BG108285A - Ароматни сулфон хидроксамати и тяхното използване като протеазни инхибитори - Google Patents
Ароматни сулфон хидроксамати и тяхното използване като протеазни инхибитори Download PDFInfo
- Publication number
- BG108285A BG108285A BG108285A BG10828503A BG108285A BG 108285 A BG108285 A BG 108285A BG 108285 A BG108285 A BG 108285A BG 10828503 A BG10828503 A BG 10828503A BG 108285 A BG108285 A BG 108285A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- alkyl
- carbocyclyl
- group
- substituted
- heterocyclyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
- C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
- C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
- C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
- C04B35/632—Organic additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Ceramic Engineering (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
Description
| z—s | ||||||||||
| т * gu | O s | o o o o o o | o o o | |||||||
| § г? | 2 | o o | o | |||||||
| A >/ | л b, | Λ | ||||||||
| tn ·Ο | ||||||||||
| 7 * | /•s H in | 00 2 | i | SO oi | СЧ | |||||
| S s | V» |/-J | O\ | o | 1П | d | |||||
| 5 <> е нм | \-z | |||||||||
| Ен s-/ | r\ m | /—s 00 o | in | |||||||
| S s | r* t}· | <n ’’J’ Tf | cn Tf | |||||||
| S u | o | o | cn | |||||||
| 2 2 | o | ГЧ /—S | ||||||||
| s Я | 85. 295 | 16.: 625 | in Tf | os | 8.2 | |||||
| Su | t—' 4«Z | co ' | CN | |||||||
| 75 | /—\ | o o | o | |||||||
| gj © | o SO | 00 00 | o o | |||||||
| « ® | m | o o | o | |||||||
| s© --& | r-*· s·/ | >1 (>1 | Λ | |||||||
| fl fl § | <N o | r> | © | «П SO | ||||||
| ac 1Ю, | Ό | Os | so | |||||||
| M Набл | 486. | 510. | 482. | 503. | ||||||
| \© | o | r- | o | |||||||
| fl n | 00 | 1Л | m | 00 | ||||||
| Я 1 | 4Ί | Os ^“4 | i | SO | ’T | |||||
| M Из» | 486 | 510. | 482. | 503. | ||||||
| a u | ||||||||||
| o | ΛΆ | o | 3 | L '' | ||||||
| ΛΛ | Ό | |||||||||
| rx | ||||||||||
| © / | ||||||||||
| r\p | 5Ϊ | |||||||||
| ₽a | ) | zXz | $ | |||||||
| ₽ | / | Ό | Ό | L° | / | |||||
| £ >> | r\ | / | / | C | 5 | |||||
| a. δ | o | o | I | c5 | ||||||
| ./--\q | °<и | °ύ=/ | ||||||||
| O _J\ / | c | 5 “ 8 | °o | |||||||
| V | ЧР | 0^O | У | “Ле_J~~ | o> | r | Ό | |||
| o | s | s | ο λ | / | ||||||
| a | ο | 0 | a | |||||||
| a | a | ss O | o | |||||||
| Я | a | |||||||||
| Е K | 00 OS | o | ||||||||
| 0 | Os | Os O\ | o | o |
319
320
| ’t ο г* | >10000 | >10000 | >10000 | |||||||||||
| f*> S3 a. | C4 | ’’t | 00 | r- | ||||||||||
| S s | © | o | Os’ | d | ||||||||||
| sa | ||||||||||||||
| a. C | ’’t | O © | ||||||||||||
| S g | w | Os Ό | 0 © | |||||||||||
| Su | r* | ЯИ Λ | ||||||||||||
| «7 5 a, i i 8 | d | 00 Ή 00 | (S 3 | 00 CO SO cn | so so s | |||||||||
| « -Я a< >2 S s | © © © © | © © © © | © © © © | |||||||||||
| S u | Λ | Λ | Λ | |||||||||||
| Й Я § «f | 3 04 | en | ||||||||||||
| S*§ | rn 00 | SO | ||||||||||||
| Я ac | Tf | |||||||||||||
| • | © | |||||||||||||
| aca 1ИСЛ | so 04 | m | ||||||||||||
| S S S | cn 00 ^- | SO | ||||||||||||
| 0 | r**1 w | 1? s | u | a u | 4 O | |||||||||
| \ | / | Λ | Y*/ | |||||||||||
| 0 / zx < | V.Z «J* | / | Λ | Z | A / | ~0Z/ Ao | 0= | vAo | ||||||
| « | \ | sZ | Z | < | \ | |||||||||
| Q. | <o | ( | /' | > | / | |||||||||
| X | / | 4 | \ <o 5 “Лг | > | Ό | |||||||||
| стр | % | P p | £ | Ό 5 § _J | n a u o | A =p | □ X | X u o | P Ac | Ό | c °* | 5 ~^o | ||
| a | z; | A | V | Й | ||||||||||
| o | a | и | M | a | ||||||||||
| a | o a | o X | δ a | o a | ||||||||||
| = £ | C4 | CO | <n | SO | ||||||||||
| O | © •4 | © | © | © | © |
| Τ ίΧ· 7 * 0L, — 3 8 за | (0000 κ) | (οοοοκ) | (οοοοκ) | ||||||||
| ΟΊ wS | 20.0 1 | 1 152.1 ! (93.1) | /4 ο | 2.0 (6-39) | |||||||
| i s sa | (οοοοκ) | (4340) | (2680) | ||||||||
| S * a 8 ^a | 34.0 | 433.7 | 5410.3 (8100) | 1198.5 (1120) | 559.4 (769) | ||||||
| Si ia ----sF | (οοοοκ) | (ΟΟΟΟΚ) | ο ο ο ο & | ||||||||
| Маса Наблюдас | 524.2136 | 518.1505 | 500.1561 | ||||||||
| Маса Изчисл. | 1 524.2107 | 518.1449 | 500.1543 | ||||||||
| 9 | И | 3 | S ο | Λ X υ | /Λ* | ||||||
| L ся | Ο= | Γ | Λ | ο | Ο | ||||||
| « α. | ί | ι | Γ | Ά | ? | 9 | |||||
| СТруК! | Q> | Ρ Ρ | ο Ο ο | 5 § _Γ | ОСН, | 9 =ίΧ | 5 | 5 | 5Ρ о=Д_у | ο | |
| ΗΟΗΝ | X ο X | ηοην | γ S | δ X | |||||||
| 1* | гο | 00 ο | σ\ ο | ο *·Μ | - |
* (Ν Γ*Ί
322
| & 7* Ии | (0000 к) | 7725 (3481.8) | (00001 <) | >10000 (>10000) | (>10000) | (>10000) | |||||||||||
| η о | |||||||||||||||||
| 7½ S з | 37.9 (51.2) | (N © | (0.312) | y-\ СЧ СЧ «Η s—✓ | ο ό | 04 d | 11.2 (5.1) | 16.0 (21) | |||||||||
| Сц С- | 8850) | *Г) о | Z**4 ся сч | © | Ο © | z*s © | о | ГЧ © | |||||||||
| В s | 00 Os | \о | Γ** 00 | £ | 00 © | V) | © | ||||||||||
| Sy | Ч-У | s< | Λ | ЧУ | Ч_У | & | |||||||||||
| a ® I Я S и | 66.4 (3970) | еп о ГЧ | (42.30) | 1010.6 (1500) | © m | (Ζ.08) | 1053.2 (1250) | 1744.7 (3640) | |||||||||
| МР-1 50 (Ki) | (00001 | 0000 | 0000) | (0000 | 0000 | УЧ © © © © | 0000) | (0000 | |||||||||
| S и ** --л | Λ | Λ | 7 | Λ | 6 | Λ | Д, | ||||||||||
| е et « S | © © | © | OS | i ----------1 | © | V) <Λ | |||||||||||
| Мас Наблю | 566.15 | I 483.15 | 516.12 | 500.15 | 496.18 | 510.19( | |||||||||||
| Маса Изчисл. | 566.1460 | 483.1590 1 | 516.1248 1 | 500.1543 | 496.1794 | 510.1950 | |||||||||||
| г**» № и | HCI | 4? | u | ||||||||||||||
| о | z | □_ | /~λ | &fa | /л | S и | AX | ||||||||||
| г | X | Γ | \=/ | \=/ | Γ | X | Я _u | ||||||||||
| Γ | X | Γ | X | г | X | ||||||||||||
| Г\ | г | λ | Γ | X | |||||||||||||
| а | |||||||||||||||||
| а в* | |||||||||||||||||
| X а & | г | 5 | Γ | Γ | г | X | / | ||||||||||
| о | ©5= | У | Ο | A | / | J | Γ | \ | |||||||||
| 5 | о о | 5 | ^о | ίχ | ®a o* \ r | J ~~\f | |||||||||||
| ©Ах | о_ | A | \z | \ζ | Az | __/ | ®=x | 4 | |||||||||
| SZ | 33 | s | as | =< v | |||||||||||||
| нон | в § s | o s | но | 1ОН | HOHN | ||||||||||||
| ь | <Ч | ^r | SO | t* | |||||||||||||
| 0 | — | *4 | F“4 |
| •4· S | |||||||||||||||||
| τ & Ch | о S | о о о | о о о | o o | o © | ||||||||||||
| S a | о | о | о | G | o | ||||||||||||
| sy | & | Λ | 7, | Λ | |||||||||||||
| <*» г?· T * в. | /—X 00 00 | cn | Ό O\ | C\ | |||||||||||||
| s a | О> 00 Ν о | 00 *-* « еп | ΜΊ | vo (N ГЧ | |||||||||||||
| J £ 04 O s s sJ | (оооок) | (3950) | ' >10000 | (00001<) | 7668 | ||||||||||||
| *7 2 Ch c i 3 S σ | 1862.0 (2650) | 1187.6 (1680) | 1171.6' | 2469.3 (4620) | 759.7 | ||||||||||||
| « .o ώ £, S * Su -----at | (>10000) | (>10000) 1 | >10000 | (00001 <) | >10000 | ||||||||||||
| Маса НаблюдаЕ | 530.1418 | 526.1920 | 514.1724 | 550.0846 | 518.1470 | ||||||||||||
| Маса Изчисл. | 530.1404 | 526.1899 » | 514.1700 1 1 | 550.0858 | 518.1449 | ||||||||||||
| ΰ | X и | fa | ϋ | ta | |||||||||||||
| 0 | / | ||||||||||||||||
| г | Ч | X _и | -/ ί | Г | Λ_ | a _u | Γ | y_ΰ | F\j* | ||||||||
| Г | \ | г | \_U | » | w | ||||||||||||
| г\ | г | \ | Γ | \ | Γ | A | |||||||||||
| а £> | \==/ | ||||||||||||||||
| 5 >. | |||||||||||||||||
| а. | / | / | |||||||||||||||
| ϋ | Г | $ | <5 | г | ) | r | 5 | Γ | <) | ||||||||
| °(^== | У | ог | у | -J | ° 5= | J | O | J | |||||||||
| j | \Г | ~v | j | oXA | —V*· | a \ Γ | |||||||||||
| °-А | > | о | X | ol | o | X | © | ||||||||||
| о_А / | V | =\ | |||||||||||||||
| \г § | Az х | \g о | \z x Q | \z X o | |||||||||||||
| η | х | а | X | X | |||||||||||||
| S м | 00 | о сч т·^ | 121 | 122 |
324
| .ο | Z“S | Z“\ | z—4 | ||||||||
| ζ» | o | O | O | </> | © | © o | |||||
| o o | o o | 00 | (N | SO 40 | 00 | © © O © | |||||
| sr? | o | o | o | 00 V) | © <O * | o | © © | ||||
| Λ | & | Д, | л 6 | ||||||||
| fO (2 7 * Ой S 8 | 1.4 | zs *n cn | 21.9 20.1) | CN © | Z—4 r* © | 149.0 81.3) | 5.5 16.2) | ||||
| sa | 4> | rn 4Z | ''S | ||||||||
| ii ly8 | I >10000 | (2130) | (0000K) | 1 962.9 I | (146.43) | O O O © A | >10000 (4230) | ||||
| £2 i 8 S u | 83.0 | /-s cn as | 51.5 730) | m | 1.34) | 60.4 360) | (091 0’08 | ||||
| cn | CN 'X | СЧ | 4.Z | гч \Λ m sZ' | m 04 *M 4Z | ||||||
| zg | 000 | Z“S O o o | /·—S O O O | Fm | Z“\ CN | z—s © © © | o o s§ | ||||
| 2 S | o | o | o | Os | 00 | © | o o | ||||
| S u | Λ | N | A <✓ | CN | cn 4—✓ | l<) | Λ Δ, | ||||
| «η | SO | 1“l | © | ||||||||
| C5 ΕΪ | as | 00 | © | ||||||||
| » B | 4Ί | 00 | 00 | 00 | |||||||
| o | © | ||||||||||
| s.§ | o o | ό *r> | 50. | че ο | |||||||
| X | 0Ί | i | •Л | ||||||||
| cn | 00 | 00 | |||||||||
| а л | •Л | Ά | OS | ||||||||
| u s | <л | 00 | 00 | O'- | |||||||
| w S | 1—4 | o | © | ||||||||
| 55 w | © | o | © | so | |||||||
| s | o ΜΊ | »Tj */*) | 55 | Os | |||||||
| U< fx | Q | HCI У | □ | ------rr X u | |||||||
| \ 7 | Λ | w | <л | __u | ) | ||||||
| o | O | / | ЛА | ||||||||
| 05 | \=/ | =/ | |||||||||
| a. b | / | /_ | |||||||||
| £ >> | Ό | ||||||||||
| Q. | ,____/ | / | |||||||||
| t | r\ | H | ) | rS | // | 4 | |||||
| °и/==/ ^\Л^О o=Av | A A | λο | ο vi ^\A^o oJU | J г~ъ | =P oX | > | |||||
| HOH | HOHl | HOH * | IHOH | HOHN | |||||||
| H | |||||||||||
| Опи Xs | Ό | ||||||||||
| CN | CN | CN | CN | CN |
325
| 4· ίΖ | z-s | ||||||||||||||
| 7 Μ | O O | o | oo | ||||||||||||
| § 8 S2 | OOK) | o A SaZ | Os Os ’’t | ||||||||||||
| z—s | Z“\ | ||||||||||||||
| S 8 | Γη oo cn cn ГЧ — | 1.9 0.27 | o | W-J ТГ | Γη cn | ||||||||||
| sy | |||||||||||||||
| S' 2 | /-*4 o «η | /-Ч O | CN | ||||||||||||
| Q> | |||||||||||||||
| s s S u | m \y | 4/ | V“) | ||||||||||||
| g2 | <·. t': o 00 | ’t S' | r* | Os | Γη | ||||||||||
| is S u | <n ** SO *—' | 5 !S | ί | O | so | ||||||||||
| НИ | |||||||||||||||
| z—\ | |||||||||||||||
| 22 s | o o o | o § | - | ||||||||||||
| « 3 | o | o | S© | ||||||||||||
| S u HM | A | ГД | ’’t | ||||||||||||
| sz | o | ||||||||||||||
| ГЧ | |||||||||||||||
| aca юд: | *Л 00 СЧ | ||||||||||||||
| S<§ | ΜΊ | ||||||||||||||
| 05 a | X© | ||||||||||||||
| -L | еч | ||||||||||||||
| aca [ИСЛ | s ГЧ | ||||||||||||||
| S| | *n | ||||||||||||||
| Q | —w | ||||||||||||||
| s u | n s | st? a | s z | rW &Й u | |||||||||||
| υ | \\ | O | o | ||||||||||||
| я V | \ | ||||||||||||||
| Г | f*> yJS | 'T | =z | 0 | / | 4 | f | X | |||||||
| 05 | ckz | X | 0 | \ z z,z | zkz V® | =v \=> | J | ||||||||
| a E* | ) | a | ' < | X | |||||||||||
| £ δ | c | I { s | s’ | of | ю 5 | ) v 3£J Y o | 4 _ H S | ί | c | 4 j | a <4 8 bfa U | or | 0 | ||
| / ·χ_/· | 0 _o | ~^й | '\Λ4_Λ oJvd | J | ot o_ | X | “0? | c£ 0= | P | ||||||
| s o | a | § . o | z | I | |||||||||||
| s | 0 | X | 0 | a | |||||||||||
| a | Я | ||||||||||||||
| b | |||||||||||||||
| 00 | Os | o | f-M | СЧ | |||||||||||
| o | СЧ | СЧ | cn | en w* | f*S |
| J * Oh S 8 2У | >10000 | (9510) | ||
| S 8 sy | СП | г- ♦ | О\ ю <n о | Ή; Tj· |
| a* a s | о о о о А | /—S г* П S | ||
| 2 * Oh c | a sy | тГ 00 | (N 00 m cn | z—s cn in tF 00 CN «Л 4_Z | tf OS CN CN |
| ЧЧ (S Oh S 8 jg U ** | о о о о А | z“>\ o o o o T*M & | ||
| Маса Наблюдав | m cn r< cn 40 | |||
| Маса Изчисл. | CN СП cn CO 40 | |||
| структура | ь и о Т' °'г Ό оРч Ψ4 о х | а? f*i П Ч Р г Ό •Р ®*\АЛз °'F о х | M zXz r pP f ”f X | - u * rf pF Ό F ’X и o X |
| S м | еп СП | <*> ~ ί | η cn | 40 cn |
326
327
| 7 Ьй | z“s o | o | 7~\ ο ο | ||||||||||
| а« | o | o | ο ο | ||||||||||
| S s | o | o | ο ο | ||||||||||
| sa | Λ S—z | Λ | Λ & | ||||||||||
| ГП ίΧ | |||||||||||||
| P-1 ΐκ | o o r- | ||||||||||||
| S 8 sy | t< <* o ЧУ | ri | Ο Η 4_»< | ||||||||||
| £g i s S u | (604) | 1896 | 4514 (1390) | ||||||||||
| НЙ | |||||||||||||
| z-s | |||||||||||||
| i* | Z“4 ’’t Ό | <n | **: ο | ||||||||||
| i * S u | O \© 04 СП ч«/ | 247 | 207 (141 | ||||||||||
| -H « | /—s | Z-S | |||||||||||
| o | o | Ο Ο | |||||||||||
| S a | o | o | Ο Ο | ||||||||||
| SJJ | A | A | Λ Λ | ||||||||||
| s_/ | |||||||||||||
| . | |||||||||||||
| es | 40 | ||||||||||||
| Я B | 0* | ||||||||||||
| ac Ю | 04 | ||||||||||||
| M Набл | 553. | ||||||||||||
| аса 1ИСЛ. | 2172 | ||||||||||||
| ч | 553. | ||||||||||||
| c | Λ | Г | Ά | Γ | Λ | (Kt | Γ | Vpp | |||||
| 2/ | —/ \—/ | ||||||||||||
| > | |||||||||||||
| AS | < | ||||||||||||
| & >» | / | / | |||||||||||
| ί | Γ | \ | ΰ | Γ | 5 | ||||||||
| s | J | \ | / | X | υ | ||||||||
| δ | Γ | \ | o | =J | X υ | Ο> | X | ||||||
| -J — | I HC | ° 0 1 | X | “V | ζ_ν | ♦ | A ο ο | “Λ | Μ | ||||
| s | X | ||||||||||||
| xz | o | ο | |||||||||||
| x | X | X | |||||||||||
| o | |||||||||||||
| X | |||||||||||||
| F* | |||||||||||||
| S >1 5 * | 137 | 138 | 0ι m | ||||||||||
| 0 |
328
329
| 7 * | ο | X“S Ο | ο ο | |||||||||||
| X) | «Λ | η | СП — | |||||||||||
| S ° | <η 4-ζ | Ю & | 4© «λ | |||||||||||
| sy | 4-/ | |||||||||||||
| S* | /—S . b* | /-Ч η 2 | 0* 40 00 | 40 | ||||||||||
| ο Ή ο 4-Ζ | οί | |||||||||||||
| sa | 4> | \_ζ | ||||||||||||
| ГЕ | /—s ь* | Z-S <η | ||||||||||||
| § и | ГЧ | *3· | 04 2 | |||||||||||
| S/ | SwZ | 0Ί 4«/ | ||||||||||||
| нм | ||||||||||||||
| Ά, | ||||||||||||||
| 2 Е | ο £? | ζ“\ | 0Ί Ο | ТГ | ||||||||||
| § # S и | СЧ b* eq сч | r< Ь* 00 4^* | ♦ | ‘Л Щ m — | 00 cn | |||||||||
| нм | ||||||||||||||
| т а | ο | ο ο | ||||||||||||
| ώ£ | ο σ\ | 8 | ο ο ο ο | |||||||||||
| S_s | b* | Ο | ο ο | |||||||||||
| sa | 00 Ч-/ | Λ | Λ Λ | |||||||||||
| 4*/ | ||||||||||||||
| βί | ||||||||||||||
| « * | ||||||||||||||
| « s | 04 W) ΜΊ | |||||||||||||
| S5 | ||||||||||||||
| κ | ||||||||||||||
| я | ||||||||||||||
| tea исл. | 559 | |||||||||||||
| s| s | ||||||||||||||
| Λ | ||||||||||||||
| HCI | □ Я | ΰ a | Γ | -Λ Я X υ | ||||||||||
| ζ | Ζ | |||||||||||||
| ΛΛ | ΛΛ | Λ | у/ | Vz | ||||||||||
| \=/ | Α_7 | γ | j | ζζ | ||||||||||
| ? | ( | |||||||||||||
| Λ | \ | |||||||||||||
| е. b | / | |||||||||||||
| 5 >» | / | Γ | 5 | Ό | ||||||||||
| a b | Γ | ) | cS | Γ | Κ ΰ | J? | ||||||||
| ®Χ | -J | 9= | Ο | у | J = | Я υ | ||||||||
| “Лз | °χ | “λ | D | ο < | !ί | —V Λ | ο | |||||||
| °=Λ | _у | 0=Χ^ | _/ | Ο | X | *5/ | ||||||||
| \Ζ | \ζ | < ν | ||||||||||||
| « | Я | 'Ζ | ||||||||||||
| ο | Q | 0 | S | |||||||||||
| S | S | X | ΗΟ | |||||||||||
| ~F-- | ||||||||||||||
| В £ | 00 | ο | ο | |||||||||||
| xt | V) | |||||||||||||
| Q |
330
| S 8 sa | >10000 (>10000) | 9123 (3910) | >10000 (9370) | |
| Ю iX 7 A. S з sa | 00 S' rJ 40 - d | 1 o- f | /*“s ° © | O\ ч·/ |
| S 8 sa | z~\ co <n | — m Ч/ | co £J 0- [> Zh | |
| a, c i 8 sa | OS 00 ^- ΙΛ | MO 04 Os 1—M | /“*4 Os O\ ό CO CO 4-Z | o« 00 Os co S - G |
| i § S 8 sa | o ® o © o o o o A & | © © o © © © © o Λ Λ | o © o © o o o o A £ | |
| Маса Наблюдав | <n 00 00 Os 04 SO | Os •A Ο 00 Ο <0· | co 04 co 0* »a | |
| я 5 « 5 s | co Os 00 Os 04 SO | ί | SO 00 V0 Ο 00 Os Tf | CO 00 co 04 co £ |
| структура | f*4 Q-* Г o^5 s x o X | § 33 z 0^0 X o X | .· °V~^ V X | x1 u Γ § 3 Ο» O Ψ o X |
| R 1* | 04 «Λ | co !2 * | ’’t •a | lA <A |
I
| чг .Ο τ * S 8 sa | (0000 к) оооок | >10000 (>10000) | ||
| tn ж τ* а. чS з sa | о | /**ч Η о | so СП «Λ s—/ | Ol |
| i 8 sa | СП о г- о\ тг m οι О | /—s ο ο en Ά SO os <Λ cn | ||
| *? 2 a. ± i 8 Su | oi сп | я-м сч 2 2 S | /—s ο 00 cn ο· 04 04 | SO 00 SO m |
| MMP-1 ICso(Ki) | о o' о о о о о о ? Λ £, | /-> O O o o o o o T·* Λ & | ||
| Маса Наблюдав | s© Tf 2 6 ΠΊ V> | 04 ΠΊ S© *•4 04* СП | ||
| Маса Изчисл. | O o cn | 1П O so 04 CO m | ||
| структура | «*» я и > •р о я | •Р . ®\Λ^ο V ο я | оууь °P УУ X 0 s | СУС^, 5P Ο=Λλ ο s |
| Г* S е | so <л | 00 ΜΊ | σ> «η |
332
| MMP-14 1СЯ (Ki) | (οοοοκ) | Φ φ φ φ Λ | (>10000) | |||||||
| tn £? g J | 505.1 | 2.6 (20.3) | 15.6 (12) | |||||||
| s * | (>10000) | 2625 (1730) | ♦ | (3150) | ||||||
| S§ | /-*s Ο Φ φ φ | 101.1 760) | чо Ο Lp ·? | |||||||
| S s | φ φ | X Γ-* Φ <*> | ||||||||
| si | Λ Λ Ν.Ζ | |||||||||
| φ | S з | (00001 00001 | (00001 00001 | (00001 | ||||||
| sy | Λ & | Λ ь | ||||||||
| Маса Наблюдав | 538.2275 | 514.1708 | 530.1428 | |||||||
| Маса [зчисл. | 18.2263 | 14.1700 | 10.1404 | |||||||
| s | ||||||||||
| Й? υ | ь | и | ||||||||
| ΓΙ/Λ- | СУ | /Ч | г | Л-Ул | ||||||
| ο | £ | |||||||||
| я a р | ||||||||||
| s a ϋ | Γ | j | Γ | 5 | Γ | \ | ||||
| °<ζ= | °У= | J | ||||||||
| “^ο | ^ο | ^\Г | 5 | |||||||
| ©=Χ | ©Α | _7 | О-Х | |||||||
| ι----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- / ΗΟΗΝ | ΜΗΟΗ | HOHN | ||||||||
| s м | 160 | 161 | 162 |
333
334
| /-4 | ||||||||
| O o | o o | o o | ||||||
| o | o | o | ||||||
| S 8 | o •M | o | o | |||||
| sa | Д, | Д, | Λ | |||||
| ?g | A | A a? | /-Ч m m | |||||
| i 8 | xf m C4 | |||||||
| sa | 1- | |||||||
| * a | z—s | |||||||
| § 8 2 u | o σι 40 00 4«Z | 00 so | (6500 | |||||
| тг 04 Й | ||||||||
| CL Й | F* O\ | <Ί S' oo a | ||||||
| s « S u | 2? © 2 o® СП 4-✓ | tn СЧ | СЧ v, Γ*Ί 4/ | |||||
| M | ||||||||
| /-4 | /-*4 | |||||||
| t a | o | o | O | |||||
| o | o | o | ||||||
| o | o | o | ||||||
| S $ sa | o A | o Λ | o A | |||||
| o | ||||||||
| ей | 40 | C\ | m | |||||
| e B | o | СЧ | 40 | |||||
| v o « * | 40 | o <N | 00 | |||||
| s s | rt | o тГ | co CN | |||||
| X | 40 | »n | ΜΊ | |||||
| • | 40 | SO | ||||||
| 40 | ΜΊ | |||||||
| 3 ш | Ю | o | 00 | |||||
| я 5 | WF | (N | — | |||||
| S m | 0 | 00 | ||||||
| S | тг | ’’t | ГЧ | |||||
| Ю | •n | |||||||
| r*> X u 0 | ||||||||
| <ΓΛ | -ЛЛ—0 | z~y | /ГЛ/~Л | |||||
| < * | \ % | |||||||
| X | S | Λ X | / s | |||||
| « Q- | <o | Ό | ||||||
| F | γ | / | ||||||
| £ a | c | ) | fS | Γ | ||||
| ϋ | ®«Г | “Лз | o \= | ~^O | ||||
| °<- | ojo | 4> | —/ | |||||
| Й | y | £ | ||||||
| o | x | o | ||||||
| X | 0 X | X | ||||||
| r | ||||||||
| Опи № | 40 40 | r* 40 | 00 so | |||||
335
ν© cn
| 4 7 Μ | φ o | /—-у Ο ο | Φ φ | /“4 SS | |||||
| φ | ο | φ | φ φ | ||||||
| 3 8 | Φ | φ | φ | ο ο | |||||
| за | & | A | Λ | Λ1 & | |||||
| ί | Ζ“\ | ||||||||
| A* C S з | J77J 71.1 | 12.2 11.5 | 5.2 | 1.4 2.01 | |||||
| за | 4_^ | ||||||||
| Z“4 O | /—>·> φ 00 | Ό « § | |||||||
| § s 3 u | (94 | тГ m | 40 | OS <τ) (Ν 2 Γ** 4^ | |||||
| ИМ | |||||||||
| si 1 a 3 u | 5163.1 >10000) | 2120.4 (4090) | 708.6 | 438.0 (872) | |||||
| Я | |||||||||
| /—> | Z—S | ζ*\ | |||||||
| gg | o o | φ Ο | ♦ | Φ φ | 00« 00< | ||||
| 3 £ | o | Φ | φ | Φ ο | |||||
| sa | Λ s_z | Λ | Α A | ||||||
| n - « | n | 954 | r* | ||||||
| Я EJ u © | o | ||||||||
| « = | ’—ι | ΓΊ | |||||||
| 3 o | 64 | 09. | φ | ||||||
| X | ΜΊ | Ό | |||||||
| ica ИСЛ. | ο | ο | |||||||
| o | ο | φ | |||||||
| 3 m | tF | φ | |||||||
| β S | Ό | φ | ο | ||||||
| •Г) | «η | \ο | |||||||
| Λ | |||||||||
| ϋ | a? | ο | CH | ||||||
| лХ | (У9У* | ||||||||
| °<·,= | **> У- и Ζ | Λ | |||||||
| \ | / | ζΛΖ | |||||||
| 05 | / | S | ν.® | ||||||
| cu £ | 4 | ( | |||||||
| & >) | ό | Γ | < | 4 | |||||
| & δ | °5== | -} 1 | И | / | |||||
| 0 >=/ <,сл | Ο> \/· | ~^a | ο. | Η | Γ | χ ΒΒ | S? | ||
| oj{ | c£ | °9~ | J | υ 0 | |||||
| ο= | Ρ | 4 | —'ъ—/ | ||||||
| δ | 0 X | Д | |||||||
| ο X | ΗΟ | ||||||||
| i ? | (Ν | m | «Л | ||||||
| Λ | r> | r* | r* | Г* | |||||
| Q | r__ |
337
| •Ч S3 ° 8 sa | >10000 (>10000) | ||||||||||
| S3 | |||||||||||
| MMP_1См_0! | 00 | o d | °® £ t-* | o | |||||||
| 2 а. с § 8 Su | 't T# igs | ||||||||||
| •7 2 a« c S 8 | © 00 © | Oj cn cn m | /*“\ тг cn 00 Os СЧ cn | OS so ^04 | © cn | ||||||
| /“Ч © © © © | |||||||||||
| MM !___ICsoJ | © © A A | ||||||||||
| o __Я | |||||||||||
| i 2 | |||||||||||
| X | |||||||||||
| Маса Изчисл. | |||||||||||
| r> | Fl | ||||||||||
| a u o | δ 0 | t | > | u | 5 | Д 0-0 | |||||
| α α b | Z~ z υ | A Co | A 20=/ °A | i | _z b a M | £ У | _Az | zA | |||
| s >» | Ό | U **» | <o | ||||||||
| стр | X 4 | 5 So | A °A | •i •4 | 5 -Si | Ьч u ε r~ | a o o | A A | 5 -So | A1 °*0~v _y OJV/ | m a u o |
| s | § a | £ s | © X | Ί 0 a | |||||||
| js | M3 | r* | 00 | © | o | ||||||
| 0 |
338
| g 8 ij | 8059 (4830) | >10000 (5850) | (οοοοκ) | . <η ο> 04 | (>10000) | |||||||
| P i s sa | Γ ο.3 | (0.27) | 0.5 (0.212) | 21.0 (15.1) | 3.9 | 12.4 (3.73) | 13.5 | |||||
| /“S | И | |||||||||||
| ТГ | •η | Ο | ||||||||||
| 40 | ο | 04 <Η | co | 04 | ||||||||
| 04 | 40 00 | 04, | Ο | 04 | ||||||||
| \_ζ | ||||||||||||
| 2g | 0> | Z-S 00 | — СП | p P? | 'φ | ο* S4 | 04 | |||||
| § s | 2 | vS ·—Ц | СП ТГ co m | 25 * Ο 40 | ό ΟΊ | — | 04 Ο | |||||
| S u | >-✓ | 0- '—S | 40 | |||||||||
| Ο ο | /**ч Ο | 2 ο ο | /-s Ο Ο | Ο; | z-s Ο ο | |||||||
| ο | *η | ο | ο | 00 | ο | |||||||
| S s | ο | 00 | Ο ιη | ο | 04 | ο | ||||||
| S Q HM | Λ | т-и \© Λ | κ) | V) | Λ | |||||||
| n | ||||||||||||
| _ * | ί | |||||||||||
| я | ||||||||||||
| «s | ||||||||||||
| s.§ | ||||||||||||
| cs | ||||||||||||
| X | ||||||||||||
| Маса ЗЧИСЛ. | ||||||||||||
| S | ||||||||||||
| fa 8 | ί υ | Χ CH | B? υ | OCH- | Γ | ί υ | ||||||
| λ | \ | υ_ | ||||||||||
| rypa | b S2 Γ | X | Ρ \ ο | ο ΥΧζ “ у® | ο χμ° ο _Γ | )~ | Ά X | Ο N | h ча / | |||
| £ | <φ | / | Ό | > | > | |||||||
| Λ | W | / | ||||||||||
| δ | π | =b | 5 Ρο | (ο | Κ | Ό γ | 0 | |||||
| Ο Ο 1 | >c° | ΟΧ \ \4 Ο Ο | 5 | °.b | °Jb °\Ρ | ) “Λ; | § f = 0 ο ζ/ | Ο5 οϊ | ||||
| °=Д | _ν | oJb | СЧ^-/ | °Λ | ο_ | X? | ||||||
| и | Λ | 1 | S | V X | V X | |||||||
| ο S | ο | по | ο | ΟΗ | ο X | |||||||
| X | X | |||||||||||
| fex. B ζ | 04 | ΟΊ | Tf | V) | 40 | |||||||
| Λ | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | ||||||
| ο | »Μ |
339
| id β Я | 1425 | 3537.7 | 4316 ι | >10000 (>10000) | >10000 | |||||||||||
| m C1 τ й | ||||||||||||||||
| Ρ* | 00 | <n | ο | Ζ—S 1Λ ЧО | *η | |||||||||||
| S © •С «λ | ό | ό Ο | 04 | <η | ||||||||||||
| sa | 4^/ | |||||||||||||||
| 52 Q | Г4 | <N | 24.1 1 | Ά £ $ | ττ | |||||||||||
| Π fc Sy | - » | |> 40 *— | 00 m | |||||||||||||
| g§ | че | Γ | cn | Ο) E3? | <Ί | тГ | ||||||||||
| В 8| S и | СЙ | тГ | Ο\ | 4Ί 00 *> κ | 341 | Ά 2J | ||||||||||
| ни | ||||||||||||||||
| gg is? ----rf | 3868 | 0000I< | 1070 | >10000 (>10000) | 6956 | |||||||||||
| - я | ||||||||||||||||
| « s | ||||||||||||||||
| S *o | ||||||||||||||||
| Я | ||||||||||||||||
| Маса ЗЧИСЛ. | ||||||||||||||||
| S | ||||||||||||||||
| _ **> □ EC Я u | ΰ | Β Ο ο | U? £ | и | δ | |||||||||||
| zf | \ | ξ | / | |||||||||||||
| f | < x> | z<x6 | / | λ | Ο | > | ||||||||||
| O | / ® | 1 | Ο | |||||||||||||
| > | £ 0 ΙΗΙ' | V | / | mL | ||||||||||||
| ζ | < | X | =4} | |||||||||||||
| β* | / | |||||||||||||||
| >» | J | / | 4 | ) | < | |||||||||||
| £· | Г | Λ π | Ό | & | Ό | ) | ||||||||||
| Q | o | ς | 5 | HC1 | o*d | > | =/ s | ο£ | 5 | об | S | <5 | N5 λΧ | |||
| ojc | 4 r | —\ | o | X | >< | — | £ | <3 | ορ | |||||||
| o | X | w_, | Q | οί | Ό | ?)Γ«- | of | γ^Ο | ||||||||
| V | S | =<? | __/ | O=/V_/ | 0 | X/ | oJCv | |||||||||
| в | o | ζ | Υ | χ--7 | \ζ | |||||||||||
| 0 EC | Я | ΗΟΗ | ΙΗΟΗ | № Ο И | ΗΟΗ | |||||||||||
| S M i* | 187 | 00 00 | 189 | 190 | Ch | 192 |
340
| ч· ο iJ ® ни | оооок | >10000 | 2741.5 | ♦ | >10000 (>10000) |
| fO •X' ss? | 00 40* | CN Ό* | »n | /-s ° e | |
| § F Sy | 1П cn r* CN | Г; «П in | 00 *n | CN O | |
| p ss? | cn CN cn | xq СЧ CN | © © CN | (N CN СП | CN Г cn © -h cn |
| Z§ ia s | 40 cn 04 in | o © © © A | Γζ 00 tn N* | © © © © © © © © Λ & | |
| Маса Наблюдав | |||||
| Маса Изчисл. | |||||
| структура | & •-J i F X o X | is· U 0 z X 0 | Q i F F o № | Q °y A °r o X | ϋ X z CfO F F o X |
| X «·! δ* | cn Os | m Os | 40 O\ | r* Os |
341
cn τΓ cn
I
♦
| S 8 sa | >10000 | >10000 | >10000 | © © © © F4 Λ | >10000 | >10000 | |||||||
| Γη | Ό | f*S | rn © | ||||||||||
| s Л | cn | ο | © | ||||||||||
| sa | |||||||||||||
| ? 2 a | Γη | so | SO | so | vs | СЧ | |||||||
| СЧ | 00 vs | vs © | тГ 00 | ΠΊ SO | d | ||||||||
| S u | SO | © | сч | 00 | СЧ | ||||||||
| 72 a * I ° S u | Γ*Ί тГ | СЧ o | <q СЯ | © | Г4 | ||||||||
| - | cn СЧ | r- | so | SO СЧ | rf | ||||||||
| M | |||||||||||||
| Σ s> | g ο | © © © o | © © © © | © © © © | cn vs so | 00 © | |||||||
| sa ----st | Λ | A | A | A | © | ||||||||
| aS | |||||||||||||
| « § | |||||||||||||
| £ | |||||||||||||
| Маса ЗЧИСЛ. | |||||||||||||
| S | |||||||||||||
| Λ δ \ | a u 0 | 4 | <4 o Z | < | Λ | a_/· | ~\ta | —6*--- z | |||||
| ο> ό z4r- X | d | \= | d | Xz | o | ||||||||
| Я | Λ S и | °C / | z } | o | a ώ t | f | |||||||
| a | ) | / | / | ( | |||||||||
| s £ | ι | <e | 4 | Ό / | Ό / | 4 | |||||||
| \0 | Г | Г | \ | ||||||||||
| Η | O i | A | °c | > | J | 7 | c5 | ||||||
| ° A | 0Q | A | % | 4r | ~\л | 0> \Z | O \=/ | ||||||
| A | cX | A-< | CT 7 X | 2 | o= | X | A© oJvx | ||||||
| c | z s | 1 | s o | o | Λ | ||||||||
| s | 0 | K | Я | s | o | ||||||||
| EE | κ | ||||||||||||
| 1* | Гο сч | 00 © ГЧ | © © ГЧ | © ГЧ | «M СЧ | СЧ СЧ |
344
| 4· ί© | ||||||||||||||
| 2¾ s, · | © © © | © o o © | © © o © | § © © | © © o © | |||||||||
| sy | Λ | Λ | Λ | A | A | |||||||||
| tn iS | ||||||||||||||
| 28 | CN | cn | m | CN | SO | ’’t | ||||||||
| s л | CN | rn | o | 09 | ^T | |||||||||
| sy | ||||||||||||||
| Os | Os | a | 09 | |||||||||||
| 1 r®5 | Γ4 CN | CN | so t- $ | г- <n | r* Os CN | |||||||||
| gg S s Sy | 00 τΓ Ά | oo »Л | 8 | 1952.2 | Os 00 Tf | ’’f © | ||||||||
| a g S 3 | o © o o | © o © © | § © © | © © o o | 8 © © | |||||||||
| s o -----Ϊ* | λ | A | A | A | A | |||||||||
| aca ЮДЯЕ | ||||||||||||||
| s,§ | ||||||||||||||
| Я | ||||||||||||||
| Маса зчисл. | ||||||||||||||
| S | ||||||||||||||
| u | O | ~g~ | a | |||||||||||
| / | yjc | Λ | Λ | _u | O~a r | r> | u J | Д | u o / | u | ||||
| « | Γ | J | JC '© | 4 | i* f | 8 | < | K V | /~V* TXy © У | |||||
| a b | ) | z | > | { | ||||||||||
| £ >> | Ό | Ό | Ό | 4 | / | 4 | ||||||||
| b | f | 5 | O | f | 5 | o0 | Γ | < | Г | Ό < | z4 | |||
| y~ | Q> | x Γ | Λ-С7 | o5= | У | o | L | J | © 7=/ | |||||
| / | 'Λο | 0 | 7 | )C° | <7 | \c et | ri x/~ | ^'Q | O* \/—ks | |||||
| o= | 6 | _y | =J | 2 | °yy | oX | У | 0= | X | »x? | ||||
| № o a | o a | S Я | чг § a | I o s | y © a | |||||||||
| = £ | гл | W9 | SO | r- | 00 | |||||||||
| 0 | CN | CN | CJ | CN | »< CN |
345
| ts gs S 8 sa | >10000 (7940) | 8 © © Λ 4 | ||
| m a Ζ» is? | W) ТГ *А © Н О ч_/ | ο, <η | 00 СП *fr (Μ | cn cn |
| =* s § s sa | Os г* *л ч_/ | 00 so so | ||
| B 8 sa | 00 in о <=> « о | Γζ Os © | ТГ SO Os t> 00 | 00 cn |
| MMP-l . ICse(Ki) | >10000 (5600) i 1 1 i | Ο © ο © Λ | ||
| Маса Наблюдав | i | |||
| Маса Изчисл. | ||||
| структура | run, о ~~ Γ\ ο νί ψ ο X | .·Ά 4. © υ / X Ο i X | ί г4« ή ;Р 1 X § | :> c\ □ £ V 0 X |
| ε^ | Os CM | ο СЧ η | Γ4 сч | СЧ CM CM |
346
| т ts ТЙ | S | s | |||||||||||||
| §8 | o | o | |||||||||||||
| sa | Λ | Λ | |||||||||||||
| tn a | |||||||||||||||
| OS | r* | 00 | <n | Г4 | |||||||||||
| S $ | t“* | '‘t | d | ||||||||||||
| <*S @3 * | 00 d | o | |||||||||||||
| is | so 2 | ’t CS | |||||||||||||
| *? 2 fe c <§ 8 | Г* Os Ό | <n cn Os | >32.3 | o cs’ CS | ιθ CS | ||||||||||
| *a | (, | СЧ | |||||||||||||
| [P-1 (Ki) | o o o | o o o | |||||||||||||
| 2 8 | o | © | |||||||||||||
| sa | Λ | Λ | |||||||||||||
| cd | |||||||||||||||
| sb S | |||||||||||||||
| « S | |||||||||||||||
| S>§ | |||||||||||||||
| X | |||||||||||||||
| « 5 «s SK | |||||||||||||||
| s | |||||||||||||||
| g | SB | *й | E | ||||||||||||
| o | ъг | A | S | δ | u | s | |||||||||
| fl & £ | V | ) «J < | ηζθο So | J | 4 | d o_7 I~ZK | A | a | =0 | ||||||
| X | / | / | % | Ό | |||||||||||
| a b | ъ | o | f | <, | H | j | |||||||||
| Г | \ S a | o | o | \J | Γ | 5 | |||||||||
| A | =/ ® δ ~ХУ~ | A0 | o<> | > A | V SsS | _л< Oi> | A | > / | j \ | o | |||||
| °J\ | s | o= | A | __! | o= | A | _ | / | |||||||
| A a o a | a o a | § g | НОНГ | E S | |||||||||||
| t- | |||||||||||||||
| S et £ * | cn | in | so | N | |||||||||||
| 0 | CS | CS | CS | CS | CS |
347
| h | >10000 (6290) | >10000 (7870) | © © © © А | 641.7 | i >10000 1 | |||||||||
| 7 2 | /*S ’’t | |||||||||||||
| СЯ ГЯ | СЯ | ся | so | |||||||||||
| “ Л S2 | o H © | г | ♦ | © | <П | |||||||||
| 7p | ο- | О; г-С | 04 | Ο- | ||||||||||
| δδ | 2? °° 'Τ', ся | © | d Ο· | |||||||||||
| sg | 04 ' | 00 | ||||||||||||
| . /-s | ||||||||||||||
| /*S Tf xr | /-*4 04 Tfr | 04 | s© | 04 | ||||||||||
| i s | 11 22 | d © | Ή <п | ο* | ||||||||||
| sa | S.Z | •П | ||||||||||||
| 22 | /*> — Λ | m ίΤ? | © © | © © | s | |||||||||
| 5 . | 687 (394 | g£ | © | о | © | |||||||||
| e 8 sa | А | А | Λ | |||||||||||
| 4 | ||||||||||||||
| a | ||||||||||||||
| »s | ||||||||||||||
| S5 | ||||||||||||||
| X | ||||||||||||||
| Маса [зчисл. | ||||||||||||||
| S | ж | |||||||||||||
| Би | и | J? | а | |||||||||||
| и | и | а | и | а | ||||||||||
| ο | So | Q \ | © / / | и о | (У | и __ο | ||||||||
| S | i | 5 =ο | £ | < | 5 о | t °ч | Λ, ® а | г 0=/ | Λ | |||||
| 05 | / | \ | ||||||||||||
| a. fc· | } | 4 | ||||||||||||
| s a | 4 | |||||||||||||
| 5 | oc | 5 | / | Γ-Υ | лд | Η | ||||||||
| г | $ | ο | а4 | о | \==/ | Ο >=/ | ||||||||
| °>- ?>f | ~Λ | 0 | АР οό | =/ —\ | о | Ο ο | И \Λλ | и 0 к | хс | 3 | X 'Ά ο ο | |||
| O0 | —/ | °=А | ____/ | / | ο= | 0 | \ | \ε | ||||||
| g | \ζ | fc | а | а | ||||||||||
| а | д | а | о | ο | ||||||||||
| o | ο | 0 | а | а | ||||||||||
| X | а | а | ||||||||||||
| ΤΊ B % | 228 | 229 | © | 04 | ||||||||||
| 0 | ся | 4 | 04 | 04 |
348
| § 8 | (00001 00001 | s © © | ||||||||||
| за | Λ A | A | ||||||||||
| р h | 0.1 (0.137) | СП © | © so (4 | Tf σί | r* © | |||||||
| ft. с i 8 3^ | 831.8 (509.42) 1 1 | |||||||||||
| § ,8 Sy | 25.5 (60.18) | 'Ч cn гч | Γη СЧ | SO P | <Λ ri | |||||||
| si | /S O Ф Φ Φ | © Φ | ||||||||||
| MM IC50< | ο ο Α & | ♦ | © A | |||||||||
| Маса Наблюдав | »-н ν© Os | |||||||||||
| Маса Изчисл. | Ф cn (N so Os | |||||||||||
| 5 ο | iff u o | X u o | X u 0 | w» IM o o | ||||||||
| Λ | □ s | A | ъ | |||||||||
| OS s. >* | ζ=υ—ζ | § | _Z_ | X | ( | C { z \ o / | Ф r | |||||
| ) | So | ) | ||||||||||
| Q. δ | ο=Α_/ | ΰ Я Κ-< | Ос | X X | 5 ~Λ | § e-< | 4 o o' | Ό / // A P | ΰ X £* δ Ο | •P °vP^o 49 | So ;-P Pj | |
| Λ ο Я | i X | X | X o X | P 0 | ||||||||
| Η | СП | •’t | v*> | © | Г | |||||||
| 0 | Γ4 | <N | eq | CN | СЧ |
349
| 4· .X | g | < | g | < < | 2) | |||||
| o | < | □> | ' | 3 | ||||||
| Sa | © | < | 3 | < | o | |||||
| sy | A | A | A | |||||||
| a. | CN | «Л | m | |||||||
| S a | CN | © | м | |||||||
| sy | ||||||||||
| i 2 | 40 | ’ф, 00 | (N | |||||||
| i * | 00 | CN | ’Φ тГ Os | |||||||
| Su | W-4 | |||||||||
| ИЧ | ||||||||||
| gg | b· | 236.9 | © | CN | ||||||
| | 8 Sy | 00 C** | TF 00 | © © | |||||||
| p | 000 | 000 | 000 | |||||||
| S s | Φ | © | © | |||||||
| s y | A | A | A | |||||||
| d | ||||||||||
| «s | ||||||||||
| S<§ | ||||||||||
| a | ||||||||||
| Маса Измиел. | ||||||||||
| ,Г> | ||||||||||
| ( ib U | fa | |||||||||
| °F | -Vk | Z . O =< | °F | |||||||
| X | O | z | ||||||||
| се | \ | \ | ||||||||
| a. £ | 4 | 4 | 4 | |||||||
| s a Ь | 6 | ΛΛ | ό | 0 | ||||||
| o | 5=7 | ,. \ | / | 0 >-P | 0 | |||||
| o | σ | °>^ \ f— | 'Vi | & | fi )Г° | |||||
| X | °X | w | °-X | o= | X | |||||
| s | z | R* | д | |||||||
| o | X | o | o | |||||||
| X | o X | X | X | |||||||
| ® i B i | ? 00 | 04 | s | RK | ||||||
| 0 | (N | CN | CN | CN |
350
| ММР-14 IC50 (Ki) | >10000 | 0 0 Λ | >10000 | >10000 | ||||||||||||
| 7« | 0 | |||||||||||||||
| В. 4- | <*) | <п | ο- | 04 | 0 cn | |||||||||||
| s 3 sa | 0 04 | ό | ό | O | ||||||||||||
| ?2 | О\ | 04 | ||||||||||||||
| Ai d· | ι-н | r- | ||||||||||||||
| i S u | о 04 | 00 2 | SO | 3 | ||||||||||||
| *4 | ||||||||||||||||
| 04 | ||||||||||||||||
| At * | O | 00 | \o 00 | |||||||||||||
| 1л | 04 O | О | 00 | Ώ | ||||||||||||
| s 0 | 04 | |||||||||||||||
| ά* S s | SO Γ*Ί | so ό Ά | 0 © a 0 | O; SO SO | ||||||||||||
| s w -----st | Ss | 04 m | T-^ Λ | |||||||||||||
| CO | ί | |||||||||||||||
| Я g | ||||||||||||||||
| SǤ | ||||||||||||||||
| X | ||||||||||||||||
| я 5 | ||||||||||||||||
| « = S ί | ||||||||||||||||
| S | ||||||||||||||||
| Μ | i“— | |||||||||||||||
| x1 | ϋ | ο | u 0 | U m \ s | ||||||||||||
| δ | 1 | |||||||||||||||
| °=/ X 48 | /и чУ | Γ | A | c | ||||||||||||
| U 4 | F | ςΡ fc | o_ | 4 | X | |||||||||||
| CO | > | \ | EZ | |||||||||||||
| a b | / | ζ | =o | |||||||||||||
| s >> | c | У | ) | |||||||||||||
| стр | ) | / | J | |||||||||||||
| % | У | 0 r | >/ | Γ | X | Γ | £ | / | ||||||||
| 0^ | ~ъ | οχ | or | > | J | 0 \= | J | X u | O | |||||||
| 6 | У | o= | p | 0: *4 | Λ° | У | r | _© | O5 0* | И | ||||||
| X 0 | z X | V | °=A | _/ | XD | 3 | ||||||||||
| s | 0 | X | z | V | ||||||||||||
| x | ο | X | ES | |||||||||||||
| X | 0 | 0 | ||||||||||||||
| X | X | |||||||||||||||
| X M = % | 04 | τί- | m | so | ||||||||||||
| 0 | 04 | Tf 04 | Tf 04 | 04 | ТГ 04 |
I
352
| [P-14 (KO | 0 0 0 | Г-М | 88 Ο ο | 04 Ο ο | ||||||||||
| S ,8 | 0 0* | ο ο | СП \Ο ‘ | |||||||||||
| sy | Λ | Λ Λ | b- 4^ | |||||||||||
| n .0 *7 X | /“4 | |||||||||||||
| 1-Ч | <s | os ο\ | b* | ’’φ wS | ||||||||||
| fi Г? | 0 | © 0 | ||||||||||||
| sy | 4-/ | |||||||||||||
| 2« ₽k 4-* S 3 | Tf | xq 1П O | >28.6 490) | /*S *n <n 04 bi | ||||||||||
| SC | СП | 4J < en 4^ | ||||||||||||
| H* | ||||||||||||||
| gE | Ή | >Ή W4 | 226 (333) | m S' | 182.4 | |||||||||
| « ? s υ | ’’t ТГ | f4 g | ||||||||||||
| — «3 a> E | 00 0 | 0000 | (0000 0000 | 06.1 440) | ||||||||||
| sy -----st | cn | Λ | Λ & | ЧТ r-4 Tf 4^ | ||||||||||
| s| | ||||||||||||||
| s s | ||||||||||||||
| S3 | ||||||||||||||
| s | ||||||||||||||
| Маса ЗЧИСЛ. | ||||||||||||||
| S | -S₽— | JT> . | ||||||||||||
| «Μ | X | Д | № | - | ----w— | |||||||||
| u | u | 0 \r | ί* υ | υ ο | u 0 | fc< 5 / · | ||||||||
| r | 1 | Γ | Λ | ό | K | f | V» | |||||||
| Ύ | a | \=/ | _\Λ | |||||||||||
| υ | β | a | ъ | 0 i | ||||||||||
| \ Ο | \ o | |||||||||||||
| as | / | r~ | Γ | |||||||||||
| a b | \ | \ | \ | |||||||||||
| k >> | ό | L· | Ό | |||||||||||
| a | ||||||||||||||
| S | ®= cu | 0 \ /—\ | V ςΥ> | s | r / | a1 υ ο | ~ч> | X | 5 | 0 V | ||||
| 0= | 0 | V | ч | 4 | _/ | 0= | l· | |||||||
| s | a | a | a | s | ||||||||||
| 0 | 0 | 0 | 0 | 2 | ||||||||||
| s | a | a | a | a | ||||||||||
| r- | 00 | Ο | 0 | |||||||||||
| 0 | сч | 04 | 04 | 1П СЧ | »n 04 |
| >10000 | οοοοκ | >10000 | | >10000 | >10000 | >10000 | |||||||||
| *Λ | г* | оо | 04 | ο | ||||||||||
| ® л | © | о | Ч-М | co | ||||||||||
| 2¾ | r* | SO | 40 | о | Φ | СП | ||||||||
| % S | сч СЧ чо | <r> 04 | с* 00 | Ох m | ΜΊ 00 | ГЧ Φ Γ- | ||||||||
| 00 | <η | Г-М | сч И | СП | СП 00 | |||||||||
| § S | cn г*. | гп г> | © | 00 t-ч | ||||||||||
| еч | Ч-ч | 4—< | ||||||||||||
| им | ||||||||||||||
| 22 | ο ο ο φ | © Φ © © | <О •Г) сч | 4 | 04 •А | φ © © © | © © © φ | |||||||
| sa ------rf- | Λ | Λ | г* | 7 | 7 | |||||||||
| я | ||||||||||||||
| Я ч | ||||||||||||||
| Я S | ||||||||||||||
| S5 | ||||||||||||||
| я | ||||||||||||||
| X | ||||||||||||||
| Маса Изчисл. | ra | |||||||||||||
| Χί | χ и X | ) | £ и г4 | 0 гЧ | _ρ CI | |||||||||
| ^ιι | т | Е | kJ | I | qAZ | _Ζ | ||||||||
| _L ζ | 0^= | Е | -L.z | А* | ζ | ζ | ||||||||
| я | ζ | у* | Z | |||||||||||
| &. ь | / | г | < | |||||||||||
| £ >» | ) | 2 | Ό | |||||||||||
| а ϋ | Γ | 5 ~\D | А | Z i н | о(5 | ο | С | 5 | d | |||||
| ®.5= A | ^\/~Ч oJVy | > | ®< | Р Х7 | кк 0=Д_У | θ' | ЯГ ί | ~Ό | A ° | 2=7 23 | 0 | |||
| χ | X | V X | z X ο | X ο | ||||||||||
| ο | о | о | й | X | ο | |||||||||
| X | X | S | X | |||||||||||
| bg | Γ** | 00 | 04 | © | ||||||||||
| 0 | νΊ СЧ | V) СЧ | <п сч | SO сч | 4© СЧ | \ο η |
354
ο
| * | S | © o | © o | © © | |||||||||
| S 8 | © | o | © | © | |||||||||
| as a | A | A | A | A | |||||||||
| m ί© | |||||||||||||
| 00 | en | CN | |||||||||||
| S 8 | en | vS | © | σΐ | |||||||||
| sa | |||||||||||||
| 2i | tn t-s | 87.1 | sq | r- | |||||||||
| s $ | so OJ | CN © | so © | ||||||||||
| *a | m | (N | CN | ||||||||||
| Z*S | |||||||||||||
| SB | r« | 00 | © | CN | *n | ||||||||
| S 8 | 00 | (N SO | © Tfr | os | 00 | ||||||||
| sa | |||||||||||||
| έ 2 g sa | >10000 | >10000 | >10000 1 1 1 1 1 1 .......- - | 1 0000K | |||||||||
| Ш | |||||||||||||
| « B | |||||||||||||
| s<§ | |||||||||||||
| Д | |||||||||||||
| Маса ЗЧИСЛ. | |||||||||||||
| 5 | |||||||||||||
| K | ta | ||||||||||||
| X) | Ч-Х | Lo | u © | § | S? \z_u | ||||||||
| °=xr | У | =<δ 0 | Λ / | Λ Λ | Lz л © | o= | Г | 4 | |||||
| \ | < | o / | 0 | ||||||||||
| « | \ | ||||||||||||
| a b | 4 | 4 | $ | ||||||||||
| I | / | Ό | 4 | ||||||||||
| c. b | o | H | 0 | ||||||||||
| o o | V^© | o cX | и \/ \ | o | 0 | HCI | ®0 | 5 | |||||
| o | A-y | rs | Λ | Oj | Ct | \Λ^ο | Oo 4 / | —\ | |||||
| V | w_ | 0 | XJ | z-< | o | XJ | °=x | 1 | |||||
| a o | Z a | X | 4 | ||||||||||
| a | 0 a | £ o | £ o | 0 | |||||||||
| X | a | a | |||||||||||
| P« | |||||||||||||
| E £ | TO | *n | SO | b* | |||||||||
| 0 | CN | CN | CN | CN | CN |
355 f
| 4· | © Ο | 1 | g | ||||||||||||
| S | © | ο | © | < | © | ||||||||||
| Λ | Λ | Λ | A | ||||||||||||
| fO :5 | |||||||||||||||
| 00 | © | 50 | |||||||||||||
| СЧ | Ρ«4 | 00 | CN | CN | |||||||||||
| sa | |||||||||||||||
| S $ | © Г- | «η Γ* | 00 cn | CN V) | |||||||||||
| Su | чо | CN | W) | ** | |||||||||||
| Μ | |||||||||||||||
| £2 | © | © | 00 | ||||||||||||
| &Ч 4^* s § | uS | Γ- | (N | ||||||||||||
| CN | © | CN | 00 | ||||||||||||
| Sy | 00 | V) | |||||||||||||
| ΐ§ | § ο | © © © | © © © | © | |||||||||||
| Ιί им | ο Λ | © *-ί Λ | © A | © m | |||||||||||
| 1 | |||||||||||||||
| Я | |||||||||||||||
| |Ι | |||||||||||||||
| Η | |||||||||||||||
| X | |||||||||||||||
| Маса Изчисл. | |||||||||||||||
| 5 | m | —и | |||||||||||||
| υ | X | Q | |||||||||||||
| I 0> | r | Λ | u | / | |||||||||||
| c\ | /~А | x1 X | r~ | < | o | ||||||||||
| L ζ | o | VJ | ® o 4° r© | X sz \ 0 | |||||||||||
| 05 | 4 ° | >== | |||||||||||||
| a X | / | > | |||||||||||||
| Е ►» | < | г | \ | Ό | / | ||||||||||
| a | / | \ | / | w | |||||||||||
| δ | ο | Ό X | © οχ6 ο= | ΥΓ X | J | o X | P | oc c£ | f | 5 ~v> | £ | 0 | |||
| οί' 0 | χ>< | 1 | 0= | _/ | o= | p | |||||||||
| V I | EC | X © X | X © X | X 0 X | |||||||||||
| £<< в Z | 00 SO ο» | © SO CN | © | (S | |||||||||||
| 0 | CN | CN | CN |
356 ©
| 3 b ώ * S 8 | >10000 | | 7019.9 1 1 | © © © © A | 0000K | ||||||||||||||
| o | ||||||||||||||||||
| s | o- | 00 | O1 | O; cn | ||||||||||||||
| sy | © <n | Tt | 04 | O | ||||||||||||||
| a. e. | 40 | en | <n TF | |||||||||||||||
| MM Cjo | tn m | 40 Os | 3 N- | |||||||||||||||
| M4 | ♦ | |||||||||||||||||
| 28 | Οζ o | tF | 04 | 0S o 04 | ||||||||||||||
| | 8 | Т—Ч © | tri | tn | tn <*) | ||||||||||||||
| ώ8 iJ JS --* | T}· 40 00 OS | TT © O’ 40 40 | © © © © A | OOOOK | ||||||||||||||
| cc § «1 | tn cn cn | <n 04 04 | 3 | |||||||||||||||
| a Я | uS © TF | 04 © «t | 04 5 tn | |||||||||||||||
| ica ИСЛ. | 04 m m | m 04 04 | 0- | |||||||||||||||
| Mi Изч | «П O ·*Φ | S rF | *> | (N tn | ||||||||||||||
| ΰ | ss « | |||||||||||||||||
| Ж | № | \ | © | и Д 1 U | ||||||||||||||
| o | o | o | ) A © | |||||||||||||||
| =o | o \ © | o' | a* rj | Г | Λ | z | £0 | |||||||||||
| / | o. | Z 4 | ||||||||||||||||
| « e. >> | ζ | Z/==z © | < | |||||||||||||||
| s e | 6 | f | X | Γ | Γ | 5 | 4 | |||||||||||
| ε | o | > | J | Ό | o \= | J | J | 0 | ||||||||||
| 0 | X3 | 0 | Oh | fl X | ~Лз | o | c | 5 | =x< | ~Λο | Oc | 5 | § | ®6 | ||||
| \r | =□ | ( 4 | X-c | rt | ©X | , Г | —V | Ct | ||||||||||
| a o я | z a 0 | 0 | X | “>0 | z a 0 | 0= | X | 'ϊ | -< | o= | P | |||||||
| a | z X 0 | Д | Z a © | I | ||||||||||||||
| X | a | Я | ||||||||||||||||
| 1« | ΟΊ 0> 04 | M- 04 | <n 04 | SO r* 04 | r> 04 | 00 o04 |
357 i
| si | >10000 | >10000 | >10000 | ||
| 2¾ ii | мσΐ | VI | сп | 40 СЧ | сп 04 сч |
| § 8 S u | *м· m © сч | © г> сч | ГО тГ © | ||
| 2Й s ® zj tr sa | О4 Ή | о г*- | тг © г*> | ГП сп тг | сч 40 00 |
| a B s 8 sa -----dt | © © ф © А | © © © © А | © © © © Т—1 Λ | ||
| Маса НаблюдаЕ | 00 г* 00 <л | m 3 0< (N . ♦ | Г сч 00 ф <л (Ч <л | сч 00 40 м· | |
| Маса Изчисл. | с* 04 оо' in | о сч tn © 04 СЧ «л | сч 00 © сч ОП | еп 40 сч 00 40 | |
| структура | £' и 0 1 •А § я | .-/0 ( .0 °у^> °г 0 X | w д5 «и ф о X ί | X и 0 -0 t & °g о X | и X-S -F о X |
| X ,α S* | о> с*· сч | © 00 сч | 00 сч | сч 00 сч | tn 00 сч |
358
| ΜΡ-14 so (KO | 10000 | o o o o | 00001 | | 00001 | 0000 | 0000 | 0000 0000) | |||||||||
| sa | A | A | A | A | A | >1 | л & | |||||||||
| M iS· | 00 | © | 00 | 00 | F·* | УЧ r- | ||||||||||
| S 8 | © | o | d | - *P | ||||||||||||
| sa | © | |||||||||||||||
| 2½ | vs | © | vs | Ti- | © | 8 | /-Ч © © © © | |||||||||
| sa | 00* | cn СЧ | ns FF F-4 | © | © | >100 | >100 (>100 | |||||||||
| Ш 4-· | l | t* | © | 3.6 1 | 2.3 | CM | 90.2 09.04) | |||||||||
| MM ^50 | o | 16. | 74. | © CM | ||||||||||||
| i | CM | vs © | ||||||||||||||
| 2g B “ | 00001 | 00001 | 0000 | 0000 | 0000 | 0000 | (0000 0000 | |||||||||
| sa -------rf- | A | A | A | A | A | A | А Д. | |||||||||
| 0 0 | o | 00 | r* | © | 00 | |||||||||||
| « 4 | C4* | CM | ns | 00 | ||||||||||||
| £ S | © | © © | 00 © | 00 | ||||||||||||
| <S «Ο | en | © | CM* | ns V) vs | © | l> | ||||||||||
| EC | vs | vs | rr | vs | CM vs | |||||||||||
| я 5 | vs 00 | © 00 | 20 | vs r- | CM vs | |||||||||||
| « = | 3 | © o | '’T F* | 00 © | 00 | |||||||||||
| S д | cn | Os | ri | ns | ©’ | t*4 | ||||||||||
| s | vs | ns vs | 00 | vs vs | © V) | CM VS | ||||||||||
| JP | Λ | --£ | ||||||||||||||
| Ό- | Я 8 V | η | g | № U x | X u 4 | ( | \<Z> | / / | Λ | J? S | 4 | |||||
| 4 | k | 4 | 4 | ( | Аи | 4> | o= | u | d | |||||||
| rypa | ( » / | 4 / | J | X | 7 | |||||||||||
| >> | 4 | Ό | > | 4 | > | |||||||||||
| стр | °x | o | P A | o | P | y o | P r° | ©=> | f X | 5 | °c 04 | f X | 5 x | 0 | d | 4 5 Xs |
| s | £ | A | z Д | 4 | °=Λ | X | ||||||||||
| OH | Й | o s | HOII | OH | HOH1 | § | ||||||||||
| h | Tt | vs | © | r* | 00 | © | ||||||||||
| 0 | СЧ | oo CM | 00 CM | 28 | 28 | 00 CM | 29i |
359
| 3 s | |||||||||||||
| gB | § | © © | © © | § | |||||||||
| © | α | o | © | ||||||||||
| sa | Λ | Λ | Λ | Λ | |||||||||
| o | τΓ | Ό 4 | cn | SO | |||||||||
| S 8 | 00 | ci | ri | ||||||||||
| sa | |||||||||||||
| 2 a Ри S-*· | *a | Os | Os | 72.1 | |||||||||
| S s | so | Tj· | |||||||||||
| Su | тГ | ТГ | |||||||||||
| ИИ | |||||||||||||
| /*> | |||||||||||||
| SB | o | τΓ | cn ri | o | SO | ||||||||
| s $ | © | 2 | © © | •A | |||||||||
| S u | |||||||||||||
| HH | |||||||||||||
| . /*·* | |||||||||||||
| SB S 8 sa | 970 | 6147 | 4623 | >10000 | |||||||||
| eS | |||||||||||||
| __« | |||||||||||||
| « S | |||||||||||||
| S5 | |||||||||||||
| « | |||||||||||||
| и | |||||||||||||
| « 5 | |||||||||||||
| « S | ί | ||||||||||||
| sJ5 | |||||||||||||
| s | |||||||||||||
| J? | |||||||||||||
| X | X | X | |||||||||||
| u o | Λ | Ο | ΛΛ | u I | u o / | a u | |||||||
| \ ) | 1 | / \O | \ | ||||||||||
| u | / | \__/ | o | ||||||||||
| z AJ | k© | »*> \ | [ 1 | » | ( | ||||||||
| δ> ο | / | io | Z | /4/ | x1 | >=° | |||||||
| y | / | ) | y | u_ | < | ||||||||
| Я | < | < | / | ||||||||||
| a. b | ) | > | 4 | 3 | S | 4 | |||||||
| £ c£ | Ό | <5 | 4 | Λ | 5 | ||||||||
| 5 | <5 | ό | os | P | /4 | ||||||||
| O c^c | \/~Ъ | Λ 7/Α\ Ο ο | \Τ~^ο | r | Ό | // \S ο d | <«/ °-'Y | -ю | |||||
| o= | n | ο= | η | y V | |||||||||
| \g | X | o | £ | X | |||||||||
| a | ο | X | X | o | |||||||||
| o a | X | HO | X | ||||||||||
| H | |||||||||||||
| 1« | 291 | 292 | m | 294 | 295 | ||||||||
| 0 | |c? |
360
| ϊδ | 04 so | Os Os* | |||||||||||||||||
| id so | cn | ||||||||||||||||||
| 00 S | Vj | FH | |||||||||||||||||
| h | © | 00 | o | sd | o V | ||||||||||||||
| 23 В 8 | SO 3 | Os | |||||||||||||||||
| 3 и | |||||||||||||||||||
| Η* | |||||||||||||||||||
| Os | |||||||||||||||||||
| a, S | V) | Os | 04 ΟΊ | ΜΊ | 04 o | ||||||||||||||
| m cn | 00 | 04 | |||||||||||||||||
| 3 и | FH | ||||||||||||||||||
| им | |||||||||||||||||||
| *н © | |||||||||||||||||||
| 04 | ♦ | cn Ή | |||||||||||||||||
| 3 £ | 00 | •D | |||||||||||||||||
| за | so | SO en | |||||||||||||||||
| е 03 | so | t-и | 00 | OS | r* | ||||||||||||||
| 03 Βί | 00 | CO | 04 | 00 | |||||||||||||||
| я 2 | OS | so 04 F“H | id | <o | |||||||||||||||
| з 1 | ’t | 00 | 04* | ||||||||||||||||
| »л | SO | Os | 04 | Os | |||||||||||||||
| X | *D | •Я· | D | ^r | |||||||||||||||
| tF | Tf | so | cn | 04 | |||||||||||||||
| я 3 | ТГ | m | 00 | tF | (7s | ||||||||||||||
| « = | OS © | © 04 | »D | SO | |||||||||||||||
| rm 3 ” | 00 | TJ· | 04 | ||||||||||||||||
| X | ID | SO | Os | 04 | Os | ||||||||||||||
| ID | TF | ID | |||||||||||||||||
| to | 0 | ||||||||||||||||||
| f4 2 o •v^ / :o | A | } | =0 | A | X u p SB* | Qa | 0 | Γ | Ά | A =o~ | Λ | Λ | A | ||||||
| < | / | A | |||||||||||||||||
| « | ζ | V° | o | ||||||||||||||||
| с. | |||||||||||||||||||
| струю | p A | 5 | o cf | f A | 5 A | 0 | f | * 5 | O> \ / X | 0> | i- A | 5 A | 0 | o | 0 | ||||
| A X | _/ | o= | _y | o of | 9 A | A | oA | 2 | O= | ί | _7 | Cg1 0 | A | s | |||||
| o X | o X | o_ | J 6 | _v | X X | X o X | 1 | ||||||||||||
| s | |||||||||||||||||||
| Ό | r* | 00 | Os | © | |||||||||||||||
| 0 | O> 04 | Os 04 | Os 04 | Os 04 | © СП | © en |
s© i
| ч· a gg | Os | |||||||||||||
| S а | Os | |||||||||||||
| sy | ||||||||||||||
| p | Os | *N | Os | |||||||||||
| S a | 0 | Os’ | © | cn | ||||||||||
| sy | ||||||||||||||
| [P-9 Ϊ*! | Os | |||||||||||||
| § a | ri | |||||||||||||
| Sy | ||||||||||||||
| /—* | ||||||||||||||
| 2g | CN | © | © | a\ | ||||||||||
| Ьй | 00 | in | ||||||||||||
| g 8 | © | in | cn | Γ* | ||||||||||
| S u | 1— | rH | ||||||||||||
| gi | 6'8 | |||||||||||||
| s л | CN O | |||||||||||||
| S u | CN | |||||||||||||
| fi£ 93 03 И | 92 | 00 Os | 0 CN | 44 | ||||||||||
| «f | f-4 | FH | © | Tf | ||||||||||
| CN | ||||||||||||||
| s «§ « E | 96. | © r* | 38. | Os © | ||||||||||
| tF | 1П | 1П | in | |||||||||||
| • | r* | © | 00 | '’t | ||||||||||
| a 5 | Os | ·—< | rF | r* | ||||||||||
| Q s | © | © | ||||||||||||
| « S S 5 | 6.1 | 6.2 | 00 | 9.1 | ||||||||||
| β S | Os | r* | cn | © | ||||||||||
| ’t | in | in | in | |||||||||||
| G | CH | s? | tn Я | |||||||||||
| JP | u | u | ||||||||||||
| f | Λ | X | s ϋ | _xx | O | |||||||||
| a Λ | о_/ f | r | X | X | c | r | ||||||||
| _o | z | j | / | X | ||||||||||
| z | ||||||||||||||
| a | y® | ( | ||||||||||||
| a. b | < | 4 | > | |||||||||||
| £ | / | 4 | ||||||||||||
| стр | f | 5 | Ό | 0 | p | /4 | ||||||||
| or | > | O | 0 | и | ||||||||||
| 0 0 1 *4 | X | “Л | 0 | O= | F | o^“ 0 | v° | |||||||
| X | °XVp | Д | 4 | |||||||||||
| Д | Q | s | ||||||||||||
| 0 | X | X | 0 | |||||||||||
| X | 0 X | X | ||||||||||||
| h | ||||||||||||||
| B « | (N | cn | ”3· | »n | ||||||||||
| 0* | 0 | © | * | © | ||||||||||
| cn | cn | Icn | cn |
362
| 4· ο gS sa | >10000 | >10000 | >10000 | >10000 | >10000 | ||||||
| gs | Οζ | <П | r* | 00 | o | ||||||
| 1 s | тГ | d | d | ||||||||
| s u | |||||||||||
| gg | CM | m | 4- | 00 | m | ||||||
| 00 | ©’ | o | d | © | |||||||
| so | V) | a | |||||||||
| © | »n | 00 | rn | © | |||||||
| io8 Я | cm* | m | <n | 1П | |||||||
| cn | |||||||||||
| gg | s | m en | © o © | * | © © r> | © © | |||||
| sg | o A | ^4 00 | o A | © A | 0 A | ||||||
| ffi - « | © | CM | |||||||||
| «s | r* | r* | |||||||||
| S e | © | © | |||||||||
| X | <n | in | |||||||||
| я 5 | © | © | |||||||||
| g = | 00 | 00 | |||||||||
| S J5 | © | © | |||||||||
| X | 1П | in | |||||||||
| £ u | z u | X y | X | ||||||||
| o | \ | u | |||||||||
| V | ) | Q | A | SA | / | λ | |||||
| K | ( | ||||||||||
| £ o | Ao | H] | < | £ | < * | \__ | o > | ||||
| Я | / | / | / | ||||||||
| Q. b | ( | Ό | Ό | ) | |||||||
| £ a | I | H | 4 | ό | 4 | ||||||
| 5 | X | 5 | Ος c£ | c | 0 c/ | и )P° | o | ς | 5 | ||
| o= | Q-7 | 0= | Q-' | A*c 0< | |||||||
| °=Λ | _/ | oJC? | E | z a | o_ | X | |||||
| V | \z | 0 | o | V | |||||||
| X | a | X | Д | ||||||||
| 0 | o | o | |||||||||
| a | a | X | |||||||||
| H | |||||||||||
| SO | r- | 00 | © | 0 | |||||||
| 0 | cn | cn | cn | cn | tn |
363
364
| 000 | 000 | M9 CN | ||||||||||||||
| S 5 | © | o | CN | |||||||||||||
| sy | A | Λ | ||||||||||||||
| б. * | so | 09 | O | © | ||||||||||||
| S3 | ΟΊ | 09 | r^’ Os | SO | ||||||||||||
| sy | ||||||||||||||||
| 22 | o | 09 | ||||||||||||||
| s * s y | Й so | 3 CN | 2ζ CN | |||||||||||||
| a S s a s u | CN 00 CN | © (4 | <л S© | 00 W9 | 3 oo V9 | |||||||||||
| 2§ | 00 | © © | © © | |||||||||||||
| S 3 sy | SO CN | o A | © A | |||||||||||||
| n | 09 | |||||||||||||||
| r- | Os | |||||||||||||||
| s f | CN CN | SO | ||||||||||||||
| S5 | 00 m | o | ||||||||||||||
| X | V9 | 1/9 | ||||||||||||||
| • | W9 | |||||||||||||||
| s 1 | r* CN | Os SO | ||||||||||||||
| n | ||||||||||||||||
| Σ л | 00 | |||||||||||||||
| s | <n | <n | ||||||||||||||
| £ | —2? | |||||||||||||||
| u | n | δ | № | |||||||||||||
| / | w O | u | ||||||||||||||
| J | X \\o | «П ® | / | 4 | I | ч | СЛ J 1 | |||||||||
| /4 | o/ | X | Scjl | |||||||||||||
| z \=/ | ( | 0 | / | ( | ||||||||||||
| CQ | z | \ | •HID | \ | ) | |||||||||||
| £ | V | z | / | x | \q | ϋ | ||||||||||
| ε | < | Ό | ю | ο | X | |||||||||||
| стру | S>‘ | 0 | © cF o= | ξ | 5 ~A© | o’ o. | 0 >'j | .4 | 5 “Λ | и r**1 fa υ г-< | o oX o= | 0 F | > | |||
| o_ | P I | 8 g | o X | § X | x g | |||||||||||
| r | ||||||||||||||||
| SO | r- | 00 | Os | © CN 09 | ||||||||||||
| 0 | cn | 09 | 09 | cn |
365
| gg | © © © | 04 © | 000 | ||||||||||
| S 8 | © | © 00 | © | ||||||||||
| S o | Λ | A | |||||||||||
| tn is | |||||||||||||
| O' | <*) | 00 | in | ||||||||||
| § s | cn | 04 | © | d | |||||||||
| sy | |||||||||||||
| 28 I j | 625.6 | ♦ | 500 | 4042 | |||||||||
| M | |||||||||||||
| *7 5 Pl, C i 8 sy | 1701 | 354 | 358.8 | 1 4.2 1 | © | ||||||||
| A | |||||||||||||
| *7 «□ | © | © | |||||||||||
| А, НЙ | © | © | © | ||||||||||
| si | © © | 66 | 00 | ||||||||||
| sy | >1 | 04 | A | ||||||||||
| n | 40 | 00 | 00 | ||||||||||
| Я S | 04 | TF | r-ч | ||||||||||
| Q O oe = | 04 04 | 04 | |||||||||||
| H | © | 68. | 38. | ||||||||||
| X | 40 | tF | *n | ||||||||||
| • | © | c* | |||||||||||
| g 5 | 222 | •n | 189 | ||||||||||
| « 5 | zz | ||||||||||||
| s s | 00 | 00 | |||||||||||
| 60 | 46 1 | cn tn | |||||||||||
| (*> 5 | И? | Г | |||||||||||
| o | * | \__/ | |||||||||||
| чеа | V | ) | ί | /- | Ά | o/ | 0 | o | |||||
| o_ | η® | ©=2 | OH | \ | |||||||||
| Я | > | / | |||||||||||
| B. b | <o | \q | |||||||||||
| £ >» | J | __/ | |||||||||||
| Cu b | Γ | Ά | r\ | / | |||||||||
| ο V | J | Γ | O | O | X | ||||||||
| ^vi a ./ | —\rt | o\= | oc | % | o | > | J | ||||||
| ©X | 5 | ct | po | ct | x/ | ||||||||
| =v | °=A | _v | O= | O . | К/ | o | Λ | ||||||
| a | E | v | |||||||||||
| OH | [HOH | HOI | a g | HOHN | |||||||||
| ь | |||||||||||||
| E £ | 04 | en | tn | ||||||||||
| C> | 04 | 04 | 04 | 04 | 04 | ||||||||
| cn | cn | m | cn |
366
| >« ίϊ la | 8316 | >10000 | 1 | 592 | ||||||||||||
| □ s < е | cn | 04 © | so | o | ||||||||||||
| § 5 | © | © V | 00 | 40 | SO | |||||||||||
| sa | CN | |||||||||||||||
| 28 | cn SO cn | 00 CN ΜΊ | 40 CN | |||||||||||||
| S u | ||||||||||||||||
| 28 | r- | cn | - | O; | SO | |||||||||||
| Id | o «С | 3 | cn © | *·—< SO CN | 00 cn | |||||||||||
| * | ||||||||||||||||
| A | ||||||||||||||||
| o o o | s o | © © © | ||||||||||||||
| S 5 S w | © A | o Λ | © Λ | |||||||||||||
| d | <N | m | SO | >c | nT | |||||||||||
| 00 | o | SO | 00 | m | ||||||||||||
| “ i | *n | CN | OC 1 | 04 | Os | |||||||||||
| CN | © | |||||||||||||||
| S«§ | CN 40 | 00 | cn nf | 04 cn | 4© © | |||||||||||
| Я | *t | ST) | <C | iC | ||||||||||||
| • | Ό | СЧ | 04 | o | ||||||||||||
| AS S | 00 | nf | 00 | 40 | ||||||||||||
| Q S | *n | <N | 00 | 04 | 04 | |||||||||||
| « S | 1—4 | CN | © | |||||||||||||
| S « | cn | oo | CN | 04 | 4© | |||||||||||
| 40 | w* | Ν’ | СП | o | ||||||||||||
| nT | <C | <c | SC | |||||||||||||
| fi | в | B | ts | EC* | ||||||||||||
| / \ | u | Q ?*> 7® | ts1 | Г) B | Λ | u | U Λ | |||||||||
| \_/ | / у | 8 | u | B | / | |||||||||||
| o=/ | Ύ | u O | Ό | λ—. | ||||||||||||
| / | X | X | °=f | r | r | Ο | ||||||||||
| / | o=/ | > | TV | У | _o | |||||||||||
| \ | o_ | \= | $ | y | В 27 \ | |||||||||||
| h | <0 | ) | ( | |||||||||||||
| δ >> | / | ___/ | 4 | / | ||||||||||||
| a. δ | n\ | o | f | j | s | |||||||||||
| O W | cS | Γ | $ | ) | r$ | |||||||||||
| o | W | o.S= | J | Q\/ \ | o | =/ | o \=/ | |||||||||
| oJw | o | n χ | 0 | °X' | Ф | I/ n I | ~k> | □X | e | |||||||
| X § | 1 | n | o B | o | X o | |||||||||||
| B | B | B | s | |||||||||||||
| l·1 | ||||||||||||||||
| s £ | 40 | Γ- | 00 | 04 | © | |||||||||||
| 0* | n | CM | СЧ | CN | cn | cn | ||||||||||
| cn | m | СП | cn | cn | m |
367
| »r ·Ο | 1000 | o o o | so r* | O o o | ||||||||||
| i 8 | DI< | >10 | 00 cs | o A | ||||||||||
| tn | ||||||||||||||
| gg | so | 00 | «П | 00 | cs | |||||||||
| § 8 | ri | *n | SO | cs | ||||||||||
| sy | ||||||||||||||
| Tf | o | 866 | en | |||||||||||
| § 8 £ U | 132 | 324 | 172. | |||||||||||
| gg is? | 3.6 | 656.3 | 16.1 | 2.3 | 300.6 | 41.9 | ||||||||
| *4 ·· | 59 | o o o | 000 | 000 | ||||||||||
| « 8 | ТГ | o | o | o | ||||||||||
| - | CS | >1 | >1 | Λ | ||||||||||
| B « § | cs Ό | cn r* | cn | so | m· | |||||||||
| « 2 | •П o | 20 | cs | CS | cs | |||||||||
| M Набл | 557. | 489. | 607 | Os SO SO | cn © in | |||||||||
| CS | O\ | in | CS | r*. | ||||||||||
| я □ | »n | m | cs | 00 | cs | |||||||||
| u s | 1Л | o | cn | Tf | ||||||||||
| £ r | o | cs | cs | cs | cs | |||||||||
| S /2 | A | Οϊ | A | |||||||||||
| X | in | 48 | 60 | 66 | so «П | |||||||||
| — | и | a | a | |||||||||||
| /— | Q | !----=\ | X | s | n и | u | u | |||||||
| / - | / \ | u 0 | u 0 | 8 | © | o | ||||||||
| \_ | // | \_/ | ||||||||||||
| K Q | ° | АУ | y_ | / = | o | ) | ||||||||
| 1 | \ | \ u | Г | y_ | \ 0 | |||||||||
| Γ | \o | 4 / | z? a | |||||||||||
| тура | < | > | ~\ 0 | £ | ||||||||||
| X | °c | Ό 5 | °e | P | 3 | .0 | r | 4 | /X | f | 5 | |||
| O> | \T | “^o | \/~ | λθ | ®5= | J | o | P | °y | j | ||||
| O_ | A | _y | o | h_ | o=A_y | °A | o« | \J Ό | Οθζ | “Λ-) | ||||
| A | _/ | o= | A | A | ||||||||||
| o a | a o a | HOH | HOHN | I | o | |||||||||
| X | ||||||||||||||
| r· | ||||||||||||||
| = £ | CS | «η | so | c* | ||||||||||
| 0 | СЛ | <n | (П | cn | en | |||||||||
| СЛ | cn | СП | cn | ΓΊ |
368
369
| gE sa | о о © о А | >10000 | ||||
| и © 2 S 8 Sy | XD ’’Ф | еп rf | ох © | 00 | чф | © Ox <n |
| ?g | © г«м © 04 | © © o o A | ||||
| h | Ь; СЧ | Ь* сч | х© сч | cn © | 00 xo | rn <n © in |
| MMP-l IC50(Ki) | © © © © А | © © © © A | ||||
| Маса Наблюдав | σχ 00 сч <п ь« «П | 00 00 ОХ о сч ш | Ь* сч’ сп in | |||
| Маса Изчисл. | οχ ь* сч 1П г*· ш | in о о сч d сч <п | Tf •η 0* сч’ cn in | |||
| структура | δ uv * У о ©τ' \ X / <5* <о $ X Ψ о X | х1 и « о / о_уХ В? У“/ U-A X X о X | « s u 0 zX© 4 X o № | X u X X 0 X | X > ξ od °*γ^ο °y X o X | x“ u o /X x \ ; \ 4 °y X o X |
| Р· | чф чф СП | •п сп | X© Tf cn | b- ГП | 00 чф cn | ox ’φ m |
370
| 2^ S 8 sa | 2670 | o o o o A | 6238 | >10000 | 3622 | |||||||||||||
| tn ίθ | ||||||||||||||||||
| *л | o | о | 00 | |||||||||||||||
| i s | ό | сч | ,—1 | |||||||||||||||
| sa | » | |||||||||||||||||
| 2 S' | ΙΓ1 | сч | СЧ | |||||||||||||||
| 3 * Su | Γ-* СЧ | 222 | 360 | 115 | Γ* ο | |||||||||||||
| 2 № S | Ό | 4- | Ό | , , | xt | |||||||||||||
| § 8 S u | сч | cn | сп сп | uS сч | ϊ< | |||||||||||||
| HH | ||||||||||||||||||
| /—> | ||||||||||||||||||
| 22 S 8 | >283 | 0000 | 0000 | 0000 | φ φ φ φ | |||||||||||||
| sa | m | Λ | л | л | Λ | |||||||||||||
| ffl Я | о | m | 00 | Γ** | ||||||||||||||
| я__н | 00 | 04 | г> | ф | •А | |||||||||||||
| ас НО, | «-Μ | c*· | <л | е* | © ·—н | φ СЧ | ||||||||||||
| S3 Я | 04 r* | сч сч | 98. | 24. | 00 сч | Tf ο | ||||||||||||
| Я | W) | '’Т | V4 | |||||||||||||||
| 00 | 00 | 40 | сп | СЧ | 40 | |||||||||||||
| Я Л | 00 | О\ | 00 | Tf | 04 | IT) | ||||||||||||
| ас 1И< | r* | »л | г- | 40 | φ | |||||||||||||
| s s | Ox | СЧ | 00 | 'Ч’ | оо | |||||||||||||
| s | t*» Tf | сч <п | 49 | ί | сч *п | сч <л | φ V4 | |||||||||||
| **» | ||||||||||||||||||
| — tg | ||||||||||||||||||
| и 0 | и л | SC | **» | |||||||||||||||
| o | Г | υ | X | |||||||||||||||
| VV | S Q | /=\ | J | г | л | д | U | |||||||||||
| Яй | 02 | ГД | V? | υ> | ||||||||||||||
| v° | \=/ | 0 | =О | у | J | X | ||||||||||||
| © | V | ) | γ? | |||||||||||||||
| ( | Ρθ | |||||||||||||||||
| Я | ) | _ο | ||||||||||||||||
| ex. b | 4 | |||||||||||||||||
| 2 £ | f5 | н | е | 5 | ||||||||||||||
| o | \=/ | /А | о | \=/ | о | f | 5 | γ\ | ||||||||||
| cC | Xi | л | > | \с <& | ri | о£ | © | ο. | Ρ | |||||||||
| o= | F | % о#> | Р ν~ | 4о | о= | F | W | о= | ί X | _7 | op | “Λ | © | 0 | ρ | |||
| o X | 0= | 4V | J | о X | 0 X | Ύ | ζ χ 0 | |||||||||||
| 8 | ο | X | ||||||||||||||||
| S | X | |||||||||||||||||
| h | ||||||||||||||||||
| c£ | o | СЧ | сп | тг | 4Ί | |||||||||||||
| 0 | V) | </Ί | If) | V) | V) | |||||||||||||
| СЛ | СП | сп | СП | m | Γ*Ί |
| ч· s τ * a S 5 sa | >10000 | >10000 | 7956 | 962 | ||||||||||||
| 7* | 00 | © | o | |||||||||||||
| 3 © MS *“· | © | -H | ΤΓ | rH | © | |||||||||||
| sa | ||||||||||||||||
| 7·* | ||||||||||||||||
| S£ B 8 S u | 1650 | 952 | 1183 | 547 | ||||||||||||
| 7—> | ||||||||||||||||
| MP-2 » (Ki | 33.1 | 10.2 | ч 00 © | 2.3 | r© | |||||||||||
| Su | Γ- | |||||||||||||||
| S * | o o | © © | S | s | ||||||||||||
| o | o | o | © | |||||||||||||
| s ? | 1© | © | © | © | ||||||||||||
| sa' | A | A | T | FF A | ||||||||||||
| d | tT | ns | CM | © | ||||||||||||
| ns | © | «-Η | © | n | ||||||||||||
| u © | Г-* | © | 00 | 00 | n | |||||||||||
| « ± | F- | ГЧ | ||||||||||||||
| s 5 | © | CM | 00 | ns | ||||||||||||
| cm | © | © | 00 | © | ||||||||||||
| X | vs | vs | ’’t | vs | ||||||||||||
| . | ns | 1-M | 3 | vs | © | |||||||||||
| © | vs | |||||||||||||||
| S = | r> | © | 00 | 00 | CM | |||||||||||
| a ® s 5 | © | CM | 8.1 | 3.2 | ||||||||||||
| β Я | CM | © | © | 00 | © | |||||||||||
| V) | vs | Tj- | vs | |||||||||||||
| s | X | .------------ | ||||||||||||||
| u | u | / \ | ||||||||||||||
| ^z 5 | X _u | 0. | ( | dz | H | |||||||||||
| ( | r\ | M | □C ) χηχ | |||||||||||||
| V | ) | \__/ | / _ | |||||||||||||
| o | X | o= | > X | ( | ||||||||||||
| X | =0 | 3EX | / | / | ||||||||||||
| Q. | o | < | \ | \ | ||||||||||||
| Б | u | > | ( | / | ||||||||||||
| s | 6? | / | XQ | 'O | ||||||||||||
| a | u | 4ZX | ||||||||||||||
| 6 | of | 5 | c | 5 | H § | o | f | O | 0 | |||||||
| X» / | —V | Oa | X | C * | \Г | Xz> | qX | |||||||||
| X | 0 | e£ | 4 Γ | —\ | Ch- | —\rt | X | V Ό | ||||||||
| X | / | o_ | Λ. | 0 | o_ | X | w | 0_ | X | X | O= | X | ||||
| a | \e | X | s | |||||||||||||
| HO | HOH | HOH | OH | Ж o X | ||||||||||||
| r | ||||||||||||||||
| © | Γ- | 00 | © | © | ||||||||||||
| 0 | vs | vs | vs | vs | © | |||||||||||
| ns | ns | ns | rs | ns |
372
| 7 2 а с | 000 | © © © | |||||||||||||
| Sr! | © | © | |||||||||||||
| sa | Λ | A | |||||||||||||
| !S | |||||||||||||||
| Ό | Г*; | r*. | 00 | SO | сп | ||||||||||
| S 8 | d | cn | © | © | |||||||||||
| sy | |||||||||||||||
| ?2 | © o o | © © © | |||||||||||||
| b 8 S u | o A | © A | |||||||||||||
| HH | » | ||||||||||||||
| /** | |||||||||||||||
| *7 3 a c | o | r- | © | © | ь- | ||||||||||
| § 8 | © <л | '«t cn | m | «Л (N | CN | тГ сп | |||||||||
| Su | |||||||||||||||
| ** | |||||||||||||||
| 2§ | © © | © © © | |||||||||||||
| S £ | © | © | |||||||||||||
| s u e 55 | 40 | A | |||||||||||||
| n | <л | cn | © | «Л | 40 | © | |||||||||
| β er | 40 | 40 | 40 | © | xf | © | |||||||||
| § | © | r* | 40 | CN | 00 | 40 | |||||||||
| S<§ | d | en | σί | d | © | d | |||||||||
| CN | © | cn | en | НИ | |||||||||||
| X | *л | lA | 0Ί | <л | |||||||||||
| • | o | <л | CN | ||||||||||||
| Й K | Ό | ΙΛ | *t | «Л | © | ||||||||||
| 3 g | © | r* | 40 | F· | 00 | 40 | |||||||||
| « 5 | CN | FH | F-F | ||||||||||||
| S n | 40 | rn | CO | d | © | d | |||||||||
| β Я | © | cn | © | СП | tn | ||||||||||
| Й» | 0Ί | •Л | τΓ | V-) | Ю | »л | |||||||||
| X | X | X* | |||||||||||||
| u B1 \c “ | u o | u o | X u | X u | ο | / | |||||||||
| / | 4 | °-ΑΛ | \=y | / | Д | ||||||||||
| z 0=/ | o. | i 7=/ o=4x | d | o | / | ч | о=/ | 5 X | |||||||
| X | X | < | X | / | |||||||||||
| Я | U / | \ | «I | ||||||||||||
| a b | X ( | $ | 4 | < | $ | > | |||||||||
| >> | 4 | 4 | > | 4 | ч | 5 | |||||||||
| Cb | |||||||||||||||
| δ | 4 | 5 | o c£ | P | Ό =p | Oc | X | 5 | Ри о о | Р | |||||
| J! | o | x>«« \/ | —\ | o | o | XD5 | c£ | V | ~л | 0 | \Г | Ό | |||
| oJC | =A | _У | 4 | oJG | o= | X | _P | о= | d | / | |||||
| V § | 1 | X 0 X | ! X | X o X | X о ЙВ | ||||||||||
| X | X | ||||||||||||||
| H | |||||||||||||||
| S .·ι = * | 40 | CN © | ΠΊ 40 | s | «Л 40 | SO 40 | |||||||||
| Q | en | m | ΓΏ | m | cn | еп |
£L£
| © Р S 8 sy | o © © © A | # | S © © r“< A | ||||||||||||||||||||
| cn C | |||||||||||||||||||||||
| ΐ» | m | 00 | in | r- | Tj- | © | |||||||||||||||||
| S 8 | rF | © | cn | CN | |||||||||||||||||||
| sy | |||||||||||||||||||||||
| [P-9 (Ki | o o | © | |||||||||||||||||||||
| S 9 | o | © | |||||||||||||||||||||
| S u | © | © | |||||||||||||||||||||
| 2§ | <n | o | in | o | © | Φ | |||||||||||||||||
| S 8 | cn CN | »n | Ш | © © | © | CN | |||||||||||||||||
| S u | |||||||||||||||||||||||
| M Ki | © | ||||||||||||||||||||||
| © | |||||||||||||||||||||||
| S'si | © © | © © | |||||||||||||||||||||
| S Q | A | A | |||||||||||||||||||||
| n a | © | ST | © | © | r , | ||||||||||||||||||
| X E5 | © | Os | Os | © | © | © | |||||||||||||||||
| « 2 | in | cn | © | 00 | |||||||||||||||||||
| S © | 00 | 00 | n | .· | Os | ||||||||||||||||||
| 00 | CN | o | © | © | С4» | ||||||||||||||||||
| X | «П | in | J | in | TF | ||||||||||||||||||
| . | F4 | © | 00 | CN | 00 | ||||||||||||||||||
| « Л | © | Os | O' | © | in | 00 | |||||||||||||||||
| w s | tF | in | cn | © | 00 | ||||||||||||||||||
| я s | r*H | CN | |||||||||||||||||||||
| s « | 00 | «-Η | 00 | *n | © | ||||||||||||||||||
| s | 00 | CN | © | © | © | Γ- | |||||||||||||||||
| in | in | m | Tf | ||||||||||||||||||||
| z u | X u o | g | X u | x‘ u | u | X | |||||||||||||||||
| 7 | Λ | \_o | f*) X | J | o | J | Λ | ||||||||||||||||
| f | Λ | u_ | 4 | / | Λ | ||||||||||||||||||
| o. | r | 4 | o | o_ | o | 0_ | X | ||||||||||||||||
| x | o | X | X | X | X | < | |||||||||||||||||
| « | < | X | ( | / | |||||||||||||||||||
| cu b | > | < | > | > | 4 | ||||||||||||||||||
| S >> | 4 | ) | 4 | 4 | 4 | ||||||||||||||||||
| стр | V | Ό | / | c | 5 | Γ | A | ||||||||||||||||
| c | ) | c | 5 | Γ | \ | ( | X | °5= | j | ||||||||||||||
| o | J- | =J | o | > | У | o > | o | > | J | \ r | —\ | ||||||||||||
| X | □ | Cf | “Λ | s | ,-P 0i> | n X | “4 | 0 | o o | “4 | 5 | V | n I | 0 | p | 0 | |||||||
| o_ | A | _/ | <- | o | X | ||||||||||||||||||
| JHOH | § g | z X c* X | HOHT | £ X | o X | ||||||||||||||||||
| r- | 00 | © | © | CN | |||||||||||||||||||
| © | © | © | r* | r*· | b | ||||||||||||||||||
| cn | cn | cn | cn | cn | cn |
374
| <4· й? | |||||||||||||||||||
| gs | s | 0 © © | |||||||||||||||||
| з л | 2 | 0 | |||||||||||||||||
| за | Λ | A | |||||||||||||||||
| РП © | |||||||||||||||||||
| g£ | r* | 00 | o* | 00 | Os | r- | |||||||||||||
| d | *D | 04 | |||||||||||||||||
| за | |||||||||||||||||||
| 2 а, * В 8 3 и | 3945 | >10000 | |||||||||||||||||
| 21 | o | © | •D | 0 | |||||||||||||||
| i s 3 и | s | © 00 | 04 | ♦ | S© PD | 0·* 04 FM | »D V© | ||||||||||||
| ** | |||||||||||||||||||
| S cl s£ | © © | © © © | |||||||||||||||||
| 3 s | © | © | |||||||||||||||||
| sy | A | A | |||||||||||||||||
| Й OS | en | 00 | <D | ID | 1-H | V© | |||||||||||||
| « E( | So | Os | 04 | VO | OS | ||||||||||||||
| Q © | VO | s© | 0* | ID | |||||||||||||||
| я s | M | 04 | M | ||||||||||||||||
| 3£ | Os | cn | Os | OS | ID | ||||||||||||||
| Os | F* | M | <N | ID | |||||||||||||||
| δ | <d | ID | ID | ID | ID | ||||||||||||||
| 04 | ID | ID | ID | O | |||||||||||||||
| я 5 Я s | ID 00 | VO 04 Os | Os Ό | 3 | ID O* | Os ID | |||||||||||||
| 3 Д | U | Os | Os | *D | |||||||||||||||
| s | M | 04 | <D | ||||||||||||||||
| ID | ID | ID | ID | ID | |||||||||||||||
| x' u | X u | /==л | 0 | X () | BS-------- 0 | ||||||||||||||
| / ϋ | VA 0 A ( ' ? | 0 | |||||||||||||||||
| rypa | X /Г «_z o =/ J | 4 X | o= | / $ | 4 X | J X | OH 0 | 0 | λ / / | Λ л =Ao X * | 0 | 0 ο Azx < | 40 4S | ||||||
| >> | 4 | 4 | Ό | > | > | ||||||||||||||
| o. | Ό | i-N | |||||||||||||||||
| й | ΌΛ 0¾ | 0 | 0 | \f | 5 \ | 0 | Oc c£ | 0 A | 0 | A 0г> | 0 | 0 Z\J | N3 5 “^1 | 0 | Οζ c£ | § | © 5 -->s | ||
| O=A | o= | I | A | A X | O= | A | X | o= | 7 | w | |||||||||
| X | s | 0 | X | Й | |||||||||||||||
| 0 X | K 0 X | X | 0 X | Я | X 0 X | ||||||||||||||
| »D | S© | r* | 00 | ||||||||||||||||
| a | r* | r* | 0* | r·* | r* | 0* | |||||||||||||
| V | <n | ΟΊ | ΡΠ | cn | (D | cn |
375
376
| 4 rZ 7* | 000 | tn (N | o o o | |||||||||||||||
| s л | o | b* os | o | |||||||||||||||
| sa | Λ | A | ||||||||||||||||
| rj ίΖ | ||||||||||||||||||
| 2& S 8 | 3.3 | 1.2 | 2.2 | CN | 0.5 | bCN | ||||||||||||
| sa | ||||||||||||||||||
| j 2 flu S·/ S 3 sa | >10000 | 35.3 | >10000 | |||||||||||||||
| /—X | ||||||||||||||||||
| 2Й | cn | cn 00 | f*. | |||||||||||||||
| ! * | tn CN | T—^ | 00 | b- | o Os | |||||||||||||
| S u | ||||||||||||||||||
| 7 '& | o | es | ||||||||||||||||
| a e S a | ^t m | o © o | » | Ю00 | ||||||||||||||
| S2 | A | A | ||||||||||||||||
| a | o | Os | 00 | o | cn | f· | ||||||||||||
| OS B5 | Os | «П | o | (N | ’’t | |||||||||||||
| Q © | Tfr | tn | so | SO | so | |||||||||||||
| 08 £ | •И | |||||||||||||||||
| s © | тГ SO | oo SO | 88. | Os CN | 14. | |||||||||||||
| a | M- | Tf | »n | tn | tn | |||||||||||||
| • | a- | •n | oo | 00 | ||||||||||||||
| 08 5 | Os | O' | тг | |||||||||||||||
| q s | Tt | Tf | SO | SO | SO | |||||||||||||
| « 5 | »— | 1— | ||||||||||||||||
| g | 00 | 00 | Os | Tf | ||||||||||||||
| s | SO | SO | 00 | CN | ||||||||||||||
| <n | •n | tn | ||||||||||||||||
| s’ | z | |||||||||||||||||
| z | u | / | X | / 4 | / X Hz | |||||||||||||
| Λ | I | a | zhx | |||||||||||||||
| o | A° | Λ | Λ | o_ | J | 4 | ||||||||||||
| a | o r | 0 | o | o | o | |||||||||||||
| ( | НГк | a | a | Sza | Pza | |||||||||||||
| a | > | / | ( | ( | ( | ( | ||||||||||||
| h | 4 | > | > | ) | ) | > | ||||||||||||
| ε >> | 4 | ъ | 4 | 4 | 4 | |||||||||||||
| cu δ | Г | A | / | V | _/ | j | ||||||||||||
| Q \= | j | O | / | f | f | f | \ | |||||||||||
| X5^ Oo x /- | —v | OQ | o | °4= | =/ | o | > | =/ | o | > | j | |||||||
| oX | \ | J | c£ | cX | \A | 5 | x^OT | “Λ | o | x^c Oo | A | ~^o | Oo | \f | ~^o | |||
| s | o= | X | o= | P | X | ___/ | 0= | X | 0= | X | ||||||||
| 0 a | s g | £ o | z a o | z s 0 | z a 0 | |||||||||||||
| a | a | s | a | |||||||||||||||
| h | ||||||||||||||||||
| c£ | •П | SO | r- | 00 | Os | o | ||||||||||||
| 0 | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | Os | ||||||||||||
| m | cn | cn | cn | cn | cn |
377
| 3 -S' | |||||||||||||||||
| o | |||||||||||||||||
| i 8 | o | ||||||||||||||||
| sa | A | ||||||||||||||||
| Sa | |||||||||||||||||
| at ® | o | 1П | © o | in | |||||||||||||
| s л sa | Ff | © | © cn | 'T | |||||||||||||
| 000 | |||||||||||||||||
| S u | >10 | ||||||||||||||||
| 7 2 fiu O> | o | ||||||||||||||||
| © o | © © | © | © © | © o | |||||||||||||
| S 5 | Os | o | •П | CM | © | ||||||||||||
| Su | л | co | so | ||||||||||||||
| ** | |||||||||||||||||
| Zg | o © o | ||||||||||||||||
| S s | o | ||||||||||||||||
| S u | A | ||||||||||||||||
| CQ Я | r- | r* | r* | Г-Ч. | |||||||||||||
| Я et I § | si | чф © | © | 961 | ТГ © | 180 | |||||||||||
| S5 | so so | CM | © r* | 06. | sd © | d © | |||||||||||
| X | »n | <n | in | in | |||||||||||||
| 00 | 00 | 00 | e | ||||||||||||||
| я □ Я = | 3 | .195 | 148 | 196 | 196 | 180 | |||||||||||
| sS | SO | ^4 | © | so | SO | d | |||||||||||
| s | C4 in | r* | © *n | © in | © in | ||||||||||||
| ·*> s | s | x* | «*» | ||||||||||||||
| X | u o | Q | n | u | δ | X | |||||||||||
| и z | л | O | ®_X | □ | X u | S' | HCI | 8 | |||||||||
| —/ | / | 4 | X | A— | |||||||||||||
| o / | 7 \ o | O \ ° SL2z | |||||||||||||||
| / | :X | o_ | S\ | M | o | v | ) | o | |||||||||
| Я | ) | / | •n X | = | xz | X | X | x4 | |||||||||
| cu B* | < | ) | > | A | \ | )........P | > | _ju | ? | ||||||||
| >> | c | Ό | o | <c | ) | ? | |||||||||||
| CL, | H | < — | |||||||||||||||
| / | r,— | 5 | / | © | |||||||||||||
| o | P | f | Λ | < | (\ | f | ) | H | |||||||||
| /-А Q> | o | > | J | o >= | o | \=J | or | > | J | o\J | |||||||
| o | xz | rP | 7 \f | “X | o | °*0o | c/ | \T | A> | cA | 0 | o | 0~X5 | ||||
| o | X | °=A | o | X | y | o_ | X | ___/ | f | ||||||||
| X | ^=a | (v | z | V | |||||||||||||
| o | k | = | e | X | |||||||||||||
| X | HOU | HO | HOI | HOI | HO | ||||||||||||
| E m в k | CM | m | 4fr | in | so | ||||||||||||
| Q | © | © | © | © | © | © | |||||||||||
| m | cn | m | fO | cn | cn |
378 i
| ч· S3 S 8 sy | * | ||||||||||||||||
| <*) с· 7« | |||||||||||||||||
| а ~ S з | CN CN | 00 | Os | U9 CN | © 09 | ||||||||||||
| sy | |||||||||||||||||
| £g | |||||||||||||||||
| S 8 | |||||||||||||||||
| Su | |||||||||||||||||
| X с | O | © | SO | © | Tf | ||||||||||||
| s = S и a* | m | 09 | U9 | ON | o | W9 | |||||||||||
| O*· | SO | 09 | r* | ’’t | |||||||||||||
| FM (S | |||||||||||||||||
| i * | |||||||||||||||||
| S 8 | |||||||||||||||||
| S u | |||||||||||||||||
| d os 6β ET | 09 Os | 00 00 | i | 09 | s | ’J | |||||||||||
| u S | o | 09 | os | 00 | CN | ||||||||||||
| « · | CN | 09 | «* | F* | »—ι | CN | |||||||||||
| s | O | Os | W9 | vU | |||||||||||||
| CN | s© | 1/9 | W9 | 0* | |||||||||||||
| X | U9 | U9 | |||||||||||||||
| • | r* | 00 | ON | h- | W9 | ||||||||||||
| a | rh | © | 09 | 00 | SO | ||||||||||||
| 3 s | · | o | 00 | CN | |||||||||||||
| « 5 | on | 09 | CN | rH | CN | ||||||||||||
| S n | © | OS | W9 | ^4 | |||||||||||||
| ® Я | CN | SO | 1/9 | V9 | |||||||||||||
| M9 | Tt | V9 | |||||||||||||||
| a | Λ | ||||||||||||||||
| u | n | <*> | X | ||||||||||||||
| s | X | bl | u | ||||||||||||||
| U 2? | a | u | г~\ | / | X | £ W « | |||||||||||
| u | X | < > | \ | / | U , X | \ | |||||||||||
| P | \_/ | ___I | Ju | / | 5 | ||||||||||||
| v_ | ) \ o | ©= | 4 | я | °=Cx | 4 | X | 4> | 4 | <4 X | |||||||
| a | < | < | ( | < | X | ||||||||||||
| 05 | \ | > | > | / | |||||||||||||
| £ | / | 4 | : 4' | 4 | 4 | ) | |||||||||||
| s X | > | / | <5 | <c | |||||||||||||
| a δ | Γ | < | Ο | p | |||||||||||||
| o | f | 5 | ©> | 5 \ Γ | } | ο ο | и | © oX | И \p- | o | oc c£ | P | o | 0 | |||
| oj | d~ | \o | O_ | X | V | ο= | Р X о X | o= | X | / | o_ | P° | <s5* O> | o | |||
| o= | £ a o | g | £ g | 1 X | °= | P | / | ||||||||||
| a | |||||||||||||||||
| r | |||||||||||||||||
| 1* | ro* | 00 os | OS OS | S | o | ON © | |||||||||||
| 09 | 09 | 09 | \r |
379
| a? 28 1 8 § у | >10000 | >10000 | >10000 | 6813 | |||||||||||
| tn 0 | |||||||||||||||
| 28 | 04 | Os | ΙΓ) | «η | |||||||||||
| § ,« | «П | .—1 | 04 | 04 | |||||||||||
| sy | |||||||||||||||
| gg i 8 sy | >10000 | >10000 | >10000 | Os | |||||||||||
| 28 | Tt | 04 | © | ||||||||||||
| B 8 S u | m | 04 | Ό) CO 04 | © 04 04 | 00 04 | © Os | |||||||||
| ϊ§ S Л M | >10000 | >10000 | © © Ο © Λ | >10000 | |||||||||||
| aca подав | .1997 | ,1992 | 2323 | 2441 | 0366 | 27.0694 | |||||||||
| S έ Я | r* <n | tn © | СЧ | 45. | Ό | ||||||||||
| 35 | Ή | tn | ιη | <η | |||||||||||
| « 5 | 00 0 | οο Ο | 04 | XJ- 04 | СП | ||||||||||
| 11 | 04 | ο 04 | m >n | 04 | © | 0© | |||||||||
| S | ΟΊ | ||||||||||||||
| s | V) | © η | 04 Ю} | <η | S© Ό) | 04 ΜΊ | |||||||||
| a | Λ | υ | |||||||||||||
| u | X | υ | |||||||||||||
| Γ | Λ | υ £ | ι | 1 | |||||||||||
| \ | X | ( \ x | ζ υ | 1 | /X, | ||||||||||
| < s? | u | A | ίι | ||||||||||||
| 0-4 | ο | -I | ο =/\/ | Γ | 4 | 4 | χ® | kA© | |||||||
| Чя | X | Λ ” / | ο_ | Η | 0Λ | ||||||||||
| / | \ | X | / | ||||||||||||
| A | < | \ | / | ( | |||||||||||
| b | > | / | ζ | > | > | ||||||||||
| S ►. | <© | X | 4 | Ό | Ό | ||||||||||
| 0. ε | Η | X | 5 | 0 | 0 | Γ | ч | ||||||||
| 0 | A | oX | ο | > | J | 0 s=/ | |||||||||
| oX | V | —\ | © | Λ | Λ / | —V | Μ | θ£/—Sq | |||||||
| o= | ρ | Ο= | f | ___/ | / | V | ο= | X | ©Рч | V ν oj\_y | |||||
| § | ο | Ζ X | ζ X | ||||||||||||
| HOI | s | a | ΟΙΙ | ΟΗ | нов | ||||||||||
| B $ | cn | tn | Ό | 0* | 00 | ||||||||||
| 0 | 0 | © | 0 тг | © τΤ | © | ο |
380
| ρ i s 5 ϋ | 515 | . >10000 | |||||||||||
| a h | --. | f ΓΟΟ <л | *3- | 00 | |||||||||
| gg | o | Й | ο © φ | ||||||||||
| s a | СЧ | © Λ | |||||||||||
| <4 | |||||||||||||
| IP-2 (Ki | tn | сч | ο | cn | |||||||||
| S 8 | CN | co | so | ||||||||||
| S u | |||||||||||||
| 4И | |||||||||||||
| © o | © | © Γ> | |||||||||||
| o | © | © | |||||||||||
| S s | © | r- | © | ||||||||||
| sa ------rf- | Λ | Λ | |||||||||||
| ffl - S | SO 04 | 00 | S | so | 00 | ||||||||
| s £ | o | 04 © | © | so © сч 04 00 | |||||||||
| s<§ | 04 г- | СП SO | Γ- | ||||||||||
| £ | Tf | τΤ | |||||||||||
| « 5 | r* SO | r- | ν-> Γ- | cn © | 04 | ||||||||
| Mac (зчи< | © | Os © 04 | tn | 04 Ή | © сч 04 | ||||||||
| a | *n | Tf- | ’’t | ||||||||||
| ϋ | ϋ | Π | ί | Λ | г | лО | |||||||
| F·..,- »F | Γ | zAj Λ® | II. | У / \o | X | \= | У ( | у | |||||
| \ | \ | ό’ | \ | \ | |||||||||
| X cu | ) | ζ | ζ | У t2* | ζ | 0и \ и / | |||||||
| £ | ю | и | Ό | ||||||||||
| >> a ь | fX | <5 | е | 5 | г | 5 | л | ||||||
| o | w | % | )=7 | °c | > | ос | У | о | W | ||||
| a | C0 | po | ~\Ο | с£ | “^о | сУ /—l-ч | |||||||
| 0= | F | o= | F | 0= | ί X | _V | о= | ί X | _ν | 0= | F | ||
| g | 0 X | i | 0 X | 0 X | X 0 X | ||||||||
| E m C K | 04 | © | сч | сп | |||||||||
| O | ’’f | ’t | *г | тг |
381
| ?g | 000 | 000 | |||||||||||||
| 5 8 | © | o | |||||||||||||
| sa | Λ | Λ | |||||||||||||
| -13 Ki) | |||||||||||||||
| X — | <n | so | SO | ||||||||||||
| St 8 | Я— | 00 | d | 40 | |||||||||||
| g U | |||||||||||||||
| P | 3 | 000 | |||||||||||||
| g 8 So | r- | © A | |||||||||||||
| IP-2 (Ki | r* | r- | in | © © | |||||||||||
| g 8 Sy | cn | •n | cn | <n | |||||||||||
| J | |||||||||||||||
| SB | © © | )00 | |||||||||||||
| S 8 | © | © | |||||||||||||
| sa | Λ | Λ | |||||||||||||
| CD | in | r* | Ό | ||||||||||||
| es § | 221 | 0* | 231 | 154 | |||||||||||
| «s | n | ||||||||||||||
| S.§ | m © | 33. | 63. | ||||||||||||
| £ | <n | n | in | тГ | |||||||||||
| • | s© | СЧ | O\ | ||||||||||||
| g 5 | .221 | Γ*·* | 232 | 153 | |||||||||||
| » 5 | 04 | ||||||||||||||
| S £J | P | cn | 463. | ||||||||||||
| s | 1П | m | »n | ||||||||||||
| i' | |||||||||||||||
| c | y | f | Λ-. | £ | Q | y. | £ | / | Λ | 8 o | |||||
| Ά / | u | o | / | ||||||||||||
| z_y | AJ~ | ° z | r\ | ||||||||||||
| / | \ | \ | X | \_/ | |||||||||||
| OB & | X <4 8 | < | \ | X | \ | xz | |||||||||
| >» | fa | / | \r*i | y | \ | ||||||||||
| £ | u | Ό | 4? | ||||||||||||
| >> | .____( | Ό | |||||||||||||
| & ϋ | Γ | s | o | o | o | ||||||||||
| Q | y | J | 0 | Ot | Ή | °<y=/ | <T\ | ||||||||
| <« Q> | y | Pi | Q> | D | c£ | yy | 5 | °У | o | O | P | ||||
| o | X | w | o_ | y | o= | oP | c£ | УУз | |||||||
| __/ | o_ | Л_/ | |||||||||||||
| 4HOH | ИОН | HOH | HOI | § X | |||||||||||
| r | |||||||||||||||
| Is | ’’t | <n | so | 00 | |||||||||||
| 0 | Tf | 'if |
382
| i<? | >10000 | |||||
| gB sa | тг | so ΙΑ 04 ft | тГ 00 | «Α 00 <Α | 04 Os | |
| S 8 Sy | ο ο ο ο Λ | |||||
| S 8 ^a | о еч | Ο* SO | ο» so | ο © 04 Ο* | © © Ο os | <A 00 |
| S 8 sa | ο ο Ο ο Λ | |||||
| Маса Наблюдав | ||||||
| Маса Изчисл. | Λ | * | ||||
| структура | X и © fi 'zx ί ‘β 4g X ο X | Й5 U Ο λη JX 0 Ρ ЧР X ο X | 0 ο °=?==/ Ρ °ν ο X | χ1 υ 0 G ц> =.Ρ τ X ο X | g 0 G ζ Q ч оР σ'\Οο т X ο X | rW Ьа u G z Q =P T X o X |
| ** О* | os | ο 04 | 04 | 04 04 | cn Ο4 | 04 |
383
| gE sa | >10000 | |||||
| tn © 2& ss sa | 00 © <п еп | <п 0Ί | чф | чф | 1П © | 1П Οχ |
| о о о о А | ||||||
| 2 * См § s S ц1 M | О 8 о Λ | © о © © А | 1П СЧ | © сч | in X© | © Ο O'сч |
| 2E s s sa | а | |||||
| Маса Наблюдав | ||||||
| Маса Изчисл. | ||||||
| структура | •X U ъ р °у X о X | S η о X 1 ϋ у Q ч J0 У^= X о X | 0 и Ϊ ч ;ч X ο X | Λ X и 0 у X о X | х1 и о f ψ ο X | £ & Q « Η =Μ 40 S |
| »П СЧ | X© сч | ьсч чф | 00 сч ^ф | Οχ СЧ чф | © CO 4φ |
384
| * Я 28 S 8 sa | ||||||
| tn ¢2 28 S 8 sa | rt | V) | r- | © © | o © vs | © © |
| 2½ S 8 sa | ||||||
| 2s id | vs | © СЧ CM | ^F | © © © © A | o © v> | |
| Ft iC ώ £ B *8 sa -----=4 | © © © © A | © © © © A | ||||
| Маса Наблюдае | ||||||
| Маса Изчисл. | ||||||
| структура | Й? и ο У •Р A ο Е | 5‘ o P =P °A X o X | EB U o ? :P Ά° °r o X | tff u o P / ♦*> ( ° >··ΊΗ||| Ό •P °A X o X | —?---- fa u 0 K P· °>Ao Ά X 0 X | eb u o 7 -0 a A °A X o X |
| m | CM ns Tt | c*s ns Tf | d* ns Tt | vs ns | © ns Tt |
385
| 000 | Ο ο ο | 000 | φ φ | φ Os | ||||||||||||
| S з | Ф | ο | ο | «Л CN | CN CN | Os | ||||||||||
| sy | Λ | Λ | Λ | |||||||||||||
| »n a | ||||||||||||||||
| o | Ά | cn | 00 | |||||||||||||
| S 3 | Os | CN | ||||||||||||||
| sy | ||||||||||||||||
| «t'Q a c | 8 o | ο ο | Φ ο | Φ | © | |||||||||||
| b 9 S u | o »·< A | 00 m | φ φ | Ή | ||||||||||||
| ig S 5 S u | >10000 | V9 ο V9 | 2000 | тГ | cn | CN Φ | ||||||||||
| Zg | o | Ο | Φ | Φ | Φ | |||||||||||
| o | ο | φ | Φ | ο | Φ | |||||||||||
| S 3 | o | ο | φ | Φ | φ | Φ | ||||||||||
| sy | A | Λ | Λ | Λ | Os | A | ||||||||||
| m | ||||||||||||||||
| _. « | ||||||||||||||||
| «s | ||||||||||||||||
| S5 | ί | |||||||||||||||
| X | ||||||||||||||||
| Маса зчисл. | ||||||||||||||||
| X | ||||||||||||||||
| /= | ο | ο | Ьи 8 | Ьь и Ο | X u o | |||||||||||
| t | Ϊ | ( 0 | Ο | λ | д | X | Λ | |||||||||
| / | δ | У© | 4» | \=/ | V | J | ||||||||||
| < | u | / « | / | 'O | ||||||||||||
| Ги | V | \ | W© | Че | / | |||||||||||
| 63 c. | <o | x1 | / | < = | < | |||||||||||
| b | <ОИ | Ό | > | ϋ | ||||||||||||
| -/ | / | Λ4 | / | c | X | |||||||||||
| стру | Q> | f | 5 | ο | ς | 5 | °C | 0 | <οΒ и | S3 (5 | c | Ό 5 | ||||
| y | X | 5 | 0^ | \ / | 0 0=7 | O y= | ||||||||||
| O_ | Д | _y | V | “У© | ο | А/ | ρ | ^=7 | ©=>\/—к | *1 | ©J 4 / | —\ | ||||
| o | Ο= | ί | -J | X | .,с | 4 | \ | e-p | ||||||||
| X | § X | ° * | § | X ο X | X o X | |||||||||||
| h | ||||||||||||||||
| И | ίγ | 00 | Os | ο | CN | |||||||||||
| o | тГ | Η· | ’’t |
386
| P S 8 sy | 2429 | 546 | 1360 | 832 | ||
| n SJ Ζ» h | 1П СП | © Γ“* | »η ο | © © | CN | CN |
| |g S y | ш г* СП | Ν’ Ν’ | (Ν CN | © | ||
| ia8 | ΜΊ CN | © 00 | (Ν | © Γ- | © 00 | © |
| MMP-1 ICso(Ki) | ο ο ο ο Λ | «η CN СП СП | ο φ φ ο FH Λ | Φ 00 Ο СП | ||
| Маса Наблюдав | ||||||
| Маса Изчисл. | ||||||
| структура | 6ь υ 4 F ‘ X 0 X | > XF ο X | F | X υ ι 4 ν ο X | £ 0 ί V ο X | ι Ύ X ο X |
| н X «2! | СП Ν’ Ν· | Ν’ Ν* Ν’ | »η Ν’ Ν’ | © Ν’ Ν’ | Г* Ν' Ν’ | 00 5 |
387
| -t ts 2* 3 8 sa | 58 | 4937 | 5000 | |||
| и c 7« a. 3 8 sa | г* | Os © | Os | 00 Tt | en | 0*· 04 |
| si I 8 sa | © O 00 | |||||
| 2 s CL i 8 sa | Γη сп | © SO | Γη | Oj 04 | m | ID SO |
| /*» al 2 3 s 3 u I— | о 04 OS | © © © © A | © © © © A | © © © © A | ||
| Маса Наблюдав | ||||||
| Маса Изчисл. | # | |||||
| структура | х о 1 .0 0Р о X | x1 u o Γ Ά X o X | X o fi \T^> v o X | X 0 f o X | *n X u o Λ A A X o X | Cl A 4 A 1 § |
| 1« | Os 5 | © ΜΊ | »D ’Φ i | 04 *D TF | cn V) Xf | xF <D TF |
388
| 78 § s sy | >10000 | |||||
| ?§ I y | о Os 40 | ο •η СП | 8 © © Λ | ο ο ’t | © 40 | «η CN |
| Os S Λ8 Sy | © © Γ-* | |||||
| 28 Sy | о о о | <η СЧ | ο © © © Λ | ο ο «η СП | © © 0* | <η |
| 28 ly | © © 8 * Λ | Ο ο ο ο Λ | © © © © Λ | © © © © «И Λ | ||
| Маса Наблюдав | ||||||
| Маса Изчисл. | ||||||
| структура | (*> δ λ® ί s лЧ ο X ο X | ri δ X X. °Ρ ο X | И ο \ ο / a? X ° A X ο X | S? υ ο \ ο / B? \ζ υ X' 'Ρ® < ο η | B? υ / « Чс υ °'\Ρ® X ο X | <·> X υ ^;ss X °*\Ρ© X ο a |
| Опит № | »η <η | 40 V9 | r* m | 00 «Λ | 04 | © SO |
389
| h | 6500 | 1800 | >10000 | |||||||||||||
| ?g | o | Ff | m | |||||||||||||
| щ | © | г~~ | r* | in | ||||||||||||
| c **» | <Λ | Г-Ч | © | 1—4 | ||||||||||||
| sa | ||||||||||||||||
| 00 | 180 | in Ft | ||||||||||||||
| /“s | ||||||||||||||||
| © | ||||||||||||||||
| © | F-l | r- | SO | © | ||||||||||||
| S U | CM CM | Ff | Ft | |||||||||||||
| MMP-1 1. IC<o(Ki | >10000 | >10000 | >10000 | >10000 | ||||||||||||
| Я S | so | in | r* | CM | ||||||||||||
| « s | r* r-4 | © | •n | cn r* | ||||||||||||
| 00 | 00 © | 0 | ©* | |||||||||||||
| Я | Ft | *Τ | Ft | Ft | ||||||||||||
| Маса [зчисл. | 14.1794 | 28.195 | 0.15861 | 0.1692 | ||||||||||||
| S | Ft | Ft | «П | 00 Ft | ||||||||||||
| J? | o | Г | A | a | n Д | <*) X | ||||||||||
| a | Г | Ά | u | u | u | |||||||||||
| £ w 4 | λ | A | Γ | o 4 | 0 λ | 0 A | ||||||||||
| Я | > | < | ||||||||||||||
| Q. £ | Sza | Уа | ||||||||||||||
| £ | Γ | 4 | Г | ,____/ | ,___I | |||||||||||
| ο5= | J | or | > | J | o | Γ | < | O | r\ | |||||||
| \f | —'o | c£ | ~Xn | o | > | J | o r | 0 | >/ | |||||||
| 0 X | w | o_ | Д | n \Γ | —\f | *1 | j | 0~\ | 5 | |||||||
| \ | Ο=Λ_7 | o_ | Д | o= | 0 | 0= | 0 | |||||||||
| HOH | o a | z a o | \ a | o | Se a o | |||||||||||
| a | 0 a | a | a | |||||||||||||
| S λ C | CM | m | Ft | in | so | |||||||||||
| 0 | so | so rr | 43 *t | SO Ft | SO Ft | SO Ft |
390
| ?g is? | >10000 | 4 | 400 | |||
| ?g sa* | о сч 1-4 | о о ХГ) | Ο χ© | CO | © 04 | X© |
| s B * S y | о ΙΛ ч· | ο чф | ||||
| gg h | о | о © vo сч | »л 14 | © 0* СЧ | CO | |
| iii -----X* | S S А | © © о о А | ο ο ο ο Λ | ο ο ο ο Λ | © © ο © Λ | ο Ο ο © Λ |
| Маса Наблюдав | 4 | |||||
| Маса Изчисл. | ||||||
| структура | У ’У а 0 X | о х1 (7 и \ yV X Ό ψ § | η X η U η X X υ ι υ хУ υ / У X > | X* £ υ у =у X ο X | χ 3 X* и / υ τ* ЧР X ο X | η η δ δ Ί ψ X |
| S м | г* хо | 00 χ© чф | αχ χ© чф | © b* чф | b* чф | 04 οтГ |
| ο gg | o | o o | g | o | o | |||||||||||
| Ό | so | o | Tf | o | ||||||||||||
| sy | A | r-H | cs | |||||||||||||
| to 5? | ||||||||||||||||
| 2^ S 8 | in | m | cs | 230 | CS | 1П | (*) | |||||||||
| 8 | <n 4t | o cs | 0000 | <n | ||||||||||||
| Su | Λ | |||||||||||||||
| 2§ | 1П | cs | o | in | ||||||||||||
| § 8 | cn | in | ||||||||||||||
| Su | cs | |||||||||||||||
| £2 S «! | 00001 | 10000 | 0000 | 0000 | 300 | 0000 | o o | |||||||||
| s« - | A | Λ | A | A | A | cs | ||||||||||
| _ ec | ||||||||||||||||
| i I | ||||||||||||||||
| X | ||||||||||||||||
| Маса ЗЧИСЛ. | ||||||||||||||||
| X | ||||||||||||||||
| g | a | |||||||||||||||
| a1 | X | Ό | / u | δ | a u | f | Ά | |||||||||
| u | <J | <*) | ||||||||||||||
| 'o | / | a u | s ( | a | ( | o | Q | |||||||||
| ) | a* и | 4 | \n %’ | H | 0 | y | a _u | |||||||||
| fl | © | / | Ό | |||||||||||||
| CL | A z4 | Λ | ||||||||||||||
| структу | of | 5 | J | Γ | Ό s | o | 0 | 0 | ||||||||
| -\> | f | ) | o | w | z>\= | J | °γ | ю | Ct | c?‘ | 0=7 | |||||
| °=x | °0= | =/ | 0< | от | Oi- r | ~>5 | °A | _7 | o | /2? | 5 | |||||
| V | Лз | o | A | A | A | o= | A | |||||||||
| X | °=A | _/ | У | X | o | s | s | |||||||||
| o | E | E | a | o | a | |||||||||||
| X | z a 0 | HOF | a o a | a | o a | |||||||||||
| a | ||||||||||||||||
| cS | m | Tf | in | SO | r* | 00 | ||||||||||
| O | Tf | c’t | t** | r· тГ | r* | r* |
392
| P sa | © © | ||||
| w a S s sa | 04 | о ч· » | Os 04 | СЧ | |
| ^2 a. e 2 $ sa | © 40 | ||||
| /**· *7 2 a. δ 1 a | 00 | СП | © © СП СП | © © © С4 | © 40 |
| £* a. S 3 s ** ИИ | © © СЧ | ||||
| Маса Наблюдав | |||||
| Маса Изчисл. | 4 | ||||
| структура | о Ч °* °т о № | вГ и оР °νΛ^Ο X о в | о a ILZ~A δ-°οΛ=/ в | X ο- χ V 4 °Y^= °Ρ Β 0 Β | A V Х°1°СНз ионХ SQ X осн3 |
| Опит № | о 00 ч- | 00 | СЧ 00 ПГ f- | СП 00 | nf 00 nt |
m
C?
cn
394
| a | |||||||||||||||||
| o o o | © o- | © © O | o СП | ||||||||||||||
| § 8 sa | o Λ | 1П | © Λ | SO 1П | |||||||||||||
| 7Г | SO | *П | ^r | 04 | |||||||||||||
| S 8 | so | 7Г | © | © | o | ||||||||||||
| sa | |||||||||||||||||
| z·* | |||||||||||||||||
| 2g is? | in <A 04 | Os SO | >10000 | 00 SJ OS | |||||||||||||
| gg | 8 | so | 04 | 04 | |||||||||||||
| S y | © | cn | 00 in | 00 | |||||||||||||
| MP-1 5o(Ki | © © © © | © © © ° * | © © © © | © © o © | |||||||||||||
| sa | Λ | Λ | Λ | Λ | |||||||||||||
| n 08 | so | so | |||||||||||||||
| « H | Os | SO | in | ||||||||||||||
| ac IIO, | OS | O' | oo | ||||||||||||||
| S id | tn | 04 | A | ||||||||||||||
| 08 | © | Os | |||||||||||||||
| X | Ά | »n | 4- | ||||||||||||||
| 00 | m | 04 | |||||||||||||||
| я 5 | © | K) | |||||||||||||||
| u s | o | O' | 00 | ||||||||||||||
| C8 S | Ol | ||||||||||||||||
| s« | Ή | 04* | 1—J | ||||||||||||||
| x | o | Os | |||||||||||||||
| <n | 1П | ||||||||||||||||
| £ u 0 | £ ЛД—® | Λ S υ £ SzJj | V w | m X u \z | n 5 | Γ | A | £ £ u δ zf | |||||||||
| 4r° | Γ | / Λ | Γ | / \ | λ | A | |||||||||||
| 08 | #z *° ) | X | 0 | / | o_ | \=/ | 0_ | v_ | 7 Ao | ||||||||
| e. | r | r4> | |||||||||||||||
| >* | |||||||||||||||||
| стр | o | 0 | Λ | Γ | ( | c | 5 | Γ | 4 | ||||||||
| o> | \T4z | 0 | P | 30=7 | ° 0 | J | G | o | > | J | |||||||
| o | A / | oX | \ / s | 5 | Y—© | ~4a | / | 3 | cP | ~л© | |||||||
| Y | ~ X | γ | o | A | γ | ||||||||||||
| k | Д_/ | °YG | u | -J | Q | ___f | O= | Д | |||||||||
| X 0 X | x 0 | £ o | o | X o X | © | ||||||||||||
| X | X | ||||||||||||||||
| O | |||||||||||||||||
| e £ | in | SO | O' | ©0 | Os | © | |||||||||||
| 0 | 00 | oo O’ | 00 τΓ | 00 | 00 | Os |
395
| S 8 sa | 981 | 574 | 3230 | 197 | 505 | ||||||||||||||
| 00 | © | F«< | r- | Nj | |||||||||||||||
| S 8 | © | © | © | ? | FH | 00 | |||||||||||||
| sa | |||||||||||||||||||
| CM | ns | CM | * | © | 00 | ||||||||||||||
| id | 94 | 67. | vs | CS | 25. | ||||||||||||||
| ·—< | |||||||||||||||||||
| [P-2 (Ki | 00 | vs | © | FH | © | ||||||||||||||
| g 8 Su | © | CS | vs | <0 | 24 | ||||||||||||||
| — ~ | |||||||||||||||||||
| a S s S <-> НИ | 7310 | 3550 | 4770 | 1520 | 815 | ||||||||||||||
| ffl OS § | >40 | 00 CM | VS © | 79 | LL | 3 | |||||||||||||
| w) | © | CS | CM | ||||||||||||||||
| F«M | F· | FF | CM | ||||||||||||||||
| s © | 00 | 00 | 00 | ||||||||||||||||
| r* | © | CS | t*F | ||||||||||||||||
| X | тГ | vs | |||||||||||||||||
| © | © | vs | CM | CS | CM | ||||||||||||||
| CS и | CS | CS | © | © | r* | c* | |||||||||||||
| Q S | vs | © | CS | CM | |||||||||||||||
| « s | ’η | F | FF | F* | CM | ||||||||||||||
| S м s | 00 | 00 | 64. | 34. | 00 r* | ||||||||||||||
| ’’t | vs | ||||||||||||||||||
| X | J? | ||||||||||||||||||
| y | $ | X | № | № | |||||||||||||||
| 0 | У 4ζ | X* u | S o | ΑΆ | U © | u o | |||||||||||||
| v | ) | \_/ | |||||||||||||||||
| V | ) | =o | / | 4 | / | Λ | J | ||||||||||||
| o | \ | ||||||||||||||||||
| 0 | °=2 | / | 4 | ||||||||||||||||
| rypa | / | a | |||||||||||||||||
| ►> a | Γ | 5 | H | ||||||||||||||||
| f | 5 | O | > | J | c | 5 | o | Ό __/ | |||||||||||
| ° 5= | J | o£ | “X | 0 | o. | X | O6 | °>Ao | r\ | ||||||||||
| Cl r | \ | o_ | Д | _J | cX | X | “Λ | o | c£ | A ' | o | 0 /Дх | o | P | |||||
| olX | 9 | o | A | / | o= | A_> | / | οχ | 5 | ||||||||||
| a X 0 X | __/ | HOH | HOHN | hohA | 1----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- HOHI | o= | 7 и © n | ||||||||||||
| F- | CM | CS | vs | © | |||||||||||||||
| 0 | © | © | © | 49 | 49 | © ’’t |
| gg i s sa | 4 | 2960 | Ф Ф Ф Ф л | 5640 | |||||||
| tn iX | |||||||||||
| 2* | in | 00 | о | <п | ф | ||||||
| S 8 | cn СЧ | ^* | А | 00 | —«н | ||||||
| sa | |||||||||||
| /-s | |||||||||||
| сч | ф | о | |||||||||
| S 8 S u | сп 40 | с· | 43 | ||||||||
| 2§ | o | o | сч | 04 | с- | ||||||
| 1 л | 40 | 40 in | 00 | сч сч | |||||||
| S u | |||||||||||
| M | |||||||||||
| 22 | о | ф ф | ф ф | ||||||||
| S 8 | сп | о | о | ||||||||
| S ϋ MM | сч | л | г-н л | ||||||||
| fl S “ | Ox 40 | Ш ΓΗ | cn J ш ’ | όχ | 00 | с· | |||||
| a 2 | Γ-* | 04 | с· | »п | 1П | ||||||
| S<§ | ci r- | СЧ сч | 00 © | 00 | сп | ||||||
| X | Tf | <П | in | т}· | in | ||||||
| . | с- | с* | с* | ||||||||
| « 5 | 1П | 1П | 04 | 04 | in | ||||||
| « χ | C- | с* | <п | 2 | in | ||||||
| *£ | ci r* *t | сч сч >П | 00 ф »п | тГ 04 | 00 in | cn ^н in | |||||
| л | |||||||||||
| o o | р | ί а | \ | X и 0 | А4 | ΰ r | |||||
| °4:X | $ | Q. | г | А | ζΑ^ «И | ||||||
| fl | ( | 4« | о А н | ч« | Ό, \ | Az Z | ) | ||||
| a L· | <0 | . < | ) | < | ( | 4 | |||||
| £ >* | / | / | \ | > | > | ( | у | ||||
| a b | r> | Ό | 4 | Ό | а | ) | |||||
| c^ | P | ./ | oj | •Р | ок | θί- | > у | =/ “Л© | |||
| o_ | P | =£χρο | А | о | о= | о | -J | ||||
| А | Ά | / | I | ||||||||
| o X | х § | в § | 0 X | X © X | X | ||||||
| b | |||||||||||
| 1* | cox | 00 | Os | ф | — | сч | |||||
| o | Ш | in | »п |
396
397
| h | (>10000) | z-\ CN © © | (189) | (444) | ||||||||
| Г) .ο | zs | Z—\ | *—s | ZS | ||||||||
| а'( О | m | cn | © | |||||||||
| S 8 | © | 00 | CN | |||||||||
| © | Ό | L© | ||||||||||
| sy | ч«/ | |||||||||||
| р | /—s © | Z~S CN | /—s Ν’ | N^ | ||||||||
| !и8 | cn | © | N; | |||||||||
| CN, | o | o | © | |||||||||
| ми | ||||||||||||
| р | Z“S Ν’ | Z-\ © | z—s CN | |||||||||
| id | cn | «П | © | 00 | ||||||||
| Sz | CN w1 | © | ||||||||||
| ни | ||||||||||||
| 21 S з | (00001 | Z—\ © Ш 00 | 465) | 590) | ||||||||
| sy | <✓ | cn | ||||||||||
| η | r- | m | © | 00 | ||||||||
| a a | © | cn | 00 | in | 00 | |||||||
| ас no. | © | r** | m | Γ** | r* | |||||||
| F“H | * | F—< | ||||||||||
| sa | *П r- | Ν’ | Ν’ | 00 CN | © © | |||||||
| X | Ν’ | •n | Ν’ | Ν’ | Ν’ | |||||||
| . | cn | o | F-H | 00 | ||||||||
| a 5 | © | © | 00 | cn | © | |||||||
| ο z | © | r* | in | r* | r- | |||||||
| « Ϊ | F | |||||||||||
| s» | •П | N* | Ν’ | 00 | © | |||||||
| s | C* | —Ή | 1-M | CN | © | |||||||
| Ν’ | m | Ν’ | Ν’ | Ν’ | ||||||||
| ----------UP | ----HJ----- | |||||||||||
| x | □ | X | ||||||||||
| Γ | Ά | &h | u | u | ||||||||
| X | \ | ( | \ | |||||||||
| o | / | \ | / | |||||||||
| °F | f | M | \ o | \=° | ||||||||
| fa | ( | / | < | |||||||||
| « | ) | \ | 2 | |||||||||
| a | <O | ΰ / | ) | / | ||||||||
| P | X Ό | o < | \q | |||||||||
| ε | -X | x Ъ | ||||||||||
| a & | Γ | Λ | X | /4 | 7—C | // | “X | |||||
| o | \= | J | o \= | =/ | < / | 7 | ||||||
| fi | «Я | 0 \=/ | _ \ / | ο X | ==/ | |||||||
| Ci | \Ύ | —\ | 3 | O> v | —\d | 'X)—' | ||||||
| o= | X | °=x | =*\po | Oz V | ||||||||
| h o | o X | X | oJVv \cx | oJC VX | 4 | A | ||||||
| X | HQ | O' X | ||||||||||
| r | ||||||||||||
| ® £ | cn | Ν’ | m | © | r- | |||||||
| © | o | © | o | © | ||||||||
| •n | on | in | in | »n |
398
| XT Ο | /—\ | O | ||||||||||||
| /*\ ο | 04 Os | S© SO | © © | |||||||||||
| Lj | Os | 00 | CH | © | ||||||||||
| 3 5 | r* 04 | ID | 00 | © | ||||||||||
| s u | ч_/ | 04 | A. | |||||||||||
| n> | ||||||||||||||
| fO .0 Z8 IJ | (0.141) | (0.297) | f | (0.25) | (1.36) | |||||||||
| «* Ώ | /—ч | /—s | /—4 | |||||||||||
| Он Й | © | »D 00 | 04 00 | ΠΊ •D | ||||||||||
| s $ | SO | © | Os | 00 | ||||||||||
| 3 u | <D N*/ | CH ЧУ | cn | |||||||||||
| <4 Ώ J to чч § s | /—ч 00 04 04 | (89.26) | /—ч ID 00 | 00 Γη ID 04 | ||||||||||
| sa | N> | Ч/ | ID | |||||||||||
| /-Ч | ||||||||||||||
| 7 a | /-s | 0 | © | © | ||||||||||
| 0 | 0 | © | © | |||||||||||
| ID | © | © | © | |||||||||||
| 3 8 3 u F- НЧ | 00 | © | © | © | ||||||||||
| s | A | A | A | |||||||||||
| SmZ | A | |||||||||||||
| d | Γ* | 00 | I’D | |||||||||||
| © | ID | |||||||||||||
| 1 i | CH | CH | 04 | |||||||||||
| 04 | 04 | 04 | ||||||||||||
| 3 <§ | id | ID | Γ* | |||||||||||
| id | ID | ID | ||||||||||||
| X | ||||||||||||||
| • | Os | Os | m | |||||||||||
| »—1 | »-4 | r* | ||||||||||||
| m | CH | eq | ||||||||||||
| a | 04 | 04 | 04 | |||||||||||
| 3 » | ^* | |||||||||||||
| *s | <D | «D | r- | |||||||||||
| ID | ID | ID | ||||||||||||
| z | z | V) | to | |||||||||||
| //A | Ό | / | A | V_? | / | -y | A | / | y | v_/ | ||||
| 68 | ||||||||||||||
| cu Γ | ||||||||||||||
| СТруК! | 0 0/ | jp \AAz-/ | X1 u _o | o0 | X z | x1 u 0 | °5 °Ύ | 3 /—\ | i z / | £ _o | 0 \/ | — | § \gr / | X u _o |
| o_ | °Jv^ | / | ° z | \_______/ | / | 0=7 | ||||||||
| ZsX | га | z; | X | X | ||||||||||
| 0 | o | 0 | ||||||||||||
| X | X | 4 | X | Q X | ||||||||||
| E £ | 00 | ОУ | © | FH | ||||||||||
| £ ** | 0 | 0 | T—4 | |||||||||||
| O | ID | <D | ID | »D |
399
400
| 'Ч· <z gj s Л sy | 9434.24 | 0000 К | 967.13 | >10000 | 4296.13 ί | |
| tn o 78 § 8 S 4) Λ M | 9.55 | 6.19 | 00 Tf Os’ 2 « | 00 A | 0.62 | 00 «П |
| 2i 18 sy | 119.72 | 137.63 1 | 115.39 | 421.64 | 36.38 | |
| 2§ sy | 41.94 | 34.66 | 26.35 | 170.25 | 54.24 | 62.0 |
| gg S c? sy | >10000 | о о о о А | >10000 | o o o o A | >10000 | |
| Маса Наблюдав | ||||||
| Маса Изчисл. | i | |||||
| структура | ϋ X Ζ 9 001 ®=/Vx \еХ о X | Μ £ °о °*\Р© <©=Λ 7 ScX Ο X | '°^Xx HCI | c > O0 4v o X | ϋ Xz Ϊ O0 o^po opx SzX 0 X | Z O °0 \P° ojp Pzx o X |
| Опиз № | 516 | 517 | 00 f | 519 | 520 | 521 |
ο
| (6290) | >10000 (>10000) | (00001 <) 0000K | ||||||||||
| tlS | ||||||||||||
| < c. | cn | cn cn | n 5 | in | ||||||||
| S s | o | o <4 | d «Ί | FH | ||||||||
| s У | B | B | ||||||||||
| 1647.2 (1253) | ||||||||||||
| a c S u | in' cn O | 1841.5 (739.5: | ||||||||||
| £g | /-s Os | so c* | /—S cn oo | 7.5 | ||||||||
| s 8 S □ | CN Cl w* cn | 161 (196 | co *4 cn ·η s»z | |||||||||
| c | gg | 000 | Os cn SO F4 | i | ooc | |||||||
| S s | Φ | O Ol | o | |||||||||
| S W | A | oo cn | A | |||||||||
| n Я | o | cn | ||||||||||
| α β | Os | Φ | 00 | |||||||||
| ac 1Ю | Φ | r* | in | |||||||||
| sa | <П | ό | ||||||||||
| CQ | T4 | Os | Cl | |||||||||
| X | in | тГ | in | |||||||||
| aca 1ИСЛ. | 1647 | 1741 | 1576 | |||||||||
| S Я | in | o | ||||||||||
| X | »n | 49 | CN «Λ | |||||||||
| ϋ | ||||||||||||
| X | A | |||||||||||
| z | ΰ | ΰ | ||||||||||
| o | Ь. | X | X | ¢. | ||||||||
| Н-“ | z | z | v^° | |||||||||
| Γ | //~y | \ bi V_7 | // ~y | \J | 4 | |||||||
| ктура | I | *© | > | c' | ||||||||
| РУ | / | =< | /= | =K | /= | .______/ | X | |||||
| δ | V \ | _7 /—v | ?v | J | * | P | 1 | °P Oo \ / V | S? u | |||
| / Ό | ° A | ο Λ | / | V/ | ||||||||
| °=z | 'VP | Vz | X | =<z | O л_/ | |||||||
| Λ | : x | o | o | \zX | ||||||||
| σ s | X | X | OH | |||||||||
| h | СЧ | cn | 1Л | |||||||||
| 0 | CN •Л | CN in | CN V) | CN 1П |
402
403
| z-x | Z*S | ||||||||
| gg | O | o § | © © © | © 00 | z—X © | ||||
| sa | © | © | © | so | 00 | ||||
| & | < | so xz | s© 4-Z | ||||||
| co s | |||||||||
| 28 £ s | in cn b^ | f? Γη οί | 1.02) | 1.226) | L493) | ||||
| sa | s_z | </ | ς? X-Z | & | |||||
| sg | & | Z^X | /-Х © | z*x | /x | ||||
| Id | cn еч | b* b- | cn | Tt | <N c- | ||||
| 2 * | /—X | /—X | /-Х | ||||||
| Os | b* | Os | cn | тГ | |||||
| MM Cm | Os S© | (33 | cn b; | OS CN >*z | (25. | ||||
| 2 * s | Z*\ o | /X o | S' | г—X © | /—X o | ||||
| § | © © | © © | © © | s | |||||
| « 3 | © | © | © | © | © | ||||
| s a | Д, | & | & | £ | |||||
| e CQ | тГ | © | |||||||
| 08 EJ | b* | wH | *“4 | ||||||
| 3 © | b* | so | SO | ||||||
| α * | •H | ||||||||
| ss | (N | 00 Os | ί | 00 Os | |||||
| a | <n | ||||||||
| • | 00 | яч | |||||||
| я 5 | cn | 00 | 00 | ||||||
| 3 s | b* | *n | <n | ||||||
| A S | *-4 | ||||||||
| s« | 00 | 00 | |||||||
| л s | «П | Os Ν’ | OS N* | ||||||
| § | a | z | ί | f | |||||
| o | o | u | |||||||
| f---x /===/ | C ( | ||||||||
| // \__/ \ | |||||||||
| \) | V | / | HC | / | |||||
| / | r=\ | \ V | z_ | Λ | // Λ | ||||
| \ | \J | o | / | у=/ | |||||
| 08 | |||||||||
| a b | / | \ | |||||||
| £ X | 4 | ||||||||
| a | β—ί | ||||||||
| δ | o | fX | И | /=<. | c | ||||
| °J==/ | oJW | o | w | Ό O | ° V | j | |||
| ^C/2 | 4 | n | |||||||
| с*\ЛЛз | <*\A^ | o | o | Ho | ©*\/—\ | \ | / \o | ||
| ©=Aa | °kV | / | o_ | O X\_J | o_> | ||||
| Sea σ a | 'za o a | ί | ( | ZZ D E | o a | 4 | |||
| H | |||||||||
| = £ | o | tN | cn | ||||||
| o | cn | cn | m | cn | cn | ||||
| •П | *n | tn | «П |
404
| 2Й h | (3870) | (0000K) | 1 (00001 <) | § r* | ||||||||||
| tn | ||||||||||||||
| 3 | z—·\ | |||||||||||||
| 1 * | s 5 | CN | d | .657 | s FF | |||||||||
| u HM | a | © | © | |||||||||||
| © | н | |||||||||||||
| I | s 8 y | 00 CN | (3400) | i (006) | z*s r* | |||||||||
| i | s·/ | CN | Tf- | $ | SO | |||||||||
| 8 a | d | r* | 86) | G | ||||||||||
| MP-1 | g 8 | 10000) | 0000) 1 | 0000) | (0000 | |||||||||
| & | & | & | ||||||||||||
| -rfr | ||||||||||||||
| tt os | o | (N | ||||||||||||
| Я | n | SO | Tf | |||||||||||
| S S | d | 0.21 | ||||||||||||
| Я | cn | |||||||||||||
| X | v·» | *n | ||||||||||||
| OS | 5 | 00 cn | CH so | |||||||||||
| Я s | X T <2 | d | 0.21 | |||||||||||
| X | -Jp | cn <n | «Л | |||||||||||
| HCI | X <_) | 0 | ГЛ | z Γ> | HCI | |||||||||
| z | V/ | \=z | ||||||||||||
| /’ | Λ | И | r | |||||||||||
| =0 | -X | n | ) | |||||||||||
| X27 | ||||||||||||||
| Я | ||||||||||||||
| a b | ) | ) | ||||||||||||
| £ | V5 | 4 | / | |||||||||||
| a | / | /= | =\ | |||||||||||
| δ | o( | 5 | -0 | □ | o o | i | o | J 0 | ||||||
| s | /—\ | X | д | z | <*> δ | w x | X r~x. | С/ | ||||||
| v | u | |||||||||||||
| 0=0 | oJC | °-Δ- | t | o= | / | |||||||||
| A | X | ЪИ | σ | V | X | |||||||||
| & | & | X | ϋ | |||||||||||
| X | X | ffi | ||||||||||||
| s c | «П | SO | r* | 00 | ||||||||||
| 0 | cn <n | CH | СИ •Λ | CH υη |
405
406
407 a
408
| ?g ES? | (2055) | (2440) | (2257.112)' | (OOOOK) | |||||||||
| η й? gE | 0.62) | /-4 00 | /-4 ox | /—\ © | |||||||||
| CM | |||||||||||||
| sy | s | ||||||||||||
| a S' | /-4 | ||||||||||||
| iE | СЧ | /-4 ГЧ r\) | 1 (71.205 | b* © | |||||||||
| § 8 S u | s | ri 4/ | i | ||||||||||
| P | /-4 Tf | /-4 b* | |||||||||||
| q <П | q | Ox b- 4/ | еч | ||||||||||
| s o1 | X© | ||||||||||||
| ” s to © S 8 § y --Λ | (0000K) | (0000K) | 1 (00001<) | | J | (OOOOK) | ||||||||
| n ce | 1896 | ||||||||||||
| i 2 | |||||||||||||
| ss | X© | ||||||||||||
| X | <n | ||||||||||||
| « 5 | Ш o | ||||||||||||
| Q ЯЙ is | 6Г9 | ||||||||||||
| s | m | Tf in | |||||||||||
| δ | n X | Й | z | ||||||||||
| ΰ | ϋ X | u | (1 | // | i | ||||||||
| X | z | 5=/ | |||||||||||
| z | / | X | o | o' | |||||||||
| / | S Z; | > | |||||||||||
| « | / | ||||||||||||
| a b | ) | Ъ | |||||||||||
| струкп | / | 4 | .< | 0 | <o | 0 | j | ||||||
| V | J | Οΐ> v | ΛΛ | o V/ | u J x С/ | °*V | ^O | ||||||
| °**\/ | □ | Q | o | 4 ./ \ | =J | vV | |||||||
| oe | < | У7 | or | sx | o= | iCt шм | V S' | X | |||||
| of | X | O' | X | ||||||||||
| X | X | ||||||||||||
| S Л. E % | СЧ | CO | |||||||||||
| 0 | in »n | in m | <n •n | <n 1П |
409
| Sr? s a | (688.63) | (3496.68) | z“s cn CM CM in 4/ | (0000K) | (845.5) | |||||||||
| gg sa | (0.261) | (53.22) | (3.68) | (2.163) | in s—/ | |||||||||
| Z-*v CM o | z—ч CM © | /—4 m | /—4 cd | Z“\ SO «П | ||||||||||
| 1 8 | 0* | d | in СП | d | ||||||||||
| S u | in S—✓ | <*> | j | *n | ||||||||||
| 2§ i 8 ^a | (3.383) | (68.058) | (6.46) | (352.06) | (11.65) | |||||||||
| /*> | z—s | Zs | ||||||||||||
| IP-1 (Ki | I | 00 CM | 000 | 000 | 000 | |||||||||
| « 8 | © | |t> | © | © | © | |||||||||
| sa | X | © 00 | A | A | Λ | |||||||||
| 4/ | \—z | 4—/ | ||||||||||||
| aS | ||||||||||||||
| a | Tf | |||||||||||||
| aca ЮД | r* | |||||||||||||
| 1-M | ||||||||||||||
| CM so | ||||||||||||||
| in | ||||||||||||||
| ica ИСЛ. | 1676 | |||||||||||||
| 562. | ||||||||||||||
| u | ||||||||||||||
| z | № | z | ||||||||||||
| ( | ϋ | z | HC | r> | ||||||||||
| >=/ f | \ | ff | a | Q | W J r\ Kff | иО | 4 < | |||||||
| < | / | Ίία“ | ) | |||||||||||
| Я | € | / | ||||||||||||
| a. b | I | / | =< | / | ) | <o | ||||||||
| £ >» | X | o | s | Xffi | β \ | |||||||||
| a | ______! | 0 \ | ___ff | 7 | ) | ff | ||||||||
| & | oc °^\< | “V | c | \> | 0 | oO | ϋ X Sz_/ | εΗ3 ο L | —S© | |||||
| X | w | V | SB | 0 y\ | ( | o_ | J\—J | |||||||
| °=A~ | J | Cf | z a | =4V | Vx | |||||||||
| Vi | X | ϋ a | o | σ | ||||||||||
| o' | X | a | ||||||||||||
| s | ||||||||||||||
| H | ||||||||||||||
| m | SO | 00 | © | |||||||||||
| 0 | in | in | in | in | in | |||||||||
| m | in | in | in | in |
410
| gg h | |||||||||
| P-13 (Ki) | SO | 00 | o | <n | OO | ||||
| S 3 | 00 | <N | r- | ||||||
| sy | |||||||||
| p | |||||||||
| lu8 | |||||||||
| 28 | o | r- | »η | o | tn | ||||
| s 8 S u | in 40 | j | 099 | CN | © | ||||
| 28 | |||||||||
| S s | |||||||||
| sy | |||||||||
| cS | tn | cn | tn | n | 00 | ||||
| aca 1ЮД1 | СЧ 00 | Ά Os | cn | CN © | |||||
| w | © | ||||||||
| sa | tn | r< | Os | Ov | SO | ||||
| SO | 00 | © | |||||||
| 93 | V> | w-> | «t | »n | |||||
| • | cn | •П | 00 | © | |||||
| « 5 « s | Os | m | m | tn | |||||
| 00 | <n | 9.09 | o | ||||||
| g s | W) | A | Os | SO | |||||
| *s | ’f | so | N- | 00 | © | ||||
| in | rf | m | tn | ||||||
| e | |||||||||
| S - | kJ | A —* | |||||||
| — | u ϋ | X ^sSA. | A X/ \=® | ||||||
| A \ i | s i o | % | Λ&.Ζ | □ a X | |||||
| G | c- | Ч» | V | ||||||
| J-® | _Ха· | xzr | X2Z | ||||||
| g. | X27 ) | sz > | ) | ) | > | ||||
| £ >> | 4 | 4 | 4 | 4 | <o | ||||
| Q. | ___/ | ||||||||
| δ | —ς | =< | /=( | /=( | /\ | ||||
| p | °( | J | oO | o | Q s | O | P | ||
| ^fXT | <! | ui | |||||||
| 'x ъ | O^· \ | /— | °ХЛХ | \ /\n | X 4 | ||||
| 4v | =J | oJCJ | o= | P | o= | A | |||
| σ | V | X | Vk | vx | & | ||||
| s | σ | © | σ | X | |||||
| X | X | X | |||||||
| H | |||||||||
| E £ | »П | SO | r- | 00 | Os | ||||
| Ό | \O | Ό | so | SC | |||||
| m | m | tn | <n | m |
412
| a | /-4 s© | Z-4 | ||||||||
| *7 | SO © | |||||||||
| Г- | SO 00 | |||||||||
| sa | X—Z | m ΜΊ 4-Z | ||||||||
| »*> a: | Z-4 СЧ | z-s | ||||||||
| Cl Tf | © | Г- | © x-z | |||||||
| § 8 sa | ό ’I e | ТГ » | Ή c- | |||||||
| Si | z—x 1Л | 3.02) | ||||||||
| a 3 | so | |||||||||
| S u | S»/ | 00 | ||||||||
| 2§ | /4 Os | OS | m | r- | /—X «Г) | |||||
| 00 o | r-‘ | ТГ СЧ | ||||||||
| в s? S u! | Tf 0 X—Z | tn | 170 | 29. (112. | ||||||
| z—x | 61.49) | |||||||||
| S 8 sa | 0000 | |||||||||
| © m 4-Z | A | |||||||||
| - | ||||||||||
| _ « | ||||||||||
| 0 i | ГЧ | |||||||||
| S >c | чб | |||||||||
| X | in | |||||||||
| X E5 | m сч | |||||||||
| ac 1И< | ♦ | СЧ | ||||||||
| S s | SO | |||||||||
| s | m V“) | |||||||||
| M | /^=\ | ** | __ | |||||||
| B ·? | Efa | и | ||||||||
| Ά | V? | u в w | u | X | ||||||
| /Л | uV B \_ | λ | Ufa | г\ | ||||||
| sz/ | (/ | \ 7 | w | \J | ||||||
| > | _o | в» | < | |||||||
| < | \=® | > | ||||||||
| a | f | Г | 4 | |||||||
| стру | o 0 | C$ | 4 c$ | »5 | 5 | |||||
| o y_/ | ||||||||||
| \5 | \ / 4-. | °^\/ Ss | °y | 9 | Γχ | |||||
| 0=vr | / | Y гЛ / | »jG XZB | 4 | У7 | 4 | ||||
| a | V: X | σ | O' | σ | ||||||
| s | £ | в | X | X | ||||||
| E m & * | © | CN | cn | |||||||
| O | ΜΊ | V“) | v-> | Ό | «η |
413
| η ~ S 3 S 2 | О О © о мн А | (оооок) | a © © o A | ||
| 2^ 1 a | © d | СП © | еч F· | ζ—\ СЧ X SmZ | nt © |
| 2§ Β 3 | о 04 СП | 00 c- | © s© cn | ||
| i 8 Su | тГ 00 | г* сч СП СЧ | СЧ 00 nt | z—s IC ~ © сч СЧ | 00 cn |
| -Η Ο ώ * Id β Μ | © © © © А | i | Z“S © © © © 6 | © © © © A | |
| Маса Наблюдав | 04 40 © 40* © <л | 00 СЧ s 04 co nt | F- 40 r- un 04 un | ||
| Маса Изчисл. | © © ММ 40 © <с | 00 cn ’t 04 00 *t | cn nt r- <n 04 un | ||
| структура | и в Z θ оО ϋ в | а А 1 А oJvJ Чев & в | А г & Mi Mi | r A cJvj 4zB & в | to p s W B o' oJVj SZB σ K |
| Is | V) Г* | Ό Г* | гrιη | 00 r«С | 04 Γ *c |
414
415
| ч a 7Й л ни | * | >10000 (4154) | ||||
| □ s | ||||||
| 7g | o | © | ’’t CM | © | ||
| S 8 | © | d't | vs fF | |||
| sa | 4_7 | |||||
| S | © Z-\ | |||||
| a e | • O CM 00 | |||||
| t*“ Zf | ||||||
| S u | m oo ι-F 4/ | |||||
| НИ | ||||||
| 7—% | ||||||
| 7 2 | /—4 | |||||
| a c | Tf | ГИ | r- | © | ||
| I8 | vs 00 | o | 81. 124 | |||
| S u | 4_z | |||||
| НИ | ||||||
| 7—4 | ||||||
| 72 | 000 000 | |||||
| S 4*' | ||||||
| S s | o © | |||||
| sa | л & | |||||
| n | <*s | |||||
| Я 08 EJ | © | |||||
| Я 2 | r* | |||||
| M | 38. | CM © | ||||
| X | VS | |||||
| 05 5 | 3 | 3 | ||||
| Я = | Zm | 00 | ||||
| S m | 00 | CM | ||||
| s | CS vs | © | ||||
| SB1 u | o | a1 u | ||||
| o< | Q- | < | ХЧ/Lj | Ό | ||
| У\_© | r | x1 | \=J & | |||
| \=/ 4 | \ | / | 5 | ^=/ | ||
| / X | / | ЕИ | ||||
| Я a | s | <o | ζ | a , ° < | ||
| s £ | <5 | /-( | 4 < | |||
| δ | A | o<> \ / A | %P | |||
| \Λ~\> | л X 7 | °^\Ao | ||||
| O / \ / i | X / | Pfa | ||||
| o=/V_7 | NeX | °=%V | =JC | |||
| xs | σ | XX | XS | |||
| σ | X | ϋ | O' | |||
| a | X | a | ||||
| h | ||||||
| ® £ | vs | © | c-» | 00 | ||
| 00 | 00 | 00 | oo | |||
| Q | vs | vs |
416
| •4 ί© gg 1s g U | >10000 (8742.7) 1........... ... | |||||||||||
| tn i© gg | o | cn 2 | S© | 00 cn | ||||||||
| 1 s | o | 00 Tj- | o d | 00 cn | *n | |||||||
| g U | ||||||||||||
| /*> | ||||||||||||
| p | ζ—\ © CN | |||||||||||
| S 8 | ||||||||||||
| S υ | ||||||||||||
| » | ||||||||||||
| ?g | r- | Tf | ||||||||||
| as | t< | 1Л ТГ | SO | in | © | |||||||
| S s | Os | in | cn | cn | S© | |||||||
| Su | 00 | cn | ||||||||||
| M | ||||||||||||
| g§ | 000 000 | |||||||||||
| S s | o o | |||||||||||
| sy | л B | |||||||||||
| Ai a | CN | Os | in CN | |||||||||
| я « 2 | o | cn | s | |||||||||
| S >§ | Ф o | © cn | ci Φ | Ф | ||||||||
| X | Ш | »n | in | in | ||||||||
| • | O | 00 | 00 | cn | ||||||||
| я 5 2 s | *n o | cn | 3 | SO CN | ||||||||
| Mi Изч | Ф | V© | s | |||||||||
| »n | in | in | in | |||||||||
| X | 'ν | π /—\ | ||||||||||
| ( | J | o | f > | f | A | C / | ||||||
| X | p\Z | UL | 1 I | (/ | ||||||||
| \o xzr | 4ζ_ζ/ \ | =0 | ηρ \go 4 | u· —4 £ λ=° | o | _o | o | |||||
| \ | / | ( | ©27 | X2? | \ | |||||||
| Я | ) | / | / | |||||||||
| O; | / | <o | / | ) | ) | L· | ||||||
| s >» | Ό | /=( | \3 | <3 | xf- | ____/ | ||||||
| a | 6 | I | /=\ | |||||||||
| b | O | oW | •5 | FT Г» w № | oj0 | o | 0 | o | u | |||
| Oo V /---\ | *^zr | S CJ | •^/7 | |||||||||
| o=/w SZX of X | У» o | Ό | o O | ej | °^\W> ЧР g | £ σ X | \o | v oJvj XzX O' X | ||||
| E μ = z | as 00 1П | o Os 1Л | Os m | CN Os m | cn Os in | Tfr | ||||||
| o | «П |
| р 3 8 § υ β Μ | I >10000 I | (>10000) | 2491 (1160) | i | (οοοοκ) | 57.01 | ||||||||||
| П SS | ||||||||||||||||
| in | /—s 00 | /—S | /—s | |||||||||||||
| to | o | ’t | r* Os | 0* | ||||||||||||
| h | 04 <✓ | 04 O 4/ | 04* | 04 © | © | 04 o <✓ | ||||||||||
| gg В 8 Sy | I 1733 | (2056.6) | 194.5 (307.7) | (705.33) | 9Ί1 | (11.34) | ||||||||||
| 2£ | in | /*4 04 | /-Ч CH 04 | — | /> •n cn | 00 | ||||||||||
| S 5 | 04 CO | SO 00 | © FH | Os | o | cn | ||||||||||
| Su | ТГ | <n | A | Os <n | V | © | ||||||||||
| ol g s 8 sy | o o o Λ | (οοοοκ) | >10000 (>10000) | (>10000) | © © © © A | (>10000) | ||||||||||
| s 08 | Os | Ш | © | 04 | ||||||||||||
| 08 ei | in | SO | M* | CH | Os | |||||||||||
| «s | СП | 04 | Os | Os | ||||||||||||
| © | © | |||||||||||||||
| 3 5 | 04 | OS | A | 04 | 00 | |||||||||||
| •“4 | 04 | 04 | 00 | |||||||||||||
| X | in | in | 4 | in | <n | ’’t | ||||||||||
| CH | © | in | r* | |||||||||||||
| 08 a | in | SO | 0* | 04 | Os | |||||||||||
| w s | cn | 04 | 00 | 00 | 5fr | |||||||||||
| © | © | |||||||||||||||
| S « | 04 | Os | A | 04 | 00 | |||||||||||
| s | o in | »n | 04 in | C4 ΜΊ | 00 | |||||||||||
| r~ | СЛ ν/Λ | Q | x«3 | Г | X | Q | X | |||||||||
| У~Ч/ | Ay. | Λ | EX | X | ||||||||||||
| \==J | z / | 0 | ||||||||||||||
| o | А/ | o | _O | 4 | &O | O=<u | ||||||||||
| аг^ | X27 | «zf | χζ1 | гЛ to | ||||||||||||
| Я | \ | |||||||||||||||
| h | ) | ) | ) | |||||||||||||
| £ >> | 4 | V | V | X. | 5 | |||||||||||
| o. | 4 a | ___/ | ,____/ | ___/ | ||||||||||||
| Й | c | / | =X | <x | // | ^x | ||||||||||
| O^\ /—A | o\ | J | © ' | >=/ | ° 5=/ | c | A | |||||||||
| 0. | A | /~x | a | ©«* \ | c | X | So | w | /“ | |||||||
| ΊΖΧ | o J | c | 4 | \_ | / | ο X | o | V | ||||||||
| σ | 4 | e,X | s | Z X | Vx | z x | ||||||||||
| X | © | |||||||||||||||
| σ | X | σ | ϋ | |||||||||||||
| X | 4 | X | X | |||||||||||||
| H | ||||||||||||||||
| e£ | in | S© | 0* | 00 | Os | |||||||||||
| a | Os | OS | O' | Os | Os | |||||||||||
| w | <n | in | in | in | in |
417 f
418
| * a 58 S 8 sa | 2062 | ||||||||||
| m o 58 | Tf | ||||||||||
| ’et | tn | SO | m | 00 | |||||||
| I | 04 | en | 04 | co | co | ||||||
| β M | |||||||||||
| s© | |||||||||||
| la’ | 04 | ||||||||||
| 2g | Г- νί | Os | O; | © | so | © | |||||
| i j | © 04 | cn | тГ co | S© CO | |||||||
| M | £ | ||||||||||
| - ~ | |||||||||||
| SO | |||||||||||
| e g | 04 | ||||||||||
| ^a | |||||||||||
| s | 04 | m | 00 | МО | |||||||
| Os | o | ||||||||||
| «I | 1П | © | SO | ||||||||
| S5 | 00 тГ | OS so | CO OS | in | |||||||
| X | m | ||||||||||
| . | 04 | m | Os | 00 | |||||||
| « Л | © | co | in | ||||||||
| w s | *П | R^ | so | ||||||||
| es s | R* | ||||||||||
| M Изч | 448. | 469. | 493. | in «η | |||||||
| /==\ | £ u | £ и | /=\ | § | |||||||
| \ A | . □ | / | cf | с/ | 2”\ | ||||||
| --\ z ® | \_o | ъ | Р=\ | /А | V/ | ||||||
| xz | XZf | \_/ © | W | /\ | |||||||
| \ | \ | / | \»ф | о | %__/ | ||||||
| s | / | / | \-° | ЕИ ' | х« | о | |||||
| f | Ъ | <o | K 27 | > | > | Я27 | |||||
| £ ►. a δ | H | (~S | I | 4 | а | ||||||
| o | w | O | w | r\ | г\ | лЧ | |||||
| o^ 4 /— | > | w /----\ | OA=/ | 0 | у | у=/ | |||||
| o_ | ЛА | o | KJ | °^\/—\з | ю | ||||||
| \x | \x | °JVJ \еи | ож | Ά | / | \εϊ | |||||
| ϋ X | σ X | σ η | σ X | & X | σ я | ||||||
| Si M o* | © © | © | 04 © | сп © | 3 | <η © | |||||
| w | s© | S© | Ό | SO | so | 40 |
419
| * A· | © | S4 CN | 00 | 8 | Ζ—4 © © | |||||||
| © | СП | © | Ο | © | ||||||||
| бЛ | «η | <η | © | © | © | |||||||
| CN | ο | |||||||||||
| S У | (Ν | Λ | Λ | Λ | ||||||||
| в ни | \=ζ | ο | ||||||||||
| р S 8 sy | Ν’ © | /—S. CN СП Ν* S | © | ι | © © | /—S Ν' m © S-Z | ||||||
| 28 | © Ν | © 00 | 00 © | /—S СП 00 | ||||||||
| Е s S у | СП CN | ο <✓ | (Ν (Ν | C** | © СП | |||||||
| 28 Id ни | Ο ΟΊ | (11.574) | (Ν Ή Ν’ | CN Ν* СП | (723.95) | |||||||
| 21 | Ο ο | Ο Ο © | © 8 | © © Ο | ΖΑ. © © © | |||||||
| S s | ο | ο | © | © | © | |||||||
| sy | Λ | Г-Н & | Λ | Λ | & | |||||||
| CD | © | Γ- | © | |||||||||
| a § | (Ν | © | © | |||||||||
| 1 | СП | (Ν | ||||||||||
| ^ί | ||||||||||||
| s «§ | © 00 | © (Ν | © 00 | |||||||||
| £ | Ν’ | η | ||||||||||
| • | (Ν | Ν’ | ||||||||||
| CD Й | СП | © | 00 | |||||||||
| Q * | en | (Ν | ||||||||||
| ce S | ||||||||||||
| ч | © 00 | © <Ν | © 00 | |||||||||
| я | Ν' | η | ||||||||||
| s' | X | Γη | fa υ | |||||||||
| [1 | ' \ fa ν_Ζ | A # | _с/ | |||||||||
| «=/ | _ο | \_β | ||||||||||
| X2? | ||||||||||||
| a | ||||||||||||
| b | 2 | |||||||||||
| δ >» | > | ζΧ | s | β—( | ||||||||
| е. | 7 | 7 > | ||||||||||
| t | C | \ | C | ) | ||||||||
| Ό | ΟΖ\ / | |||||||||||
| ΟΖκ | Γ~ | 4 | ο^/ν. | / | χ | Ό | ||||||
| 0 | / | |||||||||||
| ο | J | \_ | / | \εΧ | =( | |||||||
| X | Κ X | ϋ | Vx | |||||||||
| & X | X | o' X | ||||||||||
| h | ||||||||||||
| Опи № | © ο | Γ© | 00 ο | |||||||||
| © | © | © |
420
421
| * 2^ s β sa | 9440 | * 40 40 | 1969 | 4133 | ||||||||
| tn Λ -г2 a | SO | r* | Tt | © | 40 | |||||||
| S 8 | 40 | 0 | © | 04 | © | |||||||
| sa | ||||||||||||
| 28 | »n | 1 | 40 | 00 | СП | |||||||
| S s | 00 | cn | ιη | τί | ||||||||
| Su | ||||||||||||
| a * | cn | 00 | <η | 00 | ||||||||
| S g | тГ cn | u | »η | ο | ||||||||
| Su | ||||||||||||
| MH | ||||||||||||
| 2g | 0 0 © | © © © | 00 | CI C* Γ- | ||||||||
| s $ | 0 | © | *η | © ~ | ||||||||
| s <-> MM | Λ | Λ | СЧ — | |||||||||
| 0! a | 40 | m | Γ* | 40 | ||||||||
| a 4 s 8 | in | 2 | 40 | © | ||||||||
| S«§ | ci | 40 | СП | Ο\ 40 '’t | ||||||||
| Ha | in | in | ||||||||||
| ica ИСЛ. | 3 | <n | Ш | cn | ||||||||
| m | 4? | |||||||||||
| s | ci 40 m | 40 | СП | Ox | ||||||||
| s | in | Tt | ||||||||||
| 1 X ® 3 | r | X> | J? б | |||||||||
| > | у/ \) St? | { | 4 | S | ч | Ό | S-° Х2Г | |||||
| > | / | / | \_° | \ | ||||||||
| fl | / | \ | \ | X» | / | |||||||
| a £· | ъ | / | / | ) | <O | |||||||
| CTpyiCI | y Г)С | 1 A< | 0 Oi | F | D | O< O^- V | ю J ΛΑ | □ X ζ _/ | S? υ ^с/ | 4 | ||
| ®=/\__/ | 0= | 0J | ъ | ο Ху | o=/W | |||||||
| Vs | Vs | A | ζ X | Λ = | vx | |||||||
| ϋ | σ s | σ | σ | σ | ||||||||
| X | X | χ | X | |||||||||
| F- | ||||||||||||
| 1* | cn | «η | 40 | r* | ||||||||
| 0 | 40 | SO | 40 | 40 | 40 |
422
| 4 a *7 Е a. S 8 sa | 1 | >10000 (>10000) | 5520 | ||||||||||
| MMP-13 IC50 (Ki) | <n cs | »n | 00 A | 1.5 (2.68) | CS | ||||||||
| 2? s 8 Sy | 1756 (2077.1) | d | |||||||||||
| 2s i 8 Sy | *4 cs’ cs 00 | cs d so | cs d | so d so cn | 273.1 (450.85) | cs d | |||||||
| & S 8 sy | >10000 (>10000) | >10000 | |||||||||||
| ica юдав | 4 | OS 00 | 0 CS | 00 cs c* | |||||||||
| s<§ fl X | 00 00 | d 0 m | d in | ||||||||||
| ica ИСЛ. | os 2 | en O | cn cn r* | ||||||||||
| S S s | 00* 00 | d 0 m | d Tf in | ||||||||||
| □ | Г | X | ь cc | Π | Π | A | |||||||
| V_f | и | (1 1^ | vAo | ||||||||||
| fl a >> | \o aZ | X« ) | =o | xz . 2 | 0 | xz1 | O | xz? ) | _o | X | |||
| & | > | <c | Ό | ζ | SX | <c | <© | ||||||
| a b | <0 fi | o< =*\ | 0 Γ | λο | y у/— | fs 0 \=/ | ^\T~ | 4 | °^\/—\ | :y | |||
| =JO \ЕИ S' | s σ X | Sr | / | >И Y”« 0 | °=/Ά— «X σ X | X σ X | / | os | A o X | ||||
| h | 00 | Os | 0 cs so | CS so | CS cs SO | m cs SO | |||||||
| 0 | vo | Ό |
J.
423
424
425
| ν» a 78 ° з sy | >10000 (>10000) | © s © | >10000 (>10000) | |||
| [P-13 (Ki) | 4S | 1**» /**v . V© t- r< | z-\ | |||
| ° v© | m | ~ so | ||||
| sy | W-t y^ | 4/ | ||||
| 28 | <\ O O Os 00 | © | /—s ГЧ SO | |||
| S g Su | Ov СЧ n СЧ | 00 *n | ||||
| /·* | ||||||
| 28 | \O z^s 5 $2 | cn (*ί 1Λ | ® ot | |||
| MM Cjo | VO £ | 214 (49( | t·* OS CJz | |||
| /—V J © * © | ||||||
| 72 | 00 00 | © © © © | ||||
| © © | © | © o | ||||
| S 3 | G © | © | © © | |||
| S υ | Λ Λ | A | A A | |||
| £i | 00 | o | r- | |||
| 03 EJ | OS | eq | 00 | |||
| Q © | «П | tn | m | |||
| Я * | FF | iM | ||||
| H | 32. | 52. | 02. | |||
| X | •n | •n | •n | |||
| • | «П | tn | 00 | |||
| я 5 | G | fM | tn | |||
| g w | Ό | tn | m | |||
| я = | м | FH | MFI | |||
| S | (N | Г4 | <N | |||
| m | © | |||||
| K | <n | tn | tn | |||
| Eh | ||||||
| β | r~ | LTi | u\ | “O | ||
| \ 7 | _/ \__fc \ 7 | |||||
| Ό | ||||||
| Я | ||||||
| e. b | ,____/ | ____/ | ||||
| £ >> | β \ | r\ | ΓΛ | |||
| o. | // \ | |||||
| b | < / | o \=/ | o \=J | |||
| ° 3— | ^C/Z | |||||
| °>O | oXj° | oJO | ||||
| О=Д_/ | Va | \ex | ||||
| SeX | a | & | ||||
| a | X | X | ||||
| X | ||||||
| I* | 630 | 631 | 632 | |||
| O |
426
427
428
| zg Ο | (оооок) | ||
| Μ — 7 * a. S 8 sa | сп ·Ώ | 4fr 0 ** | o «η |
| 2* 18 sa | \ 00 00 SO ч_/ | ||
| 2B S 8 sa | <-« /—х • й О СМ | «η CM cn | cy cn |
| 2§ s s sa | о о о о А 4-Z | ||
| Маса Наблюдав | О vn so 1П | CM Ю Γ- | |
| Маса Изчисл. | m »n so in | o СЧ VO r* | |
| структура | Я? A oJVJ ϋ X | Y •A °^\ΛΑο oJVJ y« © X | pp %0 olA Szx ϋ X |
| Опит № | Os so | o S | Tf so |
429
| ММР-14 ICso (Ki) | S o o ^4 Λ | |||||||||||
| tn ts gE | O\ | чф | Ox | cn чр | ||||||||
| ° 8 | X© cn | — | o 04 | |||||||||
| 1 | ||||||||||||
| gg | 726 | |||||||||||
| B 8 | ||||||||||||
| Sy | ||||||||||||
| gg | o | T-. | тГ | |||||||||
| o> | чф | d | οχ | |||||||||
| 00 04 | cn x© 04 | oi 04 | ||||||||||
| gE | m 00 | |||||||||||
| S s | 04 | |||||||||||
| S u | OX | |||||||||||
| MH | ||||||||||||
| n | ,-4 | m | m | |||||||||
| es 5 | o* | ox | чр | |||||||||
| Mac >блю, | 28.17 | 60.27 | 74.29 | 557 | ||||||||
| Д | xn | *n | •n | |||||||||
| • | OX | чф | ||||||||||
| s Ώ | OX | Οχ | «П | |||||||||
| Mac: Изчи< | 528.17 | 560.27 | 574.29 | 557 | ||||||||
| J---\ | ilfonyl]-l· ochloride | |||||||||||
| V/ | l)sulfo irochk | 1 Ao | ||||||||||
| / Я2? | Λ | O=/ < | '1 | •Si a.3> 4 I | ©/ < | Й? _υ | fl ex. E Ί?Ι | X O < | jl •S.K h | |||
| o. | > | _o | ) | o]prc l-carl | ) | л| | ) | |||||
| £ | <c | > | .= T | <o | {3-[( ino]p ne-4- | Ό | ||||||
| стру | 0 | itylcarbonyl) droxypiperit | o | έΒ:1 vo δ чр fe, a | / | Λ | “A 'o' ·« | |||||
| O | Ό-7 | I | o \=/ | i | 3 g e 7 £ 2 | V | =/ | Ip ii S X 1 & •h Sz 1 | ||||
| •X 4ZBS | \o | 0? | X | r3-[(l-adamar opropyl-N-hy | oX Vs | X | antylcarbonyf propyl-N-hyd | 0 | o | |||
| HQ | of X | ©· — | g | adam: cyclo | ϋ X | 4-[(4-| | ||||||
| is | 04 | m | чф | in | ||||||||
| O | 3 | 3 | i | чф χ© 1 | чф X© |
430
431 [1115] горното подробно описание на предпочитани примерни изпълнения на изобретението е насочено само към запознаване на останалите специалисти в областта с изобретението, неговите принципи и неговото практическо прилагане така, че тези специалисти в областта да могат да адаптират и прилагат изобретението в неговите множество форми така, че най-добре да паснат на изискванията на практическото използуване. Това изобретение не е ограничено до описаните по-горе примерни изпушения и може да бъде модифицирано по различни начини.
432
ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
1. Съединение или негова сол, характеризиращо се с това, че съединението съответствува по структура на формула 1-1:
където А1 е избран от групата, състояща се от -Н, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилалкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилалкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилалкоксикарбонил, аминоалкилкарбонил, алкил(тиокарбонил), алкокси(тиокарбонил), # карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклилалкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклилалкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклилалкокси(тиокарбонил) или аминоалкил(тиокарбонил), където всеки член (с изключение на-Н) от тази група може да бъде заместен; и
А и А заедно с въглеродният атом, с който са свързани, оформят заместен по избор 5-8 атомен хетероцикличен пръстен; и
Е1 е -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -S-, -N(R’)-, -C(O)-N(R‘), - N(R‘)-C(O)- или -C(R'XR2)-; и
A
Е е избран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкилалкил, като всеки член от тази група по избор е заместен; и
Е оформя връзка от най-малко 2 въглеродни атома между Е и Е ; и
Е3 е избран от групата, {.^стояща се от -С(0)-, -О-(СО)-, -С(0)-0-, -C(NR3)-, -N(R4)-, -N(R4) -C(NR3)-, -C(NR3)-N(R4)-, -C(O)-N(R4)-, -N(R4)-C(O)-, -N(R4)-C(O)-N(R5)-, -S-, -S(0)-, -N(R4)-S(O)2-, S(O)2-N(R4)-, -C(O)-N(R4)-N(R5)C(0)-, -C(R4)(R6)-C(O)-wih -C(R7)(R8)-; и
Е4 е избран от групата, състояща се от връзка, алкил или алкенил, където алкилът и алкенилът по избор са заместени; и
433
Е5 е избран от групата, състояща се от -Н, -ОН, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, карбоциклил или хетероциклил, където всеки член (с изключение на -И или -ОН) от тази група по избор е заместен; и
R и R независимо са избрани от групата -Н или алкилов радикал, където алкиловият радикал по избор е заместен; и
Re избран от групата, състояща се от -Н или -ОН; и
R4 и R5 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, хетероциклил или хетероциклилалкил, където всеки член (с изключение на -Н) от т ?и група по избор е заместен; и
R6 е избран от групата, състояща се от -CN или -ОН; и •J
R е избран от групата, състояща се от -Н, халоген, -ОН, алкил, алкокси или алкоксиалкил, където алкилът, алкокси и алкоксиалкилът по избор са заместени;
о
R е избран от групата, състояща се от-Н или алкокси група, където алкокси групата по избор е заместена; и нито R1, нито R2 образуват пръстеновидна структура с Е2, Е3, Е4 или Е5; и нито R4, нито R5 образуват пръстеновидна структура с Е2, Е4 или Е5; и Е5 не е -Н, когато едновременно Е3 е -C(R7)(R8)- и Е4 е връзка.
2. Съединение или негова сол съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че
А1 е избран от група, състояща се от -Н, Ci-Cs-алкилкарбонил, Cj-Cgалкоксикарбонил, карбоциклил;:.^ гонил, карбоциклил-С i-Cs-алкилкарбонил, хетероциклижарбонил, хетероциклил-С ι -Cg-алкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклил-С/Св-алкоксикарбонил, N(R9)(R10)-C]-Cgалкилкарбонил, С1-С8-алкил(тиокарбонил), С1-Св-алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклил-С ι -С8-алкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклил-С1-С8-алкил(тиокарбонил), карбоциклил окси(тиокарбонил), карбоциклил-С ]-С8-алкокси(тиокарбонил) или К(Е9)^10)-С1-С8-алкил(тиокарбонил);и
Е е избран от група, състояща се от Сг-Сго-алкил, циклоалкил, С]-Сюалкилциклоалкил, циклоалкил-С1-Сю-алкил или С1-Сю-алкилциклоалкил-С1-Сюалкил радикал, като всеки член от тази група може да бъде заместен с един или
434
повече заместители, избрани независимо един от друг от групата, състояща се от халоген, Ci-Сб-алкилов или хало-С1-Сб-алкилов радикал; и
Е4 е избран от групата, състояща се от връзка, Са-Сго-алкил и С2-С20алкенил, където Ci-Сго-алкилът или [VСго-алкенилът по избор са заместени с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от:
халоген или карбоциклил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, съдържаща халоген,-OH, -NO2, -CN, С1-С8-алкил, Ci-C8алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил, халоС1-С8-алкил, хало-С1-С8-алкокси, халоген-заместен С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил, халокарбоциклил или халоген-заместен карбоциклил-С1-С8-алкил; и
Е5 е избран от група, състояща се от -Н, -ОН, СгСго-алкилна, С2-С20алкенилна, Сг-Сго-алкинилна, СрСго-алкокси, СгСго-алкокси-СрСго-алкилна, карбоциклилна или хетероциклилна, където:
СрСго-алкилът, Сг-Сго-алкенилът, Сг-Сго-алкинилът, СгСго-алкокси или СгСго-алкокси-СгСго-алкилът по избор може да бъде заместен с един или повече заместители, избрани независимо 'у групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 или -CN, а карбоциклилът или хетероциклилът по избор е заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген,-OH, -NO2, -CN, С]-С8-алкил, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, карбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил, хало-С1-С8алкил, хало-С1-С8-алкокси, халоген-заместен С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил, халокарбоциклил, халоген-заместен карбоциклил-С1-С8-алкил, Ci-C8алкилкарбоциклил, халоген-заместен Ci-Cg-алкилкарбоциклил, хидроксикарбоциклил или хетероциклил; и
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, С1-С8-алкил и хало-С1-С8-алкил; и
R4 и R5 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-C8алкилов, карбоциклилов, карб„_<_.иил-С1-С8-алкилов, хетероциклилов или хетероциклил-С1-С8-алкилов радикал, където всеки член (с изключение на -Н) от групата по избор е заместен с един или повече халогени; и t
435
R7 е избран от групата, състояща се от -Н, халоген, -ОН, Ci-Cg-алкил, Ci-Cg-алкокси, СгСв-алкокси-Са-Св-алкил, хало-СрСв-алкил, хало-Сч-Св-алкокси и халоген-заместен СгС^-алкокси-СрС^-алкил; и
R8 е избран от групата, състояща се от -ОН, Ci-Cg-алкокси или хало-Ci-Csалкокси;и
R9 и R10 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, С1-С8-алкоксикарбонил, Ci-Cs-алкилкарбонил, карбоциклил-СгСв-алкил и карбоциклил-С]-С8-алкоксикарбонил; и
R11 и R12 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Csалкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил, хетероциклил или хетероциклилС1-С8-алкил, където всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен с един или повече халогени; и <
R13 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, -O-R14, -N(R14)(R15), карбоциклил-С]-Cg-алкил, хетероциклил-Ci-Cg-алкил, хало-Cj-Cgалкил, халоген-заместен карбоциклил-С]-С8-алкил или халоген-заместен хетероциклил-СгСв-алкил; и
R14 и R15 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, С] -Cgалкил, карбоциклил, карбоциклил-С]-Cg-алкил, хетероциклил или хетероциклилСрСв-алкил, където всеки член (с изключение на -Н) от тази група по избор е заместен с един или повече халогени; и
Е5 не е -Н, когато едновременно Е3 е -C(R7)(R8)- и Е4 е връзка.
3. Съединение или негова сол, съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че А1 е -Н.
4. Съединение или негова сол, съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че: ί
Е2 е Сг-Сб-алкил, който по избор е заместен с един или повече халогени; и
Е4 е избран от групата, състояща се от връзка, Cj-Сз-алкил или С2-С3алкенил, където всеки член (с изключение на връзката) от тази група по избор е заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от:
халоген или
436
карбоциклил, който по избор е заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, СрСбалкил, Ci-Сб-алкокси, СрСб-алкокси-СрСб-алкил, карбоциклил, карбоциклилCi-Сб-алкил, хало-С ι-Сб-алкил, хало-С рСб-алкокси, халоген-заместен СрСвалкокси-Ci-Сб-алкил, халокарбоциклил или халоген-заместен карбоциклил-СрСбалкил; и
Е5 е избран от групата, състояща се от -Н, -OH, CpCg-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил, карбоциклил или хетероциклил, където:
Ci-Cg-алкилът, С2-С8-алкенилът, С2-С8-алкинилът или СрСз-алкоксиСрСв-алкилът е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, а карбоциклилът или хетероциклилът е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, СрСб-алкил, Ci-Сб-алкокси, СрСб-алкокси-СрСб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, карбоциклил, карбоциклил-Сι-Сб-алкил, хало-Ci-Сбалкил, хало-С1-Сб-алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халокарбоциклил, халоген-заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил, СрСбалкилкарбоциклил, халоген-заместен Ci-Сб-алкилкарбоциклил, хидроксикарбоциклил или хетероарил; и
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Сι-Сб-алкил или хало-С ι-Сб-алкил; и
R4 и R5 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил или хетероциклил-СрСбалкил, където всеки член (с изключените на -Н) от тази група по избор е заместен с един или повече халогени; и
R е избран от групата, състояща се от -Н, халоген, -ОН, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, СрСб-алкокси-СрСб-алкил, хало-С рСб-алкил, хало-С рСб-алкокси или халоген-заместен СрСб-алкокси-С) -Сб-алкил; и
R8 е избра от групата, състояща се от -ОН, Ci-Сб-алкокси или хало-СрСбалкокси;и
R11 и R12 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, СрСбалкил, карбоциклил, карбоциклил-Сι-Сб-алкил, хетероциклил или хетероциклил437
Ci-Сб-алкил, където всеки член (с изключение на -Н) от тази група по избор е заместен с един или повече халогени; и
R13 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, -O-R14, -N(R14)(R15), карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил-С1-Сб-алкил, хало-С1-Сбалкил, халоген-заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил или халоген-заместен хетероциклил-С1-Сб-алкил; и
R14 и R15 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, C]-C6алкил, карбоциклил, карбоциклил-Сι-Сб-алкил, хетероциклил или хетероциклилСрСб-алкил, където всеки член (с изключение на -Н) от тази група по избор е заместен с един или повече халогени; и
Е5 не е -Н, когато едновременно Е3 е -C(R7)(R8)- и Е4 е връзка.
5. Съединение или негова сол съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че А и А заедно с въглеродния атом, с който те са свързани, образуват заместен по избор хетероциклил, съдържащ от 5 до 6 атомен пръстен.
6. Съединение или негова сол съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
(6-2) където А4 е избран от групата, състояща се от -Н, алкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкилкарбонилалкилкарбонил, алкоксикарбонил,
438 алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилалкил, алкилсулфонил, алкилиминокарбонил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфоксидоалкил, алкилтиоалкенил алкилсулфоксидоалкенил, алкилсулфонилалкенил, карбоциклил, карбоциклилалкил, карбоциклилалкоксиалкил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилсулфонил, карбоциклилиминокарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилтиоалкил, карбоциклилсулфоксидоалкил, карбоциклилсулфонилалкил, карбоциклилтиоалкенил, карбоциклилсулфоксидоалкенил, карбоциклилсулфонилалкенил, » хетероциклил, хетероциклилалкил, хетероциклилалкоксиалкил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилтиоалкил,
хетероциклилсулфоксидоалкил, хетероциклилтиоалкенил, хетероциклилсулфонилалкенил, хетероциклилиминокарбонил, хетероциклилкарбонил алкилкарбонил, хетероциклил сулфонилалкил, хетероциклилсулфоксидоалкенил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилалкилкарбонил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилкарбонилалкил, аминоалкилкарбонил, аминокарбонил, аминокарбонилалкилкарбонил, аминосулфонил, аминосулфонилалкил, аминоалкил, аминокарбонилалкил и аминоалкилсулфонил, като:
всеки член (с изключение на -Н) от тази група по избор е заместен.
7. Съединение или негова сол съгласно претенция 6, характеризиращо се с
това, че:
А4 е избран от групата,* състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, Ci-Cgалкилкарбонил, С i-Cs-ал кил карбонил-С]-Cg-алкил, С1-С8-алкилкарбонил-С1-Cgалкилкарбонил, Ci-Cg-алкоксикарбонил, С1-С8-алкоксикарбонил-С1-С8-алкил, С1-С8-алкоксикарбонил-С1-С8-алкилкарбонил, Cj-Cg-алкилсулфонил, Ci-Cgалкилиминокарбонил, С2-С8-алкенил, Сг-Св-алкинил, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил, С1-С8-алкилтио-С1-С8-алкил, СгСа-алкилтио-Сг-Cg-алкенил, Ci-Cgалкилсулфоксидо-С1-С8-алкил, С1-С8-алкилсулфоксидо-С2-С8-алкенил, Ci-Cgалкилсулфонил-СгСв-алкил, СрСв-алкилсулфонил-Сг-Св-алкенил, карбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил, карбоциклил-СгСв-алкокси-СгСв-алкил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилсулфонил, карбоциклилиминокарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилтио-С i-Cs-ал кил, карбоциклилтио-С2-С8439
алкенил, карбоциклилсулфоксидо-С1-С8-алкил, карбоциклилсулфоксидо-Сг-С8алкенил, карбоциклилсулфонил-С1-С8-алкил, карбоциклилсулфонил-Сг-С8-алкенил, хетероциклил, хетероциклил-С] -Cg-алкил, хетероциклил-С]-С8-алкокси-С1-С8алкил, хетероциклилка;?ггтил, хетероциклилтио-С1-С8-алкил, хетероциклил сулфоксидо-С ι -Cg-алкил, хетероциклилсулфонил-С ι -Cg-алкил, хетероциклилтио-С2-С8-алкенил, хетероциклилсулфоксидо-С2-С8-алкенил, хетероциклилсулфонил-Сг-С8-алкил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилиминокарбонил, хетероциклил-С1-С8-алкилкарбонил, хетероциклилкарбонил-С ] -Cg-алкилкарбонил, хетероциклилсулфонил, хетероциклижарбонил-С]-С8-алкил, К(И16)(К17)-С]-С8-алкилкарбонил, N(R16)(R17)карбонил, К(К1б)(К17)-карбонил-С1-С8-алкилкарбонил, Х(К16)(И17)-сулфонил, Х(К16)(Я17)-сулфонил-С1-С8-алкил, N(R16)(R17)-C]-Cg-aflKM и N(R16)(R17)-Kap6oHimCi-Cg-алкил, 1Ч(К16)(К17)-С1-С8-алкилсулфонил, като:
всеки член (с изключение на -Н) от тази група по избор е заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH., -CN, -С(О)-ОН, -SH, -SO3H и -NO2; и
R16 и R17 са избрани незани j imo от групата, състояща се от -Н, -OH, Ci-Cgалкил, С]-С8-алкил-карбонил, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил, Сг-С8-алкенил, Сг-С8-
алкинил, С]-С8-алкил-тио-С]-С8-алкил, С]-С8-алкил-сулфоксидо-С1-С8-алкил, С]-С8-алкил-сулфонил-С]-С8-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил, карбоциклилкарбонил, карбоциклил-С i-Cg-алкокси-С]-Cg-алкил, карбоциклилтиоCi-Cg-алкил, карбоциклилсулфоксидо-Ci-С8-алкил, карбоциклилсулфонил-Ci-Cgалкил, хетероциклил, хетероциклил-С1-С8-алкил, хетероциклил-С]-С8-алкокси-С]С8-алкил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилтио-Ci-Cg-алкил, хетероциклилсулфоксидо-С i-Cg-алкил, хетероциклилсулфонил-С ι -Cg-алкил, аминокарбонил-С]-С8-алкил, С]-С8-алкилоксикарбониламино-С1-С8-алкил или амино- Ci-Cg-алкил, като:
всеки член (с изключение на -Н) от тази група по избор е заместен с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халоген, -OH, -CN, -С(О)-ОН, -SH, -SO3H или- N01, и <
440
азотния атом в амин-СгСв-алкилът, по избор е заместен с един или два заместители, избрани независимо от групата, състояща се от Ci-Ce-алкил, С]-Свалкилкарбонил, карбоциклил или карбоциклил-Сл-Св-алкил, и не повече от един от двата заместителя R16 или R17 е -ОН.
8. Съединение или негова сол съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че А4 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси- С]Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Сι-Сб-алкил, Ci-Сб-алкилсулфонил, Сз-Сбалкенил, Сз-Сб-алкинил, където всеки член (с изключение на -Н) от тази група може да бъде и заместен с халоген.
9. Съединение или негова сол съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че А4 е избран от групата, състояща се от -Н, С]-С4-алкил, Сг-Сз-алкоксиCi-Сз-алкил, Сз-Сб-циклоалкил, А-Сб-циклоалкил-СрСз-алкил, фенил, фенилС]-Сз-алкил, СрСг-алкилсулфонил, Сз-С4-алкенил, Сз-С4-алкинил, където всеки член (с изключение на -Н) от тази група по избор е заместен с халоген.
10. Съединение или негова сол съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че А4 е избран от групата, състояща се от -Н, етил, метоксиетил, циклопропил, циклопропилметил, бензил, Сз-алкенил или Сз-алкинил, където всеки член (е изключение на -Н) от тази група е заместен по избор с халоген.
11. Съединение или негова сол съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че А4 е избран от групата, състояща се от водороден атом, етилов, метоксиетилов, циклопропилов, циклопропилметилов или бензилов радикал, където всеки член (с изключение на -Н) от тази група по избор може да бъде заместен с халоген.
12. Съединение или негова сол съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че солта е получена при при.»гдиняване на НС1 или CF3COOH.
13. Съединение или негова сол, съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че Е3 е -N(R4)-C(NR3)-.
14. Съединение или негова сол съгласно претенция 13, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
441
15. Съединение или негова сол съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че Е3 е -С(О)~.
16. Съединение или негова сол съгласно претенция 15, характеризиращо се с това, че Е5 е карбоциклил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Ceалкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-Сι-Сб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -SiOJr-R11, арил, арил-С]-Сб-алкил, хало-Сι-Сб-алкил, хало-С]-Сб-алкокси, халогензаместен С]-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-С ι -Сб-алкил, С] -Сб-алкил арил, халоген-заместен С]-Сб-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
17. Съединение или негова сол съгласно претенция 16, характеризиращо се с това, че Е5 е арил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, С1-Сбалкокси, С1-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, -N(RU)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, арил, арил-С]-Сб-алкил, хало-Сι-Сб-алкил, хало-Сι-Сб-алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-С]-Сб-алкил, СрСбалкиларил, халоген-заместен-С1-Сб-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
18. Съединение или негова сол съгласно претенция 17, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, -ΝΟ2, -CN, С]-Сб-алкил, С]-Сбалкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-R11, арил, арил-С]-Сб-алкил, хало-Сι-Сб-алкил, хало-С1-Сб-ажокси, халоген-заместен С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-С1-Сб-алкил, С]-Сбалкиларил, халоген-заместен Ci-Сб-алкиларил, хидроксиарил и хетероарил.
442
19. Съединение или негова сол съгласно претенция 18, характеризиращо се ί с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата състояща се от:
(19-13) (19-14)
443
HOHN
(19-15)
(19-16)
(19-18)
(19-19)
(19-21)
(19-23)
(19-20)
(19-22)
(19-24) 0 ο ο
(19-26)
444 (19-27) (19-28)
20. Съединение или негова сол съгласно претенция 17, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, който е:
заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от арил, халоарил, арил-Cj-Сб-алкил или халоген- заместен арил-Ci-Сб алкил, заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, арил, арилCi-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкокси, халоген-заместен Cj-Ce-
алкокси-С1-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-Ci-Сб-алкил, Ci-Ceалкиларил, халоген-заместен-С1-Сб-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
21. Съединение или негова сол съгласно претенция 20, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата състояща се от:
(21-3)
22. Съединение или негова сол съгласно претенция 17, характеризиращо се с това, че Е5 е нафталенилов радикал, заместен по избор с един или повече
445 заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, Ci-Ce-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, арил, арил-СрСб-алкил, хал o-C ι-Сб-алкил, хало-СрСбалкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-С1-Сб-алкил, Ci-Ce-алкил арил, халоген-заместен Ci-Сб-алкил арил, хидроксиарил или хетероарил.
23. Съединение или негова сол съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
(23-7)
24. Съединение или негова сол съгласно претенция 16, характеризиращо се с това, че Е5 е Cs-Сб-циклоалкил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Ceалкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(RU)(R12), -C(O)(R13),
-S-R11, -S(O)2-Rn, арил, арил-С1-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, хало-С]-Сб-алкокси,
446 халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-CiСб-алкил, Cj-Сб-алкиларил, халоген-заместен-СрСб-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
25. Съединение или негова сол съгласно претенция 24, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формулата:
26. Съединение или негова сол съгласно претенция 15, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от -Н, -ОН, Cj-Сб-алкил, Сг-Сбалкенил, Сг-Св-алкинил, Ci-Сб-алкокси или С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, където:
Ci-Сб-алкилът, Сг-Сб-алкенилът, Сг-Св-алкинилът, СрСб-алкокси или С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкилът могат да бъдат и заместени с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, хидрокси-, нитро- или цианогрупа.
27. Съединение или негова сол съгласно претенция 26, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
447
(27-5)
28. Съединение или негова сол съгласно претенция 26, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
29. Съединение или негова сол съгласно претенция 15, характеризиращо се с това, че Е5 е хетероциклил, който по избор е заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, Ci-Ce-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R )(R ), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-R11, арил, арил-С1-Сб-алкил, хало-СрСб-алкил, хало-С1-Сбалкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-С1-Сб-алкил, Ci-Сб-алкиларил, халоген-заместен-С1-Сб-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
30. Съединение или негова сол съгласно претенция 29, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формулата:
(30-1)
31. Съединение или негова сол съгласно претенция 29, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от фуранил, тетрахидропиранил, дихидрофуранил, тетрахидрофуранил, тиофенил, дихидротиофенил, тетрахидротиофенил, пиролил, изопиролил, пиролинил, пиролидинил, имидазолил, изоимидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил,
448
пиразолидинил, триазолил, тетразолил, дитиолил, оксатиолил, оксазолил, изоксазолил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиодиазолил, оксатиазолил, оксадиазолил, оксатриазолил, диоксазолил, оксатиазолил, оксатиолил, оксатиоланил, пиранил, дихидропиранил, пиридинил, пиперидинил, диазинил, пиперазинил, триазинил, оксазинил, изоксазинил, оксатиазинил, оксадиазинил, морфолинил, азепинил, оксепинил, тиепинил, диазепинил, индолизинил, пириндинил, пиранопиролил, 4Н-гуинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил, птеридинил, индолил, изоиндолил, индолининил, изоиндазолил, бензазинил, фталазинил, гуиноксалинил, гуиназолинил, бензодиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензоксазолил, индоксазинил, антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, изобензотиенил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил, бензизоксазинил, тетрахидроизогуинолинил, карбазолил, ксантенил или акридинил., където:
всеки член на тази група по избор е заместен с един или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-RH, арил, арил-С1-Сб-алкил, хало-СрСб-алкил, хало-С1-Сбалкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-С1-Сб-алкил, Ci-Сб-алкиларил, халоген-заместен Ci-Сб-алкиларил, i хидроксиарил или хетероарил.
32. Съединение или негова сол съгласно претенция 31, характеризиращо се с това, че Е5 е тиофенил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, СрСбалкокси, С1-Сб-алкокси-С1-С6-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-RU, арил, арил- Ci-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-СрСв-алкил, СрСбалкиларил, халоген-заместен Ci-Сб-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
33. Съединение или негова сол съгласно претенция 32, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
449
(33-2)
34. Съединение или негова сол съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че Е3 е -S-.
35. Съединение или негова сол съгласно претенция 34, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от -Н, -OH, Ci-Cg-алкил, C2-Cgалкенил, Сг-Св-алкинил, Ci-Cg-алкокси или Ci-Cg-anKOKcn-Ci-Cg-aniaui, където:
Ci-Cg-алкилът, CrCg-алкенилът, CrCg-алкинилът, Ci-Cg-алкокси или Ci-Cgалкокси-Ci -Cg-алкилът могат да бъдат и заместени с един или повече заместители, избрани независимо един от друг групата, състояща се от халоген, хидрокси-, нитро- или цианогрупа.
36. Съединение или негова сол съгласно претенция 35, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формулата:
37. Съединение или негова сол съгласно претенция 34, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, СрСбалкокси, Ci-Сб-алкокси-Ci-Сб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, арил, арил-Ci-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-Ci-Сб-алкил, СрСбалкиларил, халоген-заместен Ci-Ce-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
450
38. Съединение или негова сол съгласно претенция 37, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата,
състояща се от:
39. Съединение или негова сол съгласно претенция 34, характеризиращо се с това, че Е5 е хетероциклил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, СрСбалкил, СрСб-алкокси, СрСб-алкокси-СрСб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -SiO^-R11, арил, арил-СрСб-алкил, хало-СрСб-алкил, хало-СрСб-алкокси, халоген заместен СрСб-алкокси-СрСб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-С рСб-алкил,
СрСб-алкиларил, халоген-заместен СрСб-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
451
40. Съединение или негова сол съгласно претенция 39, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от фуранил, тетрахидропиранил, дихидрофуранил, тетрахидрофуранил, тиофенил, дихидротиофенил, тетрахидротиофенил, пиролил, изопиролил, пиролинил, пиролидинил, имидазолил, изоимидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетр£>олил, дитиолил, оксатиолил, оксазолил, изоксазолил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиодиазолил, оксатиазолил, оксадиазолил, оксатриазолил, диоксазолил, оксатиазолил, оксатиолил, оксатиоланил, пиранил, дихидропиранил, пиридинил, пиперидинил, диазинил, пиперазинил, триазинил, оксазинил, изоксазинил, оксатиазинил, оксадиазинил, морфолинил, азепинил, оксепинил, тиепинил, диазепинил, индолизинил, пириндинил, пиранопиролил, 4Н-гуинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил, птеридинил, индолил, изоиндолил, индоленинил, изоиндазолил, бензазинил, фталазинил, гуиноксалинил, гуиназолинил, бензодиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензоксазолил, индоксазинил, антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, изобензотиенил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолАл, бензоксазинил, бензисоксазинил, тетрахидроизогуинолинил, карбазолил, ксантенил или акридинил., където:
всеки член на тази група по избор е заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, СрСб-алкокси-СрСб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, арил, арил-СцСб-алкил, хало-СцСб-алкил, хало-СцСбалкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-СрСб-алкил, Ci-Сб-алкиларил, халоген-заместен СцСб-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
41. Съединение или негова сол съгласно претенция 40, характеризиращо се с това, че Е5 е пиримидинил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Ceалкил, Ci-Сб-алкокси, С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-R , арил, арил-СгСб-алкил, хало-С]-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкокси, халоген-
452 заместен С1-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-С1-Сб-алкил, Ci-Сб-алкиларил, халоген-заместен Ci-Сб-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
42. Съединение или негова сол съгласно претенция 41, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
(42-1)
(42-2)
43. Съединение или негова сол съгласно претенция 39, характеризиращо се с това, че Е5 е хетероциклил с два свързани пръстена, заместен по избор с един или ♦
повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, -ОН, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, СгСб-алкокси-СрСб-алкил, N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, арил, арил-СрСб-алкил, хало-Ci-Ceалкил, хало-СрСб-алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-С1-Сб-алкил, Ci-Сб-алкиларил, халоген-заместен Cj-Ce
алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
44. Съединение или негова сол съгласно претенция 43, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от индолизинил, пириндинил, пиранопиролил, 4Н-гуинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил, птеридинил, индолил, изоиндолил, индоленинил, изоиндазолил, бензазинил, фталазинил, гуиноксалинил, гуиназолинил, бензодиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензоксазолил, индоксазинил, антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, f изобензотиенил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил, бензизоксазинил или тетрахидроизогуинолинил, където:
всеки член на тази група по избор е заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, СрСб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, -N(Rn)(R12),
453
-C(O)(R13), -S-Ru, -S(0)2-Ru, арил, арил-С1-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, хало-С1-С6алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-С1-Сб-алкил, Ci-Сб-алкиларил, халоген-заместен Ci-Сб-алкиларил,
хидроксиарил или хетероарил.
45. Съединение или негова сол съгласно претенция 44, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от бензоксазолил или бензотиазолил, при което всеки от тях може да бъде и заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Ceалкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Св-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13),
-S-R11, -S(O)2-Rh, арил, арил-С1-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, хало- СрСбалкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-С1-Сб-алкил, Cj-Сб-алкиларил, халоген-заместен-С1-Сб-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
46. Съединение или негова сол съгласно претенция 45, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата,
състояща се от:
454
(46-13)
(46-17) (46-14)
(46-18)
455
47. Съединение или негова сол съгласно претенция 45, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
(47-1)
48. Съединение или негова сол съгласно претенция 45, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
Хсн, (48-4)
49. Съединение или негова сол съгласно претенция 47, характеризиращо се с това, че Е3 е -N(R4)-C(O)-.
456
50. Съединение или негова сол съгласно претенция 49, характеризиращо се с това, че Е5 е карбоциклил, заместен по избор с един или повече заместители избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, СрСбалкил, СрСб-алкокси, СрСб-алкокси-СрСб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, арил, арил-СрСб-алкил, хало-СрСб-алкил, хало-СрСб-алкокси, халогензаместен СрСб-алкокси-СрСб-алкил,* халоарил, халоген-заместен арил-С рСб-алкил, СрСб-алкиларил, халоген-заместен СрСб-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
51. Съединение или негова сол съгласно претенция 50, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, СрСб-алкил, СрСбалкокси, СрСб-алкокси-СрСб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, арил, арил-СрСб-алкил, хало-С рСб-алкил, хало-С рСб-алкокси, халоген-заместен СрСб-алкокси-СрСб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-СрСб-алкил, СрСбалкиларил, халоген-заместен СрСб-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
52. Съединение или негова сол съгласно претенция 51, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата,
състояща се от:
(52-5) (52-6)
457
(52-9)
(52-11)
(52-10)
458
HOHN
(52-22)
(52-21)
(52-29)
(52-30)
° Ο Ο
.OCHj *
459
53. Съединение или негова сол съгласно претенция 51, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
54. Съединение или негова сол съгласно претенция 51, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
55. Съединение или негова сол съгласно претенция 51, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
i
460
56. Съединение или негова сол съгласно претенция 50, характеризиращо се с това, че Е5 е нафталенил, заместен по избор с един или повече заместители независимо избрани от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Ceалкил, СрСб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-С6-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, арил, арил- СрСб-алкил. хало-С1-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкокси, халогензаместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-СрСб-алкил, СрСб-алкиларил, халоген-заместен Ci-Ce-алкил арил, хидроксиарил или хетероарил.
57. Съединение или негова сол съгласно претенция 56, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
(57-1)
(57-3)
(57-4)
(57-5) ° о о
(57-6)
461
(57-9)
58. Съединение или негова сол съгласно претенция 50, характеризиращо се с това, че Е5 е циклоалкил, заместен по избор с един или повече заместители независимо избрани от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, С]-Сбалкил, Ci-Сб-алкокси, С]-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, арил, арил- Ci-Ce-алкил, хало-С]-Сб-алкил, хало-С]-Сб-алкокси, халоген заместен С1-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-С]-Сб-алкил, С] -Сб-алкил арил, халоген-заместен С]-Сб-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
59. Съединение или негова сол съгласно претенция 58, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, *
състояща се от:
60. Съединение или негова сол съгласно претенция 58, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
(60-1)
462
I
61. Съединение или негова сол съгласно претенция 58, характеризиращо се с това, че Е5 е Cs-Сб-циклоалкил, заместен по избор с един или повече заместители независимо избрани от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, С]-Сбалкил, Ci-Сб-алкокси, СрСб-алкокси-СгСб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13),
-S-R11, -S(O)2-R1 ’, арил, арил- Ci-Сб-алкил, хало-СрСв-алкил, хало- С]-Сбалкокси, халоген-заместен СгСб-алкокси-СрСб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-С]-Сб-алкил, Ci-Ce-алкиларил, халоген-заместен Ci-Сб-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
62. Съединение или негова сол съгласно претенция 61, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
63. Съединение или негова сол съгласно претенция 49, характеризиращо се с това, че Е5 е хетероциклил, заместен по избор с един или повече заместители независимо избрани от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-C6алкил, Ci-Сб-алкокси, С]-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, арил, арил-С1-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, хало-СрСб-алкокси, халогензаместен С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-С]-Сб-алкил, Ci-Сб-алкиларил, халоген-заместен Ci-Сб-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
64. Съединение или негова сол съгласно претенция 63, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от фуранил, тетрахидропиранил, дихидрофуранил, тетрахидроф^панил, тиофенил, дихидротиофенил, тетрахидротиофенил, пиролил, изопиролил, пиролинил, пиролидинил, имидазолил, изоимидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, дитиолил, оксатиолил, оксазолил, изоксазолил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиодиазолил, оксатиазолил, оксадиазолил, оксатриазолил, диоксазолил, оксатиазолил, оксатиолил,
463
оксатиоланил, пиранил, дихидропиранил, пиридинил, пиперидинил, диазинил, пиперазинил, триазинил, оксазинил, изоксазинил, оксатиазинил, оксадиазинил, морфолинил, азепинил, оксепинил, тиепинил, диазепинил, индолизинил, пириндинил, пиранопиролил, 4Н-гуинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил, птеридинил, индолил, изоиндолил, индоленинил, изоиндазолил, бензазинил, фталазинил, гуиноксалинил, гуиназолинил, бензодиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензоксазолил, индоксазинил, антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил, »
изобензофуранил, бензотиенил, изобензотиенил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил, бензизоксазинил, тетрахидроизогуинолинил, карбазолил, ксантенил или акридинил, където всеки член на тази група по избор е заместен с един или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, Ci-Ceалкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(RU)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, арил, арил-С]-Сб-алкил, хало-СрСб-алкил, хало-С1-Сб-алкокси, халоген-заместен С]-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-СрСб-алкил, С]-Сбалкиларил, халоген-заместен Ci-Сб-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
65. Съединение или негова сол съгласно претенция 64, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от пиридинил, пиролил, изопиролил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, фуранил, морфолинил, тетразолил, имидазолил, тиенил, където всеки член на тази група по избор е заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, CN, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил,
N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, арил, арил-С]-Сб-алкил, хало-Ci-Ceалкил, хало-С]-Сб-алкокси, халоген-заместен С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-С1-Сб-алкил, Ci-Сб-алкиларил, халоген-заместен-С]-Сбалкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
66. Съединение или негова сол съгласно претенция 65, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
464
(66-3)
(66-5)
(66-7)
(66-9)
(66-8)
(66-10)
67. Съединение или негова сол съгласно претенция 65, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
(67-1)
(67-2)
465
Ο ο ο
(67-4)
68. Съединение или негова сол съгласно претенция 63, характеризиращо се с това, че Е5 е хетероциклил с два свързани пръстена, заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NCh, CN, С]-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(Rn)(R12), C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, арил, арил-С1-Сб-алкил, хало-Сι-Сб-алкил, хало-С]-Сбалкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-С]-Сб-алкил, Ci-Сб-алкиларил, халоген-заместен Ci-Сб-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
69. Съединение или негова сол съгласно претенция 68, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от индолизинил, пириндинил, пиранопиролил, 4Н-гуинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил, птеридинил, индолил, изоиндолил, индолининил, изоиндазолил, бензазинил, фталазинил, гуиноксалинил, гуиназолинил, бензодиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензоксазолил, индоксазинил, антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил,
466
изобензотиенил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил, бензизоксазинил, тетрахидроизогуинолинил, където всеки член на тази група по избор е заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, арил. арил-С ι-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, хало-С1-Сбалкокси, халоген-заместен С1-Св-алкокси-С1 -Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-С1-Сб-алкил, хидроксиарил или хетероарил.
70. Съединение или негова сол съгласно претенция 69, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от бензазинил, бензофуранил, тетрахидроизогуинолинил, индолил, бензоксазолил, бензотиенил и бензотиазолил, където всеки член на тази група по избор е заместен с един или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, СрСб-алкокси-С ι-Сб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, арил, арил-С ι-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, хало-С1-Сбалкокси, халоген-заместен Ci-Сб-алкокси-Сι-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-С ι-Сб-алкил, Ci-Сб-алкиларил, халоген-заместен Cj-Сб-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
71. Съединение или негов? φγτ съгласно претенция 70, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на една от формулите от 71-1 до 71-5.
467 (71-5)
72. Съединение или негова сол съгласно претенция 70, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на една от формулите от 72-1 до 72-23.
° о о
(72-1)
(72-7)
(72-2)
(72-6)
(72-10) ° о о
(72-12)
468
(72-19)
(72-20)
73. Съединение или негова сол съгласно претенция 49, характеризиращо се с това, че Е е избран от групата, състояща се от -OH, Ci-Сб-алкил, Сг-Сб-алкенил, Сг-Сб-алкинил, Ci-Сб-алкокси или С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, кьдето всеки член (с изключение на -ОН) от тази група може да бъде и заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халогенен атом, хидрокси-, нитро- или цианогрупа.
74. Съединение или негова сол съгласно претенция 73, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на една от формулите от 74-1 до 74-6.
469
(74-4)
(74-6) (74-5)
75. Съединение или негова сол съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че Е3 е -C(O)-N(R4)-.
76. Съединение или негова сол съгласно претенция 75, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Ce-алкил, СрСбалкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкчч -N(RU)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-RU, арил, арил-СгСб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, хало-СрСб-алкокси, халоген-заместен С]-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-СрСб-алкил, СрСб алкиларил, халоген-заместен СрСб-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
77. Съединение или негова сол съгласно претенция 76, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на една от формулите от 77-1 до
77-11.
(77-3) (77-4)
470
(77-5)
78. Съединение или негова сол съгласно претенция 76, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на една от формулите от 78-1 до
HOHN,
СН,
471 (78-5)
79. Съединение или негова сол съгласно претенция 75, характеризиращо се с това, че Е5 е нафталенил, заместен по избор с един или повече заместители избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, СрСбалкил, СрСб-алкокси, СрСб-алкокси-СрСб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, арил, арил- СрСб-алкил, хало-СрСб-алкил, хало-С рСб-алкокси, халогензаместен СрСб-алкокси-СрСб-алки..· халоарил, халоген-заместен арил-СрСб-алкил, СрСб-алкиларил, халоген-заместен СрСб-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
80. Съединение или негова сол съгласно претенция 79, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
81. Съединение или негова сол съгласно претенция 75, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от -ОН, СрСб-алкил, Сг-Сб-алкенил, Сг-Сб-алкинил, СрСб-алкокси или СрСб-алкокси- СрСб-алкил, където всеки член (с изключение на -ОН) от тази група може да бъде и заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халогенен атом,
хидрокси-, нитро- или цианогрупа.
82. Съединение или негова сол съгласно претенция 81, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формулата
83. Съединение или негова сол съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че Е3 е -N(R4)-C(O)-N(R5).
472
84. Съединение или негова сол съгласно претенция 83, характеризиращо се £ ί с това, че Е е фенил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -ΝΟ2, -CN, Ci-Сб-алкил, Ci-Ceалкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-RH, арил, арил-С1-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, хало-СгСб-алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-С1-С6-алкил, С]-С6алкиларил, хал оген-заместен-С1-Сб-алкил арил, хидроксиарил или хетероарил.
85. Съединение или негова сол съгласно претенция 84, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на една от формулите от 85-1 до 85-3.
(85-3)
86. Съединение или негова сол съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че Е3 е -S(O)2-N(R4)-.
87. Съединение или негова сол съгласно претенция 86, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
88. Съединение или негова сол съгласно претенция 86, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, заместен по избор с един или повече заместители независимо избрани от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, Ci-Ceалкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(RU)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-RU,
473 арил, арил-С1-Сб-алкил, хало-С i-Ce-алкил, хало-СрСб-алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-СцСб-алкил, Ci-Ceалкиларил, халоген-заместен Ci-Сб-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
89. Съединение или негова сол съгласно претенция 88, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на една от формулите от 89-1 до
89-7.
HOHN
HOHN
90. Съединение или негова сол съгласно претенция 86, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от-Н, -ОН, Ci-Сб-алкил, С2-С6алкенил, С2-Сб-алкинил, Ci-Сб-алкокси или С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, където всеки член (с изключение на -Н или -ОН) от тази група може да бъде и заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халогенен атом, хидрокси-, нитро- или цианогрупа.
91. Съединение или негова сол съгласно претенция 90, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на една от формулите от 91-1 до 91-3.
ι
474
(91-3)
92. Съединение или негова сол съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че Е3 е -N(R4)-S(O)2-.
93. Съединение или негова сол съгласно претенция 92, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, Ci-Сбалкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, арил, арил-Ci-Сб-алкил, хало-Ci-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-Ci-Сб-алкил, Ci-Ceалкиларил, халоген-заместен Ci-Сб-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
94. Съединение или негова сдч съгласно претенция 93, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула 94-1 или 94-2
(94-1)
95. Съединение или негова сол съгласно претенция 93, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула
96. Съединение или негова сол съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че Е3 е -C(O)-N(R4)-N(R5)-C(O)-.
475 i
97. Съединение или негова сол съгласно претенция 96, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, заместен по избор с един или повече заместители независимо избрани от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, С1-Сбалкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, арил, арил-С]-Сб-алкил, хало-С]-Сб-алкил, хало-С]-Сб-алкокси, халоген-заместен С]-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-С]-Сб-алкил, С]-Сбалкиларил, халоген-заместен С]-Сб-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
98. Съединение или негова сол съгласно претенция 97, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на една от формулите от 98-1 до
(98-1)
(98-3)
99. Съединение или негова сол съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че Е3 е -C(R4)(R6)-C(O)-.
100. Съединение или негова сол съгласно претенция 99, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, Ci-Сбалкокси, С]-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-RH, арил, арил-С]-Сб-алкил, хало-С]-Св-алкил, хало-С]-Сб-алкокси, халоген-заместен *
С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-С]-Сб-алкил, Ci-Ceалкиларил, халоген-заместен С ι-Сб-алкил арил, хидроксиарил или хетероарил.
101. Съединение или негова сол съгласно претенция 100, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула 101-1 или 101-2.
476
(101-2)
102. Съединение или негова сол съгласно претенция 100, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
(102-1)
103. Съединение или негова сол съгласно претенция 100, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
(103-1)
104. Съединение или негова сол съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че Е3 е -О-С(О)-. «
105. Съединение или негова сол съгласно претенция 104, характеризиращо се с това, че Е5 е хетероциклил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Ceалкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-Ri!5 -S(O)2-Rn, арил, арил-Ci-Ce-алкил, хало-СрСб-алкил, хало-С1-Сб-алкокси, халогензаместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-СрСб-алкил, Ci-Сб-алкиларил, халоген-заместен Ci-Ce-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
106. Съединение или негова сол съгласно претенция 105, характеризиращо се с това, че Е5 е хетероциклил със два свързани пръстена, заместен по избор с един
477
или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, арил, арил-С1-С6-алкил, хало-С1-Сбалкил, хало-С1-Сб-алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-С1-Сб-алкил, Ci-Сб-алкиларил, халоген-заместен Ci-Ceалкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
107. Съединение или негова сол съгласно претенция 106, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от индолизинил, пириндинил, пиранопиролил, 4Н-гуинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил, птеридинил, индолил, изоиндолил, индоленинил, изоиндазолил, бензазинил, фталазинил, гуиноксалинил, гуиназолинил, бензодиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензоксазолил, индоксазинил, антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, изобензотиенил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил, бензоизоксазинил, тетрахидроизогуинолинил, където всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-RH, арил, арил-С1-Сб-алкил, хало-СрСб-алкил, хало-СрСбалкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-С1-Сб-алкил, хидроксиарил или хетероарил.
108. Съединение или негова сол съгласно претенция 107, характеризиращо се с това, че Е5 е тетрахидроизогуинолинил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, СрСб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, арил, арил-С1-Сб-алкил, хало-СрСб-алкил, хало-С1-Сбалкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-С1-Сб-алкил, Ci-Сб-алкиларил, халоген-заместен Ci-Сб-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
j
109. Съединение или негова сол съгласно претенция 108, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на една от формулите от 109-1 до 109-3.
478
(109-1) (109-2)
110. Съединение или негова сол съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че Е3 е -N(R4)-.
111. Съединение или неговя^сол съгласно претенция 110, характеризиращо се с това, че Е5 е хетероциклил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сбалкил, Ci-Сб-алкокси, Ci-Сб-алкокси- Ci-Сб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rh, арил, арил-С1-Сб-алкил, хало-Ci-Сб-алкил, хало-СрСб-алкокси, халоген заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-С1-Сб-алкил, С] -Сб-алкиларил, халоген-заместен Ci-Сб-алкиларил, хидроксиарил или
хетероарил.
112. Съединение или негова сол съгласно претенция 111, характеризиращо се с това, че Е5 е хетероциклил с два свързани пръстена, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-R11, арил, арил-Сi-Сб-алкил, хало-С]-С6алкил, хало-СрСб-алкокси, халоген-уместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-СрСб-алкил, Ci-Ce-алкиларил, халоген-заместен СрСб алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
113. Съединение или негова сол съгласно претенция 112, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от индолизинил, пириндинил, пиранопиролил, 4Н-гуинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил, птеридинил, индолил, изоиндолил, индоленинил, изоиндазолил, бензазинил, фталазинил, гуиноксалинил, гуиназолинил, бензодиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензоксазолил, индоксазинил, антранилил, бензодиоксолил,
479
бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, изобензотиенил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил, бензизоксазинил и тетрахидроизогуинолинил, където всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, СрСб-алкил, СрСб-алкокси, СрСб-алкокси-СрСб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -SiO^-R11, арил, арил-СрСб-алкил, хало-С рСб-алкил, хало-СрСбалкокси, халоген-заместен СрСб-алкокси-СрСб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-СрСб-алкил, СрСб-алкиларил, халоген-заместен СрСб-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
114. Съединение или негова сол съгласно претенция 113, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от бензоксазолил, бензотиазолил и бензимидазолил, където всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, -NO2, -CN, СрСб-алкил, СрСб-алкокси, СрСб-алкокси-СрСб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, арил, арил-СрСб-алкил, хало-С рСб-алкил, хало-С рСбалкокси, халоген-заместен СрСб-алкокси-СрСб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-СрСб-алкил, СрСб-алкиларил, халоген-заместен СрСб-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
115. Съединение или негова сол съгласно претенция 114, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на една от формулите от 115-1 до 115-14.
(И5-3)
(И5-4)
480
ο ο ο
(115-9)
° Ο Ο
(115-6) ° ο ο
(115-8) 0 Ο Ο
(115-10)
116. Съединение или негова сол съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че Е3 е -C(NR3)-.
117. Съединение или негова сол съгласно претенция 116, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, Ci-Ceалкокси, С1-Св-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, арил, арил-Ci-Сб-алкил, хало-Сι-Сб-алкил, хало-Сι-Сб-алкокси, халоген-заместен
Ci-Сб-алкокси- Ci-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-Ci-Сб-алкил, Ci-Ce· алкиларил, халоген-заместен Ci-Сб-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
481
118. Съединение или негова сол съгласно претенция 117, където съединението съответства по структура на следната формула
119. Съединение или негова сол съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че Е3 е -C(R7)(R8)-.
120. Съединение или негова сол съгласно претенция 119, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, СрСбалкокси, Ci-Сб-алкокси- С1-С6-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -SiOfc-R11, арил, арил-С1-Св-алкил, хало-СрСб-алкил, хало-С1-Сб-алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-С1-Сб-алкил, Ci-Ceалкиларил, халоген-заместен Ci-Сб-алкиларил, хидроксиарил или хетероарил.
121. Съединение или негова сол съгласно претенция 120, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на една от формулите от 121-1 до 121-4.
(121-2)
(121-3)
(121-4)
122. Съединение или негова сол, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
482
алкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилалкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилалкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилалкоксикарбонил, аминоалкилкарбонил, алкил(тиокарбонил), алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклилалкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклилалкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклилалкокси(тиокарбонил) и аминоалкил(тиокарбонил), където всеки член (с изключение на -Н) от тази група може да бъде и заместен;
А2 и А3 заедно с атома въглерод, с който са свързани, оформят заместен по избор хетероциклил, съдържащ от 5 до 8 атомен пръстен;
Е1 е избран от групата, състояща се от -O-,-S(O)2-, -S(O)-, -NCR1)-, -C(O)-N(R’)-, -NCR’yCCO)- и -C(R')(R2)-;
Е2 е избран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкилалкил, където, всеки член на тази група може да бъде и заместен;
Е2 оформя връзка от най-малко 2 въглеродни атома между Е1 и Е3;
Е е избран от групата, състояща се от карбоциклил и хетероциклил, където карбоциклилът или хетероциклил, съдържащ от 5 до 8 атомен пръстен, който може да бъдат и заместени по избор;
Е4 е избран от групата, състояща се от връзка, алкил, алкенил, -0- и -N(R3)-, където алкилът или алкенилът може да бъде и заместен по избор;
Е5 е избран от групата, състояща се от карбоциклил и хетероциклил, където карбоциклилът или хетероциклилът може да бъде и заместени по избор;
R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил, където алкилът може да бъде и заместени по избор;
R3 е избран от групата, състояща се от -Н и алкил, където алкилът може да бъдат и заместен по избор;
483 нито R1, нито R2 образуват пръстеновидна структура с Е2, Е3, Е4 или Е5.
123. Съединение или негова сол съгласно претенция 122, характеризиращо се с това, че А1 е избран от групата, състояща се -Н, СрСв-алкилкарбонил, C]-Cgалкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклил-СрСв-алкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклил-СгС^-алкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклил-С i-Cg-алкоксикарбонил, N(R4)(R5)-Ci-Cgалкилкарбонил, С1-С8-алкил(тиокарбонил), С]-С8-алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклил-С ι -Cg-алкил (тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклил-С ] -С8-алкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклил-С ]-С8-алкокси(тиокарбонил) или
N(R4)(R5)-Ci-Cg-aniaDi(THOKap6oHHn);
Е е избран от групата, състояща се от Сг-Сго-алкил, циклоалкил, СрСюалкилциклоалкил, циклоалкил-С1-0ю-алкил и С1-Сю-алкилциклоалкил-С1-Сю алкил, където всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече
заместители, избрани независимо от групата, състояща се от Ci-Ce-алкил или халоСрСб-алкил;
Е3 е избран от групата, състояща се от карбоциклил и хетероциклил, където карбоциклилът или хетероциклилът притежават 5-6 атомен пръстен, които могат да бъдат и заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, кето, Ci-Cs-алкил, Ci-Cgалкокси, С]-С8-алкокси-С]-С8-алкил, карбоциклил, карбоциклил-СрСв-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С]-С8-алкил, където всеки такъв заместител (с изключение на халоген, -ОН или кето) е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, С] -Csалкил, СрСв-алкокси, С]-С8-алкокси-С]-С8-алкил, Ci-Cg-алкилгио, хало-С]-Csалкил, хало-С]-С8-алкокси, хало-(2i-Cg-алкилтио или халоген-заместен Ci-Cg алкокси-СрСв-алкил;
Е4 е избран от групата, състояща се от връзка, -0-, -N(R3)-, Ci-Сго-алкил и Сг-Сго-алкенил, където Ci-Сго-алкилът или Сг-Сго-алкенилът е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген или карбоциклил, който може да бъде заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2,
484
-CN, Ci-Cg-алкил, Ci-Cg-алкокси, СгСв-алкокси-СрСв-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Св-алкил, хало-С^С^-алкил, хало-СрСв-алкокси, халокарбоциклил, халоген-заместен карбоциклил-СрСв-алкил или халоген-заместен Сι-Сg-алкоксиСрСв-алкил;
Е5 е избран от групата, състояща се от карбоциклил и хетероциклил, където карбоциклилът или хетероциклилът е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, С]-С8-алкил, Сг-Св-алкенил, Сг-Св-алкинил, Ci-Cs-алкокси, Ci-Csалкокси-Ci-Cg-алкил, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, карбоциклил, карбоциклил-Ci-Cs-алкил, хало-С i-Cs-алкил, хало-СрСв-алкокси, халоген-заместен С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил, халокарбоциклил или халоген-заместен карбоциклилCi-Cs-алкил;
R hR са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил или хало-СгСв-алкил;
R3 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cs-алкил или хало-С ι-Cgалкил;
R4 hR5 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, Ci-Cs-алкоксикарбонил, Ci-Cg-алкилкарбонил, карбоциклил-Ci-Cg-алкил или карбоциклил-С ι -Cg-алкоксикарбонил;
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, С1-С8-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С ι-Cg-алкил, хетероциклил, хетероциклил-С i-Cs-алкил, хало-С ι-Cg-алкил, халокарбоциклил, халоген-заместен карбоциклил-С i-Cs-алкил, халохетероциклил или халоген-заместен хетероциклил-СгСв-алкил;
R8 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, -O-R9, -N(R9)(R10), карбоциклил-Сi-Cs-алкил, хетероциклил-СрСв-алкил, хало-Сi-Cg-алкил, халогензаместен карбоциклил-Сi-Cg-алкил или халоген-заместен хетероциклил-Ci-Cgалкил;
R’hR10 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, карбоциклил, карбоциклил-СрСз-алкил, хетероциклил, хетероциклил-Сi-Cg-алкил, хало-Сi-Cs-алкил, халокарбоциклил, халоген-заместен карбоциклил-СгСв-алкил, халохетероциклил или халоген-заместен хетероциклил-С ι-Cg-алкил.
485
124. Съединение или негова сол съгласно претенция 123, характеризиращо се с това, че А1 е -Н.
ί
125. Съединение или негова сол съгласно претенция 124, характеризиращо се с това, че:
Е е Сг-Св-алкил, заместен по избор с един или повече халогени;
Е е избран от групата, състояща се от карбоциклил и хетероциклил, кьдето карбоциклилът или хетероциклилът притежават 5-8 атомен пръстен, който може да бъде и заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, кето, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С]-Сбалкокси-С]-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Сι-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С1-Сб-алкил, където всеки член (с изключение на халоген, -ОН или кето) по избор е заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, Сι-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С]-Сб-алкоксиCi-Сб-алкил, Ci-Сб-алкилтио, хало-Сι-Сб-алкил, хало-Сι-Сб-алкокси, халогензаместен С]-Сб-ажокси-С]-Сб-алкил и хало-С]-Сб-алкилтио;
Е е избран от групата, състояща се от връзка, -OH, -N(R)-, Ci-Сз-алкил и Сг-Сз-алкенил, където Ci-Сз-алкилът или С2-Сз-алкенилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген или карбоциклил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Ceалкил, С]-Сб-алкокси, С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклилС]-Сб-алкил, хало-С]-Сб-алкил, хало-С]-Сб-алкокси, халоген-заместен СрСбалкокси-С]-Сб-алкил, халокарбоциклил или халоген-заместен карбоциклил-С]-Сбалкил;
Е5 е избран от групата, състояща се от карбоциклил и хетероциклил, където карбоциклилът или хетероциклилът е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Сб-алкил, Сг-С8-аженил, Сг-С^-алкинил, Ci-Ce-алкокси, С]-Сбалкокси-С] -Сб-алкил, N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, карбоциклил, карбоциклил-С]-Сб-алкил, хало-С]-Сб-алкил, хало-С]-Сб-алкокси, халоген-заместен С]-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, халокарбоциклил и халоген-заместен карбоциклилС]-Сб-алкил;
486
R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил или хало-С1-Сб-алкил;
R3 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил или хало-С1-Сбалкил;
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил или хетероциклил-С1-Сбалкил, където всеки член (с изключение на -Н) от тази група може да бъде и заместен с един или повече халогени;
R8 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, -O-R9, -N(R9)(R10), карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетерошпслил-С]-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, халогензаместен карбоциклил-С1-Сб-алкил или халоген-заместен хетероциклил-Ci-Сбалкил;
R9 и R10 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С ι -Сб-алкил, хетероциклил, хетероциклил-С1-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, халокарбоциклил, халоген-заместен карбоциклил-Сι-Сб-алкил, халохетероциклил или халоген-заместен хетероциклил-Ci-Сб-алкил.
126. Съединение или негова сол съгласно претенция 125, характеризиращо се с това, че А2 и А3 заедно с въглеродния атом, с който са свързани, оформят заместен по избор хетероциклил, съдържащ от 5 до 8 атомен пръстен.
127. Съединение или негова сол съгласно претенция 126, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на една от формулите 127-1 или 127-2:
0 о о
(127-1)
487
където А4 е избран от групата, състояща се от -Н, алкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкилкарбонилалкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилалкилкарбонил, алкилсулфонил, алкилиминокарбонил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкилсулфонилалкил, алкт^сулфоксидоалкил, алкилтиоалкенил, алкилсулфоксидоалкенил, алкилсулфонилалкенил, карбоциклил, карбоциклилалкил, карбоциклилалкоксиалкил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилсулфонил, карбоциклилиминокарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилтиоалкил, карбоциклилсулфоксидоалкил, карбоциклилсулфонилалкил, карбоциклилтиоалкенил, карбоциклилсулфоксидоалкенил, карбоциклилсулфонилалкенил, хетероциклил, хетероциклилалкил, хетероциклилалкоксиалкил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилтиоалкил, хетероциклилсулфоксидоалкил, хетероциклилтиоалкенил, хетероциклилсулфонилалкенил, хетероциклилиминокарбонил, хетероциклилкарбонилалкилкарбонил, хетероциклилсулфонилалкил, хетероциклилсулфоксидоалкенил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилалкилкарбонил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилкарбонилалкил, ι зминоалкилкарбонил, аминокарбонил, аминокарбонилалкилкарбонил, аминосулфонил, аминосулфонилалкил, аминоалкил, аминокарбонилалкил или аминоалкилсулфонил, където всеки член (с изключение на -Н) от тази група може да бъде и заместен.
128. Съединение или негова сол съгласно претенция 127, характеризиращо се с това, че А4 е избран от групата, състояща се от -Н, СрСв-алкил, Ci-Cgалкилкарбонил, СгСв-алкилкарбонил-СгСв-алкил, С1-С8-алкилкарбонил-С1-С8алкилкарбонил, С]-Cg-алкоксикарбонил, СрС^-алкоксикарбонил-СгС^-алкил, С1-С8-алкоксикарбонил-С1-С8-алкилкарбонил, С1-С8-алкилсулфонил, Ci -Cgалкилиминокарбонил, С2-Св-аженил, CrCg-алкинил, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил, СгСв-алкилтио-СгСв-алкил, С1-С8-алкилтио-С2-С8-алкенил, Ci-Cs- алкилсулфоксидо-С1-С8-алкил, С1-С8-алкилсулфоксидо-С2-С8-алкенил, Ci-Csалкилсулфонил-СгСв-алкил, С1-С8-алкилсулфонил-С2-С8-алкенил, карбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил, » карбоциклил-СгСв-алкокси-СгСв-алкил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилсулфонил, карбоциклилиминокарбонил,
488
карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилтио-Ci -Cg-алкил, карбоциклилтио-Сг-Свалкенил, карбоциклилсулфоксидо-СгСв-алкил, карбоциклилсулфоксидо-Сг-Свалкенил, карбоциклилсулфонил-С1-С8-алкил, карбоциклилсулфонил-Сг-Св-алкенил, хетероциклил, хетероциклил-С ι-Cg-алкил, хетероциклил-СгСв-алкокси-СрСвалкил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилтио-С]-Cg-алкил, хетероциклилсулфоксидо-СгСв-алкил, хетероциклилсулфонил-СгСв-алкил, хетероциклилтио-Сг-Св-алкенил, хетероциклилсулфоксидо-Сг-Св-алкенил, хетероциклилсулфонил-Сг-Св-алкенил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилиминокарбонил, хетероциклил-С ι -Cg-алкилкарбонил, хетероциклилкарбонил-С ι -Cg-алкилкарбонил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилкарбонил-С]-Cg-алкил, N(Rn)(R12)-C i-Cg-алкилкарбонил, N(Rn)(R12)карбонил, К(Еп)^12)-карбонил-С]-С8-алкилкарбонил, Х(Кп)(К12)-сулфонил, М(Кп)(Е12)-сулфонил-С1-С8-алкил, A(Rn)(R12)-C]-Cg-алкил, N(Rll)(R12)-Kap6oHanCi-Cg-алкил и Х^и)^12)-С1-С8-алкилсулфонил, където всеки член (с изключение на -Н) от тази групи може да бъде и заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -CN, -С(О)-ОН, -SH, -SO3H или -NO2;
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, -ОН, Ci-Csалкил, Ci-Cg-алкил-карбонил, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил, Сг-Св-алкенил, C2-Cgалкинил, С1-С8-алкил-тио-С1-С8-алкил, С1-С8-алкил-сулфоксидо-С1-С8-алкил, С1-С8-алкил-сулфонил-С1-С8-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С ι-Cg-алкил, карбоциклилкарбонил, карбоциклил-С 1-С8-алкокси-С i-Cg-алкил, карбоциклилтиоCi-Ce-алкил, карбоциклилсулфоксидо-СрСз-алкил, карбоциклилсулфонил-Ci-Cgалкил, хетероциклил, хетероциклил-С i-Cg-алкил, хетероциклил-СгСв-алкоксиCi-Cg-алкил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилтио-С ι-Cg-алкил, хетероциклилсуфоксидо-С ι -С^-алкил, хетероциклилсулфонил-С ι -Cg-алкил, аминокарбонил-СрСв-алкил, С1-С8-алкилоксикарбониламино-С1-С8-алкил или амино-Ci-Cg-алкил, където всеки член (с изключение на -Н или -ОН) на тази група може да бъде и заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -CN, -С(О)-ОН, -SH, -SO3H и -NO2, а азотът на амино-Ci-Cg-алкилът по избор е заместен с 1 или 2 заместители, избрани
489
независимо от групата, състояща се от Ci-Cg-алкил, Ci-Cg-алкилкарбонил, карбоциклил или карбоциклил-СрСв-алкил, не повече от един от двата R и R е -ОН.
129. Съединение или негова сол съгласно претенция 128, характеризиращо се с това, че А4 е избран от групата, състояща се от -Н, СрСб-алкил, СрСв-алкоксиСрСб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-СрСв-алкил, СрСб-алкилсулфонил, С3-Сбалкенил, С3-Сб-алкинил, където всеки член от тази група (с изключение на -Н) е заместен с халоген. »
130. Съединение или негова сол съгласно претенция 129, характеризиращо се с това, че А4 е избран от групата, състояща се от -Н, СрСралкил, СрСг-алкоксиСрС3-алкил, С3-Св-циклоалкил, С3-Сб-Циклоалкил-СрС3-алкил, фенил, фенилСрС3-алкил, СрСг-алкилсулфонил, СрСралкенил, СрСралкинил, където всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор с халоген.
131. Съединение или негова сол съгласно претенция 130, характеризиращо се с това, че А4 е избран от групата, състояща се от -Н, етил, метоксиетил, циклопропил, циклопропилметил, бензил, метилсулфонил, С3-алкенил и С3-алкинил, където всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор с халоген.
132. Съединение или негова сол съгласно претенция 131, характеризиращо се с това, че А4 е избран от групата, състояща се от -Н, етил, метоксиетил, циклопропил, циклопропилметил или бензил, където всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор с халоген.
133. Съединение или негова сол съгласно претенция 128, характеризиращо се с това, че солта е получена при присъединяване с киселина, избрана от групата, състояща се от НС1 и CF3COOH.
134. Съединение или негова сол съгласно претенция 128, характеризиращо се с това, че Е2 е Сг-С5-алкил, заместен по избор с един или повече халогени.
135. Съединение или негова сол съгласно претенция 134, характеризиращо се с това, че Е2 е -(СН2)т- и т е от 2 до 5.
136. Съединение или негова сол съгласно претенция 135, характеризиращо се с това, че Е4 е връзка.
490
137. Съединение или негова сол съгласно претенция 128, характеризиращо се с това, че Е3 е хетероциклил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, кето, СрСб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-СрСб-алкил, хетероциклил, хетероциклил-С ι-Сб-алкил, хало-С]-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкокси и халоген-заместен С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, където всеки заместител (с изключение на халоген, -ОН или кето) е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, Ci-Ceалкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, Ci-Сб-алкилтио, хало-С1-Сбалкил, хало-С]-Сб-алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил или халоСрСб-алкилтио.
138. Съединение или негова сол съгласно претенция 137, характеризиращо се с това, че Е3 е избран от групата, състояща се от фуранил, тетрахидропиранил, дихидрофуранил, тетрахидрофуранил, тиофенил, дихидротиофенил, тетрахидротиофенил, пиролил, изопиролил, пиролинил, пиролидинил, имидазолил, изоимидазолил, имидазолинил. умидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, дитиолил, оксатиолил, оксазолил, изоксазолил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиодиазолил, оксатиазолил, оксадиазолил, оксатриазолил, диоксазолил, оксатиазолил, оксатиолил, оксатиоланил, пиранил, дихидропиранил, пиридинил, пиперидинил, диазинил, пиперазинил, триазинил, оксазинил, изоксазинил, оксатиазинил, оксадиазинил, морфолинил, азепинил, оксепинил, тиепинил, диазепинил, индолизинил, пириндинил, пиранопиролил, 4Н-гуинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил, птеридинил, индолил, изоиндолил, индоленинил, изоиндазолил, бензазинил, фталазинил, гуиноксалинил, гуиназолинил, бензодиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензоксазолил, индоксазинил, антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, из^чзотиенил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил, бензизоксазинил, тетрахидроизогуинолинил, карбазолил, ксантенил и акридинил, където всеки член на тази група е заместен по избор (доколкото, този член съдържа водород/и, които
491
могат да бъдат заместени) с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, кето, Ci-Ce-алкил, Ci-Сб-алкокси, Ci-Ceалкокси-Сд-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Сд-Сб-алкил, хетероциклил, хетероциклил-Сд-Сб-алкил, хало-Сд-Сб-алкил, хало-Сд-Сб-алкокси и халогензаместен Сд-Сб-алкокси-Сд-Сб-алкил, където:
всеки такъв заместител (с изключение на халоген, -ОН или кето) е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, Ci-Сб-алкил, Сд-Сб-алкокси, Сд-Сб-алкокси-Сд-Сб-алкил, Сд-Сбалкилтио, хало-Сд-Сб-алкил, хало-С1-Сб-ажокси, халоген-заместен СрСб-алкоксиCi-Сб-алкил или хало-С]-Сб-алкилтио.
139. Съединение или негова*сол съгласно претенция 137, характеризиращо се с това, че Е3 не съдържа повече от един хетероатом, включен в пръстена на цикличните заместители от групата.
140. Съединение или негова сол съгласно претенция 139, характеризиращо се с това, че Е3 е избран от групата, състояща се от фуранил, тетрахидропиранил, дихидрофуранил, тетрахидрофуранил, тиофенил, дихидротиофенил, тетрахидротиофенил, пиролинил, пиролил, изопиролил, пиролидинил, пиридинил, пиперидинил, пиранил, дихидропиранил, и тетрахидропиранил, където:
всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, кето, Ci-Сб-алкил, СрСб-алкокси и СрСб-алкокси-СгСб-алкил, където:
всеки заместител (с изключение на халоген, -ОН или кето) е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген и -ОН.
141. Съединение или негова сол съгласно претенция 139, характеризиращо се с това, че Е3 е пиридинил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, Ci-Ce-алкил, Ci-Ceалкокси и С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, където:
всеки заместител (с изключение на халоген или -ОН) е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген и -ОН.
492
142. Съединение или негова сол съгласно претенция 141, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, С]-Сб-алкил, С2-Сбалкенил, С2-Сб-алкинил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, N(R6)(R7), Я А А
-C(O)(R ), -S-R , -S(O)2-R , фенил, фенил-Сι-Сб-алкил, хало-С]-Сб-алкил, халоCi-Сб-алкокси, халоген-заместен Ci-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, халофенил и халогензаместен фенил-С1-Сб-алкил.
143. Съединение или негова сол съгласно претенция 142, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
(143-3)
144. Съединение или негова сол съгласно претенция 142, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
HOHN.
493
145. Съединение или негова,сол съгласно претенция 139, характеризиращо се с това, че Е3 е избран от групата, състояща се от:
(145-1)
(145-2)
(145-6)
(145-3) (145-4)
(145-7) (145-5) о
тА (145-9) (145-13) т>
(145-10)
(145-14)
S
(145-11)
(145-15)
ТА (145-8)
(145-12)
(145-16) (145-17) всеки член от групата по избор е заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, Ci-Сб-алкил, Ci-Ceалкокси, С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С]-С6-алкил и хетероциклил-С1-Сб-алкил, където:
всеки заместител (с изключение на халоген или -ОН) по избор е заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, СрСб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, Ci-Ce алкилтио, хало-С]-Сб-алкил, хало-СрСб-алкокси, халоген заместен Ci-Ce-алкоксиС]-Сб-алкил и хало-СрСб-алкилтио; и
R14 е избран от групата, състояща се от халоген, -ОН, Ci-Ce-алкил, СрСбалкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С i-Ce-алкил, хетероциклил и хетероциклил-СрСб-алкил, където:
всеки заместител (с изключение на халоген или -ОН) е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, Ci-Ce-алкил, Ci-Сб-алкокси, С]-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, Cj-Ce494 алкилтио, хало-Ci-Сб-алкил, хало-Сι-Се-алкокси, халоген-заместен Ci-Сб-алкоксиCi-Сб-алкил и хало-С1-Сб-алкилтио.
146. Съединение или негова сол съгласно претенция 145, характеризиращо и се с това, че Е е фуранил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, кето, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси и С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, където:
всеки заместител (с изключение на халоген, -ОН или кето) е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген и -ОН. *
147. Съединение или негова сол съгласно претенция 146, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
148. Съединение или негова сол съгласно претенция 145, характеризиращо се с това, че Е3 е тиенил, заместен п*) избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, кето, Ci-Сб-алкил, Ci-Ceалкокси и С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, където:
всеки заместител (с изключение на халоген, -ОН или кето) е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген и -ОН.
149. Съединение или негова сол съгласно претенция 148, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
495
150. Съединение или негова сол съгласно претенция 148, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
(150-1)
151. Съединение или негова сол съгласно претенция 145, характеризиращо се с това, че Е3 е пиролидинил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, кето, С]-Сб-алкил, С]-Сб-алкокси и С]-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, където:
всеки заместител (с изключение на халоген, -ОН или кето) е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген и -ОН.
»
496
152. Съединение или негова сол съгласно претенция 151, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, С]-Сб-алкил, Сг-Сбалкенил, Сг-Сб-алкинил, Ci-Сб-алкокси, С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R6)(R7), Я А А
-C(O)(R ), -S-R , -S(O)2-R, фенил, фенил-СрСб-алкил, хало-Сι-Сб-алкил, халоСрСб-алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халофенил и халогензаместен фенил-С] -Сб-алкил.
153. Съединение или негова сол съгласно претенция 152, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от
групата, състояща се от:
(153-1)
154. Съединение или негова сол съгласно претенция 137, характеризиращо а
се с това, че Е съдържа не повече от два хетероатома, включени в пръстена на цикличните членове.
155. Съединение или негова сол съгласно претенция 137, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, изоимидазолил, имидазолинил, имидазолидинил,
дитиолил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксатиолил, оксатиоланил,оксазолил, изоксазолил, оксазолидинил, изоксазолидинил, пиридинил, пиперазинил, пиримидинил, ♦ пиридазинил, оксазинил, морфолинил, където:
всеки член от тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, кето, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси и С]-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, където:
всеки заместител (освен халоген, -ОН или кето) е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген и -ОН.
497
156. Съединение или негова сол съгласно претенция 154, характеризиращо се с това, че:
А
Е е избран от групата, състояща се от:
| о а | о -А О | о -nA oAv | 0 А т |
| (156-1) | (156-2) | (156-3) » | (156-4) |
| А | ХА | Ч“ | 0 Т- |
| (156-5) | (156-6) | (156-7) | (156-8) |
| N О- | та | N — | х>- |
| (156-9) | (156-10) | (156-11) | (156-12) |
| 00 | тА | N л- \jjl4 | R14 |
| (156-13) | (156-14) | (156-15) | (156-16) |
| N /а rm/ | тА | тА | |
| (156-17) | (156-18) | (156-19) | (156-20) |
| 0 ТА | м * | N ТА | |
| (156-21) | (156-22) | (156-23) | (156-24) |
| S | N Х>- | ||
| (156-25) | (156-26) | (156-27) | (156-28) |
| N ТА | |||
| (156-29) | |||
| всеки | член на | тази група по | избор е заместена с един или повече |
заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, СрСбалкил, СрСб-алкокси, СрСб-алкокси-СрСб-алкил, карбоциклил, карбоциклилСрСб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С ι-Сб-алкил, където:
498
всеки такъв заместител (с изключение на халоген или -ОН) е заместен по избор с един или повече заместите-Л, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, Ci-Ceалкилтио, хало-С1-Сб-алкил, хало-СрСб-алкокси, халоген-заместен Ci-Сб-алкоксиС]-Сб-алкил и хало-С1-Сб-алкилтио; и
R14 е избран от групата, състояща се от халоген, -ОН, Ci-Сб-алкил, Cj-Ceалкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С1-Сб-алкил, където:
всеки член (с изключение на халоген или -ОН) от тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, Ci-Ceалкилтио, хало-С1-Сб-алкил, хало-СрСб-алкокси, халоген-заместен Ci-Сб-алкоксиCi-Сб-алкил и хало-С1-Сб-алкилтио.
157. Съединение или негова сол съгласно претенция 156, характеризиращо се с това, че Е3 е избран от грунда, състояща се от оксазолил и изоксазолил, където:
оксазолилът или изоксазолилът е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, Ci-Сбалкил, Ci-Сб-алкокси и С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, където:
всеки такъв заместител (с изключение на халоген или -ОН) е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген и -ОН.
158. Съединение или негова сол съгласно претенция 157, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, СрСб-алкил, Сг-Сбалкенил, Сг-Сб-алкинил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, N(R )(R), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, фенил, фенил-С1-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, халоCi-Сб-алкокси, халоген-заместен СгСб-алкокси-СгСб-алкил, халофенил и халогензаместен фенил-С1-Сб-алкил.
159. Съединение или негова сол съгласно претенция 158, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
499
(159-4)
(159-8)
(159-9)
160. Съединение или негова сол съгласно претенция 156, характеризиращо се с това, че Е е избран от групата, състояща се от пиразолил и изоимидазолил, където:
пиразолилът и изоимидазолилът по избор са заместени с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, СрСбалкил, СрСб-алкокси и СгСб-алкокси-СрСб-алкил, където:
500
всеки такъв заместител (с изключение на халоген или -ОН) по избор е заместен с един или повече заместители, избран независимо от групата, състояща се от халоген и -ОН.
161. Съединение или негова сол съгласно претенция 156, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, заместен по*избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, СрСб-алкил, Сг-Сбалкенил, Сг-Сб-алкинил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R )(R), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, фенил, фенил-С1-Сб-алкил, хало-С1-Св-алкил, халоCi-Ce-алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, халофенил и халогензаместен фенил-С[-Сб-алкил.
162. Съединение или негова сол съгласно претенция 161, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
(162-5)
501
163. Съединение или негова сол съгласно претенция 156, характеризиращо се с това, че Е3 е избрано от групата, състояща се от тиазолил и изотиазолил, където:
тиазолилът и изотиазолилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, С]-Сбалкил, С]-Сб-алкокси и С]-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, където:
всеки такъв заместител (с изключение на халоген или -ОН) е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състоящата се от халоген и -ОН.
164. Съединение или негова сол съгласно претенция 156, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състоящата се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Ce-алкил, С2-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил, * Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, фенил, фенил-С]-Сб-алкил, хало-С1-Сбалкил, хало-С]-Сб-алкокси, халоген-заместен С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халофенил и халоген-заместен фенил-С]-Сб-алкил.
165. Съединение или негова сол съгласно претенция 164, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
166. Съединение или негова сол съгласно претенция 156, характеризиращо се с това, че Е3 е избран от групата, състояща се от пиразолидинил и имидазолидинил, където:
пиразолидинилът и имидаз&шдинилът по избор са заместени с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, кето, С]-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси и С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, където:
всеки такъв заместител (с изключение на халоген, -ОН или кето) по избор е заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген и -ОН.
502
167. Съединение или негова сол съгласно претенция 166, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, по избор заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, С2-Сбалкенил, С2-Сб-алкинил, Ci-Сб-алкокси, С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R )(R), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, фенил, фенил-С1-Сб-алкил, хало-С ι-Сб-алкил, халоСрСб-алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халофенил халогензаместен фенил-С] -Сб-алкил.
168. Съединение или негова?сол съгласно претенция 167, характеризиращо се с това, че съединението съответства на формула, избрана от групата, състояща се от:
(168-7)
(168-2)
(168-8)
503
(168-13)
° ο ο
(168-15)
0 Ο Ο
(168-17) ° ο ο
(168-18)
504
° Ο Ο
(168-25)
(168-26)
169. Съединение или негова сол съгласно претенция 166, характеризиращо се с това, че Е5 е Cs-Сб-циклоалкил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -ΝΟ2,
-CN, Ci-Сб-алкил, С2-Сб-алкенил, С2-Св-алкинил, Ci-Сб-алкокси, Ci-Сб-алкоксиСрСб-алкил, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, фенил, фенил-Ci-Сб-алкил, хало-Ci-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкокси, халоген-заместен С]-Сб-алкокси-С1-Сб алкил, халофенил и халоген-заместен фенил-С1-Сб-алкил.
170. Съединение или негова сол съгласно претенция 169, характеризиращо се с това, че съединението съответства на следната формула:
171. Съединение или негова, сол съгласно претенция 156, характеризиращо се с това, че Е е оксазолидинил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, -кето, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси и СгСб-алкокси-СрСб-алкил, където:
всеки такъв заместител (с изключение на халоген, -ОН или кето) е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген и -ОН.
172. Съединение или негова сол съгласно претенция 171, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, C2-Ce4
505
7 алкенил, Сг-Сб-алкинил, С1-С6-алкокси и С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R )(R), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, фенил, фенил-СгСб-алкил, хало-СрСб-алкил, халоCi-Сб-алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халофенил и халогензаместен фенил-Ci-Сб-алкил.
173. Съединение или негова сол съгласно претенция 172, характеризиращо се с това, че съединението съответства на формула, избрана от групата, състояща се от:
(173-1)
(173-5)
(173-6)
174. Съединение или негова сол съгласно претенция 137, характеризиращо се с това, че Е3 не съдържа нито повече, нито по-малко от 3 хетероатома.
175. Съединение или негова сол съгласно претенция 174, характеризиращо се с това, че Е е избран от групата, състояща се от оксадиазолил, тиадиазолил и триазолил, където:
тиадиазолилът е заместен по избор със заместител, избран от групата състояща се от халоген, -ОН, СрСь-алкил, Ci-Сб-алкокси и С1-Сб-алкокси-С1-Сб алкил,
506 всеки такъв заместител (с Изключение на халоген или -ОН) по избор е заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген и -ОН.
176. Съединение или негова сол съгласно претенция 174, характеризиращо се с това, че:
Е3 е избран от групата, състояща се от:
| УУ | N -ГХ— X/ | УУ | |
| (176-1) | (176-2) | (176-3) | (176-4) |
| R” >/ | N уу | ху R>* | о |
| (176-15) | (176-6) | (176-7) | (176-8) |
| N УУ | —О- | ||
| (176-9) | (176-10) | (176-11) | (176-12) |
| ТУ- | УУ | N | R |
| (176-13) | (176-14) | (176-15) | (176-16) |
| N ух ки/ | тХ | УХ | |
| (176-17) | (176-18) | (176-19) | (176-20) |
| о | о УУ | N УУ | |
| (176-21) | (176-22) | (176-23) | (176-24) |
| тХ | S УУ | S | N |
| (176-25) | (176-26) | (176-27) | (176-28) |
| N ХУ | |||
| (176-29) | |||
| всеки | член на | тази група е | заместен по избор с един или повече |
заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, Cj-Сбалкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклилCi-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С ι-Сб-алкил, където:
507
всеки такъв заместител (с изключение на халоген или -ОН) е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, С]-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, Cj-Сбалкилтио, хало-С]-Сб-алкил, хало-С]-Сб-алкокси, халоген-заместен СрСб-ажоксиС]-Сб-алкил и хало-С]-Сб-алкилтио; и
R14 е избран от групата, състояща се от халоген, -ОН, Ci-Ce-алкил, С]-Сбалкокси, С1-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С ι -Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С]-Сб-алкил, където:
всеки такъв член (с изключение на халоген или -ОН ) от тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сбалкил, С]-Сб-алкилтио, хало-С]-Сб-алкил, хало-С i-Ce-алкокси, халоген-заместен С]-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил и хало-С]-Сб-алкилтио.
177. Съединение или негова сол съгласно претенция 176, характеризиращо се с това, че Е3 е оксадиазолил.
178. Съединение или негова сол съгласно претенция 177, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Ce-алкил, С2-Сбалкенил, С2-Сб-алкинил, Ci-Сб-алкокси и С]-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, -N(R6)(R7),
6 6
-C(O)(R ), -S-R , -S(O)2-R , фенил, фснил-С]-Сб-алкил, хало-С]-Сб-алкил, халоС]-Сб-алкокси, халоген-заместен С]-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, халофенил и халогензаместен фенил-С]-Сб-алкил. '
179. Съединение или негова сол съгласно претенция 178, характеризиращо се с това, че съединението съответства на формула, избрана от групата, състояща се от:
(179-1)
(179-2)
508
(179-3)
(179-6)
0 Ο Ο
(179-9)
i
509
(179-13) (179-14)
(179-15)
(179-17)
(179-19)
(179-21)
510
(179-25)
J s’
(179-27) (179-28)
(179-31) (179-32)
ο
511
(179-39)
(179-41)
(179-42)
512 (179-43) (179-44)
0 ο ο
(179-47)
(179-49)
(179-53) 0 Ο Ο
(179-46)
513
(179-55)
(179-57)
(179-58)
180. Съединение или негова сол съгласно претенция 178, характеризиращо се с това, че съединението съответства на формула, избрана от групата, състояща се от:
(180-3)
514
181. Съединение или негова? сол съгласно претенция 178, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
182. Съединение или негова сол съгласно претенция 178, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
183. Съединение или негова сол съгласно претенция 177, характеризиращо се с това, че Е5 е нафталенил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сбалкил, Сг-Сб-алкенил, Сг-Сб-алкинил, Ci-Сб-алкокси и С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, фенил, фенил-С1-Сб-алкил, хало-Ci-Ceалкил, хало-С1-Сб-алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халофенил и халоген-заместен фенил-С1-Сб-алкил.
184. Съединение или негова сол съгласно претенция 183, характеризиращо се с това, че съединението съответства на формула, избрана от групата, състояща се от:
(184-1)
(184-2)
515
185. Съединение или негова сол съгласно претенция 177, характеризиращо се с това, че Е5 е Cs-Сб-циклоалкил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, С2-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил, Ci-Сб-алкокси и Ci-Ce-алкоксиCi-Сб-алкил, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, фенил, фенил-Сι-Сб-алкил, хало-Ci-Сб-алкил, хало-СрСб-алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сбалкил, халофенил и халоген-заместен фенил-С ι -Сб-алкил.
186. Съединение или негова сол съгласно претенция 185, характеризиращо се с това, че съединението съответства на формула, избрана от групата, състояща се от:
(186-1) (186-2)
187. Съединение или негова сол съгласно претенция 177, характеризиращо се с това, че Е5 е хетероциклил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Сб-алкил, С2-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил, Ci-Сб-ажокси и С1-Сб-алкокси-С1 -Сбалкил, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, фенил, фенил-С i-Сб-алкил, халоCi-Сб-алкил, хало-Сi-Сб-алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халофенил и халоген-заместен феи_< СрСб-алкил.
188. Съединение или негова сол съгласно претенция 187, характеризиращо се с това, че съединението съответства на формула, избрана от групата, състояща се от:
HOHN, (188-1) (188-2)
516
189. Съединение или негова сол съгласно претенция 187, характеризиращо се с това, че съединението съответства на формула, избрана от групата, състояща се от:
190. Съединение или негова сол съгласно претенция 137, характеризиращо
А се с това, че Е съд ържа най-малко 4 хетероатома на пръстеновидните членове.
191. Съединение или негова сол съгласно претенция 190, характеризиращо се с това, че Е3 е избран от групата, състояща се от:
о
(191-1) (191-2) (191-3)
192. Съединение или негова сол съгласно претенция 191, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, Сг-Сбалкенил, С2-Сб-алкинил, Ci-Сб-алкокси и С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, фенил, фенил-Ci-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, халоCi-Сб-алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халофенил и халогензаместен фенил-Ci-Сб-алкил.
193. Съединение или негова сол съгласно претенция 192, характеризиращо се с това, че съединението съответгА на формула, избрана от групата, състояща се от:
517
(193-1) (193-2) 0 ο ο
(193-3) (193-4)
(193-11)
.Cl
518
194. Съединение или негова сол съгласно претенция 192, характеризиращо се с това, че съединението съответства на следната формула
(194-1)
195. Съединение или негова сол съгласно претенция 192, характеризиращо се с това, че съединението съответства на следната формула
196. Съединение или негова сол съгласно претенция 191, характеризиращо се с това, че Е5 е хетероциклил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето,
519
Ci-Сб-алкил, С2-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил, Ci-Ce-алкокси и С1-Сб-алкокси-С1-Сбалкил, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, фенил, фенил-СрСб-алкил, халоCi-Сб-алкил, хало-С]-Св-алкокси, халоген-заместен С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халофенил и халоген-заместен фенил-С1-Сб-алкил.
197. Съединение или негова сол съгласно претенция 196, характеризиращо се с това, че съединението съответства на формула, избрана от групата, състояща се от:
(197-1)
198. Съединение или негова сол съгласно претенция 128, характеризиращо се с това, че Е е циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклохексил, 4 циклохексенил, циклохексадиенил, фенил, нафталенил, тетрахидронафталенил, инденил, изоинденил, инданил, бициклодеканил, антраценил, фенантренил, бензонафтенил, флуоренил, декалинил
и норпинанил, където, всеки такъв член от тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, кето, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-СрСб-алкил, където:
всеки такъв заместител (с изключение на халоген, -ОН или кето) е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, СрСб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб алкил, Ci-Сб-алкилтио, хало-С1-Сб-алкил, хало-СрСб-алкокси, халоген-заместен
С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил и хало-С1-Сб-алкилтио.
199. Съединение или негова4 сол съгласно претенция 198, характеризиращо се с това, че Е3 е фенил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, Ci-Ce-алкил, Ci-Ce-алкокси и С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-СрСб-алкил, където:
520 всеки такъв заместител (с изключение на халоген или -ОН) е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, СрСб-алкокси-СгСб-алкил, Ci-C6алкилтио, хало-СрСб-алкил, хало-СрСб-алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкоксиCi-Сб-алкил и хало-С1-Сб-алкилтио.
200. Съединение или негова сол съгласно претенция 199, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, фуранил, тиенил, пиридинил, пиримидил, бензодиоксалил, бензодиоксанил, бензофурил и бензотиенил,
всеки член от тази грутп е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, Сг-Сб-алкенил, Сг-Сб-алкинил, Ci-Сб-алкокси, Ci-Сб-алкоксиСрСб-алкил, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, фенил, фенил-С1-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкокси халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халофенил и халоген-заместен фенил-С1-Св-алкил.
201. Съединение или негова сол съгласно претенция 200, характеризиращо се с това, че съединението съответства на формула, избрана от групата, състояща се от:
(201-2)
202. Съединение или негова сол съгласно претенция 200, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
н (202-1)
521
203. Съединение или негова сол съгласно претенция 200, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
(203-1)
204. Съединение или негова сол съгласно претенция 200, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
(204-1)
205. Съединение или негова сол съгласно претенция 200, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
206. Съединение или негова сол съгласно претенция 200, характеризиращо се с това, че съединението съответства на формула, избрана от групата, състояща се от:
522
207. Съединение или негова сол съгласно претенция 200, характеризиращо се с това, че съединението съответства на формула, избрана от групата, състояща се от:
(207-1)
(207-5) (207-2)
523
208. Съединение или негова сол съгласно претенция 200, характеризиращо се с това, че съединението съответства на формула, избрана от групата, състояща се
(208-4)
209. Съединение или негова сол съгласно претенция 200, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
210. Съединение или негова сол съгласно претенция 200, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
524
211. Съединение или негова сол съгласно претенция 200, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
212. Съединение или негова* сол съгласно претенция 200, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
213. Съединение или негова сол съгласно претенция 200, характеризиращо се с това, че съединението съответства на формула, избрана от групата, състояща се от:
»
525
214. Съединение или негова сол съгласно претенция 199, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от фенил и нафталенил, където фенилът и нафталенилът по избор са заместени с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH,-NO2, -CN, Ci-Ceалкил, Сг-Сб-алкенил, Сг-Сб-алкинил, Ci-Сб-алкокси, С1-Св-алкокси-С1 -Сб-алкил, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, фенил, фенил-С1-Сб-алкил, хало-СрСбалкил, хало-С ι-Се-алкокси халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халофенил и халоген-заместен фенил-С1-Сб-алкил.
215. Съединение или негова сол съгласно претенция 214, характеризиращо се с това, че съединението съответства на формула, избрана от групата, състояща се от:
0 о о ° о о
526 (215-5)
(215-6)
Ο
Ο Ο
Cl (215-15) (215-16)
HOHN
527
(215-23)
(215-24)
0 ο ο
(215-28)
528
529
(215-41) γ
У
4.
216. Съединение или негова сол съгласно претенция 214, характеризиращо се с това, че съединението съответства на формула, избрана от групата, състояща се
от:
530
HOHN
HOHN
HOHN
HOHN
(216-11) (216-12)
531
HOHN
HOHN
HOHN
IO2
HOHN
HOHN
HOHN
HOHN
HOHN
(216-19)
HOHN
532
(216-25)
217. Съединение или негова сол съгласно претенция 214, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
218. Съединение или негова сол съгласно претенция 214, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
(218-1) •i*.
533
219. Съединение или негова сол съгласно претенция 214, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
220. Съединение или негова сол съгласно претенция 214, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
0 0 о
(220-1)
221. Съединение или негова сол съгласно претенция 214, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
(221-1)
222. Съединение или негова сол съгласно претенция 214, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
534
223. Съединение или негова сол съгласно претенция 214, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
224. Съединение или негова сол съгласно претенция 214, характеризиращо се с това, че съединението съответства на формула, избрана от групата, състояща се от:
(224-1)
(224-2)
225. Съединение или негова сол, характеризиращо се с това, че съединението съответства на структура, описана с формула 225-1:
(225-1)
А'
535
където А1 е избран от групата, състояща се от -Н, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилалкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилалкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилалкоксикарбонил, аминоалкилкарбонил, алкил(тиокарбонил), алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклилалкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклилалкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклилалкокси(тиокарбонил) и аминоалкил(тиокарбонил), където всеки член (с изключение на -Н) от тази група по избор е заместен; и
А и А заедно с атома въглерод, към който са свързани, оформят заместен по избор 5-8 атомен хетероцикличен пръстен; и
Е1 е избран от групата, състояща се от -O-,-S(O)2-, -S(O)-, -NCR1)-, -С(О)N(R*)-, -N(Rl>C(O> и -C(R1)(R2)-; и
Е2 е избран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил и алкилциклоалкилалкил, в който всеки член от тази група по избор е заместен; и
Е4 е избран от групата, състояща се от връзка и алкил, където алкилът по избор е заместен; и
Е5 е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, карбоциклил и хетероциклил, където всеки член на тази група е заместен по избор; и
Е6 е избран от групата, състояща се от -Н, халоген и алкил, където алкилът е заместен по избор; и
Е7 е избран от групата, състояща се от -Н, алкил, алкенил, алкинил, -S(O)2-R3, -NO2, -C(O)-N(R3)(R4), A(C)(OR3), карбоциклил, карбоциклилалкил, алкоксикарбоциклил, -CN, -C=N-OH и -C=NH, където алкилът, алкенилът, алкинилът, карбоциклилът, карбоциклилалкилът или алкоксикарбоциклилът са заместени по избор със заместител; и
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил, където алкилът е заместен по избор; и
536
4
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, хетероциклил, хетероциклилалкил, където всеки член (с изключение на -Н) на тази група по избор е заместен; и нито R1 нито R2 оформят пръстеновидна структура с Е2, Е4, Е5, Е6 или Е7.
226. Съединение или негова сол съгласно претенция 225, характеризиращо се с това, че: 4
А1 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкилкарбонил, Ci-Cgалкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклил-С ι-Cg-алкил карбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклил-С]-С8-алкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклил-Сi-Cg-алкоксикарбонил, N(R5)(R6)-Ci-Cgалкилкарбонил, С]-С8-алкил(тиокарбонил), С]-С8-алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклил-С1-С8-алкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклил-С]-С8-алкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклил-С ]-С8-ажокси(тиокарбонил) и N(R5)(R6)-C]-Cg-алкил (тиокарбонил); и
Е е избран от групата, състояща се от Ci-Сго-алкил, циклоалкил, С1-Сюалкилциклоалкил, циклоалкил-С]-Сю-алкил и С1-Сю-алкилциклоалкил-С1-Сюалкил, в който всеки член от тази група по избор е заместен с един или повече заместители, избрани независимо о^/уупата, състояща се от халоген, Cj-Сб-алкил и хало-С]-Сб-алкил; и
Е4 е избран от групата, състояща се от връзка и алкил, където алкилът по избор е заместен; и
Е5 е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, карбоциклил и хетероциклил, където всеки член на тази група е заместен по избор; и
Е6 е избран от групата, състояща се от -Н, халоген и алкил, където алкилът е заместен по избор; и
Е7 е избран от групата, състояща се от -Н, алкил, алкенил, алкинил, -S(O)2-R3, -NO2, -C(O)-N(R3)(R4), -(C)(OR3), карбоциклил, карбоциклилалкил, алкоксикарбоциклил, -CN, -C=N-OH и -C=NH, където алкилът, алкенилът, алкинилът, карбоциклилът, карбоциклилалкилът или алкоксикарбонилът по избор е заместен със заместител; и *
537
I 2
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил, където алкилът е заместен по избор; и
4
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, хетероциклил и хетероциклилалкил, където всеки член (с изключение на-Н) на тази група е заместен по избор; и нито R1 нито R2 оформят пръстеновидна структура с Е2, Е4, Е5, Е6 или Е7.
226. Съединение или негова сол съгласно претенция 225, характеризиращо се с това, че:
А1 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкилкарбонил, Cj-Cgалкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклил-С i-Cg-алкилкарбонил,
хетероциклилкарбонил, хетероциклил-СгСв-алкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклил-СцСв-алкоксикарбонил, N(R5)(R6)-Ci-Cgалкилкарбонил,
С1-С8-алкил(тиокарбонил),
С1-С8-алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), карбоциклил-С1-С8-алкил(тиокарбонил), хетероциклил-С ι -С8-алкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклил-С1-С8-алкокси(тиокарбонил) и N(R5)(R6)-Ci-C8-ajnaui(THOKap6oHHn); и
Е2 е избран от групата, състояща се от СрСго-алкил, циклоалкил, Ci-Cio алкилциклоалкил, циклоалкил-С1-Сю-алкил и С1-Сю-алкилциклоалкил-С1-Сю·
алкил, в който всеки член от тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, Cj-Сб-алкил и хало-С1-Сб-алкил; и
Е4 е избран от групата, състояща се от връзка, Ci-Сго-алкил и хало-СцСгоалкил;и
Е5 е избран от групата, състояща се от С1-С2о-алкил, Сг-Сго-алкенил, С2Сго-алкинил, Ci-Сго-алкокси, СгСго-алкокси-С^Сго-алкил, карбоциклил и хетероциклил, където:
СцСго-алкилът, Сг-Сго-алкенилът, Сг-Сго-алкинилът, Ci-Сго-алкокси или
СгСго-алкокси-СцСго-алкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и CN, и
538
карбоциклилът или хетероциклилът е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и CN, кето, Ci-Cg-алкил, хало-С1-Св-алкил, Ci-Cg-алкокси, Ci-Cg-anKOKCH-Ci-Cgалкил, хало-С1-Св-алкокси, -N(R7)(R8), -C(O)(R9), -S-R7, -S(O)2-R7, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-Ci-Ge-алкил и халоген-заместен Ci-Cg-алкоксиCi-Cg-алкил; и
Е6 е избран от групата, състояща се от -Н, халоген и Ci-Сб-алкил, където Ci-Сб-алкилът е заместен по избор с един или повече халогени; и
Е7 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, Ci-Cg-алкенил, Ci-Cg-алкинил, -S(O)2-R3, -NO2, -C(O)-N(R3)(R4), -(C)(OR3), карбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил, Ci-Cg-алкоксикарбоциклил, -CN, -C=N-OH и -C=NH, където Ci-Сб-алкилът, Cj-Cg-алкенилът, Cj-Cg-алкинилът, карбоциклилът, карбоциклил-С1-Се-алкилът или Ci-Cg-алкоксикарбонилът са заместени по избор с един или повече халогени; и
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил и хало-Ci -Cg-алкил; и
R3 и R4 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Се-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Cgалкил, където всеки член (с изключение на -Н) на тази група е заместен по избор с един или повече халогени; и
R5 и R6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, Ci-Cg-алкоксикарбонил, Ci-Cg-алкилкарбонил, карбоциклил-С1^-алкил и карбоциклил-С1^-алкоксикарбонил; и
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, карбоциклил, Kap6oijHKjnui-Ci-Cg-anKHn, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Cgалкил, където всеки член (с изключение на -Н) на тази група е заместен по избор с един или повече халогени; и
R9 е избран от групата, състояща се от-Н, Ci-Cg-алкил, -O-R10, -N(R10)(Rn), карбоциклил-С1^-алкил и хетероциклил-С1^-алкил, където Ci-Cg-алкилът, карбоциклил-С1^-алкилът или хетероциклил-СгСв-алкилът е заместен с един или повече халогени; и
539
R9 и R10 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С^-Св-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Cgалкил, където всеки член (с изключение на -Н) на тази група е заместен по избор с един или повече халогени.
227. Съединение или негова сол съгласно претенция 226, характеризиращо се с това, че:
съединението съответства по структура на формула, избрано от групата, състояща се от:
° о о
(227-1)
където А4 е избран от групата, състояща се от -Н, алкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкилкарбонилалкижарбонил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилалкилкарбонил, алкилсулфонил, алкилиминокарбонил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфоксидоалкил, алкилтиоалкенил, алкилсулфоксидоалкенил, алкилсулфонилалкенил, карбоциклил, карбоциклилалкил, карбоциклилалкоксиалкил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилсулфонил, карбоциклилиминокарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилтиоалкил, карбоциклилсулфоксидоалкил, карбоциклилсулфонилалкил, карбоциклилтиоалкенил, карбоциклилсулфоксидоалкенил, карбоциклилсулфонилалкенил, хетероциклил, хетероциклилалкил, хетероциклилалкоксиалкил, хет^рциклилкарбонил, хетероциклилтиоалкил, хетероциклилсулфоксидоалкил, хетероциклилсулфонилалкил, хетероциклилтиоалкенил, хетероциклилсулфоксидоалкенил, хетероциклилсулфонилалкенил, хетероциклилсулфонил,
540
хетероциклилиминокарбонил, хетероциклилалкилкарбонил, хетероциклилкарбонилалкилкарбонил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилкарбонилалкил, аминоалкилкарбонил, аминокарбонил, аминокарбонилалкилкарбонил, аминосулфонил, аминосулфонилалкил, аминоалкил, аминокарбонилалкил и аминоалкилсулфонил, където:
всеки член (с изключение на -Н) на тази група е заместен по избор.
228. Съединение или негова сол, съгласно претенция 227, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, -NO2, -CN, Ci-Ce-алкил, халоС]-Сб-алкил, С]-Сб-алкокси, С]-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, хало-СрСб-алкокси, -N(R’XR8), -C(O)(R’), -S-R’, -4>(O)2-R7, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С]-Сб-алкил и халоген заместен С]-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил.
229. Съединение или негова сол съгласно претенция 228, характеризиращо се с това, че Е4 е връзка.
230. Съединение или негова сол съгласно претенция 229, характеризиращо се с това, че съединението съответства на формула, избрана от групата, състояща се от:
(230-2)
(230-3)
(230-4)
(230-5)
(230-6)
541
HOHN
HOHN
HOHN
HOHN
(230-16)
231. Съединение или негова сол съгласно претенция 229, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
542
232. Съединение или негова сол съгласно претенция 227, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от Ci-Сб-алкил, Сг-Сб-алкенил, Сг-Сб-алкинил, Ci-Сб-алкокси и С1-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, където:
всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN.
233. Съединение или негова гол съгласно претенция 232, характеризиращо се с това, че Е5 е Ci-Сб-алкил.
234. Съединение или негова сол съгласно претенция 233, характеризиращо се с това, че съединението съответства на формула, избрана от групата, състояща се от:
(234-1)
(234-2)
235. Съединение или негова сол, характеризиращо се с това, че съединението съответства на структура, описана с формула 235-1:
където А1 е избран от групата, състояща се от -Н, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилалкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилалкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил,
543
карбоциклилалкоксикарбонил, аминоалкилкарбонил, алкйл(тиокарбонил), алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклилалкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклилалкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклилалкокси(тиокарбонил) и аминоалкил(тиокарбонил), където всеки член (с изключение на -Н) от тази група по избор е заместен; и
А и А заедно с въглеродния атом, към който са свързани, образуват заместен по избор хетероциклил, съдържащ от 5 до 8 атомен пръстен; и
Е1 е избран от групата, състояща се от -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -N(R3)-, -C(O)-N(R3)-, -N(R3)-C(O)- и -C/R'XR2)-; и
Е2 е избран от групата, състояща се от връзка, алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил и алкилциклоалкилалкил, където всеки член (с изключение на връзката) от тази група е заместен по избор; и
Е3 е карбонилпиролидинил, където карбонилпиролидинилът е заместен по избор; и
Е4 е избран от групата, състояща се от връзка, алкил и алкенил, където алкилът и алкенилът са заместени по избор; и
Е5 е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, карбоциклил и хетероциклил, където всеки член от тази група е заместен по избор; и
R и Rz са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил, където, алкилът е заместен по избор; и нито R1 нито R2 образуват пръстеновидна структура с Е2, Е3, Е4 или Е5.
236. Съединение или негова сол съгласно претенция 235, характеризиращо се с това, че:
А1 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкилкарбонил, С]-С8алкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклил-СгСв-алкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклил-СцСв-алкилкарбонил карбоциклилоксикарбонил, карбоциклил-СрСв-алкоксикарбонил, N(R3)(R4)-Ci-Cgалкилкарбонил, С]-С8-алкил(тиокарбонил), С]-С8-алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклил-С1-С8-алкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклил-С1-С8-алкил(тиокарбонил),
544
карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклил-С1-С8-алкокси(тиокарбонил) и N(R3)(R4)-Ci-C8-ajnoui(moKap6oHHn); и
Е е избран от групата, състояща се от връзка, СД-Сго-алкил, циклоалкил, С1-Сю-алкилциклоалкил, циклоалкил-С]-Сю-алкил и С1-Сю-алкилциклоалкилС]-Сю-алкил, където всеки член от тази група (с изключение на връзката) е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, Ci-Ce-алкил хало-СД-Сб-алкил; и
Е е карбопиролидинил, където карбопиролидинилът е заместен по избор с един или повече халогени; и
Е4 е избран от групата, състояща се от връзка, СрСго-алкил, хало-С 1-С20алкил, Сг-Сго-алкенил и хало-Сг-Сго-алкенил; и
Е5 е избран от групата, състояща се от Ci-Сго-алкил, Сг-Сго-алкенил, Сг-Сю-алкинил, Ci-Сго-алкокси, СгСго-алкокси-СгСго-алкил, карбоциклил и хетероциклил, където:
СгСго-алкилът, Сг-Сго-алкенилът, Сг-Сго-алкинилът, СрСго-алкокси, СрСго-алкокси-СгСго-алкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN, и карбоциклилът или хетероциклилът е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Cg-алкил, хало-С 1-С8-алкил, СрСв-алкокси, хало-С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген-заместен Ci-Cs-алкокси-С i-Cg-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С1-С8-алкил; и
R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cs-алкил и хало-СрСв-алкил; и
R3hR4 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, СрСв-алкил, СгСв-алкоксикарбонил, С1-С8-алкилкарбонил, карбоциклил-С1-С8-алкил и карбоциклил-СгСв-алкоксикарбонил; и
R5 и R6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cs-алкил, карбоциклил, карбоциклил-СрСв-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Cg545
алкил, където всеки член от тази група (с изключение на -Н) е заместен по избор с един или повече халогени; и
R7 е избран от групата, състояща се от -Н, Cj-Cg-алкил, -O-R8, -N(R8)(R9), карбоциклил-С 1-Cg-алкил и хетероциклил-Сч-Св-алкил, където Ci-Cg-алкилът, карбоциклил-СгСв-алкилът или хетероциклил-СгСя-алкилът са заместени по избор с един или повече халогени; и
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С]-С8-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Cgалкил, където всеки член от тази група (с изключение на -Н) е заместен по избор с един или повече халогени. *
237. Съединение или негова сол съгласно претенция 236 характеризиращо се с това, че съединението съответства на формулата 237-1:
238. Съединение или негова сол съгласно претенция 237, характеризиращо се с това, че:
съединението съответства на формула, избрана от групата, състояща се от:
. (238-2) където А4 е избран от групата, състояща се от -Н, алкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкилкарбонилалкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилалкилкарбонил, алкилсулфонил,
546 алкилиминокарбонил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфоксидоалкил, алкилтиоалкенил, алкилсулфоксидоалкенил, алкилсулфонилалкенил, карбоциклил, карбоциклилалкил, карбоцию{илалкоксиалкил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилсулфонил, карбоциклилиминокарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилтиоалкил, карбоциклилсулфоксидоалкил, карбоциклилсулфонилалкил, карбоциклилтиоалкенил, карбоциклилсулфоксидоалкенил, карбоциклилсулфонилалкенил, хетероциклил, хетероциклилалкил, хетероциклилалкоксиалкил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилтиоалкил,
хетероциклилсулфоксидоалкил, хетероциклилтиоалкенил, хетероциклилсулфонилалкенил, хетероциклилиминокарбонил, хетероциклилкарбонилалкилкарбонил, хетероциклилкарбонил алкил, аминоалкилкарбонил, хетероциклилсулфонилалкил, хетероциклилсулфоксидоалкенил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилалкилкарбонил, хетероциклилсулфонил, аминокарбонил, аминокарбонилалкилкарбонил, аминосулфонил, аминосулфонилалкил, аминоалкил, аминокарбонилалкил и аминоалкилсулфонил., където:
всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор.
239. Съединение или негова сол съгласно претенция 238, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от карбоциклил и хетероциклил, където:
карбоциклилът или хетероциклилът е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Сб-алкил, хало-СрСб-алкил, Ci-Сб-алкокси, хало-С1-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-СрСб-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С ι -Сб-алкил.
240. Съединение или негова сол съгласно претенция 239, където Е5 е карбоциклил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, хало-СрСб-алкокси, СрСб-алкокси-СгСб-алкил, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(RS)(R6), -C(O)(R7), -S-R5,
547
-S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-СрСб-алкил и халоген заместен карбоциклил-С ι -Сб-алкил.
241. Съединение или негова сол съгласно претенция 240, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, халоCj-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, хало-С ι-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5,
-S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-Сι-Сб-алкил и халоген заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил.
242. Съединение или негова сол съгласно претенция 241, характеризиращо се с това, че Е4 е връзка. »
243. Съединение или негова сол съгласно претенция 242, характеризиращо се с това, че съединението съответства на формула, избрана от групата, състояща се от:
° о о
(243-1)
(243-5)
244. Съединение или негова сол съгласно претенция 240, характеризиращо се с това, че Е5 е Cs-Сб-циклоалкил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2,
548
-CN, кето, С]-Сб-алкил, хало-С ι-Сб-алкил, Ci-Ce-алкокси, хало-СрСб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген-заместен С]-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-СрСб-алкил и халоген заместен карбоциклил-СрСб-алкил.
245. Съединение или негова сол съгласно претенция 244, характеризиращо се с това, че Е4 е връзка. '
246. Съединение или негова сол съгласно претенция 245 характеризиращо се с това, че съединението съответства на следната формула:
247. Съединение или негова сол съгласно претенция 238, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от С]-Cg-алкил, Сг-Св-алкенил, С2Cg-алкинил, Ci-Cg-алкокси, Ci-Cg-алкокси- Ci-Cg-алкил, където:
Ci-Cg-алкилът, Сг-Св-аженилът, Сг-Св-алкинилът, Ci-Cg-ажокси или
С]-С8-ажокси-С]-С8-алкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN.
248. Съединение или негова сол съгласно претенция 247, характеризиращо се с това, че Е4 е връзка и Е5 е С]-С8-алкил.
249. Съединение или негова сол съгласно претенция 248, характеризиращо се с това, че съединението съответства на следната формула:
250. Съединение или негова сол, характеризиращо се с това, че:
съединението съответства по структура на формула 250-1:
J
549
където А1 е избран от групата, състояща се от -Н, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилалкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилалкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилалкоксикарбонил, аминоалкилкарбонил, алкил(тиокарбонил), алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклилалкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклилалкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклилалкокси(тиокарбонил) и аминоалкил(тиокарбонил), където всеки член (с изключение на -Н) от тази група сзаместен по избор; и
А и А заедно с атома въглерод, с който са свързани, оформят заместен по избор хетероциклил, съдържащ от 5 до 8 атомен пръстен; и
Е1 е избран от групата, състояща се от -O-,-S(O)2-, -S(O)-, -NCR1)-, -Ο(Ο)-Ν(^)-, -N(R’)-C(O)- и -C(R’)(R2)-; и
Е2 е избран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил и алкилциклоалкилалкил, в който всеки член от тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, алкил и халоалкил; и
Е5 е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклохексенил и циклохексадиенил, където:
алкилът, алкенилът или алкинилът: (а) съдържат най-малко 4 въглеродни атома, и (Ь) са заместени по избор с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от -OH, -NO2, -CN и халоген, и циклоалкилът, циклопентенилът, циклопентадиенилът, циклохексенилът или циклохексадиенилът са заместени по избор; и
R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил, където алкилът е заместен по избор; и нито R , нито R образуват пръстеновидна структура с Е .
550
251. Съединение или негова сол съгласно претенция 250, характеризиращо се с това, че:
А1 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкилкарбонил, Ci-Cgалкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклил-СрСв-алкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклил-С i-Cg-алкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклил-СгСв-алкоксикарбонил, N(R3)(R4)-Ci-Cgалкилкарбонил, С1-С8-алкил(тиокарбонил), С1-С8-алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклил-С1-С8-алкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклил-С1-С8-алкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклил-С1-С8-алкокси(тиокарбонил) и
N(R)(R )-С1-С8-алкил(тиокарбонил); и
А
Е е избран от групата, състояща се от С1-С2о-алкил, циклоалкил, СрСюалкилциклоалкил, циклоалкил-С1-Сю-алкил и С1-Сю-алкилциклоалкил-С1-Сюалкил, в който всеки член от тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, С]-Сб-алкил и хало-С1-Сб-алкил; и
Е5 е избран от групата, състояща се от Сд-Сго-алкил, С^Сго-алкенил и Сд-Сго-алкинил, циклоалкил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклохексенил и циклохексадиенил, където:
Сд-Сго-алкилът, Сд-Сго-алкенилът или Сд-Сю-алкинилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от -OH, -NO2, -CN и халоген, и циклоалкилът, циклопентенилът, циклопентадиенилът, циклохексенилът или циклохексадиенилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Cg-алкил, хало-С1-С8-алкил, Ci-Cg-алкокси, хало-Ci-Cg-алкокси, Ci-Cg-алкоксиCi-Cs-алкил, халоген-заместен СгСв-алкокси-СцСв-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-СрСв-алкил и халоген-заместен карбоциклил-СгСв-алкил; и
R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил и хало-Cj-Cg-алкил; и
551
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, »
Са-Св-алкоксикарбонил, Ci-Cg-алкилкарбонил, карбоциклил-С ι-Cg-алкил и карбоциклил-СрСв-алкоксикарбонил; и
R5 и R6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Сi-Cg-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Сι-Cgалкил, където всеки член от тази група (с изключение на -Н) по избор е заместен с един или повече халогени; и
R7 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, -O-R8, -N(R8)(R9), карбоциклил-С1-С8-алкил и хетероциклил-Сi-Cg-алкил, където С]-Cg-алкилът, карбоциклил-С1-С8-алкилът или хетероциклил-СрСв-алкилът по избор са заместени с един или повече халогени; и
R8hR9 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cs-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Cgалкил, където всеки член от тази група (с изключение на -Н) е заместен по избор с един или повече халогени.
252. Съединение или негова сол съгласно претенция 251, характеризиращо се с това, че:
съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
0 о о
където А4 е избран от групата, състояща се от -Н, алкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкилкарбонилалкилкарбонил, алкоксикарбонил,
552 алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилалкилкарбонил, алкилсулфонил, алкилиминокарбонил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфоксидоалкил, алкилтиоалкенил, алкилсулфоксидоалкенил, алкилсулфонилалкенил, карбоциклил, карбоциклилалкил, карбоциклилалкоксиалкил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилсулфонил, карбоциклилиминокарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилтиоалкил, карбоциклилсулфоксидоалкил, карбоциклилсулфонилалкил, карбоциклилтиоалкенил, карбоциклилсулфоксидоалкенил, карбоциклилсулфонилалкенил, хетероциклил, хетероциклилалкил, хетероциклилалкоксиалкил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилтиоалкил,
хетероциклилсулфоксидоалкил, хетероциклилтиоалкенил, хетероциклилсулфонилалкенил, хетероциклилиминокарбонил, хетероциклилкарбонил алкилкарбонил, хетероциклилсулфонилалкил, хетероциклилсулфоксидоалкенил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилалкилкарбонил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилкарбонил алкил, аминоалкилкарбонил, аминокарбонил, аминокарбонилалкилкарбонил, аминосулфонил, аминосулфонилалкил, аминоалкил, аминокарбонилалкил и аминоалкилсулфонил, където:
всеки член (с изключение на-Н) от тази група е заместен по избор.
253. Съединение или негова сол съгласно претенция 252, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от С4-С8-алкил, Сд-Св-алкенил, Сд-Св-алкинил, където:
С4-С8-алкилът, С4-С8-алкенилът или С4-С8-алкинильт са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от -OH, -NO2, -CN и халоген.
254. Съединение или негова сол съгласно претенция 253, характеризиращо се с това, че съединението съответства на формула, избрана от групата, състояща се
(254-1) (254-2)
553
(254-5)
255. Съединение или негова сол съгласно претенция 253 характеризиращо
се с това, че съединението съответства на следната формула:
(255-1)
256. Съединение или негов^сол съгласно претенция 252, характеризиращо се с това, че Е5 е Cs-Сб-циклоалкил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, Ci-Ce-ажокси, хало-С1-Сб-алкокси,
С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-Ci-Сб-алкил и халоген заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил.
257. Съединение или негова сол съгласно претенция 256, характеризиращо се с това, че съединението съответства на формула, избрана от групата, състояща се
(257-1)
(257-2) ‘•· -Λ
554
258. Съединение или негова сол съгласно претенция 252, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от циклопентенил, циклопентадиенил, циклохексенил и циклохексадиенил, където:
всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, -NO2, -CN, кето, Ci-Сб-алкил, хало-СрСб-алкил, Ci-Сб-алкокси, хало-СрСб-алкокси,
С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-Ci-Сб-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил.
259.Съединение или негова сол съгласно претенция 258 характеризиращо се с това, че съединението съответства на следната формула:
260. Съединение или негова сол, характеризиращо се с това, че: съединението съответства на формула 260-1:
_____Е2_____Е3_____Е4_____Е5 от групата, състояща се от -Н, алкилкарбонил, карбоциклил .карбонил, където А1 е избран алкоксикарбонил, карбоциклАдсарбонил, карбоциклилалкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилалкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилалкоксикарбонил, аминоалкилкарбонил, алкил(тиокарбонил), алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклилалкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклилалкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклилалкокси(тиокарбонил) и аминоалкил(тиокарбонил), където всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор; и
555
А и А заедно c атома въглерод, с който са свързани и двата, оформят заместен по избор хетероциклил, съдържащ от 5 до 8 атомен пръстен; и
Е1 е избран от групата, състояща се от -O-,-S(O)2-, -S(O)-, -NKR1)-, -С(О)-^1)-, -N(R‘)-C(O)- и -C(Rl)(R2)-; и
Е2 е избран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, »
алкилциклоалкил, циклоалкилалкил и алкилциклоалкилалкил, в който всеки член
от тази група е заместен по избор; и
Е3 е карбонилпиперидинил, където карбонилпиперидинилът е заместен по избор;и
Е4 е избран от групата, състояща се от връзка, алкил или алкенил, където алкилът и алкенилът по избор са заместени; и
Е5 е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, карбоциклил и хетероциклил, където всеки член на тази група е заместен по избор; и
R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил, където алкилът е заместен по избор; и нито R1, нито R2 образуват пръстеновидна структура с Е2, Е3, Е4 или Е5.
261. Съединение или негова сол съгласно претенция 260, характеризиращо се с това, че:
А1 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкилкарбонил, Ci-Csалкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклил-СрСв-алкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклил-С ι -Cs-алкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклил-СрСв-алкоксикарбонил, N(R3)(R4)-C]-C8алкилкарбонил, С1-С8-алкил(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклил-С]-С8-алкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклил-С]-С8-алкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклил-С]-С8-алкокси(тиокарбонил) и aN(R3)(R4)-Ci-C8-(THOKap6oniui); и
Е2 е избран от групата, състояща се от С]-С2о-алкил, циклоалкил, С]-Сюалкилциклоалкил, циклоалкил-СрСю-алкил и С1-Сю-алкилциклоалкил-С1-Сюалкил, при което всеки член от тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, Ci-Сб-алкил и ι хало-С]-Сб-алкил; и
I
556
Е е карбонилпиперидинил, където карбонилпиперидинилът е заместен по избор с един или повече халогени; и
Е4 е избран от групата, състояща се от връзка, С]-С2о-алкил, хало-С1-С2оалкил, С2-С2о-алкенил хало-С2-С2о-алкинил; и
Е5 е избран от групата, състояща се от С1-С2о-алкил, С2-С2о-алкенил, С2-С2о-алкинил, С1-С2о-алкокси, С1-С2о-алкокси-С1-С2о-алкил, карбоциклил и хетероциклил, където:
С1-С2о-алкилът, С2-С2о-алкенилът, С2-С2о-алкинилът, С1-С2о-алкокси, С1-С2о-алкокси-С1-С2о-алкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN;h карбоциклилът или хетероциклилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, -NO2, -CN, кето, Ci-Cg-алкил, хало-С i-Cg-алкил, Ci-Cg-алкокси, хало-С i-Ce-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил, халоген-заместен С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил и карбоциклил-С1-С8-алкил; и
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил и хало-С ι-Сб-алкил; и
R3 и R4 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, С1-С8-алкил, Ci-Ce-алкоксикарбонил, СгСв-алкилкарбонил, карбоциклил-С1-С8-алкил и карбоциклил-С1-С8-алкоксикарбонил; и
R5 и R6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cs-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Сi-Cg-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Cgалкил, където всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор с един или повече халогени; и
R7 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, -O-R8, -N(R8)(R9), карбоциклил-С1-С8-алкил и хетероциклил-СрСв-алкил, където Ci-Сб-алкилът, карбоциклил-С1-С8-алкилът или хетероциклил-СгСв-алкилът е заместен по избор с един или повече халогени; и
Ο А
R hR са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, карбоциклил, карбоциклил-СрСв-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С1-С8557 алкил, където всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор с един или повече халогени.
262. Съединение или негова сол съгласно претенция 261, характеризиращо се с това, че съединението съответства на формула, избрана от групата, състояща се от:
и (262-2)
263. Съединение или негова сол съгласно претенция 262, характеризиращо се с това, че съединението съответства на формула, избрана от групата, състояща се от:
0 о о
(263-3) i
558
където А4 е избран от групата, състояща се от -Н, алкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкилкарбонилалкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилалкилкарбонил, алкилсулфонил, алкилиминокарбонил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфоксидоалкил, алкилтиоалкенил, алкилсулфоксидоалкенил, алкилсулфонилалкенил, карбоциклил, карбоциклилалкил, карбоциклилалкоксиалкил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилсулфонил, карбоциклилиминокарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилтиоалкил, карбоциклилсулфоксидоалкил, карбоциклилсулфонилалкил, карбоциклилтиоалкенил, 4 карбоциклилсулфоксидоалкенил, карбоциклилсулфонилалкенил, хетероциклил, хетероциклилалкил, хетероциклилалкоксиалкил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилтиоалкил, хетероциклилсулфоксидоалкил, хетероциклилтиоалкенил, хетероциклилсулфонил алкенил, хетероциклилиминокарбонил, хетероциклилкарбонилалкилкарбонил, хетероциклилсулфонилалкил, хетероциклилсулфоксидоалкенил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилалкилкарбонил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилкарбонилалкил, аминоалкилкарбонил, аминокарбонил, аминокарбонилалкилкарбонил, аминосулфонил, аминосулфонилалкил, аминоалкил, аминокарбонилалкил и аминоалкилсулфонил., където:
всеки член (с изключение на -Н) от тази група по избор е заместен.
264. Съединение или негова сол съгласно претенция 263, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, заместен по* избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, хало-
Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, хало-С1-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2559
R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С]-Сб-алкил и халоген заместен карбоциклил-С]-Сб-алкил.
265. Съединение или негова сол съгласно претенция 264, характеризиращо се с това, че Е4 е връзка.
266. Съединение или негова сол съгласно претенция 265, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от
групата, състояща се от:
(266-1)
(266-2)
267. Съединение или негова сол, характеризиращо се с това, че: съединението съответства по структура на формула 267-1:
където А1 е избран от групата, състояща се от -Н, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилалкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциу.^тлалкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилалкоксикарбонил, аминоалкилкарбонил, алкил(тиокарбонил), алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклилалкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклилалкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклилалкокси(тиокарбонил) и аминоалкил(тиокарбонил), където всеки член (с изключение на -Н) от тази група по избор е заместен; и
А2 и А3 заедно с атома въглерод,с който са свързани, оформят заместен по избор хетероциклил, съдържащ от 5 до 8 атомен пръстен; и
560
Е1 е избрано от групата, състояща се от -O-,-S(O)2-, -S(O)-, -NCR1)-, -C(O)-N(R1)-, -N(R’)-C(O)- и -CCR’XR2)-; и
Е е избран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил» и алкилциклоалкилалкил, в който всеки член
от тази група е заместен по избор; и
Е образува връзка от най-малко 3 въглеродни атома, между Е и Е , и
Е5 е избран от групата, състояща се от заместен по избор хетероциклил, заместен по избор хетероциклил със свързани пръстени и заместен по избор еднопръстенен карбоциклил; и
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил, където алкилът е заместен по избор; и нито R1, нито R2 образуват пръстеновидна структура с Е5.
268. Съединение или негова сол съгласно претенция 267, характеризиращо се с това, че:
А1 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкилкарбонил, СрСвалкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклил-С гСв-алкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, « хетероциклил-С1-С8-алкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклил-С1-С8-алкоксикарбонил, N(R3)(R4)-Ci-Csалкилкарбонил, С]-С8-алкил(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил),
N(R3)(R4)-C]-C8-anraui(THOKap6oHHn); и
Е2 е избран от групата, състояща се от Сз-Сго-алкил, циклоалкил, СрСюалкил-циклоалкил, циклоалкил-С1-Сю-алкил и С1-Сю-алкил-циклоалкил-С1-Сюалкил, в който всеки член от тази група е заместен по избор с един или повече
С1-С8-алкокси(тиокарбонил), карбоциклил-С1-С8-алкил(тиокарбонил), хетероциклил-С1-С8-алкил(тиокарбонил), карбоциклил-С ι -С8-алкокси(тиокарбонил) и халогени; и
Е5 е избран от групата, състояща се от карбоциклил с един пръстен, карбоциклил със свързан пръстен и хетероциклил, където:
карбоциклилът с един пръсхЪн;
е заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Cs-алкил, хало-С1-С8-алкил,
561
СгСв-алкокси, хало-С^С^-алкокси, СгСв-алкокси-СгСв-алкил, Халоген-заместен С1-С8-алкокси-С]-С8-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-Сi-Cs-алкил, халоген-заместен карбоциклил-Ci-Csалкил, със заместени по избор едновременно два заместителя при един и същи атом, избрани независимо от група, състояща се от алкил и халоалкил, при което двата заместителя заедно образуват Cs-Сб-циклоалкил или хало-Сб-Сб-циклоалкил, и хетероциклилът или карбоциклилът със свързани пръстени е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Cg-алкил, хало-С]-Cgалкил, Ci-Cg-алкокси, хало-С]-Сс-^жокси, С]-С8-алкокси-С]-С8-алкил, халогензаместен С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил и карбоциклил-С ι-Сб-алкил, по избор е заместен едновременно с два заместителя при един и същи атом, избрани независимо от група, състояща се от алкил и халоалкил, при което двата заместителя заедно образуват Cs-Сб-циклоалкил или хало-С5-Сб-циклоалкил; и
R h R са избрани независимо от групата, състояща се от-Н, Ci-Cg-алкил и хало-СрСв-алкил; и d
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, С^Св-алкил, Ci-Cg-алкоксикарбонил, С] -Cg-алкилкарбонил, карбоциклил-С]-Cg-алкил и карбоциклил-С]-Cg-алкоксикарбонил; и
R5 и R6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, С] -Cg-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Cgалкил, където всеки член от тази грУтз (с изключение на -Н) е заместен по избор с един или повече халогени; и
R7 е избран от групата, състояща се от -Н, С1-С8-алкил, -O-R8, -N(R8)(R9), карбоциклил-С]-Cg-алкил и хетероциклил-С1-С8-алкил, където Ci-Cg-алкилът, карбоциклил-С1-С8-алкилът или хетероциклил-С1-С8-алкилът е заместен по избор с един или повече халогени; и a Q
R hR са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, карбоциклил, карбоциклил-СгСв-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С]-Се562 алкил, където всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор с един или повече халогени.
269. Съединение или негова сол съгласно претенция 268, характеризиращо се с това, че:
съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, ♦ състояща се от:
0 0 о
(269-1) 0 о о
, (269-2) където А4 е избран от групата, състояща се от -Н, алкил, алкилкарбонил,
алкилкарбонилалкил, алкилкарбонилалкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилалкилкарбонил, алкилсулфонил, алкилиминокарбонил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфоксидоалкил, алкилтиоалкенил, алкилсулфоксидоалкенил, алкилсулфонилалкенил, карбоциклил, карбоциклилалкил, карбоциклилалкоксиалкил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилсулфонил, карбоциклилиминокарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилтиоалкил, карбоциклилсулфоксидоалкил, карбоциклилсулфонилалкил, карбоциклилсулфоксидоалкенил, хетероциклил, хетероциклилалкил, хетероциклилалкоксиалкил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилтиоалкил, хетероциклилсулфоксидоалкил, , хетероциклилсулфонилалкил, хетероциклилтиоалкенил, хетероциклилсулфоксидоалкенил, карбоциклилтиоалкенил, карбоциклилсулфонил алкенил,
563 хетероциклилсулфонил алкенил, хетероциклилиминокарбонил, хетеро циклилкарбонилалкилкарбонил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилалкилкарбонил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилкарбонилалкил, аминокарбонилалкилкарбонил, аминоалкилкарбонил, аминокарбонил, аминосулфонил, аминосулфонилалкил, аминоалкил, аминокарбонилалкил и аминоалкилсулфонил, където: всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор.
270. Съединение или негова сол съгласно претенция 269, характеризиращо се с това, че Е5 е карбоциклил с един пръстен, който е:
заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Ce-алкил, хало-Ci-Ce алкил, С]-Сб-алкокси, хало-С]-Сб-алкокси, СсСб-алкокси-СгСб-алкил, халогензаместен С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С ι-Сб-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил; и заместен по избор едновременно с два заместителя при един и същи атом, избрани независимо от групата, състояща се от алкил и халоалкил, при което двата заместителя заедно образуват Cs-Сб-циклоалкил или хало-Сб-Сб-циклоалкил.
271. Съединение или негова сол съгласно претенция 270, характеризиращо се с това, че Е5 е карбоциклил с един пръстен, който е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, -NO2, -CN, кето, С]-Сб-алкил, хало-С]-Сб-алкил, Ci-Ce-алкокси, хало-С1-Сб-алкокси,
С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С]-Сб-алкил и халоген заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил.
272. Съединение или негова^сол съгласно претенция 271, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклохексил, циклохексенил, циклохексадиенил и фенил, където един член на тази група:
е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Сб-алкил, хало-С]-Сб алкил, С]-Сб-алкокси, хало-С]-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген564 заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-СрСв-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил.
273. Съединение или негова сол съгласно претенция 272, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, който е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Ceалкил, хало-С1-Сб-алкил, Ci-Ce-алкокси, хало-СрСб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сбалкил, халоген-заместен СгСб-аж^си-СгСб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил и халоген заместен карбоциклил-СрСб-алкил.
274. Съединение или негова сол съгласно претенция 273, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от
HOHN групата, състояща се от:
(274-4) (274-3)
(274-5)
565 се с това, че съединението (274-7)
275. Съединение или негова, сол съгласно претенция 273, характеризиращо съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
сол съгласно претенция 269, характеризиращо се с това, че Е5 е карбоциклил със свързани пръстени, който е:
заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Cj-Сб-алкил, хало-Сι-Сбалкил, С]-Сб-алкокси, хало-С]-Сб-алкокси, С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген(275-7)
276. Съединение или негова*
566
заместен С1-Сб-алкокси-С1-С6-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С ι -Сб-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил; и заместен по избор при същия атом, с който са свързани едновременно два заместителя, избрани независимо от група, състояща се от алкил и халоалкил, при което двата заместителя заедно образуват С5-Сб-циклоалкил или xano-Cs-Ceциклоалкил.
277. Съединение или негова сол съгласно претенция 276, характеризиращо се с това, че Е5 е карбоциклил със свързани пръстени, който е заместен по избор с i
един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Сб-алкил, хало-Сι-Сб-алкил, СрСб-алкокси, халоCi-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сбалкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-Ci-Сб-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил.
278. Съединение или негова сол съгласно претенция 277, където Е5 е избран от групата, състояща се от нафталенил, тетрахидронафталенил, инденил, изоинденил, инданил, бициклодеканил, антраценил, фенантрен, бензонафтенил, флуоренеил, декалинил и норпинанил, където един член на тази група:
е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, С1-С6-алкил, хало-С1-С6алкил, СрСб-алкокси, хало-Сi-Ce-алкокси, С1-Сб-алкокси-Сι-Сб-алкил, халогензаместен С1-С6-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, i
карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-Сι-Сб-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил.
279. Съединение или негова сол съгласно претенция 278, характеризиращо се с това, че Е5 е нафталенил, който е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, -ΝΟ2, -CN, Ci-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, хало-С1-Сб-алкокси, Ci-Ceалкокси-Ci-Сб-алкил, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-Сi-Ceалкил и халоген заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил.
567
280. Съединение или негова сол съгласно претенция 279, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от
групата, състояща се от:
° О 0
(280-2)
281. Съединение или негова сол съгласно претенция 269, характеризиращо се с това, че Е5 е хетероциклил, който:
е заместен по избор при един и същи атом с два заместителя, избрани независимо от групата, състояща се от алкил и халоалкил, при което двата заместителя заедно образуват Cs-Cu циклоалкил или хало-Сб-Сб-циклоалкил; и е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Ce-алкил, хало-С]-Сбалкил, С]-Сб-алкокси, хало-С]-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, халогензаместен С1-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С]-Сб-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С]-Сб-алкил.
282. Съединение или негова сол съгласно претенция 281, характеризиращо се с това, че Е5 е хетероциклил, който:
е заместен по избор при един и същи атом с два заместителя, избрани независимо от група, състояща се от алкил и халоалкил, при което двата заместителя заедно образуват Сб-Сб-циклоалкил или хало-Сб-Сб-циклоалкил; и е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ЗН, -NO2, -CN, кето, Сι-Сб-алкил, хало-С]-Сбалкил, С]-Сб-алкокси, хало-Сι-Сб-алкокси, С]-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, халогензаместен С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5,
568 карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-Сι-Сб-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С]-Сб-алкил.
283. Съединение или негова сол съгласно претенция 282, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от дихидрофуранил, тетрахидрофуранил, дихидротиофенил, тетрахидротиофенил, пиролинил,
пиролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, дитиолил, оксатиолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксатиоланил, пиранил, дихидропиранил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил, където един член на тази група е:
заместен по избор при един и същи атом с два заместителя, избрани независимо от групата, състояща се от алкил и халоалкил, при което двата заместителя заедно образуват Сб-Сб-Диклоалкил или хало-Сб-Сб-циклоалкил; и заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Ce-алкил, хало-С1-Сбалкил, С]-Сб-алкокси, хало-С]-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, халогензаместен С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-Сι-Сб-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С]-Сб-алкил.
284. Съединение или негова сол съгласно претенция 283, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
285. Съединение или негова сол съгласно претенция 281, характеризиращо се с това, че Е5 е хетероциклил, който е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Сб-алкил, хало-С ι-Сб-алкил, Ci-Ce-алкокси, хало-С1-Сб-алкокси, С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген-заместен СрСб-алкокси-СгСб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил и халоген заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил.
569
286. Съединение или негова сол съгласно претенция 285, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от фуранил, тетрахидропираяил, дихидрофуранил, тетрахидрофуранил, тиофенил, дихидротиофенил, тетрахидротиофенил, пиролил, изопиролил, пиролинил, пиролидинил, имидазолил, изоимидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, дитиолил, оксатиолил, оксазолил, изоксазолил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиодиазолил, оксатиазолил, оксадиазолил, оксатриазолил, диоксазолил, оксатиазолил, оксатиолил, оксатиоланил, пиранил, дихидропиранил, пиридинил, пиперидинил, диазинил, пиперазинил, триазинил, оксазинил, изоксазинил, оксатиазинил, оксадиазинил, морфолинил, азепинил, оксепинил, тиепинил и диазепинил, където един член на тази група:
е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Сб-алкил, хало-СрСбалкил, Ci-Сб-алкокси, хало-СрСб-алкокси, С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халогензаместен СрСб-алкокси-СгСб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил.
287. Съединение или негова сол съгласно претенция 286, където Е5 е пиридинил, който е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, хало-С1-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Св-алкил, халоген-заместен СрСб-алкокси-СгСб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5,
-S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил и халогензаместен карбоциклил-СрСб-алкил.
288. Съединение или негова сол съгласно претенция 287, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
570
(288-4)
(288-3)
289. Съединение или негова сол съгласно претенция 286, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил и пиразолидинил, където един член от тази група:
е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, СрСб-алкил, хало-Ci-Ceалкил, С]-Сб-алкокси, хало-СрСб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, халогензаместен С1-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-СрСв-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил.
290. Съединение или негова сол съгласно претенция 289, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от: *
571 (290-1)
(290-3) (290-2)
291. Съединение или негова сол съгласно претенция 295, характеризиращо се с това, че Е5 е хетероциклил със сЛлрзани пръстени, който е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, СрСб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, СрСб-алкокси, халоСрСб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сбалкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил и халоген заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил.
292. Съединение или негова сол съгласно претенция 291, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от индолизинил, пириндинил, пиранопиролил, 4Н-гуинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил, птеридинил, индолил, изоиндолил, индоленинил, изоиндазолил, бензазинил,фталазинил, гуиноксалинил, гуиназолинил, бензодиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензоксазолил, индоксазинил, антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, изои*ензотиенил, бензотиазолил, бензотиадаазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил, бензилоксазинил, тетрахидроизогуинолинил, карбазолил, ксантенил и акридинил, където един член на тази група:
е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Ce-алкил, хало-Ci-Ceалкил, СрСб-алкокси, хало-СрСб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халогензаместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С]-Сб-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С]-Сб-алкил.
293. Съединение или негова сол съгласно претенция 292, характеризиращо се с това, че Е5 е тетрахидроизогуинолинил, който
572 е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Сб-алкил, хало-Ci-Ceалкил, Ci-Сб-алкокси, хало-С1-С<-:ркокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халогензаместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил и халоген заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил.
294. Съединение или негова сол съгласно претенция 293, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
(294-3) (294-4)
(294-8)
(294-9)
573
295. Съединение или негова сол съгласно претенция 291, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от
групата, състояща се от:
(295-2)
(295-3) (295-4)
(295-5)
HOHN 0 Ο Ο
HOHN
(295-13)
296. Съединение или негова сол, характеризиращо се с това, че
574 съединението съответства на структура, описана с формула 296-1:
където А1 е избран от групата, състояща се от -Н, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, карбоциюв^карбонил, карбоциклилалкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилалкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилалкоксикарбонил, аминоалкилкарбонил, алкил(тиокарбонил), алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклилалкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклилалкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклилалкокси(тиокарбонил) и аминоалкил(тиокарбонил), където всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор; и
А2 и А3 заедно с атома въглерод, с който са свързани, оформят заместен по избор хетероциклил, съдържащ от 5 до 8 атомен пръстен; и
Е1 е избран от групата, състояща се от -O-,-S(O)2-, -S(O)-, -ΝζΚ1)-, -ΰ(Ο)-ΝΧ), -ΝΧ)<(0)- и -C(R')(R2)-; и
7
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил, където алкилът е заместен по избор;
575
Е2 е избран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил и алкилциклоалкилалкил, където всеки член на тази група е заместен по избор; и
Е оформя връзка от най-малко 4 въглеродни атома между Е и Е; и
Е5 е избран от групата, състояща се от -ОН и заместен по избор карбоциклил; и нито R1, нито R2 оформят пръстеновидна структура с Е5.
297. Съединение или негова сол съгласно претенция 296, характеризиращо
се с това, че
А1 е избран от групата, състояща се от -Н, Сг-Св-алкилкарбонил, Сг-С8алкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклил-С ι -Св-алкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклил-СгСв-алкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклил-СгСз-алкоксикарбонил, N(R3)(R4)-C]-Cgалкилкарбонил, С1-С8-алкил(тиокарбонил), С1-С8-алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклил-С1-С8-алкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклил-С ι -С8-алкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклил-С 1-С8-алкокси(тиокарбонил) и М(К3)(К4)-С1-С8-алкил(тиокарбонил); и
Е2 е избран от групата, състояща се от Сд-Сго-алкил, циклоалкил, С1-Сюалкил-циклоалкил, циклоалкил-С1-Сю-алкил и С1-Сю-алкил-циклоалкил-С1-Сю-
алкил, където всеки член от тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се халоген, Ci-Сб-алкил и хало-С ι-Сб-алкил; и
Е5 е избран от групата, състояща се от -ОН или карбоциклил, където карбоциклилът е:
заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от i
групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Cg-алкил, хало-Ci-Csалкил, С1-С8-алкокси, хало-С1-Св-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил, халогензаместен С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-СрСв-алкил и халоген-заместен карбоциклил-СгСв-алкил, и
576
заместен по избор при един и същ атом с две групи Ci-Cg-алкил или халоCi-Cg-алкил така, че да се образува Сб-Сб-циклоалкил или хало-Сб-Св-циклоалкил, и
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил и хало-С1-Св-алкил; и ге А
R hR са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cs-алкил, С1-С8-алкоксикарбонил, Ci-Cg-алкилкарбонил, карбоциклил-С i-Cs-алкил и карбоциклил-СрСв-алкоксикарбонил; и
R7 е избран от групата, състояща се от -Н, С i-Ce-алкил, -O-R8, -N(R8)(R9), карбоциклил-С1-С8-алкил и хетергчиклил-С1-С8-алкил, където Ci-Cs-алкилът, карбоциклил-СцСв-алкилът или хетероциклил-СцСв-алкилът са заместени по избор с един или повече халогени; и
Я 0
R hR са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, С i-Cg-алкил, карбоциклил, карбоциклил-СрСв-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Cgалкил, където всеки член от тази група (с изключение на -Н) е заместен по избор с един или повече халогени.
298. Съединение или негова сол съгласно претенция 297, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура, на формула, избрана от групата, състояща се от:
(298-1) ° о о
всеки член (с изключение на -Н) от тази група по избор е заместен.
(298-2)
577
299. Съединение или негова сол съгласно претенция 298, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, който е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Сб-алкил, хало-С]-Сб-алкил, СрСб-алкокси, хало-С]-Сб-алкокси, С]-Сб-алкоксиCi-Сб-алкил, халоген-заместен С]-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С1-Св-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С ι-Сб-алкил.
300. Съединение или негова сол съгласно претенция 299, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
(300-2) (300-1)
301. Съединение или негова сол съгласно претенция 298, характеризиращо се с това, че Е5 е -ОН.
302. Съединение или негова сол съгласно претенция 301, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
(302-1) (302-2)
303. Съединение или негова сол, характеризиращо се с това, че:
съединението съответства по структура на формула 303-1:
578
алкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилалкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилалкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилалкоксикарбонил, аминоалкилкарбонил, алкил(тиокарбонил), алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклилалкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклилалкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклилалкокси(тиокарбонил) и аминоалкил(тиокарбонил), където всеки член (с изключение на -Н) от тази група но избор е заместен; и
А2 и А3 заедно с атома въглерод, с който са свързани, оформят заместен по избор хетероциклил, съдържащ от 5 до 8 атомен пръстен; и
Е1 е избран от групата, състояща се от -S(O)2-, -S(O)-, -NCR1)-, -C(O)-N(R’), -N(R')-C(O)- и -CCR’XR2)-; и
Е е избран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил и алкилциклоалкилалкил, където всеки член на
тази група е заместен по избор; и
Е4 е избран от групата, състояща се от връзка, алкил и алкенил, кьдето алкилът или алкенильт е заместен по избор; и
Е5 е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, карбоциклил и хетероциклил, където всеки член на тази група е заместен по избор; и
R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил, където алкилът е заместен по избор; и
7 А <
нито R , нито R оформят пръстеновидна структура с Е , Е и Е .
304. Съединение или негова сол съгласно претенция 304, характеризиращо се с това, че
А1 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкилкарбонил, Ci-Cgалкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклил-СгСв-алкилкарбонил,
579
хетероциклилкарбонил, хетероциклил-С1-С8-алкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклил-С1-С8-алкоксикарбонил, N(R3)(R4)-Ci-Cgалкилкарбонил, С1-С8-алкил(тиокарбонил), С1-С8-алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклил-С1-С8-алкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклил-С1-С8-алкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклил-С1-С8-алкокси(тиокарбонил) и
Ч А
N(R )(R )-С1-С8-алкил(тиокарбонил); и fa
Е е избран от групата, състояща се от Ci-Сго-алкил, циклоалкил, СрСюалкилциклоалкил, циклоалкил-С1-Сю-алкил и С1-Сю-алкилциклоалкил-С1-Сюалкил, в която всеки член от тази fpyna е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се халоген, Ci-Сб-алкил и Ci-Сб-халоалкил; и
Е4 е избран от групата, състояща се от връзка, Ci-Сго-алкил, хало-С1-С2оалкил, С2-С2о-алкенил и хало-С2-С2о-алкенил; и
Е5 е избран от групата, състояща се от Ci-Сго-алкил, С2-С2о-алкенил, С2-С2о-алкинил, С1-С2о-алкокси, СгСго-алкокси-СгСго-алкил, карбоциклил и хетероциклил, където:
СрСго-алкилът, С2-С2о-алкенилът, Сг-Сю-алкинилът, СрСго-алкокси, С1-С2о-алкокси-С1-Сго-алкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се халоген, -OH, - NO2 и -CN, и карбоциклилът или хетероциклилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, -NO2, -CN, кето, Ci-Cs-алкил, хало-С^Сз-алкил, Cj-Cg-алкокси, хало-С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил, халоген-заместен СрСв-алкокси-СгСв-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-СгСв-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С1-С8-алкил; и
R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Ce-алкил и хало-С1-С8-алкил; и
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, Сл-Св-алкоксикарбонил, Ci-Cs-алкилкарбонил, карбоциклил-СрСв-алкил и карбоциклил-СрСв-алкоксикарбонил; и
580
R5hR6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cs-алкил, карбоциклил, карбоциклил-СрСв-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Cgалкил, където всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор с един или повече халогени; и
R7 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, -O-R8, -N(R8)(R9), карбоциклил-СгСв-алкил и хетероциклил-СрСв-алкил, където Ci -Cg-алкилът, карбоциклил-С1-С8-алкилът или хетероциклил-СрСв-алкилът са заместени по избор с един или повече халогени; и
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, СрСв-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Cgалкил, където всеки член от тази група (с изключение на -Н) е заместен по избор с един или повече халогени.
305. Съединение или негова сол съгласно претенция 304, характеризиращо се с това, че:
съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
0 о о
(305-1)
където А4 е избран от групата, състояща се от -Н, алкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкилкарбонилалкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилалкилкарбонил, алкилсулфонил, алкилиминокарбонил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкилсулфонилалкил, алпхеулфоксидоалкил, алкилтиоалкенил, алкилсулфоксидоалкенил, алкилсулфонилалкенил, карбоциклил,
581 карбоциклилалкил, карбоциклилалкоксиалкил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилсулфонил, карбоциклилиминокарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилтиоалкил, карбоциклилсулфоксидоалкил, карбоциклилсулфонилалкил, карбоциклилтиоалкенил, карбоциклилсулфоксидоалкенил, карбоциклилсулфонилалкенил, хетероциклил, хетероциклилалкил, хетероциклилалкоксиалкил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилтиоалкил,
хетероциклилсулфоксидоалкил, хетероциклилтиоалкенил, хетероциклилсулфонилалкенил, хетероциклилиминокарбонил, хетероциклилкарбонилалкилкарбонил, хетероциклилсулфонилалкил, хетероциклилсулфоксидоалкенил, хетероциклилсулфонил, хетероциклил алкилкарбонил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилкарбонилалкил, аминоалкилкарбонил, аминокарбонил, аминокарбонилалкилкарбонил, J аминосулфонил, аминосулфонилалкил, аминоалкил, аминокарбонилалкил и аминоалкилсулфонил, където:
всеки член (с изключение на -Н) е заместен по избор.
306. Съединение или негова сол съгласно претенция 305, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от С]-С8-алкил, С2-С8-алкенил,
С2-С8-алкинил, С]-С8-алкокси и С1-С8-алкокси-С]-С8-алкил, където:
С]-С8-алкилът, С2-С8-алкенилът, С2-С8-алкинилът, С]-С8-алкокси или С]
С8-алкокси-С1-С8-алкилът е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN.
307. Съединение или негова сол съгласно претенция 306, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
(307-1) (307-2)
308. Съединение или негова сол, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула 308-1
582
,0_____Е5 където А1 е избран от групата, състояща се от -Н, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилалкилкарбонил,
хетероциклилкарбонил, хетероциклилалкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилалкоксикарбонил, аминоалкилкарбонил, алкил(тиокарбонил), алкокси(тиокарбонил), * карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклилалкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклилалкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклилалкокси(тиокарбонил) и аминоалкил(тиокарбонил), където всеки член (с изключение на-Н) от тази група по избор е заместен; и
7
А и А заедно с атома въглерод, с който са свързани и двата, оформят заместен по избор хетероциклил, съдържащ от 5 до 8 атомен пръстен; и
Е2 е избран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил,
алкилциклоалкил, циклоалкилалкил и алкилциклоалкилалкил, при което всеки член от тази група е заместен по избор; и
Е2 съдържа най-малко 3 въглеродни атома; и
Е5 е избран от групата, състояща се от -Н, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, карбоциклил, карбоциклилалкоксиалкил, хетероциклил, хетероциклилалкил и хетероциклилалкоксиалкил, където:
алкилът, алкенилът, алкинилът или алкоксиалкилът е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и CN; и карбоциклилът, карбоциклилалкоксиалкилът, хетероциклилът, хетероциклилалкилът или хетероциклилалкоксиалкилът е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, CN, алкил, халоалкил, алкокси, халоалкокси, алкоксиалкил, халогензаместен алкоксиалкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклилалкил и халоген-заместен карбоциклилалкил; и
R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, хетероциклил и хетероциклилалкил, където всеки
583 член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор с един или повече халогени; и
R3 е избран от групата, състояща се от -Н, алкил, -O-R4, -N(R4)(R5), карбоциклилалкил и хетероциклилалкил, където алкилът, карбоциклилът или хетероциклилът по избор е заместен с един или повече халогени; и
R4 и R5 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, хетероциклил и хетероциклилалкил, където всеки член (с изключение на -Н) на тази група е заместен по избор с един или повече халогени.
309. Съединение или негова сол съгласно претенция 308, характеризиращо
се с това, че:
А1 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cs-алкилкарбонил, Ci-Csалкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклил-СгСг-алкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклил-СрСв-алкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклил-СгСв-алкоксикарбонил, N(R )(R )-Ci-Csалкилкарбонил, Ci-Cg-алкилХткарбонил), С1-С8-алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклил-С1-С8-алкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклил-С1-С8-алкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклил-С1-С8-алкокси(тиокарбонил) и Х(Я6)(К7)-С1-С8-алкил(тиокарбонил); и
Е е избран от групата, състояща се от Сз-С2о-алкил, циклоалкил, СрСщалкилциклоалкил, циклоалкил-С1-Сю-алкил и С1-Сю-алкилциклоалкил-С1-Сюалкил, където всеки член от тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, Ci-Ce-алкил и хало-С1-Сб-алкил; и
Е5 е избран от групата, състояща се от -Н, Сц-Сго-алкил, С2-С2о-алкенил, Сг-Сго-алкинил, С1-С2о-алкокси-С1-С2о-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Сю алкокси-С1-Сю-алкил, хетероциклил, хетероциклил-С1-Сю-алкил и хетероциклилС1-Сю-алкокси-С1-Сю-алкил, къдетх
Ci-Сго-алкилът, С2-С2о-алкенилът, С2-С2о-алкинилът или Ci-Сго-алкокси
СрСго-алкилът е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и-CN, и
584 карбоциклилът, карбоциклил-С1-Сю-алкокси-С1-Сю-алкилът, хетероциклилът, хетероциклил-С1-Сю-алкилът или хетероциклил-С1-Сю-алкоксиCi-Сю-алкилът е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Cg-алкил, хало-СгСв-алкил, Ci-Cs-алкокси, хало-С 1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил, халоген-заместен С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3,
-S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-СрСв-алкил и халогензаместен карбоциклил-С1-Св-алкил; и
R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Ce-алкил, карбоциклил, карбоциклил-СрСв-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Csалкил, където всеки член (с изключете на -Н) от тази група е заместен с един или повече халогени; и
R3 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cs-алкил, -O-R4, -N(R3)(R4), циклоалкил-СгСв-алкил и хетероциклил-СгСв-алкил, където Ci-Ce-алкилът, карбоциклил-С1-С8-алкилът или хетероциклил-СрСв-алкилът по избор е заместен с един или повече халогени; и
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Ce-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Сι-Cg-алкил, хетероциклил и хетероциклил-СгСвалкил, където всеки член (с изключение на -Н) от тази група по избор е заместен с един или повече халогени; и
R6hR7 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cs-алкил, Ci-Ce-алкоксикарбонил, С1-С8-алкилкарбонил, карбоциклил-СрСв-алкил и карбоциклил-Ci -Св-алкоксикарбонил.
310. Съединение или негопиЧол съгласно претенция 309, характеризиращо се с това, че:
съединението съответства по структура на формулата, избрана от групата, състояща се от:
(310-1)
585
където А4 е избран от групата, състояща се от -Н, алкил, алкилкарбонил,
алкилкарбонилалкил, алкилкарбонилалкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилалкилкарбонил, алкилсулфонил, алкилиминокарбонил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфоксидоалкил, алкилтиоалкенил, алкилсулфоксидоалкенил, алкилсулфонилалкенил, карбоциклил, карбоциклилалкил, карбоциклилалкоксиалкил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилсулфонил, карбоциклилиминокарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилтиоалкил, карбоциклилсулфоксидоалкил, карбоциклилсулфонилалкил, карбоциклилтиоалкенил, карбоциклилсулфоксидоалкенил, карбоциклилсулфонилалкенил, хетероциклил, хетероциклилалкил, хетероциклил алкоксиалкил, хетероциклилсулфоксидоалкил, 4 хетероциклилкарбонил, хетероциклилтиоалкил, хетероциклилсулфонилалкил, хетероциклилсулфоксидоалкенил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилалкилкарбонил, хетероциклилсулфонил, аминоалкилкарбонил, аминокарбонил, аминосулфонил, аминосулфонилалкил, хетероциклилтиоалкенил, хетероциклилсулфонилалкенил, хетероциклилиминокарбонил, хетероциклилкарбонилалкилкарбонил, хетероциклилкарбонил алкил, аминокарбонилалкилкарбонил, аминоалкил, аминокарбонилалкил и аминоалкилсулфонил, където: всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор.
311. Съединение или негова сол съгласно претенция 310, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, Сг-Св-алкенил, Сг-Св-алкинил и Ci-Cg-алкокси-С] -Cg-алкил, където:
586
Ci-Ce-алкилът, Сг-Сз-алкепчгьт, С2-С8-алкинилът или С]-С8-алкокси-С1-С8алкилът е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и CN.
се с това, че съединението
312. Съединение или негова сол съгласно претенция 311, характеризиращо съответства по структура на формула, избрана от
групата, състояща се от:
° о о
(312-7)
313. Съединение или негова сол съгласно претенция 310, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от карбоциклил, карбоциклил-
СгСв-алкокси-СгСв-алкил, хетероциклил, хетероциклил-С]-С8-алкил и хетероциклил-С1-С8-алкокси-С]-С8-алкил, където:
карбоциклилът, карбоциклил-С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилът, хетероциклилът, хетероциклил-С]-08-алкильт или хетероциклил-С]-С8-алкоксиС1-С8-алкилът е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Ce-алкил, хало-Сι-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, хало-С1-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген-заместен С]-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3,
587
-S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-СрСб-алкил и халогензаместен карбоциклил-С1-Сб-алкил.
314. Съединение или негова сол съгласно претенция 313, където Е5 е
карбоциклил, който е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, халоCi-Ce-алкил, Ci-Сб-алкокси, хало-СрСб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген-заместен СрСб-алкокси-СгСб-алкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3,
-S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил и халоген заместен карбоциклил-СрСб-алкил. »
315. Съединение или негова сол съгласно претенция 314, характеризиращо се с това, че Е5 е Сз-Сб-алкил, заместен по избор с един или повече халогени.
316. Съединение или негова сол съгласно претенция 315, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, който е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci -Сбалкил, хало-СрСб-алкил, Ci-Сб-алкокси, хало-С1-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сбалкил, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R )(R ), -C(O)(R ), -S-R , -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил и халоген заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил.
317. Съединение или негова сол съгласно претенция 315, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от
групата, състояща се от:
588
(317-5)
,OCHj 0 О О
HOHN
ОСН3
У 0 о о
HOHN
(317-6) .CF3 (317-8)
CF,
(317-7)
HOHN
(317-9)
318. Съединение или негова сол съгласно претенция 315, характеризиращо се с това, че Е5 е нафталенил, който е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, С]-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкиу. Ci-Сб-алкокси, хало-С]-Сб-алкокси, Ci-Ceалкокси-С]-Сб-алкил, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R ), -S-R , -S(O)2-R, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С]-Сб алкил и халоген-заместен карбоциклил-СрСб-алкил.
319. Съединение или негова сол съгласно претенция 318, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
320. Съединение или негова сол съгласно претенция 310, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от хетероциклил и хетероциклил4
Ci-Cg-алкил, където:
хетероциклилът и хетероциклил-СгСв-алкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от
589 халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Ce-алкил, хало-СрСв-алкил, Ci-Ce-алкокси, халоCi-Сб-алкокси, С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген-заместен С]-Сб-алкокси-С]-Сбалкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил.
321. Съединение или негова сол съгласно претенция 320, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от
групата, състояща се от:
(321-1)
(321-3)
(321-2)
322. Съединение или негова сол, характеризиращо се с това, че:
съединението съответства на структура, описана с формула 322-1:
където А1 е избран от групата, състояща се от -Н, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилалкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилалкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилалкоксикарбонил, аминоалкилкарбонил, алкил(тиокарбонил), алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклилалкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил),
590 хетероциклилалкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклилалкокси(тиокарбонил) и аминоалкил(тиокарбонил), където всеки член (с изключение на -Н) от тази група по избор е заместен; и
А и А заедно с атома въглерод, с който са свързани и двата, оформят заместен по избор хетероциклил, съдържащ от 5 до 8 атомен пръстен; и
Е2 е избран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил*и алкилциклоалкилалкил, в която всеки член
от тази група е заместен по избор; и
Е4 е избран от групата, състояща се от връзка, алкил и алкенил, където алкилът и алкенилът са заместени по избор; и
Е5 е избран от групата, състояща се от:
заместен по избор алкенил, и заместен по избор алкинил, и заместен по избор алкокси, и заместен по избор алкоксиалкил, и карбоциклил с един пръстен, заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от OH, -NO2, -CN, -N(R5)(R6), -C(O)(R), -S-R , -S(O)2-R , карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклилалкил и халоген- заместен карбоциклилалкил, хетероциклил, хетероциклилалкил и халогензаместен хетероциклил, и
карбоциклил с един пръстен, притежаващ множество заместители, и заместен по избор карбоциклил със свързани пръстени, и заместен по избор хетероциклил; и
R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, хетероциклил и хетероциклилалкил, където всеки член (с изключение на -Н) от тази група са заместени по избор с един или повече халогени; и
R3 е избран от групата, състояща се от -Н, алкил, -О-R4, -N(R4)(R5), карбоциклилалкил и хетероциклилалкил, където алкилът, карбоциклилалкилът или хетероциклилалкилът са заместени по избор с един или повече халогени; и
R4 и R5 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, хетероциклил и хетероциклилалкил, където всеки
591
член (с изключение на -Н) на тази група е заместен по избор с един или повече i халогени; и атом от Е2 е свързан по избор с един атом от Е5, така че се образува пръстен.
323. Съединение или негова сол съгласно претенция 322, характеризиращо се с това, че:
А1 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкилкарбонил, Cj-Cgалкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклил-СрСв-алкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклил-С i-Cg-алкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклил-Сi-Cg-алкоксикарбонил, N(R6)(R7)-Ci-Cgалкилкарбонил, С1-С8-алкил(тиокарбонил), С1-С8-алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклил-С1-С8-алкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклил-С1-С8-алкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклил-С1-С8-алкокси(тиокарбонил) и
7 4
N(R )(R )-С1-С8-алкил(тиокарбонил); и
Е2 е избран от групата, състояща се от С]-С20-алкил, циклоалкил, Ci-Сюалкилциклоалкил, циклоалкил-С]-Сю-алкил и С1-Сю-алкилциклоалкил-С1-Сюалкил, където всеки член от тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, Ci-Сб-алкил и хало-С]-Сб-алкил; и
Е4 е избран от групата, състояща се от връзка, Ci-Сго-алкил, хало-С^Сгоалкил, Сг-Сго-алкенил и хало-Сг-Сго-алкенил; и
Е5 е избран от групата, състояща се от Сг-Сго-алкенил, Сг-Сго-алкинил, С]-Сго-алкокси, СгСго-алкокси-СрСго-алкил, хетероциклил, карбоциклил с един пръстен и карбоциклил със свързани пръстени, където:
Сг-Сго-алкенилът, Сг-Сго-алкинилът, Ci-Сго-алкокси или Ci-Сго-алкоксиС]-Сго-алкилът е заместен по избор със един или повече заместители, избран независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN, и хетероциклилът или карбоциклилът със свързани пръстени са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Сj-Сб-алкил, хало-С]-Cg-алкил, С]-Cg-алкокси, халоС]-Св-алкокси, С]-С8-алкокси-С]-С8-алкил, халоген-заместен Ci-Cg-anKOKCH-Cj-Cg592 алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С]-Сб-алкил, халоген-заместен карбоциклил-СрСв-алкил, хетероциклил, халохетероциклил, хетероциклил-СгС^-алкил и халоген-заместен хетероциклил-Ci-Cs -алкил и карбоциклилът с един пръстен е или:
заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от -OH, -NO2, -CN, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-Ci-Cg-алкил, халоген-заместен карбоциклил-С1-Св-алкил, хетероциклил, халохетероциклил, хетероциклил-С1-С8» алкил и халоген-заместен хетероциклил-СрСв-алкил, или заместен с два или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Cs -алкил, хало-Ci-Cs -алкил, Cj-Cgалкокси, хало-С1-С&-алкокси, Ci-Cg-anKOKCH-Ci-Cg -алкил, халоген-заместен Ci-Ceалкокси-С1-С8-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-Ci-Cg-алкил, хетероциклил, халохетероциклил, хетероциклил-Ci-Се-алкил и халоген-заместен хетероциклил-Ci-Cg-алкил; и
R1 hR2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cs-алкил, карбоциклил, карбоциклил-СрСв-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Cgалкил, където, всеки член (с изключение на -Н) от тази група, е заместен по избор с един или повече халогени; и
R3 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, -O-R4, -N(R4)(R5), карбоциклил-Ci-Cg-алкил и хетероциклил-СрСв-алкил, където Ci-Cg-алкилът, карбоциклил-С1-С8-алкилът или хетероциклил-Ci-Cg-алкилът е заместен по избор с един или повече халогени; и
R4 и R5 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cs-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Cgалкил, където всеки член (с изключение на -Н) от същата група е заместен по избор с един или повече халогени; и
R6 и R7 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cs-алкил, Ci-Ce-алкоксикарбонил, Ci-Cg-алкилкарбонил, карбоциклил-СрСв-алкил и карбоциклил-СрСв-алкоксикарбонил; и атом от Е по избор е свързан с атом от Е , така че се образува пръстен.
593
324. Съединение или негова сол съгласно претенция 323, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
където А4 е избран от групата, състояща се от -Н, алкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкилкарбонилалкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилалкилкарбонил, алкилсулфонил, алкилиминокарбонил, алкенил, 4 алкинил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфоксидоалкил, алкилтиоалкенил, алкилсулфоксидоалкенил, алкилсулфонилалкенил, карбоциклил, карбоциклилалкил, карбоциклилалкоксиалкил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилсулфонил, карбоциклилиминокарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилтиоалкил, карбоциклилсулфоксидоалкил, карбоциклилсулфонилалкил, карбоциклилтиоалкенил, карбоциклилсулфоксидоалкенил, карбоциклилсулфонилалкенил, хетероциклил, хетероциклилалкил, хетероциклилалкоксиалкил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилтиоалкил, хетероциклилсулфоксидоалкил, хетероциклилтиоалкенил, хетероциклилсулфонилалкенил, хетероциклилиминокарбонил, хетероциклилкарбонилалкилкарбонил, хетероциклилсулфонилалкил, хетероциклилсулфоксидоалкенил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилалкилкарбонил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилкарбонил алкил, аминоалкилкарбонил, аминокарбонил,
594
I аминокарбонилалкилкарбонил, аминосулфонил, аминосулфонилалкил, аминоалкил, аминокарбонилалкил и аминоалкилсулфонил, където:
всеки член (с изключение на-Н) от тази група е заместен по избор.
325. Съединение или негова сол съгласно претенция 324, характеризиращо се с това, че атом от Е2 е свързан с атом от Е5, така, че се образува пръстен.
326. Съединение или негова сол съгласно претенция 325, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
# (326-1)
327. Съединение или негова сол съгласно претенция 324, характеризиращо се с това, че:
Е5 е фенил, който е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от -OH, -NO2, -CN, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбо карбоцикли 1-Сбалкил, халоген-заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил, халохетероциклил, хетероциклил-С1-Сб-алкил и халоген-заместен хетероциклилCi-Сб-алкил; и
Е2 не е свързан с атом от Е5, така че да се образува пръстен.
328. Съединение или негова сол съгласно претенция 327, характеризиращо се с това, че Е4 е връзка.
329. Съединение или негова сол съгласно претенция 328, характеризиращо «
се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
595
(329-1) (329-2)
330. Съединение или негова сол съгласно претенция 324, характеризиращо се с това, че:
Е5 е фенил, който е заместен с два или повече заместителя, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, халоCi-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, хало-С1-Сб-алкокси, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-СрСб-алкил, халоген♦ заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил, халохетероциклил, хетероциклил-С1-Сб-алкил и халоген-заместен хетероциклил-С ι -Сб-алкил; и
Е2 не е свързан с атом от Е5, така че да се образува пръстен.
331. Съединение или негова сол съгласно претенция 330, характеризиращо се с това, че Е4 е метил.
332. Съединение или негова сол съгласно претенция 331, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
(332-1) (332-2)
333. Съединение или негова сол съгласно претенция 324, характеризиращо се с това, че Е5 е хетероциклил, който е заместен с два или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, СрСбалкил, хало-С ι-Сб-алкил, Ci-Ce-алкокси, хало-С1-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сбалкил, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, халогензаместен карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил, халохетероциклил, хетероциклил-С1-Сб-алкил и халоген-заместен хетероциклил-СрСв-алкил.
334. Съединение или негова сол съгласно претенция 333, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
596
(334-1)
(334-2)
(334-4)
335. Съединение или негова сол, характеризиращо се с това, че съединението съответства на структура, описана с формула 335-1:
където А1 е избран от групата, състояща се от -Н, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилалкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилалкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилалкоксикарбонил, аминоалкилкарбонил, алкил(тиокарбонил), алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклилалкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклилалкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклилалкокси(тиокарбонил) ά аминоалкил(тиокарбонил), където всеки член (с изключение на -Н) от тази група по избор е заместен; и
А2 и А3 заедно с въглеродния атом, с който са свързани, оформят заместен по избор хетероциклил, съдържащ от 5 до 8 атомен пръстен; и
597
| Е1 е избран от групата, състояща се от -S(O)2-, -S(O)-, -Νφ1)-, -C(O)-N(R’), -NiRACCO)- и -CiR'XR2)-; и Е2 е избран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил и алкилциклоалкилалкил, като всеки член от тази група е заместен по избор; и Е4 е избран от групата, състояща се от връзка, алкил и алкенил, където алкилът и алкенилът са заместени по избор; и Е5 е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, карбоциклил и хетероциклил, където всеки член на тази група е заместен по избор; и R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил, където алкилът е заместен по избор; и | |
| G | нито R1, нито R2 образуват пръстеновидна структура с Е2, Е3, Е4 или Е5. 336. Съединение или негова сол съгласно претенция 335, характеризиращо се с това, че: А1 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкилкарбонил, С]-Cgалкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклил-СгСв-алкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклил-СгСв-алкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклил-СгСв-алкоксикарбонил, N(R3)(R4)-Ci-Cgалкилкарбонил, СгСгалкил(тиокарбонил), С1-С8-алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклил-С1-С8-алкил(тиокарбонил), |
| хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклил-С1-С8-алкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклил-С1-С8-алкокси(тиокарбонил) и N(R3)(R4)-Ci-C8-anKHn(THOKap6oHmi); и Е2 е избран от групата, състояща се от Ci-Сго-алкил, циклоалкил, СгСю- | |
| *» | алкилциклоалкил, циклоалкил-С]-Сю-алкил и С]-Сю-алкилциклоалкил-С1-Сюалкил, където всеки член от тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, Ci-Сб-алкил и хало-С1-Сб-алкил; и Е4 е избран от групата, състояща се от връзка, С1-С2о-алкил, хало-С1-С2оалкил, С2-С2о-алкенил и хало-С2-С2о-алкенил; и |
598
Е5 е избран от групата, състояща се от Ci-Сго-алкил, С2-С2о-алкенил, Сг-Сго-алкинил, С1-С2о-алкокси, СгСго-алкокси-СрСго-алкил, карбоциклил и хетероциклил, където:
СгСго-алкилът, Сг-Сго-алкенилът, Сг-Сго-алкинилът, Ci-Сго-алкокси или С1-С2о-алкокси-С1-С2о-алкилът по * избор са заместени с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN, и карбоциклилът или хетероциклилът по избор е заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Cs-алкил, хало-СгСв-алкил, Ci-Cs-алкокси, хало-СгСв-алкокси, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С i-Ce-алкил и халоген-заместен карбоциклил-СгСв-алкил; и
R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил и хало-СгСв-алкил; и
R3 hR4 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cs-алкил, С1-С8-алкоксикарбонил, СгСв-алкилкарбонил, карбоциклил-С1-С8-алкил и карбоциклил-С1-С8-алкоксикарбонил; и
R5hR6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Cgалкил, където всеки член (с изключение на -Н) от същата група е заместен по избор с един или повече халогени; и
R7 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, -O-R8, -N(R8)(R9), карбоциклил-С1-С8-алкил и хетероциклил-Ci-Cg-алкил, където Ci-Cs-алкилът, карбоциклил-С 1-С8-алкилът или хетероциклил-С1-С8-алкилът е заместен по избор с един или повече халогени; и
Q Λ
R hR са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cs-алкил, карбоциклил, карбоциклил-СрСв-алкил, хетероциклил и хетероциклил-СрСвалкил, където всеки член (с изключение на-Н) от същата група е заместен по избор с един или повече халогени; и
337. Съединение или негова сол, характеризиращо се с това, че съединението съответства структура, описана с формула 337-1:
599
където А1 е избран от групата, състояща се от -Н, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилалкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилалкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилалкоксикарбонил, аминоалкилкарбонил, алкил(тиокарбонил), алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклилалкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклилалкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклилалкокси(тиокарбонил) и аминоалкил(тиокарбонил), където всеки член (с изключение на -Н) от тази група щ избор е заместен; и
А и А заедно с атома въглерод, с който са свързани, оформят заместен по избор хетероциклил, съдържащ от 5 до 8 атомен пръстен; и
Е2 е избран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил и алкилциклоалкилалкил, в който всеки член от тази група е заместен по избор; и
Е4 е избран от групата, състояща се от алкил и алкенил, където алкилът и алкенилът са заместени по избор; и
Е5 е избран от групата, състояща се от -Н, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, карбоциклил и хетероциклил, където всеки член на тази група е заместен по избор.
338. Съединение или негова сол съгласно претенция 337, характеризиращо се с това, че:
А1 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкилкарбонил, Ci-Ceалкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклил-С1-С8-алкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, ЯО^ХИ^-СгСв-алкилкарбонил, хетероциклил-С гСв-алкилкарбонил, карбоциклил-СрСв-алкоксикарбонил, С1-С8-алкил(тиокарбонил),
С]-С8-алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклил-Ci-Csалкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклил-СгС»600
алкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклил-Ci-Cgалкокси(тиокарбонил) и Нф^ф^-СгСв-алкш^тиокарбонил); и
Е2 е избран от групата, състояща се от Ci-Сго-алкил, циклоалкил, СрСюалкилциклоалкил, циклоалкил-С1-Сю-алкил и С1-Сю-алкилциклоалкил-С1-Сюалкил, където всеки член от тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, Cj-Сб-алкил и хало-С1-Сб-алкил; и
Е4 е избран от групата, състояща се от Ci-Сго-алкил, хало-С1-С2о-алкил, I
С2-С2о-алкенил и хало-С2-С2о-алкенил; и
Е5 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Сго-алкил, С2-С2о-алкенил, Сг-Сго-алкинил, С1-С20- алкокси, карбоциклил и хетероциклил, където:
С]-С2о-алкилът, С2-С2о-алкенилът, С2-С2о-алкинилът или Ci-Сго-алкокси са заместени по избор със един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN, и карбоциклилът или хетероциклилът по избор са заместени с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, -NO2, -CN, Ci-Cg-алкил, xano-Ci-Cg-алкил, Ci-Cg-алкокси, хало-С1-С8-алкокси, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-Ci-Cs-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С1-С8-алкил; и
R‘hR2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Ce-алкил, С1-С8-алкоксикарбонил, Ci-Cg-алкилкарбонил, карбоциклил-СрСв-алкил и карбоциклил-С i-Cg-алкоксикарбонил; и
R3hR4 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Csалкил, където всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор с един или повече халогени; и
R5 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cs-алкил, -O-R6, -N(R6)(R7), карбоциклил, карбоциклил-СгСв-алкил и хетероциклил-С1-С8-алкил, където Cj-Cgалкилът, карбоциклил-С i-Cg-алкилът или хетероциклил-С1-С8-алкилът е заместен по избор с един или повече халогени; и
R6 и R7 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cs-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С1-С81
601 алкил, където всеки член (с изключение на -Н) от същата група е заместен по избор с един или повече халогени.
339. Съединение или негова*сол съгласно претенция 338, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
(339-2) където А4 е избран от rpyrr'p’a, състояща се от -Н, алкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкилкарбонилалкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилалкилкарбонил, алкилсулфонил, алкилиминокарбонил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфоксидоалкил, алкилтиоалкенил, алкилсулфоксидоалкенил, алкилсулфонилалкенил, карбоциклил, карбоциклилалкил, карбоциклилалкоксиалкил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилсулфонил, карбоциклилиминокарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилтиоалкил, карбоциклилсулфоксидоалкил, карбоциклилсулфонилалкил, карбоциклилтиоалкенил, карбоциклилсулфоксидоалкенил, карбоциклилсулфонилалкенил, хетероциклил, хетероциклилалкил, хетероциклилалкоксиалкил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилтиоалкил, хетероциклилсулфоксидоалкил, хетероциклилтиоалкенил, >
хетероциклилсулфонилалкенил, хетероциклилиминокарбонил, хетероциклилкарбонил алкилкарбонил, хетероциклилсулфонилалкил, хетероциклилсулфоксидоалкенил, хетероциклилсулфонил, хетероциклил алкилкарбонил, хетероциклилсулфонил,
602
хетероциклилкарбонилалкил, аминоалкилкарбонил, аминокарбонил, аминокарбонилалкилкарбонил, аминосулфонил, аминосулфонилалкил, аминоалкил, аминокарбонилалкил и аминоалкилсулфонил, където:
всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор.
340. Съединение или негова сол съгласно претенция 339, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от -Н, С]-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил и С]-С8-алкокси, където:
С]-С8-алкилът, С2-С8-алкенилът, С2-С8-алкинилът или С]-С8-алкокси е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN.
341. Съединение или негова#сол съгласно претенция 340, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на следната формула:
342. Съединение или негова сол съгласно претенция 339, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, който е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Ce- м J £ алкил, хало-С]-Сб-алкил, Ci-Ce-алкокси, хало-С1-Сб-алкокси, -N(R )(R ), -C(O)(R ), -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С]-Сб-алкил.
343. Съединение или негова*сол съгласно претенция 342, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от
344. Съединение или негова сол, характеризиращо се с това, че съединението съответства на структура, описана с формула 344-1:
603
където А1 е избран от групата, състояща се от -Н, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилалкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилалкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилалкоксикарбонил, аминоалкилкарбонил, алкил(тиокарбонил), алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклилалкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклилалкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклилалкокси(тиокарбонил) и аминоалкил(тиокарбонил), където всеки член (с изключение на-Н) от тази група е заместен по избор; и
А и А заедно с атома въглерод, с който са свързани, оформят заместен по избор хетероциклил, съдържащ от 5 до 8 атомен пръстен; и
Е2 е избран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил и алкилциклоалкилалкил, в който всеки член от тази група е заместен по избор; и
Е2 съдържа най-малко 5 въглеродни атома; и
Е5 е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, карбоциклил и хетероциклил, където всеки член на тази група е заместен по избор.
345. Съединение или негова сол съгласно претенция 344, характеризиращо се с това, че:
А1 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкилкарбонил, Ci-Csалкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклил-С1-Св-алкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклил-СгСв-алкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклил-СгСв-алкоксикарбонил, N(R1)(R2)-Ci-Cgалкилкарбонил, С1-С8-алкил(тиокарбонил), С1-С8-алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклил-С ι -С8-алкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклил-С1-С8-алкил(тиокарбонил),
604
карбоциклилокси(тиокарбонил), рарбоциклил-С1-С8-алкокси(тиокарбонил) и
0
N(R )(R )-С]-С8-алкил(тиокарбонил); и
Е5 е избран от групата, състояща се от Ci-Сго-алкил, Сг-С2о-алкенил, Сг-Сго-алкинил, С]-С2о-алкокси, С1-С2о-алкокси-С1-С2о-алкил, карбоциклил и хетероциклил, където:
СрСго-алкилът, С2-С2о-алкенилът, С2-С2о-алкинилът, Ci-Сго-алкокси или С]-С2о-алкокси-С]-С2о-алкилът по избор е заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, и карбоциклилът или хетероциклилът е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Ce-алкил, хало-Сj-Cg-алкил, С]-Cg-алкокси, хало-С]-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С]-С8-алкил, халоген-заместен С] -Cg-алкокси-С i-Cg-алкил,
-N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил, халоген-заместен карбоциклил-СгСв-алкил, Ci-Cgалкилкарбоциклилокси и халоген-заместен Ci-Cg-алкилкарбоциклилокси; и
R hR са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, Ci-Cg-алкоксикарбонил, Ci-Cg-алкилкарбонил, карбоциклил-С i-Cg-алкил и карбоциклил-СгСв-алкоксикарбонил; и
R3hR4 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Ce-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С [-Cgалкил, където всеки член (с изключение на -Н) от същата група е заместен по избор с един или повече халогени; и
R5 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Ce-алкил, -O-R6, -N(R6)(R7), карбоциклил-С]-С8-алкил и хетероциклил-СгСв-алкил, където Ci-Cg-алкилът, карбоциклил-СрСв-алкилът или хетероциклил-С]-С8-алкилът е заместен по избор с един или повече халогени; и
R6 и R7 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Cgалкил, където всеки член (с изключение на -Н) от същата група е заместен по избор с един или повече халогени.
346. Съединение или негова сол съгласно претенция 345, характеризиращо се с това, че:
605 съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
където А4 е избран от групата, състояща се от -Н, алкил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкилсулфонил, алкилкарбонилалкил, алкоксикарбонил алкил, алкилиминокарбонил, алкилсулфонил алкил, алкилсулфоксидоалкенил, карбоциклилалкил, карбоциклилалкоксиалкил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилсулфонил, карбоциклилиминокарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилтиоалкил, карбоциклилсулфоксидоалкил, карбоциклилсулфонилалкил, карбоциклилтиоалкенил, # карбоциклилсулфоксидоалкенил, карбоциклилсулфонилалкенил, хетероциклил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилтиоалкил, хетероциклилсулфонилалкил, хетероциклилсулфоксидоалкенил, , хетероциклилсулфонил, хетероциклилалкилкарбонил, хетероциклилсулфонил, аминоалкилкарбонил, аминокарбонил, аминосулфонил, аминосулфонилалкил, алкижарбонилалкилкарбонил, алкоксикарбонилалкилкарбонил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкилсулфоксидоалкил, алкилсулфонил алкенил, карбоциклилалкоксиалкил, хетероциклил алкоксиалкил, хетероциклилсулфоксидоалкил, алкилтиоалкил, алкилтиоалкенил, карбоциклил, хетероциклилалкил, хетероциклилтиоалкенил, хетероциклилсулфонилалкенил, хетероциклилиминокарбонил, хетероциклилкарбонилалкилкарбонил, хетероциклилкарбонил алкил, аминокарбонилалкилкарбонил, аминоалкил, аминокарбонилалкил и аминоалкилсулфонил, където:
606
всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор.
347. Съединение или негова сол съгласно претенция 346, характеризиращо се с това, че Е5 е Cs-Сб-циклоалкил, който е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо oj групата, състояща се от халоген, -ОН, -NO2, -CN, кето, Ci-Сб-алкил, хало-СрСб-алкил, СрСб-алкокси, хало-СрСб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-СрСб-алкил, халоген-заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил, Ci-Ceалкилкарбоциклилокси и халоген-заместен С1-Сб-алкилкарбоциклилокси.
348. Съединение или негова сол съгласно претенция 342, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от
групата, състояща се от:
349. Съединение или негова сол съгласно претенция 346, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, който е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Ceалкил, хало-СрСб-алкил, Ci-Сб-алкокси, хало-СрСб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сбалкил, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-СгСб-алкил, халогензаместен карбоциклил-С1-Сб-алкил, Ci-Сб-алкилкарбоциклилокси и халоген заместен Ci-Сб-алкилкарбоциклилокси.
350. Съединение или негова сол съгласно претенция 349, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
t
607
(350-3)
(350-4)
351. Съединение или негова сол съгласно претенция 346, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от фуранил, тетрахидропиранил, дихидрофуранил, тетрахидрофуранил, тиофенил, дихидротиофенил, ι тетрахидротиофенил, пиролил, изопиролил, пиролинил, пиролидинил, имидазолил, изоимидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, дитиолил, оксатиолил, оксазолил, изоксазолил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиодиазолил, оксатиазолил, оксадиазолил, оксатриазолил, диоксазолил, оксатиазолил, оксатиолил, оксатиоланил, пиранил, дихидропиранил, пиридинил, пиперидинил, диазинил, пиперазинил, триазинил, оксазинил, изоксазинил, оксатиазинил, оксадиазинил, морфолинил, азепинил, оксепинил, тиепинил, диазепинил, индолизинил, пириндинил, пиранопиролил, 4Н-гуинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил, птеридинил, индолил, изоиндолил, индоленинил, изоиндазолил, бензазинил, фталазинил, гуиноксалинил, гуиназолинил, бензодиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензоксазолил, индоксазинил, антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, изобензотиенил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил, бензизоксазинил, тетрахидроизогуинолинил, карбазолил, ксантенил и акридинил, където един член на тази група:
е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Сб-алкил, хало-С]-Свалкил, Ci-Сб-алкокси, хало-С1-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген608 заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, халоген-заместен карбоциклил-С]-Сб-алкил, С]-Сб-алкилкарбоциклилокси и халоген-заместен С]-Сбалкилкарбоциклилокси.
352. Съединение или негова сол съгласно претенция 351, характеризиращо се с това, че Е5 е избран от групата, състояща се от пиперидинил, морфолинил и
тетрахидроизогуинолинил, където е^ин член от тази група:
е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, С]-Сб-алкил, хало-Сι-Сбалкил, Ci-Сб-алкокси, хало-С1-Сб-алкокси, С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халогензаместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С]-Сб-алкил, халоген-заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил, Ci-Сб-алкилкарбоциклилокси и халоген-заместен С]-Сбалкилкарбоциклилокси.
353. Съединение или негова сол съгласно претенция 352, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
(353-4)
354. Съединение или негова сол, характеризиращо се с това, че съединението съответства на структура, описана с формула 354-1:
609
където А1 е избран от групата, състояща се от -Н, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилалкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилалкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилалкоксикарбонил, аминоалкилкарбонил, алкил(тиокарбонил), алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклилалкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклилалкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклилалкокси(тиокарбонил) и аминоалкил(тиокарбонил), където всеки член (с изключение на -Н) от тази група по избор е заместен; и
А2 и А3 заедно с атома въглерод, с който са свързани, оформят заместен по избор хетероциклил, съдържащ от 5 до 8 атомен пръстен; и
Е2 е избран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил и алкилциклоалкилалкил, в който всеки член от тази група е заместен по избор; и
Е5 е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, наситен карбоциклил, частично наситен карбоциклил и хетероциклил, където всеки член на тази група е заместен по избор.
355. Съединение или негова сол съгласно претенция 354, характеризиращо се с това, че:
А1 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкилкарбонил, Ci-Cgалкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклил-С ι -Cg-алкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклил-С1-С8-алкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклил-СгСв-алкоксикарбонил, N(R )(R )-Ci-Cgалкилкарбонил, С1-С8-алкил(тиокарбонил), С1-С8-ажокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклил-С]-С8-алкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклил-С1-С8-алкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклил-С1-С8-алкокси(тиокарбонил) и
N(R.’)(R2)-C i-Cs-алкил (тиокарбонил); и
610
Е е избран от групата, състояща се от С]-С2о-алкил, циклоалкил, С]-Сюалкилциклоалкил, циклоалкил-С]-Сю-алкил и С]-Сю-алкилциклоалкил-С1-Сюалкил, кьдето всеки член от тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, С]-Сб-алкил и хало-С]-Сб-алкил; и
Е5 е избран от групата, състояща се от С1-С2о-алкил, С2-С2о-алкенил, С2-С2о-алкинил, С]-С2о-алкокси-С1-С2о-алкил, наситен карбоциклил, частично наситен карбоциклил и хетероциклил, където:
С]-С2о-алкилът, С2-С2о-алкенилът, С2-С2о-алкинилът, или С]-С2о-алкоксиС1-С2о-алкил е заместен по избсг».ьс един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, и наситеният карбоциклил, частично наситеният карбоциклил или хетероциклилът е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, С]-Сб-алкил, халоС]-Сб-алкил, Ci-Cg-алкокси, хало-С]-С.8-алкокси, С]-С8-алкокси-С]-С8-алкил, халоген-заместен С]-С8-алкокси-С]-С8-алкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3,
-S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С]-Сб-алкил, халогензаместен карбоциклил-С]-Cg-алкил, Ci-Cg-алкилкарбоциклилокси и халогензаместен С]-С8-алкилкарбоциклилокси; и
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, С]-С8-алкоксикарбонил, Ci-Cg-алкилкарбонил, карбоциклил-СгСв-алкил и карбоциклил-С]-С8-алкоксикарбонил; и •ч j
RhR са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, карбоциклил, карбоциклил-СрСв-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Cgалкил, кьдето всеки член (с изключение на-Н) от същата група е заместен по избор с един или повече халогени; и
R е избран от групата, състояща се от -Н, Cj-Cg-алкил, -O-R , -N(R )(R ), карбоциклил-С]-С8-алкил и хетероциклил-С]-Cg-алкил, където Ci-Cg-алкилът, карбоциклил-С j-Cg-алкилът или хетероциклил-С i-Cs-алкилът е заместен по избор с един или повече халогени; и
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, С]-С8-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С]-С8-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Сi-C84
611 алкил, -0-R6, -N(R6)(R7), карбоциклил-Сц-Св-алкил и хетероциклил-С ι-Cg-алкил, където, всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор с един или повече халогени.
356. Съединение или негова сол съгласно претенция 355, характеризиращо се с това, че:
съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
където А4 е избран от грушаа, състояща се от -Н, алкил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкилсулфонил, алкилкарбонилалкилкарбонил, алкоксикарбонил алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкоксикарбонилалкил, алкилиминокарбонил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфоксидоалкенил, карбоциклилалкил, карбоциклилалкоксиалкил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилсулфонил, карбоциклилиминокарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилтиоалкил, карбоциклилсулфоксидоалкил, карбоциклилсулфонилалкил, карбоциклилтиоалкенил, карбоциклилсулфоксидоалкенил, карбоциклилсулфонилалкенил, хетероциклил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилтиоалкил, хетероциклилсулфонилалкил, хетероциклилсулфоксидоалкенил, хетероциклилсулфонил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкилсулфоксидоалкил, алкилсулфонилалкенил, карбоциклил алкоксиалкил, хетероциклил алкоксиалкил, хетероциклилсулфоксидоалкил, хетероциклилтиоалкенил, хетероциклилсулфонил алкенил, алкилтиоалкил, алкилтиоалкенил, карбоциклил, хетероциклилалкил,
I
612 хетероциклилиминокарбонил, хетероциклилалкилкарбонил, хетероциклилкарбонилалкилкарбонил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилкарбонилалкил, аминоалкилкарбонил, аминокарбонил,
аминокарбонилалкилкарбонил, аминосулфонил, аминосулфонилалкил, аминоалкил, аминокарбонилалкил и аминоалкилсулфонил, където:
всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор.
357 Съединение или негова сол съгласно претенция 356, характеризиращо се с това, че Е5 е хетероциклил, който е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, хало-С1-Сб-алкокси, Cj-Ceалкокси-С1-Сб-алкил, халоген-заместен СрСб-алкокси-СрСб-алкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R ), -S-R , -S(O)2-R , карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-СгСвалкил и халоген-заместен карбоцикЗшл-СгСб-алкил, С1-Сб-алкилкарбоциклилокси и халоген-заместен Ci-Сб-алкилкарбоциклилокси.
358. Съединение или негова сол съгласно претенция 357, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
(358-3)
(358-6)
613 (358-7)
359. Съединение или негова сол, характеризиращо се с това, че съединението съответства на структура, описана с формула 359-1:
където А1 е избран от групата, състояща се от -Н, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилалкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилалкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилалкоксикарбонил, аминоалкилкарбонил, алкил(тиокарбонил), алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклилалкил(тиокарбонил), хегероциклил(тиокарбонил), хетероциклилалкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклилалкокси(тиокарбонил) и аминоалкил(тиокарбонил), където всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор; и
А и А заедно с атома въглерод, с който са свързани, оформят заместен по избор хетероциклил, съдържащ от 5 до 8 атомен пръстен; и
Е1 е избран от групата, състояща се ot,-S(O)2-, -S(O)-, -Νφ1)-, -C(O)-N(R’), -^)-(:(0)- и -CiR^R2)-; и
Е2 е избран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил и алкилциклоалкилалкил, в който всеки член от тази група е заместен по избор; и
Е4 е избран от групата, състояща се от връзка, алкил и алкенил, където алкилът и алкенилът са заместени по избор; и
Е5 е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, карбоциклил и хетероциклил, където всеки член на тази група е заместен по избор; и
R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил, където алкилът е заместен по избор; и
I a fa j е нито R , нито R образуват пръстеновидна структура с Е , Е или Е .
i
614
360. Съединение или негова сол съгласно претенция 359, характеризиращо се с това, че:
А1 е избран от групата, състояща се от -Н, С1-Св-алкилкарбонил, Ci-Cgалкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклил-С i-Cg-алкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклил-СгСв-алкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклил-С1-С8-ажоксикарбонил, N(R3)(R4)-C]-Cgалкилкарбонил, С1-С8-алкил(тиокарбонил), С]-С8-алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклил-С1-С8-алкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклил-С1-С8-алкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклил-С ]-С8-алкокси(тиокарбонил) и
А А
N(R )(R )-С1-С8-алкил(тиокарбонил); и
А
Е е избран от групата, състояща се от С1-С2о-алкил, циклоалкил, Ci-Cioалкилциклоалкил, циклоалкил-С1-Сю-алкил и СгСю-алкилциклоалкил-СгСюалкил, където всеки член от тази група е заместен по избор с един или повече халогени; и
Е4 е избран от групата, съ^яща се от връзка, Ci-Сго-алкил, хало-С 1-С20алкил, Сг-Сго-алкенил и хало-Сг-Сго-алкенил; и
Е5 е избран от групата, състояща се от Ci-Сго-алкил, Сг-Сго-алкенил, Сг-Сго-алкинил, Ci-Сго-алкокси, СгСго-алкокси-СгСго-алкил, карбоциклил и хетероциклил, където:
Ci-Сго-алкилът, Сг-Сго-алкенилът, Сг-Сго-алкинилът, Ci-Сго-алкокси или СгСго-алкокси-СгСго-алкилът е заместен по избор със един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, и карбоциклилът или хетероциклилът е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Cs-алкил, хало-С1-С8-алкил, Ci-Cs-алкокси, хало-Сi-Ce-алкокси, Ci-Csалкокси-С1-Св-алкил, халоген-заместен СрСв-алкокси-СгСв-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбсн41клил, халокарбоциклил, карбоциклил-Ci-Cgалкил, и халоген-заместен карбоциклил-СгСв-алкил; и
R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, С^Св-алкил и хало-С]-С8-алкил; и
615
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, Ci-Cg-алкоксикарбонил, Ci-Cg-алкилкарбонил, карбоциклил-С]-Cg-алкил и карбоциклил-С]-С8-алкоксикарбонил; и
R5hR6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cs-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С]-С8-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Csалкил, където всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор с един или повече халогени; и
R7 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, -O-R8, -N(R8)(R9), карбоциклил-С]-С8-алкил и хетероциклил-С]-Cg-алкил, където Ci-Cg-алкильт, карбоциклил-С]-С8-алкилът или хетероциклил-Сι-Cg-алкилът е заместен по избор с
един или повече халогени; и #
О Q
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Сi-Cs-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Cgалкил, където всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор с един или повече халогени.
361. Съединение или негова сол, характеризиращо се с това, че съединението съответства на структура, описана с формула 361-1:
където А1 е избран от групата, състояща се от -Н, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, карбоциклиАкарбонил, карбоциклилалкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилалкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилалкоксикарбонил, аминоалкилкарбонил, алкил(тиокарбонил), алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклилалкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклилалкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклилалкокси(тиокарбонил) и аминоалкил(тиокарбонил), където всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор; и
616
А2 и А3 заедно c атома въглерод, с който са свързани, оформят заместен по избор хетероциклил, съдържащ от 5 до 8 атомен пръстен; и
Е2 е избран от групата, състояща се от връзка, алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил и алкилциклоалкилалкил, в който всеки член от тази група е заместен по избор; и
Е4 е избран от групата, сьЛояща се от връзка, алкил и алкенил, където алкилът и алкенилът са заместени по избор; и
Е5 е избран от групата, състояща се от заместен карбоциклил и заместен по избор хетероциклил, където:
карбоциклилът е заместен с:
два или повече заместителя, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, алкил, халоалкил, алкокси, халоалкокси, алкоксиалкил, халоген-заместен алкоксиалкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклилалкил и халоген-заместен карбоциклилалкил, или заместител, избран от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, -C(O)-O-R3, -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклилалкил и халоген-заместен карбоциклилалкил, и хетероциклилът е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, алкил, халоалкил, алкокси, халоалкокси, алкоксиалкил, халоген-заместен алкоксиалкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклилалкил и халоген-заместен карбоциклилалкил; и q д
RJ и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, хетероциклил и хетероциклилалкил, където всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор с един или повече халогени; и
R5 е избран от групата, състояща се от -Н, алкил, -O-R6, -N(R6)(R7), карбоциклилалкил и хетероциклилалкил, където алкилът, карбоциклилалкилът или хетероциклилалкилът е заместен по избор с един или повече халогени; и
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, хетероциклил и хетероциклилалкил, където всеки
617
член (с изключение на -Н) от тази Урупа е заместен по избор с един или повече халогени.
362. Съединение или негова сол съгласно претенция 361, характеризиращо се с това, че:
А1 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкилкарбонил, Cj-Cgалкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклил-СгСв-алкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклил-СгСв-алкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклил-СгСв-алкоксикарбонил, N(R8)(R9)-C]-Cgалкилкарбонил, С1-Сгалкил(тиокарбонил), С1-С8-алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклил-Ci-Cg-алкил (тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклил-С1-С8-алкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклил-С1-С8-алкокси(тиокарбонил) и N(R8)(R9)-C]-C8-anKwi(THOKap6oH№i); и
Е2 е избран от групата, състояща се от връзка, С1-С2о-алкил, циклоалкил, Ci-Сю-алкилциклоалкил, циклоалкил-С1-Сю-алкил и С1-Сю-алкилциклоалкилCi-Сю-алкил, където всеки член от тази група е заместен по избор с един или повече халогени; и
Е4 е избран от групата, състояща се от връзка, С1-С2о-алкил, хало-С1-С2оалкил, С2-Сго-алкенил и хало-С2-С2о-алкенил; и
Е5 е избран от групата, състояща се от карбоциклил и заместен по избор хетероциклил, където:
карбоциклилът е заместен по избор с:
два или повече заместителя, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Ce-алкил, хало-С1-С8-алкил, Ci-Cs-алкокси, халоCi-Cs-алкокси, СгСв-алкокси-СгСв-алкил, халоген-заместен С1-С8-алкокси-С1-С8алкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-СрСв-алкил, и халоген-заместен карбоциклил-С] -Cg-алкил, или един заместител, избран от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, -C(O)-O-R3, -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклилС1-С8-алкил и халоген-заместен карбоциклил-СрСв-алкил, и хетероциклилът е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Ce618 алкил, хало-Сц-Св-алкил, Ci-Cg-алкокси, хало-Сι-Cg-алкокси, С1-Сб-алкокси-С]-Сбалкил, халоген-заместен СрСв-алкокси-СгСб-алкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, и халогензаместен карбоциклил-СгСв-алкил; и •J у|
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Ce-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Cgалкил, където всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор с един или повече халогени; и
R5 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cs-алкил, -O-R6, -N(R6)(R7), карбоциклил-СгСв-алкил и хетероциклил-СгСз-алкил, където Ci-Ce-алкильт, карбоциклил-СгСв-алкилът или хетероциклил-СрСв-алкилът е заместен по избор с един или повече халогени; и
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cs-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил, хетероциклил и хетероциклил-СгСвалкил, където всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор с един или повече халогени; и
О Q
R hR са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, С^Св-алкил, Ci-Ce-алкоксикарбонил, Ci-Ce-алкилкарбонил, карбоциклил-СрСз-алкил и карбоциклил-Ci -Cg-алкоксикарбонил.
363. Съединение или негова сол съгласно претенция 362, характеризиращо се с това, че:
съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
но (363-1) о
но (363-2)
619
където А4 е избран от групата, състояща се от -Н, алкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкилкарбонилалкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилалкилкарбонил, алкилсулфонил, алкилиминокарбонил, алкенил, ? алкинил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфоксидоалкил, алкилтиоалкенил, алкилсулфоксидоалкенил, алкилсулфонилалкенил, карбоциклил, карбоциклилалкил, карбоциклилалкоксиалкил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилсулфонил, карбоциклилиминокарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилтиоалкил, карбоциклилсулфоксидоалкил, карбоциклилсулфонилалкил, карбоциклилтиоалкенил, карбоциклилсулфоксидоалкенил, карбоциклилсулфонилалкенил, хетероциклил, хетероциклилалкил, хетероциклилалкоксиалкил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилтиоалкил, хетероциклилсулфоксидоалкил, хетероциклилтиоалкенил, хетероциклилсулфонил алкенил, хетероциклилиминокарбонил, хетероциклилкарбонилалкилкарбонтр.
хетероциклилсулфонилалкил, хетероциклилсулфоксидоалкенил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилалкижарбонил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилкарбонилалкил, аминоалкилкарбонил, аминокарбонил, аминокарбонилалкилкарбонил, аминосулфонил, аминосулфонилалкил,
аминоалкил, аминокарбонилалкил и аминоалкилсулфонил, където:
всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор.
364. Съединение или негова сол съгласно претенция 363, характеризиращо се с това, че Е5 е фенил, заместен с:
два или повече заместителя, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, халоCi-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сбалкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-Ci-Сб-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С]-Сб-алкил, или заместител, избран от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, -C(O)-O-R3, -S-R3, -S(O)2-R3, карботтклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С1-Свалкил и халоген-заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил.
}
620
365. Съединение или негова сол съгласно претенция 364, характеризиращо се с това, че Е2 е връзка.
366. Съединение или негова сол съгласно претенция 365, характеризиращо се с това, че Е4 е връзка.
367. Съединение или негова сол съгласно претенция 366, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от
(367-3)
368. Съединение или негова сол, характеризиращо се с това, че съединението съответства на структура, описана с формула 368-1:
където А1 е избран от карбоциклилкарбонил, групата, състояща се от -Н, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилалкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилалкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилалкоксикарбонил, аминоалкилкарбонил, алкил(тиокарбонил), алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклилалкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклилалкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил),
621 карбоциклилалкокси(тиокарбонил) и аминоалкил(тиокарбонил), където всеки член (с изключение на -Н) от тази група по избор е заместен; и
А2 и А3 заедно с атома въглерод, с който са свързани, оформят заместен по избор хетероциклил, съдържащ от 5 до 8 атомен пръстен; и
Е1 е избран от групата, състояща се от -O-,-S(O)2-, -S(O)-, -S-, -N(R*)-, -C(O)-N(R’), - Ж’)-С(О)- и -C(R’)(R2)-; и
Е2 е избран от групгр. състояща се от алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил и алкилциклоалкилалкил, в който всеки член от тази група е заместен по избор; и
Е5 е заместен хетероциклил; и
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил, където алкилът е заместен по избор; и нито R1, нито R2 образуват пръстеновидна структура с Е5.
369. Съединение или негова сол съгласно претенция 368, характеризиращо се с това, че:
А1 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cs-алкилкарбонил, Ci-Cgалкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклил-С ι-Cg-алкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклил-СгСв-алкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклил-СгСв-алкоксикарбонил, N(R3)(R4)-Ci-Cgалкилкарбонил, С i-Cg-алкил (тг^карбонил), С1-С8-алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклил-С1-С8-алкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклил-С1-С8-алкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклил-С1-С8-алкокси(тиокарбонил) и
N(R3)(R4)-Ci-C8-anKHn(THOKap6oHHn); и
Е2 е избран от групата, състояща се от Ci-Сго-алкил, циклоалкил, С1-Сюалкилциклоалкил, циклоалкил-С1-Сю-алкил и С1-Сю-алкилциклоалкил-С1-Сюалкил, където всеки член от тази група е заместен по избор с един или повече халогени; и
Е5 е хетероциклил, който е:
заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Cj-Cg-алкил, хало-СцСв-алкил, Ci-Cg-алкокси, хало-С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил, халоген-заместен
622
С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил и карбоциклил-С ι -^л-алкил, и/или заместен при един и същ атом с два заместителя, избрани независимо от групата, състояща се от алкил и халоалкил, при което двата заместителя заедно образуват Сб-Сб-циклоалкил или хало-Сб-Сб-циклоалкил; и
R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, С1-С8-алкил и хало-С]-Cg-алкил; и
R3 и R4 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, С1-С8-алкил, Ci -Cg-алкоксикарбонил, Ci-Cg-алкилкарбонил, карбоциклил-С1-С8-алкил и карбоциклил-С1-С8-алкоксикарбонил; и
R5 и R6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, С1-С8-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил, хетероциклил и хетероциклил-СрСбалкил, където всеки член на тази група (с изключение на -Н) е заместен по избор с един или повече халогени; и
R7 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, -O-R8, -N(R8)(R9), карбоциклил-С1-С8-алкил и хетероциклил-С1-С8-алкил, където С1-С8-алкилът, карбоциклил-С1-С8-алкилът или хетероциклил-С1-С8-алкилът е заместен по избор с един или повече халогени; и
А Λ
R hR са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, С1-С8-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Cgалкил, където всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор с един или повече халогени.
370. Съединение или негова сол съгласно претенция 369, характеризиращо се с това, че:
съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
(370-1)
623
(370-2) където А4 е избран от групата, състояща се от -Н, алкил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкилсулфонил, алкилкарбонилалкил, алкоксикарбонил алкил, алкилиминокарбонил, алкилсулфонил алкил, алкилсулфоксидоалкенил, карбоциклилалкил, карбоциклилалкоксиалкил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилсулфонил, карбоциклилиминокарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилтиоалкил, карбоциклилсулфоксидоалкил, карбоциклилсулфонилалкил, карбоциклилтиоалкенил, карбоциклилсулфоксидоалкенил, карбоциклилсулфонилалкенил, хетероциклил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилтиоалкил, хетероциклилсулфонилалкил, хетероциклилсулфоксидоалкенил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилалкилкарбонил, хетероциклилсулфонил, аминокарбонил, аминосулфонилалкил, алкилкарбонил алкилкарбонил, алкоксикарбонилалкилкарбонил, алкенил, ' алкинил, алкоксиалкил, алкилсулфоксидоалкил, алкилсулфонил алкенил, карбоциклил алкоксиалкил, хетероциклилалкоксиалкил, хетероциклилсулфоксидоалкил, алкилтиоалкил, алкилтиоалкенил, карбоциклил, хетероциклилалкил, хетероциклилтиоалкенил, хетероциклилсулфонилалкенил, хетероциклилиминокарбонил, i
хетероциклилкарбонилалкилкарбонил, хетероциклилкарбонилалкил, аминоалкилкарбонил, аминокарбонилалкилкарбонил, аминосулфонил, аминоалкил, аминокарбонилалкил и аминоалкилсулфонил, където: всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор.
371. Съединение или негова сол съгласно претенция 370, характеризиращо се с това, че съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
624
372. Съединение или негова сол, характеризиращо се с това, че съединението съответства на структура, описана с формула 372-1:
където А1 е избран от 1рупата, състояща се от -Н, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилалкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилалкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилалкоксикарбонил, аминоалкилкарбонил, алкил(тиокарбонил), алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклилалкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклилалкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклилалкокси(тиокарбонил) и аминоалкил(тиокарбонил), където всеки член (с изключение на -Н) от тази група по избор е заместен; и
А2 и А3 заедно с атома въглерод, с който са свързани и двата, оформят заместен по избор хетероциклил, съдържащ от 5 до 8 атомен пръстен; и
Е1 е избран от групата, състояща се от -O-,-S(O)2-, -S(O)-, -Νφ1)-, -QOyNtR1), - N(Rl)-C(O)- и -C(R’)(R2)-; и
625
Е2 е избран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил и алкилциклоалкилалкил, в който всеки член от тази група е заместен по избор; и
Е съдържа най-малко на 2 въглеродни атома; и
Е5 е заместен по избор хетероциклил; и
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил, където алкилът е заместен по избор; и нито R , нито R образуват пръстеновидна структура с Е .
373. Съединение или негова сол съгласно претенция 372, характеризиращо се с това, че:
А1 е избран от групата, състояща се от -Н, С]-Cg-алкилкарбонил, Ci-Cr алкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклил-СгСв-алкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклил-СрСв-алкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклил-С1-С8-алкоксикарбонил, N(R3)(R4)-Ci-Cgалкилкарбонил, С1-С8-алкил(тиокарбонил), С1-С8-алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклил-С1-С8-алкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклил-С1-С8-алкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклил-С1-С8-алкокси(тиокарбонил) и
А Л
N(R )(R )- С1-С8-алкил(тиокарбонил); и
Е2 е избран от групата, състояща се от Сг-Сго-алкил, циклоалкил, Ci-Сюалкилциклоалкил, циклоалкил-С1-Сю-алкил и С1-Сю-алкилциклоалкил-С1-Сюалкил, където всеки член от тази група е заместен по избор с един или повече халогени; и
Е5 е хетероциклил, който е:
заместен по избор с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халоген, -ОН, -Νό2, -CN, кето, Ci-Cs-алкил, хало-СгСв-алкил, С]-С8-алкокси, хало-С]-С8-алкокси, Сг-Св-алкокси-СгСв-алкил, халоген-заместен С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил и карбоциклил-С]-Сб-алкил, и/или заместен по избор при един и същи атом с два заместителя, избрани независимо от групата, състояща се от алкил и халоалкил, при което двата заместителя заедно образуват Cs-Сб-циклоалкил или хало-Cs-C в-циклоалкил; и
626
9
R hR са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил и хало-СгСв-алкил; и л
R hR са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cs-алкил, С]-С8-алкоксикарбонил, Ci-Cs-алкилкарбонил, карбоциклил-СгСв-алкил и карбоциклил-С]-С8-алкоксикарбонил;и
R5hR6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cs-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С i-Ce-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Csалкил, където всеки член (с изклю-хАце на -Н) от тази група е заместен по избор с
един или повече халогени; и
R7 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, -O-R8, -Ν^ζβ9), карбоциклил-Сi-Ce-алкил и хетероциклил-С1-С8-алкил, където Ci-Cs-алкилът, Ci-Cs-алкилът или хетероциклил-С i-Cs-алкилът е заместен по избор с един или повече халогени; и
R8 и R9 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, С1-С8-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Csалкил, където всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор с един или повече халогени.
374. Съединение или негова сол съгласно претенция 373, характеризиращо се с това, че:
съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
(374-2)
627 където А4 е избран от групата, състояща се от -Н, алкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкилкарбонилалкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксжсарбонилалкилкарбонил, алкилсулфонил, алкилиминокарбонил, алкенил, . алкинил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфоксидоалкил, алкилтиоалкенил, алкилсулфоксидоалкенил, алкилсулфоНилалкенил, карбоциклил, карбоциклилалкил, карбоциклилалкоксиалкил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилсулфонил, карбоциклилиминокарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилтиоалкил, карбоциклилсулфоксидоалкил, карбоциклилсулфонилалкил, карбоциклилтиоалкенил, карбоциклилсулфоксидоалкенил, карбоциклилсулфонилалкенил, хетероциклил, хетероциклилалкил,
хетероциклилалкоксиалкил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилтиоалкил, хетероциклилсулфоксидоалкил, хетероциклилтиоалкенил, хетероциклилсулфонилалкенил, хетероциклилиминокарбонил, * хетероциклилкарбонил алкилкарбонил, хетероциклилсулфонилалкил, хетероциклилсулфоксидоалкенил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилалкилкарбонил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилкарбонил алкил, аминоалкилкарбонил, аминокарбонил, аминокарбонилалкилкарбонил, аминосулфонил, аминосулфонилалкил, аминоалкил, аминокарбонилалкил и аминоалкилсулфонил, където всеки член (с изключение на-Н) от тази група е заместен по избор.
375. Съединение или негова сол съгласно претенция 374, характеризиращо
се с това, че:
съединението съответства по структура на формула, избрана от групата,
(375-2)
376. Съединение или негова сол, характеризиращо се с това, че съединението съответства на структура, описана с формула 376-1:
628 ° Ο Ο
(376-1) където А1 е избран от групата, състояща се от -Н, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилалкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилалкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилалкоксикарбонил, аминоалкилкарбонил, алкил(тиокарбонил), алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклилалкил(тиокарбонил), , хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклилалкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклилалкокси(тиокарбонил) и аминоалкил(тиокарбонил), където всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор; и
А2 и А3 заедно с атома въглерод, с който са свързани, оформят заместен по избор хетероциклил, съдържащ от 5 до 8 атомен пръстен; и
Е1 е избран от групата, състояща се от -O-,-S(O)2-, -S(O)-, -S-, -Νζβ.1)-, -СХСО-Ж1)-, - N(Rl)-C(O)- и -CiRbiR2)-; и
Е2 е избран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил и алкилциклоалкилалкил, в който всеки член от тази група е заместен по избор; и
Е3 е избран от групата, състояща се от -С(О)-, -О-(СО)-, -С(О)-О-, -C(NR3)-, -N(R4)-, -N(R4)-C(NR3)-, -C(NR3)-N(R4)-, -C(O)-N(R4)-, -N(R4)-C(O)-, -N(R4)-C(O)-N(R5)-, -S-, -S(O)-, ->t^4)-S(O)2-, -S(O)2-N(R4)-, -C(O)-N(R4)-N(R5)C(O)-, -C(R4)(R6)-C(O>, -C(R7)(R8)-; и
Е4 е избран от групата, състояща се от връзка, алкил и алкенил, където алкилът или алкенилът са заместени по избор; и
Е5 е избран от групата, състояща се от карбоциклил и хетероциклил, където карбоциклилът и хетероциклилът са:
заместени със заместител, избран от групата, състояща се от заместен по избор карбоциклил, заместен по избор карбоциклилалкил, заместен по избор хетероциклил и заместен по избор хетероциклилалкил, и
629
заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, алкил, алкокси, алкоксиалкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -SiO^-R11, карбоциклил, карбоциклилалкил, халоалкил, халоалкокси, халоген-заместен алкоксиалкил, халокарбоциклил, халоген-заместен карбоциклилалкил, хидроксикарбоциклил и хетероциклил; и
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил, където алкилът е заместен по избор; и
R3 е избран от групата, състояща се от -Н и -ОН; и
R4 и R5 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, хетероциклил и хетероциклилалкил, където всеки член (с изключение на -Н) на тази група е заместен по избор; и
R6 е избран от групата, състояща се от -CN и -ОН; и
R е избран от групата, състояща се от -Н, халоген, -ОН, алкил, алкокси и алкоксиалкил, където алкилът, алкокси и алкоксиалкилът са заместени по избор; и о
R е избран от групата, състояща се от -ОН и алкокси, където алкокси е заместена по избор; и
II ю
R hR са избрани независимо от групата, състояща се от -Н,Ci-Cs-алкил, карбоциклил, карбоциклил-СрСв-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Csалкил, където всеки член (с изключение на -Н) на тази група е заместен по избор с един или повече халогени; и
R е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, -O-R , -N(R14)(R15), карбоциклил-СгСв-алкил, хетероциклил-Ci-Cs-алкил, хало-Ci-Cgалкил, халоген-заместен карбоциклил-СгСв-алкил и халоген-заместен хетероциклил-С1-С8-алкил;и
R14 и R15 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Ceалкил, карбоциклил, карбоциклил-СрСв-алкил, хетероциклил и хетероциклилСгСв-алкил, където всеки член (с изключение на -Н) на тази група е заместен по избор с един или повече халогени; и нито R1, нито R2 образуват пръстеновидна структура с Е2, Е3, Е4 или Е5; и нито R4, нито R5 образуват пръстеновидна структура с Е2, Е4 или Е5.
377. Съединение или негова сол съгласно претенция 376, характеризиращо се с това, че:
630
А1 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-C8-алкилкарбонил, СрСвалкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклил-СрСв-алкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклил-СрСв-алкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклил-С1-С8-алкоксикарбонил, N(R9)(R10)-CpCgалкилкарбонил, СрС8-алкил(тиокарбонил), С1-С8-алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклил-СрС8-алкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклил-СрС8-алкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклил-С1-С8-алкокси(тиокарбонил) и
К(Я9)(К10)-С1-С8-алкил(тиокарбонил); и
Е е избран от групата, състояща се от Сг-Сго-алкил, циклоалкил, СрСюалкилциклоалкил, циклоалкил-СрСю-алкил и СрСю-алкилциклоалкил-СрСюалкил, където всеки член от тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, СрСв-алкил и хало-Сц-Сб-алкил; и *
Е4 е избран от групата, състояща се от връзка, СрСго-алкил и С2-С20алкенил, където СрСго-алкилът или Сг-Сго-алкенилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от:
халоген, и карбоциклил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, СрСв-алкил, СрСвалкокси, СрСв-алкокси-СрСв-алкил, карбоциклил, карбоциклил-СрСв-алкил, халоCi-Cg-алкил, хало-СрСв-алкокси, халоген-заместен СрСв-алкокси-СрСв-алкил, халокарбоциклил и халоген-заместен карбоциклил-С pCg-алкил; и
Е5 е избран от групата, състояща се карбоциклил и хетероциклил, където карбоциклилът и хетероциклилът са:
заместени с един заместител, избран от групата, състояща се от заместен по избор карбоциклил, заместен по избор карбоциклил-СрСв-алкил, заместен по избор хетероциклил и заместен по избор хетероциклил-СрСв-алкил, и заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, СрСв-алкил, CpCg-алкокси, СрСв-алкокси-СрСв-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, карбоциклил, карбоциклил-СрСв-алкил, хало-С1-С8-алкил, хало-СрСв-алкокси,
631 халоген-заместен СгСв-алкокси-СрСв-алкил, халокарбоциклил, халоген-заместен карбоциклил-Сц-Св-алкил, хидроксикарбоциклил и хетероарил; и
R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил и хало-СрСв-алкил; и
R4hR5 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Сц-Св-алкил, карбоциклил, карбоциклил-СрС^-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Сц-Свалкил, където всеки член (с изключение на -Н) от същата група е заместен по избор с един или повече халогени; и
Ф
R е избран от групата, състояща се от -Н, халоген, -ОН, Ci-Cg-алкил, Ci-Cg-алкокси, С]-С8-алкокси-С1-С8-алкил, хало-С]-С8-алкил, хало-Сц-Св-алкокси и
халоген-заместен СгСв-алкокси-Сц-Св-алкил; и
R8 е избран от групата, състояща се от -ОН, Ci-Cs-алкокси и хало-Ci-Csалкокси;и
R9 и R10 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, СрСв-алкил, СгСв-алкоксикарбонил, С]-С8-алкилкарбонил, карбоциклил-Сц-Св-алкил и карбоциклил-СгСв-алкоксикарбонил; и
R11 и R12 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cgалкил, карбоциклил, карбоциклил-СгСв-алкил, хетероциклил и хетероциклилCi-Cg-алкил, където всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор с един или повече халогени; и
R13 е избран от групата, състояща се от -Н, Ci-Cs-алкил, -O-R14, -N(R14)(R15), карбоциклил-Сц-Св-алкил, хетероциклил-СрСв-алкил, хало-Ci-Cgалкил, халоген-заместен карбоциклил-С ι-Cg-алкил и халоген-заместен хетероциклил-СрСй-алкил; и
R14 и R15 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, СрСвалкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил, хетероциклил и хетероциклилCi-Cg-алкил, където всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор с един или повече халогени.
378. Съединение или негова сол съгласно претенция 377, характеризиращо се с това, че:
съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
632
A4
(378-2) където А4 е избран от групата, състояща се от -Н, алкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкилкарбонилалкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилалкилкарбонил, алкилсулфонил, алкилиминокарбонил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфоксидоалкил, алкилтиоалкенил, алкилсулфоксидоалкенил, алкилсулфонилалкенил, карбоциклил, карбоциклилалкил, карбоциклилалкоксиалкил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилсулфонил, карбоциклилиминокарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилтиоалкил, карбоциклилсулфоксидоалкил, карбоциклилсулфонилалкил, карбоциклилтиоалкенил, карбоциклилсулфоксидоалкенил, карбоциклилсулфонилалкенил, хетероциклил, хетероциклилалкил, хетероциклилалкоксиалкил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилтиоалкил, хетероциклилсулфоксидоалкил, хетероциклилтиоалкенил, хетероциклилсулфонилалкенил, хетероциклилиминокарбонил, хетероциклилкарбонил алкилкарбонил, хетероциклилсулфонилалкил, хетероциклилсулфоксидоалкенил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилалкилкарбонил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилкарбонилалкил, аминокарбонил алкилкарбонил, аминоалкилкарбонил, аминокарбонил, аминосулфонил, аминосулфонилалкил, всеки член (с изключение на -Н) от тази група е заместен по избор.
аминоалкил, аминокарбонилалкил и аминоалкилсулфонил, където
633
379. Съединение или негова сол съгласно претенция 378, където съединението съответства по структура на формула, избрана от групата, състояща се от:
(379-1) (379-2)
380. Метод за профилактика или лечение на състояние, свързано с патологична матрична металопротеазна активност в бозайник, имащ състоянието или предразположен към това състояние, характеризиращ се с това, че методът се свежда до приемане на съединение или фармацевтично приемливата му сол в количества, които са терапевтично ефективни за бозайника; и съединението е избрано от групата съединения, посочени в претенции 1,122, 225, 235, 250, 260, 267, 296, 303, 308, 322, 335, 337, 344, 354, 359, 361, 368, 372 и 376.
381. Метод съгласно претенция 380, характеризиращ се с това, че, съединението или неговата сол подтискат активността на една или повече от ММР-2, ММР-9 и ММР-11, като в същото време показва значително по-ниска активност на подтискане на активността на двете ММР-1 и ММР-14.
382. Метод съгласно претенция 381, характеризиращ се с това, че съединението или солта подтискат активността на ММР-13, като в същото време показват значително по-ниска активност на подтискане по отношение на двете ММР-1 и ММР-14.
383. Метод съгласно претенция 382, характеризиращ се с това, че патологичното състояние включва артрит или кардиоваскуларно състояние.
384. Метод съгласно претенция 381, характеризиращ се с това, че съединението или солта подтиска активността на двете ММР-2 и ММР-9, като в същото време показва значително по-ниска активност на подтискане на двете ММР-1 и ММР-14.
634
385. Метод съгласно претенция 384, характеризиращ се с това, че патологичното състояние включва рак, офталмологично състояние или кардиоваскуларно състояние.
386. Метод за профилактика или лечение на патологично състояние в бозайник, имащ патологичното състояние или предразположен към патологично състояние, характеризиращ се с това, че:
методът се свежда до приемане от бозайника на съединение или фармацевтично приемливата му сол в терапевтично ефективни количества; и съединението е избрано от групата съединения, описани в претенции 1, 122, 225,235, 250,260,267,296, 303, 308, 322, 335, 337,344, 354, 359, 361, 368,372 и 376; и патологичното състояние е избрано от групата, включваща разрушаване на тъканта, фиброзно заболяване, отслабване на матрицата, дефектно възстановяване на травми, кардиоваскуларно заболяване, белодробно заболяване, бъбречно заболяване, чернодробно заболяване, офталмологично заболяване и заболяване на централната нервна система.
387. Метод за профилактика или лечение на патологично състояние в бозайник, имащ патологичното състояние или предразположен към патологичното състояние, характеризиращ се с това, че:
методът се свежда до приемане от бозайника на съединение или фармацевтично приемлива негова сол в терапевтично ефективни количества; и съединението е избрано от групата съединения, описани в претенции 1, 122,225, 235,250,260,267,296, 303,308, 322,335, 337, 344,354, 359,361,368, 372 и 376;и патологичното състояние е избрано от групата, включваща остеоартрит, ревматоиден артрит, септичен артрит, инвазия на тумор, метастази на тумор, ангиогенеза на тумор, язви от залежаване, язва на стомаха, язва на роговицата, периодонтално заболяване, чернодробна цироза, фибротично заболяване на дробовете, отосклероза, атеросклероза, множествена склероза, прогресивна кардиомиопатия, образуване на язви по епидермиса, булоза на епидермиса, аневризма на аортата, дефектно възстановяване на травми, срастване, белези от зарастване, прогресивна сърдечна недостатъчност, състояния след инфаркт на
635 миокарда, коронарна тромбоза, емфизем, протеинурия, заболяване на Алцхаймер, заболяване на костите и хронично о^етруктивно белодробно заболяване.
388. Метод съгласно претенция 387, характеризиращ се с това, че
състоянието включва артрит.
389. Метод съгласно претенция 387, характеризиращ се с това, че състоянието включва инвазия на тумор, метастази на тумор или ангиогенеза на тумор.
390. Метод съгласно претенция 387, характеризиращ се с това, че състоянието включва периодонтално заболяване.
391. Метод съгласно претенция 387, характеризиращ се с това, че състоянието включва атеросклероза.
392. Метод съгласно претенция 387, характеризиращ се с това, че състоянието включва множествена склероза.
393. Метод съгласно претенция 387, характеризиращ се с това, че състоянието включва прогресивна :о;:диопатия.
394. Метод съгласно претенция 387, характеризиращ се с това, че състояние след инфаркт на миокарда.
395. Метод съгласно претенция 387, характеризиращ се с това, че състоянието включва конгестивна сърдечна недостатъчност.
396 Метод съгласно претенция 387, характеризиращ се с това, че състоянието включва хронично обструктивно белодробно заболяване.
397. Метод за профилактика и лечение на патологично състояние, свързано с патологична TNF-α конвертазна активност в бозайник, имащ патологичното състояние или предразположен към патологичното състояние, характеризиращ се с това, че:
методът включва прилагане на съединение или фармацевтично приемлива негова сол върху бозайника в терапевтично ефективни количества; и съединението е избрано сл м рулата съединения, описани в претенции 1,
122,225,235,250,260,267, 296,303, 308, 322, 335, 337,344, 354, 359, 361, 368, 372 и 376.
398. Метод съгласно претенция 397, характеризиращ се с това, че патологичното състояние е избрано от групата, включваща възпаление, i
I
636
белодробно заболяване, автоимунно заболяване, отхвърляне на инплантант, фиброзно заболяване, множествена склероза, рак, инфекциозно заболяване, треска, псориазис, кръвоизлив, коагулация, заболяване следствие от радиационно облъчване, акутна фаза реакции на шок и сепсис, анорексия и кахексия.
399. Метод за профилактика й лечение на патологично състояние, свързано с патологична агреканазна активност в бозайник, имащ патологично състояние или предразположен към патологичното състояние, характеризиращ се с това, че:
методът се свежда до прилагане на съединение или фармацевтично приемлива негова сол върху бозайника в терапевтично ефективни количества; и съединението е избрано рулата съединения, описани в претенции 1, 122,225,235, 250,260, 267,296,303, 308, 322,335, 337,344, 354, 359,361, 368, 372 и 376.
400. Метод съгласно претенция 399, характеризиращ се с това, че патологичното състояние включва възпалително състояние или рак.
401. Метод съгласно претенция 399, характеризиращ се с това, че методът включва по-нататък прилагане на съединението или негова сол, за да се предотврати или лекува състояние, свързано с матрична металопротеазна активност.
402. Фармацевтичен състав, съдържащ терапевтично ефективно количество от съединение или негова фармацевтично приемлива сол, характеризиращ се с това, че съединението е избрано от групата съединения, описани в претенции 1, 122, 225, 235, 250, 260, 267, 296, 303, 308, 322, 335, 337,
344.354.359.361.368.372 и 376. *
403. Използване на съединение или негова фармацевтично приемлива сол за приготвяне на лекарство за лечение на състояние, свързано с патологична активност на матрична металопротеаза, характеризиращо се с това, че съединението е избрано от групата съединения, описани в претенции 1, 122, 225,
235.250.260.267.296.303.308.322.335.337.344.354.359.361.368.372 и 376.
404. Използване на съединение или негова фармацевтично приемлива сол за приготвяне на лекарство за лечение на състояние, свързано с патологична TNF-a конвертазна активност, характеризиращо се с това, че съединението е избрано от
637 групата съединения, описани в претенции 1, 122, 225, 235, 250, 260, 267, 296, 303,
308,322,335,337,344,354,359,361,368,372 и 376.
405. Използване на съединение или негова фармацевтично приемлива сол за приготвяне на лекарство за лечение на състояние, свързано с патологична агреканазна активност, характеризггащ се с това, че съединението е избрано от групата съединения, описани в претенции 1, 122, 225, 235, 250, 260, 267, 296, 303,
308,322,335,337,344,354,359,361,368,372 и 376.
Claims (5)
- 405 претенцииАРОМАТНИ СУЛФОН ХИДРОКСАМАТИ И ТЯХНОТО ИЗПОЛЗУВАНЕ КАТО ПРОТЕАЗНИ ИНХИБИТОРИПРЕТЕНЦИЯ ЗА ПРИОРИТЕТ ОТ СВЪРЗАНА ПАТЕНТНА ЗАЯВКА [1] Този патент претендира приоритет от разделна патентна заявка на САЩ № 60/290,375, подадена на 11.05.2001. Уводният текст на разделната патентна заявка № 60/290,375 е обединен чрез позоваване в този патент.ОБЛАСТ НА ПРИЛОЖЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО [2] Това изобретение е насочено директно към протеазни (известни още ί като “протеиназни”) инхибитори и по-специално към ароматни сулфон хидроксамати, (известни още като “ароматни сулфон хидроксаматни киселини”), които, inter alia, подтискат активността на матричната металопротеаза (известна още като “матрична металопротеиназа” или “ММР”) и/или активността на агреканазата. Това изобретение е насочено директно към съединения на такива инхибитори, междинни продукти за синтезиране на такива инхибитори, методи за получаване на такива инхибитори, и методи за профилактични или лечебни условия, свързани с активността на ММР и/или активността на агреканазата, поспециално патологичните условия.ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА [3] Свързващата тъкан е необходим компонент на всички бозайници. Тя t осигурява устойчивост, диференциация, свързвания и, в някои случаи, еластичност. Компонентите на свързващата тъкан включват, например, колаген, еластин, протогликани, фибронектин и ламинин. Тези биохимикали оформят (или са компоненти на) редица структури на бозайника като кожа, кости, зъби, сухожилие, хрущял, основни мембрани, кръвоносни съдове, анатомична роговица и стъкловидно тяло.[4] При нормални условия, процесите на промяна и/или подновяване на свързващата тъкан са в равновесие с процеса на производство на свързващата тъкан. Деградирането на свързващата тъкан се осъществява под въздействието на протеазите, освободени от локалните клетките на тъканта и/или от клетки предизвикващи възпаления или туморни.[5] Матричните металопротеази, една фамилия на зависещи от цинка протеази, оформят основен клас ензими, въвлечени в деградирането на свързващата тъкан. Матричните металопротеази са разделени в класове с няколко члена, имащи своите различни имена, но с общата употреба. Примери са: ММР-1 (известна още като колагеназа 1, фибробластна колагеназа или ЕС 3.4.24.3); ММР-2 (известна още като желатиназа A, 72kDa желатиназа, колагеназа на основните мембрани или ЕС 3.4.24.24); ММР-3 (известна още като стромелизин 1 или ЕС 3.4.24.17), протеогликаназа, ММР-7 (известна още като матрилизин), ММР-8 (известна още като колагеназа II, неутрофил колагеназа или ЕС 34.24.34), ММР-9 (известна съща като желатиназа В, 92kDa желатиназа или ЕС 3.4.24.35), ММР-10 (известна също като стромелизин 2 или ЕС 3.4.24.22), ММР-11 (известна също като стромелизин 3), ММР-12 (известна също като металоеластаза, еластаза на човешки макрофаг или НМЕ), ММР-13 (известна също като колагеназа 111), ММР-14 (известна също като МТ1-ММР или мембранна ММР). Виж най-общо Woessner , J.F. “The Matrix Metalloprotease Family” in Matrix Metalloproteinases, pp.1-14 (Edited by Parks, W.C.& Mecham, R.P., Academic press, San Diego, CA 1998).[6] Прекомерното разрушаване на свързващата тъкан от различните ММР е fсвойствено за много патологични състояния. Подтискането на различните ММР осигурява един контролен механизъм за възстановяване на тъканта, за да се предотвратят или лекуват тези патологични състояния. Подобни патологични състояния обикновено включват, например, разрушаване на тъканта, фиброзни заболявалия, патологично отслабване на матрицата, дефектно възстановяване на травми, кардиоваскуларни заболявалия, белодробни заболявания, чернодробни заболявания, офталмологични заболявания и заболявания на ценР тралната нервна система. Специфични примери на такива състояния включват, например, ревматоидни артрити, остеоартрити, септични артрити, множествена склероза, язви от залежаване, образуване на роговични язви, образуване на язви по епидермиса, образуване на стомашни язви, туморни метастази, туморна инвазия, ангиогенеза на тумор, периодонтални заболявания, чернодробна цирозаБ фиброзни заболявания на белите дробове, емфизем, отосклепоза, атеросклероза, протеинурия, коронарни тромбози, разширена кардиомиопатия, конгестивна сърдечна недостатъчност, аневризма на аортата, булоза на епидермиса, заболявания на костите, болест на Алцхаймер, неправилно възстановяване от травми (слаби възстановявания, сраствалия от вида на постоперативни сраствалия и заздравяване на рани), постмиокардни инфекции, заболявания на костите и хронични обструктивни белодробни заболявания. * [7] Матричните металопротеази също участвуват в биосинтеза на факторите на некроза на тумора (INFs). Факторите на некроза на тумора са свързани с много патологични състояния. TNFa, например, е цитокин, който към днешна дата се счита, че е произведен първоначално като 28 kD свързана с клетката молекула. Тя се отделя като активна 17 kD форма, която може да осъществява голям брой вредни ефекти in vitro и in vivo. TNFa могат да предизвикат и/или да допринесе за ефектите на възпаление (ревматоидни артрити), автоимунно заболяване, отхвърляне на трансплантата, множествена склероза, фибротични заболявания, рак, инфекциозни болести (малария, микобактериална инфекция, менингит и т.н.), треска, псориазис, кардиоваскуларни заболявания (постисхемични повторни сраствалия на рани и конгестивна сърдечна недостатъчност), белодробни заболявания, кръвотечение, коагулация, хиперокисни алвеоларни наранявания, радиационно поражение и реакции в остра фаза, като тези наблюдавани при инфекции и сепсис и по време на шок (септичен шок и хемодинамичен шок). Хроничното освобождаване на активен TNFa може да предизвика общо изтощение и анорексия. TNFa, също така, може да бъде летален.[8] Подтискане на получаването на TNF (и свързаните компоненти) е важно клинично лечение на болестта. Металопротеазното матрично подтискан е механизъм, който може да бъде използван. Беше докладвано, например, че инхибитори на ММР (колагеназа, стромелизин и желатиназа), подтискат освобождаването на TNFa. Виж, например, Gearing et al. Nature 376,555-557 (1994). Виж също McGeehan et al., Nature 376, 558-561 (1994). Докладвано е, че MMP инхибиторите подтискат TNFa конвертаза, а металопротеазата участва във формирането на активен TNFa. Виж, например, WIPO Int’l Publ. No. WO94/24140. Виж също така WIPO Int’l Publ. No. WO94/02446. Виж също WIPO Int’l Publ. No. WO97/20824.[9] Матричните маталопротеази са включени също така в други биохимични процеси, извършващи се в бозайниците. Те обхващат контрол на овулацията, следродова маточна дегенерация, възможна имплантация, деление на АРР (β-амилоид прекурсор протеин) до анилоидна плака, и дезактивиране на αι протеазен инхибитор (αι-ΡΙ). По тази причина, подтискането на MMPs може да бъде механизъм, който да бъде използван, за да се контролира плодовитостта. В допълнение, увеличавайки и запазвайки нивата на едни ендогени или прилагане на серин протеазен инхибитор (например, αι-ΡΙ) поддържа лечението и профилактиката на патологичните състояния от рода на емфизем, белодробни заболявалия възпалителни заболявалия и болестите на стареенето (например, загуба на еластичност на кожата или провисването на органи).[10] Известни са множество металопротеазни инхибитори. Виж общо Brown, P.D. “Synthetic Inhibitors of Matrix Metalloproteinases”, Matrix Metalloproteinases, pp. 243-61 (Edited by Parks, W.C.& Mecham, R.P., Academic Press, San Diego, CA 1998).[11] Металопротеазните инхибитори включват, например, естествени биохимикали, такива катоБ тьканен инхибитор на металопротеазата (TIMP), а2 макроглобулин, и техните аналози и производни. Те са протеинови молекули с високо молекулярно тегло, които оформят неактивни комплекси с металопротеазите.[12] Множество от малките пептидно подобни съединения също са били докладвани като инхибитори на металопротеазите. Производните на меркаптоамид пептидила, например, са били докладвани като инхибитори на ангиотензин превръщащия ензим (известен к?то АСЕ) in vitro и in vivo. АСЕ спомага за производството на ангиотензин II, една субстанция, която подтиска потентността на бозайниците. Подтискането на АСЕ води до намаляване на кръвното налягане.[13] Беше докладвано, че голяма група тиалови съединения подтиска MMPs. Виж например, WIPO Int’l Pub. No. WO95/12389, WIPO Int’l Pub. No. WO96/11209, US Patent No. 4,595,700, US Patent No. 6,013,649.[14] Беше докладвано също, че голямо група хидроксамати подтиска MMPs. Такива съединения, според докладите, включват хидроксамати, имащи въглероден скелет. Виж, например, WIPO Int’l Pub. No. WO95/29892, WIPO Int’l Pub. No. WO97/24117, WIPO Int’l Pub. No. WO97/49679, EP Patent No. EP 0780386. Такива съединения съгласно доклада, включват хидроксамати, имащи пептидилови скелети или пептидомиметични скелети. Виж например, WIPO Int’lPub. No. W090/05719, WIPO Int’l Pub. No. W093/20047, WIPO Int’l Pub. No. WO95/09841, WIPO Int’l Pub. No W096/06074; Schwartz et al., Progr.Med.Chem, 29: 271-334 (1992); Rasmussen et al, Pharmacol, 75(1): 69-75; Denis et al. Invest New Drugs, 15(3): 175-185 (1997). Различни пиперазинилсулфонилметил хидроксамати и пиперидинилсулфонилметил хидроксамати са били докладвани допълнително като подтискащи MMPs. Виж например, WIPO Int’l Pub. No WO99/25687, WIPO Int’l Pub. No WO00/50396, WIPO Int’l Pub. No WOOO/69821.[15] Лекарства c MMP инхибитор са ефективни често в случаите, когато се прилагат с цел да се подтисне даден вид MMPs чрез друг вид MMPs. Например, когато се извършва лечение и/или профилактика на рак, подтискане на метастази и подтискане на ангиогенеза е типично, за предпочитане, да се подтиска ММР-2, ММР-3, ММР-9 и/или ММР-13 (по-специално ММР-13). Също така, за предпочитане е да се подтиска ММР-13, когато се извършва профилактика и/или лечение на остеоартрит. Виж, например, Mitchell et al, J Clin. Invast, 97:761-768 (1996); Reboul et al, J Clin. Invast, 97:2011-2019 (1996). Все пак, нормално е за препоръчване да се използва лекарство, което има малък или няма никакъв ефект на подтискане върху ММР-1и ММР-14. Това предпочитание произлиза от факта, че fдвете ММР-1и ММР-14 са въвлечени в няколко хомеостатични процеси, и подтискането на ММР-1 и/или ММР-14 довежда последващо до намесване в тези процеси.[16] Много известни ММР инхибитори показват същите или подобни ефекти на подтискане срещу всеки от ММР. Например, батимастат (един пептидомиметичен хидроксамат) е било докладвано, че подтиска IC 50 стойностите на от около 1 до 20пМ срещу всеки от ММР-1, ММР-2, ММР-3, ММР-7 и ММР-9. Маримастат (пептидомиметичен хидроксамат) е бил докладван като друг ММР инхибитор с широк спектър на подтискане на ензим, подобен на батимастат, с изключение на това, че Маримастат показва, съгласно доклада, една IC 50 стойност срещу ММР-3 от 230пМ. Виж например, Rasmussen et al, Pharmacol Ther, 75 (1): 69-75 (1997).[17] Мета анализа на данни от фаза I/II изследва използването на fмаримастат при пациенти с напреднали, бързопрогресиращи, отхвърлящи лечението плътни ракови тумори (колоректален, панкреатичен, овариален и простатен), показали че с промяната на дозата се променя и степента на редукция на раковоспецифични антигени, използвани като заместващи маркери за биологична активност. Въпреки, че маримастатьт показва някои стойности на ефективност посредством тези маркери, беше докладвано, че се наблюдават странични токсични ефекти. Най-общата, свързана с лекарството токсичност на маримастата в тези клинични изпитания беше мускулно-скелетна болка и скованост, започващи често в малките стави на ръцете и разпространяващи се към лактите и рамената. Беше докладвано, че лечението може да продължи след една кратка пауза в приемането от 1-3 седмици, последвана от намаляване на дозите. Виж например, Rasmussen et al., Pharmacol Ther., 75 (1): 69-75 (1997). Предполага се, че липсата на специфичност на инхибиторните ефекти сред MMPs може да е предизвикала този ефект.[18] Друг ензим, който е от значение в патологичните случаи, свързани с f напреднала дегенерация на свързващата тъкан, е агреканазата, по-специално агреканаза-1 (известна също като ADAMTS-4). Специфично, ставният хрущял съдържа голямо количество протеогликан агрекан. Протеогликан агреканът осигурява механични свойства, които подпомагат ставният хрущял при противопоставяне на свиване при натиск, върху частите на ставата. Загубата на фрагменти на агрекан и тяхното освобождаване вътре в синовиалната течност, предизвикано от протеолитичното деление на клетки, е едно централно патофизиологично събитие при остеоартрита и ревматоидния артрит. Беше докладвано, че две главни страни на делението присъстват в протолитично чувствителни интерглоболарни домейни в N-терминална област на ядрото на протеина на агреканЩ Беше докладвано, че една от тези страни е делението чрез няколко матрични металопротеази. Другата страна беше докладвана, като деление на агреканаза-1. По този начин, подтискайки активността на агреканазата, се t осигурява един допълнителен и/или алтернативен метод за лечение или профилактика на възпалителни състояния. Виж общо, Tang, B.L., “ADAMTS: А Novel Family of Extracellular Matrix Proteases”, Int’l Journal of Biochemistry & Cell Biology, 33, pp. 33-34 (2001). Такива болести включват, например, остеоартрит, ревматоиден артрит, повреда на ставата, реактивен артрит, акутен пирофосфатен артрит и псориазисен артрит. Виж например публикувана Европейска патентна заявка №ЕР 1 081 137 А1.[19] В допълнение към възпалителните състояния, има доказателства, че подтискането на агреканазата може да бъде използвано за профилактика или лечение на рака. Например, повишените нива на агреканаза-1, съгласно доклада, са били наблюдавани с гома клетъчна линия. Беше прието, че ензимната природа на агреканаза и нейното подобие с MMPs, биха могли да подпомогнат инвазията на тумор, метастази и ангиогенеза. Виж Tang, Int’l Journal of Biochemistry & Cell Biology,33, pp. 33-44 (2001).[20] Били са докладвани различни съединения хидроксамати, които подтискат агреканаза-1. Такива съединения включват, например, този описан в публикувана заявка за Европейски патент № ЕР 1 081 137 А1. Такива съединения включват, също така, например, тези, описани в WIPO РСТ- Int’l Publ. No. WO 00/09000. Такива съединения по-нататък включват, например, тези описани в WIPO РСТ- Int’l Publ. No. WOOO/59874.[21] От гледна точка на важността на хидроксаматите за профилактиката или лечението на няколко патологични състояния и липсата на лекарство от ензим, по-специално, липсата на съединение от два или повече потенциални ММР инхибитора, които са преминали през клинични изпитания, продължава да се отчита нуждата от хидроксамати, имащи повишена ензимна специфика (за предпочитане, по отношение на ММР-2, ММР-9, ММР-13) и/или агреканаза (поспециално, по отношение на ММР-Л. в някои случаи, по отношение и на двата ММР-2 и ММР-9, а в други случаи и по отношение на агреканаза), докато в същото време показват слабо или никакво подтискане на ММР-1 и/или ММР-14. Следващите публикации описват хидроксаматни съединения, които имат склонност да показват такива описани действия.СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО [22] Това изобретение е насочено към хидроксаматни съединения (и техните соли), които подтискат патологичната активност на протеаза (поспециално, съединения, които подтискат активността на ММР-2, ММР-9, ММР-13 или активността на агреканаза), като в същото време обикновено показват относително слабо или никакво подтискане срещу активността на ММР-1 и ММР-14. Това изобретение е насочено също така към метод за подтискане на активността на ММР и/или активността на агр^паза, по-специално патологичната активност на ММР и агреканаза. Такъв метод е подходящ да бъде използван, по-специално, при бозайници, такива като хора, примати (например маймуни, шимпанзета и т.н.), животни за компания (например кучета, котки, коне и т.н.), животни, отглеждани във ферми (например, кози, овце, прасета, говеда и т.н.), лабораторни животни (например, мишки, плъхове и т.н.), диви животни и животни от зоологически градини (например, вълци, мечки, елени и др.).[23] Накратко, изобретението е насочено частично към съединение или негова сол. Съединението има структура, съответстваща на формула I:(I) където: А1 е -Н, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилалкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилалкилкарбонилБ карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилалкоксикарбонил, аминоалкилкарбонил, алкил(тиокарбонил), алкокси(тиокарбонил), карбоциклил тиокарбонил), карбоциклилалкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклилалкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклилалкокси(тиокарбонил), аминоалкил(тиокарбонил). С изключение на случая, когато А1 е -Н, всеки член на тази група е заместен по избор (т.е. той може да бъде или заместен или незеаместен).А2 и А3 заедно с въглеродния атом, с които те са свързани, оформят един заместен по избор хетероциклил, съдържащ от 5 до 8 атомен пръстен.[24] В едно предпочитано изпълнение на изобретението X е -Е'-Е2-Е3-Е4 Е5. В това изпълнение Е1 е -0-, -S(0)2 -, -S(0)-, -S-, -N(R!)-, -0(0)-14^)-, -N(R‘)-C(O)-, или -C(R‘)( R2)-.Е оформя верига от най-малко два въглеродни атома между Е и Е . Е е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил циклоалкилалкил, или акилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор.Е3 е -С(0) -, -О-(СО)-, -С-(О)-О-, -C(NR3)-, -N(R4)-, -C(O)-N(R4)-, -N(R4)-C(O)-, -N(R4)-C(O)-N(R5)-, -S-, -S(O)-, -N(R4)-S(O)2-, -S(O)2-N(R4)-, -C(O)-N(R4)-N(R5)-C(O)-, -C(R4)(R6)-C(O)-, hhh-C(R7)(R8)-.Е4 е връзка, алкил или алкенил. Алкилът и алкенилът са заместени по избор.Е5 е -Н, -0Н, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, карбоциклил или хетероциклил. Освен в случаите когато Е5 е -Н или -ОН, всеки с *1 член на тази група е заместен по избор. Е не е -Н, когато едновременно Е е -C(R7)(R8)- и Е4 е връзка.R1 и R2 са избрани незав...<„..о от групата, състояща се от -Н и алкил. Алкилът е заместен по избор. Нито R1, нито R2 образуват пръстеновидна структура © с Е2, Е3, Е4 или Е5.Я3е-Нили-ОН.R4 и R5 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, хетероциклил, хетероциклилалкил. С изключение на -Н, всеки член на този група е заместен по избор. Нито R4, нито R5 образуват пръстеновидна структура с Е2, Е4 или Е5.R6 е-CN или-ОН.R е-Н, халоген, -ОН, алкил, алкокси или алкоксиалкил. Алкилът, алкокси и алкоксиалкилът са заместени по избор.оR е -ОН или алкокси. Алкилът е заместен по избор.[25] В друго предпочитано изпълнение на изобретението X е -Е -Е -Е Е4-Е5. В това изпълнение 'Е1 е -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -S-, -N(R')-, -C(O)-N(R1)-, -N(R1)-C(O)-, или -CtR’XR2)-.
- 2 13Е оформя верига от най-малко два въглеродни атома между Е и Е . Е2 е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, или алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор.Е3 е карбоциклил или хетероциклил. Карбоциклилът и хетероциклилът имат 5 или 6 атомен пръстен и са заместени по избор.Е4 е връзка, алкил, алкенил, -0- или -N(R3)-. Алкилът и алкенилът са заместени по избор.♦Е5 е карбоциклил или хетероциклил. Карбоциклилът или хетероциклилът са заместени по избор.R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил.1 7Алкилът е заместен по избор. Нито R , нито R образуват пръстеновидна структура с Е2, Е3, Е4 или Е5.R е -Н или алкил. Алкилът е заместен по избор.[26] В друго предпочитано изпълнение на изобретението X е -Е'-Е2С(Е6)=С(Е7)-Е3-Е4-Е5. В това изпълнение:Е1 е -0-, -S(O)2-, -S(O)-, -CfOO-NfR1)-, -N(R*)-C(O)-, илиC(R’)( R2)-.Е2 е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, или акилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор.Е4 е връзка, или алкил. Алкт^ът е заместен по избор.Е5 е алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, карбоциклил или хетероциклил. Всеки член на тази група е заместен по избор.Е6 е -Н, халоген или алкил. Алкилът е заместен по избор.Е7 е -Н, алкил, алкенил, алкинил, -S(O)2-R3, -NO2, -C(O)-N(R3)(R4), -(C)(OR3), карбоциклил, карбоциклилалкил, алкоксикарбоциклил, -CN, -C=N-0H или -C=NH. Алкилът, алкенилът, алкинилът, карбоциклилът, карбоциклилалкилът и алкоксикарбоциклилът са заместени по избор.R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил. Алкилът е заместен по избор. Нито R1, нито R2 образуват пръстеновидна структура с Е2, Е4, Е5, Е6или Е7.R3 и R4 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, хетероциклил, хетероциклилалкил. С изключение на -Н, всеки друг член на този гругс» ? заместен по избор.[27] В друго предпочитано изпълнение на изобретението X е -Е -Е -Е Е4-Е5. В това изпълнение:Е1 е -0-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R3)-, -C(O)-N(R3)-, -N(R3)-C(O)-, или -C^XR2)-.Е2 е връзка, алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, или акилциклоалкилалкил. С изключение на случая когато заместителят е връзка, всеки друг член на тази група е заместен по избор.Е3 е карбонилпиролидинил. Карбонилпиролидинилът е заместен по избор.Е4 е връзка, алкил или алкенил. Алкильт и алкенилът е заместени по избор.Е5 е алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, карбоциклил или хетероциклил. Всеки член на тази група е заместен по избор.R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил. Алкильт е заместен по избор. Нито R1, нито R2 образуват пръстеновидна структура сЕ2, Е3, Е4или Е5.[28] В друго предпочитано изпълнение на изобретението X е -Е -Е -Е . В това изпълнение:Е1 е -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -N(R1)-, -C(O)-N(R1)-, -1^)-0(0)-, или -C(R’)( R2)-.Е е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, или акилциклоалкилалкил. Всеки член Λα тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, алкил и халоалкил.Е5 е алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклохексенил или циклохексадиенил. Циклоалкилът, циклопентенилът, циклопентадиенилът, циклохексенилът и циклохексадиенилът са заместени по избор. Алкильт, алкенилът и алкинилът (а) съдържат най-малко 4 въглеродни атома, и (в) по избор са заместени с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от -ОН, -N02, -CN и халоген.R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил.1 9Алкильт е заместен по избор. Нито R , нито R образуват пръстеновидна структура сЕ5.[29] В друго предпочитано изпълнение на изобретението X е -Е’-Е2-Е3-Е4-Е5. В това изпълнение: гЕ1 е -0-, -S(O)2-, -S(0)-, -NCR1)-, -C(O)-N(R’)-, 44(^)-0(0)-, или -C(R*XR2)-.Е2 е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, или акилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор.Е3 е карбонилпиперидинил. Карбонилпиперидинилът е заместен по избор.Е4 е връзка, алкил или алкенил. Алкильт и алкенилът са заместени по избор.Е5 е алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, карбоциклил или хетероциклил. Всеки член на тази група е заместен по избор.1 2R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил.1 9Алкилът е заместен по избор. Нито R , нито R образуват пръстеновидна структура с Е2, Е3, Е4 или Е5.[30] В друго предпочитано изпълнение на изобретението X е -Е^Е^Е5. В това изпълнение:ίЕ1 е -0-, -S(O)2-, -S(O)-, -C(O)-N(R')-, -Ν^-Ο/Ο)-, или-С(^)( R2)-.Е2 образува връзка от най-малко 3 въглеродни атома между Е1 и Е5. Е2 е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил и алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор.Е5 е заместен по избор хетероциклил, заместен по избор карбоциклил със свързани пръстени или заместен карбоциклил с един пръстен.R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил. Алкилът е заместен по избор. Нито R , нито R образуват пръстеновидна структура сЕ5.[31] В друго предпочитано изпълнение на изобретението X е -Е-Е2-Е5. В това изпълнениеЕ1 е -0-, -S(0)2-, -S(O\ -N(R*)-, -C(O)-N(R')-, -N(R')-C(O)-, или-C(Rl)( R2)-.Е2 образува връзка от най-малко 4 въглеродни атома между Е1 и Е5. Е2 е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил и алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор.Е5 е -ОН или заместен по избор карбоциклил.R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил. Алкилът е заместен по избор. Нито R1, нито R2 образуват пръстеновидна структура сЕ5.[32] В друго предпочитано изпълнение на изобретението X е -Е1-Е2-О-Е4Е5. В това изпълнение:Е1 е -S(0)2-, -S(0)-, -NCR1)-, -0(0)-Ν(^)-, -И(^)-С(О)-, или -C(R')( R2)-.Е2 е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкил. Всеки член на та?? трупа е заместен по избор.Е4 е връзка, алкил или алкенил. Алкилът и алкенилът са заместени по избор. ’Е5 е алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, карбоциклил или хетероциклил. Всеки член на тази група е заместен по избор.R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил.1 9Алкилът е заместен по избор. Нито R , нито R образуват пръстеновидна структура с Е2, Е4 или Е5.[33] В друго предпочитано изпълнение на изобретението X е -О-Е -О-Е . В това изпълнение:9 9Е съдържа най-малко 3 въглеродни атома. Е е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор.Е5 е -Н, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, карбоциклил, карбоциклилалкоксиалкил, хетероциклил, хетероциклилалкил или хетероциклилалкоксиалкил. Алкилът, алкенилът, алкинилът или алкоксиалкилът по избор е заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN. Карбоциклилът, карбоциклилалкоксиалкилът, хетероциклилът, хетероциклилалкилът и хетероциклилалкоксиалкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, алкил, халоалкил, алкокси, халоалкокси, алкоксиалкил, халоген-заместен ©алкоксиалкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклилалкил, халоген-заместен карбоциклилалкил.1 9R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, хетероциклил и хетероциклилалкил. С изключение на случая, когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група е заместен по избор с един или повече халогена.R3 е -Н, алкил, -ό-R4, -N(R4)(R5), карбоциклилалкил или хетероциклилалкил. Алкилът, карбоциклилалкилът и хетероциклилалкилът са заместени по избор с един или повече халогени.R4 и R5 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, хетероциклил и хетероциклилалкил. С изключение на случая, когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група е заместен по избор с един или повече халогена.[34] В друго предпочитано изпълнение на изобретението X е -О-Е2-О-Е4Е5. В това изпълнение:Е2 е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил или алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор. Един атом в Е2 по избор е свързан с атом в Е5, така че да образуват пръстен.Е4 е връзка, алкил или алкенил. Алкилът и алкенилът са заместени по избор.Е5 е: ♦ заместен по избор радикал, избран от групата, състояща се от алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, карбоциклил със свързани пръстени и хетероциклил;карбоциклил с единичен пръстен заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от -OH, -NO2, -CN, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклилалкил, халоген-заместен карбоциклилалкил, хетероциклил, халохетероциклил, хетероциклилалкил и халоген-заместен хетероциклилалкил; или карбоциклил с единичен пръстен, притежаващ множество заместители.R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, хетероциклил и хетероциклилалкил. С изключение на случая, когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група е заместен по избор с един или повече’лалогена.R3 е -Н, алкил, -O-R4, -N(R4)(R5), карбоциклилалкил или хетероциклилалкил. Алкилът, карбоциклилалкилът и хетероциклилалкилът са заместени по избор с един или повече халогени.R4 и R5 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, хетероциклил и хетероциклилалкил. С изключение на случая, когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група е заместен по избор е един или повече халогена.[35] В друго предпочитано изпълнение на изобретението X е - Е -Е -S(O)2Е4-Е5. В това изпълнение:Е1 е -S(O)2-, -S(O)-, -NCR1)-, -C(O)-N(R’)-, -К(Я1)-С(О)-или -CCR'XR2)-.Е2 е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил или алкилциклоалкилалкил.Всеки член на тази група е заместен по избор.Е4 е връзка, алкил или алкенил. Алкилът и алкенилът са заместени по избор.Е5 е алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, карбоциклил или хетероциклил. Всеки член на тази група е заместен по избор.R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил. Алкилът е заместен по избор. Нито R1 нито R2 образуват пръстеновидна структура с Е2, Е4 или Е5.[36] В друго предпочитано изпълнение на изобретението X е -O-E2-S(O)2Е4-Е5. В това изпълнениеЕ2 е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор.Е4 е алкил или алкенил. Алкилът и алкенилът са заместени по избор.Е5 е —Н, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, карбоциклил или хетероциклил. Всеки член на тази група е заместен по избор.[37] В друго предпочитано изпълнение на изобретението X е -0-E2-S(0)2- 5 F-Е . В това изпълнениеЕ2 съдържа най-малко 5 въглеродни атома. Е2 е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор.Е5 е алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, карбоциклил или хетероциклил. Всеки член на тази група е заместен по избор.[38] В друго предпочитано изпълнение на изобретението X е -O-E2-S(O)2-Е5. В това изпълнение:Е2 е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор.Е5 е алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, наситен карбоциклил, частично наситен карбоциклил или хетероциклил. Всеки член на тази група е заместен по избор.F [39] В друго предпочитано изпълнение на изобретението X е:В това изпълнение:Е1 е -S(O)2-, -S(O)-, -N(R’)-, -C/CO-NCR1)-, -14(^)-0(0)-, или -C(R!) (R2)-.Е2 е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор.Е4 е връзка, алкил или алкенил. Алкилът и алкенильт са заместени по избор.Е5 е алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, карбоциклил, или хетероциклил. Всеки член на тази група е заместен по избор.R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил.1 9Алкилът по избор е заместен. Нито R , нито R образуват пръстеновидна структура с Е2, Е4 или Е5.[40] В друго предпочитано изпълнение на изобретението X еО ОЕ4—Е5В това изпълнение:Е2 е връзка, алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор.Е4 е връзка, алкил или алкенил. Алкилът и алкенильт за заместени по избор.Е5 е заместен карбоциклил или по избор заместен хетероциклил. Карбоциклилът е заместен с:два или повече заместителя, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH,-NO2, -CN, алкил, халоалкил, алкокси, халоалкокси, алкоксиалкил, халоген-заместен алкоксиалкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклилалкил и халоген-заместен карбоциклилалкил; или заместител, избран от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, -C(O)-O-R , -S-R , -S(0)2-R , карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклилалкил и халоген-заместен карбоциклилалкил.Карбоциклилът, от друга страна, е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -ΝΟ2, -CN, алкил, халоалкил, алкокси,. рлоалкокси, алкоксиалкил, халоген-заместен алкоксиалкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклилалкил и халоген-заместен карбоциклилалкил.R3 и R4 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, хетероциклил и хетероциклилалкил. С изключение на случая, когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група е заместен по избор с един и повече халогени.R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, хетероциклил и хетероциклилалкил. С изключение на случая, когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група е заместен по избор с един и повече халогени.[41] В друго предпочитано изпълнение на изобретението X е -Ε’-Ε^Ε5. В това изпълнение:Е1 е -0-, -S(0)2-, -S(0)->, S-, -NfR1)-, -QO^NCR1)-, -NCR^-CCO)- или -CiR’XR2)-.Е2 е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор.Es е заместен хетероциклил.R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил.1 7Алкилът е заместен по избор. Нито R, нито R оформят пръстеновидна структура с Е5.[42] В друго предпочитано изпълнение на изобретението X е -Е -Е -Е . В това изпълнение:Е1 е -Ό-, -S(0)2-, -S(0)-, -NCR1)-, -C(O)-N(R1)-, -N(R^-0(0)- №ih-C(R‘)(R2)-.Е2 е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор. В допълнение, Е2 съдържа най-малко въглеродни атома.Е5 е заместен по избор хетероциклил.R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил. Алкилът по избор е заместен. Нито R1, нито R2 оформят пръстеновидна структура с Е5.[43] В друго предпочитано изпълнение на изобретението X е -Е1-Е2-Е3-Е4Е5. В това изпълнение:Е1 е -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -S-, -N(R*)-, -C(O)-N(R')-, -1^)-0(0)- или -CCR’XR2)-.Е3 е -С(0)-, -О-(СО)-, -С(0)-0-, -C(NR3)-, -N(R4)-, -N(R4)-C(NR3)-, -C(NR3)-N(R4)-, -C(O)-N(R4)-, -N(R4)-C(O)-, -N(R4)-C(O)-N(R5)-, -S-, -S(0)-, -N(R4)-S(O)2-, -S(O)2-N(R4)-, -C(O)-N(R4)-N(R5)-C(O)-> -C(R4)(R6)-C(O)-, -C(R7)(R8)-.Е4 е връзка, алкил или алкенил. Алкилът и алкенилът са заместени по избор.Е5 е карбоциклил или хетероциклил. Карбоциклилът и хетероциклилът са: заместен по избор със заместител от групата, състояща се от заместен по избор карбоциклил, заместен по избор карбоциклилалкил, заместен по избор хетероциклил и заместен по избор хетероциклилалкил; и заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -N02, -CN, алкил, алкокси, алкоксиалкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, карбоциклил, карбоциклилалкил, халоалкил, халоалкокси, халоген-заместен алкоксиалкил, халокарбоциклил, халоген-заместен карбоциклилалкил, хидроксикарбоциклил и хетероарил.R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил. Алкилът е заместен по избор.R3 е-Нили -ОН.R4 и R5 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, хетероциклил и хетероциклилалкил, в която всеки член, с изключение на -Н, от тази група е заместен по избор.R6 е -ON или -ОН.R7 е —Н, халоген, -ОН, алкил, алкокси или алкоксиалкил. Алкилът, алкокси или алкоксиалкилът са заместени по избор.R8 е -ОН или алкокси. Алкокси е заместен по избор.R11 и R12 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cs-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С]-Cs-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Св-алкил. Всеки член, с изключение -Н, от тази група е заместен по избор с един или повече халогена.[44] Това изобретение е насочено също така, частично, към метод за лечение и профилактика на състояния, свързани с патогенна активност на матричната металопротеаза в бозайниците, имапти това състояние, или предразположени към това състояние. Методът се свежда до дозирано приемане на едно от по-горе описаните съединения, или на една тяхна фармацевтично приемлива сол от бозайник, чието дозирано приемане е терапевтично ефективно за t профилактика или лечение на това състояние.[45] Това изобретение също е насочено към метод за профилактика или лечение на едно патологично състояние на бозайник, имащ това състояние, или предразположен към това състояние. Методът се свежда до дозирано приемане на едно от по-горе описаните съединения, или на една фармацевтично приемлива тяхна сол от един бозайник, в количество, терапевтично ефективно за профилактика или лечение на това състояние. В това изпълнение, патологичното състояние се състои в деструкция на съединителната тъкан, фибротична болест, патологично отслабване на матрицата, дефектно възстановяване на травми, кардиоваскуларна болест, белодробна болест, бъбречна болест, чернодробна болест, офталмологична болест и болест на централната нервна система.[46] Това изобретение е насочено, в частност, към метод за профилактика и лечение на патологично състояние на бозайник, имащ състоянието или предразположен към това състояние. Методът се свежда до дозирано приемане на едно от описаните по-горе съединения, или на една тяхна фармацевтично приемлива сол от един бозайник, в количество, което е терапевтично ефективно да предотврати настъпването или да излекува това състояние. В това изпълнение, патологичното състояние се свежда до остеоартрит, ревматоиден артрит, септичен артрит, туморна инвазия, туморни метастази, туморна ангиогенеза, язви от залежаване, стомашни язви, роговични язви, периодонтална болест, чернодробна цироза, фибротична белодробна болест, отосклероза, атеросклероза, множествена склероза, прогресивна кардиомиопатия, образуване на язви на епидермиса, булоза на епидермиса, аневризма на аортата, дефектно възстановяване на травми, срастване, белези от зарастване на рани, конгестивна сърдечна недостатъчност, състояние след инфаркт на миокарда, коронарна тромбоза, емфизем, протеинурия, болест на Алцхаймер, болест на костите и хронични обструктивни белодробни заболявания.[47] Това изобретение също е насочено, в частност, към метод за профилактика или лечение на състояние, свързано с патологична TNF-a конвертазна активност в бозайник, имащ състоянието, или предразположен към това състояние. Методът се свежда до дозирано приемане на едно от по-горе описаните съединения, или фармацевтично приемлива тяхна сол от един бозайник, в количество, което е терапевтично ефективно да предотврати или да излекува това състояние. ,i [48] Това изобретение е насочено също така, в частност, към метод за профилактика или лечение на състояние, свързано с патологична агреканаза активност в бозайник, имащ състоянието, или предразположен към състоянието. Методът се свежда до дозирано приемане на едно от по-горе описаните съединения, или на една фармацевтично приемлива тяхна сол от един бозайник, в количество, което е терапевтично ефективно да предотврати или да излекува това състояние.[49] Това изобретение е насочено също така, в частност, към фармацевтични състави, включващи едно терапевтично ефективно количество от едно от гореспоменатите съединения, или от фармацевтично приемливите им соли.[50] Това изобретение е насочено също така към използване на едно от гореописаните съединения или тяхна фармацевтично приемлива сол, за да се приготви медикамент за лечение състояние, свързано с патологична активност на матрична металопротеаза.[51] Това изобретение е насочено също така, в частност, към използване на едно от гореописаните съединения или на фармацевтично приемливата им сол, за да се приготви медикамент за лечение на състояние, свързано с патологична TNF-a конвертазна активност.[52] Това изобретение е насочено също така, в частност, към използване на едно от гореописаните съединения или на фармацевтично приемливата им сол, за да се приготви медикамент за лечение на състояние, свързано с патологична агреканазна активност.[53] По-нататъшните предимства на изобретението, съгласно тази заявка, ще се разберат от четящият този патент специалист в областта.ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ПРЕДПОЧИТАНИТЕ ПРИМЕРНИ ИЗПЪЛНЕНИЯ [54] Това подробно описание на предпочитаните примерни изпълнения е насочено към запознаване на другите специалисти в областта с изобретението, съгласно тази заявка, най-общо, и с неговото практическо приложение, така, че другите специалисти в областта да могат да приемат и да прилагат изобретението в неговите многобройни форми, които могат да бъдат най-подходящи за условията на практическото им използване. Това подробно описание и неговите специфични примери, които представляват предпочитани изпълнения на това изобретение, са предназначени само за илюстрация. Това изобретение, следователно, не е ограничено до предпочитаните примерни изпълнения, описани в този патент, и може да бъде модифицирано по различни начини.А. СЪЕДИНЕНИЯ НА ТОВА ИЗОБРЕТЕНИЕ [55] В съответствие с това изобретение беше установено, че определени ароматични сулфон хидроксамати, проявяват ефективност за подтискане на MMPs, по-специално на тези, които са свързани с прекомерно (или по друг начин патологично) разрушаване на свързващата тъкан. По-специално, заявителите са установили, че тези хидроксамати са приложими за ефективно подтискане на протеазите (по-точно на ММР-2, ММР-9, ММР-13, други MMPs, свързани с патологични състояния, и/или на агреканаза), които често са деструктивни към тъканта, ако присъстват, или са генерирани в ненормално завишени количества или концентрации. Нещо повече, заявителите са установили, че тези хидроксамати са склонни да бъдат селективни спрямо подтискането на патологичната активност на протеазата, като в същото време се избягва прекомерното подтискане на други протеази (по-специално на ММР-1 и/или ММР-14), които са особено необходими за нормалното функциониране на тялото (например, за промяната и възстановяването на тъканта).А-1 СТРУКТУРИ НА ПРЕДПОЧИТАНИ СЪЕДИНЕНИЯ [56] Както беше отбелязано по-горе, съединението, съгласно това изобретение, най-общо има структура, съответстваща на формула I:θ Ο Ο (I) [57] кьдето: А1 е -Η, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилалкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилалкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилалкоксикарбонил, аминоалкилкарбонил, алкил(тиокарбонил), алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклилалкил(тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклилалкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклилалкокси(тиокарбонил), аминоалкил(тиокарбонил). С изключение на случая, когато членът е -Н, всеки член на тази група е заместен по избор.[58] В някои предпочитани изпълнения А1 е -Н, С]-Cg-алкилкарбонил, Ср Cg-алкоксикарбонил, карбоциклилкарбонил, карбоциклил-С ι-Cg-алкилкарбонил, хетероциклилкарбонил, хетероциклил-С ι -Cg-алкилкарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилС]-Cg-алкоксикарбонил, N(Ra)(Rb)-Ci-Cg- алкилкарбонил, С1-С8-алкил(тиокарбонил), С1-С8-алкокси(тиокарбонил), карбоциклил(тиокарбонил), карбоциклил-С ι -Сз-алкил/тиокарбонил), хетероциклил(тиокарбонил), хетероциклил-С ι -С8-алкил(тиокарбонил), карбоциклилокси(тиокарбонил), карбоциклил-С ι -С8-алкокси(тиокарбонил) или N(RA)(RB)-Ci-Cg-anKHn(iHOKap6oHnn). RA и RB са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, Ci-Cg-алкоксикарбонил, Ci-Cg-алкилкарбонил, карбоциклил-С i-Cg-алкил и карбоциклил-С1-С8-алкоксикарбонил.[59] В най-предпочитаните изпълнения на изобретението А1 е -Н.[60] А2 и А3 заедно с въглеродния атом, с който те са свързани, оформят един заместен по избор хетероциклил, съдържащ от 5 до 8 атомен пръстен (например от 5 до 8 атома са свързани заедно, за да образуват един пръстен или пръстени на хетероциклила).[61] В някои предпочитани изпълнения на изобретението А2 и А3 заедно с въглеродния атом, с който са свързани и двата, оформят един заместен по избор хетероциклил, съдържащ или 5 или 6 атомен пръстен.[62] В някои предпочитани изпълнения на изобретението, съединението съответства по структура на една от следващите формули:О О0 0 (I-A)I4 [63] А4 е -Н, алкилкарбонилалкилкарбонил, алкоксикарбонилалкилкарбонил, (I-B) алкилкарбонил, алкилкарбонилакил, алкоксикарбонилалкил, алкинил, алкоксиалкил, алкилсулфоксидоалкил, алкилсулфонилалкенил, карбоциклилалкоксиалкил, карбоциклилиминокарбонил, карбоциклилсулфоксидоалкил, карбоциклилтиоалкенил, карбоциклилсулфонилалкенил, алкил, алкоксикарбонил, алкилсулфонил, алкилиминокарбонил, алкенил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфоксидоалкенил, карбоциклил алкил, карбоциклилсулфонил, карбоциклилтиоалкил, карбоциклилсулфонилалкил, карбоциклилсулфоксидоалкенил, алкилтиоалкил, алкилтиоалкенил, карбоциклил, карбоциклилкарбонил, каробциклилоксикарбонил, хетероциклил алкил, хетероциклил, хетероциклилалкоксиалкил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилтиоалкил, хетероциклилсулфоксидоалкил, хетероциклилсулфонилалкил, хетероциклилсулфоксидоалкенил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилтиоалкенил, хетероциклилсулфонилалкенил, хетероциклилиминокарбонил, хетероциклилалкилкарбонил, хетероциклилкарбонилалкилкарбонил, хетероциклилсулфонил хетероциклилкарбонилалкил, аминоалкилкарбонил, аминокарбонил, аминокарбонилалкижарбонил, аминосулфонил, аминосулфонилалкил, аминоалкил, аминокарбонилалкил или аминоалкилсулфонил. Освен в случаите когато заместителят е-Н, всеки друг член на тази група е заместен по избор.[64] В някои предпочитащ изпълнения А4 е -Н, Ci-Cs-алкил, Ci-Cgалкилкарбонил, Ci-Cs-алкилкарбонил-С 1-С8-алкил, С]-Cs-алкилкарбонил-С 1-С8алкилкарбонил, Ci-Cs-алкоксикарбонил, СрСз-алкоксикарбонил-СрСв-алкил, С ι-Ся-алкоксикарбон и л-С]-Cs-алкилкарбонил, Ci-Cs-алкилсулфонил, Ci-Csалкилиминокарбонил, С2-С8-алкенил, Сг-Св-алкинил, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил, С1-С8-алкилтио-С1-С8-алкил, СрСв-алкилтио-Сг-Сз-алкенил, С,-Cs- алкил сулфокси до-Ci-C8-алкил, С1-С8-алкилсулфоксидо-С2-С8-алкенил, Ci-Csалкилсулфонил-Ci-Cs-алкил, СрСз-алкилсулфонил-Сг-Сз-алкенил, карбоциклил, карбоциклил-С ι-Cs-алкил, карбоциклил-С ι-Cg-алкокси-С 1 -Cs-алкил, карбоциклилкарбонил, карбоциклилсулфонил, карбоциклилиминокарбонил, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилтио-СрСв-алкил, карбоциклилтио-Сг-Свалкенил, карбоциклилсулфоксидо-Ci-Cg-алкил, карбоциклилсулфоксидо-Сг-Свалкенил, карбоциклилсулфонил-Ci-Cs-алкил, карбоциклилсулфонил-Сг-Св-алкенил, хетероциклил-С 1-Св-алкокси-С i-Csхетероциклилтио-С ι -Cs-алкил, хетероциклилсулфонил-С1-С8-алкил, хетероциклилсулфоксидо-С2-С8-алкенил, хетероциклилсулфонил, хетероциклил-С ι -Cs-алкилкарбонил, хетероциклил, хетероциклил-С; Q. алкил, алкил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилсулфоксидо-С ι -Cs-алкил, хетероциклилтио-Сг-Сз-алкенил, хетероциклилсулфонил-Сг-Сз-алкенил, хетероциклилиминокарбонил, хетероциклилкарбонил-С ι -Cs-алкилкарбонил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилкарбонил-С1-С8-алкил, N(Rc)(R°)-Ci-Cs-алкилкарбонил, N(RC)(RD)карбонил, М(Яс)(К°)-карбонил-С1-С8-алкилкарбонил, М^с)^°)-сулфонил, Ъ^с)^°)-сулфонил-С1-С8-алкил, N(Rc)(R°)-C i-Cs-алкил, N(Rc)(RD)-Kap6omui-CiCs-алкил или N(Rc)(R°)-Ci-Cs-алкилсулфонил. Всеки член на тази група, който може да бъде заместен по избор, е заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща са от халоген, -OH, -CN, -С(О)-ОН, -SH,-so3h, -no2.fC D [65] R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Η, -ОН, С1-С8-алкил, С1-С8-алкил-карбонин# СгС8-алкил-карбонил, С1-С8-алкокси-С1-С8алкил, Сг-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, С1-С8-алкил-тио-С]-С8-алкил, С1-С8-алкилсулфоксидо-С]-С8-алкил, С1-С8-алкил-сулфонил-С1-С8-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил, карбоциклилкарбонил, карбоциклил-С1-С8-алкоксиС1-С8-алкил, карбоцклилтио-С1-С8-алкил, карбоциклилсулфоксидо-С1-С8-алкил, карбоциклилсулфонил-С1-С8-алкил, хетероциклил, хетероциклил-С1-С8-алкил, хетероциклил-С ι -С8-алккокси-С ι -С8-алкил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилтио-С ι -С8-алкил, хетероциклилсулфоксидо-С j -С8-алкил, хетероциклилсулфонил-С1-С8-алкил, аминокарбонил-С1-С8-алкил, Ci-C8алкилоксикарбониламино-С1-С8-алкил, амино-С1-С8-алкил. С изключение на случая, когато заместителят е -Н или ОН, всеки друг член на тази група е заместен по избор, с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -CN, -С(О)-ОН, -SH, -SO3H, -NO2. Азотът на амино-С1-С8-алкил по избор е заместен с един или ”аместителя, избрани независимо от групата, състояща се от С1-С8-алкил, Ci-Cg-алкилкарбонил, карбоциклил-С1-С8-алкил. Само един от Rc и RD е -ОН.[66] В някои предпочитани изпълнения А4 е -Н, Cj-Сб-алкил (често, за предпочитане е СрСд-алкил, а най-предпочитано е етил), С1-Сб-алкокси-С1-Сб- алкил (често предпочитано С1-С2-алкокси-С1-Сз -алкил и най-предпочитано метоксиетил), карбоциклил (най-предпочитано Сз-Сб-циклоалкил или фенил, а найпредпочитано циклопропил), карбоциклил-С1-Сб-алкил (често предпочитано Сз-Сб-циклоалкил-С1-Сз-алкил или фенил-С1-Сз-алкил, а най-предпочитано циклопропилметил или бензил), С]-Сб-алкилсулфонил (често предпочитано С1-С2алкилсулфонил и най-предпочитано метилсулфонил), Сз-Сб-алкенил (често предпочитано Сз-Сд-алкенил и най-предпочитано Сз-алкенил), Сз-Сб-алкинил (често предпочитано Сз-Сд-алкинил, а най-предпочитано Сз-алкинил). Освен когато заместителят е -Н, всеки друг члег: , тези групи е заместен по избор с халоген но се предпочита да не е заместен с халоген.[67] В някои предпочитани изпълнения А4 е -Н, етил, метоксиетил, циклопропил, циклопропилметил или бензил.[68] X може да бъде избрано от широк кръг заместители. Следващото разискване описва някои специфични, предпочитани изпълнения, обхващащи заместителите, които заявителите са открили като най-предпочитани.ПРЕДПОЧИТАНО ИЗПЪЛНЕНИЕ № 1 [69] В някои изпълнения на това изобретение, съединението има структура, съответстваща на формула И:[70] А , А и А имат значенията, дефинирани по-горе за формула I.[71] Е1 е -0-, -S(O)2-, -S(O)-, -N^1)-, -C(O)-N(R')-, -N(R‘)-C(O)- или10 1C(R )(R )-. Алтернативно Е може да бъде -S-.[72] Е2 образува връзка от най-малко два въглеродни атома между Е1 и Е3. г-2Ь е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор.[73] В някои изпълнения на изобретението Е2 е С2-С2о-алкил, циклоалкил, Ci-Сю-алкилциклоалкил, циклоалкил-С1-Сю-алкилциклоалкил, циклоалкил-СрСюалкил или С1-Сю-алкилциклоалкил-С1-Сю-алкил. Всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, съдържаща халоген, СрСв-алкил и хало-С1-Сб-алкил.[74] В някои предпочитани изпълнения на изобретението Е2 е С2-Сб-алкил заместен по избор с един или повече халогени.[75] В някои предпочитани изпълнения на изобретението Е2 е С2-Сб-алкил.[76] В някои предпочитани изпълнения на изобретението Е2 е Сг-Сб-алкил.[77] Е3 е -С(О)-, -О-(СО)-, -С(О)-О-, -C(NR3)-, -N(R4)-, -C(O)-N(R4)-, -N(R4)-C(O)-, -N(R4)-C(O)-N(R5)-, -S-, -S(O)-, - N(R4)-S(O)2-, -S(O)2-N(R4)-, -C(O)-N(R4)-N(R5)-C(O)-, -C(R4)(R6)-C(O)- Hnn-C(R7)(R8)-.[78] Е4 е връзка, алкил или алкенил. Алкилът и алкенилът са заместени по избор.[79] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, С1-С2о-алкил или Сг-Сго-алкенил. СрСго-алкилът и Сг-Сго-алкенилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халоген и карбоциклил. Карбоциклилът, от своя страна, е заместен по избор с един или повече заместители, избран независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, -NO2, -CN, Ci-Св-алкил, Ci-Cg-алкокси, СрСв-алкокси-СгСв-алкил, карбоциклил, карбоциклил-СгСв-алкил, хало-СрСз-алкил, хало-Сц-Св-алкокси, халоген-заместен Сл-Св-алкокси-СгСв-алкил, халокарбоциклил и халоген-заместен карбоциклилСрСв-алкил.[80] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, Ci-Сз-алкил или Сг-Сз-алкенил. Ci-Сз-алкилът и Сг-Сз-алкенилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген и карбоциклил. Този карбоциклил от своя страна е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, -NO2, -CN, СрСб-алкил, Ci-Сб-алкокси, СрСб-алкокси-СрСб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, хало-СрСб-алкил, хало-С1-Сб-алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халокап^оциклил и халоген-заместен карбоциклилCi-Сб-алкил [81] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, Ci-Сз-алкил или С2-С3алкенил.[82] Е5 е -Н, -ОН, алкил, алкенил, алкинил, алкокси алкоксиалкил, карбоциклил или хетероциклил. Освен когато Е5 е -Н или -ОН, всеки друг член от тази група е заместен по избор. Е5 не е-Н, когато Е3 е -C(R7)(R8) и Е4 е връзка.[83] В някои предпочитани изпълнения Е5 е -Н, -ОН, Ci-Сго-алкил, С2-С20- алкенил, Сг-Сго-алкинил, СгСго-алкокси, Ci-Сго-алккокси-Ci-Сго-алкил, карбоциклил или хетероциклил. СрСго-алкилът, Сг-Сго-алкенилът, С2-С20алкинилът, СрСго-алкокси, СгСго-алккокси-СгСго-алкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, -ЬЮги -CN. Карбоциклилът и хетероциклилът са заместени по избор с един или повече заместители, независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 , -CN, Ci-Cs-алкил, С1-С8-алкокси, СрСз-алкокси-СгСв-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, карбоциклил, карбоциклил-С1-Сх-алкил, хало-Ci -Cg-алкил, хал o-Cj-C s-алкокси, халоген-заместен СгСв-алкокси-СрСв28 алкил, халокарбоциклил, халоген-заместен карбоциклил-Ci-Св-алкил.Карбоциклилът и хетероциклилът също са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо, от групата, състояща се от Ci-Csалкилкарбоциклил, халоген-заместен СрСв-алкилкарбоциклил, хидроксикарбоциклил и хетероциклил.[84] В някои предпочитани изпълнения Е5 е -Н, -ОН, Ci-Cg-алкил, C2-Cg- алкенил, Сг-Св-алкинил, С]-Cg-алкокси, СгСй-алккокси-СгС^-алкил, карбоциклил или хетероциклил. С]-Cg-алкилът, С2-С8-алкенилът, Сг-Св-алкинилът, Ci-Cgалкокси, С1-С8-алккокси-С1-С8-алкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN. Карбоциклилът и хетероциклилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо οι* групата, състояща се от халоген, -ОН, -ΝΟ2 , -CN, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-С0-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, карбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, хало-С1-Сбалкил, хало-С1-Сб-алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халокарбоциклил, халоген-заместен карбоциклил-СрСб-алкил, Ci-Сбалкилкарбоциклил, халоген-заместен Ci-Сб-алкилкарбоциклил, хидроксикарбоциклил и хетероарил.[85] В някои предпочитани изпълнения Е5 е фуранил, тетрахидропиранил, дихидрофуранил, тетрахидрофуранил, тиофенил, дихидротиофенил, тетрахидротиофенил, пиролил, изопиролил, пиролинил, пиролидинил, имидазолил, изоимидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, дитиолил, оксатиолил, оксазолил, изоксазолил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиодиазолил, оксатиазолил, оксадиазолил, оксатриазолил, диоксазолил, оксатиазолил, оксатиолил, оксатиоланил, пиранил, дихидропиранил, пиридинил, пиперидинил, диазинил, пиперазинил, триазинил, оксазинил, изоксазинил, оксатиазинил, оксадиазинил, морфолинил, азепинил, оксепинил, тиепинил, диазепинил, индолизинил, пириндинил, пиранопиролил, 4Н-гуинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил, птеридинил, индолил, изоиндолил, индолининил, изоиндазолил, бензазинил, фталазинил, гуиноксалинил, гуиназолинил, бензодиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензоксазолил, индоксазинил, антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензодиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, изобензотиенил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил, бензизоксазинил, тетрахидроизогуинолинил, карбазолил, ксантенил или акридинил. Такъв заместител по избор е заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, СрСб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(RH)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -s(O)2-Rn, арил, арил-Ci-Сб-алкил, хало-С]-С6алкил, хало-СрСб-алкокси, халоген-заместен Ci-Сб-алкокси-С ι-Сб-алкил, халоарил и халоген-заместен арил-С1-Сб-алкил. Всеки член на тази група също може да бъде заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от Ci-Сб-алкиларил, халоген-заместен Ci-Сб-алкиларил, хидроксиарил и хетероарил.[86] В някои предпочитани изпълнения Е5 е индолизинил, пириндинил, пиранопиролил, 4Н-гуинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил, птеридинил, индолил, изоиндолил, индоленинил, изоиндазолил, бензацинил, фталазинил, гуиноксалинил, гуиназолинил, бензодиазинил, бензопиранил, банзотиопиранил, бензоксазолил, индоксазинил, антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, изобензотиенил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил, бензизоксазинил, тетрахидроизогуинолинил или пиридофуранил. Такъв заместител е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, СрСб-алкил, СрСб-алкокси, СрСб-алкокси-СгСб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, арил, арил-Ci-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, хало-С1-Сбалкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоарил и халогензаместен арил-С1-Сб-алкил. Всеки член на тази група също може да бъде заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от Ci-Сб-алкиларил, халоген-заместен Ci-Сб-алкиларил, хидроксиарил и хетероарил.[87] В някои предпочитани изпълнения Е5 е бензазинил, бензофуранил или тетрахидроизогуинолинил. Такъв заместител е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Ce-алкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(Rn)(R12),-C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, арил, арил-Сц-Сб-алкил, хало-СцСб-алкил, хало-СцСбалкокси, халоген-заместен С1-Сб-'алкокси-С1-Сб-алкил, халоарил и халогензаместен арил-СрСб-алкил. Всеки член на тази група също може да бъде заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от Ci-Сб-алкиларил, халоген-заместен Ci-Сб-алкиларил, хидроксиарил и хетероарил.[88] В някои предпочитани изпълнения Е5 е индолил, бензоксазолил, бензотиенил, бензотиазолил или пиридофуранил. Такъв заместител по избор е заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, СрСб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сбалкил, N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, арил, арил-СрСб-алкил, халоCi-Сб-алкил, хало-СцСб-алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-СгСб-алкил, халоарил и халоген-заместен арил-СцСб-алкил. Всеки член на тази група също може да бъде заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от Ci-Сб-алкиларил, халоген-заместен С]-Сбалкиларил, хидроксиарил и хетероарил.[89] R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил. Алкилът е заместен по избор. Нито R , нито R образуват пръстеновидна структура с Е2, Е3, Е4 или Е5.[90] В някои предпочитани изпълнения R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci -Cg-алкил и хало-СцСв-алкил.[91] В някои предпочитани изпълнения R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил и хало-СцСб-алкил.[92] В някои предпочитани изпълнения R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и Ci-Сб-алкил.[93] R3 еН, или ОН [94] R4 и R5 са избрани независимо от групата, състояща от -Н, алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, хетероциклил и хетероциклилалкил. Освен -Н, всеки друг член на тази група е заместен по избор. Нито R4, нито R5 образуват пръстеновидна структура с Е2, Е4 или Е5.[95] В някои предпочитани изпълнения R4 и R5 са избрани независимо от групата, състояща от -Н и С]-Cg-алкил, карбоциклил, карбоциклил-СрСв-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С]-С8-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен по избор с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.[96] В някои предпочитани изпълнения R4 и R5 са избрани независимо от групата, състояща от -Н и Ci-Ce-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-СрСб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен по избор с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.[97] R6 е-CN, или-ОН.[98] R7 е -Н, халоген, -01/, алкил, алкокси или алкоксиалкил. Алкилът, алкокси или алкоксиалкилът могат да бъдат заместени по избор.•у [99] В някои предпочитани изпълнения R е -Н, халоген, -ОН, Ci-Cs-алкил, Ci-Cg-алкокси, СгСв-алкокси-СгСз-алкил, хало-Ci-Cg-алкил, хало-Ci-Cg-алкокси или халоген-заместен Ci-Cg-алкокси-С ι -Cg-алкил.[100] В някои предпочитани изпълнения R7 е -Н, халоген, -OH, Ci-Ceалкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, хало-С1-Сбалкокси или халоген-заместен С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил.•ч [101] В някои предпочитани изпълнения R е -Н, халоген, -OH, Ci-Ceалкил, Ci-Сб-алкокси или СгСб-алкокси-СрСб-алкил.[102] R8 е -ОН или алкокси. Алкокси е заместен по избор.[103] В някои предпочитани изпълнения R8 е -OH, Ci-Cg-алкокси или хало-Ci -Cg-алкокси.[104] В някои предпочитани’изпълнения R8 е -ОН, Ci-Сб-алкокси или халоCi-Сб-алкокси.о [105] В някои предпочитани изпълнения R е -ОН или СрСб-алкокси или Ci-Сб-алкокси.[106] R11 и R12 са избрани независимо от групата, състояща от -Н, Ci-Csалкил, карбоциклил, карбоциклил-Ci-Cg-ал кил, хетероциклил и хетероциклилCi-Cg-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен по избор с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.[107] В някои предпочитани изпълнения R11 и R12 са избрани независимо от групата, състояща от -Н и Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С1-Сб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен по избор с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.[108] R13 е -Н, Ci-Cg-алки.., ♦ O-R14, -N(R14)(R15), карбоциклил-СрСв-алкил, хетероциклил и хетероциклил-СгСв-алкил, хало-СрСв-алкил, халоген-заместен карбоциклил-С1-С8-алкил или халоген-заместен хетероциклил-СрСв-алкил.[109] В някои предпочитани изпълнения R13 е -Н, СрСб-алкил, -O-R14, -N(R14)(R15), карбоциклил-С]-Сб-алкил, хетероциклил-С1-Сб-алкил хало-С1-Сбалкил, хетероциклил-С1-Сб-алкил, хало-СрСб-алкил, халоген-заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил или халоген-заместен хетероциклил-СрСб-алкил.[110] В някои предпочитани изпълнения R13 е -Н, Ci-Сб-алкил, -O-R14, -N(R14)(R15), карбоциклил-С1-Сб-алкил или хетероциклил-С1-Сб-алкил.[111] R14 и R15 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cgалкил, карбоциклил, карбоциклил-С]-Cg-алкил, хетероциклил и хетероциклилCi-Св-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен по избор с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген. * [112] В някои предпочитани изпълнения R14 и R15 са избрани независимо от групата, състояща от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С]-Сб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен по избор с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.ПРЕДПОЧИТАНО ИЗПЪЛНЕНИЕ №1-а: ЕЗ е -С(О)- [113] В някои изпълнения Е3 е -С(О)-.[114] В някои такива изпълнения Е5 е заместен по избор карбоциклил и за предпочитане е заместен по избор циклоалкил или заместен по избор арил.[115] В някои предпочитани изпълнения, например, Е5 е заместен по избор фенил. Такъв съединения, например, са:(IIA-5) (IIA-9) (IIA-11) (IIA-13) (ПА-6) (ПА-8) o o o (ПА-10) (ПА-14) (IIA-16) (IIA-19) (IIA-21) (IIA-18) (IIA-20) (IIA-22) (IIA-24) (IIA-23) 0 o o (IIA-26) :i iТакива съединения са също и съединения, в които Е5 е фенил, заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от арил, халоарил, арил-С1-Сб-алкил и халоген-заместен арил-СрСб-алкил. Тук фенилът също е заместен по избор с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, СрСб-алкил, СрСб-алкокси, Ci-Ceалкалкокси-СрСб-алкил, -N(RUXR'‘J), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, арил, арилCi-Сб-алкил, хало-СрСб-алкил, хало-С1-Сб-алкокси, халоген-заместен Ci-Ceалкокси-С1-Сб-алкил, халоарил, халоген-заместен арил-С]-Сб-алкил, СрСбалкиларил, халоген-заместен Ci-Сб-алкиларил, хидроксиарил и хетероарил. Такива съединения, например, са:ПА-32 i[116] В други предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор нафталенил. Такива съединения, например, са:[117] В още други предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор Cs-Сб- циклоалкил. Такова съединение, например, е:' <ПА-41) [118] В някои предпочитани изпълнения Е5 е -Н, -ОН, СрСб-алкил, С2-Свалкенил, С2-С6-алкинил, Ci-Сб-алкокси или С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил. Ci-C6алкилът, С2-Сб-алкенилът, С2-Сб-алкинилът, Ci-Сб-алкокси или СрСб-алкоксиCi-Сб-алкилът са заместени по избор един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се съединения, например, са:от халоген, -OH, -NO2 и -CN. ТакиваIIA-42
Други такива съединения, например, са: ^^СН3 о О 0 о 0 о но 11 V . (ПА-47) (IIA-48) [119] В други предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор хетероциклил. В едно такова изпългюние Е5 е заместен по избор тиофенил. Такова съединение, например, е:(IIA-49)Други такива съединения, например, са:ПРЕДПОЧИТАНО ИЗПЪЛНЕНИЕ № 1 - Ь: Е3 е -S- [120] В някои изпълнения Е3 е -S-.[121] В някои такива изпълнения Е5 е -Н, -ОН, Ci-Cs-алкил, С2-Св-алкенил, Ci-Cg-алкинил, Ci-Cg-алкокси или С1-С8-алкокси-С1 -Cg-алкил. Ci-Cg-алкилът, Сг-Св-алкенилът, Ci-Cs-алкинилът, Ci-Cg-алкокси или СрСв-алкокси-СгСв-алкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN. Такива съединения са, например:[122] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор карбоциклил, често, за предпочитане, заместен по избор арил, а най-често за предпочитане, заместен по избор фенил. Такива съединения са, например:(ПВ-2) ° ο ο ο ο ο (ΠΒ-4) (ПВ-5) [123] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор хетероциклил. В едно такова изпълнение Е5 е заместен по избор пиримидинил. Такива съединения са, например:(ПВ-12)В други такива изпълнения Е5 е заместен по избор хетероциклил с 2 свързани г 5 пръстена. В някои предпочитани изпълнения, Е е заместен по избор бензоксазолил или заместен по избор бензотиазолил. Такива съединения, например, са:ο Ο Ο (ΙΙΒ-13) (ΠΒ-16) (ΠΒ-18) (ΙΙΒ-17) (ΙΙΒ-22) (ΙΙΒ-24) (ΙΙΒ-29) (ΙΙΒ-31) (ΙΙΒ-33) θ Ο ο (ΙΙΒ-26) (ΙΙΒ-28) (ΙΙΒ-30) (ΙΙΒ-32) (ΙΙΒ-34)Други такива съединения, например, са:f ο ο ο (ΙΙΒ-35) ° ο ο н3сο ο ο (ΙΙΒ-36) ° ο ο (ΙΙΒ-37) (ΙΙΒ-38)ПРЕДПОЧИТАНО ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ №1-с: ЕЗ е -N(R4)-C(0)- [124] В някои изпълнения Е3 е -N(R4)-C(O)-.[125] В някои такива изпълнения Е5 е заместен по избор карбоциклил. В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор фенил. Такива съединения, например, са:о 0 о о н ί] 1 н | и (IIC-2) (ПС-З) (IIC-4) (ПС-6) (ПС-11) (IIC-12) (IIC-15) (IIC-16) (НС-23) (IIC-24) (ПС-25) (IIC-26) (IIC-32)Ο Ο Ο (IIC-39)Други такива съединения, например, са:(ПС-41) [126] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор нафталенил. Такива съединения, например, са:(ПС-44) (ПС-45) (IIC-52) [127] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор циклоалкил. Такива съединения включват например свързани ядра циклоалкили.Такова съединение, например, е:WТакива съединения също са, например:[128] В някои такива изпълнения Е5 е заместен по избор Сб-Св-циклоалкил Тези съединения, например, са:[129] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор хетероциклил. В едно такова изпълнение Е5 е заместен по избор хетероциклил, избран от групата, състояща се от пиридинил, пиролил, изопиролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, фуранил и морфолинил. В друго такова изпълнение Е5 е заместен по избор хетероциклил, избран от групата, състояща се от тетразолил, имидазолил, тиенил. Съединения от тези изпълнения, например, са:(IIC-62) θ ο ο (IIC-64) (IIC-61) (IIC-65)Такива съединения са, например:(IIC-69) (ПС-68) (IIC-70)Ц1С-71) θ ο ο (IIC-76) (IIC-77) f[130] В някои предпочитани изпълненияЕ5 е заместен по избор хетероциклил с 2 свързани ядра. В някои по-предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор хетероциклил, избран от групата бензазинил, бензофуранил, тетрахидроизогуинолинил или пиридофуранил. В някои други по-предпочитани изпълнения Е5 и заместен по избор хетероциклил, избран от групата, състояща се от индолил, бензоксазолил, бензотиенил и бензотиазолил. Съединенията от тези изпълнения, например, са:(ПС-80) (ИС-81)Други такива съединения, например, са:(ПС-83) о о о (IIC-85) (ПС-89) (ПС-84) (ПС-88) о о о (ПС-90) (IIC-95) (IIC-96) (IIC-99) (IIC-100) (ПС-101) (IIC-102) [131] В някои предпочитани изпълнения Е5 е -ОН, Ci-Сб-алкил, С2-Сбалкенил, С2-Сб-алкинил, СгСб-алкскеи или С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил. Освен когато членът е -ОН, всеки член от тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, -NO2 и -CN. Такива съединения, например, са:(IIC-107) (IIC-109) (IIC-108)ПРЕДПОЧИТАНО ИЗПЪЛНЕНИЕ №l-d: E3 e-C(O)-N(R4)- [132] В някои изпълнения Е3 e -C(O)-N(R4)-.[133] В някои такива изпълнения, например, Е5 е заместен по избор карбоциклил, често, за предпочитане, заместен по избор арил.[134] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор фенил.Такива съединения, например, са:(IID-3) (IID-4) (IID-7) (IID-10)Други такива съединения, например, са:(IID-14) (IID-15) f[135] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор нафталенил. Такова съединение, например, е:[136] В някои предпочитани изпълнения Е5 е -ОН, Ci-Сб-алкил, С2-Сбалкенил, С2-Сб-алкинил, Ci-Сб-алкокси или С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил. Освен когато членът е -ОН, всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, -NO2, -CN. Такова съединение, например, е:ПРЕДПОЧИТАНО ИЗПЪЛНЕНИЕ №1-е: Е3 е -N(R4)-C(O)-N(R5)- [137] В някои изпълнения Е3 е -N(R4)-C(O)-N(R5)-. В някои такива изпълнения, например, Е5 е заместен по избор карбоциклил, за предпочитане, заместен по избор арил, а най-често за предпочитане заместен по избор фенил. Такива съединения, например, са:(ΙΙΕ-3)ПРЕДПОЧИТАНО ИЗПЪЛНЕНИЕ № 1-f: Е3 е -S(O)2-N(R4)- [138] В някои изпълнения Е3 е -S(O)2-N(R4)-.[139] В някои такива изпълнения Е5 е заместен по избор карбоциклил. Карбоциклилът може да бъде, например, циклоалкил. Такова съединение, например, е:В някои предпочитани изпълнения карбоциклилът е арил (за предпочитане е фенил). Такива съединения, например, са:(IIF-4) (IIF-5) [140] В някои предпочитани изпълнения Е5 е -Н, -ОН, Ci-Сб-алкил, Сг-Сбалкенил, Сг-Сб-алкинил, Ci-Сб-алкокси или С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил. Освен когато членът е -Н или -ОН, всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген,-OH, -NO2, -CN. Такива съединения, например, са:(IIF-9)ПРЕДПОЧИТАНО ИЗПЪЛНЕНИЕ № Ι-g: Е3 е -N(R4)-S(O)2- [141] В някои изпълнения Е3 е -N(R4)-S(O)2-. В някои такива изпълнения Е5 е заместен по избор карбоциклил, често за предпочитане е заместен по избор арил, а най-често е заместен по избор фенил. Такива съединения, например, са:Друго такова съединение, например, е:ПРЕДПОЧИТАНО ИЗПЪЛНЕНИЕ №l-h: Е3 е -C(O)-N(R4)-N(R5)-C(O)- [142] В някои изпълнения Е3 е -C(O)-N(R4)-N(R5)-C(O)-. В някои такива изпълнения Е5 е заместен по избор карбоциклил, често за предпочитане е заместен по избор арил, а най-предпочитано е заместен по избор фенил. Такива съединения, например, са:ПРЕДПОЧИТАНО ИЗПЪЛНЕНИЕ №1 -i: Е3 е -C(R4)(R6)-C(O)- [143] В някои изпълнения Е3 е -C(R4)(R6)-C(O). В някои такива изпълнения ίЕ5 е заместен по избор карбоциклил, често за предпочитане е заместен по избор арил, а най-предпочитано е заместен по избор фенил. Такива съединения, например, са:ПРЕДПОЧИТАНО ИЗПЪЛНЕНИЕ №l-j: Е3 е -О-С(О)- [144] В някои изпълнения Е е -О-С(О)-. В някои такива изпълнения Е е заместен по избор хетероциклил. В някои такива предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор хетероциклил с 2 свързани ядра. В някои изпълнения, например, Е5 е заместен по избор тетрахидроизогуинолинил. Такива съединения, например, са:(Ш-З)ПРЕДПОЧИТАНО ИЗПЪЛНЕНИЕ №1-к: Е3 е -N(R4)- [145] В някои изпълнения Е3 е -N(R4)-. В някои такива изпълнения Е5 е заместен по избор хетероциклил. В някои такива предпочитани изпълнения, Е5 е заместен по избор хетероциклил с 2 свързани ядра. В някои изпълнения, например, Е5 е заместен по избор бензоксазолил, бензотиазолил или бензимидазолил. Такива съединения, например, са:(ИК-2) (ПК-4)ПРЕДПОЧИТАНО ИЗПЪЛНЕНИЕ №1-1: Е3 е -C(NR3)- [146] В някои изпълнения Е3 е -C(NR3)-. В някои такива изпълнения Е5 е заместен по избор карбоциклил, често, за предпочитане, е заместен по избор арил, а най-предпочитано, е заместен по избор фенил. Такива съединения, например, са:ПРЕДПОЧИТАНО ИЗПЪЛНЕНИЕ №1-ш: Е3 е -C(R7) (R8)- [147] В някои изпълнения Е3 е -C(R7) (R8)-. В някои такива изпълнения Е5 е заместен по избор карбоциклил, често, за предпочитане, е заместен по избор арил, а най-предпочитано, е заместен по избор фенил. Такива съединения са, например:fПРЕДПОЧИТАНО ИЗПЪЛНЕНИЕ №1-п: Е3 е -N(R4)-C(NR3)- [148] В някои изпълнения Е3 e-N(R4)-C(NR3)-. В някои такива изпълнения Е5 е заместен по избор карбоциклил, често, за предпочитане, е заместен по избор арил, а най-предпочитано, е заместен по избор фенил. Такива съединения, например, са:fПРЕДПОЧИТАНО ИЗПЪЛНЕНИЕ №2 [149] В някои изпълнения на това изобретение, съединението има структура, съответстваща на формула III:[150] А1, А2 и А3 имат значенията дефинирани, както по-горе за формула I.[151] Е1 е -0-, -S(O)2-, -S(O)-, -MR1)-, -C(O)-N(R')-, -Ν^)-0(0)- или -C/R^R2)-. Алтернативно Е1 може да бъде -S-.[152] Е оформя верига от най-малко два въглеродни атома между Е и Е . Е2 е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, или алкилциклоалкилалкил. Всеки член от тази група е заместен по избор.[153] В някои предпочитани изпълнения Е е СрСго-алкил, циклоалкил, Ci-Сю-алкилциклоалкил, циклоалкил-СцСю-алкил или Ci-Сю-алкилциклоалкилCi-Cio-алкил. Всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, СрСб-алкил и хало-С1-Сб-алкил.[154] В някои предпочи .:.:,.: изпълнения Е2 е Сг-Сб-алкил, заместен по избор с един или повече халогена.[155] В някои предпочитани изпълнения Е2 е Сг-Сб-алкил, заместен по избор с един или повече халогена.[156] В някои предпочитани изпълнения Е2 е Сг-Сб-алкил.[157] В някои предпочитани изпълнения Е2 е -(Ct^m-, където m е от 2 до 5.[158] Е е карбоциклил или хетероциклил. Карбоциклилът или хетероциклилът има 5 или 6 атомен пръстен и е заместени по избор.[159] В някои предпочитани изпълнения Е3 е карбоциклил или хетероциклил, при което карбоциклилът и хетероциклилът имат 5 или 6 атомен пръстен и са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, кето, Ci -Cg-алкил, Ci-Cgалкокси, СгСв-алкокси-СгСв-алпн, карбоциклил, карбоциклил-СрСв-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Cg-алкил. Освен когато заместителят е халоген, -ОН или кето, всеки от останалите заместители в тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, Ci-Cs-алкил, СрСв-алкокси, СрСв-алкокси-СгСв-алкил, Ci-Csалкилтио, хало-С1-С8-алкил, халo-Cj-C8-алкокси, хало-СрСв-алкилтио и халогензаместен С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил.[160] В някои предпочитани изпълнения Е3 е карбоциклил или хетероциклил, при което карбоциклилът и хетероциклилът имат 5 или 6 атомен пръстен и са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, кето, Cj-Сб-алкил, Ci-Ceалкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-СцСб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С1-Сб-алкил. Освен когато заместителят е халоген, -ОН или кето, всеки от останалите Заместители в тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, Ci-Ce-алкил, Ci-Сб-алкокси, С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, Οι-Сбалкилтио, хало-С1-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкокси, халоген-заместен Ci-Сб-алкоксиCi-Сб-алкил и хало- Ci-Сб-алкилтио.j| 3 [161] Е е връзка, алкил, алкенил, -0-, -N(R )-. Алкилът или алкенилът са заместени по избор.[162] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, -0-, -N(R3)-, С1-С20алкил или Сг-Сго-алкенил. Ci-Сго-алкилът или Сг-Сго-алкенилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген и карбоциклил, заместени па избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Cgалкил, Ci-Cg-алкокси, С1-С8-алкокси-С1 -С8-алкил, карбоциклил, карбоциклилС1-С8-алкил, хало-С1-С8-алкокси, халокарбоциклил, халоген-заместен карбоциклилС1-С8-алкил и халоген-заместен С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил.[163] В някои предпочитани изпълнения Е е връзка, -0-, -N(R)-, С1-С3алкил или Сг-Сз-алкенил. Ci-Сз-алкилът или Сг-Сз-алкенилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген и карбоциклил, заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Ceалкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклилCi-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, хало-СщСб-алкокси, халоген-заместен СрСбалкокси-С]-Сб-алкил, халокарбоциклил и халоген-заместен карбоциклил-С1-Сбалкил.[164] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, -0-, -N(R3)-, С1-С3алкил или Сг-Сз-алкенил.[165] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка.[166] Е5 е карбоциклил или хетероциклил. Карбоциклилът или хетероциклилът са заместени по избор. В някои предпочитани изпълнения, карбоциклилът и хетероциклилът за заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, С]-С8-алкил, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, карбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил, хало-С1-С8алкил, хало-С1-С8-алкокси, халоген-заместен С1-С8-алкил-С1-С8-ажокси-С1-С8алкил, халокарбоциклил и халоген-заместен карбоциклил-С1-С8-алкил.Карбоциклилът и хетероциклилът също могат да бъдат заместени по избор с един или повече независимо избрани заместители от групата, състояща се от C2-Cgалкенил и Ci-Cs-алкинил.[167] В някои предпочитани изпълнения Е5 е пиридинил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген -OH, -NO2, -CN, СрСб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, фенил, фенил-С1-Сб-алкил, хало-С1-Сб- алкил, хало-С1-Св-алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, ι халофенил и халоген-заместен фенил-СрСб-алкил. Пиридинилът също може да бъде заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от С2-Сб-алкенил и С2-Сб-алкинил.[168] В някои предпочитани изпълнения Е5 е пиридинил, пиперазинил, имидазолил, фуранил, тиенил, пиримидил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензофурил или бензотиенил. Тези радикали са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, -NO2, -CN, С]-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, фенил, фенил-СрСб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, халоCi-Сб-алкокси, халоген-заместен С1-С6-алкокси-С]-Сб-алкил, халофенил и халоген заместен фенил-СрСб-алкил. Тези радикали също така могат да бъдат заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от С2-Сб-алкенил и С2-Сб-алкинил.[169] В някои предпочитани изпълнения Е5 е фенил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, фенил, фенил-С1-Сб-алкил, хало-С1-Сбалкил, хало-СрСб-алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, халофенил и халоген-заместен фенил-С1-С6-алкил. Фенилът също така може да бъде заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от С2-Сб-алкенил и С2-Сб-алкинил.[170] В някои предпочитани изпълнения Е5 е нафталенил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, СрСб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сбалкил, -N(R6)(R7), -C(O)(R8), -S-R6, -S(O)2-R6, фенил, фенил-СрСб-алкил, халоfCi-Сб-алкил, хало-Ci-Сб-алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халофенил и халоген-заместен фенил-С1-Сб-алкил. Фенилът също така може да бъде заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от Сг-Сб-алкенЦ-л и Сг-Сб-алкинил.[171] R hR са избрани независимо от групата, състояща се от-Н и алкил.1 9Алкилът е заместен по избор. Нито R , нито R образуват пръстеновидна структура с Е2, Е3, Е4 или Е5.[172] В някои предпочитани изпълнения R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил и хало-Ci-Cg-алкил.[173] В някои предпочитани изпълнения R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил и хало-С]-Сб-алкил.[174] В някои предпочитани изпълнения R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, и Ci-Cg-алкил.[175] R е -Н или алкил. Алкилът по избор е заместен.[176] В някои предпочитани изпълнения R3 е -Н, Ci-Cg-алкил или халоCi-Cg-алкил.[177] В някои предпочитай изпълнения R3 е -Н, Сц-Св-алкил или халоСрСб-алкил.[178] В някои предпочитани изпълнения R3 е -Н, Ci-Cg-алкил.[179] R6 и R7 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cgалкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил, хетероциклил, хетероциклил-Ci-Cgалкил, хало-Ci-Cg-алкил, халокарбоциклил, халоген-заместен карбоциклил-Ci-Cgалкил, халохетероциклил и халоген-заместен хетероциклил-С1-С8-алкил.[180] В някои предпочитани изпълнения R6 и R7 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С1-Сб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, членовете на тази група могат да бъдат заместени с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.[181] R8 е -Н, Ci-Cg-алкил, -O-R9, -N(R9)(R10), карбоциклил-Ci-Cg-алкил, хетероциклил-С1-С8-алкил, хало-С i-Cg-алкил, халоген-заместен карбоциклил-Ci-Cgалкил, или халоген-заместен хетероциклил-С1-С8-алкил.[182] В някои предпочитани изпълнения R8 е -Н, Ci-Сб-алкил, -O-R9, -N(R9)(R10), карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил-С1-Сб-алкил, хало-С1-Сбr алкил, халоген-заместен карбоциклил-Ci-Сб-алкил, или халоген-заместен хетероциклил-С]-Сб-алкил.[183] В някои предпочитани изпълнения R8 е -Н, Ci-Сб-алкил, -O-R9, -N(R9)(R10), карбоциклил-Ci-Сб-алкил или хетероциклил-С1-Св-алкил.[184] R9h R10 са независимо избрани от групата, състояща се от -Н, Ci-Cgалкил, карбоциклил, карбоциклил-С^Сз-алкил, хетероциклил, хетероциклил-Ci-Csалкил, хало-Ci-Ce-алкил, халокарбоциклил, халоген-заместен карбоциклил-Ci-Cgалкил, халохетероциклил и халоген-заместен хетероциклил-С]-Cg-алкил.[185] В някои предпочитани изпълнения R9 и R10 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Сι-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Ci-Сб-алкил, хетероциклил, хетероциклил-СрС^^кил, хало-С]-Сб-алкил, халокарбоциклил, халоген-заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил, халохетероциклил и халоген-заместен хетероциклил-С ι -Сб-алкил.[186] В някои предпочитани изпълнения R9h R10ca избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Сι-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-СгСа-алкил.ПРЕДПОЧИТАНО ИЗПЪЛНЕНИЕ №2-а: Е3 е заместен по избор хетероциклил [187] В някои предпочитани изпълнения Е3 е заместен по избор хетероциклил.[188] В някои предпочитани изпълнения Е3 е заместен по избор хетероциклил, който съдържа само един хетероатом в пръстена. Примери на такива подходящи хетероцикли са фуранил, тетрахидропиранил, дихидрофуранил, тетрахидрофуранил, тиофенил, ’ дихидротиофенил, тетрахидротиофенил, пиролинил, пиролил, изопиролил, пиролидинил, пиридинил, пиперидинил, пиранил, дихидропиранил и тетрахидропиранил.[189] В някои предпочитани изпълнения Е3 е заместен по избор пиридинил. В някои такива изпълнения Е5 е по избор заместен фенил. Такова съединение, например, е:Такива съединения също, например, са:[190] В някои предпочитани изпълнения Е3 е заместен по избор хетероциклил, избран от групата, състояща се от:—N-\ оЛ/ о V (Е-1) (Е-2) (Е-З) (Е-4) 0 -4- Т>- (Е-5) (Е-6) (Е-7) (Е-8) ίΌ- (Е-9) (Е-10) (Е-И) (Е-12) Ό- R14 тЗ- (Е-13) (Е-14) (Е-15) (Е-16) (Ε-17)Всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, Ci-Ceалкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклилCi-Сб-алкил, хетероциклил, хетероциклил-С1-Сб-алкил. Освен когато заместителят е халоген или -ОН, всеки заместител от тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от -ОН, Ci-Ceалкил, Ci-Сб-алкокси, СгСб-алкокси-СрСб-алкил, С1-С6-алкилтио, хало-СгСбалкил, хало-С1-Св-алкокси, халоген-заместен СгСб-алкокси-СрСб-алкил и халоCi-Сб-алкилтио. R14 е избран от групата състояща се от халоген, -ОН, Ci-Ce-алкил, Cj-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С]-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-СрСб-алкил. Освен когато заместителят е халоген или -ОН, членовете на тази група са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата състояща се от халоген, -ОН, Ci-Сбалкил, СрСб-алкокси, С1-Сб-алкокси-СгСб-алкил, Ci-Сб-алкилтио, хало-СрСбалкил, хало-СрСб-алкокси, халоген-уместен СрСб-алкокси-СгСб-алкил и хало-CiСб-алкилтио.[191] В някои предпочитани изпълнения Е3 е заместен по избор фуранил. В едно такова изпълнение, например, Е5 е заместен по избор фенил. Такова съединение, например, е следното:(IIIA-5) [192] В някои предпочитани изпълнения Е3 е заместен по избор тиенил. В някои такива изпълнения, Е5 е заместен по избор фенил. Такива съединения, например, са:0 О О о о о (IIIA-7) (ША-6) (IIIA-9) (ША-8)Такова съединение, например, също е:[193] В някои предпочитани изпълнения Е3 е заместен по избор пиролидинил. В някои такива изпълнения, например, Е5 е заместен по избор фенил. Такива съединения, например, са:[194] Е може да бъде, също така, например, заместен по избор хетероциклил, който съдържа нито повече, нито по-малко от два хетероатом в пръстена. Подходящи хетероциклили са, например, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, изоимидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, дитиолил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксатиолил, оксатиоланил, оксазолил, изоксазолил, оксазолидинил, изоксазолидинил, пиразинил, пиперазинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазинил и морфолинил.ί 3 [195] В някои такива предпочитани изпълнения, Е е заместен по избор хетероциклил, избран от групата, състояща се от:о СХ- о о о -Л_ ч ОМ 8) (Е-19) (Е-20) (Е-21) о —N-Л —Ν-\ <Р“ л- о 4 (Е-22) (Е-23) (Е-24) (Е-25) ί> (Е-1) (Е-1) (Е-1) (Е-1) ТУ Ъ14 R14 0- (Е-26) (Е-27) (Е-28) (Е-29) тУ yQ- ТУ к (Е-ЗО) (Е-31) (Е-32) (Е-33) ХЧ тУ тУ пУ (Е-34) (Е-35) (Е-36) (Е-37) 0- чУ, тУ ~0- (Е-38) (Е-39) (Е-40) (Е41) тУ (Е-42)Всеки член на тази група е заместен по избор със заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С]-Сб-алкил. Освен когато заместителят е халоген или -ОН, всеки друг заместител от тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от -ОН, С1-С6-алкил, Ci-Сб-алкокси,С1-С6-алкокси-С1-Сб-алкил, Ci-Ce-алкилтио, хало-С1-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил и хало-СрСб-алкилтио. Тези заместители, също така, могат да бъдат заместени по избор и с един или повече ί заместители, избрани независимо от групата, състояща се Сг-Св-алкенил или Сг-Свалкинил. R14 е както беше дефинирано по-горе, когато Е3 съдържа само един хетероатом в своя пръстен.[196] В някои определени предпочитани изпълнения, Е е заместен по избор хетероциклил, избран от групата, състояща се от оксазолил и изоксазолил. В някои от тези изпълнения, например, Е5 е заместен по избор карбоциклил, препоръчително е заместен по избор арил, а най-предпочитано е заместен по избор фенил. Някои от тези съединения, например, са:[197] В някои предпочитани изпълнения, Е3 е заместен по избор хетероарил, избран от групата, състояща се от пиразолил и изоимидазолил. В някои от тези изпълнения, например, Е5 е заместен по избор карбоциклил, препоръчително е заместен по избор арил, а най-предпочитано е заместен по избор фенил. Някои от тези съединения, например, са:(IIIA-24) (IIIA-25) q[198] В някои предпочитани изпълнения, Е е заместен по избор хетероарил, избран от групата, състояща се от тиазолил и изотиазолил. В някои от тези изпълнения, например, Е5 е заместен по избор карбоциклил, препоръчително заместен по избор арил, а най-предпочитано заместен по избор фенил. Такова съединение, например, е:q [199] В някои определени предпочитани изпълнения, Е е заместен по избор хетероарил, избран от гъната, състояща се от пиразолидинил и имидазолидинил. В някои от тези изпълнения, например, Е5 е заместен по избор карбоциклил, препоръчително е заместен по избор арил, а най-предпочитано е заместен по избор фенил. Такива съединения, например, са:ША-30IIIA-31IIIA-39IIIA-42IIIA-43ША-48Ι1ΙΑ-49В други предпочитани изпълнения, Е5 е заместен по избор Cs-Ceциклоалкил. Такова съединение, например, е:[200] В някои определени предпочитани изпълнения, Е3 е заместен по избор оксазолидинил. В някои от тези изпълнения, Е5 е заместен по избор карбоциклил, препоръчително е заместен по избор арил, а най-предпочитано е заместен по избор фенил. Тези съе^л^сния, например, са:[201]Е3 също така може да бъде, например, заместен по избор хетероциклил, който съдържа нито по-малко, нито повече от 3 хетероатома в пръстена. Често подходящи хетероциклили са, например, оксадиазолил, тиадиазолил и тиазолил. Тук тиазолилът е заместен по избор.[202] В някои предпочитани изпълнения Е3 е заместен по избор хетероарил, избран от групата:-Ν-Ν τ> -TV- (Е-43) (Е-44) (Е-45) (Е-46) R14 τά- ύ- V4 ri7&- (Е-47) (Е-48) (Е-49) (Е-50) тУ тЗ- (Е-51) (Е-52) (Е-53) (Е-54) (Е-55) Всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, Cj-Ceалкил, Ci-Сб-алкокси, С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклилCi-Ce-алкил, хетероциклил и хетероциклил-СрСб-алкил. Освен когато заместителят е халоген или -ОН, всеки друг заместител от тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, Ci-Сб-алкокси-СгСб-алкил, СрСб-алкилтио, хало Ci-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкокси, халоген-заместен СцСб-алкокси-Сг-Сб-алкил и хало-С1-Сб-алкилтио. R4 е, както беше дефиниран по-горе за хетероциклили, съдържащи един или два хетероатома в пръстена.[203] В някои предпочитани изпълнения Е3 оксадиазолил.[204] В някои такива изпълнения, Е5 е заместен по избор фенил. Такива съединения, например, са:(ША-61) (ША-62) (IIIA-65) (IIIA-69) (IIIA-66) (IIIA-68) (IIIA-72) ilwmiwi (IIIA-75)I (IIIA-76) (IIIA-80) (IIIA-83) (IIIA-82) (IIIA-85) (IIIA-86) (IIIA-94) (IIIA-93) (IIIA-95) (IIIA-96) *(IIIA-97) (IIIA-99) (IIIA-101) (IIIA-103) (IIIA-98) (IIIA-102) (IIIA-104) (ΙΙΙΑ-107) (ΙΙΙΑ-111) ο ο ο (ΙΠΑ-110) (ΙΙΙΑ-113) (ΙΙΙΑ-115) (ΙΙΙΑ-114) (IIIA-119)Такива съединения също така са:[205] В други изпълнения Е5 е заместен по избор нафталенил. Такива съединения, например, са:[206] В други такива изпълнения Е5 е заместен по избор С5-Сб-циклоалкил.Такива съединения, например, са:[207] В други изпълнения Е5 е съединения, например, са:Такива съединения, например, са:(IIIA-133) (IIIA-132) ο[208] Е също така маже да бъде, например, заместен по избор хетероциклил, който съдържа най-малко 4 хетероатома в пръстена.[209] В някои предпочитани изпълнения Е3 е избрана от групата, състояща се от:Ό- W- -Ип_ (Е-56) (Е-57) (Е-58)В някои такива изпълнения Е5 е заместен по избор карбоциклил, препоръчително е заместен по избор арил, а най-често препоръчително, е заместен по избор фенил. Такива съединения, например, са:θ Ο Ο Ο ο о (ША-138) f(ША-142) (IIIA-143) (IIIA-145) (IIIA-147) (IIIA-146) (IIIA-150) (IIIA-149) (ША-151)В други такива изпълнения, Е5 е заместен по избор хетероциклил. [205] В други изпълнения Е5 е заместен по избор нафталенил. Такива съединения, например, са:ПРЕДПОЧИТАНО ИЗПЪЛНЕНИЕ №2-Ь: Е3 е заместен по избор карбоциклил [210] В някои изпълнения Е3 е заместен по избор карбоциклил. Е3 може да бъде, също така, заместен по избор карбоциклил, избран от групата, състояща се от циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклохексил, циклохексенил, циклохексадиенил, фенил, нафталенил, тетрахидронафталенил, инденил, изоинденил, инданил, бициклодеканил, антраценил, фенантрен, бензонафтенил, флуоренеил, декалинил и норпинанил.[211] В някои изпълнения Е3 е заместен по избор фенил. В едно такова изпълнение, например, Е5 е заместен по избор хетероциклил.[212] В някои такива изпълнения Е5 е заместен по избор хетероциклил.Примери на такива са:(ШВ-2) [213] В други предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор 5-атомен хетероарил. Примери за такива съединения са дадени по-долу:(ШВ-4) (ШВ-8)Такова съединение, например, също така е:[214] В други предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор 6-атомен хетероарил.[215] В други предпочитан:: изпълнения Е5 е заместен по избор пиридинил. Примери за такива съединения са дадени по-долу:Такива съединения също са:[216] В други предпочитани изпълнения Е5 е заместен по пиримидинил. Пример за такова съединение е дадено по-долу:избор [217] В други предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор пръстенен хетероциклил. Примери за такива съединения са дадени по-долу:многоί (IIIB-23) [218] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор карбоциклил, препоръчително е заместен по избор арил.[219] В някои предпочитат^1 изпълнения Е5 е заместен по избор фенил.Примери за такива съединения са дадени по-долу:(IIIB-27) (ШВ-28) (IIIB-31) (ΙΙΙΒ-33) (ΙΙΙΒ-36) θ ο ο (ΙΙΙΒ-38) (ΙΙΙΒ-37) θ ο ο (ΙΙΙΒ-39)o 0 o н Г] I AA Ρί CA (IIIB-41) (IIIB-44) (IIIB-43) (IIIB-46) o o o (IIIB-47) o o o (IIIB-49) (IIIB-48) (IIIB-52) (IIIB-51) (IIIB-53) (IIIB-55) (IIIB-54) (IIIB-58) (ΙΙΙΒ-60) (ΙΠΒ-61)Ο ο ο (ΙΙΙΒ-63) (ΙΙΙΒ-62) !(IIIB-69)Други такива съединения са:(IIIB-72) (ШВ-73) (IIIB-75) (IIIB-78) (IIIB-79) (IIIB-80) (IIIB-82) (IIIB-81) ♦(IIIB-85) (IIIB-84) (IIIB-87) (IIIB-88) (IIIB-89) (IIIB-90) (IIIB-91) (IIIB-92) (IIIB-93)100 (IIIB-95) (IIIB-96) (IIIB-97) [220] В други примерни изпълнения Е5 е заместен по избор нафталенил.Примери за такива съединения са дадени по-долу:101ПРЕДПОЧИТАНО ИЗПЪЛНЕНИЕ №3 [221] В някои примерни изпълнения на това изобретение, съединението има структура, съответстваща на формула IV:[222] А1, А2 и А3 имат значенията, дефинирани по-горе за формула I.[223] Е1 е -О-, -S(O)2-> -NCR1)-, -C(O)-N(R’)-, -Ν(^)-0(0)- или -CCR1)^2)-.Λ [224] Е е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор.[225] В някои предпочитани изпълнения Е2 е С1-С2о-алкил, циклоалкил,Ci-Сю-алкилциклоалкил, циклоалкил-С1-Сю-алкил или С1-Сю-алкилциклоалкил-Ci-Cio-алкил. Всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, Ci-Сб-алкил и хало-С ι -Сб-алкил.[226] В някои предпочитани изпълнения Е2 е Ci-Сб-алкил, циклоалкил, Ci-Сб-алкилциклоалкил, циклоалкил-Ci-Сб-алкил или СгСб-алкилциклоалкил-С]-Сб-алкил. Всеки член на тази група по избор е заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, С1-С2-алкил и хало-С1-С2-алкил.[227] В някои предпочитани изпълнения Е е Ci-Сб-алкил, циклоалкил, Ci-Сб-алкилциклоалкил, циклоалкил-СрСб-алкил или СрСб-алкилциклоалкил-Сг102Сб-алкил. Всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече Ci-C2 алкил.[228] Е4 е връзка или алкил. Алкилът е заместен по избор.[229] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, С1-С2о-алкил или хало- С1-С2о-алкил.[230] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, СрСз-алкил или халоСрСз-алкил.[231] В някои предпочитаьи’пзпълнения Е4 е връзка или С1-Сз-алкил.[232] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка.[233] В някои предпочитани изпълнения Е4 е алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, карбоциклил или хетероциклил. Всеки член на тази група е заместен по избор.[234] В някои предпочитани изпълнения Е5 е С1-С2о-алкил, С2-С2о-алкенил, С2-С2о-алкинил, С1-С2о-алкокси, С]-С2о-алкокси-С1-С2о-алкил, карбоциклил или хетероциклил. С1-С2о-алкилът, С2-С2о-алкенилът, С2-С2о-алкинилът, С1-С2о-алкокси,С1-С2о-алкокси-С1-С2о-алкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN. Карбоциклилът и хетероциклильт са заместени с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Cg-алкил, хало-Ci-Cg-алкил, Ci-Cg-алкокси, Ci-Cg-anKOKcn-Ci-Cgалкил, xano-Ci-Cg-anKOKCH, -N(R дА. j, -C(O)(R9), -S-R7, -S(O)2-R7, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С ι-Cg-алкил, халоген-заместен Ci-Cg-алкокси-С!Cg-алкил.[235] В някои предпочитани изпълнения Е5 е Ci-Cg-алкил, CrCg-алкенил, C2-Cg-anKHinui, Ci-Cg-алкокси, Ci-Cg-алкокси-С]-Cg-алкил, карбоциклил или хетероциклил. Ci-Cg-алкилът, Сг-С^-алкенилът, С2^-алкинилът, Ci-Cg-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN. Карбоциклилът и хетероциклилът са заместени с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Сб-алкил, хало-СрСб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-Сι-Сб-алкил, хало-CiСб-алкокси, -N(R7)(R8), -C(O)(R9), -S-R7, -S(O)2-R7, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-Ci-Сб-алкил, халоген-заместен Ci-Сб-алкокси-С ι-Сб-алкил.103 [236] Е6 е -Н, халоген или алкил. Алкилът е заместен по избор.[237] В някои предпочитани изпълнения Е6 е -Н, халоген или Ci-Cg-алкил. Ci-Cg-алкилът е заместен по избор с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.[238] В някои предпочитани изпълнения Е6 е -Н, халоген или Ci-Сб-алкил. Ci-Сб-алкилът е заместен по избор с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.[239] Е7 е -Н, алкил, алкенил, алкинил, -S(O)2-R3, -NO2, -C(O)-N(R3)(R4), -(C)(OR ), карбоциклил, карбоциклилалкил, алкоксикарбоциклил, -CN, -C=N-OH или -C=NH. Алкилът, алкенилът, алкинилът, карбоциклилът, карбоциклилалкилът, алкоксикарбоциклилът са заместени по избор.[240] В някои предпочитани изпълнения Е7 е -Н, Ci-Cg-алкил, Cj-Cgалкенил, Cj-Cg-алкинил, -S(O)2-R3, -NO2, -C(O)-N(R3)(R4), -(C)(OR3), карбоциклил, карбоциклил-Ci-Cg-алкил, Ci-Cg-алкоксикарбоциклил, -CN, -C=N-OH или -C=NH. Ci-Cg-алкилът, Cj-Cg-алкенилът, C>-Cg-алкинилът, карбоциклилът, карбоциклилCi-Cg-алкилът, Ci-Cg-ажоксикарбоциклилът могат да бъдат заместени с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.[241] В някои предпочитани изпълнения Е7 е -Н, Ci-Сб-алкил, Cj-Ceалкенил, С]-Сб-алкинил, -S(O)2-R3, -NO2, -C(O)-N(R3)(R4), -(C)(OR3), карбоциклил, карбоциклил-СцСб-алкил, Ci-Сб-алкоксикарбоциклил, -CN, -C=N-OH или -C=NH. Ci-Сб-алкилът, Ci-Сб-алкенилът, Ci-Сб-алкинилът, карбоциклилът, карбоциклилCi-Сб-алкилът или Ci-Сб-алкоксикарбоциклилът могат да бъдат заместени с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.[242] R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил. Алкилът е заместен по избор. Нито R1, нито R2 образуват пръстеновидна структура с Е2, Е4, Е5, Е6 или Е7.[243] В някои предпочитани изпълнения R1 и R2 са избрани независимо от групата, съдържаща-Н, СрСв-алкил^ч хало-Ci-Cg-алкил.[244] В някои предпочитани изпълнения R1 и R2 са избрани независимо от групата, съдържаща -Н, Ci-Сб-алкил и хало-СрСб-алкил.[245] В някои предпочитани изпълнения R и R са избрани независимо от групата, съдържаща -Н, Ci-Сб-алкил.104 [246] R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, хетероциклил и хетероциклилалкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група е заместен по избор.[247] В някои предпочитани изпълнения R3 и R4 са избрани независимо от групата, съдържаща -Н, Ci-Cg-алкил, карбоциклил, карбоциклил-СрСв-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Cj-Cg-алкил. Освен когато членът е -Н, всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.[248] В някои предпочитани изпълнения R3 и R4 са избрани независимо от групата, съдържаща -Н, Сл-Сб-алрл, карбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-СрСб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.[249] R7 и R8 са избрани независимо от групата, съдържаща -Н, Ci-Cgалкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил, хетероциклил и хетероциклил-CiСв-алкил. Освен когато членът е -Н, всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече халогени, но по-типично е да не е заместен с халоген.[250] В някои предпочитани изпълнения R7 и R8 са избрани независимо от групата, съдържаща -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С1-Сб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група е заместен по избор с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.[251] R9 е -Н, Ci-Cg-алкилj-O-R10, -N(R10)(Rn), карбоциклил-Ci-Cg-алкил или хетероциклил-Ci-Cg-алкил. Ci-Cg-алкилът, карбоциклил-СрСв-алкилът или хетероциклил-СрСв-алкилът може да бъде заместен по избор с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.[252] В някои предпочитани изпълнения R9 е -Н, Ci-Сб-алкил, -O-R10, -N(R10)(Rn), карбоциклил-С1-Сб-алкил или хетероциклил-СрСб-алкил. СрСбалкилът, карбоциклил-С1-Сб-алкилът или хетероциклил-С1-Сб-алкилът може да бъде заместен по избор с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.[253] R10 и R11 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cgалкил, карбоциклил, карбоциклил-Cj-Cg-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-105Cg-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.[254] В някои предпочитани изпълнения R10 и R11 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Сбалкил, хетероциклил и хетероциклил-С1-Сб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.[255] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор карбоциклил или заместен по избор хетероциклил. Например, в някои такива изпълнения Е5 е заместен по избор карбоциклил, за предпочитане е заместен по избор арил, а най-препоръчително, е заместен по избор фенил. Такива съединения са:(IV-3) (ΐν-4) (IV-5) (IV-6) (IV-9) (IV-11) (IV-12) (IV-16)106 (IV-8) (IV-10) (IV-18)107 [256] В някои предпочитал^ изпълнения Е5 е Ci-Ce-алкил, Сг-Св-алкенил, Сг-Сб-алкинил, Ci-Сб-алкокси или С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил. Всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избран независимо от групата състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN.[257] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор Ci-Ceалкил, при което СрСб-алкилът, за предпочитане е не-заместен. Такива съединения са, например:(IV-20)ПРЕДПОЧИТАНО ИЗПЪЛНЕНИЕ №4 [258] В някои изпълнения на това изобретение, съединението има структура, съответстваща на формула V:[259] А1, А2 и А3 имат значенията, дефинирани по-горе за формула I.[260] Е1 е -0-, -S(O)2-, -S<0)-, -N(R3)-, -C(O)-N(R3>, -N(R3)-C(O)- или -C(R‘XR2)-.108 [261] Е е връзка, алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкилалкил. Освен когато членът е връзка, всеки член на тази група е заместен по избор.[262] В някои предпочитани изпълнения Е2 е връзка, СгСго-алкил, циклоалкил, Ci-Сю-алкилциклоалкил, циклоалкил-СрСю-алкил или СцСюалкилциклоалкил-С1-Сю-алкил. Всеки член на тази група (с изключение на връзката) е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, Ci-Сб-алкил и хало-Сц-Сб-алкил.[263] В някои предпочитани изпълнения Е е връзка, Ci-Ce-алкил или халоCi-Сб-алкил.[264] В някои предпочитани изпълнения Е2 е връзка или Ci-Ce-алкил.[265] Е е карбопиролидинил. Карбопиролидинилът е заместен по избор.[266] В някои предпочитани изпълнения Е3 е карбонилпиролидинил., където карбонилпиролидинилът може да бъде заместен с един или повече халогени, но по-типичното, за предпочитане, е да не бъде заместен с халоген.[267] Е4 е връзка, алкил или алкенил. Алкилът или алкенилът са заместени по избор.[268] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, С1-С2о-алкил, халоСцСго-алкил, С2-С2о-алкенил или хало-С2-С2о-алкенил .[269] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, Cj-Сз-алкил, халоCi-Сз-алкил, С2-Сз-алкенил или хало-С2-Сз-алкенил.[270] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, Ci-Сз-алкил или С2Сз-алкенил.[271] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка.[272] Е5 е алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, карбоциклил или хетероциклил. Всеки член на тази група е заместен по избор.[273] В някои предпочитани изпълнения Е5 е С1-С2о-алкил, С2-С2о-алкенил, С2-С2о-алкинил, С1-С2о-алкокси, С]-С2о-алкокси-С1-С2о-алкил, карбоциклил или хетероциклил. С1-С2о-алкилът, С2-С2о-алкенилът, С2-С2о-алкинилът, С1-С2о-алкокси, С1-С2о-алкокси-С1-С2о-алкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN. Карбоциклилът и хетероциклилът по избор са заместени с един или повече заместители избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2,109-CN, кето, СрСв-алкил, хало-С i-C s-алкил, Ci-Cs-алкокси, хало-СрСв-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген-заместен СрСв-алкокси-СрСв-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил и халоген-заместен карбоциклил-СрСв-алкил.[274] В някои предпочитани изпълнения Е5 е Ci-Cs-алкил, Сг-Св-алкенил,С2-С8-алкинил, СгСв-алкокси, СрСв-алкокси-СрСв-алкил, карбоциклил или хетероциклил. Ci-Cg-алкилът, Сг-С^-алкенилът, Сг-Св-алкинилът, Ci-Cg-алкокси и С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, ^стояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN. Карбоциклилът и хетероциклилът по избор са заместени с един или повече заместители избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Сб-алкил, хало-С]-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, хало-С ι-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген-заместен СрСб-алкокси-С}-Сб-алкил,-N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-Ci-Сб-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил.[275] R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил. Алкилът е заместен по избор. Нито R1 нито, R2 образува пръстеновидна структура с Е2, Е3, Е4 или Е5.[276] В някои предпочитани изпълнения R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, С[-С8-алкил и хало-Сι-Сб-алкил.[277] В някои предпочитани изпълнения R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, СрСб-злртл и хало-С ι-Сб-алкил.[278] В някои предпочитани изпълнения R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, и Ci -Сб-алкил.[279] R5 и R6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cgалкил, карбоциклил, карбоциклил-С]-Cg-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ср С8-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.[280] В някои предпочитани изпълнения R5 и R6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, СрСб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Ci-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-СрСб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки110 друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.[281] R7 е -Н, Ci-Cg-алкил, -O-R8, -N(R8)(R9), карбоциклил-СцСз-алкил ίили хетероциклил-Ci-Cg-алкил. Ci -Cg-алкилът, карбоциклил-С1-С8-алкилът или хетероциклил-Ci-Cg-алкилът може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.[282] В някои предпочитани изпълнения R е -Н, Ci-Сб-алкил, -O-R, -N(R8)(R9), карбоциклил-СрСб-алкил или хетероциклил-С1-Сб-алкил. Ci-Ceалкилът, карбоциклил-С1-Сб-алкилът или хетероциклил-СрСб-алкилът може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.[283] R8 и R9 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cgалкил, карбоциклил, карбоциклил-Ci-Cg-алкил, хетероциклил и хетероциклил-CiCg-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може и да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.[284] В някои предпочитани изпълнения R8 и R9 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-СрСб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С1-Сб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.[285] В някои предпочитани изпълнения съединението има структура, съответстваща на формулата V-A:[286] В някои предпоч^чи изпълнения Е5 е заместен по избор карбоциклил или заместен по избор хетероциклил. Например, в някои такива изпълнения Е5 е заместен по избор карбоциклил, препоръчително, е да бъде f111 заместен по избор арил, а най-препоръчително, е да бъде заместен по избор фенил.Такива съединения, например, са:(V-4) [287] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор С5-С6циклоалкил. Такова съединение, например, е:[288] При някои предпочитани изпълнения, Е5 е СгСв-алкил, C2-Cgалкенил, С2-С8-алкинил, СрСв-алкокси или С1-С8-ажокси-С1-С8-алкил. Ci-Cgалкилът, С2-С8-алкенилът, С2-С8-алкинилът, С^Св-алкокси или С1-С8-алкоксиС]-С8-алкилът могат да бъдат заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от -OH, -NO2 и -CN.112 [289] При някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор Ci-Csалкил, като Ci-Cs-алкилът е предпочитан най-чисто. Такова съединение, например, е:ПРЕДПОЧИТАНО ИЗПЪЛНЕНИЕ № 5 [290] В някои изпълнения на това изобретение, съединението има структура, съответстваща на формула VI:10 1 [291] А , А и А имат значенията, дефинирани по-горе за формула I.[292] Е1 е -0-, -S(O)2-, -S(O)-, -MR1)-, -C(0)-N(R1)-, -14(^)-0(0)- или -C(R*)(R2)-.[293] Е2 е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, алкил и халоалкил.[294] В някои предпочитани изпълнения Е2 е С1-С2о-алкил, циклоалкил,С1-С2о-алкилциклоалкил, циклоалкил-СгСщ-алкил или Ci-Сю-алкилциклоалкилCi-Cio-аикил. Всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, Ci-Сб-алкил и хало-СрСб-алкил.[295] В някои предпочитани изпълнения Е е Ci-Сб-алкил, циклоалкил, Ci-Сб-алкилциклоалкил, циклоалкил-СрСб-апкил или Ci-Сб-алкилциклоалкилCi-Сб-алкил. Всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече113 заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, С1-С2-алкил и хало-СрСг-алкил.[296] В някои предпочитани изпълнения Е2 е СрСб-алкил, циклоалкил, Ci-Сб-алкилциклоалкил, циклоалкил-Сд-Сб-алкил или Ci-Сб-алкилциклоалкилCi-Сб-алкил. Всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече С1-С2алкил.[297] Е5 е алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклопентенил, циклопетнадиенил, циклохексенил или циклохексадиенил. Тук циклоалкилът, циклопентенилът, циклопетнадиенилът, циклохексенилът или циклохексадиенилът са заместени по избор. Алкилът, алкенилът и алкинилът (а) съдържат най-малко 4 въглеродни атома и (Ь) по избор γ» заместени с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от -OH, -ΝΟ2, -CN и халоген.[298] В някои предпочитани изпълнения Е5 е Сд-Сго-алкил, С^Сго-алкенил, Сд-Сго-алкинил, циклоалкил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклохексенил и циклохексадиенил. Сд-Сго-алкилът, С4-С2о-алкенилът и Сд-Сго-алкинилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от -OH, -ΝΟ2, -CN и халоген. Циклоалкилът, циклопентенилът, циклопентадиенилът, циклохексенилът и циклохексадиенилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -ΝΟ2, -CN, кето, С]-Cg-алкил, хало-С ι-Cg-алкил, Ci-Cg-алкокси, хало- С1-С8-алкокси, Ci-Cs-алкокси- Сi-Cg-алкил, хало-Сi-Cg-алкил, Ci-Cs-алкокси, хало- СщСв-алкокси, Ci-Cs-алкокси- С]-Cg-алкил, халоген-заместен Ci-Cg-алкоксиCi-Cg-алкил, N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-Ci-Cg-алкил и халогсиу^мсстен карбоциклил-С]-Cs-алкил.[299] В някои предпочитани изпълнения Е5 е С4-С8-алкил, С4-С8-алкенил, С4-С8-алкинил, циклоалкил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклохексенил или циклохексадиенил. С4-С8-алкилът, С4-С8-алкенилът и С4-С8-алкинилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от -OH, -NO2, -CN и халоген. Циклоалкилът, циклопентенилът, циклопентадиенилът, циклохексенилът и циклохексадиенилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, хало-С 1-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, халоген-заместен СрСб-алкокси-СрСб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С i-Ce-алкил.[300] R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил. Алкилът е заместен по избор. Нито R1, нито R2 оформят пръстеновидна структура с Е5.[301] В някои предпочитани изпълнения R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Q-Cg-алкил и хало-С]-Cg-алкил.[302] В някои предпочитани изпълнения R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Ce-алкил и хало-С1-Сб-алкил.[303] В някои предпочитани изпълнения R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и Ci-Ce-алкил.[304] R5 и R6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cgалкил, карбоциклил, карбоциклил-С]-Cg-алкил, хетероциклил и хетероциклилCi-Cg-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.[305] В някои предпочитани изпълнения R5 и R6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Ce-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С i-Ce-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С]-Сй-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.[306] R7 е -Н, Ci-Cg-алкил, -O-R8, -N(R8)(R9), карбоциклил- Ci-Cg-алкил, или хетероциклил-С1-С8-алкил. Ci-Cg-алкилът, карбоциклил-С]-С8-алкилът или хетероциклил-Ci-Cg-алкилът може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.[307] В някои предпочитани изпълнения R е -Н, Ci-Ce-алкил, -O-R , -N(R8)(R9), карбоциклил-СрСб-алкил, или хетероциклил-С1-Сб-алкил. Ci-Сбалкилът, карбоциклил-С 1-Сб-алкилът или хетероциклил-СрСб-алкилът може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.[308] R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cgалкил, карбоциклил, карбоциклил-С?-Cg-алкил, хетероциклил и хетероциклил-CiCg-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да115 бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.[309] В някои предпочитани изпълнения R9 и R9 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С1-Сб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не е заместен с халоген.[310] В някои предпочитани изпълнения Е5 е С4-С8-алкил, Ci-Сб-алкенил или С]-Сб-алкинил. С^Св-алкилът, С]-Сб-алкенилът и Ci-Сб-алкинилът по избор са заместени с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от -OH, -ΝΟ2, -CN и халоген. Такива съединения, например, са:[311] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор карбоциклил. В някои такива изпълнения Е5 е заместен по избор Cs-Сб-циклоалкил. Такива съединения, например, са:(VI-6) (VI-7)116В други такива изпълнения Е5 е заместен по избор частично наситен карбоциклил, избран от групата, състояща се от циклопентил, циклопентадиенил, циклохексенил и циклохексадиенилЛхакова съединение, например, е:ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ № 6 [312] В някои предпочитани изпълнения на това изобретение, съединението има структура, съответстваща на формула VII:12 3 [313] А , А и А имат значенията, дефинирани по-горе за формула I:[314] Е1 е -0-, -S(0)2-, -S(0>, -N(R’)-, -0(0)-14(1^)-, -N(R!)-C(O)- или -C^XR2)-.[315] Е2 е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор.[316] В някои предпочитани изпълнения Е е Ci-Сго-алкил, циклоалкил,С1-Сю-алкилциклоалкил, циклоалкил-С1-Сю-алкил или СрОю-алкилциклоалкилCi-Cio-алкил. Всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, Ci-Сб-алкил и хало-СрСб-алкил. ( •у [317] В някои предпочитани изпълнения Е е Ci-Сб-алкил, заместен по избор с един или повече халогени.[318] В някои предпочитани изпълнения Е2 е Ci-Сб-алкил.117 [319] Е3 е карбонилпиперидинил. Карбонилпиперидинилът е заместен по избор.[320] В някои предпочитани изпълнения Е3 е карбонилпиперидинил, където карбонилпиперидинилът може да бъде заместен с един или повече халогени.[321] В някои предпочитани изпълнения съединението има структура, съответстваща на една от следващите по-долу формули:[322] Е4 е връзка, алкил или алкенил. Алкилът и алкенилът са заместени по избор.[323] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, С1-С2о-алкил, хало- ♦С1-С2о-алкил, С2-С2о-алкенил или хало-С2-С2о-алкинил.[324] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, Ci-Сз-алкил, халоСрСз-алкил, С2-Сз-алкенил или хало-С2-Сз-алкинил.[325] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, Ci-Сз-алкил или С2-Сз-алкенил.[326] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка.[327] Е5 е алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, карбоциклил или хетероциклил. Всеки член на тази група е заместен по избор.118 [328] В някои предпочитани изпълнения Е5 е С1-С2о-алкил, С2-С2о-алкенил,Сг-Сго-алкинил, С]-С2о-алкокси, СрСго-алкокси- Ci-Сго-алкил, карбоциклил или хетероциклил. С1-С2о-ал килът, С2-С2о-алкенилът, С2-С2о-алкинилът, С]-С2о-алкокси, СгСго-алкокси-Сд-Сго-алкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN. Карбоциклилът и хетероциклилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Cg-алкил, хало-Ci-Cg-алкил, Ci-Cg-алкокси, хало-Ci-Cg-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил, халоген-заместен С1-С8-алкокси-С]-С8-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил и карбоциклил-СрСв-алкил.[329] В някои предпочитани изпълнения Е5 е Ci-Cs-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, СгСв-алкокси, СрСв-алкокси-СгСв-алкил, карбоциклил или хетероциклил. Тук Ci-Cs-алкилът, С2-С8-алкенилът, С2-С8-алкинилът, Cj-Csалкокси и С1-С8-алкокси-С]-С8-алкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN. Карбоциклилът и хетероциклилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Cj-Сб-алкил, хало-С)-Сб-алкил, СрСб-алкокси, хало-С1-Сб-алкокси,С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген-заместен СгСб-алкокси-СрСб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил и карбоциклил-С]-Сб-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С]-Сб-алкил.[330] R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил. Алкилът е заместен по избор. Нито R1, нито R2 образуват пръстеновидна структура с Е2, Е3, Е4 или Е5.[331] В някои предпочитани изпълнения R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Ce-алкил и хало-С]-Сб-алкил.[332] В някои предпочитани изпълнения R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Ce-алкил и хало-СрСб-алкил.[333] В някои предпочитани изпълнения R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и С1-Сб-°ркил.119 ί[334] В някои предпочитани изпълнения R5 и R6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, С1-С8-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С]-С8-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С)-С8-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но за предпочитане е да не е заместен с халоген.[335] В някои предпочитани изпълнения R5 и R6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, С]-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Сι-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С]-Сб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[336] R7 е -Н, Ci-Сб-алкил, -O-R8, -N(R8)(R9), карбоциклил-С 1-С8-алкил, или хетероциклил-С1-С8-алкил. Ci-Сб-алкилът, карбоциклил-С1-С8-алкилът или хетероциклил-С1-С8-алкилът може оъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[337] R7 е -Н, Ci-Сб-алкил, -O-R8, -N(R8)(R9), карбоциклил-Сι-Сб-алкил, или хетероциклил-С1-Сб-алкил. Ci-Сб-алкилът, карбоциклил-Сι-Сб-алкилът или хетероциклил-С1-Сб-алкилът може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.Ο Λ [338] В някои предпочитани изпълнения R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, С1-С8-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С 1-С8-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С1-С8-алкил. Освен когато членът е -Н, всеки член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.Ο А [339] В някои предпочитани изпълнения R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, С]-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Сι-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С]-Сб*алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[340] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор карбоциклил или заместен по избор хетероциклил. В някои такива изпълнения Е5 е120 заместен по избор арил, за предпочитане е заместен по избор фенил. Такива съединения, например, са:ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ № 7 [341] В някои предпочитани изпълнения на това изобретение, съединението има структура, съответстваща на формула VIII:[342] А1, А2 и А3 имат значенията, дефинирани по-горе за формула I:[343] Е1 е -0-, -S(O)r, -S(O)-, -N(R')-, -C(O)-N(R')-, -N(R')-C(O)- или-C(R')(R2)-.ry 15 2 [344] Е оформя връзка от най-малко 3 въглеродни атома между Е и Е . Е е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор.[345] В някои предпочитани изпълнения Е е Сз-Сго-алкил, циклоалкил,С[-Сю-алкилциклоалкил, циклоалкил-СгСщ-алкил или Ci-Сю-алкилциклоалкилCi-Cio-алкил. Всеки член на тази група може да е заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[346] В някои предпочитани изпълнения Е е Сз-Сб-алкил, заместен по избор с един или повече халогени.[347] В някои предпочитани изпълнения Е2 е Сз-Сб-алкил.[348] Е5 е заместен по избор хетероциклил, заместени по избор карбоциклили със свързани пръстени или заместен карбоциклил с един пръстен.121 [349] В някои предпочитани изпълнения Е5 е карбоциклил с един пръстен, карбоциклили със свързани пръстени или хетероциклил.[350] Тук карбоциклилът с един пръстен е заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Cg-алкил, хало-Ci -Cg-алкил, Ci -Cg-алкокси, хало-Ci-Cg-алкокси, Ci-Cg-алкокси-С!-Cg-алкил, халоген-заместен Ci-Cg-алкокси-С!-Cg-алкил,-N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С]-Cg-алкил, халоген-заместен карбоциклил-Ci-Cg-алкил.Карбоциклилът с един пръстен е заместен по избор при един и същи атом с два заместителя, избрани независимо от групата, състояща се от алкил и халоалкил, а двата заместителя заедно образуват Сб-Сб-циклоалкил или хало-Сб-Сб-циклоалкил.[351] В някои предпочитани изпълнения карбоциклилът с един пръстен е заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Сб-алкил, хало-С1-Св-алкил, Сι-Сб-алкокси, ♦хало-СрСб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген-заместен Ci-Сб-алкоксиСрСб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С i-Сб-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С ι-Сб-алкил. Карбоциклилът с един пръстен, също така, е заместен по избор при един и същи атом с два заместителя, избрани независимо от групата, състояща се от алкил и халоалкил, като двата заместителя заедно формират Сб-Сб-циклоалкил или халоСб-Сб-циклоалкил.[352] Хетероциклилът и карбоциклилът със свързани пръстени са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Cg-алкил, хало-Ci-Cg-алкил, Ci-Cg-алкокси, хало-С)-Cg-алкокси, Ci-Cg-алкокси-С!-Cg-алкил, халоген-заместен Ci-Cg-алкокси- Ci-Cg-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил и карбоциклил-Сι-Сб-алкил. Хетероциклилът и карбоциклилът ♦със свързани пръстени, също така, са заместени по избор при един и същи атом с два заместителя, избрани независимо от групата, състояща се от алкил и халоалкил, като двата заместителя заедно формират Сб-Сб-циклоалкил или хало-Сб-Сбциклоалкил.122 [353] Хетероциклилът и карбоциклилът със свързани пръстени са заместени с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, СцСб-алкил, хало-СрСб-алкил, Ci-Сб-алкокси, хало-СрСб-алкокси, СгСб-алкокси-СцСб-алкил, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С ι-Сб-алкил и халоген-заместен карбоциклилCi-Сб-алкил. Хетероциклилът и карбоциклилът със свързани пръстени също са заместен по избор при един и същи атом с два заместителя, избрани независимо от групата, състояща се от алкил и халоалкил, като двата заместителя, заедно образуват Cs-Сб-циклоалкил или хало-Сб-Сб-циклоалкил.[354] В някои предпочитани изпълнения R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил. Алкилът по избор е заместен. Нито R1, нито R2 образуват пръстеновидна структура с Е5.[355] В някои предпочитани изпълнения R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил и хало-С1-Сб-алкил.[356] В някои предпочитани изпълнения R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил и хало-СцСб-алкил.[357] В някои предпочитани изпълнения R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и СцСб-алкил.[358] R5 и R6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cgалкил, карбоциклил, карбоциклил-С rCg-алкил, хетероциклил и хетероциклилСрСв-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[359] В някои предпочитани изпълнения R5 и R6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С ι-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С]-Сб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[360] R7 е -Н, Ci-Cg-алкил, -O-R8, -N(R8)(R9), карбоциклил-С i-Cg-алкил, или хетероциклил-СцСв-алкил. Ci-Cg-алкилът, карбоциклил-Сi-Cs-алкилът или123 хетероциклил-С i-Cg-алкильт може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.7 ft [361] В някои предпочитани изпълнения R е -Н, Ci-Сб-алкил, -O-R, -N(R8)(R9), карбоциклил-СрСб-алкил или хетероциклил-СрСб-алкил. Cj-Сбалкилът, карбоциклил-С1-Сб-алкилът или хетероциклил-С i-Ce-алкилът може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[362] В някои предпочитани изпълнения R8 и R9 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, С]-Cg-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С i-Cg-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С ι -Cg-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[363] В някои предпочитани изпълнения R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Сι-Сб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[364] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен карбоциклил с един пръстен. Е5 може да бъде, например, заместен карбоциклил с един пръстен, избран независимо от групата, състояща се от циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклохексил, циклохексенил, цеклохексадиенил и фенил.[365] Е5 е заместен фенил. Такива съединения, например, са:о о о (VIII-2) (VIII-1)124 (VIII-5) (VIII-4) (VIII-7)Такива съединения, например, също са:(VIII-8) (VIII-10) (VIII-11)125 (VIII-13) [366] В някои предпочитани изпълненияЕ5 е заместен по избор карбоциклил със свързани пръстени.Е5 може да бъде, например, заместен карбоциклил със свързани пръстени, избран независимо от групата, състояща се от нафталенил, тетрахидронафталенил, инденил, изоинденил, инданил, бициклодеканил, антраценил, фенантрен, бензонафтенил, флуоренеил, декалинил и норпинанил. f [367] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор нафталенил. Такива съединения, например, са:126 [368] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор хетероциклил с един пръстен.[369] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор пиридинил.Такива съединения, например, са:(VIII-20) [370] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор хетероциклил, избран от групата, състояща се от имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил и пиразолидинил. Такива съединения, например, са:(VIII-23)127 [371] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор хетероциклил със свързани пръстени. Е5 може да бъде, например, заместен по избор хетероциклил със свързани пръстени, избран от групата, състояща се от индолизинил, пириндинил, пиранопиролил, 4Н-гуинолизинил, пиринил, нафтиридинил, пиридопиридинил, птеридинил, индолил, изоиндолил, индоленинил, изоиндазолил, бензазинил, фталазинил, гуиноксалинил, гуиназолинил, бензодиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензоксазолил, индоксазинил, антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, изобензотиенил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил, бензисоксацинил, тетрахидроизогуинолинил, карбазолил, ксантенил и акридинил. Съединенията, в които Е5 е заместен по избор хетероциклил със свързани пръстени, например, са:(VIII-28) (VIII-27) о О о о о о €Н3 н (VIII-29) (VIII-30)128 (VIII-33) (VIII-37) (VIII-32) (VIII-36) тетрахидроизогуинолинил. Такива съединения, например, са:(VIII-45) (VIII-47)129 (VIII-48) [373] В някои предпочитани изпълнения Е5 е хетероциклил, който е заместен при един и същи атом с два заместителя, избрани независимо от групата, състояща се от алкил и халоалкил, като двата заместителя заедно формират Cs-Ce циклоалкил или хало-Сб-Сб-циклоалкил. Също така е възможно този циклоалкил, да бъде заместен с един или повече заместителя, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -ΝΟ2, -CN, кето, Cj-Сб-алкил, хало-СцСб-алкил,СрСб-алкокси, хало-СрСб-алкокси, СрСб-алкокси-СгСб-алкил, халоген-заместен130С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-СрСв-алкил халоген-заместен карбоциклил-Сι-Сбалкил. Заместеният хетероциклил може да бъде избран от групата състояща се, например, от дихидрофуранил, тетрахидрофуранил, дихидротиофенил, тетрахидротиофенил, пиролинил, п^ролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, дитиолил, оксатиолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксатиоланил, пиранил, дихидропиранил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил. Такива съединения, например, са:ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ № 8 [374] В някои предпочитани изпълнения на това изобретение, съединението има структура, съответстваща на формула IX:[375] А , А и А имат значенията, дефинирани по-горе за формула I:[376] Е1 е -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -NCR1)-, -0(0)-Ν(^)-, -N(R’)-C(O)- или -CCR’XR2)-.[377] Е2 оформя връзка от най-малко 4 въглеродни атома, между Е1 и Е5. Е2 е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група може да бъде заместен по избор.[378] В някои предпочитани изпълнения Е2 е С4-С2о-алкил, циклоалкил, С]-Сю-алкил-циклоалкил, циклоалкил-СгСю-алкил или Ci-Сю-алкил-циклоалкил-С1-Сю-алкил. Всеки член на тази ^упа е заместен по избор с един или повече131 заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, СрСб-алкил и хало-С рСб-алкил.[379] В някои предпочитани изпълнения Е е СрСб-алкил, заместен по избор с един или повече халогени.[380] В някои предпочитани изпълнения Е е Сд-Сб-алкил.[381] Е5 е -ОН или заместен по избор карбоциклил.[382] В някои предпочитани изпълнения Е5 е -ОН или заместен по избор карбоциклил, като карбоциклилът е заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето,СрСв-алкил, хало-С ι-Cg-алкил, Ci-Cg-алкокси, хало-С]-Cg-алкокси, CpCg-алкоксис z чCpCg-алкил, халоген-заместен CpCg-алкокси-СpCg-алкил, -N(R )(R ), -C(O)(R), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-СрСб-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С pCg-алкил. Възможно е, също така, карбоциклилът да бъде заместен с две групи CpCg-алкил или хало-СрС8-алкил при един и същи атом, когато оформят Cs-Сб-циклоалкил или Cs-Сб-халоциклоалкил.[383] В някои предпочитани изпълнения Е5 е -ОН или карбоциклил, в който карбоциклилът е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, СрСб-алкил, хало-Сι-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, хало-Сι-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген-заместен СрСб-алкокси-СрСб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5,-S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С ι-Сб-алкил и халоген заместен карбоциклил-С ι-Сб-алкил.[384] R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил.Алкилът е заместен по избор. Нито R1, нито R2 образуват пръстеновидна структура сЕ5. * [385] В някои предпочитани изпълнения R и R са избрани независимо от групата, състояща се от-Н, Ci-Cg-алкил и хало-Сι-Cg-алкил.[386] В някои предпочитани изпълнения R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил и хало-Сι-Сб-алкил.[387] В някои предпочитани изпълнения R!h R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и СрСб-алкил.ife.'132 [388] В някои предпочитани изпълнения R5 и R6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, карбоциклил, карбоциклил-СгСя-алкил, хетероциклил и хетероциклил-СрСя-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[389] В някои предпочитани изпълнения R5 и R6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С i-Ce-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[390] R7 е -Н, Ci-Cg-алкил, -O-R8, -N(R8)(R9), карбоциклил-Ci-Cg-алкил, или хетероциклил-СгСв-алкил. Ci-Cg-алкилът, карбоциклил-С]-Cg-алкилът или хетероциклил-С]-Cg-алкилът може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.7 8 [391] В някои предпочитани изпълнения R е -Н, Ci-Сб-алкил, -O-R , -N(R8)(R9), карбоциклил-СрСб-алкил или хетероциклил-С ι-Сб-алкил. Ci-Сбалкилът, карбоциклил-С 1-Сб-алкилът или хетероциклил-Сι-Сб-алкилът може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с * халоген.[392] В някои предпочитани изпълнения R8 и R9 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Сi-Cg-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Сi-Cg-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.Q Q [393] В някои предпочитани изпълнения R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Сι-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С1-Сб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген. Такива съединения, например, са:133 [394] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор карбоциклил, за предпочитане е заместен по избор арил, а най-предпочитано е заместен по избор фенил. Такива съединения, например, са:0 о о (IX-3) [395] В някои предпочитани изпълнения Е5 е -ОН. Такива съединения, например, са:ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ № 9 [396] В някои предпочитани изпълнения на това изобретение, съединението има структура, съответстваща на формула X:(X) [397] А1, А2 и А3 имат значенията, дефинирани по-горе за формула I:134 [398] Е1 е -S(O)2-, -S(0)-, -N(R’)-, -C(O)-N(R‘)-, -N(Rl)-C(O)- или -CXRbtR2)-.[399] Е е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група може да бъде заместен по избор.[400] В някои предпочитани изпълнения Е2 е С]-С2о-алкил, циклоалкил, Ci-Сю-алкилциклоалкил, циклоалкил-С]-Сю-алкил или СгСю-алкилциклоалкилCi-Cio-алкил. Всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо см рулата, състояща се от халоген, Ci-Сб-алкил и хало-С 1 -Сб-алкил.[401] В някои предпочитани изпълнения Е2 е С2-Сб-алкил, заместен по избор с един или повече халогени.[402] В някои предпочитани изпълнения Е2 е Сг-Сб-алкил.[403] Е4 е връзка, алкил или алкенил. Алкилът и алкенилът са заместени по избор.[404] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, С1-С2о-алкил, халоCi-Сго-алкил, С2-С2о-алкснил или хало-С2-С2о-алкенил.[405] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, С1-С3-алкил, халоCi-Сз-алкил, Сг-Сз-алкенил или хало-С2-Сз-алкенил.[406] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, Ci-Сз-алкил, халоCi-Сз-алкил или С2-Сз-алкенил.[407] В някои предпочитай изпълнения Е5 е алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, карбоциклил или хетероциклил. Всеки член на тази група е заместен по избор.[408] В някои предпочитани изпълнения Е5 е С1-С2о-алкил, С2-С2о-алкенил, С2-С2о-алкинил, СгС2о-алкокси, С1-С2о-алкокси-С1-С2о-алкил, карбоциклил или хетероциклил. С1-С2о-алкилът, С2-С2о-алкенилът, С2-С2о-алкинилът, С1-С2о-алкокси иС1-С2о-алкокси-С1-С2о-алкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN. Карбоциклилът или хетероциклилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Cg-алкил, хало-С i-Cs-алкил, Ci-Cg-алкокси, хало-СрСв-алкокси-135Ci-Cg-алкил, халоген-заместен Ci-Cg-алкокси-С]-Cg-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-Ci-Cg-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С ι -Cg-алкил.[409] В някои предпочитани изпълнения Е5 е С)-Cg-алкил, С2^-алкенил,C2-Cg-anKHHHn, Ci-Cg-алкокси, Ci-Cg-anKOKcn-Ci-Cg-aniaui, карбоциклил или хетероциклил. Ci-Cg-алкилът, С2^о-алкенилът, С2^-алкинильт, Ci-Cg-алкокси и Ci-Cg-anKOKCH-Ci-Cg-aniourbT са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN. Карбоциклилът и хетероциклилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Сб-алкил, хало-СцСб-алкил, СрСб-алкокси, хало-С1-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген-заместен С]-Сб-алкокси-С1-Св-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил и халоген заместен карбоциклил-С рСб-алкил.[410] R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил. Алкилът е заместен по избор. Нито R1, нито R образуват пръстеновидна структура с Е2, Е4 или Е5.[411] В някои предпочитани изпълнения R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил и хало-С^Сз-алкил.[412] В някои предпочитани изпълнения R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил и хало-С1-Сб-алкил.[413] В някои предпочитани изпълнения R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и Ci-Сб-алкил.[414] R5 и R6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cgалкил, карбоциклил, карбоциклил-СгСз-алкил, хетероциклил и хетероциклилCi-Cg-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[415] В някои предпочитани изпълнения R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Сι-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-СцСб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки136 друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[416] R7 е -Н, СрСб-алкил, -O-R8, -N(R8)(R9), карбоциклил-Ci-Cg-алкил, или хетероциклил-С1-С8-алкил. С1-С8-алкилът, карбоциклил-С^С^-алкилът или хетероциклил-СрСв-алкилът може да бъдат заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[417] В някои предпочитани изпълнения R7 е -Н, Ci-Сб-алкил, -O-R8, -N(R8)(R9), карбоциклил-С1-Сб-алкил, или хетероциклил-С1-Сб-алкил. Ci-Ceалкилът, карбоциклил-С]-Сь-алкилът или хетероциклил-С1-Сб-алкилът може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[418] В някои предпочитани изпълнения R8 и R9 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Ci-Cg-алкил, хетероциклил и хетероциклил-СгСв-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[419] В някои предпочитани изпълнения R8 и R9 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, СрСб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С]-Сб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[420] В някои предпочитани изпълнения Е5 е Ci-Cg-алкил, С2-С8-алкенил, Сг-Св-алкинил, Ci-Cg-алкокси или СрСз-алкокси-СгСя-алкил. Ci-Cg-алкилът, Сг-Св-алкенилът, Сг-Св-алкинилът, Ci-Cs-алкокси и Сi-С§-алкокси-Ci-Cg-алкилът са заместени по избор един или повече заместители, избрани независимо избрани от групата, състояща се от халоген, -OH,-NO2 и -CN.[421] В някои предпочитани изпълнения Е5 е С]-Cg-алкил. Такива съединения, например, са:137ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ № 10 [422] В някои предпочитани изпълнения на това изобретение, съединението има структура, съответстваща на формула XI:12 3 [423] А , А и А имат значенията, дефинирани по-горе за формула I:9 9 [424] Е се състои от най-малко 3 въглеродни атома. Е е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група може да бъде е заместен по избор.[425] В някои предпочитани изпълнения Е2 е Сз-Сго-алкил, циклоалкил, Ci-Сю-алкилциклоалкил, циклоалкил-С1-Сю-алкил или Ci-Сю-алкилциклоалкилСрСю-алкил. Всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, Ci-Сб-алкил и хало-С ι -Сб-алкил.[426] В някои предпочитани изпълнения Е2 е Сз-Сщ-алкил, заместен по избор с един или повече халогени.•у [427] В някои предпочитани изпълнения Е е Сз-Сю-алкил.[428] В някои предпочитани изпълнения Е2 е Сз-С5-алкил.[429] Е5 е —Н, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, карбоциклил, карбоциклилалкоксиалкил, хетероциклил, хетероциклилалкил или хетероциклилалкоксиалкил. Алкилът, алкенилът, алкинилът и алкоксиалкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата,138 състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN. Карбоциклилът, карбоциклилалкоксиалкилът, хетероциклилът, хетероциклилалкилът и хетероциклилалкоксиалкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, алкил, халоалкил, алкокси, халоалкокси, алкоксиалкил, халоген-заместен алкоксиалкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклилалкил и халоген-заместен карбоциклилалкил.[430] В някои предпочитани изпълнения Е5 е -Н, С1-С2о-алкил, С2-С2о- алкенил, С2-С2о-алкинил, С1-С2о-алкокси-С1-С2о-алкил, карбоциклил, карбоциклилС1-Сю-алкокси-С]-Сю-алкил, хетероциклил, хетероциклил-С ι-Сю-алкил или хетероциклил-С1-Сю-алкокси-С1-С < ?ялкил. С1-С2о-алкилът, С2-С2о-алкенилът, С2-С2о-алкинилът и С1-С2о-алкокси-С1-С2о-алкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN. Карбоциклилът, карбоциклил-С1-Сю-алкокси-С1-Сю-алкилът, хетероциклилът, хетероциклил-Сι-Сю-алкилът и хетероциклил-С1-Сю-алкоксиСрСщ-алкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, С]-Cg-алкил, хало-СрСз-алкил, Ci-Cg-алкокси, хал о-Ci-Cg-алкокси, Ci-Cg-алкокси-С)-Cg-алкил, халоген-заместен СрСв-алкокси-СрСз-алкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3,-S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-Сι-Cg-алкил и халогензаместен карбоциклил-С1-С8-алкил.[431] В някои предпочитани изпълнения Е5 е -Н, Ci-Cg-алкил, C2-Cgалкенил, CrCg-алкинил, Ci-Cg-anKOKcn-Ci-Cg-aniaui, карбоциклил, карбоциклилС1-С8-алкокси-С1-С8-алкил, хете^циклил, хетероциклил-С ι -Cg-алкил или хетероциклил-С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил. Ci-Cg-алкилът, С2-С8-алкенилът, C2-Cgалкинилът, Ci-Cg-ajiKOKCH-C]-Cg-ajiKHHbT са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN. Карбоциклилът, карбоциклил-С 1-С8-алкокси-С1-С8-алкилът, хетероциклилът, хетероциклил-С i-Cg-алкилът и хетероциклил-С 1-С8-алкокси-С1-С8-алкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, С ι-Сб-алкил, хало-Ci-Сб-алкил,139Ci-Сб-алкокси, хало-С1-Сб-алкокси, С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген-заместен С1-С6-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил и халоген-заместен карбоциклилС]-Сб-алкил.1 2 [432] R и Rz са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, урупоциклил и хетероциклилалкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[433] В някои предпочитани изпълнения R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, карбоциклил, карбоциклил-СрСз-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С] -Cg-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[434] В някои предпочитани изпълнения R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С ι-Сб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[435] R3 е -Н, алкил , -O-R4, -N(R4)(R5), карбоциклилалкил или хетероциклилалкил. Алкилът, карбоциклилалкилът или хетероциклилалкилът може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[436] В някои предпочитани изпълнения R3 е -Н, Ci-Cg-алкил, -O-R4, -N(R4)(R5), карбоциклил-Ci-Cg-алкил или хетероциклил-С]-Cg-алкил. Cj-Cgалкилът, карбоциклил-С]^-ал килът или хетероциклил-С i-Cg-алкилът може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[437] В някои предпочитани изпълнения R3 е -Н, Ci-Сб-алкил, -O-R4, -N(R4)(R5), карбоциклил-С]-Сб-алкил или хетероциклил-С ι-Сб-алкил. С]-Сбалкилът, карбоциклил-С]-Сб-алкилът или хетероциклил-С i-Ce-алкилът могат да140 бъдат заместени с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[438] В някои предпочитани изпълнения R4 и R5 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, хетероциклил и хетероциклилалкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[439] В някои предпочитани изпълнения R4 и R5 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Ci-Cs-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Cg-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[440] В някои предпочитани изпълнения R4 и R5 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Сц-Сб-алкил, f хетероциклил и хетероциклил-СрСб-ажил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[441] Е5 е -Н, С]-Cg-алкил, С2-С8-алкенил, CrCg-алкинил или Ci-Cgалкокси-Ci-Cg-алкил. Ci-Cg-алкилът, С2-С8-алкенилът, С2-С8-алкинилът и Ci-Cg- алкокси-С1-С8-алкилът са заместени с един или повече заместителя, избрани независимо от групата, състояща се съединения, например, са:от халоген, -OH, -NO2 и -CN. Такива (XI-4)141 [442] В някои предпочитани изпълнения Е5 е карбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил, хетероциклил, хетероциклил-Ci-Cg-алкил или хетероциклил-СгСв-алкокси-СгСв-алкил. Карбоциклилът, карбоциклил-С i-Cgалкокси-СрСв-алкилът, хетероциклилът, хетероциклил-СгСв-алкилът или хетероциклил-С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилът може да бъде заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Сб-алкил, хало-С]-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, хало-С]-Сбалкокси, С1-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-Ci-Сб-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С1-Св-алкил.[443] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор карбоциклил.[444] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор фенил. Такива съединения, например, са:θ о о (XI-17)142 (ΧΙ-18) [445] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор нафталенил. Такова съединение, например, е:f [446] В някои предпочитани изпълнения Е5 е хетероциклил или хетероциклил-СрСв-алкил. Такива съединения, например, са:о о о но I И г 1 *ί ''•ο'ΧΑ (XI-22) (XI-23)143ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ № 11 [447]В някои предпочитани изпълнения на това съединението има структура, съответстваща на формула XII:изобретение,Е2___О___Е4---Е5 [448] А , А и А имат значенията, дефинирани по-горе за формула I.[449] Е2 е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор. Един атом в Е е заместен по избор с връзка с един атом на Е , за да се оформи пръстен.[450] В някои предпочитани изпълнения Е2 е Сл-Сго-алкил, циклоалкил,Ci-Сю-алкилциклоалкил, циклоалкил-Сл-Сло-алкил или Сл-Сщ-алкилциклоалкил·Ci-Cio-алкил. Всеки член на тази трупа е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, Ci-Сб-алкил и хало-С ί-Сб-алкил.[451] В някои предпочитани изпълнения Е2 е Сг-Сб-алкил, заместен по избор с един или повече халогени.[452] В някои предпочитани изпълнения Е2 е Сг-Сб-алкил.[453] Е4 е връзка, алкил или алкенил. Алкилът и алкенилът са заместени по избор.[454] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, Ci-Сго-алкил, хало·Сл-Сго-алкил, Сг-Сго-алкенил или хало-Сг-Сго-алкил.144 [455] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, СрСз-алкил, халоСрСз -алкил, Сг-Сз-алкенил или хало-Сг-Сз-алкил.[456] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, СрСз-алкил или Сг-Сз-алкенил.[457] В някои предпочитан^ Изпълнения Е4 е метил.[458] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка.[459] В някои предпочитани изпълнения Е5 е:заместен по избор радикал, избран от групата, състояща се от алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, карбоциклил със свързан пръстен и хетероциклил; или карбоциклил с един пръстен, заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от -OH, -NO2, -CN, -N(R5)(R6), -C(O)(R ), -S-R , -S(O)2-R , карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклилалкил, халоген-заместен карбоциклилалкил, хетероциклил, халохетероциклил, хетероциклилалкил и халоген-заместен хетероциклилалкил; или карбоциклил с един пръстен, имащ множество заместители.[460] Е5 е Сг-Сго-алкил, Сг-Сго-алкенил, Сг-Сго-алкинил, С1-Сго-алкокси, СгСго-алкокси-СрСго-алкил, хетероциклил, карбоциклил с един пръстен или карбоциклил със свързан пръстен. Сг-Сго-алкилът, Сг-Сго-алкенилът, С2-С20алкинилът, Ci-Сго-алкокси, Сц-Сго-алкокси-Сц-Сго-алкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -ΝΟ2 и -CN. Хетероциклилът и карбоциклилът със свързан пръстен са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -ΝΟ2, -CN, Ci-Сб-алкил, хало-СрСв-алкил, Ci-Ce-алкокси, хало-С i-Cs-алкокси, Ci -Cg-алкокси-Сi-Cs-алкил, халоген-заместен С1-С8-алкокси-С]-С8-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-Cj-Сб-алкил, халоген-заместен карбоциклил-С i-Csалкил, хетероциклил, халохетероциклил, хетероциклил-С1-С8-алкил и халогензаместен хетероциклил-С1-С8-алкил. Карбоциклилът с един пръстен е или:заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от -OH, -NO2, -Cri, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5,145 карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С]-Cg-алкил, халоген-заместен карбоциклил-С]-Cg-алкил, хетероциклил, халохетероциклил, хетероциклил-Ci-Cgалкил и халоген-заместен хетероциклил-С1-С8-алкил, или заместен с два или повече заместителя избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, СгС8-алкил, хало-С,-Cg-алкил, Ci-Cgалкокси, хало-Сi-Cg-алкокси, С]-С8-алкокси-С1-Cg-алкил, халоген-заместен Ci-Cgалкокси-С1-С8-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С]-Cg-алкил, халоген-заместен карбоциклил-С,-Cgалкил, хетероциклил, халохетероциклил, хетероциклил-С]-С8-алкил и халогензаместен хетероциклил-С]-С8-алкил.[461] В някои предпочитани изпълнения Е5 е С2-С8-алкенил, С2-С8алкинил, Ci-Cg-алкокси, С]-С8-алкокси-С2-С8-алкил, хетероциклил, карбоциклил с един пръстен или карбоциклил със свързани пръстени. С2-С8-алкенилът, C2-Cgалкинилът, Ci-Cg-алкокси и С,-Cg-алкокси-С]-Cg-ал килът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN. Хетероциклилът и карбоциклилът със свързани пръстени са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, СрСб-алкил, халоС]-Сб-алкил, С,-Сб-алкокси, хало-С ]-С6-алкокси, С,-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген-заместен С,-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5,-S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, халогензаместен карбоциклил-С ,-Сб-алкил, хетероциклил, халохетероциклил, хетероциклил-С]-Сб-алкил и халоген-заместен хетероциклил-С1-Сб-алкил.Карбоциклилът с един пръстен е или:заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от -OH, -NO2, -CN, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С ι-Сб-алкил, халоген-заместен карбоциклил-Сi-Сб-алкил, хетероциклил, халохетероциклил, хетероциклил-С]-Сб алкил и халоген-заместен хетероциклил-С ,-Сб-алкил, или заместен с два или повече заместителя, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, СрСб-алкил, хало-Сι-Сб-алкил, С]-Сб146 алкокси, хало-Ci-Сб-алкокси, СрСбв-алкокси-СгСв-алкил, халоген-заместен Ci-Ceалкокси-С1-Сб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С]-Сб-алкил, халоген-заместен карбоциклил-СрСбалкил, хетероциклил, халохетероциклил, хетероциклил-С]-Сб-алкил и халогензаместен хетероциклил-С1-Сб-алкил.[462] R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, хетероциклил и хетероциклилалкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[463] В някои предпочитани изпълнения R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Ci-Cg-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Cg-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[464] В някои предпочитани изпълнения R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-СрСв-алкил, хетероциклил и хетероциклил-СгСб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[465] R3 е -Н, алкил, * -O-R4, -N(R4)(R5), карбоциклилалкил, или хетероциклилалкил. Алкилът, карбоциклилалкилът или хетероциклилалкилът може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[466] R3 е -Н, Ci-Cs-алкил, -O-R4, -N(R4)(R5), карбоциклил-Сг-Св-алкил, или хетероциклил-Ci-Cg-алкил. С1-С8-алкильт, карбоциклил-Ci-Ся-алкилът и хетероциклил-С1-С8-ал килът може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[467] R3 е -Н, СрСб-алкил, -O-R4, -N(R4)(R5), карбоциклил-С1-Сб-алкил, или хетероциклил-С1-Сб-алкил. Ci-Сб-алкилът, карбоциклил-С1-Сб-алкилът и хетероциклил-С1-Сб-алкилът може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.147 [468] В някои предпочитан^ изпълнения R4 и R5 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, хетероциклил и хетероциклилалкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[469] В някои предпочитани изпълнения R4 и R5 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Сι-Cg-алкил, хетероциклил или хетероциклил-СрСв-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[470] В някои предпочитани изпълнения R4 и R5 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Сι-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С1-Сб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки член на тази група може да бъде Заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[471] В някои предпочитани изпълнения Е2 е връзка към един атом от Е5, за да се образува пръстен. Такова съединение, например, е:(ХП-1) [472] В някои предпочитани изпълнения Е2 не е връзка с един атом от Е5, и не се образува пръстен.[473] В някои предпочитани изпълнения Е5 е карбоциклил с един пръстен (за предпочитане фенил), заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се s. -OH, -NO2, -CN, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С ι-Сб-алкил, халогензаместен карбоциклил-С ι-Сб-алкил, хетероциклил, халохетероциклил, хетероциклил-С1-Сб-алкил, халоген-заместен хетероциклил-С]-Сб-алкил. Такива съединения, например, са:148 [474] В някои предпочитани изпълнения Е5 е карбоциклил с един пръстен (за предпочитане фенил), заместен с два или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, халоCi-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, хало-СрСб-алкокси, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, халогензаместен карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил, халохетероциклил, хетероциклил-СрСб-алкил и халоген-заместен хетероциклил-С1-Сб-алкил. Такива съединения, например, са:[475] В някои предпочитай изпълнения Е5 е хетероциклил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, хало-С)-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, халоCi-Ce-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген-заместен С]-Сб-алкокси-С1-Сбалкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, халоген-заместен карбоциклил-С1-Св-алкил, хетероциклил, халохетероциклил, хетероциклил-СрСб-алкил и халоген заместен хетероциклил-СрСб-алкил. Такива съединения, например, са:149 (XII-8)ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ № 12 [476]В някои предпочитани изпълнения на това изобретение, съединението има структура, съответстваща на формула XIII:S(O)2—Е4--Е5 [477] А1, А2 и А3 имат значенията, дефинирани по-горе за формула I.[478] Е1 е -S(O)2-, -S(O)-,-N(R*)-, -Ο(Ο)-Ν(^)-, - QR’XR2)-.[479] Е2 е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор.[480] В някои предпочитани изпълнения Е2 е С]-С2о-алкил, циклоалкил, Ci-Сю-алкилциклоалкил, циклоалкил-С1-Сю-алкил или Ci-Сю-алкилциклоалкилCi-Cio-алкил. Всеки член на тази .£.уда е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, Ci-Сб-алкил и хало-С ι-Сб-алкил.150 [481] В някои предпочитани изпълнения Е е Ci-Ce-алкил, циклоалкил, Ci-Сб-алкилциклоалкил, циклоалкил-СрСб-алкил или Ci-Сб-алкилциклоалкилСцСб-алкил. Всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече халогени, въпреки, че е за предпочитане, да не бъдат заместени с халоген.[482] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, алкил или алкенил. Алкилът и алкенилът са заместени по избор.[483] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, С1-С2о-алкил, халоС1-С2о-алкил, С2-С2о-алкенил или хало-С2-С2о-алкенил.[484] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, Ci-Сз-алкил, халоCi-Сз-алкил, С2-Сз-алкенил или хало-С2-Сз-алкенил.[485] В някои предпочита1 изпълнения Е4 е връзка, Ci-Сз-алкил или С2-Сз-алкенил.[486] В някои предпочитани изпълнения Е5 е алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, карбоциклил или хетероциклил. Всеки член на тази група е заместен по избор.[487] В някои предпочитани изпълнения Е5 е С1-С2о-алкил, С2-С2о-алкенил, С2-С2о-алкинил, С1-С2о-алкокси, С]-С2о-алкокси-С1-С2о-алкил, карбоциклил или хетероциклил. С1-С2о-алкилът, С2-С2о-алкенилът, С2-С2о-алкинилът, С1-С2о-алкокси, С1-С2о-алкокси-С1-С2о-алкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN. Карбоциклилът и хетероциклилът по избор са заместени с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2j -CN, Ci-Cg-алкил, хало-Ci-Cs-алкил, Ci-Cg-алкокси, хало-Ci-Cs-алкокси, -N(RS)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбс^гдлил, халокарбоциклил, карбоциклил-Ci-Cgалкил и халоген-заместен карбоциклил-Ci-Cg-алкил.[488] В някои предпочитани изпълнения Е5 е Ci-Cg-алкил, С2-С8-алкенил, CrCg-алкинил, Ci-Cg-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил, карбоциклил или хетероциклил. Ci-Cg-алкилът, CrCg-алкенилът, CrCg-алкинилът, Ci-Cg-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN. Карбоциклилът и хетероциклилът са заместени по избор с един или повече151 заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Ce-алкил, хало-Сι-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, хало-Сi-Сб-алкокси, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-СгСбалкил и халоген-заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил.[489] R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил.f 2Алкилът е заместен по избор. Нито R*, нито R образуват пръстеновидна структура с Е2, Е4 или Е5.[490] В някои предпочитани изпълнения R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Сi-Cs-алкил и хало-С]-Cg-алкил.[491] В някои предпочитани изпълнения R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил и хало-Сι-Сб-алкил.[492] В някои предпочитани изпълнения R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Ce-алкил.[493] R5 и R6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сбалкил, карбоциклил, карбоциклил-Сι-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклилCi-Cg-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[494] В някои предпочитани изпълнения R5 и R6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Ce-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Сι-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С1-Сб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[495] R7 е -Н, Ci-Ce-алкил, -O-R8, -N(R8)(R9), карбоциклил-Сi-Cg-алкил или хетероциклил-Сi-Cg-алкил. Ci-Сб-алкилът, карбоциклил-СгСв-алкилът или хетероциклил-СрСв-алкилът може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[496] R7 е -Н, Ci-Сб-алкил, -O-R8, -N(R8)(R9), карбоциклил-СрСб-алкил или хетероциклил-С]-Сб-алкил. Ci-Сб-алкилът, карбоциклил-С1-Сб-алкилът или хетероциклил-СрСб-алкилът може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.♦152 [497] В някои предпочитани изпълнения R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, карбоциклил, карбоциклил-СрСв-алкил, хетероциклил и хетероциклил-СрСя-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[498] В някои предпочитани изпълнения R8 и R9 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Сi-Ce-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С i-Ce-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ № 13 [499] В някои предно ч^шани изпълнения на това изобретение, съединението има структура, съответстваща на формула XTV:S(O)2---Е4---Е5 j 9 ί [500] А , А и А имат значенията, дефинирани по-горе за формула I.[501] Е е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор.[502] В някои предпочитани изпълнения Е е СрСго-алкил, циклоалкил,С]-С]о-алкилциклоалкил, циклоалкил-СрСю-алкил или С]-Сю-алкилциклоалкилCi-Сю-алкил. Всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, Ci-Сб-алкил и хало-С]-Сб-алкил.[503] В някои предпочитани изпълнения Е2 е С]-Сб-алкил, е заместен с един или повече халогени.[504] В някои предпочитани изпълнения Е2 е Ci-Сб-алкил.153 [505] В някои предпочитани изпълнения Е4 е алкил или алкенил. Алкилът и алкенилът са заместени по избор.[506] В някои предпочитани изпълнения Е4 е СрСго-алкил, хало-СрСго алкил, С2-С2о-алкенил или хало-С2-С2о-алкенил.[507] В някои предпочитани изпълнения Е4 е Ci-Сз-алкил, хало-СрСзалкил, С2-Сз-алкенил или хало-С2-Сз-алкенил.[508] В някои предпочитани изпълнения Е4 е Ci-Сз-алкил или С2-Сзалкенил.[509] Е5 е -Н, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, карбоциклил или хетероциклил. Всеки член на тази група е заместен по избор.[510] В някои предпочитани изпълнения Е5 е -Н, С1-С2о-алкил, С2-С2оалкенил, С2-С2о-алкинил, С1-С2о-алкокси, карбоциклил или хетероциклил. С]-С2оалкилът, С2-С2о-алкенилът, С2-С2о-алкинилът и С1-С2о-алкокси са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN. Карбоциклилът и хетероциклилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Cg-алкил, хало-С]-Cg-алкил, Ci-Cs-алкокси, халоСрСв-алкокси, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С i-Cs-алкил и халоген-заместен карбоциклилCi-Cs-алкил.[511] В някои предпочитани изпълнения Е5 е -Н, Ci-Cs-алкил, C2-Cgалкенил, С2-С8-алкинил, Ci-Cs-алкокси, карбоциклил или хетероциклил. Ci-Csалкилът, С2-С8-алкенилът, С2-С8-алкинилът, Ci-Cg-алкокси са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN. Карбоциклилът и хетероциклилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, хало-СрСбалкокси, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-СрСб-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С ι-Сб-алкил.[512] R3 и R4 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Cj-Csалкил, карбоциклил, карбоциклил-С ι -Cg-алкил, хетероциклил и хетероциклил-154Ci-Cg-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[513] В някои предпочитани изпълнения R3 и R4 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-СрСб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[514] R5 е -Н, СрСв-алкил, -O-R6, -N(R6)(R7), карбоциклил-Ci-Cg-алкил или хетероциклил-С|-С8-алкил. Ci-Cg-алкилът, карбоциклил-Ci-Cg-алкилът или хетероциклил-Ci-Cs-алкилът може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[515] В някои предпочитани изпълнения, R5 е -Н, Ci-Сб-алкил, -O-R6, -N(R )(R), карбоциклил-Ci-Сб-алкил или хетероциклил-С1-Сб-алкил. СрСбалкилът, карбоциклил-С1-Сб-алкилът или хетероциклил-С1-Сб-алкилът може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[516] R6h R7 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Cj-Cgалкил, карбоциклил, карбоциклил-Ci-Cs-алкил, хетероциклил и хетероциклилCi-Cs-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[517] В някои предпочитани изпълнения R6 и R7 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С1-Сб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[518] В някои предпочитан изпълнения Е5 е -Н, Ci-Cs-алкил, С2-С8алкенил, С2-С8-алкинил или Ci-Cs-алкокси. Ci-Cs-алкилът, С2-С8-алкенилът, С2-С8алкинилът и Ci-Cg-алкокси са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN. В едно155 такова изпълнение Е5 е заместен по избор Ci-Cs-алкил с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN. Такова съединение, например, е:[519] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор карбоциклил и заместен по избор хетероциклил.[520] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор арил, често, за предпочитане, заместен по избор фенил. Такива съединения, например, са:(XIV-3)ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ № 14 [521] В някои предпочитани изпълнения на това изобретение, съединението има структура, съответстваща на формула XV:S(O>2—Е5 (XV) [522] А1, А2 и А3 имат значенията, дефинирани по-горе за формула I.[523] Е2 съдържа най-малко 5 въглеродни атома. Е2 е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор, но за предпочитане е да не е заместен.156 [524] Е5 е алкил, алкенил, алкинил, алкокси, карбоциклил или хетероциклил. Всеки член на тази група по избор е заместен.[525] В някои предпочитани изпълнения Е5 е СрСго-алкил, Сг-Сго-алкенил, Сц-Сго-алкинил, С]-С2о-алкокси-С]-С2о-алкил, карбоциклил или хетероциклил. С]-С2о-алкилът, С2-С2о-алкенилът, СуСЧо-алкинилът, С]-С2о-алкокси-С]-С2о-алкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN. Карбоциклилът и хетероциклилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, С]-Cg-алкил, хало-С]-Cg-алкил, Ci-Cg-алкокси, xano-Cj-Cg-anKOKCH, Ci-Cg-алкокси-С]-Cg-алкил, халоген-заместен Ci-Cg-алкокси-С]-Cg-алкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С]-Cg-алкил, халогензаместен карбоциклил-СгС^-алкил, Ci-Cg-алкижарбоциклилоски и халогензаместен Ci-Cg-алкилкарбоциклилокси.[526] В някои предпочитани изпълнения Е5 е С] -Cg-алкил, С2^-алкенил, C2-Cg-anraiHHn, Ci-Cg-алкокси-С]-Cg-алкил, карбоциклил или хетероциклил. Cj-Cgалкилът, С2^-алкенилът, С2^-алкинилът, С ι -Cg-алкокси-С ι -Cg-алкилът са заместени по избор с един или ποε?υ заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN. Карбоциклилът и хетероциклилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, С]-Сб-алкил, хало-Сj-Сб-алкил, С]-Сб-алкокси, хало-С]-Сб-алкокси, СрСб-алкокси-С]-Сб-алкил, халоген-заместен С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С ι-Сб-алкил и халоген-заместен карбоциклилС]-Сб-алкил, С]-Сб-алкилкарбоциклилокси и халоген-заместен С]-Сбалкилкарбоциклилокси.[527] R3 и R4 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cgалкил, карбоциклил, карбоциклил-С]-Cg-алкил, хетероциклил и хетероциклилС]-Cg-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.157 [528] В някои предпочитани изпълнения R3 и R4 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Сι-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Сб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[529] R5 е -Н, СгСв-алкил, -O-R6, -N(R6)(R7), карбоциклил-СгСв-алкил или хетероциклил-СгСв-алкил. Cj-Cs-алкилът, карбоциклил-С i-C8-алкилът или хетероциклил-Ci-Cs-алкилът може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[530] В някои предпочитани изпълнения, R5 е -Н, Ci-Сб-алкил, -O-R6, -N(R6)(R7), карбоциклил-С ι-Сб-алкил или хетероциклил-СрСб-алкил. Ci-Ceалкилът, карбоциклил-С i-Сб-алкилът или хетероциклил-С]-Сб-алкилът може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[531] R6 и R7 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Cj-Csалкил, карбоциклил, карбоциклил-Сi-Ce-алкил, хетероциклил и хетероциклилС1-С8-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[532] R6h R7 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сбалкил, карбоциклил, карбоциклил-С ι-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклилCi-Ce-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[533] В някои предпочитани изпълнения Е5 е Cj-Cg-алкил, Сг-С^-алкенил, С2-С8-алкинил и СрСв-алкокси-СгСв-алкил. Ci-Cs-алкилът, С2-С8-алкенилът, С2Св-алкинилът и СгСв-алкокси-СрСв-алкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, -NO2h-CN.[534] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор карбоциклил.158 [535] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор Cs-Сб циклоалкил. Такива съединения, например, са:[536] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор фенил.Такива съединения, например, са: [537] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор хетероциклил.[538] В някои такива предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор хетероциклил, избран от групата, състояща се от пиперидинил, морфолинил и тетрахидроизогуинолинил. Такива съединения, например, са:(XV-8) (XV-9)159 Н°н (XV-11)ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ № 15 [539] В някои предпочитани изпълнения на това изобретение, съединението има структура, съответстваща на формула XVI:S(Oh— Е5 (XVI) [540] А , А и А имат значенията, дефинирани по-горе за формула I.А [541] Е е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор.[542] В някои предпочитани изпълнения Е2 е СрСго-алкил, циклоалкил, Ci-Сю-алкилциклоалкил, циклоалкил-СрСю-алкил или СрСю-алкилциклоалкил-СрСю-алкил. Всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, СрСв-алкил и хало-С 1 -Св-алкил.[543] В някои предпочитани изпълнения Е5 е СрСб-алкил заместен по избор с един или повече халогени.[544] В някои предпочитани изпълнения Е5 е СрСв-алкил.160 [545] Е5 е алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, наситен карбоциклил, частично наситен карбоциклил или хетероциклил. Всеки член на тази група е заместен по избор.[546] В някои предпочитани изпълнения Е5 е С]-С2о-алкил, Сг-Сго-алкенил, Сг-Сго-алкинил, СрСго-алкокси-СрСго-алкил, наситен карбоциклил, частично наситен карбоциклил или хетероциклил. СрСго-алкилът, Сг-Сго-алкенилът, С2-С20-алкинилът и СрСго-алкокси-СрСго-алкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN. Наситеният карбоциклил, частично наситеният карбоциклил и хетероциклилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, СрСб-алкил, халоCi-Сб-алкил, Ci-Cg-алкокси, хало-СрСз-алкокси, СгСв-алкокси-СгСв-алкил, халоген-заместен Ci-Cg-алкокси-С!-Cg-алкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3,-S(O)2-R, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С ι-Сб-алкил, халогензаместен карбоциклил-С i-Cg-алкил, СрСв-алкилкарбоциклилоски и халогензаместен Ci-Cg-алкилкарбоциклилокси.[547] В някои предпочитани изпълнения Е5 е С ι-Cg-алкил, С2-С8-алкенил, Сг-Св-алкинил, Ci -Cg-алкокси-С i-Cg-алкил, наситен карбоциклил, частично наситен карбоциклил или хетероциклил. Ci-Cg-алкилът, С2-С8-алкенилът, Сг-Св-алкинилът или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN. Наситеният карбоциклил, частично наситеният карбоциклил и 4 хетероциклилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -ΝΟ2, -CN, СрСб-алкил, халоСрСб-алкил, СрСб-алкокси, хало-С ι-Сб-алкокси, СрСб-алкокси-С ι-Сб-алкил, халоген-заместен СрСб-алкокси-С ι-Сб-алкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-Сι-Сб-алкил, халогензаместен карбоциклил-С ι-Сб-алкил, СрСб-алкилкарбоциклилоски и халогензаместен СрСб-алкилкарбоциклилокси.[548] R3 и R4 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, СрСв алкил, карбоциклил, карбоциклил-СрСв-алкил, хетероциклил и хетероциклил161СрСв-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[549] В някои предпочитан^ изпълнения R3 и R4 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, СрСв-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С рСб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С рСб-алкил. Освен когато членът е -Н, всеки член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[550] R5 е -Н, СрСв-алкил, -O-R6, -N(R6)(R7), карбоциклил-С pCg-алкил или хетероциклил-С р Се-алкил. CpCg-алкилът, карбоциклил-СpCs-алкилът или хетероциклил-СрСв-алкилът може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[551] В някои предпочитани изпълнения, R5 е -Н, Ci-Сб-алкил, -O-R6, -N(R6)(R7), карбоциклил-С1-Сб-алкил или хетероциклил-С рСб-алкил. СрСбалкилът, карбоциклил-С i-Сб-алкилът или хетероциклил-С рСв-алкилът може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген. <[552] R6 и R7 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cgалкил, карбоциклил, карбоциклил-С 1-С8-алкил, хетероциклил и хетероциклилС pCs-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[553] В някои предпочитани изпълнения R6 и R7 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, СрСв-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С рСб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-СрСб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[554] В някои предпочитани изпълнения Е5 е Cj-Cg-алкил, С2-С8-алкенил, Сг-Св-алкинил или СрСв-алкокси-СрСв-алкил. CpCg-алкилът, С2-С8-алкенилът, С2-С8-алкинилът и Ci-Cg-алкокси-С fCg-алкилът са заместени по избор с един или162 повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, -NO1 и -CN.[555] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор частично наситен карбоциклил.[556] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор наситен карбоциклил (за предпочитане по избор наситенСб-Сб-Циклоалкил). Такива съединения, например, са:[557] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор наситен хетероциклил. Такива съединения, например, са:(XVI-8)163ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ № 16 [558] В някои предпочитани изпълнения на това изобретение, съединението има структура, съответстваща на формула XVII:(XVII) [559] А , А и А имат значенията, дефинирани по-горе за формула I.[560] Е1 е -S(O)2-, -S(O)·,-NCR1)-, -C(O)-N(R1)-hhh - C(R!)(R2)-.[561] Е2 е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група по избор е заместен.[562] В някои предпочитани изпълнения Е2 е С1-С2о-алкил, циклоалкил,Ci-Сю-алкилциклоалкил, циклоалкил-СгСщ-алкил или С1-Сю-алкилциклоалкилС1-Сю-алкил. Всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.•у [563] В някои предпочитани изпълнения Е е Ci-Ce-алкил заместен по избор с един или повече халогени. * [564] В някои предпочитани изпълнения Е е Ci-Ce-алкил.[565] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, алкил или алкенил. Алкилът и алкенилът са заместени по избор.[566] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, С1-С2о-алкил, халоС1-С2о-алкил, С2-С2о-алкенил или хало-С2-С2о-алкинил.[567] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, Ci-Сз-алкил, халоСрСз-алкил, С2-Сз-алкенил или хало-СрСз алкенил.[568] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, Cj-Сз-алкил или С2-Сз-алкенил.[569] Е5 е алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, карбоциклил, или хетероциклил. Всеки член на тази група е заместен по избор.164 [570] В някои предпочитани.изпълнения Е5 е СрСго-алкил, Сг-Сго-алкенил, Сг-Сю-алкинил, СрСго-алкокси, СрСго-алкокси-СрСго-алкил, карбоциклил или хетероциклил. СрСго-алкилът, Сг-Сго-алкенильт, С2-С2о-алкинилът, СрСго-алкокси и СгСго-алкокси-СгСго-алкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN. Карбоциклилът и хетероциклилът по избор са заместени с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Cg-алкил, хало-Сι-Cg-алкил, Ci-Cg-алкокси, хало Ci-Cg-алкокси, Ci-Cgалкокси-Ci-Cg-алкил, халоген-заместен Ci-Cg-алкокси-С!-Cg-алкил, -N(RS)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-Сι-Cgалкил и халоген-заместен карбоциклил-С ι-Cg-алкил.[571] В някои предпочитани изпълнения Е5 е Ci-Cg-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, Ci-Cg-алкокси, Ci-Cg-алкокси-С! -Cg-алкил карбоциклил или хетероциклил. Ci-Cg-алкилът, Ст-Се-аженилът, С2-С8-алкинилът, Ci-Cg-алкокси и С ι-Cg-алкокси-С i-Cg-алкилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2 и -CN. Карбоциклилът и хетероциклилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, хало-Сι-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, хало-Сi-Ce-алкокси, Ci-Ceалкокси-С1-Сб-алкил, халоген-заместен С]-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-Сi-Ceалкил и халоген-заместен карбоциклил-С ι-Сб-алкил.[572] R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил. Алкилът е заместен по избор. Нито R1, нито R2 образуват пръстеновидна структура с Е2, Е4 или Е5.[573] R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg- алкил и хало-С i-Cs-алкил. .[574] В някои предпочитани изпълнения R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Ce-алкил и хало-С1-Сб-алкил.[575] В някои предпочитани изпълнения R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, СрСб-алкил.165 [576] R5 и R6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cgалкил, карбоциклил, карбоциклил-Сι -Cg-алкил, хетероциклил и хетероциклилCi-Cs-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[577] В някои предпочитани изпълнения R5 и R6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Сι-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С1-Сб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[578] R7 е -Н, СрСв-алкил, -O-R8, -N(R8)(R9), карбоциклил-Сι-Cg-алкил или хетероциклил-Ci-Cg-алкил. С]-Cg-алкилът, карбоциклил-С]-С8-алкилът или хетероциклил-С1-С8-алкилът може да бъдат заместени с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[579] В някои предпочитани изпълнения, R е -Н, С]-С6-алкил, -O-R, -N(R8)(R9), карбоциклил-С1-Сб-алкил или хетероциклил-С1-Сб-алкил. Ci-Сбалкилът, карбоциклил-С i-Сб-алкилът или хетероциклил-С1-Сб-алкилът може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[580] R8 и R9 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci -Cgалкил, карбоциклил, карбоциклил-С ι-Cg-алкил, хетероциклил и хетероциклилCi-Cg-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[581] В някои предпочитани изпълнения R8 и R9 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, СрСб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Сι-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С1-Сб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.166ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ № 17 [582] В някои предпочитани изпълнения на това изобретение, съединението има структура, съответстваща на формула XVIII:12 3 [583] А , А и А имат значенията, дефинирани по-горе за формула I.[584] Е е връзка, алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор.[585] В някои предпочитани изпълнения Е2 е връзка, СгСго-алкил, циклоалкил, Ci-Сю-алкилциклоалкил, циклоалкил-С]-Сю-алкил или Cj-Сю алкилциклоалкил-С]-Сю-алкил. Всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.А [586] В някои предпочитани изпълнения Е е връзка, СрСб-алкил или халоС]-Сб-алкил.[587] В някои предпочитани изпълнения Е2 е връзка или СрСб-алкил.[588] В някои предпочитани изпълнения Е е връзка.[589] Е4 е връзка, алкил или алкенил. Алкилът или алкенилът са заместени по избор.[590] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, СрСго-алкил, халоCi-Сго-алкил, Сг-Сго-алкенил или хало-Сг-Сго-алкинил.[591] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, Ci-Сз-алкил, халоС]-Сз -алкил, Сг-Сз-алкенил или хало-С]-Сз алкенил.[592] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, СрСз-алкил или Сг-Сз-алкенил.[593] В някои предпочитан^изпълнения Е4 е връзка.[594] Е5 е заместен по избор хетероциклил или заместен карбоциклил.167 [595] Хетероциклилът на Е5 е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, алкил, халоалкил, алкокси, халоалкокси, алкоксиалкил, халоген-заместен алкоксиалкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R4, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклилалкил и халоген-заместен карбоциклилалкил.[596] В някои предпочитани изпълнения Е5 е хетероциклил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, СрС^алкил, хал o-Ci-Cg-алкил, Ci -Cg-алкокси, халоCi-Cg-алкокси, С]-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, халоген-заместен Сi-Cg-алкокси-С]-Сбалкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С]-Сб-алкил и халогег: / честен карбоциклил-Сi-Cg-алкил.[597] В някои предпочитани изпълнения Е5 е хетероциклил, заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, Cj-Сб-алкокси, халоCi-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, халоген-заместен С]-Сб-алкокси-С]-Сбалкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С]-Сб-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С1^-алкил.[598] Карбоциклилът на Е5 е заместен с:два или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, алкил, халоалкил, алкокси, халоалкокси, алкоксиалкил, халоген-заместен алкоксиалкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R , карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклилалкил и халоген-заместен карбоциклилалкил, или заместител, избран от груг ^с, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, -C(O)-O-R3, -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклилалкил и халоген-заместен карбоциклилалкил.[599] Е5 е карбоциклил, заместен с:два или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Cj-Cg-алкил, xano-Ci-Cg-ajnoui, Cj-Cg-алкокси, халоС]-Cg-алкокси, С]-Cg-алкокси-С j-Cg-алкил, халоген-заместен Ci-Cg-ajiKOKCH-Ci-Cg168 алкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-Ci-Св-алкил и халоген-заместен карбоциклил-Ci-Cs-алкил, или заместител, избран от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, -C(O)-O-R3, -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-Ci-Csалкил и халоген-заместен карбоциклил-СрСв-алкил.[600] В някои предпочитани*изпълнения Е5 е карбоциклил, заместен с:два или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, хало-СрСб-алкил, Ci-Сб-алкокси, халоCi-Сб-алкокси, С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сбалкил, -N(R3)(R4), -C(O)(R5), -S-R3, -S(O)2-R3, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-СрСб-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил, или заместител, избран от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, q q *1-C(O)-O-R , -S-R , -S(O)2-R , карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-СрСбалкил и халоген-заместен карбоциклил-СрСб-алкил.[601] R3 и R4 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, хетероциклил и хетероциклилалкил. Освен когато членът е -Н, всеки член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[602] В някои предпочитани изпълнения R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cs-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Ci-Cs-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Ci-Cs-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[603] В някои предпочитани изпълнения R3 и R4 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, СрСб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С1-Сб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[604] R5 е -Н, алкил, -O-R6, -N(R6)(R7), карбоциклилалкил или хетероциклилалкил. Алкилът, карбоциклилалкилът или хетероциклилалкилът може169 да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[605] В някои предпочитани изпълнения R5 е -Н, С]-Cg-алкил, -O-R6, -N(R6)(R7), карбоциклил-С ι-Cg-алкил или хетероциклил-С]^-алкил. Cj-Cgалкилът, карбоциклил-С]-Cg-алкилът и хетероциклил-С]^-алкилът може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[606] В някои предпочитани изпълнения R5 е -Н, Cj-Сб-алкил, -O-R6, -N(R6)(R7), карбоциклил-С ι-Сб-алкил или хетероциклил-С]-Сб-алкил. С]-Сбалкилът, карбоциклил-С 1-Сб-алкилът и хетероциклил-С]-Сб-алкилът може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[607] R6 и R7 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, алкил, <карбоциклил, карбоциклилалкил, хетероциклил и хетероциклилалкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[608] В някои предпочитани изпълнения R6 и R7 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С]^-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С] -Cg-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[609] В някои предпочитани изпълнения R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, С]-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-СрСб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С]-Сб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[610] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор хетероциклил.[611] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен карбоциклил (за предпочитане заместен фенил). Такива съединения, например, са:170ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ № 18 [612]В някои предпочитани изпълнения на това изобретение, съединението има структура, съответстваща на формула XIX:1 А О f [613] А , А и А имат значенията, дефинирани по-горе за формула I.[614] Е' е-Ο-, -S(O)2-, -S(O)-, -S-, -N(R')-, -C(O)-N(R')-, -N(R')-C(O> или -C(Rl)(R2)-.A [615] Е е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор.[616] В някои предпочитани изпълнения Е2 е СрСго-алкил, циклоалкил, СрСю-алкилциклоалкил, циклоалкил-СрСю-алкил или СрСю-алкилциклоалкил-СрСю-алкил. Всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече халогени.[617] В някои предпочитани изпълнения Е2 е С]-Св-алкил. Алкилът по избор е заместен с един или повече халогени.171 [618] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен хетероциклил.[619] В някои предпочитани изпълнения Е5 е хетероциклил, който е: заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, -NO2, -CN, кето, Ci-Cg-алкил, хало-СгСв-алкил, Ci-Cg-алкокси, хало-СрСв-алкокси, СрСв-алкокси-СгСв-алкил, халоген-заместен С]-С8-алкокси-С1-С8-алкил, -N(RS)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил и карбоциклил-С1-С8-алкил, и/или заместен при един и същи атом с два заместителя, избрани независимо от групата, състояща се от алкил и халоалкил, при което двата заместителя заедно образуват Cs-Сб-циклоалкил или хало-С^-Сб-циклоалкил.[620] В някои предпочитани изпълнения Е5 е хетероциклил, който е: заместен с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Сб-алкил, хало-СцСб-алкил, Ci-Сб-алкокси, хало-СрСб-алкокси, СрСб-алкокси-СгСб-алкил, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил и халоген-заместен карбоциклилСрСб-алкил, и/или заместен при един и същи атом с два заместителя, избрани независимо от групата, състояща се от алкил и халоалкил, при което двата заместителя заедно образуват Cs-Сб-циклоалкил или хало-Сб-Сб-циклоалкил.[621] R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил. Алкилът е заместен по избор.[622] В някои предпочитани изпълнения R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил и хало-Ci-Cg-алкил.[623] R3 и R4 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Csалкил, С1-С8-алкоксикарбонил, Ci-Cg-алкилкарбонил, карбоциклил-С1-С8-алкил, и карбоциклил-СгСв-алкоксикарбонил.[624] R5 и R6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Csалкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-С8-алкил, хетероциклил и хетероциклилСрСв-алкил. Освен когато членът е -Н, всеки член на тази група може да бъде172 заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[625] В някои предпочитани изпълнения R5 и R6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Ce-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С ι-Сб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[626] R7 е -Н, Ci-Cg-алкил, -O-R8, -N(R8)(R9), карбоциклил-Ci-Cg-алкил или хетероциклил-СрСб-алкил. Алкилът, карбоциклилалкилът и хетероциклилалкилът могат да бъди? заместени с един или повече халогени.[627] В някои предпочитани изпълнения R7 е -Н, Ci-Сб-алкил, -O-R8, -N(R )(R), карбоциклил-Ci-Сб-алкил или хетероциклил-С ι-Сб-алкил. Алкилът, карбоциклилалкилът и хетероциклилалкилът могат да бъдат заместени с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[628] R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, СрСвалкил, карбоциклил, карбоциклил-Ci-Cg-алкил, хетероциклил и хетероциклилСрСв-алкил. Освен когато членът е -Н, всеки член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[629] R8 и R9 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сбалкил, карбоциклил, карбоциклил-С] -Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклилCi-Сб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече Халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[630] Съединенията от това изпълнение включват, например:173ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ № 19 [631] В някои предпочитани изпълнения на това изобретение, съединението има структура, съответстваща на формула XX:1 η а [632] А , А и А имат значенията, дефинирани по-горе за формула I.[633] Е1 е -0-, -S(0)2-, -S(0)-, -NCR1)-, -0(0)-14(^)-, -NCR1 )-0(0)- или -C(R’)(R2)-.[634] Е2 съдържа най-малко два въглеродни атома. Е2 е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор.[635] В някои предпочитани изпълнения Е2 е С1-С2о-алкил, циклоалкил, Ci-Cio-алкил-циклоалкил, циклоалкАл-С1-Сю-алкил или С1-Сю-алкил-циклоалкилi174СгСю-алкил. Всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече халогени.[636] В някои предпочитани изпълнения Е2 е С2-Сб-алкил. Алкилът е заместен по избор с един или повече халогени.[637] В някои предпочитани изпълнения Е5 е заместен по избор хетероциклил.[638] В някои предпочитани изпълнения Е5 е хетероциклил, който е: заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Cj-Cg-алкил, хало-Ci-Cgалкил, Ci-Cg-алкокси, хало-Сi-Cg-алкокси, С]-С8-алкокси-С]-С8-алкил, халогензаместен С1-С8-алкокси-С1-С8-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил и Кй/йоциклил-Ci-Сб-алкил, и/или заместен по избор при един и същи атом с два заместителя, избрани независимо от групата, състояща се от алкил и халоалкил, при което двата заместителя заедно образуват Сб-Сб-циклоалкил или хало-Сб-Сб-циклоалкил.[639] В някои предпочитани изпълнения Е5 е хетероциклил, който е: заместен по избор с или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, кето, Ci-Ce-алкил, хало-С]-Сбалкил, С]-Сб-алкокси, хало-С]-Сб-алкокси, Ci-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, халогензаместен С]-Сб-алкокси-С]-Сб-алкил, -N(R5)(R6), -C(O)(R7), -S-R5, -S(O)2-R5, карбоциклил, халокарбоциклил, карбоциклил-С]-Сб-алкил и халоген-заместен карбоциклил-С1-Сб-алкил, и заместен по избор при един и същ атом с два заместителя, избрани независимо от групата, състояща се от алкил и халоалкил, при което двата заместителя заедно образуват Сб-Сб-^иклоалкил или хало-Сб-Сб-циклоалкил.[640] R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил. Алкилът е заместен по избор.[641] В някои такива предпочитани изпълнения R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, С]-Cg-алкил и хало-С]-Cg-алкил.[642] В някои такива предпочитани изпълнения R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от-Н, Ci-Ce-алкил и хало-СрСб-алкил.175 [643] R3 и R4 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Csалкил, Ci-Cg-алкоксикарбонил, Ci-Cs-алкилкарбонил, карбоциклил-С]-Ся-алкил, и карбоциклил-Ci -С8-алкоксикарбонил.[644] R5 и R6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cgалкил, карбоциклил, карбоциклил-С i-Cs-алкил, хетероциклил и хетероциклилС]-Cg-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може ♦ да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[645] В някои предпочитани изпълнения R5 и R6 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Сι-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С1-Сб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени, но се предпочита да не бъде заместен с халоген.[646] R7 е -Н, СрСв-алкил, -O-R8, -N(R8)(R9), карбоциклил-Сi-Cs-алкил или хетероциклил-С1-С8-алкил. Алкилът, карбоциклилалкилът или хетероциклилалкилът могат да бъдат заместени по избор с един или повече халогени.[647] В някои предпочитани изпълнения R7 е -Н, Ci-Сб-алкил, -O-R8, -N(R XR), карбоциклил-СрСб-алкил или хетероциклил-С]-Сб-алкил. Алкилът, карбоциклилалкилът и хетероциклилалкилът могат да бъдат заместени с един или повече халогени.[648] R8 и R9 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Csалкил, карбоциклил, карбоциклил-С ]-С8-алкил, хетероциклил и хетероциклилС1-С8-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени.[649] В някои предпочитани изпълнения R8 и R9 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Сι-Сб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени.[650] Някои определено предпочитани съединения, например, са:176ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ № 20 [651]В някои предпочитани изпълнения на това изобретение, съединението има структура, съответстваща на формула XXI:12 3 [652] А , А и А имат значенията, дефинирани по-горе за формула I.[653] Е1 е -Ό-, -S(O)2-, -S(O)-, -S-, -NfR1)-, -C(O)-N(R')-, -N(R')-C(O)- или -CiR'XR1)-.[654] Е е алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил или алкилциклоалкилалкил. Всеки член на тази група е заместен по избор.[655] В някои предпочитани изпълнения Е2 е С2-С2о-алкил, циклоалкил,С]-С]о-алкилциклоалкил, циклоалкил-С]-Сю-алкил или С1-Сю-алкилциклоалкил-Ci-Cio-алкил. Всеки член на тази група е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, съдържаща халоген, С]-Сб-алкил и хало-С]-Сб-алкил.[656] В някои предпочитани изпълнения Е2 е С2-Св-алкил. Алкилът може да бъде заместен по избор с един или ^чече халогени.[657] Е3 е -С(О)-, -О-(СО)-, -С(О)-О-, -C(NR3)-, -N(R4)-, -N(R4)-C(NR3)-,-C(NR3)-N(R4)-, -C(O)-N(R4)-, -N(R4)-C(O)-, -N(R4)-C(O)-N(R5)-, -S-,-S(O)-,-N(R4)-S(O)2-, -S(O)2-N(R4)-, -C(O)-N(R4)-N(R5)-C(O)-, -C(R4)(R6)-C(O)- или- QR’XR2)-.177 [658] Е4 е връзка, алкил или алкенил. Алкилът или алкенилът са заместени по избор.[659] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, СрСго-алкил или С2-С2о-алкенил. Алкилът или алкенилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген и карбоциклил. Карбоциклилът, от своя страна, е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, -NO2, -CN, Ci-Cg-алкил, Ci-Cg-алкокси, Ci-Cg-anKOKcn-Ci-Cg-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Ci -Cg-алкил, хало-Ci-Cg-алкил, хало-Ci-Cg-алкокси, халоген-заместен С1-С8-алкокси-С]-С8-алкил, халокарбоциклил и халоген-заместен карбоциклилСрСв-алкил.[660] В някои предпочитани изпълнения Е4 е връзка, СрСз-алкил или С2-Сз-алкенил. Алкилът и алкенилът са заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген и карбоциклил. Карбоциклилът, от своя страна, е заместен по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, -NO2, -CN, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, СгСв-алкокси-СрСб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Св-алкил, хало-СрСв-алкил, хало Ci-Ce-алкокси, халоген-заместен С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, халокарбоциклил и халоген-заместен карбоциклилСрСб-алкил.[661] Е5 е карбоциклил или хетероциклил. Карбоциклилът и хетероциклилът са:заместени със заместител, избран от групата, състояща се от заместен по избор карбоциклил, заместен по избор карбоциклилалкил, заместен по избор хетероциклил и заместен по избор хетероциклилалкил, и заместени по избор с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, алкил, алкокси, алкоксиалкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R13, -S(O)2-Rn, карбоциклил, карбоциклилалкил, халоалкил, халоалкокси, халоген-заместен алкоксиалкил, халокарбоциклил, халоген-заместен карбоциклилалкил, хидроксикарбоциклил и хетероарил.178 [662] В някои предпочитани изпълнения Е5 е карбоциклил или хетероциклил. Карбоциклилът и хе х ^оциклилът са:заместени със заместител, избран от групата, състояща се от заместен по избор карбоциклил, заместен по избор карбоциклил-С i-Cg--алкил, заместен по избор хетероциклил и заместен по избор хетероциклил-СрСб-алкил, и заместени по избор с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, Ci-Cg-алкил, Ci-Cg-алкокси, С)-С8алкокси-С1-С8-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R13, -S(O)2-Rn, карбоциклил, карбоциклил-Ci-Cg-алкил, хало-Сι-Cg-алкил, хало-С)-Cg-алкокси, халоген-заместенС]-Cg-алкокси-С)-Cg-алкил, халокарбоциклил, халоген-заместен карбоциклилС)-Cg-алкил, хидроксикарбоциклил и хетероарил.[663] В някои предпочитани изпълнения Е5 е карбоциклил или хетероциклил, където карбоциклилът и хетероциклилът са:заместени със заместител, избран от групата, състояща се от заместен по избор карбоциклил, заместен по »LGop карбоциклил-С)-Сб—алкил, заместен по избор хетероциклил и заместен по избор хетероциклил-С)-Сб-алкил, и заместени по избор с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -NO2, -CN, С)-Сб-алкил, С)-Сб-алкокси, С)-Сб-алкокси-С)-Сб-алкил, -N(Rn)(R12), -C(O)(R13), -S-R11, -S(O)2-Rn, карбоциклил, карбоциклил-Сι-Сб-алкил, хало-С]-С6-алкил, хало-С)-Св-алкокси, халоген-заместен С)-Сб-алкокси-С)-Сб-алкил, халокарбоциклил, халоген-заместен карбоциклил-С]-Сб-алкил, хидроксикарбоциклил и хетероарил.[664] R1 и R2 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н и алкил. Алкилът е заместен по избор.[665] В някои такива предпочитани изпълнения R и R са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил и хало-С]-С8-алкил.1 7 [666] В някои такива предпочитани изпълнения R и R са избрани независимо от групата, състояща се ότ -Н, С]-Св-алкил и хало-С)-Сб-алкил.[667] R3 е —Н или —ОН.179 [668] R4 и R5 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, хетероциклил и хетероциклилалкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен.[669] В някои предпочитани изпълнения R4 и R5 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cg-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Сι-Cg-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С]-Cg-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени.[670] В някои предпочитани изпълнения R4 и R5 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С i-Ce-алкил, ιхетероциклил и хетероциклил-С1-Сб-алкил. Освен когато членът е -Н, всеки член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени.[671] R6 е -CNium -ОН.[672] R7 е -Н, халоген, -ОН, алкил, алкокси или алкоксиалкил. Алкилът, алкокси или алкоксиалкилът са заместен по избор.[673] В някои предпочитани изпълнения R7 е -Н, халоген, -OH, С]-Cgалкил, Ci-Cg-алкокси или Ci-Cg-anKOKCH-Ci-Cg-anKHn, хало-С ι-Cg-алкил, хало-Ci-Cgалкокси или халоген, заместен Ci-Cg-anKOKCH-Ci-Cg-anKiui.«у [674] В някои предпочитани изпълнения R е -Н, халоген, -ОН, Cj-Ceалкил, Ci-Сб-алкокси или С]-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, хало-Сι-Сб-алкил, хало-С1-Сбалкокси или халоген-заместен СрСб-алкокси-СгСб-алкил.[675] R8e -ОН или алкокси. Алкокси е заместен по избор.[676] В някои предпочитани изпълнения R е -ОН, Ci-Cg-алкокси или халоCi-Cg-алкокси.[677] В някои предпочитани изпълнения R е -ОН, Ci-Сб-алкокси или халоCi-Сб-алкокси.[678] R9 и R10 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cgалкил, Ci-Cg-алкоксикарбонил, Cj-Cg-алкилкарбонил, карбоциклил-Сι-Cg-алкил и карбоциклил-С ι -Cg-алкоксикарбонил.[679] R11 и R12 са избрани независимо от групата, състояща се от —Н, С]-Cgалкил, карбоциклил, карбоциклил-С1-Св-алкил, хетероциклил и хетероциклил-180Ci-Cg-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени.[680] В някои предпочитани изпълнения R11 и R12 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, С1-С6 <..;<ил, карбоциклил, карбоциклил-Сц-Св-алкил, хетероциклил и хетероциклил-Сц -Cg-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени.[681] R11 и R12 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-С ι-Сб-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С1-Сб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени.[682] R13 е —Н, Ci-Cs-алкил, -O-R14, -N(R14)(R15), карбоциклил-С i-Cg-алкил, хетероциклил-С1-С8-алкил, хало-С i-Cg-алкил, халоген-заместен карбоциклил-С i-Cgалкил или халоген-заместен хетероциклил-С1-С8-алкил.[683] R13 е -Н, Ci-Сб-алкил, -O-R14, -N(R14)(R15), карбоциклил-Сι-Сб-алкил, хетероциклил-С1-Сб-алкил, хало-С1-Сб-алкил, халоген-заместен карбоциклил-С i-Ceалкил или халоген-заместен хетероциклил-С1-Сб-алкил.[684] R14h R15 са избрани «^ивисимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Cgалкил, карбоциклил, карбоциклил-С i-Cg-алкил, хетероциклил и хетероциклилС1-С8-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени.[685] В някои предпочитани изпълнения R14 и R15 са избрани независимо от групата, състояща се от -Н, Ci-Сб-алкил, карбоциклил, карбоциклил-Сi-Ce-алкил, хетероциклил и хетероциклил-С]-Сб-алкил. Освен когато заместителят е -Н, всеки друг член на тази група може да бъде заместен с един или повече халогени.Някои предпочитани съединения, например, са:(XXI-1) (XXI-2) r181A-2 ПРЕДПОЧИТАНИ СЕЛЕКТИВНОСТИ [686] Хидроксаматното съединение или неговата сол, за предпочитане, има подтискаща активност спрямо ММР-1 и ММР-14, която, по същество, е по-ниска в сравнение с неговата подтискаща активност спрямо ММР-2, ММР-9 или ММР-13. С други думи, хидроксаматното съединение или неговата сол, за предпочитане, имат една подтискаща константа (Kj) срещу най-малко една от ММР-2, ММР-9 и ММР-11, която не е по-висока от около 0,1 пъти от неговата подтискаща константа (и) срещу най-малко една от ММР-1 и ММР-14. Подтискащата константа на съединението или неговата сол може да бъде определена, при използване на резултата от анализа на in vitro под^гкането, например, резултата от анализа на Kj, описан по-долу в примери 55-89.[687] В някои определени предпочитани изпълнения, хидроксаматното съединение или неговата сол, за предпочитане, има Kj срещу ММР-2, която е не по-висока от около 0,1 (за предпочитане, не по-висока от около 0,01, даже, много по-предпочитано, не повече от 0,001, още по-предпочитано не повече от около 0,0001 и най-вече предпочитано не по-висока от около 0,00001) пъти от неговата Kj(s) спрямо едната или и двете ММР-1 и ММР-14.[688] В някои определени предпочитани изпълнения, хидроксаматното съединение или неговата сол, за предпочитане, има Kj срещу ММР-9, която е не по-висока от около 0,1 (за предпочитане не по-висока от около 0,01, даже много попредпочитано, не по-висока от 0,001, а още по-предпочитано, не по-висока от около 0,0001 и най-вече предпочитано, не по-висока от около 0,00001) пъти от неговата Kj(s) спрямо едната или и ММР-1 и ММР-14.[689] В някои определено предпочитани изпълнения, хидроксаматното съединение или неговата сол, за предпочитане, има Kj срещу ММР-13, която е не по-висока от около 0,1 (за предпочитане, не по-висока от около 0,01, даже много по-предпочитано, не по-висока от 0,001, още по-предпочитано, не по-висока от около 0,0001 и, най-вече предпочитано, не по-висока от около 0,00001) пъти от неговата Kj(s) спрямо едната или и двете ММР-1 и ММР-14. Често се счита, че182 такъв профил на селективност е определено предпочитан, когато се извършва профилактика или лечение, например, на кардиоваскуларно състояние или артрит.[690] В някои определено предпочитани изпълнения, хидроксаматното съединение или неговата сол, за предпочитане, има Kj спрямо ММР-2 и ММР-9, които са не по-високи от около О,1^за предпочитане, не по-високи от около 0,01, даже много по-предпочитано, не по-високи от 0,001, още по-предпочитано, не повисоки от около 0,0001 и, най-вече предпочитано, не по-високи от около 0,00001) пъти от неговата Kj(s) спрямо едната или и двете ММР-1 и ММР-14. Често се счита, че такъв профил на селективност е определено предпочитан, когато се извършва профилактика или лечение, например, на рак, кардиоваскуларно състояние или офталмологично състояние.[691] В някои определено предпочитани изпълнения, хидроксаматното съединение или неговата сол, за предпочитане, има Kj срещу ММР-2 , ММР-9 и ММР 13, които са не по-високи от около 0,1 (за предпочитане, не по-високи от около 0,01, даже, много по-предпочитано, не по-високи от 0,001, още попредпочитано, не по-високи от около 0,0001 и, най-вече предпочитано, не повисоки от около 0,00001) пъти от неговата Kj(s) спрямо едната или и двете ММР-1 и ММР-14. Често се счита, че .есьв профил на селективност е определено предпочитан, когато се извършва профилактика или лечение, например, на рак, кардиоваскуларно състояние, артрит или офталмологично състояние.[692] В някои определено предпочитани изпълнения, хидроксаматното съединение или неговата сол, за предпочитане, има Kj спрямо ММР-2, която не е по-висока от около 0,1 (за предпочитане не по-висока от около 0,01, даже много попредпочитано, не по-висока от 0,001, още по-предпочитано, не повече от около 0,0001 и, най-вече предпочитано, не по-висока от около 0,00001) пъти от неговата Kj(s) срещу двете ММР-1 и ММР-14.[693] В някои определено предпочитани изпълнения, хидроксаматното съединение или неговата сол, за предпочитане, има Kj спрямо ММР-9, която не е по-висока от около 0,1 (за предпочитане, не по-висока от около 0,01, даже, много по-предпочитано, не повече от 0,001, още по-предпочитано, не по-висока от около183I0,0001 и, най-вече предпочитано, не по-висока от около 0,00001) пъти от неговата Kj(s) спрямо двете ММР-1 и ММР-14.[694] В някои определено предпочитани изпълнения, хидроксаматното съединение или неговата сол, има Kj срещу ММР-13, която е не по-висока от около 0,1 (за предпочитане, не по-висока от около 0,01, даже, много попредпочитано, не по-висока от 0,001, още по-предпочитано, не по-висока от около 0,0001 и, най-вече предпочитано, не по-висока от около 0,00001) пъти от неговата Kj(s) спрямо двете ММР-1 и ММР-14. Счита се често, че такъв профил на селективност е определено предпочитан, когато се извършва профилактика или лечение, например, на кардиоваскуларно състояние или артрит.[695] В някои определено предпочитани изпълнения, хидроксаматното съединение или неговата сол, за предпочитане, има Kj срещу двете ММР-1 и ММР9, която е не по-висока от около 0,1 (за предпочитане, не по-висока от около 0,01, даже много по-предпочитано, не по-висока от 0,001, още по-предпочитано, не повисока от около 0,0001 и, най-вече предпочитано, не по-висока от около 0,00001) пъти от неговата Kj(s) спрямо двете ММР-1 и ММР-14. Често се счита, че такъв профил на селективност е определено предпочитан, когато се извършва профилактика или лечение, например, на рак, кардиоваскуларно състояние или офталмологично състояние.[696] В някои определено предпочитани изпълнения, хидроксаматното съединение или неговата сол, за предпочитане, има Kj спрямо всичките ММР-2, ММР-9 и ММР-3, която е не по-висока от около 0,1 (за предпочитане, не по-висока от около 0,01, даже, много по-предпочитано, не по-висока от 0,001, още попредпочитано, не по-висока от около 0,0001 и, най-вече предпочитано, не повисока от около 0,00001) пъти от неговата К](и) спрямо двете ММР-1 и ММР-14. Често се счита, че такъв профил на селективност е определено предпочитан, когато се извършва профилактика или лечение, например, на рак, кардиоваскуларно състояние, артрит или офталмологично състояние.[697] Активността и селективността на хидроксаматното съединение или неговата сол може да бъде определена алтернативно, като се използва резултата от IC50 анализа при in vitro подтискането, например, резултата от IC50 анализа, описан184 по-долу в примери от 55 до 89. В тази насока, хидроксаматното съединение или неговата сол предпочитано има IC50 стойност спрямо най-малко една от ММР-2, ММР-9 и ММР-13, която е не по-висока от около 0,1 пъти от неговата IC50 стойност (и) спрямо поне една от ММР-1 и ММР-14.[698] В някои предпочитани изпълнения, хидроксаматното съединение или неговата сол, за предпочитане, има стойност на IC50 спрямо ММР-2, която е не повисока от около 0,1 (за предпочитане, не по-висока от около 0,01, даже много попредпочитано, не по-висока от 0,001, още по-предпочитано, не по-висока от около 0,0001 и, най-вече предпочитано, не по-висока от около 0,00001) пъти от неговата 1С50 стойност (и) спрямо едната или двете ММР-1 и ММР-14.[699] В някои предпочитани изпълнения, хидроксаматното съединение или неговата сол, за предпочитане, има стойност на IC50 спрямо ММР-9, която е не повисока от около 0,1 (за предпочитане, не по-висока от около 0,01, даже, много по предпочитано, не по.висока от 0,001, още по-предпочитано, не по-висока от около 0,0001 и, най-вече предпочитано, не по-висока от около 0,00001) пъти от неговата IC50 стойност (и) спрямо едната или двете ММР-1 и ММР-14.[700] В някои предпочитани изпълнения, хидроксаматното съединение или неговата сол, за предпочитане, има стойност на IC50 спрямо ММР-13, която е не повисока от около 0,1 (за предпочитане не по-висока от около 0,01, даже, много попредпочитано, не по-висока от 0,001. още по-предпочитано, не по-висока от около 0,0001 и, най-вече предпочитано, не по-висока от около 0,00001) пъти от неговата IC50 стойност (и) срещу едната или двете ММР-1 и ММР-14. Често се счита, че такъв профил на селективност е определено предпочитан, когато се извършва профилактика или лечение, например, на кардиоваскуларно състояние или артрит.[701] В някои предпочитани изпълнения, хидроксаматното съединение или неговата сол, за предпочитане, има стойности на IC50 спрямо двете ММР-2 и ММР9, които са не по-високи от около 0,1 (за предпочитане, не по-високи от около 0,01, даже, много по-предпочитано, не по-високи от 0,001, още по- предпочитано, не повисоки от около 0,0001 и, най-вече предпочитано, не по-високи от около 0,00001) пъти от неговата IC50 стойност (и) спрямо едната или двете ММР-1 и ММР-14. Често се счита, че такъв профил на селективност е определено предпочитан, когато185 се извършва профилактика или лечение, например, на рак, кардиоваскуларно състояние или офталмологично със^ряние.[702] В някои предпочитани изпълнения, хидроксаматното съединение или неговата сол, за предпочитане, има стойност на IC50 срещу всичките ММР-2, ММР9 и ММР-13, която е не по-висока от около 0,1 (за предпочитане, не по-висока от около 0,01, даже, много по-предпочитано, не по-висока от 0,001, още по предпочитано, не по-висока от около 0,0001 и, най-вече предпочитано, не повисока от около 0,00001) пъти от неговата IC50 стойност (и) срещу едната или двете ММР-1 и ММР-14. Счита се, че такъв профил на селективност често е определено предпочитан, когато се извършва профилактика или лечение, например, на рак, кардиоваскуларно състояние, артрит или офталмологично състояние.[703] В някои предпочитани изпълнения, хидроксаматното съединение или неговата сол, за предпочитане, има стойност на IC50 спрямо е ММР-2, която е не по-висока от около 0,1 (за предпочитане, не по-висока от около 0,01, даже, много по-предпочитано, не по-висока от $\001, още по-предпочитано, не по-висока от около 0,0001 и, най-вече предпочитано, не по-висока от около 0,00001) пъти от неговата IC50 стойност (и) спрямо двете ММР-1 и ММР-14.[704] В някои предпочитани изпълнения, хидроксаматното съединение или неговата сол, за предпочитане, има стойност на IC50, спрямо ММР-9, която е не повисока от около 0,1 (за предпочитане, не по-висока от около 0,01, даже много попредпочитано, не по-висока от 0,001, още по-предпочитано, не по-висока от около0,0001 и, най-вече предпочитано, не по-висока от около 0,00001) пъти от неговата IC50 стойност (и) спрямо двете ММР-1 и ММР-14.[705] В някои предпочитани изпълнения, хидроксаматното съединение или неговата сол, за предпочитане, има стойност на IC50 спрямо ММР-13, която е не повисока от около 0,1 (за предпочитане, не по-висока от около 0,01, даже, много попредпочитано, не по-висока от 0,001, още по-предпочитано, не по-висока от около 0,0001 и, най-вече предпочитано,..j ..j-висока от около 0,00001) пъти от неговата IC50 стойност (и) спрямо двете ММР-1 и ММР-14. Често се счита, че такъв профил на селективност е определено предпочитан, когато се извършва профилактика или лечение, например, на кардиоваскуларно състояние или артрит.186 [706] В някои предпочитани изпълнения, хидроксаматното съединение или неговата сол, за предпочитане, има стойност на IC50 спрямо двете ММР-2 и ММР13, която е не по-висока от около 0,1 (за предпочитане, не по-висока от около 0,01, даже, много по-предпочитано, не по-висока от 0,001, още по-предпочитано, не повисока от около 0,0001 и, най-вече предпочитано, не по-висока от около 0,00001) пъти от неговата IC50 стойност (и) спрямо двете ММР-1 и ММР-14. Счита се, че такъв профил на селективност е често определено предпочитан, когато се извършва профилактика или лечение, например, на рак, кардиоваскуларно състояние или офталмологично състояние. j [707] В някои предпочитани изпълнения, хидроксаматното съединение или неговата сол, за предпочитане, има стойност на IC50 спрямо всичките ММР-2, ММР-9 и ММР-3, която е не по-висока от около 0,1 (за предпочитане, не по-висока от около 0,01, даже, много по-предпочитано, не по-висока от 0,001, още попредпочитано, не по-висока от около 0,0001 и, най-вече предпочитано, не повисока от около 0,00001) пъти от неговата IC50 стойност (и) спрямо двете ММР-1 и ММР-14. Често се счита, че такъв профил на селективност е определено предпочитан, когато се извършва профилактика или лечение, например, на рак, кардиоваскуларно състояние, артрит или офталмологично състояние.В. СОЛИ НА СЪЕДИНЕНИЯТА, СЪГЛАСНО ИЗОБРЕТЕНИЕТО [708] Съединенията, съгласно изобретението могат да бъдат използвани под формата на соли с органичнг: спи неорганични киселини. В зависимост от определения състав, солта на съединението може да има предимства по отношение на едни или други физически свойства, повишена фармакологична стабилност при различни температура и влажност или желаната разтворимост във вода или масло. В някои отделни случаи, солта на съединението може да бъде, също така, използвана като помощно средство в извличането, пречистването и/или анализа на съединението.[709] Когато се предвижда солта да бъде предписана на пациент (за разлика от, например, използването й in vitro), солта, за предпочитане, е фармацевтично приемлива. Фармацевтично приемливите соли включват187 обикновено соли на алкалните метали и допълнително соли на свободните киселини или свободните основи. Най-общо, тези соли могат да бъдат получени с помощта на конвенционални метолу на взаимодействие със съединение, съгласно това изобретение, например, на определена киселина или основа със съединението.[710] Фармацевтично приемливите кисели соли на съединенията, съгласно това изобретение, могат да бъдат получени с органична или неорганична киселина. Примерите на подходящите неорганични киселини включват солна киселина, бромоводородна киселина, hydroionic киселина, азотна киселина, въглена киселина, сярна киселина и фосфорна киселина. Подходящите органични киселини, включват например, алифатна, циклоалифатна, араматна, аралифатна, органични киселини, съдържащи хетероциклил, карбоциклил и сулфон. Специфичните примери за подходящи органични киселини включват ацетат, тиофлуороацетат, формиат, пропионат, сукцинат, гликолат, глюконат, диглюконат, лактат, малат, винена киселина, цитрат, аскорбат, глукуронат, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутамат, бензоат, антранилна киселина, мезилат, стеарат, салицилат, р-хидроксибензоат, ф°нилацетат, манделат, ембонат (памоат), метансулфонат, етансулфонат, бензенсулфонат, пантотенат, толуенсулфонат, 2хидроксиетансулфонат, сулфанилат, циклохексиламиносулфонат, алгенова киселина, Ь-хидробутирова киселина, галактарат, галактуронат, адипат, алгинат, бисулфат, бутират, камфорат, камфорсулфонат, циклопентанпропионат, додецилсулфат, гликохептаноат, глицерофосфат, хемисулфат, хептаноат, хексаноат, никотинат, 2-нафталсулфонат, оксалат, палмоат, пектинат, персулфат, 3фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат.[711] Фармацевтично приемливите соли на съединенията, съгласно това изобретението са, например, металните соли и органичните соли. Предпочитаните метални соли включват соли на алкални метали (група 1а), алкалоземни метали (група Па) и други физиологично приемливи метални соли. Такива соли могат да бъдат получени с алуминий, калций, литий, магнезий, калий, натрий и цинк. Предпочитани органични соли метт да бъдат получени със соли на третични амини и четвъртични амини, такива като трометамин, диетиламин, Ν,Ν’дибензилетилендиамин, хлоропрокаин, холин, диетаноламин, етилендиамин,188 меглумин (N-метилглюкамин) и прокаин. Кватернерните амониеви соли се получават при взаимодействие на основните N-съдържащи групи със съединения, като по-низшите алкил халиди (Ci-Cq) (например, метил, етил, пропил и бутил хлориди, бромиди и йодади), диалкил сулфати (например, диметил, диетил, дибутил и диамил сулфати), халиди с дълги вериги (например, децил, лаурил, миристил и стеарил хлориди, бромиди и йодиди), алкил халиди (например, бензил и фенетил бромиди) и други.[712] Определено, предпочитани соли на съединенията съгласно изобретението са солите на солната киселина (НС1) и солите на трифлуорооцетата (CF3COOH или TFA).С. ПРОФИЛАКТИКА ИЛИ ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ИЗПОЛЗВАНЕ НА СЪЕДИНЕНИЯТА И СОЛИТЕ, СЪГЛАСНО ИЗОБРЕТЕНИЕТО [713] Едно предпочитано изпълнение на това изобретение е насочено към процеса на профилактика или лечение на патологично състояние, свързано с активността на ММР на бозайник (например човек, животно-компаньон, животно, отглеждано във ферма, лабораторно животно, животно от зоологическа градина или диво животно), имащ или предразположен към такова състояние. Такова състояние може да бъде, например, деструкция на тъкани, фибротична болест, патологична слабост на матрицата, дефектно възстановяване на травми, кардиоваскуларна болест, болест на белите дробове, бъбречна болест, чернодробна болест, офталмологична болест или заболяване на централната нервна система. Специфични примери на такова състояние включват остеоартрит, ревматоиден артрит, септичен артрит, инвазия на тумор, метастази на тумор, ангиогенеза на тумор, язви от залежаване, стомашна язва, периодонтално заболяване, чернодробна цироза, фибротична болест на белите дробове, отосклероза, атеросклероза, множествена склероза, прогресивна кардиомиопатия, образуване на рани от епидермиса, булоза на епидермиса, аневризма на аортата, бавно заздравяване на рани, срастване, белези от зарастване, конгестивна сърдечна недостатъчност, след инфаркт на миокарда, коронарна тромбоза, емфизем, протеинурия, болест на костите, хронична обструктивна белодробна болест, болест на Алцхаймер.189 [714] В някои предпочитани изпълнения състоянието включва артрит.[715] В някои предпочитани изпълнения състоянието включва инвазия натумор, метастази на тумор или ангиогенеза на тумор. състоянието включва [716] В някои предпочитани изпълнения периодонтална болест. [717] В някои ♦ предпочитани изпълнения състоянието включва атеросклероза. [718] В някои предпочитани изпълнения състоянието включва множествена склероза. [719] В някои предпочитани изпълнения състоянието включва прогресивна кардиомиопатия.[720] В някои предпочитани изпълнения състоянието включва след инфаркт на миокарда.[721] В някои предпочитани изпълнения състоянието включва конгестивна сърдечна недостатъчност.[722] В някои предпочитани изпълнения състоянието включва хронична обструктивна белодробна болест.[723] Състоянието може алтернативно (или допълнително) да бъде свързано с активността на TNF-α конвертазата. Примери за такова състояние включват възпаление (например, ревматоиден артрит), автоимунна болест, отхвърляне на трансплантант, множествена склероза, фибротична болест, рак, инфекциозна болест (например, малария, микобактериална инфекция, менингит и др.), нервна възбуда, псориазис, кардиоваскуларна болест (например, пост исхемична реперфузия на травми и конгестивна сърдечна недостатъчност), белодробна болест, кръвоизлив, коагулация, хипероксиална алвеолна травма, радиационни поражения, реакции на акутна фаза, като тези, наблюдавани при инфекции, сепсис и по време на шок (септичен шок, хемодинамичен шок и т.н.), кахексия и анорексия.[724] Алтернативно състоянието може (или допълнително) да бъде свързано с активност на агреканаза. Примери на такова състояние включват190 iвъзпалителна болест (например остеоартрит, ревматоиден артрит, травма на става, реактивен артрит, остър пирофосфатен артрит и псориатичен артрит) и рак.[725] В този патент, фазата “профилактика на състоянието” означава намаляване на риска (или забавяне) от настъпване на състоянието в бозайник, който не е в това състояние, но е предразположен към това състояние. За разлика от това, фазата “лечение на състоянието” означава подобряване, подтискане и премахване на съществуващо състояние. Патологичното състояние може да бъде (а) резултат от патологична активност на ММР и/или (Ь) предизвикано от активността на ММР (например болест, свързана с TNF-a).[726] Една широка модификация на методи може да бъде използвана самостоятелно или в комбинация с дозирано приемане на хидроксаматите и техните соли, описани по-горе. Например, хидроксаматите и техните соли могат да бъдат приемани орално, парентерачу». чрез инхалация, ректално или локално.[727] Типично е съединение (или фармацевтично приемлива негова сол), описано в този патент да е приложено в количество, ефективно, за да подтиска една избрана MMP(s). Избраната(те) ММР е/са типично ММР-2, ММР-9 и/или ММР-13, като ММР-13 често е определено предпочитаният избор. Предпочитаната обща дневна доза на хидроксамата или неговата сол (прилаган в еднократна, или умалени дози) типично е от около 0,001 до около 100mg/kg, по-предпочитано, от около 0,001 до около 30mg/kg, още по-предпочитано, от 0,01 до 10mg/kg (mg хидроксамат или негова сол за килограм телесно тегло). Единичната доза на съединението може да съдържа такова количество или неговите подмножества да определят една дневна доза. В много случаи, прилагането на съединението или неговата сол, ще бъде повторено многократно. Типично е да бъдат използвани многократни дози за деня, за да се увеличи общата дневна доза, ако това е необходимо.[728] Факторите, повлияващи върху избора на предпочитания начин на дозиране включват вида, възрастта, теглото, пола, диетата и състоянието на пациента; сериозността на патологичното му състояние; курса на прилагане; фармакологични съображения, такива като активност, ефективност, фармакокинетика и токсикологичния профил на спецификата на приложение на191 хидроксамата или неговата сол; от това се ръководят при предписване на лекарствената комбинация. По този начин режимът на действителната работеща доза може да се отклони в голям интервал от приетите норми на предпочитания режим, изложен по-горе.D. ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ, СЪДЪРЖАЩИ СЪЕДИНЕНИЯТА И ТЯХНИТЕ СОЛИ. СЪГЛАСНО ИЗОБРЕТЕНИЕТО [729] Това изобретение е насочено също така към фармацевтични състави, съдържащи един от хидроксаматите или негова сол, описани по-горе, и към методи за получаване на фармацевтични състави (или медикаменти), съдържащи описан по-горе хидроксамат или негова сол.[730] Предпочитаният състав зависи от метода на прилагане и, типично, съдържа един или повече фармацевтично приложими носители, помощни вещества и/или свързващи вещества. Съставът на лекарствата е разискван, например, в Hoover, John Е., Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA: 1975). Виж също, Liberman, H.A., Виж също, Lachman, L., Pharmaceutical Dosage Forms (Marcel Decker, New York, N.Y., 1980).[730] Твърдите дозажни форми за орално приложение включват, например, капсули, пулпи, прахове и гранули. В такива твърди форми на дозиране, хидроксаматите или техните соли у комбинирани обикновено с едно или повече помощни вещества. Ако е приложен per os, хидроксаматът или негова сол може да бъде смесен с лактоза, захароза, прахообразно нишесте, целулозни естери на ажаноени киселини, целулозни алкил естери, талк, стеаринова киселина, магнезиев стеарат, магнезиев окис, натриеви и калциеви соли на фосфорната и сярната киселини, желатин, арабска смола, натриев алгинат, поливинилпиролидон и/или поливинилов алкохол и след това таблетиран или капсулиран по конвенционални методи. Подобни капсули или таблети могат да съдържат състав с контролирано освобождаване, както може самият хидроксамат или неговата сол да се диспергират в хидроксипропилметил целулоза. В случай на капсули, таблети и пилули, дозираните форми могат да съдържат буфериращи вещества, такива като192 натриев цитрат, магнезиев, или калциев карбонат или бикарбонат. Таблетите могат да бъдат покрити допълнително с ентерична обвивка.[732] Течните дозажни форми за орално приложение включват, например, фармацевтично приложими емулсии, разтвори, суспензии, сиропи и елексири, съдържащи инертни разтворители, обикновено използувани в предшестващото състояние на техниката (например вода). Такива състави могат да съдържат, също така, помощни вещества, омокрящи вещества, емулгатори, суспендиращи вещества, овкусители, (например подсладители) и/или ароматизатори.[733] “Парентералното прилагане” включва подкожни инжекции, венозни инжекции, мускулни инжекции, инжекции за задните части и инфузии. Инжекционните препарати (например стерилни, годни за инжектиране водни или маслени суспензии) могат да бъдат приготвени съгласно предшестващото състояние на техниката, при използване на подходящи диспергиращи, омокрящи агенти и/или суспендиращи вещества. Приложимите разредители и разтворители включват, например, вода, 1,3-бутандиол, разтвор на Рингер, изотоничен разтвор на натриев хлорид, леки нелетливи масла (например синтетични моно- или диглицериди), мастни киселини (например олеинова киселина), диметил ацетамид, повърхностно-активни вещества (например йонни и не-йонни детергенти) и/или полиетилен гликоли.[734] Съставите за парентерално прилагане могат, например, да бъдат приготвени от стерилни прахове или гранули, имащи един или повече носители или разтворители, споменати за използване в съставите за орално прилагане. Хидроксамати или техните соли могат да бъдат разтворени във вода, полиетилен гликол, пропилея гликол, етанол, царевично масло, масло от памучно семе, сусамено масло, фъстъчено масло, бензилов алкохол, натриев хлорид и/или различни буфери.[735] Супозиториите за ректално използване, могат да бъдат приготвени, например, чрез смесване, например, на лекарството с подходящ не дразнещ, инертен пълнител, който е в твърдо състояние при стайна температура, но е течен, при ректална температура и, поради това, се стопява в ректума, за да освободи лекарството. Подходящи инертни пълнители са например какаово масло,193 синтетични моно-, ди-, или триглицериди; мастни киселини и/или полиетилен гликоли.[736] “Локално прилагане” означава използване на трансдермално приложение, като трансдермални пластири и устройства за йонофореза.[737] Други добавки за усилване на действието, както и други видове на прилагане, които са добре известни във фармацията от предшестващото състояние, също могат да бъдат използвани.к. ОПРЕДЕЛЕНИЯ [738] Терминът “алкил” (самостоятелно или в комбинация с друг термин(и)) означава наситен хидрокарбил с права или разклонена верига, съдържаща, типично, от 1 до 20 въглеродни атома, по-специфично от 1 до 8 въглеродни атома, а още по специфично от 1 до 6 атома. Примери на такива заместители са например метил, етил, η-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, секундарен бутил, третичен бутил, пентил, изо-амил, хексил, октил и други подобни.[739] Терминът “алкенил” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава хидрокарбил с една права или разклонена верига, съдържаща една или повече двойни връзки с от 2 до 20 въглеродни атома, по-специфично от 2 до 8 въглеродни атома, а още по-специфично от 2 до 6 атома. Примерите на такива заместители включват етенил (винил); 2-пропенил; 3-пропенил; 1,4-пентадиенил;1,4-бутадиенил; 1-бутенил; 2-бутенил; 3-бутенил; деценил и други подобни.[740] Терминът “алкинил” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава хидрокарбонил с права или разклонена верига, съдържаща една или повече тройни връзки с от 2 до 20 въглеродни атома, по-специфично от 2 до 8 въглеродни атома, а още по-специфично от 2 до 6 атома. Примерите на такива заместители включват етинил, 2-пропинил, 3-пропинил, децинил, 1-бутинил, 2бутинил, 3-бутинил и други подобни.[741] Терминът “карбоциклил” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава наситен циклил (циклоалкил), частично наситен циклил или арил хидрокарбил, съдържащ пръстен с от 3 до 14 въглеродни атома, (“пръстеновидни194 атоми”, са атоми, свързани заедно, така че да образуват пръстен или пръстен на циклична група). Един карбоциклил може да бъде с един пръстен, който съдържа от 3 до 6 атома, Примери на такива еднопръстенни карбоциклили са циклопропанил, циклобутанил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклохексил, циклохексенил, циклохексадиенил и фенил. Алтернативно един карбоциклил може да бъде с два или три пръстена, свързани заедно, както е при нафталенил, тетрахидронафталенил (известен още като “тетралинил”), инденил, изоинденил, инданил, бициклодеканил, антраценил, фенантрен, бензонафтенил (известен още като “феналенил”), флуоренеил, декалинил и норпинанил.[742] Терминът “циклоалкил” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава наситен цикличен хидрокарбил, съдържащ пръстен с от 3 до 14 въглеродни атома. Един циклоалкил може да бъде един въглероден пръстен, който, обикновено, съдържа от 3 до 6 въглеродни атома. Примери на такива еднопръстенни карбоциклили са циклопропил (или “циклопропанил”), циклобутил (или “циклобутанил”), циклопентил (или “циклопентанил”) и циклохенсил (или “циклохексанил”). Алтернативно, един циклоалкил може да бъде с два или три въглеродни пръстена, свързани заедно както е при декалинил или норпинанил.[743] Терминът “арил” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава един ароматен карбоциклил, съдържащ от 6 до 14 въглеродни атома, включени в пръстен. Примерите за арили включват фенил, нафталенил и инденил.[744] В някои примери броят на въглеродните атоми в един хидрокарбил (алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил) се предшества от “Сх-Су”, кьдето х е минималният, а у е максималният брой атоми в заместителя. Следователно, примерът ”С]-Сб-алкил” се отнася за алкил, който съдържа от 1 до 6 въглеродни атома. За по-нататъшна илюстрация, Сз-Сб-циклоалкил означава пръстен на наситен хидрокарбил, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атома, свързани в простен.[745] Терминът “водород” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава водороден атом и може да бъде означен с -Н.[746] Терминът “хидрокси” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава -ОН.195 [747] Терминът “нитро” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава -NO2.[748] Терминът “циано” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава -CN, който може да бъде изобразен като:N [749] Терминът “кето” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава оксо радикал и може да бъде означен с =0.[750] Терминът “карбокси” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава -С(О)-ОН, и може да бъде изобразен като:[751] Терминът “амино” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава -NH2. Терминът “моно заместен амино” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава един амино, в който един от водородните атоми е заместен с един не водороден заместител. Терминът “дисубституиран амино” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава амино, в който и двата водородни атома са заместени с не-водородни заместители, които могат да бъдат еднакви или различни.[752] Терминът “халоген” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава флуорен атом (и може да бъде означен с -F), хлорен атом (и може да бъде означен с —С1), бромен атом (и може да бъде означен с -Вг) или йоден атом (който може да бъде означен с -I). Флуорният атом или хлорният атом са предпочитани, но флуорният атом често е особено предпочитан.[753] Ако един заместител е описан като “заместен”, един не-водороден атом е на мястото на един водороден при въглерод или азот като заместител. Следователно, един заместител на заместен алкил е заместител на алкил, в който най-малко един не-водороден атом е в мястото на един водороден атом като заместител на алкила. За пояснение, монофлуоралкил е алкил, заместен с един196 флуорен атом, а дифлуороалкил е алкил, заместен с два флуорни атома. Ще бъде отбелязано, че ако има повече от едно заместване със заместител, всеки не неводороден атом може да бъде еднакъв или различен (освен, когато не е казано по друг начин).[754] Ако заместителят е оуисан като “заместен по избор”, заместителят може да бъде (1) заместен или (2) не-заместен.[755] В това описание се използват термините “заместител” и “радикал”, които са взаимозаменяеми.[756] Представката “хало” показва, че заместителят, към който тази представка е свързана, е заместен с един или повече независимо избрани халогенни атоми. Например, халоалкил, означава алкил, в който най-малко един водороден атом е заместен с един халогенен атом. Примерите на халоалкили включват хлорометил, 1-бромоетил, флуорометил, дифлуорометил, трифлуорометил,1.1.1- трифлуороетил и т.н. Следваща илюстрация, “халоалкокси” означава алкокси, в който най-малко един водороден атом е заместен с халогенен атом. Примерите на халоалкокси заместители включват хлорометокси, 1-бромоетокси, флуорометокси, дифлуорометокси, трифлуорометокси (известен също като “перфлуорометиокси”),1.1.1- трифлуороетокси и т.н. Тряб?^ ла се приеме, че ако са заместени с повече от един водородни атоми, тези халогенни атоми могат да бъдат еднакви или различни (освен ако не е казано друго).[757] Представката “перхало” показва, че всеки водороден атом при заместителя, към който е прикрепена представката, е заместен с избрани независимо халогенни атоми, т. е., всеки заместен водороден атом е заместен с халогенен атом. Ако всички халогенни атом са еднакви, представката типично ще определя вида на халогенния атом. Следователно терминът “перфлуоро” означава, че всеки заместен водороден атом, към който е прикачена представката е заместен с флуорен атом. За илюстрация, терминът “перфлуороалкил” означава, алкил, в който флуорният атом е заместител на всеки водороден атом. Примерите за заместители на “перфлуороалкил” включват трифлуорометил (-CF3), перфлуоробутил, перфлуороизопропил, перфлуорододецил, перфлуородецил и други подобни. За по-нататъшг.и илюстрация терминът “перфлуороалкокси”197 означава алкокси, в който всеки халогенен атом е заместен с атом флуор. Примери за перфлуоралкокси заместители са трифлуорометокси (-O-CF3), перфлуоробутокиси, перфлуороизопропокси, перфлуорододекокси, префлуородекокси и други подобни.[758] Терминът “карбонил” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава -С(О)-, който може също така да бъде изобразен сТози термин също е избран заместител на хидратиран карбонил., т. е. -С(ОН)2-.[759] Терминът “аминокарббнил” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава -C(O)-NH2, който може също така да бъде изобразен като [760] Терминът “окси” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава заместител на етер и може да бъде означен като -О-.[761] Терминът “алкокси” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава алкилетер т. е. -О-алкил. Примери на такъв заместител са метокси (-О-СН3), етокси, n-пропокси, изопропокси, n-бутокси, изо-бутокси, sec-бугокси, трет-бутокси и други подобни.[762] Терминът “аминокарбонил” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава -C(O)-NH2, който може с-лр така да бъде означен като198 [763] Терминът “аминоалкилкарбонил” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава -С(О)-алкил-14Н2. Например ’’аминометилкарбонил” маже да бъде изобразен като:[764] Терминът “алкоксикарбонил” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава -С(О)-О-алкил. Например, “етоксикарбонил” може да бъде изобразен като [765] Терминът “карбоциклилкарбонил” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава -С(О)-карбоциклил. Например “фенилкарбонил” може да бъде изобразен като:Подобно терминът “хетероциклилкарбонил” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава -С(О)-хетероциклил.[766] Терминът “карбоциклилалкилкарбонил” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава -С(О)-алкил-карбоциклил. Например, “фенилетилкарбонил” може да бъде изобразен като:199Подобно терминът “хетероциклилалкилкарбонил” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава -С(О)-алкил-хетероциклил.[767] Терминът “карбоциклилоксикарбонил” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава -С(О)-О-карбоциклил. Например “фенилоксикарбонил” може да бъде изобразен като:[768] Терминът “карбоциклилалкоксикарбонил” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава -С(О)-О-алкил-карбоциклил. Например, “фенилетокикарбонил” може да бъде изобразен като:[769] Терминът “тио” или “тиа” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава тиаетер, т. е. заместител на етер, в който един двувалентен атом сяра е на мястото на кислородния атом на етера. Такъв заместител може да бъде означен като -S-. Така например “алкил-тио-алкил” означава алкил-Б-алкил.[770] Терминът “тиол” или “меркапто” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава сулфидрил и може да бъде описан с -SH.[771] Терминът “(тиокарбонил)” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава карбонил, в който кислородният атом е заместен със сяра. Такъв заместител може да бъде означен с -C(S)- и, също така, може да бъде изобразен като:* S200 [772] Терминът “алкил(тиокарбонил)” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава -С(8)-алкил. Например “етил(тиокарбонил)” може да бъде изобразен като:[773] Терминът “алкокси(тиокарбонил)” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава -С(8)-О-алкил. Например “етокси(тиокарбонил)” може да бъде изобразен като: * [774] Терминът “карбоциклил(тиокарбонил)” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава -С(8)-карбоциклил. Например “фенил(тиокарбонил)” може да бъде изобразен като:[775] Терминът “карбоцик...у.Х:иокарбонил)” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава -С(8)-карбоциклил. Например “фенил(тиокарбонил)” може да бъде изобразен като:Подобно терминът “хетероциклил(тиокарбонил)” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава -C(S)- хетероциклил.201 [776] Терминът “карбоциклилалкил(тиокарбонил)” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава -С(8)-алкил-карбоциклил. Например, “фенилетил(тиокарбонил)” може да бъде изобразен като:CJПодобно терминът “карбоциклилокси(тиокарбонил)” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава -С(8)-О-карбоциклил.[777] Терминът “карбоциклилалкил(тиокарбонил)” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава -С(8)-алкил-карбоциклил. Например, “фенилокси(тиокарбонил)” може да бъде изобразен като:[778] Терминът “сулфонил” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава -S(O)2 който, също така, може да бъде изобразен като:О ОНапример “алкил-сулфонил-алкил” означава алкил-8(О)2-алкил.[779] Терминът “аминосулфонил” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава -S(O)2-NH2, който също така може да бъде изобразен като:[780] Терминът “сулфоксм- (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава-S(O)-, който, също така, може да бъде изобразен като:202Например “алкил-сулфоксидо-алкил” означава алкил-8(О)-алкил.[781] Терминът “хетероциклил” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава наситен (т. е. “хетероциклоалкил”), частично наситен или арил (т. е. “хетероарил”) с пръстеновидна структура, съдържаща общо от 3 до 14 пръстеновидни атома. Най-малко един от включените в пръстена атоми е хетероатом (т. е. кислород, азот или сяра), при което останалите атоми са избрани независимо от групата, състояща с ? f~ въглерод, кислород, азот и сяра.[782] Хетероциклил може да бъде с един пръстен, който съдържа от 3 до 7 включени в пръстен атома, по-често, от 3 до 6 включени в пръстен атома и, още почесто, от 5 до 6 включени в пръстен атома. Примери за хатероциклили с един пръстен са фуранил, дихидрофуранил, тетрахидрофуранил, тиофенил (известен \също като ’’тиофуранил”), дихидротиофенил, тетрахидротиофенил, пиролил, изопиролил, пиролинил, пиролидинил, имидазолил, изоимидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, дитиолил, оксатиолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиодиазолил, оксатиазолил, оксадиазолил (включващ 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, (известен също като “азоксимил”), 1,2,5-оксадиазолил, (известен също като “фуразанил”), или1,3,4-оксадиазолил), оксатриазолил, (включващ 1,2,3,4-оксатриазолил или 1,2,3,5оксатриазолил), диоксазолил (вк.^гващ 1,2,3-диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил,1,3,2-диоксазолил или 1,3,4-диоксазолил), оксатиазолил, оксатиолил, оксатиоланил, пиранил (включващ 1,2-пиранил или 1,4-пиранил), дихидропиранил, пиридинил (известен още като “азинил”), пиперидинил, диазинил (включващ пиридазинил, известен също като “1,2-диазинил”), пиримидинил (известен също като”1,3диазинил”) или пиразинил (известен също като “1,4-диазинил”), пиперазинил, триазинил (включващ s-триазинил (известен още като “1,3,5-триазинил”), asтриазинил (известен още като 1,2,4-триазинил) и v-триазинил (известен още203 като”1,2,3-триазинил”)), оксазинил (включващ 1,2,3-оксазинил, 1,3,2-оксазинил,1.3.6- оксазинил (известен също като “пентоксазолил”), 1,2,6-оксазинил или 1,4оксазинил), изоксазинил (включващ о-изоксазинил или р-изоксазинил), оксазолидинил, изоксазолидинил, оксатиазинил (включващ 1,2,5-оксатиазинил или1.2.6- оксатиазинил), оксадиазинил. (включващ 1,4,2-оксадиазинил, или 1,3,5,2оксадиазинил), морфолинил, азепинил, оксепинил, тиспинил и диазепинил.[783] Един хетероциклил алтернативно може да бъде с 2 или 3 ядра, свързани заедно, като, например, индолизинил, пиридинил, пиранопиролил, 4Нгуинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил (включващ пиридо[3,4Ь]-пиридинил, пиридо[3,2-Ь]-пиридинил или пиридо[4,3-Ь]-пиридинил) и птеридинил. Други примери на хетероциклили със свързан пръстен включват бензо-свързани хетероциклили, такива като индолил, изоиндолил (известен още като “изобензазолил” или “псевдоизоиндолил”) индоленинил (известен също като “псевдоиндолил” ), изоиндазолил (известен още като “бензпиразолил”), бензазинил (включващ гуинолинил (известен и като “1-бензазинил”) или изогуинолинил (известен още като “2-бензазинил”)), фталазинил, гуиноксалинил, гуиназолинил, бензодиазинил (включващ цинолинил (известен също като “1,2-бензодиазинил”) или гуиназолинил (известен съпто като “1,3-бензодиазинил”)), бензопиранил (включващ “хроманил” или “изохроманил”), бензотиопиранил (известен също като “тиохроманил”), бензоксазолил, индоксазинил (известен също като “бинзизоксазолил”), антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил (известен също като “кумаронил”), изобензофуранил, бензофуранил (известен още като “бензотиофенил”, “тионафтенил” или “бензотиофуранил”), изобензотиенил (известен също като “изобензотиофенил”, “изотионафтенил”или “изобензотиофуранил”, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксиазинил (включващ1,3,2-бензоксазинил, 1,4,2,-бензоксазинил, 2,3,1-бензоксазинил или 3,1,4бензоксазинил), бензизоксазинил (включващ 1,2-бензизоксазинил или 1,4бензизоксазинил), тетрахидроизогуинолинил, карбазолил, ксантенил и акридинил.[784] Терминът хетероциклил с “2 свързани пръстена” (сам или в комбинация с друг термин(и)) о^уячава наситен, частично наситен или арил204 хетероциклил, съдържащ два свързани пръстена. Примерите на хетероциклили с 2 свързани пръстена включват индолизинил, пиридинил, пиранопиролил, 4Нгуинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил, птеридинил, индолил, изоиндолил, индоленинил, изоиндазолил, бензазинил, фталазинил, гуиноксалинил, гуиназолинил, бензодиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензоксазолил, индоксазолил, антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, изобензотиенил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил, бензизоксазинил и тетрахидроизогуинолинил.[785] Терминът “хетероарил” (сам или в комбинация с друг термин(и)) означава ароматичен хетероциклил, съдържащ от 5 до 14 пръстеновидни атома. Хетероарилът може да бъде с един пръстен или два или три свързани пръстена. Примери на заместители на хел.роарил включват 6-членни пръстеновидни заместители, такива като пиридил, пиразил, пиримидинил и пиридазинил; 5-членни пръстеновидни заместители, такива като 1,3,5-, 1,2,4- или 1,2,3-тиазинил, имидазил, фуранил, тиофенил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, 1,2,3-, 1,2,4-,1,2,5- или 1,3,4-оксадиазолил и изотиазолил; заместители с 6/5-членни свързани пръстена, такива като бензотиофуранил, изобензотиофуранил, бензизоксазолил, бензоксазолил, пуринил и антранилил; и заместители с 6/6-членни свързани пръстени, такива като 1,2-, 1,4-, 2,3- и 2,1-бензопиронил, гуинолинил, изогуинолинил, цинолинил, гуиназолинил и 1,4-бензоксазинил.[786] Карбоциклил или хетероциклил, по избор, може да бъде заместен с, например, един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, хидрокси, карбокси, кето, алкил, алкокси, алкоксиалкил, алкилкарбонил (известен също като “алканоил”), арил, арилалкил, арилалкокси, арилалкоксиалкил, арилалкоксикйрбонил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкокси, циклоалкилалкоксиалкил и циклоалкилалкоксикарбонил. Почесто срещано е карбоциклил или хетероциклил, по избор, да бъде заместен с, например, един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -ОН, -С(О)-ОН, кето, Ci-Ce-алкил, С1-Сб-ажокси, Ci-Сб-алкоксиCi-Сб-алкил, Ci-Сб-алкилкарбонил, арил, арил-СрСб-алкил, арил-Сц-Сб-алкокси,205 арил-С1-Сб-алкокси-С1-Сб-алкил, арил-С1-Сб-алкоксикарбонил, циклоалкил, циклоалкил-С1-Сб-алкил, циклоалкил-СрСб-алкокси, циклоалкил-С1-Сб-алкоксиCi-Сб-алкил и циклоалкил-С1-Сб-алкоксикарбонил. По-нататък, заместителите алкил, алкокси, алкоксиалкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил, арилалкокси, арилалкоксиалкил или арилалкоксикарбонил могат да бъдат заместени, например, с един или повече халогени. Арилите или циклоалкилите са типични заместители с един пръстен, съдържащ от 3 до 6 пръстеновидни атома и по-типично от 5 до 6 пръстеновидни атома. * [787] Арил или хетероарил, по избор може да бъде заместен, например, с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -CN, -ΝΟ2, -SH, -С(О)-ОН, амино, аминокарбонил, аминоалкил, алкил, алкилтио, карбоксиалкилтио, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, алкокси, алкоксиалкил, алкилкарбонил, алкоксикарбонилалкокси, алкоксиалкилтио, алкоксикарбонилалкилтио, карбоксиалкокси, алкоксикарбонилалкокси, карбоциклил, карбоциклилалкил, карбоциклилокси, карбоциклилтио, карбоциклилтио, карбоциклиламино, карбоциклилалкиламино, карбоциклилкарбониламино, карбоциклилкарбонил, карбоциклилалкил, карбонил, карбоциклилкарбонилокси, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилалкоксикарбонил, карбоциклилоксиалкоксикарбоциклил, карбоциклилтиоалкилтиокарбоциклил, карбоциклилтиоалкоксикарбоциклил, карбоциклилоксиалкилтиокарбоциклил, хетероциклил, хетероциклилалкил, хетероциклилокси, хетероциклилтио, хетероциклилалкилтио, хетероциклиламино, хетероциклиламино, хетероциклилкарбониламино, хетероциклилкарбонил, хетероциклилалкилкарбонил, хетероциклилоксикарбонил, хетероциклилкарбонилокси, хетероциклилалкоксикарбонил, хетероциклилоксиалкоксихетероциклил, хетероциклилтиоалкилтиохетероциклил, хетероциклилтиоалкоксихетероциклил и хетероциклилоксиалкилтиохетероциклил. По-често срещано е арил или хетероарил да бъдат заместени по избор, например с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от халоген, -OH, -CN, -ΝΟ2, -SH, -С(О)-ОН, амино, аминокарбонил, амино-С1-Сбалкил, Ci-Сб-алкилтио, карбокси-С1-Сб-алкилтио, Ci-Сб-алкилкарбонил, Ci-Ce4206 алкижарбонилокси, СрСб-ажокси, СрСб-ажокси-СрСб-алкил, СрСбалкоксикарбонил, СрСб-алкокси^бонил-СрСб-ажокси, СгСб-ажокси-СрСбалкилтио, С1-Сб-алкоксикарбонил-С1-Сб-алкилтио, карбокси-СрСв-ажокси, СрСбалкоксикарбонил-С1-Сб-алкокси, арил, арил-СрСб-алкил, арилокси, арилтио, арилCi-Сб-алкилтио, ариламино, арил-СрСб-алкиламино, арилкарбониламино, арилкарбонил, арил-С1-Сб-алкилкарбонил, арижарбонилокси, арилоксикарбонил, арил-С]-Сб-алкоксикарбонил, арилокси-СрСб-ажоксиарил, арилтио-С1-Сбалкилтиоарил, арилтио-С1-Сб-ажоксиарил, арилокси-Ci-Сб-алкил тиоарил, циклоалкил, циклоалкил-С]-Ce-алкил, циклоалкилокси, циклоалкилтио, циклоалкил-С1-Сб-алкилтио, циклоалкилтио, циклоалкил-Ci-Сб-алкиламино, циклоалкижарбониламино, циклоалкилкарбонил, циклоалкил-СрСбалкижарбонил, циклоалкижарбонилокси, циклоалкилоксикарбонил, циклоалкилCi-Сб-ажоксикарбонил, хетероарил, хетероарил-Ci-Сб-алкил, хетероарилокси, хетероарилтио, хетероарил-С]-Сб-алкилтио, хетероариламино, хетероарил-СрСбалкиламино, хетероарилкарбонил^пно, хетероарилкарбонил, хетероарил-СрСбалкилкарбонил, хетероарилоксикарбонил, хетероарижарбонилокси и хетероарилCi-Сб-ажоксикарбонил. Тук един или повече водородни атома, свързани с въглерод във всеки такъв заместител могат да бъдат заместени по избор, например, с халоген. В допълнение циклоалкилът, арилът и хетероарилът са типични заместители, съдържащи от 3 до 6 пръстеновидни атома, но по-типично от 5 до 6 пръстеновидни атома.[788] Представката, прикачена към един многокомпонентен заместител се отнася само за първия компонент. За илюстрация терминът “алкилциклоалкил” съдържа два компонента алкил и циклоалкил. Представката СрСб- на СрСбалкилциклоалкилът означава, че компонентът алкил на алкилциклоалкил съдържа от 1 до 6 въглеродни атома. Представката СрСб- не се отнася към компонента циклоалкил. За по-нататъшна илюстрация представката “хало” на халоажоксиалкила показва, че сХмо компонентът ажокси на заместителя ажоксиалкил е заместен с един или повече халогенни атома. Ако допълнително се появи заместване с халоген на компонента алкил, заместителят вместо да бъде описан като “халоген-заместен алкоксиалкил”, ще бъде описан като207 “халоалкоксиалкил”. Ако заместването с халоген може да се прояви само върху компонента, заместителят ще бъде описан като “алкоксихалоалкил”.[789] Ако заместителите са описани като “избрани независимо” от една група, всеки заместител е избран независимо от другите. Поради това, всеки заместител може да бъде еднакъв или различен от другия/те заместител/и.[790] Когато думите са използвани, за да опишат един заместител, найдясно описаният компонент на заместителя е компонентът, който има свободна валенция. За илюстрация, бензол заместен с метоксиетил има следната структура:Както се вижда, етилът е свързан към бензол и метокси е компонентът на заместителя, който е най-отдалечения от бензола компонент. За по-нататъшна илюстрация, заместен бензол с циклохексанилтиобутокси има следната структура [791] Когато с думи е описан един свързващ елемент между два други елемента на дадена химическа структура, най-дясно описаният компонент на структурата е компонентът, който е връзка към левия елемент на описаната структура. За илюстрация, ако химическата структура е X-L-Y и L е описан като метилциклохексанилетил, тогава химическата структура би била Х-етилциклохексанил-метил-Y. * [792] Когато е използвана химическа формула, за да се опише един заместител, тогава тирето, от лявата страна на формулата, показва частта на заместителят, която има свободна валенция. За илюстрация, заместен бензол с -С(О)-ОН има следната структураΉ208 [793] Когато е използвана химическа формула, за да се опише връзката между два други елемента на дадена химическа структура, най-лявото тире на заместителя показва частта на заместителят, която е връзка към левия елемент в описаната структура. Най-дяснс : » тире от друга страна показва частта от заместителя, която е свързана към десния елемент в описаната структура. За илюстрация, ако химическата структура е X-L-Y и L е описана като -C(O)-N(H)-, тогава химическата структура би била:ОН [794] Терминът “фармацевтично приемлив” е използван прилагателно в този патент и означава, че модифицираното съществително е подходящо за използване като фармацевтичен продукт или като част от фармацевтичен продукт.[795] По отношение на използването на думите “съдържа” или “съдържащ” в този патент (включително и в претенциите) заявителят отбелязва, че освен ако контекстът не изискваква нещо друго, тези думи са използвани на базата и ясното разбиране, че те са интерпретирани включително вместо изключително, и че заявителят счита всяка от тези думи да бъде интерпретирана така в конструирането на този патент, включително в претенциите по-долу.F. ПРИГОТВЯНЕ НА СЪЕДИНЕНИЯТА [796] Подробните примери по-долу илюстрират приготвянето на съединенията и солите, съгласно изобретението. Други съединения и соли, съгласно това изобретение, могат да бъдат приготвени при използване на методите, илюстрирани в тези примери (или самостоятелно или в комбинация с общоизвестните техники в предшестващото състояние). Такива известни техники, включват, например, тези описани в WO 99/25687 (РСТ заявка за патент № PCT/US98/23242, публикувана на 27.05.1999) (включени тука чрез позоваване). Такива известни техники също така включват, например, тези описаните в WO 00/50396 (РСТ заявка за патент № PCT/US00/02518, публикувана на 31.08.2000) (включени тука чрез позоваване). Такива известни техники също така включват,209 например, тези описани в WO 00/69821 (РСТ заявка за патент № PCT/US00/06719, публикувана на 23.11.2000) са включени тука чрез позоваване.ПРИМЕРИ [797] Следващите примери са по-скоро илюстративни, а не ограничаващи по какъвто и да е начин това описание.[798] Пример 1. Получаване на 4-[[4-(3-аминопропокси)фенил]сулфонил]тетрахидро-2Н-пиран-4-карбоксилна киселина 1,1-диметилетилов естер, монохидрохлорид [799] Част А. Към разтвор на t-бутилхлороацетат (67g, 0,44mol) и 4-флуоротиофенол (50g, 0,40mol) в Ν,Ν-диметилформамид (1L) се добавят първо калиев карбонат (62g, 0,45mol.) и след това диметиламинопиридин (2g, 0,02mol.). Сместа беше разбърквана при стайна температура под азотна. Щом HPLC покаже, че реакцията е приключила, към сместа се добавят пречистена при разбъркване 10% воден разтвор на HCI (1L) и се екстрахира с етилов ацетат (4х). Обединените органични екстракти се промиват с вода (2х), подсушават се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на 112g (100+% добив на суров продукт) кафяво масло. *HNMR доказа търсеният сулфид без образуване на дисулфидни съединения. Този материал беше използван без по-нататъшно пречистване.[800] Част В. Към разтвор на продукта от част А, (приблизително 108 g, 0,45mol.) в тетрахидрофуран (400ml) се добавя вода (700ml) и след това Oxone™ (600g, 0,89mol.). Реакционната смес се разбърква интензивно цяла нощ. Когато HPLC покаже, че реакцията е приключила, реакционната смес се филтрува, за да се отдели добавения Oxone™ и маточният разтвор се екстрахира с етилов ацетат (Зх). Комбинираните органични екстракти се промиват с вода (2х), подсушават с магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на 78,3g (64% добив на суров продукт) жълто масло. И двата анализа 19F и 1HNMR210 потвърдиха получаването на търсения сулфон и не отбелязаха остатъци от нереагирал изходен материал. Този материал беше използван без по-нататъшно пречистване.[801] Част С. Към разтвор на продукта от част В, (78g, 0,28mol) в Ν,Ν- диметилацетамид (300ml) се добавя калиев карбонат (86g, 0,62mol). След интензивно разбъркване в продължение на 5 минути, се добавя 2,2’(дибромоетил)етер (78g, 0,34mol), след което и 4-диметиламинопиридин (l,7g, 0,014 mol) и тетрабутиламониев (4,5 g, 0,14 mol). Реакционната смес се разбърква интензивно цяла нощ с помощта на бъркалка. Когато HPLC покаже, че реакцията е приключила, към реакционната смес се прибавя бавно 10% воден разтвор на НС1 (1L). Полученото жълто твърдо вещество е събрано и промито с хексани. Получават се 84g (86%) жълто твърдо вещество. ’HNMR потвърди получаването на желания продукт.[802] Част D. Към разтвор на продукта от част С, (19,8g, 57,5mmol) и Ьбутил-Х-(З-хидроксипропил) карбамат (11,lg, 63,3mmol) в анхидро Ν,Νдиметилформамид (300ml) при 0°С се добавя натриев хидрид (2,8g, 69,0mmol; 60% дисперсия в минерално масло). След 18 часа реакцията се прекратява с вода и се концентрира под вакуум. Полученият маслен остатък се разделя с етил ацетат и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Слоевете се разделят и органичният слой се промива със солена вода (Зх), подсушава се с натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Масления/остатък се разтваря в ацитонитрил и отново се концентрира под вакуум. Полученото твърдо вещество се пулверизира в диетилов етер. От пречистения желан продукт се събраха 15,3g (53%) като жълт прах. ESMS m/z = 522 [M+Na]+. Филтратът съдържа 11,6g от материал, за който чрез HPLC беше доказано, че е продукта с 55% чистота. Този материал може да бъде пречистен чрез течностна хроматография до получаване на по-чист продукт, ако е необходимо.[803] Част Е. Продуктът от част D, (15,3g, 30,6mmol) се извлича с 4 N НС1 в диоксан (17mL). След 1 час HPLC показа, че реакцията не е завършила, поради което беше добавена 4 N НС1 в диоксан (2mL). След 20 минути към реакционната смес се добавя бавно диетилов етер (400 mL) при интензивно разбъркване.211Полученото твърдо масло се промива с допълнително количество диетилов етер, след това се разтваря в ацетонитрил и се концентрира под вакуум. Получена е ♦желаната хидрохлоридна сал в количество 12,3g (92%) във вид на бяло твърдо вещество. ESMS m/z = 400[М+Н]+.[804] Допълнителни съединения могат да бъдат получени чрез използване на подобни методи от всеки специалист в областта. Примерите на такива съединения включват тези, които имат структура, съответстващи по структура на формула ЕХ-А. Такива съединения включват, например, изброените в таблица 1.iТаблица 1пример № структура η ПГ -Ύ1“ ESMS m/z 2 СН3 о о о НзЧ1 V НС1 Со> Н3С СН3 1 СНз СНз 428 (M+HJ1 3 снз υ ο о на U ЦЦя. сн3 0 СН3 Н 422 [M+NaJ' 4 иг У“3 ? 0 ° Η3€^>φχς НС1 сн3 0 Н СНз 422 [M+NaJ 212пример № струетура η .......ESMSm/z 5 CHi о о О ΗΑι и V НС| 0 Η Η 408 [M+NaJ1 6 wr $Нз υ Ο О иа 2 Η Η ~ДТ4'(М+Н]' [805] Пример 7. Получаване на тетрахидро-4-[[4-[[5-(метоксиметиламино)-5-оксопентил]окси]фенил]сулфонил]-1\Г(тетрахидро-2Н-пиран-2ил)окси]-2 Н-пиран-4-карбоксамид [806] Част А. Към разтвор на 5-бензилокси-1-пентанол (32,6g,168mmol) в безводен Ν,Ν-диметилформамид (150mL) при 0°С се добавя натриев хидрид (7,7g, 192mmol, 60% дисперсия в минерално масло). След 15 минути, реакционната смес се подгрява до 20°С и след това се охлажда отново до 0°С. Добавя се разтвор на 4-[(4-флуорофенил)сулфонил]тетрахидро-2Н-пиран-4-карбоксилова киселина 1,1диметилетил естер (55 lg, 160mmol, както беше получен в пример 1, част С) в безводен Ν,Ν-диметилформамид (100mL) и охлаждащата водна баня се отстранява. След 4 часа реакционната смес се ...(..центрирана под вакуум. Омасленият остатък се разделя с етил ацетат и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира обратно с етилов ацетат (2х). Обединените екстракти се промиват с 5% калиев хидрогенсулфат, вода и солена вода (Зх);подсушават се над магнезиев сулфат; филтруват се и се концентрират във вакуум. Полученото тъмно масло кристализира при престояване и последващо се пречиства чрез колонна хроматография при използване на 10-20% етил ацетат/хексани до получаване на 67,6g (81%) от желаната сол. ESMS m/z = 541[M+Na]+.213 [807] Част В. Продуктът от част A, (20,00g, 38,6 mmol) се разтворя в тетрахидрофуран (80mL) в малка Фишер/Портер колба. След очистване със струя азот за 5 минути, към разтвора се добавя 5% паладиев катализатор върху въглен (4,0g, Degussa Е 101 NO/W, 50% вода) и се създава налягане от приблизително 80 psi с водород. След час и половина подаването на водород се спира. Анализът HPLC показва, че реакцията е приключена. Реакционната смес се филтрува през целит и филтратът се концентрира до непречистен добив 17,2g (100%) от желания алкохол във вид на вискозно масло. Този материал е използван без по-нататъшно пречистване.[808] Част С. Към продукта от част В, (16,5g, 38,6mmol) се разтваря в ацетонитрил (80mL). Реакционната смес се третира с въглероден тетрахлорид (80mL), вода (120mL), и след това с натриев перйодат (24,7g, 115,7mmol) и накрая с рутениев трихлорид (180mg, 0,9mmol). След 1 час HPLC анализът показа, че реакцията е била приключила. Реакционната смес се разрежда с метиленов хлорид (300mL) и твърдите частици се утаяват и се отделят чрез филтрация. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с метиленов хлорид (Зх). Обединените органични екстракти се подсушават над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум до получаване на синьо твърдо вещество. То се разтваря отново в тетрахидрофуран, суспендира се активиран въглен, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаването на добив от 17,lg на суров продукт (100%) леко кремаво твърдо вещество. 1HNMR показва съответствие с желания продукт. Този материал е използван без по-нататъшно пречистване.[809] Част D. Към разтвор на продукта, от част С, (17,lg, 38,6mmol) в Ν,Νдиметилформамид (160ml) се добавя 1-хидроксибензотриазол (7,8g, 57,9mmol) и след което се добавя 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (10,3g, 54,0mmol). След час и половина се добавят Ν,Ο-диметилхидроксиламин хлорид (11,3g, 115,7mmol) и триетиламин (32,2ml, 231,4mmol). Реакционната смес се оставя при стайна температура при интензивно разбъркване цяла нощ. Сместа се концентрира и остатъкът се разделя с етил ацетат и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Водният слой се екстрахира повторно с етил ацетат (2х) и обединените ί органични екстракти се промиват с 5% разтвор на калиев хидрогенсулфат, вода и214 солена вода (Зх), след което се изсушават над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Полученото непречистено твърдо вещество се пречиства чрез колонна хроматография при използване на 50% етил ацетат/хексани и се получават 14,7g (79%) от желания амид се получават под формата на леко кремаво твърдо вещество. ESMS m/z = 508 [M+Na]+.[810] Част Е. Продуктът от част D, (6,24g, 12,85mmol) се прехвърля към не-разредена трифлуороацетна киселина (50 mL). След час и половина трифлороацетната киселина е отстранена под вакуум при 50°С, за да се получи свободната киселина като сиропо-образно масло. ESMS m/z =430[M+Na]+. Към разтвор на този материал в безводен Ν,Ν-диметилформамид (25 mL) се добавят 1-хидроксибензотриазолил (2,14g, 15.88 mmol), тетрахидропиранхидроксиламин (4,64g, 39,72mmol) и триетиламин (5,5mL, 39,72mmol) и след това1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимиден хидрохлорид (3,35g, 15,83mmol). Реакционната смес се нагрява до 40°С в продължение на три часа и половина и след това се охлажда до стайна температура и се разбърква цяла нощ. Реакционната смес се концентрира под вакуум при 60°С. Остатъкът се извлича с етил ацетат, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат (2х) и солена вода (Зх), подсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум, за да се получат 8g сироп. Непречистеният материал се пречиства чрез течностна хроматография, използваща 50-100% етил ацетат/хексани, за да се получи желаното съединение във вид на бяло твърдо вещество. ESMS m/z =529[M+Na]+. HRMS изчислен за C24H36N2O9S : 529.2220 [М+Н]+, установено : 529.2210.[811] Допълнително съединенията могат да се получат от специалиста в областта чрез използване на подобни методи. Примерите за такива съединения включват тези, които имат структура, съответстваща на структурна формула ЕХ-В. Такива съединения включват, например, съединенията, описани в таблица 2.(ЕХ-В)215Таблица 2пример № структура η маса изчисл. маса получена 8 о О О о 1 V V>< XS О 14 « Γη 11. ι о £н3 0 518.2172 518.2176 9 Ο 0 ο ο JI * сн3 1 532.2329 —532.2307— [812] Пример 10. Получаване на тетрахидро-4-[[4-[3[(метилсулфонил)окси]пропокси]фенил)сулфонил]-М-[(тетрахидро-2Н пиран-2ил)окси]-2 Н-пиран-4-карбоксамид [813] Част А. Към разтвор на 4-[(4-флуорофенил)сулфонил]-тетрахидро2Н-пиран-4-карбоксилова киселина, 1,1-диметилетилов естер (5,0g, 14,5mmol, като получения, съгласно пример 1, част С) и З-бензилокси-1-пропанол (2,3 mL, 14,5mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (50mL) при 0°С се добавя NaH (696mg, 17.4 mmol, 60% дисперсия в минерално масло). Разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа. Реакцията се прекратява с вода и след това се разделя с етил ацетат и вода. Органичният слой се промива с вода и солена вода, изсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум, за да се получат 7,89g (добив на суров продукт) от бензиновият етер във вид на жълто масло. ESMS m/z = 435[M+tBu]+.[814] Част В. Бензиновият етер от част A, (4,39g, 8,94mmol) се хидролизира в смес 1:1 трифлуороацетна киселина: метилен хлорид (50mL). Разтворът се концентрира под вакуум, за да се получат 3,69g (950) свободна киселина, като непречистено бяло твърдо вещество. ESMS m/z = 452[Μ+ΝΗ|]+. Този материал се използва без по-нататъшно пречистване.216 [815] Част С. Към разтвор на непречистената киселина от част В, (3,60g,8,29 mmol) в НЯ-диметилформамЛд (40mL) се добавят 1-хидроксибензотриазол (l,34g, 9,95mmol), триетиламин (2,5mL, 24,9mmol) и тетрахидропиранхидроксиламин (2,91 g, 24,9 mmol.). След 30 минути се добавя 1-[3-(диметаламино)пропил]-3-еталкарбодиимидов хидрохлорид (2,23g, ll,6mmol). Разтворът се разбърква интензивно в продължение на 18 часа при стайна температура. Разтворът се разпределя с етил ацетат и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и солена вода, след това се изсушава над натриев сулфат. Пречистването се извършва чрез течностна хроматография, използваща етилов ацетат/хексани и се получават 3,7lg (840) от защитения хидроксамат, във вид на непречистено масло. ESMS m/z =551[M+NH4]+. HRMS изчислен за C27H35NO8S NH4 : 551.2427 [M+NH4]+, установено : 551.2418.[816] Част D. Бензиновият етер от част С, (3,52g, 6,6mmol.) се хидрогенира над 10 % платина/въглен (3,3 lg) в ментол с амониев формиат (2,5g, 39,6mmol), като източникът на водород, който се добавя на три порции при отнемане на топлина. Разтворът се филтрува през целит и се концентрира под вакуум до получаване на 2,89g (98%) съдържание на алкохол в безцветното масло. ESMS m/z = 442[М-Н]+. Материалът беше използван без пречистване.[817] Част Е. Към разтвор на защитен хидроксамат от част D, (2,57g,5,8mmol) в метален хлорид (25 mL) се добавя триетиламин (2,5mL, 18,8mmol). Разтворът се охлажда до 0°С, добавя се металсулфонил хлорид (l,25mL, 16,0mmol). След 18 часа, реакционната смес се промива с вода, 10% лимонена киселина, 5% разтвор на натриев бикарбонат и солена вода, а след което се изсушава над магнезиев сулфат. Чрез хроматография (върху силикагел, етил ацетат/хексани) се получава желаното съединение във вид на безцветно масло (1,48g, 49 0). ESMS m/z =544[M+Na]+. HRMS изчислен за C21H31NO10S2 NH4 : 539.1733 [M+NHJ* , установено : 539.1709. * [818] Допълнителни съединения могат да се получат от специалиста в областта чрез използване на подобни методи. Примери на такива съединения217 включват тези, които имат структура, съответстващи на структурна формула ЕХ-С.Такива съединения, например, са съединенията, описани в таблица 3.Таблица 3пример № структура η маса изчислена маса получена 11 (Λ) 1 525.1517 525.1561 12 3 558.1444 558.1429 13 4 5727R 572.1583 [819] Пример 14. Получаване на тетрахидро-4-[[4-(2· пропенилокси)фенил]сулфонил]-М-[(тетрахидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-2Н-пиран-4карбоксамид [820] Част А. Към разтвор на натрий (8,97g, 390mmol) в ментол (1L) при 0°С се добавят 4-флуоротиофенол (50g, 390mmol) и метилов хлороацетат (34,2mL, 390mmol). След интензивно разбъркване при стайна температура в продължение на2184 часа, разтворът се филтрува за отделяне на солите, а филтратът се концентрира под вакуум до получаване на 75,85g (970) от желания сулфид във вид на безцветно масло.[821] Част В. Към разтвс^ ча продукта от част A, (75,85g, 380mmol) в ментол (1L) и вода (100 mL) се добавя Oxone™ (720g, l,17mmol.). След 2 часа реакционната смес се филтрува, за да се отдели излишъкът от солите и филтратът се концентрира под вакуум. Полученият остатък се разтваря в етилов ацетат и се промива с вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат и солена вода, след което се подсушава над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на 82,74g (94%) от желания сулфон във вид на бяло твърдо вещество.[822] Част С. Към разтвор на продукта от част В, (28,5g, 123mmol) в Ν,Νдиметилацетамид (200mL) се добавят калиев карбонат (37,3g , 270mmol), бис-(2бромоетилетер (19,3mL ,147mmol), 4-диметиламинопиридин (750mg, 6mmol) и тетрабутиламониев бромид (1,98 g, 6 mmol). Полученият разтвор се разбърква интензивно в продължение на 72 часа при стайна температура, а след това се добавя към 1N HCI (300mL). Получената утайка се отделя чрез вакуум филтрация. За прекристализация се използва ,?тдл ацетат/хексани до получаване на 28,74g (77%) тетрахидропиран във вид на твърдо вещество с бежов цвят.[823] Част D. Към разтвор на продукта от част С, (8,0g, 26,5mmol) в тетрахидрофуран (250mL) се добавя калиев триметилсилонат (10,2g, 79,5mmol). След час и половина реакцията се прекратява и с добавяне на вода, подкиселена до pH 2,5 се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се промива със солена вода, подсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на 5,78g (76%) от желаната кисела сол във вид на бяло твърдо вещество.[824] Част Е. Към разтвор на продукта от част D, (5,4g, 18,7mmol) в Ν,Νдиметилформамид (35mL) се добавят 1-хидроксибензотриазол (3,04g, 22,5mmol), N-метилморфолин (6,2mL, 56,2mmol), тетрахидропиранхидроксиламин (6,8g, 58,lmmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (5,0g, 26,2mmol). След интензивно разС^.^ане в продължение на 3 часа при стайна температура, разтворът се концентрира под вакуум и утайката се разделя с етил219 ацетат и вода. Органичният слой се промива с 5% воден разтвор на калиев хидрогенсулфат, вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат и солена вода; изсушава се над натриев сулфат; филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на 6,34g (87%) от ТНР защитен хидроксамат във вид на бяло твърдо вещество.[825] Част F. Към разтвор на продукта от част Е (l,0g, 2,58mmol) в диметилсулфоксид (5mL) се добавя калиев карбонат (0,89g, 6,45mmol) и алилов алкохол (0,35mL, 12.9mmol). Сместа се загрява до 110°С в продължение на 72 часа. Добавят се алилов алкохол (0,88mL, 13mmol) и цезиев карбонат (2,1 g, 6,45mmol) и сместа се загрява до 120°С 6 часа. След охлаждане до стайна температура, сместа се разрежда с вода (50mL) и pH се довежда до 8-9 с 1 N НС1. Водният разтвор се екстрахира с етил ацетат. Орган’, ί пият екстракт се промива със солена вода, подсушава се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. След пречистване с помощта на течностна колонна хроматография с 15% етил ацетат/хексани, добивът на желаното съединение е 0,67g във вид на бяло твърдо вещество. ESMS m/z =426[М+Н]+.[826] Допълнителни съединения могат да бъдат получени от специалиста в областта чрез използване на подобни методи. Примери на такива съединения включват тези, които имат структура, съответстваща на структурна формула EX-D.Такива съединения включват, например, съединенията, описани в таблица 4.о о о i (EX-D)220Таблица 4пример № структура η — ESMSTm/z--- 15 0 о О ~Ί~ 44() [M+HJ1 16 0 о о ~3~ 454 [M+HJ' [827] Пример 17. Получаване на тетрахидро-14-хидрокси-4-[[4-[3[(4- метоксибензоил)амино]пропокси]фенил]сулфонил]-2Н-пиран-4-карбоксамид [828] Част А. Към разтвор на 4-[[4-(3-аминопропокси)-фенил]сулфонил], тетрахидро-2Н-пиран-4-карбоксилова киселина 1,1-диметилетилов естер, монохидрохлорид (507mg, l,27mmol, получен, както в пример 1) в безводен Ν,Νдиметилформамид (5mL) при стайна температура се добавя триетиламин (215mL, l,54mmol) и веднага след това пан^зоил хлорид (260mg, l,52mmol). След 1 час реакцията се прекратява при добавяне на вода (~2 mL) и сместа се концентрирана под вакуум при температура 60°С. Непречистеният остатък се разделя между етил ацетат и вода. Реакционната смес се разслоява и органичният слой се отделя и се промива със солена вода (Зх), подсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на бледо жълто масло. Непречистеният продукт се пречиства частично чрез течностна хроматография при използване на 80% етил ацетат/хексани до получаване на 225mg (33%) от желания ацилиран продукт във вид на бистро безцветно масло. ESMS m/z =556[M+Na]+. Този материал е използван без по-нататъшно пречистване.[829] Част В. Продуктът от част A, (225mg, 82% чистота по HPLC) се разтваря в не-разредена трифлуороацетна киселина (1L). След 3 часа,221 трифлуорооцетната киселина се отстранява под вакуум при 50°С до получаване на свободната киселина във вид на безцветно масло. ESMS m/z =478[М+Н]+. Към разтвор на този материал в безводен Ν,Ν-диметилформамид (2mL) се добавят 1-хидроксибензотриазол (72mg, 0,53mmol), N-метилморфолин (lOOmL, 0,91mmol) и тетрахидропиранхидроксиламин (78mg, 0,67mmol.) и веднага след това1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (119mg, 0,62mmol). Реакционната състав се разбърква интензивно при стайна температура в продължение на 72 часа и след това се концентрирана под вакуум при 60°С. Полученият остатък се разделя с етил ацетат и вода. Слоевете се отделят и органичният слой се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и солена вода (2х), подсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на 225mg от желания ТНР защитен хидроксамат във вид на безцветно масло. ESMS m/z =599[M+Na]+. HRMS изчислен за C28H36N2O9S : 577.2220 [М+Н]+, установено : 577.2215.[830] Част С. Продуктът от част В (225mg, 88% чистота по HPLC) се разтваря в 4N разтвор на НС1 в диоксан (3mL) и метанол (300uL). След 1 час при стайна температура реакционната смес се добавя при интензивно разбъркване към диетилов етер (50mL). Получената утайка се отделя и се подсушава над Р2О5 под вакуум. Желаното съединение се получава във вид на твърдо бледо розово вещество. ESMS m/z =493[М+Н]+. HRMS изчислен за C23H28N2O8S : 493.1645 [М+Н]+, установено: 493.1636.[831] Останалите съединения (които имат структура, съответстваща на структурна формула ЕХ-Е) могат да се получат от специалиста в областта чрез използване на подобни методи или с t-бутилов естер или свободна киселина на 4-[[4-(3-аминопропокси)-фенил]сулфонил]-тетрахидро-2Н-пиран-4-карбоксилова киселина 1,1-диметилетилов естер, монохидрохлорид или подобни изходни вещества. Също така, като свързващ агент може да се използва карбоксилова киселина вместо кисели хлоридите при използване на стандартни условия на свързване на пептида за формиране на амидна връзка.222 [832] Пример 18. Получаване на 1-циклопропил-№-хидрокси-4-[[4-[3[(4- метоксибензоил)амино]пропокси]фенил]сулфонил]-4-пиперидинкарбоксамид, монохидрохлорид [833] Част А. Към разтвор на етилов изонипекотат (15,7g, 0,lmol) в тетрахидрофуран (100mL) за около 20 минути се добавя на капки разтвор на ди-tбутил дикарбонат (21,8g, 0,lmol) в тетрахидрофуран (5mL). Разтворът се разбърква интензивно цяла нощ при стайна температура и след това се концентрира под вакуум до получаване на светло масло. Маслото се филтрува през силикагел при използване на етил ацетат/хексани, след което се концентрира под вакуум до получаване на 26,2g (100%) от желания ВОС-пиперидин във вид на прозрачно безцветно масло.[834] Част В. Разтвор на 4-флуоротиофенол (50,29g, 390mmol) в диетил сулфоксид (500mL) се загрява при 65°С продължение на 6 часа. Реакцията се прекратява при добавяне на мокър лед. Получената утайка се отделя чрез вакуум филтрация до получаване на 34,4g (68,9%) от желания дисулфид във вид на бяло твърдо вещество.[835] Част С. Към разтвор на продуктът от част A (16g, 62mmol) в тетрахидрофуран (300mL), охладен до -50°С се добавя литиев диизопропиламид (41,33mL, 74mmol). След като разтворът престои при температура 0°С в продължение на час и половина към него се добавя продукта от част В (15,77g,22362mmol). Реакционната смес се разбърквана при стайна температура в продължение на 20 часа и след това реакцията се прекъсва при добавяне на вода. Разтворът се концентрира под вакуум и полученият остатък се разделя с етил ацетат и вода. Органичният слой се промива с 0,5 N КОН, вода и солена вода. Пречиства се чрез колонна хроматография при използване на етил ацетат/хексани до получаване на 18,0g (75%) от желания сулфид във вид на масло.[836] Част D. Към разтвор на продуктът от част С (16,5g, 43mmol) в метилен хлорид (500mL), охладен до 0°С се добавя три-хлоропербензоена киселина (18,0g, 86mmol). След разбъркване в продължение на 20 часа реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с метиленов хлорид. Органичният слой се промива с 10 % воден разтвор на натриев сулфит и солена вода, изсушава се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентриран под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография при използуване на етил ацетат/хексани до получаване на 10,7g (60%) от желания сулфон във вид на твърдо вещество.[837] Част Е. През разтвор на продукта от част D (10g, 24,0mmol) в етилов ацетат (250mL) се пропуска НС1 газ в продължение на 10 минути, след това разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа, концентрира се под вакуум до получаване на 7,27g (86%) от амин хидрохлоридна сол във вид на бяло твърдо вещество11.[838] Част F. Към разтвор на продукта от част Е (10,0g, 28,4mmol) в метанол (100mL) се добавя оцетна киселина (16,2mL, 284mmol), прекарана през 4А молекулярни сита (9,lg) и [(1-етоксициклопропил)оксил триметилсилан (17,lmL, 85,2mmol). Бавно се добавя натриев цианоборохидрид (4,82g, 76,7mmol). Реакционната смес се загрява на обратен хладник при енергично разбъркване в продължение на 4 часа и половина. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, филтрува се през целит и се концентрирана под вакуум. Полученият остатък се разделя с етил ацетат и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат (Зх) и солена вода, изсушава се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентриран под вакуум. Полученият суров материал кристализира на място до получаване на 10,9g (100%) от алкилирания амин на съединението във вид на бледо жълти маслени224 кристали. ESMS m/z =356[M+H]+. Този материал е използван без по-нататъшно пречистване.[839] Част G. Продуктът от част F (28,4mmol) се хидролизира в тетрахидрофуран (65mL) с LiOH (3,58g, 85,2mmol) разтворен в 35mL вода при 60°С за повече от три дни. Разтворът се концентрира под вакуум, разрежда се с вода и се промива с диетилов етер. Водният разтвор се подкиселяла с IN НС1 до pH ~ 4,5, предизвикващо образуването на бяла утайка. Утайката се отделя при филтрация, промива се с вода и след това с етил ацетат. След подсушаване над силикагел под висок вакуум се получават 8,06g (78,2%) от киселината във вид на непречистено бяло твърдо вещество. ESMS m/z =328[М+Н]+. HRMS изчислено за CisHigN O4SF: 328.1019[М+Н]+ , установено : 328.1014. Този материал е използван без понататъшно пречистване.[840] Част Н. Към разтвс- г? непречистената киселина от част G (7,92g, 21,8 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (48mL) се добавя N-метилморфолин (12,0mL, 109mmol) и РуВОР (12,5g, 24,0mmol). След разбъркване в продължение на 15 минути се добавя тетрахидропиранхидроксиламин (3,07g, 26,2mmol). Разтворът се разбърква в продължение на 22 часа при стайна температура. Разтворът се разрежда с вода (240mL) и се екстрахира с етил ацетат (Зх). Обединените органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (2х) и солена вода, изсушават се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на пенливо масло. Суровият материал се филтрува през подложка от силикагел при използване на 1% Et3N разтвор в етил ацетат/хексани до получаване на 7,12g (76,60) от защитения хидроксамат като пенливо масло. ESMS m/z =427[М+Н]+. HRMS изчислено за C20H27N 2O5SF : 427.1703[М+Н]+, установено : 427.1693.[841] Част I. Към раз„л,р на 3-(дибензиламино)-1-пропанол (4,3g, 16,88mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (35mL) се добавя натриев хидрид (l,3g, 32,35mmol, 60% дисперсия в минерално масло). Реакционната смес се разбърква в продължение на 15 минути, след което се охлажда до 0°С в ледена баня и се третира с разтвор на продукта от част Н (6,0g, 14,07mmol) в безводен Ν,Νдиметилформамид (15mL). След като добавянето завърши, ледената баня се225 отстранява и реакционната смес се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура. Реакцията се прекратява при добавяне на вода и се концентрира под вакуум. Масленият остатък се разделя с етил ацетат и разтвор на натриев бикарбонат. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с етил ацетат (Зх). Органичните екстракти се обединяват и се промиват със солена вода (Зх), подсушават се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Непречистеният жълт твърд материал се прекристализира из горещ ацетонитрил. Добиват се 6,7g (70%) от желан чистия продукт във вид на бял прах. ESMS m/z =662[М+Н]+.[842] Част J. Продуктът от част I (l,0g, 1,51 mmol) и кристална оцетна киселина (0,2g, 3,02mmol) се суспендират в метанол (15mL) в малка Фишер/Портер колба. След очистване със струя на водород в продължение на 5 минути, в реакционната смес се зарежда 20% паладиев катализатор върху въглен (0,5g, Degussa Е 169X/W, 50% вода) и се подлага на налягане до 50 psi с водород. След 5 часа поглъщането на водород се спира и HPLC показва, че реакцията е завършена. Реакционната смес се филтрува през пластина от целит и филтратът се концентрира до получаването на добив 0,8g (1000) от желаната моно-ацетатна сол във вид на бяла суха пяна. ESMS m/z =481 [М+Н]+.[843] Част К. Към разтвор на продукта от част J (0,7g, l,06mmol) в безводен метилен хлорид (llmL) при стайна температура се добавят триетиламин (0,73mL, 6,35mmol) и р-анизоил хлорид (О.Зр. l,59mmol). След 10 минути HPLC анализът показва, че реакцията е завършила. Реакционната смес се концентрира под вакуум и утайката се разделя с етил ацетат и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с етил ацетат (Зх). Органичните екстракти се обединяват и се промиват със солена вода (Зх), подсушават се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на продукт във вид на червеникавокафява пяна. Суровият продукт се пречиства чрез течностна хроматография при използване на 60-100% [5% (2М амоняк в метанол)етил ацетат]/хексан, до получаване на добив от 0,2g (34%) от желания продукт във вид на суха бяла пяна.. ESMS m/z =616[М+Н]+.226 [844] Част L. Продуктът от част К (0,2g, 0,34mmol) се суспендира в 4N НС1 в диоксан (2mL). След 5 минути се .добавя метанол (0,2mL) и след разбъркване в продължение на 10 минути при стайна температура, реакционната смес се налива при много интензивно разбъркване в диетилов етер (50mL). Получената бяло твърдо вещество се отделя и се подсушава под вакуум. Желаното съединение (като сол на НС1) се получава във вид на леко кремаво твърдо вещество. ESMS m/z =532[М+Н]+. HRMS изчислено за C26H33N3O7S : 532.2117[М+Н]+ , установено : 532.2098.[845] Други съединения могат да бъдат получени от специалиста в областта чрез използване на подобни методи. Примерите на такива съединения включват тези, които имат структура, съответстваща на структурна формула EX-F.[846] Пример19. Получаване на 4-[[4-[3-[[4(диметиламино)бензоил]метиламино]пропокси]фенил]сулфонил]тетрахидро-№ хидрокси-2Н-пиран-4-карбоксамид4-[[4-[3-[[4 (диметиламино)бензоил]амино]пропЬкси]фенил]сулфонил]тетрахидро-2Н-пиран-4 карбоксилна киселина 1,1-диметилетилов естер (получен, както в пример 17) в безводен Ν,Ν-диметилформамид (3mL) се добавят йодометан (61uL, 0,98mmol) и след това натриев хидрид (24mg, 0,59mmol, 60% дисперсия в минерално масло).[847]227След 1 час реакцията се прекратява при добавяне на вода, промива се със солена вода (Зх), изсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на желания N-метилов продукт във вид на лепливо твърд вещество. ESMS m/z=561[M+H]+. HRMS изчислен за C29H40N3O7S :561.2634[М+Н]+, установено: 561.2628.[848] Част В. Продуктът от част A (400mg, 0,71 mmol) се прехвърля в не- разредена трифлуорооцетна киселина (1L). След 1 час трифлуорооцетната киселина се отстранява под вакуум при 60°С до получаване на свободната киселина във вид на лепливо твърдо вещество. ESMS m/z=505[M+H]+. Към разтвора на този материал в безводен Ν,Ν-диметилформамид (5mL) се добавят 1-хидроксибензотриазол (113mg, O,83mmol), тетрахидропуранхидроксиламин (246mg, 2,10mmol) и триетиламин (390uL, 2,8mmol) и след това1-(Здиметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (188mg, 0,98mmol). Реакционната смес се разрежда с етил ацетат, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат (2х) и солена вода (4х), подсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт отново се защитава и последващо се пречиства чрез реверсивна фаза HPLC до получаване на 59mg от желаното съединение във вид на светло кремаво твърдо вещество. ESMS m/z=520[M+H]+. HRMS изчислен за C25H33N3O7S : 520.2117[М+Н]+, установено : 520.2120.[849] Други съединения могат да се получат от специалиста в областта чрез използване на подобни методи. Примерите на такива съединения включват тези, които имат структура, съответстваща на структурна формула EX-G.t228 [850] Пример 20. Получаване на 4-[[4-[[5-[[4-(диметиламино)-фенил] амино]-5-оксопентил]окси]фенил]сулфонил]тетрахидро-М-хидрокси-2Н-пиран-4карбоксамид, монохидрохлорид [851] Част А. Към разтвор на 4-[[4-(4-корбоксибутокси)фенил]сулфонил]тетрахидро-2Н-пиран-4-карбоксилова киселина, 1,1-диметилетилов естер (446mg, 0,91mmol, приготвен, както в пример 7) в безводен Ν,Νдиметилформамид (6mL) се добавят 1-хидроксибензотриазол (150mg, 1,11 mmol), триетиламин (400uL, 2,87mmol), Ν,Ν-диметил- 1.4-фенилендиамин (188mg, l,38mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимидов хидрохлорид (300mg, l,56mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа и след това се концентрира под вакуум при 60°С. Получената утайка се разделя с етил ацетат и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният екстракт се промива със солена вода (2х), подсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на желания амид. ESMS m/z =561[М+Н]+. Този материал се извлича в не-разредена трифлуорооцетна киселина (5mL). След 3 часа, трифлуорооцетната киселина се отстранява под вакуум при 60°С, при което се получава свободната киселина. ESMS m/z =505[М+Н]+. Към разтвора на този материал в безводен Ν,Νдиметилформамид (5mL) се добавят 1-хидроксибензотриазол (148mg, l,10mmol), триетиламин (400uL, 2,87mmol) и тетрахидропиранхидроксиламин (320mg, 2,73mmol) и след това 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (262mg, l,37mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура цяла нощ и след това се разделя с етил ацетат и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се промива със солена вода (Зх), изсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Суровият материал се пречиства чрез течностна хроматография при използване на 80% етил ацетат/хексани като j229 елюат до получаване на желания ТНР хидроксамат. ESMS m/z=604[M+H]+. HRMS изчислен за C30H41N3O8S : 604.2693[М+Н]+, установено : 604.2709.[852] Част В. Продуктът от част А се разтворя в 4N НС1 в диоксан (5mL) и метанол (500uL). След 3 часа при стайна температура реакционната смес се изсипва в енергично разбъркван диетилов етер (50mL). Полученото възмораво-розово твърдо вещество се отделя и последващо се пречиства чрез реверсивна фаза HPLC. Желаното съединение се получава като бледо розово твърдо вещество в количество 131mg (28% от изходната киселина от част A). ESMS m/z=520[M+H]+. HRMS изчислен за C25H33N3O7SKCI : 520.2117[М+Н]+, установено : 520.2127.[853] Други съединения могат да се получат от специалиста в областта чрез използване на подобни методи. Примерите на такива съединения включват тези, които имат структура, съответства^,! „а структурна формула ЕХ-Н.[854] Пример 21. Получаване на 4-[[4-[3-(1,3-дихидро-1,3-диоксо2Низоиндол-2-ил)пропокси]фенил]сулфонил]тетрахидро-Ь1-хидрокси-2Н-пиран-4карбоксамид [855] Част А. Към разтвор на 4-[(4-флуорофенил)сулфонил]тетрахидро-2Нпиран-4-карбоксилова киселина, 1,1-ди-метилетилов естер (6,7g, 19mmol, получен, както в пример 1 на част С) в безводен Ν,Ν-диметилформамид (40mL) при стайна температура се добавят Н-(3-хидроксипропил)фталимид (4g, 19mmol) и веднага230 след това NaH (700mg, 20mmol 60% дисперсия в минерално масло). След час и половина HPLC показва остатък от изходния електрофил по-малко от 1%. Реакцията се прекратява при добавяне на вода (60mL). Мътната смес се екстрахира с етил ацетат (2xl00mL). Органичните екстракти се обединяват, промиват се със солена вода (2x200mL), подсушават се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрирани под вакуум до получаване на червеникаво-кафяво вискозно масло, което кристализира из метанол (3,2^,, 52%). ESMS m/z =489[М+Н]+. Този материал е използван без по-нататъшно пречистване.[856] Част В. Продуктът от част A (3g, 6mmol) се разтваря в метален хлорид (304mL) и трифлуорооцетаа киселина (6mL). След 12 часа реакционната смес се концентрира във вакуум и получената утайка се пулверизира с диетилов етер до получаване на твърдо вещество, което се събира и се подсушава до получаване на сол на карбоксиловата киселина във вид на бежово твърдо вещество (3g, 90%). ESMS m/z=474[M+H]+. Този материал е използван по-нататък без по нататъшно пречистване.[857] Част С. Към разтвор на продукта от част В (3g, 6,2mmol) в безводен Ν,Ν-диметалформамид (25mL) се добавят триетиламин (2mL, 18mmol) и след това тетрахидропиранхидроксиламин (lg, 8mmol), 1-хидоксилензотриазолил (0,5g, 3mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (2g, 8mmol). Реакционната смес се загрява при в продължение на 0,5 часа. Реакцията се наблюдава чрез RPHPLC. След 2 часа, сместа се концентрира под вакуум, а остатъкът се залива с вода като продуктът се утаява като твърдо вещество. Твърдото вещество се филтрува и със задоволителна чистота се пренася в следващата стъпка на процеса. Данните от мас спектроскопията и NMR са в съответствие с желания продукт.[858] Част D. Твърдото вещество от част С (3g,) се суспендира в ментол (ImL) и диетилов етер (30mL). Към него се добавя 4N НС1 в диоксан (10mL) и се разбърква в продължение на 2 часа. RPHPLC показва завършване на реакцията. Реакционната смес се концентрира наполовина, добавя се диетил етер (100mL) и полученото бяло вещество (l,5g, 70% добив) се филтрува и подсушава под вакуум. *HNMR доказва наличието на желания продукт. ESMS m/z C23H24N2O8S231 =489[M+H]+. HRMS изчислен за C23H24N2O8S : 489.1332[М+Н]+ , установено :I489.1298.[859] Пример 22. Получаване на 4-[[4-[3-(1,3-дихидро-1-оксо-2Низоиндол-2-ил)пропокси]фенил]сулфонил]тетрахидро44-хидрокси-2Н-пиран-4карбоксамид [860] Част А. Към разтвор на 4-[(4-флуорофенил)сулфонил]тетрахидро-2Нпиран-4-карбоксилова киселина 1,1-диметилетилов естер (5,2g, 15mmol, получен, както в пример 1 на част С) в диметилов сулфоксид (40mL) при стайна температураΊ се добавят 14-(3-хидроксипропил)фталид (3g, 15mmol, получен, както е описано в J.Med.Chem., 146-157, 1996) и след това цезиев карбонат (12g, 45mmol). След 15 часа при 80°С HPLC показва завършила реакция. Реакцията се прекратява при добавяне на вода (60mL). Мътната смес се екстрахира с етил ацетат (2xl00mL). Органичните екстракти се обединяват, промиват се със солена вода (lx200mL), подсушават се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на червеникаво-кафяво вискозно масло, което кристализира из метанол (7g, 720). ESMS m/z =516[М+Н]+, NMR е в съответствие с желания продукт. Този материал е използван без по-нататъшно пречистване.[861] Част В. Продуктът от част A (3g, 6mmol) се разтваря в метален хлорид (300mL) и трифлуорооцетна киселина (6mL). След 12 часа разбъркване реакционната смес се концентрира под вакуум и получената утайка се пулверизира с диетилов етер до образуване на твърдо вещество, което се събира и се изсушава ♦до получаване на сол на карбоксиловата киселина във вид на бежово твърдо вещество (3g, 91%). ESMS m/z=474[M+H]+. Този материал е използван по-нататък без по-нататъшно пречистване.232 [862] Част С. Към разтвор на продукта от част В (3g, 6,2mmol) в Ν,Νдиметилформамид (25mL) се добавят триетиламин (2mL, 18mmol) и след това тетрахидропиранхидроксиламин (l,2g, 8mmol), 1-хидоксибензотриазол (0,5g, 3mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (l,5g, 8mmol). Реакционната смес се загрява при 40°С в продължение на 0,5 часа. Реакцията се контролира чрез RPHPLC. След приключване на реакцията, сместа се концентрира, а остатъкът се залива с вода. Полученото твърдо вещество се филтрува и със задоволителна чистота се пренася в следващата операция. Данните от мас спектроскопия и NMR са в съответствие с желания продукт.[863] Част D. Твърдото вещество от част С (3g,) се суспендира в ментол (ImL) и диетилов етер (30mL). Към него се добавя 4N НС1 в диоксан (10mL) и се разбърква в продължение на 2 часа. RPHPLC показва завършване на реакцията, след което реакционната смес се концентрирана наполовина, добавя се диетилов етер (lOOmL) и полученото твърдо бяло вещество (2,5g, 90% добив) се филтрува и подсушава под вакуум. 1HNMR доказа наличието на желания продукт. HRMS изчислено за C23H26N2O7S : 475.1525[М+Н]+, установено : 475.1510.[864] Пример 23. Получаване на 4-[[4-[[4Е)-5-[-4-(диметиламино)фенил]-4-пентенил]окси]фенил]сулфонил]тетрахидро-Т4-хидрокси-2Н-пиран-4карбоксамид и 4-[[4-[[42)-5-[-4-(диметил-амино)фенил]-4пентенил]окси]фенил]сулфонил]тетрахидро-Н-хидрокси-2Н-пиран-4-карбоксамид, монохидрохлорид * [865] Част А. Към разтвор на 4-[(4-флуорофенил)сулфонил]тетрахидро-2Нпиран-4-карбоксилова киселина, 1,1-ди-метилетилов естер (10,0g, 29,0mmol, приготвен, както в пример 1 на част С) в Ν,Ν-диметилформамид (60mL) при стайна температура се добавят 4-пентен-1-ол (3,1 mL, 30,0 mmol) и незабавно след това NaH (l,4g, 34,8mmol, 60% дисперсия в минерално масло). След 1,5 часа HPLC233 показва наличие на по-малко от 1% от изходния материал. Реакцията се прекратява при добавяне на вода (60mL). Мътната смес се екстрахира с етил ацетат (3x-00mL). Органичните екстракти се обединяват, промиват се с 5% калиев хидрогенсулфат (lx200mL), наситен разтвор на на1РЛсв бикарбонат (lx-200mL), вода (lx-200mL) и солена вода (lx-200mL), подсушават се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на червеникаво-кафяво масло. Суровият продукт е пречистен частично чрез течностна хроматография при използване на 15% етил ацетат/хексани до получаване на 11,7g (98%) от желания продукт във вид на бистро безцветно масло. ESMS m/z =433[М+Н]+. Този материал е използван без по-нататъшно пречистване.[866] Част В. Към разтвор на продукта от част A (2,0g, 4,9mmol) в Ν,Νдиметилформамид (3mL) се добавят последователно 4-бромо-М,№диметиланилин (l,2g, 5,8mmol), триетиламин (l,4mL, 9,8mmol), 3-орто-толилфосфин (34mg, 0,10mmol) и паладий(П) ацетат (12mg, 0,05mmol). Реакционната смес се нагрява при 100°С в продължение на 12 часа, след което се охлажда и разрежда с вода (5mL). Водният разтвор се екстрахира с етил ацетат (3x15mL). Обединените органични екстракти се подсушгшкг над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на черно масло (3,2g). Черният непречистен продукт се пречиства частично чрез течностна хроматография при използване на 5% етил ацетат/хексан до получаване на 1,2 g от олефиновия продукт като червено-кафяво масло (45% добив, транс:цис, 3:1). ESMS m/z =552[M+Na]+. Този материал е използван без по-нататъшно пречистване.[867] Част С. Продуктът от част В (l,2g, 2,2mmol) се разтваря в метиленов хлорид (4mL) и трифлуорооцетна киселина (4mL). След разбъркване в продължение на 1 час, сместа се концентрира и остатъкът се пулверизира с диетилов етер до получаване на твърдо вещество, което се събира и подсушава до получаване на TFA сол на карбоксиловата киселина във вид на бежово твърдо вещество (0,73g, 510). ESMS m/z =474[М+Н]+. Този материал е използван без понататъшно пречистване.[868] Част D. Към разтвор йа продукта от част С (0,73g, l,2mmol) в Ν,Νдиметилформамид (4mL) се добавят последователно триетиламин234 (0,9mL, 6,2mmol), тетрахидропиранхидроксиламин (0,28g, 4,4mmol), l-хидроксибензотриазол (0,19g, l,4mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимидов хлорид (0,32g, l,8mmol). Реакционната смес се загрява при 40°С в продължение на 24 часа. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се пречиства чрез реверсивна фаза хроматография (Cis, ацетонитрил/вода/TFA). Фракциите (10mL) се събрат като отделни изомери. По време на анализ водните TFA състави повторно защитават продукта, като се получават крайните продукти на хидроксаматната киселина. 4-[[4-[[4Е)-5-[-4-(диметиламино)фенил]-4пентенил]окси]фенил]сулфонил]-тетрахидро-М-хидрокси-2Н-пиран-4-карбоксамид (98% транс изомер чрез HPLC, 0,12g, 17% добив). HRMS изчислено за C23H28N2O8S : 489.2059[М+Н]+ , установено : 489.2067. 'HNMR комбинирана транс изомеризация (Job=15.9Hz). 4-[[4-[[42)-5-[-4-(диметил-амино)фенил]-4пентенил]окси]фенил]сулфонил]-тетрахидро-14-хидрокси-2Н-пиран-4-карбоксамид, монохидрохлорид (79% цис/17 % транс чрез HPLC, 15mg червено-кафяво твърдо вещество, 2% добив). HRMS изчислено за C25H32N2O6S : 489.2059[М+Н]+ , установено: 489.2067.[869] Пример 24. Получаване на тетрахидро-М-хидрокси-4-[[4-[[5(4- метоксифенил)-5-оксопентил]окси]фенил]сулфонил]-2Н-пиран-4-карбоксамид [870] Част А. Към състав от магнезиеви стружки (344mg, 14,18mmol), разядени е йодин в безводен тетр°утттрофуран (4mL) за повече от 10 минути се добавя на капки до изчерпване 4-бромоанизоил (l,2mL, 9,45mmol). Реакционната смес се загрява до изчерпване в продължение на 45 минути и след това се охлажда до стайна температура. Приготвеният гринярдов реактив се добавя към разтвор на тетрахидро-4-[[4-[[5-(метоксифениламино)-5-оксопентил]окси]фенил]сулфонил]14-[(тетрахидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-2Н-пиран-4-карбоксамид (1,0g, 1,9mmol, както е приготвен в пример 7) в безводен тетрахидрофран (10mL) при 0°С.235Реакционната смес се затопля до стайна температура и се оставя при разбъркване цяла нощ. Реакцията се прекратява при подаване на наситен амониев хлорид и след това реакционната смес се раздела с етил ацетат и вода. Слоевете се отделят и органичният слой се промива с вода и солена вода, подсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез течностна хроматография при използване на 50-100 % етил ацетат/хексани до получаване на 320mg (29%) от желания кетон във вид на бял прах. ESMS m/z =593[M+NH4]+. Този материал е и^Ьлзван без по-нататъшно пречистване. HRMS изчислено за C29H37NO9S : 593.2533[М+ NHt]+, установено : 593.2555.[871] Част В. Продуктът от част A (300mg, 0,52mmol) се разтваря в 4N НС1 в диоксан (3mL) и метанол (300uL). След 10 минути при стайна температура, реакционната смес се изсипва в хексани (75mL) и продуктът се утаява във вид на масло. Разтворителят се прелива и се добавят допълнително хексани. Полученото твърдо вещество се пулверизира с диетилов етер и желаното съединение се получава във вид на леко кремаво твърдо вещество. ESMS m/z =492[М+Н]+. HRMS изчислено за C24H29NO8S : 492.1692[М+ Н]+, установено : 492.1713.[872] Допълнителни съединения могат да бъдат получени от специалиста в областта при използване на подобни методи с едно от съединенията t-бутилов естер, ТНР защитен хидроксамат, или свързан със смола хидроксамат на weinreb амид. Примери на такива съединения включват тези, имащи структура, съответстваща на структурна формула EX-I.[873] Пример 25. Получаване на тетрахидро-М-хидрокси-4-[[4-[[5(хидроксиимино)-5-(4-метоксифенил)фенил]окси]фенил]-сулфонил]-2Н-пиран-4карбоксамид236 [874] Част А. Към състав от магнезиеви стружки (l,2g, 49,4mmol), разядени с йодин в безводен тетрахидрофуран (4mL) за повече от 10 минути до изчерпване се добавя на капки 1-бромо-2,4-диметоксибензен (6,0mL, 41,7mmol). Реакционната смес се загрява в продължение на 30 минути и след това се охлажда до стайна температура. Приготвеният гринардов реактив се добавя към смес от тетрахидро-4[[4-[3-(метоксиметил-амино)-3-оксопропокси]фенил]сулфонил]-2Н-пиран-4карбоксилова киселина 1,1-диметилетилов естер (l,0g, 1,9пшю1, както е приготвен в пример7) в безводен THF (10mL) при 0°С. Реакционната смес се затопля до стайна температура и след 2 часа реакцията се прекратява при добавяне на наситен амониев хлорид и след това разтворът се разделя с етил ацетат и вода. Слоевете се отделят и органичният слой се промива със солена вода, изсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентриран под вакуум. Суровият продукт се пречиства с диетилетер. Полученото зелено твърдо вещество се пулверизира с диетилов етер. Крайният продукт - твърдо вещество се събира като се получават 2,2g (94%) от желания кетон във вид на бледозелен прах. ESMS m/z =585[M+Na]+. HRMS изчислено за C29H38NO9S : 563.2315[М+Н]+, установено : 563.2319.[875] Част В. Продуктът от част А (2,2 g, 3,91mmol) се прехвърля в безводна трифлуорооцетна киселина. (6mL). След 2 часа трифлуорооцетна киселина се отстранява под вакуум при температура 50°С до получаване на свободната киселина във вид на пурпурно масло. ESMS m/z =507[М+Н]+. Към разтвор на този материал в Ν,Ν-диметилформамид (20mL) се добавят 1-хидроксибензотриазол (670mg, 4,96mmol), триетиламин (l,8mL, 12,91mmol), тетрахидропиранхидроксиламин (l,48g, 12,63mmol) и 1-(3-диметиаминопропил)-3етилкарбодиимиден хидрохлорид (1,13g, 5,89mmol). След 16 часа реакционната смес се концентрира под вакуум при 60°С. Суровият материал се разделя с етил ацетат и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се промива със солена вода (2х), изсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира237 под вакуум до получаване на жълто масло. Последното се пречиства чрез течностна хроматография при използване на 80 % етилацетат/хексани, при което се получава смес от ТНР хидроксамати/ТНР оксим (78%) и ТНР хидроксаматен кетон (12%). ESMS m/z =621[М+Н]+и ESMS m/z -628[М+Н]+съответно. Тези продукти не се разделят, а вместо това се пренасят като състав.[876] Част С. Продуктът от част В (540mg, 0,77mmol) се разтворя в 4N НС1 в диоксан (5mL) и ментол (500uL). След два часа при стайна температура, реакционната смес се изсипва при енергично разбъркване в диетилов етер. Полученото розово-пурпурно вещество се събра и се пречиства чрез реверсивна фаза HPLC. Съединението от заглавието се получава във вид на бяло твърдо вещество. ESMS m/z =537[М+Н]+. HRMS изчислено за C25H32N2O9S : 537.1907[М+ Н]+, установено : 537.1921. * [877] Пример 26. Получаване на тетрахидро-К-хидрокси-4-[[4-[[5-(4метилоксифенил)-4-метил-5-оксопентил]окси]фенил]сулфонил]-2Н-пиран-4карбоксамид [878] Част А. Към разтвор на тетрахидро-4-[[4-[[5-(4метоксифенил)-5оксопентил]окси]фенил]сулфонил]-2Н-пиран-4-карбоксилова киселина, 1,1диметилетилов естер (532mg, Ι,θππηοΐ, приготвен както в пример 24) и йодометан (623mg, 4,4mmol) в 5mL Ν,Ν-диметилфомрамид се добавя натриев хидрид (125mg, 3,lmmol, 60% дисперсия в минерално масло). Реакционната смес се разбърква в продължение на 40 минути, след което реакцията се прекратява при добавяне на 1N HClaq. Реакционната смес се разделя с етил ацетат и 5% воден калиев хидрогенсулфат. Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на непречистено масло. Пречистване чрез течностна хроматография при използване на 40% етил ацетат/хексани238 осигури 370mg (68%) добив от желания кето естер на монометила. ESMS m/z =547[M+Na]+.[879] Част В. Продуктът от част A (370mg, 0,68mmol) се прехвърля в неразредена трифлуорооцетна киселина. След 45 минути HPLC анализът показва, че реакцията е завършила. Трифлуорооцетна киселина се отстранява под вакуум и се третира с ацетонитрил (2x0mL), спщ което се подсушава до получаване на добив 335mg на свободна киселина. ESMS m/z =491[М+Н]+. Към разтвора на този материал в безводен Ν,Ν-диметилфомрамид (4mL) се добавят последователно 1-хидроксибензотриазол (138mg, 0,68mmol), 1-(3-диметил аминопропил )-3етилкарбодиимид хидрохлорид (150mg, 0,78mmol), триетиламин (190uL, l,36mmol) и тетрахидропиранхидроксиламин (160mg, 3,37mmol). След 16 часа реакционната смес се разделя с етил ацетат и 5% воден калиев хидрогенсулфат. Органичният екстракт се промива със солена вода, подсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на непречистено масло. Пречистване чрез течностна хроматография при използване на 60% етил ацетат/хексани като елюат води до получаване на 270mg (67%) от желания ТНР защитен хидроксамат. ESMS m/z =590[М+Н]+.[880] Част С. Продуктът от част В (270mg, 0,46mmol) се разтваря в 4N НС1 в диоксан (2mL) и ментол (50*> L). След 15 минути при стайна температура, реакционната смес се разделя с етил ацетат и вода. Органичната фаза се подсушава над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на добив 200mg (86%) от желаното съединението. ESMS m/z =406[М+Н]+. HRMS изчислено 3aC25H3iNOgS : 506.1849[М+ Н]+, установено : 506.1828.[881] Пример 27. Получаване на 4-[[4-[[(4г)-5-циано-5-(4-метоксифенил)4-пентенил]окси]фенил]сулфонил]тетрахидро-М-хидрокси-2Н-пиран-4карбоксамид239Част А. Към разтвор *xia тетрахидро-4-[[4-[[5-(4-метоксифенил)-5оксопентил]окси]фенил]сулфонил]-2Н-пиран-4-карбоксилова киселина 1,1диметилетил естер (l,0g, l,9mmol, получен както в пример 24) в 15mL метиленов хлорид се добавят триетилсилил цианид (300uL, 2,2mmol) и цинков йодид (660mg, 2,1 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 3 часа при стайна температура, след което се концентрира под вакуум. Остатъкът се разделя с етил ацетат и IN HClaq. Органичната фаза се подсушава над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез течностна хроматография при използване на 25% етил ацетат/хексани до получаване на 950mg (81%) силилиран цианохидрин. Този материал се прехвърля в трифлуорооцетна киселина (15mL). Тъмно-червеният разтвор показа множество пикове при HPLC анализа в продължение на първите 40 минути. След 1 час HPLC показа нов пик при 93%. Реакционната смес се концентрира под вакуум и се третира с ацетонитрил (2x1 OmL). попречистеното твърдо вещество се разтваря в ментол и се добавя до 40mL диетилов етер. Полученото бяло твърдо вещество се филтрува и се подсушава до получаване на 63 Omg свободна киселина/цианоолефин. ESMS m/z =486[М+Н]+.[882] Част В. Към разтвор на продукта от част A (630mg, l,3mmol) в безводен Ν,Ν-диметилфомрамид (15mL) се добавят последователно1-хидроксибензотриазол (285mg, 2,lmmol), 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид (285mg, l,5mmol), N-метилморфолин (545uL, 5,0mmol) и тетрахидропиранхидроксиламин (456mg, 3,9mmol). След 20 часа реакционната смес се концентрира под вакуум и се разделя с етил ацетат и 5% воден калиев хидрогенсулфат. Органичната фаза се промива със солена вода, подсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Пречиства се чрез течностна хроматография при използване на 80% етил ацетат/хексани до получаване на* 530mg (70%) от желания ТНР защитен хидроксамат. ESMS m/z =585[М+Н]+.[883] Част С. Продуктът от част В (530mg, 0,91 mmol) се разтваря в 4NНС1 в диоксан (5mL) и ментол (ImL). След 15 минути при стайна температура, реакционната смес се разделя с етил ацетат и вода. Органичната фаза се подсушава240 над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на добив 360mg от желания хидроксамат. Пречиства се чрез реверсивна фаза HPLC до получаване на 270mg (59%) от желаното съединение. ESMS m/z =504[М+Н]+. HRMS изчислено за C25H28N2O7S : 501.1695JM+ Н]+, установено : 501.1689.[884] Пример 28. Получаване на тетрахидро-№-хидрокси-4-[[4-[[(4Е)-5-(4- метоксифенил)-4-хексенил]окси]фенил]сулфонил]-2Н-пиран-4-карбоксамид [885] Част А. Към охладен (0°С) разтвор на 4-[(4-{[5-(4-метоксифенил)-5оксопентил]окси}фенилсулфонил]-М-(тетрахидро-2Н-пиран-2-илокси)тетрахидро2Н-пиран-4-карбоксамид (0,2g, 0,4mmol, приготвен както в пример 24) в тетрахидрофуран (2mL) се добавя 3.0М разтвор на метилмагнезиев бромид (l,2mL, 3,6mmol). Ледената баня се отстранява и реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура. HPLC показва наличие на по-малко от 1% изходен материал на кетона. Реакционната смес се разрежда с етил ацетат и се промива с наситен разтвор на амониев хлорид, вода и солена вода. След изсушаване над натриев сулфат и филтруване, органичният слой се концентрира под вакуум до получаване на 0,25g (100%) червеникаво-кафяво масло. ESMS m/z . * =614[М+Н] . Този материал е използван по-нататък без допълнително пречистване.[886] Част В. Към продукта от част A (0,24g, 0,4mmol) се добавят метанол (0,5mL) и 4 N НС1 в диоксан (4,0mL). След 2 часа разбъркване, HPLC показва, че няма останал изходен материал. Добавя се диетилов естер до получаване на твърдо вещество под формата на леплив остатък. Сместа се концентрира и масленият остатък се пречиства чрез реверсивна фаза HPLC (Си, ацетонитрил/вода/TFA) до получаване на 0,1 lg (55%) от желания продукт във вид на червеникаво-кафяво масло. 'HNMR (N.O.E) доказа изомерна смес 70% транс:30% цис. HRMS изчислено за C25H31NO7S : 490.1899[М+ Н]+, установено: 490.1898.241 [887] Допълнителни съединения могат да бъдат получени от специалиста в областта, използвайки подобни методи. Примерите на такива съединения включват тези, имащи структура, съответствала на структурна формула EX-J [888] Пример 29. Получаване на 3,4-дихидро-Т4-[3-[4-[[тетрахидро-4[(хидроксиамино)карбонил]-2Н-пиран-4-ил]сулфонил]-фенокси]пропил]-2-(1Н)изогуинолинкарбоксамид] [889] Част А. Към разтвор на 4-[[4-(3-аминопропокси)-фенил]сулфонил] тетрахидро-2Н-пиран-4-карбоксилова киселина 1,1-диметилетиров естер, монохидрохлорид (467mg, l,07mmol, приготвен както в пример 1) в безводен хлороформ (3mL) при стайна температура се добавят триетиламин (170uL, l,22mmol) и Ι,Γ-карбонилдиамидазол (180mg, l,llmmol). След допълнителни 2 часа при 50°С HPLC показва, че реакцията е завършена. Реакционната смес се разделя с етил ацетат и 5% воден калиев хидрогенсулфат. Органичният слой се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и солена вода, подсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на жълто масло. ESMS m/z =559[М+Н]+. Този материал е използван по-нататък без допълнително пречистване.[890] Част В. Продуктът от част А се прехвърля в не-разредена трифлуорооцетна киселина (3mL). След 13 часа трифлуорооцетна киселина се отстранява под вакуум при 50°С до получаване на свободната киселина. ESMS m/z242 =503[М+Н]+. Към разтвора на този материал в безводен Ν,Ν-диметилфомрамид (5mL) се добавят последователно 1-хидроксибензотриазол (176mg, l,30mmol), триетиламин (500uL, 3,59mmol), тетрахидропиранхидроксиламин (254mg,2,17mmol) и 1-(3-диметиаминопропил)-3-етилкарбодиимидов хидрохлорид (310mg, l,62mmol). Реакционната смес се загрява при 40°С в продължение на 4 часа и след това се разбърква при стайна температура цяла нощ. Реакционната смес се концентрира под вакуум при 60°С. Остатъкът се разделя с етил ацетат и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Слоевете се разделят и органичният слой се промива със солена вода (Зх), подсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез течността хроматография до получаване на 260mg (40% от изходния амин) от желания ТИР защитен хидроксамат във вид на бяло твърдо вещество. ESMS m/z =624[M+Na]+. HRMS изчислено за C30H39N3O8S : 602.2536 [М+ Н]+, установено : 602.2546.[891] Част С. Продуктът от част В (252mg, 0,42mmol) се разтваря в 4N НС1 в диоксан (5mL) и метанол (500uL). След 1 час при стайна температура реакционната смес се изсипва при енергично разбъркване в диетилов етер. Желаното съединение се получава във вид на бяло твърдо вещество, което се отделя и се подсушава над Р2О5 под вакуум. Съединението от заглавието се получава във вид на бяло твърдо вещество. ESMS m/z =518[М+Н]+. HRMS изчислено за C25H31N3O7S : 518.1961 [М+ Н]+, установено : 518.1961.[892] Допълнителни съединения могат да бъдат получени от специалиста в I областта при използване та подобни методи (съединение с урея също може да бъде получено чрез свързване на изходния амин с изоцианат). Примерите на такива съединения включват тези, имащи структура съответстваща на структурна формула ЕХ-К243 [893] Пример 30. Получаване на тетрахидро-14-хидрокси-4-[[4-[3-[4-(4метоксифенил)2-оксазолил]пропокси]фенил]сулфонил]-2Н-пиран-4-карбоксамид [894] Част А. Към разтвор на 4-[[4-(3-карбоксипропокси)фенил]сулфонил]тетрахидро-2Н-пиран-4-карбоксилова киселина, 1,1-диметилетил естер (3,2g, 7,5mmol, приготвен както в пример 7) в ацетон (15mL) се добавят 2-бромо-4метоксиацетофенон (172g, 7,52mmol) и калиев карбонат (l,04g, 7,5mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Реакционната смес се филтрува и филтратът се промива с ацетон. Ацетоновият разтвор се концентрира под вакуум. Пречистване с течностна колонна хроматография при използване на етил ацетат/хексани води до получаване на 3,68g (85%) от заместения естер във вид на бяло твърдо вещество. ESMS m/z = 599[M+Na]+.[895] Част В. Продуктът от част A (3,6g, 6,25mmol) се отделя из оцетна киселина (12mL) с амониев ацетат p,41g, 31,25mmol) в продължение на 24 часа. Реакционната смес се разрежда с етил ацетат (50mL) и се промива два пъти с вода (25mL), след което се филтрува. Етилацетният филтратът се екстрахира с 10% водна NaOH (50mL). След това основният разтвор се подкиселява до pH 1 и се екстрахира с етил ацетат (25mL). Органичният екстракт се промива с вода (25mL), подсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на l,5g (48%) оксазол на карбоксиловата киселина във вид на кафяво твърдо вещество. ESMS m/z = 502[М+Н]+.[896] Част С. В сух съд под азот карбоксиловата киселина от част В (l,3g,2,59mmol) се разтваря в Ν,Ν-диметилформамид (5mL) и останалите реагенти се добавят към разтвора в следния ред: 1-хидроксибензотриазол (490mg, 3,63mmol), триетиламин (0,42mL, 3,11 mmol), тетрахидропиранхидроксиламин (364mg, - 3,llmmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етижарбодиимид хидрохлорид (746mg, 3,89mmol). След 12 часа при .температура 40°С реакционната смес се244 концентрирана под вакуум. Остатъкът се прехвърля в етил ацетат, промива се с вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат и солена вода, подсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Пречистване чрез течностна колонна хроматография при използване на етил ацетат/хексани води до получаване на 0,70g (450) ΊΉΡ хидроксамат във вид на бяла пяна. ESMS m/z = 601[М+Н]+.[897] Част D. Към разтвор на продукта от част С (0,6g, l,0mmol) в1,4-диоксан (1,0 mL) се добавя 4N НС1 в диоксан (1,25 mL, 5mmol) и метанол (0,13mL). След 1 час при стайна температура, реакционната смес се разрежда с етил ацетат и се промива с вода, подсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Добавг г? метален хлорид (20mL) и разтворът се разбърква до получаване на 0,29g (56%) от желаното съединение във вид на светло розово твърдо вещество. HRMS изчислено за C25H28N2O8S: 517.1645 [М+Н]+, установено: 517.1651.[898] Допълнителни съединения могат да се получат от специалиста в областта при използване на подобни методи. Примерите на такива съединения включват тези, имащи структура съответстваща на структурна формула EX-L.[899] Пример 31. Получаване на тетрахидро-1Я-хидрокси-4-[[4-[3-[3[4- (трифлуорометокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пропокси]фенил]сулфонил]-2Нпиран-4-карбоксамид245 [900] Част А. В изсушен съд в азотна атмосфера, 4-[[4-(3карбоксипропокси)фенил]сулфонил]тетрахидро-2Н-пиран-4-карбоксилова киселина, 1,1-диметилетил естер (2,57g, 6,0mmol, получен както в пример 7) се разтваря в безводен Ν,Ν-диметилформамид (12mL) и останалите реагенти се добавят към разтвора в следния ред: 1-хидроксибензотриазол хидрат (l,13g, 8,4mmol), триетиламин (l,0mL, 7,2mmol), 4-(трифлуорометокси)бензамидоксим (l,58g, 7,2mmol) и 1-(3-диметаламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (l,73g, 9,0mmol). След 2 часа при температура 35°С реакционната смес се концентрира под вакуум. Остатъкът се прехвърля в етил ацетат, промива се с вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат и солена вода, подсушава се над натриев сулфат, филтрува се, концентрира си под вакуум и се пречиства чрез течностна колонна хроматография при използване на етил ацетат/хексани до получаването на 3,03g (81%) от желания продукт във вид на прозрачно стъкло. ESMS m/z = 631[M+Na]+.[901] Част В. Продуктът от част A (2,9g, 4,60mmol) се загрява при 90°С в толуол (15mL) в продължение на 30 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум и се пречиства чрез колонна хроматография при използване на етил ацетат/хексани до получаване на 2,06g (73%) от оксадиазол във вид на бяло твърдо вещество. ESMS m/z =635[M+Na]+.[902] Част С. Продуктът от част В (2,0g, 3,2mmol) се разтваря в трифлуорооцетна киселина (8mL) и се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Реакционната смес се разрежда с метален хлорид (10mL) и се концентрира под вакуум. Към остатъка се добавя метален хлорид (10mL) и отново се концентрира под вакуум до получаване на 1,8g (99%) от свободната киселина във вид на леко кремаво твърдо вещество. ESMS m/z =557[М+Н]+.[903] Част D. В изсушен съд в азотна атмосфера продуктът от част С (l,7g,3,06mmol) се разтваря в безводен Ν,Ν-диметилформамид (6mL) и към разтвора се добавят останалите реагенти в следния ред: 1-хидроксибензотриазол хидрат (578mg, 4,28mmol), триетиламин (0,5 ImL, 3,67mmol), тетрахидропиранхидроксиламин (429mg, 3,67mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)3-еталкарбодиимид хидрохлорид (879mg, 4,59mmol). След 90 минута при246 температура 40°С реакционната смес се концентрира под вакуум. Остатъкът се прехвърля в етил ацетат, промива се с вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат и солена вода, подсушава се над натриев сулфат, филтрува се, концентрира се под вакуум и се пречиства чрез течностна колонна хроматография при използване на етил ацетат/хексани до получаване на 1,9g (95%) от ТНР хидроксамата във вид на бяла пяна. ESMS m/z =678[M+Na]+.[904] Част Е. Към разтвор на продукта от част D (l,8g, 2,75mmol) в1,4-диоксан (l,0mL) се добавя 4N НС1 в диоксан (3,05mL, 13,7mmol) и метанол (0,3 5mL). След 2 часа при стайна температура реакционната смес се разрежда с етил ацетат и се промива с вода, подсушава се над натриев сулфат, филтрува се, концентрира се под вакуум и се пречиства чрез реверсивна фаза хроматография до получаване на 1,12g (71%) от желаното съединение във вид на бяло твърдо вещество. HRMS изчислено за C24H24N3O8S1F3: 572.1314 [М+Н]+, установено: 572.1290. * [905] Пример 32. Получаване на тетрахидро-К-хидрокси-4-[[4-[3-[5-(2метилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пропокси]фенил]сулфонил]-2Н-пиран-4карбоксамид [906]
- 4-[[4-(3карбоксипропокси)фенил]сулфонил]тетрахидро-2Н-пиран-4-карбоксилова киселина, 1,1-диметилетил естер (?J4g, 5,0mmol, получен както в пример 7) се разтваря в сух Ν,Ν-диметилформамид (10mL) и към разтвора се добавят останалите реагенти в следния ред: 1-хидроксибензотриазол хидрат (945mg, 7,0mmol), триетиламин (0,84mL, 6,0mmol), о-толуилов хидроазид (901mg, 6,0mmol) и 1-(3 диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (l,44g, 7,5mmol). След 2 часа при температура 35°С реакционната смес се концентрира под вакуум.247Остатъкът се прехвърля в етил ацетат, промива се с вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат и солена вода, подсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Пречистване чрез течността колонна хроматография при използване на етил ацетат/хексани води до получаване на 2,32g (83%) от желания продукт във вид на бяла пяна. ESMS m/z = 583[M+Na]+.[907] Част В. Продуктът от част A (2,lg, 3,75mmol) се нагрява до пълно разтваряне в толуол (25mL) и Р-толуолсулфонова киселина (100mg) в продължение на 4 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум и се прекристализира из горещ метанол до получаването г/а l,6g (88%) от оксадиазола на свободната киселина във вид на бяло твърдо вещество. ESMS m/z = 487[M+Na]+.[908] Част С. В сух съд под азот продуктът от част В (l,5g, 3,09mmol) се разтваря в сух Ν,Ν-диметилформамид (6mL) и към разтвора се добавят останалите реагенти в следния ред: 1-хидроксибензотриазол хидрат (578mg, 4,28mmol), триетиламин (0,5 lmL, 3,67mmol), тетрахидропиранхидроксиламин (429mg, 3,67mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (879mg, 4,59mmol). След загряване 6 часа при температура 40°С реакционната смес се концентрира под вакуум. Остатъкът се прехвърля в етил ацетат, промива се с вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат и солена вода, подсушава се над натриев сулфат, филтрува се, концентрира се под вакуум и се пречиства чрез течността колонна хроматография при използване на етил ацетат/хексани до получаване на 1,53g (85%) от ТНР хидроксамата във вид на бяла пяна. ESMS m/z = 608[M+Na]+.у [909] Част D. Към разтвор на продукта от част С (l,4g, 2,39mmol) в1,4-диоксан (l,0mL) се добавя 4N НС1 в диоксан (6mL, 23,9mmol) и метанол (0,6mL). След 2 часа при стайна температура реакционната смес се разрежда с етил ацетат и се промива с вода, подсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Пречистване чрез реверсивна фаза хроматография води до получаване на l,02g (85%) от желаното съединение във вид на бяло твърдо вещество. HRMS изчислено за C24H27N3O8S1: 502.1648 [М+Н]+, установено:502.1652.248 [910] Допълнителни съединения могат да бъдат получени от специалиста в областта при използване на подобни методи. Примери за такива съединения включват тези, имащи структура, съответстваща на структурна формула ЕХ-М [911] Пример 33.Получаване на4-[[4-[3-(2бензоксазолилтио)пропокси]фенил]сулфонил]тетрахидро-Я-К-хидрокси-2Н-пиран4-карбоксамид [912] Част А. В разтвор на 2-меркаптобензоксазол (290mg, l,92mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (5mL) при температура 0°С се добавя NaH (128mg, l,92mmol, 60% дисперсия в минерално масло). След 30 минути се добавя тетрахидро-4-[[4-[3-[(метилсулфонил)окси]пропокси]фенил]сулфонил]-М(тетрахидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-2Н-пиран-4-карбоксамид (l,0g, 1,92пппо1, получен, както в пример 29) и разтворът се разбърква в продължение на 2 часа при 65°С. Разтворът се разделя с етил ацетат и вода. Органичният слой се промива с вода и солена вода, подсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на 510mg (46%) от триобензоксазола във вид на тъмно непречистено масло. ESMS m/z =577[М+Н]+.[913] Част В. Към разтвор на непречистения тиобензоксазол от част А (505mg, 0,88mmol) в 1,4-диоксан (5mL) се добавя 4N НС1 в диоксан (5mL) и се разбърква в продължение на 2 часа. Пречистване чрез реверсивна фаза HPLC (СА, ацетонитрил/вода) води до получаване на 257mg (60%) от желаното съединение във вид на бяло твърдо вещество. ESMS m/z = 493[М+Н]+. HRMS изчислено за249C22H24N2O7S2: 493.1103 [М+Н]+, установено: 493.1122. Аналитични изчисления заC22H24N2O7S2 0.3НгО:С,53.06; H,4.98;N,5.63; S,12.88, установено : С,53.08;H,5.03;N,5.62; S,12.69.[914] Допълнителни съединения могат да бъдат получени от специалиста в областта при използване на подобни методи. Примери за такива съединения включват тези, имащи структура, съответстваща на структурна формула EX-N [915] Пример 34. Получаване на 4-[[4-[[тетрахидро-4- [(хидроксиамино)карбонил]-2Н-пиран-4-ил]сулфонил]циклохексил]окси]бутил естер 3,4-дихидро-2(1Н)-изогуинолинкарбоксилова киселина [916] Част А. Към разтвор на тетрахидро-4-[[4-[4[(метилсулфонил)окси]бутокси]фенил]сулфонил]-14-[(тетрахидро-2Н-пиран-2ил)окси]-2Н-пиран-4-карбоксамид (200mg, 037mmol, синтезиран по начин, подобен на този от пример 29) в безводен Ν,Ν-диметилформамид (2mL) се добавят 1,2,3,4тетрахидроизогуинолин (0,24mL, l,9mmol) и цезиев карбонат (0,62g, l,9mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на цяла нощ при стайна температура. Непречистената реакционна смес се изсипва в 20mL в ChemElut епруветка (целит), която предварително се овлажнява с 5mL вода и се отмива с 1:1 етил ацетат:метилен хлорид. Пречиства се чрез реверсивна фаза HPLC (С18, ацетонитрил/вода) и последващо се обработва с 2 mL 4N НС1 в диоксан до получаване след лиофилизация на 12,2g (6,2%) от желания продукт във вид на250 аморфно твърдо вещество. ESMS m/z = 531[M+H]+.HRMS изчислено за C26H33N2O8S: 533.1958 [М+Н]+, установено: 533.1943.[917] Допълнителни съединения могат да бъдат получени от специалиста в областта при използване на подобни методи. Примери за такива съединения включват тези, имащи структура, съответстваща на структурна формула ЕХ-0 [918] Пример 35. Получаване на 4-[[4-[4-(1,3-дихидро-1,3-диокси-2Н- изоиндол-2-ил)бутил]фенил]сулфонил]тетрахидро-14-хидрокси-2Н-пиран-4карбоксамид [919] Част А. Разтвор на 4-бромобензенетиол (28,5g, 151mmol) в Ν,Νдиметилформамид (250mL) се очиства с азот в продължение на 10 минути и след това се добавя калиев карбонат (22,9g, 166mmol). След очистване в продължение на следващи 10 минути с азот се добавя t-бутилов бромоацетат (24,5g, 166mmol) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се охлажда до 0°С и се разрежда с вода (200mL). Суспензията се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се промива с вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат и солена вода; подсушава се над натриев сулфат; филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на 49,8g (100%) от сулфида във вид на светло жълто масло. ESMS m/z = 320[M+NH4]+.[920] Част В. При 20°С към разтвор на продукта от част A (45,67g, 151mmol) в тетрахидрофуран (300mL) се добавят вода (75mL) и Oxsone (278.5g,251453mmol). При 43°C се наблюдава скзотермия. След 3 часа реакционната смес се филтрува и филтратът се промива добре с тетрахидрофуран. Филтратът се концентрира под вакуум до 1/3 от обема си. Остатъкът се прехвърля в етил ацетат, промива се със солена вода, подсушава се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на 51,0g (100%) от сулфона във вид на кристално твърдо вещество. ESMS m/z = 335[М+Н]+.[921] Част С. Към разтвор на продукта от част В (23,45g, 16mmol) в Ν,Νдиметилформамид (140mL) се добавят калиев карбонат (19,3g, 140mmol), бис-(2бромоетил)етер (9,lmL, 70mmol) и 18-Crown-6 (lg). Суспензията се разбърква при 60°С. След 16 часа реакционната смес се филтрува и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се прехвърля в етил ацетат, промива се с вода (Зх) и солена вода, подсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Продуктът се прекристализира из метанол до получаване на 19,79g (70%) от желаното съединение във вид на бяло твърдо вещество. ESMS m/z = 405[М+Н]+.[922] Част D. Към разтвор на К-(3-бутен-л-ил)фталимид (1,2g, 5,97mmol) в безводен тетрахидрофуран (3mL) се добавя на капки 0,5М 9-боробициклононан в тетрахидрофуран (ll,9mL, 5,97mmol). Полученият разтвор се разбърква с охлаждане в продължение на 10 минути, а след това ледената баня се отстранява. След 18 часа към продукта от част С (lg, 2,98mmol) се добавят тетракис(трифенилфосфин)паладий (0) (172mg, 0,15mmol) и 2М натриев карбонат (3mL, 6mmol) и реакционната смес се загрява при 65°С в продължение на 2 часа. След охлаждане до стайна температура разтворът се концентрира под вакуум. Остатъкът се разделя с етил ацетат (50mL) и вода (50mL). Слоевете се отделят и органичният слой се промива с вода (50mL) и солена вода (50mL), подсушава се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Пречистване чрез течностна колонна хроматография при използване на 25-50% етил ацетат/хексани води до получаване iна 1,21 g от желаното съединение във вид на леко кремаво твърдо вещество. HRMS изчислено за C28H37N2O7S: 545.2321 [М+Н]+, установено: 545.2311.[923] Част Е. Към разтвор на продукта от част D в безводен метален хлорид (20mL) при стайна температура се добавя трифлуорооцетна киселина (20mL). Разтворът се разбърква в продължение на два часа, а след това се252 концентрира под вакуум. Полученият остатък се разтваря в метанол (500mL) и се концентрира под вакуум, след което последващо се разтваря в метален хлорид (50mL) и се концентрира под вакуум. Пулверизиране с хексани води до получаване на 0,98g от карбоксилова киселина във вид на леко кремаво твърдо вещество. HRMS изчислено за C28H37N2O7S: 489.1695 [Μ+ΝΗι]+, установено: 489.1702.[924] Част F. Към разтвор на продукта от част Е (0,95g, 2,01mmol) в смес от метален хлорид (4mL) и Ν,Ν-диметилформамид (4mL) се добавят триетиламин (0,28mL, 2,01mmol), 1-хидроксибензотриазол (0,407g, 3,015mmol) и 1-(3(диметиламино)пропил]-3-етилкарб^пиимид хидрохлорид (0,538g, 2,814mmol). След 10 минути допълнително се добавят триетиламин (0,56mL, 4,02mmol) и тетрахидропиранхидроксиламин (0,706g, 6,03mmol). Разтворът се загрява до 38°С и се разбърква в продължение на 20 часа. Сместа се разделя с етил ацетат (50mL) и вода (50mL). Органичният слой се промива с 1 М HCI (50mL), вода и солена вода (50mL). След изсушаване над магнезиев сулфат органичният слой се концентрира до получаване на 1,31 g леко кремаво твърдо вещество. Пречистване чрез течностна колонна хроматография при използване на 25-50% етил ацетат/хексани води до получаване на l,05g от чист продукт във вид на бяло твърдо вещество. HRMS изчислено за C29H34N20gSNa: 593.1934 [M+Na]+, установено: 593.1967.[925] 4acTG. Към разтвор на продукта от част F (0,255g, 0446mmol) в смес от метанол (3mL) и диоксан (3mL) се добавя 4N НС1 в диоксан (3mL). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 10 минути и след това се концентрира във вакуум. Пулверизиране с диетилов етер/хексани води до получаване на 224mg от желаното съединение във вид на бяло твърдо вещество. HRMS изчислено за C24H27N2O7S: 487.1539 [М+Н]+, установено: 487.1559.[926] Пример 36. Получаване на 2Н-пиран-4-карбоксамид,тетрахидро-Нхидрокси-4[[4-[3-(2-нафталенил)пропокси]фенил]сулфонил]253 [927] Към разтвор на (тетрахидро-4-[[4-(2пропенилокси)фенил]сулфонил]14-[(тетрахидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-2Н-пиран-4-карбоксамид (200mg, 0,47mmol, както беше приготвен в пример 35) в тетрахидрофуран (ImL) се добавя 5М ♦9-боробициклононан (0,94mL, 0,47mmol). Разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Към този разтвор се добавят 2М натриев карбонат (0,5mL, lmmol), 2-бромонафталенилен (108mg, 0,52mmol) и тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (54mg, 0,047mmol). Реакционната смес се нагрява при 65°С в продължение на 4 часа и след това се охлажда до стайна температура. Към реакционната смес се добавя наситен разтвор на амониев хлорид (3mL). Получената смес се филтрува през малка целитова колона. Колоната се промива с етил ацетат (35mL). Елюатът се концентрира под вакуум и остатъкът се разтваря в метанол (3mL), диоксан (3mL) и 4N НС1 в диоксан. След 10 минути разтворът се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез подготвителна реверсивна фаза HPLC (10-90% ацетонитрил/0,05%ТРА във вода) до получаване на 20mg от желаното съединение във вид на бяло твърдо вещество. HRMS изчислено за C25H28NO6S: 470.1670 [М+Н]+, установено: 470.1614.[928] Допълнителни съединения могат да бъдат получени от специалиста в областта при използване на подобни методи. Примери на такива съединения включват тези, имащи структура, съответстваща на структурна формула ЕХ-Р [929] Пример 37. Получаване на 4-[[4-[3-(2- бензоксазолил)пропокси]фенил]сулфонил]тетрахидро-Х-хидрокси-2Н-пиран-4карбоксамид254 [930]4-[[4-(3карбоксипропокси)фенил]сулфонил]тетрахидро-2Н-пиран-4-карбоксилова киселина, 1,1-диметилетил естер (3,0 g, 7,0mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (14mL) се добавят 1-(3-диметиламино-пропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (l,88g,9,8mmol) и 1-хидроксибензотриазол (l,32g, 9,8mmol). Получената суспензия се превръща в прозрачен кехлибарен разтвор след разбъркване в продължение на 1,5 часа при 50°С. След това към реакционната среда се добавят последователно2-аминофенол (0,76 g, 7,0mmol) и N-метилморфолин (2,3mL, 21,0mmol) и се разбърква в продължение на цяла нощ при 50°С. След 21 часа реакционната смес се разделя с етил ацетат (50mL) и вода (50mL). Водният слой се прехвърля в етил ацетат. Органичният слой се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат, вода, 1:1 воден разтвор : солена вода, и солена вода; подсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Полученото масло се пречиства върху силикагел при използване на етил ацетат/хексани до получаване на 2,98g (82%) от амид във вид на кехлибарено масло. ESMS m/z = 542[M+Na]+.[931] Част В. Към разтвор на продукта от част А (1,59g, 3,lmmol) в толуол (50mL) се добавя р-толуолсулфонова киселина (0,12g, 0,6mmol) и получената смес се нагрява в колба, снабдена с поставка на Dean-Stark. След 39 часа реакционната смес се концентрира под вакуум и полученият продукт се разделя с етил ацетат и 1М воден разтвор на солна киселина. Органичният слой се промива с 1М водна солна киселина, вода и солена вода; подсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на 1,25 g (92%) от непречистен хидроксамат бензоксазол във вид на червено-кафяво твърдо вещество. ESMS m/z = 446[М+Н]+.[932] Част С. Към разтвор на продукта от част В (0,98g, 3,1 mmol) в Ν,Νдиметилформамид (10mL) се добавя 1-(3-диметиламино-пропил)-3-255 етилкарбодиимид хидрохлорид (0,59g, 3,lmmol) и 1-хидроксибензотриазол (0,42g, 3,lmmol). Получената суспензия се превръща в бистър кехлибарен разтвор след разбъркване в продължение на 0,5 часа при 50°С. След това към разтвора се добавят последователно тетрахидропиранхидроксиламин (0,36 g, 3,lmmol) и N-метилморфолин (0,76mL, 6,6..j..j1). Реакционната смес се разбърква в продължение на цяла нощ при 50°С. След 12 часа реакционната смес се разделя с етил ацетат и вода. Водният слой се прехвърля с етил ацетат. Органичният слой се промива с разтвор на наситен натриев бикарбонат, вода, 1:1 воден разтвор : солена вода, и солена вода, подсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Полученото масло се пречиства върху силикагел при използване на етил ацетат/хексани до получаване на l,2g (98%) от бензоксазол на ΊΉΡ хидроксамат беноксазол във вид на кехлибарено масло. ESMS m/z = 545[М+Н]+.[933] Част D. Към разтвор на продукта от част С (0,104g, 0,19mmol) в смес от метанол (0,3mL) и диоксан (2mL) се добавя 4N НС1 в диоксан (0,5mL). Реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути при стайна температура, концентрира се наполовина под вакуум и се разрежда с диетил етер. Филтрува се до получаване на 17nt& (20%) от желаното съединение във вид на червено-кафяво твърдо вещество. HRMS изчислено за C22H24N2O7S : 461.1382 [М+Н]+, установено: 461.1374.[934] Допълнителни съединения могат да бъдат получени от специалиста в областта при използване на подобни методи. Примери на такива съединения включват тези, имащи структура, съответстваща на структурна формула EX-Q (EX-Q)256 i[935] Пример 38. Получаване на [936] Част А. Получаване наКъм разтвор на етил 4-[(4-флуорофенил)сулфонил]пиперидин-4карбоксилат хидрохлорид (60g, 170mmol) в метанол (600mL) се добавят оцетна киселина (97mL, l,7mmole), [(1-етоксициклопропил)окси]триметилсилан (102mL, 510mmol) и 4А молекулярни сита (55g) и след това натриев цианоборохидрид (28,8g, 459mmol). Разтворът се разбърква в продължение на цяла нощ при стайна температура, след това се оставя да се раздели в продължение на 6 часа. Реакционната смес се филтрува през целит и се концентрира до получаване на смес твърдо вещество/масло. Много внимателно се добавят етил ацетат и наситен натриев бикарбонат. След алкализиране на водния слой слоевете се разделят и органичният слой се промива три пъти с наситен натриев бикарбонат и солена вода и след това се изсушават над натриев сулфат. Концентрация под вакуум и кристализация из етил ацетат/хек^.а води до получаване на 53,8g (88,8%) от съединение на n-циклопропила във вид на леко кремаво твърдо вещество. ESMS m/z = 356[М+Н]+.[937] Част В. Получаване на257Към разтвор на 3-(3-бромофенил)пропионова киселина (10g, 47,3mmol) в безводен THF (150mL) през допълнителна фуния се добавя 1.0М BH3THF (150mL, 150mmol). След като се добави ВН3 THF реакцията се провежда в продължение на 18 часа. Реакцията се прекратява при добавяне на вода (100mL) и IN НС1 (300mL). Разтворът се насища с натриев хлорид и се екстрахира с етил ацетат. Органичният екстракт се промива със солена вода и след това се изсушава над магнезиев сулфат. Органичният екстракт се пречиства чрез хроматография върху силикагел и се елюира с етил ацетат в хексан по получаване на 9,3 9g (100%) от желания алкохол във вид на безцветно масло. NMR (СОСЬз)б 1.82-1.89 (m, 2H),2.67(t, 2H),3.64(t, 2Н),7.11 7.15(т, 1Н), 7.29-7.31 (т,1Н), 7.34 (s,lH).[938] Част С. Получаване наВъв колба се смесват алкохолът от част В (3,43g, 16,0mmol), фенилборова киселина (2,93g, 24,0mmol), паладиев тетракистрифенилфосфин (0,92g, 0,8mmol), 2М цезиев карбонат (24mL, 48mmol) и диметоксиетилетер (48mL). Сместа се разбърква интензивно в азотна среда до пълно взаимодействие на компонентите. След 1,5 часа реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира 3 пъти с етер. Обединените органични екстракти се промиват със солена вода, изсушават се над магнезиев сулфат и се пречистват чрез хроматография (върху силикагел, етил ацетат/хексани) до получаване на 2,78g (81% добив) във вид на кристално твърдо вещество. NMR (СОСЬз)б 1.91-1.98(ш, 2Н), 2.77(1, 2Н), 3.71(t, 2Н), 7.19(d, 1Н), 7.31-7.38(т, 2Н), 7.41-7.45(т,4Н), 7.51(d,2H).[939] Част D. Получаване на258Към разтвор на алкохола от част С (2,7g, 12,7mmol) в безводен диметилформамид (12mL) при 0°С се добавя на порции 60% натриев хидрид (0,58g, 14,5mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 15 минути при 0°С, след това се разбърква в продължение на 15 минути при стайна температура. Реакционната смес се охлажда до 0°С и към нея се добавя бавно разтвор на циклопропиловото съединение от част A (4,3g, 12,4mmol) в безводен диметилформамид (10mL). След приключване на добавянето ледената баня се отстранява и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час, след което се*разрежда с вода и се екстрахира 3 пъти с етил ацетат. Обединените концентрирани екстракти се промиват с наситен NaHCCh и солена вода и се изсушават над натриев сулфат. След концентрация се получават 4,63g продукт. Този материал се използва по-нататък без допълнително пречистване.[940] Част Е. Получаване наЕстерът от част D (4,6 lg, 8,4mmol) се хидролизира при 60°С в 1:1:0,56 смес от етанол: 1,4-диоксан:6М NaOH (25.6mL). Разтворът се концентрира под вакуум, разрежда се с вода и се екстрахира с етер до обезцветяване. Подкиселяване с 1N НС1 предизвика утаяване на киселината, която се отделя чрез филтрация, промива се с вода и хексан и се подсушава под висок вакуум до получаване на киселината259 във вид на леко кремаво твърдо вещество (3,45g, 79% добив). ESMS m/z = 520[М+Н]+. Този материал е използван по-нататък без допълнително пречистване.[941] Част F. Получаване наКъм разтвора на непречистената киселина от част Е (3,44g, 6,62mmol) в DMF (27mL) се добавят HOBt (l,52g, 9,93mmol), N-метилморфолин (2,2mL, 19,9mmol) и EDC (l,77g, 9,27mmol). След загряване при 40°C киселината бавно навлиза в разтвора. След избистряне на реакционната смес тя се охлажда до стайна температура и се добавя ТНР-хидроксиламин (l,16g, 9,93mmol). Разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакционната смес се разделя с етил ацетат и вода. Органичният слой се промива с вода и солена вода и след това се изсушава над магнезиев сулфат. Хроматография (върху силикагел, етил ацетат/хексани) води до получаване на защитен хидроксамат във вид на кристално твърдо вещество (3,2g, 74% ). NMR δ 0.36(d, 4H), 1.50-1.92 (m, 8H), 2.05-2.21(m, ЗН), 2.32(s, 2H), 2.86(t, 2H), 2.98(s, 2H), 3.69(d, 1H), 3.96-4.07(m, 3H), 5.00(s, 1H), 6.95(d, 2H), 7.17(d, 1H); 7 ?0-7-43(m, 6H), 7.54(d, 2H), 7.73(d, 2H), 9.41(s, [942] Част G. Получаване на260Към полупречистения продукт от част F (3,03g, 4,89mmol) в метанол (10mL) и 1,4-диоксан (10mL) се добавя 4М солна киселина в 1,4-диоксан (10mL) и след разбъркване в продължение на 20-30 минути продуктът изкристализира и се пречиства чрез реверсивна фаза хроматография (върху С]8, ацетонитрил/вода) до обезцветяване чрез конверсия до сол на НС1 с ментол и 4N HCl/диоксан, а след това се прекристализира из метанол/изопропанол до получаване на l,95g (70%) от желаното съединение като сол на хидрохлоридната киселина, която е безцветна. ESMS m/z = 535[М+Н]+. HRMS изчислено за C3oH35N2o05S Н : 535.2261 [М+Н]+ , установено: 535.2270.[943] Пример 39. Получаване на:[944] Част А. Получаване наРазтвор на алкохола от част В на пример 38 (4,4g, 20,4mmol), терт-бутил 4[(4-флуорофенил)сулфонил]тетрахидро-2Н-пиран-4-карбоксилат (5,0g, 14,6mmol) и CS2SO3 (9,5g, 29,2пшю1) в безводен диметилформамид (30mL) се разбъркват в продължение на 30 часа при 80°С. Реакционната смес се разрежда с вода (300mL) и се екстрахира с етил ацетат (три пъти). Обединените концентрирани екстракти се промиват със солена вода и се подсушават над магнезиев сулфат. Чрез кристализация из метиленов хлор../, кексани се получават 6,95g (88%) безцветно261 твърдо вещество. ESMS m/z = 556[M+NH4]+. HRMS изчислено за C25H35BrNO6S Н : 556.1368 [М+ ΝΗ,Γ, установено: 556.1318.[945] Част В. Получаване наЕстерът от част А (6,8 lg, 12,6mmol) се хидролизира в 1:1 TFA: метиленов хлорид (50mL) за 1,5 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира под вакуум, екстрахира се с толуол, концентрира се до безцветно твърдо вещество и се подсушава под висок вакуум до гк/лучаване на добив от киселината във вид на нечисто бяло твърдо вещество (6,28g, 100% добив). ESMS = 500[M+NH4]+. HRMS изчислено за Сг^гзВгОбЗЪПЦ: 500.0742 [М+ NH4]+, установено: 500.0761.[946] Част С. Получаване наКъм разтвор от непречистената киселина от част В (теоретично 12,5mmol) в безводен DMF (25mL) се добавят HOBt (2,0g, 15mmol), триетиламин (5,2mL, 37,5mmol) и EDC (3,4g, 17,5mmol). След загряване при 40°C в продължение на 1 час се добавя ТНР хидроксамат (4,4g, 37,5mmol). Разтворът се разбърква в продължение на 18 часа при стай..,? .емпература, а след това в продължение на 3 часа при 40°С. Реакционната смес се разрежда с вода (150mL) и се екстрахира с етил ацетат (3 пъти). Обединените органични екстракти се промиват с вода и солена вода, а след това се изсушават над магнезиев сулфат. Хроматография (върху силикагел, етил ацетат/хексани) води до получаване на защитения хидроксамат във вид на вискозно масло (4,32g, 60%). ESMS m/z =601[M+NH4]+. HRMS изчислено за C26H32BrNO7SNH4: 601.1410 [М+ NH4]+, установено: 601.1448.[947] Част D. Получаване на262Във флакон се смесват арил бромидът от част С (0,20g, 0,34mmol) в lmL диметоксиетил етер, 4-флуоробензолова киселина (74mg, 0,53mmol), паладиев тетракистрифенилфосфин (23mg, 0,02mmol) в 0,5mL диметоксиетил етер и 2М цезиев карбонат (0,5lmL, l,02mmol). Сместа се разбърква интензивно в продължение на 18 часа при 65°С. Реакционната смес се изсипва в 5mL Chem-Elut епруветка, омокрена предварително с вода 3mL и отмита с 10 % етил ацетат/метилен хлорид, концентрира се под азот до получаване на 254mg непречистен продукт, който се използва в този си вид.[948] Част Е. Получаване наНепречистеният продукт от част D (254mg) се прехвърля в 4М солна киселина в 1,4-диоксан (2mL) и метанол (l-2mL) и се разбърква в продължение на 2 часа, след което се концентрира. Материалът се прочиства чрез реверсивна фаза хроматография (върху С]«, ацетонитрил/вода). Продуктът се кристализира при концентриране до получаване на 108,5mg (62%) от желаното крайно съединение във вид на безцветно твърдо вещество. ESMS m/z = 514[М+Н]+. HRMS изчислено за C27H29FNOS : 514.1700 [М+Н]+, установено: 514.1694.263 [949] Пример 40. Получава? на:[950] Част А. Получаване наВ колба с кръгло дъно се смесват 3-бромофенетил алкохол (5,0g, 24,9mmol) и 2-(трибутилстанил)пиридин (13,6g, 37,4mmol) с PdCh(PPh3)2 (0,84g, 1.2mmol), Cui (0,23g, l,2mmol) и безводен THF (lOOmL) и сместа се загрява до пълно разтваряне. След разтваряне в продължаващо* цяла нощ се добавят PdCl2(PPh3)2 (0,84g, 1.2mmol) и Cui (0,23g, l,2mmol) и реакционната смес се хомогенизира в продължение на цяла нощ. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се добавя активиран въглен Norit А. Сместа се разбърква и се филтрува през пластина целит. Хроматография (върху силикагел, етил ацетат/хексани) води до получаване на алкохола във вид на оранжево масло (2,76g, 55,8%). ESMS щ/z = 200[М+Н]+.[951] Част В. Получаване наКъм разтвор на алкохола от част A (2,75g, 13,8mmol) в безводен диметилформамид (13mL) при 0°С се добавя на порции 60% натриев хидрид (0,5 8g, 14,4mmol). След приключване на добавянето, реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути при 0°С. След 15 минути се добавя терт-бутил 4-[(4флуорофенил)сулфонил]тетрахидро-2Н-пиран-4-карбоксилат (4,51g, 13,lmmol)) в безводен диметилформамид (10mL). След приключване на добавянето ледената : . i.......264 баня се отстранява и реакционната смес се разбърка при стайна температура. След 1,5 часа реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с етил ацетат (три пъти). Обединените органични екстракти се промиват с наситен NaCl и се подсушават над магнезиев сулфат. Хроматография (върху силикагел, етил ацетат/хексани) води до получаване на продукт във вид на леко кремаво твърдо вещество (5,44g, 79%). ESMS m/z = 524[М+Н]+.[952] Част С. Получаване наЕстерът от част В (5,45g, 10,4mmol) се хидролизира за 8 часа при стайна температура в 1:1 смес от TFA: метиленов хлорид (30mL). Разтворът се концентрира под вакуум, екстрахира се в метанол и 4N НС1 в диоксан и се концентрира. Това се повтаря до получаване на вискозно масло (6,25g, >100% добив). Този материал се използва по-нататък без допълнително пречистване.[953] Част D. Получаване наКъм суспензия на непречистената киселина от част С (предполагаемо 10,4mmol) в NMP (40mL) се добавят HOBt (2,39g, 15,6mmol), N-метилморфолин (3,4mL, 31,2mmol) и EDC (2,79g, 14,6mmol). След загряване при 40°C в продължение на цяла нощ, HPLC продължава да показва присъствие на киселина, поради което допълнително се добавят HOBt (2,39g, 15,6ишю1), N-метилморфолин (3,4mL, 31,2mmol) и EDC (2,79g, 14,6mmol). След 1 час при 40°С се добавя ΊΉΡ хидроксамат (3,66g, 31,2mmol). След 1 час разтворът се разрежда с вода и се екстрахира с етил ацетат (3 пъти). Обединените органични екстракти се промиват със солена луга и след това се подсушават над магнезиев сулфат. Хроматография265 (върху силикагел, етил ацетат/хексани) води до получаване на защитен хидроксамат във вид на безцветна пяна (5,05 g, 85,7). ESMS m/z = 567[М+Н]+.[954] Част Е. Получаване наКъм продукта от част D (5,05mg, 8,91mmol) в метанол (15mL) и1,4-диоксан (15mL) се добавя 4М солна киселина в 1,4-диоксан (15 mL) и след разбъркване в продължение на 1 часа реакцията завършива. Концентрация, последвана от кристализация из метанол/изопропанол води до получаване на 3,88g (84%) добив от желаното съединението във вид на сол на хидрохлоридната киселина, която е безцветна. ESMS щ& = 483[М+Н]+. HRMS изчислено за C25H27N2O6S Н : 483.1584[М+Н]+, установено: 483.1585.[955] Пример 41. Получаване на 1-етил-М-хидрокси 4-{[4-(3-{3-[4(трифлуорометокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}пропокси)фенил]сулфонил} [956] Част А. Към суспензия на етил 4-[(4-флуорофенил)сулфонил]-4пиперидинкарбоксилат, монохидрохлорид (14,06g, 40mmol) в диметилацетамид (80mL) се добавят калиев карбонат (13,82g, lOOmmol) и йодоетан (3,36mL, 42mmol). Суспензията се разбърква при стайна температура. След 3 часа реакционната смес се концентрира под вакуум. Остатъкът се прехвърля в етил ацетат, промива се с вода 3 пъти и с наситен разтвор на натриев хлорид, подсушава се над Na2SO4, филтрува се и се концентриран във вакуум. Хроматография (върху силикагел, метилов ацетат/хексани) осигури получаването на N-етилов пиперидин във вид на бяло твърдо вещество (1 ?/?5g, 95%).[957] Част В. В сух съд под азот се разтваря калиев триметилсиланолат (10,52g, 73,8mmol) в диметилсулфоксид (40mL) и се добавя гамабутиролактон266 (4,26mL, 55,4mmol) повече от 5 минути, докато температурата се повиши до 49°С. След разбъркване в продължение на 90 минути при стайна температура се добавя на порции натриев хидрид (2,2g от 60% маслена дисперсия, 55,4mmol) в продължение на 20 минути и температурата на реакционната смес се повишава до 38°С. Наблюдава се отделяне на газ. След разбъркване в продължение на 40 минути при стайна температура се добавя разтвор на N-етиловия пиперидин от част А (12,66g, 36,9mmol) в диметилсулфоксид (10mL) през 10 минути и температурата на реакционната смес се повишава до 8°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на t30 минути при стайна температура. Суспензията се изсипва бавно в ледена вода (400mL) и след това се екстрахира с хексани (100mL) 2 пъти, а след това се екстрахира с диетил етер (lOOmL). Водният слой се охлажда до 5°С и pH се довежда до 7 чрез концентрирана лилна киселина. Водният разтвор се извлича с метиленов хлорид (150mL) докато изчезна UV активност в екстракта. Обединените етилен хлоридни екстракти се промиват с разтвор на наситен натриев хлорид, подсушават се над Na2SO4, филтруват се и се концентрират под вакуум. Твърдото вещество се прекристализира из изопропанол (65mL) до получаване на бутанова киселина във вид на бяло твърдо вещество 8,2g (52%).LCMS m/z = 428[М+Н]+.[958] Част С. В сух съд под азот се разтваря бутановата киселина от част В (5,12g, 12,0mmol) в сух диметилацетамид (20mL), а останалите реагенти се добавят към разтвора в следния ред: N-хидроксибензотриазол хидрат (2,43g, 18,0mmol), триетиламин (3,34mL, 24,0mmol), 4-(трифлуорометокси)бензамидоксим (3,96g, 18,0mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (4,6mg, 24,0mmol). След 24 часа при температура 70°С реакционната смес се концентрира под вакуум. Остатъкът се прехвърля в етил ацетат, промива се с вода, наситен ИаНСОз, наситен разтвор на натрий хлорид, подсушава се над Na2SO4, филтрува се и се концентрира под вакуум. Хроматография (върху силикагел, етил ацетат/метанол/хексани) води до получаване на 5,05g (69%) от оксадиазола във вид на светло жълто твърдо вещество. LCMS = 612[М+Н]+.[959] Част D. Суспензия на оксадиазола от част С (4,9g, 8,02mmol), 2.5N натриев хидроокис (9,6mL, 24,06mmol) и натриев хидроокис (l,28g, 32,0 mmol) в изопропанол (40mL) се разбъркват в продължение на 7 часа при температура 70°С.267Нагряването се прекратява и реакционната смес се разрежда с вода (100mL) и се охлажда до 5°С. pH се довежда до 7 с концентрирана солна киселина. Твърдото вещество се филтрува, промива се с хексани и се подсушава под вакуум до получаване на 4,54g (97%) карбонова киселина във вид на бяло твърдо веществоХСМЗ щ/z= 584[М+Н]+.[960] Част Е. В сух съд в азотна атмосфера, карбоновата киселина от част D (4,5g, 7,72mmol) се разтваря в^сух диметилацетамид (15mL), а останалите реагенти се добавят към разтвора в следния ред: N-хидроксибензотриазол хидрат (l,56g, ll,6mmol), триетиламин (3,22mL, 23,2mmol), О-(тетрахидро-2Н-пиран-2ил)хидроксиламин (l,35g, ll,6mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид (2,96mg, 15,4mmol). След 29 часа при температура 50°С реакционната смес се концентрира под вакуум. Остатъкът се прехвърля в етил ацетат, промива се с вода, наситен NaHCO3 и наситен разтвор на натриев хлорид, изсушава се над Na2SO4, филтрува се и се концентрира под вакуум. Хроматография (върху силикагел, етил ацетат/метанол/хексани) осигурява получаването на ТНР хидроксамат във вид на светло жълто твърдо вещество 2,4g (46%). LCMS m'Z = 683[М+Н]+.[961] Част D. Към получения ΊΉΡ хидроксамат от част Е (2,3g, 3,37mmol) се добавя разтвор на 4N НС1 (8,4mL, 33,7mmol) и метанол (0,84mL). Получава се много гъста суспензия. Добавя се луетилов етер (50mL) и след престой 1 час при стайна температура реакционната смес се филтрува в азотна среда. Твърдото вещество се промива с диетилов етер (150mL) под азот и се подсушава под вакуум над фосфорен петоокис до получаване на желаното крайно съединение във вид на бяло твърдо вещество l,92g (91%). HRMS (ES+) М+Н+ изчислено за C26H29N4O7SiF3 : 599.1787[М+Н]+ , установено: 599.1766.[962] Пример 42. Получаване на268 [963] Част А. В сух съд под азот се разтваря калиев триметилсиланолат (42,76g, 0,3 mol) в диметилсулфоксид (170mL) и в продължение на 5 минути се добавя гама-бутиролактон (17,31mL, 0,225mol), при което температурата на реакционната смес се повишава до 49°С. След разбъркване при стайна температура в продължение на 90 минути на порции на всеки 20 минути се добавя натриев хидрид (9,0g 60% дисперсия в масло, 0,225 mol) и температурата на реакционната смес се повишава до 38°С. Наблюдава се, също така, отделяне на газ. След разбъркване при стайна температура в продължение на 40 минути през 10 минути се добавя разтвор на етил 4-[(4-флуорофенил)сулфонил]-1-(2метоксиетил)пиперидин-4-карбоксилат (56g, 0,15mol) в диметилсулфоксид (20mL), при което температурата на реакционната смес се повишава до 38°С. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Суспензията се изсипва бавно в ледена вода (1,1 L) и след това се екстрахира 2 пъти с хексани (300mL), последвано от екстрахиране с диетил етер (200mL). Водният слой се охлажда до 5°С ii pH се довежда до 7 с концентрирана солна киселина. Водният разтвор се извлича с метален хлорид (150mL) докато вече не се установява UV активност в екстракта. Обединените метален хлоридни екстракти се промиват с разтвор на наситен натриев хлорид, подсушават се над Na2SO4, филтруват се и се концентрират под вакуум. Твърдото вещество се прекристализира из метанол (200mL) до получаване на бутаноената киселина във вид на бяло твърдо вещество 34,8g (51%). LCMS m/z = 458[М+Н]+.[964] Част В. В сух съд под азот бутаноената киселина от част A (19,19g,42,0mmol) се разтваря в сух диметалформамид (100mL), а останалите реагенти се добавят към разтвора в следния ред: N-хидроксибензотриазол хидрат (8,5g, 63,0mmol), триетиламин (ll,7mL, 84,0mmol), 4(трифлуорометокси)бензамидоксим (13,9g, 63,0mmol) и 1-(3диметиламинопропил)-3-еталкарбодиимид хидрохлорид (16,1 mg, 84mmol). След j24 часа при температура 70°С реакционната смес се концентрира под вакуум. Остатъкът се прехвърля в етил ацетат, промива се с вода, наситен NaHCO3 и наситен разтвор на натриев хлорид, подсушава се над Na2SO4, филтрува се и се концентрира под вакуум. Твърдото вещество се прекристализира из метанол269 (35mL) до получаване на 17,86g (66%) оксадиазола във вид на леко кремаво твърдо вещество. LCMS m/z = 642[М+Н]+.[965] Част С. Суспензия на оксадиазола от част В (16,9g, 26,4mmol), 2.5N натриев хидроокис (31,6mL, 79,lmmol) и натриев хидроокис (4,22g, 105,5mmol) в изопропанол (30mL) се разбърква в продължение на 7 часа при температура 70°С. Нагряването се прекратява и реакционната смес се разрежда с вода (150mL) и се охлажда до 5°С. pH се довежда до 7 с концентрирана солна киселина. Твърдото вещество се филтрува, промива се с хексани и се подсушава под вакуум до получаване на карбонова киселина във вид на бяло твърдо вещество 15,78g (98%). LCMS m/z = 614[М+Н]+.[966] Част D. В сух съд под азот карбоновата киселина от част С (15,7g,25,6mmol) се разтваря в сух диметилформамид (70mL), а останалите реагенти се добавят към разтвора в следния ред: N-хидроксибензотриазол хидрат (5,19g, 38,4mmol), триетиламин (10,7mL, 76,8тто1),О-(тетрахидро-2Н-пиран-2ил)хидроксиламин (5,99g, 51,2mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид (10,8g, 56,3mmol). След 12 часа при температура 40°С реакционната смес се концентрира под вакуум. Остатъкът се прехвърля в етил ацетат, промива се с вода, наситен ИаНСОз и наситен разтвор на натриев хлорид, подсушава се над Na2SO4, филтрува се и се концентрира под вакуум. Хроматография (върху силикагел, етилов ацетат/хексани) осигурява получаване на 14,94g (82%) ТНР хидроксамат във вид на бяла пяна. LCMS щ/z= 713[М+Н]+.[967] Част Е. Към получения ТНР хидроксамат от част D (14,88g,20,9mmol) се добавя разтвор на 4N HCI (52mL, 209mmol) и метанол (5,2mL). Получава се много гъста суспензия. За да се улесни разбъркването се добавят диоксани (50mL) и диетил етер (lOOmL). След 1 час при стайна температура реакционната смес се филтрува под азот. Твърдото вещество се промива с ацетонитрил (lOOmL) под азот и се подсушава под вакуум над фосфорен петоокис до получаване на 13,25g (95%) от желаното крайно съединение във вид на бяло твърдо вещество. HRMS (ES+) М+Н+ изчислено за C27H31N4O8S1F3 :629.1893[М+Н]+, установено: 629.1913.270 [968] Пример 43. Получаване на 4-({4-[3-(1,3-бензоксазол-2илтио)пропокси]фенил]сулфонил)-!Ч-хидрокси-1-(2-метоксиетил)пиперидин-4карбоксамид хидрохлорид [969] Част А. Разтвор на етил 1-бензил 4-тери-бутил 4-[(4- флуорофенил)сулфонил]пипаридин-1-1,4-дикарбоксилат (16g, 33,5mmol) в метанол/тетрахидропиран се разбърква в продължение на 1 час при 5 psi в присъствието на 5%Pd/C. Разтворът се филтрува, за да се отстрани катализаторът и се концентрира под вакуум до получаване на аминът (llg, 95% добив) във вид на бяло твърдо вещество.[970] Част В. Разтворът на амина от част А (11,0g, 32,lmmol) в Ν,Νдиметилформамид (100mL) се охлажда до 0°С в ледена баня. Към охладената смес се добавят калиев карбонат (13,3g, 96,4mmol) и 2-бромоетилметил етер (7,54mL, 80,2mmol). Разтворът се разбърква в продължение на 72 часа при стайна температура и се разделя с етил ацетат и вода. Органичният слой се промива с вода и с наситен разтвор на NaCl и се подсушава над магнезиев сулфат. Чрез концентриране под вакуум се получават 14,5g от желания алкилиран амин във вид на оранжево масло.[971] Част С. Към разтвор на пропандиол (10,44mL, 144mmol) в 1-метил-2пиролидинон (40mL), охладен до 0°С се добавя натриев хидрид (60% суспензия в минерално масло, 3,85g, 96,3mmol). Алкилираният амин от част В (14,5g, 32,1 mmol) се разтваря в 1-метил-2-пиролидинон (50mL) и се добавя на капки към охладения разтвор. Разтворът се разбърква в продължение на 60 минути при стайна температура. Реакцията се прекратява при добавяне на вода и реакционната смес се разделя с етилов ацетат и вода. Органичният слой се промива с вода и с наситен NaCl и се подсушава над натриев сулфат. Желаният алкохол се получава във вид271 на оранжево масло след концентриране под вакуум. MS(C1) ΜΗ* изчислено за C22H35NO7S : 457 , установено: 457.[972] Част D. Към разтвор на алкохола от част С (32,lmmol) в метилен хлорид (100mL) се добавя триетиламин (4,92mL, 35,3mmol). Сместа се охлажда до 0°С и на капки се добавя метансулфонил хлорид (2,56mL, 33,0mmol). След 1 час реакционната смес се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в етил ацетат и се промива с вода, наситен натриев бикарбонат и наситен натриев хлорид, след което се подсушава над натриев сулфат. Разтворът се концентрира под вакуум до получаване на 17,5g от желания мезилат. MS(C1) ΜΗ* изчислено за C23H37NO9S2 : 536, получено: 536.[973] Част Е. Към разтвор на 2-меркаптобензоксазол (4,86g, 32,1 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (30mL), охщтен до 0°С, се добавя натриев хидрид (60% дисперсия в минерално масло 1,54g, 38,5mmol). След 30 минути мезилатът от част D (17,5g, 32,lmmol) се добавя на капки в Ν,Ν-диметилформамид (30mL). Разтворът се нагрява при 60°С в продължение на 4 часа и при 45°С в продължение на 18 часа. Разтворът се довежда до стайна температура и се разделя с етил ацетат и вода. Органичният слой се промива с вода и с наситен NaCl и се подсушава над натриев сулфат. Хроматография (върху силикагел, етил ацетат) води до получаване на 7,3g (82% добив в 4 стъпки) от меркаптобензоксазола във вид на безцветно масло. MS(C1) ΜΗ* изчислено за C29H38N2O7S2 :591 , установено: 591.[974] Част F. Към разтвор на меркаптобензоксазола от част Е (7,3 g, 12,4mmol) се добавя трифлуорооцетна киселина (20mL) и разтворът се разбърква в продължение на 3 часа. Разтворът се концентрира под вакуум и се подлага на азеотопна дестилация с толуол до получаване на киселината във вид на масло Материалът се използва без допъзтщтелно пречистване. MS(C1) ΜΗ* изчислено за C25H30N2O7S2 : 535 , установено: 535.[975] Част G. Към разтвор на киселината от част F (l,4mmol) в Ν,Νдиметилформамид (50mL) се добавят 1-хидроксибензотриазол (2,0 lg, 14,9mmol), 4-метилморфолин (6,82mL, 62mmol) и тетрахидропираниламин (2,18g, 18,6mmol). След 0,5 часа се добавя 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (3,33g, 17,4mmol). Сместа се нагрявана при 65°С в продължение на 2272 часа. Разтворът се разделя с етил ацетат и вода. Органичният слой се промива с вода и наситен NaCl и се подсушава над натриев сулфат. Хроматография (върху силикагел, етил ацетат/метанол) води до получаване на 3,9g (50% добив) от хидроксамата във вид на безцветно масло. MS(C1) ΜΗ4 изчислено за C30H39N3O8S2 : 634 , установено: 634.[976] Част Н. Към разтвор на защитения хидроксамат от част G (3,9g, 6,2mmol) в 1,4-диоксан (10mL) се добавя 4М солна киселина в 1,4-диоксан (lOmL). Реакцията завършва за 1 час. Разтворът се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез реверсивна фаза хроматография (ацетонитрил/вода, върху силикагел) до получаване на l,49g (41% добив) от желаното крайно съединение във вида на бяло твърдо вещество. MS(C1) МН+ изчислено за C25H31N3O7S2 : 550 , установено: 550. HRMS изчислено за C25H31N3O7S2 : 550.1682, установено: 550.1668. Аналитични изчисления за C25H31N3O7S2 .НСШгОЮ.ЗНгО: С, 59.70; Н, 5.67; N, 6.96; S, 10.62; С1, 5.87. установено: С, 49.91; Н, 6.03; N, 6.74; S, 10.75; С1,6.35.[977] Пример 44. Получаване на:[978] Част А. Получаване наКъм разтвор на 3-(3-бромофенил)пропионова киселина (15,0g, 65,5mmol) в безводен THF (200mL) при 5°С през допълнителна фуния се добавя 1.0М BH3 THF (200mL, 200mmol). По време на добавянето на BH3THF температурата на г273 реакционната смес се задържа под 14°С. След като се добави цялото количество BH3THF реакцията се завършва в продължение на 22 часа и след това се прекратява при добавяне на вода (lobmL) и IN HCI (300mL). Разтворът се насища с натриев хлорид и се екстрахира с етил ацетат (3x300mL). Органичният екстракт се промива със солена вода, подсушава се над магнезиев сулфат и след това се концентрира до получаване на 14,4g (100%) от непречистения алкохол във вид на безцветно масло. NMR (CDC13)5 1.82-1.89(m, 2Н), 2.67(t, 2Н), 3.64(t, 2Н), 7.11-7.15 (m, 1Н), 7.29-7.3 l(m,l Н), 7.34(s, 1H).[979] Част В. Получаване наВъв флакон се смесват алкохолът от част A (65,5mmol), фенил борна киселина (12mg, 98,2mmol), паладиев тетракистрифенилфосфин (3,8mg, 3,3mmol), <2М цезиев карбонат (98mL, 196mmol) и диметоксиетилетер (100mL). Сместа се разбърква интензивно под азот в продължение на цяла нощ. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, добавя се във вода (300mL) и се екстрахира 3 пъти с етил ацетат. Обединените органични екстракти се промиват със солена вода и се подсушават над натриев сулфат. Хроматография (върху силикагел, етил ацетат/хексани) води до получаване на 11,95g (86%) от свързания продукт във вид на златно масло. NMR (CDC13)6 1.91-1.98(m, 2Н), 2.77(t, 2Н), 3.71(t, 2Н), 7.19(d, © 1Н), 7.31-7.38(m, 2Н), 7.41-7.45(m, 4Н), 7.58(d, 2Н).[980] Част С. Получаване на:274Към разтвор на алкохола от част В (11,9g, 56,lmmol) в безводен диметилфармамид (50mL) при 0°С се добавя на порции 60% натриев хидрид (2,55g, 63,58пшю1). След приключване на добавянето, реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 15 минути, а след това при стайна температура в продължение на 15 минути. Сместа се охлажда до 0°С и се добавя бавно етил 4-((4флуорофенил)сулфонил]-1 -(2-метоксиетил)пиперидин-4-карбоксилат (19g,51 mmol) в безводен диметилформамид (60mL). След приключване на добавянето, ледената баня се отстранява и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на цяла нощ. Реакционната смес се изсипва във вода (1L) и се екстрахира с етил ацетат (800mL). Органичното вещество се промива с вода (2x500mL) и солена вода, подсушава се над магнезиев сулфат и се концентрира до получаване на 34,4g суров материал. Този материал се използва без допълнително пречистване.[981] Част D. Получаване на:Непречистеният естер от част С (34,4g, 51 mmol теоретично) се хидролизира при 60°С в 4lmL етанол, 4lmL 1,4-диоксан и 26,5mL 6N NaOH. Разтворът се изсипва във вода и се екстрахира с етер с цел обезцветяване. При подкиселяване с IN НС1 киселината се утаява и се отделя чрез филтруване и промиване с вода, етил ацетат и хексан, след което се подсушава под висок вакуум до получаване на (18,8g, 68,8% добив) киселината във вид на бледо кремаво твърдо вещество. NMR (CD3OD w/K2CO3) δ 1.98(t, 2H), 2.07-2.19 (m, 4H), 2.32(d, 2H), 2.48(ζ 2Η), 2.85-2.95(m, 4H), 4.06(t, 2H), 7.04(d, 2H), 7.20(d, 1H), 7.27-7.48(m, 5H), 7.54(d, 2H), 7.78(d, 2H). ESMS = 538[M+H]+.[982] Част Е. Получаване на:275Във флакон под азот към киселината от част D (12,7g, 23,6mmol), HOBt (5,42g, 35,4mmol) и EDC (6,30g, 3,30mmol) се добавя 70mL безводен DMP. Сместа се загрява до 60°С и се добавя триетиламин (9,85mL, 70,8mmol). След загряване до 60°С в продължение на 1 час се добавя ТНР-хидроксиламин (4,14g, 35,4mmol). Разтворът се разбърква в продължение на 16,5 час при 60°С. Разтворът се разделя с етил ацетат (300mL) и вода (500mL). Органичният слой се промива със солена вода, подсушава се над магнезиев сулфат и след това се концентрира до получаване на защитения хидроксамат (14,86g, 98,7%) във вид на масло. NMR (CDCI3) δ 1.551.90(m, 6Н), 2.09-2.27 (m, 8Н), 2.50(t, 2Н), 2.87(t, 2Н), 2.90-2.98(m, 2Н), 3.32(s, ЗН), 3.42(t, 2Н), 3.71(d, 1Н), 3.98(d, 1H). 4.03(t, 2H), 4.99(s, 1H), 6.97(d, 2H), 7.19(d, 1H), 7.30-7.46(m, 6H), 7.57(d, 2H), 7.77(d, 2H), 9.42(s, 1H). ESMS =637[M+H]+.[983] Част F. Получаване на:Към продукта от част Е (14,7g, 23,1 mmol) в метанол (23mL) и 1,4-диоксан (23mL) се добавя 4М солна киселина в 1,4-диоксан (23mL) и след разбъркване в продължение на 1 час материалът се изсипва на капки в разбърквана IPA и се оставя цяла нощ. Твърдото вещество се отделя на под N2, промиване се с IPA и хексани, след което се подсушава под висок вакуум над P20s до получаване на276I12,5g, (91,8%) от желаното крайно съединение във вид на сол на солната киселина, което е безцветно. NMR (DMSO) δ 2.05-2.25(m, 4Н), 2.74(t, 2Н), 2.81(t, 2Н), 3.18=3.26(m, 4Н), 3.39(s, ЗН), 3.51-3.61(m, 4Н), 4.09(t, 2Н), 7.15(d, 2Н), 7.22(d, 1Н), 7.29-7.49(m, 6H), 7.58(d, 2H), 7.45(d, 2H). ESMS m/z =553[M+H]+. HRMS изчислено заC30H35N2O5S Η: 553.2369 ,установено: 553.2372.[984] Пример 45. Получаване на:[985] Част А. Получаване на:Във флакон се смесват 3-бромофенетил алкохол (17,5mg 87,lmmol), фенил борна киселина (12,7g, 104,5mmol), паладиев тетракисфенилфосфин (2g, l,74mmol), 2М цезиев карбонат (105mL, 210mmol) и диметоксиетилетер (105mL). Сместа се разбърква интензивно под азот в продължение на цяла нощ. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се изсипва във вода (400mL) и се извлича с етил ацетат (2x400mL). Обединените органични екстракти се промиват със солена вода, изсушават се над магнезиев сулфат и се пречистват чрез хроматография (върху силикагел, етилов ацетат/хексани) до получаване на 15,04g (87,3%) от свързания продукт във вид на кристално твърдо вещество. NMR (СОС1з)8 2.95(t, 2Н), 3.93 (q, 2Н), 7.19-18 (m, 2Н), 7.31 -7.51(т, 5Н), 7.58(d, 2H).GCMS EI+ 198(М+).[986] Част В. Получаване на:277Към разтвор на алкохола от част A (14,9g, 75,2mmol) в безводен диметилфармамид (70mL) при 0°С γ* порции се добавя 60% натриев хидрид (3g, 75,2mmol). След приключване на добавянето реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 30 минути. Бавно се добавя етил 4-[(4флуорофенил)сулфонил]-1 -(2-метоксиетил)пиперидин-4-карбоксилат (3 6,6g,90,2mmol) в безводен диметилфармамид (50mL) при температура 5°С. След приключване на добавянето реакционната смес се оставя бавно да се затопли в продължение на цяла нощ. Реакционната смес се изсипана във вода (700mL) и се екстрахира с етил ацетат (3x500mL). Органичното вещество се промива със солена вода, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира до получаване на 50,6g суров материал. Този материал се използва без допълнително пречистване. ESMS mb = 552[М+Н]+.[987] Част С. Получаване на:Непречистеният естер от част В (75,2пшю1 теоретично) се хидролизира за 2,5 часа в 75mL етанол, 75mL 1,4-диоксан и 50mL 6N NaOH при 60°С. Разтворът се изсипва във вода, екстрахира се с етер до обезцветяване, след което се подкиселява с IN НС1, при което киселината се утаява и се отделя чрез филтруване и промиване с вода, етилов ацетат и диетил етер, след което се изсушава под висок вакуум до получаване на киселината (31,7g, 80,6% добив) във вид на бяло твърдо вещество.i278ESMS щ/z = 524[M+H]+. HRMS изчислено за C29H34NO6S : 524.2101 , установено:524.2075. ♦ [988] Част D. Получаване на:Под N2 при 60°С в продължение на 1 нощ се разбъркват киселината от част С (31,6g, 60,4mmol), HOBt (13,9g, 90,6mmol), EDC (16,2g, 84,6mmol), триетиламин (25,2mL, 181mmol) и ТНР-хидроксиламин (10,6g, 90,6mmol) в безводен диметилформамид (200mL). След охлаждане до стайна температура, разтворът се изсипва в ледена вода (1,6 L) и се екстрахира с етил ацетат (2xlL). Органичният слой се промива със солена вода, изсушава над натриев сулфат и след ♦това се пречиства чрез хроматография върху силикагел (2.0М NH3 в МеОН/етилов ацетат/хексани) до получаване на 30,89g (82%) от желания краен продукт във вид на безцветна пяна. ESMS m/z = 623[М+Н]+. HRMS изчислено за C34H43N2O7S :623.2786 (М+Н)+, установено: 623.2793.[989] Част Е. Получаване на:Към разтвор на продукта от част D (30,7g, 49,3mmol) в метанол (49mL) и1,4-диоксан (49mL) се добавя 4М солна киселина в диоксан (50mL). Материалът се концентрира в продължение на 1 и се кристализира из метанол до получаване на 25,6g, (90,2%) от желания продукт във вид на безцветно кристално вещество. ESMS m/z = 539[М+Н]+. HRMS изчислено за C29H35N2O6S : 539.2210 [М+Н]+, установено: 539.2187.279 [990] Пример 46. Получаване на:[991] Част А. Получаване на:Към разтвор на алкохола от пример 38, част В (12,0g, 56,1 mmol) в безводен диметилформамид (50mL) при 0°С се добавя на порции 60% натриев хидрид (2,58g, 64,5mmol). След приключване на добавянето реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 15 минути, а след това при стайна температура в продължение на 15 минути. Реакционната смес се охлажда до 0°С и бавно се добавя етил 1-етил-4-[(4-флуорофенил)сулфонил]пипаридин-4-карбоксилат (17,7g, 51,6mmol) в безводен диметилфармамид (60mL). След приключване на добавянето ледената баня се отстранява и реакционната смес се оставя бавно да се затопли до стайна температура, като се разбърква в продължение на цяла нощ. Реакционната смес се изсипва във вода и се екстрахира с етил ацетат два пъти. Органичното вещество се промива с вода 2 пъти със солена вода, подсушава се над натриев сулфат и се концентрира до получаване на 34,4g суров материал. Този материал се използва без допълнително пречистване. ESMS m/z = 536[М+Н]+.[992] Част В. Получаване на:280Непречистеният естер от част A (51,6mmol теоретично) се хидролизира при 60°С в 50mL етанол, 50mL 1,4-диоксан и 34,4mL 6N NaOH. След охлаждане до стайна температура, разтворът се изсипва във вода (500mL) и се екстрахира с етер (2x250mL) до обезцветяване, подкиселява се с IN НС1, при което киселината се утаява и се отделя чрез филтруване и промиване с вода, етил ацетат и хексан, след което се изсушава под висок вакуум до получаване на киселината (18,4g, 70% добив) във вид на бяло твърдо вещество. ESMS m/z = 508[М+Н]+. HRMS изчислено за C29H34NO5S Н: 508.2152 [М+Н]+, установено: 508.2176.[993] Част С. Получаване на:Под N2 при 60°С в продължение на 1 нощ се разбъркват киселината от частВ (18,8g, 35,4mmol), HOBt (8,12g, 53,lmmol), EDC (9,47g, 49,6mmol), триетиламин (14,8mL, 106,2mmol) и ТНР-хидроксиламин (6,21g, 53,lmmol) в безводен диметилформамид (llOmL). След охлаждане до стайна температура разтворът се изсипва във вода (600mL) и се екстрахира с етил ацетат. Органичният екстракт се промива с вода и солена вода, подсушава се над натриев сулфат и след това се пречиства чрез хроматография върху силикагел (2.0М NH3 в МеОН/етил ацетат/хексани) до получаването на 11,0g (51%) от желания продукт във вид на безцветна пяна. ESMS m/z = 607[М+Н]+. HRMS изчислено за СздНд^гОбБ :607.2836 (М+Н)+, установено: 607.2829.281 [994] Част D. Получаване на:Към продукта от част С (10,8g, 17,8mmol) в метанол (18mL) и 1,4-диоксан (18mL) се добавя 4М солна киселина в 1,4-диоксан (18mL). След разбъркване в продължение на 1 час материалът се концентрира и ко-кристализира при добавяне на нова порция MeOH/4N HCl/диоксан. Твърдото вещество се отделя, промива се с метанол и се подсушава под висок вакуум до получаване на желаното съединение като сол на солната киселина, kociG е безцветно. ESMS m/z = 523[М+Н]+. HRMS изчислено за C29H35N2O5S Н: 523.2261 [М+Н]+, установено: 523.2224.[995] Пример 47. Получаване на: 4-[(4-{3-[4-(2,4-дифлуорофенил)тиен-2л]пропокси}фенил)сулфонил]-Ь1-хидрокси-1-(2-метоксиетил)пиперидин-4карбоксамид хидрохлорид ^Ь_СН3 [996] Част А. В колба с кръгло дъно се зареждат 4-бромо-2-тиофенов карбоксалдехид (Алдрич, 55,8g, 292mmol), 2,4-дифлуорофенил борна киселина (Алдрич, 60g, 380mmol), тетракис-трифенилфосфин паладий (Алдрич, 16,9g, 14,6mmol), 2М Na2CC>3aq (190mL, 380mmol) и етилен гликол-диметил-етер (Алдрич, 500mL). Реакционната смес се загрява и се разбърква в продължение на 5 часа. След това суспензията се изсипва в смес от метален хлорид (500mL) и ледена вода (500mL). Органичният слой се отделя и се промива с вода (2x200mL) и солена вода (lx300mL), след което се подсушава над ИагвОд и се концентрира до получаване на тиофен фенил адукт във вид на кафяво масло. Пречистване със силикагел282 (хексани/етил ацетат) води до получаване на бяло твърдо вещество (34,2g, 52%). 'НММК е на желаното съединение.[997] Част В. Разтвор на триетил фосфоноацетат (Алдрич, 24,2g, 108mmol) в третрахидрофуран (100mL) се охлажда до -78°С. Бавно на капки се добавя 1,6М n-бутиллитий разтвор в хексани (68mL, 108mmol) и след това, реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути при -78°С. Бавно на капки към реакционната смес се добавя разтвор на тиофен фенил карбоксалдехидния продукт от част А в тетрахидрофуран (l(A)mL). Сухата ледена баня се отстранява и реакционната смес се разбърква докато достигне стайна температура в продължение на 1 нощ. Сместа се разрежда с вода (200mL), при което реакцията се прекратява. Органичният слой се отделя, промива се с вода (2x200mL) и солена вода, (lx300mL), след това се изсушава над Na2SO4 и се концентрира до получаване на червено-кафяво твърдо вещество. Това твърдо вещество се прекристализира из горещ метанол до получаване на (16,lg, 56% добив) светло жълто твърдо вещество. 1HNMR е на желаното съединение.[998] Част С. Разтвор на етиловия естер на олефина от част В (16g, 54,4mmol) в метил хлорид се охлажда до 0°С. Бавно и на капки се добавя 1.0М разтвор на литиево- алуминиев хидрид, след това реакцията продължава 45 минути при разбъркване при 0°С. На капки за прекратяване на реакцията се добавят последователно наситен воден разтвор на NH4CI и воден разтвор на натриевокалиев тартарат (10mL). След разбъркване в продължение на 30 минути се добавя Na2SO (40g). Сместа се филтрува и се концентрира до получаване на жълто масло (16,8g, 100+% добив). 1HNMR е на желаното съединение.[999] Част D. В колба за хидриране се зарежда непречистеният остатък на хидрокси олефина от част С (~54,4 mmol) и се разтваря в тетрахидрофуран (125mL) и метанол (20mL). Разтворът се продухва с азот в продължение на 15 минути и след това се добавя 10% Pd/C катализатор (Алдрич, 50% вода, 2,7g), закрепва се хидриращата глава и съдът се продухва с азот (Зх), а след това с водород (Зх). Съдът се оставя под водородно налягане от 50 psi. По данни на LCMS реакцията се приключва при разбъркване след 1 час. Сместа се филтрува през тампон целит и се концентрира до получаване на тъмно масло, което се пречиства върху силикагел283 (хексани/етил ацетат). От събраните фракции се получава продукт (8,6g, 62% добив) във вид на прозрачно масло. *HNMR е на желаното съединение.[1000] Част Е. Наситеният алкохол от част D (7,6g, 30,0mmol) се разтваря в диметилсулфоксид (60mL). На порции през 30 минути се добавя натриев хидрид (Алдрич, 60% дисперсия в масло, l,3g, 32,6mmol). След разбъркване в продължение на 1 час се добавят арилфлуорид и SC 84087 и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 нощ. Реакцията се прекратява при добавяне на наситен воден разтвор на NH4CI (100mL) и след това реакционната смес се екстрахира с етил ацетат (3xl25mL). Органичното вещество се промива с вода (2x200mL) и солена вода (lx200mL), след това се подсушава над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира до кафяво масло. Остатъкът се пречиства върху силикагел (хексани/етил ацетат) до получаване на продукта във вид на червено-кафяво твърдо вещество (14,0g, 81% добив). 1HNMR е на желаното съединение и показва чистота 90%.[1001] Част F. t-бутил естерът от част Е (9,5g, 15,0mmol) се разтваря в метален хлорид (30mL) след което се добавя трифлуорооцетна киселина (Алдрич, 30mL). Реакционната смес се разбърква в продължение на 4 часа и след това се концентрира до 1/3 от обема под азот. Леко вискозният остатък се добавя на капки при разбъркване към диетил етер до получаване на утайка и се филтрува и подсушава до получаване на продукта във вид на червено-кафяво твърдо вещество (6,9g, 66% добив). *HNMR е на желаното съединение.[1002] Част G. Към разтвор на карбоновата киселина от част F (6,9g, 9,99mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (20mL) се добавят последователно триеталамин (Алдрич, 4,2mL, 30mmol), N-хидроксибензотриазол хидрат (Алдрич, 2,7g, 20mmol), О-(тетрахидро-2Н-пиран-2-ил)хидроксиламин (2,34g, 20mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (Сигма, 4,18g, 21,8mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакционната смес се р;-,режда с вода (30mL) и се екстрахира с етил ацетат (ЗхЮОтЬ). Органичните екстракти се промиват с наситен воден разтвор на NaHSO3 (ЗхЮОтЬ), вода (2xl00mL) и солена вода (lxl50mL). След подсушаване над натриев сулфат екстрактите се филтруват и се концентрират до получаване на284 червено-кафяво масло. Маслото се обработва с етанол (Зх) и метанол (Зх) до получаване на червено-кафяво масло (8,lg, 100+% добив). 1HNMR е на желаното съединение със следи от примеси.[1003] Част Н. Непречистената защитена хидроксамова киселина от част G (~ 9,9 mmol) се суспендирана в метанол (4mL) и се разбърква в продължение на 1 час с 4N НС1 в диоксан (20mL). Обемът се намалява наполовина и след това се добавя диетилетер до получаване на еластично твърдо вещество, което се пречиства чрез реверсивна фаза LC (С^, ацетонитрил/вода). Получената частична TFA сол се разтваря в 4N НС1 в диоксан (20mL) и се разбърква в продължение на 1 час. Обемът на разтворителя отново се намалява наполовина, след което се добавя диетил етер до получаване на бяло твърдо вещество. Твърдото вещество се отделя и се подсушава до получаване на желаната хидрохлоридна сол във вид на бял прах (3,35g, 54% добив). 'HNMR е на желаното съединение.[1004] Пример 48. Приготвяне на:х:н3 [1005] Част А. Приготвяне наПод N2 си взаимодействуват в продължение на 4 часа литиев хлорид (1,71 g, 40,30mmol), трифлуорометокси-бензонитрил (5,00g, 26,7mmol) и натриев азид (l,75g, 26,7mmol) в 2-метоксиетанол (26mL). Сместа, имаща стайна температура се изсипва в смес от лед (84g) и концентрирана НС1 (8,4mL) и се разбърква до стопяване на леда. Получената бяла утайка се отделя чрез филтруване, промива се с вода и се подсушава в продължение на 2 часа във вакуум сушилня при 40°С до получаване на тетразол под форма на леко кремаво твърдо вещество (4,86g, 79% добив). MS МН+ изчислено за C8H6N4OF3: 231, установено 231.285 [1006] Част В. Приготвяне наВ атмосфера на N2 при стайна температура към разтвор на тетразола от част A (2,00g, 8,69mmol) в NMP (12mL) се добавя на капки смес от 95% натриев хидрид (0,438g, 18,27mmol) в NMP (12mL). След 1 час разбъркване се добавя на капки 2-(3-хлорпропокси)тетрахидро-2Н-пиран (l,58mL, 9,56mmol). Сместа се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура и след това в продължение на 2 часа при 70°С. Сместа се разрежда с вода и наситен NaHCCh (lOOmL) и се екстрахира с етил ацетат (3xl00mL). Органичният слой се промива с вода (2x100 mL) и солена вода (10 mL), подсушава се над MgSO4 и се концентрира под вакуум до получаване на жълта течност. Пречистване чрез течностна хроматография (етил ацетат-хексан/силикагел) води до получаване на пиран под формата на бяло твърдо вещество (l,46g, 45% добив). Аналитични изчисления за7.69; S, 4.75.[1007] Част С. Приготвяне на:N,Към разтвор на пирана от част В (1,4g, 3,76mmol) при стайна температура в MeOH (13,5mL) се добавя разтвор на ацетил хлорид (0,896mL, 13,1 mmol) в МеОН (13,5mL). След 15 минути разтворът се концентрира под вакуум до получаване на алкохола под формата на твърдо вещество (1,02g, 94% добив). MS МН+ изчислено за CnHi2N4O2F3: 289, установено 289.[1008] Част D. Приготвяне на:286При стайна температура и под N2 към смес от 95% натриев хидрид (0,11 g, 3,58mmol) във NMP (2,5mL) се добавя на капки разтвор на алкохола от част С (lg, 3,47mmol) във NMP (3,2mL). След това сместа се нагрява при температура 55°С в продължение на 30 минути. При 55°С към реакционната смес се добавя на капки разтвор на етил 4-[(4-флуорофенил)сулфонил]-1-(2-метоксиетил)пиперидин-4карбоксилат (l,22g, 3,27mmol) във NMP (3,2mL). След 1 час при 55°С сместа се разрежда с разтвор от вода (600mL) и NaHCO3 (10 mL) и се екстрахира с етил ацетат (3x200 mL). Органичният слой се промива с вода (2xl50mL) и солена вода (150mL), подсушава се над MgSO4 и се концентрира под вакуум до получаване на жълто масло (l,96g), което се пречиства с течностна хроматография (МеОНЕА/силикагел) до получаване на сулфонът във вид на жълто масло (l,48g, 70% добив). MS МН+ изчислено заСгвНзг^СЬЗЕЗ:642, установено: 642.[1009] Част Е. Приготвяне на:х:н3Смес на сулфона от част D (l,44g, 2,24mmol) и 50 % воден разтвор на NaOH (l,08g, 22,4mmol) в разтвор на THF (23mL) и EtOH (1 ImL) се разбъркват при стайна температура в продължение на 3 часа и след това в продължение на 15 минути при 60°С. Сместа се концентрира под вакуум, разрежда се с разтвор на ацетонитрил и вода, подкиселява се до pH приблизително 2 с концентрирана НС1 и се концентрира под вакуум до получаване на киселината (съдържаща NaCl) във вид287 на непречистена червено-кафява пяна (2,77g). MS ΜΗ* изчислено за C26H31N5O7SF3:614, установено 614.[1010] Част F. Приготвяне на:СН3При стайна температура и под Ν2 в продължение на 40 часа се разбърква смес от непречистената киселина от част Е (2,24mmol), 1-хидробензотриазол хидрат (0,534g, 3,95пппо1), триетиламин (3,62mL, 25,9mmol), О-(тетрахидро-2Нпиран-2-ил)хидроксиламин (0,542g, 4,63mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид (0,888g, 4,63mmol) в DMF (23mL). Сместа се разрежда с вода (400mL) и се екстрахира с етил ацетат (3xl00mL). Органичният слой се промива с вода (2xl00mL) и солена вода (100mL), подсушава се над MgSO4 и се концентрира под вакуум до получаване на бяла пяна (l,37g). При пречистване чрез хроматография (МеОН-ЕА/силикагел) се получава О-защитен хидроксамат под формата на бяла пяна (l,04g, 65% спрямо естера от част ID). MS МИ* изчислено за C31H40N6O8F3S: 713, установено 713. Аналитични изчисления за C3iH39N608F3S: С, 52,24; Н, 5,52; N, 11,79. Установено : С, 52,47; Н, 5,73; N, 11,64.[1011] Част G. Приготвяне на:Разтвор на О-защитения хидроксамат от част F (0,96g, l,35mmol) и ацетил хлорид (0,493g, 6,53mmol) в метанол (15mL) се разбъркват при стайна температура в продължение на 1 част. Разтворът се концентрира под вакуум до получаване на бяло твърдо вещество. Твърдото вещество се обработва с етер и се концентрира288 под вакуум до получаване на желаното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0,66g, 74% добив). Аналитични изчисления за C26H31N6O7F3S HCI: С, 46,95; Н, 4,85; N, 12,63; С1, 5,33; S, 4,82. Установено: С, 46,59; Н, 5,07; N, 12,64; С1, 5,36; S, 5,20. MS ΜΗ4- изчислено за C26H32N6O7F3S: 629, установено: 629.[1012] Пример 49. Приготвяне на:А [1013] Част А. Приготвяне на:зКъм разтвор на 95% натриев хидрид (0,397g, 16,5mmol) във NMP (7mL) при стайна температура и под N2 се добавя на капки разтвор на алкохола от част С на пример 48 (3,44g, ll,9mmol) в NMP (7mL). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 45 минути. На порции се добавя етил-1циклопропил-4- [(4-флуорофенил)сулфонил]пиперидин-4-карбоксилат (4g, ll,3mmol) и сместа се загрява при 60° С. След загряване при 60°С в продължение на 24 часа и добавяне на две допълнителни порции от 95 % натриев хидрид (0,10g, 4,0mmol и 0,08g, 3,0mmol) сместа се разрежда с вода (300mL) и се екстрахира с етил ацетат (3xl00mL). Органичният слой се промива с вода (2xl00mL) и солена вода (100mL), подсушава се над MgSO4 и се концентрира под вакуум до образуване на жълто масло (5,8 lg), което се пречиства чрез течностна хроматография (хексанЕА/силикагел) до получаване на сулфон под формата на жълто масло (3,10g, 44% добив). Протоновият NMR (CDCI3) спектрален анализ показва съответствие със желания сулфонов продукт.[1014] Част В. Приготвяне на:289Смес от сулфона от част A (3,00g, 4,81mmol) и 50 % воден разтвор на NaOH (3,85g, 48,1 mmol) се разтваря в THF (50mL) и EtOH (24mL) и се разбърква при 60°С в продължение на 2,5 часа. Сместа се концентрира под вакуум, разрежда се с разтвор на ацетонитрил и во/ja. подкиселява се до pH приблизително 2 с концентрирана НС1 и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез реверсивна фаза HPLC (H2O-CH3CN) до получаване на киселината във вид на бяло твърдо вещество (l,86g, 55% добив). MS МН+ изчислено за C26H29N5O6F3S: 596, установено: 596.[1015] Част С. Приготвяне на:Смес от киселината от част В (l,80g, 2,85mmol), 1-хидроибензотриазол хидрат (0,679g, 5,02mmol), триетиламин (4,61mL, 33,lmmol), О-(тетрахидро-2Нпиран-2-ил)хидроксиламин (0,692g, 5,91mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид (l,13g, 5,91 mmol) в DMF (29mL) се разбърква при стайна температура и под N2 в продължение на 24 часа, а след това и при 57°С в продължение на 6,5 часа. Сместа се концентрира под вакуум, разрежда се с вода (300mL) и се екстрахира с етил ацетат (3xl00mL). Органичният екстракт се промива с вода (2xl00mL) и солена вода (100mL), подсушава се над MgSO4 и се концентрира под вакуум до получаване на жълто масло (l,80g). Пречистване чрез течностна хроматография (МеОН-СНгС^/силикагел) води до получаване на О-защитен хидроксамат под формата на бяла пяна (0.89g, 45% добив). MS ΜΗ* изчислено за C31H38N6O7F3S: 695, установено7 695. Аналитични изчисления за290C31H37N6O7F3S: С, 53.59; Η, 5.37; Ν, 12.10;S, 4.62. Установено: С, 53.30; Н, 5.43; N,12.05; S, 4.73.[1016] Част D. ПриготвянеРазтвор на О-защитения хидроксамат от част С (0,87g, l,25mmol) и ацетил хлорид (0,456g, 6,04mmol) в метанол (14mL) се разбърква при стайна температура в продължение на 0,5 часа. Сместа се добавя към диетил етер (250mL). Получената бяла утайка се изолира чрез филтруване и се изсушава под вакуум при 40°С до получаване на желаното крайно съединение под формата на бяло твърдо вещество (0,56g, 69% добив). MS ΜΗ4 изчислено за C26H30N6O6F3S: 611, установено: 611.[1017] Пример 50. Приготвяне на:[1018] Част А. Приготвяне на:СНзКъм разтвор на алкохола от част В от пример 38 (3,65g, 17,00mmol) в безводен диметилформамид (17mL) при 5°С се добавя на порции 60% натриев хидрид (0,77g, 19,3mmol). След приключване на добавянето реакционната смес се f291 разбърква в продължение на 15 минути при 5°С, а след това в продължение на 15 минути при стайна температура. Реакционната смес се охлажда до 5°С и към нея се добавя бавно етил 4-[(4-флуорофенил)сулфонил]-1-(2-метоксиетил)пиперидин-4карбоксилат (6,0g, 16,lmmol) в безводен диметилформамид (15mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа, след което реакцията се прекратява при добавяне на вода (250mL). След това реакционната смес се екстрахира с етил ацетат (3xl50mL). Обединените органични екстракти се промиват със солена вода и се подсушават над магнезиев сулфат. Полученият продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел (хексани/етил ацетат) до получаване на продукта във вид на безцветно масло (8,06g, 88% добив). NMR (CDC13) δ 1.22-1.26(m, ЗН), 1.88-2.23^, 2Н), 2.06-2.27(m, 4Н), 2.43(d, 2Н), 2.53(bs, 2Н), 2.78(t, 2Н), 2.97-3.08(т, 2Н), 3.32(s, ЗН), 3.45(bs, 2Н), 4.00(t, 2Н), 4.18(q, 2Н), 6.95(d, 2Н), 7.09-7.18(т, 2Н), 7.34(d, 2Н), 7.68(d, 2Н).[1019] Част В. Получаване на:Непречистеният естер от част A (8,06g, 14,2mmol теоретично) се хидролизира при 60°С в 15mL етанол, 15mL 1,4-диоксан и 9,5mL 6N NaOH. Разтворът се добавя към вода, екстрахира се с етер до обезцветяване и се подкиселява с IN НС1, при което се утаява киселината, която се отделя чрез филтруване, промива се с вода и хексан, след което се подсушава под висок вакуум до получаване на киселината във вид на леко кремаво твърдо вещество (5,9g, 76,8% добив). NMR (CD3OD w/K2CO3)0 2.00(q, 2Н), 2.07-2.19(m, 4Н), 2.32 (d, 2Н), 2.48(t, 2Н), 2.79(d, 2Н), 2.91(d, 2Н), 3.45(t, 2Н), 4.06(t, 2Н), 7.04(d, 2Н), 7.20(d, 2Н), 7.29-7.35(ш, 12Н), 7.40(s, 1Н), 7.78(d, 2Н).[1020] Част С. Получаване на:292 tКъм смес от киселината от част В (5,90g, 10,9mmol), EDC (2,9g, 15,3mmol) и HOBt (2,5g, 16,4mmol) в безводен NMP (33mL) се добавя триетиламин (4,5mL, 32,7mmol). След загряване в продължение на 1 час при 60°С се добавя ΊΉΡхидроксиламин (1,9g, 16,4mmol). Разтворът се разбърква в продължение на 18 часа при 60°С и се добавят допълнителни количества EDC (2,9g, 15,3mmol), HOBt (2,5g, 16,4mmol), триетиламин (4,5mL, 32,7mmol) и ТНР-хидроксиламин (l,9g, 16,4mmol). След 2 часа реакционната смес се разрежда с вода (300mL) и се екстрахира с етил ацетат (3xl50mL). Обединените органични екстракти се промиват със солена вода, подсушават се над натриев сулфат и след това се хроматографират върху силикагел (етилов ацетат/хексани) до получаване на защитен хидроксамат във вид на безцветно вискозно непречистено масло (5,70g). ESMSn*“ 641[М+Н]+.Във флакон се смесват арил бромидът от част С (0,50g, 0,78пппо1) в 3mL диметоксиетил етер, 4-хлоробензенборна киселина (185mg, l,17mmol), паладиев тетракистрифенилфосфин (приблизително 45mg, 0,04mmol) и 2М цезиев карбонат (l,17mL, 2,34mmol). Сместа се разбърква интензивно в продължение на 18 часа при 80°С, след което се излива в 2-милилитрова Chem-Elut епруветка, предварително омокрена с вода (3mL) и отмита с етил ацетат и метален хлорид. Сместа се ί293 пречиства чрез реверсивна фаза хроматография (върху ацетонитрил/вода/0,05%ТРА) до получаване на 239,6mg на TFA сол на незащитения материал, който се използва по-нататък без допълнително пречистване.[1022] Част Е. Получаване на:Продуктът от част D (239/72) се прехвърля в 4М солна киселина и 1,4 диоксан (2mL) и метанол (l-2mL) и се разбърква в продължение на 0,5 часа, след което се концентрира. Това се повтаря. Продуктът се отделя от разтвора чрез филтруване, промива се с диетил етер и се подсушава под висок вакуум до получаване на желаното крайно съединение във вид на безцветно твърдо вещество (170,5mg, 35% в повече от 2 стъпки). ESMS m/z = 587[М+Н]+. HRMS изчислено за C30H36CIN2O6S : 587.1977 (М+Н)+, установено: 587.1979.[1023] Пример 51. Получаване на 1-циклопропил-К-хидрокси-4-{[4-(3-{3[4-(трифлуорометокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}пропокси)фенил]сулфонил} пиперидин-4-карбоксамид хидрохлорид [1024] Част А. В сух съд под азот се разтваря калиев триметилсиланолат (35,9g, 0,28mol) в диметилсулфоксид (250 mL) и през 5 минути се добавя гамабутиролактон (16,14mL, 0,21mol) докато температурата на реакцията се повиши до 38°С. След разбъркване при стайна температура в продължение на 40 минути на294 порции през 20 минути се добавя натриев хидрид (8,4g 60% дисперсия в масло, 0,21mol) и реакционната температура се повиши до 43°С. Наблюдава си отделяне на газ. След разбъркване при стайна температура в продължение на 50 минути през 10 минути се добавя разтвор на етил-1-циклопропил-4-[(4флуорофенил)сулфонил]-4-пиперидинкарбоксилат (49.7g, 0,14mol) в диметилсулфоксид (50mL), при което температурата на реакцията се повишава до 38°С. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Суспензията бавно се изсипва в ледена вода (1,5L) и се екстрахира три пъти с хексани (150mL), а след това се екстрахира с диетил етер (300mL). Водният разтвор се охлажда до 5°С и pH се довежда до 6 с концентрирана солна киселина. Суспензията се филтрува и утайката се промива два пъти с вода (500mL). Отделената утайка се подсушава под вакуум до получаване на бутанова киселина във вид на бяло твърдо вещество (47,5g, 77%). LCMS щ/z= 440[М+Н]+.[1025] Част В. В сух съд под азот се разтваря бутановата киселина от част A (3,07g, 7,0mmol) в сух диметилацетамид (15mL), а останалите реагенти се добавят в следния ред: N-хидроксибензотриазол хидрат (l,42g, 10,5mmol), триетиламин (l,95mL, 14,0mmol), 4-(трифлуорометокси)бензамидоксим (2,3lg, 10,5mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (2,68g, 14,0mmol). Допълнително се добавя сух диметилацетамид (5mL). След 24 часа при температура 70°С реакционната смес се концентрира под вакуум. Остатъкът се прехвърля в етил ацетат, промива се с вода, наситен NaHCO3 и наситен разтвор на натриев хлорид, подсушава се нап. Na2SO4, филтрува се и се концентрира под вакуум. Полученият концентрат се пречиства чрез хроматография (върху силикагел, етил ацетат/метанол/хексани) до получаване на оксадиазолът във вид на леко бяло твърдо вещество (3,38g, 78 %). LCMS m/z = 624[М+Н]+.[1026] Част С. Суспензия на оксидиазола от част В (3,36g, 5,39mmol), 2,5 N натриев хидроокис (6,5mL, 16,2mmol) и натриев хидроокис (0,86g, 21,6mmol) в изопропанол (27mL) се разбърква в продължение на 5 часа при 75°С. Нагряването се преустановява и реакционната смес се разрежда с вода (50mL) и се охлажда до 5°С. pH се довежда до 7 с концентрирана солна киселина. Твърдото вещество се филтрува, промива се с хексани и се подсушава под вакуум до получаване на295 карбоксилова киселина във вид на бяло твърдо вещество (3,lg, 97%). LCMS m/z 596[М+Н]+.[1027] Част D. В сух съд под азот се разтваря карбоксиловата киселина от част С (2,9g, 4,87mmol) в сух димс!илацетамид (10mL) и останалите реагенти се добавят към разтвора в следния ред: N-хидроксибензотриазол хидрат (0,99g, 7,3mmol), триетиламин (2,03mL, 14,6mmol), О-(тетрахидро-2Н-пиран-2ил)хидроксиламин (0,86g, 7,31mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид (l,87g, 9,75mmol). Допълнително се добавя сух диметилацетамид (5mL). След 29 часа при 40°С реакционната смес се концентрира под вакуум. Остатъкът се прехвърля в етил ацетат, промива се с вода, наситен NaHCO3 и наситен разтвор на натриев хлорид, подсушава се над Na2CO4, филтрува се и се концентрира под вакуум. Пречистване чрез хроматография (върху силикагел, етил ацетат/метанол/хексани) води до получаване на ТНР хидроксамат във вид на бяла пяна (l,48g, 44%). LCMS m/z = 695[М+Н]+.[1028] Част Е. Към ТНР хидроксамата от част D (l,3g, 2,02mmol) се добавят 4N солно-кисел разтвор на диоксан (5mL, 20,2mmol) и метанол (0,5mL). Суспензията се сгъстява много, поради което се добавя диетил етер (50mL) и след престой 1 час при стайна температура реакционната смес се филтрува под азот. Отделената утайка се промива с диетил етер (150mL) под азот и се подсушава под вакуум над фосфорен петоокис до получаване на желаното крайно съединение във вид на бяло твърдо вещество (l,4g, 100%). HRMS (ES+) М+Н+ изчислено за C27H29N4O7S1F3: 611,1787, установено: 611,1773.[1029] Пример 52. Получаване на:296 [1030] Част А. Във флакон се смесват арилбромидът от част С на пример 50 (0,50g, 0,78пппо1) в 3mL диметоксиетил етер, 3,4-дифлуоробензенборна киселина (l,85mg, l,17mmol), паладиев тетракистрифенилфосфин (~45 mg, 0,04mmol) и 2М цезиев карбонат (l,17mL, 2,34mmol). Сместа се разбърква интензивно в продължение на 18 часа при 80°С. Реакционната смес се изсипва в 2mL Chem-Elut епруветка предварително омокрена с 3mL вода и отмита с етил ацетат и метален хлорид. Полученият продукт се пречиства чрез реверсивна фаза хроматография (ацетонитрил/вода/0,05% TFA) до получаване на TFA сол на незащитения материал (354,8mg), която се използва по-нататък без допълнително пречистване.[1031] Част В. Продуктът от част D (354,8mg) се прехвърля в 4М солна киселина в 1,4-диоксан (2mL) и метанол (l-2mL) и се разбърква в продължение на 30 минута, след което се концентрира. Това се повтаря. Продуктът се отделя от разтвора чрез филтруване, промива се с диетал етер и се подсушава под висок вакуум до получаване на желаното крайно съединение във вид на безцветно твърдо вещество (298,Omg, 61% в повече от две стъпки). ESMS m/z = 589 (М+Н)+. HRMS изчислено за C30H35F2N2O6S: 589,2178 (М+Н)+. Установено: 589,2192.[1032] Пример 53. Приготвяне на:[1033] Част А. Приготвяне на:Смес от литиев хлорид (l,71g, 40,3mmol), трифлуорометокси-бензонитрил (5,00g, 26,7mmol) и натриев азид (l,75g, 26,7mmol) в 2-метоксиетанол (26mL) реагира за 4 часа под азот. Сместа, която има стайна температура се изсипва в смес от лед (84g) и концентрирана солна киселина (8,4mL) и след това се разбърква докато ледът се разтопи. Получената бяла утайка се отделя чрез филтруване,297 промива се с вода и се суши в продължение на 2 часа при 40°С във вакуум сушилня до получаване на триазолът под формата на леко кремаво твърдо вещество (4,86g, 79% добив). MS ΜΗ4· изчислено за C8H6N4OF3:231, установено: 231.[1034] Част В. Приготвяне на:Към разтвор на тетразола от част A (2,00g, 8,69mmol) в NMP (12mL) под азот при стайна температура се добавя на капки 95% натриев хидрид (0,438g, 18,2mmol) в NMP (12mL). След разбъркване в продължение на 1 час на капки се добавя 2-(3-хлоропропокси)тетрахидро-2Н-пиран (l,58mL, 9,56mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа, а след това при 70°С в продължение на 2 часа. Сместа се разрежда с наситен разтвор на NaHCO3 (lOOmL) във вода (200mL) и се екстрахира с етил ацетат (ЗхlOOmL). Органичният екстракт се промива с вода (2хlOOmL) и солена вода (lOOmL), подсушава се над MgSO4, се концентрира под вакуум до получаване на жълта течност, която се пречиства с течностна хроматография (етил ацетат-хексан/силикагел) до получаване на пиран под формата на бяло твърдо вещество (l,46g, 45% добив). Аналитични изчисления за C16H19N4O3F3: С, 56,34; Н, 5,98; Nf 7,73; S, 4,42. Установено: С, 56,13; Н, 6,08; N, 7,65; S, 4,75.[1035] Част С. Приготвяне на:Към имащия стайна температура разтвор на пирана от част В (l,40g, 3,76mmol) в MeOH (13,5mL) се добавя разтвор на ацетил хлорид (0,896mL, 13,lmmol) в MeOH (13,5mL). След 15 минути разтворът се концентрира под вакуум до получаване на алкохол под формата на твърдо вещество (l,02g, 94% добив). MS ΜΗ* изчислено за C11H12N4O2F3:289, установено: 289.[1036] Част D. Приготвяне на:298Към имаща стайна температура смес на 95% натриев хидрид (0,923g, 38,5mmol) в NMP (16mL) под азот се добавя на капки разтвор на алкохола от част С (8,00g, 27,7mmol) във NMP (16mL) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 35 минути. На капки се добавя разтвор на 1-бензил 4-тери-бутил 4-[(4-флуорофенил)сулфонил]пиперидин-1,4-дикарбоксилат (12,5g, 26,3mmol) в NMP (16 mL). След 3 часа при 55°С сместа се разрежда с вода (700mL) и се екстрахира с етил ацетат (3xl50mL). Органичният екстракт се промива с вода (2xl00mL) и солена вода (lOOmL), подсушава се над MgSO^ концентрира се под вакуум до получаване на жълто масло (18,6g) и си пречиства чрез хроматография (хексан-ЕА/силикагел) до получаване на сулфон във вид на жълто масло (10,lg, 52% добив). MS ΜΗ* изчислено за C35H39N5O8SF3: 746, установено: 746. Аналитични изчисления за C35H38N5O8SF3: С, 56,37; Н, 5,14; Ν, 9,39; S, 4,30. Установено: С, 56,22; Н, 4,96; Ν, 9,22; S, 4,37.[1037] Част Е. Приготвяне на:Смес на сулфона от част D (10g, 13,4mmol) и 10 % паладий върху въглен (l,43g, l,34mmol) в метанол (50mL) се поставя в атмосфера на Н2 с балон при стайна температура в продължение на 20 часа. Сместа се филтрува през тампон от целит и се концентрира под вакуум до получаване на пиперидин под формата на *бледо жълто масло (7,57g, 92%). Протоновият NMR спектъра показва съответствие със желания продукт.[1038] Част F. Приготвяне на:299 пиперидинаСмес от от частЕ (3,50g, (бромометил)циклопропан (0,67mL, 6,87mmol) и калиев карбонат (2,3 8g, 17,2mmol) в DMF (15mL) се разбърква при стайна температура под азот в продължение на 20 часа. Сместа се разрежда с вода (700mL) и се екстрахира с етил ацетат (ЗхЮОтЬ). Органичният екстракт се промива с вода (2x75mL) и солена вода (75mL),
- 5,72mmol), подсушава се над MgSO4, концентрира се под вакуум до получаване на жълто масло и се пречиства чрез течностна хроматография (хексан-ЕА/силикагел) до получаване на алкилпиперидина под формата на безцветно масло (2,08g, 55% добив) MS ΜΗ* изчислено за C31H39N5O6SF3: 666, установено: 666. Аналитични изчисления за C31H38N5O6SF3: С, 55,93; Н, 5,75; Ν, 10,52; S, 4,82. Установено: С,55,85; Н, 5,91; Ν, 10,25; S, 4,99.[1039] Част G. Приготвяне на:Разтвор на алкилпиперидина от част F (2,00g,3,00mmol) трифлуорооцетна киселина (10mL, 130mmol) се разбърква при стайна температура в продължение на 1,7 часа. Сместа се концентриран под вакуум, обработва се два пъти с етер и се подсушава под вакуум при 40°С до получаване на киселината във вид на бяло твърдо вещество (2,21g, 102%). MS МН+ изчислено за C27H31N5O6SF3: 610, установено: 610.[1040] Част Н. Приготвяне на:300Смес от непречистената киселина от част G (2,10g, 3,44mmol), 1-хидроибензотриазол хидрат (0,820g, 6,07mmol), триетиламин (5,57mL, 39,9mmol), О-(тетрахидро-2Н-пиран-2-ил)хидроксиламин (0,835g, 7,13mmol) и 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (l,37g, 7,13mmol) в DMF (35mL) се разбърква под азот при стайна температура в продължение на 20 часа. Сместа се разрежда с вода (200mL) и се екстрахира с етил ацетат (3x200mL). Органичният екстракт се промива с вода (2xl00mL) и солена вода (100mL), подсушава се над MgSO4, концентрира се под вакуум до получаване на жълта пяна и се пречиства чрез хроматография (МеОН-СНгСЬ/силикагел) до получаване на О-защитен хидроксамат във вид на бяла пяна (l,60g, 66%). MS ΜΗ4- изчислено за C32H40N6O7F3S: 705, установено: 70^ [1041] Част I. Приготвяне на:Разтвор на О-защитения хидроксамат от част A (l,50g, 2,12mmol) и ацетил хлорид (0,677mL, 10,2mmol) в метанол (23mL) се разбъркват при стайна температура в продължение на 1 час. Разтворът се разрежда с етер и се получава утайка. Утайката се отделя чрез филтрация, промива се с етер и се подсушава във вакуум сушилня при 40°С до получаване на желаното крайно съединение във вид на бяло твърдо вещество (l,55g, 82% добив). Аналитичните изчисления за C27H31N6O6F3S НС1 са: С, 49,05; Н, 4,88; N, 12,71; С1, 5,36; S, 4,85. Установено: С, 48,94; Н, 4,72; N, 12,71; С1,5,29; S, 4,94.[1042] Пример 54. Приготвяне на:301 [1043] Част А. Приготвяне на:Към разтвор на терт-бутил 4-[(4-флуорофенил)сулфонил]тетрахидро-2Нпиран-4-карбоксилат (5,0g, 14,6mmoij и цезиев карбонат в безводен DMSO (30mL) се добавя етиленов гликол (8,lmL, 146mmol). Получената реакционна смес се разбърква в продължение на 3 часа при 80°С. След охлаждане до стайна температура сместа се излива във вода (350mL) и се екстрахира с етил ацетат (Зх). Органичният екстракт се промива със солена вода и се подсушава над магнезиев сулфат. Хроматография над силикагел (етилов ацетат/метиленов хлорид) води до получаване на алкохола във вид на безцветно твърдо вещество (2,33g, 41%). NMR (CDCI3) δ 1.45(s, 9H), 2.13-2.20(m, 4Н), 3.22-3.33(m, 2Н), 3.94-4.03(m, 4Н), 4.16(q, 2Н), 7.02(d, 2Н), 7.73(d, 2Н). ESMS = 404[M+NH4]+. HRMS изчислено за C18H26O7S NH4:404.1743 (М+ NHt)4, установено: 404.1734.[1044] Част В. Приготвяне на:Към разтвор на алкохола от част A (0,50g, l,3mmol) в CH2CI2 (2.5mL) се добавят последователно триетиламин (0,24mL g, l,7mmol) и мезил хлорид. Реакционната смес се разбърква в продължение на 90 минути при стайна температура. Сместа се разрежда с метален хлорид, промива се с 10% лимонена киселина, 5 % натриев бикарбонат, солена вода и се подсушава над MgSO4. Чрез концентрация се получава желаното съединение под формата на червено-кафяво302 твърдо вещество (0,62g, 100%). NMR (CDC13) δ 1.45(s, 9Η), 2.13-2.22(m, 4Н), 3.07(s, ЗН), 3.22-3.37(ш, 2Н), 4.00(dt, 2Н), 4.32-4.37(m, 2Н), 4.58-4.62(m, 2Н), 7.02(d, 2Н), 7.75(d, 2Н). ESMS = 482[M+NH4]+.[1045] Част С. Приготвяне на:«IКъм разтвор на 60% натриев хидрид (39mg, 0,98mmol) в безводен диметилформамид (2.5mL) се добавя 3-цианофенол (108mg, 0,91mmol). След разбъркване в продължение на 15 минути сместа се избистря. Мезилатът от част В (0,30g, 0,65mmol) се добавя в безводен диметилформамид (lmL). След приключване на добавянето сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 нощ. На следващата сутрин, сместа се прехвърля в lOmL ChemElut епруветка, предварително омокрена с 5mL вода и отмита с етил ацетат и CH2CI2 и се хроматографира (силикагел с етилов ацетат/хексан) до получаване на желания естер (0,27g, 85%). NML (CDCI3) δ 1.46(s, 9Н), 2.17-2.21(m, 4Н), 3.22-3.36(m, 2Н), 3.98(dt, 2Н), 4.35-4.43(m, 4Н), 7.04(d, 2Н), 7.15-7.20(m, 2Н), 7.28(dt, 1Н), 7.39(t, 1H), 7.74(d, 2H). ESMS m/z = 5О5[М+№Ц]+. HRMS изчислено за C25H33N2O7S : 505.2008 (M+NH4)+, установено: 505.2019.[1046] Част D. Приготвяне на:Естерът от част С (0,24g, 0,48mmol) се хидролизира в 5mL метален хлорид и 5mL трифлуорооцетна киселина, концентрира се и се подсушава под висок вакуум до получаване на желаната киселина (0,21g, 100%). NMR (CD3OD303 w/K2CO3)5 2.01-2.1 l(m, 2H), 2.20(d, 2H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.95(dt, 2H), 4.38-4.45(m, 4H), 7.13(d, 2H), 7.26-7.34(m, ЗН), 7.45(t, 1H), 7.76(d, 2H). ESMS = 449[M+NH4]+. HRMS изчислено за C21H21NO7S NH4 : 449.1382 (M+ NH4)+ , установено: 449.1407.[1047] Част Е. Приготвяне на:IIIКъм суспензия на киселината от част D (0,20g, 0,46mmol), HOBt (76mg,0,55mmol) и EDC (130mg, 0.68mmol) в колба под азот се добавят триетиламин (l,4mmol) и ΊΉΡ хидроксиламин (167mg, l,4mmol) в 2mL безводен DMF. Сместа се разбърква в продължение на 1 нощ при 40°С. На следващата сутрин сместа се изсипва в 10mL Chem-Elut епруветка, предварително омокрена с 6mL вода и отмита с етил ацетат и CH2CI2 и се хроматографира (силикагел, етил ацетат/хексан) до получаване на безцветно масло (0,18g, 74%).[1048] Част F. Приготвяне на:Към продукта от част Е (0,18g, 0,34mmol) в метанол (l-2mL) се добавя 4М НС1 в 1,4-диоксан (2,5mL). Получер’2 смес се разбърква в продължение на 1 нощ и след това се пречиства чрез реверсивна фаза хроматография (вода/ацетонитрил/0,05% TFA) до получаване на желаното съединение във вид на безцветно кристално твърдо вещество (25mg, 16%). NMR (DMCO)5 1.82-1.98(m, 2H), 2.15-2.30(m, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.86(d, 2H), 4.44(d, 4H), 7.10-7.25(m, ЗН), 7.38(t, 1H), 7.44-7.52(m, 2H), 7.68(d, 2H). ESMS = 465[M+H]+. HRMS изчислено за C2iH25N2O8S : 465.1332 (M+ H)+, установено: 465.1354.304 [1049] Пример 55-89. In vitro анализ на ММР инхибирането [1050] С отделни хидроксамати и техните соли са проведени in vitro изпитания, за да се определи тяхната способност да подтискат ММР делението на пептидните субстрати. Подтискането (Kj) и IC50 константите се определят от анализа на взаимодействията хидроксамат - ММР.[1051] В тези опити се използват човешки рекомбинанти ММР-1, ММР-2, ММР-9, ММР-13 и ММР-14. Вс::ензими се приготвят в лабораториите на Assignee като се прилагат обикновените лабораторни процедури. Протоколите за приготвянето и използването на тези ензими са публикувани в научната литература. Виж, например, Enzyme Nomenclature (Academic Press, San Diego, CA, 1992)(и всички цитирания в него). Виж също Frije et al., J Biol. Chem, 26(24), 16766-73(1994).[1052] Проензимът ММР-1 се прочиства от изразходваната среда на ММР1-трансфектирани TH-1080 клетки при условия, посочени от Д-р Харолд Уелгъс от Вашингтонския университет (Сейнт Луис, МО). Протеинът се пречиства на цинк хелатирала колона.[1053] Проензимът ММР-2 се пречиства чрез желатин сефарозна хроматография от ММР-2-трансфектирани р2АНТ2 клетки при условия, посочени от Д-р Георги Голдберг от Вашингтонския университет (Сейнт Луис, МО).[1054] Проензимът ММГС се пречиства чрез желатин сефарозна хроматография от изтощена среда на ММР-9-трансфектирани ΊΉ-1080 клетки при условия, посочени от Д-р Харолд Уелгъс от Вашингтонския университет (Сейнт Луис, МО).[1055] Проензимът ММР-13 се получава от проензим с пълна дължина на веригата cDNA при използване на бациловируси, така както са описано в V.A. Luckow, “Insect Cell Expression Technology,” Protein Engineering: Principles and Practice, pp. 183-218 (edited by J.L. Cleland et al., Wiley-Liss, Inc., 1996). Описаният проензим се пречиства първо през хепарин агарозна колона, а след това през хелатирана цинково-хлоридна колона. След това проензимът се активира чрез ΑΡΜΑ за използване в изпитанието. По-нататъшни детайли, описващи бациловирусите могат да бъдат намерени, например, в Luckow et al., J. Virol., 67,3054566-79 (1993). Виж също O’Reilly et al, Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (W.H. Freeman anil Co., New York, NY, 1992). Виж също King et al., The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide (Chapman & Hall, London, England, 1992).[1056] MMP-14 cDNA c пълна дължина на веригата е получена при условията, посочени от Д-р Георги Голдберг от Вашингтонския университет (Сейнт Луис, МО). Каталитичният домейн ензим е описан в Е coli съдържащите групи вирусни включвания, разтворени в урея, пречистени чрез препаративна С-14 реверсивна фаза HPLC колона, и след това повторно нагънат в присъствие на цинков ацетат и пречистен за употреба.[1057] Всички ММР се активират чрез използване на 4-аминофенилмеркуро ацетат (“ΑΡΜΑ”, Sigma Chemicalq St. Louis, МО) или трипсин. MMP-9 също е активирана чрез използването на човешки рекомбинат на ММР-3 (пречистен в лабораторията на Assignee чрез стандартните техники за клониране и пречистване). * [1058] При анализа на подтискането на ММР се използват два флуорогенни, метоксикумарин-съдържащи полипептидни субстрати: MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2 (I)MCA-ArgProLeuGlyLeuDpaAlaGluArgNH2 (Π)Тук “Dpa” е 3-(2,4-динитрофенил)-Е-2,3-диаминопропинилова група, и “МСА” е 7-метоксикумарин-4-ил ацетил. Субстратът (I) е купен от Baychem (Redwood City, СА), а Субстратът (II) е приготвен в лабораторията на Assignee. Субстратът (I) се използва при анализи за определянето за IC50, докато субстратът (II) се използва за определяне на Kj. При липса на ММР инхибираща активност всеки субстрат разкъсва Gly-Leu пептидната връзка. Това разкъсване разделя високо флуорогенния подтискащ пептид от 2,4-динитрофенил, в резултат на което се увеличава интензивността на фруоресцента.[1059] Наборът на разтвори на изследваните хидроксамати (или техните соли) се приготвят в 1% диметилов сулфоксид (DMSO). Този набор от разтвори се306 разтваря в Buffer A (100mM трис-HCl, lOOmM NaCl, lOmM CaCl2, 0.05% полиоксиетилен 23 лаурилов етер, pH 7,5) до получаване на разтвори с различни концентрации на хидроксамата, т. е. разтвори за изследване с различни концентрации на изследваните ММР инхибиращи съединения. За контролиране на експеримента се използва едно и също количество на Buffer А/DMSO като в изследваните проби, но без съдържание на хидроксамат (или негова сол).[1060] Изследванията, от които се определя IC50 се извършват, както следва. ММР се активира с трипсин или ΑΡΜΑ (4-аминофенилмеркуро ацетат, Sigma Chemical, St. Louis, МО). Изследваните хидроксаматни проби се инкубират в Microfluor™ бяло петри и се анализират на a Perkin Elmer L550 индикаторни петрита (Norwalk, СТ). Дължината на вълната на възбуждане е 328шп и дължината на вълната на излъчване е 415шп. Всички проби (изследвани хидроксамата и контроли) се инкубират в отделни петрита при стайна температура в присъствието на 4μΜ от ММР субстрат (I). Както беше казано в предишния параграф, пробите съдържащи различна концентрация на един и същ изследван хидроксамат се подготвят предварително. Подтискането се измерва като се намалява интензивността на флуоресценция като функция на концентрацията на инхибитора на ММР.[1061] Изследванията, които са направени за определяне на Kj са изпълнени както следва. Изследваните проби хидроксамат се инкубират в отделни части на не-третарани бели полистаренови петрита (Nunc Nalgene International, Rochester, NY) и се анализират на индикаторни петрита Тесал Spectral Flour Plus.♦Дължината на възбуждащата вълна е ЗЗОпш, а дължината на вълната на излъчване е 420nm. Всички проби (изследваните хидроксамата и контролите) се инкубират в отделни части на петритата при стайна температура в продължение на 1 час в присъствие на 4μΜ от ММР субстрата (II). При липса на активност на подтискане на ММР субстрат (II) се разцепва при Gly-Leu връзката, което се изразява в пропорционално увеличение на флуоресценцията. Подтискането се наблюдава като пропорционално намаляване на стойността на нарастване на тази флуоресценция. Различните хидроксамата се анализират при използване на една еднократна ниска ензимна концентрация с еднократна субстратаа концентрация до или по-ниско от306 разтваря в Buffer A (lOOmM трис-HCl, lOOmM NaCl, lOmM CaCL, 0.05% полиоксиетилен 23 лаурилов етер, pH 7,5) до получаване на разтвори с различни концентрации на хидроксамата, т. е. разтвори за изследване с различни концентрации на изследваните ММР инхибиращи съединения. За контролиране на експеримента се използва едно и също количество на Buffer А/DMSO като в изследваните проби, но без съдържание на хидроксамат (или негова сол).[1060] Изследванията, от които се определя IC50 се извършват, както следва. ММР се активира с трипсин или ΑΡΜΑ (4-аминофенилмеркуро ацетат, Sigma Chemical, St. Louis, МО). Изследваните хидроксаматни проби се инкубират в Microfluor™ бяло петри и се анализират на a Perkin Elmer L550 индикаторни петрита (Norwalk, СТ). Дължината на вълната на възбуждане е 328nm и дължината на вълната на излъчване е 415nm. Всички проби (изследвани хидроксамата й контроли) се инкубират в отделни петрита при стайна температура в присъствието на 4μΜ от ММР субстрат (I). Както беше казано в предишния параграф, пробите съдържащи различна концентрация на един и същ изследван хидроксамат се подготвят предварително. Подтискането се измерва като се намалява интензивността на флуоресценция като функция на концентрацията на инхибитора на ММР.[1061] Изследванията, които са направени за определяне на Kj са изпълнени както следва. Изследваните проби хидроксамат се инкубират в отделни части на не-третирани бели полистаренови петрита (Nunc Nalgene International, Rochester, NY) и се анализират на индикаторни петрита Тесал Spectral Flour Plus.♦Дължината на възбуждащата вълна е ЗЗОпт, а дължината на вълната на излъчване е 420шп. Всички проби (изследваните хидроксамата и контролите) се инкубират в отделни части на петритата при стайна температура в продължение на 1 час в присъствие на 4μΜ от ММР субстрата (II). При липса на активност на подтискане на ММР субстрат (II) се разцепва при Gly-Leu връзката, което се изразява в пропорционално увеличение на флуоресценцията. Подтискането се наблюдава като пропорционално намаляване на стойността на нарастване на тази флуоресценция. Различните хидроксамата се анализират при използване на една еднократна ниска ензимна концентрация с еднократна субстратна концентрация до или по-ниско от308
опит № съединение ММР-1— ICjo(Ki) —ММР-2 ICso (Ki) --ММРЗ-ICso (Ki) —ММРЛЗ ICso (Ki) --MMP34 ICM (Ki) 36 “ пример 41 >10000 (>10000) 3573 (414.99) 1597 (1465.7) 2.0 (1.056) >l()000 (>10000) 77 пример 42 >10000 (>10000) ran (186.28) 3823 (661.7) 0.3 (0.486) >10000 (>10000) 78 пример 43 >ιοοοΰ 4.8 ED 1.0 2084 79 пример 44 >10000 1333 154.5 1.4 4976 80 пример 45 (>10000) (224)78) (499.18) (033) (>10000) 81 пример 46 >10000 (>10000) 3203 (786.36) 1966 (417.51) 3.1 (2.29) >10000 (>10000) 82 пример 47 (>10000) 183 (19.15) (46.49) (118.75) (308.77) 0.2 (0.304) (0.423) (3317.66) (5293) 83 пример 48 >10000 (>10000) 104.6 (227.54) 445U3 (159.2) 0.2 (0.127) >10000 (>10000) 84 пример 49 >10000 (>10000) 2733 (439.76) 4056 (1947.90) 0.3 (0.439) >10000 (>10000) 85 пример 50 (>10000) (1127.89) (304.41) (ОЗОУ (>10000) 86 пример 51 >10000 (5160.20) 251.6 (93.()8) 7983 (98.72) 0.2 (1.697) >T00DD (687.93) 87 пример 52 (>1ОО0О) (542.89) (617.14) (0*1) (>10000) ~88“ пример 53 >10000 (>10000) 3833 (697) 75.5 (2900) 1.0 (0.662) >10(100 (>10000) ~89“ пример 54 (>10000) 353 (64.8) T388J 103 (4120) [1063] Пример 90. In vitro изследване на ангиогенеза.[1064] Изучаване на ангиогенезната зависимост върху стабилността и репродуктивността на модела за стимулиране и подтискане на неоваскуларна реакция. Изследването на корнеалнияг микро-отвор е такъв модел на ангиогенеза в кожата на мишка. Виж A Model of Angiogenesis in the Mouse Cornea; Kenyon,BM, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, July 1996, Vol. 37, No. 8.[1065] В това изследване са подготвени и хирургически имплантирани в съединителната тъкан на кожата на мишка близо до слепоочието еднородни по размер Hydron™ пелети, съдържатгу bFGF и сукралфат. Пелетите са получени от суспензия на 20pL стерилен физиологичен разтвор, съдържащ 10pg рекомбинант bFGF, 10mg сукралфат и 10pL 12% Hydron™ в етанол. Суспензията е поставена в парче от стерилна найлонова мрежа с размери 10x10mm. След изсушаване, найлоновите влакна на мрежата се разделят при което се освобождават пелетите.[1066] Корнеалният микро-отвор е направен с обезболяване на 7 седмична женска мишка С57В1/6, след това е извършена проптоза на окото със златарски309 форцепс. При използване на дисекционен микроскоп е извършена централна вътрешностромна линейна каратотомия на приблизително 0,6mm по дължина с хирургическо острие # 15, паралелно на мястото на латералния ректален мускул. При използване на модифициран катарактен нож ламелният микро-отвор се разрязва по посока на темпоралния край. Отворът се удължава с 1,0mm към темпоралния край. Единична пелетя се поставя върху корнеалната повърхност в основата на отвора с помощта на златарския форцепс. След това пелетата се придвижва към темпоралния край на отвора. Върху зеницата на окото се поставя антибиотичен мехлем.[1067] Дневната дозира на мишките се основава на продължителността на изследването. Дозирането при животните се основава на бионаличността и общата ефективност на съединението. Една примерна доза е 10 или 50 mg/kg (mpk) предписана по два пъти дневно. Неоваскуларизацията на корнеалната строма под въздействие на изследваното съединение е допустимо да продължи 2 дни. От тази гледна точка, степента на ангиогенното подтискане е отчетена чрез наблюдаване на неоваскуларното увеличение с микроскоп със светлинен визьор.[1068] Мишките са анестезирани и изследваното око отново е проптозирано. Измерена е максималната неоваскуларизация по дължината на канала, разпростиращ се от лим^ячния васкуларен плексус до пелетата. В допълнение, близката кръгова зона на неоваскуларизация е измерена в часове, където 30 градуса от дъгата се равняват на 1 час по часовник. Повърхността на ангиогенеза е изчислена както следва повърхност = (0,4х часа х 3,14 х дължина на канала (mm) [1069] 5 до 6 мишки са използвани за изследването на всяко съединение. Изследваните мишки след това са сравнени с контролни мишки и разликата в областта на неоваскуларизация е записана като средна стойност. Всяка група мишки, изследвани по този начин, определя една стойност на “п”, така че “п” стойността е по-голяма от едно представено множествено изследване, чийто среден резултат е показан в таблицата. Планираното съединение обикновено показва от 25310 до около 75% инхибиране, докЛи с контролния разтворител показва 0% инхибиране.[1070] Пример 91. Изследване на тумор некрозен фактор [1071] Клетъчна култура [1072] Клетките, използвани в изследването са човешка моноцитна линия U-937 (АТСС CRL-1593). Клетките са отгледани в RPMI w/10% FCS и PSG добавки (R-10) и не им е било позволено да се развият прекадено бързо. Изследването е проведено, както следва:[1073] 1. Преброяване и последващо отделяне на клетките чрез центрофугиране. Повторно суспендиране на пелетите в R-10 добавки до концентрация 1,540х106 клетки/mL.[1074] 2. Добавяне на тест съединение в 65uL R-10 към подходящи вдлъбнатини на плоскодънно петри с 96-ямки с тъкана култура. Съществено начално разреждане от набор DiviiO (ЮотМ съединение) осигурява 400иМ разтвор, от който са приготвени 5 допълнителни 3-обемни серии разтвори. Всеки разтвор от 65uL (три екземпляра) е с крайната концентрация от тестуваното съединение в количества 100μΜ, 33.3μΜ, 11.ΙμΜ, 3.7μΜ, 1.2μΜ и 0.4μΜ.[1075] 3. Преброените, промити и повторно суспендирани клетки (200,000 клетки/ямки) в 130pL се добавят към ямките на петрито.[1076] 4. Инкубирането е в продължение на 45 минути до 1 час при 37°С в контейнер с наситена с 5% СОг вода.[1077] 5. Към всяка ямка е добавен R-10 (65uL), съдържащ 160 ng/mL РМА (Сигма).[1078] 6. Системата за тестване е инкубирана при 100% влага и 37°С в 5% СОг в продължение на 1 нощ (18-20 часа).[1079] 7. Супернатант, 150mL, бавно е преместен от всяка ямка за използване в изследването ELISA. * [1080] За токсичност, 50μΕ кратни на работния разтвор, съдържащ 5mL R-10,5 MTS разтвор [клетъчен титър 96, воден разтвор клетъчен пролиферационен анализ Cat.#G358/0,l(Promega Biotech)] и 250uL от разтвор на PMS са добавени към311 всяка ямка, съдържаща супернатант и клетките, инкубирани при 37°С в 5% С02, докато се оцветят. Системата се възбужда при 570 ши и се отчита при 630 nm.[1081] THF рецептор II изследване ELISA.[1082] 1. Петри 100pL/ямка 2ug/mL мишка анти-човешки TNFrll антитяло (R&D Systems &МАВ226) в lxPBS (pH 7.1, Gibco) върху петри NUNC-Immuno Maxisorb. Инкубиране на петрито при 4°С в продължение на 1 нощ (около 18-20 часа).[1083] 2. Измиване на петрито с PBS-твин (lxPBS w/0.05% твин).[1084] 3. Добавяне на 250pL 5% BSA в PBS и блокиране при 37°С в наситена с вода среда в продължение на 2 часа.[1085] 4. Промиване на пластината с PBS-твин.[1086] 5. Добавяне на пробата и контролите (100uL от всяка) към всеки резервоар. Стандартите са 0,50,100, 200, 300 и 500 pg човешки рекомбинант THFrII (R&D Systems #226-В2) в 100pL 0,5 % BSA в PBS. Изследването е линейно до между 400-500pg от стандарта.[1087] 6. Инкубиране при 37°С в наситена атмосфера в продължение на 1,5 часа.[1088] 7. Промиване на петрито с PBS-твин.[1089] 8. Добавяне на 100pL гоат анти-човешки TNFrll поликлонал (l,5pg/mL R&D Systems#AB226-PB в 0,5% BSA в PBS).[1090] 9. Инкубиране при 37°С в наситена атмосфера в продължение на 1 ♦час.[1091] 10. Промиване на петрито PBS-твин.[1092] 11. Добавяне на 100pL анти-гоат IgG-пероксидаза (1:50,000 в 0,5% BSA в PBS Sigma#А5420).[1093] 12. Инкубиране при 37°С в наситена атмосфера в продължение на 1 час.[1094] 13. Промиване на петрито PBS-твин [1095] 14. Добавяне на ΙΟμΕ KPL ТМВ проявител при стайна температура (обикновено около 10 минути), след това се прекратява с фосфорна киселина и се възбужда при 450шп и се отчита при 570шп.312 [1096] TNFa ELISA изследване.[1097] Две петрита, покрити с Immulon® с 0,1тЬ/ямка на lug/mL Gensim тАЬ в 0,1 М NaHCC>3 pH 8,0 буфер в продължение на една нощ (около 18-20 часа) при 4°С, увити в Saran® обвивка.[1098] Бързо изваждане на обвития разтвор и блокиране на петрито с 0,ЗтЬ/ямка блокиращ буфер в продължение на една нощ при 4°С, увити в Saran® обвивка.[1099] Напълно промиване на ямките 4Х с буфер за промиване и окончателно изваждане на целия буфер за промиване. Добавяне на O.lmL/ямка на която и да е проба или rhTNFa стандарти. Разреждане на пробите, ако е необходимо, с подходящ разтворител (например среда на тъканна култура). Разреждане на стандарта със същия разтворител. Стандарта и пробите могат да бъдат утроени.[1100] Инкубиране при 37°С във влажен контейнер в продължение на 1 час.[1101] Промиване на петритата, както беше описано по-горе. Добавяне ОДшЬ/ямка 1:200 разтвор на гензим на заек анти-hTNFa.[1102] Повторно инкубиране.[1103] Повторно промиване. Добавяне 0,1тЬ/ямка на lpg/mL Jakson гоат анти-заек IgG (Н+Ь)-пероксидаза.[1104] Инкубиране при 37°С в продължение на 0,5 час.[1105] Повторно промиване. Добавяне 0,1шЬ/ямка пероксид-ABTS разтвор.[1106] Инкубиране при стайна температура в продължение на 5-20 минути.[1107] Отчитане на OD при 405nm.[1108] Дванадесетте реагента са:Гензим мишка анти-човешки TNF моноклонал (Кат.# 80-3399-01).Гензим заек анти-човешки TNF поликлонал (Кат.# IP-300).Гензим рекомбинант човешки TNF (Кат.# TNF-H).Джаксън имунно изследване прекис-съединен гоат анти-заек IgG(H+L) (Кат.# 111-035-144).313Разтвор на Киркегаард /Пери прекис ABTS(Kar.# 50-66-01) разтвор.Immulon® с 2 96-ямки петри за микротитриране.Блокиращ разтвор lmg/mL желатин в PBS с IX тимеразол.Измиващ буфер 0,5mL Tween® в 1 L PBS.[1109] Пример 92. In vitro анализ на подтискането на агреканаза.[1110] Изпитвания за измерване на ефективността (IC50) на съединения по отношение на подтискане на агреканазата са известни в предшестващото състояние на техниката.[1111] Едно такова изследване, например, е докладвано в Европейска патентна заявка № ЕР 1081137А1. В това изследване начална порция хондроцити от хрущял на ставна връзка са изолирани чрез последователно усвоявания на трепсин и колагеназа, последвано от усвояване на колагеназа в продължение на 1 нощ и в петрито се разливат с 2x106 клетки в ямка в петри с 48 покрити ямки с 5 pCi/ml35S (1000 Ci/mmol) сяра в тип 1 колаген. На клетките е позволено да се обединят до получаване на техните протогликан матрици (приблизително 1 седмица) при 37°С в атмосфера от 5% СО2. Нощта преди началото на изследването, монослоевете от хондроцит се промиват 2 пъти в DMEM/1%PSF/G и след това се инкубирани в свеж DMEM/1%FBS в продължение на цялата нощ. На следващата сутрин хондроцитите се промиват веднъж в DMEM/1%PSF/G. След окончателното промиване петритата се поставят в инкубатор и се осъществява разреждане. Средата и разредителите се приготвят, както е описано по-долу в таблица 6.314Таблица 6Контролна среда DMEM самостоятелно 1L-1 среда DMEM + IL-1 (5ng/ml) разреждания на лекарството Приготвяне на набор от всички съединения 10 mM in DMSO Приготвяне на 100иМа «абор от всяко съединение в DMEM в петри с 96-ямки Съхраняване във фризер цяла нощ. На следния ден изпълняване на серия разреждания в DMEM с IL-1 до 5 μΜ, 500пМ и 50пМ. Внимателно финално измиване от ямките и добавяне на 50μΜ от съединението от горе споменатите разреждания до 450pL на IL-1 среда в подходящи ямки на петри с 48 ямки. Финални постоянни концентрации на съединението 500пМ, 50пМ и 5пМ. Всички проби са изпълнени в 3 броя с контрола и IL-1 самостоятелна върху всяко петри Петритата са определени и само вътрешните 24 ямки на петрито са използвани. На едно от петритата, няколко колони са посочени като IL-1 (няма лекарство) и контролни (няма IL ί нито лекарство). Тези контролни колони, периодично са преброени, за да се наблюдава освобождаването на 35S- протогликан. Контролната и IL-1 средата са добавени към ямките (450цЬ), последвани от съединението (50цЬ), така че да се започне изследването. Петритата са инкубирани при 37°С в атмосфера от 5% СОг. При 40-50% освобождаване (когато СРМ от IL-1 средата е 4-5 пъти контролната среда), както е оценено чрез текущо сцинтилационно броене (LSC) на пробите на средата, изпитването завършва (от около 9 до около 12 часа). Средата е отстранена от всички ямки и поставена в сцинтилационни епруветки. Добавен е сцинтилатьт и са добавени реактивни количества (LSC). За да се солубилизират слоевете клетки, към всяка ямка е добавен 500gL от папаин поглъщащ буфер (0,2М Tris, pH 7.0, 5mM DTT и lmg/mL папаин). Петритата с усвоения разтвор се инкубират при 60°С в продължение на 1 нощ. Слоят клетки е изваден на следващия ден от петритата и е разположен в сцинтилационна тръСл. След това е добавен сцинтилат и пробите са315 преброени (LSC). Определен е процентът на освободените количества от общото налично във всяка ямка. Средните стойности на трипликатите са получени с контролен основен субстрат от всяка ямка. Процентът на подтискане на съединението е основан на IL-1 пробите, като 0% подтискане (100% от общото количество).[1112] Друго изпитание за измерване подтискането на агреканаза е докладвано в WOOO/59874. Това изследване използва активна агреканаза, акумулирана в среда от стимулиран волски хрущял (BNC) или източник на свързващ хрущял и пречистен хрущялен мономер на агрекана или негов фрагмент като субстрат. Агреканазата е генерирана чрез стимулиране на резени хрущял с интерлевкин-1 (IL-1), туморен некрозен фактор а (INF-а) или подобни. За да се акумулира BNC агреканаза в култивирана среда, хрущялът първо е изчиства от ендогенен агрекан при стимулиране с 500ng/mL човешки рекомбинант EL-β в продължение на 6 дни при подмяна на средата на всеки 2 дни. След това хрущялът е стимулиран в продължение на още 8 дни без подмяна на средата, за да се позволи акумулиране на разтворимата активна агреканаза в култивираната среда. За намаляването на количеството на освободените матрични металопротеази в средата, по време на акумулиране на агреканазата, агентите, които подтискат биосинтеза на ММР-1, ММР-2, ММР-3 и ММР-9, са включени по време на стимулирането. Тази BNC изпитвана среда, съдържаща агреканазна активност, е използвана след това като източник на агреканаза за изпитанието. Ензимната агреканазна активност е определена чрез наблюдаване на продуцирането на фрагменти на агрекан, произведени изключително чрез деление на Glu373-AIa374 връзката в протеиновото ядро на агрекана и се определя чрез Western анализ, използващ моноклонно анти-тяло ВС-3 (Hughes, et al, Biochem J, 306; 799-804 (1995)). Това анти-тяло разпознава фрагментите на агрекана с N-завършек, 374ARGVIL, генериран от хрущяла чрез агреканаза. ВС-3 анти-тялото разпознава този неоепитоп само когато той е при N-завършек и не го разпознава когато той присъства вътре във фрагментите на агрекана или вътре в протеиновото ядро на агрекана. Отчетени са само продуктите, получени от хрущяла чрез агреканаза. Кинетичните изследвания, използвани при този експеримент съгласно доклада316 осигуряват получаване на Km на 1,5+/-0,35 μΜ за агреканаза. За да се оцени подтискането на агреканаза, съединенията са приготвени като ЮтМ комплекти в DMSO, вода или други разтворители и са разредени до определени концентрации с вода. Лекарството (50pL) е добавено към 50pL среда, съдържаща агреканаза и 50pL от 2mg/mL субстрат на агрекан и доведен до краен обем (200pL) в 0,2 М Tris, pH 7,6, съдържащ 0,4 М NaCl и 40mM СаСЬ. Този опит е проведен в продължение на 4 часа при 37°С, преустановен е t 20mM EDTA и е анализиран за продукти, произвеждащи агреканаза. Проба, съдържаща ензим и субстрат без лекарство е въведена като положителен контрол и ензимът, инкубиран в отсъствие на субстрат, служи като основана мярка. Отстраняването на страничните вериги на гликозаминогликан от агрекана е необходимо за ВС-3 антитялото, за да разпознае епитопа на ARGSVIL върху протеиновото ядро. Поради това при анализа на агрекан фрагменти, произведени чрез деление на Glu373-Ala374 страната, протеогликани и фрагменти на протеогликани са дегликозирани ензимно с хондроитиназа ABC (0,1 e/nnnniH/lOpg GAG) в продължение на 2 часа при 37°С и след това със кератаназа (0,1 e/nunnm/lOgg GAG) и кератаназа II (0,002 единици/10pg GAG) в продължение на 2 часа при 37°С във буфер, съдържащ 50тМ натриев ацетат, 0,1 М Tris/HCl, pH 6,5. След усвояване агреканът в пробите е утаен с 5 обема ацетон и повторно е суспендиран в 30pL от трие гликан SDS проба буфер (Novex), съдържащ 2,5% бета мер^тоетанол. Пробите са заредени и след това разделени чрез SDS-PAGE при намаляващо изпитване с 4-12% градиенти гела, трансферирани до нитроцелулоза и имуноразположени с 1:500 разтвор на антитяло ВСЗ. Последващо мембраните са инкубирани със 1:5000 разтвор на гоат антимишка IgG алкалин фосфатаза второ антитяло и катаболити на агрекан визуализирани чрез инкубиране с подходящ субстрат в продължение на 10-30 минути до получаване на оптимално оцветяване. Петната са определени количествено чрез сканираща дензитометрия и подтискането на агреканаза е определено чрез сравняване на количеството произведен продукт при наличие или отсъствие на съединението.[1113] Пример 93-645.317 [1114] Допълнителни съединения на хидроксамат (или негови соли) могат да бъдат приготвени от специалист? областта при използване на методи, подобни на тези, описани в примери 1-54 самостоятелно или в комбинация с техники известни добре от предшестващото състояние на техниката. Такива съединения включват например съединенията, обобщени в таблица 7, следваща по-долу. Таблица 7 също така обобщава in vitro резултатите от инхибирането на ММР, получени от заявителите с описаните хидроксамати. Както във таблица 5, всички in vitro Kj и IC50 резултати в таблица 7 са дадени в пМ единици. Измерванията на Kj са дадени в кръгли скоби.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29037501P | 2001-05-11 | 2001-05-11 | |
| PCT/US2002/015257 WO2002092588A2 (en) | 2001-05-11 | 2002-05-10 | Aromatic sulfone hydroxamates and their use as protease inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG108285A true BG108285A (bg) | 2004-09-30 |
Family
ID=23115707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG108285A BG108285A (bg) | 2001-05-11 | 2003-10-23 | Ароматни сулфон хидроксамати и тяхното използване като протеазни инхибитори |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6689794B2 (bg) |
| EP (1) | EP1385836A2 (bg) |
| JP (1) | JP2004530691A (bg) |
| KR (1) | KR20040018368A (bg) |
| CN (1) | CN1764655A (bg) |
| AP (1) | AP2003002908A0 (bg) |
| AR (1) | AR040928A1 (bg) |
| BG (1) | BG108285A (bg) |
| BR (1) | BR0209525A (bg) |
| CA (1) | CA2446586A1 (bg) |
| CO (1) | CO5540386A2 (bg) |
| CR (1) | CR7146A (bg) |
| CZ (1) | CZ20032913A3 (bg) |
| EA (1) | EA200301116A1 (bg) |
| EC (1) | ECSP034839A (bg) |
| HR (1) | HRP20030901A2 (bg) |
| HU (1) | HUP0304069A2 (bg) |
| IL (1) | IL158454A0 (bg) |
| IS (1) | IS7003A (bg) |
| MX (1) | MXPA03010326A (bg) |
| NO (1) | NO20034995L (bg) |
| OA (1) | OA12602A (bg) |
| PL (1) | PL367487A1 (bg) |
| WO (1) | WO2002092588A2 (bg) |
| YU (1) | YU85403A (bg) |
| ZA (1) | ZA200308525B (bg) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL341379A1 (en) * | 1997-11-14 | 2001-04-09 | Searle & Co | Aromatic sulphone substituted hydroxamic acid as inhibitor of metalloprotease |
| GB9901147D0 (en) * | 1999-01-19 | 1999-03-10 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US6683093B2 (en) * | 2000-05-12 | 2004-01-27 | Pharmacia Corporation | Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors |
| US20040024024A1 (en) * | 2001-05-11 | 2004-02-05 | Freskos John N. | Aromatic sulfone hydroxamates and their use as protease inhibitors |
| US20050209278A1 (en) * | 2002-04-25 | 2005-09-22 | Mcdonald Joseph J | Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors |
| WO2003091247A2 (en) * | 2002-04-25 | 2003-11-06 | Pharmacia Corporation | Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors |
| WO2004000811A1 (en) * | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Pharmacia Corporation | Arylsulfonylhydroxamic acid and amide derivatives and their use as protease inhibitors |
| EP1613269B1 (en) | 2003-04-04 | 2015-02-25 | Incyte Corporation | Compositions, methods and kits relating to her-2 cleavage |
| WO2004098582A2 (en) * | 2003-05-07 | 2004-11-18 | The University Court Of The University Of Aberdeen | Ketones and reduced ketones as therapeutic agents for the treatment of bone conditions |
| WO2005058884A2 (en) * | 2003-12-15 | 2005-06-30 | Japan Tobacco Inc. | Cyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof |
| WO2005061448A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-07 | Monash University | Compositions and methods for treating vascular conditions |
| US20050250789A1 (en) * | 2004-04-20 | 2005-11-10 | Burns David M | Hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors |
| US7709516B2 (en) * | 2005-06-17 | 2010-05-04 | Endorecherche, Inc. | Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens |
| BRPI0720043A2 (pt) | 2006-12-15 | 2014-01-07 | Abbott Lab | Composto oxadiazol |
| WO2014031784A1 (en) | 2012-08-23 | 2014-02-27 | Alios Biopharma, Inc. | Compounds for the treatment of paramoxyvirus viral infections |
| MX2016016507A (es) | 2014-06-12 | 2017-04-27 | Cedars Sinai Medical Center | Composiciones y metodos para tratar canceres. |
| CN104292180A (zh) * | 2014-10-12 | 2015-01-21 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种恶二唑衍生物的制备方法 |
| CA3073810A1 (en) * | 2017-08-31 | 2019-03-07 | Ahammune Biosciences Private Limited | Thiophene-derived compounds, process for synthesis and use thereof |
| KR102533605B1 (ko) * | 2018-01-10 | 2023-05-17 | 주식회사 라이조테크 | 신규한 페닐설포닐 옥사졸 유도체 및 이의 용도 |
| EP4377321A1 (en) * | 2021-07-28 | 2024-06-05 | University of KwaZulu-Natal | Metallo-?-lactamase inhibitors |
| CN117800921B (zh) * | 2024-02-28 | 2024-06-11 | 南京市鸿舜医药科技有限公司 | 一种咪唑烷二酮类hdac抑制剂、制备方法及应用 |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4595700A (en) | 1984-12-21 | 1986-06-17 | G. D. Searle & Co. | Thiol based collagenase inhibitors |
| US4882434A (en) | 1986-10-29 | 1989-11-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Gamma-lactonecarboxylic acid derivatives and their use as antibacterial agents or intermediates |
| GB8827305D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
| JP3122161B2 (ja) | 1991-05-16 | 2001-01-09 | 武田薬品工業株式会社 | γ−ラクトン免疫抑制剤 |
| WO1993020047A1 (en) | 1992-04-07 | 1993-10-14 | British Bio-Technology Limited | Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors |
| US5376664A (en) | 1992-07-27 | 1994-12-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Unsymmetrical mono-3-nitro bis-naphthalimides as anticancer agents |
| US5455258A (en) | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
| GB9307956D0 (en) | 1993-04-17 | 1993-06-02 | Walls Alan J | Hydroxamic acid derivatives |
| GB9320660D0 (en) | 1993-10-07 | 1993-11-24 | British Bio Technology | Inhibition of cytokine production |
| GB9323165D0 (en) | 1993-11-10 | 1994-01-05 | Chiros Ltd | Compounds |
| WO1995029892A1 (en) | 1994-04-28 | 1995-11-09 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents |
| GB9416897D0 (en) | 1994-08-20 | 1994-10-12 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
| CN1193978A (zh) | 1994-10-05 | 1998-09-23 | 奇罗斯恩有限公司 | 肽基化合物和它们作为金属蛋白酶抑制剂的医疗用途 |
| SI0874830T1 (en) | 1995-12-08 | 2003-08-31 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | A metalloproteinase inhibitor, a pharmaceutical composition containing it and the pharmaceutical use and method useful for the preparation thereof |
| ES2183905T3 (es) | 1995-12-20 | 2003-04-01 | Hoffmann La Roche | Inhibidores de metaloproteasa de matriz. |
| EP0871439B1 (en) | 1996-01-02 | 2004-03-31 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted (aryl, heteroaryl, arylmethyl or heteroarylmethyl) hydroxamic acid compounds |
| WO1997049679A1 (fr) | 1996-06-27 | 1997-12-31 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'aryle (sulfure, oxyde sulfonique et sulfone) et medicaments les contenant en tant que principe actif |
| AU714687B2 (en) | 1996-07-22 | 2000-01-06 | Monsanto Company | Thiol sulfone metalloprotease inhibitors |
| KR20000075809A (ko) | 1997-02-27 | 2000-12-26 | 윌리암 에이취 캘넌, 에곤 이 버그 | 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제로서의 ｎ-하이드록시-2-(알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 설파닐, 설피닐 또는 설포닐)-3-치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴아미드 |
| US6300514B1 (en) | 1997-06-25 | 2001-10-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
| US6576664B1 (en) | 1997-08-18 | 2003-06-10 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis |
| PL341379A1 (en) | 1997-11-14 | 2001-04-09 | Searle & Co | Aromatic sulphone substituted hydroxamic acid as inhibitor of metalloprotease |
| US6750228B1 (en) | 1997-11-14 | 2004-06-15 | Pharmacia Corporation | Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor |
| US20010039287A1 (en) | 1997-11-14 | 2001-11-08 | Thomas E Barta | Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor |
| IL127496A0 (en) | 1997-12-19 | 1999-10-28 | Pfizer Prod Inc | The use of MMP inhibitors for the treatment of ocular angiogenesis |
| IL137566A0 (en) | 1998-02-19 | 2001-07-24 | American Cyanamid Co | N-hydroxy-2-(alkyl, aryl or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors |
| AU775701B2 (en) | 1999-02-08 | 2004-08-12 | G.D. Searle & Co. | Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor |
| WO2000059874A1 (en) | 1999-04-02 | 2000-10-12 | Du Pont Pharmaceuticals Company | NOVEL AMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES, TNF-α, AND AGGRECANASE |
| EP1081137A1 (en) | 1999-08-12 | 2001-03-07 | Pfizer Products Inc. | Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment |
| US6683093B2 (en) | 2000-05-12 | 2004-01-27 | Pharmacia Corporation | Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors |
-
2002
- 2002-05-10 AP APAP/P/2003/002908A patent/AP2003002908A0/en unknown
- 2002-05-10 OA OA1200300293A patent/OA12602A/en unknown
- 2002-05-10 EA EA200301116A patent/EA200301116A1/ru unknown
- 2002-05-10 HU HU0304069A patent/HUP0304069A2/hu unknown
- 2002-05-10 CA CA002446586A patent/CA2446586A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-10 JP JP2002589473A patent/JP2004530691A/ja not_active Withdrawn
- 2002-05-10 CN CNA02809672XA patent/CN1764655A/zh active Pending
- 2002-05-10 YU YU85403A patent/YU85403A/sh unknown
- 2002-05-10 KR KR10-2003-7014663A patent/KR20040018368A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-10 MX MXPA03010326A patent/MXPA03010326A/es unknown
- 2002-05-10 WO PCT/US2002/015257 patent/WO2002092588A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-05-10 BR BR0209525-4A patent/BR0209525A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-10 IL IL15845402A patent/IL158454A0/xx unknown
- 2002-05-10 EP EP02729204A patent/EP1385836A2/en not_active Withdrawn
- 2002-05-10 US US10/142,737 patent/US6689794B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-10 AR ARP020101724A patent/AR040928A1/es unknown
- 2002-05-10 PL PL02367487A patent/PL367487A1/xx unknown
- 2002-05-10 CZ CZ20032913A patent/CZ20032913A3/cs unknown
-
2003
- 2003-01-31 ZA ZA200308525A patent/ZA200308525B/en unknown
- 2003-09-05 US US10/657,034 patent/US6890928B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-23 BG BG108285A patent/BG108285A/bg unknown
- 2003-10-29 IS IS7003A patent/IS7003A/is unknown
- 2003-11-07 HR HR20030901A patent/HRP20030901A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-11-10 CO CO03099304A patent/CO5540386A2/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-10 NO NO20034995A patent/NO20034995L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-11-11 EC EC2003004839A patent/ECSP034839A/es unknown
- 2003-11-11 CR CR7146A patent/CR7146A/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-11-17 US US10/992,483 patent/US20050101641A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL158454A0 (en) | 2004-05-12 |
| OA12602A (en) | 2006-06-09 |
| US20040110805A1 (en) | 2004-06-10 |
| AR040928A1 (es) | 2005-04-27 |
| US20040010019A1 (en) | 2004-01-15 |
| ZA200308525B (en) | 2005-02-17 |
| ECSP034839A (es) | 2003-12-24 |
| CZ20032913A3 (cs) | 2004-05-12 |
| JP2004530691A (ja) | 2004-10-07 |
| MXPA03010326A (es) | 2004-07-30 |
| EA200301116A1 (ru) | 2004-06-24 |
| HRP20030901A2 (en) | 2005-10-31 |
| WO2002092588A2 (en) | 2002-11-21 |
| YU85403A (sh) | 2006-03-03 |
| WO2002092588A3 (en) | 2003-02-27 |
| KR20040018368A (ko) | 2004-03-03 |
| NO20034995L (no) | 2003-12-16 |
| EP1385836A2 (en) | 2004-02-04 |
| CR7146A (es) | 2008-02-11 |
| US6890928B2 (en) | 2005-05-10 |
| US20050101641A1 (en) | 2005-05-12 |
| AP2003002908A0 (en) | 2003-12-31 |
| US6689794B2 (en) | 2004-02-10 |
| PL367487A1 (en) | 2005-02-21 |
| CA2446586A1 (en) | 2002-11-21 |
| BR0209525A (pt) | 2004-03-09 |
| HUP0304069A2 (hu) | 2004-04-28 |
| CO5540386A2 (es) | 2005-07-29 |
| IS7003A (is) | 2003-10-29 |
| NO20034995D0 (no) | 2003-11-10 |
| CN1764655A (zh) | 2006-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG108285A (bg) | Ароматни сулфон хидроксамати и тяхното използване като протеазни инхибитори | |
| EP1181017B1 (en) | Metalloprotease inhibitors | |
| US7119203B2 (en) | Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors | |
| BG105788A (bg) | Сулфамато хидроксамова киселина като металопротеазен инхибитор | |
| EA005367B1 (ru) | Замещенные пиридоны, их применение, композиция и способ ингибирования тромботических состояний и способы профилактики и лечения | |
| JP2002504081A (ja) | エンドセリン拮抗物質としての新規なベンゾ―１，３―ジオキソリル―及びベンゾフラニル置換ピロリジン誘導体 | |
| US7208517B1 (en) | Endothelin antagonists | |
| US20060074243A1 (en) | Hydroxamic acid and amide compounds and their use as protease inhibitors | |
| WO2004043943A1 (en) | Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors | |
| JP2007510732A (ja) | ピペリジニルスルホニルメチルヒドロキサム酸とピペラジニルスルホニルメチルヒドロキサム酸、ならびにそのプロテアーゼ阻害剤としての利用法 | |
| RU2572606C2 (ru) | Замещенное пиридиновое соединение | |
| JP2006513270A (ja) | ヘテロアリールスルホニルメチルヒドロキサム酸およびアミド、ならびにプロテアーゼ阻害薬としてのそれらの使用 | |
| AU2002259212A1 (en) | Aromatic sulfone hydroxamates and their use as protease inhibitors | |
| WO2010087471A1 (ja) | ヒドロキシピラジンカルボキサミド誘導体 | |
| MXPA06004944A (en) | Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors |