DE69823019T2 - N-hydroxy-2-(alkyl, aryl oder heteroaryl sulfanyl, sulfinyl oder sulfonyl)-3-substituierte alkyl-, aryl- oder heteroarylamide als matrixmetalloproteinaseinhibitoren - Google Patents

N-hydroxy-2-(alkyl, aryl oder heteroaryl sulfanyl, sulfinyl oder sulfonyl)-3-substituierte alkyl-, aryl- oder heteroarylamide als matrixmetalloproteinaseinhibitoren Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) sind eine Gruppe von Enzymen, die in der pathologischen Zerstörung von Bindegewebe und Basismembranen verwickelt sind. Diese Zink enthaltenden Endopeptidasen bestehen aus mehreren Teilmengen von Enzymen, einschließlich Collagenasen, Stromelysinen und Gelatinasen. Von diesen Klassen ist von den Gelatinasen gezeigt worden, dass sie die MMPs sind, die am engsten mit dem Wachstum und der Verbreitung von Tumoren verbunden sind. Es ist bekannt, dass der Expressionsgrad von Gelatinase in Malignitäten erhöht ist und dass Gelatinase die Basismembran abbauen kann, was zu Tumormetastasen führt. Von Angiogenese, welches für das Wachstum von festen Tumoren notwendig ist, ist ebenfalls kürzlich gezeigt worden, dass es einen Gelatinasebestandteil zu seiner Pathologie aufweist. Ferner gibt es Hinweise, die darauf deuten, dass Gelatinase in Plaque-Riss in Verbindung mit Atherosklerose verwickelt ist. Weitere Zustände, welche durch MMPs vermittelt werden, sind Restenose, MMP-vermittelte Osteopenie, Entzündungserkrankungen des zentralen Nervensystems, Hautalterung, Tumorwachstum, Osteoarthritis, Rheumatoidarthritis, septische Arthritis, korneale Geschwürbildung, abnorme Wundheilung, Knochenerkrankung, Proteinurie, aneurysmatische Aortaerkrankung, degenerativer Knorpelverlust nach traumatischer Gelenkverletzung, demyelinisierende Erkrankungen des Nervensystems, Leberzirrhose, glomerulare Erkrankung der Nieren, vorzeitiger Riss fötaler Membranen, entzündliche Darmerkrankung, periodontale Erkrankung, altersbezogene Makuladegeneration, diabetische Retinopathie, proliferative Vitreoretinopathie, Frühgeborenenretinopathie, okulare Entzündung, Keratoconus, Sjögren-Syndrom, Myopie, okulare Tumore, okulare Angiogenese/Neovaskularisation und korneale Transplantatabstoßung. Für kürzliche Übersichten siehe: (1) Recent Advances in Matrix Metalloproteinase Inhibitor Research, R. P. Beckett, A. H. Davidson, A. H. Drummond, P. Huxley und M. Whittaker, Research Focus, Vol. 1, 16–26, (1996), (2) Curr. Opin. Ther. Patents (1994) 4(1): 7–16, (3) Curr. Medicinal Chem. (1995) 2: 743–762, (4) Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(2): 1087–110, (5) Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(12): 1287–1196.
  • TNF-α umwandelndes Enzym (TACE) katalysiert die Bildung von TNF-α aus Membran-gebundenem TNF-α Vorläuferprotein. TNF-α ist ein Pro-Entzündungs-Cytokin, von dem nun angenommen wird, dass es eine Rolle bei Rheumatoidarthritis, septischem Schock, Transplantatabstoßung, Kachexie, Anorexie, Entzündung, kongestivem Herzversagen, Entzündungserkrankung des zentralen Nervensystems und entzündlicher Darmerkrankung, Insulinresistenz und HIV-Infektion spielt, und zwar zusätzlich zu seinen gut dokumentierten Antitumoreigenschaften. Zum Beispiel hat Forschung mit Anti-TNF-α Antikörpern und transgenen Tieren gezeigt, dass Blockieren der Bildung von TNF-α das Fortschreiten von Arthritis hemmt. Diese Beobachtung wurde kürzlich auch auf Menschen ausgedehnt.
  • Es wird erwartet, dass kleinmolekülige Hemmer von MMPs und TACE daher das Potential zum Behandeln einer Vielzahl an Erkrankungszuständen haben. Während eine Vielfalt von MMP und TACE-Hemmern in der Literatur identifiziert und offenbart worden sind, sind die große Mehrzahl dieser Moleküle Peptid- oder Peptid-ähnliche Verbindungen, von welchen man erwarten würde, dass sie Probleme der biologischen Verfügbarkeit und pharmakokinetische Probleme aufweisen können, welche bei solchen Verbindungen üblich sind, die ihre klinische Wirksamkeit einschränken würden. Niedrigmolekulargewichtige, wirkkräftige, langwirkende, oral biologisch verfügbare Hemmer von MMPs und/oder TACE sind daher für die potentielle chronische Behandlung der oben erwähnten Erkrankungszustände hochgradig wünschenswert.
  • Kürzlich sind zwei Verweise erschienen (US-5455258 und Europäische Patentanmeldung 606046), die Arylsulfonamido-substituierte Hydroxamsäuren offenbaren. Diese Dokumente decken Verbindungen ab, welche durch CGS 27023A beispielhaft dargestellt werden. Diese sind die bis jetzt einzigen veröffentlichten Nicht-Peptid Matrix-Metalloproteinasehemmer.
  • Figure 00020001
    CGS 27023A
  • Salah et al., Liebigs Ann. Chem. 195, (1973) offenbart einige Aryl-substituierte Thio- und Aryl-substituierte Sulfonylacetohydroxamsäurederivate der allgemeinen Formel 1. Diese Verbindungen wurden hergestellt, um die Mannich-Reaktion zu untersuchen. Nachfolgend wurden sie auf ihre fungizide Wirksamkeit getestet.
  • Figure 00030001
  • Einige Sulfoncarbonsäuren werden in US-Patent 4933367 offenbart. Von diesen Verbindungen wurde gezeigt, dass sie hypoglykämische Wirksamkeit aufweisen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Nicht-Peptid Hemmer mit niedrigem Molekulargewicht von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) und TNF-α umwandelndem Enzym (TACE) zur Behandlung von Arthritis, Tumormetastasen, Gewebegeschwürbildung, abnormer Wundheilung, Periodontalerkrankung, Knochenerkrankung, Diabetes (Insulinresistenz) und HIV-Infektion.
  • Gemäß dieser Erfindung wird eine Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00030002
    vorgesehen, worin
    R1 für
    Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppel bindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    gesättigten oder ungesättigten 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR7, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    oder Heteroaryl-(CH2)0-6- steht, worin die Heteroarylgruppe 5- bis 6-gliedrig ist, mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus O, S und N und gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus R5;
    A für -S-, -SO- oder SO2- steht;
    R2 und R3 zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher O, S oder N-R7 enthält, gegebenenfalls mit einer oder zwei Doppelbindungen;
    R4 für Wasserstoff,
    Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    C3- bis C8-Cycloalkyl oder Bicycloalkyl, gegebenenfalls sub stituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    gesättigten oder ungesättigten 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heterocyclus steht, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR7, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    R5 für H, C7-C11-Aroyl, C2-C6-Alkanoyl, C1- bis C12-Alkyl, C2- bis C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, F, Cl, Br, I, CN, CHO, C1-C6-Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C6-Alkoxyaryl, C1-C6-Alkoxyheteroaryl, C1-C6-Alkylamino-C1-C6-alkoxy, C1-C2-Alkylendioxy, Aryloxy-C1-C6-alkylamin, C1-C12-Perfluoralkyl, S(O)n-C1-C6-Alkyl, S(O)n-Aryl, worin n 0, 1 oder 2 ist; OCOO-C1-C6-Alkyl, OCOO-Aryl, OCONR6, COOH, COO-C1-C6-Alkyl, COO-Aryl, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2-Aryl, -NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NH-Heteroaryl, SO2NHCO-Aryl, CONHSO2-C1-C6-Alkyl, CONHSO2-Aryl, SO2NHCO-Aryl, CONHSO2-C1-C6-Alkyl, CONHSO2-Aryl, NH2, OH, Aryl, Heteroaryl, C3- bis C8-Cycloalkyl; oder gesättigten oder ungesättigten 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heterocyclus steht, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR7, worin C1-C6-Alkyl gerade oder verzweigt ist, Heteroaryl eine 5–10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylgruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen darstellt, unabhängig ausgewählt aus O, S oder NR7 und Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy;
    R6 für H, C1- bis C18-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH; C3- bis C6-Alkenyl, C3- bis C6-Alkinyl, C1- bis C6-Perfluoralkyl, S(O)n-C1-C6-Alkyl S(O)n-Aryl, worin n 0, 1 oder 2 ist; oder CO-Heteroaryl steht, worin Heteroaryl für eine 5–10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylgruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen steht, unabhängig ausgewählt aus O, S oder NR7 und Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy;
    und R7 für
    C7-C11-Aroyl, C2-C6-Alkanoyl, C1-C12-Perfluoralkyl, S(O)n-C1-C6-Alkyl, S(O)n-Aryl, worin n 0, 1 oder 2 ist; COO-C1-C6-Alkyl, COO-Aryl, CONHR6, CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, SO2NH-Heteroaryl, SO2NHCO-Aryl, CONHSO-C1-C6-Alkyl, CONHSO2-Aryl, Aryl oder Heteroaryl steht, worin Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy; und Heteroaryl eine 5–10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylgruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen darstellt, unabhängig ausgewählt aus O, S oder N-C1-C6-Alkyl;
    Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit von 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit von 1 bis 3 Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Arylalkyl mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, wobei Aryl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Biphenylalkyl mit 13 bis 18 Kohlenstoffatomen, worin Biphenyl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Arylalkenyl mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen, worin Aryl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Cycloalkylalkyl oder Bicycloalkylalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, worin die Cycloalkyl- oder Bicycloalkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Heterocyclus, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder N-C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; oder
    R8R9N-C1-C6-Alkoxyaryl-C1-C6-alkyl steht, worin R8 und R9 unabhängig ausgewählt werden aus C1-C6-Alkyl oder R8 und R9 zusammen mit dem dazwischen geschobenen Stickstoff einen 5–7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält, worin die Arylgruppe für Phenyl oder Naphthyl steht;
    und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • Ein bevorzugterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia):
    Figure 00070001
    worin:
    R1 für
    Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit von 5 bis 10 Gliedern, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR7, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    oder Heteroaryl-(CH2)0-6- steht, worin die Heteroarylgruppe 5- bis 6-gliedrig ist, mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus O, S und N, und gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus R5;
    A für -S-, -SO- oder SO2- steht;
    R2 und R3 zusammen genommen mit dem Kohlenstoffatom, an wel ches sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher O, S oder N-R7 enthält, gegebenenfalls mit einer oder zwei Doppelbindungen;
    R4 für Wasserstoff,
    Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    C3- bis C8-Cycloalkyl oder Bicycloalkyl steht, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    R5 für H, F, Cl, Br, I, CN, CHO, C7-C11-Aroyl, C2-C6-Alkanoyl, C1- bis C12-Alkyl, C2- bis C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C6-Alkoxyaryl, C1-C6-Alkoxyheteroaryl, C1-C6-Alkylamino-C1-C6-alkoxy, C1-C2-Alkylendioxy, Aryloxy-C1-C6-alkylamin, C1-C12-Perfluoralkyl, S(O)n-C1-C6-Alkyl, S(O)n-Aryl, worin n 0, 1 oder 2 ist; OCOO-C1-C6-Alkyl, OCOO-Aryl, OCONR6, COOH, COO-C1-C6-Alkyl, COO-Aryl, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2-Aryl, NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NH-Heteroaryl, SO2NHCO-Aryl, CONHSO2-C1-C6-Alkyl, CONHSO2-Aryl, SO2NHCO-Aryl, CONHSO2-C1-C6-Alkyl, CONHSO2-Aryl, NH2, OH, Aryl, Heteroaryl, C3- bis C8-Cycloalkyl; oder gesättigten oder ungesättigten 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heterocyclus steht, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder N7, worin Heteroaryl eine 5–10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylgruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen darstellt, unabhängig ausgewählt aus O, S oder N7 und Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy;
    R6 für H, C1- bis C18-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH; C3-C6-Alkenyl, C3- bis C6-Alkinyl, C1- bis C6-Perfluoralkyl, S(O)n-Alkyl oder Aryl, worin n 0, 1 oder 2 ist; oder CO-Heteroaryl steht, worin Heteroaryl für eine 5–10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylgruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen steht, unabhängig ausgewählt aus O, S oder NR7 und Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy;
    und R7 für
    C7-C11-Aroyl, C2-C6-Alkanoyl, C1-C12-Perfluoralkyl, S(O)n-Alkyl, S(O)n-Aryl, worin n 0, 1 oder 2 ist; COO-Alkyl, COO-Aryl, CONHR6, CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, SO2NH-Heteroaryl, SO2NHCO-Aryl, CONHSO2-Alkyl, CONHSO2-Aryl, Aryl, Heteroaryl steht; worin C1-C6-Alkyl gerade oder verzweigt ist, Heteroaryl eine 5–10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylgruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen darstellt, unabhängig ausgewählt aus O, S oder NR7 und Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy;
    Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit von 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit von 1 bis 3 Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Arylalkyl mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, worin Aryl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Biphenylalkyl mit 13 bis 18 Kohlenstoffatomen, worin Biphenyl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Arylalkenyl mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen, worin Aryl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Cycloalkylalkyl oder Bicycloalkylalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, worin Cycloalkyl oder Bicycloalkyl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Heterocyclus, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder N-C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; oder
    R8R9N-C1-C6-Alkoxyaryl-C1-C6-alkyl steht, worin R8 und R9 unabhängig ausgewählt werden aus C1-C6-Alkyl oder R8 und R9 zusammen mit dem dazwischen geschobenen Stickstoff einen 5–7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält, wobei die Arylgruppe für Phenyl oder Naphthyl steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die am meisten bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind jene der folgenden Formel (Ib):
    Figure 00100001
    R1 für Phenyl, Naphthyl, Alkyl mit 1–18 Kohlenstoffatomen oder Heteroaryl, wie Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Furanyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryloxy, Heteroaryloxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Halogen; oder S(O)n-C1-C6-Alkyl-C1-C6-alkoxyaryl oder C1-C6-Alkoxyheteroaryl steht;
    A für -S-, -SO- oder SO2- steht;
    R2 und R3 zusammen genommen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher O, S oder N-R7 enthält, gegebenenfalls mit einer oder zwei Doppelbindungen;
    R4 für Wasserstoff,
    Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    C3- bis C8-Cycloalkyl oder Bicycloalkyl steht, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    R5 für H, C7-C11-Aroyl, C2-C6-Alkanoyl, C1- bis C12-Alkyl, C2- bis C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, F, Cl, Br, I, CN, CHO, C1-C6-Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C6-Alkylamino-C1-C6-alkoxy, C1-C2-Alkylendioxy, Aryloxy-C1-C6-alkylamin, C1-C12-Perfluoralkyl, S(O)n-C1-C6-Alkyl, S(O)n-Aryl, worin n 0, 1 oder 2 ist; OCOO-C1-C6-Alkyl, OCOO-Aryl, OCONR6, COOH, COO-C1-C6-Alkyl, COO-Aryl, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2-Aryl, -NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NH-Heteroaryl, SO2NHCO-Aryl, CONHSO2-C1-C6-Alkyl, CONHSO2-Aryl, SO2NHCO-Aryl, CONHSO2-C1-C6-Alkyl, CONHSO2-Aryl, NH2, OH, Aryl, Heteroaryl, C3- bis C8-Cycloalkyl; gesättigten oder ungesättigten 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heterocyclus steht, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR7, worin C1-C6-Alkyl gerade oder verzweigt ist, Heteroaryl eine 5–10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylgruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen darstellt, unabhängig ausgewählt aus O, S oder NR7 und Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy;
    R6 für H, C1- bis C18-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH; C3- bis C6-Alkenyl, C3- bis C6-Alkinyl, C1- bis C6-Perfluoralkyl, S(O)n-Alkyl oder Aryl, worin n 0, 1 oder 2 ist; oder CO-Heteroaryl steht, worin Heteroaryl für eine 5–10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylgruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen steht, unabhängig ausgewählt aus O, S oder NR7 und Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy;
    und R7 für
    C7-C11-Aroyl, C2-C6-Alkanoyl, C1-C12-Perfluoralkyl, S(O)n-Alkyl, S(O)n-Aryl, worin n 0, 1 oder 2 ist; COO-Alkyl, COO-Aryl, CONHR6, CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, SO2NH-Heteroaryl, SO2NHCO-Aryl, CONHSO2-Alkyl, CONHSO2-Aryl, Aryl oder Heteroaryl steht, worin Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy; und Heteroaryl eine 5–10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylgruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen darstellt, unabhängig ausgewählt aus O, S oder N-C1-C6-Alkyl;
    Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit von 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit von 1 bis 3 Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Arylalkyl mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Biphenylalkyl mit 13 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Arylalkenyl mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Cycloalkylalkyl oder Bicycloalkylalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Heterocyclus, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR-C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; oder
    R8R9N-C1-C6-Alkoxyaryl-C1-C6-alkyl steht, worin R8 und R9 unabhängig ausgewählt werden aus C1-C6-Alkyl oder R8 und R9 zusammen mit dem dazwischen geschobenen Stickstoff einen 5–7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält, wobei die Arylgruppe für Phenyl oder Naphthyl steht;
    und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • Die am meisten bevorzugten Matrix-Metalloproteinase und TACE hemmenden Verbindungen dieser Erfindung sind:
    1-Benzyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid;
    4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid,
    1-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxamid,
    4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methylbenzyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxamid,
    4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-naphthalin-2-yl-methylpiperidin-4-carbonsäure-hydroxamid,
    1-Biphenyl-4-ylmethyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)piperidin-4-carbonsäure-hydroxamid,
    4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-methyl-but-2-enyl)piperidin-4-carbonsäure-hydroxamid,
    1-(4-Brom-benzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid,
    4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid,
    1-tert.-Butyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid,
    1-Butyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid,
    1-Cyclooctyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid,
    1-Ethyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid,
    1-Isopropyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid,
    1-Methyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid,
    1-Benzyl-4-(4-butoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid,
    1-(4-Fluorbenzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid,
    1-(4-Fluorbenzyl)-4-(4-butoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid,
    4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid,
    4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid,
    4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenyl-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid,
    4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid,
    4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid,
    4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid,
    4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid,
    4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid und
    4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid.
  • Es versteht sich, dass die Definition der Verbindungen der Formeln I, Ia und Ib, worin R1, R2, R3 und R4 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, alle möglichen Stereoisomere und Gemische daraus umfasst, welche die unten diskutierte Wirksamkeit besitzen. Insbesondere umfasst sie racemische Modifikationen und alle optischen Isomere, welche die angezeigte Wirksamkeit besitzen. Optische Isomere können in reiner Form durch Standardtrenntechniken erhalten werden. Wo nicht anders angeführt, betrifft der Begriff „Alkyl" eine gerade oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe und Aryl steht für Phenyl oder Naphthyl. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind jene, welche von pharmazeutisch annehmbaren organischen und anorganischen Säuren hergeleitet werden, wie Milch-, Zitronen-, Essig-, Wein-, Bernstein-, Malein-, Malon-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Me thansulfon- und ähnlichen bekannten, annehmbaren Säuren.
  • Die vorliegende Erfindung sieht entsprechend eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, welche eine Verbindung dieser Erfindung in Kombination oder Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. Insbesondere sieht die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, welche eine wirksame Menge an Verbindung dieser Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise für orale Verabreichung angepasst. Jedoch können sie für andere Verabreichungsarten angepasst werden, zum Beispiel parenterale Verabreichung für Patienten.
  • Um Verabreichungskonsistenz zu erreichen wird es bevorzugt, dass eine Zusammensetzung der Erfindung die Form einer Einheitsdosis hat. Geeignete Einheitsdosisformen schließen Tabletten, Kapseln und Pulver in Sachets oder Vialen ein. Solche Einheitsdosisformen können von 0,1 bis 100 mg einer Verbindung der Erfindung enthalten. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral bei einem Dosisbereich von etwa 0,01 bis 100 mg pro kg verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen können von 1 bis 6 Mal am Tag, üblicher von 1 bis 4 Mal am Tag verabreicht werden.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können mit herkömmlichen Exzipienten formuliert werden, wie Füllstoffen, einem Aufschlussmittel, einem Bindemittel, einem Schmiermittel, einem Geschmacksmittel und Ähnlichem. Sie werden auf herkömmliche Weise formuliert.
  • Ebenfalls werden gemäß der vorliegenden Erfindung Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorgesehen.
  • Verfahren der Erfindung
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß einem der unten skizzierten allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
  • Das passend substituierte Mercaptanderivat wurde unter Verwendung von entweder substituiertem (Schema 1) oder unsubstituiertem (Schema 2) α-Bromessigsäureesterderivat in refluxierendem Aceton unter Verwendung von K2CO3 als Base alkyliert. Das so erhaltene Sulfidderivat wurde unter Verwendung von m-Chlorperbenzoesäure in CH2Cl2 oder durch Verwendung von Oxon in Methanol/ Wasser oxidiert. Das aus dem oben erwähnten Verfahren erhaltene Sulfon kann entweder unter Verwendung einer Vielfalt an Alkylhalogeniden weiter alkyliert werden, um das disubstituierte Derivat zu erhalten, oder es kann unter Verwendung von NaOH/MeOH bei Raumtemperatur hydrolysiert werden. Jedoch kann anstelle der Verwendung des Ethylesters, falls der tert.-Butylester vorhanden ist, die Hydrolyse mit TFA/CH2Cl2 bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Nachfolgend wurde die erhaltende Carbonsäure durch Umsetzung mit Oxalylchlorid/DMX (katalytisch) und Hydroxylamin/Triethylamin in das Hydroxamsäurederivat umgewandelt werden. Schema 1 Synthese
    Figure 00160001
    • a. K2CO3/Aceton/Rückfluss;
    • b. m-Chlorperbenzoesäure;
    • c. K2CO3/18-Crown-6/R3Br/Aceton/Rückfluss/
    • d. NaOH/MeOH/THF/RT
    • e. (COCl)2/CH2Cl2/Et3N/NH2OH·HCl.
    Schema 2 Synthese
    Figure 00170001
    • a. K2CO3/Aceton/Rückfluss;
    • b. m-Chlorperbenzoesäure;
    • c. K2CO3/18-Crown-6/R2Br/Aceton/Rückfluss/
    • d. R3Br/10 N NaOH/BzN(Et)3/CH2Cl2/RT
    • e. NaOH/MeOH/THF/RT
    • f. (COCl)2/CH2Cl2/Et3N/NH2OH·HCl.
  • Wie in Schema 3 skizziert, kann das Sulfidderivat unter Verwendung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in THF bei 0°C weiter alkyliert werden. Die alkylierte oder mono-substituierte Verbindung wurde hydrolysiert und in das Hydroxamsäurederivat umgewandelt. Die Sulfinylderivate wurden durch Oxidieren der Sulfidhydroxamsäurederivate mit H2O2 in MeOH Lösung hergestellt. Schema 3 Synthese
    Figure 00180001
    • a. K2CO3/Aceton/Rückfluss;
    • b. R3Br/HMDS/THF;
    • c. NaOH/MeOH/THF/RT
    • d. (COCl)2/CH2Cl2/Et3N/NH2OH·HCl.
    • e. MeOH/H2O2/RT
  • Die entsprechenden 1-substituierten-4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäurehydroxamide wurden ausgehend von Diethanolamin und passend substituierten Alkyl oder Arylhalogeniden hergestellt (Schema 4). Die N-substituierten Diethanolaminderivate wurden unter Verwendung von Thionylchlorid in die Dichlorverbindungen umgewandelt. Die entsprechenden Dichloride wurden mit substituierten Sulfonylessigsäureethylesterderivaten in Gegenwart von K2CO3/18-Crown-6 in siedendem Aceton umgesetzt. So erhaltene 1-substituierte 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester wurden wie in Schema 4 skizziert in das Hydroxyamid umgewandelt. Alternativ können diese Verbindungsklassen und andere Heterocyclen wie in Schema 5 und 6 ange zeigt hergestellt werden. Schema 4
    Figure 00190001
    • a. K2CO3/RBr/Aceton/Rückfluss
    • b. SOCl2/CH2Cl2
    • c. R1SO2CH2COOEt/K2CO3/18-Crown-6/Aceton/Rückfluss
    • d. NaOH/THF/MeOH/RT
    • e. (COCl)2/NH2OH·HCl/Et3N
    Schema 5
    Figure 00190002
    • a. RBr/R1SH/CHCl3/Rückfluss;
    • b. Oxon/MeOH;
    • e. (COCl)2/NH2OH·HCl/Et3N
    Schema 6
    Figure 00190003
    • a. LiN(TMS)2/THF/0°C/CO2;
    • b. (COCl)2/NH2OH·HCl/Et3N
  • Alternativ zeigen Schemata 7 bis 11 Verfahren zur Herstel lung von Hydroxamsäureverbindungen unter Verwendung eines Festphasenträgers (P).
  • Schema 7
    Figure 00200001
  • Reagenzien und Bedingungen: a) 2-Halogensäure (3,0 äq.); 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBt, 6,0 äq.); 1,3-Diisopropylcarbodiimid (DIC, 4,0 äq.); DMF, 25°C; 2–16 Stunden. b) Thiol (5,0 äq.); Natriumiodid (5,0 äq.); 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 3,0 äq.); THF; 25°C; 12–16 Stunden. c) 70% tert.-Butylhydroperoxid (40 äq.); Benzolsulfonsäure (2,0 äq.); DCM; 25°C; 12–24 Stunden. d) mCPBA (5,0 äq.); DCM; 25°C; 12–24 Stunden. e) TFA DCM (1 : 1); 25°C; 1 Stunde.
  • Das 4-O-Methylhydroxylamin-phenoxymethyl-copoly(styrol-1%-divinylbenzol)harz (Hydroxylaminharz) kann mit einer 2-Halogensäure gekoppelt werden, um das Hydroxamatesterharz zu ergeben. Die Kopplungsumsetzung kann in Gegenwart von Carbodiimid, wie DIC, in einem inerten Lösungsmittel wie DMF bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Halogengruppe kann mit einem Thiol in Gegenwart einer Base wie DBU in einem inerten Lösungsmittel wie THF bei Raumtemperatur ersetzt werden. Das Sulfid kann zu dem Sulfoxid durch Umsetzung mit einem Oxidationsmittel wie tert.-Butylhydroperoxid in Gegenwart eines Säurekatalysators wie Benzolsulfonsäure in einem inerten Lösungsmittel wie DCM bei Raumtemperatur oxidiert werden. Alternativ kann das Sulfid durch Umsetzung mit einem Oxidationsmittel wie meta-Chlorperoxybenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel wie DCM bei Raumtemperatur zum Sulfon oxidiert werden. Das Sulfid, Sulfoxid oder Sulfon kann mit einer Säure wie Trifluoressigsäure in einem inerten Lösungsmittel wie DCM behandelt werden, um die freie Hydroxamsäure freizusetzen.
  • Schema 8 zeigt ein Verfahren zum Herstellen von Hydroxamsäuren mit an den aromatischen Ring gebundene Alkoxygruppen.
  • Schema 8
    Figure 00210001
  • Reagenzien und Bedingungen: a) 2-Halogensäure (3,0 äq.); 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBt, 6,0 äq.); 1,3-Diisopropylcarbo diimid (DIC, 4,0 äq.); DMF, 25°C; 2–16 Stunden. b) 4-Fluorbenzolthiol (5,0 äq.); Natriumiodid (5,0 äq.); 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 3,0 äq.); THF; 25°C; 12–16 Stunden. c) Alkohol (15,0 äq.); Natriumhydrid (15,0 äq.); DMF; 80°C; 15 Stunden d) 70% tert.-Butylhydroperoxid (40 äq.); Benzolsulfonsäure (2,0 äq.); DCM; 25°C; 12–24 Stunden. e) mCPBA (5,0 äq.); DCM; 25°C; 12–24 Stunden. f) TFA : DCM (1 : 1); 25°C; 1 Stunde.
  • Das Hydroxylaminharz kann mit der 2-Halogensäure gekoppelt werden und die Halogengruppe kann wie vorher beschrieben durch Fluorbenzolthiol ersetzt werden. Die Fluorgruppe kann dann mit einem Alkohol in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie DMF bei etwa 80°C ersetzt werden. Der Alkoxybenzolsulfanylhydroxamatester kann dann wie vorher beschrieben entweder zu dem entsprechenden Sulfinyl oder Sulfonylhydroxamatester oxidiert werden. Die freien Hydroxamsäuren können wie vorher beschrieben freigesetzt werden.
  • Schema 9 zeigt ein Verfahren zum Herstellen von 2-Bisarylsulfanyl-, Sulfinyl- und Sulfonylhydroxamsäuren.
  • Schema 9
    Figure 00220001
  • Reagenzien und Bedingungen: a) 2-Halogensäure (3,0 äq.); 1- Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBt, 6,0 äq.); 1,3-Diisopropylcarbodiimid (DIC, 4,0 äq.); DMF, 25°C; 2–16 Stunden. b) 4-Brombenzolthiol (5,0 äq.); Natriumiodid (5,0 äq.); 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 3,0 äq.); THF; 25°C; 12–16 Stunden. c) 70% tert.-Butylhydroperoxid (40 äq.); Benzolsulfonsäure (2,0 äq.); DCM; 25°C, 12–24 Stunden. d) mCPBA (5,0 äq.); DCM; 25°C; 12–24 Stunden. e) Arylboronsäure (2,0 äq); Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(0) (0,1 äq.); 10% wässeriges Natriumcarbonat (10,0 äq.); DME; 80°C; 8 Stunden. f) TFR : DCM (1 : 1); 25°C; 1 Stunde.
  • Das Hydroxylaminharz kann mit der 2-Halogensäure gekoppelt werden und die Halogengruppe kann wie vorher beschrieben durch Brombenzolthiol ersetzt werden. Der Brombenzolsulfanylhydroxamatester kann wie vorher beschrieben dann entweder zum entsprechenden Sulfinyl oder Sulfonylhydroxamatester oxidiert werden. Die Bromgruppe kann dann durch Umsetzung mit der Arylboronsäure in Gegenwart eines Katalysators wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und einer Base wie Natriumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel wie DME bei etwa 80°C durch eine Arylgruppe ersetzt werden. Die freien Hydroxamsäuren können wie vorher beschrieben freigesetzt werden.
  • Schema 10 zeigt ein Verfahren zum Herstellen von Hydroxamsäuren mit an den aromatischen Ring gebundenen Amingruppen.
  • Schema 10
    Figure 00230001
  • Reagenzien und Bedingungen: a) 2-Halogensäure (3,0 äq.); 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBt, 6,0 äq.); 1,3-Diisopropylcarbodiimid (DIC, 4,0 äq.); DMF, 25°C; 2–16 Stunden. b) 4-Brombenzolthiol (5,0 äq.); Natriumiodid (5,0 äq.); 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 3,0 äq.); THF; 25°C; 12–16 Stunden. c) Amin (20,0 äq.); Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0) (0,2 äq.); (S)-(–)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl ((S)-BINAP, 0,8 äq.); Natrium-tert.-butoxid (18,0 äq.); Dioxan; 80°C, 8 Stunden; d) TFA : DCM (1 : 1); 25°C; 1 Stunde.
  • Das Hydroxylaminharz kann wie vorher beschrieben mit der 2-Halogensäure gekoppelt werden und die Halogengruppe kann durch Brombenzolthiol ersetzt werden. Die Bromgruppe kann dann mit einem Amin in Gegenwart eines Katalysators wie Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0) und einem Liganden wie (S)-BINAP und einer Base wie Natrium-tert.-butoxid in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan bei etwa 80°C ersetzt werden. Die freien Hydroxamsäuren können wie vorher beschrieben freigesetzt werden.
  • Schema 11 zeigt ein Verfahren zum Herstellen von Hydroxamsäuren mit an den aromatischen Ring gebundenen Sulfonatgruppen.
  • Schema 11
    Figure 00250001
  • Reagenzien und Bedingungen: a) 2-Halogensäure (3,0 äq.); 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBt, 6,0 äq.); 1,3-Diisopropylcarbodiimid (DIC, 4,0 äq.); DMF, 25°C; 2–16 Stunden. b) 4-Hydroxybenzolthiol (5,0 äq.); Natriumiodid (5,0 äq.); 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 3,0 äq.); THF; 25°C; 12–16 Stunden. c) Sulfonylchlorid (5,0 äq.); Triethylamin (2,0 äq.); DCM; 25°C; 8 Stunden. d) 70% tert.-Butylhydroperoxid (40 äq.); Benzolsulfonsäure (2,0 äq.); DCM; 25°C; 12–24 Stunden. e) mCPBA (5,0 äq.); DCM; 25°C; 12–24 Stunden. f) TFA : DCM (1 : 1); 25°C; 1 Stunde.
  • Das Hydroxylaminharz kann mit der 2-Halogensäure gekoppelt werden und die Halogengruppe kann durch Hydroxybenzolthiol ersetzt werden, wie vorher beschrieben. Der Hydroxybenzolsulfanylhydroxamatester kann dann entweder in den entsprechenden Sulfinyl oder Sulfonylhydroxamatester oxidiert werden, wie vorher be schrieben. Die Hydroxygruppe kann dann durch Umsetzung mit einem Sulfonylchlorid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel wie DCM bei etwa Raumtemperatur sulfonyliert werden. Die freien Hydroxamsäuren können wie vorher beschrieben freigesetzt werden.
  • Die folgenden Beispiele werden präsentiert, um die Erfindung zu veranschaulichen. HPLC-Reinheit von durch kombinatorische Verfahren hergestellte Verbindungen wird als Bereich Prozentsatz bei einer vorgeschriebenen Wellenlänge dargestellt (% bei nm).
  • Beispiel 1
  • 1-Benzyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 4-Methoxybenzolthiol (2,8 g, 20 mmol) und wasserfreiem K2CO3 (10 g, Überschuss) in trockenem Aceton (100 ml) wurde α-Bromethylacetat (3,3 g, 20 mmol) in einem Rundkolben zugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde bei Rückfluss für 8 Stunden unter gutem Rühren erhitzt. Am Ende durfte das Umsetzungsgemisch abkühlen und die Kaliumsalze wurden abfiltriert und das Umsetzungsgemisch wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und mit H2O und 0,5 N NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde weiter gut mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. (4-Methoxy-phenylsulfanyl)-essigsäure-ethylester wurde als blass-gelbes Öl isoliert. Ausbeute: 4,4 g (100%); MS; 227 (M + H)+.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 60% 3-Chlorperoxybenzoesäure (14,0 g, 40 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) bei 0°C wurde (4-Methoxy-phenylsulfanyl)-essigsäure-ethylester (4,4 g, 20 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) langsam zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde trübe und wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit Hexanen (300 ml) verdünnt und für 15 Minuten gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und Na2SO3-Lösung wurde zu der organischen Schicht zugegeben, welche für mindestens 3 Stunden gerührt wurde, bevor das Gemisch mit CHCl3 extrahiert und mit H2O gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert und der farblose (4-Methoxy-phenylsulfonyl)-essigsäureethylester wurde als Öl isoliert. Ausbeute: 100; MS: 259,1 (M + H)+.
  • Zu einer gerührten Lösung aus Diethanolamin (10,5 g, 100 mmol) und wasserfreiem K2CO3 (30 g, Überschuss) in trockenem Aceton (250 ml) wurde Benzylbromid (17,2 g, 100 mmol) in einem Rundkolben zugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde bei Rückfluss für 8 Stunden unter gutem Rühren erhitzt. Am Ende durfte das Umsetzungsgemisch abkühlen und die Kaliumsalze wurden abfiltriert und das Umsetzungsgemisch wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde weiter gut mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Farbloses Öl. Ausbeute: 19,0 g, 97%; MS: 196 (M + H).
  • N-Benzyldiethanolamin (9,75 g, 50 mmol) wurde in gesättigter methanolischer Salzsäure gelöst und zu Trockenheit konzentriert. Das so gebildete Hydrochlorid wurde in Methylenchlorid (300 ml) gelöst und Thionylchlorid (20 g, Überschuss) wurde tropfenweise zugegeben und bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. Am Ende wurde das Umsetzungsgemisch zu Trockenheit konzentriert und das Produkt Bis-(2-chlor-ethyl)-benzylamin-hydrochlorid wurde für weitere Umwandlung ohne jede Reinigung verwendet. Ausbeute: 13,0 g, 97%; Fp: MS: 232 (M + H).
  • Zu einer gerührten Lösung aus Bis-(2-chlor-ethyl)-benzylamin-hydrochlorid (6,6 g, 24,7 mmol), 18-Crown-6 (500 mg) und wasserfreiem K2CO3 (30 g, Überschuss) in trockenem Aceton (250 ml) wurde (4-Methoxy-phenylsulfonyl)-essigsäureethylester (6,12 g, 24 mmol) in einem Rundkolben zugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde bei Rückfluss für 16 Stunden unter gutem Rühren erhitzt. Am Ende durfte sich das Umsetzungsgemisch abkühlen und die Kaliumsalze wurden abfiltriert und das Umsetzungsgemisch wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde weiter gut mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das dunkelbraune Umsetzungsgemisch wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie durch Eluieren mit 30% Ethylacetat : Hexan gereinigt und das Produkt 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-benzyl-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde als braunes Öl isoliert. Ausbeute: 6,0 g; 60%; MS: 418 (M + H).
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-benzyl-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (5,0 g, 11,9 mmol) wurde in MeOH/THF (1 : 1, 200 ml) gelöst und bei Raumtemperatur für 72 Std. gerührt. Am Ende wurde das Umsetzungsgemisch konzentriert und das Produkt wurde mit konz. HCl durch Lösung in Wasser (200 ml) neutralisiert. Nach der Neutralisation wurde das Umsetzungsgemisch zu Trockenheit konzentriert. Eiskaltes Wasser (100 ml) wurde zu dem Feststoff zugegeben und filtriert. Das Produkt 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-benzyl-piperidin-4-carbonsäure wurde bei 50°C getrocknet und ohne jede Reinigung zum nächsten Schritt genommen. Farbloser Feststoff. Ausbeute: 3,2 g, 69%; MS: 390 (M + H).
  • Zu einer gerührten Lösung aus 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-benzyl-piperidin-4-carbonsäure (2,0 g, 5,1 mmol) und DMF (2 Tropfen) in CH2Cl2 (100 ml) bei 0°C wurde Oxalylchorid (1,0 g, 8 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Umsetzungsgemisch bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. Gleichzeitig wurde in einem separaten Kolben ein Gemisch aus Hydroxylamin-hydrochlorid (2,0 g, 29 mmol) und Triethylamin (5 ml, Überschuss) in THF : Wasser (5 : 1, 30 ml) bei 0°C für 1 Stunde gerührt. Am Ende von 1 Stunde wurde das Oxalylchlorid-Umsetzungsgemisch konzentriert und der blass-gelbe Rückstand wurde in 10 ml CH2Cl2 gelöst und langsam zum Hydroxylamin bei 0°C zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und gut mit Wasser gewaschen. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel Säulenchromatographie gereinigt und mit Chloroform eluiert. Das Produkt 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-benzyl-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid wurde als farbloser Feststoff isoliert. Fp. 90–95°C; Ausbeute, 1,2 g, 48%; MS: 405 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,29 (m, 3H), 2,76–2,79 (m, 2H), 3,43 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 7,14–7,17 (d, 2H), 7,50–7,73 (m, 5H), 9,37 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 11,18 (s, 1H).
  • Beispiel 2
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-(3-methoxy-benzyl)-amino]-ethanol wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von Diethanolamin (3,1 g, 29,5 mmol) und 3-Methoxybenzylchlorid (5 g, 31,9 mmol). Ausbeute 9,28 g, (99%); gelbes Öl; MS: 226 (M + H).
  • 3-Methoxybenzyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 3-Methoxy-benzyl-diethanolamin (4,4 g, 20 mmol). Ausbeute 4,5 g (93%); gelber Feststoff, Fp. 86–88°C; MS: 263; (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (5,0 g, 22 mmol) und Bis-(2-chlorethyl)-(3-methoxy-benzyl)-amin (8,0 g, 23,5 mmol). Ausbeute: 2,4 g (24%); niedrig schmelzender Feststoff; MS: 447,9 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (2,4 g, 5,36 mmol), gelöst in Methanol (30 ml), 10 N Natriumhydroxid (10 ml), Tetrahydrofuran (20 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufgearbeitet. Ausbeute 710 mg (32%); weißer Feststoff, Fp. 199°C, MS: 419,9 (M + H)+.
  • Ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure (830 mg, 1,98 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend wurden 190 mg 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxamid als weißer Feststoff isoliert, Fp. 130°C; Ausbeute 20,4%; MS: 435,0 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,24–2,32 (m, 2H), 2,51 (d, 2H), 2,73–2,83 (m, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 7,01–7,77 (m, 8H), 9,38 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).
  • Beispiel 3
  • 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxamid
  • 2-[2-(Hydroxy-ethyl)-(3,4-dichlor-benzyl)-amino]-ethanol wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von Diethanolamin (4,84 g, 46 mmol) und 3,4-Dichlorbenzylchlorid (9,0 g, 46 mmol). Ausbeute 13,8 g (99%); farbloses Öl; MS: 264,3 (M + H)+.
  • 3,4-Dichlorbenzyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 3,4-Dichlorbenzyl-diethanolamin (10,7 g, 41 mmol). Ausbeute 99%; gelber Feststoff, Fp. 218–220°C; MS: 301,8 (M + H)+.
  • 1-(3,4-Dichlor-benzyl)-4-(methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurden gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt wie in Beispiel 1 skizziert, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (2,9 g, 11 mmol) und 3,4-Dichlorbenzyl-bis(2-chlorethyl)-amin (3,4 g, 11 mmol). Ausbeute 5,9 g (60%); braunes Öl; MS: 494,5 (M + H)+.
  • 1-(3,4-Dichlor-benzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 1-(3,4-Dichlor-benzyl)-4-(methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (5,0 g, 10 mmol), gelöst in Methanol (50 ml), 10 N Natriumhydroxid (15 ml) und Tetrahydrofuran (75 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufgearbeitet. Ausbeute 2,94 g (62%), MS: 458,3 (M + H)+.
  • Ausgehend von 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure (2,67 g, 5,8 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 0,2 g 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxamid als weißer Feststoff isoliert, Fp. 192–195°C; Ausbeute 10%; MS 472,9 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,20–2,28 (m, 2H), 2,76–2,79 (m, 2H), 3,43–3,44 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 7,14–7,17 (d, J = 0,030, 2H), 7,50–7,73 (d, J = 0,027, 1H), 7,65–7,68 (d, J = 0,029, 2H), 7,72–7,75 (d, J = 0,027, 2H), 7,87 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 11,18 (s, 1H).
  • Beispiel 4
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methylbenzyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxamid
  • 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-(4-methyl-benzyl)-amino]-ethanol wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von Diethanolamin (4,8 g, 46 mmol) und 4-Methylbenzylchlorid (8,5 g, 46 mmol). Ausbeute 9,8 g (99%); MS: 209,9 (M + H)+.
  • 4-Methylbenzyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-Methyl-benzyl-diethanolamin (6 g, 20 mmol). Ausbeute 5,2 g (84%); gelber Feststoff, Fp. 145–147°C; MS: 245,9 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methyl-benzyl)piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (7,0 g, 27 mmol) und 4-Methyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin (5,0 g, 17 mmol). Ausbeute 4,64 g (63%); niedrig schmelzender Feststoff; MS: 431,9 (M + H)+. 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-(4-methyl-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzol-sulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (4,3 g, 9,9 mmol), gelöst in Methanol (30 ml), 10 N Natriumhydroxid (10 ml), Tetrahydrofuran (20 ml). Das sich ergebende Gemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufgearbeitet. Ausbeute 1,6 g (40%); weißer Feststoff, Fp. 207–208°C; MS: 404,3 (M + H)+.
  • Ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methylbenzyl)-piperidin-4-carbonsäure (1,59 g, 3,9 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 0,505 g 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methylbenzyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxamid als weißer Feststoff isoliert, Fp. 176–177°C; Ausbeute 32%; MS: 419,0 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,24–2,32 (m, 2H), 2,51 (t, 3H), 2,73–2,80 (m, 2H), 3,35–3,50 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 7,13–7,17 (d, J = 0,039, 2H), 7,23–7,60 (d, J = 0,036, 2H), 7,38–7,41 (d, J = 0,025, 2H), 7,65–7,68 (d, J = 0,039, 2H).
  • Beispiel 5
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-naphthalin-2-yl-methylpiperidin-4-carbonsäure-hydroxamid
  • 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-(2-naphthyl-2-ylmethyl)-amino]-ethanol wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von Diethanolamin (6,18 g, 59 mmol) und 2-(Brommethyl)-naphthalin (10 g, 45 mmol). Ausbeute 12,7 g (96%); gelber Feststoff, Fp. 162–164°C; MS: 246,0 (M + H)+.
  • 2-Naphthyl-2-ylmethyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 2-Naphthyl-ylmethyl-diethanolamin (10 g, 36 mmol). Ausbeute 9,1 g (79%); brauner Feststoff, Fp. 124–126°C; MS: 281,9 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-naphthalin-ylmethyl-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (8,4 g, 32 mmol) und 1-Naphthalin-ylmethyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin (8,6 g, 27 mmol). Ausbeute 6,5 g (52%); niedrig schmelzender Feststoff; MS: 440,0 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-naphthalin-ylmethyl-piperi din-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-naphthalin-ylmethyl-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (6,3 g, 13 mmol), gelöst in Methanol (30 ml), 10 N Natriumhydroxid (30 ml) und Tetrahydrofuran (30 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufgearbeitet. Ausbeute 2,3 g (36%); gelber Feststoff, Fp. 226–228°C; MS: 440,0 (M + H)+.
  • Ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-naphthalin-2-yl-methylpiperidin-4-carbonsäure (2,18 g, 5,0 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 0,753 g von 4-(4-Methoxy-benzol-sulfonyl)-1-naphthalin-2-yl-methylpiperidin-4-carbonsäure-hydroxamid als ein von weiß abweichender Feststoff isoliert, Fp. 168–170°C; Ausbeute 31%; MS 455,0 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,29–2,33 (m, 2H), 2,86–2,89 (m, 2H), 3,42–3,46 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 7,13–7,16 (d, J = 0,030, 2H), 7,56–7,64 (m, 3H), 7,65–7,68 (d, J = 0,030, 2H), 7,98–8,00 (m, 3H), 8,21 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 11,20 (s, 1H).
  • Beispiel 6
  • 1-Biphenyl-4-ylmethyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)piperidin-4-carbonsäure-hydroxamid
  • 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-(1-biphenyl-4-ylmethyl))-amino]-ethanol wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von Diethanolamin (5,2 g, 49 mmol) und 4-(Chlormethyl)biphenyl (10 g, 49 mmol). Ausbeute 9,98 g (66%); weißer Feststoff, Fp. 160–162°C; MS: 271,9 (M + H)+. Dieses wurde wie in Beispiel 1 skizziert in das Dichlorid umgewandelt.
  • 1-Biphenyl-4-ylmethyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (2,85 g, 11 mmol) und 1-Biphenyl-4-ylmethyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin (3,4 g, 11 mmol). Ausbeute 2,1 g (39%); beiger Feststoff, Fp. 176–178°C, MS: 494,1 (M + H)+.
  • 1-Biphenyl-4-ylmethyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestelt, ausgehend von 1-Biphenyl-4-ylmethyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (5,7 g, 12 mmol), gelöst in Ethanol (20 ml), Tetrahydrofuran (20 ml) und 10 N Natriumhydroxid (10 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufge arbeitet. Ausbeute 2,1 g (39%); MS: 465,8 (M + H)+.
  • Ausgehend von 1-Biphenyl-4-ylmethyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure (1,0 g, 2,2 mmol und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 0,132 g 1-Biphenyl-4-ylmethyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)piperidin-4-carbonsäure-hydroxamid als gelbbrauner Feststoff isoliert; Fp. 168°C; Ausbeute 20%; MS: 440,9 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,30–2,35 (m, 2H), 2,83–2,87 (m, 2H), 3,35–3,5 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 7,15–7,21 (d, J = 0,059 Hz, 2H), 7,49–7,65 (m, 5H), 7,68–7,74 (d, J = 0,06 Hz, 2H), 9,3 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 11,15 (s, 1H).
  • Beispiel 7
  • 4-(4-Methoxy-benzol-sulfonyl)-1-(3-methyl-but-2-enyl)piperidin-4-carbonsäure-hydroxamid
  • 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-1-(3-methyl-but-2-enyl)-amino]-ethanol wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von Diethanolamin (4,1 g, 39 mmol) und 4-Brom-2-methyl-buten (6,0 g, 40 mmol). Ausbeute (98%); braunes Öl; MS: 173,8 (M + H)+.
  • 1-(3-Methyl-but-2-enyl)-bis-(2-chlor-ethyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-1-(3-methyl-but-2-enyl)-amino]-ethanol (10,4 g, 50 mmol). Ausbeute 10,5 g (99%); brauner Feststoff; MS: 210,3 (M + H).
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-methyl-but-2-enyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (11,32 g, 44 mmol) und 3-Methyl-but-2-enyl)-bis-(2-chlorethyl)-amin (10,4 g, 50 mmol). Ausbeute 6,2 g (36%); braunes Öl; MS: 395,6 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-methyl-but-2-enyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-methyl-but-2-enyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (6,2 g, 16 mmol), gelöst in Ethanol (15 ml), 10 N Natriumhydroxid (10 ml) und Tetrahydrofuran (75 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufgearbeitet. Ausbeute 1,2 g (21%); brauner Feststoff, Fp. 196–197°C; MS: 367,9 (M + H)+.
  • Ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-methyl-but-2-enyl)-piperidin-4-carbonsäure (1,0 g, 3,0 mmol) und dem Ver fahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 0,110 mg von 4-(4-Methoxy-benzol-sulfonyl)-1-(3-methyl-but-2-enyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxamid als gelber Feststoff isoliert, Fp. 142–145°C; Ausbeute 12%; MS 382,9 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,67 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 2,18–2,23 (m, 2H), 2,66–2,73 (m, 2H), 3,37–3,46 (m, 2H), 3,67–3,69 (m, 2H), 5,19–5,24 (m, 1H), 7,15–7,18 (d, J = 0,03, 2H), 7,67–7,70 (d, J = 0,030, 2H), 9,34 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 11,15 (s, 1H).
  • Beispiel 8
  • 1-(4-Brom-benzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 2-[(4-Brombenzyl)-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von Diethanolamin (22,5 g, 150 mmol) und 4-Brombenzylbromid (25 g, 100 mmol). Ausbeute 33,66 g (99%); gelbes Öl; MS: 273,8 (M + H)+.
  • (4-Brom-benzyl)-bis-(2-chlor-ethyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 2-[(4-Brombenzyl)-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol (33,28 g, 122 mmol). Ausbeute 47 g (99%); brauner Feststoff; Fp. 125°C; MS: 309,8 (M + H)+.
  • 1-(4-Brom-benzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (8,6 g, 33,5 mmol) und (4-Brom-benzyl)-bis-(2-chlor-ethyl)-amin (13,3 g, 38,6 mmol). Ausbeute 17 g (44%); braunes Öl; MS: 497,8 (M + H)+.
  • 1-(4-Brom-benzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 1-(4-Brom-benzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (16,5 g, 33,3 mmol), gelöst in THF : Methanol 3 : 1 und 10 N NaOH (20 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufgearbeitet. Ausbeute 6,18 g (40%); gelbbrauner Feststoff; Fp. 215°C; MS: 469,7 (M + H)+.
  • Ausgehend von 1-(4-Brom-benzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure (1,95 g, 4,2 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend wurden 1,29 g von 1-(4-Brombenzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als ein von weiß abweichender Feststoff isoliert. Ausbeute 60%; Fp. 180°C; MS: 484,7 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,18–2,29 (m, 2H), 2,46 (d, 2H), 2,74–2,89 (m, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 7,18 (d, J = 17 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,65–7,68 (m, 4H), 9,37 (s, 1H), 10,5 (s, 1H).
  • Beispiel 9
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-(3-phenyl-propyl)-amino]-ethanol wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von Diethanolamin (15,8 g, 151 mmol) und 1-Brom-3-phenylpropan (20 g, 101 mmol). Ausbeute 21,31 g (95%); gelbes Öl; MS: 223,9 (M + H)+.
  • Bis-(2-chlor-ethyl)-(3-phenyl-propyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-(3-phenyl-propyl)-amino]-ethanol (20,32 g, 90,7 mmol). Ausbeute 24,9 g (92%); braunes Öl; MS: 259,8 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (12 g, 46,5 mmol) und Bis-(2-chlor-ethyl)-(3-phenyl-propyl)-amin (24,8 g, 93,8 mmol). Ausbeute 11,24 g (54%); braunes Öl; MS: 446 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (10,74 g, 24,13 mmol), gelöst in THF : Methanol 3 : 1 und 10 N NaOH (40 ml). Das sich ergebende Gemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufgearbeitet. Ausbeute 4,67 g (47%); von weiß abweichendes Pulver; Fp. 203°C; MS: 418,2 (M + H)+.
  • Ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäure (4,37 g, 10,4 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 1,64 g von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als ein von weiß abweichender Feststoff isoliert. Ausbeute 37%; Fp. 143°C; MS: 432,9 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,92–1,97 (m, 2H), 2,18–2,29 (m, 2H), 2,47 (d, 2H), 2,58 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,6–2,73 (m, 2H), 3,0–3,06 (m, 2H), 3,60 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 7,15–7,30 (m, 7H), 7,68 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,3 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).
  • Beispiel 10
  • 1-tert.-Butyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • tert.-Butyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 1-tert.-Butyl-diethanolamin (6 g, 37,2 mmol). Ausbeute 11,15 g, (99%); weißer Feststoff; MS: 197,8 (M + H)+.
  • 1-tert.-Butyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (10 g, 38,76 mmol) und tert.-Butyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin (5,25 g, 22,53 mmol). Ausbeute 5,37 g, (62%); braunes Öl; MS: 384 (M + H)+.
  • 1-tert.-Butyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 1-tert.-Butyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (5,37 g, 14 mmol), gelöst in Methanol (300 ml) und 10 N NaOH (23 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufgearbeitet. Ausbeute 1,52 g (30,6%; weißes Pulver; Fp. 204°C; MS: 356 (M + H)+.
  • Ausgehend von 1-tert.-Butyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure (320 mg, 0,9 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 190 mg von 1-tert.-Butyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als grüner Feststoff isoliert. Ausbeute 52%; Fp. 40°C; MS: 371,1 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,29 (s, 9H), 1,54 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,67 (d, 2H).
  • Beispiel 11
  • 1-Butyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • Butyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von N-Butyldiethanolamin (6 g, 37,2 mmol). Ausbeute 11,3 g (99%); weißes Pulver; Fp. 165°C; MS: 197,9 (M + H)+.
  • 1-Butyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäu re-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (5 g, 19,38 mmol) und Butylbis-(2-chlor-ethyl)-amin (4,52 g, 19,38 mmol). Ausbeute 6,86 g, (93%); braunes Öl; MS: 384 (M + H)+.
  • 1-Butyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 1-Butyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (6,42 g, 16,8 mmol), gelöst in Methanol (200 ml) und 10 N NaOH (20 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufgearbeitet. Ausbeute 1,6 g (27%); weißes Pulver; Fp. 206°C; MS: 356,4 (M + H)+.
  • Ausgehend von 1-Butyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure (1,51 g, 4,3 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 200 mg von 1-Butyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als ein von weiß abweichender Feststoff isoliert. Ausbeute 9,3%; Fp. 75°C; MS: 371,1 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,69 (d, 2H).
  • Beispiel 12
  • 1-Cyclooctyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • Cyclooctyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von N-Cyclooctyldiethanolamin (6 g, 28 mmol). Ausbeute 10 g, (99%); von weiß abweichender Feststoff; Fp. 158°C; MS: 251,9 (M + H)+.
  • 1-Cyclooctyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (5 g, 19,4 mmol) und Cyclooctyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin (5,57 g, 19,4 mmol). Ausbeute 8,2 g (96%); braunes Öl; MS: 438 (M + H)+.
  • 1-Cyclooctyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 1-Cyclooctyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (8 g, 18,3 mmol), gelöst in Methanol (200 ml) und 10 N NaOH (25 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufgearbeitet. Ausbeute 2,36 g (32%); weißes Pulver; Fp. 180°C; MS: 410 (M + H)+.
  • Ausgehend von 1-Cyclooctyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure (2,26 g, 5,53 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 570 mg von 1-Cyclooctyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als weißes Pulver isoliert. Ausbeute 22%; Fp. > 200°C; MS: 425 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,42–1,66 (m, 14H), 1,83 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,30–3,51 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,17 (d, 2H), 7,66 (d, 2H).
  • Beispiel 13
  • 1-Ethyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 1-Ethyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (3 g, 11,6 mmol) und Ethyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin (2,39 g, 11,6 mmol). Ausbeute 3,09 g (75%); niedrig schmelzender brauner Feststoff; MS: 356 (M + H)+.
  • 1-Ethyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 1-Ethyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (2,42 g, 6,8 mmol), gelöst in Methanol (100 ml) und 10 N NaOH (15 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufgearbeitet. Ausbeute 1,29 g (58%); weißer Feststoff; Fp. 209°C; MS: 328 (M + H)+.
  • Ausgehend von 1-Ethyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure (1,23 g, 3,76 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 1,02 g von 1-Ethyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als ein von weiß abweichendes Pulver isoliert. Ausbeute 80%; Fp. 85°C; MS: 343 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,926 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,68–1,89 (m, 4H), 2,05–2,24 (m, 4H), 2,73 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 7,07 (d, 2H), 7,64 (d, 2H).
  • Beispiel 14
  • 1-Isopropyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 1-Isopropyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (5,7 g, 22,2 mmol) und Isopropyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin (4,9 g, 22,2 mmol). Ausbeute 5,64 g (68%); niedrig schmelzender brauner Feststoff; MS: 370 (M + H)+.
  • 1-Isopropyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 1-Isopropyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (5,6 g, 15,2 mmol), gelöst in Methanol (75 ml) und 10 N NaOH (25 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufgearbeitet. Ausbeute 2,18 g (42%); weißes Pulver; Fp. 204°C; MS: 341,9 (M + H)+.
  • Ausgehend von 1-Isopropyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure (2,13 g, 6,25 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 590 mg von 1-Isopropyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als weißes Pulver isoliert. Ausbeute 2,4%; Fp. 75°C; MS: 357 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,33–3,53 (m, 9H), 3,88 (s, 3H), 7,16 (d, 2H), 7,66 (d, 2H).
  • Beispiel 15
  • 1-Methyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 1-Methyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)essigsäure-ethylester (3 g, 11,6 mmol) und Methyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin (2,2 g, 11,6 mmol). Ausbeute 3,09 g (75%); niedrig schmelzender brauner Feststoff; MS: 342 (M + H)+.
  • 1-Methyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 1-Methyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (8,7 g, 25,6 mmol), gelöst in Methanol (300 ml) und 10 N NaOH (35 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufgearbeitet. Ausbeute 3,23 g (41%); weißer Feststoff, Fp. 204°C; MS: 313,9 (M + H)+.
  • Ausgehend von 1-Methyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure (2,0 g, 6,38 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 1,10 g von 1-Methyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als gelbes Pulver isoliert. Ausbeute 53%; Fp. 89°C; MS: 329 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,67–1,76 (m, 2H), 1,85–1,96 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,17 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,57 (d, J = 10,4 Hz, 2H) 3,83 (s, 3H), 7,02 (d, 2H), 7,62 (d, 2H).
  • Beispiel 16
  • 1-Benzyl-4-(4-butoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 1-Benzyl-4-(4-butoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Butoxy-benzolsulfonyl)essigsäure-ethylester (6 g, 20 mmol) und Bis-(2-chlor-ethyl)-benzylamin (10 g, 30 mmol). Ausbeute 5,15 g (56%); gelbes Öl; MS: 460 (M + H)+.
  • 1-Benzyl-4-(4-butoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 1-Benzyl-4-(4-butoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (5,1 g, 11,1 mmol), gelöst in THF : Methanol 3 : 1 und 10 N NaOH (10 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufbereitet. Ausbeute 2,66 g (56%); von weiß abweichender Feststoff; Fp. 210°C; MS: 432 (M + H)+.
  • Ausgehend von 1-Benzyl-4-(4-butoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure (2,61 g, 6,06 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 860 mg von 1-Benzyl-4-(4-butoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als ein von weiß abweichendes Pulver isoliert. Ausbeute 32%; Fp. 144°C; MS: 446,9 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,44 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,70 (q, 2H), 2,28–2,32 (m, 2H), 2,50 (d, 2H), 2,74–2,83 (m, 2H), 3,35 (d, 2H), 4,08 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 7,13 (d, J = 8,7, 2H), 7,45 (s, 3H), 7,54 (s, 2H), 7,74 (d, J = 8,7, 2H), 9,35 (s, 1H), 10,7 (s, 1H).
  • Beispiel 17
  • 1-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 1-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy- benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (18,8 g, 72,8 mmol) und (4-Fluor-benzyl)-bis-(2-chlor-ethyl)-amin (20,8 g, 73 mmol). Ausbeute 25 g (79%); braunes Öl; MS: 436,9 (M + H)+.
  • 1-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 1-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (17,4 g, 40 mmol), gelöst in THF : Methanol 3 : 1 und 10 N NaOH (40 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufgearbeitet. Ausbeute 10,8 g (66%); farbloser Feststoff; Fp. 154°C; MS: 408 (M + H)+.
  • Ausgehend von 1-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure (8,14 g, 20 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 4,3 g von 1-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als ein von weiß abweichender Feststoff isoliert. Ausbeute 51%; Fp. 176–178°C; MS: 484,7 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,12–2,20 (m, 2H), 2,64–2,79 (m, 2H), 3,32–3,45 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,31 (s, 2H), 7,14–7,19 (d, J = 17 Hz, 2H), 7,27–7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50–7,54 (d, 2H), 7,65–7,68 (d, 2H), 9,38 (s, 1H), 9,75 (s, 1H).
  • Beispiel 18
  • 1-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-butoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 1-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-butoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Butoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (6 g, 20 mmol) und (4-Fluor-benzyl)-bis-(2-chlor-ethyl)-amin (5,73 g, 20 mmol). Ausbeute 8,2 g (86%); gelbes Öl; MS: 478 (M + H)+.
  • 1-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-butoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 1-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-butoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (4,77 g, 10 mmol), gelöst in THF : Methanol 3 : 1 und 10 N NaOH (10 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufgearbeitet. Ausbeute 3,5 g (79%); von weiß abweichender Feststoff; Fp. 114°C; MS: 450 (M + H)+.
  • Ausgehend von 1-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-butoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure (2,24 g, 5,0 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 200 mg von 1-(4- Fluor-benzyl)-4-(4-butoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als ein von weiß abweichendes Pulver isoliert. Ausbeute 9%; Fp. 112°C; MS: 465,9 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,35–1,50 (m, 2H), 1,68–1,77 (m, 2H), 2,20–2,28 (m, 2H), 2,66–2,77 (m, 2H), 3,77–3,78 (m, 4H), 4,06–4,10 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 7,14–7,19 (d, J = 8,7, 2H), 7,27–7,33 (d, 2H), 7,50–7,54 (d, 2H), 7,65–7,68 (d, 2H), 9,34 (s, 1H), 10,55 (s, 1H).
  • Beispiel 19
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-(4-methoxy-benzyl)-amino]-ethanol wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von Diethanolamin (12,0 g, 114 mmol) und 4-Methoxybenzylchlorid (14,2 g, 100 mmol). Ausbeute 17,5 g (77%); gelbes Öl; MS: 226 (M + H).
  • 4-Methoxybenzyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-Methoxy-benzyl-diethanolamin (10 g, 44 mmol). Ausbeute 10 g (75%); gelber Feststoff; Fp. 55°C; MS: 263,1 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (5,0 g, 20 mmol) und Bis-(2-chlor-ethyl)-4-methoxy-benzyl)-amin (7,0 g, 22 mmol). Ausbeute 5,0 g (56%); niedrig schmelzender Feststoff; MS: 448,5 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (4,2 g, 10 mmol), gelöst in Methanol (30 ml), 10 N Natriumhydroxid (10 ml), Tetrahydrofuran (20 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufgearbeitet. Ausbeute 3,0 g (71%); weißer Feststoff, Fp. 190°C; MS: 420,4 (M + H)+.
  • Ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure (2,0 g, 4,7 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 1,2 g 4-(4-Methoxy- benzolsulfonyl)-1-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxamid als weißer Feststoff isoliert, Fp. 175°C (HCl); Ausbeute: 1,2 g, 59%; MS: 433,0 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,8 (m, 4H), 2,3 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,87 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 9,2 (bs, 1H), 10,9 (bs, 1H).
  • Beispiel 20
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 2-{(2-Hydroxy-ethyl)-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-amino}-ethanol wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von Diethanolamin (10,0 g, Überschuss) und 1-(2-Chlorethyl)-4-methoxybenzol (8,5 g, 50 mmol). Ausbeute 11 g, (92%); gelbes Öl; MS: 240 (M + H)+.
  • Das entsprechende Dichlorid, Bis-(2-chlor-ethyl)-(4-methoxy-phenyl-2-ethyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 2-{(2-Hydroxy-ethyl)-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-amino}-ethanol (10 g, 41,8 mmol). Ausbeute 11 g (95%); braunes Öl; MS: 277,2 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (5,0 g, 20 mmol) und Bis-(2-chlor-ethyl)-(4-methoxyphenyl-2-ethyl)-amin (6,4 g, 20 mmol). Ausbeute 6,0 g (65%); braunes Öl; MS: 462,5 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (5,0 g, 10,8 mmol), gelöst in THF : Methanol 3 : 1 und 10 N NaOH (40 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufgearbeitet. Ausbeute 4,0 g (85%); von weiß abweichendes Pulver; Fp. 205°C; MS: 434,5 (M + H)+.
  • Ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure (1,5 g, 3,46 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 900 mg von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als ein von weiß abweichen der Feststoff isoliert. Ausbeute 58%; Fp. 206°C (HCl); MS: 449,5 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 3H), 2,8 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,60 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,9 (d, 2H), 7,1–7,25 (q, 4H), 7,7 (d, 2H), 9,3 (s, 1H), 10,6 (s, 1H).
  • Beispiel 21
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenyl-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-(2-phenyl-ethyl)-amino]-ethanol wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von Diethanolamin (6,0 g, 57) und 2-Bromethylbenzol (9,0 g, 48,3 mmol). Ausbeute 9 g, (90%); gelbes Öl; MS: 210 (M + H)+.
  • Bis-(2-chlor-ethyl)-(2-phenyl-ethyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-(2-phenyl-ethyl)-amino]-ethanol (8,5 g, 40,6 mmol). Ausbeute 11 g (95%); braunes Öl; MS: 247,1 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenyl-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (5,0 g, 20 mmol) und Bis-(2-chlor-ethyl)-(2-phenyl-ethyl)-amin (5,6 g, 20 mmol). Ausbeute 5,5 g (63%); braunes Öl; MS: 432,5 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenyl-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenyl-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (3,0 g, 6,9 mmol), gelöst in THF : Methanol 3 : 1 und 10 N NaOH (40 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufgearbeitet. Ausbeute 2,0 g (72%); von weiß abweichendes Pulver; Fp. 208°C; MS: 404,5 (M + H)+.
  • Ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenyl-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure (1,5 g, 3,7 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend wurden 900 mg von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenyl-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als ein von weiß abweichender Feststoff isoliert. Ausbeute: 58%; Fp. 205°C (HCl); MS: 419,4 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 3H), 2,8 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 7,22–7,8 (m, 9H), 10,6 (s, 1H), 11,2 (bs, 1H).
  • Beispiel 22
  • 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(n-Butoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (2,5 g, 10 mmol) und Bis-(2-chlorethyl)-4-methoxy-benzyl)-amin (3,0 g, 10 mmol). Ausbeute 3,5 g (71%); niedrig schmelzender Feststoff; MS: 490,5 (M + H)+.
  • 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 4-(4-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (3,0 g, 6,1 mmol), gelöst in Methanol (30 ml), 10 N Natriumhydroxid (10 ml), Tetrahydrofuran (20 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufgearbeitet. Ausbeute 1,5 g (53%); weißer Feststoff, Fp. 207°C; MS: 462,5 (M + H)+.
  • Ausgehend von 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure (1,0 g, 2,1 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 1,2 g von 4-(4-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxamid als weißer Feststoff isoliert; Fp. 173°C (HCl); Ausbeute: 800 mg, 77%; MS: 477,5 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,3 (m, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 9,4 (bs, 1H), 10,9 (bs, 1H).
  • Beispiel 23
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-(3-phenoxy-propyl)-amino]-ethanol wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von Diethanolamin (15,8 g, 151 mmol) und 3-Phenoxypropylbromid (21,5 g, 100 mmol). Ausbeute 21,31 g (95%); gelbes Öl; MS: 238,1 (M + H)+.
  • Bis-(2-chlor-ethyl)-(3-phenoxy-propyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-(3-phenoxy-propyl)-amino]-ethanol (20,0 g, 84 mmol). Ausbeute 24,0 g (91%); braunes Öl; MS: 277,8 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (5,2 g, 20 mmol) und Bis-(2-chlor-ethyl)-(3-phenoxy-propyl)-amin (7,0 g, 22 mmol). Ausbeute 6,5 g (70%); braunes Öl; MS: 462,5 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (4,2 g, 9,1 mmol), gelöst in THF : Methanol 3 : 1 und 10 N NaOH (40 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufgearbeitet. Ausbeute 3,0 g (75%); von weiß abweichendes Pulver; Fp. 195°C; MS: 434,5 (M + H)+.
  • Ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-piperidin-4-carbonsäure (2,5 g, 5,77 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 1,2 g von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als ein von weiß abweichender Feststoff isoliert. Ausbeute 46%; Fp. 101°C; MS: 448,5 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,18 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,6–2,73 (m, 2H), 3,0–3,06 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,01 (t, 2H), 6,9–7,7 (m, 9H), 9,33 (bs, 1H), 10,28 (bs, 1H).
  • Beispiel 24
  • 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Butoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (3,0 g, 10 mmol) und Bis-(2-chlor-ethyl)-(3-phenoxy-propyl)-amin (3,0 g, 11 mmol). Ausbeute 4,5 g (89%); braunes Öl; MS: 504,6 (M + H)+.
  • 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (4,0 g, 7,9 mmol), gelöst in THF : Methanol 3 : 1 und 10 N NaOH (40 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufgearbeitet. Ausbeute 3,0 g (79%); von weiß abweichendes Pulver; Fp. 191°C; MS: 476,5 (M + H)+.
  • Ausgehend von 4-(4-n-butoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-piperidin-4-carbonsäure (700 mg, 1,4 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 300 mg von 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als ein von weiß abweichender Feststoff isoliert. Ausbeute 43%; Fp. 84°C; MS: 491,5 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,9 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,6–2,73 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,40 (m, 6H), 3,97 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9–7,7 (m, 9H), 10,7 (bs, 1H), 11,28 (bs, 1H).
  • Beispiel 25
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-(2-phenoxy-ethyl)-amino]-ethanol wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von Diethanolamin (15,0 g, 150) und 2-Chlorphenetol (15,6 g, 100 mmol). Ausbeute 18 g (80%); farbloses Öl; MS: 226 (M + H)+.
  • Bis-(2-chlor-ethyl)-(2-phenoxy-ethyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-(2-phenoxy-ethyl)-amino)-ethanol (20,0 g, 88,8 mmol). Ausbeute 25 g (94%); braunes Öl; MS: 263,1 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurden gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (5,0 g, 20 mmol) und Bis-(2-chlor-ethyl)-(2-phenoxy-ethyl)-amin (6,0 g, 20 mmol). Ausbeute 5,8 g (64%); braunes Öl; MS: 448,5 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenyl-ethoxy)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (5,0 g, 11,1 mmol), gelöst in THF : Methanol 3 : 1 und 10 N NaOH (40 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufgearbeitet. Ausbeute 3,0 g (63%); von weiß abweichendes Pulver; Fp. 235°C; MS: 420,5 (M + H)+.
  • Ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenoxy- ethyl)-piperidin-4-carbonsäure (2,5 g, 5,9 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 1,3 g von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als ein von weiß abweichender Feststoff isoliert. Ausbeute 50%; Fp. 168–172°C (HCl); MS: 435,4 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 6,9–7,8 (m, 9H), 9,3 (s, 1H), 10,2 (bs, 1H), 11,3 (s, 1H).
  • Beispiel 26
  • 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenyloxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 4-(4-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (2,5 g, 10 mmol) und Bis-(2-chlor-ethyl)-(2-phenoxy-ethyl)-amin (2,98 g, 10 mmol). Ausbeute 3,0 g (69%); braunes Öl; MS: 490,6 (M + H)+.
  • 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenyl-ethoxy)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (2,5 g, 5,76 mmol), gelöst in THF : Methanol 3 : 1 und 10 N NaOH (40 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufgearbeitet. Ausbeute 1,5 g (56%); von weiß abweichendes Pulver; Fp. 204°C; MS: 462,5 (M + H)+.
  • Ausgehend von 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure (1,0 g, 2,16 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 600 mg von 4-(4-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als ein von weiß abweichender Feststoff isoliert. Ausbeute 58%; Fp. 112° (HCl); MS: 477,4 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,942 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 2,9–3,4 (m, 4H), 3,3 (m, 4H), 4,2 (t, 2H), 4,4 (m, 2H), 6,9–7,7 (m, 9H), 9,4 (s, 1H), 10,5 (bs, 1H), 11,3 (s, 1H).
  • Beispiel 27
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • Bis-(2-chlor-ethyl)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl)- amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von Diethanolamin (15,0 g, 150) und 4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-benzylchlorid (5,9 g, 20 mmol). Ausbeute 5,5 g (85%); brauner halb-fester Stoff; MS: 323 (M + H)+.
  • Bis-(2-chlor-ethyl)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]amin (3,22 g, 10 mmol). Ausbeute 4,0 g (92%); brauner, halb-fester Stoff; MS: 361,1 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (5,0 g, 20 mmol) und Bis-(2-chlor-ethyl)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-amin (8,6 g, 20 mmol). Ausbeute 6,0 g (55%); braunes Öl; MS: 545,7 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (5,4 g, 10 mmol), gelöst in THF : Methanol 3 : 1 und 10 N NaOH (40 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufgearbeitet. Ausbeute 4,0 g (77%); von weiß abweichendes Pulver; Fp. 174°C; MS: 517,6 (M + H)+.
  • Ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-piperidin-4-carbonsäure (3,5 g, 6,78 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 1,8 g von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als ein blass-gelber Feststoff isoliert. Ausbeute 49%; Fp. 114°C (HCl); MS: 532 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,4–1,6 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 6,9–7,8 (m, 8H), 9,1 (s, 1H), 10,8 (bs, 1H).
  • Verweis
    • 1 Rickter, L. S.; Desai, M. C. Tetrahedron Letters, 1997, 38, 321–322.
  • Die Verbindungen als Gegenstand der vorliegenden Erfindung wurden hinsichtlich ihrer biologischen Wirksamkeit gemäß den folgenden Verfahren getestet.
  • Gelatinasetest in vitro
  • Der Test basiert auf der Spaltung des Thiopeptidsubstrats ((Ac-Pro-Leu-Gly(2-mercapto-4-methyl-pentanoyl)-Leu-Gly-OEt), Bachem Bioscience) durch das Enzym Gelatinase, welches das Substratprodukt freisetzt, welches kolorimetrisch mit DTNB ((5,5'-Dithio-bis(2-nitro-benzoesäure)) reagiert. Die Enzymaktivität wird durch die Geschwindigkeit des Farbanstiegs gemessen.
  • Das Thiopeptidsubstrat wird frisch als ein 20 mM Vorrat in 100 DMSO bereitet und das DTNB wird in 100 DMSO als 100 mM Vorrat gelöst und im Dunkeln bei Raumtemperatur gelagert. Sowohl das Substrat, als auch DTNB werden zusammen zu 1 mM mit Substratpuffer (50 mM HEPES pH 7,5, 5 mM CaCl2) vor der Verwendung verdünnt. Der Vorrat an humaner neutrophiler Gelatinase B wird mit Testpuffer (50 mM HEPES pH 7,5, 5 mM CaCl2, 0,02% Brij) zur Endkonzentration von 0,15 nM verdünnt.
  • Testpuffer, Enzym, DTNB/Substrat (500 μM Endkonzentration) und Vehikel oder Hemmer werden zu einer 96-Mulden Schale zugegeben (Gesamtumsetzungsvolumen von 200 μl) und der Farbanstieg wird spektrophotometrisch für 5 Minuten bei 405 nm an einem Plattenleser überwacht.
  • Der Anstieg an OD405 wird geplottet und die Neigung der Linie wird errechnet, welche die Umsetzungsgemischwindigkeit repräsentiert.
  • Die Linearität der Umsetzungsgeschwindigkeit wird bestätigt (r2 > 0,85). Das Mittel (x ± sem) der Kontrollgeschwindigkeit wird errechnet und bezüglich statistischer Signifikanz (p < 0,05) mit den mit Arznei behandelten Geschwindigkeiten unter Verwendung eines Dunnett's multiplen Vergleichstest verglichen. Dosis-Response Beziehungen können unter Verwendung von multiplen Dosen an Arznei erzeugt werden und IC50-Werte mit 95% Cl werden unter Verwendung linearer Regression geschätzt (IPRED, HTB).
  • Verweis: Weingarten, H. und Feder. J., Spectrophotometric assay for vertebrate collagenase, Anal. Biochem. 147, 437–440 (1985).
  • Collagenasetest in vitro
  • Der Test basiert auf der Spaltung eines Peptidsubstrats ((Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMa)-NH2), Peptide International, Inc.) durch Collagenase, was die fluoreszierende Nma-Gruppe freisetzt, welche am Fluorometer quantifiziert wird. Dnp löscht die NMa-Fluoreszenz im intakten Substrat. Der Test wird in HCBC-Testpuffer (50 mM HEPES, pH 7,0, 5 mM Ca+2, 0,02 Brij, 0,5% Cystein) mit humaner Rekombinant-Fibroblast Collagenase (gestutzt, mw = 18,828, WAR, Radnor) laufen gelassen. Substrat wird in Methanol gelöst und in 1 mM Aliquoten gefroren gelagert. Collagenase wird in Puffer in 25 μM Aliquoten gefroren gelagert. Für den Test wird das Substrat in HCBC-Puffer zu einer Endkonzentration von 10 μM und Collagenase zu einer Endkonzentration von 5 nM gelöst. Verbindungen werden in Methanol, DMSO oder HCBC gelöst. Das Methanol und DMSO werden in HCBC zu < 1,0% verdünnt. Verbindungen werden zu der 96-Mulden Schale zugegeben, welche das Enzym enthält, und die Umsetzung wird durch die Zugabe von Substrat begonnen.
  • Die Umsetzung wird für 10 Min. abgelesen (Anregung 340 nm; Emission 444 nm) und der Anstieg der Fluoreszenz über den Zeitraum wird als lineare Linie geplottet. Die Neigung der Linie wird berechnet und repräsentiert die Umsetzungsgeschwindigkeit.
  • Die Linearität der Umsetzungsgeschwindigkeit wird bestätigt (r2 > 0,85). Das Mittel (x ± sem) der Kontrollgeschwindigkeit wird errechnet und bezüglich statistischer Signifikanz (p < 0,05) mit den mit Arznei behandelten Geschwindigkeiten unter Verwendung eines Dunnett's multiplen Vergleichstest verglichen. Dosis-Response Beziehungen können unter Verwendung von multiplen Dosen an Arznei erzeugt werden und IC50-Werte mit 95% Cl werden unter Verwendung linearer Regression geschätzt (IPRED, HTB).
  • Verweise: Bickett, D. M, et al., A high throughput fluorogenic substrate for interstitial collagenase (MMP-1) and gelatinase (MMP-9), Anal. Biochem. 212, 58–64 (1993).
  • Verfahren zum Messen der TACE-Hemmung
  • Unter Verwendung von schwarzen Mikrotiterschalen mit 96 Mulden erhält jede Mulde eine Lösung, zusammengesetzt aus 10 μl TACE (Immunex, Endkonzentration 1 μg/ml), 70 μl Tris-Puffer, pH 7,4, welcher 10% Glycerol enthält (Endkonzentration 10 mM) und 10 μl Testverbindungslösung in DMSO (Endkonzentration 1 μM, DMSO-Konzentration < 1%) und wurde für 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Umsetzung wird durch Zugabe eines fluoreszierenden Peptidylsubstrats (Endkonzentration 100 μM) zu jeder Mulde und dann Schütteln auf einem Schüttler für 5 Sek. begonnen.
  • Die Umsetzung wird für 10 Min. abgelesen (Anregung 340 nm; Emission 420 nm) und der Anstieg der Fluoreszenz über den Zeitraum wird als lineare Linie geplottet. Die Neigung der Linie wird berechnet und repräsentiert die Umsetzungsgeschwindigkeit.
  • Die Linearität der Umsetzungsgeschwindigkeit wird bestätigt (r2 > 0,85). Das Mittel (x ± sem) der Kontrollgeschwindigkeit wird errechnet und bezüglich statistischer Signifikanz (p < 0,05) mit den mit Arznei behandelten Geschwindigkeiten unter Verwendung eines Dunnett's multiplen Vergleichstest verglichen. Dosis-Response Beziehungen können unter Verwendung von multiplen Dosen an Arznei erzeugt werden und IC50-Werte mit 95% Cl werden unter Verwendung linearer Regression geschätzt.
  • Die für diese experimentellen Standardtestverfahren erhaltenen Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle präsentiert.
  • IC50 (nM oder %-Hemmung bei 1 mikromolar)
    Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Pharmazeutische Zusammensetzung
  • Zusammensetzungen dieser Erfindung können rein oder mit einem pharmazeutischen Träger an einen Patienten verabreicht werden, der dessen bedarf. Der pharmazeutische Träger kann fest oder flüssig sein.
  • Anwendbare feste Träger können eine oder mehrere Substanzen einschließen, welche auch als Geschmacksmittel, Schmiermittel, Aufschlussmittel, Suspensionsmittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenaufschlussmittel fungieren können, oder ein Einkapselungsmaterial. In Pulvern ist der Träger ein fein geteilter Feststoff, welcher sich in Vermischung mit dem fein geteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Proportionen gemischt und in die gewünschte Form und Größe gepresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs. Geeignete feste Träger schließen zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talg, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauschharze ein.
  • Flüssige Träger können beim Herstellen von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren verwendet werden. Der Wirkstoff dieser Erfindung kann in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einem Gemisch aus beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert werden. Der flüssige Träger kann weitere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe enthalten, wie Aufschlussmittel, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmo-Regulatoren. Geeignete Beispiele für flüssige Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen Wasser (insbesondere Zusatzstoffe wie oben enthalten, z. B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole (einschließlich einwertige Alkohole und mehrwertige Alkohole, z. B. Glycole) und ihre Derivate, und Öle (z. B. fraktioniertes Kokosöl und Arachisöl) ein. Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester, wie Ethyloleat und Isopropylmyristat sein. Sterile flüssige Träger werden in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form zur parenteralen Verabreichung verwendet.
  • Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zum Beispiel durch intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion genutzt werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Orale Verabreichung kann entweder in flüssiger oder fester Zusammensetzungsform erfolgen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können rektal in Form eines herkömmlichen Zäpfchens verabreicht werden. Zur Verabreichung durch intranasale oder intrabronchiale Inhalation oder Insufflation können die Verbindungen dieser Erfindung in eine wässerige oder teilweise wässerige Lösung formuliert werden, welche dann in Form eines Aerosols genutzt werden kann. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch transdermal durch die Verwendung eines transdermalen Pflasters verabreicht werden, welches den Wirkstoff und einen Träger enthält, der gegenüber dem Wirkstoff inert ist, gegenüber der Haut nicht toxisch ist und die Abgabe des Wirkstoffs für systemische Absorption in den Blutstrom durch die Haut erlaubt. Der Träger kann jede Anzahl an Formen annehmen, wie Cremes und Salben, Pasten, Gels und Okklusionsmittel. Die Cremes und Salben können viskose, flüssige oder halbflüssige Emulsionen entweder von der Art Öl-in-Wasser oder Wasser-in-Öl sein. Pasten welche aus absorptiven Pulvern, dispergiert in Petroleum oder hydrophilem Petroleum bestehen, welches den Wirkstoff enthält, können ebenfalls geeignet sein. Eine Vielzahl an Okklusionsmitteln kann verwendet werden, um den Wirkstoff in den Blutfluss abzugeben, wie eine halbdurchlässige Membran, welche ein Reservoir bedeckt, welches den Wirkstoff mit oder ohne Träger enthält, oder eine Matrix, welche den Wirkstoff enthält. Weitere Okklusionsmittel sind in der Literatur bekannt.
  • Die bei der Behandlung eines bestimmten Patienten, der an einem MMP- oder TACE-abhängigen Zustand leidet, zu verwendende Dosierung muss subjektiv durch den behandelnden Arzt bestimmt werden. Die beteiligten Variablen schließen die Schwere der Störung und die Größe, das Alter und Responsemuster des Patienten ein. Die Behandlung wird im Allgemeinen mit kleinen Dosierungen von weniger als der optimalen Dosis der Verbindung begonnen. Danach wird die Dosierung erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Umständen erreicht ist. Die genauen Dosierungen für orale, parenterale, nasale oder intrabronchiale Verabreichung werden durch den behandelnden Arzt bestimmt, und zwar basierend auf der Erfahrung mit der einzelnen behandelten Person und medizinischen Standardprinzipien.
  • Vorzugsweise befindet sich die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform, z. B. als Tabletten oder Kapseln. In solch einer Form wird die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, welche passende Mengen des Wirkstoffs enthalten; die Einheitsdosierungsform kann verpackte Zusammensetzungen sein, zum Beispiel verpackte Pulver, Vialen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Sachets, welche Flüssigkeiten enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette selbst, oder sie kann die passende Anzahl von jeder solcher Zusammensetzungen in verpackter Form sein.

Claims (8)

  1. Verbindung gemäß Formel I
    Figure 00560001
    worin R1 für Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; gesättigten oder ungesättigten 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR7, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; oder Heteroaryl-(CH2)0-6- steht, worin die Heteroarylgruppe 5- bis 6-gliedrig ist, mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus O, S und N und gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus R5; A für -S-, -SO- oder SO2- steht; R2 und R3 zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen heterocycli schen Ring bilden, welcher O, S oder N-R7 enthält, gegebenenfalls mit einer oder zwei Doppelbindungen; R4 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; C3- bis C8-Cycloalkyl oder Bicycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; gesättigten oder ungesättigten 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heterocyclus steht, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR7, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; R5 für H, C7-C11-Aroyl, C2-C6-Alkanoyl, C1- bis C12-Alkyl, C2- bis C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, F, Cl, Br, I, CN, CHO, C1-C6-Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C6-Alkoxyaryl, C1-C6-Alkoxyheteroaryl, C1-C6-Alkylamino-C1-C6-alkoxy, C1-C2-Alkylendioxy, Aryloxy-C1-C6-alkylamin, C1-C12-Perfluoralkyl, S(O)n-C1-C6-Alkyl, S(O)n-Aryl, worin n 0, 1 oder 2 ist; OCOO-C1-C6-Alkyl, OCOO-Aryl, OCONR6, COOH, COO-C1-C6-Alkyl, COO-Aryl, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2-Aryl, -NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NH-Heteroaryl, SO2NHCO-Aryl, CONHSO2-C1-C6-Alkyl, CONHSO2-Aryl, SO2NHCO-Aryl, CONHSO2-C1-C6-Alkyl, CONHSO2-Aryl, NH2, OH, Aryl, Heteroaryl, C3- bis C8-Cycloalkyl; oder gesättigten oder ungesättigten 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heterocyclus steht, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR7, worin C1-C6-Alkyl gerade oder verzweigt ist, Heteroaryl eine 5–10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylgruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen darstellt, unabhängig ausgewählt aus O, S oder NR7 und Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy; R6 für H, C1- bis C18-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH; C3- bis C6-Alkenyl, C3- bis C6-Alkinyl, C1- bis C6-Perfluoralkyl, S(O)n-C1-C6-Alkyl S(O)n-Aryl, worin n 0, 1 oder 2 ist; oder CO-Heteroaryl steht, worin Heteroaryl für eine 5–10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylgruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen steht, unabhängig ausgewählt aus O, S oder NR7 und Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy; und R7 für C7-C11-Aroyl, C2-C6-Alkanoyl, C1-C12-Perfluoralkyl, S(O)n-C1-C6-Alkyl, S(O)n-Aryl, worin n 0, 1 oder 2 ist; COO-C1-C6-Alkyl, COO-Aryl, CONHR6, CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, SO2NH-Heteroaryl, SO2NHCO-Aryl, CONHSO-C1-C6-Alkyl, CONHSO2-Aryl, Aryl oder Heteroaryl steht, worin Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy; und Heteroaryl eine 5–10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylgruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen darstellt, unabhängig ausgewählt aus O, S oder N-C1-C6-Alkyl; Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit von 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit von 1 bis 3 Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Arylalkyl mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, wobei Aryl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Biphenylalkyl mit 13 bis 18 Kohlenstoffatomen, worin Biphenyl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Arylalkenyl mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen, worin Aryl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Cycloalkylalkyl oder Bicycloalkylalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, worin die Cycloalkyl- oder Bicycloalkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Heterocyclus, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder N-C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; oder R8R9N-C1-C6-Alkoxyaryl-C1-C6-alkyl steht, worin R8 und R9 unabhängig ausgewählt werden aus C1-C6-Alkyl oder R8 und R9 zusammen mit dem dazwischen geschobenen Stickstoff einen 5–7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält, worin die Arylgruppe für Phenyl oder Naphthyl steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin: R1 für Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit von 5 bis 10 Gliedern, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR7, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; oder Heteroaryl-(CH2)0-6- steht, worin die Heteroarylgruppe 5- bis 6-gliedrig ist, mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus O, S und N, und gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus R5; A für -S-, -SO- oder SO2- steht; R2 und R3 zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher O, S oder N-R7 enthält, gegebenenfalls mit einer oder zwei Doppelbindungen; R4 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; C3- bis C8-Cycloalkyl oder Bicycloalkyl steht, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; R5 für H, F, Cl, Br, I, CN, CHO, C7-C11-Aroyl, C2-C6-Alkanoyl, C1- bis C12-Alkyl, C2- bis C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C6-Alkoxyaryl, C1-C6-Alkoxyheteroaryl, C1-C6-Alkylamino-C1-C6-alkoxy, C1-C2-Alkylendioxy, Aryloxy-C1-C6-alkylamin, C1-C12-Perfluoralkyl, S(O)n-C1-C6-Alkyl, S(O)n-Aryl, worin n 0, 1 oder 2 ist; OCOO-C1-C6-Alkyl, OCOO-Aryl, OCONR6, COOH, COO-C1-C6-Alkyl, COO-Aryl, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2-Aryl, -NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NH-Heteroaryl, SO2NHCO-Aryl, CONHSO2-C1-C6-Alkyl, CONHSO2-Aryl, SO2NHCO-Aryl, CONHSO2-C1-C6-Alkyl, CONHSO2-Aryl, NH2, OH, Aryl, Heteroaryl, C3- bis C8-Cycloalkyl; oder gesättigten oder ungesättigten 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heterocyclus steht, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder N7, worin Heteroaryl eine 5–10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylgruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen darstellt, unabhängig ausgewählt aus O, S oder N7 und Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy; R6 für H, C1- bis C18-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH; C3-C6-Alkenyl, C3- bis C6-Alkinyl, C1- bis C6-Perfluoralkyl, S (O)n-Alkyl oder Aryl, worin n 0, 1 oder 2 ist; oder CO-Heteroaryl steht, worin Heteroaryl für eine 5–10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylgruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen steht, unabhängig ausgewählt aus O, S oder N7 und Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy; und R7 für C7-C11-Aroyl, C2-C6-Alkanoyl, C1-C12-Perfluoralkyl, S(O)n-Alkyl, S(O)n-Aryl, worin n 0, 1 oder 2 ist; COO-Alkyl, COO-Aryl, CONHR6, CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, SO2NH-Heteroaryl, SO2NHCO-Aryl, CONHSO2-Alkyl, CONHSO2-Aryl, Aryl, Heteroaryl steht; worin C1-C6-Alkyl gerade oder verzweigt ist, Heteroaryl eine 5–10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylgruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen darstellt, unabhängig ausgewählt aus O, S oder NR7 und Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy; Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit von 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit von 1 bis 3 Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Arylalkyl mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, worin Aryl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Biphenylalkyl mit 13 bis 18 Kohlenstoffatomen, worin Biphenyl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Arylalkenyl mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen, worin Aryl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Cycloalkylalkyl oder Bicycloalkylalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, worin Cycloalkyl oder Bicycloalkyl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Heterocyclus, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder N-C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; oder R8R9N-C1-C6-Alkoxyaryl-C1-C6-alkyl steht, worin R8 und R9 unabhängig ausgewählt werden aus C1-C6-Alkyl oder R8 und R9 zusammen mit dem dazwischen geschobenen Stickstoff einen 5–7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält, wobei die Arylgruppe für Phenyl oder Naphthyl steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  3. Verbindung wie in Anspruch 2 beansprucht, worin R1 für Phenyl, Naphthyl, Alkyl mit 1–18 Kohlenstoffatomen oder Heteroaryl, wie Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Furanyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryloxy, Heteroaryloxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Halogen; oder S(O)n-C1-C6-Alkyl-C1-C6-alkoxyaryl oder C1-C6-Alkoxyheteroaryl steht; A für -S-, -SO- oder SO2- steht; R2 und R3 zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher O, S oder N-R7 enthält, gegebenenfalls mit einer oder zwei Doppelbindungen; R4 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; C3- bis C8-Cycloalkyl oder Bicycloalkyl steht, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; R5 für H, C7-C11-Aroyl, C2-C6-Alkanoyl, C1- bis C12-Alkyl, C2- bis C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, F, Cl, Br, I, CN, CHO, C1-C6-Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C6-Alkylamino-C1-C6-alkoxy, C1-C2-Alkylendioxy, Aryloxy-C1-C6-alkylamin, C1-C12-Perfluoralkyl, S(O)n-C1-C6-Alkyl, S(O)n-Aryl, worin n 0, 1 oder 2 ist; OCOO-C1-C6-Alkyl, OCOO-Aryl, OCONR6, COOH, COO-C1-C6-Alkyl, COO-Aryl, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2-Aryl, -NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NH-Heteroaryl, SO2NHCO-Aryl, CONHSO2-C1-C6-Alkyl, CONHSO2-Aryl, SO2NHCO-Aryl, CONHSO2-C1-C6-Alkyl, CONHSO2-Aryl, NH2, OH, Aryl, Heteroaryl, C3- bis C8-Cycloalkyl; gesättigten oder ungesättigten 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heterocyclus steht, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR7, worin C1-C6-Alkyl gerade oder verzweigt ist, Heteroaryl eine 5–10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylgruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen darstellt, unabhängig ausgewählt aus O, S oder NR7 und Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy; R6 für H, C1- bis C18-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH; C3- bis C6-Alkenyl, C3- bis C6-Alkinyl, C1- bis C6-Perfluoral kyl, S(O)n-Alkyl oder Aryl, worin n 0, 1 oder 2 ist; oder CO-Heteroaryl steht, worin Heteroaryl für eine 5–10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylgruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen steht, unabhängig ausgewählt aus O, S oder NR7 und Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy; und R7 für C7-C11-Aroyl, C2-C6-Alkanoyl, C1-C12-Perfluoralkyl, S(O)n-Alkyl, S(O)n-Aryl, worin n 0, 1 oder 2 ist; COO-Alkyl, COO-Aryl, CONHR6, CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, SO2NH-Heteroaryl, SO2NHCO-Aryl, CONHSO2-Alkyl, CONHSO2-Aryl, Aryl oder Heteroaryl steht, worin Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy; und Heteroaryl eine 5–10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylgruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen darstellt, unabhängig ausgewählt aus O, S oder N-C1-C6-Alkyl; Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit von 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit von 1 bis 3 Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Arylalkyl mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Biphenylalkyl mit 13 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Arylalkenyl mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; Cycloalkylalkyl oder Bicycloalkylalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Heterocyclus, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR-C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5; oder R8R9N-C1-C6-Alkoxyaryl-C1-C6-alkyl steht, worin R8 und R9 unabhängig ausgewählt werden aus C1-C6-Alkyl oder R8 und R9 zusammen mit dem dazwischen geschobenen Stickstoff einen 5–7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält, wobei die Arylgruppe für Phenyl oder Naphthyl steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  4. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, welche ausgewählt wird aus der Gruppe von Verbindungen, bestehend aus: 1-Benzyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid; 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid, 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxamid, 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methylbenzyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxamid, 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-naphthalin-2-yl-methylpiperidin-4-carbonsäure-hydroxamid, 1-Biphenyl-4-ylmethyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)piperidin-4-carbonsäure-hydroxamid, 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-methyl-but-2-enyl)piperidin-4-carbonsäure-hydroxamid, 1-(4-Brom-benzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid, 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  5. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, welche ausgewählt wird aus der Gruppe von Verbindungen, bestehend aus: 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid, 1-tert.-Butyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-car bonsäure-hydroxyamid, 1-Butyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid, 1-Cyclooctyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid, 1-Ethyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid, 1-Isopropyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid, 1-Methyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid, 1-Benzyl-4-(4-butoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid, 1-(4-Fluorbenzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid, 1-(4-Fluorbenzyl)-4-(4-butoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid, 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid, 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid, 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenyl-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid, 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid, 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid, 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid, 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid, 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid und 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche einen pharmazeutischen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Matrix-metalloproteinase oder TACE-hemmenden Verbindung umfasst, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht.
  7. Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht zur Verwendung als Medikament.
  8. Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht zur Herstellung eines Medikaments zum Hemmen pathologischer Veränderungen, vermittelt durch Matrix-metalloproteinasen in Säugern, oder zum Hemmen von pathologischen Veränderungen, vermittelt durch TNF-α umwandelndes Enzym (TACE) in Säugern.
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