【発明の詳細な説明】
マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬としてのN-ヒドロキシ-
2-(アルキル、アリール、またはヘテロアリールスルファニル、スルフィニル
またはスルホニル)-3-置換アルキル、アリールまたはヘテロアリールアミド
発明の背景
マトリクス金属プロテイナーゼ(MMP)は、結合組織や基底膜の病理学的破壊
に関係している酵素群である。これらの亜鉛含有エンドペプチダーゼは、コラゲ
ナーゼ、ストロメリシンおよびゼラチナーゼを含む酵素のいくつかのサブセット
からなる。これらのクラスのうち、ゼラチナーゼは腫瘍の増殖や転移に最も密接
に関与しているMMPであることが示されている。ゼラチナーゼの発現レベルが
悪性腫瘍において上昇することや、ゼラチナーゼが基底膜を破壊することができ
、それにより腫瘍転移をもたらしうることは、公知である。充実性腫瘍の増殖に
必要とされる血管形成は、その病理学にゼラチナーゼ成分が関係していることも
、最近示されている。さらに、ゼラチナーゼがアテローム動脈硬化症に関連する
プラーク破裂に関与していることを示唆する証拠が存在する。他のMMP媒介性
疾患としては、再狭窄、MMP媒介性骨減少症、中枢神経系の炎症性疾患、皮膚
の老化、腫瘍増殖、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、敗血症性関節炎、角膜潰
瘍、異常創傷治癒、骨疾患、蛋白尿、大動脈瘤、外傷性関節損傷後の変性軟骨減
少、神経系の脱髄疾患、肝硬変、腎臓の糸球体疾患、胎膜の早期破裂、炎症性腸
疾患、歯周疾患、老人性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、未
熟児網膜症、眼炎、円錐角膜、シューグレン症候群、近視、眼腫、眼の血管形成
/血管新生、角膜移植後拒絶反応などが挙げられる。最近の総説については、以
下の文献を参照されたい:(1)リースント・アドバンシズ・イン・マトリクス・
メタロプロテイナーゼ・インヒビター・リサーチ(Recent Advances in Matrix M
etalloproteinase Inhibitor Research)、アール・ピー・ベケット(R.P.Beckett
)、エイ・エイチ・デーヴィッドソン(A.H.Davidson)、エイ・エイチ・ドラモン
ド(A.H.Drummond)、ピー・ハックスレー(P.Huxley)およびエム・ホイッテカー
(M.Whittaker)、リサーチ・フォーカス(Research Focus),Vol.1,16-26,(1996)、
(2)カレント・オピニオン・オン・テラピューティックス・パテンツ(Curr.Opin
.Ther.Patents)(1994)4(1):7-16、(3)カレント・メディシナル・ケミストリ
ー(Curr.Medicinal Chem.)(1995)2:743-762、(4)エクスパート・オピニオン・
オン・テラピューティックス・パテンツ(Exp.Opin.Ther.Patents)(1995)5(2)
:1087-110、(5)エクスパート・オピニオン・オン・テラピューティックス・パ
テンツ(Exp.Opin.Ther.Patents)(1995)5(12):1287-1196。
TNF-α変換酵素(TACE)は、膜結合性TNF-α前駆タンパクからのTN
F-αの形成を触媒する。TNF-αは、その十分に立証された抗腫瘍特性に加え
て、現在、慢性関節リウマチ、敗血症性ショック、移植後拒絶反応、悪液質、食
欲不振、炎症、うっ血性心不全、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患、イン
スリン抵抗性およびHIV感染症などで役割を果たしていると考えられる炎症誘
発性サイトカインである。例えば、抗TNF-α抗体および形質転換動物を用い
た研究では、THF-αの形成を妨げれば、関節炎の進行が阻害されることが立
証されている。この観察結果は、最近、ヒトに対しても同様に拡張されている。
それゆえ、MMPおよびTACEに対する低分子阻害薬は、様々な疾患状態を
治療するのに有効であると期待される。文献にはMMPおよびTACEに対する
様々な阻害薬が同定され開示されているが、これら分子の大多数は、ペプチド系
またはペプチド様の化合物であり、かかる化合物に共通して、それらの臨床有効
性を制限する生物学的利用能および薬物動力学に関する問題点を有すると考えら
れる。それゆえ、上記疾患状態の有効な長期治療には、MMPおよび/またはT
ACEに対する低分子量で有効な長期作用性の経口的に生物学的利用可能な阻害
薬が非常に望ましい。
最近、アリールスルホンアミド-置換ヒドロキサム酸を開示する2つの文献が
現れた(米国特許第5,455,258号および欧州特許出願第606,046号)。これらの文献
は、CGS 27023Aにより例示される化合物を包含している。これらは、今日まで
に開示された唯一の非ペプチド系マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬である。 サラ(Salah)ら、リービッヒズ・アナーレン・デア・ヒェミー(Liebigs Ann.Ch
em.),195,(1973)は、一般式上1示される幾つかのアリール置換チオおよびアリ
ール置換スルホニルアセトヒドロキサム酸誘導体を開示している。これらの化合
物は、マンニッヒ(Mannich)反応を調べるために調製された。引き続いて、それ
らは、殺菌活性について試験された。
米国特許第4,933,367号には、幾つかのスルホンカルボン酸が開示されている
。それらの化合物は、血糖降下活性を示すことが判明した。
発明の要旨
本発明は、関節炎、腫瘍の転移、組織潰瘍、異常創傷治癒、歯周疾患、骨疾患
、糖尿病(インスリン抵抗性)およびHIV感染症の治療用の、マトリクス金属プ
ロテイナーゼ(MMP)およびTNF-α変換酵素(TACE)に対する新規な低分
子量非ペプチド系阻害薬に関する。
本発明によれば、一般式I:
[式中、
R1は、所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換され
ていてもよい、炭素数1〜18のアルキル;
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、1〜3個の二重結合を有する炭素数3〜18のアルケニル;
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、1〜3個の三重結合を有する炭素数3〜18のアルキニル;
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、炭素数6〜10のアリール;
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、炭素数3〜8のシクロアルキル;
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、O、SまたはNR7から選択される1個のヘテロ原子を含む飽和または
不飽和の単環式または二環式のヘテロ環;あるいは、
ヘテロアリール-(CH2)0-6-(ここで、ヘテロアリール基は、O、SおよびN
から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の
5〜10員環であり、所望により、R5から独立して選択される1または2個の
基で置換されていてもよい);
Aは、-S-、-SO-または-SO2-;
R2およびR3は、独立して、H;
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、炭素数1〜18のアルキル;
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、1〜3個の二重結合を有する炭素数3〜18のアルケニル;
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、1〜3個の三重結合を有する炭素数3〜18のアルキニル;
炭素数7〜16のアリールアルキル(ここで、アリールは、所望により、R5か
ら独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい);
炭素数13〜18のビフェニルアルキル(ここで、ビフェニルは、所望により
、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい);
炭素数8〜16のアリールアルケニル(ここで、アリールは、所望により、R5
から独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい);
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、炭素数4〜12のシクロアルキルアルキルまたはビシクロアルキルアル
キル;
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、O、SまたはNR7から選択される1個のヘテロ原子を含む飽和または
不飽和の単環式または二環式の5〜10員ヘテロ環;
R8R9N-C1-C6-アルコキシアリール-C1-C6-アルキル(ここで、R8および
R9は、独立して、C1-C6アルキルから選択されるか、あるいは、R8およびR9
は、介在する窒素と共に、所望により、酸素原子を含む飽和5〜7員ヘテロ環を
形成し、また、アリール基は、フェニルまたはナフチルである);あるいは、
ヘテロアリール-(CH2)0-6-(ここで、ヘテロアリール基は、O、SおよびN
から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の
5〜10員環であり、所望により、R5から独立して選択される1または2個の
基で置換されていてもよい)から選択され;
R4は、水素;
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、炭素数1〜6のアルキル;
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、1〜3個の二重結合を有する炭素数3〜18のアルケニル;
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、1〜3個の三重結合を有する炭素数3〜18のアルキニル;
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、フェニルまたはナフチル;
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、C3-C8シクロアルキルまたはビシクロアルキル;あるいは、
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、O、SまたはNR7選択される1個のヘテロ原子を含む飽和または不飽
和の単環式または二環式の5〜10員ヘテロ環;
R5は、H、C7-C11アロイル、C2-C6アルカノイル、F、Cl、Br、I、
CN、CHO、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、
C1-C6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C3-C6アルケニ
ルオキシ、C3-C6アルキニルオキシ、C1-C6アルコキシアリール、C1-C6ア
ルコキシヘテロアリール、C1-C6アルキルアミノアルコキシ、C1-C2アルキレ
ンジオキシ、アリールオキシ-C1-C6アルキルアミン、C1-C12ペルフルオロア
ルキル、S(O)n-C1-C6アルキルまたはS(O)n-アリール(ここで、nは、0、
1または2);OCOOアルキル、OCOOアリール、OCONR6、COOH、
COO-C1-C6アルキル、COOアリール、CONR6R6、CONHOH、NR6
R6、SO2NR6R6、NR6SO2アリール、NR6CONR6R6、NHSO2C
F3、SO2NHヘテロアリール、SO2NHCOアリール、CONHSO2-C1-
C6アルキル、CONHSO2アリール、SO2NHCOアリール、CONHSO2
-C1-C6アルキル、CONHSO2アリール、NH2、OH、アリール、ヘテロア
リール、C3-C8シクロアルキル、あるいは;O、SまたはNR7から選択される
1個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環式または二環式の5〜10員ヘ
テロ環(ここで、アリールは、所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ
、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたはヒドロキシから選択される1また
は2個の基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、また、ヘテ
ロアリールは、5〜7員ヘテロアリール基であり、O、SまたはNR7から選択
されるヘテロ原子を含む);
R6は、H;所望により、OHで置換されていてもよいC1-C18アルキル;C3
-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C1-C6ペルフルオロアルキル、S(O)n-
C1-C6アルキルまたはアリール(ここで、nは、0、1または2);あるいは、
COヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、O、SまたはN-C1-
C6アルキルから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式または
二環式の5〜10員ヘテロアリール基であり、また、アリールは、所望により、
ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまた
はヒドロキシから選択される1または2個の基で置換されていてもよいフェニル
またはナフチルである);
R7は、R6であるか、あるいは、結合を形成する]
で示される一群の化合物およびその医薬上許容される塩が提供される。
本発明のより好ましい態様は、一般式(Ia):
[式中、
R1は、所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換され
ていてもよい、炭素数1〜18のアルキル;
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、1〜3個の二重結合を有する炭素数3〜18のアルケニル;
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、1〜3個の三重結合を有する炭素数3〜18のアルキニル:
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、炭素数6〜10のアリール;
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、炭素数3〜8のシクロアルキル;
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、O、SまたはNR7から選択される1個のヘテロ原子を含む飽和または
不飽和の単環式または二環式の5〜10員ヘテロ環;あるいは、
ヘテロアリール-(CH2)1-6-(ここで、ヘテロアリール基は、O、SおよびN
から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含む5〜6員であり、所望
により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい)
;
Aは、-S-、-SO-または-SO2-;
R2およびR3は、独立して、H;
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、炭素数1〜18のアルキル;
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、1〜3個の二重結合を有する炭素数3〜18のアルケニル;
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、1〜3個の三重結合を有する炭素数3〜18のアルキニル;
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、炭素数7〜16のアリールアルキル;
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、炭素数13〜18のビフェニルアルキル;
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、炭素数8〜16のアリールアルケニル;
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、炭素数4〜12のシクロアルキルアルキルまたはビシクロアルキルアル
キル;
所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていて
もよい、O、SまたはNR7から選択される1個のヘテロ原子を含む飽和または
不飽和の単環式または二環式のヘテロ環;
R8R9N-C1-C6-アルコキシアリール-C1-C6-アルキル(ここで、R8および
R9は、独立して、C1-C6アルキルから選択されるか、あるいは、R8およびR9
は、介在する窒素と共に、所望により、酸素原子を含む飽和5〜7員ヘテロ環を
形成し、また、アリール基は、フェニルまたはナフチルである);あるいは、
ヘテロアリール-(CH2)0-6-(ここで、ヘテロアリール基は、O、SおよびN
から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の
5〜10員環であり、所望により、R5から独立して選択される1または2個の
基で置換されていてもよい)から選択され;
R4は、水素、または、所望により、R5から独立して選択される1または2個
の基で置換されていてもよい、炭素数1〜6のアルキル;
R5は、H、C7-C11アロイル、C2-C6アルカノイル、F、Cl、Br、I、
CN、CHO、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルアミノ-
C1-C6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C3-C6アルケニ
ルオキシ、C3-C6アルキニルオキシ、C1-C6アルコキシアリール、C1-C6ア
ルコキシヘテロアリール、アリールオキシ-C1-C6アルキルアミン、C1-C2-ア
ルキレンジオキシ、C1-C6ペルフルオロアルキル、S(O)n-C1-C6アルキル、
S(O)n-アリール(ここで、nは、0、1または2);OCONR6、COOH、
COO-C1-C6アルキル、COOアリール、CONR6R6、CONHOH、NR6
R6、SO2NR6R6、NR6SO2アリール、NR6CONR6、NHSO2CF3
、NH2、OH、アリール、ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキル、あるいは
;O、SまたはNR7から選択される1個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和
の単環式または二環式の5〜10員ヘテロ環(ここで、アリールは、フェニルま
たはナフチルであり、また、ヘテロアリールは、O、SまたはNR7から選択さ
れるヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環である);
R6は、H;所望により、OHで置換されていてもよいC1-C6アルキル;C3-
C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C1-C6ペルフルオロアルキル;S(O)n-
C1-C6アルキルまたはアリール;あるいは、COヘテロアリール(ここで、ヘテ
ロアリールは、O、SまたはN-C1-C6アルキルから独立して選択される1〜3
個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の5〜10員ヘテロアリール基であり
、また、アリールは、所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、C1-C6
アルキル、C1-C6アルコキシまたはヒドロキシから選択される1または2個の
基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである);
R7は、R6であるか、あるいは、結合を形成する]
で示される一群の化合物およびその医薬上許容される塩である。
最も好ましい化合群は、下記の式(Ib):[式中、
R1は、所望により、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C6-C10アリー
ルオキシ、またはヘテロアリールオキシ、C3-C6アルケニルオキシ、C3-C6ア
ルキニルオキシ、C1-C6アルコキシアリール、C1-C6アルコキシヘテロアリー
ル、ハロゲン、S(O)n-C1-C6アルキル(ここで、nは、0、1または2)で置
換されていてもよい、フェニル、ナフチル、炭素数1〜18のアルキル、ピリジ
ル、チエニル、イミダゾリルまたはフラニルなどのヘテロアリール;チエニルま
たはフラニルは、所望により、C1-C6アルキルで置換されていてもよい(ここで
、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、また、ヘテロアリールは、O、
SまたはNR7から選択されるヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ芳香族基である)
;
Aは、-S-、-SO-または-SO2-;
R2は、炭素数1〜12のアルキル、1〜3個の二重結合を有する炭素数3〜
12のアルケニル、1〜3個の三重結合を有する炭素数3〜12のアルキニル、
またはピリジルアルキル(ここで、アルキル基は、炭素数1〜6);
R3は、炭素数1〜12のアルキル;炭素数3〜10のアルケニル;炭素数4
〜14のアルカジエニル;炭素数3〜10のアルキニル;炭素数7〜12のアリ
ールアルキル;炭素数13〜18のビフェニルアルキル;シクロアルキルアルキ
ル(ここで、シクロアルキル部分は、炭素数4〜7であり、また、アルキル基は
、炭素数1〜6);ピペリジニル-C1-C6アルコキシアリール-C1-C6アルキル
、フェノキシ-C1-C6アルキル、ジ(C1-C6)アルキルアミノ-C1-C6アルコキ
シアリール-C1-C6アルキル、モルホリニル-C1-C6アルコキシアリール-C1-
C6アルキル、またはアゼパニル-C1-C6アルコキシアリール-C1-C6アルキル
、
または-C1-C6アルキルアミノ-C1-C6アルコキシアリール-C1-C6アルキル;
炭素数8〜16のアリールアルケニル;ピリジニル-C1-C6アルキルまたはキノ
リニル-C1-C6アルキル;および
R4は、水素または炭素数1〜6のアルキルである]
で示される化合物およびその医薬上許容される塩である。
上で定義した「アルキル」、「アリール」、「ヘテロ環」、および「ヘテロアリール
」という用語は、ここでさらに定義される。「アルキル」という用語は、直鎖ま
たは有枝鎖の炭化水素基であり、上記と異なるように定義されない限り、炭素数
1〜6の低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルを
意味する。「アリール」という用語は、上記と異なるように定義されない限り、
炭素数6〜10の芳香族炭化水素を意味し、例えば、フェニルまたはナフチル基
を意味する。「ヘテロ環」という用語は、特に断らない限り、炭素数5〜10(
そのうち、1〜3個の原子は、O、SおよびNから選択されるヘテロ原子である
)の飽和または不飽和であるが、非芳香族系の単環式または二環式の環系を意味
する。ヘテロ環の例は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テ
トラヒドロフラン、ジヒドロピラン、チアゾリジン、オキサゾリジン、デカヒド
ロキノリン、デカヒドロイソキノリン、オキサチアゾリジンなどである。「ヘテ
ロアリール」という用語は、特に断らない限り、O、SまたはNから選択される
1〜3個のヘテロ原子を含む炭素数5〜10の芳香族ヘテロ環を意味し、ピリジ
ン、フラン、チオフェン、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン
、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどのヘテロ環で示される。
本発明の最も好ましいマトリクス金属プロテイナーゼおよびTACE阻害性化
合物は、
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2,5-ジメチル-ヘキサ-4-エン酸ヒ
ドロキシアミド、
3-(ビフェニル-4-イル)-N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニ
ル)-2-メチル-プロピオンアミド、
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2
-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオンアミド、
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2
-モルホリン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオンアミド、
2-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-メトキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-プロピオン酸ヒドロキシアミド、
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-[4-(N,N
-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオンアミド、
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[3-(2
-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオンアミド、
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[3-(2
-モルホリン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオンアミド、
N-ヒドロキシ-2-(4-エトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(N
,N-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオンアミド、
N-ヒドロキシ-2-(4-エトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(N
,N-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオンアミド、
N-ヒドロキシ-2-(4-n-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-
(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオンアミド、
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[3-(N
,N-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオンアミド、
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-ピリジ
ン-3-イル-プロピオンアミド、
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-キノリ
ン-6-イル-プロピオンアミド、
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-ブタ-2-イニル-ヘキサ-4-イン酸
ヒドロキシアミド、
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5-メチル-2-(3-メチル-ブタ-2-エ
ニル)-ヘキサ-4-エン酸ヒドロキシアミド、および
2R*-(4-メトキシ-フェニル-S*-スルフィニル)-ヘプタン酸ヒドロキシアミ
ド、
またはそれらの医薬上許容される塩である。
式I、IaおよびIbで示される化合物の定義は、R1、R2、R3およびR4が
不斉炭素を含む場合、下で考察する活性を有するすべての可能な立体異性体およ
びその混合物を包含するものと理解される。特に、それは、必要な活性を有すラ
セミ体および光学異性体を包含する。光学異性体は、標準的な分離技術により、
純粋な形態で得られる場合がある。医薬上許容される塩は、医薬上許容される有
機酸および無機酸、例えば、乳酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ
酸、マロン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、お
よび類似した公知の許容される酸などから誘導されるものである。
本発明は、それに応じて、本発明の化合物を医薬上許容される担体と組合わせ
てなる医薬組成物を提供する。特に、本発明は、有効量の本発明の化合物と医薬
上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。
これらの組成物は、好ましくは、経口投与用とされる。しかし、それらは、他
の投与方式、例えば、患者に対する非経口投与用としてもよい。
投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は、単位量の形態であることが好
ましい。適当な単位量の形態としては、錠剤、カプセル剤、および、小袋または
バイアルに入った散剤などが挙げられる。かかる単位量の形態は、本発明の化合
物を0.1〜100mg含有しうる。本発明の化合物は、1kg当たり約0.01
〜100mgの用量範囲で経口的に投与することができる。かかる組成物は、1
日に1〜6回、より一般的には1日に1〜4回、投与しうる。
本発明の組成物は、従来の賦形剤、例えば、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤
、香味剤などを用いて、処方しうる。それらは、従来の方法で処方される。
また、本発明によれば、本発明の化合物を製造する方法が提供される。
本発明の方法
本発明の化合物は、下で概説する一般的な方法の一つに従って調製すればよい
。
スキーム1に概説するように、K2CO3を塩基として用い、還流アセトン中に
おける置換または無置換(スキーム2)のいずれかのα-ブロモ酢酸エステル誘導
体を用いて、適当に置換されたメルカプタン誘導体をアルキル化した。かくして
得られたスルフィド誘導体は、CH2Cl2中におけるm-クロロ過安息香酸を用
いるか、あるいは、メタノール/水中におけるオキソン(Oxone)を用いて酸化し
た。上記の方法で得られたスルホンは、様々なハロゲン化アルキルを用いて、さ
らにアルキル化して二置換誘導体を得るか、あるいは、室温でNaOH/MeO
Hを用いて加水分解することができる。しかし、エチルエステルを用いる代わり
に、第三ブチルエステルが存在すれば、加水分解は室温でTFA/CH2Cl2を
用いて実施することができる。引き続いて、得られたカルボン酸は、塩化オキサ
リル/DMF(触媒量)およびヒドロキシルアミン/トリエチルアミンと反応させる
ことによりヒドロキサム酸誘導体に変換した。
スキーム1
合成:
スキーム3に概説するように、スルフィド誘導体は、0℃、THF中で、リチ
ウムビス(トリメチルシリル)アミドを用いて、さらにアルキル化することができ
る。アルキル化された、すなわち一置換された化合物を加水分解し、ヒドロキサ
ム酸誘導体に変換した。これらのスルフィドヒドロキサム酸誘導体をMeOH溶
液中、H2O2で酸化することにより、スルフィニル誘導体を調製した。
ジエタノールアミンおよび適当に置換されたハロゲン化アルキルまたはアリー
ルから出発して、対応する1-置換-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペ
リジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した(スキーム4)。N-置換ジエ
タノールアミン誘導体は、塩化チオニルを用いて、ジクロロ化合物に変換した。
対応する二塩化物は、沸騰アセトン中、K2CO3/18-クラウン-6の存在下で
、置換スルホニル酢酸エチルエステル誘導体と反応させた。かくして得られた1
-置換-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチル
エステルは、スキーム4に概説するように、ヒドロキシアミドに変換した。ある
いは、
スキーム2
合成:
これらの化合物類および他のヘテロ環は、スキーム5および6に示すように調製
することができる。
スキーム3合成:
スキーム4
スキーム5 スキーム6
あるいは、スキーム7〜11は、固相担体を用いたヒドロキサム酸化合物の調製
方法を示す。
スキーム7
試薬および条件:a)2-ハロ酸(3.0当量);1-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物(HOBt、6.0当量);1,3-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC
、4.0当量);DMF、25℃;2〜16時間。b)チオール(5.0当量);ヨウ
化ナトリウム(5.0当量):1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(
DBU、3.0当量);THF;25℃;12〜16時間。c)70% tert-ブチ
ルヒドロペルオキシド(40当量);ベンゼンスルホン酸(2.0当量);DCM;
25℃;12〜24時間。d)mCPBA(5.0当量);DCM;25℃;12〜
24時間。e)TFA:DCM(1:1);25℃;1時間。
4-O-メチルヒドロキシルアミン-フェノキシメチル-コポリ(スチレン-1%-
ジビニルベンゼン)-樹脂(ヒドロキシルアミン樹脂)を2-ハロ酸とカップリング
させれば、ヒドロキサメートエステル樹脂が得られる。カップリング反応は、室
温、DMFなどの不活性溶媒中、DICなどのカルボジイミドの存在下で実施し
うる。ハロゲン基は、室温、THFなどの不活性溶媒中、DBUなどの塩基の存
在下、チオールで置換しうる。スルフィドは、室温、DCMなどの不活性溶媒中
、ベンゼンスルホン酸などの酸触媒の存在下、tert-ブチルヒドロペルオキシド
などの酸化剤と反応させることにより、スルホキシドに酸化しうる。あるいは、
ス
ルフィドは、室温、DCMなどの不活性溶媒中、m-クロロ過安息香酸などの酸
化剤と反応させることにより、スルホンに酸化しうる。これらのスルフィド、ス
ルホキシド、またはスルホンは、DCMなどの不活性溶媒中、トリフルオロ酢酸
などの酸で処理して、遊離ヒドロキサム酸を遊離させうる。
スキーム8は、芳香環に結合したアルコキシ基を有するヒドロキサム酸を調製
する方法を示す。
スキーム8
試薬および条件:a)2-ハロ酸(3.0当量);1-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物(HOBt、6.0当量);1,3-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC
、4.0当量);DMF、25℃;2〜16時間。b)4-フルオロベンゼンチオー
ル(5.0当量);ヨウ化ナトリウム(5.0当量);1,8-ジアザビシクロ[5.4.
0]
ウンデカ-7-エン(DBU、3.0当量);THF;25℃;12〜16時間。c)
アルコール(15.0当量);水素化ナトリウム(15.0当量);DMF;80℃;
15時間。d)70% tert-ブチルヒドロペルオキシド(40当量);ベンゼンス
ルホン酸(2.0当量);DCM;25℃;12〜24時間。e)mCPBA(5.0
当量);25℃;12〜24時間;f)TFA:DCM(1:1);25℃;1時間
。
上記のように、ヒドロキシルアミン樹脂を2-ハロ酸とカップリングさせ、ハ
ロ基をフルオロベンゼンチオールで置換しうる。次いで、フルオロ基を、約80
℃、DMFなどの不活性溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、アルコ
ールで置換しうる。次いで、上記のように、アルコキシベンゼンスルファニルヒ
ドロキサメートエステルを対応するスルフィニルまたはスルホニルヒドロキサメ
ートエステルのいずれかに酸化しうる。上記のように、遊離ヒドロキサム酸を遊
離させうる。
スキーム9は、2-ビスアリールスルファニル-、スルフィニル-、およびスル
ホニルヒドロキサム酸を調製する方法を示す。
スキーム9
試薬および条件:a)2-ハロ酸(3.0当量);1-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物(HOBt、6.0当量);1,3-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC
、4.0当量);DMF、25℃;2〜16時間。b)4-ブロモベンゼンチオール
(5.0当量);ヨウ化ナトリウム(5.0当量);1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]
ウンデカ-7-エン(DBU)3.0当量);THF;25℃;12〜16時間。c)
70% tert-ブチルヒドロペルオキシド(40当量);ベンゼンスルホン酸(2.0
当量);DCM;25℃;12〜24時間。d)mCPBA(5.0当量);DCM
;25℃;12〜24時間;e)アリールホウ素酸(2.0当量);テトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1当量);10%炭酸ナトリウム水溶
液(10.0当量);DME;80℃;8時間。f)TFA:DCM(1:1);25
℃;1時間。
上記のように、ヒドロキシルアミン樹脂を2-ハロ酸とカップリングさせ、ハ
ロ基をブロモベンゼンチオールで置換しうる。次いで、上記のように、ブロモベ
ンゼンスルファニルヒドロキサメートエステルを対応するスルフィニルまたはス
ルホニルヒドロキサメートエステルのいずれかに酸化しうる。次いで、ブロモ基
を、約80℃、DMEなどの不活性溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0)などの触媒および炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、アリ
ールホウ素酸と反応させることにより、アリール基で置換しうる。上記のように
、遊離ヒドロキサム酸を遊離させうる。
スキーム10は、芳香環に結合したアミン基を有するヒドロキサム酸を調製す
る方法を示す。
スキーム10 試薬および条件:a)2-ハロ酸(3.0当量);1-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物(HOBt、6.0当量);1,3-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC
、4.0当量);DMF、25℃;2〜16時間。b)4-ブロモベンゼンチオール
(5.0当量);ヨウ化ナトリウム(5.0当量);1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]
ウンデカ-7-エン(DBU)3.0当量);THF;25℃;12〜16時間。c)
アミン(20.0当量);トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.
2当量);(S)-(-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル((
S)-BINAP、0.8当量);ナトリウムtert-ブトキシド(18.0当量);ジオ
キサン;80℃、8時間;d)TFA:DCM(1:1);25℃;1時間。
上記のように、ヒドロキシルアミン樹脂を2-ハロ酸とカップリングさせ、ハ
ロ基をブロモベンゼンチオールで置換しうる。次いで、ブロモ基を、約80℃、
ジオキサンなどの不活性溶媒中、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
(0)などの触媒および(S)-BINAPなどのリガンドおよびナトリウムtert-ブ
トキシドなどの塩基の存在下、アミンで置換しうる。上記のように、遊離ヒドロ
キサム酸を遊離させうる。
スキーム11は、芳香環に結合したスルホネート基を有するヒドロキサム酸を
調製する方法を示す。
スキーム11 試薬および条件:a)2-ハロ酸(3.0当量);1-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物(HOBt、6.0当量);1,3-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC
、4.0当量);DMF、25℃;2〜16時間。b)4-ヒドロキシベンゼンチオ
ール(5.0当量);ヨウ化ナトリウム(5.0当量);1,8-ジアザビシクロ[5.4
.0]ウンデカ-7-エン(DBU、3.0当量);THF;25℃;12〜16時間
。c)塩化スルホニル(5.0当量);トリエチルアミン(2.0当量);DCM;2
5℃;8時間。d)70% tert-ブチルヒドロペルオキシド(40当量);ベンゼ
ンスルホン酸(2.0当量);DCM;25℃;12〜24時間。e)mCPBA(
5.0当量);DCM;25℃;12〜14時間。f)TFA:DCM(1:1);
25℃;1時間。
上記のように、ヒドロキシルアミン樹脂を2-ハロ酸とカップリングさせ、ハ
ロ基をヒドロキシベンゼンチオールで置換しうる。次いで、上記のように、ヒド
ロキシベンゼンスルファニルヒドロキシメートエステルを対応するスルフィニル
またはスルホニルヒドロキシメートエステルのいずれかに酸化しうる。次いで、
ヒドロキシ基を、室温、DCMなどの不活性溶媒中、トリエチルアミンなどの塩
基の存在下、塩化スルホニルと反応させることにより、スルホニル化しうる。上
記のように、遊離ヒドロキサム酸を遊離させうる。
下記の実施例は、本発明の範囲を限定するよりむしろ例示するために与えられ
る。ここで用いられる試薬および中間体は、市販品を利用するか、あるいは、有
機合成の分野における当業者により、標準的な文献記載の方法に従って、容易に
調製される。実施例110〜240の化合物は、固相合成法を用いて調製した。
実施例1
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-
2-メチル-3-フェニル-プロピオンアミド
乾燥アセトン(100ml)中における4-メトキシベンゼンチオール(2.8g
、20ミリモル)および無水K2CO3(10g、過剰)の攪拌溶液に、2-ブロモ-
プロピオン酸エチル(3.6g、20ミリモル)を丸底フラスコ中で加え、反応混
合物をよく攪拌しながら8時間加熱還流した。最後に、反応物を冷却し、カリウ
ム塩を濾別し、反応混合物を濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出し、H2Oお
よび0.5N NaOH溶液で洗浄した。有機層をさらに水で十分に洗浄し、Mg
SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)
-プロピオン酸エチルエステルを明るい黄色の油状物として得た。収量4.5g(
94%);MS:241(M+H)+。
-4℃のTHF(100ml)中における2-(4-メトキシ-フェニルスルファニ
ル)-プロピオン酸エチルエステル(2.44g、10ミリモル)の攪拌溶液に、リ
チウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M溶液、15ml、15ミリモル)をゆ
っくり加えた。橙色の反応混合物を室温で15分間攪拌した後、0℃に冷却した
。このとき、さらに1時間攪拌した。混合物の温度を再び−40℃に戻し、臭化
ベンジル(1.72g、10ミリモル)をTHF中で滴下した。反応物を室温に加
温し、一晩攪拌した後、氷水でクエンチし、クロロホルムで抽出し、水で洗浄し
た。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、10%酢酸エチル:ヘキ
サンを用いるシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付して、2-(4-メ
トキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-3-フェニル-プロピオン酸エチルエ
ステルを無色の油状物として得た。収量860mg(26%);MS:331(M
+H)+。
2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-3-フェニル-プロピオン
酸エチルエステル(4.12g、12ミリモル)をメタノール(50ml)に溶解し
、10N NaOH(20ml)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。反応混
合物を濃縮し、1:1のヘキサン:ジエチルエーテルで希釈し、H2Oで抽出し
た。水層を氷で冷却し、pH3まで酸性にした。次いで、酸をクロロホルムで抽
出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-(4-メトキシ-フ
ェニルスルファニル)-2-メチル-3-フェニル-プロピオン酸を低融点の固形物と
して得た。収量580mg(16%);MS:303.2(M+H)+。
0℃のCH2Cl2(100ml)中における2-(4-メトキシ-フェニルスルファ
ニル)-2-メチル-3-フェニル-プロピオン酸(0.5g、1.65ミリモル)および
DMF(2滴)の攪拌溶液に、塩化オキサリル(1.0g、8ミリモル)を滴下した
。添加後、反応混合物を1時間攪拌した。同時に、別のフラスコにおいて、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩(2.0g、29ミリモル)およびトリエチルアミン(5ml
、過剰)の混合物を0℃のTHF:水(5:1、30ml)中で1時間攪拌した。
1時間の最後に、塩化オキサリル反応混合物を濃縮し、淡黄色の残渣を10ml
のCH2Cl2に溶解し、0℃のヒドロキシルアミンにゆっくり加えた。反応混合
物を室温で24時間攪拌し、濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで抽出し、
水で十分に洗浄した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、酢酸エチルで溶離した。N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニルスル
ファニル)-2-メチル-3-フェニル-プロピオンアミドを無色の固形物として単離
した。融点88℃;収量300mg(57%);MS:318(M+H)+; 実施例2
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-
2-フェニル-アセトアミド
実施例1に概説した一般的な方法に従って、2-(4-メトキシ-フェニルスルフ
ァニル)-フェニル酢酸エチルエステルを調製した。α-ブロモフェニル酢酸エチ
ル(7.18g、31.4ミリモル)および4-メトキシチオフェノール(4.4g、
31.4ミリモル)から出発して、8.5gの生成物を明るい黄色の油状物として
単離した。収率90%;MS:303.1(M+H)+。
メタノール(50ml)および10N NaOH(20ml)に溶解した2-(4-メ
トキシ-フェニルスルファニル)-フェニル酢酸エチルエステル(3.0g、10ミ
リモル)から出発して、2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-2-フェニル酢
酸を調製した。得られた反応混合物を実施例1のように処理した。収量1.9g(
70%)。低融点の固形物。MS:273(M+H)+。
2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル酢酸(1.05g、3.83
ミリモル)から出発し、実施例1に概説した方法に従って、154mgのN-ヒド
ロキシ-2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-2-フェニル-アセトアミドを
無色の固形物として単離した。融点155℃;収率14%;MS:290(M+
H)+;
実施例3
2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-2,5-ジメチル-ヘキサ-4-エン酸
ヒドロキシアミド
実施例1の第2段落の方法に従って、2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル
)-2,5-ジメチル-ヘキサ-4-エン酸エチルエステルを調製した。(4-メトキシ-
フェニルスルファニル)-プロピオン酸エチルエステル(3.5g、14.3ミリモ
ル)および臭化イソプレニル(2.25g、15ミリモル)から出発して、2.2g
の生成物を油状物として単離した。収率50%;MS:310(M+H)+。
メタノール(50ml)および10N NaOH(20ml)に溶解した2-(4-メ
トキシ-フェニルスルファニル)-2,5-ジメチル-ヘキサ-4-エン酸エチルエステ
ル(2.0g、6.4ミリモル)から出発して、2-(4-メトキシ-フェニルスルファ
ニル)-2,5-ジメチル-ヘキサ-4-エン酸を調製した。得られた反応混合物を実
施例1に概説したように処理した。収量1.9g(99%)の低融点の固形物。M
S:280(M+H)+。
2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-2,5-ジメチル-ヘキサ-4-エン酸(
1.67g、5.8ミリモル)から出発し、実施例1に概説した方法に従って、1.
5gの2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-2,5-ジメチル-ヘキサ-4-エ
ン酸ヒドロキシアミドを無色の固形物として単離した。融点89℃;収率94%
;MS:296(M+H)+;
実施例4
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-
3-メチル-ブチルアミド
実施例1の一般的な方法に従って、2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-
3-メチル-酪酸エチルエステルを調製した。2-ブロモ-3-メチル-酪酸エチル(
20.9g、100ミリモル)および4-メトキシベンゼンチオール(14.0g、
100ミリモル)から出発して、30gの生成物を単離した。収率99%;明る
い黄色の油状物;MS:271(M+H)+。
メタノール(50ml)および10N NaOH(30ml)に溶解した2-(4-メト
キシ-フェニルスルファニル)-3-メチル-酪酸エチルエステル(5.8g、21.6
ミリモル)から出発して、2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-3-メチル-
酪酸を調製した。得られた反応混合物を実施例1に概説したように処理した。収
量5.0g(99%)。低融点の固形物。MS:242(M+H)+。
2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-3-メチル-酪酸(4.39g、18.
3ミリモル)から出発し、実施例1に概説した方法に従って、1.5gのN-ヒド
ロキシ-2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-3-メチル-ブチルアミドを無
色の固形物として単離した。融点119℃;収率33%;MS:256(M+H)+
;
実施例5
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルフィニル)-
2-メチル-3-フェニル-プロピオンアミド
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-3-フェ
ニル-プロピオンアミド(400mg、1.26ミリモル)(実施例1で調製)をメタ
ノール(100ml)に溶解し、30%H2O2(10ml)を加えた。反応混合物を
室温で48時間攪拌し、このとき0℃に冷却し、飽和Na2SO3(20ml)溶液
でクエンチした。反応混合物は濁った。4時間攪拌した後、室温の水浴中で濃縮
し、水で希釈し、CHCl3で抽出し、H2Oで洗浄した。有機層をMgSO4で
乾燥させ、濾過し、濃縮した。表題化合物を75%酢酸エチル:ヘキサンで溶離
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離した。低融点の固形物。
収量220mg(52%);MS:334.1(M+H)+;
実施例6
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルフィニル)-2,5-ジメチル-ヘキサ-4-エン酸
ヒドロキシアミド
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-2,5-ジメチル-ヘキサ-4-エン酸
ヒドロキシアミド(900mg、3.0ミリモル)(実施例3で調製)から出発し、
実施例5に概説した方法に従って、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルフィニル)-2
,5-ジメチル-ヘキサ-4-エン酸ヒドロキシアミドを無色の固形物として単離し
た。収量104mg(10%);融点108℃;MS:312(M+H)+;
実施例7
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルフィニル)-
3-メチル-ブチルアミド
実施例4で調製したN-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-
3-メチル-ブチルアミド(1g、3.9ミリモル)から出発し、実施例5の方法に
従って、N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルフィニル)-3-メチル-ブ
チルアミドを無色の固形物として単離した。収量420mg(40%);融点16
3℃;MS:272(M+H)+;
実施例8
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルフィニル)-
2-フェニル-アセトアミド
実施例2で調製したN-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-
2-フェニル-アセトアミド(240mg、0.83ミリモル)から出発し、実施例
5に概説した方法に従って、N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルフィ
ニル)-2-フェニル-アセトアミドを無色の固形物として単離した。収量100m
g(40%);融点135℃;MS:304(M+H)+;
実施例9
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
3-フェニル-プロピオンアミド
乾燥アセトン(100ml)中における4-メトキシベンゼンチオール(2.8g
、20ミリモル)および無水K2CO3(10g、過剰)の攪拌溶液に、α-ブロモエ
チルアセテート(3.3g、20ミリモル)を丸底フラスコ中で加え、反応混合物
をよく攪拌しながら8時間加熱還流した。最後に、反応混合物を冷却し、カリウ
ム塩を濾別し、反応混合物を濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出し、H2Oお
よび0.5N NaOH溶液で洗浄した。有機層をさらに水で十分に洗浄し、Mg
SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-酢
酸エチルエステルを明るい黄色の油状物として単離した。収量4.4g(100%
);MS:227(M+H)+。
0℃の塩化メチレン(100ml)中における60% 3-クロロペルオキシ安息
香酸(14.0g、40ミリモル)の攪拌溶液に、CH2Cl2(15ml)中におけ
る(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-酢酸エチルエステル(4.4g、20ミ
リモル)をゆっくり加えた。反応混合物は濁り、室温で6時間攪拌した。次いで
、反応混合物をヘキサン(300ml)で希釈し、15分間攪拌した。固形物を濾
別し、Na2CO3溶液を有機層に加え、少なくとも3時間攪拌した後、混合物を
CHCl3で抽出し、H2Oで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し
、濃縮して、無色の(4-メトキシ-フェニルスルホニル)-酢酸エチルエステルを
油状物として単離した。収率100%;MS:259.1(M+H)+。
アセトン(250ml)中における(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エ
チルエステル(2.5g、10ミリモル)、臭化ベンジル(1.8g、10ミリモル)
および18-クラウン-6(500mg)の攪拌溶液に、K2CO3(10g、過剰)を
加え、混合物を24時間還流した。最後に、反応混合物を濾過し、アセトン層を
濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで抽出し、水で十分に洗浄し、無水Mg
SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物を30%酢酸エチル:
ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物の
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステ
ルを低融点の固形物として単離した。収量3.0g(86%);低融点の固形物;
MS:349(M+H)+。
メタノール(25ml)中における2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-
フェニル-プロピオン酸エチルエステル(348mg、1ミリモル)の攪拌溶液に
、10N NaOH(10ml)を加えた。反応混合物を室温で48時間攪拌した
。最後に、反応混合物を濃縮し、希HClで注意深く中和した。得られた残渣を
クロロホルムで抽出し、水で十分に洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた生成
物を酢酸エチル:メタノール(95:5)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-フェニル-プロ
ピオン酸を無色の油状物として得た。収量250mg(89%);MS:321(
M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-フェニル-プロピオン酸(200m
g、0.625ミリモル)から出発し、実施例1に概説した方法に従って、150
mgのN-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-フェニル-プロ
ピオンアミドを褐色の固形物として単離した。収率71%;融点180℃;MS
:336(M+H)+;
実施例10
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ヘキサン酸
ヒドロキシアミド
実施例1に概説した一般的な方法に従って、2-(4-メトキシ-フェニルスルフ
ァニル)-ヘキサン酸エチルエステルを調製した。2-ブロモヘキサン酸エチル(7
g、32ミリモル)および4-メトキシベンゼンチオール(4.2g、30ミリモル
)から出発して、8.3gの生成物を単離した。収率98%;明るい黄色の油状物
;MS:283(M+H)+。
2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸エチルエステル(2.8g
、
10ミリモル)から出発し、実施例9に概説した方法に従って、3gの2-(4-メ
トキシ-ベンゼンスルホニル)-ヘキサン酸エチルエステルを無色の固形物として
単離した。収率95%;融点62℃;MS:314(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ヘキサン酸エチルエステル(2g、6.
3ミリモル)から出発し、実施例9に概説した方法に従うことにより、1.5g(
83%)の2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ヘキサン酸を無色の固形物と
して単離した。融点116℃;MS:287(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ヘキサン酸(1.0g、3.1ミリモル)
から出発し、実施例1に概説した方法に従って、700mgの2-(4-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミドを無色の固形物として単離し
た。収率60%;融点130℃;MS:302(M+H)+;
実施例11
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-テトラデカン酸
ヒドロキシアミド
実施例1に概説した一般的な方法に従って、2-(4-メトキシ-フェニルスルフ
ァニル)-テトラデカン酸エチルエステルを調製した。対応する2-ブロモミリス
チン酸エチル(5.0g、14.9ミリモル)および4-メトキシチオフェノール(1
.9g、13.4ミリモル)から出発して、5.0gの生成物を単離した。収率98
%;明るい黄色の油状物;MS:393(M+H)+。
2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-テトラデカン酸エチルエステル(3.
9g、10ミリモル)から出発し、実施例9に概説した方法に従って、3.2gの
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-テトラデカン酸エチルエステルを無色の
固形物として単離した。収率76%;油状物;MS:425(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-テトラデカン酸エチルエステル(2.5
g、5.9ミリモル)から出発し、実施例9に概説した方法に従うことにより、2
.0g(85%)の2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-テトラデカン酸を無色
の固形物として単離した。融点82℃;MS:397(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-テトラデカン酸(1.14g、2.9ミ
リモル)から出発し、実施例1に概説した方法に従って、670mgの2-(4-メ
トキシ-ベンゼンスルホニル)-テトラデカン酸ヒドロキシアミドをオフホワイト
色の固形物として単離した。収率57%;融点114℃;MS:414(M+H)+
;
実施例12
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
2-メチル-3-フェニル-プロピオンアミド
アセトン(250ml)中における2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-
フェニル-プロピオン酸エチルエステル(1.0g、3ミリモル)(実施例9)、ヨウ
化メチル(1ml、過剰)および18-クラウン-6(500mg)の攪拌溶液に、K2
CO3(10g、過剰)を加え、反応混合物を24時間還流した。最後に、反応混
合物を濾過し、アセトン層を濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで抽出し、
水で十分に洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生
成物を30%酢酸エチル:ヘキサンで溶離することによりシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-
3-フェニル-プロピオン酸エチルエステルを無色の油状物として得た。収量1.
0g(98%);MS:349(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-フェニル-プロピオン酸
エチルエステル(900mg、2.7ミリモル)から出発し、実施例9に概説した
方法に従うことにより、850mg(定量的)の2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホ
ニル)-2-メチル-3-フェニル-プロピオン酸を単離した。無色の油状物;MS:
335(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-フェニル-プロピオン酸
(900mg、2.7ミリモル)から出発し、実施例1に概説した方法に従って、
450mgのN-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-
3-フェニル-プロピオンアミドを褐色の固形物として単離した。収率48%;融
点58℃;MS:350(M+H)+;
実施例13
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2,5-ジメチル-ヘキサ-4-エン酸
ヒドロキシアミド
2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-プロピオン酸エチルエステル(実施
例1)(12g、50ミリモル)から出発し、実施例9に概説した方法に従って、
12gの2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルを
半固形物として単離した。収率100%;MS:256.1(M+H)+。
実施例12に概説した方法に従い、1g(3.6ミリモル)の2-(4-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび臭化イソプレニル(1.
0g、6ミリモル)から出発して、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2,5
-ジメチル-ヘキサ-4-エン酸エチルエステルを調製した。収量1.0g(81%)
;無色の油状物;MS:341(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2,5-ジメチル-ヘキサ-4-エン酸エ
チルエステル(900mg、2.6ミリモル)から出発し、実施例9に概説した方
法に従うことにより、800mg(96%)の2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニ
ル)-2,5-ジメチル-ヘキサ-4-エン酸を半固形物として単離した。MS:31
3(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2,5-ジメチル-ヘキサ-4-エン酸(1
.0g、3.2ミリモル)から出発し、実施例1に概説した方法に従って、700
mgの2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2,5-ジメチル-ヘキサ-4-エン
酸
ヒドロキシアミドを低融点の固形物として単離した。収率67%;MS:328
(M+H)+;
実施例14
3-(ビフェニル-4-イル)-N-ヒドロキシ-
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオンアミド
実施例12に概説した方法に従い、2.7g(10ミリモル)の2-(4-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび4-(クロロメチル)ビ
フェニル(2.5g、12ミリモル)から出発して、3-(ビフェニル-4-イル)-2-
(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルを
調製した。収量4.0g(91%);無色の油状物;MS:438(M+H)+。
3-(ビフェニル-4-イル)-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-
プロピオン酸エチルエステル(3g、6.8ミリモル)から出発し、実施例9に概
説した方法に従うことにより、2.5g(89%)の3-(ビフェニル-4-イル)-2-
(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸を無色の固形物と
して単離した。融点161℃;MS:411(M+H)+。
3-(ビフェニル-4-イル)-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-
プロピオン酸(2.0g、4.8ミリモル)から出発し、実施例1に概説した方法に
従って、1.2gの3-(ビフェニル-4-イル)-N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオンアミドを無色の固形物として単離し
た。収率58%;融点177℃;MS:426(M+H)+;
実施例15
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2,5,9-トリメチル-
デカ-4,8-ジエン酸ヒドロキシアミド
実施例12に概説した方法に従い、2.7g(10ミリモル)の2-(4-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび臭化ゲラニル(3.0
g、13ミリモル)から出発して、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2,5
,9-トリメチル-デカ-4,8-ジエン酸エチルエステルを調製した。収量4.0g(
98%);無色の油状物;MS:409(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2,5,9-トリメチル-デカ-4,8-ジ
エン酸エチルエステル(3g、7.4ミリモル)から出発し、実施例9に概説した
方法に従うことにより、2.8g(96%)の2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニ
ル)-2,5,9-トリメチル-デカ-4,8-ジエン酸を無色の油状物として単離した
。MS:379(M−H)-。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2,5,9-トリメチル-デカ-4,8-ジ
エン酸(2.0g、5.2ミリモル)から出発し、実施例1に概説した方法に従って
、1.8gの2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2,5,9-トリメチル-デカ-
4,8-ジエン酸ヒドロキシアミドを無色の油状物として単離した。収率88%;
MS:396(M+H)+;
実施例16
3-シクロヘキシル-N-ヒドロキシ-
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオンアミド
実施例12に概説した方法に従い、2.7g(10ミリモル)の2-(4-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよびブロモメチルシクロ
ヘキサン(1.8g、10ミリモル)から出発して、3-シクロヘキシル-2-(4-メ
トキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルを調製し
た。収量3.5g(95%);黄色の油状物;MS:369(M+H)+。
3-シクロヘキシル-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピ
オン酸エチルエステル(3g、8.1ミリモル)から出発し、実施例9に概説した
方法に従うことにより、2.5g(90%)の3-シクロヘキシル-2-(4-メトキシ
ベンゼン-スルホニル)-2-メチル-プロピオン酸を無色の固形物として単離した
。融点116℃;MS:341(M+H)+。
3-シクロヘキシル-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピ
オン酸(2.0g、5.8ミリモル)から出発し、実施例1に概説した方法に従って
、1.1gの3-シクロヘキシル-N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-2-メチル-プロピオンアミドを無色の固形物として単離した。収率55
%;融点58℃;MS:356(M+H)+;
実施例17
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-
3-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオンアミド
実施例12に概説した方法に従い、2.7g(10ミリモル)の2-(4-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび4-(2-ピペリジン-
1-イル-エトキシ)-ベンジルクロリド(2.9g、10ミリモル)から出発して、
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-ピペリジン-1-
イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを調製した。収量4.8
g(98%);褐色の油状物;MS:490(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-ピペリジン-1
-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(4.0g、7.9ミリ
モル)から出発し、実施例9に概説した方法に従うことにより、3.5g(収率9
4%)の2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-ピペリジ
ン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸を無色の結晶として単離した。
融点106℃;MS:462.5(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-ピペリジン-1
-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸(2.0g、4.2ミリモル)から出発し
、実施例1に概説した方法に従って、1gのN-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フ
ェニル]-プロピオンアミドを無色の固形物として単離した。収量1g(48%);
融点98℃;MS:477(M+H)+;
実施例18
2-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸ヒドロキシアミド
実施例12に概説した方法に従い、2.7g(10ミリモル)の2-(4-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび1-[2-(4-クロロメ
チル-フェノキシ)エチル]-アゼパン(3.03g、10ミリモル)から出発して、
2-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-メトキシ-ベンゼン
スルホニル)-プロピオン酸エチルエステルを調製した。収量4.5g(90%);
褐色の油状物;MS:504(M+H)+。
2-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-メトキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステル(4.0g、7.9ミリモル)から出発
し、実施例9に概説した方法に従うことにより、3.5g(収率94%)の2-[4-
(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホ
ニル)-プロピオン酸を半固形物として単離した。MS:476(M+H)+。
2-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-メトキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-プロピオン酸(2.0g、4.2ミリモル)から出発し、実施例1に
概説した方法に従って、1gの2-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジ
ル]-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸ヒドロキシアミドを無
色の固形物として単離した。収量1.8g(87%);融点68℃;MS:491(
M+H)+;
実施例19
2-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ペンタン酸ヒドロキシアミド
実施例12に概説した一般的な方法に従って、2-[4-(2-アゼパン-1-イル-
エトキシ)-ベンジル]-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ペンタン酸エチル
エステルを調製した。2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ペンタン酸エチル
エステル(3.5g、11.7ミリモル)および1-[2-(4-クロロメチル-フェノキ
シ)-エチル]-アゼパン(3.9g、12.8ミリモル)から出発した。収量2.58
g(42%);褐色の油状物;MS:532.4(M+H)+。
メタノール(300ml)および10N NaOH(15ml)に溶解した2-[4-
(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホ
ニル)-ペンタン酸エチルエステル(2g、3.76ミリモル)から出発して、2-[
4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-ペンタン酸を調製した。得られた混合物を実施例1に概説したように処
理した。収量830mg(44%);褐色の固形物;融点55℃;MS:504.
4(M+H)+。
2-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-メトキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-ペンタン酸(690mg、1.37ミリモル)から出発し、実施例
1に概説した方法に従って、240mgの2-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキ
シ)-ベンジル]-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ペンタン酸ヒドロキシア
ミドを黄色の固形物として単離した。収率34%;融点85℃;MS:519.
2(M+H)+;
実施例20
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-
N,N-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオンアミド
実施例12に概説した方法に従い、5.4g(20ミリモル)の2-(4-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび4-(2-N,N-ジイソ
プロピルアミノ-エトキシ)-ベンジルクロリド(6.1g、20ミリモル)から出発
して、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-N,N-ジ
イソプロピルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを調製
した。収量8.9g(88%);黄色の油状物;MS:506.5(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-N,N-ジイソ
プロピルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(4.0g、
7.9ミリモル)から出発し、実施例9に概説した方法に従うことにより、3.5
g(収率92%)の2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2
-N,N-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸を無色の結晶
として単離した。融点68℃;MS:478.6(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-N,N-ジイソ
プロピルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸(2.0g、4.1ミリモル)
から出発し、実施例1に概説した方法に従って、1gの2-(4-メトキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-N,N-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-
フェニル]-プロピオンアミドを無色の固形物として単離した。収量1g(49%)
;融点98℃(塩酸塩);MS:493(M+H)+;
実施例21
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-
N,N-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオンアミド
実施例12に概説した方法に従い、5.4g(20ミリモル)の2-(4-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび4-(2-N,N-ジエチ
ルアミノ-エトキシ)-ベンジルクロリド(5.5g、20ミリモル)から出発して、
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-N,N-ジエチル
アミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを調製した。収量8.
5g(89%);褐色の油状物;MS:478.6(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-N,N-ジエチ
ルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(3.5g、7.7ミ
リモル)から出発し、実施例9に概説した方法に従うことにより、3.0g(収率
85%)の2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-N,N-
ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸を無色の結晶として単離し
た。融点96〜98℃;MS:450.5(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-N,N-ジエチ
ルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸(2.0g、4.4ミリモル)から出
発し、実施例1に概説した方法に従って、1gの2-(4-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-2-メチル-3-[4-(2-N,N-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プ
ロピオンアミドを無色の固形物として単離した。収量1g(48%);融点56〜
59℃(塩酸塩);MS:465.5(M+H)+;
実施例22
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-
3-[3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオンアミド
実施例12に概説した方法に従い、5.2g(20ミリモル)の2-(4-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび3-(2-ピペリジン-
1-イル-エトキシ)-ベンジルクロリド(6.0g、20ミリモル)から出発して、
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[3-(2-ピペリジン-1-
イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを調製した。収量8.2
g(83%);褐色の油状物;MS:490(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[3-(2-ピペリジン-1
-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(6.0g、12.2ミ
リモル)から出発し、実施例9に概説した方法に従うことにより、4.9g(収
率79%)の2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[3-(2-ピペ
リジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸を無色の結晶として単離し
た。融点112℃;MS:462.5(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[3-(2-ピペリジン-1
-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸(3.0g、6.5ミリモル)から出発し
、実施例1に概説した方法に従って、1.8gの2-(4-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-2-メチル-3-[3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-プロ
ピオンアミドを無色の固形物として単離した。収量1.8g(58%);融点74
℃;MS:477(M+H)+;
実施例23
3-(4-{3-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ}-
フェニル)-N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-
プロピオンアミド
実施例12に概説した方法に従い、2.72g(10ミリモル)の2-(4-メトキ
シ-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび1-[2-(4-クロロ
メチル-フェノキシ)-エチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン(4.2g、
11ミリモル)から出発して、3-(4-{3-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジ
ン-1-イル]-プロポキシ}-フェニル)-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2
-メチル-プロピオン酸エチルエステルを調製した。収量5.5g(89%);褐色
の油状物;MS:616(M+H)+。
3-(4-{3-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ}-フ
ェニル)-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸エチル
エステル(4.0g、6.5ミリモル)から出発し、実施例9に概説した方法に従う
ことにより、3.0g(収率78%)の3-(4-{3-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピ
ペラジン-1-イル]-プロポキシ}-フェニル)-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニ
ル)-2-メチル-プロピオン酸を無色の結晶として単離した。融点196℃;M
S:588.1(M+H)+。
3-(4-{3-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ}-フ
ェニル)-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸(3.0
g、5.1ミリモル)から出発し、実施例1に概説した方法に従って、1.8gの
3-(4-{3-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ}-フェ
ニル)-N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピ
オンアミドを淡黄色の固形物として単離した。収量1.8g(55%);融点12
2℃(塩酸塩);MS:640(M+H)+;
実施例24
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5-メチル-2-[4-(2-モルホリン-
4-イル-エトキシ)-ベンジル]-ヘキサ-4-エン酸ヒドロキシアミド
アセトン(250ml)中における(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エ
チルエステル(5.16g、20ミリモル)、臭化イソプレニル(3.0g、20ミ
リモル)および18-クラウン-6(500mg)の攪拌溶液に、K2CO3(10g、
過剰)を加え、反応混合物を24時間還流した。最後に、反応混合物を濾過し、
アセトン層を濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで抽出し、水で十分に洗浄
し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物を30%酢
酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した
。生成物の2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5-メチル-ヘキサ-4-エン酸
エチルエステルを無色の油状物として単離した。収量3.0g(93%)。
実施例12に概説した方法に従い、3.26g(10ミリモル)の2-(4-メトキ
シ-ベンゼンスルホニル)-5-メチル-ヘキサ-4-エン酸エチルエステルおよび4-
(2-モルホリン-1-イル-エトキシ)-ベンジルクロリド(3.0g、11ミリモル)
から出発して、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5-メチル-2-[4-(2-
モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンジル]-ヘキサ-4-エン酸エチルエステルを
調製した。収量4.5g(82%);褐色の油状物;MS:546(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5-メチル-2-[4-(2-モルホリン-4
-イル-エトキシ)-ベンジル]-ヘキサ-4-エン酸エチルエステル(3.0g、5.5
ミリモル)から出発し、実施例9に概説した方法に従うことにより、2.1g(収
率75%)の2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5-メチル-2-[4-(2-モル
ホリン-4-イル-エトキシ)-ベンジル]-ヘキサ-4-エン酸を半固形物として単離
した。MS:518.6(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5-メチル-2-[4-(2-モルホリン-4
-イル-エトキシ)-ベンジル]-ヘキサ-4-エン酸(1.0g、1.9ミリモル)から出
発し、実施例1に概説した方法に従うことにより、450mgの2-(4-メトキ
シ-ベンゼンスルホニル)-5-メチル-2-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)
-ベンジル]-ヘキサ-4-エン酸ヒドロキシアミドを淡黄色の固形物として単離し
た。収量450mg(45%);融点92℃(塩酸塩);MS:570(M+H)+;
実施例25
N-ヒドロキシ-2-(4-エトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-
N,N-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオンアミド
クロロホルム(400ml)中における4-ヒドロキシチオフェノール(12.6
g、100ミリモル)およびトリエチルアミン(15.0g、150ミリモル)の攪
拌溶液に、2-ブロモエチルプロピオネート(18.2g、100ミリモル)を滴下
した。反応混合物を1時間還流し、室温に冷却した。反応混合物を水で洗浄し、
乾燥させ、濃縮した。2-(4-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-プロピオン酸
エチルエステルを無色の油状物として単離した。収量22.0g(99%);MS
:227(M+H)。
アセトン(300ml)中における2-(4-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-
プロピオン酸エチルエステル(11.3g、50ミリモル)およびK2CO3(50g
、過剰)の攪拌溶液に、ヨウ化エチル(20ml、過剰)を加え、8時間還流し
た。最後に、反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで抽
出し、水で十分に洗浄した。それを乾燥させ、濃縮した。生成物の2-(4-エト
キシ-フェニルスルファニル)-プロピオン酸エチルエステルを無色の油状物とし
て単離した。収量12.0g(98%);MS:255(M+H)。
実施例9の第2段落に記載した方法に従うことにより、2-(4-エトキシ-フェ
ニルスルファニル)-プロピオン酸エチルエステルを2-(4-エトキシ-フェニルス
ルホニル)-プロピオン酸エチルエステルに変換した。
実施例12に概説した方法に従い、3.5g(12.2ミリモル)の2-(4-エト
キシ-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび4-(2-N,N-ジ
エチルアミノ-エトキシ)-ベンジルクロリド(3.5g、12.2ミリモル)から出
発して、2-(4-エトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-N,N-
ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを調製した
。収量4.8g(80%);褐色の油状物;MS:492.6(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-N,N-ジエチ
ルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(4.0g、8.1ミ
リモル)から出発し、実施例9に概説した方法に従うことにより、3.2g(収率
80%)の2-(4-エトキシベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-N,N-
ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸を無色の半固形物として単
離した。MS:464.5(M+H)+。
2-(4-エトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-N,N-ジエチ
ルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸(2.0g、4.3ミリモル)から出
発し、実施例1に概説した方法に従って、1.2gの2-(4-エトキシ-ベンゼン
スルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-N,N-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル
]-プロピオンアミドを無色の低融点の固形物として単離した。収量1.2g(57
%)(塩酸塩);MS:478.5(M+H)+; 実施例26
(4E)-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5,9-ジメチル-
2-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンジル]-デカ-4,8-ジエン酸
ヒドロキシアミド
アセトン(250ml)中における(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エ
チルエステル(5.16g、20ミリモル)、臭化ゲラニル(4.2g、20ミリモ
ル)および18-クラウン-6(500mg)の攪拌溶液に、K2CO3(10g、過剰
)を加え、混合物を24時間還流した。最後に、反応混合物を濾過し、アセトン
層を濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで抽出し、水で十分に洗浄し、無水
MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物を30%酢酸エチル
:ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物
の2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5,9-ジメチル-デカ-4,8-ジエン酸
エチルエステルを無色の油状物として単離した。収量7.0g(98%)。
実施例12に概説した方法に従い、1.0g(2.5ミリモル)の2-(4-メトキ
シ-ベンゼンスルホニル)-5,9-ジメチル-デカ-4,8-ジエン酸エチルエステル
および4-(2-モルホリン-1-イル-エトキシ)-ベンジルクロリド(800mg、
2.5ミリモル)から出発して、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5,9-ジ
メチル-2-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンジル]-デカ-4,8-ジエ
ン酸エチルエステルを調製した。収量1.2g(76%);褐色の油状物;MS:
614(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5,9-ジメチル-2-[4-(2-モルホリ
ン-4-イル-エトキシ)-ベンジル]-デカ-4,9-ジエン酸エチルエステル(2.0g
、3.2ミリモル)から出発し、実施例9に概説した方法に従うことにより、1.
5g(収率80%)の2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5,9-ジメチル-2-
[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンジル]-デカ-4,9-ジエン酸を半固
形物として単離した。MS:586.6(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5,9-ジメチル-2-[4-(2-モルホリ
ン-4-イル-エトキシ)-ベンジル]-デカ-4,8-ジエン酸(1.0g、1.7ミリモ
ル)から出発し、実施例1に概説した方法に従うことにより、550mgの(4E
)-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5,9-ジメチル-2-[4-(2-モルホリ
ン-4-イル-エトキシ)-ベンジル]-デカ-4,8-ジエン酸ヒドロキシアミドを淡黄
色の固形物として単離した。収量550mg(53%);融点61℃(塩酸塩);M
S:638(M+H)+。
実施例27
2-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ベンジル]-
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
実施例12に概説した一般的な方法に従って、2-[4-(2-ジエチルアミノ-エ
トキシ)-ベンジル]-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ヘキサン酸エチルエ
ステルを調製した。2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ヘキサン酸エチルエ
ステル(4g、12.7ミリモル)および[2-(4-クロロメチル-フェノキシ)-エチ
ル]-ジエチルアミン(3.38g、14ミリモル)から出発した。収量8.21g(
粗製、100%);褐色の油状物;MS:520.4(M+H)+。
メタノール(200ml)および10N NaOH(30ml)に溶解した2-[4-
(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニ
ル)-ヘキサン酸エチルエステル(8g、15.4ミリモル)から出発して、2-[4-
(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニ
ル)-ヘキサン酸を調製した。得られた混合物を実施例1に概説したように処理し
た。収量3.88g(粗製、51%);褐色の油状物;MS:492(M+H)+。
2-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-メトキシ-ベンゼン
スルホニル)-ヘキサン酸(3.88g、7.89ミリモル)から出発し、実施例1に
概説した方法に従って、800mgの2-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ベ
ンジル]-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミドを
黄色の粉末として単離した。収率20%;融点67℃;MS:507.4(M+H
)+;
実施例28
N-ヒドロキシ-2-(4-n-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-
3-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオンアミド
実施例12に概説した方法に従い、3.1g(10ミリモル)の2-(4-n-ブト
キシ-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステル(実施例27に概説した
方法に従って、2-(4-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-プロピオン酸エチル
エステルおよびn-ブチルブロミドから調製)および4-(2-ピペリジン-1-イル-
エトキシ)-ベンジルクロリド(3.0g、10.1ミリモル)から出発して、2-(4
-n-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-ピペリジン-1-イル
-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを調製した。収量4.5g(
84%);褐色の油状物;MS:532.7(M+H)+。
2-(4-n-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-ピペリジン
-1-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(5.0g、9.4ミ
リモル)から出発し、実施例9に概説した方法に従うことにより、4.2g(収率
88%)の2-(4-n-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-ピ
ペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸を無色の固形物として単
離した。MS:504.6(M+H)+。
2-(4-n-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-ピペリジン
-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-プロピオン酸(3.0g、5.9ミリモル)から出
発し、実施例1に概説した方法に従うことにより、1.3gの2-(4-n-ブトキ
シ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)
-フェニル]-プロピオンアミドを無色の固形物として単離した。融点65℃;収
量1.3g(42%)(塩酸塩);MS:478.5(M+H)+;
実施例29
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-
3-[3-(2-N,N-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオンアミド
実施例12に概説した方法に従い、5.0g(18ミリモル)の2-(4-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび3-(2-N,N-ジエチ
ルアミノ-エトキシ)-ベンジルクロリド(4.9g、18ミリモル)から出発して、
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-N,N-ジエチル
アミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを調製した。収量8.
1g(93%);褐色の油状物;MS:478.1(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[3-(2-N,N-ジエチ
ルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(8.1g、16.9
ミリモル)から出発し、実施例9に概説した方法に従うことにより、6.7g(収
率88%)の2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[3-(2-N,
N-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸を無色の半固形物として
単離した。融点78〜81℃;MS:450.1(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[3-(2-N,N-ジエチ
ルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸(6.7g、15ミリモル)から出発
し、実施例1に概説した方法に従うことにより、1.5gの2-(4-メトキシ-ベ
ンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[3-(2-N,N-ジエチルアミノ-エトキシ)-フ
ェニル]-プロピオンアミドを無色の低融点の固形物として単離した。収量1.5
g(21%)(塩酸塩);MS:450.5(M+H)+; 実施例30
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-
3-[3-(2-モルホリン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオンアミド
実施例12に概説した方法に従い、5.2g(20ミリモル)の2-(4-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび3-(2-モルホリン-
1-イル-エトキシ)-ベンジルクロリド(6.0g、20ミリモル)から出発して、
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[3-(2-モルホリン-1-
イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを調製した。収量9.1
g(93%);褐色の油状物;MS:492(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[3-(2-モルホリン-1
-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(10.0g、20.3
ミリモル)から出発し、実施例9に概説した方法に従うことにより、8.0g(収
率86%)の2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[3-(2-モル
ホリン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸を無色の結晶として単離し
た。MS:464.5(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[3-(2-モルホリン-1
-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸(4.55g、9.8ミリモル)から出発
し、実施例1に概説した方法に従うことにより、440mgの2-(4-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[3-(2-モルホリン-1-イル-エトキシ)-フ
ェニル]-プロピオンアミドを無色の固形物として単離した。収量440mg(9
%):融点63℃;MS:479.5(M+H)+; 実施例31
6-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
実施例9に概説した方法に従い、5.0g(20ミリモル)の2-(4-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステルおよび4-フタルイミドブロモブタン(
5.66g、20ミリモル)から出発して、6-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-
イソインドール-2-イル)-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチ
ル-ヘキサン酸エチルエステルを調製した。収量8.4g(97%);無色の油状物
;MS:474(M+H)。
6-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2-(4-メト
キシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-ヘキサン酸エチルエステル(8.4g、1
7.7ミリモル)から出発し、実施例9に概説した方法に従うことにより、6.9
5g(88%)の6-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-ヘキサン酸を無色の油状物と
して単離した。MS:446(M−H)-。
6-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2-(4-メト
キシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-ヘキサン酸(4.9g、11ミリモル)から
出発し、実施例1に概説した方法に従って、3.1gの6-(1,3-ジオキソ-1,
3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
2-メチル-ヘキサン酸ヒドロキシアミドを明るい褐色の固形物として単離した。
収率46%;融点146〜148℃;MS:461.2(M+H)+; 実施例32
3-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2-(4-フラン-2-イル-
ベンゼンスルホニル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド
クロロホルム(400ml)中における4-ブロモチオフェノール(19.0g、
100ミリモル)およびトリエチルアミン(15.0g、150ミリモル)の攪拌溶
液に、2-ブロモエチルプロピオネート(18.2g、100ミリモル)を滴下した
。反応混合物を1時間還流し、室温に冷却した。反応混合物を水で洗浄し、乾燥
させ、濃縮した。2-(4-ブロモ-フェニルスルファニル)-プロピオン酸エチルエ
ステルを無色の油状物として単離した。収量28.0g(99%);MS:290(
M+H)。
実施例9の第2段落に記載した方法に従うことにより、2-(4-ブロモ-フェニ
ルスルファニル)-プロピオン酸エチルエステルを2-(4-ブロモ-フェニルスルホ
ニル)-プロピオン酸エチルエステルに変換した。
2-(4-ブロモ-フェニルスルホニル)-プロピオン酸エチルエステル(6.4g、
20ミリモル)、2-(トリブチルスタンニル)フラン(7.5g、21ミリモル)お
よび(Ph3P)4Pd(500mg)の混合物を脱ガスしたトルエン(250ml)中
で8時間還流した。最後に反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。生成物を
50%酢酸エチル:ヘキサンで溶離することによりシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。無色の油状物。収量5.9g(95%):MS:309(M+
H)。
実施例12に概説した方法に従い、3.08g(10.0ミリモル)の2-(4-(2
-フラニル-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび4-(2-N,
N-ジエチルアミノ-エトキシ)-ベンジルクロリド(3.5g、12.2ミリモル)か
ら出発して、2-(4-(2-フラニル-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2
-N,N-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを調
製した。収量5.0g(97%);褐色の油状物;MS:514.6(M+H)+。
2-(4-(2-フラニル-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-N,N-ジ
エチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(5.1g、1
0.0ミリモル)から出発し、実施例9に概説した方法に従うことにより、3.8
g(収率78%)の2-(4-(2-フラニル-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4
-(2-N,N-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸を無色の固形物
として単離した。融点58℃;MS:486.5(M+H)+。
2-(4-(2-フラニル-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-N,N-ジ
エチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸(5.0g、10.3ミリモル)
から出発し、実施例1に概説した方法に従うことにより、1.2gの2-(4-エト
キシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-N,N-ジエチルアミノ-エト
キシ)-フェニル]-プロピオンアミドを無色の低融点の固形物として単離した。収
量3.2g(62%);(塩酸塩);MS:502(M+H)+;
実施例33
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
2-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンジル]-ブチルアミド
実施例9に概説した一般的な方法に従って、2-(4-メトキシ-フェニルスルフ
ァニル)-酪酸エチルエステルを調製した。2-ブロモ酪酸エチル(10.71g、
55ミリモル)および4-メトキシチオフェノール(7g、50ミリモル)から出発
した。5.19g(40%);清澄な油状物;MS:255.2(M+H)+。
実施例9に概説した一般的な方法に従って、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホ
ニル)-酪酸エチルエステルを調製した。2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル
)-酪酸エチルエステル(5g、20ミリモル)から出発した。収量5.74g(10
0%);清澄な油状物;MS:287.1(M+H)+。
実施例12に概説した方法に従い、3.5g(12.2ミリモル)の2-(4-メト
キシ-ベンゼンスルホニル)-酪酸エチルエステルおよび4-[2-(クロロメチル-フ
ェノキシ)-エチル]-モルホリン(2.34g、6.7ミリモル)から出発して、2-(
4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-
ベンジル]-酪酸エチルエステルを調製した。収量5.7g(100%);褐色の油
状物;MS:506.4(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-[4-(2-モルホリン-4-イル-エト
キシ)-ベンジル]-酪酸エチルエステル(5.54g、11ミリモル)から出発し、
実施例9に概説した方法に従うことにより、2.9g(収率55%)の2-(4-メト
キシ-ベンゼンスルホニル)-2-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンジ
ル]-酪酸を無色の半固形物として単離した。MS:478.3(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-[4-(2-モルホリン-4-イル-エト
キシ)-ベンジル]-酪酸(2.6g、5.4ミリモル)から出発し、実施例1に概説し
た方法に従うことにより、510mgのN-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-2-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンジル]-ブチルア
ミドを褐色の固形物として単離した。収率2%;融点51℃;MS:493.3(
M+H)+;
実施例34
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
2-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-ブチルアミド
実施例12に概説した方法に従い、1.0g(3.33ミリモル)の2-(4-メト
キシ-ベンゼンスルホニル)-酪酸エチルエステルおよび1-[2-(4-クロロメチル
-フェノキシ)-エチル]-ピペリジン(0.85g、3.36ミリモル)から出発して
、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エト
キシ)-ベンジル]-酪酸エチルエステルを調製した。収量1.07g(62%);褐
色の油状物;MS:504.4(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エト
キシ)-ベンジル]-酪酸エチルエステル(3.7g、7.3ミリモル)から出発し、実
施例9に概説した方法に従うことにより、2.2g(収率63%)の2-(4-メトキ
シ-ベンゼンスルホニル)-2-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]
-酪酸を無色の半固形物として単離した。MS:476(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エト
キシ)-ベンジル]-酪酸(2.2g、4.63ミリモル)から出発し、実施例1に概説
した方法に従うことにより、360mgのN-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベン
ゼンスルホニル)-2-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-ブチル
アミドを褐色の固形物として単離した。収率16%;融点75℃;MS:491
.3(M+H)+;
実施例35
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
2-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンジル]-ペンタン酸
ヒドロキシアミド
実施例9に概説した一般的な方法に従い、2-(4-メトキシ-フェニルスルファ
ニル)-ペンタン酸エチルエステルを調製した。2-ブロモ吉草酸エチル(8.23
g、39.3ミリモル)および4-メトキシチオフェノール(5g、35.7ミリモ
ル)から出発した。10.46g(100%);清澄な油状物;MS:269(M+
H)+。
実施例9に概説した一般的な方法に従って、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホ
ニル)-ペンタン酸エチルエステルを調製した。2-(4-メトキシ-フェニルスルフ
ァニル)-ペンタン酸エチルエステル(6.9g、27.4ミリモル)から出発した。
収量7.07g(86%);清澄な油状物;MS:300.9(M+H)+。
実施例12に概説した方法に従い、3.0g(10.8ミリモル)の2-(4-メト
キシ-ベンゼンスルホニル)-ペンタン酸エチルエステルおよび4-[2-(クロロメ
チル-フェノキシ)-エチル]-モルホリン(3.45g、11.9ミリモル)から出発
して、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-[4-(2-モルホリン-4-イル-
エトキシ)-ベンジル]-ペンタン酸エチルエステルを調製した。収量3.08g(6
2%);褐色の油状物;MS:520.4(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-[4-(2-モルホリン-4-イル-エト
キシ)-ベンジル]-ペンタン酸エチルエステル(2.73g、5.27ミリモル)から
出発し、実施例9に概説した方法に従うことにより、1.45g(収率56%)の
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキ
シ)-ベンジル]-ペンタン酸を無色の半固形物として単離した。MS:492.3(
M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-[4-(2-モルホリン-4-イル-エト
キシ)-ベンジル]-ペンタン酸(1.01g、2.05ミリモル)から出発し、実施例
1に概説した方法に従うことにより、190mgの2-(4-メトキシ-ベンゼンス
ルホニル)-2-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンジル]-ペンタン酸ヒ
ドロキシアミドを褐色の固形物として単離した。収率18%;融点101℃;M
S:507.4(M+H)+;
実施例36
2-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
実施例9に概説した一般的な方法に従い、2-(4-メトキシ-フェニルスルファ
ニル)-オクタン酸エチルエステルを調製した。2-ブロモオクタン酸エチル(11
.8g、47.3ミリモル)および4-メトキシチオフェノール(6g、43ミリモ
ル)から出発した。収量7.24g(57%);清澄な油状物;MS:311.2(M
+H)+。
実施例9に概説した一般的な方法に従って、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホ
ニル)-オクタン酸エチルエステルを調製した。2-(4-メトキシ-フェニルスルフ
ァニル)-オクタン酸エチルエステル(4.0g、13.6ミリモル)から出発した。
収量3.7g(83%);清澄な油状物;MS:343.3(M+H)+。
実施例12に概説した方法に従い、1.69g(5.18ミリモル)の2-(4-メ
トキシ-ベンゼンスルホニル)-オクタン酸エチルエステルおよび1-[2-(4-クロ
ロメチル-フェノキシ)-エチル]-アゼパン(1.73g、6.0ミリモル)から出発
して、2-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-メトキシ-ベ
ンゼンスルホニル)-オクタン酸エチルエステルを調製した。収量4.86g(99
%);褐色の油状物;MS:574.5(M+H)+。
2-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-メトキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-オクタン酸エチルエステル(4.8g、8.37ミリモル)から出発
し、実施例9に概説した方法に従うことにより、1.55g(収率34%)の2-[
4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-オクタン酸を無色の半固形物として単離した。MS:511(M+H)+
。
2-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-メトキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-オクタン酸(1.09g、2.0ミリモル)から出発し、実施例1に
概説した方法に従うことにより、300mgの2-[4-(2-アゼパン-1-イル-エ
トキシ)-ベンジル]-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-オクタン酸ヒドロキ
シアミドを黄色の固形物として単離した。収率27%;融点65℃;MS:56
1.6(M+H)+; 実施例37
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
実施例9に概説した一般的な方法に従って、2-(4-メトキシ-フェニルスルフ
ァニル)-オクタン酸エチルエステルを調製した。2-ブロモオクタン酸エチル(1
1.8g、47.3ミリモル)および4-メトキシチオフェノール(6g、43ミリ
モル)から出発した。収量7.24g(57%);MS:311.2(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸エチルエステル(3.1g
、10ミリモル)から出発し、実施例9に概説した方法に従うことにより、2.5
5g(収率90%)の2-(4-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸を無色
の半固形物として単離した。MS:283(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸(4.25g、16ミリモ
ル)から出発し、実施例1に概説した方法に従うことにより、3.64gの2-(4
-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミドを無色の固
形物として単離した。収率76%;融点90℃;MS:298.2(M+H)。
実施例38
2-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
実施例9に概説した一般的な方法に従って、2-(4-フルオロ-フェニルスルフ
ァニル)-オクタン酸エチルエステルを調製した。2-ブロモオクタン酸エチル(6
.47g、24.7ミリモル)および4-フルオロチオフェノール(3g、23.4ミ
リモル)から出発した。収量6.31g(90%);清澄な油状物;MS:299(
M+H)+。
2-(4-フルオロ-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸エチルエステル(3.1g
、10ミリモル)から出発し、実施例9に概説した方法に従うことにより、2.8
9g(収率100%)の2-(4-フルオロ-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸を無
色の半固形物として単離した。MS:268.9(M+H)+。
2-(4-フルオロ-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸(2.49g、9.2ミリ
モル)から出発し、実施例1に概説した方法に従うことにより、2.72gの2-(
4-フルオロ-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミドを無色の固形
物として単離した。収率99%;融点58℃;MS:284(M−H)。
実施例39
2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド
実施例9に概説した一般的な方法に従って、2-(1-メチル-1H-イミダゾー
ル-2-イルスルファニル)-オクタン酸エチルエステルを調製した。2-ブロモオ
クタン酸エチル(12.1g、48ミリモル)および1-メチル-2-メルカプトイミ
ダゾール(5g、43.8ミリモル)から出発した。収量12g(96%);清澄な
油状物;MS:285(M+H)+。
2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル)-オクタン酸エチル
エステル(12g、42.2ミリモル)から出発し、実施例9に概説した方法に従
うことにより、10.2g(収率95%)の2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-
イルスルファニル)-オクタン酸を無色の固形物として単離した。融点95℃;M
S:257.1(M+H)+。
2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル)-オクタン酸(7.8
4g、30.6ミリモル)から出発し、実施例1に概説した方法に従うことにより
、2.77gの2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル)-オクタ
ン酸ヒドロキシアミドを無色の固形物として単離した。収率33%;融点125
℃;MS:272.2(M+H)。
実施例40
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド
実施例9に概説した方法に従い、5.0g(20ミリモル)の2-(4-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステルおよび2-ブロモメチルナフタレン(4
.4g、20ミリモル)から出発して、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-3
-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸エチルエステルを調製した。収量7.2g(9
1%);無色の油状物;MS:399(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸
エチルエステル(3.7g、9ミリモル)から出発し、実施例9に概説した方法に
従うことにより、3.3g(収率96%)の2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)
-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸を無色の油状物として単離した。MS:
369.1(M−H)-。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸
(2.2g、5.9ミリモル)から出発し、実施例1に概説した方法に従うことによ
り、820mgのN-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-ナ
フタレン-2-イル-プロピオンアミドを明るい褐色の固形物として単離した。収
率36%;融点161〜163℃;MS:385.9(M+H)+;
実施例41
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニルメタンスルホニル)-
2-メチル-3-フェニル-プロピオン酸ヒドロキシアミド
150mlのアセトン中における4-メトキシベンジルメルカプタン(7.0
g、45ミリモル)、2-ブロモプロピオン酸エチル(8.2g、46ミリモル)お
よび粉末状のオーブン乾燥させた炭酸カリウム(10g、72ミリモル)の混合物
を18時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を1
50mlの塩化メチレンに溶解し、水(150ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、エバポレートして、12g(99%)の無色の液状物を得た。MS
:255.1(M+H)。この生成物は、さらに精製することなく用いる。
100mlのCH2Cl2中における2-(4-メトキシ-フェニルメタンスルファ
ニル)-プロピオン酸エチルエステル(5.7g、21ミリモル)の氷冷(5℃)溶液
に、7.2g(40ミリモル)のm-クロロ過安息香酸を少しずつ加え、混合物を1
時間攪拌した。反応物をヘキサン(500mL)で希釈し、室温25℃で30分間
攪拌した。混合物を濾過し、有機層を飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液(200m
l)で処理した。生成物を含むヘキサン溶液を水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥
させ、濃縮した。収量5.5g(91%);無色の油状物;MS:287.1(M+
H)+。
実施例9に概説した方法に従い、2-(4-メトキシ-フェニルメタンスルホニル
)-プロピオン酸エチルエステル(2g、7ミリモル)および臭化ベンジル(1.3g
、7.7ミリモル)から出発して、2-(4-メトキシ-フェニルメタンスルホニル)-
2-メチル-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステルを調製した。収量3.0g(
100%);低融点の固形物;MS:377(M+H)+。
メタノール(50ml)および10N NaOH(30ml)に溶解した2-(4-メ
トキシ-フェニルメタンスルホニル)-2-メチル-3-フェニル-プロピオン酸エチ
ルエステル(3.5g、9.0ミリモル)から出発して、2-(4-メトキシ-フェニル
メタンスルホニル)-2-メチル-3-フェニル-プロピオン酸を調製した。得られた
反応混合物を実施例9に概説したように処理した。収量930mg(31%);無
色の固形物;融点106〜108℃;MS:347(M−H)+。
2-(4-メトキシ-フェニルメタンスルホニル)-2-メチル-3-フェニル-プロピ
オン酸(2.7g、7.0ミリモル)から出発し、実施例1に概説した方法に従うこ
とにより、266mgのN-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニルメタンスルホ
ニル)-2-メチル-3-フェニル-プロピオン酸ヒドロキシアミドを明るい無色の固
形物として単離した。収率10%;融点58〜59℃;MS:364.2(M+H
)+; 実施例42
5-メチル-2-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-2-(トルエン-4-スルホニル)-
ヘキサ-4-エン酸ヒドロキシアミド
実施例9に概説した一般的な方法に従って、5-メチル-2-(3-メチル-ブタ-
2-エニル)-2-(トルエン-4-スルホニル)-ヘキサ-4-エン酸エチルエステルを
調製した。α-(p-トリルスルホニル)酢酸エチル(2.9g、10.9ミリモル)お
よび4-ブロモ-2-メチルブテン(3.42g、23ミリモル)から出発した。収量
4.6g;黄褐色の油状物;MS:379.2(M+H)+。
実施例9に概説した一般的な方法に従って、5-メチル-2-(3-メチル-ブタ-
2-エニル)-2-(トルエン-4-スルホニル)-ヘキサ-4-エン酸を調製した。5-メ
チル-2-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-2-(トルエン-4-スルホニル)-ヘキサ-4
-エン酸エチルエステル(4.5g、11ミリモル)、エタノール(15mL)および
10N水酸化ナトリウムから出発した。
5-メチル-2-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-2-(トルエン-4-スルホニル)-ヘ
キサ-4-エン酸(4.1g、11ミリモル)から出発し、実施例1に概説した方法
に従うことにより、1.07gの5-メチル-2-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-2-
(トルエン-4-スルホニル)-ヘキサ-4-エン酸ヒドロキシアミドを無色の固形物
として単離した。収率30%;融点108〜110℃;MS:366.2(M+
H)+;
実施例43
2-メチル-2-(2-メチル-フラン-3-スルホニル)-
3-フェニル-プロピオン酸ヒドロキシアミド
実施例9に概説した一般的な方法に従って、2-メチル-2-(2-メチル-フラン
-3-スルホニル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(3-メルカプト-2-
メチルフランから調製)を調製した。アセトン(75ml)中における2-(2-メチ
ル-フラン-3-イルスルファニル)-プロピオン酸エチルエステル(2.9g、11.
9ミリモル)、臭化ベンジル(2.22g、13ミリモル)および炭酸カリウム(1
0g)から出発した。収率99%;コハク色の油状物;MS:337.1(M+H)+
。
実施例9に概説した一般的な方法に従って、2-メチル-2-(2-メチル-フラン
-3-スルホニル)-3-フェニル-プロピオン酸を調製した。エタノール(25ml)
および10N水酸化ナトリウム(10ml)に溶解した2-(2-メチル-フラン-3-
スルファニル)-プロピオン酸エチルエステル(4.8g、14.3ミリモル)から出
発した。収量3.7g(84%);白色の固形物;MS:307.4(M−H)。
2-メチル-2-(2-メチル-フラン-3-スルホニル)-3-フェニル-プロピオン酸
(3.58g、12ミリモル)から出発し、実施例1に概説した方法に従って、1.
078gの2-メチル-2-(2-メチル-フラン-3-スルホニル)-3-フェニル-プロ
ピオン酸ヒドロキシアミドを橙色の固形物として単離した。収率29%;融点6
8〜70℃;MS:324(M+H)+;
実施例44
2-メチル-2-(2-メチル-フラン-3-スルホニル)-
3-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸
ヒドロキシアミド
実施例9に概説した一般的な方法に従って、2-メチル-2-(2-メチル-フラン
-3-スルホニル)-3-[4-(2-ピペリジニル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸
エチルエステルを調製した。2-(2-メチル-フラン-3-スルホニル)-プロピオン
酸エチルエステル(2.4g、9.8ミリモル)および1-[2-(4-クロロメチルフ
ェノキシ)-エチル]-ピペリジン(2.96g、10.7ミリモル)から出発した。収
量2.4g(92%);コハク色の油状物;MS:464.2(M+H)+。
実施例1に概説した一般的な方法に従って、2-メチル-2-(2-メチル-フラン
-3-スルホニル)-3-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピ
オン酸を調製した。エタノール(20ml)および10N水酸化ナトリウム(10
ml)に溶解した2-メチル-2-(2-メチル-フラン-3-スルホニル)-3-[4-(2-
ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(2.0
1g、4.5ミリモル)から出発した。得られた混合物を実施例9に概説したよう
に処理した。収量2.03g;コハク色の結晶;融点66〜68℃;MS:43
4(M−H)。
2-メチル-2-(2-メチル-フラン-3-スルホニル)-3-[4-(2-ピペリジン-1
-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸(2.03g、6.0ミリモル)から出発
し、実施例1に概説した方法に従って、1.36gの2-メチル-2-(2-メチル-
フラン-3-スルホニル)-3-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-
プロピオン酸ヒドロキシアミドをコハク色の固形物として単離した。収率32%
;融点115〜117℃;MS:451.1(M+H)+;
実施例45
2-メチル-3-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-
2-(チオフェン-2-スルホニル)-プロピオン酸ヒドロキシアミド
実施例9に概説した一般的な方法に従って、2-メチル-3-[4-(2-ピペリジ
ン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-2-(チオフェン-2-スルホニル)-プロピオン
酸エチルエステルを調製した。2-(チオフェン-2-スルホニル)-プロピオン酸エ
チルエステル(2-メルカプトチオフェンおよび2-ブロモプロピオン酸エチルエ
ステルから調製)(4.4g、17.7ミリモル)および1-[2-(4-クロロメチルフ
ェノキシ)-エチル]-ピペリジン(5.3g、19.5ミリモル)から出発した。収率
96%;半固形物;MS:466。
実施例9に概説した一般的な方法に従って、2-メチル-3-[4-(2-ピペリジ
ン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-2-(チオフェン-2-スルホニル)-プロピオン
酸を調製した。エタノール(20ml)および10N水酸化ナトリウム(20ml)
に溶解した2-メチル-3-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル-2-
スルホニル)-プロピオン酸エチルエステル(9.8g、20ミリモル)から出発し
た。得られた混合物を実施例1に概説したように処理した。収量4.5g(49%
);白色の固形物;融点170〜172℃;MS:436.3(M−H)。
2-メチル-3-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル-2-(チオフ
ェン-2-スルホニル)-プロピオン酸(3.6g、8.0ミリモル)から出発し、実施
例1に概説した方法に従って、345mgの2-メチル-3-[4-(2-ピペリジン-
1-イル-エトキシ)-フェニル-2-(チオフェン-2-スルホニル)-プロピオン酸ヒ
ドロキシアミドを明るい無色の固形物として単離した。収率10%;融点115
〜118℃;MS:451.2(M+H)+;
実施例46
2-(オクタン-1-スルホニル)-3-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-
フェニル]-プロピオン酸ヒドロキシアミド
実施例9に概説した一般的な方法に従って、2-(オクタン-1-スルホニル)-3
-[4-(2-ピペリジニル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを調
製した。2-(オクタン-1-スルホニル)-プロピオン酸エチルエステル(5.0g、
18ミリモル)および1-[2-(4-クロロメチルフェノキシ)-エチル]-ピペリジン
(5.6g、19.7ミリモル)から出発した。収量8.9g(96%);コハク色の
油状物;MS:495。
実施例9に概説した一般的な方法に従って、2-(オクタン-1-スルホニル)-3
-[4-(2-ピペリジニル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸を調製した。2-(オ
クタン-1-スルホニル)-3-[4-(2-ピペリジニル-エトキシ)-フェニル]-プロピ
オン酸エチルエステル(8.9g、18ミリモル)、エタノール(25ml)および
10N水酸化ナトリウム(25ml)から出発した。収量6.0g(72%)。
2-(オクタン-1-スルホニル)-3-[4-(2-ピペリジニル-エトキシ)-フェニル
]-プロピオン酸(3.6g、7.7ミリモル)から出発し、実施例1に概説した方法
に従って、3.3gの2-(オクタン-1-スルホニル)-3-[4-(2-ピペリジン-1-
イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸ヒドロキシアミドを黄褐色の固形物と
して単離した。収率89%;融点69〜70℃;MS:483.2(M+H)+;
実施例47
3-ビフェニル-4-イル-2-メチル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-
2-スルホニル)-プロピオン酸ヒドロキシアミド
実施例9に概説した一般的な方法に従って、3-ビフェニル-4-イル-2-メチ
ル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-スルホニル)-プロピオン酸エチルエス
テルを調製した。2-メチル-(1-メチル-1H-イミダゾールスルホニル)-プロピ
オン酸エチルエステル(1-メチル-2-メルカプトイミダゾールおよび2-ブロモ
エチルプロピオネートから調製)(3.0g、12.2ミリモル)および4-クロロメ
チルビフェニル(2.97g、15ミリモル)から出発した。収量5.0g(99%)
;低融点の固形物;MS:413(M+H)+。
実施例9に概説した一般的な方法に従って、3-ビフェニル-4-イル-2-メチ
ル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-スルホニル)-プロピオン酸を調製した
。3-ビフェニル-4-イル-2-メチル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-ス
ルホニル)-プロピオン酸エチルエステル(5.0g、11.9ミリモル)、エタノー
ル(15ml)および10N水酸化ナトリウム(10ml)から出発した。収量2.
8g(61%);褐色の固形物;融点119〜122℃;MS:385.2(M+H
)。
3-ビフェニル-4-イル-2-メチル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-ス
ルホニル)-プロピオン酸(2.8g、7.0ミリモル)から出発し、実施例1に概説
した方法に従って、112mgの3-ビフェニル-4-イル-2-メチル-2-(1-メ
チル-1H-イミダゾール-2-スルホニル)-プロピオン酸ヒドロキシアミドを黄褐
色の固形物として単離した。収率4%;融点112℃;MS:399.0(M+H
)+;
実施例48
2-メチル-3-フェニル-2-(チオフェン-2-スルホニル)-プロピオン酸
ヒドロキシアミド
実施例9に概説した一般的な方法に従って、2-メチル-3-フェニル-2-(チオ
フェン-2-スルホニル)-プロピオン酸エチルエステルを調製した。2-(チオフェ
ン-2-スルホニル)-プロピオン酸エチルエステル(3.0g、12ミリモル)およ
び臭化ベンジル(2.48g、15ミリモル)から出発した。収量5.2g(%);黄
褐色の油状物;MS:339.1(M+H)。
実施例9に概説した一般的な方法に従って、2-メチル-3-フェニル-2-(チオ
フェン-2-スルホニル)-プロピオン酸を調製した。2-メチル-3-フェニル-2-(
チオフェン-2-スルホニル)-プロピオン酸エチルエステル(5.0g、15ミリモ
ル)、エタノール(30ml)および10N水酸化ナトリウム(10ml)から出発
した。収量5.6g;MS:310.0(M+H)。
2-メチル-3-フェニル-2-(チオフェン-2-スルホニル)-プロピオン酸(5.0
g、16ミリモル)から出発し、実施例1に概説した方法に従って、1.8gの2
-メチル-3-フェニル-2-(チオフェン-2-スルホニル)-プロピオン酸ヒドロキシ
アミドを無色の固形物として単離した。収率40%;融点116〜117℃;M
S:325.9(M+H)+;
実施例49
2-[8-(1-カルボキシ-エタンスルホニル)-オクタン-1-スルホニル]-
プロピオン酸ヒドロキシアミド
実施例9に概説した一般的な方法に従って、2-[8-(1-カルボキシル-エタン
スルホニル)-オクタン-1-スルホニル]-プロピオン酸エチルエステルを調製した
。2-[8-(1-エトキシカルボニル-エチルスルファニル)-オクチルスルファニル
]-プロピオン酸エチルエステル(10.2g、26ミリモル)およびペルオキシモ
ノ過硫酸ナトリウム(64g、104ミリモル)から出発した。収量9.87g(8
6%);無色の液状物;MS:442.9(M+H)。
実施例1に概説した一般的な方法に従って、2-[8-(1-カルボキシ-エタンス
ルホニル)-オクタン-1-スルホニル]-プロピオン酸を調製した。2-[8-(1-カ
ルボキシ-エタンスルホニル)-オクタン-1-スルホニル]-プロピオン酸エチルエ
ステル(3.0g、6.8ミリモル)、エタノール(15ml)および10N水酸化ナ
トリウム(15ml)から出発した。収量2.7g(98%);白色の固形物;融点
99〜102℃;MS:387(M+NH3)+。
2-[8-(1-カルボキシ-エタンスルホニル)-オクタン-1-スルホニル]-プロピ
オン酸(2.5g、6.5ミリモル)から出発し、実施例1で概説した方法に従って
、641mgの2-[8-(1-カルボキシ-エタンスルホニル)-オクタン-1-スルホ
ニル]-プロピオン酸ヒドロキシアミドをコハク色の油状物として単離した。収率
23%;MS:434.0(M+NH4)+;
実施例50
2-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-ピペリジン-1-
イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸ヒドロキシアミド
実施例9に概説した一般的な方法に従って、2-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニ
ル)-2-メチル-3-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオ
ン酸エチルエステルを調製した。α-(4-ブロモフェニル-スルホニル)酢酸エチ
ル(5.0g、16ミリモル)および1-[2-(4-クロロメチルフェノキシ)-エチル
]-ピペリジン(4.97g、16ミリモル)から出発した。収量6.1g(71%);
黄褐色の油状物;MS:541.1(M+H)+。
実施例9に概説した一般的な方法に従って、2-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニ
ル)-2-メチル-3-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオ
ン酸を調製した。2-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-
ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(6.5
g、20ミリモル)、エタノール(30ml)および10N水酸化ナトリウム(15
ml)から出発した。収量6.3g(100%);黄色の固形物;融点125〜12
7℃;MS:512.5(M+H)+。
2-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-ピペリジン-1-
イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸(6.1g、612ミリモル)から出発し
、実施例1に概説した方法に従って、1.07gの2-(4-ブロモ-ベンゼンスル
ホニル)-2-メチル-3-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-プロ
ピ
オン酸ヒドロキシアミドを明るい黄色の固形物として単離した。収率17%;M
S:525.4(M+H)+。
実施例51
3-(4-ブロモ-フェニル)-N-ヒドロキシ-
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオンアミド
実施例9に概説した方法に従い、3.0g(11ミリモル)の2-(4-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび4-ブロモベンジルブ
ロミド(3.0g、12ミリモル)から出発して、3-(4-ブロモ-フェニル)-2-(
4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルを調
製した。収量4.67g(96%);無色の油状物;MS:441(M+H)+。
メタノール(50ml)および10N NaOH(30ml)に溶解した3-(4-ブロ
モ-フェニル)-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸
エチルエステル(4.0g、9.0ミリモル)から出発して、3-(4-ブロモ-フェニ
ル)-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸を調製した
。得られた反応混合物を実施例9に概説したように処理した。収量3.0g(78
%);低融点の固形物;MS:413(M+H)+。
3-(4-ブロモ-フェニル)-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-
プロピオン酸(2.7g、6.5ミリモル)から出発し、実施例1で概説した方法に
従って、2.26gの3-(4-ブロモフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオンアミドを明るい無色の固形物として
単離した。収率81%;融点86〜88℃;MS:429.8(M+H)+;
実施例52
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
2-メチル-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド
実施例9に概説した方法に従い、5.4g(20ミリモル)の2-(4-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび2-ブロモメチルナフ
タレン(4.4g、20ミリモル)から出発して、2-(4-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-2-メチル-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸エチルエステルを調製
した。収量8.0g(97%);無色の結晶;融点182〜184℃;MS:41
3(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-ナフタレン-2-イル-プ
ロピオン酸エチルエステル(4.6g、11ミリモル)から出発し、実施例9に概
説した方法に従うことにより、4.2g(98%)の2-(4-メトキシ-ベンゼンス
ルホニル)-2-メチル-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸を無色の結晶として
単離した。融点144〜146℃;MS:384.9(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-ナフタレン-2-イル-プ
ロピオン酸(2.4g、6.2ミリモル)から出発し、実施例1で概説した方法に従
って、1.6gのN-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチ
ル-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミドを明るい無色の固形物として単離
した。収率64%;融点185〜187℃;MS:400.2(M+H)+;
実施例53
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-メチル-ブチルアミド
実施例1に概説した一般的な方法に従って、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルフ
ァニル)-3-メチル-酪酸エチルエステルを調製した。2-ブロモ-3-メチル-ブタ
ン酸エチル(20.9g、100ミリモル)および4-メトキシベンゼンチオール(
14.0g、100ミリモル)から出発して、30gの2-(4-メトキシ-フェニル
スルファニル)-3-メチル-酪酸エチルエステルを単離した。収率99%;明るい
黄色の油状物;MS:269(M+H)+。
2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-3-メチル-酪酸エチルエステル(2.
68g、10ミリモル)から出発し、酸化について実施例9に概説した方法に従
って、3gの2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-メチル-酪酸エチルエス
テルを無色の固形物として単離した。収率99%;融点53℃;MS:273(
M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-メチル-酪酸エチルエステル(3g
、10ミリモル)から出発し、実施例9で概説した方法に従うことにより、2.7
g(96%)の2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-メチル-酪酸を無色の固
形物として単離した。融点96℃;MS:273(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-メチル-酪酸(2.0g、7.34ミ
リモル)から出発し、実施例9で概説した方法に従って、590mgのN-ヒドロ
キシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-メチル-ブチルアミドを無色の
固形物として単離した。融点220℃;収率28%;MS:288(M+H)+;
実施例54
1-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-シクロペンタンカルボン酸
ヒドロキシアミド
実施例9に概説した方法に従い、3.0g(11.6ミリモル)の2-(4-メトキ
シ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステルおよび1,4-ジブロモブタン(2.
4g、7.6ミリモル)から出発して、1-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-シ
クロペンタンカルボン酸エチルエステルを調製した。収量2.4g(78%);無
色の固形物;融点86〜88℃;MS:313(M+H)+。
メタノール(50ml)および10NaOH(30ml)に溶解した1-(4-メト
キシ-ベンゼンスルホニル)-シクロペンタンカルボン酸エチルエステル(2.2g
、7.0ミリモル)から出発して、1-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-シクロ
ペンタンカルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例9に概説したよう
に処理した。収量1.66g(83%);無色の固形物;融点112〜115℃;
MS:285(M+H)+。
1-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-シクロペンタンカルボン酸(442m
g、1.5ミリモル)から出発し、実施例1で概説した方法に従って、410mg
の1-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-シクロペンタンカルボン酸ヒドロキシ
アミドを無色の固形物として単離した。融点89〜91℃;収率88%;MS:
300(M+H)+;
実施例55
3-(2-ブロモ-フェニル)-N-ヒドロキシ-
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオンアミド
実施例9に概説した方法に従い、2.0g(7.3ミリモル)の2-(4-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび2-(ブロモ)ベンジル
ブロミド(2.0g、8ミリモル)から出発して、3-(2-ブロモ-フェニル)-2-(
4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルを調
製した。収量3.1g(87%);無色の油状物;MS:441(M+H)+。
メタノール(50ml)および10NaOH(30ml)に溶解した3-(2-ブロ
モ-フェニル)-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸
エチルエステル(3.0g、68ミリモル)から出発して、3-(2-ブロモ-フェニ
ル)-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸を調製した
。得られた反応混合物を実施例9に概説したように処理した。収量1.7g(63
%);ロウ状の固形物;MS:414(M+H)+。
3-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-
プロピオン酸(470mg、1.1ミリモル)から出発し、実施例9で概説した方
法に従って、380mgの3-(2-ブロモ-フェニル)-N-ヒドロキシ-2-(4-メ
トキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオンアミドを無色の固形物とし
て単離した。融点93〜96℃;収率77%;MS:429(M+H)+。
実施例56
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-5-フェニル-
ペンタ-4-エン酸ヒドロキシアミド
実施例9に概説した方法に従い、3.0g(11ミリモル)の2-(4-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび臭化シンナミル(2.1
g、11ミリモル)から出発して、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メ
チル-5-フェニル-ペンタ-4-エン酸エチルエステルを調製した。収量3.51g
(82%);無色の油状物;MS:389(M+H)+。
メタノール(50ml)および10NaOH(30ml)に溶解した2-(4-メト
キシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-5-フェニル-ペンタ-4-エン酸エチルエ
ステル(3.0g、11ミリモル)から出発して、2-(4-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-2-メチル-5-フェニル-ペンタ-4-エン酸を調製した。得られた反応混
合物を実施例9に概説したように処理した。収量1.9g(68%);黄色がかっ
た油状物;MS:361(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-5-フェニル-ペンタ-4-エ
ン酸(440mg、1.2ミリモル)から出発し、実施例1で概説した方法に従っ
て、420mgの2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-5-フェニ
ル-ペンタ-4-エン酸ヒドロキシアミドを無色の固形物として単離した。融点1
62〜164℃;収率92%;MS:376(M+H)+; 実施例57
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5-フェニル-
2-(3-フェニル-プロピル)-ペンタン酸ヒドロキシアミド
実施例9に概説した方法に従い、4.0g(15.8ミリモル)の2-(4-メトキ
シ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステルおよび3-ブロモプロピルベンゼン
(6.4g、32ミリモル)から出発して、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)
-5-フェニル-2-(3-フェニル-プロピル)-ペンタン酸エチルエステルを調製し
た。収量3.7g(47%);無色の油状物;MS:495(M+H)+。
メタノール(50ml)および10NaOH(30ml)に溶解した2-(4-メト
キシ-ベンゼンスルホニル)-5-フェニル-2-(3-フェニル-プロピル)-ペンタン
酸エチルエステル(2.0g、4ミリモル)から出発して、2-(4-メトキシ-ベン
ゼンスルホニル)-5-フェニル-2-(3-フェニル-プロピル)-ペンタン酸を調製し
た。得られた反応混合物を実施例9に概説したように処理した。収量1.18g(
63%);ロウ状の固形物;MS:449.2(M+H−H2O)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5-フェニル-2-(3-フェニル-プロピ
ル)-ペンタン酸(600mg、1.2ミリモル)から出発し、実施例1で概説した
方法に従って、420mgの2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5-フェニ
ル-2-(3-フェニル-プロピル)-ペンタン酸ヒドロキシアミドを無色の固形物と
して単離した。融点118〜120℃;収率68%;MS:482(M+H)+;
実施例58
2-アリル-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ペンタ-4-エン酸
ヒドロキシアミド
実施例9に概説した方法に従い、3.0g(11.6ミリモル)の2-(4-メトキ
シ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステルおよび臭化アリル(4ml、過剰)
から出発して、2-アリル-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ペンタ-4-エ
ン酸エチルエステルを調製した。収量3.6g(92%);黄色の油状物;MS:
338(M+H)+。
メタノール(50ml)および10NaOH(30ml)に溶解した2-アリル-
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ペンタ-4-エン酸エチルエステル(2.2
g、6.5ミリモル)から出発して、2-アリル-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホ
ニル)-ペンタ-4-エン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例9に概説した
ように処理した。収量1.76g(87%);黄色がかった油状物;MS:311(
M+H)+。
2-アリル-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ペンタ-4-エン酸(1.5g
、4.8ミリモル)から出発し、実施例1で概説した方法に従って、1.5gの2-
アリル-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ペンタ-4-エン酸ヒドロキシア
ミドを無色の固形物として単離した。融点114〜116℃;収率99%;MS
:326(M+H)+;
実施例59
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-プロピル-ペンタン酸
ヒドロキシアミド
2-アリル-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ペンタ-4-エン酸ヒドロキ
シアミド(326mg、1.0ミリモル)(実施例26)をメタノール(50ml)に
溶解し、室温、49psiの圧力下、10%Pd/C(100mg)上で、4時間水素
化した。最後に、反応混合物を濾過し、メタノールを除去した。得られた固形物
をメタノールから結晶化させた。収量250mg(75%);MS:330(M+
H)+;
実施例60
2-ベンジル-N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
3-フェニル-プロピオンアミド
実施例9に概説した方法に従い、1.0g(3.8ミリモル)の2-(4-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステルおよび臭化ベンジル(4ml、過剰)か
ら出発して、2-ベンジル-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-フェニル-
プロピオン酸エチルエステルを調製した。収量1.2g(72%);黄色の油状物
;MS:439(M+H)+。
メタノール(50ml)および10NaOH(30ml)に溶解した2-ベンジル-
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステ
ル(1.0g、2.2ミリモル)から出発して、2-ベンジル-2-(4-メトキシ-ベン
ゼンスルホニル)-3-フェニル-プロピオン酸を調製した。得られた反応混合物を
実施例9に概説したように処理した。収量580mg(62%);ロウ状の固形物
;MS:409(M−H)-。
2-ベンジル-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-フェニル-プロピオン
酸(410mg、1ミリモル)から出発し、実施例1で概説した方法に従って、2
25mgの2-ベンジル-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-フェニル-プ
ロピオンアミドをロウ状の固形物として単離した。収率52%;MS:426(
M+H)+; 実施例61
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-ピリジン-
3-イル-プロピオンアミド
塩化メチレン(400ml)中における2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)
プロピオン酸エチルエステル(2.7g、10ミリモル)、3-ピコリルクロリド塩
酸塩(3.2g、20ミリモル)およびトリエチルベンジルアンモニウムクロリド(
1g)の攪拌溶液に、10N NaOH(30ml)を加えた。反応を室温で48時
間継続させた。最後に、有機層を分離し、水で十分に洗浄した。有機層を乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製した。カラムを50%酢酸エチル:ヘキサンで溶離した。2-(4-メ
トキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-ピリジン-3-イル-プロピオン酸エ
チルエステルを褐色の油状物として単離した。収量3.0g(82%);褐色の油
状物;MS:364(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-ピリジン-3-イル-プロ
ピオン酸エチルエステル(2.5g、6.8ミリモル)から出発し、実施例9に概説
した方法に従うことにより、1.8g(79%)の2-(4-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-2-メチル-3-ピリジン-3-イル-プロピオン酸を無色の固形物として単
離した。融点58℃;MS:336(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-ピリジン-3-イル-プロ
ピオン酸(410mg、1ミリモル)から出発し、実施例1に概説した方法に従っ
て、225mgのN-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メ
チル-3-ピリジン-3-イル-プロピオンアミドを無色の固形物として単離した。
収率52%;融点98℃;MS:351(M+H)+; 実施例62
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-ピリジン-3-イルメチル-デカン酸
ヒドロキシアミド
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(7.5g、29ミ
リモル)および1-ブロモオクタン(6.7g、35ミリモル)から出発し、実施例
9に概説した方法に従うことにより、8gのモノオクチル化化合物2-(4-メト
キシ-ベンゼンスルホニル)-デカン酸エチルエステルを単離した。収量8.0g(
74%);MS:370(M+H)+。
実施例29に概説した方法に従い、8.0g(21.6ミリモル)の2-(4-メト
キシ-ベンゼンスルホニル)-デカン酸エチルエステルおよび3-ピコリルクロリド
塩酸塩(4.1g、25ミリモル)から出発して、2-(4-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-2-ピリジン-3-イルメチル-デカン酸エチルエステルを調製した。収量
6.5g(68%);褐色の油状物;MS:462(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-ピリジン-3-イルメチル-デカン酸
エチルエステル(5.0g、11ミリモル)から出発し、実施例9に概説した方法
に従うことにより、4.5g(91%)の2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
2-ピリジン-3-イルメチル-デカン酸を無色の固形物として単離した。融点15
9℃;MS:434(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-ピリジン-3-イルメチル-デカン酸
(2.5g、5.7ミリモル)から出発し、実施例1に概説した方法に従うことによ
り、1.4gの2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-ピリジン-3-イルメチ
ル-デカン酸ヒドロキシアミドを無色の固形物として単離した。収率50%;融
点62℃;MS:448(M+H)+; 実施例63
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5-メチル-2-ピリジン-3-イルメチル-
ヘキサ-4-エン酸ヒドロキシアミド
実施例9に概説した方法に従い、6.0g(23ミリモル)の2-(4-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステルおよび臭化イソプレニル(3.0g、2
0ミリモル)から出発して、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5-メチル-
ヘキサ-4-エン酸エチルエステルを調製した。収量6.52g(86%);無色の
油状物;MS:327(M+H)+。
実施例29に概説した方法に従い、4.0g(12.2ミリモル)の2-(4-メト
キシ-ベンゼンスルホニル)-5-メチル-ヘキサ-4-エン酸エチルエステルおよび
3-ピコリルクロリド塩酸塩(2.1g、13ミリモル)から出発して、2-(4-メ
トキシ-ベイゼンスルホニル)-5-メチル-2-ピリジン-3-イルメチル-ヘキサ-4
-エン酸エチルエステルを調製した。収量4.14g(81%);褐色の油状物;M
S:418(M+H)+。
メタノール(50ml)および10N NaOH(30ml)に溶解した2-(4-メ
トキシ-ベンゼンスルホニル)-5-メチル-2-ピリジン-3-イルメチル-ヘキサ-4
-エン酸エチルエステル(4.0g、9.5ミリモル)から出発して、2-(4-メトキ
シ-ベンゼンスルホニル)-5-メチル-2-ピリジン-3-イルメチル-ヘキサ-4-エ
ン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例9に概説したように処理した。収
量3.2g(87%);象牙色の固形物;融点117〜119℃;MS:390(M
+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5-メチル-2-ピリジン-3-イルメチ
ル-ヘキサ-4-エン酸(2.1g、5.4ミリモル)から出発し、実施例1に概説し
た方法に従うことにより、1.82gの2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
5-メチル-2-ピリジン-3-イルメチル-ヘキサ-4-エン酸ヒドロキシアミドを無
色の固形物として単離した。収率82%;融点89〜92℃;MS:405(M
+H)+;
実施例64
2-ベンジル-4-ジイソプロピルアミノ-N-ヒドロキシ-
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ブチルアミド
実施例29に概説した方法に従い、3.0g(8.5ミリモル)の2-(4-メトキ
シ-ベンゼンスルホニル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(実施例9)
および2-ジイソプロピルアミノエチルクロリド塩酸塩(4.0g、20ミリモル)
から出発して、2-ベンジル-4-ジイソプロピルアミノ-2-(4-メトキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-酪酸エチルエステルを調製した。収量3.2g(79%);象牙色
の固形物;融点89〜91℃;MS:476.4(M+H)+。
2-ベンジル-4-ジイソプロピルアミノ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル
)-酪酸エチルエステル(3.53g、7.5ミリモル)から出発して、実施例9に概
説した方法に従うことにより、2.8g(86%)の2-ベンジル-4-ジイソプロピ
ルアミノ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酪酸を無色の結晶として単
離した。融点136〜138℃;MS:448.5(M+H)+。
2-ベンジル-4-ジイソプロピルアミノ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル
)-酪酸(1.85g、4.1ミリモル)から出発し、実施例1に概説した方法に従っ
て、1.3gの2-ベンジル-4-ジイソプロピルアミノ-N-ヒドロキシ-2-(4-メ
トキシ-ベンゼンスルホニル)-ブチルアミドを低融点のロウ状固形物として単離
した。収率68%;MS:463.3(M+H)+; 実施例65
3-シクロヘキシル-N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
2-ピリジン-3イルメチル-プロピオンアミド
実施例9に概説した方法に従い、4.0g(15ミリモル)の2-(4-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステルおよび1-ブロモメチルシクロヘキサ
ン(2.7g、15ミリモル)から出発して、3-シクロヘキシル-2-(4-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルを調製した。収量5.0g(
94%);無色の油状物;MS:355(M+H)+。
実施例29に概説した方法に従い、3-シクロヘキシル-2-(4-メトキシ-ベン
ゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステル(1.5g、4.2ミリモル)および
3-ピコリルクロリド(1.0g、6ミリモル)から出発して、3-シクロヘキシル-
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-ピリジン-3-イルメチル-プロピオン
酸エチルエステルを調製した。収量1.0g(38%);無色の油状物;MS:4
46(M+H)+。
3-シクロヘキシル-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-ピリジン-3-
イルメチル-プロピオン酸エチルエステル(1.3g、2.9ミリモル)から出発し
、実施例9に概説した方法に従うことにより、1.0g(83%)の3-シクロヘキ
シル-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-ピリジン-3-イルメチル-プロ
ピ
オン酸を無色の結晶として単離した。融点92℃;MS:417.5(M+H)+。
3-シクロヘキシル-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-ピリジン-3-
イルメチル-プロピオン酸(1.0g、2.4ミリモル)から出発し、実施例1に概
説した方法に従って、80mgの3-シクロヘキシル-N-ヒドロキシ-2-(4-メ
トキシ-ベンゼンスルホニル)-2-ピリジン-3-イルメチル-プロピオンアミドを
無色の塩酸塩として単離した。収率71%;融点57〜60℃;MS:433(
M+H)+;
実施例66
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-4-メチル-
2-ピリジン-3-イルメチル-ペンタン酸ヒドロキシアミド
実施例9に概説した方法に従い、5.0g(20ミリモル)の2-(4-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステルおよび1-ブロモ-2-メチルプロパン(
2.6g、20ミリモル)から出発して、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
4-メチル-ペンタン酸エチルエステルを調製した。収量6.0g(95%);無色
の油状物;MS:315(M+H)+。
実施例29に概説した方法に従い、3.1g(10ミリモル)の2-(4-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-4-メチルペンタン酸エチルエステルおよび3-ピコリル
クロリド塩酸塩(1.8g、11ミリモル)から出発して、2-(4-メトキシ-ベン
ゼンスルホニル)-4-メチル-2-ピリジン-3-イルメチル-ペンタン酸エチルエス
テルを調製した。収量3.0g(75%);無色の油状物;MS:406(M+H)+
。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-4-メチル-2-ピリジン-3-イルメチ
ル-ペンタン酸エチルエステル(1.2g、2.9ミリモル)から出発し、実施例9
に概説した方法に従うことにより、1.0g(91%)の2-(4-メトキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-4-メチル-2-ピリジン-3-イルメチル-ペンタン酸を無色の結晶
として単離した。融点188〜186℃;MS:378(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-4-メチル-2-ピリジン-3-イルメチ
ル-ペンタン酸(800mg、2.1ミリモル)から出発し、実施例1に概説した方
法に従って、180mgの2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-4-メチル-2
-ピリジン-3-イルメチル-ペンタン酸ヒドロキシアミドを無色の固形物として単
離した。収率21%;融点78℃;MS:393.4(M+H)+;
実施例67
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
2-メチル-3-キノリン-6-イル-プロピオンアミド
実施例29に概説した方法に従い、5.2g(20ミリモル)の2-(4-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび7-ブロモメチルキノ
リン(4.4g、20ミリモル)から出発して、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホ
ニル)-2-メチル-3-キノリン-6-イル-プロピオン酸エチルエステルを調製した
。収量4.5g(54%);淡黄色の固形物;融点86℃;MS:414(M+H)+
。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-キノリン-6-イル-プロ
ピオン酸エチルエステル(3.0g、7.2ミリモル)から出発し、実施例9に概説
した方法に従うことにより、2.5g(90%)の2-(4-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-2-メチル-3-キノリン-6-イル-プロピオン酸を無色の結晶として単離
した。融点106〜108℃;MS:386.4(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-キノリン-6-イル-プロ
ピオン酸(2.0g、5.2ミリモル)から出発し、実施例1に概説した方法に従う
ことにより、1.2gのN-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
2-メチル-3-キノリン-6-イル-プロピオンアミドを無色の固形物として単離し
た。収率57%;融点206℃;MS:401.4(M+H)+;
実施例68
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-6-フェノキシ-
2-ピリジン-3-イルメチル-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
実施例9に概説した方法に従い、2.5g(10ミリモル)の2-(4-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステルおよび1-ブロモ-4-フェノキシブタ
ン(2.2g、10ミリモル)から出発して、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニ
ル)-6-フェノキシ-ヘキサン酸エチルエステルを調製した。収量3.8g(93%
);無色の油状物;MS:407(M+H)+。
実施例9に概説した方法に従い、3.1g(10ミリモル)の2-(4-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-6-フェノキシ-ヘキサン酸エチルエステルおよび3-ピコ
リルクロリド(1.8g、11ミリモル)から出発して、2-(4-メトキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-6-フェノキシ-2-ピリジン-3-イルメチル-ヘキサン酸エチルエ
ステルを調製した。収量3.5g(71%);無色の油状物;MS:498(M+H
)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-6-フェノキシ-2-ピリジン-3-イル
メチル-ヘキサン酸エチルエステル(3.0g、6.0ミリモル)から出発し、実施
例9に概説した方法に従うことにより、2.8g(収量は定量的)の2-(4-メトキ
シ-ベンゼンスルホニル)-6-フェノキシ-2-ピリジン-3-イルメチル-ヘキサン
酸を無色の結晶として単離した。融点148〜151℃;MS:470.5(M+
H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-6-フェノキシ-2-ピリジン-3-イル
メチル-ヘキサン酸(2.0g、4.3ミリモル)から出発し、実施例1に概説した
方法に従って、1.5gの2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-6-フェノキシ
-2-ピリジン-3-イルメチル-ヘキサン酸ヒドロキシアミドを無色の固形物とし
て単離した。収率72%;融点68℃;MS:485.5(M+H)+;
実施例69
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5-メチル-
2-ピリジン-3-イルメチル-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
実施例9に概説した方法に従い、10.0g(39ミリモル)の2-(4-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステルおよび1-ブロモ-3-メチルブタン(
6.0g、40ミリモル)から出発して、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
5-ヘキサン酸エチルエステルを調製した。収量8.5g(62%);無色の油状物
;MS:329(M+H)+。
実施例9に概説した方法に従い、6.0g(18ミリモル)の2-(4-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-5-メチル-ヘキサン酸エチルエステルおよび塩化ピコリル
塩酸塩(4.1g、25ミリモル)から出発して、2-(4-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-5-メチル-2-ピリジン-3-イルメチル-ヘキサン酸エチルエステルを調
製した。収量4.5g(60%);褐色の油状物;MS:420(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5-メチル-2-ピリジン-3-イルメチ
ル-ヘキサン酸エチルエステル(3.0g、7.1ミリモル)から出発し、実施例9
に概説した方法に従うことにより、2.6g(92%)の2-(4-メトキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-5-メチル-2-ピリジン-3-イルメチル-ヘキサン酸を無色の固形
物として単離した。融点173℃;MS:392(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5-メチル-2-ピリジン-3-イルメチ
ル-ヘキサン酸(1.0g、2.5ミリモル)から出発し、実施例1に概説した方法
に従って、800mgの2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5-メチル-2-
ピリジン-3-イルメチル-ヘキサン酸ヒドロキシアミドを無色の固形物として単
離した。このヒドロキシアミドのメタノール溶液に塩化水素ガスを通過させるこ
とにより、塩酸塩を調製した。収率72%;融点62℃(塩酸塩);MS:408
(M+H)+;
実施例70
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
2-ピリジン-3-イルメチル-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
実施例1に概説した一般的な方法に従って、(4-メトキシ-フェニルスルファ
ニル)-酢酸tert-ブチルエステルを調製した。対応する1-ブロモtert-ブチルア
セテート(5.3g、27ミリモル)および4-メトキシベンゼンチオール(3.7g
、27ミリモル)から出発して、6.4gの生成物を単離した。収率98%;明る
い黄色の油状物;MS:255(M+H)+。
実施例9に概説した一般的な方法に従って、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホ
ニル)-酢酸tert-ブチルエステルを調製した。2-(4-メトキシ-ベンゼンスルフ
ァニル)-酢酸tert-ブチルエステル(5.0g、20ミリモル)および3-クロロペ
ルオキシ安息香酸57%(12.0g、40ミリモル)から出発して、5.3gの生
成物を単離した。収率92%;ロウ状の固形物;MS:287.1(M+H)+。
実施例9に概説した方法に従って、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピ
リジン-3-イルプロピオン酸tert-ブチルエステルを調製した。2-(4-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-酢酸tert-ブチルエステル(20.0g、70.0ミリモル)
および3-ピコリルクロリド(7.28g、44.4ミリモル)から出発して、10.
5gの生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(50%酢酸エチル:ヘキサン)で
単離した。収率63%;白色の固形物;融点93〜94℃;MS:378.0(M
+H)+。
実施例9に概説した方法に従って、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2
-ピリジン-3-イルメチル-ヘキサン酸tert-ブチルエステルを調製した。2-(4-
メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピリジン-3-イルプロピオン酸tert-ブチルエス
テル(2.0g、5.3ミリモル)およびn-ブチルブロミド(0.73g、5.3ミリ
モル)から出発して、1.20gの生成物を単離した。収率52%;黄色がかった
ガム状物;MS:434.3(M+H)+。
塩化メチレン/TFA(1:1)中における2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニ
ル)-2-ピリジン-3-イルメチル-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(1.1g、2.
5ミリモル)の混合物を室温で約2時間攪拌した。次いで、溶媒をエバポレート
し、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-ピリジン-3-イルメチル-ヘキサ
ン酸をシリカゲルクロマトグラフィー(30%メタノール/塩化メチレン)で精製
した。収量0.90g(94%);白色の固形物;融点70℃;MS:376.1(
M−H)-。
実施例1に概説した方法に従って、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2
-ピリジン-3-イルメチル-ヘキサン酸ヒドロキシアミドを調製した。2-(4-メ
トキシ-ベンゼンスルホニル)-2-ピリジン-3-イルメチル-ヘキサン酸(0.31
g、0.81ミリモル)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.70g、10ミリモ
ル)から出発して、0.13gの生成物を単離した。収率37%;淡い黄色がかっ
た固形物;融点65℃;MS:392.9(M+H)+;
実施例71
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-オクタ-2-イニル-デカ-4-イン酸
ヒドロキシアミド
実施例9に概説した方法に従って、表題化合物を調製した。2-(4-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-酢酸tert-ブチルエステル(2.86g、10ミリモル)およ
び1-ブロモ-2-オクチン(3.80g、20ミリモル)から出発して、4.4gの
生成物を単離した。収率100%;黄色がかったガム状物;MS:446.9(M
+H)+。
実施例70に概説した方法に従って、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
2-オクタ-2-イニル-デカ-4-イン酸を調製した。2-(4-メトキシ-ベンゼンス
ルホニル)-2-オクタ-2-イニル-デカ-4-イン酸tert-ブチルエステル(4.40
g、10.0ミリモル)から出発して、2.0gの生成物を単離した。収率49%
;白色の固形物;融点61℃;MS:345.1(M−H)-。
実施例1に概説した方法に従って、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2
-オクタ-2-イニルーデカ-4-イン酸ヒドロキシアミドを調製した。2-(4-メト
キシ-ベンゼンスルホニル)-2-オクタ-2-イニル-デカ-4-イン酸(0.36g、
0.81ミリモル)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.70g、10ミリモル)
から出発して、0.25gの生成物を単離した。収率62%;白色の固形物;融
点83〜84℃;MS:462.0(M+H)+;
元素分析の結果(C25H35NO5Sとして):
計算値:C,65.05;H,7.64;N,3.03
実測値:C,65.26;H,7.68;N,2.90
実施例72
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-ブタ-2-イニル-ヘキサ-4-イン酸
ヒドロキシアミド
実施例9に概説した方法に従って、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2
-ブタ-2-イニル-ヘキサ-4-イン酸tert-ブチルエステルを調製した。2-(4-メ
トキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸tert-ブチルエステル(2.86g、10ミリモ
ル)および1-ブロモ-2-ブチン(2.68g、20ミリモル)から出発して、3.5
0gの生成物を単離した。収率90%;白色の固形物;融点85〜87℃;MS
:391.0(M+H)+。
実施例70に概説した方法に従って、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
2-ブタ-2-イニル-ヘキサ-4-イン酸を調製した。2-(4-メトキシ-ベンゼンス
ルホニル)-2-ブタ-2-イニル-ヘキサ-4-イン酸tert-ブチルエステル(3.0g
、7.7ミリモル)から出発して、2.5gの生成物を単離した。収率97%;白
色の固形物;融点141〜143℃;MS:333.1(M−H)-。
実施例1に概説した方法に従って、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2
-ブタ-2-イニル-ヘキサ-4-イン酸ヒドロキシアミドを調製した。2-(4-メト
キシ-ベンゼンスルホニル)-2-ブタ-2-イニル-ヘキサ-4-イン酸(0.27g、
0.81ミリモル)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.70g、10ミリモル)
から出発して、0.23gの生成物を単離した。収率89%;白色の固形物;融
点135〜137℃;MS:349.9(M+H)+;
実施例73
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-プロパ-2-イニル-ペンタ-4-イン酸
ヒドロキシアミド
実施例9に概説した方法に従って、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2
-プロパ-2-イニル-ペンタ-4-イン酸tert-ブチルエステルを調製した。2-(4-
メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸tert-ブチルエステル(2.0g、7.0ミリ
モル)および臭化プロパルギル(1.77g、15ミリモル)から出発して、1.9
0gの生成物を単離した。収率75%;白色の固形物;融点113〜115℃;
MS:362.1(M+H)+。
実施例70に概説した方法に従って、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
2-プロパ-2-イニル-ペンタ-4-イン酸を調製した。2-(4-メトキシ-ベンゼン
スルホニル)-2-プロパ-2-イニル-ペンタ-4-イン酸tert-ブチルエステル(1.
70g、4.7ミリモル)から出発して、1.30gの生成物を単離した。収率9
0%;白色の固形物;融点156℃;MS:305.1(M−H)-。
実施例1に概説した方法に従って、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2
-プロパ-2-イニル-ペンタ-4-イン酸ヒドロキシアミドを調製した。(4-メトキ
シ-ベンゼンスルホニル)-2-プロパ-2-イニル-ペンタ-4-イン酸(0.25g、
0.81ミリモル)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.70g、10ミリモル)
から出発して、0.22gの生成物を単離した。収率85%;白色の固形物;融
点156℃;MS:321.9(M+H)+;
元素分析の結果(C15H15NO5Sとして):
計算値:C,56.07;H,4.70;N,4.36
実測値:C,55.65;H,4.67;N,4.10
実施例74
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-ピリジン-3-イルメチル-
デカ-4-イン酸ヒドロキシアミド
実施例38に概説した方法に従って、表題化合物を調製した。2-(4-メトキ
シ-ベンゼンスルホニル)-ピリジン-3-イルプロピオン酸tert-ブチルエステル(
2.20g、5.8ミリモル)および1-ブロモ-2-オクチン(1.14g、6ミリモ
ル)から出発して、2.60gの生成物を単離した。収率92%;黄色がかったガ
ム状物;MS:486.0(M+H)+。
塩化メチレン/TFA(1:1)中における2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニ
ル)-2-ピリジン-3-イルメチル-デカ-4-イン酸tert-ブチルエステル(2.60
g、5.35ミリモル)の混合物を室温で約2時間攪拌する(実施例70参照)。次
いで、溶媒をエバポレートし、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-ピリ
ジン-3-イルメチル-デカ-4-イン酸をシリカゲルクロマトグラフィー(約30%
メタノール/塩化メチレン)で精製した。収量2.0g(87%);白色の固形
物;融点146℃;MS:428.1(M−H)-。
実施例1に概説した方法に従って、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2
-ピリジン-3-イルメチル-デカ-4-イン酸ヒドロキシアミドを調製した。2-(4
-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-ピリジン-3-イルメチル-デカ-4-イン酸(
0.71g、1.62ミリモル)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(1.39g、2
0ミリモル)から出発して、0.48gの生成物を単離した。収率67%;オフホ
ワイト色の固形物;融点65℃;MS:445.0(M+H)+;
元素分析の結果(C23H28N2O5S・HCl・0.9H2Oとして):
計算値:C,55.56;H,6.24;N,5.63
実測値:C,55.84;H,6.19;N,5.59
実施例75
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-ピリジン-3-イルメチル-
ペンタ-4-イン酸ヒドロキシアミド
実施例38に概説した方法に従って、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
2-ピリジン-3-イルメチル-ペンタ-4-イン酸tert-ブチルエステルを調製した
。2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピリジン-3-イルプロピオン酸tert-
ブチルエステル(3.77g、10ミリモル)および臭化プロパルギル(1.74g
、13ミリモル)から出発して、2.50gの生成物を単離した。収率60%;黄
色がかった固形物;融点132〜133℃;MS:416.0(M+H)+。
実施例70に概説した方法に従って、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
2-ピリジン-3-イルメチル-ペンタ-4-イン酸を調製した。2-(4-メトキシ-ベ
ンゼンスルホニル)-2-ピリジン-3-イルメチル-ペンタ-4-イン酸tert-ブチル
エステル(2.0g、4.8ミリモル)から出発して、1.2gの生成物を単離した
。収率69%;白色の固形物;融点119〜121℃;MS:358.1(M−H
)-。
実施例1に概説した方法に従って、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2
-ピリジン-3-イルメチル-ペンタ-4-イン酸ヒドロキシアミドを調製した。2-(
4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-ピリジン-3-イルメチル-ペンタ-4-イン
酸(0.29g、0.81ミリモル)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.70g、
10ミリモル)から出発して、0.065gの生成物を単離した。収率25%;オ
フホワイト色の固形物;融点70℃;MS:375.0(M+H)+;
実施例76
2-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-2-ピリジン-3-イルメチル-
ヘキサ-4-イン酸ヒドロキシアミド
実施例1に概説した方法に従って、2-(4-フルオロ-ベンゼンスルファニル)-
酢酸tert-ブチルエステルを調製した。4-フルオロチオフェノール(30.0g、
230ミリモル)およびtert-ブチルブロモアセテート(45.67g、230ミリ
モル)から出発して、53.4gの生成物を単離した。収率100%;淡い黄色が
かった油状物;MS:243.1(M+H)+。
実施例9に概説した方法に従って、2-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-酢
酸tert-ブチルエステルを調製した。2-(4-フルオロ-ベンゼンスルファニル)-
酢酸tert-ブチルエステル(48.4g、200ミリモル)および3-クロロペルオ
キシ安息香酸(121.3g(57%)、400ミリモル)から出発して、48.0g
の生成物を単離した。収率88%;淡い黄色がかった油状物;MS:275.1(
M+H)+。
実施例70に概説した方法に従って、表題化合物を調製した。2-(4-フルオ
ロ-ベンゼンスルホニル)-3-ピリジン-3-イルプロピオン酸tert-ブチルエステ
ル(1.83g、5.0ミリモル)および1-ブロモ-2-ブチン(0.67g、5.0ミ
リモル)から出発して、2.18gの生成物を単離した。収率100%;黄色がか
ったガム状物;MS:419.2(M+H)+。
実施例38に概説した方法に従って、2-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-
2-ピリジン-3-イルメチル-ヘキサ-4-イン酸を調製した。2-(4-フルオロ-ベ
ンゼンスルホニル)-2-ピリジン-3-イルメチル-ヘキサ-4-イン酸tert-ブチル
エステル(2.1g、5.0ミリモル)から出発して、1.20gの生成物を単離し
た。収率67%;オフホワイト色の固形物;融点150℃;MS:360.2(M
−H)-。
実施例1に概説した方法に従って、2-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-2
-ピリジン-3-イルメチル-ヘキサ-4-イン酸ヒドロキシアミドを調製した。2-(
4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-2-ピリジン-3-イルメチル-ヘキサ-4-イン
酸(0.29g、0.81ミリモル)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.70g、
10ミリモル)から出発して、0.15gの生成物を単離した。収率45%;白色
の固形物;融点190℃;MS:377.2(M+H)+; 元素分析の結果(C18H17FN2O4S・HCl・0.5H2Oとして):
計算値:C,51.24;H,4.54;N,6.64
実測値:C,51.21;H,4.35;N,6.46
実施例77
2-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-2-ピリジン-3-イルメチル-
デカ-4-イン酸ヒドロキシアミド
実施例9に概説した方法に従って、表題化合物を調製した。2-(4-フルオロ-
ベンゼンスルホニル)-3-ピリジン-3-イルプロピオン酸tert-ブチルエステル(
1.83g、5.0ミリモル)および1-ブロモ-2-オクチン(0.95g、5.0ミ
リモル)から出発して、1.80gの生成物を単離した。収率56%;黄色がかっ
たガム状物;MS:474.3(M+H)+。
実施例70に概説した方法に従って、2-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-
2-ピリジン-3-イルメチル-デカ-4-イン酸を調製した。2-(4-フルオロ-ベン
ゼンスルホニル)-2-ピリジン-3-イルメチル-デカ-4-イン酸tert-ブチルエス
テル(1.80g、3.8ミリモル)から出発して、1.40gの生成物を単離した
。収率88%;オフホワイト色の固形物;融点123〜124℃;MS:416
.3(M−H)-。
実施例1に概説した方法に従って、2-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-2
-ピリジン-3-イルメチル-デカ-4-イン酸ヒドロキシアミドを調製した。2-(4
-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-2-ピリジン-3-イルメチル-デカ-4-イン酸(
0.67g、1.62ミリモル)およびヒドロキシアミン塩酸塩(1.39g、20
ミリモル)から出発して、0.22gの生成物を単離した。収率29%;白色の固
形物;融点180〜182℃;MS:433.2(M+H)+;
元素分析の結果(C22H25FN2O4S・HClとして):
計算値:C,56.34;H,5.59;N,5.97
実測値:C,56.18;H,5.54;N,5.76
実施例78
2-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-2-ブタ-2-イニル-
ヘキサ-4-イン酸ヒドロキシアミド
実施例9に概説した方法に従って、2-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-2
-ブタ-2-イニル-ヘキサ-4-イン酸tert-ブチルエステルを調製した。2-(4-フ
ルオロ-ベンゼンスルホニル)-酢酸tert-ブチルエステル(4.87g、20ミリモ
ル)および1-ブロモ-2-ブチン(5.36g、40ミリモル)から出発して、6.0
gの生成物を単離した。収率77%;白色の固形物;融点85℃;MS:379
.1(M+H)+。
実施例70に概説した方法に従い、2-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-2
-ブタ-2-イニル-ヘキサ-4-イン酸を調製した。2-(4-フルオロ-ベンゼンスル
ホニル)-2-ブタ-2-イニル-ヘキサ-4-イン酸tert-ブチルエステル(3.50g
、8.47ミリモル)から出発して、2.35gの生成物を単離した。収率79%
;白色の固形物;融点129〜131℃;MS:642.8(2M−H)-。
実施例1に概説した方法に従って、2-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-2
-ブタ-2-イニル-ヘキサ-4-イン酸ヒドロキシアミドを調製した。2-(4-フル
オロ-ベンゼンスルホニル)-2-ブタ-2-イニル-ヘキサ-4-イン酸(0.26g、
0.81ミリモル)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.70g、10ミリモル)
から出発して、0.21gの生成物を単離した。収率77%;白色の固形物;融
点161〜163℃;MS:338.1(M+H)+;
元素分析の結果(C16H16FNO4Sとして):
計算値:C,56.96;H,4.78;N,4.15
実測値:C,56.59;H,4.75;N,4.04
実施例79
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5-メチル-
2-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-ヘキサ-4-エン酸ヒドロキシアミド
実施例9に概説した方法に従い、5.0g(20ミリモル)の2-(4-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステルおよび臭化イソプレニル(6.0g、4
0ミリモル)から出発して、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5-メチル-
2-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-ヘキサ-4-エン酸エチルエステルを調製した。
収量7.0g(88%);無色の油状物;MS:395(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5-メチル-2-(3-メチル-ブタ-2-エ
ニル)-ヘキサ-4-エン酸エチルエステル(3.5g、9ミリモル)から出発し、実
施例9に概説した方法に従うことにより、3.3g(97%)の2-(4-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-5-メチル-2-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-ヘキサ-4-エ
ン酸を無色の油状物として単離した。MS:365(M−H)-。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5-メチル-2-(3-メチル-ブタ-2-エ
ニル)-ヘキサ-4-エン酸(2.6g、7.0ミリモル)から出発し、実施例1に概説
した方法に従って、1.36gの2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5-メチ
ル-2-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-ヘキサ-4-エン酸ヒドロキシアミドを無色
の固形物として単離した。収率67%;融点93〜96℃;MS:383(M+
H)+;
実施例80
2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-ヘプタン酸ヒドロキシアミド
実施例1に概説した一般的な方法に従い、2-ブロモヘプタン酸エチル(11g
、47ミリモル)および4-メトキシチオフェノール(6g、42.8ミリモル)か
ら
出発して、2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-ヘプタン酸エチルエステル
(13.8g、98%)を黄色の油状物として調製した。MS:297.2(M+H)+
。
メタノール(300ml)および10N NaOH(25ml)に溶解した2-(4-
メトキシ-フェニルスルファニル)-ヘプタン酸エチルエステル(4g、13.5ミ
リモル)から出発して、2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-ヘプタン酸を
調製した。得られた反応混合物を実施例1に概説したように処理した。収量3g
(83%);黄色の油状物;MS:267.1(M−H)-。
2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-ヘプタン酸(2.49g、9.32ミ
リモル)から出発し、実施例1に概説した方法に従って、1.83gの2-(4-メ
トキシ-フェニルスルファニル)-ヘプタン酸ヒドロキシアミドをオフホワイト色
の固形物として単離した。融点90〜95℃;収率70%;MS:284.0(M
+H)+; 実施例81
(49A)2R*-(4-メトキシ-フェニル-S*-スルフィニル)-ヘプタン酸
ヒドロキシアミド
および
(49B)2S*-(4-メトキシ-フェニル-R*-スルフィニル)-ヘプタン酸
ヒドロキシアミド
2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-ヘプタン酸ヒドロキシアミド(1.6
9g、6ミリモル)から出発し、実施例5に概説した方法に従って、2-(4-メト
キシ-フェニルスルフィニル)-ヘプタン酸ヒドロキシアミドの2つのジアステレ
オマーを、75%酢酸エチル:ヘキサンを用いてシリカゲルカラムで分離した。
極性の低い異性体2R*-(4-メトキシ-フェニル-S*-スルフィニル)-ヘプタン酸
ヒドロキシアミドを白色の粉末として単離した。収量390mg(22%);融点
115℃;MS:300.0(M+H)+;
極性の高い異性体2S*-(4-メトキシ-フェニル-R*-スルフィニル)-ヘプタン酸
ヒドロキシアミドを灰色の固形物として単離した。収量200mg(11%);融
点112℃;MS:300.0(M+H)+;
実施例82
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-モルホリン-
4-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸ヒドロキシアミド塩酸塩
実施例12に概説した一般的な方法に従い、4.0g(15ミリモル)の2-(4-
メトキシ-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび4-(モルホ
リン-1-イル-エトキシ)-ベンジルクロリド塩酸塩(2.9g、10ミリモル)から
出発して、2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-モル
ホリン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを調製した
。収量4.8g(98%);褐色の油状物;MS:492(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-モルホリン-1
-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(4.0g、8.1ミリ
モル)から出発し、実施例9に概説した方法に従うことにより、3.2g(収率8
4%)の2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-モルホリ
ン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸を無色の結晶として単離した。
融点171℃;MS:464(M+H)+。
2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-[4-(2-モルホリン-1
-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸(4.0g、8.6ミリモル)から出発し
、実施例1に概説した方法に従って、2.5gの2-(4-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-2-メチル-3-[4-(2-モルホリン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-プロ
ピオン酸ヒドロキシアミドを無色の固形物として単離した。遊離塩基をメタノ
ール性塩化水素と0℃で反応させることにより、塩酸塩を調製した。収量2.5
g(60%);融点98℃;MS:479(M+H)+;
実施例83
1-ベンジル-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸
ヒドロキシアミド
乾燥アセトン(100ml)中における4-メトキシベンゼンチオール(2.8g
、20ミリモル)および無水K2CO3(10g、過剰)の攪拌溶液に、α-ブロモエ
チルアセテート(3.3g、20ミリモル)を丸底フラスコ中で加え、反応混合物
をよく攪拌しながら8時間加熱還流した。最後に、反応混合物を冷却し、カリウ
ム塩を濾別し、反応混合物を濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出し、H2Oお
よび0.5N NaOH溶液で洗浄した。有機層をさらに水で十分に洗浄し、Mg
SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-酢
酸エチルエステルを淡黄色の油状物として単離した。収量4.4g(100%);
MS:227(M+H)+。
0℃の塩化メチレン(100ml)中における60% 3-クロロペルオキシ安息
香酸(14.0g、40ミリモル)の攪拌溶液に、CH2Cl2(15ml)中におけ
る(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-酢酸エチルエステル(4.4g、20ミ
リモル)をゆっくり加えた。反応混合物は濁り、室温で6時間攪拌した。次いで
、反応混合物をヘキサン(300ml)で希釈し、15分間攪拌した。固形物を濾
別し、Na2CO3溶液を有機層に加え、少なくとも3時間攪拌した後、混合物を
CHCl3で抽出し、H2Oで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し
、濃縮して、無色の(4-メトキシ-フェニルスルホニル)-酢酸エチルエステルを
油状物として単離した。収率100%;MS:259.1(M+H)+。
乾燥アセトン(250ml)中におけるジエタノールアミン(10.5g、100
ミリモル)および無水K2CO3(30g、過剰)の攪拌溶液に、臭化ベンジル(17
.2g、100ミリモル)を丸底フラスコ中で加え、反応混合物をよく攪拌しなが
ら8時間加熱還流した。最後に、反応混合物を冷却し、カリウム塩を濾別し、反
応混合物を濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出し、H2Oで洗浄した。有機層
をさらに水で十分に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。無色の
油状物;収量19.0g(97%);MS:196(M+H)。
N-ベンジルジエタノールアミン(9.75g、50ミリモル)を飽和メタノール
性塩酸に溶解し、濃縮乾固した。かくして形成した塩酸塩を塩化メチレン(30
0ml)に溶解し、塩化チオニル(20g、過剰)を滴下し、室温で1時間攪拌し
た。最後に、反応混合物を濃縮乾固し、生成物のビス-(2-クロロ-エチル)-ベン
ジルアミン塩酸塩を、さらに精製することなく、次の変換に用いた。収量13.
0g(97%);融点232(M+H)。
乾燥アセトン(250ml)中におけるビス-(2-クロロ-エチル)-ベンジルアミ
ン塩酸塩(6.6g、24.7ミリモル)、18-クラウン-6(500mg)および無
水K2CO3(30g、過剰)の攪拌溶液に、(4-メトキシ-フェニルスルホニル)-
酢酸エチルエステル(6.12g、24ミリモル)を丸底フラスコで加え、反応混
合物をよく攪拌しながら16時間加熱還流した。最後に、反応混合物を冷却し、
カリウム塩を濾別し、反応混合物を濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出し、H2
Oで洗浄した。有機層をさらに水で十分に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過
し、濃縮した。暗褐色の反応混合物を、30%酢酸エチル:ヘキサンで溶離する
ことにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物の4-(4-
メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-ベンジル-ピペリジン-4-カルボン酸エチル
エステルを褐色の油状物として単離した。収量6.0g(60%);MS:418(
M+H)。
4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-ベンジル-ピペリジン-4-カルボン
酸エチルエステル(5.0g、11.9ミリモル)をMeOH/THF(1:1、20
0ml)に溶解し、室温で72時間攪拌した。最後に、反応混合物を濃縮し、生
成物を、水(200ml)に溶解することにより、濃塩酸で中和した。中和後、反
応混合物を濃縮乾固した。氷冷水(100ml)を固形物に加え、濾過した。生成
物の4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-ベンジル-ピペリジン-4-カルボ
ン酸を50℃で乾燥させ、さらに精製することなく、次の工程に用いた。無色の
固形物;収量3.2g(69%);MS:390(M+H)。
0℃のCH2Cl2(100ml)中における4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニ
ル)-1-ベンジル-ピペリジン-4-カルボン酸(2.0g、5.1ミリモル)およびD
MF(2滴)の攪拌溶液に、塩化オキサリル(1.0g、8ミリモル)を滴下した。
添加後、反応混合物を室温で1時間攪拌した。同時に、別のフラスコにおいて、
ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.0g、29ミリモル)およびトリエチルアミン(5
ml、過剰)の混合物を0℃のTHF:水(5:1、30ml)中で1時間攪拌し
た。1時間の最後に、塩化オキサリル反応混合物を濃縮し、淡黄色の残渣を10
mlのCH2Cl2に溶解し、0℃のヒドロキシルアミンにゆっくり加えた。反応
混合物を室温で24時間攪拌し、濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで抽出
し、水で十分に洗浄した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、クロロホルムで溶離した。生成物の4-(4-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-1-ベンジル-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミドを無色の固形
物として単離した。融点90〜95℃;収量1.2g(48%);MS:405(M
+H)+;
実施例84
4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(3-メトキシ-ベンジル)-
ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例83に概説した一般的な方法に従って、2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(
3-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-エタノールを調製した。ジエタノールアミン(
3.1g、29.5ミリモル)および3-メトキシベンジルクロリド(5g、31.9
ミリモル)から出発した。収量9.28g(99%);黄色の油状物;MS:22
6(M+H)。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、3-メトキシベンジル-ビス-(2
-クロロ-エチル)-アミンを調製した。3-メトキシ-ベンジルジエタノールアミン
(4.4g、20ミリモル)から出発した。収量4.5g(93%);黄色の固形物;
融点86〜88℃;MS:263(M+H)+。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、4-(4-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-1-(3-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル
を調製した。4-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(5.0g
、22ミリモル)およびビス-(2-クロロエチル)-(3-メトキシ-ベンジル)-アミ
ン(8.0g、23.5ミリモル)から出発した。収量2.4g(24%);低融点の
固形物;MS:447.9(M+H)+。
メタノール(30ml)、10N水酸化ナトリウム(10ml)、テトラヒドロフ
ラン(20ml)に溶解した4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(3-メト
キシ-ベンジル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(2.4g、5.36ミ
リモル)から出発して、4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(3-メトキシ
-ベンジル)-ピペリジン-4-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施
例83に概説したように処理した。収量710mg(32%);白色の固形物;融
点199℃;MS:419.9(M+H)+。
4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(3-メトキシ-ベンジル)-ピペリジ
ン-4-カルボン酸(830mg、1.98ミリモル)から出発し、実施例83に概
説した方法に従って、190mgの4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(
3-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミドを白色の固
形物として単離した。融点130℃;収率20.4%;MS:435.0(M+H)+
;
実施例85
1-(3,4-ジクロロベンジル)-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例83に概説した一般的な方法に従って、2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(
3,4-ジクロロ-ベンジル)-アミノ]-エタノールを調製した。ジエタノールアミ
ン(4.84g、46ミリモル)および3,4-ジクロロベンジルクロリド(9.0g
、46ミリモル)から出発した。収量13.8g(99%);無色の油状物;MS:
264.3(M+H)+。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、3,4-ジクロロベンジル-ビス-
(2-クロロ-エチル)-アミンを調製した。3,4-ジクロロベンジルジエタノール
アミン(10.7g、41ミリモル)から出発した。収率99%;黄色の固形物;
融点218〜220℃;MS:301.8(M+H)+。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)
-4-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル
を調製した。4-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(2.9g
、11ミリモル)および3,4-ジクロロベンジル-ビス-(2-クロロエチル)-アミ
ン(3.4g、11ミリモル)から出発した。収量5.9g(60%);褐色の油状物
;MS:494.5(M+H)+。
メタノール(50ml)、10N水酸化ナトリウム(15ml)、テトラヒドロフ
ラン(75ml)に溶解した1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-4-(4-メトキシ-ベ
ンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(5.0g、10ミ
リモル)から出発して、1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-4-(4-メトキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実
施例83に概説したように処理した。収量2.94g(62%);MS:458.3
(M+H)+。
1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペ
リジン-4-カルボン酸(2.67g、5.8ミリモル)から出発し、実施例83に概
説した方法に従って、0.2gの1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-4-(4-メトキ
シ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミドを白色の
固形物として単離した。融点192〜195℃;収率10%;MS:472.9(
M+H)+; 実施例86
4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(4-メチルベンジル)-
ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例83に概説した一般的な方法に従って、2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(
4-メチル-ベンジル)-アミノ]-エタノールを調製した。ジエタノールアミン(4.
8g、46ミリモル)および4-メチルベンジルクロリド(8.5g、46ミリモル
)から出発した。収量9.8g(99%);MS:209.9(M+H)+。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、4-メチルベンジル-ビス-(2-
クロロ-エチル)-アミンを調製した。4-メチル-ベンジルジエタノールアミン(6
g、20ミリモル)から出発した。収量5.2g(84%);黄色の固形物;融点1
45〜147℃;MS:245.9(M+H)+。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、4-(4-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-1-(4-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルを
調製した。4-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(7.0g、
27ミリモル)および4-メチル-ビス-(2-クロロ-エチル)-アミン(5.0g、1
7ミリモル)から出発した。収量4.64g(63%);低融点の固形物;MS:4
31.9(M+H)+。
メタノール(30ml)、10N水酸化ナトリウム(10ml)、テトラヒドロフ
ラン(20ml)に溶解した4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-
4-カルボン酸エチルエステル(4.3g、9.9ミリモル)から出発して、4-(4-
メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(4-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-カル
ボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例83に概説したように処理した
。収量1.6g(40%);白色の固形物;融点207〜208℃;MS:404.
3(M+H)+。
4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(4-メチル-ベンジル)-ピペリジン
-4-カルボン酸(1.59g、3.9ミリモル)から出発し、実施例83に概説した
方法に従って、0.505gの4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(4-メ
チル-ベンジル)-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミドを白色の固形物と
して単離した。融点176〜177℃;収率32%;MS:419.0(M+H)+
;
実施例87
4-(4-メトキシ-ベンゼン-スルホニル)-1-ナフタレン-2-イル-
メチルピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例83に概説した一般的な方法に従って、2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(
2-ナフチル-2-イルメチル)-アミノ]-エタノールを調製した。ジエタノールア
ミン(6.18g、59ミリモル)および2-(ブロモメチル)ナフタレン(10g、
45ミリモル)から出発した。収量12.7g(96%);黄色の固形物;融点16
2〜164℃;MS:246.0(M+H)+。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、2-ナフチル-2-イルメチル-ビ
ス-(2-クロロ-エチル)-アミンを調製した。2-ナフチル-イルメチル-ジエタノ
ールアミン(10g、36ミリモル)から出発した。収量9.1g(79%);褐色
の固形物;融点124〜126℃;MS:281.9(M+H)+。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、4-(4-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-ナフタレン-イルメチル-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルを調
製した。4-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(8.4g、3
2ミリモル)および1-ナフタレン-イルメチル-ビス-(2-クロロ-エチル)-アミン
(8.6g、27ミリモル)から出発した。収量6.5g(52%);低融点の固形物
;MS:440.0(M+H)+。
メタノール(30ml)、10N水酸化ナトリウム(30ml)、テトラヒドロフ
ラン(30ml)に溶解した4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ナフタレン-
イルメチル-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(6.3g、13ミリモル)
から出発して、4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-ナフタレン-イルメチ
ル-ピペリジン-4-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例83に
概説したように処理した。収量2.3g(36%);黄色の固形物;融点226〜
228℃;MS:440.0(M+H)+。
4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-ナフタレン-2-イル-メチルピペリ
ジン-4-カルボン酸(2.18g、5.0ミリモル)から出発し、実施例83に概説
した方法に従って、0.753gの4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-ナ
フタレン-2-イル-メチルピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホ
ワイト色の固形物として単離した。融点168〜170℃;収率31%;MS:
455.0(M+H)+;
実施例88
1-ビフェニル-4-イルメチル-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例83に概説した一般的な方法に従って、2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(
1-ビフェニル-4-イルメチル)-アミノ]-エタノールを調製した。ジエタノール
アミン(5.2g、49ミリモル)および4-(クロロメチル)ビフェニル(10g、
49ミリモル)から出発した。収量9.98g(96%);白色の固形物;融点16
0〜162℃;MS:271.9(M+H)+。これを、実施例83に概説したよう
に、二塩化物に変換した。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、1-ビフェニル-4-イルメチル-
4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステ
ルを調製した。4-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(2.8
5g、11ミリモル)および1-ビフェニル-4-イルメチル-ビス-(2-クロロ-エ
チル)-アミン(3.4g、11ミリモル)から出発した。収量2.1g(39%);ベ
ージュ色の固形物;融点176〜178℃;MS:494.1(M+H)+。
エタノール(20ml)、テトラヒドロフラン(20ml)および10N水酸化ナ
トリウム(10ml)に溶解した1-ビフェニル-4-イルメチル-(4-メトキシ-ベ
ンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(5.7g、12ミ
リモル)から出発して、1-ビフェニル-4-イルメチル-4-(4-メトキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実
施例83に概説したように処理した。収量2.1g(39%);MS:465.8(
M+H)+。
1-ビフェニル-4-イルメチル-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリ
ジン-4-カルボン酸(1.0g、2.2ミリモル)から出発し、実施例83に概説し
た方法に従って、0.132gの1-ビフェニル-4-イルメチル-4-(4-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミドを黄褐色の
固形物として単離した。融点168℃;収率20%;MS:440.9(M+H)+
;
実施例89
4-(4-メトキシ-ベンゼン-スルホニル)-1-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-
ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例83に概説した一般的な方法に従って、2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-
1-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-アミノ]-エタノールを調製した。ジエタノール
アミン(4.1g、39ミリモル)および4-ブロモ-2-メチル-ブテン(6.0g、
40ミリモル)から出発した。収率98%;褐色の油状物;MS:173.8(M
+H)+。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、1-(3-メチル-ブタ-2-エニル
)-ビス-(2-クロロ-エチル)-アミンを調製した。2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-
1-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-アミノ]-エタノール(10.4g、50ミリモル
)から出発した。収量10.5g(99%);褐色の固形物;MS:210.3(M+
H)。
実施例1に概説した一般的な方法に従って、4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホ
ニル)-1-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステ
ルを調製した。4-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(11.
32g、44ミリモル)および(3-メチル-ブタ-2-エニル)-ビス-(2-クロロエ
チル)-アミン(10.4g、50ミリモル)から出発した。収量6.2g(36%);
褐色の油状物;MS:395.6(M+H)+。
エタノール(15ml)、10N水酸化ナトリウム(10ml)、テトラヒドロフ
ラン(75ml)に溶解した4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(3-メチ
ル-ブタ-2-エニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(6.2g、16
ミリモル)から出発して、4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(3-メチル
-ブタ-2-エニル)-ピペリジン-4-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物
を実施例83に概説したように処理した。収量1.2g(21%);褐色の固形物
;融点196〜197℃;MS:367.9(M+H)+。
4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-ピペ
リジン-4-カルボン酸(1.0g、3.0ミリモル)から出発し、実施例83に概説
した方法に従って、110mgの4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(3
-メチル-ブタ-2-エニル)-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミドを黄
色の固形物として単離した。融点142〜145℃;収率12%;MS:382
.9(M+H)+;
実施例90
1-(4-ブロモーベンジル)-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例83に概説した一般的な方法に従って、2-[(4-ブロモベンジル)-(2-
ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-エタノールを調製した。ジエタノールアミン(22
.5g、150ミリモル)および4-ブロモベンジルブロミド(25g、100ミリ
モル)から出発した。収量33.66g(99%);黄色の油状物;MS:273.
8(M+H)+。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、(4-ブロモーベンジル)-ビス-(
2-クロロ-エチル)-アミンを調製した。2-[(4-ブロモベンジル)-(2-ヒドロキ
シ-エチル)-アミノ]-エタノール(33.28g、122ミリモル)から出発した。
収量47g(99%);褐色の固形物;融点125℃;MS:309.8(M+H)+
。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、1-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(
4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルを
調製した。4-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(8.6g、
33.5ミリモル)および(4-ブロモ-ベンジル)-ビス-(2-クロロ-エチル)-アミ
ン(13.3g、38.6ミリモル)から出発した。収量17g(44%);褐色の油
状物;MS:497.8(M+H)+。
THF:メタノール(3:1)および10N NaOH(20ml)に溶解した1-
(4-ブロモ-ベンジル)-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-
カルボン酸エチルエステル(16.5g、33.3ミリモル)から出発して、1-
(4-ブロモ-ベンジル)-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-
カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例83に概説したように処理
した。収量6.18g(40%);黄褐色の固形物;融点215℃;ms:469.
7(M+H)+。
1-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン
-4-カルボン酸(1.95g、4.2ミリモル)から出発し、実施例83に概説した
方法に従って、1.29gの1-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(4-メトキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホワイト色の
固形物として単離した。収率60%;融点180℃;MS:484.7(M+H)+
;
実施例91
4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(3-フェニル-プロピル)-
ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例83に概説した一般的な方法に従って、2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(
3-フェニル-プロピル)-アミノ]-エタノールを調製した。ジエタノールアミン(
15.8g、151ミリモル)および1-ブロモ-3-フェニルプロパン(20g、1
01ミリモル)から出発した。収量21.31g(95%);黄色の油状物;MS:
223.9(M+H)+。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、ビス-(2-クロロ-エチル)-(3-
フェニル-プロピル)-アミンを調製した。2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(3-フェ
ニル-プロピル)-アミノ]-エタノール(20.32g、90.7ミリモル)から出発
した。収量24.9g(92%);褐色の油状物;MS:259.8(M+H)+。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、4-(4-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル
を調製した。4-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(12g、
46.5ミリモル)およびビス-(2-クロロ-エチル)-(3-フェニル-プロピル)-ア
ミン(24.8g、93.8ミリモル)から出発した。収量11.24g(54%);
褐色の油状物;MS:446(M+H)+。
THF:メタノール(3:1)および10N NaOH(40ml)に溶解した4-
(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4
-カルボン酸エチルエステル(10.74g、24.13ミリモル)から出発して、
4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン
-4-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例83に概説したように
処理した。収量4.67g(47%);オフホワイト色の粉末;融点203℃;M
S:418.2(M+H)+。
4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジ
ン-4-カルボン酸(4.37g、10.4ミリモル)から出発し、実施例83に概説
した方法に従って、1.64gの4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(3-
フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホワイ
ト色の固形物として単離した。収率37%;融点143℃;MS:432.9(M
+H)+;
実施例92
1-tert-ブチル-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例83に概説した一般的な方法に従って、tert-ブチル-ビス-(2-クロロ-
エチル)-アミンを調製した。1-tert-ブチル-ジエタノールアミン(6g、37.
2ミリモル)から出発した。収量11.15g(99%);白色の固形物;MS:1
97.8(M+H)+。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、1-tert-ブチル-4-(4-メトキ
シ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルを調製した
。4-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(10g、38.76
ミリモル)およびtert-ブチル-ビス-(2-クロロ-エチル)-アミン(5.25g、2
2.53ミリモル)から出発した。収量5.37g(62%);褐色の油状物;MS
:384(M+H)+。
メタノール(300ml)および10N NaOH(23ml)に溶解した1-tert
-ブチル-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチ
ルエステル(5.37g、14ミリモル)から出発して、1-tert-ブチル-4-(4-
メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸を調製した。得られ
た反応混合物を実施例83に概説したように処理した。収量1.52g(30.6
%);白色の粉末;融点204℃;MS:356(M+H)+。
1-tert-ブチル-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カル
ボン酸(320mg、0.9ミリモル)から出発し、実施例83に概説した方法に
従って、190mgの1-tert-ブチル-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミドを緑色の固形物として単離した。収
率52%;融点40℃;MS:371.1(M+H)+;
実施例93
1-ブチル-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例83に概説した一般的な方法に従って、ブチル-ビス-(2-クロロ-エチ
ル)-アミンを調製した。N-ブチルジエタノールアミン(6g、37.2ミリモル)
から出発した。収量11.3g(99%);白色の粉末;融点165℃;MS:1
97.9(M+H)+。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、1-ブチル-4-(4-メトキシ-ベ
ンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルを調製した。4-(
メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(5g、19.38ミリモル)
およびブチル-ビス-(2-クロロ-エチル)-アミン(4.52g、19.38ミリモル
)から出発した。収量6.86g(93%);褐色の油状物;MS:384(M+H)+
。
メタノール(200ml)および10N NaOH(20ml)に溶解した1-ブチ
ル-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエ
ステル(6.42g、16.8ミリモル)から出発して、1-ブチル-4-(4-メトキ
シ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸を調製した。得られた反応
混合物を実施例83に概説したように処理した。収量1.6g(27%);白色の
粉末;融点206℃;MS:356.4(M+H)+。
1-ブチル-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸
(1.51g、4.3ミリモル)から出発し、実施例83に概説した方法に従って、
200mgの1-ブチル-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-
カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホワイト色の固形物として単離した。収率9
.3%;融点75℃;MS:371.1(M+H)+;
実施例94
1-シクロオクチル-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例83に概説した一般的な方法に従って、シクロオクチル-ビス-(2-クロ
ロ-エチル)-アミンを調製した。N-シクロオクチルジエタノールアミン(6g、
28ミリモル)から出発した。収量10g(99%);オフホワイト色の固形物;
融点158℃;MS:251.9(M+H)+。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、1-シクロオクチル-4-(4-メ
トキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルを調製
した。4-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(5g、19.4
ミリモル)およびシクロオクチル-ビス-(2-クロロ-エチル)-アミン(5.57g、
19.4ミリモル)から出発した。収量8.2g(96%);褐色の油状物;MS:
438(M+H)+。
メタノール(200ml)および10N NaOH(25ml)に溶解した1-シク
ロオクチル-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸
エチルエステル(8g、18.3ミリモル)から出発して、1-シクロオクチル-4-
(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸を調製した。得
られた反応混合物を実施例83に概説したように処理した。収量2.36g(32
%);白色の粉末;融点180℃;MS:410(M+H)+。
1-シクロオクチル-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カ
ルボン酸(2.26g、5.53ミリモル)から出発し、実施例83に概説した方法
に従って、570mgの1-シクロオクチル-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニ
ル)-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミドを白色の粉末として単離した。
収率22%;融点>200℃;MS:425(M+H)+;
実施例95
1-エチル-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例83に概説した一般的な方法に従って、1-エチル-4-(4-メトキシ-ベ
ンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルを調製した。4-(
メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(3g、11.6ミリモル)お
よびエチル-ビス-(2-クロロ-エチル)-アミン(2.39g、11.6ミリモル)か
ら出発した。収量3.09g(75%);低融点の褐色の固形物;MS:356(M
+H)+。
メタノール(100ml)および10N NaOH(15ml)に溶解した1-エチ
ル-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエ
ステル(2.42g、6.8ミリモル)から出発して、1-エチル-4-(4-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸を調製した。得られた反応混合
物を実施例83に概説したように処理した。収量1.29g(58%);白色の固
形物;融点209℃;MS:328(M+H)+。
1-エチル-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸
(1.23g、3.76ミリモル)から出発し、実施例83に概説した方法に従って
、1.02gの1-エチル-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4
-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホワイト色の粉末として単離した。収率8
0%;融点85℃;MS:343(M+H)+;
実施例96
1-イソプロピル-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例83に概説した一般的な方法に従って、1-イソプロピル-4-(4-メト
キシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルを調製し
た。4-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(5.7g、22.2
ミリモル)およびイソプロピル-ビス-(2-クロロ-エチル)-アミン(4.9g、22
.2ミリモル)から出発した。収量5.64g(68%);低融点の褐色の固形物;
MS:370(M+H)+。
メタノール(75ml)および10N NaOH(25ml)に溶解した1-イソプ
ロピル-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチ
ルエステル(5.6g、15.2ミリモル)から出発して、1-イソプロピル-4-(4
-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸を調製した。得られ
た反応混合物を実施例83に概説したように処理した。収量2.18g(42
%);白色の粉末;融点204℃;MS:341.9(M+H)+。
1-イソプロピル-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カル
ボン酸(2.13g、6.25ミリモル)から出発し、実施例83に概説した方法に
従って、590mgの1-イソプロピル-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミドを白色の粉末として単離した。収率
2.4%;融点75℃;MS:357(M+H)+;
実施例97
1-メチル-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例83に概説した一般的な方法に従って、1-メチル-4-(4-メトキシ-ベ
ンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルを調製した。4-(
メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(3g、11.6ミリモル)お
よびメチル-ビス-(2-クロロ-エチル)-アミン(2.2g、11.6ミリモル)から
出発した。収量3.09g(75%);低融点の褐色の固形物;MS:342(M+
H)+。
メタノール(300ml)および10N NaOH(35ml)に溶解した1-メチ
ル-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエ
ステル(8.7g、25.6ミリモル)から出発して、1-メチル-4-(4-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸を調製した。得られた反応混合
物を実施例83に概説したように処理した。収量3.23g(41%);白色の固
形物;融点204℃;MS:313.9(M+H)+。
1-メチル-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸
(2.0g、6.38ミリモル)から出発し、実施例83に概説した方法に従って、
1.10gの1-メチル-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-
カルボン酸ヒドロキシアミドを黄色の粉末として単離した。収率53%;融点8
9℃;MS:329(M+H)+;
実施例98
1-ベンジル-4-(4-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-
ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例83に概説した一般的な方法に従って、1-ベンジル-4-(4-ブトキシ-
ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルを調製した。4
-(ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(6g、20ミリモル)お
よびビス-(2-クロロ-エチル)-ベンジルアミン(10g、30ミリモル)から出発
した。収量5.15g(56%);黄色の油状物;MS:460(M+H)+。
THF:メタノール(3:1)および10N NaOH(10ml)に溶解した1-
ベンジル-4-(4-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エ
チルエステル(5.1g、11.1ミリモル)から出発して、1-ベンジル-4-(4-
ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸を調製した。得られ
た反応混合物を実施例83に概説したように処理した。収量2.66g(56%)
;オフホワイト色の固形物;融点210℃;MS:432(M+H)+。
1-ベンジル-4-(4-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン
酸(2.61g、6.06ミリモル)から出発し、実施例83に概説した方法に従っ
て、860mgの1-ベンジル-4-(4-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジ
ン-4-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホワイト色の粉末として単離した。収
率32%;融点144℃;MS:446.9(M+H)+;
実施例99
1-(4-フルオロ-ベンジル)-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例83に概説した一般的な方法に従って、1-(4-フルオロ-ベンジル)-4
-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル
を調製した。4-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(18.8
g、72.8ミリモル)および(4-フルオロ-ベンジル)-ビス-(2-クロロ-エチル)
-アミン(20.8g、73ミリモル)から出発した。収量25g(79%);褐色の
油状物;MS:436.9(M+H)+。
THF:メタノール(3:1)および10N NaOH(40ml)に溶解した1-
(4-フルオロ-ベンジル)-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4
-カルボン酸エチルエステル(17.4g、40ミリモル)から出発して、1-(4-
フルオロ-ベンジル)-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カ
ルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例83に概説したように処理し
た。収量10.8g(66%);無色の固形物;融点154℃;MS:408(M+
H)+。
1-(4-フルオロ-ベンジル)-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジ
ン-4-カルボン酸(8.14g、20ミリモル)から出発し、実施例83に概説し
た方法に従って、4.3gの1-(4-フルオロ-ベンジル)-4-(4-メトキシ-ベン
ゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホワイト色
の固形物として単離した。収率51%;融点176-178℃;MS:484.7
(M+H)+;
実施例100
1-(4-フルオロ-ベンジル)-4-(4-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-
ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例83に概説した一般的な方法に従って、1-(4-フルオロ-ベンジル)-4
-(4-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル
を調製した。4-(ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(6g、2
0ミリモル)および(4-フルオロ-ベンジル)-ビス-(2-クロロ-エチル)-アミン(
5.73g、20ミリモル)から出発した。収量8.2g(86%);黄色の油状物
;MS:478(M+H)+。
THF:メタノール(3:1)および10N NaOH(10ml)に溶解した1-
(4-フルオロ-ベンジル)-4-(4-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4
-カルボン酸エチルエステル(4.77g、10ミリモル)から出発して、1-(4-
フルオロ-ベンジル)-4-(4-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カ
ルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例83に概説したように処理し
た。収量3.5g(79%);オフホワイト色の固形物;融点114℃;MS:4
50(M+H)+。
1-(4-フルオロ-ベンジル)-4-(4-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジ
ン-4-カルボン酸(2.24g、5.0ミリモル)から出発し、実施例83に概説し
た方法に従って、200mgの1-(4-フルオロ-ベンジル)-4-(4-ブトキシ-ベ
ンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホワイト
色の粉末として単離した。収率9%;融点112℃;MS:465.9(M+H)+
;
実施例101
4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(4-メトキシ-ベンジル)-
ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例83に概説した一般的な方法に従って、2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(
4-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-エタノールを調製した。ジエタノールアミン(
12.0g、114ミリモル)および4-メトキシベンジルクロリド(14.2g、
100ミリモル)から出発した。収量17.5g(77%);黄色の油状物;MS:
226(M+H)。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、4-メトキシ-ベンジル-ビス-(
2-クロロ-エチル)-アミンを調製した。4-メトキシ-ベンジルジエタノールアミ
ン(10g、44ミリモル)から出発した。収量10g(75%);黄色の固形物;
融点55℃;MS:263.1(M+H)+。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、4-(4-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-1-(4-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル
を調製した。4-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(5.0g
、20ミリモル)およびビス-(2-クロロエチル)-(4-メトキシ-ベンジル)-アミ
ン(7.0g、22ミリモル)から出発した。収量5.0g(56%);低融点の固形
物;MS:448.5(M+H)+。
メタノール(30ml)、10N水酸化ナトリウム(10ml)、テトラヒドロフ
ラン(20ml)に溶解した4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(4-メト
キシ-ベンジル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(4.2g、10ミリ
モル)から出発して、4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(4-メトキシ-
ベンジル)-ピペリジン-4-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例
83に概説したように処理した。収量3.0g(71%);白色の固形物;融点1
90℃;MS:420.4(M+H)+。
4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(4-メトキシ-ベンジル)-ピペリジ
ン-4-カルボン酸(2.0g、4.7ミリモル)から出発し、実施例83に概説した
方法に従って、1.2gの4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(4-メトキ
シ-ベンジル)-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミドを白色の固形物とし
て単離した。融点175℃(塩酸塩);収量1.2g(59%);MS:433.0(
M+H)+;
実施例102
4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-[2-(4-メトキシフェニル)-
エチル]-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例83に概説した一般的な方法に従って、2-{(2-ヒドロキシ-エチル)-[
2-(4-メトキシフェニル)-エチル]-アミノ}-エタノールを調製した。ジエタノ
ールアミン(10.0g、過剰)および1-(2-クロロエチル)-4-メトキシベンゼ
ン(8.5g、50ミリモル)から出発した。収量11g(92%);黄色の油状物
;MS:240(M+H)+。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、対応する二塩化物のビス-(2-
クロロ-エチル)-(4-メトキシフェニル-2-エチル)-アミンを調製した。2-{(2
-ヒドロキシ-エチル)-[2-(4-メトキシフェニル)-エチル]-アミノ}-エタノール
(10g、41.8ミリモル)から出発した。収量11g(95%);褐色の油状物
;MS:277.2(M+H)+。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、4-(4-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-1-[2-(4-メトキシフェニル)-エチル]-ピペリジン-4-カルボン酸エ
チルエステルを調製した。4-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエス
テル(5.0g、20ミリモル)およびビス-(2-クロロエチル)-(4-メトキシフェ
ニル-2-エチル)-アミン(6.4g、20ミリモル)から出発した。収量6.0g(
65%);褐色の油状物;MS:462.5(M+H)+。
THF:メタノール(3:1)および10N NaOH(40ml)に溶解した4-
(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-[2-(4-メトキシフェニル)-エチル]-ピ
ペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(5.0g、10.8ミリモル)から出発し
て、4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-[2-(4-メトキシフェニル)-エ
チル]-ピペリジン-4-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例83
に概説したように処理した。収量4.0g(85%);オフホワイト色の粉末;融
点205℃;MS:434.5(M+H)+。
4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-[2-(4-メトキシフェニル)-エチ
ル]-ピペリジン-4-カルボン酸(1.5g、3.46ミリモル)から出発し、実施例
83に概説した方法に従って、900mgの4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニ
ル)-1-[2-(4-メトキシフェニル)-エチル]-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロ
キシアミドをオフホワイト色の固形物として単離した。収率58%;融点206
℃(塩酸塩);MS:449.5(M+H)+;
実施例103
4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(2-フェニル-エチル)-
ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例1に概説した一般的な方法に従って、2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(2
-フェニル-エチル)-アミノ]-エタノールを調製した。ジエタノールアミン(6.0
g、57ミリモル)および2-ブロモ-エチルベンゼン(9.0g、48.3ミリモル
)から出発した。収量9g(90%);黄色の油状物;MS:210(M+H)+。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、ビス-(2-クロロ-エチル)-(2-
フェニル-エチル)-アミンを調製した。2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(2-フェニ
ル-エチル)-アミノ]-エタノール(8.5g、40.6ミリモル)から出発した。収
量11g(95%);褐色の油状物;MS:247.1(M+H)+。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、4-(4-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-1-(2-フェニル-エチル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルを
調製した。4-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(5.0g、
20ミリモル)およびビス-(2-クロロエチル)-(2-フェニル-エチル)-アミン(5
.6g、20ミリモル)から出発した。収量5.5g(63%);褐色の油状物;M
S:432.5(M+H)+。
THF:メタノール(3:1)および10N NaOH(40ml)に溶解した4-
(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(2-フェニル-エチル)-ピペリジン-4-
カルボン酸エチルエステル(3.0g、6.9ミリモル)から出発して、4-(4-メ
トキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(2-フェニル-エチル)-ピペリジン-4-カルボ
ン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例83に概説したように処理した。
収量2.0g(72%);オフホワイト色の粉末;融点208℃;MS:404.5
(M+H)+。
4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(2-フェニル-エチル)-ピペリジン
-4-カルボン酸(1.5g、3.7ミリモル)から出発し、実施例83に概説した方
法に従って、900mgの4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(2-フェ
ニル-エチル)-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホワイト色の
固形物として単離した。収率58%;融点205℃(塩酸塩);MS:419.4(
M+H)+: 実施例104
4-(4-n-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(4-メトキシ-ベンジル)-
ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例83に概説した一般的な方法に従って、4-(4-n-ブトキシ-ベンゼン
スルホニル)-1-(4-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエス
テルを調製した。4-(4-n-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステ
ル(2.5g、10ミリモル)およびビス-(2-クロロエチル)-(4-メトキシ-ベン
ジル)-アミン(3.0g、10ミリモル)から出発した。収量3.5g(71%);低
融点の固形物;MS:490.5(M+H)+。
メタノール(30ml)、10N水酸化ナトリウム(10ml)、テトラヒドロフ
ラン(20ml)に溶解した4-(4-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(4-メト
キシ-ベンジル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(3.0g、6.1ミリ
モル)から出発して、4-(4-n-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(4-メトキ
シ-ベンジル)-ピペリジン-4-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実
施例83に概説したように処理した。収量1.5g(53%);白色の固形物;融
点207℃;MS:462.5(M+H)+。
4-(4-n-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(4-メトキシ-ベンジル)-ピペ
リジン-4-カルボン酸(1.0g、2.1ミリモル)から出発し、実施例83に概説
した方法に従って、1.2gの4-(4-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(4-メ
トキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミドを白色の固形物
として単離した。融点173℃(塩酸塩);収量800mg(77%);MS:47
7.5(M+H)+; 実施例105
4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(3-フェノキシ-プロピル)-
ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例83に概説した一般的な方法に従って、2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(
3-フェノキシ-プロピル)-アミノ]-エタノールを調製した。ジエタノールアミン
(15.8g、151ミリモル)および3-フェノキシプロピルブロミド(21.5g
、100ミリモル)から出発した。収量21.31g(95%);黄色の油状物;M
S:238.1(M+H)+。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、ビス-(2-クロロ-エチル)-(3-
フェノキシ-プロピル)-アミンを調製した。2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(3-フ
ェノキシ-プロピル)-アミノ]-エタノール(20.0g、84ミリモル)から出発し
た。収量24.0g(91%);褐色の油状物;MS:277.8(M+H)+。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、4-(4-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-1-(3-フェノキシ-プロピル)-ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル
を調製した。4-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(5.2g
、20ミリモル)およびビス-(2-クロロ-エチル)-(3-フェノキシ-プロピル)-ア
ミン(7.0g、22ミリモル)から出発した。収量6.5g(70%);褐色の油状
物;MS:462.5(M+H)+。
THF:メタノール(3:1)および10N NaOH(40ml)に溶解した4-
(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(3-フェノキシ-プロピル)-ピペリジン-
4-カルボン酸エチルエステル(4.2g、9.1ミリモル)から出発して、4-(4-
メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(3-フェノキシ-プロピル)-ピペリジン-4-
カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例83に概説したように処理
した。収量3.0g(75%);オフホワイト色の粉末;融点195℃;MS:4
34.5(M+H)+。
4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(3-フェノキシ-プロピル)-ピペリ
ジン-4-カルボン酸(2.5g、5.77ミリモル)から出発し、実施例83に概説
した方法に従って、1.2gの4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(3-フ
ェノキシ-プロピル)-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホワイ
ト色の固形物として単離した。収率46%;融点101℃;MS:448.5(M
+H)+;
実施例106
4-(4-n-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(3-フェノキシ-プロピル)-
ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例83に概説した一般的な方法に従って、4-(4-n-ブトキシ-ベンゼン
スルホニル)-1-(3-フェノキシ-プロピル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエ
ステルを調製した。4-(ブトキシ-ベンゼンスルホニル)酢酸エチルエステル(3.
0g、10ミリモル)およびビス-(2-クロロ-エチル)-(3-フェニキシ-プロピル
)-アミン(3.0g、11ミリモル)から出発した。収量4.5g(89%);褐色
の油状物;MS:504.6(M+H)+。
THF:メタノール(3:1)および10N NaOH(40ml)に溶解した4-
(4-n-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(3-フェノキシ-プロピル)-ピペリジ
ン-4-カルボン酸エチルエステル(4.0g、7.9ミリモル)から出発して、4-(
4-n-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(3-フェノキシ-プロピル)-ピペリジ
ン-4-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例83に概説したよう
に処理した。収量3.0g(79%);オフホワイト色の粉末;融点191℃;M
S:476.5(M+H)+。
4-(4-n-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(3-フェノキシ-プロピル)-ピ
ペリジン-4-カルボン酸(700mg、1.4ミリモル)から出発し、実施例83
に概説した方法に従って、300mgの4-(4-n-ブトキシ-ベンゼンスルホニ
ル)-1-(3-フェノキシ-プロピル)-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
をオフホワイト色の固形物として単離した。収率43%;融点84℃;MS:4
91.5(M+H)+;
実施例107
4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(2-フェノキシ-エチル)-
ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例83に概説した一般的な方法に従って、2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(
2-フェノキシ-エチル)-アミノ]-エタノールを調製した。ジエタノールアミン(
15.0g、150ミリモル)および2-クロロ-フェネトール(15.6g、100
ミリモル)から出発した。収量18g(80%);無色の油状物;MS:226(M
+H)+。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、ビス-(2-クロロ一エチル)-(2
-フェノキシ-エチル)-アミンを調製した。2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(2-フ
ェ
ノキシ-エチル)-アミノ]-エタノール(20.0g、88.8ミリモル)から出発し
た。収量25g(94%);褐色の油状物;MS:263.1(M+H)+。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、4-(4-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-1-(2-フェノキシ-エチル)-ピリジン-4-カルボン酸エチルエステルを
調製した。4-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(5.0g、
20ミリモル)およびビス-(2-クロロ-エチル)-(2-フェノキシ-エチル)-アミン
(6.0g、20ミリモル)から出発した。収量5.8g(64%);褐色の油状物;
MS:448.5(M+H)+。
THF:メタノール(3:1)および10N NaOH(40ml)に溶解した4-
(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(2-フェニル-エトキシ)-ピペリジン-4
-カルボン酸エチルエステル(5.0g、11.1ミリモル)から出発して、4-(4-
メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(2-フェノキシ-エチル)-ピペリジン-4-カ
ルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例83に概説したように処理し
た。収量3.0g(63%);オフホワイト色の粉末;融点235℃;MS:42
0.5(M+H)+。
4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(2-フェノキシ-エチル)-ピペリジ
ン-4-カルボン酸(2.5g、5.9ミリモル)から出発し、実施例83に概説した
方法に従って、1.3gの4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(2-フェノ
キシ-エチル)-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホワイト色の
固形物として単離した。収率50%;融点168〜172℃(塩酸塩);MS:4
35.4(M+H)+;
実施例108
4-(4-n-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(2-フェノキシ-エチル)-
ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例83に概説した一般的な方法に従って、4-(4-ブトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-1-(2-フェノキシ-エチル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル
を調製した。4-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)酢酸エチルエステル(2.5g、
10ミリモル)およびビス-(2-クロロ-エチル)-(2-フェニキシ-エチル)-アミン
(2.98g、10ミリモル)から出発した。収量3.0g(69%);褐色の油状物
;MS:490.6(M+H)+。
THF:メタノール(3:1)および10N NaOH(40ml)に溶解した4-
(4-n-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(2-フェニル-エトキシ)-ピペリジン
-4-カルボン酸エチルエステル(2.5g、5.76ミリモル)から出発して、4-(
4-n-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(2-フェノキシ-エチル)-ピペリジン-
4-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例83に概説したように
処理した。収量1.5g(56%);オフホワイト色の粉末;融点204℃;MS
:462.5(M+H)+。
4-(4-n-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-(2-フェノキシ-エチル)-ピペ
リジン-4-カルボン酸(1.0g、2.16ミリモル)から出発し、実施例83に概
説した方法に従って、600mgの4-(4-n-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-
1-(2-フェノキシ-エチル)-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフ
ホワイト色の固形物として単離した。収率58%;融点112℃(塩酸塩);MS
:477.4(M+H)+;
実施例109
4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-[4-(2-ピペリジン-
1-イル-エトキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
実施例83に概説した一般的な方法に従って、ビス-(2-クロロ-エチル)-[4-
(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-アミンを調製した。ジエタノー
ルアミン(15.0g、150ミリモル)および4-(2-ピペリジン-1-イル-エト
キシ)-ベンジルクロリド(5.9g、20ミリモル)から出発した。収量5.5g(
85%);褐色の半固形物;MS:323(M+H)+。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、ビス-(2-クロロ一エチル)-[4
-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-アミンを調製した。2-[(2-ヒ
ドロキシ-エチル)-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-アミン(
3.22g、10ミリモル)から出発した。収量4.0g(92%);褐色の半固形
物;MS:361.1(M+H)+。
実施例83に概説した一般的な方法に従って、4-(4-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-
カルボン酸エチルエステルを調製した。4-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢
酸エチルエステル(5.0g、20ミリモル)およびビス-(2-クロロ-エチル)-[4
-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-アミン(8.6g、20ミリモル
)から出発した。収量6.0g(55%);褐色の油状物;MS:545.7(M+H
)+。
THF:メタノール(3:1)および10N NaOH(40ml)に溶解した4-
(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)
-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(5.4g、10ミリモル)
から出発して、4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-[4-(2-ピペリジン-
1-イル-エトキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸を調製した。得られた
反応混合物を実施例83に概説したように処理した。収量4.0g(77%);オ
フホワイト色の粉末;融点174℃;MS:517.6(M+H)+。
4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エト
キシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸(3.5g、6.78ミリモル)から出
発し、実施例83に概説した方法に従って、1.8gの4-(4-メトキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-ピペリジ
ン-4-カルボン酸ヒドロキシアミドを淡黄色の固形物として単離した。収率49
%;融点114℃(塩酸塩);MS:532(M+H)+;
実施例110
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-プロピオンアミド
工程A:2-ブロモ-プロピオン酸のヒドロキシルアミン樹脂へのカップリング
4-O-メチルヒドロキシルアミン-フェノキシメチル-コポリ(スチレン-1%-
ジビニルベンゼン)-樹脂1(2g、1.1ミリ当量/g)をペプチド合成容器(ケムグ
ラス・インク(Chemglass Inc.)、部品番号CG-1866)に入れ、DMF(20ml)に
懸濁した。2-ブロモプロピオン酸(0.6ml、3.0当量)、1-ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物(HOBt、1.8g、6.0当量)および1,3-ジイソプロ
ピルカルボジイミド(DIC、1.4ml、4.0当量)を加えた。反応物を旋回式
振盪器により室温で2〜16時間振盪した。反応物を濾過し、DMF(3×20
ml)で洗浄した。樹脂の試料を取り出し、カイザー(Kaiser)試験に供した。試
験が遊離アミンの存在を示した(樹脂が青色に変わった)場合には、上記のカップ
リングを繰返し、さもなければ樹脂をDCM(3×20ml)、MeOH(2×2
0ml)およびDCM(2×20ml)で洗浄した。(洗浄は、溶媒を加えて、1〜
5分間、窒素を吹き込むか、あるいは、旋回式振盪器で振盪することにより、攪
拌した後、真空下で濾過することで行った)。樹脂を室温で真空乾燥させた。
樹脂の試料(5〜20mg)を、室温で1時間、DCM(0.5ml)およびTF
A(0.5ml)による分裂に供した。反応物を濾過し、樹脂をDCM(1×1ml
)で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、サヴァント・スピード・ヴァック・
プラス(Savant Speed Vac Plus)上で真空濃縮した。メタノール(1ml)を加え
、混合物を濃縮した。次いで、生成物の特性を1H NMR(DMSO-d6)δ4.
54(q,1H),1.83(d,3H)で示した。
工程B:4-メトキシベンゼンチオールによるブロミドの置換
工程Aで調製したN-ヒドロキシ-2-ブロモ-プロピオンアミド樹脂(0.35g
、1.1ミリ当量/g)を20mlのシンチレーションバイアルに入れ、THF(2
ml)に懸濁した。4-メトキシベンゼンチオール(0.23ml、5.0当量)、ヨ
ウ
化ナトリウム(288mg、5.0当量)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]
ウンデカ-7-エン(DBU、0.17ml、3.0当量)を加えた。反応物を室温で
12〜16時間振盪した。反応混合物を、ポリプロピレン製フリット(frit)を装
着したポリプロピレン製シリンジの胴部に注ぎ込み、濾過し、DMF(2×2m
l)、DMF:水(9:1)(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml
)およびDCM(2×2ml)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程C:スルフィドのスルホキシドへの酸化
工程Bで調製したN-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-プ
ロピオンアミド樹脂(175mg、1.1ミリ当量/g)をDCM(3.0ml)およ
び70%tert-ブチルヒドロペルオキシド(1.0ml)に懸濁し、ベンゼンスルホ
ン酸(50mg)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室温で12〜24時
間振盪した。反応物を濾過し、DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、Me
OH(2×2ml)およびDCM(2×2ml)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥
させた。
工程D:スルフィドのスルホンへの酸化
工程Bで調製したN-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-プ
ロピオンアミド樹脂(175mg、1.1ミリ当量/g)をDCM(3.0ml)に懸
濁し、mCPBA(180mg)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室温
で12〜24時間振盪した。反応物を濾過し、DCM(2×2ml)、DMF(2
×2ml)、MeOH(2×2ml)およびDCM(2×2ml)で洗浄した。樹脂
を室温で真空乾燥させた。
工程E:N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-プロピオンア
ミドの樹脂からの分裂
工程Dで調製したN-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-プロ
ピオンアミド樹脂(73mg、1.2ミリ当量/g)をDCM(1.0ml)に懸濁し
、TFA(1.0ml)を加えた。反応物を室温で1時間振盪した。反応物を濾過
し、樹脂をDCM(2×1ml)で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、サヴァ
ント・スピード・ヴァック・プラス(Savant Speed Vac Plus)上で濃縮乾固した
。
メタノール(1ml)を加え、混合物を濃縮した。
215nmで84%; 実施例111〜113のヒドロキサム酸は、適当な出発材料を用い、実施例1
10の工程に従って、合成する。
実施例111
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-プロピオンアミド
215nmで72%。
N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルフィニル)-プロピオンアミド
215nmで76%;
実施例112
N-ヒドロキシ-2-(3-メチル-ブタン-1-スルファニル)-プロピオンアミド
215nmで74%。
N-ヒドロキシ-2-(3-メチル-ブタン-1-スルフィニル)-プロピオンアミド
実施例113
N-ヒドロキシ-2-(3-メチル-ブタン-1-スルホニル)-プロピオンアミド
215nmで84%。
実施例114
N-ヒドロキシ-3-メチル-2-(ナフタレン-2-イルスルファニル)-ブチルアミド
工程A:2-ブロモ-3-メチル-酪酸のヒドロキシルアミン樹脂へのカップリン
グ
4-O-メチルヒドロキシルアミン-フェノキシメチル-コポリ(スチレン-1%-
ジビニルベンゼン)-樹脂1(5g、1.1ミリ当量/g)をペプチド合成容器に入れ
、DMF(40ml)に懸濁した。2-ブロモ-3-メチル-酪酸(9.96g、10.
0当量)、DIC(9.04ml、10.5当量)を加えた。反応物を旋回式振盪器
により室温で2〜16時間振盪した。反応物を濾過し、DMF(3×20ml)で
洗浄した。樹脂の試料を取り出し、カイザー(Kaiser)試験に供した。試験が遊離
アミンの存在を示した(樹脂が青色に変わった)場合には、上記のカップリングを
繰返し、さもなければ樹脂をDCM(3×20ml)、MeOH(2×20ml)お
よびDCM(2×20ml)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程B:2-ナフタレンチオールによるブロミドの置換
工程Aで調製した2-ブロモヒドロキシメート樹脂(0.15g、1.1ミリ当量
/g)を20mlのシンチレーションバイアルに入れ、THF(2ml)に懸濁した
。2-ナフタレンチオール(138mg、5.0当量)、ヨウ化ナトリウム(129
mg、5.0当量)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(D
BU、0.078ml、3.0当量)を加えた。反応物を室温で12〜16時間振
盪した。反応混合物を、ポリプロピレン製フリット(frit)を装着したポリプロピ
レン製シリンジの胴部に注ぎ込み、濾過し、DMF(2×2ml)、DMF:水(
9:1)(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)およびDCM(2
×2ml)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程C:スルフィドのスルホキシドへの酸化
工程Bで調製した2-(2-ナフタレンスルファニル)-N-ヒドロキシプロピオン
アミド樹脂(175mg、1.1ミリ当量/g)をDCM(3.0ml)および70%t
ert-ブチルヒドロペルオキシド(1.0ml)に懸濁し、ベンゼンスルホン酸(50
mg)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室温で12〜24時間振盪し
た。反応物を濾過し、DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2
×2ml)およびDCM(2×2ml)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた
。
工程D:スルフィドのスルホンへの酸化
工程Bで調製した2-(2-ナフタレンスルファニル)-N-ヒドロキシプロピオン
アミド樹脂(175mg、1.1ミリ当量/g)をDCM(3.0ml)に懸濁し、m
CPBA(180mg)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室温で12〜
24時間振盪した。反応物を濾過し、DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)
、MeOH(2×2ml)およびDCM(2×2ml)で洗浄した。樹脂を室温で真
空乾燥させた。
工程E:N-ヒドロキシ-3-メチル-2-(ナフタレン-2-イルスルファニル)-ブ
チルアミドの樹脂からの分裂
工程Bで調製した2-(2-ナフタレンスルファニル)-N-ヒドロキシプロピオン
アミド樹脂(73mg、1.2ミリ当量/g)をDCM(1.0ml)に懸濁し、TF
A(1.0ml)を加えた。反応物を室温で1時間振盪した。反応物を濾過し、樹
脂をDCM(2×1ml)で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、サヴァント・
スピード・ヴァック・プラス(Savant Speed Vac Plus)上で濃縮乾固した。メタ
ノール(1ml)を加え、混合物を濃縮した。
215nmで83%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 276(M
+H)+;
実施例115〜118のヒドロキサム酸は、適当な出発材料を用い、実施例1
14の工程に従って、合成する。
実施例115
N-ヒドロキシ-3-メチル-2-(ナフタレン-2-イルスルフィニル)-ブチルアミド
215nmで67%。
実施例116
N-ヒドロキシ-3-メチル-2-(ナフタレン-2-イルスルホニル)-ブチルアミド
215nmで97%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 308(M
+H)+。
実施例117
N-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェネチルスルフィニル-ブチルアミド
215nmで93%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 254(M
+H)+。
実施例118
N-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェネチルスルホニル-ブチルアミド
215nmで97%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 286(M
+H)+。
実施例119
(1-ヒドロキシカルバモイル-プロパン-1-スルファニル)-酢酸メチルエステル
工程A:2-ブロモ酪酸のヒドロキシルアミン樹脂へのカップリング
4-O-メチルヒドロキシルアミン-フェノキシメチル-コポリ(スチレン-1%-
ジビニルベンゼン)-樹脂1(5g、1.1ミリ当量/g)をペプチド合成容器に入れ
、DMF(40ml)に懸濁した。2-ブロモ酪酸(3.0g、3.0当量)、HOBt
(4.86g、6.0当量)およびDIC(3.75ml、4.0当量)を加えた。反応
物を旋回式振盪器により室温で2〜16時間振盪した。反応物を濾過し、DMF
(3×20ml)で洗浄した。樹脂の試料を取り出し、カイザー(Kaiser)試験に供
した。試験が遊離アミンの存在を示した(樹脂が青色に変わった)場合には、上記
のカップリングを繰返し、さもなければ樹脂をDCM(3×20ml)、MeOH
(2×20ml)およびDCM(2×20ml)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥
させた。
工程B:チオグリコール酸メチルによるブロミドの置換
工程Aで調製した2-ブロモヒドロキシメート樹脂(0.45g、1.1ミリ当量
/g)を20mlのシンチレーションバイアルに入れ、THF(2ml)に懸濁した
。チオグルコール酸メチル(286mg、5.0当量)、ヨウ化ナトリウム(404
mg、5.0当量)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(D
BU、0.24ml、3.0当量)を加えた。反応物を室温で12〜16時間振盪
した。反応混合物を、ポリプロピレン製フリット(frit)を装着したポリプロピレ
ン製シリンジの胴部に注ぎ込み、濾過し、DMF(2×2ml)、DMF:水
(9:1)(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)およびDCM(
2×2ml)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程C:スルフィドのスルホキシドへの酸化
工程Bで調製した(1-ヒドロキシカルバモイル-プロパン-1-スルファニル)-
酢酸メチルエステル樹脂(150mg、1.1ミリ当量/g)をDCM(3.0ml)
および70%tert-ブチルヒドロペルオキシド(1.0ml)に懸濁し、ベンゼンス
ルホン酸(50mg)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室温で12〜2
4時間振盪した。反応物を濾過し、DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、
MeOH(2×2ml)およびDCM(2×2ml)で洗浄した。樹脂を室温で真空
乾燥させた。
工程D:スルフィドのスルホンへの酸化
工程Bで調製した(1-ヒドロキシカルバモイル-プロパン-1-スルファニル)-
酢酸メチルエステル樹脂(150mg、1.1ミリ当量/g)をDCM(3.0ml)
に懸濁し、mCPBA(180mg)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により
室温で12〜24時間振盪した。反応物を濾過し、DCM(2×2ml)、DMF
(2×2ml)、MeOH(2×2ml)およびDCM(2×2ml)で洗浄した。樹
脂を室温で真空乾燥させた。
工程E:(1−ヒドロキシカルバモイル-プロパン-1-スルファニル)-酢酸メチ
ルエステルの樹脂からの分裂
工程Bで調製した(1-ヒドロキシカルバモイル-プロパン-1-スルファニル)-
酢酸メチルエステル樹脂(150mg、1.2ミリ当量/g)をDCM(1.0ml)
に懸濁し、TFA(1.0ml)を加えた。反応物を室温で1時間振盪した。反応
物を濾過し、樹脂をDCM(2×1ml)で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ
、サヴァント・スピード・ヴァック・プラス(Savant Speed Vac Plus)上で濃縮
乾固した。メタノール(1ml)を加え、混合物を濃縮した。LCMS(API-エ
レクトロスプレー)m/z 228(M+Na)+。
実施例120〜124のヒドロキサム酸は、適当な出発材料を用い、実施例1
19の工程に従って、合成する。
実施例120
(1-ヒドロキシカルバモイル-プロパン-1-スルホニル)-酢酸ヒドロキシアミド
LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 224(M+H)+。
実施例121
(1-ヒドロキシカルバモイル-プロパン-1-スルフィニル)-酢酸
ヒドロキシアミド
220nmで100%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 240(
M+H)+。
実施例122
(1-ヒドロキシカルバモイル-プロパン-1-スルファニル)-プロピオン酸
ヒドロキシアミド
LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 264(M+H)+。
実施例123
(1-ヒドロキシカルバモイル-プロパン-1-スルフィニル)-プロピオン酸
ヒドロキシアミド
220nmで83%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 280
(M+H)+。
実施例124
(1-ヒドロキシカルバモイル-プロパン-1-スルホニル)-プロピオン酸
ヒドロキシアミド
220nmで100%。
実施例125
2-(4-ヒドロキシベンゼンスルファニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニル-
プロピオンアミド
工程A:2-ブロモ-3-フェニル-プロピオン酸のヒドロキシルアミン樹脂への
カップリング
4-O-メチルヒドロキシルアミン-フェノキシメチル-コポリ(スチレン-1%-
ジビニルベンゼン)-樹脂1(5g、1.2ミリ当量/g)をペプチド合成容器に入れ
、DMF(40ml)に懸濁した。ブロモ-3-フェニル-プロピオン酸(3.5g、
3.0当量)、HOBt(4.4g、6.0当量)およびDIC(3.4ml、4.0当
量)を加えた。反応物を旋回式振盪器により室温で2〜16時間振盪した。反応
物を濾過し、DMF(3×20ml)で洗浄した。樹脂の試料を取り出し、カイザ
ー(Kaiser)試験に供した。試験が遊離アミンの存在を示した(樹脂が青色に変わ
った)場合には、上記のカップリングを繰返し、さもなければ樹脂をDCM(3×
20ml)、MeOH(2×20ml)およびDCM(2×20ml)で洗浄した。
樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程B:4-ヒドロキシチオフェノールによるブロミドの置換
工程Aで調製した2-ブロモヒドロキシメート樹脂(0.33g、1.2ミリ当量
/g)を20mlのシンチレーションバイアルに入れ、THF(2ml)に懸濁した
。4-ヒドロキシチオフェノール(250mg、5.0当量)、ヨウ化ナトリウム(
297mg、5.0当量)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エ
ン(DBU、0.18ml、3.0当量)を加えた。反応物を室温で12〜16時間
振盪した。反応混合物を、ポリプロピレン製フリット(frit)を装着したポリプロ
ピレン製シリンジの胴部に注ぎ込み、濾過し、DMF(2×2ml)、DMF:水
(9:1)(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)およびDCM(
2×2ml)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程C:スルフィドのスルホキシドへの酸化
工程Bで調製した2-(4-ヒドロキシベンゼンスルファニル)-N-ヒドロキシ-
3-フェニル-プロピオンアミド樹脂(110mg、1.1ミリ当量/g)をDCM(
3.0ml)および70%tert-ブチルヒドロペルオキシド(0.73ml)に懸濁し
、ベンゼンスルホン酸(36mg)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室
温で12〜24時間振盪した。反応物を濾過し、DCM(2×2ml)、DMF
(2×2ml)、MeOH(2×2ml)およびDCM(2×2ml)で洗浄した。樹
脂を室温で真空乾燥させた。
工程D:スルフィドのスルホンへの酸化
工程Bで調製した2-(4-ヒドロキシベンゼンスルファニル)-N-ヒドロキシ-
3-フェニル-プロピオンアミド樹脂(110mg、1.1ミリ当量/g)をDCM(
3.0ml)に懸濁し、mCPBA(132mg)を加えた。反応混合物を旋回式振
盪器により室温で12〜24時間振盪した。反応物を濾過し、DCM(2×2m
l)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)およびDCM(2×2ml)で
洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程E:2-(4-ヒドロキシベンゼンスルファニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニ
ル-プロピオンアミドの樹脂からの分裂
工程Bで調製した2-(4-ヒドロキシベンゼンスルファニル)-N-ヒドロキシ-
3-フェニル-プロピオンアミド樹脂(110mg、1.2ミリ当量/g)をDCM(
1.0ml)に懸濁し、TFA(1.0ml)を加えた。反応物を室温で1時間振盪
した。反応物を濾過し、樹脂をDCM(2×1ml)で洗浄した。濾液および洗浄
液を合わせ、サヴァント・スピード・ヴァック・プラス(Savant Speed Vac Plus
)上で濃縮乾固した。メタノール(1ml)を加え、混合物を濃縮した。
215nmで84%;
実施例126〜130のヒドロキサム酸は、適当な出発材料を用い、実施例1
25の工程に従って、合成する。
実施例126
2-(4-ヒドロキシベンゼンスルフィニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニル-
プロピオンアミド
215nmで73%。
実施例127
2-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニル-
プロピオンアミド
215nmで77%;
実施例128
2-(4-アセチルアミノ-ベンゼンスルファニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニル-
プロピオンアミド
215nmで86%;
実施例129
2-(4-アセチルアミノ-ベンゼンスルフィニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニル-
プロピオンアミド
215nmで73%。
実施例130
2-(4-アセチルアミノ-ベンゼンスルホニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニル-
プロピオンアミド
215nmで95%。
実施例131
4-ヒドロキシカルバモイル-4-(4-メタンスルファニル-
フェニルスルファニル)-酪酸メチルエステル
工程A:2-ブロモ-5-メチル-グルタル酸のヒドロキシルアミン樹脂へのカッ
プリング
4-O-メチルヒドロキシルアミン-フェノキシメチル-コポリ(スチレン-1%-
ジビニルベンゼン)-樹脂1(4.5g、1.2ミリ当量/g)をペプチド合成容器に
入れ、DMF(40ml)に懸濁した。S-2-ブロモ-5-メチルグルタレート(3.
87g、3.0当量)、HOBt(4.4g、6.0当量)およびDIC(3.4ml)
4.0当量)を加えた。反応物を旋回式振盪器により室温で2〜16時間振盪した
。反応物を濾過し、DMF(3×20ml)で洗浄した。樹脂の試料を取り出し、
カイザー(Kaiser)試験に供した。試験が遊離アミンの存在を示した(樹脂が青色
に変わった)場合には、上記のカップリングを繰返し、さもなければ樹脂をDC
M(3×20ml)、MeOH(2×20ml)およびDCM(2×20ml)で洗浄
した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程B:4-ヒドロキシチオフェノールによるブロミドの置換
工程Aで調製した2-ブロモヒドロキシメート樹脂(0.22g、1.2ミリ当量
/g)を20mlのシンチレーションバイアルに入れ、THF(2ml)に懸濁した
。4-(メチルチオ)チオフェノール(206mg、5.0当量)、ヨウ化ナトリウム
(197mg、5.0当量)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-
エン(DBU、0.12ml、3.0当量)を加えた。反応物を室温で12〜16時
間振盪した。反応混合物を、ポリプロピレン製フリット(frit)を装着したポリプ
ロピレン製シリンジの胴部に注ぎ込み、濾過し、DMF(2×2ml)、DMF:
水(9:1)(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)およびDCM
(2×2ml)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程C:スルフィドのスルホキシドへの酸化
工程Bで調製した4-ヒドロキシカルバモイル-4-(4-メタンスルファニル-フ
ェニルスルファニル)-酪酸メチルエステル樹脂(73mg、1.1ミリ当量/g)を
DCM(1.5ml)および70%tert-ブチルヒドロペルオキシド(0.49ml)
に懸濁し、ベンゼンスルホン酸(24mg)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器
により室温で12〜24時間振盪した。反応物を濾過し、DCM(2×2ml)、
DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)およびDCM(2×2ml)で洗浄し
た。樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程D:スルフィドのスルホンへの酸化
工程Bで調製した4-ヒドロキシカルバモイル-4-(4-メタンスルファニル-フ
ェニルスルファニル)-酪酸メチルエステル樹脂(73mg、1.1ミリ当量/g)を
DCM(1.5ml)に懸濁し、mCPBA(87mg)を加えた。反応混合物を旋
回式振盪器により室温で12〜24時間振盪した。反応物を濾過し、DCM(2
×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)およびDCM(2×2m
l)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程E:4-ヒドロキシカルバモイル-4-(4-メタンスルファニル-フェニルス
ルファニル)-酪酸メチルエステルの樹脂からの分裂
工程Bで調製した4-ヒドロキシカルバモイル-4-(4-メタンスルファニル-フ
ェニルスルファニル)-酪酸メチルエステル樹脂(73mg、1.2ミリ当量/g)を
DCM(1.0ml)に懸濁し、TFA(1.0ml)を加えた。反応物を室温で1時
間振盪した。反応物を濾過し、樹脂をDCM(2×1ml)で洗浄した。濾液およ
び洗浄液を合わせ、サヴァント・スピード・ヴァック・プラス(Savant Speed Va
c Plus)上で濃縮乾固した。メタノール(1ml)を加え、混合物を濃縮した。
215nmで77%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 316(M
+H)+。
実施例132〜139のヒドロキサム酸は、適当な出発材料を用い、実施例1
31の工程に従って、合成する。
実施例132
4-ヒドロキシカルバモイル-4-(4-メタンスルフィニル-
フェニルスルフィニル)-酪酸ヒドロキシアミド
215nmで79%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 348(M
+H)+。
実施例133
4-ヒドロキシカルバモイル-4-(4-メタンスルホニル-
フェニルスルホニル)-酪酸ヒドロキシアミド
215nmで78%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 380(M
+H)+。
実施例134
4-ヒドロキシカルバモイル-4-(4-ブロモ-ベンゼンスルファニル)-酪酸
ヒドロキシアミド
215nmで93%。
実施例135
4-ヒドロキシカルバモイル-4-(4-ブロモ-ベンゼンスルフィニル)-酪酸
ヒドロキシアミド
215nmで80%。
実施例136
4-ヒドロキシカルバモイル-4-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-酪酸
ヒドロキシアミド
215nmで77%。
実施例137
4-ヒドロキシカルバモイル-4-(2-トリフルオロメチル-
ベンゼンスルファニル)-酪酸ヒドロキシアミド
215nmで93%。
実施例138
4-ヒドロキシカルバモイル-4-(2-トリフルオロメチル-
ベンゼンスルフィニル)-酪酸ヒドロキシアミド
215nmで72%。
実施例139
4-ヒドロキシカルバモイル-4-(2-トリフルオロメチル-
ベンゼンスルホニル)-酪酸ヒドロキシアミド
215nmで90%。
実施例140
2-(3-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-デカン酸ヒドロキシアミド
工程A:2-ブロモ-デカン酸のヒドロキシルアミン樹脂へのカップリング
4-O-メチルヒドロキシルアミン-フェノキシメチル-コポリ(スチレン-1%-
ジビニルベンゼン)-樹脂1(4.5g、1.2ミリ当量/g)をペプチド合成容器に
入れ、DMF(40ml)に懸濁した。2-ブロモ-デカン酸(4.07g、3.0当
量)、HOBt(4.4g、6.0当量)およびDIC(3.4ml、4.0当量)を加え
た。反応物を旋回式振盪器により室温で2〜16時間振盪した。反応物を濾過し
、DMF(3×20ml)で洗浄した。樹脂の試料を取り出し、カイザー(Kaiser)
試験に供した。試験が遊離アミンの存在を示した(樹脂が青色に変わった)場合に
は、上記のカップリングを繰返し、さもなければ樹脂をDCM(3×20ml)、
MeOH(2×20ml)およびDCM(2×20ml)で洗浄した。樹脂を室温で
真空乾燥させた。
工程B:3-メトキシ-ベンゼンチオールによるブロミドの置換
工程Aで調製した2-ブロモヒドロキシメート樹脂(0.22g、1.2ミリ当量
/g)を20mlのシンチレーションバイアルに入れ、THF(2ml)に懸濁した
。3-メトキシ-ベンゼンチオール(185mg、5.0当量)、ヨウ化ナトリウム(
197mg、5.0当量)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エ
ン(DBU、0.12ml、3.0当量)を加えた。反応物を室温で12〜16時間
振盪した。反応混合物を、ポリプロピレン製フリット(frit)を装着したポリプロ
ピレン製シリンジの胴部に注ぎ込み、濾過し、DMF(2×2ml)、DMF:水
(9:1)(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)およびDCM(
2×2ml)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程C:スルフィドのスルホキシドへの酸化
工程Bで調製した2-(3-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-デカン酸ヒドロキ
シアミド樹脂(73mg、1.1ミリ当量/g)をDCM(1.5ml)および70%t
ert-ブチルヒドロペルオキシド(0.49ml)に懸濁し、ベンゼンスルホン酸(2
4mg)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室温で12〜24時間振盪
した。反応物を濾過し、DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(
2×2ml)およびDCM(2×2ml)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させ
た。
工程D:スルフィドのスルホンへの酸化
工程Bで調製した2-(3-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-デカン酸ヒドロキ
シアミド樹脂(73mg、1.1ミリ当量/g)をDCM(1.5ml)に懸濁し、m
CPBA(87mg)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室温で12〜2
4時間振盪した。反応物を濾過し、DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、
MeOH(2×2ml)およびDCM(2×2ml)で洗浄した。樹脂を室温で真空
乾燥させた。
工程E:2-(3-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-デカン酸ヒドロキシアミド
の樹脂からの分裂
工程Bで調製した2-(3-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-デカン酸ヒドロキ
シアミド樹脂(73mg、1.2ミリ当量/g)をDCM(1.0ml)に懸濁し、T
FA(1.0ml)を加えた。反応物を室温で1時間振盪した。反応物を濾過し、
樹脂をDCM(2×1ml)で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、サヴァント・
スピード・ヴァック・プラス(Savant Speed Vac Plus)上で濃縮乾固した。
メタノール(1ml)を加え、混合物を濃縮した。
215nmで89%。
実施例141〜145のヒドロキサム酸は、適当な出発材料を用い、実施例1
40の工程に従って、合成する。
実施例141
2-(3-メトキシ-ベンゼンスルフィニル)-デカン酸ヒドロキシアミド
215nmで96%。
実施例142
2-(3-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-デカン酸ヒドロキシアミド
215nmで96%。
実施例143
2-(4-メタンスルファニル-ベンゼンスルファニル)-デカン酸ヒドロキシアミド
215nmで85%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 342(M
+H)+。
実施例144
2-(4-メタンスルフィニル-ベンゼンスルフィニル)-デカン酸ヒドロキシアミド
215nmで86%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 374(M
+H)+。
実施例145
2-(4-メタンスルホニル-ベンゼンスルホニル)-デカン酸ヒドロキシアミド
215nmで92%。
実施例146
3-ベンジルオキシ-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルファニル-
ベンゼンスルファニル)-プロピオンアミド
工程A:2-ブロモ-3-ベンジルオキシプロピオン酸のヒドロキシルアミン樹
脂へのカップリング
4-O-メチルヒドロキシルアミン-フェノキシメチル-コポリ(スチレン-1%-
ジビニルベンゼン)-樹脂1(4.5g、1.2ミリ当量/g)をペプチド合成容器に入
れ、DMF(40ml)に懸濁した。S-2-ブロモ-3-ベンジルオキシ-プロピオ
ン酸(4.2g、3.0当量)、HOBt(4.4g、6.0当量)およびDIC(3.4
ml、4.0当量)を加えた。反応物を旋回式振盪器により室温で2〜16時間振
盪した。反応物を濾過し、DMF(3×20ml)で洗浄した。樹脂の試料を取り
出し、カイザー(Kaiser)試験に供した。試験が遊離アミンの存在を示した(樹脂
が青色に変わった)場合には、上記のカップリングを繰返し、さもなければ樹脂
をDCM(3×20ml)、MeOH(2×20ml)およびDCM(2×20ml)
で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程B:4-(メチルチオ)チオフェノールによるブロミドの置換
工程Aで調製した2-ブロモヒドロキシメート樹脂(0.22g、1.2ミリ当量
/g)を20mlのシンチレーションバイアルに入れ、THF(2ml)に懸濁した
。4-(メチルチオ)チオフェノール(206mg、5.0当量)、ヨウ化ナトリウム
(197mg、5.0当量)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-
エン(DBU、0.12ml、3.0当量)を加えた。反応物を室温で12〜16時
間振盪した。反応混合物を、ポリプロピレン製フリット(frit)を装着したポリプ
ロピレン製シリンジの胴部に注ぎ込み、濾過し、DMF(2×2ml)、DM
F:水(9:1)(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)およびD
CM(2×2ml)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程C:スルフィドのスルホキシドへの酸化
工程Bで調製した3-ベンジルオキシ-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルファ
ニル-ベンゼンスルファニル)-プロピオンアミド樹脂(73mg、1.1ミリ当量/
g)をDCM(1.5ml)および70%tert-ブチルヒドロペルオキシド(0.49
ml)に懸濁し、ベンゼンスルホン酸(24mg)を加えた。反応混合物を旋回式
振盪器により室温で12〜24時間振盪した。反応物を濾過し、DCM(2×2
ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)およびDCM(2×2ml)
で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程D:スルフィドのスルホンへの酸化
工程Bで調製した3-ベンジルオキシ-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルファ
ニル-ベンゼンスルファニル)-プロピオンアミド樹脂(73mg、1.1ミリ当量/
g)をDCM(1.5ml)に懸濁し、mCPBA(87mg)を加えた。反応混合物
を旋回式振盪器により室温で12〜24時間振盪した。反応物を濾過し、DCM
(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)およびDCM(2×
2ml)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程E:3-ベンジルオキシ-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルファニル-ベン
ゼンスルファニル)-プロピオンアミドの樹脂からの分裂
工程Bで調製した3-ベンジルオキシ-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルファ
ニル-ベンゼンスルファニル)-プロピオンアミド樹脂(73mg、1.2ミリ当量/
g)をDCM(1.0ml)に懸濁し、TFA(1.0ml)を加えた。反応物を室温
で1時間振盪した。反応物を濾過し、樹脂をDCM(2×1ml)で洗浄した。濾
液および洗浄液を合わせ、サヴァント・スピード・ヴァック・プラス(Savant Sp
eed Vac Plus)上で濃縮乾固した。メタノール(1ml)を加え、混合物を濃縮し
た。
215nmで76%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 350(M
+H)+。
実施例147〜151のヒドロキサム酸は、適当な出発材料を用い、実施例1
46の工程に従って、合成する。
実施例147
3-ベンジルオキシ-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルフィニル-
ベンゼンスルフィニル)-プロピオンアミド
215nmで70%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 382(M
+H)+。
実施例148
3-ベンジルオキシ-N-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニル-
ベンゼンスルホニル)-プロピオンアミド
215nmで63%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 414(M
+H)+。
実施例149
3-ベンジルオキシ-N-ヒドロキシ-2-(2-クロロ-
ベンジルスルファニル)-プロピオンアミド
215nmで90%。
実施例150
3-ベンジルオキシ-N-ヒドロキシ-2-(2-クロロ-
ベンジルスルフィニル)-プロピオンアミド
215nmで70%。
実施例151
3-ベンジルオキシ-N-ヒドロキシ-2-(2-クロロ-
ベンジルスルホニル)-プロピオンアミド
215nmで72%。
実施例152
2-(2-ブロモ-ベンゼンスルファニル)-N-ヒドロキシ-
3-(3H-イミダゾール-4-イル)-プロピオンアミド
工程A:2-ブロモ-3-(3H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸のヒドロ
キシルアミン樹脂へのカップリング
4-O-メチルヒドロキシルアミン-フェノキシメチル-コポリ(スチレン-1%-
ジビニルベンゼン)-樹脂1(4.5g、1.2ミリ当量/g)をペプチド合成容器に入
れ、DMF(40ml)に懸濁した。S-2-ブロモ-3-(3H-イミダゾール-4-イ
ル)-プロピオン酸(3.55g、3.0当量)、HOBt(4.4g、6.0当量)およ
びDIC(3.4ml、4.0当量)を加えた。反応物を旋回式振盪器により室温で
2〜16時間振盪した。反応物を濾過し、DMF(3×20ml)で洗浄した。樹
脂の試料を取り出し、カイザー(Kaiser)試験に供した。試験が遊離アミンの存在
を示した(樹脂が青色に変わった)場合には、上記のカップリングを繰返し、さも
なければ樹脂をDCM(3×20ml)、MeOH(2×20ml)およびDCM(
2×20ml)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程B:2-ブロモチオフェノールによるブロミドの置換
工程Aで調製した2-ブロモヒドロキシメート樹脂(0.22g、1.2ミリ当量
/g)を20mlのシンチレーションバイアルに入れ、THF(2ml)に懸濁した
。2-ブロモチオフェノール(249mg、5.0当量)、ヨウ化ナトリウム(19
7mg、5.0当量)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(
DBU、0.12ml、3.0当量)を加えた。反応物を室温で12〜16時間振
盪した。反応混合物を、ポリプロピレン製フリット(frit)を装着したポリプロピ
レン製シリンジの胴部に注ぎ込み、濾過し、DMF(2×2ml)、DMF:水(
9:1)(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)およびDCM(2
×2ml)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程C:スルフィドのスルホキシドへの酸化
工程Bで調製した2-(2-ブロモ-ベンゼンスルファニル)-N-ヒドロキシ-3-(
3H-イミダゾール-4-イル)-プロピオンアミド樹脂(73mg、1.1ミリ当量/
g)をDCM(1.5ml)および70%tert-ブチルヒドロペルオキシド(0.49
ml)に懸濁し、ベンゼンスルホン酸(24mg)を加えた。反応混合物を旋回式
振盪器により室温で12〜24時間振盪した。反応物を濾過し、DCM(2×2
ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)およびDCM(2×2m
l)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程D:スルフィドのスルホンへの酸化
工程Bで調製した2-(2−ブロモ-ベンゼンスルファニル)-N-ヒドロキシ-3-
(3H-イミダゾール-4-イル)-プロピオンアミド樹脂(73mg、1.1ミリ当量
/g)をDCM(1.5ml)に懸濁し、mCPBA(87mg)を加えた。反応混合
物を旋回式振盪器により室温で12〜24時間振盪した。反応物を濾過し、DC
M(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)およびDCM(2
×2ml)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程E:2-(2-ブロモ-ベンゼンスルファニル)-N-ヒドロキシ-3-(3H-イ
ミダゾール-4-イル)-プロピオンアミドの樹脂からの分裂
工程Bで調製した2-(2-ブロモ-ベンゼンスルファニル)-N-ヒドロキシ-3-(
3H-イミダゾール-4-イル)-プロピオンアミド樹脂(73mg、1.2ミリ当量/
g)をDCM(1.0ml)に懸濁し、TFA(1.0ml)を加えた。反応物を室温
で1時間振盪した。反応物を濾過し、樹脂をDCM(2×1ml)で洗浄した。濾
液および洗浄液を合わせ、サヴァント・スピード・ヴァック・プラス(Savant Sp
eed Vac Plus)上で濃縮乾固した。メタノール(1ml)を加え、混合物を濃縮し
た。
215nmで86%。
実施例153〜154のヒドロキサム酸は、適当な出発材料を用い、実施例1
52の工程に従って、合成する。
実施例153
2-(2-ブロモ-ベンゼンスルフィニル)-N-ヒドロキシ-
3-(3H-イミダゾール-4-イル)-プロピオンアミド
215nmで69%。
実施例154
2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-N-ヒドロキシ-
3-(3H-イミダゾール-4-イル)-プロピオンアミド
実施例155
2-(3-フルオロフェニルスルファニル)-5-グアニジノ-ペンタン酸
ヒドロキシアミド
工程A:2-ブロモ-5-グアニジノ-ペンタン酸のヒドロキシルアミン樹脂への
カップリング
4-O-メチルヒドロキシルアミン-フェノキシメチル-コポリ(スチレン-1%-
ジビニルベンゼン)-樹脂1(4.5g、1.2ミリ当量/g)をペプチド合成容器に入
れ、DMF(40ml)に懸濁した。S-2-ブロモ-5-グアニジノ-ペンタン酸(3
.85g、3.0当量)、HOBt(4.4g、6.0当量)およびDIC(3.4m1
、4.0当量)を加えた。反応物を旋回式振盪器により室温で2〜16時間振盪し
た。反応物を濾過し、DMF(3×20ml)で洗浄した。樹脂の試料を取り出し
、カイザー(Kaiser)試験に供した。試験が遊離アミンの存在を示した(樹脂が青
色に変わった)場合には、上記のカップリングを繰返し、さもなければ樹脂をD
CM(3×20ml)、MeOH(2×20ml)およびDCM(2×20ml)で洗
浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程B:3-フルオロチオフェノールによるブロミドの置換
工程Aで調製した2-ブロモヒドロキシメート樹脂(0.22g、1.2ミリ当量
/g)を20mlのシンチレーションバイアルに入れ、THF(2ml)に懸濁した
。3-フルオロチオフェノール(169mg、5.0当量)、ヨウ化ナトリウム(1
97mg、5.0当量)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(
DBU、0.12ml、3.0当量)を加えた。反応物を室温で12〜16時間振
盪した。反応混合物を、ポリプロピレン製フリット(frit)を装着したポリプロピ
レン製シリンジの胴部に注ぎ込み、濾過し、DMF(2×2ml)、DMF:水(
9:1)(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)およびDCM(2
×2ml)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程C:スルフィドのスルホキシドへの酸化
工程Bで調製した2-(3-フルオロフェニルスルファニル)-5-グアニジノ-ペ
ンタン酸ヒドロキシアミド樹脂(73mg、1.1ミリ当量/g)をDCM(1.5m
l)および70%tert-ブチルヒドロペルオキシド(0.49ml)に懸濁し、ベン
ゼンスルホン酸(24mg)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室温で1
2〜24時間振盪した。反応物を濾過し、DCM(2×2ml)、DMF(2×2
ml)、MeOH(2×2ml)およびDCM(2×2ml)で洗浄した。樹脂を室
温で真空乾燥させた。
工程D:スルフィドのスルホンへの酸化
工程Bで調製した2-(3-フルオロフェニルスルファニル)-5-グアニジノ-ペ
ンタン酸ヒドロキシアミド樹脂(73mg、1.1ミリ当量/g)をDCM(1.5m
l)に懸濁し、mCPBA(87mg)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器によ
り室温で12〜24時間振盪した。反応物を濾過し、DCM(2×2ml)、DM
F(2×2ml)、MeOH(2×2ml)およびDCM(2×2ml)で洗浄した。
樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程E:2-(3-フルオロフェニルスルファニル)-5-グアニジノ-ペンタン酸
ヒドロキシアミドの樹脂からの分裂
工程Bで調製した2-(3-フルオロフェニルスルファニル)-5-グアニジノ-ペ
ンタン酸ヒドロキシアミド樹脂(73mg、1.2ミリ当量/g)をDCM(1.0m
l)に懸濁し、TFA(1.0ml)を加えた。反応物を室温で1時間振盪した。反
応物を濾過し、樹脂をDCM(2×1ml)で洗浄した。濾液および洗浄液を合わ
せ、サヴァント・スピード・ヴァック・プラス(Savant Speed Vac Plus)上で濃
縮乾固した。メタノール(1ml)を加え、混合物を濃縮した。
215nmで93%。
実施例156〜159のヒドロキサム酸は、適当な出発材料を用い、実施例1
55の工程に従って、合成する。
実施例156
2-(3-フルオロフェニルスルフィニル)-5-グアニジノ-ペンタン酸
ヒドロキシアミド
220nmで80%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 317(M
+H)+。
実施例157
2-(2-ブロモスルファニル)-5-グアニジノ-ペンタン酸
ヒドロキシアミド
220nmで92%;
実施例158
2-(2-ブロモスルフィニル)-5-グアニジノ-ペンタン酸
ヒドロキシアミド
220nmで79%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 379(M
+H)+。
実施例159
2-(2-ブロモスルホニル)-5-グアニジノ-ペンタン酸
ヒドロキシアミド
実施例160
2-(2,5-ジクロロベンゼンスルファニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド
工程A:2-ブロモ-オクタン酸のヒドロキシルアミン樹脂へのカップリング
4-O-メチルヒドロキシルアミン-フェノキシメチル-コポリ(スチレン-1%-
ジビニルベンゼン)-樹脂1(10.0g、1.2ミリ当量/g)をペプチド合成容器に
入れ、DMF(80ml)に懸濁した。2-ブロモ-オクタン酸(8.4g、3.0当
量)、HOBt(8.8g、6.0当量)およびDIC(7.2ml、4.0当量)を加
えた。反応物を旋回式振盪器により室温で2〜16時間振盪した。反応物を濾過
し、DMF(3×20ml)で洗浄した。樹脂の試料を取り出し、カイザー(Kaise
r)試験に供した。試験が遊離アミンの存在を示した(樹脂が青色に変わった)場合
には、上記のカップリングを繰返し、さもなければ樹脂をDCM(3×2
0ml)、MeOH(2×20ml)およびDCM(2×20ml)で洗浄した。樹
脂を室温で真空乾燥させた。
工程B:2,5-ジクロロチオフェノールによるブロミドの置換
工程Aで調製した2-ブロモヒドロキシメート樹脂(0.45g、1.2ミリ当量
/g)を20mlのシンチレーションバイアルに入れ、THF(6ml)に懸濁した
。2,5-ジクロロチオフェノール(483mg、5.0当量)、ヨウ化ナトリウム(
404mg、5.0当量)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7-
エン(DBU、0.24ml、3.0当量)を加えた。反応物を室温で12〜16時
間振盪した。反応混合物を、ポリプロピレン製フリット(frit)を装着したポリプ
ロピレン製シリンジの胴部に注ぎ込み、濾過し、DMF(2×2ml)、DMF:
水(9:1)(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)およびDCM
(2×2ml)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程C:スルフィドのスルホキシドへの酸化
工程Bで調製した2-(2,5-ジクロロベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒド
ロキシアミド樹脂(150mg、1.1ミリ当量/g)をDCM(3.0ml)および
70%tert-ブチルヒドロペルオキシド(1.0ml)に懸濁し、ベンゼンスルホン
酸(50mg)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室温で12〜24時間
振盪した。反応物を濾過し、DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeO
H(2×2ml)およびDCM(2×2ml)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥さ
せた。
工程D:スルフィドのスルホンへの酸化
工程Bで調製した2-(2,5-ジクロロベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒド
ロキシアミド樹脂(150mg、1.1ミリ当量/g)をDCM(3.0ml)に懸濁
し、mCPBA(180mg)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室温で
12〜24時間振盪した。反応物を濾過し、DCM(2×2ml)、DMF(2×
2ml)、MeOH(2×2ml)およびDCM(2×2ml)で洗浄した。樹脂を
室温で真空乾燥させた。
工程E:2-(2,5-ジクロロベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシア
ミドの樹脂からの分裂
工程Bで調製した2-(2,5-ジクロロベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒド
ロキシアミド樹脂(73mg、1.2ミリ当量/g)をDCM(1.0ml)に懸濁し
、TFA(1.0ml)を加えた。反応物を室温で1時間振盪した。反応物を濾過
し、樹脂をDCM(2×1ml)で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、サヴァ
ント・スピード・ヴァック・プラス(Savant Speed Vac Plus)上で濃縮乾固した
。メタノール(1ml)を加え、混合物を濃縮した。
215nmで92%;
実施例161〜167のヒドロキサム酸は、適当な出発材料を用い、実施例1
60の工程に従って、合成する。
実施例161
2-(2,5-ジクロロベンゼンスルホニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで96%。
実施例162
2-(3-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
220nmで86%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 298(M
+H)+。
実施例163
2-(3-メトキシ-ベンゼンスルフィニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
220nmで96%。
実施例164
2-(3-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
220nmで83%。
実施例165
2-(3,4-ジメトキシベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで87%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 328(M
+H)+。
実施例166
2-(3,4-ジメトキシベンゼンスルフィニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで90%。
実施例167
2-(3,4-ジメトキシベンゼンスルホニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで87%。
実施例168〜198のヒドロキサム酸化合物は、適当な出発材料を用い、実
施例160の工程に従って、合成する。粗生成物をDMSO:メタノール(1:
1、2ml)に溶解し、下記の条件下における逆相HPLCで精製する。
カラム:ODS-A、20mm×50mm、5μm粒径(ワイ・エム・シー,イ
ンク(YMC,Inc.)、ウィルミントン、ノースカロライナ州)
溶媒の勾配 時間 水 アセトニトリル
0.0 95 5
25分 5 95
流量:15ml/分
実施例168
2-(2-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド
215nmで81%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 308(M
+H)+。
実施例169
2-(2-ベンゾオキサゾール-2-イルスルファニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド
215nmで72%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 309(M
+H)+。
実施例170
2-(2-ベンゾチアゾール-2-イルスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで72%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 325(M
+H)+。
実施例171
2-(2-ピリジン-2-スルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで76%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 269(M
+H)+。
実施例172
2-(4-フェニル-チアゾール-2-スルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで97%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 336
(M+H)+。
実施例173
2-(2-ピリジン-2-イル-エチルスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで84%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 297(M
+H)+。
実施例174
2-(2-フェニル-5H-テトラゾール-5-イルスルファニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド
215nmで67%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 338(M
+H)+。
実施例175
2-(2-ピラジン-2-イル-エチルスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで98%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 298(M
+H)+。
実施例176
2-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルスルファニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド
215nmで66%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 274
(M+H)+。
実施例177
2-(2-ベンゾイミダゾール-2-イルスルフィニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド
215nmで81%。
実施例178
2-(2-ピリジン-2-スルフィニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで76%。
実施例179
2-(4-フェニル-チアゾール-2-スルフィニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで78%。
実施例180
2-(2-ピラジン-2-イル-エチルスルフィニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで96%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 314
(M+H)+。
実施例181
2-(3-オキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-スルホニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド
215nmで63%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 356(M
+H)+。
実施例182
2-(4-フェニル-チアゾール-2-スルホニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで70%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 383(M
+H)+。
実施例183
2-[2-(1-オキシ-ピリジン-2-イル)-エタンスルホニル]-オクタン酸
ヒドロキシアミド
215nmで77%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 345
(M+H)+。
実施例184
3-(1-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチルスルファニル)-安息香酸
ヒドロキシアミド
220nmで100%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 312(
M+H)+。
実施例185
3-[4-(1-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチルスルファニル)-フェニル]-
プロピオン酸ヒドロキシアミド
220nmで90%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 340(M
+H)+。
実施例186
2-(チアゾール-2-イルスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで75%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 275(M
+H)+。
実施例187
2-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチルスルファニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド
215nmで98%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 304(M
+H)+。
実施例188
3-(1-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチルスルフィニル)-安息香酸
ヒドロキシアミド
220nmで84%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 328(M
+H)+。
実施例189
3-[4-(1-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチルスルフィニル)-フェニル]-
プロピオン酸ヒドロキシアミド
220nmで78%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 356(M
+H)+。
実施例190
2-(キノリン-8-スルフィニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
220nmで80%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 335(M+
H)+。
実施例191
2-(ナフタレン-2-イルカルバモイルメタンスルフィニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド
220nmで83%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 391(M
+H)+。
実施例192
3-(1-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチルスルホニル)-安息香酸
ヒドロキシアミド
215nmで72%。
実施例193
3[4-(1-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチルスルホニル)-フェニル]-
プロピオン酸ヒドロキシアミド
215nmで67%。
実施例194
2-(1H-イミダゾール-2-スルホニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで95%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 290(M
+H)+。
実施例195
2-(チアゾール-2-イルスルホニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで91%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 307(M
+H)+。
実施例196
2-(キノリン-8-スルホニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
220nmで94%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 351(M
+H)+。
実施例197
2-(ナフタレン-2-イルカルバモイルメタンスルホニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド
220nmで79%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 407(M
+H)+。
実施例198
2-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチルスルホニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド
215nmで97%。
実施例199
工程A:4-フルオロチオフェノールによるブロミドの置換
実施例160の工程Aで調製した2−ブロモヒドロキシメート樹脂(9.4g、
1.2ミリ当量/g)をペプチド合成容器に入れ、THF(50ml)に懸濁した。
4-フルオロチオフェノール(6.6g、5.0当量)、ヨウ化ナトリウム(7.7g
、5.0当量)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU
、4.6ml、3.0当量)を加えた。反応物を室温で12〜16時間振盪した後
、濾過し、DMF(2×30ml)、DMF:水(9:1)(2×30ml)、DMF
(30ml)、MeOH(2×20ml)およびDCM(2×20ml)で洗浄した。
樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程B:2-(4-フルオロベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミ
ドのベンジルアルコールとのカップリング
工程Aで調製した2-(4-フルオロベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロ
キシアミド樹脂(330mg、1.1ミリ当量/g)をDMF(2.0mL)に懸濁し
、ベンジルアルコール(731mg、15当量)および水素化ナトリウム(237
mg、15当量)を加えた。反応物を旋回式振盪器上で振盪しながら80℃で1
5
時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、DMF(2×2ml)、DM
F:水(9:1)(2×3ml)、MeOH(2×2ml)およびDCM(2×2ml)
で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程C:スルフィドのスルホキシドへの酸化
工程Bで調製した2-(4-ベンジルオキシ-フェニルスルファニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド樹脂(110mg、1.1ミリ当量/g)をDCM(2.2ml)お
よび70%tert−ブチルヒドロペルオキシド(0.73ml)に懸濁し、ベンゼン
スルホン酸(36mg)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室温で12〜
24時間振盪した。反応物を濾過し、DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)
、MeOH(2×2ml)およびDCM(2×2ml)で洗浄した。樹脂を室温で真
空乾燥させた。
工程D:スルフィドのスルホンへの酸化
工程Bで調製した2-(4-ベンジルオキシ-フェニルスルファニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド樹脂(110mg、1.1ミリ当量/g)をDCM(2.2ml)に
懸濁し、mCPBA(132mg)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室
温で12〜24時間振盪した。反応物を濾過し、DCM(2×2ml)、DMF(
2×2ml)、MeOH(2×2ml)およびDCM(2×2ml)で洗浄した。樹
脂を室温で真空乾燥させた。
工程E:2-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロキ
シアミドの樹脂からの分裂
工程Bで調製した2-(4-ベンジルオキシ-フェニルスルファニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド樹脂(110mg、1.2ミリ当量/g)をDCM(1.0ml)に
懸濁し、TFA(1.0ml)を加えた。反応物を室温で1時間振盪した。反応物
を濾過し、樹脂をDCM(2×1ml)で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、
サヴァント・スピード・ヴァック・プラス(Savant Speed Vac Plus)上で濃縮乾
固した。メタノール(1ml)を加え、混合物を濃縮した。粗生成物をDMSO:
メタノール(1:1、2mL)に溶解し、下記の条件下における逆相HPLCによ
り精製した。
カラム:ODS-A、20mm×50mm、5μm粒径(ワイ・エム・シー,イ
ンク(YMC,Inc.)、ウィルミントン、ノースカロライナ州)
溶媒の勾配 時間 水 アセトニトリル
0.0 95 5
25分 5 95
流量:15ml/分
2-(4-ベンジルオキシ-フェニルスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで100%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 374(
M+H)+。
実施例200〜220のヒドロキサム酸化合物は、適当な出発材料を用い、実
施例199の工程に従って、合成する。
実施例200
2-(4-ブトキシ-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで100%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 374(
M+H)+。
実施例201
2-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド
215nmで98%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 340(M
+H)+。
実施例202
2-[4-(5-ヒドロキシ-ペンチルオキシ)-フェニルスルファニル]-オクタン酸
ヒドロキシアミド
215nmで65%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 370(M
+H)+。
実施例203
2-[4-(3-ピペリジン-2-イル-プロポキシ)-ベンゼンスルファニル)-
オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで95%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 403(M
+H)+。
実施例204
2-(4-ベンジルオキシ-フェニルスルフィニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで100%。
実施例205
2-(4-ブトキシ-ベンゼンスルフィニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで98%。
実施例206
2-[4-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-ベンゼンスルフィニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド
215nmで98%。
実施例207
2-[4-(3-ピリジン-2-イル-プロポキシ)-ベンゼンスルフィニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド
215nmで99%。
実施例208
2-(4-ベンジルオキシ-フェニルスルホニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで100%。
実施例209
2-(4-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで100%。
実施例210
2-[4-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-ベンゼンスルホニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド
215nmで97%。
実施例211
2-[4-(3-ピリジン-2-イル-プロポキシ)-ベンゼンスルホニル]-オクタン酸
ヒドロキシアミド
215nmで100%。
実施例212
2-[4-(1-メチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-ベンゼンスルファニル)-
オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで91%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 367(M
+H)+。
実施例213
2-[4-(1-エチル-プロポキシ)-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド
215nmで100%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 354(
M+H)+。
実施例214
2-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゼンスルファニル]-
オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで97%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 368(M
+H)+。
実施例215
2-[4-(1-メチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-ベンゼンスルフィニル)-
オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで96%。
実施例216
2-[4-(1-エチル-プロポキシ)-ベンゼンスルフィニル]-
オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで97%。
実施例217
2-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゼンスルフィニル]-
オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで97%。
実施例218
2-[4-(1-メチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-ベンゼンスルホニル)-
オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで96%。
実施例219
2-[4-(1-エチル-プロポキシ)-ベンゼンスルホニル]-
オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで100%。
実施例220
2-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-
オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで100%。
実施例221
工程A:4-ブロモチオフェノールによるブロミドの置換
実施例160の工程Aで調製した2-ブロモ-オクタン酸ヒドロキシメート樹脂
(5.0g、1.1ミリ当量/g)をペプチド合成容器に入れ、THF(60ml)に
懸濁した。4-ブロモチオフェノール(5.2g、5.0当量)、ヨウ化ナトリウム(
4.1g、5.0当量)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(
DBU)2.5ml、3.0当量)を加えた。反応物を室温で12〜16時間振盪し
た後、濾過し、DMF(2×30ml)、DMF:水(9:1)(2×30ml)、D
MF(30ml)、MeOH(2×30ml)およびDCM(2×30ml)で洗浄し
た。樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程B:スルフィドのスルホキシドへの酸化
工程Aで調製した2-(4-ブロモベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロキ
シアミド樹脂(4.4g、1.1ミリ当量/g)をDCM(60ml)および70%ter
t-ブチルヒドロペルオキシド(30ml)に懸濁し、ベンゼンスルホン酸(1.5g
)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室温で12〜24時間振盪し
た。反応物を濾過し、DCM(2×30ml)、DMF(2×30ml)、MeOH
(2×30ml)およびDCM(2×30ml)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥
させた。
工程C:スルフィドのスルホンへの酸化
工程Bで調製した2-(4-ブロモベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロキ
シアミド樹脂(4.4g、1.1ミリ当量/g)をDCM(60ml)に懸濁し、mC
PBA(5.2g)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室温で12〜24
時間振盪した。反応物を濾過し、DCM(2×30ml)、DMF(2×30ml)
、MeOH(2×30ml)およびDCM(2×30ml)で洗浄した。樹脂を室温
で真空乾燥させた。
工程D:2-(4-ブロモベンゼンスルフィニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
樹脂の4-クロロベンゼンホウ素酸とのカップリング
工程Bで調製した2-(4-ブロモベンゼンスルフィニル)-オクタン酸ヒドロキ
シアミド樹脂(150mg、1.1ミリ当量/g)をDMF(2.0mL)に懸濁し、
窒素ガスを懸濁液に1〜2分間吹き込んだ。4-クロロベンゼンホウ素酸(51.
6mg、2当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(19.
07mg、0.1当量)および炭酸ナトリウム(2M溶液、0.825ml、10当
量)を加えた。反応物を旋回式振盪器で振盪しながら80℃に8時間加熱した。
室温に冷却した後、混合物を濾過し、DME(2×2ml)、DMF:水(9:1)
(2×3ml)、MeOH(2×2ml)およびDCM(2×2ml)で洗浄した。樹
脂を室温で真空乾燥させた。
工程E:2-(4'-クロロ-ビフェニル-4-スルフィニル)-オクタン酸ヒドロキ
シアミドの樹脂からの分裂
工程Dで調製した2-(4'-クロロ-ビフェニル-4-スルフィニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド樹脂(150mg、1.1ミリ当量/g)をDCM(1.0ml)に
懸濁し、TFA(1.0ml)を加えた。反応物を室温で1時間振盪した。反応物
を濾過し、樹脂をDCM(2×1ml)で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、
サヴァント・スピード・ヴァック・プラス(Savant Speed Vac Plus)上で濃縮乾
固した。メタノール(1ml)を加え、混合物を濃縮した。粗生成物をDMSO:
メタノール(1:1、2mL)に溶解し、下記の条件下における逆相HPLCによ
り精製した。
カラム:ODS-A、20mm×50mm、5μm粒径(ワイ・エム・シー,イ
ンク(YMC,Inc.)、ウィルミントン、ノースカロライナ州)
溶媒の勾配 時間 水 アセトニトリル
0.0 95 5
25分 5 95
流量:15ml/分
2-(4'-クロロ-ビフェニル-4-スルフィニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで96%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 394(M
+H)+。
実施例222〜224のヒドロキサム酸化合物は、適当な出発材料を用い、実
施例221の工程に従って、合成する。
実施例222
2-[4-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-ベンゼンスルフィニル]-
オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで100%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 400(
M+H)+。
実施例223
2-(4'-クロロ-ビフェニル-4-スルホニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで94%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 410(M
+H)+。
実施例224
2-[4-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-
オクタン酸ヒドロキシアミド
215nmで85%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 416(M
+H)+。
実施例225
工程A:2-(4-ブロモベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド
樹脂のN-(3-アミノプロピル)-モルホリンとのカップリング
実施例199の工程Aで調製した2-(4-ブロモベンゼンスルファニル)-オク
タン酸ヒドロキシアミド樹脂(100mg、1.1ミリ当量/g)をジオキサン(2.
0mL)に懸濁し、窒素ガスを懸濁液に1〜2分間吹き込んだ。N-(3-アミノプ
ロピル)-モルホリン(346mg、20当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)
-ジパラジウム(0)(22mg、0.2当量)、(S)-(−)-2,2'-ビス(ジフェニル
ホスフィノ)-1,1'-ビナフチル((S)-BINAP、60mg、0.8当量)およ
びナトリウムtert-ブトキシド(207mg、18当量)を加えた。反応物を旋回
式振盪器で振盪しながら80℃に8時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を
濾過し、DMF(2×2ml)、DMF:水(9:1)(2×3ml)、MeOH(2
×2ml)およびDCM(2×2ml)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた
。
工程B:2-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-フェニルスルファ
ニル]-オクタン酸ヒドロキシアミドの樹脂からの分裂
工程Aで調製した2-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-フェニル
スルファニル]-オクタン酸ヒドロキシアミド樹脂(100mg、1.1ミリ当量/
g)をDCM(1.0ml)に懸濁し、TFA(1.0ml)を加えた。反応物を室温
で1時間振盪した。反応物を濾過し、樹脂をDCM(2×1ml)で洗浄した。濾
液および洗浄液を合わせ、サヴァント・スピード・ヴァック・プラス(Savant Sp
eed Vac Plus)上で濃縮乾固した。メタノール(1ml)を加え、混合物を濃縮し
た。粗生成物をDMSO:メタノール(1:1、2mL)に溶解し、下記の条件下
における逆相HPLCにより精製した。
カラム:ODS-A、20mm×50mm、5μm粒径(ワイ・エム・シー,イ
ンク(YMC,Inc.)、ウィルミントン、ノースカロライナ州)
溶媒の勾配 時間 水 アセトニトリル
0.0 95 5
25分 5 95
流量:15ml/分
2-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-フェニルスルファニル]-オ
クタン酸ヒドロキシアミド
215nmで88%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 410(M
+H)+。
実施例226〜231のヒドロキサム酸化合物は、適当な出発材料を用い、こ
の実施例の工程に従って、合成する。
実施例226
2-[4-(ビフェニル-4-イルアミノ)-フェニルスルファニル]-オクタン酸
ヒドロキシアミド
215nmで95%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 435(M
+H)+。
実施例227
2-[4-(ピリジン-4-イルアミノ)-フェニルスルファニル]-オクタン酸
ヒドロキシアミド
215nmで97%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 360(M
+H)+。
実施例228
2-(4-シクロペンチルアミノ-フェニルスルファニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド
215nmで77%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 351(M
+H)+。
実施例229
2-(4-メチルアミノ-フェニルスルファニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド
215nmで99%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 297(M
+H)+。
実施例230
2-(4-ピペリジン-1-イル-フェニルスルファニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド
215nmで72%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 351(M
+H)+。
実施例231
2-(4-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド
215nmで74%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 352(M
+H)+。
実施例232
工程A:4-ヒドロキシチオフェノールによるブロミドの置換
実施例160の工程Aで調製した2-ブロモ-オクタン酸ヒドロキシメート樹脂
(15.0g、1.1ミリ当量/g)をペプチド合成容器に入れ、THF(120ml
)に懸濁した。4-ヒドロキシチオフェノール(11.3g、5.0当量)、ヨウ化ナ
トリウム(13.5g、5.0当量)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ
カ-7-エン(DBU、8.1ml、3.0当量)を加えた。反応物を室温で12〜1
6時間振盪した後、濾過し、DMF(2×60ml)、DMF:水(9:1)(2×
60ml)、DMF(60ml)、MeOH(2×60ml)およびDCM(2×60
ml)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程B:2-(4-ヒドロキシベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシア
ミド樹脂のベンゼンスルホニルクロリドとのカップリング
工程Aで調製した2-(4-ヒドロキシベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒド
ロキシアミド樹脂(240mg、1.2ミリ当量/g)をDMF(3.0mL)に懸濁
した。ベンゼンスルホニルクロリド(225mg、5当量)およびトリエチルアミ
ン(0.06ml、2当量)を加えた。反応物を旋回式振盪器により室温で8時間
振盪した後、濾過し、DME(2×2ml)、DMF:水(9:1)(2×3ml)、
MeOH(2×2ml)およびDCM(2×2ml)で洗浄した。樹脂を室温で真空
乾燥させた。
工程C:スルフィドのスルホキシドへの酸化
工程Bで調製したベンゼンスルホン酸4-(1-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチ
ルスルファニル)-フェニルエステル樹脂(80mg)1.2ミリ当量/g)をDCM(
3ml)および70%tert-ブチルヒドロペルオキシド(1ml)に懸濁し、ベンゼ
ンスルホン酸(23mg)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室温で12
〜24時間振盪した。反応物を濾過し、DCM(2×3ml)、DMF(2×3m
l)、MeOH(2×3ml)およびDCM(2×3ml)で洗浄した。樹脂を室温
で真空乾燥させた。
工程D:スルフィドのスルホンへの酸化
工程Bで調製したベンゼンスルホン酸4-(1-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチ
ルスルファニル)-フェニルエステル樹脂(80mg、1.2ミリ当量/g)をDCM
(3ml)に懸濁し、mCPBA(84mg)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器
により室温で12〜24時間振盪した。反応物を濾過し、DCM(2×3ml)、
DMF(2×3ml)、MeOH(2×3ml)およびDCM(2×3ml)で洗浄し
た。樹脂を室温で真空乾燥させた。
工程E:ベンゼンスルホン酸4-(1-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチルスルフ
ァニル)-フェニルエステルの樹脂からの分裂
工程Bで調製したベンゼンスルホン酸4-(1-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチ
ルスルファニル)-フェニルエステル樹脂(80mg、1.2ミリ当量/g)をDCM
(1.0ml)に懸濁し、TFA(1.0ml)を加えた。反応物を室温で1時間振盪
した。反応物を濾過し、樹脂をDCM(2×1ml)で洗浄した。濾液および洗浄
液を合わせ、サヴァント・スピード・ヴアック・プラス(Savant Speed Vac Plus
)上で濃縮乾固した。メタノール(1ml)を加え、混合物を濃縮した。粗生成物
をDMSO:メタノール(1:1、2mL)に溶解し、下記の条件下における逆相
HPLCにより精製した。
カラム:ODS-A、20mm×50mm、5μm粒径(ワイ・エム・シー,イ
ンク(YMC,Inc.)、ウィルミントン、ノースカロライナ州)
溶媒の勾配 時間 水 アセトニトリル
0.0 95 5
25分 5 95
流量:15ml/分
ベンゼンスルホン酸4-(1-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチルスルファニル)-
フェニルエステル
215nmで91%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 424(M
+H)+。
実施例233〜240のヒドロキサム酸化合物は、適当な出発材料を用い、実
施例232の工程に従って、合成する。
実施例233
2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホン酸
4-(1-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチルスルファニル)-ヒドロキシアミド
215nmで98%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 498(M
+H)+。
実施例234
エタンスルホン酸
4-(1-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチルスルファニル)-ヒドロキシアミド
215nmで72%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 376(M
+H)+。
実施例235
5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホン酸
4-(1-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチルスルフィニル)-ヒドロキシアミド
215nmで99%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 492(M
+H)+。
実施例236
2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホン酸
4-(1-ヒドロキシカルバモイル-へプチルスルフィニル)-ヒドロキシアミド
215nmで96%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 514(M
+H)+。
実施例237
5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-スルホン酸
4-(1-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチルスルフィニル)-ヒドロキシアミド
215nmで96%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 523(M
+H)+。
実施例238
2-ニトロ-ベンゼンスルホン酸
4-(1-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチルスルホニル)-ヒドロキシアミド
215nmで97%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 501(M
+H)+。
実施例239
3-ブロモ-2-クロロ-チオフェン-2-スルホン酸
4-(1-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチルスルホニル)-ヒドロキシアミド
215nmで97%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 576(M
+H)+。
実施例240
ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-4-スルホン酸
4-(1-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチルスルホニル)-ヒドロキシアミド
215nmで83%;LCMS(API-エレクトロスプレー)m/z 514(M
+H)+。
参考文献:
1.リクター,エル・エス(Rickter,L.S.);デザイ,エム・シー(Desai,M.C.
)、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters),1997,38,321-322。
薬理学
インビトロ・ゼラチナーゼ・アッセイ
このアッセイは、ゼラチナーゼ酵素による、チオペプチド基質((Ac-Pro-Leu-G
ly(2-メルカプト-4-メチル-ペンタノイル)-Leu-Gly-OEt)、ベイケム・バイオ
サイエンス(Bachem Bioscience))の分解に基いている。かかる分解は、DTNB
(5,5'-ジチオビス(2-ニトロ-安息香酸))と呈色反応を行う基質生成物の放出
をもたらす。酵素活性は、色増加率により測定する。チオペプチド基質は100
%DMSO中における20mM原液として新しく調製し、DTNBは100%D
MSOに溶解して100mM原液とし、室温で暗所に保存する。基質およびDT
NBは、いずれも使用前に、基質緩衝液(50mM HEPES、pH7.5、5
mM CaCl2)で1mMに希釈する。ヒト好中球ゼラチナーゼBの原液をアッ
セイ緩衝液(50mM HEPES、pH7.5、5mM CaCl2、0.02%Br
ij)で最終濃度0.15nMに希釈する。
アッセイ緩衝液、酵素、DTNB/基質(最終濃度500μM)、および、展色
剤または阻害薬を、96穴プレート(全反応容量200μl)に加え、プレート読
取り機を用いて、405nmで吸光度を測定することにより、色の増加を5分間
モニターする。OD405の増加をプロットし、直線の勾配を算出すれば、これが
反応速度を表す。
反応速度の線形性を確認する(r2>0.85)。対照速度の平均(x±sem)を
計算し、ダンネット(Dunnett)の多重比較判定法を用いて、統計学的有意度(p<
0.05)について薬物処理速度と比較する。様々な用量の薬物を用いれば、用量
-応答間の関係を求めることができ、直線回帰分析(IPRED、HTB)を用い
て、95%CIにおけるIC50値を評価する。
参考文献:ヴェインガルテン,ハー(Weingarten,H.)およびフェーデル,ヨッ
ト(Feder,J.)、スペクトロフォトメトリック・アッセイ・フォア・ヴァーテブ
レイト・コラゲナーゼ(Spectophotometric assay for vertebrate collagenase)
、アナーレン・デア・バイオヒェミー(Anal.Biochem.),147,437-440(1985)。
インビトロ・コラゲナーゼ・アッセイ
このアッセイは、コラゲナーゼによるペプチド基質(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me
)-His-Ala-Lys(NMa)-NH2)、ペプチド・インターナショナル,
インク(Peptide International,Inc.))の分解に基いている。かかる分解は、蛍
光計で定量される蛍光NMa基の放出をもたらす。Dnpは、無反応の基質のNMa蛍光
を消光する。このアッセイは、ヒト組換え繊維芽細胞コラゲナーゼ(切形、Mw
=18,828、ウォー(WAR)、ラドノール(Radnor))を用いて、HCBCアッセ
イ緩衝液(50mM HEPES、pH7.0、5mM Ca+2、0.02%Brij、
0.5%システイン)中で実施する。基質は、メタノールに溶解し、1mMの一定
分量で凍結保存する。コラゲナーゼは、緩衝液中、25μMの一定分量で凍結保
存する。アッセイを行う場合には、基質をHCBC緩衝液に最終濃度10μMま
で溶解し、コラゲナーゼを最終濃度5nMまで溶解する。化合物をメタノール、
DMSOまたはHCBCに溶解する。これらのメタノールおよびDMSOは、H
CBCに<1.0%まで希釈する。酵素を含有する96穴プレートに化合物を加
えた後、基質の添加により、反応を開始させる。
反応を10分間読取り(励起波長340nm、発光波長444nm)、時間に対
する蛍光の増加を直線状にプロットする。直線の勾配を算出すれば、これが反応
速度を表す。
反応速度の線形性を確認する(r2>0.85)。対照速度の平均(x±sem)を
計算し、ダンネット(Dunnett)の多重比較判定法を用いて、統計学的有意度(p<
0.05)について薬物処理速度と比較する。様々な用量の薬物を用いれば、用量
-応答間の関係を求めることができ、直線回帰分析(IPRED、HTB)を用い
て、95%CIにおけるIC50値を評価する。
参考文献:ビケット,ディー・エム(Bickett,D.M.)ら、ア・ハイ・スループ
ット・フルオロジェニック・サブストレート・フォア・インタースティシャル・
コラゲナーゼ(MMP-1)・アンド・ゼラチナーゼ(MMP-9)(A high through-
put fluorogenic substrate for interstitial collagenase(MMP-1)and gela-
tinase(MMP-9))、アナーレン・デア・バイオヒェミー(Anal.Biochem.),212,58-
64(1993)。
TACEの阻害を測定する方法
黒色の96穴マイクロタイタープレートを用いて、TACE(イムネックス
(Immunex)、最終濃度1μg/mL)10pLと、10%グリセロール(最終濃度1
0mM)を含有するトリス緩衝液(pH7.4)70μLと、DMSO中における試
験化合物溶液(最終濃度1μM、DMSO濃度<1%)10μLからなる溶液を各
ウェルに入れ、室温で10分間インキュベートする。蛍光ペプチド基質(最終濃
度100pM)を各ウェルに加えた後、振盪機で5秒間振盪することにより、反
応を開始させる。
反応を10分間読取り(励起波長340nm、発光波長420nm)、時間に対
する蛍光の増加を直線状にプロットする。直線の勾配を算出すれば、これが反応
速度を表す。
反応速度の線形性を確認する(r2>0.85)。対照速度の平均(x±sem)を
計算し、ダンネット(Dunnett)の多重比較判定法を用いて、統計学的有意度(p<
0.05)について薬物処理速度と比較する。様々な用量の薬物を用いれば、用
量-応答間の関係を求めることができ、直線回帰分析を用いて、95%CIにお
けるIC50値を評価する。
これらの標準的な実験的試験法により得られた結果を下記の表に示す。
IC50(nMまたは1μMでの阻害率(%)) 固相合成により調製された化合物 データ:実施例110〜240
医薬組成物
本発明の化合物は、それを必要とする患者に、そのまま投与するか、あるいは
医薬用担体と共に投与すればよい。医薬用担体は、固形または液状のいずれであ
ってもよい。
適用可能な固形担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤
、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる1種または
それ以上の物質またはカプセル化材料を挙げることができる。散剤の場合、担体
は、細かく粉砕された固形物であり、やはり細かく粉砕された有効成分と混合さ
れて
いる。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合で混
合され、所望の形状および寸法に圧縮成形される。散剤および錠剤は、好ましく
は、99%までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば、リン
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン
、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹
脂が挙げられる。
液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を製造する
のに用いればよい。本発明の有効成分は、水、有機溶剤、両方の混合物または医
薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体に溶解または懸濁すること
ができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤
、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの他
の適当な医薬用添加物を含有することができる。経口および非経口投与用の液状
担体の適当な例としては、水(特に上記のような添加物(例えば、セルロース誘導
体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液)を含有する)、アル
コール(一価アルコールおよび多価アルコール(例えば、グリコール)を含む)およ
びそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油および落花生油)が挙げられ
る。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロ
ピルなどの油状エステルとすることもできる。滅菌液状担体は、非経口投与用の
無菌液状組成物に用いられる。
無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹膜内ま
たは皮下への注射により利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与するこ
ともできる。経口投与は、液状または固形のいずれの組成物形態であってもよい
。
本発明の化合物は、従来の坐剤の形態で直腸内投与してもよい。鼻腔内または
気管支内への吸入法または吹込法により投与する場合は、本発明の化合物は、水
溶液または半水溶液に製剤すればよい。これらは、次いで、エアロゾルの形態で
利用することができる。本発明の化合物は、活性化合物および担体を含有する経
皮パッチ剤の使用により、経皮的に投与してもよい。ただし、この担体は、活性
化合物に不活性であり、皮膚に非毒性であり、また、皮膚を介した血流中への全
身吸収用薬剤の送達を可能にするものとする。かかる担体は、クリーム剤および
軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、ならびに閉鎖用具など、かなり多くの形態を取り
うる。クリーム剤および軟膏剤は、粘稠な液体や、水中油型または油中水型のい
ずれの半固体懸濁液であってもよい。有効成分を含有するワセリンまたは親水ワ
セリンに分散した吸収性粉末からなるペースト剤も適当である。様々な閉鎖用具
、例えば、必要に応じて担体と共に有効成分を含有する貯蔵部を覆う半透膜や、
有効成分を含有するマトリクスなどを用いて、有効成分を血流中に放出させても
よい。他の閉鎖用具は文献に公知である。
MMPまたはTACEが関係する疾患または状態に罹患している特定の患者の
治療に用いるべき用量は、主治医が主観的に決定しなければならない。関係する
変数としては、機能障害の重篤度、ならびに患者の体格、年齢および応答パター
ンなどが挙げられる。治療は、一般的には、上記化合物の至適な投与量より少な
い低用量から開始される。その後、かかる状況下で至適な効果が得られるまで、
用量を増大させる。経口、非経口、経鼻または気管支内投与用の正確な用量は、
治療を受ける個々の患者に係る経験および標準的な医療原理に基いて、投与する
医師により決定される。
上記の医薬組成物は、単位剤形(例えば、錠剤またはカプセル剤)であることが
好ましい。かかる剤形では、この組成物は、適当量の有効成分を含有する単位投
与量に細分される。単位剤形は、包装された組成物(例えば、分包散剤、バイア
ル、アンプル、充填済シリンジまたは液体含有小袋)とすることができる。単位
剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体とすることができるし、あるい
は、かかる組成物を適当数の包装形態とすることもできる。
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(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61K 31/40 A61K 31/40
31/4035 31/4035
31/41 31/41
31/415 31/415
31/4164 31/4164
31/4166 31/4166
31/4184 31/4184
31/423 31/423
31/426 31/426
31/428 31/428
31/433 31/433
31/4402 31/4402
31/4406 31/4406
31/4409 31/4409
31/4436 31/4436
31/4453 31/4453
31/47 31/47
31/495 31/495
31/4965 31/4965
31/5375 31/5375
31/55 31/55
A61P 1/02 A61P 1/02
3/10 3/10
17/02 17/02
19/02 19/02
19/08 19/08
31/18 31/18
35/00 35/00
35/04 35/04
C07C 317/40 C07C 317/40
C07D 207/12 C07D 207/12
209/48 213/30
213/30 213/32
213/32 213/56
213/56 213/71
213/71 213/74
213/74 213/89
213/89 215/12
215/12 215/36
215/36 231/18
231/18 233/64 106
233/64 106 233/76
233/76 233/84
233/84 235/28 E
235/28 241/12
241/12 257/04 H
257/04 263/58
263/58 277/36
277/36 277/70
277/70 285/14
285/14 295/08 Z
295/08 A
307/38
307/38 307/64
307/64 309/12
309/12 333/28
333/28 333/34
333/34 409/04
409/04 209/48 Z
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(GH,GM,KE,LS,M
W,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY
,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL,AM
,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,
CA,CH,CN,CU,CZ,DE,DK,EE,E
S,FI,GB,GE,GH,HU,IL,IS,JP
,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,
LS,LT,LU,LV,MD,MG,MK,MN,M
W,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD
,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,
TT,UA,UG,UZ,VN,YU,ZW
(72)発明者 デイビス,ジェイミー・マリー
アメリカ合衆国10960ニューヨーク州ナイ
アック、ハイ・アベニュー20番
(72)発明者 フ,バイフア
アメリカ合衆国10954ニューヨーク州ナヌ
エット、アイ・エス・レクソー・アベニュ
ー
(72)発明者 オデル,マシュー・ジェイムズ
アメリカ合衆国10965ニューヨーク州パー
ル・リバー、タウン・ライン・ロード55番
(72)発明者 コール,デレク・セシル
アメリカ合衆国10956ニューヨーク州ニュ
ー・シティ、ラインランダー・レイン4番
(72)発明者 ベイカー,ジェイニー・リー
アメリカ合衆国10607ニューヨーク州ホワ
イト・プレインズ、ロッキンチェアー・ロ
ード127番
(72)発明者 ジェイコブソン,マーシー・パメラ
アメリカ合衆国10901ニューヨーク州サフ
ァーン、ブエナ・ビスタ・ロード21番
(54)【発明の名称】 マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬としてのN−ヒドロキシ−2−(アルキル、アリール、ま
たはヘテロアリールスルファニル、スルフィニルまたはスルホニル)−3−置換アルキル、アリ
ールまたはヘテロアリールアミド