BG103760A - N-хидрокси-2-/алкил, арил или хетероарил сулфанил, сулфинил или сулфонил/-3-заместени алкил, арил или хетероариламиди като инхибитори на матрична металопротеиназа - Google Patents

N-хидрокси-2-/алкил, арил или хетероарил сулфанил, сулфинил или сулфонил/-3-заместени алкил, арил или хетероариламиди като инхибитори на матрична металопротеиназа Download PDF

Info

Publication number
BG103760A
BG103760A BG103760A BG10376099A BG103760A BG 103760 A BG103760 A BG 103760A BG 103760 A BG103760 A BG 103760A BG 10376099 A BG10376099 A BG 10376099A BG 103760 A BG103760 A BG 103760A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
hydroxy
optionally substituted
benzenesulfonyl
methoxy
methyl
Prior art date
Application number
BG103760A
Other languages
English (en)
Inventor
Aranapakam Venkatesan
George GROSU
Jamie Davis
Baihua Hu
DELL Mathew O
Derek Cole
Jannie BAKER
Marcy JACOBSON
Original Assignee
Wyeth Holdings Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Holdings Corporation filed Critical Wyeth Holdings Corporation
Publication of BG103760A publication Critical patent/BG103760A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нискомолекулни, непептидни инхибитори на матрични металопротеинази (ММР)и ТNF- конвертиращ ензим (ТАСЕ). Те се прилагат за лечение на артрит, туморни метастази, тъканна улцерация, неправилно зарастване на рани, парадонтозни заболявания, заболявания на костите, независимот инсулин диабет и НIV инфекции. Съединенията имат формула, в която радикалите R1, R2, R3 и R4 имат значенията, посочени в описанието.

Description

Х-ХИДРОКСИ-2-(ААКИА-, АРИЛ-, ИЛИ ХЕТЕРОАРИЛСУЛфАНИЛ, -СУЛфИНИЛ ИЛИ -СУЛФОНИЛ)-З-ЗАМЕСТЕНИ АЛКИЛ-, АРИЛ- ИЛИ ХЕТЕРОАРИЛАМИДИ КАТО ИНХИБИТОРИ НА МАТРИЧНА МЕТАЛОПРОТЕИНАЗА
Област на техниката
Матриксните металопротеинази (ММР) са група ензими, които са свързани с патологичната деструкция на съединителната тъкан и базалните мембрани. Тези цинксъдържащи ендопептидази се състоят от няколко подгрупи ензими, включващи колагенази, стромализини и желатинази. Показано е, че от тези класове желатиназите са ММР най-тясно свързани с растежа и разпространението на туморите. Известно е, че нивото на експресиране на желатиназата е повишено при злокачествено развитие на болести и че желатиназата може да дегенерира базалната мембрана, което води до метастази на тумора. Неотдавна беше показано, че ангиогенезисът, необходим за растежа на твърди тумори, има желатиназен компонент във патологията си. Освен това от налични данни се предполага, че желатиназата е свързана с откъсването на плаките, свързани с атеросклерозата. Други състояния, медиирани от ММР са рестиноза, ММР-медиирана нарушена остеогенеза, възпалителни заболявания на централната нервна система, състаряване на кожата, туморен растеж, остеоартрит, ревматоиден артрит, септичен артрит, роговично разязвяване, неправилно зарастване на рани, костно заболяване, протеинурия, аневризъм на аортата, дегенеративна загуба на хрущял след травма на ставата,
• · демиелинизация на нервната система, цироза на черния дроб, заболяване на бъбречните гломерули, преждевременно разкъсване на обвивката на плода, възпалително заболяване на червата, периодонтит, възрастова макуларна дегенерация, диабетична ретинопатия, пролиферативна витреоретинопатия, ранна ретинопатия, очно възпаление, кератоконус, синдром на Sjorgen, миопия, очни тумори, очен ангиогенезиз/неоваскуларизация и отхвърляне на корнеална присадка. Съвременни обзорни материали, виж (1) Recent Advances in Matrix Metalloproteinase Inhibitor Research, R.P.Beckett, A.H.Davidson, A.H.Drummond, P.Huxley and M.Whittaker, Research Focus, Vol. 1, 16-26, (1996). (2) Curr. Opin. Ther. Patents (1994) 4(1): 7-16, (3) Curr. Medicinal Chem. (1995) 2: 743-762, (4) Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(2): 1087-110, (5) Exp.Opin. Ther.Patents (1995) 5(12): 1287-1196.
TNF-α конвертиращият ензим (ТАСЕ) катализира образуването на TNF-α от мембранно свързания TNF-oc прекурсорен белтък. TNF-α е един провъзпалителен цитокин, който понастоящем се счита, че играе роля при ревматоиден артрит, септичен шок, отхвърляне на присадка, кахексия, анорексия възпаление, конгестивна сърдечна недостатъчност, възпалителни състояния на централната нервна система, възпаления на червата, резистентност към инсулин и HIV инфекция, в допълнение към неговите добре документирани антитуморни свойства. Например, изследване с анти-TNF-oc антитела и трансгенни животни показа, че при блокиране образуването на TNF-oc се инхибира развитието на артрит. Това наблюдение понастоящем се отнася и за хора.
Очаква се малките молекули, инхибитори на ММР и ТАСЕ, следователно да имат потенциала да лекуват различни болестни състояния. Макар че голям брой инхибитори на ММР и ТАСЕ са ♦ · · · • ο* · ♦ * · · • · · · ·· · · · · · φ идентифицирани и описани 6 литературата, огромното множество от тези молекули са пептидни и пептидоподобни съединения, за които се предполага че имат бионаличност и фармакокинетични проблеми, обичайни за такива съединения, които ще ограничат тяхната клинична ефективност. Инхибитори на ММР и/или ТАСЕ с ниска молекулна маса, силни, с продължително действие, с орална бионаличност са следователно много необходими за потенциалното хронично лечение на гореспоменатите болестни състояния.
CGS 27023А
Предшестващо състояние на техниката
Ш Наскоро се появиха две съобщения (U.S. 5,455,258 и европейска патентна заявка 606,046), в които се описват арилсулфонамидозаместени хидроксамови киселини. Тези документи покриват съединенията, дадени като примери чрез CGS 27023А. Това са единствените непептидни инхибитори на матриксните металопротеинази, описани досега.
Salah et al., Liebeis Ann.Chem. 195, (1973) описва някои арилзаместени производни на тио- и на сулфонилацетохидроксамовата киселина с обща формула (1). Тези съединения са получени за изследване реакцията на Mannich. След това те са изследвани за фунгицидната им активност.
• · · · * ·
Някои сулфонкарбоксилни киселини са описани в патент US 4,933,367. Показано е, че тези съединения проявяват хипогликемична активност.
Техническа същност на изобретението
Настоящето изобретение се отнася до нови, нискомолекулни, непептидни инхибитори на матриксни металопротеинази (ММР) и до TNF-α конвертиращ ензим (ТАСЕ) за лечение на артрит, туморни метастази, тъканно улцериране, неправилно зарастване на рани, периодонтално заболяване, заболяване на костите, диабет (инсулин независим) и HIV инфекции.
Това изобретение осигурява група съединения с обща формула (I)
R1^A он (I) където:
R1 е алкил с 1 до 18 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атома, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
• ·
• · · алкинил с 3 go 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R3;
арил, с 6 до 10 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
циклоалкил, с 3 до 8 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R3;
наситен или ненаситен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом, избран измежду О, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
или хетероарил-(СН2)о-б-> където хетероариловата група е 5 до 10 членна моноциклична или бициклична с един или два хетероатома, избрани независимо измежду O,S и N, и може да бъде евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R5; А е -S-, -SO- или SO2-;
R2 и R3 са независимо избрани измежду Н;
алкил с 1 до 18 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атома, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R3;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
арилалкил с 7 до 16 въглеродни атома, където ариловата част е евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R5;
бифенилалкил с 13 до 18 въглеродни атома, където бифениловата част е евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R5;
·· ···< ·9 ·· ·· фф • · г · · · *···· • · · · · · * * · • f · · · ··· * ··· »фф • · · I« φ • •••Ο ·· ···· ·· арилалкенил с 8 go 16 въглеродни атома, където ариловата част е евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R5;
циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил с 4 до 12 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R6;
наситен или ненаситен 5 до 10-членен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом, избран измежду О, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
R8R9N-Ci-C6-aAkokcuapuA-Ci-C6-aAkuA, където R8 и R9 са независимо избрани от Cj-Сб-алкил или R8 и R9 заедно с азотния атом между тях образуват 5- до 7-членен наситен хетероцикличен пръстен, съдържащ евентуално кислороден атом, където ариловата група е фенил или нафтил;
или хетероарил-(СН2)о_б-, където хетероариловата група е 5 до 10 членна моноциклична или бициклична с един или два хетероатома, избрани независимо измежду O,S и N, и може да бъде евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R6; R4 е водород, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атома, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R3;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R6;
фенил или нафтил, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
<mhMi
C3- go Cg-циклоалкил или бициклоалкил, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R^;
наситен или ненаситен 5- до 10-членен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом, избран измежду О, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
R5 е Н, С7-Сц-ароил, С2-Сб--алканоил, F, Cl, Br, I, CN, СНО, СдС12-алкил, С2-С12-алкенил, С2-С12-алкинил, Cj-Сб-алкокси, арилокси, хетероарилокси, Сз-С^-алкенилокси, Сз-Сб-алкинилокси, С1-Сбалкоксиарил, Cj-Сб-алкоксихетероарил, С1-Сб-алкиламиноалкокси, С1-С2-алкилендиокси, арилокси-С1-Сб-алкиламин, С1-С12-перфлуороалкил, 8(О)п-С1-Сб~алкил или 8(О)п-арил, където п е 0, 1 или 2; ОСОО-алкил, ОСОО-арил, OCONR6, СООН, СОО-С^-С^-алкил, COO-арил, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2-apwv, NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NH-xemepoapuA, 8О2ННСО-арил, СОМН8О2-С1-С6-алкил, CONHSO2-apuA, SO2NHCO-apuA, CONHSO2-Ci-C6-алкил, CONHSO2-apwv, NH2, OH, арил, хетероарил, C3-Cg-циклоалкил; наситен или ненаситен 5- до 10-членен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом, избран измежду О, S или NR7;
където арил е фенил или нафтил, евентуално заместен с 1 до групи, избрани от халоген, циано, амино, нитро, Cj-C^алкил, Cj-Сб-алкокси или хидрокси, а хетероарил е 5-7-членна хетероарилова група и съдържа хетероатом, избран измежду О, S или NR7;
R6 е Н, С1-С18-алкил, евентуално заместен с ОН; Сз-Сб-алкенил,
Сз-Сб-алкинил, Ci-Сб-перфлуороалкил, 8(О)п-С]-Сб-алкил или арил, където п е 0,1 или 2; или СО-хетероарил, където хетероарил е 5-10членна моно или бициклична хетероарилова група с 1 до 3 хетероатома, избрани независимо от О, S или N-Cj-Сб-алкил, а ·· ··««
арил е фенил или нафтил, евентуално заместен с 1 до 2 групи, избрани от халоген, циано, амино, нитро, СхС^-алкил, Cj-Qалкокси или хидрокси;
R7 е R6 или представлява връзка;
и техните фармацевтично приемливи соли.
По-предпочитана група съединения на настоящето изобретение са тези с общата формула (1а)
R‘ (la)
където:
R1 е алкил с 1 до 18 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атома, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
арил, с 6 до 10 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
циклоалкил, с 3 до 8 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
наситен или ненаситен 5-10-членен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом, избран измежду О, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
или хетероарил-(СН2)1_б-, където хетероариловата група е 5 до 6 членна, с един или два хетероатома, избрани независимо ·· ···· *-л ·· ···· ♦ · · · · · · · · 9· • · f ♦ · · · · ·· • · · ♦ · ··· · ··· ♦♦· • П» е · ♦ 4· • •«•ye ·· 4·- ···· измежду О, S u N, и може да бъде евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R5;
А е -S-, -SO- или SO2-;
R2 и R3 са независимо избрани измежду Н;
алкил с 1 до 18 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атома, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R3;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атома, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
арилалкил с 7 до 16 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
бифенилалкил с 13 до 18 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
арилалкенил с 8 до 16 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил с 4 до 12 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
наситен или ненаситен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом, избран измежду О, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
R8R9N-Ci-C6-aAkokcuapuA-Ci-C6-aAkuA, където R8 и R9 са независимо избрани от Cj-Сб-алкил или R8 и R9 заедно с азотния атом между тях образуват 5- до 7-членен наситен хетероцикличен пръстен, съдържащ евентуално кислороден атом, където ариловата група е фенил или нафтил;
или хетероарил-(СН2)о-б’> където хетероариловата група е 5 до 10 членна, моноциклична или бициклична с един или два хетероатома, избрани независимо измежду О, S и N, и може да бъде евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R5; R4 е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
R5 е Н, С7-Сц-ароил, Сг-Сб-алканоил, F, Cl, Br, I, CN, СНО, С^~ Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С1-Сб-алкиламино-С1-Сб-алкокси, арилокси, хетероарилокси, Сз-Сб-алкенилокси, Сз-Сб-алкинилокси, Cj-C^алкоксиарил, СрСб-алкоксихетероарил, арилокси-С1-Сб-алкиламино, С1-С2-алкилендиокси, Ci-Сб-перфлуороалкил, 8(О)п-С1-Сб-алкил или S(O)n-apiu\, където п е 0, 1 или 2; OCONR6, СООН, COO-Cj-C^алкил, COO-арил, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2 -арил, NR6CONR6, NHSO2CF3, NHz, OH, арил, хетероарил, Сз-С^-циклоалкил; наситен или ненаситен 5- до 10-членен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом, избран измежду О, S или NR7;
където арил е фенил или нафтил, а хетероарил е 5-7-членен хетероцикъл, съдържащ хетероатом, избран измежду О, S или NR7;
R6 е Н, С]-Cg-алкил, евентуално заместен с ОН; Сз-С(,-алкенил, Сз-Сб-алкинил, Cj-Сб-перфлуороалкил, 8(О)п-С1-Сб-алкил или арил,; или СО-хетероарил, където хетероарил е 5-10-членна моно- или бициклична хетероарилова група с 1 до 3 хетероатома, избрани независимо от О, S или N-Ci-Сб-алкил, а арил е фенил или нафтил, евентуално заместен с 1 или 2 групи, избрани от халоген, циано, амино, нитро, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси или хидрокси;
R7 е R6 или представлява връзка;
и техните фармацевтично приемливи соли.
Най-предпочитана група съединения са формула (lb) ·· ···· ·· ·· ♦ · 9 · ! ?· • · 9 9 99
999999 • 11· · · · ···<!· ·· ·«
99
Л 99
9999 »·* тези с общата
(lb) където:
R1 е фенил, нафтил, алкил с 1 до 18 въглеродни атома, хетероарил, като пиридил, тиенил, имидазолил или фуранил, евентуално заместен с Cj-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, С^-Сю-арилокси или хетероарилокси, Сз-Сб-алкенилокси, Сз-Сб-алкинилокси, С^-С^алкоксиарил, СрСб-алкоксихетероарил, халоген, 8(О)п-С1-Сб-алкил, където η е 0, 1 или 2; тиенил или фуранил, евентуално заместени с Cj-Сб-алкил; където арил е фенил или нафтил, а хетероарил е 5-7членна хетероароматна група, съдържаща един хетероатом, избран измежду О, S или NR7;
А е -S-, -SO- или SO2-;
R2 е алкил с 1 до 12 въглеродни атома, алкенил с 3 до 12 въглеродни атома, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, алкинил с 3 до 12 въглеродни атома, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, или пиридилалкил, в който алкиловата група има 1-6 въглеродни атома; R3 е алкил с 1 до 12 въглеродни атоми, алкенил с 3 до 10 въглеродни атома, алкадиенил с 4 до 14 въглеродни атома, алкинил с 3 до 10 въглеродни атома, арилалкил със 7-12 въглеродни атома, бифенилалкил с 13-18 въглеродни атома, циклоалкилалкил, където циклолакиловата част съдържа 4 до 7 въглеродни атома, а алкиловата група има 1 до 6 въглеродни атома; пиперидинил-С1-Сбалкоксиарил-С1-Сб-алкил, фенокси-С1-Сб-алкил, ди(С1-Сб)-алкиламино-С1-Сб-алкоксиарил-С1-Сб-алкил, морфолинил-С1-Сб-алкоксиарил-С1-Сб-алкил, или азепанил-С1-Сб-алкоксиарил-С1-Сб-алкил, или ·· ·♦·♦ ·· ·· ·· ·· • · · ♦ · · · · · · · • · · · · · ···· • · · · · ··· · ··· ··· • 1 ο· ·· · · · •••iZ* ·· ·< ♦· ··
С1-Сб-алкиламино-С1-Сб-алкоксиарил-С1-Сб-алкил; арилалкенил с 816 въглероднин атома; пиридинил-СрСб-алкил или хинолинил-С]-С(5алкил; и
R4 е водород или алкил с 1-6 въглеродни атома;
и техните фармацевтично приемливи соли.
Понятията алкил, арил, хетероцикъл и хетероарил, дефинирани по-горе, тук се дефинират по-подробно. Понятието ’’алкил означава линейна или разклонена верижна въглеводородна група, и ако по-горе не е дефинирано друго, се отнася до нисша ф алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми като метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил или хексил. Понятието арил означава ароматен въглеводород с 6 до 10 въглеродни атоми, ако по-горе не е дефинирано друго, и се отнася до фенилова или нафтилва групи. Понятието хетероцикъл означава наситена или ненаситена, но неароматна моно- или бициклична пръстенна система с, ако погоре не е дефинирано друго, 5 до 10 въглеродни атоми, от които един до три атома са хетероатоми, избрани от О, S и N. Примери за хетероцикли са пиролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, ® тетрахидрофуран, дихидропиран, тиазолидин, оксазолидин, декахидрохинолин, декахидроизохинолин, оксатиазолидин и подобни. Понятието хетероарил означава ароматен хетероцикъл с 5 до 10 члена с 1 до 3 хетероатома, избрани от О, S и N, докато се дефинира друго, и се представя от хетероциклите пиридин, фуран, тиофен, индол, индазол, хинолин, изохинолин, бензофуран, бензотиофен и подобни.
Най-предпочитани съединения на това изобретение, инхибиращи матриксната металопротеиназа и ТАСЕ, са:
№хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2,5-диметилхекс-4енамид,
3- (бифенил-4-ил)-1Ч-хидрокси-2- (4-метоксибензенсулфонил)-2метилпропионамид,
Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2пиперидин-1-илетокси)фенил]пропионамид,
К-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2морфолин- 1-илетокси)фенил]пропионамид,
К-хидрокси-2-[4-(2-азепан-1-илетокси)бензил]-2-(4метоксибензенсулфонил)пропионамид,
М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(ТЧ,Мдиетиламиноетокси)фенил]пропионамид,
Н-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2пиперидин- 1-илетокси)фенил]пропионамид,
N-xug рокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2морфолин-1 -илетокси)фенил]пропионамид,
М-хидрокси-2-(4-етоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(М,М-диетиламиноетокси) фенил]пропионамид,
К-хидрокси-2-(4-етоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(Н,1Ч-диизопропиламиноетокси)фенил]пропионамид, №хидрокси-2-(4-п-бутоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2пиперидин-1-илетокси)фенил]пропионамид,
М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(1ЧНдиетиламиноетокси)фенил]пропионамид,
М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-пиридинЗ-илпропионамид,
М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-хинолин-
6-илпропионамид,
М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-бут-2-инил-хекс-4инамид, №хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-метил-2-(3-метилбут-2-енил)хекс-4-енамид и ·· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · ·· ·« •ft ····
·· ·· • · · · • е · · ··· ··· • · ·· ··
N-xugpokcu-2R* - (4-метоксифенил-8 *-сулфинил)хептанамид, или техни фармацевтично приемливи соли.
Разбирара се, че дефиницията на съединенията с формули (I), (la) и (lb), където R1, R2, R3 и R4 съдържат асиметрични въглеродни атоми, обхваща всички техни възможни стереоизомери и смеси, които притежават активността, дискутирана по-долу. По-специално, тя включва рацемични модификации и всички оптични изомери, които притежават посочената активност. Оптични изомери могат да се получат в чист вид чрез стандартни методи на разделяне, фармацевтично приемливите соли са получените от фармацевтично приемливи органични и неорганични киселини като млечна, лимонена, оцетна, винена, янтърна, малеинова, малонова, хлороводородна, бромоводородна, фосфорна, азотна, сярна, метансулфонова и подобни известни приемливи соли.
Настоящото изобретение осигурява съответно фармацевтичен състав, който съдържа съединение на това изобретение в комбинация или във връзка с фармацевтично приемлив носител. По-специално, настоящото изобретение осигурява фармацевтичен състав, който съдържа ефективно количество от съединение на това изобретение и фармацевтично приемлив носител.
Съставите са пригодени презимно за орално приложение. Те могат, обаче, да се пригодят за други начини на приложение, например за парентерално приложение върху пациенти.
Предпочита се съставът на изобретението да е под формата на единична доза. Такива форми на единични дози могат да съдържат от 0.1 до 100 mg от съединение на изобретението.
Съединенията на настоящото изобретение могат да се прилагат орално в дози от около 0.01 до 100 mg на kg. Тяакива състави
·· ·· ·· ··
• • • · · · • ·
• • • · · · • ·
• • ♦ ·· · ··· ···
• • • · •
·· • · ·· • ·
·· ···· • · · •••if могат да се прилагат 1 go 6 пъти дневно, обикновено от 1 до 4 пъти дневно.
Съставите на изобретението могат да се формулират с обичайните добавки като пълнители, разредител, свързащо вещество, лубрикант, ароматизатор и подобни. Те се формулират по традиционен метод.
Също така съгласно настоящото изобретение се осигуряват методи за получаване на съединенията на настоящото изобретение.
• МЕТОД НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Съединенията на настоящото изобретение могат да се получат по един от общите методи, описани по-долу.
Както еу показано на схема 1, подходящо заместеното меркаптаново производно се алкилира с заместен или незаместен (схема 2) естер на α-бромооцетната киселина в ацетон под обратен хладник, като се използва К2СО3 като база. Така полученият сулфид се окислява с т-хлоропербензоена киселина в CH2CI2 или с оксон в метанол/вода. Полученото по гореспоменатия метод сулфоново съединение може по-нататък да се алкилира с различни алкилхалогениди, за да се получи дизаместеното производно, или може да се хидролизира с NaOH/MeOH при стайна температура. Ако обаче вместо етилов естер се получава трет-бутилов естер, хидролизата може са проведе с TFA/CH2CI2 при стайна температура. След това получената карбоксилна киселина се превръща в производно но хидроксамова киселина чрез реакция с оксалилхлорид/DMF (каталитично) и ходроксиламин /триетиламин.
·· ···· • · 9 • ·
9999 • 9 9· • · ·· ······ •· ····
СХЕМА 1
Синтез:
R1—SH +
ΝΗΟΗ
a. КзСОз/ацетон/обратен хладник;
b. т-хлоропербензоена киселина;
c. К2СОз/18-Сго\¥п-6/К3Вг/ацетон/обратен хладник;
d. NaOH/MeOH/THF/RT;
e. (COCl)2/CH2C12/Et3N/NH2OH.HCl.
Както е показано в схема 3, сулфидът може след това да се алкилира, като се използва литиев бис(триметилсилил)амид в THF при 0°С. Алкилираното или монозаместеното съединение се хидролизира и се превръща в хидроксамова киселина. Сулфиниловите производни се получават чрез окисление на производните на сулфидхидроксамовата киселина с Н2О2 в разтвор в МеОН.
Съответните хидроксиамиди на 1-заместената 4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получават, като се изходи отдиетаноламин и подходящо заместени алкилови или арилови халогениди (схема 4). N-заместените ·· ·· ·♦
9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9 ·· ··
9999
9 99
9 99
999999
9999 диетаноламиновите производни се превръщат в дихлоросъединенията, като се използва тионилхлорид. Съответните дихлориди взаимодействат със заместени етилестерни производни на сулфонилоцетната киселина в присъствие на К2СОз/18-Сгоу/п-6 в кипящ ацетон. Така получените етилови естери на 1-заместена
4-(4-метоксибензен-сулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се превръщат в ходроксиамид, както е показано в схема 4. Тези класове съединения и други хетероцикли могат да се получат алтернативно, както е показано в схеми 5 и 6.
СХЕМА 2
Синтез:
I^-SH +
ΝΗΟΗ
a. К2СОз/ацетон/обратен хладник;
b. т-хлоропербензоена киселина;
c. K2CO3/18-Crown-6/R2Br/anemoH/o6pameH хладник;
d. R3Br/10N NaOH/BzNCEth/CH^Cl^RT
e. NaOH/MeOH/THF/RT;
f. (COCl)2/CH2C12/Et3N/NH2OH.HCl.
OEt ·· φφφφ • Ф · • Ф •Mi?
• φ φ •
φφ • φ φ · φ φ
ФФ
Ф • ···
Ф ФФ ··
Ф
Ф
ФФ • ·Ф • ··
Ф ФФФ φФ
ФФ
СХЕМА 3
Синтез:
R1—SH
OEt
СХЕМА 4 R3 r2
R< OH
O R3 r2 r< NHOH
O
a.
b.
c.
d.
e.
OEt .
NHOH
ЩСОз/ацетон/обратен хладник;
R3Br/HMDS/THF
NaOH/MeOH/THF/RT;
(COCl)2/CH2C12/Et3N/NH2OH.HCl;
МеОН/Н2О^Т;
он ΗΟ
OH
d
·· ····
···· • · ·· • · ·· • 9 9999
99
9999
9999
9 99
9 99
999999
9999
a. К^СОз/ЯВг/ацетон/обрашен хладник;
b. SOCI2/CH2CI2
c. Я^ОгСНгСООЕ^КгСОз/^-Сгохто-б/ацетон/ обратен хладник;
d. NaOH/ THF/ МеОН/ RT;
е. (СОС1)2 NH2OH.HC1/ Et3N.
СХЕМА 5
a.
b.
Υ = N или CH
RBr/R^SH/CHC^/odpameH хладник; оксон/МеОН;
с. (COCl)2/NH2OH.HCl/Et3N.
СХЕМА 6
^^.SO2R1 x-^/SOjR1
Cr — ( JCOOH b
X—/ R-N, S, 0 R-N, S, 0
aSOiR1
CONHOH
R-N, S, O
a. LiN(TMS)2/THF/0°C/CO2;
·· ···· ·· ·· аа аа ·· · ···· · а · а • · · · · · « · е · • · · · · ··· · ··· «аа • ОЛ* · · · · · •••20· ·· ·· ·· ··
b. (COCl)2/NH2OH.HCl/Et3N
Схеми 7 до 11 показват алтернативни методи за получаване на съединения на хидроксамови киселини, като се използва твърда фаза.
СХЕМА 7
Реактиви и условия: а) 2-халогенокиселина (3.0 eq.); 1хидроксибензотриазол хидрат (HOBt, 6.0 eq.); 1,3-диизопропилкарбодиимид (DIC, 4.0 eq.); DMF, 25°С; 2-16 часа. Ь) тиол (5.0 eq.); натриев йодид (5.0 eq.); 1,8-диазабицикло-[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 3.0 eq.); THF; 25°С; 12-16 часа, с) 70% трет-бутилхидропероксид (40 eq.); бензенсулфонова киселина (2.0 eq.); DCM; 25° С; 12-24 часа, d) тСРВА (5.0 eq.); DCM; 25°С; 12-24 часа. е) TFA:DCM (1:1); 25°С; 1 часа.
4-О-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполимер (стирен, 1% дивинилбензен)-смола (хидроксиламинова смола) може да се купелува с 2-халогеноскиселина, при което се получава • · ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · ·· ····· • Ω1 · ♦ ·· • ·· ·· хидроксамат-естерна смола. Реакцията на купелуване може да се проведе в присъствие на карбодиимид като DIC, в инертенразтворител като DMF, при стайна температура. ХалогеноватаI група може да се замени с тиол в присъствие на база като DBU, в1 инертен разтворител като THF, при стайна температура.|
Сулфидът може да се окисли до сулфоксид чрез реакция с окислител като трет-бутилхидропероксид, в присъствие на киселинен’ катализатор като бензенсулфонова киселина, в инертен разтворител като DCM, при стайна температура. Алтернативно сулфидът може да бъде окислен до сулфон чрез реакция с окислител като мета-хлоропероксибензоена киселина, в инертен разтворител като DCM, при стайна температура. Сулфидът, сулфоксидът или сулфонът може да се третира с киселина като трифлуорооцетна киселина, в инертен разтворител като DCM, за да се получи] свободната хидроксамова киселина.\
Схема 8 показва метод за получаване на хйдроксамови;
киселини, притежаващи алкоксигрупи, свързани с ароматния пръстен.
® СХЕМА 8
♦ ·· ····
Реактиви и условия: а) 2-халогенокиселина (3.0 eq.); 1-
хидроксибензотриазол хидрат (HOBt, 6.0 eq.); 1,3-диизопропилкарбодиимид (DIC, 4.0 eq.); DMF, 25°С; 2-16 часа. Ь) 4-флуоробензентиол (5.0 eq.); натриев йодид (5.0 eq.); 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 3.0 eq.); THF; 25°С; 12-16 часа, с) алкохол (15.0 eq.); натриев хидрид (15.0 eq.); DMF; 80°С; 15 часа. d) 70% трет-бутилхидропероксид (40 eq.); бензенсулфонова киселина (2.0 eq.); DCM; 25°С; 12-24 часа. е) тСРВА (5.0 eq.); DCM; 25°С; 1224 часа. f) TFA:DCM (1:1); 25°С; 1 час.
Хидроксиламиновата смола може да се купелува с 2-халогенокиселината и халогеновата група може да се замени с флуоробензентиол, както е описано по-горе. След това флуорната група може да се замени с алкохол в присъствие на база като натриев хидрид, в инертен разтворител като DMF, при около 80° С. Алкоксибензенсулфанилхидроксаматният естер може след това да се окисли до съответния сулфинил- или сулфонил-хидроксаматен естер, както е описано по-горе. Свободните хидроксамови киселини могат да се получат, както е описано по-горе.
Схема 9 показва метод за получаване на 2-бисарилсулфанил-, сулфинил- и сулфонилхидроксамови киселини.
СХЕМА 9
Ο
Реактиви и условия: а) 2-халогенокиселина (3.0 eq.); 1хидроксибензотриазол хидрат (HOBt, 6.0 eq.); 1,3-диизопропилкарбодиимид (DIC, 4.0 eq.); DMF, 25°С; 2-16 часа. Ь) 4-бромобензентиол (5.0 eq.); натриев йодид (5.0 eq.); 1,8-диазабии,икло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 3.0 eq.); THF; 25°С; 12-16 часа. с) 70% трет-бутилхидропероксид (40 eq.); бензенсулфонова киселина (2.0 eq.); DCM; 25°С; 12-24 часа, d) тСРВА (5.0 eq.); DCM; 25°С; 1224 часа. е) арилборна киселина (2.0 eq.);
тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (0.1 eq.); 10%-ен воден разтвор на натриев карбонат (10.0 eq.); DMF; 80°С; 8 часа. f)
TFA:DCM (1:1); 25°С; 1 час.
Хидроксиламиновата смола може да се купелува с 2-халогенокиселината и халогеновата група може да се замени с бромобензентиол, както е описано по-горе. След това бромобензен·· ···· • ·
сулфанилхидроксамашнияш естер може да се окисли до съответния сулфинил- или сулфонил-хидроксаматен естер, както е описано погоре. Бромната група може да се замени тогава с арилова група чрез реакция с арилборна киселина, в присъствие на катализатор като тетракис(трифенилфосфин)-паладии(0) и на база като натриев карбонат, в инертен разтворител като DMF, при около 80°С. Свободните хидроксамови киселини могат да се получат,
i
111 и?
както е описано по-горе.
Схема 10 показва метод за получаване на хидроксамови киселини, притежаващи аминогрупи, свързани към ароматния •j
J
Hi •'ii 'If пръстен.
СХЕМА 10
О
о о
•u ή
О
Реактиви и условия: а) 2-халогенокиселина (3.0 eq.); 1хидроксибензотриазол хидрат (HOBt, 6.0 eq.); 1,3-диизопропилкарбодиимид (DIC, 4.0 eq.); DMF, 25°С; 2-16 часа. Ь) 4-бромобензентиол (5.0 eq.); натриев йодид (5.0 eq.); 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 3.0 eq.); THF; 25°С; 12-16 часа. с) • · · · · · • ·
амин (20.0 eq.); трис(дибензилиденацетон)дипаладии(0) (0.2 eq.); (8)-(-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,Г-бинафтил ((S)-BINAP, 0.8 eq.); натриев трет-бутоксид (18.0 eq.); диоксан; 80°С; 8 часа, f) TFA:DCM (1:1); 25°С; 1 час.
Хидроксиламиновата смола може да се купелува с 2-халогенокиселината и халогеновата група може да се замени с бромобензентиол, както е описано по-горе. След това бромната група може да се замени с амин в присъствие на катализатор като трис(дибензилиденацетон)-дипаладии(0) и на лиганд като (S)BINAP и на база като натриев трет-бутоксид, в инертен разтворител като диоксан, при около 80°С. Свободните хидроксамови киселини могат да се получат, както е описано погоре.
Схема 11 показва метод за получаване на хидроксамови киселини, притежаващи сулфонатни групи, свързани към ароматния пръстен.
СХЕМА 11 £
iii!
,·4 ii
о о
i •ii
I ο
Реактиви и условия: а) 2-халогенокиселина (3.0 eq.); 1хидроксибензотриазол хидрат (HOBt, 6.0 eq.); 1,3-диизопропилкарбодиимид (DIC, 4.0 eq.); DMF, 25°С; 2-16 часа. Ь) 4-хидроксибензентиол (5.0 eq.); натриев йодид (5.0 eq.); 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 3.0 eq.); THF; 25°С; 12-16 часа. с) сулфонилхлорид (5.0 eq.); триетиламин (2.0 eq.); DCM; 25°С; 8 часа, d) 70% трет-бутилхидропероксид (40 eq.); бензенсулфонова киселина (2.0 eq.); DCM; 25°С; 12-24 часа, е) тСРВА (5.0 eq.);
DCM; 25°С; 12-24 часа. f) TFA:DCM (1:1); 25°С; 1 час.
Хидроксиламиновата смола може да се купелува с 2-халогенокиселината и халогеновата група може да се замени с хидроксибензентиол, както е описано по-горе. След това хидроксибензенсулфанилхидроксаматният естер може да се окисли до съответния сулфинил- или сулфонил-хидроксаматен естер, както е описано погоре. Хидроксигрупата може след това да се сулфонилира чрез реакция с сулфонилхлорид, в присъствие на база като триетиламин, в инертен разтворител като DCM, при около стайна температура. Свободните хидроксамови киселини могат да се получат, както е описано по-горе.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери са представени да илюстрират, но не да ограничават обхвата на изобретението. Изходните вещества и междинните съединения, използвани тук, се получават или от търговската мрежа или лесно се получават от специалиста в областта на органичния синтез по стандартни методи от литературата. Съединенията на примери 110-240 се получават, като се използват твърдофазови синтетични методи.
Пример 1 Н-хидрокси-2-(4-метоксифенил-сулфанил)-2-метил-3-фенилпропионамид
При разбъркване към разтвор на 4-метоксибензентиол (2.8 g, 20 mmol) и безводен К2СОз (10 g, излишък) в сух ацетон (100 ml) в облодънна колба се прибавя етил-2-бромопропионат (3.6 g, 20 mmol) и реакционната смес се загрява под обратен хладник в продължение на 8 часа при добро разбъркване. Накрая реакционната смес се оставя да изстине, калиевите соли се филтруват и реакционната смес се концентрира. Остатъкът се екстрахира с хлороформ и се промива с Н2О и 0.5 N разтвор на NaOH. Органичната фаза се промива добре с вода, суши се над MgSO4, филтрува се и се концентрира, при което се получава етилов естер на 2-(4-метоксифенилсулфанил)пропионова киселина като светложълто масло. Добив 4.5 g (94%); MS 241 (М+Н)+.
При разбъркване към разтвор на етилов естер на 2-(4метоксифенилсулфанил)пропионова киселина (2.44 g, 10 mmol) в THF (100 ml) при -4°С се прибавя бавно литиев бис(триметилсилил)амид (1М разтвор, 15 ml, 15 mmol). Оранжево оцветената реакционна смес се бърка 15 минути при стайна температура и след това се охлажда до 0°С, през което време се бърка още един час. Температурата на сместа се довежда отново до -40°С, след
.......— ·· ····
което на капки се прибавя бензилбромид (1.72 g, 10 mmol) в THF.1
Реакционната смес се затопля до стайна температура и се бърка през нощта, след което се гаси с ледена вода, екстрахира се с хлороформ и се промива с вода. Органичната фаза се суши надI
MgSOzj, филтрува се и се концентрира, и се хроматографира на| колона със силикагел с 10% етилацетат:хексан, при което се получава етилов естер на 2-(4-метоксифенилсулфанил)-2-метил-3фенилпропионова киселина като безцветно масло. Добив 860 mg (26%); MS 331 (М + Н)+.
ф Етилов естер на 2-(4-метоксифенилсулфанил)-2-метил-3фенилпропионова киселина (4.12 g, 12 mmol) се разтВаря в метанол (50 ml) и се прибавя 10 N NaOH (20 ml). Реакционната смес се бърка през нощта при стайна температура. Реакционната смес се концентрира, разрежда се с 1:1 хексан:диетилетер и се екстрахира с вода. Водната фаза се охлажда с лед и се подкислява до pH 3. След това киселината се екстрахира с хлороформ и органичната фаза се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира, при което се получава 2-(4-метоксифенилсулфанил)-2-метил-3-фенилпропионова киселина като ниско топящо се твърдо вещество. Добив 580 © mg (16%); MS 303.2 (М+Н)+.
При разбъркване към разтвор на 2-(4-метоксифенилсулфанил)-2-метил-3-фенилпропионова киселина (0.5 g, 1.65 mmol) и DMF (2 капки) в СН2С12 (100 ml) при 0°С се прибавя на капки оксалилхлорид (1.0 g, 8 mmol). След това реакционната смес се бърка 1 час при стайна температура. Същевременно в отделна колба се бърка смес на хидроксиламин хидрохлорид (2.0 g, 29 mmol) и триетиламин (5 ml, излишък) в THF:6oga (5:1, 30 ml) при 0°С в продължение на 1 час. След 1 час оксалилхлоридната реакционна смес се концентрира и бледожълтият остатък се разтваря в 10 ml СН2С12 и се прибавя бавно към хидроксиламино при 0°С.
·· ····
Реакционната смес се бърка 24 часа при стайна температура и се концентрира. Полученият остатък се екстрахира с хлороформ и се промива добре с вода. Полученият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат. Nхидрокси-2-(4-метоксифенилсулфанил)-2-метил-3-фенилпропионамид се изолира като безцветно твърдо вещество. Т. т. 88°С. Добив 300 mg (57%); MS 318 (М+Н) + !Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1.32 (s, ЗН), 3.07 (d, J=ll Hz, 1H), 3.23 (d, J= 11 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.83-7.36 ((m, 9H).
Пример 2 Н-хидрокси-2-(4-метоксифенил-сулфанил)-2-фенил-ацетамид
Етилов естер на 2-(4-метоксифенилсулфанил)фенилоцетна киселина се получава съгласно общия метод, описан в пример 1. Изхождайки от етил-а-бромофенилацетат (7.18 g, 31.4 mmol) и 4метокситиофенол (4.4 g, 31.4 mmol), се изолират 8.5 g от продукта като светложълто масло. Добив 90%; MS: 303.1 (М+Н)+.
2-(4-метоксифенилсулфанил)-2-фенилоцетна киселина се получава от етилов естер на 2-(4-метоксифенилсулфанил)-фенилоцетна киселина (3.0 g, 10 mmol), разтворен в метанол (50 ml) и 10 N NaOH (20 ml). Получената реакционна смес се обработва както в пример 1. Добив 1.9 g, 70%. Нискотопящо се твърдо вещество. MS: 273 (М+Н)+.
Изхождайки от 2-(4-метоксифенилсулфанил)фенилоцетна киселина (1.05 g, 3.83 mmol) и следвайки процедурата , описана в пример 1, се изолират 154 mg К-хидрокси-2-(4-метоксифенилсулфанил)-2-фенилацетамид като безцветно твърдо вещество. Т. т. 155°С. Добив 14%; MS 290 (М+Н)+ ХН NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 3.72 (s, ЗН), 4.68 (s, 1H), 6.86-7.44 (m, 9H).
·· ·· ····
Пример 3
ГЧ-хидрокси-2-(4-метокси-фенилсулфанил)-2,5-диметилхекс-4-енамид
Етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-2,5-диметилхекс-4-енова киселина се получава съгласно метода на пример 1, втори параграф. Изхождайки от етилов естер на (4метоксифенилсулфанил)пропионова киселина (3.5 g, 14.3 mmol) и изопренилбромид (2.25 g, 15 mmol), се изолират 2.2 g от продукта като масло. Добив 50%; MS 310 (М+Н)+.
2-(4-метокси-фенилсулфанил)-2,5-диметил-хекс-4-енова киселина се получава от етилов естер на 2-(4-метоксифенилсулфанил)-2,5-диметил-хекс-4-енова киселина (2.0 g, 6.4 mmol), разтворен в метанол (50 ml) и 10 N NaOH (20 ml). Получената реакционна смес се обработва, както е показано в пример 1. Добив
1.9 g, 99% нискотопящо се твърдо вещество; MS 280 (М+Н)+.
Изхождайки от 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-2,5-диметилхекс-4-енова киселина (1.67 g, 5.8 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 1.5 g N-xugpokcu-2-(4-Memokcuфенилсулфанил)-2,5-диметил-хекс-4-енамид като безцветно твърдо вещество. Т. т. 89°С; Добив 94%; MS 296 (М+Н)+.
ХН NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.34 (s, ЗН), 1.61 (s, ЗН), 1.74 (s, ЗН), 2.41-2.58 (т, 2Н), 3.80 (s, ЗН), 5.17 (t, J=7.5 Hz, 1Н), 6.86 (d, J=12.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J=12.4 Hz, 2H).
Пример 4
N -хидрокси- 2- (4-метокси- фенилсулфанил) -3 -метил- бутир амид
Етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-3-метилмаслена киселина се получава съгласно общия метод на пример 1. Изхождайки от етилов естер на 2-бромо-З-метилмаслена киселинна (20.9 g, 100 mmol) и 4-метоксибензентиол (14.0 g, 100 mmol), се изолират 30 g от продукта. Добив 99%; Светложълто масло; MS 271 (М+Н) + ·· ···· ·· ·· ·· ·· ·· · ···· ···· • · ···· ···· • · · · · ··· · ··· ··· • Ο Ί · ·· · · · ··«· · ·· ·· ·· ··
2-(4-метокси-фенилсулфанил)-3-метилмаслена киселина се получава от етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-3метилмаслена киселина (5.8 g, 21.6 mmol), разтворен в метанол (50 ml) и 10 N NaOH (20 ml). Получената реакционна смес се обработва, както е показано в пример 1. Добив 5.0 g, 99% нискотопящо се твърдо вещество; MS 242 (М+Н)+.
Изхождайки от 2-(4-метокеи-фенилсулфанил)-3-метилмаслена киселина (4.39 g, 18.3 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 1.5 g N-xugpokcu-2-(4-Memokcuфенилсулфанил)-3-метилбутирамид като безцветно твърдо вещество. Т. т. 119°С; Добив 33%; MS 256 (М+Н) + .
!н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.90-1.07 (т, 6Н), 1.84-1.96 (т, 1Н), 3.07 (d, J=8.8 Hz, 1Н)„ 3.75 (s, ЗН), 6.88 (d, J=15 Hz, 2H), 7.35 (d, J=15 Hz, 2H).
Пример 5 Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфинил)-2-метил-3-фенилпропион амид №хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфанил)-2-метил-3-фенилпропионамид (400 mg, 1.26 mmol) (получен в пример 1) се разтваря в метанол (100 ml) и се прибавя 30% Н2О2 (10 ml). Реакционната смес се бърка 48 часа при стайна температура, като се охлажда до 0°С, гаси се с наситен разтвор на Na2SO3 (20 ml). Реакционната смес помътнява- Бърка се 4 часа и се концентрира на водна баня със стайна температура, разрежда се с вода,, екстрахира се с CHCI3 и се промива с Н2О. Органичната фаза се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Съединението от заглавието се изолира чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент 75% етилацетат:хексан. Нискотопящо се твърдо вещество. Добив 220 mg (52%); MS: 334.1 (М+Н)+.
ί5 ?S
·· ···· ·· ···· ·· • · · ········ • · ········ • · · · · ·»· · ··· ··· · · · ·· · •·47· ·· ···· ·· 2Η NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.11 (s, 2Η), 1.22 (s, ЗН), 3.84 (s, ЗН), 7.00-7.61 (m, 9H).
Пример 6 М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфинил)-2,5-диметилхекс-4-енамид
Изхождайки от К-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфанил)-2,5диметилхекс-4-енамид (900 mg, 3.0 mmol) (получен в пример 3) и следвайки процедурата, описана в пример 5, се изолира N-xugpokcu2-(4-метокси-бензенсулфинил)-2,5-диметилхекс-4-ен-амид като ф безцветно твърдо вещество. Добив 104 mg (10%); Т. т. 108°С; MS: 312 (М + Н) + .
ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.88 (s, ЗН), 1.59 (s, ЗН), 1.68 (s, ЗН), 2.27-2.80 (m, 2H), 5.02 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=9 Hz, 2H), 7.39 (d, J=9 Hz, 2H).
Пример 7 ГЧ-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфинил)-3-метил-бутирамид
Изхождайки от М-хидрокси-2-(4-метокси-фенилсулфанил)-3метил-бутирамид (1 g, 3.9 mmol), получен в пример 4, и следвайки процедурата, описана в пример 5, се изолира N-xugpokcu-2-(4Ф метокси-бензенсулфинил)-3-метилбутирамид като безцветно твърдо вещество. Добив 420 mg (40%); Т. т. 163°С; MS: 272 (М + Н) + .
!Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.89-1.12 (т, 6Н), 1.63-1.74 (т, 1Н),
3.13 (d, J=7 Hz, 1Н), 3.83 (s, ЗН), 6.94-7.65 (m, 4H).
Пример 8 ?4-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфинил)-2-фенилацетамид
Изхождайки от К-хидрокси-2-(4-метокси-фенилеулфанил)-2фенил-ацетамид (240 mg, 0.83 mmol), получен в пример 2, и следвайки процедурата, описана в пример 5, се изолира N-xugpokcu2-(4-метокси-бензенсулфинил)-2-фенилацетамид като безцветно ·· ·· • · ·· ···· :3<3 ···· • ·· • ·· ······ •е ···· твърдо вещество. Добив 100 mg (40%); Т. т. 135°С; MS: 304 (М + Н)+.
!Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.75 (s, ЗН), 4.38 (s, IH), 6.92-7.69 (m, 9H).
Пример 9
М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-фенил-пропионамид
При разбъркване към разтвор на 4-метоксибензентиол (2.8 g, mmol) и безводен К2СО3 (10 g, излишък) в сух ацетон (100 ml) в облодънна колба се прибавя сс-бромоетилацетат (3.3 g, 20 mmol) и реакционната смес се загрява 8 часа под обратен хладник при добро разбъркване. Накрая реакционната смес се оставя да изстине, калиевите соли се филтруват и реакционната смес се концентрира. Остатъкът се екстрахира с хлороформ и се промива с Н2О и 0.5 N разтвор на NaOH. Органичната фаза се промива добре с вода, суши се над MgSO4, филтрува се и се концентрира, при което се получава етилов естер на (4-метоксифенилсулфанил)оцетна киселина като светложълто масло. Добив 4.4 g
(100%); MS 227 (М+Н)+.
При разбъркване към разтвор от 60% 3-хлоропероксибензоена киселина (14.0 g, 40 mmol) в метиленхлорид (100 ml) при 0°С се прибавя бавно етилов естер на (4-метокси-фенилсулфанил)оцетна киселина (4.4 g, 20 mmol) в CH2CI2 (15 ml). Реакционната смес помътнява и се бърка 6 часа при стайна температура. След това реакционната смес се разрежда с хексан (300 ml) и се бърка 15 минути. Твърдите вещества се филтруват и към органичната фаза се прибавя разтвор на NagSO3 > която се бърка поне 3 часа преди сместа да се екстрахира с СНС1 и да се промие с вода.
Органичната фаза се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира, и безцветният етилов естер на (4-метокси·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · ···· • · ···· ···· • · · · · ··· · ··· ··· ·_ . · · · · · · ••S”4· ·· ......
фенилсулфонил)оцетна киселина се изолира като масло. Добив 100%; MS 259.1 (М+Н)+.
При разбъркване към разтвор на етилов естер на (4метокси-фенилсулфонил)оцетна киселина (2.5 g, 10 mmol), бензилбромид (11.8 g, 10 mmol) и 18-crown-6 (500 mg) в ацетон (250 ml) се прибавя К2СО3 (10 g, излишък) и сместа се загрява 24 часа под обратен хладник. Накрая реакционната смес се филтруВа и ацетоновата фаза се концентрира. Полученият остатък се екстрахира с хлороформ, промива се добре с вода, суши се над безводен MgSC>4, филтрува се и се концентрира. Полученият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент 30% етилацетат:хексан. Продуктът, етилов естер на 2(4-метокси-бензенсулфонил)-3-фенилпропионова киселина се изолира като ниско топящо се твърдо вещество. Добив 3.0 g (86%); Ниско топящо се твърдо вещество; MS: 349 (М + Н)+.
При разбъркване към разтвор на етилов естер на 2-(4метокси-бензенсулфонил)-3-фенилпропионова киселина (348 mg, 1 mmol) в метанол (25 ml) се прибавя 10 N NaOH (10 ml). Реакционната смес се бърка 48 часа при стайна температура. Накрая реакционната смес се концентрира и внимателно се неутрализира с НС1. Полученият остатък се екстрахира с хлороформ, промива се добре с вода, суши се и се концентрира. Полученият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:метанол (95:5), при което се получава 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-фенилпропионова киселина като безцветно масло. Добив 250 mg (89%); MS: 321 (М+Н)+.
Изхождайки от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-фенилпропионова киселина (200 mg, 0.625 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 150 mg N-xugpokcu-2-(4-Memokcuί;; .: , , , ί ί/η «Г i r·у 1 .: r iti-' ·ί ί ·ίί у ‘Н у а ; aS: «Si ϊΗί ε1·: «V/у ау 'λ ι’ϋΐ’ίί».. . . уК, «Si «Kijkie’ .Λ’' ·. А ' iii ’ η Ϊ S.’ = ' λ .·. y’i: «Si «SiWOif ·· ···· • · · • · • · ·
···· • · ·· • · ·· •· ··· • ·· ···· ·· ·· • · · · • · · · • ··· ··· • · ·· ·· бензенсулфонил)-3-фенилпропионамид като кафяво твърдо вещество. Добив 71%; Т. т. 180°С; MS: 336 (М+Н)+.
2Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3.2 (т, 1Н), 3.8 (s, ЗН), 4.0-4.2 (т, 2Н),
7.0-8.0 (т, 9Н).
Пример 10
М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-хексанамид
Етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-хексанова
киселина се получава съгласно общия метод, описан в пример 1. Изхождайки от етил-2-бромохексаноат (7 g, 32 mmol) и 4метоксибензентиол (4.2 g, 30 mmol), се изолират 8.3 g от продукта. Добив 98%; Светложълто масло; MS: 283 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-хексанова киселина (2.8 g, 10 mmol) и следвайки
процедурата, описана в пример 9, се изолират 9.3 g етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-хексанова киселина като безцветно твърдо вещество. Добив 95%; Т. т. 62°С; MS: 314 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-хексанова киселина (2 g, 6.3 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 1.5 g (83%) 2-(4метокси-бензенсулфонил)-хексанова киселина като безцветно твърдо вещество. Т. т. 116°С; MS: 287 (М+Н)+.
Изхождайки от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-хексанова киселина (1.0 g, 3.1 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 700 mg М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-хексанамид като безцветно твърдо вещество. Добив 60%; Т. т. 130°С; MS: 302 (М + Н)+.
!Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.786 (t, J=7.2 Hz, ЗН), 1.1-1.3 (m, 4H),
1.6-1.8 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 7.2 (d, J=llHz, 2H), 7.8 (d,
J=ll Hz, 2H), 9.3 (s, 1H), 10.9 (s , 1H).
ί:
, ζ _ uiisi
Пример 11 Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-тетрадеканамид
Етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-тетрадеканова киселина се получава съгласно общия метод, описан в пример 1. Изхождайки от съответния етил-2-бромомиристат (5.0 g, 14.9 mmol) и 4-метокситиофенол (1.9 g, 13.4 mmol), се изолират 5.0 g от продукта. Добив 98%; Светложълто масло; MS: 393 (М + Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-тетрадеканова киселина (3.9 g, 10 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 3.2 g етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-тетрадеканова киселина като безцветно твърдо вещество. Добив 76%; Масло; MS: 425 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-хексанова киселина (2.5 g, 5.9 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 2.0 g (85%) 2-(4метокси-бензенсулфонил)-тетрадеканова киселина като безцветно твърдо вещество. Т. т. 82°С; MS: 397 (М+Н)+.
Изхождайки от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-тетрадеканова киселина (1.14 g, 2.9 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 670 mg К-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-тетрадеканамид като мръснобяло твърдо вещество. Добив 57%; Т. т. 114°С; MS: 414(М+Н)+. !Н NMR(300MHz, DMSOd6): δ 0.85 (t, J=7 Hz, 3H), 1.16-1.27 (m, 20H), 1.66 (m, 2H), 3.62-3.70 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 7.12 (d, J=15Hz, 2H), 7.73 (d, J=15 Hz, 2H. Пример 12 И-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-фенилпропионамид
При разбъркване към разтвор на етилов естер на 2-(4метоксибензенсулфонил)-3-фенилпропионова киселина (1.0 g, 3
В
·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · ·· ····· • Ο *7· · · · • ••5 /· ·· ·· mmol) (пример 9), метилйодид (1 ml, излишък) и 18-crown-6 (500 mg) в ацетон (250 ml) се прибавя К2СОз (10 g, излишък) и сместа се загрява 24 часа под обратен хладник. Накрая реакционната смес се филтрува и ацетоновата фаза се концентрира. Полученият остатък се екстрахира с хлороформ, промива се добре с вода, суши се над безводен MgSOzp филтрува се и се концентрира. Полученият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент 30% етилацетат:хексан, при което се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3фенилпропионова киселина се изолира като безцветно масло. Добив 1.0 g (98%); MS: 349 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-фенилпропионова киселина (900 mg, 2.7 mmol), се изолират 850 mg (количествено) 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-фенилпропионова киселина, като се следва процедурата, описана в пример 9. Безцветно масло. MS: 335 (М + Н)+.
Изхождайки от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3фенил-пропионова киселина (900 mg, 2.7 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 450 mg N-xugpokcu-2(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-фенилпропионамид като кафяво твърдо вещество. Добив 48%; Т. т. 58°С; MS: 350 (М+Н)+.
Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1.4 (s, ЗН), 3.1 (d, J=9 Hz, IH), 3.6 (d, J=9 Hz, IH), 3.9 (s, 3H), 6.8-7.8 (m, 9H).
Пример 13 М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2,5-диметил-хекс-4-енамид
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-пропионова киселина (пример 1) (12 g, 50 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 12 g ·· ··· · етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)тропионова киселина като полутвърдо вещество. Добив 100%; MS: 256.1 (М + Н) + .
Следвайки процедурата, описана в пример 12, се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2,5-диметил-хекс-4енова киселина, като се изходи от (1 g, 3.6 mmol) етилов естер на
2- (4-метокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина и изопренилбромид (1.0 g, 6 mmol). Добив 1.0 g (81%); Безцветно масло; MS: 341 (М+Н)+
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2,5-диметил-хекс-4-енова киселина (900 mg, 2.6 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 800 mg (96%) 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2,5-диметилхекс-4енова киселина като полутвърдо вещество. MS: 313 (М+Н)+.
Изхождайки от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2,5-диметилхекс-4-енова киселина (1.0 g, 3.2 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 700 mg N-xugpokcu-2-(4-Memokcuбензенсулфонил)-2,5-диметилхекс-4-енамид като нискотопящо се твърдо вещество. Добив 67%; MS: 328 (М+Н)+ .
® 2Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1.3 (s, ЗН), 1.5 (d, J=6.2 Hz, 6H), 2.5-3.0 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 7.0 (d, J= 11 Hz, 2H), 7.8 (d, J= 11 Hz, 2H). Пример 14
3- (бифенил-4-ил)-Ь1-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2метил-пропионамид
Следвайки процедурата, описана в пример 12, се получава етилов естер на 3-(бифенил-4-ил)-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2метил-пропионова киселина, като се изходи от (2.7 g, 10 mmol) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина и 4-(хлорометил)бифенил (2.5 g, 12 mmol). Добив 4.0 g (91%); Безцветно масло; MS: 438 (М+Н)+.
·· ····
Изхождайки от етилов естер на 3-(бифенил-4-ил)-2-(4метокси-бензенсулфонил)-2-метил-протюнова киселина (3 g, 6.8 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 2.5 g (89%) 3-(бифенил-4-ил)-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метилпропионова киселина като безцветно твърдо вещество. Т. т. 16Г С; MS: 411 (М+Н)+.
Изхождайки от 3-(бифенил-4-ил)-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-пропионова киселина (2.0 g, 4.8 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 1.2 g 3(бифенил-4-ил)-М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метилпропионамид като безцветно твърдо вещество. Добив 58%; Т. т. 177°С; MS: 426 (М + Н)+.
ХН NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.3 (s, ЗН), 1.4 (s, ЗН), 3.2 (d, J=9 Hz, 1H), 3.7 (d, J=9 Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 7.0-7.8 (m, 13H), 9.7 (bs, 1H). Пример 15 М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2,5,9-триметил-дека-4,8диенамид
Следвайки процедурата, описана в пример 12, се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2,5,9-триметилдека-4,8-диенова киселина, като се изходи от (2.7 g, 10 mmol) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина и геранилбромид (3.0 g, 13 mmol). Добив 4.0 g (98%); Безцветно масло; MS: 409 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2,5,9-триметил-дека-4,8-диенова киселина (3 g, 7.4 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 2.8 g (96%) 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2,5,9-триметил-дека-4,8диенова киселина като безцветно масло. MS: 379 (М+Н)+.
Изхождайки от 2-(4-метоксибензен-сулфонил)-2,5,9триметил-дека-4,8-диенова киселина (2.0 g, 5.2 mmol) и следвайки • ft ft ft ft ft
процедурата, описана в пример 1, се изолират 1.8 g N-xugpokcu-2-(4метокси-бензенсулфонил)-2,5,9-триметил-дека-4,8-диенамид като безцветно масло. Добив 88%; MS: 396 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1.4 (s, ЗН), 1.6 (s, ЗН), 1.65 (s, ЗН), 1.7 (s, ЗН), 2.0-3.1 (т, 6Н), 3.9 (s, ЗН), 5.5 (т, 2Н), 6.98 (d, J=9 Hz, 2Н),
7.7 (d, J=9 Hz, 2H).
Пример 16
3-циклохексил-Ь1-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-мешилпропионамид
Следвайки процедурата, описана в пример 12, се получава етилов естер на 3-циклохексил-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2метил-пропионова киселина, като се изходи от (2.7 g, 10 mmol) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина и бромометилциклохексан (1.8 g, 10 mmol). Добив 3.5 g (95%); Жълто масло; MS: 369 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 3-циклохексил-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-пропионова киселина (3 g, 8.1 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 2.5 g (90%)
3-циклохексил-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-пропионова киселина като безцветно твърдо вещество. Т. т. 116°С; MS: 341 (М+Н)+.
Изхождайки от 3-циклохексил-2-(4-метоксибензен-сулфонил)2-метил-пропионова киселина (2.0 g, 5.8 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 1.1 g 3-циклохексилГЧ-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-пропионамид като безцветно твърдо вещество. Добив 55%; Т. т. 58°С; MS: 356 (М + Н)+.
*Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1.4 (s, ЗН), 2.3-1.0 (т, 13Н), 3.9 (s, ЗН), 7.0 (d, 8.8 Hz, 2Н), 7.69 (d, 9.0 Hz, 2H).
·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · ···· ···· • · · · · · ···· • · · · · ···· ··· ···
Ъ · · · · · · •Фг · ........
Пример 17 М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионамид
Следвайки процедурата, описана в пример 12, се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионова киселина, като се изходи от (2.7 g, 10 mmol) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)пропионова киселина и 4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)бензилхлорид (2.9 g, 10 mmol). Добив 4.8 g (98%); Кафяво масло; MS: 490 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)гфенил]пропионова киселина (4.0 g, 7.9 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 3.5 g (94%) 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]пропионова киселина като безцветни кристали. Т. т. 106°С; MS:
462.5 (М+Н) + .
Изхождайки от 2-(4-метоксибензен-сулфонил)-2-метил-3-[4(2-пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионова киселина (2.0 g, 4.2 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолира 1 g М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионамид като безцветно твърдо вещество. Добив 1 g, 48%; Т. т. 98°С; MS: 477 (М + Н)+. *Н NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.2 (s, ЗН), 3.5-1.5 (т, 16Н), 3.9 (s, ЗН),
4.4 (т, 1Н), 6.5-7.8 (т, 8Н), 10.8 (bs, 1Н).
Пример 18 №хидрокси-2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)бензил]-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пропионамид
Следвайки процедурата, описана в пример 12, се получава етилов естер на 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)-бензил]-2-(4-метоксибензенсулфонил)-пропионова киселина, като се изходи от (2.7 g, 10 .:х mmol) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина и 1-[2-(4-хлорометил-фенокси)етил]азепан (3.03 g, 10 mmol). Добив 4.5 g (90%); Кафяво масло; MS: 504 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)бензил!-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина (4.0 g,
7.9 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират
3.5 g (добив 94%) 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)-бензил]-2-(4-метоксибензенсулфонил)-пропионова киселина като полутвърдо вещество. MS: 476 (М+Н)+.
® Изхождайки от 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)-бензил]-2-(4метоксибензен-сулфонил)-пропионова киселина (2.0 g, 4-2 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолира 1 g Nхидрокси-2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)-2-(4-метокси-бензенсулфонил)бензилфпропионамид като безцветно твърдо вещество. Добив 1.8 g, 87%; Т. т. 68°С; MS: 491 (М+Н)+ !Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1.23 (s, ЗН), 3.5-1.7 (т, 18Н), 3.8 (s, ЗН), 4.2 (т, 1Н), 6.4-7.89 (т, 8Н), 10.8 (bs, 1Н).
Пример 19 ф М-хидрокси-2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)бензил]-2-(4-метокси-бензенсулфонил)]-пентанамид
Следвайки процедурата, описана в пример 12, се получава етилов естер на 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)-бензил]-2-(4-метоксибензенсулфонил)-пентанова киселина, като се изходи от (3.5 g, 11.7 mmol) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пентанова киселина и 1-[2-(4-хлорометил-фенокси)етил1азепан (3.9 g, 12.8 mmol). Добив 2.58 g (42%); Кафяво масло; MS: 532.4 (М+Н)+.
2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)-бензил]-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пентанова киселина се получава, като се изходи от етилов естер на 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)-бензил]-2-(4-метоксибензенсулфонил)-пентанова киселина (2.0 g, 3.76 mmol), разтворен в
метанол (300 ml) u 10 N NaOH (15 ml). Получената смес се обработва, както е показано в пример 1. Добив 830· mg (44%); Кафяво твърдо вещество; Точка на топене 55°С; MS: 504.4 (М + Н) + .
Изхождайки от 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)-бензил]-2-(4метоксибензен-сулфонил)-пентанова киселина (690 mg, 1.37 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 240 mg Nхидрокси-2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)-2-(4-метокси-бензенсулфонил)бензил]-пентанамид като жълто твърдо вещество. Добив 34%; Т.
© т. 85°С; MS: 519.2 (М+Н)+.
'Н NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 0.71 (t, J=7.3 Hz, ЗН), 0.78-1.77 (m, 16H), 3.04-3.46 (т, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.26 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.14 (m, 4H), 7.71 )d, J=9 Hz, 2H), 9.07 (s, 1H), 10 (s, 1H).
Пример 20 Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-Н,Ндиизопропиламино-етокси)-фенил]-протюнамид
Следвайки процедурата, описана в пример 12, се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2Н,Н-диизопропиламино-етокси)-фенил]-пропионова киселина, като се изходи от (5.4 g, 20 mmol) етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-пропионова киселина и 4-(2-N,N-guu3onponuAaMUHOетокси)бензилхлорид (6.1 g, 20 mmol). Добив 8.9 g (88%); Жълто масло; MS: 506.5 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-Н,Н-диизопропиламино-етокси)-фенил]пропионова киселина (4.0 g, 7.9 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 3.5 g (92%) 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-Н,Н-диизопропиламино-етокси)фенил]-пропионова киселина като безцветни кристали. Т. т. 68°С; MS: 478.6 (М+Н)+.
•Ч £
si “а
Изхождайки om 2-(4-метоксибензен-сулфонил)-2-метил-3-[4(2-М,И-диизопропиламино-етокси)-фенил]-пропионова киселина (2.0 g, 4.1 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолира 1 g И-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4(2-М,М-диизопропиламино-етокси)-фенил]-пропионамид като безцветно твърдо вещество. Добив 1 g, 98%; Т. т. 98°С (НС1-сол); MS: 493 (М+Н)+.
!Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1.2 (s, ЗН), 1.3 (d, 6Н), 1.4 (d, 6Н), 3.5-
1.5 (т, 6Н), 3.9 (s, ЗН), 4.4 (s, 2Н), 6.5-7.8 (т, 8Н), 10.8 (bs, 1Н). Пример 21 Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-Н,Ь1диетиламино-етокси)-фенил]-пропионамид
Следвайки процедурата, описана в пример 12, се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2М,1\[-диетиламино-етокси)-фенил]-пропионова киселина, като се изходи от (5.4 g, 20 mmol) етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-пропионова киселина и 4-(2-М,М-диетиламиноетокси)бензилхлорид (5.5 g, 20 mmol). Добив 8.5 g (89%); Кафяво масло; MS: 478.6 (М+Н)+
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-Ь1,К-диетиламино-етокси)-фенил]пропионова киселина (3.5 g, 7.7 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 3.0 g (85%) 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-К,Х[-диетиламино-етокси)-фенил1пропионова киселина като безцветни кристали. Т. т. 96-98°С; MS:
450.5 (М+Н)+.
Изхождайки от 2-(4-метоксибензен-сулфонил)-2-метил-3-[4(2-М,М-диетиламино-етокси)-фенил]-пропионова киселина (2.0 g, 4.4 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолира 1 g Ь1-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-М,М-
·· ·♦*· • · • *
диетиламино-етокси)-фенил]-пропионамид като безцветно твърдо вещество. Добив 1 g, 48%; Т. т. 56-59°С (HCl-сол); MS: 465.5 (М+Н)+.
’н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1.1 (t, 6Н), 1.3 (s, ЗН), 3.2-3.9 (т, 8Н),
3.9 (s, ЗН), 4.3 (s, 2Н), 6.5-7.8 (т, 8Н), 10.8 (bs, 1Н).
Пример 22 М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионамид
Следвайки процедурата, описана в пример 12, се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионова киселина, като се изходи от (5.2 g, 20 mmol) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)пропионова киселина и ЗД2-пиперидин-1-ил-етокси)бензилхлорид (6.0 g, 20 mmol). Добив 8.2 g (83%); Кафяво масло; MS: 490 (М + Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]пропионова киселина (6.0 g, 12.2 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 4.9 g (79%) 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]пропионова киселина като безцветни кристали. Т. т. 112°С; MS:
462.5 (М+Н)+.
Изхождайки от 2-(4-метоксибензен-сулфонил)-2-метил-3-[3(2-пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионова киселина (3.0 g, 6.5 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолира 1.8 g ГЧ-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионамид като безцветно твърдо вещество. Добив 1.8 g, 58%; Т. т. 74°С; MS: 477 (М+Н)+. 'Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1.25 (s, ЗН), 1.6-1.8 (т, 6Н), 2.5-3.7 (т, 8Н), 3.9 (s, ЗН), 4.4 (t, 2Н), 6.7-7.8 (т, 8Н), 10.8 (bs, 1Н).
·· ···· ·· ♦ · • · · · · · · • · · · · · • · ·· · ·· ·
Пример 23
3-(4-{3-[4-(3-хлоро-фенил)-пиперазин-1-ил]-пропокси}-фенил)-Ь1хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-пропионамид
СледВайки процедурата, описана в пример 12, се получава етилов естер на 3-(4-{3-[4-(3-хлоро-фенил)-пиперазин-1-ил]пропокси}-фенил)-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метилпропионова киселина, като се изходи от (2.72 g, 10 mmol) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина и 1-[2(4-хлорометил-фенокси)-етил]-4-(3-хлорофенил)-пиперазин (4.2 g, 11 Ф mmol). Добив 5.5 g (89%); Кафяво масло; MS: 616 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 3-(4-{3-[4-(3-хлоро-фенил)пиперазин-1-ил]-пропокси}-фенил)-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2метил-пропионова киселина (4.0 g, 6.5 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 3.0 g (78%) 3-(4-{3-[4(3-хлоро-фенил)-пиперазин-1-ил]-пропокси}-фенил)-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-пропионова киселина като безцветни кристали. Т. т. 196°С; MS: 588.1 (М+Н) + .
Изхождайки от 3-(4-{3-[4-(3-хлоро-фенил)-пиперазин-1-ил]пропокси}-фенил)-2-(4-метоксибензен-сулфонил)-2-метилпропионова киселина (3.0 g, 5.1 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 1.8 g 3-(4-{3-[4-(3-хлоро-фенил)пиперазин-1-ил]-пропокси}-фенил)-М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-пропионамид като бледожълто твърдо вещество. Добив 1.8 g, 55%; Т. т. 122°С (HCl-сол); MS: 640 (М + Н)+.
1Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1.2 (s, ЗН), 3.4-1.5 (т, 14Н), 3.9 (s, ЗН),
4.5 (т, 2Н), 6.5-8.2 (т, 12Н), 10.3 (bs, 1Н).
Пример 24 М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-[4-(2морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-хекс-4-енамид
• · • ·
При разбъркване към разтвор на етилов естер на (4метокси-бензенсулфонил)ои,етна киселина (5.16 g, 20 mmol), изопренилбромид (3.0 g, 20 mmol) и 18-crown-6 (500 mg) в ацетон (250 ml) се прибавя К2СО3 (10 g, излишък) и сместа се загрява 24 часа под обратен хладник. Накрая реакционната смес се филтрува и ацетоновата фаза се концентрира. Полученият остатък се екстрахира с хлороформ, промива се добре с вода, суши се над безводен MgSOq, филтрува се и се концентрира. Полученият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент 30% етилацетат:хексан. Продуктът, етилов естер на 2(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метилхекс-4-енова киселина се изолира като безцветно масло. Добив 3.0 g (86%).
Следвайки процедурата, описана в пример 12, се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-[4-(2морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-хекс-4-енова киселина, като се изходи от (3.26 g, 10 mmol) етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-метил-хекс-4-енова киселина и 4-(2-морфолин-1ил-етокси)бензилхлорид (3.0 g, 11 mmol). Добив 4.5 g (82%); Кафяво масло; MS: 546 (М+Н) + .
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-[4-(2-морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-хекс-4енова киселина (3.0 g, 5.5 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 2.1 g (добив 75%) 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-[4-(2-морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-хекс-4енова киселина като полутвърдо вещество. MS: 518.6 (М+Н)+.
Изхождайки от 2-(4-метоксибензен-сулфонил)-5-метил-2-[4(2-морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-хекс-4-енова киселина (1.0 g, 1.9 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 450 mg Ь1-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-[4-(2морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-хекс-4-енамид като бледожълто • · · · · · • · твърдо вещество. Добив 450 mg, 45%; Т. т. 92°С (HCl-сол); MS: 570 (М+Н)+.
'Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1.3 (d, ЗН), 1.65 (d, 2Н), 3.5-1.8 (т, 14Н), 3.9 (s, ЗН), 4.5 (т, 2Н), 5.4 (т, IH), 6.5-7.9 (т, 8Н), 11.5 (bs, 1Н). Пример 25 К-хидрокси-2-(4-етокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-М,Мдиетиламино-етокси)-фенил]-пропионамид
При разбъркване към разтвор на 4-хидрокситиофенол (12.6 g, 100 mmol) и триетиламин (15.0 g, 150 mmol) в хлороформ (400 ml) се прибавя на капки 2-бромоетилпропионат (18.2 g, 100 mmol). Реакционната смес се загрява 1 час под обратен хладник и се охлажда до стайна температура. Реакционната смес се промива с вода, суши се и се концентрира. Изолира се етилов естер на 2-(4хидроксифенилсулфанил)пропионова киселина като безцветно масло. Добив 22.0 g, 99%; MS: 227 (М+Н).
При разбъркване към разтвор на етилов естер на 2-(4хидрокси-фенилсулфанил)пропионова киселина (11.3 g, 50 mmol) и К2СОз (50 g, излишък) в ацетон (300 ml) се прибавя етилйодид (20 ml, излишък) и сместа се загрява 8 часа под обратен хладник. Накрая реакционната смес се филтрува и се концентрира. Полученият остатък се екстрахира с хлороформ, промива се добре с вода, суши се и се концентрира. Продуктът, етилов естер на 2(4-етокси-фенилсулфанил)-пропионова киселина се изолира като безцветно масло. Добив 12.0 g (98%); MS: 255 (М+Н).
Етилов естер на 2-(4-етокси-фенилсулфанил)-пропионова киселина се превръща в етилов естер на 2-(4-етокси-фенилсулфонил)-пропионова киселина, следвайки процедурата, описана в пример 9, параграф 2.
Следвайки процедурата, описана в пример 12, се получава етилов естер на 2-(4-етокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-М,1Ч49 диешиламино-етокси)-фенил]-пропионова киселина, като се изходи от (3.5 g, 12.2 mmol) етилов естер на 2-(4-етокси-бензенсулфонил)пропионова киселина и 4-(2-М,М-диетиламино-етокси)бензилхлорид (3.5 g, 12.2 mmol). Добив 4.8 g (80%); Кафяво масло; MS: 492.6 (М+Н)+
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-етокси-бензенсулфонил)2-метил-3-[4-(2-М,№диетиламино-етокси)-фенил]-пропионова киселина (4.0 g, 8.1 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 3.2 g (добив 80%) 2-(4-метокси-бензен-сулфонил)-2метил-3-[4-(2-М,Г4-диетиламино-етокси)-фенил]-пропионова киселина като безцветно полутвърдо вещество. MS: 464.5 (М+Н)+.
Изхождайки от 2-(4-етоксибензен-сулфонил)-2-метил-3-[4-(2П,П-диетиламино-етокси)-фенил]-пропионова киселина · (2.0 g, 4.3 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 1.2 g Н-хидрокси-2-(4-етокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-М,Ь1диетиламино-етокси)-фенил]-пропионамид като безцветно нискотопящо се твърдо вещество. Добив 1.2 g, 57%; (HCl-сол); MS: 478.5 (М + Н)+.
'н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.9 (t, ЗН), 1.1 (t, 6Н), 1.3 (s, ЗН), 3.2-3.9 (т, 8Н), 3.9 (s, ЗН), 4.3 (s, 2Н), 6.5-7.8 (т, 8Н), 10.8 (bs, 1Н).
Пример 26 М-хидрокси-(4Е)-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5,9-диметил-2-[4-(2морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-дека-4,8-диенамид
При разбъркване към разтвор на етилов естер на (4метокси-бензенсулфонил)оцетна киселина (5.16 g, 20 mmol), геранилбромид (4.2 g, 20 mmol) и 18-crown-6 (500 mg) в ацетон (250 ml) се прибавя К2СО3 (10 g, излишък) и сместа се загрява 24 часа под обратен хладник. Накрая реакционната смес се филтрува и ацетоновата фаза се концентрира. Полученият остатък се екстрахира с хлороформ, промива се добре с вода, суши се над
безводен MgSOzj, филтрува се и се концентрира. Полученият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент 30% етилацетат:хексан. Продуктът, етилов естер на 2(4-метокси-бензенсулфонил)-5,9-диметилдека-4,8-диенова киселина се изолира като безцветно масло. Добив 7.0 g (89%).
Следвайки процедурата, описана в пример 12, се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5,9-диметил-2-[4-(2морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-дека-4,8-диенова киселина, като се ф изходи от (1.0 g, 2.5 mmol) етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5,9-диметилдека-4,8-диенова киселина и 4-(2морфолин-1-илетокси)бензилхлорид (800 mg, 2.5 mmol). Добив 1.2 g (76%); Кафяво масло; MS: 614 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5.9-диметил-2-[4-(2-морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-дека-
4,8-диенова киселина (2.0 g, 3.2 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 1.5 g (80%) 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5.9-диметил-2-[4-(2-морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-дека-
4.8- диенова киселина като полутвърдо вещество. MS: 586.6 ф (М + Н)+.
Изхождайки от 2-(4-метоксибензен-сулфонил)-5.9-диметил-2[4-(2-морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-дека-4,8-диенова киселина (1.0
Ί g, 1.7 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 550 mg Ь1-хидрокси-(4Е)-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-
5.9- диметил-2-[4-(2-морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-дека-4,8-диенамид като жълто твърдо вещество. Добив 550 mg, 53%; Т. т. 61°С (HCl-сол); MS: 638 (М+Н)+.
Пример 27
К-хидрокси-2-[4-(2-диетиламино-етокси)-бензил]-2-(4-метоксибензенсулфонил)-хексанамид
Етилов естер на 2-[4-(2-диетиламино-етокси)-бензил]-2-(4метокси-бензенсулфонил)-хексанова киселина се получава по общия метод, описан в пример 12, като се изходи от етилов естер на 2-(4метокси-бензенсулфонил)хексанова киселина (4 g, 12.7 mmol) и [2-(4хлорометил-фенокси)-етил]-диетиламин (3.38 g, 14 mmol). Добив
8.21 g суров продукт (100%); Кафяво масло; MS: 520.4 (М+Н)+.
2- [4- (2- д иетиламино- етокси) - бензил] -2- (4-метоксибензенсулфонил)-хексанова киселина се получава, като се изходи от етилов естер на 2-[4-(2-диетиламино-етокси)-бензил]-2-(4метокси-бензенсулфонил)-хексанова киселина (8 g, 15.4 mmol), разтворен в метанол (200 ml) и 10 N NaOH (30 ml). Получената смес се обработва, както е описано в пример 1. Добив 3.88 g суров продукт (51%); Кафяво масло; MS: 492 (М+Н)+.
Изхождайки от 2-[4-(2-диетиламино-етокси)-бензил]-2-(4метокси-бензенсулфонил)-хексанова киселина (3.88 g, 7.89 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 800 mg Nхидрокси-2-[4-(2-диетиламино-етокси)-бензил]-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-хексанамид като жълто прахообразно вещество. Добив 20%; Т. т. 67°С; MS: 507.4 (М + Н)+.
ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.75 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.05 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 6H), 1.37-1.91 (m, 2H), 3.13 (m, 4H), 3.38-3.51 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.3 (t, J=4.. 8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.7 (d, J=9 Hz, 2H), 9.07 (s, 1H), 10.1 (s, 1H). Пример 28 И-хидрокси-2-(4-п-бутокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионамид
Следвайки процедурата, описана в пример 12, се получава етилов естер на 2-(4-п-бутокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионова киселина, като се изходи от (3.1 g, 10 mmol) етилов естер на 2-(4-п-бутокси-бензен·· Φ··· сулфонил)-пропионова киселина (получен от етилов естер на 2-(4хидроксифенилсулфанил)пропионова киселина и п-бутилбромид по метода, описан в пример 27) и 4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)бензилхлорид (3.0 g, 10.1 mmol). Добив 4.5 g (84%); Кафяво масло; MS: 532.7 (М+Н)+
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-п-бутоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]пропионова киселина (5.0 g, 9.4 mmol) и следвайки процедурата, ф описана в пример 9, се изолират 4.2 g (добив 88%) 2-(4-п-бутоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]пропионова киселина като безцветно твърдо вещество. MS: 504.6 (М+Н)+.
Изхождайки от 2-(4-п-бутоксибензен-сулфонил)-2-метил-3-[4(2-пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионова киселина (3.0 g, 5.9 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 1.3 g М-хидрокси-2-(4-п-бутокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионамид като безцветно твърдо вещество. Т. т. 65°С; Добив 1.3 g, 42%; (HCl-сол); MS: 478.5 ф (М + Н) + .
'Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.9 (t, ЗН), 1.2 (t, 6Н), 1.3-1.9 (т, 10Н),
2.8-4.5 (т, 12Н), 6.8-7.8 (т, 8Н), 10.8 (bs, 1Н).
Пример 29 М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2-М,Мдиетиламино-етокси)-фенил]-пропионамид
Следвайки процедурата, описана в пример 12, се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2К,ГЧ-диетиламино-етокси)-фенил]-пропионова киселина, като се изходи от (5.0 g, 18 mmol) етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-пропионова киселина и 3-(2-N,N-guemuAaMUHO-з ·· ···· • · · · · · • · · · · • · · · · •fe :
етокси)бензилхлорид (4.9 g, 18 mmol). Добив 8.1 g (93%); Кафяво масло; MS: 478.1 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метокси' бензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2-М,М-диетиламино-етокси)-фенил]пропионова киселина (8.1 g, 16.9 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 6.7 g (добив 88%) 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2-?4,1Ч-диетиламино-етокси)-фенил]пропионова киселина като безцветно полутвърдо вещество. Т. т. 78-8ГС; MS: 450.1 (М+Н)+.
• Изхождайки от 2-(4-метоксибензен-сулфонил)-2-метил-3-[3(2-М,М-диетиламино-етокси)-фенил]-пропионова киселина (6.7 g, 15 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 1.5 g Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2-К,ТЧдиетиламино-етокси)-фенил]-пропионамид като безцветно нискотопящо се твърдо вещество. Добив 1.5 g, 21%; (HCl-сол); MS: 450.5 (М + Н)+.
ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.21 (t, 6H), 1.26 (s, ЗН), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.43-3.46 (m, 2H), 3.80 (s, ЗН), 4.3 (s, 2H), 6.766.78 (d, 2H), 6.84-7.2 (m, 6H), 10.3 (bs, 1H).
Пример 30
М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2морфолин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионамид
Следвайки процедурата, описана в пример 12, се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2морфолин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионова киселина, като се изходи от (5.2 g, 20 mmol) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)пропионова киселина и 3-(2-морфолин-1-ил-етокси)бензилхлорид (6.0 g, 20 mmol). Добив 9.1 g (93%); Кафяво масло; MS: 492 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2-морфолин-1-ил-етокси)-фенил]3 т
£ ч
ч :л
Ч х
• · · · ···· ··· ··· • · · · · · • ·· ·· ·· ·· пропионова киселина (10.0 g, 20.3 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 8.0 g (добив 86%) 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2-Морфолин-1-ил-етокси)-фенил]пропионова киселина като безцветни кристали. MS: 464.5 (М+Н)+.
Изхождайки от 2-(4-метоксибензен-сулфонил)-2-метил-3-[3(2-морфолин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионова киселина (4.55 g, 9.8 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 440 mg Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2морфолин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионамид като безцветно ® твърдо вещество. Добив 440 mg, 9%; Т. т. 63°С; MS: 479.5 (М+Н)+. 2Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (s, ЗН), 3.18-3.8 (m, 12H), 3.9 (s, ЗН), 4.4 (m, 2H), 6.7-8.8 (m, 8H), 10.8 (bs, 1H).
Пример 31 Н-хидрокси-6-(1,3-диоксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-хексанамид
Следвайки процедурата, описана в пример 9, се получава етилов естер на 6-(1,3-диоксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-2-(4метокси-бензенсулфонил)-2-метил-хексанова киселина, като се изходи от (5.0 g, 20 mmol) етилов естер на 2-(4-метоксиw бензенсулфонил)-оцетна киселина и 4-фталимидобромобутан (5.66 g, 20 mmol). Добив 8.4 g (97%); Безцветно масло; MS: 474 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 6-(1,3-диоксо-1,3-дихидро' изоиндол-2-ил)-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-хексанова киселина (8.4 g, 17.7 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 6.95 g (добив 88%) 6-(1,3-диоксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-хексанова киселина като безцветно масло. MS: 446 (М+Н)+.
Изхождайки от 6-(1,3-диоксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-2-(4метоксибензен-сулфонил)-2-метил-хексанова киселина (4.9 g, 11 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 3.1
g N-xugpokcu-6-(l,3-guokco-l,3-guxugpo-u3ouHgoA-2-uA)-2-(4-Memokcuбензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2-морфолин-1-ил-етокси)-фенил]пропионамид като светлокафяво твърдо вещество. Добив 46%; Т.
! т. 146-148°С; MS: 461.2 (М+Н)+.
ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.55 (s, ЗН), 1.61-3.77 (tn, 8H), 3.82 (s, ЗН), 6.92-8.21 (m, 8H), 10.70 (bs, 1H), 11.20 (bs, 1H).
Пример 32
3-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-2-(4-фуран-2-ил-бензенф сулфонил)-ТЧ-хидрокси-2-метил-пропионамид
При разбъркване към разтвор на 4-бромотиофенол (19.0 g, 100 mmol) и триетиламин (15.0 g, 150 mmol) в хлороформ (400 ml) се прибавя на капки 2-бромоетилпропионат (18.2 g, 100 mmol). Реакционната смес се загрява 1 час под обратен хладник и се охлажда до стайна температура. Реакционната смес се промива с вода, суши се и се концентрира. Изолира се етилов естер на 2-(4бромофенилсулфанил)пропионова киселина като безцветно масло. Добив 28.0 g, 99%; MS: 290 (М+Н).
Етилов естер на 2-(4-бромофенилсулфанил)пропионова ф киселина се превръща в етилов естер на 2-(4-бромофенилсулфонил)пропионова киселина по метода, описан в пример 9, параграф 2.
Смес от етилов естер на 2-(4-бромофенилсулфонил)пропионова киселина (6.4 g, 20 mmol), 2-(трибутилстанил)фуран (7.5 g, 21 mmol) и (РйзРДРб (500 mg) се загрява под обратен хладник в дегазиран толуен (250 ml) в продължение на 8 часа. Накрая реакционната смес се филтрува през целит и се концентрира. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент 50% етилацетат:хексан. Безцветно масло. Добив 5.9 g, 95%; MS: 309 (М+Н).
·· ··· · • ·
Следвайки процедурата, описана в пример 12, се получава етилов естер на 2-(4-(2-фуранил-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2К,Н-диетиламино-етокси)-фенил]-пропионова киселина, като се изходи от (3.08 g, 10.0 mmol) етилов естер на 2-(4-(2-фуранилбензенсулфонил)-пропионова киселина и 4-(2-N,N-guemwiaMUHOетокси)бензилхлорид (3.5 g, 12.2 mmol). Добив 5.0 g (97%); Кафяво масло; MS: 514.6 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-(2-фуранилбензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-ЬЩ-диетиламино-етокси)-фенил]пропионова киселина (5.1 g, 10.0 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 3.8 g (добив 78%) 2-(4-(2-фуранилбензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-1Ч,>1-диетиламино-етокси)-фенил]пропионова киселина като безцветно твърдо вещество. Т. т. 58°С; MS: 486.5 (М+Н)+.
Изхождайки от 2-(4-(2-фуранилбензен-сулфонил)-2-метил-3-[4(2-Ь1,?4-диетиламино-етокси)-фенил]-пропионова киселина (5.0 g, 10.3 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 1.2 g М-хидрокси-2-(4-етокси-бензенсулфонил)-2-метил-3[4-(2-М,Н-диетиламино-етокси)-фенил]-пропионамид като безцветно нискотопящо се твърдо вещество. Добив 3.2 g, 62%; (HCl-сол); MS: 502 (М+Н) + .
JH NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.9 (t, ЗН), 1.23 (t, 6H), 1.4 (s, ЗН), 2.8 (q, 4H), 3.0 (t, 2H), 4.1 (t, 2H), 6.5-8.0 (m, 7H).
Пример 33 К-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-илетокси)-бензил]-бутирамид
Етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-маслена киселина се получава по общия метод, описан в пример 9, като се изходи от етил-2-бромобутират (10.71 g, 55 mmol) и 4-
·· ···· • · • · • ·
метокситиофенол (7 g, 50 mmol). Добив 5.19 g (40%); Бистро масло; MS: 255.2 (М+Н)+.
Етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-маслена киселина се получава по общия метод, описан в пример 9, като се изходи от етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-маслена киселина (5 g, 20 mmol). Добив 5.74 g (100%); Бистро масло; MS:
287.1 (М+Н)+
Следвайки процедурата, описана в пример 12, се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-[4-(2-морфолин-4ф ил-етокси)-бензил]-маслена киселина, като се изходи от (3.5 g, 12.2 mmol) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-маслена киселина и 4-[2-(хлорометилфенокси)етил]морфолин (2.34 g, 6.7 mmol). Добив 5.7 g (100%); Кафяво масло; MS: 506.4 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-маслена киселина (5.54 g, 11 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 2.9 g (добив 55%) 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-маслена киселина като безцветно полутвърдо вещество. MS: 478.3 Ф (М+Н)+.
Изхождайки от 2-(4-метоксибензен-сулфонил)-2-[4-(2морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-маслена киселина (2.6 g, 5.4 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 510 mg N: хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-илетокси)-бензил]-бутирамид като кафяво твърдо вещество. Добив 2%; Т. т. 51°С; MS: 493.3 (М+Н)+
ΪΗ NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.69-1.96 (m, 4H), 2.67 (t, 2H), 3.34 (m, 8H), 3.87 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 6.8 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.14 (m, 4H), 7.73 (d, J=4,7 Hz, 2H), 9.08 (s, 1H), 10.8 (s, 1H).
йЙ ·· ···· ·· ·· ·· • · ···· · · _ · · · · · · · · · ···
Пример 34
Ь1-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-[4-(2-пиперидин-1-илетокси)-бензил]-бутирамид
Следвайки процедурата, описана в пример 12, се получава ! етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-[4-(2-пиперидин-1ил-етокси)-бензил]-маслена киселина, като се изходи от (1.0 g, 3.33 mmol) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-маслена киселина и 1-[2-(4-хлорометилфенокси)етил]пиперидин (0.85 g, 3.36 mmol). Добив 1.07 g (62%); Кафяво масло; MS: 504.4 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-бензил]-маслена киселина (3.7 g, 7.3 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 2.2 g (добив 63%) 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-[4-(2-ттеридин-1-ил-етокси)-бензил]-маслена ; киселина като безцветно полутвърдо вещество. MS: 476 (М+Н)+.
Изхождайки от 2-(4-метоксибензен-сулфонил)-2-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)-бензил]-маслена киселина (2.2 g, 4.63 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 360 mg Nхидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-[4-(2-пиперидин-1-ил• етокси)-бензил]-бутирамид като кафяво твърдо вещество. Добив 16%; Т. т. 75°С; MS: 491.3 (М+Н)+.
ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.90 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.36-1.96 (m, 4H), 2.4-2.63 (m, 14H), 3.87 (s, 3H), 4.01 (t, J=5.9 Hz, 2H), 6.8 (d, J=8.5 ; Hz, 2H), 7.11 (m, 4H), 7.71 (d, J=8,8 Hz, 2H), 9.09 (s, 1H), 10.8 (s, 1H).
Пример 35
М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-илетокси)-бензил]-пентанамид
Етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-пентанова киселина се получава по общия метод, описан в пример 9, като се изходи от етил-2-бромов алер ат (8.23 g, 39.3 mmol) и 44Si
мешоксишиофенол (5 g, 35.7 mmol). Добив 10.46 g (100%); Бистро масло; MS: 269 (M+H)+.
Етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пентанова киселина се получава по общия метод, описан в пример 9, като се изходи от етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)пентанова киселина (6.9 g, 27.4 mmol). Добив 7.07 g (86%); Бистро масло; MS: 300.9 (М+Н)+.
Следвайки процедурата, описана в пример 12, се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-[4-(2-морфолин-4ил-етокси)-бензил]-пентанова киселина, като се изходи от (3.0 g,
10.8 mmol) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)пентанова киселина и 4-[2-(хлорометилфенокси)етил]морфолин (3.45 g, 11.9 mmol). Добив 3.08 g (62%); Кафяво масло; MS: 520.4 (М + Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-пентанова киселина (2.73 g, 5.27 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 1.45 g (добив 56%) 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-пентанова киселина като безцветно полутвърдо вещество. MS: 492.3 (М+Н)+.
Изхождайки от 2-(4-метоксибензен-сулфонил)-2-[4-(2морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-пентанова киселина (1.01 g, 2.05 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 190 mg М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-[4-(2-морфолин-
4-ил-етокси)-бензил]-пентанамид като кафяво твърдо вещество. Добив 18%; Т. т. 101°С; MS: 507.4 (М+Н)+.
!Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.71 (t, J=7 Hz, 3H), 1.58-1.82 (m,
4H), 3.12-3.98 (m, 12H), 3.87 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 6.89 (d, J=8.7 Hz,
2H), 7.15 (т, 4H), 7.74 (d, J=8,9 Hz, 2H), 9.08 (s, 1H).
• · · · · · • · · • ·
Пример 36 №хидрокси-2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)-бензил]-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-октанамид
Етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-октанова киселина се получава по общия метод, описан в пример 9, като се
I изходи от етил-2-бромооктаноат (11.8 g, 47.3 mmol) и 4метокситиофенол (6 g, 43 mmol). Добив 7.24 g (57%); Бистро масло; MS: 311.2 (М+Н)+.
ф Етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-октанова киселина се получава по общия метод, описан в пример 9, като се изходи от етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-октанова киселина (4.0 g, 13.6 mmol). Добив 3.7 g (83%); Бистро масло; MS:
343.3 (М+Н)+.
Следвайки процедурата, описана в пример 12, се получава ' етилов естер на 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)-бензил]-2-(4-метоксибензенсулфонил)-октанова киселина, като се изходи от (1.69 g, 5.18 mmol) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-октанова киселина и 1-[2-(4-хлорометилфенокси)етил]азепан (1.73 g, 6.0 ф mmol). Добив 4.86 g (99%); Кафяво масло; MS: 574.5 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)бензил!-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-октанова киселина (4.8 g, 8.37 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 1.55 g (добив 34%) 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)-бензил]-2; (4-метокси-бензенсулфонил)-октанова киселина като безцветно полутвърдо вещество. MS: 551 (М+Н)+.
Изхождайки от 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)-бензил]-2-(4метоксибензен-сулфонил)-октанова киселина (1.09 g, 2.0 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 300 mg Nхидрокси-2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)-бензил]-2-(4-метокси-бензен-
·· ···· • ft ·· • · · · · ft· ft ft ft ft ftft ft ft ·· ft···· •z71 · · ·· •♦M. ··· ·· ·· сулфонил)-октанамид като жълто твърдо вещество. Добив 27%; Т. т. 65°С; MS: 561.6 (М+Н)+.
]Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.81 (t, J=6.6 Hz, 3H), 1.08-1.82 (m, 14H), 3.13-3.51 (m, 12H), 3.87 (s, 3H), 4.33 (t, 2H), 6.88 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.14 (m, 4H), 7.7 (d, J=9 Hz, 2H), 9.06 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
Пример 37 М-хидрокси-2-(4-метокси-бензен-сулфанил)-октанамид
Етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-октанова киселина се получава по общия метод, описан в пример 9, като се изходи от етил-2-бромооктаноат (11.8 g, 47.3 mmol) и 4метокситиофенол (6 g, 43 mmol). Добив 7.24 g (57%); Бистро масло; MS: 311.2 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфанил)-октанова киселина (3.1 g, 10 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 2.55 g (добив 90%) 2(4-метокси-бензенсулфанил)-октанова киселина като ‘ безцветно полутвърдо вещество. MS: 283 (М+Н)+.
Изхождайки от 2-(4-метоксибензен-сулфанил)-октанова киселина (4.25 g, 16 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 3.64 g М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфанил)-октанамид като безцветно твърдо вещество. Добив 76%; Т. т. 90°С; MS: 298.2 (М+Н).
Пример 38 Ь1-хидрокси-2-(4-флуорофенил-сулфанил)-октанамид
Етилов естер на 2-(4-флуоро-фенилсулфанил)-октанова киселина се получава по общия метод, описан в пример 9, като се изходи от етил-2-бромооктаноат (6.47 g, 24.7 mmol) и 4-флуоротиофенол (3 g, 23.4 mmol). Добив 6.31 g (90%); Бистро масло; MS: 299 (М+Н)+.
• · • · • · · · · · · •·οζ· ·· ·· ·· ··
Изхождайки om етилов естер на 2-(4-флуоро-бензенсулфанил)октанова киселина (3.1 g, 10 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 2.89 g (добив 100%) 2-(4-флуоробензенсулфанил)-октанова киселина като безцветно полутвърдо вещество. MS: 268.9 (М+Н)+.
Изхождайки от 2-(4-флуоробензен-сулфанил)-октанова киселина (2.49 g, 9.2 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 2.72 g М-хидрокси-2-(4-флуоро-бензенсулфанил)-октанамид като безцветно твърдо вещество. Добив ф 99%; Т. т. 58°С; MS: 284 (М+Н).
Пример 39 1Ч-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсулфанил)-октанамид
Етилов естер на 2-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсулфанил)октанова киселина се получава по общия метод, описан в пример 9, като се изходи от етил-2-бромооктаноат (12.1 g, 48 mmol) и 1- метил-2-меркаптоимидазол (5 g, 43.8 mmol). Добив 12 g (96%); Бистро масло; MS: 285 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-(1-метил-1Н-имидазол-2илсулфанил)-октанова киселина (12 g, 42.2 mmol) и следвайки ф процедурата, описана в пример 9, се изолират 10.2 g (добив 95%) 2(1-метил-1Н-имидазол-2-илсулфанил)-октанова киселина като безцветно твърдо вещество. Т. т. 95°С; MS: 257.1 (М+Н)+.
Изхождайки от 2-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсулфанил)октанова киселина (7.84 g, 30.6 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 2.77 g М-хидрокси-2-(1-метил-1Нимидазол-2-илсулфанил)-октанамид като безцветно твърдо вещество. Добив 33%; Т. т. 125°С; MS: 272.2 (М+Н).
Пример 40 Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-нафтален-2-илпропионамид ·· ····
Следвайки процедурата, описана в пример 9, се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-нафтален-2-илпропионова киселина, като се изходи от (5.0 g, 20 mmol) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-оцетна киселина и 2бромометилнафтален (4.4 g, 20 mmol). Добив 7.2 g (91%); Безцветно масло; MS: 399 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-3-нафтален-2-ил-пропионова киселина (3.7 g, 9 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 3.3 g (добив 96%) 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-нафтален-2-илпропионова киселина като безцветно масло. MS: 369.1 (М-Н)’.
Изхождайки от 2-(4-метоксибензен-сулфонил)-3-нафтален-2ил-пропионова киселина (2.2 g, 5.9 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 820 mg N-xugpokcu-2-(4-Memokcuбензенсулфонил)-3-нафтален-2-ил-пропионамид като светлокафяво твърдо вещество. Добив 36%; Т. т. 161-163°С; MS: 385.9 (М+Н)+. ]Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3.32 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 5.02 (s, 1H), 6.92-7.89 (m, 11H).
Пример 41 М-хидрокси-2-(4-метокси-фенилметансулфонил)-2-метил-3-фенилпропионамид
Смес от 4-метоксибензилмеркаптан (7.0 g, 45 mmol), етил-2бромопропионат (8.2 g, 46 mmol) и прахообразен, изсушен в сушилня калиев карбонат (10 g, 72 mmol) в 150 ml ацетон се загрява под обратен хладник в продължение на 18 часа. Сместа се охлажда, филтрува се и филтратът се концентрира. Остатъкът се разтваря в 150 ml метиленхлорид, промива се с вода (150 ml), суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява, при което се получават 12 g (99%); безцветна течност; MS 255.1 (М+Н). Този продукт се използва по-нататък без допълнително пречистване.
Към охладен с лед (5°CN разтвор на етилов естер на 2-(4метокси-фенилметансулфанил)-пропионова киселина (5.7 g, 21 mmol) в 100 ml СН2С12 се прибавя на порции (7.2 g, 40 mmol) тхлоропербензоена киселина и сместа се бърка 1 час. Реакционната смес се разрежда с хексан (500 ml) и се бърка 30 минути при 25°С. Сместа се филтрува и органичната фаза се третира с наситен воден разтвор на натриев бисулфит (200 ml). Хексановият разтвор, съдържащ продукта, се промива с вода, суши се (Na2SO4) и се концентрира. Добив 5.5 g (91%); Безцветно масло; MS 287. (М+Н)+.
Следвайки процедурата, описана в пример 9, се получава етилов естер на 2-(4-метокси-фенилметансулфонил)-2-метил-3фенил-пропионова киселина, като се изходи от етилов естер на 2(4-метокси-фенилметансулфонил)-пропионова (2 g, 7 mmol) киселина и бензилбромид (1.3 g, 7.7 mmol). Добив 3.0 g (100%); Нискотопящо се твърдо вещество; MS: 377 (М+Н)+.
2-(4-метокси-фенилметансулфонил)-2-метил-3-фенилпропионова киселина се получава, като се изходи от етилов естер на 2-(4-метоксифенилметансулфонил)-2-метил-3-фенил-пропионова киселина (3.5 g, 9 mmol), разтворен в метанол (50 ml) и 10 N NaOH (30 ml). Получената реакционна смес се обработва, както е описано в пример 9. Добив 930 mg, 31%. Безцветно твърдо вещество. Т. т. 106-108°С; MS: 347 (М-Н)+.
Изхождайки от 2-(4-метоксифенилметан-сулфонил)-2-метил3-фенил-пропионова киселина (2.7 g, 7.0 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 266 mg Nbxugpokcu-2(4-метокси-фенилметансулфонил)-2-метил-3-фенил-пропионамид като безцветно твърдо вещество. Добив 10%; Т. т. 58-59°С; MS:
364.2 (М+Н)+.
• · · · · ·
« ·
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (s, 3H), 2.84-2.88 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.81-3.86 (d, 1H), 4.59-4.63 (d, 1H), 4.69-4.74 (d, 1H), 6.94-6.98 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.29-7.33 (d, 4H), 9.24 (s, 1H), 10.88 (s, 1H). Пример 42
N-xugpokcu-5-MemuA-2-(3-MemuA-6ym-2-eHUA)-2-(moAyeH-4сулфонил)хекс-4-енамид
Етилов естер на 5-метил-2-(3-метил-бут-2-енил)-2-(толуен-
4-сулфонил)хекс-4-енова киселина се получава по общия метод, описан в пример 9, като се изходи от етил-ос-(ртолилсулфонил)ацетат (2.9 g, 10.9 mmol) и 4-бромо-2-метилбутен (3.42 g, 23 mmol). Добив 4.6 g светлокафяво масло; MS: 379.2 (М + Н)+
5-Метил-2-(3-метил-бут-2-енил)-2-(толуен-4-сулфонил)хекс-4енова киселина се получава по общия метод, описан в пример 9, като се изходи от етилов естер на 5-метил-2-(3-метил-бут-2енил)-2-(толуен-4-сулфонил)хекс-4-енова киселина (2.9 g, 10.9 mmol) и 4-бромо-2-метилбутен (4.5 g, 11 mmol), етанол (15 mmol) И 10N натриев хидроксид.
Изхождайки от 5-метил-2-(3-метил-бут-2-енил)-2-(толуен-4сулфонил)хекс-4-енова киселина (4.1 g, 11 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 1.07 g N-xugpokcu-5метил-2-(3-метил-бут-2-енил)-2-(толуен-4-сулфонил)хекс-4-амид като безцветно твърдо вещество. Добив 30%; Т. т. 108-110°С; MS:
366.2 (М+Н)+;
2Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.49 (s, 6H), 1.62 (s, 6H), 2.41 (s, ЗН),
2.53-2.63 (m, 4H), 5.00-5.05 (t, 2H), 7.40-7.43 (d, 2H), 7.59-7.62 (d, 2H),
9.04 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).
Пример 43
Н-хидрокси-2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сулфонил)-3-фенилпропионамид
• · · · · ·
Етилов естер на 2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сулфонил)-3фенилпропионова киселина (получена от З-меркапто-2метилфуран) се получава по общия метод, описан в пример 9, като се изходи от етилов естер на 2-метил-2-(2-метил-фуран-3-илсулфанил)-3-пропионова киселина (2.9 g, 11.9 mmol), бензилбромид (2.22 g, 13 mmol) и калиев карбонат (10 g) в ацетон (74 ml). Добив (99%); кехлибарено масло; MS: 337.1 (М+Н)+.
2-Метил-2-(2-метил-фуран-3-сулфонил)-3-фенилпропионова киселина се получава по общия метод, описан в пример 9, като се изходи от етилов естер на 2-(2-метил-фуран-3-илсулфанил) пропионова киселина (4.8 g, 14.3 mmol), разтворен в етанол (25 ml) и 10N натриев хидроксид (10 ml). Добив 3.7 g (84%), бяло твърдо вещество, MS 307.4 (М-Н).
Изхождайки от 2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сулфонил)-3фенилпропионова киселина (3.58 g, 12 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 1.078 g N-xugpokcu-2метил-2-(2-метил-фуран-3-сулфонил)-3-фенилпропионамид като оранжево твърдо вещество. Добив 29%; Т. т. 68-70°С; MS: 324 (М+Н)+;
’Н NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 1.27 (s, ЗН), 2.81-2.86 (d, ΙΗ), 3.33 (s, 3H), 3.61-3.66 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.19-7.25 (m, 5H), 7.76 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.81 (s, 1H).
Пример 44 К-хидрокси-2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сулфонил)-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)фенил]пропионамид
Етилов естер на 2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сулфонил)-3-[4(2-пиперидин-ил-етокси)фенил]пропионова киселина се получава по общия метод, описан в пример 9, като се изходи от етилов естер на 2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сулфонил)-пропионова киселина (2.44 g, 9.8 mmol), и 1-[2-(4-хлорометилфенокси)етил]пиперидин
(2.96 g, 10.7 mmol). Добив (2.44 g) (92%); кехлибарено масло; MS:
464.2 (M + H)+.
2-Метил-2-(2-метил-фуран-3-сулфонил)-3-[4-(2-пиперидин-1-илетокси)фенил]пропионова киселина се получава по общия метод, описан в пример 1, като се изходи от етилов естер на 2-метил-2(2-метил-фуран-3-сулфонил)-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)фенил]пропионова киселина (2.01 g, 4.5 mmol), разтворен в етанол (20 ml) и 10N натриев хидроксид (10 ml). Получената смес се обработва ф както в пример 9. Добив 2.03 g (84%), кехлибарени кристали. Т. т.
66-68°С, MS 434 (М-Н).
Изхождайки от 2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сулфонил)-3-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)фенил]-пропионова киселина (2.03 g, 6.0 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 1.36 g М-хидрокси-2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сулфонил)-3-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)фенил]-пропионамид като кехлибарено твърдо вещество. Добив 32%; Т. т. 115-117°С; MS: 451.1 (М+Н)+;
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.15-1.22 (т, ЗН), 1.75 (s, ЗН), 1.. 78 (s, ЗН), 2.98-3.03 (т, 2Н), 3.42-3.47 (т, 2Н), 3.5 (s, ЗН), 6.65 (s, 1Н), ф 6.87-6.90 (d, 2Н), 7.12-7.17 (d, 2Н), 10.35 (s, 1Н), 10.60 (s, 1Н), 11.70 (s, 1Н)..
Пример 45 П-хидрокси-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)фенил-2(тиофен-2-сулфонил]пропионамид
Етилов естер на 2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илетокси)фенил-2-(тиофен-2-сулфонил)пропионова киселина се ; получава по общия метод, описан в пример 9, като се изходи от етилов естер на 2-(тиофен-2-сулфонил)пропионова киселина (получена от 2-меркаптотиофен и етилов естер на 2-бромопропионова киселина) (4.4 g, 17.7 mmol), и 1-[2-(4-хлорометил-
·· ····
фенокси)етил]пиперидин (5.3 g, 19.5 mmol). Добив (96%); полутвърдо вещество; MS: 466.
2-Метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)фенил-2-(тиофен-2сулфонил)пропионова киселина се получава по общия метод, описан в пример 9, като се изходи от етилов естер на 2-метил-3-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)фенил-2-сулфонил]-пропионова киселина (9.8 g, 20 mmol), разтворен в етанол (20 ml) и 10N натриев хидроксид (20 ml). Получената смес се обработва както в пример 1. Добив 4.5 ! g (49%), бяло твърдо вещество. Т. т. 170-172°С, MS 436.3 (М-Н).
Ф Изхождайки от 2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)фенил2-(тиофен-2-сулфонил)пропионова киселина (3.6 g, 8.0 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 345 g Nхидрокси-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)фенил-2-(тиофен-2сулфонил)пропионамид като трошливо безцветно твърдо вещество. Добив 10%; Т. т. 115-118°С; MS: 451.2 (М+Н)+;
*Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (s, ЗН), 1.66-1.78 (m, 6H), 2.812.86 (d, 1H), 2.96-3.99 (m, 4H), 3.39-3.47 (m, 2H), 3.51-3.59 (d, 1H), 4.32 j (m, 2H), 6.72-6.74 (d, 1H), 6.87-6.96 (d, 2H), 7.01-7.20 (m, 3H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.83-7.84 (m, 1H), 8.07-8.08 (dd; 1H), 9.0 (s, • 1H), 10.0 (s, 1H), 10.78 (s, 1H).
Пример 46
М-хидрокси-2-(октан-1-сулфонил)-3-[4-(2-пиперидинил-етокси)фенил]пропионамид
Етилов естер на 2-(октан-1-сулфонил)-3-[4-(2-пиперидинилетокси)-фенил]пропионова киселина се получава по общия метод, описан в пример 9, като се изходи от етилов естер на 2-(октан-1сулфонил)-пропионова киселина (5 g, 18 mmol), и 1-[2-(4Ί ' ' хлорометилфенокси)етил]пиперидин (5.6 g, 19.7 mmol). Добив 8.9 g (96%); кехлибарено масло; MS: 495.
2-(Октав-1-сулфонил)-3-[4-(2-пиперидинил-етокси)-фенил]-
• · · · · ·
пропионова киселина се получава по общия метод, описан в пример 9, като се изходи от етилов естер на 2-(октан-1-сулфонил)-3-[4-(2пиперидинил-етокси)-фенил]-пропионова киселина (8.9 g, 18 mmol), етанол (25 ml) и 10N натриев хидроксид (25 ml). Добив 6 g (72%).
Изхождайки от 2-(октан-1-сулфонил)-3-[4-(2-пиперидинилетокси)-фенил]пропионова киселина (3.6 g, 7.7 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 3.3 g N-xugpokcu-2(октан-1-сулфонил)-3-[4-(2-пиперидинил-етокси)-фенил]пропион[ : амид като светлокафяво твърдо вещество. Добив 89%; Т. т. 69-70 Ф °C; MS: 483.2 (М+Н)+;
'Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.687 (t, ЗН), 1.27-1.69 (m, 15H), 2.71-2.75 (d, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.65-3.69 (d, 1H), 6.86-6.89 (d, 2H), 7.087.11 (d, 2H), 9.16 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).
Пример 47 Н-хидрокси-3-бифенил-4-ил-2-метил-2-(1-метил-1Н-имидазол-2сулфонил)-пропионамид
Етилов естер на 3-бифенил-4-ил-2-метил-2-(1-метил-1Нимидазол-2-сулфонил)пропионова киселина се получава по общия метод, описан в пример 9, като се изходи от етилов естер на 2метил-(1-метил-1Н-имидазолсулфонил)пропионова киселина, (получена от (1-метил-2-меркаптоимидазол и 2-бромоетилпропионат) (3g, 12.2 mmol), и 4-хлорометилбифенил (2.97 g, 15 mmol). Добив 5.0 g (99%); твърдо вещество с ниска точка на топене; MS: 413 (М+Н) + .
3-Бифенил-4-ил-2-метил-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-сулфонил)пропионова киселина се получава по общия метод, описан в пример 9, като се изходи от етилов естер на 3-бифенил-4-ил-2-метил-2-(1метил-1Н-имидазол-2-сулфонил)пропионова киселина (5.0 g, 11.9 mmol), етанол (15 ml) и 10N натриев хидроксид (10 ml). Добив 2.8 g (61%) кафяво твърдо вещество. Т. Т. 119-122°С MS 385.2 (М+Н).
·· ····
Изхождайки om 3-бифенил-4-ил-2-метил-2-(1-метил-1Нимидазол-2-сулфонил)пропионова киселина (2.8 g, 7.0 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 112 mg Nхидрокси-3-бифенил-4-ил-2-метил-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-сулфонил)пропионамид като светлокафяво твърдо вещество. Добив 4%; Т. т. 112°С; MS: 399.0 (М+Н)+;
!Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.911 (s, ЗН), 3.3 (s, ЗН), 3.5 (d, 1H), 4.2 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.18-7.66 (m, 5H), 7.30-7.3 (d, 2H), 7.55-7.58 (d, 2H).
Пример 48 М-хидрокси-2-метил-3-фенил-2-(тиофен-2-сулфонил]пропионамид
Етилов естер на 2-метил-3-фенил-2-(тиофен-2-сулфонил)-
пропионова киселина се получава по общия метод, описан в пример 9, като се изходи от етилов естер на 2-(тиофен-2сулфонил)пропионова киселина (получена от 2-меркаптотиофен и (3.0 g, 12 mmol), и бензилбромид (2.48 g, 15 mmol). Добив 5.2 g (%); светлокафяво масло; MS: 339.1 (М+Н).
2-Метил-3-фенил-2-(тиофен-2-сулфонил)пропионова киселина се получава по общия метод, описан в пример 9, като се изходи от етилов естер на 2-метил-3-фенил-2-сулфонил]-пропионова киселина
(5.0 g, 15 mmol), етанол (30 ml) и 10N натриев хидроксид (10 ml). Добив 5.6 g (49%). MS 310.0 (М-Н).
Изхождайки от 2-метил-3-фенил-2-(тиофен-2-сулфонил)пропионова киселина (5.0 g, 16 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 1.8 g N-xugpokcu-2-метил-З-фенил2-(тиофен-2-сулфонил)пропионамид като безцвет-но твърдо вещество. Добив 40%; Т. т. 116-117°С; MS: 325.9 (М + Н)+;
+ NMR (300 MHz, DMSO-dj): δ 1.29 (s, ЗН), 3.33 (d, 1H), 3.69 (d,
Ш), 7.18-7.30 (m, 5H), 7.74 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 9.13 (s, 1Ή), 10.80 (s,
1H).
·· ··
·· ····
Пример 49 Н-хидрокси-2-[8-(1-карбоксиетансулфонил)-окшан-1-сулфонил]пропионамид
Етилов естер на 2-[8-(1-карбоксилетансулфонил)-октан-1сулфонилфпропионова киселина се получава по общия метод, описан в пример 9, като се изходи от етилов естер на 2-[8-(1-етоксикарбонил-етилсулфанил)-октилсулфанил]пропионова киселина (10.2 g, 26 mmol), и натриев пероксимоноперсулфат (64 g, 104 mmol). Добив 8.87 g (86%); безцветна течност; MS: 442.9 (М+Н).
2-[8-(1-карбоксиетансулфонил)-октан-1-сулфонил]-пропионова киселина се получава по общия метод, описан в пример 1, като се изходи от етилов естер на 2-[8-(1-карбоксиетансулфонил)-октан-1сулфонилфпропионова киселина (3 g, 6.8 mmol), етанол (55 ml) и 10N натриев хидроксид (15 ml). Добив 2.7 g (98%), бяло, твърдо вещество. Т. т. 99-102°С; MS 387 (M+NH3)+.
Изхождайки от 2-[8-(1-карбоксиетансулфонил)-октан-1сулфонилфпропионова киселина (2.5 g, 6.5 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 641 mg N-xugpokcu-2[8-(1-карбоксиетансулфонил)-октан-1-сулфонил]-пропионамид като кехлибарено масло. Добив 23%; MS: 434.0 (M+NH4)4·;
!Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.27-3.23 (т, 2Н), 3.33 (т, 2Н), 8.9 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н).
Пример 50 И-хидрокси-2-(4-бромобензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1ил-етокси)фенил]пропионамид
Етилов естер на 2-(4-бромобензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)фенил]пропионова киселина се получава по общия метод, описан в пример 9, като се изходи от а-(4-бромофенилсулфонил)ацетат (5 g, 16 mmol), и 1-[2-(4-хлорометил-
3= ·:ί
ϊ ··* ····
i I
Ϊ фенокси)етил]пиперидин (4.97 g, 167 mmol). Добив (6.1 g) (71%); светлокафяво масло; MS: 541.1 (M+H)+.
2-(4-Бромобензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илетокси)фенил]пропионова киселина се получава по общия метод,
описан в пример 9, като се изходи от етилов естер на 2-(4бромобензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)фенил]-пропионова киселина (6.5 g, 20 mmol), етанол (30 ml) и 10N натриев хидроксид (15 ml). Добив 6.3 g (100%), жълто твърдо вещество. Т. т. 125-127°С, MS 512.5 (М+Н)+.
Изхождайки от 2-(4-бромобензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)фенил]-пропионова киселина (6.1 g, 612 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 1.07 g Nхидрокси-2-(4-бромобензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1ил-етокси) фенил]-пропионамид като светлокафяво твърдо вещество. Добив 17%; MS: 525.4 (М+Н)+;
Пример 51
3-(4-бромофенил)-№хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2- метилпропионамид
Етилов естер на 3-(4-бромофенил)-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метилпропионова киселина се получава по общия метод, описан в пример 9, като се изходи от (3 g, 11 mmol) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)пропионова киселина, и 4бромобензилбромид (3.0 g, 12 mmol). Добив (4.67 g) (96%); безцветно масло; MS: 441 (М+Н)+.
3-(4-бромофенил)-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метилпропионова киселина се получава като се изходи от етилов естер на 3-(4-бромофенил)-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метилпропионова киселина (4.0, 9 mmol), разтворен в метанол (50 ml) и
10N натриев хидроксид (30 ml). Получената реакционна смес се
• · · · * ··· · ··♦ ··· • по · · · · · · •••дЗ· ·· ·· ·· ·· ! обработва както в пример 9. Добив 3.0 g (78%), твърдо вещество с i
ниска точка на топене. MS 413 (М+Н)+.
I ' ·
Изхождайки от 3-(4-бромофенил)-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метилпропионова киселина (2.7 g, 6.5 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 2.26 g 3-(4бромофенил)-М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метилпропионамид като трошливо безцветно твърдо вещество. Добив 81%; Т.т. 86-88°С MS: 429.8 (М+Н)+;
NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1.42 (s, ЗН), 1.77 (bs, 1H), 3.26 (d, J=7.0 • : Hz, 1H), 3.68 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 7.01-7.76 (m, 8H), 9.71' 9.88 (bs, 11H).
Пример 52 К-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-нафтален-2илпропионамид
Етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3нафтален-2-илпропионова киселина се получава както в пример 9, като се изходи от (5.4 g, 20 mmol) етилов естер на 2-(4-метоксибеннзенсулфонил)пропионова киселина, и 2-бромометилнафтален . (4.4 g, 20 mmol). Добив (8.0 g) (97%); безцветни кристали; Т. т 182® 184°С; MS: 413 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-нафтален-2-илпропионова киселина (4.6 g, 11 mmol) се изолират 4.2 g (98%) 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2метил-З-нафтален-2-илпропионова киселина като се следва метода, описан в пример 9 като безцветни кристали. Т. т. 144-146° С; MS: 384.9 (М+Н)+.
Изхождайки от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3нафтален-2-илпропионова киселина (2.4 g, 6.2 mmol) и следвайки ι метода, описан в пример 1, се изолират 1.6 g (98%) N-xugpokcu-2-(4ϊ метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-нафтален-2-илпротюнамид • · ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · · · ··· ♦ • п л · * * ·
като безцветно, твърдо вещество. Добив 64% Т. т. 185-187°С; MS:
400.2 (М+Н)+.
ХН NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1.56 (s, ЗН), 3.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.88 (bs, 1H), 7.02-7.92 (m, 11H).
Пример 53 Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-метил-бутирамид
Етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-3-метилмаслена киселина се получава по общия метод на пример 1. Изхождайки от 2-бромо-З-метилбутаноат (20.9 g, 100 mmol) и 4метоксибензентиол (14.0 g, 100 mmol), се изолират 30 g етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-3-метилмаслена киселина. Добив (99%); светложълто масло; MS: 269 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-3-метил-маслена киселина (2.68 g, 10 mmol) като се следва метода, описан в пример 9 за окисление, се изолират 3 g 2-(4метоксибензенсулфонил)-3-метилмаслена киселина като безцветно твърдо вещество. Добив 99%; Т. т. 53°С; MS: 273 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-3-метил-маслена киселина (3 g, 10 mmol) и следвайки метода, описан в пример 9, се изолират 2.7 g (96%) 2-(4метокси-бензенсулфонил)-3-метил-маслена киселина Т. т. 96°С; MS: 273 (М + Н) + .
Изхождайки от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-метилмаслена киселина (2 g, 7.34 mmol) и следвайки метода, описан в пример 9, се изолират 590 mg N-xugpokcu-2-(4-Memokcuбензенсулфонил)-3-метил-бутирамид като безцветно твърдо вещество. Т. т. 220°С; Добив 28%; MS: 288 (М+Н)+.
’ll NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 0.88 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.7
Hz, 3H), 2.09-2.20 (s, 1H), 3.53 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H),
7.74-7.79 (m, 2H).
·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · ·· · · • · · · · ···· • с. * · ·· ••W · ···· ···· • · ·· • · ·· • · · ·· · •· ····
Пример 54 ί К-хидрокси-1-(4-мешокси-бензенсулфонил)-циклопентанкарбоксамид
Етилов естер на 1-(4-метокси-бензенсулфонил)-циклопентанкарбоксилна киселина се получава по метода на пример 9, изхождайки от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)ои,етна киселина (3 g, 11.6 mmol) и 1,4-дибромобутан (2.4 g, 7.6 mmol). Добив 2.4 g (78%); безцветно твърдо вещество; Т. т. 86-88°С; MS: 313 (М+Н)+.
© 1-(4-метокси-бензенсулфонил)-циклопентанкарбоксилна ; киселина се получава от етилов естер на 1-(4-метокси-бензен’ сулфонил)-циклопентанкарбоксилна киселина, разтворена в метанол ((50 ml) и ION NaOH (30 ml). Получената реакционна смес се обработва по метода, описан в пример 9. Добив 1.66 g, 83%; Безцветно твърдо вещество; Т. т. 112-115°С; MS: 285 (М+Н)+.
Изхождайки от 1-(4-метокси-бензенсулфонил)-циклопентанкарбоксилна киселина (442 mg, 1.5 mmol) и следвайки метода, описан в пример 1, се изолират 410 mg N-xugpokcu-l-(4-Memokcuбензенсулфонил)-циклопентанкарбоксамид като безцветно твърдо ® вещество. Т. т. 89-91°С; Добив 88% MS: 273 (М+Н)+.
I ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.65-1.82 (т, 4Н), 2.17-2.42 (т, 4Н), i 3.87 (s, 3H)q 7.0 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.7 (bs, IH), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 2H)
9.73 (bs, IH).
Пример 55
3-(2-бромофенил)-М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2метилпропионамид
Етилов естер на 3-(2-бромофенил)-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метилпропионова киселина се получава по метода на пример 9, изхождайки от етилов естер на 2-(4-метокси: бензенсулфонил)-пропионова киселина (2 g, 7.3 mmol) и 2- ·· ···· • · · • ·
(бромо)бензилбромид (2.0 g, 8 mmol). Добив 3.1 g (87%); безцветно масло; MS: 441 (М+Н)+.
3-(2-бромофенил)-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метилпропионова киселина се получава от етилов естер на 3-(2бромофенил)-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метилпропионова киселина (3 g, 68 mmol), разтворен в метанол (50 ml) и ION NaOH (30 ml). Получената реакционна смес се обработва по метода, описан в пример 9. Добив 1.7 g, 63%; восъкоподобно твърдо 0 вещество; MS: 414 (М+Н)+.
Изхождайки от 3-(2-бромофенил)-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-пропионова киселина (470 mg, 1.1 mmol) и i
следвайки метода, описан в пример 9, се изолират 380 mg 3-(2бромофенил)-М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метилпропионамид като безцветно твърдо вещество. Т. т. 93-96°С; Добив 77% MS: 429 (М+Н)+ *Н NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 1.3 (s, ЗН), 3.32 (d, J=7.0 Hz, 2H),
3.69 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.92-7.89 (m, 8H).
Пример 56
Q П-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-5-фенил-пент-4I ; енамид : Етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-5I фенил-пент-4-енова киселина се получава по метода на пример 9, изхождайки от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)пропионова киселина (3 g, 11 mmol) и цинамилбромид (2.1 g, 11 mmol). Добив 3.51 g (82%); безцветно масло; MS: 389 (М+Н)+.
2-(4-Метокси-бензенсулфонил)-2-метил-5-фенил-пент-4-енова киселина се получава от етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-5-фенил-пент-4-енова киселина (3 g, 11 ; ; mmol), разтворен в метанол (50 ml) и 10N NaOH (30 ml).
·· ····
Получената реакционна смес се обработва по метода, описан в пример 9. Добив 1.9 g, 68%; жълтеникаво масло; MS: 361 (М+Н)+.
Ί
Изхождайки от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-5фенил-пент-4-енова киселина (440 mg, 1.2 mmol) и следвайки метода, описан в пример 1, се изолират 420 mg N-xugpokcu-2-(4метокси-бензенсулфонил)-2-метил-5-фенил-пент-4-енамид като безцветно твърдо вещество. Т. т. 162-164°С; Добив 92% MS: 376 (М+Н)+.
Ш NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.41 (s, ЗН), 3.0-3.16 (m, 1H), 3.30 (d, • J=ll Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 5.9-6.1 (т, 1H), 6.53 (d, J=ll Hz, 1H), 7.1: 7.2 (m, 9H), 9.12 (bs, 1H).
i I · ί Пример 57 М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-фенил-2-(3-фенилпропил)пентанамид
Етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-фенил-2-(3фенил-пропил)пентанова киселина се получава по метода на пример 9, изхождайки от етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (4 g, 15.8 mmol) и 3бромопропилбензен(6.4 g, 32 mmol). Добив 3.7 g (47%); безцветно ® масло; MS: 495 (М+Н)+.
; 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-фенил-2-(3-фенил-пропил)!
пентанова киселина се получава от етилов естер на 2-(4-метоксиI ' бензенсулфонил)-5-фенил-2-(3-фенил-пропил)пентанова киселина (2 g, 4 mmol), разтворен в метанол (50 ml) и 10N NaOH (30 ml). Получената реакционна смес се обработва по метода, описан в пример 9. Добив 1.18 g, 63%; восъкоподобно масло; MS: 449.2 (М + Н+Н2О)+
Изхождайки от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-фенил-2-(3фенил-пропил)пентанова киселина (600 mg, 1.2 mmol) и следвайки j , метода, описан в пример 1, се изолират 420 mg N-xugpokcu-2-(4 'ί' ' i
·· ···· • · · • ·
..<78:
·· ·· • · · ···· · · · · • · ··· · ··· ··· • · · · · ·· ·· ·· ·· метокси-бензенсулфонил)-5-фенил-2-(3-фенил-пропил)пентанамид като безцветно твърдо вещество. Т. т. 118-120°С; Добив 68% MS: 376 (М+Н)+.
3Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.52-1.68 (т, 2Н), 1.74-1.92 (т, 2Н) 1.98-2.20 (т, 4Н), 2.58-2.. 72 (т, 4Н), 3.86 (s, ЗН), 6.93 (d, J=ll Hz, 2Н), 7.02-7.63 (т, 10Н), 7.81 (d, J=11 Hz, 2H).
Пример 58
N-xug р окси- 2- алил-2- (4-метокси- б енз енсулфонил) -пент-4- енамид
Етилов естер на 2-алил-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пент-
4-енова киселина се получава по метода на пример 9, изхождайки от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-оцетна киселина (3 g, 11.6 mmol) и алилбромид (4 ml, излишък). Добив 3.6 g (92%); жълто масло; MS: 338 (М+Н)+.
2-Алил-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пент-4-енова киселина се получава от етилов естер на 2-алил-2-(4-метоксибензенсулфонил)-пент-4-енова киселина (2.2 g, 6.5 mmol), разтворен в метанол (50 ml) и 10N NaOH (30 ml). Получената реакционна смес се обработва по метода, описан в пример 9. Добив 1.76 g, 87%; жълтеникаво масло; MS: 311 (М+Н)+.
Изхождайки от 2-алил-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пент-4, : енова киселина (1.5 g, 4.8 mmol) и следвайки метода, описан в ί пример 1, се изолират 1.5 g N-хидрокси-2-алил-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пент-4-енамид като безцветно твърдо вещество. Т. т. 114-116°С; Добив 99% MS: 326 (М+Н)+.
*Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1.62-1.68 (s, 1Н), 2.7-2.80 (m, 4H), 3.9 (s,
3H), 5.16-5.27 (m, 4H), 5.81-5.94 (m, 2H), 7.12 (d, J=8 Hz, 2H).
Пример 59 №-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пропил-пентанамид
М-хидрокси-2-алил-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пент-4; енамид (326 mg, 1.0 mmol) (пример 26) се разтваря в метанол (50 ·· ···· • · ·:·79 ··99
9 99
9 99
9999
99
9999 ml) и се хидрогенира над 10% Pd/C (100 mg) при стайна температура и при налягане 49 ppsi В продължение на 4 h. Накрая реакционната смес се филтрува и метанолът се отделя. Полученото твърдо вещество се кристализира от метанол. Добив 250 mg, 75%; MS: 330 (М+Н)+.
*Η NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.. 92 (t, J=4.0 Hz, 6Hz), 1.27-1.59 (m, 4H), 1.78-2.02 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 6.04 (bs, 1H), 6.97 (d, J=9 Hz, 2H)
7.76 (d, J=9 Hz, 2H).
Пример 60 2-бензил-М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3фенилпропионамид
Етилов естер на 2-бензил-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3фенилпропионова киселина се получава по общия метод, описан в пример 9, като се изходи от (1 g, 3.8 mmol) етилов естер на 2-(4метокси-бензенсулфонил)оцетна киселина, и бензилбромид (4 ml, излишък). Добив (1.2 g) (72%); жълто масло; MS: 439 (М+Н)+.
2-Бензил-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-фенилпропионова киселина се получава като се изходи от етилов естер на 2-бензил-2(4-метокси-бензенсулфонил)-3-фенилпропионова киселина (1.0 g, 2.2 mmol), разтворен в метанол (50 ml) и 10N натриев хидроксид (30 ml). Получената реакционна смес се обработва както в пример 9. Добив 580 mg62%), восъкоподобно твърдо вещество. MS 409(М-Н)'
Изхождайки от 2-бензил-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3фенилпропионова киселина (410 mg, 1 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 225 mg 2-бензил-Ихидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-фенилпропионамид като восъкоподобно твърдо вещество. Добив 52%; MS: 426 (М+Н)+; ХН NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3.25 (d, J=14 Hz, 2H), 3.52 (d, J=14 Hz, 2H), 3.9 (s, 3H), 6.93 (d, J=8 Hz, 2H), 7.02-7.26 (m, 9H), 7.61 (d, J=8 Hz, 2H), 7.87 (d, J=4 Hz, 1H), 9.58 (bs, 1H).
·· ···· · · ♦··· е··· • · · · · ··· · ··· ··♦ · · · · · · •••80.........
Пример 61 Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-пиридин-3илпротюнамид
Към разбъркван разтвор от етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-пропионова киселина (2.7 g, 10 mmol), 3пиколилхлорид хидрохлорид (3.2 g, 20 mmol) и третилбензиламониев хлорид (1 g) в метиленхлорид (400 ml) се прибавя 10N NaOH (30 ml). Реакцията завършва при стайна температура за 48 часа. Накрая органичната фаза се отделя и се промива добре с вода. Органичният слой се суши, филтрува се и се концентрира. Полученото сурово вещество се пречиства с колонна хроматография върху силикагел. Колоната се елуира с 50% етилацетат:хексан. Изолира се етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-пиридин-3-ил-пропионова киселина като кафяво масло. Добив 3.0 g (82%); кафяво масло; MS: 364 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-пиридин-3-ил-пропионова киселина (2.5 g, 6.8 mmol) се изолират 1.8 g (79%) от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2метил-З-пиридин-З-ил-пропионова киселина, като безцветно твърдо вещество, като се следва процедурата, описана в пример 9. Т. т. 58°С; MS: 336 (М+Н) + .
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-пиридин-3-ил-пропионова киселина. (410 mg, 1 mmol) и следвайки метода, описан в пример 1, се изолират 225 mg Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-пиридин-3-илпропионамид като безцветно твърдо вещество. Добив 52%; Т. т. 98°С; MS: 351 (М+Н)+.
!н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1.4 (s, ЗН), 3.1 (d, J=9.0, 1H), 3.65 (d, J=9.1,1H), 3.9 (s, 3H), 7-8.5 (m, 8H).
·· ···· • ·
···· • · ·· • · ·· • ·· ··· • ·· ···· ·· ·· • · ·· • · ·· • ······ • · ·· ··
Пример 62 Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-ил-метилдеканамид
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)оцетна киселина (7.5 g, 29 mmol) и 1-бромооктан (6.7 g, 35 mmol) се изолират 8 g от монооктилираното съединение етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-деканова киселина, като се следва процедурата, описана в пример 9. Добив 8 g, 74%; MS: 370 (М+Н)+.
Като се следва процедурата, описана в пример 29, се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-деканова киселина като се изхожда от (8 g, 21.6 mmol) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-деканова киселина и
З-пиколилхлорид хидрохлорид (4.1 g, 25 mmol). Добив -6.5 g, 68%; кафяво масло; MS: 462 (М+Н)+.
Като се изхожда от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-ил-метил-деканова киселина (5 g, 11 mmol), се изолира 4.5 g (91%) от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-
3-ил-метил-деканова киселина като безцветно твърдо вещество, като се следва процедурата, описана в пример 9. Т. т. 159°С; MS: 434 (М + Н) + .
Като се изхожда от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-
3-ил-метил-деканова киселина (2.5 g, 5.7 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 1.4 g N-xugpokcu-2-(4метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-ил-метил-деканамид като безцветно твърдо вещество. Добив 50%; Т. т. 62°С; MS: 448 (М+Н)+.
ХН NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.86 (t, 6.9 Hz, ЗН), 1.25-2.17 (m, 14H),
3.3 (d, J=14 Hz, IH), 3.5 (d, J=14 Hz, IH), 3.9 (s, 3H), 6.8-8.6 (m, 8H).
·· ·· ·· ·· ·· · ···· ····
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 999 9 999 999 on · · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ····
Пример 63
Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметил-хекс-4-енамид
I ' Като се следва процедурата, описана в пример 9, се получава ! етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-хекс-4енова киселина като се изхожда от (6 g, 23 mmol) етилов естер на
2- (4-метокси-бензенсулфонил)-оцетна киселина и изозпренилбромид (3 g, 20 mmol). Добив 6.52 g, 86%; безцветно масло; MS: 327 • (М+Н)+.
Като се следва процедурата, описана в пример 29, се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2пиридин-
3- илметил-хекс-4-енова киселина като се изхожда от (4 g, 12.2 j - mmol) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил- ' хекс-4-енова киселина и 3-пиколилхлорид хидрохлорид· (2.1 g, 13 mmol). Добив 4.14 g, 81%; кафяво масло; MS: 418 (М + Н)+.
2-(4-Метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметилхекс-4-енова киселина се получава, като се изхожда от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-пиридин-3ф илметил-хекс-4-енова киселина (4.0 g, 9.5 mmol), разтворен в метанол (50 ml), и ION NaOH (30 ml). Получената реакционна смес се преработва, както в пример 9. Добив 3.2 g, 87%; твърдо вещество с цвят на слонова кост; Т. т. 117-119°С; MS: 390 ! (м+н)+.
! Като се изхожда от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2пиридин-З-ил-метил-хекс-4-енова киселина (2.1 g, 5.4 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 1.82 g Nхидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметил-хекс-4-енамид като безцветно твърдо вещество. Добив 82%; Т. т. 89-92°С; MS: 405 (М+Н)+
NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.63 (s, ЗН), 1.76 (s, ЗН), 2.62-2.78 (m, 2H), 3.3 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.63 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 5.26 (m, 1H), 7.12-7.88 (m, 6H), 8.27-8.33 (m, 2H).
Пример 64 i
2-бензил-4-диизопропиламино-Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил) - бутирамид
Следвайки процедурата, описана в пример 29, се получава етилов естер на 2-бензил-4-диизопропиламино-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-маслена киселина, като се изходи от (3.0 g, 8.5 mmol) ф етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-фенилпропионова киселина (пример 9) и 2-изопропиламиноетилхлорид хидрохлорид (4.0 g, 20 mmol). Добив 3.2 g (79%); Твърдо вещество с цвят на слонова кост; Т. т. 89-9ГС; MS: 476.4 (М+Н)+.
j ' Изхождайки от етилов естер на 2-бензил-4I ! диизопропиламино-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-маслена киселина i · (3.53 g, 7.5 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 2.8 g (добив 86%) 2-бензил-4-диизопропиламино-2-(4метокси-бензенсулфонил)-маслена киселина като безцветни кристали. Т. т. 136-138°С; MS: 448.5 (М+Н)+.
© Изхождайки от 2-бензил-4-диизопропиламино-2-(4-метоксибензен-сулфонил)-маслена киселина (1.85 g, 4.1 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 1.3 g 2-бензил-4!. диизопропиламино-Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил);l· !
бутирамид като нискотопящо се восъкоподобно твърдо вещество. Добив 68%; MS: 463.3 (М+Н)+.
!Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.98 (t, J=ll Hz, 6H), 1.16 (d, J=ll Hz, 6H), 1.92 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 6.98 (d, J=8 Hz, 2H), 7.18-7.22 (m, 5H), 7.92 (d, J=8 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H).
·· · · · · ·· ·· · ···· ···· • · · · · · · · · · • · · · · ··· · ··· ··· •o A · ·· · · · • •©4 · ·· ·· ·· ··
Пример 65
3-циклохексил-К-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-
3-илмешил-пропионамид
Следвайки процедурата, описана в пример 9, се получава етилов естер на 3-циклохексил-2-(4-метокси-бензенсулфонил)пропионова киселина, като се изходи от (4.0 g, 15 mmol) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-оцетна киселина и 1бромометилциклохексан (2.7 g, 15 mmol). Добив 5.0 g (94%); Безцветно масло; MS: 355 (М+Н)+.
Следвайки процедурата, описана в пример 29, се получава етилов естер на 3-циклохексил-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2пиридин-3-илметил-пропионова киселина, като се изходи от (1.5 g,
4.2 mmol) етилов естер на 3-циклохексил-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина и 3-пиколилхлорид (1.0 g, 6 mmol). Добив 1.0 g (38%); Безцветно масло; MS: 446 (М+Н)+. ·
Изхождайки от етилов естер на 3-циклохексил-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-пропионова киселина (1.3 g,
2.9 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолира 1.0 g (добив 83%) 3-циклохексил-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2пиридин-3-илметил-пропионова киселина като безцветни кристали. Т. т. 92°С; MS: 417.5 (М + Н) + .
Изхождайки от 3-циклохексил-2-(4-метоксибензен-сулфонил)2-пиридин-З-илметил-пропионова киселина (1.0 g, 2.4 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 80 mg 3циклохексил-М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3илметил-пропионамид като безцветна хидрохлоридна сол. Добив 71%; Т. т. 57-60°С; MS: 433 (М+Н)+.
'н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.8-2.08 (т, 13Н), 3.3 (d, J=14 Hz, Ш),
3.7 (d, J=14 Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 7.0-8.5 (т, 8H).
i ·· ····
Пример 66 Р4-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-4-метил-2-пиридин-3илметил-пентанамид
Следвайки процедурата, описана в пример 9, се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-4-метил-пентанова киселина, като се изходи от (5.0 g, 20 mmol) етилов естер на 2-(4метокси-бензенсулфонил)-оцетна киселина и 1-бромо-2-метилпропан (2.6 g, 20 mmol). Добив 6.0 g (95%); Безцветно масло; MS: 315 (М+Н)+
Следвайки процедурата, описана в пример 29, се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-4-метил-2-пиридин-
3-илметил-пентанова киселина, като се изходи от (3.1 g, 10 mmol) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-4-метилпентанова киселина и 3-пиколилхлорид хидрохлорид (1.8 g, 11 mmol). Добив 3.0 g (75%); Безцветно масло; MS: 406 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-4-метил-2-пиридин-3-илметил-пентанова киселина (1.2 g, 2.9 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолира 1.0 g (добив 91%) 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-4-метил-2пиридин-3-илметил-пентанова киселина като безцветни кристали. Т. т. 188-186°С; MS: 378 (М + Н) + .
Изхождайки от 2-(4-метоксибензен-сулфонил)-4-метил-2пиридин-3-илметил-пентанова киселина (800 mg, 2.1 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 180 mg Nхидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-4-метил-2-пиридин-3илметил-пентанамид като безцветно твърдо вещество. Добив 21%; Т. т. 78°С; MS: 393 (М+Н)+.
!Н NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.65 (d, 6.3 Hz, ЗН), 0.89 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.7 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.8-8.5 (m, 10H).
·· ····
Пример 67 Н-хидрокси-2-(4-мешокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-хинолин-6-илпропионамид
Следвайки процедурата, описана в пример 29, се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-хинолин; 6-ил-пропионова киселина, като се изходи от (5.2 g, 20 mmol) ί етилов естер на 2-(4-метокси-бензен-сулфонил)-пропионова i · киселина и 7-бромометилхинолин (4.4 g, 20 mmol). Добив 4.5 g (54%); Бледожълто твърдо вещество; MS: 414 (М+Н)+.
ф Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-3-хинолин-6-ил-пропионова киселина (3.0 g, 7.2 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 2.5 g (90%) 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-хинолин-6-илпропионова киселина като безцветни кристали. Т. т. 106-108°С;
r MS: 386.4 (М+Н)+.
. ’i i ’ Изхождайки от 2-(4-метоксибензен-сулфонил).-2-метил-3хинолин-6-ил-пропионова киселина (2.0 g, 5.2 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 1.2 g N-xugpokcu-2-(4метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-хинолин-6-ил-пропионамид ® като безцветно твърдо вещество. Добив 57%; Т. т. 206°С; MS:
401.4 (М + Н) + !н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1.4 (s, ЗН), 3.19 (т, 1Н), 3.8-4.0 (т, 4Н), 7.1-8.95 (т, 12Н).
Пример 68 j М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-6-фенокси-2-пиридин-3; илметил-хексанамид
Следвайки процедурата, описана в пример 9, се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-6-фенокси-хексанова киселина, като се изходи от (2.5 g, 10 mmol) етилов естер на 2-(4метокси-бензенсулфонил)-оцетна киселина и 1-бромо-4-фенокси·· ····
бутан (2.2 g, 10 mmol). Добив 3.8 g (93%); Безцветно масло; MS: 407 (М+Н)+.
Следвайки процедурата, описана в пример 9, се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-6-фенокси-2пиридин-3-илметил-хексанова киселина, като се изходи от (3.1 g, 10 mmol) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-6-феноксихексанова киселина и 3-пиколилхлорид (1.8 g, 11 mmol). Добив 3.5 g (71%); Безцветно масло; MS: 498 (М+Н)+.
ф Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-6-фенокси-2-пиридин-3-илметил-хексанова киселина (3.0 g, 6.0 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолира 2.8 g (добив количествен) 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-6фенокси-2-пиридин-З-илметил-хексанова киселина като безцветни кристали. Т. т. 148-151°С; MS: 470.5 (М+Н)+ ; Изхождайки от 2-(4-метоксибензен-сулфонил)-6-фенокси-2пиридин-З-илметил-хексанова киселина (2.0 g, 4.3 mmol) и следвайки ί процедурата, описана в пример 1, се изолират 1.5 g N-xugpokcu-2-(4метокси-бензенсулфонил)-6-фенокси-2-пиридин-3-илметилхексанамид като безцветно твърдо вещество. Добив 72%; Т. т. 68 °C; MS: 485.5 (М+Н)+.
ХН NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1.5-2.5 (т, 8Н), 3.4 (bs, 2Н), 3.8 (s, ЗН),
6.8-8.7 (т, 13Н).
Пример 69
И-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-пиридин-3илметил-хексанамид
!. Следвайки процедурата, описана в пример 9, се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-хексанова киселина, като се изходи от (10.0 g, 39 mmol) етилов естер на 2-(4метокси-бензенсулфонил)-оцетна киселина и 1-бромо-З-метил•· ···· бутан (6.0 g, 40 mmol). Добив 8.5 g (62%); Безцветно масло; MS: 329 (M+H)+.
Следвайки процедурата, описана в пример 9, се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-пиридин-
3-илметил-хексанова киселина, като се изходи от (6.0 g, 18 mmol) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-хексанова киселина и пиколилхлорид хидрохлорид (4.1 g, 25 mmol). Добив 4.5 g (60%); Кафяво масло; MS: 420 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметил-хексанова киселина (3.0 g,
7.1 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолира
2.6 g (добив 92%) 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-пиридин-
3-илметил-хексанова киселина като безцветно твърдо вещество. Т. т. 173°С; MS: 392 (М+Н)+
Изхождайки от 2-(4-метоксибензен-сулфонил)-5-метил-2пиридин-3-илметил-хексанова киселина (1.0 g, 2.5 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 800 mg N-xugpokcu-2(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметилхексанамид като безцветно твърдо вещество. Добив 72%; Т. т. 62 °C (HCl-сол); MS: 408 (М+Н)+ ХН NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.76 (т, 6Н), 1.2-2.0 (т, 5Н), 3.5 (bq, 2Н), 7.1-8.8 (т, 8Н), 11.1 (bs, 1Н).
Пример 70 М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметилхексанамид
Трет-бутилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-оцетна киселина се получава по общия метод, описан в пример 1, като се изходи от 1-бромо-трет-бутилацетат (5.3 g, 27 mmol) и 4метокси-бензентиол (3.7 g, 27 mmol), изолират се 6.4 g от продукта. Добив 98%; Светложълто масло; MS: 255 (М+Н)+.
• · · · · · • · · • · · • · · ·
SO : ’ '1 • · • · ♦ · • · · ··
Трет-бутилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-оцетна киселина се получава по общия метод, описан в пример 9, като се изходи от трет-бутилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфанил)оцетна киселина (5.0 g, 20 mmol) и 3-хлоропероксибензоена киселина 57% (12.0 g, 40 mmol), изолират се 5.3 g от продукта. Добив 92%; Восъкообразно твърдо вещество; MS: 287.1 (М+Н)+.
Трет-бутилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)пиридин-3-илпропионова киселина се получава по метода, описан в пример 9, като се изходи от трет-бутилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (20.0 g, 70.0 mmol) и 3пиколилхлорид (7.28 g, 44.4 mmol), изолират се 10.4 g от продукта чрез хроматография върху силикагел (50% етилацетат :хексан). Добив 63%; Бяло твърдо вещество; Т. т. 93-94°С; MS: 378.0 (М+Н) + .
Трет-бутилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2пиридин-3-илметилхексанова киселина се получава по метода, описан в пример 9, като се изходи от трет-бутилов естер на 2-(4метокси-бензенсулфонил)-пиридин-3-илпропионова киселина (2.0 g,
5.3 mmol) и п-бутилбромид (0.73 g, 5.3 mmol), изолират се 1.20 g от продукта. Добив 52%; Жълтеникава смола; MS: 434.3 (М+Н)+.
Смес на трет-бутилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметилхексанова киселина (1.1 g, 2.5 mmol) в метиленхлорид/TFA (1:1) се бърка при стайна температура за около 2 часа. След това разтворителите се изпаряват и 2-(4метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметилхексанова киселина се пречиства чрез хроматография върху силикагел (30% метанол/ метиленхлорид). Добив 0.90 g, 94%; Бяло твърдо вещество; Т. т. 70 °C; MS: 376.11 (М+Н)+.
М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3илметил-хексанамид се получава по метода, описан в пример 1, ·· ···· • 9 .ώ като се изходи от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3илметилхексанова киселина (0.31 g, 0.81 mmol) и хидроксиламин хидрохлорид (0.70 g, 10 mmol), изолират се 0.13 g от продукта. Добив 37%; Бледожълтеникаво твърдо вещество; Т. т. 65°С; MS:
392.9 (М+Н)+.
ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.80 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.10-1.25 (m, 2H), 1.25-1.50 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 2H), 3.53 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.. 62 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 7.15 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.90-8.00 (m, 2H), 8.40-8.45 (m, 1H), 8.70-8.85 (m, 2H), 11.0 (brs, 1H);
IR (KBr, cm’1): 3064m, 2958s, 2871m, 1671m.
Пример 71
Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-окт-2-инил-деи,-4-
инамид
Съединението от заглавието се получава по метода, описан в пример 9. Като се изходи от трет-бутилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (2.86 g, 10 mmol) и. 1-бромо-2* октин (3.80 g, 20 mmol), се изолират 4.4 g от продукта. Добив ф 100%; Жълтеникава смола; MS: 446.9 (М+Н)+.
2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-окт-2-инил-дец-4-инова киселина се получава по метода, описан в пример 70. Като се изходи от трет-бутилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2окт-2-инил-дец-4-инова киселина (4.40 g, 10 mmol), се изолират 2.0 g от продукта. Добив 49%; Бяло твърдо вещество; Т. т. 61°С; MS: } 345.1 (М+Н)+.
ί М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-окт-2-инил-дец-4I инамид се получава по метода, описан в пример 1. Като се изходи от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-окт-2-инил-деи,-4-инова киселина (0.36 g, 0.81 mmol) и хидроксиламин хидрохлорид (0.70 g, ·· ···· ·· ···· ·· • · · ···· ···· • · ···· ···· • · · · · ··· · ··· ··· •ГЛ-i · · · · ·· ••yi · ·· ···· ··
10.0 mmol), се изолират 0.25 g от продукта. Добив 62%; Бяло твърдо вещество; Т. т. 83-84°С; MS: 462.0 (М+Н)+.
*Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.82-0.90 (m, 6H), 1.15-1.45 (m, 12H), 1.90-2.05 (m, 4H), 2.86 (brd, J=17.0 Hz, 2H), 3.0 (brd, J=17.0 Hz, 2H),
3.87 (s, 3H), 7.15 (d, J=10.0 Hz, IH), 7.71 (d, J=10.0 Hz, IH), 9.20 (brs, IH), 10.90 (brs, IH);
IR (KBr, cm'1): 3344s, 3208m, 2930m, 2870m, 1677s, 1592s.
Анализ: изчислено за C25H35NO5S: C 65.05, Η 7.64 N 3.03 намерено: С 65.26, Н 7.68 ' N 2.90
Пример 72
Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-бут-2-инил-хекс-4инамид трет-бутилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-бут2-инил-хекс-4-инова киселина се получава по метода, описан в пример 9. Като се изходи от трет-бутилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-ои,етна киселина (2.86 g, 10 mmol) и 1-бромо-2бутин (2.86 g, 10 mmol), се изолират 3.50 g от продукта. Добив 90%; Бяло твърдо вещество; Т. т. 85-87°С; MS: 391.0 (М-+Н)+.
2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-бут-2-инил-хекс-4-инова киселина се получава по метода, описан в пример 70. Като се изходи от трет-бутилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2бут-2-инил-хекс-4-инова киселина (3.0 g, 7.7 mmol), се изолират 2.5 g от продукта. Добив 97%; Бяло твърдо вещество; Т. т. 141-143°С; MS: 333.1 (М+Н)+.
Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-бут-2-инил-хекс-4инамид се получава по метода, описан в пример 1. Като се изходи от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-бут-2-инил-хекс-4-инова киселина (0.27 g, 0.81 mmol) и хидроксиламин хидрохлорид (0.70 g,
10.0 mmol), се изолират 0.23 g от продукта. Добив 89%; Бяло твърдо вещество; Т. т. 135-137°С; MS: 349.9 (М+Н)+.
·· ···· ·· ·· ·· ·· ··········· ·········· • · · · · ··· · ··· ··· ι I ЛЛ · · · · · · •SM · ·· ·· ·· ·· XH NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.67 (s, 6H), 2.70-3.10 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 7.15 (d, J=10.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J=10.0 Hz, 2H), 9.20 (brs, IH), 10.90 (brs, IH);
IR (KBr, cm-1): 3301s, 3161m, 2922m, 1640m, 1595s, 1500m.
Пример 73 Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-проп-2-инил-пент-4инамид ι Трет-бутилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-проп! ι 2-инил-пент-4-инова киселина се получава по метода, описан в ф пример 9. Като се изходи от трет-бутилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (2.0 g, 7.0 mmol) и пропаргилбромид (1.77 g, 15 mmol), се изолират 1.90 g от продукта. Добив 75%; Бяло твърдо вещество; Т. т. 113-115°С; MS: 362.1 (М+Н)+.
2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-проп-2-инил-пент-4-инова киселина се получава по метода, описан в пример 70. Като се изходи от трет-бутилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2проп-2-инил-пент-4-инова киселина (1.70 g, 4.7 mmol), се изолират i ’ 1.30 g от продукта. Добив 90%; Бяло твърдо вещество; Т. т. 156°
J QMS: 305.1 (М + Н)+ ® Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-проп-2-инил-пент-
4-инамид се получава по метода, описан в пример 1. Като се изходи от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-проп-2-инил-пент-4-инова киселина (0.25 g, 0.81 mmol) и хидроксиламин хидрохлорид (0.70 g, 10.0 mmol), се изолират 0.22 g от продукта. Добив 85%; Бяло твърдо вещество; Т. т. 156°С; MS: 321.9 (М+Н)+.
ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.00-2.13 (т, 2Н), 3.00-3.30 (т, 4Н), J 3.90 (s, ЗН), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2Н), 7.82 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.76 (brs, 4 IH), 10.65 (brs, IH);
' ' IR (KBr, cm-1): 3392s, 3293s, 3271m, 2955m, 1650m, 1595s, 1594s.
Анализ: изчислено за C15H15NO5S: C 56.07, Η 4.70 N 4.36 намерено:
Пример 74
С 55.65, Н 4.67 N 4.10 • · ···· .ад • е ·· • · · · • · · · • · · · · · · • · ·· ··
К-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметилдец-4-инамид
Съединението от заглавието се получава по метода, описан в пример 38. Като се изходи от трет-бутилов естер на 2-(4метокси-бензенсулфонил)-пиридин-3-илпропионова киселина (2.20 g,
5.8 mmol) и 1-бромо-2-октин (1.14 g, 6 mmol), се изолират 2.60 g от продукта. Добив 92%; Жълтеникава смола; MS: 486.0 (М+Н)+.
Смес на трет-бутилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-деи,-4-инова киселина (2.60 g, 5.35 mmol) в метиленхлорид/TFA (1:1) се бърка при стайна температура за около 2 часа (виж пример 70). След това разтворителите се изпаряват и 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2пиридин-З-илметил-дец-4-инова киселина се пречиства чрез хроматография върху силикагел (—30% метанол/метиленхлорид). Добив 2.0 g, 87%; Бяло твърдо вещество; Т. т. 146°С; MS: 428.1 (М+Н)+.
М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3илметил-дец-4-инамид се получава по метода, описан в пример 1. Като се изходи от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3илметил-дец-4-инова киселина (0.71 g, 1.62 mmol) и хидроксиламин хидрохлорид (1.39 g, 20.0 mmol), се изолират 0.48 g от продукта. Добив 67%; Мръснобяло твърдо вещество; Т. т. 65°С; MS: 445.0 (М+Н) + .
]Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.84 (t, J=6.8 Hz, 6H), 1.10-1.40 (m, 6H), 1.85-2.00 (m, 2H), 2.79 (d, J=17.9 Hz, 1H), 2.90 (d, J=17.0 Hz, 11H), 3.50 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H),
7.19 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.85-7.89 (m, 1H), 8.378.40 (m, 1H), 8.70-8.80 (m, 2H), 11.00 (brs, 1H);
·· ···· ··
• · · · • · · · ;f ······· • · • · · ·
IR (KBr, cm-1): 3157m, 3095m, 2954s, 2932s, 2858m, 1671m, 1593s.
Анализ:
изчислено за C23H28N2O5S.HCI.O.9H2O: C 55.56, Η 6.24 N 5.63 намерено: С 55.84, Н 6.19 N 5.59
Пример 75/
Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил• пент-4-инамид
AU
I Трет-бутилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-I пиридин-З-илметил-пент-4-инова киселина се получава по метода, описан в пример 38. Като се изходи от трет-бутилов естер на 2(4-метокси-бензенсулфонил)-пиридин-3-илпропионова киселина (3.77 g, 10.0 mmol) и пропаргил-бромид (1.74 g, 13 mmol), се изолират 2.50 .
ii g от продукта. Добив 60%; Жълтеникаво твърдо вещество; Т. т.
: 132-133°С; MS: 416.0 (М+Н)+.
2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-пент-4инова киселина се получава по метода, описан в пример 70. Като се| к изходи от трет-бутилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-| j пиридин-З-илметил-пент-4-инова киселина (2.0 g, 4.8 mmol), се изолират 1.20 g от продукта. Добив 69%; Бяло твърдо вещество;
Т. т. 119-12ГС; MS: 358.1 (М-Н)'.
Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-ξ илметил-пент-4-инамид се получава по метода, описан в пример 1.:
Като се изходи от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3:h илметил-пент-4-инова киселина (0.29 g, 0.81 mmol) и хидроксиламинн хидрохлорид (0.70 g, 10.0 mmol), се изолират 0.065 g от продукта.I ii I Добив 25%; Мръснобяло твърдо вещество; Т. т. 70°С; MS: 375.0| (м+н)+.!
I '11 NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.19 (brs, 1H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.55 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 7.18 (d, J=9.0 ·· ···· ··
Hz, 2H), 7.75 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.80-7.89 (m, 1H), 8.35-8.40 (m, 1H), 8.70-8.80 (m, 2H), 11.1 (brs, 1H);
IR (KBr, cm4): 3168m, 3095s, 1670s, 1593s.
Пример 76 Н-хидрокси-2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-хекс-
4-инамид
Трет-бутилов естер на 2-(4-флуоро-бензенсулфанил)-оцетна ι киселина се получава по метода, описан в пример 1. Като се изходи от 4-флуоротиофенол (30.0 g, 230 mmol) и трет-бутилбромо© ацетат (45.67 g, 230 mmol), се изолират 53.4 g от продукта. Добив 100%; Бледожълтеникаво масло; MS: 243.1 (М + Н)+.
Трет-бутилов естер на 2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-оцетна киселина се получава по общия метод, описан в пример 9. Като се изходи от трет-бутилов естер на 2-(4-флуоро-бензенсулфанил)оцетна киселина (48.4 g, 200 mmol) и 3-хлоропероксибензоена киселина (121.3 g (57%), 400 mmol), се изолират 48.0 g от продукта. Добив 88%; Бледожълтеникаво масло; MS: 275.1 (М+Н)+.
( Съединението от заглавието се получава по метода, описан в i
i пример 70. Като се изходи от трет-бутилов естер на 2-(4-флуороw бензенсулфонил)-3-пиридин-3-илпропионова киселина (1.83 g, 5.0 mmol) и 1-бромо-2-бутин (0.67 g, 5.0 mmol), се изолират 2.18 g от продукта. Добив 100%; Жълтеникава смола; MS: 419.2 (М+Н)+.
2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-хекс-4инова киселина се получава по метода, описан в пример 38. Като се изходи от трет-бутилов естер на 2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2пиридин-З-илметил-хекс-4-инова киселина (2.1 g, 5.0 mmol), се [ изолират 1.20 g от продукта. Добив 67%; Мръснобяло твърдо ’ вещество; Т. т. 150°С; MS: 360.2 (М-Н)’.
i · ! М-хидрокси-2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметилхекс-4-инамид се получава по метода, описан в пример 1. Като се ·· ···· ·· ·· ··
изходи от 2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-хекс-4инова киселина (0.29 g, 0.81 mmol) и хидроксиламин хидрохлорид (0.70 g, 10.0 mmol), се изолират 0.15 g от продукта. Добив 45%; Бяло твърдо вещество; Т. т. 190°С; MS: 377.2 (М+Н)+.
!Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.60 (s, ЗН), 2.70-3.00 (m, 2H), 3.53 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.80-
7.95 (m, 3H), 8.35-8.40 (m, 1H), 8.74-8.79 (m, 2H), 11.1 (brs, 1H); IR (KBr, cm-1): 3154m, 3105s, 3068s, 2875m, 1696s, 1630w, 1590s. Анализ:
изчислено за Ci8H17FN2O4S.HCLO.5H2O: C 51.24, Η 4.54 N 6.64 намерено: С 51.21, Н 4.35 N 6.46
Пример 77 Н-хидрокси-2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-дец-
4-инамид
Съединението от заглавието се получава по метода, описан в пример 9. Като се изходи от трет-бутилов естер на 2-(4-флуоробензенсулфонил)-3-пиридин-3-илпропионова киселина (1.83 g, 5.0 mmol) и 1-бромо-2-октин (0.95 g, 5.0 mmol), се изолират 1.80 g от продукта. Добив 56%; Жълтеникава смола; MS: 474.3 (М+Н)+.
2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-дец-4-инова киселина се получава по метода, описан в пример 70. Като се изходи от трет-бутилов естер на 2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2пиридин-З-илметил-дец-4-инова киселина (1.80 g, 3.8 mmol), се изолират 1.40 g от продукта. Добив 88%; Мръснобяло твърдо вещество; Т. т. 123-124°С; MS: 416.3 (М-Н)’.
Н-хидрокси-2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметилдец-4-инамид се получава по метода, описан в пример 1. Като се изходи от 2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-дец-4инова киселина (0.67 g, 1.62 mmol) и хидроксиламин хидрохлорид ···· • S% ·
(1.39 g, 20.0 mmol), се изолират 0.22 g от продукта. Добив 29%; Бяло твърдо вещество; Т. т. 180-182°С; MS: 433.2 (М+Н)+.
!Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.84 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.20-1.. 40 (m, 6H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.75 (d, J= 19.9 Hz, 1H), 2.94 (d, J= 19.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.75 (d, J=13.7 Hz, 1H), 7.40-7.60 (m, 2H), 7.70-8.00 (m, 3H), 8.30-8.40 (m, 1H), 8.70-8.80 (m, 2H), 11.1 (brs, 1H);
IR (KBr, cm'1): 3154m, 3105s, 3067m, 2957s, 2933s, 2873m, 1690s, ! 1631m.
.. Анализ:
ί изчислено за C22H25FN2O4S.HCI: C 56.34, Η 5.59,N 5.97 намерено: С 56.18, Н 5.54,N 5.76
Пример 78
Ь1-хидрокси-2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-бут-2-инил-хекс-4-инамид Трет-бутилов естер на 2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-бут-2инил-хекс-4-инова киселина се получава по метода, описан в пример 9. Като се изходи от трет-бутилов естер на 2-(4-флуоробензенсулфонил)-оцетна киселина (4.87 g, 20 mmol) и 1-бромо-2Н бутин (5.36 g, 40 mmol), се изолират 6.0 g от продукта. Добив 77%;
ф Бяло твърдо вещество; Т. т. 85°С; MS: 379.1 (М+Н)+.
2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-бут-2-инил-хекс-4-инова киселина се получава по метода, описан в пример 70. Като се изходи от трет-бутилов естер на 2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2бут-2-инил-хекс-4-инова киселина (3.50 g, 8.47 mmol), се изолират 2.35 g от продукта. Добив 79%; Бяло твърдо вещество; Т. т. 12913ГС; MS: 642.8 (М+Н)+.
М-хидрокси-2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-бут-2-инил-хекс-4г ι инамид се получава по метода, описан в пример 1. Като се изходи ΐ от 2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-бут-2-инил-хекс-4-инова киселина .1 г· i (0.26 g, 0.81 mmol) и хидроксиламин хидрохлорид (0.70 g, 10.0 mmol), ч ···· . · · · • · се изолират 0.21 g от продукта. Добив 77%; Бяло твърдо вещество; Т. т. 161-163°С; MS: 338.1 (М+Н)+.
*Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.67 (s, 6H), 2.80-3.10 (m, 4H), 7.51 (dd, J=9.0, 9.0 Hz, 2H), 7.87 (m, 2H), 9.26 (brs, 1H), 10.95 (brs, 1H);
IR (KBr, cm'1): 3336s, 3245m, 16811s, 1589m, 1493m.
Анализ:
изчислено за C16H16FNO4S: C 56.96, H 4.78,N 4.15 намерено: C 56.59, H 4.75,N 4.04
Пример 79 К-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-(3-метил-бут2-енил)-хекс-4-енамид
Следвайки процедурата, описана в пример 9, се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-(3метил-бут-2-енил)-хекс-4-енова киселина, като се изходи от (5.0 g, 20 mmol) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-оцетна киселина и изопренилбромид (6.0 g, 40 mmol). Добив 7.0 g (88%); Безцветно масло; MS: 395 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-метил-2-(3-метил-бут-2-енил)-хекс-4-енова киселина (3.5 g, 9 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 3.3 g (добив 97%) 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5метил-2-(3-метил-бут-2-енил)-хекс-4-енова киселина като безцветно масло. MS: 365 (М+Н)+.
Изхождайки от 2-(4-метоксибензен-сулфонил)-5-метил-2-(3метил-бут-2-енил)-хекс-4-енова киселина (2.6 g, 7.0 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 1.36 g Nхидрокси-2- (4-метокси-бенз енсулфонил) -5-метил-2- (3 -метил- бут-2енил)-хекс-4-енамид като безцветно твърдо вещество. Добив 67%; Т. т. 93-96°С; MS: 383 (М+Н)+.
XH NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1.68 (s, 6H), 1.73 (s, 6H), 2.72 (m, 4H), 3.82 (s, ЗН), 5.12 (m, 2H), 6.92 (d, J=8 Hz, 2H), 7.33 (bs, 1H), 7.72 (d, J=8 Hz, 2H), 9.71 (bs, 1H).
Пример 80 К-хидрокси-2-(4-мешокси-фенилсулфанил)-хептанамид
Етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-хептанова киселина (13.8 g, 98%) се получава по общия метод, описан в пример 1, като се изходи от етил-2-бромохептаноат (11 g, 47 mmol) и 4метокситиофенол (6 g, 42.8 mmol). Жълто масло; MS: 297.2 (М+Н)+.
2-(4-Метокси-фенилсулфанил)-хептанова киселина се получава като се изходи от етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)хептанова киселина (4 g, 13.5 mmol), разтворен в метанол (300 ml), и 10N натриев хидроксид (25 ml). Получената реакционна смес се обработва, както е показано в пример 1. Добив 3 g (83%), Жълто масло. MS 267.1 (М+Н)+.
Изхождайки от 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-хептанова киселина (2.49 g, 9.32 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират 1.83 g N-xugpokcu-2-(4-Memokcuфенилсулфанил)-хептанамид като мръснобяло твърдо вещество. Т. т. 90-95°С; Добив 70%; MS: 284.0 (М+Н)+;
JH NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.826 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.135-1.76 (m, 8H), 3.35 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 6.91-7.49 (m, 4H).
Пример 81 (49A) К-хидрокси-2В*-2-(4-метокси-фенил-8*-сулфинил)-хептанамид (49B) К-хидрокси-28*-2-(4-метокси-фенил-В*-сулфинил)-хептанамид
Изхождайки от К-хидрокси-2-(4-метокси-фенилсулфанил)хептанамид (1.69 g, 6 mmol) и следвайки процедурата, описана в ·· ····
пример 5, двата диастереоизомера на N-xugpokcu-2-(4-Memokcuфенилсулфинил)-хептанамид се разделят чрез колона върху силикагел с елуент 75% етилаи,етат:хексан. По-малко полярният изомер, Н-хидрокси-2И*-2-(4-метокси-фенил-8*-сулфинил)-хептанамид се изолира като бяло прахообразно вещество. Добив: 390 mg (22%); Т. т. 115°С; MS: 300.0 (М+Н)+; гН NMR (300 MHz, DMSOd6): δ 0.828 (t, J=6.2 Hz, 3H), 1.18-1.23 (m, 6H), 1.73-1.99 (m, 2H), 3.113.15 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 7.09-7.61 (m, 4H).
По-полярният изомер, ]\[-хидрокси-28*-2-(4-метокси-фенил-К*сулфинил)-хептан-амид се изолира като сиво твърдо вещество. Добив: 200 mg (11%); Т. т. 112°С; MS: 300.0 (М+Н)+; 'Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.754 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.014-1.121 (m, 6H), 1.58-
1.89 (m, 2H), 3.10-3.15 (m, 1H), 3.834 (s, 3H), 7.13-7.65 (m, 4H).
Пример 82 ?4-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2морфолин-4-илетокси)фенил]-пропионамид хидрохлорид
Следвайки процедурата, описана в пример 12, се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2морфолин-1-илетокси)фенил]-пропионова киселина, като се изходи ; от (4.0 g, 115 mmol) етилов естер на 2-(4-метоксиi ' 1 бензенсулфонил)-пропионова киселина и 4-(морфолин-1илетокси)бензилхлорид хидрохлорид (2.9 g, 10 mmol). Добив 4.8 g (98%); Кафяво масло; MS: 492 (М+Н)+.
Изхождайки от етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-морфолин-1-илетокси)фенил]пропионова киселина (4.0 g, 8.1 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 9, се изолират 3.2 g (добив 84%) 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-морфолин-1-илетокси)фенил]пропионова киселина като безцветни кристали. Т. т. 17ГС; MS: 464 (М+Н)+.
·· ···; .“».**· ·**··**· ’ ·: ·* ·: :*··: · ’··:’··: •:ТОТ ........
Изхождайки om 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4ί (2-морфолин-1-илетокси)фенил]-пропионова киселина (4.0 g, 8.6 ! t mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 1, се изолират ! ' 2.5g М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2морфолин-4-илетокси)фенил]-пропионамид като безцветно твърдо вещество. Хидрохлоридната сол се получава при взаимодействие на свободната база с метанолен хлороводород при 0°С. Добив 2.5 G 60%; Т. т. 98°С; MS: 479 (М+Н)+.
'll NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1.36 (s, ЗН), 3.8-12.6 (т, 16Н), 3.. 9 (s, • ЗН), 4.1-4.3 (т, 1Н), 6.6 (d, J=8Hz, 2Н), 6.96 (d, 1=9 Hz, 2Н), 7.1 (d, J=8 Hz, 2H,), 7.84 (d, J=9 Hz, 2H), 10.8 (bs, 1H).
I !
i 'il· Пример 83 ί М-хидрокси-1-бензил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксамид
В облодънна колба към разбъркван разтвор от 4метоксибензентиол (2.8 g, 20 mmol) и безводен К2СОз (10 g, излишък) в сух ацетон (100 ml) се прибавя а-бромоетилацетат (3.3 g, 20 mmol) и реакционната смес се загрява под обратен хладник при добро разбъркване в продължение на 8 h. Накрая реакционната ® смес се оставя да се охлади, калиевата сол се филтрува и !
j реакционната смес се концентрира. Остатъкът се екстрахира с хлороформ и се промива с Н2О и 0.5N разтвор от NaOH.
ί Органичната фаза се промива по-нататък добре с вода, суши се над MgSOg, филтрува се и се концентрира. Изолира се етилов естер на (4-метокси-фенилсулфанил)-оцетна киселина като бледожълто масло. Добив: 4.4 g (100%); MS: 227 (М+Н)+.
Към разбъркван разтвор от 60% 3-хлоропероксибензоена ' киселина (14.0 g, 40 mmol) в метиленхлорид (100 ml) при 0°С се прибавя бавно етилов естер на (4-метокси-фенилсулфанил)-оцетна ί киселина (4.4 g, 20 mmol) в СН2С12 (15 ml). Реакционната смес юг помътнява и се бърка 6 h при стайна температура. След това реакционната смес се разрежда с хексан (300 ml) и се бърка така 15 ί минути. Твърдата фаза се филтрува и към органичната фаза се добавя разтвор на ИазБОз, който се бърка поне още 3h преди екстрахиране на сместа с CHCI3 и промиване с ЩО. Органичната фаза се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Изолира се безцветен етилов естер на (4-метокси-фенилсулфонил)-оцетна киселина под формата на масло. Добив: 100%; MS: 259.1 (М+Н)+.
В облодънна колба към разбъркван разтвор от диетаноламин ® (10.5 g, 100 mmol) и безводен К2СО3 (30 g, излишък) в сух ацетон (250 ml) се прибавя бензилбромид (17.2 g, 100 mmol) и реакционната I смес се загрява под обратен хладник при добро разбъркване в ! г продължение на 8 h. Накрая реакционната смес се оставя да се 1 ! · охлади, калиевата сол се филтрува и реакционната смес се концентрира. Остатъкът се екстрахира с хлороформ и се промива с Н2О. Органичната фаза се промива по-нататък добре с вода, суши се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Безцветно масло. Добив: 19.0 g (97%); MS: 196 (М+Н).
N-бензилдиетаноламин (9.75 g, 50 mmol)ce разтваря в наситена метанолна солна киселина и се концентрира до сухо. Така . образуваният хидрохлорид се разтваря в метиленхлорид (300 ml) и .1 , ί ί на капки се прибавя тионилхлорид (20 g, излишък) и се бърка 1 h ь Г Г . i ! j при стайна температура. Накрая реакционната смес се концентрира до сухо и продуктът бис-(2-хлороетил)бензиламин хидрохлорид се използва по-нататък без допълнително пречистване. Добив: 13.0 g (97%); MS: 232 (М+Н).
В облодънна колба към разбъркван разтвор от бис-(2: хлороетил)бензиламин хидрохлорид (6.6 g, 24.7 mmol), 18-Crown-6 (500 mg) и безводен К2СО3 (30 g, излишък) в сух ацетон (250 ml) се прибавя етилов естер на (4-метокси-фенилсулфонил)-оцетна
.in
·· ···· • ·
киселина (6.12 g, 24 mmol) и реакционната смес се загрява под обратен хладник при добро разбъркване в продължение на 16 h.
, I Накрая реакционната смес се оставя да се охлади, калиевата сол се | | филтрува и реакционната смес се концентрира. Остатъкът се екстрахира с хлороформ и се промива с Н2О. Органичната фаза се промива по-нататък добре с вода, суши се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Тъмнокафявата реакционна смес се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент 30% етилацетат:хексан и като кафяво масло се изолира етилов естер I на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-бензил-пиперидин-4-карбоксилна киселина. Добив: 6.0 g (60%); MS: 418 (М+Н).
Етилов естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-бензил-пипе' ридин-4-карбоксилна киселина (5.0 g, 11.9 mmol) се разтваря в j MeOH/THF (1:1, 200 ml) и се бърка 72 h при стайна температура.
Накрая реакционната смес се концентрира и след като се разтвори във вода (200 ml) се неутрализира с конц. НС1. След неутрализацията, реакционната смес се концентрира до сухо. Към твърдата фаза се добавя ледена вода (100 ml) и се филтрува. Продуктът 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-бензилпиперидин-4® карбоксилна киселина се суши при 50°С и се използва в следващия етап без допълнително пречистване. Безцветно твърдо вещество. ! Г Добив: 3.2 g, 69%; MS: 390 (М+Н).
Към разбъркван разтвор на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1ί бензилпиперидин-4-карбоксилна киселина (2.0 g, 5.1 mmol) и DMF (2 капки) в СН2С12 (100 ml) при 0°С на капки се добавя оксалилхлорид (1.0 g, 8 mmol). След добавянето реакционната смес се бърка 1 h при стайна температура. Едновременно с това в отделна колба се бърка lh при 0°С смес от хидроксиламин хидрохлорид (2.0 g, 29 mmol) и триетиламин (5 ml, излишък) в THF.Boga (5:1р 30 ml). В края на 1-вия час, оксалилхлоридната реакционна смес се ·· ♦··· концентрира и бледожълтият остатък се разтВаря в 10 ml CH2CI2 и се прибавя бавно при 0°С към хидроксиламина. Реакционната смес се бърка 24 h при стайна температура и се концентрира.
I , Полученият остатък се екстрахира с хлороформ и се измива добре i с вода. Така полученият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент хлороформ и се изолира Nхидрокси- 1-бензил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксамид като безцветно твърдо вещество. Т. т. 90-95°С; Добив: 1.2 g (48%); MS: 405 (М+Н) + • J H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 2.29 (т, ЗН), 2.76-2.79 (т, 2Н), 3.43 (т, 4Н), 4.30 (s, 2Н), 7.14-7.17 (d, 2Н), 7.50-7.73 (т, 5Н), 9.37 (s, 1Н), 10.53 (s, 1Н), 11.18 (s, 1Н).
1 1 j Пример 84 рлг I
Ь1-хидрокси-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-метоксибензил)пиперидин-4-карбоксамид
2-[(2-Хидроксиетил)-(3-метоксибензил)амино]етанол се получава по общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от диетаноламин (3.1 , 29.5 mmol) и 3-метоксибензилхлорид (5 g, 31.9 mmol). Добив: 9.28 g (99%); жълто масло MS: 226 (М+Н).
© 3-Бетоксибензил-бис-(2-хлороетил)амин се получава по общия метод на пример 83. Изхожда се от 3-метоксибензилдиетаноламин i (4.4 g, 20 mmol). Добив: 4.5 g (93%); жълто твърдо вещество. Т. т.
! 1 1 86-88°С; MS: 263 (М+Н)+.
I
J Етиловият естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3метоксибензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от етилов естер на 4-(метоксибензенсулфонил)оцетна киселина (5 g, 22 mmol) и (2-хлороетил)-(3-метоксибензил)амин (8.0 g, 23.5 mmol). Добив:
2.4 g (24%); твърдо вещество с ниска температура на топене; MS:
447.9 (М + Н) +
·· ·· • · · · • · · · • ··· ··· • · ·· ·· ·· ···· ·· ·:1Ό5
4-(4-Метокси-бензенсулфонил)-1-(3-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се изхожда от етилов естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-метоксибензил)I ! ттеридин-4-карбоксилна киселина (2.4 g, 5.36 mmol), разтВорен в метанол (30 ml), 10N натриев хидроксид (10 ml), тетрахидрофуран ; (20 ml). Получената реакционна смес се обработва, както в пример
83. Добив: 710 mg (32%); бяло твърдо вещество; Т. т. 199°С; MS:
419.9 (М+Н)+.
Изхождайки от 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-метокси9 бензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (830 mg, 1.98 mmol) и като се следва процедурата от пример 83, се изолират 190 mg Nхидрокси-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-метокси-бензил)-пипе! ридин-4-карбоксамид под формата на бяло твърдо вещество. Т. т.
! Г 130 °C. Добив: 710 mg (32%); MS: 435.0 (М+Н)+.
, ΐ 'н NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 2.24-2.32 (m, 2H), 2.51 (d, 2H), 2.732.83 (m, 2H), 3.37 (d, 2H), 3.76 (s„ 3H), 3.88 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 7.01-
7.77 (m, 8H), 9.38 (s, 1H), 10.1 (s, 1H).
Пример 85
N-хидрокси-1-(3,4-дихлоробензил)-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксамид
2-[(2-Хидроксиетил)-(3,4-дихлоробензил)амино]етанол се получава по общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от ί . ! [ диетаноламин (4.84, 46 mmol) и 3,4-дихлоробензилхлорид (9 g, 46 mmol). Добив: 13.8 g (99%); безцветно масло MS: 264.3 (М+Н)+.
I 'I '
3,4-Дихлоробензил-бис-(2-хлороетил)амин се получава по общия метод на пример 83. Изхожда се от 3,4дихлоробензилдиетаноламин (10.7 g, 41 mmol). Добив: (99%); жълто твърдо вещество. Т. т. 218-220°С; MS: 301.8 (М+Н)+.
Етиловият естер на 1-(3,4-дихлоробензил)-4-(4-метоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава ·· ····
съгласно общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от етилов естер на 4-(метоксибензенсулфонил)оцетна киселина (2.9 g, 11 mmol) и 3,4-дихлоробензил)-бис(2-хлороетил)-амин (3.4 g, 11 mmol).
j : Добив: 5.9 g (60%); твърдо вещество с ниска температура на [ топене; MS: 494.5 (М+Н)+.
| 1-(3,4-Дихлоробензил)-4-(4-Метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се изхожда от етилов естер на 1-(3,4-дихлоробензил)-4-(4-метокси-бензенсулфонил)g пиперидин-4-карбоксилна киселина (5 g, 10 mmol), разтворен в метанол (50 ml), 10N натриев хидроксид (15 ml), тетрахидрофуран (75 ml). Получената реакционна смес се обработва, както в пример 83. Добив: 2.94 g (62%); MS: 458.3 (М+Н)+.
: Изхождайки от 1-(3,4-дихлоробензил)-4-(4-метокси-бензенI · I · сулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (2.67 mg, 5.8 mmol) и I като се следва процедурата от пример 83, се изолират 2 g Nί хидрокси-1-(3,4-дихлоробензил)-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксамид под формата на бяло твърдо вещество. Т. т. 192-195 °C. Добив: (10%); MS: 472.9 (М+Н)+.
ф + NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.20-2.28 (т, 2Н), 2.76-2.79 (т, 2Н), 3.43-3.44 (т, 4Н), 4.30 (s, 2Н), 7.14-7.17 (d, J=. 030 Hz, 2Н), 7.50-7.73 (d, J=0.027, IH), 7.65-7.68 (d, J=. 029 Hz, 2H), 7.72-7.75 (d, J=. 027 Hz, 2H), 7.87 (s, IH), 9.37 (s, IH), 10.53 (s, IH), 11.18 (s, IH).
; j Пример 86 i Н-хидрокси-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-метилбензил)! пиперидин-4-карбоксамид
2-[(2-Хидроксиетил)-(4-метилбензил)амино]етанол се получава no общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от диетаноламин (4.8 g, 46 mmol) и 4-метилбензилхлорид (8.5 g, 46 mmol). Добив: 9.8 g (99%); MS: 209.9 (М+Н)+.
·· ···· ·· ··
9 9 9 9 ·
9 99 9 9 9 9 9
ίϋϊ£ί1»ϊΜί»ϊίωίίίίίί'.ίίί
4-Метилбензил-бис-(2-хлороетил)амин се получава по общия метод на пример 83. Изхожда се от 4-метилбензилдиетаноламин (6.0 g, 20 mmol). Добив: 5.2 g (84%); жълто твърдо вещество. Т. т. 145-147°С; MS: 245.9 (М+Н)+.
Етиловият естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4/ ί метилбензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава j съгласно общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от етилов естер на 4-(метоксибензенсулфонил)оцетна киселина (7 g, 27 mmol) и 4-метил-бис(2-хлороетил)-амин (5.0 g, 17 mmol). Добив: 4.64 g I (63%); твърдо вещество с ниска температура на топене; MS: 431.9 (М+Н)+.
4-(4-Метокси-бензенсулфонил)-1-(4-метилбензил)пиперидин-4карбоксилна киселина се получава като се изхожда от етилов естер на 4-(4-Метокси-бензенсулфонил)-1-(4-метилбензил)L ; пиперидин-4-карбоксилна киселина (4.3 g, 9.9 mmol), разтворен в метанол (30 ml), 10N натриев хидроксид (10 ml), тетрахидрофуран (20 ml). Получената реакционна смес се обработва, както в пример 83. Добив: 1.6 g (40%); бяло твърдо вещество; Т. т. 207-208°С; MS: 404.3 (М+Н)+.
Изхождайки от 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-метилбензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (1.59 mg, 3.9 mmol) и като се следва процедурата от пример 83, се изолират 0.505 g Nхидрокси-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоксамид под формата на бяло твърдо вещество.
! Т. т. 176-177 °C. Добив: (32%); MS: 419 (М+Н)+.
'Н NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 2.24-2.32 (т, 2Н), 2.51 (t, 1Н), 2.732.80 (т, 2Н), 3.35-3.50 (т, 4Н), 3.87 (s, ЗН), 4.24 (s, 2Н), 7.13-7.17 (d, J- 039 Hz, 2Н), 7.23-7.60 (d, 1=0.036, 1Н), 7.38-7.41 (d, J=0.025, 1Н), 7.65-7.68 (d, J=. 039 Hz, 2H).
'4
• · · · · ·
Пример 87
П-хидрокси-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-нафтален-2-ил-метилпиперидин-4-карбоксамид
2-[(2-Хидроксиетил)-(2-нафтил-2-ил-метил)амино]етанол се полу-чава по общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от I диетаноламин (6.18 g, 59 mmol) и 2-(бромометил)нафтален (10 g, 45 mmol). Добив: 12.7 g (96%); жълто твърдо вещество; Т. т. 162164°С; MS: 246 (М+Н)+
2-Нафтил-2-ил-метил-бис-(2-хлороетил)амин се получава по общия метод на пример 83. Изхожда се от 2-нафтил-илметилдиетаноламин (10.0 g, 36 mmol). Добив: 9.1 g (79%); кафяво твърдо вещество. Т. т. 124-126°С; MS: 281.9 (М+Н)+.
Етиловият естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-2нафтален-ил-метилпиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от етилов I естер на 4-(метоксибензенсулфонил)оцетна киселина (8.4 g, 32 mmol) и 1-нафтален-ил-метил-бис(2-хлороетил)-амин (8.6 g, 27 mmol). Добив: 6.5 g (52%); твърдо вещество с ниска температура на топене; MS: 440.0 (М+Н)+.
4-(4-Метокси-бензенсулфонил)-1-нафтален-ил-метил- пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се изхожда от етилов естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-нафтален-илметил-пиперидин-4-карбоксилна киселина (6.3 g, 13 mmol), разтворен в метанол (30 ml), 10N натриев хидроксид (30 ml), | тетрахидрофуран (30 ml). Получената реакционна смес се i . .
обработва, както в пример 83. Добив: 2.3 g (36%); жълто твърдо вещество; Т. т. 226-228°С; MS: 440.0 (М+Н)+
Изхождайки от 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-нафтален-2ил-метилпиперидин-4-карбоксилна киселина (2.18 g, 5.0 mmol) и като се следва процедурата от пример 83, се изолират 0.753 g N• · · · · ·
хидрокси-4-(4-мешокси-бензенсулфонил)-1-нафтален-2-ил-метилпиперидин-4-карбоксамид под формата на мръснобяло твърдо вещество. Т. т. 168-170 °C. Добив: (31%); MS: 455 (М+Н)+.
!Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.29-2.33 (т, 2Н), 2.86-2.89 (т, 2Н), 3.42-3.46 (т, 4Н), 3.85 (s, ЗН), 4.46 (s, 2Н), 7.13-7.16 (d, J=. 030 Hz, 2Н), 7.56-7.64 (т, ЗН), 7.65-7.68 (d, J=. 030 Hz, 2Н), 7.98-8.00 (т, ЗН),
8.21 (s, 1Н), 11.20 (s, 1Н)..
Пример 88 М-хидрокси-1-бифенил-4-илметил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксамид
2-[(2-Хидроксиетил)-(1-бифенил-4-ил-метил)амино]етанол се полу-чава по общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от диетаноламин (5.2 g, 49 mmol) и 4-(хлорометил)бифенил (10 g, 49 mmol). Добив: 9.98 g (66%); бяло твърдо вещество; Т. т. 160-162°С; MS: 271.9 (М+Н)+. Това вещество се превръща в дихлорид, както е описано в пример 83.
Етиловият естер на 1-бифенил-4-илметил-4-(4-метоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от етилов естер на 4-(метоксибензенсулфонил)оцетна киселина (2.85 g, 11 mmol) и 1-бифенил-4-ил-метил-бис(2-хлороетил)-амин (3.4 g, 11 mmol). Добив: 2.1 g (39%); бежово твърдо вещество; Т. т. 176-178° С; MS: 494.1 (М+Н)+.
1-бифенил-4-илметил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-
4-карбоксилна киселина се получава като се изхожда от етилов естер на 1-бифенил-4-илметил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (5.7 g, 12 mmol), разтворен в метанол (30 ml), тетрахидро-фуран (20 ml) и 10N натриев хидроксид (10 ml). Получената реакционна смес се обработва, както в пример 83. Добив: 2.11 g (39%); MS: 465.8 (М+Н)+.
Изхождайки om 1-бифенил-4-илметил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (1.0 g, 2.2 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 83, се изолират 0.132 g Nхидрокси- 1-бифенил-4-илметил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксамид под формата на светлокафяво твърдо вещество. Т. т. 168 °C. Добив: 20%; MS: 440.9 (М+Н)+.
ХН NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 2.30-2.35 (т, 2Н), 2.83-2.87 (т, 2Н),
I 3.35-3.46 (т, 4Н), 3.87 (s, ЗН), 7.15-7.721 (d, J=. 059 Hz, 2Н), 7.49-7.65 ' ! (т, 5Н), 7.68-7.74 (d, J=. 06 Hz, 2Н), 9.3 (s, 1Н), 10.3 (s, 1H), 11.15 (s, • 1H).
Пример 89 М-хидрокси-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-метил-бут-2-енил)пиперидин-4-карбоксамид
2-[(2-Хидроксиетил)-1-(3-метил-бут-2-енил)амино]етанол се получава по общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от диетаноламин (4.1 g, 39 mmol) и 4-бромо-2-менил-бутен (6.0 g, 40 mmol). Добив: (98%); кафяво масло; MS: 173.8 (М+Н)+.
1-(3-метил-бут-2-енил)бис-(2-хлороетил)амин се получава по общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от 2-[(2-хидроксиетил))-1-(3-метил-бут-2-енил)-амино]етанол (10.4 g, 50 mmol). Добив: 10.5 g (99%); кафяво твърдо вещество; MS: 210.3 (М + Н) + .
Етиловият естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3метил-бут-2-енил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод, даден в пример 1. Изхожда се от етилов естер на 4-(метоксибензенсулфонил)оцетна киселина (11.32 g, 44 mmol) и 3-метил-бут-2-етил)-бис(2-хлороетил)-амин (10.4 g, 50 mmol). Добив: 6.2 g (36%); кафяво масло; MS: 395.6 (М+Н)+.
4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-метил-бут-2-енйл)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се изхожда от етилов естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-метил-бут-2-
• · · · · · енил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (6.2 g, 16 mmol), разтворен в метанол (15 ml), тетрахидрофуран (75 ml) и 10N натриев хидроксид (10 ml). Получената реакционна смес се обработва, както в пример 83. Добив: 1.2 g (21%); кафяво твърдо вещество; Т. т. 196-197; MS: 367.9 (М+Н)+.
Изхождайки от 4-(4-метокси-бензен-сулфонил)-1-(3-метилбут-2-енил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (1.0 g, 3.0 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 83, се изолират 132 mg Nхидрокси-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-метил-бут-2-енил)пиперидин-4-карбоксамид под формата на жълто твърдо вещество. Т. т. 142-145 °C. Добив: 12%; MS: 382.9 (М + Н)+ !Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.67 (s, ЗН), 1.79 (s, ЗН), 2.18-2.23 (m, 2H), 2.66-2.73 (m, 2H), 3.37-3.46 (m, 2H), 3.67-3.69 (m, 2H), 5.195.24 (m, 1H), 7.15-7.18 (d, J=. 03 Hz, 2H), 7.67-7.70 (d, J=. 030 Hz, 2H), 9.34 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 11.15 (s, 1H).
Пример 90 ТЧ-хидрокси-1-(4-бромо-бензил)-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксамид
2-[(4-бромо-бензил)-(2-хидроксиетил)-амино]етанол се получава по общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от диетаноламин (22.5 g, 150 mmol) и 4-бромо-бензилбромид (25.0 g, 100 mmol). Добив: 33.66 g (99%); жълто масло; MS: 273.8 (М+Н)+.
(4-бромо-бензил)-бис-(2-хлороетил)амин се получава по общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от 2-[(4-бромо-бензил)-(2хидрокси-етил))-амино]етанол (33.28 g, 122 mmol). Добив: 47 g (99%); кафяво твърдо вещество; Т. т. 125°С; MS: 309.8 (М+Н)+.
Етиловият естер на 1-(4-бромо-бензил)-4-(4-метоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от етилов естер на 4-(метоксибензенсулфонил)оцетна киселина (8.6 g, 33.5 ·· ···· ·· • · • ·· • ·· •· · · •· • · mmol) u (4-бромо-бензил)-бис-(2-хлороетил)-амин (13.3 g, 38.6 mmol). Добив: 17 g (44%); кафяво масло; MS: 497.8 (M+H)+.
1- (4-бромо-бензил)-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава като се изхожда от етилов естер на 1-(4-бромо-бензил)-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (16.5 g, 33.3 mmol), разтворен в THF-.метанол 3:1 (15 ml) и 10N натриев хидроксид (20 ml). Получената реакционна смес се обработва, както в пример 83. Добив: 6.18 g (40%); светлокафяво твърдо вещество; Т. т. 215; MS: 469.7 (М+Н)+.
Изхождайки от 1-(4-бромо-бензил)-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (1.95 g, 4.2 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 83, се изолират 1.29 g Nхидрокси- 1-(4-бромо-бензил)-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксамид под формата на мръснобяло твърдо вещество. Добив: 60%; Т. т. 180°С; MS: 484.7 (М+Н) + .
]Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.18-2.29 (т, 2Н), 2.46 (d, 2Н), 2.74-
2.89 (т, 2Н), 3.39 (d, 2Н), 3.87 (s, ЗН), 4.28 (s, 2Н), 7.18 (d, J=17 Hz, 2Н), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.65-7.68 (m, 4H), 9.37 (s, 1H), 10.5 (s, 1H). Пример 91 П-хидрокси-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-фенил-пропил)пиперидин-4-карбоксамид
2- [(2-Хидроксиетил)-(3-фенил-пропил)амино]етанол се получава по общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от диетаноламин (15.8 g, 151 mmol) и 1-бромо-З-фенилпропан (20 g, 101 mmol). Добив: 21.31 g (95%); жълто масло; MS: 223.9 (М+Н)+.
Бис-(2-хлороетил)-(3-фенил-пропил)амин се получава по общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от 2-[(2-хидрокси-етил)-(3фенил-пропил)-амино]етанол (20.32 g, 90.7 mmol). Добив: 24.9 g (92%); кафяво твърдо вещество; MS: 259.8 (М+Н)+.
·· ···· ·♦ ·· ·· ·· • · · ···· ···· • · · · · ♦ ···· • · · · · ··· · ··· ··· •по* ·· · -* •·Η3· ·· ·· ··
Етиловият естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3фенил-пропил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от етилов естер на 4-(метоксибензенсулфонил)оцетна киселина (12 g, 46.5 mmol) и бис(2-хлороетил)-(3-фенил-пропил)-амин (24.8 g, 93.8 mmol). Добив: 11.24 g (54%); кафяво масло; MS: 446 (М+Н)+.
4-(4-метокси-бензенсулфонил)- 1-(3-фенил-пропил)-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава като се изхожда от етилов I естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-фенил-пропил)l· ! пиперидин-4-карбоксилна киселина (10.74 g, 24.13 mmol), разтворен в ТНР:метанол 3:1 и 10N натриев хидроксид (40 ml). Получената реакционна смес се обработва, както в пример 83. Добив: 4.67 g (47%); мръснобяло прахообразно вещество; Т. т. 203; MS: 418.2 (М+Н)+.
Изхождайки от 4-(4-метокси-бензен-сулфонил)-1-(3-фенилпропил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (4.37 g, 10.4 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 83, се изолират 1.64 g NI хидрокси-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-фенил-пропил)I пиперидин-4-карбоксамид под формата на мръснобяло твърдо вещество. Т. т. 143 °C. Добив: 37%; MS: 432.9 (М+Н)+. ' ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.92-1.97 (т, 2Н), 2.18-2.29 (т, 2Н),
2.47 (d, 2Н), 2.58 (t, J=7.7 Hz, 2Н), 2.63-2.73 (т, 2Н), 3.0-3.06 (т, 2Н),
3.60 (d, J= 12.3 Hz, 2Н), 3.87 (s, 2Н), 7.15-7.30 (т, 7Н), 7.68 (d, J=9 Hz, 2Н), 9.3 (s, 1Н), 10.1 (s, 1H).
Пример 92 И-хидрокси-1-трет-бутил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксамид
Трет-бутил-бис-(2-хлороетил)амин се получава по общия
I . .
метод, даден в пример 83. Изхожда се от 1-трет-бутил-диетанол; и,-: ά . - Λ· lews»»
·· ····
·· ·· : :: : •ί ··:
·· ·♦
амин (6 g, 37.2 mmol). Добив: 11.15 g (99%); бяло твърдо вещество; MS: 197.8 (М+Н)+.
Етиловият естер на 1-трет-бутил-4-(4-метоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от етилов естер на 4-(метокси-бензенсулфонил)ои,етна киселина (10 g, 38.76 mmol) и трет-бутил-бис-(2-хлороетил)-амин (5.25 g, 22.53 mmol). Добив: 5.37 g (62%); кафяво масло; MS: 384 (М+Н)+.
1-трет-бутил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава като се изхожда от етилов естер на 1-трет-бутил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина (5.37 g, 14 mmol), разтворен в метанол (300 ml) и 10N натриев хидроксид (23 ml). Получената реакционна смес се обработва, както в пример 83. Добив: 1.52 g (30.6%); бяло прахообразно вещество; Т. т. 204°С; MS: 356 (М+Н)+.
Изхождайки от 1-трет-бутил-4-(4-метокси-бензен-сулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (320 mg, 0.9 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 83, се изолират 190 mg N-xugpokcu1-трет-бутил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксамид под формата на зелено твърдо вещество. Добив: 52%; Т. т. 40°С; MS: 371.1 (М+Н)+.
'Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (s, 9H), 1.54 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3.88 (s, ЗН), 7.18 (d, 2H), 7.67 (d, 2H). Пример 93 М-хидрокси-1-бутил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксамид
Бутил-бис-(2-хлороетил)амин се получава по общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от N-бутил-диетаноламин (6 g, 37.2 mmol). Добив: 11.3 g (99%); бяло прахообразно вещество; Т. т. 165° С; MS: 197.9 (М+Н)+.
• ·
Етиловият естер на 1-бутил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)- .] ттеридин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от етилов естер на 4(метокси-бензенсулфонил)оцетна киселина (5 g, 19.38 mmol) и бутил-бис-(2-хлороетил)-амин (4.52 g, 19.38 mmol). Добив: 6.86 g (93%); кафяво масло; MS: 384 (М+Н)+. ί|
1-бутил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-!
карбоксилна киселина се получава като се изхожда от етилов|i естер на 1-бутил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-| карбоксилна киселина (6.42 g, 16.8 mmol), разтворен в метанол (200j i'ί μ ι ml) и 10N натриев хидроксид (20 ml). Получената реакционна смес|
I *ί j се обработва, както в пример 83. Добив: 1.6 g (27%); бяло прахообразно вещество; Т. т. 206; MS: 356.4 (М+Н)+.
Изхождайки от 1-бутил-4-(4-метокси-бензен-сулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (1.51 g, 4.3 mmol) и следвайки| '11 процедурата, описана в пример 83, се изолират 200 mg N-хидрокси-:J
1-бутил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксамид| под формата на зелено твърдо вещество. Добив: 9.3%; Т. т. 75°С;I ф MS: 371.1 (М+Н)+.Д ί JH NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.87 (t, J-7.2 Hz, ЗН), 1.27 (т, 2Н),j
1.59 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.250 (m, 2H), 2.65 (m, 2H),ч : 2,97 (m, 2H), 3.88 (s, ЗН), 7.18 (d, 2H), 7.69 (d, 2H).
Пример 94 К-хидрокси-1-и,иклооктил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-|
4-карбоксамид|
Циклооктил-бис-(2-хлороетил)амин се получава по общия ' метод, даден в пример 83. Изхожда се от N-циклооктил-i| диетаноламин (6 g, 28 mmol). Добив: 10 g (99%); мръснобяло{I j твърдо вещество; Т. т. 158°С; MS: 251.9 (М+Н)+.Ji
·· ·· * · · · • · · · • · · · · · • · · ·· ·· ·· ···· • ·
Етиловият естер на 1-циклооктил-4-(4-метокси2 ί бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава ί съгласно общия метод, даден в пример 83. Изхожда се'от етилов
I · 1 ! естер на 4-(метокси-бензенсулфонил)оцетна киселина (5 g, 19.4 mmol) и циклооктил-бис-(2-хлороетил)-амин (5.57 g, 19.4 mmol). Добив: 8.2 g (96%); кафяво масло; MS: 438 (М+Н)+.
1-циклооктил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава като се изхожда от етилов
I естер на 1-циклооктил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина (8 g, 18.3 mmol), разтворен в метанол (200 , | ml) и 10N натриев хидроксид (25 ml). Получената реакционна смес 1 се обработва, както в пример 83. Добив: 2.36 g (32%); бяло j прахообразно вещество; Т. т. 180°С; MS: 410 (М+Н)+.
Изхождайки от 1-циклооктил-4-(4-метокси-бензен-сулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (2.26 g, 5.53 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 83, се изолират 570 mg N-xugpokcu1-циклооктил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4! карбоксамид под формата на бяло прахообразно вещество. Добив: ф 22%; Т. т. >200°С; MS: 425 (М+Н)+.
! М NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 1.42-1.66 (т, 14Н), 1.83 (т, 2Н), 2.33 [ i (т, 2Н), 2.67 (т, 2Н), 3.30-3.51 (т, ЗН), 3.88 (s, ЗН), 7.17 (d, 2Н), 7.66 ί ; (d,2H).
J
Пример 95
М-хидрокси-1-етил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксамид
Етиловият естер на 1-етил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)! пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от етилов естер на 4(метокси-бензенсулфонил)оцетна киселина (3 g, 11.6 mmol) и етил·· ···· ·· ···· ·· • · 4 · · ·· • · · · · ·· • ···· ··· ··· • · ·· ·· ···· ·· бис-(2-хлороетил)-амин (2.39 g, 11.6 mmol). Добив: 3.09 g (75%); нискотопящо се кафяво твърдо вещество; MS: 356 (М+Н)+.
1-етил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава като се изхожда от етилов естер на 1-етил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина (2.42 g, 6.8 mmol), разтворен в метанол (100 ml) и 10N натриев хидроксид (15 ml). Получената реакционна смес се обработва, както в пример 83. Добив: 1.29 g (58%); бяло твърдо вещество; Т. т. 209°С; MS: 328 (М+Н)+.
Изхождайки от 1-етил-4-(4-метокси-бензен-сулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (1.23 g, 3.76 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 83, се изолират 1.02 g N-хидрокси-1етил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксамид под формата на мръснобяло прахообразно вещество. Добив: 80%; Т. т. 85°С; MS: 343 (М+Н)+.
ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.926 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.68-1.89 (m, 4H), 2.05-2.24 (m, 4H), 2.73 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.07 (d, 2H), 7.64 (d, 2H).
Пример 96 №хидрокси-1-изопропил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксамид
Етиловият естер на 1-изопропил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от етилов естер на 4(метокси-бензенсулфонил)оцетна киселина (5.7 g, 22.2 mmol) и изопропил-бис-(2-хлороетил)-амин (4.9 g, 22.2 mmol). Добив: 5.64 g (68%); нискотопящо се кафяво твърдо вещество; MS: 370 (М+Н)+.
1-изопропил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава като се изхожда от етилов естер на 1-изопропил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4• · ·· ···· • ·
карбоксилна киселина (5.6 g, 15.2 mmol), разтворен в метанол (75 ml) и 10N натриев хидроксид (25 ml). Получената реакционна смес се обработва, както в пример 83. Добив: 2.18 g (42%); бяло , | ι прахообразно вещество; Т. т. 204°С; MS: 341.9 (М+Н)+.
i Изхождайки от 1-изопропил-4~(4-метокси-бензен-сулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (2.13 g, 6.25 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 83, се изолират 590 mg N-xugpokcu1-изопропил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксамид под формата на бяло прахообразно вещество. Добив: 2.4%; Т. ф т. 75°С; MS: 357 (М+Н)+.
’Н NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 1.21 (d, J=6.6 Hz, 6H), 2.33-3.53 (m, 9H), 3.88 (s, 3H), 7.16 (d, 2H), 7.66 (d, 2H).
l· Пример 97 ί ...
P N-хидрокси-1-метил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4i карбоксамид
Етиловият естер на 1-метил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от етилов естер на 4(метокси-бензенсулфонил)оцетна киселина (3 g, 11.6 mmol) и Ш метил-бис-(2-хлороетил)-амин (2.2 g, 11.6 mmol). Добив: 3.09 g (75%); нискотопящо се кафяво твърдо вещество; MS: 342 (М+Н)+.
1-метил-4-(4-метокси-бенз енсулфонил)-пиперидин-4I i карбоксилна киселина се получава като се изхожда от етилов р j естер на 1-метил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина (8.7 g, 25.6 mmol), разтворен в метанол (300 ml) и 10N натриев хидроксид (35 ml). Получената реакционна смес се обработва, както в пример 83. Добив: 3.23 g (41%); бяло твърдо вещество; Т. т. 204; MS: 313.9 (М + Н)+.
Изхождайки от 1-метил-4-(4-метокси-бензен-сулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (2.0 g, 6.38 mmol) и следвайки ·· ···· • ·
процедурата, описана в пример 83, се изолират 1.10 g N-хидрокси-1метил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксамид под формата на жълто прахообразно вещество. Добив: 53%; Т. т. 89°С; MS: 329 (М+Н) + .
JH NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.67-1.76 (m, 2H), 1.85-1.96 (m, 2H), 2.05 (s, ЗН), 2.17 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.57 (d, J=10.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 7.02 (d, 2H), 7.62 (d, 2H).
Пример 98
Н-хидрокси-1-бензил-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксамид
Етиловият естер на 1-бензил-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от етилов естер на 4(бутокси-бензенсулфонил)оцетна киселина (6 g, 20 mmol) и бис-(2хлоро-етил)-бензиламин (10 g, 30 mmol). Добив: 5.15 g (56%); жълто масло; MS: 460 (М+Н) + .
1-бензил-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се изхожда от етилов естер на 1I бензил-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (5.1 g, 11.1 mmol), разтворен в ТНЕ:метанол 3:1 и 10N натриев хидроксид (10 ml). Получената реакционна смес се обработва, както в пример 83. Добив: 2.66 g (56%); бяло твърдо вещество; Т. т. 210; MS: 432 (М+Н)+.
Изхождайки от 1-бензил-4-(4-бутокси-бензен-сулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (2.61 g, 6.06 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 83, се изолират 860 mg N-xugpokcu1-бензил-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксамид под формата на мръснобяло прахообразно вещество. Добив: 32%; Т. т. 144°С; MS: 446.9 (М+Н)+.
·· ····
·· ··
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.44 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.70 (q, 2H), 2.28-2.32 (m, 2H), 2.50 (d, 2H), 2.74 (m, 2H), 3.35 (d, 2H), 4.08 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 7.13 (d, J=8.7, Hz, 2H), 7.45 (s, 3H), 7.54 (s, 2H), 7.74 (d, J=8.7 Hz, 2H), 9.35 (s, 1H), 10.7 (s, 1H).
Пример 99 К-хидрокси-1-(4-флуоро-бензил)-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксамид
Етиловият естер на 1-(4-флуоро-бензил)-4-(4-метоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от етилов естер на 4-(метокси-бензенсулфонил)оцетна киселина (18.8 g, 72.8 mmol) и (4-флуоро-бензил)-бис-(2-хлоро-етил)-амин (20.8 g, 73 mmol). Добив: 25 g (79%); кафяво масло; MS: 436.9 (М+Н)+.
1-(4-флуоро-бензил)-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-
4-карбоксилна киселина се получава като се изхожда от етилов естер на 1-(4-флуоро-бензил)-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (17.4 g, 40 mmol), разтворен в ТНЕ:метанол 3:1 и 10N натриев хидроксид (40 ml). Получената реакционна смес се обработва, както в пример 83. Добив: 10.8 g (66%); безцветно твърдо вещество; Т. т. 154; MS: 408 (М+Н)+.
Изхождайки от 1-(4-флуоро-бензил)-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (8.14 g, 20 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 83, се изолират 4.3 g Nхидрокси-1-(4-флуоро-бензил)-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксамид под формата на мръснобяло твърдо вещество. Добив: 51%; Т. т. 176-178°С; MS: 484.7 (М+Н)+.
ΪΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.12-2.20 (т, 2Н), 2.64-2.79 (т, 2Н), 3.32-3.45 (т, 4Н), 3.87 (s, ЗН), 4.31 (s, 2Н), 7.14-7.19 (d, J=17, Hz, 2Н), ·· ···· • · · ···· · · · · • · · · · · · · е · • · · · с ··· · ··· ··· • · · · · · ·
121........*
7.27-7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.50-7.54 (d, 2H), 7.65-7.68 (d, 2H), 9.38 (s,
1H), 9.75 (s, 1H).
Пример 100 Н-хидрокси-1-(4-флуоро-бензил)-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксамид
Етиловият естер на 1-(4-флуоро-бензил)-4-(4-бутоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от етилов естер на 4-(бутокси-бензенсулфонил)оцетна киселина (6 g, 20 mmol) и (4-флуоро-бензил)-бис-(2-хлоро-етил)-амин (5.73 g, 20 mmol). Добив: 8.2 g (86%); жълто масло; MS: 478 (М+Н)+.
1-(4-флуоро-бензил)-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-пиперидин-
4-карбоксилна киселина се получава като се изхожда от етилов естер на 1-(4-флуоро-бензил)-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (4.77 g, 10 mmol), разтворен в ТНЕ:метанол 3:1 и 10N натриев хидроксид (10 ml). Получената реакционна смес се обработва, както в пример 83. Добив: 3.5 g (79%); мръснобяло твърдо вещество; Т. т. 114; MS: 450 (М+Н)+.
Изхождайки от 1-(4-флуоро-бензил)-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (2.24 g, 5.0 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 83, се изолират 200 mg Nхидрокси-1-(4-флуоро-бензил)-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксамид под формата на мръснобяло прахообразно вещество. Добив: 9%; Т. т. 112°С; MS: 465.9 (М+Н)+. ' ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.33-1.50 (m, 2H), 1.68-1.77 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.66-2.77 (m, 2H), 3.77-3.78 (m, 4H), 4.06-4.10 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 7.14-7.19 (d, J=8.7, Hz, 2H), 7.27.-7.33 (d, 2H), 7.50-7.54 (d, 2H), 7.65-7.68 (d, 2H), 9.34 (s, 1H), 10.55 (s, 1H).
·· ···· ·· ·· ·· • · · · · ··· ·
122* ·· • · · • · t ··· ··· • · ·· ··
Пример 101
Г4-хидрокси-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-метокси-бензил)пиперидин-4-карбоксамид
2- [ (2-Xug р оксиетил) - (4-метокси- бензил) амино ] етанол се
получава по общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от диетаноламин (12.0 g, 114 mmol) и 4-метокси-бензилхлорид (14.2 g, 100 mmol). Добив: 17.5 g (77%); жълто масло; MS: 226 (М+Н)+.
Бис-(2-хлороетил)-(4-метокси-бензил)амин се получава по общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от 4-метокси-бензилдиетаноламин (10 g, 44 mmol). Добив: 10 g (75%); жълто твърдо вещество; MS: 263.1 (М+Н)+.
Етиловият естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4метокси-бензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от етилов естер на 4-(метоксибензенсулфонил)оцетна киселина (5.0 g, 20 mmol) и бис(2-хлороетил)-(4-метокси-бензил)-амин (7.0 g, 22 mmol). Добив: 5.0 g (56%); нискотопящо се твърдо вещество; MS: 448.5 (М+Н)+.
4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-метокси-бензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се изхожда от етилов естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (4.2 g, 10 mmol), разтворен в метанол (30 ml) и 10N натриев хидроксид (10 ml), тетрахидрофуран (20 ml). Получената реакционна смес се обработва, както в пример 83. Добив: 3.0 g (71%); бяло твърдо вещество; Т. т. 190; MS: 420.4 (М+Н)+.
Изхождайки от 4-(4-метокси-бензен-сулфонил)-1-(4-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (2.0 g, 4.7 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 83, се изолират 1.2 g Nхидрокси-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-метокси-бензил)·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · ···· ···· • · ···· ···· • · · · · ··· · ··· ··· nunepuguH-4-карбоксамид под формата на бяло твърдо вещество. Т. т. 175 °C (НС1). Добив: 1.2 g, 59%; MS: 433.0 (М+Н)+.
!Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.8 (т, 4Н), 2.3 (т, 2Н), 2.73 (т, I 2Н), 3.37 (d, 2Н), 3.76 (s, ЗН), 3.88 (s, ЗН), 6.87 (d, 2Н), 7.11 (d, 2Н), ’ 7.21 (d, 2Н), 7.65 (d, 2Н), 9.2 (bs, 1Н), 10.9 (bs, 1Н).
ΐ Пример 102
М-хидрокси-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-[2-(4-метоксифенил)етил]-пиперидин-4-карбоксамид
2-[(2-Хидроксиетил)-[2-(4-метоксифенил)-етил]амино]етанол се получава по общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от диетаноламин (10.0 g, излишък) и 1-(2-хлороетил)-4-метоксибензен (8.5 g, 50 mmol). Добив: 11 g (92%); жълто масло; MS: 240 (М+Н)+ j Съответният дихлорид, бис-(2-хлороетил)-(4-метоксифенил2-етил]амин се получава по общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от 2-[(2-хидрокси-етил)-[2-(4-метокси-фенил)-амино]етанол (10 g, 41.8 mmol). Добив: 11 g (95%); кафяво масло; MS: 277.2 (М+Н)+.
Етиловият естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-[2-(4метоксифенил)-етил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от етилов естер на 4-(метоксибензенсулфонил)оцетна киселина (5.0 g, ,l· 20 mmol) и бис(2-хлороетил)-(4-метоксифенил-2-етил]-амин (6.4 g, mmol). Добив: 6.0 g (65%); кафяво масло; MS: 462.5 (М+Н)+.
4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-[2-(4-метоксифенил)-етил]пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се изхожда от етилов естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-[2-(4-метоксифенил)-етил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина (5.0 g, 10.8 mmol), разтворен в ТНР:метанол 3:1 и 10N натриев хидроксид (40 ml). Получената реакционна смес се обработва, както в пример 83.
• ·
Добив: 4.0 g (85%); мръснобяло прахообразно вещество; Т. т. 205;
MS: 434.5 (М+Н)+.
Изхождайки от 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-[2-(4метоксифенил)-етил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина (1.5 g, 3.46 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 83, се изолират 900 mg М-хидрокси-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-[2-(4-метоксифенил)-етил]-пиперидин-4-карбоксамид под формата на мръснобяло твърдо вещество. Добив 58%; Т. т. 206 °C (HCI); MS: 449.5 (М+Н)+.
’н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.3 (т, 2Н), 2.8 (т, 2Н), 2.95 (т, 2Н), 3.25 (т, 2Н), 3.4 (т, 4Н), 3.60 (d, J=12.3 Hz, 2Н), 3.77 (s, ЗН),
3.99 (s, ЗН), 6.9 (d, 2Н), 7.1-7.25 (q, 4Н), 7.7 (d, 2Н), 9.3 (s, 1Н), 10.6 (s, 1H).
Пример 103 М-хидрокси-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(2-фенил-етил)пиперид ин-4-карбоксамид
2-[(2-Хидроксиетил)-(2-фенил-етил)амино]етанол се получава по общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от диетаноламин (6.0 g, 57 mmol) и 2-бромоетилбензен (9.0 g, 448.3 mmol). Добив: 9 g (90%); жълто масло; MS: 210 (М+Н)+.
Бис-(2-хлороетил)-(2-фенил-етил) амин се получава по общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от 2-[(2-хидрокси-етил)-(2фенил-етил)-амино]-етанол (8.5 g, 40.6 mmol). Добив: 11 g (95%); кафяво масло; MS: 247.1 (М+Н)+.
Етиловият естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(2фенил-етил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от етилов естер на 4-(метоксибензенсулфонил)оцетна киселина (5.0 g, 20 mmol) и бис(2-хлороетил)-(2-фенил-етил)-амин (5.6 g, 20 mmol). Добив: 5.5 g (63%); кафяво масло; MS: 432.5 (М+Н)+.
UaiSiW-
4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(2-фенил-етил)-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава като се изхожда от етилов естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(2-фенил-етил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (3.0 g, 6.9 mmol), разтворен в ТНЕ:метанол 3:1 и 10N натриев хидроксид (40 ml). Получената реакционна смес се обработва, както в пример 83. Добив: 2.0 g (72%);мръснобяло прахообразно вещество; Т. т. 208; MS: 404.5 (М+Н)+.
Изхождайки от 4-(4-метокси-бензен-сулфонил)-1-(2-фенилетил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (1.5 g, 3.7 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 83, се изолират 900 mg Nхидрокси-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(2-фенил-етил)-пиперидин-4-карбоксамид под формата на мръснобяло твърдо вещество. Добив: 58%; Т. т. 205 °C (HCI); MS: 419.4 (М+Н)+.
ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.3 (т, 2Н), 2.5 (т, ЗН), 2.8 (т, 2Н),
2.95 (т, 2Н), 3.25 (т, 2Н), 3.4 (т, 4Н), 3.9 (s, ЗН), 7.22-7.8 (т, 9Н),
10.6 (s, 1Н), 11.2 (s, 1Н).
Пример 104 И-хидрокси-4-(4-п-бутокси-бензенсулфонил)-1-(4-метокси-бензил)пиперидин-4-карбоксамид
Етиловият естер на 4-(4-п-бутокси-бензенсулфонил)-1-(4метокси-бензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от етилов естер на 4-(п-бутокси-бензенсулфонил)оцетна киселина (2.5 g, 10 mmol) и бис-(2-хлороетил)-(4-метокси-бензил)-амин (3.0 g, 10 mmol). Добив: 3.5 g (71%); нискотопящо се твърдо вещество; MS: 490.5 (М + Н)+.
4-(4-п-бутокси-бензенсулфонил)-1-(4-метокси-бензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се изхожда от етилов естер на 4-(4-п-бутокси-бензенсулфонил)-1-(4-метокси-бензил)- ·· ····
пиперидин-4-карбоксилна киселина (3.0 g, 6.1 mmol), разтворен в метанол (30 ml) и 10N натриев хидроксид (10 ml), тетрахидрофуран (20 ml). Получената реакционна смес се обработва, както в пример 83. Добив: 1.5 g (53%); бяло твърдо вещество; Т. т. 207; MS: 462.5 (М+Н)+.
Изхождайки от 4-(4-п-бутокси-бензен-сулфонил)-1-(4метокси-бензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (1.0 g, 2.1 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 83, се изолират 1.2 g Nхидрокси-4-(4-п-бутокси-бензенсулфонил)-1-(4-метокси-бензил)пиперидин-4-карбоксамид под формата на бяло твърдо вещество. Т. т. 173 °C (НС1). Добив: 800 mg, 77%; MS: 477.5 (М+Н)+.
'Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.9 (t, ЗН), 1.4 (m, 2H), 1.7 (m, 2H),
2.3 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 4.1 (t, 2H), 4.3 (m, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), Ί.Ί (d, 2H), 9.4 (bs, 1H), 10.9 (bs, 1H).
Пример 105 Н-хидрокси-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-фенокси-пропил)пиперидин-4-карбоксамид
2-[(2-Хидроксиетил)-(3-фенокси-пропил)амино]етанол се получава по общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от диетаноламин (15.8 g, 151 mmol) и 3-фенокси-пропилбромид (21.5 g, 100 mmol). Добив: 21.31 g (95%); жълто масло; MS: 238.1 (М+Н)+.
Бис-(2-хлороетил)-(3-фенокси-пропил)амин се получава по общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от 2-[(2-хидроксиетил)-(3-фенокси-пропил)-амино]-етанол (20.0 g, 84 mmol). Добив: 24.0 g (91%); кафяво масло; MS: 277.8 (М+Н)+.
Етиловият естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3фенокси-пропил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от етилов естер на 4-(метоксибензенсулфонил)оцетна киселина (5.2 g, 20 ·· ···· • · · · · ··· · ··· ···
42-7 : *·* ·’ mmol) и бис(2-хлороетил)-(3-фенокси-пропил)-амин (7.0 g, 22 mmol). Добив: 6.5 g (70%); кафяво масло; MS: 462.5 (M+H)+.
4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-фенокси-пропил)-
I ί пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се изхожда от ! етилов естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-феноксиί ; пропил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (4.2 g, 9.1 mmol), разтворен в ТНЕ:метанол 3:1 и 10N натриев хидроксид (40 ml). Получената реакционна смес се обработва, както в пример 83. Добив: 3.0 g (75%); мръснобяло прахообразно вещество; Т. т. 195;
♦ MS: 434.5 (М+Н)+.
Изхождайки от 4-(4-метокси-бензен-сулфонил)-1-(3-феноксипропил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (2.5 g, 5.77 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 83, се изолират 1.2 g N1 хидрокси-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-фенокси-пропил)I пиперидин-4-карбоксамид под формата на мрснобяло твърдо вещество. Добив: 46%; Т. т. 101 °C; MS: 448.5 (М+Н)+.
!Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.18 (т, 2Н), 2.3 (т, 2Н), 2.58 (т, 2Н), 2.6-2.73 (т, 2Н), 3.0-3.06 (т, 2Н), 3.60 (т, 2Н), 3.87 (s, ЗН), 4.01 (t, 2Н), 6.9-7.7 (т, 9Н), 9.33 (bs, 1Н), 10.28 (bs, 1Н).
Пример 106 М-хидрокси-4-(4-п-бутокси-бензенсулфонил)-1-(3-фенокси-пропил)пиперидин-4-карбоксамид j Етиловият естер на 4-(4-п-бутокси-бензенсулфонил)-1-(3ί фенокси-пропил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава ί съгласно общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от етилов естер на 4-(бутокси-бензенсулфонил)оцетна киселина (3.0 g, 10 mmol) и бис(2-хлороетил)-(3-фенокси-пропил)-амин (3.0 g, 11 mmol). Добив: 4.5 g (89%); кафяво масло; MS: 504.6 (М+Н)+
4-(4-п-бутокси-бензенсулфонил)-1-(3-фенокси-пропил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се изхожда от
·· ··
етилов естер на 4-(4-п-бутокси-бензенсулфонил)-1-(3-феноксипропил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (4.0 g, 7.9 mmol), разтворен в ТНБ:метанол 3:1 и 10N натриев хидроксид (40 ml).
, Получената реакционна смес се обработва, както в пример 83. ί ' Добив: 3.0 g (79%); мръснобяло прахообразно вещество; Т. т. 191; MS: 476.5 (М+Н)+.
Изхождайки от 4-(4-п-бутокси-бензен-сулфонил)-1-(3-феноксипропил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (700 mg, 1.4 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 83, се изолират 300 mg N® хидрокси-4-(4-п-бутокси-бензенсулфонил)-1-(3-фенокси-пропил)пиперидин-4-карбоксамид под формата на мрснобяло твърдо вещество. Добив: 43%; Т. т. 84 °C; MS: 491.5 (М+Н)+.
ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.9 (t, ЗН), 1.5 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), ί 2.18 (т, 2Η), 2.3 (т, 2Н), 2.58 (т, 2Н), 2.6-2.73 (т, 2Н), 3.2 (т, 2Н), 3.40 (т, 6Н), 3.97 (t, 2Н), 4.01 (t, 2Н), 6.9-7.7 (т, 9Н), 10.7 (bs, 1Н),
11.28 (bs, 1Н).
Пример 107 М-хидрокси-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(2-фенокси-етил)• пиперидин-4-карбоксамид
2-[(2-Хидроксиетил)-(2-фенокси-етил)амино]етанол се получава по общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от диетаноламин (15.0 g, 150 mmol) и 2-хлоро-фенетол (15.6 g, 100 | ί mmol). Добив: 18 g (80%); безцветно масло; MS: 226 (М+Н)+.
I I : Бис-(2-хлороетил)-(2-фенокси-етил)амин се получава по общия | метод, даден в пример 83. Изхожда се от 2-[(2-хидрокси-етил)-(2фенокси-етил)-амино]-етанол (20.0 g, 88.8 mmol). Добив: 25.0 g i (94%); кафяво масло; MS: 263.1 (М+Н)+.
Етиловият естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(2фенокси-етил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от етилов ·· ····
естер на 4-(метокси-бензенсулфонил)оцетна киселина (5.0 g, 20 mmol) и бис(2-хлороетил)-(2-фенокси-етил)-амин (6.0 g, 20 mmol). Добив: 5.8 g (64%); кафяво масло; MS: 448.5 (М+Н)+.
4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(2-фенокси-етил)-пиперидин- ί' ι 4-карбоксилна киселина се получава като се изхожда от етилов и j естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(2-фенокси-етил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (5.0 g, 11.1 mmol), разтворен в ТНР:метанол 3:1 и 10N натриев хидроксид (40 ml). Получената ф реакционна смес се обработва, както в пример 83. Добив: 3.0 g (63%); мръснобяло прахообразно вещество; Т. т. 235; MS: 420.5 (М+Н)+.
Изхождайки от 4-(4-метокси-бензен-сулфонил)-1-(2-феноксиетил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (2.5 g, 5.9 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 83, се изолират 1.3 g Nхидрокси-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(2-фенокси-етил)пиперидин-4-карбоксамид под формата на мрснобяло твърдо вещество. Добив: 50%; Т. т. 168-172 °C (HCI); MS: 435.4 (М+Н)+. ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.3 (т, 2Н), 2.5 (т, 2Н), 2.9 (т, 2Н), ф 3.4 (т, 4Н), 3.5 (т, 2Н), 3.. 7 (т, 2Н), 3.9 (s, ЗН), 4.4 (т, 2Н), 6.9-7.8 (т, 9Н), 9.3 (s, 1Н), 10.2 (bs, 1Н), 11.3 (s, 1Н).
Пример 108 М-хидрокси-4-(4-п-бутокси-бензенсулфонил)-1-(2-фенокси-етил)j s пиперидин-4-карбоксамид |h I
Етиловият естер на 4-(4-п-бутокси-бензенсулфонил)-1-(2фенокси-етил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от етилов естер на 4-(бутокси-бензенсулфонил)оцетна киселина (2.5 g, 10 mmol) и бис(2-хлороетил)-(2-фенокси-етил)-амин (2.98 g, 10 mmol). Добив: 3.0 g (69%); кафяво масло; MS: 490.6 (М+Н)+.
·· ····
4-(4-п-бутокси-бензенсулфонил)-1-(2-фенокси-етил)- i пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се изхожда от етилов естер на 4-(4-п-бутокси-бензенсулфонил)-1-(2-феноксиI етил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (2.5 g, 5.76 mmol), Ь ’ разтворен в ТНБ:метанол 3:1 и 10N натриев хидроксид (40 ml). Получената реакционна смес се обработва, както в пример 83. Добив: 1.5 g (56%); мръснобяло прахообразно вещество; Т. т. 204°С;
MS: 462.5 (М+Н)+.
ф Изхождайки от 4-(4-п-бутокси-бензен-сулфонил)-1-(2-феноксиетил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (1 g, 2.16 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 83, се изолират 600 mg Nхидрокси-4-(4-п-бутокси-бензенсулфонил)-1-(2-фенокси-етил)пиперидин-4-карбоксамид под формата на мръснобяло твърдо . г вещество. Добив: 58%; Т. т. 112 °C; MS: 477.4 (М+Н)+.
'н NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 0.942 (t, ЗН), 1.4 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.5 (m, 4H), 2.8 (т, 2Н), 2.9-3.4 (т, 4Н), 3.3 (т, 4Н),
4.2 (t, 2Н), 4.4 (т, 2Н), 6.9-7.7 (т, 9Н), 9.4 (s, 1Н), 10.5 (bs, 1Н), 11.3 (s, 1Н).
• Пример 109 М-хидрокси-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1-ил1 етокси)-бензил]-пиперидин-4-карбоксамид Бис-(2-хлоро-етил)-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-бензил]амин се получава по общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от диетаноламин (15.0 g, 150 mmol) и 4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)бензилхлорид (5.9 g, 20 mmol). Добив: 5.5 g (85%); кафяво полутвърдо вещество; MS: 323 (М+Н)+.
ί Бис- (2-хлороетил)- [4- (2-пиперидин-1 -ил-етокси) - бензил] амин се получава по общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от 2[ (2-хид рокси-етил) - [4- (2-пиперидин-1 -ил-етокси) - бензил] - амин (3.22 ·· ···<
• ·
43·1 g, 10 mmol). Добив: 4.0 g (92%); кафяво полутвърдо вещество; MS:
361.1 (М+Н)+.
Етиловият естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)-бензил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод, даден в пример 83. Изхожда се от етилов естер на 4-(метоксибензенсулфонил)ои,етна киселина (5.0 g, 20 mmol) и бис(2-хлороетил)-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)бензилфамин (8.6 g, 20 mmol). Добив: 6.0 g (55%); кафяво масло; MS: 545.7 (М+Н)+.
4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)- бензил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се изхожда от етилов естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)-бензил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина , (5.4 g, 10 mmol), разтворен в ТНР:метанол 3:1 и 10N натриев , хидроксид (40 ml). Получената реакционна смес се обработва, както в пример 83. Добив: 4.0 g (77%); мръснобяло прахообразно вещество; Т. т. 174; MS: 517.6 (М+Н)+.
Изхождайки от 4- (4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-(2пиперидин-1-ил-етокси)-бензил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина (3.5 g, 6.78 mmol) и следвайки процедурата, описана в пример 83, се изолират 1.8 g Ь1-хидрокси-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-[2-(4метокси-фенил)-етил]-пиперидин-4-карбоксамид под формата на бледожълто твърдо вещество. Добив 49%; Т. т. 114 °C (HCI); MS: 532 (М+Н)+. ’н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.4-1.6 (т, 4Н), 1.9 (т, 2Н), 2.3 (т, 2Н), 2.8 (т, 2Н), 3.4 (т, 4Н), 3.9 (s, ЗН), 4.2 (т, 1Н),
6.9-7.8 (т, 8Н), 9.1 (s, 1Н), 10.8 (bs, 1Н).
Пример 110 П-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пропионамид
Етап А: Присъединяване на 2-бромо-пропионова киселина към хидроксиламинова смола ···· ·· ·· ·· • «Φ·· ···· • · · · 0 · 0 0 0 • · · 0 ··· 0 000 000 0 0 0 0 0 0 • 00 00 00 00
4-О-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен-1%дивиннилбензен)-ова смола1 (2 g, 1.1 meq/g) се поставя в реактор за пептиден синтез (Chemglass Inc. Part Number CG-1866) u ce суспендира в DMF (20 ml). Прибавят се 2-бромопропионова киселина (0.6 ml, 3.0 eq.), 1-хидроксибензотриазол хидрат (HOBt, 1.8 g, 6.0 eq.) и 1,3-диизопропилкарбодиимид (DIC, 1.4 ml, 4.0 eq.). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 2-16 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DMF (3 х 20 ml). Взема се една проба от смолата и се подлага на тест на Kaiser. Ако тестът покаже присъствие на свободен амин (смолата става синя) описаното по-горе присъединяване се повтаря, в обратния случай смолата се промива с DCM (3 х 20 ml), МеОН (2 х 20 ml) и DCM (2 х 20 ml). (Промиването се състои в прибавяне на разтворителя и разбъркване или чрез барбутиране на азот или чрез тръскане на орбиталната клатачна машина за 1-5 минути, след това филтруване под вакуум). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Проба от смолата (5-20 mg) се подлага на разкъсване с DCM (0.5 ml) и TFA (0.5 ml) за 1 час при стайна температура. Реакционната смес се филтрува и смолата се промива с DCM (1x1 ml), филтратът и промивната течност се обединяват и се концентрират на Savant Speed Vac Plus. Прибавя се метанол (1 ml) и сместа се концентрира. След това продуктът се определя чрез Н1 NMR, (DMSO-dg) δ 4.54 (q, IH), 1.83 (d, ЗН).
Етап В: Заместване на бромид с 4-метоксибензентиол
N-xugpokcu-2-бромо-пропионамидната смола, получена в етап А, (0.35 g, 1.1 meq/g) се поставя в 20 ml сцинтилационна ампула и се суспендира в THF (2 ml). Прибавят се 4-метоксибензентиол (0.23 ml, 5.0 eq.), натриев йодид (288 mg, 5.0 eq.) и 1,8• 4 ·· ··
Φ
диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 0.17 ml, 3.0 eq.). Реакционната смес се тръска при стайна температура в продължение на 12-16 часа. Реакционната смес се изсипва в полипропиленов цилиндър на спринцовка, снабден с полипропиленова фрита, филтрува се и се промива с DMF (2x2 ml), DMF:6oga 9:1 (2x2 ml), DMF (2 ml), I MeOH (2x2 ml) u DCM (2x2 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап С: Окисление на сулфида до сулфоксид И-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфанил)-пропионамидната смола, получена в етап В, (175 mg, 1.1 meq/g) се суспендира в DCM (3.0 ml) и се прибавят 70% трет-бутилхидропероксид (1.0 ml) и бензенсулфонова киселина (50 mg). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 12-24 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), МеОН (2x2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура. Етап D: Окисление на сулфида до сулфон
Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфанил)-пропионамидната смола, получена в етап В, (175 mg, 1.1 meq/g) се суспендира в DCM (3.0 ml) и се прибавя тСРВА (180 mg). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 12-24 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), МеОН (2x2 ml) и DCM (2 х 2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура. Етап Е: Отцепване на Ь1-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)пропионамид от смолата
Г4-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пропионамидната смола, получена в етап D, (73 mg, 1.2 meq/g) се суспендира в DCM (1.0 ml) и се прибавя TFA (1.0 ml). Реакционната смес се тръска 1 час при стайна температура. Реакционната смес се филтрува и ·· ···· смолата се промива с DCM (2x1 ml), филтратът и промивната течност се обединяват и се концентрират до сухо на Savant Speed Vac Plus. Прибавя се метанол (1 ml) и сместа се концентрира.
84% @ 215 пт; lH NMR (DMSO-d6): δ 10.75 (brs, ΙΗ), 7.95 (brs, 1H), 7.71 (dd, 2H), 7.16 (dd, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (q, 1H), 1.26 (d, 3H).
: h Хидроксамовите киселини на примери 111-113 се синтезират, като се използват подходящи изходни вещества и следвайки етапите в пример 110.
Пример 111 ® 1Ч-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфанил)-пропионамид. 72% @ 215 пт
П-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфгнил)-пропионамид. 76% @ 215 ί пт; NMR (DMSO-d6): δ 10.90 & 10.60 (brs, ΙΗ), 7.95 (brs, 1H),
7.61 & 7.52 (dd, 2H), 7.15 & 7.10 (dd, 2H), 3.83 & 3.82 (s, 3H), 3.42 & ! 3.28 (q, 1H), 1.23 & 0.97 (d, 3H).
I ' Пример 112 П-хидрокси-2-(3-метил-бутан-1-сулфанил)-пропионамид. 74% @ 215 nm
Г4-хидрокси-2-(3-метил-бутан-1-сулфинил)-пропионамид. NMR (DMSO-d6): δ 10.8 (brs, 1H), 7.95 (brs, 1H), 3.45 & 3.31 (q, 1H), 2.712.50 (m, 2H), 1.71-1.46 (m, 3H), 1.33 & 1.25 (d, 3H), 0.94-0.82 (m, 6H).
ί Пример 113 №хидрокси-2-(3-метил-бутан-1-сулфонил)-пропионамид. 84% @ 215 nm l Пример 114 №хидрокси-3-метил-2-(нафтален-2-илсулфанил)-бутирамид
Етап А: Присъединяване на 2-бромо-З-метил-маслена киселина към хидроксиламинова смола
4-О-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен-1%дивиннилбензен)-ова смола1 (5 g, 1.1 meq/g) се поставя в реактор за ·· ··
пепшиден синтез и се суспендира в DMF (40 ml). Прибавят се 2бромо-3-метилмаслена киселина (9.96 g, 10.0 eq.) и DIC (9.04 ml, 10.5 i eq.). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 2-16 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DMF (3 х 20 ml).
I Взема се една проба от смолата и се подлага на тест на Kaiser. Ако тестът покаже присъствие на свободен амин (смолата става синя) описаното по-горе присъединяване се повтаря, в обратния ф случай смолата се промива с DCM (3 х 20 ml), МеОН (2 х 20 ml) и DCM (2 х 20 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап В: Заместване на бромид с 4-метоксибензентиол ’ί 2-бромо-хидроксиматната смола, получена в етап А, (0.15 g,
1.1 meq/g) се поставя в 20 ml сцинтилационна ампула и се суспендира в THF (2 ml). Прибавят се 2-нафталентиол (138 mg, 5.0 [; ί ι eq.), натриев йодид (129 mg, 5.0 eq.) и 1,8-диазабицикло[5,4.0]ундец-7ен (DBU, 0.078 ml, 3.0 eq.). Реакционната смес се тръска при стайна температура в продължение на 12-16 часа. Реакционната Q смес се изсипва в полипропиленов цилиндър на спринцовка, снабден с полипропиленова фрита, филтрува се и се промива с DMF (2x2 ml), DMF:Boga 9:1 (2x2 ml), DMF (2 ml), МеОН (2x2 ml) u DCM (2x2 ί ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап С: Окисление на сулфида до сулфоксид , 2-(2-нафталенсулфанил)-И-хидроксипропионамидната смола, : . I ρ I получена в етап В, (175 mg, 1.1 meq/g) се суспендира в DCM (3.0 ml) и се прибавят 70% трет-бутилхидропероксид (1.0 ml) и ' бензенсулфонова киселина (50 mg). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 12-24 часа. Реакционната смес се филтрува и се ···
Й6
промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) u DCM (2x2 ml). Смолата се суши nog вакуум при стайна температура. Етап D: Окисление на сулфида до сулфон
2-(2-нафталенсулфанил-М-хидроксипропионамидната смола, получена в етап В, (175 mg, 1.1 meq/g) се суспендира в DCM (3.0 ml) и се прибавя тСРВА (180 mg). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 12-24 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) u DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура. Етап Е: Отцепване на К-хидрокси-3-метил-2-(нафтален-2-илсулфанил)-бутирамид от смолата
2-(2-нафталенсулфанил)-№хидроксипропионамидната смола, получена в етап В, (73 mg, 1.2 meq/g) се суспендира в DCM (1.0 ml) и се прибавя TFA (1.0 ml). Реакционната смес се тръска 1 час при стайна температура. Реакционната смес се филтрува и смолата се промива с DCM (2x1 ml), филтратът и промивната течност се обединяват и се концентрират до сухо на Savant Speed Vac Plus. Прибавя се метанол (1 ml) и сместа се концентрира. 83% @ 215 nm; LCMS (API-електроспрей) m/z 276 (М+Н)+;
*Н NMR (DMSO-d6): δ 10.7 (brs, 1Н), 7.91 (brs, 1H), 7.91-7.81 (m, 4H), 7.55-7.45 (m, 3H), 3.41 (d, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 0.97 (d, 3H).
Хидроксамовите киселини на примери 115-118 се синтезират, като се използват подходящи изходни вещества и следвайки етапите в пример 114:
Пример 115 Н-хидрокси-3-метил-(нафтален-2-илсулфинил)-бутирамид. 67% @ 215 пт . -.....-r-frtiiiti
......... , ..
·« ···« ·· ·♦ • · · · · · · • · · · · · • · · · · ··· · 4 ♦ · · · >^·> · ·· ·« ·· ·· • 9 9· • 9 99
999999
99.
9999
Пример 116 М-хидрокси-3-метил-(нафтален-2-илсулфонил)-бутирамид. 97% @ 215 nm; LCMS (API-електроспрей) m/z 308 (M+H)+.
Пример 117
М-хидрокси-3-метил-2-фенетилсулфинил-бутирамид. 93% @ 215 nm; LCMS (API-електроспрей) m/z 254 (M+H)+.
Пример 118 И-хидрокси-3-метил-2-фенетилсулфонил-бутирамид. 97% @ 215 nm; LCMS (API-електроспрей) m/z 286 (M+H)+.
Пример 119
Метилов естер (1-хидроксикарбамоил-пропан-1-сулфанил)оцетна киселина
Етап А: Присъединяване на 2-бромо-маслена киселина към хидроксиламинова смола
4-0-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен-1 %дивиннилбензен)-ова смола1 (5 g, 1.1 meq/g) се поставя в реактор за пептиден синтез и се суспендира в DMF (40 ml). Прибавят се 2бромо-маслена киселина (3.0 g, 3.0 eq.), HOBt (4.86 g, 6.0 eq.) u DIC (3.75 ml, 4.0 eq.). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 2-16 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DMF (3 х 20 ml). Взема се една проба от смолата и се подлага на тест на Kaiser. Ако тестът покаже присъствие на свободен амин (смолата става синя) описаното по-горе присъединяване се повтаря, в обратния случай смолата се промива с DCM (3 х 20 ml), MeOH (2 χ 20 ml) u DCM (2 χ 20 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап В: Заместване на бромид с метилтиогликолат
2-бромо-хидроксиматната смола, получена в етап А, (0.45 g,
1.1 meq/g) се поставя в 20 ml сцинтилационна ампула и се ·· ·♦·· $8
суспендира в THF (2 ml). Прибавят се метилтиогликолат (286 mg, 5.0 eq.), натриев йодид (404 mg, 5.0 eq.) и 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 0.24 ml, 3.0 eq.). Реакционната смес се тръска при стайна температура в продължение на 12-16 часа. Реакционната смес се изсипва в полипропиленов цилиндър на спринцовка, снабден с полипропиленова фрита, филтрува се и се промива с DMF (2x2 ml), DMF:Boga 9:1 (2x2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) u DCM (2x2 ml). Смолата се суши във’ вакуум при стайна температура.
Етап С: Окисление на сулфида до сулфоксид
Смолата с метилов естер на (1-хидроксикарбамоил-пропан-1сулфанил)оцетна киселина, получена в етап В, (150 mg, 1.1 meq/g) се суспендира в DCM (3.0 ml) и се прибавят 70% третбутилхидропероксид (1.0 ml) и бензенсулфонова киселина (50 mg). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 12-24 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) u DCM (2x2 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап D: Окисление на сулфида до сулфон
Смолата с метилов естер на (1-хидроксикарбамоил-пропан-1сулфанил)оцетна киселина, получена в етап В, (150 mg, 1.1 meq/g) се суспендира в DCM (3.0 ml) и се прибавя тСРВА (180 mg). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 12-24 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DCM (2 х 2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) u DCM (2x2 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап Е: Отцепване на метилов естер на (1-хидроксикарбамоилпропан-1-сулфанил)оцетна киселина от смолата •ii ή 'if
II ::ι ·· ft···
·· ·· ♦ · ·· · ft · ft ft · ft ft ft • · ft ft ft ft ft ft ft ft ’ • · ft ft ft ··· ft ··· ftftft ft ft ft ft ft ft ft
Ϊ39 * ·· ** ** ··
Смолата c метилов естер на (1-хидроксикарбамоил-пропан-1сулфанил)оцетна киселина, получена в етап В, (150 mg, 1.2 meq/g) се суспендира в DCM (1.0 ml) и се прибавя TFA (1.0 ml). Реакционната смес се тръска 1 час при стайна температура. Реакционната смес се филтрува и смолата се промива с DCM (2x1 ml), филтратът и промивната течност се обединяват и се концентрират до сухо на Savant Speed Vac Plus. Прибавя се метанол (1 ml) и сместа се концентрира. LCMS (APIелектроспрей) m/z 228 (M+Na)+.
Хидроксамовите киселини на примери 120-124 се синтезират, като се използват подходящи изходни вещества и следвайки етапите в пример 119:
Пример 120 М-хидрокси-(1-хидроксикарбамоил-пропан-1-сулфонил)ацетамид. LCMS (API-електроспрей) m/z 224 (М+Н)+.
Пример 121 М-хидрокси-(1-хидроксикарбамоил-пропан-1-сулфинил)ацетамид. 100% @ 220 пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 240 (М+Н)+.
Пример 122 М-хидрокси-(1-хидроксикарбамоил-пропан-1-сулфанил)пропионамид. !Н NMR (DMSO-d6): δ 10.7 (brs, 1Н), 4.03 (t, 2H), 2.95 (q, 1H), 2.75-
2.70 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.58-1.50 (m, 4H), 1.32 (cekcmem, 2H), 0.88 (t, 3H), 0.85 (t, 3H); LCMS (APIелектроспрей) m/z 264 (M+H)+.
Пример 123 М-хидрокси-(1-хидроксикарбамоил-пропан-1-сулфинил)пропионамид. 83% @ 220 nm; LCMS (API-електроспрей) m/z 280 (M+H)+.
Пример 124 М-хидрокси-(1-хидроксикарбамоил-пропан-1-сулфонил)пропионамид. 100% @ 220 nm;
ФФ φ ф φ ф ффф . ф
• Φ ΦΦΦΦ ·Φ ···· ·· Φ Φ Φ Φ · ·· ·· ···· Φ· • · · · · ΦΦ Φ Φ ·*· • Φ Φ Φ ··
Ψ4Θ * ·· ”
Пример 125 2-(4-хидроксибензенсулфанил)-М-хидрокси-3-фенил-пропионамид Eman А: Присъединяване на 2-бромо-З-метил-пропионова киселина към хидроксиламинова смола
4-О-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен-1 %дивиннилбензен)-ова смола1 (5 g, 1.1 meq/g) се поставя в реактор за пептиден синтез и се суспендира в DMF (40 ml). Прибавят се 2бромо-3-фенилпропионова киселина (3.5 g, 3.0 eq.), HOBt (4.4 g, 6.0 eq.) u DIC (3.4 ml, 4.0 eq.). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 2-16 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DMF (3 х 20 ml). Взема се една проба от смолата и се подлага на тест на Kaiser. Ако тестът покаже присъствие на свободен амин (смолата става синя) описаното по-горе присъединяване се повтаря, в обратния случай смолата се промива с DCM (3 х 20 ml), МеОН (2 х 20 ml) и DCM (2 х 20 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап В: Заместване на бромид с 4-хидрокситиофенол
2-бромо-хидроксиматната смола, получена в етап А, (0.33 g,
1.2 meq/g) се поставя в 20 ml сцинтилационна ампула и се суспендира в THF (2 ml). Прибавят се 4-хидрокситиофенол (250 mg, 5.0 eq.), натриев йодид (297 mg, 5.0 eq.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 0.18 ml, 3.0 eq.). Реакционната смес се тръска при стайна температура в продължение на 12-16 часа. Реакционната смес се изсипва в полипропиленов цилиндър на спринцовка, снабден с полипропиленова фрита, филтрува се и се промива с DMF (2x2 ml), DMF:Boga 9:1 (2x2 ml), DMF (2 ml), МеОН (2x2 ml) u DCM (2x2 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап С: Окисление на сулфида до сулфоксид ·· ···· i:l φβ ········ · · · · · ··· · ··· ··· *··*···.
· ·· ·· ·· ··
2-(4-хидроксибензенсулфанил)-Н-хидрокси-3-фенил-пропионамидната смола, получена в етап В, (110 mg, 1.1 meq/g) се суспендира в DCM (3.0 ml) и се прибавят 70% третбутилхидропероксид (0.73 ml) и бензенсулфонова киселина (36 mg). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 12-24 часа. Реакционната μ смес се филтрува и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), МеОН (2x2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под. вакуум при ф стайна температура.
Етап D: Окисление на сулфида до сулфон
2-(4-хидроксибензенсулфанил)-Т4-хидрокси-3-фенил-пропионамидната смола, получена в етап В, (110 mg, 1.1 meq/g) се суспендира в DCM (3.0 ml) и се прибавя тСРВА (132 mg).
I Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 12-24 часа. Реакционната ! смес се филтрува и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), { ! МеОН (2x2 ml) u DCM (2x2 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Ф Етап Е: Отцепване на 2-(4-хидроксибензенсулфанил)-Н-хидрокси-
3-фенил-пропион-амид от смолата
2-(4-хидроксибензенсулфанил)-М-хидрокси-3-фенил-пропионамидната смола, получена в етап В, (110 mg, 1.2 meq/g) се суспендира в DCM (1.0 ml) и се прибавя TFA (1.0 ml). Реакционната
I смес се тръска 1 час при стайна температура. Реакционната смес ; се филтрува и смолата се промива с DCM (2x1 ml), филтратът и I промивната течност се обединяват и се концентрират до сухо на
Savant Speed Vac Plus. Прибавя се метанол (1 ml) и' сместа се концентрира.
84% @ 215 пт;
·· ·· ··♦·
XH NMR (DMSO-d6): δ 10.41 (brs, IH), 7.95 (brs, IH), 7.30-7.15 (m, 4H), 7.10 (dd, 2H), 6.75 (dd, 2H), 3.53 (q, IH), 3.05 (dd, IH), 2.79 (dd, IH).
Хидроксамовите киселини на примери 126-130 се синтезират, като се използват подходящи изходни вещества и следвайки етапите в пример 125:
Пример 126 2-(4-хидроксибензенсулфинил)-Х-хидрокси-3-фенил-пропион-амид. 73% @ 215 пт
Пример 127 2-(4-хидроксибензенсулфонил)-№хидрокси-3-фенил-пропион-амид. 77% @ 215 пт; ХН NMR (DMSO-d6): δ 10.50 (brs, IH), 7.95 (brs, IH),
7.68-7.57 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 3H), 7.08-7.98 (m, 2H), 6.95-6.87 (m, 2H), 3.96 (t, IH), 3.02 (d, 2H), 2.79 (dd, IH).
Пример 128 2-(4-ацетиламино-бензенсулфанил)-Х-хидрокси-3-фенил-пропионамид. 86% @ 215 nm; 2H NMR (DMSO-d6): δ 10.50 (brs, IH), 10.03 (brs, IH), 8.13 (brs, IH), 7.56-7.12 (m, 9H), 3.67 (q, IH), 3.08 (dd, IH), 2.84 (dd, IH), 2.04 (s, 3H).
Пример 129 2-(4-ацетиламино-бензенсулфинил)-П-хидрокси-3-фенил-пропионамид. 73% @ 215 nm;
Пример 130
2-(4-ацетиламино-бензенсулфонил)-№хидрокси-3-фенил-пропионамид. 95% @ 215 пт;
Пример 131
Метилов естер 4-хидроксикарбамоил-4-(4-метансулфанил-фенилсулфанил)-маслена киселина
Етап А: Присъединяване на 2-бромо-5-метилглутарова киселина към хидроксиламинова смола ·· ···· ·· • · · • · • · t4S :
4-0-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен-1 %дивиннилбензен)-ова смола1 (4.5 g, 1.2 meq/g) се поставя в реактор за пептиден синтез и се суспендира в DMF (40 ml). Прибавят се S2-бромо-5-метилглутарат (3.87 g, 3.0 eq.), HOBt (4.4 g, 6.0 eq.) u DIC (3.4 ml, 4.0 eq.). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 2-16 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DMF (3 х 20 ml). Взема се една проба от смолата и се подлага на тест на Kaiser. Ако тестът покаже присъствие на свободен амин (смолата става синя) описаното по-горе присъединяване се повтаря, в обратния случай смолата се промива с DCM (3 х 20 ml), МеОН (2 х 20 ml) и DCM (2 х 20 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап В: Заместване на бромид с 4-хидрокситиофенол
2-бромо-хидроксиматната смола, получена в етап А, (0.22 g,
1.2 meq/g) се поставя в 20 ml сцинтилационна ампула и се суспендира в THF (2 ml). Прибавят се 4-(метилтио)тиофенол (206 mg, 5.0 eq.), натриев йодид (197 mg, 5.0 eq.) и 1,8- диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 0.12 ml, 3.0 eq.). Реакционната смес се тръска при стайна температура в продължение на 12-16 часа. Реакционната смес се изсипва в полипропиленов цилиндър на спринцовка, снабден с полипропиленова фрита, филтрува се и се промива с DMF (2x2 ml), DMF.Boga 9:1 (2x2 ml), DMF (2 ml), МеОН (2x2 ml) u DCM (2x2 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап С: Окисление на сулфида до сулфоксид
Смолата с метилов естер на 4-хидроксикарбамоил-4-(4метансулфанил-фенилсулфанил)маслена киселина, получена в етап
В, (73 mg, 1.1 meq/g) се суспендира в DCM (1.5 ml) и се прибавят
70% трет-бутилхидропероксид (0.49 ml) и бензенсулфонова ·· ···· киселина (24 mg). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 12-24 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) u DCM (2x2 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап D: Окисление на сулфида до сулфон
Смолата с метилов естер на 4-хидроксикарбамоил-4-(4-
метансулфанил-фенилсулфанил)маслена киселина, получена в етап В, (73 mg, 1.1 meq/g) се суспендира в DCM (1.5 ml) и се прибавя тСРВА (87 mg). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 12-24 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) u DCM (2x2 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап Е: Отцепване на метилов естер на 4-хидроксикарбамоил-4 (4-метансулфанил-фенилсулфанил)маслена киселина от смолата
Смолата с метилов естер на 4-хидроксикарбамоил-4-(4 метансулфанил-фенилсулфанил)маслена киселина, получена в етап В, (73 mg, 1.2 meq/g) се суспендира в DCM (1.0 ml) и се прибавя TFA (1.0 ml). Реакционната смес се тръска 1 час при стайна температура. Реакционната смес се филтрува и смолата се промива с DCM (2x1 ml), филтратът и промивната течност се обединяват и се концентрират до сухо на Savant Speed Vac Plus.
Прибавя се метанол (1 ml) и сместа се концентрира. 77% @ 215 пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 316 (M+Na)+.
Хидроксамовите киселини на примери 132-139 се синтезират, като се използват подходящи изходни вещества и следвайки етапите в пример 131:
·· ···· ·· ·· ·· ·· • ···· ···· • · · · · ···· • · · · ··· · ··· ··· • · · · · · • ·· ·· ·· ··
Пример 132
М-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(4-мешансулфинилфенилсулфинил)-бутирамид. 79% @ 215 nm; LCMS електроспрей) m/z 348 (М+Н)+.
Пример 133
К-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(4-метансулфонилфенилсулфонил)-бутирамид. 78% @ 215 nm; LCMS електроспрей) m/z 380 (М+Н)+.
Пример 134
Ь1-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(4-бромо-бензенсулфанил)бутирамид. 93% @215 пт.
Пример 135
П-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(4-бромо-бензенсулфинил)бутирамид. 80% @ 215 пт.
Пример 136
Н-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(4-бромо-бензенсулфонил)бутирамид. 77% @ 215 пт.
Пример 137
М-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(2-трифлуорометилбензенсулфанил)-бутирамид. 93% @ 215 пт.
Пример 138
Н-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(2-трифлуорометилбензенсулфинил)-бутирамид. 72% @ 215 пт.
Пример 139
Н-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(2-трифлуорометилбензенсулфонил)-бутирамид. 90% @ 215 пт.
Пример 140
Т4-хидрокси-2-(3-метокси-бензенсулфанил)деканамид
Етап А: Присъединяване на 2-бромо-деканова киселина хидроксиламинова смола (API(APIкъм • · · · · · ·· ·· ·· ··
• · · · • · · · • · · · · · • · • · · ·
4-0-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен-1%дивиннилбензен)-ова смола1 (4.5 g, 1.2 meq/g) се поставя в реактор за пептиден синтез и се суспендира в DMF (40 ml). Прибавят се 2бромо-деканова киселина (4.07 g, 3.0 eq.), HOBt (4.4 g, 6.0 eq.) u DIC (3.4 ml, 4.0 eq.). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 2-16 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DMF (3 х 20 ! ml). Взема се една проба от смолата и се подлага на тест на Kaiser. Ако тестът покаже присъствие на свободен амин (смолата става синя) описаното по-горе присъединяване се повтаря, в обратния случай смолата се промива с DCM (3 х 20 ml), МеОН (2 х 20 ml) и DCM (2 х 20 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап В: Заместване на бромид с 3-метоксибензентиол
2-бромо-хидроксиматната смола, получена в етап А, (0.22 g,
1.2 meq/g) се поставя в 20 ml сцинтилационна ампула и се ί суспендира в THF (2 ml). Прибавят се 3-метокси-бензентиол (185 mg, 5.0 eq.), натриев йодид (197 mg, 5.0 eq.) и 1,8- диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 0.12 ml, 3.0 eq.). Реакционната смес се тръска при стайна температура в продължение на 12-16 часа. Реакционната смес се изсипва в полипропиленов цилиндър на спринцовка, снабден с полипропиленова фрита, филтрува се и се промива с DMF (2x2 ml), DMF:6oga 9:1 (2x2 ml), DMF (2 ml), МеОН (2x2 ml) u DCM (2x2 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап С: Окисление на сулфида до сулфоксид
Смолата с 1Ч-хидрокси-2-(3-метокси-бензенсулфанил)-деканамид, получена в етап В, (73 mg, 1.1 meq/g) се суспендира в DCM (1.5 ml) и се прибавят 70% трет-бутилхидропероксид (0.49 ml) и бензенсулфонова киселина (24 mg). Реакционната смес се тръска на стайна температура в
44*7:
орбитална клатачна машина при продължение на 12-24 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), МеОН (2x2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура. Етап D: Окисление на сулфида до сулфон
Смолата с М-хидрокси-2-(3-метокси-бензенсулфанил)-деканамид, получена в етап В, (73 mg, 1.1 meq/g) се суспендира в DCM (1.5 ml) и се прибавя тСРВА (87 mg). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 12-24 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), МеОН (2x2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура. Етап Е: Отцепване на М-хидрокси-2-(3-метокси-бензенсулфанил)деканамид от смолата
Смолата с М-хидрокси-2-(3-метокси-бензенсулфанил)-деканамид, получена в етап В, (73 mg, 1.2 meq/g) се суспендира в DCM (1.0 ml) и се прибавя TFA (1.0 ml). Реакционната смес се тръска 1 час при стайна температура. Реакционната смес се филтрува и смолата се промива с DCM (2x1 ml), филтратът и промивната течност се обединяват и се концентрират до сухо на Savant Speed
Vac Plus. Прибавя се метанол (1 ml) и сместа се концентрира. 89% @ 215 пт.
Хидроксамовите киселини на примери 141-145 се синтезират, като се използват подходящи изходни вещества и следвайки етапите в пример 140:
Пример 141 1Ч-хидрокси-2-(3-метокси-бензенсулфинил)деканамид. 96% @ 215пт; Пример 142
К-хидрокси-2-(3-метокси-бензенсулфонил)деканамид. 96% @ 215пт;
·· ···· · · · · ·· ·· ·· · · · · · ···· • · · · · · ···· • · · · · ··· · ··· ··· .148: ··* ··’ ··*
Пример 143 М-хидрокси-2-(4-метансулфанил-бензенсулфанил)деканамид. 85% @ 215nm; LCMS (API-електроспрей) m/z 342 (М+Н)+.
Пример 144 1Ч-хидрокси-2-(4-метансулфинил-бензенсулфинил)деканамид. 86% @ 215nm; LCMS (API-електроспрей) m/z 374 (М+Н)+.
Пример 145 №хидрокси-2-(4-метансулфонил-бензенсулфонил)деканамид. 92% @ 215пт;
Пример 146
3-бензилокси-М-хидрокси-2-(4-метансулфанил-бензенсулфанил)пропионамид
Етап А: Присъединяване на 2-бромо-З-бензилокси-пропионова киселина към хидроксиламинова смола
4-О-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен-1%дивиннилбензен)-ова смола1 (4.5 g, 1.2 meq/g) се поставя в реактор за пептиден синтез и се суспендира в DMF (40 ml). Прибавят се S2-бромо-З-бензилокси-пропионова киселина (4.2 g, 3.0 eq.), HOBt (4.4 g, 6.0 eq.) u DIC (3.4 ml, 4.0 eq.). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 2-16 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DMF (3 х 20 ml). Взема се една проба от смолата и се подлага на тест на Kaiser. Ако тестът покаже присъствие на свободен амин (смолата става синя) описаното по-горе присъединяване се повтаря, в обратния случай смолата се промива с DCM (3 х 20 ml), МеОН (2 х 20 ml) и DCM (2 х 20 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап В: Заместване на бромид с 4-(метилтио)тиофенол
2-бромо-хидроксиматната смола, получена в етап А, (0.22 g,
1.2 meq/g) се поставя в 20 ml сцинтилационна ампула и се
суспендира в THF (2 ml). Прибавят се 4-(метилтио)тиофенол (206 mg, 5.0 eq.), натриев йодид (197 mg, 5.0 eq.) и 1,8|· :
l· диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 0.12 ml, 3.0 eq.). Реакционната ; ; смес се тръска при стайна температура в продължение на 12-16 • часа. Реакционната смес се изсипва в полипропиленов цилиндър на : ‘ί ί спринцовка, снабден с полипропиленова фрита, филтрува се и се ' ί промива с DMF (2x2 ml), DMF:Boga 9:1 (2x2 ml), DMF (2 ml),
МеОН (2x2 ml) u DCM (2x2 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап С: Окисление на сулфида до сулфоксид
Смолата с 3-бензилокси-М-хидрокси-2-(4-метансулфанил'1: ! бензен-сулфанил)-пропионамид, получена в етап В, (73 mg, 1.1 meq/g) се суспендира в DCM (1.5 ml) и се прибавят 70% трет! бутилхидропероксид (0.49 ml) и бензенсулфонова киселина (24 mg). 1 Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при / i стайна температура в продължение на 12-24 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), I МеОН (2x2 ml) u DCM (2x2 ml). Смолата се суши във вакуум при | стайна температура.
Етап D: Окисление на сулфида до сулфон
Смолата с 3-бензилокси-М-хидрокси-2-(4-метансулфанилбензен-сулфанил)-пропионамид, получена в етап В, (73 mg, 1.1 l· i meq/g) се суспендира в DCM (1.5 ml) и се прибавя тСРВА (87 mg). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при ί \ стайна температура в продължение на 12-24 часа. Реакционната И !
Ι : смес се филтрува и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), ί МеОН (2x2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши във вакуум при ί стайна температура.
Етап Е: Отцепване на на 3-бензилокси-Н-хидрокси-2-(4-метан, сулфанил-бензенсулфанил)-пропионамид от смолата ii
150
Смолата с 3-бензилокси-М-хидрокси-2-(4-метансулфанилбензен-сулфанил)-пропионамид, получена в етап В, (73 mg, 1.2 meq/g) се суспендира в DCM (1.0 ml) и се прибавя TFA (1.0 ml). Реакционната смес се тръска 1 час при стайна температура. Реакционната смес се филтрува и смолата се промива с DCM (2x1 ml), филтратът и промивната течност се обединяват и се концентрират до сухо на Savant Speed Vac Plus. Прибавя се метанол (1 ml) и сместа се концентрира. 76% @ 215 пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 350 (M+Na)+.
Хидроксамовите киселини на примери 147-151 се синтезират, като се използват подходящи изходни вещества и следвайки етапите в пример 146:
Пример 147
3-бензилокси-М-хидрокси-2-(4-метансулфинил-бензенсулфинил)пропионамид. 70% @ 215 пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 382 (М+Н)+.
Пример 148
3-бензилокси-М-хидрокси-2-(4-метансулфонил-бензенсулфонил)пропионамид. 63% @ 215 пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 414 (М+Н)+
Пример 149
3-бензилокси-К-хидрокси-2-(2-хлоро-бензилсулфанил)-пропионамид. 90% @ 215 пт.
Пример 150
3-бензилокси-М-хидрокси-2-(2-хлоро-бензилсулфинил)-пропионамид. 70% @ 215 пт.
Пример 151
3-бензилокси-М-хидрокси-2-(2-хлоро-бензилсулфонил)-протюнамид. 72% @ 215 пт.
·· ····
151
Пример 152 2-(2-бромо-бензенсулфанил)-П-хидрокси-3-(ЗН-имидазол-4-ил)пропионамид
Етап А: Присъединяване на 2-бромо-3-(ЗН-имидазол-4-ил)пропионова киселина към хидроксиламинова смола
4-0-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен-1%дивиннилбензен)-ова смола1 (4.5 g, 1.2 meq/g) се поставя в реактор за пептиден синтез и се суспендира в DMF (40 ml). Прибавят се S2-бромо-3-(ЗН-имидазол-4-ил)-пропионова киселина (3.55g, 3.0 eq.), HOBt (4.4 g, 6.0 eq.) u DIC (3.4 ml, 4.0 eq.). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 2-16 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DMF (3 х 20 ml). Взема се една проба от смолата и се подлага на тест на Kaiser. Ако тестът покаже присъствие на свободен амин (смолата става синя) описаното по-горе присъединяване се повтаря, в обратния случай смолата се промива с DCM (3 х 20 ml), MeOH (2 х 20 ml) и DCM (2 х 20 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап В: Заместване на бромид с 2-бромотиофенол < < ,j <ф ? 2-бромо-хидроксиматната смола, получена в етап А, (0.22 g, . · 1.2 meq/g) се поставя в 20 ml сцинтилационна ампула и се суспендира в THF (2 ml). Прибавят се 2-бромотиофенол (249 mg, 5.0 ! : eq.), натриев йодид (197 mg, 5.0 eq.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7д Г ен (DBU, 0.12 ml, 3.0 eq.). Реакционната смес се тръска при стайна температура в продължение на 12-16 часа. Реакционната смес се .АМ ' р Ί изсипва в полипропиленов цилиндър на спринцовка, снабден с I j полипропиленова фрита, филтрува се и се промива с DMF (2x2 ml),
DMF:Boga 9:1 (2x2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) u DCM (2x2 ; ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап С: Окисление на сулфида до сулфоксид
·· ···· • *
1.52
Смолата с 2-(2-бромо-бензенсулфанил)-Ь1-хидрокси-3-(ЗНимидазол-4-ил)-пропионамид, получена в етап В, (73 mg, 1.1 meq/g) се суспендира в DCM (1.5 ml) и се прибавят 70% третбутилхидропероксид (0.49 ml) и бензенсулфонова киселина (24 mg). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 12-24 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) u DCM (2x2 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап D: Окисление на сулфида до сулфон
Смолата с 2-(2-бромо-бензенсулфанил)-М-хидрокси-3-(ЗНимидазол-4-ил)-пропионамид, получена в етап В, (73 mg, 1.1 meq/g) се суспендира в DCM (1.5 ml) и се прибавя тСРВА (87 mg). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 12-24 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DCM (2 х 2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) u DCM (2x2 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап Е: Отцепване на на 2-(2-бромо-бензенсулфанил)-Мхидрокси-3-(ЗН-имидазол-4-ил)-пропионамид от смолата
Смолата с 2-(2-бромо-бензенсулфанил)-М-хидрокси-3-(ЗНимидазол-4-ил)-пропионамид, получена в етап В, (73 mg, 1.2 meq/g) се суспендира в DCM (1.0 ml) и се прибавя TFA (1.0 ml). Реакционната смес се тръска 1 час при стайна температура. Реакционната смес се филтрува и смолата се промива с DCM (2x1 ml), филтратът и промивната течност се обединяват и се концентрират до сухо на Savant Speed Vac Plus. Прибавя се метанол (1 ml) и сместа се концентрира. 86% @ 215 пт.
Хидроксамовите киселини на примери 153-154 се синтезират, като се използват подходящи изходни вещества и следвайки етапите в пример 152:
Пример 153 2-(4-бромо-бензенсулфинил)-М-хидрокси-3-(ЗН-имидазол-4-ил)пропионамид. 69% @ 215 пт.
Пример 154 2-(4-хлоро-бензенсулфонил)-К-хидрокси-3-(ЗН-имидазол-4-ил)пропионамид.
Пример 155 ТЧ-хидрокси-2-(3-флуорофенилсулфанил)5-гуанидино-пентанамид Етап А: Присъединяване на 2-бромо-5-гуанидино-пентанова киселина към хидроксиламинова смола
4-0-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен-1 %дивиннилбензен)-ова смола1 (4.5 g, 1.2 meq/g) се поставя в реактор за пептиден синтез и се суспендира в DMF (40 ml). Прибавят се S2-бромо-5-гуанидино-пентанова киселина (3.85 g, 3.0 eq.), HOBt (4.4 g, 6.0 eq.) u DIC (3.4 ml, 4.0 eq.). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 2-16 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DMF (3 х 20 ml). Взема се една проба от смолата и се подлага на тест на Kaiser. Ако тестът покаже присъствие на свободен амин (смолата става синя) описаното по-горе присъединяване се повтаря, в обратния случай смолата се промива с DCM (3 х 20 ml), МеОН (2 х 20 ml) и DCM (2 х 20 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап В: Заместване на бромид с 3-флуоротиофенол
2-бромо-хидроксиматната смола, получена в етап А, (0.22 g,
1.2 meq/g) се поставя в 20 ml сцинтилационна ампула и се суспендира в THF (2 ml). Прибавят се 3-флуоротиофенол (169 mg,
I
·· ···· • · .554 :
··99
99
99
9 99 ···· ·· • · • · • · • · • · ··· ·· eq.) u 1,85.0 mg,
5.0 eq.), натриев йодид (197 диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 0.12 ml, 3.0 eq.). Реакционната смес се тръска при стайна температура в продължение на 12-16 часа. Реакционната смес се изсипва в полипропиленов цилиндър на спринцовка, снабден с полипропиленова фрита, филтрува се и се промива с DMF (2x2 ml), DMF:6oga 9:1 (2x2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) u DCM (2x2 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап С: Окисление на сулфида до сулфоксид
Смолата с М-хидрокси-2-(3-флуорофенилсулфанил)-5гуанидино-пентанамид, получена в етап В, (73 mg, 1.1 meq/g) се суспендира в DCM (1.5 ml) и се прибавят 70% третбутилхидропероксид (0.49 ml) и бензенсулфонова киселина (24 mg). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 12-24 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) u DCM (2x2 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
I Етап D: Окисление на сулфида до сулфон
Смолата с М-хидрокси-2-(3-флуорофенилсулфанил)-5гуанидино-пентанамид, получена в етап В, (73 mg, 1.1 meq/g) се суспендира в DCM (1.5 ml) и се прибавя тСРВА (87 mg). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 12-24 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) u DCM (2x2 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап Е: Отцепване на М-хидрокси-2-(3-флуорофенилсулфанил)-5гуанидино-пентанамид от смолата ч
·· ····
·· ·· • ·· · • ·· · • ······ • · ·· ··
Смолата с М-хидрокси-2-(3-флуорофенилсулфанил)-5; гуанидино-пентанамид, получена в етап В, (73 mg, 1.2 meq/g) се суспендира В DCM (1.0 ml) и се прибавя TFA (1.0 ml). Реакционната
И ;
j смес се тръска 1 час при стайна температура. Реакционната смес i се филтрува и смолата се промива с DCM (2x1 ml), филтратът и промивната течност се обединяват и се концентрират до сухо на
N- i
Savant Speed Vac Plus. Прибавя се метанол (1 ml) и сместа се концентрира. 93% @ 215 пт.
ί Хидроксамовите киселини на примери 156-159 се синтезират, ф като се използват подходящи изходни вещества и следвайки [ етапите в пример 155:
ί ! Пример 156 №хидрокси-2-(3-флуорофенилсулфинил)5-гуанидино-пентанамид. 80% @ 220пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 317 (М+Н)+.
J ! ! Пример 157 Г4-хидрокси-2-(2-бромосулфанил)5-гуанидино-пентанамид. 92% @ 215пт; 1II NMR (DMSO-d6): δ 10.90 (brs, 2Н), 10.41 (brs, 1Н), 7.66-
7.14 (m, 5H), 3.72 (q, 1H), 3.13 (q, 2H), 1.90-1.66 (m, 2H), 1.58-1.43 (2H).
Пример 158 1Ч-хидрокси-2-(2-бромосулфинил)-5-гуанидино-пентанамид. 79% @ 220 nm; LCMS (API-електроспрей) m/z 372 (M+H)+.
Пример 159 М-хидрокси-2-(2-бромосулфонил)5-гуанидино-пентанамид. NMR (DMSO-d6): δ 8.03-7.45 (m, 5H), 4.52 (q, 1H), 3.16 (q, 2H), 2.07-1.90 (m, 2H), 1.66-1.59 (2H).
Пример 160 К-хидрокси-2-(2,5-дихлоробензенсулфанил)-октанамид
Етап А: Присъединяване на 2-бромо-октанова киселина към хидроксиламинова смола
·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · · ·· · • · ········ • 9 · · · ··· · ······
Ζ' · · · · ··
Ύ3Ό · ........
4-О-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен-1 %дивиннилбензен)-ова смола1 (10.0 g, 1.2 meq/g) се поставя в реактор за пептиден синтез и се суспендира в DMF (80 ml). Прибавят се 2бромо-октанова киселина (8.4 g, 3.0 eq.), HOBt (8.8 g, 6.0 eq.) u DIC (7.2 ml, 4.0 eq.). Реакционната смес се тръска на орбитална
Ί ! клатачна машина при стайна температура в продължение на 2-16 Ν· , часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DMF (3 х 20 ml). Взема се една проба от смолата и се подлага на тест на
Kaiser. Ако тестът покаже присъствие на свободен амин (смолата става синя) описаното по-горе присъединяване се повтаря, в обратния случай смолата се промива с DCM (3 х 20 ml), МеОН (2 х 20 ml) и DCM (2 х 20 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап В: Заместване на бромид с 2,5-дихлоротиофенол
2-бромо-хидроксиматната смола, получена в етап А, (0.45 g,
1.2 meq/g) се поставя в 20 ml сцинтилационна ампула и се суспендира в THF (6 ml). Прибавят се 2,5-дихлоротиофенол (483 mg, 5.0 eq.), натриев йодид (404 mg, 5.0 eq.) и 1,8- диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 0.24 ml, 3.0 eq.). Реакционната смес се тръска при стайна температура в продължение на 12-16 часа. Реакционната смес се изсипва в полипропиленов цилиндър на спринцовка, снабден с полипропиленова фрита, филтрува се и се г : промива с DMF (2x2 ml), DMF:6oga 9:1 (2x2 ml), DMF (2 ml), , F MeOH (2x2 ml) u DCM (2x2 ml). Смолата се суши във вакуум при ! стайна температура.
Етап С: Окисление на сулфида до сулфоксид
Смолата с Ь1-хидрокси-2-(2,5-дихлоробензенсулфанил)-октан{ амид, получена в етап В, (150 mg, 1.1 meq/g) се суспендира в DCM (3.0 ml) и се прибавят 70% трет-бутилхидропероксид (1.0 ml) и бензенсулфонова киселина (50 mg). Реакционната смес се тръска на ,ί.
υ ί
«· ···· орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 12-24 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), МеОН (2x2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура. Етап D: Окисление на сулфида до сулфон
Смолата с Н-хидрокси-2-(2,5-дихлоробензенсулфанил)-октанί· амид, получена в етап В, (150 mg, 1.1 meq/g) се суспендира в DCM i
(3.0 ml) и се прибавя тСРВА (180 mg). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 12-24 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), МеОН (2x2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап Е: Отцепване на К-хидрокси-2-(2,5-дихлоробензенсулфанил)октанамид от смолата
Смолата с К-хидрокси-2-(2,5-дихлоробензенсулфанил)-октанамид, получена в етап В, (73 mg, 1.2 meq/g) се суспендира в DCM (1.0 ml) и се прибавя TFA (1.0 ml). Реакционната смес се тръска 1 час при стайна температура. Реакционната смес се филтрува и смолата се промива с DCM (2x1 ml), филтратът и промивната течност се обединяват и се концентрират до сухо на Savant Speed Vac Plus. Прибавя се метанол (1 ml) и сместа се концентрира. 92% @ 215 пт. jH NMR (DMSO-d6): δ 10.90 (brs, 1Η), 9.26 (brs, 1H), 7.937.76 (m, 3H), 4.07 (q, 1H), 2.04-1.85 (m, 1H), 1.78-1.64 (m, 1H), 1.321.09 (m, 8H), 0.81 (t, 3H).
Хидроксамовите киселини на примери 161-167 се синтезират, като се използват подходящи изходни вещества и следвайки етапите в пример 160:
Пример 161
Н-хидрокси-2-(2,5-дихлоробензенсулфонил)октанамид.
215пт;
96% @
·· ····
Пример 162
К-хидрокси-2-(3-метоксибензенсулфанил)октанамид. 86% @ 220пт;
LCMS (API-електроспрей) m/z 298 (М+Н)+.
Пример 163 №хидрокси-2-(3-метоксибензенсулфинил)октанамид. 96% @ 220пт;
Пример 164
К-хидрокси-2-(3-метоксибензенсулфонил)октанамид. 83% @ 220пт;
Пример 165
П-хидрокси-2-(3,4-диметоксибензенсулфанил)октанамид. 87%@
215nm; LCMS (API-електроспрей) m/z 328 (М+Н)+.
Пример 166
К-хидрокси-2-(3,4-диметоксибензенсулфинил)октанамид. 90%@
215пт;
Пример 167
Ь1-хидрокси-2-(3,4-диметоксибензенсулфонил)октанамид. 87%@
215пт;
Хидроксамовите киселини на примери 168-198 се синтезират, като се използват подходящи изходни вещества и следвайки етапите в пример 160. Суровите продукти се разтварят в ОМ8О:метанол (1:1р 2 ml) и се пречистват чрез обратнофазова
HPLC при условията, описани по-долу: колона: ODS-A, 20 тт х 50 тт, 5 (YMC, Inc. Wilmington, North Carolina) градиент на разтворителя време
0.0 рт големина на частиците вода ацетонитрил min. 5 95 скорост: 15 ml/min
Пример 168
№хидрокси-2-(2-бензимидазол-2-илсулфанил)октанамид. 81% @
215пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 308 (М+Н)+.
·· ····
• · · • ·
·· ·· ·· ··
• • • · • · • •
• • • · • · • •
• · • ··· • ··· • · ·
• · • • ·· • ·· • • ·
Пример 169
М-хидрокси-2-(2-бензоксазол-2-илсулфанил)октанамид. 72% @
215nm; LCMS (API-електроспрей) m/z 309 (М+Н)+.
Пример 170
К-хидрокси-2-(2-бензтиазол-2-илсулфанил)октанамид. 72% @
215nm; LCMS (API-електроспрей) m/z 325 (М+Н)+.
Пример 171
Н-хидрокси-2-(2-пиридин-2-сулфанил)октанамид. 76% @ 215пт;
LCMS (API-електроспрей) m/z 269 (М+Н)+.
Пример 172
К-хидрокси-2-(4-фенил-тиазол-2-сулфанил)октанамид. 97% @
215пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 336 (М+Н)+.
Пример 173
К-хидрокси-2-(2-пиридин-2-ил-етилсулфанил)октанамид. 84% @
215пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 297 (М+Н)+.
Пример 174
Пример 175
Н-хидрокси-2-(2-фенил-5Н-тетразол-5-илсулфанил)октанамид. 76% @ 215пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 338 (М+Н)+.
К-хидрокси-2-(2-пиразин-2-илсулфанил)октанамид. 98% @ 215пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 298 (М+Н)+.
Пример 176
К-хидрокси-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илсулфанил)октанамид. 66% @ 215пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 274 (М+Н)+.
Пример 177
Н-хидрокси-2-(2-бензимидазол-2-илсулфинил)октанамид. 81% @
215пт.
Пример 178
Н-хидрокси-2-(2-пиридин-2-сулфинил)октанамид. 76% @ 215пт.
• ft • ft ft··· •ft ft ft······· ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft
I · · · ft · ··· ft ··· ···
?.·( 460 · *··* ··’ ··’ ··’
J Ί
Г Пример 179 * i К-хидрокси-2-(4-фенилтиазол-2-сулфинил)октанамид. 78% @ 215nm.
; Пример 180 №хидрокси-2-(2-пиразин-2-ил-етилсулфинил)октанамид. 96% @ j j 1 215nm; LCMS (API-електроспрей) m/z 314 (M+H)+.
I Пример 181
Х-хидрокси-2-(3-окси-1Н-бензимидазол-2-сулфонил)октанамид. 63%
@ 215nm; LCMS (API-електроспрей) m/z 356 (M+H)+.
Пример 182
Н-хидрокси-2-(4-фенилтиазол-2-сулфонил)октанамид. 70% @ 215nm; LCMS (API-електроспрей) m/z 383 (M+H)+.
Пример 183
Н-хидрокси-2-[2-(1-оксипиридин-2-ил)-етансулфонил]октанамид. 77% @ 215nm; LCMS (API-електроспрей) m/z 345 (M+H)+.
Пример 184
Н-хидрокси-3-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфанил)бензамид. 100% @ 220nm; LCMS (API-електроспрей) m/z 312 (M+H)+.
Пример 185
Н-хидрокси-3-[4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфанил)-фенил]пропионамид. 90% @ 220nm; LCMS (API-електроспрей) m/z 340 (M+H)+.
Пример 186
Ь1-хидрокси-2-(тиазол-2-илсулфанил)-октанамид. 75% @ 215nm; LCMS (API-електроспрей) m/z 275 (M+H)+.
Пример 187 Н-хидрокси-2-(2,5-диоксоимидазолидин-4-илметилсулфанил)-октанамид. 98% @ 215nm; LCMS (API-електроспрей) m/z 304 (M+H)+.
Пример 188
К-хидрокси-3-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфинил)бензамид. 84% @ 220nm; LCMS (API-електроспрей) m/z 328 (M+H)+.
·· ····
Пример 189 г[; ί Н-хидрокси-3-[4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфинил)-фенил]Η' пропионамид. 78% @ 220nm; LCMS (API-електроспрей) m/z 356 ' ’ (М+Н)+.
Пример 190
Н-хидрокси-2-(хинолин-8-сулфинил)-октанамид. 87% @ 220пт;
LCMS (API-електроспрей) m/z 335 (М+Н)+.
Пример 191 i ;
' К-хидрокси-2-(нафтален-2-илкарбамоилметансулфинил)9 октанамид. 83% @ 220пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 391 j I. (M+H) + .
ί·< ' ! Пример 192 Н-хидрокси-3-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфонил)бензамид. 72% @ 215пт.
Пример 193
Н-хидрокси-3-[4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфонил)-фенил]пропионамид. 67% @ 215пт.
Пример 194
И-хидрокси-2-(1Н-имидазол-2-сулфонил)-октанамид. 95% @ 215пт;
. LCMS (API-електроспрей) m/z 290 (М+Н)+.
' Пример 195
И-хидрокси-2-(тиазол-2-илсулфонил)-октанамид. 91% @ 215пт;
LCMS (API-електроспрей) m/z 307 (М+Н)+.
Пример 196
Н-хидрокси-2-(хинолин-8-сулфонил)-октанамид. 994% @ 220пт;
LCMS (API-електроспрей) m/z 351 (М+Н)+.
Пример 197
К-хидрокси-2-(нафтален-2-илкарбамоилметансулфонил)октанамид. 79% @ 220пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 407 ί (М+Н)+.
I
·· φ···
Пример 198 ! N-xugpokcu-2-(2,5-guokcouMuga3OAuguH-4-uAMemuAcyA(j)OHUA)октанамид. 97% @ 215nm.
Пример 199
Етап А: Заместване на бромид с 4-флуоротиофенол 2-бромо-хидроксиматната смола, получена в пример 160, етап
А, (9.4 g, 1.2 meq/g) се поставя в 20 ml сцинтилационна ампула и се суспендира в THF (50 ml). Прибавят се 4-флуоротиофенол (6.6 g, 5.0 eq.), натриев йодид (7.7 g, 5.0 eq.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 4.6 ml, 3.0 eq.). Реакционната смес се тръска при стайна температура в продължение на 12-16 часа, след това се филтрува и се промива с DMF (2 х 30 ml), DMF:6oga 9:1 (2 х 30 ml), DMF (30 ml), MeOH (2 x 20 ml) u DCM (2 x 20 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап В: Свързване на М-хидрокси-2-(4-флуоробензенI
I
•I сулфанил)октанамидната смола с алкохол М-хидрокси-2-(4-флуоробензен-сулфанил)-октанамидната смола, получена в етап А (300 mg, 1.1 meq/g) се суспендира в DMF (2.0 ml) и се прибавят бензилалкохол (731 mg, 15 eq.) и натриев хидрид (237 mg, 15 eq.). Реакционната смес се загрява при 80°С в продължение на 15 часа, през което време се тръска на орбитална клатачна машина. След охлаждане до стайна температура, сместа се филтрува и се промива с DMF (2x2 ml), DMF:6oga 9:1 (2x3 ml), MeOH (2x2 ml) u DCM (2x2 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап С: Окисление на сулфида до сулфоксид Н-хидрокси-2-(4-бензилокси-фенилсулфанил)-октанамидната смола, получена в етап В, (110 mg, 1.1 meq/g) се суспендира в DCM (2.2 ml) и се прибавят 70% трет-бутилхидропероксид (0.73 ml) и бензенсулфонова киселина (36 mg). Реакционната смес се тръска на 'i ·· ····
орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 12-24 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), МеОН (2 х 2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура. Етап D: Окисление на сулфида до сулфон №хидрокси-2-(4-бензилокси-фенилсулфанил)-октанамидната смола, получена в етап В, (110 mg, 1.1 meq/g) се суспендира в DCM (2.2 ml) и се прибавя тСРВА (132 mg). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 12-24 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), МеОН (2x2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура. Етап Е: Отцепване на М-хидрокси-2-(4-бензилоксифенилсулфанил)-октанамид от смолата №хидрокси-2-(4-бензилокси-фенилсулфанил)-октанамидната смола, получена в етап В, (110 mg, 1.2 meq/g) се суспендира в DCM (1.0 ml) и се прибавя TFA (1.0 ml). Реакционната смес се тръска 1 час при стайна температура. Реакционната смес се филтрува и смолата се промива с DCM (2x1 ml), филтратът и промивната течност се обединяват и се концентрират до сухо на Savant Speed Vac Plus. Прибавя се метанол (1 ml) и сместа се концентрира. Суровият продукт се разтваря в ОМ50:метанол (1:1’ 2 ml) и се пречиства чрез обратнофазова HPLC при условията, описани подолу:
колона: ODS-A, 20 тт х 50 тт, 5 цт големина на частиците
(YMC, Inc. Wilmington, North Carolina)
градиент на разтворителя време вода ацетонитрил
0.0 95 5
25 min. 5 95
скорост: 15 ml/min *· ····
.:-164 • ·· · • ·· • ·· • · · · · · •· ····
Н-хидрокси-2-(4-бензилокси-фенилсулфанил)октанамид. 100% @
215nm; LCMS (API-електроспрей) m/z 374 (М+Н)+.
Хидроксамовите киселини на примери 200-220 се синтезират, като се използват подходящи изходни вещества и следвайки етапите в пример 199:
Пример 200 И-хидрокси-2-(4-бутокси-бензенсулфанил)октанамид. 100% @
215пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 374 (М+Н)+.
I : ί , ' ί
Пример 201
ТЧ-хидрокси-2-[4-(2-пиперазин-1-илетокси)-бензенсулфанил)октанамид. 98% @ 215пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 340 (М+Н)+.
Пример 202
Ь1-хидрокси-2-[4-(5-хидрокси-пентилокси)-бензенсулфанил)-октанамид. 65% @ 215пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 370 (М+Н)+.
Пример 203
Н-хидрокси-2-[4-(3-пиридин-2-илпропокси)-бензенсулфанил)-октанамид. 95% @ 215пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 403 (М+Н)+.
Пример 204
Н-хидрокси-2-(4-бензилокси-фенилсулфинил)-октанамид. 100% @
215пт.
Пример 205
М-хидрокси-2-(4-бутокси-бензенсулфинил)-октанамид. 98% @
215пт.
Пример 206
М-хидрокси-2-[4-(2-пиперазин-1-илетокси)-бензенсулфинил)октанамид. 98% @ 215пт.
Пример 207
М-хидрокси-2-[4-(3-пиридин-2-илпропокси)-бензенсулфинил)октанамид. 99% @ 215пт.
·· ··· ·
Пример 208
Х-хидрокси-2-(4-бензилокси-фенилсулфонил)-октанамид. 100% @
215пт.
Пример 209
К-хидрокси-2-(4-бутокси-бензенсулфонил)-октанамид. 100% @
215пт.
Пример 210 К-хидрокси-2-[4-(2-пиперазин-1-илетокси)-бензенсулфонил)октанамид. 97% @ 215пт.
Пример 211
Н-хидрокси-2-[4-(3-пиридин-2-илпропокси)-бензенсулфонил)октанамид. 100% @ 215пт.
Пример 212 №хидрокси-2-[4-(1-метил-пиролидин-3-илокси)-бензенсулфанил)октан-амид. 91% @ 215nm; LCMS (API-електроспрей) m/z 367 (М+Н)+.
Пример 213 Н-хидрокси-2-[4-(1-етил-пропокси)-бензенсулфанил)-октанамид. 100% @ 215nm; LCMS (API-електроспрей) m/z 354 (М + Н)+.
Пример 214
К-хидрокси-2-[4-(тетрахидропиран-4-илокси)-бензенсулфанил)октанамид. 97% @ 215пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 368 (М + Н)+.
Пример 215
Н-хидрокси-2-[4-(1-метил-пиролидин-3-илокси)-бензенсулфинил)октанамид. 96% @ 215пт.
Пример 216
И-хидрокси-2-[4-(1-етил-пропокси)-бензенсулфанил)-октанамид.
97% @ 215пт.
·· ····
Пример 217
Н-хидрокси-2-[4-(тетрахидропиран-4-илокси)-бензенсулфинил) октанамид. 97% @ 215nm.j ; : Пример 218:
JJ
П-хидрокси-2-[4-(1-метил-пиролидин-3-илокси)-бензенсулфонил)-| октанамид. 96% @ 215пт.
j I Пример 219 ί 1 Jj Λ· i ’ М-хидрокси-2-[4-(1-етил-пропокси)-бензенсулфонил)-октанамид.
100% @ 215nm.
. φ : Пример 220 №хидрокси-2-[4-(тетрахидропиран-4-илокси)-бензенсулфонил)-;
. ..,.
октанамид. 100% @ 215nm.j ' Пример 221|ί ; Етап А: Заместване на бромид с 4-бромотиофенол|
2-бромо-хидроксиматната смола, получена в пример 160, етап} ! ' А, (5.0 g, 1.1 meq/g) се поставя в реактора за пептиден.синтез и се?
> суспендира в THF (60 ml). Прибавят се 4-бромотиофенол (5.2 g, 5.0 * eq.), натриев йодид (4.1 g, 5.0 eq.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен i | (DBU, 2.5 ml, 3.0 eq.). Реакционната смес се тръска при стайнаί i ® температура в продължение на 12-16 часа, след това се филтрува иΊ ' се промива с DMF (2 х 30 ml), DMF:Boga 9:1 (2 х 30 ml), DMF (30 ml),| j j MeOH (2 x 30 ml) u DCM (2 x 30 ml). Смолата се суши във вакуум!
) · i,- h ί при стайна температура.J
Етап В: Окисление на сулфида до сулфоксидJ , ч К-хидрокси-2-(4-бромобензенсулфанил)-октанамидната смола,' ,j : Р Η' ! ·' ί
I получена в етап А, (4.4 g, 1.1 meq/g) се суспендира в DCM (60 ml) и се прибавят 70% трет-бутилхидропероксид (30 ml) и бензенсулфонова киселина (1.5 g). Реакционната смес се тръска на ! ' • орбитална клатачна машина при стайна температура в| j .' 1 ’ 1 продължение на 12-24 часа. Реакционната смес се филтрува и се’
9999 .•167 промива с DCM (2 χ 30 ml), DMF (2 x 30 ml), MeOH (2 x 30 ml) u DCM (2 x 30 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна
]
,L
J температура.
Етап C: Окисление на сулфида go сулфон
М-хидрокси-2-(4-бромобензенсулфанил)-октанамидната смола, получена в етап В, (4.4 g, 1.1 meq/g) се суспендира в DCM (60 ml) и се прибавя тСРВА (5.2 g). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 12-24 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DCM (2 х 30 ml), DMF (2 χ 30 ml), MeOH (2 x 30 ml) u DCM (2 x 30 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап D: Свързване на ТЧ-хидрокси-2-(4-бромобензен-сулфанил)октанамидната смола с 4-хлоробензенборна киселина
М-хидрокси-2-(4-бромобензен-сулфинил)-октанамидната смола, получена в етап В (150 mg, 1.1 meq/g) се суспендира в DMF (2.0 ml) и се барбутира азот през суспензията в продължение на 1-2 минути. Прибавят се 4-хлоробензенборна киселина (51.6 mg, 2 eq.), тетракис(трифенилфосфин)-паладий(0) (19.07 mg, 0.1 eq.) и натриев карбонат (2 М разтвор, 0.825 ml, 10 eq.). Реакционната смес се загрява при 80°С в продължение на 8 часа, през което време се тръска на орбитална клатачна машина. След охлаждане до стайна температура, сместа се филтрува и се промива с DMF (2 х 2 ml), DMF:6oga 9:1 (2x3 ml), MeOH (2x2 ml) u DCM (2x2 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап Е: ОтцепВане на М-хидрокси-2-(4'-хлор0-бифенил-4сулфинил)-октанамид от смолата
И-хидрокси-2-(4'-хлоро-бифенил-4-сулфинил)-октанамидната смола, получена в етап D, (150 mg, 1.1 meq/g) се суспендира в DCM (1.0 ml) и се прибавя TFA (1.0 ml). Реакционната смес се тръска 1 ·· ···· ·· ·· « ··
час при стайна температура. Реакционната смес се филтрува и смолата се промива с DCM (2x1 ml), филтратът и промивната течност се обединяват и сместа се концентрира. Прибавя се метанол (1 ml) и сместа се концентрира. Суровият продукт се разтваря в DMSO:MemaH0A (1:1, 2 ml) и се пречиства чрез обратнофазова HPLC при условията, описани по-долу:
колона: ODS-A, 20 тт х 50 тт, 5 gm големина на частиците
(YMC, Inc. Wilmington, North Carolina)
градиент на разтворителя време вода ацетонитрил
0.0 95 5
25 min. 5 95
скорост: 15 ml/min 1\[-хидрокси-2-(4'-хлоро-бифенил-4-сулфинил)-октанамид. 96% @
215пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 394 (М+Н)+.
Хидроксамовите киселини на примери 222-224 се синтезират, като се използват подходящи изходни вещества и следвайки етапите в пример 221:
Пример 222 П-хидрокси-2-[4-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-бензенсулфинил)октанамид. 100% @ 215пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 400 (М+Н)+.
Пример 223 П-хидрокси-2-(4'-хлоро-бифенил-4-сулфонил)-октанамид. 94% @
215пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 410 (М+Н)+.
Пример 224 Ь[-хидрокси-2-[4-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-бензенсулфонил]октанамид. 85% @ 215пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 416 (М+Н)+.
Пример 225
Етап А: Свързване на Г4-хидрокси-2-(4-бромобензен-сулфанил)октанамидната смола с И-(3-аминопропил)-морфолин ·· ····
№хидрокси-2-(4-бромобензен-сулфинил)-окшанамидната смола, получена в пример 199, етап А (100 mg, 1.1 meq/g) се суспендира в диоксан (2.0 ml) и се барбутира азот през суспензията в продължение на 1-2 минути. Прибавят се М-(З-аминопропил)морфолин (346 mg, 20 eq.), трис(дибензилиденацетон)-дипаладий(0) (22 mg, 0.2 eq.), 8-(-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,Г-бинафтил ((S)BINAP, 60 mg, 0.8 eq) и натриев трет-бутоксид (207 mg, 18 eq.). Реакционната смес се загрява при 80°С в продължение на 8 часа, през което време се тръска на орбитална клатачна машина. След охлаждане до стайна температура, сместа се филтрува и се промива с DMF (2x2 ml), DMF:6oga 9:1 (2x3 ml), MeOH (2x2 ml) u DCM (2 X 2 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап Е: Отцепване на Г4-хидрокси-2-[4-(3-морфолин-4-илпропиламино)-фенилсулфанил)-октанамид от смолата
КГ-хидрокси-2-[4-(3-морфолин-4-ил-пропиламино)-фенилсулфанил]-октанамидната смола, получена в етап А, (100 mg, 1.1 meq/g) се суспендира в DCM (1.0 ml) и се прибавя TFA (1.0 ml). Реакционната смес се тръска 1 час при стайна температура. Реакционната смес се филтрува и смолата се промива с DCM (2x1 ml), филтратът и промивната течност се обединяват и се концентрират до сухо на Savant Speed Vac Plus. Прибавя се метанол (1 ml) и сместа се концентрира. Суровият продукт се разтваря в ОМ8О:метанол (1:1, 2 ml) и се пречиства чрез обратнофазова HPLC при условията, описани по-долу: колона: ODS-A, 20 тт х 50 тт, 5 цт големина на . частиците (YMC, Inc. Wilmington, North Carolina)
f ·♦·· градиент на разтворителя време вода ацетонитрил
.:..170
0.0 95 5 min. 5 95 скорост: 15 ml/min
Н-хидрокси-2-[4-(3-морфолин-4-ил-пропиламино)-фенил-сулфанил] октанамид. 88% @ 215nm; LCMS (API-електроспрей) m/z 410 (М+Н)+;
Хидроксамовите киселини на примери 226-231 се синтезират, като се използват подходящи изходни вещества и следвайки етапите в този пример:
Пример 226
N-xugpokcu-2-[4-(бифенил-4-иламино)-фенилсулфанил] октанамид 95% @ 215пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 435 (М+Н)+.
Пример 227
Ь1-хидрокси-2-[4-(пиридин-4-иламино)-фенилсулфанил]октанамид 97% @ 215пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 360 (М+Н)+.
Пример 228
Х-хидрокси-2-(4-циклопентиламино-фенилсулфанил]-октанамид 77% @ 215пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 351 (М+Н)+.
Пример 229
Ь1-хидрокси-2-(4-метиламино-фенилсулфанил]-окп1анамид 99% @
215пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 297 (М+Н)+.
Пример 230
Ь1-хидрокси-2-(4-пиперидин-1-ил-фенилсулфанил]-октанамид 72% @ 215пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 351 (М+Н)+.
Пример 231
Х-хидрокси-2-(4-пиперазин-1-ил-фенилсулфанил]-октанамид 74% @
215пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 352 (М+Н)+.
Пример 232
Етап А: Заместване на бромид с 4-хидрокситиофенол ·· ···· ···· 1·71
2-бромо-хидроксиматната смола на октановата киселина, получена в пример 160, етап А, (15.0 g, 1.1 meq/g) се поставя в реактора за пептиден синтез и се суспендира в THF (120 ml). Прибавят се 4-хидрокситиофенол (11.3 g, 5.0 eq.), натриев йодид (13.5 g, 5.0 eq.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 8.1 ml, 3.0 eq.). Реакционната смес се тръска при стайна температура в продължение на 12-16 часа, след това се филтрува и се промива с DMF (2 х 60 ml), DMF:6oga 9:1 (2 χ 60 ml), DMF (60 ml), MeOH (2 x 60 ml) u DCM (2 x 60 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап В: Свързване на Г4-хидрокси-2-(4-хидроксибензен-сулфанил)октанамидната смола с бензенсулфонилхлорид
М-хидрокси-2-(4-хидроксибензен-сулфанил)-октанамидната смола, получена в етап А (240 mg, 1.1 meq/g) се суспендира в DCM (3.0 ml). Прибавят се сулфонилхлорид (225 mg, 5 eq.), триетиламин (0.06 ml, 10 eq.). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 8 часа, след това се филтрува и се промива с DMF (2x2 ml), DMF:6oga 9:1 (2x3 ml), МеОН (2x2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура. Етап С: Окисление на сулфида до сулфоксид
4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфанил)-фенил-бензенсулфонатната смола, получена в етап В, (80 mg, 1.2’ meq/g) се суспендира в DCM (3 ml) и се прибавят 70% третбутилхидропероксид (1 ml) и бензенсулфонова киселина (23 mg). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 12-24 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DCM (2x3 ml), DMF (2x3 ml), МеОН (2x3 ml) и DCM (2x3 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
·· 0000 ·· 00 ·· ·· ·· 0 0000 0000 • 0 0000 0 0 0 0 • 0 000 000 0 ··· ··· • 1 *7^ 0 0 0 · · ·· ·· ·· ·· ίί t;
ι
Eman D: Окисление на сулфида go сулфон
4-(1-хидроксикарбамоил-хепшилсулфанил)-фенил-бензенсулфонатната смола, получена В етап В, (80 mg, 1.2 meq/g) се суспендира в DCM (3 ml) и се прибавя тСРВА (84 mg). Реакционната смес се тръска на орбитална клатачна машина при стайна температура в продължение на 12-24 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с DCM (2x3 ml), DMF (2x3 ml), МеОН (2x3 ml) и DCM (2x3 ml). Смолата се суши във вакуум при стайна температура.
Етап Е: Отцепване на 4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфанил)фенил-бензен-сулфонатната смола
4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфанил)-фенил-бензенсулфонатната смола, получена в етап В, (80 mg, 1.2 meq/g) се суспендира в DCM (1.0 ml) и се прибавя TFA (1.0 ml). Реакционната смес се тръска 1 час при стайна температура. Реакционната смес се филтрува и смолата се промива с DCM (2x1 ml), филтратът и промивната течност се обединяват и сместа се концентрира до сухо на Savant SpeedVac Plus. Прибавя се метанол (1 ml) и сместа се концентрира. Суровият продукт се разтваря в ОМ80:метанол (1:1, 2 ml) и се пречиства чрез обратнофазова HPLC при условията, описани по-долу:
колона: ODS-A, 20 тт х 50 тт, 5 (YMC, Inc. Wilmington, North Carolina) μπι големина на частиците
градиент на разтворителя време вода ацетонитрил
0.0 95 5
25 min. 5 95
скорост: 15 ml/min ·· ····
·· ·· • · · · • · · · ··· ··· • · ·· ··
I i
4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфанил)-фенил-бензенсулфонат.
91% @ 215nm; LCMS (API-електроспрей) m/z 424 (M+H)+.
Хидроксамовите киселини на примери 233-240 се синтезират, като се използват подходящи изходни вещества и следвайки етапите в пример 232:
Пример 233
4-(1-хидрокс11карбамо11л-хептилсулфанил)-Г4-хидрокси-2,5-дихлоротиофен-3-сулфонамид. 98% @ 215пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 498 (М+Н)+
Пример 234 4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфанил)-М-хидрокси-етан-сулфонамид. 72% @ 215пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 376 (М+Н)+.
Пример 235
4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфинил)-1Ч-хидрокси-5-хлоро-1,3диметил-1Н-пиразол-4-сулфонамид. 99% @ 215пт; LCMS (APIелектроспрей) m/z 492 (М+Н)+.
Пример 236 4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфинил)-ТЧ-хидрокси-2,5-дихлоротиофен-3-сулфонамид. 96% @ 215пт; LCMS (API-електроспрей) m/z
514 (М+Н)+
Пример 237 4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфинил)-М-хидрокси-5-пиридин-2ил-тиофен-2-сулфонамид. 96% @ 215пт; LCMS (API-електроспрей) m/z 523 (М + Н)+.
Пример 238
4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфонил)-1\[-хидрокси-2-нитробензенсулфонамид. 97% @ 215пт; LCMS (API-електроспрей) m/z
501 (М+Н)+ •4 ····
·· ·· ·· ·· • · · · · · · · • ·· · · · · · _ · · ··· · ··· ··· • л · · · · · ···· 1*74 ........
Пример 239 4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфонил)-№хидрокси-3-бромо-2хлоро-тиофен-2-сулфонамид. 97% @ 215nm; LCMS (ΑΡΙелектроспрей) m/z 576 (М+Н)+.
Пример 240 4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфонил)-№хидрокси-бензо[1,2,5]тиадиазол-4-сулфонамид. 83% @ 215nm; LCMS (API-електроспрей) m/z 514 (М+Н)+.
Литература:
Rickter, L.S.; Desai, М.С., Tetrahedron Letters, 1997, 38, 321-322.
ФАРМАКОЛОГИЯ
In Vitro изследване c желатиназа
Изследването се базира на разграждането на тиопептидния субстрат ((Ас-Рго-Беи-С1у(2-меркапто-4-метил-пентаноил)-БеиGly-OEt), Bachem Bioscience) чрез ензима желатиназа, освобождаващ субстратния продукт, който реагира колориметрично с DTNB (5,5'-дитио-бис(2-нитробензоена киселина)). Ензимната активност се измерва чрез скоростта на засилване на цвета.
Тиопептидният субстрат се приготвя пресен като 20 тМ сток разтвор в 100% DMSO, a DTNB се разтваря в 100% DMSO като 100 тМ сток разтвор и се съхранява на тъмно при стайна температура. Преди употреба субстратът и DTNB се. разреждат заедно до 1 тМ със субстратен буфер (50 тМ HEPES pH 7.5, 5 тМ СаСЩ. Сток разтворът на човешка неутрофилна желатиназа В се разрежда с буфер (50 тМ HEPES pH 7.5, 5 тМ СаС12, 0.02% Brij) до крайна концентрация от 0.15 пМ.
Буферът, ензимът, DTNB/субстратът (500 μΜ крайна концентрация) и носител или инхибитор се поставят на плоча с 96 ·· φφ φφ·· ·· ·· φφφφ · · · · • · · · · φ φ · • · φφφ · ··· ··· • * · · · • Φ ·· ·· φφ
ямки (общ реакционен обем 200 μΐ) и усилването на цвета се наблюдава спектрофотометрично в продължение на 5 минути при 405 пт с четящо устройство за плочки. Повишаването на OD405 се регистрира графически и се изчислява наклонът на графиката, което представлява скоростта на реакцията.
Потвърждава се линейността на реакционната скорост (г2>0.85). Изчислява се средната стойност (х ± sem) на контролната скорост и се сравнява за статистическа значимост (р < 0.05) със скоростите при третиране с лекарства, като се използва мултиплетен сравнителен тест на Dunnett. Зависимостите от дозите могат да се получат, като се използват многократни дози от лекарството, а стойностите IC5Q с 95% С1 се определят, използвайки ленен регресионен анализ (IPRED, НТР).
Литература: Weingarten, Н and Feder, J., Spectrophotometric assay for vertebrate collagenase, Anal. Biochem. 147, 437-440 (1985).
In Vitro изследване c колагеназа
Изследването се базира на разграждането на пептиден субстрат ((Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMa)-NH2), Peptide Imtermational, Inc.) чрез колагеназното освобождаване на флуоресцентната NMa-група, която се определя количествено чрез флуорометъра. Dnp гаси NMa флуоресценцията в незаразения субстрат. Изследването се провежда в НСВС буфер (50 тМ HEPES, pH 7.0, 5 тМ Са+2, 0.02% Brij, 0.5% цистеин), с човешка рекомбинантна фибробласт колагеназа (срязана, mw = 18.828, WAR, Radnor). Субстратът се разтваря в метанол и се съхранява замръзнал в 1 тМ аликвотни части. Колагеназата се съхранява замръзнала в буфер в 25 μΜ аликвотни части. За изследването субстратът се разтваря в НСВС буфер до крайна концентрация от 10 μΜ, а колагеназата - до крайна концентрация он 5 пМ.
I:
·· ··♦·
Съединенията се разтварят в метанол, DMSO или НСВС. Метанолът и DMSO се разреждат с НСВС до <1.0%. Съединенията се прибавят в плочата с 96 ямки, съдържащи ензим, и реакциата започва с прибавянето на субстрата.
Реакцията се отчита (възбуждане 340 пт, излъчване 444 пт) в продължение на 10 минути и усилването на флуоресценцията се записва през това време като права линия. Изислява се наклонът
на правата, който представлява скоростта на реакцията.
Потвърждава се линейността на реакционната скорост (г2 > 0.85). Изчислява се средната стойност (х ± sem) на контролната скорост и се сравнява за статистическа значимост (р < 0.05) със скоростите при третиране с лекарства, като се използва мултиплетен сравнителен тест на Dunnett. Зависимостите от дозите могат да се получат, като се използват многократни дози от лекарството, а стойностите IC50 с 95% CI се определят, използвайки ленен регресионен анализ (IPRED, НТР).
Литература: Bickett, D.M. et al., A high throughput fluorogenic substrat for interstitial collagenase (MMP-1) and gelatinase (MMP-9), Anal. Biochem., 212, 58-64 (1993).
Метод за измерване на ТАСЕ инхибиране
Използва се черна микротитърна плочка с 96 ямки, всяка ямка съдържа разтвор от 10 μΐ ТАСЕ (Immunex, крайна концентрация lpg/ml), 70 μΐ трие буфер, pH 7.4, съдържащ 10% глицерол (крайна концентрация 10 тМ), и 10 μΐ от разтвор на изследваното съединение в DMSO (крайна концентрация 1 μΜ, DMSO концентрация <1%), и се инкубира за 10 минути при стайна температура. Реакцията се инициира чрез прибавяне на флуоресцентен пептидилсубстрат (крайна концентрация 100 μΜ) във всяка ямка и тръскане на клатачна машина за 5 секунди.
• Φ φ··· φφ φφ φφ φφ
φ · φφ • φ φφ ••Φφφφ φφ φφ··
Реакцията се отчита (възбуждане 340 пт, излъчване 444 nm) в продължение на 10 минути и усилването на флуоресценцията се записва през това време като права линия. Изчислява се наклонът на правата, който представлява скоростта на реакцията.
Потвърждава се линейността на реакционната скорост (г2 > 0.85). Изчислява се средната стойност (х ± sem) на контролната скорост и се сравнява за статистическа значимост (р < 0.05) със скоростите при третиране с лекарства, като се използва мултиплетен сравнителен тест на Dunnett. Зависимостите от дозите могат да се получат, като се използват многократни дози от лекарството, а стойностите IC50 с 95% CI се определят, използвайки ленен регресионен анализ.
Резултатите, получени по тези стандартни експеримен! тални методи за изследване, са показани в следващата таблица.
J !
φ '1 < .il· i
V 4 j: l· 1· r I |·
J ',· . :jji.
Ji' J' ·ίΐ
IC5Q (пМ или % инхибиране при 1 микромол)
пример ММР 1 MMP9 MMP 13 TACE
1 NT 559.6 193.3 31.62%
2 NT 10.50% 0% 403
3 NT 308.9 169.4 27.43%
4 371 22.20% 17.10% 21%
5 NT 7.7 4.7 25%
6 267 21.4 15.6 40.43%
7 844 72.9 42.1 33%
8 NT 346 307.9 47%
9 313 107 NT 20.30%
10 8% 128 64 54.75%
11 18.80% 2925 319 942
12 100 10.8 11 15.50%
13 239 11 14 626
·· ····
!;· ···· • · ·· • · ·· •· ··· • ·· ···· ·· ·· • · · · • · · · • ··· ··· • · ·· ·*
:1;;
I
I
14 158
15 285
16 325
17 238.6
18 540
19 446
20 423
21 318
22 219
23 593
24 413
25 262
26 304.6
27 629
28 761
29 297
30 397
31 162
32 13.7
33 318
34 519.8
35 455.8
36 622
37 9%
38 48.3%
39 29.4%
40 583
41 100
42 262
43 66.1%
23 8 17.18%
17 4 ' 137
9 24 180
8.9 1.4 41.00%
18.9 11.5 29.2%
95.8 4.8 33.1%
14.6 18.7 31%
13.2 15.3 39%
3.2 2.5 30%
7.9 4.0 40.6%
20.9 31.3 • 47.5
26.7 8.0 NT
6.3 3.2 34.6
106 30.1 NT
3.1 2.0 30.6%
4.3 3.6 41%
8.1 5.7 25.2%
15.2 5.7 688
3.7 1.0 NT
53.9 18.4 23.9%
34.7 26.1 28.1%
233.6 48.2 44.9%
83.8 20.7 826
31.6% 14.3% 87
1.7% 5.8% 55.1%
35.2% 26.6% 69.4
197 14 160
10.8 11 15.50%
50.9 6.2 36.5
34.7% 55.5% ' 46.6%
1 ' k A : ·· ···· • · · • · • · · ···· 279 ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · • · · · ···· • · ··· · ··· ··· • · · · · ·· ·· ·· ··
44 47.1% 36.9% 39.5% 14.9%
: 45 49% 48.6% 36.7% 20.4%
46 78.9% 79.12% 84.7% 1.4%
Ijf 47 17.1% 12.9% 7.12% 3.3%
i i Ί ' 48 99.1% 79.1% 85.4% ‘ 51.1%
T 49 10.1% 23.7% 54.6% NT
1 50 51.1 58.4 10.6 NT
: a^ i|k,: ik Ί 51 178.1 10.4 13.1 48..14%
< if : 52 139.3 7.9 9.1 NT
• 53 647.9 27.80% 188 52.57%
... 54 110 66 21 55.10%
55 303 10 7 21.70%
lllj :i a :i 56 299 16 12 65%
k- i:·· ' i I- : i|i| Ι|·ί ;l: 1 Ί : 57 258 332 191 . 16.57%
1 ,i - · i i : .· :k 58 211 35 39 7.70%
59 30.20% 447 141 24.86%
! 1 ‘ l·· j 60 NT 184 NT 23.60%
61 258 38 22 17.21%
h 62 522 174 43 669
1 I 63 156 9 3 203
64 40.90% 25.60% 36.70% 29.70%
I 65 1000 63 13 42.21%
Ηι,,π ;l(l Iii .1111 66 1600 131 226 42.33%
/' r‘ i ; :j. r: T: 67 364 2.3 43.7 690
.; 68 297 29 27 522
; r f 1. ,i 69 574.5 120.2 90 41.32%
1,: 11·· ' i l·' k I , : 70 1139 88.80% 127 764
: if K 71 1000 63 13 42.21%
: ! A - 1 * I: ii- ! :k 1 72 117 11 1 51.64%
1 k 73 300 141 12 20.17%
. ίί Ί . ' ,; ι •I ; ι ·· ···· ·· ·· ·· ··
Ь ν ; ί • · · • ·· · · · · ·
···· ····
1-: · i· . • · · • · ··· · ··· ···
)!.: ί ···· 180 • · · · · ·· ·· ·· ··
74 138.1 9.2 4.3 47.86%
/ Τ' 75 672.3 83.4 32.7 23.77%
a- UJ 76 805 NT 500 NT
+' , : ·> j 77 205.5 NT 170 NT
;. 78 262 560 34 24.58%
I φ · 79 25 0.54 0.4 805
;:ί;Ι •ί-Ι) :ί ρ 80 22.1% 26% 63.6% 191
81a 2036 230.9 43.9 • 27.1
ί:< ·. |;ί· ·!, .Π· 81b 3765 154 15.7 228
82 237.6 19.4 5.1 34.5%
I (!|φ ΊΙιγ ·: :h,i ; 1 83 492 10.2 2.0 229
4-^-^ φ· λ 84 519 8.8 2..0 213
85 450 5.8 1..5 115
•L... Π ' ρ. . 86 494 16.8 1.5 222
87 368 5.0 1.6 170.7
I'· ’ ' ί '!· 88 1329 12.8 3.1 610
; Γ 89 1389 38.6 7.0 . 49%
I ψί 1 90 598 10.3 2.2 71.9
ι 91 1929 13.3 10.8 503
• ' · '. 92 59.6% 649 148 9.7
1',= .lt:l Φ 1 93 56.3% 452 38 15.8%
“V ’ Τ-
φ · и 94 1 2640 138 28.6 22.9
Ί'φίΜ Φ φ. : 95 3681 364 33.1 25.4
i ί ί : 96 4437 374 33.8 18.1
' κ Φ I 97 5109 484 43.7 20.20%
φ.φ 98 2383 3.8 1.2 154
ί ί 'ί ί :ί.L II' = 99 656 16.2 2.4 250
r. ιπ ί 100 4729 19.1 5.3 39.5%
Φι φ ί 101 642 12.3 2.1 197
' - 4ΐ ...... Η ' 102 662 33.7 1.9 53
(,. φ f
• · · · φ ·
103 1306 45.1 8.8 470
104 2610 3.1 1.4 208
105 1214 44.2 4.1 50.2%
106 3788 5.1 0.9 631
107 629 26.8 2.5 293
108 2896 5.4 1.7 270
109 393 2.7 2.5 386
‘ j ! Съединения, получени чрез синтез В твърда фазал Данни за примери ф · 110 до 240
пример MMP 1 MMP 9 MMP 13% MMP 13% ТАСЕ%
No. инхибиране инхибиране инхибиране
при 0.2 при 0.2 при
μΜ (HTS) μΜ (ръчно) 1тМ
ί: ' r no 75 17.6
‘ ί 111 10 40.4
112 50 33.7
' · p .h 113 0 13.1
' i ' Q l· 114 0 0
’ Γ1τ ! ns 0 0
116 0 9.1
w i 117 7 8.1
: N 118 24 16.7
119 0 7.8
120 31 19.9
1' L r 121 0 6.1
• ' 122 0 3.1
Г π 123 0 2.5
124 0 0
ji| ' 125 5 2.3
! \ Lt 1· 126 25 ’ 10.4
: = I 127 47 29.2
128 1.9mM 213nM 91 255ηΜ 19.31
j. r 129 90 32.7
;· 3'.' 130 28 27.9
·· ···· ·· ·· ·· ·· • ·· · · ·· · • ·· · · · · · • · · ···· ··· ···
···· 182 *·· ·· ** ”
131 71 20.73
.( i : 132 71 20.76
/ r:- j'i: .. > 133 53 • 22.04
d| 134 25 -9.31
3 135 79 42.67
! j 136 89 42.69
1,1 d i 137 83 13.35
., ,< , 138 20 5.284
f T 139 8 28.05
L 140 29 -4.22
L 141 32 11.76
142 69 54.27
. Jh! . j '« 1 h 1 : 143 53 43.9
J l· '1 : 144 38 19.7
υ - F .· i·· ; '! 145 45 2.5
? i! Ί 146 68 7.317
F1 147 73 11.95
1 148 15 43.46
149 13 4.408
150 54 1.818
151 6 5.927
i : > L : 152 9 10.03
i ' Г Γ' 153 12 11.8
! 154 89 13.14
d· 155 31 18.62
1· ' di t 'i t 156 23 -2.09
l· ь 'H H 157 19 • 13.7
.: ‘1 Td j· Ί . T· 158 33 -7.48
i' 159 49 5.852
i I - 160 14 -3.57
: 161 0 12.7
162 13 0
163 84 9.515
164 74 62.69
I 165 71 73.7
i : j : 166 9 4.16
: ' i' 167 27 8.961
> ' il· Ί T 168 21 3.688
J ” , . ;
·· ···· • · • · • · · • · .:..183
пример MMP 13% MMP 13% MMP 13%
No. инхибира- не при 36 nM (HTS) инхибиране при 0.36 mM (HTS) инхибиране при 3.6 mM (HTS)
169 28 40 72
170 32 49 90
171 31 38 48
172 34 32 42
173 18 46 56
174 10 19 40
175 16 20 37
176 6 5 16
177 5 1 9
178 -10 74 39
179 12 32 60
180 14 19 45
181 6 35 62
182 -9 -8 7
183 -6 12 70
184 16 24 44
185 9 0 23
186 -14 -4 35
187 -14 -12 20
188 -27 -24 4
189 -30 -18 -9
190 -35 -28 -13
191 -45 -3 22
192 -32 5 61
193 -32 -15 56
194 -17 -8 5
195 -9 -2 -10
196 -18 1 11
197 -33 -26 -3
198 -39 -7 15
199 -10 -7 30
200
201
202
TACE%
IC5011M
TACE% инхибиране при ImM
41.7
25.5
16.6
29.4
25.5
27.7
32.9
26.6
38.5
42.7
34.4
15.7
28.6
34.6
24.8
7.21
19.5
85.5
16.2
38.3
2.9
33.2
14.9
5.4
27.0
35.7
17.8
17.1 -1.0
37.9
50.9
10.6
I1
·· ···· • · · • · ···· 1^4 ·· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · ·· ·· ·· ·· • · · · • · · · •·9 99 9 9 9 99 99
203 32.8
204 7.75
205 84.0
206 89.8
207 -6.3
208 67.7
209 31.2
210 52.2
211 20.7
212 56.0
213 -17.5
214 11.03
215 895 60.12
216 2.49
217 55.1
218 380 68.7
219 7.3
220 256 53.1
221 146 98.9
222 212 89.3
223 226 107.3
224 404 75.0
225 96.6 · 114.3
226 28 22 28 2.2 ’
227 15 -16 -22 7.3
228 37 28 65 6.8
229 29 17 33 34.4
230 29 31 26 700 72.1
231 23 13 5 41.6
232 30 17 42 20.8
233 33 29 46 19.8
234 26 28 40 18.4
235 59 70 70 48.3
236 44 44 64 35
237 55 65 72 38.2
238 22 111 24 930 54.4
239 54 74 83 45.9
240 448 51 46 40.3
·· ···· • · · ·
Фармацевтичен състав
Съединенията от настоящето изобретение могат да се прилагат самостоятелно или с фармацевтичен носител на пациента, който се нуждае от тях. фармацевтичният носител може да бъде твърд или течен.
Твърдите носители, които могат да се прилагат включват едно или две вещества, които могат да действат като ароматизатори, смазващи вещества, средства, повишаващи разтворимостта, суспендиращи средства, пълнители, смазващи средства, помощни средства за компресиране, свързващи средства или средства за разпадане на таблетката или капсулиращ материал. В праховете носителят представлява фино смляно твърдо вещество, което е смесено с фино смляното активно вещество. В таблетките, активното вещество е смесено с носител, с необходимите компресиращи свойства и се пресова в желаната форма и размер. Праховете и таблетките съдържат предимно до 99% от активното вещество, подходящите твърди носители включват например калциев фосфат, магнезиев стеарат, талк, захари, лактоза, декстрин, нишесте, желатин, целулоза, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, поливинилпиролидин, восъци с ниска точка на топене и йонообменни смоли.
Течните носители могат да се използват за приготвяне на разтвори, суспензии, емулсии, сиропи и еликсири. Активното вещество съгласно изобретението, може да се разтвори или суспендира във фармацевтично приемлив течен носител като вода, органичен разтворител, смес от двете или фармацевтично приемливи масла или мазнина. Течният носител може да съдържа други подходящи фармацевтични адитиви като средства повишаващи разтворимостта, емулгатори, буфери, консерванти, подсладители, ароматизатори, суспендиращи средства, ·· ···· ····
99
99
999999
9· • ··· на вискозитета, налягане.
9999
9 · 99 9
9 99 9
9 9 9 999 ···· 586 *·· ·» сгъстители, оцветители, регулатори стабилизатори или регулатори на осмотичното Подходящи примери за течни носители за орално или парентерално прилагане включват вода (отчасти съдържащи по-горе дадените добавки, например целулозни производни, предимно разтвор на натриева карбоксиметилцелулоза), алкохоли (включително моновалентни алкохоли и поливалентни, например гликоли) и техните производни, и масла (например фракционирано кокосово масло и фъстъчено масло). За парентерално приложение носителят може да бъде и естер на мастна киселина като етилов олеат и изопропилов миристат. Стерилните течни носители се използват в стерилни течни форми на състави за парентерално приложение.
Течните фармацевтични състави, които представляват стерилни разтвори или суспензии могат да се прилагат например с интрамускулна, интраперитонеална или субкутанна инжекция. Стерилните разтвори могат да се прилагат и интравенозно. Орално могат да се прилагат както течните, така и твърдите форми.
Съединенията от това изобретение могат да се прилагат ректално под формата на обикновени свещички. За интраназална или интрабронхиална инхалация или инсуфлация, съставите на това изобретение могат да се приготвят като воден или частично воден разтвор, който след това може да се използва под формата на аерозол. Съединенията на това изобретение могат да се прилагат трансдермално като се използва трансдермален пластир, съдържащ активното веществно и носителя, който е инертен спрямо активното вещество, не е токсичен по отношение на кожата и позволява подаване на средството за системна абсорбция в кръвния поток чрез кожата. Носителят може да бъде под различни форми като кремове и мехлеми, 'ί ·· ····
·· ·· • · · · • · · · • ··· ··· • · ·· ··
унгвент, гелове, оклузивни средства. Кремовете и мехлемите могат да бъдат вискозни течни или полутвърди емулсии от кой да е тип масло във вода или вода в масло. Подходящи са и унгвенти състоящи се от абсорбционни прахове, диспергирани във въглеводороди или хидрофилни въглеводороди, съдържащи активното вещество. Могат да се използват многообразни оклузивни средства за освобождаване на активното вещество в кръвния поток като например полупропусклива мембрана, покриваща резервоар, съдържащ активното вещество с или без носител или матрица, съдържаща активното вещество. Други оклузивни средства са известни от литературата.
Дозирането, което трябва да се използва при лечението на отделния пациент, страдащ от заболяване или състояние включващо ММР и ТАСЕ, трябва да се определи от лекуващия лекар в зависимост от степента на дисфункция, размера, възрастта и типа на реакция на пациента. Обикновено лечението започва с малки дози, по-малки от оптималната доза на съединението. След това дозата се увеличава до достигане на оптимално действие при дадените обстоятелства. Точни дози за орално, парентерално, назално или интрабронхиално приложение се определя от лекуващия лекар, въз основа на опита му с лекувания пациент и стандартните принципи на медицината.
За предпочитане фармацевтичният състав е в единична доза, например таблетки или капсули. В такава форма съставът е подразделен на единични дози, съдържащи подходящи количества активно вещество; единичната дозирана форма може да бъде пакетирана, например прахчета, флакони, ампули, предварително напълнени спринцовки или сашета съдържащи течност. Единичната дозирана форма може да бъде например капсула или таблетка или може да бъде подходящият брой от които и да е състави в пакетирана форма.

Claims (28)

1'
W
1. Съединение с формулата 1х,А ОН където:
R1 е алкил с 1 до 18 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R^;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атома, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
арил, с 6 до 10 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
циклоалкил, с 3 до 8 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
наситен или ненаситен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом, избран измежду О, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
или хетероарил-(СН2)о-б-, където хетероариловата група е 5 до 10 членна моноциклична или бициклична с един или два хетероатома, избрани независимо измежду O,S и N, и може да бъде евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R5; А е -S-, -SO- или SO2-;
R2 и R3 са независимо избрани измежду Н;
алкил с 1 до 18 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
·· ♦ · • · · · • · · · • · · · · · • · ·· ·· ·· ···· алкенил с 3 go 18 въглеродни атома, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
арилалкил с 7 до 16 въглеродни атома, където ариловата част е евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R5;
бифенилалкил с 13 до 18 въглеродни атома, където бифениловата част е евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R5;
арилалкенил с 8 до 16 въглеродни атома, където ариловата част е евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R^;
циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил с 4 до 12 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
наситен или ненаситен 5- до 10-членен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом, избран измежду О, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
К8К9Н-С1-Сб-алкоксиарил-С1-Сб-алкил, където R8 и R9 са независимо избрани от С^-С^-алкил или R8 и R9 заедно с азотния атом между тях образуват 5- до 7-членен наситен хетероцикличен пръстен, съдържащ евентуално кислороден атом, където ариловата група е фенил или нафтил;
или хетероарил-(СН2)о-б_> където хетероариловата група е 5 до 10 членна моноциклична или бициклична с един или два хетеро- gI
j.
I JI
I 1 1'I I ·· ···· • · · • · ··*·’· 190 атома, избрани независимо измежду O,S и N, и може да бъде евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R5; R4 е водород, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атома, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R6;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
фенил или нафтил, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
Сз до С^-циклоалкил или бициклоалкил, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
наситен или ненаситен 5- до 10-членен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом, избран измежду О, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
R5 е Н, Су-Сц-ароил, С2-Сб-алканоил, F, Cl, Br, I, CN, СНО, CjС12~алкил, С2-С12-алкенил, С2-С12-алкинил, Ci-Сб-алкокси, арилокси, хетероарилокси, Сз-Сб-алкенилокси, Сз-Сб-алкинилокси, Cj-Cgалкоксиарил, СрСб-алкоксихетероарил, С]-Сб-алкиламиноалкокси, С1-С2-алкилендиокси, арилокси-С]-Сб-алкиламин, СрС^-перфлуороалкил, 8(О)п-С1-Сб-алкил или S(O)n-apuA, където п е 0, 1 или 2; ОСОО-алкил, ОСОО-арил, OCONR6, СООН, СОО-С1-Сб-алкил, COO-арил, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2-apuA, NR^CONR^R®, NHSO2CF3, S02NH-xemepoapuA, SO2NHCO-apuA, СО14Н8О2-С1-Сб-алкил, CONHSO2~apu^ SO2NHCO-apwv, СОИН8О2-С1-Сб-алкил, CONHSO2-apuv, NH2, OH, арил, хетеро·· ···· j!' арил, Сз-С^-циклоалкил; наситен или ненаситен 5- до 10-членен ' ί I
J моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом, избран измежду О, S или NR7;
. . |||:| където арил е фенил или нафтил, евентуално заместен с 1 до i; р 2 групи, избрани от халоген, циано, амино, нитро, Cj-Q' ' алкил, (Д-Сб-алкокси или хидрокси, а хетероарил е 5-7-членна хетероарилова група и съдържа хетероатом, избран измежду ί О, S или NR7;
f ; R6 е Н, СрС^-алкил, евентуално заместен с ОН; Сз-С^-алкенил, Сз-Сб-алкинил, Ci-Cg-перфлуороалкил, 8(О)п-С1-Сб-алкил или арил, i, където п е 0,1 или 2; или СО-хетероарил, където хетероарил е 5-10П членна моно- или бициклична хетероарилова група с 1 до 3 ίд ί хетероатома, избрани независимо от О, S или N-Cj-Сб-алкил, а
Г ' ΐίΦί : : арил е фенил или нафтил, евентуално заместен с 1 до 2 групи, V ’ ( ί избрани от халоген, циано, амино, нитро, Q-Сб-алкил, Ci-Qалкокси или хидрокси;
ί ! R7 е R^ или представлява връзка;
[ или негова фармацевтично приемлива сол.
V-·’· ‘1 1
А 2. Съединение съгласно претенция 1, където:
l· -i j ί R1 е алкил c 1 go 18 въглеродни атома, евентуално заместен с г една или две групи, избрани независимо от R5;
Н алкенил с 3 до 18 въглеродни атома, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани fi ίΝϊ j
Ί ί; r j независимо от R^;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
арил, с 6 до 10 въглеродни атома, евентуално заместен с една ί | I или две групи, избрани независимо от R5;
·· ···· • · циклоалкил, с 3 go 8 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
наситен или ненаситен 5- до 10-членен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом, избран измежду О, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи, избрани·независимо от R5;
или хетероарил-(СН2)1_б-, където хетероариловата група е 5 до 6 членна, с един или два хетероатома, избрани независимо измежду О, S и N, и може да бъде евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R5;
А е -S-, -SO- или SO2-; R2uR3 са независимо избрани измежду Н;
алкил с 1 до 18 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R3;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атома, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атома, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
арилалкил с 7 до 16 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
бифенилалкил с 13 до 18 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
арилалкенил с 8 до 16 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил с 4 до 12 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
Μ ·· ···· ··· · ·· ·· • 9 · ·· • 9 9 99
2-(4-хлоро-бензенсулфонил)-№хидрокси-3-(ЗН-имидазол-4-ил)пропионамид.
М-хидрокси-2-(3-флуорофенилсулфинил)5-гуанидино-пентанамид
Н-хидрокси-2-(2-бромосулфанил)-5-гуанидино-пентанамид
Н-хидрокси-2-(2-бромсоулфинил)-5-гуанидино-пентанамид
N-хидрокси- 2- (2- бромосулфонил) -5 -гуанидино-пентанамид
Ь1-хидрокси-2-(2,5-дихлоробензенсулфонил)октанамид
К-хидрокси-2-(3-метоксибензенсулфанил)октанамид
М-хидрокси-2-(3-метоксибензенсулфинил)октанамид
М-хидрокси-2-(3-метоксибензенсулфонил)октанамид №хидрокси-2-(3,4-диметоксибензенсулфанил)октанамид
Т9-хидрокси-2-(3,4-диметоксибензенсулфинил)октанамид
М-хидрокси-2-(3,4-диметоксибензенсулфонил)октанамид
Н-хидрокси-2-(2-бензимидазол-2-илсулфанил)октанамид '
К-хидрокси-2-(2-бензоксазол-2-илсулфанил)октанамид
К-хидрокси-2-(2-бензтиазол-2-илсулфанил)октанамид
Н-хидрокси-2-(2-пиридин-2-сулфанил)октанамид
ГЧ-хидрокси-2-(4-фениА-тиазол-2-сулфанил)октанамид №хидрокси-2-(2-пиридин-2-ил-етилсулфанил)октанамид Н-хидрокси-2-(2-фенил-5Н-тетразол-5-илсулфанил)октанамид
К-хидрокси-2-(2-пиразин-2-илсулфанил)октанамид
N-xugpokcu-2- (1-метил- 1Н-тетразол-5-илсулфанил)октанамид
ГЧ-хидрокси-2-(2-бензимидазол-2-илсулфинил)октанамид .
·· ···· . .· ,· . ;ί· : .1 ί ' ·!ί'Η
Ί*·- >! ϊ ! > : Jt- ' ί
Г ί< ;ii : !; Ь : !liU
К-хидрокси-2-(2-пиридин-2-сулфинил)октанамид №хидрокси-2-(4-фенилтиазол-2-сулфинил)октанамид Н-хидрокси-2-(2-пиразин-2-ил-етилсулфинил)октанамид Н-хидрокси-2-(3-окси-1Н-бензимидазол-2-сулфонил)октанамид К-хидрокси-2-(4-фенилтиазол-2-сулфонил)октанамид
И-хидрокси-2-[2-(1-оксипиридин-2-ил)-етансулфонил]октанамид Н-хидрокси-3-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфанил)бензам11д К-хидрокси-3-[4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфанил)-фенил]пропионамид
К-хидрокси-2-(тиазол-2-илсулфанил)-октанамид Х-хидрокси-2-(2,5-диоксоимидазолидин-4-илметилсулфанил)октанамид
Х-хидрокси-3-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфинил)бензамид М-хидрокси-3-[4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфинил)-фенил]пропионамид
И-хидрокси-2-(хинолин-8-сулфинил)-октанамид. К-хидрокси-2-(нафтален-2-илкарбамоилметансулфинил)-октанамид N-xug рокси-3 - (1 -хид роксикарбамоил-хептилсулфонил) бенз амид К-хидрокси-3-[4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфонил)-фенил]пропионамид №хидрокси-2-(1Н-имидазол-2-сулфонил)-октанамид К-хидрокси-2-(тиазол-2-илсулфонил)-октанамид М-хидрокси-2-(хинолин-8-сулфонил)-октанамид К-хидрокси-2-(нафтален-2-илкарбамоилметансулфонил)-октанамид М-хидрокси-2-(2,5-диоксоимидазолидин-4-илметилсулфонил)октанамид
К-хидрокси-2-(4-бутокси-бензенсулфанил)октанамид
М-хидрокси-2-[4-(2-пиперазин-1-илетокси)-бензенсулфанил)октанамид • · · · · · • · · ·
Ί'ί' й!
Н-хидрокси-2-[4-(5-хидрокси-пеншилокси)-бензенсулфанил)октанамид
Н-хидрокси-2-[4-(3-пиридин-2-илпропокси)-бензенсулфанил)октанамид
М-хидрокси-2-(4-бензилокси-фенилсулфинил)-октанамид К-хидрокси-2-(4-бутокси-бензенсулфинил)-октанамид К-хидрокси-2-[4-(2-пиперазин-1-илетокси)-бензенсулфинил)октанамид
К-хидрокси-2-[4-(3-пиридин-2-илпропокси)-бензенсулфинил)октанамид
К-хидрокси-2-(4-бензилокси-фенилсулфонил)-октанамид
К-хидрокси-2-(4-бутокси-бензенсулфонил)-октанамид
К-хидрокси-2-[4-(2-пиперазин-1-илетокси)-бензенсулфонил)октанамид
К-хидрокси-2-[4-(3-пиридин-2-илпропокси)-бензенсулфонил)октанамид
К-хидрокси-2-[4-(1-метил-пиролидин-3-илокси)-бензенсулфанил)октанамид
К-хидрокси-2-[4-(1-етил-пропокси)-бензенсулфанил)-октанамид К-хидрокси-2-[4-(тетрахидропиран-4-илокси)-бензенсулфанил)октанамид
М-хидрокси-2-[4-(1-метил-пиролидин-3-илокси)-бензенсулфинил)октанамид
М-хидрокси-2-[4-(1-етил-пропокси)-бензенсулфанил]-октанамид Н-хидрокси-2-[4-(тетрахидропиран-4-илокси)-бензенсулфинил)октанамид
К-хидрокси-2-[4-(1-метил-пиролидин-3-илокси)-бензенсулфонил)октанамид
И-хидрокси-2-[4-(1-етил-пропокси)-бензенсулфонил)-октанамид • · · · · · * -¾ ft ' Mf ’( • ·· • ·· • · · · · · •· fji i i ·ΐ iii i j 'J :j ii
T·’ - Il ., ' P ;,r :
•j’,1 4
Н-хидрокси-2-[4-(тетрахидропиран-4-илокси)-бензенсулфонил)октанамид.
М-хидрокси-2-[4-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-бензенсулфинил)октанамид Н-хидрокси-2-(4'-хлоро-бифенил-4-сулфонил)-октанамид.
К-хидрокси-2-[4-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-бензенсулфонил]октанамид
К-хидрокси-2-[4-(бифенил-4-иламино)-фенилсулфанил]октанамид
К-хидрокси-2-[4-(пиридин-4-иламино)-фенилсулфанил]октанамид №хидрокси-2-(4-циклопентиламино-фенилсулфанил]-октанамид Н-хидрокси-2-(4-пиперидин-1-ил-фенилсулфанил]-октанамид И-хидрокси-2-(4-пиперазин-1-ил-фенилсулфанил]-октанамид
2-(4-бромо-бензенсулфинил)-М-хидрокси-3-(ЗН-имидазол-4-ил)пропионамид,
2- (4-ацетиламинобензенсулфонил)-Н-хидрокси-3-фенил-пропионамид К-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(4-метансулфинил-фенилсулфинил)-бутирамид.
К-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(4-метансулфонил-фенилсулфонил)-бутирамид.
Н-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(4-бромо-бензенсулфанил)бутирамид.
К-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(4-бромо-бензенсулфинил)бутирамид.
М-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(4-бромо-бензенсулфонил)бутирамид.
К-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(2-трифлуорометилбензенсулфанил)-бутирамид.
К-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(2-трифлуорометилбензенсулфинил)-бутирамид.
№хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(2-трифлуорометилбензенсулфонил)-бутирамид.
№хидрокси-2-(3-метокси-бензенсулфинил)деканамид.
Н-хидрокси-2-(3-метокси-бензенсулфонил)деканамид.
К-хидрокси-2-(4-метансулфанил-бензенсулфанил)деканамид.
К-хидрокси-2-(4-метансулфанил-бензенсулфинил)деканамид. К-хидрокси-2-(4-метансулфанил-бензенсулфонил)деканамид.
2-(4-хидроксибензенсулфинил)-К-хидрокси-3-фенил-пропионамид 2-(4-хидроксибензенсулфонил)-К-хидрокси-3-фенил-пропи0намид 2-(4-ацетиламинобензенсулфанил)-№хидрокси-3-фенил-пропионамид 2-(4-ацетиламинобензенсулфинил)-М-хидрсжси-3-фенил-пропионамид
2-(2-нафталенсулфанил)-Н-хидроксипропионамид
И-хидрокси-3-метил-2-(нафтален-2-илсулфинил)-бутирамид
N-xug рокси-3 -метил-2- (нафтален-2-илсулфонил) - бутирамид
N-хид рокси-3 -метил-2-фенетилсулфинил- бутирамид
И-хидрокси-3-метил-2-фенетилсулфонил-бутирамид
Н-хидрокси-(1-хидроксикарбамоил-пропан-1-сулфонил)-ацетамид
Н-хидрокси-(1-хидроксикарбамоил-пропан- 1-сулфинил)-ацетамид №хидрокси-(1-хидроксикарбамоил-пропан-1-сулфанил)-пропионамид
Н-хидрокси-(1-хидроксикарбамоил-пропан-1-сулфинил)-пропионамид ·· ····
Н-хидрокси-(1-хидроксикарбамоил-пропан-1-сулфонил)-пропионамид
2- бензил-Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3фенилпропионамид
К-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-пиридин-3илпропионамид №хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-нафтален-2илпропионамид
Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-метил-бутирамид №хидроксиЛ-(4-метокси-бензенсулфонил)-циклопентанкарбоксамид
3-бензилокси-Г4-хидрокси-2-(2-хлоро-бензилсулфонил)-пропионамид.
3-бензилокси-Н-хидрокси-2-(2-хлоро-бензилсулфинил)-пропионамид.
3-бензилокси-К-хидрокси-2-(2-хлоро-бензилсулфанил)-пропионамид.
3-бензилокси-М-хидрокси-2-(4-метансулфонил-бензенсулфонил)пропионамид.
3- бензилокси-Н-хидрокси-2-(4-метансулфинил-бензенсулфинил)пропионамид.
U.
·· ···· ;ii • · ···· ·· ♦· • · · · · • · · · • · · ··9 · ;· ' < f
3- (2-бромофенил)-Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2метилпропионамид №хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-5-фещ1л-пент-4енамид
ЕР 2 175 709 притежават и естерни групи, и амидни групи. В тази връзка в допълнение условието се прилага така, ча съединенията са избрани по такъв начин, че поне едно полифункционално съединение се използва, което притежава три или повече от три (например 4, 5, 6 и подобни) функционални групи.
[0174] Подходяща процедура за получаване на хипер-разклонени полиестерамиди започва от полифункционални аминоалкохоли и поликарбоксилни киселини, чрез използване на поне едно полифункционално съединение, което притежава три или повече от три (например 4, 5, 6 и подобни) функционални групи.
[0174] Подходяща процедура за получаване на хипер-разклонени полиестерамиди започва от полифункционални аминоалкохоли и поликарбоксилни киселини чрез използване на поне едно полифункционално съединение, което притежава три или повече от три (4,5, 6, и подобни) функционални групи.
[0175] Допълнителна подходяща процедура за получаване на хиперразклонени полиестерамиди започва от полифункционални амини, полифункционални алкохоли и поликарбоксилни киселини чрез използване на поне едно полифункционално съединение, което притежава три или повече от три (4,5, 6, и подобни) функционални групи.
[0176] Подходящи полифункционални аминоалкохоли за получаване на хипер-разклонени полиестерамиди притежават две или повече от две (например 3, 4, 5, 6 и подобни) функционални групи, които са избрани от хидроксилни групи и първични и вторични амино групи. Както е дефинирано, аминоалкохоли в тази връзка винаги притежават поне една хидроксилова група и понсе една първична и вторична амино група. Подходящи аминоалкохоли са алифатни и циклоалифатни амоноалкохоли с прави или разклонени вериги с по принцип 2 до 30, за предпочитане 2 до 20 въглеродни атома.
·· · ···· ···· • · «··· · · · · • · · · · ··· · ··· ··· • · /А ГЧ/Ч · · · 9 ·
.....202 ........
Н-хидрокси-2-(4-мешокси-бензенсулфонил)-2-проп-2-инил-пент-4инамид
Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметилдец-4-инамид
Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметилпент-4-инамид №хидрокси-2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-хекс-
3-(2-бромофенил)-К-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2метилпропионамид
М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-5-фенил-пент-4енамид
К-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-фенил-2-(3-фенилпропил)пентанамид
К-хидрокси-2-алил-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пент-4-енамид
И-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пропил-пентанамид
3-(4-бромофенил)-М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2метилпропионамид
К-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-нафтален-2илпропионамид
К-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-метил-бутирамид
Н-хидрокси-1-(4-метокси-бензенсулфонил)-циклопентанкарбоксамид
3-[4-(2-диешиламино-етокси)-фенил]-2-(4-фуран-2-ил-бензенсулфонил)-М-хидрокси-2-метил-пропионамид
К-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-илетокси) - бензил] - бутирамид
Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-[4-(2-пиперидин-1-илетокси)-бензил]-бутирамид
Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-илетокси) - бензил] -пентанамид
М-хидрокси-2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)-бензил]-2-(4-метокси-бензенсулфонил) - октанамид
Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензен-сулфанил)-октанамид
М-хидрокси-2-(4-флуорофенил-сулфанил)-октанамид
Н-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсулфанил)-октанамид
Ь1-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-нафтален-2-илпропионамид
К-хидрокси-2-(4-метокси-фенилметансулфонил)-2-метил-3-фенилпропионамид
К-хидрокси-5-метил-2-(3-метил-бут-2-енил)-2-(толуен-4сулфонил)хекс-4-енамид
Н-хидрокси-2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сулфонил)-3-фенилпропионамид
К-хидрокси-2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сулфонил)-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)фенил]пропионамид
К-хидрокси-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)фенил-2(тиофен-2-сулфонил]пропионамид
К-хидрокси-2-(октан-1-сулфонил)-3-[4-(2-пиперидинил-етокси)фенил]пропионамид
К-хидрокси-2-метил-3-фенил-2-(тиофен-2-сулфонил]пропионамид
И-хидрокси-2-[8-(1-карбоксиетансулфонил)-октан-1-сулфонил]пропионамид
-Е ·· ···· • · ····
I ί 4 ' b е +:. 11 ί·1·
М-хидрокси-2-(4-бромобензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1ил-етокси)фенил]пропионамид
3-(4-{3-[4-(3-хлоро-фенил)-пиперазин-1-ил]-пропокси}-фенил)-Ь1хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-пропионамид Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-[4-(2морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-хекс-4-енамид
П-хидрокси-(4Е)-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5.9-диметил-2-[4-(2морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-дека-4,8-диенамид
П-хидрокси-2-[4-(2-диетиламино-етокси)-бензил]-2-(4-метоксибензенсулфонил)-хексанамид
И-хидрокси-(4Е)-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5.9-диметил-2-[4-(2морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-дека-4,8-диенамид
Н-хидрокси-2-[4-(2-диетиламино-етокси)-бензил]-2-(4-метоксибензенсулфонил)-хексанамид
М-хидрокси-2-(4-п-бутокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионамид №хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2-Ь1,1Чдиетиламино-етокси)-фенил]-пропионамид
К-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2морфолин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионамид
К-хидрокси-6-(1,3-диоксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-хексанамид ·· ···· ···*
3-циклохексил-М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил пропионамид
Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2пиперид ин-1 -ил-етокси) -фенил]-пропионамид
Н-хидрокси-2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)бензил]-2-(4-метокси-бензенсулфонил)]-пентанамид
3-(бифенил-4-ил)-К-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2метил-пропионамид
М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2,5,9-триметил-дека-4,8диенамид
3-илпропионамид или негова фармацевтично приемлива сол.
3-илпропионамид или негова фармацевтично приемлива сол.
3-(бифенил-4-ил)-19-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2- метилпропионамид или негова фармацевтично приемлива сол.
3. Съединение съгласно претенция 2, където:
R1 е фенил, нафтил, алкил с 1 до 18 въглеродни атома, хетероарил, като пиридил, тиенил, имидазолил или фуранил, евентуално заместен с Cj-Сб-алкил, Cj-Сб-алкокси, Сб-Сц)-арилокси или хетероарилокси, Сз-Сб-алкенилокси, Сз-Сб-алкинилокси, Ci-Сбалкоксиарил, Ci-Сб-алкоксихетероарил, халоген, 8(О)п-С1-Сб-алкил, където п е 0, 1 или 2; тиенил или фуранил, евентуално заместени с Cj-Сб-алкил; където арил е фенил или нафтил, а хетероарил е 5-7членна хетероароматна група, съдържаща един хетероатом, избран измежду О, S или NR7;
А е -S-, -SO- или SO2-;
R2 е алкил с 1 до 12 въглеродни атома, алкенил с 3 до 12 въглеродни атома, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, алкинил с 3 до 12 въглеродни атома, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, или пиридилалкил, в който алкиловата група има 1-6 въглеродни атома; R3 е алкил с 1 до 12 въглеродни атоми, алкенил с 3 до 10 въглеродни атома, алкадиенил с 4 до 14 въглеродни атома, алкинил с 3 до 10 въглеродни атома, арилалкил със 7-12 въглеродни атома, бифенилалкил с 13-18 въглеродни атома, циклоалкилалкил, където циклоалкиловата част съдържа 4 до 7 въглеродни атома, а алкиловата група има 1 до 6 въглеродни атома; пиперидинил-С^-Сбалкоксиарил-С1-Сб-алкил, фенокси-С^-Сб-алкил, ди(С1-Сб)-алкиламино-Сз-Сб-алкоксиарил-С^-Сб-алкил, морфолинил-С1-Сб-алкокси• · · · · · · · • · · • · .:λ h5 арил-Сх-Сб-алкил, или азепанил-С1-Сб-алкоксиарил-С1-Сб-алкил, или С^-Сб-алкиламино-Сд-Сб-алкоксиарил-СД-Сб-алкил; арилалкенил с 816 въглеродни атома; пиридинил-СД-Сб-алкил или хинолинил-С^-Сбалкил; и
R4 е водород или алкил с 1-6 въглеродни атома;
или негова фармацевтично приемлива сол.
4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфонил)-М-хидрокси-бензо[1,2,5]тиадиазол-4-сулфонамид ;
или негова фармацевтично приемлива сол.
4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфонил)-Ь[-хидрокси-3-бромо-2хлоро-тиофен-2-сулфонамид и
4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфонил)-М-хидрокси-2нитробензенсулфонамид.
4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфинил)-М-хидрокси-5-пиридин-2ил-тиофен-2-сулфонамид
4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфинил)-Ь1-хидрокси-2,5-дихлоротиофен-3-сулфонамид
4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфинил)-Т4-хидрокси-5-хлоро-1,3диметил- 1Н-пиразол-4-сулфонамид
4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфанил)-Н-хидрокси-етансулфонамид
4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфанил)-Н-хидрокси-2,5гдихлоротиофен-3-сулфонамид.
4-инамид
Н-хидрокси-2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-бут-2-инил-хекс-4-инамид №хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-(3-метил-бут2-енил)-хекс-4-енамид
Н-хидрокси-2-(4-метокси-фенилсулфанил)-хептанамид
Н-хидрокси-2К*-2-(4-метокси-фенил-8*-сулфинил)-хептанамид
N-xug pokcu-2S * -2- (4-метокси-фенил-К* -сулфинил)-хептанамид
N-хид рокси-2- (4-метокси- бенз енсулфинил) -пропионамид
К-хидрокси-2-(3-метил-бутан-1-сулфанил)-пропионамид
N-xug рокси-2-(З-метил-бутан-1-сулфинил)-пропионамид
N-xug рокси-2-(З-метил-бутан-1-сулфонил)-пропионамид .
Н-хидрокси-3-метил-2-(нафтален-2-илсулфанил)-бутирамид
4-инамид
Н-хидрокси-2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-дец-
?4-хидрокси-2-(4-метоксифенил-сулфанил)-2-метил-3-фенилпропионамид
М-хидрокси-2-(4-метоксифенил-сулфанил)-2-фенил-ацетамид М-хидрокси-2-(4-метокси-фенилсулфанил)-2,5-диметилхекс-4-енамид М-хидрокси-2-(4-метокси-фенилсулфанил)-3-метил-бутирамид М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфинил)-2-метил-3-фенилпропионамид
М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфинил)-2,5-диметилхекс-4-енамид
М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфинил)-3-метил-бутирамид М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфинил)-2-фенилацетамид 1\[-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-фенил-пропионамид М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-хексанамид
К-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-тетрадеканамид М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-фенилпропионамид
1Ч-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2,5-диметил-хекс-4-енамид ·· ♦···
4. Съединение съгласно претенция 1, което е №хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2,5-диметилхекс-4- енамид или негова фармацевтично приемлива сол.
5. Съединение съгласно претенция 1, което е
6-илпропионамид или негова фармацевтично приемлива сол.
6-илпропионамид или негова фармацевтично приемлива сол.
6. Съединение съгласно претенция 1, което е К[-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2- пиперидин-1-илетокси)фенил]пропионамид или негова. фармацевтично приемлива сол.
7. Съединение съгласно претенция 1, което е М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-пиридин-
8. Съединение съгласно претенция 1, което е №-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-хинолин-
·· ···· ·· ·· ·· ·· ·· · ···· ···· • · ···· ···· • · · · · ··· · ··· ··· ···· £09 ’··* ··* ··’ ··’ алкенил с 3 go 18 въглеродни атома, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
арилалкил с 7 до 16 въглеродни атома, където’ ариловата част е евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R5;
бифенилалкил с 13 до 18 въглеродни атома, където бифениловата част е евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R5;
арилалкенил с 8 до 16 въглеродни атома, където ариловата част е евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R5;
циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил с 4 до 12.въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
наситен или ненаситен 5- до 10-членен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом, избран измежду О, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
R8R9N-Cl-C6-aлkokcuapuл-Cl-C6-aлkuл, където R8 и R9 са независимо избрани от Сд-Сб-алкил или R8 и R9 заедно с азотния атом между тях образуват 5- до 7-членен наситен хетероцикличен пръстен, съдържащ евентуално кислороден атом, където ариловата група е фенил или нафтил;
или хетероарил-(СН2)о-бъ където хетероариловата група е 5 до 10 членна моноциклична или бициклична с един или два хетеро/, j| < и Ji • · · • · .:λ 110* • ·· · • ·· • ·· • · · · ·· атома, избрани независимо измежду O,S и N, и може да бъде евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R3; R4 е водород, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атома, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
фенил или нафтил, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
Сз- до СД-циклоалкил или бициклоалкил, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
наситен или ненаситен 5- до 10-членен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом, избран измежду О, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R3;
R5 е Н, Су-Сц-ароил, Сз-С^-алканоил, F, Cl, Br, I, CN, СНО, CiС^-алкил, С2-С12алкенил, С2-С12-алкинил, С^-Сб-алкокси, арилокси, хетероарилокси, Сз-С^-алкенилокси, Сз-С^-алкинилокси, Су-Сьалкоксиарил, Cj-Сб-алкоксихетероарил, Сх-Сб-алкиламиноалкокси, Сх-Сз-алкилендиокси, арилокси-Сх-Сб-алкиламин, Сх-С^-перфлуороалкил, 8(О)п-Сх-Сб-алкил или S(O)n-apuA, където п е 0, 1 или 2; ОСОО-алкил, ОСОО-арил, OCONR6, СООН, COO-Cj-Q-алкил, COO-арил, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2-apuA, NR6CONR6r6, NHSO2CF3, SO2NH-xemepoapuA, SO2NHCO-apuA, CONHSO2-C!-C6-aAkuA, CONHSO2-apuA, SO2NHCO-apuA, СОЬ1Н8О2-С1-Сб-алкил, CONHSO2-apuA, NH2, OH, арил, хетеро- • · ···· • · · · · · · ···· 211........
арил, Сз-Сз-циклоалкил; наситен или ненаситен 5- до 10-членен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом, избран измежду О, S или NR7;
където арил е фенил или нафтил, евентуално заместен с 1 или 2 групи, избрани от халоген, циано, амино, нитро, Ci-Cgалкил, Ci-Сб-алкокси или хидрокси, а хетероарил е 5-7-членна хетероарилова група и съдържа хетероатом, избран измежду О, S или NR7;
R6 е Н, СрС^-алкил, евентуално заместен с ОН; Сз-Сб-алкенил, Сз-Сб-алкинил, (4-Сб-перфлуороалкил, 8(О)п-СрСб-алкил или арил, където п е 0,1 или 2; или СО-хетероарил, където хетероарил е 5-10членна моно- или бициклична хетероарилова група · с 1 до 3 хетероатома, избрани независимо от О, S или N-Cj-Сб-алкил, а арил е фенил или нафтил, евентуално заместен с 1 до 2 групи, избрани от халоген, циано, амино, нитро, Ci-Сб-алкил, Ci-Cgалкокси или хидрокси;
R7 е R6 или представлява връзка;
или негова фармацевтично приемлива сол.
9. Съединение съгласно претенция 1, което е №хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2- морфолин-1-илетокси)фенил]пропионамид или негова фармацевтично приемлива сол.
9 9999999
193 ·· ··’
λ. :· !
· N ' Ί' : ! : наситен или ненаситен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом, избран измежду О, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
R8R9N-Cl-C6-aлkokcuapuл-Cl-C6-aлkuл, където R8 и R9 са независимо избрани от Сд-Сб-алкил или R8 и R9 заедно с азотния атом между тях образуват 5- до 7-членен наситен хетероцикличен пръстен, съдържащ евентуално кислороден атом, където ариловата група е фенил или нафтил;
или хетероарил-(СН2)о-б-> където хетероариловата група е 5 до 10 членна, моноциклична или бициклична с един или два хетероатома, избрани независимо измежду О, S и Ν, и може да бъде евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R5; R4 е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
R5 е Н, Су-Сц-ароил, С2-Сб--алканоил, F, Cl, Br, I, CN, СНО, CjСб-алкил, Cj-Сб-алкокси, С1-Сб-алкиламино-С|-Сб-алкокси, арилокси, хетероарилокси, Сз-Сб-алкенилокси, Сз-Сб-алкинилокси, Q-C^алкоксиарил, Сд-Сб-алкоксихетероарил, арилокси-Сз-Сб-алкиламино, Сз-С2-алкилендиокси, Сз-Сб-перфлуороалкил, 8(О)п-Сз-Сб-алкил или S(O)n-apuA, където п е 0, 1 или 2; OCONR6, СООН, COO-Cj-Сбалкил, COO-арил, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2-apwv, NR6CONR6, NHSO2CF3, NH2, OH, арил, хетероарил, C3-Cg-циклоалкил; наситен или ненаситен 5- до 10-членен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом, избран измежду О, S или NR7;
където арил е фенил или нафтил, а хетероарил е 5-7-членен хетероцикъл, съдържащ хетероатом, избран измежду О, S или NR7;
R6 е Н, Сз-Сб-алкил, евентуално заместен с ОН; Сз-Сб-алкенил, Сз-Сб-алкинил, Ci-Сб-перфлуороалкил, 8(О)п-С1-Сб-алкил или арил,;
·· ···· ····
194 ·· ·· • · · · • · · · • · · · · · • 4
44 44 или СО-хетероарил, където хетероарил е 5-10-членна моно- или бициклична хетероарилова група с 1 до 3 хетероатома, избрани независимо от О, S или N-Ci-Сб-алкил, а арил е фенил или нафтил, евентуално заместен с 1 или 2 групи, избрани от халоген, циано, амино, нитро, С1-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси или хидрокси;
R7 е R6 или представлява връзка;
или негова фармацевтично приемлива сол.
10. Съединение съгласно претенция 1, което е Ь1-хидрокси-2-[4-(2-азепан-1-илетокси)бензил]-2-(4- метоксибензенсулфонил)пропионамид или негова фармацевтично приемлива сол.
• · · · · · ······ ·· ·· ·· ·· • · · · · · · ···· • · ···· ···· • · · · · ··· · ··· ··· ···· ^96 ·· ·· ·· ·· il
11. Съединение съгласно претенция 1, което е ί
М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(М,]Чi диетиламиноетокси)фенил]пропионамид или негова фармацевтично приемлива сол.
12. Съединение съгласно претенция 1, което е К-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2- пиперидин-1-илетокси)фенил]пропионамид или негова фармацевтично приемлива сол.
13. Съединение съгласно претенция 1, което е М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2-
I морфолин-1-илетокси)фенил]пропионамид или негова фармацевтично приемлива сол.
14. Съединение съгласно претенция 1, което е Ь1-хидрокси-2-(4-етоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(К,Н-ди- етиламиноетокси)фенил]пропионамид или негова фармацевтично приемлива сол.
15. Съединение съгласно претенция 1, което е М-хидрокси-2-(4-п-бутоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2- пиперидин-1-илетокси)фенил]пропионамид или негова фармацевтично приемлива сол.
; 16. Съединение съгласно претенция 1, което е
Х-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(ЬДКдиетиламиноетокси)фенил]пропионамид или негова фармацевтично приемлива сол.
17. Съединение съгласно претенция 1, което е И-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-пиридин-
18. Съединение съгласно претенция 1, което е К-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-хинолин-
19. Съединение съгласно претенция 1, което е ?Ф-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-метил-2-(3-метил- бут-2-енил)хекс-4-енамид или негова фармацевтично приемлива сол.
20. Съединение съгласно претенция 1, което е
N-xug pokcu-2R* - (4-метоксифенил-8 *-сулфинил)хептанамид или негова фармацевтично приемлива сол.
21. Съединение съгласно претенция 1, което е М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(1Ч,М- ди-изопропиламиноетокси)фенил]пропионамид или негова фармацев-тично приемлива сол.
22. Съединение съгласно претенция 1, което е избрано от групата съединения, състояща се от:
23. Метод за лечение чрез инхибиране на патологични изменения, медиирани от матриксни металопротеинази в бозайници, характеризиращ се с това, че включва прилагане към нуждаещ се ·· ···· • · • · · · от това бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение, инхибиращо матриксната металопротеиназа, с формула ri<A ОН където:
R1 е алкил с 1 до 18 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атома, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
арил, с 6 до 10 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
циклоалкил, с 3 до 8 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
наситен или ненаситен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом, избран измежду О, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
или хетероарил-(СН2)о-б-> където хетероариловата група е 5 до 10 членна моноциклична или бициклична с един или два хетероатома, избрани независимо измежду O,S и N, и може да бъде евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R5; А е -S-, -SO- или SO2-;
R2 и R3 са независимо избрани измежду Н;
алкил с 1 до 18 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
24. Метод съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че състоянието, което се лекува, е атеросклероза, образуване на атеросклеротични плаки, намаляване на коронарна тромбоза вследствие на откъсване на атеросклеротични плаки, рестиноза, ММР-медиирана нарушена остеогенеза, възпалителни заболявания на централната нервна система, състаряване на кожата, ангиогенезис, метастаза на тумори, туморен растеж, остеоартрит, ревматоиден артрит, септичен артрит, роговично разязвяване, неправилно зарастване на рани, костно заболяване, протеинурия, аневризъм на аортата, дегенеративна загуба на хрущял след травма на ставата, демиелинизация на нервната система, цироза на черния дроб, заболяване на бъбречните
212 ΐ
гломерули, преждевременно разкъсване на обвивката на плода, възпалително заболяване на червата или периодонтит.
25. Метод съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че състоянието, което се лекува, е възрастова макуларна дегенерация, диабетична ретинопатия, пролиферативна витреоретинопатия, ранна ретинопатия, очно възпаление, кератоконус, синдром на Sjorgen, миопия, очни тумори, очен ангиогенезиз/неоваскуларизация и отхвърляне на корнеална присадка.
26. Метод за инхибиране на патологични изменения, медиирани от TNF-oc конвертиращия ензим (ТАСЕ) в бозайници, характеризиращ се с това, че включва прилагане към нуждаещ се от това бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение, инхибиращо ТАСЕ, с формула i/A ОН където:
R1 е алкил с 1 до 18 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атома, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R6;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
арил, с 6 до 10 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
циклоалкил, с 3 до 8 въглеродни атома, евентуално· заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
ф •Луп.*')· ι
I ip- Pl· :: + l· Й< :<iJ:ii( ·· ···· ···· наситен или ненаситен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом, избран измежду О, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
или хетероарил-(СН2)о-б“> където хетероариловата група е 5 до 10 членна моноциклична или бициклична с един или два хетероатома, избрани независимо измежду O,S и N, и може да бъде евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R5; А е -S-, -SO- или SO2-;
R2 и R3 са независимо избрани измежду Н;
алкил с 1 до 18 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атома, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
арилалкил с 7 до 16 въглеродни атома, където ариловата част е евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R5;
бифенилалкил с 13 до 18 въглеродни атома, където бифениловата част е евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R5;
арилалкенил с 8 до 16 въглеродни атома, където ариловата част е евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R5;
циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил с 4 до 12 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
·· ···· ·· ·· ·· ·· ·· · ···· · · · ♦
!.i,i Ги .11·:·!
И' I ·. ' : !
II·.· .1.. П i:
jl;
наситен или ненаситен 5- go 10-членен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом, избран измежду О, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
R8R9N-Cl-C6-aлkokcuapuл-Cl-C6-aлkuл, където R8 и R9 са независимо избрани от Сд-Сб-алкил или R8 и R9 заедно с азотния атом между тях образуват 5- до 7-членен наситен хетероцикличен пръстен, съдържащ евентуално кислороден атом, където ариловата група е фенил или нафтил;
или хетероарил-(СН2)о_б-, където хетероариловата група е 5 до 10 членна моноциклична или бициклична с един или два хетероатома, избрани независимо измежду O,S и N, и може да бъде евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R5; R4 е водород, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атома, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R3;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
фенил или нафтил, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
Сз- до Cg-циклоалкил или бициклоалкил, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
наситен или ненаситен 5- до 10-членен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом, избран измежду О, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
·· ···· • · ····
215
R5 е H, Су-Сн-ароил, С2-Сб-алканоил, F, Cl, Br, I, CN, CHO, CjС12-алкил, С2-С12-алкенил, С2-Сх2-алкинил, Cj-Сб-алкокси, арилокси, хетероарилокси, Сз-Сб-алкенилокси, Сз-Сб-алкинилокси, С^-Сбалкоксиарил, Cj-Сб-алкоксихетероарил, Сх-Сб-алкиламиноалкокси, С ί - С2-алкилендиокси, арилокси- СрСб-алкиламин, Сх - С χ 2-перфлуороалкил, 8(О)п-Сх-Сб-алкил или S(O)n-apuA, където η е 0, 1 или 2; ОСОО-алкил, ОСОО-арил, OCONR6, СООН, СОО-Сх-С6-алкил, COO-арил, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2-apuA, NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NH-xemepoapuA, SO2NHCO-apuA, CONHSO2-Ci-C6-aAkuA, CONHSO2-apuA, SO2NHCO-apuA, CONHSO2-Ci-C6-aAkuA, CONHSO2-apuA, NH2, OH, арил, хетероарил, C3-Cg-циклоалкил; наситен или ненаситен 5- до 10-членен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом, избран измежду О, S или NR7;
където арил е фенил или нафтил, евентуално заместен с 1 или 2 групи, избрани от халоген, циано, амино, нитро, Сх-Сбалкил, Οχ-Сб-алкокси или хидрокси, а хетероарил е 5-7-членна хетероарилова група и съдържа хетероатом, избран измежду О, S или NR7;
R“ е Н, С|-С|8-алкил, евентуално заместен с ОН; Сз-С^-алкенил, Сз-Сб-алкинил, Сх-Сб-перфлуороалкил, 8(О)п-Сх-Сб-алкил или арил, където п е 0,1 или 2; или СО-хетероарил, където хетероарил е 5-10членна моно- или бициклична хетероарилова група с 1 до 3 хетероатома, избрани независимо от О, S или N-Сх-Сб-алкил, а арил е фенил или нафтил, евентуално заместен с 1 до 2 групи, избрани от халоген, циано, амино, нитро, Сх-Сб-алкил, Сх-Сбалкокси или хидрокси;
R7 е R6 или представлява връзка;
или негова фармацевтично приемлива сол.
·· ··♦· ; , Т
..........
’j :i ·: ·ΐί τ ,.ι· · I ’j :i ·: Ή Ф !
· I
27. Метод съгласно претенция 26, характеризиращ се с това, че състоянието, което се лекува, е ревматоиден артрит, отхвърляне на присадка, кахексия, анорексия, възпаление, треска, резистентност към инсулин, септичен шок, конгестивна сърдечна недостатъчност, възпалителни състояния на централната нервна система, възпаления на червата и HIV инфекция.
28. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва фармацевтичен носител и терапевтично ефективно количество от съединение, инхибиращо матриксната металопротеиназа и ТАСЕ, с формулата
R1 е алкил с 1 до 18 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атома, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
арил, с 6 до 10 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
циклоалкил, с 3 до 8 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
наситен или ненаситен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом, избран измежду О, S или' NR7, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
' λ. :
I.
Г! 55' '
I Τ !:, >
uau xemepoapuA-(CH2)o-6_> където хетероариловата група е 5 до 10 членна моноциклична или бициклична с един или два хетероатома, избрани независимо измежду O,S и N, и може да бъде евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R5; А е -S-, -SO- или SO2-;
R2uR3 са независимо избрани измежду Н;
алкил с 1 до 18 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атома, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
арилалкил с 7 до 16 въглеродни атома, където ариловата част е евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R5;
бифенилалкил с 13 до 18 въглеродни атома, където бифениловата част е евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R5;
арилалкенил с 8 до 16 въглеродни атома, където ариловата част е евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R3;
циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил с 4 до 12 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
наситен или ненаситен 5- до 10-членен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом, избран измежду О, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
k Of Г ‘ί ·· ···· • · · ·
R8R^N-Cj-C^-aAkokcuapuA-C]-Cfrалкил, където R8 u R9 ca независимо избрани от Сд-Сб-алкил или R8 и R9 заедно с азотния атом между тях образуват 5- до 7-членен наситен хетероцикличен пръстен, съдържащ евентуално кислороден атом, където ариловата група е фенил или нафтил;
или хетероарил-(СН2)о_б-, където хетероариловата група е 5 до 10 членна моноциклична или бициклична с един или два хетероатома, избрани независимо измежду O,S и N, и може да бъде евентуално заместена с една или две групи, избрани независимо от R5; R4 е водород, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атома, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
фенил или нафтил, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
С3- до С^-циклоалкил или бициклоалкил, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R6;
наситен или ненаситен 5- до 10-членен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом, избран измежду О, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи, избрани независимо от R5;
R5 е Н, С7-Сц-ароил, С2-Сб-алканоил, F, Cl, Br, I, CN, СНО, СдСд2-алкил, С2-Сд2-алкенил, С2-Сд2-алкинил, Сд-Сб-алкокси, арилокси, хетероарилокси, Сз-Сб-алкенилокси, Сз-Сб-алкинилокси, Сд-Сбалкоксиарил, Сд-Сб-алкоксихетероарил, Сд-Сб-алкиламиноалкокси, ·· ···· •j·;,
С1-С2-алкилендиокси, арилокси-СрС^-алкиламин, С[-С12-перфлуороалкил, 8(О)п-С1-Сб-алкил или S(O)n-apuA, където η е 0, 1 или 2; ОСОО-алкил, ОСОО-арил, OCONR6, СООН, СОО-С1-С6-алкил, COO-арил, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2-apuA, NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NH-xemepoapuA, SO2NHCO-apuA, CONHSO2-Ci-C6-aAkuA, CONHSO2-apuA, SO2NHCO-apuA, CONHSO2-Ci-C6-aAkuA, CONHSO2-apUA, NH2, OH, арил, хетероарил, С3-С8-и,иклоалкил; наситен или ненаситен 5- до 10-членен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом, избран измежду О, S или NR7;
където арил е фенил или нафтил, евентуално заместен с 1 или 2 групи, избрани от халоген, циано, амино, нитро, Οχ-Οβалкил, Cj-Сб-алкокси или хидрокси, а хетероарил е 5-7-членна хетероарилова група и съдържа хетероатом, избран измежду О, S или NR7;
R6 е Н, СрСр^-алкил, евентуално заместен с ОН; С3-Сб-алкенил, С3-Сб-алкинил, Οχ-Сб-перфлуороалкил, 8(О)п-С]-Сб-алкил или арил, където п е 0,1 или 2; или СО-хетероарил, където хетероарил е 5-10членна моно- или бициклична хетероарилова група с 1 до 3 хетероатома, избрани независимо от О, S или Ν-Οχ-.Οβ-алкил, а арил е фенил или нафтил, евентуално заместен с 1 до 2 групи, избрани от халоген, циано, амино, нитро, Сх-С^-алкил, Οχ-Οβалкокси или хидрокси;
R7 е R6 или представлява връзка;
или негова фармацевтично приемлива сол.
BG103760A 1997-02-27 1999-09-27 N-хидрокси-2-/алкил, арил или хетероарил сулфанил, сулфинил или сулфонил/-3-заместени алкил, арил или хетероариламиди като инхибитори на матрична металопротеиназа BG103760A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80672897A 1997-02-27 1997-02-27
PCT/US1998/002987 WO1998037877A1 (en) 1997-02-27 1998-02-17 N-hydroxy-2-(alkyl, aryl or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG103760A true BG103760A (bg) 2000-04-28

Family

ID=25194722

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103757A BG103757A (bg) 1997-02-27 1999-09-24 N-хидрокси-2-/алкил,арил или хетероарил сулфанил,сулфинил или сулфонил/-3-заместени алкил, арил или хетероариламиди като инхибитори на матрична металопротеиназа
BG103760A BG103760A (bg) 1997-02-27 1999-09-27 N-хидрокси-2-/алкил, арил или хетероарил сулфанил, сулфинил или сулфонил/-3-заместени алкил, арил или хетероариламиди като инхибитори на матрична металопротеиназа

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103757A BG103757A (bg) 1997-02-27 1999-09-24 N-хидрокси-2-/алкил,арил или хетероарил сулфанил,сулфинил или сулфонил/-3-заместени алкил, арил или хетероариламиди като инхибитори на матрична металопротеиназа

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP0973512B1 (bg)
JP (2) JP2001519777A (bg)
KR (2) KR20000075809A (bg)
CN (2) CN1210263C (bg)
AR (1) AR011451A1 (bg)
AT (2) ATE263554T1 (bg)
AU (2) AU748998B2 (bg)
BG (2) BG103757A (bg)
BR (2) BR9807803A (bg)
CA (2) CA2282656A1 (bg)
CY (1) CY2477B1 (bg)
DE (2) DE69823019T2 (bg)
DK (2) DK0970046T3 (bg)
EA (2) EA001742B1 (bg)
EE (2) EE04295B1 (bg)
ES (2) ES2212274T3 (bg)
GE (2) GEP20022626B (bg)
HK (1) HK1024875A1 (bg)
HU (2) HUP0001463A3 (bg)
IL (2) IL131258A0 (bg)
NO (2) NO314258B1 (bg)
NZ (2) NZ337336A (bg)
PL (2) PL335286A1 (bg)
PT (2) PT970046E (bg)
SK (2) SK115899A3 (bg)
TR (2) TR199902095T2 (bg)
TW (1) TW568900B (bg)
UA (1) UA58543C2 (bg)
WO (2) WO1998038163A1 (bg)
YU (2) YU41099A (bg)
ZA (2) ZA981625B (bg)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20000075955A (ko) * 1997-03-04 2000-12-26 죤 에이치. 뷰센 방향족 술포닐 알파-히드록시 히드록삼산 화합물
US6794511B2 (en) 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6638952B1 (en) * 1997-03-04 2003-10-28 Pharmacia Corporation Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
US7115632B1 (en) 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6005102A (en) 1997-10-15 1999-12-21 American Home Products Corporation Aryloxy-alkyl-dialkylamines
CN1231458C (zh) * 1997-10-15 2005-12-14 惠氏公司 新的芳氧基－烷基－二烷基胺类化合物
US20010039287A1 (en) * 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
PL341379A1 (en) * 1997-11-14 2001-04-09 Searle & Co Aromatic sulphone substituted hydroxamic acid as inhibitor of metalloprotease
US6750228B1 (en) * 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
IL137566A0 (en) * 1998-02-19 2001-07-24 American Cyanamid Co N-hydroxy-2-(alkyl, aryl or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
PT1004578E (pt) * 1998-11-05 2004-06-30 Pfizer Prod Inc Derivados hidroxamida do acido 5-oxo-pirrolidino-2-carboxilico
AR035311A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Derivados de acido hidroxamico que contienen alquinilo, como inhibidores de las metalloproteinasas de matriz y de la tace, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
AR035312A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Compuestos de acido hidroxamico que contienen alquinilo como inhibidores de metaloproteinasa de matriz/tace, composicion farmaceutica que los comprenden y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6358980B1 (en) * 1999-01-27 2002-03-19 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
AU775701B2 (en) * 1999-02-08 2004-08-12 G.D. Searle & Co. Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
SE9901572D0 (sv) 1999-05-03 1999-05-03 Astra Ab New compounds
US6511993B1 (en) 1999-06-03 2003-01-28 Kevin Neil Dack Metalloprotease inhibitors
CN1400968A (zh) * 2000-01-27 2003-03-05 美国氰胺公司 制备α－磺酰基异羟肟酸衍生物的方法
US6683093B2 (en) 2000-05-12 2004-01-27 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
AP2003002908A0 (en) 2001-05-11 2003-12-31 Pharmacia Corp Aromatic sulfone hydroxamates and their use as protease inhibitors
US6683078B2 (en) 2001-07-19 2004-01-27 Pharmacia Corporation Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors
EP2324830A1 (en) 2002-03-05 2011-05-25 TransTech Pharma Inc. Process for the preparation of a monocyclic azole derivative that inhibits the interaction of ligands with rage
WO2003091247A2 (en) 2002-04-25 2003-11-06 Pharmacia Corporation Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
WO2004000811A1 (en) * 2002-06-25 2003-12-31 Pharmacia Corporation Arylsulfonylhydroxamic acid and amide derivatives and their use as protease inhibitors
TW200418825A (en) 2002-12-16 2004-10-01 Hoffmann La Roche Novel (R)-and (S) enantiomers of thiophene hydroxamic acid derivatives
US7423176B2 (en) 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
JP2009519349A (ja) 2005-12-15 2009-05-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を変調する化合物
WO2008014199A2 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor
CA2664310A1 (en) 2006-09-25 2008-04-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
EP2089365A1 (en) * 2006-10-05 2009-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derived metalloprotease inhibitors
US7879911B2 (en) 2007-02-01 2011-02-01 Johnson Alan T Hydroxamic acid derivatives of phenoxy-acetic acids and analogs useful as therapeutic agents for treating anthrax poisoning
WO2009061652A1 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
US8178568B2 (en) 2008-07-10 2012-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfone compounds which modulate the CB2 receptor
CA2737639A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the cb2 receptor
US8299103B2 (en) 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
EP2443107B1 (en) 2009-06-16 2018-08-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Azetidine 2 -carboxamide derivatives which modulate the cb2 receptor
JP2013505295A (ja) 2009-09-22 2013-02-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を選択的に調節する化合物
TWI517850B (zh) 2009-09-30 2016-01-21 Ｖｔｖ治療有限責任公司 經取代之咪唑衍生物及其使用方法
CA2774250C (en) * 2009-10-13 2013-12-17 Pfizer Inc. C-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
JP2013517271A (ja) 2010-01-15 2013-05-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
EP2542539B1 (en) 2010-03-05 2014-02-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Tetrazole compounds which selectively modulate the cb2 receptor
JP5746764B2 (ja) 2010-07-22 2015-07-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
AU2011303013B2 (en) * 2010-09-17 2014-08-21 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for maintaining platelet function
ES2603740T3 (es) * 2012-07-18 2017-03-01 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Nuevos compuestos antifibrinolíticos
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
AR100428A1 (es) 2014-05-16 2016-10-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos quinazolina-4(3h)-ona
CN107188837B (zh) * 2017-06-06 2019-05-28 温州大学 一种α-酰基高烯丙基硫醚类化合物的合成方法
JP2022512584A (ja) 2018-10-04 2022-02-07 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 角皮症を処置するためのｅｇｆｒインヒビター

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50121218A (bg) * 1974-03-01 1975-09-23
DE2424742C3 (de) * 1974-05-21 1982-04-22 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Thiophenderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3994997A (en) * 1975-05-09 1976-11-30 Gulf Oil Corporation O,O-diethyl-O-carboxamidophosphate esters
GB1520812A (en) * 1975-10-02 1978-08-09 Lafon Labor Benzhydrylsulphinyl derivatives
GB1574822A (en) * 1976-03-23 1980-09-10 Lafon Labor Acetohydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
FR2528041A1 (fr) * 1982-06-04 1983-12-09 Lafon Labor Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2561646B1 (fr) * 1984-03-23 1987-10-09 Lafon Labor Derives d'acide (a-(alkylaminomethyl)-benzyl)-thioacetique, procede de preparation et utilisation en therapeutique
IL92915A0 (en) * 1989-01-05 1990-09-17 Ciba Geigy Ag Certain pyrrolylphenyl-substituted hydroxamic acid derivatives
WO1993020047A1 (en) * 1992-04-07 1993-10-14 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
FR2708201B1 (fr) * 1993-06-30 1995-10-20 Lafon Labor Utilisation de dérivés d'acétamide pour la fabrication de médicaments.
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
AU701279B2 (en) * 1995-05-10 1999-01-21 Darwin Discovery Limited Peptide compounds which inhibit metalloproteinase and TNF liberation and their therapeutic uses
US5665777A (en) * 1995-11-14 1997-09-09 Abbott Laboratories Biphenyl hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
EP0871439B1 (en) * 1996-01-02 2004-03-31 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted (aryl, heteroaryl, arylmethyl or heteroarylmethyl) hydroxamic acid compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0002092A2 (hu) 2001-04-28
DE69820424D1 (en) 2004-01-22
AR011451A1 (es) 2000-08-16
EP0973512B1 (en) 2004-04-07
DE69823019T2 (de) 2005-03-31
CN1252790A (zh) 2000-05-10
PT973512E (pt) 2004-07-30
KR20000075808A (ko) 2000-12-26
EE9900369A (et) 2000-04-17
CA2282655A1 (en) 1998-09-03
PT970046E (pt) 2004-04-30
BG103757A (bg) 2000-04-28
DK0973512T3 (da) 2004-07-12
GEP20022627B (en) 2002-02-25
TW568900B (en) 2004-01-01
EA199900769A1 (ru) 2000-04-24
DE69823019D1 (de) 2004-05-13
NO994124D0 (no) 1999-08-26
TR199901901T2 (xx) 1999-12-21
HK1024875A1 (en) 2000-10-27
IL131258A0 (en) 2001-01-28
HUP0002092A3 (en) 2002-06-28
JP2001513771A (ja) 2001-09-04
DE69820424T2 (de) 2004-10-14
WO1998037877A1 (en) 1998-09-03
GEP20022626B (en) 2002-02-25
NO314302B1 (no) 2003-03-03
CN1210263C (zh) 2005-07-13
EP0973512A1 (en) 2000-01-26
AU748998B2 (en) 2002-06-13
KR20000075809A (ko) 2000-12-26
EE04150B1 (et) 2003-10-15
BR9807803A (pt) 2000-02-22
TR199902095T2 (xx) 1999-12-21
SK115899A3 (en) 2000-05-16
EA001742B1 (ru) 2001-08-27
PL335401A1 (en) 2000-04-25
BR9807802A (pt) 2000-03-21
HUP0001463A2 (hu) 2000-08-28
SK115799A3 (en) 2000-09-12
NO314258B1 (no) 2003-02-24
NO994124L (no) 1999-10-26
NO994125D0 (no) 1999-08-26
AU6168698A (en) 1998-09-18
EA003836B1 (ru) 2003-10-30
EP0970046A1 (en) 2000-01-12
ZA981625B (en) 1999-08-26
ZA981628B (en) 2000-02-28
EP0970046B1 (en) 2003-12-10
NZ337336A (en) 2001-05-25
WO1998038163A1 (en) 1998-09-03
EE9900371A (et) 2000-04-17
EE04295B1 (et) 2004-06-15
AU726204B2 (en) 2000-11-02
YU41099A (sh) 2002-06-19
CY2477B1 (en) 2005-06-03
NO994125L (no) 1999-10-26
YU40999A (sh) 2002-06-19
HUP0001463A3 (en) 2001-04-28
IL131257A0 (en) 2001-01-28
ATE256107T1 (de) 2003-12-15
CA2282656A1 (en) 1998-09-03
AU6436898A (en) 1998-09-18
DK0970046T3 (da) 2004-04-13
PL335286A1 (en) 2000-04-10
NZ337298A (en) 2002-11-26
UA58543C2 (uk) 2003-08-15
EA199900768A1 (ru) 2000-08-28
ES2217540T3 (es) 2004-11-01
ES2212274T3 (es) 2004-07-16
ATE263554T1 (de) 2004-04-15
CN1252713A (zh) 2000-05-10
JP2001519777A (ja) 2001-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG103760A (bg) N-хидрокси-2-/алкил, арил или хетероарил сулфанил, сулфинил или сулфонил/-3-заместени алкил, арил или хетероариламиди като инхибитори на матрична металопротеиназа
US6331563B1 (en) N-Hydroxy-2-(Alkyl, Aryl, or Heteroaryl, Sulfanyl, Sulfinyl or Sulfonyl)-3-Substituted Alkyl, Aryl or Heteroarylamides as Matrix Metalloproteinase inhibitors
AU757719B2 (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US6342508B1 (en) N-hydroxy-2-(Alkyl,Aryl or Heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl) 3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
CZ20003036A3 (cs) Inhibitory metaloproteinázy matrice
CZ305999A3 (cs) Inhibitory metalloproteinázy
CZ306099A3 (cs) Inhibitory metalloproteinázy
MXPA00008095A (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors