-С6алкила или В8 и В9 вместе с азотом образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее атом кислорода, в котором данная арильная группа представляет собой фенил или нафтил;
и его фармацевтически приемлемые соли.
Более предпочтительными соединениями настоящего изобретения является группа соединений общей формулы (1а)
Λν
ОН
1а в которой
В1 представляет собой алкил, содержащий 1-18 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
алкенил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 двойными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
алкинил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 тройными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
арил, содержащий -10 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
циклоалкил, содержащий 3-8 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
насыщенный или ненасыщенный моноили бициклический 5-10 членный гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или ХВ7, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
или гетероарил-(СН2)0-6, в котором данная гетероарильная группа является 5-6-членной с одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из О, 8 и Ν, может быть необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
А представляет собой -8-, -8О- или 8О2-;
В2 и В3, взятые с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют 5-7членное гетероциклическое кольцо, содержащее О, 8 или Ν-В7, необязательно имеющее одну или две двойные связи;
В4 представляет собой водород, алкил, содержащий 1- углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
алкенил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 двойными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
алкинил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 тройными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
С3-С8циклоалкил или бициклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
В5 представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, СХ, СНО, С7-С11ароил, С2-С6алканоил, С1-С12алкил,
С2-С12алкенил, С2-С12алкинил, С1-С6алкокси, арилокси, гетероарилокси, С3-С6алкенилокси, С3-С6алкинилокси, С1-С6алкоксиарил, С1-С6 алкоксигетероарил, С1 -С6-алкиламино-С1 -С6алкокси, С1-С2-алкилендиокси, арилокси-С1-С6 алкиламин, С1-С12перфторалкил, 8(О)п-С1-С6 алкил, 8(О)п-арил, где η равно 0, 1 или 2; ОСООС1-С6алкил, ОСООарил, ОСОХК, СООН, СООС1-Сбалкил, СООарил, СОХ К К, СОХ НОН. ΝΚ'Κ6, 8О;ХК'К, ХЮ8Ол1ри.1. ХКСОХКК6, ХН8О2СЕ3, 8О2ХНгетероарил, 8О2ХНСОарил, СОХН8О2-С1-С6алкил, СОХН8О2арил,
8О2ХНСОарил, СОХН8О2-С1-С6алкил,
СОХН8О2арил, ХН2, ОН, арил, гетероарил, С3С8циклоалкил; или насыщенный или ненасыщенный 5-10-членный моно- или бицикличе ский гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или ХК7; в котором гетероарил представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из О, 8 или ХК7, а арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6алкила, С1-С6алкокси, или гидрокси;
К6 представляет собой Н, С1-С18алкил, необязательно замещенный на ОН; С3-С6алкенил, С3-С6алкинил, С1-С6перфторалкил, 8(О)палкил или арил, где η равно 0, 1 или 2; или СОгетероарил; в котором гетероарил представляет собой 5-1 0-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу с 1-3 гетероатомами, независимо выбранную из О, 8 или ИН7, а арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6 алкила, С1-С6алкокси или гидрокси; а
К7 представляет собой С7-С11 ароил, С2С6алканоил, С1-С12перфторалкил, 8(О)п-алкил, 8(О)п-арил, где η равен 0, 1 или 2; СООалкил, СООарил, СОХ НК, СОХКК, СОХНОН, 8О2ХН6К6, 8О2СЕ3, 8О2ХНгетероарил,
8О2ХНСОарил, СОХН8О2алкил, 00X1180арил, гетероарил; в котором С1-С6алкил является линейным или разветвленным, гетероарил представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу с 1-3 гетероатомами, независимо выбранную из О, 8 или ХК7, а арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6алкила, С1-С6алкокси, или гидрокси;
алкил, содержащий 1-18 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
алкенил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 двойными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
алкинил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 тройными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
арилалкил, содержащий 7-16 углеродных атомов, в котором арил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
бифенилалкил, содержащий 13-18 углеродных атомов, в котором бифенил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
арилалкенил, содержащий 8-16 углеродных атомов, в котором арил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил, содержащий 4-12 углеродных атомов, в котором циклоалкил или бициклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
насыщенный или ненасыщенный моноили бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ы-С1С6алкила, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
К8К9Х-С1 -С6-алкоксиарил-С1 -С6-алкил, где К8 и К9 независимо выбраны из С1 -С6алкила или К8 и К9 вместе с азотом образует 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее атом кислорода, в котором данная арильная группа представляет собой фенил или нафтил;
и его фармацевтически приемлемую соль.
Наиболее предпочтительной группой соединений являются соединения с нижеследующей формулой (1Ь)
1Ь в которой
К1 представляет собой фенил, нафтил, алкил, содержащий 1-18 углеродных атомов или гетероарил, такой как пиридил, тиенил, имидазолил или фуранил, необязательно замещенный С1-С6алкилом, С1-С6алкокси, С6-С10арилокси, гетероарилокси, С3-С6алкенилокси, С3-С6 алкинилокси, галогеном; или 8(О)п-С1-С6 алкилС1-С6алкоксиарилом или С1-С6алкоксигетероарилом;
А представляет собой -8-, -8О- или -8О2-;
К2 и К3, взятые с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют 5-7членное гетероциклическое кольцо, содержащее О, 8 или ХК7, необязательно имеющее одну или две двойные связи;
К4 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-6 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
алкенил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 двойными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
алкинил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 тройными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
С3-С8циклоалкил или бициклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
Я5 представляет собой Н, С7-Си ароил, С2С6алканоил, С1-С12алкил, С2-С12алкенил, С2С12алкинил, Е, С1, Вг, I, СЫ, СНО, С1-С6алкокси, арилокси, гетероарилокси, С3-С6алкенилокси, С3-С6алкинилокси, С1 -С6алкиламино-С1 -С6алкокси, С1-С2алкилендиокси, арилокси-С1-С6 алкиламин, С1-С12перфторалкил, 8(О)п-С1-С6 алкил, 8(О)п-арил, где η равно 0, 1 или 2; ОСОО С1-С6алкил, ОСООарил, ОСОЫЯ6, СООН, СОО С1-С6алкил, СООарил, СОЫЯ6Я6, СОХ НОН. ЫЯ6Я6, 8О2ЫЯ6Я6, ЫЯ68О2арил, -\Н СОХИ ЯН ЫН8О2СЕ3, 8О2ХНгетероарил. 8О2ХНСОарил, СОЫН8О2-С1-С6алкил, СОХН8О2арил,
8О2ХНСОарил, СОЫН8О2-С1-С6алкил,
СОХН8О2арил, ЫН2, ОН, арил, гетероарил, С3С8циклоалкил; насыщенный или ненасыщенный 5-10-членный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или ЫЯ7, в котором С1-С6алкил является линейным или разветвленным, гетероарил представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из О, 8 или ЫЯ7, а арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6алкила, С1-С6алкокси; или гидро кси;
Я6 представляет собой Н, С^С18алкил, необязательно замещенный на ОН; С3-С6алкенил, С3-С6алкинил, С1-С6перфторалкил, 8(О)палкил или арил, где η равно 0, 1 или 2; или СОгетероарил; в котором гетероарил представляет собой 5-1 0-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу с 1-3 гетероатомами, независимо выбранную из О, 8 или ЫЯ7, а арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6 алкила, С1-С6алкокси, или гидрокси; а
Я7 представляет собой С7-С11ароил, С2С6алканоил, С1-С12перфторалкил, 8(О)п-алкил, 8(О)п-арил, где η равно 0, 1 или 2; СООалкил, СООарил, СОЫНЯ6, СОЫЯ6Я6, СОЫНОН, 8О2ЫЯ6Я6, 8О2СЕ3, 8О2ХНгетероарил,
8О21ХНСОарил, СОХН8О2алкил, СОХН8О,арил, арил или гетероарил; где арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1С6алкила, С1-С6алкокси, или гидрокси; а гетероарил представляет собой 5-10-членную моноили бициклическую гетероарильную группу с 13 гетероатомами, независимо выбранную из О, 8 или Ы-С1-С6алкила;
алкил, содержащий 1-18 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
алкенил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 двойных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
алкинил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 тройных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
арилалкил, содержащий 7-16 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
бифенилалкил, содержащий 13-18 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
арилалкенил, содержащий 8-16 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил, содержащий 4-12 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
насыщенный или ненасыщенный моноили бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или ЫЯ-С1С6алкил, необязательно замещенный одним или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
Я8Я9Ы-С1 -С6-алкоксиарил-С1 -С6-алкил, где Я8 и Я9 независимо выбраны из С1 -С6алкила или Я8 и Я9 вместе с азотом образует 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее атом кислорода, в котором данная арильная группа представляет собой фенил или нафтил;
и его фармацевтически приемлемые соли.
Наиболее предпочтительные соединения настоящего изобретения, ингибирующие матриксную металлопротеиназу и ТАСЕ, представляют собой гидроксиамид 1 -бензил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1 -(3-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1 -(3,4-дихлорбензил)-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1 -(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1 -нафталин-2 -ил-метилпиперидин-4 -карбо новой кислоты, гидроксиамид 1 -бифенил-4-илметил-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил) -1-(3-метилбут-2 -енил) пиперидин-4 -карбо новой кислоты, гидроксиамид 1-(4-бромобензил)-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1 -(3-фенилпропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-трет-бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1 -бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1 -циклооктил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1 -этил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-изопропил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1 -метил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-бензил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-(4-фторобензил)-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-(4-фторобензил)-4-(4бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-4карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[2-(4-метоксифенил)этил]пиперидин-4карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-п-бутоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)этил]пиперидин-4карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1 -(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-п-бутоксибензолсульфонил)-1 -(3 -феноксипропил)пиперидин-4карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-п-бутоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил) -1-[4-(2-пиперидин-1 -ил-этокси)бензил] пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Необходимо иметь ввиду, что определение соединений формул I, I! и 1Ь, когда К1, Я2, Я3 и Я4 содержат асимметричные углероды, охватывают все возможные стереоизомеры и их смеси, которые обладают обсуждаемой ниже активностью. В частности, они охватывают рацемические модификации и любые оптические изомеры, которые обладают вышеуказанной активностью. Оптические изомеры могут быть получены в чистом виде с помощью стандартных методик разделения. Если не указано иначе, термин алкил относится к линейной или разветвленной алкильной группе С1-С6, арильная представляет собой фенил или нафтил. Фармацевтически приемлемые соли представляют собой соли, полученные с фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, такими как молочная, лимонная, уксусная, винокаменная, янтарная, малеиновая, малоновая, хлористо-водородная, бромисто-водородная, фосфорная, азотная, серная, метансульфоновая, и известные аналогичные приемлемые кислоты.
В соответствии с этим, в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, которая включает соединение настоящего изобретения в сочетании или в ассоциации с фармацевтически приемлемым носителем. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.
Созданные композиции предпочтительно адаптированы для перорального введения. Однако они могут быть приспособлены для других режимов введения, например, для парентерального введения пациентам.
Для того чтобы достичь постоянства при введении, предпочтительно, чтобы любая композиция настоящего изобретения представляла собой форму единичной дозы. Соответствующие формы единичной дозы включают таблетки, капсулы и порошки в пакетах-саше и флаконах. Такие формы единичной дозы могут содержать от 0,1 до 100 мг любого соединения настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения могут быть введены перорально в дозе в интервале от 0,01 до 100 мг на кг. Такая композиция может быть введена от 1 до 6 раз в день, обычно 1-4 раза в день.
Композиции в соответствии с изобретением могут быть приготовлены с обычными экс ципиентами, такими как наполнители, дезинтеграторы, связующие агенты, лабриканты, вкусовые агенты и подобные. Они готовятся обычным образом. Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений согласно изобретению.
Способ согласно изобретению. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены согласно одному из основных способов, данных ниже.
Соответствующее замещенное производное меркантана алкилируют, используя или замещенным (схема 1), или незамещенным (схема 2) эфир α-бромуксусной кислоты в кипящем ацетоне, используя К2СО3 в количестве основания, полученное таким образом сульфидное производное окисляли м-хлорпербензойной кислотой в СН2С12 или используя Оксон в смеси метанол/вода. Сульфон, полученный вышеуказанным образом, далее может быть либо алкилирован, используя различные галоидные алкилы, с получением дизамещенных производных, либо он может быть гидролизован, используя НаОН/МеОН при комнатной температуре. Далее, полученную карбоновую кислоту превращают в производное гидроксамовой кислоты путем взаимодействия со смесью оксаленхлорид/ДМХ (каталитически). И гидроксиламин/триэтиламин.
Схема 1
Синтез:
· Λ°· ~ Ά-» о
a. К2СО3/Ацетон/при температуре кипения с обратным холодильником;
b. т-Хлорпербензойная кислота;
c. К2СО3/18-Краун-6/К3Вг/Ацетон/при температуре кипения с обратным холодильником;
б. ЫаОН/МеОН/ТГФ/комнатная температура;
е. (СОС1)2/СН2С12/Е1зК/МН2ОН-НС1.
Синтез:
К*-8Н
Схема 2
a. К2СО3/Ацетон/при температуре кипения с обратным холодильником;
b. т-Хлорпербензойная кислота;
c. К2СО3/18-Краун-6/К2Вг/Ацетон/при температуре кипения с обратным холодильником;
б КзВг/10 N НаОН/ΒζΝ (Εΐ) З/СН2С12/ комнатная температура;
е. ЫаОН/МеОН/ТГФ/комнатная температура;
£ (СВС1)2/СН2С12/Е13Н/НН2О-НС1.
Как изложено вкратце на схеме 3, сульфидное производное может быть дополнительно алкилировано с использованием литийбис(триметилсилил)амида в ТГФ при 0°С. Данное алкилированное или монозамещенное соединение гидролизовали и преобразовывали в производное гидроксамовой кислоты. Сульфинильные производные получали путем окисления сульфидных производных гидроксамовой кислоты с помощью Н2О2 в метанольном (МеОН)-растворе.
Схема 3
Синтез:
a. К2СО3/Ацетон/при температуре кипения с обратным холодильником;
b. К3Вг/НМО8(гексаметилдисилазан)/ТГФ;
c. ЫаОН/МеОН/ТГФ/комнатная температу- ра;
б (СОС1)2/СН2С12/Е13ЖНН2ОН-НС1;
е. МеОН/Н2О2/комнатная температура.
Соответствующие гидроксиамиды: 1замещенной-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты были получены, исходя из диэтаноламина и соответствующих замещенных алкильного или арильного галоидов (схема 4). Производные Ν-замещенного диэтаноламина были преобразованы в дихлорсоединения с использованием тионилхлорида. Соответствующие дихлориды реагировали с замещенными производными этилового эфира сульфонилуксусной кислоты в присутствии К2СО3/18-Краун-6 в кипящем ацетоне. Полученные таким образом этиловые эфиры 1замещенной-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты были преобразованы в гидроксиамид, как указано на схеме 4. В альтернативном случае эти классы соединений и другие гетероциклы могли быть получены, как указано на схемах 5 и 6.
Схема 4
’ί
a. К2СО3/КВг/Ацетон/при температуре кипения с обратным холодильником;
b. 8ОС12/СН2С12;
c. К18О2СН2СООЕ1/К2СОз/18-Краун-6/ Ацетон/при температуре кипения с обратным холодильником;
б. ΝαΟΗ/ТГФ/МеОН/комнатная температура;
е. (СПС1)2МН2ОН-НС1/ЕШ
Схема 5
Υ = ΝογΩΗ
а. ВВг/К18Н/СНС13/при температуре кипения с обратным холодильником;
b. Оксон/МеОН;
c. (СПС1)2/ЫН2ОН-НС1/ЕШ
Схема 6
а. ΣίΝ(ΤΜ8)2/ТИР/0 ’С/ СО2; Ь. (СОС1)2/ ΝΗ2ΟΗ. НС1/ Ει3Ν
Альтернативно, на схемах 7-11 приведены способы получения соединений гидроксамовой кислоты с использованием твердофазного носителя (Р).
Схема 7
Реагенты и условия: а). 2-Галоидная кислота (3,0 экв.); 1-гидроксибензтриазолгидрат (НОВ!, 6,0 экв.); 1,3-диизопропилкарбодиимид (Э1С, 4,0 экв.); ΌΜΕ, 25°С; 2-16 ч; Ь). Тиол (5,0 экв.); иодид натрия (5,0 экв.); 1 ,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒϋ, 3,0 экв.); ТНЕ, 25°С; 12-16 ч, с). 70%-ный трет-бутилгидроксипероксид (40 экв.); бензолсульфоновая кислота (2,0 экв.); ПСМ; 25°С; 12-24 ч; б). тСРВА (5,0 экв.); ЭСМ; 25°С; 12-24 ч; е). ТЕА:ПСМ (1:1); 25°С; 1 ч.
4-О-метилгидроксиламин-феноксиметилсополи(стирол-1 %-дивинилбензол)-смола (гидроксиламиновая смола) может сочетаться с 2галоидной кислотой с получением гидроксаматэфирной смолы. Данную реакцию сочетания осуществляли в присутствии карбодиимида, такого как Э1С (диизопропилкарбодиимид), в инертном растворителе, таком как ДМФ, при комнатной температуре. Галоидная группа может быть замещена на тиол в присутствии основания, такого как ΌΒϋ (1,5-диазабицикло [5.4.0]ундец-5-ен), в инертном растворителе, таком как ТГФ, при комнатной температуре. Сульфид может быть окислен до сульфоксида путем взаимодействия с окисляющим агентом, таким как трет-бутилгидроксипероксид в присутствии кислотного катализатора, такого как бензолсульфоновая кислота, в инертном растворителе, таком как ΌΧΜ, при комнатной температуре. Альтернативно, данный сульфид может быть окислен до сульфона путем взаимодействия с окисляющим агентом, таким как метахлорпероксибензойная кислота, в инертном растворителе, таком как ΌΧΜ, при комнатной температуре. Сульфид, сульфоксид или сульфон может быть обработан и кислотой, такой как трифторуксусная кислота, и в инертном растворителе, таком как ΌΧΜ, до высвобождения свободной гидроксамовой кислоты.
На схеме 8 показан способ получения гидроксамовых кислот, имеющих алкоксигруппы, присоединенные к ароматическому кольцу.
Схема 8
Реагенты и условия: а) 2-Галоидная кислота (3,0 экв.); 1-гидроксибензтриазолгидрат (ΗΟΒΐ, 6,0 экв.); 1,3-диизопропилкарбодиимид ф1С, 4,0 экв.); ДМФ, 25°С; 2-16 ч. Ь) 4Фторбензолтиол (5,0 экв.); иодид натрия (5,0 экв.); 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒϋ, 3,0 экв.); ТГФ; 25°С; 12-16 ч. с) Спирт (15,0 экв.); иодид натрия (15,0 экв.); ОМФ; 80°С; 15 ч. б) 70%-ный трет-бутилгидропероксид (40 экв.); бензолсульфоновая кислота (2,0 экв); ΌΧΜ; 25°С; 12-24 ч. е) тСРВА (5,0 экв.); ΌΧΜ; 25°С 12-24 ч. ί) ТФА:БХМ (1:1); 25°С; 1 ч.
Гидроксиламиновую смолу могут сочетать с 2-галоидной кислотой, а галоидная группа могла быть замещена на фторбензолтиол, как описано раньше. Затем группу фтора можно заместить на спирт в присутствии основания, такого как натрийгидрид, в инертном растворителе, таком как ДМФ при температуре около 80°С. Алкоксибензолсульфанильный эфир гидроксамовой кислоты может быть затем окислен либо до соответствующего сульфинильного, либо до сульфонильного эфира гидроксамовой кислоты, как описано раньше. Свободные гидроксамовые кислоты могут быть высвобождены, как описано раньше.
На схеме 9 показан способ получения 2бисарилсульфанил-, сульфинил- и сульфонилгидроксамовой кислот.
Схема 9 о
Реагенты и условия: а) 2-Галоидная кислота (3,0 экв.); 1-гидроксибензотриазолгидрат (ΗΘΒΐ, 6,0 экв.); 1,3-диизопропилкарбодиимид ф1С, 4,03 экв.); ДМФ, 25°С; 2-16 ч. Ь) 4Бромбензолтиол (5,0 экв.); иодид натрия (5,0 экв.); 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒϋ, 3,0 экв.); ТГФ; 25°С; 12-16 ч. с) 70%-ный третбутилгидропероксид (40 экв.); бензолсульфоновая кислота (2,0 экв.); ΌΜ; 25°С; 12-24 ч. б) тСРΒΑ (5,0 экв.); ΌΧΜ; 25°С; 12-24 ч. е) Арилборная кислота (2,0 экв.); тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,1 экв.);
10%-ный водный натрийкарбонат (10,0 экв.); ΌΜΕ (1,2-диметоксиэтан, глим); 80°С; 8 ч. ί) ΤΡΑ:ΌΧΜ (1:1); 25°С; 1 ч.
Гидроксиламиновую смолу, можно сочетать с 2-галоидной кислотой, а галоидная группа может быть замещена бромбензолтиолом, как описано раньше. Затем бромбензолсульфаниловый эфир гидроксамовой кислоты можно окислить либо соответствующим сульфинильным, либо сульфонильным эфиром гидроксамовой кислоты, как описано раньше. Затем группу брома можно заместить на арильную группу путем взаимодействия с арилборной кислотой в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), и основания, такого как натрийкарбонат, в инертном растворителе, таком как ΌΜΕ (1,2диметоксиэтан), при температуре около 80°С. Свободные гидроксамовые кислоты могут быть высвобождены, как описано раньше.
На схеме 10 показан способ получения гидроксамовых кислот с аминогруппами, присоединенными к ароматическому кольцу.
Схема 10
Рв
Реагенты и условия: а) 2-Галоидная кислота (3,0 экв.); 1-гидроксибензотриазолгидрат (ΗΟΒΐ, 6,0 экв.); 1,3-диизопропилкарбодиимид (В1С, 4,0 экв.); ДМФ, 25°С; 2-16 ч. Ь) 4Бромбензолтиол (5,0 экв.); иодид натрия (5,0 экв.); 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒϋ, 3,0 экв.); ТГФ; 25°С; 12-16 ч. с) Амин (20,0 экв.); трис(дибензилиденацетон)-дипалладий(0) (0,2 экв.); (8)-(-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'бинафтил-Д^-БШАР, 0,8 экв.); натрий-третбутоксид (18,0 экв.); диоксан; 80°С, 8 ч. б) ΤΡΑ: ΌΧΜ (1:1); 25°С; 1 ч.
Гидроксиламиновая смола может сочетаться с 2-галоидной кислотой, а галоидная группа может быть замещена бромбензолтиолом, как описано раньше. Затем эту группу брома можно заместить на амин в присутствии катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)-дипалладий(О), и лиганда, такого как (8)-ΒΙΝΑΡ, и основания, такого третбутоксиднатрий, в инертном растворителе, таком как диоксан при температуре около 80°С. Свободные гидроксамовые кислоты могут быть высвобождены, как описано раньше.
На схеме 11 показан способ получения гидроксамовых кислот, имеющих сульфонатные группы, присоединенные к ароматическому кольцу.
Схема 11
Реагенты и условия: а) 2-Галоидная кислота (3,0 экв.); 1-гидроксибензотриазолгидрат (ΗΟΒΐ, 6,0 экв.); 1,3-диизопропилкарбодиимид (Э1С, 4,0 экв.); ВМФ, 25°С; 2-16 ч. Ъ) 4Гидроксибензолтиол (5,0 экв.); иодид натрия (5,0 экв.); 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (эВИ, 3,0 экв.); ТГФ; 25°С; 12-16 ч. с) Сульфонилхлорид (5,0 экв.); триэтиламин (2,0 экв.);
б) 70%-ный трет-бутилэкв.); бензолсульфоновая ΌΧΜ; 25°С; 12-24 ΌΧΜ; 25°С; 12-24
ч. е)
ч. ί) может а галоидная гидроксибенГидроксибенсочеΌΧΜ; 25°С; 8 ч. гидропероксид (40 кислота (2,0 экв.); тСРВА (5,0 экв.);
ТФА:ЭХМ (1:1); 25°С; 1 ч.
Гидроксиламиновая смола таться с 2-галоидной кислотой, группа может быть замещена золтиолом, как описано раньше.
золсульфанильный эфир гидроксамовой кислоты может быть затем окислен либо до соответствующего сульфинильного, либо сульфонильного эфира гидроксамовой кислоты, как описано раньше. Гидроксигруппа может быть затем сульфонилирована в реакции с сульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как ΌΧΜ, при комнатной температуре. Свободные гидроксамовые кислоты могут быть высвобож дены, как описано раньше.
Нижеследующие примеры иллюстрируют, а не ограничивают объем настоящего изобретения. НРЬС-чистота соединений, полученных с помощью комбинированных методик, представ лена в виде области, выраженной в процентах, при заданной длине волны (% @ нм).
Пример 1. Ы-Гидрокси-2-(4-метоксифенилсульфанил)-2-метил-3-фенилпропионамид.
К перемешиваемому раствору 4-метоксибензолтиола (2,8 г, 20 ммолей) и безводного К2СО3 (10 г, избыток) в безводном ацетоне (100 мл) в круглодонную колбу добавляли этиловый 2-бром-пропионат (3,6 г, 20 ммолей) и данную реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 8 ч при хорошем перемешивании. По окончании данную реакцию охлаждали, отфильтровывали соли калия и данную реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток экстрагировали хлороформом и промывали Н2О и раствором 0,5Ν ΝαΟΗ. Органический слой далее тщательно промывали водой, обезвоживали над Μ§8Ο4, фильтровали и концентрировали, что дает этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)-пропионовой кислоты в виде светложелтого масла. Выход 4,5 г (94%); Μ8; 241 (М+Н)+.
К перемешиваемому раствору этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфанил)-пропионовой кислоты (2,44 г, 10 ммолей), в ТГФ (100 мл) при -4°С, медленно добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1 М раствор, 15 мл, 15 ммолей). Полученную оранжевого цвета реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем ее охлаждали до 0°С, при которых ее перемешивали в течение дополнительного часа. Температуру данной смеси вновь охлаждали к -40°С и по каплям добавляли бензилбромид (1,72 г, 10 ммолей) в ТГФ. Данную реакцию нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи перед остановкой ее ледяной водой, экстрагировали хлороформом и промывали водой. Полученный органический слой обезвоживали над М§804, фильтровали и концентрировали и хроматографировали на колонке с силикагелем при помощи 10% этилацетата: гексана, что дает этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)-2метил-3-фенилпропионовой кислоты в виде бесцветного масла. Выход: 860 мг, (26%); Μ8: 331 (М+Н)+.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты (4,12 г, 12 ммолей) растворяли в метаноле (50 мл) и добавляли 10Ν ΝαΟΗ (20 мл). Эту реакцию оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь концентрировали, разбавляли смесью 1:1 гексан: диэтиловый эфир и экстрагировали с Н2О. Водный слой охлаждали льдом и подкисляли до рН 3,0. Затем эту кислоту экстрагировали хлороформом, а органический слой обезвоживали над Μ§8Ο4, фильтровали и концентрировали, что дает 2-(4-метоксифенилсульфанил)-2-метил-3 -фенилпропионовую ки слоту в виде легкоплавкого твердого вещества. Выход 580 мг, 16%; М8: 303,2 (М+Н)+.
К перемешиваемому раствору 2-(4метоксифенилсульфанил)-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты (0,5 г, 1,65 ммолей) и ДМФ (2 капли) в СН2С12 (100 мл) при 0°С капельным способом добавляли оксалилхлорид (1,0 г, 8 ммолей). После этого добавления полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Одновременно в отдельной колбе в смеси ТГФ вода (5:1, 30 мл) при 0°С в течение 1 ч перемешивали смесь гидроксиламингидрохлорида (2,0 г, 29 ммолей) и триэтиламина (5 мл, избыток). По окончании 1 ч оксалилхлоридную реакционную смесь концентрировали, а полученный бледно-желтый остаток растворяли в 10 мл СН2С12 и медленно приливали к гидроксиламину при 0°С. Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и концентрировали. Полученный остаток экстрагировали хлороформом и тщательно промывали водой. Полученный продукт выделяли очисткой с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали этилацетатом. Выделяли Νгидрокси-2-(4-метоксифенилсульфанил)-2метил-3 -фенилпропионамид в виде бесцветного твердого вещества. Т. пл. 88°С; Выход, 300 мг, 57%; М8: 318 (М+Н)+;
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 1,32 (с, 3Н), 3,07 (д, 1=11 Гц, 1Н), 3,23 (д, 1=11 Гц, 1Н), 3,79 (п, 3Н), 6,83-7,36 (м, 9Н).
Пример 2. Ы-Гидрокси-2-(4-метоксифенилсульфанил)-2-фенилацетамид.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)-фенилуксусной кислоты получали в соответствии с общим способом, как изложено в примере 1. Из исходного этилового αбромфенилацетата (7,18 г, 31,4 ммоля) и 4метокситиофенола (4,4 г, 31,4 ммоля) было выделено 8,5 г данного продукта в виде светложелтого масла. Выход 90%; М8: 303,1 (М+Н)+.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)-2-фенилуксусной кислоты получали из исходного этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфанил)-фенилуксусной кислоты (3,0 г, 10 ммолей), растворенного в метаноле (50 мл), и 10Ν ИаОН (20 мл). Данную полученную реакционную смесь обрабатывали так же, как и в примере 1. Выход 1,9 г, 70%. Легкоплавкое твердое вещество. М8: 273 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксифенилсульфанил)-фенилуксусной кислоты (1,05 г, 3,83 ммолей) и метода, который изложен в примере 1, выделяли 1,154 мг №гидрокси-2-(4-метоксифенилсульфанил)-2-фенилацетамида в виде бесцветного твердого вещества. Т. пл. 155°С; Выход 14%; М8: 290 (М+Н)+;
Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6): δ 3,72 (с, 3Н), 4,68 (с, 1Н), 6,86-7,44 (м, 9Н).
Пример 3. Гидроксамид 2-(4-метоксифенилсульфанил)-2,5-диметил-гекс-4-еновой кислоты.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)-2,5-диметил-гекс-4-еновой кислоты получали по методу из примера 1, второй параграф. Из исходного этилового эфира (4-метоксифенилсульфинил)-пропионовой кислоты (3,5 г, 14,3 ммоля), и изопренилбромида (2,25 г, 15 ммолей) было выделено 2,2 г данного продукта в виде масла. Выход 50%; М8: 310 (М+Н)+.
2-(4-Метоксифенилсульфанил)-2,5-диметил-гекс-4-еновую кислоту получали из исходного этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфанил)-2,5-диметил-гекс-4-еновой кислоты (2,0 г, 6,4 ммоля), растворенного в метаноле (50 мл), и 10Ν №ОН (20 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как изложено в примере 1. Выход составляет 1,9 г, 99% легкоплавкого твердого вещества. М8: 280 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксифенилсульфанил)-2,5-диметил-гекс-4-еновой кислоты (1,67 г, 5,8 ммолей) и по методу, как изложено в примере 1, было выделено 1,5 г гидроксиамида 2-(4метоксифенилсульфанил)-2,5-диметил-гекс-4еновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Т. пл. 89°С; Выход 94%; М8: 296 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,34 (с, 3Н),
1,61 (с, 3Н), 1,74 (с, 3Н), 2,41-2,58 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 5,17 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=12,4 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=12,4 Гц, 2Н).
Пример 4. №Гидрокси-2-(4-метоксифенилсульфанил)-3-метилбутирамид.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)-3-метилмасляной кислоты получали в соответствии с общим способом из примера 1. Из исходного этилового 2-бромо-3-метилбутаноата (20,9 г, 100 ммолей) и 4метоксибензолтиола (14,0 г, 100 ммолей), было выделено 30 г данного продукта. Выход 99%; светло-желтое масло; М8: 271 (М+Н)+.
2-(4-Метоксифенилсульфанил)-3-метилмасляную кислоту получали из исходного этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфанил)-3метилмасляной кислоты (5,8 г, 21,6 ммолей), растворенного в метаноле (50 мл), и 10Ν №1ОН (30 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как изложено в примере 1. Выход 5,0 г, 99%. Легкоплавкое твердое вещество. М8: 242 (М+Н)+.
Из исходного 2-(4-метоксифенилсульфанил)-3-метилмасляной кислоты (4,39 г, 18,3 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 1, в виде бесцветного твердого вещества выделяли 1,5 г №гидрокси-2-(4-метоксифенилсульфанил)-3-метил-бутирамида. Т. пл. 119°С; выход 33%; М8: 256 (М+Н)+;
'|| ЯМР (300 МГц, ИМ§О-б6): δ 0,90-1,07 (м, 6Н), 1,84-1,96 (м, 1Н), 3,07 (д, 1=8,8 Гц, 1Н),
3,75 (с, 3Н), 6,88 (д, 1=15 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=15 Гц, 2Н).
Пример 5. Х-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфанил)-2-метил-3-фенилпропионамид.
Х-Гидрокси-2-(4-метоксифенилсульфанил)-2-метил-3-фенилпропионамид (400 мг, 1,26 ммоля) (полученный в примере 1) растворяли в метаноле (100 мл) и добавляли 30%-ный Н2О2 (10 мл). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре, время, в течение которого реакцию охлаждали до 0°С и останавливали с помощью раствора насыщенного Ха28О3 (20 мл). Данную реакционную смесь взбалтывали круговым движением. Ее перемешивали в течение 4 ч до концентрирования на водяной бане комнатной температуры, разбавляли водой, экстрагировали с помощью СНС13 и промывали с помощью Н2О2. Полученный органический слой обезвоживали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Названное соединение выделяли колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали 75%ным этилацетат:гексаном. Легкоплавкое твердое вещество. Выход: 220 мг (52%); М8: 334,1 (М+Н)+;
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13): д 1,11 (с, 2Н),
1,22 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 7,00-7,61 (м, 9Н).
Пример 6. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфинил)-2,5-диметил-гекс-4-еновой кислоты.
Из исходного гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфанил)-2,5-диметил-гекс-4-еновой кислоты (900 мг, 3,0 ммоля) (полученного в примере 3) и по методике, изложенной в примере 5, в виде бесцветного твердого вещества выделяли гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфинил)-2,5-диметил-гекс-4-еновой кислоты. Выход: 104 мг (10%); т. пл. 108°С; М8: 312 (М+Н)+;
!Н ЯМР (300 МГц, 1)\18О-сГ): δ 0,88 (с, 3Н), 1,59 (С, 3Н), 1,68(с, 3Н), 2,27-2,80 (м, 2Н), 5,02 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=9 Гц, 2Н).
Пример 7. М-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфинил)-3 -метилбутирамид.
Из исходного 2-(4-метоксибензолсульфанил)-3-метилбутирамида (1 г, 3,9 ммоля), который получили в примере 4, и по методике из примера 5, в виде бесцветного твердого вещества выделяли Х-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфинил)-3-метилбутирамид. Выход: 420 мг (40%); т. пл. 163°С; М8: 272 (М+Н)+;
!Н ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с1.): δ 0,89-1,12 (м, 6Н), 1,63-1,74 (м, 1Н), 3,13 (д, 1=7 Гц, 1Н),
3,83 (с, 3Н), 6,94-7,65 (м, 4Н).
Пример 8. Х-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфинил)-2-фенилацетамид.
Из исходного Х-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфанил)-2-фенилацетамида (240 мг, 0,83 ммолей), который получили в примере 2, и по методике изложенной в примере 5, в виде бесцветного твердого вещества был выделен Хгидрокси-2-(4-метоксибензолсульфинил)-2фенилацетамид. Выход: 100 мг (40%); т. пл. 135°С; М8 304 (М+Н)+;
!Н ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б6): δ 3,75 (с, 3Н), 4,38 (с, 1Н), 6,92-7,69 (м, 9Н).
Пример 9. Х-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-фенилпропионамид.
К перемешиваемому раствору из 4метоксибензолтиола (2,8 г, 20 ммолей) и безводного К2СО3 10 г, избыток) в безводном ацетоне (100 мл) в круглодонной колбе вносили αбромэтилацетат (3,3 г, 20 ммолей) и данную реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 ч при тщательном перемешивании. По окончании данную реакционную смесь оставляли охлаждаться, калийные соли отфильтровывали и полученную реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток экстрагировали хлороформом и промывали с помощью Н2О и 0,5Х раствора ХаОН. Органический слой дополнительно тщательно промывали водой, обезвоживали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Этиловый эфир (4-метоксифенилсульфанил)-уксусной кислоты выделяли в виде бледно-желтого масла. Выход: 4,4 г (100%); М8: 227 (М+Н)+.
К перемешиваемому раствору 60%-ной 3хлорпероксибензойной кислоты (14,0 г, 40 ммолей) в метиленхлориде (100 мл) при 0°С медленно добавляли этиловый эфир (4-метоксифенилсульфанил)-уксусной кислоты (4,4 г, 20 ммолей) в СН2С12 (15 мл). Данную реакционную смесь взмучивали круговым движением и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем эту реакционную смесь разбавляли гексаном (300 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Отфильтровывали частицы твердого вещества и добавляли раствор Ха28О3 к полученному органическому слою, который перемешивали в течение, по меньшей мере, 3 ч до того, как данную смесь экстрагировали с помощью СНС13 и промывали с помощью Н2О. Органический слой обезвоживали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали и выделяли в виде масла бесцветный этиловый эфир (4-метоксифенилсульфонил)-уксусной кислоты. Выход: 100%; М8:
259,1 (М+Н)+.
К перемешиваемому раствору из этилового эфира (4-метоксифенилсульфонил)-уксусной кислоты (2,5 г, 10 ммолей), бензилбромида (1,8 г, 10 ммолей) и 18-Крон-6 (500 мг) в ацетоне (250 мл) добавляли К2СО3 (10 г, избыток) и данную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. По окончании эту реакционную смесь фильтровали, а полученный ацетоновый слой концентрировали. Полученный остаток экстрагировали хлороформом, тщательно промывали водой, обезвоживали над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полу ченный продукт очищали с помощью силикагельной колоночной хроматографии, элюировали 30%-ным этилацетат:гексаном. Элюированный продукт, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-пропионовой кислоты, был выделен в виде легкоплавкого твердого вещества. Выход: 3,0 г, 86%; легкоплавкое твердое вещество; М8: 349 (М+Н)+.
К перемешиваемому раствору этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-пропионовой кислоты (348 мг, 1 ммоль) в метаноле (25 мл) добавляли 10Ν ΝαΟΗ (10 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. По окончании, данную реакционную смесь концентрировали и осторожно нейтрализовали разбавленной НС1. Полученный остаток экстрагировали хлороформом, тщательно промывали водой, обезвоживали и концентрировали. Полученный продукт очищали силикагельной колоночной хроматографией путем элюцирования с помощью этилацетат:метанола (95:5), что дает 2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-пропионовую кислоту в виде бесцветного масла. Выход: 250 мг, 89%; М8: 321 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-пропионовой кислоты (200 мг, 0,625 ммоля) и по методике, изложенной в примере 1, выделяли в виде коричневого твердого вещества 150 мг Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионамида. Выход: 71%; т. пл. 180°С; М8: 336 (М+Н)+;
'|| ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 3,2 (м, 1Н),
3,8 (с, 3Н), 4,0-4,2 (м, 2Н), 7,0-8,0 (м, 9Н).
Пример 10. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-гексановой кислоты.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)-гексановой кислоты получали в соответствии с общим способом, который изложен в примере 1. Из исходного этилового 2бромогексаноата (7 г, 32 ммоля) и 4-метоксибензолтиола (4,2 г, 30 ммолей), было выделено 8,3 г данного продукта. Выход 98%; светложелтое масло; М8: 283 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксифенилсульфанил)-гексановой кислоты (2,8 г, 10 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 9, в виде бесцветного твердого вещества выделяли 9,3 г этилового эфира 2-(4метоксифенилсульфонил)-гексановой кислоты. Выход: 95%; т. пл. 62°С; М8: 314 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксифенилсульфонил)-гексановой кислоты (2 г, 6,3 ммоля) по методике, которая изложена в примере 9, было выделено 1,5 г (83%) 2-(4метоксифенилсульфонил)-гексановой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Т. пл. 116°С; М8: 287 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-гексановой кислоты и по методике, которая изложена в примере 1, в виде бесцветного твердого вещества было выделено 700 мг гид роксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-гексановой кислоты. Выход: 60%; т. пл. 130°С; М8: 302 (М+Н)+;
' Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,786 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,1-1,3 (м, 4Н), 1,6-1,8 (м, 2Н), 3,7 (м, 1Н), 3,9 (с, 3Н), 7,2 (д, 1=11 Гц, 2Н), 7,8 (д, 1=11 Гц, 2Н), 9,3 (с, 1Н), 10,9 (с, 1Н).
Пример 11. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-тетрадекановой кислоты.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)-тетрадекановой кислоты получали в соответствии с общим способом, который изложен в примере 1. Из исходных соответствующих этил-2-бромомиристата (5,0 г, 14,9 ммолей) и 4метокситиофенола (1,9 г, 13,4 ммолей) было выделено 5,0 г данного продукта. Выход 98%; светло-желтое масло; М8: 393 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксифенилсульфанил)-тетрадекановой кислоты (3,9 г, 10 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 9, в виде бесцветного твердого вещества было выделено 3,2 г этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-тетрадекановой кислоты. Выход: 76%; масло; М8: 425 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-тетрадекановой кислоты (2,5 г, 5,9 ммоля) в виде бесцветного твердого вещества по методике, которая изложена в примере 9, было выделено 2,0 г (85%) 2(4-метоксибензолсульфонил)-тетрадекановой кислоты. Т. пл. 82°С; М8: 397 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-тетрадекановой кислоты (1,14 г, 2,9 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 670 мг гидроксиамида 2-(4метоксибензолсульфонил)-тетрадекановой кислоты, твердого вещества не совсем белого цвета. Выход: 57%; т. пл. 114°С; М8: 414 (М+Н)+;
' Н ЯМР (300 МГц, БМ8О-б6): δ 0,85 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,16-1,27 (м, 20Н), 1,66 (м, 2Н), 3,62-
3,70 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 7,12 (д, 1=15 Гц, 2Н),
7,73 (д, 1=15 Гц, 2Н).
Пример 12. №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-фенилпропионамид.
К перемешиваемому раствору из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионовой кислоты (1,0 г, 3 ммоля) (пример 9), метилиодида (1 мл, избыток) и 18-Крон-6 (500 мг) в ацетоне (250 мл), был добавлен К2СО3 (10 г, избыток) и данную реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. По окончании эту реакционную смесь фильтровали, а ацетоновый слой концентрировали. Полученный остаток экстрагировали хлороформом, тщательно промывали водой, обезвоживали над безводным Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт очищали силикагелевой колоночной хроматографией путем элюирования его с помощью 30%-ного этилацетат:гексана, что дает этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты в виде бесцветного масла. Выход 1,0 г, 98%; Μ8 349 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты (900 мг, 2,7 ммоля), по методике, которая изложена в примере 9, было выделено 850 мг (количественно) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты. Бесцветное масло, Μ8 335 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3 -фенилпропионовой кислоты (900 мг, 2,7 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 450 мг Νгидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метил-3-фенилпропионамида в виде коричневого твердого вещества. Выход: 48%; т. пл. 58°С; Μ8 350 (М+Н)+;
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,4 (с, 3Н), 3,1 (д, 1=9 Гц, 1Н), 3,6 (д, 1=9 Гц, 1Н), 3,9 (с, 3Н), 6,8-7,8 (м, 9Н).
Пример 13. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2,5-диметил-гекс-4-еновой кислоты.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксифенилсульфанил)-пропионовой кислоты (пример 1) (12 г; 50 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 9, было выделено 12 г этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфонил)-пропионовой кислоты в виде полутвердого вещества. Выход 100%; Μ8: 256,1 (М+Н)+.
По методике, которая изложена в примере 12, из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензилсульфонил) пропионовой кислоты и изопренилбромида (1,0 г, 6 ммолей) был получен этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)2,5-диметил-гекс-4-еновой кислоты (1 г, 3,6 ммоля). Выход 1,0 г, 81%; бесцветное масло; Μ8 341 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2,5-диметил-гекс-4еновой кислоты (900 мг, 2,6 ммоля) по методике, которая изложена в примере 9, было выделено 800 мг (96%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2,5-диметил-гекс-4-еновой кислоты, Μ8: 313 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2,5-диметил-гекс-4-еновой кислоты (1,0 г, 3,2 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 700 мг гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2,5диметил-гекс-4-еновой кислоты в виде легкоплавкого твердого вещества. Выход: 67%; Μ8: 328 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,3 (с, 3Н), 1,5 (д, 1=6,2 Гц, 6Н), 2,5-3,0 (м, 2Н), 3,9 (с, 3Н), 7,0 (д, Э=11 Гц, 2Н), 7,8 (д, 1=11 Гц, 2Н).
Пример 14. 3-(Бифенил-4-ил)-№гидрокси2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамид.
По методике, которая изложена в примере 12, из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионовой кислоты (2,7 г, 10 ммолей) и 4-(хлорметил) бифенила (2,5 г, 12 ммолей) был получен этиловый эфир 3(бифенил-4-ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-
2- метилпропионовой кислоты. Выход 4,0 г, 91%; бесцветное масло; Μ8: 438 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 3-(бифенил4-ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты по методике, которая изложена в примере 9, было выделено 2,5 г (89%)
3- (бифенил-4-ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Т. пл. 161°С; Μ8 411 (М+Н)+.
Из исходной 3-(бифенил-4-ил)-2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты (2,0 г, 4,8 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 1,2 г 3-(бифенил-4-ил)-№гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамида в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 58%; т. пл. 177°С; Μ8: 426 (М+Н)+;
' Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,4 (с, 3Н), 3,2 (д, 1=9 Гц, 1Н), 3,7 (д, 1=9 Гц, 1Н), 3,9 (с, 3Н), 7,0-7,8 (м, 13Н), 9,7 (ушир. с, 1Н).
Пример 15. Гидроксиамид 1-(4-метоксибензолсульфонил)-2,5,9-триметил-дека-4,8-диеновой кислоты.
По методике, которая изложена в примере 12, из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионовой кислоты (2,7 г, 10 ммолей) и геранилбромида (3,0 г, 13 ммолей) был получен этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфо нил) -2,5,9-триметил-дека-4,8-дие новой кислоты. Выход 4,0 г, 98%; бесцветное масло; Μ8: 409 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2,5,9-триметил-дека4,8-диеновой кислоты было выделено 2,8 г (96%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2,5,9-триметил-дека-4,8-диеновой кислоты по методике, которая изложена в примере 9. Μ8: 379 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2,5,9-триметил-дека-4,8-диеновой кислоты (2,0 г, 5,2 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 1,8 г гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)2,5,9-триметил-дека-4,8-диеновой кислоты в виде бесцветного масла. Выход: 88%; Μ8: 396 (М+Н)+;
' Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,4 (с, 3Н), 1,6 (с, 3Н), 1,65 (с, 3Н), 1,7 (с, 3Н), 2,0-3,1 (м, 6Н),
3,9 (с, 3Н), 5,5 (м, 2Н), 6,98 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,7 (д, 1=9.0 Гц, 2Н).
Пример 16. 3-Циклогексил-№гидрокси-2(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамид.
По методике, которая изложена в примере 12, был получен этиловый эфир 3-циклогексил2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты из исходного этилового эфира 2(4-метоксибензолсульфонил)-пропионовой кислоты и бромометилциклогексана (1,8 г, 10 ммолей). Выход 3,5 г, 95%; желтое масло; М8: 369 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 3циклогексил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метилпропионовой кислоты было выделено 2,5 г (90%) 3-циклогексил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты по методике, которая изложена в примере 9. Т. пл. 116°С; М8: 341 (М+Н)+.
Из исходной 3-циклогексил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты (2,0 г, 5,8 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 1,1 г 3циклогексил-№гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамида в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 55%; т. пл. 58°С; М8: 356 (М+Н)+;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 1,4 (с, 3Н),
2,3-1,0 (м, 13Н), 3,9 (с, 3Н), 7,0 (д, 8,8 Гц, 2Н),
7,69 (д, 9,0 Гц, 2Н).
Пример 17. №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1 ил-этокси)-фенил]-пропионамид.
По методике, которая изложена в примере 12, был получен этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1 ил-этокси)-фенил]-пропионовой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионовой кислоты (2,7 г, 10 ммолей) и 4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)бензилхлорида (2,9 г, 10 ммолей). Выход 4,8 г, 98%; коричневое масло; М8: 490 (М+8)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2пиперидин-1 -ил-этокси)-фенил]-пропионовой кислоты (4,0 г, 7,9 ммолей) было выделено 3,5 г (выход: 94%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метил-3 -[4-(2-пиперидин-1 -ил-этокси)фенил]пропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов по методике, которая изложена в примере 9. Т. пл. 106°С; М8: 462,5 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)-фенил]-пропионовой кислоты и по методике, которая изложена в примере 1, был выделен 1 г Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)-фенил]-пропионамида в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 1 г, 48%; т. пл. 98°С; М8: 477 (М+Н)+;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 1,2 (с, 3Н),
3.5- 1,5 (м, 16Н), 3,9 (с, 3Н) , 4,4 (м, 1Н), 6,5-7,8 (м, 8Н), 10,8 (ушир. с, 1Н).
Пример 18. Гидроксиамид 2-[4-(2-азепан1 -ил-этокси)бензил] -2-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионовой кислоты.
По методике, которая изложена в примере 12, был получен этиловый эфир 2-[4-(2-азепан1-ил-этокси)-бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионовой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и 1-[2-(4-хлорометилфенокси)этил]-азепана (3,03 г, 10 ммолей). Выход 4,5 г, 90%; коричневое масло; М8: 504 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-[4-(2азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионовой кислоты было выделено 3,5 г (выход: 94%) 2-[4-(2-азепан-1-илэтокси)-бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты в виде полутвердого вещества по методике, которая изложена в примере 9. М8: 476 (М+Н)+.
Из исходной 2-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил] -2-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионовой кислоты (2,0 г, 4,2 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, был выделен 1 г гидроксиамида 2-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 1,8 г, 87%; т. пл. 68°С; М8: 477 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 1,23 (с, 3Н),
3.5- 1,7 (м, 18Н), 3,8 (с, 3Н), 4,2 (м, 1Н), 6,4-7,89 (м, 8Н), 10,9 (ушир. с, 1Н).
Пример 19. Гидроксиамид 2-[4-(2-азепан1-ил-этокси)-бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)-пентановой кислоты.
Этиловый эфир 2-[4-(2-азепан-1-илэтокси)-бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)пентановой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 12. Из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-пентановой кислоты (3,5 г, 11,7 ммолей) и 1-[2-(4-хлорометилфенокси)-этил]-азепана (3,9 г, 12,8 ммолей). Выход 2,58% г (42%); коричневое масло; М8: 532,4 (М+Н)+.
2-[4-(2-Азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4метоксибензолсульфонил)-пентановая кислота была получена из исходного этилового эфира 2[4-(2-азепан-1-ил-этокси)-бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)-пентановой кислоты (2 г, 3,76 ммоля), растворенного в метаноле (300 мл), и 10Ν №1ОН (15 мл). Полученную смесь обрабатывали так, как изложено в примере 1. Выход 830 мг (44%); коричневое твердое вещество; т. пл. 55°С; М8: 504,4 (М+Н)+.
Из исходной 2-[4-(2-азепан-1-ил-этокси) бензил] -2-(4-метоксибензолсульфонил)-пентановой кислоты (690 мг, 1,37 ммоля) и по мето дике, которая изложена в примере 1, было выделено 1,240 мг гидроксиамида 2-[4-(2-азепан-1ил-этокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)-пентановой кислоты в виде желтого твердого вещества. Выход 34%; т. пл. 85°С; М8: 477 (М+Н)+;
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-^): δ 0,71 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 0,78-1,77 (м, 16 Н), 3,04-3,46 (м, 4Н), 3,87 (с, 3Н), 4,26 (м, 2Н), 6,87 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,14 (м, 4Н), 7,71 (д, 1=9 Гц, 2Н), 9,07 (с, 1Н), 10 (с, 1Н).
Пример 20. Ы-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-Н,Ы-диизопропиламиноэтокси)фенил]пропионамид.
По методике, которая изложена в примере 12, был получен этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-Н,Ы-диизопропиламиноэтокси)фенил]-пропионовой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-пропионовой кислоты (5,4 г, 20 ммолей) и 4-(2-Н,Ы-диизопропиламиноэтокси)бензилхлорида (6,1 г, 20 ммолей). Выход 8,9 г, 88%; желтое масло; М8: 506,5 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-Н,Ыдиизопропиламиноэтокси)фенил]-пропионовой кислоты (4,0 г, 7,9 ммолей) было выделено 3,5 г (выход: 92%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метил-3 - |4-(2-Ν. Ν-диизо пропиламиноэтокси) фенил]-пропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов по методике, которая изложена в примере 9. Т. пл. 68°С; М8: 478,6 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-^№диизопропиламиноэтокси)фенил]-пропионовой кислоты (2,0 г, 4,1 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, был выделен 1 г 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-^№диизопропиламиноэтокси)фенил]-пропионамида в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 1 г, 49%; т. пл. 98 °С (НС1-соль); М8: 493 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 1,2 (с, 3Н), 1,3 (д, 6Н), 1,4 (д, 6Н), 3,5-1,5 (м, 6Н), 3,9 (с, 3Н), 4,4 (с, 2Н), 6,5-7,8 (м, 8Н), 10,8 (ушир. с, 1Н).
Пример 21. Ν-Гидро кси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-^№диэтиламиноэтокси)фенил]пропионамид.
По методике, которая изложена в примере 12, был получен этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-^№диэтиламиноэтокси)фенил]-пропионовой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионовой кислоты (5,4 г, 20 ммолей) и 4-(2-^№диэтиламиноэтокси)бензилхлорида (5,5 г, 20 ммолей). Выход 8,5 г, 89%; коричневое масло; М8: 478,6 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-^№ диэтиламиноэтокси)-фенил]-пропионовой кислоты (3,5 г, 7,7 ммолей) было выделено 3,0 г (выход: 85%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метил-3 -[4-(2-^№диэтиламиноэтокси)фенил] пропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов по методике, которая изложена в примере 9. Т. пл. 96-98°С; М8: 450,5 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-^№диэтиламиноэтокси)фенил]-пропионовой кислоты (2,0 г, 4,4 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, был выделен 1 г 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-[4-(2-^№диэтиламиноэтокси)фенил]пропионамида в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 1 г, 48%; т. пл. 56-59°С (НС1-соль); М8: 465,5 (М+Н)+;
' Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 1,2 (т, 6Н), 1,3 (с, 3Н), 3,2-3,9 (м, 8Н), 3,9 (с, 3Н), 4,3 (с, 2Н),
6.5- 7,8 (м, 8Н), 10,8 (ушир. с, 1Н).
Пример 22. №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]пропионамид.
По методике, которая изложена в примере 12, был получен этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2-пиперидин-1ил-этокси)фенил]-пропионовой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионовой кислоты (5,2 г, 20 ммолей) и 3-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-бензилхлорида (6,0 г, 20 ммолей). Выход 8,2 г, 83%; коричневое масло; М8: 490 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метил-3 - [3-(2 -пиперидин- 1 -ил-этокси)фенил] -пропионовой кислоты (6,0 г, 12,2 ммоля) было выделено 4,9 г (выход: 79%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метил-3 -[3-(2-пиперидин-1 -ил-этокси)фенил] пропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов по методике, которая изложена в примере 9. Т. пл. 112°С; М8: 462,5 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил) -2-метил-3 - [3-(2-пиперидин-1 -ил-этокси)фенил]-пропионовой кислоты (3,0 г, 6,5 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 1,8 г 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2-пиперидин-1ил-этокси)фенил]-пропионамида в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 1,8 г, 58%; т. пл. 74°С; М8: 477 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 1,25 (с, 3Н),
1.6- 1,8 (м, 6Н), 2,5-3,7 (м, 8Н), 3,9 (с, 3Н), 4,4 (т, 2Н), 6,7-7,8 (м, 8Н), 10,8 (ушир. с, 1Н).
Пример 23. 3-(4-{3-[4-(3-Хлорофенил)пиперазин-1-ил]пропокси}фенил-№гидрокси-2(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамид.
По методике, которая изложена в примере 12, был получен этиловый эфир 3-(4-{3-[4-(3хлорофенил)пиперазин-1-ил]пропокси}фенил-2(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты (2,72 г, 10 ммолей) и 1-[2-(4 хлорометилфеноксиэтил] -4-(3-хлорофенил)пиперазина (4,2 г, 11 ммолей). Выход 5,5 г, 89%; коричневое масло; М8: 616 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 3-(4-{3-[4(З-хлорофенил)пиперазин-1 -ил] пропокси}фенил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты (4,0 г, 6,5 ммоля) было выделено 3,0 г (выход: 78%) 3-(4-{3-[4-(3-хлорофенил)пиперазин-1 -ил] пропокси}-фенил-2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов по методике, которая изложена в примере 9. Т. пл. 196°С; М8: 588,1 (М+Н)+.
Из исходной 3-(4-{3-[4-(3-хлорофенил)пиперазин-1-ил]пропокси}фенил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты (3,0 г, 5,1 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 1,8 г 3-(4{3-[4-(3-хлорофенил)пиперазин-1-ил]пропокси}фенил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метилпропионамида в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 1,8 г, 55%; т. пл. 122°С (НС1-соль); М8: 640 (М+Н)+;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 1,2 (с, 3Н),
3,4-1,5 (м, 14Н), 3,9 (с, 3Н), 4,5 (м, 2Н), 6,5-8,2 (м, 12Н), 10,3 (ушир. с, 1Н).
Пример 24. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-[4-(2-морфолин-4ил-этокси)бензил]-гекс-4-еновой кислоты.
К перемешиваемому раствору из этилового эфира (4-метоксибензолсульфонил)-уксусной кислоты (5,16 г, 20 ммолей), изопренилбромида (3,0 г, 20 ммолей) и 18-Крон-6 (500 мг) в ацетоне (250 мл) был добавлен К2СО3 (10 г, избыток) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. По окончании эту реакционную смесь фильтровали, а ацетоновый слой концентрировали. Полученный остаток экстрагировали хлороформом, тщательно промывали водой, обезвоживали над безводным Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт очищали силикагелевой колоночной хроматографией, элюировали 30%-ным этилацетат:гексаном. В виде бесцветного масла был выделен продукт этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метилгекс-4-еновой кислоты. Выход: 3,0 г, 93%.
По методике, которая изложена в примере 12, получали этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-[4-(2-морфолин-4ил-этокси)бензил]-гекс-4-еновой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-гекс-4-еновой кислоты (3,26 г, 10 ммолей) и 4-(2-морфолин-1-илэтокси)бензилхлорида (3,0 г, 11 ммолей). Выход 4,5 г, 82%; коричневое масло; М8: 546 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)бензил] -гекс-4-еновой кислоты (3,0 г, 5,5 ммолей) было выделено 2,1 г (выход: 75%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5метил-2-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)бензил] гекс-4-еновой кислоты в виде полутвердого вещества по методике, которая изложена в примере 9. М8: 518,6 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)бензил]-гекс-4-еновой кислоты (1,0 г, 1,9 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 450 мг гидроксиамида 2-(4метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)бензил]-гекс-4-еновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 450 мг, 45%; т. пл. 92°С (НС1-соль); М8: 640 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 1,3 (д, 3Н),
1,65 (д, 2Н), 3,5-1,8 (м, 14Н), 3,9 (с, 3Н), 4,5 (м, 2Н), 5,4 (м, 1Н), 6,5-7,9 (м, 8Н), 11,5 (ушир. с, 1Н).
Пример 25. Х-Гидрокси-2-(4-этоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-Ы,Х-диэтиламиноэтокси)фенил]-пропионамид.
К перемешиваемому раствору из 4гидрокситиофенола (12,6 г, 100 ммолей) и триэтиламина (15,0 г, 150 ммолей) в хлороформе (400 мл) по каплям приливали 2-бромоэтилпропионат (18,2 г, 100 ммолей). Данную реакционную смесь кипятили при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Охлажденную реакционную смесь промывали водой, обезвоживали и концентрировали. В виде бесцветного масла был выделен этиловый эфир 2-(4-гидроксифенилсульфанил)-пропионовой кислоты. Выход: 22,0 г, 99%, М8: 227 (М+Н)+.
К перемешиваемому раствору из этилового эфира 2-(4-гидроксифенилсульфанил)-пропионовой кислоты (11,3 г, 50 ммолей) и К2СО3 (50 г, избыток) в ацетоне (300 мл, избыток) был добавлен этилиодид и нагрет при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 ч. По окончании нагревания реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Полученный остаток экстрагировали хлороформом и тщательно промывали водой. Его обезводили и сконцентрировали. В виде бесцветного масла был выделен продукт этиловый эфир 2-(4этоксифенилсульфанил)-пропионовой кислоты. Выход: 12,0 г, 98%; М8: 255 (М+Н)+.
Этиловый эфир 2-(4-этоксифенилсульфанил)-пропионовой кислоты преобразовывали в этиловый эфир 2-(4-этоксифенилсульфонил)пропионовой кислоты, как описано в примере 9, параграф 2.
По методике, которая изложена в примере 12, был получен этиловый эфир 2-(4-этоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-Х,Х-диэтиламиноэтокси)фенил]-пропионовой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-этоксибензолсульфонил)-пропионовой кислоты (3,5 г, 12,2 ммоля) и (2-Ы,Х-диэтиламиноэтокси)бензилхлорида (3,5 г, 12,2 ммоля). Выход 4,8 г, 80%; коричневое масло; М8: 492,6 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4-этоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-Ы,И-диэтиламиноэтокси)фенил] -пропионовой кислоты (4,0 г, 8,1 ммоля) было выделено 3,2 г (выход: 80%) 2-(4-этоксибензолсульфонил)-2-метил-3[4-(2-Ы,И-диэтиламиноэтокси)фенил]-пропионовой кислоты в виде полутвердого вещества по методике, которая изложена в примере 9. Μ8: 464,5 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-этоксибензолсульфонил)-2-метил-3- [4-(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтокси) фенил]-пропионовой кислоты (2,0 г, 4,3 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 1,2 г 2-(4-этоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-^№диэтиламиноэтокси)фенил]-пропионовой кислоты в виде бесцветного легкоплавкого твердого вещества. Выход: 1,2 г, 57%; (НС1-соль); Μ8: 640 (М+Н)+;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 0,9 (т, 3Н), 1,1 (т, 6Н), 1,3 (с, 3Н), 3,2-3,9 (м, 8Н), 3,9 (с, 3Н), 4,3 (с, 2Н), 6,5-7,8 (м, 8Н), 10,8 (ушир. с, 1Н).
Пример 26. Гидроксиамид (4Е)-2-(4метоксибензолсульфонил)-5,9-диметил-2-[4-(2морфолин-4-ил-этокси)бензил]-дека-4,8-диеновой кислоты.
К перемешиваемому раствору из этилового эфира (4-метоксибензолсульфонил)-уксусной кислоты (5,16 г, 20 ммолей), геранилбромида (4,2 г, 20 ммолей) и 18-Крон-6 (500 мг) в ацетоне (250 мг) добавляли К2СО3 (10 г, избыток) и полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. По окончании кипячения эту реакционную смесь фильтровали, а ее ацетоновый слой концентрировали. Полученный остаток экстрагировали хлороформом, тщательно промывали водой, обезвоживали над безводным Μ§8Ο4, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт очищали силикагелевой колоночной хроматографией, элюировали 30%-ным этилацетат:гексаном. Данный продукт, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5,9-диметилдека-4,8-диеновой кислоты, выделяли в виде бесцветного масла. Выход: 7,0 г, 89%.
По методике, которая изложена в примере 12, был получен этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5,9-диметил-2-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)бензил]-дека-4,8-диеновой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-5,9-диметил-2-[4-(2морфолин-4-ил-этокси)бензил]-дека-4,8-диеновой кислоты и 4-(2-морфолин-1-ил-этокси)бензилхлорида (800 мг, 2,5 ммоля). Выход 1,2 г, 76%; коричневое масло; Μ8: (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-5,9-диметил-2-[4-(2морфолин-4-ил-этокси)бензил]-дека-4,8-диеновой кислоты было выделено 1,5 г (выход: 80%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5,9-диметил-2[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)бензил]-дека-4,8диеновой кислоты в виде полутвердого вещест ва по методике, которая изложена в примере 9. Μ8: 586,6 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5,9-диметил-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]-дека-4,8-диеновой кислоты (1,0 г, 1,7 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 550 мг гидроксиамида (4Е)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-5,9диметил-2-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)бензил]-дека-4,8-диеновой кислоты в виде бледножелтого твердого вещества. Выход: 550 мг, 53%; т. пл. 61°С (НС1-соль); Μ8: 638 (М+Н)+.
Пример 27. Гидроксиамид 2-[4-(2-диэтиламиноэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)-гексановой кислоты.
Этиловый эфир 2-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)гексановой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 12. Из исходного этилового эфира (4метоксибензолсульфонил)-гексановой кислоты (4 г, 12,7 ммолей) и [2-(4-хлорометилфенокси)этил]диэтиламина (3,38 г, 14 ммолей). Выход 8,21 г неочищенного вещества (100%); коричневое масло; Μ8: 520,4 (Μ+Η)+.
2-[4-(2-Диэтиламиноэтокси)-бензил]-2-(4метоксибензолсульфонил)-гексановая кислота была получена из исходного этилового эфира 2[4-(2-диэтиламиноэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)-гексановой кислоты (8 г, 15,4 ммоля), растворенного в метаноле (200 мл) и 10Ν ΝαΟΗ (30 мл). Полученную смесь обрабатывали, как изложено в примере 1. Выход 3,88 неочищенного вещества (51%); коричневое масло; Μ8: 492 (Μ+Η)+.
Из исходной 2-[4-(2-диэтиламиноэтокси)бензил] -2-(4-метоксибензолсульфонил)-гексановой кислоты (3,88 г, 7,89 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 1,800 мг гидроксиамида 2-[4-(2-диэтиламиноэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)-гексановой кислоты в виде желтого порошка. Выход 20%; т.пл. 67°С; Μ8: 507,4 (Μ+Η)+;
'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 0,75 (т, 1=7, 1 Гц, 3Н), 1,05 (м, 2Н), 1,23 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,37-1,91 (м, 2Н), 3,13 (м, 4Н), 3,38-3,51 (м, 4Н), 3,87 (с, 3Н), 4,3 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 6,88 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,15 (м, 4Н), 7,7 (д, 1=9 Гц, 2Н), 9,07 (с, 1Н), 10,1 (с, 1Н).
Пример 28. №Гидрокси-2-(4-п-бутоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1ил-этокси)фенил]-пропионамид.
По методике, которая изложена в примере 12, был получен этиловый эфир 2-(4-п-бутоксибензолсульфонил)-2 -метил-3 - [4 -(2-пиперидин-1 ил-этокси)фенил]-пропионовой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-п-бутоксибензолсульфонил)-пропионовой кислоты (3,1 г, 10 ммолей). Из этилового эфира 2-(4-гидроксифенилсульфанил)-пропионовой кислоты и пбутилбромида по методике, которая изложена в примере 27, получен 4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-бензилхлорид (3,0 г, 10,1 ммоля). Выход 4,5 г, 84%; коричневое масло; М8: 532,7 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4-пбутоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил]-пропионовой кислоты было выделено 4,2 г (выход: 88%) 2-(4-пбутоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил]-пропионовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, по методике, которая изложена в примере 9. М8: 504,6 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-п-бутоксибензолсульфонил)-2-метил-3 -[4-(2-пиперидин-1 -ил-этокси)фенил]-пропионовой кислоты (3,0 г, 5,9 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 1,3 г 2-(4-п-бутоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1ил-этокси)фенил]-пропионамида в виде бесцветного твердого вещества. Т. пл. 65°С, выход:
1,3 г, 42% (НС1-соль); М8: 478,5 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,9 (т, 3Н), 1,2 (с, 3Н), 1,3-1,9 (м, 10 Н), 2,8-4,5 (м, 12Н), 6,8-7,8 (м, 8Н), 10,8 (ушир. с, 1Н).
Пример 29. И-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2-Н,И-диэтиламиноэтокси)фенил]-пропионамид.
По методике, которая изложена в примере 12, был получен этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2-Н,И-диэтиламиноэтокси)фенил]-пропионовая кислота из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионовой кислоты (5,0 г, 18 ммолей) и (2-Н,И-диэтиламиноэтокси)бензилхлорида (4,9 г, 18 ммолей). Выход 8,1 г, 93%; коричневое масло; М8: 478,1 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2-Н,Идиэтиламиноэтокси)фенил]-пропионовой кислоты (8,1 г, 16,9 ммолей) было выделено по методике, которая изложена в примере 9, 6,7 г (выход: 88%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метил-3 - [3-(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтокси) фенил] пропионовой кислоты в виде бесцветного полутвердого вещества. Т. пл. 78-81°С; М8: 450,1 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2-Х№диэтиламиноэтокси)фенил]-пропионовой кислоты (6,7 г, 15 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 1, был выделен 2-(4-метоксибензолсульфо нил)-2 -метил-3 - [3-(2-Н,И-диэтиламино этокси)фенил]-пропионамид в виде бесцветного легкоплавкого твердого вещества. Выход: 1,5 г, 21% (НС1-соль); М8: 450,5 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, ИМЗО-бб): δ 1,21 (т, 6Н), 1,26 (с, 3Н), 3,18-3,24 (м, 2Н), 3,38 (м, 4Н), 3,43-3,46 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 4,30 (с, 2Н), 6,76-
6,78 (д, 2Н), 6,84-7,2 (м, 6Н), 10,3 (ушир.с, 1Н).
Пример 30. №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[2-морфолин-1 -илэтокси)фенил] -пропионамид.
По методике, которая изложена в примере 12, был получен этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2 -метил-3 - [2 -морфолин-1 -илэтокси)фенил]-пропионовой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-пропиновой кислоты (5,2 г, 20 ммолей) и 3-(2-морфолин-1 -ил-этокси)бензилхлорида (6,0 г, 20 ммолей). Выход 9,1 г, 93%; коричневое масло; М8 492 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[2-морфолин-1-ил-этокси)фенил]-пропионовой кислоты (10,0 г, 20,3 ммоля) было выделено 8,0 г (выход: 86%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3[2-морфолин-1 -ил-этокси)фенил] -пропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов, по методике, которая изложена в примере 9; М8:
464,4 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[2-морфолин-1 -ил-этокси)фенил]-пропионовой кислоты (4,55 г, 9,8 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 440 мг 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[2-морфолин-1-илэтокси)фенил]-пропионамида в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 440 мг, 9%; т. пл. 63°С; М8: 479,5 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б6): δ 1,26 (с, 3Н), 3,18-3,8 (м, 12 Н), 3,9 (с, 3Н), 4,4 (м, 2Н), 6,7-8,8 (м, 8Н), 10,8 (ушир.с, 1Н).
Пример 31. Гидроксиамид 6-(1,3-диоксо1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилгексановая кислота.
По методике, которая изложена в примере 9, был получен этиловый эфир 6-(1,3-диоксо1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилгексановой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-уксусной кислоты (5,0 г, 20 ммолей) и 4-фаталимидобромобутана (5,66 г, 20 ммолей). Выход 8,4 г, 97%; бесцветное масло; М8: 474 (М+Н).
Из исходного этилового эфира 6-(1,3диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилгексановой кислоты (8,4 г, 17,7 ммоля) было выделено по методике, которая изложена в примере 9, 6,95 г (88%) 6-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилгексановой кислоты в виде бесцветного масла. М8: 446 (М-Н)-.
Из исходной 6-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метилгексановой кислоты и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 1,1 г гидроксиамида 6-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метилгексановой кислоты в виде светло коричневого твердого вещества; выход: 46%; т. пл. 146-148°С; М8: 461,2 (М+Н)+;
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-άβ): δ 1,44 (с, 3Н), 1,61-3,77 (м, 8Н), 3,82 (с, ЗН), 6,92-8,21 (м, 8Н), 10,70 (ушир.с, 1Н), 11,20 (ушир.с, 1Н).
Пример 32. 3-[4-(2-Диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(4-фуран-2-ил-бензолсульфонил)-Ыгидрокси-2-метилпропионамид.
К перемешиваемому раствору из 4-бромотиофенола (19,0 г, 100 ммолей) и триэтиламина (15,0 г, 150 ммолей) в хлороформе (400 мл) по каплям добавляли 2-бромоэтилпропионат (18,2 г, 100 ммолей). Данную реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Эту реакционную смесь промывали водой, обезвоживали и концентрировали. Был выделен этиловый эфир 2(4-бромофенилсульфанил)-пропионовой кислоты в виде бесцветного масла. Выход: 28,0 г, 99%, М8: 290 (М+Н).
Этиловый эфир 2-(4-бромофенилсульфанил)-пропионовой кислоты был преобразован в этиловый эфир 2-(4-бромофенилсульфонил)пропионовой кислоты по методике, которая описана в примере 9, параграф 2.
Смесь из этилового эфира 2-(4-бромофенилсульфонил)-пропионовой кислоты (6,4 г, ммолей), 2-(трибутил)станнилфурана (7,5 г, ммоль) и (Р113,Р).-|Р6 (500 мг) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в дегазированном толуоле (250 мл) в течение 8 ч. По окончании нагревания, данную реакционную смесь фильтровали через Целит и концентрировали. Отфильтрованный продукт очищали с помощью силикагелевой колоночной хроматографии путем элюирования 50%-ным этилацетат:гексаном. Бесцветное масло. Выход:
5,9 г, 95%, М8: 309 (М+Н)+.
По методике, которая изложена в примере 12, был получен этиловый эфир 2-(4-(2фуранилбензолсульфонил) -2-метил-3 - [4-(2-Ν,Ν диэтиламиноэтокси)-фенил]-пропионовой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-(2фуранилбензолсульфонил)-пропионовой кислоты и 4-(2-АЫ-диэтиламиноэтокси)-бензилхлорида (3,5 г, 12,2 ммоля). Выход 5,0 г, 97%; коричневое масло; М8: 514,6 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4-(2фуранилбензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-А№ диэтиламиноэтокси)фенил]-пропионовой кислоты (5,1 г, 10,0 ммолей) по методике, которая изложена в примере 9, было выделено 3,8 г (выход: 78%) 2-(4-(2-фуранилбензолсульфонил)-2метил-3 -[4-(2-А№диэтиламиноэтокси)-фенил] пропионовой кислоты. Т. пл.: 58°С, М8: 486,5 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-(2-фуранилбензолсульфонил)-2 -метил-3 - |4-(2-Ν. Ν-диэтиламино этокси)фенил]-пропионовой кислоты (5,0 г, 10,3 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 1,2 г 2-(4-(2фуранилбензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-А№ диэтиламиноэтокси)фенил]-пропионамида в виде бесцветного легкоплавкого твердого вещества. Выход: 3,2 г, 62% (НС1-соль); М8: 502 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, СОСБ): δ 1,23 (т, 6Н),
1,4 (с, 2Н), 2,8 (кв, 4Н), 3,0 (т, 2Н), 4,1 (т, 2Н),
6,5-8,0 (м, 7Н).
Пример 33. №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси) бензил] бутирамид.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)-масляной кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 9. Из исходного этилового 2бромбутирата (10,71 г, 55 ммолей) и 4метокситиофенола (7 г, 50 ммолей) было получено 5,19 г (40%) данного продукта; прозрачное масло; М8: 255,2 (М+Н)+.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфонил)-масляной кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 9. Из исходного этилового эфира 2-(4метоксифенилсульфанил)-масляной кислоты (5 г, 20 ммолей). Выход 5,74 г (100%); прозрачное масло; М8: 287,1 (М+Н)+.
По методике, которая изложена в примере 12, был получен 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)бензил]-масляной кислоты из исходного этилового эфира 2-(4метоксифенилсульфонил)-масляной кислоты (3,5 г, 12,2 ммоля) и 4-[2-(хлорометилфенокси)этил]-морфолина (2,34 г, 6,7 ммоля). Выход 5,7 г, 100%; коричневое масло; М8: 506,4 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфолин-4ил-этокси)бензил]-масляной кислоты (5,54 г, 11 ммолей) было выделено 2,9 г (выход: 55%) 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфолин-4ил-этокси)бензил]-масляной кислоты в виде бесцветного полутвердого вещества по методике, которая изложена в примере 9. М8: 478,3 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)бензил]масляной кислоты и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 510 мг Νгидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4(2-морфолин-4-ил-этокси)бензил]-бутирамида в виде коричневого твердого вещества. Выход 2%; т. пл. 51 °С; М8: 461,2 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-66): δ 0,90 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,69-1,96 (м, 4Н), 2,67 (т, 2Н), 3,34 (м, 8Н), 3,87 (с, 3Н), 4,04 (м, 2Н), 6,8 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,14 (м, 4Н), 7,73 (д, 1=4,7 Гц, 2Н), 9,08 (с, 1Н), 10,8 (с, 1Н).
Пример 34. №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-бутирамид.
По методике, которая изложена в примере 12, был получен этиловый эфир 2-(4-метокси бензолсульфонил)-2-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-масляной кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-масляной кислоты и 1-[2-(4-хлорометилфенокси)этил]-пиперидина (0,85 г, 3,36 ммоля). Выход 1,07 г, 62%; коричневое масло; М8: 504,4 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-пиперидин-1ил-этокси)бензил]-масляной кислоты (3,7 г, 7,3 ммоля) было выделено 2,2 г (выход: 63%) 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-пиперидин-1ил-этокси)бензил]-масляной кислоты в виде бесцветного полутвердого вещества по методике, которая изложена в примере 9. М8: 476 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)бензил]масляной кислоты и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 360 мг 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-пиперидин-1ил-этокси)бензил]-бутирамида в виде коричневого твердого вещества. Выход 16%; т. пл. 75°С; М8: 491,3 (М+Н)+;
1Н ЯМР (300 МГц, ИМ8О-а): δ 0,90 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,36-1,96 (м, 4Н), 2,4-2,63 (м, 14Н), 3,87 (с, 3Н), 4,01 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 6,8 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,11 (м, 4Н), 7,71 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 9,09 (с, 1Н), 10,8 (с, 1Н).
Пример 35. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]-пентановой кислоты.
Этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)бензил]пентановой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 9. Из исходного этилового 2бромовалериата (8,23 г, 39,3 ммоля) и 4метокситиофенола (5 г, 35,7 ммоля) было получено 10,46 г данного продукта (100%); прозрачное масло; М8: 269 (М+Н)+.
Этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-пентановой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 9. Из исходного этилового эфира 2(4-метоксибензолсульфанил)-пентановой кислоты (6,9 г, 27,4 ммоля). Выход 7,07 г (86%); прозрачное масло; М8: 300,9 (М+Н)+.
По методике, которая изложена в примере 12, был получен этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфанил)-пентановой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-пентановой кислоты (3,0 г, 10,8 ммолей) и 4-[2-(хлорометилфенокси)этил]морфолина (3,45 г, 11,9 ммолей). Выход 3,08 г, 62%; коричневое масло; М8: 520,4 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфолин-4ил-этокси)бензил]-пентановой кислоты (2,73 г, 5,27 ммоля) было выделено по методике, которая изложена в примере 9, 1,45 г (выход: 56%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфо лин-4-ил-этокси)бензил]-пентановой кислоты в виде бесцветного полутвердого вещества. М8:
492,3 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)бензил]пентановой кислоты (1,01 г, 2,05 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 190 мг гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]-пентановой кислоты в виде коричневого твердого вещества. Выход 18%; т. пл. 101°С; М8: 507,4 (М+Н)+;
1Н ЯМР (300 МГц, ИМ8О-а6): δ 0,71 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,58-1,82 (м, 4Н), 3,12-3,98 (м, 12Н), 3,87 (с, 3Н), 4,35 (т, 2Н), 6,89 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,15 (м, 4Н), 7,74 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 9,08 (с, 1Н).
Пример 36. Гидроксиамид 2-[4-(2-азепан1-ил-этокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)-октановой кислоты.
Этиловый эфир 2-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)октановой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 9. Из исходного этилового эфира 2бромооктаноата (11,8 г, 47,3 ммоля) и 4метокситиофенола (6 г, 43 ммоля). Выход: 7,24 г (57%); прозрачное масло; М8: 312,2 (М+Н)+.
Этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-октановой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 9. Из исходного метилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфанил)-октановой кислоты (4,0 г, 13,6 ммоля). Выход 3,7 г (83%); прозрачное масло; М8: 343,3 (М+Н)+.
По методике, которая изложена в примере 12, из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-октановой кислоты (1,69 г, 5,18 ммолей) и 1-[2-4-хлорометилфенокси)этил]-азепана (1,73 г, 6,0 ммолей) был получен этиловый эфир 2-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)-октановой кислоты. Выход 4,86 г, 99%; коричневое масло; М8: 574,5 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-[4-(2азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)-октановой кислоты (4,8 г, 8,37 ммолей) по методике, которая изложена в примере 9, был выделен 1,55 г (выход: 34%) 2-[4-(2азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)-октановой кислоты в виде бесцветного полутвердого вещества. М8: 551 (М+Н)+.
Из исходной 2-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил] -2-(4-метоксибензолсульфонил)-октановой кислоты и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 300 мг гидроксиамида 2-[4-(2-азепан-1 -ил-этокси)бензил] -2-(4метоксибензолсульфонил)-октановой кислоты. Выход 27%; т. пл. 65°С; М8: 561,6 (М+Н)+;
1Н ЯМР (300 МГц, ИМ8О-а6): δ 0,81 (т, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,08-1,82 (м, 14Н), 3,13-3,51 (м, 12Н), 3,87 (с, 3Н), 4,33 (т, 2Н), 6,88 (д, 1=8,7 Гц,
2Н), 7,14 (м, 4Н), 7,7 (д, 1=9 Гц, 2Н), 9,06 (с, 1Н),
10,28 (с, 1Н).
Пример 37. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфанил) -октановой кислоты.
Этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфанил)-октановой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 9. Из исходного этилового 2бромооктаноата (11,8 г, 47,3 ммоля) и 4метокситиофенола (6 г, 43 ммоля). Выход: 7,24 г (57%); прозрачное масло; М8: 311,2 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфанил)-октановой кислоты (3,1 г, 10 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 9, было выделено 2,55 г (выход: 90%) 2-(4-метоксибензолсульфанил)-октановой кислоты в виде бесцветного полутвердого вещества. М8: 283 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфанил)-октановой кислоты (4,25 г, 16 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 3,64 г гидроксамида 2-(4метоксибензолсульфанил)-октановой кислоты. Выход: 76%, Т. пл. 90°С; М8: 298,2 (М+Н)+.
Пример 38. Гидроксиамид 2-(4-фторофенилсульфанил)-октановой кислоты.
Этиловый эфир 2-(4-фторофенилсульфанил)-октановой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 9. Из исходного этилового 2бромооктаноата (6,47 г, 24,7 ммолей) и 4фторотиофенола (3 г, 23,4 ммоля). Выход: 6,31 г (90%); прозрачное масло; М8: 299 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4-фторофенилсульфанил)-октановой кислоты (3,1 г, 10 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 9, было выделено 2,89 г (выход: 100%) 2-(4-фторофенилсульфанил)-октановой кислоты в виде бесцветного полутвердого вещества. М8:
268,9 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-фторофенилсульфанил)октановой кислоты (2,49 г, 9,2 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 2,72 г гидроксиамида 2-(4-фторофенилсульфанил)-октановой кислоты. Выход: 99%, Т. пл. 58°С; М8: 284 (М+Н)+.
Пример 39. Гидроксиамид 2-(1-метил-1Нимидазол-2-илсульфанил)-октановой кислоты.
Этиловый эфир 2-(1-метил-1Н-имидазол-2илсульфанил)-октановой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 9. Из исходного этилового 2бромооктаноата (12,1 г, 48 ммолей) и 1-метил-2меркаптоимидазола (5 г, 43,8 ммоля). Выход: 12 г (96%); прозрачное масло; М8: (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(1-метил1Н-имидазол-2-илсульфанил)-октановой кислоты (12 г, 42,2 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 9, было выделено 10,2 г (выход: 95%) 2-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсульфанил)-октановой кислоты. Т. пл. 95°С, М8:
257,1 (М+Н)+.
Из исходной 2-(1-метил-1Н-имидазол-2илсульфанил)-октановой кислоты (7,84 г, 30,6 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 2,77 г гидроксиамида 2(1 -метил- 1Н-имидазол-2-илсульфанил)-октановой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 33%, Т. пл. 125°С; М8: 272,2 (М+Н)+.
Пример 40. Ы-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-З-нафталин-2-ил-пропионамид.
По методике, которая изложена в примере 9, был получен этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-уксусной кислоты (5,0 г, 20 ммолей) и 2-бромометилнафталин (4,4 г, 20 ммолей). Выход 7,2 г, 91%; бесцветное масло; М8: 399 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-З-нафталин-2-илпропионовой кислоты (3,7 г, 9 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 9, было выделено 23,3 г (96%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-нафталин-2-ил-пропионовой кислоты. М8: 369,1 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-З-нафталин-2-ил-пропионовой кислоты (2,2 г, 5,9 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 820 мг Νгидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-Знафталин-2-ил-пропионамида в виде светлокоричневого твердого вещества. Выход: 36%; т. пл. 161-163°С; М8: 502 (М+Н)+;
' Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 3,32 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,69 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 5,02 (с, 1Н), 6,92-7,89 (м, 11Н).
Пример 41. Гидроксиамид №гидрокси-2(4-метоксифенилметансульфонил)-2-метил-3фенилпропионовой кислоты.
4-Метоксибензилмеркаптан (7,0 г, 45 ммолей), этиловый 2-бромопропионат (8,2 г, 46 ммолей) и порошковый, высушенный в сушильном шкафу, калийкарбонат (10 г, 72 ммоля) в 150 мл ацетона нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. Нагретую смесь охлаждали, фильтровали и фильтрат концентрировали. Полученный остаток поглощали 150 мл метиленхлорида, промывали водой (150 мл), обезвоживали над безводным натрийсульфатом и выпаривали с выходом 12 г (99%); бесцветная жидкость; М8: 255,1 (М+Н)+. Данный продукт использовали без дальнейшей очистки.
К ледяному (5°С) раствору этилового эфира 2-(4-метоксифенилметансульфонил)-пропионовой кислоты (5,7 г, 21 ммоль) в 100 мл СН2С12 порциями добавляли (7,2 г, 40 ммолей) пхлоробензойную кислоту и эту смесь мешали в течение 1 ч. Эту реакцию разбавляли гексаном (500 мл) и перемешивали при 25°С в течение 30 мин при комнатной температуре. Полученную смесь фильтровали, а органический слой обрабатывали насыщенным водным натрийбисульфитом (200 мл). Этот гексановый раствор, со держащий указанный продукт промывали водой, обезвоживали (Να28Ο.4) и концентрировали. Выход 5,5 г (91%); бесцветное масло; Μ8 287,1 (М+Н)+.
По методике, которая изложена в примере 9, был получен этиловый эфир 2-(4-метоксифенилметансульфонил)-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-метоксифенилметансульфонил)-пропионовой кислоты (2 г, 7 ммолей) и бензилбромида (1,3 г, 7,7 ммолей). Выход 3,0 г, 100%; легкоплавкое твердое вещество; Μ8: 377 (М+Н)+.
2-(4-Метоксифенилметансульфонил)-2метил-3-фенилпропионовая кислота была получена из исходного этилового эфира 2-(4метоксифенилметансульфонил)-2-метил-3фенилпропионовой кислоты, растворенного в метаноле (50 мл) и 10Ν ΝαΟΗ (30 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как изложено в примере 9. Выход 930 мг, 31%. Бесцветное твердое вещество, т. пл. 106-108°С; Μ8: 347 (М-Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксифенилметансульфонил)-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты (2,7 г, 7,0 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 266 мг гидроксиамида Ы-гидрокси-2-(4-метоксифенилметансульфонил)-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты в виде ахроматически белого твердого вещества. Выход: 10%; т. пл. 58-59°С; Μ8: 364,2 (М+Н)+;
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 1,28 (с, 3Н), 2,84-2,88 (д, 1Н), 3,81-3,86 (д, 1Н), 4,59-4,63 (д, 1Η), 4,69-4,74 (д, 1Н), 6,94-6,98 (д, 2Н), 7,29-
7,33 (д, 4Н), 9,24 (с, 1Η), 10,88 (с, 1Η).
Пример 42. Гидроксиамид 5-метил-2-(3метил-бут-2-енил)-2-(толуол-4-сульфонил)-гекс4-еновой кислоты.
Этиловый эфир 5-метил-2-(3-метил-бут-2енил)-2-(толуол-4-сульфонил)-гекс-4-еновой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 9. Из исходного этилового а-(р-толуолсульфонил) ацетата (2,9 г, 10,9 ммолей) и 4-бромо-2метилбутена (3,42 г, 23 ммоля). Выход 4,6 г; дубильное масло; Μ8: 379,2 (М+Н)+.
5-метил-2-(3-метил-бут-2-енил)-2-(толуол4-сульфонил)-гекс-4-еновая кислота была получена в соответствии с общим способом, который изложен в примере 9. Из исходного этилового эфира 5-метил-2-(3-метил-бут-2-енил)-2-(толуол-4-сульфонил)-гекс-4-еновой кислоты (4,5 г, 11 ммолей), этанола (15 мл) и 10Ν натрийгидроксида.
Из исходной 5-метил-2-(3-метил-бут-2енил)-2-(толуол-4-сульфонил)-гекс-4-еновой кислоты (4,1 г, 11 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 1,07 г гидроксиамида 5-метил-2-(3-метил-бут-2-енил)2-(толуол-4-сульфонил)-гекс-4-еновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 30%; т. пл. 108-110°С; Μ8: 366,2 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 1,49 (с, 6Н), 1,62 (с, 6Н), 2,41 (с, 3Н), 2,53-2,63 (м, 4Н), 5,00-5,05 (т, 2Н), 7,40-7,43 (д, 2Н), 7,59-7,62 (д, 2Н), 9,04 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н).
Пример 43. Гидроксиамид 2-метил-2-(2метилфуран-3-сульфонил)-3-фенилпропионовой кислоты.
Этиловый эфир 2-метил-2-(2-метилфуран3-сульфонил)-3-фенилпропионовой кислоты (полученный из 3-меркапто-2-метилфурана) был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 9. Из исходного этилового эфира 2-метил-2-(2-метилфуран-3сульфонил)-3-фенилпропионовой кислоты (2,9 г, 11,9 ммолей), бензилбромида (2,22 г, 13 ммолей) и калийкарбоната (10 г) в ацетоне (75 мл). Выход (99%); амбровое масло; Μ8: 337,1 (М+Н)+.
2-Метил-2-(2-метилфуран-3-сульфонил)-3фенилпропионовая кислота была получена в соответствии с общим способом, который изложен в примере 9. Из исходного этилового эфира
2- метил-2-(2-метилфуран-3-сульфонил)-3фенилпропионовой кислоты (4,8 г, 14,3 ммоля), растворенного в этаноле (25 мл) и 10Ν натрийгидроксида (10 мл). Выход 3,7 г (84%), белое твердое вещество, Μ8: 307,4 (М+Н)+.
Из исходной 2-метил-2-(2-метилфуран-3сульфонил)-3-фенилпропионовой кислоты (3,58 г, 12 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 1,078 г гидроксиамида 2-метил-2-(2-метилфуран-3-сульфонил)-3фенилпропионовой кислоты в виде оранжевого твердого вещества. Выход: 29%; т. пл. 68-70°С; Μ8: 324 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 1,27 (с, 3Н), 2,81-2,86 (д, 1Н), 3,33 (с, 3Н), 3,61-3,66 (д, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 7,19-7,25 (м, 5Н), 7,76 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 10,81 (с, 1Н).
Пример 44. Гидроксиамид 2-метил-2-(2метилфуран-3 -сульфонил)-3-[4-(2-пиперидин-1 ил-этокси)фенил]-пропионовой кислоты.
Этиловый эфир 2-метил-2-(2-метилфуран-
3- сульфонил) -3 -[4-(2-пиперидин-1 -ил-этокси)фенил]-пропионовой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 9. Из исходного этилового эфира 2-(2-метилфуран-3-сульфонил)-пропионовой кислоты (2,4 г, 9,8 ммолей) и 1-[2-(4-хлорометилфенокси)этил]-пиперидина (2,96 г, 10,7 ммолей). Выход 2,4 г (92%); амбровое масло; Μ8: 464,2 (М+Н)+.
2-Метил-2-(2-метилфуран-3-сульфонил)-3[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил]-пропионовая кислота была получена в соответствии с общим способом, который изложен в примере 1, из исходного этилового эфира 2-метил-2-(2метилфуран-3 -сульфонил) -3 -[4-(2-пиперидин-1 ил-этокси)фенил]-пропионовой кислоты (2,01 г,
4,5 ммоля), растворенного в этаноле (20 мл) и 10Ν натрийгидроксида (10 мл). Полученную смесь обрабатывали, как изложено в примере 9. Выход 2,03 г; амбровые кристаллы, т. пл. 6668°С; Μ8: 434 (М+Н)+.
Из исходной 2-метил-2-(2-метилфуран-3сульфонил)-3 -[4-(2-пиперидин-1 -ил-этокси)фенил]-пропионовой кислоты (2,03 г, 6, ммолей) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 1,36 г гидроксиамида 2-метил-2(2-метилфуран-3-сульфонил)-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил]-пропионовой кислоты в виде твердого вещества амбрового цвета. Выход: 32%; т. пл. 115-117°С; Μ8: 451,1 (М+Н)+;
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδϋ^): δ 1,15-1,22 (м, 2Н), 1,75 (с, 3Н), 1,78 (с, 3Н), 2,98-3,03 (м, 2Н), 3,42-3,47 (м, 2Н), 3,5 (с, 3Н), 6,65 (с, 1Н), 6,87-6,90 (д, 2Н), 7,12-7,17 (д, 2Н), 10,35 (с, 1Н),
10,60 (с, 1Н), 11,70 (с, 1Н).
Пример 45. Гидроксиамид 2-метил-3-[4-(2пиперидин-1 -ил-этокси)фенил-2-(тиофен-2сульфонил)-пропионовой кислоты.
Этиловый эфир 2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1 -ил-этокси)фенил-2-(тиофен-2-сульфонил)-пропионовой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 9, из исходного этилового эфира 2тиофен-2-сульфонил)-пропионовой кислоты (полученного из 2-меркаптотиофена и этилэфира 2-бромопропионовой кислоты) (4,4 г, 17,7 ммоля) и 1 -[2-(4-хлорометилфенокси)этил] пиперидина (5,3 г, 19,5 ммолей). Выход (96%); полутвердое вещество; Μ8: 466.
2-Метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил-2-(тиофен-2-сульфонил)-пропионовая кислота была получена в соответствии с общим способом, который изложен в примере 9, из исходного этилового эфира 2-метил-3-[4-(2пиперидин-1 -ил-этокси)фенил-2-(тиофен-2сульфонил)-пропионовой кислоты (9,8 г, 20 ммолей), растворенного в этаноле (20 мл) и 10Ν натрийгидроксида (20 мл). Полученную смесь обрабатывали, как изложено в примере 1. Выход 4,5 г (49%); белое твердое вещество с т. пл. 170172°С; Μ8: 436,3 (М-Н).
Из исходной 2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1ил-этокси)фенил-2-(тиофен-2-сульфонил)-пропионовой кислоты (3,6 г, 8,0 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 345 мг гидроксиамида 2-метил-3-[4-(2пиперидин-1 -ил-этокси)-фенил-2-(тиофен-2сульфонил)-пропионовой кислоты в виде ахроматически белого твердого вещества; выход: 10%; т. пл. 115-118°С; Μ8: 451,2 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδϋ^): δ 1,29 (с, 3Н), 1,66-1,78 (м, 6Н), 2,81-2,86 (д, 1Н), 2,963,99 (м, 4Н), 3,39-3,47 (м, 2Н), 3,51-3,59 (д, 1Н),
4,32 (м, 2Н), 6,72-6,74 (д, 1Н), 6,87-6,96 (д, 2Н), 7,01-7,20 (м, 3Н), 7,31-7,33 (м, 1Н), 7,69-7,72 (м, 1Н), 7,83-7,84 (м, 1Н), 8,07-8,08 (дд, 1Н), 8,17 (дд, 1Н),9,0 (с, 1Н), 10,0 (с, 1Н), 10,78 (с, 1Н).
Пример 46. Гидроксиамид 2-(октан-1 сульфонил)-3-[4-(2-пиперидин-ил-этокси)фенил]пропионовой кислоты.
Этиловый эфир 2-(октан-1 -сульфонил)-3[4-(2-пиперидин-ил-этокси)-фенил]-пропионовой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 9, из исходного этилового эфира 2-(октан-1 сульфонил)-пропионовой кислоты (5,0 г, 18 ммолей) и 1-[2-(4-хлорометилфенокси-этил]пиперидина (5,6 г, 19,7 ммоля). Выход 8,9 г (96%); амбровое масло; Μ8: 495.
2- (Октан-1 -сульфо нил) -3-[4-(2-пиперидинил-этокси)-фенил]-пропионовая кислота была получена в соответствии с общим способом, который изложен в примере 9, из исходного этилового эфира 2-(октан-1-сульфонил)-3-[4-(2пиперидин-ил-этокси)-фенил]-пропионовой кислоты (8,9 г, 18 ммолей), этанола (25 мл) и 10Ν натрийгидроксида (25 мл). Выход 6,0 г (72%).
Из исходной 2-(октан-1-сульфонил)-3-[4(2-пиперидин-ил-этокси)-фенил]-пропионовой кислоты (3,6 г, 7,7 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 3,3 г гидроксиамида 2-(октан-1-сульфонил)-3-[4-(2пиперидин-ил-этокси)-фенил]-пропионовой кислоты в виде дубильного твердого вещества; выход: 89%; т. пл. 69-70°С; Μ8: 483,2 (М+Н)+;
'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜδϋ^): δ 687 (т, 3Н), 1,27-1,69 (м, 15Н), 2,71-2,75 (д, 1Н), 3,51 (с, 3Н), 3,65-3,69 (д, 1Н), 6,86-6,89 (д, 2Н), 7,08-7,11 (д, 2Н), 9,16 (с, 1Н), 10,70 (с, 1Н).
Пример 47. Гидроксиамид 3-бифенил-4-ил2-метил-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-сульфонил)пропионовой кислоты.
Этиловый эфир 3-бифенил-4-ил-2-метил-2(1-метил-1Н-имидазол-2-сульфонил)-пропионовой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 9, из исходного этилового эфира 2-метил-(1 метил-1Н-имидазолсульфонил)-пропионовой кислоты (полученного из (1-метил-2-меркаптоимидазола и 2-бромоэтилпропионата) (3,0 г, 12,2 ммоля) и 4-хлорометилбифенила (2,97 г, 15 ммолей). Выход 5,9 г (99%); легкоплавкое твердое вещество; Μ8: 413 (М+Н)+.
3- Бифенил-4-ил-2-метил-2-( 1 -метил-1Н- имидазол-2-сульфонил)-пропионовая кислота была получена в соответствии с общим способом, который изложен в примере 9. Из исходного этилового эфира 3-бифенил-4-ил-2-метил-2(1-метил-1Н-имидазол-2-сульфонил)-пропионовой кислоты (5,0 г, 11,9 ммолей), этанола (15 мл) и 10Ν натрийгидроксида (10 мл). Выход 2,8 г (61%); коричневое твердое вещество с т. пл. 119-122°С; Μ8: 385,2 (М+Н).
Из исходной 3-бифенил-4-ил-2-метил-2-(1метил-1Н-имидазол-2-сульфонил)-пропионовой кислоты (2,8 г, 7,0 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 112 мг гидроксиамида 3-бифенил-4-ил-2-метил-2-(1метил-1Н-имидазол-2-сульфонил)-пропионовой кислоты в виде твердого вещества цвета танина; выход: 4%; т. пл. 112°С; М8: 451,2 (М+Н)+;
!Н ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с1.): δ 0,911 (с, 3Н), 3,3 (с, 3Н), 3,5 (д, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,18-7,66 (м, 5Н), 7,30-7,33 (д, 2Н), 7,557,58 (д, 2Н).
Пример 48. Гидроксиамид 2-метил-3фенил-2-(тиофен-2-сульфонил)-пропионовой кислоты.
Этиловый эфир 2-метил-3-фенил-2(тиофен-2-сульфонил)-пропионовой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 9, из исходного этилового эфира 2-(тиофен-2-сульфонил)пропионовой кислоты (3,0 г, 12 ммолей) и бензилбромида (2,48 г, 15 ммолей). Выход 5,2 г (%); таниновое масло; М8: 339,1 (М+Н).
2-Метил-3-фенил-2-(тиофен-2-сульфонил)пропионовая кислота была получена в соответствии с общим способом, который изложен в примере 9, из исходного этилового эфира 2метил-3 -фенил-2-(тиофен-2-сульфонил)пропионовой кислоты (5,0 г, 15 ммолей), этанола (30 мл) и 10Ν натрийгидроксида (10 мл). Выход 5,6 г, М8: 310,0 (М+Н).
Из исходной 2-метил-3-фенил-2-(тиофен2-сульфонил)-пропионовой кислоты (5,0 г, 16 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 1,8 г гидроксиамида 2-метил-3-фенил-2-(тиофен-2-сульфонил)пропионовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества; выход: 40%; т. пл. 116-117°С; М8: 451,2 (М+Н)+;
!Н ЯМР (300 МГц, 1)М8О-с16): δ 1,29 (с, 3Н), 3,33 (д, 1Н), 3,69 (д, 1Н), 7,18-7,30 (м, 5Н),
7,74 (м, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н).
Пример 49. Гидроксиамид 2-[8-(1карбоксиэтансульфонил)-октан-1 -сульфонил] пропионовой кислоты.
Этиловый эфир 2-[8-(1-карбоксиэтансульфонил)-октан-1-сульфонил]-пропионовой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 9, из исходного этилового эфира 2-[8-(1-этоксикарбонилэтилсульфанил)-октилсульфанил]-пропионовой кислоты (10,2 г, 26 ммолей) и пероксимоноперсульфата натрия (64 г, 104 ммоля). Выход 9,87 г (86%); бесцветная жидкость; М8:
442,9 (М+Н).
2-[8-( 1 -Карбоксиэтансульфонил)-октан-1 сульфонил]-пропионовая кислота была получена в соответствии с общим способом, который изложен в примере 1. Из исходного этилового эфира 2-[8-( 1 -карбоксиэтансульфонил)-октан-1 сульфонил]-пропионовой кислоты (3,0 г, 6,8 ммолей), этанола (15 мл) и 10Х натрийгидроксида (15 мл). Выход 2,7 г (98%); белое твердое вещество с т. пл. 99-102°С; М8: 387 (М+ХН3)+.
Из исходной 2-[8-(1-карбоксиэтансульфонил)-октан-1-сульфонил]-пропионовой кислоты и по методике, которая изложена в примере 1, был выделен 641 мг гидроксиамида 2-[8-(1карбоксиэтансульфонил)-октан-1-сульфонил]пропионовой кислоты в виде масла цвета амбры; выход: 23%; М8: 434,0 (М+Н)+;
!Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 1,27-3,23 (м, 22Н), 3,33 (м, 2Н), 8,9 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н).
Пример 50. Гидроксиамид 2-(4-бромобензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1 ил-этокси)-фенил] -пропионовой кислоты.
Этиловый эфир 2-(4-бромобензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1 -ил-этокси)фенил]-пропионовой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 9, из исходного этилового α-(4бромофенилсульфонил)ацетата (5,0 г, 16 ммолей) и 1-[2-(4-хлорометилфенокси)-этил]-пиперидина (4,97 г, 16 ммолей). Выход 6,1 г (71%); таниновое масло; М8: 541,1 (М+Н)+.
2- (4-Бромобензолсульфонил)-2-метил-3-[4(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил]-пропионовая кислота была получена в соответствии с общим способом, который изложен в примере 9, из исходного этилового эфира 2-(4-бромобензолсульфо нил)-2 -метил-3-[4-(2 -пиперидин-1 -илэтокси)-фенил]-пропионовой кислоты (6,5 г, 20 ммолей), этанола (30 мл) и 10Ν натрийгидроксида (15 мл). Выход 6,3 г (100%); желтое твердое вещество с т. пл. 125-127°С; М8: 512,5 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-бромобензолсульфонил)2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил]пропионовой кислоты и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 1,07 г гидроксиамида 2-(4-бромобензолсульфонил)-2метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил]пропионовой кислоты в виде желтого твердого вещества; выход: 17%; М8: 525,4 (М+Н)+.
Пример 51. 3-(4-Бромофенил)-Х-гидрокси2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамид.
По методике, которая изложена в примере 9, был получен этиловый эфир 3-(4-бромофенил)-Х-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионовой кислоты (3,0 г, 11 ммолей) и 4-бромбензилбромида (3,0 г, 12 ммолей). Выход 4,67 г, 96%; бесцветное масло; М8: 441 (М+Н)+.
3- (4-Бромофенил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовая кислота была получена из исходного этилового эфира 3-(4бромофенил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метилпропионовой кислоты (4,0 г, 9,0 ммолей), растворенного в метаноле (50 мл) и 10Ν ХаОН (30 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как изложено в примере 9. Выход 3,0 г, 78%. Легкоплавкое твердое вещество. М8: 413 (М+Н)+.
Из исходной 3-(4-бромофенил)-2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты (2,7 г, 6,5 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 2,26 г
3- (4-бромофенил)-Х-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамида в виде ахроматически белого твердого вещества; выход: 81%; т. пл. 86-88°С; М8: 429,8 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,42 (с, 3Н),
1,77 (ушир. с, 1Н), 3,26 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,68 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 7,01-7,76 (м, 8Н), 9,71-9,88 (ушир. с, 1Н).
Пример 52. Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-нафталин-2-ил-пропионамид.
По методике, которая изложена в примере 9, был получен этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионовой кислоты и 2-бромометилнафталина (4,4 г, 20 ммолей). Выход 8,0 г, 97%; бесцветные кристаллы, т. пл. 182-184°С; М8: 413 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-нафталин2-ил-пропионовой кислоты (4,6 г, 11 ммолей) по методике, которая изложена в примере 9, было выделено 4,2 г (98%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3 -нафталин-2-ил-пропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 144-146°С; М8: 384,9 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-нафталин-2-ил-пропионовой кислоты (2,4 г, 6,2 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 1,6 г Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метил-3-нафталин-2-ил-пропионамида в виде ахроматически белого твердого вещества; выход: 64%; т. пл. 185-187°С; М8: 400,2;
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,56 (с, 3Н),
3,28 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,81 (д, 1=8 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 4,88 (ушир.с, 1Н), 7,02-7,92 (м, 11Н).
Пример 53. Ы-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-метил-бутирамид.
Этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-метил-бутирамида был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 1. Из исходного этилового 2бромо-3-метил-бутаноата (20,9 г, 100 ммолей) и
4- метоксибензолтиола (14,0 г, 100 ммолей) было выделено 30 г этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфанил)-3-метилмасляной кислоты. Выход 99%; светло-желтое масло; М8: 269 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксифенилсульфанил)-3-метилмасляной кислоты (2,68 г, 10 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 9 для окисления, было выделено 3 г этилового эфира этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфанил)-3-метилмасляной кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 99%; т. пл. 53°С; М8: 273 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксифенилсульфанил)-3-метилмасляной кислоты (3,0 г, 10 ммолей) по методике, которая изложена в примере 9, было выделено 2,7 г (96%) 2-(4-метоксифенилсульфанил)-3-метилмасляной кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Т. пл. 96°С; М8: 273 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксифенилсульфанил)-3-метилмасляной кислоты (2,0 г, 7,34 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 9, было выделено 590 мг Х-гидрокси-2-(4метоксибензолсульфонил)-3-метил-бутирамида в виде бесцветного твердого вещества. Т. пл. 220°С; выход 28%; М8: 288 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с16): δ 0,88 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,07 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,09-2,20 (ушир.с, 1Н), 3,53 (д, 1=9, 1Н), 7,12-7,17 (м, 2Н), 7,74-7,79 (м, 2Н).
Пример 54. Гидроксиамид 1-(4-метоксибензолсульфонил)-циклопентанкарбоновой кислоты.
По методике, которая изложена в примере 9, был получен этиловый эфир 1-(4-метоксибензолсульфонил)-циклопентанкарбоновой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-уксусной кислоты и 1,4-дибромбутана (2,4 г, 7,6 ммолей). Выход
2.4 г, 78%; бесцветное твердое вещество, т. пл. 86-88°С; М8: 313 (М+Н)+.
1-(4-метоксибензолсульфонил)-циклопентанкарбоновая кислота была получена из исходного этилового эфира 1-(4-метоксибензолсульфонил)-циклопентанкарбоновой кислоты (2,2 г, 7,0 ммолей), растворенного в метаноле (50 мл) и 10Ν ЫаОН (30 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как изложено в примере 9. Выход 1,66 г, 83%. Бесцветное твердое вещество; т. пл. 112-115°С; М8: 285 (М+Н)+.
Из исходной 1-(4-метоксибензолсульфонил)-циклопентанкарбоновой кислоты (442 мг,
1.5 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 410 мг гидроксиамида 1 -(4-метоксибензолсульфонил)-циклопентанкарбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества с т. пл. 89-91°С; выход 88%; М8: 400,2;
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 1,65-1,82 (м, 4Н), 2,17-2,42 (м, 4Н), 3,87 (с, 3Н), 7,0 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,7 (ушир.с, 1Н), 7,72 (д, 1=8 Гц, 2Н), 9,73 (ушир.с, 1Н).
Пример 55. 3-(2-Бромофенил)-Х-гидрокси2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамид.
По методике, которая изложена в примере 9, был получен этиловый эфир 3-(2-бромофенил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионовой кислоты (2,0 г, 7,3 ммоля) и 2(бромо)бензилбромида (2,0 г, 8 ммолей). Выход 3,1 г, 87%; бесцветное масло; М8; 441 (М+Н)+.
3-(2-Бромофенил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовая кислота была получена из исходного этилового эфира 3-(2бромофенил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метилпропионовой кислоты (3,0 г, 68 ммолей), растворенного в метаноле (50 мл) и 10Ы ЫаОН (30 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как изложено в примере 9. Выход 1,7 г, 63%. Воскообразное твердое вещество; М8: 414 (М+Н)+.
Из исходной 3-(2-бромофенил)-2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты (470 мг, 1,1 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 9, было выделено 380 мг 3-(2-бромофенил)-Х-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Т. пл. 93-96°С; выход 77%; М8: 400,2;
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,3 (с, 3Н),
3,32 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,69 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 6,92-7,89 (м, 8Н).
Пример 56. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-5-фенил-пент-4еновой кислоты.
По методике, которая изложена в примере 9, был получен этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-5-фенил-пент-4еновой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионовой кислоты и циннамилбромида (2,1 г, 11 ммолей). Выход 3,51 г, 82%; бесцветное масло; М8: 389 (М+Н)+.
2-(4-Метоксибензолсульфонил)-2-метил-5фенил-пент-4-еновая кислота была получена из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-5-фенил-пент-4еновой кислоты (3,0 г, 11 ммолей), растворенного в метаноле (50 мл) и 10Ы ЫаОН (30 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как изложено в примере 9. Выход 1,9 г, 68%; желтоватое масло; М8: 361 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-5 -фенил-пент-4-еновой кислоты (440 мг, 1,2 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 420 мг гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метил-5-фенил-пент-4-еновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Т. пл. 1 62164°С; выход 92%; М8: 376;
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,41 (с, 3Н), 3,0-3,16 (м, 1Н), 3,30 (д, 1=11 Гц, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 5,9-6,1 (м, 1Н), 6,53 (д, 1=11 Гц, 1Н), 7,1-
7,72 (м, 9 Н), 9,12 (ушир.с, 1Н).
Пример 57. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-фенил-2-(3-фенил-пропил)пентановой кислоты.
По методике, которая изложена в примере 9, был получен этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-фенил-2-(3-фенил-пропил)пентановой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-уксусной кислоты (4,0 г, 15,8 ммолей) и 3-бромопропилбензола (6,4 г, 32 ммоля). Выход 3,7 г, 47%; бесцветное масло; М8: 495 (М+Н)+.
2-(4-Метоксибензолсульфонил)-5-фенил-2(3-фенил-пропил)-пентановая кислота была получена из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-5-фенил-2-(3-фенилпропил)-пентановой кислоты (2,0 г, 4 ммоля), растворенного в метаноле (50 мл) и 10Ы ЫаОН (30 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как изложено в примере 9. Выход 1,18 г, 63%. Воскообразное твердое вещество; М8: 449,2 (М+Н-Н2О)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-фенил-2-(3-фенил-пропил)-пентановой кислоты (600 мг, 1,2 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 420 мг гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-фенил-2-(3-фенил-пропил)-пентановой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Т. пл. 118-120°С; выход 68%; М8: 482;
'11 ЯМР (300 МГц, СЭСЕ): δ 1,52-1,68 (м, 2Н), 1,74-1,92 (м, 2Н), 1,98-2,20 (м, 4Н), 2,58-
2,72 (м, 4Н), 3,86 (с, 3Н), 6,93 (д, 1=11 Гц, 2Н), 7,02-7,63 (м, 10 Н), 7,81 (д, 1=11 Гц, 2Н).
Пример 58. Гидроксиамид 2-аллил-2-(4метоксибензолсульфонил)-пент-4-еновой кислоты.
По методике, которая изложена в примере 9, был получен этиловый эфир 2-аллил-2-(4метоксибензолсульфонил)-пент-4-еновой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-уксусной кислоты (3,0 г, 11,6 ммоля) и аллилбромида (4 мл, избыток). Выход 3,6 г, 92%; желтое масло; М8: 338 (М+Н)+.
2-Аллил-2-(4-метоксибензолсульфонил)пент-4-еновая кислота была получена из исходного этилового эфира 2-аллил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-пент-4-еновой кислоты (2,3 г,
6,5 ммоля), растворенного в метаноле (50 мл) и 10Ы ЫаОН) (30 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как изложено в примере 9. Выход 1,76 г, 87%; желтоватое масло; М8: 311 (М+Н)+.
Из исходной 2-аллил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-пент-4-еновой кислоты (1,5 г, 4,8 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 1,5 г гидроксиамида 2аллил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-пент-4еновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Т. пл. 114-116°С; выход 99%; М8: 326;
'11 ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,62 (с, 1Н), 2,70-2,80 (м, 4Н), 3,9 (с, 3Н), 5,16-5,27 (м, 4Н), 5,81-5,94 (м, 2Н), 7,12 (д, 1=8 Гц, 2Н).
Пример 59. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пропилпентановой кислоты.
Гидроксиамид 2-аллил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-пент-4-еновой кислоты (326 мг, 1,0 ммоль) (пример 26) был растворен в метано ле (50 мл) и гидрирован над 10% Рб/С (100 мг) при комнатной температуре, при давлении 49 ρδΐ в течение 4 ч. По окончании гидрирования данная реакционная смесь была отфильтрована, а метанол удален. Полученное твердое вещество было кристаллизовано из метанола. Выход: 250 мг, 75%; М8: 326;
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 0,92 (т, 1=4,0 Гц, 6Н), 1,27-1,59 (м, 4Н), 1,78-2,02 (м, 4Н), 3,86 (с, 3Н), 6,04 (ушир.с, 1Н), 6,97 (д, 1=9 Гц, 2Н),
7,76 (д, 1=9 Гц, 2Н).
Пример 60. 2-Бензил-№гидрокси-2-(4метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионамид.
По методике, которая изложена в примере 9, был получен этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионовой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-уксусной кислоты (1,0 г, 3,8 ммоля) и бензилбромида (4 мл, избыток). Выход 1,2 г, 72%; желтое масло; М8: 439 (М+Н)+.
2-Бензил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3фенилпропионовая кислота была получена из этилового эфира 2-бензил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3 -фенилпропионовой кислоты (1,0 г, 2,2 ммоля), растворенного в метаноле (50 мл) и 10Ν №1ОН (30 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как изложено в примере 9. Выход: 580 мг, 62%; воскообразное твердое вещество; М8: 409 (М-Н)-.
Из исходной 2-бензил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3 -фенилпропионовой кислоты
9410 мг, 1 ммоль и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 225 мг 2бензил-№гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионамида в виде воскообразного твердого вещества. Выход 52%; М8: 426;
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 3,25 (д, 1=14 Гц, 2Н), 3,52 (д, 1=14 Гц, 2Н), 3,9 (с, 3Н), 6,93 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,02-7,26 (м, 9Н), 7,61 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,87 (д, 1=4 Гц, 1Н), 9,58 (ушир.с, 1Н).
Пример 61. №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-пиридин-3-ил-пропионамид.
К перемешиваемому раствору из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты (2,7 г, 10 ммолей), 3пиколилхлорид-гидрохлорида (3,2 г, 20 ммолей) и триэтиламмонийхлорида (1 г) в метиленхлориде (400 мл) было добавлено 10Ν №ОН (30 мл). Полученную реакцию продолжали выдерживать при комнатной температуре в течение 48 ч. По окончании выдерживания отделяли органический слой и тщательно промывали его водой. Отделенный органический слой обезвоживали, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью силикагелевой колоночной хроматографии. Колонку элюировали с помощью 50%-ного этилацетат:гексана. Этиловый эфир 2-(4 метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-пиридин3-ил-пропионовой кислоты был выделен в виде коричневого масла. Выход 3,0 г, 82%; коричневое масло; М8: 364 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-пиридин3-ил-пропионовой кислоты (2,5 г, 6,8 ммоля) по методике, которая изложена в примере 9, было выделено 1,8 г (79%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3 -пиридин-3 -ил-пропионовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Т. пл. 58°С; М8: 336 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2 -метил-3 -пиридин-3 -ил-пропионовой кислоты (410 мг, 1 ммоль) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 225 мг Νгидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-пиридин-3-ил-пропионамида в виде бесцветного твердого вещества. Выход 52%; т. пл. 98°С; М8: 351;
' Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,4 (с, 3Н), 3,1 (д, 1=9,0, 1Н), 3,65 (д, 1=9,1, 1Н), 3,9 (с, 3Н), 7-
8,5 (м, 8Н).
Пример 62. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдекановой кислоты.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-уксусной кислоты (7,5 г, 29 ммолей) и 1-бромооктана (6,7 г, 35 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 9, было выделено 8 г монооктилового соединения, этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-декановой кислоты. Выход: 8,0 г 74%; М8: 370 (М+Н)+.
По методике, которая изложена в примере 29, был получен этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдекановой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-декановой кислоты (8,0 г, 21,6 ммолей) и 3-пиколилхлорид-гидро хлорид (4,1 г, 25 ммолей). Выход 6,5 г, 68%; коричневое масло; М8: (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдекановой кислоты (5,0 г, 11 ммолей) по методике, которая изложена в примере 9, было выделено 4,5 г (91%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдекановой кислоты. Т. пл. 159°С; М8: 434 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3 -илметилдекановой кислоты (2,5 г, 5,7 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 1,4 г гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2пиридин-3-илметилдекановой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 50%; т. пл. 62°С; М8: 448;
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,86 (т, 6,9 Гц, 3Н), 1,25-2,17 (м, 14Н), 3,3 (д, 1=14 Гц, 1Н),
3,5 (д, 1=14 Гц, 1Н), 3,9 (с, 3Н), 6,8-8,6 (м, 8Н).
Пример 63. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5 -метил-2-пиридин-3 -илметил-гекс-4-еновой кислоты.
По методике, которая изложена в примере 9, был получен этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-гекс-4-еновой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-уксусной кислоты (6,0 г, 23 ммоля) и изопренилбромида (3,0 г, 20 ммолей). Выход 6,52 г, 86%; бесцветное масло; М8: (М+Н)+.
По методике, которая изложена в примере 29, был получен этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5 -метил-2-пиридин-3 -илметил-гекс-4-еновой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5метил-гекс-4-еновой кислоты (4,0 г, 12,2 ммоля) и 3-пиколилхлорид-гидрохлорида (2,1 г, 13 ммолей). Выход 4,14 г, 81%; коричневое масло; М8: 418 (М+Н)+.
2-(4-Метоксибензолсульфонил)-5-метил-2пиридин-3-илметил-гекс-4-еновая кислота была получена из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-пиридин3 -илметил-гекс -4 -еновой кислоты (4,0 г, 9,5 ммолей), растворенного в метаноле (50 мл) и 10Ν ЫаОН (30 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как изложено в примере 9. Выход 3,2 г, 87%; твердое вещество цвета слоновой кости; т. пл. 117-119°С; М8: 390 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметил-гекс-4-еновой кислоты (2,1 г, 5,4 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 1,82 г гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметил-гекс-4еновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 82%; т. пл. 89-92°С; М8: 405;
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,63 (с, 3Н),
1,76 (с, 3Н), 2,62-2,78 (м, 2Н), 3,3 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 3,63 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 5,26 (м, 1Н), 7,12-7,88 (м, 6Н), 8,27-8,33 (м, 2Н).
Пример 64. 2-Бензил-4-диизопропиламино№гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)бутирамид.
По методике, которая описана в примере 29, был получен этиловый эфир 2-бензил-4диизопропиламино-2-(4-метоксибензолсульфонил)-масляной кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионовой кислоты (пример 9) и 2-диизопропиламиноэтилхлорид-гидрохлорида (4,0 г, 20 ммолей). Выход 3,2 г, 79%; твердое вещество цвета слоновой кости, т. пл. 89-91°С; М8: 476,4 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-бензил-4диизопропиламино-2-(4-метоксибензолсульфонил)-масляной кислоты (3,53 г, 7,5 ммоля) по методике, которая изложена в примере 9, было выделено 2,8 г (86%) этиловый эфир 2-бензил-4диизопропиламино-2-(4-метоксибензолсульфо нил)-масляной кислоты. Т. пл. 136-138°С; М8:
448,5 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-бензил-4диизопропиламино-2-(4-метоксибензолсульфонил)-масляной кислоты (1,85 г, 4,1 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 1,3 г 2-бензил-4-диизопропиламино№гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)бутирамида в виде легкоплавкого воскообразного твердого вещества; Выход: 68%; М8: 463,3;
+ ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,98 (д, 1=11 Гц, 6Н), 1,16 (д, 1=11 Гц, 6Н), 1,92 (м, 2Н), 2,46 (м, 2Н), 2,71 (м, 2Н), 3,18 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 6,98 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,18-7,22 (м, 5Н), 7,92 (д, 1=8 Гц, 2Н), 8,12 (с, 1Н).
Пример 65. 3-Циклогексил-№гидрокси-2(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилпропионамид.
По методике, которая изложена в примере 9, был получен этиловый эфир 3-циклогексил-2(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилпропионовой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (4,0 г, 15 ммолей) и 1бромометилциклогексана (2,7 г, 15 ммолей). Выход 5,0 г, 94%; бесцветное масло; М8: 355 (М+Н)+.
По методике, которая изложена в примере 29, был получен этиловый эфир 3-циклогексил2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3илметилпропионовой кислоты из исходного этилового эфира 3-циклогексил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионовой кислоты (1,5 г, 4,2 ммоля) и 3-пиколилхлорида (1,0 г, 6 ммолей). Выход 1,0 г, 38%; бесцветное масло; М8: 446 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 3циклогексил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2пиридин-3-илметилпропионовой кислоты (1,3 г,
2.9 ммоля) по методике, которая изложена в примере 9, было выделено 1,0 г (83%) 3циклогексил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2пиридин-3-илметилпропионовой кислоты. Т. пл. 92°С; М8: 417,5 (М+Н)+.
Из исходной 3-циклогексил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилпропионовой кислоты (1,0 г, 2,4 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 80 мг 3-циклогексил-№гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилпропионамида в виде бесцветной хлористо-водородной соли; выход: 71%; т. пл. 57-60°С; М8: 433;
+ ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 0,8-2,08 (м, 13Н), 3,3 (д, 1=14 Гц, 1Н), 3,7 (д, 1=14 Гц, 1Н),
3.9 (с, 3Н), 7,0-8,5 (м, 8Н).
Пример 66. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-4-метил-2-пиридин-3-илметилпентановой кислоты.
По методике, которая изложена в примере 9, был получен этиловый эфир 2-(4-метокси бензолсульфонил)-4-метилпентановой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-уксусной кислоты (5,0 г, 20 ммолей) и 1-бромо-2-метилпропана (2,6 г, 20 ммолей). Выход 6,0 г, 95%; бесцветное масло; Μ8 315 (Μ+Η)+.
По методике, которая изложена в примере 29, был получен этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-4-метил-2-пиридин-3 -илметилпентановой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-4-метилпентановой кислоты (3,1 г, 10 ммолей) и 3пиколилхлорид-гидрохлорида (1,8 г, 11 ммолей). Выход 3,0 г, 75%; бесцветное масло; Μ8: 406 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-4-метил-2-пиридин3-илметилпентановой кислоты (1,2 г, 2,9 ммоля) по методике, которая изложена в примере 9, было выделено 1,0 г 2-(4-метоксибензолсульфонил)-4-метил-2-пиридин-3-илметилпентановой кислоты в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 188-186°С; Μ8: 378 (Μ+Η)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-4-метил-2-пиридин-3-илметилпентановой кислоты и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 180 мг гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-4-метил-
2- пиридин-3-илметилпентановой кислоты в виде бесцветного твердого вещества; выход: 21%; т. пл. 78°С; Μ8: 393,4;
'Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 0,65 (д, 6,3 Гц, 3Н), 0,89 (д, 1=6,2 Гц, 3Н), 1,7 (м, 1Н), 2,06 (м, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 6,8-8,5 (м, 10Н).
Пример 67. №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-хинолин-6-ил-пропионамид.
По методике, которая изложена в примере 29, был получен этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2 -метил-3 -хинолин-6 -илпропионовой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионовой кислоты 95,2 г, 20 ммолей) и 7-бромометилхинолина (4,4 г, 20 ммолей). Выход 4,5 г, 54%; бледно-желтое твердое вещество; т. пл. 86°С; Μ8 414 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-хинолин6-ил-пропионовой кислоты по методике, которая изложена в примере 9, было выделено 2,5 г (90%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-
3- хинолин-6-ил-пропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 106-108°С; Μ8:
386,4 (Μ+Η)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-хинолин-6-ил-пропионовой кислоты (2,0 г, 5,2 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 1,2 г Νгидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-хинолин-6-ил-пропионамида в виде бесцветного твердого вещества; выход: 57%; т. пл. 206°С; Μ8 401,4 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ’Ε): δ 1,4 (с, 3Н),
3,19 (м, 1Н), 3,8-4,0 (м, 4Н), 7,1-8,95 (м, 12Н).
Пример 68. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензилсульфонил)-6-фенокси-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты.
По методике, которая изложена в примере 9, был получен этиловый эфир 2-(4-метоксибензилсульфонил)-6-феноксигексановой кислоты (2,5 г, 10 ммолей) из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-уксусной кислоты и 1-бромо-4-феноксибутана (2,2 г, 10 ммолей). Выход 3,8 г, 93%; бесцветное масло; Μ8: 407 (М+Н)+.
По методике, которая изложена в примере 9, был получен этиловый эфир 2-(4-метоксибензилсульфонил)-6-фенокси-2-пиридин-3илметилгексановой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензилсульфонил)-6феноксигексановой кислоты и 3-пиколилхлорида (1,8 г, 11 ммолей). Выход 3,5 г, 71%; бесцветное масло; Μ8: 498 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензилсульфонил)-6-фенокси-2-пиридин-3 -илметилгексановой кислоты (3,0 г, 6,0 ммолей) по методике, которая изложена в примере 9, было выделено 2,8 г (выход: количественно) 2-(4-метоксибензилсульфонил)-6-фенокси-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 148-151°С; Μ8: 470,5 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензилсульфонил)-6-фенокси-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты (2,0 г, 4.3 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено
1.5 г гидроксиамида 2-(4-метоксибензилсульфонил)-6-фенокси-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты; выход: 72%; т. пл. 68°С; Μ8: 485,5 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,5-2,5 (м, 8Н), 3,4 (ушир.с, 2Н), 3,8 (с, 3Н), 6,8-8,7 (м, 1 3 Н).
Пример 69. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты.
По методике, которая изложена в примере 9, был получен этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-гексановой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-уксусной кислоты (10,0 г, 39 ммолей) и 1-бромо-3-метилбутана (6,0 г, 40 ммолей). Выход 8,5 г, 62%; бесцветное масло; Μ8: 329 (Μ+Η)+.
По методике, которая изложена в примере 9, был получен этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-гексановой кислоты (6,0 г, 18 ммолей) и пиколилхлорид-гидрохлорида (4,1 г, 25 ммолей). Выход
4.5 г, 60%; коричневое масло; Μ8: 420 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-пиридин3-илметилгексановой кислоты по методике, которая изложена в примере 9, было выделено 2,6 г (92%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Т. пл. 173°С; М8: 392 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты (1,0 г, 2,5 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 800 мг гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Гидрохлорид был получен путем пропускания газообразного хлористого водорода через метанольный раствор гидроксиамида. Выход: 72%; т. пл. 62°С (НС1-соль); М8: 408 (М+Н)+;
1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 0,76 (м, 6Н),
I, 2-2,0 (м, 5Н), 3,5 (ушир.кв, 2Н), 7,1-8,8 (м, 8Н),
II, 1 (ушир.с, 1Н).
Пример 70. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты.
Трет-бутиловый эфир (4-метоксифенилсульфанил)-уксусной кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 1. Из исходных соответствующих 1-бромо-трет-бутилацетата (5,3 г, 27 ммолей) и 4-метоксибензолтиола (3,7 г, 27 ммолей) было выделено 6,4 г данного продукта. Выход 98%; светло-желтое масло; М8: 255 (М+Н)+.
Трет-бутиловый эфир (4-метоксифенилсульфанил)-уксусной кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 9. Из исходного трет-бутилового эфира (4-метоксифенилсульфанил)-уксусной кислоты (5,0 г, 20 ммолей) и 57%-ной 3-хлоропероксибензойной кислоты (12,0 г, 40 ммолей) было выделено 5,3 г данного продукта. Выход 92%; воскообразное твердое вещество; М8:
287,1 (М+Н)+.
Трет-бутиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-пиридин-3-илпропионовой кислоты был получен в соответствии с методикой, которая изложена в примере 9. Из исходного трет-бутилового эфира (4-метоксифенилсульфанил)-уксусной кислоты (20,0 г, 70,0 ммолей) и 3-пиколилхлорида (7,28 г, 44,4 ммоля) с помощью силикагелевой хроматографии (50%ный этилацетат:гексан) было выделено 10,5 г данного продукта. Выход 63%; белое твердое вещество; т. пл. 93-94°С; М8: 378,0 (М+Н)+.
Трет-бутиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты был получен в соответствии с методикой, которая изложена в примере 9. Из исходного трет-бутилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-пиридин-3-илпропионовой кислоты (2,0 г, 5,3 ммоля) и н-бутилбромида (0,73 г, 5,3 ммоля) было выделено 1,20 г данного продукта.
Выход 52%; желтоватая смола; М8: 434,3 (М+Н)+.
Смесь из трет-бутилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты (1,1 г, 2,5 ммоля) в метиленхлорид/ТРЛ (1:1) была перемешана при комнатной температуре в течение около 2 ч. Затем данные растворители выпаривали, а 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилгексановую кислоту очищали путем силикагелевой хроматографии (30%-ный метанол/метиленхлорид). Выход 0,90 г, 94%; белое твердое вещество; т. пл. 70°С; М8: 376,1 (М+Н)+.
Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты был получен в соответствии со способом, который изложен в примере 1. Из исходной 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты (0,31 г, 0,81 ммоля) и гидроксиламингидрохлорида (0,70 г, 10 ммолей) было выделено 0,13 г данного продукта. Выход 37%; бледное желтоватое твердое вещество; т. пл. 65°С; М8: 392,9 (М+Н)+;
1Н ЯМР (300 МГц, БМ8О-б6): δ 0,80 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,10-1,25 (м, 2Н), 1,25-1,50 (м, 2Н), 1,70-2,00 (м, 2Н), 3,53 (д, 1=14,4 Гц, 1Н), 3,62 (д, 1=14,4 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 7,15 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,71 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,90-8,00 (м, 1Н), 8,40-8,45 (м, 1Н), 8,70-8,85 (м, 2Н), 11,0 (ушир.с, 1Н), ИК (КВг, см-1): 3064м, 2958с, 1671м.
Пример 71. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-окт-2-инил-дец-4-иновой кислоты.
Названное соединение было получено в соответствии с методикой, которая изложена в примере 9. Из исходного трет-бутилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-уксусной кислоты (2,86 г, 10 ммолей) и 1-бромо-2-октина (3,80 г, 20 ммолей) было выделено 4,4 г данного продукта. Выход 100%; желтоватая смола; М8:
446,9 (М+Н)+.
2-(4-Метоксибензолсульфонил)-2-окт-2инил-дец-4-иновая кислота была получена в соответствии со способом, который изложен в примере 70. Из исходного трет-бутилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-окт-2-инилдец-4-иновой кислоты (4,40 г, 10,0 ммолей) было выделено 2,0 г данного продукта. Выход 49%; белое твердое вещество; т. пл. 61°С; М8:
345,1 (М-Н)-.
Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-окт-2-инил-дец-4-иновой кислоты был получен в соответствии со способом, который изложен в примере 1. Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-окт-2-инил-дец-4-иновой кислоты (0,36 г, 0,81 ммоля) и гидроксиламингидрохлорида (0,70 г, 10 ммолей) было выделено 0,25 г данного продукта. Выход 62%; белое твердое вещество; т. пл. 83-84°С; 462,0 (М+Н)+;
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-бб): δ 0,82-0,90 (м, 6Н), 1,15-1,45 (м, 12Н), 1,90-2,05 (м, 4Н), 2,86 (ушир.д, 1=17,0 Гц, 2Н), 3,00 (ушир.д, 1=17,0 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 7,15 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 9,20 (ушир.с, 1Н), 10,90 (ушир.с, 1Н), ИК (КВг, см-1): 3344м, 3208м, 2930м, 2870м, 1677с, 1592с;
Анал. Вычислено для Ο’;5Η3,5ΝΟ58: С, 65,05; Н, 7,64; Ν, 3,03
Обнаружено: С, 65,26; Н, 7,68; Ν, 2,90.
Пример 72. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-бут-2-инил-гекс-4-иновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-бут-2-инил-гекс-4-иновой кислоты был получен в соответствии с методикой, которая изложена в примере 9. Из исходного трет-бутилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-уксусной кислоты (2,86 г, 10 ммолей) и 1-бромо-2-бутана (2,68 г, 20 ммолей) было выделено 3,50 г данного продукта. Выход 90%; белое твердое вещество; т. пл. 85-87°С; Μ8: 391,0 (М+Н)+.
2-(4-Метоксибензолсульфонил)-2-бут-2инил-гекс-4-иновая кислота была получена в соответствии с методикой, которая изложена в примере 70. Из исходного трет-бутилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-бут-2-инилгекс-4-иновой кислоты (3,0 г, 7,7 ммолей) выделено 2,5 г данного продукта. Выход 97%; белое твердое вещество; т. пл. 141-143°С; Μ8: 333,1 (М-Н)-.
Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-бут-2-инил-гекс-4-иновой кислоты был получен в соответствии со способом, который изложен в примере 1. Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-бут-2-инил-гекс-4-иновой кислоты (0,27 г, 0,81 ммоля) и гидроксиламингидрохлорида (0,70 г, 10 ммолей) было выделено 0,23 г данного продукта. Выход 89%; белое твердое вещество; т. пл. 135-137°С; Μ8: 462,0 (М+Н)+;
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 1,67 (с, 6Н), 2,70-3,10 (м, 4Н), 3,88 (с, 3Н), 7,15 (д, 1=10,0 Гц, 2Н), 7,71 (д, 1=10,0 Гц, 2Н), 9,20 (ушир.с, 1Н), 10,90 (ушир.с, 1Н) ; ИК (КВг, см-1): 3301с, 3161м, 2922м, 1640м, 1595с, 1500м.
Пример 73. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-проп-2-инил-пент-4-иновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-проп-2-инил-пент-4-иновой кислоты был получен в соответствии с методикой, которая изложена в примере 9. Из исходного трет-бутилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-уксусной кислоты (2,0 г, 7,0 ммолей) и пропаргилбромида (1,77 г, 15 ммолей) было выделено 1,90 г данного продукта. Выход 75%; белое твердое вещество; т. пл. 113-115°С; Μ8:
362,1 (М+Н)+.
2-(4-Метоксибензолсульфонил)-2-проп-2инил-пент-4-иновая кислота была получена в соответствии с методикой, которая изложена в примере 70. Из исходного трет-бутилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-проп-2инил-пент-4-иновой кислоты (1,70 г, 4,7 ммоля) было выделено 1,30 г данного продукта. Выход 90%; белое твердое вещество; т. пл. 156°С; Μ8:
305,1 (Μ+Η)+.
Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-проп-2-инил-пент-4-иновой кислоты был получен в соответствии со способом, который изложен в примере 1. Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-проп-2-инил-пент-4-иновой кислоты (0,25 г, 0,81 ммоля) и гидроксиламингидрохлорида (0,70 г, 10 ммолей) было выделено 0,22 г данного продукта. Выход 85%; белое твердое вещество; т. пл. 156°С; Μ8: 321,9 (М+Н)+;
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 2,00-2,13 (м, 2Н), 3,00-3,30 (м, 4Н), 3,90 (с, 3Н), 7,01 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,82 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,76 (ушир.с, 1Н), 10,65 (ушир.с, 1Н); ИК (КВг, см-1): 3392с, 3293с, 3271м, 2955м, 1650с, 1594с;
Анал. Вычислено для ^5Η15ΝΟ58: С, 56,07; Н, 4,70; Ν, 4,36.
Обнаружено: С, 55,65; Н, 4,67; Ν, 4,10.
Пример 74. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметил-дец-4иновой кислоты.
Названное соединение получали в соответствии с методикой, которая изложена в примере 38. Из исходного трет-бутилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-пиридин-3-илпропионовой кислоты (2,20 г, 5,8 ммоля) и 1-бромо-2октина (1,14 г, 6 ммолей) было выделено 2,60 г данного продукта. Выход 92%; желтоватая смола; Μ8: 486,0 (М+Н)+.
Смесь трет-бутилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметил-дец-4-иновой кислоты (2,60 г, 5,35 ммоля) в метиленхлорид/ТЕЛ (1:1) перемешивали при комнатной температуре в течение около 2 ч (ссылка на пример 70). Затем растворители выпаривали и 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2пиридин-3-илметил-дец-4-иновую кислоту очищали путем силикагелевой хроматографии (~30%-ный метанол/метиленхлорид). Выход: 2,0 г, 87%; белое твердое вещество; т. пл. 146°С; Μ8: 428,1 (М-Н)-.
Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметил-дец-4-иновой кислоты был получен в соответствии с методикой, которая изложена в примере 1. Из исходной 2(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметил-дец-4-иновой кислоты (0,71 г, 1,62 ммоля) и гидроксиламингидрохлорида (1,39 г, 20 ммолей), было выделено 0,48 г данного продукта. Выход 67%; не совсем белое твердое вещество; т. пл. 65°С; Μ8: 321,9 (М+Н)+;
1Н ЯМР (300 МГц, ПМЗО-бб): δ 0,84 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,10-1,40 (м, 6Н), 1,85-2,00 (м, 2Н), 2,79 (д, 1=17,9 Гц, 1Н), 2,90 (д, 1=17,9 Гц,
1Н), 3,50 (д, 1=13,7 Гц, 1Н), 3,74 (д, 1=13,7 Гц,
1Н), 3,89 (с, 3Н), 7,19 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,76 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,85-7,89 (м, 1Н), 8,37-8,40 (м, 1Н), 8,70-8,80 (м, 2Н), 11,0 (ушир.с, 1Н), ИК (КВг, см-1): 3157м, 3095м, 2954с, 2932с, 2858м, 1671м, 1593с;
Анал. Вычислено для С2зН28М215§-НС1-0,9 Н2О: С, 55,56; Н, 6,24; Ν, 5,63.
Обнаружено: С, 55,84; Н, 6,19; Ν, 5,59.
Пример 75. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметил-пент-4иновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметил-пент-4-иновой кислоты был получен в соответствии с методикой, которая изложена в примере 38. Из исходного трет-бутилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-пиридин-3-илпропионовой кислоты (3,77 г, 10 ммолей) и пропаргилбромида (1,74 г, 13 ммолей), было выделено 2,50 г данного продукта. Выход 60%; желтоватое твердое вещество; т. пл. 132-133°С; М8: 416,0 (М+Н)+.
2-(4-Метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметил-пент-4-иновая кислота была получена в соответствии с методикой, которая описана в примере 70. Из исходного третбутилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметил-пент-4-иновой кислоты (2,0 г, 4,8 ммоля) было выделено 1,2 г данного продукта. Выход 69%; белое твердое вещество; т. пл. 119-121°С; М8: 398,1 (М-Н)-.
Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметил-пент-4-иновой кислоты был получен в соответствии со способом, который изложен в примере 1. Из исходной 2(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметил-пент-4-иновой кислоты (0,29 г, 0,81 ммоля) и гидроксиламингидрохлорида (0,70 г, 10 ммолей) было выделено 0,065 г данного продукта. Выход 25%; не совсем белое твердое вещество; т. пл. 70°С; М8: 375,0 (М+Н)+;
1Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б6): δ 1,19 (ушир.с, 1Н), 2,90-3,00 (м, 2Н), 3,55 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,67 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 7,18 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,75 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,80-7,89 (м, 1Н), 8,35-8,40 (м, 1Н), 8,70-8,80 (м, 2Н), 11,1 (ушир.с, 1Н); ИК (КВг, см-1): 3168м, 3095с, 1670м, 1593с.
Пример 76. Гидроксиамид 2-(4-фторобензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметил-гекс-4иновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир 2-(4-фторобензолсульфонил)-уксусной кислоты был получен в соответствии с методикой, которая изложена в примере 1. Из исходного 4-фтортиофенола (30,0 г, 230 ммолей) и трет-бутилбромацетата (45,67 г, 230 ммолей) было выделено 53,4 г дан ного продукта. Выход 100%; бледно-желтоватое масло; М8: 243,1 (М+Н)+.
Трет-бутиловый эфир 2-(4-фторобензолсульфонил)-уксусной кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 9. Из исходного трет-бутилового эфира 2-(4-фторобензолсульфонил)-уксусной кислоты (48,4 г, 200 ммолей) и 3хлорпероксибензойной кислоты (121,3 г, (57%), 400 ммолей) было выделено 48,0 г данного продукта. Выход 88%; бледно-желтоватое масло; М8: 275,1 (М+Н)+.
Названное соединение было получено в соответствии с методикой, которая изложена в примере 70. Из исходного трет-бутилового эфира 2-(4-фторобензолсульфонил)-2-пиридин-3илметил-гекс-4-иновой кислоты (1,83 г, 5,0 ммолей) и 1-бромо-2-бутана (0,67 г, 5,0 ммолей) было выделено 2,18 г данного продукта. Выход 100%; желтоватая смола; М8: 419,2 (М+Н)+.
2-(4-Фторобензолсульфонил)-2-пиридин-3илметил-гекс-4-иновая кислота была получена в соответствии со способом, который изложен в примере 38. Из исходного трет-бутилового эфира 2-(4-фторобензолсульфонил)-2-пиридин-3илметил-гекс-4-иновой кислоты (2,1 г, 5,0 ммолей) было выделено 1,20 г данного продукта. Выход 67%; не совсем белое твердое вещество; т. пл. 150°С; М8: 360,2 (М-Н)-.
Гидроксиамид 2-(4-фторобензолсульфонил)-2-пиридин-3 -илметил-гекс-4-иновой кислоты был получен в соответствии со способом, который изложен в примере 1. Из исходной 2(4-фторобензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметил-гекс-4-иновой кислоты (0,29 г, 0,81 ммоля) и гидроксиламингидрохлорида (0,70 г, 10 ммолей) было выделено 0,15 г данного продукта. Выход 45%; твердое белое вещество; т. пл. 190°С; М8: 377,2 (М+Н)+;
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 1,60 (с, 3Н), 2,70-3,00 (м, 2Н), 3,53 (д, 1=13,8 Гц, 1Н),
3,74 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 7,50-7,58 (м, 2Н), 7,80-
7,95 (м, 3Н), 8,35-8,40 (м, 1Н), 8,74-8,79 (м, 2Н), 11,1 (ушир.с, 1Н), ИК (КВг, см-1): 3154м, 3105с, 3068с, 2875м, 1696с, 1630 и. 1590с;
Анал. Вычислено для С18Н17Е^О48-НС1· 0,5 Н2О: С, 51,24; Н, 4,54; Ν, 6,64.
Обнаружено: С, 51,21; Н, 4,35; Ν, 6,46.
Пример 77. Гидроксиамид 2-(4-фторобензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметил-дец-4иновой кислоты.
Названное соединение было получено по методике, которая изложена в примере 9. Из исходного трет-бутилового эфира 2-(4-фторобензолсульфонил)-3 -пиридин-3-илпропионовой кислоты (1,83 г, 5,0 ммолей) и 1-бромо-2-октина (0,95 г, 5,0 ммолей) было выделено 1,80 г данного продукта. Выход 56%; желтоватая смола; М8: 474,3 (М+Н)+.
2-(4-Фторобензолсульфонил)-2-пиридин-3илметил-дец-4-иновая кислота была получена в соответствии со способом, который изложен в примере 70. Из исходного трет-бутилового эфира 2-(4-фторобензолсульфонил)-2-пиридин-3 илметил-дец-4-иновой кислоты (1,80 г, 3,8 ммолей) было выделено 1,40 г данного продукта. Выход 88%; не совсем белое твердое вещество; т. пл. 123-124°С; М8: 416,3 (М-Н)-.
Гидроксиамид 2-(4-фторобензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметил-дец-4-иновой кислоты был получен в соответствии со способом, который изложен в примере 1. Из исходной 2(4-фторобензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметил-дец-4 -иновой кислоты (0,67 г, 1,62 ммоля) и гидроксиламингидрохлорида (1,39 г, 20 ммолей) было выделено 0,22 г данного продукта. Выход 29%; белое твердое вещество; т. пл. 180-182°С; М8: 433,2 (М+Н)+;
Ή ЯМР (300 МГц, ПМЗО-бб): δ 0,84 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,20-1,40 (м, 6Н), 1,90-2,05 (м, 2Н), 2,75 (д, 1=19,9 Гц, 1Н), 2,94 (д, 1=19, 9 Гц, 1Н), 3,54 (д, 1=13,7 Гц, 1Н), 3,75 (д, 1=13,7 Гц, 1Н), 7,40-7,60 (м, 2Н), 7,70-8,00 (м, 3Н), 8,308,40 (м, 1Н), 8,70-8,80 (м, 2Н), 11,1 (ушир.с, 1Н); ИК (КВг, см-1): 3154м, 2105с, 3067м, 2957с, 2933с, 2873м, 1690с, 1631м.
Анал. Вычислено для С22Н25ЕАО48-НС1: С, 56,34; Н, 5,59; Ν, 5,97.
Обнаружено: С, 56,18; Н, 5,54; Ν, 5,76.
Пример 78. Гидроксиамид 2-(4-фторобензолсульфонил)-2-бут-2-инил-гекс-4-иновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир 2-(4-фторобензолсульфонил)-2-бут-2-инил-гекс-4-иновой кислоты был получен в соответствии с методикой, которая изложена в примере 9. Из исходного трет-бутилового эфира 2-(4-фторобензолсульфонил)-уксусной кислоты (4,87 г, 20 ммолей) и
1- бромо-2 бутана (5,36 г, 40 ммолей) было выделено 6,0 г данного продукта. Выход 77%; белое твердое вещество, т. пл. 85°С; М8: 379,1 (М+Н)+.
2-(4-Фторобензолсульфонил)-2-бут-2инил-гекс-4-иновая кислота была получена в соответствии с методикой, которая изложена в примере 70 из исходного трет-бутилового эфира
2- (4-фторобензолсульфонил)-2-бут-2-инил-гекс4-иновой кислоты (3,50 г, 8,47 ммолей) было выделено 2,35 г данного продукта. Выход 79%; белое твердое вещество; т. пл. 129-131°С; М8:
642,8 (2М-Н)-.
Гидроксиамид 2-(4-фторобензолсульфонил)-2-бут-2-инил-гекс-4-иновой кислоты был получен в соответствии со способом, который изложен в примере 1. Из исходной 2-(4-фторобензолсульфонил)-2-бут-2-инил-гекс-4-иновой кислоты и гидроксиламингидрохлорида (0,70 г, 10 ммолей) было выделено 0,21 г данного продукта. Выход 77%; белое твердое вещество; т. пл. 161-163°С; М8: 338,1 (М+Н)+;
1Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-66); δ 1,67 (с, 6Н), 2,80-3,10 (м, 4Н), 7,51 (дд, 1=9,0, 9,0 Гц,
2Н), 7,87 (м, 2Н), 9,26 (ушир.с, 1Н), 10,95 (ушир.с, 1Н); ИК (КВг, см-1): 3336с, 3245м, 1681с, 1589м, 1493м;
Анал. Вычислено для С16Н16ΕNО48: С, 56,96; Н, 4,78; Ν, 4,15.
Обнаружено: С, 56,59; Н, 4,75; Ν, 4,04.
Пример 79. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-(3-метил-бут-2енил)-гекс-4-еновой кислоты.
По методике, которая изложена в примере 9, был получен этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-(3-метил-бут-2енил)-гекс-4-еновой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (5,0 г, 20 ммолей) и изопренилбромида (6,0 г, 40 ммолей). Выход 7,0 г, 88%; бесцветное масло; М8: 395 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-(3-метилбут-2-енил)-гекс-4-еновой кислоты (3,5 г, 9 ммолей) по методике, которая изложена в примере 9, было выделено 3,3 г (97%) 2-(4метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-(3-метилбут-2-енил)-гекс-4-еновой кислоты в виде бесцветного масла. М8: 365 (М-Н)-.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-(3-метил-бут-2-енил)-гекс-4еновой кислоты (2,6 г, 7,0 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 1,36 г гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-(3-метил-бут-2-енил)гекс-4-еновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 67%; т. пл. 93-96°С; М8: 383 (М+Н)+;
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,68 (с, 6Н),
2,72 (м, 4Н), 3,82 (с, 3Н), 5,12 (м, 2Н), 6,92 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,33 (ушир.с, 1Н), 7,72 (д, 1=8 Гц, 2Н), 9,71 (ушир.с, 1Н).
Пример 80. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-гептановой кислоты.
Этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-гептановой кислоты (13,8 г, 98%) был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 1, из исходного этилового 2-бромогептаноата (11 г, 47 ммолей) и 4метокситиофенола (6 г, 42,8 ммолей) в виде желтого масла; М8: 297,2 (М+Н)+.
2-(4-Метоксибензолсульфонил)-гептановая кислота была получена из этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-гептановой кислоты (4 г, 13,5 ммолей), растворенного в метаноле (300 мл) и 10Ν №1ОН 925 мл. Полученную реакционную смесь обрабатывали, как изложено в примере 1. Выход 3 г (83%), желтое масло. М8:
267,1 (М-Н)-.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-гептановой кислоты (2,49 г, 9,32 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 1,83 г, гидроксиамида 2-(4метоксибензолсульфонил)-гептановой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества. Т. пл. 90-95°С; выход 70%; М8: 284,0 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-д6): δ 0,626 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,135-1,76 (м, 8Н), 3,35 (м, 1Н),
3,82 (с, 3Н), 6,91-7,49 (м, 4Н).
Пример 81. Гидроксиамид (49А)2К*-(4метоксифенил-8*-сульфинил)-гептановой кислоты и гидроксиамид (49В)28*-(4-метоксифенил-К*-сульфинил)-гептановой кислоты.
Из исходного гидроксиамида 2-(4-метоксифенилсульфинил)-гептановой кислоты (1,69 г, 6 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 5, на силикагелевой колонке с использованием 75%-ного этилацетат:гексана были разделены два стереоизомера гидроксиамида 2(4-метоксифенилсульфинил)-гептановой кислоты. Менее полярный изомер гидроксиамид 2К*(4-метоксифенил-8*-сульфинил)-гептановой кислоты был выделен в виде белого порошка. Выход: 390 мг (22%); т. пл. 115°С; М8: 300,0 (М+Н);
'Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-д6): 0,828 (т, 1=6,2 Гц, 3Н), 1,18-1,23 (м, 6Н), 1,73-1,99 (м, 2Н), 3,11-3,15 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 7,09-7,61 (м, 4Н). Более полярный изомер гидроксиамид 28*(4-метоксифенил-К*-сульфинил)-гептановой кислоты был выделен в виде серого твердого вещества. Выход: 200 мг (11%); т. пл. 112°С; М8: 300,0 (М+Н)+;
1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-д6): δ 0,754 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,014-1,121 (м, 6Н), 1,58-1,89 (м, 2Н), 3,10-3,15 (м, 1Н), 3,834 (с, 3Н), 7,13-7,65 (м, 4Н).
Пример 82. 2-(4-Метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)фенил]-пропионового гидроксиамид гидрохлорида.
По методике, которая изложена в примере 12, был получен этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-морфолин-4ил-этокси)-фенил]-пропионовой кислоты из исходного этилового эфира 2-(4-метоксибензилсульфонил)-пропионовой кислоты и 4(морфолин-1-ил-этокси)-бензилхлоридгидрохлорида (2,9 г, 10 ммолей). Выход 4,8 г, 98%; коричневое масло; М8: 492 (М+Н)+.
Из исходного этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-пропионовой кислоты (4,0 г, 8,1 ммоля) по методике, которая изложена в примере 9, было выделено 3,2 г (выход: 84%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-пропионовой кислоты. Т. пл. 171°С; М8: 464 (М+Н)+.
Из исходной 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)фенил]-пропионовой кислоты (4,0 г, 8,6 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 1, было выделено 2,5 г 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)фенил]-пропионового гидроксиамида в виде бесцветного твердого вещества. Хлористоводородная соль была получена путем взаимо действия свободного основания с метанольным хлористым водородом при 0°С. Выход: 2,5 г, 60%; т. пл. 98°С; М8: 479 (М+Н)+;
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): 1,36 (с, 3Н), 3,8-12,6 (м, 16 Н), 3,9 (с, 3Н), 4,1-4,3 (м, 1Н), 6,6 (д, 1=8 Гц, 2Н), 6,96 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,1 (д, 8 Гц, 2Н), 7,84 (д, 9 Гц, 2Н), 10,8 (ушир.с, 1Н).
Пример 83. Гидроксиамид 1-бензил-4-(4метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору 4-метоксибензолтиола (2,8 г, 20 ммолей) и безводного К2СО3 (10 г, избыток) в безводном ацетоне (100 мл) в круглодонной колбе был добавлен αбромоэтилацетат (3,3 г, 20 ммолей) и данную реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 ч и основательном перемешивании. По окончании данную реакционную смесь оставляли остужаться при комнатной температуре, отфильтровывали соли калия и данную реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали хлороформом и промывали водой и 0,5Ν раствором №ЮН. Полученный органический слой далее тщательно промывали водой, обезвоживали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Этиловый эфир (4-метоксифенилсульфанил)уксусной кислоты был выделен в виде бледножелтого масла. Выход: 4,4 г (100%); М8: 227 (М+Н)+.
К перемешиваемому раствору 60%-ной 3хлоропероксибензойной кислоты (14,0 г, 40 ммолей) в метиленхлориде 9100 мл) при 0°С медленно добавляли этиловый эфир (4-метоксифенилсульфанил)-уксусной кислоты (4,4 г, 20 ммолей) в СН2С12 (15 мл). Данную реакционную смесь взбалтывали и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем эту реакционную смесь разбавляли гексаном (300 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Полученные твердые частицы отфильтровывали, а к органическому слою добавляли №28О3, который перемешивали, по меньшей мере, 3 ч перед экстракцией данной смеси с помощью СНС13 и промыванием с помощью Н2О. Данный органический слой обезвоживали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, а бесцветный этиловый эфир (4-метоксифенилсульфанил)-уксусной кислоты был выделен в виде масла. Выход: 100%; М8: 259,1 (М+Н)+.
К перемешиваемому раствору в круглодонной колбе из диэтаноламина (10,5 г, 100 ммолей) и безводного К2СО3 (30 г, избыток) в безводном ацетоне (250 мл), добавляли бензилбромид (17,2 г, 100 ммолей) и полученную реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 ч при основательном перемешивании. По окончании данную реакционную смесь оставляли остужаться, отфильтровывали калиевые соли и данную реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали хлороформом и промы вали с помощью Н2О. Далее органический слой тщательно промывали водой, обезвоживали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Бесцветное масло. Выход: 19,0 г, 97%; М8: 196 (М+Н).
Ν-Бензилдиэтаноламин (9,75 г, 50 ммолей) был растворен в насыщенной метанолом хлористо-водородной кислоте и концентрирован досуха. Полученный таким образом гидрохлорид был растворен в метиленхлориде (300 мл), по каплям был добавлен тионилхлорид (20 г, избыток) и перемешан при комнатной температуре в течение 1 ч. По окончании перемешивания реакционную смесь концентрировали досуха и полученный продукт бис-(2-хлороэтил)-бензиламингидрохлорид был использован для последующей трансформации с помощью любой очистки. Выход: 13,0 г, 97%; Т. пл. М8: 232 (М+Н).
К перемешиваемому раствору в круглодонной колбе из бис-(2-хлороэтил)-бензиламингидрохлорида (6,6 г, 24,7 ммоля), 18-Крон-6 (500 мг) и безводного К2СО3 (30 г, избыток) в безводном ацетоне (250 мл) был добавлен этиловый эфир (4-метоксифенилсульфонил)уксусной кислоты (6,12 г, 24 ммоля) и данную реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч при основательном перемешивании. По окончании нагревания данную реакционную смесь оставляли остужаться, соли калия отфильтровывали, а данную реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали хлороформом и промывали с помощью Н2О. Затем полученный органический слой тщательно промывали водой, обезвоживали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Полученную темно-коричневую реакционную смесь очищали с помощью силикагелевой хроматографии путем элюции 30%-ного этилацетат: гексана и выделяли очищенный продукт этиловый эфир 4-(4метоксибензолсульфонил)-1-бензил-пиперидин4-карбоновой кислоты в виде коричневого масла. Выход: 6,0 г, 60%; М8: 418 (М+Н).
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-бензил-пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,0 г, 11,9 ммолей) был растворен в МеОН/ТНР (1:1, 200 мл) и перемешан при комнатной температуре в течение 72 ч. По окончании перемешивания реакционную смесь концентрировали, а полученный продукт нейтрализовали с помощью конц. НС1 путем растворения ее в воде (200 мл). После нейтрализации реакционную смесь концентрировали досуха. К полученному твердому веществу добавляли ледяную воду (100 мл) и фильтровали. Полученный продукт 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1 -бензил-пиперидин-4-карбоновая кислота сушили при 50°С и использовали на следующей стадии для очистки. Бесцветное твердое вещество. Выход: 3,2 г, 69%; М8: 390 (М+Н).
К перемешиваемому раствору 4-(4метоксибензолсульфонил)-1-бензил-пиперидин
4-карбоновой кислоты (2,0 г, 5,1 ммоля) и ЭМР (2 капли) в СН2С12 (100 мл) при 0°С капельным способом добавляли оксалилхлорид 91,0 г, 8 ммолей. После добавления данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Одновременно в отдельной колбе, в ТНР:воде (5:1, 30 мл) при 0°С в течение 1 ч перемешивали смесь гидроксиламингидрохлорида (2,0 г, 29 ммолей) и триэтиламина (5 мл, избыток). По окончании часового перемешивания оксалилхлоридную реакционную смесь концентрировали и полученный бледножелтый остаток растворяли в 10 мл СН2С12 и медленно добавляли к гидроксиламину при 0°С. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и концентрировали. Полученный остаток экстрагировали хлороформом и тщательно промывали водой. Полученный продукт очищали с помощью силикагельной колоночной хроматографии и элюированный хлороформом гидроксиамид 4(4-метоксибензолсульфонил)-1 -бензил-пиперидин-4 -карбоновой кислоты был выделен в виде бесцветного твердого вещества. Т. пл. 90-95°С; выход 1,2 г, 48%; М8: 405 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6): δ 2,29 (м, 3Н), 2,76-2,79 (м, 2Н), 3,43 (м, 4Н), 4,30 (с, 2Н), 7,14-7,17 (д, 2Н), 7,50-7,73 (м, 5Н), 9,37 (с, 1Н),
11,18 (с, 1Н).
Пример 84. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2- [(2-Гидроксиэтил)-(3-метоксибензил)амино]-этанол был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного диэтаноламина (3,1 г, 29,5 ммоля) и 3-метоксибензилхлорида (5 г, 31,9 ммоля). Выход 9,28 г (99%); желтое масло; М8: 226 (М+Н).
3- Метоксибензил-бис-(2-хлороэтил)-амин был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного 3метоксибензилдиэтаноламина (4,4 г, 20 ммолей). Выход 4,5 г (93%); желтое твердое вещество с т. пл. 86-88°С; М8: 263 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил)-уксусной кислоты (5,0 г, 22 ммоля) и бис-(2-хлорэтил)-(3-метоксибензил)амина (8,0 г, 23,5 ммоля). Выход 2,4 г (24%); легкоплавкое твердое вещество; М8: 447,9 (М+Н)+.
4- (4-Метоксибензолсульфонил)-1-(3-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоновая кислота была получена из исходного этилового эфира 4(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,4 г, 5,36 ммоля), растворенного в метаноле (30 мл), 10Ν натрийгидроксида (10 мл), тетрагидрогид рофурана (20 мл). Полученная реакционная смесь была обработана как изложено в примере 83. Выход 710 мг (32%). Белое твердое вещество с т. пл. 199°С; М8: 419,9 (М+Н)+.
Из исходной 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1 -(3-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (830 мг, 1,98 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 83, было выделено 190 мг гидроксиамида 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества с т. пл. 130°С; выход 20,4%; М8: 435,0 (М+Н)+;
!Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б): δ 2,24-2,32 (м, 2Н), 2,51 (д, 2Н), 2,73-2,83 (м, 2Н), 3,37 (д, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 4,32 (с, 2Н), 7,01-
7,77 (м, 8Н), 9,38 (с, 1Н), 10,1 (с, 1Н).
Пример 85. Гидроксиамид 1-(3,4-дихлоробензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2-[(2-Гидроксиэтил)-(3,4-дихлоробензил)амино]-этанол был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного диэтаноламина (4,84 г, 46 ммолей) и 3,4-дихлорбензилхлорида (9,0 г, 46 ммолей). Выход 13,8 г (99%); бесцветное масло; М8: 264,3 (М+Н)+.
3,4-Дихлорбензил-бис-(2-хлороэтил)-амин был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83.
Из исходного 3,4-дихлорбензилдиэтаноламина (10,7 г, 41 ммоль). Выход 99%; желтое твердое вещество ст. пл. 218-220°С; М8: 301,8 (М+Н)+.
Этиловый эфир 1-(3,4-дихлоробензил)-4(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4карбоновой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного этилового эфира 4(метоксибензолсульфонил)-уксусной кислоты (2,9 г, 11 ммолей) и 3,4-дихлорбензил-бис(2хлорэтил)-амина (3,4 г, 11 ммолей). Выход 5,9 г (60%); коричневое масло; М8: 494,5 (М+Н)+.
1-(3,4-Дихлоробензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновая кислота была получена из исходного этилового эфира 1-(3,4-дихлоробензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,0 г, 10 ммолей), растворенного в метаноле (50 мл), 10Х натрийгидроксида (15 мл) и тетрагидрофурана (75 мл). Полученная реакционная смесь была обработана, как изложено в примере 83. Выход 2,94 г (62%), М8: 458,3 (М+Н)+.
Из исходной 1-(3,4-дихлоробензил)-4-(4метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,67 г, 5,8 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 83, было выделено 2 г гидроксиамида 1-(3,4-дихлоробензил)-
4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества с т. пл. 192-195°С; Выход 10%; М8:
472,9 (М+Н)+;
!Н ЯМР (300 МГц, 1)М8О-с16): δ 2,20-2,28 (м, 2Н), 2,76-2,79 (м, 2Н), 3,43-3,44 (м, 4Н), 4,30 (с, 2Н), 7,14-7,17 (д, 1=030, 2Н), 7,50-7,73 (д, 1=027, 1Н), 7,65-7,68 (д, 1=.029, 2Н), 7,72-7,75 (д, 1=.027, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 9,37 (с, 1Н), 10,53 (с, 1Н), 11,18 (с, 1Н).
Пример 86. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)-пиперидин-4 -карбоновой кислоты.
2-[(2-Гидроксиэтил)-(4-метилбензил)амино]-этанол был получен в соответствии с общим способом, который изложен в пример 83. Из исходного диэтаноламина (4,8 г, 46 ммолей) и 4-метилбензилхлорида (8,5 г, 46 ммолей). Выход 9,8 г (99%); М8: 209,9 (М+Н)+.
4-Метилбензил-бис-(2-хлороэтил)-амин был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного 4метилбензилдиэтаноламина (6 г, 20 ммолей). Выход 5,2 г (84%); желтое твердое вещество с т. пл. 145-147°С; М8: 209,9 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)-пиперидин-4карбоновой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного этилового эфира 4(метоксибензолсульфонил)-уксусной кислоты (7,0 г, 27 ммолей) и 4-метил-бис-(2-хлороэтил)амина (5,0 г, 17 ммолей). Выход 4,64 г (63%); легкоплавкое твердое вещество; М8: 431,9 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-(4метоксибензил)-пиперидин-4-карбоновая кислота была получена из исходного этилового эфира 4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4карбоновой кислоты (4,3 г, 9,9 ммолей), растворенного в метаноле (30 мл), 10Х натрийгидроксида (10 мл), тетрагидрофурана (20 мл). Полученная реакционная смесь была обработана, как изложено в примере 83. Выход 1,6 г (40%). Белое твердое вещество с т. пл. 207-208°С, М8:
404,3 (М+Н)+.
Из исходной 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,59 г, 3,9 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 83, было выделено 505 г гидроксиамида 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)-пиперидин4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества с т. пл. 176-177°С; выход 32%; М8: 419,0 (М+Н)+;
!Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6): δ 2,24-2,32 (м, 2Н), 2,5 (т, 3Н), 2,73-2,80 (м, 2Н), 3,35-3,50 (м, 4Н), 3,87 (с, 3Н), 4,24 (с, 2Н), 7,13-7,17 (д, 1=,039, 2Н), 7,23-7,60 (д, 1=,036, 2Н), 7,38-7,41 (д, 1=,025, 2Н), 7,65-7,68 (д, 1=,039, 2Н).
Пример 87. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1 -нафталин-2-ил-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
2-[(2-Гидроксиэтил)-(2-нафтил-2-илметил)-амино]-этанол был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного диэтаноламина (6,18 г, 59 ммолей) и 2-(бромометил) нафталина (10 г, 45 ммолей). Выход 12,7 г (96%); желтое твердое вещество с т. пл. 162-164°С; М8: 246,0 (М+Н)+.
2-Нафтил-2-илметил-бис-(2-хлороэтил)амин был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного 2-нафтил-илметил-диэтаноламина (10 г, 36 ммолей). Выход 9,1 г (79%); коричневое твердое вещество с т. пл. 124-126°С; М8: 281,9 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-нафталин-2-ил-метилпиперидин-4карбоновой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного этилового эфира 4(метоксибензолсульфонил)-уксусной кислоты (8,4 г, 32 ммоля) и 1-нафталин-илметил-бис-(2хлороэтил)-амина (8,6 г, 27 ммолей). Выход 6,5 г (52%); легкоплавкое твердое вещество; М8: 440,0 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1 -нафталин-2-ил-метилпиперидин-4-карбоновая кислота была получена из исходного этилового эфира 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1 -нафталин-2ил-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (6,3 г, 13 ммолей), растворенного в метаноле (30 мл), 10Х натрийгидроксида (30 мл) и тетрагидрофурана (30 мл). Полученная реакционная смесь была обработана, как изложено в примере 83. Выход 2,3 г (36%). Желтое твердое вещество с т.пл. 226-228°С, М8: 440,0 (М+Н)+.
Из исходной 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-нафталин-2-ил-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (2,18 г, 5,0 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 83, было выделено 753 г гидроксиамида 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1 -нафталин-2-ил-метилпиперидин4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества с т. пл. 168-170°С; выход 31%; М8: 455,0 (М+Н)+;
Ή ЯМР (300 МГц, 1)\18О-а.): δ 2,29-2,33 (м, 2Н), 2,86-2,89 (м, 2Н), 3,42-3,46 (м, 4Н), 3,85 (с, 3Н), 4,46 (с, 2Н), 7,13-7,16 (д, 1=.030, 2Н), 7,56-7,64 (м, 3Н), 7,65-7,68 (д, 1=.030, 2Н), 7,988,00 (м, 3Н), 8,21 (с, 1Н), 10,70 (с, 1Н), 11,20 (с, 1Н).
Пример 88. Гидроксиамид 1-бифенил-4илметил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2-[(2-Гидроксиэтил)-(1-бифенил-4-илметил)-амино]-этанол был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного диэтаноламина (5,2 г, 49 ммолей) и 4-(хлорметил)бифенила (10 г, 49 ммолей). Выход 9,98 г (66%); белое твердое вещество с т. пл. 160-162°С; М8: 271,9 (М+Н)+. Он был преобразован в дихлорид как изложено в примере 83.
Этиловый эфир 1 -бифенил-4-илметил-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбо новой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил)-уксусной кислоты (2,85 г, 11 ммолей) и 1-бифенил-4-илметил-бис-(2-хлороэтил)-амина (3,4 г, 11 ммолей). Выход 2,1 г, (39%); бежевое твердое вещество, т. пл. 176178°С, М8: 494,1 (М+Н)+.
1- Бифенил-4-илметил-4-(4-метоксибензол- сульфонил)-пиперидин-4-карбоновая кислота была получена из этилового эфира 1-бифенил-4илметил-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,7 г, 12 ммолей), растворенного в этаноле (20 мл), тетрагидрофурана (20 мл) и 10Х натрийгидроксида (10 мл). Полученная реакционная смесь была обработана, как изложено в примере 83. Выход 2,1 г (39%) с М8: 465,8 (М+Н)+.
Из исходной 1-бифенил-4-илметил-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,0 г, 2,2 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 83, было выделено 132 г гидроксиамида 1-бифенил-4-илметил-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде танинового твердого вещества с т. пл. 168°С; выход 20%; М8: 440,9 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с16): δ 2,30-2,35 (м, 2Н), 2,83-2,87 (м, 2Н), 3,35-3,5 (м, 4Н), 3,87 (с, 3Н), 7,15-7,721 (д, 1=,059 Гц, 2Н), 7,49-7,65 (м, 5Н), 7,68-7,74 (д, 1=,06 Гц, 2Н), 9,3 (с, 1Н),
10,3 (с, 1Н), 11,15 (с, 1Н).
Пример 89. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-метил-бут-2-енил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2- [(2-Гидроксиэтил)-1-(3-метил-бут-2енил)-амино]-этанол был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного диэтаноламина (4,1 г, 39 ммолей) и 4-бромо-2-метил-бутена (6,0 г, 40 ммолей). Выход (98%); коричневое масло; М8:
173,8 (М+Н)+.
1-(3-Метил-бут-2-енил)] -бис-(2-хлороэтил)-амин был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного 2-[(2-гидроксиэтил)-1-(3-метилбут-2-енил-амино]-этанола (10,4 г, 50 ммолей). Выход 10,5 г (99%); коричневое твердое вещество; М8: 210,3 (М+Н).
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-метил-бут-2-енил)пиперидин4-карбоновой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 1. Из исходного этилового эфира 4(метоксибензолсульфонил)-уксусной кислоты (11,32 г, 44 ммоля) и 3-метил-бут-2-енил)-бис(2-хлорэтил)-амина (10,4 г, 50 ммолей). Выход 6,2 г (36%); коричневое масло; М8: 395,6 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-(3метил-бут-2-енил)-пиперидин-4-карбоновая кислота была получена из исходного этилового эфира 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1 -(3-метил-бут-2-енил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (6,2 г, 15 ммолей), растворенного в этаноле (15 мл), 10Ν натрийгидроксида (910 мл) и тетрагидрофурана (75 мл). Полученная реакционная смесь была обработана, как изложено в примере 83. Выход 1,2 г (21%). Коричневое твердое вещество с т. пл. 196-197°С, М8: 367,9 (М+Н)+.
Из исходной 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-метил-бут-2-енил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,0 г, 3,0 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 83, было выделено 110 мг гидроксиамида 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-метил-бут-2-енил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. Т. пл. 142-145°С; выход 12%; М8: 382,9 (М+Н)+;
Ή ЯМР (300 МГц, ПМ8О-йб): δ 1,67 (с, ЗН), 1,79 (с, ЗН), 2,18-2,23 (м, 2Н), 2,66-2,73 (м, 2Н), 3,37-3,46 (м, 2Н), 3,67-3,69 (м, 2Н), 5,19-
5,24 (м, 1Н), 7,15-7,18 (д, 1=,03, 2Н), 7,67-7,70 (д, 1=.030, 2Н), 9,34 (с, 1Н), 9,88 (с, 1Н), 11,15 (с, 1Н).
Пример 90. Гидроксиамид 1-(4-бромобензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2-[(4-Бромбензил)-(2-гидроксиэтил)амино]-этанол был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного диэтаноламина (22,5 г, 150 ммолей) и 4-бромбензилбромида (25 г, 100 ммолей). Выход 33,66 г, (99%); желтое масло; М8:
273,8 (М+Н)+.
(4-Бромобензил)-бис-(2-хлороэтил)-амин был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного 2[(4-бромбензил)-(2-гидроксиэтил)-амино]этанола (33,28 г, 122 ммоля). Выход 47 г, (99%); коричневое масло; т. пл. 125°С; М8: 309,8 (М+Н)+.
Этиловый эфир 1-(4-бромобензил)-4-(4метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил)-уксусной кислоты (8,6 г, 33,5 ммоля) и (4-бромобензил)-бис-(2-хлороэтил)амина (13,3 г, 38,6 ммоля). Выход 17 г (44%); коричневое масло; М8: 497,9 (М+Н)+.
1-(4-Бромобензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновая кислота была получена из этилового эфира 1-(4-бромобензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (16,5 г, 33,3 ммоля), растворенного в ТНЕ:метаноле 3:1 и 10Ν №1ОН (20 мл). Полученная реакционная смесь была обработана, как изложено в примере 83. Выход 6,18 г (40%); таниновое твердое вещество; т. пл. 215°С; М8: 469,7 (М+Н)+.
Из исходной 1-(4-бромобензил)-4-(4метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,95 г, 4,2 ммоля) и по методи ке, которая изложена в примере 83, было выделено 1,29 г гидроксиамида 1-(4-бромобензил)-4(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества. Выход 60%; т. пл. 180°С; М8: 484,7 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й6): δ 2,18-2,29 (м, 2Н), 2,46 (д, 2Н), 2,74-2,89 (м, 2Н), 3,39 (д, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 4,28 (с, 2Н), 7,18 (д, 1=17 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,65-7,68 (м, 4Н), 9,37 (с, 1Н), 10,5 (с, 1Н).
Пример 91. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-фенилпропил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2-[(Г идроксиэтил)-(3 -фенилпропил)амино]-этанол был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного диэтаноламина (15,8 г, 151 ммоль) и 1-бромо-З-фенилпропана (20 г, 101 ммоль). Выход 21,31 г (95%); желтое масло; М8:
223,9 (М+Н)+.
Бис-(2-Хлороэтил)-(З-фенилпропил)амин был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного 2[(гидроксиэтил)-(З-фенилпропил)-амино]этанола (20,32 г, 90,7 ммоля). Выход 24,9 г (92%); коричневое масло; М8: 259,8 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(З-фенилпропил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил)-уксусной кислоты (12 г, 46,5 ммолей) и бис-(2-хлороэтил)-(З-фенилпропил) амина (24,8 г, 93,8 ммоля). Выход 11,24 г (54%); коричневое масло; М8: 446 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-(З-фенилпропил)-пиперидин-4-карбоновая кислота была получена из исходного этилового эфира 4(4-метоксибензолсульфонил)-1-(З-фенилпропил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (10,74 г, 24,13 ммолей), растворенного в ТНЕ:метаноле 3:1 и 10Ν №1ОН (40 мл). Полученная реакционная смесь была обработана, как изложено в примере 83. Выход 4,67 г (47%); не совсем белый порошок; т. пл. 20З°С; М8: 418,2 (М+Н)+.
Из исходной 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(З-фенилпропил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,37 г, 10,4 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 83, было выделено 1,64 г гидроксиамида 4-(4-метоксибензолсульфонил) -1-(З -фенилпропил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества. Выход 37%; т. пл. 14З°С; М8: 432,9 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й6): δ 1,92-1,97 (м, 2Н), 2,18-2,29 (м, 2Н), 2,47 (д, 2Н), 2,58 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,6-2,73 (м, 2Н), 3,0-3,06 (м, 2Н),
3,60 (д, 1=12,3 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 7,15-7,30 (м, 7Н), 7,68 (д, 1=9 Гц, 2Н), 9,3 (с, 1Н), 10,1 (с, 1Н).
Пример 92. Гидроксиамид 1-трет-бутил-4(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты.
трет-Бутил-бис-(2-хлороэтил)-амин был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного трет-бутил-диэтаноламина (6 г, 37,2 ммоля). Выход 11,15 г (99%); белое твердое вещество; М8: 197,8 (М+Н)+.
Этиловый эфир 1-трет-бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил)-уксусной кислоты 910 г, 38,76 ммолей) и трет-бутил-бис-(2-хлороэтил)амина (5,25 г, 22,53 ммоля). Выход 5,37 г (62%); коричневое масло; М8: 384 (М+Н)+.
-трет-Бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновая кислота была получена из исходного этилового эфира 1-третбутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,37 г, 14 ммолей), растворенного в метаноле (300 мл) и 10Ν ЫаОН (23 мл). Полученная реакционная смесь была обработана, как изложено в примере 83. Выход
I, 52 г (30,6%); белый порошок; т. пл. 204°С; М8: 356 (М+Н)+.
Из исходной 1-трет-бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (320 мг, 0,9 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 83, было выделено 190 мг гидроксиамида 1-трет-бутил-4-(4метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде зеленого твердого вещества. Выход 52%; т. пл. 40°С; М8: 371,1 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-дб): δ 1,29 (с, 9Н), 1,54 (м, 2Н), 1,66 (м, 2Н), 2,39 (м, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 7,18 (д, 2Н), 7,67 (д, 2Н).
Пример 93. Гидроксиамид 1-бутил-4-(4метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Бутил-бис-(2-хлороэтил)-амин был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного Νбутилдиэтаноламина (6 г, 37,2 ммоля). Выход
II, 3 г, (99%); белый порошок; т. пл. 165°С; М8:
197,9 (М+Н)+.
Этиловый эфир 1 -бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (5 г, 19,38 ммолей) и бутил-бис-(2-хлороэтил)-амина (4,52 г, 19,38 ммолей). Выход 6,86 г (93%); коричневое масло; М8: 384 (М+Н)+.
-Бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновая кислота была получена из исходного этилового эфира 1 -бутил-4-(4метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (6,42 г, 16,8 ммолей), растворен ного в метаноле (200 мл) и 10Ν ЫаОН (20 мл). Полученная реакционная смесь была обработана, как изложено в примере 83. Выход 1,6 г (27%); белый порошок; т. пл. 206°С; М8: 356,4 (М+Н)+.
Из исходной 1 -бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,51 г, 4,3 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 83, было выделено 200 мг гидроксиамида 1-бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества. Выход 9,3%; т. пл. 75°С; М8: 371,1 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с16): δ 0,87 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,27 (м, 2Н), 1,59 (м, 2Н), 2,27 (м, 2Н), 2,45 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 2,97 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 7,18 (д, 2Н), 7, 69 (д, 2Н).
Пример 94. Гидроксиамид 1-циклооктил-4(метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Циклооктил-бис -(2 -хлороэтил)-амин был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного Νциклооктилдиэтаноламина (6 г, 28 ммолей). Выход 10 г (99%); не совсем белое твердое вещество; т. пл. 158°С; М8: 251,9 (М+Н)+.
Этиловый эфир 1 -циклооктил-4-(метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил) уксусной кислоты (5 г, 19,4 ммоля) и циклооктил-бис-(2-хлороэтил)-амина (5,57 г, 19,4 ммоля). Выход 8,2 г (96%); коричневое масло; М8: 438 (М+Н)+.
1-Циклооктил-4-(метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновая кислота была получена из этилового эфира 1-циклооктил-4(метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (8 г, 18,3 ммоля), растворенного в метаноле (200 мл) и 10Ν №ОН (25 мл). Полученная реакционная смесь была обработана, как изложено в примере 83. Выход 2,36 г (32%); белый порошок; т. пл. 180°С; М8: 410 (М+Н)+.
Из исходной 1 -циклооктил-4-(метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,26 г, 5,53 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 83, было выделено 570 мг гидроксиамида 1 -циклооктил-4-(метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде белого порошка. Выход 22%; т. пл. >200°С; М8: 425 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с16): δ 1,42-1,66 (м, 14Н), 1,83 (м, 2Н), 2,33 (м, 2Н), 2,67 (м, 2Н), 3,30-3,51 (м, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 7,17 (д, 2Н), 7,66 (д, 2Н).
Пример 95. Гидроксиамид 1-этил-4-(4метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1 -этил-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил) уксусной кислоты (3 г, 11,6 ммолей) и этил-бис-(2-хлороэтил)-амина (2,39 г, 11,6 ммолей). Выход 3,09 г (75%); легкоплавкое коричневое твердое вещество; Μ8: 356 (М+Н)+.
1-Этил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновая кислота была получена из исходного эфира 1-этил-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,42 г, 6,8 ммолей), растворенного в метаноле (100 мл) и 10Ν ΝαΟΗ (15 мл). Полученная реакционная смесь была обработана, как изложено в примере 83. Выход 1,29 г (58%); белое твердое вещество; т. пл. 209°С; МЗ: 328 (М+Н)+.
Из исходной 1-этил-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты и по методике, которая изложена в примере 83, было выделено 1,02 г гидроксиамида 1-этил-4(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого порошка. Выход 80%; т. пл. 85°С; Μ8: 343 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-άβ): δ 0,926 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,68-1,89 (м, 4Н), 2,05-2,24 (м, 4Н), 2,73 (кв, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 7,07 (д, 2Н), 7,64 (д, 2Н).
Пример 96. Гидроксиамид 1-изопропил-4(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-изопропил-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (5,7 г, 22,2 ммоля) и изопропил-бис-(2-хлороэтил)-амина (4,9 г, 22,2 ммоля). Выход 5,64 г (68%); легкоплавкое коричневое твердое вещество; Μ8: 370 (М+Н)+.
1-Изопропил-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновая кислота была получена из исходного этилового эфира 1изопропил-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,6 г, 15,2 ммоля), растворенного в метаноле (75 мл) и 10Ν ΝαΟΗ (25 мл). Полученная реакционная смесь была обработана, как изложено в примере 83. Выход 2,18 г (42%); белый порошок; т. пл. 204°С; Μ8:
341,9 (М+Н)+.
Из исходной 1 -изопропил-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,13 г, 6,25 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 83, было выделено 590 мг гидроксиамида 1-изопропил-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде белого порошка. Выход 2,4%; т. пл. 75°С; Μ8: 357 (Μ+Κ)4;
'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 1,21 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 2,33-3,53 (м, 9Н), 3,88 (с, 3Н), 7,16 (д, 2Н), 7,66 (д, 2Н).
Пример 97. Гидроксиамид 1-метил-4-(4метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-метил-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (3 г, 11,6 ммолей) и метил-бис-2(-хлороэтил)-амина (2,2 г, 11,6 ммолей). Выход 3,09 г, 97,5%; легкоплавкое коричневое твердое вещество; Μ8: 342 (М+Н)+.
1-Метил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновая кислота была получена из исходного этилового эфира 1-метил-4-(4метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (8,7 г, 25,6 ммолей), растворенного в метаноле (300 мл) и 10Ν ΝαΟΗ (35 мл). Полученная реакционная смесь была обработана, как изложено в примере 83. Выход 3,23 г (41%); белое твердое вещество; т. пл. 204°С; Μ8: 313,9 (М+Н)+.
Из исходной 1-метил-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,0 г, 6,38 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 83, было выделено 1,10 г гидроксиамида 1-метил-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде желтого порошка. Выход 53%; т. пл. 89°С; Μ8: 329 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-άβ): δ 1,67-1,76 (м, 2Н), 1,85-1,96 (м, 2Н), 2,05 (с, 3Н), 2,17 (д, 1=11,4 Гц, 2Н), 2,57 (д, 1=10,4 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 7,02 (д, 2Н), 7,62 (д, 2Н).
Пример 98. Гидроксиамид 1-бензил-4-(4бутоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-бензил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного этилового эфира 4-(бутоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (6 г, 20 ммолей) и бис-(2-хлороэтил)-бензиламин (10 г, 30 ммолей). Выход 5,15 г (56%); желтое масло; Μ8: 460 (М+Н)+.
1-Бензил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновая кислота была получена из исходного этилового эфира 1-бензил-4-(4бутоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,1 г, 11,1 ммолей), растворенного с ΤΗΕ:метаноле 3:1 и 10Ν ΝαΟΗ (10 мл). Полученная реакционная смесь была обработана, как изложено в примере 83. Выход 2,66 г (56%); не совсем белое твердое вещество; т. пл. 210°С; Μ8: 432 (М+Н)+.
Из исходной 1 -бензил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,61 г, 6,06 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 83, было выделено 860 мг гидроксиамида 1-бензил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого порошка. Выход 32%; т. пл. 144°С; Μ8: 446,9 (М+Н)+;
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,44 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,70 (кв, 2Н), 2,28-2,32 (м, 2Н), 2,50 (д, 2Н), 2,74-2,83 (м, 2Н), 3,35 (д, 2Н), 4,08 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 7,13 (д, 1=8,7, 2Н), 7,45 (с, 3Н), 7,54 (с, 2Н),
7,74 (д, 1=8,7, 2Н), 9,35 (с, 1Н), 10,7 (с, 1Н).
Пример 99. Гидроксиамид 1-(4-фторобензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-(4-фторобензил)-4-(4метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (18,8 г, 72,8 ммолей) и (4-фторобензол)-бис-(2-хлороэтил)амина (20,8 г, 73 ммоля). Выход 25 г (79%); коричневое масло; Μ8: 436,9 (М+Н)+.
1-(4-Фторобензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновая кислота была получена из исходного этилового эфира 1(4-фторобензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (17,4 г, 40 ммолей), растворенного в ТСЕ: метаноле 3:1 и 10Ν ΝαΟΗ (40 мл). Полученная реакционная смесь была обработана, как изложено в примере 83. Выход 10,8 г (66%); бесцветное твердое вещество; т. пл. 154°С; Μ8: 408 (Μ+Η)+.
Из исходной 1-(4-фторобензил)-4-(4метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (8,14 г, 20 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 83, было выделено 4,3 г гидроксиамида 1-(4-фторобензил)-4(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества. Выход 51%; т. пл. 176-178°С; Μ8: 484,7 (М+Н)4;
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 2,12-2,20 (м, 2Н), 2,64-2,79 (м, 2Н), 3,32-3,45 (м, 4Н), 3,87 (с, 3Н), 4,31 (с, 2Н), 7,14-7,19 (д, 1=17 Гц, 2Н), 7,27-7,33 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,50-7,54 (д, 2Н),
7,65-7,68 (д, 2Н), 9,38 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н).
Пример 100. Гидроксиамид 1-(4-фторобензил)-4-(4-бутоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-(4-фторобензил)-4-(4бутоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного этилового эфира 4-(бутоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (6 г, 20 ммолей) и (4-фторобензил)-бис-(2-хлороэтил) амина (5,73 г, 20 ммолей). Выход 8,2 г (86%); желтое масло; Μ8: 478 (М+Н)+.
1- (4-Фторобензил)-4-(4-бутоксибензол- сульфонил)-пиперидин-4-карбоновая кислота была получена из исходного этилового эфира 1(4-фторобензил)-4-(4-бутоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,77 г, 10 ммолей), растворенного в ТНГ:метаноле 3:1 и 10Ν ΝαΟΗ (10 мл). Полученная реакционная смесь была обработана, как изложено в примере 83. Выход 3,5 г (79%); не совсем белое твердое вещество; т. пл. 114°С; Μ8: 450 (М+Н)+.
Из исходной 1-(4-фторобензил)-4-(4бутоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,24 г, 5,0 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 83, было выделено 200 мг гидроксиамида 1-(4-фторобензил)4-(4-бутоксибензолсульфонил)-пиперидин-4карбоновой кислоты в виде не совсем белого порошка. Выход 9%; т. пл. 112°С; Μ8: 465,9 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,35-1,50 (м, 2Н), 1,68-1,77 (м, 2Н), 2,20-2,28 (м, 2Н), 2,66-2,77 (м, 2Н), 3,77-
3,78 (м, 4Н), 4,06-4,10 (м, 2Н), 4,19 (с, 2Н), 7,14-
7,19 (д, 1=8,7, 2Н), 7,27-7,33 (д, 2Н), 7,50-7,54 (д, 2Н), 7,65-7,68 (д, 2Н), 9,34 (с, 1Н), 10,55 (с, 1Н).
Пример 101. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2- [(2-Гидроксиэтил)-(4-метоксибензил)амино]-этанол был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного диэтаноламина (12,0 г, 114 ммолей) и 4-метоксибензилхлорида (14,2 г, 100 ммолей). Выход 17,5 г (77%); желтое масло; Μ8: 226 (М+Н).
4-Метоксибензил-бис-(2-хлороэтил)-амин был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного 4метоксибензилдиэтаноламина (10 г, 44 ммоля). Выход 10 г (75%); желтое твердое вещество с т. пл. 55°С; Μ8: 263,1 (Μ+Η)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил)-уксусной кислоты (5,0 г, 20 ммолей) и бис-(2-хлорэтил)-4-метоксибензил)амина (7,0 г, 22 ммоля). Выход 5,0 г (56%); легкоплавкое твердое вещество; Μ8: 448,5 (Μ+Η)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-(4метоксибензил)-пиперидин-4-карбоновая кислота была получена из исходного этилового эфира 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,2 г, 10 ммолей), растворенного в метаноле (30 ммолей), 10Ν натрийгидроксида (10 мл), тетрагидрогидрофурана (20 мл). Полученная реакционная смесь была обработана, как изложено в примере 83. Выход 3,0 г (71%). Твердое белое вещество с т. пл. 190°С; М8: 420,4 (М+Н)+.
Из исходной 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты и по методике, которая изложена в примере 83, было выделено 1,2 г гидроксиамида 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4метоксибензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества с т. пл. 175°С (НС1); выход: 1,2 г, 59%; М8: 433,0 (М+Н)+;
Ή ЯМР (300 МГц, ПМЗО-бб): δ 1,8 (м, 4Н), 2,3 (м, 2Н), 2,73 (м, 2Н), 3,37 (д, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 6,87 (д, 2Н), 7,21 (д, 2Н), 7,65 (д, 2Н), 9,2 (ушир.с, 1Н), 10,9 (ушир.с, 1Н).
Пример 102. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[2-(4-метоксифенил)-этил]пиперидин-4 -карбоновой кислоты.
2-{(2-Г идроксиэтил)-[2-(4-метоксифенил)этил]-амино}-этанол был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного диэтаноламина 910,0 г, избыток) и 1-(2-хлорэтил)-4-метоксибензола (8,5 г, 50 ммолей). Выход 11 г, (92%); желтое масло; М8: 240 (М+Н)+.
Соответствующий дихлорид бис-(2-хлороэтил)-(4-метоксифенил-2-этил)-амин был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного 2-{(2гидроксиэтил)-[2-(4-метоксифенил)-этил]амино}-этанола (10 г, 41,8 ммоля). Выход 11 г (95%); коричневое масло; М8: 277,2 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[2-(4-метоксифенил)-этил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного этилового эфира 4(метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (5,0 г, 20 ммолей) и бис-(2-хлороэтил)-(4метоксифенил-2-этил)-амина (6,4 г, 20 ммолей). Выход 6,0 г (65%); коричневое масло; М8: 462,5 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-[2-(4метоксифенил)-этил]-пиперидин-4-карбоновая кислота была получена из исходного этилового эфира 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[2-(4метоксифенил)-этил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,0 г, 10,8 ммолей) растворенного в ТНЕ:метаноле 3:1 и 10Ν №1ОН (40 мл). Полученная реакционная смесь была обработана, как изложено в примере 83. Выход 4,0 г (85%); не совсем белый порошок; т. пл. 205°С; М8: 434,5 (М+Н)+.
Из исходной 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[2-(4-метоксифенил)-этил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,5 г, 3,46 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 83, было выделено 900 мг гидроксиамида 4-(4метоксибензолсульфонил)-1-[2-(4-метоксифенил)-этил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества. Выход 58%; т. пл. 206°С (НС1); М8: 449,5 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 2,3 (м, 2Н), 2,5 (м, 3Н), 2,8 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 3,4 (м, 4Н), 3,60 (д, 1=12,3 Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,99 (с, ЗН), 6,9 (д, 2Н), 7,1-7,25 (кв, 4Н),
7,7 (д, 2Н), 9,3 (с, 1Н), 10,6 (с, 1Н).
Пример 103. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-фенилэтил)-пиперидин4-карбоновой кислоты.
2-[(2-Гидроксиэтил)-(2-фенилэтил)-амино]-этанол был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного диэтаноламина (6,0 г, 57 ммолей) и 2бромоэтилбензола (9,0 г, 48,3 ммоля). Выход 9 г (90%); желтое масло; М8: 210 (М+Н)+.
бис-(2-Хлороэтил)-(2-фенилэтил)-амин был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного 2[(2-гидроксиэтил)-(2-фенилэтил)-амино]-этанола (8,5 г, 40,6 ммолей). Выход 11 г (95%); коричневое масло; М8: 247,1 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-фенилэтил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного этилового эфира 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-фенилэтил)-пиперидин4-карбоновой кислоты (5,0 г, 20 ммолей) и бис(2-хлороэтил)-(2-фенилэтил)-амина (5,6 г, 20 ммолей). Выход 5,5 г (63%); коричневое масло; М8: 432,5 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-(2-фенилэтил)-пиперидин-4-карбоновая кислота была получена из исходного этилового эфира 4-(4метоксибензолсульфонил)-1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (3,0 г, 6,9 ммолей), растворенного в ТНЕ:метаноле 3:1 и 10Ν №ОН (40 мл). Полученная реакционная смесь была обработана, как изложено в примере 83. Выход 2,0 г (72%); не совсем белый порошок; т. пл. 208°С; М8: 404,5 (М+Н)+.
Из исходной 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-фенилэтил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,5 г, 3,7 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 83, было выделено 900 мг гидроксиамида 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-фенилэтил)-пиперидин-4карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества. Выход 58%; т. пл. 205°С (НС1); М8: 419,4 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 2,3 (м, 2Н), 2,5 (м, 3Н), 2,8 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 3,4 (м, 4Н), 3,9 (с, 3Н), 7,22-7,8 (м, 9Н), 10,6 (с, 1Н), 11,2 (ушир.с, 1Н).
Пример 104. Гидроксиамид 4-(4-нбутоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)-пиперидин-4карбоновой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного этилового эфира 4-(н бутоксибензолсульфонил)-уксусной кислоты (2,5 г, 10 ммолей) и бис-(2-хлорэтил)-4-метоксибензил)-амина (3,0 г, 10 ммолей). Выход 3,5 г (71%); легкоплавкое твердое вещество; Μ8:
490,5 (Μ+Н)4.
4-(4-н-Бутоксибензолсульфонил)-1-(4метоксибензил)-пиперидин-4-карбоновая кислота была получена из исходного этилового эфира 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (3,0 г, 6,1 ммоля), растворенного в метаноле (30 мл), 10Ν натрийгидроксида (10 мл), тетрагидрогидрофурана (20 мл). Полученная реакционная смесь была обработана, как изложено в примере 83. Выход 1,5 г (53%). Белое твердое вещество с т. пл. 207°С, Μ8: 462,5 (Μ+Нр.
Из исходной 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)-пиперидин-4карбоновой кислоты (1,0 г, 2, ммоля) и по методике, которая изложена в примере 83, было выделено 1,2 г гидроксиамида 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. Т. пл. 173°С (НС1); выход 870 мг, 77%; Μ8: 477,5 (Μ+Нр;
'|| ЯМР (300 МГц, ϋΜδΘ-бб): δ 0,9 (т, 3Н),
1.4 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н), 2,5 (м, 2Н),
2.7 (м, 2Н), 3,3 (м, 2Н), 3,5 (м, 2Н), 4,1 (т, 2Н),
4,3 (м, 2Н), 6,97 д, 2Н), 7,14 (д, 2Н), 7,48 (д, 2Н),
7.7 (д, 2Н), 9,4 (ушир.с, 1Н), 10,9 (ушир.с, 1Н).
Пример 105. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2-[(2-Гидроксиэтил)-(3-феноксипропил)амино]-этанол был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного диэтаноламина (15,8 г, 151 ммоль) и 3-феноксипропилбромида (21,5 г, 100 ммолей). Выход 21,31 г (95%); желтое масло; Μ8: 238,1 (М+Н)+.
бис-(2-Хлороэтил)-(3-феноксипропил)амин был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного 2-[(2-гидроксиэтил)-(3-феноксипропил)-амино]-этанола (20,0 г, 84 ммоля). Выход 34,0 г (91%); коричневое масло; Μ8: 277,8 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)-пиперидин-4карбоновой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного этилового эфира 4(метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты
95,2 г, 20 ммолей) и бис-(2-хлороэтил)-(3феноксипропил)-амина (7,0 г, 22 ммоля). Выход
6.5 г (70%); коричневое масло; Μ8: 462,5 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-(3феноксипропил)-пиперидин-4-карбоновая кислота была получена из исходного этилового эфира 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3феноксипропил)-пиперидин-4-карбоновой ки слоты (4,2 г, 9,1 ммоля), растворенного в ТНЕ: метаноле 3:1 и 10Ν №ОН (40 мл). Полученная реакционная смесь была обработана, как изложено в примере 83. Выход 3,0 г (75%); не совсем белый порошок; т. пл. 195°С; Μ8: 434,5 (М+Н)+.
Из исходной 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,5 г, 5,77 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 83, было выделено 1,2 г гидроксиамида 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества. Выход 46%; т. пл. 101°С; Μ8: 448,5 (М+Н)+;
'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜδϋ^): δ 2,18 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н), 2,58 (м, 2Н), 2,6-2,73 (м, 2Н), 3,0-3,06 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 4,01 (т, 2Н), 6,9-7,7 (м, 9Н), 9,33 (ушир.с, 1Н), 10,28 (ушир.с, 1Н).
Пример 106. Гидроксиамид 4-(4-нбутоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)-пиперидин-4карбоновой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного этилового эфира 4(бутоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (3,0 г, 10 ммолей) и бис-(2-хлороэтил)-(3феноксипропил)-амина (3,0 г, 11 ммолей). Выход 4,5 г (89%); коричневое масло; Μ8: 504,6 (М+Н)+.
4-(4-н-Бутоксибензолсульфонил)-1-(3феноксипропил)-пиперидин-4-карбоновая кислота была получена из этилового эфира 4-(4-нбутоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,0 г, 7,9 ммолей), растворенного в ТНГ:метаноле 3:1 и 10Ν №1ОН (40 мл). Полученная реакционная смесь была обработана, как изложено в примере 83. Выход 3,0 г (79%); не совсем белый порошок; т. пл. 191°С; Μ8: 476,5 (М+Н)+.
Из исходной 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (700 мг, 1,4 ммоля) и по методике, которая изложена в примере 83, было выделено 300 мг гидроксиамида 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества. Выход 43%; т. пл. 84°С; Μ8: 491,5 (М+Н)+;
' Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδϋ^): δ 0,9 (т, 3Н),
1,5 (м, 2Н), 1,8 (м, 2Н), 2,18 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н),
2,58 (м, 2Н), 2,6-2,73 (м, 2Н), 3,2 (м, 2Н), 3,40 (м, 6Н), 3,97 (т, 2Н), 4,1 (т, 2Н), 6,9-7,7 (м, 9Н), 10,7 (ушир.с, 1Н), 11,28 (ушир.с, 1Н).
Пример 107. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2-[(2-Гидроксиэтил)-(2-феноксиэтил)амино]-этанол был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного диэтаноламина (15,0 г, 150 ммолей) и 2-хлорофенетола (15,6 г, 100 ммолей). Выход 18 г (80%); бесцветное масло; М8: 226 (М+Н)+.
бис-(2-Хлороэтил)-(2-феноксиэтил)-амин был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного 2[(2-гидроксиэтил)-(2-феноксиэтил)-амино]этанола (20,0 г, 88,8 ммолей). Выход 25 г (94%); коричневое масло; М8: 263,1 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (5,0 г, 20 ммолей) и бис-(2-хлороэтил)-(2-феноксипропил)-амина (6,0 г, 20 ммолей). Выход 5,8 г (64%); коричневое масло; М8: 448,5 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-(2феноксиэтил)-пиперидин-4-карбоновая кислота была получена из исходного этилового эфира 4(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,0 г, 11,1 ммоля), растворенного в ТНЕ: метаноле 3:1 и 10Ν №ОН (40 мл). Полученная реакционная смесь была обработана. как изложено в примере 83. Выход 3,0 г (63%); не совсем белый порошок; т. пл. 235°С; М8: 420,5 (М+Н)+.
Из исходной 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,5 г, 5,9 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 83, было выделено 1,3 г гидроксиамида 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества. Выход 50%; т. пл. 168-172°С (НС1); М8: 435,4 (М+Н)+;
Ή ЯМР (300 МГц, ПМ8О-д6): δ 2,3 (м, 2Н), 2,5 (м, 2Н), 2,9 (м, 2Н), 3,4 (м, 4Н), 3,5 (м,
2Н), 3,7 (м, 2Н), 3,9 (с, 3Н), 4,4 (м, 2Н), 6,9-7,8 (м, 9Н), 9,3 (с, 1Н), 10,2 (ушир.с, 1Н), 11,3 (с, 1Н).
Пример 108. Гидроксиамид 4-(4-нбутоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4 -карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1 -(2-феноксиэтил)-пиперидин-4карбоновой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83, из исходного этилового эфира 4(метоксибензолсульфонил) уксусной кислоты (2,5 г, 10 ммолей) и бис-(2-хлороэтил)-(2феноксиэтил)-амина (2,98 г, 10 ммолей). Выход 3,0 г (69%); коричневое масло; М8: 490,6 (М+Н)+.
4-(4-н-Бутоксибензолсульфонил)-1-(2феноксиэтил)-пиперидин-4-карбоновая кислота была получена из исходного этилового эфира 4 (4-н-бутоксибензолсульфонил)-1 -(2-феноксиэтил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,5 г, 5,76 ммолей), растворенного в ТНЕ:метаноле 3:1 и 10Ν №1ОН (40 мл). Полученная реакционная смесь была обработана, как изложено в примере 83. Выход 1,5 г (56%); не совсем белый порошок; т. пл. 204°С; М8: 462,5 (М+Н)+.
Из исходной 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,0 г, 2,16 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 83, было выделено 600 мг гидроксиамида 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)-пиперидин-4карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества. Выход 58%; т. пл. 112°С (НС1): М8: 477,4 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а6): δ 0,942 (т, 3Н), 1,4 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н), 2,5 (м, 4Н), 2,8 (м, 2Н), 2,9-3,4 (м, 4Н), 3,3 (м, 4Н), 4,2 (т, 2Н), 4,4 (м, 2Н), 6,9-7,7 (м, 9Н), 9,4 (с, 1Н),
10,5 (ушир.с, 1Н), 11,3 (с, 1Н).
Пример 109. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты.
бис-(2-Хлороэтил)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-бензил]-амин был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83, из исходного диэтаноламина (15,0 г, 150 ммолей) и 4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)бензилхлорида (5,9 г, 20 ммолей). Выход 5,5 г (85%); коричневое полутвердое вещество; М8: 323 (М+Н)+.
бис-(2-Хлороэтил)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-бензил]-амин был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83. Из исходного 2-[(2-гидроксиэтил)[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-бензил]-амина (3,22 г, 10 ммолей). Выход 4,0 г (92%); коричневое полутвердое вещество; М8: 361,1 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты был получен в соответствии с общим способом, который изложен в примере 83, из исходного этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (5,0 г, 20 ммолей) и бис-(2-хлороэтил)[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-бензил]-амина (8,6 г, 20 ммолей). Выход 6,0 г (55%); коричневое масло; М8: 545,7 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-[4-(2пиперидин-1-ил-этокси)-бензил]-пиперидин-4карбоновая кислота была получена из исходного этилового эфира 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,4 г, 10 ммолей), растворенного в ТНЕ:метаноле 3:1 и 10Ν №1ОН (40 мл). Полученная реакционная смесь была обработана, как изложено в примере 83. Выход 4,0 г (77%); не совсем белый порошок: т. пл. 174°С; М8: 517,6 (М+Н)+.
Из исходной 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1 -ил-этокси)-бензил] пиперидин-4-карбоновой кислоты (3,5 г, 6,78 ммолей) и по методике, которая изложена в примере 83, было выделено 1,8 г гидроксиамида 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1 -[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход 49%; т. пл. 114°С (НС1); Μ8: 532 (М+Н)+;
'Н ЯМР (300 МГц, ^Μ8О-ά6): δ 1,4-1,6 (м, 4Н), 1,9 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н), 2,8 (м, 2Н), 3,4 (м,
4Н), 3,9 (с, 3Н), 4,2 (м, 1Н), 6,9-7,8 (м, 8Н), 9,1 (с, 1Н), 10,8 (ушир.с, 1Н).
Пример 110. №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамид.
Стадия А. Присоединение 2-бромопропионовой кислоты к гидроксиламиновой смоле.
4-О-Метилгидроксиламин-феноксиметилсополи(стирол-1%-дивинилбензол)-смола1 (2 г,
1,1 мэкв./г) была помещена в сосуд для пептидного синтеза (Сйетр1а88 1пс. Рай ШтЬсг СО1866) и суспендирована в ΌΜΡ (20 мл). Были добавлены 2-бромпропионовая кислота (0,6 мл, 3,0 экв.), 1-гидроксибензтриазолгидрат (НОВ!, 1,8 г, 6,0 экв.) и 1,3-диизопропилкарбодиимид ОС', 1,4 мл, 4,0 экв.). Данную реакцию встряхивали на круговом аппарате для встряхивания при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Полученную реакцию фильтровали и промывали с помощью ΌΜΡ (3 х 20 мл). Навеску смолы удаляли и подвергали Ка18ег-тесту. Если данный тест показывал наличие свободного амина (смола приобретала голубой оттенок), описанное выше присоединение повторяли, если нет, то навеску смолы промывали с помощью ΌΟΜ (3 х 30 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ОСУ (2 х 20 мл). (Промывка состояла из добавления растворителя и перемешивания либо путем барботирования азотом или встряхивания на орбитальной качалке в течение 1-5 мин с последующей фильтрацией при отрицательном давлении). Полученную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Навеску смолы (5-20 мг) подвергали отщеплению с помощью ΌΟ’Μ (0,5 мл) и ΤΡА (0,5 мл) в течение 1 ч при комнатной температуре. Эту реакцию фильтровали и отфильтрованную смолу промывали с помощью ΌΟΜ (1 х 1 мл). Фильтрат и промывку объединяли и концентрировали при отрицательном давлении в 8ауап! 8реебУас Р1из. Добавляли метанол (1 мл) и эту смесь концентрировали. Затем полученный продукт характеризовали с помощью Н1 ЯМР (1)\18О-с1..) δ 4,54 (кв, 1Н), 1,83 (д, 3Н).
Стадия В. Замена бромида на 4метоксибензолтиол.
Ν-Г идрокси-2-бромопропионамидную смолу, полученную на стадии А (0,35 г, 1,1 мэкв./г), заменяли в 20 мл-овой сцинтил ляционной пробирке и суспендировали в ΤΗΡ (2 мл). Добавляли 4-метоксибензолтиол 90,23 мл, 5,0 экв.), иодид натрия (288 мг, 5,0 экв.) и 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ЭВи, 0,17 мл, 3,0 экв.). Полученную реакцию встряхивали при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Эту реакционную смесь выливали в цилиндр шприца, снаряженный пропиленовой фриттой, фильтровали и промывали с помощью ΌΜΡ (2 х 2 мл), ЭМЕ: воды 9:1 (2 х 2 мл), ΌΜΕ (2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ΌΟ’Μ (2 х 2 мл). Промытую смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида до сульфоксида.
№Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамидную смолу, полученную на стадии В (175 мг, 1,1 мэкв./г) суспендировали в ΌΟ’Μ (3,0 мл) и добавляли 70%-ный третбутилгидроксипероксид (1,0 мл) и бензолсульфоновую кислоту (50 мг). Данную реакционную смесь встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали и промывали с помощью ΌΟ’Μ (2 х 2 мл), ΌΜΕ (2 х 2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и Όί.’Μ (2 х 2 мл). Отфильтрованную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида до сульфона.
№Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамидную смолу, полученную на стадии В (175 мг, 1,1 мэкв./г) суспендировали в ΌΟ’Μ (3,0 мл) и добавляли тСРВА (180 мг). Данную реакционную смесь встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Эту реакционную смесь фильтровали и промывали с помощью ΌΟΜ (2 х 2 мл), ΌΜΕ (2 х 2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и Όί.’Μ (2 х 2 мл). Отфильтрованную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление №Гидрокси-2-(4метоксибензолсульфонил)-пропионамида от смолы.
№Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамидную смолу, полученную на стадии Ό (73 мг, 1,2 мэкв./г), суспендировали в Όί.’Μ (1,0 мл) и добавляли ΤΡА (1,0 мл). Эту реакцию встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Данную реакцию фильтровали и смолу промывали с помощью ΌΟΜ (2 х 1 мл). Фильтрат и промывку объединяли и концентрировали досуха на 8ауап! 8реебУас Р1из. Добавляли метанол (1 мл) и полученную смесь концентрировали.
84% @ 215 нм; '11 ЯМР (1)\18О-сЕ) δ 10,75 (ушир.с, 1Н), 7,71 (дд, 2Н), 7,16 (дд, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,83 (кв, 1Н), 1,26 (д, 3Н).
Гидроксамовые кислоты из примеров 111113 синтезировали с использованием соответст вующих исходных веществ и следуя стадиям примера 110.
Пример 111. Ν-Г идрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамид. 72% @ 215 нм.
№Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамид. 72% @ 215 нм; 'Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 10,90 & 10,60 (ушир.с, 1Н), 7,95 (ушир.с, 1Н), 7,61 & 7,52 (дд, 2Н), 7,15 & 7,10 (дд, 2Н), 3,83 & 3,82 (с, 3Н), 3,42 & 3,28 (кв, 1Н),
1,23 & 0,97 (д, 3Н).
Пример 112. №Гидрокси-2-(3-метилбутан-1-сульфанил)-пропионамид. 74% @ 215 нм.
Ν-Г идрокси-2 -(3 -метил-бутан-1 -сульфанил)-пропионамид. 'Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 10,8 (ушир.с, 1Н), 7,95 (ушир.с, 1Н), 3,45 & 3,31 (кв, 1Н), 2,71-2,50 (м, 2Н), 1,71-1,46 (м, 3Н), 1,33 &
1,25 (д, 3Н), 0,94-0,82 (м, 6Н).
Пример 113. №Гидрокси-2-(3-метилбутан-1-сульфанил)-пропионамид. 84% @ 215 нм.
Пример 114. №гидрокси-3-метил-2(нафталин-2-илсульфанил)-бутирамид.
Стадия А. Присоединение 2-бромо-3метилмасляной кислоты к гидроксиламиновой смоле.
4-О-Метилгидроксиламин-феноксиметилсополи(стирол-1% -дивинилбензол)-смола1 (5 г,
1,1 мэкв./г) была помещена в сосуд для пептидного синтеза и суспендирована в ОМЕ (40 мл). Были добавлены 2-бромо-3-метилмасляная кислота (9,96 г, 10,0 экв.) и Э1С (9,04 мл, 10,5 экв.). Эту реакционную смесь встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Полученную реакцию фильтровали и промывали с помощью ЭМЕ (3 х 30 мл). Навеску смолы удаляли и подвергали Ка1зег-тесту. Если данный тест показывал наличие свободного амина (смола приобретает голубой оттенок, описанное выше присоединение повторяют, в противном случае полученную смолу промывали с помощью ЭСМ (3 х 20 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ЭСМ (2 х 20 мл). Промытую смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия В. Замена бромида на 2нафталинтиол.
2-Бромогидроксиматная смола, полученная на стадии А (0,15 г, 1,1 мэкв./г), была помещена в 20 мл-овую сцинтилляционную пробирку и суспендирована в ТНЕ (2 мл). Были добавлены 2-нафталинтиол (138 мг, 5,0 экв.), иодид натрия (129 мг, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ЭВИ, 0,078 мл, 3,0 экв.). Данную реакцию встряхивали при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Полученную реакционную смесь выливали в полипропиленовый цилиндр шприца, заполненный полипропиленовой фриттой, фильтровали и промывали с помощью ЭМЕ (2 х 2 мл), ЭМЕ:воды 9:1 (2 х 2 мл), ЭМЕ (2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2 х 2 мл). Полученную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида до сульфоксида.
2-(2-МНафталинсульфанил)-Мгидроксидпропионамидная смола, полученная на стадии В (175 мг, 1,1 мэкв./г), была суспендирована в ЭСМ (3,0 мл) и 70%-ном трет-бутилгидропероксиде (1,0 мл), после чего была добавлена бензолсульфоновая кислота (50 мг). Эту реакционную смесь встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Полученную реакцию фильтровали и промывали с помощью ЭСМ (2 х 2 мл), ЭМЕ (2 х 2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2 х 2 мл). Отфильтрованную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида до сульфона.
2-(2-МНафталинсульфанил)-Мгидроксидпропионамидную смолу, полученную на стадии В (175 мг, 1,1 мэкв./г), суспендировали в ЭСМ (3,0 мл) и добавляли тСРВА (180 мг). Данную реакционную смесь встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Эту реакционную смесь фильтровали и промывали с помощью ЭСМ (2 х 2 мл), ЭМЕ (2 х 2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2 х 2 мл). Отфильтрованную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление Мгидрокси-3метил-2-(нафталин-2-илсульфанил)-бутирамида от смолы.
2-(2-МНафталинсульфанил)-Мгидроксидпропионамидную смолу, полученную на стадии Ό (73 мг, 1,2 мэкв./г), суспендировали в ЭСМ (1,0 мл) и добавляли ТЕА (1,0 мл). Эту реакцию встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Данную реакцию фильтровали и смолу промывали с помощью ЭСМ (2 х 1 мл). Фильтрат и промывку объединяли и концентрировали досуха на 8ауай 8рссбУае Р1из. Добавляли метанол (1 мл) и полученную смесь концентрировали.
83% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1электрораспыление) т/ζ 276 (М+Н)+;
'Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 10,7 (ушир.с, 1Н), 7,91 (ушир.с 1Н), 7,91-7,81 (м, 4Н), 7,55-7,45 (м, 3Н), 3,41 (д, 1Н), 2,09-1,97 (м, 1Н), 1,05 (д, 3Н), 0,97 (д, 3Н).
Гидроксамовые кислоты из примеров 115118 синтезировали с использованием соответствующих исходных веществ и следуя стадиям в примере 114.
Пример 115. №Гидрокси-3-метил-2(нафталин-2-илсульфинил)-бутирамид. 67% @ 215 нм.
Пример 116. №Гидрокси-3-метил-2(нафталин-2-илсульфонил)-бутирамид. 97% @
215 нм; ЬСМ8 (ΑΡΙ-электрораспыление) т/ζ 308 (М+Н)+.
Пример 117. №Гидрокси-3-метил-2фенетилсульфинил-бутирамид. 93% @ 215 нм; ЬСМ8 (ΑΡΙ-электрораспыление) т/ζ 254 (М+Н)+.
Пример 118. №Гидрокси-3-метил-2фенетилсульфонил-бутирамид. 97% @215 нм; ЬСМ8 (ΑΡΙ-электрораспыление) т/ζ 286 (М+Н)+.
Пример 119. Метиловый эфир (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфанил)-уксусной кислоты.
Стадия А. Присоединение 2-бромомасляной кислоты к гидроксиламиновой смоле.
4-О-Метилгидроксиламин-феноксиметилсополи(стирол-1 %-дивинилбензол)-смола1 (5 г,
1,1 мэкв./г) была помещена в сосуд для пептидного синтеза и суспендирована в БМБ (40 мл). Были добавлены 2-бромомасляная кислота (3,0 мл, 3,0 экв.), (НОВ!, 4,86 г, 6,0 экв.) и Б1С (3,75 мл, 4,0 экв.). Данную реакцию встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Полученную реакцию фильтровали и промывали с помощью БМБ (3 х 20 мл). Навеску смолы удаляли и подвергали Какег-тесту. Если данный тест показывал наличие свободного амина (смола приобретала голубой оттенок), описанное выше присоединение повторяли, если нет, то навеску смолы промывали с помощью БСМ (3 х 30 мл), МеОН (2 х 20 мл) и БСМ (2 х 20 мл). Полученную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия В. Замена бромида метилтиогликолятом.
2-Бромогидроксиматную смолу, полученную на стадии А (0,45 г, 1,1 мэкв./г) помещали в 20 мл-овую сцинтилляционную пробирку и суспендировали в ТНБ (2 мл). Добавляли метилтиогликолят (286 мг, 5,0 экв.), иодид натрия (404 мг, 5,0 экв.) и 1,8 диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (БВИ, 0,24 мл, 3,0 экв.). Данную реакцию встряхивали при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Полученную реакционную смесь выливали в полипропиленовый цилиндр шприца, заполненный полипропиленовой фриттой, фильтровали и промывали с помощью БМБ (2 х 2 мл), БМБ:воды 9:1 (2 х 2 мл), БМБ (2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и БСМ (2 х 2 мл). Полученную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида до сульфоксида.
Метилоэфирную смолу (1 -гидроксикарбамоил-пропан-1-сульфанил)-уксусной кислоты, полученную на стадии В (150 мг, 1,1 мэкв./г), суспендировали в БСМ (3,0 мл) и 70%ном трет-бутилгидропероксиде (1,0 мл), после чего добавляли бензолсульфоновую кислоту (50 мг). Эту реакционную смесь встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Полученную реакцию фильтровали и промывали с помощью БСМ (2 х 2 мл), БМБ (2 х 2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и БСМ (2 х 2 мл). Отфильтрованную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида до сульфона.
Метилоэфирную смолу (1-гидроксикарбамоил-пропан-1 -сульфанил)-уксусной кислоты, полученную на стадии В (150 мг, 1,1 мэкв./г), суспендировали в БСМ (3,0 мл) и тСРВА (180 мг). Данную реакционную смесь встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Эту реакционную смесь фильтровали и промывали с помощью БСМ (2 х2 мл), БМБ (2 х 2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и БСМ (2 х 2 мл). Отфильтрованную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление метилового эфира (1-гидроксикарбамоил-пропан-1-сульфанил)уксусной кислоты от смолы.
Метилоэфирную смолу (1-гидроксикарбамоил-пропан-1 -сульфанил)-уксусной кислоты, полученную на стадии В (150 мг, 1,2 мэкв./г), суспендировали в БСМ (1,0 мл) и добавляли ТБА (1,0 мл). Эту реакцию встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Данную реакцию фильтровали и смолу промывали с помощью БСМ (2 х 1 мл). Фильтрат и промывку объединяли и концентрировали досуха на 8ауап1 8рссбУае Р1и§. Добавляли метанол (1 мл) и полученную смесь концентрировали. ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 228 (М+Н)+.
Гидроксамовые кислоты из примеров 120124 синтезировали с использованием соответствующих исходных веществ и следуя стадиям в примере 119.
Пример 120. Гидроксиамид (1-гидроксикарбамоил-пропан-1-сульфонил)-уксусной кислоты. ЬСМ8 (ΑΡΙ-электрораспыление) т/ζ 224 (М+Н)+.
Пример 121. Гидроксиамид (1-гидроксикарбамоил-пропан-1-сульфинил)-уксусной кислоты. 100% @ 220 нм; ЬСМ8 (ΑΡΙэлектрораспыление) т/ζ 240 (М+Н)+.
Пример 122. Гидроксиамид (1-гидроксикарбамоил-пропан-1-сульфанил)-пропионовой кислоты.
'|| ЯМР (БМ8О-б6) δ 10,7 (ушир. с, 1Н), 4,03 (т, 2Н), 2,95 (кв, 1Н), 2,75-2,70 (м, 1Н), 2,602,54 (м, 1Н), 1,74-1,66 (м, 2Н), 1,58-1,50 (м, 4Н),
1,32 (с, 2Н), 0,88 (т, 3Н), 0,85 (т, 3Н); ЬСМ8 (ΑΡΙ-электрораспыление) т/ζ 264 (М+Н)+.
Пример 123. Гидроксиамид (1-гидроксикарбамоилхпропан-1-сульфинил)-пропионовой кислоты. 83% @ 220 нм; ЬСМ8 (ΑΡΙэлектрораспыление) т/ζ 280 (М+Н)+.
Пример 124. Гидроксиамид (1-гидроксикарбамоилхпропан-1-сульфонил)-пропионовой кислоты. 100% @ 220 нм.
Пример 125. 2-(4-Гидроксибензолсульфанил)-Х-гидрокси-3-фенилпропионамид.
Стадия А. Присоединение 2-бромо-3фенилпропионовой кислоты к гидроксиламиновой смоле.
4-О-Метоксигидроксиламин-феноксиметил-сополи(стирол-1%-дивинилбензол)-смолу1 (5 г, 1,2 мэкв./г) помещали в сосуд для пептидного синтеза и суспендировали в ЭМР (40 мл). Добавляли 2-бромо-3-фенилпропионовую кислоту (3,5 г, 3,0 экв.), НОВ! (4,4 г, 6,0 экв.) и О1С (3,4 мл, 4,0 экв.). Эту реакцию встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Полученную реакцию фильтровали и промывали с помощью ЭМР (3 х 20 мл). Навеску смолы удаляли и подвергали Кащег-тесту. Если данный тест показывал наличие свободного амина (смола приобретала голубой оттенок), описанное выше присоединение повторяли, если нет, то навеску смолы промывали с помощью ЭСМ (3 х 20 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ЭСМ (2 х 20 мл). Полученную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия В. Замена бромида 4-гидрокситиофенолом.
2-Бромогидроксиматную смолу, полученную на стадии А (0,33 г, 1,2 мэкв./г) помещали в 20 мл-овую сцинтилляционную пробирку и суспендировали в ТНР (2 мл). Добавляли 4гидрокситиофенол (250 мг, 5,0 экв.), иодид натрия (404 мг, 5,0 экв.) и 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ЭВИ, 0,18 мл, 3,0 экв.). Данную реакцию встряхивали при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Полученную реакционную смесь выливали в полипропиленовый цилиндр шприца, заполненный полипропиленовой фриттой, фильтровали и промывали с помощью ЭМР (2 х 2 мл), ЭМР:воды 9:1 (2 х 2 мл), ЭМР (2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2 х 2 мл). Полученную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида до сульфоксида.
2-(4-Гидроксибензолсульфанил)-Хгидрокси-3-фенилпропионамидную смолу, полученную на стадии В (110 мг, 1,1 мэкв./г) суспендировали в ЭСМ (3,0 мл) и 70%-ном третбутилгидропероксиде (0,73 мл), после чего добавляли бензолсульфоновую кислоту (36 мг). Эту реакционную смесь встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Полученную реакцию фильтровали и промывали с помощью ЭСМ (2х2 мл), ЭМР (2 х 2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2 х 2 мл). Отфильтрованную смолу сушили при отри цательном давлении при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида до сульфона.
2-(4-Гидроксибензолсульфанил)-Хгидрокси-3-фенилпропионамидную смолу, полученную на стадии В (110 мг, 1,1 мэкв./г), суспендировали в ЭСМ (3,0 мл) и добавляли тСРВА (132 мг). Данную реакционную смесь встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Эту реакционную смесь фильтровали и промывали с помощью ЭСМ (2 х 2 мл), ЭМР (2 х 2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2 х 2 мл). Отфильтрованную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление 2-(4-гидроксибензолсульфанил) -Х -гидрокси-3 -фенилпропионамида от смолы.
2-(4-Гидроксибензолсульфанил)-Хгидрокси-3-фенилпропионамидную смолу, полученную на стадии В (110 мг, 1,2 мэкв./г), суспендировали в ЭСМ (1,0 мл) и добавляли ТРА (1,0 мл). Эту реакцию встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Данную реакцию фильтровали и смолу промывали с помощью ЭСМ (2 х 1 мл). Фильтрат и промывку объединяли и концентрировали досуха на 8атап1 8реебУас Р1ц§. Добавляли метанол (1 мл) и полученную смесь концентрировали. 84% @ 215 нм;
!Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 10,41 (ушир.с, 1Н),
7,95 (ушир.с, (1Н), 7,30-7,15 (м, 5Н), 7,10 (дд, 2Н), 6,75 (дд, 2Н), 3,53 (кв. 1Н), 3,05 (дд, 1Н),
2,79 (дд, 1Н).
Гидроксамовые кислоты из примеров 126130 синтезированы с использованием соответствующих исходных веществ и следуя стадиям в примере 125.
Пример 126. 2-(4-Гидроксибензолсульфинил)-Х-гидрокси-3-фенилпропионамид. 73% @ 215 нм.
Пример 127. 2-(4-Гидроксибензолсульфонил)-Х-гидрокси-3-фенилпропионамид. 77% @ 215 нм;
!Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 10,50 (ушир.с, 1Н),
7,95 (ушир.с, 1Н), 7,68-7,57 (м, 2Н), 7,28-7,17 (м, 3Н), 7,08-7,98 (м, 2Н), 6,95-6,87 (м, 2Н), 3,96 (т, 1Н), 3,02 (д, 2Н).
Пример 128. 2-(4-Ацетиламинобензолсульфанил)-Х-гидрокси-3-фенилпропионамид. 86% @ 215 нм;
!Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 10,50 (ушир.с, 1Н),
8,13 (ушир.с, 1Н), 7,56-7,12 (м, 9Н), 3,67 (кв, 1Н), 3,08 (дд, 1Н), 2,84 (дд, 1Н), 2,04 (с, 3Н).
Пример 129. 2-(4-Ацетиламинобензолсульфинил)-Х-гидрокси-3 -фенилпропионамид. 73% @ 215 нм.
Пример 130. 2-(4-Ацетиламинобензолсульфонил)-Х-гидрокси-3-фенилпропионамид. 95% @ 215 нм.
100
Пример 131. Метиловый эфир 4гидроксикарбамоил-4-(4-метансульфанилфенилсульфанил)масляной кислоты.
Стадия А. Присоединение 2-бромо-5метилглутаровой кислоты к гидроксиламиновой смоле.
4-О-Метоксигидроксиламин-феноксиметил-сополи(стирол-1%-дивинилбензол)-смолу1 (4,5 г, 1,2 мэкв./г) помещали в сосуд для пептидного синтеза и суспендировали в ОМЕ (40 мл). Добавляли 8-2-бромо-5-метилглутарат (3,87 г, 3,0 экв.), НОВ! (4,4 г, 6,0 экв.) и ΌΣΟ (3,4 мл, 4,0 экв.). Эту реакцию встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Полученную реакцию фильтровали и промывали с помощью ОМЕ (3 х 20 мл). Навеску смолы удаляли и подвергали Ка18егтесту. Если данный тест показывал наличие свободного амина (смола приобретала голубой оттенок), описанное выше присоединение повторяли, если нет, то навеску смолы промывали с помощью ЭСМ (3 х 20 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ЭСМ (2 х 20 мл). Полученную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия В. Замена бромида 4-гидрокситиофенолом.
2-Бромогидроксиматную смолу, полученную на стадии А (0,22 г, 1,2 мэкв./г) помещали в 20 мл-овую сцинтилляционную пробирку и суспендировали в ТНЕ (2 мл). Добавляли 4(метилтио)тиофенол (206 мг, 5,0 экв.), иодид натрия (197 мг, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен (ЭВИ, 0,12 мл, 3,0 экв.). Данную реакцию встряхивали при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Полученную реакционную смесь выливали в полипропиленовый цилиндр шприца, заполненный полипропиленовой фриттой, фильтровали и промывали с помощью ОМЕ (2 х 2 мл), ОМЕ: воды 9:1 (2 х 2 мл), ОМЕ (2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2 х 2мл). Полученную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида до сульфоксида.
Метилэфирную смолу 4-гидроксикарбамоил-4-(4-метансульфанил-фенилсульфанил) масляной кислоты, полученную на стадии В (73 мг, 1,1 мэкв./г) суспендировали в ЭСМ (1,5 мл) и 70%-ном трет-бутилгидропероксиде (0,49 мл), после чего добавляли бензолсульфоновую кислоту (24 мг). Эту реакционную смесь встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Полученную реакцию фильтровали и промывали с помощью ЭСМ (2 х 2 мл), ОМЕ (2 х 2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2 х 2 мл). Отфильтрованную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида до сульфоМетилэфирную смолу 4-гидроксикарбамоил-4-(4-метансульфанил-фенилсульфанил) масляной кислоты, полученную на стадии В (73 мг, 1,1 мэкв./г), суспендировали в ЭСМ (1,5 мл) и добавляли тСРВА (87 мг). Данную реакционную смесь встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Эту реакционную смесь фильтровали и промывали с помощью ЭСМ (2 х 2 мл), ОМЕ (2 х 2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2 х 2 мл). Отфильтрованную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление метилового эфира 4-гидроксикарбамоил-4-(4-метансульфанилфенилсульфанил)масляной кислоты.
Метилэфирную смолу 4-гидроксикарбамоил-4-(4-метансульфанил-фенилсульфанил) масляной кислоты, полученную на стадии В (73 мг, 1,1 мэкв./г), суспендировали в ЭСМ (1,0 мл) и добавляли ТЕА (1,0 мл). Эту реакцию встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Данную реакцию фильтровали и смолу промывали с помощью ЭСМ (2 х 1 мл). Фильтрат и промывку объединяли и концентрировали досуха на 8ауап1 8реебУас Р1и§. Добавляли метанол (1 мл) и полученную смесь концентрировали. 77% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 316 (М+Н)+.
Гидроксамовые кислоты из примеров 132139 синтезированы с использованием соответствующих исходных веществ и следуя стадиям в примере 131.
Пример 132. Гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(4-метансульфинил-фенилсульфинил) масляной кислоты. 79% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1электрораспыление) т/ζ 348 (М+Н)+.
Пример 133. Гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(4-метансульфонил-фенилсульфонил)масляной кислоты. 78% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1электрораспыление) т/ζ 380 (М+Н)+.
Пример 134. Гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(4-бромобензолсульфанил)-масляной кислоты. 93% @ 215 нм.
Пример 135. Гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(4-бромобензолсульфинил)-масляной кислоты. 80% @ 215 нм.
Пример 136. Гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(4-бромобензолсульфонил)-масляной кислоты. 77% @ 215 нм.
Пример 137. Гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(2-трифторметил-бензолсульфанил)масляной кислоты. 93% @ 215 нм.
Пример 138. Гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(2-трифторметил-бензолсульфинил)масляной кислоты. 72% @ 215 нм.
Пример 139. Гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)масляной кислоты. 90% @ 215 нм.
Пример 140. Гидроксиамид 2-(3-метоксибензолсульфанил)декановой кислоты.
на.
101
102
Стадия А. Присоединение 2-бромодекановой кислоты к гидроксиламиновой смоле.
4-0-Метоксигидроксиламин-феноксиметил-сополи(стирол-1%-дивинилбензол)-смолу1 (4,5 г, 1,2 мэкв./г) помещали в сосуд для пептидного синтеза и суспендировали в ОМЕ (40 мл). Добавляли 2-бромодекановую кислоту (4,07 г, 3,0 экв.), НОВ! (4,4 г, 6,0 экв.) и Э1С (3,4 мл, 4,0 экв.). Эту реакцию встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Полученную реакцию фильтровали и промывали с помощью ОМЕ (3 х 20 мл). Навеску смолы удаляли и подвергали Какегтесту. Если данный тест показывал наличие свободного амина (смола приобретала голубой оттенок), описанное выше присоединение повторяли, если нет, то навеску смолы промывали с помощью ЭСМ (3 х 20 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ЭСМ (2 х 20 мл). Полученную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия В. Замена бромида 3-метоксибензолтиолом.
2-Бромогидроксиматную смолу, полученную на стадии А (0,22 г, 1,2 мэкв./г) помещали в 20 мл-овую сцинтилляционную пробирку и суспендировали в ТНЕ (2 мл). Добавляли 3метоксибензолтиол (185 мг, 5,0 экв.), иодид натрия (197 мг, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒυ, 0,12 мл, 3,0 экв.). Данную реакцию встряхивали при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Полученную реакционную смесь выливали в полипропиленовый цилиндр шприца, заполненный полипропиленовой фриттой, фильтровали и промывали с помощью ОМЕ (2 х 2 мл), ОМЕ: воды 9:1 (2 х 2 мл), ОМЕ (2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2 х 2 мл). Полученную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида до сульфоксида.
Гидроксиамидную смолу 2-(3-метоксибензолсульфанил)декановой кислоты, полученную на стадии В (73 мг, 1,1 мэкв./г) суспендировали в ЭСМ (1,5 мл) и 70%-ном третбутилгидропероксиде (0,49 мл), после чего добавляли бензолсульфоновую кислоту (24 мг). Эту реакционную смесь встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Полученную реакцию фильтровали и промывали с помощью ЭСМ (2 х 2 мл), ОМЕ (2 х2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и 1)СМ (2 х 2 мл). Отфильтрованную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида до сульфона.
Гидроксиамидную смолу 2-(3-метоксибензолсульфанил)декановой кислоты, полученную на стадии В (73 мг, 1,1 мэкв./г), суспендировали в ЭСМ (1,5 мл) и добавляли тСРВА (87 мг). Данную реакционную смесь встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Эту реакционную смесь фильтровали и промывали с помощью ЭСМ (2 х 2 мл), ОМЕ (2 х 2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2 х 2 мл). Отфильтрованную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление гидроксиамида 2(3-метоксибензолсульфанил)декановой кислоты от смолы.
Гидроксиамидную смолу 2-(3-метоксибензолсульфанил)декановой кислоты, полученную на стадии В (73 мг, 1,1 мэкв./г), суспендировали в ЭСМ (1,0 мл) и добавляли ТЕА (1,0 мл). Эту реакцию встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Данную реакцию фильтровали и смолу промывали с помощью ЭСМ (2 х 1 мл). Фильтрат и промывку объединяли и концентрировали досуха на 8ауап! 8рсс6Уае Р1и§. Добавляли метанол (1 мл) и полученную смесь концентрировали. 89% @ 215 нм.
Гидроксамовые кислоты из примеров 141145 синтезированы с использованием соответствующих исходных веществ и следуя стадиям в примере 140.
Пример 141. Гидроксиамид 2-(3-метоксибензолсульфинил)декановой кислоты. 96% @ 215 нм.
Пример 142. Гидроксиамид 2- (3-метоксибензолсульфонил)декановой кислоты. 96% @ 215 нм.
Пример 143. Гидроксиамид 2-(3-метоксибензолсульфанил)декановой кислоты. 95% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 342 (М+Н)+.
Пример 144. Гидроксиамид 2-(3-метоксибензолсульфинил)декановой кислоты. 86% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 374 (М+Н)+.
Пример 145. Гидроксиамид 2-(3-метоксибензолсульфонил)декановой кислоты. 92% @ 215 нм.
Пример 146. 3-бензилокси-№гидрокси-2(4-метансульфанил-бензолсульфанил)-пропионамид.
Стадия А. Присоединение 2-бромо-3бензилоксипропионовой кислоты к гидроксиламиновой смоле.
4-0-Метоксигидроксиламин-феноксиметил-сополи(стирол-1 %-дивинилбензол)-смолу1 (4,5 г, 1,2 мэкв./г) помещали в сосуд для пептидного синтеза и суспендировали в ОМЕ (40 мл). Добавляли 8-2-бромо-3-бензилоксипропионовую кислоту (4,2 г, 3,0 экв.), НОВ! (4,4 г, 6,0 экв.) и Э1С (3,4 мл, 4,0 экв.). Эту реакцию встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Полученную реакцию фильтровали и промывали с помощью ОМЕ (3 х 20 мл). Навеску смолы удаля
103
104 ли и подвергали Кшкег-тесту. Если данный тест показывал наличие свободного амина (смола приобретала голубой оттенок), описанное выше присоединение повторяли, если нет, то навеску смолы промывали с помощью ЭСМ (3 х 20 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ОСМ (2 х 20 мл). Полученную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия В. Замена бромида 4-(метилтио) тиофенолом.
2- Бромогидроксиматную смолу, полученную на стадии А (0,22 г, 1,2 мэкв./г) помещали в 20 мл-овую сцинтилляционную пробирку и суспендировали в ТНЕ (2 мл). Добавляли 4(метилтио)тиофенол (206 мг, 5,0 экв.), иодид натрия (197 мг, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒυ, 0,12 мл, 3,0 экв.). Данную реакцию встряхивали при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Полученную реакционную смесь выливали в полипропиленовый цилиндр шприца, заполненный полипропиленовой фриттой, фильтровали и промывали с помощью ОМЕ (2 х 2 мл), ОМЕ: воды 9:1 (2 х 2 мл), ОМЕ (2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ОСМ (2 х 2 мл). Полученную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида до сульфоксида.
3- Бензилокси-Х-гидрокси-2-(4-метансульфанилбензолсульфанил)-пропионамидную смолу, полученную на стадии В (73 мг, 1,1 мэкв./г) суспендировали в ОСМ (1,5 мл) и 70%-ном трет-бутилгидропероксиде (0,49 мл), после чего добавляли бензолсульфоновую кислоту (24 мг). Эту реакционную смесь встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Полученную реакцию фильтровали и промывали с помощью ЭСМ (2 х 2 мл), ОМЕ (2 х 2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и 1)С\1 (2 х 2 мл). Отфильтрованную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида до сульфона.
3-Бензилокси-Х-гидрокси-2-(4-метансульфанилбензолсульфанил)-пропионамидную смолу, полученную на стадии В (73 мг, 1,1 мэкв./г), суспендировали в ОСМ (1,5 мл) и добавляли тСРВА (87 мг). Данную реакционную смесь встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Эту реакционную смесь фильтровали и промывали с помощью ЭСМ (2 х 2 мл), ОМЕ (2 х 2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ОСМ (2 х 2 мл). Отфильтрованную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление 3-бензилокси-Хгидрокси-2-(4-метансульфанил-бензолсульфанил)-пропионамида от смолы.
3-Бензилокси-Х-гидрокси-2-(4-метансульфанил-бензолсульфанил)-пропионамидную смолу, полученную на стадии В (73 мг, 1,1 мэкв./г), суспендировали в ОСМ (1,0 мл) и добавляли ТЕА (1,0 мл). Эту реакцию встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Данную реакцию фильтровали и смолу промывали с помощью ЭСМ (2 х 1 мл). Фильтрат и промывку объединяли и концентрировали досуха на 8ауап! 8реейУас Р1и5. Добавляли метанол (1 мл) и полученную смесь концентрировали. 76% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 350 (М+Н)+.
Гидроксамовые кислоты из примеров 147151 синтезированы с использованием соответствующих исходных веществ и следуя стадиям в примере 146.
Пример 147. 3-Бензилокси-Х-гидрокси-2(4-метансульфинил-бензолсульфинил)-пропионамид. 70% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 382 (М+Н)+.
Пример 148. 3-Бензилокси-Х-гидрокси-2(4-метансульфонил-бензолсульфонил)-пропионамид. 63% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 414 (М+Н)+.
Пример 149. 3-Бензилокси-Х-гидрокси-2(2-хлоробензолсульфанил)-пропионамид. 90% @ 215 нм.
Пример 150. 3-Бензилокси-Х-гидрокси-2(2-хлоробензолсульфинил)-пропионамид. 70% @ 215 нм.
Пример 151. 3-Бензилокси-Х-гидрокси-2(2-хлоробензолсульфонил)-пропионамид. 72% @ 215 нм.
Пример 152. 2-(2-Бромобензолсульфанил)Х-гидрокси-3-(3Н-имидазол-4-ил)-пропионамид.
Стадия А. Присоединение 2-(2-бромобензолсульфанил)-Ы-гидрокси-3-(3Н-имидазол-
4-ил)-пропионовой кислоты к гидроксиламиновой смоле.
4-О-Метоксигидроксиламин-феноксиметил-сополи(стирол-1%-дивинилбензол)-смолу1 (4,5 г, 1,2 мэкв./г) помещали в сосуд для пептидного синтеза и суспендировали в ОМЕ (40 мл). Добавляли 8-2-бромо-3-(3Н-имидазол-4ил)-пропионовую кислоту (3,55 г, 3,0 экв.), НОВ! (4,4 г, 6,0 экв.) и Э1С (3,4 мл, 4,0 экв.). Эту реакцию встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Полученную реакцию фильтровали и промывали с помощью ОМЕ (3 х 20 мл). Навеску смолы удаляли и подвергали Ка15ег-тесту. Если данный тест показывал наличие свободного амина (смола приобретала голубой оттенок), описанное выше присоединение повторяли, если нет, то навеску смолы промывали с помощью ЭСМ (3 х 20 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ОСМ (2 х 20 мл). Полученную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия В. Замена бромида 2-бромтиофенолом.
105
106
2-Бромогидроксиматную смолу, полученную на стадии А (0,22 г, 1,2 мэкв./г) помещали в 20 мл-овую сцинтилляционную пробирку и суспендировали в ТНР (2 мл). Добавляли 2бромтиофенол (249 мг, 5,0 экв.), иодид натрия (197 мг, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ен (ΌΒυ, 0,12 мл, 3,0 экв.). Данную реакцию встряхивали при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Полученную реакционную смесь выливали в полипропиленовый цилиндр шприца, заполненный полипропиленовой фриттой, фильтровали и промывали с помощью ЭМЕ (2 х 2 мл), ЭМР: воды 9:1 (2 х 2 мл), ЭМР (2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2 х 2 мл). Полученную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида до сульфоксида.
2-(2-Бромобензолсульфанил)-№гидрокси-
3-(3 Н-имидазол-4-ил)-пропионамидную смолу, полученную на стадии В (73 мг, 1,1 мэкв./г) суспендировали в ЭСМ (1,5 мл) и 70%-ном трет-бутилгидропероксиде (0,49 мл), после чего добавляли бензолсульфоновую кислоту (24 мг). Эту реакционную смесь встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Полученную реакцию фильтровали и промывали с помощью ЭСМ (2 х 2 мл), 1)\1Р (2 х 2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2 х 2 мл). Отфильтрованную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида до сульфона.
2-(2-Бромобензолсульфанил)-№гидрокси-
3- (3Н-имидазол-4-ил)-пропионамидную смолу, полученную на стадии В (73 мг, 1,1 мэкв./г), суспендировали в ЭСМ (1,5 мл) и добавляли тСРВА (87 мг). Данную реакционную смесь встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Эту реакционную смесь фильтровали и промывали с помощью ЭСМ (2 х 2 мл), ЭМР (2 х 2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2 х 2 мл). Отфильтрованную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление 2-(2-бромобензолсульфанил)-№гидрокси-3-(3Н-имидазол-
4- ил)-пропионамида от смолы.
2-(2-Бромобензолсульфанил)-№гидрокси-
3-(3Н-имидазол-4-ил)-пропионамидную смолу, полученную на стадии В (73 мг, 1,2 мэкв./г), суспендировали в ЭСМ (1,0 мл) и добавляли ТРА (1,0 мл). Эту реакцию встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Данную реакцию фильтровали и смолу промывали с помощью ЭСМ (2 х 1 мл). Фильтрат и промывку объединяли и концентрировали досуха на 8ауап1 8реебУае Р1иа Добавляли метанол (1 мл) и полученную смесь концентрировали. 86% @ 215 нм.
Гидроксамовые кислоты из примеров 153154 синтезированы с использованием соответствующих исходных веществ и следуя стадиям в примере 152.
Пример 153. 2-(4-Бромобензолсульфинил)№гидрокси-3 -(3Н-имидазол-4-ил)-пропионамид. 69% @ 215 нм.
Пример 154. 2-(4-Хлоробензолсульфонил)№гидрокси-3 -(3Н-имидазол-4-ил)-пропионамид.
Пример 155. Гидроксиамид 2-(3-фторфенилсульфанил)-5-гуанидинопентановой кислоты.
Стадия А. Присоединение 2-бромо-5гуанидинопентановой кислоты к гидроксиламиновой смоле.
4-О-Метоксигидроксиламин-феноксиметил-сополи(стирол-1 %-дивинилбензол)-смолу1 (4,5 г, 1,2 мэкв./г) помещали в сосуд для пептидного синтеза и суспендировали в ЭМР (40 мл). Добавляли 8-2-бромо-5-гуанидинопентановую кислоту (3,85 г, 3,0 экв.), НОВ! (4,4 г, 6,0 экв.) и Э1С (3,4 мл, 4,0 экв.). Эту реакцию встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Полученную реакцию фильтровали и промывали с помощью ЭМР (3 х 20 мл). Навеску смолы удаляли и подвергали Какег-тесту. Если данный тест показывал наличие свободного амина (смола приобретала голубой оттенок), описанное выше присоединение повторяли, если нет, то навеску смолы промывали с помощью ЭСМ (3 х 20 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ЭСМ (2 х 20 мл). Полученную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия В. Замена бромида 3-фтортиофенолом.
2-Бромогидроксиматную смолу, полученную на стадии А (0,22 г, 1,2 мэкв./г) помещали в 20 мл-овую сцинтилляционную пробирку и суспендировали в ТНР (2 мл). Добавляли 3фтортиофенол (169 мг, 5,0 экв.), иодид натрия (197 мг, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ен (ΌΒυ, 0,12 мл, 3,0 экв.). Данную реакцию встряхивали при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Полученную реакционную смесь выливали в полипропиленовый цилиндр шприца, заполненный полипропиленовой фриттой, фильтровали и промывали с помощью ОМР (2 х 2 мл), ЭМР: воды 9:1 (2 х 2 мл), ЭМР (2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ОСМ (2 х 2 мл). Полученную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида до сульфоксида.
Гидроксиамидную смолу 2-(3-фторфенилсульфанил)-5-гуанидинопентановой кислоты, полученную на стадии В (73 мг, 1,1 мэкв./г) суспендировали в ЭСМ (1,5 мл) и 70%-ном трет-бутилгидропероксиде (0,49 мл), после чего добавляли бензолсульфоновую кислоту (24 мг).
107
108
Эту реакционную смесь встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Полученную реакцию фильтровали и промывали с помощью ЭСМ (2 х 2 мл), ОМЕ (2 х 2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2 х 2 мл). Отфильтрованную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида до сульфона.
Гидроксиамидную смолу 2-(3-фторфенилсульфанил)-5-гуанидинопентановой кислоты, полученную на стадии В (73 мг, 1,1 мэкв./г), суспендировали в ЭСМ (1,5 мл) и добавляли тСРВА (87 мг). Данную реакционную смесь встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Эту реакционную смесь фильтровали и промывали с помощью ЭСМ (2 х 2 мл), ОМЕ (2 х 2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2 х 2 мл). Отфильтрованную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление гидроксиамида 2(3-фторфенилсульфанил)-5-гуанидинопентановой кислоты от смолы.
Гидроксиамидную смолу 2-(3-фторфенилсульфанил)-5-гуанидинопентановой кислоты, полученную на стадии В (73 мг, 1,2 мэкв./г), суспендировали в ЭСМ (1,0 мл) и добавляли ТЕА (1,0 мл). Эту реакцию встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Данную реакцию фильтровали и смолу промывали с помощью ЭСМ (2 х 1 мл). Фильтрат и промывку объединяли и концентрировали досуха на 8ауап1 8рееаУас Р1и§. Добавляли метанол (1 мл) и полученную смесь концентрировали. 93% @ 215 нм.
Гидроксамовые кислоты из примеров 156159 синтезированы с использованием соответствующих исходных веществ и следуя стадиям в примере 155.
Пример 156. Гидроксиамид 2-(3-фторфенилсульфинил)-5-гуанидинопентановой кислоты. 80% @ 220 нм. ЬСМ8 (АР1электрораспыление) т/ζ 317 (М+Н)+.
Пример 157. Гидроксиамид 2-(3-бромсульфанил)-5-гуанидинопентановой кислоты. 92% @ 220 нм;
'|| ЯМР (1)\18О-с16) δ 10,90 (ушир.с, 2Н), 10,41 (ушир.с, 1Н), 7,95 (ушир.с, 1Н), 7,66-7,14 (м, 5Н), 3,72 (кв, 1Н), 3,13 (кв, 2Н), 1,90-1,66 (м, 2Н), 1,58-1,43 (2Н).
Пример 158. Гидроксиамид 2-(2-бромсульфинил)-5-гуанидинопентановой кислоты. 79% @ 220 нм. ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 379 (М+Н)+.
Пример 159. Гидроксиамид 2-(2-бромсульфонил)-5-гуанидинопентановой кислоты.
'|| ЯМР (ПМ8О-а6) δ 8,03-7,45 (м, 5Н),
4,52 (кв, 1Н), 3,16 (кв, 2Н), 2,07-1,90 (м, 2Н),
1,66-1,59 (2Н).
Пример 160. Гидроксиамид 2-(2,5дихлорбензолсульфанил)-октановой кислоты.
Стадия А. Присоединение 2-бромооктановой кислоты к гидроксиаминовой смоле.
4-О-Метоксигидроксиламин-феноксиметил-сополи(стирол-1%-дивинилбензол)-смолу1 (10,0 г, 1,2 мэкв./г) помещали в сосуд для пептидного синтеза и суспендировали в ОМЕ (80 мл). Добавляли 2-бромооктановую кислоту (8,4 г, 3,0 экв.), НОВ! (8,8 г, 6,0 экв.) и Э1С (7,2 мл, 4,0 экв.). Эту реакцию встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Полученную реакцию фильтровали и промывали с помощью ОМЕ (3 х 20 мл). Навеску смолы удаляли и подвергали КаЕегтесту. Если данный тест показывал наличие свободного амина (смола приобретала голубой оттенок), описанное выше присоединение повторяли, если нет, то навеску смолы промывали с помощью ЭСМ (3 х 20 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ЭСМ (2 х 20 мл). Полученную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия В. Замена бромида 2,5-дихлортиофенолом.
2-Бромогидроксиматную смолу, полученную на стадии А (0,45 г, 1,2 мэкв./г) помещали в 20 мл-овую сцинтилляционную пробирку и суспендировали в ТНЕ (6 мл). Добавляли 2,5дихлортиофенол (483 мг, 5,0 экв.), йодид натрия (404 мг, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ен (ЭВИ, 0,24 мл, 3,0 экв.). Данную реакцию встряхивали при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Полученную реакционную смесь выливали в полипропиленовый цилиндр шприца, заполненный полипропиленовой фриттой, фильтровали и промывали с помощью ОМЕ (2 х 2 мл), ОМЕ: воды 9:1 (2 х 2 мл), ОМЕ (2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2 х 2 мл). Полученную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида до сульфоксида.
Гидроксиамидную смолу 2-(2,5-дихлорбензолсульфанил)-октановой кислоты, полученную на стадии В (150 мг, 1,1 мэкв./г) суспендировали в ЭСМ (3,0 мл) и 70%-ном третбутилгидропероксиде (1,0 мл), после чего добавляли бензолсульфоновую кислоту (50 мг). Эту реакционную смесь встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Полученную реакцию фильтровали и промывали с помощью ЭСМ (2 х 2 мл), ОМЕ (2 х 2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2 х 2 мл). Отфильтрованную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида до сульфона.
Гидроксиамидную смолу 2-(2,5-дихлорбензолсульфанил)-октановой кислоты, получен
109
110 ную на стадии В (150 мг, 1,1 мэкв./г), суспендировали в ΩΟ’Μ (3,0 мл) и добавляли тСРВА (180 мг). Данную реакционную смесь встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Эту реакционную смесь фильтровали и промывали с помощью ΩΟΜ (2 х 2 мл), ΌΜΕ (2 х 2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ΩΟ’Μ (2 х 2 мл). Отфильтрованную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление гидроксиамида 2(2,5-дихлорбензолсульфанил)-октановой кислоты от смолы.
Гидроксиамидную смолу 2-(2,5-дихлорбензолсульфанил)-октановой кислоты, полученную на стадии В (73 мг, 1,2 мэкв./г), суспендировали в ΩΟΜ (1,0 мл) и добавляли ΤΕΑ (1,0 мл). Эту реакцию встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Данную реакцию фильтровали и смолу промывали с помощью ΩΟ'Μ (2 х 1 мл). Фильтрат и промывку объединяли и концентрировали досуха на 8ауап! 8реебУас Р1и§. Добавляли метанол (1 мл) и полученную смесь концентрировали. 93% @ 215 нм;
Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-66) δ 10,96 (ушир.с, 1Н),
9,26 (ушир.с, 1Н), 7,93-7,76 (м, 3Н), 4,07 (кв, 1Н), 2,04-1,85 (м, 1Н), 1,78-1,64 (м, 1Н), 1,321,09 (м, 8Н), 0,81 (т, 3Н).
Гидроксамовые кислоты из примеров 161167 синтезированы с использованием соответствующих исходных веществ и следуя стадиям в примере 160.
Пример 161. Гидроксиамид 2-(2,5дихлорбензолсульфонил)-октановой кислоты. 96% @ 215 нм.
Пример 162. Гидроксиамид 2-(3-метоксибензолсульфанил)-октановой кислоты. 86% @ 215 нм; ΡΟΜ8 (ΑΡΙ-электрораспыление) т/ζ 298 (М+Н)+.
Пример 163. Гидроксиамид 2-(3-метоксибензолсульфинил)-октановой кислоты. 96% @ 220 нм.
Пример 164. Гидроксиамид 2-(3-метоксибензолсульфонил)-октановой кислоты. 83% @ 220 нм.
Пример 165. Гидроксиамид 2-(3,4-диметоксибензолсульфанил)-октановой кислоты.
87% @ 215 нм; ЬСМ8 (ΑΡΙ-электрораспыление) т/ζ 328 (Μ+Η)+.
Пример 166. Гидроксиамид 2-(3,4-диметоксибензолсульфинил)-октановой кислоты. 90% @ 215 нм.
Пример 167. Гидроксиамид 2-(3,4-диметоксибензолсульфонил)-октановой кислоты.
87% @ 215 нм.
Соединения гидроксамовой кислоты из примеров 168-198 синтезированы с использованием соответствующих исходных веществ и следуя стадиям в примере 160. Неочищенные продукты растворяли в ΌΜ8Ο: метаноле (1,1, 2 мл) и очищали обращенно-фазовой №ЬС в условиях, описанных ниже:
Колонка: ΟΌ8-Α, 20 х 50 мм, размер частиц 5 мкм (ΥΜ0’. 1пс. \νί1ιηίη§1οη. ΝογΙΙι Саго11па)
Градиент растворителя Время Вода Ацетонитрил
0,0 95 5
25 мин 5 95
Скорость потока: 15 мл/мин.
Пример 168. Гидроксиамид 2-(2-бензимидазол-2-илсульфанил)-октановой кислоты. 81% @ 215 нм; ΓΟΜ8 (ΑΡΙ-электрораспыление) т/ζ 308 (М+Н)+.
Пример 169. Гидроксиамид 2-(2-бензаоксазол-2-илсульфанил)-октановой кислоты. 72% @ 215 нм; ЬСМ8 (ΑΡΙ-электрораспыление) т/ζ 309 (М+Н)+.
Пример 170. Гидроксиамид 2-(2-бензотиазол-2-илсульфанил)-октановой кислоты. 72% @ 215 нм; ЬСМ8 (ΑΡΙ-электрораспыление) т/ζ 325 (М+Н)+.
Пример 171. Гидроксиамид 2-(2-пиридин2-сульфанил)-октановой кислоты. 76% @ 215 нм; ЬСМ8 (ΑΡΙ-электрораспыление) т/ζ 269 (М+Н)+.
Пример 172. Гидроксиамид 2-(4-фенилтиазол-2-сульфанил)-октановой кислоты. 97% @ 215 нм; ЬСМ8 (ΑΡΙ-электрораспыление) т/ζ 336 (М+Н)+.
Пример 173. Гидроксиамид 2-(2-пиридин2-ил-этилсульфанил)-октановой кислоты. 84% @ 215 нм; ЬСМ8 (ΑΡΙ-электрораспыление) т/ζ
297 (М+Н)+.
Пример 174. Гидроксиамид 2-(2-фенил-5Нтетразол-5-ил-сульфанил)-октановой кислоты. 67% @ 215 нм; ЬСМ8 (ΑΡΙ-электрораспыление) т/ζ 338 (М+Н)+.
Пример 175. Гидроксиамид 2-(2-пиразин2-ил-этилсульфанил)-октановой кислоты. 98% @ 215 нм; ΡΟΜ8 (ΑΡΙ-электрораспыление) т/ζ
298 (Μ+Η)+.
Пример 176. Гидроксиамид 2-(1 -метил-1Нтетразол-5-илсульфанил)-октановой кислоты. 66% @ 215 нм; ЬСМ8 (ΑΡΙ-электрораспыление) т/ζ 274 (М+Н)+.
Пример 177. Гидроксиамид 2-(2-бензимидазол-2-илсульфанил)-октановой кислоты. 81% @ 215 нм.
Пример 178. Гидроксиамид 2-(2-пиридин2-сульфинил)-октановой кислоты. 76% @ 215 нм.
Пример 179. Гидроксиамид 2-(4-фенилтиазол-2-сульфинил)-октановой кислоты. 78% @ 215нм.
Пример 180. Гидроксиамид 2-(2-пиразин2-ил-этилсульфинил)-октановой кислоты. 96% @ 215 нм; ЬСМ8 (ΑΡΙ-электрораспыление) т/ζ 314 (М+Н)+.
Пример 181. Гидроксиамид 2-(3-окси-1Нбензимидазол-2-сульфонил)-октановой кислоты.
111
112
63% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 356 (М+Н)+.
Пример 182. Гидроксиамид 2-(4-фенилтиазол-2-сульфонил)-октановой кислоты. 70% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 383 (М+Н)+.
Пример 183. Гидроксиамид 2-[2-(1-оксипиридин-2-ил)-этансульфонил]-октановой кислоты. 77% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 345 (М+Н)+.
Пример 184. Гидроксиамид 3-(1-гидроксикарбамоил-гептилсульфанил)-бензойной кислоты. 100% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 312 (М+Н)+.
Пример 185. Гидроксиамид 3-[4-(1-гидроксикарбамоил-гептилсульфанил)-фенил]-пропионовой кислоты. 90% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1электрораспыление) т/ζ 340 (М+Н)+.
Пример 186. Гидроксиамид 2-(тиазол-2илсульфанил)-октановой кислоты. 75% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 275 (М+Н).
Пример 187. Гидроксиамид 2-(2,5-диоксоимидазолидин-4-илметилсульфанил)-октановой кислоты. 98% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 304 (М+Н)+.
Пример 188. Гидроксиамид 3-(1-гидроксикарбамоил-гептилсульфинил)-бензойной кислоты. 84% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1электрораспыление) т/ζ 328 (М+Н)+.
Пример 189. Гидроксиамид 3-[4-(1-гидроксикарбамоил-гептилсульфинил)-фенил]-пропионовой кислоты. 78% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1электрораспыление) т/ζ 356 (М+Н)+.
Пример 190. Гидроксид 2-(хинолин-8сульфинил)-октановой кислоты. 87% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 335 (М+Н)+.
Пример 191. Гидроксиамид 2-(нафталин-2илкарбамоилметансульфинил)-октановой кислоты. 83% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 391 (М+Н)+.
Пример 192. Гидроксиамид 3-(1-гидроксикарбамоил-гептилсульфонил)-бензойной кислоты. 72% @ 215 нм.
Пример 193. Гидроксиамид 3-[4-(1-гидроксикарбамоил-гептилсульфонил)-фенил]-пропионовой кислоты. 67% @ 215 нм.
Пример 194. Гидроксиамид 2-(1Н-имидазол-2-сульфонил)-октановой кислоты. 95% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 290 (М+Н)+.
Пример 195. Гидроксиамид 2-(тиазол-2илсульфонил)-октановой кислоты. 91% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 307 (М+Н)+.
Пример 196. Гидроксиамид 2-(хинолин-8илсульфонил)-октановой кислоты. 94% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 351 (М+Н)+.
Пример 197. Гидроксиамид 2-(нафталин-2илкарбамоилметансульфонил)-октановой ки слоты. 79% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 407 (М+Н)+.
Пример 198. Гидроксиамид 2-(2,5-диоксоимидазолидин-4-илметилсульфонил)-октановой кислоты. 97% @ 215 нм.
Пример 199.
Стадия А. Замена бромида 4-фтортиофенолом.
2-Бромогидроксиматная смола, полученная в примере 160, стадия А (9,4 г, 1,2 мэкв./г), была помещена в сосуд для пептидного синтеза и суспендирована в ТНЕ (50 мл). Добавляли 4фтортиофенол (6,6 г, 5,0 экв.), иодид натрия (7,7 г, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец7-ен (ΌΒυ, 4,6 мл, 3,0 экв.). Эту реакцию встряхивали при комнатной температуре в течение 216 ч, затем фильтровали и промывали с помощью ОМЕ (2 х 30 мл), ОМЕ:воды 9:1 (2 х 30 мл), ОМЕ (30 мл), МеОН (2 х 20 мл) и 1)С\1 (2 х 20 мл). Полученную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия В. Соединение гидроксиамидной смолы 2-(4-фторбензолсульфанил)-октановой кислоты с бензиловым спиртом.
Гидроксиамидную смолу 2-(4-фторбензолсульфанил)-октановой кислоты, полученную на стадии А (330 мг, 1,1 мэкв./г) суспендировали в ОМЕ (2,0 мл) и бензиловом спирте (731 мг, 15 экв.) и добавляли натрийгидрид (237 мг, 15 экв.). Реакцию нагревали до 80°С в течение 15 ч при встряхивании на орбитальной качалке. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь фильтровали и промывали с помощью ОМЕ (2 х 2 мл), ОМЕ: воды 9:1 (2 х 3 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2 х 2 мл). Полученную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида до сульфоксида.
Гидроксиамидную смолу 2-(4-бензилоксифенилсульфанил)-октановой кислоты, полученную на стадии В (110 мг, 1,1 мэкв./г) суспендировали в ЭСМ (2,2 мл) и 70%-ном третбутилгидропероксиде (0,73 мл), после чего добавляли бензолсульфоновую кислоту (36 мг). Эту реакционную смесь встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Полученную реакцию фильтровали и промывали с помощью ЭСМ (2 х 2 мл), ОМЕ (2 х 2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2 х 2 мл). Отфильтрованную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида до сульфона.
Гидроксиамидную смолу 2-(4-бензилоксифенилсульфанил)-октановой кислоты, полученную на стадии В (110 мг, 1,1 мэкв./г), суспендировали в ЭСМ (2,2 мл) и добавляли тСРВА (132 мг). Данную реакционную смесь встряхивали на орбитальной качалке при комнатной
113
114 температуре в течение 12-24 ч. Эту реакционную смесь фильтровали и промывали с помощью ЭСМ (2 х 2 мл), ОМЕ (2 х 2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2 х2 мл). Отфильтрованную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление гидроксиамида 2(4-бензилоксибензолсульфанил)-октановой кислоты от смолы.
Гидроксиамидную смолу 2-(4-бензилоксифенилсульфанил)-октановой кислоты, полученную на стадии В (110 мг, 1,1 мэкв./г), суспендировали в ЭСМ (1,0 мл) и добавляли ТЕА (1,0 мл). Эту реакцию встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Данную реакцию фильтровали и смолу промывали с помощью ЭСМ (2 х 1 мл). Фильтрат и промывку объединяли и концентрировали досуха на 8ауап1 8реейУас Р1и§. Добавляли метанол (1 мл) и полученную смесь концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в ЭМ8О: метаноле (1:1, 2 мл) и очищали с помощью обращеннофазовой НРЬС в условиях, описанных ниже:
Колонка: ОЭ8-А, 20 х 50 мм, размер частиц 5 мкм (УМС, 1пс. ^11ш1пд1оп, ΝογΙΙι Саго11па)
Градиент растворителя Время Вода Ацетонитрил
0,0 95 5
25 мин 5 95
Скорость потока: 15 мл/мин.
Гидроксиамид 2-(4-бензилоксифенилсульфанил)-октановой кислоты. 100% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 374 (М+Н)+.
Соединения гидроксамовой кислоты из примеров 200-220 синтезированы с использованием соответствующих исходных веществ и следуя стадиям в примере 199.
Пример 200. Гидроксиамид 2-(4-бутоксибензилсульфанил)-октановой кислоты. 100% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 374 (М+Н)+.
Пример 201. Гидроксиамид 2-[4-(2-пиперазин-1 -ил-этокси) -бензолсульфанил] -октановой кислоты. 98% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 340 (М+Н)+.
Пример 202. Гидроксиамид 2-[4-(4-гидроксипентилокси)-фенилсульфанил]-октановой кислоты. 65% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 370 (М+Н)+.
Пример 203. Гидроксиамид 2-[4-пиридин2-илпропокси)-бензолсульфанил]-октановой кислоты. 95% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1электрораспыление) т/ζ 403 (М+Н)+.
Пример 204. Гидроксиамид 2-(4-бензилоксифенилсульфинил октановой кислоты. 100% @ 215 нм.
Пример 205. Гидроксиамид 2-(4-бутоксифенилсульфинил)-октановой кислоты. 98% @ 215 нм.
Пример 206. Гидроксиамид 2-[4-(2-пиперазин-1-ил-этокси)-бензилсульфинил]-октановой кислоты. 98% @ 215 нм.
Пример 207. Гидроксиамид 2-[4-(3-пиридин-2 -ил-пропокси) -бензилсульфинил] октановой кислоты. 99% @ 215 нм.
Пример 208. Гидроксиамид 2-(4-бензилоксифенилсульфонил)-октановой кислоты.
100% @ 215 нм.
Пример 209. Гидроксиамид 2-(4-бутоксифенилсульфонил)-октановой кислоты. 100% @ 215 нм.
Пример 210. Гидроксиамид 2-[4-(2-пиперазин-1-ил-этокси)-бензолсульфонил]-октановой кислоты. 97% @ 215 нм.
Пример 211. Гидроксиамид 2-[4-(2-пиридин-2-ил-пропокси)-бензолсульфонил] -октановой кислоты. 100% @ 215 нм.
Пример 212. Гидроксиамид 2-[4-(1-метилпирролидин-3 -илокси) -бензолсульфонил]октановой кислоты. 91% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1электрораспыление) т/ζ 367 (М+Н)+.
Пример 213. Гидроксиамид 2-[4-(1-этилпропокси)-бензолсульфонил]-октановой кислоты. 100% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 354 (М+Н)+.
Пример 214. Гидроксиамид 2-[4-(тетрагидропиран-4-илокси)-бензолсульфонил]-октановой кислоты. 97% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1электрораспыление) т/ζ 368 (М+Н)+.
Пример 215. Гидроксиамид 2-[4-(1-метилпирролидин-3-илокси)-бензолсульфинил]октановой кислоты. 96% @ 215 нм.
Пример 216. Гидроксиамид 2-[4-(1-этилпропокси)-бензолсульфинил]-октановой кислоты. 97% @ 215 нм.
Пример 217. Гидроксиамид 2-[4-(тетрагидропиран-4-илокси)-бензолсульфинил]-октановой кислоты. 97% @ 215 нм.
Пример 218. Гидроксиамид 2-[4-(1-метилпирролидин-3-илокси)-бензолсульфонил]-октановой кислоты. 96% @ 215 нм.
Пример 219. Гидроксиамид 2-[4-(1-этилпропокси)-бензолсульфонил]-октановой кислоты. 100% @ 215 нм.
Пример 220. Гидроксиамид 2-[4-(тетрагидропиран-4-илокси)-бензолсульфонил]-октановой кислоты. 100% @ 215 нм.
Пример 221.
Стадия А. Замена бромида 4-бромтиофенолом.
Гидроксимная смола 2-бромооктановой кислоты, полученная в примере 160, стадия А (5,0 г, 1,1 мэкв./г), была помещена в сосуд для пептидного синтеза и суспендирована в ТНЕ (60 мл). Добавляли 4-бромтиофенол (5,2 г, 5,0 экв.), иодид натрия (4,1 г, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен (ЭВи, 2,5 мл, 3,0 экв.). Эту реакцию встряхивали при комнатной температуре в течение 2-16 ч, затем фильтровали и промывали с помощью ОМЕ (2 х 30 мл), ЭМЕ: воды
115
116
9:1 (2 х 30 мл), ОМЕ (30 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ЭСМ (2 х 20 мл). Полученную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия В. Окисление сульфида до сульфоксида.
Гидроксиамидную смолу 2-(4-бромобензолсульфанил)-октановой кислоты, полученную на стадии В (4,4 г, 1,1 мэкв./г) суспендировали в ЭСМ (60 мл) и 70%-ном трет-бутилгидропероксиде (30 мл), после чего добавляли бензолсульфоновую кислоту (1,5 мг). Эту реакционную смесь встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Полученную реакцию фильтровали и промывали с помощью ЭСМ (2 х 30 мл), ОМЕ (2 х 30 мл), МеОН (2 х 30 мл) и ЭСМ (2 х 30 мл). Отфильтрованную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида до сульфона.
Гидроксиамидную смолу 2-(4-бромбензилсульфанил)-октановой кислоты, полученную на стадии В (4,4 г, 1,1 мэкв./г), суспендировали в ЭСМ (60 мл) и добавляли тСРВА (5,2 мг). Данную реакционную смесь встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Эту реакционную смесь фильтровали и промывали с помощью ЭСМ (2 х 30 мл), ОМЕ (2 х 30 мл), МеОН (2 х 30 мл) и ЭСМ (2 х 30 мл). Отфильтрованную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия Ό. Взаимодействие гидроксиамидной смолы 2-(4-бромбензолсульфанил)-октановой кислоты и 4-хлорбензолборной кислоты.
Гидроксиамидную смолу 2-(4-бромбензолсульфанил)-октановой кислоты, полученную на стадии В (150 мг, 1,1 мэкв./г) суспендировали в ОМЕ (2,0 мл) и в течение 1-2 мин пропускали газообразный азот через данную суспензию. Добавляли 4-хлорбензолборную кислоту (51,6 мг, 2 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (19,07 мг, 0,1 экв.) и натрийкарбонат (2М раствор, 0,825 мл, 10 экв.). Реакцию нагревали до 80°С в течение 8 ч при встряхивании на орбитальной качалке. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь фильтровали и промывали с помощью ОМЕ (2 х 2 мл), ЭМЕ:воды 9:1 (2 х 3 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2 х 2 мл). Полученную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление гидроксиамида 2(4'-хлоробифенил-4-сульфинил)-октановой кислоты от смолы.
Гидроксиамидную смолу 2-(4'-хлоробифенилсульфинил)-октановой кислоты, полученную на стадии Ό (150 мг, 1,1 мэкв./г), суспендировали в ЭСМ (1,0 мл) и добавляли ТЕА (1,0 мл). Эту реакцию встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Данную реакцию фильтровали и отфильтрованную смолу промывали с помощью ЭСМ (2 х 1 мл). Фильтрат и промывку объединяли и концентрировали досуха на 8амап1 БреейУас Р1и8. Добавляли метанол (1 мл) и полученную смесь концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в ЭМ8О: метаноле (1:1, 2 мл) и очищали с помощью обращенно-фазовой НРЬС в условиях, описанных ниже:
Колонка: ОЭ8-А, 20 х 50 мм, размер частиц 5 мкм (УМС, 1пс. ^йттдфп, ΝοτίΕ Саго11па)
Градиент растворителя Время Вода Ацетонитрил
0,0 95 5
25 мин 5 95
Скорость потока: 15 мл/мин.
Гидроксиамид 2-(4'-хлоробифенилсульфинил)-октановой кислоты. 96% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 394 (М+Н)+.
Соединения гидроксамовой кислоты из примеров 222-224 синтезированы с использованием соответствующих исходных веществ и следуя стадиям в примере 221.
Пример 222. Гидроксиамид 2-[4-(5-хлоротиофен-2-ил)-бензолсульфинил]-октановой кислоты. 100% @ 215 нм; ЬСМ8 (ΑΡΙэлектрораспыление) т/ζ 400 (М+Н)+.
Пример 223. Гидроксиамид 2-[4'-хлоробифенил-4-сульфонил)-бензолсульфинил]октановой кислоты. 94% @ 215 нм; ЬСМ8 (ΑΡΙэлектрораспыление) т/ζ 410 (М+Н)+.
Пример 224. Гидроксиамид 2-[4-(5-хлоротиофен-2-ил)-бензолсульфонил]-октановой кислоты. 85% @ 215 нм; ЬСМ8 (ΑΡΙэлектрораспыление) т/ζ 416 (М+Н)+.
Пример 225.
Стадия А. Взаимодействие гидроксиамида 2-(4-бромбензолсульфанил)-октановой кислоты и №(З-аминопропил)-морфолина.
Гидроксиамидная смола 2-(4-бромбензолсульфанил)-октановой кислоты, полученная в примере 199 на стадии А (100 мг, 1,1 мэкв./г) была суспендирована в диоксане (2,0 мл) и в течение 1-2 мин через данную суспензию пропускали газообразный азот. Добавляли Ν-(3аминопропил)-морфолин (346 мг, 20 экв.), трис(дибензилиденацетон)-дипалладий(0) (22 мг, 0,2 экв.), (8)-(-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)1,1'-бинафтил(8)-ВШАР (60 мг, 0,8 экв.) и третбутоксид натрия (207 мг, 18 экв.). Реакцию нагревали до 80°С в течение 8 ч при встряхивании на орбитальной качалке. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь фильтровали и промывали с помощью ОМЕ (2 х 2 мл), ОМЕ: воды 9:1 (2 х 3 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2 х 2 мл). Полученную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
117
118
Стадия В. Отщепление гидроксиамида 2[4-(3-морфолин-4-ил-пропиламино)-фенилсульфанил]-октановой кислоты от смолы.
Гидроксиамидную смолу 2-[4-(3-морфолин-4-ил-пропиламино)-фенилсульфанил]октановой кислоты, полученную на стадии А (100 мг, 1,1 мэкв./г), суспендировали в ΩίΜ (1,0 мл) и добавляли ΤΕΑ (1,0 мл). Эту реакцию встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Данную реакцию фильтровали и отфильтрованную смолу промывали с помощью ΩίΜ (2 х 1 мл). Фильтрат и промывку объединяли и концентрировали досуха на 8ауап1 8рссбУае Ρ1ιΐδ. Добавляли метанол (1 мл) и полученную смесь концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в ОМ8О:метаноле (1:1, 2 мл) и очищали с помощью обращеннофазовой ΗΡΕί в условиях, описанных ниже:
Колонка: ΟΌ8-Α, 20 х 50 мм, размер частиц 5 мкм (ΥΜί, 1пс. \νί1ιηίη§1οη. ΝογΙΙι Саго11па)
Градиент растворителя Время Вода Ацетонитрил
0,0 95 5
25 мин 5 95
Скорость потока: 15 мл/мин.
Гидроксиамид 2-[4-(3-морфолин-4-ил-пропиламино)-фенилсульфанил]-октановой кислоты. 88% @ 215 нм; ΕίΜδ (ΑΡΙ-электрораспыление) т/ζ 410 (М+Н)+.
Соединения гидроксамовой кислоты из примеров 226-231 синтезированы с использованием соответствующих исходных веществ и следуя стадиям в настоящем примере.
Пример 226. Гидроксиамид 2-[4-(бифенил4-иламино)-фенилсульфанил]-октановой кислоты. 95% @ 215 нм; ЕСУ 8 (ΑΡΙэлектрораспыление) т/ζ 435 (М+Н)+.
Пример 227. Гидроксиамид 2-[4-(пиридин4-иламино)-фенилсульфанил]-октановой кислоты. 97% @ 215 нм; ЕСУ δ (ΑΡΙэлектрораспыление) т/ζ 360 (М+Н)+.
Пример 228. Гидроксиамид 2-(4-циклопентиламинофенилсульфанил)-октановой кислоты. 77% @ 215 нм; ЕСУ 8 (ΑΡΙэлектрораспыление) т/ζ 351 (М+Н)+.
Пример 229. Гидроксиамид 2-(4-метиламинофенилсульфанил)-октановой кислоты. 99% @ 215 нм; БСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 297 (М+Н)+.
Пример 230. Гидроксиамид 2-(4-пиперидин-1 -ил-фенилсульфанил)-октановой кислоты. 72% @ 215 нм; БСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 351 (Μ+Η)+.
Пример 231. Гидроксиамид 2-(4-пиперазин-1-ил-фенилсульфанил)-октановой кислоты. 74% @ 215 нм; БСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 352 (М+Н)+.
Пример 232.
Стадия А. Замена бромида 4-гидрокситиофенолом.
Гидроксимная смола 2-бромооктановой кислоты, полученная в примере 160, стадия А (15,0 г, 1,1 мэкв./г), была помещена в сосуд для пептидного синтеза и суспендирована в ΤΗΕ (120 мл). Добавляли 4-гидрокситиофенол (11,3 г, 5,0 экв.), иодид натрия (13,5 г, 5,0 экв.) и 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒΏ, 8,1 мл, 3,0 экв.). Эту реакцию встряхивали при комнатной температуре в течение 12-16 ч, затем фильтровали и промывали с помощью ΌΜΕ (2 х 60 мл), ОМЕ:воды 9:1 (2 х 60 мл), ΌΜΕ (60 мл), МеОН (2 х 60 мл) и ΩίΜ (2 х 60 мл). Полученную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия В. Взаимодействие гидроксиамидной смолы 2-(4-гидроксибензолсульфанил)октановой кислоты и бензолсульфонилхлорида.
Гидроксиамидную смолу 2-(4-гидроксибензолсульфанил)-октановой кислоты, полученную на стадии А (240 мг, 1,2 мэкв./г) суспендировали в ΌΜΕ (3,0 мл). Добавляли бензолсульфонилхлорид (225 мг, 5 экв.) и триэтиламин (0,06 мл, 2 экв.). Реакцию встряхивали на орбитальной качалке в течение 8 ч, затем фильтровали и промывали с помощью ΌΜΕ (2 х 2 мл), ΌΜΡ: воды 9:1 (2 х 3 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ΩίΜ (2 х 2 мл). Полученную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида до сульфоксида.
Эфирную смолу 4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфанил)-фенилбензолсульфоновой кислоты, полученную на стадии В (80 мг, 1,2 мэкв./г) суспендировали в ΩίΜ (3 мл) и 70%ном трет-бутилгидропероксиде (1 мл), после чего добавляли бензолсульфоновую кислоту (23 мг). Эту реакционную смесь встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Полученную реакцию фильтровали и промывали с помощью ΩίΜ (2 х 3 мл), ΌΜΡ (2 х 3 мл), МеОН (2 х 3 мл) и ΩίΜ (2 х3 мл). Отфильтрованную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида до сульфона.
Эфирную смолу 4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфанил)-фенилбензолсульфоновой кислоты, полученную на стадии В (80 мг, 1,2 мэкв./г) суспендировали в ΩίΜ (3 мл) и добавляли тСРВА (84 мг). Данную реакционную смесь встряхивали на орбитальной качалке при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Эту реакционную смесь фильтровали и промывали с помощью ΩίΜ (2 х 3 мл), ΌΜΡ (2 х 3 мл), МеОН (2 х 3 мл) и ΩίΜ (2 х 3 мл). Отфильтрованную смолу сушили при отрицательном давлении при комнатной температуре.
119
120
Стадия Е. Расщепление эфирной смолы 4(1-гидроксикарбамоил-гептилсульфанил)фенилбензолсульфоновой кислоты.
Эфирную смолу 4-(1 -гидроксикарбамоилгептилсульфанил)-фенилбензолсульфоновой кислоты, полученную на стадии В (80 мг, 1,2 мэкв./г), суспендировали в ЭСМ (1,0 мл) и добавляли ТРА (1,0 мл). Эту реакцию встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Данную реакцию фильтровали и отфильтрованную смолу промывали с помощью Όί.'Μ (2 х 1 мл). Фильтрат и промывку объединяли и концентрировали досуха на δαναηΐ ЗреебУас Р1ц§. Добавляли метанол (1 мл) и полученную смесь концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в ^Μ§О:метаноле (1:1, 2 мл) и очищали с помощью обращенно-фазовой НРЬС в условиях, описанных ниже:
Колонка: ОО8-А. 20 х 50 мм, размер частиц 5 мкм (ΥΜΟ 1пс. ^11т1ид1ои, ΝογΙΙι СагоИла)
Градиент растворителя Время Вода Ацетонитрил
0,0 95 5
25 мин 5 95
Скорость потока: 15 мл/мин.
Эфирная смола 4-(1 -гидроксикарбамоилгептилсульфанил)-фенилбензолсульфоновой кислоты. 91% @ 215 нм; Γί,’ΜΞ (АР1-электрораспыление) т/ζ 424 (М+Н)+.
Соединения гидроксамовой кислоты из примеров 233-240 синтезированы с использованием соответствующих исходных веществ и следуя стадиям в примере 232.
Пример 233. 4-(1-Гидроксикарбамоилгептилсульфанил)-гидроксиамид 2,5-дихлоротиофен-3-сульфоновой кислоты. 98% @ 215 нм; БСМЗ (АР1-электрораспыление) т/ζ 498 (Μ + Ι)'.
Пример 234. 4(1-Гидроксикарбамоилгептилсульфанил)-гидроксиамид этансульфоновой кислоты. 72% @ 215 нм; ^Μ8 (АР1электрораспыление) т/ζ 376 (М+Н)+.
Пример 235. 4-(1-Гидроксикарбамоилгептилсульфинил)-гидроксиамид 5-хлоро-1,3диметил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты. 99% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 492 (Μ +1) +
Пример 236. 4-(1-Гидроксикарбамоилгептилсульфинил)-гидроксиамид 2,5-дихлоротиофен-3-сульфоновой кислоты. 96% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 514 (М+Н)+.
Пример 237. 4-(1-Гидроксикарбамоилгептилсульфинил)-гидроксиамид 5-пиридин-2ил-тиофен-2-сульфоновой кислоты. 96% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 523 (М+Н)+.
Пример 238. 4-(1-Гидроксикарбамоилгептилсульфинил)-гидроксиамид 2-нитробензолсульфоновой кислоты. 97% @ 215 нм; ^Μ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 501 (М+Н)+.
Пример 239. 4-(1-Гидроксикарбамоилгептилсульфинил)-гидроксиамид. 97% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 576 (М+Н)+.
Пример 240. 4-(1 -Гидроксикарбамоилгептилсульфинил)-гидроксиамид бензо[1,2,5] тиадиазол-4-сульфоновой кислоты. 83% @ 215 нм; БСМЗ (АР1-электрораспыление) т/ζ 514 (М+Н)+.
Ссылки:
1. К1ск1ет Ь.8.; Όοδαί Μ.Ο ТеЧаИубтоп Бс11ег8, 1977, 38, 321-322.
Представленные соединения настоящего изобретения были испытаны на биологическую активность в соответствии с нижеследующими методиками.
Анализ ίη νίίτο с помощью желатиназы
Данный анализ основан на расщеплении тиопептидного субстрата ((Ас-Рго-Ьеи-С1у(2меркапто-4-метил-пентаноил)-Ьеи-С1у-ОЕТ), ВасНет В1О8с1епсе) ферментом желатиназа, высвобождая субстратный продукт, который колориметрически взаимодействует с ЭТНВ (5,5'дитио-бис(2-нитробензойная кислота)). Активность фермента измеряли по скорости развития окраски.
Тиопептидный субстрат является свежеприготовленным в виде 20 мМ основного [исходного] раствора в 100% ΌΜ№, а ЭТНВУ (5,5'-дитиобис(2-нитробензойная кислота) растворяли в 100% ΌΜ№ в виде 100 мМ исходного раствора и хранили в темноте при комнатной температуре. Перед употреблением субстрат и ЭТНВ вместе разбавляли до 1 мМ субстратным буфером (50 мМ НЕРЕ8 рН 7,5, 5 мМ СаС12). Исходный раствор желатиназы В нейтрофилов человека разбавляли буфером для исследования (50 мМ НЕРЕ8 рН 7,5, 5 мМ СаС12; 0,02% Бридж) до конечной концентрации 0,15 нМ.
Буфер для исследования, фермент, ΌΤΝΒ/субстрат (конечная концентрация 500 мкМ) и растворитель или ингибитор вносили в 96-луночный планшет (общий реакционный объем 200 мкл) и спектрофотометрически контролировали увеличение окраски в течение 5 мин при 405 нм на спектрофотометре.
Увеличение ОЭ.105 откладывали на графике и определяли наклон линии, что соответствует скорости реакции.
Подтверждали линейность скорости данной реакции (г2>0,85). Вычисляли среднюю (х ± 8сш) контрольной скорости и сравнивали статистическую значимость со скоростями, полученными при обработке лекарственными препаратами с использованием критерия ΌιιηικΙΐΥ для множественного сравнения. Отношения дозаответ могут быть получены с использованием множественных доз лекарственного препарата, а значения 1С50 определяли с помощью 95%-ного доверительного интервала с использованием линейной регрессии (ТРКЕО, НТВ).
121
122
Ссылки: ХУетдаПеп Н апб Еебег 1., 8рес1гор1ю1оте1пс аккау £ог уейеЬга!е со11адепаке. Апа1. ВюсЬет, 147, 437-440 (1985).
Анализ ίη νίΐτο с помощью коллагеназы
Данный анализ основан на расщеплении пептидного субстрата ((Эпр-Рго-СНа-С1уСук(Μе)-Н^к-А1а-^ук(Nта)-NН2), РерОбе !п(егпайопа1, 1пс.) с помощью коллагеназы, высвобождая флуоресцентную ΝΜα-группу, которую количественно определяют на флуорометре. Опр гасят флуоресценцию NΜа в интактном субстрате. Данный анализ проводят в буфере для исследования НСВС (50 мМ НЕРЕ8, рН 7,0, 5 мМ Са+2, 0,02% Бридж, 0,5% Цистеина), с рекомбинантной коллагеназой фибробластов человека (неполная, м.в.=18,828, УАК, Кабпог). Субстрат растворяли в метаноле и хранили замороженным в 1 мМ аликвотах. Коллагеназу хранили замороженной в 25 мкМ аликвотах. Для анализа использовали субстрат, растворенный в НСВС-буфере с конечной концентрацией 10 мкМ, и коллагеназу с конечной концентрацией 5 нМ. Соединения растворяли в метаноле, ЭМСО или НСВС. Метанол и ЭМСО разбавляли в НСВС до <1,0%. Соединения вносили в 96луночную планшету, содержащую фермент, и реакцию начинали добавлением субстрата.
Реакцию считывали (возбуждение 340 нм, эмиссия 444 нм) в течение 10 мин, а увеличение флуоресценции во времени откладывали в виде линейной прямой. Определяли наклон линии и соответствующую скорость реакции.
Подтверждали линейность скорости реакции (г2>0,85). Вычисляли среднюю (х ± кет) контрольной скорости и сравнивали статистическую значимость (р<0,05) со скоростями, полученными при обработке лекарственными препаратами с использованием критерия ОиппеИ'к для множественного сравнения. Отношения дозаответ могут быть получены с использованием множественных доз лекарственного препарата, а значения 1С50 определяли с помощью 95%-ного доверительного интервала с использованием линейной регрессииЦРКЕО, НТВ).
Ссылки: В1ске11 Э.М. с соавт., А ЫдЬ ИгоидЕри! Пиогодешс киЬк!га!е £ог т!ек!та1 со11 аде паке (ММР-1) апб де1аПпаке (ММР-9), Апа1. ВюсЬет, 212, 58-64 (1993).
Метод измерения ТАСЕ-ингибирования
При использовании 96-луночных темных планшетов для микротитрования в каждую лунку вносят раствор, составленный из 10 мкл ТАСЕ (1ттипех, конечная концентрация 1 мкг/мл), 70 мкл Трис-буфера, рН 7,4, содержащего 10% глицерина (конечная концентрация 10 мМ), и 10 мкл раствора испытуемого соединения в ЭМСО (конечная концентрация 1 мкМ, концентрация ЭМСО <1%) и инкубируют 10 мин при комнатной температуре. Данную реакцию инициируют добавлением флуоресцентного пептидильного субстрата (конечная концентрация 100 мкМ) в каждую лунку и затем встряхивают на аппарате для встряхивания в течение 5 с. Данную реакцию считывают (возбуждение 340 нм, эмиссия 420 нм) в течение 10 мин и увеличение флуоресценции во времени откладывают на графике в виде линейной прямой. Вычисляют наклон данной линии и определяют скорость реакции. Подтверждают линейность скорости реакции (г2 >0,85). Вычисляют среднюю (х ± кет) скорость в контроле и сравнивают статистическую значимость (р<0,05) со скоростями, полученными при обработке лекарственными препаратами с использованием критерия ЭпппеЦ'к для множественного сравнения. Отношения доза-ответ могут быть получены с использованием множественных доз лекарственного препарата, а значения 1С50 определяют с помощью 95%-ного доверительного интервала с использованием линейной регрессии.
Результаты, полученные по этим стандартным экспериментальным методам проверки, представлены в нижеследующей таблице.
1С50 (нМ или % ингибирования в 1 микромоле)
Пример ММР 1 ММР 9 ММР 13 ТАСЕ
1 ΝΤ 559.6 193.3 31.62%
2 ΝΤ 10.50% 0% 403
3 ΝΤ 308.9 169.4 27.43%
4 371 22.20% 17.10% 21%
5 ΝΤ 7.7 4.7 25%
6 267 21.4 15.6 40.43%
7 844 72.9 42.1 33%
8 ΝΤ 346 307.9 47%
9 313 107 ΝΤ 20.30%
10 8% 128 64 54.75%
11 18.80% 2925 319 942
12 100 10.8 11 15.50%
13 239 11 14 626
14 158 23 8 17.18%
15 285 17 4 137
16 325 9 24 180
17 238.6 8.9 1.4 41.00%
18 540 18.9 11.5 29.2%
19 446 95.8 4.8 33.1%
20 423 14.6 18.7 31%
21 318 13.2 15.3 39%
22 219 3.2 2.5 30%
23 593 7.9 4.0 40.6%
24 413 20.9 31.3 47.5
25 262 26.7 8.0 ΝΤ
26 304.6 6.3 3.2 34.6
27 629 106 30.1 ΝΤ
28 761 3.1 2.0 30.6%
29 297 4.3 3.6 41%
30 397 8.1 5.7 25.2%
31 162 15.2 5.7 688
32 13.7 3.7 1.0 ΝΤ
33 318 53.9 18.4 23.9%
34 519.8 34.7 26.1 28.1%
35 455.8 233.6 48.2 44. 9
36 622 83.8 20.7 826
37 9% 31.6% 14.3% 87
38 48.3% 1.7% 5.8% 55.1%
39 29.4% 35.2% 26.6% 69.4
40 583 197 14 160
123
124
41 100 10.8 11 15.50%
42 262 50.9 6.2 36.5
43 66.1% 34.7% 55.5% 46.6%
44 47.1% 36.9% 39.5% 14.9%
45 49% 48.6% 36.7% 20.4%
46 78.9% 79.12% 84.7% 1.4%
47 17.1% 12.9% 7.12% 3.3%
48 99.1% 79.1% 85.4% 51.1%
49 10.1% 23.7% 54.6% ОТ
50 51.1 58.4 10.6 ОТ
51 178.1 10.4 13.1 48.14%
52 139.3 7.9 9.1 ХТ
53 647.9 27.80% 188 52.57%
54 110 66 21 55.10%
55 303 10 7 21.70%
56 299 16 12 65%
57 258 332 191 16.57%
58 211 35 39 7.70%
59 30.20% 447 141 24.86%
60 ХТ 184 ОТ 23.60%
61 258 38 22 17.21%
62 522 174 43 669
63 156 9 3 203
64 40.90% 25.60% 36.70% 29.70%
65 1000 63 13 42.21%
66 1600 131 226 42.33%
67 364 2.3 43.7 690
68 297 29 27 522
69 574.5 120.2 90 41.32%
70 1139 88.80% 127 764
71 1000 63 13 42.21%
72 117 11 1 51.64%
73 300 141 12 20.17%
74 138.1 9.2 4.3 47.86%
75 672.3 83.4 32.7 23.77%
76 805 ХТ 500 ОТ
77 205.5 ХТ 170 ХТ
78 262 560 34 24.58%
79 25 0.54 0.4 805
80 22.1% 26% 63.6% 191
81а 2036 230.9 43.9 27.1
81Ъ 3765 154 15.7 228
82 237.6 19.4 5.1 34.5%
83 492 10.2 2.0 229
84 519 8.8 2.0 213
85 450 5.8 1.5 115
86 494 16.8 1.5 222
87 368 5.0 1.6 170.7
88 1329 12.8 3.1 610
89 1389 38.6 7.0 49%
90 598 10.3 2.2 71.9
91 1929 13.3 10.8 503
92 59.6% 649 148 9.7
93 56.3% 452 38 15.8%
94 2640 138 28.6 22.9
95 3681 364 33.1 25.4%
96 4437 374 33.8 18.1
97 5109 484 43.7 20.20%
98 2383 3.8 1.2 154
99 656 16.2 2.4 250
100 4729 19.1 5.3 39.5%
101 642 12.3 2.1 197
102 662 33.7 1.9 53%
103 1306 45.1 8.8 470
104 2610 3.1 1.4 208
105 1214 44.2 4.1 50.2%
106 3788 5.1 0.9 631
107 629 26.8 2.5 293
108 2896 5.4 1.7 270
109 393 2.7 2.5 386
Соединения, полученные путем твердофазного синтеза. Данные для примеров с 110 по 240.
№ примера ММР 1 ММР 9 ММР 13% ингибирования в 0,2 мкМ (НТ8) ММР 13% ингибирования в 0,2 мкМ (НТ8) (вручную) ТАСЕ% ингибирования в 1 мМ
110 75 17.6
111 10 40.4
112 50 33.7
113 0 13.1
114 0 0
115 0 0
116 0 9.1
117 7 8.1
118 24 16.7
119 0 7.8
120 31 19.9
121 0 6.1
122 0 3.1
123 0 2.5
124 0 0
125 5 2.3
126 25 10.4
127 47 29.2
128 1.9 мМ 213 нМ 91 255 нМ 19.31
129 90 32.77
130 28 27.9
131 71 20.73
132 71 20.76
133 53 22.04
134 25 -9.31
135 79 42.67
136 89 42.69
137 83 13.35
138 20 5.284
139 8 28.05
140 29 -4.22
141 32 11.76
142 69 54.27
143 53 43.9
144 38 19.7
145 45 2.5
146 68 7.317
147 73 11.95
148 15 43.46
149 13 4.408
150 54 1.818
151 6 5.927
152 9 10.03
153 12 11.8
154 89 13.14
155 31 18.62
156 23 -2.09
157 19 13.7
158 33 -7.48
159 49 5.852
160 14 -3.57
161 0 12.7
162 13 0
163 84 9.515
164 74 62.69
165 71 73.7
166 9 4.16
125
126
167 27 8.961
168 21 3.688
№ примера ММР 13% ингибирования в 36 нМ (ΗΤ8) ММР 13% ингибирования в 0.36 мМ (ΗΤ8) ММР 13% ингибирования в 3.6 мМ (ΗΤ8) ТАСЕ 1С50 нМ ТАСЕ % ингибирования в 1 мМ
169 28 40 72 41.7
170 32 49 90 25.5
171 31 38 48 16.6
172 34 32 42 29.4
173 18 46 56 25.5
174 10 19 40 27.7
175 16 20 37 32.9
176 6 5 16 26.6
177 5 1 9 38.5
178 -10 74 39 26
179 12 32 60 42.7
180 14 19 45 34.4
181 6 35 62 15.7
182 -9 -8 7 28.6
183 -6 12 70 34.6
184 16 24 44 24.8
185 9 0 23 7.21
186 -14 -4 35 19.5
187 -14 -12 20 85.5
188 -27 -24 4 16.2
189 -30 -18 -9 14.
190 -35 -28 -13 38.3
191 -45 -3 22 2.9
192 -32 5 61 33.2
193 -32 -15 56 14.9
194 -17 -8 5 5.4
195 -9 -2 10 27.0
196 -18 1 11 35.7
197 -33 -26 -3 17.8
198 -39 -7 15 17.1
199 -10 -7 30 -1.0
200 37.9
201 50.9
202 10.6
203 32.8
204 7.75
205 84.0
206 89.8
207 -6.3
208 67.7
209 31.2
210 52.2
211 20.7
212 56.0
213 -17.5
214 11.03
215 895 60.12
216 2.49
217 55.1
218 380 68.7
219 7.3
220 256 53.1
221 146 98.9
222 212 89.3
223 226 107.3
224 404 75.0
225 96.6 114.3
226 28 22 28 2.2
227 15 -16 -22 7.3
228 37 28 65 6.8
229 29 17 33 34.4
230 29 31 26 700 72.1
231 23 13 5 41.6
232 30 17 42 20.8
233 33 29 46 19.8
234 26 28 40 18.4
235 59 70 70 48.3
236 44 44 64 35
237 55 65 72 38.2
238 22 11 24 930 54.4
239 54 74 83 45.9
240 48 51 46 40.3
Фармацевтическая композиция
Соединения настоящего изобретения могут быть введены пациенту, нуждающемуся в них, в чистом виде или с фармацевтическим носителем. Этот фармацевтический носитель может быть твердым или жидким.
Применяемые твердые носители могут включать одно или несколько веществ, которые могут действовать также в качестве корригирующих агентов, смазывающих веществ, растворителей, суспендирующих агентов, наполнителей, скользящих веществ, добавок для прессования, связывающих веществ или агентов, дезинтегрирующих таблетки, или инкапсулирующих материалов. В порошках этот носитель представляет собой тонко размельченное твердое вещество, которое смешивают с тонко размельченным активным ингредиентом. В таблетках определенный активный ингредиент смешивают с носителем, обладающим необходимыми свойствами для прессования в соответствующих пропорциях и уплотняют в требуемую форму и размер. Данные порошки и таблетки предпочтительно содержат до 99% определенного активного ингредиента. Соответствующие твердые носители включают, например, кальцийфосфат, магнийстеарат, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, легкоплавкие воски и ионноообменные смолы.
Жидкие носители могут использоваться для приготовления растворов, суспензий, эмульсий, сиропов и эликсиров. Определенный активный ингредиент настоящего изобретения может быть растворен или суспендирован в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель, в фармацевтически приемлемых маслах или жире или в их смеси. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтические добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферы, консерванты, подсластители, корригирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы или осморегуляторы. Соответствующие примеры жидких носителей для перорального и парентерального введения величают воду (в частности, содержащие добавки, указанные выше, например производные целлюлозы, предпочтительно раствор натрийкарбоксиметилцеллюлозы), спирты (в том числе, моноводородсодержащие спирты и поливодородсодержащие спирты, например гликоли) и
127
128 их производные и масла (например, ректифицированное кокосовое масло и арахисовое масло). Для парентерального введения жидкий носитель может быть также представлен масляным эфиром, таким как этилолеат и изопропилмиристат. Стерильные жидкие носители используются в композициях жидкой формы для парентерального введения.
Жидкие фармацевтические композиции, которые представляют собой стерильные растворы или суспензии могут быть использованы, например, для внутримышечной, внутриперитонеальной или подкожной инъекции. Стерильные растворы могут быть также введены внутривенно. Пероральное введение может осуществляться либо в форме жидкой, либо в форме твердой композиции.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены ректально в форме традиционного суппозитория. Для введения путем внутриносовой или внутрибронхиальной ингаляции или инсуффляции соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены в водном или частично водном растворе, который затем используется в форме аэрозоля. Соединения настоящего изобретения могут быть также введены чрескожно путем использования кусочка наклеенного на кожу пластыря, содержащего данное активное соединение и носитель, который инертен по отношению к данному активному соединению, нетоксичен для данного участка кожи и позволяет доставлять данный агент для системного поглощения в кровоток через данный участок кожи. Данный носитель может использоваться во многих формах, таких как кремы и мази, пасты, гели и окклюзивные устройства. Эти кремы и мази могут представлять собой вязкую жидкость или полужидкие эмульсии масляно-водного или водно-масляного типа. Пасты, включающие поглощающие порошки, диспергированные в вазелине или в гидрофильном вазелине, содержащем данный активный ингредиент, могут быть также подходящими. Для высвобождения данного активного ингредиента в кровоток может применяться ряд окклюзивных устройств, таких как полупроницаемая мембрана, покрывающая резервуар, содержащий данный активный ингредиент с или без носителя, или основу, содержащую данный активный ингредиент. В литературе известны и другие окклюзивные устройства.
Дозы, применяемые для лечения конкретного пациента, страдающего от заболевания или состояния, в которые вовлечены ММРз или ТАСЕ, могут быть субъективно определены лечащим врачом. Изменяющиеся параметры включают тяжесть дисфункции, размер, возраст и уровень чувствительности данного пациента. Обычно лечение начинают с небольших доз, меньше, чем данная оптимальная доза для данного соединения. Затем эту дозу увеличивают до оптимального эффекта, достигаемого в дан ных обстоятельствах. Точные дозы для перорального, парентерального, назального или внутрибронхиального введения определяются лечащим врачом на основе опыта по данному отдельному подвергающемуся лечению субъекту и основных медицинских норм.
Предпочтительно данная фармацевтическая композиция представляет собой единицу дозированной формы, например, в виде таблеток или капсул. В такой форме данная фармацевтическая композиция представляет собой подразделенные на единицы формы, содержащие соответствующее количество данного активного ингредиента; данная единица дозированной формы может быть упакованными композициями, к примеру в виде упакованных порошков, флаконов, ампул, предварительно наполненных шприцев или содержащих жидкости саше. Данная единица дозированной формы может быть, к примеру, в виде капсул или таблеток, или это может быть соответствующее число некоторых таких композиций в упакованном виде.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы I в которой
    Я1 представляет собой алкил из 1-18 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    алкенил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 двойными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    алкинил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 тройными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    арил, содержащий 6-10 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    циклоалкил, содержащий 3-8 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    насыщенный или ненасыщенный 5-10членный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или ИЯ7, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    или гетероарил-(СН2)0-6, в котором данная гетероарильная группа является 5-6-членной с одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из О, 8 и Ν, и необязательно может
    129
    130 быть замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
    А представляет собой -8-, -8О- или 8О2-;
    К2 и К3, взятые с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют 5-7членное гетероциклическое кольцо, содержащее О, 8 или Х-К7, необязательно имеющее одну или две двойные связи;
    К4 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-6 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
    алкенил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 двойными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
    алкинил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 тройными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
    фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
    С3-С8циклоалкил или бициклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
    насыщенный или ненасыщенный 5-10членный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или ХК7, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
    К5 представляет собой С7-Си ароил, С2С6алканоил, С1-С12алкил, С2-С!2алкенил, С2С12алкинил, Е, С1, Вг, I, СХ, СНО, С1-С6алкокси, арилокси, гетероарилокси, С3-С6алкенилокси, С3-С6алкинилокси, С1-С6алкоксиарил, С1-С6 алкоксигетероарил, С1 -С6-алкиламино -С1 -С6 алкокси, С1-С2алкилендиокси, арилокси-С1-С6 алкиламин, С1-С12перфторалкил, 8(О)п-С1С6алкил, 8(О)п-арил, где η равно 0, 1 или 2; ОСОО-С1-С6алкил, ОСООарил, ОСОХК6, СООН, СОО-С1-С6алкил, СООарил, СОХК6К6, СОХНОН, ХК6К6, 8О2ХК6К6, ХК68О2арил, ХК6СОХК6К6, ХН8О2СЕ3, 8О2ХН гетероарил, 8О2ХНСОарил, СОХН8О;-С1-С6алкил,
    СОХН8О2арил, 8О2ХНСОарил, СОХН8О2-СГ С6алкил, СОХН8О2арил, ХН2, ОН, арил, гетероарил, С3-С8циклоалкил, или насыщенный или ненасыщенный 5-10-членнный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или ХК7; где С1С6алкил является линейным или разветвленным, гетероарил представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу, имеющую 1-3 гетероатома, независимо выбранными из О, 8 или ХК7, а арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1С6алкила, С1-С6алкокси или гидрокси;
    К6 представляет собой Н, С1-С18алкил, необязательно замещенный на ОН; С3-С6алкенил, С3-С6алкинил, С1-С6перфторалкил, 8(О)п-С1С6алкил, 8(О)парил, где η равно 0, 1 или 2; или СОгетероарил;
    в котором гетероарил представляет собой 5-1 0-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу, имеющую 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, 8 или ХК7, а арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, амино, нитро, СдС6алкила, С1-С6алкокси или гидрокси; а
    К7 представляет собой С7-Си ароил, С2С6алканоил, С1-С12перфторалкил, 8(О)п-С1С6алкил, 8(О)п-арил, где η равно 0, 1 или 2; СОО-С1-С6алкил, СООарил, СОХНК6,
    СОХК6К6, СОХНОН, 8О2ХК6К6, 8О2СЕ3, 8О2ХНгетероарил, 8О2ХНСОарил, СОХН8ОС1-С6алкил, СОХН8О2арил, арил или гетероарил; в котором арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6алкила, С1-С6алкокси или гидрокси; а гетероарил представляет собой 5-10членную моно- или бициклическую гетероарильную группу, имеющую 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, 8 или Х-С1С6алкила;
    алкил, содержащий 1-18 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
    алкенил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 двойными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
    алкинил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 тройными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
    арилалкил, содержащий 7-16 углеродных атомов, в котором арил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
    бифенилалкил, содержащий 13-18 углеродных атомов, в котором бифенил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
    арилалкенил, содержащий 8-16 углеродных атомов, в котором арил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
    циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил, содержащий 4-12 углеродных атомов, в котором циклоалкил или бициклоалкил, необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
    насыщенный или ненасыщенный моноили бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или Х-С1С6алкила, необязательно замещенный одной или
    131
    132 двумя группами, независимо выбранными из Я5; или
    Я8Я9Х-С1 -С6-алкоксиарил-С1 -С6-алкил, где Я8 и Я9 независимо выбраны из С1 -С6алкила или Я8 и Я9 вместе с азотом образует 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее атом кислорода, в котором данная арильная группа представляет собой фенил или нафтил;
    или его фармацевтически приемлемую соль.
  2. 2. Соединение по п. 1, где
    Я1 представляет собой алкил из 1-18 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    алкенил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 двойными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    алкинил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 тройными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    арил, содержащий 6-10 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    циклоалкил, содержащий 3-8 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    насыщенный или ненасыщенный моноили бициклический 5-10-членный гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или ΝΚ.\ необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5; или гетероарил-(СН2)0-6, в котором данная гетероарильная группа является 5-6-членной с одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из О, 8 и Ν, может быть необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    А представляет собой -8-, -8О- или 8О2-;
    Я2 и Я3, взятые с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют 5-7членное гетероциклическое кольцо, содержащее О, 8 или ΝΚ.\ необязательно с одной или двумя двойными связями;
    Я4 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-6 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    алкенил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 двойными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    алкинил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 тройными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    С3-С8циклоалкил или бициклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    Я5 представляет собой Н, Е, С1, Вг, I, ΟΝ, СНО, С7-Сцароил, С2-С6алканоил, С1-С12алкил, С2-С12алкенил, С2-С12алкинил, С1-С6алкокси, арилокси, гетероарилокси, С3-С6алкенилокси, С3-С6алкинилокси, С1-С6алкоксиарил, С1-С6алкоксигетероарил, С1-С6-алкиламино-С1-С6алкокси, С1-С2алкилендиокси, арилокси-С1-С6алкиламин, С1-С12перфторалкил, 8(О)п-С1-С6алкил,
    8(О)п-арил, где η равно 0, 1 или 2; ОСОО-С1С6алкил, ОСООарил, ОСОИЯ6, СООН, СОО-С1С6алкил, СООарил, СОИЯ6Я6, СОИНОН, ЯЯ6Я6, 8О2НЯ6Я6, КЯ68О2арил, ^ХО^Я6,
    ЯН^О^Е^ §О2ХНгетероарил, 8О2ХНСОарил, СОХ^О^^-О^алкил, СОХН8О2арил,
    8О2ИНСОарил, СОХН8О2-С1-С6алкил,
    СОХН8О2арил, ΝΉ2, ОН, арил, гетероарил, С3С8циклоалкил, или насыщенный или ненасы щенный 5-10-членнный моно- или бицикличе ский гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или ПЯ7, в котором гетероарил представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из О, 8 или ΝΚλ а арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6алкила, С1-С6алкокси, или гидрокси;
    Я6 представляет собой Н, С1-С18алкил, необязательно замещенный на ОН; С3-С6алкенил, С3-С6алкинил, С1-С6перфторалкил, 8(О)палкил или арил, где η равно 0, 1 или 2; или СОгетероарил;
    в котором гетероарил представляет собой 5-1 0-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу с 1-3 гетероатомами, независимо выбранную из О, 8 или ΝΚ.\ а арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1С6алкила, С1-С6алкокси или гидрокси; а
    Я7 представляет собой С7-Си ароил, С2С6алканоил, С1-С!2перфторалкил, 8(О)п-алкил, 8(О)п-арил, где η равно 0, 1 или 2; СОО-алкил, СООарил, СОМНЯ6, СОМЯ6^6, СОХНОН, §О2NЯ6Я6, 8О2СЕ3, 8О2ХНгетероарил,
    8О21ХНСОарил, СОХН^алкил, СОХН8О; арил, арил или гетероарил; где С1-С6алкил является линейным или разветвленным, гетероарил представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу с 1-3 гетероатомами, независимо выбранных из О, 8 или НЯ7, а арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6алкила, С1-С6алкокси или гидрокси;
    133
    134 алкил, содержащий 1-18 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    алкенил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 двойными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    алкинил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 тройными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    арилалкил, содержащий 7-16 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    бифенилалкил, содержащий 13-18 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    арилалкенил, содержащий 8-16 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил, содержащий 4-12 углеродных атомов, где циклоалкил или бициклоалкил, необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    насыщенный или ненасыщенный моноили бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν-Ο1С6алкила, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    ЮЯ'Х-С/ -С6-алкоксиарил-С1 -С6-алкил, где Я8 и Я9 независимо выбраны из С1 -С6алкила или Я8 и Я9 вместе с азотом образует 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее атом кислорода, в котором данная арильная группа представляет собой фенил или нафтил;
    или его фармацевтически приемлемые соли.
  3. 3. Соединение по п. 2, в котором
    Я1 представляет собой фенил, нафтил, алкил, содержащий 1-18 углеродных атомов или гетероарил, такой как пиридил, тиенил, имидазолил или фуранил, необязательно замещенный С1-С6алкилом, С1-С6алкокси, С6-С10арилокси, гетероарилокси, С3-С6алкенилокси, С3-С6 алкинилокси, галогеном; или 8(О)П-С1-С6алкил С1-С6алкоксиарилом или С1-С6алкоксигетероарилом;
    А представляет собой -8-, -8О- или 8О2-;
    Я2 и Я3, взятые с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют 5-7членное гетероциклическое кольцо, содержащее О, 8 или Ν-Я7, необязательно с одной или двумя двойными связями;
    Я4 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-6 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    алкенил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 двойными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    алкинил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 тройными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    С3-С8циклоалкил или бициклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    Я5 представляет собой Н, С7-С11ароил, С2С6алканоил, С1-С12алкил, С2-С12алкенил, С2С12алкинил, Б, С1, Вг, I, СИ, СНО, С1-С6алкокси, арилокси, гетероарилокси, С3-С6алкенилокси, С3-С6алкинилокси, С1-С6алкиламино-С1-С6алкокси, С1-С2алкилендиокси, арилокси-С1С6алкиламин, С1-С12перфторалкил, 8(О)п-С1С6алкил, 8(О)п-арил, где η равно 0, 1 или 2; ОСОО-С1-С6алкил, ОСООарил, ОСОИЯ6, СООН, СОО-С1-С6алкил, СООарил, СОХ Я Я6, СОХНОН, ХЯ6Я6, 8О2ИЯ6Я6, ИЯ68О2арил, ХЯТОХЯЯ6. ХН8О2СР3, ЕО2ХНгетероарил, ЕО2ХНСОарил, СОХН8О2-С1-С6алкил,
    СОЯ1Н8О2арил, ЕО.-ХНСОарил. СОХН8О.-С1С6алкил, СОХН8О2арил, ΝΉ2, ОН, арил, гетероарил, С3-С8циклоалкил; насыщенный или ненасыщенный 5-10-членный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или ИЯ7, в котором С1С6алкил является линейным или разветвленным, гетероарил представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из О, 8 или ИЯ7, а арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6алкила, С1С6алкокси или гидрокси;
    Я6 представляет собой Н, С1-С18алкил, необязательно замещенный на ОН; С3-С6алкенил, С3-С6алкинил, С1-С6перфторалкил, 8(О)палкил или арил, где η равно 0, 1 или 2; или СОгетероарил; в котором гетероарил представляет собой 5-1 0-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу с 1-3 гетероатомами, независимо выбранную из О, 8 или ИЯ7, а арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1С6алкила, С1-С6алкокси или гидрокси; а
    Я7 представляет собой С7-Си ароил, С2С6алканоил, С1-С!2перфторалкил, 8(О)п-алкил, 8(О)п-арил, где η равно 0, 1 или 2; СООалкил, СООарил, СОХНЯ6, СОХЯ'Я6, СОХНОН, 8О2ХЯ6Я6, 8О2СР3, 8О;ХНгетероарил,
    ЕО2ХНСОарил, СОХНЕО2алкил, СОХ НЕСС арил, арил или гетероарил; где арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1
    135
    136
    С6алкила, С1-С6алкокси или гидрокси; а гетероарил представляет собой 5-10-членную моноили бициклическую гетероарильную группу с 13 гетероатомами, независимо выбранных из О, 8 или Ν-С! -С6 алкила;
    алкил, содержащий 1-18 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    алкенил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 двойными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    алкинил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 тройными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    арилалкил, содержащий 7-16 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    бифенилалкил, содержащий 13-18 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    арилалкенил, содержащий 8-16 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил, содержащий 4-12 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    насыщенный или ненасыщенный моноили бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или ΝΡ-ί/С6алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    К8КА-С1 -С6-алкоксиарил-С 1 -С6-алкил, где Я8 и Я9 независимо выбраны из С1-С6алкила или Я8 и Я9 вместе с азотом образует 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее атом кислорода, в котором данная арильная группа представляет собой фенил или нафтил;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  4. 4. Соединение по п. 1, которое представляет гидроксиамид 1 -бензил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
  5. 5. Соединение по п.1, которое представляет гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
  6. 6. Соединение по п.1, которое представляет гидроксиамид 1-(3,4-дихлорбензил)-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
  7. 7. Соединение по п.1, которое представляет гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
  8. 8. Соединение по п. 1, которое представляет гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1 -нафталин-2-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
  9. 9. Соединение по п. 1, которое представляет гидроксиамид 1-бифенил-4-илметил-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
  10. 10. Соединение по п.1, которое представляет гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-метилбут-2-енил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
  11. 11. Соединение по п.1, которое представляет гидроксиамид 1-(4-бромобензил)-4-(4- метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
  12. 12. Соединение по п.1, которое представляет гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)бензил] пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
  13. 13. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет выбранное из группы соединений, состоящей из гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-фенилпропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-трет-бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1 -циклооктил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1 -этил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1 -изопропил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1 -метил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1 -бензил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-(4-фтор-бензил)-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-(4-фтор-бензил)-4-(4бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты,
    137
    138 гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[2-(4-метоксифенил)этил]пиперидин-4карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-п-бутоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)этил]пиперидин-4карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин-4карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-п-бутоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[4-(2-1-ил-этокси)бензил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
  14. 14. Способ ингибирования патологических изменений, опосредованных матриксными металлопротеиназами у млекопитающих, который включает введение млекопитающему необходимое ему терапевтически эффективное количество ингибирующего матриксную металлопротеиназу соединения формулы , О И1/А он
    I в которой
    Я1 представляет собой алкил из 1-18 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    алкенил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 двойными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    алкинил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 тройными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    арил, содержащий 6-10 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    циклоалкил, содержащий 3-18 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    насыщенный или ненасыщенный моноили бициклический 5-10-членный гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из Ο,
    8 или ИЯ7, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5; или гетероарил-(СН2)0-6, в котором данная гетероарильная группа является 5-6-членной с одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из О, 8 и Ν, может быть необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    А представляет собой -8-, -8Ο- или 8Ο2-;
    Я2 и Я3, взятые с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют 5-7членное гетероциклическое кольцо, содержащее О, 8 или Ν-Я7 8, необязательно с одной или двумя двойными связями;
    Я4 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-6 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    алкенил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 двойными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    алкинил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 тройными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    С3-С8циклоалкил или бициклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    насыщенный или ненасыщенный моноили бициклический 5-10-членный гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или NЯ7, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    Я5 представляет собой Н, С7-Сц ароил, С2С6алканоил, С1-С12алкил, С2-С12алкенил, С2С12алкинил, Е, С1, Βγ, I, ΟΝ, СНО, С1-С6алкокси, арилокси, гетероарилокси, С3-С6алкенилокси, С3-С6алкинилокси, С1-С6алкоксиарил, С1С6алкоксигетероарил, С1 -С6-алкиламино-С1 С6алкокси, С1-С2алкилендиокси, арилокси-С1С6алкиламин, С1-С12перфторалкил, 8(Ο)η-С1С6алкил, 8(О)п-арил, где п равно 0, 1 или 2; ОСОО-С1-С6алкил, ОСООарил, ΟСΟNЯ6, СООН, СΟΟ-С1-С6алкил, СООарил, СΟNЯ6Я6, ΕΌΝΗΟΗ, ЯЯ6Я6, 8Ο2ΝΕ^6, КЯ'^арил, ΝΕΎΟΝΕ^6, NΗ8Ο2СЕ3, 8О2NНгетероарил,
    8О^НСОарил, СΟNΗ8Ο2-С1-С6алкил,
    С‘ОЮ18О;арил. 8ΟΝК'Оарил. СΟNΗ8Ο2-С1С6алкил, СΟNН8Ο2арил, ΝΗ2, ОН, арил, гетероарил, С3-С8циклоалкил, или насыщенный или ненасыщенный 5-10-членный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или ΝΚ.7 где С3С6алкил является линейным или разветвленным, гетероарил представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу с 1-3 гетероатомами, независимо вы
    139
    140 бранными из О, 8 или ΝΚ7, а арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1С6алкила, С1-С6алкокси или гидрокси;
    К6 представляет собой Н, С1-С18алкил, необязательно замещенный на ОН; С3-С6алкенил, С3-С6алкинил, С1-С6перфторалкил, 8(О)п-С1С6алкил, 8(О)парил, где η равно 0, 1 или 2; или СОгетероарил;
    в котором гетероарил представляет собой 5-1 0-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу с 1-3 гетероатомами, независимо выбранную из О, 8 или ΝΚ7, а арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-Сб алкила, С1-С6алкокси или гидрокси; а
    К7 представляет собой С7-Си ароил, С2С6алканоил, С1-С!2перфторалкил, 8(О)п-С1С6алкил, 8(О)п-арил, где η равен 0, 1 или 2; СОО-С1-С6алкил, СООарил, СОИНК6, ^ΝΚΈ6, СОХ1Ю11. 8О;\К6К. 8О2СР3, 8О2NНгетероарил, 8О2кНСОарил, ί.ΌΝΗ8ΟС1-С6алкил, СОNН8О2аρил, арил или гетероарил; в котором арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6алкила, С1-С6алкокси или гидрокси; а гетероарил представляет собой 5-10членную моно- или бициклическую гетероарильную группу с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из О, 8, №С1-С6алкила;
    алкил, содержащий 1-18 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
    алкенил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 двойными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
    алкинил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 тройными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
    арилалкил, содержащий 7-16 углеродных атомов, в котором арил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
    бифенилалкил, содержащий 13-18 углеродных атомов, в котором бифенил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
    арилалкенил, содержащий 8-16 углеродных атомов, в котором арил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
    циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил, содержащий 4-12 углеродных атомов, в котором циклоалкил или бициклоалкил, необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
    насыщенный или ненасыщенный моноили бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν-Ο1С6алкила, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из К5; или
    Ρ8Ρ9Ν-ί’ι -С6-алкоксиарил-С1 -С6-алкил, где К8 и К9 независимо выбраны из С1 -С6алкила или К8 и К9 вместе с азотом образует 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее атом кислорода, в котором данная арильная группа представляет собой фенил или нафтил;
    и его фармацевтически приемлемую соль.
  15. 15. Способ по п.14, в котором заболевание, которое лечат, представляет собой атеросклероз, образование атеросклеротической бляшки, уменьшение коронарного тромбоза от разрыва атеросклеротической бляшки, рестеноз, опосредуемое ММР нарушение остеогенеза, воспалительные заболевания центральной нервной системы, старение кожи, рост злокачественной опухоли, остеоартрит, ревматоидный артрит, септический артрит, изъязвление роговицы, аномальное раневое заживление, костное заболевание, протеинурию, заболевание аневризма аорты, утрату перерожденного хряща после повреждения сустава, демиелинизирующие заболевания нервной системы, цирроз печени, гломерулярное заболевание почек, преждевременное разрушение плодных оболочек, заболевание воспаление пищеварительного тракта или периодонтальное заболевание.
  16. 16. Способ по п.14, в котором заболевание, которое лечат, представляет собой связанную с возрастом дегенерацию желтого пятна, диабетическую ретинопатию, пролиферативную витреоретинопатию, раннюю ретинопатию, глазное воспаление, кератоконус, 8)одгеп'5 синдром, миопию, злокачественные опухоли глаза, ангиогенез/реваскуляризацию сосудов глаза и отторжение роговичного имплантата.
  17. 17. Способ подавления патологических изменений, опосредованных ФНО-а-превращающим ферментом (ФАПФ) млекопитающих, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в нем, терапевтически эффективного количества соединения ингибирующего ФАПР указанной формулы где К1 представляет собой алкил, содержащий 118 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из К5;
    алкенил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 двойными связями, необязательно
    141
    142 замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    алкинил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 тройными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    арил, содержащий 6-10 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    циклоалкил, содержащий 3-18 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    насыщенный или ненасыщенный 5-10 членный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или ΝΚ.\ необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5; или гетероарил-(СН2)0-6, в котором данная гетероарильная группа является 5-6-членной гетероарильной группой с одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из О, 8 и Ν, который может быть необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    А представляет собой -8-, -8О- или 8О2-;
    Я2 и Я3, взятые с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют 5-7членное гетероциклическое кольцо, содержащее О, 8 или Ν-Я7, необязательно имеющее одну или две двойные связи;
    Я4 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-6 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    алкенил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 двойными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    алкинил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 тройными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    С3-С8циклоалкил или бициклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    насыщенный или ненасыщенный 5-10членный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или NЯ7, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    Я5 представляет собой Н, С7-Си ароил, С2С6алканоил, С1-С12алкил, С2-С12алкенил, С2С12алкинил, Е, С1, Вг, I, ΟΝ, СНО, С1-С6алкокси, арилокси, гетероарилокси, С3-С6алкенилокси, С3-С6алкинилокси, С1-С6алкоксиарил, С1-С6алкоксигетероарил, С1-С6алкиламино-С1-С6алкокси, С1-С2алкилендиокси, арилокси-С1-С6алкиламин, С1-С12перфторалкил, 8(О)п-С1-С6алкил,
    8(О)п-арил, где п равно 0, 1 или 2; ОСОО-С1Салкил, ОСООарил, ОСОЯк6, СООН, СОО-С1С6алкил, СООарил, СОХНЯ, СОХ11О11, ХИЯ', 8О2ЛЯ6Я6, ^^О^рил, NΚ6СОNΚ6Я6,
    МН8О2СЕ3, 8ОМНгетероарил, 8ОМНСОарил, СОМ^О^Ц-С^лкил, СОNН8О2арил,
    8ОМНСОарил, СОК^О^СгС^лкил,
    СОNН8О2арил. ΝΉ2, ОН, арил, гетероарил, С3С8циклоалкил, или насыщенный или ненасыщенный 5-10-членнный моно- или бицикличе ский гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или NЯ7; где С1-С6алкил является линейным и разветвленным, гетероарил представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из О, 8 или ΝΚ7, а арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6алкила, С1-С6алкокси или гидрокси;
    Я6 представляет собой Н, С1-С18алкил, необязательно замещенный на ОН; С3-С6алкенил, С3-С6алкинил, С1-С6перфторалкил, 8(О)п-С1С6алкил, 8(О)парил, где п равно 0, 1 или 2; или СОгетероарил; в котором гетероарил представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу с 1-3 гетероатомами, независимо выбранную из О, 8 или ΝΚ7, а арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6алкила, С1-С6алкокси или гидрокси; а
    Я7 представляет собой С7-Си ароил, С2С6алканоил, С1-С12перфторалкил, 8(О)п-С1С6алкил, 8(О)п-арил, где п равен 0, 1 или 2; СОО-С1-С6алкил, СООарил, СОННЯ6,
    СОН^Я6, СОИНО! 8О2NΚ6Я6, 8О2СЕ3, 8ОМНгетероарил, 8О2NНСОарил, СОИ^ОС1-С6алкил, СОNН8О2арил, арил или гетероарил; в котором арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6алкила, С1-С6алкокси или гидрокси; а гетероарил представляет собой 5-1 0-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из О, 8, N-С1-С6алкила;
    алкил, содержащий 1-18 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    алкенил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 двойными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    алкинил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 тройными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из Я5;
    143
    144 арилалкил, содержащий 7-16 углеродных атомов, в котором арил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
    бифенилалкил, содержащий 13-18 углеродных атомов, в котором бифенил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
    арилалкенил, содержащий 8-16 углеродных атомов, в котором арил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
    циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил, содержащий 4-12 углеродных атомов, в котором циклоалкил или бициклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
    насыщенный или ненасыщенный моноили бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν-С,С6алкила, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5; или
    В8В9№С1 -С6-алкоксиарил-С1 -С6-алкил, где В8 и В9 независимо выбраны из С1 -С6алкила или В8 и В9 вместе с азотом образует 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее атом кислорода, в котором арильная группа представляет собой фенил или нафтил;
    и его фармацевтически приемлемую соль.
  18. 18. Способ по п.14, а котором заболевание, которое лечат, представляет собой ревматоидные артриты, отторжение трансплантанта, кахексию, анорексию, воспаление, лихорадку, устойчивость к инсулину, септический шок, застойную сердечную недостаточность, воспалительное заболевание центральной нервной системы, воспалительное заболевание пищеваригельного тракта или ВИЧ инфекцию.
  19. 19. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтический носитель и терапевтически эффективное количество ингибирующего матриксную металлопротеиназу или ФАПФ соединения формулы
    I в которой
    В1 представляет собой алкил, содержащий 1-18 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
    алкенил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 двойными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
    алкинил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 тройными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
    арил, содержащий 6-10 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
    циклоалкил, содержащий 3-18 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
    насыщенный или ненасыщенный 5-10членный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или МВ7, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
    или гетероарил-(СН2)0-6, в котором данная гетероарильная группа является 5-6-членной с одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из О, 8 и Ν, который может быть необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
    А представляет собой -8-, -8О- или 8О2-;
    В2 и В3, взятые с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют 5-7членное гетероциклическое кольцо, содержащее О, 8 или Ν-В7, необязательно с одной или двумя двойными связями;
    В4 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-6 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
    алкенил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 двойными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
    алкинил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 тройными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
    фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
    С3-С8циклоалкил или бициклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
    насыщенный или ненасыщенный 5-10членный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или ИВ7, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
    В5 представляет собой Н, С7-С11 ароил, С2С6алканоил, С1-С12алкил, С2-С12алкенил, С2С12алкинил, Е, С1, Вг, I, СЫ, СНО, С1-С6алкокси, арилокси, гетероарилокси, С3-С6алкенилокси, С3-С6алкинилокси, С,-С6алкоксиарил, С,-С6алкоксигетероарил, С1-С6-алкиламино-С1-С6алкокси, С,-С2алкилендиокси, арилокси-С,-С6алкиламин, С1-С12перфторалкил, 8(О)п-С,-С6алкил, 8(О)п-арил, где η равно 0, 1 или 2; ОСОО-С1С6алкил, ОСООарил, ОСОЯВ6, СООН, СОО-С1С6алкил, СООарил, СО1ЧВ6В6, СО1ЧНОН, КВ6В6,
    145
    146 §О2ИК6В6, ИК68О2арил, ХНСОХНВ.
    ИН§О2СЕ3, 8ОЮНгетероарил, 8ОЮНСОарил, СОИН8О2-С1-С6алкил, СОNН8О2арил,
    8О2NНСОарил, СОХН8О.-С·-С.алкил. СО^ Н8О2арил, ΝΉ2, ОН, арил, гетероарил, С3С8циклоалкил, или насыщенный или ненасыщенный 5-10-членнный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или ΝΚ7; в котором гетероарил представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из О, 8 или ΝΚ7, а арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6алкила, С1-С6алкокси, или гидрокси;
    В6 представляет собой Н, С1-С18алкил, необязательно замещенный на ОН; С3-С6алкенил, С3-С6алкинил, С1-С6перфторалкил, 8(О)п-С1С6алкил-8(О)парил, где п равно 0, 1 или 2; или СОгетероарил; в котором гетероарил представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу с 1-3 гетероатомами, независимо выбранную из О, 8 или ΝΚ7, а арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6алкила, С1-С6алкокси или гидрокси; а
    В7 представляет собой С7-Си ароил, С2С6алканоил, С1-С!2перфторалкил, 8(О)п-С1С6алкил, 8(О)п-арил, где п равно 0, 1 или 2; СОО-С1-С6алкил, СООарил, №ΝΉΒ6, №ΝΒ6Β6, 8О2ЯВ6В6, 8О2СЕ3,
    8О2NНгетероарил, 8ОЮНСОарил, СОХН8ОС1-С6алкил, СОNН8О2арил, арил или гетероарил; в котором арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6алкила, С1-С6алкокси или гидрокси; а гетероарил представляет собой 5-10членную моно- или бициклическую гетероарильную группу с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из О, 8 или N-С1-С6алкила;
    алкил, содержащий 1-18 углеродных атомов, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
    алкенил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 двойными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
    алкинил, содержащий 3-18 углеродных атомов с 1-3 тройными связями, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
    арилалкил, содержащий 7-16 углеродных атомов, в котором арил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
    бифенилалкил, содержащий 13-18 углеродных атомов, в котором бифенил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
    арилалкенил, содержащий 8-16 углеродных атомов, в котором арил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
    циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил, содержащий 4-12 углеродных атомов, в котором циклоалкил или бициклоалкил, необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из В5;
    насыщенный или ненасыщенный моноили бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν-Ο1С6алкила, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из В5; или
    Β8Β9Ν-0’ι -С6-алкоксиарил-С1 -С6-алкил, где В8 и В9 независимо выбраны из С1-С6алкила или В8 и В9 вместе с азотом образует 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее атом кислорода, в котором данная арильная группа представляет собой фенил или нафтил;
    и его фармацевтически приемлемую соль.
EA199900769A 1997-02-27 1998-02-17 N-гидрокси-2-(алкил-, арил- или гетероарилсульфанил, -сульфинил или -сульфонил)-3-замещенные алкилов, арилов или гетероариламидов в качестве ингибиторов матриксных металлопротеиназ EA001742B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80672897A 1997-02-27 1997-02-27
PCT/US1998/002987 WO1998037877A1 (en) 1997-02-27 1998-02-17 N-hydroxy-2-(alkyl, aryl or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900769A1 EA199900769A1 (ru) 2000-04-24
EA001742B1 true EA001742B1 (ru) 2001-08-27

Family

ID=25194722

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900768A EA003836B1 (ru) 1997-02-27 1998-02-17 N-гидрокси-2-(алкил, арил или гетероарилсульфанил, сульфинил или сульфонил)-3-замещенный алкил, арил или гетероариламиды в качестве ингибиторов матричной металлопротеиназы
EA199900769A EA001742B1 (ru) 1997-02-27 1998-02-17 N-гидрокси-2-(алкил-, арил- или гетероарилсульфанил, -сульфинил или -сульфонил)-3-замещенные алкилов, арилов или гетероариламидов в качестве ингибиторов матриксных металлопротеиназ

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900768A EA003836B1 (ru) 1997-02-27 1998-02-17 N-гидрокси-2-(алкил, арил или гетероарилсульфанил, сульфинил или сульфонил)-3-замещенный алкил, арил или гетероариламиды в качестве ингибиторов матричной металлопротеиназы

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP0970046B1 (ru)
JP (2) JP2001513771A (ru)
KR (2) KR20000075809A (ru)
CN (2) CN1210263C (ru)
AR (1) AR011451A1 (ru)
AT (2) ATE263554T1 (ru)
AU (2) AU726204B2 (ru)
BG (2) BG103757A (ru)
BR (2) BR9807802A (ru)
CA (2) CA2282655A1 (ru)
CY (1) CY2477B1 (ru)
DE (2) DE69823019T2 (ru)
DK (2) DK0970046T3 (ru)
EA (2) EA003836B1 (ru)
EE (2) EE04150B1 (ru)
ES (2) ES2212274T3 (ru)
GE (2) GEP20022627B (ru)
HK (1) HK1024875A1 (ru)
HU (2) HUP0002092A3 (ru)
IL (2) IL131258A0 (ru)
NO (2) NO314302B1 (ru)
NZ (2) NZ337336A (ru)
PL (2) PL335401A1 (ru)
PT (2) PT973512E (ru)
SK (2) SK115899A3 (ru)
TR (2) TR199901901T2 (ru)
TW (1) TW568900B (ru)
UA (1) UA58543C2 (ru)
WO (2) WO1998037877A1 (ru)
YU (2) YU41099A (ru)
ZA (2) ZA981628B (ru)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6794511B2 (en) 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
WO1998039315A1 (en) * 1997-03-04 1998-09-11 Monsanto Company Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
ES2206903T3 (es) * 1997-03-04 2004-05-16 Monsanto Company Compuestos sulfonilicos divalentes de acido aril o heteroaril-hidroxamco.
US7115632B1 (en) 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
US6005102A (en) 1997-10-15 1999-12-21 American Home Products Corporation Aryloxy-alkyl-dialkylamines
ID24417A (id) * 1997-10-15 2000-07-20 American Home Prod Ariloksi-alkil-dialkilamina yang baru
WO1999025687A1 (en) * 1997-11-14 1999-05-27 G.D. Searle & Co. Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US20010039287A1 (en) 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6750228B1 (en) 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CN1213021C (zh) * 1998-02-19 2005-08-03 惠氏控股公司 作为基质金属蛋白酶抑制剂的 n －羟基－ 2 － (烷基、芳基或杂芳基硫烷基、亚磺酰基或磺酰基 ) － 3 －取代的烷
US6114361A (en) * 1998-11-05 2000-09-05 Pfizer Inc. 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
AR035312A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Compuestos de acido hidroxamico que contienen alquinilo como inhibidores de metaloproteinasa de matriz/tace, composicion farmaceutica que los comprenden y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
AR035311A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Derivados de acido hidroxamico que contienen alquinilo, como inhibidores de las metalloproteinasas de matriz y de la tace, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
WO2000044723A1 (en) * 1999-01-27 2000-08-03 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors/tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6448250B1 (en) 1999-02-08 2002-09-10 G. D. Searle & Company Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
SE9901572D0 (sv) 1999-05-03 1999-05-03 Astra Ab New compounds
US6511993B1 (en) 1999-06-03 2003-01-28 Kevin Neil Dack Metalloprotease inhibitors
MXPA02007291A (es) * 2000-01-27 2002-11-29 American Cyanamid Co Metodo para preparar derivados de acido alfa-sulfonil hidroxamico.
US6683093B2 (en) 2000-05-12 2004-01-27 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
CZ20032913A3 (cs) 2001-05-11 2004-05-12 Pharmaciaácorporation Aromatické sulfonhydroxamáty a jejich použití jako inhibitorů proteázy
US6683078B2 (en) 2001-07-19 2004-01-27 Pharmacia Corporation Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors
CN101597262A (zh) 2002-03-05 2009-12-09 特兰斯泰克制药公司 抑制配体与高级糖化终产物受体相互作用的单和双环吡咯衍生物
CA2483314A1 (en) 2002-04-25 2003-11-06 Pharmacia Corporation Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
JP2006502980A (ja) * 2002-06-25 2006-01-26 ファルマシア・コーポレーション アリールスルホニルヒドロキサム酸およびアミド誘導体、ならびにプロテアーゼ阻害薬としてのそれらの使用
TW200418825A (en) 2002-12-16 2004-10-01 Hoffmann La Roche Novel (R)-and (S) enantiomers of thiophene hydroxamic acid derivatives
US7423176B2 (en) 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
CA2632030A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
JP5448164B2 (ja) 2006-07-28 2014-03-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を変調する化合物
US7928123B2 (en) 2006-09-25 2011-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
MX2009003763A (es) 2006-10-05 2009-04-22 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de metaloproteasa derivados de heterociclicos.
US7879911B2 (en) 2007-02-01 2011-02-01 Johnson Alan T Hydroxamic acid derivatives of phenoxy-acetic acids and analogs useful as therapeutic agents for treating anthrax poisoning
WO2009061652A1 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
JP5749162B2 (ja) 2008-07-10 2015-07-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節するスルホン化合物
AP2011005674A0 (en) 2008-09-25 2011-04-30 Boehringer Ingelheim Int Sulfonyl compounds which selectively modulate the CB2 receptor.
US8299103B2 (en) 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
WO2010147791A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azetidine 2 -carboxamide derivatives which modulate the cb2 receptor
WO2011037795A1 (en) 2009-09-22 2011-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the cb2 receptor
EP2470510B1 (en) 2009-09-30 2014-05-14 TransTech Pharma, LLC Substituted imidazole derivatives for treatment of alzheimers disease.
CA2774250C (en) * 2009-10-13 2013-12-17 Pfizer Inc. C-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
EP2523936A1 (en) 2010-01-15 2012-11-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which modulate the cb2 receptor
US8329735B2 (en) 2010-03-05 2012-12-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrazole compounds which selectively modulate the CB2 receptor
EP2595959B1 (en) 2010-07-22 2015-11-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor
RU2578607C2 (ru) * 2010-09-17 2016-03-27 Дзе Юниверсити Оф Токио Композиция для поддержания функции тромбоцитов
EP2877446B9 (en) * 2012-07-18 2017-01-25 Proyecto de Biomedicina Cima, S.L. New antifibrinolytic compounds
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
US9796686B2 (en) 2014-05-16 2017-10-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Antibacterial quinazoline-4(3H)-one derivatives
CN107188837B (zh) * 2017-06-06 2019-05-28 温州大学 一种α-酰基高烯丙基硫醚类化合物的合成方法
CA3115038A1 (en) 2018-10-04 2020-04-09 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50121218A (ru) * 1974-03-01 1975-09-23
DE2424742C3 (de) * 1974-05-21 1982-04-22 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Thiophenderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3994997A (en) * 1975-05-09 1976-11-30 Gulf Oil Corporation O,O-diethyl-O-carboxamidophosphate esters
GB1520812A (en) * 1975-10-02 1978-08-09 Lafon Labor Benzhydrylsulphinyl derivatives
GB1574822A (en) * 1976-03-23 1980-09-10 Lafon Labor Acetohydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
FR2528041A1 (fr) * 1982-06-04 1983-12-09 Lafon Labor Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2561646B1 (fr) * 1984-03-23 1987-10-09 Lafon Labor Derives d'acide (a-(alkylaminomethyl)-benzyl)-thioacetique, procede de preparation et utilisation en therapeutique
IL92915A0 (en) * 1989-01-05 1990-09-17 Ciba Geigy Ag Certain pyrrolylphenyl-substituted hydroxamic acid derivatives
DE69309047T2 (de) * 1992-04-07 1997-09-11 British Biotech Pharm Hydroxamsäure enthaltende collagenase-inhibitoren und cytokinaktivitätsinhibitoren
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
FR2708201B1 (fr) * 1993-06-30 1995-10-20 Lafon Labor Utilisation de dérivés d'acétamide pour la fabrication de médicaments.
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
JPH11504646A (ja) * 1995-05-10 1999-04-27 カイロサイエンス・リミテッド 金属プロテアーゼとｔｎｆの放出を抑制するペプチド化合物およびその治療的使用
US5665777A (en) * 1995-11-14 1997-09-09 Abbott Laboratories Biphenyl hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
WO1997024117A1 (en) * 1996-01-02 1997-07-10 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (aryl, heteroaryl, arylmethyl or heteroarylmethyl) hydroxamic acid compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CY2477B1 (en) 2005-06-03
HUP0002092A2 (hu) 2001-04-28
PT970046E (pt) 2004-04-30
NZ337298A (en) 2002-11-26
HUP0002092A3 (en) 2002-06-28
CA2282655A1 (en) 1998-09-03
EE9900371A (et) 2000-04-17
ATE256107T1 (de) 2003-12-15
DE69820424T2 (de) 2004-10-14
NO994125L (no) 1999-10-26
CN1210263C (zh) 2005-07-13
AU6436898A (en) 1998-09-18
BR9807803A (pt) 2000-02-22
EA199900768A1 (ru) 2000-08-28
EA199900769A1 (ru) 2000-04-24
AU748998B2 (en) 2002-06-13
ES2217540T3 (es) 2004-11-01
PT973512E (pt) 2004-07-30
ATE263554T1 (de) 2004-04-15
AR011451A1 (es) 2000-08-16
ES2212274T3 (es) 2004-07-16
NO994125D0 (no) 1999-08-26
YU40999A (sh) 2002-06-19
CA2282656A1 (en) 1998-09-03
ZA981628B (en) 2000-02-28
DE69823019D1 (de) 2004-05-13
SK115899A3 (en) 2000-05-16
TR199901901T2 (xx) 1999-12-21
NO314302B1 (no) 2003-03-03
EA003836B1 (ru) 2003-10-30
HUP0001463A2 (hu) 2000-08-28
EP0973512B1 (en) 2004-04-07
AU6168698A (en) 1998-09-18
GEP20022626B (en) 2002-02-25
AU726204B2 (en) 2000-11-02
NZ337336A (en) 2001-05-25
EE04150B1 (et) 2003-10-15
CN1252790A (zh) 2000-05-10
CN1252713A (zh) 2000-05-10
EE04295B1 (et) 2004-06-15
EE9900369A (et) 2000-04-17
EP0970046B1 (en) 2003-12-10
JP2001513771A (ja) 2001-09-04
IL131258A0 (en) 2001-01-28
BG103760A (bg) 2000-04-28
EP0973512A1 (en) 2000-01-26
UA58543C2 (ru) 2003-08-15
KR20000075809A (ko) 2000-12-26
ZA981625B (en) 1999-08-26
NO994124D0 (no) 1999-08-26
GEP20022627B (en) 2002-02-25
DE69820424D1 (en) 2004-01-22
YU41099A (sh) 2002-06-19
EP0970046A1 (en) 2000-01-12
PL335286A1 (en) 2000-04-10
HUP0001463A3 (en) 2001-04-28
SK115799A3 (en) 2000-09-12
DK0973512T3 (da) 2004-07-12
TR199902095T2 (xx) 1999-12-21
DK0970046T3 (da) 2004-04-13
JP2001519777A (ja) 2001-10-23
IL131257A0 (en) 2001-01-28
KR20000075808A (ko) 2000-12-26
BR9807802A (pt) 2000-03-21
NO314258B1 (no) 2003-02-24
WO1998037877A1 (en) 1998-09-03
WO1998038163A1 (en) 1998-09-03
HK1024875A1 (en) 2000-10-27
TW568900B (en) 2004-01-01
NO994124L (no) 1999-10-26
DE69823019T2 (de) 2005-03-31
BG103757A (bg) 2000-04-28
PL335401A1 (en) 2000-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001742B1 (ru) N-гидрокси-2-(алкил-, арил- или гетероарилсульфанил, -сульфинил или -сульфонил)-3-замещенные алкилов, арилов или гетероариламидов в качестве ингибиторов матриксных металлопротеиназ
US6288086B1 (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl, sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US6444704B1 (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
AU757719B2 (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
CZ20003036A3 (cs) Inhibitory metaloproteinázy matrice
CZ305999A3 (cs) Inhibitory metalloproteinázy
CZ306099A3 (cs) Inhibitory metalloproteinázy
MXPA00008095A (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): AM KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU