MXPA02007291A - Metodo para preparar derivados de acido alfa-sulfonil hidroxamico. - Google Patents

Metodo para preparar derivados de acido alfa-sulfonil hidroxamico.

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Abstract

Compuestos de la formula (I) (ver formula) que pueden ser importantes como inhibidores de metaloproteinasa de matriz (MMP) y enzima de conversion de TNF-alfa (TACE), inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de renina, antitrombaticos e inhibidores de 5- lipoxigenasa se preparan mediante metodos novedosos de la presente invencion.

Description

MÉTODO PARA PREPARAR DERIVADOS DE ACIDO ALFA-SULFONIL HIDROXAMICO La invención se refiere a un método novedoso para 5 producir derivados -de -ácido alfe-sulfonil hidroxámico que pueden ser importantes como inhibidores de metaloproteinasa de matriz (MMP) y enzima de conversión de TNF-alfa (TACE) , inhibidores de fosfodiesterase, inhibidores de renina, antitrombóticos e inhibidores de 5-lipoxigenasa. Esta 10 invención se refiere también a nuevos derivados de ácido alfe-sulfonil hidroxámico y e su preparación mediante nuevos procedimientos y composiciones farmacéuticas que los contienen. 15 Antecedentes de la invención Las metaloproteineses de metriz son una familia de enzimas que contienen zinc estructurelmente relecionadas que median la degradación de las proteínas de la matriz 20 extraceluler . Los miembros de este femilie, los cuales incluyen colageneses, estromelisines y gelatinases están implicedos en el proceso normal de remodelación de tejidos tal como le cureción de herides, engiogénesis y embarazo. En REF 140502 estos procesos patológicos, la actividad de la MMP es estrechamente regulade por los inhibidores de tejido endógenos de meteloproteinasas de matriz (TIMPS) . En condiciones patológicas, este fino equilibrio entre MMP-T?MP puede ser interrumpido debido a varios estados de enfermedad que incluyen artritis reumatoide y osteoartritis, ateroesclerosis, crecimiento, metástasis y fibrosis de tumores. La inhibición terapéutica de las MMPs es un enfoque promisorio para el tratamiento de estas enfermedades y por lo tanto las MMPs son objetivos atrectivos para el diseño racional de fármacos. La TACE es tembién un nuevo miembro de la familia* de las metaloproteinasas, la cual catalize le formación de la proteína precursore del factor de necrosis tumoral alfa. El TNF-alfe se seleccionó como uno de los primeros objetivos que llevaron a la clonación y secuencieción exitosa del TNF-alfa humano en 1984 por Goeddel y colegas. El TNF-alfa es un mediador proinflametorio muy potente producido por macrófagos activedos, monocitos sanguíneos y células cebades. Además de sus propiedades antitumorales, el TNF-alfa es una citocina proinflemetorie que juege un pepel centrel en le artritis reumatoide y le enfermeded de Crohn. Los modelos de animales y estudios de asocieción en humanos han indicado un papel ' potencial del TNF en le resistencia a la insulina, esclerosis múltiple, insuficiencia de órganos, fibrosis pulmonar e infección por VIH. Por lo tanto, la inhibición del TNF-alfa ha sido el enfoque en el descubrimiento de fármacos. 5 Las lipoxigenasas son une familia de enzimas, las cuales catalizan la oxigeneción del ácido erequidónico llevendo la producción de leucotrienos . Los leucotrienos han estado implicados como mediedores importentes en asma, artritis reumatoide, gota, psoriasis, rinitis alérgica, 10 síndrome de altereción respiratoria en adultos, enfermedad de Crohn, choque por endotoxinas y enfermedad inflamatoria del intestino. Se cree que la inhibición de estas enzimas proporcionará un tratemiento sistemático efectivo de estas enfermedades. Los inhibidores de renina se pueden usar para 15 controlar o prevenir la alte presión senguínea y la insuficiencia cardiace. Los ácidos alfa-sulfonil hidroxámicos de la fórmula general I se han descrito como potentes inhibidores de MMP y TACE (Venkatesan, A.M.; Grosu, G.T.; Davis, J.M.; Baker, 20 J.L.; Levin, J.I. PCT Int. Appl. WO 9942436; Barta, T.E.; Becker, D.P.; Boehm, T.L.; De Crescenzo, G.A.; Villamil, C.I.; McDonald, J.J.; Freskos, J.N.; Getman, D.P. PCT Int. Appl. 9925687; Almsteed, N.G.; Booklend, R.G.; Tai o, Y.O.; Bredley, R.S.; Bush, R.D.; De B.; Natchus, M.G.; Pikul/ S. ~-|* PCT Int. Appl. 9906340; Venkatesan, A.M.; Grosu, G.T.; Davis, J.M.; Baker, J.L.; Hu, B.; O' Dell, M.J.; Colé, D.C.; Jacobson, M.P., PCT Int. Appl. WO 9838163; Venkatesan, A.M.; Grosu, -G.T.; Davis, J.M.; Baker, J:L: PCT Int. Appl. Wd 9837877; Levin, J.I.; Venkatesan, A.M.; Zask, A. ; Sandaneyeke, V.P.; PCT Int. Appl. WO 0001864; Zook, S.E.; Dagnino, R.; Deason, M.E.; Bender, S.L.; Melnick, M. PCT Int. Appl. WO 9720824), inhibidores de renina (Branca, Q.; Heitz, M.P.; Neidhart, W.; Stadler, H.; Vieira, E.; Wostl, W. EP 509354), inhibidores de 5-lipoxigenasa (Brooks, D.W.; Summers, J.B.; Rodriques, K.E.; Maki, R.G.; Delleria, J.F.; Holms, J.H.; Moore, J.L. US 5250565) y antitrombóticos (Nakane, M.; Reid, J. US 4734425). La preparación general de alfa-sulfonilhidroxamatos en la literatura anterior incluye primero la alquílación de un derivado de mercapteno adecuedemente sustituido con éster de ácido alfa-bromoecético ye see sustituido o no sustituido para dar un alfa-tio éster seguida por la oxidación de azufre a sulfona para proporcionar éster alfe-sulfonílico. Este éster alfa-sulfonílico se convierte en el derivado de ácido hidroxámico correspondiente por medio del ácido carboxílico. Como alternetiva, el enolato del compuesto de carbonilo se trata con el disulfuro adecuademente sustituido para obtener el alfa-tio éster, el cual es oxidado después a la sulfona correspondiente. El éster alfa-sulfonílico se convierte en el derivado de ácido hidroxámico como se mencionó arriba. En cade caso, la preparación del tiol o el disulfuro requiere de varias etapas que incluyen cloruro de sulfonilo, tioles protegidos o disulfuros como intermediarios, y la etapa de oxidación pare convertir el alfa-tio éster en éster alfa- sulfonílico. El objetivo de esta invención es proporcionar un método novedoso para preparar derivados de ácido alfa- sulfonil hidroxámico, el cual proporciona las moléculas objetivo de una manera altamente convergente y eficiente.
Breve descripción de la invención De acuerdo con la presente invención se proporciona un método para preparer derivados de ácido alfa-sulfonil hidroxámico de le formule I: üüii v ? en donde X es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, * bencilo, hidroxietilo, t-butildimetilsililo, trimetilsililo o tetrahidropiranilo; Y es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR4, 0 y S, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; en donde el grupo alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicioheteroalquilo de Y es sustituido opcionalmente en cualquier átomo capaz de sustitución, con 1 a 3 sustituyentes seleccionedos del grupo que consiste en helógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono; alquenilo de 2-6 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 dobles enlaces; alquinilo de 2-6 átomos de carbono que tiene de 1 e 3 triples enleces, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, -OR5, =0, -CN, -CORs perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -0-perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -C0NR5R6-S (0) n s -0P0 (0R5) 0R6, -P0(0R5)R6, OC(0)0R5, -OR5NR5R6, -0C(0)NR5R6, -C(0)NR50R6, -COOR5, -S03H, - NR5R6, -N[ (CH2)2]2NR5, -NR5C0R6, -NR5COOR6, S02NR5R5, ~N02, - N(R5)S02R6, -NR5CONR5R6, -NR5C(=NR6)NR5R6, -NR5C (=NR6) N (S02R5>R6, H¿ Í ' .1. «/i j^s^..* -NRsC(=NR6)N(C=0Rb)R6, -tetrazol-5-ilo, -S02NHCN, -S02NHCONR5R6, fenilo, heteroarilo y cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; Ri y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno; arilo de 6 a 10 átomos de carbono; heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR4, O y S; cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; alquilo de 1-18 átomos de cerbono; elquenilo de 2-18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 dobles enlaces; alquinilo de 2-18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 triples enlaces; o Ri y R2 tomados juntos con el átomo de carbono, al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono o un anillo cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; y en donde el grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, alquilo, alquenilo y alquinilo puede ser sustituido opcionalmente en cualquier átomo capaz de la sustitución con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono; alquenilo de 2-6 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 dobles enlaces; alquinilo de 2-6 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 triples enlaces, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, -0R5, =0, -CN, -C0R5, perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -O-perfluoroalquilo de 1-4 átomos de cerbono,- - i>iJ...a^aas.a*^>k.^A¿ CONRsRe, -S(0)nR5, -OPO (0R5) OR6, -P0(0R5)R6, -OC(0)OR5, OR5NR5R6, -OC(0)NR5Rd -C(0)NR5OR6, -COOR5, -S03H, -NR5R6, ~ M[ (CH2)2]2NR5, -NR5COR6/ -NR5COOR6 S02NR5R6, -N02, -N(R5)S02R6, -NR5CONR5R6, -NR5C(=NR6)NR5R6 -NR5C (=NR6) N (SO2R5) Re, -tetrazol-5-ilo, -S02NHCH, -S02NHC0NR5R$, fenilo, heteroerilo y cicloheteroelquilo de 5-10 miembros; R3 es alquilo de 1-18 átomos de carbono, alquenilo de 2-18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 dobles enlaces, alquinilo de 2-18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 triples enlaces, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, cicioheteroalquilo de 5-10 miembros, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR4, O, y S; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo y heteroarilo de R3 pueden ser sustituidos opcionalmente en cualquier átomo capaz de sustitución con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono; alquenilo de 2-6 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 dobles enlaces; alquinilo de 2-6 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 triples enlaces, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, -OR5, =0, -CN, -COR5 perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -O-perfluoroelquilo de 1-4 átomos de cerbono, -CONR5R6, -S(0)nRs#- -0P0(0R5)0R6, -P0(0R5)R6, -0C(0)0R5, -0R5NR5R6, -0C(0)NR5R6/ -C(0)NR5OR6, -COOR5, -SO3H, -NR5R6, -N[ (CH2)2]2NR5, -NR5C0R6, -NR5C00R6, S02NR5R6, -N02 -N(R5)S02R6/ -NR5CONR5R6, R6, -tetrazol-5-ilo, -S02NHCN, -S02NHC0NR5R6, fenilo, heteroarilo y cicloheteroelquilo de 5-10 miembros; R es hidrógeno; erilo; eralquilo, heteroarilo; heteroaralquilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; -C(0)nR5, -CONR5R6 o S02R5; Rs y Re son cada uno independientemente hidrógeno, arilo sustituido opcionalmente; heteroarilo de 4-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR4, O y S; cicloalquilo de 3-6 átomos de cerbono; cicloheteroelquilo de 5-10 miembros; elquilo de 1-18 átomos de cerbono; alquenilo de 2-18 átomos de carbono o alquinilo de 2-18 átomos de carbono; o R5 y Re tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; y n es 1 ó 2; o sales farmecéuticamente aceptables del mismo, que comprende las etapas de hacer reaccionar un fluoruro de sulfonilo de la fórmula III HUÉHÉ **** ** £!* *. ^>. *^,**~*¿u*iMM?? kMd R3'SO2F m en donde R3' es como se definió anteriormente en la presente para R3 con la condición de que R3' no contenga un grupo que pueda formar un anión bajo condiciones básicas; con un compuesto de carbonilo de la fórmula IV: IV en donde Z es H, OH, YNOX o 0R5, y X, Y, Ri, R2, R y Re son como se definió anteriormente en la presente; en presencia de un hidruro de metal o base de amide en un solvente orgánico de éter e temperetures de eproximadamente -78°C a aproximedamente temperatura ambiente (por ejemplo, hasta aproximademente 15°C e eproximedemente 30°C, de preferencia heste elrededor de 20-25°C) para producir un compuesto de alfa-sulfonil cerbonilo de le formule V: en donde Z, Ri, R2 y R3' son como se definió anteriormente en la presente; y convertir el compuesto de la fórmula V en un derivado de ácido hidroxámico. Los compuestos de la fórmula I también pueden preparerse al hacer reaccionar un fluoruro de sulfonilo de la fórmula III: R3'SO2F m en donde R3' es como se definió anteriormente en la presente pare R3, con le condición de que R3 no contenge un grupo que puede formar un anión bajo condiciones básicas; con un éter enólico de la fórmula VIII: en donde Z es H, OH, YNOX o 0R5, y Ri y R2 son como se definió anteriormente en la presente; R7 es cicloelquilo de 3-6 átomos de cerbono; cicloheteroelquilo de 5-10 miembros; elquilo de 1-18 átomos de cerbono; elquenilo de 2-18 átomos de cerbono que tiene de 1 e 3 dobles enleces; elquinilo de 2-18 átomos de cerbono que tiene de 1 a 3 triples enlaces; o -SiRsRgRio," y Re, R9, y Rio son ceda uno, independientemente, arilo; heteroarilo de 4-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR4, O y S; cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; alquilo de 1-18 átomos de carbono; alquenilo de 2-18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 dobles enlaces; alquinilo de 2-18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 triples enlaces; o dos de R8, Rg y Rio tomados juntos con el átomo de silicio al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; en presencia de un ácido de Lewis o reactivo de fluoruro en un solvente orgánico de éter a temperaturas que varían de aproximedamente -78°C a aproximadamente temperatura ambiente (por ejemplo, haste eproximedemente 15-30°C) para producir un compuesto de alfe-sulfonil cerbonilo de le formule V: V en donde Z, Ri, R2 y R3' son como se definió enteriormente en le presente, y convertir el compuesto de le formule V en un derivedo de ácido hidroxámico. ^jAAfjj-t. *«h«»S-*?. a&iaai ... a^«Jttitf«.?a..fc¿|t^|tt¿riAtri>a.
En otras modalidades de la presente invención se proporcionan métodos para preparer derivados de ácido alfa- sulfonil hidroxámico de la fórmula general I: la en donde 10 X es hidrógeno, o alquilo de 1-6 átomos de carbono; Y es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, erilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR4, O y S, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, 15 cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; en donde el grupo alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloheteroelquilo de Y es sustituido opcionelmente en cuelquier átomo cepez de sustitución, con 1 e 3 sustituyentes seleccionedos del grupo que consiste en helógeno, alquilo de 20 1-6 átomos de carbono; alquenilo de 2-6 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 dobles enlaces; alquinilo de 2-6 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 triples enlaces, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, -OR5, =0, -CN; -COR5 perfluoroalquilo r de 1-4 átomos de carbono, -O-perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -CONR5R6-S (0)nR5, -0P0 (OR5)OR6, -P0(0R5)Rd, OC(0)OR5, -OR5NR5R6, -OC(0)NR5R6, -C(0)NR5ORs, -COOR5, -SO3H, - NR5RS, -N[ (CH2)2]2NR5, -NR5COR6, -NR5COOR6, S02NR5Rd, -N02, - N(R5)S02R6, -NR5C0NR5R6, -NR5C (=NR6) NR5Re, -NR5C (=NR6) N (SO2R5) Rs, -NR5C(=NR6)N(C=0R5)R6, -tetrazol-5-il?, -S02NHCN, -S02NHC0NR5R6, fenilo, heteroarilo y cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; R es alquilo de 1-18 átomos de carbono, alquenilo de 2-18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 dobles enlaces, alquinilo de 2-18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 triples enlaces, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, cicloheteoralquilo de 5-10 miembros, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR4, O, y S; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo y heteroarilo de R3 pueden ser sustituidos opcionalmente en cuelquier átomo capaz de sustitución con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, elquilo de 1-6 átomos de cerbono; alquenilo de 2-6 átomos de carbono que tiene de 1 e 3 dobles enlaces; alquinilo de 2-6 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 triples enlaces, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, -OR5, =0, - CN, -COR5 perfluoroalquilo de 1-4 átomos de cerbono, -0- perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -CONRsRß, -S(0)nRs, -0P0(0R5)0R6, -PO(OR5)Re, -0C(0)0R5, -OR5NR5R6, -OC(0)NR5R6, -C(0)NR50R6, -COOR5, -SO3H, -NR5Re, -N[ (CH2) 2] 2NR5, -NR5C0R6, -NR5C00R6, S02NR5R6, -N02 -N(R5)S02R6, -NR5C0NR5R6, NR5C(=NR6) NR5R6, -NR5C (=NR6) N (SO2R5) Re, -NR5C (=NR6) N(C=OR5) R6, -tetrazol-5-ilo, -S02NHCN, -S02NHC0NR5R6, fenilo, heteroarilo y cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; R4 es hidrógeno; arilo; aralquilo, heteroarilo; heteroarelquilo, elquilo de 1-6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; -C(0)nRs, -CONR5R6 o S02R5; Rs y e son cade uno independientemente hidrógeno, arilo sustituido opcionalmente; heteroarilo de 4-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR4, O y S; cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; alquilo de 1-18 átomos de carbono; alquenilo de 2-18 átomos de carbono o alquinilo de 2-18 átomos de carbono; o R y Re tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; y n es 1 ó 2; o sales farmacéuticas del mismo, que comprende las etapes de a) tratar un compuesto de la formule con diisopropilamida o hexametildísilazida de litio para formar un enolato; b) hacer reaccionar el enolato con un fluoruro de sulfonilo de la fórmula III: R3SO2F ni pare former un compuesto c) hidrolizer el compuesto de le etepe b) para producir d) hacer reaccionar el compuesto de la etapa c) con hidroxilamine o un derivedo de hidroxilemine de le fórmula VII: XONHY vp en presencia de un reactivo de acoplamiento y de un solvente orgánico polar a temperatures que varían de 0°C a aproximadamente temperatura ambiente, por ejemplo hasta alrededor de 15-30°C. En otros aspectos de la invención se proporcionan métodos pare preperer compuestos de le formule 8 8 en donde R4 es hidrógeno; arilo; arelquilo, heteroarilo; heteroaralquilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono; cicloelquilo de 3-6 átomos de cerbono; -C(0)nR5, -C0NR5R6 o S02R5; R5 y Re son cede uno independientemente hidrógeno, erilo sustituido opcionelmente; heteroarilo de 4-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR4, O y S; cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; alquilo de 1-18 átomos de carbono; alquenilo de 2-18 átomos de carbono o alquinilo de 2-18 átomos de carbono; o R5 y Rd tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; y R?2 es metilo, n-butilo, 2-butinilo o p-clorofenilo; y n es 1 ó 2; o sales farmacéutices del mismo, que comprende las etapas de: a) tratar un compuesto de la fórmula R con diisopropilamida o hexametildisilazida de litio para formar un enolato; b) hacer reaccioner el enolato con un fluoruro de sulfonilo de la fórmula 2: para formar un compuesto de la formule 13 13 ; c) hidrolizer el compuesto de la fórmula 13 con hidróxido de litio para producir el compuesto de la fórmula 14 14 ; y d) tratar el compuesto de la fórmula 14 con cloruro de oxalilo, trietilamine y clorhidreto de hidroxilamina a temperatures que varían de 0°C a aproximademente temperatura ambiente, por ejemplo, haste elrededor de 15-30°C. En elgunos espectos de le presente invención se preparan compuestos de la formule V . .. | ,,aiftfcm<- . ? ..^a. ÍS ?,j ,¡.tf, éimrfp s...atafa. duá en donde Ri, R2 y R3' son como se definió enteriormente y Z es H, OH, YNOX, OR5 o NR5R6, que comprende hecer reaccionar un fluoruro de sulfonilo de la fórmula III R3'SO2F m en donde R3' es como se definió anteriormente en la presente; con un compuesto de carbonilo de la fórmula IV: IV en donde Z, Ri y R2 son como se definió anteriormente, en presencia de un hidruro de metal o base de emide en un solvente orgánico de éter a temperaturas de aproximadamente -78 °C a aproximadamente la temperature ambiente (por ejemplo, hasta alrededor de 15°C a aproximademente 30°C) . Como elternativa, se preparan compuestos de la fórmula V en donde Ri, R2 y R3 son como se definió anteriormente y Z es H, OH, YNOX, 0R5 o NR5R6, que comprende hacer reaccionar un fluoruro de sulfonilo de la fórmula III R3'SO2F m en donde R3' es como se definió anteriormente en la presente con un éter enólico de la fórmula VIII en donde Z es H, OH, YNOX, OR5 o NR5R6, y Ri y R2, son como se definió anteriormente en le presente; R7 es cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; alquilo de 1-18 átomos de carbono; alquenilo de 2-18 átomos de cerbono que tiene de 1 e 3 dobles enlaces; alquinilo de 2-18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 triples enlaces; o -SiRsRgRio; y R8, R9 y Rio son cada uno, independientemente, arilo; heteroarilo de 4-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR4, 0 y S; cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; alquilo de 1-18 átomos de carbono; alquenilo de 2-18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 dobles enlaces; alquinilo de 2-18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 triples enleces; o dos de R8, Rg, y Rio tomados juntos con el átomo de silicio al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; en presencia de un ácido de Lewis o reactivo de fluoruro en un solvente orgánico de éter a temperaturas que varían de aproximadamente -78°C a aproximademente temperatura embiente (por ejemplo, hasta alrededor de 15°C a aproximedamente 30°C) pare producir un compuesto de alfa- sulfonil carbonilo de la fórmula V. Cuendo Z es OR5, los compuestos de la fórmula V se pueden convertir en un derivado de ácido hidroxámico de la fórmula I de acuerdo con las etapes de hacer reaccionar el compuesto de alfa-sulfonil carbonilo de la fórmula V con un hidróxido de metal alcalino en presencia de egue, y/o solvente orgánico de éter o alcohol a temperatures que varían de aproximedamente 0°C a aproximadamente 100°C para producir un ácido carboxílico de la fórmula VI: VI en donde Ri, R2 y R3 son como se definió anteriormente en la presente; y hacer reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula VI con una hidroxilamina o derivado de hidroxilamina de la fórmula VII: XONHY vp en donde X y Y son como se definió anteriormente en la presente; en presencia de un reactivo de acoplemiento y un solvente orgánico poler edecuado pare producir un derivedo de ácido hidroxámico de le formule I : I en donde X, Y, Ri, R2 y R3 son como se definió enteriormente en le presente. En otras modalidedes de le presente invención, cuendo Z es OH, los compuestos de le formule V se pueden convertir en un derivedo de ácido hidroxámico el hacer reeccioner el compuesto de elfe-sulfonil cerbonilo de le fórmula V: con una hidroxilamina o derivado de hidroxilamina de la fórmula VII: XONHY vp en donde X y Y son como se definió anteriormente en la presente; en presencia de un reactivo de acoplamiento y un solvente orgánico polar a temperatures que varían de aproximademente 0°C e eproximadamente temperatura ambiente (por ejemplo, haste alrededor de 15°C a eproximedamente 30°C) . Además, de acuerdo con la presente invención, los compuestos de fluoruro de sulfonilo de la fórmula III se pueden preparar al hacer reaccioner un cloruro de sulfonilo de la fórmula II R3'SO2Cl p en donde R3' es como se definió anteriormente en la presente para R3, con la condición de que R3' no contenga un grupo que pueda formar un anión bajo condiciones básicas, con un agente de fluoración en presencie de un solvente orgánico polar a temperetura ambiente (por ejemplo, a aproximedemente 15°C a alrededor de 30°C) pare producir un fluoruro de sulfonilo de le formule III.
HM.J»i»~fc« zuS?üf *, M.t^ií1?J~t~~ ^?A ^¡ ?*^.~ !v4 Se pueden llevar a cabo transformaciones químicas adicionales antes o después de cada etapa para los compuestos de la fórmula I, V y VI en casos en los que Ri, R2 o R3 del producto sean diferentes de Ri, R2 o R3' del compuesto de partide. Los grupos que pueden formar un anión bajo condiciones básicas de la invención y de esta manera se excluyen de la definición de R3' incluyen, pero no están limitados a -OH, -NH, -SH, -COCH, -S02CH, -CHN02, CHCN. En consecuencia, durante la sulfonilación del compuesto de cerbonilo, estos sustituyentes en R deben evitarse o protegerse y liberarse más tarde mediante desprotección, como se designa por R3' . Los compuestos de cloruro de sulfonilo de la presente invención están disponibles comercialmente o se pueden preparar por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con los procedimientos descritos en la literatura, tales como Kende, A.S.; Medoza, J.S., J. Org. Chem. , 1990, 55, 1125-1126. Los agentes de fluoración edecuados se enseñan, por ejemplo, por Clark, J.H.; Hyde, A.J.; Smith, D.K. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1986, 791-792; Ichichara, J.; Matsuo, T.; Henefuse, T.; Ando, T. J. Chem. Soc . Chem. Comm. 1986, 793- td,A ?i..^^>.«^,L,....ta^^^a^^ 794 e incluyen pero no están limitados a fluoruro de potasio, mezcla de fluoruro de potasio-fluoruro de calcio o fluoruro de cesio. Los solventes orgánicos de éter de la presente invención que se prefieren son aquellos conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo, pero no limitados a, tetrahidrofurano, éter dietílico o dioxano. Las bases usadas en los métodos de la presente invención son aquellas conocidas por los expertos en la técnica, de preferencie beses de hidruro de metal o amida, tales como, pero no limitadas a, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio e hidruro de sodio. Los ácidos de Lewis y reactivos de fluoruro usados en los métodos de la presente invención se conocen por los expertos en la técnica e incluyen, pero no están limitados a, tribromuro de boro, tetrabutilamonio e hidruro de sodio. Los solventes orgánicos polares útiles en los métodos de la presente invención se conocen por los expertos en la técnica e incluyen, pero no están limitados a, acetonitrilo, tetrahidrofurano y dimetilformamida. Los hidróxidos de metal alcalino usados en los métodos preferidos de la presente invención se conocen por ^^?^^. nHiljÜitiiH -j?tj^át^ los expertos en la técnica e incluyen, pero no están limitados a, hidróxido de litio e hidróxido de sodio. Los alcoholes usados en algunos métodos de la presente invención se conocen por los expertos en la técnica e incluyen, pero no están limitados a metanol y etanol. Los reactivos de ecoplemiento de la presente invención son aquellos conocidos por los expertos en la técnica e incluyen, pero no están limitados a, uno o más de clorhidrato de 1- (3-dimetileminopropil) -3-etilcerbodimide, N- hidroxibenzotriezol, N-metilmorfolina y cloruro de oxalilo y trietilamina. La presente invención se refiere además a inhibidores de metaloproteinesa de matriz (MMPs) y enzima de conversión de TNF-alfa (TACE) no peptídicos y de bajo peso molecular pare el tretemiento de artritis reumatoide, metástasis de tumores, ulceración de tejidos, curación anormel de heridas, enfermedad periodontal, enfermedad de huesos, diabetes e infección por VIH. Así, de acuerdo con la presente invención se proporcionen compuestos de la fórmula IX IX en donde: X es hidrógeno y alquilo de 1-6 átomos de carbono; y Y, R3 y R4 son como se definió anteriormente, y sales farmacéuticamente aceptebles de los mismos. Se prefiere perticularmente una hidroxamida de ácido l-bencil-3- (4-metoxibencensulfonil)piperidin-3-carboxílico, o sales farmacéutices de la misma. Ciertos compuestos preparados mediante el método novedoso de la presente invención contienen uno o más átomos de carbono asimétricos, dando origen a formas enantioméricas y diastereoméricas de los compuestos. Además, ciertos compuestos de esta invención contienen un doble enlace carbono-cerbono, dando origen a isómeros geométricos cis- y trans-. Debe entenderse que la invención abarce a los enantiómeros, diastereómeros e isómeros geométricos, así como mezclas de los mismos que incluyen mezclas recémices. &?mamé r.. ,.L ,..L»ito&^>---.-»»-'.-i' a?A^ Alquilo, según se usa en la presente, se refiere a grupos alquilo de cadena recta y ramificada, de preferencia que tienen de 1 a 18 átomos de carbono, y muy preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, n-heptilo, octilo y similares. Alquenilo, según se usa en la presente, se refiere a grupos alquenilo, de preferencia que tienen de 2 a 18 átomos de carbono y muy preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono, y que tienen de 1 a 3 sitios de insaturación de alquenilo (doble enlace) . Alquinilo, según se usa en la presente, se refiere a grupos alquinilo, de preferencia que tienen de 2 a 18 átomos de carbono y muy preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono, y que tienen de 1 a 3 sitios de insaturación de alquinilo (triple enlace) . Cicloalquilo se refiere e grupos elquilo cíclicos de 3 a 8 átomos de carbono, y muy preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono, que incluyen, a menera de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclooctilo y similares. Heteroarilo, según se usa a lo largo de la presente, es un anillo carbocíclico aromático mono- o f"*•-* **** -*- -bicíclico de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, NR4, S y O dentro del anillo. Estos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o varios anillos condensados (por ejemplo, benzotienilo) , anillo condensado que puede o no contener un heteroátomo. Heteroarilo es de preferencia en donde K se define como 0, S o -NR4/ y R4 es como se definió anteriormente en la presente. Los anillos heteroarilo que se prefieren más incluyen pirrol, furano, tiofeno, piridina, pirimidine, piridezine, pirezina, triazol, pirazol, imidazol, isotiazol, tiazol, isoxazol, oxazol, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, benzotriazol, indazol, Wffff --f -H f-- bencimidazol, benzotiazol, bencisoxazol y benzoxazol. Los grupos heteroarilo de le presente invención pueden tener de 1 a 3 sustituyentes, y muy preferiblemente pueden tener uno o dos sustituyentes. El cicioheteroalquilo de 5-10 miembros es un grupo saturado o insaturado que tiene un solo anillo o varios anillos condensados, de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S, N, O o NR4 dentro del anillo, en donde, en sistemas de anillo fusionado, uno o más de los anillos pueden ser arilo o heteroarilo. Los cicloheteroalquilos que se prefieren son en donde K es O, N, S o NR4; y R4 es como se definió anteriormente en la presente. Los anillos mostredos erriba como mono-radiceles también pueden ilustrarse como di- radicales, por ejemplo, cuando Ri y R2 formen juntos un anillo de cicioheteroalquilo. Los anillos de cicioheteroalquilo que se prefieren incluyen piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano, tetrahidrofurano o pirrolidina. Los grupos cicioheteroalquilo de le presente invención pueden ser opcionelmente mono-, di- o tri-sustituidos . Arilo, según se use en la presente, se refiere a un grupo carbocíclico insaturedo y aromático de 6 a 10 átomos de carbono que tiene un solo anillo (fenilo) o varios anillos condensados (naftilo) , anillos condensados que pueden o no ser aromáticos. Los arilos que se prefieren incluyen fenilo y naftilo. Los grupos arilo pueden ser opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos. Alquilo, alquenilo, alquinilo y perfluoroalquilo incluyen porciones tanto de cadena recta como de cadena ramificede. Los grupos elquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden ser no sustituidos (carbonos unidos a hidrógeno u otros carbonos en le cadene o anillo) o pueden ser mono- o poli-sustituidos. Halógeno significa bromo, cloro, flúor y yodo. Los sustituyentes adecuados de arilo, erelquilo, heteroarilo, heteroarelquilo, elquilo, elquenilo, elquinilo y cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono; alquenilo de 2-6 átomos de carbono; alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, -0R5, -CN, -COR5 perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -O-perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -CONR5Rd, -S(0)nRs, OPO(OR5)OR6, -PO(OR5)Rd, -OC(0)OR5, -OC(0)NR5R6, -C(0)NR5OR6, -C00R5, -S03H, -NR5R6, "N[ (CH2) 2] 2NR5, -NRsCORß, -NR5COOR6, S02NR5Re, ~N02, -N(R5)S02R6, -NR5CONR5R6, - R6, -tetrazol-5-ilo, -S02NHCN, -S02NHC0NR5R5, fenilo, heteroarilo o cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; y R5 y R6 son como se definió anteriormente en le presente; -NR5Rd puede formar un anillo cicioheteroalquilo tal como un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, oxazolidina, tiazolidine, pirezolidine, piperazina o azetidine. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas derivades de ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como ácido láctico, cítrico, acético, tartárico, succínico, maleico, melónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metensulfónico y ácidos aceptables similarmente conocidos. En los compuestos mencionados arriba, los ejemplos de Z son de preferencia OH o OR5, por ejemplo cuando R5 es alquilo (de preferencia de 1-6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y pentilo) . R3 es de preferencia un grupo arilo sustituido opcionalmente, por ejemplo, un grupo fenilo, muy preferiblemente un grupo fenilo 4-sustituido. El grupo arilo es de preferencia sustituido por uno o más grupos -ORs, por ejemplo, cuando R5 es alquilo (de preferencia 1-6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o pentilo) , alquinilo (de preferencia de 2-7 átomos de carbono) o arilo sustituido opcionalmente, por ejemplo, cuando los sustituyentes se seleccionan de alquilo de Ci-Cß, alcoxi de Ci-Cd y halógeno, tal como cloro. Ri y R2 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman de preferencia un anillo heteroalquilo de 5-10 miembros, por ejemplo, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR4, O y S, muy preferiblemente un anillo que contiene un solo grupo NR4, por ejemplo, un anillo de piperidina de seis miembros. Forman de preferencia una piperidina 3, 3-disustituida, 4, 4-disustituida, 1,3,3-trisustituide o 1, , 4-trisustituida. Ejemplos de R son hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, -COR5, -C00R5, -SO2R5 y bencilo sustituido e^fo?tó&^^^^^a opcionalmente (por ejemplo, 4-clorobencilo, 4-metoxibencilo o 4- (2-piperidin-l-il-etoxi) bencilo) . Ejemplos de R5 son un alquilo de 1-18 átomos de carbono sustituido opcionalmente (tal como metilo, trifluorometilo) , un alquenilo de 2-18 átomos de carbono sustituido opcionalmente, un erilo sustituido opcionelmente (tel como fenilo), un heteroerilo de 4-8 miembros sustituido opcionelmente (tal como piridilo, tienilo) o un cicioheteroalquilo de 5-10 miembros sustituido opcionalmente (tal como pirrolilo) ; de preferencia Rs es metilo, etilo, n-butilo, t-butilo, but-2-inilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenil?, l-pirrolidinilo, 3-piridinilo, 2-tienilo, 2, 2, 5-trimetil-l, 3-dioxan-5-ilo o 2-hidroxi-l- (hidroximetil) -1-metiletilo . Los sustituyentes opcionales típicos como los que se usan en la presente incluyen alquilo de C?~Cd, alcoxi de C?-C6, haloelquilo de C?-C6 y helógeno. Le presente invención proporcione en consecuencia una composición farmecéutice que comprende un compuesto de esta invención en combinación o asocieción con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente invención proporciona una composición farmecéutice que comprende une cantidad efectiva del compuesto de esta invención y un vehículo farmecéuticemente ecepteble.
Las composiciones están adaptadas de preferencia para administración oral. Sin embargo, se pueden adaptar para otros modos de administración, por ejemplo, administración parenteral para pacientes. Para poder obtener consistencia de administración, se prefiere que una composición de la invención esté en forme de una dosis unitarie. Les formes de dosis unitaria adecuadas incluyen tabletas, cápsulas y polvos en sacos o frascos. Estas formas de dosis unitaria pueden contener de 0.1 a 100 mg de un compuesto de la invención. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente a una escala de dosis de aproximadamente 0.01 a 100 mg por kilo. Esta composición se puede administrer de 1 a 6 veces al día, muy usualmente de 1 e 4 veces el díe. Les composiciones de le invención se pueden formular con excipientes convencionales, tales como llenadores, un agente desintegrante, un aglutinante, un lubricante, un agente saborizente y similares. Se formulan de una manere convencionel . i..^^^.,jyM^^df^^i^<8^Maa^^.^eiLB.A..a4» Descripción detallada de la invención Se pueden emplear varias rutas sintéticas para preparer los compuestos de la fórmula I, usando alfa-sulfonilación del compuesto de cerbonilo enolizeble como la etapa clave en el procedimiento. Varias rutas que se prefieren para la prepereción de estos compuestos se describen en los esquemes I-III. Aunque cada secuencia se ilustra con un compuesto de la fórmula I, en donde X y Y son hidrógeno, R3 es arilo, y Ri y R2 tomados juntos con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicioheteroalquilo de 6 miembros que contiene NR4, los compuestos adicionales de esta invención se pueden preparar de la misma manera usando los materieles y rutas de partida adecuados como se apreciará por un experto en la técnica, y se ilustran por los ejemplos específicos. Los reactivos y los solventes pare le etepe individual se dan con propósitos ilustrativos únicamente y se pueden reemplazar por otros reactivos y solventes conocidos por los expertos en la técnica.
L??.?^t.?..'--'- - . «z**-**p¡IÍH*»*¿L.*~-'..- ..^y^td Esquema de reacción I En el esquema I, etapa 1, el cloruro de sulfonilo 1, en donde Ri2 es metilo, n-butilo, 2-butinilo o p- clorofenilo, se trata con una mezcla de fluoruro de potasio- fluoruro de calcio (ya sea disponible comercialmente o preparede de acuerdo con el procedimiento de Ichihara) en acetonitrilo a temperature embiente pere obtener el fluoruro de sulfonilo 2.
En la etapa 2, el enolato preparado a partir del éster 3 (preparado al tratar ácido Boc-isonipecótico disponible comercialmente con yoduro de metilo/carboneto de potesio) y diisopropilamida de litio (LDA) (preparede in si tu usando n-butil-litio y diisopropilamina) se trata con el compuesto 2 a -78°C-25°C para obtener el compuesto 4. En la etapa 3, el grupo protector, t-butoxicarbonilo, se corta con ácido trifluoroacético en trifluoroetanol pera obtener el compuesto 5 como una sal. En la etapa 4, R4, como se definió anteriormente en la presente, se introduce al tratar el compuesto 5 con R4L, en donde L es un grupo saliente tal como, pero no limitado a, halógeno, en presencia de otros reactivos tales como trietilamina y los solventes conocidos por los expertos en la técnica, para obtener el compuesto 6. En la etapa 5, el éster 6 se hidroliza con hidróxido de litio a 50°C o hidróxido de sodio durante 15 horas pare obtener el ácido 7. En le etapa 6, el compuesto 7 se trata con N-hidroxibenzotriazol, clorhidrato de 1- (3-dimetil-aminopropil) -3-etilcarbodimida, N-metilmorfolina e hidroxilamina acuosa pare obtener el ácido hidroxámico 8 que se desea. 1 t. t í i !_SsdE£_J Esquema de reacción II •s£qpß,3 11 efcp Los compuestos objetivo también pueden obtenerse al cambiar el orden de las transformaciones llevadas a cabo para el compuesto 4 como se muestra en el esquema de reacción II. En el esquema de reacción II, etapa 1, el compuesto 4 se trata con hidróxido de litio como en el esquema I, etapa 5, para obtener el ácido carboxílico N-protegido 9. En la etape 2, el ácido 9 se trate con cloruro de oxalilo, trietilamina y clorhidrato de hidroxilamina en dimetilformamida pare obtener el ácido hidroxámico N-protegido 10, el cuel se desprotege después con ácido clorhídrico 4M en dioxeno pere der le sel 11 en le etepe 3. En le etepe 4, R4 como el definido enteriormente en la presente, se introduce selectivamente usando les condiciones del esqueme de reacción I, etapa 4, para obtener el ácido hidroxámico 8.
Esquema de reacción III e*aoa 4 «pspa 5 Como alternetive, los compuestos objetivo se pueden obtener siguiendo la secuencia sintética del esquema de reacción III. En el esquema de reacción III, etape 1, fluoruro de sulfonilo 2 se obtiene al trater cloruro de sulfonilo 1 ya sea con fluoruro de potesio o fluoruro de cesio en acetonitrilo. Como alternetive, este reacción se lleva a cabo en tetrahidrofurano y la solución resultante se usa para la siguiente etapa sin aislamiento del fluoruro de sulfonilo. En la etapa 2, R4 como el definido anteriormente en la presente, se introduce temprano en la secuencia al tratar el material de partida tal como isonipecotato de etilo R4L, en donde L es un grupo saliente tal como pero no limitado a halógeno, en presencia de reactivos adecuedos tales como trietilamina con isonipecotato de etilo disponible comercialmente . En la etapa 3, el enolato preparedo al reaccionar el compuesto 12 con diisopropilamida de litio o hexametildisilazida de litio, se trata con el fluoruro 2 para obtener el compuesto 13. En la etapa 4, el éster 13 se hidroliza con hidróxido de litio para dar el ácido 14. Como alternativa, la etape 3 y la etape 4 se llevan a cabo secuencialmente como un procedimiento de un recipiente sin aislamiento del éster 13. En la etapa 5, el ácido 14 se trata con cloruro de oxalilo, trietilamine y clorhidreto de hidroxilamina al igual que en el esquema de reacción II, etapa 2, pare obtener el compuesto 8. ..a^a- AA^t..».
En los siguientes ejemplos se describen varias modalidades preferidas pare ilustrar la invención. Sin embargo, debe entenderse que la invención no está diseñada para limitarse a las modelidedes específices.
Procedimiento general para la preparación de fluoruros de sulfonilo a partir de cloruros de sulfonilo Método A A una solución de cloruro de sulfonilo (1 equivalente) en acetonitrilo se le añadió una mezcla de fluoruro de potasio-fluoruro de calcio (2 equivalentes con respecto al fluoruro de potasio) y la mezcla resultante se agitó durante cuatro horas a temperature ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto crudo se disolvió en aceteto de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió al vacío pare obtener el producto. Método B A une solución del cloruro de sulfonilo (1 equivalente) en acetonitrilo se le añedió fluoruro de potasio (2 equivalentes) . La suspensión resultante se agitó durante 18 horas a 20-25°C. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con éter dietílico. El licor madre se concentró al vacío y el aceite resultante se sembró para dar el producto como un sólido cristalino blanco.
Método C A una solución del cloruro de sulfonilo (1 equivalente) en acetonitrilo se le añadió fluoruro de cesio (2 equivalentes) . La suspensión resultante se agitó durante 18 horas a 20-25°C. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con éter dietílico. El licor madre se concentró al vacío y el aceite resultante se sembró para producir el producto como un sólido cristalino blanco.
Método D Le solución de cloruro de sulfonilo (1 equivalente) en tetrahidrofurano se mezcló con fluoruro de potasio (2 equivalentes) y se agitó durante 30 horas a -20°C. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con tetrahidrofurano. Esta solución se usó para la siguiente etapa sin aislamiento.
. I . ¿j£ tiriM Procedimiento general para la elfa-sulfonilación del compuesto de carbonilo (etapa 1) A una solución de diisopropilamida de litio (1 equivalente) (ya sea disponible comercialmente o recién preparede e partir de n-butil-litio y diisopropilamina) en tetrahidrofurano enfriada a -78°C, se le añadió una solución del compuesto de carbonilo (1 equivalente) en tetrahidrofurano y la mezcla resultante se agitó durante 0.5-1 hora a esa temperatura. Una solución del fluoruro de sulfonilo (1.1 equivelentes) en tetrehidrofurano se añadió después a la mezcla y la mezcla resultante se agitó durante 4-15 horas a temperature embiente, se enfrío rápidemente con solución ecuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo se purificó mediente recristelización o cromatogrefíe en gel de sílice para obtener el producto deseado.
Procedimiento general para la prepereción del ácido carboxílico a partir del éster (etape 3) Una solución del éster (1 equivalente) e hidróxido de litio o hidróxido de sodio (1.5-2 equivalentes) en tetrahidrofurano/metanol/agua (3:3:2) se agitó a temperatura ambiente o se calentó a 55°C durante 15 horas. La mezcla se concentró, se acidificó a pH 3-5 con ácido clorhídrico acuoso ÍN, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La remoción del solvente al vacío dio el producto.
Procedimiento general para la preperación de ácido hidroxámico a partir del ácido carboxílico (etapa 4) Método A A una solución del ácido (1 equivalente) en dimetilformemide se le eñadió hidroxibenzotriazol (1.2 equivalentes) seguido por clorhidrato de l-(3-dimetileminopropil) -3-etilcerbodimide (1.4 equivalentes) y N-metilmorfolina (1.5 equivalentes). La mezcla resultante se agitó durante una hora a temperatura ambiente cuando se añedió una solución acuosa de hidroxilamine el 50% (5 equivalentes) y la mezcla se agitó durante 15 horas a esa temperatura. El solvente se removió al vedo y se eñadió al producto crudo acetato de etilo/ague. Le cepe orgánica se separó y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso ÍN, agua, bicarboneto de sodio acuoso saturedo y agua. La *tHy?yJ&*~—l Já ^.^tafcaft^. capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió al vacío pare obtener el producto.
Método B A una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno se le añadió dimetilformamide seguida por el ácido (1 equivalente) en cloruro de metileno a 0°C y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Esta mezcla se añedió a une solución que contenía clorhidrato de hidroxilamina (10 equivalentes) y trietilamina (15 equivalentes) en tetrahidrofureno/egue que hebíe sido egitada durante 0.25-1 hora a 0°C. La reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 15-24 horas a esa temperature. La mezcla de reección se concentró y el residuo se recogió en eceteto de etilo. Le cepa orgánica se lavó con bicarboneto de sodio acuoso saturado y agua, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió el vacío y el producto crudo se purificó por trituración o cromatografía en gel de sílice para obtener el producto. - ]>^..JáA;.jMbltM titat.
Ejemplo 1 Fluoruro de 4-but-2-iniloxibencensulfonilo Se siguió el procedimiento general para la prepareción de fluoruros de sulfonilo usando cloruro de 4-but-2-iniloxibencensulfonilo (2.0 g, 8.18 mmoles) en acetonitrilo (dlO ml) y mezcla de fluoruro de potasio-fluoruro de calcio para obtener 1.5 g (80%) del producto como un sólido. IR: 2925, 2242, 1596, 1579, 1406, 1261, 997 cm"1; XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 1.87 (t, 3H, J=l .8 Hz) , 4.76 (q, 2H, J=l .8 Hz) , 7.14 (d, 2H, J=6.6 Hz) , 7.95 (d, 2H, J=6.6 Hz) ; 13 C RMN (75 MHz, CDC13) : .d 3.6, 56.9, 72.4, 85.4, 115.8, 130, 163.3.
Ejemplo 2 4-Piperidincarboxilato de 1- (ter-butil) -4-metilo Una mezcla de ácido N-t-butoxicarbonil isonipecótico (20 g, 0.087 mmoles), yoduro de metilo (62 g, 0.435 mmoles) y carbonato de potasio (120 g, 0.87 mmoles) se agitó durante dos días. La mezcla se filtró y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con agüe y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La remoción del solvente dio 20 g (95%) del producto como un sólido blanco.
Ejemplo 3 Ester metílico de éster ter-butílico de ácido 4-(4-but-2- iniloxibencensulfonil) -piperidin-1 ,4-dicarboxílico Se siguió el procedimiento general de la etapa 1 usando diisopropilamida de litio (70 mmoles) , producto del ejemplo 2 (15.5 g, 64 mmoles), y el producto del ejemplo 1 (70 mmoles) para obtener 24.5 g (85%) del producto como un sólido blanco. IR: 2978, 2242, 1740, 1697, 1594, 1418, 1301, 1002, 908 cm 1 ; XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 1.44 (s, 9H) , 1.87 ( , 3H) , 1.98 (m, 2H) , 2.32 (m, 2H) , 2.62 (m, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 4.17 (m, 2H) , 4.74 (m, 2H) , 7.09 (d, 2H, J=7.2 Hz) , 7.71 (d, 2H, J=7.2 Hz) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 4.0, 28.2, 28.7, 5.35, 57.2, 72.9, 73.1, 80.5, 85.4, 115.3, 127.0, 132.6, 154.7, 162.9, 167.8; HR-EM: Calculedo pere C22H29N07S (M+Ne) 474.1557; Encontredo 474.1547.
Ejemplo 4 Acido 1- (ter-butoxicarbonil) -4-{ [4- (2- butiniloxi) fenil ] sulfonil } -4-piperidincarboxílico Se siguió el procedimiento generel de le etepa 3 usando el producto del ejemplo 3 (15 g, 33.2 mmoles) en agua (100 ml) , metanol (50 ml) , tetrahidrofureno (50 ml) e hidróxido de litio hidretedo (2.73 g, 66.4 mmoles) a temperature de reflujo durante ocho horas para obtener 14.5 g (100%) del ácido como un polvo blanco. ?E RMN (300 MHz, DMS0-d6) : dD1.38 (s, 9H) , 1.7-1.8 (m, 2H) , 1.85 (t, 3H, J=22 Hz) , 2.2-2.3 (m, 2H) , 2.5-2.7 (m, 2H) , 3.95-4.05 (m, 2H) , 4.89 (q, 2H, J=2.2 Hz) , 7.1-7.8 (m, 4H) ; EM-ES: m/z 482 (M-H); Análisis pare C2?H27N07S: celculedo: C, 57.65; H, 6.22; N, 3.20; encontrado: C, 57.59; H, 6.49; N, 3.20.
Ejemplo 5 4-{ [4- (2-Butiniloxi) fenil] sulfonil} -4- [ (hidroxiamino) carbonil] -1-piperidincarboxalato de ter-butilo Se siguió el procedimiento general de la etapa 4 usando dimetilformamida (3.53 ml, 46 mmoles), cloruro de oxalilo (22.9 ml de una solución 2. OM en diclorometano), el producto del ejemplo 4 (10 g, 22.9 inmoles), clorhidrato de hidroxilamina (16 g, 229 mmoles) y trietilamina (48 m, 344 mmoles) pare obtener el producto como un polvo blanco 6.3 (61%) . ?H RMN (300 MHz, DMSO-ds) : dD1.38 (s, 9H) , 1.6-1.7 (m, 2H) , 1.85 (t, 3H, J=2.2 Hz) , 2.2-2.3 (m, 2H) , 2.5-2.7 (m, 2H) , 3.9-4.0 (m, 2H) , 4.87 (q, 2H, J=2.2 Hz) , 7.1-7.7 ( , 4H); EM-ES: m/z 453 (M+H)+.
Ejemplo 6 Clorhidrato de 4-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil }-N-hidroxi- -piperidincarboxamida A una solución del producto del ejemplo 5 (6.3 g, 13.9 mmoles) en cloruro de metileno se le añadió ácido clorhídrico 4N en dioxano. Después de seis hores le mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió metanol y la mezcla resultante se concentró al vacío. Se eñedió cloruro de metileno y se removió el vedo (2X) . Le trituración con éter dietílico dio el producto como un polvo blanco 5.14 g. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : dDl.86 (t, 3H, J=2.2 Hz) , 2.0-2.7 (m, 8H) , 4.89 (q, 2H;J=2.2 Hz) , 7.1-7.8 (m, 4H) , 8.8-11.0 (m, 4H) ; EM-ES: m/z 353 (M+H)+. tA áA ia1- • -'--»---> Ejemplo 7 Fluoruro de 4- (4-clorofenoxi) fenilsulfonilo Se siguió el procedimiento general pere le prepereción de fluoruros de sulfonilo usando fluoruro de 4- (4-clorofenoxi) fenilsulfonilo (770 mg, 2.54 mmoles) y mezcla de fluoruro de potasio-fluoruro de calcio (1.47 g, 2. equivalentes) para obtener 660 mg (91%) del producto. IR: 1599, 1579, 1484, 1395, 1258, 1210, 1183, 768 c "1; XH RMN (300 MHz, CDC13) : dD7.03-7.13 (m, 4H) , 7.38-7.43 (m, 2H) , 7.93-8.00 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) : d 117.6, 117.7, 122.0, 129.7, 130.5, 131.1, 152.9, 163.7; EM-ES: m/z 285.9.
\MktiA?», .LAC&JB-L.,..JA., >^üt-*~~~. ^?u ^t^^aauUM Ejemplo 8 -Metil- -{ [4- ( -clorofenoxi) fenil ] sulfoni1 } -1 , 4• piperidindicarboxilato de 1- (ter-butilo) Se siguió el procedimiento general de la etapa 1 usando diisopropilamida de litio (2.31 mmoles), el producto del ejemplo 1 (510 mg, 2.1 mmoles) y el producto del ejemplo 7 (600 mg, 2.2 mmoles) para obtener 520 mg (49%) del producto como un sólido. IR: 1727, 1682, 1485, 1427, 1252, 1153 cm"1; ?E RMN (300 MHz, CDC13) : dDl.44 (s, 9H) , 1.97-2.07 (m, 2H), 2.29-2.33 (m, 2H) , 2.62 (br s, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 4.08-4.15 (m, 2H) , 7.01-7.07 (m, 4H) , 7.36-7.42 (m, 2H) , 7.68-7.73 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) : d 28.3, 53.3, 72.6, 80.2, 117.1, 121.9, 128.5, 130.4, 130.7, 132.6, 153.2, 154.4, 162.8, 167.4; HR-EM: m/z calculedo pere C24H28CIN07S (M+Na) 32.1167; encontrado 532.1152.
I???? ? .^-Í . Í ^. ?^.ÍM . .i¿^.^^.^,.J^^i(. B ^,.^^.-^fe^a.a^ Ejemplo 9 Acido 1- (ter-butoxicarbonil) -4-{ [4- (4- clorofenoxi) fenil ] sulfonil } -4-piperidincarboxílico Se siguió el procedimiento general de la etapa 3 usando el producto del ejemplo 8 (450 mg, 0.88 mmoles) e hidróxido de litio (32 mg, 1.32 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) /metenol (3 ml)/agua (2 ml) a 55°C durante 15 horas pare obtener 375 mg (86%) del producto. IR: 3438, 2976, 1693, 1627, 1484, 1248, 1139 cm"1; 'H RMN (300 MHZ, DMSO-d5) : dD1.38 (s, 9H) , 1.55-1.64 (m, 2H) , 2.09 (s, ÍH) , 2.13 (s, ÍH) , 2.68 (br s, 2H) , 3.39 (br s, ÍH) , 3.90 (m, 2H) , 7.06 (d, 2H) , 7.06 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.16 (d, 2H, J=12.0 Hz) , 7.52 (d, 2H, J=12.0 Hz) , 7.70 (d, 2H, J=9.0 Hz) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) : d 116.6, 121.9, 128.8, 130.2, 131.2, 132.7, 153.7, 153.8, 160.7, 165.2; HR-EM: m/z celculedo pere C23H26CIN07S (2M+H) 991.2311; encontredo 991.2273.
Ejemplo 10 4-{ [4- ( -Clorofenoxi) fenil] sulfonil } -4- [ (hidroxiamino) carbonil] -1-piperidincarboxilato de l-(ter- butilo) Se siguió el procedimiento general de la etapa 4 usando el producto del ejemplo 9 (350 mg, 0.71 moles) en dimetilformamida (7 ml) , hidroxibenzotriazol (114 mg, 0.85 mmoles), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodimide (190 mg, 0.99 mmoles), N-metilmorfoline (117 uL, 1.06 mmoles) e hidroxilamina acuosa al 50% (217 uL, 3.55 mmoles) para obtener 150 mg (41%) del producto. IR: 3739, 3382, 2931, 1664, 1484, 1249, 1150 cm"1; ?E RMN (300 MHz, DMS0-d6) : dD1.38 (s, 9H) , 1.68 (m, 2H) , 2.14 (m, 2H) , 2.51 (m, 2H) , 3.95 (m, 2H) , 7.14 (d, 2H, J=9 Hz), 7.20 (d, 2H, J=9 Hz) , 7.55 (d, 2H, J=9 Hz) , 8.01 (d, 2H, J=9 Hz), 9.20 (s, ÍH) , 11.02 (s, ÍH) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) : d 27.9, 70.0, 79.2, 117.3, 122.2, 128.4, 129.2, 130.4, 132.8, 153.3, 153.7, 160.2, 161.8; HR-EM: m/z calculedo pere C23H27CIN207S (2M+H) 1021Í2527; encontredo 1021.2523.
Ejemplo 11 4-{ [4- (4-Clorofenoxi) fenil] sulfonil }-N-hidroxi-4- piperidincarboxamida A une solución del producto del ejemplo 10 (105 mg, 0.21 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) se le añadió solución de ácido clorhídrico 4M (258DDDL, 1.03 mmoles) y la mezcla resultante se egitó durente cuatro horas a temperatura ambiente. El solvente se removió y se añedió éter dietílico. El sólido precipitedo se filtró y se secó pere obtener 80 mg (85%) del producto. IR: 3392, 3214, 2875, 1664, 1484, 1250, 1142, 1087 cm ; XH RMN (300 MHz, DMSO): dD2.13 (m, 2H) , 2.46 (m, 2H) , 2.59 (m, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 7.19 (m, 4H) , 7.52 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.72 (d, 2H, J=9.0 Hz) , 9.19 (br s, ÍH) , 9.56 (br s, ÍH) ; HR-EM: m/z calculado para C?8H?9CIN20sS (M+H) 411.0776; encontrado 411.0777.
Ejemplo 12 Ester 1-ter-butil-3-etílico de ácido piperidin-1,3- dicarboxí1ico A una solución egitede de nipecoteto de etilo (5.1 g, 33 mmoles) en cloruro de metileno (75 ml) y trietilamina (3.7 g, 36 mmoles) se le añedió en porciones dicerbonato de di-t-butilo (7.1 g, 33 mmoles). La mezcle de reección se agitó a temperature embiente durante 18 horas, se enfrío rápidamente con agüe helede y se extrejo con cloroformo. Le cepa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se cromatogrefió sobre une columne de gel de sílice con 20:80 de eceteto de etilo :hexeno . Se aisló éster ¿? AJM. *.„lf*?lí ?^í**.3»í3.?-,.±..¿a*&¡é .y¿¡Í 1-ter-butílico-éster 3-etílico de ácido piperidin-1, 3-dicerboxílico como un sólido ceroso 6.86 g (82%). XE RMN (300 MHz, CDC13) : dD1.26 (t, 3H) , 1.46 (s, 9H) , 1.63 (m, 2H) , 2.03 (m, ÍH) , 2.41 (m, ÍH) , 2.76 (m, 2H) , 3.89 (m, 1H), 4.14 (m, 2H) ; EM-ES: m/z 258.2 (M+H)+; Análisis pera C13H23NO4, calculado: C, 60.68; H, 9.08; N, 5.44; encontrado: C, 60.60; H, 9.10; N, 5.38.
Ejemplo 13 Fluoruro de -metoxifenilsulfonilo Se siguió el procedimiento general pera la prepareción de fluoruros de sulfonilo usando cloruro de 4-metoxifenilsulfonilo (11.0 g, 53 mmoles) y mezcle de fluoruro de potesio-fluoruro de celcio (17.0 g) en ecetonitrilo (100 ml) pere obtener 10.0 g (100%) del producto. EM-ES: m/z 187.0 (M-H)".
Ejemplo 14 Dicarboxilato de 1- (ter-butil) -3-etil-3- [ (4- metoxifenil) sulfonil] -1 , 3-piperidina Se siguió el procedimiento generel de la etapa 1 usando diisopropilamide de litio (28 mmoles) , producto del ejemplo 12 (5.3 g, 28 mmoles) y producto del ejemplo 13 (5.3 g, 28 mmoles) pere obtener 7.2 g (60%) del producto. XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) : dD1.15 (t, 3H) , 1.44 (s, 9H) , 1.69 (m, 2H) , 2.14 (m, 2H) , 3.17 (m, 2H) , 3.35 (d, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 4.06 (m, 2H) , 7.19 (d, 2H) , 7.69 (d, 2H) ; EM-ES: m/z 428.5 (M+H)+; Análisis pere C20H29NO7S, celculedo: C, 56.19; H, 6.84; N, 3.28; encontredo: C, 56.84; H, 7.20; N, 3.48.
Ejemplo 15 3- [ ( -Metoxifenil) sulfonil] -3-piperidincarboxilato de etilo A una solución agitede del producto del ejemplo 14 (1.72 g, 4.0 mmoles) en cloruro de metileno (25 ml) a 0°C se le añedió una solución saturade de cloruro de hidrógeno en cloruro de metileno (25 ml) . Después de cinco hores la solución se concentró para dar 1.23 g (84.5%) del producto. EM-ES: m/z 328.3 (M+H)+; Análisis pare C15H21NO5S, celculedo: C, 49.51; H, 6.09; N, 3.85; encontredo; C, 47.91; H, 7.08; N, 4.16; lE RMN (300 MHz, DMSO-d6) : dD1.09 (t, 3H) , 2.29 (d, 2H) , 2.99 (m, 2H) , 3.07 (m, 2H) , 3.72 (d, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 4.11 (m, 4H) , 7.22 (d, 2H) , 7.72 (d, 2H) . ^ta.AA^.t.i.lafa^..
Ejemplo 16 l-Bencil-3- [ (4-metoxi) sulfonil] -3-piperidincarboxilato de etilo Una solución del producto del ejemplo 15 (1.23 g, 3.4 mmoles), bromuro de bencilo (0.64 g, 3.7 mmoles) y carboneto de potesio en polvo seco (3.8 g) en ecetona seca (60 ml) se calentó a temperature de reflujo durente 18 horas.
La mezcla se enfrió y las seles de potesio se removieron mediente filtreción y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en cloroformo, se lavó con agüe, se secó sobre sulfeto de sodio y se concentró pere der 1.8 g (94%) del producto como un eceite emerillo. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d?l.04 (t, 3H) , 2.71 (m, 2H) , 3.39 (m, 3H) , 3.54 (m, 2H) , 3.38 (m, 4H) , 3.92 (s, 3H) , 4.02 (m, 4H) , 4.54 (s, 2H) , 7.13 (d, 2H) , 7.21 (d, 2H) , 7.29 (d, 2H) , 7.62 (d, 2H) ; EM-ES: m/z 418.5 (M+H)+. í. ,ñ. ? ft -t..,. ML^yr ,.,.
Ejemplo 17 Acido l-bencil-3- ( -metoxibencensulfonil) -p?per?d?no-3- carboxílico Se siguió el procedimiento general de la etapa 3 usando el producto del ejemplo 16 (1.7 g, 4.0 mmoles), hidróxido de sodio (10 N, 3 ml) , metanol (10 ml) y tetrahidrofureno (10 ml) a 50°C durante dos horas para obtener 1.13 g (67%) del producto, p.f. 103°C. XE RMN (300 MHz, DMSO-d6) : dD1.04 (t, 3H) , 2.71 ( , 2H) , 3.36 (m, 6H) , 3.55 (m, 2H) , 3.85 (3, 3H) , 7.12 (d, 2H) , 7.27 (d, 2H), 7.64 (d, 2H) , 7.77 (d, 2H) ; EM-ES: m/z 344.4 (M-H) -C02.
Ejemplo 18 Hidroxamida de ácido l-bencil-3- (4- metoxibencensulfonil)piperidino-3-carboxílico A una solución agitade del producto del ejemplo 17 (1 g, 2.9 mmoles) y dimetilformamide (5 ml) en cloruro de metileno (30 ml) e 0°C se le añadió, por goteo, cloruro de oxalilo (1.8 gm, 14.5 mmoles). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó e tempereture embiente durante una hora. En forma simultánea, en un matrez separado, una mezcla de clorhidrato de hidroxilamina (1.6 gm, 23 mmoles) y trietilamina (3 ml, exceso) se agitó en tetrahidrofurano: agua (5:1, 30 ml) a 0°C durante una hora. Al finel de une hora, la mezcla de reacción de cloruro de oxalilo se concentró y el residuo amerillo claro se disolvió en 10 ml de cloruro de metíleno y se añadió lentamente e le solución hidroxilemina a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentró. El residuo obtenido se extrajo con cloroformo y se lavó bien con egue. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice; eluida con 2% de metanol : cloroformo. El producto se convirtió en le sel clorhidreto al disolver en metanol (10 ml) a 5°C y añedir cloruro ácido seturado en metanol (5 ml) . Se aisló hidroxamida-propionamida de ácido l-bencil-3- (4-metoxibencensulfonil) -piperidino-3-cerboxílico como un sólido blenco, 1.17 g, (91%), p.f. 132.9°C. lE RMN (300 MHz, DMSO-d6) : dD1.08 (m, 23H) , 2.49 (m, 2H), 3.87 (s, 3H) , 4.25 (d, 2H) , 7.10 (d, 2H) , 7.44 (s, 5H) , 7.58 (d, 2H), 8.85 (s, ÍH) , 9.45 (s, ÍH) ; EM-ES: m/z 405.3 (M+H)+.
Ejemplo 19 4-{ [4-2-Butiniloxi) fenil] sulfonil }-l ,4-piperidindicarboxilato de 1- (ter-butil) -4-etilo Se siguió el procedimiento generel para la preparación de fluoruros de sulfonilo usando diisopropilamida de litio (20 mmoles), producto del ejemplo 1 (4.4 g, 19.5 .L^J&^Égj^ mmoles) y producto del ejemplo 12 (5.0 g, 19.5 mmoles) para obtener 10.97 g (76%) del producto, p.f. 103.4°C. ?E RMN (300 MHz, DMSO-d6) : dD1.07 (t, 3H) , 1.34 (s, 9H) , 3.31 (s, 3H) , 3.84 (m, 2H) , 4.00 (m, 4H) , 4.53 (d, 2H) , 4.91 (m, 4H) , 7.22 (d, 2H) , 7.71 (d, 2H) ; EM-ES: m/z 466.4 (M+H) +. Análisis pare C23H3?CIN07S) celculedo: C, 59.34, H, 6.71; N, 3.01; encontredo: C, 59.49; H, 6.84; N, 3.16.
Ejemplo 20 3-{ [4- (2-Butiniloxi) fenil] sulfonil }-3-piperidincarboxilato de etilo Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, usando el producto del ejemplo 19 (5.45 g, 11.7 mmoles) disuelto en cloruro de metileno, se obtuvo el producto deseado como un sólido blanco 3.47 g (74%). El sólido es muy hidroscópico y se almecene bejo nitrógeno.
?M Jllt ll ¿ lÉld iiw liili • - n.nh.tiliüaii i torttfr *t 1 ?.J n - 1 ídr ' ?E RMN (300 MHz, DMS0-d6) : dD1.08 (t, 3H) , 2.30 (bd, ÍH) , 2.96 (t, 2H) , 3.07 (m, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 3.38 (m, 4H) , 4.09 (m, 2H), 4.93 (s, 3H) , 7.26 (d, 2H) , 7.74 (d, 2H) ; EM-ES: m/z 366.2 (M+H)+; Análisis pere C?sH2305S, celculedo: C, 53.79; H, 6.02; N, 3.49; encontrado: C, 52.34; H, 6.17; N, 3.52.
Ejemplo 21 3-{ [4- (2-Butiniloxi) fenil] sulfonil }-l-etil-3- piperidincarboxilato de etilo Siguiendo el procedimiento del ejemplo 16, usando el producto del ejemplo 20 (2.97 g, 8.0 mmoles) en acetone seca (50 ml) , se aisló el producto deseado como una goma color ámbar, 3.47 g (99%), XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : dD0.89 (t, 3H) , 1.05 (t, 3H) , 2.72 (d, 2H) , 3.28 (m, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 4.01 (m, 4H) , 4.91 (m, 2H) , 7.19 (d, 2H) , 7.70 (d, 2H) ; EM-ES: m/z 394.3 (M+H)+. *^ ¿áÍ nl£Ám^¿^ * "? Ejemplo 22 Acido 3-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil} -l-etil-3- piperidincarboxílico Se siguió el procedimiento general de la etapa 3 0 usando el producto del ejemplo 21 (3.2 g, 8.0 mmoles) en tetrahidrofureno :metenol (15:25 ml) e hidróxido de sodio (15 ml) e 50°C durente dos hores pere obtener 2.11 g (71%) del producto como un sólido blenco: p.f. 159.2 °C. ?E RMN (300 MHz, DMSO-d6) : dDl .02 (t, 3H) , 2.70 (m, 5 4H) , 2.92 (d, 2H), 3.47 (d, 2H) , 4.865 (m, 2H) , 7.09 (d, ÍH) , 7.60 (d, ÍH) , 7.68 (d, ÍH) ; EM-ES: m/z 366.3 (M+H)+; Análisis pera C?sH230s, calculedo: C, 59.16; H, 6.34; N, 3.83; encontredo C, 59.2; H, 6.45; N, 3.67.
Ejemplo 23 3-{ [ -(2-Butiniloxi) fenil] sulfonil } -l-etil-N-hidroxi-3- piperidincarboxamida Siguiendo el procedimiento del ejemplo 18, usando el producto del ejemplo 22 (2.0 g, 5.5 mmoles), 0.193 g (10%) del producto deseado se aisló como un sólido blanco; p.f. 190°C. XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) : dDl.18 (m, 3H) , 1.97 ( , 2H), 2.55 (m, 2H) , 3.21 ( , 5H) , 3.52 (9S, 3H) , 3.82 (d, ÍH) , 4.91 (m, 2H), 7.19 (d, 2H) , 7.51 (s, 5H) , 8.67 (s, ÍH) , 9.48 (s, ÍH) ; EM-ES: m/z 405.3 (M+H)+. Análisis pere C?8H24N205S, celculado: C, 51,86; H, 6.04; N, 6.72; encontrado C, 50.03; H, 6.33; N, 6.42.
Ejemplo 24 3-{ [4- (2-Butiniloxi) fenil] sulfonil}-!- ( -clorobencil) -3- piperidincarboxilato de etilo Siguiendo el procedimiento del ejemplo 16, usando el producto del ejemplo 20 (2.97 g, 8.0 mmoles) en acetona seca (50 ml), 1.66 g (99%) del producto se aisló como un aceite café. EM-ES: m/z 491.3 (M+H)+.
Ejemplo 25 Acido 3-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil}-!- (4-clorobencil) 3-piperidincarboxí1ico Se siguió el procedimiento general de la etapa 3 usando el producto del ejemplo 24 (1.64 g, 8.0 mmoles) en tetrahidrofurano ¡metenol (15:50 ml) e hidróxido de sodio (15 ml) e 50°C durante dos horas pare obtener 1.11 g (75%) del producto como un sólido blanco, p.f. 115.2 °C. ?E RMN (300 MHz, DMS0-d6) : dD2.33 (d, 2H) , 2.7 (d, 2H) , 3.29 (s, 32H) , 3.33 (m, 2H) , 3.52 (q, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 4.81 (s, 2H), 7.16 (d, 2H) , 7.27 (d, 2H) , 7.34 (d, 2H) , 7.67 (d, 2H) ; EM-ES: m/z 462.1 (M+H)+; Análisis para C23H24CIN05S, calculedo: C, 59.16; H, 6.34; N, 3.83; encontredo C, 59.64; H, 5.65; N, 2.66.
Ejemplo 26 3-{ [4- (2-Butiniloxi) fenil ] sulfonil } -!- (4-clorobencil) -N- hidroxi -3-piperidincarboxamida Siguiendo el procedimiento del ejemplo 18, usando el producto del ejemplo 25 (2.0 g, 5.5 mmoles) 0.48 g (43%) del producto se aisló como un sólido blenco, p.f. 124.4°C. ?E RMN (300 MHz, DMSO-d6) : dD2.0 ( , 2H) , 339 (m, 5H), 4.27 (d, 2H) , 4.89 (m, 2H) , 7.14 (d, 42H) , 7.15 (m, 45H) , 7.61 (d, 2H) , 8.95 (s, ÍH) , 9.46 (s, ÍH) ; EM-ES: m/z 477.1 (M+H)+; Análisis pere C?8H2<iN2?5S, celculado: C, 53.8; H, 5.10; N, 5.46; encontrado C, 51.4; H, 5.42; N, 6.32. , . y,...^a^aa togite.^.*,^.^fa...^*?»a^6A. ..^.«.^Maj^ Ejemplo 27 Acido -butoxibencensulfónico de sodio A una suspensión de ácido 4-hidroxibencensulfónico de sodio (40.0 g, 0.172 moles) en 2-propanol (300 ml) se le añadió hidróxido de sodio ÍN (190 ml, 0.189 moles). Después de 10 minutos se añadió bromuro de n-butilo (38.9 g, 0.28 moles) y la solución turbia se calentó a temperaratura de reflujo. La mezcla de reacción se evaporó parcialmente, se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó para dar 38.6 g (88.4%) del producto. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : dD7.5 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.83 (d, 2H, J=8.7Hz), 3.96 (t, 2H, J=6.5Hz), 1.68 ( , 2H) , 1.42 (m, 2H) , 0.92 (t, 3H, J=7.4 Hz) ; CLAR: área del 99.94%; CL-EM: consistente.
Ejemplo 28 Cloruro de 4-n-butoxibencensulfonilo Al producto del ejemplo 27 (34.0 g, 0.134 moles) se le añedió oxicloruro de fósforo (60 ml, 0.643 moles) y la mezcla heterogénea se calentó a temperatura de reflujo (105°C) durante cuatro horas. Después de cuatro horas la mezcla de reacción se enfrió a la temperature ambiente y se añadió agua helade (600 ml) mientres se egitebe. Le mezcle se extrajo con éter dietílico. La cape organice se lavó con agua (200 ml) , solución saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y agüe (200 ml) . Le cepe organice se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió para dar 33.3 g (99.3%) del producto como un líquido incoloro. XH RMN (300 MHz, CDC13) : dD7.96 (d, 2H, J=6.0 Hz) , 7.02 (d, 2H, J=6.0 Hz) , 4.07 (t, 2H, J=4.3 Hz) , 1.82 (m, 2H) , 1.51 (m, 2H) , 0.99 (t, 3H, J=4.9 Hz) ; GC-EM: 100% puro.
Ejemplo 29 Fluoruro de 4-n-butoxibencensulfonilo A una solución del producto del ejemplo 28 (33.3 g, 0.134 moles) en acetonitrilo (200 ml) se le eñedió fluoruro de potesio en fluoruro de celcio (85.8 g, 0.298 moles) y la mezcla heterogénea resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con acetonitrilo (20 ml x 2) y se evaporó. El residuo aceitoso se disolvió en aceteto de etilo (200 ml), se lavó con cloruro de sodio saturado (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar 30.4 g, (98%) del producto como un líquido incoloro trensperente . ?E RMN (300 MHz, CDC13) : dD7.92 (d, 2H, J=6.0 Hz) , 7.04 (d, 2H, J=6.0 Hz), 4.06 (t, 2H, J=4.3 Hz), 1.82 (m, 2H) , 1.5 (m, 2H) , 0.99 (t, 3H, J=4.9 Hz) ; GC-EM: 97.6% puro, 2.4% de metepel de pertide.
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Ejemplo 30 Ester metílico de ácido 1- [4- (2-piperidin-l-il- etoxi)bencilpiperidino-4-carboxílico Una mezcla de isonipecotato de metilo (5.0 g, 34.9 mmoles) , clorhidrato de cloruro de 4-piperidinetoxibencilo (10.13 g, 34.9 mmoles) y carboneto de potasio (10.6 g, 76.6 mmoles, -325 mallas) en acetone se calentó a temperatura de reflujo durante 24 horas. Después de enfriar a la temperature embiente, la reacción se filtró, se lavó con acetona (25 ml x 3 ) , y se evaporó pare dar un aceite café claro. El aceite se disolvió en acetato de etilo (100 ml) , se lavó con agüe (100 ml x 2), solución seturada de cloruro de sodio (100 ml) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 9.0 g (72%) del producto como un aceite café claro. ?E RMN (300 MHz, CDCl3) : d.7.19 (d, 2H, J=5.7 Hz) , 6.84 (d, 2H, J=5.7 Hz) , 4.09 (t, 2H, J=4.06 Hz) , 3.66 (s, 3H) , 3.41 (s, 2H) , 2.8 ( , 4H) , 2.51 ( , 4H) , 2.3 ( , ÍH) , 2.02 (m, 2H) , 1.87 ( , 2H) , 1.76 ( , 2H) , 1.51 (m, 4H) , 1.45 (m, 2H) ; GC-EM: 94.1% puro.
Ejemplo 31 Ester metílico de ácido 4- (4 -bu toxibencensul fonil) -1- [4- (2- piperidin-l-il-etoxi)bencilpiperidino- -carboxílico A una solución a 0°C de diisopropilamina (0.67 ml, 4.8 mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml) se le añadió n-butil-litio (2.0 ml, 2.5 M en hexano). La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos, se enfrió a -78 °C y se eñedió une solución del producto del ejemplo 30 (1.5 g, 4.16 mmoles) en tetrehidrofureno (6 ml) por goteo. Después de une hore e -78°C se eñedió el producto del ejemplo 3 (1.01 g, 4.36 mirioles) en tetrehidrofureno (4 ml) en une porción, y le mezcle se celentó a la temperature embiente. Después de tres horas la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con solución saturede de cloruro de amonio (8 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2) . La capa orgánica se lavó con agua (30 ml) y solución saturade de cloruro de sodio (30 ml), se secó sobre sulfeto de sodio y se concentró para dar 2.24 g del producto crudo como un jarebe café. EM-ES: m/z 573 (M+H)+.
Ejemplo 32A Ester etílico de ácido l-bencilpiperidino-4-carboxílico A una solución de isonipecotato de etilo (72.8 g, 0.45 moles) en etanol (150 ml) se le añedió bromuro de bencilo (101 g, 0.59 moles), por goteo, a 0 - 10°C, seguida por trietilamine (68.8 g, 0.68 moles). Le suspensión resultente se celentó e le tempereture embiente y se agitó a durante seis hores. Le mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 150 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se IA kjtu'*M?Ma~ - -•"•* -""^^^•^ »----Í filtró e trevés de une elmohadilla de sílice y se concentró pare der 98.6 g (89%) del producto como un líquido viscoso amarillo. XH RMN (CDC13) : dD7.9-7.0 (m, 5H) , 4.4-4.1 (q, 2H) , 3.5 (s, 2H) , 2.9-2.8 (m, 4H) , 2.6-2.3 (m, ÍH) , 2.1-1.6 (m, 4H) , 1.3-1.2 (t, 3H) ; GC-EM: 99.4% puro.
Ejemplo 32B Ester metílico de ácido 1-bencilpiperidino- -carboxílico e El compuesto mencionado anteriormente se preparó e partir de isonipecotato de metilo en metanol usando el procedimiento del ejemplo 32A (rendimiento del 97%); XH RMN (CDCI3) : dD7.7-6.9 (m, 5H) , 3.7 (s, 3H) , 3.5 (s, 2H) , 3.0-2.8 (m, 4H) , 2.4-2.2 (m, ÍH) , 2.1-1.6 (m, 4H) ; GC-EM: 92% puro. *? i í.A* ÉAt&Ma** - f-f -"fftf*—* -' -"^-"HM^1^ Ejemplo 33 Ester metílico de ácido -[4- (4-clorof noxi)bencensulfonil] l-bencilpiperidino-4-carboxílico Preparado con LDA como bese Diisspropilamina recién destilada (1.58 g, 15.6 moles) se disolvió en tetrahidrofurano (18 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió una solución de n-butil-litio 2.5M en hexano (5 ml, 12.5 mmoles) a una temperatura debajo de 5°C, y la solución amarilla resultante se agitó durante 0.5 horas mientras se enfriaba a -20°C. Se añadió una solución del producto del ejemplo 32B (1.46 g, 6.25 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) por goteo, a -20°C, y la mezcla resultante se agitó durante dos hores. Se eñedió una solución del producto del ejemplo 6 en tetrahidrofureno (5 ml) e -20 e -25°C y le mezcla de reacción amarillo oscuro se agitó durante una hora a -20°C. La mezcla se enfrió rápidamente con cloruro de amonio saturedo (20 ml) y se extrajo con aceteto de etilo (3 X 15 ml) . La solución orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró a través de una almohadilla de sílice y se concentró hasta un volumen residual pequeño. El residuo se trituró con éster isopropílico (10 ml) para producir 1.73 g (69%) del producto como cristales gomosos amarillos. ?E RMN (CDC13) : d.7.8-7.0 (m, 13H) , 3.7 (s, 3H) , 3.4 (s, 2H) , 3.0-1.8 (m, 8H) ; CLAR: 87% puro.
Preparado con LiHMDS como bese Une solución del producto del ejemplo 32B (2 g, 6 mmoles) en tetrehidrofureno (15 ml) se enfrió a -20 a -22°C bajo una atmósfere de nitrógeno. Se añedió une solución de hexe etildisilezida de litio (LiHMDS) (l.OM en THF, 7.2 ml, 7.2 mmoles), por goteo, manteniendo la temperatura a -20 a -22°C. Después de la adición, la solución se agitó a -20 a -22 °C durante dos horas. Se añedió por goteo une solución del producto del ejemplo 7 (2.26 g, 8 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) a -20 a -22°C. La reacción se agitó durante 2.5 horas adicionales mientras se mantenía la baja temperatura.
La mezcla se enfrió rápidamente con cloruro de amonio J- * saturado (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 10 ml) . El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró a través de una almohadilla de sílice y se concentró haste un volumen residuel pequeño. Se eñadió n-heptano (10 ml) y la solución se dejó durante la noche a temperature embiente para producir 2.4 g (69%) del producto como cristales blancos. CLAR: 90% puro.
Ejemplo 34 Acido 4- [4- ( -clorofenoxi)bencensulfonil] -1-bencilpiperidino- 4 - carboxí 1 i co A una solución del producto del ejemplo 33 (30.7 g, CLAR 99.4 área %, 125 mmoles) en éter t-butilmetílico (100 ml) a -25°C se le añadió una solución 2M de diisopropilamida de litio (136 ml, 272 mmoles) durante un periodo de 15-20 minutos manteniendo la temperetura entre -20 y -25°C. La -jniíini liñ tüM'l m i i UTir jUásiéú?fcii?iii ^A ,,«* *».^!.,. ^MOM solución amarilla se agitó a esta temperatura durante dos horas. Se añadió una solución del producto del ejemplo 7 (108 ml, 136 mmoles) en tetrahidrofureno durante un periodo de 15 minutos a -20°C y la reacción se agitó durante una hora adicional mientras se manteníe la baja temperatura. Se monitoreó el progreso de la reacción mediente cromatografía de capa delgada, mostrando la formación del éster intermediario, ejemplo 8. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua y se calentó a 20-25°C mientras se agitaba durante 0.5 horas. El solvente orgánico se removió mediante destilación (50 mm Hg, 35°C) formando una capa oleosa sobre el fondo del matraz. Se añedieron hidróxido de litio (15.5 g, 370 mmoles) y metanol (150 ml) , y la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante la noche (70°C) . La mezcla de reacción se clarificó mediante filtración a través de un papel de filtro para remover una pequeña cantided de material insoluble tipo gel. La solución clarificada se acidificó con ácido acético (30 ml) a 20-25°C a pH=5. La suspensión resultente se egitó durente una hora a temperature embiente y se filtró. El residuo sólido se lavó con agua, se hizo suspensión con etanol (500 ml) durante 0.5 horas, se filtró y se secó al vacío a 40°C pere der 36.4 g (61% CLAR) del producto deseedo como un sólido amarillo. ílÍÉÍ?iHlllÍÉHÍTt ilili II ^ ^^—^--*- * ***.—.****»**** EM - ES: m/z 486 (M+H)+.
Ejemplo 35 Hidroxamida de ácido 4- [4- (4-clorofenoxi)bencensulfonil]-l- bencilpiperidino-4-carboxílico A une suspensión agitade del producto del ejemplo 34 (122.0 g, 0.251 moles) en acetonitrilo (1.0 L) con una cantidad catelítice de dimetilformemide (1.0 ml) e 0°C (beño de hielo) se le eñedió cloruro de oxelilo (55.1 g, 0.402 moles) durente un periodo de 30 minutos (PRECAUCIÓN: evolución de geses) . Se removió el beño de enfriemiento y le mezcle se egitó a temperature embiente durente cinco horas. La reacción se monitoreó para concluir añadiendo un alícuota de la mezcla de reacción a un exceso de metanol seguida por CCD, EM o CLAR) . Se añadió la suspensión de cloruro ácido, durente un periodo de 20 minutos, e une solución enfriede de ^^^.y„y,. ,..^^_ ... . ., ft.. clorhidrato de hidroxilamina en polvo (175.0 g, 2.51 moles) y trietilamina (330.9 g, 3.27 moles) en acetonitrilo (2.5 L) , la cual había sido agitada durante 3-5 horas a temperatura ambiente. La temperatura de reacción no debe exceder aproximadamente 8°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de reacción se concentró para dar un residuo blanquecino. Al residuo se le añadieron acetato de etilo (2.0 L) y agua (2.0 L) , y la mezcla se agitó durante 15-20 minutos. Le capa de aceteto de etilo se separó, se filtró a través de sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar 130.4 g (rendimiento crudo del 103%) como un producto semisólido. XH RMN (DMSO-ds) : d.10.9 (br s, ÍH) ; 9.1 (br s, ÍH) ; 7.71 (d, 2H, J=8.8 Hz) ; 7.52 (d, 2H, J=8.8 Hz) ; 7.33-7.19 ( , 7H) ; 7.-14 (d, 2H; J= 8.8 Hz) ; 3.4 (s, 2H) ; 2.7 (m, 2H) ; 2.28 (m, 2H) , 1.95-1.8 (m, 4H) ; CLAR: 94.06% de producto, (0.3% de ácido carboxílico y 2.88% de anhídrido mixto). iüfÉütiiif - Hr~ - — — *— Ejemplo 36 Clorhidrato de hidroxamida de ácido 4- [4- (4- clorof enoxi) bencensulf onil ] -l-bencilpiperidino- -carboxílico El producto crudo del ejemplo 35 (130.4 g, 0.260 moles) se disolvió en eceteto de etilo (350 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (31.3 ml, 0.313 moles) durante un período de 20 minutos. Se precipitaron sales fuera de la solución y la mezcla se enfrió en un baño de hielo a 2°C durante 30 minutos. La mezcla se filtró, se lavó con acetato de etilo frío (0°C) (50 ml x 2), se secó en un horno durante 18 horas para dar el producto, 118.6 g, (85%). Este compuesto se recristalizó como sigue: Un matraz de cinco litros equipado con condensador de reflujo, termómetro/controlador y agitador mecánico, se cargó con etanol (2.3 L, 200 gredos) y el producto crudo anterior (118.6 g) . Los contenidos del matrez se calentaron ¡ni liiiiit ?HÉiiM?A*^ *—-**** a temperatura de reflujo, después se añadió agua (850 ml) durante 60 minutos. La solución se clarificó mediante filtración y se volvió a calentar hasta la ebullición. La manta de calentemiento se removió y la mezcla de reacción se enfrió. La cristalización comenzó a 60°C. La reacción se enfrió graduelmente en un beño de hielo y se mantuvo a 2-4°C durante 30 minutos. Los cristales blancos se recogieron, se lavaron con etanol frío (100 ml x 2), se secaron al vacío a 60°C con un sangrado de nitrógeno durante 18 horas para dar 89.23 g, (75%) del producto deseado como cristales, p.f. 233- 235°C. CLAR: 98.5% puro; XH RMN (DMSO-ds, 300 MHz): d.11.2 (s, ÍH) ; 10.9 (br s, ÍH) ; 9.35 (s, ÍH) ; 7.73 (d, 2H, J=8.8 Hz) ; 7.52 (m, 4H) ; 7.44 (br s, 3H) ; 7.23 (d, 2H, J=8.8 Hz) ; 7.17 (d, 2H, J=8.8 Hz); 4.26 (s, 2H) ; 2.78 (m, 2H) ; 2.30 (m, 2H) ; IR (pella de KBr) : 3700-3300, 3156, 2931, 2543, 1677, 1483, 1244, 1144, 1087, 598 cm"1.
Ejemplo 37 Ester metílico de ácido 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) piperidino- -carboxílico A una solución del producto del ejemplo 3 (500 mg, 1.11 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añadió HCl 4M (2 ml) y la mezcla resultante se agitó durente dos horas a temperatura ambiente. El sólido se filtró, se lavó con éter para obtener 410 mg (95%) del producto como un sólido. IR: 3096, 2741, 2242, 1726, 1668, 1590, 1144, 836 cm"1; XH RMN (300 MHz, CDC13) : d?l.86 (m, 3H) , 2.52 ( , 4H) , 2.89 (m, 2H) , 3.52 (m, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 4.74 (m, 2H) , 7.10 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.69 (d, 2H, J=8.7 Hz) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) :D dD3.6, 25.2, 41.2, 53.8, 56.9, 69.7, 72.6, 85.2, 115.4, 125.7, 132.3, 163.1, 166.6; HR-EM: m/z Calculedo pere C?7H2?N05S 352.121; encontredo 352.1207. tjH M ám smáé i á Ejemplo 38 Ester metílico de ácido l-acetil-4- (4-but-2- iniloxibencensul onil)piperidino-4-carboxílico A una solución del producto del ejemplo 37 (105 mg, 0.23 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml) se le añadió trietilamina (93 mg, 0.92 mmoles), cloruro de acetilo (18 mg, 0.23 mmoles) seguido por una cantided catalítica de dimetilaminopiridina. La mezcla resultante se agitó durante ocho horas e tempereture embiente, se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar 75 mg (80%) del producto como un sólido. IR: 2928, 2242, 1726, 1636, 1595, 1451, 1302, 1150, 996 c "1; XH RMN (300 MHz, CDC13) : d.1.87 (t, 3H, J=2.4 Hz) , 1.97-2.13 (m, 2H) , 2.09 (s, 3H) , 2.22-2.51 (m, 3H) , 3.02 ( , ÍH) , 3.76 (s, 3H), 3.89 (m, ÍH) , 4.63 (m, ÍH) , 4.74 (q, 2H, J=2.4 Hz), 7.08 (d, 2H, J=7.5 Hz) , 7.14 (d, 2H, J=7.5 Hz) ; iiiül iii 1 ni 1 ?ii??,*t¡ii??a? inniai aiÉafeaiiiimi-li 13C RMN (75 MHz, CDC13):Ü dD4.1, 21.7, 28.4, 28.5, 38.9, 43.9, 53.7, 57.2, 72.7, 73.1, $5.5, 115.5, 126.9, 132.6, 163.1, 167.8, 169.2; EM-ES: m/z 393.9 (M+H)+.
Ejemplo 39 Acido l-acetil-4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil)piperidino^'4- carboxílico Se siguió el procedimiento general de la etapa 3 usando el producto del ejemplo 38 (240 mg, 0.61 mmoles) en A ml de tetrah?drofurano:egue (3:1), e hidróxido de litio (18 g, 0.75 mmoles) pere obtener 200 mg (87%) del ácido. IR: 2923, 2246, 1713, 1591, 1575, 1494, 1232, 994 cm"1; 1H RMN (300 MHz, ecetone-d6) : d?l.84 (t, 3H, J=2»8 Hz), 1.90-2.05 (m, 2H) , 2.06 (s, 3H) , 2.25-2.51 (m, 3H) , 3.06 (m, ÍH) , 4.04 (m, ÍH) , 4.63 (m, ÍH) , 4.86 (q, ÍH, J=2.4 Hz) , 7.18 (d, 2H, J=8.4 Hz) , 7.80 (d, 2H, J=8.4 Hz) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) :D d03.3, 21.3, 28.7, 39.0, 44.0, 57.4, 72.8, 74.2, 85.0, 115.8, 128.3, 133.4, 163.5, 168.4, 169.0; HR-EM: m/z calculado para C?8H2iN06S 380.11 $2; encontrado 380.1160.
Ejemplo 40 Hidroxamida de ácido l-acetil-4- (4-but-2- iniloxibencensulfonil)piperidino- -carboxílico Se siguió el procedimiento general de la etapa 4 usando el producto del ejemplo 39 (180 mg, 0.48 mmoles) en dimetilformamida (4 ml), 1-hidroxibenzotriazol (77 mg, 0.57 mmoles), clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3- etilcarbodiimida (127 mg, 0.66 mmoles), N-metilmorfolina {0.078 ml, 0.71 mmoles) e hidroxilamina (0.145 ml, 2.37 mmoles) para obtener 100 mg (53%) del producto como un sólido .
:H RMN (300 MHz, CDC13) : dOl .64 (m, ÍH) , 1.85 (m, 3H) , 1.99 (s, 3H) , 2.31 (m, 4H) , 2.83 ( , 1H) , 3.88 (m, 1H) , 4.41 (m, ÍH) , 4.88 (m, 2H) , 7.16 (d, 2H, J=9.0 Hz) , 7.66 (d, 2H, J=9.0 Hz), 9.20 (m, ÍH) , 11.00 (m, ÍH) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13):Ü dD3.5, 21.5, 36.1, 56.8, 70.2, 74.3, 84.7, 115.3, 126.7, 132.6, 162,3, 168.6; EM-ES: m/z 395.2 (M+H)+.
Ejemplo 41 Ester metílico de ácido l-benzoil-4~(4-but-2- iniloxibencensulfonil)piperidino- -carboxílico A une solución del producto del ejemplo 37 (400 mg, 1.03 mmoles) en cloroformo (10 ml) se le eñedió trietilamina (416 mg, 4.12 mmoles), cloruro de benzoilo (144 DI, 1.24 mmoles) seguida por una cantided catalítica de dimetilaminopiridina. La mezcla resultante se agitó durante 15 horas a temperature embiente, se enfrió rápidamente con egue y se extrajo con cloruro de metileño. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar 375 mg (80%) del producto como un sólido. EM-ES: m/z 456.1 (M+H)+.
Ejemplo 42 Acido l-benzo?l-4- (4-but-2-?n?lox?bencensulfon?l)p?per?d3>iQ~ -carboxí1ico Se siguió el procedimiento general de la etapa 3 usando el producto del ejemplo 41 (300 mg, 0.66 mmoles) en 4 ml de tetrah?drofurano:egue (3:1) e hidróxido de litio (18 mg, 0.75 mmoles) pere obtener 250 mg (86%) del ácido. HR-EM: m/z celculedo pere C23H23NO6S 442.1319; encontredo 442.1317.
Ejemplo 43 Hidroxamida de ácido l-benzoil-4- (4-but-2- iniloxibencensulfonil)piperidino- -carboxílico Se siguió el procedimiento general de la etapa 4 usando el producto del ejemplo 42 (100 mg, 0.23 mmoles) en dimetilformamida (2 ml) , 1-hidroxibenzotriazol (36 mg, 0.27 mmoles), clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (62 mg, 0.32 mmoles), N-metilmorfOlina (0.038 ml, 0.35 mmoles) e hidroxilamina (0.083 ml, 1.15 mmoles) para obtener 40 mg (38%) del producto como un sólido. EM-ES: m/z 457.2 (M+H)+. ?.*-** r Ejemplo 44 Ester metílico de ácido 1- (4-metoxibenzoil) -4- (4-but-2- iniloxibencensulfonil)piperidino-4-carboxílico A una solución del producto del ejemplo 37 (260 mg, 0.77 mmoles) en cloroformo (7 ml) se le añadió trietilamina (311 mg, 3.08 mmoles) y cloruro de 4-metoxibenzoilo (158 mg, 0.92 mmoles) seguida por una cantided catalítica de dímetilaminopiridine. Le mezcle resultante se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar 280 mg (75%) del producto como un sólido. HR-EM: m/z calculedo pere C25H27N07S 486.1581; encontredo 486.1576. kefcü. ^^J Ejemplo 45 Acido l-(4-metoxibenzoil) -4- (4-but-2- iniloxibencensulfonil)piperidino-4-carboxílico Se siguió el procedimiento general de la etapa 3 usando el producto del ejemplo 44 (250 mg, 0.52 mmoles) en 4 ml de tetrahidrofureno ¡metenol (1:1) e hidróxido de sodio ÍN (1.03 ml, 1.03 mmoles) para obtener 150 mg (62%) del ácido. HR-EM: m/z calculedo para H2H2sN07S 472.1425; encontrado 472.1426.
Ejemplo 46 Hidroxamida de ácido l-(4-metoxibenzoil) -4-(4-but-2- iniloxibencensulfonil)piperidino-4-carboxílico Se siguió el procedimiento general de la etapa 4 usando el producto del ejemplo 45 (90 mg, 0.19 mmoles) en dimetilformamida (2 ml) , 1-hidrox?benzotriazol (31 mg, 0.23 mmoles), clorhidreto de 1- [3- (dimetilamino)propil]-3-etilcerbodíimide (51 mg, 0.27 mmoles), N-metilmorfolína (0.031 ml, 0.28 mmoles) e hidroxila ine (0.068 ml, 0.95 mmoles) pere obtener 70 mg (76%) del producto como un sólido. HR-EM: m/z celculedo pere C24H2dN207S 487.1534; encontredo 487.1531.
Ejemplo 47 Ester metílico de ácido 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (pirrolidino-1-carbonil)piperidir?>- -carboxílico A una solución del producto del ejemplo 37 (400 mg, 1.03 mmoles) en cloroformo (10 ml) se le añadió trietilamina (208 mg, 2.06 mmoles), pirrolidma-cloruro de carbonilo (206 mg, 1.54 mmoles) seguido por una cantided catalítica de dimetilaminopiridma. La mezcla resultente se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar 400 mg (87%) del producto como un sólido. EM-ES: m/z 449.3 (M+H)+.
Ejemplo 48 Acido 4- (4-but-2-inilo??bencensulfonil) -1- (pirrolidino-l- carbonil) -piperidino- -carboxílico Se siguió el procedimiento general de la etapa 3 usando el producto del ejemplo 47 (400 mg, 0.89 mmoles) en 4 ml de tetrahidrofureno :metenol : agua (1:1:0.5) e hidróxido de litio (48 mg, 2.0 mmoles) pare obtener 300 mg (78%) del ácido. EM-ES: m/z 435.2 (M+H)+.
Ejemplo 49 4 (4-But~2-iniloxibencensulfonil) -N-hidroxi-l-(pirrolidia-l- * carbonil) -4-piperidincarboxamida Se siguió el procedimiento general de la etapa 4 usando el producto del ejemplo 48 (255 mg, 0.23 mmoles) en dimetilformamida (6 ml), 1-h?droxibenzotríazol (96 mg, 0.71 mmoles), clorhidrato de 1- [3- (dimetílemino) propil] -3-etilcarbodiimide (157 mg, 0.82 mmoles), N-metilmorfolina (0.099 ml, 0.84 mmoles) e hidroxilamina (0.181 ml, 2.8 mmoles) para obtener 150 mg (60%) del producto como un sólido. HR-EM: m/z calculado pare C2?H27N306S 450.1693; ehcontredo 450.1692.
Ejemplo 50 4- (4-But-2-iniloxibencensulfonil) -l , 4-piperidindicarb ?ilato de l-etil-4-metilo A una solución del producto del ejemplo 37 (400 mg, 1.03 mmoles) en cloroformo (10 ml) se le añadió bicarbonato de sodio (865 mg, 10.3 mmoles) y cloroformiato de etilo (0.147 ml, 1.54 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 15 horas a temperature embiente, se enfrió rápidemente con egue y se extrajo con cloruro de metileno. La cape organice se secó sobre sulfeto de sodio enhidro y se concentró para dar 425 mg (98%) del producto como un sólido. EM-ES: m/z 424.4 (M+H)+. fa , ^L ^?^-^^-^'-^^^^^ ,^ Ejemplo 51 Acido 1- (etilcarbonil) -4- (4-but-2-?niloxibencensulfonil) -1- piperidincarboxí1ico Se siguió el procedimiento general de la etapa 3 usando el producto del ejemplo 50 (400 mg, 0.95 mmoles) en 8 ml de tetrahidrofurano ¡metanol: agua (1:1:0.5) e hidróxido de litio (50 mg, 2.04 mmoles) para obtener 340 mg (88%) del ácido. HR-EM: m/z calculado para C?9H23N07S 408.1122; encontrado: 408.1126.
Ejemplo 52 4- (4-But-2-iniloxibencensul onil) -4-[ (hidroxiamino)carbofiil]- 1-piperidincarboxilato de etilo Se siguió el procedimiento general de la etapa 4 10 usando el producto del ejemplo 51 (225 mg, 0.55 mmoles) en dimetilformamida (5 ml) , 1-hidroxibenzotriazol (89 mg, 0,66 mmoles), clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3- etilcarbodumide (148 mg, 0.77 mmoles), N-metilmorfolina (0.091 ml, 0.86 mmoles) e hidroxilamine (0.168 ml, 2.75 15 mmoles) pere obtener 150 mg (64%) del producto como un sólido. HR-EM : m/ z celculedo pere d9H24N207S 425 . 1377 ; encontredo 425 . 1375 .
Ejemplo 53 4- (4-But-2-iniloxibencensulfonil) -1- [ (trifluorometil) sulfonil] -4-piperidincarboxilato de metilo A une solución del producto del ejemplo 37 (350 mg, 0.90 mmoles) en cloroformo (10 ml) se le añadió trietilamina (182 mg, 1.81 mmoles) y cloruro de trifluorometansulfonilo (0.125 ml, 1.17 mmoles) seguidos por una cantidad catalítica de dimetilaminopiridine. Le mezcle resultente se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, se enfrió rápidamente con agüe y se extr jo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar 245 mg (56%) del producto como un sólido. HR-EM: m/z calculado pare C?8H20F3NO7S2 484.0706; encontrado 484.0700.
Ejemplo 54 Acido 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonxl) -1- [ (trifluorometil) sulfonil -4 -piperidincarboxílico Se siguió el procedimiento general de la etapa 3 usando el producto del ejemplo 53 (225 mg, 0.47 mmoles) en 5 ml de tetrahidrofurano ¡metanol: agüe (1:1:0.5) e hidróxido de litio (24 mg, 0.98 mmoles) para obtener 175 mg (80%) del ácido. EM-ES: m/z 468.1 (M-H)".
Ejemplo 55 4- (4-But-2-iniloxibencensulfonil) -N-hidroxi-1- [ (trifluorometil) sulfonil-4-piperidincarboxamida Se siguió el procedimiento general de la etapa 4 usendo el producto del ejemplo 54 (145 mg, 0.31 mmoles) en dimetilformamida (3 ml) , 1-hidroxibenzotriazol (50 mg, 0.37 mmoles), clorhidrato de 1- [3- (dimetilemino) propil] -3- etilcarbodiimide (83 mg, 0.47 mmoles), N-metilmorfoline (0.051 ml, 0.47 mmoles) e hidroxilamina (0.095 ml, 1.55 mmoles) para obtener 90 mg (60%) del producto como un sólido. HR-EM: m/z calculado pare C?7H?9F3N207S2 485.0659; encontredo 485.0666.
Ejemplo 56 4- (4-But-2-iniloxibencensulfonjl) -1- (3-piridinílcarb?ttil) -4- piperidincarboxilato de metilo A una solución del producto del ejemplo 37 (500 mg, 1.29 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añadió trietilamina (443, mg, 4.39 mmoles) y cloruro de nicotinilo (276 ml, 1.55 mmoles) seguidos por una cantided catalítica de dimetilaminopiridma. Le mezcle resultente se egitó durante 15 horas a temperature embiente, se enfrió rápidemente con agua y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar 460 mg (78%) del producto como un sólido. HR-EM: m/z calculedo pere C23H2í)N2?6S 457.1428; encontrado 457.1428.
Ejemplo 57 Acido 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -3- (3- piridinilcarbonil) -4-piperid?ncarboxílico Se siguió el procedimiento general de la etapa 3 usando el producto del ejemplo 56 (430 mg, 0.94 mmoles) en 8 ml de tetrah?drofureno:metenol (1:1) e hidróxido de sodio 1N (1.89 ml, 1.89 mmoles) pere obtener 235 mg (57%) del ácido. HR-EM: m/z celculado para C22H22N206S 443.1271; encontrado 443.1270.
Ejemplo 58 ~ (4-But-2-iniloxibencensulfonil) -N-hidroxi-1- (3« piridinilcarbonil) -4-piperidincarboxamida Se siguió el procedimiento general de la etapa 4 usando el producto del ejemplo 57 (195 mg, 0.44 mmoles) en dimetilformamide (4 ml) , 1-hidroxibenzotriazol (72 mg, Q.53 inmoles), clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (119 mg, 0.62 mmoles), N-metilmorfolina (0.072 ml, 0.66 mmoles) e hidroxilamina (0.135 ml, 2.2 mmoles) pare obtener 65 mg (32%) del producto como un sólido. HR-EM: m/z calculado pare C22H23N306S 458.1380; encontredo 458.1373. btMt¡H»,ía Él ÉH k^üft ^^^ ^^^¿ g Ejemplo 59 4- (4-But-2-iniloxibencensulfonil) -1- (2-tienilcarbonil) -4- piperidincarboxilato de metilo A una solución del producto del ejemplo 37 (500 mg, 1.29 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añadió tpetilamine (261 mg, 2.58 mmoles) y cloruro de tiofenilcarbonilo (227 mg, 1.55 mmoles) seguida por una cantided cetelítica de dimetilaminopiridina. La mezcla resultante se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, se enfrió rápidamente con agüe y se extrajo con cloruro de etileno. La cape organice se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar 480 mg (81%) del producto como un sólido. HR-EM: m/z calculado pare C22H23N06S2 462.1040 encontredo 462,1039.
Ejemplo 60 -piperidincarboxí1 co Se siguió el procedimiento general de la etapa 3 usando el producto del ejemplo 59 (435 mg, 0.94 mmoles) en 8 ml de tetrah?drofurano:metanol (1:1) e hidróxido de sodio ÍN (1.89 ml, 1.89 mmoles) pare obtener 360 mg (86%) del ácido. HR-EM: m/z celculado para C21H2?N06S2 448.0883; encontrado 448.0882.
Ejemplo 61 4-(4-But-2-iniloxibencensulfonil) -N-hidroxi-1- (2- tienilcarbonil) -4-piperidincarboxamida Se siguió el procedimiento general de la etapa 4 usando el producto del ejemplo 60 (335 mg, 0.75 mmoles) en dimetilformamida (7 ml), 1-h?droxibenzotriazol (121 mg, 0.90 mmoles), clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimide (201 mg, 1.05 mmoles), N-metilmorfolina (0.124 ml, 1.13 mmoles) e hidroxilemine (0.229 ml, 3.75 mmoles) para obtener 216 mg (62%) del producto como un sólido. HR-EM: m/z calculado pare C2iH22N206S2 463.0992; encontredo 463.0988. ?fe¡-«W£r Ejemplo 62 4- (4-But-2-iniloxibencensulfonil) -1- [ (4- metoxifenil) sulfonil] -4 -piperidmcarboxilato de metilo A una solución del producto del ejemplo 37 (500 mg, 1.29 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añadió trietilamma (261 mg, 2.58 mmoles) y cloruro de 4- metoxifenilsulfonilo (320 mg, 1.55 mmoles) seguida por una cantided cetelítica de di etilaminopiridina. Le mezcla resultante se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar 590 mg (88%) del producto como un sólido. HR-EM: m/z calculedo para C24H72N08S2 522.1251; encontredo 522.1252.
Ejemplo 63 Acido 4- (4-but-2-iniloxibencensulfon l) -1- [ (4- metoxifenil) sulfonil ] - -pipepdincarboxilato Se siguió el procedimiento general de la etapa 3 usando el producto del ejemplo 62 (545 mg, 1.04 mmoles) en 8 ml de tetrah?drofurano:metenol (1:1) e hidróxido de sodio ÍN (2.09 ml, 2.09 mmoles) pere obtener 446 mg (85%) del ácido. HR-EM: m/z celculedo pere C23H25N08S2 508.1094; encontrado 508.1073.
^¿L * * *.*.kk*. t **8*®& *i*.*. ás»Á Ejemplo 64 4- (4-But-2-iniloxibencensulfonil) -N-hidroxi-1- [ (4- metoxifenil) sulfonil - -piperidincarboxamida Se siguió el procedimiento general de la etapa 4 usando el producto del ejemplo 63 (402 mg, 0.79 mmole ') en dimetilformamide (8 ml), 1-hidroxibenzotriazol (128 mg, 0.95 inmoles), clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimide (212 mg, 1.11 mmoles), N-metilmorfolina (0.130 ml, 1.19 mmoles) e hidroxilemine (0.242 ml, 3.95 moles) para obtener 396 mg (96%) del producto como un sólido. HR-EM: m/z calculedo pera C23H26N208S2 523.1203; encontredo 523.1198.
Ejemplo 65 4-(4-But-2-iniloxibencensulfonil)-l-[ (2,2,5-trimetil-l ,3- dioxan-5-il) carbonil ] -4-piperidincarboxilato de metilo Se siguió el procedimiento general de la etapa 4 usando el producto del ejemplo 37 (500 mg, 1.29 mmoles) en dimetilformamida (10 ml) , ácido (2, 2, 5-trimetil-l, 3-dioxan-5- il) carboxílico (224 mg, 1.29 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol 15 (209 mg, 1.56 mmoles), clorhidrato de l-[3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimide (346 mg, 1.81 mmoles) y N-metilmorfoline (0.212 ml, 1.94 mmoles) para obtener 385 mg (59%) del producto como un sólido. HR-EM: m/z calculado para C25H33N08S 508.2000; 20 encontrado 508.1998. ^í^se Biemplo 66 Acido 4-(4-but-2-iniloxibéricensulfonil-l-[ (2,2,5-trimetil• 1 , 3-dioxan-5-il ] -4-piperidincarboxílico Se siguió el procedimiento generel de le etapa 3 usando el producto del ejemplo 65 (335 mg, 0.66 mmoles) en 4 ml de tetrahidrofureno :metenol (1:1) e hidróxido de sodio ÍN (1.3 ml, 1.3 mmoles) para obtener 315 mg (97%) del ácido. HR-EM: m/z calculado para C24H3?N08S 494.1843; encontredo 494.1835. * i. ,- - * " .. - "* t'i ??8teA^i>«^gto¿Afc Ejemplo 67 4-(4-But-2-iniloxibencensulfonil) -N-hidroxi-1- [ (2,2,5- trimeitil-l,3-dioxan-5-il) carbonil] ] -4-piperidincarboxamida Se siguió el procedimiento general de la etapa 4 usando el producto del ejemplo 66 (280 mg, 0.57 mmoles) en dimetilformamide (6 ml), 1-hidroxibenzotriazol (92 mg, 0.68 mmoles), clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimide (153 mg, 0.80 mmoles), N-metilmorfolina (0.094 ml, 0.85 mmoles) e hidroxilamina (0.174 ml, 2.85 mmoles) pare obtener 180 mg (62%) del producto como un sólido. HR-EM: m/z celculedo para C24H32N208S 531:1171; encontrado 531.1768. #«í r* Ejemplo 68 4- (4-But-2-iniloxibencensulfonil) -N-hidroxi-1- [3 -hidroxi -2 < (hidroximetil ) -2-metilpropanoil-4 -piperidmcarboxamida A una solución del producto del ejemplo 67 (150 mg, 0.29 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió ácido clorhídrico acuoso ÍN (2 ml) y la mezcla resultante se agitó durante cuatro hores. La cape orgánica se lavó Gon bicarboneto de sodio, solución satureda de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente orgánico se secó pare obtener 40 mg (29%) del producto. HR-EM: m/z celculedo pere C2?H28N208S 469.1639; encontredo 469.1637.
Ejemplo 69 Clorhidrato de ({4-{ [4- (2-Butiniloxi) fenil ]sulfonil}-4- [ (hidroxiamino) carbonil] -4-piperidinil]metil)benzoato de metilo A una solución del producto del ejemplo 6 (2.5 g, 6.43 mmoles) y 4- (bromometil) benzoato de metilo (1.62 g, 7.07 mmoles) en metanol (100 ml) a 50°C se le añadió trietilamina (2.25 ml, 16.1 mmoles). Después de 30 minutos se añadió metanol adicionel (50 ml) . Le mezcle de reacción se agitó durante 18 horas, se concentró al vacío y se añadieron ácido clorhídrico acuoso ÍN (10 ml) y agüe. El sólido resultante se aisló y se añadieron metanol (20 ml) y ácido clorhídrico ÍN en éter dietílico (15 ml) . Se añedió éter dietílico adicional seguido por la trituración del precipitado para dar el producto deseado como un polvo blanco (2.4 g) . n' .; .! zr^sesa 2H RMN (DMSO-ds, 300 MHz): d 1.85 (t, 3H, CH3, J=*2.2 Hz), 2.1-3.5 (m, 8H) , 3.87 (S, 3H) , 4.40 (bd s, 2H) , 4.89 (q, 2H, J=2.2 Hz), 7.1-8.1 (m, 8H) , 9.3-11.2 (m, 3H) ; EM-ES: m/z 501.5 (M+H)+. Los compuestos de la presente invención se pueden probar para verificar su actividad biológica de acuerdo con los siguientes procedimientos.
Ensayo de gelatinasa in vi tro El ensayo se basa en el corte del substrato del tiopéptido ( (Ac-Pro-Leu-Gly (2-mercapto-4 metil-pentanoil) -Leu-Gly-Oet) , Bachem Bioscience) por la enzima gelatinasa, liberando el producto de substrato que reacciona colorimétricamente con DTNB ((ácido 5, 5' -ditio-bis (2-nitro-benzoico) ) . Se mide la activided de la enzima por la velocidad del incremento en color. El substrato del tiopéptido se hace fresco como una solución 20 mM en 100% de DMSO y se disuelve el DTNB en 100% de DMSO como una solución 100 mM y se almacena en la oscuridad a temperature ambiente. Tanto el substrato como el DTNB se diluyen juntos a 1 mM con reguledor de pH de substreto (50 mM de HEPES pH 7.5, 5 mM de CaCl2) antes de usarse. Le solución de neutrófilo geletinasa humena B se -r ' * ?V l *Í - ry> r *r fr-?? diluye con regulador de pH de ensayo (50 mM de HEPES pH 7.5, 5mM de CaCl2, 0.02% de Brij ) hasta una concentración final de 0.15 nM. El regulador de pH de ensayo, la enzima, DTNB/substrato (500 µM de concentración final) y el vehículo o inhibidor se añaden a una placa de 96 pocilios (volumen de reacción total de 200 µl) y el incremento en color se monitorea espectrofotométricamente durante 5 minutos a 405 nanómetros en un lector de placa. Se gráfica el incremento en OD4o5 y se calcula la pendiente de la línea que representa la velocidad de reacción. Se confirma la linearidad de la reacción (r2 >0.85). Se calcule le media (x ±Ose ) de la velocidad de control y se compara para significación estadística (p<0.05) con velocidades relacionedes con fármeco usando la prueba de comparación múltiple de Dunnett. Las relaciones de respuesta a dosis pueden generarse usando varíes dosis de fármaco, y los valores IC5o con 95% de Cl se estiman usando regresión lineal (IPRED, HTB) . Referencias: eingarten, H y Feder, J., Spectrophotometric assay for vertébrate collagenese, Anal. Biochem. 147,437-440 (1985).
Ensayo de colagenasa in vi tro La prueba se base en el corte de un substrato de , péptído ( (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (Nma) -Ufe) , Peptide International, Inc.) por colagenasa liberando el grupo NMa fluorescente que se cuantifica en el fluorómetro. El Dnp enfría rápidamente la fluorescencia del Ma erí" el substrato intacto. El ensayo se corre en regulador de pH'de ensayo HCMC (50 mM de HEPES, pH 7.0, 5 mM de Ca+2, 0.02% -de Brij, 0.5% de cisteína), con colagenasa de fibroblasto recombinante humano (truncada, p.m.=18, 828, WAR, Radnor) . El substrato se disuelve en metanol y se almacena congelado en alícuotas de 1 mM. La colagenesa se almacena congelada en regulador de pH en alícuotas de 25 µM. Para el ensayo, el substrato se disuelve en regulador de pH HCBC hasta una concentración final de 10 µM y colagenasa hasta una concentración final de 5 nM. Los compuestos se disuelven en metanol, DMSO o HCBC. El metanol y DMSO se diluyen en HCBC a <1.0o. Los compuestos se añaden a la placa de 96 pocilios que contiene enzima y la reacción se inicia por la adición del substrato. La reacción se lee (excitación de 340 nm, emisión de 444 nm) durante 10 minutos, y el incremento en fluorescencia con el tiempo se grefice como une linee lineal.
Se calcula la pendiente de la línea y representa la velocidad de reacción. Se confirma la linearidad de la velocidad de reacción (r2 >0.85). Se calcule la media (x ±.sem) de la velocidad de control y se compara para significación estadística (p<0.05) con velocidades relacionadas con fármaco usando la prueba de compareción múltiple de Dunnett. Las relaciones de respuesta a dosis pueden generarse usando varíes dosis de fármeco, y los velores IC50 con 95% de Cl se estimen usendo regresión lineel (IPRED, HTB) . Referencies: Bickett, D. M. et al., A high throughput fluorogenic substrate for interstitial collagenase (MMP-l) and gelatinese (MMP-9) , Anal. Biochem. 212,58-64 (1993) .
Procedimiento para medir la inhibición de TACE Usando placas de microtitulación negras de 96 pocilios, cada pocilio recibe una solución compuesta de 10 µL de TACE (Immunex, concentración final de 1 µg/mL), 70 µL de regulador de pH Tris, pH a 7.4 que contiene 10% de glicerol (concentración final de 10 mM) y 10 µL de solución de compuesto de pruebe en DMSO (concentración final de 1 µM> concentración de DMSO < 1%) y se incuba durante 10 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inicia por la adición de un substrato peptídico fluorescente (concentración final de 100 µM) a cada pocilio, y luego agitando en un agitador durante cinco segundos. 5 La reacción se lee (excitación de 340 nm, emisión de 420 nm) durante 10 minutos, y el incremento en fluorescencia con el tiempo se gráfica como una línea lineal. Se calcula la pendiente de la línea y representa la velocidad de reacción. 10 Se confirma la linearidad de la velocidad de reacción ( r¿ >0.85). Se calcula la media (x ±.se ) de la velocidad de control y se compare para significación estadística (p<0.05) con velocidades tratadas con fármaco usando la prueba de compareción múltiple de Dunnett. Las 15 relaciones de respuesta a la dosis pueden generarse usando varias dosis de fármaco, y los valores IC5o con 95% de Cl se estiman usando regresión lineal. Se encontró que el compuesto del ejemplo 18 inhibía MMPs y TACE como sigue: inhibición de TACE (a 10 µM) : 20 54%; MMP1 (IC50) : 1.3 µM; MMP9 (IC50) : 0.732 µM; MMP13 (IC50) : 0.14 µM.
De esta manera, los compuestos de la presente invención son útiles inhibidores de MMPs y TACE.
Composición farmecéutica Los compuestos de esta invención se pueden administrar concentrados o con un vehículo farmacéutico a un paciente que lo requiera. El vehículo farmacéutico puede ser sólido o líquido. Los vehículos sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, llenadores, deslizantes, auxiliares de compresión, aglutinentes o egentes desintegrentes de tabletas o un material encapsulante. En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente dividido. En tabletas, el ingrediente activo se mezcle con un vehículo que tenga las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas, y se compacte en le forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas contienen de preferencia hasta 99% del ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúceres, lectose, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, ceras de baja fusión y resinas'' de intercambio iónico. Los vehículos líquidos pueden usarse para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo de esta invención se puede disolver o suspender en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o una grasa farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsificantes, reguladores de pH, conservadores, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizadores o reguladores osmóticos. Ejemplos adecuados de vehículos líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (que contenga particulermente editivos como los enteriores, por ejemplo, derivados de celulosa, de preferencia, solución de carboximetilcelulosa de sodio) , alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionedo y aceite de araquis) . Para administración parenteral el vehículo puede ser también un éster oleoso tal como oleato de etilo y miristato de ísopropílo. Los vehículos líquidos estériles se usan en composiciones para administración parenteral de forma líquida y estériles. Las composiciones farmacéuticas líquidas que son ' S soluciones o suspensiones estériles pueden utilizarse mediante, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneel o subcutánea. Las soluciones estériles también pueden administrarse intravenosamente. La administración oral puede ser una forma de composición ya sea* 0 líquida o sólida. Los compuestos de esta invención pueden administrarse rectalmente en forma de un supositorio convencional. Para su administración mediante inhalación o insuflación intranesel o intrebronquiel, los compuestos de 5 esta invención se pueden formular en una solución acuosa o parcialmente acuosa, la cual puede utilizarse después en forma de un aerosol. Los compuestos de esta invención también pueden administrarse transdérmicamente a través del uso de un parche transdérmico que contenga el compuesto / activo y un vehículo que sea inerte pare el compuesto activo, sea no tóxico para la piel y permita el suministro del agente para su absorción sistémica en el torrente senguíneo por medio de le piel. El vehículo puede tener cuelquier número de formas tales como cremas y ungüentos, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones líquidas viscosas o semisólidas ya sea del tipo de aceite en agua o de agüe en eceite. Las pastas que comprenden polvos absorbentes dispersos en petróleo o petróleo hidrofílico que contiene el ingrediente activo también pueden ser adecuedes. Se puede usar una variedad de dispositivos oclusivos pare liberar el ingrediente activo en el torrente sanguíneo, tales como una membrana semipermeable que cubra un receptáculo que contenga el ingrediente activo con o sin un vehículo, o una matriz que contenga él ingrediente activo. Otros dispositivos oclusivos se conocen en la literature. La dosis que se usará en el tratamiento de un paciente específico que sufra de una enfermedad o condición particular en la cual estén implicadas MMPs y TACE debe determinarse de manera subjetiva por el médico involucrado. Las variables implicades incluyen le severidad de la disfunción, y el tamaño, edad y patrón de respuesta del paciente. El tratemiento se inicierá generalmente con dosis pequeñas de menos de la dosis óptima del compuesto. Posteriormente la dosis se incrementa haste que se alcance el efecto óptimo bajo las circunstancias . Las dosis precisas para administración oral, parenteral, nasal o intrabronquial se determinarán por el médico involucrado con base en la experiencia con el sujeto individual tratado y los principias médicos estándares. 5 De preferencia, la composición farmacéutica está en forma de dosis unitarie, por ejemplo, como tabletas o cápsulas. En esta forma, la composición se subdivide en una dosis unitaria que contiene cantidades adecuadas del ingrediente activo; le forme de dosis uniteria puede ser 10 composiciones empacadas, por ejemplo polvos empacados, frascos, ampolletas, jeringas prellenadas o sacos que contengan líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta, o puede ser el número adecuado de cualquiere de estes composiciones en forma de 15 empaque. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicítente pera llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. 20 ¿¡£*f*lt* -f **

Claims (53)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un método para preparar derivados de alfa- sulfonilo de la fórmula V: en donde Z es H, OH, -NYOX, -0R5 o -NR5R6; X es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, bencilo, hidroxietilo, t-butildimetilsililo, trimetilsililo o tetrahidropirenilo; Y es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR4, O y S, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; en donde el grupo alguilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicioheteroalquilo de Y es sustituido opcionalmente en cualquier átomo capaz de sustitución, con 1 a 3 sustitµyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono; alquenilo de 2-6 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 dobles enlaces; alquinilo de 2-6 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 triples enlaces, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, -0R5, =0, -CN, -C0R5, perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -O-perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -C0NR5R6-S (0)nRs, -0P0(0R5) 0R6, -P0(0R5)Rd, 0C(0)0R5, -OR5NR5R6, -OC(0)NR5R5, -C(0)NR50R6, -C00R5, -S03H, - NR5Rd, -N[ (CH2)2]2NR5, -NR5C0R6, -NR5C00R6, S02NRsR6, -N02/ ~ N(R5)S02Rd, -NR5C0NR5Rd, -NR5C (=NR6) NR5R6, -NR5C (=NR6) N (S02R5)Rd, -NR5C(=NR6)N(C=OR5)R6, -tetrazol-5-ilo, -S02NHCN, -S02NHC0NRdR6, fenilo, heteroarilo y cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; Ri y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno; arilo de 6 a 10 átomos de carbono; heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR, 0 y S; cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; alquilo de 1-18 átomos de carbono; alquenilo de 2-18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 dobles enlaces; alqumilo de 2-18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 triples enlaces; *- *« 134 o Ri y R2 tomados juntos con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono o un anillo cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; y en donde el grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, alquilo, alquenilo y alquinilo puede ser sustituido opcionalmente en cualquier átomo capaz de la sustitución con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono; alquenilo de 2-6 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 dobles enleces; elquinilo de 2-6 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 triples enlaces, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, - 0R5, =0, -CN, -COR5, perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -O-perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, CONR5R6, -S(0)nR5, -0P0(0R5)0R6, -P0(0R5)R6, -OC(0)OR5, OR5NR5R6, -0C(0)NR5R6, -C(0)NR50R6, -COOR5, -SO3H, -NR5R6, - N[ (CH2)2]2NR5, -NRsCORg, -NR5COOR6, S02NR5Rd, -N02, -N(R5)S02R6, - NR5CONR5R6, -NR5C(=NR6) NR5R6, -NR5C (=NR6) N (S02R5) R6, NR5C(=NR6)N(C=0R5)R6, -tetrazol-5-ilo, -S02NHCN, -S02NHC0NR5R6, fenilo, heteroerilo y cicloheteroelquilo de 5-10 miembros; R es elquilo de 1-18 átomos de carbono, alquenilo de 2-18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 dobles enlaces, alquinilo de 2-18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 triples enlaces, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, cicioheteroalquilo de 5-10 miembros, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR, O, y S; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo y heteroarilo de R3 pueden ser sustituidos opcionalmente en cualquier átomo capaz de sustitución con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono; alquenilo de 2-6 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 dobles enlaces; alquinilo de 2-6 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 triples enlaces, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, -ORs, =0, -CN, -COR5, perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -0-perfluoroelquilo de 1-4 átomos de cerbono, -CONR5R6, -S(0)nR5, -OPO(OR5)OR6, -PO(OR5)R6, -0C(O)0R5, -OR5NR5Rd, -0C(0)NR5R6, -C(0)NR5OR6, -COOR5, -SO3H, -NR5Rd, -N[ (CH2) 2] 2NR5, -NR5C0R6, -NR5C00R6, SO2NR5R6, -N02, -N(R5)S02Rd, -NR5CONR5R6, N (C=0R5) R6, -tetrezol-5-ilo, -S02NHCN, -S02NHC0NR5R6, fenilo, heteroarilo y cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; R4 es hidrógeno; arilo; eralquilo, heteroarilo; heteroaralquilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; -C(0)nRs, -CO RsRe o S02R5; Rs y Re son cada uno independientemente hidrógeno, arilo sustituido opcionalmente; heteroarilo de 4-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR4, 0 y S; cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; alquilo de 1-18 átomos de carbono; alquenilo de 2-18 átomos de carbono o alquinilo de 2-18 átomos de carbono; o R5 y R6 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; y n es 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un fluoruro de sulfonilo de la fórmula III R3'SO2F m en donde R¿' es como se definió anteriormente en la presente para R3 con la condición de que R3' no contenga un grupo que pueda formar un anión bajo condiciones básicas; con un compuesto de carbonilo de la fórmula IV: en donde Z es H, OH, YNOX NR5R6 o 0R5, y X, Y, Ri, R2, R y Rd son como se definió anteriormente en la presente; en presencia de un hidruro de metal o base de amida en un solvente orgánico de éter a temperaturas de aproximadamente - 78 °C a aproximadamente 30°C para producir un compuesto de alfa-sulfonil carbonilo de la fórmula V; cuelquier grupo sustituyente reectivo se protege durante la reacción y se remueve posteriormente; y además si se desea, se aisle cuelquier producto quiral o estereoisomérico como un isómero individual. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, carecterizedo porque el compuesto de la fórmula (V) preparedo en donde Z es H, OH, -NR5Rd o 0R5 se hace reaccionar más para convertirlo en un derivado de ácido alfa-sulfonil hidroxámico de le fórmula I: en donde X, Y, Ri, R2 y R3 son como se definió en la reivindicación 1 o una sal farmecéuticemente aceptable del .t *t*-. mismo; cualquier grupo sustituyente reactivo se protege durante la reacción y se remueve posteriormente; y además si se desea, se aisla cualquier producto quiral o estereoisomérico como un isómero individual. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Z en el compuesto de la fórmula V preparedo es: i) ORs en donde R5 no es hidrógeno y la conversión en el derivado de ácido alfe-sulfonil hidroxámico de la fórmula I se lleva a cabo al: a) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula V con un hidróxido de metal alcelino en presencia de agua, y/o solvente orgánico de éter a temperaturas que varían de aproximademente 0°C e eproximedemente 100°C para producir un ácido carboxílico de la fórmula VI: VI en donde Ri, R2 y R3 son como se definió anteriormente en la presente; y b) hacer reaccionar el ácido carboxílico de la fórmula VI con una hidroxilamine o derivedo de hidroxilamina de la fórmula VII: XONHY vp en donde X y Y son como se definió anteriormente en * la presente; en presencia de un reactivo de acoplamiento y solvente orgánico polar adecuados para producir un hidroxamato de la fórmula I, o ii) OH y le conversión en el derivado de ácido alfa-sulfonil hidroxámico de la fórmula I se lleva a cabo de acuerdo con la etape b) enterior. 4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el solvente orgánico de éter en la etapa a) se selecciona de tetrahidrofurano, éter dietílico y díoxano . 5. El método de conformidad con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, caracterizado porque el alcohol en la etape e) se selecciona de metanol y etanol. 6. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, cerecterizedo porque el hidróxído de metal alcalino en la etapa a) se selecciona de hidróxido de litio e hidróxido de sodio. 7. El método de conformided con cualquiera de las reivindicaciones 3 e 6, caracterizado porque el solvente orgánico polar de la etape b) es dimetilformamida. 8. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, caracterizedo porque el reactivo de acoplamiento se selecciona del grupo que consiste en clorhidrato de 1- (3-dimetilam?nopropil) -3-etilcarbodim?da, N-hidroxibenzotriezol, N-metilmorfoline y cloruro de oxelilo y tpetilemine. 9. El método de conformidad con cualquiere de las reivindicaciones 3 a 8, caracterizedo porque la reacción de acoplamiento se lleva a cabo a una temperatura de aproximademente 0°C e 30°C. 10, El método de conformided con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, carecterizedo porque el solvente í iarJÉ iíiirnaiíiiiíii ririii?í if ii ñ ¡yi^^^k. orgánico de éter usado en la reacción entre los compuestos de la fórmula III y IV se selecciona de tetrahidrofurano, éter dietílico y dioxano. 11. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la base de hidruro de metal o la base de amida usada en la reacción entre los compuestos de la fórmula III y IV se selecciona de diisopropilamina de litio, hexametildisilazida de litio e hídruro de sodio. 12. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el fluoruro de sulfonilo de la formule III se prepere el hecer reaccionar un cloruro de sulfonilo de la fórmula II: R3'SO2Cl p en donde R3' es como se definió para R3 en la reivindicación 1 con la condición de que R3' no contenge un grupo que pueda former un enión bejo condiciones básices, con un agente fluorurante en presencia de un solvente orgánico polar de alrededor de 15°C a aproximadamente 30°C. rmidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el agente fluorurante se selecciona de fluoruro de potasio, mezcla de fluoruro de potasio- fluoruro de calcio y fluoruro de cesio. 14. El método de conformidad con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, caracterizado porque el solvente orgánico polar se selecciona de acetonitrilo y tetrahidrofureno . 15. Un método pere preperer derivados de alfa- sulfonilo de la fórmula general V: en donde Z, Ri, R2 y R3' son como se definió en la reivindicación 1; o una sal fermecéuticemente eceptable de los mismos, caracterizedo porque comprende les etepes de: e) hacer reaccioner un fluoruro de sulfonilo de la fórmula III: R3'SO2F m en donde R3' es como se definió en la reivindicación 1; con un éter enólico de la fórmula VIII: en donde Z es H, OH, YNOX o 0R5, -NR5R6, y Ri y R2 son como se definió en la reivindicación 1; y R7 es cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; alquilo de 1-18 átomos de carbono; alquenilo de 2-18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 dobles enlaces; alquinilo de 2-18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 triples enlaces; o -SiR8R9R?0; Rs, R9, y Rio son cada uno, independientemente, arilo; heteroarilo de 4-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR4, O y S; cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; elquilo de 1-18 átomos de cerbono; elquenilo de 2-18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 dobles enlaces; alquinilo de 2-18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 triples enlaces; o dos de Rg, Rg y Rio tomados juntos con el átomo de silicio al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; en presencia de un ácido de Lewis o reactivo de fluoruro en un solvente orgánico de éter a temperaturas que varían de aproximadamente -78°C a aproximadamente 30°C para producir un compuesto de alfa-sulfonil carbonilo de la fórmula V; cualquier grupo sustituyente reactivo se protege durante la reacción y se remueve posteriormente; y además si se desea, se aisla cualquier producto quiral o estereoisomérico como un isómero individual. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (V) preparado en donde Z es H, OH, -NR5R6 o OR5 se hace reaccionar más para convertirlo en un derivado de ácido alfa-sulfonil hidroxámico de la fórmula I: en donde X, Y, Ri, R2 y R3 son como se definió en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; cualquier grupo sustituyente reactivo se protege durante la reacción y se remueve posteriormente; y edemas si -^^tmj^&tí^ñ M se desea, se aisla cualquier producto quiral o ©stereoisomérico como un isómero individual. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Z en el compuesto de la fórmula V preparado es : i) 0R5 en donde R5 no es hidrógeno y la conversión en el derivado de ácido alfa-sulfonil hidroxámico de la fórmula I se lleva a cabo al: a) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula V con un hidróxido de metal alcalino en presencia de agua, y/o solvente orgánico de éter o alcohol a temperaturas que varíen de aproximedemente 0°C e aproximadamente 100°C para producir un ácido carboxílico de la fórmula VI: VI en donde Ri, R2 y R son como se definió anteriormente en le presente; y b) hecer reeccioner el ácido carboxílico de la fórmula VI con una hidroxilamma o depvedo de hidroxilamina , de la formule VII: XONHY vp en donde X y Y son como se definió anteriormente en la presente; en presencia de un reactivo de acoplamiento y solvente orgánico polar adecuados para producir un hidroxamato de la fórmula I, o ii) OH y la conversión en el derivado de ácido alfa-sulfonil hidroxámico de la fórmula I se llevan a cabo de acuerdo con la etapa b) anterior. 18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizedo porque el solvente orgánico de éter en la etepe e) se seleccione de tetrehidrofureno, éter dietílico y dioxeno. 19. El método de conformided con le reivindicación 17 o la reivindicación 18, carecterizado porque el alcohol en la etapa a) se selecciona de metanol y etanol. 20. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, carecterizedo porque el hidróxido de metal alcelíno en le etepa a) se selecciona de hidróxido de litio e hidróxido de sodio. 21. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, ceracterizado porque el solvente orgánico polar de la etapa b) es dimetilformemide. 22. El método de conformided con cualquiera de las, reivindiceciones 17 e 21, ceracterizado porque el reactivo de acoplamiento se selecciona del grupo que consiste en clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodimida, N-hidroxibenzotriazol, N-metilmorfolina y cloruro de oxalilo y tpetilamine. 23. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 22, caracterizado porque la reacción de acoplamiento se lleva a cebo e una temperatura de aproximademente 0°C e 30°C. 24. El método de conformided con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 23, caracterizedo porque el ácido de Lewis o reectivo de fluoruro se seleccione de tribromuro de boro, fluoruro de tetrabutilamonio y fluoruro de sodio. ".*. Sf* 25. El método de conformidad con la reivindídasión 24, caracterizado porque el solvente orgánico de éter « selecciona de tetrahidrofurano, éter dietílico y dioxano. • 26. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 25, caracterizado porque el fluoruro de sulfonilo de la fórmula III se prepara al hacer reaccionar un cloruro de sulfonilo de la fórmula II: R3'SO2Cl p en donde R3' es como se definió anteriormente en la presente para R3 con la condición de que R3' no contenga un grupo que pueda formar un anión bajo condiciones básicas, con un agente fluorurante en presencia de un solvente orgánico polar a alrededor de 15°C a aproximedamente 30°C para producir un fluoruro de sulfonilo de la fórmula III. 27. El método de conformidad con le reivindicación 26, ceracterizado porque el agente fluorurante se selecciona de fluoruro de potasio, mezcla de fluoruro de potasio-fluoruro de calcio y fluoruro de cesio. "*„*$ - 28. El método de conformidad con la reivindicación 26 o la reivindicación 27, caracterizado porque el solvente orgánico polar se selecciona de acetonitrilo y tetrahidrofurano . 29. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizado porque X es H o alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono. 30. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, carecterizado porque Y es H. 31. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizado porque Z es OH o ORs, en donde R5 es alquilo de Ci-Cß. 32. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, caracterizado porque Ri y R2 forman juntos un cicioheteroalquilo de 5-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR4, O y S, en donde R4 es como se definió en le reivindiceción 1. 33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el anillo de cicioheteroalquilo es saturado. 34. El método de conformidad con la reivindicación 32 ó 33, caracterizedo porque el anillo de cicioheteroalquilo tiene seis átomos. 35. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32 a 34, caracterizado porque el heteroátamo es NR4 y R es hidrógeno, trifluorometílsulfonilo, aralquils de 7-10 átomos de carbono sustituido opcionalmente, arilcerbonilo de Ce-Cío, cicloheteroalquilcarbonilo o heteroarilcarbonilo . 36. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizado porque R3 es un grupo* aplo de Cd-Cio sustituido opcionalmente. 37. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, carecterizedo porque R3 es un grupo fenilo sustituido por uno o más grupos ORs. 38. El método de conformided con cualquiera de ias reivindicaciones 1 e 37, cerecterizedo porque Rs es alquilo de Ci-Cd, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C?-Cd o halofenílo. » 5 39. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, carecterizado porque el compuesto preparedo es un derivado de ácido alfa-sulfonil hidroxámico de la fórmula general IA: IA 15 en donde X es hidrógeno o alquilo de 1-6 átomos de carbono; y Y, R3 y R son como se definió en la reivindicación 1, o una sel fermecéuticemente eceptable del mismo. 20 40. Un método pare preperer derivados de ácido alfe-sulfonil hidroxámico de la fórmula general IA: *-& *£ IA en donde X es hidrógeno o alquilo de 1-6 átomos de carbono; y Y, R3 y R son como se definió en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; caracterizado porque comprende: a) tratar un compuesto de la fórmula con diisopropilamida o hexametildisilazide de litio pere former un enoleto; b) hecer reeccioner el enoleto con fluoruro de sulfonilo: R3SO2F pera former un compuesto *imí¿? ?áí?U *É y _M á__áy k c) hidrolizar el compuesto de la etapa b) para producir d) hacer reaccionar el compuesto de la etapa c) con hidroxilamine o derivedo de hidroxilamina de la fórmula: XONHY en presencia de un reactivo de acoplamiento y solvente orgánico polar a temperatures que varían de aproximadamente 0°C a aproximademente 30°C, y si se desea aislando como una sal farmecéuticemente acepteble. 41. El método de conformidad con la reivindicación 40, carecterizado porque el reectivo de ecoplemiento< se dimetilaminopropil) -3-etilcarbodimide, N-hidroxibenzotriazol, N-metilmorfolina y cloruro de oxalilo y trietilamina. 42. El método de conformidad con la reivindicación 41 o la reivindicación 42, caracterizado porque el solvente orgánico polar se selecciona de dimetilformamida. 43. Un método para preparar un compuesto de la fórmula: en donde R3 y R son como se definió en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mis?ao, caracterizado porgue comprende las etapes de: a) tratar un compuesto de la fórmula con diisopropilamida o hexametildisilazida de litio para formar un enolato; y b) hacer reaccionar el enolato con un fluoruro de sulfonilo de la fórmula: R3SO2F 44. Un método para preparar un compuesto de la fórmula 8 en donde R4 es como se definió en la reivindicación 1 y R?2 es metilo, n-butilo, 2-butinilo o p-clorofenilo; y n es 1 ó 2; o una sal farmecéuticemente aceptable del mismo, caracterizado porque comprende las etapes de: a) tratar un compuesto de la fórmula 12 con diisopropilamida o hexametildisilazida de Mtio " para formar un enolato; b) hacer reaccionar el enolato con un fluoruro de sulfonilo de la fórmula 2: 2; para formar un compuesto de la fórmula 13: c) hidrolizar el compuesto de le formule 13 con hidróxido de litio para producir el compuesto de la fórmula 14: 14 ; y d) tratar el compuesto de la fórmula 14 con cloruro, de oxalilo, trietilamina y clorhidrato de hidroxilamina a temperaturas que varían de aproximadamente 0° a aproximadamente 30°C. 10 45. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula IX IX en donde; X es hidrógeno y alquilo de 1-6 átomos de carbono; 20 Y es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, aplo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR4, O y S, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; en donde el grupo alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicioheteroalquilo de Y es sustituido opcionalmente en cualquier átomo capaz de sustitución, con 1 a 3 sustituyentes 'seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono; alquenilo de 2-6 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 dobles enlaces; alquinilo de 2-6 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 triples enlaces, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, -OR5, =0, -CN, -C0R5, perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -O-perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -C0NR5R6-S (0)nR5, -0P0 (0R5) 0R6, -PO(OR5)R6, 0C(0)0R5, -0R5NR5Rd, -0C(0)NR5R6, -C(0)NR50R6, -C00R5, -SO3H, -NR5Rd, -N[ (CH2)2]2NR5, -NR5C0R6, -NR5C00R6, S02NR5R6, -N02, -N (R5) S02R5, -NR5C0NR5Rd, -NR5C (=NR6)NR5R0, -NR5C (=NR6) N (SO2R5) Re, -tetrazol-5-ilo, -S02NHCN, -SO?NHCONRsRg, fenilo, heteroarilo y cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; R3 es alquilo de 1-18 átomos de carbono, alquenilo de 2-18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 dobles enlaces, alquinilo de 2-18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 triples enlaces, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, cicioheteroalquilo de 5-10 miembros, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR4, O, y S; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo y heteroarilo de R3 pueden ser sustituidos opcionalmente en cualquier átomo capas • de sustitución con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados dF halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono; alquenilo d 2-6 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 dobles enlaces; alquinilo de 2-6 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 triples enlaces, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, -ORs, =0, -CN, -COR5, perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -0-perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -CONRsRß, _S(0)nR5, -OPO(OR5)OR6, -P0(0R5)R6, -0C(0)0R5, -OR5?R5R6, -0C(0)?R5R6, -, C(0)?R50R6, -COORs, -SO3H, -?R5R6, -? [ (CH2) 232?R5, -?R5C0R6, -?RsCOORe, S02?R5R5, -?02, -?(R5)S02R6, -?R5CO?RsR6, R6, -tetrazol-5-ilo, -S02?HC?, -S02?HCO?R5Rd, fenilo, heteroarilo y cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; R4 es hidrógeno; arilo; aralquilo, heteroarilo; heteroaralquilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; -C(0)nRs, -CO?RsRß o S02R5; R5 y Rd son cade uno independientemente hidrógeno, arilo sustituido opcionalmente; heteroarilo de 4-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de ?, ?R4, 0 y S; cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; alquilo de 1-18 átomos de carbono; alquenilO" de 2-18 átomos de carbono o alquinilo de 2-18 átomos de Garbono; - o Rs y Rd tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo cicioheteroalquilo de 5-10 miembros; y n es 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, carecterizedo porque es hidroxamida de ácido l-benc?l-3- (4-metoxibencensulfonil) piperidinat3- cerboxílico . 47. Une composición fermecéutice cerecterizada porque comprende un compuesto de la fórmula IX IX como el definido en la reivindicación 45 o reivindicación 46 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmecéuticamente aceptable. 48. El uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiere de les reivindicaciones 44 a 46, o una sal farmacéuticamente acepteble del mismo, para la manufactura de un medicamento para inhibir cambios patológicos medidos por enzimas de conversión de TNF-alfa (TACE) en un mamífero que lo requiere. 49. El uso de conformidad con la reivindicación 48, carecterizedo porque la condición trateda es artritis reumatoide, rechazo de injertos, caquexie, inflamación, fiebre, resistencia a la insulina, choque séptico, insuficiencia cardiace congestiva, enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, enfermedad inflamatoria del intestino o infección por VIH. 50. El uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cuelquiere de les reivindiceciones 44 a 46, o una sal farmecéuticemente acepteble del mismo, para la manufactura de un medicamento para inhibir cambios patológicos mediados por metaloproteinasas de matriz en un mamífero que lo requiere. - 51. El uso de conformidad con la reivindicación 50, caracterizedo porque la condición tratada es degeneración maculer relecioneda con la edad, retinopatía diabética, vitreorretinopatíe proliferativa, retinopatía de los prematuros, inflameción oculer, queretocono, síndrome de Sjogren, miopíe, tumores oculeres, angiogénesis ocular/neovascularización y rechazo de injertos corneales. 52. El uso de conformidad con la reivindicación 50, cerecterizedo porque le condición tratade es ateroesclerosis, formación de placas ateroescleróticas, reducción de trombosis coronaria por la ruptura de placas ateroescleróticas, restenosís, osteopenias mediadas por MMP, enfermedades inflametories del sisteme nervioso centrel, envejecimiento de le piel, engiogénesis, metástesis tumoral, crecimiento tumoral, osteoartritis, artritis reumetoide, artritis séptice, ulcereción corneel, cureción enormel de herides, enfermededes de los huesos, protemurie, enfermeded aórtica aneurísmica, pérdida de cartílego degenerative después de lesión treumática en articuleciones, enfermedades de desmielmación del sistema nervioso, cirrosis hepática, enfermedad glomerular del riñon, ruptura prematura de membrenes feteles, enfermeded mflematoria del mtestí p o enfermeded pepodontel. 53. El procedimiento de conformided con cuelquiera de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizado porque el producto es un compuesto de la fórmula IX de conformidad con la reivindicación 45. Him^ÉiiiiÉftP*^^
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4510384B2 (ja) * 2001-05-23 2010-07-21 田辺三菱製薬株式会社 骨折治癒促進用組成物
EP1432431B1 (en) 2001-10-04 2017-05-10 Genetics Institute LLC Methods and compositions for modulating interleukin-21 activity
US7629341B2 (en) 2002-06-12 2009-12-08 Symphony Evolution, Inc. Human ADAM-10 inhibitors
US20060058350A1 (en) * 2002-12-26 2006-03-16 Carna Biosciences, Inc. Alkynyl-substituted azasugar derivative and drug containing the same as the active ingredient
CA2518371A1 (en) 2003-03-14 2004-09-30 Wyeth Antibodies against human il-21 receptor and uses therefor
WO2006055871A2 (en) 2004-11-19 2006-05-26 Biogen Idec Ma Inc. Treatment for multiple sclerosis
RS52193B (sr) * 2004-12-21 2012-10-31 Merck Serono Sa. Ciklični derivati sulfonil amina i njihova upotreba
US20090124993A1 (en) 2005-02-17 2009-05-14 Burkly Linda C Treating neurological disorders
GT200600148A (es) 2005-04-14 2006-11-22 Metodos para el tratamiento y la prevencion de fibrosis
CA2607697C (en) 2005-05-10 2015-01-06 Biogen Idec Ma Inc. Treating and evaluating inflammatory disorders
TW200744634A (en) 2006-02-21 2007-12-16 Wyeth Corp Methods of using antibodies against human IL-22
TWI417301B (zh) 2006-02-21 2013-12-01 Wyeth Corp 對抗人類介白素-２２（ｉｌ-２２）之抗體及其用途
WO2008019284A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Decode Genetics Ehf Phenoxymethylalkyne inhibitors of lta4h for treating inflammation
ES2707815T3 (es) 2007-06-14 2019-04-05 Biogen Ma Inc Formulaciones de anticuerpo natalizumab
EP2070899A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Deprotection of N-BOC compounds
HUE050858T2 (hu) 2010-04-16 2021-01-28 Biogen Ma Inc VLA-4 ellenes antitestek
KR102292563B1 (ko) 2011-05-31 2021-08-24 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 Pml의 위험을 판단하는 방법
EP3757224A3 (en) 2014-02-27 2021-03-17 Biogen MA Inc. Method of assessing risk of pml
KR102848349B1 (ko) 2018-06-04 2025-08-21 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 감소된 효과기 기능을 갖는 항-ｖｌａ-4 항체
AU2019352741A1 (en) 2018-10-04 2021-05-06 Assistance Publique-Hôpitaux De Paris (Aphp) EGFR inhibitors for treating keratodermas

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE04295B1 (et) * 1997-02-27 2004-06-15 American Cyanamid Company N-hüdroksü-2-(alküül-, arüül- või heteroarüülsulfanüül-, -sulfinüül- või-sulfonüül-)-3-asendatud-alküülamiidid, -arüülamiidid või -heteroarüülamiididkui maatriksmetalloproteinaasi inhibiitorid
BR9815781A (pt) * 1998-02-19 2000-11-07 American Cyanamid Co Alquila, arila ou heteroarilamidas substituìdas em 3 por n-hidróxi-2-(alquila, arila, ou heteroarila sulfanila, sulfinila ou sulfonila) como inibidores da metaloproteinase de matriz
CN1178915C (zh) * 1999-01-27 2004-12-08 惠氏控股有限公司 含有炔基的异羟肟酸衍生物、其制备及其作为基质金属蛋白酶抑制剂/TNF-α转变酶抑制剂的用途
US6583299B1 (en) * 1999-05-20 2003-06-24 G.D. Searle & Co. α-amino-β-sulfonyl hydroxamic acid compounds

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