CZ20032913A3 - Aromatické sulfonhydroxamáty a jejich použití jako inhibitorů proteázy - Google Patents

Aromatické sulfonhydroxamáty a jejich použití jako inhibitorů proteázy Download PDF

Info

Publication number
CZ20032913A3
CZ20032913A3 CZ20032913A CZ20032913A CZ20032913A3 CZ 20032913 A3 CZ20032913 A3 CZ 20032913A3 CZ 20032913 A CZ20032913 A CZ 20032913A CZ 20032913 A CZ20032913 A CZ 20032913A CZ 20032913 A3 CZ20032913 A3 CZ 20032913A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
halogen
alkoxy
carbocyclyl
Prior art date
Application number
CZ20032913A
Other languages
English (en)
Inventor
Bartaáthomasáe
Beckerádanieláp
Bedellálouisáj
Boehmáterriál
Carrollájefferyán
Decrescenzoágaryáa
Fobianáyvetteám
Freskosájohnán
Hockermanásusanál
Kassabádarrenáj
Kolodziejásteveáa
Mcdonaldájosepháj
Mischkeádeboraháa
Nortonámonicaáb
Ricoájosephág
Talleyájohnáj
Villamiláclaraái
Wangálijuanájane
Original Assignee
Pharmaciaácorporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmaciaácorporation filed Critical Pharmaciaácorporation
Publication of CZ20032913A3 publication Critical patent/CZ20032913A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Description

Aromatické sulfonhydroxamáty a jejich použití jako inhibitorů proteázy
Oblast techniky
Vyňález se týká obecně inhibitorů proteinázy (také známé jako proteáza) a přesněji aromatických sulfon hydroxamátů (také známých jako aromatické sulfon hydroxamové kyseliny), které mimo jiné inhibují aktivitu matriční metaloproteinázy (také známé jako matriční metaloproteáza nebo MMP) a/nebo aktivitu agrekanázy. Vynález se také týká kompozicí těchto inhibitorů, meziproduktů syntézy těchto inhibitorů, způsobů přípravy těchto inhibitorů a způsobů prevence nebo léčby stavů spojených s aktivitou MMP a/nebo aktivitou agrekanázy, zejména patologických stavů.
Dosavadní stav techniky
Pojivová tkáň je nezbytnou součástí všech savců. Zajišťuje tuhost, diferenciaci, připojení a v některých případech elasticitu. Složky pojivové tkáně zahrnují například kolagen, elastin, proteoglykany, fibronektin a laminin. Tyto biochemické látky tvoří (nebo jsou složkami) struktury, jako je pokožka, kosti, zuby, šlachy, chrupavky, základní membrány, krevní řečiště, rohovka a sklivec.
Za normálních podmínek procesy obměny a/nebo opravy pojivové tkáně jsou v rovnováze s tvorbou pojivové tkáně. K degradaci pojivové tkáně dochází účinkem proteináz uvolňovaných ze stávajících buněk tkáně a/nebo z invazních buněk zánětu nebo tumoru.
Matriční metaloproteinázy, skupina proteináz závislých na zinku tvoří hlavní třídu enzymů účastnících se degradace pojivové tkáně. Matriční metaloproteinázy se dělí do tříd s některými členy obsahujícími více všeobecně užívaných různých jmen. Příklady jsou: MMP-1 (také známá jako kolagenáza I, kolagenáza fibroblastu nebo EC 3.4.24.3), MMP-2 (také známá jako želatináza A, 72 kDa želatináza, kolagenáza základní membrány nebo EC 3.4.24.24), MMP-3 (také známý jako stromelysin 1 nebo EC 3.4.24.17), proteoglykanáza, MMP-7 (také známý jako matrilysin), MMP-8 (také známá jako kolagenáza II, kolagenáza neutrofilu nebo EC 3.4.24.34), MMP-9 (také známá jako želatináza B, 92 kDa želatináza/nebo EC 3.4.24.35), MMP-10 (také známý jako stromelysin 2 nebo EC 3.4.24.22), MMP-11 (také známý jako stromelysin 3),
3316/0/PCT >β.β
MMP-12 (také známá jako metaloelastáza, elastáza lidského makrofágu nebo HME), MMP-13 (také známá jako kolagenáza 111) a MMP-14 (také známá jako MT1-MMP nebo membránová MMP). Viz, obecně, Woessner, J.F., “Matrix Metalloproteinases Family” v Matrix Metalloproteinases, pp.1-14 (Editovali Parks, W.C. & Mecham, R.P., Academie Press, San Diego, CA 1998).
Nekontrolovaný rozpad pojivové tkáně působený metaloproteázami je rysem řady patologických stavů. Inhibice MMP tedy poskytuje kontrolní mechanismus pro rozpad tkání, aby se dalo předejít a/nebo léčit tyto patologické stavy. Tyto patologické stavy obecně zahrnují například rozpad tkáně, fibrotické nemoci, patologické oslabení matrice, vadnou opravu poranění, kardiovaskulární nemoci, plicní nemoci, nemoci ledvin, nemoci jater, oční nemoci a nemoci centrální nervové soustavy. Specifické příklady těchto stavů zahrnují například revmatickou artritidu, osteoartritidu, septickou artritidu, roztroušenou sklerózu, vředy na páteři, komeální vředy, epidermální vředy, žaludeční vředy, metastázy tumorů, invazi tumorů, angiogenezi tumorů, nemoc okostice, cirhózu jater, fibrózní nemoc plic, emfyzém, otosklerózu, aterosklerózu, proteinurii, koronární trombózu, rozšířenou kardiomyopatii, návalové selhání srdce, aneurismus aorty, bulózní epidermolýzu, nemoci kostí, Alzheimerovu nemoc, vadnou opravu poranění (například nedostatečné opravy, adheze jako jsou pooperační adheze a zjizvení), infarkee po zánětu myokardu, nemoci kostí a chronické obstrukční plicní nemoci.
Matriční metaloproteinázy se také účastní biosyntézy faktorů nekrózy tumorů (TNF). Faktory nekrózy tumorů se vyskytují v mnohých patologických stavech. TNF-a je například cytokin, o kterém se nyní předpokládá, že je nejprve produkován jako 28 kDa molekula spojená s buňkou. Uvolňuje se jako aktivní 17 kDa forma, která může zprostředkovat velký počet zhoubných účinků in vitro a in vivo. TNF-α může způsobit a/nebo přispívat k účinkům zánětů, (například revmatické artritidy), autoimunním nemocem, odmítáním štěpů, mnohonásobné skleróze, fibrotické nemoci, rakovině, infekční nemoci (například malárii, mykobakteriální infekci, meningitidě atd.), horečce, psoriáze, kardiovaskulárnímu onemocnění (například poischemickému reperfúsnímu poranění, návalovému selhání srdce), plicnímu onemocnění, krvácení, koagulaci, hyperoxickému alveolámímu poranění, radiačnímu poškození a odpovědi akutní fáze,
3316/0/PCT jako například při infekcích a sepsích a během šoku (například septický šok a hemodynamický šok). Chronické uvolňování aktivního TNF-α může způsobit kachexii a anorexii. TNF-α může také být smrtelný.
K inhibici produkce a účinku TNF (a příbuzných sloučenin) je důležité klinické ošetření nemoci. Inhibice matriční metaloproteinázy je jedním mechanizmem, který lze použít. U inhibitorů MMP (například kolagenáza, stromelysin a želatináza) například bylo popsáno, že inhibují uvolňování TNF-α. Viz například Gearing et al. Nátuře 376, 555-557 (1994). Viz také McGeehan et al. Viz také Nátuře 376, 558-561 (1994). U MMP inhibitorů také bylo popsáno, že inhibují TNF-α konvertázu, metaloproteinázu účastnící se při tvorbě aktivní TNF-α. Viz například WIPO mezinárodní publikace číslo WO 94/24140. Viz také WIPO mezinárodní publikace číslo WO 94/02466. Viz také WIPO mezinárodní publikace číslo WO 97/20824.
Matriční metaloproteinázy se také účastní jiných biochemických procesů u savců. Ty zahrnují kontrolu ovulace, děložní post-partum involuci, možnou implantaci, štěpení APP (prekursní protein β-amyloidu) na amyloidní plak a inaktivaci inhibitoru -proteázy (c^ -PI). Inhibice těchto metaloproteáz tedy může být mechanizmem, který je možné použít pro kontrolu plodnosti. Mimo to zvýšení a udržování úrovní přirozeného nebo podaného inhibitoru proteázy šeřinu jako léku (například a.] -PI) podporuje léčbu a prevenci nemocí, jako jsou rozedma, plicní nemoci, zánětlivé nemoci a nemoci stárnutí (například ztráta napětí a resilience pokožky nebo orgánů).
Četné inhibitory metaloproteinázy jsou známé. Viz obecně, Brown, P.D., “Synthetic Tnhihitors of Matrix Metalloproteinases,” v Matrix Metalloproteinases, pp. 243-61 (Editovali Parks, W.C. & Mecham, R.P., Academie Press, San Diego, CA 1998).
Inhibitory metaloproteáz zahrnují například přírodní biochemické látky, jako jsou tkáňové inhibitory metaloproteinázy (TIMP), a2-makroglobulin a jejich analogy a deriváty. To jsou molekuly proteinu s vysokou molekulovou hmotností, které tvoří neaktivní komplexy s metaloproteinázami.
Byla také popsána řada menších sloučenin podobných peptidům, které inhibují metaloproteinázy. Například bylo zjištěno, že merkaptoamidové peptidylové deriváty 3
3316/0/PCT inhibují enzym konvertující angiotensin (také známý jako ACE) in vitro a in vivo. ACE pomáhá při produkci angiotensinu II, silné tlakové látky u savců. Inhibice ACE vede ke snížení krevního tlaku.
Bylo popsáno, že rozmanité sloučeniny thiolu inhibují MMP. Viz například W095/12389. Viz také W096/11209. Viz také U.S. patent číslo 4,595,700. Viz také U.S. patent číslo 6.013,649.
Také bylo popsáno, že rozmanité sloučeniny hydroxamátu inhibují MMP. Tyto sloučeniny zahrnují hydroxamáty obsahující uhlíkovou páteř. Viz například WIPO mezinárodní publikace číslo WO 95/29892. Viz také WIPO mezinárodní publikace číslo WO 97/24117. Viz také WIPO mezinárodní publikace číslo WO 97/49679. Viz také evropský patent číslo EP 0 780 386. Tyto sloučeniny také zahrnují hydroxamáty obsahující peptidylové páteře nebo peptidomimetické páteře. Viz e.g, WIPO mezinárodní publikace číslo WO 90/05719. Viz také WIPO mezinárodní publikace číslo WO 93/20047. Viz také WIPO mezinárodní publikace číslo WO 95/09841. Viz také WIPO mezinárodní publikace číslo WO 96/06074. Viz také Schwartz et al., Progr. Med. Chem., 29:271-334(1992). Viz také Rasmussen et al., PharmacoL Ther., 75(1): 69-75 (1997). Viz také Denis et al., Invest New Drugs, 15(3): 175-185 (1997). U různých piperazinylsulfonylmethyl hydroxamátů a piperidinylsulfonylmethyl hydroxamátů bylo mimo to zjištěno, že inhibují MMP. Viz WIPO mezinárodní publikace číslo WO 00/46221. A bylo popsáno, že různé aromatické sulfon hydroxamáty inhibují MMP. Viz WIPO mezinárodní publikace číslo WO 99/25687. Viz také WIPO mezinárodní publikace číslo WO 00/50396. Viz také WIPO mezinárodní publikace číslo WO 00/69821.
Často je výhodné při výběru inhibičního léku proti MMP se zacílit na jistá MMP před jinými MMP. Například běžně je výhodné, aby inhiboval MMP-2, MMP-3, MMP-9 a MMP-13 (zejména MMP-13), při léčbě a/nebo prevenci rakoviny, inhibici metastáz a inhibici angiogeneze. Výhodná je též inhibice MMP-13 při prevenci a léčbě osteoartritidy. Viz například Mitchell et al., J. Clin. Invest., 97:761-768 (1996). Viz také Reboul et al., J Clin. Invest., 97:2011-2019 (1996). Obvykle je však výhodné použití léku, který má malý nebo žádný inhibiční účinek na MMP-1 a MMP-14. Tato výhoda plyne z faktu, že MMP-1 i MMP-14 se účastní mnohých homeostatických
3316/0/PCT • ·
procesů a inhibice MMP-1 a MMP-14 má důsledně snahu se uplatnit v těchto procesech.
Mnohé známé MMP inhibitory vykazují stejné nebo podobné inhibiční účinky proti každému z MMP enzymů. Například se uvádí, že batimastat (peptidomimetický hydroxamát) vykazuje IC$0 hodnoty od asi 1 do asi 20 nanomolů (nmol) proti MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7 a MMP-9. Uvádí se, že marimastat (jiný peptidomimetický hydroxamát) je inhibitorem MMP s širokým spektrem, s inhibičním spektrem velmi podobným batimastatu, pouze stím rozdílem, že marimastat údajně vykazuje IC5() hodnotu proti MMP-3 230 nmol. Viz Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997).
Metaanalýza dat ze studií fází I/II s použitím marimastatu u pacientů s pokročilými, rychle postupujícími a obtížně léčitelnými pevnými tumory (tlustého střeva, pankreatu, vaječníků, prostaty) naznačila snížení závislé na dávce zvyšování antigenů specifických pro rakovinu jako náhradních markérů biologické aktivity. Ačkoliv marimastat vykazoval určitou míru účinnosti s těmito markéry, uvádí se, že byly pozorovány toxické vedlejší účinky. Nej obvyklejší toxicitou marimastatu spojenou s lékem v těchto klinických pokusech byla bolest a tuhost svalů a kostí, často počínající v malých kloubech rukou, rozšiřující se do paží a ramen. Krátká přestávka v dávkování 1-3 týdny s následujícím snížením dávky dovoluje pokračovat v léčení. Viz Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997). Předpokládá se, že tento jev může působit nedostatek specifičnosti inhibičního účinku mezi MMP.
Jiným enzymem účastnícím se v patologických stavech spojených s přebytečnou degradací pojivové tkáně je agrekanáza, zejména agrekanáza-1 (také známá jako ADAMTS-4). Přesněji okostice kloubů obsahuje velká množství proteoglykanového agrekanu. Proteoglykanový agrekan zabezpečuje mechanické vlastnosti, které pomáhají okostici kloubů vydržet tlakovou deformaci během ohýbání kloubů. Ztráta fragmentů agrekanu a jejich uvolňování do synoviální tekutiny způsobené proteolytickými štěpeními je ústředním patofyziologickým jevem při osteoartritidě a revmatické artritidě. Bylo zjištěno, že dvě hlavní místa štěpení existují v proteolyticky citlivých interglobulámích doménách při N-koncové oblasti jádra
3316/0/PCT
-© e c proteinu agrekanu. Uvádí se, že jedno z těchto míst je štěpeno více matričními metaloproteázami. Bylo však zjištěno, že druhé místo štěpí agrekanáza-1. Tedy inhibice přebytečné aktivity agrekanázy poskytuje další a/nebo alternativní metodu prevence nebo ošetření zánětlivých stavů. Viz obecně Tang, B. L., “ADAMTS: A Novel Family of Extracellular Matrice Proteases,” Inťl Journal of Biochemistry & Cell Biology, 33, pp. 33-44 (2001). Tato onemocnění zahrnují například osteoartritidu, revmatickou artritidu, kloubová poranění, reaktivní artritidu, akutní pyrofosfátovou artritidu a psoriatickou artritidu. Viz například evropská patentová přihláška číslo EP 1 081 137 Al.
Bylo též zjištěno, že mimo zánětlivých stavů se inhibice agrekanázy může použít pro prevenci nebo léčbu rakoviny. Zvýšené hladiny agrekanázy-1 byly zjištěny u ghoma buněčné linie. Předpokládalo se též, že enzymatická povaha agrekanázy a její podobnosti s MMP by podporovaly invazi tumorů, metastázy á angiogenesi. Viz Tang, Inťl Journal of Biochemistry & Cell Biology, 33, pp. 33-44 (2001).
Bylo popsáno, že různé sloučeniny hydroxamátu inhibují agrekanázu-1. Tyto sloučeniny zahrnují například ty, které jsou popsané v evropské patentové přihlášce číslo EP 1 081 137 Al. Tyto sloučeniny také zahrnují například ty, které jsou popsané v WIPO PCT mezinárodní publikaci číslo WO 00/09000. Tyto sloučeniny dále zahrnují například ty, které jsou popsané v WIPO PCT mezinárodní publikaci číslo WO 00/59874.
Se zřetelem na důležitost sloučenin hydroxamátu v prevenci nebo ošetření mnoha patologických stavů a nedostatek enzymatické specificifičnosti vykazované dvěma z mocnějších léků inhibujícími MMP, které byly v klinických pokusech, stále přetrvává potřeba hydroxamátů s větší enzymatickou specifícitou (výhodně vůči MMP-2, MMP-9, MMP-13 a agrekanáze, zejména vůči MMP-13 v některých případech, vůči oběma MMP-2 a MMP-9 v jiných'případech a agrekanázy v dalších případech), současně vykazující malou nebo žádnou inhibici MMP-1 a MMP-14. Následující popis uvádí sloučeniny hydroxamátu, které vykazují tyto požadované aktivity.
3316/0/PCT
Podstata vynálezu
Vynález je zaměřen na sloučeniny hydroxamátu (a jejich soli), které inhibují patologickou aktivitu proteázy (zejména sloučeniny, které inhibují MMP-2, MMP-9, MMP- 13 a/nebo aktivitu agrekanázy), zatímco obecně vykazují relativně malou nebo žádnou inhibici vůči aktivitě MMP-1 a MMP-14. Vynález je také zaměřen na způsob inhibice aktivity MMP a/nebo aktivity agrekanázy, zejména patologické aktivity MMP a/nebo agrekanázy. Tento způsob je zejména vhodný pro použití u savců, jako například u lidí, jiných primátů (například opici, šimpanzů, atd.), domácích zvířat (například psů, koček, koňů, atd.), hospodářských zvířat (například koz, ovcí, prasat, dobytka, atd.), laboratorních zvířat (například myší, krys, atd.) a divoké a zoologické zvěře (například vlků, medvědů, vysoké zvěře, atd.).
Tedy krátce, vynález je zaměřen částečně na sloučeninu nebo její sůl. Hydroxamát má strukturu odpovídající obecnému vzorci I
kde:
A1 je -H, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, karbocyklylkarbonyl, karbocyklylalkylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, heterocykloalkylkarbonyl, karbocyklyloxykarbonyl, karbocyklylalkoxykarbonyl, aminoalkylkarbonyl, alkyl(thiokarbonyl),alkoxy(thiokarbonyl),karbocyklyl(thiokarbonyl), karbocyklylalkyl(thiokarbonyl),heterocyklo(thiokarbonyl), heterocykloalkyl(thiokarbonyl), karbocyklyloxy(thiokarbonyl), karbocyklylalkoxy(thiokarbonyl) nebo aminoalkyl(thiokarbonyl). Kromě případu kdy A1 je -H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný (i.e., může být buď nesubstituovaný nebo substituovaný).
A2 a A3 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou obě připojeny, tvoří volitelně substituovaný heterocyklus obsahující od 5 do 8 členů kruhu.
·· ··
3316/0/PCT
Ve výhodném provedení podle vynálezu X je -E]-E2-E3-E4-E5. V tomto provedení:
E1 je -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -S-, -N/R1)-, -C(0)-N(R')-, -N(R!)-C(0)- nebo -QR^R2)-.
E2 tvoří řadu alespoň 2 atomů uhlíku mezi E1 a E3. E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
E3 je -C(0)-, -O-(CO)-, -C(0)-0-, -C(NR3)-, -N(R4)-, -C(0)-N(R4)-, -N(R4)-C(0)-, -N(R4)-C(O)-N(R5)-, -S-, -S(0)-, -N(R4)-S(O)2-, -S(O)2-N(R4)-, -C(0)-N(R4)-N(R5)-C(O)-, -C(R4)(R6)-C(O)- nebo -C(R7)(R8)-.
E4 je vazba, alkyl nebo alkenyl. Alkyl a alkenyl volitelně jsou substituované.
E5 je -H, -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxyalkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. Kromě případů, kdy E5 je -H nebo -OH, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný. E5 není -H, když oba E3 jsou -C(R7)(R8)- a E4 je vazba.
R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a alkyl. Alkyl je volitelně substituovaný. Ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s E2, E3, E4 nebo E5.
R3 je -H nebo -OH.
R4 a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, alkyl, karbocyklyl, karbocyklylalkyl, heterocyklu a heterocykloalkylu. Kromě -H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný. Ani R4 ani R5 netvoří kruhovou strukturu s E2, E4 nebo E5.
R6 je-CN nebo-OH.
R7 je -H, halogengen, -OH, alkyl, alkoxy nebo alkoxyalkyl. Alkyl, alkoxy a alkoxyalkyl je volitelně substituovaný.
R8 je -OH nebo alkoxy. Alkoxy je volitelně substituovaný.
V jiném výhodném provedení podle vynálezu X je -E’-E2-E3-E4-E5. V tomto provedení:
E1 je -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -S-, -N(R’)-, -C(0)-N(R’)-, -N(R')-C(0)- nebo -C(R’)(R2)-.
E2 tvoří řadu alespoň 2 atomů uhlíku mezi E1 a E3. E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
3316/0/PCT
E3 je karbocyklyl nebo heterocyklus. Karbocyklyl a heterocyklus mají 5 nebo 6 členů kruhu a jsou volitelně substituované.
E4 je vazba, alkyl, alkenyl, -O- nebo -N(R3)-. Alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované.
E5 je karbocyklyl nebo heterocyklus. Karbocyklyl a heterocyklus jsou volitelně substituované.
R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a alkyl. Alkyl je volitelně substituovaný. Ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s E2, E3, E4 nebo E5.
R3 je -H nebo alkyl. Alkyl je volitelně substituovaný.
V jiném výhodném provedení podle vynálezu X je -E‘-E2-C(E6)=C(E7)-E3-E4-E5. V tomto provedení:
E1 je -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -N(R’)-, -CfOj-NCR1)-, -N(R')-C(0)- nebo -C(R')(R2)E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
E4 je vazba/nebo alkyl. Alkyl je volitelně substituovaný.
E5 je alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxyalkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
E6 je -H, halogengen nebo alkyl. Alkyl je volitelně substituovaný.
E7 je -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, -S(O)2-R3, -N02, -C(O)-N(R3)(R4), -(C)(0R3), karbocyklyl, karbocyklylalkyl, alkoxykarbocyklyl, -CN, -C=N-0H nebo -C=NH. Alkyl, alkenyl, alkynyl, karbocyklyl, karbocyclylalkyl a alkoxykarbocyklyl jsou volitelně substituované.
R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a alkylu. Alkyl je volitelně substituovaný. Ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s E2, E4, E5, E6 nebo E7.
R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, alkylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, heterocyklu, heterocykloalkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
V jiném výhodném provedení podle vynálezu X je -E1-E2-E3-E4-E5. V tomto provedení:
3316/0/PCT ·· ·· » · · · ···· ·· ·
E1 je -0-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R3)-, -C(O)-N(R3)-, -N(R3)-C(O)- nebo -CCRfyR2)E2 je vazba, alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kromě případu, kde člen je vazba, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
E3 je karbonylpyrolidinyl. Karbonylpyrolidinyl je volitelně substituovaný.
E4 je vazba, alkyl nebo alkenyl. Alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované.
E5 je alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxyalkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a alkylu. Alkyl je volitelně substituovaný. Ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s E2, E3, E4 nebo E5.
V jiném výhodném provedení podle vynálezu X je -E1-E2-E5. V tomto provedení:
E1 je -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -N(R’)-, -C/Oj-NCR1)-, -Ν(^)<(0)- nebo -C(R')(R2)-.
E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengen, alkyl a halogengenalkyl.
E5 je alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cyklohexenyl nebo cyklohexadienyl. Cykloalkyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cyklohexenyl a cyklohexadienyl jsou volitelně substituované. Alkyl, alkenyl a alkynyl (a) obsahují alespoň 4 atomy uhlíku a (b) jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z -OH, -N02, -CN a halogengenu.
R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a alkylu. Alkyl je volitelně substituovaný. Ani R ani R netvoří kruhovou strukturu s E .
V jiném výhodném provedení podle vynálezu X je -E’-E2-E3-E4-E5. V tomto provedení:
E1 je -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -N(R’)-, -C(0)-N(R')-, -N(R1)-C(0)- nebo -C(R')(R2)-.
3316/0/PCT ·· • ·· · · ,· • · · · · · * · ··· · · « β β β « ·· ·· ·· ·· · · ♦ « • β · · · • · · · ·« · β β β β · «· ·· · ·· ····
Ε2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
E3 je karbonylpiperidinyl. Karbonylpiperidinyl je volitelně substituovaný.
E4 je vazba, alkyl nebo alkenyl. Alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované.
E5 je alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxyalkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a alkyl. Alkyl je volitelně substituovaný. Ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s E2, E3, E4 nebo E5.
V jiném výhodném provedení podle vynálezu X je -E’-E2-E5. V tomto provedení:
E1 je -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -N(R’)-, -CCOj-NCR1)-, -NCR^-CCO)- nebo -C(R’)(R2)-.
E2 tvoří řadu alespoň 3 atomů uhlíku mezi E1 a E5. E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
E5 je volitelně substituovaný heterocyklus, volitelně substituovaný karbocyklyl s připojeným kruhem nebo substituovaný karbocyklyl s jediným kruhem.
R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a alkyl. Alkyl je volitelně substituovaný. Ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s E5. . . . .
V jiném výhodném provedení podle vynálezu X je -E1-E2-E5. V tomto provedení:
E1 je -O-, -S(0)2-, -S(0)-, -NCR1)-, -CCOj-NCR1)-, -N(R’)-C(O)- nebo -C(R’)(R2)-.
E2 tvoří řadu alespoň 4 atomů uhlíku mezi E1 a E5. E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
E5 je -OH nebo volitelně substituovaný karbocyklyl.
R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a alkyl. Alkyl je volitelně substituovaný. Ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s E5.
V jiném výhodném provedení podle vynálezu X je -E1-E2-O-E4-E5. V tomto provedení:
3316/0/PCT
Ο 9β6 í i 9 9 9 9 ·····
9 9 9 9 9 · · 9
99 99 99 99 9
E1 je -S(0)2-, -S(0)-, -NCR1)-, -CCOj-NCR1)-, -N(R’)-C(O)- nebo -C(R’)(R2)-.
E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
E4 je vazba, alkyl nebo alkenyl. Alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované.
E5 je alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxyalkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a alkylu. Alkyl je volitelně substituovaný. Ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s E2, E4 nebo E5.
V jiném výhodném provedení podle vynálezu X je -O-E2-O-E5. V tomto provedení:
E obsahuje alespoň 3 atomy uhlíku. E je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
E5 je -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, karbocyklyl, karbocyklylalkoxyalkyl, heterocyklus, heterocykloalkyl nebo heterocykloalkoxyalkyl.
Alkyl, alkenyl, alkynyl a alkoxyalkyl je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengen, -OH, -NO2 a
-CN. Karbocyklyl, karbocyklylalkoxyalkyl, heterocyklus, heterocykloalkyl a heterocykloalkoxyalkyl je volitelně ' substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengen, -OH, -NO2, -CN, alkyl, halogengenalkyl, alkoxy, halogengenalkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkyl substituovaný halogengenem, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklyl, halogengenkarbocyklyl, karbocyklylalkyl a karbocyklylalkyl substituovaný halogengenem.
12·
R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, alkyl, karbocyklyl, karbocyklylalkyl, heterocyklus a heterocykloalkyl. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
R3 je -H, alkyl, -O-R4, -N(R4)(R5), karbocyklylalkyl nebo heterocykloalkyl. Alkyl, karbocyklylalkyl a heterocykluoalkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více halogengeny.
3316/0/PCT
R4 a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, alkylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, heterocyklu a heterocykloalkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
V jiném výhodném provedení podle vynálezu X je -O-E2-O-E4-E5. V tomto provedení:
E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný. Atom v E je volitelně spojený s atomem v E , aby se vytvořil kruh.
E4 je vazba, alkyl nebo alkenyl. Alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované.
E5je:
volitelně substituovaná skupina vybraná z množiny sestávající z alkenylu, .alkynylu, alkoxy, alkoxyalkylu, karbocyklylu s připojeným kruhem a heterocyklu;
karbocyklyl s jediným kruhem substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -OH, -ΝΟ2, -CN, -N(R5)(R6), -C(O)(R7),
-S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklylalkylu, · karbocyklylalkylu substituovaného halogengenem, heterocyklu, halogengenheterocyklu, heterocykloalkylu a heterocykloalkylu substituovaného halogengenem; nebo............................ - - karbocyklyl s jediným kruhem obsahující více substitucí.
2
R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, alkylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, heterocyklu a heterocykloalkylu. Kromě případu, kdy člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
R3 je -H, alkyl, -O-R4, -N(R4)(R5), karbocyklylalkyl nebo heterocykloalkyl. Alkyl, karbocyklylalkyl a heterocykloalkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více halogengeny.
R4 a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, alkylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, heterocyklu a heterocykloalkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
3316/0/PCT
V jiném výhodném provedení podle vynálezu X je -El-E2-S(O)2-E4-E5. V tomto provedení:
E1 je -S(O)2-, -S(O)-, -N(R')-, -CCOj-NfR1)-, -N(RJ)-C(O)- nebo -C(R*)(R2)-. podle vynálezu X je -O-E2-S(O)2-E4-E5. V tomto provedení: E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
E4 je vazba, alkyl nebo alkenyl. Alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované.
E5 je alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxyalkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a alkyl. Alkyl je volitelně substituovaný. Ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s E2, E4 nebo E5.
V jiném výhodném provedení
E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
E4 je alkyl nebo alkenyl. Alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované.
E5 je -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, karbocyklyl nebo heterocyklus. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
V jiném výhodném provedení podle vynálezu X je -O-E2-S(O)2-E5. V tomto provedení: . . , .. . . ......... .... . .................... ........ ........- , . ·
E obsahuje méně než 5 atomů uhlíku. E je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
E5 je alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
V jiném výhodném provedení podle vynálezu X je -O-E2-S(O)2-E5. V tomto provedení: ‘
E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
E5 je alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, nasycený karbocyklyl, částečně nasycený karbocyklyl nebo heterocyklus. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
3316/O/PCT · O · 0 0 o ♦ 0 · · · · » • 000000 0 0
V jiném výhodném provedení podle vynálezu X je:
E1—E2
Ov ,θ ¥
^E4—E5
V tomto provedení:
E1 je -S(O)2-, -S(O)-, -NCR1)-, -CCOj-NCR1)-, -N(R’)-C(O)- nebo -CCR^R2)-.
E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
E4 je vazba, alkyl nebo alkenyl. Alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované.
E5 je alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxyalkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a alkyl. Alkyl je, volitelně substituovaný. Ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s E2, E4 nebo E5.
V jiném výhodném provedení podle vynálezu X je:
—O
V tomto provedení:
E2 je vazba, alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
E4 je vazba, alkyl nebo alkenyl. Alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované.
E5 je substituovaný karbocyklyl nebo volitelně substituovaný heterocyklus. Karbocyklyl je substituovaný:
dvěma/nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, alkylu, halogengenalkylu, alkoxy, halogengenalkoxy, alkoxyalkylu,. alkoxyalkylu substituovaného halogengenem, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R, -S(O)2-R, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklylalkylu a karbocyklylalkylu substituovaného halogengenem; nebo • · *· ·· fr · · · «ο · ·
3316/0/PCT 16 ’ ’’ ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, -C(O)-O-R3, -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklylalkylu a karbocyklylalkylu substituovaného halogengenem.
Na druhé straně heterocyklus je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, alkylu, halogengenalkylu, alkoxy, halogengenalkoxy, alkoxyalkylu, alkoxyalkylu substituovaného halogengenem, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklylalkylu a karbocyklylalkylu substituovaného halogengenem.
R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, alkylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, heterocyklu a heterocykloalkylu. Kromě případu, kdy člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
R5 je -H, alkyl, -O-R6, -N(R6)(R7), karbocyklylalkyl nebo heterocykloalkyl. Alkyl, karbocyklylalkyl a heterocykloalkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více halogengeny.
R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, alkylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, heterocyklu a heterocykloalkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
V jiném výhodném provedení , podle vynálezu X je -E'-E2-E5. V tomto provedení:
E1 je -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -S-, -N(R’)-, -C(0)-N(R’)-, -Ν(^)<(0)- nebo -CCR^R2)-.
E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylálkyl. Kterýkoliv člen Týto skupinýje volitelně substituovaný.
E5 je substituovaný heterocyklus.
R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a alkylu. Alkyl je volitelně substituovaný.
Ani R ani R netvoří kruhovou strukturu s E .
3316/0/PCT
V jiném výhodném provedení podle vynálezu X je -Ε'-Ε2^5. V tomto provedení:
E1 je -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -NCR1)-, -C(0)-N(R’)-, -N(R*)-C(0)- nebo -C(R')(R2)-.
E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen Tyto skupiny je volitelně substituovaný. Navíc
E obsahuje alespoň dva atomy uhlíku.
E5 je volitelně substituovaný heterocyklus.
R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a alkylu. Alkyl je volitelně substituovaný.
Ani R am R netvoří kruhovou strukturu s E .
V jiném výhodném provedení podle vynálezu X je -E'-E2-E3-E4-E5. V tomto provedení:
E1 je -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -Ss -N(R')-, -C(0)-N(R')-, -N(R')-C(O)- nebo •C(R')(R2)-.
E je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen Tyto skupiny je volitelně substituovaný.
E3 je -C(0)-, -O-(CO)-, -C(0)-0-, -C(NR3)-, -N(R4)-, -N(R4)-C(NR3)-, -C(NR3)-N(R4)-, -C(O)-N(R4)-,.. -N(R4)-C(0)-, -N(R4)-C(O)-N(R5)-, -S-, -S(0)-, -N(R4)-S(O)2-, -S(O)2-N(R4)-, -C(O)-N(R4)-N(R5)-C(O)-, -C(R4)(R6)-C(O)- nebo -C(R7)(R8)-.
E4 je vazba, alkyl nebo alkenyl. Alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované.
E5 je karbocyklyl nebo heterocyklus. Karbocyklyl a heterocyklus jsou: substituované substituentem vybraným ze skupiny sestávající z volitelně substituovaného karbocyklylu, volitelně substituovaného karbocyklylalkylu, volitelně substituovaného heterocyklu a volitelně substituovaného heterocykloalkylu a volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -N02, -CN, alkylu, alkoxy, alkoxyalkylu, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-R”, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, halogengenalkylu, halogengenalkoxy, alkoxyalkylu substituovaného halogengenem,
3316/0/PCT halogengenkarbocyklylu, karbocyklylalkylu substituovaného halogengenem, hydroxykarbocyklylu a heteroarylu.
R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a alkylu, přičemž alkyl je volitelně substituovaný.
R3 je-H nebo-OH.
R4 a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, alkylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, heterocyklu a heterocykloalkylu, přičemž kterýkoliv člen (kromě -H) této skupiny je volitelně substituovaný.
R6 je-CN nebo-OH.
R7 je -H, halogengen, -OH, alkyl, alkoxy nebo alkoxyalkyl. Alkyl, alkoxy a alkoxyalkyl je volitelně substituovaný.
R8 je-OH nebo alkoxy. Alkoxy je volitelně substituovaný.
12·
R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, C]-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu. Kterýkoliv člen (kromě -H) Tyto skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
R13 je -H, Ci-C8-alkyl, -O-R14, -N(R14)(R15), karbocyklyl-C]-C8-alkyl, heterocyklo-Ci-C8-alkyl, halogengen-Ci-C8-alkyl, halogengenem substituovaný karbocyklyl-Ci-C8-alkyl nebo halogengenem substituovaný heterocyklo-Cj-C8-alkyl.-----R14 a R15 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu. Kterýkoliv člen (kromě -H) Tyto skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
Ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s E2, E3, E4 nebo E5.
Ani R4 ani R5 netvoří kruhovou strukturu s E2, E4 nebo E5.
Tento vynález je také částečně zaměřen na způsob prevence nebo léčby stavu spojeného s patologickou aktivitou matriční metaloproteázy u savce trpícího tímto stavem nebo predisponovaného k tomuto stavu. Metoda zahrnuje podávání sloučeniny popsané výše nebo její farmaceuticky přijatelné soli savci v množství, které je terapeuticky účinné pro prevenci nebo léčbu tohoto stavu.
·· ··
3316/0/PCT
Vynález je také částečně zaměřen na způsob prevence nebo léčby patologického stavu u savce trpícího tímto stavem nebo predisponovaného k tomuto stavu. Metoda zahrnuje podávání sloučeniny popsané výše nebo její farmaceuticky přijatelné soli savci v množství, které je terapeuticky účinné, pro prevenci nebo léčbu tohoto stavu. V tomto provedení patologický stav zahrnuje rozpad tkáně, fibrózní nemoc, patologické oslabení matrice, vadnou opravu poranění, kardiovaskulární nemoc, nemoc plic, nemoc ledvin, nemoc jater, nemoc očí a nemoc ústřední nervové soustavy.
Vynález je také částečně zaměřen na způsob předcházení nebo léčbu patologického stavu u savce trpícího tímto stavem nebo predisponovaného k tomuto stavu. Metoda zahrnuje podávání výše popsané sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli savci v množství, které je terapeuticky účinné v prevenci nebo léčbě tohoto stavu. Patologický stav zahrnuje osteoartritidu, revmatickou artritidu, septickou artritidu, invazi tumorů, metastázy tumorů, angiogenesi tumorů, vřed na páteři, žaludeční vřed, vřed rohovky, nemoc okostice, cirhózu jater, fibrózní nemoc plic, otosklerózu, aterosklerózu, roztroušenou sklerózu, rozšířenou kardiomyopatii, epidermální vředy, bulózní epidermolýzu, aneurismus aorty, vadnou opravu poranění, adhezi, zjizvení, návalové selhání srdce, infarkci po myokardiální příhodě, koronární trombózu, emfyzemu, proteinurii, Alzheimerovu nemoc, nemoci kostí a chronické obstrukční plicní nemoci,_____________ __________________ ... _____ -------------- --------- ---------------- -—
Tento vynález je také částečně zaměřen na způsob prevence nebo léčby stavu spojeného s patologickou aktivitou TNF-α konvertázy u savce obsahujícího tento stav nebo predisponovaného k tomuto stavu. Metoda zahrnuje podávání výše popsané sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli savci v množství, které je terapeuticky účinné v prevenci nebo léčbě tohoto stavu.
Vynález je také částečně zaměřen na způsob prevence nebo léčby stavu spojeného s patologickou aktivitou agrekanázy u savce trpícího tímto stavem nebo predisponovaného k tomuto stavu. Metoda zahrnuje podávání výše popsané sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli savci v množství, které je terapeuticky účinné v prevenci nebo léčbě tohoto stavu.
3316/0/PCT ·· · • ·
Vynález je také částečně zaměřen na farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství výše popsané sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález je také částečně zaměřen na použití výše popsané sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léku pro léčení stavu spojeného s patologickou aktivitou matriční metaloproteázy.
Vynález je také částečně zaměřen na použití výše popsané sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léku k léčbě stavu spojeného s patologickou aktivitou TNF-α konvertázy.
Vynález je dále částečně zaměřen na použití výše popsané sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léku pro léčení stavu spojeného s patologickou aktivitou agrekanázy.
Přednosti vynálezu přihlašovatele budou dále zřejmé odborníkovi v tomto oboru.
Podrobný popis výhodných provedení je zamýšlen pouze k seznámení odborníků v tomto oboru s vynálezem přihlašovatele, jeho podstatou a praktickým použitím tak, aby odborníci v tomto oboru mohli adaptovat a aplikovat vynález v jeho početných obměnách a přizpůsobení, požadavkům daného použití. Podrobný popis a _ j eho spéci fické přík lady naznačuj ící výhodná provedení podle vynálezu j sou zamýšleny pouze pro účely vysvětlení. Vynález tedy není omezen na výhodná provedení zde popsaná a může být různě modifikován.
• A. Sloučeniny podle vynálezu
V souladu s vynálezem bylo zjištěno, že jisté aromatické sulfon hydroxamáty jsou účinné pro inhibici MMPs, zejména těch, které jsou spojené s nadměrným (nebo jinak patologickým) přerušením pojivové tkáně. Přesněji, přihlašovatelé zjistili, že tyto hydroxamáty jsou účinné pro inhibici proteáz (zejména MMP-2, MMP-9, MMP-13, a jiných MMP spojených s patologickými stavy a/nebo agrekanázou), které jsou často zvláště destruktivní pro tkáň, pokud jsou přítomné nebo se vytvářejí v abnormálně nadbytečných množstvích nebo koncentracích. Mimo to přihlašovatelé objevili, že tyto hydroxamáty jsou selektivní vůči inhibici patologické aktivity proteázy, zatímco
3316/0/PCT • « φ
··· · • · ·· · • · · · · · • ··· · β β β • · · · · · ·· ·· · se vystříhají nadbytečné inhibice jiných proteáz (zejména MMP-1 a MMP-14), které jsou podstatné pro normální tělesné funkce (například pro obměnu a opravu tkáně).
A-l. Struktury výhodných sloučenin
Jak bylo uvedeno výše, sloučenina podle vynálezu má strukturu odpovídající obecnému vzorci I
(I),
A1 je -H, alkylkarbonyl karbocyklylalkylkarbonyl karbocyklyloxykarbonyl, alkyl(thiokarbonyl), karbocyklylalkyl(thiokarbonyl), heterocykloalkyl(thiokarbonyl), alkoxykarbonyl, karbocyklylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, heterocykloalkylkarbonyl, karbocyklylalkoxykarbonyl, aminoalkylkarbonyl, alkoxy(thiokarbonyl), ' karbocyklyl(thiokarbonyl), heterocyklus(thiokarbonyl), karbocyklyloxy(thiokarbonyl), karbocyk 1 ylalkoxy(thiokarbonyl) nebo aminoalkyl(thiokářbdňýl). Kromě případu, kdy člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních A1 je -H, Ci-C8-alkylkarbonyl, Ci-Cg-alkoxykarbonyl, karbocyklylkarbonyl, karbocyklyl-C]-C8-alkylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, heterocyklo-Ci-C8-alkylkarbonyl, karbocyklyloxykarbonyl, karbocyklyl-Ci-Cs-alkoxykarbonyl, N(RA)(RB)-Ci-C8-alkylkarbonyl,
Ci-Cg-alkyl(thiokarbonyl), Ci-C8-alkoxy(thiokarbonyl), karbocyklyl(thiokarbonyl), karbocyklyl-Ci-C8-alkyl(thiokarbonyl), heterocyklus(thiokarbonyl), heterocyklo-Ci-C8-alkyl(thiokarbonyl), karbocyklyloxy(thiokarbonyl), karbocyklyl-Ci-C8-alkoxy(thiokarbonyl) nebo N(RA)(RB)-Ci-C8-alkyl(thiokarbonyl). Ra a Rb jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C8-alkylu,
C i -C8-alkoxykarbonylu, Ci -C8-alkylkarbonylu, karbocyklyl-C i -C8-alkoxykarbonylu.
karbocyklyl-C i -C8-alkylu • ·
3316/0/PCT ·· · # • 9 9 9
9 9 9
9 999
9 9
99 • 9 · · ·· 99
9
9 9
9 9 9
99999
9 9
9
V obecně výhodnějších provedeních A1 je -H.
A a A spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou obě připojeny, tvoří volitelně substituovaný heterocyklus obsahující od 5 do 8 členů kruhu (tzn. od 5 do 8 atomů svázaných, aby se vytvořil kruh (nebo kruhy) heterocyklu).
V některých výhodných provedeních A2 a A3 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou oba připojené, tvoří volitelně substituovaný heterocyklus obsahující buď 5 nebo 6 členů kruhu.
V některých výhodných provedeních sloučenina odpovídá struktuře jednoho z následujících obecných vzorců:
A^ je -H, alkyl, alkylkarbonyl, alkylkarbonylalkyl, alkylkarbonylalkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, alkoxykarbonylalkylkarbonyl, alkylsulfonyl, alkyliminokarbonyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, álkylthioalkyl, alkylsulfonylalkyl, alkylsulfoxidoalkyl, alkylthioalkenyl, alkylsulfoxidoalkenyl, alkylsulfonylalkenyl, karbocyklyl, karbocyklylalkyl, karbocyklylalkoxyalkyl, karbocyklylkarbonyl, karbocyklylsulfonyl, karbocyklyliminokarbonyl, karbocyklyloxykarbonyl, karbocyklylthioalkyl, karbocyklylsulfoxidoalkyl, karbocyklylsulfonylalkyl, karbocyklylthioalkenyl, karbocyklylsulfoxidoalkenyl, karbocyklylsulfonylalkenyl, 'Ar'a '
3316/0/PCT
heterocyklothioalkenyl, heterocyklosulfonyl, heterócyklosulfonylalkenyl, heterocykloalkylkarbonyl,
Λ t
T- . · heterocyklus, heterocykloalkyl, heterocykloalkoxyalkyl, heterocyklokarbonyl, heterocyklothioalkyl, heterocyklosulfoxidoalkyl, heterocyklosulfonylalkyl, heterocyklosulfoxidoalkenyl, heterocykloiminokarbonyl, heterocyklokarbonylalkylkarbonyl, heterocyklosulfonyl, heterocyklokarbonylalkyl, aminoalkylkarbonyl, aminokarbonyl, aminokarbonylalkylkarbonyl, aminosulfonyl, aminosulfonylalkyl, aminoalkyl, aminokarbonylalkyl nebo aminoalkylsulfonyl. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních A4 je -H, Ci-Cg-alkyl, C i-Cg-alkylkarbonyfC]-Cg-alkylkarbonyl-C i-C8-alkyl,
Ci-Cg-alkylkarbonyl-Ci-Cg-alkylkarbonyl, Ci-Cg-alkoxykarbonyl,
Ci-C8-alkoxykarbonyl-Ci-Cg-alkyl, Ci-C8-alkoxykarbonyl-C|-Cg-alkylkarbonyl,
Ci-Cg-alkylsulfonyl, Ci-Cg-alkyliminokarbonyl, C2-C8-alkenyl, C2-Cg-alkynyl, Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkyl, Ci-Cg-alkylthio-Ci-Cg-alkyl, Ci-C8-alkylthio-C2-C8-alkenyl, Ci-Cg-alkylsulfoxido-Ci-Cs-alkyl, Ci-C8-alkylsulfoxido-C2-C8-alkenyl,
Ci -Cs-alkylsulfonyl-Ci -Cg-alkyl, Ci-Cg-alkylsulfonyl-C2-Cg-alkenyl, karbocyklyl, karbocyklyl-Ci-Cs-alkyl, karbocyklyl-Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkyl, karbocyklylkarbonyl, karbocyklylsulfonyl, karbocyklyliminokarbonyl, karbocyklyloxykarbonyl, karbocyklylthio-Ci-Cg-alkyl, --------- karbocyklylthio-CÁ-Cg-alkenyl, karbocyklylsulfoxido-C j -Cg-alkyl, karbocyklylsulfoxido-C2-Cg-alkenyl, karbocyklylsulfonyl-C i -Cg-alkyl, karbocyklylsulfonyl-C2-C8-alkenyl, heterocyklus, heterocyklo-Ci-C8-alkyl, heterocyklo-C]-C8-alkoxy-Ci-Cg-alkyl, heterocyklokarbonyl, heterocyklothio-Ci-C8-alkyl, heterocyklosulfoxido-Ci-Cg-alkyl, heterocyklosulfonyl-C i -Cg-alkyl, heterocyklothio-C2-Cg-alkenyl, heterocyklosulfoxido-C2-C8-alkenyl, heterocyklosulfonyl-C2-C8-alkenyl, heterocyklosulfonyl, heterocykloiminokarbonyl, heterocyklo-C|-Cg-alkylkarbonyl, heterocyklokarbonyl-C i -Cg-alkylkarbonyl, heterocyklosulfonyl, heterocyklokarbonyl-C] -C8-alkyl, N(R^)(R^)-Ci -Cg-alkylkarbonyl,
N(R^)(R^)-karbonyl, N(R^)(R^)-karbonyl-C] -Cg-alkylkarbonyl,
N(RC)(RD)-sulfonyl, N(RC)(RD)-sulfonyl-C,-C8-alkyl, N(RC)(RD)-Ci-Cg-alkyl, • ·
3316/0/PCT
N(R^)(RD)-karbonyl-Ci-C8-alkyl nebo N(RC)(R^>)-Ci-C8-alkylsulfonyl. Každý substituovatelný člen této skupiny je . volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -CN,
-C(O)-OH, -SH, -SO3H a NO2.
Rc a R° jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, -OH, Ci-Cg-alkylu, Ci-Cg-alkyl-karbonylu, Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, C2-C8-alkenylu, C2-C8-alkynylu, C1 -C8-alkyl-thio-C 1 -C8-alkylu, C1 -C8-alkyl-sulfoxido-C 1 -C8-alkylu,
C1 -C8-alkyl-sulfonyl-C 1 -C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C 1 -C8-alkylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklyl-C] -C8-alkoxy-Ci -C8-alkylu, karbocyklylthio-C 1 -C8-alkylu, karbocyklylsulfoxido-C 1 -C8-alkylu, karbocyklylsulfonyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu, heterocyklo-C]-C8-alkylu, heterocykloCi-C8-alkoxy-C]-C8-alkylu, heterocyklokarbonylu, heterocyklothio-Ci-C8-alkylu, heterocyklosulfoxido-C 1 -C8-alkylu, heterocyklosulfonyl-C 1 -C8-alkylu, aminokarbonyl-C 1 -C8-alkylu, C1 -C8-alkyloxykarbonylamino-C 1 -C8-alkylu a amino-Ci-C8-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H nebo OH, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -CN, -C(O)-OH, -SH, -SO3H a NO2. Dusík z amino-Cl-C8-alkylu je volitelně substituovaný 1 nebo 2 substituenty nezávisle
--------vybranými ze skupiny sestávající z Ci-Cs-alkylu, Ci-C8-alkylkarbonylu, karbocyklylu a
C D karbocyklyl-Ci-C8-alkylu. Ne více než jedno z R neboR je-OH.
V některých výhodných provedeních A4 je -H, Ci-Cf,-alkyl (často výhodně
Ci-C4-alkyl a výhodněji ethyl), Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkyl (často výhodně Ci-C2-alkoxy-Ci-C3-alkyl a výhodněji methoxyethyl), karbocyklyl (často výhodně C3-C6-cykloalkyl nebo fenyl a výhodněji cyklopropyl), karbocyklyl-Ci-Có-alkyl (často výhodně C3-C6-cykloalkyl-Ci-C3-alkyl nebo fenyl-Ci-C3-alkyl a výhodněji cyklopropylmethyl nebo benzyl), Ci-C6-alkylsulfonyl (často výhodně Ci-C2-alkylsulfonyl a výhodněji. methylsulfonyl), C3-C6-alkenyl (často výhodně C3-C4-alkenyl a výhodněji C3-alkenyl), C3-Cé-alkynyl (často výhodně C3-C4-alkynyl a výhodněji C3-alkynyl). Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen těchto skupin je volitelně substituovaný halogengenem, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
3316/0/PCT
V některých výhodných provedeních A4 je -H, ethyl, methoxyethyl, cyklopropyl, cyklopropylmethyl nebo benzyl.
X může být vybrané z širokého rozsahu substituentů. Následující diskuse popisuje specifičtější výhodná provedení zahrnující substituenty, o kterých přihlašovatelé zjistili, že jsou obecně výhodné.
Výhodné provedení číslo 1
V některých provedeních podle vynálezu má hydroxamát strukturu odpovídající obecnému vzorci II
3
A , A a A byla definována výše pro vzorec I.
E1 je -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -N(R')-, -C(0)-N(R')-, -Ν(^)«0)- nebo -C(R1)(R2)-TE1 alternativně muže být -S-.
E2 tvoří řadu alespoň 2 atomů uhlíku mezi Ε1 a Ε3. Ε2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny j e volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních E2 je C2-C2o-alkyl, cykloalkyl,
Ci-Cio-alkylcykloalkyl, cykloalkyl-Ci-Cio-alkyl nebo
Ci-Cio-alkylcykloalkyl-Ci-Cio-alkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengen, Ci-C6-alkyl a halogengen-Ci-Có-alkyl.
V některých výhodných provedeních E2 je C2-Có-alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
V některých výhodných provedeních E2 je C2-C6-alkyl.
V některých výhodných provedeních E2 je C2-C6-alkyl.
3316/0/PCT
E3 je -C(0)-, -O-(CO)-, -C(O)-O-, -C(NR3)-, -N(R4)-, -C(O)-N(R4)-, -N(R4)-C(O)-, -N(R4)-C(O)-N(R5)-, -S-, -S(O)-, -N(R4)-S(O)2-, -S(O)2-N(R4)-, -C(O)-N(R4)-N(R5)-C(O)-, -C(R4)(R6)-C(O)- nebo -C(R7)(R8)-.
E4 je vazba, alkyl nebo alkenyl. Alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, Ci-C20-alkyl nebo C2-C2o-alkenyl. Ci-C2o-alkyl and C2-C2o-alkenyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu a karbocyklylu. Tento karbocyklyl je zase volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Ce-alkylu, Ci-C8-alkoxy, Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C|-Cg-alkylu, halogengen-Ci-C8-alkylu, halogengen-CrC8-alkoxy, halogengenem substituovaného Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, halogengenkarbocyklylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-C]-C8-alkylu.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, Ci-C3-alkyl nebo C2-C3-alkenyl. Ci-C3-alkyl a C2-C3-alkenyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu a karbocyklylu. Tento karbocyklyl je zase volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN,Ci-Cf.-alkylu, Ci-Co-alkoxy, Ci-Cb-alkoxy-Ci-Co-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cé-alkylu, halogengen-Ci-Có-alkylu, halogengen-Ci-C6-alkoxy, halogengenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogengenkarbocyklylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, Ci-C3-alkyl nebo C2-C3-alkenyl.
E5 je -H, -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxyalkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. Kromě kde E5 je -H nebo -OH, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný. E5 není -H, když oba E3 jsou -C(R7)(R8)- a E4 je vazba.
V některých výhodných provedeních E5 je -H, -OH, Ci-C2o-alkyl,
C2-C2o-alkenyl, C2-C2o-alkynyl, Ci-C2o-alkoxy, Ci-C2o-alkoxy-Ci-C2o-alkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. Ci-C20-alkyl, C2-C20-alkenyl, C2-C2o-alkynyl,
Ci-C2o-alkoxy a Ci-C2o-alkoxy- Ci-C2o-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo
3316/0/PCT více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN. Karbocyklyl a heterocyklus jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Cg-alkylu, C,-C8-alkoxy, Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, halogengen-Ci-C8-alkylu, halogengen-Ci-C8-alkoxy, halogengenem substituovaného Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, halogengenkarbocyklylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-C8-alkylu. Karbocyklyl a heterocyklus také jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z Ci-C8-alkylkarbocyklylu, halogengenem substituovaného Ci-C8-alkylkarbocyklylu, hydroxykarbocyklylu a heterocyklu.
V některých výhodných provedeních E5 je -H, -OH, Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl, Ci-C8-alkoxy, Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl, Ci-C8-alkoxy a Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengen, -OH, -NO2 a -CN. Karbocyklyl a heterocyklus jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, C,-C()-alkylu, Ci-C6-alkoxy, CrCe-alkoxy-CrCG-alkylu, -N(R)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu, halogengen-Ci-C6-alkylu, halogengen-Ci-Có-alkoxy, halogengenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogengenkarbocyklylu, halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, Ci-Cg-alkylkarbocyklylu, halogengenem substituovaného Ci-Có-alkylkarbocyklylu, hydroxykarbocyklylu a heteroarylu.
V některých výhodných provedeních E5 je furanyl, tetrahydropyranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, thiofenyl, dihydrothiofenyl, tetrahydroťhiofenyl, pyrrolyl, isopyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, isoimidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, triazolyl, tetrazolyl, dithiolyl, oxathiolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiazolinyl, isothiazolinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, thiodiazolyl, oxathiazolyl, oxadiazolyl, oxatriazolyl, dioxazolyl, oxathiazolyl, oxathiolyl, oxathiolanyl, pyranyl, » 9 ··«
9 9 9
33i6/0/ťC i dihydropyranyl, pyridinyl, piperidinyl, diazinyl, piperazinyl, triazinyl, oxazinyl, isoxazinyl, oxathiazinyl, oxadiazinyl, morfolinyl, azepinyl, oxepinyl, thiepinyl, diazepinyl, indolizinyl, pyrindinyl, pyranopyrrolyl, 4H-chinolizinyl, purinyl, naftyridinyl, pyridopyridinyl, pteridinyl, indolyl, isoindolyl, indoleninyl, isoindazolyl, benzazinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, benzodiazinyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzoxazolyl, indoxazinyl, antranilyl, benzodioxolyl, benzodioxanyl, benzoxadiazolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzothienyl, isobenzothienyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzoxazinyl, benzisoxazinyl, tetrahydroisochinolinyl, karbazolyl, xantenyl nebo akridinyl. Tento substituent je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Ce-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, arylu, aryl-Ci-Có-alkylu, halogengen-Ci-Có-alkylu, halogengen-Ci-C6-alkoxy, halogengenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogengenarylu a halogengenem substituovaného aryl-Ci-Có-alkylu. Kterýkoliv člen Tyto skupiny je také volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z Ci-Có-alkylarylu, halogengenem substituovaného Cj-Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu.
_____V__některých výhodných provedeních E5 je indolizinyl, pyridinyl, pyranopyrrolyl, 4H-chinolizinyl, purinyl, naftyridinyl, pyridopyridinyl, pteridinyl, indolyl, isoindolyl, indoleninyl, isoindazolyl, benzazinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, benzodiazinyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzoxazolyl, indoxazinyl, antranilyl, benzodioxolyl, benzodioxanyl, benzoxadiazolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzothienyl, isobenzothienyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzoxazinyl, benzisoxazinyl, tetrahydroisochinolinyl nebo pyridofuranyl. Tento substituent je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Ce-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R”)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-R”, arylu, aryl-Ci-Có-alkylu, halogengen-Ci-Có-alkylu, halogengen-Ci-Có-alkoxy, halogengenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogengenarylu, halogengenem substituovaného aryl-Ci-Có-alkylu. Tento substituent
3316/0/PCT je také volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z Ci-Có-alkylarylu, halogengenem substituovaného Ci-Ce-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu.
V některých výhodných provedeních E5 je benzazinyl, benzofuranyl nebo tetrahydroisochinolinyl. Tento substituent je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Cj-Ce-alkoxy-Cj-Ce-alkylu, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, arylu, aryl-Ci-Có-alkylu, halo gengen-Ci-Có-alkylu, halogengen-Cj-Cé-alkoxy, halogengenem substituovaného Cj-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogengenarylu a halogengenem substituovaného aryl-Ci-Có-alkylu. Tento substituent je také volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z Ci-Có-alkylarylu, halogengenem substituovaného C i -Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu.
V některých výhodných provedeních E5 je indolyl, benzoxazolyl, benzothienyl, benzothiazolyl nebo pyridofuranyl. Tento substituent kteréhokoliv členu této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu Ci-Có-alkoxy, C,-C6-alkoxy-C,-C6-alkylu -N(RU)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, arylu
—... aryl-Ci-C6-alkylu,halogengen-Ci-C()-alkylu halogengen-C|-CĎ-alkoxy, halogengenem______ substituovaného-C6-alkoxy-Ci -Có-alkylu halogengenarylua halogengenem substituovaného-Ci-Có-alkylu Tento substituent je také volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z Ci-Có-alkylarylu halogengenem substituovaného-Có-alkylarylu hydroxyarylua heteroarylu
R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a alkylu Alkyl je volitelně substituovaný. Ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s E2, E3, E4 nebo E5.
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C8-alkylu a halogengen-Ci-C8-alkylu.
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C6-alkylu ahalogengen-Ci-C6-alkylu.
3316/0/PCT
0.0 0
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a Ci-Có-alkylu.
R3 je -H nebo -OH.
R4 a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, alkylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, heterocyklu a heterocykloalkylu. Kromě -H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný. R4 ani R5 netvoří kruhovou strukturu s E2, E4 nebo E5.
V některých výhodných provedeních R4 a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Cs-alkyl. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R4 a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C6-alkylu, karbocyklyl, karbocyklyl-Ci-Cc-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Có-alkylu Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R6 je-CN nebo-OH.
_________R7 je -H, halogengen, -OH, alkyl, alkoxy nebo alkoxyalkyl. Alkyl, alkoxy a alkoxyalkyl jsou volitelně substituované.
V některých výhodných provedeních R7 je -H, halogengen, -OH, Ci-Cg-alkyl,
Ci -Cs-alkoxy, Ci -Cs-alkoxy-Ci -Cg-alkyl, halogengen-Ci-Cs-alkyl, halogengen-Ci-Cg-alkoxy nebo halogengenem substituovaný
C i -Cs-alkoxy-C i -Cs-alkyl.
V některých výhodných provedeních R7 je -H, halogengen, -OH, Ci-Có-alkyl,
Ci-Có-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, halogengen-Cf-Có-alkyl, halogengen-Cj-Có-alkoxy nebo halogengenem substituovaný
Ci-Có-alkoxy-Ci-Cé-alkyl.
V některých výhodných provedeních R je -H, halogengen, -OH, Ci-Có-alkyl, Ci-Có-alkoxy nebo Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkyl.
R8 je -OH nebo alkoxy. Alkoxy je volitelně substituovaný.
3316/0/PCT 31
R8 je -OH, Ci-C8-alkoxy nebo
R8 je -OH, Ci-Có-alkoxy nebo
-OH nebo Ci-Có-alkoxy.
V některých výhodných provedeních halogengen-C i -C8-alkoxy.
V některých výhodných provedeních halogengen-C i -Có-alkoxy.
V některých výhodných provedeních R8
R11 a R12 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C8-alkylu karbocyklylu karbocyklyl-Ci-C8-alkylu heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R11 a R12 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C6-alkylu karbocyklylu karbocyklyl-Ci-C6-alkylu heterocyklu a heterocyklo-Ci-Cg-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R13 je -H, Ci-C8-alkyl, -O-R14, -N(R14)(R15), karbocyklyl-C,-C8-alkyl, heterocyklo-Ci-C8-alkyl, halogengen-C i-C8-alkyl, halogengenem substituovaný karbocyklyl-Ci-C8-alkyl nebo halogengenem substituovaný heterocyklo-Ci-C8-alkyl.
___V některých výhodných provedeních_______R13 je -H, Ci-C6-alkyl, -O-R14,
-N(R14)(R15), karbocyklyl-Ci-Có-alkyl, heterocyklo-Cj-Có-alkyl, halogengen-Ci-Cú-alkyl, halogengenem substituovaný karbocyklyl-Ci-Có-alkyl nebo halogengenem substituovaný heterocyklo-Ci-Có-alkyl.
V některých výhodných provedeních R13 je -H, Ci-Ce-alkyl, -O-R14,
-N(R14)(R15), karbocyklyl-C]-C6-alkyl nebo heterocyklo-C]-C6-alkyl.
R14 a R15 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C8-alkylu karbocyklylu karbocyklyl-Ci-C8-alkylu heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale běžně není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R14 a R15 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Cé-alkylu karbocyklylu karbocyklyl-Ci-Có-alkylu heterocyklu a heterocyklo-Ci-C6-alkylu Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen
3316/O/PCT • ·
této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale běžně není výhodně substituovaný halogengenem.
f 3
Výhodné provedení číslo 1-a: E je-C(O)V některých provedeních E3 je -C(O)-.
V některých těchto provedeních E5 je volitelně substituovaný karbocyklyl a často výhodně volitelně substituovaný cykloalkyl nebo volitelně substituovaný aryl.
V některých, výhodných provedeních je například E5 volitelně substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
IIA-7 IIA-8 »· ···· • · ·
3316/0/PCT 33
................................ IIIHIH II II linu...............II f I u...w* - «'W »»»
9 9 9 9 4 · ·
9 '·
IIA-11
IIA-12
IIA-14
IIA-15
IIA-16
IIA-18
IIA-20 aPi 4-.¾1 © ©e® • · ·
3316/0/PCT 34 —'I·-—.. I.· . ,,.,Ι,Ι, II...
Tyto sloučeniny také zahrnují sloučeniny, kde E5 je fenyl substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z arylu, halogengenarylu aryl-Ci-Có-alkylu a halogengenem substituovaného-Ci-Có-alkylu. Zde je fenyl také volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu Ci-Có-alkoxy, C,-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu -N(RH)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -SCOh-R11,. arylu aryl-Cj-C6-alkylu halogengen-Ci-C6-alkylu halogengen-Ci-C6-alkoxy, halogengenem substituovaného-Cg-alkoxy-C i -Cď- alkylu halogengenarylu halogengenem substituovaného-Ci-Có-alkylu Ci-Có-alkyl arylu halogengenem substituovaného-C6-alkylarylu hydroxyarylua heteroarylu. Tyto sloučeniny zahrnují například:
3316/0/PCT
IIA-32
IIA-31
IIA-33
V jiných výhodných provedeních E5 sloučeniny zahrnují například:
je volitelně substituovaný naftalenyl. Tyto
IIA-37
3316/0/PCT (a «· ·· ···· ·· · . · · · · · · · · · e a · · ·· · ···· β · ··««« · ··· **β® τ - ,«·· · · · ·· ·· ·· ·· ·· ·
V dalších výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný C5-C6-cykloalkyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
------V—některých—výhodných provedeních
C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, Ci-C6-alkoxy Ci-Ce-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl,
E5 je -H, -OH, Ci-Ce-alkyl, nebo Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl. Ci-Có-alkoxy a Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl nebo více substituenty nezávisle vybranými ze -OH, -NO2 a -CN. Tyto sloučeniny zahrnují jsou volitelně substituované jedním skupiny sestávající z halogengenu například:
3316/0/PCT
Jiné sloučeniny zahrnují například:
V jiných výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný heterocyklus. V jednom Z těchto provedení E5 je volitelně substituovaný thiofenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
Jiné sloučeniny zahrnují například:
• · • · · · · » · ··· * β β '« 9 · · ···· « · ··· · · · β 9 9 9 9999
3316/0/PCT 38 '·.? ’·.* :
! r 3
Výhodné provedení číslo 1-b: E je -Sa
V některých provedeních E je -S-.
V některých provedeních E5 je -H, -OH, Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl,
Cz-Cg-alkynyl, Ci-Cg-alkoxy nebo Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkyl. Ci-Cg-alkyl,
C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl, Ci-C8-alkoxy a Cl-C8-alkoxy-Cl-C8-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengen, -OH, -NO2 a -CN. Tyto sloučeniny zahrnují například:
(11B-1),
V některých výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný karbocyklyl, často výhodně volitelně substituovaný aryl Tyto sloučeniny zahrnují například:
a výhodněji volitelně substituovaný fenyl.
3316/0/PCT • 9 ·· · · · ··· ·* · • · · · · β · · · * ’ ’ ... A ft · · · · · ···« • « ♦ <··♦··*
O « « · 99 · · · · · ? θνΡ ηο.νΛ .s
ΓΗ « CH3 -s
CH-j
IIB-4
ΠΒ-5 ·
IIB-7
IIB-6
IIB-9
IIB-8
———V—některých—výhodných pro vedeních E5 je volitelně___su]bstituovaný__._.
heterocyklus. V jednom z těchto provedení je E5 volitelně substituovaný pyrimidinyl.
Tyto sloučeniny zahrnují například:
V jiném Z těchto provedení E5 je volitelně substituovaný heterocyklus s 2 spojenými kruhy. V některých výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný
3316/O/PCT benzoxazolyl nebo volitelně substituovaný benzothiazolyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
IIB-13
IIB-15
IIB-16
-A
IIB-17
IIB-18
IIB-20
3316/0/PCT • ··· · · · ť'
IIB-33
I
Δ
CH,
IIB-34
3316/0/PCT e e 0' • · · «
Jiné sloučeniny zahrnují například:
IIB-38
Výhodné provedení číslo 1-c: E3 je -N(R4)-C(0)V některých provedeních E3 je -N(R4)-C(0)-.
V některých těchto provedeních E5 je volitelně substituovaný karbocyklyl. V některých výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:___________________________________________
IIC-3 IIC-4
3316/0/PCT
IIC-11 IIC-12
IIC-14
3316/0/PCT
IIC-19 IIC-20
IIC-23 HC-24
IIC-29
IIC-30
3316/O/PCT • ·
IIC-33
IIC-39 £
Jiné tyto sloučeniny zahrnují například:
IIC-40
IIC-41
3316/0/PCT
IIC-42
IIC-43
V některých výhodných provedeních Tyto sloučeniny zahrnují například:
E5 je volitelně substituovaný naftalenyl.
IIC-51 <.«.**«*
-Í‘· ' .» ·
3316/0/PCT
V některých výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný cykloalkyl. Tyto sloučeniny zahrnují například cykloalkyly se spojenými kruhy. Tyto sloučeniny zahrnují například:
?Tyto sloučeniny také zahrnují například:
V některých výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný Cs-Có-cykloalkyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
-iA. i ·· ·· e e e
3316/0/PCT
V některých výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný heterocyklus. V jednom Z těchto provedení E5 je volitelně substituovaný heterocyklus vybraný ze skupiny sestávající z pyridinylu, pyrrolylu, isopyrrolylu, oxazolylu, isoxazolu, thiazolylu, furanylu a morfolinylu. V jiném Z těehto provedení E5 je volitelně substituovaný heterocyklus vybraný ze skupiny sestávající z tetrazolylu, imidazolylu a thienylu. Sloučeniny těchto provedení zahrnují například:
3316/0/PCT ·· · · i e e 9 » · · ·
99
9999
9 ·
9 9
9 9 9
9 9
Tyto sloučeniny také zahrnují například:
IIC-68
HO·
O N=/
IIC-70 ho.nx^s υ
IIC-69
IIC-73 cf3 H(k_, A /S
u
IIC-74
IIC-75
IIC-76
IIC-77
V některých výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný heterocyklus s 2 spojenými kruhy. V některých výhodnějších provedeních E5 je volitelně substituovaný heterocyklus vybraný ze skupiny sestávající z benzazinylu, benzofuranylu, tetrahydroisochinolinylu nebo pyridoíuranylu. V některých jiných výhodnějších provedeních E5 je volitelně substituovaný heterocyklus vybraný ze
·· ·
3316/0/PCT skupiny sestávající z indolylu, benzoxazolylu, benzothienylu a benzothiazolylu.
Sloučeniny těchto provedení zahrnují například:
IIC-81
Jiné sloučeniny zahrnují například:
IIC-85
3316/0/PCT
• · • · • β ··· «
• ·
IIC-90
IIC-93
IIC-94
IIC-95 IIC'96
IIC-97 IIC’98
3316/O/PCT 52
IIC-101
IIC-103
IIC-102
IIC-104
V některých výhodných provedeních E5 je -OH, Ci-Có-alkyl, C2-Có-alkenyl, C2-C6-alkynyl, Ci-C6-alkoxy nebo Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl. Kromě případu, kde člen je -OH, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN. Tyto sloučeniny zahrnují například:
IIC-107
β β β β β e ββ ββ
3316/0/PCT
IIC-110
Výhodné provedení číslo 1-d: E3 je -C(O)-N(R4)V některých provedeních E3 je -C(O)-N(R4)-.
V některých těchto provedeních například E5 je volitelně substituovaný karbocyklyl, často výhodně volitelně substituovaný aryl.
V některých výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
3316/0/PCT 54
• · • · · € • · ·
IID-9
IID-10
Jiné tyto sloučeniny zahrnují například:
IID-12 IID-13
IID-14 IID-15
IID-16 ch3
3316/0/PCT
V některých výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný naftalenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
V některých výhodných provedeních E5 je -OH, Ci-Có-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, Ci-C6-alkoxy nebo Ci-Có-alkoxy-Ci-Ce-alkyl. Kromě případu, kde člen je -OH, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN. Tyto sloučeniny zahrnují například:
Výhodné provedení číslo 1-e: E3 je -N(R4)-C(O)-N(R5)V některých provedeních E3 je -N(R4)-C(O)-N(R5)-. V některých těchto provedeních například E5 je volitelně substituovaný karbocyklyl, často výhodně volitelně substituovaný aryl a výhodněji volitelně substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny
IIE-2
3316/0/PCT
IIE-3
• ·
Výhodné provedení číslo 1-f: E3 je -S(O)2-N(R4)V některých provedeních E3 je -S(O)2-N(R4)-.
V některých těchto provedeních E5 je volitelně substituovaný karbocyklyl. Karbocyklyl může být například cykloalkyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
V některých výhodných provedeních karbocyklyl je aryl (výhodně fenyl). Tyto sloučeniny zahrnují například:
IIF-4 IIF-5
3316/0/PCT
V některých výhodných provedeních E5 je -H, -OH, Ci-Có-alkyl, C2-Có-alkenyl, C2-C6’alkynyl, Ci-Có-alkoxy nebo Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkyl. Kromě případu, kde člen je -H nebo -OH, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengen, -OH, -NO2 a -CN. Tyto sloučeniny zahrnují například:
Výhodné provedení číslo 1-g: E3 je-N(R4)-S(O)2- ' '
V některých provedeních E3 je -N(R4)-S(O)2-· V některých těchto provedeních
E5 je volitelně substituovaný karbocyklyl, často výhodně volitelně substituovaný aryl a výhodněji volitelně substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
3316/0/PCT
Jiné sloučeniny zahrnují například:
Výhodné provedení číslo 1-h: E3 je -C(O)-N(R4)-N(R5)-C(O)V některých provedeních E3 je -C(O)-N(R4)-N(R5)-C(O)-. V některých těchto provedeních E5 je volitelně substituovaný karbocyklyl, často výhodně volitelně substituovaný aryl a výhodněji volitelně substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
3316/0/ťCT • ··· · ·
Výhodné provedení číslo 1-i: E3 je -C(R4)(R6)-C(O)V některých provedeních E3 je -C(R4)(R6)-C(O)-. V některých těchto provedeních E5 je volitelně substituovaný karbocyklyl, často výhodně volitelně substituovaný aryl a výhodněji volitelně substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
Výhodné provedení číslo 1-j: E3 je -O-C(O)V některých provedeních E je -O-C(O)-. V některých těchto provedeních E je volitelně substituovaný heterocyklus. V některých výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný heterocyklus s 2 spojenými kruhy. V některých provedeních například E5 je volitelně substituovaný tetrahydroisochinolinyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
3316/0/PCT
Výhodné provedení číslo 1-k: E3 je -N(R4)\ některých provedeních E3 je -N(R4)-. V některých těchto provedeních E5 je volitelně substituovaný heterocyklus. V některých výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný heterocyklus s 2 spojenými kruhy. V některých provedeních například E5 je volitelně substituovaný benzoxazolyl, benzothiazolyl nebo benzimidazolyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
3316/0/PCT
Výhodné provedení číslo l-l: E3 je -C(NR3)V některých provedeních E3 je -C(NR3)-. V některých těchto provedeních E5 je volitelně substituovaný karbocyklyl, často výhodně volitelně substituovaný aryl a výhodněji volitelně substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
3316/0/PCT • · • · · « «906
Výhodné provedení číslo 1-m: E3 je -C(R7)(R8)V některých provedeních E3 je -C(R7)(R8)-. V některých těchto provedeních E5 je volitelně substituovaný karbocyklyl, často výhodně volitelně substituovaný aryl a výhodněji volitelně substituovaný fényl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
• IIM-3 ΠΜ-4 •4 *
S
Výhodné provedení číslo 1-n: E3 je -N(R4)-C(NR3)V některých provedeních E3 je -N(R4)-C(NR3)-. V některých těchto
- provedeních E5 je volitelně substituovaný karbocyklyl, často výhodně volitelně substituovaný aryl a výhodněji volitelně substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
Výhodné provedení číslo 2
N některých provedeních podle vynálezu, hydroxamát má strukturu odpovídající obecnému vzorci III:
%.y * ·
3316/0/PCT (III), • ··· · • · ·· ··
o e · e
Ν'
H
2 3 ·
A , A a A jsou definována výše pro vzorec I.
E1 je -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -NCR1)-, -CCOj-NCR1)-, -N(R')-C(0)- nebo -CCR^CR2)-. E1 alternativně může být -S-.
E2 tvoří řadu alespoň 2 atomů uhlíku mezi E1 a E3. E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních E2 je C2-C20-alkyl, cykloalkyl,
Ci-Cio-alkylcykloalkyl, cykloalkyl-Ci-Cio-alkyl nebo
Ci-Cio-alkylcykloalkyl-Ci-Cio-alkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, C|-C6-alkylu a halogengen-Ci-Có-alkylu.
------ V některých výhodných provedeních E2 je C2-C(,-alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
V některých výhodných provedeních E2 je C2-C5-alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
V některých výhodných provedeních E2 je C2-C5-alkyl.
V některých výhodných provedeních E2 je -(CH2)m-, přičemž m je od 2 do 5.
o
E je karbocyklyl nebo heterocyklus. Tento karbocyklyl a heterocyklus mají 5 nebo 6 členů kruhu a jsou volitelně substituované.
}
V některých výhodných provedeních E je karbocyklyl nebo heterocyklus přičemž karbocyklyl a heterocyklus mají 5 nebo 6 členů kruhu a jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, keto, Ci-C8-alkyl, Ci-C8-alkoxy, C]-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C]-C8-alkylu, heterocyklu a
3316/0/PCT
• · ·
Ο β © • 9 9 9 ·
9 · • 9 * ·· · heterocyklo-Ci-Cg-alkylu. Kromě kde substituent je halogengen, -OH nebo keto, kterýkoliv z těchto substituentů je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengen, -OH, Ci-Cg-alkylu, Ci-Cg-alkoxy, Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkylu, Ci-Cg-alkylthio, halogengen-Ci-Cg-alkylu, halogengen-Ci-C8-alkoxy, halogengen-Ci-Cg-alkylthio a halogengenem substituovaného Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkylu.
V některých výhodných provedeních E3 je karbocyklyl nebo heterocyklus přičemž karbocyklyl a heterocyklus mají 5 nebo 6 členů kruhu a jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengen, -OH, keto, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, Ci-Cé-alkoxy-Ci-Cfi-alkyl, karbocyklyl, karbocyklyl-Ci-Có-alkyl, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C6-alkylu. Kromě kde substituent je halogengen, -OH nebo keto, každý substituent této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, Ci-Có-alkylu, Ciu-Có-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, Ci-Có-alkylthio, halogengen-Ci-Có-alkylu, halogengen-Ci-Có-alkoxy, halogengenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu a halogengen-Ci-Có-alkylthio.
E4 je vazba, alkyl, alkenyl, -O- nebo -N(R3)-. Alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované. _____________________________________________________—------------------------------------V některých výhodných provedeních E4 je vazba, -0-, -N(R3)-, Ci-C2o-alkyl nebo C2-C2o-alkenyl. Ci-C2o-alkyl a C2-C2o-alkenyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu a karbocyklylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengen, -OH, -N02, -CN, Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoxy, Cj-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu, halogeňgen-C i -Cg-alkylu, balogengěn-Ci -Cg-alkoxy, halogengenkarbocyklylu, halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu a halogengenem substituovaného Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkylu.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, -0-, -N(R3)-, Ci-C3-alkyl nebo C2-C3-alkenyl. C1-C3-alkyl a C2-C3-alkenyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengen a
3316/0/PCT karbocyklyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, C i -Cé-alkoxy-C i -Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i -C6-alkyl u, halogengen-Ci-Có-alkylu, halogengen-Ci-Cé-alkoxy, halogengenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogengenkarbocyklylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-C i-Có-alkylu.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, -0-, -N(R3)-, Ci-C3-alkyl nebo C2-C3-alkenyl.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba.
E5 je karbocyklyl nebo heterocyklus. Karbocyklyl a heterocyklus jsou volitelně substituované. V některých výhodných provedeních karbocyklyl a heterocyklus jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -N02, -CN, keto, Ci-C8-alkyl, Ci-Cg-alkoxy, Ci-Cg-alkoxy-CrCs-alkyl, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-Cg-alkylu, halogengen-Ci-Cg-alkylu, halogengen-Ci-Cg-alkoxy, halogengenem substituovaného Ci-Cs-alkoxy-Ci-Cg-alkylu, halogengenkarbocyklylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-C8-alkylu. Karbocyklyl a heterocyklus také jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z C2-C8-alkenylu a C2-Cx-alkynyhi. --------------- ---------' ......
V některých výhodných provedeních E5 je pyridinyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -N02, -CN, Ci-C6-alkylu, Ci-Ce-aikoxy, Ci-C6-alkoxy-C,-C6-alkylu, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, fenylu, fenyl-Ci-Có-alkylu, halogengen-Ci-Có-alkylu, halogengen-Ci-Cé-alkoxy, halogengenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogengenfenylu a halogengenem substituovaného fenyl-Cj-Có-alkylu. Pyridinyl je také volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z C2-Có-alkenylu a C2-C6-alkynylu.
V některých výhodných provedeních E5 je piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, íuranyl, thienyl, pyrimidyl, benzodioxolyl, benzodioxanyl, benzoíuryl nebo benzothienyl. Tento substituent je volitelně substituovaný jedním nebo více
3316/O/PCT substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C6-alkylu, CrC6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-C]-C6-alkyl, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, fenylu, fenyl-C i-Cé-alkylu, halogengen-Ci-Cé-alkylu, halogengen-Ci-C6-alkoxy, halogengenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C<5-alkylu, halogengenfenyl a halogengenem substituovaný fenyl-Ci-C6-alkyl. Tento substituent je také volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z C2-Có-alkenylu a C2-C6-alkynylu.
V některých výhodných provedeních E5 je fenyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(RÓ)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, fenylu, fenyl-C i-Có-alkylu, halogengen-C í-Có-alkylu, halogengen-C i-Có-alkoxy, halogengenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, .halogengenfenylu a halogengenem substituovaného fenyl-C i-Có-alkylu. Fenyl je také volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z C2-Có-alkenylu a C2-C6-alkynylu.
V některých výhodných provedeních E5 je naftalenyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, C, -Co-alkoxy-C,-C6-alkylu, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, - fenylu;
fenyl-C i -Có-alkylu, halogengen-C i -Có-alkylu, halogengen-C i-Co-alkoxy, halogengenem substituovaného Ci-Ce-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogengenfenylu a halogengenem substituovaného fenyl-C·,-Có-aíkylu. Naftalenyl je také volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z C2-C6-alkenylu a C2-C(,-alkynylu.
R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a alkylu. Alkyl je volitelně substituovaný. Ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s E2, E3, E4 nebo E5.
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu a halogengen-Ci-Cg-alkylu.
V některých výhodných provedeních R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C6-alkylu a halogengen-Ci-Có-alkylu.
3316/0/PCT • *
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a Ci-Có-alkylu.
R3 je -H nebo alkyl. Alkyl je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních R3 je -H, Ci-C8-alkyl nebo halogengen-C] -Cg-alkyl.
V některých výhodných provedeních R3 je -H, Ci-Ce-alkyl nebo halogengen-C i -Cň-alkyl.
V některých výhodných provedeních R3 je -H nebo Ci-Cg-alkyl.
R6 a R7 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-C8-alkylu, heterocyklu, heterocyklo-Ci-Cg-alkylu, halogengen-C ι-Cs-alkylu, halogengenkarbocyklylu, halogengenem substituovaného karbocyklyl-C i-C8-alkylu, halogengenheterocyklu a halogengenem substituovaného heterocyklo-C i -Cg-alkylu.
V některých výhodných provedeních R6 a R7 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Co-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Ce-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R8 je -H, C, -C8-alkyl, -Q-R9, - -N(R9)(R!0),karbocyklyl-C, -C8-alkyl, heterocyklo-C i-C8-alkyl, halogengen-Ci-C8-alkyl, halogengenem substituovaný karbocyklyl-Ci-C8-alkyl nebo halogengenem substituovaný heterocyklo-Ci-C8-alkyl.
V některých výhodných provedeních R8 je -H, C,-C6-alkyl, -O-R9, -N(R9)(R!0), karbocyklyl-C ι-Có-alkyl, heterocyklo-C ,-C6-alkyl, halogengen-Ci-Ce-alkyl, halogengenem substituovaný karbocyklyl-C ι-Có-alkyl nebo halogengenem substituovaný heterocyklo-C i -C6-alkyl.
‘ V některých výhodných pro vedeních R8 je -H, Ci-Có-alkyl, -O-R9, -N(R9)(R10), karbocyklyl-Ci-Có-alkyl nebo heterocyklo-C í-Có-alkyl.
R9 a R10 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu, heterocyklo-C i-C8-alkylu, halogengen-Ci-C8-alkylu, halogengenkarbocyklylu, halogengenem substituovaného
•...a
3316/0/PCT
karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, halogengenheterocyklu a halogengenem substituovaného heterocyklo-Ci-C8-alkylu.
V některých výhodných provedeních R9 a R10 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu, heterocyklo-Ci -Có-alkylu, halogengen-C i -C6-alkylu, halogengenkarbocyklylu, halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-CĎ-alkylu, halogengenheterocyklu a halogengenem substituovaného heterocyklo-Ci-Có-alkylu.
V některých výhodných provedeních R9 a R10 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C6-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu a heterocyklu, heterocyklo-Ci-Có-alkylu.
Výhodné provedení číslo 2-a: E3 je volitelně substituovaný heterocyklus
N některých provedeních E3 je volitelně substituovaný heterocyklus.
V některých výhodných provedeních E3 je volitelně substituovaný heterocyklus, který obsahuje pouze jeden heteroatom jako člen kruhu. Příklady často vhodných heterocyklů zahrnují furanyl, tetrahydropyranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, thiofenyl, dihydrothiofenyl, tetrahydrothiofenyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, isopyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, piperidinyl, pyranyl, dihydropyranyl a tetrahydropyranyl.
...........V některých výhodných provedeních E3 je volitelně substituovaný pyridinyl. V některých provedeních E5 je volitelně substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
..a.
3316/0/PCT
Tyto sloučeniny také zahrnují například:
IILA.-2
IIIA-4
V některých výhodných provedeních E3 je volitelně substituovaný heterocyklus vybraný ze skupiny sestávající z:
3316/0/PCT
E-9 E-10 E-ll E-12
E-13 E-14 E-15
E-17
Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, Ci-C6-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Có-alkylu. Kromě případu, kdy substituent je halogengen nebo -OH, každý substituent této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, Ci-Cé-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-Có-alkylu, Ci-C6-alkylthio, halogengen-Ci-Cň-alkylu, halogengcn-Ci-C()-alkoxy, halogengenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu a halogengen-Ci-C6-alkylthio. R14 je vybraný ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, Ci-C6-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Cé-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C6-alkylu. Kromě případu, kde člen je halogengen nebo -OH, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, Ci-Có-alkylu, Ci-Č6-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkylthio, halogengen-Ci-Ce-alkylu, halogengen-Ci-Có-alkoxy, halogengenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-C|-C6-alkylu a halogengen-Ci-Cé-alkylthio.
V některých výhodných provedeních E3 je volitelně substituovaný furanyl. V jednom z těchto provedení například E5 je volitelně substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
3316/0/PCT
(IIA-5)
V některých výhodných provedeních E3 je volitelně substituovaný thienyl. V některých z těchto provedení E5 je volitelně substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
IIIA-9
3316/0/PCT
Tyto sloučeniny také zahrnují například:
(IIIA-10),
V některých výhodných provedeních E3 je volitelně substituovaný pyrrolidinyl. V některých těchto provedeních například E5 je volitelně substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
IIIA-11 IIIA-12
E také může být například volitelně substituovaný heterocyklus, který neobsahuje ani více ani méně než dva heteroatomy jako členy kruhu. Vhodné heterocykly zahrnují například pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, isoimidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, dithiolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiazolinyl, isothiazolinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, oxathiolyl, oxathiolanyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazinyl a morfolinyl.
V některých výhodných provedeních E3 je volitelně substituovaný heterocyklus vybraný ze skupiny sestávající z:
3316/0/PCT ·· ···· • · · · • · · · · · · e e e e e e · • ······ · · ·
E-18
X ’ΧΛ
E-19
-N' χ
-nA
X-JE-20
-X
E-21 —Ν'
Χίχ
E-22
-ηνΕ-1
Sz
E-26
R
E-30
N
E-34
A ó-Z
E-38
-N
E-42 o'
E-23
E-l
N—
E-27
ΟE-31
E-35 -s
IX-X E-39 °x
N—
IXN· o
E-25
E-24
X- X'N— Sz
E-l E-l
—-r-N R14 Ϊ XI
\14 tX
E-28 E-29
N·
X
X)
NE-32
E-33 ixV E-36
TX
E-40
E-37 s-X E-41
Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, Ci-CĎ-alkylu, Cj-Có-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu,
c. -ί-Λ&
3316/0/PCT ·· ···· ·· ·
heterocyklu a heterocyklo-Ci-Có-alkylu. Kromě případu, kdy substituent je halogengen nebo -OH, každý substituent této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, Ci-Có-alkylu, Cj-Ce-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkylthio, halogengen-Ci-Có-alkylu, halogengen-Ci-Có-alkoxy, halogengenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-Có-alkylu a halogengen-Ci-Ce-alkylthio. Tyto substituenty jsou také volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z C2-C6-alkenylu a C2-C6-alkynylu. R14 je definováno výše, kde E3 obsahuje pouze jeden heteroatom ve svém kruhu.
V některých zvláště výhodných provedeních E3 je volitelně substituovaný heterocyklus vybraný ze skupiny sestávající z oxazolylu a isoxazolylu. V některých těchto provedeních například E5 je volitelně substituovaný karbocyklyl, často výhodně volitelně substituovaný aryl a výhodněji volitelně substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
IIIA-15
IIIA-16
3316/0/PCT •9 9·99
99
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 © 9 999 99 9
4 4 4 4
99 99 . 9
V některých výhodných provedeních E3 je volitelně substituovaný heteroaryl vybraný ze skupiny sestávající z pyrazolylu a isoimidazolylu. V některých těchto provedeních H5 je -volitelně- substituovaný karbocyklyl, často výhodně volitclně substituovaný aryl a výhodněji volitelně substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny zahrnují
IIIA-23
3316/0/PCT « 9 9
9 9 9
9 9 9 e β «·· ee
99
9
9 9
9 9 9
9 9999
99
IIIA-25
V některých výhodných provedeních E3 je volitelně substituovaný heteroaryl vybraný ze skupiny sestávající z thiazolylu a isothiazolylu. V jednom z těchto provedení například E5 je volitelně substituovaný karbocyklyl, často výhodně volitelně substituovaný aryl a výhodněji volitelně substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
íHO.
O (IIIA-27),
V některých výhodných provedeních E3 je volitelně substituovaný heteroaryl vybraný ze skupiny sestávající z pyrazolidinylu a imidazolidinylu. V některých těchto provedeních E5 je volitelně substituovaný karbocyklyl. V některých výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný aryl, často výhodně volitelně substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
•>i·.
3316/0/PCT $β
Φ '· ·· ~ ’ φ φ φ · · · ·
4» * · * * · - .
U '· · © β ο β ο ν i i · » * · *
CO ©Φ · · · · ♦ · φ * φ · · • · ···« • · · φ» φ
ΙΙΙΑ-28
ΙΙΙΑ-29
ΙΙΙΑ-30
ΙΙΙΑ-31
ΙΙΙΑ-32
ΙΙΙΑ-33
ΙΙΙΑ-34
ΙΙΙΑ-35
ΙΙΙΑ-36
ΙΙΙΑ-37
‘ vŠ&toi&t· iJÁ' ^ία»Λέ χ- χ
3316/0/PCT e o · » · * _ *2 « ·»· í 6 C ? * * ? v
H(kN
<r^NA.^rv\_/ o,
HO,
u
W>
IIIA-38 ? V ho.nX/s:
u
A
IIIA-41
IIIA-40
IIIA-42
IIIA-43
IIIA-44
Ϊ ηο.νΛ .s H u
o
V_7
IIIA-47
IIIA-46
IIIA-48
IIIA-49
-íA
3316/0/PCT
0 »· 0 0 « · e c e
0 0 0«
IIIA-52
V jiných výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný C5-C6-cykloalkyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
(IIIA-54),
V některých výhodných provedeních E3 jc volitelně substituovaný oxazolidinyl. V některých těchto provedeních E5 je volitelně substituovaný karbocyklyl, často výhodně volitelně substituovaný aryl a výhodněji volitelně substituovaný fenyi. Tyto sloučeniny zahrnují například:
3316/0/PCT r ·· ’>· <· ··-··* *99· · 9 *
9 9 9 9 9 9 · 99999 · O
Cf) 99 9 9 · 9 ·
OU ·» t· «9 99
IIIA-59
E3 také může být například volitelně substituovaný heterocyklus, který neobsahuje ani více ani méně než 3 heteroatomy jako členy kruhu. Často vhodné heterocykly zahrnují například oxadiazolyl, thiadiazolyl a triazolyl. Zde triazolyl je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních E3 je volitelně substituovaný heteroaryl
vybraný ze skupiny sestávající z:
Yv n-n l -N—
E-43 E-44 E-45 E-46
R14 — lí }— nfN>- .V4 Y>- r14^N E-49 -W N—N E-50
E-47 E-48
nT*)— TV 75- —r--N nf >—
E-51 E-52 E-53 E-54
'i*3316/0/PCT
//
TV
E-55
Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C6-alkylu. Kromě případu, kdy substituent je halogengen nebo -OH, každý substituent této skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, Ci-Ce-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkylthio, halogengen-Cj-Cg-alkylu, halogengen-Ci-Có-alkoxy, halogengenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu a halogengen-Ci-C<s-alkylthio. R14 je definováno výše, pro heterócykly obsahující 1 nebo 2 heteroatomy jako členy kruhu.
V některých výhodných provedeních E3 je oxadiazolyl.
V některých těchto provedeních E5 je volitelně substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
'i
3316/0/PCT ·» ·· ** ···· ♦ · · * · · • » · · · · * • · ···♦-· · . '9 • · <'···· • · ·· 99 ·9 • 9 · • · · • 9 9 9
9 999·
IIIA-67
ΊΙΙΑ-69
ΠΙΑ-70
IIIA-73 ·
IIIA-76 ϊ> .^'a.íLád«S-!x3Bfc .·
3316/0/PCT • ♦ · · · · · · · · · · · β 6 β β «Ο β Ο Ο 4 ··<· · · « · « ·
9 999 9 9 9 9 9· 9 9 99 β· 4 * · « 9 9 9 9 9
ΙΙΙΑ-77
ΙΙΙΑ-78
ΙΙΙΑ-79
ΙΙΙΑ-80
ΙΙΙΑ-81
-ο,χχ
Ó-N :η3
ΙΙΙΑ-83
ΙΙΙΑ-86 :«2· : »:
3316/0/PCT
ΙΙΙΑ-88
ΙΙΙΑ-90
ΙΙΙΑ-92
ΊΙΙΑ-91
ΠΙΑ-93
ΙΙΙΑ-96
ΙΙΙΑ-95
ΙΙΙΑ-97
ΙΙΙΑ-98 ···· • 6
3316/0/PCT • β 4 · β 4 4 ο £ £ • 4 · · · · · · « · · • 4 4 4 4 <> 4 4 · ·. 4 4 4··»
ΙΙΙΑ-100
ΙΙΙΑ-102
ΙΙΙΑ-104
ΙΙΙΑ-106
ΙΙΙΑ-107
ΙΙΙΑ-108
3316/0/PCT '4 » > 4 » 9 • ·· 4 »4 ·
4 4
9 4 9 4
ΙΙΙΑ-1θ9 IIIA-110
h3c-o
IIIA-115
HIA-116
IIIA-117 HIA-118
I
3316/0/PCT «· ·« ·· ···· 3· · • · * « · · · Φ » 6 é « · · · · · · * · · • · ··· · · · · < · · ···· • · ·.···· · · · e» ββ «ι« ·* β» ·
ΙΙΙΑ-120
°ch3
Tyto sloučeniny také zahrnují například:
ΠΙΑ-122
III A-121
V jiných provedeních E5 je volitelně substituovaný naftalenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
3316/0/PCT • ·'
ΙΙΙΑ-125
V jiných provedeních E5 je volitelně substituovaný C5-C6-cykloalkyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
IIIA-127
V dalších provedeních E5 je volitelně substituovaný heterocyklus. Tyto sloučeniny zahrnují například:---------
IIIA-131
3316/0/PCT ·'·
Tyto sloučeniny také zahrnují například:
IIIA-132
o
E také může být například volitelně substituovaný heterocyklus, který obsahuje alespoň 4 heteroatomy jako členy kruhu.
V některých výhodných provedeních E3 je vybrané ze skupiny sestávající z:
E-56
E-57
J. -n— NíaN
E-58
V některých těchto provedeních E5 je volitelně substituovaný karbocyklyl, často výhodně volitelně substituovaný aryl a výhodněji volitelně substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
IIIA-134 IIIA-135
3316/0/PCT • 4
O O β 9 4 é
4 4 4 4 4 4 • 4 444 44444
4 4 4 4 4 4
44 44 4
IIIA-136
IIIA-137
IIIA-138
IIIA-139
IIIA-140
IIIA-145
β β
3316/0/PCT
ΙΙΙΑ-148
ΙΙΙΑ-151
V jiných těchto provedeních Ε5 je volitelně substituovaný heterocyklus. Tyto sloučeniny zahrnují například:
3316/0/PCT
0
0
Výhodné provedení číslo 2-b: E3 je volitelně substituovaný karbocyklyl
V některých provedeních E3 je volitelně substituovaný karbocyklyl. E3 může být například volitelně substituovaný karbocyklyl vybraný ze skupiny sestávající z cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu, cyklopentenylu, cyklopentadienylu, cyklohexylu, cyklohexenylu, cyklohexadienylu, fenylu, naftalenylu, tetrahydronaftalenylu, indenylu, isoindenylu, indanylu, bicyklodekanylu, antracenylu, fenantrenu, benzonaftenylu, fluorenylu, dekalinylu a norpinanylu.
V některých výhodných provedeních E3 je volitelně substituovaný fenyl. V jednom z těchto provedení například E5 je volitelně substituovaný heterocyklus.
V některých těchto provedeních E5 je volitelně substituovaný heterocykloalkyl. Příklady těchto sloučenin zahrnují například:
IIIB-1
V jiných výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný, pětičlenný heteroaryl. Příklady těchto sloučenin zahrnují například:
i..3316/0/PCT ·« ···· ·· ·· © © © e © » e • · · · · · ·
IIIB-5
IIIB-7
IIIB-9
Tyto sloučeniny také zahrnují například:
(IIIB-10),
V jiných výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný šestičlenný heteroaryl.
V jiných výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný pyridinyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
3316/0/PCT ·· ·· • e « · ·· ···· ·· · c e
ΠΙΒ-13 IIIB-14
Tyto sloučeniny také zahrnují například:
ΙΠΒ-17
3316/0/PCT «4 «4 9 9 999 9 « φ .. 9 • · · · « · · *'·· • · · · ·· · 9 · 9 9
9 999 9 9 9 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 9999 99 9
%h3
V jiných výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný pyrimidinyl.
Tyto sloučeniny zahrnují například:
V jiných výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný heterocyklus s více kruhy. Tyto sloučeniny zahrnují například:
IIIB-22
IIIB-23
3316/0/PCT • ·
♦ v
• Ť'·
IIIB-26
ΙΠΒ-25
V některých výhodných provedeních například E5 je volitelně substituovaný karbocyklyl, často výhodně volitelně substituovaný aryl,
- —v některých*výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
IIIB-27
IIIB-28 • · • · · ·
3316/0/PCT • · · ·* '· · » · · 9 • · · · · · · » · · · · · · · šj · · · » · · · · *· ··. ·* ·· ·· ·
IIIB-30
ΪΙΙΒ-33
IIIB-35
IIIB-36
IIIB-38
3316/0/PCT • <·. to · to 9 ·· to · to
IIIB-39
IIIB-40
IIIB-44
IIIB-42
IIIB-46
IIIB-45
IIIB-47 IIIB-48 *·
3316/0/PCT • ·. *· · · · ·
ΙΙΙΒ-49
ΙΙΙΒ-50
ΙΙΙΒ-53
ΙΙΙΒ-54
ΙΙΙΒ-55
ΙΙΙΒ-56
'šeSfe,',--. . .-á /fcká;'..‘c-«ÍÍÍ*wrí''t· . - . νώ- :-. 'iísiií&SFlér-í
3316/O/PCT
100
0 0 4 • 0 * «
0 0 0 • 0 '· 0 · 0 0 0
ch3
IIIB-57
IIIB-59
IIIB-58
IIIB-60
IIIB-61
IIIB-62
IIIB-63
Cl
IIIB-64
100
3316/0/PCT
101
4 4* ··
44 4 4 · 4 4 4
4 9 . ' Q β O O ?> © © C
• 9 9 9 4 4. « 4 4 4
101
3316/0/PCT
102
4» ···· ·· 4
4 4 4' fc 4 4
4 4 ® · * · · 4 4» • · 444 44 · 4*4 ·»···
Jiné takové sloučeniny zahrnují například:
IIIB-72 IIIB-73
OH
IIIB-78
IÍIB-79
102
Λ Jr.··
3316/0/PCT
103 • · 9 »
9 9 9
9 9 · • 9 99 9
9 9
9 9 9
IIIB-83
IIIB-85
IIIB-87
IIIB-88
IIIB-89
103
ž<9.<sr
-9^
3316/0/PCT
104
IIIB-95
IIIB-96
IIIB-97
104
3316/0/PCT
105 · · ·
0 0 C β O Č 0 00 0
IIIB-98
IIIB-99
V jiných výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný naftalenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
Výhodné provedení číslo 3
V některých provedeních podle vynálezu má hydroxamát strukturu odpovídající obecnému vzorci IV:
3316/0/PCT
106 ·· φ· ·· · · φ · · φ « • · · · · · · · · · o o b · o · o © © © ©
2 3 ·
A , A a A jsou definovány výše u obecného vzorce I.
E1 je -O-., -S(O)2-, -S(O)-, -Ν(Ρ?)-, -C(O)-N(R’)-, -NCR^-CCO)- nebo -C(R’)(R2)-.
E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních E2 je Ci-C2o-alkyl, cykloalkyl,
Ci-Cio-alkylcykloalkyl, cykloalkyl-Ci-Cio-alkyl nebo
Ci-Cio-alkylcykloalkyl-Ci-Cio-alkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, Ci-C6-alkylu a halogengen-Ci-Ce-alkylu.
V některých výhodných provedeních E2 je Ci-Ce-alkyl, cykloalkyl, . · Ci-Cé-alkylcykloalkyl, cykloalkyl-Ci-Cé-alkyl nebo Ci-Có-alkylcykloalkyl-Ci-Cň-alkyl.
». Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, Ci-C2-alkylu a halogengen-C i-C2-alkylu.
V některých výhodných provedeních E je Cj-Có-alkyl, cykloalkyl, Ci-Cň-alkylcykloalkyl, cykloalkyl-Ci-Cé-alkyl nebo Ci-Có-alkylcykloalkyl-Ci-Có-alkyl.
-____________ ____ Kterýkolivčlen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více Ci-C2-alkyly.-------E4 je vazba/nebo alkyl. Alkyl je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, Ci-C2o-alkyl nebo . halogengen-Ci-C2o-alkyl.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, Ci-C3-alkyl nebo halogengen-Ci-C3-alkyl.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba/nebo Ci-C3-alkyl.
TT V některých výhodných provedeních É4 je vazba.
K E5 je alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxyalkyl, karbocyklyl nebo
C heterocyklus. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
l·' V některých výhodných provedeních E5 je Ci-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl,
C2-C2o-alkynyl, C]-C2o-alkoxy, Ci-C2o-alkoxy-Ci-C2o-alkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. Ci-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl, C2-C2o-alkynyl, Ci-C2o-alkoxy a
106
I
3316/0/PCT
107
Ci-C2o-alkoxy- Ci-C2o-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN. Karbocyklyl a heterocyklus jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-C8-alkylu, halogengen-Ci-C8-alkylu, Ci-C8-alkoxy, Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, halogengen-Cj-Cs-alkoxy, -N(R7)(R8), -C(O)(R9), -S-R7, -S(O)2-R7, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu a halogengenem substituovaného Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu.
V některých výhodných provedeních E5 je Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl,
C2-C8-alkynyl, Ci-C8-alkoxy, Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl, Ci-C8-alkoxy a Ci-C8alkoxy-Ci-C8-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN. Karbocyklyl a heterocyklus jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-Có-alkylu, halogengen-Ci-C6-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogengen-Ci-C6-alkoxy, -N(R7)(R8), -C(O)(R9), -S-R7, -S(O)2-R7, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu a halogengenem substituovaného Ci-C()-alkoxy-Ci-C(,-alkylu. -· · ......
E6 je -H, halogengen nebo alkyl. Alkyl je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních E6 je -H, halogengen nebo Ci-C8-alkyl. Ci-C8-alkyl může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních E6 je -H, halogengen nebo Ci-Cb-alkyl. Ci-Có-alkyl může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
E7 je -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, -S(O)2-R3, -NO2, -C(O)-N(R3)(R4), -(C)(OR3), karbocyklyl, karbocyklylalkyl, alkoxykarbocyklyl, -CN, -C=N-OH nebo -C=NH. Alkyl, alkenyl, alkynyl, karbocyklyl, karbocyklylalkyl a alkoxykarbocyklyl jsou volitelně substituované.
107 • · · · · ·
3316/0/PCT
108
V některých výhodných provedeních E7 je -H, Ci-C8-alkyl, Ci-C8-alkenyl,
Ci-C8-alkynyl, -S(O)2-R3, -NO2, -C(O)-N(R3)(R4), -(C)(OR3), karbocyklyl, karbocyklyl-Ci-Cs-alkyl, Ci-C8-alkoxykarbocyklyl, -CN, -C=N-OH nebo -C=NH. Ci-Có-alkyl, C]-C8-alkenyl, Ci-C8-alkynyl, karbocyklyl, karbocyklyl-Ci-C8-alkyl nebo Ci-C8-alkoxykarbocyklyl může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních E7 je -H, Ci-Ce-alkyl, Ci-C6-alkenyl,
Ci-C6-alkynyl, -S(O)2-R3, -NO2, -C(O)-N(R3)(R4), -(C)(OR3), karbocyklyl, karbocyklyl-Ci-Có-alkyl, Ci-Có-alkoxykarbocyklyl, -CN, -C=N-OH nebo -C=NH. Ci-Có-alkyl, Ci-Có-alkenyl, Ci-Có-alkynyl, karbocyklyl, karbocyklyl-Ci-C6-alkyl nebo Ci-Có-alkoxykarbocyklyl může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a alkyl. Alkyl je volitelně substituovaný. Ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s E2, E4, E5, E6 nebo E7.
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C8-alkylu ahalogengen-Ci-C8-alkylu,
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z-H, Ci-Có-alkylu a halogengen-Ci-C(,-alkylu.
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a Ci-Có-alkylu.
R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, alkylu, karbocyklylu, karbocyklylalkyl, heterocyklus a heterocykloalkyl. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Cj-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu, heterocyklu a
108 •v- Aií- ejClhí- i— ·· 9999
3316/0/PCT
109 heterocyklo-Ci-C6-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R7 a R8 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R7 a R8 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Cj-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Có-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R9 je -H, Ci-Cg-alkyl, -O-R10, -N(R10)(Rn), karbocyklyl-C)-C8-alkyl nebo heterocyklo-Ci-C8-alkyl. Ci-C8-alkyl, karbocyklyl-C i-C8-alkyl nebo heterocykloC)-C8-alkyl mohou být substituované jedním nebo více halogengeny, ale většinou nejsou výhodně substituované halogengenem.
V některých výhodných provedeních R9 je -H, Ci-Có-alkyl, -O-R10, -N(RIO)(R11), karbocyklyl-Ci-Cft-alkyl nebo heterocyklorCi-Ce-alkyl, Ci-Co-alkyl, karbocyklyl-Ci-Có-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Có-alkyl může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R10 a R11 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu. Kromě případu, kdy člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R10 a R11 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Cé-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C6-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
109
3316/0/PCT
110 ·· 99 ··*· 99 9 • 9 · 9 · · 9 9 9 9 θ 96 6 6 6 θ 6 β β 6
9 999 9 9 9 9 9 « · ©999
9« 9 9999 9© 9
99 99 99 99 9
V některých výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný karbocyklyl nebo volitelně substituovaný heterocyklus. Například v některých těchto provedeních E5 je volitelně substituovaný karbocyklyl, často výhodně volitelně substituovaný aryl a výhodněji volitelně substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
3316/0/PCT
111 ·· ·# • · · · · · « • 9 · β « · · • · ··· · « · 4 • · · · · · I « · · · 99 · ·
9
IV-15
V některých výhodných provedeních E5 je Ci-Có-alkyl, C2-Có-alkenyl, C2-C6-alkynyl, Ci-Có-alkoxy nebo Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN.
111 '-&r
3316/0/PCT
112
V některých výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný Ci-Ce-alkyl, kde Ci-Có-alkyl je často výhodněji nesubstituovaný. Tyto sloučeniny zahrnují například:
Výhodné provedení číslo 4 \ některých provedeních podle vynálezu, hydroxamát má strukturu odpovídající obecnému vzorci V
(V),
E1-E2-E3-E4—E5
A1, A2 a A3 jsou definovány výše u obecného vzorce I.
E1 je -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -N(R3)-, -C(0)-N(R3)-, -N(R3)-C(0)- nebo -C(R1)(R2)-.
E2 je vazba, alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kromě případu, kde člen je vazba, kterýkoliv člen Tyto skupiny je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních E2 je vazba, Ci-C2o-alkyl, cykloalkyl, Ci-Cio-alkylcykloalkyl, - cykloalkyl-Ci-Cio-alkyl nebo
Ci-Cio-alkylcykloalkyl-Ci-Cio-alkyl. Kterýkoliv člen této skupiny (kromě vazby) je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, Ci-Có-alkylu a halogengen-Ci-Có-alkylu.
112 • to ♦
3316/0/PCT
113
V některých výhodných provedeních E je vazba, Ci-Có-alkyl nebo halogengen-Ci-C6-alkyl.
V některých výhodných provedeních E2 je vazba/nebo Ci-C6-alkyl.
E3 je karbonylpyrolidinyl. Karbonylpyrolidinyl je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních E je karbonylpyrolidinyl, pnčemž karbonylpyrolidinyl může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
E4 je vazba, alkyl nebo alkenyl. Alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, Ci-C2o-alkyl, halogengen-Ci-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl nebo halogengen-C2-C2o-alkenyl.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, Ci-C3-alkyl, halogengen-Ci-C3-alkyl, C2-C3-alkenyl nebo halogengen-C2-C3-alkenyl.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, Ci-C3-alkyl nebo C2-C3-alkenyl.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba.
E5 je alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxyalkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních E5 je Ci-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl,
C2-C2o-alkynyl, Ci-C20-alkoxy, Ci-C2o-alkoxy-Ci-C20-alkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. Ci-C20-alkyl, C2-C20-alkenyl, C2-C20-alkynyl, Ci-C20-alkoxy a Ci-C2o-alkoxy- Ci-C2o-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN. Karbocyklyl a heterocyklus jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-Cg-alkylu, halogengen-Ci-C8-alkylu, Ci-C8-alkoxy, halogengen-Ci-Cg-alkoxy, Ci-Cg-alkoxy-Oi-Ce-alkylu, halogengenem -substituovaného
Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-C8-alkylu.
V některých výhodných provedeních E5 je Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl, Ci-C8-alkoxy, Cj-C8-alkoxy-Ci-C8-alkyl, karbocyklyl nebo
113
3316/0/PCT
114
• · · · »
• · heterocyklus. C,-Cg-alkyl, C2-Cg-alkenyl, C2-C8-alkynyl, Ci-C8-alkoxy a Ci-C8alkoxy-Ci-C8-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN. Karbocyklyl a heterocyklus jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-Có-alkylu, halogengen-C 1-Co-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogengen-C í-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogengenem substituovaný Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkyl, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkyl a halogengenem substituovaný karbocyklyl-Ci-Co-alkyl.
R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a alkylu. Alkyl je volitelně substituovaný. Ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s E2, E3, E4 nebo E5.
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C8-alkylu a halogengen-Ci-Có-alkylu.
V některých výhodných provedeních R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Có-alkylu a halogengen-C i-Có-alkylu.
V některých výhodných provedeních R aR jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a Ci-Có-alkylu.
R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu _ a heterocyklo-Ci-C8-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Ce-alkyl, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Ce-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C,-C6-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R7 je -H, Ci-C8-alkyl, -O-R8, -N(R8)(R9), karbocyklyl-Ci-C8-alkyl nebo heterocyklo-Ci-C8-alkyl. Ci-C8-alkyl, karbocyklyl-C ,-C8-alkyl nebo heterocykloCi-C8-alkyl mohou být substituované jedním nebo více halogengeny, ale většinou nejsou výhodně substituované halogengenem.
114
3316/0/PCT
115
V některých výhodných provedeních R7 je -H, Ci-Có-alkyl, -O-R8, -N(R8)(R9), karbocyklyl-Ci-Có-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Cú-alkyl. Ci-C6-alkyl, karbocyklyl-Ci-Cé-alkyl nebo heterocyklo-Ci-C6-alkyl může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Cs-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Cg-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Cé-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Có-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních hydroxamát má strukturu odpovídající obecnému vzorci V-A:
V některých výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný karbocyklyl nebo volitelně substituovaný heterocyklus. Například v některých těchto provedeních E5 je volitelně substituovaný karbocyklýl, často výhodně volitelně substituovaný aryl a výhodněji volitelně substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
115 • 9 ··
3316/0/PCT
116 ββ· • ·
V-5
V některých výhodných provedeních E5 Cs-Cg-cykloalkyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
je volitelně substituovaný
(V-6),
V některých výhodných provedeních E5 je C]-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl, Ci-C8-alkoxy nebo Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkyl. Ci-C8-alkyl,
C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl, Ci-C8-alkoxy a Cl-C8-alkoxy-Cl-C8-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN.
116
3316/0/PCT
117
V některých výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkyl bývá často výhodnější. Tyto sloučeniny zahrnují například:
(V-7),
Výhodné provedení číslo 5
V některých provedeních podle vynálezu, hydroxamát má strukturu odpovídající obecnému vzorci VI
(VI),
A1, A2 a A3 jsou, jak bylo definováno výše pro vzorec I.
E1 je -0-, -S(0)2-, -S(0)-, W1)-, -C(0)-N(R')-, -N(R’)-C(0)- nebo -C(R')(R2)-.
E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, alkylu a halogengenalkylu.
V některých výhodných provedeních E2 je Ci-C2o-alkyl, cykloalkyl,
Ci-Cio-alkyl cykloalkyl, cykloalkyl-Cj-Cio-alkyl nebo
Ci-Cio-alkylcykloalkyl-Ci-Cio-alkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, Ci-C6-alkylu a halogengen-Ci-C6-alkylu.
V některých výhodných provedeních E2 je Ci-Có-alkyl, cykloalkyl,
Ci-Có-alkylcykloalkyl, cykloalkyl-Ci-C6-alkyl nebo Ci-C6-alkylcykloalkyl-Ci-C6-alkyl.
Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty 117 • ·
3316/0/PCT
118 nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, Ci-C2-alkylu a halogengen-Ci -C2-alkylu.
V některých výhodných provedeních E2 je Ci-Có-alkyl, cykloalkyl, Ci-Có-alkylcykloalkyl, cykloalkyl-Ci-C6-alkyl nebo Ci-Có-alkylcykloalkyl-Ci-Có-alkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více Ci-C2-alkyly.
E5 je alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cyklohexenyl nebo cyklohexadienyl. Zde cykloalkyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cyklohexenyl a cyklohexadienyl jsou volitelně substituované. Alkyl, alkenyl a alkynyl (a) obsahují alespoň 4 atomy uhlíku a (b) jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z -OH, -NO2, -CN a halogengenu.
V některých výhodných provedeních E5 je C4-C2o-alkyl, C4-C2o-alkenyl, C4-C2o-alkynyl, cykloalkyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cyklohexenyl nebo cyklohexadienyl. C4-C2o-alkyl, C4-C2o-alkenyl a C4-C2o-alkynyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -OH, -NO2, -CN a halogengenu. Cykloalkyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cyklohexenyl a cyklohexadienyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-Cg-alkylu, halogengen-Ci-C8-alkylu, Ci-Cg-alkoxy, . . :halogengen-Ci-C8-alkoxy, Ci-Cs-alkoxy-Ci-Cg-alkylu, halogengenem substituovaného C,-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu a halogengenem substituovaného
1, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu.
V některých výhodných provedeních E5 je C4-C8-alkyl, C4-C8-alkenyl, v C4-C8-alkynyl, cykloalkyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cyklohexenyl nebo t
j- cyklohexadienyl. C4-C8-alkyl, C4-C8-alkenyl a C4-C8-alkynyl jsou volitelně <·· .
c.
£ substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -OH, -NO2, -CN a halogengenu. Cykloalkyl, cyklopentenyl, “ cyklopentadienyl, cyklohexenyl a cyklohexadienyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-Có-alkylu, halogengen-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, halogengen-Ci-Có-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogengenem substituovaného
118
Λ
3316/0/PCT
119
Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-C,-Có-alkylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-C, -C6-alkylu.
R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a alkylu. Alkyl je volitelně substituovaný. Ani R ani R netvoří kruhovou strukturu s E .
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, C,-C8-alkylu a halogengen-Ci-C8-alkylu.
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, C,-Có-alkylu a halogengen-Ci-Ce-alkylu.
V některých výhodných provedenícb R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a Ci-Có-alkylu.
R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C,-C8-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, C,-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C,-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Cfi-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R7 je -H, Ci-C8-alkyl, -O-R8, -N(R8)(R9), karbocyklyl-C,-C8-alkyl nebo heterocyklo-Ci-C8-alkyl. Ci-C8-alkyl, karbocyklyl-C ,-C8-alkyl nebo heterocykloCi-C8-alkyl mohou být substituované jedním nebo více halogengeny, ale většinou nejsou výhodně'substituované halogengenem.
V některých výhodných provedeních R7 je -H, C,-C6-alkyl, -O-R8, -N(R8)(R9), karbocyklyl-C ,-Có-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Ce-alkyl. Ci-Ce-alkyl, karbocyklyl-C,-C6-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Có-alkyl může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, C,-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C,-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C,-C8-alkylu.
119
120 • ·
3316/0/PCT > ·'· · • · · · e e · · • ··· « *
Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C6-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C6-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních E5 je C4-C8-alkyl, C4-C8-alkenyl nebo C4-C8-alkynyl. C4-C8-alkyl, C4-C8-alkenyl a C4-C8-alkynyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -OH, -NO2, -CN a halogengenu. Tyto sloučeniny zahrnují například:
w,' h’
VI-5
V některých výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný karbocyklyl. V některých těchto provedeních E5 je volitelně substituovaný C5-C6-cykloalkyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
120
í*4i. r'*- a
a.' '· . - ef i
3316/0/PCT
121
V jiných těchto provedeních E5 je volitelně substituovaný, částečně nasycený karbocyklyl vybrané ze skupiny sestávající, z cyklopentenylu, cyklopentadienylu, cyklohexenylu a cyklohexadienylu. Tyto sloučeniny zahrnují například:
(VI-8),
Výhodné provedení číslo 6
---------- V . některých provedeních podle vynálezu, hydroxamát má strukturu odpovídající obecnému vzorci VII
A1, A2 a A3 jsou definovány výše u vzorce I.
E1 je -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -NCR1)-, -C(0)-N(R’)-, -N(R])-C(0)- nebo -C(R’)(R2)-.
E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
121
3316/O/PCT
122
V některých výhodných provedeních E2 je C]-C2o-alkyl, cykloalkyl,
Ci-Cio-alkylcykloalkyl, cykloalkyl-Ci-Cio-alkyl nebo
Ci-Cio-alkylcykloalkyl-Ci-Cio-alkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, Ci-Có-alkylu a halogengen-C í-Có-alkylu.
V některých výhodných provedeních E2 je Ci-Có-alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
V některých výhodných provedeních E2 je Ci-Ce-alkyl.
E3 je karbonylpiperidinyl. Karbonylpiperidinyl je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních E3 je karbonylpiperidinyl, přičemž : karbonylpiperidinyl může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních hydroxamát má strukturu odpovídající jednomu z následujících obecných vzorců:
E4 je vazba, alkyl nebo alkenyl. Alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, Ci-C2o-alkyl, halogengen-Ci-C20-alkyl, C2-C2o-alkenyl nebo halogengen-C2-C20-alkenyl.
122
3316/0/PCT 123 ·· · • 4 ··· *> · «MM*?-· T*»• · · • · · · © © © β e « • · · • 4 ·
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, Cj-C3-alkyl, halogengen-C i-C3-alkyl, C2-C3-alkenyl nebo halogengen-C2-C3-alkenyl.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, Ci-C3-alkyl nebo C2-C3-alkenyl.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba.
E5 je alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxyalkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních E5 je Ci-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl,
C2-C2o-alkynyl, Ci-C2o-alkoxy, Ci-C2o-alkoxy-Ci-C2o-alkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. Ci-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl, C2-C2o-alkynyl, Ci-C2o-alkoxy a
Ci-C2o-alkoxy- CrC2o-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN. Karbocyklyl a heterocyklus jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-Cg-alkylu, halogengen-C i-C8-alkylu, Ci-C8-alkoxy, halogengen-C i-C8-alkoxy, Ci-Cs-alkoxy-Ci-Cs-alkylu, halogengenem substituovaného
Ci-C8-alkoxy-C,-C8-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengěnkarbocyklylu a karbocyklyl-C i-C8-alkylu.
_________V některých výhodných provedeních E5 je Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl,
C2-C8-alkynyl, Ci-C8-alkoxy, Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. Zde Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl, Ci-C8-alkoxy a Ci-Cgalkoxy-Ci-Có-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN. Karbocyklyl a heterocyklus jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, keto,
-Có-alkylu, “ halogengen-C i -CĎ-alkylu, C, -CĎ-alkoxy, - halogengen-C i -C6-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogengenem substituovaného
C,-C6-alkoxy-C,-C6-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengěnkarbocyklylu, karbocyklyl-C i-C6-alkylu a halogengenem substituovaného , karbocyklyl-Ci-Có-alkylu.
123
3316/0/PCT
124 «Α ·· ·· ···· ·· · . · . · · · · · ·Ϊ .
I * » e e .·· ·«·«
I i ' . ···· · · s
.. ·· ·· ·· ·· *
R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a alkylu. Alkyl je volitelně substituovaný. Ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s E2, E3, E4 nebo E5.
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Có-alkylu a halogengen-Ci-Cň-alkylu.
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Có-alkylu a halogengen-Ci-Có-alkylu.
V některých výhodných provedeních R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a Ci-Có-alkylu.
R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu. Kromě případu, kde Člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, C.i-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Cé-alkylu. Kromě případu, kde člen je-H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně i substituovaný halogengenem.
_ _ ______________R7 je -H, Ci-Có-alkyl, -O-R8, -N(R8)(R9), karbocyklyl-Ci-C8-alkyl nebo heterocyklo-Ci-C8-alkyl. Ci-C8-alkyl, karbocyklyl-Ci-C8-alkyl nebo heterocykloC]-C8-alkyl mohou být substituované jedním nebo více halogengeny, ale většinou ů nejsou výhodně substituované halogengenem.
ji V některých výhodných provedeních R7 je -H, Cj-Có-alkyl, -O-R8, -N(R8)(R9), ř* karbocyklyl-Ci-Có-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Có-alkyl. Ci-Ců-alkyl, f karbocyklyl-Ci-Có-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Có-alkyl může být substituovaný jedním
...... nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovanýhalogengenem.
k R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, : karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
124
3316/0/PCT
129 '6 • 999 řř i
1* í>
cyklopentenylu, cyklopentadienylu, cyklohexylu, cyklohexenylu, cyklohexadienylu a fenylu.
V některých výhodných provedeních E5 je substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
VIII-5
VIII-6
129
3316/0/PCT
130
9 9 a a β β
C‘ b
1/
Tyto sloučeniny také zahrnují například:
V některých výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný karbocyklyl s připojeným kruhem. E5 může být například volitelně substituovaný karbocyklyl s
130
C . t,
3316/0/PCT
131 připojeným kruhem vybraný ze skupiny sestávající z naftalenylu, tetrahydronaftalenylu, indenylu, isoindenylu, indanylu, bicyklodekanylu, antracenylu, fenantrenu, benzonaftenylu, fluorenylu, dekalinylu a norpinanylu.
V některých výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný naftalenyl.
Tyto sloučeniny zahrnují například:
VIII-16
V některých výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný, heterocyklus s jediným kruhem.
-------V-někteiýeh-výhodných proveďelíxčh-E5'jď volitelně substituovaný pyridinyl.
Tyto sloučeniny zahrnují například:
ě
·
3316/0/PCT
132
V některých výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný heterocyklus vybraný ze skupiny sestávající z imidazolylu, imidazolinylu, imidazolidinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu a pyrazolidinylu. Tyto sloučeniny zahrnují například:
V některých výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný heterocyklus s připojeným kruhem. E5 může být například volitelně substituovaný heterocyklus se slitým kruhem vybraný ze skupiny sestávající z indolizinylu, pyrindinylu, pyranopyrrolylu, 4H-chinolizinylu, purinylu, naftyridinylu, pyridopyridinylu,
132
3316/0/PCT
Čr h·
1' í pteridinylu, indolylu, isoindolylu, indoleninylu, isoindazolylu, benzazinylu, ftalazinylu, ί; chinoxalinylu, chinazolinylu, benzodiazinylu, benzopyranylu, benzothiopyranylu, benzoxazolylu, indoxazinylu, antranilylu, benzodioxolylu, benzodioxanylu, benzoxadiazolylu,. benzofuranylu, isobenzofuranylu, benzothienylu, isobenzothienylu, i'· i benzothiazolylu, benzothiadiazolylu, benzimidazolylu, benzotriazolylu, benzoxazinylu, š· benzisoxazinylu, tetrahydroisochinolinylu, karbazolylu, xantenylu a akridinylu. Sloučeniny, kde E5 je volitelně substituovaný heterocyklus se slitým kruhem, zahrnují například:
VIII-33 VIII-34
133
3316/0/PCT
134
V některých výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný tetrahydroisochinoliny] . Tylo sloučeniny zahrnujíMiapnlíládi “ “ ~
134
9 9 99 9
3316/O/PCT
135 ·· · · · 9 9 9 9 9 9 l·'/.
VIII-49
V některých výhodných provedeních E5 je heterocyklus, který je substituovaný _na_stej ném atomu dvěma substi tuen ty nezávi sle vybrán ýmize skupinysestávající z alkylu a halogengenalkylu, oba substituenty společně tvoří C5-C6-cykloalkyl nebo halogengen-Cs-Có-cykloalkyl. Tento heterocyklus je také volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-Có-alkylu, halogengen-C í-Ce-alkylu, Ci-C6-alkoxy, halogengen-C i-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogengenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-aíkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu. Heterocyklus, který je substituovaný, může být například vybraný ze skupiny sestávající z dihydrofuranylu, tetrahydrofuranylu, dihydrothiofenylu, tetrahydrothiofenylu, pyrrolinylu, pyrrolidinylu, imidažolinylu, imidazolidinylu, pyrazolinylu, pyrazolidinylu, dithiolylu, oxathiolylu, thiazolinylu, isothiazolinylu, thiazolidinylu, isothiazolidinylu, oxathiolanylu, pyranylu,
135
·· ·ββ·
3316/0/PCT
UO s s e β • 9 · « « • · · · · · • · · 1 » · · ·· dihydropyranylu, piperidinylu, piperazinylu a morfolinylu. Tyto sloučeniny zahrnují například:
Výhodné provedení číslo 8
V některých provedeních podle vynálezu, hydroxamát má strukturu odpovídající obecnému vzorci IX
(IX),
I 12 3 i A, A a A jsou(definována výšejLohecného. vzorce L--------------- ---------—
E1 je -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -N(R’)-, -CCOj-NCR1)-, -N(R‘)-C(O> nebo
-C(Rl)(R2)-.
E2 tvoří řadu alespoň 4 atomů uhlíku mezi E1 a E5. E2 je alkyl, cykloalkyl,
f.
alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této j4* skupiny je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních E2 je C4-C2o-alkyl, cykloalkyl, h____ .... . Ci-Cio-alkyl-eykloalkyl, -------- cykloalkyl-Ci-Cio-alkyl nebo
V
Ci-Cio-alkyl-cykloalkyl-Ci-Cio-alkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, Ci-Có-alkylu ahalogengen-Ci-Có-alkylu.
'y
V některých výhodných provedeních E je C4-C6-alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
136
3316/0/PCT
137 ·· ·· ·· · * • · · φ • 9 · ·
e s ε e • · · · · • · · ·««·· ·· ·· ·· *
V některých výhodných provedeních E2 je C4-C6-alkyl.
E5 je -OH nebo volitelně substituovaný karbocyklyl.
V některých výhodných provedeních E5 je -OH nebo karbocyklyl, přičemž karbocyklyl je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-C8-alkylu, halogengen-CrCs-alkylu, C]-C8-alkoxy, halogengen-Ci-C8-alkoxy,
C]-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, halogengenem substituovaný Ci-C8-alkoxy-C]-C8-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-C8-alkylu. Karbocyklyl je také volitelně substituovaný dvěma Ci-C8-alkylovými nebo halogengen-Ci-C8-alkylovými skupinami na stejném atomu, které tvoří C5-Có-cykloalkyl nebo Cs-Có-halogengencykloalkyl.
V některých výhodných provedeních E5 je -OH nebo karbocyklyl, přičemž karbocyklyl je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, keto, C,-C6-alkylu, halogengen-Ci-C6-alkylu, C]-C6-alkoxy, halogengen- Ci-C6-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogengenem substituovaného
Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu,_karhocyklykCi-C6-alkylu-a-halogengenem“ substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu.
R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a alkylu. Alkyl je volitelně substituovaný. Ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s E5.
V některých výhodných provedetiích R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C8-alkylu a halogengen-C]-C8-alkylu.
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Có-alkylu a halogengen-Ci -Čó-alkyíu.
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a Cj-Có-alkylu.
R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, C,-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu. Kromě případu, kdy člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný
137 • · • « • · 9 · · * · ·
3316/0/PCT
138 jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Có-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R7 je -H, Ci-C8-alkyl, -O-R8, -N(R8)(R9), karbocyklyl-Ci-C8-alkyl nebo heterocyklo-Ci-C8-alkyl. C]-C8-alkyl, karbocyklyl-Ci-C8-alkyl nebo heterocykloCi-C8-alkyl mohou být substituované jedním nebo více halogengeny, ale většinou nejsou výhodně substituované halogengenem.
V některých výhodných provedeních R7je -H, Ci-C6-alkyl, -O-R8, -N(R8)(R9), karbocyklyl-Ci-Có-alkyl nebo heterocyklo-Ci-C6-alkyl. Ci-Cé-alkyl, karbocyklyl-Ci-Cé-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Có-alkyl může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo. více halogengeny, ale většinou není—výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Có-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem. Tyto sloučeniny zahrnují například:
V některých výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný karbocyklyl, často výhodně volitelně substituovaný aryl a výhodněji volitelně substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
138
3316/0/PCT
139
V některých výhodných provedeních například:
E5 je -OH. Tyto sloučeniny zahrnují
Výhodné provedení číslo 9
V některých provedeních podle vynálezu, má hydroxamát má odpovídající vzorci X:
(X),
E4-E5
3* ř
A , A a A jsou definovány výše u vzorce I.
E1 je -S(O)2-, -S(O)-, -N(R’)-, -C(O)-N(R')-, -N(R])-C(O)- nebo -C(R')(R2)-.
139
3316/0/PCT
140 r
( í!
E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních E2 je Ci-C2o-alkyl, cykloalkyl,
Ci-Cio-alkylcykloalkyl, cykloalkyl-Ci-Ci0-alkyl nebo
Ci-Cio-alkylcykloalkyl-Ci-Cio-alkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, Ci-C6-alkylu, Ci-C6-halogengeň-alkylu.
V některých výhodných provedeních E2 je C2-C6-alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
V některých výhodných provedeních E2 je C2-Có-alkyl.
E4 je vazba, alkyl nebo alkenyl. Alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, Ci-C20-alkyl, 'halogengen-Ci-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl nebo halogengen-C2-C2o-alkenyl.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, Ci-C3-alkyl, halogengen-Ci-C3-alkyl, C2-C3-alkenyl nebo halogengen-C2-C3-alkenyl.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, Ci-C3-alkyl nebo C2-C3-alkenyl.
E5 je alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxyalkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.--—-------—
V některých výhodných provedeních E5 je Ci-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl,
C2-C2o-alkynyl, Ci-C2o-alkoxy, Ci-C2o-alkoxy-Ci-C2o-alkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. Ci-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl, C2-C2o-alkynyí, Ci-C2o-alkoxy a
Ci-C2o-alkoxy-Ci-C2o-alkyl jsou volitelhě substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN. Karbocyklyl a heterocyklus jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-Cg-alkylu, halogengen-Ci-Cg-alkylu, Ci-Cg-alkoxy, halogengen-Ci -Cg-alkoxy, Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cs-alkylu, halogengenem substituovaný Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cs-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Cs-alkylu.
140
3316/0/PCT
141
V některých výhodných provedeních E5 je Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl,
C2-C8-alkynyl, Ci-C8-alkoxy, Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl, CrC8-alkoxy a Ci-C8alkoxy-Ci-C8-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN. Karbocyklyl a heterocyklus jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Cj-Có-alkylu, halogengen-Ci-Có-alkylu, Ci-Ce-alkoxy, halogengen-Ci-Có-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogengenem substituovaného
CrCe-alkoxy-CrCé-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Ce-alkylu.
R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a alkylu. Alkyl je volitelně substituovaný. Ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s E2, E4 nebo E5.
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C8-alkylu a halogengen-Ci-C8-alkylu.
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Cj-Cď-alkylu ahalogengen-Ci-Ce-alkylu.
__VněkterýchvýhodnýchprovedeníchR1a R2 jsounezávislevybrané ze skupiny sestávající z -H a Ci-Có-alkylu.
R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Ce-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Có-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
141
.. _-A- 3316/0/PCT
142 δ©4 0 4 4 4
4 0 4 .4 4 0 4
44 44444
4 4 4 O
ŠjJSjsT*’ i
R7 je -H, Ci-Có-alkyl, -O-R8, -N(R8)(R9), karbocyklyl-Ci-C8-alkyl nebo heterocyklo-Ci-C8-alkyl. C]-C8-alkyl, karbocyklyl-Ci-C8-alkyl nebo heterocykloC)-C8-alkyl mohou být substituované jedním nebo více halogengeny, ale většinou nejsou výhodně substituované halogengenem.
V některých výhodných provedeních R7 je -H, Ci-C6-alkyl, -O-R8, -N(R8)(R9), karbocyklyl-Ci-Có-alkyl nebo heterocyklo-Ci-C6-alkyl. Ci-C6-alkyl, karbocyklyl-Ci-Có-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Có-alkyl může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Cé-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, alě většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
____V--některých—výhodných -provedeních—E5 je Cr-Cs-alkyk^CrC^lkěnýE
C2-C8-alkynyl, Ci-C8-alkoxy nebo Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkyl. Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl, Ci-C8-alkoxy a Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN.
V některých výhodných provedeních E5 je Ci-C8-alkyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
142
3316/0/PCT
143 β & e 6 9 .«
9 9 9 . · « • « ··· '· · * • · 9 9 9
9 9 9, · ·
©. © β 9 © • ·.. «ί · · 9 9 9
9 9 9
9 9 9
Výhodné provedení číslo 10
V některých provedeních podle vynálezu má hydroxamát strukturu odpovídající obecnému vzorci XI:
2 3 ·
A, A a A jsou definovány výše u vzorce I.
E2 obsahuje alespoň 3 atomy uhlíku. E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních E2 je C3-C2o-alkyl, cykloalkyl,
Ct-Cio-alkylcykloalkyl, cykloalkyl-Ci-Cio-alkyl nebo
Ci-Cio-alkylcykloalkyl-Ci-Cio-alkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, Ci-C6-alkylu a halogengen-Ci-C6-alkylu.
---V některých výhodných provedeních E2 je C3-Cio-alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
V některých výhodných provedeních E2 je C3-Cio-alkyl.
V některých výhodných provedeních E2 je C3-C5-alkyl.
E5 je -H, alkyl, alkeňyl, alkynyl, alkoxyalkyl, karbocyklyl, karbocyklylalkoxyalkyl, heterocyklus, heterocykloalkyl nebo heterocykloalkoxyalkyl. Alkyl, alkenyl, alkynyl a alkoxyalkyl jsou volitelně substituované jedním nebovíce. : substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN. Karbocyklyl, karbocyklylalkoxyalkyl, heterocyklus, heterocykloalkyl a heterocykloalkoxyalkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, alkylu, halogengenalkylu, alkoxy, halogengenalkoxy, alkoxyalkylu, alkoxyalkylu substituovaného halogengenem, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3,
143
9 6 β β β
3316/0/PCT
144 »900 0 » • · · · · · · 9' karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklylalkylu a karbocyklylalkylu substituovaného halogengenem.
V některých výhodných provedeních E5 je -H, Ci-C20-alkyl, C2-C2o-alkenyl,
C2-C2o-alkynyl, Ci-C2o-alkoxy-C,-C2o-alkyl, karbocyklyl, karbocyklyl-C i-C,o-alkoxyC]-Cio-alkyl, heterocyklus, heterocyklo-C i-C,o-alkyl nebo heterocykloCi-Cio-alkoxy-Ci-Cio-alkyl. Ci-Č2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl, C2-C2o-alkynyl a Ci-C2o-alkoxy- Ci-C2o-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN. Karbocyklyl, karbocyklyl-C,-C,o-alkoxy-Ci-C,o-alkyl, heterocyklus, heterocykloCi-Cio-alkyl a heterocyklo-C,-C,o-alkoxy-C,-C,o-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -N02, -CN, keto, C,-C8-alkylu, halogengen-C i-Cg-alkylu, C,-Cs-alkoxy, halogengen-C,-Cg-alkoxy, Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkylu, halogengenem substituovaného C,-Cs-alkoxy-Cι-Cs-alkylu, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-C ,-Cs-alkylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-C i-C8-alkylu.
V některých výhodných provedeních E5 je -H, C,-Cs-alkyl, C2-C8-alkenyl,
C2-C8-alkynyl, C, -Cs-alkoxy-C,-Cg-alkyl, karbocyklyl, karbocyklyl-C,-C8-alkoxyCi-Cg-alkyl, heterocyklus, heterocyklo-C,-Cs-alkyl nebo heterocyklo-C|-Cx-alkoxy-CiC8-alkyl. C,-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl a C,-C8-alkoxy-C,-C8-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -N02 a -CN. Karbocyklyl, karbocyklyl-C ,-C8-alkoxy-C,-C8-alkyl, heterocyklus, heterocyklo-C,-C8-alkyl a heterocyklo-C,-C8-alkoxy-C,-Cg-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -N02, -CN, keto, Ci-Có-alkylu, halogengen-C,-C6-alkylu, C,-C6-alkoxy, halogengen-C,-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-C,-Có-alkylu, halogengenem substituovaného C,-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-C,-Có-alkylu.
144 • 9 • « · ·
3316/0/PCT
145 » β ♦ · 12* «
R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, alkylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, heterocyklu a heterocykloalkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Có-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R3 je -H, alkyl, -O-R4, -N(R4)(R5), karbocyklylalkyl nebo heterocykloalkyl. Alkyl, karbocyklylalkyl nebo heterocykloalkyl může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R3 je -H, C]-C8-alkyl, -O-R4, -N(R4)(R5),
Jkarbocyklyl-C4-C8-alkyl-nebo—-heteroeyklo-GpG8^alkyh- ~ CFCFalkýl, karbocyklyl-C]-C8-alkyl nebo heterocyklo-Ci-C8-alkyl mohou být substituované jedním nebo více halogengeny, ale většinou nejsou výhodně substituované halogengenem.
V některých výhodných provedeních je R3 -H, Ci-C6-alkyl, -O-R4, -N(R4)(R5), karbocyklyl-Ci-Có-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Cg-alkyl. Ci-Có-alkyl, karbocyklyl-Ci-Có-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Có-alkyl může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R4 a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, alkylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, heterocyklu a heterocykloalkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
145
3316/0/PCT
146 @ © • 4®·
V některých výhodných provedeních R4 a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Cs-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R4 a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Cc-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Có-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních E5 je -H, Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl nebo Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkyl. Cj-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl a C]-C8-alkoxy-Ci-C8-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny- sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN. Tyto sloučeniny zahrnují například:
146
3316/0/PCT
125 ·· ·« © e e © • · ··· • · · ·· ·· «< ··«·
V některých výhodných provedeních R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Có-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný karbocyklyl nebo volitelně substituovaný heterocyklus. V některých těchto provedeních E5 je volitelně substituovaný aryl, často výhodně volitelně substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
Výhodné provedení číslo 7
V některých provedeních podle vynálezu, hydroxamát má strukturu Odpovídajícrobecnému vzorci Vlil:-----—-
(VIII),
A1, A2 a A3 jsou definovány výše pro vzorec I.
E1 je -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -N(R’)-, -C(0)-N(R*)-, -N(R')-C(0)- nebo -c(r’)(r2)-.
E2 tvoří řadu alespoň 3 atomů uhlíku mezi E1 a E5. E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
125
3316/0/PCT
126
V některých výhodných provedeních E2 je C3-C2o-alkyl, cykloalkyl,
Ci-Cio-alkyl-cykloalkyl, cykloalkyl-Ci-Cio-alkyl nebo
Ci-Cio-alkyl-cykloalkyl-Ci-Cio-alkyl. Kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních E je C3-Có-alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
V některých výhodných provedeních E2 je C3-Cé-alkyl.
E5 je volitelně substituovaný heterocyklus, volitelně substituovaný karbocyklyl s připojeným kruhem nebo substituovaný karbocyklyl s jediným kruhem.
V některých výhodných provedeních E5 je karbocyklyl s jediným kruhem, karbocyklyl s připojeným kruhem nebo heterocyklus.
Zde karbocyklyl s jediným kruhem je substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-Cg-alkylu, halogengen-Ci-C8-alkylu, Cj-C8-alkoxy, halogengen-Ci-C8-alkoxy, Ci-C8-alkoxy-C]-C8-alkylu, halogengenem substituovaného Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-C8-alkylu. Karbocyklyl s jediným kruhem je také__volitelně substituovaný na stejném atomu dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z alkylu a halogengenalkylu, oba substituenty společně tvoří Cs-Có-cykloalkyl nebo halogengen-Cs-Có-cykloalkyl.
V některých výhodných provedeních karbocyklyl s jediným kruhem je substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, keto, C|-C6-alkyl,
Ci-Ce-alkoxy, halogengen-Ci-C6-alkoxy, halogengenem substituovaného
Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu. Karbocyklyl s jediným kruhem je také volitelně substituovaný na stejném atomu dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny
126 halogen gen-C i-C()-alkylu, Ci -Có-alkoxy-C i -Có-alkylu,
• ·
3316/0/PCT
127 ©ee • · sestávající z alkylu a halogengenalkylu, oba substituenty společně tvoří Cs-Có-cykloalkyl nebo halogengen-Cs-Có-cykloalkyl.
Heterocyklus a karbocyklyl s připojeným kruhem jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-C8-alkyl, halogengen-Ci-C8-alkylu, Ci-C8-alkoxy, halogengen-Ci-C8-alkoxy, C,-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, halogengenem : substituovaného C,-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu a karbocyklyl-C,-Có-alkylu. Heterocyklus a karbocyklyl s připojeným kruhem jsou také volitelně substituované na stejném atomu dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z alkylu a halogengenalkylu, oba substituenty společně tvoří Cs-Có-cykloalkyl nebo halogengen-Cs-Có-cykloalkyl.
V některých výhodných provedeních heterocyklus a karbocyklyl s připojeným kruhem jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-Có-alkylu, halogengen-C,-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogengen-Ci-C6-alkoxy,
Ci-Có-alkoxy-C,-Có-alkylu, halogengenem substituovaný Ci-Có-alkoxy-C,-Có-alkyl, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, __ karbocyklyl-C i-Cf,-alkylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu.
Heterocyklus a karbocyklyl s připojeným kruhem jsou také volitelně substituované na stejném atomu dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z alkylu a halogengenalkylu, oba substituenty společně tvoří Cs-Có-cykloalkyl nebo halogengen-Cs-Có-cykloalkyl.
R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a alkylu. Alkyl je
5 volitelně substituovaný. Ani R ani R netvoří kruhovou strukturu s E .
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, C,-C8-alkylu a halogengen-Ci-C8-alkylu.
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Có-alkylu a halogengen-Ci-Có-alkylu.
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a Ci-Có-alkylu.
127 • ·
3316/0/PCT
128
R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C]-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Cg-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocykluu a heterocyklo-Ci-C6-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R7 je -H, Ci-C8-alkyl, -O-R8, -N(R8)(R9), karbocyklyl-Ci-C8-alkyl nebo heterocyklo-Ci-C8-alkyl. Ci-C8-alkyl, karbocyklyl-Ci-C8-alkyl nebo heterocykloCi-C8-alkyl mohou být substituované jedním nebo více halogengeny, ale většinou nejsou výhodně substituované halogengenem.
V některých výhodných provedeních R7 je -H, Ci-C6-alkyl, -O-R8, -N(R8)(R9), karbocyklyl-Ci-Có-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Có-alkyl. Ci-C6-alkyl, karbocyklyl-Ci-C6-alkyl nebo heterocyklo-Ci-C6-alkyl může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
---R8 a R9 isou nezávisle vvbrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný ; halogengenem.
V některých výhodných provedeních R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C6-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Či Čó-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních E5 je a substituovaný karbocyklyl s jediným kruhem. E5 může být například substituovaný karbocyklyl s jediným kruhem vybraný ze skupiny sestávající z cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu,
128
3316/0/PCT
147
V některých výhodných provedeních E5 je karbocyklyl, karbocyklyl-Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkyl, heterocyklus, heterocyklo-Ci-Cs-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkyl. Karbocyklyl, karbocyklyl-Ci-Cs-alkoxy-Ci-Cs-alkyl, heterocyklus, heterocyklo-Ci-Cs-alkyl a heterocyklo-Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-Có-alkylu, halogengen-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogengen-Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogengenem substituovaného C,-C6-alkoxy-C,-C6-alkylu, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu.
V některých výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný karbocyklyl.
V některých výhodných provedeních E5 je volitelně substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
147
9
3316/0/PCT 148
V některých výhodných provedeních je E5 volitelně substituovaný naftalenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
(XI-19),
HO.
V některých výhodných provedeních je E5 heterocyklus nebo heterocykloCi-C8-alkyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
148
3316/0/PCT
149
XI-24
Výhodné provedení číslo 11
V některých provedeních podle vynálezu má hydroxamát strukturu odpovídající obecnému vzorci XII:
3
A , A a A jsou definovány výše u vzorce I.
E ' 2 ‘r E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo j alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný. Atom v %·/ * 5 ; E je volitelně spojený s atomem v E , aby se vytvořil kruh.
7............... V některých výhodných provedeních E2 je Ci-C2o-alkyl, cykloalkyl,
Ci-Cio-alkylcykloalkyl, cykloalkyl-Ci-Cio-alkyl nebo (l
Ci-Cio-alkylcykloalkyl-Ci-Cio-alkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně ; substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, Ci-Có-alkylu, halogengen-Ci-Có-alkylu.
149 e é
3316/0/PCT
150
V některých výhodných provedeních E2 je C2-C6-alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
V některých výhodných provedeních E2 je C2-C6-alkyl.
E4 je vazba, alkyl nebo alkenyl. Alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, Ci-C2o-alkyl, halogengen-Ci-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl nebo halogengen-C2-C2o-alkenyl.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, Ci-C3-alkyl, halogengen-Ci-C3-alkyl, C2-C3-alkenyl nebo halogengen-C2-C3-alkenyl.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, Ci-C3-alkyl nebo C2-C3-alkenyl.
V některých výhodných provedeních E4 je methyl.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba.
E5je:
volitelně substituovaný radikál vybraný ze skupiny sestávající z alkenylu, alkynylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkylu, karbocyklylu s připojeným kruhem a heterocyklu?; nebo karbocyklyl s jediným kruhem substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -OH, -NO2, -CN, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu; haló^eftgehkarhoCyklylu7““karbocyklylalkylU7 karbocyklylalkylu substituovaného halogengenem, heterocyklu, halogengenheterocyklu, heterocykloalkylu a heterocykloalkylu substituovaného halogengenem; nebo karbocyklylu s jediným kruhem obsahující více substitucí.
V některých výhodných provedeních E5 je C2-C2o-alkenyl, C2-C2o-alkynyl, Ci-C2o-alkoxy, Ci-C2o-alkoxy-Ci-C2o-alkyl, heterocyklus, karbocyklyl s jediným kruhem nebo karbocyklyl s připojeným kruhem. C2-C2o-alkenyl, C2-C20-alkynyl, Ci-C2o-alkoxy a Ci-C2o-alkoxy-Ci-C2o-álkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN. Heterocyklus a karbocyklyl s připojeným kruhem jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, halogengen-Ci-C8-alkylu,
150
3316/0/PCT
151 ·· ·· • · · · · · ·
Ci-C8-alkoxy, halogengen-Ci-C8-alkoxy, Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, halogengenem substituovaného Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu, halogengenem substituovaného karbocyklyl-C]-C8-alkylu, heterocyklu, halogengenheterocyklu, heterocyklo-Ci-C8-alkylu a halogengenem substituovaného heterocyklo-Ci-C8-alkylu. Karbocyklyl s jediným kruhem je buď:
substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -OH, -NO2, -CN, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu, halogengenheterocyklu, heterocyklo-Ci-C8alkylu a halogengenem substituovaného heterocyklo-Ci-C8-alkylu nebo substituovaný 2 nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C8-alkylu, halogengen-Ci-C8-alkylu, Ci-C8-alkoxy, halogengen-Ci-C8-alkoxy, Ci-C8-alkoxy-C]-C8-alkylu, halogengenem substituovaného Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu, halogengenheterocyklu, heterocyklo-Ci-C8-alkylu a halogengenem substituovaného heterocyklo-C]-C8-alkyl.
--------------V některých výbodn ých provedeních —E5 je C2-C8-alkcnyl, C2-C8-alkynyl,
Ci-C8-alkoxy, Ci-C8-alkoxy-C2-C8-alkyl, heterocyklus, karbocyklyl s jediným kruhem nebo karbocyklyl s připojeným kruhem. C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl, Ci-C8-alkoxy a Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN. Heterocyklus a karbocyklyl s připojeným kruhem jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, halogengen-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, halogengen-Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogengenem substituovaného : C,-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu, halogengenheterocyklu, heterocyklo-Ci-Cg151
44
4444
4
3316/0/PCT
152
alkylu a halogengenem substituovaného heterocyklo-C|-C6-alkylu. Karbocyklyl s jediným kruhem je buď:
substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -OH, -NO2, -CN, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu, halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Cé-alkylu, heterocyklu, halogengenheterocyklu, heterocyklo-Ci-Cóalkylu a halogengenem substituovaného heterocyklo-Ci-Có-alkylu; nebo substituovaný 2 nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, halogengen-Ci-C6-alkylu,
Ci-Có-alkoxy, halogengen-Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogengenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu, halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-C6-alkylu, heterocyklu, halogengenheterocyklu, heterocyklo-Ci-Có-alkylu a halogengenem substituovaného heterocyklo-Ci-Cč-alkylu. 12··
R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, alkylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, heterocyklu a heterocykloalkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
----------V některých výhodných pro vedení chR1 a_R2 jsou nezávisle vyhraněze skupiny sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Cg-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C6-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Có-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R3 je -H, alkyl, -O-R4, -N(R4)(R5), karbocyklylalkyl nebo heterocykloalkyl. Alkyl, karbocyklylalkyl nebo heterocykloalkyl může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
152 ····
3316/0/PCT
153 • 9 ·· • · · 9 • * · ·
9 9 9 9 • 9 · • 9 99
V některých výhodných provedeních R3 je -H, Ci-Cg-alkyl, -O-R4, -N(R4)(R5), karbocyklyl-Ci-Cg-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Cg-alkyl. Ci-Cg-alkyl, karbocyklyl-Ci-Cg-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Cg-alkyl mohou být substituované jedním nebo více halogengeny, ale většinou nejsou výhodně substituované halogengenem.
V některých výhodných provedeních R3 je -H, Ci-Có-alkyl, -O-R4, -N(R4)(R5), karbocyklyl-Ci-Có-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Có-alkyl. Ci-Có-alkyl, karbocyklyl-Ci-Có-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Có-alkyl může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R4 a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávajíc’' u °’b'1u, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, heterocyklu a heterocykloalkylu. lu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný ce halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R4 a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Cg-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
----------V některých výhodných provedeních R4 a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Cň-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Có-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních je E2 vázané k atomu E5, aby se vytvořil kruh. Tyto sloučeniny zahrnují například:
·« ·© ·· ·'··· ·· · • « a · ·· · · · · e ě e © ·· · ©·ββ • · ··· β · β © © © J tee
3316/0/PCT 154 *..· ’·· ·
5
V některých výhodných provedeních E není vázané k atomu E , aby se vytvořil kruh.
V některých těchto výhodných provedeních E5 je a karbocyklyl s jediným kruhem (výhodně fenyl) substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -OH, -NO2, -CN, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengěnkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu, halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu, halogengenheterocyklu, heterocyklo-Ci-C6-alkylu a halogengenem substituovaného heterocyklo-Ci-Có-alkylu. Tyto sloučeniny zahrnují například:
V některých výhodných provedeních je E5 karbocyklyl s jediným kruhem (výhodně fenyl) substituovaný 2 nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, halogengen-C i-Có-alkylu, Ci-C6-alkoxy, halogengen-C i-C6-alkoxy, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengěnkarbocyklylu, karbocyklyl-C i-Cé-alkylu, halogengenem substituovaného karbocyklyl-C i-C6-alkylu, heterocyklu, halogengenheterocyklu, heterocyklo-Ci-Ce-alkylu a halogengenem substituovaného heterocyklo-Ci-C6-alkylu. Tyto sloučeniny zahrnují například:
154
XII-4
V některých výhodných provedeních E5 je heterocyklus volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C6-alkyu, halogengen-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, halogengen-C i-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyul, halogengenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu, halogengenheterocyklu, heterocyklo-C)-C6alkylu a halogengenem substituovaého heterocyklo-Ci-Có-alkylu. Tyto sloučeniny zahrnují například:
o
XII-9
XII-8
155
3316/0/PCT
156
Výhodné provedení číslo 12
V některých provedeních podle vynálezu má hydroxamát strukturu odpovídající obecnému vzorci XIII:
S(Oh—E4-E5 (XIII),
A1, A2 a A3 jsou definovány výše u vzorce I.
E1 je -S(O)2-, -S(O)-, -N(R’)-, -CfOj-NfR1)-, -N(Rl)-C(O)- nebo -CfR^R2)-.
E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních E2 je Ci-C2o-alkyl, cykloalkyl,
Ci-Cio-alkylcykloalkyl, cykloalkyl-Ci-Cw-alkyl nebo
Ci-Cio-alkylcykloalkyl-Ci-Cio-alkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, Ci-C6-alkylu a halogengen-Ci-CĎ-alkylu.------------------------------------V některých výhodných provedeních E2 je Ci-Cň-alkyl, cykloalkyl, Ci-Có-aíkylcykloalkyl, cykloalkyl-Ci-Ce-alkyl nebo Ci-Có-alkylcykloalkyl-Ci-Có-alkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny, ačkoliv tento substituent běžně není výhodně substituovaný halogengenem.
E4 je vazba, alkyl nebo alkenyl. Alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, Ci-C2o-alkyl, halogengen-Ci-C20-alkyl, C2-C20-alkenyl nebo halogengen-Č2-Č2o-alkenyl.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, Ci-C3-alkyl, halogengen-Ci-C3-alkyl, C2-C3-alkenyl nebo halogengen-C2-C3-alkenyl.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, Ci-C3-alkyl nebo C2-C3-alkenyl.
156
3316/0/PCT
157
E5 je alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxyalkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních E5 je Ci-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl, C2-C2o-alkynyl, Ci-C2o-alkoxy, C]-C2o-alkoxy-Ci-C2o-alkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. Ci-C20-alkyl, C2-C20-alkenyl, C2-C20-alkynyl, C1-C20-alkoxy a Ci-C2o-alkoxy-Ci-C2o-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN. Karbocyklyl a heterocyklus jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Cg-alkylu, halogengen-C i-C8-alkylu, Ci-Cg-alkoxy, halogengen-C i-Cg-alkoxy, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-C8-alkyl.
V některých výhodných provedeních E5 je Ci-Cg-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl, Ci-Cg-alkoxy, Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. Ci-Cg-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl, Ci-C8-alkoxy a Ci-C8alkoxy-Ci-C8-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN. Karbocyklyl a heterocyklus jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH; -NO?, -CN, Ci-Ce-alkylu, halogengen-C i-Ce-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogengen-C i-C6-alkoxy, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cé-alkylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu.
R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a alkylu. Alkyl je volitelně substituovaný. Ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s E2, E4 nebo E5.
V některých výhodných provedeních R aR jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C8-alkylu ahalogengen-Ci-C8-alkylu.
V některých výhodných provedeních R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Có-alkylu a halogengen-Ci-Có-alkylu.
V některých výhodných provedeních R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a Ci-Có-alkylu.
157 • ·
3316/0/PCT
158 e · · • · · ··· · · · • e · • 9 ··
R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C i-Cg-alkylu.
Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu a : heterocyklo-Ci-Có-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R7 je -H, Ci-C6-alkyl, -O-R8, -N(R8)(R9), karbocyklyl-Ci-Cg-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Cg-alkyl. Ci-Cg-alkyl, karbocyklyl-Ci-Cs-alkyl nebo heterocykloCi-Cg-alkyl mohou být substituované jedním nebo více halogengeny, ale většinou nejsou výhodně substituované halogengenem.
V některých výhodných provedeních R7 je -H, Ci-Có-alkyl, -O-R8, -N(R8)(R9), karbocyklyl-Ci-Có-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Có-alkyl. Ci-Có-alkyl, karbocyklyl-Ci-Có-alkyl nebo heterocyklo-C i-Có-alkyl může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
,__Rl-a RLjsou-nezávisle^vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu,_______ karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Cg-alkylu.
Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně' substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C i -Có-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny ‘ může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
158 • ·'
3316/0/PCT
159 .· ·· ···» • · · » * · • · · » · · ······ · * • · ♦ · · · ·· ·· ··
Výhodné provedení číslo 13
V některých provedeních podle vynálezu má hydroxamát strukturu odpovídající obecnému vzorci XIV:
(XIV),
-E2-S(O)5-E4-ES
A1, A2 a A3 jsou definovány výše u vzorce I.
E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
nebo
V některých výhodných provedeních E2 je Ci-C2o-alkyl, cykloalkyl,
Ci-Cio-alkylcykloalkyl, cykloalkyl-Ci-Cio-alkyl nebo
Ci-Cio-alkylcykloalkyl-Ci-Cio-alkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, Ci-C^-alkylu ahalogengen-Ci-Có-alkylu.
V některých výhodných provedeních E2 je Ci-Có-alkyl volitelně substituovaný jédnímTiebovíce halogengenyr----------------V některých výhodných provedeních E2 je Ci-C6-alkyl.
E4 je alkyl nebo alkenyl. Alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované.
V některých výhodných provedeních E4 je Ci-C2o-alkyl, halogengen-Ci-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl nebo halogengen-C2-C2o-alkenyl.
V některých výhodných provedeních E4 je Ci-C3-alkyl, halogengen-Ci-C3-alkyl, C2-C3-alkenyl nebo halogengen-C2-C3-alkenyl.
V některých výhodných provedeních E4 je Ci-C3-alkyl nebo Č2-Č3-alkenyl.
E5 je -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, karbocyklyl nebo heterocyklus. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních E5 je -H, Ci-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl, C2-C2o-alkynyl, Ci-C2o-alkoxy, karbocyklyl nebo heterocyklus. Ci-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl, C2-C2o-alkynyl a Ci-C2o-alkoxy jsou volitelně substituované jedním
159
3316/0/PCT
160 nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN. Karbocyklyl a heterocyklus jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Cs-alkylu, halogengen-C]-C8-alkylu, Ci-Cg-alkoxy, halogengen-Ci-C8-alkoxy, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-C8-alkylu.
V některých výhodných provedeních E5 je -H, Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl, Ci-C8-alkoxy, karbocyklyl nebo heterocyklus. Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl a Ci-C8-alkoxy jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN. Karbocyklyl a heterocyklus jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Ce-alkylu, halogengen-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogengen-C,-C6-alkoxy, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu a halogengenem substituovaného karbócyklyl-Ci-Có-alkylu.
R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, C]-C8-alkylu, . ------- -------karbocyklylu, · karbocyklyl-Ci-C8-alkyIu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu.
< Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný k
L jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný
K, halogengenem.
V některých výhodných provedeních R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny fr» sestávající z -H, Ci-C^-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu a I' heterocyklo-Ci-Có-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny ý může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně
V.
ť, substituovaný halogengenem.
• R5 je -H, Ci-C8-alkyl, -O-R6, -N(R6)(R7), karbocyklyl-Ci-C8-alkyl nebo heterocyklo-Ci-C8-alkyl. Ci-C8-alkyl, karbocyklyl-Ci-C8-alkyl nebo heterocykloCi-C8-alkyl mohou být substituované jedním nebo více halogengeny, ale většinou nejsou výhodně substituované halogengenem.
160 • · * · · · ·
3316/0/PCT
161
V některých výhodných provedeních R5 je -H, Ci-Có-alkyl, -O-R6, -N(R6)(R7), karbocyklyl-Ci-C6-alkyl nebo heterocyklo-Ci-C6-alkyl. Ci-Có-alkyl, karbocyklyl-Ci-C6-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Có-alkyl může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R6 a R7 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C6-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Có-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních E5 je -H, Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl nebo Ci-C8-alkoxy. Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl a Ci-C8-alkoxy jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN. V jednom Z těchto provcdcníE5 je Cr-Ck-alkyl^ólitělhě^súhsfitůováňý j ědhím nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN. Tyto sloučeniny zahrnují například:
(XIV-1),
V některých výhodných provedeních je E5 volitelně substituovaný karbocyklyl a volitelně substituovaný heterocyklus.
V některých výhodných provedeních je E5 je volitelně substituovaný aryl, často výhodně volitelně substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
161 • · ···· · ·· · · · * *
3316/0/PCT 162 :.J I? * ‘X * *
Výhodné provedení číslo 14
V některých provedeních podle vynálezu, hydroxamát má strukturu odpovídající obecnému vzorci XV
A1, A2 a A3 jsou definovány výše u vzorce I.
E2 obsahuje méně než 5 atomů Uhlíku. E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, _______ cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylálkyl. Kterýkoliv-člen této skupiny je volitelně----substituovaný, ale výhodně není substituovaný.
E5 je alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus.
Kterýkoliv člen této skupinýje volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních E5 je Ci-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl,
C2-C2o-alkynyl, Ci-C2o-alkoxy-Ci-C2o-alkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. Ci-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl, C2-C2o-alkynyl a Ci-C2o-alkoxy-Ci-C2o-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -ŇO2 a -CN. Karbocyklyl a heterocyklus jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-C8-alkyl, halogengen-Ci-C8-alkylu, Ci-C8-alkoxy, halogengen-Ci-C8-alkoxy,
Ci~C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, halogengenem substituovaného
162
3316/0/PCT
163
Ci-Cg-alkoxy-CrCs-alkylu, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-C]-C8-alkylu, halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, Ci-C8-alkylkarbocyklyloxy a halogengenem substituované Ci-C8-alkylkarbocyklyloxy.
V některých výhodných provedeních je E5 Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl,
C2-C8-alkynyl, Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl, a Ci-C8-alkoxy-C]-C8-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN. Karbocyklyl a heterocyklus jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-Cg-alkylu, halogengen-Ci-Có-alkyu, Ci-Có-alkoxy, halogengen-Ci-Có-alkoxy, íCi-Có-alkoxy-Ci-Có-alkyl, halogengenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkylkarbocyklyloxy a halogengenem substituovaným
C i -Có-alkylkarbocyklyloxy.
R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, C]-C8-álkylu, karbocyklylu, karbočyklyl-CrCk-álkylů; Kětěrbcyklu aheterocyklo-Ci-Cg-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R3 áR4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C6-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Có-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R5 je -H, Ci-Cs-alkyl, -O-R6, -N(R6)(R7), karbocyklyl-Ci-C8-alkyl nebo heterocyklo-Ci-C8-alkyl. Ci-C8-alkyl, karbocyklyl-Ci-C8-alkyl nebo heterocykloCi-C8-alkyl mohou být substituované jedním nebo více halogengeny, ale většinou nejsou výhodně substituované halogengenem.
163
3316/O/PCT
164 *5,
V některých výhodných provedeních je R5 -H, Ci-C6-alkyl, -O-R6, -N(R6)(R7), karbocyklyl-Ci-Có-alkyl nebo heterocyklo-Ci-C6-alkyl. Ci-C6-alkyl, karbocyklyl-Ci-Có-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Có-alkyl může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Cg-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R6 a R7 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Cj-Ce-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Cfi-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních E5 je Ci-Cg-alkyl, C2-Cs-alkenyl,
C2-Cs-alkynyl nebo Ci-Cs-alkoxy-Ci-Cs-alkyl. Ci-Cg-alkyl, C2-Cs-alkenyl, C2-C8-alkynyl a Ci-Cs-alkoxy-Ci-Cs-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a-CN.-------—
V některých výhodných provedeních je E5 je volitelně substituovaný karbocyklyl.
V některých výhodných provedeních je E5 je volitelně substituovaný
Cs-Có-cykloalkyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
164
9999
3316/0/PCT 165
V některých výhodných provedeních je E5 volitelně substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
XV-6
XV-5
XV-7 —--V-některýeh výhodnýeh-provedeníeh-je E—volitelně substituovaný heterocyklus?
V některých výhodných provedeních je E5 je volitelně substituovaný heterocyklus vybraný ze skupiny sestávající z piperidinyl, morfolinyl a tetrahydroisochinolinyl. Tyto sloučeniny zahrnují například:
í r,*·
165 • 0
3316/0/PCT
166
0 · ·
τ3'
Výhodné provedení číslo 15
V některých provedeních podle vynálezu má hydroxamát strukturu odpovídající obecnému vzorci XVI:
A1, A2 a A3 jsou definovány výše u vzorce I.
I- E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo ’ alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
; V některých výhodných provedeních E2 je Ci-C2o-alkyl, cykloalkyl, ý - Ci-Cio-alkylcykloalkyl, ' cykloalkyl-Ci-Cio-alkyl nebo
T Ci-Cio-alkylcykloalkyl-Ci-Cio-alkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, Ci-Có-alkylu, halogengen-Cj-Ce-alkylu.
V některých výhodných provedeních je E2 Cj-Có-alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
V některých výhodných provedeních je E2 Ci-Cé-alkyl.
166
3316/0/PCT
167 ·· ·· ··
B » · ' ·
E5 je alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, nasycený karbocyklyl, částečně nasycený karbocyklyl nebo heterocyklus. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních E5 je Ci-C20-alkyl, C2-C20-alkenyl,
C2-C2o-alkynyl, Ci-C2o-alkoxy-Ci-C2o-alkyl, nasycený karbocyklyl, částečně nasycený karbocyklyl nebo heterocyklus. Ci-C2o-alkyl, C2-C20-alkenyl, C2-C20-alkynyl a Ci-C2o- alkoxy-C]-C2o-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN. Nasycený karbocyklyl, částečně nasycený karbocyklyl a heterocyklus jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, C]-C6-alkylu, halogengen-Ci-Có-alkylu, Ci-Cg-alkoxy, halogengen-Ci-C8-alkoxy, C]-C8-alkoxy-Ci-C8-alkyl, halogengenem substituovaného Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-C i-Có-alkylu, halogengenem substituovaného karbocyklyl-C i-C8-alkylu, Ci-C8-alkylkarbocyklyloxy a halogengenem substituovaného Ci-C8-alkylkarbocyklyloxy.
V některých výhodných provedeních E5 je Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl,
C2-C8-alkynyl, Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkyl, nasycený karbocyklyl, částečně nasycený karbocyklyl nebo heterocyklus. CrC8-alkyl,DC2 7C8:;alkenyl7 CFCs-alkýriýf a Cq-C8alkoxy-Ci-C8-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN. Nasycený karbocyklyl, částečně nasycený karbocyklyl a heterocyklus jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C6-alkylu, halogengen-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogengen-Ci-Ce-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogengenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-C i-Có-alkylu, halogengenem substituovaného karbocyklyl-C í-Ce-alkylu, Ci-C6-alkylkarbocyklyloxy a halogengenem substituovaného Ci-C6-alkylkarbocyklyloxy.
R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, C]-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C]-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu.
167 • · • ····
3316/0/PCT
168
Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Ce-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Có-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R5 je s -H, C,-C8-alkyl, -O-R6, -N(R6)(R7),' karbocyklyl-Ci-C8-alkyl nebo heterocyklo-Ci-C8-alkyl. Ci-C8-alkyl, karbocyklyl-Ci-C8-alkyl nebo heterocykloCi-C8-alkyl mohou být substituované jedním nebo více halogengeny, ale většinou nejsou výhodně substituované halogengenem.
V některých výhodných provedeních R5 je -H, Ci-C6-alkyl, -O-R6, -N(R6)(R7), karbocyklyl-Ci-C6-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Có-alkyl. Ci-Có-alkyl, karbocyklyl-Ci-Có-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Có-alkyl může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R6 a R7 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C]-C8-alkylu.
..... Kroměpřípadu, kde clen je-H,kterýkolivčlentétoskupinymůže být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
t V některých výhodných provedeních R6 a R7 jsou nezávisle vybrané ze skupiny í sestávající z -H, Ci-Có-alkyl, karbocyklyl, karbocyklyl-Ci-Có-alkyl, heterocyklus a
S3· i heterocyklo-Ci-Có-alkyl. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny r může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně
Ú substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních E5 je Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl nebo Ci-C8-alkoxy-C]-C8-alkyl. Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl a Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN.
168 ·
3316/0/PCT
169 ·· ·· · · ·
V některých výhodných provedeních je E5 volitelně substituovaný, částečně nasycený karbocyklyl.
V některých výhodných provedeních je E5 volitelně substituovaný, nasycený karbocyklyl (výhodně volitelně substituovaný C5-C6 cykloalkyl). Tyto sloučeniny zahrnují například:
HCk
V některých výhodných provedeních je E5 volitelně substituovaný heterocyklus. Tyto sloučeniny zahrnují například:
XVI-7
169
3316/0/PCT 170 «· ·« s · · ;
» · · ·
B © ** · • · · ·· ·· ·· ···· » · · • · ♦ » · · • · · ·· ··
Výhodné provedení číslo 16
V některých provedeních podle vynálezu, má hydroxamát strukturu odpovídající obecnému vzorci XVII
(XVII),
N-S(Oh E4—E5 b-
%
3
A , A a A jsou definovány výše u vzorce I.
E1 je -S(O)2-, -S(O)-, -N(R’)-, -CÍOj-NCR1)-, -N^-QQ)- nebo -C(R])(R2)-.
E je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný__
V některých výhodných provedeních E2 je Ci-C2o-alkyl, cykloalkyl,
Ci-Cio-alkylcykloalkyl, cykloalkyl-Ci-Cio-alkyl nebo
Ci-Cio-alkylcykloalkyl-Ci-Cio-alkyl. Kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních E2 je Cj-Cň-alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
V některých výhodných provedeních E2 je Ci-Cé-alkyl.
E4 je vazba, alkyl nebo alkenyl. Alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, Ci-C2o-alkyl, halogengen-Ci-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl nebo halogengen-C2-C2o-alkenyl.
170 • ·
3316/0/PCT 171
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, C1-C3-alkyl, halogengen-C]-C3-alkyl, C2-C3-alkenyl nebo halogengen-C2-C3-alkenyl.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, C]-C3-alkyl nebo C2-C3-alkenyl.
E5 je alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxyalkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních E5 je C]-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl, C2-C2o-alkynyl, C]-C2o-alkoxy, C]-C2o-alkoxy-Ci-C2o-alkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. C]-C20-alkyl, C2-C20-alkenyl, C2-C20-alkynyl, Ci-C20-alkoxy a C]-C20alkoxy-C]-C2o-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN. Karbocyklyl a heterocyklus jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Cg-alkylu, halogengen-C j-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkoxy, halogengen-C j-Cg-alkoxy, Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkyl, halogengenem substituovaný Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5,. karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-C]-C8-alkylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu.
V některých výhodných provedeních E5 je Ci-Cg-alkyl, C2-Cg-alkenyl,
C2-Cg-alkynyl, Cí-Cg-alkoxy, Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkyl, karbocyklyl nebo heterocyklus. Cj-Cg-alkyl, C2-Cg-alkenyl, C2-Cg-alkynyl, Ci-Cg-alkoxy a Ci-Cgalkoxy-C]-Cg-alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2 a -CN. Karbocyklyl a heterocyklus jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkyl, halogengen-C ι-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogengen-C i-C6-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Cj-Có-alkylu, halogengenem substituovaného
C]-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklyl, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu.
R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a alkylu. Alkyl je volitelně substituovaný. Ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s E2, E4 nebo E5.
171 ·
3316/0/PCT
172
V některých výhodných provedeních R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, C,-C8-alkyl a halogengen-C,-Cg-alkyl.
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Cj-Có-alkyl a halogengen-Ci-Có-alkyl.
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a Ci-Có-alkyl.
R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, C,-Cg-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C,-Cg-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C,-Cg-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Có-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R7 je -H, Ci-Có-alkyl, -O-R8, -N(R8)(R9), karbocyklyl-C,-C8-alkyl nebo heterocyklo-Ci-C8-alkyl. C,-C8-alkyl, karbocyklyl-Ci-C8-alkyl nebo heterocykloC,-C8-alkyl mohou být substituované jedním nebo více halogengeny, ale většinou---nejsou výhodně substituované halogengenem.
V některých výhodných provedeních je R7 -H, Ci-Có-alkyl, -O-R8, -N(R8)(R9), karbocyklyl-C ι-Có-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Có-alkyl. Ci-Có-alkyl, karbocyklyl-Cι-Có-alkyl nebo heterocyklo-Ci-C6-alkyl může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C,-Cg-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu, heterocyklu a
172
3316/0/PCT
173 e i · » · * » * '· ® ♦ · · · <
S · ·· ♦ heterocyklo-Ci-Cé-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
Výhodné provedení číslo 17
V některých provedeních podle vynálezu, hydroxamát má strukturu odpovídající obecnému vzorci XVIII
(XVIII),
N-S(Oh— E4-E5
A1, A2 a A3 j sou definovány výše u vzorce I.
E2 je vazba, alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo ' alkylcykloalkylálkyl. Kterýkoliv člen této skupinýje volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních E2 je vazba, Ci-C2o-alkyl, cykloalkyl,
Ci-Cio-alkylcykloalkyl, cykloalkyl-Ci-Cio-alkyl nebo : Ci-Cio-alkylcykloalkyl-Ci-Cio-alkyl. Kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem. - - - ·· - ..............
V některých výhodných provedeních E je vazba, Ci-Có-alkyl nebo halogengen-C i-Có-alkyl.
V některých výhodných provedeních E2 je vazba/nebo Ci-C6-alkyl.
V některých výhodných provedeních E je vazba.
E4 je vazba, alkyl nebo alkenyl. Alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované.
173
3316/0/PCT
174 • · to · · · · · · • ' ·. · · · I Λ
9 ♦ · $ · * • « · · · * · · · • · · · · · ff ·« «to to· ·
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, Ci-C2o-alkyl, halogengen-Cj-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl nebo halogengen-C2-C20-alkenyl.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, Ci-C3-alkyl, halogengen-Ci-C3-alkyl, C2-C3-alkenyl nebo halogengen-C2-C3-alkenyl.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, Ci-C3-alkyl nebo C2-C3-alkenyl.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba.
E5 je volitelně substituovaný heterocyklus nebo substituovaný karbocyklyl.
E5 heterocyklus je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, alkylu, halogengenalkylu, alkoxy, halogengenalkoxy, alkoxyalkylu, alkoxyalkylu substituovaného halogengenem, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklylalkylu a karbocyklylalkylu substituovaného halogengenem.
V některých výhodných provedeních je E5 heterocyklus volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C8-alkylu, halogengen-Ci-C8-alkylu, Ci-C8-alkoxy, halogengen-Ci-C8-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogengenem substituovaného Gi-G8-alkoxy-Gi-G6-alkylUí—N(R—)(R4),--C(O)(R5),—S=R3,--S(O)2-R3,. karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-C8-alkylu.
V některých výhodných provedeních je E5 heterocyklus volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C6-alkylu, halogengen-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, halogengen-Ci-Có-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogengenem substituovaného Ci-CĎ-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R3)(R4), -Č(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci -C6-alkylu.
E5 karbocyklyl je substituovaný:
nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, alkylu, halogengenalkylu, alkoxy, halogengenalkoxy,
174
3316/0/PCT
175 alkoxyalkylu, alkoxyalkylu substituovaného halogengenem, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklylalkylu a karbocyklylalkylu substituovaného halogengenem; nebo substituentem vybraným ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, -C(O)-O-R3, -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklylalkylu a karbocyklylalkylu substituovaného halogengenem.
V některých výhodných provedeních je E5 karbocyklyl substituovaný :
nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C8-alkylu, halogengen-Ci-Cg-alkylu, CrC8-alkoxy, halogengen-Ci-C8-alkoxy, Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, halogengenem substituovaného ' Ci-C8-alkoxy-C,-C8-alkylu, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu a halogengenem substituovaným karbocyklyl-Ci-C8-alkylem nebo substituentem vybraným ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, -C(O)-O-R3, -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu a halogengenem substituovaným karbocyklyl-Ci-C8-alkylem.
V některých výhodných provedeních je E5 karbocyklyl substituovaný:
nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, C1 -C()-alkylu, halogengen-C 1 -Co-alkylu, C1 -C6-alkoxy, halogengen-Ci-Có-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogengenem substituovaného ' Ci-C6-alkoxy-C,-C6-alkylu, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu nebo substituentem vybraným ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, -C(O)-O-R3, -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu.
R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, alkylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, heterocyklu a heterocykloalkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
<>414 «.
• -ř
175
3316/0/PCT
176 • -·'
• · · ·'
V některých výhodných provedeních R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Cg-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Có-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R5 je -H, alkyl, -O-R6, -N(R6)(R7), karbocyklylalkyl nebo heterocykloalkyl.
Alkyl, karbocyklylalkyl nebo heterocykloalkyl může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních je R5 -H, Ci-Cs-alkyl,-O-R6,-N(R6)(R7), karbocyklyl-Ci-Cg-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Cg-alkyl. Ci-Cg-alkyl, karbocyklyl-Ci-Cg-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Cg-alkyl mohou být substituované jedním nebo více halogengeny, ale většinou nejsou výhodně substituované halogengenem.
-Vněkterých výhodných provedemch R5je -H1-Gi-G6-alkyl,--O-R6,JSÍ(R6)(R7),----karbocyklyl-Ci-Cé-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Cé-alkyl. Ci-Có-alkyl, karbocyklyl-Ci-C6-alkyl nebo heterocyklo-Ci-C6-alkyl může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
R6 a R7 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, alkylu, : karbocyklylu, karbocyklylalkylu, heterocyklu a heterocykloalkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních R6 a R7 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Cg-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
176 • --šáŠí/s
3316/0/PCT
177
V některých výhodných provedeních R6 a R7 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C i-Có-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny může být substituovaný jedním nebo více halogengeny, ale většinou není výhodně substituovaný halogengenem.
V některých výhodných provedeních je E5 volitelně substituovaný heterocyklus.
V některých výhodných provedeních E5 je substituovaný karbocyklyl (výhodně substituovaný fenyl). Tyto sloučeniny zahrnují například:
Výhodné provedení číslo 18
V některých provedeních podle vynálezu má hydroxamát strukturu odpovídající obecnému vzorci XIX
177
-V • · · «
A1, A2 a A3 jsou definovány výše u vzorce I.
E1 je -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -S-, -N(R')-, -CCOj-NCR1)-, -Ν(^)<(0)- nebo -C(R’)(R2)-.
E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních E2 je Ci-C2o-alkyl, cykloalkyl, Ci-Cio-alkyl-cykloalkyl, cykloalkyl-Ci-Cio-alkyl nebo
Ci-Cio-alkyl-cykloalkyl-Ci-Cio-alkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
V některých výhodných provedeních E2 je Ci-Có-alkyl. Alkyl je volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
E5 je substituovaný heterocyklus.
V některých výhodných provedeních E5 je heterocyklus/kterýje:
substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, halogengen-Ci-C8-alkylu,
Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu,
-OH, -N02, -CN, keto, Ci-C8-alkylu,
Ci-C8-alkoxy, halogengen-Ci -C8-alkoxy, halogengenem substituovaného
Ct-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, -N(R5)(R6)í -C(0)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu a karbocyklyl-Ci-C6-alkylu, a/nebo substituovaný na stejném atomu dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z alkylu a halogengenalkylu, oba substituenty společně tvoří Cs-Có-cykloalkyl nebo halogengen-Cs-Ce-cykloalkyl.
V některých výhodných provedeních E5 je heterocyklus, který je: substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -N02, -CN, keto, Ci-C6-alkylu,
178 ·
3316/0/PCT 179 • · • · · ·· • · · · halogengen-Ci -Có-alkoxy, substituovaného halogengen-C i -Có-alkylu, C i -Có-alkoxy,
C i -Có-alkoxy-C i -Cg-alkylu, halogengenem
Ci-C6-alkoxy-C]-C6-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-C i-Có-alkylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-C i-Có-alkylu, a/nebo substituovaný na stejném atomu dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z alkylu a halogehgenalkylu, oba substituenty společně tvoří Cs-Có-cykloalkyl nebo halogengen-Cs-Có-cykloalkyl.
R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a alkylu. Alkyl je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Cj-Cs-alkylu a halogengen-Ci-Cg-alkylu.
R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, Ci-C8-alkoxykarbonylu, Ci-C8-alkylkarbonylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu a karbocyklyl-C i -C8-alkoxykarbonylu.
R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.-------- -----------------------------------------------------------------------V některých výhodných provedeních R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Có-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
R7 je -H, Ci-Cg-alkyl, -O-R8, -N(R8)(R9), karbocyklyl-Ci-C8-alkyl nebo heterocyklo-Ci-C8-alkyl. Alkyl, karbocyklylalkyl nebo heterocykloalkyl může být substituovaný jedním nebo více halogengeny.
V některých výhodných provedeních R7 je -H, Ci-Có-alkyl, -O-R8, -N(R8)(R9), karbocyklyl-Ci-Có-alkyl nebo heterocýklo-Ci-Có-alkyl. Alkyl, karbocyklylalkyl a heterocykloalkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více halogengeny.
R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-CrC8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu.
179
3316/0/PCT
180
Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
V některých výhodných provedeních R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Cj-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Ce-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Có-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
Sloučeniny tohoto provedení zahrnují například:
XIX-1
XIX-2
Výhodně provedení číslo 19
V některých provedeních podle vynálezu má hydroxamát strukturu odpovídající vzorci XX:
(XX),
A1, A2 a A3 jsou definovány výše u vzorce I.
180 ·, Jí t. '·
3316/O/PCT
181
E1 je -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -NCR1)-, -CCOj-NCR1)-, -NCR^-CCO)- nebo -CCR^CR2)-.
E2 obsahuje alespoň dva atomy uhlíku. E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních E2 je C2-C2o-alkyl, cykloalkyl,
Ci-Cio-alkyl-cykloalkyl, cykloalkyl-Cj-Cio-alkyl nebo
Ci-Cio-alkyl-cykloalkyl-Ci-Cio-alkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
V některých výhodných provedeních E2 je C2-Cf,-alkyl. Alkyl může volitelně být substituovaný jedním nebo více halogengeny.
E5 je volitelně substituovaný heterocyklus.
V některých výhodných provedeních E5 je heterocyklus, který je:
volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -N02, -CN, keto, Ci-Cg-alkylu, halogengen-C í-Cg-alkylu, Ci-C8-alkoxy, halogengen-C i-C8-alkoxy,
Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, halogengenem substituovaného
C,-C8-alkoxy-C,-C8-alkylu, -N(R5)(R6), -C(0)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, ^halogengenkarbocyklylu a-karboeyklyl-C i -Có-alkylu, a_________________________ _ volitelně substituovaný na stejném atomu dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z alkylu a halogengenalkylu, oba substituenty společně tvoří Cs-Có-cykloalkyl nebo halogengen-C5-Có-cykloalkyl.
V některých výhodných provedeních E5 je heterocyklus, který je:
volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -N02, -CN, keto, Ci-Có-aíkylu, halogengen-Ci-Có-alkylu, Ci-C6-alkoxy, ' ' halogengen-Ci-C6-alkoxy,
Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogengenem substituovaného
Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(R5)(R6), -C(0)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogengenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-C6-alkylu, a
181
3316/0/PCT
182 • · • · ’· • ··· volitelně substituovaný na stejném atomu dvěma, substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z alkylu a halogengenalkylu, oba substituenty společně tvoří Cs-Có-cykloalkyl nebo halogengen-C5-C6-cykloalkyl.
R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a alkylu. Alkyl je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu a halogengen-Ci-Cg-alkylu.
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Ce-alkylu a halogengen-Ci-Có-alkylu.
R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Cs-alkylu, Ci-Cg-alkoxykarbonylu, Ci-Cs-alkylkarbonylu, karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu a karbocyklyl-Ci-C8-alkoxykarbonylu.
R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Cs-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cs-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Cg-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
V některých výhodných provedeních R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C(,-alkylu; Kromě případu, kde člen je - H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
R7 je -H, Ci-Cs-alkyl, -O-R8, -N(R8)(R9), karbocyklyl-Ci-Cg-alkyl. nebo heterocyklo-C)-C8-alkyl. Alkyl, karbocyklylalkyl a heterocykloalkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více halogengeny.
V některých výhodných provedeních R7 je -H, Ci-Có-alkyl, -O-R8, -N(R8)(R9), karbocyklyl-Ci-Có-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Có-alkyl. Alkyl, karbocyklylalkyl a heterocykloalkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více halogengeny.
R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Cs-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cs-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Cs-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
182 • 9 ·· ····
3316/0/PCT
183 ·· ··
V některých výhodných provedeních R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Ce-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C i-Có-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
Některé zejména výhodné sloučeniny zahrnují:
Výhodné provedení číslo 20
V některých provedeních podle
vynálezu, hydroxamát má strukturu (xxi), e1^_e2__e3__e4__e5
A1, A2 a A3 jsou definovány výše u vzorce I.
E1 je -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -S-, -NCR1)-, -C(0)-N(R’)-, -Ν(^)-0(0)- nebo -CCR^R2)-.
E2 je alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkylcykloalkylalkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních E2 je C2-C2o-alkyl, cykloalkyl, Ci-Cio-alkylcykloalkyl, cykloalkyl-Ci-Cw-alkyl nebo
Ci-Cw-alkylcykloalkyl-Ci-Cio-alkyl. Kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, Ci-Có-alkylu a halogengen-C i-Có-alkylu.
183
3316/0/PCT
184
• ··· • ·
• · • 4 ·
V některých výhodných provedeních E2 je C2-C6-alkyl. Alkyl může volitelně být substituovaný jedním nebo více halogengeny.
E3 je -C(O)-, -O-(CO)-, -C(O)-O-, -C(NR3)-, -N(R4)-, -N(R4)-C(NR3)-, -C(NR3)-N(R4)-, -C(O)-N(R4)-, -N(R4)-C(O)-, -N(R4)-C(O)-N(R5)-, -S-, -S(O)-, -N(R4)-S(O)2-, -S(O)2-N(R4)-, -C(O)-N(R4)-N(R5)-C(O)-, -C(R4)(R6)-C(O)- nebo -C(R7)(R8)-.
E4 je vazba, alkyl nebo alkenyl. Alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, Ci-C2o-alkyl nebo C2-C2o-alkenyl. Alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu a karbocyklylu. Karbocyklyl je zase volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Cg-alkylu, C]-C8-alkoxy, Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, halogengen-C i-C8-alkylu, halogengen-Ci-C8-alkoxy, halogengenem substituovaného Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu halogengenkarbocyklylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-C i-C8-alkylu.
V některých výhodných provedeních E4 je vazba, Ci-C3-alkyl nebo C2-C3-alkenyl. Alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované jedním nebo více . -------substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z. halogengenu a karbocyklylu.
Karbocyklyl je zase volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, Cj-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-Cg-alkylu, i halogengen-C i-C6-alkylu, halogengen-C i-C6-alkoxy, halogengenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Cé-alkylu, halogengenkarbocyklylu a halogengenem substituovaného karbocyklyl-C i -Có-alkylu.
E5 je karbocyklyl nebo heterocyklus. Karbocyklyl a heterocyklus jsou: substituované substituentem vybraným ze skupiny sestávající z volitelně substituovaného karbocyklylu, volitelně substituovaného karbocyklylalkylu, volitelně substituovaného heterocyklu a volitelně substituovaného heterocykloalkylu, a volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, alkylu, alkoxy, alkoxyalkylu,
184 • * · > · · · · · · · · 9 • 99 9 ·· ···*
9 9 9 · · * . * * !_ • 9 999 · · · ··· · ··.··
3316/0/PCT 185 ϊ
-N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, halogengenalkylu, halogengenalkoxy, alkoxyalkylu substituovaného halogengenem, halogengenkarbocyklylu, karbocyklylalkylu substituovaného halogengenem, hydroxykarbocyklylu a heteroarylu.
V některých výhodných provedeních E5 je karbocyklyl nebo heterocyklus. Karbocyklyl a heterocyklus jsou:
substituované substituentem vybraným ze skupiny sestávající z volitelně substituovaného karbocyklylu, volitelně substituovaného karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, volitelně substituovaného heterocyklu a volitelně substituovaného heterocykloCi-C8-alkylu, a volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C8-alkylu, Ci-C8-alkoxy, C,-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-R”, karbocyklylu, / karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, halogengen-C)-C8-alkylu, halogengen-Ci-C8-alkoxy, halogengenem substituovaného Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, halogengenkarbocyklylu, halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, hydroxykarbocyklylu a heteroarylu.
V některých výhodných provedeních E5 je karbocyklyl nebo heterocyklus, přičemž karbocyklyl a heterocyklus jsou:____ ____________ substituované substituentem vybraným ze skupiny sestávající z volitelně substituovaného karbocyklylu, volitelně substituovaného karbocyklyl-Cj-Có-alkylu, . volitelně substituovaného heterocyklu a volitelně substituovaného heterocykloi Ci-C6-alkylu, a volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogengenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C6-alkylu, Ci-Có-alkoxy,
C,-Ce-alkoxy-C,-C6-alkylu, -N(R' 'XR12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-R' * 1, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci -C6-alkylu, halogengen-Ci-C6-alkylu, halogengen-Ci -Có-alkoxy, halogengenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogengenkarbocyklylu, halogengenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, hydroxykarbocyklylu a heteroarylu.
185 ·· ΦΦ··
3316/0/PCT
186 φ· β β • · φ φ φ φφφ • φ φ φφφ·· • · · · • · ·
R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H a alkylu. Alkyl je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu a halogengen-Ci-Cg-alkylu.
V některých výhodných provedeních R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, C i-Có-alkylu a halogengen-Ci-Có-alkylu.
R3 je -H nebo -OH.
R4 a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, alkylu, karbocyklylu, karbocyklylalkyl, heterocyklus a heterocykloalkyl. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný.
V některých výhodných provedeních R4 a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
V některých výhodných provedeních R4 a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C6-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Có-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný j edním nebo více halogengeny.
-RĎ je -CN nebo - OH.------------------_______
R7 je -H, halogengen, -OH, alkyl, alkoxy nebo alkoxyalkyl. Alkyl, alkoxy a alkoxyalkyl jsou volitelně substituované.
V některých výhodných provedeních R7 je -H, halogengen, -OH, Ci-C8-alkyl,
Ci-C8-alkoxy, Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkyl, halogengen-Ci-C8-alkyl, halogengen-Ci-C8-alkoxy nebo halogengenem substituovaný
Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkyl.
V některých výhodných provedeních R7 je -H, halogengen, -OH, Cj-Có-alkyl, Ci-Có-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, halogengen-Ci-C6-alkyl, halogengen-Ci-Có-alkoxy nebo halogengenem substituovaný
Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkyl.
R8 je -OH nebo alkoxy. Alkoxy je volitelně substituovaný.
186
3316/0/PCT 187 • t ·· - • · · · · · • · · · · · • · »· ·« ·* • · · · • · · ···· • · · · · · · e* ·
R8 je -OH, C)-C8-alkoxy nebo
R8 je -OH, Ci-Có-alkoxy nebo
V některých výhodných provedeních halogengen-C i-Cg-alkoxy.
V některých výhodných provedeních halogengen-Ci-Có-alkoxy.
R9 a R10 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, Ci-C8-alkoxykarbonylu, Ci-Cg-alkylkarbonylu, karbocyklyl-C )-C8-alkylu a karbocyklyl-C i-C8-alkoxykarbonylu.
R11 a R12 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Cg-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
V některých výhodných provedeních R11 a R12 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, C)-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Cg-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
V některých výhodných provedeních R11 a R12 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-C6-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C6-alkyl. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen tétó skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.___________
R13 je -H, Ci-Cg-alkyl, -O-R14, -N(R14)(R15), karbocyklyl-Ci-Cg-alkyl, heterocyklo-Ci-Cg-alkyl, halogengen-C i-Cg-alkyl, halogengenem substituovaný karbocyklyl-Cí-Cg-alkyl nebo halogengenem substituovaný heterocyklo-Ci-Cg-alkyl.
V některých výhodných provedeních R13 je -H, Cj-Có-alkyl, -O-R14,
-N(R14)(R15), karbocyklyl-C)-Cé-alkyl, heterocyklo-Ci-Ce-alkyl, halogengen-C i-Ce-alkyl, halogengenem substituovaný karbocyklyl-C i -Cď-alkyl nebo halogengenem substituovaný heterocyklo-Ci-Cf,-alkyl.
R14 a R15 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C)-C8-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
187
ΙΛ • 9 9 9 • 9 9 · • · ··· ···· • 9 9 9 9
9999
3316/0/PCT
188
9<
V některých výhodných provedeních R14 a R15 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -H, Ci-Cf,-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C6-alkylu. Kromě případu, kde člen je -H, kterýkoliv člen této skupiny je volitelně substituovaný jedním nebo více halogengeny.
Některé výhodné sloučeniny zahrnují například:
XXI-1
XXI-2
188
189
Hydroxamátová sloučenina nebo její sůl má výhodně inhibiční aktivitu vůči MMP-1 nebo MMP-14, která je podstatně menší než její inhibiční aktivita vůči MMP-2, MMP-9 nebo MMP-13. Jinými slovy, hydroxamátová sloučenina nebo její sůl má výhodně inhibiční konstantu (Kj) vůči alespoň jednomu z MMP-2, MMP-9 a MMP-13, která není větší než asi 0,1 její inhibiční konstanty vůči alespoň jednomu z MMP-1 a MMP-14. Inhibiční konstanta sloučeniny nebo její soli může být stanovena s použitím in vitro inhibičního testu, jako je K, test popsaný níže v příkladech 55-89.
V některých zvláště výhodných provedeních hydroxamátová sloučenina nebo její sůl má výhodně Kj vůči MMP-2, které není větší než asi 0,1 (výhodněji ne větší než asi 0,01, ještě výhodněji ne větší než asi 0,001, lépe ne větší než asi 0,0001 a nejlépe ne větší než asi 0,00001) její Kj vůči jednomu nebo oběma z MMP-1 a MMP-14.
V některých zvláště výhodných provedeních hydroxamátová sloučenina nebo její sůl má výhodně Kj vůči MMP-9, které není větší než asi 0,1 (výhodněji ne větší než asi 0,01, ještě výhodněji ne větší než asi 0,001, lépe ne větší než asi 0,0001 a nejlépe ne větší než asi 0,00001) její Kj vůči jednomu nebo oběma z MMP-1 a MMP-14.
V některých zvláště výhodných provedeních hydroxamátová sloučenina nebo její sůl má výhodně Kj vůči MMP-13, které není větší než asi 0,1 (výhodně ne větší než asi 0,01, lépe ne větší než asi 0,001, ještě lépe ne větší než asi 0,0001 a nejlépe 0,00001) její Kj vůči jednomu nebo oběma z MMP-1 a MMP-14. Předpokládá se, že— takový profil selektivity je často zejména výhodný, když se předchází nebo léčí např. kardiovaskulární stav nebo artritida.
V některých zvláště výhodných provedeních hydroxamátová sloučenina nebo její sůl má výhodně K; vůči oběma MMP-2 a MMP-9, která nejsou větší než asi 0,1 (výhodně ne větší než asi 0,01, lépe ne větší než asi 0,001, ještě lépe ne větší než asi 0,0001 a nejlépe ne větší než asi 0,00001) její Kj vůči jednomu nebo oběma z MMP-1 a MMP-14. Předpokládá se, že takový profil selektivity je často zejména výhodný, když se předchází nebo léčí např. rakovina, kardiovaskulární stav nebo stav očí.
V některých zvláště výhodných provedeních hydroxamátová sloučenina nebo její sůl má výhodně Kj vůči všem z MMP-2, MMP-9 a MMP-13, která nejsou větší než asi 0,1 (výhodně ne větší než asi 0,01, lépe ne větší než asi 0,001, ještě lépe ne větší než asi 0,0001 a nejlépe ne větší než asi 0,00001) její Kj vůči jednomu nebo oběma z
189 • · « «' · ·
190 *! · · · • · · · • 4 · · ··· a « Λ · ·· ·«
MMP-1 a MMP-14. Předpokládá se, že takový profil selektivity je často zejména výhodný, když se předchází nebo léčí např. rakovina, kardiovaskulární stav, artritida nebo stav očí.
V některých zvláště výhodných provedeních hydroxamátová sloučenina nebo její sůl má výhodně Kj vůči MMP-2, které není větší než asi 0,1 (výhodně ne větší než asi 0,01, lépe ne větší než asi 0,001, ještě lépe ne větší než asi 0,0001 a nejlépe ne větší než asi 0,00001) její Kj vůči oběma MMP-1 a MMP-14.
V některých zvláště výhodných provedeních hydroxamátová sloučenina nebo její sůl má výhodně Kj vůči MMP-9, které není větší než asi 0,1 (výhodně ne větší než asi 0,01, lépe ne větší než asi 0,001, ještě lépe ne větší než asi 0,0001 a nejlépe ne větší než asi 0,00001) její Kj vůči oběma MMP-1 a MMP-14.
V některých zvláště výhodných provedeních hydroxamátová sloučenina nebo její sůl má výhodně Kj vůči MMP-13, které není větší než asi 0,1 (výhodně ne větší než asi 0,01, lépe ne větší než asi 0,001, ještě lépe ne větší než asi 0,0001 a nejlépe ne větší než asi 0,00001) její Kj vůči oběma MMP-1 a MMP-14. Předpokládá se, že takový profil selektivity je často zejména výhodný, když se předchází nebo léčí např. kardiovaskulární stav nebo artritida.
V některých zvláště výhodných provedeních hydroxamátová sloučenina nebo -j ejísůlmá výhodně K, vůči oběma MMP-2 a MMP-9, která nejsou větší než asi OJ (výhodně ne větší než asi 0,01, lépe ne větší než asi 0,001, ještě lépe ne větší než asi 0,0001 a nejlépe ne větší než asi 0,00001) její Kj vůči oběma MMP-1 a MMP-14. Předpokládá se, že takový profil selektivity je často zejména výhodný, když se předchází nebo léčí např. rakovina, kardiovaskulární stav nebo stav očí.
V některých zvláště výhodných provedeních hydroxamátová sloučenina nebo její sůl má výhodně Kj vůči všem z MMP-2, MMP-9 a MMP-3, která nejsou větší než asi 0,1 (výhodně ne větší než asi 0,01, lépe ne větší než asi 0,001, ještě lépe ne větší než asi 0,0001 a nejlépe ne větší než asi 0,00001) její Kj vůči oběma MMP-1 a MMP-14. Předpokládá se, že takový profil selektivity je často zejména výhodný, když se předchází nebo léčí např. rakovina, kardiovaskulární stav, artritida nebo stav očí.
Aktivita a selektivita hydroxamátové sloučeniny nebo její soli může být alternativně stanovena s použitím in vitro IC50 testu, jako je IC50 test popsaný níže v 190 • ·
191
příkladech 55-89. V tom případě hydroxamátová sloučenina nebo její sůl má výhodně IC50 hodnotu vůči alespoň jednomu z MMP-2, MMP-9 a MMP-13, které není větší než asi 0,1 její IC50 hodnoty vůči alespoň jednomu z MMP-1 a MMP-14.
V některých zvláště výhodných provedeních hydroxamátová sloučenina nebo její sůl má výhodně IC50 hodnotu vůči MMP-2, která není větší než asi 0,1 (výhodně ne větší než asi 0,01, lépe ne větší než asi 0,001, ještě lépe ne větší než asi 0,0001 a nejlépe ne větší než asi 0,00001) její IC50 hodnoty vůči jednomu nebo oběma z MMP-1 a MMP-14.
V některých zvláště výhodných provedeních hydroxamátová sloučenina nebo její sůl má výhodně IC50 hodnotu vůči MMP-9, která není větší než asi 0,1 (výhodně ne větší než asi 0,01, výhodněji ne větší než asi 0,001, ještě výhodněji ne větší než asi 0,0001 a nejlépe ne větší než asi 0,00001) její IC50 hodnoty vůči jednomu nebo oběma z MMP-1 a MMP-14.
V některých zvláště výhodných provedeních hydroxamátová sloučenina nebo její sůl má výhodně IC50 hodnotu vůči MMP-13, která není větší než asi 0,1 (výhodně ne větší než asi 0,01, lépe ne větší než asi 0,001, ještě lépe ne větší než asi 0,0001 a nejlépe ne větší než asi 0,00001) její IC50 hodnoty vůči jednomu nebo oběma z MMP-1 a MMP-14. Předpokládá se, že takový profil selektivity je často zejména ____výhodný, když se předchází nebo léčí např. kardiovaskulámí stav nebo artritida.
V některých zvláště výhodných provedeních hydroxamátová sloučenina nebo její sůl má výhodně IC50 hodnoty vůči oběma MMP-2 a MMP-9, které nejsou větší než asi 0,1 (výhodněji ne větší než asi 0,01, ještě výhodněji ne větší než asi 0,001, a ještě výhodněji ne větší než asi 0,0001 a ještě více výhodněji ne větší než asi 0,00001) její IC50 hodnoty vůči jednomu nebo oběma z MMP-1 a MMP-14. Předpokládá se, že takový profil selektivity je často zejména výhodný, když se předchází nebo léčí např. rakovina, kardiovaskulární stav nebo stav očí. - - -...........
V některých zvláště výhodných provedeních hydroxamátová sloučenina nebo její sůl má výhodně IC50 hodnoty vůči všem z MMP-2, MMP-9 a MMP-13, které nejsou větší než asi 0,1 (výhodně ne větší než asi 0,01, lépe ne větší než asi 0,001, ještě lépe ne větší než asi 0,0001 a nejlépe ne větší než asi 0,00001) její IC5o hodnoty vůči jednomu nebo oběma z MMP-1 a MMP-14. Předpokládá se, že takový profil selektivity
191 • ·
192 • ·
je často zejména výhodný, když se předchází nebo léčí např. rakovina, kardiovaskulární stav, artritida nebo stav očí.
V některých zvláště výhodných provedeních hydroxamátová sloučenina nebo její sůl má výhodně IC50 hodnotu vůči MMP-2, která není větší než asi 0,1 (výhodně ne větší než asi 0,01, lépe ne větší než asi 0,001, ještě lépe ne větší než asi 0,0001 a nejlépe ne větší než asi 0,00001) její IC50 hodnoty vůči oběma MMP-1 a MMP-14.
V některých zvláště výhodných provedeních hydroxamátová sloučenina nebo její sůl má výhodně IC50 hodnotu vůči MMP-9, která není větší než asi 0,1 (výhodně ne větší než asi 0,01, lépe ne větší než asi 0,001, ještě lépe ne větší než asi 0,0001 a nejlépe ne větší než asi 0,00001) její IC50 hodnoty vůči oběma MMP-1 a MMP-14.
V některých zvláště výhodných provedeních hydroxamátová sloučenina nebo její sůl má výhodně IC50 hodnotu vůči MMP-13, která není větší než asi 0,1 (výhodně ne větší než asi 0,01, lépe ne větší než asi 0,001, ještě lépe ne větší než asi 0,0001 a nejlépe ne větší než asi 0,00001) její IC50 hodnoty vůči oběma MMP-1 a MMP-14. Předpokládá se, že takový profil selektivity je často zejména výhodný, když se předchází nebo léčí např. kardiovaskulární stav nebo artritida.
V některých zvláště výhodných provedeních hydroxamátová sloučenina nebo její sůl má výhodně IC50 hodnoty vůči oběma MMP-2 a MMP-9, které nejsou větší než
-asi 0,1 ^(vvhodně-ne větší, než Jaši 0,01, lépe ne větší než asi 0,001, a ještě lépene větší než asi 0,0001 a nejlépe ne větší než asi 0,00001) její IC50 hodnoty vůči oběma MMP-1 a MMP-14. Předpokládá se, že takový profil selektivity je často zejména výhodný, když se předchází nebo léčí např. rakovina, kardiovaskulární stav nebo stav očí.
V některých zvláště výhodných provedeních hydroxamátová sloučenina nebo její sůl má výhodně IC50 hodnoty vůči všem z MMP-2, MMP-9 a MMP-3, které nejsou větší než asi 0,1 (výhodně ne větší než asi 0,01, lépe ne větší než asi 0,001, ještě lépe ne větší než asi 0,0001 a nejlépe ne větší než asi 0,00001) její IC50 hodnoty vůči oběma -·MMP-1 a MMP-14. Předpokládá se, že takový profil selektivity je často zejména výhodný, když se předchází nebo léčí např. rakovina, kardiovaskulární stav, artritida nebo stav očí.
192 • · ·
193 • ·
B Soli sloučenin podle vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít ve formě solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. V závislosti na dané sloučenině sůl sloučeniny může být výhodná pro jednu nebo více z fyzikálních vlastností soli, jako jsou zvýšená farmaceutická stabilita při měnících se teplotách a vlhkostech nebo žádoucí rozpustnost ve vodě nebo oleji. V některých případech se sůl sloučeniny také může použít jako pomocná při izolaci, čištění a rozlišení sloučeniny.
Kde se zamýšlí, aby se sůl podávala pacientovi (v protikladu k např. použití v in vitro kontextu), je výhodné, aby sůl byla farmaceuticky přijatelná. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli obecně používané k tvorbě solí alkalických kovů a k tvorbě adičních solí volných kyselin nebo volných bází. Obecně tyto soli typicky se mohou připravit konvenčními prostředky, reakcí např. vhodné kyseliny nebo báze se sloučeninou podle vynálezu.
Adiční soli sloučenin podle vynálezu farmaceuticky přijatelných kyselin se mohou připravit z anorganické nebo organické kyseliny. Příklady vhodných anorganických kyselin zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, bromvodíkovou, hydroionickou, dusičnou, uhličitou, sírovou a fosforečnou. Vhodné organické kyseliny obecně zahrnují např. alifatické, cykloalifatické, aromatické, aralifatické, heterocyklylové, karboxylické a sulfonové třídy organických kyselin. Specifické příklady vhodných organických kyselin zahrnují octan, trifluoroctan, mravenčan, propionát, sukcinát, glykolát, glukonát, diglukonát, laktát, malát, kyselinu vinnou, citrát, askorbát, glukuronát, maleát, fumarát, pyruvát, aspartát, glutamát, benzoát, kyselinu antranilovou, mesylát, stearát, salicylát, p-hydroxybenzoát, fenyloctan, mandelát, embonát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, pantotenát, toluensulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, sufanilát, cyklohexylaminosulfonát, kyselinu álgenovou, kyselinu b-hydroxymáselnou, galaktarát, galakturonát, adipát, alginát, bisulfát, butyrát, kamforát, kamforsulfonát, cyklopentanpropionát, dodecylsulfát, glykoheptanoát, glycero fosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, palmoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, thiokyanát, tosylát a undekanoát.
Adiční soli sloučenin podle vynálezu farmaceuticky přijatelných bází zahrnují 193 • *
194 např. kovové soli a organické soli. Výhodné kovové soli zahrnují soli alkalických kovů (skupina Ia), soli alkalických zemin (skupina Ha) a jiné fyziologicky přijatelné soli kovů. Takové soli lze připravit z hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku a zinku. Výhodné organické soli se mohou připravit z terciálních aminů a kvartémích aminových solí, jako jsou tromethamin, diethylamin, N,N’-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin (N-methylglukamin) a prokain. Bazické skupiny obsahující dusík se mohou kvartemizovat činidly jako jsou halidy nižších alkylů (Ci-Có) (např. methyl, ethyl, propyl a butyl chloridy, bromidy a jodidy), dialkyl sulfáty (např. dimethyí, diethyí, dibutyl a diamyl sulfát), s halidy dlouhým řetězcem (např. decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy), aralkyl halidy (např. benzyl a fenethyl bromidy) a jiné. Zvláště výhodné soli sloučenin podle vynálezu zahrnují soli chlorovodíkové kyseliny (HC1) a trifluoroctanové (CF3COOH nebo TFA).
C. Prevence nebo léčení stavů s použitím solí sloučenin podle vynálezu
Jedno provedení podle vynálezu je zaměřeno na způsob prevence nebo léčení patologického stavu spojeného s aktivitou MMP u savce (např. člověka, domácích zvířat, hospodářských zvířat, laboratorní cb- zvířat, zoologických zvířat a divokých zvířat. Takovým stavem může být např. rozpad tkáně, fibrózní nemoci, patologické oslabení matrice, vadná oprava poranění, kardiovaskulární nemoc, nemoc plic, nemoc ledvin, nemoc jater, nemoc očí nebo nemoc ústřední nervové soustavy. Specifické příklady takových stavů zahrnují osteoartritidu, revmatickou artritidu, septickou artritidu, invazi tumorů, metastázy tumorů, angiogenesi tumorů, vřed na páteři, žaludeční vřed, vřed rohovky, nemoc okostice, cirhózu jater, fibrózní nemoc plic, otosklerózu, aterosklerózu, roztroušenou sklerózu, rozšířenou kardiomyopatii, epidermální vředovitost, epidermolysis bullosa, aneurismus aorty, slabou opravu poranění, adhezi, zjizvení, návalové selhání srdce, infarkci po myokardiální příhodě, koronární trombózu, emfyzem, proteinurii, nemoc kostí, chronické obstrukční plicní nemoci a Alzheimerovu nemoc.
V některých zvláště výhodných provedeních stav zahrnuje artritidu.
194 • o
195 ·· · • ·
V některých zvláště výhodných provedeních stav zahrnuje invazi tumorů, metastázy tumorů nebo angiogenesi tumoru.
V některých zvláště výhodných provedeních stav zahrnuje nemoc periodontu.
V některých zvláště výhodných provedeních stav zahrnuje aterosklerózu.
V některých zvláště výhodných provedeních stav zahrnuje roztroušenou sklerózu..
V některých zvláště výhodných provedeních stav zahrnuje rozšířenou kardiomyopatii.
V některých zvláště výhodných provedeních stav zahrnuje infarkci po infarktu myokardu.
V některých zvláště výhodných provedeních stav zahrnuje návalové selhání srdce.
V některých zvláště výhodných provedeních stav zahrnuje chronické obstrukční plicní nemoci.
Stav může být alternativně (nebo navíc) spojený s aktivitou TNF-α konvertázy. Příklady takového stavu zahrnují zánět (např. revmatickou artritidu), autoimmuní nemoc, odmítnutí štěpu, roztroušenou sklerózu, fibrózní nemoc, rakovinu, infekční nemoc (např. malárii, mykobakteriální infekci, meningitidu, etc.), horečku, lupénku, kardiovaskulární nemoc (např. poischemické reperfusní poranění a návalové selhání srdce), nemoc plic, krvácení, srážlivost, hyperoxické alveolární poranění, radiační poškození, odpovědi akutní fáze jako jsou ty, které lze vidět u infekční sepse a během šoku (např. septického šoku, hemodynamického šoku, etc.), kachexie a anorexie.
Stav může být alternativně (nebo mimo to) spojený s aktivitou aggrekanázy. Příklady takových stavů zahrnují zánětlivé nemoci (např. osteoartritidu, revmatickou —artritidu, poranění kloubů,. reaktivní artritidu, akutní pyrofosfátovou artritidu a lupénkovou artritidu) a rakovinu.
Ve vynálezu fráze prevence stavu znamená snížení rizika (nebo opoždění) vzniku stavu u savce, který nemá tento stav, ale je predisponovaný k takovému stavu.
Naopak fráze se léčí stav znamená zlepšení, potlačení nebo vymizení existujícího stavu. Patologický stav může být (a) výsledek patologické aktivity samotné MMP a (b) ovlivněn aktivitou MMP(např. nemoci spojené s TNF-a).
195 •·· ·
196 • · · • · · · • · ·*··
Rozmanité metody se mohou použít samotné nebo v kombinaci k podávání hydroxamátů nebo jejich solí popsaných výše. Např. hydroxamáty nebo jejich soli se mohou podávat orálně, parenterálně, inhalačním sprejem, rektálně nebo topicky.
Typicky sloučenina (nebo její farmaceuticky přijatelná sůl) podle vynálezu se podává v účinném množství, aby inhibovala cílovou MMP. Cílová(é) MMP je/jsou typicky MMP-2, MMP-9 a MMP-13, kde MMP-13 je často zvláště výhodným cílem. Výhodná celková denní dávka hydroxamátů nebo jeho soli (podávaná v jediné nebo rozdělených dávkách) je typicky od asi 0,001 do asi 100 mg/kg, lépe od asi 0,001 do asi 30 mg/kg a nejlépe asi od 0,01 do 10 mg/kg (i.e., mg hydroxamátů nebo jeho soli na kg tělesné hmotnosti). Dávková jednotka kompozice může obsahovat takové množství nebo jeho násobky, aby činily denní dávku. V mnoha případech se podávání sloučeniny nebo soli bude opakovat vícekrát. Násobné dávky za den se typicky mohou použít k zvýšení celkové denní dávky, pokud je to žádoucí.
Faktory ovlivňující výhodný dávkový režim zahrnují typ, věk, hmotnost, pohlaví, dietu a stav pacienta; závažnost patologického stavu; způsob podávání; farmakologické úvahy, jako jsou aktivita, účinnost, farmakokinetický a toxikologický profil použitého daného hydroxamátů nebo jeho soli; zda se použije systém podávání léku a zda hydroxamát nebo jeho sůl se podává jako část kombinace léků. Tedy
--------dávkový režim skutečně použitý se může široce měnit a tedy se může odlišovat od výhodného dávkového režimu předvedeného výše.
D. Farmaceutická kompozice obsahující soli sloučenin podle vynálezu
Vynález je také zaměřen na farmaceutické kompozice obsahující hydroxamát nebo jeho soli popsané výše a na metody pro přípravu farmaceutických kompozic (nebo přípravků) obsahující hydroxamát nebo jeho soli popsané výše.
Výhodná kompozice závisí na metodě podávání a typicky obsahuje jeden nebo více konvenčních farmaceuticky přijatelných nosičů, adjuvantů a pojiv. Formulace léků se obecně diskutuje v např. v Hoover, John E., Remingtonů Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA: 1975). Viz také Liberman, H.A. V/z také Lachman, L., eds., Pharmaceutical Dosage Forms (Marcel Decker, New York, N.Y.,
196
197
1980).
Pevné dávkové formy pro ústní podávání zahrnují např. kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových pevných dávkových formách hydroxamáty nebo jejich soli jsou obvykle kombinovány s jedním nebo více adjuvanty. Pokud se podávají per os, hydroxamáty nebo jejich soli se mohou míchat s laktózou, sacharózou, škrobovým práškem, estery celulózy alkanoických kyselin, alkylovými estery celulózy, mastkem, stearovou kyselinou, stearátem horečnatým, oxidem hořečnatým, sodným a vápenatým a solemi kyselin fosforečné a sírové, želatinou, akáciovou pryskyřicí, alginátem sodným, polyvinylpyrrolidonem a polyvinyl alkoholem a pak tabletují nebo vkládají do kapslí pro pohodlné podávání. Takové kapsle nebo tablety mohou obsahovat formulaci pro kontrolované uvolňování, jak se mohou zajistit u disperze hydroxamátu nebo jeho soli v hydroxypropylmethyl celulózy. V případě kapslí, tablet a pilulek, dávkové formy také mohou obsahovat ustojná činidla, jako jsou citrát sodný nebo karbonát nebo bikarbonát hořečnatý či vápenatý. Tablety a pilulky se mimo to mohou připravit s enterickými povlaky.
Kapalné dávkové formy pro ústní podávání zahrnují např. farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla obecně používaná v oboru (např. voda). Takové kompozice také mohou obsahovat adjuvanty, jako jsou smáčecí, emulgační, suspendující, ochucující (např: oslazující) a parfémující činidla.
'Parenterální podávání zahrnuje podkožní injekce, nitrožilní injekce, nitrosvalové injekce, intrastemální injekce a infuze. Injektovatelné preparáty (např. sterilní injektovatelné vodné nebo olejovité suspenze) se mohou formulovat podle známé techniky s použitím vhodných disperguj ících a smáčecích činidel a suspendujících činidel. Přijatelná pojivá a rozpouštědla zahrnují např. vodu, 1,3-butandiol, Ringerův roztok, isotonický roztok chloridu sodného, mírně stabilizované oleje (např. syntetické mono- nebo diglyceridy), mastné kyseliny (např. kyselinu olejovou), dimethyl acetamid, surfaktanty (např. ionické a neionické detergenty) a polyethylen glykoly.
Formulace pro parenterální podávání se mohou např. připravit ze sterilních prášků nebo granulí obsahujících jeden nebo více nosičů nebo ředidel zmíněných pro
197
198 použití ve formulacích pro ústní podávání. Hydroxamáty nebo jejich soli se mohou rozpustit ve vodě, polyethylen glykolu, propylen glykolu, ethanolu, com oleji; bavlníkovém oleji, podzemnicovém oleji, sezamovém oleji, benzyl alkoholu, chlorid u sodném a/nebo různých ústojích.
Cípky pro rektální podávání se mohou připravit např. mícháním léku s vhodným nedráždícím excipientem, který je pevný při obvyklé teplotě, ale kapalný při rektální teplotě a bude tedy tát v konečníku při uvolňování léku. Vhodné excipienty zahrnují např. takové, jako jsou kakaové máslo, syntetické mono-, di- nebo triglyceridy, mastné kyseliny a polyethylen glykoly.
Topické podávání zahrnuje použití transdermálního podávání, jako jsou transdermální náplasti nebo iontoforézní zařízení.
Mohou se také použít jiné adjuvanty a způsoby podávání dobře známé v oboru farmactie.
E. Definice
Výraz “alkyl” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená uhlovodík s přímým nebo rozvětveným řetězcem často obsahující asi 1 až 20 atomů uhlíku, většinou asi 1 až 8 atomů uhlíku a běžně asi 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, terč-butyl, pentyl, iso-amyl, hexyl, oktyl a podobně.
Výraz “alkenyl” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená přímý nebo rozvětvený řetězec uhlovodíku obsahující jednu nebo více dvojných vazeb a často asi 2 až 20 atomů uhlíku, vězšínou asi 2 až 8 atomů uhlíku a běžně asi 2 až 6 atomů uhlíku. Příklady takových substituentů' zahrnují ethenyl (vinyl); 2-propenyl; 3-propenyl; 1,4-pentadienyl; 1,4-butadienyl; 1-butenyl; 2-butenyl; 3-butenyl; decenyl; a podobně.
Výraz “alkynyl” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená přímý nebo rozvětvený řetězec uhlovodíku obsahující jednu nebo více trojných vazeb a často asi 2 až 20 atomů uhlíku, většinou asi 2 až 8 atomů uhlíku a běžně asi 2 až 6 atomů
198 ·· 9··· • 9
199 uhlíku. Příklady takových substituentů zahrnují ethynyl, 2-propynyl, 3-propynyl, decynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl a podobně.
Výraz “karbocyklyl” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená nasycený cyklický (z.e., “cykloalkyl”), částečně nasycený cyklický nebo arylový uhlovodík obsahující od 3 do 14 uhlíkových atomů v kruhu (“atomy v kruhu” jsou atomy spolu svázané, aby se vytvořil kruh nebo kruhy cyklické skupiny). Karbocyklyl může být jediný kruh, který typicky obsahuje od 3 do 6 atomů kruhu. Příklady takových karbocyklylů s jediným kruhem zahrnují cyklopropanyl, cyklobutanyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cyklohexadienyl a fenyl. Karbocyklyl alternativně může mít 2 nebo 3 kruhy společně spojené, jako jsou naftalenyl, tetrahydronaftalenyl (také známý jako “tetralinyl”), indenyl, isoindenyl, indanyl, bicyklodekanyl, antracenyl, fenantren, benzonaftenyl (také známý) ako “fenalenyl”), fluorenyl, dekalinyl a norpinanyl.
Výraz “cykloalkyl” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená nasycený cyklický uhlovodík obsahující 3 až 14 uhlíkových atomů v kruhu. Cykloalkyl může být jediný uhlíkový kruh, který typicky obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů v kruhu. Příklady cykloalkylů s jediným kruhem zahrnují cyklopropyl (nebo “cyklopropanyl”), cyklobutyl (nebo “cyklobutanyl”), cyklopentyl (nebo “cyklopentanyl”) a cyklohexyl
.. (nebo “cyklohexanyl”). Cykloalkyl alternativně může mít 2 nebo 3 uhlíkové kruhy spolu spojené, jako jsou dekalinyl nebo norpinanyl. Výraz “aryl” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená aromatický karbocyklyl obsahující 6 až 14 uhlíkových atomů v kruhu. Příklady arylů zahrnují fenyl, naftalenyl a indenyl.
V některých případech, počet atomů uhlíku v uhlovodíku {příklad: alkyl, alkenyl, alkynyl nebo cykloalkyl) je ukázán předponou “Cx-Cy-“, přičemž x je minimální a y je maximální počet atomů uhlíku v substituentu. Tedy např. “C i-Có-alkyl” odkazuje na alkyl obsahuj ící od 1 do 6 atomů uhlíku. Pro další osvětlení C3-Có-cykloalkyl znamená nasycený uhlovodíkový kruh obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v kruhu.
Výraz “vodík” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená vodíkový radikál a může představovat -H.
Výraz “hydroxy” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená -OH.
199
200 ·♦ ·
Výraz “nitro” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená -NO2.
Výraz “kyano” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená.-CN, který také může představovat:
N
II c
Výraz “keto” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená oxo skupinu a může představovat =0.
Výraz “karboxy” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená -C(O)-OH, který také může představovat:
Výraz “amino” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená -ΝΉ2. Výraz “monosubstituovaný amino” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená amino, kde jeden ϊ vodíkových radikálů j e nahrazen nevodíkovým substituentem. Výraz “disubstituovaný amino” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená amino, kde oba vodíkové atomy jsou nahrazeny nevodíkovými substituenty, které mohou být identické nebo odlišné.
Výraz “halogen” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená fluorovou skupinu (která může být označena jako -F), chlorovou skupinu (která může být označena jako -Cl), bromovou skupinu (která může být označena jako -Br) nebo jodovou skupinu (která může být označena jako -I). Typicky je výhodná fluorová nebo chlorová skupina, často je zvláště výhodná fluorová skupina.
Pokud je substituentoznačen jako “substituovaný”, nevodíková skupina je na místě vodíkové skupiny na uhlíku nebo dusíku substituentu. Tedy např. substituovaný alkylový substituent je alkylový substituent, kde alespoň jedna nevodíková skupina je na místě vodíkové skupiny na alkylovém substituentu. Pro osvětlení monofluoroalkyl
200
201 ·· ····
-·· · • · · • · · · • · · ···· ·· ·· ·· ·· je alkyl substituovaný fluoro skupinou a difluoroalkyl je alkyl substituovaný dvěma fluoro radikály. Mělo by se vzít v úvahu, že pokud existuje více než jedna substituce na substituentu, každá nevodíková skupina může být identická nebo odlišná (pokud není uvedeno jinak).
Pokud je substituentoznačen jako “případně substituovaný”, substituent může být buď (1) substituovaný nebo (2) nesubstituovaný.
Vynález užívá termíny “substituent” a “skupina” ve formě záměnné. Předpona “halogen” ukazuje, že substituent, ke kterému předpona je připojena, je substituovaný jedním nebo více nezávisle vybranými halogenovými radikály. Např. halogenalkyl znamenán alkyl, kde alespoň jedna vodíková skupina je nahrazena halogenovou skupinou. Příklady halogenalkylů zahrnují chlormethyl, 1-bromethyl, fluormethyl, diíluormethyl, trifluormethyl, 1,1,1-trifluorethyl a podobně. Pro další osvětlení “halogenalkoxy” znamená alkoxy, kde alespoň jedna vodíková skupina je nahrazena halogenovou skupinou. Příklady halogenalkoxy substituentů zahrnují chlormethoxy, 1-bromethoxy, fluormethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy (také známá jako “perfluormethyloxy”), 1,1,1,-trifluorethoxy a podobně. Je třeba vzít v úvahu, že pokud a substituent je substituovaný více než jednou halogenovou skupinou, tyto halogenové radikály mohou být identické nebo odlišné (pokud není uvedeno jinak)._______________________________________________:----------------------------------------------------------------------------Předpona “perhalogen” ukazuje, že každá vodíková skupina na substituentu, ke kterému je předpona připojena, je nahrazen nezávisle vybranými halogenovými radikály, i.e., každá vodíková skupina na substituentu je nahrazena halogenovou skupinou. Pokud všechny halogenové radikály jsou identické, předpona se typicky ztotožní s halogenovou skupinou. Tedy např. výraz “perfluoro” znamená, že každá vodíková skupina na substituentu, ke kterému je předpona připojena, je substituovaná Skupinou fluoro. Pro osvětlení, výraz “perfíuoralkyl” znamená alkyl, ve kterém fluorová skupina je na místě každé vodíkové skupiny. Příklady perfluoralkylových substituentů zahrnují trifluormethyl (-CF3), perfluorbutyl, perfluorisopropyl, perfluordodecyl, perfluordecyl a podobně. Pro další osvětlení výraz “perfluoralkoxy” znamená alkoxy, přičemž každá vodíková skupina je nahrazena fluorovou skupina. Příklady perfluoralkoxy substituentů zahrnují trifluormethoxy (-O-CF3),
201
202 • · · · • · ··· • · · ·· ·<
·· • · • · • · • · ·· ·· · • · · • · c · • · ···· • · · ·· * perfluorbutoxy, perfluorisopropoxy, perfluordodekoxy, perfluordekoxy a podobně.
Výraz “karbonyl” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená
-C(O)-, který může také představovat:
Tento výraz má také zahrnovat hydratovaný karbonylový substituent, i.e.,
-C(OH)2-.
Výraz “aminokarbonyl” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená -C(O)-NH2, který má také představovat:
O
Výraz “oxy” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená etherový substituent a může také představovat -O-.
VýrazΓ “álkóxy” (samotný nebo ν' kombinaci s jinými výrazy) znamená alkylether, i.e., -O-alkyl. Příklady takových substituentů zahrnují methoxy (-O-CH3), ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, terc-butoxy a podobně.
Výraz “alkylkarbonyl” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená -C(O)-alkyl. Např. “ethylkarbonyl” může představovat:
Výraz “aminoalkylkarbonyl” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená -C(O)-alkyl-NH2. Např. “aminomethylkarbonyl” může představovat:
202
203
Výraz “alkoxykarbonyl” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená -C(O)-O-alkyl. Např. “ethoxykarbonyl” může představovat:
Výraz “karbočyklylkarbonyl” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená -C(O)-karbocyklyl. Např. “fenylkarbonyl” může představovat:
Podobně výraz “heterocyklylkarbonyl” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená -C(O)-heterocyklyl.
Výraz “karbocyklylalkylkarbonyl” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená -C(O)-alkyl-karbocyklyl. Např. “fenylethylkarbonyl” může představovat:
Podobně výraz “heterocyklylalkylkarbonyl” (samotný nebo v kombinaci s 203
204 ·»
jinými výrazy) znamená -C(O)-alkyl-heterocyklyl.
Výraz “karbocyklyloxykarbonyl” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená -C(O)-O-karbocyklyl. Např. “fenyloxykarbonyl” může představovat:
Výraz “karbocyklylalkoxykarbonyl” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená -C(O)-O-alkyl-karbocyklyl. Např. “fenylethoxykarbonyl” může představovat:
Výraz “thio” nebo “thia” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená íhiaether, i.e., etherový substituent, kde dvoj vazný atom síry je na místě etherického atomu kyslíku. Takový substituent může představovat -S-. Tedy např. “alkyl-thio-alkyl” znamená alkyl-S-alkyl.
Výraz “thiol” nebo “sulfhydryl” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená sulfhydryl a může představovat -SH.
Výraz “(thiokarbonyl)” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená karbonyl, kde atom kyslíku byl nahrazen sírou. Takový substituent může představovat -C(S)- a také.můžepředstavovat:------ - - - - - -------
Výraz “alkyl(thiokarbonyl)” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená
204
205
-C(S)-alkyl. Např. “ethyl(thiokarbonyl)” může představovat:
Výraz “alkoxy(thiokarbonyl)” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená -C(S)-O-alkyl. Např. “ethoxy(thiokarbonyl)” může představovat:
Výraz “karbocyklyl(thiokarbonyl)” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená -C(S)-karbocyklyl. Např. “fenyl(thiokarbonyl)” může představovat:
Podobně výraz “heterocyklyl(thiokarbonyl)” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená -C(S)-heterocyklyl.
Výraz “karbocyklylalkyl(thiokarbonyl)” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená -C(S)-alkyl-karbocyklyl. Např. “fenylethyl(thiokarbonyl)” může představovat:
205
206
Podobně výraz “heterocyklylalkyl(thiokarbonyl)” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená -C(S)-alkyl-heterocyklyl
Výraz “karbocyklyloxy(thiokarbonyl)” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená -C(S)-O-karbocyklyl. Např. “fenyloxy(thiokarbonyl)” může představovat:
Výraz “karbocyklylalkoxy(thiokarbonyl)” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená -C(S)-O-alkyl-karbocyklyl. Např. “fenylethoxy(thiokarbonyl)” může ^představovat:
—Výraz “sulfonyl” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená -S(O)2-, který také může představovat:
Tedy např. “alkyl-sulfonyl-alkyl” znamená alkyl-S(O)2-alkyl_______________ ____________________
Výraz “aminosulfonyl” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená
-S(O)2-NH2, který také může představovat:
206 i $
207 *· » · · '* '· · · • · · · ·
Výraz “sulfoxido” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená -S(O)-, který také může představovat:
O
II
Vv
Tedy např. “alkyl-sulfoxido-alkyl” znamená alkyl-S(O)-alkyl.
Výraz “heterocyklyl” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená nasycenou (i.e., “heterocykloalkyl”), částečně nasycenou nebo arylovou (i.e., “heteroaryl”) kruhovou strukturu obsahující celkem od 3 do 14 atomů v kruhu. Alespoň jeden z atomů kruhu je heteroatom (i.e., kyslík, dusík nebo síra), se zbylými atomy kruhu nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z uhlíku, kyslíku, dusíku a ►síry.
Heterocyklyl může být jediný kruh, který typicky obsahuje od 3 do 7 atomů kruhu, obvykle od 3 do 6 atomů kruhu a ještě obvykle 5 až 6 atomů kruhu. Příklady heterocyklylů s jediným kruhem zahrnují furanyl, dihydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, .thiofenyl (také - známý jako “thiofuranyl”), dihydrothiofenyl, tetrahydrothiofenyl, pyrrolyl, isopyřrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, isoimidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyražolinyl, pyrazolidinyl, triazolyl, tetrazolyl, dithiolyl, oxathiolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiazolinyl, isothiazolinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, thiodiazolyl, oxathiazolyl, oxadiazolyl (včetně
1.2.3- oxadiazolylu, 1,2,4-oxadiazolylu (také známého jako “azoximyl”), 1,2,5-oxadiazolylu (také známého jako “furazanyl”) nebo 1,3,4-oxadiazolylu), __________________oxatriazolyl (včetně 1,2,3,4-oxatriazolylu nebo 1,2,3,5-oxatriazolylu), dioxazolyl (včetně 1,2,3-dioxazolylu, 1,2,4-dioxazolylu, 1,3,2-dioxazolylu nebo
1.3.4- dioxazolylu), oxathiazolyl, oxathiolyl, oxathiolanyl, pyranyl (včetně 1,2-pyranylu nebo 1,4-pyranylu), dihydropyranyl, pyridinyl (také známý jako “azinyl”), piperidinyl, diazinyl, včetně pyridazinylu (také známého jako “1,2-diazinyl”), pyrimidinyl (také známý jako “1,3-diazinyl”) nebo pyrazinyl (také známý jako “1,4-diazinyl”),
207
208 piperazinyl, triazinyl (včetně s-triazinylu (také známého jako “1,3,5-triazinyl”), as-triazinyl (také známý jako 1,2,4-triazinyl) a v-triazinyl (také známý jako “1,2,3-triazÍnyl”), oxazinyl (včetně 1,2,3-oxazinylu, 1,3,2-oxazinylu, 1,3,6-oxazinylu (také známého jako “pentoxazolyl”), 1,2,6-oxazinylu nebo 1,4-oxazinylu), isoxazinyl (včetně o-isoxazinylu nebo p-isoxazinylu), oxazolidinyl, isoxazolidinyl, oxathiazinyl (včetně 1,2,5-oxathiazinylu nebo 1,2,6-oxathiazinylu), oxadiazinyl (včetně
1.4.2- oxadiazinylu nebo 1,3,5,2-oxadiazinylu), morfolinyl, azepinyl, oxepinyl, thiepinyl a diazepinyl.
Heterocyklyl alternativně může mít 2 nebo 3 kruhy spolu spojené, jako jsou např. indolizinyl, pyrindinyl, pyranopyrrolyl, 4H-chinolizinyl, purinyl, naftyridinyl, pyridopyridinyl (včetně pyrido[3,4-b]-pyridinyl, pyrido[3,2-b]-pyridinyl nebo pyrido[4,3-b]-pyridinyl) a pteridinyl. Jiné příklady heterocyklylů se spojeným kruhem /zahrnují benzo-spojené heterocyklyly, jako jsou indolyl, isoindolyl (také známý jako “isobenzazolyl” nebo “pseudoisoindolyl”), indoleninyl (také známý jako “pseudoindolyl”), isoindazolyl (také známý jako “benzpyrazolyl”), benzazinyl (včetně chinolinylu (také známého jako “1-benzazinyl”) nebo isochinolinylu (také známého jako “2-benzazinyl”), ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, benzodiazinyl (včetně cinnolinylu (také známého jako “1,2-benzodiazinyl”) nebo chinazolinylu (také známého jako “1,3-benzodiazinyl”), benzopyranyl (včetně “chromanyl” nebo “isochromanyl”), benzothiopyranyl (také známý jako “thiochromanyl”), benzoxazolyl, indoxazinyl (také známý jako “benzisoxazolyl”), antranilyl, benzodioxolyl, benzodioxanyl, benzoxadiazolyl, benzofuranyl (také známý jako “kumaronyl”), isobenzofuranyl, benzothienyl (také známý jako “benzothiofenyl”, “thionaftenyl” nebo “benzothiofuranyl”), isobenzothienyl (také známý jako “isobenzothiofenyl”, “isothionaftenyl” nebo “isobenzothiofuranyl”), benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzoxazinyl (včetně 1,3,2-benzoxazinylu,
1.4.2- benzoxazinylu, 2,3,1-benzoxazinylu nebo 3,1,4-benzoxazinylu), benzisoxazinyl (včetně 1,2-benzisoxazinylu nebo 1,4-benzisoxazinylu), tetrahydroisochinolinyl, karbazolyl, xantenyl a akridinyl.
Výraz heterocyklyl “se 2 spojenými kruhy” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená nasycený, částečně nasycený nebo arylový heterocyklyl
208
209 obsahující 2 spojené kruhy. Příklady heterocyklylů se 2 spojenými kruhy zahrnují indolizinyl, pyrindinyl, pyranopyrrolyl, 4H-chinolizinyl, purinyl, naftyridinyl, pyridopyridinyl, pteridinyl, indolyl, isoindolyl, indoleninyl, isoindazolyl, benzazinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, benzodiazinyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzoxazolyl, indoxazinyl, antranilyl, benzodioxolyl, benzodioxanyl, benzoxadiazolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzothienyl, isobenzothienyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzoxazinyl, benzisoxazinyl a tetrahydroisochinolinyl.
Výraz “heteroaryl” (samotný nebo v kombinaci s jinými výrazy) znamená aromatický heterocyklyl obsahující od 5 do 14 atomů kruhu. Heteroaryl může být jediný kruh nebo 2 nebo 3 spojené kruhy. Příklady heteroarylových substituentů zahrnují 6-členné kruhové substituenty, jako jsou pyridyl, pyrazyl, pyrimidinyl a pyridazinyl; 5-členné kruhové substituenty jako jsou 1,3,5-, 1,2,4- nebo 1,2,3-triazinyl, imidazyl, furanyl, thiofenyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, 1,2,3-, 1,2,4-,
1,2,5- nebo 1,3,4-oxadiazolyl a isothiazolyl; 6/5-členné substituenty se spojenými kruhy, jako jsou benzothiofuranyl, isobenzothiofuranyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, purinyl a antranilyl; a 6/6-členné spojené kruhy jako jsou 1,2-, 1,4-, 2,3- a 2, 1-benzopyronyl, chinolinyl, isochinolinyl, cinnolinyl, chinazolinyl a 1,4-benzoxazinyl.
____________.Karbocyklyl nebo heterocyklyl mohou být případně substituované.např. jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, hydroxy, karboxy, keto, alkylu, alkoxy, alkoxyalkylu, alkylkarbonylu (také známý jako alkanoyl”), arylu, arylalkylu, arylalkoxy, arylalkoxyalkylu, arylalkoxykarbonylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu cykloalkylalkoxy, cykloalkylalkoxyalkylu a cykloalkylalkoxykarbonylu. Obvykle karbocyklyl nebo heterocyklyl může případně být substituovaný např. jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávajíc í z halogenu, -OH, -C(O)-OH, keto, Ci-Có-alkyl, Ci-CĎ-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkylkarbonylu, arylu, aryl-Ci-Có-alkylu, aryl-Ci-Có-alkoxy, aryl-Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, aryl-Ci-Có-alkoxykarbonylu, cykloalkylu, cykloalkyl-Ci-Có-alkylu, cykloalkyl-Ci-Có-alkoxy, cykloalkyl-Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkyul a cykloalkyl-Ci-Có-alkoxykarbonylu. Alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkylkarbonyl, aryl, arylalkyl, arylalkoxy, arylalkoxyalkyl nebo
209 • ·, *
210 arylalkoxykarbonyl může dále být substituovaný např. jedním nebo více halogeny. Aryly nebo cykloalkyly jsou typicky substituenty s jediným kruhem obsahující 3 až 6 atomů kruhu, obvykle 5 až 6 atomů kruhu.
Aryl nebo heteroaryl mohou případně být substituované např. jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -CN, -NO2, -SH, -C(O)-OH, amino, aminokarbonylu, aminoalkylu, alkylu, alkylthio, karboxyalkylthio, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxy, alkoxy, alkoxyalkylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkoxy, alkoxyalkylthio, alkoxykarbonylalkylthio, karboxyalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, karbocyklyloxy, karbocyklylthio, karbocyklylalkylthio, karbocyklylamino, karbocyklyíalkylamino, karbocyklylkarbonylamino, karbocyklylkarbonylu, karbocyklylalkylu, karbonylu, karbocyklylkarbonyloxy, karbocyklyloxykarbonylu, karboc yklylalkoxykarbonylu, karbocyklylthioalkylthiokarbocyklylu, karbocyklyloxyalkylthiokarbocyklylu, heterocyklyloxy, heterocyklylthio, heterocyklylalkylamino, heterocyklylkarbonylamino. heterocyklylalkylkarbonylu, heterocyklyloxykarbonylu karbocyklyloxyalkoxykarbocyklylu, karbocyklylthioalkoxykarbocyklylu, heterocyklylu, heterocyklylalkylu, heterocyklylalkylthio, heterocyklylamino, heterocyklylkarbonylu, heterocyklylkarbonyloxy, heterocyklylalkoxykarbonylu, . heterocyklyloxyalkoxyheterocyklylu, heterocyklylthioalkylthioheterocyklylu, heterocyklylthioalkoxyheterocyklu a heterocyklyloxyalkylthioheterocyklylu. Obvykle aryl nebo heteroaryl může např. případně být substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -CN, -NO2, -SH, -C(O)-OH, amino, aminokarbonylu, amino-Ci-Có-alkylu, Ci-C^-alkylu, Ci-Có-alkylthio, karboxy-Ci-Có-alkylthio, Ci-C6-alkylkarbonylu, Ci-C6-alkylkarbonyloxy,
Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxykarbonylu,
C i -Có-alkoxykarbonyl-C i -Có-alkoxy, C i -Có-alkoxy-C j -Có-alkylthio,
Ci-Có-alkoxykarbonyl-C i-Có-alkylthio, . karboxy-Ci-Ce-alkoxy,
Ci-C6-alkoxykarbonyl-Ci-Có-alkoxy, aryl, aryl-Ci-Có-alkylu, aryloxy, arylthio, aryl-Ci-Có-alkylthio, arylamino, aryl-Ci-Có-alkylamino, arylkarbonylu, aryl-Ci-Có-alkylkarbonyl, arylkarbonyloxy, arylkarbonylamino, aryloxykarbonylu,
210
211 » · 9 · · »
I » . · * · ·' i » · « w ·«·*
I ’ · aryl-C i -C6-alkoxykarbonylu, aryloxy-Ci -Cé-alkoxyarylu, arylthio-C i -Có-alkylthioarylu, arylthio-C i -Có-alkoxyarylu, aryloxy-C i -Có-alkylthioarylu, cykloalkylu, cykloalkyl-C i-Có-alkylu, cykloalkyloxy, cykloalkylthio, cykloalkyl-C i-C6-alkylthio, cykloalkylamino, cykloalkyl-C í-Có-alkylamino, cykloalkylkarbonylamino, cykloalkylkarbonylu, cykloalkyl-C i -Có-alkylkarbonylu, cykloalkylkarbonyloxy, cykloalkyloxykarbonylu, cykloalkyl-C i -Có-alkoxykarbonylu, heteroarylu, heteroaryl-C ι-Có-alkylu, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroaryl-C í-Có-alkylthio, heteroarylamino, heteroaryl-C i -C6-alkylamino, heteroarylkarbonylamino, heteroarylkarbonylu, heteroaryl-C i -Có-alkylkarbonylu, heteroaryloxykarbonylu, heteroarylkarbonyloxy a heteroaryl-C i -Có-alkoxykarbonylu. Zde jeden nebo více vodíků vázaných k uhlíku v každém takovém substituentu může být např. případně nahrazeno halogenem. Mimo to cykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou typicky substituenty s jediným kruhem obsahujícím 3 až 6 atomů kruhu a obvykle 5 nebo 6 atomů kruh
Předpona připojená k substituentu platí pouze pro prvou složku. Pro osvětlení výraz “alkylcykloalkyl” obsahuje dvě složky: alkyl a cykloalkyl. Tedy Ci-Cópředpona na Ci-Có-alkylcykloalkylu znamená, že alkylová složka alkylcykloalkylu obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku; Ci-Có- předpona nepopisuje cykloalkylovou složku. Pro další osvětlení předpona “halogen” u halogenalkoxyalkylu ukazuje, že pouze alkoxy složkaalkoxyalkylového substituentu je substituovaná jedním nebo více halogenovými radikály. Pokud substituce halogenem může alternativně nebo mimo to proběhnout na alkylové složce, substituent by byl místo toho popsanýjako “alkoxyalkyl substituovaný halogenem” spíše než jako “halogenalkoxyalkyl.” A konečně pokud substituce halogenem může pouze proběhnout na alkylové složce, substituent by byl místo toho popsanýjako “alkoxyhalogenalkyl.”
Pokud substituenty jsou popsané jako “nezávisle vybrané” ze skupiny, každý substituent je vybraný nezávisle od jiných. Každý substituent tedy může být identický nebo odlišný od jiných substituentů.
Když se používají slova k popisu substituentu, složka substituentu popsaná nejvíc vpravo je složka, která má volnou valenci. Pro osvětlení, benzen substituovaný methoxyethylem má následující strukturu:
211
212
Jak lze vidět, ethyl je vázaný k benzenu a methoxy je složka substituentu, která je složkou nej vzdálenější od benzenu. Pro další osvětlení, benzen substituovaný cyklohexanylthiobutoxy má následující strukturu:
Když se používají slova k popisu spojujících prvků mezi dvěma jinými prvky ukázané chemické struktury, složka substituentu popsaná nejvíc vpravo je složka, která je vázaná k levému prvku ukázané struktury. Pro osvětlení, pokud chemická struktura je X-L-Y a L je popsané jako methylcyklohexanylethyl, pak sloučeninou by byl X-ethyl-cyklohexanyl-methyl-Y.
Když se chemický vzorec používá k popisu substituentu, pomlčka na levé straně vzorce ukazuje část substituentu, která má volnou valenci. Pro osvětlení, benzen substituovaný -C(O)-OH má následující strukturu:
Když se chemický vzorec používá k popisu spojujících prvků mezi dvěma jinými prvky ukázané chemické struktury, pomlčka substituentu nejvíce vlevo ukazuje část substituentu, která je vázaná k levému prvku ukázané struktury. Pomlčka nejvíc vpravo na druhé straně ukazuje část substituentu, která je vázaná k pravému prvku ukázané struktury. Pro osvětlení, pokud ukázaná chemická struktura je X-L-Y a L je popsané jako -C(O)-N(H)-, pak sloučeninou je:
212
213
Η
Výraz “farmaceuticky přijatelná” se používá jako přídavné jméno. Ve vynálezu to znamená, které? modifikované slovo je vhodné pro použití jako farmaceutický produkt nebo jako součást farmaceutického produktu.
S odkazem na použití slov obsahují nebo obsahuje nebo “obsahující ve vynálezu (včetně nároků), přihlašovatelé poznamenávají, že pokud kontext nevyžaduje jinak, tyto slova se používají na základě jasného porozumění, že se mají interpretovat jako zahrnující, spíše než jako vylučující a že přihlašovatelé zamýšlí, aby každé z těchto slov se tak interpretovalo při konstrukci tohoto patentu, včetně nároků níže.
F. Příprava sloučenin
Podrobné příklady níže osvětlují přípravu sloučenin a solí podle vynálezu. Jiné sloučeniny a soli podle vynálezu se mohou připravit s použitím metod osvětlených v .těchto příkladech (buď samotných nebo v kombinaci s technikami obecně známými v pboru). Takové známé techniky zahrnují např. ty, které byly popsané v mezinárodní publikaci číslo WO 99/25687 (PCT patentová přihláška číslo PCT/US98/23242 publikovaná 27. května 1999) (zahrnuta sem odkazem). Takové známé techniky také zahrnují např. ty, které byly popsané v mezinárodní publikaci číslo WO 00/50396 (PCT patentová přihláška číslo PCT/US00/02518 publikovaná 31. srpna 2000) (zahrnuta sem odkazem). Takové známá techniky dále zahrnují např. ty, které byly popsané v mezinárodní publikaci číslo WO 00/69821 (PCT patentová přihláška číslo PCT/US00/06719 publikovaná 23. listopadu 2000) (zahrnuta sem odkazem). .......
213
214
Příklady provedení podle vynálezu
Následující příklady jsou pouze osvětlující a neomezují zbytek tohoto popisu žádným způsobem.
Příklad 1. Příprava monohydrochloridu 1,1-dimethylethyl esteru 4-[[4-(3-aminopropoxy)-fenyl] sulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylové kyseliny h3c.
h3c
. Část A. K roztoku terc-butylchloroctanu (67 g, 0,44 mol) a 4-fluorthiofenolu (50 g, 0,40 mol) v N,N-dimethylformamidu (11) se přidal uhličitan draselný (62 g, 0,45 mol) následovaný dimethylaminopyridinem (2 g, 0,02 mol). Směs se míchala při okolní teplotě přes noc pod dusíkem. Jakmile HPLC ukázala, že reakce skončila, směs se vlila do míchané 10% vodné HC1 (1 1) a extrahovala se ethylacetátem (4x). Kombinované organické vrstvy se promyly vodou (2x), sušily se nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a zakoncentrovaly se ve vakuu, což dalo 112 g (100% hrubý výtěžek) hnědého oleje. ]H NMR potvrdila žádaný sulfid s žádnou tvorbou disulfidu. Tento materiál se používal bez dalšího čištění.
Část B. K roztoku produktu z části A (přibližně 108g, 0,45 mol) v tetrahydrofuranu (400 ml) se přidala voda (700 ml) následovaná Oxone™ (600 g, 0,98 mol). Reakční směs se míchala přes noc. Jakmile HPLC ukázala ukončení, reakční se směs zfiltrovala, aby se odstranil přebytek Oxone™ a matečný louh se potom extrahoval ethylacetátem (3x). Kombinované organické vrstvy se promyly vodou (2x), sušily se nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a zakoncentrovaly se ve vakuu, což dalo 78,3 g (64% hrubý výtěžek) žlutého oleje. Obě 19F a *H NMR byly konsistentní s žádaným sulfonem s žádným zbylým výchozím materiálem. Tento materiál se používal
214 ♦ ·'· 9) ·
215 bez dalšího čištění.
Část C. K roztoku produktu z části B (78 g, 0,28 mol) v N,N-dimethylacetamidu (300 ml) se přidal uhličitan draselný (86 g, 0,62 mol). Po míchání po 5 minut se přidal 2,2'- (dibromethyl) ether (79 g, 0,34 mol) následovaný 4-dimethylaminopyridinem (1,7 g, 0,014 mol) a tetrabutylamonium bromidem (4,5 g, 0,14 mol). Reakční směs se míchala přes noc mechanickým míchadlem. Jakmile HPLC ukázala ukončení, reakční směs se pomalu převedla do míchané 10% vodné HC1 (1 1). Vzniklá žlutá pevná látka se sebrala a promyla se hexany, což dalo 84 g (86%) žluté pevné látky. ’H NMR potvrdila žádaný produkt.
Část D. K roztoku produktu z části C (19,8 g, 57,5 mmol) a terc-butyl-N-(3-hydroxypropyl) karbamátu (11,1 g, 63,3 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (300 ml) se při 0 °C přidal hydrid sodný (2,8 g, 69,0 mmol; 60% disperze v minerálním oleji). Po 18 hodinách se reakce ukončila vodou a zakoncentrovalo se ve vakuu. Olejovitý zbytek se dělil mezi ethylacetát a nasycený roztok bikarbonátu sodného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla solankou (3X), sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se ve vakuu. Olejovitý zbytek se převedl do acetonitrilu a opět se zakoncentroval ve vakuu. Vzniklá pevná látka se třela diethyl etherem a 15,3 g (53%) čistého žádaného produktu se sebralo ve-formě bílého prášku. ESMS m/z = 522 [M+Na]+. Filtrát obsahoval 11,6 g materiálu, který se ukázal podle HPLC být 55% produktem. Tento materiál by se mohl čistit mžikovou chromatografií, aby se získalo více materiálu, pokud je to žádoucí.
Část E. Produkt z části D (15,3 g, 30,6 mmol) se převedl do 4N HC1 v dioxanu (17 ml). Po 1 hodině HPLC ukázala neukončenou reakci, tak se přidal další 4N HC1 v dioxanu (2 ml). Po 20 minutách se reakční směs pomalu přidala do rychle míchaného diethyl etheru (400 ml). Vzniklá olejovitá pevná látka se opláchla dalším diethyl etherem a potom se rozpustila v acetonitrilu a zakoncentrovala se ve vakuu. Získalo se 12,3 g (92%) žádané hydrochloridové soli ve formě bílé pevné látky. ESMS m/z = 400 [M+Hf.
Další sloučeniny může připravit odborník s použitím podobných metod.
215
216 «·· Λ ·; • » ·>·» *
Příklady takových sloučenin zahrnují ty, které mají strukturu odpovídající obecnému vzorci EX-A. Takové sloučeniny zahrnují např. ty, které jsou shrnuty v tabulce 1.
(EX-A)
Tabulka 1
Ex# Struktura n Y1 Y2 ESMS m/z
2 ch3 θ o o «3c4 1 V HCI h3c ch3 1 ch3 ch3 428(M+H]+
3 h3c>1 x V h3c' °\>< _ hci V . ch3 0 ch3 H 422 [M+Na]+
4 ch3 o o o HjCj i V Η,<Λ°ςχ:hci xr i čh3 0 H ch3 422 [MTNa]+
5 ch3 o θ θ «3CJ X V ‘Χ'ΟνΤ o 0 H H 408 [M+Naf
216 ·♦ · « * * • · · ♦
217
Ex# Struktura n Y1 Y2 ESMS m/z
6 ch3 O o o h3cX χ V XOvxA XT 2 H H 414 (M+H]+
Příklad 7. Příprava tetrahydro-4-[[4-[[5-(methoxy-methylamino)-5oxopentyl] oxy] -fenyl] sulfonyl]-N-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] -2H-pyran-4-karboxamidu
Část A. K roztoku 5-benzyloxy-l-pentanolu (32,6 g, 168 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (150 ml) se přidal při 0 °C hydrid sodný (7,7 g, 192 mmol, 60% disperze v minerálním oleji). Po 15 minutách se reakční směs nechala ohřát na 20 °C a pak znovu ochladila na .0 °C. Přidal se roztok 1,1 -dimethylethyl esteru 4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl] tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylové kyseliny (55,1 g, 160 mmol, jak se připravil v příkladu 1, část C) v bezvodém N, N-dimethylformamidu (100 ml) a chladicí lázeň se odstranila. Po 4 hodinách se reakce zakoncentrovala ve vakuu. Olejovitý zbytek se dělil mezi ethylacetát a nasycený roztok bikarbonátu sodného. Vrstvy se oddělily a vodné vrstva se extrahovala zpět ethylacetátem (2X). Kombinované extrakty se promyly s 5% hydrogensíranem draselným, vodou a solankou (3X); sušily se nad síranem hořečnatým; zfiltrovaly se a zakoncentrovaly še ve vakuu. Vzniklý opakní olej ztuhl při stání a potom se čistil kolonovou chromatografií s použitím 10-20% ethylacetát/hexanů, což dalo 67,6 g (81%) žádaného produktu ve formě bílé pevné látky. ESMS m/z = 541 [M+Na]+.
Část B. Produkt z části A (20,0 g, 38,6 mmol) se rozpustil v tetrahydrofuranu (80 ml) v malé Fisher/Porterově láhvi. Po proplachování proudem dusíku po 5 minut se
217
218 • 9 '· 9 • * ·
9 reakce naplnila 5% paládiem na uhlíku jako katalyzátorem (4,0 g, Degussa E101 NO/W, 50% voda) a natlakovala se na přibližně 550 kPa vodíkem. Po 1,5 hodině spotřeba vodíku skončila a HPLC analýza ukázala, že reakce skončila. Reakce se zfiltrovala vrstvou celitu a filtrát se zakoncentroval na výtěžek 17,2 g (100%) žádaného alkoholu ve formě viskózního oleje. Tento materiál se používal bez dalšího čištění.
Část C. Produkt z části B (16,5 g, 38,6 mmol) se rozpustil v acetonitrilu (80 ml).
Reakční směs reagovala tetrachloridem uhličitým (80 ml), vodou (120 ml), potom s jodičnanem sodným (24,7 g, 115,7 mmol) a konečně chloridem ruthenitým (180 mg, 0,9 mmol). Po 1 hodině HPLC analýza ukázala, že reakce skončila. Reakční směs se zředila methylenchloridem (300 ml) a pevné látky se odstranily gravitační filtrací. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala methylenchloridem (3X). Kombinované organické extrakty se sušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a zakoncentrovaly se ve vakuu na výtěžek modré pevné látky. Ta se znovu rozpustila v tetrahydrofuranu, suspendovala se s aktivním uhlíkem, zfiltrovala se a zakoncentrovala se ve vakuu na výtěžek 17,1 g (100%) bělavé pevné látky. 'HNMR bylo konsistentní s žádaným produktem. Tento materiál se používal bez dalšího čištění.
........... Část D. K roztoku produktu z části C (1.7,1 g, 38,6 mmol) v N,N-dimethylformamidu (160 ml) se přidal 1-hydroxybenzotriazol (7,8g, 57,9 mmol) a pak l-(3-dimethyaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (10,3 g, 54,0 mmol). Po 1,5 hodině se přidaly Ν,Ο-dimethylhydroxylamin HC1 (11,3 g, 115,7 mmol) a triethylamin (32,2 ml, 231,4 mmol). Reakční směs se nechala míchat při okolní teplotě přes noc. Směs se zakoncentrovala a zbytek se dělil mezi ethylacetát a nasycený roztok bikarbonátu sodného. Vodná vrstva se extrahovala zpět ethylacetátem (2X) a spojené organické vrstvy se promyly 5% roztokem kyselého síranu draselného, vodou a solankou (3X), potom se sušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a zakoncentrovaly se ve vakuu. Surová pevná látka se čistila kolonovou chromatografií s použitím 50% ethylacetát/hexanů a získalo se 14,7 g (79%) žádaného weinreb amidu ve formě bělavé pevné látky. ESMS m/z = 508 [M+Na ]+ .
Část E. Produkt z části D (6,24 g, 12,85 mmol) se převedl do čisté trifluoroctové 218
219 • · · ·' '* · · · « · · · ··♦· • · ·' · * ·· e kyseliny (50 ml). Po 1,5 hodině se trifluoroctová kyselina odstranila ve vakuu při 50 °C, což dalo volnou kyselinu ve formě sirupovitého oleje. ESMS m/z = 430 [M+H]+. K roztoku tohoto materiálu v bezvodém N,N-dimethylformamidu (25 ml) se přidal 1-hydroxybenzotriazol (2,14 g, 15,88 mmol), tetrahydropyranhydroxylamin (4,64 g, 39,72 mmol) a triethylamin (5,5 ml, 39,72 mmol), následované l-(3-dimethyaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridem (3,35 g, 15,83 mmol). Reakční směs se zahřívala při 40 °C 3,5 hodiny a pak se ochladila na okolní teplotu a míchala se přes noc. Reakční směs se zakoncentrovala ve vakuu při 60 °C. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (2X) a solankou (3X), sušil se nad síranem sodným, zfiltroval se a zakoncentroval se ve vakuu, což dalo 8 g sirupu. Surový materiál se čistil mžikovou chromatografn s použitím 50-100% ethylacetát/hexany, což dalo titulní sloučeninu ve formě bílé pevné látky. ESMS m/z = 529 [M+H]+. HRMS vypočteno pro C24H36N2O9S : 529,2220 (M+H]+, nalezeno: 529,2210.
Další sloučeniny může připravit odborník s použitím podobných metod. Příklady takových sloučenin zahrnují ty, které mají strukturu odpovídající obecnému vzorci EX-B. Takové sloučeniny zahrnují např. sloučeniny shrnuté v tabulce 2.
.. . - .... ...... - - -......- (EX-B),
219
220
4 4 4’ • '4 · 4
4··
Tabulka 2
Ex # Struktura n Vypočtená Hmotnost Zjištěná Hmotnost
8 ch3 0 518,2172 518,2176
9 o 1 532,2329 532,2307
Příklad 10: Příprava tetrahydro-4-[[4-[3-[(methyl-sulfonyl)oxy]propoxy] fenyl)sulfonyl]-N-[(tetrahydro-2H pyran-2-yl)oxy]-2H-pyran-4-karboxamidu
Část A. K roztoku 1,1-dimethylethyl esteru 4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-tetrahydro-2H- příkladu 1, část C) pyran-4-karboxylové kyseliny, (5,0 g, 14,5 mmol, jak se připravil v a 3-benzyloxy-l-propanolu (2,3 ml, 14,5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se přidal při 0 °C NaH (696 mg, 17,4 mmol, 60% disperze v minerálním oleji). Roztok se míchal při okolní teplotě 5 hodin. Reakce se ukončila vodou a pák se dělila mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyla vodou a solankou, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se ve vakuu, což dalo 7,89 g (kvantitativní výtěžek) benzyl etheru ve formě žlutého oleje. (ESMS m/z = 435 [M- tBu]+.
Část B. Benzyl ether z části A (4,39 g, 8,94 mmol) se hydrolyzoval v 1:1 trifluoroctová kyselina:methylenchlorid (50 ml). Roztok se zakoncentroval ve vakuu, 220
221 • · · ·;
• · · · • · 9 «
9 999 a a 9 což dalo 3,69 g (950) volné kyseliny ve formě surové bílé pevné látky. ESMS m/z = 452 [M+NH4]+. Tento materiál se používal bez čištění.
Část C. K roztoku surové kyseliny z části B (3,60 g, 8,29 mmol) v N,N-dimethylformamidu (40 ml) se přidal 1-hydroxybenzotriazol (1,34 g, 9,95 mmol), triethylamin (3,5 ml, 24,9 mmol) a tetrahydropyranhydroxylamin (2,91 g, 24,9 mmol). Po 30 minutách se přidal l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (2,23 g, 11,6 mmol). Roztok se míchal 18 hodin při okolní teplotě. Roztok se dělil mezi ethylacetát a nasycený roztok bikarbonátu sodného. Organická vrstva se promyla nasyceným roztokem bikarbonátu sodného a solankou a pak se sušila nad síranem sodným. Čištění mžikovou chromatografií s použitím ethylacetát/hexanů dalo 3,71 g (84 0) chráněného hydroxamátu ve formě surového oleje. ESMS m/z = 551 (M+NH4)+. HRMS vypočteno pro C27H35NO8S NH4: 551,2427 (M+NH4)+. Nalezeno: 551,2418.
Část D. Benzyl ether z části C (3,52 g, 6,6 mmol ) se hydrogenoval nad 10% paládium/uhlíkem (3,3lg) v methanolu s mravenčanem amonným (2,5 g, 39,6 mmol) jako zdrojem vodíku přidaným ve 3 dávkách a zahřívalo se při refluxu. Roztok se zfiltroval celitem a zakoncentroval se ve vakuu, což dalo 2,89 g (98 %) alkoholu ve formě bezbarvého oleje. ESMS m/z = 442 [M-H]. Tento materiál se používal bez čištění.
Část E. K roztoku chráněného hydroxamátu z části D (2,57 g, 5,8 mmol) v methylenchloridu (25 ml) se přidal triethylamin (2,5 ml, 18,8 mmol). Roztok se ochladil na 0 °C a přidal se methylsulfonyl chlorid (1,25 ml, 16,0 mmol). Po 18 hodinách se reakce promyla vodou, 10% kyselinou citrónovou, 5% roztokem bikarbonátu sodného a solankou a pak se sušila nad síranem hořečnatým. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexany) zajistila titulní sloučeninu ve formě bezbarvého oleje (1,48 g, 49 0). ESMS m/z = 544 (M+Na)+. HRMS vypočteno pro C2iH3iNO,oS2 NH4: 539,1733 (M+NH4)+. Nalezeno: 539,1709.
Další sloučeniny může připravit odborník s použitím podobných metod. Příklady takových sloučenin zahrnují ty, které mají strukturu odpovídající obecnému
221
222 • 4 • · 4 47
4· 4 4 4 4
4444 • 9.
vzorci EX-C. Takové sloučeniny zahrnují např. sloučeniny shrnuté v tabulce 3.
(EX-C),
Tabulka 3
Ex Struktura η Vypočtená Hmotnost Zjištěná Hmotnost
11 Λ 1 525,1517 525,1561
12 θ ° Λ 3 558,1444 558,1429
13 4 572,16 572,1583
222
223 • 0 0000
Příklad 14. Příprava (tetrahydro-4-[[4-(2-propenyloxy)fenyl]sulfonyl]-N-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-2H-pyran-4-karboxamidu
Část A. K roztoku sodíku (8,97 g, 390 mmol) v methanolu (1 1) se přidal při 0 °C 4-fluorthiofenol (50 g, 390 mmol) a methyl chloroctan (34,2 ml, 390 mmol). Po 4 hodinách míchání při okolní teplotě se roztok zfiltroval, aby se odstranily soli a filtrát se zakoncentroval ve vakuu, což dalo 75,85 g (970) žádaného sulfidu ve formě bezbarvého oleje.
Část B. K roztoku produktu z části A (75,85 g, 380 mmol) v methanolu (1 1) a vodě (100 ml) se přidal Oxone™ (720 g, 1,17 mmol). Po 2 hodinách se reakční směs zfiltrovala, aby se odstranil přebytek soli a filtrát se zakoncentroval ve vakuu. Vzniklý zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl se vodou, nasyceným roztokem bikarbonátu sodného a solankou a pak se sušil nad síranem hořečnatým. Koncentrování ve vakuu zajistilo 82,74 g (94%) žádaného sulfonu ve formě bílé pevné látky.
Část C. K roztoku produktu z části B (28,5 g, 123 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (200 ml) se přidaly uhličitan draselný (37,3 g, 270 mmol), bis-(2-bromethylether (19,3 ml, 147 mmol), 4-dimethylaminopyridin (750 mg, 6 mmol) a tetrabutylamonium bromid (1,98 g, 6 mmol). Vzniklý roztok se míchal při okolní teplotě 72 hodin a pak se vlil do 1 N HC1 (300 ml). Vzniklá sraženina se sebrala vakuovou filtrací. Rekrystalizace s použitím ethylácětát/hexanů zajistila 28,74 g (77%) tetrahydropyranového produktu ve formě béžové pevné látky.
Část D. K roztoku produktu z části C (8,0 g, 26,5 mmol) v tetrahydrofuranu (250 ml) se přidal trimethylsilonát draselný (10,2 g, 79,5 mmol). Po 1,5 hodině se reakční směs uhasila vodou, okyselila se na pH 2,5 a extrahovala se ethylacetátem.
Organická vrstva se promyla solankou, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a 223 f
224 zakoncentrovala se ve vakuu, což dalo 5,78 g (76%) žádané kyselé soli ve formě bílé pevné látky.
Část E. K roztoku produktu z části D (5,4 g, 18,7 mmol) v N,N-dimethylformamidu (35 ml) se přidaly 1-hydroxybenzotriazol (3,04 g, 22,5 mmol), N-methylmorfolin (6,2 ml, 56,2 mmol), tetrahydropyranhydroxylamin (6,8 g, 58,1 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (5,0 g, 26,2 mmol). Po 3 hodinovém míchání při okolní teplotě se roztok zakoncentroval ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyla 5% vodným hydrogensíraném draselným, vodou, nasyceným roztokem bikarbonátu sodného a solankou; sušila se nad síranem sodným; zfiltrovala se a zakoncentrovala se ve vakuu, což dalo 6,34 g (87%) THP chráněného hydroxamátu ve formě bílé pevné látky.
Část F. K roztoku produktu z části E (1,0 g, 2,58 mmol) v dimethylsulfoxidu (5 ml) se přidal uhličitan draselný (0,89 g, 6,45 mmol) a allyl alkohol (0,35 ml, 12,9 mmol). Směs se’zahřívala na 110 °C 72 hodin. Přidal se další allyl alkohol (0,88 ml, 13 mmol) a cesium karbonát (2,1 g, 6,45 mmol) a směs se zahřívala při 120 °C 6 hodin. Po ochlazení na okolní teplotu se směs zředila vodou (50 ml) a pH se upravilo na 8-9 s 1 N HC1. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se ve vakuu. Čištění mžikovou kolonovou chromatografií s 15% ethylacetát/hexany dala 0,67 g čisté titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. ESMS m/z = 426 [M+H]+ .
Další sloučeniny může připravit odborník s použitím podobných metod. Příklady takových sloučenin zahrnují ty, které mají strukturu odpovídající obecnému vzorci EX-D. Takové sloučeniny zahrnují např. sloučeniny shrnuté v tabulce 4.
224
Tabulka 4
Ex. # Struktura n ESMS m/z
15 2 440 [M+H]+
16 3 454 [M+H]+
Příklad 17, Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[3-[(4-methoxybenzoyl)-aminojpropoxy] fenyl] sulfonyl]-2H-pyran-4-karboxamidu
Část A. K roztoku monohydrochloridu 1,1-dimethylethyl esteru 4-[[4-(3-aminopropoxy)-fenyl] sulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylové kyseliny (507 mg, 1,27 mmol, připravenému jako v příkladu 1) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (5 ml) se přidal při okolní teplotě triethylamin (215 μΐ, 1,54 mmol), ihned následován
225 « 9
226
9999
9
9
9
9 9 ·
• 9 9
9 9 9
9 9 9999 '9 ' 9 ' ' · ' *
panisoyl chloridem (260 mg, 1,52 mmol). Po 1 hodině se reakční směs uhasila vodou (~2 ml) a zakoncentrovala se ve vakuu při 60 °C. Surový zbytek se dělil mezi ethylacetát a vodu. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla solankou (3X), sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se ve vakuu, což dalo bledě žlutý olej. Surový produkt se částečně čistil mžikovou chromatografií s použitím 80% ethylacetát/hexanů, což dalo 225 mg (33%) žádaného acylovaného produktu ve formě jasného bezbarvého oleje. ESMS m/z = 556 [M+Na]+. Tento materiál se používal bez dalšího čištění.
Část B. Produkt z části A (225 mg, 82% čistota podle HPLC) se převedl do čisté trifluoroctové kyseliny (1 ml). Po 3 hodinách se trifluoroctová kyselina odstranila ve vakuu při 50 °C, což dalo volnou kyselinu ve formě bezbarvéího oleje. ESMS m/z = 478 [M+H]+. K roztoku tohoto materiálu v bezvodém N,N-dimethylformamidu (2 ml) se přidaly 1-hydroxybenzotriazol (72 mg, 0,53 mmol), N-methylmorfolin (100 μΐ, 0,91 mmol) a tetrahydropyranhydroxylamin (78 mg, 0,67 mmol) následované l-(3-dimethyaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridem (119 mg, 0,62 mmol). Reakční směs se míchala při okolní teplotě 72 hodin a pak se zakoncentrovala ve vakuu při 60 °C. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a vodu. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla nasyceným roztokem bikarbonátu sodného a solankou (2X), sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se ve vakuu, což dalo 255 mg žádaného THP chráněného hydroxamátu ve formě bezbarvého oleje. ESMS m/z = 599 [M+Na]+. HRMS vypočteno pro C28H36N2O9S: 577,2220 [M+H]+, nalezeno:
577,2215.
Část C. Produkt z části B (255 mg, 88% čistota podle HPLC) se rozpustil v 4N HC1 v dioxanu (3 ml) a methanolu (300 μΐ). Po 1 hodině při okolní teplotě , se reakční směs vlila do rychle míchaného diethyl etheru (50 ml). Bílá pevná látka se sebrala a sušila se nad P2O5 pod vakuem. Titulní sloučenina se získala ve formě slabě růžové pevné látky. ESMS m/z = 493 [M+H]+. HRMS vypočteno pro C23H28N2O8S: 493,1645 [M+H]+, nalezeno: 493,1636.
Další sloučeniny (jako jsou ty, které mají strukturu odpovídající obecnému vzorci EX-E) může připravit odborník s použitím podobných metod buď s terc-butyl 226 • · β
227
esterem nebo volnou kyselinou monohydrochloridu 1,1-dimethylethyl esteru 4-[[4-(3-aminopropoxy)-fenyl]sulfonyl]-tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylové kyseliny, nebo podobně připravenými výchozími materiály. Také se mohou použít karboxylové kyseliny jako spojovací činidla místo chloridů kyselin s použitím standardních peptidických spojovacích stavů pro tvorbu amidové vazby.
Příklad 18. Příprava monohydrochloridu .l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-[3[(4-methoxybenzoyl)amino]propoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamidu
Část A. K roztoku ethyl isonipekotátu (15,7 g, 0,1 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidal po kapkách během 20 minut roztok di-terc-butyl dikarbonátu (21,8 g, 0,1 mol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Roztok se míchal přes noc při okolní teplotě a zakoncentroval se ve vakuu na výtěžek lehkého oleje. Olej se zfiltroval přes šilikagel s použitím ethylacetát/hexanů a potom se zakoncentroval ve vakuu, což dalo 26,2 g (100%) žádaného BOC-piperidinu ve formě jasného, bezbarvého oleje.
Část B. Roztok 4-fluorthiofenolu (50,29 g, 390 mmol) v dimethyl sulfoxidu (500 ml) se zahříval na 65 °C 6 hodin. Reakce se ukončila vlitím do vlhkého ledu. Vzniklá pevná látka se sebrala vakuovou filtrací, což dalo 34,4 g (68,9%) žádaného
227
228 disulfidu ve formě bílé pevné látky.
Část C. K roztoku produktu z části A (16 g, 62 mmol) v tetrahydrofuranu (300 ml) ochlazenému na -50 °C se přidal diisopropylamid lithný (41,33 ml, 74 mmol). Po udržování při 0 °C po 1,5 hodiny se přidal produkt z části B (15,77 g, 62 mmol). Reakční směs se míchala při okolní teplotě po 20 hodin a pak se uhasila přidáním vody. Roztok se zakoncentroval ve vakuu a vzniklý zbytek se dělil mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyla s 0,5 N KOH, vodou a solankou. Čištění kolonovou chromatografií s použitím ethylacetát/hexanů dalo 18,0 g (75%) žádaného sulfidu ve formě oleje.
Část D. K roztoku produktu z části C (16,5 g, 43 mmol) v methylenchloridu (500 ml) ochlazenému na 0 °C se přidala 3-chlorperbenzoová kyselina (18,0 g, 86 mmol). Po 20 hodinách míchání se reakční směs zředila vodou a extrahovala se methylenchloridem. Organická vrstva se promyla 10% vodným simíkem sodným, vodou a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se ve vakuu. Surový produkt se čistil kolonovou chromatografií s použitím ethylacetát/hexanů, což dalo 10,7 g (60%) žádaného sulfonu ve formě pevné látky.
Část E. Do roztoku produktu z části D (10 g, 24,0 mmol) v ethylacetátu (250 ml) se přibublával plynný HG1 po 10 minut, následovalo míchánípři oko lni teplotě po 4 hodiny. Koncentrace ve vakuu dala 7,27 g (86%) hydrochloridové soli aminu ve formě bílé pevné látky.
Část F. K roztoku produktu z části E (10,0 g, 28,4 mmol) v methanolu (100 ml) se přidala octová kyselina (16,2 ml, 284 mmol), zpráškovaná 4A? molekulární síta (9,1 g) a [(l-ethoxycyklopropyl)oxyl trimethyl silan (17,1 ml, 85,2 mmol). Potom se pomalu přidal kyanoborohydrid sodný (4,82 g, 76,7. mmol). Reakce se zahřívala při refluxu s intenzivním mícháním 4,5 hodiny. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu, zfiltrovala se přes celit a zakoncentrovala se ve vakuu. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a nasycený roztok bikarbónátu sodného. Organická vrstva se promyla nasyceným roztokem bikarbónátu sodného (3X) a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se ve vakuu. Surový materiál krystaloval
228 • ·
229
při stání, což dalo 10,9 g (100%) alkýlované aminové sloučeniny ve formě bledě žlutého olejovitého krystalu. ESMS m/z = 356 (M+H)+. Tento materiál se používal bez čištění.
Část G. Produkt z části F (28,4 mmol) se hydrolyzoval v tetrahydrofuranu (65 ml) s LiOH (3,58 g, 85,2 mmol) v 35 ml vody při 60 °C po 3 dny. Roztok se zakoncentroval ve vakuu, zředil se vodou a promyl se diethyl etherem. Vodná vrstva se okyselila s 1N HC1 na pH ~4,5, což způsobilo tvorbu bílé sraženiny. Pevná látka se sebrala filtrací, promyla se vodou a promyla se ethylacetátem. Po sušení nad silikou při vysokém vakuu se získalo 8,06 g (78,2 %) kyseliny ve formě surové bílé pevné látky. ESMS m/z = 328 (M+H)+. HRMS vypočteno pro Ci5Hi8NO4SF: 328,1019 (M+H)+, nalezeno: 328,1014. Tento materiál se používal bez čištění.
Část Η. K roztoku surové kyseliny z části G (7,92 g, 21,8 mmol) v N,N-dimethylformamidu (48 ml) se přidal N-methylmorfolin (12,0 ml, 109 mmol) a PyBOP (12,5 g, 24,0 mmol). Po 15 minutách míchání se přidal tetrahydropyranhydroxylamin (3,07 g, 26,2 mmol). Roztok se míchal 22 hodin při okolní teplotě. Roztok se zředil vodou (240 ml) a extrahoval se ethylacetátem (3X). Kombinované organické látky se promyly nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného (2X) a solankou, sušily se nad síranem sodným, zfiltrovaly se a zakoncentrovaly se ve vakuu na pěnovitý olej. Surový materiál se zfiltroval vrstvou siliky s použitím 1% Et3N v ethylacetát/hexanech, což dalo 7,12 g (76,60) chráněného hydroxamátů ve formě pěno vitého oleje. ESMS m/z = 427 (M+H) +. HRMS vypočteno pro C20H27N2O5SF: 427,1703 (M+H)+. Nalezeno: 427,1693.
Část I. K roztoku 3-(dibenzylamino)-l-propanolu (4,3 g, 16,88 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (35 ml) se přidal hydrid sodný (1,3 g, 32,35 mmol; 60% disperze v minerálním oleji). Reakční směs se míchala 15 minut, potom se ochladila na 0 °C v ledové lázni a reagovala s roztokem produktu z části H (6,0 g, 14,07 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (15 ml). Když se přidávání skončilo, ledová lázeň se odstranila a reakce se nechala míchat při okolní teplotě 18 hodin. Reakce se ukončila vodou a zakoncentrovalo se ve vakuu. Olejovitý zbytek se dělil mezi ethylacetát a nasycený roztok bikarbonátu sodného. Vrstvy se oddělily a
229
230 φ · φ · · ·
vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (3X). Organická extrakty se spojily a promyly se solankou (3X), sušily se nad síranem sodným, zfiltrovaly se a zakoncentrovaly se ve vakuu. Surová žlutá pevná látka se rekrystalovala z horkého acetonitrilu. 6,5 g (70%) čistého žádaného produktu se sebralo ve formě bílého prášku. ESMS m/z = 662 [M+H]+.
Část J. Produkt z části I (1,0 g, 1,51 mmol) a ledová kyselina octová (0,2 g, 3,02 mmol) se suspendovaly v methanolu (15 ml) v malé Fisher/Porterově láhvi. Po proplachování proudem dusíku po 5 minut se reakce naplnila 20% paládiem na uhlíku jako katalyzátorem (0,5 g, Degussa E169X/W, 50% voda) a natlakovala se vodíkem na 345 kPa. Po 5 hodinách spotřeba vodíku skončila a HPLC analýza ukázala, že reakce skončila. Reakce se zfiltrovala vrstvou celitu a filtrát se zakoncentroval na výtěžek 0,8 g (100%) žádané mono-octanové soli ve formě suché bílé pěny. ESMS m/z = 481 [M+H]’.
Část K. K roztoku produktu z části J (0,7 g, 1,06 mmol) v bezvodém methylenchloridu (11 ml) se přidal při okolní teplotě triethylamin (0,73 ml, 6,35 mmol) následovaný p-anisoyl chloridem (0,3 g, 1,59 mmol). Po 1Ó minutách HPLC analýza ukázala, že reakce je úplná. Reakční směs se zákoneentrovala ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a nasycený roztok bikarbonátu sodného. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (3X). Organická extrakty se spojily a promyly se solankou (3X), sušily se nad síranem sodným, zfiltrovaly se a zakoncentrovaly se ve vakuu, což dalo hnědou pěnu. Surový produkt se čistil mžikovou chromatografií s použitím 60-100% [5% (2M amoniak v methanolu)ethylacetát]/ hexanů s výtěžkem 0,2 g (34%) žádaného produktu ve formě suché bílé pěny. ESMS m/z = 616 [M+Hf.
Část L. Produkt z části K (0.2 g, 0.34 mmol) se suspendoval v 4N HC1 v dioxanu (2 ml). Po 5 minutách se přidal methanol (0,2 ml). Po 10 minutách míchání při okolní teplotě se reakční směs vlila do rychle míchaného diethyl etheru (50 ml). Bílá pevná látka se sebrala a sušila se pod vakuem. Titulní sloučenina (jako HC1 sůl) se získala ve formě bělavé pevné látky. ESMS m/z = 532 [M+H]+. HRMS vypočteno pro C26H33N3O7S: 532,2117 [M+H]+, nalezeno: 532,2098 .
230 • · • · · ·
231 : • · · · • ··· · ·
Další sloučeniny může připravit odborník s použitím podobných metod. Příklady takových sloučenin zahrnují ty, které mají strukturu odpovídající obecnému vzorci EX-F.
(EX-F),
Příklad 19. Příprava 4-[[4-[3-[[4-(dimethylamino)benzoyl]methylamino]-propoxy] fenyl] sulfonyl] tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyran-4-karboxamidu
Část A. K roztoku 1,1-dimethylethyl esteru 4-[[4-[3-[[4(dimethylamino)-benzoyl]amino]propoxy] fenyl] sulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4karboxylové kyseliny (připravenému jako v příkladu 17) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (3 ml) se přidal jodmethan (61 μΐ, 0,98 mmol) následovaný hydridem sodným (24 mg, 0,59 mmol; 60% disperze v minerálním oleji). Po 1 hodině se reakční směs uhasila vodou, promyla se solankou (3X), sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se ve vakuu na výtěžek žádaného N-methylováného produktu ve formě lepkavé pevné látky. ESMS m/z = 561 [M+H]+. HRMS vypočteno pro C29H40N3O7S: 561,2634 [M+H]+, nalezeno: 561,2628.
Část B. Produkt z části A (400 mg, 0,71 mmol) se převedl do čisté trifluoroctové
231 • ·
232 : kyseliny (1 ml). Po 1 hodině se trifluoroctová kyselina odstranila ve vakuu při 60 °C, což dalo volnou kyselinu ve formě lepkavé pevné látky. ESMS m/z = 505 [M+H]+. K roztoku tohoto materiálu v bezvodém N,N-dimethylformamidu (5 ml) se přidal 1-hydroxybenzotriazol (113 mg, 0,83 mmol), tetrahydropyranhydroxylamin (246 mg, 2,10 mmol) a triethylamin (390 μΐ, 2,8 mmol) následovaný l-(3dimethyaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridem (188 mg, 0,98 mmol). Reakční směs se zahřívala na 40 °C po 4 hodiny a pak se ochladila na okolní teplotu. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla se nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (2X) a solankou (4X), sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se ve vakuu. Surový produkt se zbavil ochrany a současně se čistil HPLC v reverzní fázi, což dalo 59 mg titulní sloučeniny ve formě bělavé pevné látky. ESMS m/z = 520 [M+H]+. HRMS vypočteno pro C25H33N3O7S: 520,2117 [M+H]+, nalezeno: 520,2120.
Další sloučeniny může připravit odborník s použitím podobných metod. Příklady takových sloučenin zahrnují ty, které mají strukturu odpovídající obecnému vzorci EX-G.
(EX-G),
Příklad 20. Příprava monohydrochloridu 4-[[4-[[5-[[4-(dimethylamino)-fenyl]amino]-5-oxopentyl] oxy]fenyl]sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyran-4-karboxamidu
232 • · • · · '·
233
Část A. K roztoku 1,1-dimethylethyl esteru 4-[[4-(4-karboxybutoxy)fenyl] sulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylové kyseliny (446 mg, 0,91 mmol, připravenému jako v příkladu 7) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (6 ml) se přidal 1-hydroxybenzotriazol (150 mg, 1,11 mmol), triethylamin (400 μΐ, 2,87 mmol), N,N-dimethyl-l,4-fenylendiamin (188 mg, 1,38 mmol) a konečně l-(3-dimethyaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (300 mg, 1,56 mmol). Reakční směs se míchala při okolní teplotě 18 hodin a pak se zakoncentrovala ve vakuu při 60 °C. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a nasycený roztok bikarbonátu sodného. Organická vrstva se promyla solankou (2X), sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se ve vakuu, což dalo žádaný amid.. ESMS m/z = 561 [M+H]+. Tento materiál se převedl do čisté trifluoroctové kyseliny (5 ml). Po 3 hodinách se trifluoroctová kyselina odstranila ve vakuu při 60 °C, což dalo volnou kyselinu. ESMS ,m/z = 505 [M+H]+. K roztoku tohoto materiálu v bezvodém N,N-dimethylformamidů <(5 ml) se přidal 1-hydroxybenzotriazol (148 mg, 1,10 mmol), triethylamin (400 μΐ, 2,87 mmol) a tetrahydropyranhydroxylamin (320 mg, 2,73 mmol) následovaný l-(3-dimethyaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridem (262 mg, 1,37 mmol). Reakční směs se míchala při okolní teplotě přes noc a pak se dělila mezi ethylacetát a nasycený roztok bikarbonátu sodného. Organická vrstva se promyla solankou (3X), sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se -a zakoncentrovala se ve vakuu. Surový ’ materiál se čistil mžikovou chromatografií s použitím 80% ethylacetát/hexanů jako eluentu, což dalo žádaný THP hydroxamát. ESMS m/z = 604 [M+H]+. HRMS vypočteno pro C30H41N3O8S: 604,2693 [M+H]+, nalezeno: 604,2709.
Část B. Produkt z části A se rozpustil v 4N HC1 v dioxanu (5 ml) a methanolu (500μ1). Po 3 hodinách při okolní teplotě se reakční směs vlila do rychle míchaného diethyl etheru (50 ml). Purpurově růžová pevná látka se sebrala a následně se čistila HPLC v reverzní fázi. Titulní sloučenina se získala ve formě slabě růžové pevné látky, 131 mg (28% z výchozí kyseliny v části A). ESMS m/z = 520 [M+H]+. HRMS vypočteno pro C25H33N3O7SHCI: 520,2117 [M+H]+, nalezeno: 520,2127.
233 • ·
234
Další sloučeniny může připravit odborník s použitím podobných metod. Příklady takových sloučenin zahrnují ty, které mají strukturu odpovídající obecnému vzorci EX-H.
(EX-H),
Příklad 21. Příprava 4-[[4-[3-(l ,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)propoxy]-fenyl]sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyran-4-karboxamidu
Část A. K roztoku 1,1-di-methylethyl.esteru.... 4-[(4-fluorfenyl)-------sulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylové kyseliny (6,7 g, 19 mmol, jak se připravil v příkladu 1, část C) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (40 ml) se přidal při okolní teplotě N-(3-hydroxypropyl)ftalimid (4 g, 19 mmol) ihned následovaný NaH (700 mg, 20 mmol, 60% disperze v minerálním oleji). Po 1,5 hodině HPLC ukázala méně než 1% výchozího elektrofilu. Reakční směs se uhasila vodou (60 ml). Zakalená směs se extrahovala ethylacetátem (2x100 ml). Organické vrstvy se spojily, promyly se solankou (1x200 ml), sušily se nad síranem sodným, zfiltrovaly se a zakoncentrovaly se ve vakuu, což dalo hnědý viskózní olej, který krystaloval z methanolu ( 3,2 g, 52%). ESMS m/z = 489 [M+H]+. Tento materiál se používal bez dalšího čištění.
Část B. Produkt z části A (3 g, 6 mmol) se rozpustil v methylenchloridu (304 ml) a trifluoroctové kyselině (6 ml). Po 12 hodinách se směs zakoncentrovala ve vakuu a zbytek se třel s diethyl etherem, aby se vytvořila pevná látka, která se sebrala a sušila,
234 •9 9999 • 9 9
235
9·· • · což dalo karboxylovou kyselinu ve formě béžové pevné látky (3 g, 90%). ESMS m/z = 474 [M+H]+. Tento materiál se používal bez dalšího čištění.
Část C. K roztoku produktu z části B (3 g, 6,2 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (25 ml) se přidal triethylamin (2 ml, 18 mmol) následovaný tetrahydropyranhydroxylaminem (1 g, 8 mmol), 1-hydroxybenzotriazolem (0,5 g, 3 mmol), a l-(3-dimethyaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridem (2 g, 8 mmol). Reakční směs se zahřívala při 40 °C 0,5 hodiny. Reakce se sledovala RPHPLC. Po 2 hodinách se směs zakoncentrovala ve vakuu, zbytek se zalil vodou a produkt se separoval ve formě pevné látky. Pevná látka se zfiltrovala a byla dostatečně čistá, aby se přenesla do příštího kroku. Hmotnostní spektrální údaje a NMR byly konsistentní s žádaným produktem.
Část D. Pevná látka z části C (3 g) se suspendovala v methanolu (1 ml) a diethyl etheru (30 ml). K tomu se přidala 4N HC1 v dioxanu (10 ml) a míchalogen se 2 hodiny. RPHPLC ukázala úplnou reakci. Reakční směs se zakoncentrovala na polovinu, přidal se diethyl ether (lOOml) a bílá pevná látka (1,5 g, 70% výtěžek) se zfiltrovala a sušila se pod vakuem. 'H NMR bylo konsistentní s žádaným produktem. ESMS m/z C23H24N2O8S = 489 [M+H]+. HRMS vypočteno pro C23H24N2O8S:
_ ____________________489,1332 [M+H]4, nalezeno: 489,1298.____________________ _____________________ ? Příklad 22. Příprava 4-[[4-[3-(l,3-dihydro-l-oxo-2H-isoindol-2-yl)' -propoxy] fenyl] sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyran-4-karboxamidu
·· ··· · ·· ·
236
Část A. K roztoku 1,1-dimethylethyl esteru 4-[(4-fluorfenyl)-sulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylové kyseliny (5,2 g, 15 mmol, jak se připravil v příkladu 1, Část C) v dimethyl sulfoxidu (40 ml) se přidal při okolní teplotě N-(3-hydroxypropyl)ftalid (3 g, 15 mmol, připravený podle J.Med.Chem., 146-157 (1996)) následovaný uhličitanem česným (12 g, 45 mmol). Po 15 hodinách při 80 °C HPLC ukázala úplnou reakci. Reakční směs se uhasila vodou (60 ml). Zakalená směs se extrahovala ethylacetátem (2x100 ml). Organické vrstvy se spojily, promyly se solankou (1x200 ml), sušily se nad síranem sodným, zfiltrovaly se a zakoncentrovaly se ve vakuu, což dalo hnědý viskózní olej, který krystaloval z methanolu (7 g, 72%). ESMS m/z - 516 [M+H]+, NMR bylo konsistentní s žádaným produktem. Tento materiál se používal bez dalšího čištění.
Část B. Produkt z části A (3 g, 6 mmol) se rozpustil v methylenchloridu (300 ml) a trifluoroctové kyselině (6 ml). Po 12 hodinách míchání se směs zakoncentrovala ve vakuu a zbytek se třel s diethyl etherem, aby se vytvořila pevná látka, která se sebrala a sušila, což dalo karboxylovou kyselinu ve formě béžové pevné látky (3 g, 91%). ESMS m/z = 474 [M+H]+. Tento materiál se používal bez dalšího čištění.
Část C. K roztoku produktu z části B (3 g, 6,2 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) se přidal triethylamin (2 ml, 18 mmol) následovaný tetrahydropyranhydroxylaminem (1,2 g, 8 mmol), 1-hydroxybenzotriazolem (0,5 g, 3 mmol) a l-(3-dimethyaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridem (1,5 g, 8 mmol). Reakční směs se zahřívala při 40 °C 0,5 hodiny. Reakce se sledovala RPHPLC. Po ukončení se směs zakoncentrovala a zbytek se zalil vodou. Vzniklá pevná látka se zfiltrovala a byla dostatečně čistá, aby se přenesla do příštího kroku. Hmotnostní spektrální údaje a NMR byly konsistentní s žádaným produktem.
Část D. Pevná látka z části C (3 g) se suspendovala v methanolu (1 ml) a diethyl etheru (30 ml). K tomu se přidala 4N HC1 v dioxanu (10 ml) a míchalogen se 2 hodiny. RPHPLC ukázala úplnou reakci. Reakční směs se zakoncentrovala na polovinu, přidal se diethyl ether (100 ml) a bílá pevná látka (2,5 g, 90% výtěžek) se zfiltrovala a sušila se pod vakuem. *H NMR bylo konsistentní s žádaným produktem. HRMS vypočteno pro C23H26N2O7S: 475,1525 [M+H]+, nalezeno: 475,1510.
236
·· ····
237 ·· ·· • · · · · · • · · · · · · • · ··· · · · • · · · · · •· ·· ·· ·· ·· ·
Příklad 23. Příprava 4-[[4-[[4E)-5- [-4-(dimethylamino) fenyl]-4-pentenyl]oxy] fenyl] sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyran-4-karboxamidu a monohydrochloridu 4-[[4-[[4Z)-5-[-4-(dimethyl-amino)fenyl]-4pentenyl]oxy] fenyl]sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyran-4-karboxamidu
Čh3
Část A. K roztoku 1,1-dimethylethyl esteru 4-[(4-fluorfenyl)-sulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylové kyseliny (10,0 g, 29,0 mmol, jak se připravil v příkladu 1, Část C ) v N,N-dimethylformamidu (60 ml) se přidal při okolní teplotě 4-penten-l-ol (3,1 ml, 30,0 mmol), ihned následovaný NaH (1,4 g, 34,8 mmol, 60% disperze v minerálním oleji). Po 1,5 hodině HPLC ukázala méně než 1% výchozího materiálu. Reakční směs se uhasila vodou (60 ml). Zakalená směs se extrahovala ethylacetátem (3x-300 ml). Organické vrstvy se spojily, promyly se s 5% hydrogensulfátem draselným (1x200 ml), nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (lx-200 ml), vodou (lx-200 ml) a solankou-(lx-200 ml); sušily se nad síranem sodným; zfiltrovaly se a zakoncentrovaly še ve vakuu, což dalo žlutohnědý olej. Surový produkt se částečně čistil mžikovou chromatografií s použitím 15% ethylacetát/hexanů, což dalo 11,7 g (98%) žádaného etherového produktu ve formě jasného, bezbarvého oleje. ESMS m/z - 433 [M+Na]+. Tento materiál se používal bez dalšího čištění.
Část B. K roztoku produktu z části A (2,0 g, 4,9 mmol) v N,N-dimethylformamidu (3 ml) se přidal 4-brom-N,N-dimethylanilin (l,2g, 5,8 mmol) následovaný - triethylaminem (1,4 ml, 9,8 mmol), tri-orto-tolylfosfinem(34 mg, 0,10 mmol) a octanem paladnatým (12 mg, 0,05 mmol). Reakce se zahřívala při 100 °C 12 hodin. Reakce se ochladila a zředila se vodou (5 ml). Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (3x15 ml). Organická extrakty se sušily nad síranem sodným, zfiltrovaly se a zakoncentrovaly se ve vakuu, což dalo černý olej (3,2 g). Černý surový produkt se částečně čistil mžikovou chromatografií s použitím 5% ethylacetát/hexanů, což dalo 1,2
237 ·
• 0 0000 ·· ·· • ••0 ·· · 000
0000 00 0 000·
0 000 0 · 0 0 0 0 0 0000
238 ·· ·· ·· ·· ·· · g olefinického produktu ve formě žlutohnědého oleje (45% výtěžek, trans:cis, 3:1). ESMS m/z = 552 [M+Na]+. Tento materiál se používal bez dalšího čištění.
Část C. Produkt z části B (1,2 g, 2,3 mmol) se rozpustil v methylenchloridu (4 ml) a trifluoroctové kyselině (4 ml). Po 1 hodině míchání se směs zakoncentrovala a zbytek se třel s diethyl etherem, aby se vytvořila pevná látka, která se sebrala a sušila, což dalo TFA sůl karboxylové kyseliny ve formě béžové pevné látky (0,73 g, 510). ESMS m/z = 474 [M+H]+. Tento materiál se používal bez dalšího čištění.
Část D. K roztoku produktu z části C (0,73 g, 1,2 mmol) v N,N-dimethylformamidu (4 ml) se přidal triethylamin (0,9 ml, 6,2 mmol) následovaný tetrahydropyranhydroxylaminem (0,28 g, 2,4 mmol), 1-hydroxybenzotriazolem (0,19 g, 1,4 mmol) a l-(3-dimethyaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridem (0,32 g, 1,8 mmol). Reakční směs se zahřívala při 40 °C 24 hodin. Směs se zakoncentrovala a zbytek se čistil chromatografií v reverzní fázi (Ci8, acetonitril/voda/TFA). Frakce (10 ml) se sebraly, aby se oddělily isomery. Během analýzy vodné TFA směsi zbavily ochrany produkt, což dalo konečné produkty hydroxamové kyseliny. 4-[[4-[[4E)-5-[(dimethylamino)fenyl]-4-pentenyl]oxy]fenyl]sulfonyl]-tetrahydro-N-hydroxy-2Hpyran-4-karboxamid (98% trans isomer podle HPLC, 0,12 g, 17% výtěžek). HRMS vypočteno pro C23H28N2O8S: 489,2059 [M+H]+, nalezeno: 489,2067. ’H NMR potvrdila trans izomerizaci (Job = 15,9 Hz). Monohydrochlorid 4-[[4-[[4Z)-5-[-4: -(dimethyl-amino)fenyl]-4-pentenyl]oxy]fenyl]sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyran-4-karboxamidu (79% cis/17% trans podle HPLC, 15 mg žlutohnědé pevné látky, 2% výtěžek). HRMS vypočteno pro C25H32N20óS: 489,2059 [M+H]+, nalezeno: 489,2067.
238 • · ····
239
··
Příklad 24. Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[[5(4-methoxyfenyl)-5-oxopentyl]oxy]fenyl]sulfonyl]-2H-pyran-4-karboxamidu
Část A. Ke směsi hoblin hořčíku (344 mg, 14,18 mmol) mořených jódem v ; bezvodém tetřahydrofuranu (4 ml) se přidal při refluxu během 10 minut po kapkách 4-bromanisol (1,2 ml, 9,45 mmol). Reakční směs se zahřívala při refluxu 45 minut a pak : se ochladila na okolní teplotu. Připravené Grignardovo činidlo se přidalo ke směsi tetrahydro-4-[[4-[[5-(methoxymethylamino)-5-oxopentyl]oxy]fenyl]sulfonyl]-N[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-2H-pyřan-4-karboxamidu (1,0 g, 1,9 mmol, jak se připravil v příkladu 7) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) při 0 °C. Reakční směs se ohřála na okolní teplotu a nechala se míchat přes noc. Reakce se ukončila nasyceným chloridem amonným a pak se dělila mezi ethylacetát a vodu. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla solankou, sušila se nad šíraném sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se' ve vakuu. Surový materiál se čistil mžikovou chromatografit s použitím 50-100% ethylacetát/hexanů, což dalo 320 mg (29%) žádaného ketonu ve formě bílého prášku. ESMS m/z = 593 [M+NH4]+. HRMS vypočteno pro C29H37NO9S: 593,2533 [M+NH4]+, nalezeno: 593,2555.
Část B. Produkt z části A (300 mg, 0,52 mmol) se rozpustil v 4N HC1 v dioxanu (3 ml) a methanolu (300 μΐ). Po 10 minutách při okolní teplotě se reakční směs vlila do hexanů (75 ml) a produkt se vysrážel ve formě oleje. Rozpouštědlo se dekantovalo a přidal se další hexan. Vzniklá pevná látka se třela s diethyl etherem a titulní sloučenina se získala ve formě bělavé pevné látky. ESMS m/z - 492 [M+H]+. HRMS vypočteno pro C24H29NO8S: 492,1692 [M+H]+, nalezeno: 492,1713.
Další sloučeniny může připravit odborník s použitím podobných metod buď s terc-butyl esterem, THP chráněným hydroxamátem nebo hydroxamátem vázaným na 239 :6-:·..V
240 • *
• e · · • ·
• · « · · · • <* · ·····
pryskyřici z weinreb amidu. Příklady takových sloučenin zahrnují ty, strukturu odpovídající obecnému vzorci EX-I. které mají
O 1 | o P
HO. X (EX-I),
X;
C J u Ό
O
Příklad 25. Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[[5-(hydroxyimino)-5-(4-methoxyfenyl)pentyl] oxy] fenylj-sulfonyl] -2H-pyran-4-karboxamidu
Část A. Ke směsi hoblin hořčíku (1,2 g, 49,4 mmol) mořených jódem v bezvodém tetrahydrofuranu (4 ml) se přidal při refluxu l-brom-2,4-dimethyloxybenzen (6,0 ml,
41,7 mmol) po kapkách během 10 minut. Reakční směs se zahřívala při refluxu 30 minut a pak se ochladila na okolní teplotu. Připravené Grignardovo činidlo se přidalo ke směsi 1,1-dimethylethyl esteru tetrahydro-4-[[4-[3-(methoxymethyl-amino)-3-oxopropoxy] fenyl] sulfonyl]'2H-pyran-4-karboxylové kyseliny (1,0 g, 1,9 mmol, připravenému jako v příkladu 7) v bezvodém THF (10 ml) při 0 °C. Reakční směs se ohřála na okolní teplotu a po 2 hodinách se reakce ukončila nasyceným chloridem amonným a pak se dělila , mezi ethylacetát a vodu. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla solankou, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se ve vakuu. Surový materiál se překryl diethyl etherem. Vzniklá zelená pevná látka se třela s diethyl etherem. Konečná pevná látka se sebrala, což dalo 2,2 g (94%) žádaného ketonu ve formě bledě zeleného prášku. ESMS m/z = 585 [M+Na]+. HRMS vypočteno pro C29H38NO9S : 563,2315 [M+H]+, nalezeno: 563,2319.
240
241
Část B. Produkt z části A (2,2 g, 3,91 mmol) se převedl do čisté trifluoroctové kyseliny (6 ml). Po 2 hodinách se trifluoroctová kyselina odstranila ve vakuu při 50 °C, což dalo volnou kyselinu ve formě purpurového oleje. ESMS m/z = 507 [M+H]+. K roztoku tohoto materiálu v bezvodém N,N-dimethylformamidu (20 ml) se přidal 1-hydroxybenzotriazol (670 mg, 4,96 mmol), triethylamin (1,8 ml, 12,91 mmol), tetrahydropyranhydroxylamin (1,48 g, 12,63 mmol) a l-(3-dimethyaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (1,13 g, 5,89 mmol). Po 16 hodinách se reakční směs : zakoncentrovala ve vakuu při 60 °C. Surový materiál se dělil mezi ethylacetát a nasycený roztok bikarbonátu sodného. Organická vrstva se promyla solankou (2X), sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se ve vakuu, což dalo žlutý olej. Čištění mžikovou chromatografií s použitím 80% ethyiacetát/hexanů dalo t směs THP hydroxamát/THP oximu (78%) a THP hydroxamát ketonu (12%). ESMS m/z = 621 [M+H]+ a ESMS m/z = 628 [M+H]+. Tyto produkty se nedělily a místo toho se použily ve formě směsi.
Část C. Produkt z části B (540 mg, 0,77 mmol) se rozpustil v 4N HC1 v dioxanu (5 ml) a methanolu (500 μΐ). Po 2 hodinách při okolní teplotě se reakční směs vlila do rychle míchaného diethyl etheru. Bledě růžově/purpurová pevná látka se sebrala a čistila se HPLC v reverzní fázi. Titulní sloučenina se získala ve formě bílé pevné látky.
ESMS m/z = 537 [M HÍ]‘. HRMS vypočteno pro C25H32N2O9S: 537,1907 [M+H] , nalezeno: 537,1921.
Příklad 26. Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[[5-(4-methyloxyfenyl)-4-methyl-5-oxopentyl] oxy] fenyl] sulfonyl] -2H-pyran-4-karboxamidu
HO-
241
242
Část A. K roztoku 1,1-dimethylethyl esteru tetrahydro-4-[[4-[[5-(4-methoxyfenyl)-5 -oxopentyl] oxy] fenyl] sulfonyl] -2H-pyran-4-karboxylové kyseliny (532 mg, 1,0 mmol, připravenému jako v příkladu 24) a jodmethanu (623 mg, 4,4 mmol) v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidal hydrid sodný (125 mg, 3,1 mmol, 60% disperze v minerálním oleji). Reakce se míchala 40 minut, potom se uhasila s IN HClaq. Reakční směs se dělila mezi ethylacetát a 5% vodný hydrogensulfát draselný. Organická fáze se sušila nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se ve vakuu, což dalo surový olej. Čištění mžikovou chromatografií s použitím 40% ethylacetát/hexanů dalo 370 mg (68% výtěžek) žádaného monomethyl ketoesteru. ESMS m/z = 547 [M+H]+.
Část B. Produkt z části A (370 mg, 0,68 mmol) se převedl do čisté trifluoroctové kyseliny. Po 45 minutách HPLC analýza ukázala, že reakce skončila. Trifluoroctová kyselina se odstranila ve vakuu a zbytek se přeháněl s acetonitrilem (2x10 ml) a pak se sušil vakuem s výtěžkem 335 mg volné kyseliny. ESMS m/z = 491 [M+H]+. K roztoku tohoto materiálu v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (4 ml) se přidal 1-hydroxybenzotriazol (138 mg, 0,68 mmol) a l-(3-dimethyaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (150 mg, 0,78 mmol) následovaný triethylaminem (190 μΐ, 1,36 mmol) a tetrahydropyranhydroxylaminem (160 mg, 1,37 mmol). Po 16 hodinách se reakční směs dělila mezi ethylacetát a 5% vodný hydrogensulfát draselný. Kombinované organické extrakty se promyly solankou, sušily se nad síranem sodným, zfiltrovaly se a zakoncentrovaly se ve vakuu na surový olej. Čištění mžikovou chromatografií s použitím 60% ethylacetát/hexanů ve formě eluentu dalo 270 mg (67%) žádaného THP chráněného hydroxamátu. ESMS m/z = 590 [M+H]+.
Část C. Produkt z části B (270 mg, 0,46 mmol) se rozpustil v 4N HC1 v dioxanu (2 ml) a methanolu (500 μ1). Po 15 minutách při okolní teplotě se reakční směs dělila mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se sušila nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se ve vakuu na výtěžek 200 mg (86%) titulní sloučeniny. ESMS m/z = 406 [M+H]+. HRMS vypočteno pro C25H31NO8S 506,1849 [M+H]+, nalezeno: 506,1828.
242 • » · ·
243
Příklad 27, Příprava 4-[[4-[[(4Z)-5-kyano-5-(4-methoxyfenyl)-4-pentenyl]oxy]fenyl]sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyran-4-karboxamidu
Část A. K roztoku 1,1-dimethylethyl esteru tetrahydro-4-[[4-[[5-(4: -methoxyfenyl)-5-oxopentyl]oxy]fenyl]sulfonyl]-2H-pyran-4-karboxylové kyseliny (1,0 g, 1,9 mmol, připravenému jako v příkladu 24) v 15 ml methylenchloridu se přidal trimethylsilyl kyanid (300 μΐ, 2,2 mmol) a jodid zinečnatý (660 mg, 2,1 mmol). Reakce se míchala při okolní teplotě 3 hodiny a pak se zakoncentrovala ve vakuu. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a 1 N HClaq. Organická vrstva se sušila nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se ve vakuu. Surový produkt se čistil mžikovou chromatografií s použitím 25% ethylacetát/hexanů, což dalo 950 mg (81%) silylovaného kyanhydrinu. Tento materiál se převedl do trifluoroctové kyseliny (15 ml). Tmavě červený roztok ukazoval různé píky při HPLC analýze během prvých 40 minut. Po 1 hodině HPLC analýza ukázala 1 nový pík při 93%. Reakční směs Se zakoncentrovala ve vakuu a přeháněla s acetonitrilem (2x10 ml). Surová pevná látka se . f „ rozpustila v methanolu a přidala se do 40 ml diethyl etheru. Vzniklá bílá pevná látka se zfiltrovala a sušila se s výtěžkem 630 mg volné kyseliny/kyano olefinu. ESMS m/z =
486 [M+H]+.
Část B. K roztoku produktu z části A (630 mg, 1,3 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (15 ml) se přidal 1-hydroxybenzotriazol (285 mg, 2,1 mmol) a 1-(3-dimethyaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (285 mg, 1,5 mmol) následovaný N-methylmorfolinem (545 μΐ, 5,0 mmol) a tetrahydropyranhydroxylaminem (456 mg, 3,9 mmol). Po 20 hodinách se reakční směs zakoncentrovala ve vakuu a pak se dělila mezi ethylacetát a 5% vodný hydrogensulfát draselný. Kombinované organické extrakty se promyly solankou, sušily se nad síranem sodným, zfiltrovaly se a zakoncentrovaly se ve vakuu. Čištění mžikovou
243
244 ··· • · chromatografií s použitím 80% ethylacetát/hexanů dalo 530 mg (70%) žádaného THP chráněného hydroxamátu. ESMS m/z = 585 [M+H]+.
Část C. Produkt z části B (530 mg, 0,91 mmol) se rozpustil v 4N HC1 v dioxanu (5 ml) a methanolu (1 ml). Po 15 minutách při okolní teplotě se reakční směs dělila mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se sušila nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se ve vakuu na výtěžek 360 mg žádaného hydroxamátu. Čištění HPLC v reverzní fázi dalo 270 mg (59%) titulní sloučeniny. ESMS m/z = 504 [M+H]+. HRMS vypočteno C25H28N2O7S : 501,1695 [M+H]+, nalezeno: 501,1689.
Příklad 28. Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4[[(4E)-5-(4-methoxyfenyl)-4-hexenyl]oxy]fenyl]sulfonyl]-2H-pyran-4-karboxamidu
Část A. K ochlazenému (0 °C) roztoku 4-[(4-{[5-(4-methoxyfenyl)-5-oxopentyljoxy} fenylsulfonyl]-N-(tetrahydiO-2H-pyran-2-yloxy)tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamidu (0,2 g, 0,4 mmol, jak se připravil v příkladu 24) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidal 3,0 M roztok methylmagnesium bromidu (1,2 ml, 3,6 mmol). Ledová lázeň se odstranila a reakce se míchala 2 hodiny při teplotě místnosti. HPLC ukázala méně než 1% výchozího ketonu. Reakční směs se zředila ethylacetátem a promyla se nasyceným roztokem chloridu amonného, vodou a solankou. Po sušení nad síranem sodným a filtraci se organická vrstva zakoncentrovala ve vakuu, což dalo 0,25 g (100%) žlutohnědého oleje. ESMS m/z = 614 [M+Na]+. Tento materiál se použil bez dalšího čištění.
Část Β. K produktu z části A (0,24 g,'0,4 mmol) se přidal methanol (0,5 ml) a 4 N HC1 v dioxanu (4,0 ml). Po 2 hodinách míchání HPLC neukázala žádný zbývající výchozí materiál. Přidal se diethyl ether, aby se vytvořila pevná látka, ale vytvořil se
244
245 • ·
·· *· gumovitý zbytek. Směs se zakoncentrovala a olej ovitý zbytek se čistil HPLC v reverzní fázi (Cis, acetonitril/voda/TFA), což dalo 0,11 g (55%) žádaného produktu ve formě žlutohnědého oleje. ’H NMR (N.O.E) potvrdila isomerizovanou směs ve formě ? 70% trans:30% cis. HRMS vypočteno C25H31NO7S: 490,1899 [M+H], nalezeno: 490,1898.
Další sloučeniny může připravit odborník s použitím podobných metod. Příklady takových sloučenin zahrnují ty, které mají strukturu odpovídající obecnému vzorci EX-J.
Příklad 29 Příprava 3,4-dihydro-N-[3-[4-[[tetrahydro-4-[(hydroxyamino) karbonyl]-2H-pyran-4-yl]sulfonyl]-fenoxy]propyl]-2-(lH)-isochinolinkarboxamidu
Část A. K roztoku monohydrochloridu 1,1-dimethylethyl esteru 4-[(4-fluorfenyl)-sulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylové kyseliny (467 mg, 1,07 mmol, připravenému v příkladu 1) v bezvodém chloroformu (3 ml) se přidal při okolní teplotě triethylamin (170 μΐ, 1,22 mmol) a Ι,Γ-karbonyldiimidazol (180 mg, 1,11 mmol). Po 1 hodině při 50 °C se přidal čistý 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (162 mg, 1,22 mmol). Po dalších 2 hodinách při 50 °C HPLC ukázala úplnou reakci. Reakční směs se dělila mezi
245 • 0
246 • ·
0 0 • 00·· » · · • 0 0 ethylacetát a 5% vodný hydrogensíran draselný. Organická vrstva se promyla nasyceným roztokem bikarbonátu sodného a solankou, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se ve vakuu, což dalo žlutý olej. ESMS m/z = 559 [M+H]+. Tento materiál se používal bez dalšího čištění.
Část B. Produkt z části A se převedl do čisté trifluoroctové kyseliny (3 ml). Po 13 hodinách se trifluoroctová kyselina odstranila ve vakuu při 50 °C, což dalo volnou kyselinu. ESMS m/z = 503 [M+H]+. K roztoku tohoto materiálu v bezvodém N,N-dimethylformamidu (5 ml) se přidaly 1-hydroxybenzotriazol (176 mg, 1,30 mmol), triethylamin (500 μΐ, 3,59 mmol) a tetrahydropyranhydroxylamin (254 mg, 2,17 mmol) následovaný l-(3-dimethyaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridem (310 mg, 1,62 mmol). Reakční směs se zahřívala při 40 °C po 4 hodiny a pak se míchala při okolní teplotě přes noc. Reakční směs se zakoncentrovala ve vakuu při 60 °C. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a nasycený roztok bikarbonátu sodného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla solankou (3X), sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se ve vakuu. Surový produkt se čistil mžikovou chromatografií, což dalo 260 mg (40% výchozí aminu) žádaného THP chráněného hydroxamátu ve formě bílé pevné látky. ESMS m/z = 624 [M+Na]+. HRMS vypočteno C30H39N3O8S: 602,2536 [M+H]+, nalezeno: 602,2546 .
Část C. Produkt 2 části B (252 mg, 0,42 mmol) se rozpustil v 4N HC1 v dioxanu (5 ml) a methanolu (500 μΐ). Po 1 hodině při okolní teplotě se reakční směs vlila do rychle míchaného diethyl etheru. Bílá pevná látka se sebrala a sušila se nad P2O5 pod vakuem. Titulní sloučenina se získala ve formě bílé pevné látky. ESMS m/z = 518 [M+H]+. HRMS vypočteno C25H31N3O7S : 518,1961 [M+H]+, nalezeno: 518,1961.
Další sloučeniny může připravit odborník s použitím podobných metod (tvorbu močoviny lze také dosáhnout spojením výchozího aminu s isokyanátem). Příklady takových sloučenin zahrnují ty, které mají strukturu odpovídající obecnému vzorci EX-K.
246
Příklad 30. Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[3-[4-(4-methoxyfenyl)-2-oxazolyl]propoxy]fenyl]sulfonyl]-2Hpyran-4-karboxamidu
Část A. K roztoku 1,1-dimethylethyl esteru 4-[[4-(3-karboxypropoxy)fenyl]-sulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylové kyseliny (3,2 g, 7,5 mmol, připravenému jako v příkladu 7) v acetonu (15 ml) se přidal 2-brom-4-methoxyacetofenon (1,72 g, ' 7,5 mmol) a uhličitan draselný (1,04 g, 7,5 mmol). Reakční směs se míchala při okolní /teplotě 3 hodiny. Reakční směs se zfiltrovala a koláč se promyl acetonem. Acetonový roztok se zakoncentroval ve vakuu. Čištění mžikovou kolonovou chromatografií s použitím ethylacetát/hexanů dalo 3,68 g (85%) substituovaného esteru ve formě bílé pevné látky. ESMS m/z = 599 [M+Na]+.
Část B. Produkt z části A (3,6 g, 6,25 mmol) se refluxoval v octové kyselině (12 ml) s octanem amonným (2,41 g, 31,25 mmol) 24 hodin. Reakce se zředila ethylacetátem (50 ml) a promyla se 2 krát vodou (25 ml) a zfiltrovala se. Ethylacetátový filtrát se extrahoval·s10% vodným NaOH (50 ml). Bazický roztok se potom okyselil na pH 1 a pak se extrahoval ethylacetátem (25 ml). Organický roztok se potom promyl vodou (25 ml), sušil se nad síranem sodným, zfiltroval se a zakoncentroval se ve vakuu, což dalo 1,5 g (48%) karboxylové kyseliny oxazolu ve formě hnědé pevné látky. ESMS m/z = 502 [M+H]+.
Část C. V suchém zařízení pod dusíkem se rozpustila karboxylová kyselina z části 247
248 «· ·· » · · « • · · 1
Β (1,3 g, 2,59 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (5 ml) a zbývající reagenty se přidaly do roztoku v následujícím pořadí: 1-hydroxybenzotriazol (490 mg, 3,63 mmol), triethylamin (0,43 ml, 3,11 mmol), tetrahydropyranhydroxylamin (364 mg, 3,11 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (746 mg, 3,89 mmol). Po 12 hodinách při 40 °C se reakce zakoncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se vodou, nasyceným roztokem bikarbonátu sodného a solankou, sušil se nad síranem sodným, zfiltroval se a zakoncentroval se ve vakuu. Čištění mžikovou kolonovou chromatografií s použitím ethylacetát/hexanů dalo 0,70 g (450) z THP hydroxamát ve formě bílé pěny. ESMS m/z = 601 [M+H]+.
Část D. K roztoku produktu z části C (0,6 g, 1,0 mmol) v 1,4-dioxanu (1,0 ml) se přidala 4N HC1 v dioxanu (1,25 ml, 5 mmol) a methanol (0,13 ml). Po 1 hodině při okolní teplotě se reakce zředila ethylacetátem a promyla se vodou, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se ve vakuu. Přidal se methylenchlorid (20 ml) a roztok se stripoval, což dalo 0,29 g (56%) titulní sloučeniny ve formě světle růžové pevné látky. HRMS vypočteno C25H28N2O8S: 517,1645 [M+H]+, nalezeno: 517,1651.
Další sloučeniny může připravit odborník s použitím podobných metod. Příklady takových sloučenin zahrnují ty, které mají strukturu odpovídající obecnému vzorci ΕΧΕ.
248 ·· ···· «· ·· » · · « • · · 1
249
Příklad 31. Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4- [ [4-[3-[3 [4-(trifluormethoxy)fenyl] -l,2,4-oxadiazol-5-yl]propoxy]fenyl]sulfonyl]-2H-pyrán-4-karboxamidu
Část A. V suchém zařízení pod dusíkem se rozpustil 1,1-dimethylethyl ester 4-[[4- (3-karboxypropoxy)fenyl]sulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylové kyseliny (2,57 g, 6,0 mmol, připravený jako v příkladu 7) v suchém N,N-dimethylformamidu (12* ml) a zbývající reagenty se přidaly do roztoku v následujícím pořadí: 1-hydroxybenzotriazol hydrát (1,13 g, 8,4 mmol), triethylamin (1,0 ml, 7,2 mmol), 4-(trifluórmethoxy)benzamidoxim (1,58 g, 7,2 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (1,73 g, 9,0 mmol). Po 2 hodinách při 35 °C se reakce zakoncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se vodou, nasyceným roztokem bikarbonátu sodného a solankou, sušil se nad síranem sodným, zfiltroval se a zakoncentroval se ve vakuu. Čištění mžikovou kolonovou chromatografií s použitím ethylacetát/hexanů dalo 3,05 g (81%) žádaného produktu ve formě čirého skla. ESMS m/z = 631 [M+Na]+.
Část B. Produkt z části A (2,9 g, 4,60 mmol) se zahříval při 90 °C v toluenu (15 ml) 30 hodin. Reakce se zakoncentrovala ve vakuu. Čištění kolonovou chromatografií s použitím ethylacetát/hexanů dalo 2,06 g (73%) oxadiazolu ve formě bílé pevné látky. ESMS m/z = 635 [M+Na]+.
Část C. Produkt z části B (2,0 g, 3,27 mmol) se rozpustil v trifluoroctové kyselině (8 ml) a míchalogen se při okolní teplotě 2 hodiny. Reakce se zředila methylenchloridem (10 ml) a zakoncentrovala se ve vakuu. Ke zbytku se přidal methylenchlorid (10 ml) a opět se zakoncentrovalo ve vakuu, což dalo 1,8 g (99%) volné kyseliny ve formě bělavé pevné látky. ESMS m/z = 557 [M+H]+.
249 ·· ·
250
Část D. V suchém zařízení pod dusíkem se rozpustil produkt z části C (1,7 g, 3,06 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (6 ml) a zbývající reagenty se přidaly do roztoku v následujícím pořadí: 1-hydroxybenzotriazol hydrát (578 mg, 4,28 mmol), triethylamin (0,51 ml, 3,67 mmol), tetrahydropyranhydroxylamin (429 mg, 3,67 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (879 mg, 4,59 mmol). Po 90 minutách při 40 °C se reakce zakoncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se vodou, nasyceným roztokem bikarbonátu sodného a solankou, sušil se nad síranem sodným, zfiltrovál se a zakoncentroval se ve vakuu. Čištění mžikovou kolonovou chromatografií s použitím ethylacetát/hexanů dalo 1,9 g (95%) THP hydroxamátu ve formě bílé pěny. ESMS m/z = 678 [M+Na]+.
Část E. K roztoku produktu z části D (1,8 g, 2,75 mmol) v 1,4-dioxanu (1,0 ml) se přidala 4N HC1 v dioxanu (3,5 ml, 13,7 mmol) a methanol (0,35 ml). Po 2 hodinách při okolní teplotě se reakce zředila ethylacetátem a promyla se vodou, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se ve vakuu. Chromatografie v reverzní fázi dala 1,12 g (71%) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. HRMS vypočteno C24H24N3O8S1F3: 572,1314 [M+H]+, nalezeno: 572,1290.
Příklad 32. Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[3-[5-(2-rnethylfenyl)-l,3,4-- -oxadiazol-2-yl]propoxy] fenyl] sulfonyl]-2H-pyran-4-karboxamidu
Část A. V suchém zařízení pod dusíkem se rozpustil 1,1-dimethylethyl ester 4-[[4-(3-karboxypropoxy)fenyl] sulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylové kyseliny (2,14 g, 5,0 mmol, připravený jako v příkladu 7) v suchém N,N-dimethylformamidu (10 ml)
250 ·· •9 9999
251 a zbývající reagenty se přidaly do roztoku v následujícím pořadí: 1-hydroxybenzotriazol hydrát (945 mg, 7,0 mmol), triethylamin (0,84 ml, 6,0 mmol), hydrazid o-toluenové kyseliny (901 mg, 6,0 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (1,44 g, 7,5 mmol). Po 2 hodinách při 35 °C se reakce zakoncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se vodou, nasyceným roztokem bikarbonátu sodného a solankou, sušil se nad síranem sodným, zfiltroval se a zakoncentroval se ve vakuu. Čištění mžikovou kolonovou chromatografií s použitím ethylacetát/hexanů dalo 2,32 g (83%) žádaného produktu ve formě bílé pěny. ESMS m/z = 583 [M+Na]+.
Část B. Produkt z části A (2,1 g, 3,75 mmol) se zahříval na reflux v toluenu (25 ml) s p-toluensulfonovou kyselinou (100 mg) po 4 hodiny. Reakce se zakoncentrovala ve vakuu. Rekrystalizace z horkého methanolu dala 1,6 g (88%) volné kyseliny oxádiazolu ve formě bílé pevné látky. ESMS m/z = 487 [M+Na]+.
Část C. V suchém zařízení pod dusíkem se rozpustil produkt z části B (1,5 g, 3,09 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (6 ml) a zbývající reagenty se přidaly do roztoku v následujícím pořadí: 1-hydroxybenzotriazol hydrát (578 mg, 4,28 mmol), triethylamin (0,51 ml, 3,67 mmol), tetrahydropyranhydroxylamin (429 mg, 3,67 mmol) a l-(3 dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (879 mg, 4,59 mmol). Po 6 hodinách při 40 °C se reakce zakoncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se vodou, nasyceným roztokem bikarbonátu sodného a solankou, sušil se nad síranem sodným, zfiltroval se a zakoncentroval se ve vakuu. Čištění mžikovou kolonovou chromatografií s použitím ethylacetát/hexanů dalo 1,53 g (85%) THP hydroxamátu ve formě bílé pěny. ESMS m/z = 608 [M+Na]+.
: Část D. K roztoku produktu z části C (1,4 g, 2,39 mmol) v 1,4-dioxanu (1,0 ml) se přidala 4N HC1 v dioxanu (6 ml, 23,9 mmol) a methanol (0,6 ml). Po 2 hodinách při okolní teplotě se reakce zředila ethylacetátem a promyla se vodou, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se ve vakuu. Chromatografie v reverzní fázi dala 1,02 g (85%) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. HRMS vypočteno C24H27N3O7S1: 502,1648 [M+H]+, nalezeno: 502,1652.
251
252
0»
0 · · 0 0 0 · 0 000 0 ·
000· · « 00 ··
0
0 0 0 r 0000 000 0000· 0 · · · 00 ·
Další sloučeniny může připravit odborník s použitím podobných metod. Příklady takových sloučenin zahrnují ty, které mají strukturu odpovídající obecnému vzorci EX-M..
(EX-M),
Příklad
33.
Příprava 4-[[4-[3-(2-benzoxazolylthio)propoxy]fenyl]-sulfonyl]tetrahydro-N-N-hydroxy-2H-pyran-4-karboxamidu
Část A. K roztoku 2-merkaptobenzoxazolu (290 mg, 1,92 mmol) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) se přidal při 0 °C NaH (128 mg, 1,92 mmol, 60% disperze v minerálním oleji). Po 30 minutách se přidal tetrahydro-4-[[4-[3-[(methylsulfonyl-)oxy]propoxy]fenyl]sulfonyl]-N-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-2H-pyran-4-karboxamid (1,0 g, 1,92 mmol, připravený jako v příkladu 29) a roztok se míchal 2 hodiny při 65 °C. Roztok se dělil mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyla vodou a solankou, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se ve vakuu, což dalo 510 mg (46%) thiobenzoxazolu ve formě surového tmavého oleje. ESMS m/z - 577 [M+H]+.
Část B. K roztoku surového thiobenzoxazolu z části A (505 mg, 0,88 mmol) v 1,4-dioxanu (5 ml) se přidal 4 N HC1 v dioxanu (5 ml) a míchalogen se 2 hodiny. Čištění
252
253
4 4 4·
4··*
HPLC v reverzní fázi (Cis, acetonitril/voda) dalo 257 mg (60%) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. ESMS m/z = 493 [M+H]+. HRMS vypočteno C22H24N2O7S2: 493,1103, nalezeno 493,1122. Analytický výpočet C22H24N2O7S2 0,3H2O: C, 53,06; H, 4,98; N, 5,63; S, 12,88. Nalezeno: C, 53,08; H, 5,03; N, 5,62; S 12,69.
Další sloučeniny může připravit odborník s použitím podobných metod. Příklady takových sloučenin zahrnují ty, které mají strukturu odpovídající obecnému vzorci EX-N.
Příklad 34. Příprava 4-[[4-[[tetrahydro-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-2H-pyran-4-yl]sulfonyl]cyklohexyl]oxy]butyl ester 3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinkarboxylové kyseliny
Část A. K roztoku tetrahydro-4-[[4-[4-[(methyl-sulfonyl)oxy]butoxy]fenyl] sulfonyl]-N-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-2H-pyran-4-karboxamidu (200 mg, 0,37 mmol, syntetizovaného způsobem podobným příkladu 29) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (2 ml) se přidal 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,24 ml, 1,9 mmol) a uhličitan česný (0,62 g, 1,9 mmol). Reakční směs se míchala při okolní teplotě přes noc. Surová reakční směs se vlila na 20 ml ChemElut trubičku (celit) předem zvlhčenou 15 ml vody a eluovala se s 1:1 ethylacetát:methylenchloridem. Čištění HPLC v reverzní fázi (Cl8, acetonitril/voda) následované ošetřením s 2 ml 4N HCI v dioxanu dalo 12,2 mg (6,2 %) žádaného produktu ve formě amorfní pevné látky po
253 • · '· · * ·
• · • · lyofilizaci. ESMS m/z - 531 [M+H]'. HRMS vypočteno C26H33N2O8S: 533,1958 [M+H]+, nalezeno: 533,1943.
Další sloučeniny může připravit odborník s použitím podobných metod. Příklady takových sloučenin zahrnují ty, které mají strukturu odpovídající obecnému vzorci EX-O.
(EX-O),
Příklad 35. Příprava 4-[[4-[4-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)butyl]fenyl]sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyran-4-karboxamidu
Část A. Roztok 4-brombenzenethiolu (28,5 g, 151 mmol) v N,N-dimethylformamidu (250 ml) se proháněl dusíkem 10 minut a pak se přidal uhličitan draselný (22,9 g, 166 mmol). Po dalším 10 minutovém prohánění dusíkem se přidal terc-butyl bromoctan (24,5 g, 166 mmol) a reakce se míchala pn okolní teplotě 1 hodinu. Reakce se zmrazila na 0 °C a zředila se vodou (250 ml). Kaše se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou, nasyceným roztokem bikarbonátu sodného a solankou; sušila se nad síranem sodným; zfiltrovala se a zakoncentrovala se ve vakuu, což dalo 49,8g (100%) sulfidu ve formě světle žlutého oleje. ESMS m/z = 3 2 0 [M+NH4 ]+.
254
255
Část Β. K roztoku produktu z části A (45,67 g, 151 mmol) v tetrahydrofuranu (300 ml) se přidala voda (75 ml) a Oxone™ (278,5 g, 453 mmol) při 20 °C. Pozorovala se exotermní reakce na 43 °C. Po 3 hodinách se reakce zfiltrovala a koláč se promyl dobře tetrahydrofuranem. Filtrát se zakoncentroval ve vakuu na třetinu objemu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se solankou, sušil se nad síranem hořečnatým, zfiltroval se a zakoncentroval se ve vakuu, což dalo 51,0 g (100%) sulfonu ve formě krystalické pevné látky. ESMS m/z = 335 [M+H]+.
Část C. K roztoku produktu z části B (23,45 g, 16 mmol) v N,N-dimethylformamidu (140 ml) se přidal uhličitan draselný (19,3 g, 140 mmol), bis-(2bromethyl)ether (9,1 ml, 70 mmol) a 18-Crown-6 (1 g). Kaše se míchala při 60 °C. Po 16 hodinách se reakce zfiltrovala a filtrát se zakoncentroval ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se vodou (3X) a solankou, sušil se nad síranem sodným, zfiltroval se a zakoncentroval se ve vakuu. Produkt se rekrystaloval z methanolu, což dalo 19,79 g (70%) žádané sloučeniny ve formě bílé pevné látky. (ESMS m/z = 405 [M+H]+.
Část D. K roztoku N-(3-buten-l-yl)ftalimidu (1,2 g, 5,97 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (3 ml) se přidal po kapkách při 0 °C 0,5 M 9-borobicyklononan v tetrahydrofuranu (11,9 ml, 5,97 mmol). Výsledný roztok se míchal s chlazením 10 minut a pak se ledová lázeň odstranila. Po 18 hodinách se přidaly produkt z části C (1 g, 2,98 mmol), tetrakis(trifenyl-fosfin)paládium(0) (172 mg, 0,15 mmol) a 2 M ‘ ' uhličitan sodný (3 ml, 6 mmol) a reakční směs se zahřívala na 65 °C 2 hodiny. Po k ochlazení na okolní teplotu se roztok zakoncentroval ve vakuu. Zbytek se dělil mezi ’í,
Γ____ _ ethylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla 3 vodou (50 ml) a solankou (50 ml), sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a » zakoncentrovala se ve vakuu. Čištění mžikovou kolonovou chromatografií s použitím
25-50% ethylacetát/hexanů dalo 1,21 g žádané sloučeniny ve formě bělavé pevné látky. HRMS vypočteno C28H37N2O7S: 545,2321 [M+H]+, nalezeno: 545,2311.
255
256
Část E. K roztoku produktu z části D (1,16 g, 2,2 mmol) v bezvodém methylenchloridu (20 ml) se přidala při okolní teplotě trifluoroctová kyselina (20 ml). Roztok se míchal 2 hodiny a pak se zakoncentrovala ve vakuu. Vzniklý zbytek se rozpustil v methanolu (50 ml) a zakoncentroval se ve vakuu a následně se rozpustil v methylenchloridu (50 ml) a zakoncentroval se ve vakuu. Tření s hexany dalo 0,98 g karboxylové kyseliny ve formě bělavé pevné látky. HRMS vypočteno C28H37N2O7S: 489,1695 [M+NH4], nalezeno: 489,1702.
Část F. K roztoku produktu z části E (0,95 g, 2,01 mmol) ve směsi methylenchloridu (4 ml) a N,N-dimethylformamidu (4 ml) se přidal triethylamin (0,28 ml, 2,01 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (0,407 g, 3,015 mmol) a l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,538 g, 2,814 mmol). Po 10 minutách se přidaly další triethylamin (0,56 ml, 4,02 mmol) a tetrahydropyranhydroxylamin (0,706 g, 6,03 mmol). Roztok se ohřál na 38 °C a míchal se 20 hodin. Směs se dělila mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Organická vrstva se promyla s 1 M HCl (50 ml), vodou a solankou. Po sušení nad síranem hořečnatým se organická vrstva zakoncentrovala, což dalo 1,31 g bělavé pevné látky. Čištění mžikovou kolonovou chromatografn s použitím 25-50% ethylacetát/hexanů dalo 1,05 g čistého produktu ve formě bílé pevné látky. HRMS vypočteno C29H34N2O8SNa: 593,1934 [M+Na], nalezeno: 593,1967.
Část G. K roztoku produktu z části F výše (0,255 g, 0,446 mmol) ve směsi methanolu (3 ml) a dioxanu (3 ml) se přidal 4 N HCl v dioxanu (3 ml). Směs se míchala při okolní teplotě 10 minut a pak se zakoncentrovala ve vakuu. Tření s diethyl etherem/hexany dalo 224 mg titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. HRMS vypočteno C24H27N2O7S: 487,1539 [M+H], nalezeno: 487,1559.
256
.1.
257 ·· ····
Příklad 36. Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4[ [4- [3 -(2-naftalenyl)prop oxy] -fenyl] sulfonyl] 2H-pyran-4-karboxamidu
K roztoku (tetrahydro-4-[[4-(2propenyloxy)fenyl]sulfonyl]-N-[(tetrahydro-2H: -pyran-2-yl)oxy]-2H-pyran-4-karboxamidu (200 mg, 0,47 mmol, připravenému jako v příkladu 35) v tetrahydrofuranu (1 ml) se přidal 0,5 M 9-borobicyklononan (0,94 ml, 0,47 mmol). Roztok se míchal při okolní teplotě 16 hodin. K tomuto roztoku se přidal
M uhličitan sodný (0,5 ml, 1 mmol), 2-bromnaftalenylen (108 mg, 0,52 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0) (54 mg, 0,047 mmol). Směs se zahřívala na 65 °C 4 hodiny a pak se ochladila na okolní teplotu. Do reakční směsi se přidal nasycený roztok chloridu amonného (3 ml). Vzniklá směs se zfiltrovala přes malou kolonu celitu. Kolona se promyla ethylacetátem (35 ml). Eluant se zakoncentroval ve vakuu a zbytek se rozpustil v methanolu (3 ml), dioxanu (3 ml) a 4 N HC1 v dioxanu. Po 10 minutách se roztok zakoncentroval ve vakuu a zbytek se čistil preparativní HPLC s reverzní fázi (10-90% acetonitril/0,05% TFA ve vodě) s výtěžkem 20 mg titulní sloučeniny ve formě l bílé pevné látky. HRMS vypočteno C25H28NO6S: 470,1670 [M+H], nalezeno:
I ' 470,1614.
p &
í Další sloučeniny může připravit odborník s použitím podobných metod. Příklady \_______ takových sloučenin zahrnují ty, které mají strukturu odpovídající obecnému vzorci EX-P.
257
258 • Φ ···· ·· « • · · • · · • φ φ · <
φ « φ'©'·
Příklad 37. Příprava 4-[[4-[3-(2-benzoxazolyl)propoxy]fenyl]sulfonyl] tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyran-4-karboxamidu
Část A. K roztoku 1,1-dimethylethyl esteru 4-[[4-(3-karboxypropoxy)fenyl] sulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylové kyseliny, (3,0 g, 7,0 mmol) v N,N- -dimethylformamidu (14 . ml) se . přidaly l-(3-dimethylamino-propyl)-3ethylkarbodiimid hydrochloridem (1,88 g, 9,8 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol (1,32 g, 9,8 mmol). Vzniklá suspenze se změnila na jasný jantarový roztok po 1,5 hodině míchání při 50 °C. Reakce potom reagovala s 2-aminofenolem (0,76 g, 7,0 mmol) následovaným N-methylmorfolinem (2,3 ml, 21,0 mmol). Reakce se míchala při 50 °C přes noc. Po 21 hodinách se reakce dělila mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem. Organické vrstvy se spojily a promyly se nasyceným roztokem bikarbonátu sodného, vodou, 1:1 roztokem voda.solanka a solankou; sušily se nad síranem sodným; zfiltrovaly se a zakoncentrovaly se ve vakuu. Vzniklý olej se čistil na silikagelu s použitím ethyiacetát/hexanů, což dalo 2,98 g (82%) amidu ve formě jantarového oleje. ESMS m/z = 542 [M+Na]+.
Část B. K suspenzi produktu z části A (1,59 g, 3,1 mmol) v toluenu (50,0 ml) se přidala p-toluensulfonová kyselina (0,12 g, 0,6 mmol) a vzniklá směs se zahřívala při
258 ·· ·*
• · · • · refluxu za podmínek Dean-Stark. Po 39 hodinách se reakce zakoncentrovala ve vakuu a vzniklý zbytek se dělil mezi ethylacetát a 1 M vodnou chlorovodíkovou kyselinu. Organická vrstva se promyla 1 M vodnou chlorovodíkovou kyselinou, vodou a solankou; sušila se nad síranem sodným; zfiltrovala se a zakoncentrovala se ve vakuu, což dalo 1,25 g (92%) surového benzoxazolu karboxylové kyseliny ve formě žlutohnědé bílé pevné látky. ESMS m/z = 446 [M+H]+.
Část C. K roztoku produktu z části B (0,98 g, 2,2 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10,0 ml) se přidal hydrochlorid l-(3-dimethylamino-propyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,59 g, 3,1 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol (0,42 g, 3,1 mmol). Vzniklá suspenze se změnila na jasný jantarový roztok po 0,5 hodinovém míchání při 50 °C. Reakce potom reagovala s tetrahydropyranhydroxylaminem (0,36 g, 3,1 mmol) následovaným N-methylmorfolinem (0,73 ml, 6,6 mmol). Reakce se míchala při 50 °C přes noc. Po 12 hodinách se reakce dělila mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem. Organické vrstvy se spojily a promyly se nasyceným roztokem bikarbonátu sodného, vodou, 1:1 roztokem voda:solanka a solankou; sušily se nad síranem sodným; zfiltrovaly se a zakoncentrovaly se ve vakuu. Vzniklý olej se čistil na silikagelu s použitím ethylacetát/hexanů . ve formě eluentu, což dalo 1,2 g (98%) z THP benzoxazol hydroxamátu ve formě jantarového oleje. ESMS m/z = 545 [M+H]+.
Část D. K roztoku produktu z části C (0,104 g, 0,19 mmol) ve směsi methanolu (0,3 ml) a dioxanu (2 ml) se přidal 4 N HC1 v dioxanu (0,5 ml). Směs se míchala při okolní teplotě 30 minut, zakoncentrovala se na polovinu ve vakuu a zředila se diethyl etherem. Filtrace dala 17 mg (20%) titulní sloučeniny ve formě žlutohnědé pevné látky. HRMS vypočteno C22H24N2O7S: 461,1382 [M+H], nalezeno: 461,1374.
Další sloučeniny může připravit odborník s použitím podobných metod. Příklady takových sloučenin zahrnují ty, které mají strukturu odpovídající obecnému vzorci EX-Q·
259
260
(EX-Q),
Příklad 38. Příprava:
Část A. Příprava:
N
K roztoku hydrochloridu ethyl 4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]piperidin-4-karboxylátu (60,0 g, 170 mmol) v methanolu (600 ml), se přidaly octová kyselina (97 ml, 1,7 mol), [(l-ethoxycyklopropyl)oxy]trimethylsilan (102 ml, 510 mmol) a 4A molekulární síta (55 g) následované kyanoborohydridem sodným (28,8 g, 459 mmol). Roztok se míchal při okolní teplotě přes noc, potom se refluxoval 6 hodin. Reakční směs se zfiltrovala přes celit a zakoncentrovala se na směs pevná látka/olej. Velmi opatrně se přidal ethylacetát a nasycený bikarbonát sodný. Když vodná vrstva zůstala bazickou, vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla 3 krát nasyceným
260
•9 9999
261 bikarbonátem sodným, potom solankou a pak se sušila nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu a krystalizace z ethylacetát/hexanu dala n-cyklopropylovou sloučeninu ve formě bělavé pevné látky (53,8 g, 88,8%). ESMS m/z - 356 (M+H).
ČástB. Příprava:
K roztoku 3-(3-bromfenyl)propionové kyseliny (10,0 g, 43,7 mmol) v bezvodém THF (150 ml) se přidal kapací nálevkou 1,0 M BH3THF (150 ml, 150 mmol). Po přidání BH3THF se reakce refluxovala 18 hodin. Reakce se ukončila vodou (100 ml) a 1N HC1 (300 ml). Rqztok se nasytil chloridem sodným a extrahoval se ethylacetátem. Organický extrakt se promyl solankou a sušil se nad síranem hořečnatým. Organický materiál se čistil chromatografií na silikagelu s elucí ethylacetátem v hexanu,což dalo 9,39 g (100 %) žádaného alkoholu ve formě bezbarvého oleje. NMR (CDC13) δ 1,82-1,89 (m, 2H), 2,67 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 7,11 7,15 (m, 1H), 7,29-7,31 (m, 1H), 7,34 (s, 1H).
Část C. Příprava:
V baňce se spojily alkohol z části B (3,43 g, 16,0 mmol), fenyl boritá kyselina (2,93 g, 24,0 mmol), paládium tetrakistrifenylfosfm (0,92 g, 0,8 mmol), 2M uhličitan česný (24 ml, 48 mmol) a dimethoxyethylether (48 ml). Směs se míchala intenzivně pod dusíkem při refluxu. Po 1,5 hodinách se reakce ochladila na okolní teplotu, zředila se vodou a extrahovala se 3 krát etherem. Kombinované organické extrakty se promyly
261 • 0 0·0· ·· 0
262 solankou a sušily se nad síranem hořečnatým. 2,74 g (81% výtěžek) čistého produktu se získalo ve formě krystalické pevné látky chromatografií (na silice, ethylacetát/hexan). NMR (CDC13) δ 1,91-1,98 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,71 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,41-7,45 (m, 4H), 7,58 (d, 2H).
ČástD. Příprava:
K roztoku alkoholu z části C (2,7 g, 12,7 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (12 ml) se přidal při 0 °C po dávkách 60 % hydrid sodný (0,58 g, 14,5 mmol). Potom se reakce míchala při 0 °C 15 minut a pak při okolní teplotě 15 minut. Reakční směs se ochladila na 0 °C a pomalu se přidala cyklopropylová sloučenina z části A (4,3 g, 12,4 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (10 ml). Po ukončení přidávání se ledová lázeň odstranila a reakce se míchala při okolní teplotě 1 hodinu, potom se zředila vodou a extrahovala se 3 krát ethylacetátem. kombinovaně“ organické extrakty se promyly nasyceným NaHC03 a solankou a sušily se nad síranem sodným. Po koncentraci se získalo 4,63 g materiálu. Tento materiál se používal bez čištění.
ČástE. Příprava:
262
·· ·
263
Ester z části D (4,61 g, 8,4 mmol) se hydrolyzoval v 1:1:0,56 směsi ethanol:l,4-dioxan:6N NaOH (25,6 ml) při 60°C. Roztok se zakoncentroval ve vakuu, zředil se vodou a extrahoval se etherem, aby se odstranila barva. Okyselení s IN HC1 způsobilo vysrážení kyseliny, která se sebrala filtrací, promyla se vodou a hexanem a sušila se pod vysokým vakuem s výtěžkem kyseliny ve formě bělavé pevné látky (3,45 g, 79 % výtěžek). ESMS m/z - 520 (M+H)+. Tento materiál se používal bez čištění.
ČástF. Příprava:
K suspenzi surové kyseliny z části E (3,44 g, 6,62 mmol) v DMF (27 ml) se přidaly HOBt (1,52 g, 9,93 mmol), N-methylmorfolin (2,2 ml, 19,9 mmol) a EDC (1,77 g,^9,27 jnmol). Po zahřívání při 40 °C kyselina pomalu přešla do roztoku. Když se reakce vyčerila, ochladila se na okolní teplotu a přidal se THP-hydroxylamin (1,16 g, 9,93 mmol). Roztok se míchal 18 hodin při okolní teplotě. Roztok se dělil mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyla vodou a solankou a sušila se nad síranem hořečnatým. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexany) dala chráněný hydroxamát ve formě krystalické pevné látky (3,20 g, 74 %). NMR δ 0,36 (d; 4H), 1,50-1,92 (m, 8H), 2,05-2,21 (m, 3H), 2,32 (s, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,98 (s, 2H), 3,69 (d, 1H), 3,96-4,07 (m, 3H), 5,00 (s, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,30-7-43 (m, 6H), 7,54 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 9,41 (s, 1H).
263
·· ···· ·· ·· » · · « ·· · • · ·
264 ·· ·· ·
ČástG. Příprava:
K zpola čistému produktu z části F (3,03 g, 4,89 mmol) v methanolu (10 ml) a 1,4-dioxanu (10 ml) se přidala 4M chlorovodíková kyselina v 1,4-dioxanu (10 ml) a po 20-30 minutách míchání produkt začal vykrystalizovávat. Chromatografie v reverzní fázi (na Cis, acetonitril/voda) pro odstranění barvy následovaná konverzí na HC1 sůl s methanolem a 4N HCl/dioxanem, potom rekrystalizace z methanolu/isopropanolu dala 1,95 g (70 %) titulní sloučeniny ve formě soli chlorovodíkové kyseliny, která byla bezbarvá. ESMS m/z = 535 (M+H)+. HRMS vypočteno pro C3oH35N2o05S H: 535,2261 (M+H)+. Nalezeno: 535,2270.
Příklad 39. Příprava: --
264 ml ·· ·· ···· «· · • ·
265
Roztok alkoholu z části B, příklad 38 (4,4 g, 20,4 mmol), terc-butyl 4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylátu (5,0 g, 14,6 mmol) a CS2CO3 (9,5 g, 29,2 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (30 ml) se míchaly při 80 °C 30 hodin. Reakce se zředila vodou (300 ml) a extrahovala se ethylacetátem (3 krát). Kombinované organické extrakty se promyly solankou a sušily se nad síranem hořečnatým. Krystalizace z methylenchlorid/hexanu dala 6,95 g (88%) produktu ve formě bezbarvé pevné látky. ESMS m/z = 556 (M+NH4)+. HRMS vypočteno pro C25H35BrNO6S H: 556,1368 (M+NH4)+. Nalezeno: 556,1318.
ČástB. Příprava:
Ester z části A (6,81 g, 12,6 mmol) se hydrolyzoval v 1:1 TFA: methylenchloridu (50 ml) při okolní teplotě 1,5 hodiny. Roztok se zakoncentroval ve vakuu, převedl se do toluenu, zakoncentroval se na bezbarvou pevnou látku a sušil se ; pod vysokým vakuem s výtěžkem kyseliny ve formě nečisté bílé pevné látky (6,28 g, 100 % výtěžek). ESMS m/z = 500 (M+NH4)+. HRMS vypočteno pro (^H^BrOéSNHL,: 500,0742 (M+NH4/. Nalezeno: 500,0761.
265
• · · · • 9 ·
266
ČástC. Příprava:
K suspenzi nečisté kyseliny z části B (teoreticky 12,5 mmol) v bezvodém DMF (25 ml) se přidaly HOBt (2,0 g, 15 mmol), triethylamin (5,2 ml, 37,5 mmol) a EDC (3,4 g, 17,5 mmol). Po 1 hodině zahřívání při 40°C se přidal THP hydroxylamin (4,4 g, 37,5 mmol). Roztok se míchal 18 hodin při okolní teplotě, potom při 40 °C 3 hodiny. Reakce se zředila vodou (150 ml) a extrahovala se ethylacetátem (3 krát). Kombinované organické extrakty se promyly solankou a sušily se nad síranem hořečnatým. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexany) dala chráněný hydroxamát ve formě viskózního oleje (4,32 g, 60 %). ESMS m/z = 601 (M+NH4)+. HRMS vypočteno pro C26H32BrNO7SNH4: 601,1410 (M+NH4)+. Nalezeno: 601,1448.
ČástD. Příprava:
V ampuli se spojily aryl bromid z části C (0,20 g, 0,34 mmol) v 1 ml dimethoxyethyl etheru, 4-fluorbenzenboritá kyselina (74 mg, 0,53 mmol), paládium tetrakistrifenylfosfm (23 mg, 0,02 mmol) v 0,5 ml dimethoxyethyl etheru a 2M uhličitan česný (0,51 ml, 1,02 mmol). Směs se míchala intenzivně při 65 °Č 18 hodin. Reakční směs se vlila na 5 ml Chem-Elut trubičku předem zvlhčenou 3 ml vody a eluovala se s 10% ethylacetát/methylenchloridem. Koncentrace pod dusíkem dala 254
266 • 90
267 ·· · · 9 0 0 0 0 · · · *9
0 · 9 0 9 ·
9 ···♦.· 9 mg surového produktu, který se přenesl jak byl. Část E. Příprava:
Surový produkt z části D (254 mg) se převedl do 4M chlorovodíkové kyseliny v 1,4-dioxanu (2 ml) a methanolu (1-2 ml) a míchalogen se 2 hodiny a potom se zakoncentrovalo. Materiál se čistil chromatografií v reverzní fázi (na Cis, acetonitril/voda). Produkt krystaloval při koncentrování s výtěžkem 108,5 mg (62%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky. ESMS m/z = 514 (M+H)+. HRMS vypočteno pro C27H29FNOS: 514,1700 (M+H)+. Nalezeno: 514,1694 .
Příklad 40. Příprava:
267
268 • · · « 4 « · · 4 · 4 · * · 4 4 4 4 4 · 4 4 • 4 · · 4 4 4 4 4·· • 4 4 4 4 4 4 4 444 4 4 4 4 4
44 44 4 6 ·4 4
Část A. Příprava:
3-bromfenethyl alkohol (5,0 g, 24,9 mmol) a 2-(tributylstannyl)pyridin (13,6 g, 37,4 mmol) se spojily v baňce s kulatým dnem s PdCl2(PPh3)2 (0,84 g, 1,2 mmol), Cul (0,23 g, 1,2 mmol) a bezvodým THF (100 ml) a zahřívalo se na reflux. Po refluxování přes noc se přidaly další PdCl2(PPh3)2 (0,84 g, 1,2 mmol) a Cul (0,23 g, 1,2 mmol) a reakce se refluxovala přes noc. Reakce se ochladila na okolní teplotu, přidalo se aktivní uhlí Nořit A, směs se míchala a pak se zfiltrovala přes vrstvu celitu. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexany) dala alkohol ve formě oranžového oleje (2,76 g, 55,8%). ESMS m/z = 200 (M+H)+.
ČástB. Příprava:
K roztoku alkoholu z části A (2,75 g, 13,8 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (13 ml) se přidal po dávkách při 0 °C 60 % hydrid sodný (0,58 g, 14,4 mmol). Po skončení přidávání se reakce míchala při 0 °C 30 minut. Během 15 minut se přidal terc-butyl 4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát (4,51 g, 13,1 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (10 ml). Po skončení přidávání se ledová lázeň odstranila a reakce se míchala při okolní teplotě. Po 1,5 hodině se reakce zředila vodou a extrahovala se 3 krát ethylacetátem. Kombinované organické látky se promyly nasyceným NaCl a sušily se nad síranem hořečnatým. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexany) dala produkt ve formě bělavé pevné látky (5,44 g, 79 %). ESMS = 524 (M+H)+.
268
269
Část C. Příprava:
Ester z části B (5,45 g, 10,4 mmol) se hydrolyzoval v 1:1 směsi TFA:methylenchlorid (30 ml) při okolní teplotě 8 hodin. Roztok se zakoncentroval ve vakuu, převedl se do methanolu a 4N HC1 v dioxanu a zakoncentroval se. To se opakovalo, což dalo viskózní olej (6,25 g, > 100 % výtěžek). Tento materiál se používal bez dalšího čištění.
Část D. Příprava:
K suspenzi surové kyseliny z části C (předpokládá se 10,4 mmol) v NMP (40 ml) se přidaly HOBt (2,39 g, 15,6 mmol), N-methylmorfolin (3,4 ml, 31,2 mmol) a EDC (2,79 g, 14,6 mmol). Po zahřívání při 40 °C přes noc HPLC pořád ukazovala, že je přítomná kyselina. Tak se přidaly další HOBt (2,39 g, 15,6 mmol), N-methylmorfolin (3,4 ml, 31,2 mmol) a EDC (2.7 9 g, 14,6 mmol). Po 1 hodině při 40°C se přidal THP hydroxylamin (3,66 g, 31,2 mmol). Po 1 hodině se roztok zředil vodou a extrahoval se 3 krát ethylacetátem. Kombinované organické vrstvy se promyly solankou a sušily se nad síranem hořečnatým.. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexany) dala chráněný hydroxamát ve formě bezbarvé pěny (5,05 g, 85,7). ESMS m/z = 567 (M+H)+.
269
270
ČástE. Příprava:
K produktu z části D (5.0 5 g, 8,91 mmol) v methanolu (15 ml) a 1,4-dioxanu (15 ml) se přidala 4M chlorovodíková kyselina v 1,4-dioxanu (15 ml) a po 1 hodině míchání reakce byla skončená. Koncentrace následovaná krystalizací z methanolu/iso-propanolu dala 3,88 g (84 %) titulní sloučeniny ve formě soli chlorovodíkové kyseliny, která byla bezbarvá. ESMS m/z = 483 (M+H)+. HRMS vypočteno pro C25H27N2O6S H: 483,1584 (M+H)+. Nalezeno: 483,1585.
Příklad 41, Příprava hydrochloridu 1-ethyl-N-hydroxy 4-{[4-(3-{3-[4-(trifluormethoxy)fenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propoxy)fenyl] sulfonyl} piperidin-4-karboxamidu
Část A. Ke kaši monohydrochloridu ethyl 4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-4-piperidinekarboxylátu (14,06 g, 40 mmol) v dimethylacetamidu (80 ml) se přidaly uhličitan draselný (13,82 g, 100 mmol) ajodethan (3,36 ml, 42 mmol). Kaše se míchala při okolní teplotě. Po 3 hodinách se reakce zakoncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se třikrát vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, sušil se nad Na2SC>4, zfiltroval se a zakoncentroval se ve vakuu. Chromatografie (na silice, methylenchlorid/hexany) dala N-ethyl piperidin ve formě bílé pevné látky (13,05 g, 95%).
270
271 i Část Β. V suchém zařízení pod dusíkem se rozpustil trimethylsilanolát draselný (10,52 g, 73,8 mmol) v dimethylsulfoxidu (40 ml) a přidal se během 5 minut gamma-butyrolakton (4,26 ml, 55,4 mmol), zatím co teplota reakce stoupla na 49 °C. Po 90 , minutách míchání při okolní teplotě se přidal po částech během 20 minut hydrid sodný ji (2,2 g 60% olejové disperze, 55,4 mmol) a teplota reakce stoupla na 38 °C. Také byl zjištěný vývin plynu. Po 40 minutách míchání při okolní teplotě, když teplota reakce stoupla na 8 °C, se přidal během 10 minut roztok z N-ethyl piperidinu z části A (12,66 g, 36,9 mmol) v dimethylsulfoxidu (10 ml). Reakce se míchala při okolní teplotě 30 minut. Kaše se pomalu vlila do ledové vody (400 ml) a pak se extrahovala hexany (100 ml) dvakrát, následovala extrakce diethyl etherem (100 ml). Vodná vrstva se zmrazila na 5 °C a pH se upravilo na 7 koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou. Vodný roztok se extrahoval methylenchloridem (150 ml), dokud v extraktu nebyla žádná UV aktivita. Kombinované methylenchloridové extrakty se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného, sušily se nad Na2SC>4, zfiltrovaly se a zakoncentrovaly se ve vakuu. Pevná látka rekrystalovala z isopropanolu (65 ml), což dalo kyselinu butyrovou ve formě bílé pevné látky (8,2 g, 52%). LCMS m/z = 428 [M+H]+.
Část C. V suchém zařízení pod dusíkem se rozpustila kyselina butyrová z části B (5,12 g, 12,0 mmol) v suchém dimethylacetamidu (20 ml) a zbývající reagenty se přidaly do roztoku v následujícím pořadí: N-hydroxybenzotriazol hydrát (2,43 g, 18,0 . mmol), triethylamin (3,34 ml, 24,0 mmol), 4-(trifluormethoxy)benzamidoxim (3,96 g,
18,0 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyí)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (4,6 g, 24,0 f mmol). Po 24 hodinách při 70°C se reakce zakoncentrovala ve vakuu. Zbytek se ř převedl do ethylacetátu, promyl se vodou, nasyceným NaHCC>3, nasyceným roztokem i .
I chloridu sodného, sušil se nad Na2SO4, zfiltroval se a zakoncentroval se ve vakuu.
· Chromatografie (na silice, ethylacetát/methanol/hexany) dala oxadiazol ve formě | světle žluté pevné látky (5,05 g, 69%). LCMS m/2 = 612 [M+H]+.
Γ i Část D. Kaše oxadiazolu z části C (4,9 g, 8,02 mmol), 2,5N hydroxid sodný (9,6 ml, 24,06 mmol) a hydroxid sodný (1,28 g, 32,08 mmol) v isopropanolu (40 ml ) se míchaly při 70 °C 7 hodin. Zahřívání se oddálilo a reakce se zředila vodou (100 ml) a ochladila se na 5 °C. pH se upravilo na 7 koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou.
271 • · • · · ·
272
Pevné látky se zfiltrovaly, promyly se hexany a sušily se ve vakuu, což dalo karboxylovou kyselinu ve formě bílé pevné látky (4,54 g, 97%). LCMS m/z = 584 ř [M+H]+.
Část E. V suchém zařízení pod dusíkem, karboxylová kyselina z části D (4,5 g, - 7,72 mmol) se rozpustila v suchém dimethylacetamidu (15 ml) a zbývající reagenty se 1 přidaly do roztoku v následujícím pořadí: N-hydroxybenzotriazol hydrát (1,56 g, 11,6 mmol), triethylamin (3,22 ml, 23,2 mmol), 0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroxylamin (1,35 g, 11,6 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (2,96 g, 15,4 mmol). Po 29 hodinách při 50°C se reakce zakoncentrovala ve vakuu.
J · .
Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se vodou, nasyceným NaHCO3, nasyceným ; roztokem chloridu sodného, sušil se nad Na2SO4, zfiltroval se a zakoncentroval se ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát/methanol/hexany) dala THP hydroxamát ve formě světle žluté pevné látky (2,4 g, 46%). LCMS m/z = 683 [M+H]+.
Část F. K THP hydroxamátu z částí E (2,3 g, 3,37 mmol) se přidal roztok 4N HC1 v dioxanu (8,4 ml, 33,7 mmol) a methanol (0,84 ml). Kaše velmi zhoustla. K tomu se přidal diethyl ether (50 ml) a po 1 hodině při okolní teplotě se reakce zfiltrovala pod » dusíkem. Pevné látky se promyly diethyl etherem (150 ml) pod dusíkem a sušily se ve vakuu nad oxidem fosforečným, což dalo titulnf slouč eninu ve formě 'bílě‘pévrié látky j (1,92 g, 91%). HRMS (ES+) M+H+vypočteno C26H29N4O7SiF3: 599,1787, nalezeno , 599,1766.
ř Příklad 42. Příprava:
ř
Část A. V suchém zařízení pod dusíkem se rozpustil trimethylsilanolát draselný (42,76 g, 0,3 mol) v dimethylsulfoxidu (170 ml) a se přidal během 5 minut gamma272
273
Φ φ φ • φ · • · · · • · · φ φ φ · • · · φ φ . φ
-butyrolakton (17,31 ml, 0,225 mol) zatím co teplota reakce stoupla na 49 °C. Po 90 minutách míchání při okolní teplotě se přidal po částech během 20 minut hydrid sodný (9,0 g, 60% olejová disperze, 0,225 mol) a teplota reakce stoupla na 38 °C. Také byl zjištěný vývin plynu. Po 40 minutách míchání při okolní teplotě se přidal během 10 minut roztok ethyl 4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-l-(2-methoxyethyl)piperidin-4-karboxylátu (56 g, 0,15 mol) v dimethylsulfoxidu (20 ml), jak teplota reakce stoupla na 38 °C. Reakce se míchala při okolní teplotě 30 minut. Kaše se pomalu vlila do ledové vody (1,1 1) a pak se extrahovala hexany (300 ml), následovala extrakce diethyl etherem (200 ml). Vodná vrstva se ochladila na 5 °C a pH se upravilo na 7 koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou. Vodný roztok se extrahoval methylenchloridem (150 ml), dokud v extraktu nebyla žádná UV aktivita. Kombinované methylenchloridové extrakty se promyly nasyceným roztokem chloridu - sodného, sušily se nad Na2SO4, zfiltrovaly se a zakoncentrovaly se ve vakuu. Pevná látka rekrystalovala z methanolu (200 ml), což dalo kyselinu butyrovou ve formě bílé pevné látky (34,8 g, 51%). LCMS m/z ~ 458 [M+H]+.
Část Β. V suchém zařízení pod dusíkem, kyselina butyrová z části A (19,19 g, 42,0 mmol) se rozpustila v suchém dimethylformamidu (100 ml) a zbývající reagenty se .přidaly do roztoku v následujícím pořadí: N-hydroxybenzotriazol hydrát (8,5 g, 63,0 mmol), triethylamin (11,7 ml, 84,0 mmol), 4-(trifluormethoxy)benzamidoxim (13,9 g, 63,0 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (16,1 g, 84,0 mmol). Po 24 hodinách při 70°C se reakce zakoncentrovala ve vakuu. Zbytek sepřevedl do ethylacetátu, promyl se vodou, nasyceným NaHCCb, nasyceným roztokem chloridu sodného, sušil se nad Na2SO4, zfiltroval se a zakoncentroval se ve vakuu. Pevná látka rekrystalovala z methanolu (35 ml), což dalo oxadiazol ve formě bělavé pevné látky (17,86 g, 66%). LCMSni/z-642 [M+Hf. ...... ----Část C. Kaše oxaziazolu z části B (16,9 g, 26,4 mmol), 2,5N hydroxid sodný (31,6 ml, 79,1 mmol) a hydroxid sodný (4,22 g, 105,5 mmol) v isopropanolu (30 ml) se míchaly při 70°C 7 hodiny. Zahřívání se oddálilo a reakce se zředila vodou (150 ml) a ochladila se na 5°C. pH se upravilo 7 koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou. Pevné látky se zfiltrovaly, promyly se hexany a sušily se ve vakuu, což dalo
273
274 ··· · • · • «·
karboxylovou kyselinu ve formě bílé pevné látky (15,78 g, 98%). LCMSm/z = 614 [M+H]+.
Část D. V suchém zařízení pod dusíkem, karboxylová kyselina z části C (15,7 g, 25,6 mmol) se rozpustila v suchém dimethylformamidu (70 ml) a zbývající reagenty se přidaly do roztoku v následujícím pořadí: N-hydroxybenzotriazol hydrát (5,19 g, 38,4 mmol), triethylamin (10,7 ml, 76,8 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyran2-yl)hydroxylamin (5,99, 51,2 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (10,8 g, 56,3 mmol). Po 12 hodinách při 40 °C se reakce zakoncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se vodou, nasyceným NaHCCh, nasyceným roztokem chloridu sodného, sušil se nad Na2SO4, zfiltrovál se a zakoncentroval se ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexany) dala THP hydroxamát ve formě bílé pěny (14,94 g, 82%). LCMS = 713 [M+H]+.
Část E. K THP hydroxamátu z části D (14,88 g, 20,9mmol) se přidal 4N HC1 dioxanový roztok (52 ml, 209,0 mmol) a methanol (5,2 ml). Kaše velmi zhoustla. Dioxany (50 ml) a diethyl ether (100 ml) se přidaly, aby se usnadnilo míchání. Po 1 hodině při okolní teplotě se reakce zfiltrovala pod dusíkem. Pevné látky se promyly s acetonitrilem (100 ml) pod dusíkem a sušily se ve vakuu nad oxidem fosforečným, což dalo titulní sloučeninu ve formě bílé pevné látky (13,25 g, 95%). HRMS (ES+) M 1 IT vypočteno C27H31N4O8S1F3: 629,1893, nalezeno 629,1913.
Příklad 43. Příprava hydrochloridu 4-({4-[3-(l,3-benzoxazol-2—ylthio)propoxy]fenyl] sulfonyl)-N-hydroxy-1 -(2-methoxyethyl)piperidin-4~karboxamidu
°'CH3
274
·· · · · ·
275
• · · · · · · · · · • · · · · · 0 •0 00 00 ·
Část A. Roztok 1-benzyl 4-terc-butyl 4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]piperidin-l,4-dikarboxylátu (16,0 g, 33,5 mmol) v methanolu/tetrahydropyranu se hydrogenoval 1 hodinu při 35 kPa v přítomnosti 5% Pd/C. Roztok se zfiltroval, aby se odstranil katalyzátor a zakoncentroval se ve vakuu. Získalo se 11,0 g (95% výtěžek) aminu ve formě bílé pevné látky.
Část B. Roztok aminu z části A (11,0 g, 32,1 mmol) v N,N-dimethylformamidu (100 ml) se ochladil na 0 °C v ledové lázni. Do ochlazeného roztoku se přidaly uhličitan draselný (13,3 g, 96,4 mmol) a 2-bromethylmethyl ether (7,54 mi, 80,2 mmol). Roztok se míchal72 hodin při okolní teplotě a dělil se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyla vodou a nasyceným chloridem sodným a sušila se nad síranem sodným. 14,5 g žádaného alkylovaného aminu se získalo ve formě oranžového oleje koncentrací ve vakuu.
Část C. K roztoku propandiolu (10,44 ml, 144 mmol) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (40 ml) ochlazenému na 0°C se přidal hydrid sodný (60% suspenze v minerálním oleji, 3,85 g, 96,3 mmol). Alkylovaný amin z části B (14,5 g, 32,1 mmol) se rozpustil v 1-methyl-2-pyrrolidinonu (50 ml) a přidal se po kapkách do ochlazeného roztoku. Roztok se míchal při okolní teplotě 1 hodinu. Reakce se ukončila přidáním vody a dělila se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyla vodou a nasyceným chloridem sodným a sušila se nad síranem sodným. Žádaný alkohol se získal ve formě oranžového oleje koncentrací ve vakuu. MS(CI) MH+ vypočteno C22H35NO7S: 457, nalezeno 457.
Část D. K roztoku alkoholu z části C (32,1 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se přidal triethylamin (4,92 ml, 35,3 mmol). Roztok se ochladil na 0 °C a přidal se po kapkách methansulfonyl chlorid (2,56 ml, 33,0 mmol). Po 1 hodině se reakce zakoncentrovala ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethyloctanu a promyl se vodou, nasyceným bikarbonátem sodným a nasyceným chloridem sodným a sušil se nad síranem sodným. Roztok se zakoncentroval ve vakuu, což dalo 17,5 g žádaného mesylátu. MS(CI) MH+ vypočteno C23H37NO9S2: 536, nalezeno 536.
275
276 • · · · ► 9 9 9 » 9 9 · » · ··· » · 9
99
9t ··· · íř i·}. ·.
r
A>
o
Část Ε. K roztoku 2-merkaptobenzoxazolu (4,86 g, 32,1 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal hydrid sodný (60% suspenze v minerálním oleji, 1,54 g, 38,5 mmol). Po 30 minutách se přidal po kapkách mesylát z části D (17,5 g, 32,1 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml). Roztok se zahříval při 60 °C po 4 hodiny a při 45 °C 18 hodin. Roztok se vrátil na okolní teplotu a dělil se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyla vodou a nasyceným chloridem sodným a sušila se nad síranem sodným. Chromatografie (ethylacetát, na silice) dala merkaptobenzoxazol ve formě bezbarvého oleje (7,3 g, 39% výtěžek přes čtyři kroky). MS(CI) MH+ vypočteno C29H38N2O7S2: 591, nalezeno 591.
Část F. K roztoku merkaptobenzoxazolu z části E (7,3 g, 12,4 mmol) se přidala trifluoroctová kyselina (20 ml) a roztok se míchal 3 hodiny. Roztok se zakoncentroval ve vakuu a azeotropoval se s toluenem, což dalo kyselinu ve formě oleje. Materiál se přenesl bez dalšího čištění. MS(CI) MH+ vypočteno C25H30N2O7S2: 535, nalezeno 535.
Část G. K roztoku kyseliny z části F (12,4 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se přidaly 1-hydroxybenzotriazol (2,01 g, 14,9 mmol), 4-methylmorfolin (6,82 ml, 62 mmol) a tetrahydropyranylamin (2,18 g, 18,6 mmol). Po 30 minutách se přidal : l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (3,33 g, 17,4 mmol). Roztok se zahříval na 65°C 2 hodiny. Roztok se dělil mezi ethylacetát á vodu. Organická vrstva se promyla vodou a nasyceným chloridem sodným a sušila se nad síranem sodným. Chromatografie (ethylacetát/methanol, na silice) dala chráněný hydroxamát ve formě bezbarvého oleje (3,9 g, 50 % výtěžek). MS(CI) MH+ vypočteno C30H39N3O8S2: 634, nalezeno 634.
Část Η. K roztoku chráněného hydroxamátů z části G (3,9 g, 6,2 mmol) v 1,4-dioxanu (10 ml) se přidala 4M chlorovodíková kyselina v 1,4-dioxanu (10 ml). Reakce byla skončená po 1 hodině. Roztok se zakoncentroval ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií v reverzní fázi (acetonitril/voda, na silice), což dalo titulní sloučeninu ve formě bílé pevné látky (1,49 g, 41% výtěžek). MS(CI) MH+ vypočteno C25H31N3O7S2: 550, nalezeno 550. HRMS vypočteno C25H31N3O7S2: 550,1682, nalezeno 550,1668. Analytický výpočet C25H31N3O7S2.HCl.H2O: C, 49,70; H, 5,67; N, 6,96; S, 10,62; Cl, 5,87. Nalezeno: C, 49,91; H, 6,03; N, 6,74; S, 10,75; Cl, 6,35.
276
·· · · · ·
v.
277 ··· • ·
Příklad 44. Příprava:
Část A. Příprava:
K roztoku 3-(3-bromfenyl)propionové kyseliny (15,0 g, 65,5 mmol) v bezvodém THF (200 ml) se přidal kapací nálevkou při 5 °C 1,0 M BHj-THF (200 ml, 200 mmol). Teplota reakce se během adice BH3THF udržovala pod 14 °C. Když se přidal všechen BH3'THF, reakce se refluxovala 22 hodin a pak se uhasila vodou (100
ml) a 1N HC1 (300 ml). Roztok se nasytil chloridem sodným a extrahoval se ethylacetátem (3x300 ml). Organický extrakt se promyl solankou, sušil se nad síranem hořečnatým a zakoncentroval se, což dalo 14,4 g (100%) surového alkoholu ve formě bezbarvého oleje. NMR(CDC13) δ 1,82-1,89 (m, 2H), 2,67 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,29-7,31 (m, 1H), 7,34 (s, 1H).
Část B. Příprava:
277
·· ·· ···· ·· · • ·
278 • · ··· · · · « • · · · · · « •· ·· ·· · ·
V baňce se spojily alkohol z části A (65,5 mmol), fenyl boritá kyselina (12,0 g, 98,2 mmol), paládium tetrakistrifenylfosfin (3,8 g, 3,3 mmol), 2M uhličitan česný (98 ml, 196 mmol) a dimethoxyethylether (100 ml). Směs se míchala intenzivně pod dusíkem při refluxu přes noc. Reakce se ochladila na okolní teplotu, vlila se do vody (300 ml) a extrahovala se 3 krát ethylacetátem. Kombinované organické extrakty se promyly solankou a sušily se nad síranem hořečnatým. Chromatografie (na silice, ethylacetát / hexan) dala spojený produkt ve formě zlatého oleje (11,95 g, 86,0 %). NMR(CDC13) δ 1,91-1,98.( m, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,71 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,41-7,45 (m, 4H), 7,58 (d, 2H).
Část C. Příprava:
K roztoku alkoholu z části B (11,9 g, 56,1 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (56 ml) se přidal po dávkách při 0 °C 60% hydrid sodný (2,55 g,
63,8 mmol). Po skončení přidávání se reakce míchala při 0 °C 15 minut, potom při teplotě okolí 15 minut. Reakce se ochladila na 0 °C a přidal se pomalu ethyl 4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-l-(2-methoxyethyl)piperidin-4-karboxylát (19,0 g, 51 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (60 ml). Po skončení přidávání se ledová lázeň odstranila a reakce se míchala při okolní teplotě přes noc. Reakce se vlila do vody (1 1) a extrahovala se ethylacetátem (800 ml). Kombinované organické látky se promyly vodou (2x500 ml) a solankou a sušily se nad síranem hořečnatým. Koncentrace dala
34,4 g surového materiálu. Tento materiál se používal bez čištění.
278
279 ·· · * 99 999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 999 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 9 9 9 9
Sis
ČástD. Příprava:
Nečistý ester z části C (34,4 g, 51 mmol teoreticky) se hydrolyzoval v 41 ml ; ethanolu, 41 ml 1,4-dioxanu a 26,5 ml 6 N NaOH při '60 °C. Roztok se vlil do vody a extrahoval se etherem, aby se odstranila barva. Okyselení s IN HC1 způsobilo vystážení kyseliny, která se sebrala filtrací a promyla se vodou, ethylacetátem a hexanem, potom se sušila pod vysokým vakuem s výtěžkem kyseliny ve formě bělavé pevné látky <18,8 g, 68,6% výtěžek). NMR (CDjOD w/ K2CO3) δ 1,98 (t, 2H), 2,07-2,19 (m, 4H), 2,32 (d, 2H), 2,48 (t, 2H), 2,85-2,95 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 4,06 (t, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,27-7,48 (m, 5H), 7,54 (d, 2H), 7,78 (d, 2H). ESMS m/z = 538 (M+H)'.
Část E. Příprava:
s·
Ke kyselině z části D (12,7 g, 23,6 mmol), HOBt (5,42 g, 35,4 mmol), EDC (6,30 g, 3,30 mmol) v baňce pod N2 se přidalo 70 ml bezvodého DMF. Směs se zahřívala na 60 °C a přidal se triethylamin (9,85 ml, 70,8 mmol). Po 1 hodině zahřívání při 60 °C se přidal THP-hydroxylamin (4,14 g, 35,4 mmol). Roztok se míchal
279
280
16,5 hodiny při 60 °C. Roztok se dělil mezi ethylacetát (300 ml) a vodu (500 ml). Organická vrstva se promyla solankou a sušila se nad síranem hořečnatým. Koncentrace dala chráněný hydroxamát ve formě oleje (14,86 g, 98,7 %). NMR(CDC13) δ 1,55-1,90 (m, 6H), 2,09-2,27 (m, 8H), 2,50 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,90-2,98 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,42 (t, 2H), 3,7,1 (d, 1H), 3,98 (d, 1H), 4,03 (t, 2H), 4,99 (s, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,30-7,46 (m, 6H), 7,57 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 9,42 (s, 1H). ESMS m/z = 637 (M+H)+.
Část F. Příprava:
bí»
K produktu z části E (14,7 g, 23,1 mmol) v methanolu (23 ml) a 1,4-dioxanu (23 ml) se přidala 4M chlorovodíková kyselina v 1,4-dioxanu (23 ml) a po 1 hodině míchání se materiál přikapal do míchané IPA a nechal se stát přes noc. Sebrání pevné látky pod N2, následované promytím s IPA a hexanem, potom sušením při vysokém vakuu nad P2O5 dalo 12,5 g (91,8 %) titulní sloučeniny ve formě soli chlorovodíkové kyseliny, která byla bezbarvá. NMR(DMSO) δ 2,05-2,25 (m, 4H), 2,74, (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,18-3,26 (m, 4H), 3,39 (s, 3H), 3,51-3,61 (m, 4H), 4,09 (t, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,29-7,49 (m, 6H), 7,58 (d, 2H), 7,45 (d, 2H). ESMS m/z = 553 (M+H)+. HRMS vypočteno pro C30H35N2O5S H: 553,2369 (M+H)+. Nalezeno: 553,2372.
280
281
Příklad 45. Příprava:
V baňce se spojily 3-bromfenethyl alkohol (17,5 g, 87,1 mmol), fenyl boritá kyselina (12,7 g, 104,5 mmol), paládium tetrakistrifenylfosfin (2,0 g, 1,74 mmol), 2M uhličitan česný (105 ml, 210 mmol) a dimethoxyethylether (105 ml). Směs se míchala intenzivně pod dusíkem při refluxu přes noc. Po ochlazení na okolní teplotu se směs vlila do vody (400 ml) a extrahovala se ethylacetátem (2x400 ml). Kombinované organické látky se promyly solankou a sušily se nad síranem hořečnatým. Silikagelová chromatografie (ethylacetát / hexan) dala spojený produkt ve formě krystalické pevné látky (15,04 g, 87,3 %). NMR(CDCb) δ 2,95 (t, 2H), 3,93 (q, 2H), 7,19-18 (m, 2H), 7,31-7,51 (m, 5H), 7,58 (d, 2H). GCMS EI+ 198 (M+).
ČástB. Příprava:
281
282
K roztoku alkoholu z části A (14,9 g, 75,2 mmol) v bezvodém f;
dimethylformamidu (70 ml) se přidal po dávkách při 0 °C 60 % hydrid sodný (3,0 g, 75,2 mmol). Po skončení přidávání se reakce míchala při 0 °C 30 minut. Pak se přidal pomalu ethyl 4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-l-(2-methoxyethyl)piperidin-4-karboxylát h (33,6 g, 90,2 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (50 ml) při 5 °C. Po skončení adice se reakce nechala pomalu přes noc ohřát. Reakce se vlila do vody (700 ml) a *- extrahovala se ethylacetátem (3x500 ml). Kombinované organické látky se promyly solankou a sušily se nad síranem sodným. Koncentrace dala 50,6 g surového materiálu. Tento materiál se používal bez čištění. ESMS m/z = 552 (M+H)+.
Část C. Příprava:
Nečistý ester ž části B (75,2 mmol teoreticky) se hydrolyzoval v 75 ml L . „ . ; ethanolu, 75 ml 1,4-dioxanu a 50 ml 6 N NaOH při 60 °C 2,5 hodiny. Roztok se vlil do vody a extrahoval se etherem, aby se odstranila barva. Okyselení s IN HC1 způsobilo vysrážení kyseliny, která se sebrala filtrací a promyla se vodou, (I ethylacetátem a diethyl etherem a potom se sušila pod vysokým vakuem s výtěžkem k
ř?· kyseliny ve formě bílé pevné látky (31,7 g, 80,6% výtěžek). ESMS m/z = 524 »i £ (M+H)+. HRMS vypočteno pro C29H34NO6S: 524,2101 (M+H)+. Nalezeno: 524,2075.
ř. '
ČástD. Příprava: _ ________........... ........
...
283
Kyselina z části C (31,6 g, 60,4 mmol), HOBt (13,9 g, 90,6 mmol), EDC (16,2 g, 84,6 mmol), triethylamin (25,2 ml, 181 mmol) a THP-hydroxylamin (10,6 g, 90,6 mmol) se míchaly v bezvodém dimethylformamidu (200 ml) pod N2 při 60 °C přes noc. Po ochlazení na pokojovou teplotu se roztok vlil do 1,6 1 ledové vody a extrahoval se ethylacetátem (2x1 1). Organická vrstva se promyla solankou a sušila se nad síranem sodným. Silikagelová chromatografie (2,0M NH3 v MeOH/ethylacetát/hexanu) dala žádaný produkt ve formě bezbarvé pěny (30,89 g, 82%). ESMS m/z = 623 (M+H)+. HRMS vypočteno pro C34H43N2O7S: 623,2786 (M+H)+. Nalezeno: 623,2793.
ČástE. Příprava:
K produktu z části D (30,7 g, 49,3 mmol) v methanolu (49 ml) a 1,4-dioxanu (49 ml) se přidala 4N HC1 v dioxanu (50 ml). Materiál zakoncentroval po 1 hodinu a krystaloval z methanolu, což dalo žádaný produkt ve formě bezbarvé krystalické pevné látky (25,6 g, 90,2%). ESMS m/z - 539 (M+H)+. HRMS vypočteno pro C29H35N2O6S: 539,2210 (M+H)+. Nalezeno: 539,2187.
Příklad 46. Příprava:
283
•9 ··«·
284
Část A. Příprava:
K roztoku alkoholu z příkladu 38, část B (12,0 g, 56,1 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (50 ml) se přidal po dávkách při 0 °C 60 % hydrid sodný (2,58 g,
64,5 mmol). Po skončení přidávání se reakce míchala při 0 °C 15 minut, potom při teplotě okolí 15 minut. Reakce se ochladila na 0 °C a pomalu se přidal ethyl l-ethyl-4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]piperidin-4-karboxylát (17,7 g, 51,6 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (60 ml). Po skončení přidávání se ledová lázeň odstranila a reakce se míchala při okolní teplotě přes noc. Reakce se vlila do vody a extrahovala se ethylacetátem 2 krát. Kombinované organické látky se promyly vodou 2 krát a solankou a sušily se nad síranem sodným. Koncentrace dala 34,4 g surového materiálu. Tento materiál se používal bez čištění. ESMS m/z = 536 (M+H)+.
Část B. Příprava:
Nečistý ester z části A (51,6 mmol teoreticky) se hydrolýzoval v 50 ml ethanolu, 50 ml 1,4-dioxanu a 34,4 ml 6 N NaOH při 60 °C. Po ochlazeni na pokojovou teplotu se roztok vlil do vody (500 ml) a extrahoval se etherem (2x250 ml), aby se odstranila barva. Okyselení s IN HC1 způsobilo vysrážení kyseliny, která se sebrala filtrací a promyla se vodou, ethylacetátem a hexanem, potom se sušila pod
284 • · ·* ·
285
vysokým vakuem s výtěžkem kyseliny ve formě bělavé pevné látky (18,4 g, 70% výtěžek). ESMS m/z = 508 (M+H)+. HRMS vypočteno pro C29H34NO5S H: 508,2152 (M+H)+. Nalezeno: 508,2176.
Část C. Příprava:
Kyselina z části B (18,Og, 35,4 mmol), HOBt (8,12 g, 53,1 mmol), EDC (9,47 g,
49,6 mmol), triethylamin (14,8 ml, 106,2 mmol) a THP-hydroxylamin (6,21g, 53,1 mmol) se míchaly v bezvodém dimethylformamidu (110 ml) pod N2 při 60 °C přes noc. Po ochlazení na pokojovou teplotu se roztok vlil do vody (600 ml) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou a solankou a sušila se nad síranem sodným. Silikagelová chromatografie (2,0M NH3 v MeOH/ethylacetát/hexanu) dala žádaný produkt ve formě bezbarvé pěny (11,0 g, 51%). ESMS m/z = 607 (M+H)+. HRMS vypočteno pro C34H43N2O6S: 607,2836 (M+H)+. Nalezeno: 607,2829
Část D. Příprava:
K produktu z části C (10,8 g, 17,8 mmol) v methanolu (18 ml) a 1,4-dioxanu (18 ml) se přidala 4M chlorovodíková kyselina v 1,4-dioxanu (18 ml) a po míchání po 1 hodinu se materiál zakoncentroval. Krystaloval spolu s jinou várkou z MeOH/4N
285
.. -/ÍL-· ' • ··· · ·
286
HCl/dioxanu.. Po sebrání pevné látky následovalo promytí s methanolem a potom sušení ve vysokém vakuu se dostalo 11,51 g (88 %) titulní sloučeniny ve formě soli chlorovodíkové kyseliny, která byla bezbarvá. ESMS m/z = 523 (M+H)+. HRMS vypočteno pro C29H35N2O5S H:-523,2261 (M+H)+. Nalezeno: 523,2224.
Příklad 47. Příprava hydrochloridu 4-[(4-{3-[4-(2,4-difluorfenyl)thien-2ljpropoxy} fenyl) sulfonyl] -N-hydroxy-1 -(2-methoxyethyl)piperidin-4-karboxamidu
0-CH3
Část A. Baňka s kulatým· dnem se naplnila 4-brom-2-thiofen karboxaldehydem (Aldrich, 55,8 g, 292 mmol), 2,4-difluorfenyl boritou kyselinou (Aldrich, 60,0 g, 380 mmol), tetrakis-trifenylfosfin paládiem (Aldrich, 16,9 g, 14,6 mmol), 2 M Na2CO3-aq (190 ml, 380 mmol) a ethylen glykol-dimethyl etherem (Aldrich, 500 ml). Reakce se zahřívala na 80 °C a míchala se 5 hodin. Reakční suspenze se potom vlila do směsi methylenchloridu (500 ml) a ledové vody (500ml). Organická vrstva se oddělila a promyla se vodou (2x-200 ml) a solankou (lx-300 ml), potom se sušila nad Na2SO4 a : zakoncentrovala, což dalo thiofen fenylový adukt ve formě hnědého oleje. Čištění silikagelem (hexany/ethylacetát) dalo bílou pevnou látku (34,2 g, 52 % výtěžek). ’H NMR ukázalo žádanou sloučeninu.
Část B. Roztok tri ethyl fosfonoctanu (Aldrich, 24,2 g, 108 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se ochladil na -78°C. Potom se pomalu prikapal 1,6 M roztok «-butyllithia v hexanech (68 ml, 108 mmol) a reakce se míchala 30 minut při 78°C. Roztok thiofen fenyl karboxaldehydu produktu z části A v tetrahydrofuranu (100 ml) se pomalu prikapal. Lázeň suchého ledu se odstranila a reakce se míchala jak
286
·· ··
287 přecházela na okolní teplotu přes noc. Směs se zředila vodou (200 ml), aby reakce • skončila. Organická vrstva se oddělila a promyla se vodou (2x-200 ml) a solankou (lxs 300 ml).potom se sušila nad Na2SO4 a zakoncentrovala, což dalo žlutohnědou pevnou látku. Tato pevná látka rekrystalovala z teplého methanolu s výtěžkem světle žluté pevné látky (16,1 g, 56 % výtěžek). 'H NMR ukázalo žádanou sloučeninu.
Část C. Roztok ethyl ester olefinu z části B (16 g, 54,4 mmol) v methylenchloridu se ochladil na 0 °C. Potom se pomalu přikapal 1,0 M roztok lithium aluminium hydridu a reakce ae míchala 45 minut při 0 °C. Přikapal se nasycený roztok NTLtCl-aq, aby se reakce skončila, následovaný roztokem tartrátu sodnodraselného aq (10 ml). Po 30 minutách míchání se přidal Na2SO4 (40 g). Směs se zfiltrovala a zakoncentrovala, což dalo žlutý olej (16,8 g, 100 % výtěžek). *H NMR ukázalo žádanou sloučeninu spolu s nečistotami.
Část D. Hydrogenační baňka se naplnila surovým hydroxy olefmovým zbytkem z části C (-54,4 mmol), který se rozpustil v tetrahydroíuranu (125 ml) a methanolu (20 ml). Plynný dusík se přibublával 15 minut, potom se přidal 10% Pd/C katalyzátor (Aldrich, 50% voda, 2,7 g). Připojila se hydrogenační hlavice a nádoba se proháněla dusíkem (3x), následovaným vodíkem (3x). Nádoba se nechala při 350 kPa vodíku. Po . 1 hodině míchání se reakce ukončila pomocí LCMS. Směs se zfiltrovala vrstvou celitu a zakoncentrovala se, což dalo černý olej, který se čistil na silikagelu (hexany/ethylacetát). Sebrané frakce daly produkt ve formě jasného oleje (8,6 g, 62% výtěžek), 'lí NMR ukázalo žádanou sloučeninu.
y Část E. Nasycený alkohol z části D (7,6 g, 30,0 mmol) se rozpustil v dimethylsulfoxidu (60 ml). Hydrid sodný (Aldrich, 60 % olejová disperze, 1,3 g, 32,6 mmol) se přidal po částech během 30 minut. Po . 1 hodině míchání se přidal aryl fluorid, SC 84087, a reakce se míchala přes noc při okolní teplotě. Reakce se ukončila t nasyceným NH4Claq (100 ml) a potom se extrahovala ethylacetátem (3x-125 ml).
Kombinované organické látky se promyly vodou (2x-200 ml) a solankou (lx-200 ml), potom sušily se nad Na2SO4, zfiltrovaly se a zakoncentrovaly se na hnědý olej. Zbytek se čistil na silikagelu (hexany/ethylacetát), což dalo produkt ve formě žlutohnědé pevné látky (14,0 g, 81% výtěžek). ). ’H NMR ukázalo žádanou sloučeninu při 90%
287
4·· · « «
4 4 4 · · · · ·'·· · · · ·
-ΊΟΟ ·· · 4 · · ·
ZOO ·· ·· 4· ··
4 ·
čistotě.
Část F. terc-butyl ester z části E (9,5 g, 15,0 mmol) se rozpustil v methylenchloridu (30 ml) a potom se přidala trifluoroctová kyselina (Aldrich, 30 ml). Reakce se míchala 4 hodiny, potom se zakoncentrovala na jednu třetinu objemu proudem dusíku. Lehce viskózní zbytek se potom přikapal do míchaného diethyl etheru, aby se vytvořila pevná látka, která se zfiltrovala a sušila se, což dalo produkt ve formě žlutohnědé pevné látky (6,9 g, 66 % výtěžek). ’H NMR ukázalo žádanou sloučeninu.
Část G. K roztoku karboxylové kyseliny z části F (6,9 g, 9,9 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se přidal triethylamin (Aldrich, 4,2 ml, 30,0 mmol) následován N-hydroxybenzotriazol hydrátem (Aldrich, 2,7 g, 20,0 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) hydroxylaminem (2,34 g, 20,0 mmol) a konečně l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridem (Sigma, 4,18 g, 21,8 mmol). Reakce se míchala při teplotě místnosti 18 hodin. Směs se zředila vodou (30ml), potom se extrahovala ethylacetátem (3 x 100 ml). Organické látky se spojily a promyly se nasyceným NaHCO3 aq (3 xlOO ml), vodou (2 x lOOml) a solankou (1 xl50 ml). Po sušení nad Na2SO4 se směs zfiltrovala a zakoncentrovala na žlutohnědý olej. Olej se tritioval s ethanolem (3x ) a methanolem (3x), což dalo žlutohnědý olej (8,1 g, 100+% výtěžek). *H NMR ukázalo žádanou sloučeninu se stopovými nečistotami.
Část JEL Surová chráněná hydroxamová kyselina z části G (~ 9,9 mmol) se : suspendovala v methanolu (4 ml) a míchala se s 4 N HC1 v dioxanu (20 ml) 1 hodinu. Objem rozpouštědla se snížil na polovinu a potom se přidal diethyl ether, což dalo gumovitou pevnou látku, která se čistila LC v reverzní fázi (Cig, acetonitril/voda). Vzniklá částečná TFA sůl se rozpustila v 4 N HCl v dioxanu (20 ml) a míchala se 1 : hodinu. Objem rozpouštědla se opět snížil na polovinu a potom se přidal diethyl ether, což dalo bílou pevnou látku. Pevná látka se sebrala a sušila se, což dalo žádanou hydrochloridovou sůl ve formě bílého prášku (3,35g, 54% výtěžek). ]H NMR ukázalo žádanou sloučeninu.
288
289 ·9 ·« 4444 4» 4
4 4 4 <4 4 «44
44 4 4 4 « 4 444
4 444 44 4 444 4 4444
4 4444 44 4
44 44 44 44 4
Příklad 48: Příprava:
o.
CHj
Část A. Příprava:
HN
N
N.
ocf3
-N
•r
Směs chloridu lithného (1,71 g, 40,3 mmol), trifluormethoxy-benzonitrilu ( 5,00 g, 26,7 mmol) a azidu sodného (1,75 g, 26,7 mmol) v 2-methoxyethanolu (26 ml) pod atmosférou N2 se refluxovala 4 hodiny. Celá směs se vlila do směsi ledu (84 g) a koncentrované HCI (8,4 ml) a míchala se, pokud led neroztál. Bílá pevná látka se sebrala filtrací, promyla se vodou a sušila se 2 hodiny v 40 °C vakuové sušárně, což dalo tetrazol ve formě bělavé pevné látky (4,86 g, 79% výtěžek). MS MH+ vypočtené pro C8H6N4OF3 231, nalezeno 231.
Část B. Příprava:
Roztok tetrazolu z části A (2,00 g, 8,69 mmol) v NMP (12 ml) se přidal po kapkách k směsi 95% hydridu sodného (0,438 g, 18,2 mmol) v NMP (12 ml) pod N2 atmosférou. Po 1 hodině míchání se přidal po kapkách 2-(3-chlorpropoxy)tetrahydro-2H-pyran (1,58 ml, 9,56 mmol). Směs se míchala při okolní teplotě 18 hodin a pak při
289 ž3Ěíř
290
70°C 2 hodiny. Směs se zředila roztokem vody (200 ml) a nasycenOho NaHCO3 (100 ml) a extrahovala se ethylacetátem (3x100 ml). Organická vrstva se promyla vodou (2x100 ml) a solankou (100 ml), sušila se nad MgSO4 a zakoncentrovala se ve vakuu,což dalo a žlutou kapalinu. Čištění mžikovou chromatografií (ethylacetát-hexan/silikagel) dalo pyran ve formě bílé pevné látky (1,46 g, 45% výtěžek). Analýza vypočtená pro C16H19N4O3F3: C,56,34; H, 5,98; N, 7,73; S, 4,42. Nalezeno C,56,13; H, 6,08; N, 7,65; S, 4,75.
Část C. Příprava:
K roztoku pyranu z části B (1,40 g, 3,76 mmol) v MeOH (13,5 ml) se přidal při okolní teplotě roztok acethyl chloridu (0,896 ml, 13,1 mmol) v MeOH (13,5 ml). Po 15 minutách se roztok zakoncentroval ve vakuu, což dalo alkohol ve formě pevné látky (1,02 g, 94% výtěžek). MS MH+ vypočtené pro C11H12N4O2F3 289, nalezeno 289.
Část D. Příprava:
K okolní směsi 95% hydridu sodného (0,110 g, 3,58 mmol) v NMP (2,5 ml) pod N2 atmosférou se přidal po kapkách roztok alkoholu z části C (1,00 g, 3,47 mmol) v NMP (3,2 ml) a pak se směs zahřívala při 55 °C 30 minut. Roztok ethyl 4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-l-(2-methoxyethyl)piperidin-4-karboxylátu (1,22 g, 3,27 mmol) v
NMP (3,2 ml) se přidal po kapkách k 55 °C reakční směsi. Po 1 hodině při 55 °C se celá směs zředila roztokem vody (600 ml) a NaHCO3 (100 ml) a extrahovala se ethylacetátem (3x200 ml). Organická vrstva se promyla vodou (2x150 ml) a solankou (150 ml), sušila se nad MgSO4 a zakoncentrovala se ve vakuu, aby se vytvořil žlutý olej 290 ri*·.
291 • 99 (1,96 g). Čištění mžikovou chromatografií (MeOH-EA/silikagel) dalo sulfon ve formě žlutého oleje (1,48 g, 70% výtěžek). MS MH+ vypočtené pro C28H35N5O7SF3 642, í nalezeno 642.
V fe
J ČástE. Příprava:
Směs sulfonu z části D (1,44 g, 2,24 mmol) a 50% vodného NaOH (1,08 g, 22,4 mmol) v roztoku THF (23 ml) a EtOH (11 ml) se míchala při okolní teplotě 3 hodiny a pak při 60 °C 15 minut. Směs se zakoncentrovala ve vakuu, zředila se roztokem acetonitrílu a vody, okyselila se na pH přibližně 2 koncentrovanou HC1 a zakoncentrovala se ve vakuu, což dalo kyselinu (obsahující NaCI) ve formě surové žlutohnědé pěny (2,77 g). MS MH+ vypočtené pro C26H3iN5O7SF3 614, nalezeno 614.
Část F. Příprava:
Směs surové kyseliny z části E (2,24 mmol), 1 -hydroybenzotriazol hydrátu (0,534 g, 3,95 mmol), triethylaminu (3,62ml, 25,9 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroxylaminu (0,542 g, 4,63 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu (0,888 g, 4,63 mmol) v DMF (23 ml) pod N2 atmosférou se míchala při okolní teplotě 40 hodin. Směs se zředila vodou (400 ml) a extrahovala se ethylacetátem (3x100 ml). Organická vrstva se promyla vodou (2x100
291
292 • 4 • 4
4 ·
4 · · « 4 444
ml) a solankou (100 ml), sušila se nad MgSCL a zakoncentrovala se ve vakuu, aby se vytvořila bílá pěna (1,37 g). Chromatografické čištění (MeOH-EA/silikagel) dalo O-chráněný hydroxamát ve formě bílé pěny (1,04 g, 65% na základě esteru z části ID). MS MH+ vypočtené pro C31H40N6O8F3S 713, nalezeno 713. Analýza vypočtená pro C3iH39N6O8F3S: C,52,24; H, 5,52; N,11,79. Nalezeno C,52,47; H, 5,73; N, 11,64.
Část G. Příprava:
s
O\,
Roztok O-chráněného hydroxamátu z části F (0,960 g, 1,35 mmol) a acethyl chloridu (0,493 g, 6,53 mmol) v methanolu (15 ml) se míchal při okolní teplotě 1 hodinu. Roztok se zakoncentroval ve vakuu na bílou pevnou látku. Pevná látka se třela s etherem a zakoncentrovala se ve vakuu, což dalo titulní sloučeninu ve formě bílé pevné látky (0,66 g, 74% výtěžek). Analýza vypočtená pro C26H31N6O7F3S HCI: C, 46,95; H, 4,85; N, 12,64; Cl, 5,33; S, 4,82. Nalezeno C, 46,59; H, 5,07; N, 12,64; Cl, 5,36; S, 5,20. MS MH+ vypočtené pro C26H32N6O7F3S 629, nalezeno 629.
Příklad 49. Příprava:
292
,··*
293 ·· ·· ···· ·· · • 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0000 0 · 000 0 0 0 0 0 0 0 0000 00 0 000 0 00 0
0 0 0 0 0 0 0 00 . 0
Část A. Příprava:
K okolní směsi 95% hydridu sodného (0,397g, 16,5 mmol) v NMP (7 ml) pod N2 atmosférou se přidal po kapkách roztok alkoholu z části C příkladu 48 (3,44 g, 11,9 mmol) v NMP (7 ml). Směs potom míchala se při okolní teplotě 45 minut. Najednou se přidal ethyl l-cyklopropyl-4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]piperidin-4-karboxylát (4,00 g,
11,3 mmol) a směs se zahřívala na 60 °C. Po.24 hodinách zahřívání při 60 °C a přidání dalších 2 dávek 95% hydridu sodného (0,10 g, 4,0 mmol a 0,08 g, 3,0 mmol) se směs zředila vodou (300 ml) a extrahovala se ethylacetátem (3x100 ml). Organická vrstva se promyla vodou (2x100 ml) a solankou (100 ml), sušila se nad MgSO4 a zakoncentrovala se ve vakuu, až se vytvořil žlutý olej (5,81 g). Čištění mžikovou chromatografií (hexan-EA/silikagel) dalo sulfon ve formě žlutého oleje (3,10 g, 44% výtěžek). Protonové NMR (CDC13) spektrum bylo konsistentní s žádaným sulfonovým produktem. .
ČástB. Příprava:
Směs sulfonu z části A (3,00 g, 4,81 mmol) a 50% vodné NaOH (3,85 g, 48,1 mmol) v roztoku THF (50 ml) a EtOH (24 ml) se míchala 2,5 hodiny při 60 °C. Směs se zakoncentrovala ve vakuu, zředila se roztokem acetonitrilu a vody, okyselila se na pH přibližně 2 koncentrovanou HC1 a zakoncentrovala se ve vakuu. Surová kyselina se čistila HPLC v reverzní fázi (H2O-CH3CN),což dalo kyselinu ve formě bílé pevné
293 • ·
294 látky (1,86 g, 55% výtěžek). MS MH+ vypočtené pro C26H29N5O6F3S 596, nalezeno 596.
Část C. Příprava:
Směs kyseliny z části B (1,80 g, 2,85 mmol), 1-hydroybenzotriazol hydrátu (0,679 g, 5,02 mmol), triethylaminu (4,6lml, 33,1 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroxylaminu (0,692 g, 5,91 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu (1,13 g, 5,91 mmol) v DMF (29 ml) pod N2 atmosférou se míchala při okolní teplotě 24 hodin a při 57 °C 6,5 hodiny. Směs se zakoncentrovala ve vakuu, zředila se vodou (300 ml) a extrahovala se ethylacetátem (3x100 ml). Organická vrstva se promyla vodou (2x100 ml) a solankou (100 ml), sušila se nad MgSO4 a zakoncentrovala se ve vakuu, aby se vytvořil žlutý olej (1,80 g). Čištění mžikovou chromatografií (MeOH-CHhCh/silikagel) dalo O-chráněný hydroxamát ve formě bílé pěny (0,89 g, 45% výtěžek). MS MH+ vypočtené pro C31H38N6O7F3S 695, nalezeno 695. Analýza vypočtená pro C3iH37N6O7F3S: C,53,59; H, 5,37; N,12,10; S, 4,62. Nalezeno C,53,30; H, 5,43; N, 12,05; S, 4,73.
Část D. Příprava:
Roztok O-chráněného hydroxamátů z části C (0,870 g, 1,25 mmol) a acethyl chloridu (0,456 g, 6,04 mmol) v methanolu (14 ml) se míchal při okolní teplotě 30 minut. Směs se vlila do diethyl etheru (250 ml). Bílá pevná látka se izolovala filtrací a sušila se v 40 °C vakuové sušárně, což dalo titulní sloučeninu ve formě bílé pevné 294
295 látky (0,56 g, 69% výtěžek). MS MH+ vypočtené pro C26H30N6O6F3S 611, nalezeno 611.
Příklad 50. Příprava:
Část A. Příprava:
7, K roztoku alkoholu z části B příkladu 38 (3,65 g, 17,0 mmol) v bezvodém (' ·, ř dimethylformamidu (17 ml) se přidal při 5 °C po dávkách 60% hydrid sodný (0,77 g, ř '· :
ř 19,3 mmol). Po skončení přidávání se reakce míchala při 5 °C 15 minut a pak při
L okolní teplotě 15 minut. Reakce se ochladila na 5 °C a pomalu se přidal· ethyl 4-[(4ti—--- ·......· - -------5- * -fluorfenyl)sulfonyl]-l-(2-methoxyethyl)piperidin-4-karboxylát (6,0 g, 16,1 mmol) v ! bezvodém dimethylformamidu (15 ml). Reakce se míchala při teplotě místnosti 2 hodiny, potom se zředila vodou (250 ml) a extrahovala se ethylacetátem (3x150 ml).
Kombinované organické látky se promyly solankou a sušily se nad síranem hořečnatým. Silikagelová chromatografie (ethylacetát/hexan) dala produkt ve formě bezbarvého oleje (8,06 g, 88%). NMR(CDC13) δ 1,20-1,26 (m, 3H), 1,88-2,02 (m, 2H), 295
AS·- . V 9 9
9 9
296
2,06-2,27 (m, 4H), 2,43 (d, 2H), 2,53 (bs, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,97-3,08 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,47 (bs, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,18 (q, 2H), 6,95 (d, 2H), 709-7,18 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,68 (d, 2H).
Část B. Příprava:
Nečistý ester z části A (8,06 g, 14,2 mmol teoreticky) se hydrolyzoval v 15 ml ethanolu, 15 ml 1,4-dioxanu a 9,5 ml 6 N NaOH při 60 °C. Roztok se vlil do vody a extrahoval se etherem, aby se odstranila barva. Okyselení s IN HC1 způsobilo vysrážení kyseliny, která se sebrala filtrací a promyla se vodou a hexanem a potom se sušila pod vysokým vakuem s výtěžkem kyseliny ve formě bělavé pevné látky (5,90 g,
76,8 % výtěžek). NMR (CD3OD w/ K2CO3) δ 2,00 (q, 2H), 2,07-2,19 (m, 4H), 2,32 (d, 2H), 2,48 (t, 2H), 2,79 (d, 2H), 2,91 (d, 2H), 3,45 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,78 (d, 2H). --------Část C. Příprava:
Ke kyselině z části B (5,90,10,9 mmol), EDC (2,9 g, 15,3 mmol) a HOBt (2,5g,
16,4 mmol) v bezvodém NMP (33 ml) se přidal triethylamin (4,5 ml, 32,7 mmol). Po zahřívání při 60 °C po 1 hodinu se přidal THP-hydroxylamin (1,9 g, 16,4 mmol). Roztok se míchal 18 hodin při 60 °C a přidaly se další EDC (2,9 g, 15,3 mmol), HOBt
296
297 • » ··· · · · · · · · ···· ·· · · · · · · · · ·· ·· ·· ·· se e (2,5g, 16,4 mmol), triethylamin (4,5 ml, 32,7 mmol) a THP-hydroxylamin (1,9 g, 16,4 mmol). Po 2 hodinách se reakce zředila vodou (300 ml) a extrahovala se ethylacetátem (3x150 ml). Kombinované organické látky se promyly solankou a sušily se nad síranem hořečnatým. Silikagelová chromatografie (ethylacetát/hexany) dala chráněný hydroxamát ve formě a viskózního nečistého bezbarvého oleje (5,70 g). ESMS m/z 641 (M+H)+.
Část D. Příprava:
V ampuli se spojily aryl bromid z části C (0,50 g, 0,78 mmol) v 3 ml dimethoxyethyl etheru, 4-chlorbenzenboritá kyselina (185 mg, 1,17 mmol), paládium tetrakistrifenylfosfin (~45 mg, 0,04 mmol) a 2M uhličitan česný (1,17 ml, 2,34 mmol). Směs se míchala intenzivně při 80 °C 18 hodin.. Reakce se vlila na 2 ml Chem-Elut trubičku předem zvlhčenou 3 ml vody a eluovala se ethylacetátem a ; methylenchloridem. Čištění chromatografií v reverzní fázi (acetonitril/voda/0,05% TFA) dala TFA sůl materiálu zbaveného ochrany (239,6 mg), která se přenesla, jak byla.
297
298
ČástE. Příprava:
Produkt z části D (239,6 mg) se převedl do 4M chlorovodíkové kyseliny v 1,4-dioxanu (2 ml) a methanolu (1-2 ml) a míchalogen se 0,5 hodiny a potom se zakoncentrovalo. To se opakovalo. Produkt, který vypadl z roztoku, se sebral filtrací, promyl se diethyl etherem a sušil se, pod vysokým vakuem s výtěžkem titulní Sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky (170,5 mg, 35% na dva kroky). ESMS m/z = 587 (M+H)+. HRMS vypočteno pro C3oH36ClN206S: 587,1977 (M+H)+. Nalezeno: 587,1979.
/Příklad 51. Příprava hydrochloridu l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-{[4-(3-{3-[4-(trifluormethoxy)fenyI]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}propoxy)fenyl]sulfonyl}piperidin-4-karboxamidu
Část A. V suchém zařízení pod dusíkem se rozpustil trimethylsilanolát draselný (35,9 g, 0,28 mol) v dimethylsulfoxidu (250 ml) a během 10 minut se přidal gamma-butyrolakton (16,14 ml, 0,21 mol), zatím co teplota reakce stoupla na 38 °C. Po 40 minutách míchání při okolní teplotě se přidal po částech během 20 minut hydrid sodný
298 • · ···· ·· ·
299 (8,4 g , 60% olejová disperze, 0,21 mol) a teplota reakce stoupla na 43 °C. Také byl zjištěný vývin plynu. Po 50 minutách míchání při okolní teplotě se přidal během 10 minut roztok ethyl l-cyklopropyl-4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-4-piperidinekarboxylátu (49,7g, 0,14 mol) v dimethylsulfoxidu (50 ml), jak teplota reakce stoupala na 38 °C. Reakce se míchala při okolní teplotě 30 minut. Kaše se pomalu vlila do ledové vody (1,5 1) a pak se 3 krát extrahovala hexany (150 ml), následovala extrakce diethyl etherem (300 ml). Vodná vrstva se ochladila na 5 °C a pH se upravilo na 6 koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou. Kaše se zfiltrovala a koláč se promyl dvakrát 500 ml vody. Pevná látka sušila se ve vakuu, což dalo kyselinu máselnou ve formě bílé pevné látky (47,5 g, 77%). LCMS m/z = 440 [M+H]+.
Část B. V suchém zařízení pod dusíkem se rozpustila kyselina máselná z části A (3,07 g, 7,0 mmol) v suchém dimethylacetamidu (15 ml) a zbývající reagenty se přidaly do roztoku v následujícím pořadí: N-hydroxybenzotriazol hydrát (1,42 g, 10,5 mmol), triethylamin (1,95 ml, 14,0 mmol), 4-(trifluormethoxy)benzamidoxim (2,31 g,
10,5 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (2,68 g, 14,0 mmol). Přidal se další suchý dimethylacetamid (5 ml). Po 24 hodinách při 70 °C se reakce zakoncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se vodou, nasyceným NaHCO3, nasyceným roztokem chloridu sodného, sušil se nad Na2SO4, zfiltroval se a zakoncentroval se ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát/methanol/hexany) dala oxadiazol ve formě světle bílé pevné látky (3,38 g, 78%). LCMS m/z = 624[M+H]+.
Část C. Kaše oxadiazolu z části B (3,36 g, 5,39 mmol), 2,5N hydroxidu sodného (6,5 ml, 16,2 mmol) a hydroxidu sodného (0,86 g, 21,6 mmol) v isopropanolu (27 ml) se míchala při 75 °C 5 hodin. Zahřívání se oddálilo a reakce se zředila vodou (50 ml) a ochladila se na 5 °C. pH se upravilo na 7 koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou. Pevné látky se zfiltrovaly, promyly se hexany a sušily se ve vakuu, což dalo karboxylovou kyselinu ve formě bílé pevné látky (3,1 g, 97%). LCMS m/z = 596 [M+H]+.
Část D. V suchém zařízení pod dusíkem se rozpustila karboxylová kyselina z části
C (2,9 g, 4,87 mmol) v suchém dimethylacetamidu (10 ml) a zbývající reagenty se 299 !C ····
300 • ··« • « = < s • · • · • ·« přidaly do roztoku v následujícím pořadí: N-hydroxybenzotriazol hydrát (0,99 g, 7,3 mmol), triethylamin (2,03 ml, 14,6 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroxylamin (0,86 g, 7,31 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (1,87 g, 9,75 mmol). Přidal se další suchý dimethylacetamid (5 ml). Po 29 hodinách při 40°C se reakce zakoncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se vodou, nasyceným NaHCCb, nasyceným roztokem chloridu sodného, sušil se nad Na2SO4, zfiltrovál se a zakoncentroval se ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát/methanol/hexany) dala THP hydroxamát ve formě bílé pěny (1,48 g, 44%). LCMS m/z = 695 [M+H]+.
Část E. K THP hydroxamátu z části D (1,4 g, 2,02 mmol) se přidal roztok 4N HC1 v dioxanu (5 ml, 20,2 mmol) a methanolu (0,5 ml). Kaše velmi zhoustla. K tomu se přidal diethyl ether (50 ml) a po 1 hodině při okolní teplotě se reakce zfiltrovala pod dusíkem. Pevné látky se promyly diethyl etherem (150 ml) pod dusíkem a sušily se ve vakuu nad kysličníkem fosforečným, což dalo titulní sloučeninu ve formě bílé pevné látky (1,4 g, 100%). HRMS (ES+) M+H + vypočteno C27H29N4O7S1F3 611,1787, nalezeno 611,1773.
Příklad 52. Příprava:
Část A. V ampuli se spojily aryl bromid z části C příkladu 50 (0,50 g, 0,78 mmol) v 3 ml dimethoxyethyl etheru, 3,4-difluorbenzenboritá kyselina (185 mg, 1,17 mmol), paládium tetrakistrifenylfosfin (~45 mg, 0,04 mmol) a 2M uhličitan česný (1,17 ml, 2,34 mmol). Směs se míchala intenzivně při 80 °C 18 hodin. Reakce se vlila na 2 ml
300
r..
301 ·· ··
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 • · ··· · · · • · _ · · ·
9 9999
9
9
Chem-Elut trubičku předem zvlhčenou 3 ml vody a eluovala se ethylacetátem a methylenchloridem. Čištění chromatografií v reverzní fázi (acetonitril/voda/0,05% TFA) dala TFA sůl materiálu zbaveného ochrany (354,8 mg), která se přenesla, jak byla.
Část B. Produkt z části D (354,8 mg) se převedl do 4M chlorovodíkové kyseliny v 1,4-dioxanu (2 ml) a methanolu (1-2 ml) a míchal se 30 minut a pak se zakoncentroval. To se opakovalo. Produkt, který vypadl z roztoku, se sebral filtrací, promyl se diethyl etherem a sušil se pod vysokým vakuem s výtěžkem titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky (298,0 mg, 61% na dva kroky). ESMS m/z = 589 (M+H)+. HRMS vypočteno pro C30H35F2N2O6S: 589,2178 (M+H)+. Nalezeno: 589,2192.
Příklad 53, Příprava:
N
V-3
Část A. Příprava:
Směs chloridu lithného (1,71 g, 40,3 mmol), trifhiormethoxy-benzonitrilu ( 5,00 g, 26,7 mmol) a azidu sodného (1,75 g, 26,7 mmol) v 2-methoxyethanolu (26 ml) pod N2 atmosférou se refluxovala 4 hodiny. Celá směs se vlila do směsi ledu (84 g) a koncentrované chlorovodíkové kyseliny (8,4 ml) a pak se míchala, pokud led neroztál. Vzniklá bílá pevná látka se sebrala filtrací, promyla se vodou a sušila se 2 hodiny v 40°C vakuové sušárně, což dalo tetrazol ve formě bělavé pevné látky (4,86 g, 79% výtěžek). MS MH+vypočtené pro C8H6N4OF3 231, naleženo 231.
301 ·« ···· ·· ·
ČástB. Příprava:
• · · · · · • · · · · · · • · 9 9· ··«·· • · · · · · · ·· ·· ·· ·
Roztok tetrazolu z části A (2,00 g, 8,69 mmol) v NMP (12 ml) se přidal po kapkách k okolní směsi 95% hydridu sodného (0,438 g, 18,2 mmol) v NMP (12 ml) pod N2 atmosférou. Po 1 hodině míchání se přidal po kapkách 2-(3-chlorpropoxy)-tetrahydro-2H-pyran (1,58 ml, 9,56 mmol). Směs se míchala při okolní teplotě 18 hodin a pak při 70 °C 2 hodiny. Směs se zředila roztokem vody (200 ml) a nasyceným NaHČCb (100 ml) a extrahovala se ethylacetátem (3x100 ml). Organická vrstva se promyla vodou (2x100 ml) a solankou (100 ml), sušila se nad MgSO4 a zakoncentrovala se ve vakuu, což dalo žlutou kapalinu. Čištění mžikovou chromatografií (ethylacetát-hexan/silikagel) dalo pyran ve formě bílé pevné látky (1,46 g, 45% výtěžek). Analýza vypočtená pro Ci6Hi9N4O3F3: C,56,34; H, 5,98; N, 7,73; S, 4,42. Nalezeno C,56,13; H, 6,08; N, 7,65; S, 4,75.
Část C. Příprava: '
K roztoku pyranu z části B (1,40 g, 3,76 mmol) v MeOH (13,5 ml) se přidal roztok acethyl chloridu (0,896 ml, 13,1 mmol) v MeOH (13,5 ml). Po 15 minutách se roztok zakoncentroval ve vakuu, což dalo alkohol ve formě pevné látky (1,02 g, 94% výtěžek). MS MH+ vypočtené pro CnHi2N4O2F3 289, nalezeno 289.
Část D. Příprava:
303 • · • 3
4
K okolní směsi 95% hydrid sodného (0,923g, 38,5 mmol) v NMP (16 ml) pod N2 atmosférou se přidal po kapkách roztok alkoholu z části C (8,00 g, 27,7 mmol) v NMP (16 ml) a směs se míchala při okolní teplotě 35 minut. K reakční směsi se přidal po kapkách roztok 1-benzyl 4-terc-butyl 4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]piperidin-l,4-dikarboxylátu (12,5 g, 26,3 mmol) v NMP (16 ml). Po 3 hodinách při 55 °C se celá směs zředila vodou (700 ml) a extrahovala se ethylacetátem (3x150 ml). Organická vrstva se promyla vodou (2x100 ml) a solankou (100 ml), sušila se nad MgSO4 a zakoncentrovala se ve vakuu, což dalo žlutý olej (18,6 g). Chromatografické čištění (hexan-EA/silikagel) dalo sulfon ve formě žlutého oleje (10,1 g, 52% výtěžek). MS MH+ vypočtené pro C35H39N5O8SF3 746, nalezeno 746. Analýza vypočtená pro CssHasNsOsSFa C,56,37; H, 5,14; N, 9,39; S, 4,30. Nalezeno C,56,22; H, 4,96; N, 9,22; S, 4,37.
část E. Příprava:
Směs sulfonu z části D (10,0 g, 13,4 mmol) a 10% paládia na uhlíku (l,43g, 1,34 mmol) v methanolu (50 ml) se dala pod H2 atmosféru v kulaté baňce při okolní teplotě na 20 hodin. Směs se zfiltrovala vrstvou celitu a zakoncentrovala se ve vakuu, což dalo piperidin ve formě bledě žlutého oleje (7,57 g, 92%). Protonové NMR : spektrum bylo konsistentní se žádanou sloučeninou.
ČástF. Příprava:
i ;
303
-I V·.
304
Směs piperidinu z části E (3,50 g, 5,72 mmol), (brommethyl)cyklopropanu (0,67 ml,6,87 mmol) a uhličitanu draselného (2,38 g, 17,2 mmol) v DMF (15 ml) se míchala při okolní teplotě 20 hodin pod N2 atmosférou. Směs se zředila vodou (700 ml) a extrahovala se ethylacetátem (3x100 ml). Organická vrstva se promyla vodou (2x75 ml) a solankou (75 ml), sušila se nad MgSO4 a zakoncentrovala se ve vakuu,což dalo žlutý olej. Čištění mžikovou chromatografií (hexan-EA/silikagel) dalo alkylpiperidin ve formě bezbarvého oleje (2,08 g, 55% výtěžek): MS MH+ vypočtené pro C31H39N5O6SF3 666, nalezeno 666. Analýza vypočtená pro C31H38N5O6SF3: C,55,93; H, 5,75; N, 10,52; S, 4,82. Nalezeno C,55,85; H, 5,91; N, 10,25; S, 4,99.
Část G. Příprava:
Roztok alkylpiperidinu z části F (2,00 g, 3,00 mmol) v trifluoroctové kyselině (10 ml, 130 mmol) se míchal při okolní teplotě 1,7 hodiny. Směs se zakoncentrovala ve vakuu, třela se dvakrát etherem a sušila se v 40 °C vakuu, což dalo -kyselinu ve f formě bílé pevné látky (2,21 g, 102%). MS MH vypočtené pro C27H31N5O6SF3 610,
R·'
I nalezeno 610.
Směs surové kyseliny z části G (2,10 g, 3,44 mmol), 1-hydroxybenzotriazol hydrátu (0,820 g, 6,07 mmol), triethylaminu (5,57ml, 39,9 mmol), O-(tetrahydro-2H304
305
v.,
-pyran-2-yl)hydroxylaminu (0,835 g, 7,13mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu (1,37 g, 7,13 mmol) v DMF (35 ml) pod N2 atmosférou se míchala při okolní teplotě 20 hodin. Směs se zředila vodou (700 ml) a extrahovala se ethylacetátem (3x200 ml). Organická vrstva se promyla vodou (2x100 ml) a solankou (100 ml), sušila se nad MgSO4 a zakoncentrovala se ve vakuu ,což dalo žlutou pěnu. Chromatografické čištění (MeOH-CH2Cl2/silikagel) dalo O-chráněný hydroxamát ve formě bílé pěny (1,60 g, 66%). MS MH+ vypočtené pro C32H40N6O7F3S 709, nalezeno 709.
Část I. Příprava:
O-1 ί»
I
ť.
fe%‘τ
I k
Roztok O-chráněného hydroxamátu z části H (1,50 g, 2,12 mmol) a acethyl chloridu (0,677 ml, 10,2 mmol) v methanolu (23 ml) se míchal při okolní teplotě 1 hodinu. Roztok se zředil etherem a tvořila se pevná látka. Pevná látka se izolovala filtrací, promyla se etherem a sušila se v 40 °C vakuové sušárně, což dalo titulní sloučeninu ve formě bílé pevné látky (1,55 g, 82% výtěžek). Analýza vypočtená pro C27H31N6O6F3S HCI: C, 49,05; H, 4,88; N, 12,71; Cl, 5,36; S, 4,85. Nalezeno C, 48,94; H, 4,72; N, 12,71; Cl, 5,29; S, 4,94
Příklad 54. Příprava:
305
306 •· ···* 99 £
9 9 9 9 9 9 9 9 9 i 9 9 · · '· · · 9 »
9 999 9 9 9 9 ·, · 9 · · · 9
9 9 9 9 9 9' ·· *»'
Část A. Příprava:
K roztoku terc-butyl 4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylátu (5,0 g, 14,6 mmol) a uhličitanu česného (14,3 g, 43,8 mmol) v bezvodém DMSO (30 ml) se přidal ethylen glykol (8,1 ml, 146 mmol). Vzniklá reakční směs se míchala při 80 °C 3 hodiny. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs vlila do vody (350 ml) a extrahovala se ethylacetátem (3x). Organické látky se promyly solankou a sušily se nad síranem hořečnatým. Silikagelová chromatografie (ethylacetát/ methylenchlorid) dala alkohol ve formě bezbarvé pevné látky (2,33 g, 41%). NMR(CDC13) δ 1,45 (s, 9H), 2,13-2,20 (m, 4H), 3,22-3,33 (m, 2H), 3,94-4,03 (m, 4H), 4,16 (q, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,73 (d, 2H). ESMS m/z = 404 (M+NH4)+. HRMS vypočteno pro Ci8H26O7S NH4: 404,1743 (M+NH4)+. Nalezeno: 404,1734.
ČástB. Příprava:
K roztoku alkoholu z části A (0,50 g, 1,3 mmol) v CH2C12 (2,5 ml) se přidal triethylamin (0,24 ml g, 1,7 mmol) následovaný mesyl chloridem. Vzniklá směs se míchala při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Směs se zředila methylenchloridem a promyla se s 10% kyselinou citrónovou, promyla se 5% bikarbonátem sodným, promyla se solankou a sušila se nad MgSO4. Koncentrace dala žádanou sloučeninu ve formě žlutohnědé pevné látky (0,62 g, 100%). NMR(CDC13) 1,45 (s, 9H), 2,13-2,22 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,22-3,37 (m, 2H), 4,00 (dt, 2H), 4,32-4,37 (m, 2H), 4,58-4,62 (m, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,75 (d, 2H). ESMS m/z = 482 (M+NH4)+.
iA
306
307
Část C. Příprava:
K roztoku 60% hydridu sodného (39 mg, 0,98 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (2,5 ml) se přidal 3-kyanofenol (108 mg, 0,91 mmol). Pol5 minutách míchání se roztok vyjasnil. Přidal se mesylát z části B (0,30 g, 0,65 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (1 ml). Po skončení přidávání se směs míchala při okolní teplotě přes noc. Příští ráno se směs vlila na 10 ml Chem-Elut trubičku předem zvlhčenou 5 ml vody a eluovala se ethylacetátem a CH2CI2. Chromatografie (silikagel ethylacetátem/hexan) dala žádaný ester (0,27 g, 85%). NMR (CDCI3). δ 1,46 (s, 9H), 2,17-2,21 (m, 4H), 3,22-3,36 (m, 2H), 3,98 (dt, 2H), 4,35-4,43 (m, 4H), 7,04 (d, 2H), 7,15-7,20 (m, 2H), 7,28 (dt, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,74 (d, 2H). ESMS m/z = 505 (M+NH4)+. HRMS vypočteno pro C25H33N2O7S: 505,2008 (M+NELQ+. Nalezeno: 505,2019.
Část D. Příprava:
Ester z části C (0,24 g, 0,49 mmol) se hydrolyzoval v 5 ml methylenchloridu a 5 ml trifluoroctové kyseliny. Koncentrace a sušení pod vysokým vakuem daly žádanou kyselinu (0,21 g, 100%). NMR (CD3OD w/ K2CO3) δ 2,01-2,11 (m, 2H), 2,20 (d, 2H), 3,32-3,42 (m, 2H), 3,95 (dt, 2H), 4,38-4,45 (m, 4H), 7,13 (d, 2H), 7,26-7,34 (m, 3H), 7,45 (t, 1H), 7,76 (d, 2H). ESMS m/z = 449 (M+NH4)+. HRMS vypočteno
307
308 • 0 e · • · · 0 • 0 0 · • 0 00 0 • 0 · ·· 0 0 pro C21H21NO7SNH4: 449,1382 (M+NH4)+. Nalezeno: 449,1407. ČástE. Příprava:
ť kř·
L
Ke kaši kyseliny z části D (0,20 g, 0,46 mmol), HOBt (76 mg, 0,55 mmol) a EDC (130 mg, 0,68 mmol) se přidal v baňce pod N2 triethylamin (1,4 mmol) a THP-hydroxylamin (167 mg, 1,4 mmol) v 2 ml bezvodého DMF. Vzniklá směs se míchala při 40 °C přes noc. Příští ráno se směs vlila na 10 ml Chem-Elut trubičku předem zvlhčenou 6 ml vody a eluovala se ethylacetátem a CH2CI2. Chromatografie (silikagel, ethylacetát/hexan) dalo produkt ve formě bezbarvého oleje (0,18 g, 74%).
ČástF. Příprava:
ř
#*·«
Ir fc
K produktu z části E (0,18 g, 0,34 mmol) v methanolu (1-2 ml) se přidal 4M· HC1 v 1,4-dioxanu (2,5 ml). Vzniklá směs se míchala přes noc. Chromatografie v reverzní fázi (voda/acetonitril/0,05% TFA) dala žádanou sloučeninu ve formě bezbarvé krystalické pevné látky (25,0 mg 16 %). NMR(DMSO) δ 1,82-1,98 (m, 2H) 215-2,30 (m, 2H), 3,15, (t, 2H), 3,86 (d, 2H), 4,44 (d, 4H), 7,10-7,25 (m, 3H), 7,38 (t, 1H), 7,44-7,52 (m, 2H), 7,68 (d, 2H). ESMS m/z = 465 (M+H)+. HRMS vypočteno pro C2iH25N2O8S: 465,1332 (M+H)+. Nalezeno: 465,1354.
308
4494
A
309 ·'·) «,9 ♦· 4···
9 9 ·4 9 9 · · · * 9
999 9,· 9 4 * « 9- 4 4 9 4
9,4 »'< «·>
Příklady 55-89. In vitro MMP Inhibice Analýza
Řada hydroxamátů a jejich solí se analyzovala testy in vitro, aby se zjistila jejich schopnost inhibovat MMP štěpení peptidických substrátů. Inhibiční (Kj) a IC50 konstanty se vypočítaly z testovaných interakcí hydroxamát-MMP.
V tomto testu se používaly lidské rekombinantní MMP-1, MMP-2, MMP-9, MMP-13 a MMP-14. Všechny enzymy byly připraveny v laboratořích přihlašovatele následujícími obvyklými laboratorními postupy. Protokoly o přípravě a použití těchto enzymů jsou dostupné ve vědecké literatuře. Viz např. Enzym Nomenclature (Academie Press, San Diego, CA, 1992) (a citace tam). Viz také Frije et al., J Biol. Chem., 26(24), 16766-73 (1994).
MMP-1 proenzym se čistil z použitého media MMP-l-transfektovaných HT-1080 buněk, které opatřil Dr. Harold Welgus, Washington University (St. Louis, MO). Protein se čistil na zinkové chelátující koloně.
MMP-2 proenzym se čistil želatinovou Sepharose chromatografií z MMP-2- transfektovaných p2AHT2 buněk, které opatřil Dr. Gregory Goldberg, Washington University (St. Louis, MO).
MMP-9 proenzym se čistil želatinovou Sepharose chromatografií z použitého media MMP-9 transfektovaných HT1080 buněk, které opatřil Dr. Howard Welgus, Washington University (St. Louis, MO).
MMP-13 získalo se ve formě proenzymu z cDNA klonu s úplnou délkou s použitím bakulo viru, jak je popsané v V. A. Luckow, “Insect Cell Expression Technology,” Protein Engineering: Prínciples and Practice, pp. 183-218 (editovali J.L. Cleland et al., Wiley-Liss, lne., 1996). Expresovaný proenzym se nejprve čistil na heparin agarózové koloně a pak na chelátující koloně chloridu zinečnatého. Proenzym se potom aktivoval pomocí ΑΡΜΑ pro použití v testu. Další podrobnosti o expresních systémech bakuloviru lze nalézt v např. v Luckow et al., J. Virol., 67, 4566-79 (1993). Niz také O’Reilly et al, Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (W.H. Freeman a Co., New York, NY, 1992). Vzz také King et al., Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide (Chapman & Halí, London, England, 1992). MMP-14 cDNA s úplnou délkou opatřil Dr. Gregory Goldberg, Washington University (St.
309
310
Louis, MO). Katalytický doménový enzym byl expresovaný v inkluzních tělíscích E. coli, solubilizován v močovině, čištěný na preparativní C-14 HPLC koloně v reverzní
Γ fázi a pak znovu složený v přítomnosti octanu zinečnatého a čistil se pro použití.
Všechny MMP se aktivovaly s použitím 4-aminofenylmercurium octanu (“ΑΡΜΑ”, Sigma Chemical, St. Louis, MO) nebo trypsinu. MMP-9 se také aktivoval s použitím lidské rekombinantní MMP-3 (čištěné v laboratoři přihlašovatele následujícími standardními klonovacími a čisticími technikami).
Dva fluorogenní substráty obsahující methoxykumarin polypeptid se používaly v MMP inhibičních testech:
MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2 (I)
MCA-ArgProLeuGlyLeuDpaAlaArgGluArgNH2 (II)
Zde “Dpa”. je 3-(2,4-dinitrofenyl)-L-2,3-diaminopropionylová skupina a “MCA” je 7-methoxykumarin-4-yl acethyl. Substrát (I) byl získán od Baychem f (Redwood City, CA) a substrát II byl připravený v laboratoři přihlašovatele. Substrát I se používal v testech stanovení IC50, zatím co substrát II se používal v testech stanovení , ; Kj. Při nepřítomnosti MMP inhibiční aktivity se oba substráty štěpily na Gly-Leu
I' peptidické vazbě. Toto štěpení odděluje vysoce fluorogenní peptid od 2,4t -dinitrofenylového zhášedla, což vede ke zvýšení fluorescentní intenzity.
fe ** Zásobní roztoky testovaných hydroxamátů (nebo jejich solí) byly připraveny v <
‘ 1% dimethyl sulfoxidu (DMSO). Tyto zásobní roztoky se ředily v ústoji A (100 mM
C Tris-HCl, 100 mM NaCl, 10 mM CaCb, 0,05% polyoxyethylen 23 lauryl ether, pH
í.' ' ( 7,5), aby se získaly roztoky s různými koncentracemi hydroxamátů, i.e., testované roztoky s různými koncentracemi testovaných MMP inhibičních sloučenin. Experimentální kontroly obsahovaly stejné množství ústoje A/DMSO jako testovaný vzorek, ale neobsahoval žádný hydroxamát (nebo jeho soli).
Testy, ze kterých se dělaly stanovení IC50, se prováděly-následovně. MMP se
310
311 aktivovaly buď trypsinem nebo ΑΡΜΑ (4-aminofenylhydrargium octan, Sigma Chemical, St. Louis, MO). Testované hydroxamátové vzorky se inkubovaly v Microfluor™ White Plates (Dynatech, Chantilly, VA) a analyzovaly se na Perkin Elmer L55O čítači desek (Norwalk, CT). Excitační vlnová délka byla 328 nm a emisní vlnová délka - 415 nm. Všechny vzorky (testované hydroxamáty a kontroly) se inkubovaly v samostatných deskách při teplotě místnosti v přítomnosti 4 μΜ MMP substrátu (I). Jak se konstatovalo v předešlém odstavci, připravily se vzorky obsahující měnící se koncentrace stejného testovaného hydroxamátu. Inhibice se měřila jako snížení fluorescenční intensity jako funkce koncentrace MMP inhibitoru.
Testy, ze kterých se prováděly Kj stanovení se prováděly následovně. Testované hydroxamátové vzorky se inkubovaly v separátních jamkách neošetřených bílých polystyrénových desek (Nunc Nalgen International, Rochester, NY) a analyzovaly se na Tecan SpectraFlour Plus čítači desek. Excitační vlnová délka byla 330 nm a emisní vlnová délka - 420 nm. Všechny vzorky (testované hydroxamáty a kontroly) se inkubovaly v separátních jamkách desek při teplotě místnosti 1 hodinu v přítomnosti 4 μΜ MMP substrátu (II). Při nepřítomnosti MMP inhibiční aktivity, substrát II se štěpil při Gly-Leu vazbě, což vedlo ke zvýšení relativní fluorescence. Inhibice se projevila jako zmenšená velikost tohoto zvýšení relativní fluorescence. Různé hydroxamáty se analyzovaly s použitím jediné nízké koncentrace enzymu s jedinou koncentrací substrátu stanovenou při nebo pod Km. Tento protokol je modifikací metody Knight et al., FEBS Lett., 296(3), 263-266 (1992). Zdánlivé inhibiční konstanty se stanovily nelineární regresí reakční rychlosti jako funkce koncentrace inhibitoru a enzymu s použitím Morrisonovy rovnice, jak je popsané v Kuzmic, Anal. Biochem. 286, 45-50 (2000). Modifikace se prováděly metodou nelineární regrese, aby se umožnila obvyklá kontrola reakční rychlosti a aby účinná koncentrace enzymu byla sdílená mezi všemi vztahy dávka-odpověď na dané testovací desce. Poněvadž koncentrace substrátu byla vybrána při nebo pod Km, zdánlivé Kj z této analýzy se uváděly jako Kj bez opravy vlivu substrátu.
Protokoly výše se používaly, aby se zjistily IC50 konstanty a Kj hodnoty řady sloučeniny v příkladech 1-52 výše. Výsledky jsou ukázané v tabulce 5. Všechny hodnoty v tabulce 5 jsou udány v jednotkách nanomoly. Kj měření jsou v závorkách.
311
• «
312
Tabulka 5
Ex. # Sloučenina MMP-1 IC50(Kj) MMP-2 c50 (Ki) MMP-9 IC50 (Ki) MMP-13 IC50 (K) MMP-14 IC50 (Ki)
55 Příklad 17 550 1,6
56 Příklad 18 >10000 537 6000 1,8 >10000
57 Příklad 19 >10000 9000 5190 15 >10000
58 Příklad 20 >10000 1,8 498 1,8 >10000
59 Příklad 21 >10000 450 >10000 3,5 >10000
60 Příklad 22 >10000 1000 >10000 4,9 >10000
61 Příklad 25 >10000 247,2 8498, 1,8 >10000
62 Příklad 26 >10000 52,0 4429 3,4 >10000
63 Příklad 27 >10000 83,9 9366 0,2 >10000
64 Příklad 28 >10000 76,4 3710 7,0 >10000
65 Příklad 30 >10000 22,6 809 1,3 >10000
66 Příklad 31 >10000 (>10000) 346,3 (412,93) 5651 (1596,8) 2,1 (1,503) >10000 (>10000)
67 Příklad 32 >10000 217,7 4076 0,8 >10000
68 Příklad 33 >10000 16 7,9 ·..... 1 - 4936
69 Příklad 34 429 36,6 >10000 3,0 >10000
70 Příklad 35 >10000 600 >10000 3 >10000
71 Příklad 36 95 2,4
Aí.·./ f
312
313 ®’
Ex. # Sloučenina MMP-1 IC50(Ki) MMP-2 Cso (Kj) MMP-9 ICS0 (Ks) MMP-13 IC50 (Kj) MMP-14 IC50 (Kj)
72 Příklad 37 8708 30,3 449 1,4 >10000
73 Příklad 38 >10000 (>10000) 157,5 1026,3 (369,98) 0,9 (6,55) >10000 (4451,2)
74 Příklad 39 (>10000) 1299 (1640) (2360) 0,9 (3,04) (>10000)
75 Příklad 40 >10000 (>10000) 112,4 (215,98) 413 (585,44) 0,5 (0,58) >10000 (>10000)
76 Příklad 41 >10000 (>10000) 357,5 (414,99) 1597 (1465,7) 2,0 (1,056) >10000 (>10000)
77 Příklad 42 >10000 (>10000) 100,3 (186,28) 382,5 (661,7) 0,3 (0,486) >10000 (>10000)
78 Příklad 43 >10000 4,8 1,0 1,0 2084
79- Příklad 44 >10000 133,2 154,5 1,4 4976
80 Příklad 45 (>10000) (224,78) (499,18) (0,62) (>10000)
81 Příklad 46 >10000 (>10000) 320,9 (786,36) 1966 (417,51) 3,1 (2,29) >10000 (>10000)
82 Příklad 47 (>10000) 8,2 (118,75) 0,2 (3317,66)
(19/15) (46,49) (308,77)----------- (0,304) (0,423) (5293)
83 Příklad 48 >10000 (>10000) 104,6 (227,54) 4450,3 (159,2) 0,2 (0,127) >10000 - (>10000)
313
·» 4 44· ·· 9 • 4 4 4 ’ 4' 4
4 · 4 · 4 '4 • 4 4-4 4 4 *4 4 ·
314
Ex.# Sloučenina MMP-1 ICS0 (Ki) MMP-2 c50 (Ki) MMP-9 IC5O (Ki) MMP-13 IC5O (Ki) MMP-14 IC50 (Ki)
84 Příklad 49 >10000 (>10000) 273,9 (439,76) 4056 (1947,90) 0,3 (0,439) ^>10000 (>10000)
85 Příklad 50 (>10000) (1127,89) (304,41) (0,60) (>10000)
86 Příklad 51 >10000 (5160,20) 251,6 (93,68) 7983 (98,72) 0,2 (1,697) >10000 (687,93)
87 Příklad 52 (>10000) (542,89) (617,14) (0,81) (>10000)
88 Příklad 53 >10000 (>10000) 383,5 (697) 75,5 (2900) 1,0 (0,662) >10000 (>10000) .
89 Příklad 54 (>10000) 35,5 (64,8) (388) 10,5 (4120)
Příklad 90: Test angiogeneze in vivo
Studium angiogeneze je závislé na spolehlivém a reprodukovatelném modelu pro stimulaci a inhibici neovaskulámí odpovědi. Test komeální mikrokapsy takový model zajišťuje ve formě modelu angiogeneze v myší komei. Viz: A Model of Angiogenesis in Mouše Cornea, Kenyon, Β. M. et al., Investigative Ophtalmology and Visual Science, July 1996, sv. 37, číslo 8.
V tomto testu se připravily stejnoměrně velké pelety Hydron(TM) obsahující bFGF a sukralfát a chirurgicky se implantovaly do stromy myší komei sousedící s temporal limbus. Pelety se vytvořily přípravou suspenze 20 μΐ sterilní solanky obsahující 10 μg rekombinantní bFGF, 10 mg sukralfátu a 10 μΐ 12% Hydron(TM) v ethanolu. Suspenze se pak uložila na 10 x 10 mm kousek sterilní nylonové tkaniny. Po vyschnutí se nylonová vlákna z tkaniny oddělila, aby se uvolnily pelety.
314
315 ·· ·· . 99 ·««· 9 '· · 9 · '· 9 · 9 9 9
-’· · · 9 ,· ''λ 9 9 9 9 f· '9 9 ·9· · · · 9 9 *· '9 ·*9· '9 9 ^9 · 9 9 9 9 9 9 ϊί »« 9 9 9 9 9 9 *>
Komeální kapsa se vytvořila anestetikací 7 týdnů staré myší samice C57B1/6, pak vytažením oka klenotnickou pinzetou. Pomocí dělicího mikroskopu se provedla / centrální intrastromální lineární keratomie s délkou přibližně 0,6 mm pomocí i chirurgického skalpelu číslo 15, paralelně k výstupu svalu lateral rectus. Pomocí ·/ · upraveného nože na katarakt se vyřízla lamelární mikrokapsa k temporálnímu limbu.
’ Kapsa se rozšířila až na 1,0 mm k temporálnímu limbu. Na povrch komei se umístila klenotnickou pinzetou jediná peleta při základně kapsy. Peleta se pak posunula na temporální konec kapsy. Pak se na oko aplikovala antibiotická mast.
Myši se denně dávkovaly během trvání testu. Dávkování zvířat bylo založeno na biodostupnosti a celkové potenci sloučeniny. Příkladná dávka byla 10 nebo 50 mg/kg bid, po. Neovaskularizace komeální stromy začíná asi třetí den a nechala se postupovat pod vlivem testované sloučeniny do pátého dne. Pátý den se stupeň angiogenní inhibice ocenil prohlédnutím neovaskulámího postupu mikroskopem s štěrbinovou lampou.
Myši se anestetikovaly a studované oko se opět vytáhlo. Změřila se maximální délka cévy neovaskularizace, protahující se od limbal vascular plexus k peletě. Mimo to se změřila spojitá obvodní zóna neovaskularizace jako hodiny, kde 30 stupňů obvodu se rovná jedné hodině. Plocha angiogeneze se vypočítala následovně:
- area ~ (0,4x hodiny x 3,14 x délka nádoby (v mm)) i 2
í. ' | Pět až šest myší se použilo pro každou sloučeninu v každé studii. Studované myši se pak srovnaly s kontrolními myšmi a rozdíl plochy neovaskularizace se \ zaznamenal jako zprůměměná hodnota. Každá skupina myší takto studovaných tvoří v
!Í n hodnotu jedna, takže n hodnoty větší než jedna představují řadu studií, jejichž průměrný výsledek je dán v tabulce. Zamyšlená sloučenina typicky vykazuje asi 25 do asi 75 procento inhibice, zatím co kontrola vehiklem vykazuje nulové procento inhibice.
Příklad 91. Testy faktoru nekrózy tumoru
Buněčná kultura.
315
316 φ Φ Φ · φ φ · φ • ·· · · φ φφφφ φ φ φ « » ·
Φ φ φ !·Φ
Φ Φ · · ·· ·
V testu se použily buňky lidské monocytické linie U-937 (ATCC CRL-1593). Buňky se pěstovaly v RPMI h/10% FCS a PSG přídavku (R-10) tak, aby nepřerostly. Testy se provádějí následovně:
1. Spočítaly se a zcentrifugovaly. Pelety se resuspendovaly v R-10 přídavku na ’ koncentraci 1,540 x 106 buněk/ml.
2. Přidala se testovaná sloučenina v 65 μΐ R-10 do příslušných jamek tkáňové kultivační desky s 96-jamkami s plochým dnem. Počáteční zředění z DMSO zásobního roztoku (100 mmol sloučeniny) dalo 400 pmol roztok, z kterého se provedlo pět dalších ;, trojnásobných sériových zředění. Každé zředění 65 μΐ (ve třech provedeních) dalo f konečné koncentrace sloučeniny v testu 100 μΜ, 33,3 μΜ, 11,1 μΜ, 3,7 μΜ, 1,2 μΜ a
0,4 μΜ.
3. Spočítané promyté a resuspendované buňky (200 000 buněk/jamku) v 130 μΐ se přidaly do jamek.
4. Inkubovaly se 45 minut až jednu hodinu při 37 °C v nádobě s vodou nasycenou 5% CO2.
5. R-10 (65 μΐ) obsahující 160 ng/ml PMA (Sigma) se přidal do každé jamky.
; 6. Testovací systém se inkuboval při 37 °C v 5% CO2 přes noc (18-20 hodin) při «' 100% vlhkosti.
7. Supematant, 150 pL, se pečlivě odstranil z každé jamky pro použití v ELISA testu.
8. Pro toxicitu se přidal 50 μΐ alikvot pracovního roztoku obsahujícího 5 ml R10, 5 ml MTS roztoku [CellTiter 96 AQueous One roztok testu proliferace buněk Kat.#G358/0,l (Promega Biotech)] a 250 μΐ PMS roztoku do každé jamky obsahující zbylý supematant a buňky se inkubovaly při 37 °C v 5% CO2, dokud se nevyvinula barva. Systém se excitoval při 570 nm a odečetl při 630 nm..
Test TNF receptoru II stanovení ELISA
316
317
999 '9 ee '9
1. Deska 100 μΐ/jamku 2 pg/ml myších anti-lidských TNFrII antičástic (R&D Systems #MAB226) v 1 x PBS (pH 7,1, Gibco) na NUNC-Immuno Maxisorb desce. Deska se inkubovala při 4 °C přes noc (asi 18-20 hodin).
2. Deska se promyla PBS-Tween (1 x PBS h/ 0,05% Tween).
3. Přidalo se 200 μΐ 5% BSA v PBS a blokovalo se při 37 °C ve vodou nasycené atmosféře 2 hodiny.
4. Deska se promyla PBS-Tween.
5. Přidal· se vzorek a kontroly (100 μΐ každé) do každé jamky. Standardy byly 50, 100, 200, 300 a 500 pg rekombinantní lidské TNFrII (R&D Systems #226-B2) ve 100 μΐ 0,5% BSA v PBS. Test byl lineární mezi 400-500 pg standardu.
6. Inkubace se prováděla při 37 °C v nasycené atmosféře 1,5 hodiny.
7. Deska se promyla PBS-Tween.
8. Přidalo se 100 μΐ kozí anti-lidské TNFrII polyklonální (1,5 pg/ml R&D Systems #AB226-PB v 0,5% BSA v PBS).
9. Inkubace se prováděla při 37 °C v nasycené atmosféře 1 hodinu.
10. Deska se promyla PBS-Tween.
11. Přidalo se 100 μΐ anti-kozí IgG-peroxidázy (1:50,000 v 0,5% BSA v PBS,
Sigma #A5420). . ·, ·
12. Inkubace se prováděla při 37 °C v nasycené atmosféře 1 hodinu.
13. Deska se promyla PBS-Tween.
14. Přidalo se 10 μΐ KPL TMB vývojky, vyvíjení probíhalogen při teplotě místnosti (obvykle asi 10 minut), potom se ukončilo fosforečnou kyselinou a excitace se prováděla při 450 nm a číst při 570 nm.
317
ii
318
Test TNFoc ELISA desky Immulon® se pokryly 0,1 ml/jamku lpg/ml Genzym mAb v 0,1 M pufru NaHCO3 pH 8,0 přes noc (asi 18-20 hodin) při 4 °C, zabalené těsně v Saran® , obalu.
Pokrývající roztok se odstranil a deska se blokovala 0,3 ml/jamku blokovacího pufru přes noc při 4 °C, zabaleno v Saran® obalu.
; Jamky se pečlivě 4 krát promyly promývacím pufrem a zcela se odstranil všechen promývací pufr. Přidalo se 0,1 ml/jamku, vzorku nebo rhTNFa standardu, í Vzorek se zředil, pokud je to potřeba, ve vhodném ředidle (např. tkáňovém kultivačním mediu). Standard se zředil ve stejném ředidle. Standardy a vzorky by měly .být ve třech provedeních.
Inkubace probíhala při 37 °C 1 hodinu ve zvlhčené nádobě.
Desky se promyly výše uvedeným postupem. Přidalo se 0,1 ml/jamku v 1:200 zředění Genzym králičí anti-hTNFa.
Inkubace se opakovala.
t Opakovalo se promytí. Přidalo se 0,1 ml/jamku 1 pg/ml Jackson kozí anti£ králičí IgG (H+L)-peroxidázy.
.... ....
έ
Inkubace probíhala při 37 °C 30 minut.
h >·
Opakovalo se promytí. Přidalo se 0,1 ml/jamku peroxid-ABTS roztoku.
E
I Inkubace probíhala při teplotě místnosti .5.až .20 minut__________ r ....... ....................
Odečtení OD se provedlo při 405 nm.
Použité reagenty:
Genzym myší anti-lidský TNF monoklonální (Kat.# 80-3399-01) 318
319 «· ··.
• · · .··
Genzym králičí anti-lidský TNF polyklonální (Kat.#IP-300)
Genzym rekombinantní lidský TNF (Kat.#TNF-H).
Jackson Immunoresearch peroxid-konjugovaný kozí anti-králičí IgG (H+L) (Kat.#l 11-035-144).
Kirkegaard/Perry peroxid ABTS roztok (Kat#50-66-01).
Immulon 296-jamkové mikrotitrační desky.
Blokujícím roztokem byla 1 mg/ml želatina v PBS s IX thimerasolem.
Promývací pufr tvořil 0,5 ml Tween® 20 v 1 litru PBS.
Příklad 92. In vitro Analýza Inhibice Aggrekanázy
Testy měřící schopnost (IC50) sloučeniny inhibovat aggrekanázu jsou v oboru známé.
Jeden takový test je např. popsán v evropské patentové přihlášce číslo EP 1 081 137 Al. V tomto testu se primární prasečí chondrocyty z okostice kloubů izolují postupným strávením trypsinu a kolagenázy následované strávením kolagenázy přes noc a dají se na desky při 2xl05 buněk na jamku na deskách s 48 jamkami s 5 pCi/ml35S (1000 Ci/mmol) síry v typu 1 kolagenem pokrytých deskách. Buňkám se dovolí zabudovat značku do své proteoglykanové matrice (přibližně 1 týden) při 37°C pod atmosférou 5% CO2. Noc před zahájením testu se monovrstvy chondrocytů promyjí 2 krát v DMEM/1% PSF/G a pak se nechají inkubovat v čerstvém DMEM/1% FBS přes noc. Příští ráno chondrocyty se promylíjednou v DMEM/1% PSF/G. Konečná promývka se nechá sedět na deskách v inkubátoru během přípravy zředění. Média a zředění se připraví, jak je popsané v následující tabulce 6:
319 *’·«**** -r:: •ϊΐΒ,^-,Λ ·· ·· • · ·
4 ·
320
Tabulka 6
Kontrolní média DMEM samotné
IL-1 médium DMEM + IL-1 (5ng/ml)
Zředění chemikálií Příprava všech zásobních sloučenin jako 10 mM v DMSO. Příprava 100 pM zásobního roztoku každé sloučeniny v DMEM na desce s 96 jamkami. Skladování v mrazáku přes noc. Provedení sériového zředění další den v DMEM s IL-1 na 5 pM, 500 nM a 50 nM. Odsátí konečné promývky z jamek a přidání 50 pM sloučeniny ze zředění výše do 450 pL IL-1 média ve vhodných jamkách desky s 96 jamkami. Konečné koncentrace sloučenin se rovnají 500 nM, 50 nM a 5 nM. Doplnění všech vzorků trojitými kontrolami a IL-1 samotným na každé desce.
Desky se označí a používají se pouze vnitřní 24 jamky z desky. Na jedné z desek se označí více sloupců ve jako IL-1 (žádný lék) a kontroly (žádný IL-1, žádný lék). Tyto kontrolní sloupce se periodicky počítají, aby se sledovalo uvolňování 35Sproteoglykanu. Kontroly a IL-1 média se přidají do jamek (450 pL) následované sloučeninou (50 pL), tak aby se zahájil test. Desky se inkubují při 37°C v 5% GO2atmosféře. Při 40-50% uvolnění (když CPM z IL-1 média je 4-5 násobek kontrolního média), jak se stanoví scintilačním sčítáním kapaliny (LSC) vzorků média, se test ukončí (asi 9 až asi 12 hodin). Média se odstraní ze všech jamek a dají se do scintilačních trubiček. Přidá se scintilát a získají se radioaktivní počty (LSC). Pro solubilízaci buněčných vrstev se přidá do každé jamky 500 pL papainového trávicího pufřu (0,2 M Tris, pH 7,0, 5 mM DTT a 1 mg/ml papainu). Desky s trávicím roztokem
320 ták'· ;·: .£Íi£iiÍAiŘ£itZ.
·· ·· ···« »· · • ·
9 9
321 se inkubují při 60°C přes noc. Buněčná vrstva se odstraní z desek příští den a dá se do scintilačních trubiček. Scintilát se potom přidá a vzorky se počítají (LSC). Stanoví se procenta uvolněných počtů z celku přítomného v každé jamce. Udělají se průměry z trojic testů s odečtením kontrolního pozadí z každé jamky. Procento inhibice sloučeniny je založené na IL-1 vzorcích jako 0% inhibice (100% celkových počtů).
Jiný test měřící inhibici aggrekanázy je uveden ve WIPO mezinárodní publikaci číslo WO 00/59874. Tento test údajně užívá aktivní aggrekanázu nahromaděnou v médiu ze stimulované hovězí okostice (BNC) nebo příbuzných zdrojů okostice a čištěný monomer aggrekanu z okostice nebo jeho fragment jako substrátu. Aggrekanáza se vytváří stimulací řezů okostice interleukinem-1 (IL-1), faktorem alfa (TNF-α) nekrózy tumoru nebo jinými stimulanty. Aby se BNC aggrekanáza nahromadila v médiu kultury, okostice se údajně nejprve zbaví endogenního aggrekanu stimulací s 500 ng/ml lidské rekombinantní IL-β po 6 dní s výměnou média každé 2 dny. Okostice se potom stimuluje dalších 8 dní bez výměny média, aby se umožnilo nahromadění rozpustné aktivní aggrekanázy v médiu kultury. Aby se snížilo množství matričních metaloproteináz uvolněných do média během nahromadění aggrekanázy, činidla, která inhibují biosyntézu MMP-1, -2, -3 a -9, se zahrnou během stimulace. Tato BNC upravená média s aktivní aggrekanázou se potom použijí ve jako zdroje aggrekanázy v testu. Enzymatická aktivita aggrekanázy se zjistí monitorováním produkce fragmentů aggrekanu produkovaných pouze štěpením na Glu373-Ala374 vazbě uvnitř jádra proteinu aggrekanu Western analýzou s použitím monoklonální i antičástice BC-3 (Hughes, et al., Biochem J, 306:799-804 (1995)). Tato antiěástice údajně poznává fragmenty aggrekanu s N-koncem, 374ARGSVIL, vznikající při štěpení aggrekanázou. BC-3 antiěástice údajně rozpozná tento neoepitop pouze tehdy, když je při N-konci a nikoliv, když je přítomný uvnitř fragmentů aggrekanu nebo : uvnitř proteinového jádra aggrekanu. Stanovují se pouze produkty vznikající při štěpení aggrekanázou. Kinetické studie s použitím tohoto testu údajně dávají Km 1,5+/-0,35 μΜ pro aggrekanázu. Pro vyhodnocení inhibice aggrekanázy se sloučeniny připraví jako 10 mM zásobní roztoky v DMSO, vodě nebo jiných rozpouštědlech a zředí se na vhodné koncentrace ve vodě. Lék (50 pL) se přidá do 50 pL média obsahujícího aggrekanázu a 50 μΐ 2 mg/ml substrátu; aggrekanu a upraví se na konečný objem 200 321
322 »· » · · · » · · · • · ··· • 0 · · 0 · ·
0 0 · ·
000· *
pL v 0,2 M Tris, pH 7,6, obsahující 0,4 M NaCl a 40 mM CaCl2. Test běží po 4 hodiny při 37°C, ukončí se s 20 mM EDTA a analyzuje se na látky produkované aggrekanázou. Vzorek obsahující enzym a substrát bez léku se použijí jako positivní kontroly a enzym inkubovaný v nepřítomnosti substrátu slouží jako kontrola pozadí. Nutné je odstranění glykosaminglykanových postranních řetězců z aggrekanu, aby BC-3 antičástice rozpoznala AR.GSVIL epitop na jádře proteinu. Tedy pro analýzu fragmentů aggrekanu vznikajících štěpením při místě Glu373-Ala374 se proteoglykany a proteoglykanové fragmenty enzymaticky deglykosylují chondroitinázou ABC (0,1 jednotek/10 pg GAG) 2 hodiny při 37°C a pak keratanázou ? (0,1 jednotek/10 pg GAG) a keratanázou II (0,002 jednotek/10 pg GAG) 2 hodiny při 37°C v ústoji obsahujícím 50 mM octanu sodného, 0,1 M Tris/HCl, pH 6,5. Po strávení se aggrekan ve vzorcích vysráží 5 objemy acetonu a resuspenduje se v 30 pL Tris glycin SDS pufru vzorku (Novex) obsahuje 2,5% beta merkaptoethanol. Vzorky se naloží a pak se separují SDS-PAGE za redukčních podmínek s 4-12% gradientovými gely, přenesou se do nitrocelulózy a imunitně se lokalizují s 1:500 zředěním antičástice BC3. Následně se membrány inkubují s 1:5000 zředěním druhé antičástice kozí anti-myší IgG alkalické fosfatázy a katabolity aggrekanu se zviditelní inkubací s vhodným substrátem po 10-30 minut, aby se dosáhl optimální vývin barvy. Skvrny se kvantifikují skenovací densitometrií a inhibice aggrekanázy se stanoví srovnáním množství produktu získaného v přítomnosti oproti absenci sloučeniny.
Příklady 93-645.
Další sloučeniny hydroxamátu (a jejich soli) může připravit odborník s použitím metod podobným těm, které jsou popsané v příkladech 1-54, samotných nebo v kombinaci s technikami dobře známými v oboru. Takové sloučeniny zahrnují např. i sloučeniny shrnuté v následující tabulce 7. Tabulka 7 také shrnuje výsledky in vitro MMP inhibice získané přihlašovateli s použitými hydroxamáty. Stejně jako v tabulce 5, všechny výsledky in vitro Kj a IC50 v tabulce 7 jsou udány v jednotkách nM. K měření jsou uvedena v závorkách.
322
ί· i323 ·· ·· © e © © • · · · • · · · · • · · ©· · · ©··· • · · · 9 © • · © · © · · • · ·©· ©«··· • · · · · · · «· *· 9© 9.
Tabulka 7
• · • « e « «9
324
324
325
V'
Μ
I # .
|ί
I ' Ji
ί)
326
• » #
105 104 103 i Př. č.
HOi s o X o
s B X
z 2 3
/- >=o r~ \)=o /— λ >=o
% < Λ? y s o o o_y~z\— “S S < // o o W)
Q / rř
/ °\ Λ c 5
' ) ( c
< z-* / Ξ
o / ' V? •Ζ-Λ
°Y X >=O í- λ
v / /= =\
/=\ v /a \ U> \ V )
W o o o
a u> s u *Ί w
.. - cn hmo Vypo
1—»· (jO rř 3 9
o (D
w 3
rř Ob
sr Z
3 u
cn o
h-*· N n 3 0b
ου nost
v 1—* V , |_L M O . Z
* '· ' o O O z
o o <*» g
o o X 1
o o ►*
M
' f—* u> A 00 O σι z
σ> -U on - o z
00 *» Tj 00 <> D
00 2 M
W
\l 1—* n Z
σ> b-k O z
94 34 /-> 5 o 1 (0
- ... - -- , -O -
l-l O z
VO o o Vt o z
XJ 00 -U *—> 0 1
X (-*
o ω
V V M o Z
H* O H-k o σι o Z
o o z->
o o X
o o o U
to σ\
,¾ . ·.
··· 9 · • · «
β β · * • ·
327 λ'·»4 ··· • ·
328
328
• ····
329
• · β β
330
330
;£...
331
-í- .
úfcaá í_ tx' L Jk- .*í
Μ
Ol
332
τι η<
η<
Μ ιυ
ΟΠ I—· 00 Η*
-Κ
-U ιο (Λ
ΡΤ τ
C
X ου οπ οο
Φ.
KJ
-Κ
KJ
Ό ου χ
υπ ι-*
OJ
-Κ
KJ
X
TaJ σ
X ου ο
-Κ σ
Τκ ου ό
σ
KJ
Το ο
X
I—»·
X
Ο >
KJ
KJ ο
σ σ
σ >
σ σ
οπ σ
ο ο
οο σ
οο σ
σ ο
·>
ο οο <ο σ
ν ι-*· Ο ο ο ο
KJ
Η*· σ
ι-* οπ ο
ο ο
ο
X
Ό ου
ΟΠ ο
ο
I—1 σ
-Κ ου σ
ο ο
ΗΑ σ
4^ οπ ο
ο ο
ο ου οο ου
v v
H-1 NJ H-a
O 1—L O
o w o
o o o
o 's“'z o
KJ
I-1
Το ου οπ
v v v
σ h-»· 1—L I—L
σ o o o
NJ o o o
cn o o o
o o o
>*—z
ο rř
Ο (Λ ο
ο η<
rř
Π>
Ob
332 σ
I—
HA
-Κ
XI ο
ο ο
ο ο
χΐ σ
Ό
X σ
σ σ
ιο ο
ο ο
ο
3· ο
rř
Ο
Μ ω
η
Ν
Λ fib η
ΟΙ ζ
ζ ο
n Ul Z
o Z
**> JJ
X KJ
ο ο
ζ ζ
α
I «0
w O Z
Ul o z
o
1
5 R
ω
333
333
_ ϊ+ϊ';3 *ŠíUaĚM'.í· iré#* .j^sSjÍÍI
334 ·· ·· ·· ···· ·· · • · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · • · ··· · · · · · · · ····
Ό
R R R
W W M
R O 10 p<
a a
o s o
a z o a z a z
m: Xo° J -d d=o >-< >=0 JO
/ Ό o <Ax_
o r =\ a /=\ _/ o
£ V J (X ffi Π JI Í d
čo> O V >o <o J (Λ rt C
/ / O \ X
\ \ * / rr C
Ύ ó od. ω
ó
c )
° \ ώ a Kí zz
a a w
ts> o
- ' - ··- ·- —- - · -- - ....— <
3 «< o
o o
r+ n<
3 rt
o Φ
(Λ 3
<·+ 0b
3· Z
3 cu
o rr 3 O n> N Λ 3
% a».,
-N v l·—4 M n 2
σ> o e 2
ř—4 o o
h-4 o *
o s—* R
M
I—4 n 2
07, 4^ «X XI X~*\ Ul o h-4 Ul o 2 u
<o 5 M
O
Rl
en o I—4 4 O Ul o 2 2
NJ o x··» o
5 ώ
_ ------ - -- .. —
M o 2
-U O o I—4 Ul o 2
In to IX» JXI > ko x^ X “0 R
w
X—N
-U v n 2
* Ή kO > 1-1 o o 50 ( 2 o
00 o R
o ť»
334
Mí* f. j.
·· ···· • · • · •'· • « β · ·· ·« $
í
l l·
335 r «>
134 εετ 132 i o n< n<
ffi rj a o a
a z a z \ o a z
<X° >-< a i =o <4 =o ,<o
O □ r Λ
0 y o J Q 1 c
Q, / o s
) > c
( ) 7 3
\ CL 4 z^a
J y=o =o 0 J
? W <
/=/ J
O h? ? n U* o
a . u> >*3
- ' ·- . .. - -_ - hm “O
o o
rr n<
3 r
o re
(A 3
rr 0J,
3· Z
3 tu
o 5
rt 3 O N re 3
(A rr 0),
>10 1 M O Ul O MM
o **> Ό
o 1
o Ό R
M
NJ 00 cn O Ul z
OJ η- O z
00 NJ -fc x XI <> * o 1 N
O
V »—*· M Π Ul z
o o z
o /·> Ό
o o s O - 1 Φ
M o z
XI A 00 Ul o z
xi OJ X xi r-> 7
a H
W
v M o Z
100 Ul o Z o
o ?ς R
o O*
kᣠjsáíá^a.' í&éííL-\-'·;
335
0 ···· • 0-0
0.0 ·
00000
336
• · • · • · · · • · · · · · * 9'9 ··· · ·
-A<»»
337
·· ·· » · · ·
I · · · » · ··· ·· ···· ·· · • · ·
338 • 0 ·· ·· *··· ·· · • 444 ♦ · 4 · · · * 0 0·· ·· · · 4 · · • 4 4·4 4 4 · 4 4 4 4 4444 ·44·4 4··
339 • · • · · • * ř
í' ř
$ v,
340
340
bsí ‘ -W®+i*éí>^ iSk-Hx^S ^skcíJ -Ař^Stek ^i-'..^ý ί'-ί-.,^Α^ί.· . ' ,(itt»':t«<3fe«i»ÍL.ÍT.i’ íbÍ^,»/· ·
341
342
342 • ·
343
343
344
o
►* R
VI U1
10 00 n<
a
o a
a o
z a
\ z
/—\ /=O \
o \ JZi ¢/2^ / *O
/=<
\ // / \ c
*
/ \_/j rť
o r C 1
01
•n f=\ j
\_J li
on en 3· <
' ' oj OJ 3 o • < - ·
NJ O X O
H-*· 1—*· r+ n<
60 -L O 3 O (A Φ 3
en -L r* Ob
en . en 3· Z
OJ OJ 3 tu
NJ O O Λ
1—L F-4· N
63 44 O a « 3
to σ> Ob
>1 >1 M O ui Z
o o o Z
o o <> o
o o
o o O w
x—z
w
1—*> CJ z—*\ hJ KJ o VI z
σ XI l·-4 o z
00 OJ oo o
σ o -U 1 M
F4
z**> OJ on Π Ui z
O σ O z
en OJ o
o o * 1 IO
----- --(...- - - F4 o z
NJ -U en OJ X VI o Z ' TJ
1—L σ z-> 1
v—** * R
o W
z«s
v v o Z
I—4· F* VI 2
o o 0 1
o o z->
o o 7ς
o o
x_z
344 ňfc.^ítriíiieť-i '!ά .
>í£šjgťfc*.'<fe· i'· β β © ©
345 • ·
ΐ .· .
346 to· «
9 « e
β β 9 • 9 9
9 9 9
Θ 99096
Č
μ'( Ř
347
347
ru3M » β β β βββ( • · · ·
I · · . ·
I1
Ιν
Á·
VJ
4^
348 • t%b»í.ftewí· Λ»&*. saetaáheieaitó'*^
·· ·· » · · · » · · · » · ··· ·
349
·ίίΛ3νι íčÁifclČfrr ·· » 9 9 · » · · · », 9 999 9 »9 9 • 9 99 »· 99·· ·· · • · · · · · 9 · · · « · 9 9 · · · · ·
9 9 9 9 9
350
350
fiřiá' ΐ
Á *«. \£ ULe*®* * ž'XíY „ΑϊΑύζ ·· ·· ······ ·· · ···· ·· · ··· e e e β β β · ···· • · ··· · · · · · · ····· • · · · · · · · · · ·· ·· · · ·· · · · íf ’ϊ·
:-χ<,ϊχ L,:· ·· «· ·· ···· ·· · ···· · · · · · · ···· ·· · · · · · • · ··· · · · · · · · ···· ·· · · · · · ·· · ·· ·· ·· ·· ·· · ís.
( ΰ
r352
352
• 9 · · * '· J 9 · · 9 · · · · • · · · * · · .9 X ·· 9» ·· ·3 * £,,.
κ
8/
353
o
Η* W κ R
00 00 00 Μ
Μ W ο 10 n<
ΗΟ 8 « ο Β
Β Ο Β Ο
Ζ Β Β
\ Ζ Ζ Ζ
Γ~ \0° χ0ο /— \ >=ο /—Χ00
%_ Λ/° °c > .Ο <3ν
4° >ο Ci Λο /=C
4 ý 5 8 ! < J > 0 í?
Ο Λ c
\ 'ν Q > X-
/ / \ / rt
< / ) \ c
\ \ / λ
> \ \ 2 fil
©=< ο=( > ?Χο
Z 8 ΖΒ Ζ0 ζ=γ
Ο 0
ο ο η V_ Β ω ) η
Β <+i Β U4 *3 04 S 04
. ..3 <:
3 *< . Ό
ο o
o<
3
ο φ
V) 3
rt OJ'
3 2
3 tu
o JT
tno N Φ □
7) rt OJ'
σ! >1 Η* >1 w O Z
ΟΠ ο 00 ο o. Z -
4^ ο U1 ο <> 0
ο ο ο ο •
ο ο s-/ R
l-l
TzJ ου 1—* -U l*J o on z
Α ου οπ ου OJ -L . CT> o z
Ου |_Α 00 Ιο ·«« ο *» <40 1 M
M
n z
00 σ< -Ρ> ι*υ on
οπ NJ ο cn o z
Η-*· οπ 7L *0
**—ζ 2 «0
ο l-l Π Z
NJ ι—· ro 0,5 ο NJ XJ 0,3 1—* XJ ·»» ο Η* I—*· OJI o /—> Z o 1 R
ω
V l-l Λ z
ΟΠ 1—*> -L 00 on Z
00 ο 00 ο o
ΟΠ ο ου οπ Ό
Ο ο ο <40 5?
ο S—* C« -tk
353
:. Λΐ^ι.-'ίίΐΑ,ίίΛι*^ JřŠĚjfc.sátt.·'', řfet-ÍQ®™
• © s · es
354
-Si-.
:Ý/--8^ .-1 i?'» \
355
355 · ·
356 • 7 · • β β ®
356
• ♦ ,9 9 9 · · 9 · 9 «· e « « β β «
9·· * · * # ····,·· · *
e.9 ©9 9 $ 9. &
357
L9£
358 . φ» * φ ,φ φ φ φ • φ · · · · φφ · • φ' φ' φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • · φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ · φ «φ φφ φ · ·
359 i&eWt .« «0 ·♦ • 0 0 · * 2 ‘ · 0 ·' * J
4' » ' · 0 0 4 0 9
0 · * *· • 0 0 ·
0 0 0000 • · **
• · · β ♦ ·
362 ··· * ě
• ·
c:
h
Se
Λ:
o o o o O
H 2 o o o O
o o o o
o o o o
Σ ΙΛ 1“1 i—1 i—1 i—l
Σ u M Λ Λ Λ Λ
M #*>
v4
1 CO ΓΜ co
Σ o ΙΛ O o CM co
Σ υ M
,*>
σ> 1 X LO CM sl cn
Q. o CO fN* o co
Σ o LO ΓΜ ΓΜ
Σ u 00 ΓΜ ΓΜ Φ
IH
ÍM 1 Q. * ΓΜ *» i—f CO «» 00
Σ O m 26 φ 54 LO i—1
Σ <J
w
/*> o o
Y SÉ co 00 o o
Q. o lo o o o
2 o LO Φ o o
Σ U cn i—l >1 i—l Λ
-re c 44 <A o
4) N c &
Φ o
re E
Z £
-re 44
c (A
v o
>tJ c 44
o o
Vyp hm 1
CM o P
Z z Γ\ Γ, Z Ve
ry \_/ u
\— ../ \ u A?
ON ?
re > < \ >
3 \ /
s □ o J < í o J
u Γ A Γ /~\ Γ Á
M y J r\ r, > J
O. \ / c, /
čvr / 3c <^.r ^'Γ'ρ - _?.CD , oťX -y ‘
o=/\—/ o= \
•Z. \ z
8 z 8
O ffi 8 O
s o O B
X B
>Ú rH Cl M s
>u Ol Cl řS Cl
0.
362
·· ·
e e
364
364
• ··*
366 • ·
f
0<Ί • · · ·»'« • · · · • · · ©.>'···· • · · · • · ·
© <-> o O o
rd Sč o o O o o rx
0. Σ Σ o o σ o ΓΧ o
o o CM o 00 o ^Ť“
ΙΛ u M 1“—1 Λ <£> i—1 Λ Γχ >1 <£>
m <—s ___
tK rs CM
i Q. r\l (0,32 rs t—1 *» ΓΜ
MM o irt u W o i—l o r—1 o
z—s
σι sr z—s rx <N CO 1—1
0. Σ Σ s-z o in u o 00 t—1 Φ ΓΜ 293, (281 r< i—i o
M
z->
(N 1 0. ¥ M' *». /—»s v 555,2
Σ o in i—1 t—H r\j ΓΜ 12 10 1—1
Σ u 's^Z
M
, o o
1 i—1 o n ín LD σ o o •
0. s-z m o o
s o oo σ o o o
Σ u VD m LD i—4 Λ i—1 Λ
...... - - — —.— _. -
'(0 to
c © N o c 4-1
J) O
re E
Z £
're 4-f
c (A
© o
4-f c
>u 4J
o o
vyp hm
<*> <*>
r*> - B ' **>
u u B U B
jp c c A u O O
c > B ΛΛ o B
B z B Z °=\
3 >O Z B O=F
re \ < . <
u \ \
3 / > . /
+J / · /
a < \
3 u o o 0 fí \
4-f
(Λ Γ Λ F Λ o w
........\ =/ CL
ťX °Ύ Ao ó* / /—\ ° X Ί : OCl O o
_/ O= z
z z z B
B B B O
O O O B
B B B
00 a O t4
e <N fN PO PO
>u n η Γ4 Cl
0.
367
368
·· ····
369 ·· ···· β ····
370
370 ϊν ,:Λ*Λ .“'>4mÍá.í-.,.ίί»; -.._-»*-« > .Λ 04¾¾¾ <<»..-ŽL.C ?..-£ , ·· ···· ·· • ····
371
372 • · »
373 • · • · β • ····
374
374 . V—ϊ· » · · · β ·
375
375
376
377
378
379
Γν,
380
380
381
téuí.
• · · • · ·
382
382
ižíisá^ate» iu&ír>iiE. . -:i i.
• 9
383
ϊίT« tř’ -**- >?- 4¼
»·· ··· · ·
384
385
386
386
·· ···« • · « • · ·
387
387
·· ····
388
L.-l^:ii ič-čAČ-Zt389 ·· · 9 ► 9 9 · » · · 9 » 9 ··· * » · 9
99
9999
9 9 9 9 • 9··*
389
• a a a a a ··
390
392
392
393
• · ^ • *
394
394
395
395 •-é ee ·* v · · · ě · · · < ?' • ·«·«·· · • o ~ * · .* ' €♦ «* * * ··♦♦ !
396
A'» ·<
*
398
399
• Φ φ··· ·' · ··'« • ·· · . «
».φ· φ·
400
400 £-#4 Λ '-Λ * .
-i ·· 4444
4 4 • · 4 r • · ··♦·· 4 4 4'
4 >>
401
402 i
> . · · • · * • · ·
9 99
I·'
&
Ě, ř
&
F i
t;
403
404
404
99
9' 9 9: * ·
9 9 ·
9 999 9 * « '9 '· • ·' 9
9999 ř
i
O
Lh
o
ω ω ω ω n<
σι Oi cn φ •
ω M o n<
a a
HOH o a OHN [OHN
2 Λ =o /— λ /=°
o/ >γ θ o < / <£> /% °v_ / £> / © =OG
/ < o O (Λ
/ \_/J
-J Q o. fi π C
Q > > o s
) < < a / c •4
> o \ cu
\ BZ a z /
/ a z =o /=( =o 3 =0 7=
/=\ v
w Π o π— \_/
a Π O s Uí h
κ L*4 a LM a L»4 \=J
44 Ln lh Úl 3· <
co Γχ) o O mo *<
lu LU Ch «» LU o
1—L 1—*· 1—» lx) řT n<
Ch XI CO IX) 3 A Λ
44 Ln Ch 1—*· (0 - 3
Ln o I—4· Ch ΓΤ CU
44 <J1 Ln Ln 3· 2
co IX) I—4· o 3 cu
LU LU Ch LU
<% ·> » O rt>
H-» 1—*· l—4· rx> řT N
Ch XI CO rx, 3 n
Ch Ch Ch rx) w (0 3
o LU LH Ch řT Qh
Ch V h-4“ IH O z
O o O z
O o o. o
O o o 5 o R
►4
n Z
44 LU LH kO U1 o 3»
LaJ 44 O X
O XI O XI <·** V
M
V H4 O z
1—^ O U1 [X Ul o z
o <j z—> o
- 00 25 O* co
M o Z
LU o Ch tn e Z
Ά»
XI LH 44 1 R
ω
V H4 O Z
I—4· CO w Z
O Ch 0
O tX) 1
o 25 o* R
o u
405
406
·· 99,
9 9 5 ► , fc* • i»' >·
407
w TJ
ω ω ω n<
M M 0) σ>
K O φ η n<
ΗΟΗΓ a o a · HOHI C.HOH
z \
r~ 0 =o r -.Xo v ° <r V =o
°v_ Λ το % % X °X_ X v_ r /\ 70 >o
í ) < < ) \ J (A
r r q rt
°x / Ox > c X
/ > < rř
/ / / \ c
\ / < > n
> \ > a z 0)
a z a / a z a z =o =o
=o lu f\ =o f=\
>=\ /=\ w
w a yy ° \
(Ϋ
a a lu IU a lu o 1 KJ o a lu
-K ~~UT - - tn— /. on K) hmo - <
Ό o o ><
1—*· ϋι 00 l·-*· O o
h-*> KJ J—k }—*· řT n<
oo o OJ tri 3 tená
on KJ o 00 CO O co -K 0 (ft rř
cn Cn on 3· —9
kO o o K) 3 o SL
1—L cn 00; h-»
l·-*“ 1—*· 1—*· 1—*· rf n> N
00 cO OJ tn 3 n>
o VO co co O (A r+ 3
-K O o -K flb
V I-*· O >10 W O (n o MM
o o ' #*> q
o o X
o o H
w
h—1 1—L Ci CD O I—* tn ř—» tn O in o z z
o O on o 0*·\ TJ
2 N
M
kO co n Z
cn o O z
o o o o <**> _5 q 1 CO
........ ____
M O Z
KJ ·> -K OJ -'J h·* tn 0,8 VI o z q 1
X K
ω
V v M o Z
O 1—* o VI o Z
o o TJ
o o X K
o o o
407
. L a».J3fc-Vir;Bc
408 > · · '· · • 9 9··· ·· ·
9 · · ‘»'··
9 9 · ’9 · ♦
9 9 9' · 9 · · 9 9 .9 9 9 · . ·· ·
9 ·· ·· 9J
408 jííJ-í ..
·· ·· » · · © ♦ · · « © · · • · · ©♦···
409
0<
410
410 i
411 ·· ··• · · '· • · · · • · ··· • ····
411 ·Λ’Λίίώί4?**·«# i,.q .·“·- ··...
412
412
99
σ
w w w ω
10 10 to to
U1 *· w M n<
a a a £
o a o a o a O £ Z
z 2 \
λλ) =o =o Γ Λ/ =0
°cx <o O <o %JCo o S V5Í
’*0 / O /=<0 r =( x>
0 v O > J U>
/ / )—'
®x / Q g \ c JT
> > \
/ / \/ c
o—< n..........( / - Χ-Λ t
ffi \> - W / ® 5= z = za £ > OJ
°“K «X £ Z =o
O o H /=\
a \=( M yj
a z—n n / a 2 2—Λ / as v
n rt U> o
a a a £
cn · cn -U σ □Γ <
·“.....' o ...... -o— --------------- ------ — -- KJ mo .*<......
σ σ CO ·«« I-*· *3 0
h-L pu. 1—L h-*· ΓΤ ft< Φ
CO CD -U CO 3
σ σ σ σ (A □
f-J“ 1—* σ σ f* 01'
σ U1 -K σ 3· 2
o o XI KJ 3 QJ
σ ·*« σ >« yo • 1—*· ”>·« O Jo
1—k 1—*> l·-*· Η-4· rt· N
CO CD -U CO 3 <0
-U> σ CO -K (A 3
xj h-^ XI Xj rt fth
>10 l-l O VI o MM
o <—s o
o X 1
o o R
σ CaJ v 1—*· M O VI z
o KJ σ o o z
o o o o o a
o o o o 5 o* 1 N
v I—* M O VI z
o o z
o o o
00 X o* co
- - - M n Z
305 1900 45 -K o VI o X Z TJ 1 R
*«»> ω
v M O Z
1—' O o VI o o Z JJ
o 3ζ
o
413
«Jlfcií-tA.^ltb - ».·.< »StíSk>oÍ-.' •«τεΛ itvi»
··
999« • · 9 • 9
• ·
9999
414
414
IÍ
415 « · · « · · • · • · ·· *· ··· • · · • 9 · · • · ···· • · ·
415
iirí&& .OlistSik. -Ά. í· &Lj jAši«feíÍJŠÍfc^-,<
ξ.
• · • · · ·
Η—* σ\
416
• · · ·
417
417
• · • · · · · · • · .· · · · ·
I kt l· h
I, k
-U
H-*
418
• · » · · · · » · · · . · • · · · · · · • · · · • · · · 4
419 i
Γ ř ír {
•σ
«>
κ •
XI <Λ U1 ρ<
a a a
o ο ο
a a Β
ζ 2
r =o /· -λΑ© /— .V©
©v Λ °ν _yCo Αο
CZ3l· <Z\Č
/ K O / y r Γ (Λ Γ+
v i) \ k ί)
_y ν_ Jf C
/ ) χ·
Q rT C
a S
( π ( Β <
) - >
a z =o η VA-y a
Vy a
-L σ σ 3 <·
cn oj Ι-Χ 3 < 3 Ό Ο Ο
OJ ω X X
NJ NJ ď Ω<
<_n L0 ω 3 CT ο Φ
U) Μ χ
kO Η*· NJ Γ> gjs
-L σ σ 3 ζ
σ OJ 1—* 3 ω
υυ W X
X X Ο φ
1—*· NJ NJ CT Ν
σ W OJ 3 ®
-U Η* XI ο □ 8-
σ -L XI
V ι—1 Ο Μ _ ο 2 U1 '9 ο 2
Ο 0
ο X '
ο ο Μ
Μ
ο Ζ
ου Η-»· σ ° 2
σ X 1—* ζ-, -0 7. ώ
Μ
1—k π 2 υι *
X ° . ζ
σ Ό
-L X <η
.. — · ·· ·
π ž
2,6 8,6 1—fc υπ ιη 9 Ο — 0 /*> ι
δ C
V W 9 Ο 3
100 ο ζ Ό <> 1
ο X η
ο ο 9
419 « · · · · · ·· 6
9 » ·
99· · • · 9 · ··
420
420 ·· ···· ·· * • · · • · · · • · · · · · • · · ·· «
ee ee
9·· 9 9 • 9 9 9 9 9
9 999 99 9
9 9 9 9
99 99 ee ecoc • 9 9
9*9
9 9 9 '9
9 99999 • 9 9 9
99 ·
422
Jt 4* 4> TJ T<
M kj M
vo 00 XI 0) n<
a se a
o o o
a a a a
K o z
Op a z =o
v4° ď 5 o o °x s
v v '-' CZ>Í ,_/ O p (Λ
o o C í T C J7
/ / r+
s 0 Q C 3
Á /=< ° 0
0 p A \p
/ (Ι Ό o
o o a a
o n Ui o
K a a
GJ
3- 3 Vyp
o o
fT n<
3 rr
O f0
(A 3
ř* Sb
3 Z
3 OJ
lotnost lezená
n Z
Ul o Z
/—> q
* 1
<-«*
v w O z
cn ·> NJ NJ un h-* O vn o z
cn O 1—*· o <> o
00 O M
>1 W O Z
o o z
o o, o
o o 5 1 . Λ0
K·*·*
(JI M Π z
o 1—»· l—*· Ul o z
Ul Ί» -u I—L 4^ Ln <»-> 7
I—4· H
o W
V M π Z
1—L o Ul O z
o o ?ς TJ K
o o u
422 • · · · ί
ιί·!'
423
423
424 : '*: . ί·τΖ.
-Λ ...
425
β · • · · · »* ·
441 t o 439 438 o n< n<
35 O X o X 35 X o
35 0 35
Z \ s Z
\ =O 2 \
/—\/ =o Cl Y \ r~ —\ >=o
q X Λ \_/\<p '-f wf /— A > =O I o Y
—7 &Í. ,_/ o Y v A
/=y o r\ Y_ /\ J 05
yj Y r =( 0 Z
o »°\ J i-J 1 C.
) A S°\ δ c
> > Y/ s
z ζΛ °c> > 3 \
/\ 05 gX
w o
n o x //
Ή o \_fj
w u
3- 3 ' < < Ό
o O
f* o<
, 3 rt1
O n
«Λ 3
r* . OJ'
3 Z
3 OJ
o y
r* 3 O (Λ ř* N Λ 3 01'
VO v |_L v 1—L v 1—*· W O 2
o O o o o 2
o o o o <> 0
o o o o * 1
o o o
M
1—* GO -K 2000 505 O U1 e 5 2 2 •3 1 KJ
s—/
W
1—·» {—t [K O O gj 00 o U1 e 2 2
o o O o o o «*> δ ·*—* TJ 1 O
M O 2
kj 1—L 25 H-L 1—*· w o o 2 o 1
K
ω
KJ KJ v v M o 2
l·-*· l·-*· (fl 2
K) U1 o o o
M3 σ o o
O o o o X K
o o
-'š&íSižfcíJŠ L
425
426
426 • c
427
X'·.·- JL;, .í
428
453 452 451 450 Př. č.
X O X <i° X-' CZ< o C / W 'v w \ o o X u X O a o” 0 B X 0 X <b f a a o a <i° >'< n a w Struktura
Vypočtená j hmotnost
Nalezená hmotnost
v 1—* O o o o >10000 l-l .. π 2 Ul 9 o · 2 O S R
1—»· (jO KJ N> -ř> *» \l 6,6 w π 2 s 2 X 7 S N o
800 44 M n 2 s ι x 7 £ 10 o
UJ I-1 -A 00 <£> o To o Ž g Z ~ 7 X R o w
Ul o o o 4937 M 9 n Ž g Z 7 5 £
428
r/fesA^á·*» kť=~fcuai
·
429 λλ-,
• · ···
430
α p<
c
7Γ r+
C
-i
O) <
o o
o<
rř n
0»'
0) m
N
Λ
01'
Z
Z o
Z
Z
JJ
M z
z o
I o
z z
o
I
R w
Z
Z o
I
R
U
430 '3.', ' -atVBýfaaz-waaat-·;
• · ·
431
kVLr Í4 jň.
• · • «
a
433 ·♦ ··«·
434
434 «· ···· • ·
435
435
>•6 Ο · · ·
436
485 484 483 482 Př. č.
Β Ο Β <Α 0° ©Λ ο C / η Β Β Β Ο Β cfc k° / ο η C? η Β Β ςΜ u> Β 0 =ob° /, $«ζ_ Μ r—( Ο'53 ο Β Ο Β <0 LJ dý* Struktura
Vypočtená hmotnost
Nalezená 1 i hmotnost 1_
M — π 2 Ul o 2 -o 5 -
4000 640 2000 3300 l-l π 2 s 2 Q 7 δ hJ
M o 2 s 2 x 7 δ. ό
64 12 1 29 40 W -9 o 2 3 Z ~ 7 5 K
1-1 9 n = 3 Z ~ 7 S £
436 ; '^X3FaBtóÉ3K&.
437
489 488 487 486 Př. č.
X X
X o o o
o X X X
X z z z
z \
< p° J -J ° < r P; v K*° < r p y Cflf
< J \ J p \ J
/ o o o “T C
\ X
/ rť
y c
\
/
=c =o \
r=\ /» /=/
o yj J yj
n—z s \ Γ5—Z
o ω λ Π
w ,35 X
u
(-Π U1 3- <
l·—* o 3 3
ΓΟ U1
O o
F* XI NJ O 3 ft<
-P> O O fl>
co 00 (A 3 rr
U1 1—>· ΓΟ 505 3 |
> O (b
I—*· 1—*· Ef N
M0 3 ft
CT> . M0 O “7
CTi 1—*> ft «·
V 1—*· V »-* v 1—»· .0 2
o o co O z
o o o o Ό
o o o X '
o o o o
M
58,2 co *» »—*· h-l· co cn o z w x ° z o TJ
S M
>10000 169 ; no cn cn M o Z ® Z <> 7 - 25--- i0-·
w _ o ±
o o -h. 2 Z
>> cn cn ~ 7 X k o w
v V l-l _ O 2
h- O cn F-*· o 2 Z
o *vl o o 7
o O o X κ
o o o
437 ee « • · · • · · · • · ·»·· • · · ee · ·· ·* • · · · • · · · • · ··· • · · • · · · ·· eeee
438
438
439
440 « · φ · » · · · » · · φ » · · φ ·
440 ·'·
441
Λ ·
442
· « 'í
443
443
-· O?.y žaÁ.^-,.zJ^± ,
C· ύ·
444
9 9
9 99
9' · · V <9 · 9 999·
9 9 9 « 9 ©
444
/ - 3?5<ώΜζί -«£- >
• 4 '4 · 4' 4 4 · · · 4 * 4
4' 4 4 4 4 4 • 4 · 4'
'4 · • 4 • · 4 • · 4 4'
4 4 4 4 · 4 4 4 4 9, 9 4 e 4 4 ·
• 4 4 4 · « · • · Λ
• 4 4 · 4 · .· · 4 V ·. 4
445
Α:τ33>,'.- <. fr hy^ *· /-^¾¾^¾ • · • · • »
446 • · * · • · · · • β Ο4β β (·· ’·
ί'. · »Χ· r
521 520 519 518 Pr. c.
a
ffl o . a a
9 BZ P P
#Z BZ BZ
oz y λ /“λ>° /—\d°
< d /r-i x° %Jdo '-' (Z)·' <d
f 5'° 0 ď <j'° (Λ rt π
> a )=7 W
o ) °x °x rt c
( ' / )
\ < ( 0)
<r Λ °) 0 o /=(
/=\ J
/=X / \ 2—?
X ) Mz V» Ob HC
Q
3· <
Ό
3
o o
rt o<
3 rt
O n
V) 3
rt 0b
3- Z
3 o SL φ
rt 3 O N Φ □
(A rt flb
>1 >1 >1 M O Z
o o o O Z
o o o X“> 13
o o o
o o o
M
62 Ul 44 170 rx» cn O VI ' o Z z
o 24 Tx) Ul 35 5 o 1 M
s-x
M
36, 421 1—4 I—4 cn O VI o Z z
38 σ 4^ OJ k£) x-> x 0 1 <0
I—4 R4 o z
5,8 0,6 rx> > l·-4 o kO VI o z o
rx) 00 48 5 o -13
4296, v ř—1 o o kO σ XJ Rl O <n o x*s MMP-
I—4 o X R
CJ o cu o*
446
UxidLfilketr ífe i*· udí »-··-.·',í2í«íísí m X. -S
Ιλ,λ .::.ίβ,»Λκ..ίϊ£>'».ιι4ί«ίίι^ ..Αί,<βί;.ίίΙίώ1Ιίί-'» JS a-í^.tó.-hC.i2íiiiLii“třx£i,.4iitjiL..^t> ΛΜ%®.4ώί:'&ώίίΛ
Ί
ί.
447
4 >» ► 4 4 .·
4 4
Β 4 444
4 4 4 4 4
447
Š+ft*»/ '.·;·. i
J
448
• · '· · • · · · * • · · · . · • · 9 -U.O 'o e *· ·· ♦·
O O O O 0 0 • · · · 0 9' o o
• · o o
»
448 • · * · · · · ·
6'
449
449
'..i. .
β '0' • » '· • .:
ϊ
450
•et f ♦ '«· · θ β «
451
'tf.
i h
í f
452
452
• 0 0 · · · · · 00 ·
453
453
.....
454
454 jí9Iémoú»'.ái
455
455
456
• 9 • · 9
9 9 9 <
5?
• V ····
458
458 • » • · • · « · • ·
459
• * ο ο . ί·
459 ’ . '-V*, k*
460
460
461 « 0 · · • · · · · • · · · · · ·'· • i · · · ·· ·· ·
461
A-Jtí
i íS5»Í.MLŽŽ.!.ů3‘- >-..
• e ·* ··♦· &
O\
N) e · 4
462
«áÉ-itSEJEa^.·^^..
463
463
Λ-Κ<ώφ^**^Λ^ίίAíÁ j. m. '. k<.
464
464
I
L i
I'.
V r
Λ t
í
-U
O
Ui
465
έ ί
ί
V*
$
466
466
··
467
467 ·· ·· ·· ···· íA*(
468
468
x .'IfcÁMfeiíi iX +..Λ,
3&«á&~Ů£:
469
469 • 4 · 4 4 4
470
470
- -.ΕίιίΑώ* ÍVíAďť '.£ ^-±., fa t&V *£&<. Li /¾.. >
471
-ΪΛΊ
• · · · · · • · ··· · · ·
• · ···· fc· £
$
472 fe?
472
-£'±r^fc>ter£*agfeyv.r· ;TU7:-»»í.fo^ii4MÍa • · -4 • ·· ··
473
473
474
474
'1 'ίίι*?? l’*' Β! τΐ3ί·|” liíX-T'j^ťi
475
475
-í
476
476 • ·
·· 9·6 9
477
477
478
9 9 9 9
9 9 9 9
9 99999
9 9 9
99 99 ··
9999 ·· · • 9 9
478
ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ® ·· φ • ••φ φ e « e φ © φφφφ φ· φ φφφφ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφ φ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φφ φφ «
479
479 • >
480
480
-i.'AŠast: j>'Ί •··· 99 · ♦ · · ,· ♦ · 9 · · '9 9 9 « 9 9 9 9 9 · 9
481
482
482 i·· r
483
483
484
484
L
Λ* ©« ©·β·φ·β .<·' © < « · · · * · · *
I í 1 J · * ♦ - * ,* · * , ;, * * ·« * : ··;· • i · '···· * . * £ .« ·* ♦* ·· ·· ·
485
485
486
486
i· • ·'
487
o
σ> 0) R<
w ω
Φ co n<
a
o a
/ az 0 /
/—\ / 0 a z
0 )
/= < c° \D V <0 (A
/ \ /=^ • R
\ / / \ c
z— 7 / a-
7/ R
o )— c
o 3
rfi £> o ΖΛ H vJ
a
w ' ·
on on 3 <
r σ» X -U cn 3 o ·< o o
1-L , R R n<
Ul I-*· UO on 3 O (A ΗΓ □
on o R ej.
on on 3 2
I-»· cn -L cn X 3 2. w Φ
h-*· 1—1 R N
on <£> 3 n
o on O ft 3
I—*· O Qb
z—> Z—>
V f—* v 1—*> IR O z
o o o z
o o z*> o
o o * 1
o o </
s'—z
M
on o on NJ 45» XJ X /—> 00 R ru 4^ -U O O O Ul o z-\ z z o
x—/ IR o X Ό 2 N
IR
σ? oo <x 00 XI Π Ul e Z z
oo XI z—\ o
o 2 a
R NJ X Ul -U OJ σί 00 H* 400,4 IR O Ul o z·^ X MMP-1
o ω
s
v v o Z
h-*> Ul 2
o o
o o z-** 1
o o X h*
o o fc
z
487
488
489
sU—
489 l ·:ζ£2:ί.
tet v
v
490
490
492
c
Shora uvedený podrobný popis výhodných provedení je zamýšlen pouze k seznámení odborníků v tomto oboru s vynálezem, jeho podstatou a jeho praktickým použitím tak, aby g odborníci mohli adaptovat a aplikovat vynález v jeho početných formách, jak mohou být a
I 5 nejlépe přizpůsobeny požadavkům daného použití. Vynález tedy není omezen na provedení uvedená výše a může být různě modifikován.
í;
493 eeee .- ·· · « 4 4 · * ·'· · · · · g -< 4 4 · ···· • « 4 ' · · J
4 9
9 99
PiZ OJXi-

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina odpovídající obecnému vzorci 1-1
    A2 A’ °, fi
    Y
    E1--E2-E3-E4-—E5 heterocykloalkylkarbonylu, aminoalkylkarbonylu, karbocyklyl(thiokarbonylu), kde
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklylalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylalkoxykarbonylu, alkylu(thiokarbonylu), alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklylalkylu(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocykloalkylu(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklylalkoxy(thiokarbonylu) a aminoalkylu(thiokarbonylu), přičemž kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; a
    A a A spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou obě připojené, tvoří volitelně substituovaný heterocyklus obsahující od 5 do 8 členů kruhu; a
    E1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -0-, -S(O)2-, -S(O)-, -S-, -N(R1)-, -C(O)-N(R’)-, -N(R')-C(O)-a-C(R')(R2)-; a
    E je vybrané ze skupiny, sestávající z alkylu, cykloalkylu, alkylcykloalkylu, cykloalkylalkylu a alkylcykloalkylalkylu, přičemž kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován; a
    25 E2 tvoří řadu alespoň 2 atomů uhlíku mezi E1 a E3; a
    E3 je vybrané ze skupiny, sestávající z -C(O)-, -O-(CO)-, -C(O)-O-, -C(NR3)-, -N(R4)-,
    -N(R4)-C(NR3)-, -C(NR3)-N(R4)-, -C(O)-N(R4)-, -N(R4)-C(O)-, -N(R4)-C(O)-N(R5)-, -S-, -S(O)-, -N(R4)-S(O)2-, -S(O)2-N(R4)-, -C(O)-N(R4)-N(R5)-C(O)-, -C(R4)(R6)-C(O)-,
    -C(R7)(R8)-; a
    30 E4 je vybrané ze skupiny sestávající z vazby, alkylu a alkenylu, přičemž alkylu nebo alkenylu je volitelně substituován; a
    9 6
    494
    E5 je vybrané ze skupiny, sestávající ž -H, -OH, alkylu, alkenylu, alkynylu, alkoxy, alkoxyalkylu, karbocyklylu a heterocyklu, pnčemž kterýkoliv člen (kromě -H nebo -OH) takové skupiny je volitelně substituován; a
    R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H a alkylu, přičemž alkylu je 5 volitelně substituován; a
    R3 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H a -OH; a
    R4 a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, heterocyklu a heterocykloalkylu, přičemž kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; a
    10 R6 je vybrané ze skupiny, sestávající z -CN a -OH; a
    R7 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, halogenu, -OH, alkylu, alkoxy a alkoxyalkylu, přičemž alkylu, alkoxy nebo alkoxyalkylu je volitelně substituován; a
    R8 je vybrané ze skupiny, sestávající z -OH a alkoxy, pnčemž. alkoxy je volitelně
    -----------substituován; a----------------------------------------------------------------------------------------------*-------------- ----15 ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s E2, E3, E4 nebo E5; a ani R4 ani R5 netvoří kruhovou strukturu s E2, E4 nebo E5; a
    E5 není -H, když E3 je -C(R7)(R8)- a E4 je vazba nebo její sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 , kde
    20 A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylkarbonylu, Ci-Cg-alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklyl-C i -Cg-alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, heterocyklo-C i -C8-alkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklyl-C i-C8-alkoxykarbonylu - N(R9)(R10)-Ci-C8-alkylkarbonylu,
    Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu), Ci-C8-alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu),
    25 karbocyklyl-C i-C8-alkyl(thiokarbonylu), ’ heterocyklo(thiokarbonylu), heterocyklo-C i-C8-alkyl(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklyl-Ci-C8-alkoxy(thiokarbonylu) aN(R9)(Rl0)-Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu); a
    E2 je vybrané ze skupiny, sestávající z C2-C20-alkylu, cykloalkylu,
    Ci-Cio-alkylcykloalkylu, cykloalkyl-Ci-Cio-alkylu a Ci-Cio-alkylcykloalkyl-Ci-Cw-alkylu,
    30 pnčemž kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, Ci-Có-alkylu a halogen-Ci-Có-alkylu; a
    E4 je vybrané ze skupiny, sestávající z vazba, Ci-C2o-alkylu a C2-C2o-alkenylu, pnčemž Cj-C2o-alkylu nebo C2-C2o-alkenylu je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z:
    Ο β β β •λ · Φ' '· φ φ φ' φ
    495 φ Φ1 halogenu, a karbocyklyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C8-alkylu, Ci-C8-alkoxy, Ci-C8-alkoxy-C]-C8-alkylu, karbocyklyl, karbocyklyl-C i-C8-alkylu, halogen-Ci-C8-alkylu,
    5 halogen-Ci-C8-alkoxy, halogenem substituovaného Ci-C8-alkoxy-C]-C8-alkylu, halogenkarbocyklylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-C8-alkylu; a
    E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, -OH, C1-C20-alkylu, C2-C2o-alkenylu, C2-C2o-alkynylu, Ci-C2o-alkoxy, Ci-C2o-alkoxy-Ci-C2o-alkylu, karbocyklyl a heterocyklu, kde
    Ci-C2o-alkylu, C2-C2o-alkenylu, C2-C2o-alkynylu, Ci-C2o-alkoxy nebo C1-C20 10 alkoxy-Ci-C2o-alkylu je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2 a -CN, a karbocyklyl nebo heterocyklus je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN,
    ................. C|-C8-alkylu, Ci-C8-alkoxy, C]-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, -N(R”)(R12), -C(O)(R!3), -S-R11,
    15 -S(O)2-Rn, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, halogen-Ci-C8-alkylu, halogenCi-C8-alkoxy, halogenem substituovaného Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, halogenkarbocyklylu, halogenem substituovaného karbocyklyl-C i-C8-alkylu, Ci-C8-alkylkarbocyklylu, halogenem substituovaného C]-C8-alkylkarbocyklylu, hydroxykarbocyklylu a heterocyklu; a
    R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu a 20 halogen-C]-C8-alkylu; a
    R4 a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu, přičemž kterýkoliv člen j, (kromě-H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R7 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, halogenu, -OH, C]-C8-alkylu, Ci-C8-alkoxy, ?' 25 Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, halogen-CrC8-alkylu, halogen-Ci-C8-alkoxy a halogenem
    V (f substituovaného Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu; a tV” R8 je vybrané ze skupiny, sestávající z -OH, Ci-C8-alkoxy a halogen-Ci-C8-alkoxy; a halogen-Ci-C8-alkoxy; a
    R9 a R10 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, C)-C8-alkyIu, 30 Ci-C8-alkoxykarbonyl, Ci-C8-alkylkarbonyl, karbocyklyl-C j-C8-alkylu a . karbocyklyl-C i-C8-alkoxykarbonyl; a | R11 a R12 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, i karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Cj-C8-alkylu, přičemž kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    496
    R13 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, -O-R14, -N(R14)(R15), karbocyklyl-C í-Cg-alkylu, heterocyklo-Ci-Cg-alkylu, halogen-Ci-C8-alkylu, halogenem substituovaného karbocyklyl-C i-Cg-alkylu a halogenem substituovaného heterocyklo-Ci-Cs-alkylu; a
    R14 a R15 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklyul, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu, přičemž kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    E5 není -H, když E3 je -C(R7)(R8)- a E4 je vazba; nebo její sůl.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde A1 je -H.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde
    E2 je Cs-Co-alkyl volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    E4 je vybrané ze skupiny, sestávající z vazby, Ci-C3-alkylu a C2-C3-alkenylu, přičemž kterýkoliv člen (kromě vazby) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z:
    halogenu, a karbocyklyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Cj-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-C(,-alkoxy, halogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenkarbocyklylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-C i-Có-alkylu; a
    E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, -OH, Ci-C8-alkylu, C2-C8-alkenylu, C2-C8-alkynylu, Ci-C8-alkoxy, Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, karbocyklylu a heterocyklu, kde
    Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl, Ci-C8-alkoxy nebo Ci-C8-alkoxy-C]-C8-alkyl je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2 a -CN, a karbocyklyl nebo heterocyklus je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C6-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(RH)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, karbocyklylu, karbocyklyl-C ,-Có-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkoxy, halogenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogenkarbocyklyluhalogenem substituovaného
    497 karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkylkarbocyklylu, halogenem substituovaného C i -Có-alkylkarbocyklylu, hydroxykarbocyklylu a heteroarylu; a
    R! a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Có-alkylu a halogeCi-Có-alkylu; a
  5. 5 R4 a R5 * jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -Ή, Cj-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C]-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C6-alkylu, přičemž kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R7 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, halogenu, -OH, Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-C]-Có-alkylu, halogen-C]-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkoxy ahalogenem
    10 substituovanéhoého Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu; a
    R8 je vybrané ze skupiny, sestávající z -OH, Ci-Có-alkoxy a halogen-Ci-Có-alkoxy; a R11 a R12 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C i-C6-alkylu, přičemž kterýkoliv člen
    - — (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    15 R13 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Có-alkylu, -O-R14, -N(R14)(R15), karbocyklyl-Ci-Có-alkylu a heterocyklo-C i-C6-alkylu, halogen-Ci-Có-alkyluhalogenem substituovanéhoého karbocyklyl-C]-C6-alkylu a halogenem substituovaného heterocyklo-C i-Có-alkylu; a
    R14 a R15 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, C]-Cfi-alkylu, karbocyklylu,
    20 karbocyklyl-C]-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C]-C6-alkylu, přičemž kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    E5 není -H, když E3 je -C(R7)(R8)- a E4 je vazba nebo její sůl.
    5. Sloučenina podle nároku 4, kde A2 a A3 spolu s atomem uhlíku, ke kterému
    25 jsou oba připojené, tvoří volitelně substituovaný heterocyklus obsahující buď 5 nebo 6 členů kruhu;
    ' nebo její sůl. ----------------- · - -.......... . . . _______________
    498 • · · · • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ·· « · ·· · · ♦· · β © · * ♦ * _ • · · · · · · • · # · β · · · * · • · · · · · * »· · · ·· <
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde struktura sloučeniny odpovídá obecnému vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (6-1) (6-2) kde
    10 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonylalkylu, alkylkarbonylalkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkoxykarbonylalkylkarbonylu, alkylsulfonylu, alkyliminokarbonylu, alkenylu, alkynylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkylsulfonylalkylu, alkylusufoxidoalkylu, alkylthioalkenylu, alkylusulfoxidoalkenylu, alkylsulfonylalkenylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu,
    15 karbocyklylalkoxyalkylu, karbocyklyliminokarbonylu, karbocyklylsulfoxidoalkylu, karbocyklylsulfonylu, karbocyklylthioalkylu, karbocyklylthioalkenylu,
    20 heterocyklosulfoxidoalkylu, heterocyklosulfoxidoalkenylu, heterocyklothioalkenylu, heterocyklosulfonylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylsulfonylalkylu, karbocyklylsulfoxidoalkenylu, karbocyklylsulfonylalkenylu, heterocyklu, heterocykloalkylu, heterocykloalkoxyalkylu, heterocyklokarbonylu, heterocyklothioalkylu, heterocyklosulfonylalkylu, heterocyklosulfonylalkenylu, heterocykloiminokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylalkylkarbonylu, heterocyklosulfonylu, heterocyklokarbonylalkylu, aminoalkylkarbonylu, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylkarbonylu, aminosulfonylu, aminosulfonylalkylu, aminoalkylu, 25 aminokarbonylalkylu a aminoalkylsulfonylu, kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; nebo její sůl.
    eee e
    499 • · · · ·
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde
    A4 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, Ci-Cg-alkylkarbonylu, C i -Cg-alkylkarbonyl-C i -Cg-alkylu, C i -Cg-alkylkarbonyl-C i -Cg-alkylkarbonylu,
    5 Ci-Cg-alkoxykarbonylu, Ci-Cg-alkoxykarbonyl-Ci-Cg-alkylu,
    Ci-Cg-alkoxykarbonyl-Ci-Cg-alkylkarbonylu, Ci-Cg-alkylsulfonylu, Ci-Cg-alkyliminokarbonylu, C2-Cg-alkenylu, C2-Cg-alkynylu, Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkylu, Ci-Cg-alkylthio-C]-Cg-alkylu, Ci-Cg-alkylthio-C2-Cg-alkenylu, Ci-Cg-alkylusulfoxido-Ci-Cg-alkylu,
    Ci -C8-alkylusulfoxido-C2-C
  8. 8-alkenylu, C i -Cg-alkylsulfonyl-C i -Cg-alkylu,
    10 Ci-Cg-alkylsulfonyl-C2-C8-alkenylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu, karbocyklyl-Ci -Cg-alkoxy-Ci -Cg-alkylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklylsulfonylu, karbocyklyliminokarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylthio-Ci -Cg-alkylu, karbocyklylthio-C2-Cg-alkenylu, karbocyklylsulfoxido-C i -Cg-alkylu, karbocyklylsulfoxido-C2-Cg-alkenylu, - karbocyklylsulfonyl-Ci-Cg-alkylu,
    15 karbocyklylsulfonyl-C2-Cg-alkenylu, heterocyklu, heterocyklo-Ci-Cg-alkylu, heterocyklo-Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkylu, heterocyklokarbonylu, heterocyklothio-Ci-Cg-alkylu, heterocyklosulfoxido-Ci-Cg-alkylu, heterocyklosulfonyl-Ci-Cg-alkylu, heterocyklothio-C2-Cg-alkenylu, heterocyklosulfoxido-C2-Cg-alkenylu, heterocyklosulfonyl-C2-Cg-alkenylu, heterocyklosulfonylu, heterocykloiminokarbonylu,
    20 heterocyklo-Ci-Cg-alkylkarbonylu, heterocyklokarbonyl-Ci-Cg-alkylkarbonylu, heterocyklosulfonylu, heterocyklokarbonyl-Ci -Cg-alkylu, N(R^)(R^7)-Cj-Cg-alkylkarbonylu, N(R16)(R17)-karbonylu, N(R^)(R17)-karbonyl-Ci-Cg-alkylkarbonylu, N(R16)(R17)-sulfonylu, N(R16)(R17)-sulfonyl-Ci-Cg-alkylu, N(R16)(R17)-Ci-Cg-alkylu,
    N(R16)(R17)-karbonyl-Ci-Cg-alkylu a N(R16)(R17)-Ci-Cg-alkylsulfonylu, kde
    25 kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -CN, -C(O)-OH, -SH, -SO3H aNO2; a
    R16 a R17 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, -OH, Ci-Cg-alkylu, Ci-Cg-alkyl-karbonylu, Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkylu, C2-Cg-alkenylu, C2-Cg-alkynylu,
    30 Ci-Cg-alkyl-thio-Ci-Cg-alkylu, Ci-Cg-alkyl-sulfoxido-Ci-Cg-alkylu, Ci-Cg-alkylsulfonyl-Ci-Cg-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklyl-Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkylu, karbocyklylthio-Ci-Cg-alkylu, karbocyklylsulfoxido-C i-Cg-alkylu, karbocyklylsulfonyl-Ci-Cg-alkylu, heterocyklu, ··· · ·
    500 heterocyklo-Cj-Cs-alkylu, heterocyklo-Ci-Cs-alkoxy-Ci-Cs-alkylu, heterocyklokarbonylu, heterocyklothio-C i -C8-alkylu, heterocyklosulfoxido-Ci -Cs-alkylu, heterocyklosulfonyl-Ci-Cs-alkylu, aminokarbonyl-Ci -Cs-alkylu,
    Ci-Cs-alkyluoxykarbonylamino-Ci-Cs-alkylu a amino-Ci-Cs-alkylu, kde
    5 kterýkoliv člen (kromě -H nebo -OH) takové skupiny je volitelně r substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -CN, -C(O)-OH, -SH, -SO3H a NO2, a dusík z amino-Ci-C8-alkylu je volitelně substituován 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z Ci-Cs-alkylu, Ci-Cs-alkylkarbonylu, karbocyklylu 10 a karbocyklyl-Ci-Cs-alkylu a ' ne víc než jedno zR^ nebo R^ je -OH;
    nebo její sůl.
    _______&—Sloučfinina_podle-_nároku_7,_kde—Al—je—vybrané—ze—skupiny,—sestávající τ -H,
    15 Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy-C i-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu,
    Ci-Có-alkylsulfonylu, C3-C6-alkenylu, Cj-Có-alkynylu, přičemž kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován halogenem; nebo její sůl.
    20 9. Sloučenina podle nároku 8, kde A4 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H,
    Ci-C4-alkylu, Ci-C2-alkoxy-Ci-C3-alkylu, C3-Có-cykloalkylu, C3-Có-cykloalkyl-Ci-C3-alkylu, fenylu, fenyl-Ci-C3-alkylu, Ci-C2-alkylsulfonylu, C3-C4-alkenylu, C3-C4-alkynylu, přičemž
    1- kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován halogenem;
    V ΐ nebo její sůl.
    . 25 j, 10. Sloučenina podle nároku 9, kde A4 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, ethylu, ? ------—methoxyethylu, cyklopropylu, cyklopropylmethylu, benzylu, methylsulfonylu, Cs-alkenylu a
    R C3-alkynylu, přičemž kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován i
    ·? halogenem;
    pf 30 nebo její sůl.
    11. Sloučenina podle nároku 10, kde kde A4 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, ethylu, methoxyethylu, cyklopropylu, cyklopropylmethylu a benzylu, přičemž kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován halogenem;
    501 ·· ··
  9. 9 — »♦ 'β* • · · · • · ··· • · · ·· ·· ·· ···· nebo její sůl.
    12. Sloučenina podle nároku 7, kde kde sůl obsahuje kyselinu vybranou ze skupiny, sestávající z HC1 a CF3COOH;
    5 nebo její sůl.
    13. Sloučenina podle nároku 7, kde E3 je -N(R4)-C(NR3)-; nebo její sůl.
    14. Sloučenina podle nároku 13, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (14-1) nebo její sůl.
    15. Sloučenina podle nároku 7, kde E3 je-C(O)-; nebo její sůl.
    16. Sloučenina podle nároku 15, kde E5 je karbocykíyl volitelně substituován jedním 20 nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN,
    Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2'R , arylu, arylu-Cj-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkoxy, halogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného arylu-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkylarylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkylarylu,
    25 hydroxyarylu a heteroarylu; nebo její sůl.
    17. Sloučenina podle nároku 16, kde E5 je arylu volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN,
    30 Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, ·· ···· — —oβ β β • ·«··
    502
    -S(O)2-R11, arylu, arylu-C i-Ce-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-Có-alkoxy, halogenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného arylu-Ci-Cě-alkylu, Ci-Có-alkylarylu, halogenem substituovaného Ci-Cé-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu;
    5 nebo její sůl.
    18. Sloučenina podle nároku 17, kde E5 je fenylu volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ct-Ce-alkylu, C,-C6-alkoxy, C,-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R,l)(R12), -C(O)(R13), -S-R11,
  10. 10 -S(O)2-R11, arylu, arylu-C i-Cé-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-C6-alkoxy, halogenem . substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného arylu-C 1 -Có-alkylu, Ci -Có-alkylarylu.
    hydroxyarylu a heteroarylu; nebo její sůl.
    TY
    19. Sloučenina podle nároku 18, sestávající z •o n i, halogenem substituovaného Ci-C6-alkylarylu, kde sloučenina odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, (19-5), (19-6), • e · β • · · · · · ·
    503 : :··:
    (19-7), (19-8), (19-10), (19-9), (19-11), (19-12), (19-14), (19-13), (19-16), (19-15), (19-17), och3 (19-18), (19-19),
    OCHj (19-20), .2 ' 1,./+./.
    I
    504 (19-22), (19-23), (19-25), (19-27), a (19-28) nebo její sůl.
    20. Sloučenina podle nároku 17, kde E5 je fenyl, který je: substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z arylu, halogenarylu, arylu-Ci-Có-alkylu a halogenem substituovaného arylu-C i-Có-alkylu; a volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle, vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Cí-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Cf-C6-alkoxy-C,-C6:alkylu, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, arylu, arylu-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-Có-alkoxy, halogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenarylhalogenem substituovaného arylu-C]-Có-alkylu,
    Ci-Có-alkylarylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu; nebo její sůl.
    505 e β β β ββ βββ» • · · · · · · 9 · · · · . · -9 • ······ · · • · β · · · <· • · ·· · · · ·
    21. Sloučenina podle nároku 20, kde sloučenina odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z «ΡΗΝ'O' (21-2), • o
    5 nebo její sůl.
    22. Sloučenina podle nároku 17, kde E5 * * * * * je naftalenyl volitelně substituován jedním nebo ; více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN,
    Ci-Ce-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-aIkylu, -N(RU)(R12), -C(O)(R13), -S-R11,
    10 -SÍOh-R11, arylu, arylu-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkoxy, halogenem' substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenarylhalogenem substituovaného ___________arylu-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkylarylhalogenem substituovaného Ci-Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu;
    nebo její sůl.
    506 · ·
    23. Sloučenina podle nároku 22, kde sloučenina odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (23-1), (23-2), (23-3), (23-4), (23-5), (23-6), a (23-7) nebo jej i sůl.
    24. Sloučenina podle nároku 16, kde E5 je’ C5-C6-cykloalkylu volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-Rn, -S(O)2-Rh, arylu, arylu-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci -Có-alkylu, halogenCi-Có-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného arylu-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkylarylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu;
    nebo její sůl.
    «· *· · * ··«· · · · • · '· · · · ♦.·«
    507 ♦ · · ·· t · · · < · · ····· • β « » · · · ·· · • · ·« · · · · · · 9
    25. Sloučenina podle nároku 24, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci:
    (25-1) nebo její sůl.
    i£ r
    ř‘
    26. Sloučenina podle nároku 15, kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, -OH, Ci-C6-alkylu, C2-C6-alkenylu, C2-C6-alkynylu, Ci-Có-alkoxy a Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, kde
    Ci-Cé-alkylu, C2-Có-alkenylu, C2-Có-alkynylu, Ci-Có-alkoxy nebo Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2 a -CN;
    nebo její sůl. · __________
    26. Sloučenina podle nároku 26, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny sestávající z (27-3), (27-5).
    nebo její sůl.
    508
    28. Sloučenina podle nároku 26, kde sloučenina odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (28-1) nebo její sůl.
    (28-2)
    29. Sloučenina podle nároku 15, kde E5 je heterocyklus volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -ŇO2, phpCi-C6-nUcylu^Cjj-Cg2alkpxy,^.Ci-C6-alkoxy^Ci-C6-alkylu,L-N(R”)(R12)7^C(O)(Rl3)7 -S-R11, -S(O)2-Rn, arylu, arylu-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkoxy, halogenem substituovaného Ci-Cg-alkoxy-Cj-Có-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného arylu-Ci-C/,-alkylu, Ci-Có-alkyl arylu, halogenem substituovaného
    Ci-Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu;
    15 nebo její sůl.
    30. Sloučenina podle nároku 29, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci:
    (30-1),
    20 nebo její sůl.
    31. Sloučenina podle nároku 29, kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z furanylu, tetrahydropyranylu, dihydrofuranylu, tetrahydrofuranylu, thiofenylu, dihydrothiofenylu, tetrahydrothiofenylu, pyrrolylu, isopyrrolylu, pyrrolinylu, pyrrolidinylu, imidazolylu, isoimidazolylu, imidazolinylu, imidazolidinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, pyrazolidinylu, triazolylu, tetrazolylu, dithiolylu, oxathiolylu, oxazolylu, isoxazolylu, oxazolidinylu, isoxazolidinylu, thiazolylu, isothiazolylu, thiazolinylu, isothiazolinylu, thiazolidinylu,
    509 isothiazolidinylu, thiodiazolylu, oxathiazolylu, oxadiazolylu, oxatriazolylu, dioxazolylu, oxathiazolylu, oxathiolylu, oxathiolanylu, pyranylu, dihydropyranylu, pyridinylu, piperidinylu, diazinylu, piperazinylu, triazinylu, oxazinylu, isoxazinylu, oxathiazinylu, oxadiazinylu, morfolinylu, azepinylu, oxepinylu, thiepinylu, diazepinylu, indolizinylu, pyrindinylu,
    5 pyranopyrrolylu, 4H-chinolizinylu, purinylu, naftyridinylu, pyridopyridinylu, pteridinylu, indolylu, isoindolylu, indoleninylu, isoindazolylu, benzazinylu, ftalazinylu, chinoxalinylu, chinazolinylu, benzodiazinylu, benzopyranylu, benzothiopyranylu, benzoxazolylu, indoxazinylu, antranilylu, benzodioxolylu, benzodioxanylu, benzoxadiazolylu, benzofuranylu, isobenzofuranylu, benzothienylu, isobenzothienylu, benzothiazolylu, benzothiadiazolylu,
    10 benzimidazolylu, benzotriazolylu, benzoxazinylu, benzisoxazinylu, tetrahydroisochinolinylu, karbazolylu, xantenylu a akridinylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, C1 -Có-alkylu, Ci-C6-alkoxy, C1 -Có-alkoxy-C1-Có-alkylu, , -N(R11 )(R ’2), - -C(O)( R13),- -S-R11,
    15 -S(O)2-RH, arylu, arylu-C 1-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkoxy, halogenem substituovaného C]-Có-alkoxy-C]-Có-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného arylu-C 1-Có-alkylu, Ci-Có-alkylarylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu;
    nebo její sůl.
    32. Sloučenina podle nároku 31, kde E5 je thiofenyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(R”)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-R11, arylu, arylu-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, halogen-Cj-Có-alkoxy, halogenem
    25 substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného arylu-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkylarylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu; -------- ------------ --------------------- · .
    nebo její sůl.
    510
    33. Sloučenina podle nároku 32, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (33-1), (33-2), a
    5 nebo její sůl.
    34. Sloučenina podle nároku 7, kde E3 je -S-; nebo její sůl.
    10 35. Sloučenina podle nároku 34, kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, -OH,
    C]-C8-alkylu, C2-Cs-alkenylu, C2-C8-alkynylu, Ci-Cs-alkoxy a Ci-Cs-alkoxy-Ci-Cs-alkylu, kde
    Ci-C8-alkylu, C2-C8-alkenylu, C2-C8-alkynylu, Ci-C8-alkoxy nebo Ci-Cs-alkoxy-Ci-Cs-alkylu je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2 a-CN;
    15 nebo její sůl.
    36. Sloučenina podle nároku 35, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci:
    HOHN (36-1)
    20 nebo její sůl.
    511 • ·
    37. Sloučenina podle nároku 34, kde E5 je fenyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, C,-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(RH)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, arylu, arylu-Cj-Có-alkylu, halogen-Cj-Có-alkylu, halogen-Ci-C6-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-C i-Ce-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného arylu-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkylarylu, . halogenem substituovaného Cj-Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu;
    nebo její sůl.
    38. Sloučenina podle nároku 37, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z
    V
    HjC CH3 (38-1), (38-2), (38-3), (38-4),
    H.,C TH) (38-7), (38-6),
    H3C ch3 (38-8), a \// (38-9) . .·,ΆιΖί-j.;i , οϋΛ. Λίΐ,· •Stí
    ··♦·
    512 —9-9-9-9—9 — nebo její sůl.
    39. Sloučenina podle nároku 34, kde E5 je heterocyklus volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Ce-alkylu, Ci-C6-alkoxy, CrCs-alkoxy-Ci-Ce-alkylu, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, arylu, arylu-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci -Ce-alkylu, halogen-Ci-Có-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Ce-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenaryl, halogenem substituovaného arylu-Ci-Cg-alkylu, Ci-C6-alkylarylhalogenem substituovaného Ci-Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu;
    nebo její sůl.
    40. Sloučenina podle nároku 39, kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z furanylu, tetrahydropyranylu, dihydrofuranylu, tetrahydrofuranylu, thiofenylu, dihydrothiofenylu, tetrahydrothiofenylu, pyrrolylu, isopyrrolylu, pyrrolinylu, pyrrolidinylu, imidazolylu,
    15 iisoimidazolylu, imidazolinylu, imidazolidinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, pyrazolidinylu, triazolylu, tetrazolylu, dithiolylu, oxathiolylu, oxazolylu, isoxazolylu, oxazolidinylu, isoxazolidinylu, thiazolylu isothiazolylu,thiazolinylu, isothiazolinylu, thiazolidinylu, isothiazolidinylu, thiodiazolylu, oxathiazolylu oxadiazolylu, oxatriazolylu, dioxazolylu, oxathiazolylu, oxathiolylu, oxathiolanylu, pyranylu, dihydropyranylu, pyridinylu, piperidinylu
    20 diazinylu, piperazinylu, triazinylu, oxazinylu, isoxazinylu oxathiazinylu oxadiazinylu, morfolinylu azepinylu, oxepinylu, thiepinylu, diazepinylu, indolizinylu, pyrindinylu, pyranopyrrolylu, 4H-chinolizinylu, purinylu, naftyridinylu, pyridopyridinylu, pteridinylu, indolylu, isoindolylu, indoleninylu, isoindazolylu, benzazinylu, fitalazinylu, chinoxalinylu, chinazolinylu, benzodiazinylu, benzopyranylu, benzothiopyranylu, benzoxazolylu, indoxazinylu,
    25 antranilylu, benzodioxolylu, benzodioxanylu, benzoxadiazolylu, benzo furanylu, isobenzofuranylu, benzothienylu, isobenzothienylu, benzothiazolylu, benzothiadiazolylu, benzimidazolylu, benzotriazolylu, benzoxazinylu, benzisoxazinylu, tetrahydroisochinolinylu karbazolylu, xantenylu a akridinylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více
    30 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, C,-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, C,-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, arylu, arylu-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Cé-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného
    • · ·· ··« ·
    513 arylu-Ci-Có-alkylu, Cj-Có-alkylarylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu; nebo její sůl.
    ; 5 41. Sloučenina nároku 40, kde E5 je pyrimidinyl volitelně substituován jedním nebo více } substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, «; Ci-Có-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-R, arylu, arylu-Cj-C6-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkoxyhalo genem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného
    10 arylu-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkylarylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu;
    1' nebo její sůl.
    42. Sloučenina podle nároku 41, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze 15 skupiny, sestávající z (42-1) nebo její sůl.
    L 20 43. Sloučenina podle nároku 39, kde E5 je heterocýklus s 2 spojenými kruhy volitelně
    4 substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z i halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, | -N(R”)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-R”, arylu, arylu-C,-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-Có-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenarylu,
    25 halogenem substituovaného arylu-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkylarylu, halogenem substituovaného C] -Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu nebo její sůl.
    Ί. A-i.
    • · • · ····
    514 ··· · · • · • ·
    44. Sloučenina podle nároku 43, kde E5 je vybrané ze skupiny', sestávající z indolizinylu, * pyrindinylu, pyranopyrrolylu, 4H-chinolizinylu, purinylu, naftyridinylu, pyridopyridinylu,
    ι) i pteridinylu, indolylu, isoindolylu, indoleninylu, ísomdazolylu, benzazinylu, ftalazmylu, chinoxalinylu, chinazolinylu, benzodiazinylu, benzopyranylu, benzothiopyranylu, ií 5 benzoxazolylu, indoxazinylu, antranilylu, benzodioxolylu, benzodioxanylu, benzoxadiazolylu, / benzofuranylu, isobenzofuranylu, benzothienylu, isobenzothienylu, benzothiazolylu, ú ' f benzothiadiazolylu, benzimidazolylu, benzotriazolylu, benzoxazinylu, benzisoxazinylu a tetrahydroisochinolinylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více v 10 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH·, -NO2, -CN,
    I Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -NCR11)^12), -C(O)(R13), -S-R11, &
    L -S(O)2-Rh, arylu, arylu-Ci-C6-alkylu, halogen-C]-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkoxyhalogenem ř
    ‘ substituovaného Ci-Ce-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného arylu-Ci-Có-alkylu, Cj-Có-alkylarylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkylarylu,
    15 hydroxyarylu a heteroarylu; nebo její sůl.
    45. Sloučenina podle nároku 44, kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z * benzoxazolylu a benzothiazolylu, přičemž kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně 20 substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-Có-alkylu, (· -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, arylu, arylu-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, if halogen-Ci-Có-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenarylu, b halogenem substituovaného arylu-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkylarylu, halogenem substituovaného
    25 Ci-Có-alkylarylú, hydroxyarylu a heteroarylu; nebo její sůl.
    • · • · •6 ···· ·· ·
    515 • · · · • · ··· • · · ·· ··
    t.
    46. Sloučenina podle nároku 45, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z ď'' s
    i·.
    sd
    HOHX· (46-3), (46-5), (46-7), (46-9), (46-11),
    Cl (46-2), (46-8), • · · ·
    517 • · · · β • · · · · » • · e β e · β e e • · · · · · « · · 9 €
    48. Sloučenina podle nároku 45, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci:
    (48-3), a (48-4) nebo její sůl.
    49. Sloučenina podle nároku 7, kde E3 je -N(R4)-C(O)-; nebo její sůl.
    50. Sloučenina podle nároku 49, kde E5 je karbocyklyl volitelně substituován jedním 10 nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN,
    Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-R11, arylu, arylu-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-C6-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného arylu-Ci-Có-alkylu, Cj-Có-alkylarylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkylarylu,
    15 hydroxyarylu a heteroarylu; ............ ----nebo její sůl.
    51. Sloučenina podle nároku 50, kde E5 je fenyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN,
    20 C,-C6-alkylu, CrC6-alkoxy, C,-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(RJ1)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, arylu, arylu-Ci-Có-alkylu, halogen-Cj-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkoxyhalogenem
    -Á .
    • »*ěj.
    • 3 • · · ·
    518 • · · • · · • · ·« • · • · ·
    6 «66S substituovaného Ci-Ce-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenarylhalogenem substituovaného arylu-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkylarylhalogenem substituovaného Ci-Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu;
    nebo její sůl.
    52. Sloučenina podle nároku 51, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (52-1), (52-3), (52-2), (52-4),
    O, ,O v
    (52-5), (52-6),
    V » HOHN (52-7), (52-8), o ,o v
    o.
    (52-9), (52-10),
    Γ
    520
    o. P
    V xCHj HOHN o, ,0 v
    (52-25), \CHj HOHN (52-27), (52-29), (52-31), (52-33), o, p \// o
    A.
    I
    Δ (52-35), (52-37) nebo její sůl.
    (52-26), (52-28), (52-30), (52-32), o, ,0 v
    O
    A(52-34), (52-36), a
    ·' Αλτ Z: .....
    521
    9'9 9 9 99 9999 99 9 • '· · 9 · · · · « « • 9 9 · · · 9 ’ 9 «··
    9 9 99999 9 O 9 9 99999
    53. Sloučenina podle nároku 51, skupiny, sestávající z kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze (53-4)
    5 nebo její sůl.
    54. Sloučenina podle nároku 51, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci:
    (54-1)
    10 nebo jej i sůl.
    i
    55. Sloučenina podle nároku 51, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci:
    (55-1) nebo její sůl.
    β e β » <99 ·· · ···· ·· · ·· ·· ·· ·· ·· ·
    56. Sloučenina podle nároku 50, kde E5 je naftalenyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, C,-Ce-alkylu, C,-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, arylu, arylu-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkoxyhalogenem
    5 substituovaného Cj-Có-alkoxy-Ci -Có-alkylu, halógenarylhalogenem substituovaného arylu-C]-Có-alkylu, Ci-Có-alkylarylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu;
    nebo její sůl.
    10 57. Sloučenina podle nároku 56, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (57-7), (57-8), a
    -1Ό523 • 9 • ·
    9 9«
    99 9999 »9 9 »99 nebo její sůl.
    58. Sloučenina podle nároku 50, kde E5 je cykloalkylu volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C6-alkylu, C,-C6-alkoxy, C,-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R’j(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, arylu, arylu-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného arylu-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkylarylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkyl arylu, hydroxyarylu a heteroarylu; ——— -—- -------—----------—~--------- - —— — - —--— nebo její sůl.
    59. Sloučenina podle nároku 58, kde struktura hydroxamátu odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (59-1) nebo j ejí sůl.
    ·· ·· ·· ····
    524
    60. Sloučenina podle nároku 58, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci
    61. Sloučenina podle nároku 58, kde E5 je C5-C6-cykloalkylu volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Cj-Ce-alkylu, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-RU, arylu, arylu-Cj-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, halogenCi-Có-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného arylu-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkylarylhalogenem substituovaného
    Ci-Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu; nebo její sůl.
    62. Sloučenina podle nároku 61, kde struktura hydroxamátu odpovídá vzorci 15 vybranému ze skupiny, sestávající z
    20_____ 63. Sloučenina podle nároku 49, kde E5 je heterocyklus volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(R”)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-RH, arylu, arylu-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-Có-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného
    25 arylu-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkylarylhalogenem substituovaného Ci-Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu; nebo její sůl.· ·· ····
    525
    ř.
    I ?-
    64. Sloučenina podle nároku 63, kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z furanylu, tetrahydropyranylu, dihydrofuranylu, tetrahydrofuranylu, thiofenylu, dihydrothiofenylu, tetrahydrothiofenylu, pyrrolylu isopyrrolylu, pyrrolinylu pyrrolidinylu, imidazolylu,
    5 isoimidazolylu, imidazolinylu, imidazolidinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, pyrazolidinylu, triazolylu, tetrazolylu, dithiolylu, oxathiolylu, oxazolylu, isoxazolylu, oxazolidinylu, isoxazolidinylu, thiazolylu, isothiazolylu, thiazolinylu, isothiazolinylu, thiazolidinylu, isothiazolidinylu, thiodiazolylu, oxathiazolylu, oxadiazolylu, oxatriazolylu, dioxazolylu, oxathiazolylu, oxathiolylu, oxathiolanylu, pyranylu, dihydropyranylu, pyridinylu, piperidinylu,
    10 diazinylu, piperazinylu, triazinylu, oxazinylu, isoxazinylu, oxathiazinylu, oxadiazinylu, morfolinylu, azepinylu, oxepinylu, thiepinylu, diazepinylu, indolizinylu, pyrindinylu, pyranopyrrolylu, 4H-chinolizinylu, purinylu, naftyridinylu, pyridopyridinylu pteridinylu, indolylu, isoindolylu, indoleninylu, isoindazolylu, benzazinylu, ftalazinylu, chinoxalinylu, ___chinazolinylu, benzódiazinylu, benzopyranylu, benzothiopyranylu, benzoxazolylu, indoxazinylu,
    15 antranilylu, benzodioxolylu, benzodioxanylu, benzoxadiazolylu, benzo furanylu, isobenzofuranylu, benzothienylu, isobenzothienylu, benzothiazolylu, benzothiadiazolylu benzimidazolylu, benzotriazolylu, benzoxazinylu, benzisoxazinylu, tetrahydroisochinolinylu, karbazolylu, xantenylu a akridinylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více
    20 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C6-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Ce-alkylu, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, arylu, arylu-Ci-Cú-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-C6-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného arylu-Ci-Có-alkylu, Cj-Có-alkylarylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkylarylu,
    25 hydroxyarylu a heteroarylu; nebo její sůl.
    65. Sloučenina podle nároku 64, kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z pyridinylu, pyrrolylu, isopyrrolyl, oxazolylu, isoxazolu, thiazolylu, furanylu, morfolinylu, tetrazolylu,
    30 imidazolylu, thienylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, C,-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, C,-C6-alkoxy-C,-C6-alkylu, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, arylu, arylu-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-C6-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného
    ·· ··
    0 0·· 00 ·· ···· ·· ·
    526 • 0 0 « ·· ·· arylu-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkylarylu, halogenem substituovaného Ci-C6-alkylarylu, hydroxyárylu a heteroarylu; nebo její sůl.
    5 66. Sloučenina podle nároku 65, kde struktura hydroxamátu odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (66-2), (66-4), (66-6), (66-8),
    O ,0 v
    (66-9), a nebo její sůl.
    (66-10) .rzi. .
    527 ·· · · • · · * • · · · • · ··· • · · ·· ·· ·· ···· « · · · · · • · · · · « · · · ·· ·· ·· · • · · • 9 9 · • · · · · 9
    9 9 9
    99 9
    67. Sloučenina podle nároku 65, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (67-3), (67-10)
    5 nebo jej i sůl.
    68. Sloučenina podle nároku 63, kde E5 * * * * * je heterocyklus s 2 spojenými kruhy volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu,
    10 -N(Rh)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rh, arylu, arylu-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-Có-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogenarylu,
    528 ř halogenem substituovaného arylu-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkylarylu, halogenem substituovaného
    Ci-Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu;
    í; nebo její sůl.
    ξ.
    I' v , ' .
    ý 5 69. Sloučenina podle nároku 68, kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z
    I- indolizinylu, pyrindinylu, pyranopyrrolylu, 4H-chinolizinylu, purinylu, naftyridinylu, pyridopyridinylu, pteridinylu, indolylu isoindolylu, indoleninylu, isoindazolylu, benzazinylu, ftalazinylu, chinoxalinylu, chinazolinylu, benzodiazinylu, benzopyranylu, benzothiopyranylu, benzoxazolylu, indoxazinylu, antranilylu, benzodioxolylu, benzodioxanylu, benzoxadiazolylu,
    10 benzofuranyl, isobenzofuranylu, benzothienylu, isobenzothienylu, benzothiazolylu, benzothiadiazolylu, benzimidazolylu, benzotriazolylu, benzoxazinylu, benzisoxazinylu a b tetrahydroisochinolinylu, kde kterýkoliv člen takové skupinýje volitelně substituováno jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH,. -NO2, -CN,-------15 C,-C6-alkylu, C,-C6-alkoxy, C,-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11,
    -S(O)2-R”, arylu, arylu-Ci-Có-alkylu, halogen-Cj-Có-alkylu, halogen-Ci-C6-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného arylu-Ci-Có-alkylu, hydroxyarylu a heteroarylu;
    nebo její sůl.
    70. Sloučenina, podle nároku 69, kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z , benzazinylu, benzofuranylu, tetrahydroisochinolinylu, indolylu, benzoxazolylu, benzothienylu a
    j. benzothiazolylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, ' 25 Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11,
    -S(O)2-Rn, arylu, arylu-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného arylu-Ci-Có-alkylu, Ci-C6-alkylarylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu;
    30 nebo jejich sůl.
    529 «· »· 99
    71. Sloučenina podle nároku 70, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z
    5 nebo jej i sůl.
    72. Sloučenina podle nároku 70, kde struktura hydroxamátu odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z
    531 ·· · · · · · · · · i Q 9 · · 9 · » · · · · · * » ··«··· · · » · · · · · · ·· 9· «4 ·· nebo její sůl.
    73. Sloučenina podle nároku 49, kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z -OH, Ci-Có-alkylu, C2-C6-alkenylu, C2-C6-alkynylu, Ci-Có-alkoxy nebo Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, kde kterýkoliv člen/kromě -ΟΙΊ) takové skupiny jevolitelněsubstituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2 a -CN;
    nebo její sůl.
    74. Sloučenina podle nároku 73, kde struktura hydroxamátu odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z
    O \// cf3
    CH, (74--4),
    Δ (74-5), a nebo její sůl.
    (74-6)
    532 • · ' 75. Sloučenina podle nároku 7, kde E3 je -C(O)-N(R4)-;
    nebo její sůl.
    Í . , 5.
    • 5 76. Sloučenina podle nároku 75, kde E je fenyl volitelně substituován jedním nebo ř , více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN,
    C,-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R”)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, *' 11
    -S(O)2-R , arylu, arylu-C 1-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného
    10 arylu-C 1-Có-alkylu, Ci-Có-alkylarylhalogenem substituovaného Ci-Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu;
    r nebo její sůl.
    77. Sloučenina podlejiároku 76, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému 15 ze skupiny, sestávající z (77-1), · (77-2), (77-6),
    533 se SÍSÍ
    V (77-11) nebo její sůl.
    78. Sloučenina podle nároku 76, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému 5 ze skupiny, sestávající z
    Ir (78-4)ra cl .ch, (78-5) nebo její sůl.
    ’ IÍl
    ·* ····
    534 • 4 4 · · i «CSC
    79. Sloučenina podle nároku 75, kde E5 je naftalenyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN,
    Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(Rn)(R12),
    -C(O)(R13), -S-R11,
    -S(O)2-Rn, arylu, arylu-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného arylu-C 1-Có-alkylu, Ci-Có-alkylarylhalogenem substituovaného Ci-Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu;
    nebo její sůl.
    80. Sloučenina podle nároku 79, kde struktura hydroxamátu odpovídá vzorci nebo její sůl.
    81. Sloučenina podle nároku 75, kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z-OH, Ci-Có-alkylu, C2-Có-alkenylu, C2-C6-alkynylu, Cj-Có-alkoxy nebo Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě -OH) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2 a -CN;
    nebo její sůl.
    82. Sloučenina podle nároku 81, kde struktura hydroxamátu odpovídá vzorci (82-1) nebo jeho sůl.
    83. Sloučenina podle nároku 7, kde E3 je -N(R4)-C(O)-N(R5)-; nebo její sůl.
    • · · · · · ·· ·
    535
    84. Sloučenina podle nároku 83, kde E5 je fenyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Cj-Có-alkoxy-Ci-Cň-alkylu, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, arylu, arylu-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkoxyhalogenem
    5 substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Cň-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného arylu-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkylarylu, halogenem substituovaného Ci-C6-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu;
    nebo její sůl.
    10 85. Sloučenina podle nároku 84, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z \// (85-1), (85-3) nebo její sůl.
    .15
    86. Sloučenina podle nároku 7, kde E3 je -S(O)2-N(R4)-; nebo její sůl.
    20’
    87. Sloučenina podle nároku 86, kde struktura hydroxamátu odpovídá vzorci (87-3) nebo její sůl.
    '1 *.
    00 0000
    536
    88. Sloučenina podle nároku 86, kde E5 je fenylu volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Cé-alkylu, -N(RH)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, arylu, arylu-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkoxyhalogenem
    5 substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného arylu-Ci-C6-alkylu, Ci-Có-alkylarylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu;
    nebo její sůl.
    10 89. Sloučenina podle nároku 88, kde struktura hydroxamátu odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (89-3), (89-4),.
    (89-5), (89-6), a (89-7) nebo její sůl.
    15
    90. Sloučenina podle nároku 86, kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, -OH, Ci-C6-alkylu, C2-C6-alkenylu, C2-C6-alkynylu, Ci-C6-alkoxy nebo Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu,
    537 « 99 t
    9 '«
    9 0 · · kde kterýkoliv člen (kromě -H nebo -OH) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2 a-CN; nebo její sůl.
    5 91. Sloučenina podle nároku 90, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z nebo její sůl.
    92. Sloučenina podle nároku 7, kde E3 je-N(R4)-S(O)2-; nebo její sůl.
    93. Sloučenina podle nároku 92, kde E5 je fenylu volitelně substituován jedním nebo (
    | 15 více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, k Ci-C6-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11,
    -S(O)2-Rn, arylu, arylu-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného arylu-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkylarylu, halogenem substituovaného Ci-C6-alkylarylu,
    20 hydroxyarylu a heteroarylu; nebo její sůl.
    •9 999·
    538
    94. Sloučenina podle nároku 93, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z
    5 nebo její sůl.
    95. Sloučenina podle nároku 93, kde struktura hydroxamátu odpovídá vzorci (95-1)
    10 nebo jej i sůl.
    96.Sloučenina podle nároku 7, kde E3 je -C(O)-N(R4)-N(R5)-C(O)-; nebo její sůl.
    15 97. Sloučenina podle nároku 96, kde E5 je fenylu volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN,
    Τ' · ,1 C,-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11,
    ÍL. .
    J -S(O)2-Rn, arylu, arylu-Ci-C6-alkylu, halogemCi-Có-alkylu, halogen-Ci-C6-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Có-álkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného j 20 arylu-Ci-Có-alkylu, Ci-C6-alkylarylu, halogenem substituovaného Ci-C6-alkylarylu, ' hydroxyarylu á heteroarylu; ' - - - nebo její sůl.
    ee ··*· ·· 99 • · · · β β · ♦
    539
    98. Sloučenina podle nároku 97, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z
    5 nebo její sůl.
    99. Sloučenina podle nároku 7, kde E3 je-C(R4)(R6)-C(O)-; nebo její sůl.
    10 i 100. Sloučenina podle nároku 99, kde E5 je fenyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN,
    Ci-Ce-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R)(R10 * 12), -C(O)(R13 * 15), -S-R1’,
    -S(O)2-R1!, arylu, arylu-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, halogen-CrC6-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného
    15 arylu-Ci-Ce-alkylu, Ci-C6-alkylarylu, halogenem substituovaného Ci-C6-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu; nebo její sůl.
    540 ·· ·· 99999· ·· · ) · · · ·· · · · ·
    I · · « «« 9 9 9 9 9
    I e ·9·-© 9 · 099 · ··· · »· · 9 · · · ··· ·· ·· . ·· ·· ·9 ·
    101. Sloučenina podle nároku 100, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (101-1) (101-2) nebo její sůl.
    102. Sloučenina podle nároku 100, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci:
    (102-1)
    103. Sloučenina podle nároku 100, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci (103-1)
    15 nebo její sůl.
    104. Sloučenina podle nároku 7, kde E3 je-O-C(O)-; nebo její sůl.
    20 105. Sloučenina podle nároku 104, kde E5 je heterocyklus je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, arylu, arylu-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, halogenCi-Có-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenarylu, halogenem
    ·· ββ βββ© ee β
    541 substituovaného arylu-C i-Có-alkylu, Ci-Có-alkylarylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu; nebo její sůl.
    5 106. Sloučenina podle nároku 105, kde E5 je heterocyklus s 2 spojenými kruhy ; volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající ( z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C6-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-C 1-Có-alkylu, f -N(R”)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, arylu, arylu-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, ) halogen-Ci-Có-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-C 1-Có-alkylu, halogenarylu,
    10 halogenem substituovaného arylu-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkylarylu, halogenem substituovaného ) Ci-Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu;
    A nebo její sůl.
    i « 5 ___________107. Sloučenina podle nároku 106, kde E je vybrané ze skupiny, sestávající z
    15 indolizinylu, pyrindinylu, pyranopyrrolylu, 4H-chinolizinylu, purinylu, naftyridinylu, ·< pyridopyridinylu, pteridinylu, indolylu, isoindolylu, indoleninylu, isoindazolylu, benzazinylu, ftalazinylu, chinoxalinylu, chinazolinylu, benzodiazinylu, benzopyranylu, benzothiopyranylu, benzoxazolylu, indoxazinylu, antranilylu, benzodioxolylu, benzodioxanylu, benzoxadiazolylu, benzofuranylu, isobenzofuranylu, benzothienylu, isobenzothienylu, benzothiazolylu, : 20 benzothiadiazolylu, benzimidazolylu, benzotriazolylu, benzoxazinylu, benzisoxazinylu a tetrahydroisochinolinylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -ΝΟ2, -CN, Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-C 1-Có-alkylu, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, 25 -SCO^-R11, arylu, arylu-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného arylu-C 1-Có-alkylu, Ci-Có-alkylarylu, halogenem substituovaného Ci-C6-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu;
    nebo její sůl.
    30 ’
    108. Sloučenina podle nároku 107, kde E5 je tetrahydroisochinolinyl volitelné substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, arylu, arylu-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu,
    . >
    542 ee © e ee e e · · • · «··· e e e e e «9 ···· ·· ·♦ • 4 4 · · · • « 9 β e β e
    4 O 9«·-· · 4 • · • 4 ·· ·· ·« ee halogen-C i-Cg-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného arylu-C i-Ce-alkylu, Ci-Có-alkylarylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu;
    nebo její sůl.
    109. Sloučenina podle nároku 108, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z \// (109-2), a (109-1), (109-3)
    10 nebo její sůl.
    110. Sloučenina, podle nároku 7, kde E3 je-N(R4)-; nebo její sůl.
    111. Sloučenina podle nároku 110, kde E5 je heterocyklus je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Ce-alkylu, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), halogen-C i-Cé-alkylu, »T1
    -S-R11, -S(O)2-R’ ζ arylu, arylu-C 1 -C6-álkýlů, halogen-C i-C6-alkylu, halogenCt-Có-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného arylu-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkylarylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu;
    nebo její sůl.
    112. Sloučenina podle nároku 111, kde E5 je heterocyklus s 2 spojenými kruhy 25 volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající
    543 • * • · · e e«M z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -NCR^jCR12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, arylu, arylu-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-Có-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Cg-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného arylu-C]-Có-alkylu, Ci-Có-alkylarylu, halogenem substituovaného C1 -Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu;
    nebo její sůl.
    fy
    113. Sloučenina podle nároku 112 kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z indolizinylu, pyrindinylu, pyranopyrrolylu, 4H-chinolizinylu, purinylu, naftyridinylu, pyridopyridinylu, pteridinylu, indolylu, isoindolylu, indoleninyl, isoindazolylu, benzazinylu, ftalazinylu, chinoxalinylu, chinazolinylu, benzodiazinylu, benzopyranylu, benzothiopyranylu, benzoxazolylu, indoxazinylu, antranilylu, benzodioxolylu, benzodioxanylu, benzoxadiazolylu, benzofuranylu, isobenzofuranylu, benzothienylu, isobenzothienylu, benzothiazolylu, benzothiadiazolylu, benzimidazolylu, benzotriazolylu, benzoxazinylu, benzisoxazinylu a tetrahydroisochinolinylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-CrCó-alkylu, -NÍR^XR12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, arylu, arylu-C i-C6-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného arylu-C 1-Có-alkylu, Ci -Có-alkylarylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu;
    nebo její sůl.
    114. Sloučenina podle nároku 113, kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z benzoxazolylu, benzothiazolyul a benzimidazolylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2’Rn, arylu, arylu-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-Có-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného arylu-C i-C6-alkylu, Cj-Có-alkylarylu, halogenem substituovaného Ci -Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu;
    nebo její sůl.
    »· ·· > · ·.. » * ?
    544 é · · · e ♦ ·
    0« ·» · · • · © · ► · * · *
    0 · · '000«
    115. Sloučenina podle nároku 114, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (115-5), (115-11), (115-6), (115-12),
    545
    5 · β β « ''>{,·· * 9 « ·<· $ · nebo její sůl.
    116. Sloučenina podle nároku 7, kde E3 je -C(NR3)-; 5 nebo jej i sůl.
    117. Sloučenina podle nároku 116, kde E5 je fenyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(OjT-R1'T^řylůT^arylmCFCě^alkylaT^halogen-C rCň-alkylur halogen-C 1-GĎ-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného arylu-Ci-Có-alkylu, C|-C6-alkylarylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu;
    nebo její sůl.
    118. Sloučenina podle nároku 117, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci (118-1) nebo její sůl.
    119. Sloučenina podle nároku 7, kde E3 je -C(R7)(R8)-; nebo její sůl.
    120. Sloučenina podle nároku 119, kde E5 je fenyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Ru, arylu, arylu-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkoxyhalogenem • i,v.:..
    9 ·
    546 «» >
    9 ·
    Asubstituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenarylu, halogenem substituovaného arylu-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkylarylu, halogenem substituovaného Ci-CĎ-alkylarylu, hydroxyarylu a heteroarylu;
    nebo její sůl.
    121. Sloučenina podle nároku 120, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému
    c.
    nebo jej i sůl.
    122. Sloučenina odpovídající obecnému vzorci 122-1 15 _____ A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, karbocyklylkarbonyl, karbocyklylalkylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, heterocykloalkylkarbonyl, karbocyklyloxykarbonyl, karbocyklylalkoxykarbonyl, aminoalkylkarbonyl, alkylu(thiokarbonyl), alkoxy(thiokarbonyl), karbocyklyl(thiokarbonyl), karbocyklylalkylu(thiokarbonyl),
    20 heterocyklo(thiokarbonyl), heterocykloalkylu(thiokarbonyl), karbocyklyloxy(thiokarbonyl), karbocyklylalkoxy(thiokarbonyl) a aminoalkylu(thiokarbonyl), kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; a r-.-.ϊϊ'ίίέ’Λ ·* ·'· o • · *
    547
    ·.· ·♦
    A2 a A3 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou obě připojené, tvoří volitelně substituovaný heterocyklus obsahující od 5 do 8 členů kruhu; a
    E1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -NýR1)-, -C(0)-N(R')-, -N(R')-C(0)- a -C(R’)(R2)-; a
    5 E2 je vybrané ze skupiny, sestávající z alkylu, cykloalkylu, alkylcykloalkylu, cykloalkylalkylu a alkylcykloalkylalkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován; a
    E tvoří řadu alespoň 2 atomů uhlíku mezi E a E ; a
    E3 je vybrané ze skupiny, sestávající z karbocyklylu a heterocyklu, kde karbocyklyl nebo 10 heterocyklus má 5 nebo 6 členů kruhu a jsou volitelně substituované; a
    E4 je vybrané ze skupiny, sestávající z vazba, alkylu, alkenylu, -O- a -N(R3)-, přičemž alkylu nebo alkenylu je volitelně substituován; a
    E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z karbocyklylu a heterocyklu, kde karbocyklyl nebo heterocyklus je volitelně substituován; a
    15 R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H a alkylu, kde alkylu je volitelně substituován; a
    R3 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H a alkylu, kde alkyluje volitelně substituován; a ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s Ε2, Ε3, E4 nebo E5;
    nebo její sůl.
    123. Sloučenina podle nároku 122, kde
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylkarbonylu, Ci-C8-alkoxykarbonylu,
    ..... karbocyklylkarbonylu,· ‘ karbocyklyl-C í-Cs-alkylkarbonylu, heterócyklokarbonylu, heterocyklo-C i -C8-alkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu,
    25 karbocyklyl-C i -C8-alkoxykarbonylu, N(R4)(R5)-C i-C8-alkylkarbonylu,
    Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu), Ci-C8-alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu), karbocyklyl-C i-C8-alkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocyklo-C i -C8-alkyl(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklyl-Ci-C8-alkoxy(thiokarbonylu) a N(R4)(R5)-Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu); a
    30 E2 je vybrané ze skupiny, sestávající z C2-C2o-alkylu, cykloalkylu,
    Ci-Cio-alkylcykloalkylu, cykloalkyl-Ci-Cio-alkylu, Ci-Cio-alkylcykloalkyl-Ci-Cio-alkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, Ci-Có-alkylu a halogen-Ci-Có-alkylu; a
    548 * * « ϊ ► · · · · < · · · · · · «
    E3 je vybrané ze skupiny, sestávající z karbocyklu a heterocyklu, kde karbocyklyl nebo heterocyklus má 5 nebo 6 členů kruhu, a je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými
    5 ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, keto, Ci-Cs-alkylu, Ci-Cg-alkoxy, Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cs-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cs-alkylu, heterocyklu a heterocykloCi-Cg-alkylu, kde každý takový substituent (kromě halogenu, -OH nebo keto) je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH,
    10 Ct-Cs-alkylu, Ci-Cs-alkoxy, Ci-Cs-alkoxy-Ci-Cs-alkylu, Ci-C8-alkylthio, halogen-Ci-C8-alkylu, halogen-C i-Cs-alkoxy, halogen-Ci-C8-alkylthio a halogenem substituovaného Ci-Cs-alkoxy-Ci-Cs-alkylu; a
    E4 je vybrané ze skupiny, sestávající z vazby, -0-, -N(R3)-, C1-C20-alkylu a C2-C2o-alkenylu, kde Ci-C2o-alkyl nebo C2-C2o-alkenylu je volitelně substituován jedním nebo
    15 více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, a karbocyklyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Cs-alkylu, Ci-Cs-alkoxy, Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkylu, karbocyklyl, karbocyklyl-C 1-Cg-alkylu, halogen-C 1-Cg-alkylu,
    20 . halogen-C ι-Cg-alkoxy, halogenkarbocyklylu, halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu, halogenem substituovaného Cj-Cg-alkoxy-C]-Cg-alkylu; a
    E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z karbocyklyl a heterocyklu, kde karbocyklyl nebo heterocyklus je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Cj-Cg-alkylu, C2-Cg-alkenylu,
    25 C2-Cg-alkynylu, Ci-C8-alkoxy, Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkylu, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cs-alkylu, halogen-C 1-Cg-alkylu, halogenCi-Cg-alkoxy, halogenem substituovaného Ci-Cs-alkoxy-Ci-Cs-alkylu, halogenkarbocyklylu ahalogenem substituovaného karbocyklyl-C i-Cs-alkylu; a
    R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cs-alkylu a halogen30 Ci-Cg-alkylu; a
    R3 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu a halogen-Ci-Cs-alkylu; a
    R4 a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cs-alkylu,
    Ci-Cg-alkoxykarbonylu, Ci-Cg-alkylkarbonylu, karbocyklyl-C i-Cs-alkylu a karbocyklyl-Ci-Cg-alkoxykarbonylu; a
    • »
    -··· >· • · « Λ * ♦ · ·' ί R6 a R7 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, karbocyklylu, (ý ' ·.··· · · · ΐ karbocyklyl-Ci-Ce-alkylu, heterocyklu, heterocyklo-Ci-Cg-alkylu, halogen-Ci-Cg-alkylu,
    1' ( halogenkarbocyklylu, halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu, halogenheterocyklu ahalogenem substituovaného heterocyklo-Ci-Cg-alkylu; a p 5 R8 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Cj-Cg-alkylu, -O-R9, -N(R9)(R10), karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu, heterocyklo-Ci-Cg-alkylu, halogen-Ci-Cg-alkyluhalogenem substituovaného karbocyklo-Ci-Cg-alkylu, halogenem substituovaného t
    k heterocyklo-Ci-Cg-alkylu; a if, p- R9 a R10 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, karbocyklylu,
    10 karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu, heterocyklu, heterocyklo-Ci-Cg-alkylu, halogen-Ci-Cg-alkylu, halogenkarbocyklylu, f halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu, ‘ halogenheterocyklu, halogenem substituovaného heterocyklo-Ci-Cg-alkylu;
    ý nebo její sůl.
    124. Sloučenina -podle nároku 123,· kde A1 2 je-H; nebo její sůl.
    125. Sloučenina podle nároku 124, kde
    E je C2-Có-alkyl volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a E3 je vybrané ze skupiny, sestávající z karbocyklylu a heterocyklu, kde karbocyklyl nebo heterocyklus má 5 nebo 6 členů kruhu, a je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, keto, Ci-Ce-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cé-alkylu, heterocyklu a heterocykloCi-Có-alkýlu, kde _______každý takový substituent (kromě halogenu, -OH nebo keto) je volitelně____________________________ substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkylthio,
    30 halogen-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkoxyhalogenem substituovaného
    Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu a halogen-Ci-Có-alkylthio; a
    E4 je vybrané ze skupiny, sestávající z vazby, -0-, -N(R3)-, Ci-Cg-alkylu a C2-Cg-alkenylu, kde C|-C3-alkyl nebo C2-C3-alkenylu je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, a •· ···* • ·
    550 karbocyklyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, karbocyklyl, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, halogenCi-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-C i-Có-alkylu, halogenkarbocyklylu, halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu; a
    E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z karbocyklylu a heterocyklu, kde karbocyklyl nebo heterocyklus je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-Có-alkylu, C2-Cg-alkenylu, C2-C8-alkynylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-Có-aUcoxy-Cj-Có-alkylu, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, karbocyklyl, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, halogenCi-Có-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-C ι-Có-alkylu, halogenkarbocyklylu, halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu; a
    R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Có-alkylu a halogenCj-Có-alkylu; a
    15 R3 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Có-alkylu a halogen-C ι-Có-alkylu; a
    R6 a R7 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Có-alkylu, karbocyklyl, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C i-C6-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R8 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Có-alkylu, -O-R9, -N(R9)(R10), 20 karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklo-Či-C6-alkylu, halogen-C ι-Có-alkylu, halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu ahalogénem substituovaného heterocyklo-C i-Có-alkylu; a
    ÍR9 a R10 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu, heterocyklo-C i-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, fc.i25 halogenkarbocyklylu, halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, hálogenheterocyklu, halogenem substituovaného heterocyklo-C í-Có-alkylu; nebo její sůl.
    126. Sloučenina podle nároku 125, kde A2 a A3 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou
    30 oba připojené, tvoří volitelně substituovaný heterocyklus obsahující buď 5 nebo 6 členů kruhu nebo její sůl.
    í Li
    S.',;
    551 i :. : : j f «k ·· ·» »· ·· *
    127. Sloučenina podle nároku 126, kde struktura sloučeniny odpovídá obecnému vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z _I?2_C3-F4-F5 (127-1) (127-2) je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, alkylkarbonylu, alkýíkarboňylálkylu, alkylkarbonylalkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu,
    10 alkoxykarbonylalkylkarbonylu, alkylsulfonylu, alkyliminokarbonylu, alkenylu, alkynylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkylsulfonylalkylu, alkylusufoxidoalkylu, alkylthioalkenylu, alkylusulfoxidoalkenylu, alkylsulfonylalkenylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, karbocyklylalkoxyalkylu, karbocyklyliminokarbonylu, 15 karbocyklylsulfoxidoalkylu, karbocyklylsulfonylu, karbocyklylthioalkylu, karbocyklylthioalkenylu, heterocyklosthioalkenylu, heterocyklosulfonylu, heterocyklosulfoxidoalkylu, heterocyklosulfoxidoalkenylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylsulfonylalkylu, karbocyklylsulfoxidoalkenylu, karbocyklylsulfonylalkenylu, heterocyklu, heterocykloalkylu, heterocykloalkoxyalkylu, heterocyklokarbonylu, heterocyklothioalkylu, heterocyklosulfonylalkylu, heterocyklosulfonylalkenylu,
    20 heterocykloiminokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylalkylkarbonylu, heterocykosulfonylu, heterocyklokarbonylalkylu, aminoalkylkarbonylu, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylkarbonylu, aminosulfonylu, aminosulfonylalkylu, aminoalkylu, aminokarbonylalkylu a aminoalkylsulfonylu, kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován;
    25 nebo její sůl.
    552
    128. Sloučenina podle nároku 127, kde
    A4 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, Ci-C8-alkylkarbonylu, Ci-C8-alkylkarbonyl-Ci-C8-alkylu, Ci-C8-alkylkarbonyl-Ci-C8-alkylkarbonylu,
    Ci-C8-alkoxykarbonylu, Ci-C8-alkoxykarbonyl-Ci-C8-alkylu,
    Ci-C8-alkoxykarbonyl-Ci-C8-alkylkarbonylu, Ci-C8-alkylsulfonylu, Ci-C8-alkyliminokarbonylu, C2-C8-alkenylu, C2-C8-alkynylu, Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, Ci-C8-alkylthio-Ci-C8-alkylu, Ci-C8-alkylthio-C2-C8-alkenylu, Ci-C8-alkylusulfoxido-Ci-C8-alkylu,
    Ci-C8-alkylusulfoxido-C2-C8-alkenylu, Ci-C8-alkylsulfonyl-Ci-C8-alkylu,
    C]-C8-alkylsulfonyl-C2-C8-alkenylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklylsulfonylu, karbocyklyliminokarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylthio-Ci -C8-alkylu, karbocyklylthio-C2-C8-alkenylu, karbocyklylsulfoxido-Ci-C8-alkylu, karbocyklylsulfoxido-C2-C8-alkenylu, karbocyklylsulfonyl-Ci-C8-alkylu, karbocyklylsulfonyl-C2-C8-alkenylu, heterocyklu, heterocyklo-Ci -C8-alkylu, heterocyklo-Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, heterocyklokarbonylu, heterocyklothio-Ci-C8-alkylu, heterocyklosulfoxido-Ci-C8-alkylu, heterocyklosulfonyl-Ci-C8-alkylu, heíerocyklothio-C2-C8-alkenylu, heterocyklosulfoxid-C2-C8-alkenylu, heterocyklosulfonyl-C2-C8-alkenylu, heterocyklosulfonylu, heteroeykloiminokarbonylu, heterocyklo-CrC8-alkylkarbonylu, heterocyklokarbonyl-Ci-C8-alkylkarbonylu, heterocyklosulfonylu, heterocyklokarbonyl-Ci-C8-alkylu, N(R^)(R^)-Cj-C8-alkylkarbonylu, N(Rl l)(Rl2)-karbonylu, N(R^ ^)(R^)-karbonyl-Ci-C8-alkylkarbonylu, N(R^ ^)(R^)-sulfonylu, NCR1 ^(R^-sulfonyl-CrCs-alkylu, NCR1 ^(R^j-CrCg-alkylu,
    NCR1 ^(R^j-karbonyl-Ci-Cs-alkylu a NCR1 ^(R^j-Ci-Cs-alkylsulfonylu, kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -CN, -C(O)-OH, -SH, -SO3H a NO2; a
    R11 a R12 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, -OH, Ci-C8-alkylu, Ci-C8-alkyl-karbonyl, Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, C2-C8-alkenylu, C2-C8-alkynylu, Ci-C8-alkylthio-Ci-C8-alkylu, Ci-C8-alkyl-sulfoxido-Ci-C8-alkylu, Ci-C8-alkyl-sulfonyl-C]-C8-alkylu, karbocyklyl, karbocyklyl-C]-C8-alkylu, karbocyklylkarbonyl, karbocyklyl-Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, karbocyklylthio-Ci-C8-alkylu, karbocyklylsulfoxido-C i -C8-alkylu, karbocyklylsulfonyl-C i -C8-alkylu, heterocyklu, heterocyklo-Ci-C8-alkylu, heterocyklo-Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, heterocyklokarbonylu,
    553 r,’' heterocyklothió-C i -C8-alkylu, heterocyklosulfoxido-C i -C8-alkylu, heterocyklosulfonyl-C i -C8-alkylu, aminokarbonyl-C i -C8-alkylu,
    Ci-C8-alkyluoxykarbonylamino-Ci-C8-alkylu a amino-Ci-C8-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě -H nebo -OH) takové skupiny je volitelně 5 substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -CN, -C(O)-OH, -SH, -SO3H aNO2, a dusík z amino-Ci-C8-alkylu je volitelně substituován 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z Ci-C8-alkylu, Ci-C8-alkylkarbonylu, karbocyklylu a karbocyklyl-C i-C8-alkylu a
    10 nejvíce jedno zíA nebo je -OH;
    nebo její sůl.
    129. Sloučenina podle nároku 128, kde A4 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H,
    .....- C i-C(,-alkyl u, C i -C(,-alkoxy-C i -C(,-alkylu,_________karbocyklyl, . karbocyklyl-C i -C(,-alkylu,
    15 Ci-Có-alkylsulfonylu, C3-Có-alkenylu, C3-Cé-alkynylu, kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován halogenem; nebo její sůl.
    130. Sloučenina podle nároku 129, kde A4 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H,
    20 Ci-C4-alkylu, Ci-C2-alkoxy-Ci-C3-alkylu, C3-C6-cykloalkylu, C3-C6-cykloalkyl-Ci-C3-alkylu, fenylu, fenyl-Ci-C3-alkylu, Ci-C2-alkylsulfonylu, C3-C4-alkenylu, C3-C4-alkynylu, kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován halogenem; nebo její sůl.
    25 131. Sloučenina podle nároku 130, kde A4 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, ethylu, methoxyethyu, cyklopropylu, cyklopropylmethylu, benzylu, methylsulfonylu, C3-alkenylu a C3-alkynylu, kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován halogenem;
    nebo její sůl.
    132. Sloučenina podle nároku 131, kde A4 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, ethylu, methoxyethylu, cyklopropylu, cyklopropylmethylu a benzyul, kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován halogenem;
    nebo její sůl.
    554 ··· ’· • ·
    133. Sloučenina podle nároku 128, kde tato sůl obsahuje kyselinu vybranou ze skupiny, sestávající z HCl a CF3COOH;
    nebo její sůl.
    134. Sloučenina podle nároku 128, kde E2 je C2-C5-alkylu volitelně substituován jedním nebo více halogeny nebo její sůl.
    135. Sloučenina podle nároku 134, kde E2 je -(CH2)m- amje od 2 do 5;
    10 nebo její sůl.
    136. Sloučenina podle nároku 135, kde E4 je vazba; nebo její sůl.
    137. Sloučenina podle nároku 128, kde E3 je heterocyklus volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, keto, Ci-Cg-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C]-Có-alkylu, heterocyklu, heterocyklo-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkoxy, halogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, kde každý takový substituent (kromě halogenu, -OH nebo keto) je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkylthio, halogen-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkoxyhalogenem substituovaného
    Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu a halogen-Ci-Có-alkylthio;
    nebo jej i sůl.
    138: Sloučenina podle nárokuH37, kde E3 je~vybrané ze^skupiny/sestávající z furanylu, tetrahydropyranylu, dihydrofuranylu, tetrahydrofůranylu, thiofenylu, dihydrothiofenylu, tetrahydrothiofenylu, pyrrolylu, isopyrrolylu, pyrrolinylu, pyrrolidinylu, imidazolylu, isóimidazolylu, imidazolinylu, imidazolidinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, pyrazolidinylu, triazolylu, tetrazolylu, dithiolylu, oxathiolylu, oxazolylu, isoxazolylu, oxazolidinylu, isoxazolidinylu, thiazolylu, isothiazolylu, thiazolinylu, isothiazolinylu, thiazolidinylu, isothiazolidinylu, thiodiazolylu, oxathiazolylu, oxadiazolylu, oxatriazolylu, dioxazolylu, oxathiazolylu, oxathiolylu, oxathiolanylu, pyranylu, dihydropyranylu, pyridinylu, piperidinylu,
    555 ά « ο · • · · β • · ··· • · ·'♦ ·· ··
    L £
    V ύ 10 diazinylu, piperazinylu, triazinylu, oxazinylu, isoxazinylu, oxathiazinylu, oxadiazinylu, morfolinylu, azepinylu, oxepinylu, thiepinylu, diazepinylu, indolizinylu, pyrindinylu, pyranopyrrolylu, 4H-chinolizinylu, purinylu, naftyridinylu, pyridopyridinylu, pteridinylu, indolylu, isoindolylu, indoleninylu, isoindazolylu benzazinylu, ftalazinylu, chinoxalinylu, chinazolinylu, benzodiazinylu, benzopyranylu, benzothiopyranylu, benzoxazolylu, indoxazihylu, antranilylu, benzodioxolylu, benzodioxanylu, benzoxadiazolylu, benzofuranyl,u isobenzofuranylu, benzothienylu, isobenzothienylu, benzothiazolylu, benzothiadiazolylu, benzimidazolylu, benzotriazolylu, benzoxazinylu, benzisoxazinylu, tetrahydroisochinolinylu, karbazolylu, xantenylu a akridinylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován(za podmínky, kde takový člen obsahuje substituvatelný(é) vodík(y)) jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, keto, C,-CĎ-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cé-alkylu, karbocyklyl, karbocyklyl-C]-C6-alkylu, heterocyklu, heterocyklo-Ci-C6-alkylu,-------halogen-Ci-Cň-alkylu,------halogen-Ci-C6-alkoxy,---------halogenem--------substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, kde každý takový substituent (kromě halogenu, -OH nebo keto) je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající . z halogenu, -OH, Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkylthio, halogen-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Ce-alkoxyhalo genem substituovaného
    Ci-Có-alkoxy-Ci-C6-alkylu a halogen-Ci-Có-alkylthio;
    nebo její sůl.
    139. Sloučenina podle nároku 137, kde E3 neobsahuje více než jeden heteroatom jako člen kruhu;
    nebo její sůl.
    140. Sloučenina podle nároku 139, kde E3 je vybrané ze skupiny, sestávající z furanylu, tetrahydropyranylu, dihydrofuranylu, tetrahydrofuranylu, thiofenylu, dihydrothiofenylu, tetrahydrothiofenylu, pyrrolinylu, pyrrolylu, isopyrrolylu, pyrrolidinylu, pyridinylu, piperidinylu, pyranylu, dihydropyranylu a tetrahydropyranylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, keto, Cj-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy a Ci-Có-alkoxy-Cj-Có-alkylu, kde . každý takový substituent (kromě halogenu, -OH nebo keto) je volitelně
    556 • · • · p · “ 5=?'Γ·- - L substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu a -OH; nebo její sůl.
    5 141. Sloučenina podle nároku 139, kde E3 je pyridinyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, Ci-Có-alkylu, Ci-C5-alkoxy a Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, kde každý takový substituent (kromě halogenu nebo -OH) je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu a -OH;
    10 nebo její sůl.
    142. Sloučenina podle nároku 141, kde E5 je fenyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající ž halogenu, -OH, -NO2, -CN, ____ C|-Cň-alkylu, C2-C6-alkenylu,. C2-C()-alkynylu, Ci-C()-alkoxy,· Cj-C()-alkoxy-Ci-C6-alkylu,
    15 -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, fenylu, fenyl-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-Có-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogenfenylu a halogenem substituovaného fenyl-Ci-Có-alkylu;
    nebo její sůl.
    20 143. Sloučenina podle nároku 142, ze skupiny, sestávající z kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému (143-2), a φφ φ
    Φ φ β ’φ
    557 &
    nebo její sůl.
    144. Sloučenina podle nároku 142, kde struktura hydroxamátu odpovídá vzorci . 5 nebo její sůl.
    145. Sloučenina podle nároku 139, kde E3 je vybrané ze skupiny, sestávající z (145-1), (145-5), (145-9), (145-13),
    (145-2), (Í45-3), (145-4), 0 (1-15-0). (145-7), 0 (145-8), “O s T> (145,10), (145-11), (145-12), X- R Ru (145-14), (145-15), (145-16), a
    558 (145-17); a a
    kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, C]-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy,
    5 Ci-Có-alkoxy-C]-Có-alkylu, karbocyklyl, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu, heterocyklu a heterocykloC,-Có-alkylu, kde každý takový substituent (kromě halogenu nebo -OH) je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkylthio, halogen-Ci-Có-alkylu,
    10 halogen-Ci-Có-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-Có-alkylu a halogenC]-Có-alkylthio; a - ________ _______-_______ _____- '_____-_________________________________
    R14 je vybrané ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Ci;C6-alkoxy-Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-C6-alkylu, heterocyklu a heterocykloCi-Có-alkylu, kde
    15 kterýkoliv člen (kromě halogenu nebo-OH) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, Ci-C6-alkylu, C]-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkylthio, halogen-Ci-Có-alkylu,. halogen-Ci-Có-alkoxyhalogenem substituovaného
    Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu a halogen-Ci-Có-alkylthio;
    20 nebo její sůl.
    146. Sloučenina podle nároku 145, kde E3 je fůranyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, keto, Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy a Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, kde------------------------ ----- ------—25 každý takový substituent (kromě halogenu, -OH nebo keto) je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu a -OH;
    nebo její sůl.
    559 • · · · · · · β β 9 '9 9
    99 * » · 9 » · 9 ·
    147. Sloučenina podle nároku 146, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci (147-1) nebo její sůl.
    148. Sloučenina podle nároku 145, kde E3 je thienyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, keto, Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy a Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, kde každý takový substituent (kromě halogenu, -OH nebo keto) je volitelně 10 substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu a - OH; nebo její sůl.
    149. Sloučenina podle nároku 148, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému 15 ze skupiny, sestávající z ť
    L,·
    560 t
    £·
    E j?
    ί (149-3), a nebo její sůl.
    150. Sloučenina (149-4), podle nároku 148, kde struktura hydroxamátů odpovídá vzorci ’ nebo její sůl.
    k |· 10 151. Sloučenina podle nároku 145, kde E3 je pyrrolidinyl volitelně substituován jedním — nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, keto,
    Ci-Có-alkylu, Ci-Cé-alkoxy a Ci-Có-alkoxy-Ci-Ce-alkylu, kde každý takový substituent (kromě halogenu, -OH nebo keto) je volitelně_____________________ substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z 15 halogenu a-OH;
    nebo její sůl.
    /
    152. Sloučenina podle nároku 151, kde E5 je fenylu volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN,
    20 C]-C6-alkylu, C2-C6-alkenylu, C2-C6-alkynylu, C]-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu,
    ·· ····
    561
    -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, fenylu, fenyl-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-Ce-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogenfenylu, halogenem substituovaného fenyl-Ci-Có-alkylu;
    nebo její sůl.
    153. Sloučenina podle nároku 152, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z
    10 nebo její sůl.
    154. Sloučenina podle nároku 137, kde E3 obsahuje přesně dva heteroatomy jako členy kruhu; nebo její sůl.
    15 155. Sloučenina podle nároku 154, kde E3 je vybrané ze skupiny, sestávající z pyrazolylu, pyrazolinylu, pyrazolidinylu, imidazolylu, isoimidazolylu, imidazolinylu, imidazolidinylu, dithiolylu, thiazolylu, isothiazolylu, thiazólinylu, isothiazolinylu, thiazolidinylu, isothiazolidinylu, oxathiolylu, oxathiolanylu, oxazolylu, isoxazolylu, oxazolidinylu, isoxazolidinylu, pyridinylu, piperazinylu, pyrimidinylu, pyridazinylu, oxazinylu a morfolinylu,
    20 kde kterýkoliv člen takové skupiny j e volitelně substituován j edním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, keto, Ci-Ce-alkylu, Ci-Cé-alkoxy a Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, kde každý takový substituent (kromě halogenu, -OH nebo keto) je volitelně 25 substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu a -OH; nebo její sůl.
    e e «
    9 9 9999
    99 · • 9 9
    9 9 9 • 9 9
    562
    156. Sloučenina podle nároku 154, kde E3 je vybrané ze skupiny, sestávající z (156-1), (156-2), (156-3), (156-4), (156-5),
    XX (156-9),
    Λ (156-6),
    A (156-10), —ta (156-7), (156-8), (156-11), 'V (156-12), (156-13), (156-14), (156-17),
    N (156-18), (156-15),
    A o' (156-19), (156-16),
    A
    S (156-20), (156-21), (156-22), (156-23), řt λ
    SJ.
    (156-25), (156-26), (156-27), (156-24), (156-28), a (156-29); a kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle 5 vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, Cj-Ce-alkylu, Ci-C6-alkoxy,
    Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-C6-alkylu, heterocyklu a heterocykloCí-Cé-alkylu, kde každý takový substituent (kromě halogenu nebo -OH) je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-CrCó-alkylu, C]-C6-alkylthio,
    halogen-C i -Có-alkylu, halogen-Ci -Có-alkoxyhalogenem substituovaného
    Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu a halogen-Ci-C6-alkylthio; a
    R14 je vybrané ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, Ci-C6-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, karbocyklyl, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu, heterocyklu a heterocykloCi-Có-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě halogenu nebo -OH) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkylthio, halogen-C i -Có-alkylu, halogen-C i -Có-alkoxyhalogenem substituovaného
    Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu a halogen-Cj-Có-alkylthio;
    nebo její sůl.
    157. Sloučenina podle nároku 156, kde E3 je vybrané ze skupiny, sestávající z oxazolylu ________a isoxazolylu, kde____________________——· — -------------- ------------------------- -------- 15 oxazolyl nebo isoxazolyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, C]-C6-alkylu, C i -Có-alkoxy a C i -Có-alkoxy-C i -Có-alkylu, kde každý takový substituent (kromě halogenu nebo -OH) je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající
    20 z halogenu a -OH; nebo její sůl.
    158. Sloučenina podle nároku 157, kde E5 je fenylu volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN,
    25 Ci-Có-alkylu, C2-C6-alkenylu, C2-Có-alkynylu, Ci-Có-alkoxy, C]-Có-alkoxy-C i-Có-alkylu, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, fenylu, fenyl-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu,
    -----------halogen-C]-Có-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-C]-Có-alkylu,' halogenfenylu, halogenem substituovaného fenyl-Cj -Có-alkylu; nebo její sůl.
    • · » · ·· ·
    564
    159. Sloučenina podle nároku 158, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z och3 (159-2), o
    (159-6), (159-8), a
    5 nebo její sůl.
    565
    160. Sloučenina podle nároku 156, kde E3 je vybrané ze skupiny, sestávající z pyrazolyl a isoimidazolyl, kde pyrazolyl a isoimidazolyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, C]-C6-alkylu,
    5 Ci-C6-alkoxy a Ci-C6-alkoxy-Ci-Có-alkylu, kde každý takový substituent (kromě halogenu nebo -OH) je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu a -OH; nebo její sůl.
    10 161. Sloučenina podle nároku 160, kde E5 je fenylu volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, C2-Có-alkenylu, C2-C6-alkynylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, fenylu, fenyl-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci -C6-alkoxyhalogenem. substituovaného C] -C6-alkoxy-Ci -C6-alkylu, halogen fenylu,
    15 halogenem substituovaného fenyl-Ci-Có-alkylu; nebo její sůl.
    162. Sloučenina podle nároku 161, kdy sloučenina odpovídá struktuře vzorce vybraného ze skupiny, sestávající z (162-1), (162-3), (162-4), a
    566 • ·' nebo její sůl.
    163. Sloučenina podle nároku 156, kde E3 je vybrané ze skupiny, sestávající z thiazolylu a 5 isothiazolylu, kde thiazolyl a isothiazolyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, Ci-Ce-alkylu, Ci-C6-alkoxy a Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, kde každý takový substituent (kromě halogenu nebo -OH) je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu a -OH nebo její sůl.
    164. Sloučenina podle nároku 163, kde E5 je fenyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, C2-C6-alkenylu, C2-C6-alkynylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, fenylu, fenyl-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, halogen-C i-C6-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogenfenylu, halogenem substituovaného fenyl-Ci-Ců-alkylu;
    nebo její sůl.
    165. Sloučenina podle nároku 164, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci nebo její sůl.
    « · 4 · · ·
    567
    166. Sloučenina podle nároku 156, kde E3 je vybrané ze skupiny, sestávající z , pyrazolidinylu a imidazolidinylu , kde i pyrazolidinyl a imidazolidinyl je volitelně substituován jedním nebo více |í substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, keto, Ci-Có-alkylu, * 5 Ci-Ce-alkoxy aCi-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, kde fííkaždý takový substituent (kromě halogenu, -OH nebo keto) je volitelně ú substituovánj edním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z
    F halogenu a -OH;
    $ nebo její sůl.
    1167. Sloučenina podle nároku 166, kde E5 je fenylu volitelně substituován jedním nebo { více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN,
    Ci-C6-alkylu, C2-C6-alkenylu, C2-C6-alkynylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Có-alkylu, t_ · ___-N(R6)(R7),. -C(O)(R8), . -S-R6, -S(O)2-R6, fenylu, fenyl-Gi-G6-alkylu, halogen-Ci-C(,-alkylu, ? 15 halogen-Ci-C6-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogenfenylu, halogenem substituovaného fenyl-Ci-Có-alkylu; nebo její sůl.
    168. Sloučenina podle nároku 167, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z ·íg.
    (168-3), .tetu:-Λ -.--te-'''
    • · © · •© eeee
    569 »0.9 • '· • · • · « (168-18), (5 O
    V (168-19), q ,θ
    V (168-21), o, ,0 v
    o „A (168-23),
    V (168-25), a (168-26).
    nebo její sůl.
    169. Sloučenina podle nároku 166, kde E5 je Cs-Có-cykloalkyl volitelně substituován 5 .jedním nebo více substituenty. nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -011, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, C2-Có-alkenylu, C2-Có-alkynylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R6)(R7), -C(0)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, fenylu, fenyl-Ci-C6-alkylu, halogen-C 1 -Có-alkylu, halogen-C 1 -Có-alkoxyhalo genem substituovaného
    Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenfenylu, halogenem substituovaného fenyl-Ci-Có-alkylu;
    10 nebo její sůl.
    570
    170. Sloučenina podle nároku 169, kde sloučenina odpovídá vzorci (170-1) nebo její sůl.
    171. Sloučenina podle nároku 156, kde E3 je oxazolidinyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, keto, Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy a Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, kde každý takový substituent (kromě halogenu, -OH nebo keto) je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu a - OH;
    nebo její sůl..
    172. Sloučenina podle nároku 171, kde E5 je fenylu volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, C2-C6-alkenylu, C2-C6-alkynylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, fenylu, fenyl-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-Có-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenfenylu ahalogenem substituovaného fenyl-Ci-Có-alkylu;
    nebo její sůl.
    173. Sloučenina podle nároku 172, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (173-1), (173-2), • · ββ · ··· (173-4), (173-6), (173-5), a nebo její sůl. ... ...
    174. Sloučenina podle nároku 173, kdeΈ3 obsahuje přesně tři heteroatomy;
    5 nebo jej i sůl.
    175. Sloučenina podle nároku Π4, kde E3 je vybrané ze skupiny, sestávající z oxadiazolylu, thiadiazolylu a triazolylu, kde triazólyl je volitelně substituován substituentem vybraným ze skupiny,
    10 sestávající z halogenu, -OH, Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy a Ci-Có-alkoxy-Ci-Cé-alkylu, každý takový substituent (kromě halogenu nebo -OH) je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu a -OH;
    nebo její sůl.
    15.. ... ...... .......... . . .......... ... ..... ........
    176. Sloučenina podle nároku 174, kde E3 je vybrané ze skupiny, sestávající z (176-1), (176-2), (176-3), (176-4),
    572 • · · · • · · · R14 / N'-N / dd XV N v R N—N (176-5), (176-6), (176-7), (176-8), |^N\ Xk N XX N XX (176-9), (176-10), (176-11), (176-12), a
    (176-13); a kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy,
    Ci -Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo5 Ci-Có-alkylu, kde každý takový substituent (kromě halogenu nebo -OH) je volitelně substituován-------------------------------------jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkylthio, halogen-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci -Có-alkylu a halogen10 Ci-Có-alkylthio; a
    R14 je vybrané ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy,
    Ci -Có-alkoxy-Cj-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-Có-alkylu, heterocyklu a heterocykloCi-Có-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě halogenu nebo -OH) takové skupiny je volitelně 15 substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-Có-alkylu, Ci-C6-alkylthio, halogen-Ci-Có-alkylu, halogen-C]-C6-alkoxyhalogenem substituovaného
    Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu a halogen-Ci-C6-alkylthio;
    nebo její sůl. ’ '' o
    177. Sloučenina podle nároku 176, kdeE je oxadiazolyl; nebo její sůl.
    178. Sloučenina podle nároku 177, kde E5 je fenyl volitelně substituován jedním nebo více 25 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, se e • ·
    573 ··
    Ci-Có-alkylu, Q-Có-alkenylu, C2-C6-alkynylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, fenylu, fenyl-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-Có-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenfenylu, halogenem substituovaného fenyl-Ci-Có-alkylu;
    5 nebo jej i sůl.
    179. Sloučenina podle nároku 178, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (179-9), (179-10),
    -OCF,
    ·· « » · ·
    I · · • β β ο 6
    574 ίβ · (179-11), (179-12), (179-23), fc, ři; ϊ
    F
    I.
    1’ íit!
    -575 (179-26), (179-28), (179-36), •Φ ···· ·· ·
    576
    ....._9_9__ ..
    • 9 9 · • · · · • · ··· · • · ·
    99 99 • 9 · 9 9
    9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9
    99 99 99 (179-45), (179-46), (179-48),
    I ·*τ b'3
    Ijfc
    I řxtý
    577 :--------9 9 » e 9~9~ g »999 9 · · · » · 9 9 ·< · · * 999999 9 9 · · » 9 · 9 9 9 9 9 •9 99 99 *9 «
    9 9 9 9;
    (179-53),
    OCHj (179-54), (179-55),
    OCHj (179-56), (179-57), (179-58), a nebo její sůl.
    (179-59)
    sYYáw;ϊ £tt?:«:- ..ř
    578
    180. Sloučenina podle nároku 178, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z k ·
    5 nebo její sůl.
    181. Sloučenina nebo její podle nároku 178, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci:
    (181-1) íř
    . -&·. ·.
    • · 4
    579 ··* 4 · 4 « • 4 · · « • · ·9 4 4
    182. Sloučenina podle nároku 178, kde struktura hydroxamátu odpovídá vzorci (182-1) nebo její sůl.
    183. Sloučenina podle nároku 177, kde E5 je naftalenyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, C2-C6-alkenylu, C2-C6-alkyhylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, fenylu, fenyl-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, halogen-C i-C6-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, Jialogenfenylu, halogenem substituovaného fenyl-C]-C6-alkylu;
    nebo její sůl.
    184. Sloučenina podle nároku 15 vybranému ze skupiny, sestávající z
    183, kde struktura hydroxamátu odpovídá vzorci (184-2), nebo její sůl.
    20 185. Sloučenina podle nároku 177, kde E5 je C5-C6-cykloalkyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, C2-Có-alkenylu, C2-C6-alkynylu, Cj-Có-alkoxy, C,-C6-alkoxy-C,-C6-alkylu, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, fenylu, fenyl-Ci-C6-alkylu,
    * «
    0 0 • 9 «
    580 halogen-Ci-Cg-alkylu, halogen-Ci-Cg-alkoxyhalogenem substituovaného
    Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenfenylu, halogenem substituovaného fenyl-Ci-Cg-alkylu; nebo její sůl.
    5 186. Sloučenina podle nároku 185, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (186-2), nebo její sůl.
    187. Sloučenina podle nároku 177, kde E5 je heterocyklus volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-Cg-alkylu, C2-Cg-alkenylu, Ca-Cg-alkynylu, Ci-Cg-alkoxy, Cj-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkylu, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, fenylu, fenyl-Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu,
    15 halogen-Ci-Có-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkylu, halogenfenylu ahalogenem substituovaného fenyl-Ci-C6-alkylu; nebo její sůl.
    i 188. Sloučenina podle nároku 187, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému
    20 ze skupiny, sestávající z
    Λ A>
    V- %/· (188-1) (188-2),
    • 9 · · ♦ ·
    581 » 9 99 9 9 9 9 .4 > 9 9 9 9 9 4
    99 99 99 99 (188-3), a nebo její sůl.
    (188-4),
    189. Sloučenina podle nároku 187, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému 5 ze skupiny, sestávající z (189-1) nebo její sůl.
    IQ 190. Sloučenina podle nároku 137, kde E3 obsahuje alespoň 4 heteroatomy jako členy kruhu nebo její sůl.
    191. Sloučenina podle nároku 190, kde E3jě vybrané ze skupiny, sestávající z
    091-1), (191-2), a (191-3) nebo její sůl.
    192. Sloučenina podle nároku 191, kde E5 je fenylu volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, C2-C6-alkenylu, C2-Č6-alkynylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu,
    ·· ··*·
    582 i'·' ír
    -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, fenylu, fenyl-Cl-C6-alkylu, halogen-C i-C6-alkylu, halogen-C)-Cg-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-C)-Có-alkylu, halogenfenylu, halogenem substituovaného fenyl-Ci-C6-alkylu;
    nebo jej i sůl.
    193. Sloučenina podle nároku 192, kde struktura hydroxamátu odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z och3 (193-7), (193-8),
    3 «* l.5 ·· · · · · · ·«ο ec β • · · · · · · « · · • · · · ·· · ··· ςοα · · ··· ·· · ··· ·· «J03 · · · ···· ·· (193-10), (193-12), (193-16), nebo její sůl.
    584
    194. Sloučenina podle nároku 192, kde struktura hydroxamátu odpovídá vzorci
    OCF, (194-1) nebo její sůl.
    195. Sloučenina podle nároku 192, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci (195-1) sn\ nebo její sůl.
    196. Sloučenina podle nároku 191, kde E5 je heterocyklus volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-Có-alkylu, C2-C6-alkenylu, C2-C6-alkynylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, fenylu, fenyl-Ci-Có-alkylu, halogen-C i-Có-alkylu, halogen-C i-Có-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenfenylu, halogenem substituovaného fenyl-Ci-Có-alkylu;
    nebo její sůl.
    • 9...
    »9 9999
    99 9
    585
    197. Sloučenina podle nároku 196, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (197-1) (197-2),
    5 nebo její sůl.
    198. Sloučenina podle nároku 128, kde E3 je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cyklohexadienyl, fenylu, naftalenyl, tetráhydronaftalenyl, indenyl, isoindenyl, indanyl, bicyklodecanyl, antracenyl, phenantrenyl, benzonaftenyl, fluoreneyl, decalinyl a norpinanyl, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, keto, Ci-C6-alkylu, C]-C6-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C i-Có-alkylu, kde každý takový substituent (kromě halogenu, -OH nebo keto) je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkylthio, halogen-C i -Có-alkylu, halogen-C í-Có-alkoxyhalogenem substituovaného
    C]-C6-alkoxy-Ci-Có-alkylu a halogen-Či-Có-alkylthio;
    nebo její sůl.
    : 199. Sloučenina podle nároku 198, kde E3 je fenyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, Ci-Có-alkylu, Ct-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Có-alkylu, kde každý takový substituent (kromě halogenu nebo -OH) je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, Ci-Có-alkylu, Ci-C6-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Cj-Có-alkylu, Ci-C6-alkylthio,
    586 ·· ·· · halogen-Ci -Có-alkylu, halogen-Ci-Ce-alkoxyhalogenem substituovaného
    Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu a halogen-Ci-C6-alkylthio; nebo její sůl.
    fe 5 200. Sloučenina podle nároku 199, kde E je vybrané zé skupiny, sestávající z piperidinylu, piperazinylu, imidazolylu, furanylu, thienylu, pyridinylu, pyrimidylu, | benzodioxolylu, benzodioxanylu, benzofurylu a benzothienylu, kde £ kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více f substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN,
    10 Ci-C6-alkylu, C2-C6-alkenylu, C2-C6-alkynylu, C]-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, fenylu, fenyl-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogenfenylu, ' halogenem substituovaného fenyl-Ci-Có-alkylu;
    nebo její sůl.______________ ___________________ .
    201. Sloučenina podle nároku 200, ze skupiny, sestávající z kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému (201-2) (201-1)
    20 nebo jej i sůl.
    •φ φφφφ
    Οθ β • Φ φφ φφφφ · · · Φ·· • ·· φ φ φ φ φ φφφ · · ··· φ · φ φφφφ φφφ<
    5R7 · · · ·φφ φ <© © ♦/υζ φφ φφ - φφ φφ ·· ·
    202. Sloučenina podle nároku 200, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci (202-1)
    5 nebo její sůl.
    203. Sloučenina podle nároku 200, _kde struktura.sloučeniny odpovídá vzorci (203-1)
    10 nebo její sůl.
    204. Sloučenina podle nároku 200, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci nebo její sůl.
    » Z&ZSuZ.
    588 ·« ·· ·· ···· ·· · ···· ·· · · · · • « · · ·· · · · · · e e eee e e e β e o e ee®c • · · ···· · · · ·· ·· ·· ·· ·· ·
    205. Sloučenina podle nároku 200, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci (205-1) nebo její sůl.
    206. Sloučenina podle nároku 200, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z
    10 nebo její sůl.
    •i, V- „'Λ- «tt aiA-fi» Ί. -:,W - *- ' <u·*. . * i >.Λ· V • ·
    589
    207. Sloučenina podle nároku 200, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (207-5), nebo její sůl.
    208. Sloučenina podle nároku 200, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (208-2),
    590 ·· ·· ······ ·· ♦ #··· · · · ··· ···· · · · · · · ·
    9 · · ·· · · · ♦ · · 9 9999 © > · · 9 9 9 9 ©O © nebo její sůl.
    209. Sloučenina nebo její sůl.
    210. Sloučenina podle nároku 200, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci (209-1) podle nároku 200, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci (210-1) nebo její sůl.
    a β · » · • · e ο β e
    591 •0 ··
    211. Sloučenina podle nároku 200, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci (211-1) nebo její sůl.
    212. Sloučenina podle nároku 200, kde struktura hydroxamátu odpovídá vzorci
    213. Sloučenina podle nároku 200, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z
    15 nebo jej i sůl.
    (213-1) ·· ·
    214. Sloučenina podle nároku 199, kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z fenylu a naftalenylu, kde fenyl a naftalenyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, C]-Có-alkylu,
    5 C2-C6-alkenylu, C2-C6-alkynylu, Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(R6)(R7),
    -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, fenylu, fenyl-Ci-Có-alkylu, halogen-C i-Có-alkylu, halogenCi-Có-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogenfenylu, halogenem substituovaného fenyl-Ci-Có-alkylu;
    nebo její sůl.
    215. Sloučenina podle nároku 214, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (215-1), (215-3), (215-2), (215-4), (215-5), (215-6), (215-7), (215-8),' • · ·· ····
    593 • · · (215-13), (215-14), (215-16), (215-19), (215-20), • ·
    594
    ΦΦ « • · · · • β φ φ (215-21), (215-23), (215-25), (215-26),
    1% • · ···· ·· · ··· ···· ·· · ···· • · ··· · · · · · · ····· rnr ·· · ··♦· · ·· □so ·· ·· ·· ·· ·· · (215-32), (215-36), (215-37), (215-38), -ίϊΧί^Λϊί
    '. -±,»-ř. .
    -.SA ·· ···· ·· ·
    596 • · · · · ·· ·· ·· ·· k
    5' t
    e (215-39), (215-40), a (215-41), nebo její sůl.
    ze
    216. Sloučenina podle nároku 214, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému skupiny, sestávající z k
    I.
    (216-3), (216-2), (216-4), ·· ·· * • · · · · • · · · · · • ··· ····· ·· ···· (216-7), (216-9), (216-11), (216-13),
    ř.
    597
    CH (216-6),
    HOHN (216-8), (216-14), ř
    l· ť
    i-.
    ·· ·· • · · · ·· ···· ·· · * 9 9
    9 9 9 9
    598 (216-15), (216-19), (216-23), (216-24), a
    599 ·· ·» • · · · · • · · · · · • 6 666 · · · • · · · ·
    OO 06 ··
    99 ····
    99 · • 6 «6 (216-25), nebo její sůl.
    217. Sloučenina podle nároku 214, kde struktura hydroxamátů odpovídá vzorci nebo její sůl.
    (217-1)
    218. Sloučenina podle nároku 214, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci f
    k.
    s
    P (218-1) nebo její sůl.
    • · • · · · · ·
    600
    219. Sloučenina podle nároku 214, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci nebo její sůl.
    (219-1)
    220. Sloučenina podle nároku 214, kde struktura hydroxamátů odpovídá vzorci
    221. Sloučenina podle nároku 214, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci .-J.
    -%·;
    601 • ······ · · · · ·· · ···· · ·· ·· ·· ·· 4
    222. Sloučenina podle nároku 214, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci hf-s
    1,¼ £
    1¾ (222-1) nebo její sůl.
    223. Sloučenina podle nároku 214, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci (223-1) nebo její sůl.
    224. Sloučenina podle nároku 214, kde struktura hydroxamátu odpovídá vzorci (224-1) nebo její sůl.
    * ·
    602 :.
    225. Sloučenina, kde sloučenina odpovídá obecnému vzorci 225-1 (225-1)
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, aminoalkylkarbonylu, karbocyklyl(thiokarbonylu) karbocyklylalkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, alkylu(thiokarbonylu), karbocyklylalkyl(thiokarbonylu), heterocyklokarbonylu, karbocyklylalkoxykarbonylu, alkoxy(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocykloalkyl(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklylalkoxy(thiokarbonylu) a aminoalkyl(thiokarbonylu), kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; a
    A a A spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou obě připojené, tvoří volitelně substituovaný heterocyklus obsahující od 5 do 8 členů kruhu; a
    E1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -0-, -S(O)2-, -S(O)-, -NÍR1)-, -QOj-NÍR1)-,
    -N(R’)-C(O)- a -C(R')(R2)-; a
    E2 je vybrané ze skupiny, sestávající z alkylu, cykloalkylu, alkylcykloalkylu, cykloalkylalkylu a alkylcykloalkylalkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován; a
    E4 je vybrané ze skupiny, sestávající z vazby a alkylu, kde alkyl je volitelně substituován; a
    E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, alkoxy, alkoxyalkylu, karbocyklylu a heterocyklu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován; a
    E6 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, halogenu a alkylu, kde alkyl je volitelně substituován; ~ ' .....
    E7 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, alkenylu, alkynylu, -S(O)2-R3, -NO2, -C(O)-N(R3)(R4), -(C)(OR3), karbocyklylu, karbocyklylalkylu, alkoxykarbocyklylu, -CN, -C=N-0H a -C=NH, kde alkyl, alkenyl, alkynyl, karbocyklyl, karbocyklylalkyl nebo alkoxykarbocyklyl jsou volitelně substituované; a
    R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H a alkylu, kde alkyl je volitelně substituován; a ·· ····
    603
    R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, heterocyklu, heterocykloalkylu, kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; a ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s E2, E4, E5, E6 nebo E7;
    5 nebo její sůl.
    226. Sloučenina podle nároku 225, kde
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, C]-C8-alkylkarbonylu, Ci-C8-alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklyl-Ci-Cg-alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu,
    10 heterocyklo-C i-C8-alkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkoxykarbonylu, N(R5)(R6)-Ci-C8-alkylkarbonylu,
    C i -C8-alkyl(thiokarbonylu), C i -C8-alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl (thiokarbonylu), karbocyklyl-Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocyklo-C i -C8-alkyl(thiokarbonylu), ........ _ -----------karbocyklyloxy(thiokarbonylu), —
    15 karbocyklyl-Ci-C8-alkoxy(thiokarbonylu) aN(R5)(R6)-Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu); a
    E2 je vybrané ze skupiny, sestávající z Ci-C2o-alkylu, cykloalkylu,
    Cí-Cio-alkylcykloalkylu, cykloalkyl-Ci-Ci0-alkylu a Ci-Cio-alkylcykloalkyl-Ci-Cio-alkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, Ci-C6-alkylu a halogen-C i-C6-alkylu; a
    20 E4 je vybrané ze skupiyny, sestávající z vazby, Ci -C20-alkylu a halogen-C i -C20-alkylu; a
    E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z Ci-C2o-alkylu, C2-C20-alkenylu, C2-C20-alkynylu,
    Ci -C2o-alkoxy, Ci-C2o-alkoxy-Ci-C2o-alkylu, karbocyklylu a heterocyklu, kde
    Ci-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl, C2-C2o-alkynyl, C]-C20-alkoxynebo Ci-C20-alkoxy-Cl-C20-alkyu je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze
    25 skupiny, sestávající z halogenů, -OH, -NO2 a -CN, a karbocyklyl nebo heterocyklus je volitelně substituován jedním nebo více _________ substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto,
    Ci-C8-alkylu, halogen-C i-C8-alkylu, Ci-C8-alkoxy, Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, halogenCi-C8-alkoxy, -N(R7)(R8), -C(O)(R9), -S-R7, -S(O)2-R7, karbocyklyl, halogenkarbocyklylu,
    30 karbocyklyl-C]-C8-alkylu, halogenem substituovaného Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu; a
    E6 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, halogenu a C]-C6-alkylu, kde Ci-C6-alkylu je volitelně substituován jedním nebo více halogeny;
    E7 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, Ci-C8-alkenylu, Ci-C8-alkynylu,
    -S(O)2-R3, -NO2, -C(O)-N(R3)(R4), -(C)(OR3), karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu,
    .... rxii:
    • · • · • 0 0 · · · • · · · 0
    604
    C|-C8-alkoxykarbocyklylu, -CN, -C=N-OH a -C=NH, kde Ci-C6-alkyl, Ci-C8-alkenyl, Cj-C8-alkynyl, karbocyklyl, karbocyclyl-C]-C8-alkyl nebo Ci-C8-alkoxykarbocyklyl jsou volitelně substituované jedním nebo více halogeny; a
    R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu a halogen5 C]-C8-alkylu; a
    R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu,
    I karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu, heterocyklo-Ci-C8-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě (!
    H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu,
    10 Ci-Cs-alkoxykarbonylu, Ci-C8-alkylkarbonylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu a karbocyklyl-C]-C8-alkoxykarbonylu; a ( R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a— -----• 15 R9 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, -O-R10, -N(RI0)(Rn), karbocyklyl-Ci-C8-alkylu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu, kde Ci-C8-alkyl, karbocyklyl-Ci-C8-alkyu nebo heterocyklo-C]-C8-alkyl je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R10 a R11 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C]-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C]-C8-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě 20 H) takové skupiny j e volitelně substituován jedním nebo více halogeny;
    nebo její sůl.
    605 • · · ···«
    227. Sloučenina podle nároku 226, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (227-1) ř~
    HO (227-2)
    Á4 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonylalkylu, alkylkarbonylalkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu;
    10 alkoxykarbonylalkylkarbonylu, alkylsulfonylu, alkyliminokarbonylu, alkenylu, alkynylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkylsulfonylalkylu, alkylusufoxidoalkylu, alkylthioalkenylú, alkylusulfoxidoalkenylu, alkylsulfonylalkenylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, karbocyklylalkoxyalkylu, karbocyklyliminokarbonylu,
    15 karbocyklylsulfoxidoalkylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylsulfonylalkylu, karbocyklylsulfonylu, karbocyklylthioalkylu, karbocyklylthioalkenylu, karbocyklylsulfoxidoalkenylu, karbocyklylsulfonylalkenylu, heterocyklu, heterocykloalkylu, heterócykloalkoxyalkylu, heterocyklosulfoxidoalkylu, heterocyklosulfoxidoalkenylu, heterocyklothioalkylu, heterocyklothioalkenylu, heterocyklosulfonylu, heterocyklokarbonylu, heterocyklosulfonylalkylu, heterocyklosulfonylalkenylu,
    20 heterocykloiminokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylalkylkarbonylu, heterocyklosulfonylu, heterocyklokarbonylalkylu, aminoalkylkarbonylu, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylkarbonylu, aminosulfonylu, aminosulfonylalkylu, aminoalkylu, aminokarbonylalkylu a aminoalkylsulfonyl, kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován;
    25 nebo její sůl.
    ..rte ·· · φ φ φ φφφφ ·· φ φ φ 9 φ φφ φ φφφ • ΦΦΦ φφ φ φφφφ φ φ ·Φ· · φ φ φφφ φ · φ φ φ
    ΑΠ6 ·· φφφφ·φφ· νυυ ·· ©· ·· ·· ·φ φ
    228. Sloučenina podle nároku 227, kde Ε5 je fenyl, který je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Ce-alkylu, halogen-C,-C6-alkylu, Cj-Ce-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogenj; Ci-Có-alkoxy, -N(R7)(R8), -C(O)(R9), -S-R7, -S(O)2-R7, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu,
    5 karbocyklyl-Ci-C6-alkylu, halogenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu; nebo jej i sůl.
    I a 229. Sloučenina podle nároku 228, nebo její sůl.
    230. Sloučenina podle nároku 229, k, ze skupiny, sestávající z kde E4 je vazba;
    kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému (230-5), (230-7), (230-8),
    607 • · ·· ···· (230-9), (230-10), (23°-15)’ (230-16), a
    F
    B&
    (230-17), nebo její sůl.
    « .'i , ,
    608 ·· ···· ·· · • 4» ·9 ···· ·· 4 ··· ···· 4 4 · 4 4 4 · • · ··· · · · 4 · · · ····
    4 · 4 4444 44 4
    44 ·· 4· 44 4 C 4
    231. Sloučenina podle nároku 229, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci ' nebo její sůl.
    6.
    ί 232. Aromatický sulfon hydroxamát nebo jeho sůl podle nároku 227, kde E5 je vybrané ze £ skupiny, sestávající z C]-C6-alkylu, C2-C6-alkenylu, C2-C6-alkynylu, Ci-C6-alkoxy a
    Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, kde £ kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více
    10________substituenty nezávisle vybranými ze skupiny,-sestávající z halogenu, -OH, -NO? a - CN; nebo její sůl.
    233. Sloučenina podle nároku 232, kde E5 je C]-Có-alkyl; nebo její sůl.
    234. Sloučenina podle nároku 233, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ýs ze skupiny, sestávající z (234-1) ----- ------------------------------(234-2).
    20 nebo jej i sůl.
    609 • · · * 9 • · * '· · « · · · · *. ·
    235. Sloučenina, kde sloučenina odpovídá obecnému vzorci 235-1
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklylalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylalkoxykarbonylu, aminoalkylkarbonylu, alkyl(thiokarbonylu), alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu),
    10 karbocyklylalkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocykloalkyl(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklylalkoxy(thiokarbonylu) a aminoalkyl(thiokarbonylu),
    -----------kde kterýkoliv člen (kromě-H) takové skupiny je volitelně substituován; a
    A a A spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou obě připojené, tvoří volitelně substituovaný heterocyklus obsahující od 5 do 8 členů kruhu; a
    15 E1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -0-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R3)-, -C(0)-N(R3)-,
    -N(R3)-C(O)- a -C(R’)(R2)-; a
    E je vybrané ze skupiny, sestávající z vazba, alkylu, cykloalkylu, alkylcykloalkylu, cykloalkylalkylu a alkylcykloalkylalkylu, kde kterýkoliv člen (kromě vazby) takové skupiny je volitelně substituován; a
    20 E3 je karbonylpyrolidinyl, kde karbonylpyrolidinyl je volitelně substituová; a
    E4 je vybrané ze skupiny, sestávající z vazby, alkylu a alkenylu, kde alkyl nebo alkenyl je volitelně substituován; a
    E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, alkoxy, alkoxyalkylu, karbocyklylu a heterocyklu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován; a
    25-------- R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H a alkylu, kde alkyl je volitelně substituován; a ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s E2, E3, E4 nebo E5; nebo jej i sůl.
    “„t. ΐΛϋί . ’
    ZŽ!&áĚ£.‘ ®· ·.©······ ····»·· ····· ······ • «ί······ ········
    I zs 1 π ······*·· 2
    Olu ·· ·· ·· ·· ·· *
    236. Sloučenina podle nároku 235, kde
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, C]-C8-alkylkarbonylu, C]-C8-alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklyl-C i-C8-alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, v heterocyklo-C]-C8-alkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, ' 5 karbocyklyl-C]-C8-alkoxykarbonylu, N(R3)(R4)-C]-C8-alkylkarbonylu,
    C]-C8-alkyl(thiokarbonylu), C]-C8-alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu), karbocyklyl-C i -C8-alkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocyklo-C i -C8-alkyl(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklyl-Ci-C8-alkoxy(thiokarbonylu) a N(R3)(R4)-Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu); a 10 E je vybrané ze skupiny, sestávající z vazby, C]-C2o-alkylu, cykloalkylu,
    Ci-Cw-alkylcykloalkylu, cykloalkyl-Ci-Cio-alkylu a Ci-Cio-alkylcykloalkyl-Ci-Cio-alkylu, kde | kterýkoliv člen takové skupiny (kromě vazby) je volitelně substituován jedním nebo více ř, ř substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, C]-Có-alkylu a halogenC]-Có-alkylu; a .... .........
    15 . E je karbonylpyrolidinyl, kde karbonylpyrolidinyl je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    E4 je vybrané ze skupiny, sestávající z vazby, Ci-C2o-alkylu, halogen-C]-C2o-alkylu, C2-C2o-alkenylu a halogen-C2-C2o-alkenylu; a
    E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z Ci-C2o-alkylu, C2-C2o-alkenylu, C2-C2o-alkynylu, í 20 C]-C2o-alkoxy, C]-C2o-alkoxy-C]-C2o-alkylu, karbocyklylu a heterocyklu, kde
    Ci-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl, C2-C2o-alkynyl, C]-C2o-alkoxy nebo C]-C2oalkoxy-C]-C2o-alkyl je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2 a -CN, a karbocyklyl nebo heterocyklus je volitelně substituován jedním nebo více 25 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto,
    C]-C8-alkylu, halogen-C]-C8-alkylu, Ci-C8-alkoxy, halogen-C]-C8-alkoxy,
    Ci-C8-alkoxy-C]-Có-alkylu, halogenem substituovaného Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-C]-C8-alkylu, halogenem substituovaného karbocyklyl-C]-C8-alkylu; a
    30 R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu a halogenC]-Có-alkylu; a
    R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, C]-C8-alkylu, C]-C8-alkoxykarbonylu, Ci-C8-alkylkarbonylu, karbocyklyl-C j-C8-alkylu a karbocyklyl-C]-C8-alkoxykarbonyl; a • 0 Λ * • · · · · · ·«
    611
    R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, karbocyklyl, karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Cs-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R7 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, -O-R8, -N(R8)(R9), karbocyklyl-Ci-Cs-alkylu a heterocyklo-C i-Cs-alkylu, kde Ci-Cs-alkyl, karbocyklyl-Ci-Cs-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Cs-alkyl je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a 8 9·
    R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cs-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cs-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C i-Cs-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě Hj takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny;
    nebo její sůl.
    237. Sloučenina podle nároku 236, kde sloučenina odpovídá obecnému vzorci 237-1:
    (237-1) nebo její sůl.
    238. Sloučenina podle nároku 237, kde struktura hydroxamátu odpovídá obecnému vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (238-1) (238-2)
    612 t ·
    A4 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, alkylkarbonylu,. alkylkarbonylalkylu, alkylkarbonylalkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkoxykarbonylalkylkarbonylu, alkylsulfonylu, alkyliminokarbonylu, alkenylu, alkynylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkylsulfonylalkylu, alkylusufoxidoalkylu, alkylthioalkenylu, alkylusulfoxidoalkenylu, alkylsulfonylalkenylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, karbocyklylalkoxyalkylu, karbocyklyliminokarbonylu, karbocyklylsulfoxidoalkylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylsulfonylalkylu, karbocyklylsulfonylu, karbocyklylthioalkylu, karbocyklylthioalkenylu, karbocyklylsulfoxidoalkenylu, karbocyklylsulfonylalkenylu, heterocyklu, heterocykloalkylu, heterocykloalkoxyalkylu, heterocyklosulfoxidoalkylu, heterocyklosulfoxidoalkenylu,
    10 heterocykloalkoxvalkylu, heterocyklokarbonylu, heterocyklosulfonylalkylu, heterocyklosulfonylalkenylu, heterocykloiminokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylalkylkarbonylu, heterocyklosulfonylu, heterocyklokarbonylalkylu, aminoalkylkarbonylu, aminokarbonylu,
    15 aminokarbonylalkylkarbonylu, aminosplfonylu, aminosulfonylalkylu, aminoalkylu, aminokarbonylalkylu a aminoalkylsulfonylu, kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; ' nebo její sůl.
    heterocykluthioalkylu, heterocyklothioalkenylu, heterocyklosulfonylu,
    20 239. Sloučenina podle nároku 238, kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z karbocyklylu a heterocyklu, kde karbocyklyl nebo heterocyklus je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogen-Ci-Có-alkoxy,
    25 Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Co-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-Cí-Có-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-C i-C6-alkylu;
    nebo její sůl.
    30 240. Sloučenina podle nároku 239, kde E5 je karbocyklyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Ce-alkylu, Ci-Cé-alkoxy, halogen-Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkyluhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(R5)(R6),
    613
    999 9 '· ·
    -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu; nebo její sůl.
    5 241. Sloučenina podle nároku 240, kde E5 je fenyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, halogen-C i-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogen-Ci-Có-alkoxy,
    Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu a
    10 halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu; nebo její sůl.
    242. Sloučenina podle nároku 241, kde E4 je vazba nebo její sůl.
    243. Sloučenina podle nároku 242, kde struktura hydroxamátu odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (243-4), a (243-5), nebo její sůl.
    614
    9 9 9» « 9 · · ·
    9 · · 9 · • 9 · · 9 · · • 9 9 9
    9 9 9 9 • · »·
    244. Sloučenina podle nároku 240, kde E5 je Cs-Có-cykloalkyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH,
    5 -NO2, -CN, keto, Ci-Có-alkylu, halogen-Cj-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogen-Ci-Có-alkoxy,
    Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Cj-Có-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-C 1-Có-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-C i-C6-alkylu;
    nebo jej i sůl.
    245. Sloučenina podle nároku 244, kde E4 je vazba; nebo její sůl.
    246. Sloučenina podle nároku 245, kde struktura hydroxamátu odpovídá vzorci
    247. Sloučenina podle nároku 238, kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z 20 Ci-Cg-alkylu, C2-C8-alkenylu, C2-C8-alkynylu, Ci-C8-alkoxy, Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, kde
    Ci-C8-alkylu, C2-C8-alkenylu, C2-C8-alkynylu, Cj-C8-alkoxy nebo Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2 a -CN;
    . ... . nebo její sůl. -------- --------- — '
    248. Sloučenina podle nároku 247, kde E4 je vazba aE5 je Ci-C8-alkyl; nebo její sůl.
    '· i*
    615
    249. Sloučenina podle nároku 248, kde struktura hydroxamátu odpovídá vzorci
    250. Sloučenina, kde sloučenina odpovídá obecnému vzorci 250-1:
    (250-1)
    10 A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklylalkylkarbonylu, heterócyklokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylalkoxykarbonylu, aminoalkylkarbonylu, alkyl(thiokarbonylu), alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu), karbocyklylalkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocykloalkyl(thiokarbonylu),
    15 karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklylalkoxy(thiokarbonylu) a aminoalkyl(thiokarbonylu), kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; a
    A a A spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou obě připojené, tvoří volitelně substituovaný heterocyklus obsahující od 5 do 8 členů kruhu; a E1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -0-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ř’)-, -C(O)-N(R’)-, -NÍRb-CÍO)- a -C(R‘)(R2)-; a 2
    20 E je vybrané ze skupiny, sestávající z alkylu, cykloalkylu, alkylcykloalkylu, cykloalkylalkylu a alkylcykloalkylalkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, alkylu a halogenalkylu; a
    E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu,
    25 cyklopentenylu, cyklopentadienylu, cyklohexenylu a cyklohexadienylu, kde alkyl, alkenyl nebo alkynyl (a) obsahuje alespoň 4 atomy uhlíku a (b) je volitelně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, sestávající z -OH, -NO2, -CN a halogenu, a cykloalkyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cyklohexenyl nebo
    616 cyklohexadienyl jsou volitelně substituované; a
    1 2
    R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H a alkylu, kde alkyl je volitelně substituován; a am R ani R netvoří kruhovou strukturu s E ;
    5 nebo jej i sůl.
    251. Sloučenina podle nároku 250, kde
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cs-alkylkarbonylu, Ci-Cg-alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklyl-C i -Cg-alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu,
    10 heterocyklo-Ci-Cg-alkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklyl-C i -Cg-alkoxykarbonylu, N(R3)(R4)-Ci -Cg-alkylkarbonylu,
    Ci-Cg-alkyl(thiokarbonylu), Ci-Cg-alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu), karbocyklyl-C i -Cg-alkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocyklo-Ci-Cg-alkyl(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu),
    15 karbocyklyl-Ci-Cg-alkoxy(thiokarbonylu) aN(R3)(R4)-Ci-Cg-alkyl(thiokarbonylu); a
    E2 je vybrané ze skupiny, sestávající z Ci-C2o-alkylu, cykloalkylu,
    Ci-Cio-alkylcykloalkylu, cykloalkyl-Ci-Cio-alkylu a Ci-Cio-alkylcykloalkyl-Ci-Cio-alkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, Ci-Có-alkylu a halogen-Ci -Có-alkylu; a
    20 E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z C4-C2o-alkylu, C4-C2o-alkenylu a C4-C2o-alkynylu, cykloalkylu, cyklopentenylu, cyklopentadienylu, cyklohexenylu a cyklohexadienylu, kde
    C4-C2o-alkyl, C4-C2o-alkenyl nebo C4-C2o-alkynyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z -OH, -NO2, -CN a halogenu, a
    25 cykloalkyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cyklohexenyl nebo cyklohexadienyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými • ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-Cs-alkylu, halogen-Ci-Cg-alkylu, Ci-Cg-alkoxy, halogen-Ci-Cg-alkoxy, Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkylu, halogenem substituovaného Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkylu, -N(R5)(R6),. -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu,
    30 halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-C i-Cg-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu; a
    R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu a halogenCi-Cg-alkylu; a ·· ·
    617 ···« e
    R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, C,-Cg-alkylu, Ci-Cg-alkoxykarbonylu, Ci-Cg-alkylkarbonylu, karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu a karbocyklyl-C i -Cg-alkoxykarbonylu; a
    R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, karbocyklylu, 5 karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Cg-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R7 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, -O-R8, -N(R8)(R9), karbocyklyl-C i-Cg-alkylu a heterocyklo-Ci-Cg-alkylu, kde Cj-Cg-alkyl, karbocyklyl-C í-Cs-alkyl nebo heterocyklo-Cj-Cg-alkyl je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    10 R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-Cg-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Cj-Cg-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě H) takové skupiny j e volitelně substituován j edním nebo více halogeny;
    nebo její sůl.
    252. Sloučenina podle nároku 251, kde struktura hydroxamátů odpovídá obecnému vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (252-1) (252-2) a
    A4 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonylalkylu, alkylkarbonylalkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu,
    25 alkoxykarbonylalkylkarbonylu, alkylsulfonylu, alkyliminokarbonylu, alkenylu, alkynylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkylsulfonylalkylu, alkylusufoxidoalkylu, alkylthioalkenylu, alkylusulfoxidoalkenylu, alkylsulfonylalkenylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu,
    9 · • ·
    618 karbocyklylalkoxyalkylu, karbocyklyliminokarbonylu, karbocyklylsulfoxidoalkylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylsulfonylalkylu, karbocyklylsulfonylu, karbocyklylthioalkylu, karbocyklylthioalkenylu, karbocyklylsulfoxidoalkenylu, karbocyklylsulfonylalkenylu, heterocyklu, heterocykloalkylu, heterocykloalkoxyalkylu, heterocyklosulfoxidoalkylu, heterocyklosulfoxidoalkenylu, heterocyklothioalkylu, heterocyklothioalkenylu, heterocyklosulfonylu, heterocyklokarbonylu, heterocyklosulfonylalkylu, heterocyklosulfonylalkěnylu, heterocykloiminokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylalkylkarbonylu, heterocyklosulfonylu, heterocyklokarbonylalkylu, aminoalkylkarbonylu, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylkarbonylu, aminosulfonylu, aminosulfonylalkylu, aminoalkylu, aminokarbonylalkylu a aminoalkylsulfonylu, kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; nebo její sůl.
    15 253. Sloučenina podle nároku 252, kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z
    C4-Cs-alkylu, C4-Cs-alkenylu a C4-C8-alkynylu, kde
    C4-C8-alkyl, C4-C8-alkenyl nebo C4-Cg-alkynyl jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z -OH, -NO2, -CN a halogenu;
    20 nebo její sůl.
    254. Sloučenina podle nároku 253, vybranému ze skupiny, sestávající z kde struktura hydroxamátu odpovídá vzorci
    619 (254-5), nebo její sůl.
    255. Sloučenina podle nároku 253, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci (255-1) nebo její sůl.
    256. Sloučenina podle nároku 252, kde E5 je Cs-Có-cykloalkyl volitelně substituován 10 jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogen-Ci-Ce-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkyluhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu;
    15 nebo její sůl.
    257. Sloučenina podle nároku 256, kde struktura hydroxamátu odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (257-1) nebo její sůl.
    (257-2).
    • · • · · ·
    620
    258. Sloučenina podle nároku 252, kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z cyklopentenylu, cyklopentadienylu, cyklohéxenylu a cyklohexadienylu, kde kterýkoliv člen takové skupinýje volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto,
    5 Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogen-C|-C6-alkoxy,
    Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkyluhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Ce-alkylu;
    nebo její sůl.
    259. Sloučenina podle nároku 258, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci nebo její sůl.
    260. Sloučenina, kde struktura sloučeniny odpovídá obecnémuvzorci 260-1
    A a
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklylalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylalkoxykarbonylu, aminoalkylkarbonylu, alkyl(thiokarbonylu), alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu), karbocyklylalkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocykloalkyl(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklylalkoxy(thiokarbonylu) a aminoalkylu(thíokarbonylu), kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; a ·· · • · ·· ····
    621
    2 3
    A a A spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou oba připojené, tvoří volitelně substituovaný heterocyklus obsahující od 5 do 8 členů kruhu; a
    E1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -NCR1)-, -CCOj-NCR1)-, • -N(Rl)-C(0)- a -C^XR2)-; a
    5 E2 je vybrané ze skupiny, sestávající z alkylu, cykloalkylu, alkylcykloalkylu, ; cykloalkylalkylu a alkylcykloalkylalkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován; a & 3.
    : E je karbonylpiperidinyl, kde karbonylpiperidinyl je volitelně substituován; a
    E4 je vybrané ze skupiny, sestávající z vazby, alkylu a alkenylu, kde alkyl nebo alkenyl je
    10 volitelně substituován; a ý E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, alkoxy, alkoxyalkylu, karbocyklylu a heterocyklu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován; a | R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H a alkylu, kde alkyl je volitelně
    P substituován; _ ______________________________________ _________ , --------—------------- ' 15 a ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s E2, E3, E4 nebo E5;
    nebo její sůl.
    261. Sloučenina podle nároku 260, kde
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cs-alkylkarbonylu, CrCs-alkoxykarbonylu, 20 karbocyklylkarbonylu, karbocyklyl-C i-C8-alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, heterocyklo-C i-C8-alkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklyl-C i-C8-alkoxykarbonylu, N(R3)(R4)-Ci-C8-alkylkarbonylu,
    Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu), Ci-C8-alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu), karbocyklyl-C i-C8-alkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu),
    25 heterocyklo-C i -C8-alkyl(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklyl-Ci-C8-alkoxy(thiokarbonylu) a N(R3)(R4)-Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu); a __________E2 je vybrané ze—skupiny, sestávající z Ci-C20-alkylu,— cykloalkylu,
    Ci-Cio-alkylcykloalkylu, cykloalkyl-Ci-Cjo-alkylu a Ci-Ci0-alkylcykloalkyl-Ci-Cio-alkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle
    30 vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, Ci-Có-alkylu a halogen-Cj-Có-alkylu; a
    E3 je karbonylpiperidinyl, kde karbonylpiperidinyl je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    E4 je vybrané ze skupiny, sestávající z vazby, Ci-C2o-alkylu, halogen-Ci-C2o-alkylu,
    C2-C2o’alkenylu a halogen-C2-C2o-alkenylu; a
    --sr.
    ·· · • ·
    622
    E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z C]-C2o-alkylu, C2-C2o-alkenylu, C2-C2o-alkynylu, Ci-C2o-alkoxy, Ci-C2o-alkoxy-Ci-C2o-alkylu, karbocyklylu a heterocyklu, kde
    Ci-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl, C2-C2o-alkynyl, Ci-C2o-alkoxy nebo C]-C2oalkoxy-C)-C2o-alkyl je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými
    5 ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2 a -CN, a karbocyklylu nebo heterocyklus je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto,
    Ci-Cg-alkylu, halogen-Ci-C8-alkylu, Ci-C8-alkoxy, halogen-Ci-C8-alkoxy,
    Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkyluhalogenem substituovaného Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, -N(R5)(R6),
    10 -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu a karbocyklyl-Ci-C8-alkylu; a
    1 2
    R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Có-alkylu a halogenCi-Có-alkylu; a
    R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, C|-C8-alkylu,
    .. _ C|-C8-alkoxykarbonylu,______________Ci-C8-alkylkarbonylu,----- karbocyklyl-C |-C8-alkvlu a
    15 karbocyklyl-Ci-C8-alkoxykarbonylu; a
    R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C ]-C8-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R7 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Có-alkylu, -O-R8, -N(R8)(R9), 20 karbocyklyl-Ci-C8-alkylu a heterocyklo-C]-C8-alkylu, kde Ci-Cg-alkyl, karbocyklyl-Ci-C8-alkyl nebo heterocyklo-Ci-C8-alkyl je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny;
    25 nebo její sůl.
    623
    0* · ·
    I · · · · · » « · · · ·
    I · ····· · » · · 0 ·
    00 ····
    00 · • · β • ·· · β • ·
    262. Sloučenina podle nároku 261, kde struktura sloučeniny odpovídá obecnému vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z:
    o,
    A” A' (262-1)
    O J
    A- A E'-E’nfJ /E4-E5 (262-2)
    E1-E2-^E’-E’ u
    nebo její sůl.
    263. Sloučenina podle nároku 262, kde struktura sloučeniny odpovídá obecnému zorci 10 vybranému ze skupiny, sestávající z (263-1) (263-2) (263-3)
    ·* ···· ·· ·
    A4 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonylalkylu, alkylkarbonylalkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkoxykarbonylalkylkarbonylu, alkylsulfonylu, alkyliminokarbonylu, alkenylu, alkynylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkylsulfonylalkylu, alkylusufoxidoalkylu, alkylthioalkenylu, alkylusulfoxidoalkenylu, alkylsulfonylalkenylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, karbocyklylalkoxyalkylu, karbocyklyliminokarbonylu, karbocyklylsulfoxidoalkylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylsulfonylalkylu, karbocyklylsulfonyl, karbocyklylthioalkylu, karbocyklylthioalkenylu, karbocyklylsulfoxidoalkenylu, karbocyklylsulfonylalkenylu, heterocyklu, heterocykloalkylu, heterocykloalkoxyalkylu, heterocyklosulfoxidoalkylu, heterocyklosulfoxidoalkenylu, heterocyklothioalkylu, heterocyklothioalkenylu, heterocyklosulfonylo, heterocykluokarbonylu, heterocyklosulfonylalkylu, heterocyklosulfonylalkenylu, heterocykloiminokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylalkylkarbonylu, heterocyklosulfonylu, heterocyklokarbonylalkylu, aminoalkylkarbonylu, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylkarbonylu, aminosulfonylu, aminosulfonylalkylu, aminoalkylu, aminokarbonylalkylu a aminoalkylsulfonylu, kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; nebo její sůl.
    264. Sloučenina podle nároku 263, kde E5 je fenyl, který je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH,
    25 -NO2, -CN, Cj-Có-alkylu, halogen-C i-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogen-Ci-Có-alkoxy,
    Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-C í-Có-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-C í-Có-alkylu; nebo její sůl.
    • · 9 · ·· · ·· · ······ · · ·· ·
    625 .........
    265. Sloučenina podle nároku 264, kde E4 je vazba; nebo její sůl.
    266. Sloučenina podle nároku 265, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému 5 ze skupiny, sestávající z a
    (266-2), nebo její sůl.
    267. Sloučenina, kde struktura sloučeniny odpovídá obecnému vzorci 267-1 (267-1),
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, karbocyklylalkylkarbonylu kafbocyklyloxykarbohylu, alkyl(thiokarbonylu), heterocykloalkylkarbonylu, aminoalkylkarbonylu, karbocyklyl(thiokarbonylu), heterocyklokarbonylu, karbocyklylalkoxykarbonylu, alkoxy(thiokarbonylu), · karbocyklylalkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocykloalkyl(thiokarbonylu), 20 karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklylalkoxy(thiokarbonylu) a aminoalkyl(thiokarbonylu), kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; a
    A a A spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou obě připojené, tvoří volitelně substituovaný heterocyklus obsahující od 5 do 8 členů kruhu; a
    E1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -0-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R‘)-, -CCOj-NíR1)-, 25 -NÍRfyQO)- a -C(R')(R2)-; a
    626 ···*··* ·· ·· ·· *
    E2 je vybrané ze skupiny, sestávající z alkylu, cykloalkylů, alkylcykloalkylu, cykloalkylalkylu a alkylcykloalkylalkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován; a
    E2 tvoří řadu alespoň 3 atomů uhlíku mezi E1 a E5; a 5 E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z volitelně substituováného heterocyklu, volitelně substituován karbocyklylu s připojeným kruhem a substituován karbocyklylu s jediným kruhem; a
    R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H a alkylu, kde alkyl je volitelně substituován; a •1*2 5
    10 ani R ani R netvoří kruhovou strukturu sE nebo její sůl.
    268. Sloučenina podle nároku 267, kde
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylkarbonylu, Ci-C8-alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu,.......karbocyklyl-C|-C8-alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu,
    15 heterocyklo-C i-C8-alkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkoxykarbonylu, N(R3)(R4)-Ci-C8-alkylkarbonylu,
    C]-C8-alkyl(thiokarbonylu), Ci-C8-alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu), karbocyklyl-Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocyklo-C i -C8-alkyl(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu),
    20 karbocyklyl-Ci-C8-alkoxy(thiokarbonylu) a N(R3)(R4)-Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu); a
    E2 je vybrané ze skupiny, sestávající z C3-C2o-alkylu, cykloalkylů,
    Ci-Cio-alkyl-cykloalkylu, cykloalkyl-Ci-Ci0-alkylu a Ci-Cio-alkyl-cykloalkyl-Ci-Cio-alkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z karbocyklylu s jediným kruhem, karbocyklylu s
    25 připojeným kruhem a heterocyklu, kde karbocyklyl s j ediným kruhem _ je substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze' skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-C8-alkylu, halogen-Ci-C8-alkylu, C]-C8-alkoxy, halogen-Ci-C8-alkoxy, Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, halogenem substituovaného
    30 Cf-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, který je volitelně substituován na stejném atomu dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z alkylu a halogenalkylu, dvěma substituenty společně tvořícími C5-C6-cykloalkylu nebo halogen-Cs-Có-cykloalkylu, a
    627 heterocyklus nebo karbocyklyl s připojeným kruhem je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-C8-alkylu, halogenCi-Cs-alkylu, Ci-Cg-alkoxy, halogen-Ci-C8-alkoxy, Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, halogenem substituovaného Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu a karbocyklyl-Ci-C6-alkylu, který je volitelně substituován na stejném atomu dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z alkylu a halogenalkylu, oba substituenty společně tvoří C5-C6-cykloalkyl nebo halogenCs-Ce-cykloalkyl; a
    R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, C]-C8-alkylu a halogenCi-C8-alkylu; a
    R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, Ci-C8-alkoxykarbonylu, Ci-C8-alkylkarbonylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu a karbocyklyhCi-Cg-alkoxykarbonylu; a ...............R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Cj.-C8-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě Hj takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R7 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, -O-R8, -N(R8)(R9), karbocyklyl-C]-C8-alkylu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu, kde Ci-C8-alkyl, karbocyklyl-Ci-C8-alkyl nebo heterocyklo-Ci-C8-alkyl je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a . .
    R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu-a heterocyklo-Ci-C8-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny;
    nebo její sůl.
    269. Sloučenina podle nároku 268, kde struktura sloučeniny odpovídá obecnému vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z------------------------ (269-1),
    30 a
    628 ♦ · · (269-2);
    A4 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonylalkylu, alkylkarbonylalkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkoxykarbonylalkylkarbonylu, alkylsulfonylu, alkyliminokarbonylu, aíkenylu, alkynylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkylsulfonylalkylu, alkylusufoxidoalkylu, alkylthioalkenylu, alkylusulfoxidoalkenylu, alkylsulfonylalkenylu, karbocyklyl, karbocyklylalkylu, karbocyklylalkoxyalkylu, karbocyklyliminokarbonylu, karbocyklylsulfoxidoalkylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylsulfonylalkylu, karbocyklylsulfonylu, karbocyklylthioálkylu, karbocyklylthioalkenylu, karbocyklylsulfoxidoalkenylu, karbocyklylsulfonylalkenylu, heterocyklu, heterocykloalkylu, heterocykloalkoxyalkylu, heterocyklosulfoxidoalkylu, heterocyklosulfoxidoalkenylu, heterocyklothioalkylu, heterocyklothioalkenylu, heterocyklosulfonylu, heterocyklokarbonylu, heterocyklosulfonylalkylu, heterocyklosulfonylalkenylu, heterocykloiminokarbonyu, heterocykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylalkylkarbonylu, heterocyklosulfonylu, heterocyklokarbonylalkylu, aminoalkylkarbonylu, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylkarbonylu, aminosulfonyul, aminosulfonylalkylu, aminoalkylu, artiinokarbonylalkylu a aminoalkylsulfonylu, kde kterýkoliv člen (kromě-H) takové skupiny je volitelně substituován; nebo její sůl.
    270. Sloučenina podle nároku 269, kde E5 je karbocyklyl s jediným kruhem, který je substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, 25 Cj-Có-alkoxy, halogen-Ci-Có-alkoxy, Ci-Cé-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenem substituovaného
    Ci-Có-alkoxy-C,-Có-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu a, halogenem substituovaného
    I karbocyklyl-Ci-Có-alkylu; a i je volitelně substituována na stejném atomu dvěma substituenty nezávisle i?...
    629
    9· ·· • · · · · • · · · · • · ··· · · • · · · ·· · ·· ··»· ·· ·· · vybranými ze skupiny, sestávající z alkylu a halogenalkylu, oba substituenty společně tvoří Cs-Có-cykloalkyl nebo halogen-C5-C6-cykloalkyl; nebo její sůl.
    Α· μ
    5 271. Sloučenina podle nároku 270, kde E5 je karbocyklyl s jediným kruhem substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, halogen-Ci-Ce-alkoxy, Ci-Cé-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu a
    10 halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu; nebo její sůl.
    272. Sloučenina podle nároku 271, kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopcntylu, cyklopentenylu, cyklopentadienylu, cyklohexylu,
    15 cyklohexenylu, cyklohexadienylu a fenylu, kde člen takové skupiny je substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogen-Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Cf-Có-alkylu, halogenem substituovaného Ci-Ce-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenu,
    20 karbocyklylu, karbocyklyl-C i-Có-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu;
    nebo její sůl.
    273. Sloučenina podle nároku 272, kde E5 je fenyl substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN,
    25 Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogen-Ci-Có-alkoxy,
    Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(R5)(R6), . ----------C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu,' karbocyklyl-Ci-C()-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-C i-Có-alkylu; nebo její sůl.
    630 • 4 ·« • 4 · · · 4 • · · · · · • · 444 4 4 · • · · · · • · · · ·· ·· ···· ·· c • 4 4 • · · · · ··· 4 4444 • · · · ·
    44 ·· 4
    274. Sloučenina podle nároku 273, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (274-1), (274-2), (274-3), (274-4), (274-6), a
    5 nebo její sůl.
    • · • ·
    631 c · · '· · ·
    9 9 · 9 · 9 '* · 9 9 9 9 Ýí 9
    9 1» · ♦ 9
    9 9 9 9 999*
    9 9 9 · ·
    275. Sloučenina podle nároku 273, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (275-2), (275-1), (275-3), (275-4), (275-6), a (275-7).
    5 nebo její sůl.
    276. Sloučenina podle nároku 269, kde E5 je karbocyklyl s připojeným kruhem, který je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, C]-C6-alkylu, halogen-C3-C6-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogen-Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu,
    632
    a.« · » •'β halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-C i-C6-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-C!-Có-alkylu; a je volitelně substituován na stejném atomu dvěma substituenty nezávisle h vybranými ze skupiny, sestávající z alkylu a halogenalkylu, oba substituenty společně tvoří
    5 C5-C6-cykloalkyl nebo halogen-Cs-Có-cykloalkyl;
    .. nebo její sůl.
    š'.
    fe f 277. Sloučenina podle nároku 276, kde E5 je karbocyklyl s připojeným kruhem volitelně £
    substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z 10 halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, Ci-C6-alkoxy, halogenr,
    L Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenem substituovaného
    I Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu,
    I. halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-C i-Có-alkylu a halogenem substituovaného
    1 karbocyklyl-C i-Có-alkylu; .....- ---------fe 15 nebo jej i sůl.
    278. Sloučenina podle nároku 277, kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z naftalenylu, tetrahydronaftalenylu, indenylu, isoindenylu, indanylu, bicyklodecanylu, antracenylu, fenantrenu, benzonaftenylu, fluoreneylu, decalinylu a norpinanylu, kde člen takové skupiny
    20 je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogen-Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu a halogenem substituovaného
    25 karbocyklyl-C i-Có-alkylu;
    nebo jej i sůl.
    279. Sloučenina podle nároku 278, kde E5 je naftalenyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN,
    30 Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogen-Ci-C6-alkoxy,
    Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-C i-Có-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-C i-Có-alkylu;
    nebo její sůl.
    2 »
    633 ·· ·· <· 0 ·, 0 · • ,· *
    280. Sloučenina podle nároku 279, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (280-3), nebo její sůl.
    281. Sloučenina podle nároku 269, kde E5 je heterocyklus, který:
    je volitelně substituován na stejném atomu dvěma substituenty nezávisle
    10 vybranými ze skupiny, sestávající z alkylu a halogenalkylu, oba substituenty společně tvoří Cj-Có-cykloalkyl nebo halogen-Cs-Có-cykloalkyl; a je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-C6-alkylu, halogen-C i-C6-alkylu, Ci -Có-alkoxy, halogen-C i-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-C i-Có-alkylu, halogenem substituovaného
    15 Ci-Có-alkoxy-C i-Có-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-C i -Có-alkylu;
    nebo její sůl.
    20 282. Sloučenina podle nároku 281, kde E5 je heterocyklus, který:
    je substituován na stejném atomu dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z alkylu a halogenalkylu, oba substituenty společně tvoří Cj-Có-cykloalkyl nebo halogen-C5-C6-cykloalkyl; a je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými
    634 ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-C6-alkylu, halogen-C]-C6-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogen-Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenu, , karbocyklylu, karbocyklyl-C i -Có-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-C i -Có-alkylu;
    5 nebo její sůl.
    I . 283. Sloučenina podle nároku 282, kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z £ dihydrofuranylu, tetrahydrofůranylu, dihydrothiofenylu, tetrahydrothiofenylu, pyrrolinylu, pyrrolidinylu, imidazolinylu, imidazolidinylu, pyrazolinylu, pyrazolidinylu, dithiolylu,
    10 oxathiolylu, thiazolinylu, isothiazolinylu, thiazolidinylu, isothiazolidinylu, oxathiolanylu, pyranylu, dihydropyranylu, piperidinylu, piperazinylu a morfolinylu, kde člen takové skupiny:
    # je substituován na stejném atomu dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z alkylu a halogenalkylu, oba substituenty společně tvoří x Có-Có-cykloalkyl nebo halogen-Cs-Có-cykloalkyl; a
    15 je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogen-Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-C,-Có-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-C i-Có-alkylu a halogenem substituovaného
    20 karbocyklyl-C]-Có-alkylu; nebo její sůl.
    1' 284. Sloučenina podle nároku 283, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci nebo její sůl.
    285. Sloučenina podle nároku 281, kde E5 je heterocyklus volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN,
    30 keto, Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogen-Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkyluhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(R5)(R6),
    635
    -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-C i-Cg-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-C i-Có-alkylu;
    !·' nebo její sůl.
    5 286. Sloučenina podle nároku 285, kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z furanylu, tetrahydropyranylu dihydrofuranylu, tetrahydro furanylu, thiofenylu, dihydrothiofenylu, p tetrahydrothiofenylu, pyrrolylu, isopyrrolylu, pyrrolinylu, pyrrolidinylu, imidazolylu,
    I isoimidazolylu, imidazolinylu, imidazolidinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, pyrazolidinylu, t triazolylu, tetrazolylu, dithiolylu, oxathiolylu, oxazolylu, isoxazolylu, oxazolidinylu,
    10 isoxazolidinylu, thiazolylu, isothiazolylu, thiazolinylu, isothiazolinylu thiazolidinylu, isothiazolidinylu, thiodiazolylu, oxathiazolylu, oxadiazolylu, oxatriazolylu, dioxazolylu, # oxathiazolylu, oxathiolylu oxathiolanyul, pyranylu, dihydropyranylu, pyridinylu, piperidinylu, diazinylu, piperazinylu, triazinylu, oxazinylu, isoxazinylu, oxathiazinylu, oxadiazinylu, ; morfolinylu, azepinylu, oxepinylu, thiepinylu a diazepinylu, kde člen takové skupiny:
    15 je volitelně substituovánujedním nebo více substituenty nezávisle vybranými t ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Cg-alkylu, Ci-Cg-alkoxy, halogen-Ci-Cg-alkoxy, Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkylu, halogenem substituovaného Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cg-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-C 1-Cg-alkylu a halogenem substituovaného
    20 karbocyklyl-C 1-Cg-alkylu;
    nebo její sůl.
    287. Sloučenina podle nároku 286, kde E5 je pyridinyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto,
    25 Ci-Có-alkylu, halo gen-C i-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogen-Ci-Có-alkoxy,
    Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R5)(R6), „ -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5,, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-C 1-Cg-alkylu; nebo její sůl.
    636
    9 9 9 9 < f • 9 999 9 i 9 • . · « · 9 «9 9ΐ· >·’ • 9
    9 9 9
    9 9 9 9 '9 9 9 9 9 9 • - ,· Λ
    9 9 9
    288. Sloučenina podle nároku 287, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z
    ř.
    £ ť
    L (288-1), (288-4), a
    5 nebo jej i sůl.
    289. Sloučenina podle nároku 286, E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z imidazolylu, imidazolinylu, imidazolidinylu, pyrazolyl,u pyrazolinylu a pyrazolidinylu, kde člen takové skupiny
    10 je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-Có-alkylu, halogen-C 1-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogen-C i-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-C i-C6-alkylu a halogenem substituovaného
    15 karbocyklyl-C 1-Có-alkylu;
    nebo její sůl.
    • ·
    637
    99» ·ι • · • <
    • · i · • «ř « 9 9 9 9
    9 9999
    290. Sloučenina podle nároku 289, ze skupiny, sestávající z kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému (290-1) (290-2), (290-3), a (290-4),
    5 nebo její sůl.
    291. Sloučenina podle nároku 285, kde E5 je heterocyklus se spojenými kruhy volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, halogen10 Ci-Có-alkoxy, Ci-Cé-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenem substituovaného
    Cj-Ce-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-C i -C6-alkylu;
    nebo její sůl.
    292. Sloučenina podle nároku 291, kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z indolizinylu, pyrindinylu, pyranopyrrolylu, 4H-chinolizinylu, purinylu, naftyridinylu, pyridopyridinylu, pteridinylu, indolylu, isoindolylu, indoleninylu, isoindazolylu, benzazinylu, ftalazinylu, chinoxalinylu, chinazolinylu, benzodiazinylu, benzopyranylu, benzothiopyranylu,
    20 benzoxazolylu, indoxazinylu antranilylu, benzodioxolylu, benzodioxanylu, benzoxadiazolylu, benzofuranylu, isobenzofuranylu, benzothienyl,u isobenzothienylu, benzothiazolylu benzothiadiazolylu, benzimidazolylu, benzotriazolylu, benzoxazinylu, benzisoxazinyl, tetrahydroisochinolinylu, karbazolylu, xantenylu a akridinylu, kde člen takové skupiny
    •9 9· » · * · · · · ·
    9 9 · 9 9 · 9
    638 je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, Ci-Cň-alkoxy, halogen-Ci-C6-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenem substituovaného C,-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu,
    5 halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-C i-C6-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-C í-Có-alkylu; nebo její sůl.
    293. Sloučenina podle nároku 292, kde E5 je tetrahydroisochinolinyl, který
    10 je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-Có-alkylu, halogen-C|-C6-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogen-Ci-Có-alkoxy, Cj-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenem substituovaného Cf-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklyl, halogenkarbocyklyl, karbocyklyl-Ci-Ce-alkylu________a halogenem substituovaného
    15 karbocyklyl-C í-Cé-alkylu; nebo její sůl.
    294. Sloučenina podle nároku 293, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z
    <* « · ·
    639 φ φ· »- · · · ·, · ·' · éu Φ ·' , · · φ ··· 9·· fr ♦ ' ©’ · < Φ · · • ·' Φ» »Φ
    Φ (294-8), a nebo její sůl.
    295. Sloučenina podle nároku 291 5 ze skupiny, sestávající z kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému (295-3),
    .. .. .·- · -v, *' · · · ·'· ·
    4 · ·«' · · · a • · · * '· a a <· '«*
    640 e r <·· ♦ · ' 4 * · · . ·
    A 4 · '· » · • · -jí >,··' «>·
    OH nebo její sůl.
    641 ♦ ♦· » • 0 · <0·
    0 · 0 . '·’ • · ·· · • · β • 0 0 · ·« «000 0 · ·
    0 · ·
    0 0 0
    0' 0 & >*
    0 · »« '
    296. Sloučenina, kde struktura sloučeniny odpovídá obecnému vzorci 296-1
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklylalkylkarbonylu heterocyklokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylalkoxykarbonylu, aminoalkylkarbonylu, alkyl(thiokarbonylu), alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu), karbocyklylalkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocykloalkyl(thiokarbonylu), kárbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklylalkoxy(thiokarbonylu) a aminoalkyl(thiokarbonylu), kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; a -------------------> A a A spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou obě připojené, tvoří volitelně substituovaný heterocyklus obsahující od 5 do 8 členů kruhu; a
    E1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -0-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R’)-, -C(0)-N(R’)-, -N(R’)-C(0)- a -C(R’)(R2)-; a
    R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H a alkylu, kde alkyl je volitelně substituován; a
    E2 je vybrané ze skupiny, sestávající z alkylu, cykloalkylu, alkylcykloalkylu, cykloalkylalkylu a alkylcykloalkylalkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován; a
    E tvoří řadu alespoň 4 atomů uhlíku mezi E a E ; a
    E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z -OH a volitelně substituován karbocyklylu; a am R ani R netvoří kruhovou strukturu s E ;
    nebo její sůl. . _______________________________________--------- ------- — ------- ---------------297. Sloučenina podle nároku 296, kde
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylkarbonylu, C]-C8-alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklyl-C i -Cg-alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, heterocyklo-C) -C8-alkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu,
    3 0 karbocyklyl-C i -Cg-alkoxykarbonylu, N(R3)(R4)-C i -C8-alkylkarbonylu,
    C) -C8-alkyl(thiokarbonylu), C) -C8-alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu),
    642 · · ’ · ♦ • · · · • ♦ * '· • · « · » · · · 4 «· ·
    4 ·' · karbocyklyl-C i -C8-alkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocyklo-C i -C8-alkyl(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklyl-Ci-C8-alkoxy(thiokarbonylu) a N(R3)(R4)-Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu); a
    E2 je vybrané ze skupiny, sestávající z C4-C20-alkylu, cykloalkylu, Ci-Cio-alkyl5 cykloalkylu, cykloalkyl-Ci-Ci0-alkylu a Ci-Cio-alkyl-cykloalkyl-Ci-Cio-alkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, C]-C6-alkylu a halogen-Ci-C6-alkylu; a
    E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z -OH a karbocyklylu, kde karbocyklyl je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle
    10 vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-C8-alkylu, halogenCi-C8-alkylu, Ci-C8-alkoxy, halogen-Ci-C8-alkoxy, Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, halogenem substituovaného Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-C|-C8-alkylu, a . ______________ . .......
    15 je volitelně substituován dvěma Ci-C8-alkylovými nebo halogen-Ci-C8-alkylovými skupinami na stejném atomu, které tvoří C5-C6-cykloalkyl nebo Cs-Có-halogencykloalkylu a
    R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu a halogenCi-C8-alkylu; a
    20 R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu,
    Ci-C8-alkoxykarbonylu, Ci-C8-alkylkarbonylu, karbocyklyl-C i-C8-alkylu a karbocyklyl-C i -C8-alkoxykarbonylu; a
    R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-Cs-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě 25 H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R7 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, -O-R8, -N(R8)(R9), karbocyklyl-C í-Cs-alkylu a heterocyklo-C i-C8-alkylu, kde Ci -Cs-alkyl, karbocyklyl-C i -Cs-alkyl nebo heterocyklo-C i-Cs-alkyl je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu,
    30 karbocyklyl-Ci-Cs-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; nebo její sůl.
    643 'š • · * · · · · · · · '· '* * * . · ··' ·«/> .
    ί» · '» ·. í’· · · γ· ··· · · '·' · >9 {+ · ·'·'·* . ·'< .· ''» · • · ·· ·« ·,· Ά
    298. Sloučenina podle nároku 297, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (298-1)
    21 _n2_ (298-2)
    A4 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonylalkylu, alkylkarbonylalkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkoxykarbonylalkylkarbonylu, alkylsulfonylu, alkyliminokarbonylu, alkenylu, alkynylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkylsulfonylalkylu, alkylusufoxidoalkylu, alkylthioalkenylu, alkýlusulfoxidoalkenylu, alkylsulfonylalkenylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, karbocyklylalkoxyalkylu, karbocyklylkarbonylu karbocyklylsulfonylu, karbocyklyliminokarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu karbocyklylthioalkylu, karbocyklylsulfoxidoalkylu, karbocyklylsulfonylalkylu, karbocyklylthioalkenylu, karbocyklylsulfoxidoalkenylu, karbocyklylsulfonylalkenylu, heterocyklu, heterocykloalkylu, heterocykloalkoxyalkylu, heterócyklokarbonylu, heterocyklothioalkylu, heterocyklosulfoxidoalkylu, heterocyklosulfonylalkylu, heterocyklothioalkenylu, heterocyklosulfoxidoalkenylu, heterocyklosulfonylalkenylu, heterocyklosulfonylu, heterocykloiminokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylalkylkarbonylu, heterocyklosulfonylu, heterocyklokarbonylalkylu, aminoalkylkarbonylu, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylkarbonylu, aminosulfonylu, aminosulfonylalkylu, aminoalkylu, aminokarbonylalkylu a aminoalkylsulfonylu, kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; nebo její sůl.
    644
    299. Sloučenina podle nároku 298, kde E5 je fenyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-Có-alkylu, halogen-C,-Cg-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogen-Ci-Có-alkoxy,
    Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R5)(R6), 5 -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-C i-C6-alkylu; nebo její sůl.
    300. Sloučenina podle nároku 299, kde struktura hydroxamátu odpovídá vzorci
    10 vybranému ze skupiny, sestávající z '0'
    HOHN (300-1) (300-2), a (300-3), nebo její sůl
    301. Sloučenina podle nároku 298, kde E5 je -OH; nebo její sůl.
    645
    ·.«' ·'© * · · ♦ • · · · • · ·· · '· · '· ·© · ·
    302. Sloučenina podle nároku 301, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (302-1) (302-2),
    5 nebo její sůl.
    303. Sloučenina, kde struktura sloučeniny odpovídá obecnému vzorci 303-1 (303-1);
    10
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklylalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylalkoxykarbonylu, aminoalkylkarbonylu, alkyl(thiokarbonylu), alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu),
    15 karbocyklylalkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocykloalkyl(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklylalkoxy(thiokarbonylu) a aminoalkyl(thiokarbonylu), kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; a
    A a A spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou obě připojené, tvoří volitelně substituovaný heterocyklus obsahující od 5 do 8 členů kruhu; a
    20 E1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -S(O)2-, -S(O)-, -N(R’)-, -C(O)-N(R’)-,
    -N(R')-C(O)-a-C(R’)(R2)-; a
    E2 je vybrané ze skupiny, sestávající z alkylu, cykloalkylu, alkyleykloalkylu, cykloalkylalkylu a alkylcykloalkylalkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován; a ti
    Φ φ φ φ
    646 φ φ ’φ .ΦΦ · ’φ φ ©·Φ<
    Φ Φ · ΙΦ
    ΦΦ ’·'
    Ε4 je vybrané ze skupiny, sestávající z vazby, alkylu a alkenylu, kde alkyl nebo alkenyl je volitelně substituován; a
    E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, alkoxy, alkoxyalkylu, karbocyklylu a heterocyklu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován; a
    5 R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H a alkylu, kde alkyl je volitelně substituován; a ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s Ε2, E4 nebo E5; nebo její sůl.
    10 304. Sloučenina podle nároku 303, kde
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylkarbonylu, Ci-C8-alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklyl-Ci -C8-alkylkarbonylu, heterócyklokarbonylu, heterocyklo-C i-C8-alkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklyl-C|-C8-alkoxykarbonylu ---------- - N(R3)(R4)-Ci-C8-alkylkarbonylu,
    15 Ci-C8-alkylu(thiokarbonylu), Ci-C8-alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu), karbocyklyl-C i -C8-alkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocyklo-C i-C8-alkyl(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklyl-Ci-C8-alkoxy(thiokarbonylu) a N(R3)(R4)-Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu); a
    E je vybrané ze skupiny, sestávající z Ci-C2o-alkylu, cykloalkylu,
    20 Ci-Cio-alkylcykloalkylu, cykloalkyl-Ci-Cio-alkylu a Ci-Cio-alkylcykloalkyl-Ci-Cio-alkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, C]-C6-alkylu, Ci-Có-halogen-alkylu; a
    E4 je vybrané ze skupiny, sestávající z vazby, Ci-C2o-alkylu, hálogen-Ci-C2o-alkylu, C2-C2o-alkenylu a halogen-C2-C2o-alkenylu; a
    25 E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z Ci-C2o-alkylu, C2-C2o-alkenylu, C2-C2o-alkynylu,
    Ci-C2o-alkoxy, C]-C2o-alkoxy-Ci-C2o-alkylu, karbocyklylu a heterocyklu, kde
    ....... Ci-C2o-alkyl,C2-C2o-alkenyl,C2-C2o-alkynyl,Ci-C2o-alkoxyneboC|-C2oalkoxy-Cl-C20-alkyl je volitelně substituovánu jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2 a -CN, a
    30 karbocyklyl nebo heterocyklusje volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, C]-C8-alkylu, halogen-Ci-C8-alkylu, Ci-C8-alkoxy, halogen-C]-C8-alkoxy,
    Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, halogenem substituovaného C]-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, -N(R5)(R6), *« ·« φφ ΦΦ·· ·· φ φ φ φ · φ φ φ φφφ © © β · · · · · · Φ |· φ φ φφφ φ φ φ' φ >·. *♦ φ ····
    647 ··* ·· ·· ·· ·· «
    -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklyl, halogenkarbocyklyl, karbocyklyl-C ι-Cg-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-C i-Cg-alkylu; a
    R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu a halogenCi-Cg-alkylu; a
    5 R3 a R4 jsou. nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu,
    Ci-Cg-alkoxykarbonylu, Ci-Cg-alkylkarbonylu, karbocyklyl-C.-Cg-alkyíu a karbocyklyl-C i-Cs-alkoxykarbonylu; a
    R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Cg-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě 10 H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R7 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C6-alkylu, -O-R8, -N(R8)(R9), karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu a heterocyklo-Ci-Cg-alkylu, kde Ci-Cg-alkyl, karbocyklyl-C!-Cg-alkyl nebo heterocyklo-Cj-Cg-alkyl je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, karbocyklylu,
    15 karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Cj-Cg-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; nebo její sůl.
    305. Sloučenina podle nároku 304, kde struktura sloučeniny odpovídá obecnému vzorci
    20 vybranému ze skupiny, sestávající z
    HO.
    (305-1)
    E1-E2-O-E4-E5 (305-2)
    E1-E2-O-E4-E5
    25 a je vybrané ze skupiny, sestávající z -H alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonylalkylu, alkylkarbonylalkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkoxykarbonylalkylkarbonylu, alkylsulfonylu, alkyliminokarbonylu, alkenylu, alkynylu,
    648
    00 ··
    0 0 0 ·
    000 '0'
    0 0 • 0 0
    00 0000 alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkylsulfonylalkylu, alkylusufoxidoalkylu, alkylthioalkenylu, alkylusulfoxidoalkenylu, alkylsulfonylalkenylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, karbocyklylalkoxyalkylu, karbocyklyliminokarbonylu, karbocyklylsulfoxidoalkylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylsulfonylalkylu, karbocyklylsulfonylu, karbocyklylthioálkylu, karbocyklylthioalkenylu, karbocyklylsulfoxidoalkenylu, karbocyklylsulfonylalkenylu, heterocyklu, heterocykloalk) heterocykloalkoxyalkylu, heterocyklosulfoxidoalkylu, heterocyklosulfoxidoalkenylu, heterocyklothioalkylu, heterocyklothioalkenylu, heterocyklosulfonylu, heterocyklokarbonylu, heterocyklosulfonylalkylu, heterocyklosulfonylalkenylu, heteroeykloiminokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylalkylkarbonylu, heterocyklosulfonylu, heterocyklokarbonylalkylu, aminoalkylkarbonylu, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylkarbonylu, aminosulfonylu, aminosulfonylalkylu, aminoalkylu, aminokarbonylalkylu a aminoalkylsulfonylu, kde • kterýkoliv člen (kromě-H) takové skupiny je. volitelně substituován; nebo její sůl.
    306. Sloučenina podle nároku 305, kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z Ci-Cs-alkylu, C2-C8-alkenylu, C2-C8-alkynylu, Ci-C8-alkoxy a Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, kde
    Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl, Ci-C8-alkoxy nebo Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkyu je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2 a -CN.
    307. Sloučenina podle nároku 306, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (307-1) (307-2), nebo její sůl.
    649 β« β« • 4 · · • · · • · ··· • · '4
    -β-e .4-4-44. • · 4 4
    4 4 4 · • 4 · 9 4
    4 4 4 4 ·
    44 44
    4 4 • 4 4 4«
    308. Sloučenina, kde struktura sloučeniny odpovídá obecnému vzorci 308-1
    A1 (308-1)
    O-E5
    I 5
    Jí A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklylalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylalkoxykarbonylu, aminoalkylkarbonylu, alkyl(thiokarbonylu), alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu), ? 10 karbocyklylalkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocykloalkyl(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklylalkoxy(thiokarbonylu) a aminoalkyl(thiokarbonylu), £__L kde kterýkoliv člen (kromě-H) takové skupiny je volitelně substituován; a
    A a A spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou obě připojené, tvoří volitelně substituovaný heterocyklus obsahující od 5 do 8 členů kruhu; a 15 E2 je vybrané ze skupiny, sestávající z alkylu, cykloalkylu, alkylcykloalkylu, cykloalkylalkylu a alkylcykloalkylalkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován; a
    E2 obsahuje alespoň 3 atomy uhlíku; a
    E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, alkenylu, alkynylu, alkoxyalkylu, 20 karbocyklylu, karbocyklylalkoxyalkylu, heterocyklu, heterocykloalkylu a | heterócykloalkoxyalkylu, kde alkyl, alkenyl, alkynyl nebo alkoxyalkyl je volitelně substituován jedním í nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2 a | -CN, a
    Í25 karbocyklyl, karbocyklylalkoxyalkyl, heterocyklus, heterocykloalkyl nebo heterocykloalkoxyalkyl je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, alkylu, halogenalkylu, alkoxy, halogenalkoxy, alkoxyalkylu, alkoxyalkylu substituován halogenem, -N(R3)(R4), -C(O)(R5),
    -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklylali (308-1) 3Cyklylalkylu
    30 substituován halogenem; a
    650
    99 9999
    R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, heterocyklu a heterocykloalkylu, kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové . skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R3 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, -O-R4, -N(R4)(R5), karbocyklylalkylu a
    5 heterocykloalkylu, kde alkyl, karbocyklylalkyl nebo heterocykloalkyl je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R4 a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, karbocyklyl karbocyklylalkylu, heterocyklu a heterocykloalkylu, kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny;
    10 nebo její sůl.
    309. Sloučenina podle nároku 308, kde
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylkarbonylu, Ci-Cg-alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu,______ karbocyklyl-Ci-Cg-alkylkarbonylu, ________heterocyklokarbonylu,.
    15 heterocyklo-Ci-Cg-alkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklyl-C ι-Cg-alkoxykarbonylu, N(R6)(R7)-Ci-Cg-alkylkarbonylu,
    C i -Cg-alkyl(thiokarbonylu), C i -Cg-alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu), karbocyklyl-C i -Cg-alkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocyklo-C í-Cg-alkyl(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu),
    20 karbocyklyl-Ci-Cg-alkoxy(thiokarbonylu) aN(R6)(R7)-Ci-Cg-alkyl(thiokarbonylu); a
    E je vybrané ze skupiny, sestávající z C3-C2o-alkylu, cykloalkylu,
    Cr-Cio-alkylcykloalkylu, cykloalkyl-Ci-Cio-alkylu a Ci-Cio-alkylcykloalkyl-Ci-Cio-alkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, Cj-Cé-alkylu a halogen-Ci-Có-alkylu; a
    25 E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C2o-alkylu, C2-C2o-alkenylu,
    C2-C2o-alkynylu, Ci-C2o-alkoxy-Ci-C2o-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cio-alkoxy-Ci-Cio-alkylu, -heterocyklu, heterocyklo-C i-Ci o-alkylu------a heterocyklo-C i -C i o-alkoxy-C i -C i o-alkylu, kde
    Ci-C2o-alkyl, C2-C20-alkenyl, C2-C2o-alkynyl nebo Ci-C2o-alkoxy-Ci30 -C2o-alkyl je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2 a -CN, a karbocyklyl, karbocyklyl-Ci-Cio-alkoxy-Ci-Cio-alkyl, heterocyklus, heterocyklo-Ci-Cio-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Cio-alkoxy-Ci-Cio-alkyl je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, «· ····
    651 • ···· .· · » ·
    -N02, -CN, keto, Ci-Cs-alkylu, halogen-Ci-C8-alkylu, Ci-C8-alkoxy, halogen-Ci-Cg-alkoxy, Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, halogenem substituovaného Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-C i-C8-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-C i-Cg-alkylu; a
    5 R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C i-C8-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R3 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, -O-R4, -N(R4)(R5), karbocyklyl-Ci-C8-alkylu a heterocyklo-C i-C8-alkylu, kde Ci-C8-alkyl, karbocyklyl-Ci-C8-alkyl
    10 nebo heterocyklo-Ci-C8-alkyl je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R4 a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C i-C8-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R6 a R7 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu,
    15 Ci-C8-alkoxykarbonylu, Ci-C8-alkylkarbonylu, karbocyklyl-C i-C8-alkylu a karbocyklyl-C i -C8-alkoxykarbonylu; nebo její sůl.
    310. Sloučenina podle nároku 309, kde struktura sloučeniny odpovídá obecnému vzorci 20 vybranému ze skupiny, sestávající z
    O --E2-O-E’ (310-1)
    O-Ez (310-2)
    25 a je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonylalkylu, alkylkarbonylalkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu,
    L'652
    99 99 • © β 9 9 * • · · · · · • « 999 · · 9
    9 9 9 9 9
    99 99 99
    99 9
    9 9 9 alkoxykarbonylalkylkarbonylu, alkylsulfonylu, alkyliminokarbonylu, alkenylu, alkynylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkylsulfonylalkylu, alkylusufoxidoalkylu, alkylthioalkenylu, alkylusulfoxidoalkenylu, alkylsulfonylalkenylu, karbocyklyl, karbocyklylalkylu, karbocyklylalkoxyalkylu, karbocyklyliminokarbonylu, karbocyklylsulfoxidoalkylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylsulfonylalkylu, karbocyklylsulfonylu, karbocyklylthioalkylu, karbocyklylthioalkenylu, karbocyklylsulfoxidoalkenylu, karbocyklylsulfonylalkenylu, heterocyklu, heterocykloalkylu, heterocyklothioalkylu, heterocyklothioalkenylu, heterocyklosulfonylu, heterocyklokarbonylu, heterocyklosulfonylalkylu,
    10 heterocyklosulfoxidoalkenylu, heterocyklosulfonylalkenylu, heterocykloiminokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylalkylkarbonylu, heterocyklosulfonylu, heterocyklokarbonylalkylu, aminoalkylkarbonylu, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylkarbonylu, aminosulfonylu, aminosulfonylalkylu, aminoalkylu, aminokarbonylalkylu a aminoalkylsulfonylu, kde
    15 kterýkoliv člen (kromě-H) takové skupiny je volitelně substituován;
    nebo její sůl.
    heterocykloalkoxyalkylu, heterocyklosulfoxidoalkylu, heterocyklosulfoxidoalkenylu,
    311. Sloučenina podle nároku 310, E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, C2-Cg-alkenylu, C2-Cg-alkynylu a Ci-Cg-alkoxy-Ci -Cg-alkylu, kde
    Ci-Cg-alkyl, C2-Cg-alkenyl, C2-C8-alkynyl nebo Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkyl je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2 a -CN;
    nebo její sůl.
    312. Sloučenina podle nároku 311, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z:
    (312-1), (312-2), • · • · «·
    653 ee ee * · · · • · · · « · ··· ·· ·· ·« ♦ • · · · • · · · · • · · · ···· • · · · »· ·« · «··· (312-7), a (312-8), nebo její sůl.
    313. Sloučenina podle nároku 310, kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z
    5 karbocyklylu, karbocyklyl-C i-C8-alkoxy-C.i-C8-alkylu, heterocyklu, heterocyklo-CrC8-alkylu a heterocyklo-Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, kde karbocyklyl, karbocyklyl-Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkyl, heterocyklus, heterocyklo-Či-C8-alkyl nebo heterocyklo-Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkyl je volitelně substituován jedním nebo více-substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH,
    10 -NO2, -CN, keto, Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogen-Ci-Có-alkoxy,
    Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenem substituovaného Ci’Có-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-C j-Có-alkylu;
    nebo její sůl.
    314. Sloučenina podle nároku 313, kde E5 je karbocyklyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Ce-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogen-Ci-C6-alkoxy,
    Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(R3)(R4),
    20 -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-C i-C6-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-C i-Có-alkylu; nebo její sůl.
    .4..
    • ·
    654
    315. Sloučenina podle nároku 314, kde E2 je C3-C5-alkyl volitelně substituován jedním nebo více halogeny; nebo její sůl.
    316. Sloučenina podle nároku 315, kde E5 je fenyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, Cj -Có-alkoxy, halogen-Ci-C6-alkoxy,
    Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(R3)(R4),
    10 -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu; nebo její sůl.
    317. Sloučenina podle nároku 316, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci
    15 vybranému ze skupiny, sestávající z
    O o
    HOHN- (317-7), (317-6),
    OCHj
    HOHN-
    CFj (317-8), • · · · • · · · • · ····
    655 • ·
    I»
    HOHN (317-9), a (317-10).
    nebo její sůl.
    318. Sloučenina podle nároku 315, kde E5 je naftalenyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, halogen-Ci-C6-alkoxy,
    Ci-Có-alkoxy-C 1-Có-alkylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-C 1-Có-alkylu, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklyln, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-C 1-Có-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu; .
    nebo její sůl.
    319. Sloučenina podle nároku 318, kde .struktura sloučeniny odpovídá vzorci
    HOHN(319-1) nebo její sůl.
    320. Sloučenina podle nároku 310, kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z heterocyklu a heterocyklo heterocyklus a heterocyklo-Ci-Cs-alkyl je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, Cj-Có-alkoxy, halogen-Ci-Có-alkoxy,
    Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkyluhalogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-C 1-Có-alkylu, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-C 1-Có-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu;
    nebo její sůl.
    • · • · ·
    656 ««'« ·····
    321. Sloučenina podle nároku 320, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (321-3), (321-4), (321-5), a (321-6),
    5 nebo její sůl.
    322. Sloučenina, kde struktura sloučeniny odpovídá obecnému vzorci 322-1 a
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklylalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylalkoxykarbonylu, aminoalkylkarbonylu, alkyl(thiokarbonylu), alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu), karbocyklylalkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocykloalkyl(thiokarbonylu), • · · 9 · ·
    657 • « 9··· karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklylalkoxy(thiokarbonylu) a aminoalkyl(thiokarbonylu), kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; a
    A2 a A3 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou obě připojené, tvoří volitelně substituovaný heterocyklus obsahující od 5 do 8 členů kruhu; a
    5 E2 je vybrané ze skupiny, sestávající z alkylu, cykloalkylů, alkylcykloalkylu, cykloalkylalkylu a alkylcykloalkylalkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován; a
    E4 je vybrané ze skupiny, sestávající z vazby, alkylu a alkenylu, kde alkyl nebo alkenyl je volitelně substituován; a
    10 E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z:
    volitelně substituován alkenylu, a volitelně substituován alkynylu, a volitelně substituované alkoxy skupiny, a volitelně substituován alkoxyalkylu, a
    15 karbocyklylu s jediným kruhem substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z -OH, -NO2, -CN, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklylalkylu, karbocyklylalkylu substituován halogenem, heterocyklu, halogenuheterocyklu, heterocykloalkylu a heterocykloalkylu substituován halogenem, a
    20 karbocyklyl s jediným kruhem mající více substitucí a volitelně substituován karbocyklylu s připojeným kruhem a volitelně substituován heterocyklu; a ’ R1 a R2'jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, heterocyklu a heterocykloalkylu, kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové
    25 skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R3 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, -O-R4, -N(R4)(R5), karbocyklylalkylu a
    - heterocykloalkylu, kde alkyl, karbocyklylalkyl nebo heterocykloalkyl je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R4 a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, karbocyklyl
    30 karbocyklylalkylu, heterocyklu a heterocykloalkylu, kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a jeden atom v E2 je volitelně vázaný k atomu v E5, aby se vytvořil kruh; nebo její sůl.
    « €
    658
    323. Sloučenina podle nároku 322, kde
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, C|-C8-alkylkarbonylu, Ci-C8-alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklyl-C i -C8-alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, heterocyklo-C i -C8-alkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu,
    5 karbocyklyl-C i -C8-alkoxykarbonylu, N(R6)(R7)-C i -C8-alkylkarbonylu,
    Ci-C«-alkvl(thiokarbonvluL Ci-Cs-alkoxvíthiokarbonvlu). karbocvklvl(thiokarhonvlu).
    - J - w \ J S ' * ·< ✓ ' \ J / ' karbocyklyl-C i -C8-alkyl(thiokarbonylu), . heterocyklo(thiokarbonylu), heterocyklo-C i-C8-alkyl(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklyl-Ci-C8-alkoxy(thiokarbonylu) a N(R6)(R7)-Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu); a
    10 E2 je vybrané ze skupiny, sestávající z Ci-C2o-alkylu, cykloalkylu,
    Ci-Cio-alkylcykloalkylu, cykloalkyl-Ci-Cio-alkylu a Ci-Cio-alkylcykloalkyl-Ci-Cio-alkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, Ci-C6-alkylu, halogen-C í-Có-alkylu; a — —E4 je vybrané ze skupiny, sestávající z vazby, Ci-C2o-alkylu, halogen-Ci-C2o-alkylu,
    15 C2-C2o-alkenylu a halogen-C2-C2o-alkenylu; a
    E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z C2-C2o-alkenylu, C2-C2o-alkynylu, Ci-C2o-alkoxy,
    Ci-C2o-alkoxy-Ci-C2o-alkylu, heterocyklu, karbocyklylu s jediným kruhem a karbocyklylu s připojeným kruhem, kde
    C2-C2o-alkenyl, C2-C2o-alkynyl, Ci-C2o-alkoxy nebo Ci-C2o-alkoxy-Ci 20 C2o-alkylu je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2 a -CN, a heterocyklus nebo karbocyklyl s připojeným kruhem jsou volitelně substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C8-alkylu, Ci-C8-alkoxy, halogen25 Ci-C8-alkoxy,
    Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, halogenem substituovaného
    Ci-Cg-alkoxy-CrCg-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-C |-C()-alkylu, halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu, halogenheterocyklu, heterocyklo-C i-C8-alkylu a halogenem substituovaného heterocyklo-C i-C8-alkylu, a karbocyklyl s j ediným kruhem j e buď:
    substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z -OH, -NO2, -CN, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, halogenem substituovaného
    659
    9 9 <9
    9 9999 karbocyklyl-C i-C8-alkylu, heterocyklu, halogenu, heterocyklu, heterocyklo-C i-C8-alkylu a halogenem substituovaného heterocyklo-Ci-Cg-alkylu nebo substituován 2 nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C8-alkylu, halogen-Ci-Cg-alkylu, C]-C8-alkoxy, halogen5 Ci-C8-alkoxy, Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, halogenem substituovaného
    Ci-C8-alkoxy-C]-C8-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5: karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, halogenem substituovaného karbocyklyl-C i-C8-alkylu, heterocyklu, halogenheterocyklu, heterocyklo-Ci-C8-alkylu a halogenem substituovaného heterocyklo-C i-C8-alkylu; a
    10 R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C]-C8-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R3 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, C]-C8-alkylu, -O-R4, -N(R4)(R5), karbocyklyl-C i -C8-alkylu a heterocyklo-C i -C8-alkylu, kde C i -C8-alkyl, karbocyk 1 vl-C i -C8-alkyl
    15 nebo heterocyklo-Ci-C8-alkyl je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R4 a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu,
    20 C]-C8-alkoxykarbonylu, Ci-C8-alkylkarbonylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu a karbocyklyl-Ci-C8-alkoxykarbonylu; a jeden atom v E2 je volitelně vázaný k atomu v E5, aby se vytvořil kruh; nebo její sůl.
    25 324. Sloučenina nebo její sůl podle nároku 323, kde struktura hydroxamátu odpovídá obecnému vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z
    JO..
    A4 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonylalkylu, alkylkarbonylalkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkoxykarbonylalkylkarbonylu, alkylsulfonylu, alkyliminokarbonylu, alkenylu, alkynylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkylsulfonylalkylu, alkylsufoxidoalkylu, alkylthioalkenylu, alkylusulfoxidoalkenylu, alkylsulfonylalkenylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, karbocyklylalkoxyalkylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklylsulfonylu karbocyklyliminokarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylthioalkylu, karbocyklylsulfoxidoalkylu,----------------karbocyklylsulfonylalkylu, karbocyklylthioalkenylu, karbocyklylsulfoxidoalkenylu, karbocyklylsulfonylalkenylu, heterocyklu, heterocykloalkylu, heterocykloalkoxyalkylu, heterocyklosulfoxidoalkylu, heterocyklosulfoxidoalkenylu, heterocyklothioalkylu, heterocyklothioalkenylu, heterocykosulfonylu, heterocyklokarbonylu, heterocyklosulfonylalkylu, heterocyklosulfonylalkenylu, heterocykloiminokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylalkylkarbonylu, heterocyklosulfonylu, heterocyklokarbonylalkylu, aminoalkylkarbonylu, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylkarbonylu, aminosulfonylu, aminosulfonylalkylu, aminoalkylu, aminokarbonylalkylu a aminoalkylsulfonylu, kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; nebo její sůl.
    325. Sloučenina podle nároku 324, kde jeden atom v E2 je vázaný k atomu v E5, aby -------------se vytvořil kruh; ----------------- - ------------ --------------------------- ------------ nebo jej i sůl.
    661 • 9 0 9 9 1
    0 0 0 · 4 • 0 · 0 · • 0 0 0 · · 4
    0 · · · 4 • · 0 0 9«:
    326. Sloučenina podle nároku 325, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci (326-1) nebo její sůl.
    327. Sloučenina podle nároku 324, kde struktura sloučeniny, kde E5 je fenyl substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z -OH, -NO2, -CN, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-C rC6-alkylu, halogenem substituovaného
    10 karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklu, halogenheterocyklu, heterocyklo-C i-Có-alkylu a halogenem substituovaného heterocyklo-CrCg-alkylu; a ...... ......
    E není vázaný k atomu v E , aby se vytvořil kruh; nebo její sůl.
    15 328. Sloučenina podle nároku 327, kde E4 je vazba;
    nebo její sůl.
    329. Sloučenina podle nároku 328, kde struktura sloučeniny, kde struktura hydroxamátů odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (329-1) (329-2), nebo její sůl.
    •· 9 9 99
    662 *
    330. Sloučenina podle nároku 324, kde
    E5 je fenyl substituovaný 2 nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy,
    5 hálogen-Ci-Có-alkoxy, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-C i-C6-alkylu, halogenem substituovaného karbocyklyl-C i-Có-alkylu, heterocyklu, halogenheterocyklu, heterocyklo-Ci-Có-alkylu a halogenem substituovaného heterocyklo-Ci-Có-alkylu; a
    E2 není vázaný k atomu v E5, aby se vytvořil kruh;
    10 nebo její sůl.
    331. Sloučenina podle nároku 330, kde struktura sloučeniny, kde E4 je methyl nebo její sůl.
    15 332. Sloučenina podle nároku 331, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (332-1) (332-2).
    nebo její sůl.
    333. Sloučenina podle nároku 324, kde E5 je heterocyklus volitelně substituován jedním ________________nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN,
    Ci-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogen-Ci -Có-alkoxy,
    Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(R5)(R6),
    25 -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-Cj-Có-alkylu, halogenem substituovaného karbocyklyl-C i-Có-alkylu, heterocyklu, halogenheterocyklu, | heterocyklo-Ci-Có-alkylu a halogenem substituovaného heterocyklo-Ci-Có-alkylu;
    | nebo její sůl.
    pv
    E
    I :
    H'
    663
    334. Sloučenina podle nároku 333, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (334-4), a (334-2), (334-5),
    5 nebo její sůl.
    335. Sloučenina, kde struktura sloučeniny odpovídá obecnému vzorci 335-1 (335-1);
    vm.-e 10----a
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklylalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylalkoxykarbonylu, aminoalkylkarbonylu, alkyl(thiokarbonylu)', alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu),
    15 karbocyklylalkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocykloalkyl(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklylalkoxy(thiokarbonylu) a aminoalkyl(thiokarbonylu), kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; a i
    ·· ··©· •« *
    664
    2 3
    A a A spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou obě připojené, tvoří volitelně substituovaný heterocyklus obsahující od 5 do 8 členů kruhu; a
    E1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -S(O)2-, -S(O)-, -N(R')-, -CCOj-NÍR1)-, -N(R')-C(O)- a -CCRfyR2)-; a
    5 E2 je vybrané ze skupiny, sestávající z alkylu, cykloalkylu, alkyleykloalkylu, cykloalkylalkylu a alkylcykloalkylalkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován; a
    E4 je vybrané ze skupiny, sestávající z vazby, alkylu a alkenylu, kde alkyl nebo alkenyl je volitelně substituován; a
    10 E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, alkoxy, alkoxyalkylu, karbocyklylu a heterocyklu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován; a 12·
    R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H a alkylu, kde alkyl je volitelně substituován; a ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s E2, E4 nebo E5; —
    15 nebo její sůl.
    336. Sloučenina podle nároku 335, kde
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylkarbonylu, Ci-C8-alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu,
    20 heterocyklo-C]-C8-alkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklyl-C i-C8-alkoxykarbonylu, N(R3)(R4)-Ci-C8-alkylkarbonylu,
    C]-C8-alkyl(thiokarbonylu), Ci-C8-alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu), karbocyklyl-C i -C8-alkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocyklo-C i -C8-alkyl(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu),
    25 karbocyklyl-C]-C8-alkoxy(thiokarbonylu) a N(R3)(R4)-C]-C8-alkyl(thiokarbonylu); a
    E je vybrané ze skupiny, sestávající z . Ci-C2o-alkylu, cykloalkylu,
    .....~ Ci -Cio-alkyl cykloalkylu, cykloalkyl-C i -Cio-alkylu a Ci -Cio-alkylcykloalky 1-Ci - C io-alkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, C]-Có-alkylu a halogen-C i-Có-alkylu; a
    30 E4 je vybrané ze skupiny, sestávající z vazby, C]-C20-alkylu, halogen-C] -C2o-alkylu,
    C2-C2o-alkenylu a halogen-C2-C2o-alkenylu; a
    E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z C]-C20-alkylu, C2-C2o-alkenylu, C2-C2o-alkynylu, C]-C2o-alkoxy, Ci-C2o-alkoxy-C]-C2o-alkylu, karbocyklylu a heterocyklu, kde »» ·· ····
    665
    Ci-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl, C2-C2o-alkynyl, Ci-C2o-alkoxy nebo Ci-C2o-alkoxyC i -C2o-alkyl j e volitelně substituován j edním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2 a -CN, a karbocyklyl nebo heterocyklus je volitelně substituován jedním nebo více
    5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Cs-alkylu, halogen-Ci-Cs-alkylu, Ci-Cs-alkoxy, halogen-Ci-C?-alkoxy, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cs-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Cs-alkylu; a
    R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cs-alkylu a halogen10 Ci-Cs-alkylu; a
    R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cs-alkylu, Ci-Cs-alkoxykarbonylu, Ci-C8-alkylkarbonylu, karbocyklyl-C i-C8-alkylu a karbocyklyl-Ci-Cs-alkoxykarbonylu; a
    L ,_ R5. a.R6 js9u nczávislc vybrané ze skupiny, sestávající z -H, C|-C6-alkylu, karbocyklylu,-----------15 karbocyklyl-Cí-Có-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Cs-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R7 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Cj-Có-alkylu,. -O-R8, -N(R8)(R9), karbocyklyl-Cι-Cs-alkylu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu, kde Ci-C8-alkyl, karbocyklyl-Ci-Cs-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Cs-alkyl je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    20 R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C ι-Cs-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Cg-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny;
    nebo její sůl.
    337. Sloučenina, kde struktura sloučeniny odpovídá obecnému vzorci 337-1 •1 • fc · · Λ · • · ·
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklylalkylkarbonylu, heterócyklokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylalkoxykarbonylu, aminoalkylkarbonylu, alkyl(thiokarbonylu), alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu),
    5 karbocyklylalkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocykloalkyl(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklylalkoxy(thiokarbonylu) a aminoalkyl(thiokarbonylu), kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; a
    A2 a A3 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou obě připojené, tvoří volitelně substituovaný heterocyklus obsahující od 5 do 8 členů kruhu; a
    10 E2 je vybrané ze skupiny, sestávající z alkylu, cykloalkylu, alkylcykloalkylu, cykloalkylalkylu a alkylcykloalkylalkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován; a
    E4 je vybrané ze skupiny, sestávající z alkylu a alkenylu, kde alkyl nebo alkenyl je volitelně substituován; a
    15 E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, alkenylu, alkynylu, alkoxy, karbocyklylu a heterocyklu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován; nebo její sůl.
    338. Sloučenina podle nároku 337, kde
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, C3-Cg-alkylkarbonylu, Ci-Cg-alkoxykarbonylu,
    20 karbocyklylkarbonylu, karbocyklyl-Ci-Cs-alkylkarbonylu, heterócyklokarbonylu, heterocyklo-Ci-Cg-alkylkarbonylu, · karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklyl-C i -Cg-alkoxykarbonylu, N(R? )(R2)-C 3 -Cg-alkylkarbonylu,
    Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu), Ci-C8-alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu), karbocyklyl-C i-C8-alkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu),
    25 heterocyklo-Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklyl-Ci-C8-alkoxy(thiokarbonylu) a N(R1)(R2)-Ci-Cs-alkyl(thiokarbonylu); a
    E2 je vybrané_____ze skupiny, sestávající z_______Ci-C2o-alkylu,______cykloalkylu,
    Ci-Cio-alkylcykloalkylu, cykloalkyl-Ci-Cio-alkylu a Cj-Cio-alkylcykloalkyl-Ci-Cio-alkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle
    30 vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, Ci-Có-alkylu a halogen-Ci-Có-alkylu; a
    E4 je vybrané ze skupiny, sestávající z Ci-C2o-alkylu, halogen-Ci-C2o-alkylu,
    C2-C2o-alkenylu a halogen-C2-C2o-alkenylu; a
    E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C2o-alkylu, C2-C2o-alkenylu,
    C2-C2o-alkynylu, Ci-C2o-alkoxy, karbocyklylu a heterocyklu, kde
    44 4444 • 4 4
    667
    Ci-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl, C2-C2o-alkynyl nebo Ci-C20-alkoxyjsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2 a -CN, a karbocyklyl nebo heterocyklus je volitelně substituován jedním nebo více 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN,
    Ci-Cg-alkylu, halogen-Ci-Cg-alkylu, Ci-Cg-alkoxy, halogen-Ci-Cg-alkoxy, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-C i-C8-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-C8-alkylu; a
    R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, 10 Ci-C8-alkoxykarbonylu, Ci-C8-alkylkarbonylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu a karbocyklyl-C i -C8-alkoxykarbonylu; a
    R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, C]-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě Hýtakové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; á
    15 . R5 je vybrané ze skupiny, sestávající z ‘ -H, Ci-C8-alkylu, -O-R6, -N(R6)(R7), karbocyklyl-C irC8-alkylu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu, kde Ci-C8-alkyl, karbocyklyl-C i-C8-alkyl nebo heterocyklo-Ci-C8-alkyl je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R6 a R7 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě 20 H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; nebo její sůl.
    339. Sloučenina podle nároku 338, . kde struktura sloučeniny odpovídá obecnému vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z
    668 ·· ·· » · · « » · · « ·· · (339-2) je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonylalkylu, alkylkarbonylalkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkoxykarbonylalkylkarbonylu alkylsulfonylu, alkyliminokarbonylu, alkenylu, alkynylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkylsulfonylalkylu, alkylusufoxidoalkylu, alkylthioalkenylu, alkylusulfoxidoalkenylu, alkylsulfonylalkenylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, karbocyklylsulfonylu, karbocyklylthioalkylu, karbocyklylthioalkenylu, heterocyklosulfoxidoalkylu, heterocyklosulfoxidoalkenylu, heterocykothioalkenylu, heterocyklosulfonylu, karbocyklylalkoxyalkylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklyliminokarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylsulfoxidoalkylu,____________________karbocyklylsulfpnylalkylu, karbocyklylsulfoxidoalkenylu, karbocyklylsulfonylalkenylu, heterocyklu, heterocykloalkylu, heterocykloalkoxyalkylu, heterocyklokarbonylu, heterocyklothioalkylu, heterocyklosulfonylalkylu, heterocyklosulfonylalkenylu, heterocykloiminokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylalkylkarbonylu, heterocyklosulfonylu, heterocyklokarbonylalkylu, aminoalkylkarbonylu, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylkarbonylu, aminosulfonylu, aminosulfonylalkylu, aminoalkylu, aminokarbonylalkylu a aminoalkylsulfonylu, kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; nebo její sůl.
    340. Sloučenina podle nároku 339, kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cs-alkylu, C2-C8-alkenylu, C2-C8-alkynylu a Ci-C8-alkoxy, kde ________________
    Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl nebo Ci-C8-alkoxy jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2 a -CN;
    nebo její sůl.
    99 9999 • 9 ·
    669 ·· • 9 9 · • · · · • · ··*
    9 9 ·
    99 · ·
    9 99999
    341. Sloučenina podle nároku 340, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci:
    (341-1) nebo její sůl.
    342. Sloučenina podle nároku 339, kde E5 je fenyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Có-alkylu, halogen-C i-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, halogen-C i-C6-alkoxy, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu a
    10 halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Có-alkylu; nebo její sůl.
    343. Sloučenina podle nároku 342, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému 15 ze skupiny, sestávající z
    V
    HOHN <
    •CHj CH3 *· (343-1) nebo její sůl.
    (343-2),
    670
    44 44 • 4 · · ·
    4 4 4 4 *444
    4 4 9 · • · · 4 9 ·· ·· ··
    344. Sloučenina, kde struktura sloučeniny odpovídá obecnému vzorci 344-1 o
    η n
    A (344-1)
    O-E2- S(O)2
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklylalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylalkoxykarbonylu, aminoalkylkarbonylu, alkyl(thiokarbonylu), alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu), karbocyklylalkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocykloalkyl(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklylalkoxy(thiokarbonylu) a aminoalkyl(thiokarbonylu), kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; a
    A2 a A3 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou obě připojené, tvoří volitelně substituovsný heterocyklus obsahující od 5 do 8 členů kruhu; a
    E2 je vybrané ze skupiny, sestávající z alkylu, cykloalkylu, alkylcykloalkylu, cykloalkylalkylu a alkylcykloalkylalkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován; a
    E2 obsahuje méně než 5 atomů uhlíku; a
    E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, alkoxyalkylu; karbocyklyl a heterocyklu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován; nebo její sůl.
    345. Sloučenina podle nároku 344, kde
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylkarbonylu, Ci-Cg-alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, , karbocyklyl-C i-C8-alkylkarbonyl,u heterocyklokarbonylu, heterocyklo-C i -C8-alkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklyl-C i -C8-alkoxykarbonylu, N(R[ )(R2)-C i -C8-alkylkarbonylu,
    Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu), Ci-C8-alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu), karbocyklyl-C i -C8-alkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocyklo-Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklyl-Ci-C8-aIkoxy(thiokarbonylu) a N(R‘)(R2)-Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu); a
    • ·
    671 • © · ♦ · · · · • · · ř » i· ·
    E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z Ci-C2o-alkylu, C2-C20-alkenylu, C2-C20-alkynylu, Ci-C2o-alkoxy-Ci-C2o-alkylu, karbocyklylu a heterocyklu, kde
    Ci-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl, C2-C2o-alkynyl nebo C]-C2o-alkoxy-Ci-C2o-alkylu je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze
    5 skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2 a -CN, a karbocyklyl nebo heterocyklus je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, C]-Cg-alkylu, halogen-C i-Cg-alkylu, Ci-Cg-alkoxy, halogen-C i-Cg-alkoxy,
    Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkylu, halogenem substituovaného Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkylu, -N(R3)(R4),
    10 -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cs-alkylu, halogenem substituovaného karbocyklyl-C i-Cg-alkylu, Ci-Cg-alkylkarbocyklyloxy a halogenem substituovaného Ci-Cg-alkylkarbocyklyloxy; a
    R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Cj-Cg-alkylu, Ci-Cg-alkoxykarbonylu, .....Ci-Cg-alkylkarbonylu,........ karbocyklyl-C i-Cg-alkylu a
    15 karbocyklyl-C i-Cg-alkoxykarbonylu; a
    R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-Cg-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C i-Cg-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R5 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, -O-R6, -N(R6)(R7), 20 karbocyklyl-C i-Cg-alkylu a heterocyklo-C i-Cg-alkylu, kde Ci-Cs-alkyl, karbocyklyl-C i-Cg-alkyl nebo heterocyklo-C i-Cg-alkyl je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R6 a R7 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, karbocyklylu karbocyklyl-C i-Cg-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C i-Cg-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny;
    25 nebo její sůl.
    346. Sloučenina podle nároku 345, kde struktura sloučeniny odpovídá obecnému vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z
    -E2-S(O)3-E (346-1)
    672
    O-E2-S(O)J-E (346-2)
    A4 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonylalkylu, alkylkarbonylalkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu,
    5 alkoxykarbonylalkylkarbonylu, alkylsulfonylu, alkyliminokarbonylu, aíkenylu, alkynylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkylsulfonylalkylu, alkylusufoxidoalkylu, alkylthioalkenylu, alkylusulfoxidoalkenylu, alkylsulfonylalkenylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, karbocyklylalkoxyalkylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklylsulfonylu, karbocyklyliminokarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylthioálkylu,
    10 karbocyklylsulfoxidoalkylu,--------- karbocyklylsulfonylalkylu, ____karbocyklylthioalkenylu, karbocyklylsulfoxidoalkenylu, karbocyklylsulfonylalkenylu, heterocyklu, heterocykloalkylu, heterocykloalkoxyalkylu, heterocyklokarbonylu, heterocyklothioalkylu, heterocyklosulfoxidoalkylu, heterocyklosulfonylalkylu, heterocyklothioalkenylu, heterocyklosulfoxidoalkenylu, heterocyklosulfonylalkenylu, heterocyklosulfonylu,
    15 heteroeykloiminokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylalkylkarbonylu, heterocyklosulfonylu, heterocykloskarbonylalkylu, aminoalkylkarbonylu, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylkarbonylu, aminosulfonylu, aminosulfonylalkylu, aminoalkylu, aminokarbonylalkylu a aminoalkylsulfonylu, kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován;
    20 nebo její sůl.
    347. Sloučenina podle nároku 346, kde E5 je C5-C6-cykloalkyl volitelně substituován — ~ jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny,-sestávající z halogenu, -OH,_______ _-NO2,_sCN,_keto,_Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, halogen-Ci-C6-alkoxy, '*Γ~Γ I I 'Wl » «»»»1111. .ΙΙΙΙΙΙΙΙ»..^»»- .. wm ..................... »1 .........V 'S*.» »
    25 Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkylkarbocyklyloxy a halogenem substituovaného C i -C6-alkylkarbocyklyloxy;
    nebo její sůl.
    Λ .
    9 · '·
    673
    4 4 4 »
    4 44· ,4
    348. Sloučenina podle nároku 347, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (348-3),
    5 nebo její sůl.
    349. Sloučenina podle nároku 346, kde E5 je fenyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-Ce-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogen-C i-C6-alkoxy,
    10 Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenem substituovaného Ci-Cé-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Ce-alkylu, halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-C6-alkylu, Ci-Có-alkylkarbocyklyloxy a halogenem substituovaného Ci-C6-alkylkarbocyklyloxy; nebo její sůl.
    15 350. Sloučenina podle nároku 349, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (350-1), (350-2), nol-xrx ion 1ÁVL/V J VJ1 (350-4),
    351. Sloučenina podle nároku 346, E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z furanylu, 5 tetrahydropyranylu, dihydrofuranylu, tetrahydrofuranylu, thiofenylu, dihydrothiofenylu, tetrahydrothiofenylu, pyrrolylu, isopyrrolylu, pyrrolinylu, pyrrolidinylu, imidazolylu, isoimidazolylu, imidazolinylu, imidazolidinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, pyrazolidinylu, triazolylu, tetrazolylu, dithiolylu oxathiolylu, oxazolylu, isoxazolylu, oxazolidinylu, isoxazolidinylu, thiazolylu, isothiazolylu, thiazolinylu, isothiazolinylu, thiazolidinylu,
    10 isothiazolidinylu, thiodiazolylu, oxathiazolylu oxadiazolylu, oxatriazolylu, dioxazolylu, oxathiazolylu, oxathiolylu, oxathiolanylu, pyranylu, dihydropyranylu, pyridinylu, piperidinylu, diazinylu, piperazinylu, triazinylu, oxazinylu, isoxazinylu, oxathiazinylu oxadiazinylu, morfolinylu, azepinylu, oxepinylu, thiepinylu, diazepinylu, indolizinylu, pyrindinylu, pyranopyrrolylu, 4H-chinolizinylu, purinylu, naftyridinylu, pyridopyridinylu, pteridinylu,
    15 indolylu, isoindolylu, indoleninylu, isoindazolylu benzazinylu, ftalazinylu, chinoxalinylu, chinazolinylu, benzodiazinylu, benzopyranylu, benzothiopyranylu, benzoxazolylu, indoxazinylu, antranilylu, benzodioxolylu, benzodioxanylu, benzoxadiazolylu, benzofuranylu, isobenzofuranylu, benzothienylu, isobenzothienylu, benzothiazolylu, benzothiadiazolylu, benzimidazolylu, benzotriazolylu, benzoxazinylu, benzisoxazinylu, tetrahydroisochinolinylu,
    20 karbazolylu, xantenylu a akridinylu, kde člen takové skupiny:
    je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-Có-alkylu, halogenCi-Có-alkylu, Ci-Có-alkoxy, halogen-Ci-Có-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-C 1-Có-alkylu, halogenem . -substituovaného«-Gi-G6-alkoxy-Gi-G6-alkylur~'-N(R3)(R4’),-*;j-C(0)(R5)r^S;R3r,*r:S(0)2-R3,
    25 karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-C 1-Có-alkylu, halogenem substituovaného karbocyklyl-C 1-Có-alkylu, Ci-Có-alkylkarbocyklyloxy a halogenem substituovaného
    C i-Có-alkylkarbocyklyloxy;
    nebo její sůl.
    ·· ·'· '«· 9 99 9 ·· » ···»♦· · 9 ·· ·'·'*···'* 9 I» · >
    9 '9 99999 9 9 ®. 9 9999·
    6V5 · « ·» · e t 11 ci
    352. Sloučenina podle nároku 351, kde E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z piperidinylu, morfolinylu a tetrahydroisochinolinylu, kde člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-C6-alkylu, halogen5 Ci-Ce-alkylu, Ci-C6-alkoxy, halogen-Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogenem substituovaného Ci-Có-alkoxy-Ci-Cfi-alkylu, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-P?, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu, halogenem substituovaného karbocyklyl-C i-Có-alkylu, Ci-Có-alkylkarbocyklyloxy a halogenem substituovaného
    Ci-C6-alkylkarbocyklyloxy;
    10 nebo její sůl.
    353. Sloučenina podle nároku 352, ze skupiny, sestávající z kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému
    15_________ ch3 ch3 nebo její sůl.
    ~ .-.i_ /.·.ττι:— ..-JU'. ------ir- .:.. .·.........
    676
    9' 9 · 9
    9 .· 9 9
    9 9 9 9 9
    9 » ’ · 9 *♦ 9 9 · 9 '9 · 9 ► 9' '9 l 9 9 9
    354. Sloučenina, kde struktura sloučeniny odpovídá obecnému vzorci 354-1
    A1 (354-1)
    S(O)25 A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklylalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylalkoxykarbonylu, aminoalkylkarbonylu, alkyl(thiokarbonyl)u, alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu), karbocyklylalkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocykloalkyl(thiokarbonylu),
    10 karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklylalkoxy(thiokarbonylu) a aminoalkyl(thiokarbonylu), kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; a. _____ ·. A a A spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou obě připojené, tvoří volitelně substituovaný heterocyklus obsahující od 5 do 8 členů kruhu; a
    E2 je vybrané ze skupiny, sestávající z alkylu, cykloalkylu, alkylcykloalkylu, 15 cykloalkylalkylu a alkylcykloalkylalkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován; a
    E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, alkoxyalkylu, nasyceného karbocyklylu, částečně nasyceného karbocyklylu a heterocyklu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován;
    20 nebo její sůl.
    355. Sloučenina podle nároku 354, kde
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylkarbonylu, Ci-C8-alkoxykarbonylu, karbocyk 1 ylkarbonyul, _____karbocyklyl-C i -C8-alkylkarbonylu, ...... heterocyklokarbonylu, heterocyklo-Ci-C8-alkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklyl-C i-C8-alkoxykarbonylu, N(R’)(R2)-Ci-C8-alkylkarbonylu,
    Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu), Ci-C8-alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu), karbocyklyl-C i -C8-alkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocyklo-Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklyl-Ci-C8-alkoxy(thiokarbonylu) a N(R1)(R2)-Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu); a
    677 •Φ ·φ«· ·« · • · · ’· · ft · · · · • · · · · > Φ · · · l>
    • ’·»···· Φ · · φ φ ···· ·· ·· »· »» «· ·
    Ε je vybrané ze skupiny, sestávající z C]-C2o-alkylu, cykloalkylu, Ci-Cio-alkylcykloalkylu, cykloalkyl-Ci-Ci0-alkylu a Ci-Ci0-alkylcykloalkyl-Ci-Cio-alkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, Ci-C6-alkylu, halogen-C]-C6-alkylu; a
    5 E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z Ci-C2o-alkylu, C2-C2o-alkenylu, C2-C20-alkynylu,
    Ci-C2o-alkoxy-Ci-C2o-alkylu, nasyceného karbocyklyl částečně nasyceného karbocyklylu a heterocyklu, kde
    C)-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl, C2-C2o-alkynyl nebo Ci-C2o-alkoxy-Ci-C2o-alkyl je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny,
    10 sestávající z halogenu, -OH, -NO2 a -CN, a nasycený karbocyklyl, částečně nasycený karbocyklyl nebo heterocyklus je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, C]-Có-alkylu, halogen-Ci-Có-alkylu, C]-C8-alkoxy, halogenCi-C8-alkoxy, . .... Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, halogenem -substituovaného
    - 15 C,-C8-alkoxy-C,-C8-alkylu, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu,
    X halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-Cí-C6-alkylu, halogenem substituovaného karbocyklyl-C] -C8-alkylu, C]-C8-alkylkarbocyklyloxy a halogenem substituovaného
    Ci-C8-alkylkarbocyklyloxy; a 12··
    R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, C]-C8-alkylu, 20 CpC8-alkoxykarbonylu, C]-C8-alkylkarbonylu, karbocyklyl-C i-C8-alkylu a karbocyklyl-C i -C8-alkoxykarbonylu; a
    R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, C]-C8-alkylu, karbocyklylu, kařbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C]-C8-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    25 R5 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, C]-C8-alkylu, -O-R6, -N(R6)(R7), karbocyklyl-C]-C8-alkylu a heterocyklo-C]-C8-alkylu, kde C]-C8-alkyls karbocyklyl-C]-C8-alkyl ________________ ______nebo heterocyklo-Ci -G8-alkyl je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R6 a R7 jsou nezávisle vybrané ze skupiny,sestávaj ící.z:H, Xi-Cs;alkylu,. karbocyklyl u, karbocyklyl-C]-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C]-C8-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě 30 H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; nebo její sůl.
    678 « · · · • 4 ···
    356. Sloučenina podle nároku 355, kde struktura sloučeniny odpovídá obecnému vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z
    O -E”-S(O)}-E (356-1) (356-2)
    A4 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonylalkylu, alkylkarbonylalkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu,
    10 alkoxykarbonylalkylkarbonylu, alkylsulfonyul, alkyliminokarbonylu, alkenylu, alkynylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkylsulfonylalkylu, alkylusufoxidoalkylu, alkylthioalkenylu, alkylusulfoxidoalkenylu, alkylsulfonylalkenylu, karbocyklyl, karbocyklylalkylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklylsulfonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylthioalkylu, karbocyklylsulfonylalkylu, karbocyklylthioalkenylu, karbocyklylalkoxyalkylu, karbocyklyliminokarbonylu, 15 karbocyklylsulfoxidoalkylu, karbocyklylsulfoxidoalkenylu, karbocyklylsulfonylalkenylu, heterocyklu, heterocykloalkylu, heterocykloalkoxyalkylu, heterocyklosulfoxidoalkylu, heterocyklosulfoxidoalkenylu, heterocyklothioalkylu, heterocyklothioalkenylu, heterocyklosulfonylu, heterocyklokarbonylu, heterocyklosulfonylalkylu, heterocyklosulfonylalkenylu,
    20 heterocykloiminokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, hcterocyklokarbonylalkylkarbonylu, heterocyklosulfonylu, heterocyklokarbonylalkylu, aminoalkylkarbonylu, aminokarbonylu, - raminokarbonylalkylkTírbOTÍylú, r^'aminósuífonýlu, aminosulfonyíalkylu, aminoalkylu, aminokarbonylalkylu a aminoalkylsulfonylu, kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován;
    25 nebo její sůl.
    679
    357. Sloučenina podle nároku 356, kde E5 je heterocyklus volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, C,-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, halogen-Ci-C6-alkoxy,
    Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, halogenem substituovaného Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-C,-C6-alkylu, halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkylkarbocyklyloxy a halogenem substituovaného Ci-Có-alkylkarbocyklyloxy nebo její sůl.
    358. Sloučenina podle nároku 357, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z .0 (358-1), (358-6), a (358-7), ----------------------------nebo její sůl.
    ΐιΓι|ΙΜΙΐΗίιΙ·ι·Αΐ ·· • · .·
    680
    359. Sloučenina, kde struktura sloučeniny odpovídá obecnému vzorci 359-1 (359-1)
    S(O)25 A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklylalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylalkoxykarbonylu, aminoalkylkarbonylu, alkyl(thiokarbonylu), alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu), karbocyklylalkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocykloalkyl(thiokarbonylu),
    10 karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklylalkoxy(thiokarbonylu) a aminoalkyl(thiokarbonylu), kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; a------------ , A a A spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou obě připojené, tvoří volitelně substituovaný heterocyklus obsahující od 5 do 8 členů kruhu; a
    E1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -S(O)2-, -S(O)-, -N(R’)-, -QOj-NÍR1)-, 15 -N(R’)-C(O)- a -C(R')(R2)-; a
    E2 je vybrané ze skupiny, sestávající z alkylu, cykloalkylu, alkylcykloalkylu, cykloalkylalkylu a alkylcykloalkylalkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován; a
    E4 je vybrané ze skupiny, sestávající z vazby, alkylu a alkenylu, kde alkyl nebo alkenyl je 20 volitelně substituován; a
    E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, alkoxy, alkoxyalkylu, karbocyklyl a heterocyklus, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován; a
    R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H a alkylu, kde alkyl je volitelně .... substituován; a ------------ --------25 ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s E2, Ejnebo^E5;.....
    nebo její sůl.
    360. Sloučenina podle nároku 359, kde
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylkarbonylu, Ci-Cg-alkoxykarbonylu, 30 karbocyklylkarbonylu, karbocyklyl-C i-Cg-alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, heterocyklo-C i -Cs-alkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu,
    9 9'
    681 . 9 9 · 9 9 9 9 9 '9 9 9
    9 9«’· 9 · · · · ·
    9999 99 9 999 ť9
    9 9 -'9 9 9 9 9 9 999 9 9·'·· karbocyklyl-C i-C8-alkoxykarbonylu, N(R3)(R4)-C1-C8-alkylkarbonylu,
    Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu), Ci -C8-alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu), karbocyklyl-Ci -C8-alkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocyklo-C i -C8-alkyl(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu),
    5 karbocyklyl-Ci-C8-alkoxy(thiokarbonylu) a N(R3)(R4)-Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu); a
    E je vybrané ze skupiny, sestávající z Ci-C2o-alkylu, cykloalkylů,
    Cj-Cio-alkylcykloalkylu, cykloalkyl-Ci-Cio-alkylu a Ci-Cio-alkylcykloalkyl-Ci-Cio-alkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    E4 je vybrané ze skupiny, sestávající z vazby, Ci-C2o-alkylu, halogen-Ci-C20-alkylu, 10 C2-C2o-alkenylu a halogen-C2-C2o-alkenylu; a
    E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z Ci-C20-alkylu, C2-C20-alkenylu, C2-C20-alkynylu, Ci-C2o-alkoxy, Ci-C2o-alkoxy-Ci-C2o-alkylu, karbocyklylu a heterocyklu, kde
    Ct-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl, C2-C2o-alkynyl, Ci-C2o*alkoxy nebo Ci-C2o-alkoxy-Ci-C2o-alkyl je volitelně substituován, jedním nebo více substituenty nezávisle
    15 vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2 a -CN, a karbocyklyl nebo heterocyklus je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Cr-C8-alkylu, halogen-C i-C8-alkylu, Ci-C8-alkoxy, halogen-C,-Cg-alkoxy,
    Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, halogenem substituovaného Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, -N(R5)(R6),
    20 -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-C i-C8-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-C8-alkylu; a
    R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu a halogenC]-C8-alkylu; a
    R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, C,-Cg-alkylu, 25 Ci-C8-alkoxykarbonylu, Ci-C8-alkylkarbonylu,u karbocyklyl-Ci-C8-alkylu a karbocyklyl-Ci-C8-alkoxykarbonylu; a
    R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -Ή, C|-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i -C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C i -C8-alkylu,. kde_ kterýkoli v.člen, (kromě,..MtfcJ' ............Ι|·ΙΙΙ I I lili ·9—9W4fc999llf999·· 9«9; 9^99——«žw- I II— ίΠΤΤΐ—- * —
    H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a 30 R7 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Cj-Có-alkylu, -O-R8, -N(R8)(R9), karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu, kde Ci-C8-alkyl, karbocyklyl-Ci-C8-alkyl nebo heterocyklo-Ci-C8-alkyl je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    ·· ····
    682
    R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cg-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Cg-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny;
    nebo její sůl.
    361. Sloučenina, kde struktura sloučeniny odpovídá obecnému vzorci 361-1 (361-1);
    N-S(0)2-E4-E5 a
    10 A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklylalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylalkoxykarbonylu, aminoalkylkarbonylu, alkyl(thiokarbonylu), alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu), karbocyklylalkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocykloalkyl(thiokarbonylu),
    15 karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklylalkoxy(thiokarbonylu) a aminoalkyl(thiokarbonylu), kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; a
    A2 a A3 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou obě připojené, tvoří volitelně substituovaný heterocyklus obsahující od 5 do 8 členů kruhu; a
    E2 je vybrané ze skupiny, sestávající z vazby, alkylu, cykloalkylu, alkylcykloalkylu,
    20 cykloalkylalkýlu a alkylcykloalkylalkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován; a *
    E4 je vybrané ze skupiny, sestávající z vazby, alkylu a alkenylu, kde alkyl nebo alkenyl je volitelně substituován; a
    E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z substituován karbocyklylu a volitelně substituován
    25 heterocyklu, kde k ...... _ _ _____-....... ‘-iLr-rÁr.r.ř.· m · karbocyklyl je substituován 2 nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, alkylu, halogenalkylu, alkoxy, halogenalkoxy, alkoxyalkylu, alkoxyalkylu substituován halogenem, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklylalkylu a karbocyklylalkylu substituován
    30 halogenem nebo
    683 • · · '· • 0 0 · • · · 0 · • 0 · • · · · • 0 0 • · • 0 · »0 • · 0 ···· • · '· substituent vybraný ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, -C(O)-O-R3, -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklylalkylu a karbocyklylalkylu substituován halogenem, a heterocyklus je volitelně substituován jedním nebo více substituenty 5 nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, alkylu, halogenalkylu, alkoxy, halogenalkoxy, alkoxyalkylu, alkoxyalkylu substituován halogenem, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklylalkylu a karbocyklylalkylu substituován halogenem; a
    R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, karbocyklylu, 10 karbocyklylalkylu, heterocyklu a heterocykloalkylu, kde kterýkoliv clen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R5 je vyhrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, -O-R6, -N(R6)(R7), karbocyklylalkylu a heterocykloalkylu, kde alkyl, karbocyklylalkyl nebo heterocykloalkyl je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    15 R6 a R7 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, heterocyklu a heterocykloalkylu, kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny j e volitelně substituován j edním nebo více halogeny;
    nebo její sůl.
    20 362. Sloučenina podle nároku 361, kde
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, C]-C8-alkylkarbonylu, C]-C8-alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, heterocyklo-Ci-C8-alkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklyl-C i -C8-alkoxykarbonylu, N(R8)(R9)-C i -C8-alkylkarbonylu,
    25 ' Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu), C]-C8-alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu), karbocyklyl-C i-C8-alkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocyklo-C i -C8-alkyl(thiokarbonylu),-------- -------------- ---------- karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklyl-C]-C8-alkoxy(thiokarbonylu) aN(R8)(R9)-Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu); a - , . ........................... - :,1,.-- nfť——»— *-» - ·
    E je vybrané ze skupiny, sestávající z vazby, C]-C2o-alkylu, cykloalkylu,
    30 Ci-Cio-alkylcykloalkylu, cykloalkyl-Cj-Cio-alkylu Ci-Cio-alkylcykloalkyl-Ci-Cio-alkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    E4 je vybrané ze skupiny, sestávající z vazby, Ci-C2o-alkylu, halogen-C]-C2o-alkylu, C2-C2o-alkenylu a halogen-C2-C2o-alkenylu; a
    684 • 9 99 ·· ···· ' 99 9 • · 9 9 · 9 · · · 9 • · · 9 9 9 9 999'· • · 999 9 9. 9 9 9 9 99999
    99 '9 9999 99 9
    99 99 99 99 99 9
    E5 je vybrané ze skupiny, sestávající ze substituován karbocyklylu a volitelně substituován heterocyklu, kde karbocyklyl je substituován
    2 nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-Cs-alkylu, halogen-Ci-Cg-alkylu, Ci-Cg-alkoxy, halogen-Ci-C8-alkoxy, Ci-Cs-alkoxy-Ci-Cs-alkylu, halogenem substituovaného Ci-Cs-alkoxy-Ci-Cs-alkylu, -N(R3)(P?), -C(O)(RJ), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-C ι-Cs-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Cs-alkylu nebo substituent vybraný ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, -C(O)-O-R3, -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-C ι-Cs-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-C i-Cg-alkylu, a heterocyklus je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C8-alkylu, halogen-Ci-C8-alkylu, Ci-Cs-alkoxy, halogen-Ci-Cs-alkoxy, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, halogenem substituovaného Ci-C8-a]koxy-Ct-C6-alkylu, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-C ι-Có-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-Cs-alkylu; a
    R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-Cs-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Cs-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R5 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cs-alkylu, -O-R6, -N(R6)(R7), karbocyklyl-C ι-Cs-alkylu a heterocyklo-Ci-Cs-alkylu, kde Cj-Cs-alkyl, karbocyklyl-C i-Cg-alkyl nebo heterocyklo-Ci-Cs-alkyl je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R6 a R7 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C ι-Cs-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Cs-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cs-alkylu, Ci-Cs-alkoxykarbonylu, Ci-C8-alkylkarbonylu, karbocyklyl-C i-Cs-alkylu . a _ .......t......J ...........- ........:--..1111 π ϊ V '- -Τ'*--· 'karbocyklýl-C rC^aíkoxykarbonylu;
    nebo její sůl.
    A
    » ··' ·· ···· ·· ·· · · · 4 · «
    685
    363. Sloučenina podle nároku 362, kde struktura sloučeniny odpovídá obecnému vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z ,N-3(0)2-E' ——E·1 (363-1)
    N-S(O)j--E · (363-2) karbocyklylalkoxyalkylu, karbocyklylimihokarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu,
    15 karbocyklylsulfoxidoalkylu, karbocyklylsulfonylalkylu,
    A4 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonylalkylu, alkylkarbonylalkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu,
    10 alkoxykarbonylalkylkarbonylu, alkylsulfonylu, alkyliminokarbonylu, alkenylu, alkynylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkylsulfonylalkylu, alkylusufoxidoalkylu, alkylthioalkenylú, alkylusulfoxidoalkenylu, alkylsulfonylalkenylu, karbocyklyl, karbocyklylalkylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklylsulfonylu, karbocyklylthioalkylu, • karbocyklylthioalkenylu, karbocyklylsulfoxidoalkenylu, karbocyklylsulfonýlalkenylu, heterocyklu, heterocykloalkylu, heterócykloalkoxyalkylu, heterocyklokarbonylu, heterocyklothioalkylu, < heterocyklosulfoxidoalkylu, heterocyklosulfonylalkylu, heterocyklothioalkenylu, heterocyklosulfoxidoalkenylu, heterocyklosulfonylalkenylu, heterocyklosulfonylu,
    20 heterocykloiminokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, heterocykíokarbonylalkylkarbonylu, __________heterocyklosulfonylu, heterocyklokarbonylalkylu, aminoalkylkarbonylu, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylkarbonylu, ...aminosulfonylu.w.^aminosulfonylalkylu?**,1,*rt,,,^iňo^ aminokarbonylalkylu a aminoalkylsulfonylu, kde kterýkoliv člen (kromě-H) takové skupiny je volitelně substituován;
    25 nebo její sůl.
    ·· 4444
    686
    364. Sloučenina podle nároku 363, kde E5 je fenyl substituován
    2 nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C6-alkylu, halogen-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy, halogen -Ci -Có-alkoxy, C i -Có-alkoxy-C, -C6-alkylu, halogenem substituovaného
    5 Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C6-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-C i-Có-alkylu nebo substituent vybraný ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, -C(O)-O-R3, -S-R3, -S(O)2-R3, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu,
    10 karbocyklyl-Ci-Có-alkylu a halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-C6-alkylu; nebo její sůl.
    365. Sloučenina podle nároku 364, kde E2 je vazba;
    nebo její sůl. _ ______________15 ‘ '
    366. Sloučenina podle nároku 365, kde E4 je vazba; nebo její sůl.
    367. Sloučenina podle nároku 366, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému 20 ze skupiny, sestávající z (367-2), a
    '.X.
    • · ·· ···· ·· ·
    687 • · · · • · · · • ··· · · • · · · · · · ·« • · · · · β • ·· ·· ·
    368. Sloučenina, kde struktura sloučeniny odpovídá obecnému vzorci 368-1 (368-1)
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklylalkylkarbonylu, heterócyklokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylalkoxykarbonylu, aminoalkylkarbonylu, alkyl(thiokarbonylu), alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu), 10 karbocyklylalkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocykloalkyl(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklylalkoxy(thiokarbonylu) a aminoalkyl(thiokarbonylu), kdě.ktérýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; a
    A2 a A3 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou obě připojené, tvoří volitelně substituovaný heterocyklus obsahující od 5 do 8 členů kruhu; a
    E1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -S-, -NÍR1)-, -C(0)-N(R’)-, -N(R’)-C(0)- a -C(R’)(R2)-; a
    E2 je vybrané ze skupiny, sestávající z alkylu, cykloalkylu, alkylcykloalkylu, cykloalkylalkylu a alkylcykloalkylalkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován; a
    E5 je substituovaný heterocyklus; a .....
    R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H a alkylu, kde alkyl je volitelně substituován; a i o ' ř ani R ani R netvoří kruhovou strukturu s E ; nebo její sůl. ___________ _ .... - __________ —--369.-Sloučenina·'podle nároku 368'“Yde
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, C3-Cg-alkylkarbonylu, Ci-Cs-alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklyl-Ci -Cg-alkylkarbonylu, heterócyklokarbonylu, heterocyklo-C j -Cg-alkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu,
    3 0 karbocyklyl-C i -Cs-alkoxykarbonylu,
    Cí-Cg-alkyl(thiokarbonylu), Ci-Cg-alkoxy(thiokarbonylu),
    N(R3)(R4)-Ci -Cg-alkylkarbonylu, karbocyklyl(thiokarbonylu),
    688 ·· ···· ·· · «· ·· • · · · · · · ·· · • © · · © · · · · · · • · ··· · · · · · · · ···· ·· · · · · · · β β heterocyklo(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklyl-C i -C8-alkyl(thiokarbonylu), heterocyklo-C i -C8-alkyl(thiokarbonylu), karbocyklyl-Ci-C8-alkoxy(thiokarbonylu) a N(R3)(R4)-Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu); a
    E je vybrané ze skupiny, sestávající z C]-C2o-alkylu, cykloalkylu, Ci-Cio-alkyl-cykloalkylu, cykloalkyl-C,-Cio-alkylu a Ci-Cio-alkyl-cykloalkyl-Ci-Cio-alkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a EJ je heterocyklus, který je:
    substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, keto, Ci-C8-alkylu, halogen-Ci-Cg-alkylu, Ci-C8-alkoxy, halogen-C i-C8-alkoxy, Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, halogenem substituovaného
    C,-C8-alkoxy-C,-C8-alkylu, -N(R5)(R6),; -C(O)(R7),
    -S-R5,
    -S(O)2-R5, karbocyklylu, halogenkarbocyklylu a karbocyklyl-C i-Có-alkylu, a/nebo substituován na stejném atomu dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z alkylu a halogenalkylu, oba substituenty společně tvoří 15 Cs-Có-cykloalkyl nebo halogen-Cs-Có-cykloalkyl; a
    R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu a halogenCi-C8-alkylu; a
    R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, Ci-C8-alkoxykarbonylu, Ci-C8-alkylkarbonylu, karbocyklyl-C i-C8-alkylu a
    20 karbocyklyl-Ci-C8-alkoxykarbonylu; a
    R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, C)-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-Ci-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R7 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, -O-R8, -N(R8)(R9), 25 karbocyklyl-Ci-C8-alkylu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu, kde Ci-C8-alkyl, karbocyklyl-Ci-C8-alkyl nebo heterocyklo-Ci-C8-alkyl je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, C]-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C j-C8-alkylu, kde kterýkoliv.člen .(kromě
    ..... . .. -- I .........T. - * ' ^H)hákové~laipiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny;
    30 nebo její sůl.
    689
    44 4·4 ·'· ·» ·♦ ·»·· 4· * • 444 44 4 444
    4 4 4 4 44 4 4444
    4 4 444 4 4 4 4 4 4 4 4444 • 4 4 444« 44 4
    44 44 44 «r ·· 4
    370. Sloučenina podle nároku 369, kde struktura sloučeniny odpovídá obecnému vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z:
    (370-1) (370-2) karbocyklylalkoxyalkylu,
    15 karbocyklyliminokarbonylu, karbocyklylsulfoxidoalkylu,
    A4 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonylalkylu, 10 alkylkarbonylalkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkoxykarbonylalkylkarbonylu, alkylsulfonylu, alkyliminokarbonylu, alkenylu, alkynylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkylsulfonylalkylu, alkylusufoxidoalkylu, alkylthioalkenylu, . . alkýlusulfoxidoalkenylu, alkylsulfonylalkenylu, karbocyklyl, karbocyklylalkylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklylsulfonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylthioalkylu, karbocyklylsulfonylalkylu, karbocyklylthioalkenylu, karbocyklylsulfoxidoalkenylu, karbocyklýlsulfonylalkenylu, heterocyklu, heterocykloalkylu, heterocykloalkoxyalkylu, heterocyklokarbonylu, heterocyklothioalkylu, neterocyklosulfonylalkylu, heterocyklosulfonylalkenylu, ^*-^heterocykloiminokarbonylu,—heterocykloalkylkarbonylur-heterocykluokarbónylálkylkárbonyliL héterocyklosulfonylu, heterocyklokarbonylalkylu, aminoalkylkarbonylu, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylkarbonylu, aminosulfonylu, aminosulfonylalkylu, aminoalkylu, aminokarbonylalkylu a aminoalkylsulfonyl, kde
    25 kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován;
    nebo její sůl.
    heterocyklosulfoxidoalkylu, 20 heterocykiosulfoxidoaíkenyíu heterocyklothioalkenylu, héterocyklosulfonylu, • ·
    690 <· · · 9 9 9
    9 9 9 9 9 ·
    9 « 999 99 ·
    9 ' 9 9 9 ·
    9 9 9 9 ··
    371. Sloučenina podle nároku 370, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (371-2), (371-3), a (371-4) nebo její sůl.
    372. Sloučenina, kde struktura odpovídá obecnému vzorci 372-1 (372-1)
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklylalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylalkoxykarbonylu,
    15 aminoalkylkarbonylu, alkyl(thiokarbonylu), alkoxy(thiokarbonyl), karbocyklyl(thiokarbonylu), *rm,“karbocýl<lylaÍ^Í(tEioíSbonylu)7heterocyklo(tliiokařl)onylú)7Kětéročýkldalkýl(thiok'arbonylu),’* karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklylalkoxy(thiokarbonylu) a aminoalkyl(thiokarbonylu), kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; a
    A2 a A3 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou obě připojené, tvoří volitelně 20 substituovaný heterocyklus obsahující od 5 do 8 členů kruhu; a • · · · ·· ·
    691
    E1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -NCR1)-, -CCOj-NCR1)-, -NCR^-CCO)- a -C(R’)(R2)-; a
    E2 je vybrané ze skupiny, sestávající z alkylu, cykloalkylu, alkylcykloalkylu, cykloalkylalkylu a alkylcykloalkylalkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně
    5 substituován; a 2
    E obsahuje alespoň dva atomy uhlíku; a
    E5 je volitelně substituovaný heterocyklus; a
    R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H a alkylu, kde alkyl je volitelně substituován; a
    10 ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s E5;
    nebo její sůl.
    373. Sloučenina podle nároku 372, kde
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající ž -H, Ci-C8-alkylkárbonylu, Ci-Čg-alkoxykarbonylu, 15 karbocyklylkarbonyul,- karbocyklyl-C i-Cg-alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, heterocyklo-C i-C8-alkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklyl-C i-Cg-alkoxykarbonylu, N(R3)(R4)-C]-C8-alkylkarbonylu,
    Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu), Ci-C8-alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu), karbocyklyl-C i -C8-alkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu),
    20 eterocyklo-Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklyl-C i-C8-alkoxy(thiokarbonylu) aN(Ř3)(R4)-Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu); a
    E2 je vybrané ze skupiny, sestávající z C2-C2o-alkylu, cykloalkylu,
    Ci-Cio-alkyl-cykloalkylu, cykloalkyl-Ci-Cio-alkylu a Ci-Cio-alkyl-cykloalkyl-Ci-Cio-alkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    25 E5 je heterocyklus, který je:
    volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN,Lketo, Ci-Cg-alkylu, halogen-Ci-C8-alkylu, Ci-Cg-alkoxy, halogen-Ci-C8-alkoxy, Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, halogenem substituovaného C,-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, karbocyklylu,
    30 halogenkarbocyklylu a karbocyklyl-Ci-Có-alkylu, a/nebo volitelně substituován na stejném atomu dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z alkylu a halogenalkylu, oba substituenty společně tvoří i
    Có-Có-cykloalkyl nebo halogen-Cs-Có-cykloalkyl; a k
    >.. . . .. i .X '·· .‘ί:ί 2:ί·ν^ . . ' ι ι. λ xa.-A.LSit ..:
    692 • · » ·
    9 9999«
    R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu a halogenCi-Cg-alkylu; a
    R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, karbocyk’
    C i -Cg-alkoxykarbonylu, Ci -Cg-alkylkarbonylu, karbocyklyl-C i -Cg-alkoxykarbonylu; a
    R5 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci karbocyklyl-C i-Cg-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C i-Cg-alkylu, kde kterýkoliv Člen (kromě H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R7 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Cj-Cg-alkylu, -O-R8, -N(R8)(R9), karbocyklyl-C i-Cg-alkylu a heterocyklo-C i-Cg-alkylu, kde C]-Cg-alkyl, karbocyklyl-C i-Cg-alkyl nebo heterocyklo-C i-Cg-alkyl je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cs-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-Cg-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-Cg-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; nebo její sůl.
    (374-2) bocyklylu,
    374. Sloučenina podle nároku 373, kde struktura sloučeniny odpovídá obecnému vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z (374-1) (274-2)
    25 A4 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonylalkylu, alkylkarbonylalkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu,
    4 ·
    693 .0 0 0 · · · ♦ 0 0 · · ·
    0 0 · 0 0 •0 00 ·0 alkoxykarbonylalkylkarbonylu, alkylsulfonylu, alkyliminokarbonylu, aíkenylu, alkynylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkylsulfonylalkylu, alkylusufoxidoalkylu, alkylthioalkenylu, alkylusulfoxidoalkenylu, alkylsulfonylalkenylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, karbocyklylalkoxyalkylu,
    5 karbocyklyliminokarbonylu, karbocyklylsulfoxidoalkylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, í
    karbocyklylsulfonylalkylu, karbokyklylsulfonylu, karbocyklylthioálkylu, karbocyklylthioalkenylu, karbocyklylsulfoxidoalkenylu, karbocyklylsulfonylalkenylu, heterocyklu, heterocykloalkylu, heterocykloalkoxyalkylu, heterocyklosulfoxidoalkylu,
    10 heterocyklosulfoxidoalkenylu, heterocyklothioalkylu, heterocyklothioalkenylu, heterocyklosulfonylu, heterocyklokarbonylu, heterocyklosulfonylalkylu, heterocyklosulfonylalkenylu, heterocykoiminokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylalkylkarbonylu, heterocyklosulfonylu, heterocyklokarbonylalkylu, aminoalkylkarbonylu, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylkarbonylu, aminosulfonylu, aminosulfonylalkylu, aminoalkylu, aminokarbonylalkylu a aminoalkylsulfonylu, kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; nebo její sůl.
    375. Sloučenina podle nároku 374, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z a
    (375-2), nebo její sůl.
    “~376rSloučenina,—kdestruktura'sloučeniny.odpovídáobecnému vzorci 376-4 (376-1)
    694
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklylalkylkarbonylu heterocyklokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylalkoxykarbonylu,
    5 aminoalkylkarbonylu, alkyl(thiokarbonyl, alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu), karbocyklylalkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu), heterocykloalkyl(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklylalkoxy(thiokarbonylu) a aminoalkyl(thiokarbonylu), kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; a
    A2 a A3 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou obě připojené, tvoří volitelně
    10 substituovaný heterocyklus obsahující od 5 do 8 členů kruhu; a
    E1 je vybrané ze skupiny, sestávající z -0-, -S(O)2-, -S(O)-, -S-, -N(R!)-, -C(0)-N(R')-,
    -Ν(^)-0(0)- a -C(R’)(R2)-; a
    E2 je vybrané ze skupiny, sestávající z alkylu, cykloalkylu, alkylcykloalkylu, cykloalkylalkylu a alkylcykloalkylalkylu, kde kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně
    15 substituován; a
    E3 je vybrané ze skupiny, sestávající z -C(O)-, -O-(CO)-, -C(O)-O-, -C(NR3)-, -N(R4)-, -N(R4)-C(NR3)-, -C(NR3)-N(R4)-, -C(0)-N(R4)-, -N(R4)-C(0)-, -N(R4)-C(O)-N(R5)-, -S-, -S(O)-, -N(R4)-S(O)2-, -S(O)2-N(R4)-, -C(O)-N(R4)-N(R5)-C(O)-, -C(R4)(R6)-C(O)- a
    -C(R7)(R8)-; a
    20 E4 je vybrané ze skupiny, sestávající z vazby, alkylu a alkenylu, kde alkyl nebo alkenyl je volitelně substituován; á
    E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z karbocyklylu a heterocyklu, kde karbocyklyl a heterocyklus jsou:
    substituované substituentem vybraným ze skupiny, sestávající z volitelně 25 substituován karbocyklylu, volitelně substituován karbocyklylalkylu, volitelně substituován heterocyklu a volitelně substituován heterocykloalkylu, a volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, alkylu, alkoxy, alkoxyalkylu, -N(R11)(R’2),
    -3‘T^OjT-R11 ?l<árbočyklýliř7karbdčýklýlálkýlú,”halogénálkylú7halogehálkóxy,“ 30 alkoxyalkylu substituován halogenem, halogenkarbocyklylu, karbocyklylalkylu substituován halogenem, hydroxykarbocyklylu a heteroarylu; a
    R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H a alkylu, kde alkyl je volitelně substituován; a
    R3 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H a -OH; a * 9 • 99» '9
    695
    R4 a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, alkylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, heterocyklu a heterocykloalkylu, kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; a
    R6 je vybrané ze skupiny, sestávající z -CN a -OH; a
    R7 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, halogenu, -OH, alkylu, alkoxy a alkoxyalkylu, kde alkyl, alkoxy nebo alkoxyalkyl je volitelně substituován; a
    R je vybrané ze skupiny, sestávající z -OH a alkoxy, kde alkoxy je volitelně substituován;
  11. 11 12· r ·
    R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-Cs-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R13 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, -O-R14, -N(R14)(R15), karbocyklyl-C i-C8-alkylu, heterocyklo-C i-C8-alkylu, halogen-Ci-C8-alkylu, halogenem substituovaného karbocyklyl-Ci-C8-alkylu a halogenem substituovaného heterocyklo-Ci-C8-alkylu; a
    R14 a R15 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-Ci-C8-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a ani R1 ani R2 netvoří kruhovou strukturu s E2, E3, E4 nebo E5; a ani R4 ani R5 netvoří kruhovou strukturu s E2, E4 nebo E5;
    nebo její sůl.
    377. Sloučenina podle nároku 376, kde
    A1 je vybrané ze skupiny, sestávající,z -H, Ci-C8-alkylkarbonylu, Ci-C8-alkoxykarbonylu, 25 karbocyklylkarbonylu, karbocyklyl-C i-C8-alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, heterocyklo-C]-C8-alkylkarbonylu, karbocyklyloxykarbonylu,
    -----------karbocyklyl-C i-C8-alkoxykarbonylu, N(R9)(R10)-Ci-C8-alkylkarbonylu,
    C i -C8-alkyl(thiokarbonylu), C i -C8-alkoxy(thiokarbonylu), karbocyklyl(thiokarbonylu), .++), ji i i· ΙΙ·β^9Μ9>··^1ΙΙ9··ιΙ|Ι·ι··ι1·|Ι»999»9>9·9·9Ι>»9<^^ I i 9 H I— karbocyklyl-C i -C8-alkyl(thiokarbonylu), heterocyklo(thiokarbonylu),
    3 0 heterocyklo-C i -C8-alkyl(thiokarbonylu), karbocyklyloxy(thiokarbonylu), karbocyklyl-Ci-C8-alkoxy(thiokarbonylu) a N(R9)(R10)-Ci-C8-alkyl(thiokarbonylu); a
    E2 je vybrané ze skupiny, sestávající z C2-C2o-alkylu, cykloalkylu, Ci-Cio-alkylcykloalkylu, cykloalkyl-Cj-Cio-alkylu a Ci-Cio-alkylcykloalkyl-Cj-Cio-alkylu, kde .7+
    696 kterýkoliv člen takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, Ci-Cň-alkylu a halogen-Ci-Có-alkylu; a
    E4 je vybrané ze skupiny, sestávající z vazby, Ci-C2o-alkylu a C2-C2o-alkenylu, kde Ci-C2o-alkyl nebo C2-C2o-alkenyl je volitelně substituován jedním nebo více substituenty
    5 nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, a karbocyklyl volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C8-alkylu, Ci-C8-alkoxy, C]-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-C8-alkylu, halogen-C]-C8-alkylu,
    10 halogen-Ci-C8-alkoxyhalogenem substituovaného C]-C8-alkoxy-Ci-C8-aíkylu, halogenkarbocyklylu ahalogenem substituovaného karbocyklyl-C i-C8-alkylu; a
    E5 je vybrané ze skupiny, sestávající z karbocyklylu a heterocyklu, kde karbocyklyl a heterocyklus jsou:
    substituovány substituentem vybraným ze skupiny, sestávající z volitelně ______\ ______
  12. 15 substituován karbocyklylu, volitelně substituován karbocyklyl-C i-C8-alkylu, volitelně substituován heterocyklu a volitelně substituován heterocyklo-Ci-C8-alkylu, a volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z halogenu, -OH, -NO2, -CN, Ci-C8-alkylu, Ci-C8-aíkoxy, Ci-C8-alkoxy-C,-C8-alkylu, -N(RU)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, karbocyklylu,
  13. 20 karbocyklyl-C i-C8-alkylu, halogen-C]-C8-alkylu, halogen-Ci-C8-alkoxyhalogenem substituovaného Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, halogenkarbocyklylu, halogenem substituovaného karbocyklyl-C i-C8-alkylu, hydroxykarbocyklylu a heteroarylu; a
    R1 a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu a halogenCi-C8-alkylu; a
  14. 25 R4 a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-C8-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C i-C8-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě ------- H) takové skupiny j e volitelně substituován j edním nebo více halogeny; a--------------------R7 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, halogenu, -OH, Ci-C8-alkylu, Ci-C8-alkoxy,
    Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu, halogen-Ci-C8-alkylu, halogen-Ci-C8-alkoxy a halogenem
  15. 30 substituovaného Ci-C8-alkoxy-Ci-C8-alkylu; a
    R8 je vybrané ze skupiny, sestávající z -OH, Ci-C8-alkoxy a halogen-Ci-C8-alkoxy; a R9 a R10 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-C8-alkylu,
    Ci-C8-alkoxykarbonylu, Ci-C8-alkylkarbonylu, karbocyklyl-C rC8-alkylu a karbocyklyl-C i -C8-alkoxykarbonylu; a
    697
    R11 a R12 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C í-Cs-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C i -Cg-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; a
    R13 je vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cs-alkylu, -O-R14, -N(R14)(R15), 5 karbocyklyl-C i-Cg-alkylu, heterocyklo-C i-Cg-alkylu, halogen-Ci-Cg-alkylu, halogenem substituovaného karbocyklyl-C i-Cg-alkylu a halogenem substituovaného heterocyklo-C ι-Cs-alkylu; a
    R14 a R15 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, Ci-Cg-alkylu, karbocyklylu, karbocyklyl-C i-Cs-alkylu, heterocyklu a heterocyklo-C i-Cg-alkylu, kde kterýkoliv člen (kromě 10 H) takové skupiny je volitelně substituován jedním nebo více halogeny; nebo její sůl.
    ; 378. Sloučenina podle nároku 377, kde struktura sloučeniny odpovídá obecnému vzorci vybranému ze skupiny, sestávající z:
    (378-1) (378-2) je vybrané ze skupiny, sestávající z -H,’alkylu, álkylkarbonylu, alkylkarbonylalkylu, alkylkarbonylalkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkoxykarbonylalkylkarbonylu, alkylsulfonylu, alkyliminokarbonylu, alkenylu, alkynylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkylsulfonylalkylu, alkylusufoxidoalkylu, alkylthioalkenylu, alkylusulfoxidoalkenylu, alkylsulfonylalkenylu, karbocyklylu, karbocyklylalkylu, karbocyklylalkoxyalkylu, karbocyklylkarbonylu, karbocyklylsulfonylu,
    698 • ·
    4 4 4 • ···< • · 4
    44 · karbocyklyliminokarbonylu, karbocyklylsulfoxidoalkylu, karbocyklyloxykarbonylu, karbocyklylsulfonylalkylu, karbocyklylthioalkylu, karbocyklylthioalkenylu, karbocyklylsulfoxidoalkenylu, karbocyklýlsulfonylalkenylu, heterocyklu, heterocykloalkylu, heterocykloalkoxyalkylu,
    5 heterocyklosulfoxidoalkylu, heterocyklosulfoxidoalkenylu, heterocyklothioalkylu, heterocyklothioalkenylu, heterocyklosulfonylu, heterocyklokarbonylu, heterocyklosulfonylalkylu, heterocyklosulfonylalkenylu, heterocykloiminokarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylalkylkarbonylu, heterocyklosulfonylu, heterocyklokarbonylalkylu, aminoalkylkarbonylu, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylkarbonylu, aminosulfonylu, aminosulfonylalkylu, aminoalkylu, 10 aminokarbonylalkylu a aminoalkylsulfonylu, kde kterýkoliv člen (kromě -H) takové skupiny je volitelně substituován; nebo její sůl.
    .. 379. Sloučenina podle nároku 378, kde struktura sloučeniny odpovídá vzorci vybranému 15 ze skupiny, sestávající z (379-1) nebo její sůl.
    (379-2).
    380. Sloučenina vybraná ze skupiny sloučenin podle nároků 1, 122, 225, 235, 250, 260, 267, 296, 303, 308, 322, 335, 337, 344, 354, 359, 361, 368, 372 a 376;
    pro použití při prevenci nebo léčení stavu spojeného s patologickou aktivitou*-matriční* metaloproteázy u savce majícího takový stav nebo predisponovaného k takovému stavu v terapeuticky účinném množství pro savce;
    25 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    699 ·· ·♦··
    381. Sloučenina podle nároku 380, s inhibiční aktivitou jedné nebo více z matriční metaloproteázy-2, matriční metaloproteázy-9 a matriční metaloproteázy-13, vykazující podstatně menší inhibiční aktivitu vůči matriční metaloproteáze-1 i matriční metaloproteáze -14 pro použití při prevenci nebo léčení stavu spojeného s patologickou aktivitou matriční metaloproteázy u
    5 savce majícího takový stav nebo predisponovaného k takovému stavu v terapeuticky účinném __ množství pro savce;
    nebo její sůl.
    382. Sloučenina podle nároku 380, s inhibiční aktivitou matriční metaloproteázy-13, 10 vykazující podstatně menší inhibiční aktivitu vůči matriční metaloproteáze-1 i matriční metaloproteáze-14 pro použití při prevenci nebo léčení stavu spojeného s patologickou aktivitou i matriční metaloproteázy u savce majícího takový stav nebo predisponovaného k takovému stavu ; v terapeuticky účinném množství pro savce;
    t i. nebo její sůl.
    383. Sloučenina podle nároku 380, pro použití při prevenci nebo léčení patologického stavu zahrnujícímu artritidu nebo kardiovaskulární stav;
    nebo její sůl.
    20 · 384. Sloučenina podle nároku 380, s inhibiční aktivitou matriční metaloproteázy-2 a matriční metaloproteázy-9 vykazující podstatně menší inhibiční aktivitu vůči matriční metaloproteáze-1 i matriční metaloproteáze-14 pro použití při prevenci nebo léčení stavu spojeného s patologickou aktivitou matriční metaloproteázy u savce majícího takový stav nebo predisponovaného k takovému stavu v terapeuticky účinném množství pro savce;
    25 nebo její sůl.
    385. Sloučenina podle nároku 380, pro použití při prevenci nebo léčení patologického stavu stav nebo predisponovaného k takovému stavu zahrnujícímu rakovinu, nemoc očí nebo kardiovaskulární stav;
    30 nebo její sůl.
    386. Sloučenina vybraná ze skupiny sloučenin podle nároků 1, 122, 225, 235, 250, 260, 267, 296, 303, 308, 322, 335, 337, 344, 354, 359, 361, 368, 372 a 376 pro použití při prevenci nebo léčení stavu spojeného s patologickým stavem vybraným ze skupiny zahrnující porušení • 4 4444 • 4
    700 tkáně, fibrózní nemoc, patologické oslabení matrice, vadnou opravu poranění, nemoc plic, kardiovaskulární onemocnění, onemocnění ledvin, onemocnění jater nebo oční onemocnění a onemocnění centrálního nervového systému u savce majícího takový stav nebo predisponovaného k takovému stavu v terapeuticky účinném množství pro savce;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    387. Sloučenina vybraná ze skupiny sloučenin podle nároků 1, 122, 225, 235, 250, 260, 267, 296, 303, 308, 322, 335, 337, 344, 354, 359, 361, 368, 372 a 376 pro použití při prevenci nebo léčení stavu spojeného s patologickým stavem vybraným ze skupiny zahrnující z osteoartritidu, revmatickou artritidu, septickou artritidu, invazi tumorů, metastázu tumorů, angiogenesi tumorů, vřed na páteři, žaludeční vřed, vřed rohovky, nemoc okostice, cirhozu jater, fibrózní nemoc plic, otosklerózu, aterosklerózu, roztroušenou sklerózu, . rozšířenou kardiomyopatii, epidermální vředovitost, epidermolysis bullosa, aneurismus aorty, vadná oprava poranění, adheze, zjizvení, návalové selhání srdce, infarkce po myokardiální příhodě,, koronární trombóza, emfyzema, proteinurie, Alzheimerova nemoc, nemoc kostí a chronická obstrukční plicní nemoc u savce majícího takový stav nebo predisponovaného k takovému stavu v terapeuticky účinném množství pro savce;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    388. Sloučenina vybraná ze skupiny sloučenin podle nároků 1, 122, 225, 235, 250, 260, 267, 296, 303, 308, 322, 335, 337, 344, 354, 359, 361, 368, 372 a 376;
    pro použití při prevenci nebo léčení stavu spojeného s patologickým stavem, kterým je artritida u savce majícího takový stav nebo predisponovaného k takovému stavu v terapeuticky účinném množství pro savce;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    3897lSÍoučenina vybranáVě^skuitiný^sloučenin^podlemároků l·, 122, 225, 235, 250,.260,---.. 267, 296, 303, 308, 322, 335, 337, 344, 354, 359, 361, 368, 372 a 376;
    pro použití při prevenci nebo léčení stayu spojeného s patologickým stavem vybraným ze skupiny zahrnující invazi tumorů, metastázy tumorů nebo angiogenesi tumoru u savce majícího
    701 ·..· • 0 ···· takový stav nebo predisponovaného k takovému stavu v terapeuticky účinném množství pro savce;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    5 390. Sloučenina vybraná ze skupiny sloučenin podle nároků 1, 122, 225, 235, 250, 260,
    267, 296, 303, 308, 322, 335, 337, 344, 354, 359, 361, 368, 372 a 376;
    pro použití při prevenci nebo léčení stavu spojeného s nemocí okostice u savce majícího takový stav nebo predisponovaného k takovému stavu v terapeuticky účinném množství pro savce; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    391. Sloučenina vybraná ze skupiny sloučenin podle nároků 1, 122, 225, 235, 250, 260, 267, 296, 303, 308, 322, 335, 337, 344, 354, 359, 361, 368, 372 a 376;
    pro použití při prevenci nebo léčení stavu spojeného s atherosklerózou v terapeuticky účinném množství pro savce;
    15 nebo j ej í farmaceuticky přij atelná sůl.
    392. Sloučenina vybraná ze skupiny sloučenin podle nároků 1, 122, 225, 235, 250, 260, 267, 296, 303, 308, 322, 335, 337, 344, 354, 359, 361, 368, 372 a 376;
    pro použití při prevenci nebo léčení stavu spojeného s roztroušenou sklerózou v terapeuticky
    20 účinném množství pro savce;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    393. Sloučenina vybraná ze skupiny sloučenin podle nároků 1, 122, 225, 235, 250, 260, 267, 296, 303, 308, 322, 335, 337, 344, 354, 359, 361, 368, 372 a 376;
    25 pro použití při prevenci nebo léčení stavu spojeného s rozšířenou kardiomyopatii v terapeuticky účinném množství pro savce; ------------- —____________ _________ L , _ nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    394. Sloučenina vybraná ze skupiny sloučenin podle nároků 1, 122, 225, 235, 250, 260, 267, 30 296,303,308,322,335, 337, 344, 354, 359, 361, 368, 372 a 376;
    pró použití při prevenci nebo léčení stavu po infarktu myokardu v terapeuticky účinném množství pro savce;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    9 ·
    702
    395. Sloučenina vybraná ze skupiny sloučenin podle nároků 1, 122, 225, 235, 250, 260, 267, 296, 303, 308, 322, 335, 337, 344, 354, 359, 361, 368, 372 a 376;
    pro použití při prevenci nebo léčení selhání srdce následkem překrvení v terapeuticky účinném
    5 množství pro savce;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    396. Sloučenina vybraná ze skupiny sloučenin podle nároků 1, 122, 225, 235, 250, 260, 267, 296, 303, 308, 322, 335, 337, 344, 354, 359, 361, 368, 372 a 376;
    10 pro použití při prevenci nebo léčení chronické obstrukční plicní nemoci v terapeuticky účinném množství pro savce; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    397. Sloučenina vybraná ze skupiny sloučenin podle nároků 1, 122, 225, 235, 250, 260,
    15 267, 296, 303, 308, 322, 335, 337, 344, 354, 359, 361, 368, 372 a 376;
    pro použití při prevenci nebo patologického stavu spojeného s patologickou aktivitou TNF-a konvertázy u savce majícího patologický stav nebo predisponovaného k takovému stavu, v terapeuticky účinném množství pro savce;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    398. Sloučenina je vybraná ze skupiny sloučenin podle nároků 1, 122, 225, 235, 250, 260, 267, 296, 303, 308, 322, 335, 337, 344, 354, 359, 361, 368, 372 a 376;
    pro použití při prevenci nebo patologického stavu spojeného se zánětem, nemocí plic, kardiovaskulární nemocí, autoimunní nemocí, odmítnutí štěpu, fibrozní nemocí, roztroušenou
    25 sklerózou, rakovinou, infekční nemocí, horečkou, lupénkou, krvácením, srážlivostí, radiačním poškozením, akutní fází odpovědi na šok, sepsí, anorexií a kachexií u savce majícího patologieký stav nebo predisponovaného k takovému stavu, v terapeuticky účinném množství pro savce;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    399. Sloučenina vybraná ze skupiny sloučenin podle nároků 1, 122, 225, 235, 250, 260, 267, 296, 303, 308, 322, 335, 337, 344, 354, 359, 361, 368, 372 a 376;
    pro použití při prevenci nebo léčbě patologické aktivity aggrekanázy nebo predisponovaného k
    s· a · ·· · ·· · ·· * . a · · · · · · · · . a·· · · * ···· a · ··· · · · · · · · ···· — Λ A Λ Λ Δ A takovému stavu, v terapeuticky účinném množství pro savce; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    400. Sloučenina vybraná ze skupiny sloučenin podle nároků 1, 122, 225, 235, 250, 260, 5 267, 296, 303, 308, 322, 335, 337, 344, 354, 359, 361, 368, 372 a 376;
    pro použití při prevenci nebo léčbě zánětlivý stav nebo rakovinu nebo predisponovaného k takovému stavu, v terapeuticky účinném množství pro savce; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    10 401. Sloučenina vybraná ze skupiny sloučenin podle nároků 1, 122, 225, 235, 250, 260,
    267, 296, 303, 308, 322, 335, 337, 344, 354, 359, 361, 368, 372 a 376;
    pro použití při prevenci nebo léčbě stavu spojeného s aktivitou matriční metaloproteázy v terapeuticky účinném množství pro savce; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    402. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny, kde sloučenina je vybrána ze skupiny sloučenin podle nároků 1,125, 225, 235, 250, 260, 267, 296, 303, 308, 322, 335, 337, 344, 354, 359, 361, 368, 372 a 376;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
    403. Použití sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin podle nároků 1, 122, 225, 235, 250, 260, 267, 296, 303, 308, 322, 335, 337, 344, 354, 359, 361, 368, 372 a 376; k přípravě léku pro léčení patologického stavu stavu, vyznačující se tím, že tímto stavem je patologická aktivita matriční metaloproteázy;
    25 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
    .......... 404. Použití sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin podle nároků. 1, 122, 225, 235, 25.0,
    260, 267, 296, 303, 308, 322, 335, 337, 344, 354, 359, 361, 368, 372 a 376; k přípravě léku pro •Tr ' 71 li...................................... ,_** . ' -» léčení patologického stavu stavu, vyznačující se tím, že tímto stavem je patologická aktivita 30 TNF-α konvertázy;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli
    405. Použití sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin podle nároků 1, 122, 225, 235, 250, 260, 267, 296, 303, 308, 322, 335, 337, 344, 354, 359, 361, 368, 372 a 376; k přípravě léku pro
    704 ·· ···· ·« • · · · · · · · • · · · · · · • β β«β β β β β β • · · · · · · ·· ·· «· ·· ·· ·· · léčení patologického stavu stavu, vyznačující se tím, že tímto stavem je patologická aktivita aggrekanázy;
    nebo j ej í farmaceuticky pňj atelné soli.
CZ20032913A 2001-05-11 2002-05-10 Aromatické sulfonhydroxamáty a jejich použití jako inhibitorů proteázy CZ20032913A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29037501P 2001-05-11 2001-05-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032913A3 true CZ20032913A3 (cs) 2004-05-12

Family

ID=23115707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032913A CZ20032913A3 (cs) 2001-05-11 2002-05-10 Aromatické sulfonhydroxamáty a jejich použití jako inhibitorů proteázy

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6689794B2 (cs)
EP (1) EP1385836A2 (cs)
JP (1) JP2004530691A (cs)
KR (1) KR20040018368A (cs)
CN (1) CN1764655A (cs)
AP (1) AP2003002908A0 (cs)
AR (1) AR040928A1 (cs)
BG (1) BG108285A (cs)
BR (1) BR0209525A (cs)
CA (1) CA2446586A1 (cs)
CO (1) CO5540386A2 (cs)
CR (1) CR7146A (cs)
CZ (1) CZ20032913A3 (cs)
EA (1) EA200301116A1 (cs)
EC (1) ECSP034839A (cs)
HR (1) HRP20030901A2 (cs)
HU (1) HUP0304069A2 (cs)
IL (1) IL158454A0 (cs)
IS (1) IS7003A (cs)
MX (1) MXPA03010326A (cs)
NO (1) NO20034995L (cs)
OA (1) OA12602A (cs)
PL (1) PL367487A1 (cs)
WO (1) WO2002092588A2 (cs)
YU (1) YU85403A (cs)
ZA (1) ZA200308525B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1042290A1 (en) * 1997-11-14 2000-10-11 G.D. SEARLE &amp; CO. Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
GB9901147D0 (en) * 1999-01-19 1999-03-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6683093B2 (en) * 2000-05-12 2004-01-27 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
US20040024024A1 (en) * 2001-05-11 2004-02-05 Freskos John N. Aromatic sulfone hydroxamates and their use as protease inhibitors
WO2003091247A2 (en) 2002-04-25 2003-11-06 Pharmacia Corporation Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
US20050209278A1 (en) * 2002-04-25 2005-09-22 Mcdonald Joseph J Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
BR0312036A (pt) * 2002-06-25 2005-04-05 Pharmacia Corp ácido arilsulfonilhidroxâmico e derivados de amida bem como composição farmacêutica contendo os mesmos e uso dos mesmos
EP1613269B1 (en) 2003-04-04 2015-02-25 Incyte Corporation Compositions, methods and kits relating to her-2 cleavage
US7572825B2 (en) 2003-05-07 2009-08-11 The University Court Of The University Of Aberdeen Ketones and reduced ketones as therapeutic agents for the treatment of bone conditions
CA2549660A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Japan Tobacco Inc. Cyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof
WO2005061448A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-07 Monash University Compositions and methods for treating vascular conditions
US20050250789A1 (en) * 2004-04-20 2005-11-10 Burns David M Hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
US7709516B2 (en) * 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
EP2109364A4 (en) 2006-12-15 2010-04-14 Abbott Lab NOVEL OXADIAZONE COMPOUNDS
JP6243908B2 (ja) 2012-08-23 2017-12-06 アリオス バイオファーマ インク． パラミクソウイルス感染症を治療するための化合物
US10029997B2 (en) 2014-06-12 2018-07-24 Cedars-Sinai Medical Center Compositions and methods for treating cancers
CN104292180A (zh) * 2014-10-12 2015-01-21 湖南华腾制药有限公司 一种恶二唑衍生物的制备方法
ES3011633T3 (en) * 2017-08-31 2025-04-07 Ahammune Biosciences Private Ltd Thiophene compounds, process for synthesis and use thereof for the treatment of autoimmune disorders
KR102533605B1 (ko) * 2018-01-10 2023-05-17 주식회사 라이조테크 신규한 페닐설포닐 옥사졸 유도체 및 이의 용도
EP4377321A1 (en) * 2021-07-28 2024-06-05 University of KwaZulu-Natal Metallo-?-lactamase inhibitors
CN117800921B (zh) * 2024-02-28 2024-06-11 南京市鸿舜医药科技有限公司 一种咪唑烷二酮类hdac抑制剂、制备方法及应用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4595700A (en) 1984-12-21 1986-06-17 G. D. Searle & Co. Thiol based collagenase inhibitors
US4882434A (en) 1986-10-29 1989-11-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Gamma-lactonecarboxylic acid derivatives and their use as antibacterial agents or intermediates
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
JP3122161B2 (ja) 1991-05-16 2001-01-09 武田薬品工業株式会社 γ−ラクトン免疫抑制剤
JP3348725B2 (ja) 1992-04-07 2002-11-20 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド ヒドロキサム酸ベースのコラゲナーゼとサイトカイン阻害剤
US5376664A (en) 1992-07-27 1994-12-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Unsymmetrical mono-3-nitro bis-naphthalimides as anticancer agents
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
GB9307956D0 (en) 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
GB9320660D0 (en) 1993-10-07 1993-11-24 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
GB9323165D0 (en) 1993-11-10 1994-01-05 Chiros Ltd Compounds
WO1995029892A1 (en) 1994-04-28 1995-11-09 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents
GB9416897D0 (en) 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
CN1193978A (zh) 1994-10-05 1998-09-23 奇罗斯恩有限公司 肽基化合物和它们作为金属蛋白酶抑制剂的医疗用途
AU725831C (en) 1995-12-08 2002-10-17 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparation
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
AU1529897A (en) 1996-01-02 1997-07-28 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (aryl, heteroaryl, arylmethyl or heteroarylmethyl) hydroxamic acid compounds
EP0994104A4 (en) 1996-06-27 2001-09-12 Ono Pharmaceutical Co ARYL SULFIDE, SULFOXIDE AND SULPHONE DERIVATIVES AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM AS AN ACTIVE INGREDIENT
DK0939628T3 (da) 1996-07-22 2003-07-07 Monsanto Co Thiolsulfon-metalloproteaseinhibitorer
UA58543C2 (uk) 1997-02-27 2003-08-15 Амерікан Ціанамід Компані N-гідрокси-2-(алкіл-, арил-, або гетероарилсульфаніл, -сульфініл або -сульфоніл)-3-заміщені алкіл-, арил- або гетероариламіди як інгібітори матричних металопротеїназ
US6300514B1 (en) 1997-06-25 2001-10-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
HRP980443A2 (en) 1997-08-18 1999-10-31 Carl P. Decicco Novel inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis
US6750228B1 (en) * 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US20010039287A1 (en) * 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
EP1042290A1 (en) 1997-11-14 2000-10-11 G.D. SEARLE &amp; CO. Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
IL127496A0 (en) 1997-12-19 1999-10-28 Pfizer Prod Inc The use of MMP inhibitors for the treatment of ocular angiogenesis
JP2002503717A (ja) 1998-02-19 2002-02-05 アメリカン・サイアナミド・カンパニー マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬としてのｎ−ヒドロキシ−２−（アルキル、アリールまたはヘテロアリールスルファニル、スルフィニルまたはスルホニル）−３−置換−アルキル、アリールまたはヘテロアリールアミド
AU775701B2 (en) 1999-02-08 2004-08-12 G.D. Searle & Co. Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
EP1165500A1 (en) 1999-04-02 2002-01-02 Du Pont Pharmaceuticals Company Amide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases,tnf-alpha,and aggrecanase
EP1081137A1 (en) 1999-08-12 2001-03-07 Pfizer Products Inc. Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment
US6683093B2 (en) 2000-05-12 2004-01-27 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20050101641A1 (en) 2005-05-12
PL367487A1 (en) 2005-02-21
CO5540386A2 (es) 2005-07-29
CN1764655A (zh) 2006-04-26
MXPA03010326A (es) 2004-07-30
AR040928A1 (es) 2005-04-27
EA200301116A1 (ru) 2004-06-24
BG108285A (bg) 2004-09-30
IL158454A0 (en) 2004-05-12
US20040110805A1 (en) 2004-06-10
CA2446586A1 (en) 2002-11-21
YU85403A (sh) 2006-03-03
AP2003002908A0 (en) 2003-12-31
HRP20030901A2 (en) 2005-10-31
NO20034995L (no) 2003-12-16
KR20040018368A (ko) 2004-03-03
OA12602A (en) 2006-06-09
NO20034995D0 (no) 2003-11-10
ECSP034839A (es) 2003-12-24
EP1385836A2 (en) 2004-02-04
ZA200308525B (en) 2005-02-17
US20040010019A1 (en) 2004-01-15
CR7146A (es) 2008-02-11
WO2002092588A3 (en) 2003-02-27
BR0209525A (pt) 2004-03-09
HUP0304069A2 (hu) 2004-04-28
IS7003A (is) 2003-10-29
US6890928B2 (en) 2005-05-10
US6689794B2 (en) 2004-02-10
WO2002092588A2 (en) 2002-11-21
JP2004530691A (ja) 2004-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032913A3 (cs) Aromatické sulfonhydroxamáty a jejich použití jako inhibitorů proteázy
US7119203B2 (en) Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
US6683093B2 (en) Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
JP2002536373A (ja) スルファメトヒドロキサム酸メタロプロテアーゼ阻害剤
US20040024024A1 (en) Aromatic sulfone hydroxamates and their use as protease inhibitors
US20050209278A1 (en) Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
US20040167182A1 (en) Hydroxamic acid and amide compounds and their use as protease inhibitors
US20040142979A1 (en) Heteroarylsulfonylmethyl hydroxamic acids and amides and their use as protease inhibitors
AU2002259212A1 (en) Aromatic sulfone hydroxamates and their use as protease inhibitors
MXPA06004944A (en) Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors