JP2005537228A - ピペリジニル−及びピペラジニル−スルホニルメチルヒドロキサム酸並びにプロテアーゼ阻害剤としてのその使用 - Google Patents

ピペリジニル−及びピペラジニル−スルホニルメチルヒドロキサム酸並びにプロテアーゼ阻害剤としてのその使用 Download PDF

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Abstract

【化１】
Figure 2005537228

本発明は、一般的に、プロテイナーゼ（“プロテアーゼ”としても知られる）阻害剤、そして更に特定的には、特に、マトリックスメタロプロテイナーゼ（“マトリックスメタロプロテアーゼ”又は“ＭＭＰ”としても知られる）活性及び／又はアグレカナーゼ活性を阻害する、ピペリジニル−及びピペラジニル−スルホニルメチルヒドロキサム酸を指向する。このようなヒドロキサム酸は、一般的に構造的に式（Ｉ）に対応し、（式中、Ａ１、Ａ２、Ｙ、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、及びＲｘは、本明細書中で定義される）、そして更にこのような化合物の塩を含む。本発明は、更にこのようなヒドロキサム酸の組成物、このようなヒドロキサム酸の合成のための中間体、このようなヒドロキサム酸を製造するための方法、及びＭＭＰ活性及び／又はアグレカナーゼ活性に関連する症状（特に病理学的症状）を治療するための方法をも指向する。

Description

本発明は、一般的に、プロテイナーゼ（“プロテアーゼ”としても知られる）阻害剤、そして更に特定的には、特に、マトリックスメタロプロテイナーゼ（“マトリックスメタロプロテアーゼ”又は“ＭＭＰ”としても知られる）活性及び／又はアグレカナーゼ活性を阻害する、ピペリジニル−及びピペラジニル−スルホニルメチルヒドロキサム酸並びにその塩を指向する。本発明は、更にこのような阻害剤の組成物、このような阻害剤の合成のための中間体、このような阻害剤を調製するための方法、及びプロテイナーゼ活性（特にＭＭＰ活性及び／又はアグレカナーゼ活性に関連する病理学的活性）に関連する症状を治療するための方法を指向する。
結合組織は、全ての哺乳動物において必要な成分である。これは、剛性、分化、付着、及びある場合には弾性を与える。結合組織の成分は、例えば、コラーゲン、エラスチン、プロテオグリカン、フィブロネクチン、及びラミニンを含む。これらの生化学物質は、皮膚、骨、歯、腱、軟骨、基底膜、血管、角膜、及び硝子体液のような構造を作り上げる（又はその成分である）。
正常な状態下で、結合組織の代謝回転及び／又は修復過程は、結合組織の生産と平衡している。結合組織の分解は、常在組織細胞及び／又は浸潤する炎症又は潰瘍細胞から放出されるプロテイナーゼの作用によって行われる。
亜鉛依存性プロテイナーゼのファミリーであるマトリックスメタロプロテイナーゼは、結合組織を分解することに関係する酵素の主要な群を作り出す。マトリックスメタロプロテイナーゼは、複数の群に分割され、ある一員は、普通に使用されるいくつかの異なった名称を有する。例は：ＭＭＰ−１（コラゲナーゼ１、線維芽細胞コラゲナーゼ、又はＥＣ３．４．２４．３としても知られる）；ＭＭＰ−２（ゼラチナーゼＡ、７２ｋＤａゼラチナーゼ、基底膜コラゲナーゼ、又はＥＣ３．４．２４．２４としても知られる）、ＭＭＰ−３（ストロメライシン１又はＥＣ３．４．２４．１７としても知られる）、プロテオグリカナーゼ、ＭＭＰ−７（マトリリシンとしても知られる）、ＭＭＰ−８（コラゲナーゼＩＩ、好中球コラゲナーゼ、又はＥＣ３．４．２４．３４としても知られる）、ＭＭＰ−９（ゼラチナーゼＢ、９２ｋＤａゼラチナーゼ、又はＥＣ３．４．２４．３５としても知られる）、ＭＭＰ−１０（ストロメライシン２又はＥＣ３．４．２４．２２としても知られる）、ＭＭＰ−１１（更にストロメライシン３としても知られる）、ＭＭＰ−１２（メタロエラスターゼ、ヒトマクロファージエラスターゼ又はＨＭＥとしても知られる）、ＭＭＰ−１３（コラゲナーゼ１１１としても知られる）、及びＭＭＰ−１４（ＭＴ１−ＭＭＰ又は膜ＭＭＰとしても知られる）である。一般的にＷｏｅｓｓｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．，“Ｔｈｅ Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ Ｆａｍｉｌｙ”ｉｎ Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ｐｐ．１−１４（Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｐａｒｋｓ，Ｗ．Ｃ．＆ Ｍｅｃｈａｍ，Ｒ．Ｐ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ１９９８）を参照されたい。
ＭＭＰによる結合組織の過剰な分解は、多くの病理学的症状の特徴である。従って、ＭＭＰの阻害は、これらの病理学的症状を治療するための組織分解に対する制御機構を与える。このような病理学的症状は、一般的に、例えば、組織破壊、線維性疾病、病理学的基質衰弱、不完全な損傷修復、心臓血管性疾病、肺病、腎臓疾病、肝臓疾病、及び中枢神経系の疾病を含む。このような症状の具体的な例は、例えば、慢性関節リウマチ、骨関節炎、敗血症性関節炎、多発性硬化症、褥瘡性潰瘍、角膜潰瘍化、表皮潰瘍化、胃潰瘍化、腫瘍転移、腫瘍浸潤、腫瘍血管新生、歯周病、肝硬変、線維性肺病、肺気腫、耳硬化症、アテローマ性動脈硬化症、蛋白尿、冠動脈血栓症、拡張型心筋症、鬱血性心不全、大動脈瘤、表皮水疱症、骨疾病、アルツハイマー病、不完全な損傷修復（例えば、虚弱修復、手術後癒着のような癒着、及び瘢痕）、慢性閉塞性肺病、及び心筋梗塞後遺症を含む。ＭＭＰ（特にＭＭＰ−９）は、更にニトロソ化及び酸化ストレスに関連する病理学的症状にも関連することが報告されている。Ｇｕ，Ｚｅｚｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｓ−Ｎｉｔｒｏｓｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ：Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｐａｔｈｗａｙ ｔｏ Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．２９７，ｐｐ．１１８６−９０（２０００）参照されたい。
マトリックスメタロプロテイナーゼは、更に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生合成にも関係する。腫瘍壊死因子は、多くの病理学的症状に関係する。例えば、ＴＮＦ−αは、現時点で、２８ｋＤａ細胞に関連する分子として最初に生産されると考えられているサイトカインである。これは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏにおいて多数の有害な影響を仲介することができる活性な１７ｋＤａの形態として放出される。ＴＮＦ−αは、炎症（例えば、慢性関節リウマチ）、自己免疫性疾病、移植片拒絶、多発性硬化症、繊維性疾病、癌、感染性疾病（例えば、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、等）、発熱、乾癬、心臓血管疾病（例えば、虚血後の再潅流損傷及び鬱血性心不全）、肺病（例えば、過酸素性肺胞損傷）、出血、凝血、放射線障害、感染及び敗血症、並びにショック中（例えば、敗血症性ショック及び血行力学的ショック）に見られるもののような急性期反応への影響を惹き起こす及び／又はこれらに寄与することができる。活性なＴＮＦ−αの慢性的放出は、悪液質及び摂食障害を惹き起こすことができる。ＴＮＦ−αは、更に致死的であることができる。
ＴＮＦ（及び関連する化合物）の生産及び作用を阻害することは、重要な臨床的疾病治療である。マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害は、使用することができる一つの機構である。ＭＭＰ（例えば、コラゲナーゼ、ストロメライシン、及びゼラチナーゼ）阻害剤は、例えば、ＴＮＦ−αの放出を阻害することが報告されている。例えば、Ｇｅａｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３７６，５５５−５５７（１９９４）を参照されたい。更に、ＭｃＧｅｅｈａｎ ｅｔ ａｌ．も参照されたい。更に、Ｎａｔｕｒｅ ３７６，５５８−５６１（１９９４）も参照されたい。ＭＭＰ阻害剤は、更に活性なＴＮＦ−αを形成することに関係するメタロプロテイナーゼであるＴＮＦ−αコンバターゼを阻害することも報告されている。例えば、ＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ９４／２４１４０を参照されたい。更にＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ９４／０２４６６も参照されたい。更にＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ９７／２０８２４も参照されたい。
マトリックスメタロプロテイナーゼは、更に哺乳動物の他の生化学的過程にも関係している。これらは、排卵、分娩後子宮退縮、恐らくは着床、ＡＰＰ（β−アミロイド前駆体タンパク質）のアミロイドプラークへの開裂、及び（αＩ−プロテアーゼ阻害剤（αＩ−ＰＩ）の不活性化の制御を含む。従ってＭＭＰを阻害することは、受胎能の制御に使用することができる機構であることができる。更に、内在性の又は投与されたセリンプロテアーゼ阻害剤（例えば、α１−ＰＩ）の水準を増加及び維持することは、肺気腫、肺病、炎症性疾病及び老化の疾病（例えば、皮膚又は器官の伸縮性及び弾力の減少）のような病理学的症状の治療を支援する。
多くのメタロプロテイナーゼ阻害剤が既知である。一般的にＢｒｏｗｎ，Ｐ．Ｄ．，“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ”ｉｎ Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ｐｐ．２４３−６１（Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｐａｒｋｓ，Ｗ．Ｃ．＆ Ｍｅｃｈａｍ，Ｒ．Ｐ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ１９９８）を参照されたい。
メタロプロテイナーゼ阻害剤は、例えば、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ）、α２−マクログロブリン、並びにその類似体及び誘導体のような天然の生化学物質を含む。これらは、メタロプロテイナーゼと不活性な複合体を形成する高分子量タンパク質分子である。
多くのより小さいペプチド様化合物も、更にメタロプロテイナーゼを阻害することが報告されている。例えば、メルカプトアミドペプチジル誘導体は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥとしても知られる）をｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏで阻害することが報告されている。ＡＣＥは、哺乳動物の強力な昇圧性物質であるアンギオテンシンＩＩの生産を補助する。ＡＣＥを阻害することは、血圧を低下することに導く。
広範囲のチオール化合物が、ＭＭＰを阻害することが報告されている。例えば、ＷＯ９５／１２３８９を参照されたい。更にＷＯ９６／１１２０９も参照されたい。更に米国特許第４，５９５，７００号も参照されたい。更に米国特許第６，０１３，６４９号も参照されたい。
広範囲のヒドロキサム酸化合物も、更にＭＭＰを阻害することが報告されている。このような化合物は、報告によれば炭素骨格を有するヒドロキサム酸を含む。例えば、ＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ９５／２９８９２を参照されたい。更にＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ９７／２４１１７も参照されたい。更にＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ９７／４９６７９も参照されたい。更に欧州特許第ＥＰ ０ ７８０ ３８６号も参照されたい。このような化合物は、更に報告によればペプチジル骨格又はペプチド模倣骨格を有するヒドロキサム酸をも含む。例えば、ＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ９０／０５７１９を参照されたい。更にＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ９３／２００４７も参照されたい。更にＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ９５／０９８４１も参照されたい。更にＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ９６／０６０７４も参照されたい。更にＳｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｇｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９：２７１−３３４（１９９２）も参照されたい。更にＲａｓｍｕｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＰｈａｒｍａｃｏＬ Ｔｈｅｒ．，７５（１）：６９−７５（１９９７）も参照されたい。更にＤｅｎｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒａｇｓ，１５（３）：１７５−１８５（１９９７）も参照されたい。ピペラジニルスルホニルメチルヒドロキサム酸及びピペリジニルスルホニルメチルヒドロキサム酸が、更にＭＭＰを阻害することが報告されている。ＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ００／４６２２１を参照されたい。そして各種の芳香族スルホンヒドロキサム酸が、ＭＭＰを阻害することが報告されている。ＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ９９／２５６８７を参照されたい。更にＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ００／５０３９６も参照されたい。更にＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ００／６９８２１も参照されたい。
他のＰＰＭ（類）に優先してある種のＭＭＰ（類）を標的にすることが、ＭＭＰ阻害剤薬物のためにしばしば好都合である。例えば、癌を治療又は予防し、転移を阻害し、そして血管新生を阻害する場合、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、及び／又はＭＭＰ−１３（特にＭＭＰ−１３）を阻害することが典型的には好ましい。更に骨関節炎を治療する場合、ＭＭＰ−１３を阻害することも典型的には好ましい。例えば、Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９７：７６１−７６８（１９９６）を参照されたい。更にＲｅｂｏｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９７：２０１１−２０１９（１９９６）も参照されたい。然しながら、通常ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４に対してわずかな阻害効果を有するか又は阻害効果を有しない薬物を使用することが好ましい。この優先度は、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４の両方がいくつかの恒常性の過程に関係し、そしてＭＭＰ−１及び／又はＭＭＰ−１４の阻害が、その後このような過程を妨害する傾向があるという事実に由来する。
多くの既知のＭＭＰ阻害剤は、それぞれのＭＭＰに対して同じ又は同様な阻害効果を示す。例えば、バチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）（ペプチド模倣ヒドロキサム酸）が、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、及びＭＭＰ−９のそれぞれに対して約１ないし約２０ｎＭのＩＣ５０値を示すことが報告されている。Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ（もう一つのペプチド模倣ヒドロキサム酸）は、Ｍａｒｉｍａｓｔｓｔが報告によれば２３０ｎＭのＭＭＰ−３に対するＩＣ５０値を示す以外は、バチマスタットと同様な酵素阻害スペクトルを伴うもう一つの広域性のＭＭＰ阻害剤であることが報告されている。Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，７５（１）：６９−７５（１９９７）を参照されたい。
進行した、急速進行性の治療抵抗性の固形腫瘍癌（結腸直腸、膵臓、卵巣、及び前立腺の）を伴う患者にＭａｒｉｍａｓｔａｔを使用したＩ／ＩＩ相の研究からのデータのメタアナリシスは、生物活性に対する代理マーカーとして使用される癌特異的抗原の上昇における用量関連の減少を示した。Ｍａｒｉｍａｓｔａｔは、これらのマーカーによってある量の効力を示したが、報告によれば毒性の副作用が観察された。これらの臨床治験におけるＭａｒｉｍａｓｔａｔの最も普通の用量関連毒性は、しばしば手の小関節に始まり、そして次いで腕及び肩に広がる筋骨格の疼痛及び硬直であった。報告によれば１−３週間の短期間の投与の休止日に続く投与量の減少により、治療を継続することが可能であった。Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，７５（１）：６９−７５（１９９７）を参照されたい。ＭＭＰ間の阻害効果の特異性の欠如が、この効果の原因であることができることが考えられる。
結合組織の過剰の分解に関連する病理学的症状に関係するもう一つの酵素は、アグレカナーゼ、特にアグレカナーゼ−１（ＡＤＡＭＴＳ−４としても知られる）である。具体的には、関節軟骨は、大量のプロテオグリカンアグリカンを含有する。プロテオグリカンアグリカンは、関節軟骨が、関節結合中の圧縮性変形に耐えることを援助する機械的特性を与える。アグリカン切片の損失及びタンパク質分解による開裂によって起こる関節液中へのその放出は、骨関節炎及び慢性関節リウマチの主要な病態生理学的現象である。二つの主要な開裂部位が、タンパク質分解に感受性であるアグリカン核タンパク質のＮ末端領域の球間領域中に存在することが報告されている。これらの部位の一つは、いくつかのマトリックスメテロプロテアーゼによって開裂されることが報告されている。然しながら、他の部位は、アグレカナーゼ−１によって開裂されることが報告されている。従って、過剰なアグレカナーゼ活性を阻害することは、炎症性の症状に対する更なる及び／又は別の治療方法を提供する。一般的に、Ｔａｎｇ，Ｂ．Ｌ．，“ＡＤＡＭＴＳ：Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｆａｍｉｌｙ ｏｆ Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｍａｔｒｉｘ Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ”，Ｉｎｔ’ｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、３３，ｐｐ．３３−４４（２００１）を参照されたい。このような疾病は、報告によれば、例えば、骨関節炎、慢性関節リウマチ、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロリン酸塩性関節炎、及び乾癬性関節炎を含む。例えば、欧州特許出願公開ＥＰ １ ０８１ １３７ Ａ１を参照されたい。
炎症性の症状に加えて、更にアグレカナーゼを阻害することが、癌を予防又は治療するために使用することができる証拠が存在する。例えば、アグレカナーゼ−１の過剰な水準が、報告によればゴーマ（ｇｈｏｍａ）細胞系に伴って観察されている。アグレカナーゼ及びそのＭＭＰとの類似物の酵素的特質が腫瘍浸潤、転移、及び血管新生を支援するものであることが仮定されている。Ｔａｎｇ，Ｉｎｔ’ｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３３，ｐｐ．３３−４４（２００１）を参照されたい。
各種のヒドロキサム酸化合物が、アグレカナーゼ−１を阻害することが報告されている。このような化合物は、例えば、欧州特許出願公開ＥＰ １ ０８１ １３７ Ａ１中に記載されているものを含む。このような化合物は、更に例えば、ＷＩＰＯ ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ００／０９０００中に記載されているものも含む。このような化合物は、更に例えば、ＷＩＰＯ ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ００／５９８７４中に記載されているものを含む。
いくつかの病理学的症状（特にＭＭＰ及び／又はアグレカナーゼ活性に関連する）の治療におけるヒドロキサム酸化合物の重要性、及び臨床治験された二つの更に強力なヒドロキサム酸ＭＭＰ阻害剤薬物によって示された酵素特異性の欠如の観点から、より大きい酵素阻害特異性（特にＭＭＰ−１及び／又はＭＭＰ−１４に対してわずかな阻害効果を示すか、又は阻害効果を示さないヒドロキサム酸）を有するヒドロキサム酸に対する必要性が存在し続ける。以下の開示は、このような所望する活性を示す傾向があるヒドロキサム酸化合物を記載する。
発明の概要
本発明は、例えば、プロテアーゼ活性を阻害する化合物及びその塩、特にＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１３及び／又はアグレカナーゼを阻害し、一方一般的に特にＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４活性に対して比較的わずかな阻害を示すか又は阻害を示さない化合物を指向する。本発明は、更に例えば、プロテアーゼ活性、特に病理学的ＭＭＰ活性を阻害するための方法をも指向する。このような方法は、ヒト、他の霊長類（例えば、サル、チンパンジー等）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ、ウマ等）、農場動物（例えば、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシ等）、研究動物（例えば、マウス、ラット等）並びに野生及び動物園動物（例えば、オオカミ、クマ、シカ等）のような哺乳動物に使用するために特に適している。
従って、簡単には、本発明は、部分的に以下の式Ｉ：
Figure 2005537228
に対応する化合物（又はその塩）を指向する。
一般的に、Ｙ、Ａ１、Ａ２、Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３は、以下のとおりに定義される：
Ｙは、窒素、水素に結合した炭素、又はＲｘ置換基に結合した炭素である。
Ａ１及びＡ２は、これらが結合している炭素といっしょに、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成する。カルボシクリル又はヘテロシクリルは、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換されている。別の方法として、Ａ１及びＡ２は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から独立に選択される。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、所望により三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換されている。
Ｅ１は、カルボシクリル又はヘテロシクリルである。カルボシクリル又はヘテロシクリルは（−Ｅ２−Ｅ３によって占められた位置以外の一つ又はそれより多い位置において置換可能な場合）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていている。
あるいは、Ｅ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたアルキルである。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。
あるいは、Ｅ１は、−Ｅ１Ａ−Ｅ１Ｂである。ここで、Ｅ１Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＯＨ）−、又は単結合である。Ｅ１Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロシクリルアルキルである。いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
Ｅ２は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＯＨ）−、又は単結合である。
Ｅ３は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。いずれものこのような置換基は（置換可能な場合）、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルからからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基は、今度は所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
それぞれのＲｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Ｒａ−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノ、ＲａＲａ−アミノアルキル、ＲａＲａ−アミノアルコキシ、ＲａＲａ−アミノアルキル（Ｒａ）アミノ、ＲａＲａ−アミノスルホニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択される。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換され、そして
アミノは、二つまでの独立に選択されるアルキルで所望により置換され；そして
イミノは、ヒドロキシで所望により置換されている。
それぞれのＲａは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択される。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、所望により：
いずれもの置換可能な炭素において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で；そして
いずれもの置換可能なアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている。
本発明は、更に部分的に、病理学的マトリックスメタロプロテアーゼ活性に関連する症状を治療するための、前記の症状を有する又は症状を有しやすい哺乳動物における方法を指向する。この方法は、上記の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を哺乳動物に症状を治療するために治療的に有効である量で投与することを含んでなる。
本発明は、更に部分的に、病理学的ＴＮＦ−αコンバターゼ活性に関連する症状を治療するための、前記の症状を有する又は症状を有しやすい哺乳動物における方法を指向する。この方法は、上記の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を哺乳動物に症状を治療するために治療的に有効である量で投与することを含んでなる。
本発明は、更に部分的に、病理学的アグレカナーゼ活性に関連する症状を治療するための、前記の症状を有する又は症状を有しやすい哺乳動物における方法を指向する。この方法は、上記の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を哺乳動物に症状を治療するために治療的に有効である量で投与することを含んでなる。
本発明は、更に部分的に、病理学的症状を、前記症状を有する又は症状を有しやすい哺乳動物において治療するための方法を指向し、ここにおいて前記症状は、組織破壊、線維性疾病、病理学的基質衰弱、不完全な創傷の修復、心臓血管性疾病、肺病、腎臓疾病、肝臓疾病、眼科的疾病、及び中枢神経系疾病を含んでなる。この方法は、上記の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を哺乳動物に症状を治療するために治療的に有効である量で投与することを含んでなる。
本発明は、更に部分的に、病理学的症状を、前記症状を有する又は症状を有しやすい哺乳動物において治療するための方法を指向し、ここにおいて前記症状は、骨関節炎、慢性関節リウマチ、敗血症性関節炎、腫瘍浸潤、腫瘍転移、腫瘍血管新生、褥瘡性潰瘍、胃潰瘍、角膜潰瘍、歯周病、肝硬変、線維性肺病、耳硬化症、アテローマ性硬化症、多発性硬化症、拡張型心筋症、表皮潰瘍形成、表皮水泡症、大動脈瘤、不完全な創傷修復、癒着、瘢痕、鬱血性心不全、心筋梗塞後遺症、冠動脈血栓症、肺気腫、タンパク尿、アルツハイマー病、骨疾病、及び慢性閉塞性肺病を含んでなる。この方法は、上記の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を哺乳動物に症状を治療するために治療的に有効である量で投与することを含んでなる。
本発明は、更に部分的に、治療的に有効な量の上記化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含んでなる医薬組成物を指向する。
本発明は、更に部分的に、病理学的マトリックスメタロプロテアーゼ活性に関連する症状を治療するための医薬を調製するための、上記化合物又は医薬的に受容可能なその塩の使用を指向する。
本発明は、更に部分的に、病理学的ＴＮＦ−αコンバターゼ活性に関連する症状を治療するための医薬を調製するための、上記化合物又は医薬的に受容可能なその塩の使用を指向する。
本発明は、更に部分的に、病理学的アグレカナーゼ活性に関連する症状を治療するための医薬を調製するための、上記化合物又は医薬的に受容可能なその塩の使用を指向する。
本発明は、更に部分的に、組織破壊、線維性疾病、病理学的基質衰弱、不完全な創傷の修復、心臓血管性疾病、肺病、腎臓疾病、肝臓疾病、眼科的疾病、及び中枢神経系疾病を治療するための医薬を調製するための、上記化合物又は医薬的に受容可能なその塩の使用を指向する。この方法は、上記の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を哺乳動物に症状を治療するために治療的に有効である量で投与することを含んでなる。
本発明は、更に部分的に、骨関節炎、慢性関節リウマチ、敗血症性関節炎、腫瘍浸潤、腫瘍転移、腫瘍血管新生、褥瘡性潰瘍、胃潰瘍、角膜潰瘍、歯周病、肝硬変、線維性肺病、耳硬化症、アテローマ性硬化症、多発性硬化症、拡張型心筋症、表皮潰瘍形成、表皮水泡症、大動脈瘤、不完全な創傷修復、癒着、瘢痕、鬱血性心不全、心筋梗塞後遺症、冠動脈血栓症、肺気腫、タンパク尿、アルツハイマー病、骨疾病、及び慢性閉塞性肺病を治療するための医薬を調製するための、上記化合物又は医薬的に受容可能なその塩の使用を指向する。この方法は、上記の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を哺乳動物に症状を治療するために治療的に有効である量で投与することを含んでなる。
本出願人の発明の更なる利益は、本特許の熟読により、当業者にとって明白となるものである。
好ましい態様の詳細な説明
この好ましい態様の詳細な説明は、他の当業者が本発明を、彼らが特定の使用の要求に対して最良に合致することができるようなその多くの形態で適合及び適用することができるように、本出願人の発明、その原理、及びその実際的な適用を他の当業者に熟知させることのみを意図している。この詳細な説明及びその具体的な実施例は、本発明の好ましい態様を示してはいるが、例示のみの目的を意図している。従って、本発明は、本特許に記載された好ましい態様に制約されるものではなく、そして種々改変することができる。
Ａ．本発明の化合物
本発明によれば、ある種のピペリジニル−及びピペラジニル−スルホニルメチルヒドロキサム酸化合物並びにその塩が、プロテアーゼ、特に過剰な（又はさもなければ病理学的な）結合組織の分解に関連するものを阻害することに対して有効である傾向があることが見出されている。具体的には、本出願人は、これらの化合物及び塩が、異常に過剰な量若しくは濃度で存在又は生成した場合、組織に対してしばしば特に破壊的であることができるプロテアーゼ（特にＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１３、病理学的症状に関連する他のＭＭＰ及び／又はアグレカナーゼ）を阻害するために有効である傾向があることを見出した。更に本出願人は、これらの化合物及び塩が、病理学的プロテアーゼ活性を阻害することに対して選択的であり、一方正常な身体的機能（例えば、組織の代謝回転及び修復）に対して典型的に本質的である他のプロテアーゼ（特にＭＭＰ−１及び／又はＭＭＰ−１４）の過剰な阻害を回避する傾向があることを発見した。
Ａ−１．好ましい化合物の構造
先に記述したように、本発明の化合物は、一般的に以下の式Ｉ：
Figure 2005537228
に対応する構造を有する。
多くの好ましい態様において、このような化合物は、一般的に構造的に以下の式（ＩＡ）：
Figure 2005537228
に対応する。
これらの式において、Ｙ、Ａ１、Ａ２、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、及びＲｘは、以下のとおりに定義される：
好ましいＹ置換基の一般的説明
Ｙは、一般的に（１）水素に結合した炭素、（２）Ｒｘ置換基に結合した炭素、又は（３）窒素である。
Ｙが水素に結合した炭素である場合、化合物は構造的に以下の式（ＩＢ−１）：
Figure 2005537228
に対応する。
他方、ＹがＲｘ置換基に結合している場合、化合物は、構造的に以下の式（ＩＢ−２）：
Figure 2005537228
に対応する。
多くのこのような態様において、スルホニル及びＥ１を架橋するピペリジンは、好ましくはＲｘ置換基以外では置換されていない。この場合、化合物は構造的に以下の式（ＩＢ−３）：
Figure 2005537228
に対応する。
いくつかのこのような態様において、Ｙは好ましくはハロゲンに結合した炭素である。他のこのような態様において、Ｙは好ましくはヒドロキシに結合した炭素である。これらの態様において、化合物は、構造的に以下の式（ＩＢ−４）：
Figure 2005537228
に対応する。
Ｙが窒素である場合、化合物は、構造的に以下の式（ＩＢ−５）：
Figure 2005537228
に対応する。
好ましいＡ １ 及びＡ ２ 置換基の一般的説明
Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成することができる。カルボシクリル又はヘテロシクリルは、今度は、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で所望により置換されている。語句“三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で所望により置換されている”は、カルボシクリル又はヘテロシクリルが：（１）置換されていないか；又は（２）１、２、又は３個のＲｘ置換基で置換されているかのいずれかであることができることを意味する。これらのＲｘ置換基は、同一であるか又は異なっていることができる。用語“置換されている”は、Ｒｘ置換基がカルボシクリル又はヘテロシクリルの水素の場所にあることを意味する。環の構造が三つより少ない置換可能な位置（即ち、三つより少ない水素）を有する場合、環の構造の所望によるＲｘ置換基の数は、環の構造の置換可能な位置の数までであるものである。例示のために、Ａ１及びＡ２が（これらが結合している炭素といっしょに）以下の式：
Figure 2005537228
のジオキサゾリルを形成する場合、ジオキサゾリルは、一つまでのＲｘ置換基で所望により置換される。換言すれば、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
の一つに対応するものである。
ある好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、カルボシクリルを形成する。カルボシクリルは、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で所望により置換されている。
ある好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、置換されていないカルボシクリルを形成する。
ある好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で所望により置換されているシクロアルケニルを形成する。
ある好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、置換されていないシクロアルケニルを形成する。
ある好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で所望により置換されているシクロアルキルを形成する。
ある好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、置換されていないシクロアルキルを形成する。
ある好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で所望により置換されているシクロプロピルを形成する。
ある好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、置換されていないシクロプロピルを形成する。
ある好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で所望により置換されているシクロブチルを形成する。
ある好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、置換されていないシクロブチルを形成する。
ある好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で所望により置換されているシクロペンチルを形成する。
ある好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、置換されていないシクロペンチルを形成する。
ある好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で所望により置換されているシクロヘキシルを形成する。
ある好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、置換されていないシクロヘキシルを形成する。
ある好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、ヘテロシクリルを形成する。ヘテロシクリルは、所望により三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換されている。
ある好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、置換されていないヘテロシクリルを形成する。
ある好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、ヘテロアルケニルを形成する。ヘテロアルケニルは、所望により三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換されている。
ある好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、置換されていないヘテロアルケニルを形成する。
ある好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、ヘテロシクロアルキルを形成する。ヘテロアルケニルは、所望により三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換されている。
ある好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、置換されていないヘテロシクロアルキルを形成する。
ある好ましい態様において、以下の式：
Figure 2005537228
の部分は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
Figure 2005537228
Figure 2005537228
Figure 2005537228
の一つに対応する。
ある好ましい態様において、以下の式：
Figure 2005537228
の部分は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。ここで、Ａ’及びＡ’’は、水素及びハロゲン（好ましくはフルオロ）からなる群から独立に選択される。
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。ここで、Ａは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−である。
ある好ましい態様において、Ａは−Ｏ−であり、即ち、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｈ）−であり、即ち、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｒｘ）−であり、即ち、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある好ましい態様において、Ａは−Ｓ−であり、即ち、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある好ましい態様において、Ａは−Ｓ（Ｏ）−であり、即ち、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある好ましい態様において、Ａは−Ｓ（Ｏ）２−であり、即ち、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
Ａ１及びＡ２は、別の方法として、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から独立に選択することができる。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、所望により三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換されている。
上記の定義において、Ａ１又はＡ２が水素であることができる場合、修飾語句“置換可能な場合”は、水素をＲｘ置換基で置き換えることを除外する。置換可能ではない（即ち、水素がない）他の企図するＡ１又はＡ２置換基は、例えば、以下の式：
Figure 2005537228
のオキサトリアゾリルを含む。
Ａ１又はＡ２置換基が、三つより少ない置換可能な位置（即ち、三つより少ない水素）を有する場合、所望によるＲｘ置換基の数は、Ａ１又はＡ２置換基のその置換可能な位置の数以下である。
ある好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は、これらが結合している炭素といっしょに、ヘテロシクリル又はカルボシクリルを形成する。ヘテロシクリル及びカルボシクリルは、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換されている。別の方法として、このような態様において、Ａ１及びＡ２は、以下のとおりに独立に選択される：
Ａ１は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、又はヘテロシクリルアルキルチオアルキルである。いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換されている。
Ａ２は、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、又はヘテロシクリルアルキルチオアルキルである。いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換されている。
ある好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から独立に選択される。いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換されている。
ある好ましい態様において、Ａ１及びＡ２の片方は水素であり、例えば、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある好ましい態様において、Ａ２はアルキルであり、そしてＡ１は水素である。
好ましいＥ １ 、Ｅ ２ 、及びＥ ３ 置換基の一般的説明
Ｅ１は、一般的にカルボシクリル又はヘテロシクリルである。カルボシクリル又はヘテロシクリルは（−Ｅ２−Ｅ３によって占められた位置以外の一つ又はそれより多い位置において置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていている。
ある好ましい態様において、Ｅ１はヘテロシクリルである。ヘテロシクリルは（−Ｅ２−Ｅ３によって占められた位置以外の一つ又はそれより多い位置において置換可能な場合）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていている。
ある好ましい態様において、Ｅ１はヘテロシクリルである。ヘテロシクリルは（−Ｅ２−Ｅ３によって占められた位置以外の一つ又はそれより多い位置において置換可能な場合）、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていている。
ある好ましい態様において、Ｅ１は、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、オキサジニル、イソオキサジニル、オキサチアジニル、オキサジアジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、又はアクリジニルである。それぞれのこのような置換基は（−Ｅ２−Ｅ３によって占められた位置以外の一つ又はそれより多い位置において置換可能な場合）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていている。
ある好ましい態様において、Ｅ１は、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、オキサジニル、モルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、又はアクリジニルである。それぞれのこのような置換基は（−Ｅ２−Ｅ３によって占められた位置以外の一つ又はそれより多い位置において置換可能な場合）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていている。
ある好ましい態様において、Ｅ１は、ヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていている。
ある好ましい態様において、Ｅ１はピペラジニルである。
ある好ましい態様において、Ｅ１は、ヘテロシクロアルケニルである。ヘテロシクロアルケニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていている。
ある好ましい態様において、Ｅ１はヘテロアリールである。ヘテロアリールは（−Ｅ２−Ｅ３によって占められた位置以外の一つ又はそれより多い位置において置換可能な場合）、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていている。
ある好ましい態様において、Ｅ１は、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イソピロリル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチオリル、ピラニル、ピリジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラゾリル、オキサジニル、イソオキサジニル、オキサチアジニル、オキサジアジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、又はジアゼピニルである。それぞれのこのような置換基は（−Ｅ２−Ｅ３によって占められた位置以外の一つ又はそれより多い位置において置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていている。
ある好ましい態様において、Ｅ１は、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イソピロリル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチオリル、ピラニル、ピリジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラゾリル、オキサジニル、イソオキサジニル、オキサチアジニル、オキサジアジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、又はジアゼピニルである。
ある好ましい態様において、Ｅ１は、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサチオリル、ピラニル、ピリジニル、トリアジニル、テトラゾリル、オキサジニル、アゼピニル、又はジアゼピニルである。それぞれのこのような置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていている。
ある好ましい態様において、Ｅ１は、ピラジニル、ピリミジニル ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサチオリル、ピラニル、ピリジニル、トリアジニル、テトラゾリル、オキサジニル、アゼピニル、又はジアゼピニルである。
ある好ましい態様において、Ｅ１はチエニルである。
ある好ましい態様において、Ｅ１はチアゾリルである。
ある好ましい態様において、Ｅ１はピルジニルである。
ある好ましい態様において、Ｅ１は、５員のヘテロアリールである。ヘテロアリールは（−Ｅ２−Ｅ３によって占められた位置以外の一つ又はそれより多い位置において置換可能な場合）、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていている。
ある好ましい態様において、Ｅ１は、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、又はチオジアゾリルである。
ある好ましい態様において、Ｅ１は、６員のヘテロアリールである。ヘテロアリールは（−Ｅ２−Ｅ３によって占められた位置以外の一つ又はそれより多い位置において置換可能な場合）、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていている。
ある好ましい態様において、Ｅ１は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルである。
ある好ましい態様において、Ｅ１は、多環のヘテロアリールである。ヘテロアリールは（−Ｅ２−Ｅ３によって占められた位置以外の一つ又はそれより多い位置において置換可能な場合）、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望による置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていている。
Ｅ１において縮合環ヘテロアリールを有する企図する各種の化合物の例は、例えば、表１Ａに示すものを含む：
Figure 2005537228
表１において、Ｚは、好ましくは水素、ハロゲン、メチル、又はトリハロメチル（特にトリフルオロメチル）である。
あるいは、Ｅ１はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたアルキルであることができる。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていている。
ある好ましい態様において、Ｅ１はアルキルである。
ある好ましい態様において、Ｅ１はメチルである。
Ｅ２は、一般的に−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＯＨ）−、又は単結合である。
ある好ましい態様において、Ｅ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、又は−Ｃ（ＮＯＨ）−ある。
ある好ましい態様において、Ｅ２は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、又は−Ｃ（ＮＯＨ）−である。
ある好ましい態様において、Ｅ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である。
ある好ましい態様において、Ｅ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＯＨ）−、又は単結合である。
ある好ましい態様において、Ｅ２は単結合である。
ある好ましい態様において、Ｅ２は−Ｏ−である。
ある好ましい態様において、Ｅ２は−Ｎ（Ｒａ）−である。
ある好ましい態様において、Ｅ２は−Ｎ（Ｈ）−である。
ある好ましい態様において、Ｅ２は−Ｓ−である。
ある好ましい態様において、Ｅ２は−Ｓ（Ｏ）２−である。
ある好ましい態様において、Ｅ２は−Ｃ（Ｏ）−である。
ある好ましい態様において、Ｅ２は−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−である。
ある好ましい態様において、Ｅ２は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である。
ある好ましい態様において、−Ｅ１−Ｅ２は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＯＨ）−、又はアルキルである。アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていている。
ある好ましい態様において、−Ｅ１−Ｅ２はアルキルである。
ある好ましい態様において、−Ｅ１−Ｅ２はメチルである。
ある好ましい態様において、−Ｅ１−Ｅ２は−Ｏ−である。
Ｅ３は、一般的に水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基は、今度は所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
ある好ましい態様において、Ｅ３は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基は、今度は所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
ある好ましい態様において、Ｅ３は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基は、今度は所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
ある好ましい態様において、Ｅ３は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基は、今度は所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
ある好ましい態様において、Ｅ３は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基は、今度は所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
ある好ましい態様において、Ｅ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、又はアルコキシアルキルチオアルキルであり；そして更に好ましくはアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、又はアルコキシアルコキシである。それぞれのこのような置換基は、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで部分的に置換されている。ハロゲンは、好ましくはブロモ、クロロ、及びフルオロからなる群から選択され；更に好ましくはクロロ及びフルオロからなる群から選択され；そしてなお更に好ましくは全てがフルオロである。
ある好ましい態様において、Ｅ３は、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノの窒素原子は、アルキル及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている。
ある好ましい態様において、Ｅ３は、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、又はアルコキシアルキルチオアルキルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、一つ又はそれより多いシアノで置換されている。
ある好ましい態様において、Ｅ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ９−アルキル、Ｃ１−Ｃ９−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ９−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクリル、又はＣ１−Ｃ６−アルコキシヘテロシクリルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン及びシアノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。Ｅ３のいずれものヘテロシクリルは、５ないし１０個の環の員数を有し、そして二価の置換が可能な場合、二つまでのオキソで所望により置換されている。
ある好ましい態様において、Ｅ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノの窒素原子は、アルキル及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている。
ある好ましい態様において、Ｅ３は、水素、Ｃ１−Ｃ９−アルキル、Ｃ１−Ｃ９−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ９−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクリル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシヘテロシクリルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン及びシアノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。そしてＥ３のいずれものヘテロシクリルは、５ないし１０個の環の員数を有し、そして二価の置換が可能な場合、二つまでのオキソで所望により置換されている。
ある好ましい態様において、Ｅ３は、ハロゲン、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、アルキル及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている。
ある好ましい態様において、Ｅ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。このような所望による置換基は、今度は所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
ある好ましい態様において、Ｅ３は、３個より多い炭素原子を含んでなる。更に、Ｅ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基は、今度は所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
ある好ましい態様において、Ｅ３は、少なくとも２個の炭素原子を含んでなる。更に、Ｅ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基は、今度は所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
ある好ましい態様において、Ｅ３はアルキル又はアルコキシアルキルである。
ある好ましい態様において、Ｅ３はアルコキシアルキルである。
ある好ましい態様において、Ｅ３はハロアルキルである。
ある好ましい態様において、Ｅ３は、ハロゲンで部分的に置換されたアルキルである。
ある好ましい態様において、Ｅ３は、少なくとも一つの水素原子及び少なくとも一つのハロゲン原子に結合した炭素を含んでなるアルキルである。
ある好ましい態様において、Ｅ３はアルキルである。
ある好ましい態様において、Ｅ３はＣ６−Ｃ１２アルキルである。
ある好ましい態様において、Ｅ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。いずれもの置換可能な数のこのような基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。このような所望による置換基は、今度は所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
ある好ましい態様において、Ｅ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されているフェニルアルキルである。所望によるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキル置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。
ある好ましい態様において、Ｅ３は、アルケニル又はアルキニルである。アルケニル及びアルキニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。このような所望による置換基は、今度は所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
ある好ましい態様において、Ｅ３はアルケニルである。
ある好ましい態様において、Ｅ３は、少なくとも５個の炭素原子を含んでなり、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、又はアミノアルキルである。いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。このような所望による置換基は、今度は所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
ある好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３は、少なくとも２個の炭素原子を含んでなる。更に、−Ｅ２−Ｅ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基は、今度は所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
ある好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３は、ｎ−ペンチル又はｎ−ブトキシである。ここで、ｎ−ペンチル又はｎ−ブトキシは、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲン（好ましくはブロモ、クロロ、又はフルオロ；更に好ましくはクロロ又はフルオロ；そしてなお更に好ましくはフルオロ）で所望により置換されている。
ある好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３は、ブチル、ペンチル、エトキシ、プロポキシ、メトキシエトキシ、シクロブチルオキシ、ブトキシ、トリフルオロメチルプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、又はフェニルである。
ある好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３はアルコキシアルキルである。
ある好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３はアルコキシである。
ある好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３はアルキルである。
ある好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３はシアノアルキルである。
ある好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３はシアノアリールである。
ある好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３はシアノである。
ある好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３はハロゲンである。
ある好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３は水素である。
ある好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３置換基は、化合物が構造的に表１Ｂに示す式に対応するようなものである：
Figure 2005537228
好ましいＲ ｘ 及びＲ ａ 置換基の一般的説明
一般的に、それぞれのＲｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Ｒａ−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノ、ＲａＲａ−アミノアルキル、ＲａＲａ−アミノアルコキシ、ＲａＲａ−アミノアルキル（Ｒａ）アミノ、ＲａＲａ−アミノスルホニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択される。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換され；そして
アミノは、二つまでの独立に選択されるアルキルで所望により置換され；そして
イミノは、ヒドロキシで所望により置換されている。
ある好ましい態様において、Ｒｘのいずれものヘテロシクリルは、ピラジニル、ピリミジニル ピリダジニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、オキサジニル、イソオキサジニル、オキサチアジニル、オキサジアジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、及びアクリジニルからなる群から選択される。
ある好ましい態様において、Ｒｘのいずれものヘテロシクリルは、ピラジニル、ピリミジニル ピリダジニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、オキサジニル、モルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、及びアクリジニルからなる群から選択される。
ある好ましい態様において、Ａ１及び／又はＡ２が一つ又はそれより多いＲｘ置換基を有する場合、それぞれのこのようなＲｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、アシル、カルボキシ、アルキルスルホン、ＲａＲａ−アミノ、ＲａＲａ−アミノアルキル、ＲａＲａ−アミノスルホニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択される。いずれもの置換可能な数のこのような基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、及びアルコキシアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。そしていずれものこのような所望により置換基は、今度は、ハロゲン、アルキル及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。
ある好ましい態様において、Ａが−Ｎ（Ｒｘ）−である場合、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換され；そして
アミノは、二つまでの独立に選択されるアルキルで所望により置換されている。
ある好ましい態様において、Ａが−Ｎ（Ｒｘ）−である場合、Ｒｘは、Ｒｃ−オキシアルキル、ＲｃＲｃ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、又はカルボシクリルスルホニルである。カルボシクリル並びにカルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルチオ、及びカルボシクリルスルホニルのカルボシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。このような置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、二つまでの独立に選択されるアルキルで所望により置換されている。ここで、それぞれのＲｃは、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、及びカルボシクリルスルホニルアルキルからなる群から独立に選択される。 カルボシクリル並びにカルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、及びカルボシクリルスルホニルアルキルのカルボシクリルは、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
ある好ましい態様において、Ａが−Ｎ（Ｒｘ）−である場合、Ｒｘは、Ｒｃ−オキシアルキル、ＲｃＲｃ−アミノアルキル、フェニル、フェニルアルキル、又はフェニルスルホニルである。フェニル並びにフェニルアルキル、フェニルオキシ、フェニルオキシアルコキシ、フェニルチオ、及びフェニルスルホニルのフェニルは、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。このような置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている。ここで、それぞれのＲｃは、フェニル、フェニルアルキル、フェニルオキシアルキル、フェニルアルコキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルチオアルケニル、フェニルスルホキシドアルキル、フェニルスルホニル、及びフェニルスルホニルアルキルからなる群から独立に選択される。フェニル並びにフェニルアルキル、フェニルオキシアルキル、フェニルアルコキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルチオアルケニル、フェニルスルホキシドアルキル、フェニルスルホニル、及びフェニルスルホニルアルキルのフェニルは、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、及びニトロソからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
ある好ましい態様において、Ａが−Ｎ（Ｒｘ）−である場合、Ｒｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（更に好ましくはＣ１−Ｃ２−アルキル）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（更に好ましくはＣ１−Ｃ２−アルコキシ）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（更に好ましくはＣ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル）、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（更に好ましくはＣ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ）からなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されているフェニルである。アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。他方アミノは、二つまでの独立に選択されるＣ１−Ｃ６−アルキル（更に好ましくはＣ１−Ｃ２−アルキル）で所望により置換されている。
ある好ましい態様において、Ａが−Ｎ（Ｒｘ）−である場合、Ｒｘは、アルデヒド、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノ（チオカルボニル）、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ３−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−シクロアルキルカルボニル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニルカルボニル、フェニルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシフェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルスルホニル、又はＣ１−Ｃ６−アルコキシヘテロシクリルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望によるアルキル及びアルコキシ置換基は、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。Ｒｘのいずれものアミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルで置換されている。そしてＲｘのいずれものヘテロシクリルは５ないし１０個の環の員数を有し、そして二価の置換が可能な場合、所望により、二つまでのオキソで置換されている。
ある好ましい態様において、Ａが−Ｎ（Ｒｘ）−である場合、Ｒｘは、ブチル、メトキシエチル、シクロプロピル、メチルフェニル、フェニルメチル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピリジニルメチルである。
ある好ましい態様において、Ａが−Ｎ（Ｒｘ）−である場合、Ｒｘは、Ｒｃ−オキシアルキル、ＲｃＲｃ−アミノアルキル、ＲｃＲｃ−アミノスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。これらの所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキル置換基で置換されている。ここで、それぞれのＲｃは、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、及びヘテロシクリルスルホニルアルキルからなる群から独立に選択される。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。
ある好ましい態様において、Ａが−Ｎ（Ｒｘ）−である場合、Ｒｘは、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルスルホニル、又はＣ１−Ｃ６−アルコキシヘテロシクリルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。それぞれの所望によるアルキル及びアルコキシは、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。更に、Ｒｘのいずれものヘテロシクリルは、５ないし１０個の環の員数を有し、そして二価の置換が可能な場合、所望により、二つまでのオキソで置換されている。
ある好ましい態様において、Ａが−Ｎ（Ｒｘ）−である場合、Ｒｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロアリールである。それぞれの所望によるアルキル及びアルコキシは、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。
ある好ましい態様において、Ａが−Ｎ（Ｒｘ）−である場合、Ｒｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換された５員のヘテロアリールである。それぞれの所望によるアルキル及びアルコキシは、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。
ある好ましい態様において、Ａが−Ｎ（Ｒｘ）−である場合、Ｒｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換された６員のヘテロアリールである。それぞれの所望によるアルキル及びアルコキシは、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。
ある好ましい態様において、Ａが−Ｎ（Ｒｘ）−である場合、Ｒｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換された６員のヘテロアリールである。それぞれの所望によるアルキル及びアルコキシは、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。更に、Ｒｘのヘテロアリールは、１又は２個の窒素の環の員数を有し、残りの環の員数は炭素である。
ある好ましい態様において、Ａが−Ｎ（Ｒｘ）−である場合、Ｒｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換された９又は１０員のヘテロアリールである。それぞれの所望によるアルキル及びアルコキシは、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。
ある好ましい態様において、Ａが−Ｎ（Ｒｘ）−である場合、Ｒｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである。それぞれの所望によるアルキル及びアルコキシは、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。
ある好ましい態様において、Ａが−Ｎ（Ｒｘ）−である場合、Ｒｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである。それぞれの所望によるアルキル及びアルコキシは、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。更に、ヘテロシクロアルキルアルキルのヘテロシクロアルキルは、５個の環の員数を有する。
ある好ましい態様において、Ａが−Ｎ（Ｒｘ）−である場合、Ｒｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである。それぞれの所望によるアルキル及びアルコキシは、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。更に、ヘテロシクロアルキルアルキルのヘテロシクロアルキルは、６個の環の員数を有する。
ある好ましい態様において、Ａが−Ｎ（Ｒｘ）−である場合、Ｒｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロアリールアルキルである。それぞれの所望によるアルキル及びアルコキシは、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。
ある好ましい態様において、Ａが−Ｎ（Ｒｘ）−である場合、Ｒｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロアリールアルキルである。それぞれの所望によるアルキル及びアルコキシは、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。
ある好ましい態様において、Ａが−Ｎ（Ｒｘ）−である場合、Ｒｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロアリールアルキルである。それぞれの所望によるアルキル及びアルコキシは、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。更に、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリールは、６個の環の員数を有する。
ある好ましい態様において、Ａが−Ｎ（Ｒｘ）−である場合、Ｒｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロアリールアルキルである。それぞれの所望によるアルキル及びアルコキシは、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。更に、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリールは、９ないし１０個の環の員数を有する。
ある好ましい態様において、Ａが−Ｎ（Ｒｘ）−である場合、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒｃ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、シクロアルキルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノの窒素は、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている。ここで、Ｒｃは、水素、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、又はアルコキシアルキルアミノアルキルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は：
いずれもの置換可能な炭素において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で；そして
いずれもの置換可能な窒素において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、所望により置換されている。
ある好ましい態様において、Ａが−Ｎ（Ｒｘ）−である場合、Ｒｘは、アルキル、アルキニル、アミノアルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキルである。それぞれのこのような置換基は、所望により、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで置換されている。更に、アミノアルキルの窒素は、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている。
ある好ましい態様において、Ａが−Ｎ（Ｒｘ）−である場合、Ｒｘはアリールである。
ある好ましい態様において、Ａが−Ｎ（Ｒｘ）−である場合、Ｒｘは、ハロアルキル、アルキニル、アミノアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルである。アミノアルキルの窒素は、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている。
ある好ましい態様において、Ａが−Ｎ（Ｒｘ）−である場合、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている。
ある好ましい態様において、Ａが−Ｎ（Ｒｘ）−である場合、Ｒｘは、−Ｒｘ１Ｒｘ２である。
Ｒｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲｂ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−である。
ある好ましい態様において、Ｒｘ１は、−Ｓ（Ｏ）２−であり、即ち、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある好ましい態様において、Ｒｘ１は、−Ｃ（Ｓ）−であり、即ち、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある好ましい態様において、Ｒｘ１は、−Ｃ（ＮＲｂ）−であり、即ち、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。このような態様において、Ｒｂは、水素又はヒドロキシである。
ある好ましい態様において、Ｒｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−であり、即ち、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
Ｒｘ２は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Ｒａ−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ＲａＲａ−アミノ、ＲａＲａ−アミノアルキル、ＲａＲａ−アミノアルコキシ、ＲａＲａ−アミノアルキル（Ｒａ）アミノ、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、又はヘテロシクリルオキシアルコキシである。 それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。これらの所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている。
ある好ましい態様において、Ｒｘ２は、水素、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールである。ここで、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールは（置換可能な場合）、所望により、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ及びアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。他方、アミノは、アルキル及びアルコキシアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている。
ある好ましい態様において、Ｒｘ２は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールである。ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは（置換可能な場合）、所望により、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ及びアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
ある好ましい態様において、Ｒｘ２は、更に好ましくは所望により置換されたヘテロシクロアルキルである。
ある好ましい態様において、Ｒｘ２は、更に好ましくは所望により置換されたヘテロアリールである。
ある好ましい態様において、Ｒｘ２は、シクロアルキル又はアリールである。シクロアルキル及びアリールは、所望により、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、及びアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。あるこのような態様において、Ｒｘ２は、更に好ましくは所望により置換されたシクロアルキルである。他のこのような態様において、Ｒｘ２は、更に好ましくは所望により置換されたアリール（好ましくはフェニル）である。
ある好ましい態様において、Ｒｘ置換基が、スルホニルに窒素連結しているピペラジン又はピペリジンの置換基である場合、このようなＲｘは、水素、アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される。
ある好ましい態様において、Ｙの炭素がＲｘ置換基を有する場合、このようなＲｘは、フッ素、ヒドロキシ、アルキル、及びアルコキシからなる群から独立に選択される。
一般的に、それぞれのＲａは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択される。このような置換基は：
いずれもの置換可能な炭素において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で；そして
いずれもの置換可能な窒素において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている。
ある好ましい態様において、それぞれのＲａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択される。それぞれのこのような置換基は、所望により：
いずれもの置換可能な炭素において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で；そして
いずれもの置換可能なアミノの窒素において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている。
ある好ましい態様において、それぞれのＲａは、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキルからなる群から独立に選択される。それぞれのこのような置換基は、所望により、いずれもの置換可能な炭素において、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル又はアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
ある好ましい態様において、いずれものＲａ置換基のいずれものヘテロシクリルは、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、オキサジニル、イソオキサジニル、オキサチアジニル、オキサジアジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、及びアクリジニルからなる群から独立に選択される。
ある好ましい態様において、いずれものＲａ置換基のいずれものヘテロシクリルは、ピラジニル、ピリミジニル ピリダジニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、オキサジニル、モルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、及びアクリジニルからなる群から独立に選択される。
ある好ましい態様において、Ｒａ及びＲｘのいずれものヘテロシクリルは、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、オキサジニル、イソオキサジニル、オキサチアジニル、オキサジアジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、又はアクリジニルからなる群から独立に選択される。
ある好ましい態様において、Ｒａ及びＲｘのいずれものヘテロシクリルは、ピラジニル、ピリミジニル ピリダジニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、オキサジニル、モルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、又はアクリジニルからなる群から独立に選択される。
いくつかの好ましい態様の詳細な説明
上記の検討は、本発明の化合物及び塩を、一般的な用語で記載している。以下の検討は、今度は、いくつかの好ましい態様を詳細に記載する。
好ましい態様Ｎｏ．１
ある好ましい態様において、Ｅ１はヘテロアリールである。−Ｅ２−Ｅ３置換基は、ヘテロアリールの一つの位置に結合している。ヘテロアリールは（−Ｅ２−Ｅ３によって占められた位置以外の一つ又はそれより多い位置において置換可能な場合）、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていている。
態様Ｎｏ．１の特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、ＹはＲｘ置換基に結合した炭素である。あるこのような態様において、化合物は、好ましくは構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ｙは水素に結合した炭素である。
ある特に好ましい態様において、Ｙはヒドロキシに結合した炭素である。あるこのような態様において、化合物は、好ましくは構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。このような化合物の一つは、例えば、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ｙは水素に結合した炭素である。
ある特に好ましい態様において、Ｙは窒素である。
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｏ−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｈ）−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｒｘ）−である。ここで、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ１のヘテロアリールは、ピラジニル、ピリミジニル ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサチオリル、ピラニル、ピリジニル、トリアジニル、テトラゾリル、オキサジニル、アゼピニル、又はジアゼピニルである。それぞれのこのような置換基は（−Ｅ２−Ｅ３によって占められた位置以外の一つ又はそれより多い位置において置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ｅ１のヘテロアリールは、これが−Ｅ２−Ｅ３置換基によって置換されている範囲を除き置換されていない。
ある特に好ましい態様において、Ｅ１は、ピラジニル、ピリミジニル ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イソピロリル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチオリル、ピラニル、ピリジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラゾリル、オキサジニル、イソオキサジニル、オキサチアジニル、オキサジアジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル又はジアゼピニルである。
ある特に好ましい態様において、Ｅ１は、ピラジニル、ピリミジニル ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサチオリル、ピラニル、ピリジニル、トリアジニル、テトラゾリル、オキサジニル、アゼピニル、又はジアゼピニルである。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は、単結合である。
Ｅ３は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルからからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基は、今度は所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ｅ３は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルからからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基は、今度は所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ｅ１はチエニルである。特に好ましいチエニル化合物の例は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応するものを含む。
ある特に好ましい態様において、Ｅ１はチアゾリルである。特に好ましいチアゾリル化合物の例は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応するものを含む。
ある特に好ましい態様において、Ｅ１はピリジニルである。特に好ましいピリジニル化合物の例は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
Figure 2005537228
Figure 2005537228
Figure 2005537228
に対応するものを含む。
ある特に好ましい態様において、Ｅ１はピラジニルである。特に好ましいピラジニル化合物の一つの例は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
好ましい態様Ｎｏ．２
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。ここで、Ｅ１は、ヘテロシクリルである。ヘテロシクリルは（−Ｅ２−Ｅ３によって占められた位置以外の一つ又はそれより多い位置において置換可能な場合）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていている。
態様Ｎｏ．２の特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ａ１はアルキルである。
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｏ−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｈ）−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｒｘ）−である。ここで、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、二つまでの独立に選択されるアルキルで所望により置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は単結合である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は−Ｏ−である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は−Ｎ（Ｒａ）−である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は−Ｎ（Ｈ）−である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ９−アルキル、Ｃ１−Ｃ９−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ９−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクリル、又はＣ１−Ｃ６−アルコキシヘテロシクリルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、所望により、ハロゲン及びシアノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。更に、Ｅ３のいずれものヘテロシクリルは、５ないし１０個の環の員数を有し、そして二価の置換が可能な場合、二つまでのオキソで所望により置換されている。
ある特に好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ９−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、メトキシメトキシ、ブトキシ、ブチルアミノ、フェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、フェニルメトキシ、及びフタルイミジルブチルからなる群から選択される。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、所望により、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲン（好ましくはブロモ、クロロ、又はフルオロ；更に好ましくはクロロ又はフルオロ；そしてなお更に好ましくはフルオロ）で置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘは、アルデヒド、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノ（チオカルボニル）、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ３−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−シクロアルキルカルボニル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニルカルボニル、フェニルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシフェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルスルホニル、又はＣ１−Ｃ６−アルコキシヘテロシクリルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。所望によるアルキル及びアルコキシは、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。Ｒｘのいずれものアミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルで置換されている。Ｒｘのいずれものヘテロシクリルは５ないし１０個の環の員数を有し、そして二価の置換が可能な場合、所望により、二つまでのオキソで置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘは、ブチル、メトキシエチル、シクロプロピル、メチルフェニル、フェニルメチル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピリジニルメチルである。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘは、２−メトキシエチル、ピリジニル、又はピリミジニルである。
ある特に好ましい態様において、Ｅ１はヘテロアリールであり、これは（−Ｅ２−Ｅ３によって占められた位置以外の一つ又はそれより多い位置において置換可能な場合）、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていている。
ある特に好ましい態様において、Ｅ１は、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、オキサジニル、イソオキサジニル、オキサチアジニル、オキサジアジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、又はアクリジニルである。それぞれのこのような置換基は（−Ｅ２−Ｅ３によって占められた位置以外の一つ又はそれより多い位置において置換可能な場合）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていている。
ある特に好ましい態様において、Ｅ１は、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、オキサジニル、モルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、又はアクリジニルである。それぞれのこのような置換基は（−Ｅ２−Ｅ３によって占められた位置以外の一つ又はそれより多い位置において置換可能な場合）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていている。
ある特に好ましい態様において、Ｅ１は、ヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていている。
ある特に好ましい態様において、Ｅ１は、ヘテロシクロアルケニルである。ヘテロシクロアルケニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていている。
Ｅ１が置換されているヘテロシクロアルケニルである、ヘテロシクリルピペラジニル−スルホニルメチルヒドロキサム酸化合物の一つの特に好ましい例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
Ｅ１が置換されているヘテロシクロアルケニルである、ヘテロシクリルピペラジニル−スルホニルメチルヒドロキサム酸化合物の例は、以下の式：
Figure 2005537228
を含む。
ある好ましい態様において、Ｅ１はヘテロアリールである。ヘテロアリールは（−Ｅ２−Ｅ３によって占められた位置以外の一つ又はそれより多い位置において置換可能な場合）、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていている。
ある特に好ましい態様において、Ｅ１は、５員のヘテロアリールである。ヘテロアリールは（−Ｅ２−Ｅ３によって占められた位置以外の一つ又はそれより多い位置において置換可能な場合）、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていている。
ある特に好ましい態様において、Ｅ１はチエニルである。このようなチエニル化合物の特に好ましい例は、以下の式
Figure 2005537228
Figure 2005537228
Figure 2005537228
Figure 2005537228
を含む。特に好ましいチエニル化合物は、更に例えば以下の式：
Figure 2005537228
の化合物をも含む。
ある特に好ましい態様において、Ｅ１は、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、又はチオジアゾリルである。このような化合物の特に好ましい例は、以下の式
Figure 2005537228
を含む。
ある特に好ましい態様において、Ｅ１は、６員のヘテロアリールである。ヘテロアリールは（−Ｅ２−Ｅ３によって占められた位置以外の一つ又はそれより多い位置において置換可能な場合）、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていている。
ある特に好ましい態様において、Ｅ１はピリジニルである。Ｅ１がピリジニルである化合物の特に好ましい例は、以下の式
Figure 2005537228
Figure 2005537228
Figure 2005537228
Figure 2005537228
を含む。
ある特に好ましい態様において、Ｅ１はピラジニルである。Ｅ１がピラジニルである化合物の特に好ましい例は、以下の式
Figure 2005537228
Figure 2005537228
を含む。
ある特に好ましい態様において、Ｅ１はピリミジニルである。Ｅ１がピリミジニルである化合物の特に好ましい例は、以下の式
Figure 2005537228
Figure 2005537228
を含む。
ある特に好ましい態様において、Ｅ１はピリダジニルである。Ｅ１がピリダジニルである化合物の特に好ましい例は、以下の式
Figure 2005537228
を含む。
ある特に好ましい態様において、Ｅ１は、多環のヘテロアリールである。ヘテロアリールは（−Ｅ２−Ｅ３によって占められた位置以外の一つ又はそれより多い位置において置換可能な場合）、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていている。Ｅ１が所望により置換された多環のヘテロアリールである特に好ましい化合物は、例えば、以下の式：
Figure 2005537228
を含む。
好ましい態様Ｎｏ．３
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される。アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。
ある好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の少なくとも一つは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオである。アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。
ある好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及び−Ｅ２−Ｅ３の少なくとも一つは、ハロゲン（好ましくはブロモ、クロロ又はフルオロ、更に好ましくはクロロ又はフルオロ、そしてしばしばなお更に好ましくはフルオロ）である。
ある好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の少なくとも一つは、ハロゲン（好ましくはブロモ、クロロ又はフルオロ、更に好ましくはクロロ又はフルオロ、そしてしばしばなお更に好ましくはフルオロ）である。
ある好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、水素及びハロゲン（好ましくはブロモ、クロロ又はフルオロ、更に好ましくはクロロ又はフルオロ、そしてしばしばなお更に好ましくはフルオロ）からなる群から独立に選択される。
ある好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の少なくとも二つは水素である。
ある好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の三つは水素であり；そしてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の一つは水素ではない。この場合、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
の一つに対応する。あるこのような態様において、水素ではないＺ１又はＺ２は、好ましくはブロモ、クロロ又はフルオロ；更に好ましくはクロロ又はフルオロ；そしてなお更に好ましくはフルオロである。
ある好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の二つは水素であり；そしてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の一つは水素ではない。この場合、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
の一つに対応する。あるこのような態様において、水素ではないＺ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の二つは、好ましくはブロモ、クロロ又はフルオロからなる群から独立に選択され；更に好ましくはクロロ又はフルオロからなる群から独立に選択され；そしてなお更に好ましくは両方ともフルオロである。
ある好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。この場合、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。ある好ましい態様において：
Ｚ１及びＺ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される。いずれものこのような置換基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
Ｚ２及びＺ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される。ここで：
アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アルキル及びアルコキシは、少なくとも二つの炭素を含んでなり、及び／又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
好ましい態様Ｎｏ．３−Ａ
ある好ましい態様において、Ｅ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、又はアルコキシアルキルチオアルキルである。それぞれのこのような置換基は、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲン（好ましくはブロモ、クロロ、又はフルオロ；更に好ましくはクロロ又はフルオロ；そしてなお更に好ましくはフルオロ）で部分的に置換されている。
態様Ｎｏ．３−Ａの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、Ｙは、水素に結合した炭素である。
ある特に好ましい態様において、Ｙは窒素である。
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｏ−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｈ）−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｒｘ）−である。ここで、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は単結合である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は−Ｏ−である。
ある特に好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、又はアルコキシアルコキシである。それぞれのこのような置換基は、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲン（好ましくはブロモ、クロロ、及びフルオロから選択され；更に好ましくはブロモ及びクロロから選択され；そしてなお更に好ましくは全てがフルオロである）で部分的に置換されている。
ある特に好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、又はアルコキシアルコキシである。それぞれのこのような置換基は、今度は、トリハロメチル、好ましくはトリクロロメチル又はトリフルオロメチル、そして更に好ましくはトリフルオロメチルで部分的に置換されている。このような化合物の特に好ましい例は、以下の式：
Figure 2005537228
Figure 2005537228
Figure 2005537228
Figure 2005537228
を含む。
ある特に好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３は、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ置換アルコキシアルキル、又はハロ置換アルコキシアルコキシ（好ましくはフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、フルオロ置換アルコキシアルキル、フルオロ置換アルコキシアルコキシ、クロロアルキル、クロロアルコキシ、クロロ置換アルコキシアルキル、又はクロロ置換アルコキシアルコキシ；そして更に好ましくはフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、フルオロ置換アルコキシアルキル、又はフルオロ置換アルコキシアルコキシ）である。それぞれのこのような置換基は、今度は、トリハロメチル、トリクロロメチル又はトリフルオロメチルで、そして更に好ましくはトリフルオロメチルで部分的に置換されている。このような化合物の特に好ましい例は、以下の式：
Figure 2005537228
Figure 2005537228
を含む。
ある特に好ましい態様において、Ｅ３は、少なくとも一つの水素及び少なくとも一つのハロゲン（好ましくはブロモ、クロロ、又はフルオロ；更に好ましくはクロロ又はフルオロ；そしてなお更に好ましくはフルオロ）に結合した炭素原子を含んでなる。このような化合物の特に好ましい例は、以下の式：
Figure 2005537228
Figure 2005537228
を含む。
好ましい態様Ｎｏ．３−Ｂ
ある好ましい態様において：
Ｅ３は、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノの窒素は、アルキル及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている。
Ａ１及びＡ２は、これらが結合している炭素といっしょに、ヘテロシクリル又はカルボシクリルを形成する。ヘテロシクリル及びカルボシクリルは、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換されている。別の方法として、Ａ１及びＡ２は、以下のとおりに独立に選択され：
Ａ１は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、又はヘテロシクリルアルキルチオアルキルである。いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され；そして
Ａ２は、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、又はヘテロシクリルアルキルチオアルキルである。いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換されている。
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４に関して：
Ｚ１及びＺ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される。いずれものこのような置換基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
Ｚ２及びＺ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される。ここで：
アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アルキル及びアルコキシは、少なくとも二つの炭素を含んでなり、及び／又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
態様Ｎｏ．３−Ｂの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、Ｙは、水素に結合した炭素である。
ある特に好ましい態様において、Ｙは窒素である。
ある特に好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から独立に選択される。いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換されている。
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｏ−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｈ）−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｒｘ）−である。ここで、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である。
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は単結合である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は−Ｏ−である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ３は、所望により置換されたカルボシクリル又は所望により置換されたカルボシクリルアルキルである。
ある特に好ましい態様において、Ｅ３が所望により置換されたカルボシクリル又は所望により置換されたカルボシクリルアルキルである場合、Ｅ３のカルボシクリル部分はシクロアルキルである。このような化合物の特に好ましい例は、以下の式：
Figure 2005537228
を含む。
ある特に好ましい態様において、Ｅ３が所望により置換されたカルボシクリル又は所望により置換されたカルボシクリルアルキルである場合、Ｅ３のカルボシクリル部分はアリール、そして好ましくはフェニルである。このような化合物の特に好ましい例は、以下の式：
Figure 2005537228
を含む。
ある特に好ましい態様において、Ｅ３は、更に好ましくは所望により置換されたヘテロシクリル又は所望により置換されたヘテロシクリルアルキルである。
ある特に好ましい態様において、Ｅ３が所望により置換されたヘテロシクリルアルキル又は所望により置換されたヘテロシクリルアルキルである場合、Ｅ３のヘテロシクリル部分はヘテロアリールである。
ある特に好ましい態様において、Ｅ３が所望により置換されたヘテロシクリルアルキル又は所望により置換されたヘテロシクリルアルキルである場合、Ｅ３のヘテロシクリル部分はヘテロアリールである。一つのこのような特に好ましい化合物の例は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ｅ３が所望により置換されたヘテロシクリルアルキル又は所望により置換されたヘテロシクリルアルキルである場合、Ｅ３のヘテロシクリル部分はヘテロシクロアルキルである。このような化合物の特に好ましい例は、以下の式：
Figure 2005537228
を含む。
好ましい態様Ｎｏ．３−Ｃ
ある好ましい態様において、Ｅ３は、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、又はアルコキシアルキルチオアルキルである。それぞれのこのような置換基（シアノ以外）は、今度は、一つ又はそれより多いシアノで置換されている。
態様Ｎｏ．３−Ｃの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、Ｙは、水素に結合した炭素である。
ある特に好ましい態様において、Ｙは窒素である。
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｏ−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｈ）−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｒｘ）−である。ここで、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である。
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は単結合である。
ある特に好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３はシアノである。このような化合物の一つの特に好ましい例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
ある特に好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３はシアノアルキルである。このような化合物の特に好ましい例は、以下の式：
Figure 2005537228
を含む。
ある特に好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３はシアノアリールである。このような化合物の一つの特に好ましい例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
好ましい態様Ｎｏ．３−Ｄ
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式（１４９−１）：
Figure 2005537228
に対応する。これらの態様において：
Ｒｘは、Ｒｃ−オキシアルキル、ＲｃＲｃ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、又はカルボシクリルスルホニルである。カルボシクリル並びにカルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルチオ、及びカルボシクリルスルホニルのカルボシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。このような置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノの窒素は、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている。
それぞれのＲｃは、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、及びカルボシクリルスルホニルアルキルからなる群から独立に選択される。カルボシクリル並びにカルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、及びカルボシクリルスルホニルアルキルのカルボシクリルは、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
態様Ｎｏ．３−Ｄの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、Ｙは、水素に結合した炭素である。
ある特に好ましい態様において、Ｙは窒素である。
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は単結合である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は−Ｏ−である。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘは、Ｒｃ−オキシアルキル、ＲｃＲｃ−アミノアルキル、フェニル、フェニルアルキル、又はフェニルスルホニルである。フェニル並びにフェニルアルキル、フェニルオキシ、フェニルオキシアルコキシ、フェニルチオ、及びフェニルスルホニルのフェニルは、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。このような置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている。ここで、それぞれのＲｃは、フェニル、フェニルアルキル、フェニルオキシアルキル、フェニルアルコキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルチオアルケニル、フェニルスルホキシドアルキル、フェニルスルホニル、及びフェニルスルホニルアルキルからなる群から独立に選択される。フェニル並びにフェニルアルキル、フェニルオキシアルキル、フェニルアルコキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルチオアルケニル、フェニルスルホキシドアルキル、フェニルスルホニル、及びフェニルスルホニルアルキルのフェニルは、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、及びニトロソからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（更に好ましくはＣ１−Ｃ２−アルキル）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（更に好ましくはＣ１−Ｃ２−アルコキシ）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（更に好ましくはＣ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル）、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（更に好ましくはＣ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ）からなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されているフェニルである。アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。他方アミノは、二つまでの独立に選択されるＣ１−Ｃ６−アルキル（更に好ましくはＣ１−Ｃ２−アルキル）で所望により置換されている。このような化合物の特に好ましい例は、以下の式：
Figure 2005537228
Figure 2005537228
Figure 2005537228
を含む。
好ましい態様Ｎｏ．３−Ｅ
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式（１５４−１）：
Figure 2005537228
に対応する。これらの態様において：
Ｒｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲｂ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−である。
Ｒｂは、水素又はヒドロキシである。
Ｒｘ２は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Ｒａ−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ＲａＲａ−アミノ、ＲａＲａ−アミノアルキル、ＲａＲａ−アミノアルコキシ、ＲａＲａ−アミノアルキル（Ｒａ）アミノ、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、又はヘテロシクリルオキシアルコキシである。 それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。これらの所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている。
態様Ｎｏ．３−Ｅの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、Ｙは水素に結合した炭素である。
ある特に好ましい態様において、Ｙは窒素である。
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は単結合である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は−Ｏ−である。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘ２は、水素、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールである。ここで、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールは（置換可能な場合）、所望により、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、及びアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。他方、アミノは、アルキル及びアルコキシアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘ２は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールである。ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは（置換可能な場合）、所望により、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ及びアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。あるこのような態様において、Ｒｘ２は、更に好ましくは所望により置換されたヘテロシクロアルキルである。他のこのような態様において、Ｒｘ２は、更に好ましくは所望により置換されたヘテロアリールである。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘ２は、シクロアルキル又はアリールである。シクロアルキル及びアリールは、所望により、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、及びアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。あるこのような態様において、Ｒｘ２は、更に好ましくは所望により置換されたシクロアルキルである。他のこのような態様において、Ｒｘ２は、更に好ましくは所望により置換されたアリール（好ましくはフェニル）である。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘ１は−Ｓ（Ｏ）２−であり、即ち、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。このような化合物の特に好ましい例は、以下の式：
Figure 2005537228
を含む。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘ１は−Ｃ（Ｓ）−であり、即ち、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。このような化合物の一つの特に好ましい例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘ１は−Ｃ（ＮＲｂ）−であり、即ち、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。このような化合物の一つの特に好ましい例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘ１は−Ｃ（Ｏ）−であり、即ち、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。このような化合物の特に好ましい例は、以下の式：
Figure 2005537228
Figure 2005537228
Figure 2005537228
Figure 2005537228
Figure 2005537228
Figure 2005537228
を含む。
好ましい態様Ｎｏ．３−Ｆ
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式（１７１−１）：
Figure 2005537228
に対応する。ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及び−Ｅ２−Ｅ３の少なくとも一つは、ハロゲンである。
態様Ｎｏ．３Ｆの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｏ−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｈ）−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｒｘ）−である。ここで、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は単結合である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は−Ｏ−である。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘは、アルデヒド、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノ（チオカルボニル）、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ３−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−シクロアルキルカルボニル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニルカルボニル、フェニルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシフェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルスルホニル、又はＣ１−Ｃ６−アルコキシヘテロシクリルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望によるアルキル及びアルコキシ置換基は、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。Ｒｘのいずれものアミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルで置換されている。そしてＲｘのいずれものヘテロシクリルは５ないし１０個の環の員数を有し、そして二価の置換が可能な場合、所望により、二つまでのオキソで置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘは、ブチル、メトキシエチル、シクロプロピル、メチルフェニル、フェニルメチル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピリジニルメチルである。
ある特に好ましい態様において、Ｅ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ９−アルキル、Ｃ１−Ｃ９−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ９−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクリル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシヘテロシクリルからなる群から選択される。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン及びシアノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。Ｅ３のいずれものヘテロシクリルは、５ないし１０個の環の員数を有し、そして二価の置換が可能な場合、二つまでのオキソで所望により置換されている。
ある特に好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３は、ブチル、ペンチル、エトキシ、プロポキシ、メトキシエトキシ、シクロブチルオキシ、ブトキシ、トリフルオロメチルプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、及びフェニルからなる群から選択される。
ある特に好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３はハロゲンである。このような化合物の一つの特に好ましい例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の少なくとも一つは、ハロゲンである。あるこのような態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、水素及びハロゲン（好ましくはブロモ、クロロ又はフルオロ；更に好ましくはクロロ又はフルオロ；そして最も好ましくはフルオロ）からなる群から独立に選択される。
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の三つは水素であり；そしてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の一つはハロゲン（好ましくはブロモ、クロロ又はフルオロ；更に好ましくはクロロ又はフルオロ；そして最も好ましくはフルオロ）である。
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応し、式中、Ｚ１はハロゲンである。特に好ましい化合物の例は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応するもののようなテトラヒドロフラニル化合物を含む。特に好ましい化合物の例は、更に構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応するもののようなピペリジン化合物をも含む。
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応し、式中、Ｚ２はハロゲンである。特に好ましい化合物の例は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する化合物のようなヘテロシクロアルキル化合物を含む。特に好ましい化合物の例は、更に構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応するもののようなテトラヒドロピラニル化合物をも含む。特に好ましい化合物の例は、更に構造的に以下の式：
Figure 2005537228
Figure 2005537228
に対応するもののようなピペリジニル化合物をも含む。
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の二つは水素であり；そしてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の二つはハロゲン（好ましくはブロモ、クロロ又はフルオロ；更に好ましくはクロロ又はフルオロ；そして最も好ましくはフルオロ）である。
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応し、式中、Ｚ１及びＺ２はハロゲンから独立に選択される。
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応し、式中、Ｚ１及びＺ３はハロゲンから独立に選択される。
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応し、式中、Ｚ２及びＺ４はハロゲンから独立に選択される。このような化合物の一つの特に好ましい例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
好ましい態様Ｎｏ．３−Ｇ
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式（２０９−１）：
Figure 2005537228
に対応する。これらの態様において：
Ｅ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、又は−Ｃ（ＮＯＨ）−である。
Ｅ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノの窒素は、アルキル及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている。
態様Ｎｏ．３−Ｇの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｏ−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｈ）−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｒｘ）−である。ここで、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である。
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ３は、水素、Ｃ１−Ｃ９−アルキル、Ｃ１−Ｃ９−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ９−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクリル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシヘテロシクリルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン及びシアノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。そしてＥ３のいずれものヘテロシクリルは、５ないし１０個の環の員数を有し、そして二価の置換が可能な場合、二つまでのオキソで所望により置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は、好ましくは−Ｓ−である。特に好ましい化合物の例は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する化合物を含む。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は、好ましくは−Ｓ（Ｏ）２−である。このような化合物の一つの特に好ましい例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−である。特に好ましい化合物の例は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する化合物を含む。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は、好ましくは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−である。このような化合物の一つの特に好ましい例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である。このような化合物の一つの特に好ましい例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
好ましい態様Ｎｏ．３−Ｈ
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式（２２３−１）：
Figure 2005537228
に対応する。この態様において、Ｅ３は、ハロゲン、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、アルキル及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている。
態様Ｎｏ．３−Ｈの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｏ−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｈ）−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｒｘ）−である。ここで、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルによって置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である。
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は単結合である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ３はアルコキシアルキルである。あるこのような態様において、−Ｅ２−Ｅ３はアルコキシアルキルである。特に好ましい化合物の例は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する化合物を含む。
好ましい態様Ｎｏ．３−Ｉ
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式（２２７−１）：
Figure 2005537228
に対応する。
態様Ｎｏ．３−Ｉの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｏ−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｈ）−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｒｘ）−である。ここで、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルによって置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−である。
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。
特に好ましい化合物の例は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する化合物である。
好ましい態様Ｎｏ．３−Ｊ
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式（２２７−２）：
Figure 2005537228
に対応する。
態様Ｎｏ．３−Ｊの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｏ−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｈ）−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｒｘ）−である。ここで、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルによって置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−である。
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。
特に好ましい化合物の例は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する化合物である。
好ましい態様Ｎｏ．３−Ｋ
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式（２３２−１）：
Figure 2005537228
に対応する。ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の少なくとも一つは水素ではない。
好ましい態様Ｎｏ．３−Ｋの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｏ−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｈ）−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｒｘ）−である。ここで、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルによって置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−である。
特に好ましい化合物の例は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
からなる選択される式に対応する化合物を含む。
好ましい態様Ｎｏ．３−Ｌ
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式（２３５−１）：
Figure 2005537228
に対応する。この態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、カルボシクリルを形成し、これは、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で所望により置換されている。
態様Ｎｏ．３−Ｌの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は単結合である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は−Ｏ−である。
ある特に好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、置換されていないカルボシクリルを形成する。
ある特に好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で所望により置換されているシクロアルケニルを形成する。
ある特に好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、置換されていないシクロアルケニルを形成する。
ある特に好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で所望により置換されているシクロアルキルを形成する。
ある特に好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、置換されていないシクロアルキルを形成する。
ある特に好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で所望により置換されているシクロプロピルを形成する。
ある特に好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、置換されていないシクロプロピルを形成する。特に好ましい化合物の一つの例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
ある特に好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で所望により置換されているシクロブチルを形成する。
ある特に好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、置換されていないシクロブチルを形成する。
ある特に好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で所望により置換されているシクロペンチルを形成する。
ある特に好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、置換されていないシクロペンチルを形成する。特に好ましい化合物の一つの例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
ある特に好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で所望により置換されているシクロヘキシルを形成する。
ある特に好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は（これらが結合している炭素といっしょに）、置換されていないシクロヘキシルを形成する。
好ましい態様Ｎｏ．３−Ｍ
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式（２３９−１）：
Figure 2005537228
に対応する。この態様において、Ｅ３はアルキル又はアルコキシアルキルである。
態様Ｎｏ．３−Ｍの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は単結合である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は−Ｏ−である。
特に好ましい化合物の例は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する化合物を含む。
好ましい態様Ｎｏ．３−Ｎ
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式（２４３−１）：
Figure 2005537228
に対応する。この態様において、Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である。
態様Ｎｏ．３−Ｎの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は単結合である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は−Ｏ−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｓ−である。特に好ましい化合物の一つの例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｓ（Ｏ）−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｓ（Ｏ）２−である。特に好ましい化合物の一つの例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
好ましい態様Ｎｏ．３−Ｏ
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式（２４８−１）：
Figure 2005537228
に対応する。この態様において：
Ｒｘは、Ｒｃ−オキシアルキル、ＲｃＲｃ−アミノアルキル、ＲｃＲｃ−アミノスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。これらの所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキル置換基で置換されている。
それぞれのＲｃは、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、及びヘテロシクリルスルホニルアルキルからなる群から独立に選択される。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。
好ましい態様Ｎｏ．３−Ｏの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は単結合である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は−Ｏ−である。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘは、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルスルホニル、又はＣ１−Ｃ６−アルコキシヘテロシクリルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。それぞれの所望によるアルキル及びアルコキシは、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。更に、Ｒｘのいずれものヘテロシクリルは、５ないし１０個の環の員数を有し、そして二価の置換が可能な場合、所望により、二つまでのオキソで置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロアリールである。それぞれの所望によるアルキル又はアルコキシは、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換された５員のヘテロアリールである。それぞれの所望によるアルキル又はアルコキシは、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。特に好ましい化合物の例は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する化合物を含む。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換された６員のヘテロアリールである。それぞれの所望によるアルキル又はアルコキシは、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換された６員のヘテロアリールである。それぞれの所望によるアルキル又はアルコキシは、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。更に、Ｒｘのヘテロアリールは、１又は２個の窒素の環の員数を有し、残りの環の員数は炭素である。特に好ましい化合物の例は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
Figure 2005537228
Figure 2005537228
に対応する化合物を含む。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換された９又は１０員のヘテロアリールである。それぞれの所望によるアルキル又はアルコキシは、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。特に好ましい化合物の例は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する化合物を含む。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである。それぞれの所望によるアルキル又はアルコキシは、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである。それぞれの所望によるアルキル又はアルコキシは、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。更に、ヘテロシクロアルキルアルキルのヘテロシクロアルキルは、５個の環の員数を有する。特に好ましい化合物の一つの例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである。それぞれの所望によるアルキル又はアルコキシは、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。更に、ヘテロシクロアルキルアルキルのヘテロシクロアルキルは、６個の環の員数を有する。特に好ましい化合物の例は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する化合物を含む。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロアリールアルキルである。それぞれの所望によるアルキル又はアルコキシは、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロアリールアルキルである。それぞれの所望によるアルキル又はアルコキシは、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。更に、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリールは、５個の環の員数を有する。特に好ましい化合物の例は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する化合物を含む。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロアリールアルキルである。それぞれの所望によるアルキル又はアルコキシは、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。更に、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリールは、６個の環の員数を有する。特に好ましい化合物の例は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する化合物を含む。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロアリールアルキルである。それぞれの所望によるアルキル又はアルコキシは、今度は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている。更に、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリールは、９ないし１０個の環の員数を有する。特に好ましい化合物の例は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する化合物を含む。
好ましい態様Ｎｏ．３−Ｐ
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
の一つに対応する。これらの態様において：
Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、シクロアルキルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノの窒素は、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている。
Ｒｃは、水素、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、又はアルコキシアルキルアミノアルキルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は：
いずれもの置換可能な炭素において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で；そして
いずれもの置換可能な窒素において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、所望により置換されている。
態様Ｎｏ．３−Ｐの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は単結合である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は−Ｏ−である。
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
特に好ましい化合物の一つの例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘは、アルキル、アルキニル、アミノアルキル、シクロアルキル、アリール、又はシクロアルキルアルキルである。それぞれのこのような置換基は、所望により、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで置換されている。更に、アミノアルキルの窒素は、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘは、アリールである。特に好ましい化合物の一つの例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
ある特に好ましい態様において、Ｒｘは、ハロアルキル、アルキニル、アミノアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルである。アミノアルキルの窒素は、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている。特に好ましい化合物の例は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
の一つに対応する化合物を含む。
好ましい態様Ｎｏ．３−Ｑ
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。これらの態様において：
Ｅ３は、ハロアルキルである。
Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノの窒素は、二つまでの独立に選択されるアルキルによって置換されている。
態様Ｎｏ．３−Ｑの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は単結合である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は−Ｏ−である。
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
特に好ましい化合物の例は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
の一つに対応する化合物を含む。
好ましい態様Ｎｏ．３−Ｒ
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。ここで、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルによって置換されている。
態様Ｎｏ．３−Ｒの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。
特に好ましい化合物の例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
好ましい態様Ｎｏ．３−Ｓ
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
の一つに対応する。ここで、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルによって置換されている。
態様Ｎｏ．３−Ｓの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。
特に好ましい化合物の一つの例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
好ましい態様Ｎｏ．３−Ｔ
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
の一つに対応する。ここで、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルによって置換されている。
態様Ｎｏ．３−Ｔの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。
特に好ましい化合物の一つの例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
好ましい態様Ｎｏ．３−Ｕ
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
の一つに対応する。ここで、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルによって置換されている。
態様Ｎｏ．３−Ｕの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。
特に好ましい化合物の一つの例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
好ましい態様Ｎｏ．３−Ｖ
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
の一つに対応する。ここで、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルによって置換されている。
態様Ｎｏ．３−Ｖの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。
特に好ましい化合物の一つの例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
好ましい態様Ｎｏ．３−Ｗ
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
の一つに対応する。ここで、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルによって置換されている。
態様Ｎｏ．３−Ｗの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。
特に好ましい化合物の一つの例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
好ましい態様Ｎｏ．３−Ｘ
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
の一つに対応する。ここで、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルによって置換されている。
態様Ｎｏ．３−Ｘの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。
特に好ましい化合物の一つの例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
好ましい態様Ｎｏ．３−Ｙ
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
の一つに対応する。ここで、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルによって置換されている。
態様Ｎｏ．３−Ｙの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。
特に好ましい化合物の一つの例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
好ましい態様Ｎｏ．３−Ｚ
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
の一つに対応する。ここで、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルによって置換されている。
態様Ｎｏ．３−Ｚの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。
特に好ましい化合物の一つの例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
好ましい態様Ｎｏ．３−ＡＡ
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
の一つに対応する。ここで、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルによって置換されている。
態様Ｎｏ．３−ＡＡの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。
特に好ましい化合物の一つの例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
好ましい態様Ｎｏ．３−ＢＢ
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
の一つに対応する。ここで、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルによって置換されている。
態様Ｎｏ．３−ＢＢの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。
特に好ましい化合物の一つの例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
好ましい態様Ｎｏ．３−ＣＣ
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
の一つに対応する。これらの態様において：
Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、シクロアルキルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルによって置換されている。
それぞれのＲａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択される。それぞれのこのような置換基は、所望により：
いずれもの置換可能な炭素において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で；そして
いずれもの置換可能なアミノの窒素において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている。
態様Ｎｏ．３−ＣＣの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。
特に好ましい化合物の一つの例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
好ましい態様Ｎｏ．３−ＤＤ
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式（２８９−１）：
Figure 2005537228
に対応する。これらの態様において：
Ａ１及びＡ２は、これらが結合している炭素といっしょに、ヘテロシクリル又はカルボシクリルを形成する。ヘテロシクリル及びカルボシクリルは、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換されている。別の方法として、Ａ１及びＡ２は、以下のとおりに独立に選択され：
Ａ１は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、又はヘテロシクリルアルキルチオアルキルである。いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換されている。
Ａ２は、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、又はヘテロシクリルアルキルチオアルキルである。いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換されている。
Ｅ２は：−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、及び−Ｃ（ＮＯＨ）−からなる群から選択される。
Ｅ３は、３個より多い炭素原子を含んでなる。更に、Ｅ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。それぞれのこのような置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基は、今度は所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
態様Ｎｏ．３−ＤＤの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から独立に選択される。いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換されている。
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｏ−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｈ）−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｒｘ）−である。ここで、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルによって置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である。
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は−Ｏ−である。
ある特に好ましい態様において、−Ｅ２−Ｅ３はアルコキシである。
特に好ましい化合物の例は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
の一つに対応する化合物を含む。
好ましい態様Ｎｏ．３−ＥＥ
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式（２９３−１）：
Figure 2005537228
に対応する。これらの態様において：
Ａ１及びＡ２は、これらが結合している炭素といっしょに、ヘテロシクリル又はカルボシクリルを形成する。ヘテロシクリル及びカルボシクリルは、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換されている。別の方法として、Ａ１及びＡ２は、以下のとおりに独立に選択され：
Ａ１は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、又はヘテロシクリルアルキルチオアルキルである。いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換されている。
Ａ２は、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルでからなる群から選択される。いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換されている。
Ｅ３は、少なくとも２個の炭素原子を含んでなる。更に、Ｅ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。それぞれのこのような置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基は、今度は所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
それぞれのＲａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択される。それぞれのこのような置換基は、今度は：
いずれもの置換可能な炭素において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で；そして
いずれもの置換可能なアミノの窒素において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている。
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４に関して：
Ｚ１及びＺ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される。いずれものこのような置換基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
Ｚ２及びＺ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される。ここで：
アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アルキル及びアルコキシは、少なくとも二つの炭素を含んでなり、及び／又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
態様Ｎｏ．３−ＥＥの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、Ａ１及びＡ２は、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から独立に選択される。いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換されている。
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｏ−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｈ）−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｒｘ）−である。ここで、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルによって置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。それぞれのこのような置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような所望による置換基は、今度は所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。
ある特に好ましい態様において、−Ｅ３はアルキルである。
特に好ましい化合物の一つの例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
好ましい態様Ｎｏ．３−ＦＦ
ある好ましい態様において、Ｅ３はペルハロアルキルであり、そして少なくとも二つの炭素原子を含んでなる。
態様Ｎｏ．３−ＦＦの特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、
ある特に好ましい態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は水素である。
ある特に好ましい態様において、Ｙは窒素である。
ある特に好ましい態様において、Ｙは水素に結合した炭素である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は−Ｏ−である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ３はペルフルオロアルキルである。
特に好ましい化合物の一つの例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
好ましい態様Ｎｏ．４
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式（３０２−１）：
Figure 2005537228
に対応する。これらの態様において：
Ｅ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＯＨ）−、又は単結合である。
Ｅ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。このような所望による置換基は、今度は所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
態様Ｎｏ．４の特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｏ−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｈ）−である。
ある特に好ましい態様において、Ａは−Ｎ（Ｒｘ）−である。ここで、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルスルホニルである。それぞれのこのような置換基は（置換可能な場合）、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。このような所望による置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシは、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルによって置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は単結合である。
特に好ましい化合物の一つの例は、以下の式：
Figure 2005537228
である。
好ましい態様Ｎｏ．５
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式（３０７−１）：
Figure 2005537228
に対応する。これらの態様において：
Ｅ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたアルキルである。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。
Ｅ２は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、又は−Ｃ（ＮＯＨ）−である。
Ｅ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。いずれもの置換可能な数のこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。このような所望による置換基は、今度は所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
態様Ｎｏ．５の特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、Ｙは窒素である。
ある特に好ましい態様において、Ｙは水素に結合した炭素である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ１はアルキルである。
ある特に好ましい態様において、Ｅ１はメチルである。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は−Ｏ−である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ３は、アルキル又はカルボシクリルアルキルである。アルキル又はカルボシクリルアルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。所望によるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキル置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ｅ３は、ハロゲンで部分的に置換されたアルキルである。このような化合物の例は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
の一つに対応するものを含む。
ある特に好ましい態様において、Ｅ３は、少なくとも一つの水素及び少なくとも一つのハロゲンに結合した炭素を含んでなるアルキルである。このような化合物の例は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
の一つに対応するものを含む。
ある特に好ましい態様において、Ｅ３はフェニルアルキルである。ここでフェニルアルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。所望によるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキル置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。このような化合物の例は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
の一つに対応するものを含む。
好ましい態様Ｎｏ．６
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式（３３９−１）：
Figure 2005537228
に対応する。これらの態様において、Ｅ３は、アルケニル又はアルキニルである。アルケニル及びアルキニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。このような所望による置換基は、今度は所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
態様Ｎｏ．６の特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、Ｙは窒素である。
ある特に好ましい態様において、Ｙは、水素に結合した炭素である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ３はアルケニルである。このような化合物の例は、構造的に以下の式：
Figure 2005537228
の一つに対応するものを含む。
好ましい態様Ｎｏ．７
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式（３４２−１）：
Figure 2005537228
に対応する。これらの態様において：
−Ｅ１−Ｅ２は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＯＨ）−、又はアルキルである。アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。所望によるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノ置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていている。
Ｅ３は、少なくとも５個の炭素原子を含んでなり、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、又はアミノアルキルである。いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。このような所望による置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。
態様Ｎｏ．７の特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、Ｙは窒素である。
ある特に好ましい態様において、Ｙは、水素に結合した炭素である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ３はＣ６−Ｃ１２−アルキルである。
ある特に好ましい態様において、−Ｅ１−Ｅ２はアルキルである。
ある特に好ましい態様において、−Ｅ１−Ｅ２はメチルである。特に好ましい化合物の一つの例は、以下の式
Figure 2005537228
である。
ある特に好ましい態様において、Ｅ１−Ｅ２は−Ｏ−である。特に好ましい化合物の一つの例は、以下の式
Figure 2005537228
である。
好ましい態様Ｎｏ．８
ある好ましい態様において、化合物は、構造的に以下の式（３６０−１）：
Figure 2005537228
に対応する。これらの態様において：
Ｅ１は、−Ｅ１Ａ−Ｅ１Ｂである。
Ｅ１Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＯＨ）−、又は単結合である。
Ｅ１Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロシクリルアルキルである。いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
Ｅ２は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＯＨ）−、又は単結合である。
Ｅ３は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。いずれものこのような置換基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルからからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。そしていずれものこのような所望による置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。
態様Ｎｏ．８の特に好ましい態様
ある特に好ましい態様において、Ｙは窒素である。
ある特に好ましい態様において、Ｙは、水素に結合した炭素である。
ある特に好ましい態様において、化合物は、以下の式（３６１−１）：
Figure 2005537228
に対応する。
ある特に好ましい態様において、Ｅ１は、ピラジニル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、ピリミジル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、ピリダジニル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、フラニル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、チエニル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、ピロリル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、イミダゾリル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、ピラゾリル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、トリアゾリル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、オキサゾリル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、イソオキサゾリル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、チアゾリル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、イソチアゾリル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、チオジアゾリル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、オキサチアゾリル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、オキサジアゾリル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、オキサチオリル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、ピラニル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、ピリジニル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、トリアジニル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、テトラゾリル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、オキサジニル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、アゼピニル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、ジアゼピニル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、ピラジニル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、ピリミジル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、ピリダジニル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、フラニル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、チエニル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、ピロリル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、ピラゾリル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、トリアゾリル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、オキサゾリル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、イソオキサゾリル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、チアゾリル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、イソチアゾリル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、チオジアゾリル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、オキサチアゾリル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ オキサジアゾリル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、オキサチオリル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、ピラニル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、ピリジニル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、トリアジニル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、テトラゾリル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、オキサジニル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、アゼピニル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、又はジアゼピニル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシである。それぞれのこのような置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。それぞれのこのような置換基は、今度は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。
ある特に好ましい態様において、Ｅ１は、ピラジニル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、ピリミジニル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、ピリダジニル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、フラニル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、チエニル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、ピロリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、イミダゾリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、ピラゾリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、トリアゾリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、オキサゾリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、イソオキサゾリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、チアゾリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、イソチアゾリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、チオジアゾリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、オキサチアゾリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、オキサジアゾリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、オキサチオリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、ピラニル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、ピリジニル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、トリアジニル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、テトラゾリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、オキサジニル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、アゼピニル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、ジアゼピニル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、ピラジニル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、ピリミジニル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、ピリダジニル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、フラニル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、チエニル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ ピロリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、イミダゾリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、ピラゾリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、トリアゾリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、オキサゾリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、イソオキサゾリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、チアゾリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、イソチアゾリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、チオジアゾリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、オキサチアゾリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、オキサジアゾリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、オキサチオリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、ピラニル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、ピリジニル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、トリアジニル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、テトラゾリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、オキサジニル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、アゼピニル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、又はジアゼピニル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシである。
ある特に好ましい態様において、Ｅ１は、オキサジアゾリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、テトラゾリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、オキサジアゾリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、又はテトラゾリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシである。
ある特に好ましい態様において、Ｅ２は単結合である。
特に好ましい化合物の例は、以下の式：
Figure 2005537228
を含む。
他の特に好ましい化合物は、以下の式：
Figure 2005537228
を含む。
Ａ−２．好ましい選択性
ヒドロキサム酸化合物又は塩は、好ましくは、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、又はＭＭＰ−１３に対するその阻害活性より実質的に少ないＭＭＰ−１又はＭＭＰ−１４に対する阻害活性を有する。換言すれば、ヒドロキサム酸又は塩は、好ましくは、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４の少なくとも一つに対するその阻害定数の約０．１倍より大きくないＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、及びＭＭＰ−１３の少なくとも一つに対する阻害定数（Ｋｉ）を有する。化合物又はその塩の阻害定数は、以下の実施例２８−５４に記載するＫｉアッセイのようなｉｎ ｖｉｔｒｏの阻害アッセイを使用して決定することができる。
ある特に好ましい態様において、ヒドロキサム酸化合物又は塩は、好ましくは、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４の片方又は両方に対するそのＫｉの約０．１倍より大きくない（更に好ましくは約０．０１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．００１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．０００１倍より大きくない、そしてなお、なお更に好ましくは約０．００００１倍より大きくない）ＭＭＰ−２に対するＫｉを有する。
ある特に好ましい態様において、ヒドロキサム酸化合物又は塩は、好ましくは、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４の片方又は両方に対するそのＫｉの約０．１倍より大きくない（更に好ましくは約０．０１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．００１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．０００１倍より大きくない、そしてなお、なお更に好ましくは約０．００００１倍より大きくない）ＭＭＰ−９に対するＫｉを有する。このような選択性の特性が、例えば、ニトロソ化又は酸化ストレスに関連する中枢神経系の病理学的症状を治療する場合、しばしば特に好ましいと信じられる。このような病理学的症状は、例えば、脳虚血、卒中、又は他の神経変性の疾病であることができる。
ある特に好ましい態様において、ヒドロキサム酸化合物又は塩は、好ましくは、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４の片方又は両方に対するそのＫｉの約０．１倍より大きくない（更に好ましくは約０．０１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．００１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．０００１倍より大きくない、そしてなお、なお更に好ましくは約０．００００１倍より大きくない）ＭＭＰ−１３に対するＫｉを有する。このような選択性の特性が、例えば、心臓血管性の症状又は関節炎を治療する場合、しばしば特に好ましいと信じられる。
ある特に好ましい態様において、ヒドロキサム酸化合物又は塩は、好ましくは、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４の片方又は両方に対するそのＫｉの約０．１倍より大きくない（更に好ましくは約０．０１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．００１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．０００１倍より大きくない、そしてなお、なお更に好ましくは約０．００００１倍より大きくない）ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９に対するＫｉを有する。このような選択性の特性が、例えば、癌、心臓血管性の症状又は眼科的症状を治療する場合、しばしば特に好ましいと信じられる。
ある特に好ましい態様において、ヒドロキサム酸化合物又は塩は、好ましくは、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４の片方又は両方に対するそのＫｉの約０．１倍より大きくない（更に好ましくは約０．０１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．００１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．０００１倍より大きくない、そしてなお、なお更に好ましくは約０．００００１倍より大きくない）ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、及びＭＭＰ−１３の全てに対するＫｉを有する。このような選択性の特性が、例えば、癌、心臓血管性の症状、関節炎、又は眼科的症状を治療する場合、しばしば特に好ましいと信じられる。
ある特に好ましい態様において、ヒドロキサム酸化合物又は塩は、好ましくは、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４の両方に対するそのＫｉの約０．１倍より大きくない（更に好ましくは約０．０１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．００１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．０００１倍より大きくない、そしてなお、なお更に好ましくは約０．００００１倍より大きくない）ＭＭＰ−２に対するＫｉを有する。
ある特に好ましい態様において、ヒドロキサム酸化合物又は塩は、好ましくは、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４の両方に対するそのＫｉの約０．１倍より大きくない（更に好ましくは約０．０１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．００１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．０００１倍より大きくない、そしてなお、なお更に好ましくは約０．００００１倍より大きくない）ＭＭＰ−９に対するＫｉを有する。このような選択性の特性が、例えば、ニトロソ化又は酸化ストレスに関連する中枢神経系の病理学的症状を治療する場合、しばしば特に好ましいと信じられる。このような病理学的症状は、例えば、脳虚血、卒中、又は他の神経変性の疾病であることができる。
ある特に好ましい態様において、ヒドロキサム酸化合物又は塩は、好ましくは、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４の両方に対するそのＫｉの約０．１倍より大きくない（更に好ましくは約０．０１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．００１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．０００１倍より大きくない、そしてなお、なお更に好ましくは約０．００００１倍より大きくない）ＭＭＰ−１３に対するＫｉを有する。このような選択性の特性が、例えば、心臓血管性の症状又は関節炎を治療する場合、しばしば特に好ましいと信じられる。
ある特に好ましい態様において、ヒドロキサム酸化合物又は塩は、好ましくは、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４の両方に対するそのＫｉの約０．１倍より大きくない（更に好ましくは約０．０１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．００１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．０００１倍より大きくない、そしてなお、なお更に好ましくは約０．００００１倍より大きくない）ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９に対するＫｉを有する。このような選択性の特性が、例えば、癌、心臓血管性の症状、又は眼科的症状を治療する場合、しばしば特に好ましいと信じられる。
ある特に好ましい態様において、ヒドロキサム酸化合物又は塩は、好ましくは、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４の両方に対するそのＫｉの約０．１倍より大きくない（更に好ましくは約０．０１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．００１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．０００１倍より大きくない、そしてなお、なお更に好ましくは約０．００００１倍より大きくない）ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９及びＭＭＰ−１３の全てに対するＫｉを有する。このような選択性の特性が、例えば、癌、心臓血管性の症状、関節炎、又は眼科的症状を治療する場合、しばしば特に好ましいと信じられる。
ヒドロキサム酸化合物又は塩の活性及び選択性は、別の方法として以下の実施例２８−５４中に記載されるＩＣ５０アッセイのような、ｉｎ ｖｉｔｒｏのＩＣ５０アッセイを使用して決定することができる。この場合、ヒドロキサム酸化合物又は塩は、好ましくは、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４の少なくとも一つに対するＩＣ５０値の約０．１倍より大きくないＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、及びＭＭＰ−１３の少なくとも一つに対するＩＣ５０値を有する。
ある特に好ましい態様において、ヒドロキサム酸化合物又は塩は、好ましくは、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４の片方又は両方に対するそのＩＣ５０値の約０．１倍より大きくない（更に好ましくは約０．０１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．００１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．０００１倍より大きくない、そしてなお、なお更に好ましくは約０．００００１倍より大きくない）ＭＭＰ−２に対するＩＣ５０値を有する。
ある特に好ましい態様において、ヒドロキサム酸化合物又は塩は、好ましくは、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４の片方又は両方に対するそのＩＣ５０値の約０．１倍より大きくない（更に好ましくは約０．０１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．００１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．０００１倍より大きくない、そしてなお、なお更に好ましくは約０．００００１倍より大きくない）ＭＭＰ−９に対するＩＣ５０値を有する。このような選択性の特性が、例えば、ニトロソ化又は酸化ストレスに関連する中枢神経系の病理学的症状を治療する場合、しばしば特に好ましいと信じられる。このような病理学的症状は、例えば、脳虚血、卒中、又は他の神経変性の疾病であることができる。
ある特に好ましい態様において、ヒドロキサム酸化合物又は塩は、好ましくは、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４の片方又は両方に対するそのＩＣ５０値の約０．１倍より大きくない（更に好ましくは約０．０１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．００１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．０００１倍より大きくない、そしてなお、なお更に好ましくは約０．００００１倍より大きくない）ＭＭＰ−１３に対するＩＣ５０値を有する。このような選択性の特性が、例えば、心臓血管性の症状又は関節炎を治療する場合、しばしば特に好ましいと信じられる。
ある特に好ましい態様において、ヒドロキサム酸化合物又は塩は、好ましくは、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４の片方又は両方に対するそのＩＣ５０値の約０．１倍より大きくない（更に好ましくは約０．０１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．００１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．０００１倍より大きくない、そしてなお、なお更に好ましくは約０．００００１倍より大きくない）ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９に対するＩＣ５０値を有する。このような選択性の特性が、例えば、癌、心臓血管性の症状又は眼科的症状を治療する場合、しばしば特に好ましいと信じられる。
ある特に好ましい態様において、ヒドロキサム酸化合物又は塩は、好ましくは、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４の片方又は両方に対するそのＩＣ５０値の約０．１倍より大きくない（更に好ましくは約０．０１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．００１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．０００１倍より大きくない、そしてなお、なお更に好ましくは約０．００００１倍より大きくない）ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９及びＭＭＰ−１３の全てに対するＩＣ５０値を有する。このような選択性の特性が、例えば、癌、心臓血管性の症状、関節炎又は眼科的症状を治療する場合、しばしば特に好ましいと信じられる。
ある特に好ましい態様において、ヒドロキサム酸化合物又は塩は、好ましくは、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４の両方に対するそのＩＣ５０値の約０．１倍より大きくない（更に好ましくは約０．０１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．００１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．０００１倍より大きくない、そしてなお、なお更に好ましくは約０．００００１倍より大きくない）ＭＭＰ−２に対するＩＣ５０値を有する。
ある特に好ましい態様において、ヒドロキサム酸化合物又は塩は、好ましくは、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４の両方に対するそのＩＣ５０値の約０．１倍より大きくない（更に好ましくは約０．０１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．００１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．０００１倍より大きくない、そしてなお、なお更に好ましくは約０．００００１倍より大きくない）ＭＭＰ−９に対するＩＣ５０値を有する。このような選択性の特性が、例えば、ニトロソ化又は酸化ストレスに関連する中枢神経系の病理学的症状を治療する場合、しばしば特に好ましいと信じられる。このような病理学的症状は、例えば、脳虚血、卒中、又は他の神経変性の疾病であることができる。
ある特に好ましい態様において、ヒドロキサム酸化合物又は塩は、好ましくは、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４の両方に対するそのＩＣ５０値の約０．１倍より大きくない（更に好ましくは約０．０１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．００１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．０００１倍より大きくない、そしてなお、なお更に好ましくは約０．００００１倍より大きくない）ＭＭＰ−１３に対するＩＣ５０値を有する。このような選択性の特性が、例えば、心臓血管性の症状又は関節炎を治療する場合、しばしば特に好ましいと信じられる。
ある特に好ましい態様において、ヒドロキサム酸化合物又は塩は、好ましくは、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４の両方に対するそのＩＣ５０値の約０．１倍より大きくない（更に好ましくは約０．０１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．００１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．０００１倍より大きくない、そしてなお、なお更に好ましくは約０．００００１倍より大きくない）ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９に対するＩＣ５０値を有する。このような選択性の特性が、例えば、癌、心臓血管性の症状、又は眼科的症状を治療する場合、しばしば特に好ましいと信じられる。
ある特に好ましい態様において、ヒドロキサム酸化合物又は塩は、好ましくは、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４の両方に対するそのＩＣ５０値の約０．１倍より大きくない（更に好ましくは約０．０１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．００１倍より大きくない、なお更に好ましくは約０．０００１倍より大きくない、そしてなお、なお更に好ましくは約０．００００１倍より大きくない）ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９及びＭＭＰ−１３の全てに対するＩＣ５０値を有する。このような選択性の特性が、例えば、癌、心臓血管性の症状、関節炎、又は眼科的症状を治療する場合、しばしば特に好ましいと信じられる。
Ｂ．本発明の化合物の塩
本発明の化合物は、無機又は有機酸から誘導される塩の形態で使用することができる。特定の化合物にもよるが、化合物の塩は、異なる温度及び湿度における向上された医薬的安定性、或いは水又は油中の所望する溶解度のような一つ又はそれより多い塩の物理的特性のために好都合であることができる。ある場合、化合物の塩は、化合物の単離、精製、及び／又は分割における補助として使用することができる。
塩を患者に投与することを意図する場合（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏの状況で使用されるとは対照的に）、塩は、好ましくは医薬的に受容可能である。医薬的に受容可能な塩は、遊離酸又は遊離塩基のアルカリ金属塩を形成するために、及び付加塩を形成するために使用される塩を含む。一般的に、これらの塩は、典型的には本発明の化合物で慣用的な手段によって、例えば、適当な酸又は塩基を化合物と反応させることによって調製することができる。
本発明の化合物の医薬的に受容可能な酸付加塩は、無機又は有機酸から調製することができる。適した無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸を含む。適した有機酸は、一般的に、例えば、有機酸の脂肪族、脂環族、芳香族、芳香脂肪族、ヘテロシクリル、カルボン酸、及びスルホン酸の群を含む。適した有機酸の具体的な例は、アセテート、トリフルオロアセテート、フォルメート、プロピオネート、スクシネート、グリコレート、グルコネート、ジグルコネート、ラクテート、マレート、酒石酸、シトレート、アスコルベート、グルクロネート、マレエート、フマレート、ピルベート、アスパルテート、グルタメート、ベンゾエート、アントラニル酸、メシレート、ステアレート、サリチレート、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、フェニルアセテート、マンデレート、エンボネート（ｅｍｂｏｎａｔｅ）（パモエート）、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、パントテネート、トルエンスルホネート、２−ヒドロキシエタンスルホネート、スファニレート、シクロヘキシルアミノスルホネート、アルゲン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、ｂ−ヒドロキシ酪酸、ガラクタレート、ガラクツロネート、アジペート、アルギネート、ビスルフェート、ブチレート、カンホレート、カンフルスルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ドデシルスルフェート、グリコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ニコチネート、２−ナフタレンスルホネート、オキサレート、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、チオシアネート、トシレート、及びウンデカノエートを含む。
本発明の化合物の医薬的に受容可能な塩基付加塩は、例えば、金属塩及び有機塩を含む。好ましい金属塩は、アルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩、及び他の生理的に受容可能な金属塩を含む。このような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から製造することができる。好ましい有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、及びプロカインのような第三アミン及び第四アミン塩から製造することができる。塩基性窒素含有基は、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）、等のような薬剤で第四化合物化することができる。
本発明の化合物の特に好ましい塩は、塩酸（ＨＣｌ）塩及びトリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯＯＨ又は“ＴＦＡ”）塩を含む。
Ｃ．本発明の化合物及び塩を使用する治療条件
本発明の一つの態様は、ＭＭＰ活性に関連する病理学的症状を、そのような症状を有する又は有する傾向がある哺乳動物（例えば、ヒト、伴侶動物、農場動物、研究動物、動物園動物、又は野生動物）において治療するための方法を指向する。このような症状は、例えば、組織破壊、線維性疾病、病理学的基質衰弱、不完全な損傷修復、心臓血管性疾病、肺病、腎臓疾病、肝臓疾病、眼科的疾病、又は中枢神経系の疾病であることができる。このような症状の具体的な例は、骨関節炎、慢性関節リウマチ、敗血症性関節炎、腫瘍浸潤、腫瘍転移、腫瘍血管新生、褥瘡性潰瘍、胃潰瘍、角膜潰瘍、歯周病、肝硬変、線維性肺炎、耳硬化症、アテローマ性動脈硬化症、多発性硬化症、拡張型心筋症、表皮潰瘍化、表皮水疱症、大動脈瘤、虚弱損傷修復、癒着、瘢痕、鬱血性心不全、心筋梗塞後遺症、冠動脈血栓症、肺気腫、蛋白尿、骨疾病、慢性閉塞性肺病、アルツハイマー病、及びニトロソ化又は酸化ストレスに関連する中枢神経系の疾病（例えば、卒中、脳虚血、及び他の神経変性の疾病）を含む。
ある特に好ましい態様において、症状は、関節炎を含んでなる。
ある特に好ましい態様において、症状は、腫瘍浸潤、腫瘍転移、又は腫瘍血管新生を含んでなる。
ある特に好ましい態様において、症状は、歯周病を含んでなる。
ある特に好ましい態様において、症状は、アテローマ性動脈硬化症を含んでなる。
ある特に好ましい態様において、症状は、多発性硬化症を含んでなる。
ある特に好ましい態様において、症状は、拡張型心筋症を含んでなる。
ある特に好ましい態様において、症状は、心筋梗塞後遺症を含んでなる。
ある特に好ましい態様において、症状は、鬱血性心不全を含んでなる。
ある特に好ましい態様において、症状は、慢性閉塞性肺病を含んでなる。
ある特に好ましい態様において、症状は、ニトロソ化又は酸化ストレスに関連する中枢神経系の疾病を含んでなる。このような疾病は、例えば、卒中、脳虚血、及び他の神経変性の疾病であることができる。
症状は、別に（又は更に）ＴＮＦ−αコンバターゼ活性に関連することができる。このような症状の例は、炎症（例えば、慢性関節リウマチ）、自己免疫性疾病、移植片拒絶、多発性硬化症、線維性疾病、癌、感染性疾病（例えば、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、等）、発熱、乾癬、心臓血管疾病（例えば、虚血後の再潅流損傷及び鬱血性心不全）、肺病、出血、凝血、過酸素性肺胞損傷、放射線障害、感染及び敗血症に伴う並びにショック（例えば、敗血症性ショック及び血行力学的ショック、等）中に見られるような急性期反応、悪液質、及び摂食障害を含む。
症状は、別に（又は更に）アグレカナーゼ活性に関連することができる。このような症状の例は、炎症性疾病（例えば、骨関節炎、慢性関節リウマチ、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロリン酸塩性関節炎、及び乾癬性関節炎）及び癌を含む。
本特許において、語句“症状を治療すること”は、症状の改善、抑制、根絶、予防、危険度の減少、又は発症の遅延を意味する。病理学的症状は、例えば：（ａ）病理学的なアグレカナーゼ及び／又はＭＭＰ活性それ自体の結果、及び／又は（ｂ）アグレカナーゼ及び／又はＭＭＰ活性によって影響されたもの（例えば、ＴＮＦ−αに関連する疾病）であることができる。
広範囲の方法を、先に記載したヒドロキサム酸及びその塩を単独で又は組合せで投与するために使用することができる。例えば、ヒドロキサム酸又はその塩は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、直腸的に、又は局所的に投与することができる。
典型的には、本特許中に記載される化合物（又は医薬的に受容可能なその塩）は、標的ＭＭＰを阻害するために有効な量で投与される。標的ＭＭＰは、典型的にはＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、及び／又はＭＭＰ−１３であり、ＭＭＰ−１３がしばしば特に好ましい標的である。好ましいヒドロキサム酸又はその塩の合計日量（単一又は分割投与で投与される）は、典型的には約０．００１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは約０．００１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ、そしてなお更に好ましくは約０．０１ないし約１０ｍｇ／ｋｇ（即ち、ｋｇ体重当たりのヒドロキサム酸又はその塩のｍｇ）である。投与量単位組成物は、このような量、又は日量を構成するその約数を含有することができる。多くの場合、化合物又は塩の投与は、複数回繰り返されるものである。一日当たりの多数回投与は、典型的には、所望する場合、合計日量を増加するために使用することができる。
好ましい投与量処方計画に影響する因子は、患者の種類、年齢、体重、性別、食餌、及び症状；病理学的症状の重症度；投与の経路；使用される特定のヒドロキサム酸又はその塩の活性、効力、薬物動態学、及び毒物学的特性のような薬理学的考慮；薬物放出装置が使用されるか否か；及びヒドロキサム酸又はその塩が薬物の組合せの一部として投与されるか否かを含む。従って、実際に使用される投与量処方計画は、幅広く変化することができ、そして従って、先に規定した好ましい投与量処方計画から逸脱することができる。
Ｄ．本発明の化合物及び塩を含有する医薬組成物
本発明は、更に先に記載したヒドロキサム酸又はその塩を含んでなる医薬組成物、及び先に記載したヒドロキサム酸又はその塩を含んでなる医薬組成物（又は医薬）を製造するための方法をも指向する。
好ましい組成物は、投与の方法に依存し、そして典型的には一つ又はそれより多い慣用的な医薬的に受容可能な担体、アジュバント、及び／又はベヒクルを含んでなる。薬物の処方は、一般的に、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：１９７５）中で検討されている。更に、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．も参照されたい。更に、Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０）も参照されたい。
経口投与のための固体剤形は、例えば、カプセル、錠剤、丸薬、散薬、及び顆粒剤を含む。このような固体剤形において、ヒドロキサム酸又はその塩は、通常一つ又はそれより多いアジュバントと組合される。経口的に投与される場合、ヒドロキサム酸又はその塩は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールと混合し、そして次いで都合の良い投与のために錠剤化又はカプセル化することができる。このようなカプセル又は錠剤は、ヒドロキサム酸又はその塩のヒドロキシプロピルメチルセルロース中の分散物中で得ることができるような制御放出製剤を含有することができる。カプセル、錠剤、及び丸薬の場合、剤形は、更にクエン酸ナトリウム、或いは炭酸又は重炭酸マグネシウム又はカルシウムのような緩衝剤を含んでなることもできる。錠剤及び丸薬は、更に腸溶性被覆を伴って調製することができる。
経口投与のための液体剤形は、例えば、当技術において普通に使用される不活性な希釈剤（例えば、水）を含有する、医薬的に受容可能な乳液、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含む。このような組成物は、更に湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、風味剤（例えば、甘味剤）、及び／又は着香剤のようなアジュバントを含んでなることもできる。
“非経口投与”は、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射、胸骨内注射、及び注入を含む。注射用製剤（例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液）は、適した分散剤、湿潤剤、及び／又は懸濁剤を使用して既知の技術によって処方することができる。受容可能なベヒクル及び溶媒は、例えば、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、低刺激性固定油（例えば、合成モノ−又はジグリセリド）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、ジメチルアセトアミド、界面活性剤（例えば、イオン性及び非イオン性洗浄剤）、及び／又はポリエチレングリコールを含む。
非経口投与のための製剤は、例えば、経口投与のための製剤に使用するために記述した一つ若しくはそれより多い担体又は希釈剤を有する滅菌粉末又は顆粒から調製することができる。ヒドロキサム酸又はその塩は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び／又は各種の緩衝液中に溶解することができる。
直腸投与のための座薬は、例えば、薬物を、通常の温度では固体であるが、しかし直腸温度では液体であり、そして従って直腸で融解して、薬物を放出するものである、適した非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。適した賦形剤は、例えば、ココアバター；合成モノ−、ジ−又はトリグリセリド；脂肪酸；及び／又はポリエチレングリコールのようなものを含む。
“局所投与”は、経皮貼布又はイオン泳動装置のような経皮投与の使用を含む。
医薬技術において公知の他のアジュバント及び投与の様式も、更に使用することができる。
Ｅ．定義
用語“アルキル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、典型的には１ないし約２０個の炭素原子、更に典型的には１ないし約８個の炭素原子、そしてなお更に典型的には１ないし約６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分枝鎖の飽和されたヒドロカルビル置換基を意味する。このような置換基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル、等を含む。
用語“アルケニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、一つ又はそれより多い二重結合、及び典型的には２ないし約２０個の炭素原子、更に典型的には約２ないし約８個の炭素原子、そしてなお更に典型的には約２ないし約６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分枝鎖のヒドロカルビル置換基を意味する。このような置換基の例は、エテニル（ビニル）；２−プロペニル；３−プロペニル；１，４−ペンタジエニル；１，４−ブタジエニル；１−ブテニル；２−ブテニル；３−ブテニル；デセニル；等を含む。
用語“アルキニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、一つ又はそれより多い三重結合、及び典型的には２ないし約２０個の炭素原子、更に典型的には約２ないし約８個の炭素原子、そしてなお更に典型的には約２ないし約６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分枝鎖のヒドロカルビル置換基を意味する。このような置換基の例は、エチニル、２−プロピニル、３−プロピニル、デシニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、等を含む。
用語“カルボシクリル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、３ないし１４個の炭素環の原子（“環の原子”は、いっしょに結合して、環式置換基の環又は複数の環を形成する原子である）を含有する、飽和された環式（即ち、“シクロアルキル”）、部分的に飽和された環式（即ち、“シクロアルケニル”）、又は完全に不飽和（即ち、“アリール”）のヒドロカルビル置換基を意味する。カルボシクリルは、典型的には３ないし６個の環の原子を含有する単一の環であることができる。このような単環式カルボシクリルの例は、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、及びフェニルを含む。カルボシクリルは、別に、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（“テトラリニル”としても知られる）、インデニル、イソインデニル、インダニル、ビシクロデカニル、アントラセニル、フェナントレン、ベンゾナフテニル（“フェナレニル”としても知られる）、フルオレニル、デカリニル、及びノルピナニルのような、いっしょに縮合した２又は３環であることができる。
用語“シクロアルキル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、３ないし１４個の炭素環の原子を含有する、飽和された環式ヒドロカルビル置換基を意味する。シクロアルキルは、典型的には３ないし６個の炭素環の原子を含有する、単一の炭素環であることができる。単環のシクロアルキルの例は、シクロプロピル（又は“シクロプロパニル”）、シクロブチル（又は“シクロブタニル”）、シクロペンチル（又は“シクロペンタニル”）、及びシクロヘキシル（又は“シクロヘキサニル”）を含む。シクロアルキルは、別に、デカリニル又はノルピナニルのような、いっしょに縮合した２又は３個の炭素環であることができる。
用語“アリール”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、６ないし１４個の炭素環の原子を含有する芳香族カルボシクリルを意味する。アリールの例は、フェニル、ナフタレニル、及びインデニルを含む。
ある場合には、ヒドロカルビル置換基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキル）の炭素原子の数は、接頭辞“Ｃｘ−Ｃｙ−”によって示され、ここにおいてｘは、置換基の炭素原子の数の最小、そしてｙは最大である。従って、例えば、“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、１ないし６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。更に例示すれば、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、３ないし６個の炭素環の原子を含有する飽和されたヒドロカルビル環を意味する。
用語“水素”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、水素ラジカルを意味し、そして−Ｈと描写することができる。
用語“ヒドロキシ”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−ＯＨを意味する。
用語“ニトロ”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−ＮＯ２を意味する。
用語“シアノ”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−ＣＮを意味し、これは更に以下の式：
Figure 2005537228
として描写することもできる。
用語“ケト”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、オキソラジカルを意味し、そして＝Ｏと描写することができる。
用語“カルボキシ”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを意味し、これは、更に以下の式：
Figure 2005537228
として描写することもできる。
用語“アミノ”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−ＮＨ２を意味する。用語“モノ置換アミノ”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、水素ラジカルの一つが水素ではない置換基によって置換されたアミノ置換基を意味する。用語“ジ置換アミノ”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、水素原子の両方が、同一であるか又は異なっていることができる水素ではない置換基で置換されたアミノ置換基を意味する。
用語“ハロゲン”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、フッ素ラジカル（−Ｆと描写することができる）、塩素ラジカル（−Ｃｌと描写することができる）、臭素ラジカル（−Ｂｒと描写することができる）、又はヨウ素ラジカル（−Ｉと描写することができる）を意味する。典型的には、フッ素ラジカル又は塩素ラジカルが好ましく、フッ素ラジカルがしばしば特に好ましい。
置換基は、これが、一つ又はそれより多い水素原子に結合した少なくとも一つの炭素又は窒素原子を含んでなる場合、“置換可能”である。従って、例えば、水素、ハロゲン、及びシアノは、この定義に入らない。
置換基が、“置換されている”と記載された場合、水素ではないラジカルが、置換基の炭素又は窒素の水素ラジカルの場所にある。従って、例えば、置換されているアルキル置換基は、少なくとも一つの水素ではないラジカルが、アルキル置換基の水素ラジカルの場所にあるアルキル置換基である。例示として、モノフルオロアルキルは、一つのフルオロアルキルで置換されたアルキルであり、そしてジフルオロアルキルは、二つのフルオロアルキルで置換されているアルキルである。置換基に一つより多い置換基が存在する場合、それぞれの水素ではないラジカルが、同一であるか、又は異なっていることができる（他に特記されない限り）ことは認識されるべきである。
置換基が、“所望により置換されている”と記載された場合、置換基は、（１）置換されていないか、又は（２）置換されているかのいずれかである。置換基が、特定の数までの水素ではないラジカルで所望により置換されていると記載された場合、この置換基は、（１）置換されていないか；或いは（２）その特定の数まで、又は置換基の置換可能な位置の最大数までのいずれか少ないほうの数までの水素でないラジカルによって置換されているかのいずれかであることができる。従って、例えば、置換基が三つまでの水素ではないラジカルで所望により置換されているヘテロアリールとして記載された場合、三つより少ない置換可能な位置を持ついずれものヘテロアリールは、ヘテロアリールが置換可能な位置を有するまでのみの、水素ではないラジカルによって所望により置換されているものである。例示として、テトラゾリル（一つのみの置換可能な位置を有する）は、一つまでの水素ではないラジカルで所望により置換されているものである。更に例示として、アミノの窒素が二つまでの水素ではないラジカルで所望により置換されていると記載された場合、第一アミノの窒素は、二つまでの水素ではないラジカルで所望により置換されているものであり、一方第二アミノの窒素は、一つまでのみの水素ではないラジカルで所望により置換されているものである。この定義の更なる例示は、例えば、上記の“好ましいＡ１及びＡ２置換基の一般的説明”の表題のサブセクションにおいて見出すことができる。
本明細書において、用語“置換基”及び“ラジカル”は、互換的に使用される。
接頭辞“ハロ”は、接頭辞が付された置換基が、一つ又はそれより多い独立に選択されたハロゲンラジカルで置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは、少なくとも一つの水素ラジカルが、ハロゲンラジカルで置換されたアルキル置換基を意味する。ハロアルキルの例は、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、等を含む。更に例示すれば、“ハロアルコキシ”は、少なくとも一つの水素ラジカルが、ハロゲンラジカルで置換されたアルコキシ置換基を意味する。ハロアルコキシ置換基の例は、クロロメトキシ、１−ブロモエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ（“ペルフルオロメチルオキシ”としても知られる）、１，１，１−トリフルオロエトキシ、等を含む。置換基が、一つより多いハロゲンラジカルによって置換されている場合、これらのハロゲンラジカルが、同一であるか又は異なっていることができる（他に記述しない限り）ことは認識されるべきである。
接頭辞“ペルハロ”は、接頭辞が付された置換基のあらゆる水素ラジカルが、独立に選択されたハロゲンラジカルで置換されていること、即ち、置換基のそれぞれの水素ラジカルが、ハロゲンラジカルで置換されていることを示す。全てのハロゲンラジカルが同一である場合、接頭辞は典型的にはハロゲンラジカルを識別するものである。従って、例えば、用語“ペルフルオロ”は、接頭辞が付された置換基のあらゆる水素ラジカルが、フッ素ラジカルで置換されていることを意味する。例示として、用語“ペルフルオロアルキル”は、フッ素ラジカルが、それぞれの水素ラジカルの場所にあるアルキル置換基を意味する。ペルフルオロアルキル置換基の例は、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、ペルフルオロブチル、ペルフルオロイソプロピル、ペルフルオロドデシル、ペルフルオロデシル、等を含む。更に例示すれば、用語“ペルフルオロアルコキシ”は、それぞれの水素ラジカルがフッ素ラジカルで置換されたアルコキシ置換基を意味する。ペルフルオロアルコキシ置換基の例は、トリフルオロメトキシ（−Ｏ−ＣＦ３）、ペルフルオロブトキシ、ペルフルオロイソプロポキシ、ペルフルオロドデコキシ、ペルフルオロデコキシ、等を含む。
用語“カルボニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｏ）−を意味し、これは、更に以下の式：
Figure 2005537228
として描写することもできる。この用語は、更に水和されたカルボニル置換基、即ち、−Ｃ（ＯＨ）２−を包含することも意図している。
用語“アミノカルボニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を意味し、これは、更に以下の式：
Figure 2005537228
として描写することもできる。
用語“オキシ”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、エーテル置換基を意味し、そして−Ｏ−と描写することができる。
用語“アルコキシ”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、アルキルエーテル置換基、即ち、−Ｏ−アルキルを意味する。このような置換基の例は、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３）、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、等を含む。
用語“アルキルカルボニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｏ）−アルキルを意味する。例えば、“エチルカルボニル”は、以下の式：
Figure 2005537228
として描写することができる。
用語“アミノアルキルカルボニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ２を意味する。例えば、“アミノメチルカルボニル”は、以下の式：
Figure 2005537228
として描写することができる。
用語“アルコキシカルボニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルを意味する。例えば、“エトキシカルボニル”は、以下の式：
Figure 2005537228
として描写することができる。
用語“カルボシクリルカルボニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリルを意味する。例えば、“フェニルカルボニル”は、以下の式：
Figure 2005537228
として描写することができる。同様に、用語“ヘテロシクリルカルボニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルを意味する。
用語“カルボシクリルアルキルカルボニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−カルボシクリルを意味する。例えば、“フェニルエチルカルボニル”は、以下の式：
Figure 2005537228
として描写することができる。同様に、用語“ヘテロシクリルアルキルカルボニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリルを意味する。
用語“カルボシクリルオキシカルボニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−カルボシクリルを意味する。例えば、“フェニルオキシカルボニル”は、以下の式：
Figure 2005537228
として描写することができる。
用語“カルボシクリルアルコキシカルボニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−カルボシクリルを意味する。例えば、“フェニルエトキシカルボニル”は、以下の式：
Figure 2005537228
として描写することができる。
用語“チオ”又は“チア”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、チアエーテル置換基、即ち、二価の硫黄原子が、エーテルの酸素原子の場所にあるエーテル置換基を意味する。このような置換基は、−Ｓ−と描写することができる。これは、例えば、“アルキル−チオ−アルキル”が“アルキル−Ｓ−アルキル”を意味する。
用語“チオール”又は“スルフヒドリル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、スルフヒドリル置換基を意味し、そして−ＳＨと描写することができる。
用語“（チオカルボニル）”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、酸素原子が硫黄で置換されたカルボニルを意味する。このような置換基は、−Ｃ（Ｓ）−と描写することができ、そして更に以下の式：
Figure 2005537228
として描写することもできる。
用語“スルホニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｓ（Ｏ）２−を意味し、これは、更に以下の式：
Figure 2005537228
として描写することもできる。従って、例えば、“アルキル−スルホニル−アルキル”は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アルキルを意味する。
用語“アミノスルホニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を意味し、これは、以下の式：
Figure 2005537228
としても描写することができる。
用語“スルホキシド”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｓ（Ｏ）−を意味し、これは、更に以下の式：
Figure 2005537228
として描写することもできる。従って、例えば、“アルキル−スルホキシド−アルキル”は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−アルキルを意味する。
用語“ヘテロシクリル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、合計３ないし１４個の環の原子を含有する、飽和された（即ち、“ヘテロシクロアルキル”）、部分的に飽和された（即ち、“ヘテロシクロアルケニル”）、又は完全に不飽和（即ち、“ヘテロアリール”）の環構造を意味する。少なくとも一つの環の原子は、ヘテロ原子（即ち、酸素、窒素又は硫黄）であり、残りの環の原子は、炭素、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から独立に選択される。
ヘテロシクリルは、単一の環であることができ、これは、典型的には３ないし７個の環の原子、更に好ましくは典型的には３ないし６個の環の原子、そしてなお更に典型的には５ないし６個の環の原子を含有する。単環のヘテロシクリルの例は、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（“チオフラニル”としても知られる）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾルジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル（“アゾキシミル”としても知られる）、１，２，５−オキサジアゾリル（“フラザニル”としても知られる）、又は１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリル又は１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含む）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、又は１，３，４−ジオキサゾリルを含む）、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル（１，２−ピラニル又は１，４−ピラニルを含む）、ジヒドロピラニル、ピリジニル（“アジニル”としても知られる）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（“１，２−ジアジニル”としても知られる）、ピリミジニル（“１，３−ジアジニル”としても知られる）、又はピラジニル（“１，４−ジアジニル”としても知られる）を含む）、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ−トリアジニル（“１，３，５−トリアジニル”としても知られる）、ａｓ−トリアジニル（１，２，４−トリアジニルとして知られる）、及びｖ−トリアジニル（“１，２，３−トリアジニル”としても知られる）を含む）、オキサジニル（１，２，３−オキサジニル、１，３，２−オキサジニル、１，３，６−オキサジニル（“ペントオキサゾリル”としても知られる）、１，２，６−オキサジニル、又は１，４−オキサジニルを含む）、イソオキサジニル（ｏ−イソオキサジニル又はｐ−イソオキサジニルを含む）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニル又は１，２，６−オキサチアジニルを含む）、オキサジアジニル（１，４，２−オキサジアジニル又は１，３，５，２−オキサジアジニルを含む）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、及びジアゼピニルを含む。
ヘテロシクリルは、別に、例えば、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル、又はピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含む）、及びプテリジニルのような、いっしょに縮合した２又は３環であることができる。縮合環ヘテロシクリルの他の例は、インドリル、イソインドリル（“イソベンゾアゾリル”又は“プソイドイソインドリル”としても知られる）、インドレニニル（“プソイドインドリル”としても知られる）、イソインダゾリル（“ベンゾピラゾリル”としても知られる）、ベンゾアジニル（キノリニル（“１−ベンゾアジニル”としても知られる）又はイソキノリニル（“２−ベンゾアジニル”としても知られる）を含む）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（“１，２−ベンゾジアジニル”としても知られる）又はキナゾリニル（“１，３−ベンゾジアジニル”としても知られる）を含む）、ベンゾピラニル（“クロマニル”又は“イソクロマニル”を含む）、ベンゾチオピラニル（“チオクロマニル”としても知られる）、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル（“ベンゾイソオキサゾリル”としても知られる）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル（“クマロニル”としても知られる）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（“ベンゾチオフェニル”、“チオナフテニル”、又は“ベンゾチオフラニル”としても知られる）、イソベンゾチエニル（“イソベンゾチオフェニル”、“イソチオナフテニル”、又は“イソベンゾチオフラニル”としても知られる）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニル、又は３，１，４−ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾイソオキサジニル（１，２−ベンゾイソオキサジニル又は１，４−ベンゾイソオキサジニルを含む）、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、及びアクリジニルのようなベンゾ縮合ヘテロシクリルを含む。
用語“二縮合環”ヘテロシクリル（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、二つの縮合環を含有する、飽和された、部分的に飽和された、又はアリールヘテロシクリルを意味する。二縮合環ヘテロアリールの例は、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キニリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピロリドピリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キニキサニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、及びテトラヒドロイソキニリニルを含む。
用語“ヘテロアリール”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、５ないし１４個の環の原子を含有する芳香族ヘテロシクリルを意味する。ヘテロアリールは、単一の環或いは２又は３個の縮合環であることができる。ヘテロアリール置換基の例は、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、及びピリダジニルのような６員環の置換基；１，３，５−、１，２，４−又は１，２，３−トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、又は１，３，４−オキサジアゾリル及びイソチアゾリルのような５員環の置換基；ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、及びアントラニリルのような６／５員の縮合環の置換基；並びに１，２−、１，４−、２，３−及び２，１−ベンゾピロニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、及び１，４−ベンゾオキサジニルのような６／６員の縮合環を含む。
カルボシクリル又はヘテロシクリルは、所望により例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル（“アルカノイル”としても知られる）、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、及びシクロアルキルアルコキシカルボニルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることができる。更に典型的には、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、所望により、例えば、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、ケト、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることができる。アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、又はアリールアルコキシカルボニル置換基（類）は、更に例えば、一つ又はそれより多いハロゲンで置換されていることができる。アリール又はシクロアルキルは、典型的には３ないし６個の環の原子、そして更に典型的には５ないし６個の環の元素を含有する単環の置換基である。
アリール又はヘテロアリールは、所望により例えば、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、アミノ、アミノカルボニル、アミノアルキル、アルキル、アルキルチオ、カルボキシアルキルチオ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルキルチオ、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルアミノ、カルボシクリルアルキルアミノ、カルボシクリルカルボニルアミノ、カルボシクリルカルボニル、カルボシクリルアルキル、カルボニル、カルボシクリルカルボニルオキシ、カルボシクリルオキシカルボニル、カルボシクリルアルコキシカルボニル、カルボシクリルオキシアルコキシカルボシクリル、カルボシクリルチオアルキルチオカルボシクリル、カルボシクリルチオアルコキシカルボシクリル、カルボシクリルオキシアルキルチオカルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシアルコキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルチオアルキルチオヘテロシクリル、ヘテロシクリルチオアルコキシヘテロシクリル、及びヘテロシクリルオキシアルキルチオヘテロシクリルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることができる。更に典型的には、アリール又はヘテロアリールは、例えば、所望により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、アミノ、アミノカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシアリール、アリールチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオアリール、アリールチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシアリール、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオアリール、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、及びヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることができる。ここで、いずれものこのような置換基の炭素に結合した一つ又はそれより多い水素は、例えば、所望により、ハロゲンで置換することができる。更に、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、典型的には３ないし６個の環の原子、そして更に典型的には５又は６個の環の原子を含有する単環の置換基である。
多成分の置換基に付された接頭辞は、最初の成分のみに適用される。例示として、用語“アルキルシクロアルキル”は、二つの成分：アルキル及びシクロアルキルを含有する。従って、Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキルのＣ１−Ｃ６−接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル成分が、１ないし６個の炭素原子を含有することを意味し；Ｃ１−Ｃ６−接頭辞はシクロアルキル成分を説明しない。更に例示として、ハロアルコキシアルキルの接頭辞“ハロ”は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ成分のみが、一つ又はそれより多いハロゲンラジカルで置換されていることを示す。ハロゲン置換が、アルキル成分に別に又は更に起こることができる場合、置換基は、“ハロアルコキシアルキル”ではなく、代わりに“ハロゲンで置換されたアルコキシアルキル”と記載されるものである。そして最後に、ハロゲン置換がアルキル成分のみに起こることができる場合、置換基は、代わりに“アルコキシハロアルキル”と記載されるものである。
置換基が、群から“独立に選択される”と記載された場合、それぞれの置換基は、他とは独立に選択される。従ってそれぞれの置換基は、他の置換基（類）と同一であるか又は異なっていることができる。
文言が、置換基を記載するために使用された場合、置換基の最も右に記載された成分が、遊離の電荷を有する成分である。例示として、メトキシエチルで置換されたベンゼンは、以下の式：
Figure 2005537228
の構造を有する。見ることができるように、エチルはベンゼンに結合し、そしてメトキシは、ベンゼンから最も離れている成分である置換基の成分である。更なる例示として、シクロヘキサニルチオブトキシで置換されたベンゼンは、以下の式：
Figure 2005537228
の構造を有する。
文言が、描写された化学構造の二つの他の要素間の連結要素を記載するために使用された場合、置換基の最も右に記載された成分が、描写された構造の左側の要素に結合している成分である。例示として、化学構造がＸ−Ｌ−Ｙであり、そしてＬがメチルシクロヘキサニルエチルと記載される場合、化学物質は、Ｘ−エチル−シクロヘキサニル−メチル−Ｙであるものである。
化学式が置換基を記載するために使用される場合、式の左側のダッシュが、遊離電荷を有する置換基の部分を示す。例示として、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで置換されたベンゼンは、以下の式：
Figure 2005537228
の構造を有する。
化学式が、描写された化学構造の二つの他の要素間の連結要素を記載するために使用された場合、置換基の最も左のダッシュが、描写された構造の左側の要素に結合した置換基の部分を示す。他方、最も右側のダッシュは、描写された構造の右側の要素に結合した置換基の部分を示す。例示として、描写された化学構造がＸ−Ｌ−Ｙであり、そしてＬが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−と記載される場合、化学物質は、以下の式：
Figure 2005537228
であるものである。
用語“医薬的に受容可能な”は、本特許中において修飾された名詞が、医薬製品として、又は医薬製品の一部として使用するために適当であることを意味する形容詞的に使用される。
本特許（請求項を含んで）中の文言“含んでなる（複数形）”又は“含んでなる（単数形）”或いは“含んでなること”の使用に関して、本出願人は、文脈が他に要求しない限り、これらの文言が、これらが排他的ではなく包括的に解釈されるべきことに基づき、そして明確な理解のために使用され、そして本出願人が、それぞれのこれらの文言が請求項を含む本特許を解釈する上で、そのように解釈されるべきであることを意図していることを注記する。
Ｆ．化合物の調製
以下の詳細な実施例は、本発明の化合物及び塩の調製を例示する。本発明の他の化合物及び塩は、これらの実施例中に例示された方法を、単独で、又は当技術において一般的に知られた技術との組合わせかのいずれかで使用して調製することができる。このような既知の技術は、例えば、ＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ００／４６２２１（２０００年８月１０日に公開されたＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ００／０３０６１）（参考文献として本明細書中に援用される）中で開示されたものを含む。
以下の実施例は単に例示であり、本開示の残り部分に対して制限するものではない。
実施例１．４−｛［４−（５−ブチルピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド二塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．
Figure 2005537228
の製造：
クロロピラジン（２１．３ｇ，１８７ミリモル）及び１−Ｂｏｃ−ピペラジン（３１．６ｇ，１７０ミリモル）のＤＭＳＯ溶液（３５０ｍＬ）へＣｓ２ＣＯ３（７７ｇ，２３７ミリモル）を加えた。このスラリーを６０℃で２４時間、１００℃でさらに２４時間撹拌した。冷やした混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて茶褐色のオイルとした。この粗製材料をヘキサン中１０〜４０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのプラグ（２００ｇ）で精製して、３１．７ｇ（７１％）の所望の化合物を薄黄色の固形物の形態で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５．１（Ｍ＋Ｈ）。
パートＢ：
Figure 2005537228
パートＡ（３０．５ｇ，１１５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）溶液へ氷浴中に固体のＮ−ブロモスクシンイミド（２３．７ｇ，１３３ミリモル）を加えた。このスラリーを室温で３時間撹拌した。追加分量のＮ−ブロモスクシンイミド（４．０９ｇ，２３ミリモル）を加え、この反応混合物を１時間撹拌した。この溶液をシリカゲルのパッド上へ注ぎ、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出させて、黄色い固形物を得た。ジエチルエーテル／ヘキサンからの再結晶により、１７．４ｇ（４４％）の所望の化合物をオフホワイトの固形物の形態で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３．０，３４５．０（Ｍ＋Ｈ）。
パートＣ：
Figure 2005537228
ＺｎＣｌ２（７０ｍＬ，０．５Ｍ，３５ミリモル）のＴＨＦ溶液へ氷浴中に塩化ブチルマグネシウム（１７．５ｍＬ，２．０Ｍ，３５ミリモル）のジエチルエーテル溶液を加えた。氷浴を外し、この溶液を１５分間撹拌して、白い沈殿を得た。このスラリーへパートＢ（６．２ｇ，１８．０ミリモル）の生成物とＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．０ｇ，１．７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を２時間還流した。追加の塩化ブチルマグネシウム（４．０ｍＬ，２．０Ｍ，８．０ミリモル）を加え、このスラリーを３０分間還流した。冷やした反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）へ注ぎ、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、黄色い固形物を得た．この粗製材料をヘキサン中５〜４０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルで精製して、４．０ｇ（６９％）の所望のヨウ化生成物を、静置すると固化する、黄色いオイルの形態で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
パートＤ：
Figure 2005537228
パートＣ（３．９６ｇ，１２．４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。この溶液を真空でストリッピングし、残るオイルを酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の間に分画した。固形のＫ２ＣＯ３を使用して、ｐＨを１０へ調整した。有機層を分離させ、水層を追加の酢酸エチル（１００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗製のピペラジン生成物を橙色の固形物の形態で得た（ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２１．１（Ｍ＋Ｈ））。生じた粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし、氷浴中に冷やした。この溶液へＥｔ３Ｎ（２．２ｍＬ，１６ミリモル）と塩化メタンスルホニル（１．０５ｍＬ，１３．６ミリモル）を加えた。この溶液を室温で１６間撹拌した。この反応混合物を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、２．５５ｇ（６９％）の所望のスルホンアミドを薄黄色の固形物の形態で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
パートＥ：
Figure 2005537228
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のパートＤ（２．５０ｇ，８．３８ミリモル）のスラリーへリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２５ｍＬ，１Ｍ，２５ミリモル）のＴＨＦ溶液を−７８℃で滴下した（内部温度＜−６５℃）。４５分間撹拌した後で、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．３８ｇ，１０．９ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。撹拌を−７８℃で１５分間続けた。この橙色のスラリーを０℃まで温め、１０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で冷やした。ＴＨＦをロータリーエバポレーションにより除去し、水性部分を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させてオイルとした。ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりこの粗製材料を精製して、２．００ｇ（６０％）の所望の化合物を白い固形物の形態で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
パートＦ：
Figure 2005537228
パートＥ（１．０８ｇ，２．７１ミリモル）のＤＭＦ（９ｍＬ）溶液へＫ２ＣＯ３（１．１２ｇ，８．１６ミリモル）、１８−クラウン−６（０．２１ｇ，０．８０ミリモル）、及びビス（２−ブロモエチル）エーテル（０．３７ｍＬ，２．９ミリモル）を加えた。このスラリーを６０℃で７２時間撹拌した。追加のビス（２−ブロモエチル）エーテルを２４時間目（０．４ミリモル）と４８時間目に（１．２ミリモル）加えた。溶媒を真空でストリッピングし、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間に分画した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させてオイルとした。ジエチルエーテルからの再結晶により、０．８８ｇ（６９％）の所望の化合物を白い固形物の形態で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９．２（Ｍ＋Ｈ）。
パートＧ：
Figure 2005537228
パートＦ（０．７５ｇ，１．６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。この溶液を３時間撹拌し、真空でストリッピングした。生じたオイルをジエチルエーテルで摩砕し、沈殿を濾過により単離して、０．６２ｇ（９４％）の所望の酸をオフホワイトの固形物の形態で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
パートＨ：
Figure 2005537228
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のパートＧ（０．６０ｇ，１．４６ミリモル）のスラリーへトリエチルアミン（０．８０ｍＬ，５．８ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシアミン（０．５１ｇ，４．４ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．８３ミリモル，４．４ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５９ｇ，４．４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を真空でストリッピングし、残渣を酢酸エチルと水の間に分画した。有機層を分離させ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させてオイルとした。この粗製材料をヘキサン中３０％酢酸エチル（１０％ ＭｅＯＨを含有する）で溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．６７ｇ（８９％）の所望のＴＨＰ保護化ヒドロキサム酸を白い固形物の形態で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５１２．３（Ｍ＋Ｈ）。
パートＩ：
Figure 2005537228
パートＨ（０．４５ｇ，０．８８ミリモル）の固形物へＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）とジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（４．０ｍＬ）を加えた。生じた黄色い溶液を１．５時間撹拌し、速やかに撹拌するジエチルエーテル（５０ｍＬ）へ滴下した。このスラリーを３時間撹拌し、濾過した。生じた固形物をジエチルエーテル（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。沈殿を真空で１６時間乾燥させて、０．３４ｇ（７７％）の所望の化合物を二塩酸塩として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８．１（Ｍ＋Ｈ）．ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ３０Ｎ５Ｏ５Ｓの計算値：ｍ／ｚ＝４２８．１９６２［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：４２８．１９７２。
実施例２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ：
Figure 2005537228
４−フルオロ−ニトロソベンゼン（アルドリッチ、２０．０ｇ，１４１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液へ炭酸カリウム（アルドリッチ、４５ｇ，２８３ミリモル）に続き３，３，３−トリフルオロエタノール（２５ｇ，２５０ミリモル）を加えた。この反応物を８０℃で１８時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この混合物を水で希釈し、生じた固形物を濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、真空で乾燥させて、所望の化合物（２９ｇ，収率９４％）を黄色い固形物の形態で得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の構造に一致した。
パートＢ：
Figure 2005537228
パートＡ由来ニトロソベンジルエーテル（２０．０ｇ，９０．４ミリモル）のメタノール（１４０ｍｌ）溶液へ１０％ Ｐｄ／Ｃ Ｄｅｇｕｓｓａ触媒（アルドリッチ、４．０ｇ，１０％ロード）を加えた。この反応容器をＰａｒｒ Ｓｈａｋｅｒ装置よりＮ２に続きＨ２でパージした。この反応は、温度を５０℃未満に維持しながら、５０ｐｓｉのＮ２で実施した。Ｈ２の取込みが止んだならば、この反応混合物を５０ｐｓｉに放置し、１時間振り混ぜて確実に完了させた。後処理は、この混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過することと濾液を濃縮することからなり、所望の化合物（１７．３ｇ，収率１００％）を緑がかった灰色の固形生成物として得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の構造に一致した。
パートＣ：
Figure 2005537228
ビス（クロロエチル）アミン塩酸塩（アルドリッチ、１００．０ｇ，５６０ミリモル）塩化メチレン（９２０ｍｌ）に懸濁させて、０℃へ冷やした。トリエチルアミン（アルドリッチ、１５６ｍｌ，１．１２モル）を加えた後で、塩化メシル（アルドリッチ、４５．５ｍｌ，５８８ミリモル）の塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液を滴下した。氷浴を外し、この反応物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を１０％ ＨＣｌ（水溶液）（１Ｌ）で希釈した。有機層を分離させ、１０％ ＨＣｌ（水溶液）（２ｘ５００ｍｌ）、水（３ｘ５００ｍｌ）で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して所望の化合物（１２３ｇ，収率１００％）を黄褐色のオイルの形態で得て、これは硬い固形物へ結晶化した。１Ｈ ＮＭＲは、所望の構造に一致した。
パートＤ：
Figure 2005537228
パートＢからの生成物（１３．２ｇ，６２．８ミリモル）とパートＣからの生成物（１０．０ｇ，５２．３ミリモル）を１−ブタノール（２００ｍｌ）に溶かしてから、ジイソプロピルエチルアミン（アルドリッチ、１０．０ｍｌ，５７．５ｍｌ）で処理した。この混合物を完了のために１１０℃で１８時間撹拌した。後処理は、室温への冷却と水（１Ｌ）への注ぎ込みからなった。生じた固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、所望の化合物（１１．５ｇ，収率６４％）を灰色の固形物の形態で得た．１Ｈ ＮＭＲは、所望の構造に一致した。
パートＥ：
Figure 2005537228
オーブン乾燥ガラス容器にパートＤのピペラジンメシレート生成物（７．７ｇ，２１．９ミリモル）とテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のカルボン酸ｔ−ブチル無水物（アルドリッチ、５．２ｇ，２４．１ミリモル）を入れてから、−７５℃へ冷やした。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（アルドリッチ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，６５．６ｍｌ，６５．６ミリモル）を、温度を−６０℃未満に保ちながら、ゆっくり加えた。添加の後で、この反応混合物を０℃へ温め、１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を再び−７５℃へ冷やし、温度を−２０℃未満に保ちながら、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１００ｍｌ）でゆっくり不活性化した。水層が硬い氷塊へ凍結した。５℃へ温めた後で、この混合物を分離させ、水層を酢酸エチル（３ｘ１２０ｍｌ）で抽出した。有機物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ１００ｍｌ）、水（１ｘ２００ｍｌ）、そして塩水（１ｘ２００ｍｌ）で洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濃縮して白い固形物を得た。この固形物をメタノールより再結晶させて、所望の化合物（７．２ｇ，収率７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の構造に一致した。
パートＦ：
Figure 2005537228
パートＥの生成物（６．８ｇ，１５．５ミリモル）、炭酸カリウム（アルドリッチ、７．５ｇ，５４．３ミリモル）及び１８−クラウン−６（アルドリッチ、０．５ｇ，触媒量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液へジブロモ−ジエチルエーテル（アルドリッチ、２．９ｍｌ，２３．２ミリモル）を加えた。この混合物を６０℃で１８時間加熱してから、冷却と水（５０ｍｌ）への注ぎ込みにより後処理した。この混合物を酢酸エチル（２ｘ１５０ｍｌ）より抽出した。有機物を合わせ、５％ ＨＣｌ（水溶液）（１ｘ５０ｍｌ）、水（１ｘ１００ｍｌ）、及び塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；濃縮して、固化する黄色いオイルを得た。この固形物をメタノールより再結晶して、所望の化合物（４．８ｇ，収率７６％）を白い固形物の形態で得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の構造に一致した。
パートＧ：
Figure 2005537228
パートＦの生成物（３．５ｇ，６．９ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（アルドリッチ、１０ｍｌ，１３０ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を１／３量へ濃縮した。生じた残渣を撹拌ジエチルエーテル（５００ｍｌ）へ滴下した。生じた固形物を採取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、所望のＴＦＡ塩（３．５ｇ，収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の構造に一致した。
パートＨ：
Figure 2005537228
パートＧの生成物（３．５ｇ，６．２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）溶液へトリエチルアミン（アルドリッチ、２．２ｍｌ，１５．４ミリモル）に続き、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（アルドリッチ、１．８ｇ，１３．６ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシアミン（１．４ｇ，１２．４ミリモル）、そして最後に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（シグマ，３．０ｇ，１５．４ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１５時間撹拌してから、水（１５ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機物を分離させ、水層をさらに酢酸エチル（２ｘ７５ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１５０ｍｌ）、水（２ｘ１００ｍｌ）、及び塩水（１ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後で、有機物を濃縮して泡状の固形物を得て、これをメタノールより再結晶させて、所望の化合物（３．１ｇ，収率９１％）を白い固形物の形態で得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の構造に一致した。
パートＩ：
Figure 2005537228
パートＨの生成物（３．１ｇ，５．６ミリモル）へメタノール（２ｍｌ）とジオキサン中（２０ｍｌ）の４Ｎ ＨＣｌを１時間で加えた。溶媒を１／３量へ濃縮してから、ジエチルエーテルを加えた。生じた固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、所望の化合物（２．６ｇ，収率８４％）を白い固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の構造に一致した。Ｃ１８Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ６ＳのＨＲＭＳは、Ｍ＋Ｈ実測値＝４６８．１４２１を示した（Ｍ＋Ｈ計算値＝４６８．１４１１）。
実施例３：４−｛［４−（４−エトキシフェニル）ピペラジニル］スルホニル｝ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドロキサム酸の製造：
Figure 2005537228
パートＡ：４−｛［４−（４−エトキシフェニル）ピペラジニル］スルホニル｝ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
Figure 2005537228
４−（ピペラジニルスルホニル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１５ｍｇ，２．１４ミリモル、供給元：ＣａｒｂｏＧｅｎ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液へＮ２下に１−ブロモ−４−エトキシベンゼン（４７３ｍｇ，２．３５ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５１４ｍｇ，５．３５ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．０ｍｇ，０．０２１ミリモル）、及びトリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（３．５ｍｇ，０．１７ミリモル）を加えた。反応を６０℃で一晩Ｎ２下に継続した。この時点で出発材料が残っていなかったので、この反応混合物をメタノールで希釈し、減圧で濃縮した。残渣をジクロロメタンに一部溶かして、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、生じた暗色の材料をジエチルエーテルで摩砕して白い固形物を得て、これを吸引濾過により採取して、６４０ｍｇの澄明な生成物（６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲと質量分析法（ＭＨ＋＝４５５）は、所望の構造に一致した。
パートＢ．４−｛［４−（４−エトキシフェニル）ピペラジニル］スルホニル｝ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
パートＡからの生成物（６２０ｍｇ，１．３７ミリモル）を１：１トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした。この反応を室温で一晩続けた。その後、出発材料はＨＰＬＣにより検出されなかった。この混合物を減圧で濃縮した。追加のジクロロメタンを加え、溶媒を再び減圧で除去して、所望の化合物を黄褐色の固形物の形態で得た（７００ｍｇ，定量的な収率）。１Ｈ ＮＭＲと質量分析法（ＭＨ＋＝３９９）は、所望の構造に一致した。
パートＣ．（４−｛［４−（４−エトキシフェニル）ピペラジニル］スルホニル｝ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシカルボキサミドの製造：
Figure 2005537228
パートＢからの生成物（６８０ｍｇ，１．３３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液へＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５１ｍｇ，１．８６ミリモル）、４−メチルモルホリン（５３７ｍｇ，０．５８４ｍＬ，５．３１ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６３７ｍｇ，３．３２ミリモル）、及びＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシアミン（３９０ｍｇ，３．３２ミリモル）を加えた。この反応をＮ２下に４５℃で一晩続けた。その後、出発材料はＨＰＬＣにより検出されなかった。室温へ冷やした後で、この反応混合物を酢酸エチルで希釈した。合わせた有機層を水（３回）と飽和重炭酸ナトリウム（３回）で抽出し；飽和塩化ナトリウムで洗浄し；無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過と減圧での溶媒の蒸発により、黄色いオイル（５９０ｍｇ）を得た。この粗製材料を、メタノール勾配（０〜１％）のあるジクロロメタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（４８０ｍｇ，収率７３％）を白いフォームの形態で得た。１Ｈ ＮＭＲと質量分析法（ＭＨ＋＝４９８）は、所望の構造に一致した。
パートＤ．４−｛［４−（４−エトキシフェニル）ピペラジニル］スルホニル｝ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドロキサム酸の製造：
Figure 2005537228
パートＣからの生成物（４４０ｍｇ，０．８９ミリモル）をジオキサン（４ｍＬ）、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）、及びメタノール（０．５ｍＬ）に溶かした。この反応を周囲温度で１時間続けた。ＨＰＬＣは、この反応が完了していることを示した。この混合物を減圧で濃縮した。この残渣をジエチルエーテルで摩砕し、生じた黄褐色の固形物を吸引濾過により採取した（４６９ｍｇ，定量的な収率）。１Ｈ ＮＭＲと質量分析法（ＭＨ＋＝４１４）は、所望の構造に一致した。
実施例４．４−（｛４−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］ピペラジニル｝スルホニル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドロキサム酸の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−（｛４−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］ピペラジニル｝スルホニル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
Figure 2005537228
４−（ピペラジニルスルホニル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．８０ｇ，２３．３ミリモル、供給元：ＣａｒｂｏＧｅｎ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液へＮ２下に１−ブロモ−４−テトラフルオロエトキシベンゼン（６．９０ｇ，２５．６ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．６０ｇ，５．８３ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５２ｇ，２．３３ミリモル）、及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．３８ｇ，１．８６ミリモル）を加えた。この反応混合物をＮ２下に８０℃で４時間加熱した。その後、出発材料を検出しなかった。この混合物をメタノールで希釈し、減圧で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタンに一部溶かして、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、生じた暗色の材料をジエチルエーテルで摩砕して黄褐色の固形物を得て、これを吸引濾過により採取して、１０．６ｇ（８６％）の澄明な生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲと質量分析法（ＭＨ＋＝５２７）は、所望の構造に一致した。
パートＢ．４−（｛４−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］ピペラジニル｝スルホニル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
パートＡからの生成物（１０．５ｇ，２０．０ミリモル）を１：１ トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした。この反応を室温で一晩続けた。その後、出発材料はＨＰＬＣにより検出されなかった。この反応混合物を減圧で濃縮した。追加のジクロロメタンを加え、溶媒を再び減圧で除去して、所望の化合物を黄褐色の固形物の形態で得た（１４．０ｇ，「ジＴＦＡ」塩について定量的な収率）。質量分析法（ＭＨ＋＝４７１）は、所望の構造に一致した。
パートＣ．Ｎ−ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ［４−（｛４−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］ピペラジニル｝スルホニル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボキサミドの製造：
Figure 2005537228
パートＢからの生成物（「ジＴＦＡ」について１４．０ｇ，２０．１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液へＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．８０ｇ，２８．１ミリモル）、４−メチルモルホリン（１０．２ｇ，１１ｍＬ，１００．５ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３．５ｇ，７０．４ミリモル）、及びＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシアミン（８．３ｇ，７０．４ミリモル）を加えた。この反応をＮ２下に４５℃で一晩続けた。その後、出発材料はＨＰＬＣにより検出されなかった。室温へ冷やした後で、この反応混合物を酢酸エチルで希釈した。合わせた有機層を水（３回）、飽和重炭酸ナトリウム（３回）で抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過と減圧での溶媒の蒸発により、黄色い固形物（１１．４ｇ）を得た。この粗製材料を、メタノール勾配（０〜２％）のあるジクロロメタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（１０．４ｇ，収率９１％）を白いフォームの形態で得た。１Ｈ ＮＭＲと質量分析法（ＭＨ＋＝５７０）は、所望の構造に一致した。
パートＤ．４−（｛４−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］ピペラジニル｝スルホニル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドロキサム酸の製造：
Figure 2005537228
パートＣからの生成物（１０．４ｇ，１８．３ミリモル）をジオキサン（７０ｍＬ）、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（９０ｍＬ）、及びメタノール（９ｍＬ）に溶かした。この反応を周囲温度で２時間続けた。ＨＰＬＣがこの反応の完了していることを示したので、これを減圧で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、生じた白い固形物を吸引濾過により採取した（９ｇ，定量的な収率）。１Ｈ ＮＭＲと質量分析法（ＭＨ＋＝４８５）は、所望の構造に一致した。
実施例５．４−｛［４−（４−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド二塩酸塩
Figure 2005537228
パートＡ．１−（４−ブロモフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジンの製造：
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）ピペラジン（３０．０４ｇ，０．１０８モル）のスラリーを、３つ首の１．０リットル丸底フラスコにおいて、Ｎ２下に室温で撹拌した。塩化メタンスルホニル（１０．９ｍＬ，０．１４１モル）を滴下し、続けてトリエチルアミン（３７．６ｍＬ，０．２７モル）をゆっくり添加した。この添加で、反応混合物の温度は３３℃へ上昇した。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を１．０リットルの分液漏斗へ移し、水（３００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、元の容量のほぼ１／４まで真空濃縮した。次いで、ヘキサンを加えると、固形生成物が沈殿した。この固形物を真空濾過により採取し、真空でさらに乾燥させて、２７．２ｇ（７９％）の所望の化合物を薄黄色の固形物の形態で得た。1H NMR (CDCl3) δ 2.81 (s, 3H), 3.24 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 6.79 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 2H)。エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ ３１９（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＢ．｛［４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝酢酸メチルの製造：
パートＡからの１−（４−ブロモフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン生成物（１６．５ｇ，５１．７ミリモル）をオーブン乾燥した１．０Ｌの三つ首丸底フラスコにおいて、Ｎ２下に乾燥テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）に溶かした。このフラスコをドライアイス／アセトン浴に浸した。次いで、テトラヒドロフラン中リチウムヘキサメチルジシラジドの１．０Ｍ溶液（１５５ｍＬ，１５５ミリモル）を、温度を−７０℃未満に維持しながら、ゆっくり加えた。完全な添加の後で、この混合物を冷やしながら１時間撹拌した。次いで、クロロギ酸メチル（４．８ｍＬ，６２ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、温度を−７０℃未満に維持しながら滴下した。完全な添加の後で、このフラスコを冷やしながら２０分間撹拌した。その後、このフラスコを氷水浴に浸し、３０分間撹拌した。この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）をゆっくり加えて冷やした。この混合物を室温へ温め、揮発物質を真空で除去した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）の間に分画した。有機層を５％ ＨＣｌ、水、そして塩水（それぞれ３００ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥の後で、溶媒を真空で除去し、１７．４６ｇ（９３％）の所望の化合物を黄褐色の固形物の形態で残した。1H NMR (CDCl3) δ 3.23 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 6.79 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 9.3 Hz, 2H)。
パートＣ．４−｛［４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチルの製造：
パートＢからの｛［４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝酢酸メチル生成物（１７ｇ，４５．１ミリモル）のジメチルホルムアミド（６５ｍＬ）溶液を、５００ｍＬの丸底フラスコにおいて、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミン塩酸塩（１２．８ｇ，５４ミリモル）、粉末炭酸カリウム（３７．３ｇ，０．２７モル）、１８−クラウン−６（３．５７ｇ，１３．５ミリモル）、及びジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の速やかに撹拌する混合物へ６０℃で加えた。完全な添加の後で、この混合物を６０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やした。次いで、溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）の間に分画し、有機層をさらに水（３ｘ３００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、２１．５ｇの暗黄色の半固形物を得た。酢酸エチル及びヘキサンの混合物からの再結晶による精製によって、８．３５ｇ（３７％）の所望の化合物を薄黄色の固形物の形態で得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.0 (m, 2 H), 2.3 (m, 2 H), 2.45-2.7 (m, 4 H), 3.15 (m, 4 H), 3.33 (s, 3 H), 3.52 (m, 4 H), 3.84 (s, 3 H), 6.76 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 9 Hz, 2 H)；ＥＳ／ＭＳは、ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋ＮＨ４）を示した。
パートＤ．４−｛［４−（４−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル：
パートＣからの４−｛［４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル生成物（１．９０ｇ，３．７７ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液へ、５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、トリ−ｎ−ブチルボランの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（４．１４ｍＬ，４．１４ミリモル）に続き、２Ｍリン酸カリウム水溶液（５．６ｍＬ，１１．３ミリモル）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン（１：１）（１５４ｍｇ，０．１９ミリモル）複合体を加えた。この反応混合物を２時間加熱して還流させてから、室温へ冷やした。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分画した。有機層を水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、１．９０ｇの黒い半固形物を得た。１．５ｘ２インチのシリカゲルパッドに通した濾過に続く、酢酸エチル及びヘキサンからの再結晶により精製して、０．９９７ｇの純粋な４−ブチルフェニルピペラジン中間体を黄褐色の固形物の形態で得た。ＥＳ／ＭＳは、ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＥ．４−｛［４−（４−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−カルボン酸の製造：
上記パートＤからの生成物（０．９９５ｍｇ，２．０７ミリモル）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）の溶液とエチルアルコール（４ｍＬ）を５０％水酸化ナトリウム（１ｍＬ，１２．５ミリモル）で処理し、５０℃まで１時間加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、５％ ＨＣｌ（水溶液）を加えて、この溶液のｐＨをほぼ７とした。このＨＣｌ溶液の添加で白い沈殿が生じ、これを真空濾過により採取した。この固形物を水とヘキサンで洗浄してから、真空で２４時間乾燥させて、０．９２３ｇ（９５％）のカルボン酸を黄褐色の固形物の形態で得た。ＥＳ／ＭＳは、ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＦ．４−｛［４−（４−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピペリジン−４−カルボキサミドの製造：
パートＥからのカルボン酸生成物（０．９１２ｇ，１．９５ミリモル）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液へ連続的に：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５５９ｇ，２．９３ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．４４８ｇ，２．９３ミリモル）、１−メチルモルホリン（０．６４ｍＬ，５．８５ミリモル）、及びＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシアミン（０．４５７ｇ，３．９０ミリモル）を加えた。この反応混合物を６０℃まで４８時間加熱した。次いで、追加の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５５９ｇ，２．９３ミリモル）、１−メチルモルホリン（０．６４ｍＬ，５．８５ミリモル）、及びＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシアミン（０．４５７ｇ，３．９０ミリモル）を加え、この混合物をさらに２４時間撹拌した。２４時間の加熱の後で、この反応混合物を室温へ冷やした。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分画し、有機層を水（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥の後で、有機層を真空で濃縮して、０．６８ｇの黄褐色の固形物を得た。逆相の高速液体クロマトグラフィーによる精製によって、テトラヒドロピラニルヒドロキサム酸を得た。
パートＧ．４−｛［４−（４−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド二塩酸塩の製造：
パートＦからの生成物をメチルアルコール（２ｍＬ）とジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）を滴下した。この溶液を室温で１５分間撹拌した。次いで、揮発物質を真空で除去した。ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌの添加をさらに１５分間繰り返し、それに続いて溶媒を真空で除去した。これにより、０．４６８ｇ（２工程で４２％）の所望の化合物を白い固形物の形態で得た。ＥＳ／ＭＳは、ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋Ｈ）を示した。
実施例６．Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−｛［４−（４−ペンチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボキサミド二塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．テトラヒドロフラン中の９−ペンチル−９−ボロビシクロノナンの製造：
１００ｍＬ丸底フラスコ中の１−ペンテン（１．１ｇ，１５．７ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を氷浴に浸した。温度を５℃未満に維持しながら、９−ボロビシクロノナンの０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（２８ｍＬ，１４ミリモル）を滴下した。完全な添加の後で、このフラスコを氷浴より外し、ゆっくり室温へ温めた。この混合物を２４時間撹拌し、９−ペンチル−９−ボロビシクロノナンの０．２９Ｍテトラヒドロフラン溶液を得た。
パートＢ．４−ペンチルフェニルピペラジンの製造：
パートＡからの９−ペンチル−９−ボロビシクロノナンの０．２９Ｍテトラヒドロフラン溶液（４．１ｍＬ，１．２ミリモル）中の４−｛［４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（０．４０２ｇ，０．８０ミリモル、実施例５のパートＣに記載のように製造した）の溶液へ、２Ｍリン酸カリウム（１．２ｍＬ，２．４ミリモル）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン（１：１）（３３ｍｇ，０．０４ミリモル）複合体を加えた。このパラジウム分子種の添加で、この反応混合物は暗褐色になった。この混合物を１時間加熱して還流させてから、室温へ冷やした．揮発物質を真空で除去し、生じた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分画した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、０．５ｇの茶褐色の固形物を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．２５７ｇ（６５％）の純粋な４−ペンチルフェニルピペラジンを白い結晶の形態で得た。ＥＳ／ＭＳは、ｍ／ｚ＝４９６．７１（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＣ．１−（２−メトキシエチル）−４−｛［４−（４−ペンチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボン酸の製造：
パートＢからの中間体（０．２５７ｇ，０．５２ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を９０％トリメチルシラノール酸カリウム（０．２２ｇ，１．５６ミリモル）で、室温で６時間処理した。揮発物質を真空で除去した。次いで、残渣を水（２５ｍＬ）に溶かした。この反応溶液へ、ｐＨがほぼ３になるまでＨＣｌの５％水溶液を加えた。白い沈殿が生じ、これを真空濾過により採取した。この固形物を水とヘキサンで洗浄してから、真空で乾燥させて、０．２１ｇ（８４％）のカルボン酸生成物を白い固形物の形態で得た。ＥＳ／ＭＳは、ｍ／ｚ＝４９６．７１（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＤ．１−（２−メトキシエチル）−４−｛［４−（４−ペンチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピペリジン−４−カルボキサミドの製造：
パートＣからのカルボン酸（０．１８１ｇ，０．３７６ミリモル）の１−メチルピロリジノン（２ｍＬ）溶液へ、連続的に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１０１ｇ，０．５２６ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０８６ｇ，０．５６４ミリモル）、１−メチルモルホリン（０．１２４ｍＬ，１．１３ミリモル）、及びＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシアミン（０．０６６ｇ，０．５６４ミリモル）を加えた。この反応混合物を６０℃まで２４時間加熱してから、追加の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１０１ｇ，０．５２６ミリモル）、１−メチルモルホリン（０．１２４ｍＬ，１．１３ミリモル）、及びＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシアミン（０．０６６ｇ，０．５６４ミリモル）を加えた。次いで、この混合物をさらに２４時間撹拌した。２４時間の加熱の後で、この反応混合物を室温へ冷やした。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分画し、有機層を水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥の後で、有機層を真空で濃縮して、０．１８ｇの黄褐色の固形物を得た。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、８０．５ｍｇのテトラヒドロピラニルヒドロキサム酸を得た。
パートＥ．Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−｛［４−（４−ペンチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボキサミド二塩酸塩の製造：
パートＤからの生成物をメチルアルコール（１ｍＬ）とジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ溶液を滴下した。この溶液を室温で１５分間撹拌した。次いで、この反応溶液を、速やかに撹拌したジエチルエーテル（５０ｍＬ）へ注いだ。白い沈殿が生じ、これを真空濾過により採取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させた。これにより、５７ｍｇ（７３％）の所望の化合物を白い固形物の形態で得た。ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ４１Ｎ４Ｏ５Ｓ１の計算値：４９７．２７９２；実測値：４９７．２７９４。
実施例７．Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．１−アセチル−４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペラジンの製造：
Figure 2005537228
１−アセチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン（アルドリッチ、２０ｇ，９０ミリモル）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液へ、炭酸カリウム（１９ｇ，１３６ミリモル）に続き、ブロモ−トリフルオロメチルブタン（２５ｇ，１３０ミリモル）を加えた。この反応混合物を６０℃で１６時間激しく撹拌した。その後、この混合物へ２５℃で水を加えた。生じた沈殿を濾過し、真空で乾燥させて、３０グラム（収率１００％）の所望の化合物を黄褐色の固形物の形態で得た。プロトンＮＭＲとＭＳは、所望の構造に一致した。
パートＢ．１−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペラジンの製造：
Figure 2005537228
パートＡからの３０ｇの１−アセチル−４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペラジン生成物へ６Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えた。生じた溶液を６０℃まで１６時間加熱した。その後、この溶液を周囲温度へ冷やし、ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ，２．５Ｎ）を加えた。この乳状の混合物を冷蔵庫へ入れて２時間冷やした。固形物（２０ｇ，収率７７％）を反応混合物より分離させ、引き続き、濾過して真空で乾燥させた。プロトンＮＭＲとＭＳは、所望の構造に一致した。
パートＣ．１−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペラジンの製造：
Figure 2005537228
パートＢからの１−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペラジン生成物（５ｇ，１７ミリモル）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（４ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃へ冷やした。次いで、塩化メチレン（１０ｍＬ）の溶液中の塩化メタンスルホニル（２．４ｇ，２１ミリモル）を滴下した。２時間後、反応が完了した。溶媒を減圧で除去して、固形の残渣を得た。この固形物へ水（１００ｍＬ）を加えた。生じた混合物を濾過し、水で洗浄してから、高真空で乾燥させて、６ｇ（収率９５％）の所望の化合物を黄褐色の固形物の形態で得た。プロトンＮＭＲとＭＳは、所望の構造に一致した。
パートＤ．（｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
Figure 2005537228
パートＣからの１−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペラジン生成物（１０ｇ，２７ミリモル）及び二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（６．２ｇ，２８ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を−７８℃へ冷やした。リチウムヘキサメチルジシラザン（８０ｍＬ，ミリモル）を滴下した。この反応混合物を撹拌すると、温度がゆっくり０℃へ上昇した。反応が完了した後で、塩化アンモニウム水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧で除去して、７ｇ（収率９２％）の所望の生成物を白い固形物の形態で得た（メタノールで洗浄後）。プロトンＮＭＲとＭＳは、所望の構造に一致した。
パートＥ．４−（｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
Figure 2005537228
パートＤからのメチレンスルホンアミド生成物（４．６６ｇ，６．４ミリモル）のジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（３ｇ，２１ミリモル）、ビス−ブロモエチルエーテル（１．５ｇ，６．４ミリモル）、及び１８−クラウン−６（５００ｍｇ）を加えた。このスラリーを６０℃で２４時間撹拌した。その後、炭酸カリウム（１ｇ，７ミリモル）とビス−ブロモエチルエーテル（０．５ｇ，２ミリモル）を加え、この混合物を６０℃で撹拌した。全体で４８時間の後、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、水で３回洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。次いで、生じたオイルへメタノール（２ｍＬ／ｇ）を加えた。生じた固形物（２．５ｇ，収率７１％）を採取し、空気乾燥させた。プロトンＮＭＲとＭＳは、所望の構造に一致した。
パートＦ．４−（｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
パートＥからのα−テトラヒドロピランスルホンアミド生成物（２．５．０ｇ，４．６ミリモル）を塩化メチレン（１０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶かした。生じた混合物を室温で５時間撹拌した。その後、この溶液を真空で濃縮した。生じた残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に取り、激しく撹拌した。これにより固形物が生じ、これを濾過により採取し、乾燥させて、カルボン酸生成物（２．１ｇ，９５％）を白い固形物の形態で得た。プロトンＮＭＲとＭＳは、この構造に一致した。
パートＧ．Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−（｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの製造：
Figure 2005537228
乾燥した装置においてＮ２下に、パートＦからのカルボン酸生成物（２ｇ，４．２ミリモル）を乾燥ジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）に溶かした。次いで、この溶液へ以下の試薬を以下の順序で加えた：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．８５ｇ，６．２８ミリモル）、トリエチルアミン（１．７５ｍＬ，１２．５６ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシアミン（０．７４ｇ，６．２８ミリモル）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．６ｇ，８．３７ミリモル）。この反応混合物を４０℃で２４時間撹拌した。その後、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、水で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、所望のＴＨＰヒドロキサム酸化合物を澄明なオイルの形態で得た。プロトンＮＭＲとＭＳは、所望の構造に一致した。
パートＨ：Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＧからのＴＨＰヒドロキサム酸生成物のジエチルエーテル（３ｍＬ）溶液へ４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（６．２ｍＬ）とメタノール（０．６ｍＬ）を加えた。周囲温度で１時間後、この反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌し、Ｎ２下に濾過した。生じた固形物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、所望の化合物（８００ｍｇ）を白い固形物の形態で得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｍ＋ｈｒ＋ Ｃ２０Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓ．ＣｌＨの計算値＝５３２．９８；実測値＝５３２．３０．プロトンＮＭＲとＭＳは、所望の構造に一致した。
実施例８．Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−｛［４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
Figure 2005537228
４−（ピペラジン−１−イルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３１ｇｍ，９．９ミリモル、供給元：ＣａｒｂｏＧｅｎ））のトルエン（５０ｍＬ）溶液へ２−クロロ−５−ブロモピリミジン（２．０ｇ，１０ミリモル）とトリエチルアミン（５．５ｍＬ，３９．６ミリモル）を加えた。生じた溶液を１８時間還流し、水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して固形物を得た。この固形物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過して、所望の化合物（４．７ｇｍ，９９％）を白い固形物の形態で得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ１８Ｈ２８Ｎ４ＳＯ５Ｂｒの計算値：４９２；実測値：４９２．００。
パートＢ．４−（｛４−［５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
Figure 2005537228
エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ，７ｍＬ）中のパートＡからの４−｛［４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル生成物（５００ｍｇ，１．０２ミリモル）へ４−メトキシベンゼンボロン酸（１７０ｍｇ，１．１１ミリモル）、水（４ｍＬ）中の炭酸セシウム（６６５ｍｇ，２．０４ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８５ｍｇ，０．７４ミリモル）を加えた。生じた混合物を８０℃で１８時間撹拌し、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮してオイルを得た。クロマトグラフィー（シリカで、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の化合物（３１３ｍｇ，５９％）を固形物の形態で得た。ＨＲＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２５Ｈ３４Ｎ４ＳＯ６の計算値：５１９．２２７７；実測値：５１９．２３２７。
パートＣ．４−（｛４−［５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＢの４−（｛４−［５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル生成物（３００ｍｇ，０．５７ミリモル）へトリフルオロ酢酸（３ｍＬ，３９．６ミリモル）を加えた。生じた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、この溶液を真空で濃縮して、所望の酸（１００％）を固形物の形態で得た。ＨＲＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４ＳＯ６の計算値＝４６３．１６５１；実測値＝４６３．１６２８。
パートＤ．４−（｛４−［５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの製造：
Figure 2005537228
ＤＭＦ（１１ｍＬ）中のパートＣからの４−（｛４−［５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル生成物（２６６ｍｇ，０．５７ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９７．２ｍｇ，０．７２ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．２０ｍＬ，１．８ミリモル）、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシアミン（１０５ｍｇ，０．９ミリモル）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６１ｍｇ，０．８４ミリモル）の溶液をアルゴン気体下に周囲温度で１８時間撹拌した。その後、この溶液を真空で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して固形物を得た。クロマトグラフィー（シリカで、５％メタノール／酢酸）により、所望の化合物（１２８ｍｇ，３９％）を固形物の形態で得た。ＭＳ Ｈ＋ Ｃ２６Ｈ３５Ｎ５ＳＯ７の計算値：５６２；実測値：５６２．２０。
パートＥ．Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩：
Figure 2005537228
パートＤからの保護化ヒドロキサム酸（１２８ｍｇ，０．２２８ミリモル）のメタノール（１ｍＬ）懸濁液へ４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。生じた混合物をアルゴン気体下に周囲温度で２時間撹拌した。次いで、この混合物を真空で濃縮して固形物を得た。この固形物をジエチルエーテルで摩砕してから濾過して、所望のヒドロキサム酸（９５ｍｇ，８１％）を白い固形物として得た。ＨＲＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５ＳＯ６の計算値：４７８．１７６０；実測値４７８．１７８６。
実施例９．Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−（｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド二塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．１−（２−メトキシエチル）−４−（｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
メチレンスルホンアミド（４．６６ｇ，１０ミリモル、実施例７のパートＤに従って製造した）のジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（４．８３ｇ，３５ミリモル）、ビス−［Ｎ−（２−クロロエチル）｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミン塩酸塩（２．６ｇ，１１ミリモル）、及び１８−クラウン−６（５００ｍｇ）を加えた。生じたスラリーを６０℃で２４時間撹拌した。その後、炭酸カリウム（０．４８ｇ，３．５ミリモル）とビス−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミン塩酸塩（０．２６ｇ，１．１ミリモル）を加え、生じた混合物を６０℃で４８時間撹拌した。その後、この混合物を真空で濃縮した。生じた残渣を酢酸エチルに取り、水で３回洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、１０％メタノール／ヘキサンを含む酢酸エチル）により、所望のα−ピペリジン置換スルホンアミド（３．１５ｇ，５３％）を明黄色のフォームの形態で得た。
パートＢ．１−（２−メトキシエチル）−４−（｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）ピペリジン−４−カルボン酸の製造：
パートＡからのα−ピペリジン置換スルホンアミド生成物（３．０ｇ，５．０６ミリモル）を塩化メチレン（５．０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶かした。生じた混合物を周囲温度で５時間撹拌した。その後、この溶液を真空で濃縮した。生じた残渣を塩化メチレン（２５ｍＬ）に取ってから、真空で濃縮した。生じた残渣を２．５Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、５℃へ冷やした。この水溶液を６Ｎ ＨＣｌで処理して、ｐＨを７とした。固形物を濾過により採取し、乾燥させて、所望のカルボン酸生成物（２．３５ｇ，８６％）を白い固形物の形態で得た。
パートＣ．１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−（｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミドの製造：
乾燥した装置においてＮ２下に、パートＢからのカルボン酸（２．２５ｇ，４．１８ミリモル）を乾燥ジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）に溶かした。その後、追加の試薬を以下の順序で加えた：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．８５ｇ，６．２８ミリモル）、トリエチルアミン（１．７５ｍＬ，１２．５６ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシアミン（０．７４ｇ，６．２８ミリモル）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．６ｇ，８．３７ミリモル）。この反応混合物を４０℃で２４時間撹拌した。その後、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、水で洗浄し、５％ ＫＨＳＯ４で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、１０％メタノール／ヘキサンを含む酢酸エチル）により、所望のＴＨＰヒドロキサム酸（１．７３ｇ，６５％）を明黄色のフォームの形態で得た。
パートＤ．Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−（｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド二塩酸塩の製造：
パートＣからのＴＨＰヒドロキサム酸生成物（１．５７ｇ，２．４３ミリモル）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液へ４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（６．２ｍＬ）とメタノール（０．６ｍＬ）を加えた。周囲温度で１時間後、この混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌し、Ｎ２下に濾過した。生じた固形物をアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、五酸化リンで真空乾燥させて、所望の化合物（１．４７ｇ，９５％）を白い固形物の形態で得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｍ＋ｈｒ＋ Ｃ２３Ｈ３５Ｎ４Ｏ６Ｓ１Ｆ３の計算値：５５３．２３０２；実測値：５５３．２３１５。
実施例１０．１−シクロプロピル−４−［［４−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−フルオロフェニル］−１−ピペラジニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド、二塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．臭化アリール中間体の製造：
４−ブロモ−２−フルオロフェノール（５．２１ｇ；２７．２ミリモル）、炭酸セシウム（８．８６６ｇ；２７．２ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．２５０ｇ，０．７ミリモル）、及びブロモメチルシクロプロパン（４．３３４ｇ，３２．１ミリモル）をＮ−メチルピロリジノン（１５ｍＬ）に懸濁させた。生じた混合物を８０℃まで１０分間温めた。次いで、温度を５０℃へ下げた。２時間後、この混合物を冷やし、水（２００ｍＬ）で希釈し、エチルエーテル（２００ｍＬ；次いで、２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカプラグに通して濾過し、濃縮して、臭化アリール生成物（６．５８ｇ，９９％）を得た。この生成物を核磁気共鳴と液体クロマトグラフィー質量分析法によって特性決定した。
パートＢ．アリールピペラジン中間体の製造：
パートＡからの臭化アリール（６．５８ｇ，２６．９ミリモル）を、ピペラジンカルボン酸ｔ−ブチル（５．９８ｇ；３２ミリモル）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．６６５ｇ，１．０６ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（３．６ｇ，３７．４ミリモル）、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）、そして最後にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５０７ｇ；０．５５ミリモル）と一緒にした。５０℃へ設定した油浴中で温度を下げながら、この混合物を撹拌した。次いで、この浴の温度を３０分にわたり１００℃へ高めた。１．５時間後、この混合物の薄層クロマトグラフィーは、この反応が完了していることを示した。この混合物を冷やし、水（３００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。硫酸マグネシウムを使用して、合わせた有機層を乾燥させた。シリカプラグに通した濾過に続く濃縮により、アリールＢＯＣピペラジン生成物（１２．２８ｇ，定量的）を暗色のオイルの形態で得て、これを核磁気共鳴と液体クロマトグラフィー質量分析法によって特性決定した。この粗製アリールＢＯＣピペラジン生成物をメタノール（２００ｍＬ）で希釈した。次いで、塩化アセチル（１２．５ｍＬ，１７５ミリモル）を５分にわたり加え、生じた溶液を温めて還流させた。１時間後、反応を終了させた。この混合物を周囲温度へ冷やすと、沈殿が形成しはじめた。この溶液を乾燥エーテル（５００ｍＬ）へデカントすると、さらに沈殿が形成された。沈殿を採取し、真空で乾燥させて、８．６５ｇ（ほぼ定量的）のアリールピペラジン生成物を白い結晶性生成物の形態で得た。
パートＣ．アリールスルホンアミド中間体の製造：
パートＢからのアリールピペラジン（８．６５ｇ，３０ミリモル）をトリエチルアミン（１１ｍＬ，７９ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）、及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。０℃へ冷やしながら、この混合物を撹拌した。次いで、塩化メタンスルホニル（２．９ｍＬ，３７．５ミリモル）を５分にわたり加えた。その後、この混合物を室温へ温め、連続的に２時間撹拌した。生じた残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をシリカに通して濾過した。有機溶媒の除去により、アリールスルホンアミド（８．６ｇ，８７％）を白い固形物の形態で得た。
パートＤ．カルボン酸中間体の製造：
パートＣからのアリールスルホンアミド（４．８ｇ；１４．６ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、−７８℃へ冷やした。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ，４３ｍＬ）を滴下した。次いで、この反応物を周囲温度へ温めると、懸濁混合物から均質な橙色の溶液へ変化した。この混合物を再び−７８℃へ冷やし、炭酸ジメチル（１．４２ｍＬ，１５．８ミリモル）をすべて一度に加えた。この反応混合物を０℃へ温め、塩化アンモニウムの飽和溶液へ注いだ。この溶液を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。シリカプラグに通した濾過に続いて溶媒を除去することによって、カルボン酸（４．１５ｇ，７３％）を粗生成物の形態で得た。
パートＥ．カルボン酸エステル中間体の製造：
ビス−（クロロエチル）シクロプロピルアミン塩酸塩（３．１５ｇ，１４．４ミリモル）、１８−クラウン−６（０．９５ｇ，３．６ミリモル）、及び炭酸カリウム（９．９５ｇ，７２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした。この混合物を８５℃まで加熱した。パートＤからのカルボン酸（４．１５ｇ，１２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁させ、この混合物へゆっくり加えた。温度を１２５℃へ上昇させ、３時間撹拌した。その後、この混合物を周囲温度へ冷やした。この混合物へ２００ｍＬの水を加え、この混合物を酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカプラグに通して濾過した。有機溶媒の除去により、２．８２ｇ（５２％）のカルボン酸エステル生成物を得た。
パートＦ．ＴＨＰ−ヒドロキサム酸中間体の製造：
パートＥからのカルボン酸エステル（２．８２ｇ；５．５ミリモル）をエタノール（７０ｍＬ）及び水（２２ｍＬ）の混合物に溶かした。水酸化カリウム（２．２１ｇ，５５ミリモル）を加え、生じた混合物を３時間還流した。この混合物を周囲温度へ冷やし、濃ＨＣｌでｐＨを約３とした。所望のカルボン酸生成物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカプラグに通して濾過した。溶媒の除去により、粗製のカルボン酸を得た。この粗製カルボン酸をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に懸濁させた。この混合物へ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．９１２ｇ，６．７ミリモル）、４−メチルモルホリン（１．８２５ｇ，１８ミリモル）、及びＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン２−イル）ヒドロキシアミン（１．１２ｇ，９．５ミリモル）を加えた。最後に、ｌ−［２−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５６ｇ，８．１ミリモル）を加えた。その後、この混合物を６５℃まで加熱し、２時間撹拌した。次いで、この混合物を周囲温度へ冷やし、水（５００ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）を使用して、有機生成物を抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＴＨＰ−ヒドロキサム酸（０．８６ｇ，２７％）を白いフォームの形態で得た。
パートＧ．１−シクロプロピル−４−［［４−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−フルオロフェニル］−１−ピペラジニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩の製造：
パートＦからのＴＨＰ−ヒドロキサム酸（０．８６０ｇ，１．４８ミリモル）をメタノール（１５ｍＬ）で希釈した。塩化アセチル（０．２ｍＬ，２．８ミリモル）を加えた。白い沈殿が生じはじめた。１５分後、この反応混合物をジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、所望のアリールヒドロキサム酸（４８８ｍｇ，６７％）を白いフォームの形態で得た．ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２３Ｈ３３ＦＮ４Ｏ５Ｓの計算値：４９７；実測値：４９７。
実施例１１．４−［［４−（４−ブトキシ−３−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．アリールエーテル中間体の製造：
４−ブロモ−２−フルオロ−フェノール（１９．１ｇ，１００ミリモル）、炭酸セシウム（３９．１ｇ，１２０ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（９００ｍｇ）、及びブロモブタン（１２．８ｍＬ，１２０ミリモル）をＮ−メチルピロリジノン（２０ｍＬ）に懸濁させた。次いで、この混合物を８５℃まで温めた。反応の経過の間、追加の２０ｍＬのＮ−メチルピロリジノンを加えて、撹拌を容易にした。２時間後、この混合物を冷やし、水（４００ｍＬ）で希釈し、１：１ ヘキサン：酢酸エチル（４００ｍＬ；次いで１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカプラグに通して濾過し、濃縮して、アリールエーテル（２３．７２ｇ，９６％）をオイルの形態で得た。この生成物を核磁気共鳴により特性決定した。
パートＢ．アリールピペラジン二塩酸塩中間体の製造：
パートＡからのアリールエーテル（２３．７５ｇ，９６ミリモル）を、ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（２１．３９ｇ，１１５ミリモル）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフチル（２．３６ｇ，３．８ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１２．０ｇ，１２５ミリモル）、１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）、そして最後にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．１０ｇ；１．２ミリモル）と一緒にした。この混合物を、撹拌している間、５０℃へ設定した油浴に浸した。この浴の温度を３０分にわたり１００℃へ上昇させた。この時点で、この反応混合物の薄層クロマトグラフィーは、この反応が完了していることを示した。この混合物を冷やしてから、水（５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。硫酸マグネシウムを使用して、合わせた有機層を乾燥させた。シリカプラグに通した濾過に続く濃縮によって、アリールＢＯＣピペラジン（３３．８ｇ，９５％）を暗色のオイルの形態で得て、これを核磁気共鳴により特性決定した。このアリールＢＯＣピペラジンを乾燥メタノール（７００ｍＬ）で希釈した。次いで、塩化アセチル（１７ｍＬ）を１０分にわたり加えた。この溶液を温めて還流させた。１時間後、この反応混合物を周囲温度へ冷やした。次いで、この混合物を乾燥エーテル（１．６Ｌ）へ注いだ。アリールピペラジン二塩酸塩の沈殿を濾過により採取し、真空で乾燥させて、２６．２３ｇ（８１％）のアリールピペラジン二塩酸塩生成物を白い結晶として得た。元素分析：Ｃ１４Ｈ２１ＦＮ２Ｏ（２ＨＣｌ）の計算値：Ｃ，５１．６５；Ｈ，７．０７：Ｎ，８．６１；実測値：Ｃ，５１．８９；Ｈ，７．０３：Ｎ，８．５２。
パートＣ．スルホンアミド中間体の製造：
パートＢからのアリールピペラジン二塩酸塩（１０．０ｇ，３９．６ミリモル）を塩化メチレン（１４０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）及びトリエチルアミン（１４ｇ，１３９ミリモル）の混合物に懸濁させた。生じた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、塩化メタンスルホニル（４．９ｇ，４３ミリモル）を滴下した。３０分後、氷浴を外し、この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカプラグに通して濾過した。濃縮により、スルホンアミド生成物（９．７ｇ，７５％）を薄黄色の固形物の形態で得た。
パートＤ．エステル中間体の製造：
パートＣからのスルホンアミド生成物（９．７ｇ，２９．５ミリモル）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶かしてから、−７８℃へ冷やした。リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍ，１００ｍＬ）を１０分にわたり加えた。この反応混合物を室温へ温めて、アニオンの完全な溶解を可能にした。次いで、この混合物を再び−７８℃へ戻した。その後、炭酸ジメチル（２．６５ｇ，２９．５ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃へ温めてから、激しく撹拌させながら６００ｍＬの飽和塩化アンモニウムへ注ぎ、このアニオンを不活性化した。次いで、この混合物を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカに通して濾過し、濃縮して、エステル（１０．８ｇ）を固形物の形態で得た。
パートＥ．ピペリジンエステル中間体の製造：
ＤＭＦ（２３ｍＬ）中の１８−クラウン−６（０．９２ｇ，３．４９ミリモル）、炭酸カリウム（９．５６ｇ，６９．３ミリモル）及びＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−２−メトキシエチルアミン塩酸塩（３．３０ｇ，１３．９ミリモル）の混合物へパートＤ（４．５０ｇ，１１．６ミリモル）のエステルをＮ２の気体下に６０℃で１５分離した２分量で加えた。９０℃で５時間撹拌した後で、この混合物を真空で濃縮し、水（３５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（メチルアルコール／酢酸エチル）により精製して、ピペリジンエステル（３．０４ｇ，収率５１％）をオフホワイトの固形物の形態で得た：ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２４Ｈ３９ＦＮ３Ｏ６Ｓの計算値：５１６；実測値：５１６。
パートＦ．Ｏ−保護化ヒドロキサム酸中間体の製造：
メタノール（２９ｍＬ）及びＴＨＦ（５９ｍＬ）中のパートＥのピペリジンエステル（２．９０ｇ，５．８０ミリモル）及び５０％ ＮａＯＨ水溶液（４．６４ｇ，５８．０ミリモル）の溶液を環流で１．５時間加熱した後で、この溶液を真空で濃縮して白い固形物とした。この固形物を水−アセトニトリル溶液へ溶かし、濃ＨＣｌでｐＨを１へ調整した。この溶液を濃縮して、粗製の酸をＨＣｌ塩−ＮａＣｌ混合物として得た（ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２３Ｈ３６ＦＮ３Ｏ６Ｓの計算値：５０２；実測値：５０２）。ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のこの粗製の酸、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．３８ｇ，１０．２ミリモル）、トリエチルアミン（７．９２ｍＬ，５６．８ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシアミン（１．１５ｇ，９．８２ミリモル）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．８９ｇ，９．８６ミリモル）の混合物をＮ２の気体下に６０℃で１６時間加熱した。この混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、澄明な黄色いオイルを得た。クロマトグラフィー精製（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、Ｏ−保護化ヒドロキサム酸生成物（１．８０ｇ，収率５２％）を茶褐色のフォームの形態で得た：ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２８Ｈ４５ＦＮ４Ｏ７Ｓの計算値：６０１；実測値：６０１。
パートＧ．４−［［４−（４−ブトキシ−３−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩の製造：
パートＦのＯ−保護化ヒドロキサム酸（１．８０ｇ，３．００ミリモル）及び塩化アセチル（１．０９ｇ，１４．４ミリモル）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。この溶液をエチルエーテル（３００ｍＬ）へ注ぎ、固形物を採取し、エーテルで洗浄し、４０℃で一晩真空乾燥させて、所望の化合物（１．３２ｇ，収率７５％）を白い固形物の形態で得た：元素分析 Ｃ２３Ｈ３７ＦＮ４Ｏ６Ｓ・２ＨＣｌの計算値：Ｃ，４６．８６；Ｈ，６．６７；Ｎ，７．２１；実測値：Ｃ，４６．７１；Ｈ，７．０５；Ｎ，９．４７。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２３Ｈ３７ＦＮ４Ｏ６Ｓ・２ＨＣｌの計算値：５１７；実測値：５１７。
実施例１２．４−｛［４−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．ビフェニルエステル中間体の製造：
４−（ピペラジン−１−イルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５５ｇ，４．６ミリモル）、１−ブロモ−３−フルオロ−ビフェニル（１．１６ｇ，４．６ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（１１５ｍｇ，０．１８ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（６２２ｍｇ，６．５ミリモル）及びジオキサン（１０ｍＬ）を一緒にした。生じた混合物を８０℃の油浴へ下ろした。この混合物へＰｄ２（ＤＢＡ）３（８５ｍｇ，０．０９ミリモル）を加えてから、この混合物を一晩撹拌した。その後、この反応混合物を冷やし、水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮により、２．３ｇの粗製ビフェニルエステルを得た。
パートＢ．ビフェニル酸中間体の製造：
パートＡからのビフェニルエステル生成物（２．３ｇ，４．５ミリモル）をトリフルオロ酢酸に溶かし、室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、アセトニトリルと共沸させた。粗製のビフェニル酸生成物を真空で乾燥させた。
パートＣ．ＴＨＰ−ヒドロキサム酸中間体の製造：
パートＢからの乾燥ビフェニル酸生成物へＮ−メチルモルホリン（１．４ｇ，１４ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシアミン（０．９１ｇ，７．８ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．７４ｇ，５．５ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を加えた。１０分の撹拌後、この混合物へ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２２ｇ，６．４ミリモル）を加え、この混合物を８０℃まで４時間加熱した。この反応混合物を冷やし、水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ＴＨＰ−ヒドロキサム酸をフォームの形態で得た。
パートＤ．４−｛［４−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
パートＣからのＴＨＰ−ヒドロキサム酸をメタノールに溶かした。塩化アセチル（約１ｍＬ）をゆっくり加えた。１０分後、エーテル（２０ｍＬ）の添加により、生成物を沈殿させた。この固形物を採取し、５０℃の真空オーブンで乾燥させ、５２０ｍｇの所望のビフェニルヒドロキサム酸（ビフェニルエステルより２３％）を得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ５ＦＳの計算値：４６４．１６５５；実測値：４６４．１６５０。
実施例１３．４−｛［４−（３−フルオロ−４−ペンチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド二塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．アルケン中間体の製造：
イソプロピルアルコール（５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ，９．８６ミリモル）及び炭酸カリウム（１．７２ｇ，１２．１０ミリモル）の混合物へＮ２の気体下に室温で臭化ブチルトリフェニルホスホニウム（４．９２ｇ，１２．３ミリモル）を加えた。この反応混合物を８０℃で１８時間加熱し、真空で濃縮し、エーテルで希釈し、シリカベッドに通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、アルケン（１．７８ｇ，収率７４％）を無色澄明な液体の形態で得た。プロトンＮＭＲスペクトルは、所望のアルケンにｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の混合物として一致した。
パートＢ．アリールアルケン中間体の製造：
無水１，４−ジオキサン（５．７ｍＬ）中の１−（２−メトキシエチル）−４−（ピペラジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２３ｇ，３．１５ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３５４ｇ，３．６８ミリモル）、ラセミの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０４９ｇ，０．０７８ミリモル）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０２４ｇ，０．０２６ミリモル）の６５℃の混合物へ、パートＡからのアルケン生成物（０．８１０ｇ，３．３３ミリモル）をＮ２気体下に加えた。この黒い混合物を６５℃で２時間、８０℃で３時間加熱した後で、周囲温度の（ambient）混合物を水（１５０ｍＬ）へ注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール／酢酸エチル）により精製して、アリールアルケン生成物（１．２９ｇ，収率７４％）を黄褐色の固形物の形態で得た。プロトンＮＭＲスペクトルは、所望の構造にｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の混合物として一致した。
パートＣ．アリールペンタン中間体の製造：
エタノール中のパートＢからのアリールアルケン生成物（１．２０ｇ，１．８１ミリモル）の室温で４％ Ｐｄ担持カーボンを用いた水素化により、アリールペンタン生成物（０．９５ｇ，収率９５％）を白い固形物の形態で得た：ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２８Ｈ４７ＦＮ３Ｏ５Ｓの計算値：５５６；実測値：５５６。
パートＤ．酸中間体の製造：
パートＣからのアリールペンタン生成物（０．９００ｇ，１．６７ミリモル）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。この溶液をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌで処理し、真空で濃縮して、酸生成物（０．６７９ｇ，収率７３％）を黄褐色の固形物の形態で得た：ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２４Ｈ３９ＦＮ３Ｏ５Ｓの計算値：５００；実測値：５００。
パートＥ．Ｏ−保護化ヒドロキサム酸中間体の製造：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のパートＤからの酸生成物（０．６７０ｇ，１．１７ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２３７ｇ，１．７５ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（０．４３ｍＬ，３．９ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシアミン（０．２３８ｇ，２．０３ミリモル）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２７８ｇ，１．７５ミリモル）の混合物をＮ２の気体下に６０℃で１８時間加熱した。この混合物を真空で濃縮し、アセトニトリルで希釈し、真空で濃縮した。生じた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の間に分画した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、澄明な黄色いオイルとした。クロマトグラフィー精製（シリカゲル；メタノール／酢酸エチル）により、Ｏ−保護化ヒドロキサム酸生成物（０．３９６ｇ，収率５６％）を固形物の形態で得た：ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２９Ｈ４８ＦＮ４Ｏ６Ｓの計算値：５９９；実測値：５９９。
パートＦ．４−｛［４−（３−フルオロ−４−ペンチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド二塩酸塩の製造：
パートＥからのＯ−保護化ヒドロキサム酸生成物（０．３９０ｇ，０．６５１ミリモル）及び塩化アセチル（０．２３６ｇ，３．１３ミリモル）のメタノール（６ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。この溶液をエチルエーテル（１００ｍＬ）へ注いだ。この固形物を採取し、エーテルで洗浄し、４０℃で一晩真空乾燥させて、所望の化合物（０．２７ｇ，収率７０％）を黄褐色の固形物の形態で得た：ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２４Ｈ４０ＦＮ４Ｏ５Ｓの計算値：５１５；実測値：５１５。
実施例１４．Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．１−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンの製造
Figure 2005537228
１５ｍＬ ＤＭＦ中の４−ブロモフェノール（５ｇ，２８．９ミリモル）の室温溶液へ２−ブロモエチルメチルエーテル（５ｇ，３６．４ミリモル）と炭酸カリウム（４．４ｇ，３１．８ミリモル）をＮ２下に加えた。生じた溶液をＮ２下に周囲温度で一晩撹拌した。その後、出発材料は残っていなかった。この混合物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に一部溶かし、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、５．６ｇの粗製オイルを得た。１Ｈ ＮＭＲと質量分析法（ＭＮａ＋＝２８７．０）は、所望の生成物に一致した。
パートＢ．４−（｛４−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジニル｝スルホニル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
Figure 2005537228
４−（ピペラジニルスルホニル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，４．５ミリモル，供給元：ＣａｒｂｏＧｅｎ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液へ生成物パートＡからの（１．１４ｇ，４．９５ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０８ｇ，１１．２５ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ，０．０４５ミリモル）及びｔｅｒｔ−トリブチルホスフィン（７．０ｍｇ，０．０３６ミリモル）をＮ２下に加えた。この反応をＮ２下に６０℃で一晩続けた。その後、出発材料は残っていなかった。この反応物をメタノールで希釈し、減圧で濃縮した。残渣をジクロロメタンに一部溶かし、濾過して、１．８ｇ（８２％）の粗生成物を得た。質量分析法（ＭＨ＋＝４８６．４）は、所望の生成物に一致した。
パートＣ．４−（｛４−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジニル｝スルホニル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
パートＢからの生成物（１．８ｇ，３．７ミリモル）を１：１ トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした。この反応をＮ２下に室温で一晩続けた。その後、出発材料はＨＰＬＣにより検出されなかった。この混合物を減圧で濃縮した。追加のジクロロメタンを加え、溶媒をもう一度減圧で除去した。生じた固形物をエーテルで摩砕し、濾過して、所望の生成物（１．０６ｇ（６７％））を白い固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲと質量分析法（ＭＨ＋＝４２９）は、所望の生成物に一致した。
パートＤ．［４−（｛４−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジニル｝スルホニル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ−ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシカルボキサミドの製造：
Figure 2005537228
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶かしたパートＣからの生成物（１．０ｇ，２．３ミリモル）の溶液へトリエチルアミン（５１６ｍｇ，５．１ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７３ｍｇ，２．７６ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（４０４ｍｇ，３．４ミリモル）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６１５ｍｇ，３．２ミリモル）を加えた。この反応をＮ２下に室温で一晩続けた。その後、出発材料はＨＰＬＣにより検出されなかった。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３ｘ５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３ｘ５０ｍＬ）、そして塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．２４ｇの粗製オイルを得た。質量分析法（ＭＮａ＋＝５５０）は、所望の生成物に一致した。
パートＥ．Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＤからの生成物（１．２ｇ，２．３ミリモル）をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１２ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）に溶かした。この反応を周囲温度で１時間続けた。その後、出発材料はＨＰＬＣにより検出されなかった。生成物を減圧で濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕した。生じた白い固形物を吸引濾過により採取して、５６０ｍｇ（５１％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の生成物に一致した。Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ７ＳのＨＲＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］（計算値）＝４４４．１７９９に対して、［Ｍ＋Ｈ］（実測値）＝４４４．１８０２を示した。
実施例１５．Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−｛［４−（４−ペンチルフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．アルコール中間体の製造：
３つ首フラスコ（滴下漏斗と還流コンデンサーを付けた）において、マグネシウム削りくず（０．６０６ｇ，２４．９５ミリモル）とヨウ素を、ヨウ素蒸気が現れるまで、熱線銃で加熱した。周囲温度へ冷やした後で、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、それに続き、１−ブロモ−４−ｎ−ペンチルベンゼン（５．００ｇ，２２．０１ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。添加の間、この混合物を熱線銃で加熱した。添加が完了した後で、この混合物を還流で１時間加熱した。次いで、この反応混合物を氷浴中で冷やし、１−ベンジル−４−ピペリドン（２．７８ｇ，１４．６７ミリモル）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を速やかに加えた。３時間にわたりゆっくり温めた後で、この反応混合物を氷浴中で再び冷やした。水（２５ｍＬ）に続き酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えた。有機層を除去し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、アルコール（４．４３ｇ，９０％）を薄黄色のオイルの形態で得た。
パートＢ．アルケン中間体の製造：
パートＡのアルコール（３．１３ｇ，９．２７ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ，１２９．８０ミリモル）を加えた。生じた混合物を室温で３．５時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルと水の間に分画した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空での濃縮により、アルケン（２．９３ｇ，９９％）を琥珀色のオイルの形態で得た。
パートＣ．ピペリジン中間体の製造：
パートＢのアルケン（２．９３ｇ，９．１７ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）溶液へギ酸アンモニウム（１．７４ｇ，２７．５１ミリモル）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．９１７ｇ）を加えた。生じた混合物を還流で加熱した。７時間後、この反応混合物を周囲温度へ冷やし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、ピペリジン（２．１０ｇ，定量的な収率）を黄色いオイルの形態で得た。
パートＤ．スルホンアミド中間体の製造：
パートＣのピペリジン（１．００ｇ，４．３２ミリモル）の氷冷ジクロロメタン（８．０ｍＬ）溶液へジイソプロピルエチルアミン（１．６６ｍＬ，９．５１ミリモル）とＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（クロロスルホニル）ピペリジン（１．６５ｇ，５．１９ミリモル）を加えた。生じた混合物を、２日間撹拌しながら周囲温度へゆっくり温めた。次いで、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｈ２Ｏ、５％ ＫＨＳＯ４で洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、スルホンアミド（１．３２ｇ，６０％）をオフホワイトの油状固形物の形態で得た。
パートＥ．メチルエステル中間体の製造：
パートＤのスルホンアミド（１．３２ｇ，２．５７ミリモル）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液へリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．４４ｍＬ，テトラヒドロフラン中１Ｍ，６．４４ミリモル）をゆっくり加えた。周囲温度で１時間後、炭酸ジメチル（０．３４８ｇ，３．８６ミリモル）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を速やかに加えた。生じた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、追加のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．５７ｍＬ，テトラヒドロフラン中１Ｍ，２．５７ミリモル）を加えた。１．５時間後、炭酸ジメチル（０．１７４ｇ，１．９３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を速やかに加えた。周囲温度で一晩撹拌した後で、この反応混合物を氷浴中で冷やし、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加により不活性化した。水を加え、有機層を除去した。水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を５％ ＫＨＳＯ４で洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、メチルエステル（０．４１０ｇ，２８％）をオフホワイトの固形物の形態で得た。
パートＦ．アミン中間体の製造：
パートＥのメチルエステル（０．９２３ｇ，１．６２ミリモル）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１６２ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）懸濁液へＨ２を泡立たせた。Ｈ２の取込みが止んだ後で、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、酢酸エチルメタノール、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、アミン（０．６１５ｇ，８７％）を灰色の固形物の形態で得た。
パートＧ．Ｎ−メトキシエチルアミン中間体の製造：
パートＦのアミン（０．６１５ｇ，１．４１ミリモル）とＫ２ＣＯ３（０．４２８ｇ，３．１０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）懸濁液へ２−ブロモエチルメチルエーテル（０．１９９ｍＬ，２．１２ミリモル）を加えた。生じた混合物を５０℃で７時間加熱した。次いで、この反応混合物をアセトニトリルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、１０％メタノール／ヘキサン入り酢酸エチル）により、Ｎ−メトキシエチルアミン（０．４４６ｇ，６４％）を黄褐色の固形物の形態で得た。
パートＨ．酸中間体の製造：
パートＧのＮ−メトキシエチルアミン（０．４４６ｇ，０．９０２ミリモル）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液へトリメチルシラノール酸カリウム（０．２３１ｇ，１．８０ミリモル）を加えた。生じた混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。この混合物にＮ２を吹きつけることによってこの反応混合物を濃縮した。水を加え、この反応物を１Ｎ ＨＣｌで中和し（ｐＨ−７）、真空で一部濃縮した。沈殿を濾過により採取して、酸（０．２７１ｇ，６２％）を白い固形物の形態で得た。
パートＩ．保護化ヒドロキサム酸中間体の製造：
パートＨの酸（０．２７１ｇ，０．５６４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液へ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０９１ｇ，０．６７７ミリモル）、トリエチルアミン（０．２３６ｍＬ，１．６９ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルアミン（０．１９８ｇ，１．６９ミリモル）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１６２ｇ，０．８４６ミリモル）を加えた。生じた混合物を５０℃で８時間撹拌してから、周囲温度へ冷やした。この反応混合物を水と酢酸エチルの間に分画した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカで、１０％メタノール／ヘキサン入り酢酸エチル）により、保護化ヒドロキサム酸（０．１０９ｇ，３３％）を薄黄色のフォームの形態で得た。
パートＪ．Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−｛［４−（４−ペンチルフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
パートＩの保護化ヒドロキサム酸（０．１００ｇ，０．１７２ミリモル）へジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．５００ｍＬ，２．００ミリモル）とメタノール（０．１００ｍＬ，２．４７ミリモル）の溶液を加えた。生じた混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。次いで、ジエチルエーテルを加えた。この固形物を濾過により採取し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（０．０６８ｇ，７４％）を薄ピンク色の固形物の形態で得た。ＨＲＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２５Ｈ４１Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：４９６．２８４５；実測値：４９６．２８５２。
実施例１６．４−｛［４−（４−ブトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．アルコール中間体の製造：
３つ首フラスコ（滴下漏斗と還流コンデンサーを付けた）において、マグネシウム削りくず（２．４０ｇ，９８．９３ミリモル）とヨウ素を、ヨウ素蒸気が現れるまで、熱線銃で加熱した。周囲温度へ冷やした後で、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え、それに続き、４−ブロモ−ブトキシベンゼン（２０．０ｇ，８７．２９ミリモル）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。添加の間、この混合物を熱線銃で加熱した。添加が完了した後で、少量の１，２−ジブロモエタンを加え、この混合物を還流で２．５時間加熱した。次いで、この反応混合物を氷浴中で冷やし、１−ベンジル−４−ピペリドン（１１．０１ｇ，５８．１９ミリモル）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を速やかに加えた。周囲温度で一晩ゆっくり温めた後で、この反応混合物を氷浴中で再び冷やし、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）の添加により不活性化した。追加の水（１００ｍＬ）を加え、有機層を除去した。水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空での濃縮により、アルコール（２６．６ｇ，定量的な収率）を黄褐色のオイルの形態で得た。
パートＢ．アルケン中間体の製造：
パートＡのアルコール（１９．７５ｇ，５８．１９ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ，６４９．０ミリモル）を加えた。生じた混合物を周囲温度で一晩撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルと水の間に分画した。水層を２．５Ｎ ＮａＯＨで中和し（ｐＨ−７）、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、アルケン（１２．４ｇ，６６％）を黄色い油状固形物の形態で得た。
パートＣ．ピペリジン中間体の製造：
パートＢのアルケン（１２．４０ｇ，３８．５７ミリモル）のメタノール（８０ｍＬ）溶液へギ酸アンモニウム（７．３０ｇ，１１５．７１ミリモル）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（３．８６ｇ）を加えた。生じた混合物を還流で加熱した。３時間後、この反応混合物を周囲温度へ冷やし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、ピペリジン（９．３０ｇ，定量的な収率）を黄色いオイルの形態で得た。
パートＤ．スルホンアミド中間体の製造：
パートＣのピペリジン（９．０ｇ，３８．５７ミリモル）の氷冷ジクロロメタン（７５．０ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（１１．８３ｍＬ，８４．８５ミリモル）とＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（クロロスルホニル）ピペリジン（３．５８ｇ，４６．２８ミリモル）を加えた。生じた混合物を１時間撹拌しながら、周囲温度へゆっくり温めた。次いで、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣を水と酢酸エチルの間に分画した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、５％ ＫＨＳＯ４で洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、スルホンアミド（３．４６ｇ，２９％）をオフホワイトの固形物の形態で得た。
パートＥ．メチルエステル中間体の製造：
パートＤのスルホンアミド（１．００ｇ，３．２１ミリモル）と炭酸ジメチル（０．３２５ｍＬ，３．８５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）懸濁液（−４０℃へ予冷した）へリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（８．０３ｍＬ，テトラヒドロフラン中１Ｍ，８．０３ミリモル）をゆっくり加えた。−４０℃で３０分後、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌの添加により不活性化した。水を加え、有機層を除去した。水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を５％ ＫＨＳＯ４で洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空での濃縮により、メチルエステル（１．２２ｇ，定量的な収率）を黄褐色の固形物の形態で得た。
パートＦ．Ｎ−メトキシエチルアミン中間体の製造：
ビス（２−クロロエチル）−２−メトキシエチルアミン塩酸塩（１．８０ｇ，７．５９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液へＫ２ＣＯ３（５．７２ｇ，４１．４ミリモル）、１８−Ｃ−６（０．１８２ｇ，０．６９０ミリモル）とパートＥのメチルエステル（２．５５ｇ，６．９０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液を加えた。生じた混合物を６０℃で２３時間加熱した。周囲温度へ冷やした後で、この反応混合物を酢酸エチルと水の間に分画した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカで、１０％メタノール／ヘキサン入り酢酸エチル）により、Ｎ−メトキシエチルアミン（１．３８ｇ，４０％）を得た。
パートＧ．酸中間体の製造：
パートＦのＮ−メトキシエチルアミン（１．３８ｇ，２．７８ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液へトリメチルシラノール酸カリウム（０．７３１ｇ，５．５６ミリモル）を加えた。生じた混合物を周囲温度で２３時間撹拌し、この時点で追加のトリメチルシラノール酸カリウム（０．０１９ｇ，０．７０２ミリモル）を加えた。周囲温度で２．５時間撹拌した後、この混合物にＮ２を吹きつけることによってこの反応混合物を濃縮した。水を加え、この反応物を１Ｎ ＨＣｌで中和した（ｐＨ−７）。その後、この反応混合物を真空で一部濃縮した。沈殿を濾過により採取して、酸（０．８６０ｇ，６４％）を白い固形物の形態で得た。
パートＨ．保護化ヒドロキサム酸中間体の製造：
パートＧの酸（０．８６０ｇ，７．１８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）溶液へ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２８９ｇ，２．１４ミリモル）、トリエチルアミン（０．７４４ｍＬ，５．３４ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルアミン（０．６２６ｇ，５．３４ミリモル）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５１２ｇ，２．６７ミリモル）を加えた。生じた混合物を５０℃で１４時間撹拌し、この時点で追加のＨｏＢｔ（０．０７２ｇ，０．５３４ミリモル）とＥＤＣ（０．１２８ｇ，０．６６８ミリモル）を加えた。５０℃で６時間加熱した後で、この反応物を周囲温度へ冷やした。この反応混合物を水と酢酸エチルの間に分画した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカで、１０％メタノール／ヘキサン入り酢酸エチル）により、保護化ヒドロキサム酸（０．８７９ｇ，８５％）を薄黄色のフォームの形態で得た。
パートＩ．４−｛［４−（４−ブトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
パートＨの保護化ヒドロキサム酸（０．８７９ｇ，１．５１ミリモル）のジオキサン（２．０ｍＬ）溶液へジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３．７８ｍＬ，１５．１１ミリモル）とメタノール（０．６１３ｍＬ，１５．１１ミリモル）の溶液を加えた。生じた混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。次いで、速やかに撹拌するジエチルエーテルの溶液へこの混合物をゆっくり加えた。沈殿を濾過により採取し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（０．６３４ｇ，７９％）をオフホワイトの固形物の形態で得た。ＨＲＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２４Ｈ３９Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：４９８．２６３２；実測値：４９８．２６２２。
実施例１７．Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［４−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．
２−［１−［４−（４−ブロモフェニル）ピペラジニル］スルホニル］酢酸ｔ−ブチル（Ｃａｒｂｏｇｅｎ，１５ｇ，３５．７ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１４．８３ｇ，１０７．３ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｍＬ）、２−ブロモエチルエーテル（アルドリッチ、９．１３ｇ，３９．３ミリモル）、及び１８−クラウン−６（触媒量、スパーテル先端）をＮ２気体下に７０℃で一晩加熱した。追加のＫ２ＣＯ３（４．９４ｇ，３５．７ミリモル）と２−ブロモエチルエーテル（３．６９ｇ，１６ミリモル）を加え、生じた混合物をＮ２下に一晩撹拌した。その後、この混合物へＫ２ＣＯ３（４．９４ｇ，３５．７ミリモル）と２−ブロモエチルエーテル（３．６９ｇ，１６ミリモル）を加え、この混合物をＮ２下に一晩撹拌した。この反応物を周囲温度へ冷やし、酢酸エチル（５００ｍＬ）及び脱イオン水（２００ｍＬ）へ注いだ。層を分離させ、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で戻し抽出した。合わせた酢酸エチル層を脱イオン水：飽和ＮａＣｌ（水溶液）の１：１混合物と飽和ＮａＣｌ（水溶液）のそれぞれ１００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、黄色い固形物を得た。この固形物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で１時間撹拌し、濾過し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。生じた固形物を５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、１１．１ｇ（６４％）の所望のｔ−ブチルエステルピラン生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲにより、所望の生成物の構造を確定した。
パートＢ．
Ｚｎ／Ｃｕカップル（１．２２ｇ，１８．８ミリモル）、１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタン（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；３．３５ｇ，１２．２ミリモル）、ベンゼン（３２．５ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）を一緒にしてＮ２下に６０℃で３時間加熱した。パートＡからのｔ−ブチルエステルピラン（２．０ｇ，４．１ミリモル）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＣＨ２Ｃｌ２との（１：１）複合体；アルドリッチ、０．１６６ｇ，０．２ミリモル）を加え、生じた暗色の混合物をＮ２下に７８℃で一晩撹拌した。Ｚｎ／Ｃｕカップル（１．２２ｇ，１８．８ミリモル）、１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタン（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；３．３５ｇ，１２．２ミリモル）、ベンゼン（３２．５ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）を一緒にしてＮ２下に６０℃で３時間加熱した。元のフラスコへこの混合物と追加分量のＰｄ触媒（上記に使用したのと同量）を加えた。次いで、生じた混合物をＮ２下に７８℃で一晩撹拌した。Ｚｎ／Ｃｕカップル（１．２２ｇ，１８．８ミリモル）、１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタン（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；３．３５ｇ，１２．２ミリモル）、ベンゼン（３２．５ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）を一緒にしてＮ２下に６０℃で３時間加熱した。次いで、元のフラスコへこの混合物を加え、生じた混合物をＮ２下に７８℃で一晩撹拌した。別の分量のＰｄ触媒（上記に使用したのと同量）を加え、生じた混合物をＮ２下に７８℃で一晩撹拌した。この反応物を周囲温度へ冷やし、この混合物へ２５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を加えた。次いで、この混合物を１５分間撹拌した。生じた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、脱イオン水と酢酸エチルのそれぞれ５０ｍＬで洗浄した。層を分離させ、有機層を１００ｍＬの飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、赤いオイル（２．３５ｇ，１０３％）を得た。
パートＣ．
パートＢからの赤いオイルをＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を加えた。この混合物を、周囲温度で週末にわたりシリンジ針ベントで止栓した。この溶液を真空で濃縮して、オイル（推定理論量）を得た。
パートＤ．
パートＣからのオイルを１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（アルドリッチ、０．８３ｇ，６．１ミリモル）と１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（アルドリッチ、１．１８ｇ，６．１ミリモル）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）と混合した。この混合物に周囲温度で１時間止栓した。生じた溶液へ４−メチルモルホリン（１．７６ｍＬ，１６ミリモル）とＯ−（テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルアミン（Ｃａｒｂｏｇｅｎ，０．７１ｇ，６．１ミリモル）を加えた。この溶液を周囲温度で２時間混合し、その時間の後で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（アルドリッチ、０．５５ｇ，４．１ミリモル）、１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（アルドリッチ、０．７９ｇ，４．１ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．５５ｍＬ，５ミリモル）、及びＯ−（テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルアミン（Ｃａｒｂｏｇｅｎ，０．４８ｇ，４．１ミリモル）を加えた。生じた溶液を止栓したまま周囲温度で一晩撹拌した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（アルドリッチ、０．２８ｇ，２．１ミリモル）、１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（アルドリッチ、０．４ｇ，２．１ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．５ｍＬ，４．５ミリモル）、及びＯ−（テトラヒドロピラニル）−ヒドロキシルアミン（Ｃａｒｂｏｇｅｎ，０．２４ｇ，２．１ミリモル）をこの混合物へ加えた。次いで、この混合物を周囲温度で４時間混合した。この反応混合物を２５０ｍＬの酢酸エチル、５０ｍＬの脱イオン水、及び５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）へ注いだ。層を分離させ、有機層を脱イオン水：飽和ＮａＣｌ（水溶液）の１：１混合物と飽和ＮａＣｌ（水溶液）のそれぞれ１００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、オイル（推定理論量）を得た。
パートＥ．
パートＤからのオイルをＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。この混合した内容物に周囲温度で一晩止栓した。この溶液を真空で濃縮して、半固形物／オイルとした。この粗製オイルをクロマトグラフィー（逆相シリカで、いずれも０．０５％トリフルオロ酢酸入りの水／アセトニトリル）により精製した。このトリフルオロ酢酸塩を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）とジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）との３回の共蒸発により塩酸塩へ変換した。最後の共蒸発の後で、この固形物を週末にわたりジエチルエーテルで摩砕した。この固形物を濾過し、５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、０．５５ｇ（２４．５％；工程Ａからの全体収率）の白い固形物を得た。ＭＳ，Ｍ＋Ｈ Ｃ２０Ｈ２７Ｆ５Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：５１６．１５８６；実測値：５１６．１５９９。
実施例１８．Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［４−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．
４−（４−ブロモフェニル）−４−ピペリジノール（アルドリッチ、５０ｇ，１９５ミリモル）、トリエチルアミン（５９．８ｍＬ，４２９ミリモル）及びＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）の溶液をＮ２気体下に混合しながら０℃へ冷やした。この混合物へＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（１６．６ｍＬ，２１４ミリモル）を、反応温度を１０℃未満に保ちながら滴下した。添加が完了した後で、氷浴を外し、この溶液を１時間撹拌し続けた。追加のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（１０ｍＬ，１２９ミリモル）をこの混合物へ滴下した。次いで、この混合物をＮ２気体下に周囲温度で一晩撹拌した。翌朝、この混合物を３００ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌ（水溶液）と２００ｍＬの脱イオン水へ加えた。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で戻し抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）と飽和ＮａＣｌ（水溶液）のそれぞれ３００ｍＬで洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、メチルスルホンアミド（６２ｇ，９５．６％）を固形物の形態で得た。
パートＢ．
パートＡのメチルスルホンアミドへＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）とトリエチルシラン（１２５ｍＬ，７７８ミリモル）を加えた。このスラリーへトリフルオロ酢酸（３００ｍＬ，３．９モル）を加えた。生じた混合物を止栓したまま周囲温度で１時間撹拌してから、真空で濃縮して固形物を得た。この固形物を、止栓したフラスコにおいて、周囲温度で２日間ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）と混合した。次いで、この固形物をこのスラリーより濾過し、追加の１００ｍＬ ＭｅＯＨで洗浄した。生じた固形物を５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、５４．１４ｇ（９１．７％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲを使用して、生成物の構造を解析した。
パートＣ．
亜鉛（粉末、３２５メッシュ、２．０６ｇ，３１．５ミリモル）、１，２−ジブロモエタン（０．２４３ｍＬ，２．８ミリモル）及びテトラヒドロフラン（１２．５ｍＬ）をＮ２下に６５℃で５分間一緒に加熱した。このスラリーをＮ２下に撹拌しながら周囲温度へ冷やした。引き続き、トリメチルクロロシラン（０．３３６ｍＬ，２．６４ミリモル）を加えた。生じた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタン（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，６．４５ｇ，２３．５ミリモル）を加え、この混合物をＮ２気体下に４０℃で３時間撹拌した。次いで、この混合物へＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３５ｍＬ）、パートＢからの生成物（５ｇ，１５．７ミリモル）及びジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（アルドリッチ、８０２ｍｇ，１．０２ミリモル）を加えた。生じた混合物をＮ２下に８０℃で一晩加熱した。この混合物を３０℃未満へ冷やし、５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）に続き２００ｍＬの酢酸エチルを加えた。この二相系をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、脱イオン水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離させ、酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）と飽和ＮａＣｌ（水溶液）のそれぞれ１００ｍＬで洗浄した。次いで、酢酸エチル層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して固形物を得て、次いでこれをヘキサン（５０ｍＬ）中で１時間スラリー化した。この固形物を濾過し、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブンで２時間乾燥させて、５．５８ｇ（９２％）の固形生成物を得た。．１Ｈ ＮＭＲを使用して、生成物の構造を解析した。
パートＤ．
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）、パートＣからの生成物（６．７ｇ，１７．４ミリモル）、及び二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（アルドリッチ、４．５５ｇ，２０．９ミリモル）をＮ２下に−７８℃へ一緒に冷やした。生じた混合物へリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン（１Ｍ，４６ｍＬ）溶液を、温度が−７０℃未満のままであるような速度で加えた。この溶液をＮ２下に−７８℃で１時間混合し続けてから、０℃で２０分間混合した。次いで、この反応物を−４０℃へ冷やし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２５ｍＬ）を加えた。添加が完了した後で、この混合物を周囲温度へ温め、酢酸エチル（２５０ｍＬ）と脱イオン水（１００ｍＬ）を加えた。層を分離させ、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で戻し抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）と飽和ＮａＣｌ（水溶液）のそれぞれ１００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生じた固形物／オイルをアセトニトリルと数回共蒸発させて固形物を得て、次いでこれを５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、８．５５ｇ（１０２％）のｔ−ブチルエステルを固形物の形態で得た。
パートＥ．
パートＤからのｔ−ブチルエステル（３ｇ，６．２ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７６ｇ，２０ミリモル）、２−ブロモエチルエーテル（アルドリッチ、１．７５ｇ，７．６ミリモル）、及び１８−クラウン−６（０．４９ｇ，１．８６ミリモル）をＮ２気体下に６５℃で一晩一緒に加熱した。この混合物へ追加の１ｇのＫ２ＣＯ３（７．２ミリモル）と０．８７ｇの２−ブロモエチルエーテル（３．７８ミリモル）を加え、これを再びＮ２気体下に６５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を周囲温度へ冷やしてから、脱イオン水（７５ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）へ加えた。層を分離させ、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で戻し抽出した。合わせた酢酸エチル層を脱イオン水：飽和ＮａＣｌ（水溶液）の１：１混合物と飽和ＮａＣｌ（水溶液）のそれぞれ１００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、１．７６ｇ（５１．２４％）のｔ−ブチルエステルピランを固形物の形態で得た。
パートＦ．
パートＥからのｔ−ブチルエステルピランをＣＨ２Ｃｌ２（１１．２ｍＬ）に溶かした。この溶液へトリエチルシラン（４．７６ｍＬ，２９．８ミリモル）、トリフルオロ酢酸（１１．２ｍＬ，１４５ミリモル）、及びトリフルオロメタンスルホン酸（０．１８５ｍＬ，２ミリモル）をこの順序で加えた。生じた溶液を、シリンジ針ベントで止栓したまま周囲温度で一晩混合した。この反応混合物を真空で濃縮して、１．５ｇ（９５％）の酸生成物を白い固形物の形態で得た。
パートＧ．
パートＦからの酸へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（アルドリッチ、０．６１ｇ，４．５ミリモル）、及び１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（アルドリッチ、０．８６ｇ，４．５ミリモル）を加えた。生じた混合物を止栓したまま周囲温度で３０分間撹拌した。生じた溶液へ４−メチルモルホリン（１．３ｍＬ，１２ミリモル）とＯ−（テトラヒドロピラニル）−ヒドロキシルアミン（０．５３ｇ，４．５ミリモル）を加えた。この混合物を、止栓したまま周囲温度で一晩撹拌し続けた。この混合物へ２５０ｍＬの酢酸エチル、５０ｍＬのｄＨ２Ｏ、及び５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加えた。次いで、層を分離させた。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で戻し抽出した。次いで、合わせた酢酸エチル層を脱イオン水：飽和ＮａＣｌ（水溶液）の１：１混合物と飽和ＮａＣｌ（水溶液）のそれぞれ１００ｍＬで洗浄した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、半固形物を得た。次いで、この半固形物をＭｅＯＨ／ｄＨ２Ｏより２回再結晶して、１．２５ｇ（６９．４％）の生成物を白い固形物の形態で得た。
パートＨ．
パートＧからの固形物をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）に溶かした。この溶液へ４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。生じた溶液をカバーしたまま周囲温度で１時間混合した。次いで、この溶液を真空で濃縮して、固形物を得た。次いで、この固形物を１回の蒸発につき５０ｍＬのジエチルエーテルで３回共蒸発させた。この乾燥固形物を５０℃の真空オーブンへ一晩入れて、０．９５ｇ（８８．４％）の生成物を白い固形物の形態で得た。ＭＳ，Ｍ＋Ｈ Ｃ２１Ｈ２８Ｆ５Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：５１５．１６３４；実測値：５１５．１６２０。
実施例１９．４−｛［４−（５−ブチルチエン−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−（５−ブチルチエン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
２−ｎ−ブチルチオフェン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，５．０ｇ，３５．７ミリモル）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液をＮ２下に０℃へ冷やしてから、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中）（２４．３ｍＬ，３８．９ミリモル）で１０分にわたりゆっくり処理した。０℃で４５分間撹拌した後、生じた混合物を−７８℃へ冷やしてから、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．４６ｇ，３２．４ミリモル）で１０分にわたり処理した。３０分後、この混合物を冷浴より外し、周囲温度で２．５時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で冷やし、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で分画した。水層を分離させ、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１：１ 塩水／水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生じた黄色いオイルを４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるシリカで精製して、生成物（１０．０ｇ，９０．８％）を澄明な黄色いオイルの形態で得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｎａ］。
パートＢ．４−（５−ブチルチエン−２−イル）ピペリジン塩酸塩の製造：
パートＡで製造したアルコール（８．５８ｇ，２５．３ミリモル）の塩化メチレン溶液（２０．０ｍＬ）を０℃へ冷やした、トリエチルシラン（１２．１１ｍＬ，７５．８ミリモル）に続きトリフルオロ酢酸（１９．５ｍＬ，２５３ミリモル）で処理した。生じた混合物を冷浴より外し、周囲温度で５０分間撹拌した。次いで、この混合物を真空で濃縮し、メタノール（２０．０ｍＬ）に溶かし、１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理し、真空で濃縮した。上記の工程を２回以上繰り返した。その後、この混合物をジエチルエーテルで摩砕した。生じた固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、生成物（５．６７ｇ，８６％）を白い固形物の形態で得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］。
パートＣ．４−（５−ブチルチエン−２−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジンの製造：
パートＢで製造したアミン（６．２５ｇ，２４．１ミリモル）の塩化メチレン溶液（２８．０ｍＬ）をＮ２下にトリエチルアミン（８．３８ｍＬ，６０．１ミリモル）で処理した。生じた懸濁液を０℃へ冷やし、塩化メタンスルホニル（２．０５ｍＬ，２６．５ミリモル）の塩化メチレン溶液（２０．０ｍＬ）で１５分にわたりゆっくり処理してから、冷浴より外した。周囲温度で２時間後、この反応混合物を真空で濃縮し、水（３００ｍＬ）に懸濁させた。生じた固形物を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、生成物（６．８９ｇ，９５％）を黄色い固形物の形態で得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］，３２４［Ｍ＋Ｎａ］。
パートＤ．｛［４−（５−ブチルチエン−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
パートＣで製造したメチルスルホンアミド（６．６４ｇ，２２．０ミリモル）と二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（５．６ｇ，２５．６ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液（４４ｍＬ）をＮ２下に−７８℃へ冷やした。生じた黄色い懸濁液を１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中）（６０．６ｍＬ，６０．６ミリモル）で２０分にわたり処理した。生じた均質の溶液を、冷浴から外すことによって、周囲温度へゆっくり温めた。１．５時間後、この混合物を−７８℃へ冷やし、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０．０ｍＬ）で不活性化し、周囲温度へ温めた。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分画した。有機層を分離させ、５％ ＫＨＳＯ４水溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、１：１ 塩水／水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物（９．３８ｇ，１００％）を黄色いオイルの形態で得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｎａ］。
パートＥ．４−｛［４−（５−ブチルチエン−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
パートＤで製造したエステル（４．０ｇ，９．９６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）溶液をＮ２下に炭酸カリウム（３．４４ｇ，２４．９ミリモル）、１８−クラウン−６エーテル（触媒量；０．１ｇ）、及び２−ブロモエチルエーテル（１．４６ｍＬ，１０．５ミリモル）で処理した。生じた混合物を６０℃で２．５日間撹拌した。追加の炭酸カリウム（１．７５ｇ，１２．７ミリモル）と２−ブロモエチルエーテル（０．７５ｍＬ，５．４ミリモル）を加えて、この反応を完了させた。２４時間後、この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で分画した。有機層を分離させ、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、１：１ 塩水／水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生じたオイルを９：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるシリカで精製して、生成物（３．５１ｇ，７５％）を白い固形物の形態で得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｎａ］。
パートＦ．４−｛［４−（５−ブチルチエン−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの製造：
パートＥで製造したエステル（３．２７ｇ，６．９３ミリモル）の塩化メチレン溶液（８．０ｍＬ）をトリフルオロ酢酸（８．０ｍＬ，１０４ミリモル）で処理し、周囲温度で撹拌した。４時間後、この混合物を真空でほぼ８．０ｍＬへ濃縮してから、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で処理した。生じた混合物を真空でほぼ４．０ｍＬへ濃縮してから、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で処理した。生じた沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させた。生じた白い固形物（２．９３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４．１ｍＬ）に溶かし、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．０３ｇ，１０．６ミリモル）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．４３ｇ，１０．６ミリモル）で処理し、Ｎ２下に周囲温度で撹拌した。１時間後、生じた懸濁液をＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１．２４ｇ，１０．６ミリモル）に続きＮ−メチルモルホリン（２．３３ｍＬ，２１．２ミリモル）で処理した。３０分後、この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で分画した。水層を分離させてから、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄し、１：１ 塩水／水（２５ｍＬ）で洗浄し、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生じたオイルを１：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるシリカで精製して、生成物（３．５２ｇ，重量回収率：９８．６％）を所望の生成物／不純物の１１：４混合物を有する無色のガラス状固形物の形態で得た。所望の生成物のＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｎａ］。
パートＧ．４−｛［４−（５−ブチルチエン−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの製造：
パートＦで製造したＴＨＰヒドロキシム酸塩（１１：４混合物の３．５２ｇ，約４ミリモル）の酢酸エチル溶液（１４．０ｍＬ）をメタノール（３．０ｍＬ）に続き１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（８．５ｍＬ，３４．２ミリモル）で処理した。周囲温度で２０時間撹拌した後で、この混合物をほぼ半分の量まで真空で濃縮し、ジエチルエーテルで処理すると沈殿が生じ、これを１時間撹拌し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させた。生じた白い沈殿をアセトン中で再結晶させ、濾過し、冷アセトンで洗浄し、真空で乾燥させて、生成物（０．１０ｇ，約５％）を白い固形物の形態で得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓ２の計算値：４３１．１６６９；観測値［Ｍ＋Ｈ］４３１．１６８８。
実施例２０．Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−（｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．１−ブロモ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ベンゼンの製造：
４−ブロモフェノール（アルドリッチ、４．５７ｇ，２６．４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５３．０ｍＬ）溶液をＮ２下に炭酸カリウム（４．５７ｇ，３３．０ミリモル）と１−ブロモ−４，４，４−トリフルオロブタン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，５．３０ｇ，２７．７ミリモル）で処理し、６０℃で撹拌した。１．５日後、この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で分画した。有機層を分離させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄し、２．５Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、１：１ 塩水／水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、塩水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物（７．２８ｇ，９７％）を琥珀色のオイルの形態で得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］。
パートＢ．４−ヒドロキシ−４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
パートＡで製造した臭化アリール（５．０ｇ，１７．７ミリモル）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液をＮ２下に−７８℃へ冷やしてから、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中）（１２．２ｍＬ，１９．４ミリモル）で１０分にわたりゆっくり処理した。生じた均質の溶液を−７８℃で１時間撹拌してから、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５２ｇ，１７．７ミリモル）で１０分にわたり処理した。１時間５０分後、この混合物を０℃へ温めた。３０分後、この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で不活性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分画した。水層を分離させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、１：１ 塩水／水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生じた黄色いオイルを３：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるシリカで精製して、生成物（２．７９ｇ，３９％）を明黄色の固形物の形態で得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｎａ］。
パートＣ．４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペリジン塩酸塩の製造：
パートＢで製造したアルコール（２．６７ｇ，６．６２ミリモル）の塩化メチレン溶液（２０．０ｍＬ）を０℃へ冷やし、トリエチルシラン（３．１７ｍＬ，１９．９ミリモル）に続きトリフルオロ酢酸（５．１０ｍＬ，６６．２ミリモル）で処理した。次いで、この混合物を冷浴より外し、周囲温度で１．５時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、メタノール（１５．０ｍＬ）に溶かし、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（４．０ｍＬ）で処理し、真空で濃縮した。上記の工程をもう一度繰り返した。その後、濃縮した生成物を真空で乾燥させて、生成物（２．６８ｇ，重量回収率：１２５％；１，４−ジオキサンが残存する）を黄色い固形物の形態で得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］。
パートＤ．１−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペリジンの製造：
パートＣで製造したアミン（２．１４ｇ，６．６１ミリモル）の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）をＮ２下にトリエチルアミン（２．３ｍＬ，１６．５ミリモル）で処理した。生じた懸濁液を０℃へ冷やし、塩化メタンスルホニル（０．５６ｍＬ，７．２７ミリモル）の塩化メチレン溶液（３．２ｍＬ）でゆっくり処理してから、冷浴より外した。１６時間後、この反応混合物を周囲温度でさらにトリエチルアミン（０．５ｍＬ，３．６ミリモル）と塩化メタンスルホニル（０．２０ｍＬ，２．６０ミリモル）で処理して、この反応を完了させた。４時間後、この混合物を真空で濃縮してから、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）で分画した。水層を分離させ、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄し、１：１ 塩水／水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、塩水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物（２．４９ｇ，１００％）を明黄色の固形物の形態で得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｎａ］。
パートＥ．（｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
パートＤで製造したメチルスルホンアミド（３．０９ｇ，８．４６ミリモル）と二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．０３ｇ，９．３０ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液（１７ｍＬ）をＮ２下に−７８℃へ冷やした。生じた黄色い懸濁液を１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中）（２３．３ｍＬ，２３．３ミリモル）で１０分にわたり処理した。１時間後、生じた均質の溶液を０℃へ温めた。１時間後、この混合物を−７８℃へ冷やし、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０．０ｍＬ）で不活性化し、周囲温度へ温めた。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分画した。有機層を分離させ、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、１：１ 塩水／水（５０ｍＬ）で洗浄し、塩水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物（４．０９ｇ，１００％）を黄色い固形物の形態で得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｎａ］。
パートＦ．１−（２−メトキシエチル）−４−（｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
ビス（２−クロロエチル）−２−メトキシエチルアミン塩酸塩（Ｃｌａｒｉａｎｔ）（１．３２ｇ，５．５９ミリモル）、炭酸カリウム（３．５６ｇ，２５．８ミリモル）、及び１８−クラウン−６−エーテル（０．３４ｇ，１．２９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）溶液を、パートＥで製造したエステル（全量２．０ｇ，４．３０ミリモル−追加のプロトコール：０．５ｇ，次いで３０分後に０．２５ｇ，それに続き、１５分ごとに０．２５ｇ分量を、２．０ｇをすべて反応混合物へ加えるまで）で少量ずつ（Ｎ２下に６０℃で撹拌しながら）処理した。２３時間後、この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で分画した。水層を分離させ、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、１：１ 塩水／水（２０ｍＬ）で洗浄し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生じた固形物を１：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるシリカで精製して、生成物（１．５７ｇ，６１％）を橙色の固形物の形態で得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝５９３［Ｍ＋Ｈ］。
パートＧ．Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−（｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
パートＦで製造したエステル（１．４８ｇ，２．５０ミリモル）の塩化メチレン溶液（５．０ｍＬ）をトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ，６４．９ミリモル）で処理し、周囲温度で撹拌した。２４時間後、この混合物を真空で濃縮してから、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、真空で濃縮した。上記の工程をもう一度繰り返してから、生じた材料をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で処理し、周囲温度で１５分間撹拌し、真空で濃縮した。これによりガラス状の固形物（１．２２ｇ）を得て、これを引き続きＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶かし、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６１ｇ，３．１９ミリモル）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．４３ｇ，３．１９ミリモル）で処理し、Ｎ２下に周囲温度で撹拌した。３０分後、生じた溶液をＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．３７ｇ，３．１９ミリモル）に続きＮ−メチルモルホリン（０．９４ｍＬ，８．５２ミリモル）で処理した。３．５時間後、この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で分画した。水層を分離させてから、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄し、１：１ 塩水／水（２０ｍＬ）で洗浄し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生じた橙色／茶褐色の固形物（１．５４ｇ）を酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶かし、メタノール（１．０ｍＬ）で希釈し、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３．０ｍＬ，１２．１ミリモル）で処理した。周囲温度で２０時間撹拌した後で、この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で分画した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生じたオイルを逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／ＴＦＡ）で精製して、ＴＦＡをＨＣｌに（１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌで）交換した後で、生成物（０．５１ｇ，３つの工程で３６％）を白い固形物の形態で得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ３６Ｎ３Ｏ６ＳＦ３の計算値：５５２．２３５０；観測値［Ｍ＋Ｈ］５５２．２３７８。
実施例２１．Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［４−（４−ペンチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．１−（４−ブロモフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジンの製造：
１−（４−ブロモフェニル）−ピペラジン塩酸塩（２５．０ｇ，９０．１ミリモル）の塩化メチレン溶液（１００ｍＬ）をＮ２下にトリエチルアミン（２７．６ｍＬ，１９８ミリモル）で処理した。生じた懸濁液を０℃へ冷やし、塩化メタンスルホニル（７．６７ｍＬ，９９．１ミリモル）の塩化メチレン溶液（８０ｍＬ）でゆっくり処理した。次いで、この混合物を冷浴より外した。周囲温度で１９時間後、この混合物を真空で濃縮してから、水（２００〜３００ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液を２時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、高真空で乾燥させて、黄色い固形物（２９．５４ｇ，残留溶媒により＞１００％の重量回収率）を得た。ＨＰＬＣ：＞９０％純粋。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］。
パートＢ．１−（４−ブロモフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジンの製造：
１−ペンテン（１５．６ｍＬ，１３５ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を０℃の浴に入れ、温度を１０℃未満に保ちながら、ＴＨＦ（２７０ｍＬ，１３５ミリモル）中の０．５Ｍ ９−ボロビシクロ［３．３．１］ノナンで２０〜３０分にわたりゆっくり処理した。添加が完了した後で、冷浴を外し、この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、この反応物に還流コンデンサーを取り付け、２Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液（１３５ｍＬ，２７０ミリモル）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２（３．１１ｇ，３．８１ミリモル）、及び、パートＡで製造したスルホンアミド（２４．３ｇ，７６．１ミリモル）で処理した。生じた赤褐色の懸濁液を１．５時間還流した。この混合物を周囲温度へ冷やし、真空で濃縮した。生じた残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）で分画した。水層を除去し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、１：１ 塩水／水で洗浄し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この粗製材料を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かし、脱色チャコールで処理し、２時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、真空で濃縮した。次いで、生じた赤褐色のオイルをメタノール中で再結晶させて、白い固形物（８．２８ｇ，３回の結晶の収穫物で３５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］；３３３［Ｍ＋Ｎａ］。
パートＣ：｛［４−（４−ペンチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
パートＢで製造したメチルスルホンアミド（８．０ｇ，２５．８ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液（５２ｍＬ）をＮ２下に−７８℃へ冷やしてから、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中）（６７．０ｍＬ，６７．０ミリモル）で３０分にわたりで処理した。−７８℃で３０分後、この混合物を０℃で１時間撹拌し、−７８℃へ冷やし、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．０３ｇ，９．３０ミリモル）で処理した。−７８℃で４５分後、この混合物を０℃へ温めて、この反応を完了させた。次いで、この混合物を−７８℃へ冷やし、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で不活性化し、周囲温度へ温めた。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分画した。有機層を分離させ、１：１ 塩水／水（５０ｍＬ）で洗浄し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生じた残渣をアセトニトリル及びメタノール中で再結晶させて、白い固形物（５．４５ｇ，５１％）を得た。１：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるシリカで濾液をさらに精製して、同じ生成物（２．０２ｇ，１９％）を、白色〜黄色の固形物として得た：全部の合わせた生成物（７．４７ｇ，７０％）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］。
パートＤ．１−ベンジル−４−｛［４−（４−ペンチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
パートＣで製造したエステル（５．５０ｇ，１３．４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（５．５５ｇ，４０．０ミリモル）、１８−クラウン−６エーテル（触媒）、及びＮ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミン（３．２７ｇ，１４．１ミリモル）でＮ２下に処理し、６０℃で撹拌した。２４時間後、温度を７０℃へ上昇させて、反応を完了させた。４日後、この反応物を周囲温度へ冷やし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で分画した。水層を分離させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１：１ 塩水／水（６０ｍＬ）で洗浄し、塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、琥珀色のオイル（８．４ｇ，重量回収率１１０％；残留ＤＭＦ）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝５７０［Ｍ＋Ｈ］。
パートＥ．４−｛［４−（４−ペンチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
パートＤで製造したエステル（７．５ｇ，１３．２ミリモル）を５０℃でメタノール（７５ｍＬ）に溶かしてから、周囲温度へ冷やした。生じた溶液にギ酸アンモニウム（２．５ｇ，３９．６ミリモル）、パラジウム担持カーボン（Ｄｅｇｕｓｓａ，１０重量％ Ｐｄ，水分５０％）（０．７５ｇ，１０重量％）を入れ、５０℃まで４時間加熱した。生じた混合物を周囲温度へ冷やし、さらにギ酸アンモニウム（２．５ｇ，３９．６ミリモル）、パラジウム担持カーボン（Ｄｅｇｕｓｓａ，１０重量％ Ｐｄ，水分５０％）（０．７５ｇ，１０重量％）を入れ、６０℃までさらに４時間加熱して、反応を完了させた。その後、この混合物を周囲温度へ冷やし、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、メタノールで洗浄し、真空で濃縮した。生じた黄色い液体を酢酸エチル（２００ｍＬ）と２Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で分画した。水層を分離させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を合わせ、２Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、１：１ 塩水／水（５０ｍＬ）で洗浄し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、黄色いオイルを得た。この材料の一部（１．０ｇ，２．０８ミリモル）を塩化メチレン（３．７ｍＬ）に溶かしてから、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ，５．０ミリモル）とトリフルオロ酢酸無水物（０．３５３ｍＬ，２．５ミリモル）で処理した。生じた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。その後、この混合物を真空で濃縮してから、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）で分画した。有機層を分離させ、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、１：１ 塩水／水（２０ｍＬ）で洗浄し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の橙色のオイルをメタノール（３ｍＬ）中で再結晶させて、白い固形物（０．６４ｇ，２工程で５３％）を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝５７６［Ｍ＋Ｈ］；５９８［Ｍ＋Ｎａ］。
パートＦ．４−｛［４−（４−ペンチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
パートＥで製造したエステル（０．６１ｇ，１．０６ミリモル）の塩化メチレン溶液（５．０ｍＬ）をトリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ，４５．４ミリモル）で処理した。周囲温度で２４時間の撹拌の後で、この混合物を真空でほぼ２５％容量へ濃縮してから、激しく撹拌するジエチルエーテル（５０ｍＬ）へ加えた。２時間後、生じた懸濁液を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させ、アセトニトリル（２５ｍＬ）に溶かし、真空で濃縮して（これをもう一回繰り返した）、白い固形物（０．４９ｇ，７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］。
パートＧ．４−｛［４−（４−ペンチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−カルボキサミドの製造：
Figure 2005537228
パートＦで製造した酸（０．４５ｇ，０．７１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液を１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２１ｇ，１．０７ミリモル）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１４ｇ，１．０７ミリモル）で処理してから、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１２ｇ，１．０７ミリモル）に続きＮ−メチルモルホリン（０．３１ｍＬ，２．８４ミリモル）で処理した。生じた混合物をＮ２下に周囲温度で撹拌した。２．５日後、生じた溶液を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で分画した。有機層を分離させてから、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で洗浄し、１：１ 塩水／水（２０ｍＬ）で洗浄し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生じた琥珀色のオイルを３：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるシリカで精製し、無色澄明のオイル（０．５ｇ，１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝６１９［Ｍ＋Ｈ］；６４１［Ｍ＋Ｎａ］。
パートＨ．Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［４−（４−ペンチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
パートＧで製造したＴＨＰ−保護化ヒドロキサメート（０．４２ｇ，０．６７ミリモル）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶かしてから、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３．０ｍＬ，１２．０ミリモル）で処理した。周囲温度で８０分間撹拌した後で、この混合物を真空で２５％容量へ濃縮してから、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で処理した。生じた懸濁液を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、橙色／明ピンク色の固形物（０．３７ｇ，９７％）を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ３４Ｎ４Ｏ５ＳＦ３の計算値：５３５．２１９７；観測値［Ｍ＋Ｈ］５３５．２１６７。
実施例２２．１−エチル−４−｛［４−（３−フルオロ−４−ペンチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキサミン塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．
Figure 2005537228
の製造：
イソプロピルアルコール（５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ，９．８６ミリモル）及び炭酸カリウム（１．７２ｇ，１２．１０ミリモル）の混合物へ臭化ブチルトリフェニルホスホニウム（４．９２ｇ，１２．３ミリモル）をＮ２下に周囲温度で加えた。生じた混合物を８０℃で１８時間加熱した。その後、この混合物を真空で濃縮した。次いで、エーテルを加え、生じた混合物をシリカベッドに通して濾過し、真空で濃縮して、アルケン（１．７８ｇ，収率７４％）を無色澄明の液体として得た。プロトンＮＭＲスペクトルは、所望のアルケンにｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の混合物として一致した。
パートＢ．
Figure 2005537228
の製造：
ＤＭＦ（１９７ｍＬ）中の１８−クラウン−６（３．０５ｇ，１１．６ミリモル）、炭酸カリウム（３２．０ｇ，２３２ミリモル）、及び１，５−ジクロロ−３−エチル−３−アザペンタン塩酸塩（９．５８ｇ，４６．４ミリモル）（synthetic procedure in J. Org. Chem. 1993, 58, 1359-1366）の７５℃混合物へ［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）スルホニル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．７ｇ，３８．７ミリモル）のＤＭＦ（７３ｍＬ）溶液をＮ２下に滴下した。生じた混合物を１５時間加熱した。周囲温度の反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル）により、ピペリジン（９．６６ｇ，収率５５％）を黄色い固形物として得た：ＨＲ−ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２３Ｈ３８Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４５２．２５８３；実測値 ４５２．２６００。
パートＣ．
Figure 2005537228
の製造：
エタノール中のパートＢのピペリジン（９．６６ｇ，２１．４ミリモル）と触媒量の２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃの混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下に周囲温度で反応させた。次いで、この混合物を濾過し、真空で濃縮して、ピペラジン（７．４４ｇ，収率９６％）を白いロウとして得た：ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ１６Ｈ３２Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：３６２；実測値：３６２。
パートＤ．
Figure 2005537228
の製造：
ジオキサン（１７ｍＬ）中のパートＡのアルケン（２．３８ｇ，９．７９ミリモル）、パートＣのピペラジン（３．３５ｇ，９．２６ミリモル）、ｔ−ブトキシナトリウム（１．０４ｇ，１０．８ミリモル）、及びラセミの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．１４３ｇ，０．２２９ミリモル）の８２℃混合物へトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０６９ｇ，０．０７６ミリモル）をＮ２下に加えた。生じた黒い混合物を８０℃で１８時間加熱した。その後、この混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、アルケニルピペラジン（３．００ｇ，収率６２％）をオイルとして得た：ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２７Ｈ４３Ｎ３Ｏ４ＳＦの計算値：５２４；実測値 ５２４。プロトンＮＭＲスペクトルは、所望の生成物にｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の混合物として一致した。
パートＥ．
Figure 2005537228
の製造：
パートＤのアルケニルピペラジン（１．２０ｇ，１．８１ミリモル）を、エタノール中５ｐｓｉで、２０％水酸化パラジウム担持カーボンを用いて、周囲温度で１２時間水素化した。生じた溶液を真空で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、アルカニルピペラジン（２．４８ｇ，収率８５％）を不純な黄色いオイルとして得た：ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２７Ｈ４５Ｎ３Ｏ４ＦＳの計算値：５２６；実測値：５２６。
パートＦ．
Figure 2005537228
の製造：
パートＥのアルカニルピペラジン（２．４８ｇ，４．７２ミリモル）のジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１２ｍＬ，４７．２ミリモル）溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。生じた溶液を真空で濃縮し、再び４Ｎ ＨＣｌで４時間処理し、エーテル（３０ｍＬ）へ注ぎ、酸（２．１４ｇ，収率８４％）をピンク色の固形物として沈殿させた：ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２３Ｈ３７Ｎ３Ｏ４ＦＳの計算値：４７０；実測値：４７０。
パートＧ．
Figure 2005537228
の製造：
ＮＭＰ（１７ｍＬ）中のパートＦの酸（２．０４ｇ，３．７６ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．７５４ｇ，５．５８ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（１．５５ｍＬ，１４．０ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．７６１ｇ，６．５０ミリモル）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０６ｇ，５．５２ミリモル）の混合物をＮ２下に周囲温度で１８時間撹拌してから、５２℃で４８時間加熱した。この混合物へ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６００ｇ，３．１３ミリモル）とＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．５００ｇ，４．２７ミリモル）を加え、７５℃で７日間加熱した。周囲温度の混合物を水（３５０ｍＬ）で希釈してから、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮して、クロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３）により精製して、Ｏ−保護化ヒドロキサメート（０．９４６ｇ，収率４４％）を白い固形物として得た：ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２８Ｈ４６Ｎ４Ｏ５ＦＳの計算値：５６９；実測値：５６９。
パートＨ．
Figure 2005537228
の製造：
パートＧのＯ−保護化ヒドロキサメート（０．９２６ｇ，１．６２ミリモル）と塩化アセチル（０．５９１ｇ，７．８３ミリモル）のメタノール（１６ｍＬ）溶液を周囲温度で２０分間撹拌した。生じた溶液をエチルエーテル（３００ｍＬ）へ注ぎ、真空で濃縮し、エーテルで摩砕し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．４９ｇ，収率５５％）をオフホワイトの固形物として得た：ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２３Ｈ３８Ｎ４Ｏ４ＦＳの計算値：４８５；実測値：４８５。
実施例２３．４−｛［４−（２−フルオロ−４−ペンチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．
４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（２．３５ｇ，１５ミリモル）、臭化ｎ−ブチルトリフェニルホスホニウム（７．３８ｇ，１９ミリモル）、及び炭酸カリウム（２．５７ｇ，１９ミリモル）をイソプロパノールに懸濁させ、８０℃で４８時間加熱した。この混合物を濃縮してから、水（１５０ｍＬ）とヘキサン（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を濾過し、ヘキサン層を分離させ、水層を追加のヘキサン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせたヘキサン相を水（５０ｍＬ）で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮により、所望のオレフィン（２．６２ｇ，８９％）を澄明な黄色いオイルとして得た。
パートＢ．
パートＡからのオレフィン（１．１８ｇ，６．０ミリモル）を、エタノール中５％ Ｐｄ−Ｃで３０分間水素化した。この生成物をセライトに通して濾過してから、濃縮して、所望のアリールペンタン（１．０９ｇ，９１％）をオイルとして得た。
パートＣ．
４−（ピペラジン−１−イルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ，４．５ミリモル）、パートＢからの１−（３−フルオロ，４−クロロフェニル）ペンタン（１．０９ｇ，５．４５ミリモル）、２−（ジｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（８９ｍｇ，０．３ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４５ｍｇ，０．２ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（５３８ｍｇ，５．６ミリモル）、及びトルエン（３ｍＬ）を反応容器中で一緒にし、これを引き続き、９０℃のオイル浴へ下ろした。この混合物を２時間撹拌してから、冷やした。引き続き、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させた。濃縮に続くクロマトグラフィーにより、１．１５ｇ（５１％）の粗製ｔ−ブチルエステルを固形物として得た。
パートＤ．
パートＣからのビフェニルエステル（１．１５ｇ，２．３ミリモル）をトリフルオロ酢酸に溶かした。生じた溶液を少しの間加熱して還流させてから、周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を除去し、生じた残渣をアセトニトリルと共沸させた。粗製のビフェニル酸を真空で乾燥させてから、Ｎ−メチルモルホリン（約１ｍＬ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．４６８ｇ，４ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．５４０ｇ，４ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）と一緒にした。生じた混合物を１０分間撹拌してから、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．７６４ｍｇ，４ミリモル）を加えた。次いで、撹拌を周囲温度で２時間再開した。その後、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望のＴＨＰ−ヒドロキサメート（１．１ｇ，ｔ−ブチルエステルより８７％）をフォームとして得た。
パートＥ．
パートＤのＴＨＰ−ヒドロキサメート（１．１ｇ，２．０ミリモル）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かした。塩化アセチル（約５ｍＬ）をゆっくり加えた。１０分後、この溶液を濃縮した。この固形物をエーテルで摩砕し、４０℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、８４９ｍｇ（９５％）の表題ヒドロキサメートを得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２１Ｈ３２ＦＮ３Ｏ５Ｓの計算値：４５８．２１２５；実測値：４５８．２１４３。元素分析 Ｃ２１Ｈ３２ＦＮ３Ｏ５Ｓ（１ＨＣｌ）の計算値：Ｃ，５１．０６；Ｈ，６．７３；Ｎ，８．５１。観測値：Ｃ，５０．７７；Ｈ，７．５７；Ｎ，８．５２。
実施例２４．４−｛［４−（５−ブチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−１−シクロプロピル−Ｎ−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．ヨード中間体の製造：
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（１０．０ｇ，４９．７ミリモル）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液へトリフェニルホスフィン（１６．９ｇ，６４．６ミリモル）とイミダゾール（５．０７ｇ，７４．５ミリモル）を加えた。生じたスラリーを氷浴中で０℃へ冷やした。ヨウ素（１５．１ｇ，５９．６ミリモル）を少量ずつ加えた。次いで、この溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。その後、この溶液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空での濃縮に続くヘキサンでの摩砕により、過剰のトリフェニルホスフィン及び酸化トリフェニルホスフィンを除去した。濾液を真空で濃縮して、ヨード中間体（１４．４ｇ，収率９３％）を無色のオイルとして得た。
パートＢ．４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル中間体の製造：
亜鉛粉末（６．３８ｇ，９７．７ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁させ、１，２−ジブロモエタン（０．５５ｍＬ，６．４３ミリモル）を加えた。このスラリーを、熱線銃で３回加熱して還流させた。周囲温度へ冷やしてすぐに、塩化トリメチルシリル（０．７８ｍＬ，６．１５ミリモル）を加えた。１５分後、パートＡのヨード化合物（２２．５ｇ，７２．３ミリモル）を加えた。３０分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン（１７．１ｇ，７２．３ミリモル）に続き、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６５９ｍｇ，０．７２ミリモル）とトリ−２−フリルホスフィン（６７１ｍｇ，２．９０ミリモル）を加えた。次いで、この溶液を８０℃で１８時間加熱した。その後、この溶液を周囲温度へ冷やし、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、酢酸エチルと水で濯いだ。濾液を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空での濃縮により、４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．４４ｇ，収率６７％）を橙色のオイルとして得た。ＭＳ（ＣＩ）Ｍ−ｔＢｕ：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ２Ｏ２Ｂｒの計算値：２８６；実測値：２８６。
パートＣ．アミン中間体の製造：
パートＢの４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．４ｇ，４８．３ミリモル）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液へ１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。次いで、この溶液を４８時間撹拌した。その後、この溶液を真空で濃縮して、アミンを橙色の固形物として得た。
パートＤ．４−｛［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル中間体の製造：
パートＣのアミン（１５．６ｇ，５６．２ミリモル）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液へジイソプロピルエチルアミン（２１．５ｍＬ，１２３．５ミリモル）を加えた。この溶液を０℃へ冷やした、４−（クロロスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１７ｇ，５３．５ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液として滴下した。次いで、この溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。この溶液を真空で濃縮して、残渣を酢酸エチルへ溶かした。この橙色の溶液を１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。精製（シリカゲル／酢酸エチル／ヘキサン）により、４−｛［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（８．９３ｇ，３１％）を黄色い固形物として得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ３Ｏ４ＳＢｒの計算値：５２４；実測値：５２４。
パートＥ．４−｛［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−メチル中間体の製造：
パートＤのカルボン酸（６．９３ｇ，１３．３ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液へリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液、３９．８ｍＬ）を３０分にわたリ滴下した。周囲温度で３０分間撹拌した後、炭酸ジメチル（１．６８ｍＬ，１９．９ミリモル）を加えた。この溶液を周囲温度で２時間撹拌した。この反応物を水の添加で不活性化した。この溶液を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルへ溶かした。有機溶液を水と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。真空での濃縮に続くメタノールでの摩砕により、４−｛［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−メチル（４．６５ｇ，６０％）を固形物として得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋ Ｃ２５Ｈ３０Ｎ３Ｏ６ＳＢｒの計算値：５８２；実測値：５８２。
パートＦ．４−｛［４−（５−ブチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−メチル中間体の製造：
パートＥのメチルエステル（３．０ｇ，５．１７ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液へ水（１０ｍＬ）中のリン酸カリウム（３．２９ｇ，１５．５ミリモル）を加えた。次いで、この溶液へトリブチルボラン（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，７．７６ｍｌ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２１１ｍｇ，０．２６ミリモル）を加えた。生じた溶液を６０℃で２０時間加熱した。その後、この溶液をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、濾液を水で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、４−｛［４−（５−ブチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−メチル（２．８２ｇ，定量的な収率）を黄色い固形物として得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋ Ｃ２９Ｈ３９Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：５５８；実測値：５５８。
パートＧ．４−｛［４−（５−ブチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボン酸メチル中間体の製造：
パートＦのメチルエステル（２．４７ｇ，４．４３ミリモル）の溶液を２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃの存在下に２０ｐｓｉで３時間、エタノール中で水素化した。次いで、この溶液を濾過し、濃縮して、４−｛［４−（５−ブチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボン酸メチル（１．６５ｇ，８８％）をオイルとして得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋ Ｃ２１Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４２４；実測値：４２４。
パートＨ．４−｛［４−（５−ブチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−１−シクロプロピルピペリジン−４−カルボン酸メチル中間体の製造：
パートＧのアミン（５００ｍｇ，１．１８ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）溶液へ氷酢酸（０．６８ｍＬ，１１．８ミリモル）を加えた。周囲温度で１０分の撹拌後、（１−エトキシシクロプロピル）オキシトリメチルシラン（０．３１ｍＬ，１．５３ミリモル）を加えた。１０分後、シアノホウ水素化ナトリウム（３３４ｍｇ，５．３１ミリモル）を加え、この溶液を加熱して６時間還流させた。その後、この溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。次いで、この溶液を真空で濃縮してから、残渣を酢酸エチルへ溶かした。この有機溶液を水で洗浄し、１Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空での濃縮により、４−｛［４−（５−ブチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−１−シクロプロピルピペリジン−４−カルボン酸メチル（３８０ｍｇ，２工程で収率７０％）を白い固形物として得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋ Ｃ２４Ｈ３７Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４６４；実測値：４６４。
パートＩ．酸中間体の製造：
パートＨのシクロプロピルアミン（３７０ｍｇ，０．８０ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液へ水（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（３２０ｍｇ）を加えた。この溶液を６０℃まで６時間加熱した。その後、この溶液を真空で濃縮して、残渣を水へ溶かした。生じた溶液を、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝２へ酸性化した。次いで、この溶液を濃縮した。
パートＪ．４−｛［４−（５−ブチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−１−シクロプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピペリジン−４−カルボキサミド中間体の製造：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のパートＩの粗製の酸（０．８０ミリモル）へ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３０ｍｇ，０．９６ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．４４ｍＬ，４．０ミリモル）、及びテトラヒドロピラニルアミン（１４０ｍｇ，１．２ミリモル）を加えた。３０分後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１５ｍｇ，１．１２ミリモル）を加え、この溶液を７０℃で１８時間加熱した。その後、この溶液を酢酸エチルと水の間に分画した。有機層を水と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン／メタノール）により、４−｛［４−（５−ブチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−１−シクロプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピペリジン−４−カルボキサミド（１６０ｍｇ，２工程で収率３６％）をオイルとして得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋ Ｃ２８Ｈ４４Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：５４９；実測値：５４９。
パートＫ．４−｛［４−（５−ブチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−１−シクロプロピル−Ｎ−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
パートＪの保護化ヒドロキサメート（１５０ｍｇ，０．２７ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液へ１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。この溶液を周囲温度で１時間撹拌した。その後、この溶液を真空で濃縮した。生じた残渣をエチルエーテル中で撹拌した。引き続き、真空濾過により、表題化合物（１３５ｍｇ，収率９３％）を白い固形物として得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋ Ｃ２３Ｈ３６Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：４６５；実測値：４６５。ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ３６Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：４６５．２５３６；実測値：４６５．２５５３。元素分析 Ｃ２３Ｈ３６Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，４８．９３；Ｈ，７．３２；Ｎ，９．９２；Ｃｌ，１２．５６；実測値：Ｃ，４９．２６；Ｈ，７．７１；Ｎ，９．８５；Ｃｌ，１２．４１。
実施例２５．１−シクロプロピル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ：
Figure 2005537228
４−フルオロ−ベンズアルデヒド（１）（アルドリッチ、８．０ｇ，６４．４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）溶液へ炭酸カリウム（アルドリッチ、１３．４ｇ，９６．７ミリモル）に続き３，３，３−トリフルオロエタノール（２）（６．４ｇ，６４．４ミリモル）を加えた。この混合物を８０℃で１８時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この混合物を水で希釈し、生じた固形物を濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、真空で乾燥させて、化合物（３）（１２．５ｇ，収率９５％）を白い固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物（３）を示した。
パートＢ：
Figure 2005537228
撹拌子を取り付けた丸底フラスコへパートＡからの生成物（３）（３７ｇ，１８１．２ミリモル）とアセト酢酸エチル（アルドリッチ、６９．３ｍｌ，５４３．７ミリモル）をそのまま加えた。触媒量のピペリジン（１．０ｍｌ）を加え、この混合物を３日間撹拌すると、黄色の硬い固形物を生じた。この黄色い固形物へエタノール（２５０ｍｌ）を加えた。次いで、この混合物を加熱して２０分間還流させてから、周囲温度へ冷やした。生じた固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。次に、ＫＯＨ（５０．８ｇ，５６．１１ミリモル）の水（４３ｍｌ）溶液を８０℃まで加熱した。次いで、温度を８０〜９０℃の間に維持しながら、先の乾燥固形物を少しずつ加えた。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌してから、フラスコ量の氷（３００ｇ）に続き酢酸エチル（３００ｍｌ）へ注いだ。この二相混合物を分離させ、水層を濃ＨＣｌでｐＨ１へ滴定した。水相から分離したオイルを流出させた。次いで、水相をジクロロメタン（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、先のオイルに加えた。生じた混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物（４）（２７．７ｇ，４９．９％）を薄黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物（４）を示した。
パートＣ：
Figure 2005537228
尿素（８．１ｇ，１３５ミリモル）の入った丸底フラスコへパートＢからの固形生成物（４）（２７．６ｇ，９１．１ミリモル）を加えた。この固形物を１５０〜１６０℃で２時間加熱してから、室温へ冷やした。エタノール（３０ｍｌ）を加え、この混合物を１時間再還流させた。この混合物を冷やすと固形物が生じ、これをヘキサン中でスラリー化させて、濾過し、乾燥させて、化合物（５）（２４．１ｇ，９３％）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の生成物（５）を示した。
パートＤ：
Figure 2005537228
水素化アルミニウムリチウム（“ＬＡＨ”）溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，４６ｍｌ）を丸底フラスコ中に４０℃まで加熱した。温度を６０℃未満に保ちながら、パートＣからの固形生成物（５）（２４ｇ，８３．６ミリモル）を少しずつ加えた。添加の後で、この混合物を加熱して還流させ、１．５時間撹拌した。その後、この容器を室温へ冷やした。水（２ｍｌ）をゆっくり加えて、残るＬＡＨを不活性化した。酒石酸カリウム／ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）に続き、Ｎａ２ＳＯ４（１２０ｇ）を加えた。１時間静置させた後で、この固形物を濾過した。生じた濾液をさらなるＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させて、化合物（６）（１７．０ｇ，７８％）を澄明なオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の生成物（６）を示した。
パートＥ：
Figure 2005537228
パートＤからの生成物（６）（１３．６ｇ，５２．３ミリモル）のジクロロメタン（１１０ｍｌ）溶液を０℃へ冷やした。塩化メシル（アルドリッチ、５．３ｍｌ，６８．８ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を１５分にわたりゆっくり滴下した。氷浴を外し、この混合物を室温へ温めた。３時間後、この混合物を濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）に取り、１０％ ＨＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後で、有機物を濃縮し、乾燥させて、化合物（７）（１４．９ｇ，８４％）を黄褐色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物（７）を示した。
パートＦ：
Figure 2005537228
パートＥからの生成物（７）（１４．８ｇ，４３．９ミリモル）とカルボン酸ｔ−ブチル無水物（アルドリッチ、１１．５ｇ，５２．７ミリモル）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を−７５℃へ冷やした。−６０℃未満の温度を保ちながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（アルドリッチ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，１３２ｍｌ，１３２ミリモル）をゆっくり加えた。添加の後で、この混合物を０℃へ温め、１時間撹拌した。次いで、この混合物を再び−７５℃へ冷やし、温度を−２０℃未満に保ちながら、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２００ｍｌ）でゆっくり不活性化した。この水溶液は、硬い氷の塊へ凍結した。５℃へ温めた後で、この混合物を分離させ、水性部分を酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）より抽出した。有機物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、水（１ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、塩水（１ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してベージュ色の固形物を得て、これをメタノールより再結晶させて、生成物（８）（１２．０ｇ，収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物（８）を示した。
パートＧ：
Figure 2005537228
パートＦからの生成物（８）（４．０ｇ，９．１ミリモル）、炭酸カリウム（アルドリッチ、７．６ｇ，５４．９ミリモル）、及び１８−クラウン−６（アルドリッチ、０．５ｇ，触媒量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液へビス（クロロエチル）−Ｎ−シクロプロピルアミン塩酸塩（Ｅ−４６６８，２．２ｇ，１０．０ミリモル）を加えた。この混合物を６０℃で１８時間加熱してから、冷却して水（５０ｍｌ）へ注ぐことによって処理した。生じた混合物を酢酸エチル（２ｘ１５０ｍｌ）より抽出した。有機物を合わせ、水（１ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して茶褐色のオイルを得た。このオイルをシリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン、１：９）により精製して、化合物（９）（１．８ｇ，３６％）を白い固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物（９）を示した。
パートＨ：
Figure 2005537228
パートＧの生成物（９）（１．８ｇ，３．３ミリモル）の塩化メチレン（７０ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（アルドリッチ、１５ｍｌ，１９５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を１／３容量へ濃縮した。残渣を撹拌ジエチルエーテル（５００ｍｌ）へ滴下した。次いで、生じた固形物を採取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、生成物（１０）（１．９ｇ，収率９５％）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物（１０）を示した。
パートＩ：
Figure 2005537228
パートＨの生成物（１０）（１．９ｇ，３．１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液へトリエチルアミン（アルドリッチ、１．３ｍｌ，９．３ミリモル）に続き、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（アルドリッチ、０．８４ｇ，６．２ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１１）（０．５４ｇ，４．６ミリモル）、そして最後に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（シグマ、１．５ｇ，７．８ミリモル）を加えた。生じた混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、この混合物を水（１５ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機物を分離させ、水性部分をさらに酢酸エチル（２ｘ７５ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機物を一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１５０ｍｌ）、水（２ｘ１００ｍｌ）、及び塩水（１ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後で、有機物を濃縮して、化合物（１２）（１．７ｇ，収率９４％）を茶褐色のオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物（１２）を示した。
パートＪ：
Figure 2005537228
パートＩの生成物（１２）（１．７ｇ，２．９ミリモル）へメタノール（２ｍｌ）とジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を１時間加えた。溶媒を１／３容量へ濃縮した。次いで、ジエチルエーテルを加えた。生じた固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、化合物（１３）（０．８２ｇ，収率８７％）をベージュ色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物（１３）を示した。Ｃ２２Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ５ＳのＨＲＭＳは、Ｍ＋Ｈ（実測値）＝５０６．１９１５（Ｍ＋Ｈ（計算値）＝５０６．１９３１）を示した。
実施例２６．Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−オクチルピペリジン−１−イル）スルホニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−４｛［４−（メトキシメチレン）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
Figure 2005537228
隔壁（septa）と窒素針を取り付けた、オーブン乾燥した丸底フラスコに塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（４．１１ｇ，１２ミリモル）とテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を入れた。このフラスコを氷浴に浸した。次いで、混合物の温度を５℃未満に維持しながら、リチウムヘキサメチルジシラジドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１３ｍＬ，１３ミリモル）を滴下した。完全な添加の後で、この混合物を冷却しながら１５分間撹拌した。次いで、再び、反応温度を５℃未満に維持しながら、［４−（４−オキソピペリジン−１−イル）スルホニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４７ｇ，１０ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。完全な添加の後で（ほぼ３０分）、この混合物を冷却しながら１５分間撹拌してから、冷却浴を外した。この混合物を室温へゆっくり温め、一晩撹拌した。この反応混合物へジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えると、黄色い沈殿が生じ、これを真空濾過により除去した。濾液を５％ ＨＣｌ水溶液（３ｘ１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｘ１００ｍＬ）、及び塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、２．８２ｇ（７５％）の表題化合物を無色の粘稠なオイルとして得た：1H NMR (CDCl3) δ 1.51 (s, 9H), 2.05-2.30 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 3.29 (m, 6H), 3.95 (dd, J = 11.4, 4.2 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H)；エレクトロスプレー質量分析法 ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）。
パートＢ．４−［（４−ホルミルピペリジン−１−イル）スルホニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
Figure 2005537228
丸底フラスコにパートＡの生成物（０．５０ｇ，１．３４ミリモル）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、及び５％ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ，１．３７ミリモル）を入れた。生じた混合物を周囲温度で２時間撹拌してから、５０℃まで一晩加熱した。その後、この混合物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）の間に分画した。有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。これにより、０．５０ｇ（定量的）の生成物が黄色い固形物として単離して得られた：1H NMR (CDCl3) δ 1.51 (s, 9H), 1.70 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.08 (td, J = 12.4, 4.8 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.41 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 3.29 (td, J = 12, 1.6 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 11.2, 4 Hz, 2H), 9.65 (s, 1H) ；エレクトロスプレー質量分析法 ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｈ）。
パートＣ．４−（｛４−［１Ｅ）−オクト−１−エニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
Figure 2005537228
隔壁と窒素針を取り付けた、オーブン乾燥した丸底フラスコに臭化（ヘプチル）トリフェニルホスホニウム（１．１ｇ，２．５ミリモル）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れると、白いスラリーが生じた。このフラスコを氷浴に浸した。引き続き、この反応温度を５℃未満に維持して、リチウムヘキサメチルジシラジドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（２．７ｍＬ，２．７ミリモル）を滴下した。完全な添加の後で、この混合物を冷却しながら１５分間撹拌した。次いで、この反応温度を再び５℃未満に維持して、パートＢからの生成物（０．７５ｇ，２．０７ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下した。完全な添加の後で（ほぼ１５分）、この混合物を冷却しながら１５分間撹拌した。次いで、冷却浴を除去した。この混合物を室温へゆっくり温め、１時間撹拌した。この混合物へジエチルエーテル（２５ｍＬ）を加えた。これにより黄褐色の沈殿が生じ、これを真空濾過により除去した。濾液を水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、０．６６ｇ（７２％）の表題化合物を白い結晶性の固形物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；質量分析法（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）。
パートＤ．４−［（４−オクチルピペリジン−１−イル）スルホニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
Figure 2005537228
１５０ｍＬの水素化フラスコに、１０％パラジウム担持カーボン（２０ｍｇ）とパートＣからの生成物（０．３５ｇ，０．７９ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液を入れた。このフラスコをＨ２気体下に置き、室温で１．５時間激しく撹拌した。その後、この混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、０．３２８ｇ（９３％）の生成物を白い固形物として得た：質量分析法（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）。
パートＥ：
２−ドラムバイアルにパートＤの生成物（０．３０７ｇ，０．６９ミリモル）とトリフルオロ酢酸及びジクロロメタンの１：１混合物（１ｍＬ）を入れた。この混合物を室温で５時間撹拌してから、真空で濃縮した。ジエチルエーテル／ヘキサンの１：１混合物の添加により、生成物を沈殿させた。生じた固形物を真空濾過により採取した。さらに真空で乾燥させた後で、生成物の収量は、白い固形物として０．２３２ｇ（８６％）であった：質量分析法（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋Ｈ）。
パートＦ：
２−ドラムバイアルにパートＥからの生成物（０．２３２ｇ，０．６０ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾールの０．５Ｍジメチルホルムアミド溶液（２．４ｍＬ，１．２ミリモル）、ＴＨＰ−ＯＮＨ２の０．５Ｍ溶液（２．４ｍＬ，１．２ミリモル）、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ，２．４ミリモル）、及びＥＤＣ（０．２２８ｇ，１．２ミリモル）を入れた。生じた混合物を室温で一晩撹拌してから、水（２５ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）の間に分画した。有機層を５％ ＨＣｌ水溶液（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、セライトカラムに通して濾過し、真空で濃縮した。分取用逆相ＨＰＬＣによる精製によって、０．１６９ｇの生成物を白い結晶性の固形物として得た：質量分析法（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）。
パートＧ：
Figure 2005537228
の製造：
２−ドラムバイアルにパートＦからの生成物（０．１６９ｇ）、メタノール（１ｍＬ）、ジオキサン（１ｍＬ）、及びジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を入れた。生じた溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去した。ジオキソン／メタノール中のＨＣｌでの処理を３０分間繰り返した。次いで、溶媒を真空で除去すると、０．１６２ｇ（２工程で６７％）の表題化合物が白い結晶性の固形物として残った：質量分析法（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ），ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ３７Ｎ２Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４０５．２４１８；観測値：４０５．２３９８。
実施例２７．
Figure 2005537228
の製造：
パートＡ．
２−アミノピラジン（アルドリッチ、２０ｇ，０．２１モル）を６００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かしてから、氷浴中に０℃へ冷やした。生じたスラリーへＮ−ブロモスクシンイミド（アルドリッチ、３７．６ｇ，０．２１１モル）をほぼ１０分にわたり少しずつ加えた。このスラリーを氷浴中で１．５時間混合した。次いで、このスラリーをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のベッドに通して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のベッドを約１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。次いで、濾液を真空で濃縮して、固形物とした。生じた固形物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１９．４ｇ（５３％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲにより、所望の生成物の構造を確定した。
パートＢ．
濃Ｈ２ＳＯ４（５５ｍＬ）を丸底フラスコにおいてほぼ０℃へ冷やした。このフラスコへＮａＮＯ２（８．２３ｇ，１１９．３ミリモル）をほぼ５分にわたり少しずつ加えた。添加が完了した後で、この溶液を混合して、３０分にわたり周囲温度へ温めた。この溶液を再び氷浴中に冷やし、１０℃未満の温度を維持しながら、パートＡからの生成物（１８．３３ｇ，１０５．３ミリモル）の別の濃Ｈ２ＳＯ４（９０ｍＬ）溶液を滴下した。添加が完了した後で、この溶液を氷浴中で１５分間混合してから、４０℃まで１５分間温めた。生じた混合物を周囲温度へ冷やしてから、５００ｇの氷へゆっくり注いだ。生じた水性の混合物をジエチルエーテル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して固形物とした。この固形物をヘキサン（１００ｍＬ）中において周囲温度でほぼ１時間スラリー化させ、濾過し、乾燥させて、９．５５ｇ（５１．８％）の固形物を得た。
パートＣ．
パートＢからの生成物の４．２ｇ（２４ミリモル）をピリジン（２５ｍＬ）に溶かし、氷浴中に０℃へ冷やした。トリフル酸無水物（アルドリッチ、８．１２ｇ，２８．８ミリモル）を数回の分量でほぼ５分にわたり加えた。この混合物を混合し、氷浴中にほぼ３０分間シリンジ針ベントで止栓してから、周囲温度で一晩止栓した。この反応混合物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で戻し抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮してオイルとし、これをクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５．５５ｇ（７５％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲにより、生成物の構造を確定した。
パートＤ．
４−［（４−オキソ−１−ピペリジル）スルホニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃａｒｂｏｇｅｎ，２０ｇ，５７．６ミリモル）をメタノール（２００ｍＬ）へ加えた。この混合物をＮ２下に氷浴中で０℃へ冷やした。上記の混合物へＮａＢＨ４（アルドリッチ、２．７２ｇ，７２ミリモル）をほぼ１０分にわたり少量ずつ加えた。添加が完了したらすぐに、この混合物を氷浴中でほぼ１０分間撹拌してから、周囲温度へ温めて、ほぼ１．５時間混合した。この混合物を氷浴中に置き、ほぼ１０ｍＬの脱イオン水（「ｄＨ２Ｏ」）をＮ２下に混合しながら加えた。生じた混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）とｄＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でさらに希釈した。層を分離させ、有機層を０．５Ｎ ＨＣｌと飽和ＮａＣｌ水溶液（それぞれ２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。生じた濾液を真空で濃縮して、１９ｇ（９４％）の固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲにより、この固形物の構造を所望の生成物として確定した。
パートＥ．
トリフェニルホスフィン、ポリマー支持樹脂（アルドリッチ、４２．２ｇ，３．０ミリモル／ｇ，１２６．５ミリモル）を塩化メチレン（６００ｍＬ）へ加え、ほぼ１時間撹拌して、樹脂を膨張させた。上記の混合物へイミダゾール（アルドリッチ、１６３．２ミリモル，１１．１１ｇ）を加え、冷やし、氷浴中に０℃へ冷やした。この反応混合物へヨウ素（アルドリッチ、４１．４２ｇ，１６３．２ミリモル）を加え、０℃でほぼ１０分間混合した。生じた混合物へパートＤからの固形物（１９．０ｇ，５４．４ミリモル）を加え、それを週末にわたり撹拌し続けて、周囲温度へ温めた。ポリマー支持樹脂をこの反応混合物より濾過し、塩化メチレン（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＳＯ３水溶液、１／１ ｄＨ２Ｏ／飽和ＮａＣｌ水溶液、及び飽和ＮａＣｌ水溶液（それぞれ４００ｍＬ）で洗浄した。塩化メチレン層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１８．６ｇ（７４．５％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲにより、この固形物の構造を所望の生成物として確定した。
パートＦ．
亜鉛粉末（アルドリッチ、３２５メッシュ、２６３ｍｇ，４．０５ミリモル）を撹拌し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中で１，２−ジブロモエタン（アルドリッチ、６８ｍｇ，０．３６４ミリモル）とともに、Ｎ２下に６５℃でほぼ５分間加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やした。次いで、クロロトリメチルシラン（アルドリッチ、３９ｍｇ，０．３６４ミリモル）を加えた。この混合物をＮ２下に周囲温度でほぼ３０分間撹拌し続けた。パートＥからのヨウ化物（１．３６ｇ，３．０ミリモル）を加え、生じた混合物をＮ２下に４０℃でほぼ３時間撹拌した。この混合物へパートＣからの生成物（０．７ｇ，２．２８ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１４ｍＬ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン複合体（アルドリッチ，９３ｍｇ，０．１１４ミリモル）を加えた。これをＮ２下に８０℃で一晩撹拌した。この混合物を周囲温度へ冷やした。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。生じた混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）でさらに希釈してから、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のベッドに通して濾過した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で戻し抽出した。合わせた有機層を１／１ ｄＨ２Ｏ／飽和ＮａＣｌ水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液（それぞれ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮してオイルを得て、これをクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、９０ｍｇ（７％）の生成物を得た。
パートＧ．
パートＦからの生成物（１８０ｍｇ，０．３２２ミリモル，追加のロットより、パートＦから残り９０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（８９ｍｇ，０．６４ミリモル）、１８−クラウン−６（アルドリッチ、触媒量）、及び２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン−１−オール（アルドリッチ、５８ｍｇ，０．３８ミリモル）を止栓フラスコ中に周囲温度で一晩混合した。生じた混合物をｄＨ２Ｏ（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。次いで、層を分離させ、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で戻し抽出した。合わせた有機層を１／１ ｄＨ２Ｏ／飽和ＮａＣｌ水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液（それぞれ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１６０ｍｇ（８９％）の暗色のオイルを得た。
パートＨ．
パートＧからのオイル（１６０ｍｇ，０．２８６ミリモル）を塩化メチレン（５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶かしてから、シリンジ針ベント付きの止栓フラスコ中に周囲温度で一晩混合した。生じた混合物を真空で濃縮して、オイル、１３０ｍｇ（９０％）を得た。
パートＩ．
パートＨからのオイル（１３０ｍｇ，０．２５８ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（アルドリッチ、６５ｍｇ，０．４８ミリモル）、及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（アルドリッチ，９２ｍｇ，０．４８ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした。生じた混合物を止栓フラスコ中に周囲温度でほぼ３０分間撹拌した。上記の混合物へＮ−メチルモルホリン（アルドリッチ、１３０ｍｇ，１．３ミリモル）とＯ−（テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルアミン（Ｃａｒｂｏｇｅｎ，５６ｍｇ，０．４８ミリモル）を加え、これを止栓して周囲温度で一晩混合した。この混合物へ再び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６５ｍｇ，０．４８ミリモル）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ，０．４８ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（１３０ｍｇ，１．３ミリモル）、及びＯ−（テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルアミン（５６ｍｇ，０．４８ミリモル）を加え、これを周囲温度でもう一晩混合し続けた。この反応混合物をｄＨ２Ｏ（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で戻し抽出した。合わせた有機層を１／１ ｄＨ２Ｏ／飽和ＮａＣｌ水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液（それぞれ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１３０ｍｇ（８４％）のオイルを得た。
パートＪ．
パートＩからのオイルをメタノール中１．２５Ｎ ＨＣｌ（Ｆｌｕｋａ，１０ｍＬ）に溶かし、覆ったままほぼ１．５時間混合した。この溶液を真空で濃縮し、さらに２回、メタノール中の１．２５Ｎ ＨＣｌ（各回１０ｍＬ）で再び溶かし、真空で濃縮して、オイルを得た。このオイルをクロマトグラフィー（逆相Ｃ−１８シリカ、アセトニトリル／ｄＨ２Ｏ，それぞれ０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）により精製した。カラム分画を真空で濃縮してオイルとし、次いで、これをメタノール中の１．２５Ｎ ＨＣｌ（各回１０ｍＬ）とともに３回共蒸発させ、塩を交換した（即ち、トリフルオロ酢酸塩をＨＣｌ塩にした）。３回目の共蒸発の後で生じた残渣を最少量のアセトニトリルに溶かし、ｄＨ２Ｏで沈殿させ、濾過して、４５ｍｇ（４０％）の固形物を得て、その構造が所望の生成物であることを１Ｈ ＮＭＲにより確定した。
実施例２８〜５４．ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＭＭＰ阻害解析
いくつかのヒドロキサム酸とその塩を in vitro アッセイにおいて解析し、ペプチド基質のＭＭＰ切断を阻害する能力について判定した。阻害（Ｋｉ）とＩＣ５０定数をアッセイしたヒドロキサム酸−ＭＭＰ相互作用より算出した。
このアッセイでは、ヒト組換えＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１３、及びＭＭＰ−１４を使用した。すべての酵素は、通常の実験手順に従って、譲受人の実験室で調製した。これらの酵素の調製及び使用のプロトコールは、科学文献において入手可能である。例えば、「酵素命名法（Enzyme Nomenclature）」（アカデミック・プレス、サンディエゴ、カリフォルニア州、１９９２）（及び、その引用文献）を参照のこと。また、Frije et al., J Biol. Chem., 26(24), 16766-−73 (1994) も参照のこと。
ＭＭＰ−１プロ酵素は、ワシントン大学（セントルイス、ミズーリ州）のハロルド・ウェルガス博士（Dr. Harold Welgus）提供のＭＭＰ−１トランスフェクトＨＴ−１０８０細胞の消費培地より精製した。
ＭＭＰ−２プロ酵素は、ワシントン大学（セントルイス、ミズーリ州）のグレゴリー・ゴールドベルグ博士（Dr. Gregory Goldberg）提供のＭＭＰ−２トランスフェクトｐ２ＡＨＴ２細胞よりゼラチンセファロースクロマトグラフィーによって精製した。
ＭＭＰ−９プロ酵素は、ワシントン大学（セントルイス、ミズーリ州）のハロルド・ウェルガス博士（Dr. Harold Welgus）提供のＭＭＰ−９トランスフェクトＨＴ−１０８０細胞の消費培地よりゼラチンセファロースクロマトグラフィーによって精製した。
ＭＭＰ−１３は、V. A. Luckow,「昆虫細胞の発現技術（Insect Cell Expression Technology）」タンパク工学：原理と実践、183-218 頁（J. L. Cleland et al. 監修、ウィリー・リス社、1996）に記載されるように、バキュロウイルスを使用して完全長のｃＤＮＡクローンよりプロ酵素として入手した。発現したプロ酵素を、はじめにヘパリンアガロースカラムで、次いでキレート形成塩化亜鉛カラムで精製した。バキュロウイルス発現系に関するさらなる詳細は、例えば、Luckow et al., J. Virol., 67, 4566-79 (1993) に見出すことができる。また、O’Reilly et al,「バキュロウイルス発現ベクター：実験マニュアル（Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual）」（Ｗ．Ｈ．フリーマン社、ニューヨーク、ニューヨーク州、1992）も参照のこと。また、King et al.,「バキュロウイルス発現系：実験手引き（The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide）」（チャップマン・アンド・ホール、ロンドン、イングランド、1992）も参照のこと。
ＭＭＰ−１４の完全長ｃＤＮＡは、ワシントン大学（セントルイス、ミズーリ州）のグレゴリー・ゴールドベルグ博士が提供してくれた。この触媒ドメイン酵素を大腸菌封入体において発現させ、尿素中で可溶化し、分取用Ｃ−１４逆相ＨＰＬＣカラムで精製してから、酢酸亜鉛の存在下にリフォールドさせ、使用のために精製した。
いずれのＭＭＰも、４−アミノフェニル第二水銀酢酸塩（「ＡＰＭＡ」，シグマ・ケミカル、セントルイス、ミズーリ州）又はトリプシンを使用して活性化した。ＭＭＰ−９はまた、ヒト組換えＭＭＰ−３（通常のクローニング及び精製技術に従って、譲受人の実験室で精製した）を使用して活性化した。
ＭＭＰ阻害アッセイには、２種の蛍光産生、メトキシクマリン含有ポリペプチド基質を使用した：
ＭＣＡ−ＰｒｏＬｅｕＧｌｙＬｅｕＤｐａＡｌａＡｒｇＮＨ２ （Ｉ）
ＭＣＡ−ＡｒｇＰｒｏＬｅｕＧｌｙＬｅｕＤｐａＡｌａＡｒｇＧｌｕＡｒｇＮＨ２ （ＩＩ）
ここで、「Ｄｐａ」は、３−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル基であり、「ＭＣＡ」は、７−メトキシクマリン−４−イルアセチルである。基質（Ｉ）は、Ｂａｙｃｈｅｍ（レッドウッドシティ、カリフォルニア州）より購入し、基質（ＩＩ）は、譲受人の実験室で製造した。基質ＩはＩＣ５０決定アッセイにおいて使用し、一方、基質ＩＩは、Ｋｉ決定アッセイに使用した。ＭＭＰ阻害活性の非存在下では、いずれの基質もＧｌｙ−Ｌｅｕペプチド結合で切断される。この切断により２，４−ジニトロフェニルクエンチャーよりきわめて蛍光産生のペプチドが分離され、それにより蛍光強度の増加が生じる。
アッセイするヒドロキサム酸（又はその塩）のストック溶液は、１％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）において調製した。このストック溶液を緩衝液Ａ（１００ｍＭトリス−ＨＣｌ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１０ｍＭ ＣａＣｌ２，０．０５％ポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル，ｐＨ７．５）に希釈して、異なるヒドロキサム酸濃度の溶液、即ち、アッセイするＭＭＰ阻害化合物の様々な濃度のアッセイ溶液を得た。実験対照は、アッセイ試料と同量の緩衝液Ａ／ＤＭＳＯを含有するが、ヒドロキサム酸（又はその塩）を含有しなかった。
ＩＣ５０決定を行なうアッセイは、以下のように実施した。ＭＭＰをトリプシン又はＡＰＭＡ（４−アミノフェニル第二水銀酢酸塩、シグマケミカル、セントルイス、ミズーリ州）のいずれかで活性化した。アッセイするヒドロキサム酸試料をＭｉｃｒｏｆｌｕｏｒＴＭ Ｗｈｉｔｅ Ｐｌａｔｅｓ（ダイナテック、シャンチリィ、バージニア州）においてインキュベートし、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌ５５０プレートリーダー（ノーウォーク、コネティカット州）で解析した。励起波長は３２８ｎｍで、発光波長は４１５ｎｍであった。すべての試料（アッセイするヒドロキサム酸と対照）を４μＭのＭＭＰ基質（Ｉ）の存在下に別々のプレートにおいて室温でインキュベートした。先のパラグラフで述べたように、アッセイするのと同じヒドロキサム酸の様々な濃度を含有する試料を調製した。阻害は、ＭＭＰ阻害剤濃度に対する蛍光強度の低下として測定した。
Ｋｉ決定を行なうアッセイは、以下のように実施した。アッセイするヒドロキサム酸試料を未処理の白いポリスチレンプレート（Ｎｕｎｃ Ｎａｌｇｅｎｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ロチェスター、ニューヨーク州）の別々のウェル中でインキュベートし、Ｔｅｃａｎ ＳｐｅｃｔｒａＦｌｏｕｒ Ｐｌｕｓプレートリーダーで解析した。励起波長は３３０ｎｍで、発光波長は４２０ｎｍであった。すべての試料（アッセイするヒドロキサム酸と対照）を４μＭのＭＭＰ基質（ＩＩ）の存在下に別々のプレートにおいて室温で１時間インキュベートした。ＭＭＰ阻害活性の非存在下で、基質ＩＩは、Ｇｌｙ−Ｌｅｕペプチド結合で切断されて、相対的な蛍光の増加が生じる。阻害は、この相対的な蛍光増加の低下率として観測した。単一の低い酵素濃度と、Ｋｍ又はそれ未満に固定した単一基質濃度を使用して、様々なヒドロキサム酸について解析した。このプロトコールは、Knight et al., FEBS Lett., 296(3), 263-266 (1992) の方法の変更である。Kuzmic, Anal. Biochem. 286, 45-50 (2000) に記載されるように、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ式を使用して、阻害剤及び酵素の濃度を関数とする反応速度の非線形回帰により見かけの阻害定数を決定した。この非線形回帰法において変更を行なって、共通の対照反応速度を許容し、所与のアッセイプレート上でのすべての用量応答関係の間で有効酵素濃度が共有されるようにした。基質濃度をＫｍ又はそれ未満であるように選択したので、この解析からの見かけのＫｉ’を、基質の影響に相関しないＫｉ’として報告した。
上記のプロトコールを使用して、上記実施例１〜２７の化合物について、ＩＣ５０定数とＫｉ値を決定した。この結果を表２に示す。表２の数値はすべてｎＭユニットで与えられる。ＩＣ５０測定値は括弧中にある。
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実施例５５〜４２０
さらなるピペラジニル及びピペリジニル−スルホニルメチルヒドロキサム酸化合物（とその塩）は、当業者により、実施例１〜２７の記載と同様の方法だけを使用するか、又は当該技術分野でよく知られた技術と組み合わせて製造することができる。こうした化合物には、例えば、以下の表３に要約する化合物が含まれる。表３はまた、収載するヒドロキサムについて出願人が入手した in vitro ＭＭＰ阻害の結果を要約する。表２と同じように、表３の in vitro ＫｉとＩＣ５０の結果は、ｎＭ単位で与えられる。Ｋｉ測定値は括弧中にある。
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実施例Ａ１〜Ａ６９
実施例Ａ１〜Ａ６９は、本発明の化合物を製造する追加の例示を提供する。
実施例Ａ１．４−（４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
５００ｍＬの丸底フラスコへ４−ピペリジニルメタノール（２５．２ｇ，０．２２モル）とテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）を入れた。トリエチルアミン（３３．６ｍＬ，０．２４モル）を加え、このフラスコを氷浴へ浸した。次いで、温度を−５℃未満に維持しながら、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（５０．２ｇ，０．２３モル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。完全な添加の後で、氷浴を外し、この反応混合物を一晩（１８時間）撹拌した。引き続き、溶媒を真空で除去して、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）の間に分画した。有機層を分離させ、５％ ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した．粗生成物をヘキサンで摩砕して、白い結晶性固形物を得た。この固形物を真空濾過により採取し、さらに真空で乾燥させて、４２．７ｇ（収率９１％）の白い結晶性の固形生成物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.13 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.55-1.75 (m, 3H), 2.70 (m, 2H), 3.49 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.12 (br d, J = 13.5 Hz, 2H); エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝１１６（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）を示した。
パートＢ．４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
５００ｍＬの丸底フラスコへ６０％ ＮａＨオイル分散液（７．８２ｇ，０．２モル）とジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）を入れた。このフラスコを氷水浴へ浸した。この懸濁液へ、温度を５℃未満に維持しながら、パートＡからの生成物（３５ｇ，０．１６モル）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を滴下した。完全な添加の後で、この混合物を室温へ温め、４５分間撹拌した。このフラスコを再び氷水浴へ浸し、この反応混合物へ臭化ベンジル（２５．２ｍＬ，０．２１２モル）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液を滴下した。完全な添加の後で、このフラスコを氷浴より外し、この反応混合物を６０℃まで４時間温めた。次いで、このフラスコを室温へ冷やし、一晩撹拌した。この反応混合物を１．５Ｌの氷水へ注ぎ、水層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、５２．９ｇの黄色いオイル生成物を得た。エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）を示した。
パートＣ．４−ベンジルオキシメチル−ピペリジンの製造：
Figure 2005537228
５００ｍＬの丸底フラスコにおいて、パートＢからの生成物（５２．９ｇ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶かし、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１２０ｍＬ，０．４８モル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物質を真空で除去し、残渣をヘキサンで摩砕した。白い固形物が生じ、これを真空濾過により採取し、さらにヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させた。この固形物を酢酸エチル（４００ｍＬ）と１０％炭酸カリウム／水（４００ｍＬ）の間に分画した。有機層を分離させ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１８．４ｇ（２つの反応工程で収率５５％）の黄色いオイル生成物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.14 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), 2.58 (m, 2H), 3.06 (br d, J = 12 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 6 Hz), 4.48 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＤ．４−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニル−ピペリジンの製造：
Figure 2005537228
２５０ｍＬの丸底フラスコへパートＣからの生成物（１８．３ｇ，８９ミリモル）、ジクロロメタン（１７５ｍＬ）、及びトリエチルアミン（１５ｍＬ，１０７ミリモル）を入れた。このフラスコを氷水浴へ浸した。次いで、塩化メタンスルホニル（７．２ｍＬ，９３ミリモル）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を、温度を５〜１０℃に維持して、滴下した。完全な添加の後で、このフラスコを室温へゆっくり温め、１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、水（２５０ｍＬ）、５％ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）、さらに水（２５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮しして、２３．７ｇ（収率９４％）の黄褐色の固形生成物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.35 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.86 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.32 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.79 (br d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＥ．（４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
１リットルの丸底フラスコへパートＤからの生成物（２３．４ｇ，８３ミリモル）とテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を入れた。このフラスコをドライアイス／アセトン浴へ浸した。次いで、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．２５Ｌ，０．２５モル）を、温度が−７０〜−６５℃に維持される速度で滴下漏斗より加えた。完全な添加の後で、この反応混合物を冷却しながら１０分間撹拌した。次いで、温度を−７０〜−６５℃に維持しながら、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１８．９ｇ，８６．７ミリモル）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を滴下した。完全な添加の後で、この反応フラスコを氷水浴へ浸し、３０分間撹拌した。引き続き、この反応物を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）の慎重な添加により不活性化した。その後、有機層を分離させ、水層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を５％ ＨＣｌ（２ｘ２００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、２９．４ｇ（収率９３％）の黄褐色で結晶性の固形生成物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.32 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.64 (m, 1H), 1.82 (br d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.32 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.82 (br d, J = 13 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＦ．４−（４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
５００ｍＬの丸底フラスコへパートＥからの生成物（２９．１ｇ，７６ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）、１８−クラウン−６（６ｇ，２２．８ミリモル）、炭酸カリウム（３１．５ｇ，２２８ミリモル）、及び２−ブロモエチルエーテル（１１．７ｍＬ，８３．５ミリモル）を入れた。生じた混合物を、激しく撹拌しながら、６０℃まで４４時間加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を５００ｍＬの氷水へ注いだ。次いで、この混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。その後、有機層を塩水（４００ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、４０ｇの暗黄色のオイルを得た。シリカゲル（３ｘ６インチカラム）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３０．２ｇ（収率８８％）の黄色いオイル生成物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.77 (m, 3H), 2.10 (dt, J = 4.6, 12.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.25-3.33 (m, 4H), 3.77-3.84 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 4.2, 11.1, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＧ．４−（４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
２−ドラムのガラスバイアルへパートＦからの生成物（３０２ｍｇ，０．６７ミリモル）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。このバイアルに蓋をして、この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去して、生成物をジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）で沈殿させた。白い結晶性の沈殿を真空濾過により採取し、真空で乾燥させた。一晩の乾燥後の収量は、２１０ｍｇ（収率７９％）であった。エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝３９８（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＨ．４−（４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの製造：
Figure 2005537228
２−ドラムのガラスバイアルへパートＧからの生成物（２１０ｍｇ，０．５３ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾールの０．５Ｍジメチルホルムアミド溶液（２．１ｍＬ，１．０５ミリモル）、テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミンの０．５Ｍジメチルホルムアミド溶液（２．１ｍＬ，１．０５ミリモル）、３−（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸エチル（１８２ｍｇ，１．０５ミリモル）、及びトリエチルアミン（２９４μＬ，２．１ミリモル）を入れた。生じた混合物を室温で１８時間撹拌してから、酢酸エチル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間に分画した。有機層を５％ ＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、１０〜９０％アセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸入りの水の勾配を使用する分取用逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。これにより、１３３ｍｇの白い固形生成物を得た。エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＩ．４−（４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
２−ドラムのガラスバイアルへパートＨからの生成物（１３３ｍｇ，０．２７ミリモル）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、及びメタノール（１ｍＬ）を入れた。ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（０．１ｍＬ，０．４ミリモル）を加え、この混合物を室温で１０分間撹拌した。揮発物質を真空で除去すると、１１６ｍｇ（２つの反応工程で収率６１％）の白い結晶性の固形生成物が残った。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.12 (m, 2H), 1.64 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.83 (td, J = 4.4, 12.8 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.57 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 3.6, 11.6 Hz, 2H), 9.12 (s, 1H), 10.93 (s, 1H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）を示した。高解像質量分析法：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値：４１３．１７４１；観測値：４１３．１７４５。
実施例Ａ２．４−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
１０％パラジウム担持カーボン（１ｇ，０．９４ミリモル）を含有する厚壁のガラス圧力容器へ実施例Ａ１．パートＦからのエステル（５ｇ，１１ミリモル）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液を入れた。このフラスコを４０ＰＳＩの水素下のＰａｒｒシェーカー上に置き、室温で１５時間激しく撹拌した。次いで、生じた混合物をセライトのパッドに通して濾過した。その後、濾液を真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、３．２１ｇ（収率８０％）の無色で結晶性の固形生成物を得た。エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）を示した。1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.63 (m, 1H), 1.73 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.10 (td, J = 4.6, 12.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.94 (td, J = 2.4, 12.6 Hz, 2H), 3.29 (td, J = 1.8, 12.2 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 4.2, 11.4 Hz, 2H)。
実施例Ａ３．４−（４−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
１００ｍＬの丸底フラスコへ実施例Ａ２からのアルコール（１．１８ｇ，３．２５ミリモル）とジクロロメタン（８ｍＬ）を入れた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍＬ，４．９ミリモル）を滴下した。このフラスコを氷水浴へ浸し、混合物の温度を５℃未満に維持しながら塩化メタンスルホニル（０．３ｍＬ，３．９ミリモル）を滴下した。次いで、この反応混合物を冷却しながら２時間撹拌した。その後、このフラスコを冷却浴より外した。室温へ温めてすぐに、この反応混合物を５０ｍＬのジクロロメタンと５０ｍＬの水の間に分画した。有機層を分離させ、５％ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。これにより、１．３８ｇ（収率９６％）の黄色い固形物生成物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.37 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.78 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.11 (td, J = 4.5, 12.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.00 (s, 3 H), 3.30 (t, J = 11 Hz, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 4, 11.6 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）を示した。
実施例Ａ４．４−（４−ホルミル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−（４−メトキシメチレン−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
１００ｍＬの丸底フラスコへ塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（４．１１ｇ，１２ミリモル）とテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を入れた。これにより、白いスラリーを生じた。次いで、このフラスコを氷浴へ浸し、温度を５℃未満に維持しながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１３ｍＬ，１３ミリモル）を滴下した。完全な添加の後で、この反応混合物を冷却しながら１５分間撹拌した。次いで、温度を５℃未満に維持しながら、４−（４−オキソ−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４７ｇ，１０ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。完全な添加の後で、このフラスコを室温へゆっくり温め、７２時間撹拌した。次いで、この反応混合物（２００ｍＬ）へジエチルエーテルを加えると、茶褐色の固形物の沈殿が生じた。この固形物を濾過し、濾液を５％ ＨＣｌ溶液（３ｘ１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｘ１００ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、２．８２ｇ（収率７５％）の無色で結晶性の固形生成物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.51 (s, 9H), 2.05-2.15 (m, 4H), 2.31 (m, 4H), 3.29 (m, 6H), 3.54 (s, 3H), 3.95 (dd, J = 4.2, 11.4 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＢ．４−（４−ホルミル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
１００ｍＬの丸底フラスコへパートＡからの生成物（１．６４ｇ，４．３７ミリモル）、テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）、及び５％ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を入れた。生じた混合物を５０℃まで２時間加熱し、室温へ冷やし、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分画した。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、真空で濃縮して、１．６４ｇ（収率１００％）の白い結晶性の固形生成物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.51 (s, 9H), 1.72 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.10 (td, J = 4.8, 12.6 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.41 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 3.29 (td, J = 1.8, 12.2 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 4.4, 11.6 Hz, 2H), 9.65 (s, 1H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｎａ）を示した。
実施例Ａ５．４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
２５０ｍＬの丸底フラスコへ４−（４−オキソ−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ，２９ミリモル）とメタノール（１００ｍＬ）を入れた。生じたスラリーをオーバーヘッド撹拌パドルで速やかに撹拌し、このフラスコを氷浴へ浸した。ホウ水素化ナトリウム（１．０９ｇ，２９ミリモル）を１５分にわたり３分量で加えた。完全な添加の後で、この均質な混合物を室温へ温め、３０分間撹拌した。このフラスコを再び氷水浴へ浸し、飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）の慎重な添加によりこの反応物を不活性化した。次いで、この混合物を室温へ温め、水（１００ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。これにより、１０ｇ（収率９９％）のオフホワイトの結晶性固形物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.50 (s, 9H), 1.53-1.62 (m, 2H), 1.68 (br s, 1H), 1.86-1.92 (m, 2H), 2.11 (td, J = 4.7, 12.8 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.29 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.63 (m, 2H), 385 (m, 1H), 3.94 (dd, J = 4, 11.2 Hz, 2H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）＋を示した。
実施例Ａ６．４−［４−（２−オキソ−エチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−［４−（２−メトキシ−ビニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
１００ｍＬの丸底フラスコへ塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（３．４１ｇ，１０ミリモル）とテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を入れた。これにより、白いスラリーを生じた。次いで、このフラスコを氷浴へ浸し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１０．８ｍＬ，１０．８ミリモル）を、温度が５℃未満に維持されるようにする速度で滴下した。完全な添加の後で、この反応混合物を冷却しながら１５分間撹拌した。次いで、温度を５℃未満に維持しながら、実施例Ａ４からのアルデヒド（３．０ｇ，８．３ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下した。完全な添加の後で、このフラスコを室温へゆっくり温めた。次いで、この混合物を１６時間撹拌した。引き続き、この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）の添加により不活性化し、この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間に分画した。有機層を５％ ＨＣｌ溶液（２ｘ５０ｍＬ）、水（１ｘ５０ｍＬ）、及び塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、２．０８ｇ（収率６３％）の無色のオイル生成物を得た。1H NMR (CDCl3) 幾何異性体の１：１．４の比の混合物：δ1.30-1.50 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.62-1.68 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H−主要異性体), 2.10 (td, J = 4.7, 12.8 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.50-2.60 (m, 1H−副次異性体), 2.96 (t, J = 12.4 Hz, 2H−主要異性体), 2.99 (t, J = 13.6 Hz, 2H−副次異性体), 3.30 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H−主要異性体), 3.56 (s, 3H−副次異性体), 3.68-3.80 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 4.4, 12 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 6.4, 8.4 Hz, 1H−副次異性体), 4.63 (dd, J = 8, 12.8 Hz, 1H−主要異性体), 5.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H−副次異性体), 6.31 (d, J = 12.8 Hz, 1H−主要異性体)。
パートＢ．４−［４−（２−オキソ−エチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
１００ｍＬの丸底フラスコへパートＡからの生成物（２．０８ｇ，５．３４ミリモル）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、及び５％ ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）を入れた。生じた混合物を５０℃まで０．５時間加熱し、室温へ冷やし、酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の間に分画した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、２．０２ｇ（収率１００％）の白い結晶性固形物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.20-1.40 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.70 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.20-2.16 (m, 3H), 2.28 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 3.9, 11.7 Hz, 2H), 9.74 (s, 1H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｎａ）を示した。
実施例Ａ７．４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−［４−（２−メトキシカルボニル−ビニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
１００ｍＬの丸底フラスコへ臭化（カルボメトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（５．９９ｇ，１４．４ミリモル）とテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を入れた。これにより、白いスラリーが生じた。次いで、このフラスコを氷浴へ浸し、温度を５℃未満に維持しながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ，１５ミリモル）を滴下した。完全な添加の後で、この反応混合物を冷却しながら１５分間撹拌した。次いで、温度を５℃未満に維持しながら、実施例Ａ４からのアルデヒド（４．０ｇ，１１．１ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。完全な添加の後で、このフラスコを室温へゆっくり温めてから、１時間撹拌した。生じた混合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈すると、白い沈殿が生じた。この固形物を濾過し、濾液を水（１ｘ１００ｍＬ）、５％ ＨＣｌ溶液（２ｘ１００ｍＬ）、及び塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、２．０９ｇ（収率４５％）の無色で結晶性の固形生成物を得た。1H NMR (CDCl3) 主に１つの幾何異性体（＞９５％）：δ1.53 (s, 9H), 1.76 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 2.10 (td, J = 4.7, 12.6 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.97 (dd, J = 4.1, 11.9 Hz, 2H), 5.81 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 6.6, 15.9 Hz, 1H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＢ．４−［４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
１０％パラジウム担持カーボン（０．２５ｇ，０．２３ミリモル）を含有する厚壁のガラス圧力容器へパートＡからのエステル（２．０４ｇ，４．９ミリモル）の酢酸エチル（２５ｍＬ）溶液を入れた。このフラスコを４０ＰＳＩの水素下のＰａｒｒシェーカー上に置き、室温で２時間激しく撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトのパッドに通して濾過した。その後、濾液を真空で濃縮して、２．０８ｇ（収率１００％）の無色で結晶性の固形生成物を得た。エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）を示した。1H NMR (CDCl3) δ 1.20-1.30 (m, 2H), 1.37-1.43 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.55-1.62 (m, 2H), 1.67 (br d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.10 (td, J = 4.8, 12.8 Hz, 2H), 2.27-2.34 (m, 4H), 2.91 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.77 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 4.4, 12 Hz, 2H)。
パートＣ．４−［４−（２−カルボキシエチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
１００ｍＬの丸底フラスコへパートＢからの生成物（１．９ｇ，４．５３ミリモル）、エタノール（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、及び水酸化リチウムの１．０Ｍ水溶液（９ｍＬ，９ミリモル）を入れた。生じた混合物を室温で１５分間撹拌してから、元の量のほぼ半分まで真空で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶かし、５％ ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨをほぼ２へ調整した。次いで、この水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１．８２ｇ（収率９９％）の白い結晶性の固形生成物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.20-1.32 (m, 2H), 1.38-1.46 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.68 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.10 (td, J = 4.7, 12.8 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 4, 11.6 Hz, 2H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＤ．４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
１００ｍＬの丸底フラスコへパートＣからの生成物（１．６０ｇ，３．９３ミリモル）とテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）を入れた。次いで、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の１Ｍテトラヒドロフラン溶液（７．９ｍＬ，７．９ミリモル）を２０分にわたり滴下した。生じた混合物を６０℃まで１時間加熱してから、室温へ冷やした。このフラスコを氷浴へ浸し、水（５ｍＬ）を慎重に加えて、この反応を不活性化した。５％ ＨＣｌ水溶液を加えた。次いで、この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の間に分画した。有機層を水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１．５５ｇ（収率１００％）のオフホワイトの結晶性固形物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.20-1.42 (m, 5H), 1.51 (s, 9H), 1.53-1.59 (m, 2H), 1.68 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.10 (td, J = 4.5, 12.8 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 4, 11.6 Hz, 2H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）を示した。
実施例Ａ８．４−［４−（３−オキソ−プロピル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
５０ｍＬの丸底フラスコへ塩化オキサリル（０．４ｍＬ，３．８２ミリモル）と塩化メチレン（９ｍＬ）を入れた。次いで、このフラスコをドライアイス／アセトン浴へ浸した。その後、温度を−６５℃未満に維持しながら、ジメチルスルホキシド（０．５４ｍＬ，７．７ミリモル）を滴下した。完全な添加の後で、この混合物を１５分間撹拌した。次いで、温度を−６５℃未満に維持しながら、実施例Ａ７からのアルコール（１．５０ｇ，３．８２ミリモル）の塩化メチレン（９ｍＬ）溶液を滴下した。完全な添加の後で、生じた混合物を４５分間撹拌した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（３．３ｍＬ，１９ミリモル）を滴下した。引き続き、この混合物を冷却しながら３０分間撹拌した。次いで、ドライアイス／アセトン浴を外した。１時間後、この反応混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で抽出した。水層を塩化メチレン（２５ｍＬ）で再抽出した。次いで、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白い結晶性の固形物（１．２４ｇ，収率８３％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.20-1.42 (m, 5H), 1.51 (s, 9H), 1.53-1.59 (m, 2H), 1.68 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.10 (td, J = 4.5, 12.8 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 4, 11.6 Hz, 2H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋Ｈ）を示した。
実施例Ａ９．４−［４−（５−ヒドロキシ−ペンチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．臭化（４−ベンジルオキシ−ブチル）−トリフェニルホスホニウムの製造：
Figure 2005537228
９０％臭化ベンジルオキシブチル（１０．０１ｇ，３７ミリモル）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液へポリスチレン結合トリスアミン（ローディング＝３．４２ミリモル／ｇ，３．１１ｇ，１０．６ミリモル）を加えて、臭化ベンジルの混在物を除去した。生じたスラリーを室温で１６時間撹拌した。次いで、固形物を真空濾過により除去した。濾液を真空で濃縮してから、トルエン（１００ｍＬ）に再び溶かした。その後、この臭化物へトリフェニルホスフィン（９．７７ｇ，３７ミリモル）を加えた。生じた混合物を８０℃で４８時間、次いで還流でさらに２４時間撹拌した。次いで、この混合物を室温へ冷やし、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈した。オフホワイトの沈殿が生じ、これを真空濾過により採取した。この固形物を真空でさらに乾燥させることによって、純粋な臭化ホスホニウム（８．９２ｇ，収率４７％）を黄褐色の固形物の形態で得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.80 (m, 2H), 2.01 (p, J = 6.2 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.80-3.90 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.20-7.29 (m, 5H), 7.60-7.66 (m, 6H), 7.72-7.83 (m, 9H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４２５（ＰＲ４ ＋のＭ）を示した。
パートＢ．４−［４−（５−ベンジルオキシ−ペント−１−エニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
１００ｍＬの丸底フラスコへパートＡからの臭化ホスホニウム（７．２９ｇ，１４．４ミリモル）とテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を入れた。次いで、このフラスコを氷浴へ浸し、温度を５℃未満に維持しながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１５．５ｍＬ，１５．５ミリモル）を滴下した。完全な添加の後で、この反応混合物を冷却しながら１０分間撹拌した。次いで、温度を５℃未満に維持しながら、実施例Ａ４からのアルデヒド（４．０ｇ，１１．１ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。完全な添加の後で、このフラスコを室温へゆっくり温めてから、３０分間撹拌した。生じた混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈すると、白い沈殿が生じた。この固形物を濾過し、濾液を水（１ｘ５０ｍＬ）、５％ ＨＣｌ溶液（２ｘ５０ｍＬ）、及び塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、４．１５ｇ（収率７３％）の所望のオレフィンを無色の結晶性固形物の形態で得た。1H NMR (CDCl3) １つの主要な幾何異性体といくつかの副生成物：δ1.28-1.42 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.56-1.69 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.31 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.39-2.43 (m, 1H), 2.94 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 4.4, 11.6 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 5.20 (t, J = 10 Hz, 1H), 5.28-5.45 (m, 1H), 7.25-7.37 (m, 5H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＣ．４−［４−（５−ヒドロキシ−ペンチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
１０％パラジウム担持カーボン（１ｇ，０．９４ミリモル）を含有する厚壁のガラス圧力容器へパートＢからのオレフィン（４．１５ｇ，８．１７ミリモル）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を入れた。次いで、このフラスコを４０ＰＳＩ水素の気体下のＰａｒｒシェーカー上に置き、室温で２時間激しく撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望のアルコールと２つの純粋な副生成物を得た。所望のアルコールは２．６５ｇ（収率７７％）で、無色の結晶性固形物の形態であった。1H NMR (CDCl3) δ 1.16-1.38 (m, 9H), 1.51 (s, 9H), 1.53-1.59 (m, 2H), 1.65 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.10 (td, J = 4.7, 12.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 4, 11.6 Hz, 2H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）を示した。第一の副生成物は、４−（４−ペンチル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであると決定した：
Figure 2005537228
この副生成物（１３４ｍｇ，収率４％）は白い固形物であり、以下のように特性決定した：1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.16-1.36 (m, 11H), 1.51 (s, 9H), 1.66 (br d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.11 (td, J = 4.6, 12.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 4, 11.6 Hz, 2H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）を示した。第二の副生成物は、４−（４−フェネチル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであると決定した：
Figure 2005537228
この副生成物（１３５ｍｇ，収率４％）も白い固形物であり、以下のように特性決定した：1H NMR (CDCl3) δ 1.20-1.45 (m, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.54-1.60 (m, 2H), 1.73 (br d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.11 (td, J = 4.7, 12.6 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 4.2, 11.6 Hz, 2H), 7.10-7.30 (m, 5H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）を示した。
実施例Ａ１０．ヨウ化トリフェニル（４，４，４−トリフルオロブチル）−ホスホニウムの製造：
Figure 2005537228
２０ｍＬのガラスバイアルへトリフェニルホスフィン（３．９３ｇ，１５ミリモル）、ヨウ化トリフルオロブチル（３．５７ｇ，１５ミリモル）、及びトルエン（１０ｍＬ）を入れた。このバイアルに蓋をして、８５℃まで一晩（１６時間）加熱し、室温へ冷やした。これにより、白い結晶性固形物の形成が生じた。この固形物を真空濾過により採取した。真空でのさらなる乾燥によって、表題ホスフィン（５．４８ｇ，収率７３％）を白い結晶性固形物の形態で得た。１H NMR (CDCl3) δ 1.83-1.97 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 2H), 4.00-4.12 (m, 2H), 7.65-7.90 (m, 15H)。
実施例Ａ１１．ヨウ化（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−トリフェニルホスホニウムの製造：
Figure 2005537228
１０ｍＬのＴｅｆｌｏｎ圧力容器へトリフェニルホスフィン（４．２７ｇ，１６．３ミリモル）、３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−１−ヨードブタン（４．９０ｇ，１７．９ミリモル）、及びジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を入れた。次いで、この容器を密封し、マイクロ波オーブン（ＭＡＲＳ−５，ＣＥＭ社）へ入れた。１５０ワットの電力を６０分間使用して、この混合物を１５０℃へ加熱した。その後、この混合物を室温へ冷やし、真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で摩砕すると、白い結晶性の固形生成物を生じた。この生成物を真空濾過により採取し、真空で乾燥させた（８．３６ｇ，収率９６％）。1H NMR (CDCl3) δ 2.45-2.62 (m, 2H), 4.00-4.15 (m, 2H), 7.70-7.90 (m, 15 H)。
実施例Ａ１２．４−［４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−［４−（４−ベンジルオキシ−ブト−１−エニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
１００ｍＬの丸底フラスコへ臭化（３−ベンジルオキシプロピル）トリフェニルホスホニウム（７．８７ｇ，１４．４ミリモル）とテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を入れた。次いで、このフラスコを氷浴へ浸した。その後、温度を５℃未満に維持しながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１５．５ｍＬ，１５．５ミリモル）を滴下した。完全な添加の後で、この反応混合物を冷却しながら１５分間撹拌した。次いで、温度を５℃未満に維持しながら、実施例Ａ４からのアルデヒド（４．０ｇ，１１．１ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。完全な添加の後で、このフラスコを室温へゆっくり温めてから、１時間撹拌した。生じた混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈すると、白い沈殿が生じた。この沈殿を濾過し、濾液を水（１ｘ１００ｍＬ）と塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、４．６５ｇ（収率８５％）の所望のオレフィンを無色の結晶性固形物の形態で得た。1H NMR (CDCl3) １つの主要な幾何異性体といくつかの副生成物：δ1.30-1.45 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 2.06-2.17 (m, 2H), 2.30-2.45 (m, 5H), 2.96 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 11.7, 2H), 3.97 (dd, J = 3.7, 11.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 5.24-5.45 (m, 2H), 7.25-7.37 (m, 5H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＢ．４−［４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
１０％ Ｐｄ／Ｃ（１ｇ，Ｄｅｇｕｓｓａ型）入りテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のパートＡからのベンジルエーテル（４．６０ｇ，９．３１ミリモル）をＰａｒｒシェーカー上に置き、４０ｐｓｉのＨ２で３時間還元した。生じた混合物をセライトに通して濾過し、真空で濃縮して、アルコール（３．８０ｇ，収率１００％）を結晶性固形物の形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.15-1.31 (m, 4H), 1.31-1.41 (m, 3H), 1.47-1.58 (m, 11H), 1.67 (d, 2H), 2.09 (dt, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.92 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H)。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４０６．３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例Ａ１３．４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
０℃のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の実施例Ａ６からのアルデヒド（１．４３ｇ，３．８１ミリモル）をＮａＢＨ４（１４４ｍｇ，３．８１ミリモル）で少しずつ処理した。添加の完了時に、氷浴を外し、この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（〜５ｍＬ）で不活性化した。水（１５ｍＬ）を加えた後、この混合物を塩化メチレン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）させた。真空での濃縮により、アルコール（１．４４ｇ，定量的な変換）をオイルとして得た。NMR (CDCl3) δ 1.28 (dt, 2H), 1.33-1.42 (m, 2H), 1.47-1.65 (m, 10H), 1.70 (d, 2H), 2.10 (dt, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.94 (dt, 2H), 3.30 (dt, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H)。
実施例Ａ１４．４−［４−（３−オキソ−プロポキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
実施例Ａ５からのアルコール（２．００ｇ，５．７３ミリモル）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．３７ｇ，１．１５ミリモル）、及びＫＯＨ（０．９７ｇ，１７．２ミリモル）をキシレン（２３ｍＬ）においてスラリー化させた。その後、３−ブロモプロポキシ−ｔ−ブチル−ジメチルシラン（４．３５ｇ，１７．２ミリモル）を加え、生じた混合物を密封バイアルにおいてマイクロ波の１５０ワット、１００℃で２ｘ３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、生じた固形物を塩化メチレンで洗浄した。有機物を濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、シリルエーテル（１．７４ｇ，収率５８．２％）を無色の固形物の形態で得た。NMR (CDCl3) δ 0.03 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.52 (s, 9H), 1.58-1.88 (m, 6H), 2.10 (dd, 2H), 2.32 (d, 2H), 3.14-3.35 (m, 4H), 3.41-3.62 (m, 5H), 3.68(t, 2H), 3.96 (dd, 2H)。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５２２．５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ．４−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のパートＡからのシリルエーテル（３．１６ｇ，６．０５ミリモル）へ０℃で１Ｍ ＴＢＡＦ（１２．１ｍＬ，１２．ｌミリモル）を加えた。添加の完了時に、氷浴を外し、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、この混合物を水（１００ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）へ注ぎ、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、アルコール（２．２５ｇ，収率９２．４％）を無色の結晶性固形物の形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.52 (s, 9H), 1.62-1.73 (m, 2H), 1.79-1.99 (m, 4H), 2.10 (dd, 2H), 2.32 (d, 2H), 3.12-3.35 (m, 4H), 3.45-3.64 (m, 5H), 3.76(t, 2H), 3.96 (dd, 2H)。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４０８．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＣ．４−［４−（３−オキソ−プロポキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
塩化オキサリル（０．４０ｍＬ，４．５５ミリモル）の無水塩化メチレン溶液へ、温度を−５０℃未満に維持しながら、無水ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）（０．５４ｍＬ，７．５８ミリモル）をＮ２下に−６０℃で滴下した。この混合物を２０分間撹拌した。次いで、温度を−５０℃未満に維持しながら、１０モルの無水塩化メチレン（予冷した）中のパートＢからのアルコール（１．９８ｇ，４．８５ミリモル）を滴下した。生じた混合物を−７０℃で１時間撹拌した。その後、無水ジイソプロピルエチルアミン（３．３０ｍＬ，１９．０ミリモル）を加え、氷浴を外した。次いで、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。引き続き、この反応混合物を塩化メチレン（１７５ｍＬ）で希釈し、水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、アルデヒド（１．５９ｇ，収率８０．８％）を無色の結晶性固形物の形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.52 (s, 9H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.77-1.98 (m, 2H), 2.09 (dt, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.66 (dt, 3H), 3.15-3.34 (m, 4H), 3.52 (bs, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.96 (dd, 2H)。
実施例Ａ１５．ヨウ化トリフェニル（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ホスホニウムの製造：
Figure 2005537228
トリフェニルホスフィン（２．１３ｇ，８．１２ミリモル）、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン（２．００ｇ，８．９３ミリモル）、及び無水ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）をマイクロ波容器へ入れ、１５０℃、６００ワットで４０分間加熱した。生じた混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕すると、無色の固形物が生じた。この無色の固形物を濾過により採取し、ジエチルエーテルで洗浄した。高真空での乾燥により、所望の塩（３．７７ｇ，収率９５．６％）を無色の固形物の形態で得た。NMR (CDCl3) δ 2.51-2.71 (m, 2H), 3.96-4.09 (m, 2H), 7.67-7.77 (m, 6H), 7.78-7.91 (m, 9H)。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝３６０．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例Ａ１６．４−［４−（４−オキソ−ブチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
塩化オキサリル（０．２２６ｍＬ，２．５９ミリモル）の無水塩化メチレン（５．７ｍＬ）溶液へ、温度を−５０℃未満に維持しながら、無水ＤＭＳＯ（０．３１ｍＬ，４．３２ミリモル）をＮ２下に−６０℃で滴下した。生じた混合物を２０分間撹拌した。その後、温度を−５０℃未満に維持しながら、無水塩化メチレン（５．７ｍＬ）（予冷した）中の実施例Ａ１２からのアルコール（０．８７５ｇ，２．１６ミリモル）を滴下した。生じた混合物を−７０℃で１時間撹拌した。引き続き、無水ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ，１０．８ミリモル）を加え、氷浴を外した。次いで、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、この反応混合物を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、アルデヒド（７０４．４ｍｇ，収率８１．１％）を無色の結晶性固形物の形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.16-1.31 (m, 4H), 1.33-1.45 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.57-1.72 (m, 4H), 2.11 (dt, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.43 (dt, 2H), 2.92 (dt, 3H), 3.30 (dt, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H), 9.75 (s, 1H)。
実施例Ａ１７．４−｛［４−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸］ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
Figure 2005537228
１００ｍＬのＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド中の４−｛［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ，２０ミリモル、１当量）の混合物へビス（ピナコラト）二ホウ素（５．６４ｇ，２２ミリモル、１．１当量）、酢酸カリウム（５．８８ｇ，６０ミリモル、３当量）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｇ，０．６ミリモル、０．０３当量）を加えた。生じた混合物を８５℃で１６時間加熱した。次いで、この混合物を室温へ冷やし、生じたペーストへ４０ｍＬのメタノールに続き、酢酸（４．５ｍＬ，８０ミリモル、４当量）を加えた。引き続き、Ｈ２Ｏ２（４．０ｍＬ ５０ｗ／ｗ％溶液、６０ミリモル、３当量）を４回の１ｍＬ分量で加えた。次いで、この混合物を室温で１０分間撹拌した。その後、この混合物を４００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈してから、３ｘ３００ｍＬの水と１ｘ１００ｍＬの塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＳｉＯ２のパッドに通して濾過した。生成物をＥｔ２Ｏで摩砕して、３．２５ｇを得た。生じた母液をＳｉＯ２クロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルの勾配）により精製して、追加の１．０８ｇ、全量４．３３ｇ（収率５１％）の生成物を得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２０Ｈ３１Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値：４２７，実測値：４２７。１Ｈ ＮＭＲは、所望の生成物に一致した。
実施例Ａ１８．４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシメチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシメチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
８ｍＬのガラス反応容器に実施例Ａ３からのメシレート（３００ｍｇ，０．６８ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）、２，２，３，３−テトラフルオロ−１−プロパノール（１１６ｍｇ，０．８８ミリモル）、及び６０％ ＮａＨオイル分散液（３５ｍｇ，０．８８ミリモル）を入れた。生じた混合物をＮ２下に室温で１５分間撹拌してから、８０℃まで１６時間加熱した。次いで、この混合物を室温へ冷やし、飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）の添加により不活性化した。その後、この混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間に分画した。有機層を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１２１ｍｇ（収率３７％）の無色のオイル生成物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.67- 1.82 (m, 3H), 2.11 (td, J = 4.8, 12.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.94 (td, J = 1.8, 12.6 Hz, 2H), 3.30 (td, J = 1.8, 12 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.74-3.82 (m, 4H), 3.96 (dd, J = 4.2, 11.4 Hz, 2H), 5.87 (tt, J = 4.8, 53.2 Hz, 1H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＢ．４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシメチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
磁気撹拌子付き２−ドラムバイアルへパートＡの生成物（１２０ｍｇ，０．２５ミリモル）、塩化メチレン（１ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。バイアルに蓋をした後で、この混合物を室温で２時間撹拌した。その後、この反応混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で摩砕した。生じた固形物を真空濾過により採取し、真空で乾燥させて、白い固形生成物（８７ｍｇ，収率８２％）を得た。エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＣ．４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシメチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの製造：
Figure 2005537228
２−ドラムのガラスバイアルへパートＢからの生成物（８６ｍｇ，０．２１ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾールの０．５Ｍジメチルホルムアミド溶液（０．８ｍＬ，０．４ミリモル）、テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミンの０．５Ｍジメチルホルムアミド溶液（０．８ｍＬ，０．４ミリモル）、３−（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸エチル（７１ｍｇ，０．３７ミリモル）、及びトリエチルアミン（１１４μＬ，０．８ミリモル）を入れた。生じた混合物を室温で１８時間撹拌してから、酢酸エチル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間に分画した。有機層を５％ ＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、１０〜９０％アセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸入りの水の勾配を使用する分取用逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。これにより、６１ｍｇの白い固形生成物を得た。エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＤ．４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシメチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
２−ドラムのガラスバイアルへパートＣからの生成物（６１ｍｇ，０．１２ミリモル）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、及びメタノール（１ｍＬ）を入れた。ＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液（０．１ｍＬ，０．４ミリモル）を加え、生じた混合物を室温で１０分間撹拌した。揮発物質を真空で除去すると、２２ｍｇ（２つの反応工程で収率２４％）の白い結晶性の固形生成物が残った。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.08 (m, 2H), 1.61 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.83 (td, J = 4.6, 12.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 3.2, 12 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 14 Hz, 2H), 6.46 (tt, J = 5.6, 52 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.95 (s, 1H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）を示した。高解像質量分析法：Ｃ１５Ｈ２５Ｆ４Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値：４３７．１３６４；観測値：４３７．１３５６。
パートＡに記載のような他のアルコール成分を使用して、実施例Ａ３からのメシレートを同様に操作し、パートＢ、Ｃ、及びＤに実施するように引き続き変換することによって、以下の構造に対応する表４の化合物を得た：
Figure 2005537228
実施例Ａ１９．４−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
１０ｍＬの反応容器へ実施例Ａ２からのアルコール（０．５ｇ，１．３８ミリモル）とテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を入れた。次いで、６０％ ＮａＨオイル分散液（７２ｍｇ，１．８ミリモル）を２分量で加えた。生じた混合物を室温で４５分間撹拌した。次いで、臭化４−（トリフルオロメチル）ベンジル（３９７ｍｇ，１．６６ミリモル）を加えた。その後、この混合物を６０℃まで２時間加熱した。次いで、この混合物を室温へ冷やし、酢酸エチル（４ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（４ｍＬ）の間に分画した。有機層をＣｅｌｉｔｅパッドに通した濾過により乾燥させ、溶媒を真空で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、４３ｍｇ（収率６％）の白い固形生成物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.32 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.76 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.82 (m, 1H), 2.11 (td, J = 4.7, 12.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.80 (br d, J = 12 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 4.2, 11.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 2H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＢ．４−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
磁気撹拌子を取り付けた２−ドラムバイアルへパートＡの生成物（４３ｍｇ，０．０８ミリモル）、塩化メチレン（１ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。バイアルに蓋をした後で、この混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で摩砕した。生じた固形物を真空濾過により採取し、真空で乾燥させて、白い固形生成物（２２ｍｇ，収率５６％）を得た。エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＣ．４−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの製造：
Figure 2005537228
磁気撹拌子を取り付けた２−ドラムのガラスバイアルへパートＢからの生成物（２２ｍｇ，０．０５ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾールの０．５Ｍジメチルホルムアミド溶液（０．２ｍＬ，０．１ミリモル）、テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミンの０．５Ｍジメチルホルムアミド溶液（０．２ｍＬ，０．１ミリモル）、３−（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸エチル（１８ｍｇ，０．０９ミリモル）、及びトリエチルアミン（２６μＬ，０．２ミリモル）を入れた。生じた混合物を室温で１８時間撹拌してから、酢酸エチル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間に分画した。有機層を５％ ＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、１０〜９０％アセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸入りの水の勾配を使用する分取用逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。これにより、１６ｍｇの白い固形生成物を得た。エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋ＮＨ４）を示した。
パートＤ．４−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
磁気撹拌子を取り付けた２−ドラムのガラスバイアルへパートＣからの生成物（１６ｍｇ，０．０５ミリモル）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、及びメタノール（１ｍＬ）を入れた。次いで、ＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液（０．１ｍＬ，０．４ミリモル）を加え、生じた混合物を室温で１０分間撹拌した。揮発物質を真空で除去すると、１５ｍｇ（２つの反応工程で収率６９％）の白い結晶性の固形生成物が残った。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.13 (m, 2H), 1.66 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.84 (td, J = 4.4, 12.8 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 3.6, 11.6 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.95 (s, 1H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）を示した。高解像質量分析法：Ｃ２０Ｈ２８Ｆ３Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値：４８１．１６１５；観測値：４８１．１５９２。
他の臭化ベンジル成分を使用して、実施例Ａ２からのアルコールを同様に操作して、構造が以下の式に対応する表５の化合物を得た：
Figure 2005537228
実施例Ａ２０．４−（４−オクト−１−エニル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−（４−オクト−１−エニル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
オーブン乾燥した５０ｍＬのガラス丸底フラスコへ臭化ヘプチルトリフェニルホスホニウム（１．１ｇ，２．５ミリモル）と乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れた。次いで、このフラスコを氷浴へ浸し、温度を５℃未満に維持しながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（２．７ｍＬ，２．７ミリモル）を滴下した。完全な添加の後で、この反応混合物を冷却しながら１５分間撹拌した。温度を５℃未満に維持しながら、実施例Ａ４からの生成物（０．７５ｇ，２．１ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下した。完全な添加の後で、この混合物を冷却しながら１５分間撹拌してから、室温へゆっくり温めた。さらに１時間撹拌した後で、この混合物へジエチルエーテル（２５ｍＬ）を加えた。これにより、茶褐色の固形物の沈殿が生じた。この固形物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、０．７０ｇ（収率７２％）の無色で結晶性の固形生成物を得た。1H NMR (CDCl3) ７：１の比の異性体の混合物、主要異性体：δ0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22-1.44 (m, 10H), 1.52 (s, 9H), 1.57 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.11 (td, J = 4.7, 12.6 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.99 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 4.2, 11.5 Hz, 2H), 5.16 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.33 (td, J = 7.6, 10.7 Hz, 1H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｎａ）を示した。
パートＢ．４−（４−オクト−１−エニル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
磁気撹拌子を取り付けた２−ドラムバイアルへパートＡの生成物（２２９ｍｇ，０．５２ミリモル）、塩化メチレン（１ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。バイアルに蓋をした後で、この混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で摩砕した。この固形物を真空濾過により採取し、真空で乾燥させて、白い固形生成物（１６１ｍｇ，収率８１％）を得た。エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＣ．４−（４−オクト−１−エニル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの製造：
Figure 2005537228
磁気撹拌子を取り付けた２−ドラムのガラスバイアルへパートＢからの生成物（１６１ｍｇ，０．４２ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾールの０．５Ｍジメチルホルムアミド溶液（１．７ｍＬ，０．８５ミリモル）、テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミンの０．５Ｍジメチルホルムアミド溶液（１．７ｍＬ，０．８５ミリモル）、３−（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸エチル（１５９ｍｇ，０．８３ミリモル）、及びトリエチルアミン（２３２μＬ，１．６７ミリモル）を入れた。生じた混合物を室温で１８時間撹拌してから、酢酸エチル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間に分画した。有機層を５％ ＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、１０〜９０％アセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸入りの水の勾配を使用する分取用逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製して、２つの成分を得た。主要成分：９３ｍｇ（収率４６％）の白い固形生成物で、エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋ＮＨ４）を示した；副次成分：７ｍｇ（収率４％）の白い固形物で、エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋ＮＨ４）を示した。
パートＤ．４−（４−オクト−１−エニル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
磁気撹拌子を取り付けた２−ドラムのガラスバイアルへパートＣからの主要生成物（９３ｍｇ，０．１８ミリモル）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、及びメタノール（１ｍＬ）を入れた。次いで、ＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液（０．１ｍＬ，０．４ミリモル）を加え、生じた混合物を室温で１０分間撹拌した。揮発物質を真空で除去すると、１００ｍｇの白い結晶性の固形物が残った。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (m, 10H), 1.47 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.84 (td, J = 4.4, 12.8 Hz, 2H), 1.99 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.93 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 3.4, 11.4 Hz, 2H), 5.15 (t, J = 10 Hz, 1H), 5.27 (td, J = 7.2, 10.9 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.95 (s, 1H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）を示した。高解像質量分析法：Ｃ１９Ｈ３５Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：４０３．２２６１；観測値：４０３．２２５５。
実施例Ａ２１．４−（４−オクト−１−エニル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
２−ドラムのガラスバイアルへ実施例Ａ２０，パートＣからの主要生成物（７ｍｇ，０．０２ミリモル）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、及びメタノール（１ｍＬ）を入れた。次いで、ＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液（０．１ｍＬ，０．４ミリモル）を加え、この混合物を室温で１０分間撹拌した。揮発物質を真空で除去すると、８ｍｇの白い結晶性固形物が残った。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.82 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.21 (m, 10H), 1.58 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.83 (td, J = 4.4, 12.8 Hz, 2H), 1.91 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.00 (m, 1H), 2.31 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 3.6, 11.6 Hz, 2H), 5.29-5.41 (m, 2H), 9.13 (s, 1H), 10.95 (s, 1H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）を示した。高解像質量分析法：Ｃ１９Ｈ３５Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：４０３．２２６１；観測値：４０３．２２４０。
実施例Ａ２２．４−（４−オクチル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造（実施例２６に例示する製法の代替法）：
Figure 2005537228
パートＡ．４−（４−オクチル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
実施例Ａ２０，パートＡからのオレフィン（０．３５ｇ，０．７９ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）と混合した。引き続き、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加えた。生じた混合物をＰａｒｒシェーカー上に４０ｐｓｉで一晩激しく撹拌した。次いで、この混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。これにより、アルカン（３２８ｍｇ，収率９３％）を白い結晶性固形物の形態で得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 1.27 (m, 17H), 1.54 (s, 9H), 1.69 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.15 (td, J = 4.7, 12.5 Hz, 2H), 2.34 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 4.2, 12 Hz, 2H)。エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋を示した。
パートＢ．４−（４−オクチル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
磁気撹拌子を取り付けた２−ドラムバイアルへパートＡの生成物（３０７ｍｇ，０．６９ミリモル）、塩化メチレン（１ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。バイアルに蓋をした後で、この混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で摩砕した。生じた固形物を真空濾過により採取し、真空で乾燥させて、白い固形生成物（２６８ｍｇ，収率８６％）を得た。エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＣ．４−（４−オクチル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの製造：
Figure 2005537228
磁気撹拌子を取り付けた２−ドラムのガラスバイアルへパートＢからの生成物（２３２ｍｇ，０．６０ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾールの０．５Ｍジメチルホルムアミド溶液（２．４ｍＬ，１．２ミリモル）、テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミンの０．５Ｍジメチルホルムアミド溶液（２．４ｍＬ，１．２ミリモル）、３−（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸エチル（２２８ｍｇ，１．２ミリモル）、及びトリエチルアミン（３３２μＬ，２．４ミリモル）を入れた。生じた混合物を室温で１８時間撹拌してから、酢酸エチル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間に分画した。有機層を５％ ＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、１０〜９０％アセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸入りの水の勾配を使用する分取用逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。これにより、白い固形生成物（１６９ｍｇ，収率５８％）を得た。エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋ＮＨ４）を示した。
パートＤ．４−（４−オクチル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
磁気撹拌子を取り付けた２−ドラムのガラスバイアルへパートＣからの生成物（９３ｍｇ，０．１８ミリモル）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、及びメタノール（１ｍＬ）を入れた。ＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液（０．１ｍＬ，０．４ミリモル）を加え、生じた混合物を室温で１０分間撹拌した。揮発物質を真空で除去すると、１６２ｍｇの白い結晶性固形物が残った。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00 (m, 2 H), 1.21 (m, 11H), 1.59 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.83 (td, J = 4.3, 12.8 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 3.6, 11.2 Hz, 2H), 9.15 (s, 1H), 10.95 (s, 1H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）を示した。高解像質量分析法：Ｃ１９Ｈ３７Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：４０５．２４１８；観測値：４０５．２３９８。
実施例Ａ２３．４−（４−ヘプチルオキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−（４−ヘプチルオキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
１０ｍＬのテフロン反応容器へ実施例Ａ５からのアルコール（０．５ｇ，１．４ミリモル）とテトラヒドロフラン（４ｍＬ）をＮ２下に入れた。次いで、６０％ ＮａＨオイル分散液（７４ｍｇ，１．９ミリモル）を多量のガス抜きとともに１分量で加えた。室温で３０分間撹拌した後で、１−ヨードヘプタン（０．３９ｇ，１．７ミリモル）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下した。生じた混合物を５０℃まで２６時間加熱してから、室温へ冷やした。その後、この混合物を飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の間に分画した。有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、白い結晶性の固形生成物（１３１ｍｇ，収率２０％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22-1.35 (m, 8H), 1.52 (s, 9H), 1.54 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.11 (td, J = 4.5, 12.6 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.31 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 4.2, 11.4 Hz, 2H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）＋を示した。
パートＢ．４−（４−ヘプチルオキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
磁気撹拌子を取り付けた２−ドラムバイアルへパートＡの生成物（９９ｍｇ，０．２２ミリモル）、塩化メチレン（１ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。バイアルに蓋をした後で、この混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で摩砕した。生じた固形物を真空濾過により採取し、真空で乾燥させて、白い固形生成物（８６ｍｇ，収率８３％）を得た。エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＣ．４−（４−ヘプチルオキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの製造：
Figure 2005537228
磁気撹拌子を取り付けた２−ドラムのガラスバイアルへパートＢからの生成物（７２ｍｇ，０．１８ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾールの０．５Ｍジメチルホルムアミド溶液（０．７ｍＬ，０．３５ミリモル）、テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミンの０．５Ｍジメチルホルムアミド溶液（０．７ｍＬ，０．３５ミリモル）、３−（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸エチル（７０ｍｇ，０．３６ミリモル）、及びトリエチルアミン（１０２μＬ，０．７３ミリモル）を入れた。生じた混合物を室温で１８時間撹拌してから、酢酸エチル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間に分画した。有機層を５％ ＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、１０〜９０％アセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸入りの水の勾配を使用する分取用逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。これにより、白い固形生成物（５５ｍｇ，収率６１％）を得た。エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋ＮＨ４）を示した。
パートＤ．４−（４−ヘプチルオキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
磁気撹拌子を取り付けた２−ドラムのガラスバイアルへパートＣからの主要生成物（５５ｍｇ，０．１１ミリモル）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、及びメタノール（１ｍＬ）を入れた。次いで、ＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液（０．１ｍＬ，０．４ミリモル）を加え、生じた混合物を室温で１０分間撹拌した。揮発物質を真空で除去すると、５３ｍｇの白い結晶性固形物が残った。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20-1.30 (m, 8H), 1.35-1.48 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.83 (td, J = 4.4, 12.8 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.00-3.10 (m, 2H), 3.14 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.27-3.45 (m, 5H), 3.81 (dd, J = 3.8, 11.4 Hz, 2H), 9.15 (s, 1H), 10.95 (s, 1H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）を示した。高解像質量分析法：Ｃ１８Ｈ３５Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値：４０７．２２１０；観測値：４０７．２２０５。
実施例Ａ２４．Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［５−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．５’−ブロモ−４−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルの製造：
Figure 2005537228
実施例１，パートＢ（１７ｇ，５０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液へ氷浴においてトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で４時間撹拌してから、真空でストリッピングした。残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）の間に分画した。有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃとＣＨ２Ｃｌ２（それぞれ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製のピペラジンを黄色い固形物の形態で得た（ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４３，２４５（Ｍ＋Ｈ））。生じた粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶かしてから、氷浴中に冷やした。生じた混合物へＥｔ３Ｎ（８．８ｍＬ，６３ミリモル）と塩化メタンスルホニル（４．２ｍＬ，５５ミリモル）を加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、この混合物を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、１４．３ｇ（収率８９％）の所望のスルホンアミドを薄黄色のオイルの形態で得た．ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１，３２３（Ｍ＋Ｈ）。
パートＢ．（５’−ブロモ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−スルホニル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のパートＡ（９．８６ｇ，３０．７ミリモル）及び二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（７．３７ｇ，３３．８ミリモル）のスラリーへリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）溶液（９０ｍＬ，１Ｍ，９０ミリモル）を−７８℃で１０分にわたり滴下した。生じたスラリーを０℃へ温め、１０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で不活性化した。ＴＨＦをロータリーエバポレーションにより除去し、残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間に分画した。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、１２．５ｇ（収率９７％）の所望化合物を黄褐色の固形物の形態で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３．０，４４５．０（Ｍ＋Ｈ）。
パートＣ．４−（５’−ブロモ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
パートＢの生成物（６．４０ｇ，１５．２ミリモル）のジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）（５０ｍＬ）溶液へＫ２ＣＯ３（６．６ｇ，４７．８ミリモル）、１８−クラウン−６（１．２ｇ，４．５ミリモル）、及びビス（２−ブロモエチル）エーテル（２．８ｍＬ，２２．ミリモル）を加えた。生じたスラリーを６０℃で２４時間、次いで室温でさらに１６時間撹拌した。溶媒を真空でストリッピングし、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分画した。有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、黄褐色の固形物を得た。この固形物をジエチルエーテルで摩砕し、沈殿を濾過により単離し、ジエチルエーテル（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄して、４．７９ｇ（収率６４％）の所望の酸を白い固形物の形態で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３，５１５（Ｍ＋Ｈ）。
パートＤ．４−［５’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
Ｚｎ／Ｃｕカップル（０．３０ｇ，４．６ミリモル）、１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタン（０．７８ｇ，３．０ミリモル）、ベンゼン（５ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）をＮ２下に６０℃で３時間、一緒に加熱した。パートＣの生成物（０．４９ｇ，１．０ミリモル）と、ＣＨ２Ｃｌ２と（１：１）複合した［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０４ｇ，０．０５ミリモル）の１：１ ＤＭＦ：ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を加え、生じたスラリーをＮ２下に６０℃で一晩撹拌した。引き続き、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）へ注ぎ、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、茶褐色の固形物を得た。この粗製材料を、ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルで精製して、０．４７ｇ（収率８４％）の所望の生成物をオフホワイトの固形物の形態で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５９．２（Ｍ＋Ｈ）。
パートＥ．４−［５’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
パートＤの生成物（０．４５ｇ，０．８１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。この溶液を３時間撹拌してから、真空でストリッピングして、０．６２ｇ（収率９４％）の所望の酸をオフホワイトの固形物の形態で得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
パートＦ．４−［５’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの製造：
Figure 2005537228
パートＥの生成物のＤＭＦ（５ｍＬ）中のスラリーへトリエチルアミン（０．４５ｍＬ，３．２ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシアミン（０．２８ｇ，２．４ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４６ｇ，２．４ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３２ｇ，２．４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空でストリッピングし、残渣を酢酸エチルと水の間に分画した。有機層を分離させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、オイルとした。この粗製材料を、ヘキサン中２５％酢酸エチル（１０％ ＭｅＯＨを含有する）で溶出させるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．３６ｇ（収率７３％，パートＤに基づく）の所望のＴＨＰ保護化ヒドロキサム酸を白い固形物の形態で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６０２．２（Ｍ＋Ｈ，２５％），６２４．２（Ｍ＋Ｎａ，７５％）。
パートＧ．Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［５−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＦの固形物（０．３５ｇ，０．５８ミリモル）へメタノール（「ＭｅＯＨ」）（０．５ｍＬ）とジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５．０ｍＬ）を加えた。生じた黄色い溶液を１時間撹拌してから、迅速に撹拌するジエチルエーテル（５０ｍＬ）へ滴下した。引き続き、このスラリーを３時間撹拌してから、濾過した。生じた固形物をジエチルエーテル（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。沈殿を真空で１６時間乾燥させた。この固形物をエタノールに溶かし、５０℃の真空で２回ストリッピングすることによって残留ジオキサンを除去した。この固形物を室温で１６時間真空乾燥させて、０．２５ｇ（収率７４％）の所望化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５１８．１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ５ＳＦ５の計算値：ｍ／ｚ＝５１８．１４９１［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：５１８．１５１５。
実施例Ａ２５．Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．
２−［１−［４−（４−ブロモフェニル）ピペラジニル］スルホニル］酢酸ｔ−ブチル（１５ｇ，３５．７ミリモル、Ｃａｒｂｏｇｅｎ）、Ｋ２ＣＯ３（１４．８３ｇ，１０７．３ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｍＬ）、２−ブロモエチルエーテル（９．１３ｇ，３９．３ミリモル、アルドリッチ）、及び１８−クラウン−６（触媒量、スパーテル先端）をＮ２気体下に混合しながら７０℃で一晩加熱した。引き続き、この混合物へ追加のＫ２ＣＯ３（４．９４ｇ，３５．７ミリモル）と２−ブロモエチルエーテル（３．６９ｇ，１６ミリモル）を加えてから、この混合物をＮ２下にさらに一晩撹拌した。この混合物へ追加のＫ２ＣＯ３（４．９４ｇ，３５．７ミリモル）と２−ブロモエチルエーテル（３．６９ｇ，１６ミリモル）をもう一度加え、この混合物を再びＮ２下に一晩撹拌した。次いで、この混合物を周囲温度へ冷やしてから、酢酸エチル（５００ｍＬ）と脱イオン水（２００ｍＬ）へ注いだ。層を分離させ、水溶液部分を酢酸エチル（１００ｍＬ）で戻し抽出した。合わせた酢酸エチル層を脱イオン水：飽和ＮａＣｌ（水溶液）の１：１混合物と飽和ＮａＣｌ（水溶液）のそれぞれ１００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、黄色い固形物を得た。この固形物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で１時間撹拌し、濾過し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、この固形物を５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、１１．１ｇ（収率６４％）の所望のｔ−ブチルエステルピラン中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲにより、この中間体の構造を確定した。
パートＢ．
Ｚｎ／Ｃｕカップル（０．６ｇ，９．２３ミリモル）、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン（１．３７ｇ，６．１１ミリモル、アルドリッチ）、ベンゼン（１６ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を一緒にして、Ｎ２下に６０℃で３時間加熱した。パートＡからのｔ−ブチルエステルピラン（１．０ｇ，２．０４ミリモル）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＣＨ２Ｃｌ２との（１：１）複合体；０．０８３ｇ，０．１０２ミリモル、アルドリッチ）を加え、生じた暗色の混合物をＮ２下に６９℃で一晩撹拌した。Ｚｎ／Ｃｕカップル（０．６ｇ，９．２３ミリモル）、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン（１．３７ｇ，６．１１ミリモル、アルドリッチ）、ベンゼン（１６ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を一緒にしてＮ２下に６０℃で３時間加熱した。元のフラスコへこの混合物を加え、生じた混合物をＮ２下に７０℃で一晩撹拌した。この混合物へ追加分量のＰｄ触媒（上記に使用したのと同量）を加え、生じた混合物をＮ２下に７０℃で一晩加熱した。Ｚｎ／Ｃｕカップル（０．６ｇ，９．２３ミリモル）、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードブタン（１．３７５ｇ，６．１１ミリモル、アルドリッチ）、ベンゼン（１６ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を一緒にしてＮ２下に６０℃で３時間加熱した。元のフラスコへ別の分量のＰｄ触媒（上記に使用したのと同量）とともにこの混合物を加え、生じた混合物をＮ２下に７０℃で一晩撹拌した。この混合物を周囲温度へ冷やし、この混合物へ飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）と脱イオン水のそれぞれ５０ｍＬを加えた。次いで、この混合物を１５分間撹拌した。その後、この混合物を２００ｍＬの酢酸エチルでさらに希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾過ケークを脱イオン水と酢酸エチルのそれぞれ５０ｍＬで洗浄した。層を分離させ、有機層を１００ｍＬの飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、茶褐色のオイル（１．４３ｇ）を得た。クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）により、０．８０ｇ（収率７８％）の黄色いオイルを得た。
パートＣ．
パートＢからの黄色いオイルをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした。次いで、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。この混合物を激しく撹拌してから、周囲温度で一晩、シリンジ針ベントで止栓した。引き続き、この溶液を真空でほぼ１〜２ｍＬへ濃縮した。次いで、３０ｍＬのエチルエーテル（「Ｅｔ２Ｏ」）のゆっくりした添加により、固形物を沈殿させた。このスラリーを３０分間止栓して、沈殿させた。次いで、この沈殿を濾過し、５０℃で２時間真空乾燥させて、０．６４ｇ（収率７２％）の固形物を得た。
パートＤ．
パートＣからの固形物を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２３ｇ，１．７ミリモル、アルドリッチ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３２６ｇ，１．７ミリモル，アルドリッチ）とともにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした。この混合物に止栓し、周囲温度で３０分間混合した。その後、４−メチルモルホリン（０．５ｍＬ，６．８ミリモル）とＯ−（テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルアミン（０．２００ｇ，１．７ミリモル、Ｃａｒｂｏｇｅｎ）を加えた。生じた混合物を周囲温度で８時間混合し、その後で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１１５ｇ，０．８５ミリモル、アルドリッチ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１６３ｇ，０．８５ミリモル、アルドリッチ）、４−メチルモルホリン（０．１８７ｍＬ，１．７ミリモル）、及びＯ−（テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルアミン（０．１ｇ，０．８５ミリモル、Ｃａｒｂｏｇｅｎ）を加えた。次いで、この混合物に止栓し、周囲温度で一晩撹拌した。引き続き、この混合物を１００ｍＬの酢酸エチルと５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）へ注いだ。層を分離させ、生じた水層を５０ｍＬの酢酸エチルで戻し抽出した。合わせた有機層を脱イオン水：飽和ＮａＣｌ（水溶液）の１：１混合物と飽和ＮａＣｌ（水溶液）のそれぞれ５０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、オイルを得た。生じたオイルより１０ｍＬメタノールからの結晶化によって結晶を得た。この結晶を５０℃で一晩真空乾燥させて、固形物（０．４１ｇ，収率６６％）を得た。
パートＥ．
ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）に溶かしたパートＤからの固形物（０．２８ｇ）へジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。この混合物に止栓し、周囲温度で１時間混合した。次いで、この混合物を真空で濃縮して、固形物を得た。この粗製材料をクロマトグラフィー（逆相シリカで、水／アセトニトリル／いずれも０．０５％トリフルオロ酢酸入り）により精製した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）とジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）との３回の蒸発によりトリフルオロ酢酸塩を塩酸塩に交換した。最後の蒸発の後で、固形物を１ｍＬのメタノールに溶かし、３０ｍＬ Ｅｔ２Ｏのゆっくりした添加により沈殿させて、白い固形物を得た。この白い固形物を濾過し、５０℃の真空オーブンで３時間乾燥させて、０．１１３ｇ（収率４４％）の生成物を得た。ＭＳ，Ｍ＋Ｈ Ｃ１９Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：４６６．１６１８，実測値：４６６．１５９９。
実施例Ａ２６．Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．
２−［１−［４−（４−ブロモフェニル）ピペラジニル］スルホニル］酢酸ｔ−ブチル（１５ｇ，３５．７ミリモル、Ｃａｒｂｏｇｅｎ）、Ｋ２ＣＯ３（１４．８３ｇ，１０７．３ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｍＬ）、２−ブロモエチルエーテル（９．１３ｇ，３９．３ミリモル、アルドリッチ）、及び１８−クラウン−６（触媒量、スパーテル先端）をＮ２下に混合しながら７０℃で一晩加熱した。この混合物へ追加のＫ２ＣＯ３（４．９４ｇ，３５．７ミリモル）と２−ブロモエチルエーテル（３．６９ｇ，１６ミリモル）を加え、この混合物を再びＮ２下に一晩撹拌した。この混合物へ追加のＫ２ＣＯ３（４．９４ｇ，３５．７ミリモル）と２−ブロモエチルエーテル（３．６９ｇ，１６ミリモル）をもう一度加え、この混合物をＮ２下に一晩撹拌した。この混合物を周囲温度へ冷やしてから、酢酸エチル（５００ｍＬ）と脱イオン水（２００ｍＬ）へ注いだ。層を分離させ、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で戻し抽出した。合わせた酢酸エチル層を脱イオン水：飽和ＮａＣｌ（水溶液）の１：１混合物と飽和ＮａＣｌ（水溶液）のそれぞれ１００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、黄色い固形物を得た。この固形物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で１時間撹拌し、濾過し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、この固形物を５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、１１．１ｇ（収率６４％）の固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲにより、この所望のｔ−ブチルエステルピラン化合物の構造を確定した。
パートＢ．
Ｚｎ／Ｃｕカップル（１．２２ｇ，１８．８ミリモル）、１，１，１−トリフルオロ−４−ヨードブタン（２．９１ｇ，１２．２ミリモル、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ベンゼン（３２．５ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）を一緒にして、Ｎ２下に６０℃で３時間加熱した。その後、パートＡからのｔ−ブチルエステルピラン（２．０ｇ，４．１ミリモル）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＣＨ２Ｃｌ２との（１：１）複合体；０．１６６ｇ，０．２ミリモル、アルドリッチ）を加え、生じた暗色の混合物をＮ２下に７８℃で一晩撹拌した。Ｚｎ／Ｃｕカップル（１．２２ｇ，１８．８ミリモル）、１，１，１−トリフルオロ−４−ヨードブタン（３．３５ｇ，１２．２ミリモル、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ベンゼン（３２．５ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）を一緒にしてＮ２下に６０℃で３時間加熱した。次いで、この混合物を追加分量のＰｄ触媒（上記に使用したのと同量）とともに元のフラスコへ加えた。生じた混合物をＮ２下に７８℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物を周囲温度へ冷やし、この混合物へ２５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を加えた。生じた混合物を１５分間撹拌した。次いで、この混合物を脱イオン水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）でさらに希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾過ケークを脱イオン水と酢酸エチルのそれぞれ５０ｍＬで洗浄した。層を分離させ、有機層を１００ｍＬの飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、赤いオイル（２．６ｇ，収率１２２％）を得た。
パートＣ．
パートＢからの赤いオイルをＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かした。次いで、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を加えた。この混合物にシリンジ針ベントで止栓し、周囲温度で週末にわたり混合した。次いで、生じた混合物を真空で濃縮して、オイルを得た。
パートＤ．
パートＣからのオイル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８３ｇ，６．１ミリモル、アルドリッチ）、及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３２６ｇ，１．７ミリモル、アルドリッチ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした。この混合物に止栓し、周囲温度で１時間混合した。その後、４−メチルモルホリン（１．７６ｍＬ，１６ミリモル）とＯ−（テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルアミン（０．７１ｇ，６．１ミリモル、Ｃａｒｂｏｇｅｎ）を加えた。生じた混合物を周囲温度で２時間混合し、その時間の後で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５５ｇ，４．１ミリモル、アルドリッチ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．７９ｇ，４．１ミリモル、アルドリッチ）、４−メチルモルホリン（０．５５ｍＬ，５ミリモル）、及びＯ−（テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルアミン（０．４８ｇ，４．１ミリモル、Ｃａｒｂｏｇｅｎ）を加えた。生じた溶液に止栓し、周囲温度で一晩撹拌した。引き続き、この混合物を３００ｍＬの酢酸エチル、５０ｍＬの脱イオン水、及び５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）へ注いだ。層を分離させ、有機層を脱イオン水：飽和ＮａＣｌ（水溶液）の１：１混合物と飽和ＮａＣｌ（水溶液）のそれぞれ１００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、オイルを得た。
パートＥ．
パートＤからのオイルをＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。その後、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。生じた混合物に止栓し、周囲温度で一晩混合した。次いで、この溶液を真空で濃縮して、半固形物／オイルを得た。この粗製オイルをクロマトグラフィー（逆相シリカで、水／アセトニトリル／いずれも０．０５％トリフルオロ酢酸入り）により精製した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）との３回の共蒸発によりトリフルオロ酢酸塩を塩酸塩に交換した。最後の共蒸発の後で、このオイルをジエチルエーテルで一晩摩砕した。生じた固形物を濾過し、５０℃の真空オーブンで２時間乾燥させて、０．３９ｇ（収率１８．５％）の生成物を白い固形物の形態で得た。ＭＳ，Ｍ＋Ｈ Ｃ２０Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：４８０．１７７５，実測値：４８０．１７６３．
実施例Ａ２７．４−｛［４−（５−ブチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．
実施例２４，パートＢのＢｏｃ−ピペリジン（８．１ｇ，２３．８ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液へ１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。次いで、メタノール（５ｍＬ）を加え、生じた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。追加の１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えると、この反応は１５分で完了した。この溶液を真空で濃縮して、アミンを黄色い固形物の形態で得た。この粗製をアミンを塩化メチレン（５０ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（８．２９ｍＬ，５９．５ミリモル）を加えた。この混合物を０℃へ冷やし、塩化メタンスルホニル（１．７５ｍＬ，２２．６ミリモル）を加えた。その後、この混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。次いで、この混合物を真空で濃縮した。生じた残渣を酢酸エチルに溶かした。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム、及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。エチルエーテルを加え、生じた白い固形物を真空濾過により採取して、所望のメシレート中間体（４．０ｇ，収率５３％）を白い固形物の形態で得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの計算値：３１９，実測値：３１９。
パートＢ．
−５０℃へ冷やしたテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のパートＢのメシレート（３．６ｇ，１１．３ミリモル）の溶液へリチウムヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，２９．３ｍＬ，２９．３ミリモル）を２０分にわたり滴下した。周囲温度へ２時間徐々に温めた後で、この混合物を−５０℃へ冷やした。引き続き、６ｍＬテトラヒドロフラン中の二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．５９ｇ，１１．９ミリモル）を滴下した。添加の完了時に、この混合物を０℃へ温めてから、飽和塩化アンモニウムの添加により不活性化した。水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和ＮａＣｌで洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空での濃縮により、ｔ−ブチルメチレン中間体（７．６ｇ，定量的な収率）を橙色の固形物の形態で得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ４Ｓの計算値：４１９，実測値：４１９。
パートＣ．
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２−ブロモエチルエーテル（１．７０ｍＬ，１３．６ミリモル）の混合物へ炭酸カリウム（９．３６ｇ，６７．８ミリモル）と１８−クラウン−６（８９５ｍｇ，３．３９ミリモル）を加えた。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のパートＢからの粗製ｔ−ブチル中間体（１１．３ミリモル）を滴下した。生じた混合物を８０℃で９６時間加熱した。次いで、この混合物を酢酸エチルと水の間に分画した。有機層を水と飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空での濃縮に続くエチルエーテルでの摩砕により、ｔ−ブチルエステル、α−テトラヒドロピラン中間体（２．５６ｇ，収率４６％）をベージュ色の固形物の形態で得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２０Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ５Ｓの計算値：４８９，実測値：４８９。
パートＤ．
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のパートＣのｔ−ブチルエステル、α−テトラヒドロピラン（５００ｍｇ，１．０２ミリモル）の混合物へリン酸カリウム（６５０ｍｇ，３．０６ミリモル）の水（２ｍＬ）溶液、トリブチルボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ，１．５３ｍＬ，１．５３ミリモル）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を加えた。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（４２ｍｇ，５１μモル）を加えた。この混合物を６０℃まで１８間加熱した。その後、この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、酢酸エチルで濯いだ。この有機混合物を水と飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、所望のブチル中間体（５２５ｍｇ，定量的な収率）をオイルとして得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２４Ｈ３８ＢｒＮ２Ｏ５Ｓの計算値：４６７，実測値：４６７。
パートＥ．
パートＤのブチル化合物（１．０２ミリモル）を純正のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶かした。１時間後、この混合物を真空で濃縮して、粗製のカルボン酸を得た。この酸をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６５ｍｇ，１．２２ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．５６ｍＬ，５．１ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１７９ｍｇ，１．５３ミリモル）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２７４ｍｇ，１．４３ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチルと水の間に分画した。有機層を水と飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル、ヘキサン）により、所望のテトラヒドロピラニル保護化ヒドロキサメート中間体（２４５ｍｇ，収率４７％）をオイルとして得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：５１０，実測値：５１０。
パートＦ．
パートＥの保護化ヒドロキサメート（１８４ｍｇ，０．３６ミリモル）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした。その後、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。１時間後、この混合物を真空で濃縮した。エチルエーテルの添加に続く真空濾過により、表題化合物（１５５ｍｇ，収率９３％）を白い固形物の形態で得た。ＨＲＭＳ 計算値：４２６．２０６３，実測値：４２６．２０６９。
実施例Ａ２８．Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［５−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の亜鉛粉末（４５１ｍｇ，６．９０ミリモル）のスラリーへ１，２−ジブロモエタン（４２μＬ，０．４９ミリモル）を加えた。このスラリーを３回熱線銃で加熱して還流させた。３回目に周囲温度へ冷やした後で、塩化トリメチルシリル（７０μＬ，０．５５ミリモル）を加えた。２０分後、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の１−ヨード−３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタン（６３０ｍｇ，２．３０ミリモル）を加え、この混合物を４０℃まで加熱して、ヨウ化物を消費させた。生じた有機亜鉛混合物を、ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の実施例Ａ２７，パートＣからのｔ−ブチル化合物（７５０ｍｇ，１．５３ミリモル）の混合物へシリンジより加えた。次いで、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７８ｍｇ，９９μモル）を加え、この混合物を８０℃まで１８時間加熱した。その後、この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、酢酸エチルで濯いだ。この有機混合物を水と飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、所望のペンタフルオロブチル中間体（２６２ｍｇ，収率３１％）をオイルとして得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２４Ｈ３３Ｎ２Ｏ５ＳＦ５の計算値：５５７，実測値：５５７。
パートＢ．
パートＡのペンタフルオロブチル（２５７ｍｇ，０．４６ミリモル）を純正のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶かした。１時間後、この混合物を真空で濃縮して、粗製のカルボン酸を得た。この酸をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７４ｍｇ，０．５５ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．２５ｍＬ，２．３ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（８１ｍｇ，０．６９ミリモル）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２３ｍｇ，０．６４ミリモル）を加えた。生じた混合物を周囲温度で１８時間、次いで６０℃で３時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチルと水の間に分画した。有機層を水と飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル、ヘキサン）により、所望のテトラヒドロピラニル保護化ヒドロキサメート中間体（１００ｍｇ，収率３６％）をオイルとして得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２５Ｈ３４Ｎ３Ｏ６ＳＦ５の計算値：６００，実測値：６００。
パートＣ．
パートＢの保護化ヒドロキサメート（１００ｍｇ，０．１７ミリモル）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かした。引き続き、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。１時間後、この混合物を真空で濃縮した。エチルエーテルの添加に続く真空濾過により、表題化合物（７６ｍｇ，収率８１％）を白い固形物の形態で得た。ＨＲＭＳ 計算値：５１６．１５９２，実測値：５１６．１５８３。
実施例Ａ２９．Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［５−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）中の４−（ピペラジニルスルホニル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ，２９．９ミリモル、Ｃａｒｂｏｇｅｎ）の混合物へ２，５−ジブロモピリジン（６．４４ｇ，２７．２ミリモル）と炭酸セシウム（１７．７２ｇ，５４．４ミリモル）を加えた。この混合物を１２０℃まで１２０時間加熱した。次いで、この混合物を酢酸エチルと水の間に分画した。有機層を水と飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空での濃縮に続くヘキサンでの摩砕により、所望のブロモ中間体（７．０ｇ，収率５３％）を黄色い固形物の形態で得た。
パートＢ．
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の亜鉛粉末（２８５ｍｇ，４．３６ミリモル）のスラリーへ１，２−ジブロモエタン（３０μＬ，０．３１ミリモル）を加えた。このスラリーを３回熱線銃で加熱して還流させた。３回目に周囲温度へ冷やした後で、塩化トリメチルシリル（４０μＬ，０．３５ミリモル）を加えた。２０分後、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の１−ヨード−４，４，４−トリフルオロブタン（３４６ｍｇ，１．４５ミリモル）を加え、生じた混合物を４０℃まで加熱して、ヨウ化物を消費させた。生じた有機亜鉛混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中のパートＡからのブロモ化合物（４７５ｍｇ，０．９７ミリモル）の混合物へシリンジより加えた。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｇ，４８μモル）を加え、生じた混合物を８０℃まで１８間加熱した。その後、この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、酢酸エチルで濯いだ。次いで、有機層を水と飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、所望のトリフルオロブチル中間体（３００ｍｇ，収率５９％）をオイルの形態で得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２３Ｈ３４Ｎ３Ｏ５ＳＦ３の計算値：５２２，実測値：５２２。
パートＣ．
パートＢのオイル（３００ｍｇ，０．５８ミリモル）を純正のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶かした。１時間後、この混合物を真空で濃縮して、粗製のカルボン酸を得た。この酸をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９３ｍｇ，０．６９ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．３２ｍＬ，２．９ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１０２ｍｇ，０．８７ミリモル）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５６ｍｇ，０．８１ミリモル）を加えた。生じた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチルと水の間に分画した。有機層を水と飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル、ヘキサン）により、所望の保護化ヒドロキサメート中間体（２３０ｍｇ，収率７０％）をオイルの形態で得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２３Ｈ３５Ｎ４Ｏ６ＳＦ３の計算値：５６５，実測値：５６５。
パートＤ．
パートＣの保護化ヒドロキサメート（２３０ｍｇ，０．４１ミリモル）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かした。その後、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。１時間後、この混合物を真空で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、アセトニトリル／水）により、表題化合物（１２０ｍｇ，収率５７％）を白い固形物の形態で得た。ＨＲＭＳ 計算値：４８０．１６５４，実測値：４８０．１７００。
実施例Ａ３０．Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の亜鉛粉末（６０１ｍｇ，９．１８ミリモル）のスラリーへ１，２−ジブロモエタン（６０μＬ，０．６５ミリモル）を加えた。このスラリーを３回熱線銃で加熱して還流させた。３回目に周囲温度へ冷やした後で、塩化トリメチルシリル（９０μＬ，０．７３ミリモル）を加えた。２０分後、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−ヨード−１，１，１−トリフルオロプロパン（０．３５ｍＬ，３．０６ミリモル）を加え、生じた混合物を４０℃まで加熱して、ヨウ化物を消費させた。生じた有機亜鉛混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の実施例Ａ２７，パートＣのｔ−ブチル化合物（８２０ｍｇ，１．６８ミリモル）の混合物へシリンジより加えた。次いで、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８６ｍｇ，１１０μモル）を加え、生じた混合物を８０℃まで１８時間加熱した。その後、この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、酢酸エチルで濯いだ。有機層を水と飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、所望のトリフルオロプロピル中間体（１６０ｍｇ，収率１９％）をオイルの形態で得た．ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２３Ｈ３３Ｎ２Ｏ５ＳＦ３の計算値：５０７，実測値：５０７。
パートＢ．
パートＡのトリフルオロプロピル化合物（３４４ｍｇ，０．６６ミリモル）を純正のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶かした。１時間後、この混合物を真空で濃縮して、粗製のカルボン酸を得た。この酸をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０７ｍｇ，０．７９ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．３６ｍＬ，３．３ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１１６ｍｇ，０．９９ミリモル）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７７ｍｇ，０．９２ミリモル）を加えた。生じた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチルと水の間に分画した。有機層を水と飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル、ヘキサン）により、所望の保護化ヒドロキサメート中間体（１６０ｍｇ，収率４４％）をオイルとして得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２４Ｈ３４Ｎ３Ｏ６ＳＦ３の計算値：５５０，実測値：５５０。
パートＣ．
パートＢの保護化ヒドロキサメート（１６０ｍｇ，０．２９ミリモル）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かした。その後、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。１時間後、この混合物を真空で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、アセトニトリル／水（０．０５％ ＨＣｌ））により、表題化合物（９０．３ｍｇ，収率６２％）を白い固形物の形態で得た。ＨＲＭＳ 計算値：４６５．１５４５，実測値：４６５．１５４３。
実施例Ａ３１．１−シクロプロピル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［４−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．
４−（４−ブロモフェニル）−４−ピペリジノール（５０ｇ，１９５ミリモル、アルドリッチ）、トリエチルアミン（５９．８ｍＬ，４２９ミリモル）、及びＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）の混合物をＮ２下に混合しながら０℃へ冷やした。この混合物へＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（１６．６ｍＬ，２１４ミリモル）を、温度を１０℃未満に保ちながら滴下した。添加が完了した後で、氷浴を外し、この混合物を１時間撹拌した。追加のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（１０ｍＬ，１２９ミリモル）をこの混合物へ滴下し、生じた混合物をＮ２下に周囲温度で一晩撹拌した。引き続き、この混合物を３００ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌ（水溶液）と２００ｍＬの脱イオン水へ加えた。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で戻し抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）と飽和ＮａＣｌ（水溶液）のそれぞれ３００ｍＬで洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、所望のメチルスルホンアミド中間体（６２ｇ，収率９５．６％）を固形物の形態で得た。
パートＢ．
パートＡのメチルスルホンアミドへＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）とトリエチルシラン（１２５ｍＬ，７７８ミリモル）に続き、トリフルオロ酢酸（３００ｍＬ，３．９モル）を加えた。生じた混合物を止栓し、周囲温度で１時間撹拌してから、真空で濃縮して固形物とした。この固形物を、止栓したフラスコにおいて、周囲温度で２日間ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）と混合した。生じた固形物をこのスラリーより濾過してから、１００ｍＬ ＭｅＯＨで洗浄した。次いで、洗浄した固形物を５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、５４．１４ｇ（収率９１．７％）の固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲにより、所望の生成物の構造を確定した。
パートＣ．
亜鉛（粉末、３２５メッシュ、２．０６ｇ，３１．５ミリモル）、１，２−ジブロモエタン（０．２４３ｍＬ，２．８ミリモル）、及びテトラヒドロフラン（１２．５ｍＬ）を一緒にしてＮ２下に６５℃で５分間加熱した。次いで、このスラリーをＮ２下に撹拌しながら周囲温度へ冷やした。次いで、トリメチルクロロシラン（０．３３６ｍＬ，２．６４ミリモル）を加えた。生じた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。引き続き、１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタン（６．４５ｇ，２３．５ミリモル、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加え、生じた混合物をＮ２下に４０℃で３時間撹拌した。その後、この混合物へＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３５ｍＬ）、パートＢからの固形物（５ｇ，１５．７ミリモル）、及びジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８０２ｍｇ，１．０２ミリモル、アルドリッチ）を加えた。次いで、この混合物をＮ２下に８０℃で一晩加熱した。引き続き、この混合物を３０℃未満へ冷やし、５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）に続き２００ｍＬの酢酸エチルを加えた。この二相系をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、脱イオン水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、層を分離させ、酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）と飽和ＮａＣｌ（水溶液）のそれぞれ１００ｍＬで洗浄した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、固形物を得た。次いで、この固形物をヘキサン（５０ｍＬ）中で１時間スラリー化させた。その後、この固形物を濾過し、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブンで２時間乾燥させて、５．５８ｇ（収率９２％）の固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲにより、所望の生成物の構造を確定した。
パートＤ．
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）、パートＣからの固形物（６．７ｇ，１７．４ミリモル）、及び二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（４．５５ｇ，２０．９ミリモル、アルドリッチ）を一緒にＮ２下に−７８℃へ冷やした。生じた混合物へリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，４６ｍＬ）を温度が−７０℃未満のままであるような速度で加えた。次いで、この混合物をＮ２下に−７８℃で１時間混合してから、０℃で２０分間混合した。引き続き、この反応物を−４０℃へ冷やし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２５ｍＬ）を加えた。添加が完了した後で、この混合物を周囲温度へ温め、酢酸エチル（２５０ｍＬ）と脱イオン水（１００ｍＬ）を加えた。層を分離させ、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で戻し抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）と飽和ＮａＣｌ（水溶液）のそれぞれ１００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生じた固形物／オイルをアセトニトリルと数回共蒸発させて固形物を得て、次いでこれを５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、８．５５ｇ（収率１０２％）の固形物を得た。
パートＥ．
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（５．１４ｇ，３７．２ミリモル）、ビス−（クロロエチル）シクロプロピルアミン塩酸塩（１．７５ｇ，７．６ミリモル、Ｇａｔｅｗａｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、及び１８−クラウン−６（０．４９ｇ，１．８６ミリモル）をＮ２下に６５℃まで加熱した。次いで、パートＤからの固形物（３ｇ，６．２ミリモル）を５つの等しい分量で、２０分ごとに１分量の速度で加えた。次いで、この混合物をＮ２下に６５℃で一晩撹拌した。引き続き、追加の１ｇのＫ２ＣＯ３（７．２ミリモル）と０．４５ｇのビス−（クロロエチル）シクロプロピルアミン塩酸塩（２．０ミリモル、Ｇａｔｅｗａｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を加え、この混合物を再びＮ２下に６５℃で一晩撹拌した。引き続き、この混合物を周囲温度へ冷やした。次いで、脱イオン水（７５ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。層を分離させ、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で戻し抽出した。合わせた酢酸エチル層を脱イオン水：飽和ＮａＣｌ（水溶液）の１：１混合物と飽和ＮａＣｌ（水溶液）のそれぞれ１００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、４ｇの固形物を得た。この固形物をヘキサン中で撹拌し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、５０℃で数時間真空乾燥させて、所望のｔ−ブチル中間体（２．２２ｇ，収率６０．５％）を黄褐色の固形物の形態で得た。
パートＦ．
パートＥからのｔ−ブチルエステル（１．７６ｇ，３１．７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１１．５ｍＬ）に溶かした。この混合物へトリエチルシラン（４．９ｍＬ，３０．７ミリモル）、トリフルオロ酢酸（１１．５ｍＬ，１４９ミリモル）、及びトリフルオロメタンスルホン酸（０．３８０ｍＬ，４．２６ミリモル）をこの順序で加えた。生じた混合物を、シリンジ針ベントで止栓し、周囲温度で一晩混合した。引き続き、この混合物を真空で濃縮して、固形物とした。この固形物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）と１時間混合し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、５０℃で１時間真空乾燥させて、２．１３ｇ（収率８８％）の所望の酸中間体を得た。
パートＧ．
パートＦからの酸へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６６８ｇ，４．９５ミリモル、アルドリッチ）、及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．９４９ｇ，４．９５ミリモル、アルドリッチ）を加えた。生じた混合物に止栓し、周囲温度で３０分間撹拌した。その後、４−メチルモルホリン（１．４５ｍＬ，１３．２ミリモル）とＯ−（テトラヒドロピラニル）−ヒドロキシルアミン（０．５７９ｇ，４．９５ミリモル、Ｃａｒｂｏｇｅｎ）を加えた。次いで、この混合物に止栓し、周囲温度で一晩撹拌した。引き続き、４−メチルモルホリン（０．３６３ｍＬ，３．３ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロピラニル）−ヒドロキシルアミン（０．１４３ｇ，１．２２ミリモル、Ｃａｒｂｏｇｅｎ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１６５ｇ，１．２２ミリモル、アルドリッチ）、及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２３４ｇ，１．２２ミリモル、アルドリッチ）を加えた。この混合物に再び止栓し、周囲温度で一晩撹拌した。引き続き、２００ｍＬの酢酸エチル、３０ｍＬの脱イオン水、及び３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加えた。層を分離させた。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で戻し抽出した。次いで、合わせた酢酸エチル層を脱イオン水：飽和ＮａＣｌ（水溶液）の１：１混合物と飽和ＮａＣｌ（水溶液）のそれぞれ７５ｍＬで洗浄した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、ガラスを得て、これをＭｅＯＨ／脱イオン水より再結晶させて、白い固形物（１．４８ｇ，収率７０．５％）を得た。
パートＨ．
パートＧからの固形物をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）に溶かした。その後、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物にカバーし、周囲温度で１時間混合した。引き続き、この混合物を真空で濃縮して固形物とした。この固形物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）と１時間混合し、濾過し、５０℃で一晩真空乾燥させて、１．２ｇの材料を得た。この材料をクロマトグラフィー（逆相シリカで、水／アセトニトリル／いずれも０．０５％トリフルオロ酢酸入り）により精製した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）とジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）との３回の蒸発によりトリフルオロ酢酸塩を塩酸塩に交換した。最後の蒸発の後で、この固形物を７０ｍＬ Ｅｔ２Ｏと混合した。この白い固形物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、５０℃で２時間真空乾燥させて、０．５９０ｇ（収率４３％）の生成物を得た。ＭＳ，Ｍ＋Ｈ Ｃ２４Ｈ３２Ｆ５Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：５５４．２１０６，実測値：５５４．２０９５。
実施例Ａ３２．Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．
丸底フラスコへジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（アルドリッチ、２５ｇ，２０２ミリモル）及び２，２，３，３−テトラフルオロプロパノール（アルドリッチ、２９．２ｇ，２２２ミリモル）を入れた。炭酸カリウム（アルドリッチ、４１．７ｇ，３０３ミリモル）を加え、生じた混合物を８０℃まで１８時間加熱し、１８時間撹拌した。次いで、この混合物を水（５００ｍｌ）で希釈し、白い固形物を沈殿させた。この固形物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の中間体（４３．２ｇ，収率９１％）を白い固形物の形態で得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
パートＢ．
丸底フラスコへパートＡからの固形物（４１ｇ，１７４ミリモル）、アセト酢酸エチル（アルドリッチ、４４．２ｍｌ，３４７ミリモル）、及びピペリジン（アルドリッチ、１．０ｇ，１１．７ミリモル）を入れた。この混合物を溶媒なしに３日間撹拌すると、固形の黄色い塊を生じた。エタノール（３００ｍｌ）を加え、この混合物を還流で２時間加熱した。室温へ冷やした後で、沈殿が生じた。この固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、黄色い固形物を得た。この固形物を加熱した（８５℃）ＫＯＨ水溶液（２３ｍｌの水中２６．１ｇ，４７０ミリモル）へ少しずつゆっくり加えた。添加の後で、この反応を８５℃で２時間続けると、この混合物が黒くなった。氷（１００ｇ）を加えることによって、この混合物を冷やした。次いで、冷やした混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄し、分離させた。濃ＨＣｌを使用して、水溶液部分を１のｐＨへ滴定した。ジクロロメタン（３ｘ２００ｍｌ）で生成物を抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望のジカルボン酸中間体（２６．９ｇ，３つの工程で収率４６％）を黄色がかった白い固形物の形態で得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
パートＣ．丸底フラスコへパートＢからのジカルボン酸（２６．８ｇ，７９．３ミリモル）と尿素（７．１ｇ，１１８．９ミリモル）を入れた。この混合物を１７０℃まで２時間加熱してから、８０℃へ冷やした。エタノール（４０ｍｌ）を加え、この混合物を還流で３０分間撹拌した。次いで、この混合物を０℃へ冷やし、濾過した。生じた固形物をヘキサンで洗浄し、乾燥させて、所望のジケトピペリジン中間体（２２．３ｇ，収率８８％）をベージュ色の固形物の形態で得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
パートＤ．丸底フラスコへ水素化リチウムアルミニウム溶液（２０８ｍｌ，１．０Ｍ）を入れてから、４０〜６０℃へ加熱した。温度を６０℃未満に維持しながら、パートＣからの固形物（２２．２ｇ，６９．５ミリモル）を少しずつ加えた。添加の後で、このフラスコにコンデンサーを取り付け、１．５時間還流した。次いで、この混合物を室温へ冷やした。水（２ｍｌ）を慎重に加え、生じた混合物を硫酸ナトリウム（１００ｇ）でスラリー化させた。固形物を濾過により除去し、濾液を硫酸ナトリウムで再び乾燥させた。濃縮により、所望のピペリジン中間体（１７．６ｇ，収率８７％）を橙色のオイルの形態で得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
パートＥ．
丸底フラスコへパートＤからのピペリジン（１２．３ｇ，４２．２ミリモル）とジクロロメタン（１００ｍｌ）中のトリエチルアミン（アルドリッチ、１０．１ｍｌ，７２．５ミリモル）を入れた。０℃へ冷やした後で、塩化メチルスルホニルの溶液（ジクロロメタン（１０ｍｌ）中４．９ｍｌ，６３．４ミリモル）を滴下した。添加の後で、氷浴を外し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）と一緒にした。この有機物を１０％ ＨＣｌ（水溶液）、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、橙色と白色の固形物の混合物を得た。この固形物をメタノールより再結晶させ、採取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、所望の中間体（１０．１ｇ，収率６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
パートＦ．
パートＥからの生成物（１１．２ｇ，３０．３ミリモル）とテトラヒドロフラン（アルドリッチ、６０ｍｌ）中の無水カルボン酸ｔ−ブチル（アルドリッチ，７．９ｇ，３６．４ミリモル）の混合物を−７５℃へ冷やした。温度を−６５℃未満に保ちながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（アルドリッチ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，９０．９ｍｌ，９０．９ミリモル）の溶液をゆっくり加えた。添加の後で、この混合物を０℃へ温め、１時間撹拌した。次いで、この混合物を再び−７５℃へ冷やし、塩化アンモニウムの飽和溶液（水溶液）で不活性化した。次いで、この混合物を室温へ温め、分離させた。水溶液部分を酢酸エチル（２回）で抽出した。有機物を合わせ、水（２回）で洗浄し、塩水（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、茶褐色の残渣を得た。この残渣をジエチルエーテルでスラリー化させ、濾過して、所望の中間体（１２．７ｇ，収率８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の中間体を示した。
パートＧ．
パートＦの生成物（５．０ｇ，１０．６ミリモル）、１８−クラウン−６（アルドリッチ、０．５ｇ，触媒量）、炭酸カリウム（アルドリッチ、４．４ｇ，３１．８ミリモル）、及びビス（ブロモエチル）エーテル（アルドリッチ、４．９ｇ，２１．２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中でスラリー化させて、６５℃で１５時間撹拌した。その後、この混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、水（２回）で洗浄し、塩水（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄褐色のオイルとした。このオイルをヘキサンで洗浄してから、乾燥させて、黄褐色のオイルを得た。このオイルをメタノールより再結晶させ、所望の中間体（２．５ｇ，収率４４％）を白い固形物の形態で得た。１Ｈ ＮＭＲとＬＣＭＳは、所望の中間体を示した。
パートＨ．
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のパートＧからの生成物（２．５ｇ，４．６ミリモル）の混合物へトリフルオロ酢酸（アルドリッチ、５ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。引き続き、この混合物を１／３容量へ濃縮した。次いで、この残渣を、撹拌するジエチルエーテル（５００ｍｌ）へ滴下した。生じた固形物を採取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、所望の中間体（１．９ｇ，収率８４％）を白い固形物の形態で得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
パートＩ．
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のパートＨの生成物（１．９ｇ，３．９ミリモル）へトリエチルアミン（アルドリッチ、０．８２ｍｌ，５．８ミリモル）に続き、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（アルドリッチ、１．１６ｇ，８．６ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．９１ｇ，７．８ミリモル）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（シグマ，１．９ｇ，９．８ミリモル）をこの順序で加えた。生じた混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、この混合物を水（１５ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離させ、水溶液部分を酢酸エチル（２ｘ７５ｍｌ）でさらに抽出した。有機物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２ｘ１５０ｍｌ）、水（２ｘ１００ｍｌ）、及び塩水（１ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後で、この有機物を濃縮して泡状のオイルとしてから、メタノールより結晶させて、所望の中間体（１．７ｇ，粗収量７４％）を白い固形物の形態で得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
パートＪ．
パートＩの生成物（１．７ｇ，２．９ミリモル）へメタノール（１ｍｌ）とジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えた。２時間撹拌した後で、溶媒を１／３容量へ濃縮した。次いで、ジエチルエーテルを加えた。生じた固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物（１．２５ｇ，収率８７％）を白い固形物の形態で得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。Ｃ２０Ｈ２６Ｆ４Ｎ２Ｏ６ＳのＨＲＭＳは、Ｍ＋Ｈ（実測値）＝４９９．１５０７を示した（Ｍ＋Ｈ（計算値）＝４９９．１５２０）。
実施例Ａ３３．４−（｛４−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］ピペリジニル｝スルホニル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドロキサム酸の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−（｛４−ヒドロキシ−４−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］ピペリジニル｝スルホニル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
Figure 2005537228
１−ブロモ−４−テトラフルオロエトキシベンゼン（２．０ｇ，７．３ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、Ｎ２下に−７８℃へ冷やした。引き続き、塩化イソプロピルマグネシウム（８．８ミリモル，２Ｍ ＴＨＦ溶液の４．４ｍＬ）を加えた。氷浴を外し、この混合物を３６〜４８時間（逆相ＨＰＬＣにより出発材料が検出されなくなるまで）撹拌した。その後、この混合物をもう一度−７８℃へ冷やし、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−（４−オキソ−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ，７．３ミリモル、Ｃａｒｂｏｇｅｎ）を加えた。４時間後、水を加え、生成物を酢酸エチルへ抽出した。有機層を水と飽和ＮａＣｌで洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の蒸発により、最終的に固形物を得た。この固形物をメタノールで摩砕し、生じた白い固形物を吸引濾過により採取して、１．４ｇ（収率３５％）の中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲと質量分析法（ＭＨ＋＝５４２）は、所望の中間体に一致した。
パートＢ．４−（｛４−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］ピペリジニル｝スルホニル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
パートＡの生成物（１３．３ｇ，２４．６ミリモル）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に懸濁させ、０℃へ冷やした。次いで、トリエチルシラン（８．６ｇ，７３．８ミリモル、１１．８ｍＬ）に続き、トリフルオロ酢酸（２８．０ｇ，２４６ミリモル、１９ｍＬ）を加えた。トリフルオロ酢酸を加えたとき、すべての材料が徐々に溶液になった。氷浴を外し、この反応を室温で一晩続けた。少量の脱水ｔ−ブチルエステルが依然残っていたので、追加のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、この反応をもう一度一晩続けた。その後、出発材料は残っていなかった（ＨＰＬＣにより決定）。この混合物を減圧で濃縮して、白い固形物（１２．０ｇ，定量的な収率）を得た。質量分析法（ＭＨ＋＝４７０．１）は、所望の中間体に一致した。
パートＣ．Ｎ−ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ［４−（｛４−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］ピペリジニル｝スルホニル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボキサミドの製造：
Figure 2005537228
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４７０ｍＬ）中のパートＢからの生成物（１２．０ｇ，２５．６ミリモル）の混合物へＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．８４ｇ，３５．８ミリモル）、４−メチルモルホリン（１０．４ｇ，１１．３ｍＬ，１０２ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２．５ｇ，６４．０ミリモル）、及びＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（７．５０ｇ，７０．４ミリモル）を加えた。この反応を室温で一晩続けた。その後、出発材料はＨＰＬＣにより検出されなかった。この反応混合物を酢酸エチルで希釈した。合わせた有機層を水（３回）と飽和重炭酸ナトリウム（３回）で抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過と溶媒の減圧下での蒸発により、白い固形物（１３．５ｇ）を得た。この粗製材料を、メタノール勾配（０〜１％）のあるジクロロメタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白いフォーム（１１．７ｇ，収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲと質量分析法（ＭＨ＋Ｎａ＋＝５９１．１）は、所望の中間体に一致した。
パートＤ．４−（｛４−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］ピペリジニル｝スルホニル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドロキサム酸の製造：
Figure 2005537228
パートＣの生成物（１１．６ｇ，２０．４ミリモル）をジオキサン（７０ｍＬ）、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（９０ｍＬ）、及びメタノール（９ｍＬ）に溶かした。この反応を周囲温度で一晩続けた。その後、ＨＰＬＣは、この反応が完了していることを示した。次いで、この混合物を減圧で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、生じた白い固形物を吸引濾過により採取し、高真空で乾燥させた（９．５６ｇ，収率９７％）。１Ｈ ＮＭＲと高解像質量分析法は、所望の生成物に一致した（理論的には、Ｍ−Ｈ＝４８３．１２０７、実測では、Ｍ−Ｈ＝４８３．１１８１）。
実施例Ａ３４．１−シクロプロピル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．
４−（４−ブロモフェニル）−４−ピペリジノール（５０ｇ，１９５ミリモル、アルドリッチ）、トリエチルアミン（５９．８ｍＬ，４２９ミリモル）、及びＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）の混合物をＮ２下に混合しながら０℃へ冷やした。この混合物へＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（１６．６ｍＬ，２１４ミリモル）を、温度を１０℃未満に維持しながら滴下した。添加が完了した後で、氷浴を外し、この混合物を１時間撹拌した。追加のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（１０ｍＬ，１２９ミリモル）をこの混合物へ滴下した。その後、この混合物をＮ２下に周囲温度で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を３００ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌ（水溶液）と２００ｍＬの脱イオン水へ加えた。引き続き、層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で戻し抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）と飽和ＮａＣｌ（水溶液）のそれぞれ３００ｍＬで洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、所望のメチルスルホンアミド（６２ｇ，収率９５．６％）を固形物の形態で得た。
パートＢ．
パートＡのメチルスルホンアミドへＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）とトリエチルシラン（１２５ｍＬ，７７８ミリモル）を加ると、スラリーが生じた。次いで、トリフルオロ酢酸（３００ｍＬ，３．９モル）を加えた。生じた混合物を止栓し、周囲温度で１時間撹拌してから、真空で濃縮して固形物とした。この固形物を、止栓したフラスコにおいて、周囲温度で２日間ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）と混合した。引き続き、この固形物をこのスラリーより濾過し、１００ｍＬ ＭｅＯＨで洗浄した。次いで、この固形物を５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、５４．１４ｇ（収率９１．７％）の固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲにより、所望の中間体の構造を確定した。
パートＣ．
亜鉛（粉末、３２５メッシュ、２．０６ｇ，３１．５ミリモル）、１，２−ジブロモエタン（０．２４３ｍＬ，２．８ミリモル）、及びテトラヒドロフラン（１２．５ｍＬ）を一緒にＮ２下に６５℃で５分間加熱した。生じたスラリーをＮ２下に混合しながら周囲温度へ冷やした。引き続き、トリメチルクロロシラン（０．３３６ｍＬ，２．６４ミリモル）を加えた。次いで、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。その後、１，１，１−トリフルオロ−４−ヨードブタン（５．６ｇ，２３．５ミリモル、ＳｙｎＱｕｅｓｔ）を加え、生じた混合物をＮ２下に４０℃で３時間撹拌した。引き続き、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３５ｍＬ）、パートＢからの生成物（５ｇ，１５．７ミリモル）、及びジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８０２ｍｇ，１．０２ミリモル、アルドリッチ）を加えた。次いで、この混合物をＮ２下に８０℃で一晩加熱した。次いで、この混合物を３０℃未満へ冷やし、２５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）に続き２００ｍＬの酢酸エチルと７５ｍＬの脱イオン水を加えた。この二相系をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、脱イオン水（２５ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離させ、酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）と飽和ＮａＣｌ（水溶液）のそれぞれ１００ｍＬで洗浄した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、固形物を得た。次いで、この固形物をヘキサン（１００ｍＬ）中で１時間スラリー化させ、濾過し、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブンで２時間乾燥させて、４．９４ｇ（収率９０％）の固形物を得た。
パートＤ．
テトラヒドロフラン（４２ｍＬ）、パートＣからの生成物（４．８５ｇ，１３．８８ミリモル）、及び二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（３．６４ｇ，１６．６６ミリモル、アルドリッチ）を一緒にＮ２下に−７８℃へ冷やした。生じた混合物へリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，３６ｍＬ）を温度が−７０℃未満のままであるような速度で加えた。生じた混合物をＮ２下に−７８℃で１時間混合してから、０℃で２０分間混合した。引き続き、この混合物を−４０℃へ冷やし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２５ｍＬ）を加えた。添加が完了した後で、この混合物を周囲温度へ温め、酢酸エチル（２５０ｍＬ）と脱イオン水（１００ｍＬ）を加えた。層を分離させ、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で戻し抽出した。合わせた酢酸エチル層を１：１ ＮａＨＣＯ３（水溶液）：脱イオン水、１：１ 飽和ＮａＣｌ（水溶液）：脱イオン水、及び飽和ＮａＣｌ（水溶液）のそれぞれ１００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、６．６ｇ（収率１０６％）の固形物を得た。
パートＥ．
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（５．７６ｇ，４１．６４ミリモル）、ビス−（クロロエチル）シクロプロピルアミン塩酸塩（１．９７ｇ，９．０ミリモル、Ｇａｔｅｗａｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、及び１８−クラウン−６（０．５５ｇ，２．１ミリモル）をＮ２下に６５℃まで加熱した。パートＤからの生成物（３．１２ｇ，６．９４ミリモル）を５つの等しい分量で、２０分ごとに１分量の速度で加えた。次いで、生じた混合物をＮ２下に６５℃で一晩撹拌した。追加の１．２ｇのＫ２ＣＯ３（８．６８ミリモル）と０．５ｇのビス−（クロロエチル）シクロプロピルアミン塩酸塩（２．２９ミリモル、Ｇａｔｅｗａｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）をこの混合物へ加えた。この混合物を再びＮ２下に６５℃で一晩撹拌した。引き続き、この混合物を周囲温度へ冷やした。次いで、脱イオン水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。層を分離させ、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で戻し抽出した。合わせた酢酸エチル層を脱イオン水：飽和ＮａＣｌ（水溶液）の１：１混合物と飽和ＮａＣｌ（水溶液）のそれぞれ７５ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、３．８８ｇの所望のｔ−ブチルエステル中間体をオイルの形態で得た。
パートＦ．
パートＥからのｔ−ブチルエステル（３．８８ｇ，６．９４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍＬ）に溶かした。この混合物へトリエチルシラン（１０．４ｍＬ，６５ミリモル）、トリフルオロ酢酸（２４ｍＬ，３１０ミリモル）、及びトリフルオロメタンスルホン酸（０．４０５ｍＬ，４．５５ミリモル）をこの順序で加えた。生じた混合物をシリンジ針ベントで止栓し、周囲温度で一晩混合した。引き続き、この混合物を真空で濃縮して、固形物を得た。この固形物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）と１時間混合し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、５０℃で１時間真空乾燥させて、３．７８ｇ（収率８８％）の所望の酸中間体を得た。
パートＧ．
パートＦからの酸へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２４ｇ，９．２ミリモル、アルドリッチ）、及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７６ｇ，９．２ミリモル、アルドリッチ）を加えた。生じた混合物に止栓し、周囲温度で３０分間撹拌した。引き続き、４−メチルモルホリン（２．７ｍＬ，２４．５ミリモル）とＯ−（テトラヒドロピラニル）−ヒドロキシルアミン（１．０８ｇ，９．２ミリモル、Ｃａｒｂｏｇｅｎ）を加えた。次いで、この混合物に止栓し、周囲温度で一晩撹拌した。その後、２００ｍＬの酢酸エチルと７５ｍＬの脱イオン水をこの混合物へ加えた。次いで、層を分離させた。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で戻し抽出してから、合わせた酢酸エチル層を脱イオン水：飽和ＮａＣｌ（水溶液）の１：１混合物と飽和ＮａＣｌ（水溶液）のそれぞれ７５ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮してオイルを得て、これをＭｅＯＨ／脱イオン水より再結晶させて、１．６７ｇ（収率４５％）の白い固形物を得た。
パートＨ．
パートＧからの固形物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）と合わせた。生じた混合物にカバーし、周囲温度で２時間混合した。次いで、この混合物を真空で濃縮して固形物とした。この固形物をＥｔ２Ｏ（７５ｍＬ）と１時間混合し、濾過し、５０℃で一晩真空乾燥させて、１．３５ｇ（収率８８％）の生成物を得た。ＭＳ，Ｍ＋Ｈ Ｃ２４Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：５１８．２２９５，実測値：５１８．２２７８。
実施例Ａ３５．４−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ペンチル］−ピペリジン−１−スルホニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−［４−（５−メタンスルホニルオキシ−ペンチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
１００ｍＬの丸底フラスコへ実施例Ａ９，パートＣからのアルコール（１．５ｇ，３．５８ミリモル）とジクロロメタン（９ｍＬ）を入れた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．９３ｍＬ，５．４ミリモル）を滴下した。その後、このフラスコを氷水浴へ浸し、温度を５℃未満に維持しながら、塩化メタンスルホニル（０．３３３ｍＬ，４．３ミリモル）を滴下した。生じた混合物を冷却しながら３０分間撹拌してから、このフラスコを冷却浴より外した。室温へ温めたときに、この反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分画した。有機層を分離させ、５％ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した．これにより、１．８８ｇ（定量的）の黄色い粘稠なオイル生成物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.15-1.51 (m, 9H), 1.51 (s, 9H), 1.65 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.73 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 2.10 (td, J = 4.7, 12.6 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.98 (s, 3 H), 3.30 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 4, 11.6 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 6.4 Hz, 2H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＢ．４−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ペンチル］−ピペリジン−１−スルホニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
１５ｍＬのガラス反応容器へ６０％ ＮａＨオイル分散液（１４０ｍｇ，３．５ミリモルとジメチルホルムアミド（２ｍＬ））を入れた。次いで、２，２，３，３−テトラフルオロ−１−エタノール（３００ｍｇ，３ミリモル）を１０分にわたり滴下した。その後、このバイアルをＮ２下に室温で１０分間撹拌した。次いで、パートＡからのメシレート（０．５ｇ，１ミリモル）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加えた。引き続き、この反応容器を８０℃まで３時間加熱してから、室温へ冷やした。生じた混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈すると、白い結晶性の固形物が生じた。この固形物を真空濾過により採取し、次いで、真空でさらに乾燥させて、５０２ｍｇの白い結晶性の固形生成物（収率７７％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.15-1.38 (m, 9H), 1.52 (s, 9H), 1.54-1.60 (m, 2H), 2.11 (td, J = 4.8, 12.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74-3.82 (m, 4H), 3.96 (dd, J = 4.2, 11.4 Hz, 2H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＣ．４−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ペンチル］−ピペリジン−１−スルホニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
磁気撹拌子を取り付けた２−ドラムバイアルへパートＢからのエステル（３８６ｍｇ，０．７７ミリモル）、塩化メチレン（２ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を入れた。バイアルに蓋をした後で、この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮すると、白い固形生成物（２５３ｍｇ，収率１００％）を生じた。エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＤ．４−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ペンチル］−ピペリジン−１−スルホニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの製造：
Figure 2005537228
磁気撹拌子を取り付けた２−ドラムのガラスバイアルへパートＣからの生成物（３５３ｍｇ，０．７９ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾールの０．５Ｍジメチルホルムアミド溶液（３．２ｍＬ，１．６ミリモル）、テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミンの０．５Ｍジメチルホルムアミド溶液（３．２ｍＬ，１．６ミリモル）、３−（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸エチル（３０４ｍｇ，１．６ミリモル），及びトリエチルアミン（３３１μＬ，２．４ミリモル）を入れた。生じた混合物を室温で１８時間撹拌してから、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分画した。有機層を５％ ＨＣｌ（２ｘ５ｍＬ）と水（５ｍＬ）で洗浄してから、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白い固形生成物（３８６ｍｇ，収率８９％）を得た。エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋Ｈ）＋を示した。
パートＥ．４−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ペンチル］−ピペリジン−１−スルホニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
磁気撹拌子を取り付けた２−ドラムのガラスバイアルへパートＤからの主要生成物（３８６ｍｇ，０．７１ミリモル）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、及びメタノール（２ｍＬ）を入れた。ＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液（０．１ｍＬ，０．４ミリモル）を加え、この混合物を室温で１５分間撹拌した。揮発物質を真空で除去すると、３２０ｍｇの白い結晶性の固形生成物が残った。1H NMR (CDCl3) δ 1.13-1.38 (m, 9H), 1.58 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.15-2.25 (m, 4H), 2.89 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.43 (td, J = 3.2, 11.6 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.71, (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.77 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.93-3.97 (m, 2H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）を示した。高解像質量分析法：Ｃ１８Ｈ３２Ｆ３Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値：４６１．１９２８；観測値：４６１．１８８２。
実施例Ａ３６．４−（４−ヘキシルオキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−（４−ヘキシルオキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
１０ｍＬのＴｅｆｌｏｎ圧力容器へ実施例Ａ５の生成物（０．３５ｇ，１．０ミリモル）、ヨードヘキサン（０．４４ｍＬ，３ミリモル）、臭化テトラブチルアンモニウム（６４ｍｇ，０．２ミリモル）、粉末ＫＯＨ（０．１７ｇ，３ミリモル）、及びキシレン（５ｍＬ）を入れた。次いで、この反応容器を密封し、マイクロ波オーブン（ＭＡＲＳ−５，ＣＥＭ社）へ入れた。３００ワットを３０分間使用して、この混合物を８０℃まで加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白い結晶性の固形生成物（２８９ｍｇ，収率６７％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.22-1.35 (m, 6H), 1.51 (s, 9H), 1.54 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.09 (td, J = 4.7, 12.8 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.29 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 4.2, 11.4 Hz, 2H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）＋を示した。
パートＢ．４−（４−ヘキシルオキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
磁気撹拌子を取り付けたガラスの１５ｍＬ試験管へパートＡからの生成物（２４７ｍｇ，０．５７ミリモル）、塩化メチレン（２ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を入れた。次いで、この容器を密封し、この混合物を室温で３時間撹拌した。その後、この混合物を真空で濃縮して、残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合物（１：１，５ｍＬ）で摩砕した。生じた固形物を真空濾過により採取し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１，２ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、カルボン酸生成物（２１６ｍｇ，収率１００％）を得た。エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋Ｈ）＋を示した。
パートＣ．４−（４−ヘキシルオキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの製造：
Figure 2005537228
磁気撹拌子を取り付けたガラスの１５ｍＬ試験管へパートＢからの生成物（１６５ｍｇ，０．４４ミリモル）を入れた。次に、以下のものを連続的に加えた：ジメチルホルムアミド中０．５Ｍヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７ｍＬ，０．８５ミリモル）、ジメチルホルムアミド中０．５Ｍテトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（１．７ｍＬ，０．８５ミリモル）、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ，１．７ミリモル）、及び３−（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸エチル（１６７ｍｇ，０．８７ミリモル）。生じた混合物をＮ２下に置き、室温で１４時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間に分画した。有機層を５％ ＨＣｌ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）で洗浄し、セライトに通して濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、白い固形生成物（１７７ｍｇ，収率８５％）を得た。エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋を示した。
パートＤ．４−（４−ヘキシルオキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
磁気撹拌子を取り付けた２−ドラムのガラスバイアルへパートＣからの主要生成物（１７７ｍｇ，０．３４ミリモル）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、及びメタノール（１ｍＬ）を入れた。次いで、ＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液（０．１ｍＬ，０．４ミリモル）を加え、生じた混合物を室温で２．５時間撹拌した。揮発物質を真空で除去すると、１３９ｍｇの白い結晶性の固形生成物が残った。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.85 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.20-1.35 (m, 6H), 1.35-1.52 (m, 4H), 1.70-1.95 (m, 4H), 2.32 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.00-3.10 (m, 2H), 3.17 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.25-3.45 (m, 5H), 3.75-3.87 (m, 2H), 9.15 (s, 1H), 10.95 (s, 1H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）を示した。高解像質量分析法：Ｃ１７Ｈ３３Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値：３９３．２０５４；観測値：３９３．２０３８。
他のハロゲン化アルキル成分（「Ｒ−Ｘ」）を使用して、実施例Ａ５からのアルコールを同様に操作して、構造が以下の式に対応する表６の化合物を製造した：
Figure 2005537228
Figure 2005537228
Figure 2005537228
上記のパートＡに記載の手順に従って、実施例Ａ７からのアルコールの様々なハロゲン化アルキル成分（「Ｒ−Ｘ」）との反応と、上記のパートＢ、Ｃ、及びＤに記載のような後続の変換によって、表７の化合物を入手した：
Figure 2005537228
実施例Ａ３７．４−｛４−［５−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ペンチル］−ピペリジン−１−スルホニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
実施例Ａ３５，パートＢに記載のような、実施例Ａ３５，パートＡからのメシレート（０．５ｇ，１ミリモル）の３，３，３−トリフルオロエタノール（３４２ｍｇ，３ミリモル）との反応と、実施例Ａ３５，パートＣ、Ｄ、及びＥに記載のような、ｔ−ブチルエステルのヒドロキサム酸への後続の変換によって、３１３ｍｇの白い結晶性固形物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.13-1.38 (m, 9H), 1.54 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.15-2.26 (m, 4H), 2.31-2.43 (m, 2H), 2.88 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.87-3.47 (m, 4H), 3.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.71, (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.93-3.97 (m, 2H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）を示した。高解像質量分析法：Ｃ１９Ｈ３４Ｆ３Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値：４７５．２０８４；観測値：４７５．２１１０。
実施例Ａ３８．４−［４−（５−エトキシ−ペンチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−［４−（５−エトキシ−ペンチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
１０ｍＬの丸底フラスコへ実施例Ａ９，パートＣからのアルコール（０．２５ｇ，０．６ミリモル）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を入れた。次いで、カリウムｔ−ブトキシドの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．９ｍＬ，０．９ミリモル）を滴下した。生じた混合物を室温で１０分間撹拌してから、ヨードエタン（９５μｇ，１．２ミリモル）を加えた。これにより、白い沈殿を得た。この混合物を室温で１６時間撹拌してから、水（１ｍＬ）の添加により不活性化した。その後、この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間に分画した。有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、白い固形生成物（１１９ｍｇ，収率４４％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.22-1.35 (m, 9H), 1.51 (s, 9H), 1.54-1.58 (m, 2H), 1.66 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.10 (td, J = 4.5, 12.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.44 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 4, 11.6 Hz, 2H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＢ．４−［４−（５−エトキシ−ペンチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
磁気撹拌子を取り付けた２−ドラムバイアルへパートＡからのエステル（１１９ｍｇ，０．２７ミリモル）、塩化メチレン（１ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。バイアルに蓋をした後で、この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この混合物を真空で濃縮して、白い固形生成物（１０４ｍｇ，収率１００％）を得た。エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）を示した。
パートＣ．４−［４−（５−エトキシ−ペンチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの製造：
Figure 2005537228
磁気撹拌子を取り付けた２−ドラムのガラスバイアルへパートＢからの生成物（１０４ｍｇ，０．２６ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾールの０．５Ｍジメチルホルムアミド溶液（１．１ｍＬ，０．５５ミリモル）、テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミンの０．５Ｍジメチルホルムアミド溶液（１．１ｍＬ，０．５５ミリモル）、３−（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸エチル（１０１ｍｇ，０．５３ミリモル）、及びトリエチルアミン（１１０μＬ，０．７９ミリモル）を入れた。生じた混合物を室温で１８時間撹拌してから、酢酸エチル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間に分画した。有機層を５％ ＨＣｌ（２ｘ５ｍＬ）と水（５ｍＬ）で洗浄してから、セライトのパッドに通して濾過した。その後、濾液を真空で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白い固形生成物（１０９ｍｇ，収率８４％）を得た。エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）＋を示した。
パートＤ．４−［４−（５−エトキシ−ペンチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
磁気撹拌子を取り付けた２−ドラムのガラスバイアルへパートＣからの主要生成物（３８６ｍｇ，０．７１ミリモル）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、及びメタノール（１ｍＬ）を入れた。次いで、ＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液（０．１ｍＬ，０．４ミリモル）を加え、生じた混合物を室温で１５分間撹拌した。揮発物質を真空で除去すると、３２０ｍｇの白い結晶性固形物が残った。1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.19-1.38 (m, 9H), 1.58 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.15-2.26 (m, 4H), 2.88 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.36-3.48 (m, 6H), 3.71, (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.93-3.97 (m, 2H)；エレクトロスプレー質量分析法は、ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）を示した。高解像質量分析法：Ｃ１８Ｈ３５Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値：４０７．２２１０；観測値：４０７．２１７６。
実施例Ａ３９．４−［４−（４−プロポキシ−ブチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−［４−（４−プロポキシ−ブチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
実施例Ａ１２のアルコール（０．５０ｇ，１．２３ミリモル）、臭化テトラブチルアンモニウム（７９ｍｇ，０．２４６ミリモル）、及びＫＯＨ（２０７ｍｇ，３．６９ミリモル）をキシレン（５ｍＬ）にスラリー化させた。その後、１−ヨードプロパン（０．３６ｍＬ，３．６９ミリモル）を加え、生じた混合物を密封バイアルにおいて８０℃で週末にわたり撹拌した。引き続き、この混合物をセライトに通して濾過し、Ｎ２下に濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、エーテル（３８９．６ｍｇ，収率７０．７％）を無色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 0.90 (t, 3H), 1.14-1.44 (m, 7H), 1.47-1.63 (m, 13H), 1.64-1.72 (m, 2H), 2.10 (dt, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.26-3.41 (m, 6H), 3.75 (d, 2H), 3.95 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４４８．４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ．４−［４−（４−プロポキシ−ブチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
パートＡのエステル（３８９．６ｍｇ，０．８７ミリモル）を１：１トリフルオロ酢酸：塩化メチレン（６ｍＬ）において室温で一晩加水分解した。生じた混合物をＮ２下に濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンで摩砕して、カルボン酸（３２１．９ｍｇ，収率９４．５％）を固形物の形態で得た。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。
パートＣ．４−［４−（４−プロポキシ−ブチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの製造：
Figure 2005537228
ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中のパートＢからの粗製の酸（３２１．９ｍｇ，０．８２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１６６ｍｇ，１．２３ミリモル）、ＴＨＰ−ＯＮＨ２（１３５ｍｇ，１．１５ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．３４ｍＬ，２．５ミリモル）の混合物へ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２０ｍｇ，１．１５ミリモル）を加えた。４０℃まで加熱した後で、この酸は、ゆっくり溶液になった。次いで、この混合物を４０〜４５℃で一晩撹拌した。引き続き、この混合物を濃縮し、酢酸エチル（５ｍＬ）と一緒にし、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及び塩水（５ｍＬ）で抽出した。生じた材料を３ｍＬのＣｈｅｍ−Ｅｌｕｔ管に通して濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、保護化ヒドロキサメート（２７１．４ｍｇ，収率６７．５％）を無色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 0.90 (t, 3H), 1.12-1.28 (m, 4H), 1.28-1.42 (m, 2H), 1.47-1.64 (m, 8H), 1.67 (d, 2H), 1.75-1.88 (m, 2H), 2.13-2.26 (m, 4H), 2.90 (t, 2H), 3.31-3.40 (m, 4H), 3.48 (dq, 2H), 3.58-3.66 (m, 2H), 3.73-3.83 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 3H), 4.97 (s, 1H), 9.19 (s, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５０８．４８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
パートＤ．４−［４−（４−プロポキシ−ブチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
メタノール（１．０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中のパートＣからのＴＨＰ保護化ヒドロキサメート（２７１．４ｍｇ，０．５５ミリモル）へ１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。１時間撹拌した後で、この混合物をＮ２下に濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンで摩砕し、オフホワイトの非結晶性固形物（１９７．８ｍｇ，収率８８．０％）を得た。NMR (DMSO) δ 0.83 (t, 3H), 0.95-1.07 (m, 2H), 1.13-1.21 (m, 2H), 1.21-1.35 (m, 3H), 1.38-1.52 (m, 4H), 1.59 (d, 2H), 1.84 (dt, 2H), 2.30 (d, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.14 (d, 2H), 3.23-3.33 (m, 4H), 3.55 (d, 2H), 3.80 (d, 2H), 9.13 (s, 1H), 10.94 (s, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ３５Ｎ２Ｏ６ＳＨの計算値：４０７．２２１０（Ｍ＋Ｈ）＋．実測値：４０７．２２１０。
実施例Ａ４０．４−｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）−ブチル］−ピペリジン−１−スルホニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）−ブチル］−ピペリジン−１−スルホニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
実施例Ａ１２のアルコール（０．５０ｇ，１．２３ミリモル）、臭化テトラブチルアンモニウム（７９ｍｇ，０．２４６ミリモル）、及びＫＯＨ（２０７ｍｇ，３．６９ミリモル）をキシレン（５ｍＬ）にスラリー化させた。その後、４，４，４−トリフルオロメチル−１−ヨードブタン（０．８８ｇ，３．６９ミリモル）を加え、生じた混合物を密封バイアルにおいて８０℃で週末にわたり撹拌した。引き続き、この混合物をセライトに通して濾過し、Ｎ２下に濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、エーテル（２９６．４ｍｇ，収率４６．７％）を無色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.25-1.42 (m, 7H), 1.52 (s, 9H), 1.55 (d, 2H), 1.67 (d, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H), 2.06-2.24 (m, 4H), 2.32 (d, 2H), 2.92 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.72-3.82 (m, 2H), 3.95 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５１６．４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ．４−｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−ブチル］−ピペリジン−１−スルホニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
パートＡのエステル（２９０．１ｍｇ，０．５６ミリモル）を１：１トリフルオロ酢酸：塩化メチレン（６ｍＬ）において室温で一晩加水分解した。生じた混合物をＮ２下に濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンで摩砕して、所望の酸（２５１．５ｍｇ，収率９７．７％）を固形物の形態で得た。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。
パートＣ．４−｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）−ブチル］−ピペリジン−１−スルホニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの製造：
Figure 2005537228
ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中のパートＢからの粗製の酸（２５１．２ｍｇ，０．５５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１１ｍｇ，０．８２２ミリモル）、ＴＨＰ−ＯＮＨ２（９０ｍｇ，０．７７ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．２３ｍＬ，１．６ミリモル）の混合物へ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４６ｍｇ，０．７６ミリモル）を加えた。生じた混合物を４０〜４５℃で一晩撹拌した。引き続き、この混合物を濃縮し、酢酸エチル（５ｍＬ）と一緒にし、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及び塩水（５ｍＬ）で抽出した。生じた材料を３ｍＬのＣｈｅｍ−Ｅｌｕｔ管に通して濾過することによって乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、保護化ヒドロキサメート（２５５．３ｍｇ，収率８３．５％）を無色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.12-1.42 (m, 7H), 1.47-1.73 (m, 8H), 1.75-1.89 (m, 5H), 2.09-2.26 (m, 6H), 2.90 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.40-3.54 (m, 4H), 3.59-3.66 (m, 1H), 3.73-3.82 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 3H), 4.97 (s, 1H), 9.19 (s, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５７６．５１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
パートＤ．４−｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−ブチル］−ピペリジン−１−スルホニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
メタノール（１．０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中のパートＣからのＴＨＰ保護化ヒドロキサメート（２５５．３ｍｇ，０．４６ミリモル）へ１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。１時間撹拌した後で、この混合物をＮ２下に濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンで摩砕し、オフホワイトの非結晶性固形物（２０３．４ｍｇ，収率９３．８％）を得た。NMR (DMSO) δ 0.94-1.07 (m, 2H), 1.13-1.35 (m, 5H), 1.39-1.48 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 4H), 1.84 (dt, 2H), 2.16-2.35 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.26-3.39 (m, 4H), 3.55 (d, 2H), 3.80 (dd, 2H), 9.22 (bs, 1H), 10.94 (s, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ３４Ｆ３Ｎ２Ｏ６ＳＨの計算値：４７５．２０８４（Ｍ＋Ｈ）＋．実測値：４７５．２１０２。
実施例Ａ４１．４−（４−ヘキシルオキシメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−（４−ヘキシルオキシメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
実施例Ａ２のアルコール（０．３０ｇ，０．８２６ミリモル）、臭化テトラブチルアンモニウム（５３ｍｇ，０．１６５ミリモル）、及びＫＯＨ（１３９ｍｇ，２．４８ミリモル）をキシレン（３．３ｍＬ）にスラリー化させた。次に、１−ヨードへキサン（０．３７ｍＬ，２．４８ミリモル）を加え、生じた混合物を密封バイアルにおいて８０℃で６時間撹拌した。次いで、この混合物をセライトに通して濾過し、Ｎ２下に濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、エーテル（２６１．１ｍｇ，収率７０．６％）を無色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, 3H), 1.20-1.34 (m, 8H), 1.47-1.56 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.67-1.78 (m, 3H), 2.12 (dt, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.93 (t, 2H), 3.23 (d, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.95 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４４８．４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ．４−（４−ヘキシルオキシメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
パートＡのエステル（５２０．２ｍｇ，１．１６ミリモル）を１：１トリフルオロ酢酸：塩化メチレン（６ｍＬ）において室温で一晩加水分解した。その後、この混合物をＮ２下に濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンで摩砕して、所望の酸（４２４．９ｍｇ，収率９３．６％）を固形物の形態で得た。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。
パートＣ．４−（４−ヘキシルオキシメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの製造：
Figure 2005537228
ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中のパートＢからの粗製の酸（４２４．９ｍｇ，１．０９ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２２０ｍｇ，１．６３ミリモル）、ＴＨＰ−ＯＮＨ２（１７８ｍｇ，１．５２ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．４５ｍＬ，３．２３ミリモル）の混合物へ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９０ｍｇ，１．５２ミリモル）を加えた。４０℃で加熱した後で、この酸は、ゆっくり溶液になった。次いで、この混合物を４０〜４５℃で一晩撹拌した。引き続き、この混合物を濃縮し、酢酸エチル（５ｍＬ）と一緒にし、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及び塩水（５ｍＬ）で抽出した。生じた材料を３ｍＬのＣｈｅｍ−Ｅｌｕｔ管に通して濾過することによって乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、保護化ヒドロキサメート（４６４．３ｍｇ，収率８６．８％）を無色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, 3H), 1.17-1.35 (m, 8H), 1.47-1.89 (m, 10H), 2.13-2.27 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 3.23 (d, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.48 (dq, 2H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 3H), 4.97 (s, 1H), 9.19 (s, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５０８．４７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
パートＤ．４−（４−ヘキシルオキシメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
メタノール（１．０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中のパートＣからのＴＨＰ保護化ヒドロキサメート（４６４．３ｍｇ，０．９５ミリモル）へ１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。１時間撹拌した後で、この混合物をＮ２下に濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンで摩砕し、オフホワイトの非結晶性固形物（３７７．６ｍｇ，収率９８．２％）を得た。NMR (DMSO) δ 0.83 (t, 3H), 1.01-1.14 (m, 2H), 1.17-1.30 (m, 6H), 1.39-1.48 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 3H), 1.87 (dt, 2H), 2.30 (d, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.08 3.19(m, 4H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.57 (d, 2H), 3.82 (dd, 2H), 9.15 (s, 1H), 10.94 (s, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ３５Ｎ２Ｏ６ＳＨの計算値：４０７．２２１０（Ｍ＋Ｈ）＋．実測値：４０７．２１８９。
実施例Ａ４２．４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシメチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシメチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
実施例Ａ２のアルコール（０．５０ｇ，１．３８ミリモル）、臭化テトラブチルアンモニウム（８９ｍｇ，０．２７６ミリモル）、及びＫＯＨ（２３２ｍｇ，４．１４ミリモル）をキシレン（５．５ｍＬ）にスラリー化させた。その後、１，１，１−トリフルオロ−４−ヨードブタン（０．９８ｇ，４．１４ミリモル）を加え、生じた混合物を密封バイアルにおいて８０℃で週末にわたり撹拌した。引き続き、この混合物をセライトに通して濾過し、Ｎ２下に濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、エーテル（４３０．５ｍｇ，収率６５．８％）を無色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.22-1.36 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.66-1.74 (m, 5H), 2.06-2.22 (m, 4H), 2.32 (d, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.24 (d, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４９１．４２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
パートＢ．４−［４−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシメチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
パートＡのエステル（４２９．５ｍｇ，０．９１ミリモル）を１：１トリフルオロ酢酸：塩化メチレン（６ｍＬ）において室温で一晩加水分解した。次いで、この混合物をＮ２下に濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンで摩砕して、所望の酸（３３４．２ｍｇ，収率８８．０％）を固形物の形態で得た。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。
パートＣ．４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシメチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの製造：
Figure 2005537228
ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中のパートＢからの粗製の酸（３３４．２ｍｇ，０．８０ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１６２ｍｇ，１．２ミリモル）、ＴＨＰ−ＯＮＨ２（１３１ｍｇ，１．１２ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．３３ｍＬ，２．３７ミリモル）の混合物へ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１４ｍｇ，１．１２ミリモル）を加えた。４０℃で加熱した後で、この酸は、ゆっくり溶液になった。次いで、この混合物を４０〜４５℃で一晩撹拌した。引き続き、この混合物を濃縮し、酢酸エチル（５ｍＬ）と一緒にし、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及び塩水（５ｍＬ）で抽出した。生じた材料を３ｍＬのＣｈｅｍ−Ｅｌｕｔ管に通して濾過することによって乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、保護化ヒドロキサメート（３５６．６ｍｇ，収率８６．３％）を無色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.19-1.24 (m, 2H), 1.54-1.89 (m, 10H), 2.07-2.38 (m, 6H), 2.93 (t, 2H), 3.23 (d, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.48 (dq, 2H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 3H), 4.97 (s, 1H), 9.19 (s, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５３４．４２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
パートＤ．４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシメチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
メタノール（１．０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中のパートＣからのＴＨＰ保護化ヒドロキサメート（３５６．６ｍｇ，０．６９ミリモル）へ１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。１時間撹拌した後で、この混合物をＮ２下に濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンで摩砕して、オフホワイトの非結晶性固形物（２６９．８ｍｇ，収率９０．４％）を得た。NMR (DMSO) 1.00-1.15 (m, 2H), 1.56-1.72 (m, 5H), 1.84 (dt, 2H), 2.16-2.35 (m, 4H), 2.86 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.19(d, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.56 (d, 2H), 3.81 (dd, 2H), 9.15 (s, 1H), 10.94 (s, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＲＭＳ Ｃ１６Ｈ２８Ｆ３Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値：４３３．１６１５（Ｍ＋Ｈ）＋．実測値：４３３．１６１７。
実施例Ａ４３．４−［４−（６，６，６−トリフルオロ−ヘキシル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−［４−（６，６，６−トリフルオロ−ヘクス−２−エニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
無水テトラヒドロフラン（６．６ｍＬ）中の実施例Ａ１０からのホスフィン（８００ｍｇ，１．６ミリモル）へ、温度を５℃未満に維持しながら、１Ｍ ＬｉＮ（ＴＭＳ）（１．７ｍＬ，１．７ミリモル）を０℃で滴下した。添加の完了時に、この混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、温度を４℃未満に維持しながら、無水テトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）中の実施例Ａ６からのアルデヒド（５００ｍｇ，１．３３ミリモル）を滴下した。その後、この混合物を一晩温めて室温とした。引き続き、この混合物を撹拌エーテル（７５ｍＬ）へ注ぎ、濾過した。濾液を１Ｎ ＨＣｌ（３ｘ７５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３ｘ７５ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製オイルとした。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、アルケン（３７７．１ｍｇ，収率６０．４％）を明黄色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.5 (q, 2H), 1.36-1.58 (m, 10H), 1.67 (d, 2H), 1.93-2.18 (m, 6H), 2.22-2.36 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H), 5.34-5.48 (m, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４７０．３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ．４−［４−（６，６，６−トリフルオロヘキシル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
パートＡからのアルケン（３８８ｍｇ，０．８２６ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と一緒にした。その後、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ）を加えた。生じた混合物をＰａｒｒシェーカー上に４０ｐｓｉで一晩激しく撹拌した。その後、この混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、アルカン（３６８．６ｍｇ，収率９４．７％）を無色の固形物の形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.17-1.39 (m, 9H), 1.48-1.58 (m, 11H), 1.66 (d, 2H), 1.97-2.16 (m, 4H), 2.32 (d, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.30 (dt, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４１６．３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＣ．４−［４−（６，６，６−トリフルオロ−ヘキシル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
パートＢのエステル（３６８．６ｍｇ，０．７８ミリモル）を１：１トリフルオロ酢酸：塩化メチレン（６ｍＬ）において室温で一晩加水分解した。次いで、この混合物をＮ２下に濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンで摩砕して、所望の酸（３０３．９ｍｇ，収率９３．８％）を固形物の形態で得た。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。
パートＤ．４−［４−（６，６，６−トリフルオロ−ヘキシル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの製造：
Figure 2005537228
ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中のパートＣからの粗製の酸（３０３．９ｍｇ，０．７３ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１４８ｍｇ，１．１０ミリモル）、ＴＨＰ−ＯＮＨ２（１２０ｍｇ，１．０３ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．３１ｍＬ，２．２３ミリモル）の混合物へ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９６ｍｇ，１．０３ミリモル）を加えた。４０℃で加熱した後で、この酸は、ゆっくり溶液になった。次いで、この混合物を４０〜４５℃で一晩撹拌した。引き続き、この混合物を濃縮し、酢酸エチル（５ｍＬ）と一緒にし、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及び塩水（５ｍＬ）で抽出した。生じた材料を３ｍＬのＣｈｅｍ−Ｅｌｕｔ管に通して濾過することによって乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、保護化ヒドロキサメート（３４６．８ｍｇ，収率９２．３％）を無色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.13-1.38 (m, 10H), 1.48-1.72 (m, 6H), 1.75-1.89 (m, 4H), 1.97-2.11 (m, 2H), 2.13-2.27 (m, 4H), 2.91 (t, 2H), 3.48 (dq, 2H), 3.59-3.66 (m, 1H), 3.73-3.83 (m, 2H), 3.90-3.99 (m, 3H), 4.97 (s, 1H), 9.19 (s, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５１４．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＥ．４−［４−（６，６，６−トリフルオロヘキシル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
メタノール（１．０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中のパートＤからのＴＨＰ保護化ヒドロキサメート（３４６．８ｍｇ，０．６７ミリモル）へ１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。１時間撹拌した後で、この混合物をＮ２下に濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンで摩砕して、所望の化合物（２５９．９ｍｇ，収率８９．６％）をオフホワイトの非結晶性固形物として得た。NMR (DMSO) 1.01 (q, 2H), 1.12-1.34 (m, 7H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.60 (d, 2H), 1.83 (dt, 2H), 2.13-2.26 (m, 2H), 2.40 (d, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.81 (dd, 2H), 9.15 (s, 1H), 10.94 (s, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＲＭＳ Ｃ１７Ｈ３０Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：４３１．１８２２（Ｍ＋Ｈ）＋．実測値：４３１．１８１８。
実施例Ａ４４．４−［４−（２−ブトキシ−エチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−［４−（２−ブトキシ−エチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
実施例Ａ１３のアルコール（０．７０ｇ，１．８５ミリモル）、臭化テトラブチルアンモニウム（１１９ｍｇ，０．３７６ミリモル）、及びＫＯＨ（３１１ｍｇ，５．５５ミリモル）をキシレン（７．５ｍＬ）にスラリー化させた。その後、１−ヨードブタン（０．６３ｍＬ，５．５５ミリモル）を加え、生じた混合物を密封バイアルにおいて８０℃で週末にわたり撹拌した。引き続き、この混合物をセライトに通して濾過し、Ｎ２下に濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、エーテル（５５９．２ｍｇ，収率６９．７％）を無色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 0.90 (t, 3H), 1.19-1.39 (m, 4H), 1.47-1.61 (m, 14H), 1.68 (d, 2H), 2.10 (dt, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.93 (dt, 2H), 3.40 (dt, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.75 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４３４．４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ．４−［４−（２−ブトキシ−エチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
パートＡのエステル（５５９．２ｍｇ，１．２９ミリモル）を１：１トリフルオロ酢酸：塩化メチレン（６ｍＬ）において室温で一晩加水分解した。次いで、この混合物をＮ２下に濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンで摩砕して、所望の酸（４４５．９ｍｇ，収率９１．６％）を固形物の形態で得た。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。
パートＣ．４−［４−（２−ブトキシ−エチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの製造：
Figure 2005537228
ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中のパートＢからの粗製の酸（４４５．９ｍｇ，１．１８ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２３９ｍｇ，１．７７ミリモル）、ＴＨＰ−ＯＮＨ２（１９４ｍｇ，１．６６ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．４９ｍＬ，３．５ミリモル）の混合物へ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３１６ｍｇ，１．６５ミリモル）を加えた。４０℃で加熱した後で、この酸は、ゆっくり溶液になった。次いで、この混合物を４０〜４５℃で一晩撹拌した。引き続き、この混合物を濃縮し、酢酸エチル（５ｍＬ）と一緒にし、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及び塩水（５ｍＬ）で抽出した。生じた材料を３ｍＬのＣｈｅｍ−Ｅｌｕｔ管に通して濾過することによって乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、保護化ヒドロキサメート（４８７．７ｍｇ，収率８６．７％）を無色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 0.90 (t, 3H), 1.15-1.39 (m, 4H), 1.46-1.89 (m, 12H), 2.12-2.27 (m, 4H), 2.92 (dt, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.48 (dq, 2H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.73-3.83 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 3H), 4.97 (s, 1H), 9.19 (s, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４７７．４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＤ．４−［４−（２−ブトキシ−エチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
メタノール（１．０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中のパートＣからのＴＨＰ保護化ヒドロキサメート（４８７．７ｍｇ，１．０２ミリモル）へ１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。１時間撹拌した後で、この混合物をＮ２下に濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンで摩砕して、所望の化合物（３６０．４ｍｇ，収率８９．７％）をオフホワイトの非結晶性固形物として得た。NMR (DMSO) δ 0.83 (t, 3H), 0.96-1.13 (m, 2H), 1.21-1.32 (m, 2H), 1.35-1.49 (m, 5H), 1.60 (d, 2H), 1.83 (dt, 2H), 2.30 (d, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.14 (d, 2H), 3.26-3.37 (m, 4H), 3.55 (d, 2H), 3.81 (dd, 2H), 9.13 (s, 1H), 10.94 (s, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＲＭＳ Ｃ１７Ｈ３３Ｎ２Ｏ６ＳＨの計算値：３９３．２０５４（Ｍ＋Ｈ）＋．実測値：３９３．２０３５。
実施例Ａ４５．４−｛４−［２−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）−エチル］−ピペリジン−１−スルホニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−｛４−［２−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）−エチル］−ピペリジン−１−スルホニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
実施例Ａ１３のアルコール（０．７０ｇ，１．８５ミリモル）、臭化テトラブチルアンモニウム（１１９ｍｇ，０．３７６ミリモル）、及びＫＯＨ（３１１ｍｇ，５．５５ミリモル）をキシレン（７．５ｍＬ）にスラリー化させた。その後、４，４，４−トリフルオロ−１−ヨードブタン（１．３２ｇ，５．５５ミリモル）を加え、この反応混合物を密封バイアルにおいて８０℃で週末にわたり撹拌した。引き続き、この混合物をセライトに通して濾過し、Ｎ２下に濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、エーテル（５５１．８ｍｇ，収率６１．１％）を薄黄色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.19-1.32 (m, 2H), 1.47-1.60 (m, 12H), 1.68 (d, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 2.05-2.23 (m, 4H), 2.32 (d, 2H), 2.93 (dt, 2H), 3.39 (dt, 2H), 3.43 (dt, 4H), 3.76 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４８８．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ．４−｛４−［２−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−エチル］−ピペリジン−１−スルホニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
パートＡのエステル（５５１．８ｍｇ，１．１３ミリモル）を１：１トリフルオロ酢酸：塩化メチレン（６ｍＬ）において室温で一晩加水分解した。次いで、この混合物をＮ２下に濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンで摩砕して、所望の酸（４４４．７ｍｇ，収率９１．２％）を固形物の形態で得た。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。
パートＣ．４−｛４−［２−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−エチル］−ピペリジン−１−スルホニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの製造：
Figure 2005537228
ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中のパートＢからの粗製の酸（４４４．７ｍｇ，１．０３ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２０９ｍｇ，１．５５ミリモル）、ＴＨＰ−ＯＮＨ２（１６９ｍｇ，１．４４ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．４３ｍＬ，３．１ミリモル）の混合物へ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２７６ｍｇ，１．４５ミリモル）を加えた。４０℃で加熱した後で、この酸は、ゆっくり溶液になった。次いで、この混合物を４０〜４５℃で一晩撹拌した。引き続き、この混合物を濃縮し、酢酸エチル（５ｍＬ）と一緒にし、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及び塩水（５ｍＬ）で抽出した。生じた材料を３ｍＬのＣｈｅｍ−Ｅｌｕｔ管に通して濾過することによって乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、保護化ヒドロキサメート（４４７．５ｍｇ，収率８１．９％）を無色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.16-1.30 (m, 2H), 1.46-1.89 (m, 12H), 2.07-2.26 (m, 6H), 2.92 (dt, 2H), 3.42 (t, 4H), 3.48 (dq, 2H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.73-3.83 (m, 2H), 3.89-4.00 (m, 3H), 4.97 (s, 1H), 9.19 (s, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５３１．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＤ．４−｛４−［２−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）−エチル］−ピペリジン−１−スルホニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
メタノール（１．０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中のパートＣからのＴＨＰ保護化ヒドロキサメート（４４７．５ｍｇ，０．８４ミリモル）へ１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。１時間撹拌した後で、この混合物をＮ２下に濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンで摩砕して、所望の化合物（３６１．９ｍｇ，収率９６．１％）をオフホワイトの非結晶性固形物として得た。NMR (DMSO) δ 0.95-1.13 (m, 2H), 1.37-1.49 (m, 3H), 1.56-1.71 (m, 4H), 1.83 (dt, 2H), 2.26-2.34 (m, 4H), 2.86 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.36 (t, 4H), 3.55 (d, 2H), 3.81 (dd, 2H), 9.13 (s, 1H), 10.94 (s, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＲＭＳ Ｃ１７Ｈ３０Ｆ３Ｎ２Ｏ６ＳＨの計算値：４４７．１７７１（Ｍ＋Ｈ）＋．実測値：４４７．１７５７。
実施例Ａ４６．４−｛４−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−ブチル］−ピペリジン−１−スルホニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−［４−（４−メタンスルホニルオキシ−ブチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
実施例Ａ１２からのアルコール（７０３ｍｇ，１．７３ミリモル）を塩化メチレン（９ｍＬ）と一緒にした。次いで、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．２ミリモル）を加えた。その後、この混合物を０℃へ冷やした。次いで、塩化メタンスルホニル（０．１５ｍＬ，１．９ミリモル）を滴下した。生じた混合物を一晩温めて室温にした。引き続き、追加のトリエチルアミン（０．１６ｍＬ，１．１５ミリモル）と塩化メタンスルホニル（０．０７ｍＬ，０．９０ミリモル）を加えて、この反応を完了させた。２時間後、この混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、１０％クエン酸（３０ｍＬ）、５％重炭酸ナトリウム、及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、メシレート（７４７．８ｍｇ，収率８９．６％）を無色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.17-1.46 (m, 7H), 1.52 (s, 9H), 1.63-1.77 (m, 4H), 2.10 (dt, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.91 (dt, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.30 (dt, 2H), 3.77 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H), 4.21 (t, 2H)。
パートＢ．４−｛４−［４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ブチル］−ピペリジン−１−スルホニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（５４６ｍｇ，４．７９ミリモル）をオーブン乾燥したフラスコへ入れた。次いで、無水ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）を加え、それに続いて６０％ ＮａＨオイル分散液（２３０ｍｇ，５．７４ミリモル）を２分量で加えた。１５分後、無水ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中のパートＡからのメシレート（７３２ｍｇ，１．５１ミリモル）を加え、生じた混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、この混合物を室温へ冷やし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）へ注ぎ、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、エーテル（５４１．９ｍｇ，収率７１．５％）を無色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.15-1.40 (m, 6H), 1.48-1.57 (m, 12H), 1.66 (d, 2H), 2.11 (dt, 2H), 2.28-2.45 (m, 4H), 2.92 (dt, 2H), 3.39 (dt, 2H), 3.42 (t, 4H), 3.62 (t, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５０２．４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＣ．４−｛４−［４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ブチル］−ピペリジン−１−スルホニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
パートＢのエステル（５４１．６ｍｇ，１．０８ミリモル）を１：１トリフルオロ酢酸：塩化メチレン（４ｍＬ）において室温で２時間加水分解した。次いで、この混合物をＮ２下に濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンで摩砕し、所望の酸（４７７．５ｍｇ，収率９９．１％）を固形物の形態で得た。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。NMR (CDCl3) δ 1.15-1.43 (m, 7H), 1.47-1.59 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 2.18 (dt, 2H), 2.29-2.44 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 3.33-3.45 (m, 4H), 3.61 (t, 2H), 3.79 (d, 2H), 4.00 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４６４．３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＤ．４−｛４−［４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ブチル］−ピペリジン−１−スルホニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの製造：
Figure 2005537228
ジメチルホルムアミド（３．２ｍＬ）中のパートＣからの粗製の酸（４７３．５ｍｇ，１．０６ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２１５ｍｇ，１．５９ミリモル）、ＴＨＰ−ＯＮＨ２（１７４ｍｇ，１．４８ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．４４ｍＬ，３．２ミリモル）の混合物へ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８３ｍｇ，１．４８ミリモル）を加えた。４０℃で加熱した後で、この酸は、ゆっくり溶液になった。次いで、この混合物を４０〜４５℃で一晩撹拌した。引き続き、この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間に分画した。有機物を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、保護化ヒドロキサメート（５１１．２ｍｇ，収率８８．６％）を無色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.13-1.39 (m, 8H), 1.48-1.72 (m, 7H), 1.73-1.89 (m, 3H), 2.13-2.26 (m, 4H), 2.31-2.44 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.48 (dq, 2H), 3.58-3.66 (m, 3H), 3.73-3.82 (m, 2H), 3.88-4.00 (m, 3H), 4.97 (s, 1H), 9.19 (s, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５４５．４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＥ．４−｛４−［４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ブチル］−ピペリジン−１−スルホニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
メタノール（１．０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中のパートＤからのＴＨＰ保護化ヒドロキサメート（５０３ｍｇ，０．９２３ミリモル）へ１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。１時間撹拌した後で、この混合物をＮ２下に濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンで摩砕して、所望の化合物（３９３．５ｍｇ，収率９２．６％）をオフホワイトの非結晶性固形物として得た。NMR (DMSO) δ 0.93-1.07(m, 2H), 1.11-1.35 (m, 5H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.59 (d, 2H), 1.83 (dt, 2H), 2.30 (d, 2H), 2.42-2.54 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.48-3.58 (m, 4H), 3.80 (dd, 2H), 9.13 (bs, 1H), 10.94 (s, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ３２Ｆ３Ｎ２Ｏ６ＳＨの計算値：４６１．１９２８（Ｍ＋Ｈ）＋．実測値：４６１．１９３３。
実施例Ａ４７．４−［４−（２−ペンチルオキシ−エチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−［４−（２−ペンチルオキシ−エチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
実施例Ａ１３のアルコール（２５７ｍｇ，０．６８０ミリモル）、臭化テトラブチルアンモニウム（４４ｍｇ，０．１３６ミリモル）、及びＫＯＨ（１１４ｍｇ，２．０４ミリモル）をキシレン（２．７ｍＬ）にスラリー化させた。その後、１−ヨードペンタン（０．２７ｍＬ，２．０４ミリモル）を加え、生じた混合物を密封バイアルにおいて８０℃で一晩撹拌した。引き続き、この混合物をセライトに通して濾過し、Ｎ２下に濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、エーテル（２０２．７ｍｇ，収率６６．６％）を無色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 0.88 (t, 3H), 1.19-1.34 (m, 6H), 1.45-1.63 (m, 14H), 1.68 (d, 2H), 2.10 (dd, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.93 (dt, 2H), 3.40 (dt, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４４８．４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ．４−［４−（２−ペンチルオキシ−エチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
パートＡのエステル（２０２．８ｍｇ，０．４５３ミリモル）を１：１トリフルオロ酢酸：塩化メチレン（４ｍＬ）において室温で２時間加水分解した。次いで、この混合物をＮ２下に濃縮して、所望の酸（１７７．９ｍｇ，収率１００％）を得た。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。NMR (CDCl3) δ 0.88 (t, 3H), 1.19-1.35 (m, 6H), 1.49-1.63 (m, 5H), 1.71 (d, 2H), 2.18 (dt, 2H), 2.35 (d, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.34-3.43 (m, 4H), 3.46(t, 2H), 3.79 (d, 2H), 4.00 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝３９２．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＣ．４−［４−（２−ペンチルオキシ−エチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの製造：
Figure 2005537228
ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中のパートＢからの粗製の酸（１７７．５ｍｇ，０．４５３ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９２ｍｇ，０．６８ミリモル）、ＴＨＰ−ＯＮＨ２（７４ｍｇ，０．６３ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．１９ｍＬ，１．４ミリモル）の混合物へ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２１ｍｇ，０．６３ミリモル）を加えた。４０℃で加熱した後で、この酸は、ゆっくり溶液になった。次いで、この混合物を４０〜４５℃で一晩撹拌した。引き続き、この混合物を、０．５Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）で予め湿らせた１０ｍＬ Ｃｈｅｍ−Ｅｌｕｔ管へ注ぎ、酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）で溶出させて、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、保護化ヒドロキサメート（１０９．５ｍｇ，収率４９．２％）を無色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 0.90 (t, 3H), 1.13-1.39 (m, 6H), 1.45-1.92 (m, 10H), 2.12-2.30 (m, 4H), 2.94 (t, 2H), 3.30-3.56 (m, 8H), 3.59-3.84 (m, 4H), 3.88-4.03 (m, 4H), 4.97 (s, 1H), 9.19 (s, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４９１．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＤ．４−［４−（２−ペンチルオキシ−エチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
メタノール（１．０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中のパートＣからのＴＨＰ保護化ヒドロキサメート（１０３ｍｇ，０．２１ミリモル）へ１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。１．５時間撹拌した後で、この混合物をＮ２下に濃縮した。逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル：水：０．０５％トリフルオロ酢酸）と凍結乾燥により、所望の化合物（７２．１ｍｇ，収率８４．５％）をオフホワイトの非結晶性固形物として得た。NMR (CDCl3) δ 0.88 (t, 3H), 1.13-1.39 (m, 5H), 1.44-1.78 (m, 8H), 2.10-2.33 (m, 4H), 2.92 (t, 2H), 3.32-3.53 (m, 6H), 3.72 (d, 2H), 3.96 (d, 2H), 6.92 (bs, 1H), 9.20 (bs, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ３５Ｎ２Ｏ６ＳＨの計算値：４０７．２２１０（Ｍ＋Ｈ）＋．実測値：４０７．２２０９。
実施例Ａ４８．４−［４−（７，７，７−トリフルオロ−ヘプチルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−［４−（７，７，７−トリフルオロ−ヘプト−３−エニルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
無水テトラヒドロフラン（５．９ｍＬ）中の実施例Ａ１０からのホスフィン（８００ｍｇ，１．６ミリモル）へ、温度を５℃未満に維持しながら、１Ｍ ＬｉＮ（ＴＭＳ）（１．５ｍＬ，１．５ミリモル）を０℃で滴下した。添加の完了時に、この混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、温度を４℃未満に維持しながら、無水テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の実施例Ａ１４，パートＤからのアルデヒド（５００ｍｇ，１．２３ミリモル）を滴下した。その後、この混合物を数時間にわたり温めて室温とした。次いで、この混合物を撹拌エーテル（７５ｍＬ）へ注ぎ、濾過した。濾液を１Ｎ ＨＣｌ（３ｘ７５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３ｘ７５ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗製オイルを得た。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、アルケン（４９８．８ｍｇ，収率８１．１％）を無色で結晶性のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.52 (s, 9H), 1.60-1.74 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 2H), 2.04-2.20 (m, 4H), 2.22-2.36 (m, 6H), 3.16-3.36 (m, 4H), 3.38-3.65 (m, 5H), 3.96 (dd, 2H), 5.35-5.54 (m, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５００．４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ．４−［４−（７，７，７−トリフルオロヘプチルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
パートＡからのアルケン（４８３．４ｍｇ，０．９６８ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と一緒にした。引き続き、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２４ｇ）を加えた。生じた混合物を４０ｐｓｉのＰａｒｒ水素発生器上で２時間撹拌した。次いで、この混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサンを使用する）により、結晶性の固形生成物（３６３．１ｍｇ，収率７４．８％）を得た。NMR (CDCl3) δ 1.29-1.46 (m, 2H), 1.46-1.75 (m, 15H), 1.75-1.92 (m, 2H), 1.98-2.20 (m, 4H), 2.32 (d, 2H), 3.12-3.64 (m, 9H), 3.96 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４４６．３７（Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ）＋。
パートＣ．４−［４−（７，７，７−トリフルオロ−ヘプチルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
パートＢのエステル（３４９．７ｍｇ，０．６９７ミリモル）を１：１トリフルオロ酢酸：塩化メチレン（４ｍＬ）において室温で２時間加水分解した。次いで、この混合物をＮ２下に濃縮して、所望の酸（３０７．１ｍｇ，収率９８．９％）を得た。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。NMR (CDCl3) δ 1.28-1.45 (m, 4H), 1.48-1.74 (m, 6H), 1.77-1.92 (m, 2H), 1.97-2.27 (m, 4H), 2.35 (d, 2H), 3.19-3.65 (m, 9H), 4.12 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４６３．３７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
パートＤ．４−［４−（７，７，７−トリフルオロ−ヘプチルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの製造：
Figure 2005537228
ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中のパートＣからの粗製の酸（３０５．１ｍｇ，０．６８５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３９ｍｇ，１．０３ミリモル）、ＴＨＰ−ＯＮＨ２（１１２ｍｇ，０．９６ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．２９ｍＬ，２．０８ミリモル）の混合物へ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８３ｍｇ，０．９６ミリモル）を加えた。生じた混合物を５０℃で一晩撹拌した。引き続き、この混合物を濃縮し、酢酸エチル（５ｍＬ）と一緒にし、水（５ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）、及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、保護化ヒドロキサメート（３３６．７ｍｇ，収率９０．３％）を無色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.31-1.46 (m, 4H), 1.51-1.73 (m, 10H), 1.75-1.92 (m, 4H), 1.97-2.31 (m, 6H), 3.18-3.32 (m, 2H), 3.35-3.70 (m, 8H), 3.89-4.05 (m, 3H), 4.97 (s, 1H), 9.19 (s, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５４５．４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＥ．４−［４−（７，７，７−トリフルオロ−ヘプチルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
メタノール（２．０ｍＬ）中のパートＤからのＴＨＰ保護化ヒドロキサメート（３３６．７ｍｇ，０．６１８ミリモル）へ１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。１時間撹拌した後で、この混合物をＮ２下に濃縮して、所望の化合物（２７０．４ｍｇ，収率９５．０％）を白い非結晶性固形物の形態で得た。NMR (CD3OD) δ 1.35-1.44 (m, 4H), 1.49-1.60 (m, 6H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.02-2.19 (m, 4H), 2.32 (d, 2H), 3.12-3.22 (m, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.46 (t, 3H), 3.52-3.61 (m, 2H), 3.90 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ３２Ｆ３Ｎ２Ｏ６ＳＨの計算値：４６１．１９２８（Ｍ＋Ｈ）＋．実測値：４６１．１９１１。
実施例Ａ４９．４−［４−（６，６，６−トリフルオロ−ヘキシルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−［４−（６，６，６−トリフルオロ−ヘクス−３−エニルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
無水テトラヒドロフラン（５．９ｍＬ）中の実施例Ａ１５からのホスフィン（７７８ｍｇ，１．６ミリモル）へ、温度を５℃未満に維持しながら、１Ｍ ＬｉＮ（ＴＭＳ）（１．５ｍＬ，１．５ミリモル）を０℃で滴下した。添加の完了時に、この混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、温度を４℃未満に維持しながら、無水テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の実施例Ａ１４，パートＤからのアルデヒド（５００ｍｇ，１．２３ミリモル）を滴下した。次いで、冷却浴を外し、この混合物を室温で３時間撹拌した。引き続き、この混合物を撹拌エーテル（７５ｍＬ）へ注ぎ、濾過した。濾液を１Ｎ ＨＣｌ（３ｘ７５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３ｘ７５ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗製オイルを得た。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、アルケン（５２９．６ｍｇ，収率８８．６％）を無色の結晶性固形物の形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.52 (s, 9H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 2H), 2.11 (dt, 2H), 2.33 (d, 4H), 2.74-2.96 (m, 2H), 3.18-3.36 (m, 4H), 3.40-3.64 (m, 5H), 3.96 (dd, 2H), 5.42-5.54 (m, 1H), 5.69-5.82 (m, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４８６．４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ．４−［４−（６，６，６−トリフルオロ−ヘキシルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
パートＡからのアルケン（５１９．２ｍｇ，１．０７ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と一緒にした。その後、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２６ｇ）を加えた。生じた混合物を４０ｐｓｉのＰａｒｒ水素発生器上で２時間撹拌した。次いで、この混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサンを使用する）により、結晶性の固形物（４０８．４ｍｇ，収率７８．３％）を得た。NMR (CDCl3) δ 1.35-1.74 (m, 13H), 1.76-1.91 (m, 2H), 1.98-2.20 (m, 4H), 2.32 (d, 2H), 3.12-3.63 (m, 9H), 3.96 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５１０．３９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
パートＣ．４−［４−（６，６，６−トリフルオロ−ヘキシルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
パートＢのエステル（４００．７ｍｇ，０．８２２ミリモル）を１：１トリフルオロ酢酸：塩化メチレン（４ｍＬ）において室温で２時間加水分解した。次いで、この混合物をＮ２下に濃縮して、所望の酸（３５５．４ｍｇ，収率１００％）を得た。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。NMR (CDCl3) δ 1.36-1.52 (m, 2H), 1.52-1.75 (m, 6H), 1.78-1.93 (m, 2H), 2.00-2.26 (m, 4H), 2.37 (d, 2H), 3.20-3.66 (m, 9H), 4.03 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４３２．３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＤ．４−［４−（６，６，６−トリフルオロ−ヘキシルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの製造：
Figure 2005537228
ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中のパートＣからの粗製の酸（３５０．５ｍｇ，０．８１２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１６４ｍｇ，１．２１ミリモル）、ＴＨＰ−ＯＮＨ２（１３３ｍｇ，１．１４ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．３４ｍＬ，２．４４ミリモル）の混合物へ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１７ｍｇ，１．１４ミリモル）を加えた。生じた混合物を５０℃で一晩撹拌した。引き続き、この混合物を濃縮し、酢酸エチル（５ｍＬ）と一緒にし、水（５ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）、及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。クロマトグラフィー（シリカで、Ｃ１８での酢酸エチル／ヘキサンに続き、アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により、保護化ヒドロキサメートと主に脱保護された材料の混合物（２９１．０ｍｇ）を無色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.37-1.77 (m, 8H), 1.77-1.91 (m, 2H), 1.98-2.31 (m, 6H), 3.16-3.32 (m, 2H), 3.37-3.59 (m, 7H), 3.99 (s, 3H), 6.83 (bs, 1H), 9.19 (bs, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４４７．３３（Ｍ＋Ｈ−ＴＨＰ）＋。
パートＥ．４−［４−（６，６，６−トリフルオロ−ヘキシルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
メタノール（２．０ｍＬ）中のパートＤからの一部ＴＨＰ保護化ヒドロキサメート（２９１．０ｍｇ，０．６５１ミリモル）へ１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。１時間撹拌した後で、この混合物をＮ２下に濃縮して、所望の化合物（２７２．９ｍｇ，収率９３．９％）をオフホワイトの非結晶性固形物として得た。NMR (CD3OD) δ 1.40-1.49 (m, 2H), 1.50-1.62 (m, 6H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.02-2.20 (m, 4H), 2.32 (d, 2H), 3.12-3.23 (m, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.46 (t, 3H), 3.51-3.61 (m, 2H), 3.90 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＲＭＳ Ｃ１７Ｈ３０Ｆ３Ｎ２Ｏ６ＳＨの計算値：４４７．１７７１（Ｍ＋Ｈ）＋．実測値：４４７．１７５６。
実施例Ａ５０．４−［４−（６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−ヘプチルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−［４−（６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−ヘプト−３−エニルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
無水テトラヒドロフラン（６．８ｍＬ）中の実施例Ａ１１からのホスフィン（９８１ｍｇ，１．８３ミリモル）へ、温度を５℃未満に維持しながら、１Ｍ ＬｉＮ（ＴＭＳ）（１．７ｍＬ，１．７ミリモル）を０℃で滴下した。添加の完了時に、この混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、温度を４℃未満に維持しながら、無水テトラヒドロフラン（２．９ｍＬ）中の実施例Ａ１４，パートＤからのアルデヒド（５７３ｍｇ，１．４１ミリモル）を滴下した。次いで、冷却浴を外し、この混合物を室温で一晩撹拌した。引き続き、この混合物を撹拌エーテル（７５ｍＬ）へ注ぎ、濾過した。濾液を１Ｎ ＨＣｌ（３ｘ７５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３ｘ７５ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗製オイルを得た。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、アルケン（６２０．２ｍｇ，収率８２．３％）をオフホワイトの結晶性固形物として得た。NMR (CDCl3) δ 1.52 (s, 9H), 1.58-1.74 (m, 2H), 1.76-1.90 (m, 2H), 2.11 (dt, 2H), 2.25-37 (m, 4H), 2.84 (dd, 2H), 3.18-3.37 (m, 4H), 3.40-3.65 (m, 5H), 3.97 (dd, 2H), 5.49 (q, 1H), 5.71-5.83 (m, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５３６．４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ．４−［４−（６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−ヘプチルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
パートＡからのアルケン（６０９．７ｍｇ，１．１４ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と一緒にした。その後、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．３１ｇ）を加えた。生じた混合物を４０ｐｓｉのＰａｒｒ水素発生器上で２時間撹拌した。次いで、この混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサンを使用する）により、エステル（４９８．６ｍｇ，収率８１．５％）を結晶性固形物の形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.37-1.74 (m, 17H), 1.77-1.91 (m, 2H), 1.93-2.20 (m, 4H), 2.32 (d, 2H), 3.12-3.63 (m, 9H), 3.96 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５６０．４１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
パートＣ．４−［４−（６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−ヘプチルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
パートＢのエステル（４９３．４ｍｇ，０．９１８ミリモル）を１：１トリフルオロ酢酸：塩化メチレン（４ｍＬ）において室温で２時間加水分解した。次いで、この混合物をＮ２下に濃縮して、所望の酸（４４２．７ｍｇ，収率１００％）を得た。生じた材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。NMR (CDCl3) δ 1.37-1.51 (m, 2H), 1.54-1.74 (m, 6H), 1.70-1.94 (m, 2H), 1.94-2.26 (m, 4H), 2.37 (d, 2H), 3.20-3.64 (m, 9H), 4.03 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４８２．３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＤ．４−［４−（６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−ヘプチルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの製造：
Figure 2005537228
ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中のパートＣからの粗製の酸（４３７．４ｍｇ，０．９０８ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１８４ｍｇ，１．３６ミリモル）、ＴＨＰ−ＯＮＨ２（１４９ｍｇ，１．２７ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．３８ｍＬ，２．７３ミリモル）の混合物へ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２４３ｍｇ，１．２７ミリモル）を加えた。生じた混合物を５０℃で一晩撹拌した。引き続き、この混合物を濃縮し、酢酸エチル（５ｍＬ）と一緒にし、水（５ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）、及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。クロマトグラフィー（シリカで、Ｃ１８での酢酸エチル／ヘキサンに続き、アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により、保護化ヒドロキサメートと主に脱保護された材料の混合物（３５１．１ｍｇ）を無色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.37-1.52 (m, 2H), 1.52-1.75 (m. 6H), 1.75-1.92 (m, 2H), 1.92-2.34 (m, 8H), 3.13-3.30 (m, 2H), 3.33-3.60 (m, 7H), 3.99 (d, 3H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４９７．３２（Ｍ＋Ｈ−ＴＨＰ）＋。
パートＥ．４−［４−（６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−ヘプチルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
メタノール（２．０ｍＬ）中のパートＤからの一部ＴＨＰ保護化ヒドロキサメート（３５１．１ｍｇ，０．６０５ミリモル）へ１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。１時間撹拌した後で、この混合物をＮ２下に濃縮して、所望の化合物（３０３．６ｍｇ，収率１００％）をオフホワイトの非結晶性固形物として得た。NMR (CD3OD) δ 1.41-1.64 (m, 8H), 1.79-1.91 (m, 2H), 2.00-2.18 (m, 4H), 2.32 (d, 2H), 3.12-3.23 (m, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.47 (t, 3H), 3.50-3.61 (m, 2H), 3.91 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ３０Ｆ５Ｎ２Ｏ６ＳＨの計算値：４９７．１７３９（Ｍ＋Ｈ）＋．実測値：４９７．１７２５。
実施例Ａ５１．４−［４−（７，７，８，８，８−ペンタフルオロ−オクチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−［４−（７，７，８，８，８−ペンタフルオロ−オクト−４−エニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
無水テトラヒドロフラン（４．１ｍＬ）中の実施例Ａ１１からのホスフィン（５５２ｍｇ，１．０３ミリモル）へ、温度を５℃未満に維持しながら、１Ｍ ＬｉＮ（ＴＭＳ）（１．１ｍＬ，１．１ミリモル）を０℃で滴下した。添加の完了時に、この混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、温度を４℃未満に維持しながら、無水テトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）中の実施例Ａ１６からのアルデヒド（３４８ｍｇ，０．８６１ミリモル）を滴下した。次いで、冷却浴を外し、この混合物を室温で一晩撹拌した。引き続き、この混合物を撹拌エーテル（７５ｍＬ）へ注ぎ、濾過した。濾液を１Ｎ ＨＣｌ（３ｘ７５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３ｘ７５ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗製オイルとした。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、アルケン（２７５．２ｍｇ，収率５９．９％）を無色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.26-1.43 (m, 7H), 1.52 (s, 9H), 1.66 (d, 2H), 2.20 (q, 2H), 2.11 (dt, 2H), 2.31 (d, 2H), 2.78 (dt, 2H), 2.91 (d, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.97 (dd, 2H), 5.39 (q, 1H), 5.70 (q, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５３４．４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ．４−［４−（７，７，８，８，８−ペンタフルオロ−オクチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
パートＡからのアルケン（２７０ｍｇ，０．５０６ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と一緒にした。その後、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２７ｇ）を加えた。生じた混合物を４０ｐｓｉのＰａｒｒ水素発生器上で１．５時間撹拌した。次いで、この混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、エステル（２７６．２ｍｇ，定量的な変換）を無色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.25-1.40 (m, 11H), 1.47-1.61 (m, 11H), 1.66 (d, 2H), 1.91-2.06 (m, 2H), 2.21 (dt, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.30 (d, 2H), 3.75 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５６０．４１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
パートＣ．４−［４−（７，７，８，８，８−ペンタフルオロ−オクチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
パートＢのエステル（２６２．１ｍｇ，０．４８９ミリモル）を１：１トリフルオロ酢酸：塩化メチレン（４ｍＬ）において室温で２時間加水分解した。次いで、この混合物をＮ２下に濃縮して、所望の酸（２３０．２ｍｇ，収率１００％）を得た。生じた材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。NMR (CDCl3) δ 1.15-1.44 (m, 11H) 1.52-1.63 (m, 2H), 1.72 (d, 2H), 1.91-2.10 (m, 2H), 2.13-2.28 (m, 2H), 2.38 (d, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.82 (d, 2H), 4.02 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４８０．３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＤ．４−［４−（７，７，８，８，８−ペンタフルオロ−オクチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの製造：
Figure 2005537228
ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中のパートＣからの粗製の酸（２２６．１ｍｇ，０．４７２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９５．５ｍｇ，０．７１ミリモル）、ＴＨＰ−ＯＮＨ２（７７．３ｍｇ，０．６６ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．４４ミリモル）の混合物へ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２６．１ｍｇ，０．６６ミリモル）を加えた。生じた混合物を５０℃で一晩撹拌した。引き続き、この混合物を濃縮し、酢酸エチル（５ｍＬ）と一緒にし、水（５ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）、及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、保護化ヒドロキサメート（２２４．５ｍｇ，収率８２．３％）を無色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.13-1.44 (m, 10H), 1.52-1.74 (m, 8H), 1.77-2.12 (m, 5H), 2.14-2.33 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 3.50 (dq, 2H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.74-3.86 (m, 2H), 3.90-4.03 (m, 3H), 4.99 (s, 1H), 9.02 (s, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５７９．４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＥ．４−［４−（７，７，８，８，８−ペンタフルオロ−オクチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
メタノール（２．０ｍＬ）中のパートＤからのＴＨＰ保護化ヒドロキサメート（２２４．５ｍｇ，０．３８８ミリモル）へ１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。１時間撹拌した後で、この混合物をＮ２下に濃縮して、所望の化合物（１８４．８ｍｇ，収率９６．３％）をオフホワイトの非結晶性固形物として得た。NMR (CD3OD) δ 1.07-1.20 (m, 2H), 1.22-1.44 (m, 9H), 1.51-1.61 (m, 2H), 1.68 (d, 2H), 1.99-2.16 (m, 4H), 2.33 (d, 2H), 2.93 (dt, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.73 (d, 3H), 3.90 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ３２Ｆ５Ｎ２Ｏ５ＳＨの計算値：４９５．１９４７（Ｍ＋Ｈ）＋．実測値：４９５．１９２２。
実施例Ａ５２．４−［４−（８，８，８−トリフルオロ−オクチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−［４−（８，８，８−トリフルオロ−オクト−４−エニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
無水テトラヒドロフラン（４．１ｍＬ）中の実施例Ａ１０からのホスフィン（５１５ｍｇ，１．０３ミリモル）へ、温度を５℃未満に維持しながら、１Ｍ ＬｉＮ（ＴＭＳ）（１．１ｍＬ，１．１ミリモル）を０℃で滴下した。添加の完了時に、この混合物を０℃で１５分間撹拌した。その後、温度を４℃未満に維持しながら、無水テトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）中の実施例Ａ１６からのアルデヒド（３４８ｍｇ，０．８６１ミリモル）を滴下した。次いで、冷却浴を外し、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を撹拌エーテル（７５ｍＬ）へ注ぎ、濾過した。濾液を１Ｎ ＨＣｌ（３ｘ７５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３ｘ７５ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗製オイルとした。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、アルケン（２７５．２ｍｇ，収率５９．９％）を無色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.26-1.42 (m, 7H), 1.53 (s, 9H), 1.66 (d, 2H), 1.93-2.17 (m, 6H), 2.19-2.35 (m, 4H), 2.91 (d, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.97 (dd, 2H), 5.27-5.52 (m, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４９８．４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ．４−［４−（８，８，８−トリフルオロオクチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
パートＡからのアルケン（２３５ｍｇ，０．４７２ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と一緒にした。その後、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２４ｇ）を加えた。生じた混合物を４０ｐｓｉのＰａｒｒ水素発生器上で１．５時間撹拌した。次いで、この混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、エステル（２４７．５ｍｇ，定量的な変換）を結晶性固形物の形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.14-1.40 (m, 13H), 1.47-1.58 (m, 11H), 1.66 (d, 2H), 1.96-2.17 (m, 4H), 2.32 (d, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.30 (d, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５００．４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＣ．４−［４−（８，８，８−トリフルオロ−オクチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
パートＢのエステル（２３６．７ｍｇ，０．４７４ミリモル）を１：１トリフルオロ酢酸：塩化メチレン（４ｍＬ）において室温で２時間加水分解した。次いで、この混合物をＮ２下に濃縮して、所望の酸（２０７．８ｍｇ，収率９８．９％）を得た。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。NMR (CDCl3) δ 1.15-1.44 (m, 13H) 1.46-1.61 (m, 2H), 1.69 (d, 2H), 1.94-2.28 (m, 4H), 2.37 (d, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.80 (d, 2H), 4.02 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４４４．３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＤ．４−［４−（８，８，８−トリフルオロ−オクチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの製造：
Figure 2005537228
ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中のパートＣからの粗製の酸（２０４．８ｍｇ，０．４６２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９３．５ｍｇ，０．６９ミリモル）、ＴＨＰ−ＯＮＨ２（７５．７ｍｇ，０．６５ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．１９ｍＬ，１．３７ミリモル）の混合物へ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２３．５ｍｇ，０．６５ミリモル）を加えた。生じた混合物を５０℃で一晩撹拌した。引き続き、この混合物を濃縮し、酢酸エチル（５ｍＬ）と一緒にし、水（５ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）、及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、保護化ヒドロキサメート（２２４．５ｍｇ，収率８２．３％）を無色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.11-1.44 (m, 12H), 1.47-1.74 (m, 8H), 1.77-1.93 (m, 3H), 1.95-2.13 (m, 2H), 2.14-2.32 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 3.51 (dq, 2H), 3.59-3.69 (m, 1H), 3.74-3.87 (m, 2H), 3.90-4.04 (m, 3H), 4.99 (s, 1H), 9.02 (s, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５６０．５０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
パートＥ．４−［４−（８，８，８−トリフルオロ−オクチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
メタノール（２．０ｍＬ）中のパートＤからのＴＨＰ保護化ヒドロキサメート（２００．０ｍｇ，０．３６９ミリモル）へ１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。１時間撹拌した後で、この混合物をＮ２下に濃縮して、所望の化合物（１６３．７ｍｇ，収率９６．９％）をオフホワイトの非結晶性固形物として得た。NMR (CD3OD) δ 1.07-1.20 (m, 2H), 1.21-1.44 (m, 11H), 1.67 (d, 2H), 2.03-2.17 (m, 4H), 2.32 (d, 2H), 2.93 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.73 (d, 3H), 3.90 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ３４Ｆ３Ｎ２Ｏ５ＳＨの計算値：４５９．２１３５（Ｍ＋Ｈ）＋．実測値：４５９．２１００。
実施例Ａ５３．４−［４−（５，５，６，６，６−ペンタフルオロ−ヘキシル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−［４−（５，５，６，６，６−ペンタフルオロ−ヘクス−２−エニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
無水テトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）中の実施例Ａ１１からのホスフィン（９４３ｍｇ，１．７６ミリモル）へ、温度を５℃未満に維持しながら、１Ｍ ＬｉＮ（ＴＭＳ）（１．９ｍＬ，１．９ミリモル）を０℃で滴下した。添加の完了時に、この混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、温度を５℃未満に維持しながら、無水テトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）中の実施例Ａ６からのアルデヒド（５５０ｍｇ，１．４７ミリモル）を滴下した。その後、冷却浴を外し、この混合物を室温で一晩撹拌した。引き続き、この混合物を撹拌エーテル（７５ｍＬ）へ注ぎ、濾過した。濾液を１Ｎ ＨＣｌ（３ｘ７５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３ｘ７５ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗製オイルとした。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、アルケン（６４４．２ｍｇ，収率８６．４％）をオフホワイトの結晶性固形物として得た。NMR (CDCl3) δ 1.16-1.36 (m, 2H), 1.40-1.57 (m, 10H), 1.60-1.76 (m, 2H), 1.94-2.18 (m, 4H), 2.33 (d, 2H), 2.65-2.97 (m, 4H), 3.29 (t, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H), 5.43-5.54 (m, 1H), 5.65-5.78 (m, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５０６．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ．４−［４−（５，５，６，６，６−ペンタフルオロ−ヘキシル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
パートＡからのアルケン（６３８．３ｍｇ，１．２６３ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と一緒にした。その後、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．３２ｇ）を加えた。生じた混合物を４０ｐｓｉのＰａｒｒ水素発生器上で１時間撹拌した。次いで、この混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、エステル（６４０．４ｍｇ，収率１００％）を得た。NMR (CDCl3) δ 1.15-1.44 (m, 7H), 1.47-1.61 (m, 11H), 1.67 (d, 2H), 1.89-2.18 (m, 4H), 2.33 (d, 2H), 2.93 (t, 2H), 3.31 (d, 2H), 3.77 (d, 2H), 3.97 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５０８．３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＣ．４−［４−（５，５，６，６，６−ペンタフルオロ−ヘキシル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
パートＢのエステル（６３３．１ｍｇ，１．２４７ミリモル）を１：１トリフルオロ酢酸：塩化メチレン（４ｍＬ）において室温で１時間加水分解した。次いで、この混合物をＮ２下に濃縮して、所望の酸（５５５．１ｍｇ，収率９８．６％）を得た。生じた材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。NMR (CD3OD) δ 1.07-1.23 (m, 2H), 1.25-1.33 (m, 2H), 1.36-1.46 (m, 3H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 2.00-2.17 (m, 4H), 2.32 (d, 2H), 2.95 (dt, 2H), 3.34 (dt, 2H), 3.75 (d, 2H), 3.94 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４６９．３３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
パートＤ．４−［４−（５，５，６，６，６−ペンタフルオロ−ヘキシル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの製造：
Figure 2005537228
ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中のパートＣからの粗製の酸（５５０．７ｍｇ，１．２２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２４７ｍｇ，１．８３ミリモル）、ＴＨＰ−ＯＮＨ２（２００ｍｇ，１．７１ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．５１ｍＬ，３．６７ミリモル）の混合物へ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３２６ｍｇ，１．７１ミリモル）を加えた。生じた混合物を４５℃で一晩撹拌した。引き続き、この混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間に分画し、２０ｍＬ Ｃｈｅｍ−Ｅｌｕｔ管へ注いだ。粗生成物を塩化メチレンと酢酸エチルで溶出させた。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、保護化ヒドロキサメート（６２４．２ｍｇ，収率９２．９％）を無色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.13-1.43 (m, 7H), 1.50-1.73(m, 8H), 1.76-1.88 (m, 3H), 1.92-2.06 (m, 2H), 2.14-2.27 (m, 4H), 2.92 (t, 2H), 3.43-3.54 (m, 2H), 3.59-3.66 (m, 1H), 3.74-3.84 (m, 2H), 3.90-3.99 (m, 3H), 4.97 (s, 1H), 9.18 (s, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５６８．４３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
パートＥ．４−［４−（５，５，６，６，６−ペンタフルオロ−ヘキシル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
メタノール（４．０ｍＬ）中のパートＤからのＴＨＰ保護化ヒドロキサメート（６１６．１ｍｇ，１．１２ミリモル）へ１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。１．５時間撹拌した後で、この混合物をＮ２下に濃縮して、所望の化合物（３４３．７ｍｇ，収率７５．４％）を無色の結晶性固形物の形態で得た。NMR (DMSO) δ 0.94-1.09 (m, 2H), 1.16-1.24 (m, 2H), 1.25-1.38 (m, 3H), 1.60 (d, 2H), 1.83 (dt, 2H), 2.07-2.24 (m, 2H), 2.31 (d, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.55 (d, 3H), 3.81 (dd, 2H), 9.15 (s, 1H), 10.95 (s, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＲＭＳ Ｃ１７Ｈ２８Ｆ５Ｎ２Ｏ５ＳＨの計算値：４６７．１６３４（Ｍ＋Ｈ）＋．実測値：４６７．１６２７。
実施例Ａ５４．４−［４−（６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−ヘプチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−［４−（６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−ヘプト−３−エニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
無水テトラヒドロフラン（６．３ｍＬ）中の実施例Ａ１１からのホスフィン（８４２ｍｇ，１．５７ミリモル）へ、温度を５℃未満に維持しながら、１Ｍ ＬｉＮ（ＴＭＳ）（１．７ｍＬ，１．７ミリモル）を０℃で滴下した。添加の完了時に、この混合物を０℃で１５分間撹拌した。その後、温度を５℃未満に維持しながら、無水テトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）中の実施例Ａ８からのアルデヒド（５１１．５ｍｇ，１．３１ミリモル）を滴下した。次いで、冷却浴を外し、この混合物を室温で一晩撹拌した。引き続き、この混合物を撹拌エーテル（７５ｍＬ）へ注ぎ、濾過した。濾液を１Ｎ ＨＣｌ（３ｘ７５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３ｘ７５ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して粗製オイルとした。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、アルケン（６２６．８ｍｇ，収率９２．４％）を無色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.17-1.43 (m, 5H), 1.53 (s, 9H), 1.68 (d, 2H), 2.02-2.18 (m, 4H), 2.33 (d, 2H), 2.79 (dt, 2H), 2.93 (t, 2H), 3.31 (dt, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.97 (dd, 2H), 5.33-5.47 (m, 1H), 5.64-5.77 (m, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５２０．４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ．４−［４−（６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−ヘプチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
パートＡからのアルケン（６１３．５ｍｇ，１．１８１ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と一緒にした。その後、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．３１ｇ）を加えた。次いで、この混合物を４０ｐｓｉのＰａｒｒ水素発生器上で１時間撹拌した。引き続き、この混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、エステル（６０９．９ｍｇ，収率９９．０％）を結晶性固形物の形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.16-1.44 (m, 8H), 1.49-1.76 (m, 14H), 1.90-2.20 (m, 4H), 2.34 (d, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.33 (d, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.98 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５２２．３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＣ．４−［４−（６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−ヘプチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2005537228
パートＢのエステル（６０２．８ｍｇ，１．１５６ミリモル）を１：１トリフルオロ酢酸：塩化メチレン（４ｍＬ）において室温で１時間加水分解した。次いで、この混合物をＮ２下に濃縮して、所望の酸（５３７．２ｍｇ，収率９９．９％）を得た。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。NMR (CD3OD) δ 1.09-1.45 (m, 9H) 1.51-1.62 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 2.00-2.16 (m, 4H), 2.32 (d, 2H), 2.94 (dt, 2H), 3.34 (dt, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.93 (dd, 2H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４８３．３４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
パートＤ．４−［４−（６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−ヘプチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの製造：
Figure 2005537228
ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中のパートＣからの粗製の酸（５３３．２ｍｇ，１．１４５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２３２ｍｇ，１．７２ミリモル）、ＴＨＰ−ＯＮＨ２（１８８ｍｇ，１．６１ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．４８ｍＬ，３．４５ミリモル）の混合物へ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０６ｍｇ，１．６ミリモル）を加えた。生じた混合物を４５℃で一晩撹拌した。引き続き、この混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間に分画し、２０ｍＬ Ｃｈｅｍ−Ｅｌｕｔ管へ注いだ。粗生成物を塩化メチレンと酢酸エチルで溶出させた。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、保護化ヒドロキサメート（５９９．３ｍｇ，収率９２．７％）を無色のオイルの形態で得た。NMR (CDCl3) δ 1.13-1.41 (m, 8H), 1.51-1.72 (m, 8H), 1.74-1.88 (m, 3H), 1.91-2.07 (m, 2H), 2.13-2.27 (m, 4H), 2.90 (t, 2H), 3.48 (dq, 2H), 3.59-3.66 (m, 1H), 3.73-3.84 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 3H), 4.97 (s, 1H), 9.18 (s, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５８２．４５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
パートＥ．４−［４−（６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−ヘプチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
Figure 2005537228
メタノール（４．０ｍＬ）中のパートＤからのＴＨＰ保護化ヒドロキサメート（５８９．５ｍｇ，１．０４ミリモル）へ１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。１時間間撹拌した後で、この混合物をＮ２下に濃縮して、所望の化合物（４８２．９ｍｇ，収率９６．３％）を無色の結晶性固形物の形態で得た。NMR (DMSO) δ 0.95-1.07 (m, 2H), 1.11-1.20 (m, 2H), 1.22-1.46 (m, 5H), 1.43-1.52 (m, 2H), 1.61 (d, 2H), 1.84 (dt, 2H), 2.06-2.24 (m, 2H), 2.30 (d, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.82 (dd, 2H), 9.15 (s, 1H), 10.95 (s, 1H)．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ３０Ｆ５Ｎ２Ｏ５ＳＨの計算値：４８１．１７９０（Ｍ＋Ｈ）＋．実測値：４８１．１８２４。
実施例Ａ５５．Ｎ−ヒドロキシ−１−（｛４−［５−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）シクロペンタンカルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の亜鉛粉末（６．３２ｇ，９６．６ミリモル）のスラリーへ１，２−ジブロモエタン（０．５８ｍＬ，６．７ミリモル）を加えた。このスラリーを３回熱線銃で加熱して還流させた。３回目に周囲温度へ冷やした後で、塩化トリメチルシリル（０．９６ｍＬ，７．６ミリモル）を加えた。２０分後、１−ヨード−３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタン（１９．６２ｇ，７１．６ミリモル）を加えた。周囲温度で１時間の撹拌の後で、ヨウ化物を消費させた。生じた有機亜鉛混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）中の実施例Ａ２７，パートＢのｔ−ブチルメチレン化合物（２０．０ｇ，４７．７ミリモル）の混合物へシリンジより加えた。次いで、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）（６９５ｍｇ，１．８ミリモル）と２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（９１９ｍｇ，２．６２ミリモル）を加え、生じた混合物を５０℃まで１８時間加熱した。引き続き、この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、酢酸エチルで濯いだ。次いで、この有機混合物を水と飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ヘキサンでの摩砕により、所望のペンタフルオロブチルメチレン中間体（２０．５ｇ，収率８８％）を黄色い固形物の形態で得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２０Ｈ２７Ｎ２Ｏ４ＳＦ５の計算値：４８７，実測値：４８７。
パートＢ．
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のパートＡのメチレン化合物（１．０ｇ，２．０６ミリモル）の混合物へ炭酸カリウム（１．７０ｇ，１２．３ミリモル）と１８−クラウン−６（１６３ｍｇ，０．６２ミリモル）を加えた。次いで、１，４−ジブロモブタン（０．２９ｍＬ，２．４７ミリモル）を加え、生じた混合物を８０℃まで１８時間加熱した。引き続き、この混合物を酢酸エチルと水の間に分画した。有機層を水と飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、所望のシクロペンチル中間体（４１５ｍｇ，収率３７％）をオイルとして得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２４Ｈ３３Ｎ２Ｏ４ＳＦ５の計算値：５４１，実測値：５４１。
パートＣ．
パートＢのシクロペンチル化合物（４００ｍｇ，０．７４ミリモル）を純正のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶かした。１時間後、この混合物を真空で濃縮して、粗製のカルボン酸を得た。この酸をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かし、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２０ｍｇ，０．８９ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．４１ｍＬ，３．７ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１３０ｍｇ，１．１１ミリモル）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９８ｍｇ，１．０４ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水の間に分画した。有機層を水と飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル、ヘキサン）により、所望のＴＨＰヒドロキサメート中間体（２９２ｍｇ，収率６８％）をオイルとして得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２５Ｈ３４Ｎ３Ｏ５ＳＦ５の計算値：５８４，実測値：５８４。
パートＤ．
パートＣの保護化ヒドロキサメート（２８２ｍｇ，０．４８ミリモル）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）に溶かした。その後、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。１時間後、この混合物を真空で濃縮した。エチルエーテルの添加に続く真空濾過により、表題化合物（２０５ｍｇ，収率８０％）を白い固形物の形態で得た。ＨＲＭＳ 計算値：５００．１６４２，実測値：５００．１６６３。
実施例Ａ５６．Ｎ−ヒドロキシ−１−（｛４−［５−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の実施例Ａ５５，パートＡのメチレン化合物（１．０ｇ，２．０６ミリモル）の混合物へ鉱油中６０％ ＮａＨ懸濁液（２０６ｍｇ，５．１５ミリモル）を加えた。引き続き、１，５−ジブロモペンタン（０．３４ｍＬ，２．４７ミリモル）を加え、生じた混合物を８０℃まで１８時間加熱した。次いで、この混合物を酢酸エチルと水の間に分画した。有機層を水と飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、シクロヘキシル中間体（１８３ｍｇ，収率１６％）をオイルの形態で得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２５Ｈ３５Ｎ２Ｏ４ＳＦ５の計算値：５５５，実測値：５５５。
パートＢ．
パートＡのシクロヘキシル化合物（１８０ｍｇ，０．３２ミリモル）を純正のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶かした。１時間後、この混合物を真空で濃縮して、粗製のカルボン酸を得た。この酸をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５３ｍｇ，０．３９ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．１８ｍＬ，１．６ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（５６ｍｇ，０．４８ミリモル）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８６ｍｇ，０．４５ミリモル）を加えた。生じた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチルと水の間に分画した。有機層を水と飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル、ヘキサン）により、所望の保護化ヒドロキサメート中間体（１００ｍｇ，収率５２％）をオイルとして得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２６Ｈ３６Ｎ３Ｏ５ＳＦ５の計算値：５９８，実測値：５９８。
パートＣ．
パートＢの保護化ヒドロキサメート（９７ｍｇ，０．１６ミリモル）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）に溶かした。その後、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。１時間後、この混合物を真空で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、アセトニトリル／水）により、表題化合物（５０ｍｇ，収率５７％）を白い固形物の形態で得た。ＨＲＭＳ 計算値：５１４．１７９９，実測値 ５１４．１８０１。
実施例Ａ５７．Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．
４−｛［４−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，２．３４ミリモル、１当量）の混合物へＣｓ２ＣＯ３（１．５ｇ，４．６８ミリモル、２当量）に続き、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（６００ｍｇ，２．６ミリモル，１．１当量）を加えた。生じたスラリーを室温で４時間撹拌した。次いで、この混合物を７５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３ｘ７５ｍＬの水と１ｘ７４ｍＬの塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。生じたオイルをＳｉＯ２クロマトグラフィー（勾配：１０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製した。これにより、１．１ｇ（収率９２％）の所望のｔ−ブチルエステル中間体を得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２２Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値：５０９，実測値：５０９．１Ｈ及び１９Ｆ−ＮＭＲは、所望の中間体に一致した。
パートＢ．
パートＡからのｔ−ブチルエステル（１．１ｇ，２．１６ミリモル、１当量）を純正のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）と一緒にした。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、過剰のトリフルオロ酢酸を真空で除去した。これにより、所望のカルボン酸中間体をペーストの形態で得た。このペーストを、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ１８Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値：４５３，実測値：４５３。
パートＣ．
パートＢからのカルボン酸を１１ｍＬのＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドと一緒にした。その後、Ｎ−メチルモルホリン（１．１ｇ，１０．８ミリモル、５当量）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５１ｍｇ，２．６ミリモル、１．２当量）を加えた。生じた混合物を室温で５分間撹拌した。引き続き、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５８０ｍｇ，３．０２ミリモル、１．４当量）に続き、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（３８０ｍｇ，３．２４ミリモル，１．５当量）を加えた。生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、この混合物を７５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３ｘ７５ｍＬの水と１ｘ７５ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去した後で、生じたオイルをＳｉＯ２クロマトグラフィー（勾配：１０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製して、９４０ｍｇの所望のＴＨＰ保護化中間体（収率７９％）を得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２３Ｈ３３Ｆ３Ｎ３Ｏ７Ｓの計算値：５５２，実測値：５５２．１Ｈ及び１９Ｆ−ＮＭＲは、所望の中間体に一致した。
パートＤ．
パートＣからのＴＨＰ保護化化合物を５ｍＬの４．０Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンに懸濁させ、室温で４時間撹拌した。次いで、この混合物をメタノールで希釈し、溶媒を真空で除去して、７００ｍｇ（収率８８％）の表題化合物をＨＣｌ塩として得た。元素分析：Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ：４２．９０，Ｈ：５．００，Ｎ：８．３４，Ｃｌ：７．０４，Ｓ：６．３６．実測値：Ｃ：４３．０４，Ｈ：５．３３，Ｎ：８．３３，Ｃｌ：７．１５，Ｓ：６．２７．１Ｈ及び１９Ｆ−ＮＭＲは、所望の生成物に一致した。
実施例Ａ５８．Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．
４−｛［４−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，１．１７ミリモル、１当量）の混合物へＣｓ２ＣＯ３（７６２ｍｇ，２．３４ミリモル、２当量）に続き、トリフルオロメタンスルホン酸３，３，３，２，２−ペンタフルオロプロピル（４２８ｍｇ，１．５２ミリモル、１．１当量）を加えた。生じたスラリーを室温で４時間撹拌した。次いで、この混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３ｘ５０ｍＬの水と１ｘ５０ｍＬの塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。生じたオイルをＳｉＯ２クロマトグラフィー（勾配：１０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製して、４２２ｍｇ（収率６４％）の所望のｔ−ブチルエステル生成物を得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２３Ｈ３２Ｆ５Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値：５５９，実測値：５５９．１Ｈ及び１９Ｆ−ＮＭＲは、所望の中間体に一致した。
パートＢ．
パートＡからのｔ−ブチルエステル（３９０ｍｇ，０．７０ミリモル、１当量）を純正のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）と一緒にした。生じた混合物を室温で４時間撹拌し、その後で、過剰のトリフルオロ酢酸を真空で除去して、所望のカルボン酸中間体をペーストの形態で得た。このペーストを、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ１９Ｈ２４Ｆ５Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値：５０３，実測値：５０３。
パートＣ．
パートＢからのカルボン酸を５ｍＬのＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドと一緒にした。その後、Ｎ−メチルモルホリン（３５４ｍｇ，３．５ミリモル、５当量）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１３ｍｇ，０．８４ミリモル、１．２当量）を加え、生じた混合物を室温で５分間撹拌した。引き続き、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８７ｍｇ，０．９８ミリモル、１．４当量）に続き、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１２３ｍｇ，１．０５ミリモル，１．５当量）を加えた。生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この混合物を７５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３ｘ７５ｍＬの水と１ｘ７５ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去した後で、生じたオイルをＳｉＯ２クロマトグラフィー（勾配：１０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製して、９４０ｍｇ（収率７９％）の所望のＴＨＰ保護化中間体を得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２４Ｈ３３Ｆ５Ｎ３Ｏ７Ｓの計算値：６０２，実測値：６０２．１Ｈ及び１９Ｆ−ＮＭＲは、所望の中間体に一致した。
パートＤ．
パートＣからのＴＨＰ保護化化合物を５ｍＬの４．０Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンに懸濁させた。次いで、この混合物を室温で４時間撹拌した。引き続き、この混合物をメタノールで希釈し、溶媒を真空で除去して、２９０ｍｇ（収率７０％）の表題化合物をＨＣｌ塩として得た。元素分析：Ｃ１９Ｈ２５ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ：４１．２０，Ｈ：４．５５，Ｎ：７．５９，Ｃｌ：６．４０，Ｓ：５．７９．実測値：Ｃ：４１．１２，Ｈ：４．７３，Ｎ：７．５０，Ｃｌ：６．９０，Ｓ：６．３１．１Ｈ及び１９Ｆ−ＮＭＲは、所望の生成物に一致した。
実施例Ａ５９．Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．
４−｛［４−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５０ｍｇ，１．７５ミリモル、１当量）の混合物へＣｓ２ＣＯ３（１．１４ｇ，３．５ミリモル、２当量）に続き、トリフルオロメタンスルホン酸３，３，２，２−テトラフルオロプロピル（６００ｍｇ，２．２７ミリモル，１．３当量）を加えた。生じたスラリーを室温で１６時間撹拌した。次いで、この混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３ｘ５０ｍＬの水と１ｘ５０ｍＬの塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去して、オイルを得た。このオイルをＳｉＯ２クロマトグラフィー（勾配：１０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製して、８５７ｍｇ（収率９０％）の所望のｔ−ブチルエステル中間体を得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２３Ｈ３３Ｆ４Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値：５４１，実測値：５４１．１Ｈ及び１９Ｆ−ＮＭＲは、所望の中間体に一致した。
パートＢ．
パートＡからのｔ−ブチルエステル（８５７ｍｇ，１．５８ミリモル、１当量）を純正のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）と一緒にした。生じた混合物を室温で４時間撹拌し、その後で、過剰のトリフルオロ酢酸を真空で除去して、所望のカルボン酸中間体をペーストの形態で得た。このペーストを、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ１９Ｈ２５Ｆ４Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値：４８５，実測値：４８５。
パートＣ．
パートＢからのカルボン酸を１０ｍＬのＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドと一緒にした。引き続き、Ｎ−メチルモルホリン（８００ｍｇ，７．９ミリモル、５当量）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５５ｍｇ，１．８９ミリモル、１．２当量）を加えた。生じた混合物を室温で５分間撹拌した。その後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４２３ｍｇ，２．２１ミリモル、１．４当量）に続き、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（２７７ｍｇ，２．３７ミリモル，１．５当量）を加えた。生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、この混合物を７５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３ｘ７５ｍＬの水と１ｘ７５ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去して、オイルを得た。このオイルをＳｉＯ２クロマトグラフィー（勾配：１０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製して、７００ｍｇ（収率７６％）の所望のＴＨＰ保護化中間体を得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２４Ｈ３４Ｆ４Ｎ３Ｏ７Ｓの計算値：５８４，実測値：５８４．１Ｈ及び１９Ｆ−ＮＭＲは、所望の中間体に一致した。
パートＤ．
パートＣからのＴＨＰ保護化化合物を５ｍＬの４．０Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンに懸濁させた。次いで、生じた混合物を室温で４時間撹拌した。その後、この混合物をメタノールで希釈し、溶媒を真空で除去して、４４２ｍｇ（収率７５％）の表題化合物をＨＣｌ塩として得た。元素分析：Ｃ１９Ｈ２６ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ：４１．２０，Ｈ：４．５５，Ｎ：７．５９，Ｃｌ：６．４０，Ｓ：５．７９．実測値：Ｃ：４１．１２，Ｈ：４．７３，Ｎ：７．５０，Ｃｌ：６．９０，Ｓ：６．３１．１Ｈ及び１９Ｆ−ＮＭＲは、所望の生成物に一致した。
実施例Ａ６０．２−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛４−［５−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）ブタンアミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．
（｛４−［５−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，２．０５ミリモル、１当量）と鉱油中６０％（ｗ／ｗ）ＮａＨ（２０５ｍｇ，５．１５ミリモル、２．５当量）分散液へアルゴン下に１０ｍＬの乾燥Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドを加えると、いくらか発泡した。このスラリーを室温で３０分間撹拌した。その後、ヨウ化エチル（９３５ｍｇ，６．０ミリモル、３当量）を１分量で加え、この混合物をアルゴン下に室温で１８時間撹拌した。次いで、水（５ｍｌ）を滴下した。生じた混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３ｘ５０ｍＬの水と１ｘ５０ｍＬの塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去して、オイルを得た。このオイルをＳｉＯ２クロマトグラフィー（勾配：１０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製して、７２０ｍｇ（収率６５％）の所望のｔ−ブチルエステル中間体を得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２４Ｈ３６Ｆ５Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：５４３，実測値：５４３．１Ｈ及び１９Ｆ−ＮＭＲは、所望の中間体に一致した。
パートＢ．
パートＡからのｔ−ブチルエステル（６７０ｍｇ，１．２３ミリモル、１当量）を純正のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）と一緒にした。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、過剰のトリフルオロ酢酸を真空で除去して、所望のカルボン酸中間体をペーストの形態で得た。このペーストをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２０Ｈ２９Ｆ５Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：４８７，実測値：４８７。
パートＣ．
パートＢからのカルボン酸を１０ｍＬのＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドと一緒にした。その後、ｎ−メチルモルホリン（６２２ｍｇ，６．１５ミリモル、５当量）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２００ｍｇ，１．４７ミリモル、１．２当量）を加えた。次いで、生じた混合物を室温で５分間撹拌した。引き続き、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３０ｍｇ，１．７２ミリモル、１．４当量）に続き、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（２１５ｍｇ，１．８４ミリモル、１．５当量）を加えた。生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この混合物を７５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３ｘ７５ｍＬの水と１ｘ７５ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去して、オイルを得た。このオイルをＳｉＯ２クロマトグラフィー（勾配：１０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製して、４２０ｍｇ（収率５８％）の所望のＴＨＰ保護化中間体を得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２５Ｈ３７Ｆ５Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：５８６，実測値：５８６．１Ｈ及び１９Ｆ−ＮＭＲは、所望の中間体に一致した。
パートＤ．
パートＣからのＴＨＰ保護化化合物を５ｍＬの４．０Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンに懸濁させた。次いで、この混合物を室温で４時間撹拌した。引き続き、この混合物をメタノールで希釈し、溶媒を真空で除去して、３００ｍｇ（収率８７％）の表題化合物をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２０Ｈ２８Ｆ５Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：５０２，実測値：５０２．１Ｈ及び１９Ｆ−ＮＭＲは、所望の生成物に一致した。
実施例Ａ６１．Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）−２−（｛４−［５−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）ブタンアミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．
（｛４−［５−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，３．０８ミリモル、１当量）と鉱油中６０％（ｗ／ｗ）ＮａＨ（３０８ｍｇ，７．７１ミリモル、２．５当量）分散液へ１０ｍＬの乾燥Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドを加えると、いくらか発泡した。このスラリーを室温で３０分間撹拌した。その後、ブロモエチルメチルエーテル（１．０７ｇ，７．７１ミリモル、２．５当量）を１分量で加えた。次いで、この混合物をアルゴン下に７５℃で７５時間加熱した。２４時間目と４８時間目に、さらに２当量のＮａＨとブロモエチルメチルエーテルをそれぞれ加えた。次いで、水（５ｍｌ）を滴下した。生じた混合物を７５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３ｘ７５ｍＬの水と１ｘ５０ｍＬの塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去して、オイルを得た。このオイルをＳｉＯ２クロマトグラフィー（勾配：１０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製して、６２５ｍｇ（収率３３％）の所望のｔ−ブチルエステル中間体を得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２６Ｈ４０Ｆ５Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値：６０３，実測値：６０３．１Ｈ及び１９Ｆ−ＮＭＲは、所望の中間体に一致した。
パートＢ．
パートＡからのｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ，１．０ミリモル、１当量）を純正のトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）と一緒にした。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、過剰のトリフルオロ酢酸を真空で除去して、所望のカルボン酸をペーストの形態で得た。このペーストをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２２Ｈ３２Ｆ５Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値：５４７，実測値：５４７。
パートＣ．
パートＢからのカルボン酸を５ｍＬのＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドと一緒にした。その後、ｎ−メチルモルホリン（５０５ｍｇ，５ミリモル、５当量）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ミリモル、１．２当量）を加えた。生じた混合物を室温で５分間撹拌した。引き続き、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６８ｍｇ，１．４ミリモル、１．４当量）に続き、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１７５ｍｇ，１．５ミリモル、１．５当量）を加えた。生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３ｘ５０ｍＬの水と１ｘ５０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去して、オイルを得た。このオイルをＳｉＯ２クロマトグラフィー（勾配：１０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製して、２００ｍｇ（収率３１％）の所望のＴＨＰ保護化中間体を得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２７Ｈ４０Ｆ５Ｎ３Ｏ７Ｓの計算値：６４６，実測値：６４６．１Ｈ及び１９Ｆ−ＮＭＲは、所望の中間体に一致した。
パートＤ．
パートＣからのＴＨＰ保護化化合物を５ｍＬの４．０Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンに懸濁させた。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。その後、この混合物をメタノールで希釈し、溶媒を真空で除去した。次いで、生成物を逆相分取用ＨＰＬＣにより精製して、６０ｍｇ（収率３２％）の表題化合物をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２２Ｈ３３Ｆ５Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：５６２，実測値：５６２．１Ｈ及び１９Ｆ−ＮＭＲは、所望の生成物に一致した。
実施例Ａ６２．１−シクロプロピル−４−（｛４−［３−フルオロ−４−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）−Ｎ−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．ヨウ化トリフェニル（４，４，４−トリフルオロブチル）−ホスホニウムの製造：
Figure 2005537228
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．６２ｇ，６．１８ミリモル）及び１，１，１−トリフルオロ４−ヨード−プロパン（１．５３ｇ，６．８３ミリモル）の混合物を１５０℃、７５ワットのマイクロ波容器へ３０分間入れた。次いで、この混合物を真空で濃縮して、オイルを得た。このオイルをエーテルで数回摩砕して、２．８６ｇ（収率９５％）の所望の化合物を白い固形物の形態で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋）。
パートＢ．４−クロロ−２−フルオロ−１−（４，４，４−トリフルオロブト−１−エニル）−ベンゼンの製造：
Figure 2005537228
パートＡからの生成物（５．８１ｇ，１１．９ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１．８０ｇ，１３．０ミリモル）、及び４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１．８３ｇ，１１．６ミリモル）の混合物をＩＰＡ（３７ｍＬ）において合わせ、８０℃で３．５時間加熱した。次いで、生じた混合物を周囲温度へ冷やし、水（３００ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、２．２６ｇ（収率８２％）の所望化合物を無色澄明の液体の形態で得た。ＣＤＣｌ３中のプロトンＮＭＲは、シス及びトランス異性体の混合物の形態である所望の生成物に一致した。
パートＣ．
４−クロロ−２−フルオロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−ベンゼンの製造：
Figure 2005537228
エタノール中のパートＢからの生成物（２．２０ｇ，９．２２ミリモル）を、触媒量の５％ Ｐｔ／Ｃ上に５ｐｓｉで２時間水素化した。次いで、この混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３ｘ１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、１．８８ｇ（収率８５％）の所望化合物を無色澄明の液体の形態で得た。ＣＤＣｌ３中のプロトンＮＭＲは、所望の生成物に一致した。
パートＤ．
４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
１−ピペラジンカルボン酸ｔ−ブチル（５０．０ｇ，２４６ミリモル）及びトリエチルアミン（６８．６ｍＬ，４９２ミリモル）の１４℃のＣＨ２Ｃｌ２混合物（５００ｍＬ）へ塩化メタンスルホニル（１７．１ｍＬ，２２２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液を加えた（滴下）。生じた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、この混合物を１．０Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（２００ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（２００ｍＬ）、水（２ｘ２００ｍＬ）、及び塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、５７．７ｇ（収率９８％）の所望化合物を白い固形物の形態で得た。
パートＥ．４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
パートＤ（８．８８ｇ，３３．６ミリモル）の−７９℃のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）へテトラヒドロフラン中１．０Ｎリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１００ｍＬ，１００ミリモル）を滴下した。添加の後で、この混合物を０℃へ温めてから、再び−７９℃へ冷やした。次いで、この混合物へ無水カルボン酸ｔ−ブチル（９．１０ｇ，４１．７ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下した。次いで、この混合物を０℃へ温めた。引き続き、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１１００ｍＬ）で不活性化し、酢酸エチル（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ２５０ｍＬ）と塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、固形物を得た。この固形物を酢酸エチル／ヘキサン溶液より再結晶させて、９．９９ｇ（収率８２％）の所望化合物を白い結晶性固形物の形態で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋）。
パートＦ．４−（１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のパートＥからの生成物（９．９０ｇ，２７．２ミリモル）、ビス（２−クロロエチル）ベンジルアミン（７．５７ｇ，３２．６ミリモル）、１８−クラウン−６エーテル（２．３９ｇ，９．０７ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１１．２ｇ，８１．５ミリモル）の混合物を５７℃で１８時間加熱した。引き続き、この混合物を周囲温度へ冷やし、水（３５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、固形物を得た。この固形物を温メタノール（１ｇの固形物につき１ｍＬ）で摩砕し、濾過により採取し、エチルエーテルで洗浄して、７．６１ｇ（収率５４％）の所望化合物を白い固形物の形態で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）。
パートＧ．４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
エタノール−テトラヒドロフラン中のパートＦからの生成物（７．４２ｇ，１４．２ミリモル）を、触媒量の２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ上に、周囲温度、６０ｐｓｉで５時間水素化した。その後、この混合物を濾過し、真空で濃縮し、エチルエーテルで摩砕し、真空で濃縮して、６．００ｇ（収率９７％）の所望化合物を固形物の形態で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）。
パートＨ．４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−シクロプロピル−ピペリジン−４−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
パートＧの生成物（３．００ｇ，６．９２ｍＬ）と濃酢酸（４．０３ｇ，６９．２ミリモル）のメタノール溶液（５８ｍＬ）へ［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（１．８１ｍＬ，９．０２ミリモル）を加えた。１０分後、シアノホウ水素化ナトリウム（１．９６ｇ，３１．２ミリモル）も加えた。２．５時間還流させた後で、この混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（２ｘ２５ｍＬ）、水（２ｘ５０ｍＬ）、及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、３．０８ｇ（収率９４％）の所望化合物を白い固形物の形態で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）。
パートＩ．４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−シクロプロピル−ピペリジン−４−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・２ＨＣｌの製造：
Figure 2005537228
パートＨの生成物（０．５００ｇ，１．０６ミリモル）のメタノール溶液（２ｍＬ）へ塩化アセチル（０．２３９ｇ，３．１７ミリモル）のメタノール溶液（３ｍＬ）を加えた。生じた混合物を周囲温度で３日間撹拌した。引き続き、この混合物をエチルエーテルで希釈し、固形物を採取して、０．４０９ｇ（収率８６％）の所望化合物を白い固形物の形態で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）。
パートＪ．１−シクロプロピル−４−｛４−［３−フルオロ−４−（４，４，４−トリフルオロブチル）−フェニル］−ピペラジン−１−スルホニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
Figure 2005537228
トルエン中のパートＩの生成物（２．７８ｇ，６．２２ミリモル）、パートＣの生成物（１．８０ｇ，７．４８ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７０ｇ，０．３１２ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．８３６ｇ，８．６９ミリモル）、及び２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．１８５ｇ，０．６２１ミリモル）の混合物を９０℃で１８間加熱した。次いで、この混合物を水（３５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をセライトに通して濾過し、水（２ｘ１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、黄色いオイルを得た。このオイルを、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶出させるシリカゲル（７０ｇ）で精製して、０．６３８ｇ（収率１７％）の所望化合物を黄色いオイルの形態で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）。
パートＫ．１−シクロプロピル−４−｛４−［３−フルオロ−４−（４，４，４−トリフルオロブチル）−フェニル］−ピペラジン−１−スルホニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸・２ＨＣｌの製造：
Figure 2005537228
ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２．７ｍＬ，１０．９ミリモル）中のパートＪ（０．６３０ｇ，１．０９ミリモル）の溶液を、この反応が完了したことをＬＣＭＳ分析が示すまで、５０℃で加熱した。周囲温度にした溶液をエチルエーテルへ注ぎ、白い沈殿を採取して、０．５４３ｇ（収率８４％）の所望化合物を黄褐色の固形物の形態で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）。
パートＬ．１−シクロプロピル−４−｛４−［３−フルオロ−４−（４，４，４−トリフルオロブチル）−フェニル］−ピペラジン−１−スルホニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの製造：
Figure 2005537228
１−メチル−２−ピロリジノン（３．８３ｍＬ）中のパートＫの生成物（０．５３３ｇ，０．８９７ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１８０ｇ，１．３３ミリモル）、及びトリエチルアミン（３．８１ｇ，３．７７ミリモル）の混合物へＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１７９ｇ，１．５３ミリモル）に続き、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２５１ｇ，１．３１ミリモル）を加えた。周囲温度で１８時間後、この混合物へさらなるＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．０５０ｇ，０．３７ミリモル）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０５０ｇ，０．２６ミリモル）を加えた。次いで、この混合物をさらに２４時間撹拌した。引き続き、この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、オイルを得た。この粗製材料を、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶出させるシリカゲル（２０ｇ）で精製して、０．４６６ｇ（収率８４％）の所望化合物を黄色いオイルの形態で得た。
パートＭ．１−シクロプロピル−４−（｛４−［３−フルオロ−４−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）−Ｎ−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＬの生成物（０４５０ｇ，０．７２５ミリモル）のメタノール溶液（４．８ｍＬ）へ塩化アセチル（０．２７３ｇ，３．６１ミリモル）のメタノール溶液（２．４ｍＬ）を１分量で加えた。周囲温度で５分後、固形物が沈殿しはじめた。この溶液をエチルエーテルで希釈し、真空で濃縮してから、再びエチルエーテルで希釈し、真空で濃縮して、０．３４５ｇ（収率７８％）の所望化合物を白い固形物の形態で得た。Ｃ２３Ｈ３３Ｎ４Ｏ４Ｆ４ＳのＨＲＭＳは、Ｍ＋Ｈ（実測値）＝５３７．２１４２（Ｍ＋Ｈ（計算値）＝５３７．２１５９）を示した。
実施例Ａ６３．４−（｛４−［５−（３，３−ジフルオロブチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）−Ｎ−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．
５０ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−クロロ−５−ヨードピリジン（６．７６ｇ，２８．２ミリモル）の混合物へ１−ブテン−３−オール（２４．４ｍＬ，２８２．３ミリモル）、酢酸パラジウム（０．６４ｇ，２．８２ミリモル）、塩化テトラブチルアンモニウム（０．７９ｇ，２．８２ミリモル）、及び重炭酸ナトリウム（５．９４ｇ，７０．６ミリモル）を加えた。生じた混合物を５０℃で５時間撹拌してから、水（２０ｍＬ）で不活性化した。引き続き、この混合物を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、セライトのパックに通して濾過した。有機層を濾液より分離させ、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の４−（６−クロロピリジン−３−イル）ブタン−２−オン中間体（４．０１ｇ，収率７７％）を黄色いオイルの形態で得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮＯの計算値：１８４，実測値：１８４。
パートＢ．
５ｍＬの塩化メチレン中のパートＡの生成物（１．８３ｇ，１０ミリモル）の溶液へ三フッ化［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］イオウ（３．７６ｇ，１７ミリモル）と９２ｍｇのエタノールを加えた。この混合物を周囲温度で４０時間撹拌した。引き続き、この混合物を２５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液へ注いだ。二酸化炭素の発生が止んだ後で、この混合物を塩化メチレンで抽出した。生じた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の２−クロロ−５−（３，３−ジフルオロブチル）ピリジン中間体（１．３０ｇ，収率６３％）を無色のオイルの形態で得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ９Ｈ１０ＣｌＦ２Ｎの計算値：２０６，実測値：２０６。
パートＣ．
１２ｍＬのエチレングリコール−ジメチルエーテル中のパートＢの生成物（０．５０ｇ，２．４４ミリモル）の溶液へ２ｍＬの水中の４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２８ｇ，２．８０ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４５ｍｇ）、及び炭酸カリウム（０．４２ｇ，３．０５ミリモル）を加えた。この混合物をＮ２下に７３℃で１５時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチルと水の間に分画した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この濃縮の間にいくらかの固形物が沈殿した。この固形物を酢酸エチル／ヘキサンで摩砕し、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフ処理（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）して、追加量の所望の４−｛［５−（３，３−ジフルオロブチル）−３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル中間体を得た。この手順により、全体で０．９９ｇ（収率８１％）の本化合物を黄色い固形物の形態で得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２４Ｈ３４Ｆ２Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：５０１，実測値５０１。
パートＤ．パートＣからの生成物（６６５ｍｇ，１．３３ミリモル）をエタノールに溶かしてから、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムを触媒として使用して、４０ｐｓｉ下に周囲温度で１２時間水素化した。次いで、この混合物を濃縮し、クロマトグラフ処理（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）して、所望の４−（｛４−［５−（３，３−ジフルオロブチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル中間体（５５０ｍｇ，収率８２％）を黄色い固形物の形態で得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２４Ｈ３６Ｆ２Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：５０３，実測値：５０３。
パートＥ．
パートＤからの生成物（７００ｍｇ，１．３９ミリモル）を純正のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶かした。２時間後、この混合物を真空で濃縮して、粗製のカルボン酸を得た。この酸をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした。引き続き、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２１ｍｇ，１．６３ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．６０ｍＬ，５．４２ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（４０７ｍｇ，３．４８ミリモル）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６６６ｍｇ，３．４８ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチルと水の間に分画した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の４−（｛４−［５−（３，３−ジフルオロブチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド中間体（５８０ｍｇ，収率７７％）を白い固形物の形態で得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２５Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：５４５，実測値：５４５。
パートＦ．
パートＥの生成物（５８０ｍｇ，１．０６ミリモル）をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶かした。１５時間後、この混合物を真空で濃縮した。残渣をアセトンで摩砕して、濾過した。この固形物を追加のアセトンで洗浄し、６５℃の高真空で１２時間乾燥させて、表題化合物（４３７ｍｇ，収率８９％）を白い固形物の形態で得た。ＭＳ ＭＨ＋ Ｃ２０Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：４６２，実測値：４６２。
実施例Ａ６４．Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［４−（４−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．４−４｛［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
Figure 2005537228
オーブン乾燥した丸底フラスコ（隔壁と窒素針を取り付けた）に塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（４．１１ｇ，１２ミリモル）とテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を入れた。このフラスコを氷浴に浸した。次いで、温度を５℃未満に維持しながら、リチウムヘキサメチルジシラジドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１３ｍＬ，１３ミリモル）を滴下した。完全な添加の後で、この混合物を冷却しながら１５分間撹拌した。引き続き、温度を５℃未満に維持しながら、［４−（４−オキソピペリジン−１−イル）スルホニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４７ｇ，１０ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。完全な添加（ほぼ３０分）の後で、この混合物を冷却しながら１５分間撹拌した。次いで、冷却浴を外し、この混合物を室温へゆっくり温め、一晩撹拌した。引き続き、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えると、黄色い沈殿の形成を生じた。この沈殿を真空濾過により除去した。濾液を５％ ＨＣｌ水溶液（３ｘ１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｘ１００ｍＬ）、及び塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、２．８２ｇ（７５％）の表題化合物を無色の粘稠なオイルの形態で得た：1H NMR (CDCl3) δ 1.51 (s, 9H), 2.05-2.30 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 3.29 (m, 6H), 3.95 (dd, J = 11.4, 4.2 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H)；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）。
パートＢ．４−［（４−ホルミルピペリジン−１−イル）スルホニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
Figure 2005537228
丸底フラスコへパートＡの生成物（０．５０ｇ，１．３４ミリモル）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、及び５％ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ，１．３７ミリモル）を入れた。生じた混合物を室温で２時間撹拌してから、５０℃まで一晩加熱した。その後、この混合物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）の間に分画した。有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。これにより、０．５０ｇ（定量的）の生成物の単離を黄色い固形物の形態で生じた：1H NMR (CDCl3) δ 1.51 (s, 9H), 1.70 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.08 (td, J = 12.4, 4.8 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.41 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 3.29 (td, J = 12, 1.6 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 11.2, 4 Hz, 2H), 9.65 (s, 1H)；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｈ）。
パートＣ．４−（｛４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−エトキシ−５−オキソペンタ−１，３−ジエニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
Figure 2005537228
丸底フラスコ（隔壁とＮ２ガス吸入口を取り付けた）に４−ホスホノクロトン酸トリエチル、９０％（アルドリッチ、３．８ｇ，１５．２ミリモル）、パートＢからの生成物、水酸化リチウム水和物（４６０ｍｇ，１１ミリモル）、分子篩い（４オングストローム、１０ｇ）、及びテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を入れた。生じた白いスラリーを７０℃で６時間加熱した。その後、加熱マントルを外した。水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、生じた混合物をセライトのパッドに通して真空濾過により濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。静置すると結晶化が起こり、３ｇ（収率５９％）の生成物を白い結晶性固形物の形態で得た：1H NMR (CDCl3) δ；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５８．５５（Ｍ＋Ｈ）。
パートＤ．５−（１−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）ペンタン酸の製造：
Figure 2005537228
１５０ｍＬのＰａｒｒシェーカーフラスコに１０％パラジウム担持カーボン（ｄｅｇｕｓｓａ型、２ｇ）とパートＣからの生成物（２．８ｇ，６．０ミリモル）の酢酸エチル（７５ｍＬ）溶液を入れた。このフラスコをＨ２気体下に置き、室温で２．５時間激しく撹拌した。その後、この混合物をセライトに通して濾過し、濃縮してオイルを得た。このオイルをテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶かした。次いで、メタノール（５ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（２．５Ｎ，５ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温で１２〜１５時間撹拌した。その後、水（５０ｍＬ）と酢酸エチルを加えた。有機層を分離させ、６Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。静置すると結晶化が起こり、２ｇ（収率７７％）の生成物を白い結晶性固形物の形態で得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３４．０３（Ｍ＋Ｈ）。
パートＥ．４−｛［４−（４−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
Figure 2005537228
丸底フラスコにおいて、Ｎ２下に、パートＤからの酪酸（２ｇ，４．６ミリモル）を乾燥ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）に溶かした。次に、以下の試薬を以下の順序で加えた：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１ｇ，７ミリモル）、トリエチルアミン（２ｍＬ，２５．０ミリモル）、４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドオキシム（１．５ｇ，６．８ミリモル）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２ｇ，１０．０ミリモル）。７０℃で２４時間後、この混合物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルと一緒にし、水、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／メタノール／ヘキサン）により、所望のオキサジアゾール化合物（６００ｍｇ，収率２３％）を明黄色のオイルの形態で得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
パートＦ．４−｛［４−（４−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ペンタン酸の製造：
Figure 2005537228
丸底フラスコへパートＥの生成物（０．６００ｇ，０．６９ミリモル）とトリフルオロ酢酸及びジクロロメタンの１：１混合物（１ｍＬ）を入れた。この混合物を室温で５時間撹拌してから、真空で濃縮した。ジエチルエーテルの添加によって生成物を沈殿させた。生じた固形物を真空濾過により採取した。さらに真空で乾燥させて、５４０ｍｇ（収率９５％）の所望化合物を白い固形物の形態で得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋Ｈ）。
パートＧ．４−（４−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ブチル｝−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの製造：
Figure 2005537228
丸底フラスコへパートＦからの生成物（０．５４ｇ，０．９６ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１００ｍｇ，０．７ミリモル）、ＴＨＰ−ＯＮＨ２（０．１７ｇ，１．８ミリモル）の０．５Ｍ溶液、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ，２．４ミリモル）、及びＥＤＣ（０．３５０ｍｇ，１．８ミリモル）を入れた。生じた混合物を室温で一晩撹拌してから、水（２５ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）の間に分画した。有機層を５％ ＨＣｌ水溶液（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、セライトカラムに通して濾過し、真空で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／メタノール／ヘキサン）を使用する精製によって、所望の化合物を明黄色のオイルの形態で得た。
パートＨ．Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［４−（４−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの製造：
Figure 2005537228
丸底フラスコへアセトニトリル（１０ｍＬ）中のパートＧからのオイルと６Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を入れた。生じた溶液を室温で６０分間撹拌した。激しく撹拌する混合物の表面にＮ２ラインを通過させることによって、揮発溶媒を除去した。これにより、溶液より分離する生成物が白い固形物として生じた。この固形物を濾過し、乾燥させた（２２０ｍｇ；２つの反応工程で収率５０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例Ａ６５．Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［５−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．
４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１−（２Ｈ）−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ，２１．８６ミリモル、Ｇａｔｅｗａｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、２−ブロモ−５−ヨードピラジン（６．２３ｇ，２１．８６ミリモル、Ｇａｔｅｗａｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、トルエン（１０５ｍＬ）、エタノール（３２ｍＬ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（６４ｍＬ）、及びＣＨ２Ｃｌ２（１：１）と複合した［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．８９２ｇ，１．１ミリモル、アルドリッチ）を一緒にしてＮ２下に７３℃で３時間加熱してから、周囲温度へ一晩冷やした。生じた混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と脱イオン水（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水溶液部分を酢酸エチル（１００ｍＬ）で戻し抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）と塩水のそれぞれ１５０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮してオイルを得た。このオイルをシリカでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、７．６８ｇ（収率７２％）の固形物を得た。
パートＢ．
Ｚｎ（粉末、３２５メッシュ、１７．０５ｇ，２６２ミリモル、アルドリッチ）とＴＨＦ（６０ｍＬ）を合わせ、Ｎ２下に室温で１０分間撹拌した。次いで、１，２−ジブロモエタン（１．８１ｍＬ，２１ミリモル、アルドリッチ）を加え、生じた混合物をＮ２下に３回還流させて、それぞれの環流の後で水浴において周囲温度へ冷やした。次いで、この混合物を氷浴中において０℃へ冷やし、クロロトリメチルシラン（２．９３ｍＬ，２３ミリモル、アルドリッチ）をＮ２下で数分にわたり加えた。この混合物を０℃で５分間撹拌してから、Ｎ２下に撹拌しながら、２０分にわたり周囲温度へ温めた。引き続き、この混合物へ１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタン（３６ｇ，１３１．１６ミリモル、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加えた。次いで、この混合物をＮ２下に４０℃で９０分間混合した。有機亜鉛ヨウ化物の推定濃度は、１．４ミリモル／ｍＬ ＴＨＦであった。．パートＡからの生成物（７．６８ｇ，１５．７２ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５０ｍＬ）、ＴＨＦ中３３．７ｍＬ（４７．１６ミリモル）の有機亜鉛ヨウ化物、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３８６ｍｇ，１ミリモル、アルドリッチ）、及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（６１３ｍｇ，１．６８ミリモル、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を合わせ、Ｎ２下に５５℃で３時間撹拌してから、周囲温度へ一晩冷やした。引き続き、この混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）と脱イオン水（２００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のベッドに通して濾過した。濾過ケーク洗液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で濯ぎ、生じた濾液層を分離させた。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で戻し抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）と塩水のそれぞれ２００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をヘキサンで摩砕し、濾過し、５０℃の真空で２時間乾燥させて、８．０ｇ（収率９２％）の所望の中間体を得た。
パートＣ．
パートＢからの生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かした。次いで、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を加えた。生じた混合物を、周囲温度で一晩、シリンジ針ベントで止栓した。引き続き、この溶液を真空で濃縮して残渣を得て、これをＥｔ２Ｏ／ヘキサンで摩砕して、固形物を得た。この固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、５０℃の真空で２時間乾燥させて、６．６７ｇ（収率９３％）の所望の中間体を固形物の形態で得た。
パートＤ．
パートＣからの固形物（６．６ｇ，１３．２１ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．３５ｇ，３９．６３ミリモル、アルドリッチ）、及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７．６ｇ，３９．６３ミリモル、アルドリッチ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした。この混合物に周囲温度で１０分間止栓した。引き続き、４−メチルモルホリン（１０．９ｍＬ，９９ミリモル）とＯ−（テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルアミン（４．６４ｇ，３９．６３ミリモル、Ｃａｒｂｏｇｅｎ）を加えた。生じた混合物を周囲温度で一晩混合してから、３００ｍＬの酢酸エチルと１５０ｍＬの脱イオン水へ注いだ。層を分離させ、水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で戻し抽出した。合わせた酢酸エチル層を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、脱イオン水：飽和ＮａＣｌ（水溶液）の１：１混合物、及び飽和ＮａＣｌ（水溶液）のそれぞれ１５０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、オイルとした。このオイルをＥｔ２Ｏ／ヘキサンで摩砕して固形物を得て、これを２時間スラリー化させ、濾過し、５０℃の真空で一定重量になるまで乾燥させて、７．０ｇ（収率８８．５％）の所望の中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲにより、化合物の構造を確定した。
パートＥ．
パートＤからの生成物（６．０ｇ，１０．０２ミリモル）をメタノール（６０ｍＬ）に溶かした。次いで、パラジウム担持カーボン（Ｄｅｇｕｓｓａ型、１０％ Ｐｄ担持Ｃ，水分：５０重量％，１．３ｇ，アルドリッチ）を加えた。この溶液を脱酸素化して、周囲温度で５０ｐ．ｓ．ｉ．Ｈ２気体下に置いた。Ｈ２気圧を５０ｐｓｉに維持しながら、この混合物を２．５時間混合した。生じた混合物を（メタノールで）予め湿らせたＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のベッドに通して濾過した。濾過ケークをメタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空で濃縮して、所望の中間体（５．５ｇ，収率９１．７％）をオイルの形態で得た。
パートＦ．
パートＥからのオイル（５．５ｇ，９．１６ミリモル）を１．２５Ｎ ＨＣｌ／メタノール（６０ｍＬ）へ加えた。生じた混合物を加熱して、この溶液を均質にした。この混合物を、４５分の混合にわたり、周囲温度へ冷やした。次いで、この混合物を真空で濃縮して、固形物を得た。この固形物を２分量の１．２５Ｎ ＨＣｌ／メタノール（それぞれ５０ｍＬの分量）とともに蒸発させ、それぞれの蒸発の間に濃縮乾固させた。次いで、固形物を１．２５Ｎ ＨＣｌ／メタノールと脱イオン水より沈殿させた。周囲温度で３０分間撹拌した後、この固形物を濾過し、脱イオン水で洗浄し、５０℃の真空で乾燥させて、一定の重量とした。これにより、３．８ｇ（収率８０％）の生成物を得た。ＭＳ，Ｍ＋Ｈ Ｃ１９Ｈ２５Ｆ５Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：５１７．１５３９，実測値：５１７．１５２３。
実施例Ａ６６．Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（｛４−［４−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）ブタンアミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．
４−（４−ブロモフェニル）−４−ピペリジノール（５０ｇ，１９５ミリモル、アルドリッチ）、トリエチルアミン（５９．８ｍＬ，４２９ミリモル）、及びＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）の混合物をＮ２下に混合しながら０℃へ冷やした。温度を１０℃未満に維持しながら、この混合物へＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（１６．６ｍＬ，２１４ミリモル）を加えた。添加が完了した後で、氷浴を外し、この溶液を１時間撹拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（１０ｍＬ，１２９ミリモル）を滴下した。生じた混合物をＮ２下に周囲温度で一晩撹拌した。引き続き、この混合物を３００ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌ（水溶液）と２００ｍＬの脱イオン水へ加えた。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で戻し抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）と飽和ＮａＣｌ（水溶液）のそれぞれ３００ｍＬで洗浄した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、所望のメチルスルホンアミド（６２ｇ，収率９５．６％）を固形物の形態で得た。
パートＢ．
パートＡのメチルスルホンアミド生成物へＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）とトリエチルシラン（１２５ｍＬ，７７８ミリモル）を加えた。このスラリーへトリフルオロ酢酸（３００ｍＬ，３．９モル）を加えた。生じた混合物に止栓し、周囲温度で１時間撹拌してから、真空で濃縮して固形物とした。これらの固形物を、止栓したフラスコにおいてＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）と周囲温度で２日間混合した。この固形物をスラリーより濾過し、次いで１００ｍＬ ＭｅＯＨで洗浄してから、５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、５４．１４ｇ（収率９１．７％）の固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲにより、所望の中間体の構造を確定した。
パートＣ．
亜鉛（粉末、３２５メッシュ、２．０６ｇ，３１．５ミリモル）、１，２−ジブロモエタン（０．２４３ｍＬ，２．８ミリモル）、及びテトラヒドロフラン（１２．５ｍＬ）を一緒にＮ２下に６５℃で５分間加熱した。このスラリーをＮ２下に混合しながら周囲温度へ冷やし、トリメチルクロロシラン（０．３３６ｍＬ，２．６４ミリモル）を加えた。次いで、生じた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。引き続き、１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタン（６．４５ｇ，２３．５ミリモル、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加え、この混合物をＮ２下に４０℃で３時間撹拌した。次いで、この混合物へＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３５ｍＬ）、パートＢからの生成物（５ｇ，１５．７ミリモル）、及びジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８０２ｍｇ，１．０２ミリモル、アルドリッチ）を加えた。次いで、この混合物をＮ２下に８０℃で一晩加熱した。引き続き、この混合物を３０℃未満へ冷やし、５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）に続き、２００ｍＬの酢酸エチルをこの混合物へ加えた。生じた二相系をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、脱イオン水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離させ、酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）と飽和ＮａＣｌ（水溶液）のそれぞれ１００ｍＬで洗浄した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して固形物を得た。次いで、この固形物をヘキサン（５０ｍＬ）中で１時間スラリー化し、濾過し、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブンで２時間乾燥させて、５．５８ｇ（収率９２％）の固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲにより、所望の中間体の構造を確定した。
パートＤ．
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）、パートＣからの生成物（６．７ｇ，１７．４ミリモル）、及び二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（４．５５ｇ，２０．９ミリモル、アルドリッチ）を一緒にＮ２下に−７８℃へ冷やした。生じた混合物へリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，４６ｍＬ）を温度が−７０℃未満のままであるような速度で加えた。この混合物をＮ２下に−７８℃で１時間、次いで０℃で２０分間混合した。引き続き、この混合物を−４０℃へ冷やし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２５ｍＬ）を加えた。添加が完了した後で、この混合物を周囲温度へ温め、酢酸エチル（２５０ｍＬ）と脱イオン水（１００ｍＬ）を加えた。層を分離させ、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で戻し抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）と飽和ＮａＣｌ（水溶液）のそれぞれ１００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生じた固形物／オイルをアセトニトリルと数回共蒸発させて、固形物を得た。この固形物を５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、８．５５ｇ（収率１０２％）の固形物を得た。
パートＥ．
パートＤからの生成物（１．５ｇ，３．０８ミリモル）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、及び鉱油中６０％ ＮａＨ分散液（０．３１０ｇ，７．７ミリモル、アルドリッチ）を合わせ、Ｎ２下に周囲温度で２０分間撹拌した。生じた混合物へ２−ブロモエチルメチルエーテル（０．６９５ｍＬ，７．４ミリモル、アルドリッチ）を加えた。次いで、この混合物をＮ２下に６０℃で一晩混合した。引き続き、この混合物を周囲温度へ冷やした。次いで、追加量のＮａＨ（はじめに使用したＮａＨの２倍量）を加えた。周囲温度で２０分間混合した後で、追加の２−ブロモエチルメチルエーテル（上記に使用した量の２倍）を加えた。生じた混合物をＮ２下に６０℃まで一晩加熱した。引き続き、この混合物を周囲温度へ冷やし、さらに追加量のＮａＨ（即ち、はじめに使用したＮａＨの２倍量）を加えた。周囲温度で２０分間混合した後で、追加した２倍量のさらに追加の量（即ち、上記に使用した量の２倍）を加えた。生じた混合物をＮ２下に６０℃まで一晩加熱した。引き続き、この混合物を周囲温度へ冷やし、酢酸エチル（２５０ｍＬ）と脱イオン水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で戻し抽出した。合わせた酢酸エチル層を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、１：１ 脱イオン水：飽和ＮａＣｌ（水溶液）、及び飽和ＮａＣｌ（水溶液）のそれぞれ１００ｍＬで洗浄した。次いで、酢酸エチル層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、オイル（２．０ｇ，収率１０８％）を得た。企図した生成物は、ジアルキル化中間体であった。しかしながら、モノアルキル化の化合物も副生成物として生じ、同様に単離された。
パートＦ．
パートＥからのｔ−ブチルエステルをＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶かした。次いで、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を加えた。生じた混合物にシリンジ針ベントで止栓し、周囲温度で一晩混合した。次いで、この混合物を真空で濃縮して、オイル（２．０ｇ，収率１１９％）を得た。
パートＧ．
パートＦからの酸へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２５ｇ，９．２４ミリモル、アルドリッチ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７７ｇ，９．２４ミリモル、アルドリッチ）、及び４−メチルモルホリン（２．５５ｍＬ，２３．１ミリモル）を加えた。生じた混合物に止栓し、周囲温度で１０分間撹拌した。生じた溶液へＯ−（テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルアミン（１．０８ｇ，９．２４ミリモル）を加えた。次いで、この混合物に止栓し、周囲温度で１０時間撹拌した。引き続き、Ｏ−（テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルアミン（１．０ｇ，８．５５ミリモル）を加えた。この混合物に止栓し、周囲温度で一晩混合した。次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ）と脱イオン水（１００ｍＬ）を加え、層を分離させた。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で戻し抽出した。次いで、合わせた酢酸エチル層を脱イオン水：飽和ＮａＣｌ（水溶液）の１：１混合物と飽和ＮａＣｌ（水溶液）のそれぞれ１００ｍＬで洗浄した。次いで、酢酸エチル層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、オイル（３．０ｇ，収率１５０％）を得た。
パートＨ．
パートＧからのオイルを１．２５Ｎ ＨＣｌ／メタノール（３０ｍＬ）へ加えた。生じた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。その後、この混合物を真空で濃縮して、固形物を得た。この固形物を２分量の１．２５Ｎ ＨＣｌ／メタノール（それぞれ３０ｍＬ分量）とともに蒸発させ、それぞれの蒸発の後で濃縮乾固させた。次いで、この生成材料をクロマトグラフィー（逆相シリカで、水／アセトニトリル／いずれも０．０５％トリフルオロ酢酸入り）により精製した。１．２５Ｎ ＨＣｌ／メタノール（３０ｍＬ）との３回の蒸発によりトリフルオロ酢酸塩を塩酸塩に交換した。最後の蒸発の後で、材料をアセトニトリル／脱イオン水に溶かし、凍結乾燥させて、６０ｍｇの固形物を得た。ＭＳ，Ｍ＋Ｈ Ｃ２０Ｈ２７Ｆ５Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：５０３．１６３４，実測値：５０３．１６１３。
実施例Ａ６７．４−（｛４−［５−（２−シクロプロピルエトキシ）ピラジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）−Ｎ−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．
鉱油中６０％ ＮａＨ分散液（０．５０４ｍｇ，１２．６６ミリモル、アルドリッチ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−シクロプロピルエタノール（１．０ｇ，１１．６１ミリモル、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）の混合物へ加えた。生じた混合物をＮ２下に周囲温度で２０分間撹拌した。引き続き、２−ブロモ−５−ヨードピラジン（３．０ｇ，１０．５５ミリモル、Ｇａｔｅｗａｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を加え、生じた混合物をＮ２下に６５℃で３．５時間撹拌した。次いで、この混合物を周囲温度へ一晩冷やした。ＴＨＦを真空で除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と脱イオン水（７５ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水溶液部分を酢酸エチル（５０ｍＬ）で戻し抽出した。次いで、合わせた酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）と塩水のそれぞれ７５ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、オイル、３．０ｇ（約１００％）とした。この反応では、アルコキシドが臭化物ほどはヨウ化物を選択的に置換しないことが観察された。従って、モノアルキル化生成物の混合物が生じた。しかしながら、このことは、次の反応には重要でなかった。
パートＢ．
４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１−（２Ｈ）−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７２ｇ，３．７５ミリモル、Ｇａｔｅｗａｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、パートＡからの生成物（１．０ｇ，３．７５ミリモル）、トルエン（１８ｍＬ）、エタノール（５．５ｍＬ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（１１ｍＬ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）複合体（０．１５３ｇ，０．１８７ミリモル、アルドリッチ）を一緒にＮ２下に７３℃で３時間加熱してから、周囲温度へ一晩冷やした。次いで、この混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と脱イオン水（７５ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）と塩水のそれぞれ７５ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、オイル（２．１２ｇ，収率１１４％）を得た。
パートＣ．
パートＢからの生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かした。次いで、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。この混合物にシリンジ針ベントで止栓し、周囲温度で５時間混合してから、真空で濃縮して、オイル（定量的な変換）を得た。
パートＤ．
パートＣからのオイル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５２ｇ，１１．２５ミリモル、アルドリッチ）、及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．１６ｇ，１１．２５ミリモル、アルドリッチ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした。この混合物に止栓し、周囲温度で１０分間混合した。生じた混合物へ４−メチルモルホリン（３．１ｍＬ，２８．１ミリモル）とＯ−（テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルアミン（１．３２ｇ，１１．２５ミリモル、Ｃａｒｂｏｇｅｎ）を加えた。次いで、この混合物を周囲温度で一晩混合した。引き続き、この混合物を１２５ｍＬの酢酸エチルと７５ｍＬの脱イオン水へ注いだ。層を分離させ、水層を酢酸エチル（７５ｍＬ）で戻し抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、脱イオン水：飽和ＮａＣｌ（水溶液）の１：１混合物、及び飽和ＮａＣｌ（水溶液）のそれぞれ７５ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、オイル（定量的な変換）を得た。
パートＥ．
パートＤからのオイルをメタノール（６０ｍＬ）に溶かした。次いで、この溶液へパラジウム担持カーボン（Ｄｅｇｕｓｓａ型、１０％ Ｐｄ担持Ｃ，水分：５０重量％，０．５ｇ，アルドリッチ）を加えた。この混合物を脱酸素化して、周囲温度で５０ｐｓｉのＨ２気体下に置いた。Ｈ２気圧を５０ｐｓｉに維持しながら、この混合物を１時間混合した。この混合物へ追加のパラジウム担持カーボン（Ｄｅｇｕｓｓａ型、１０％ Ｐｄ担持Ｃ，水分：５０重量％，０．５ｇ，アルドリッチ）を加えた。この混合物を再び脱酸素化して、周囲温度で５０ｐｓｉのＨ２気体下に置いた。Ｈ２気圧を５０ｐｓｉに維持しながら、この混合物を３時間混合した。この混合物へさらにパラジウム担持カーボン（Ｄｅｇｕｓｓａ型、１０％ Ｐｄ担持Ｃ，水分：５０重量％，０．５ｇ，アルドリッチ）を加え、この混合物を再び脱酸素化して、周囲温度で５０ｐｓｉのＨ２気体下に置き、Ｈ２気圧を５０ｐｓｉに維持しながら、これを９０分間混合した。この混合物を（メタノールで）予め湿らせたＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のベッドに通して濾過した。濾過ケークをメタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空で濃縮して、オイルを得た。このオイルをクロマトグラフィー［シリカ、酢酸エチル（＋１０％ ＭｅＯＨ）／ヘキサン］により精製して、１．１ｇ（収率５５％）の固形物を得た。
パートＦ．
パートＥからの固形物を１．２５Ｎ ＨＣｌ／メタノール（３０ｍＬ）へ加えた。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この溶液を真空で濃縮して、固形物とした。この固形物を２分量の１．２５Ｎ ＨＣｌ／メタノール（それぞれ３０ｍＬの分量）とともに蒸発させ、それぞれの蒸発の後で濃縮乾固させた。次いで、この生成材料をクロマトグラフィー（逆相シリカで、水／アセトニトリル／いずれも０．０５％トリフルオロ酢酸入り）により精製した。１．２５Ｎ ＨＣｌ／メタノール（３０ｍＬ）との３回の蒸発によりトリフルオロ酢酸塩を塩酸塩に交換した。残渣をＥｔ２Ｏで摩砕し、濾過し、５０℃の真空で乾燥させて、０．３７５ｇ（収率３４％）の生成物を得た。ＭＳ，Ｍ＋Ｈ Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値：４５５．１９７５，実測値：４５５．１９５９。
実施例Ａ６８．１−シクロプロピル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造：
Figure 2005537228
パートＡ．
丸底フラスコへジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（２５ｇ，２０２ミリモル、アルドリッチ）及び２，２，３，３−テトラフルオロプロパノール（２９．２ｇ，２２２ミリモル、アルドリッチ）を入れた。炭酸カリウム（４１．７ｇ，３０３ミリモル、アルドリッチ）を加え、この反応物を８０℃まで加熱し、１８時間撹拌した。次いで、この反応物を水（５００ｍｌ）で希釈し、白い固形物を沈殿させた。この固形物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させて、生成物（４３．２ｇ，収率９１％）を白い固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
パートＢ．
丸底フラスコへパートＡからの生成物（４１ｇ，１７４ミリモル）、アセト酢酸エチル（４４．２ｍｌ，３４７ミリモル、アルドリッチ）、及びピペリジン（１．０ｇ，１１．７ミリモル、アルドリッチ）を入れた。この反応混合物を溶媒なしに３日間撹拌すると、固形の黄色い塊を生じた。エタノール（３００ｍｌ）を加え、この反応混合物を還流で２時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やした。室温へ冷やした後で、沈殿が生じた。この固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、黄色い固形物を得た。この固形物を、加熱した（８５℃）水酸化カリウム水溶液（２３ｍｌの水中２６．１ｇ，４７０ミリモル）へ少しずつゆっくり加えた。添加の後で、反応を８５℃で２時間続けると、この反応物が黒くなった。氷（１００ｇ）を加えることによって、この反応物を冷やした。生じた混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄し、分離させた。濃ＨＣｌを使用して、水溶液部分を１のｐＨへ滴定した。ジクロロメタン（３ｘ２００ｍｌ）で生成物を抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ジカルボン酸（２６．９ｇ，３つの工程で収率４６％）を黄色がかった白い固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
パートＣ．
丸底フラスコへパートＢからの生成物（２６．８ｇ，７９．３ミリモル）と尿素（７．１ｇ，１１８．９ミリモル）を入れた。この反応物を１７０℃まで２時間加熱してから、８０℃へ冷やした。エタノール（４０ｍｌ）を加え、この反応物を還流で３０分間撹拌した。この反応物を０℃へ冷やしてから、固形物を濾過した。固形物を採取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、ジケトピペリジン生成物（２２．３ｇ，収率８８％）をベージュ色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
パートＤ．
丸底フラスコへ水素化リチウムアルミニウム溶液（２０８ｍｌ，１．０Ｍ）を入れてから、４０〜６０℃まで加熱した。温度を６０℃未満に保ちながら、パートＣからの固形物（２２．２ｇ，６９．５ミリモル）を少しずつ加えた。添加の後で、この反応フラスコに冷却器を取り付け、１．５時間還流した。後処理は、この混合物を室温へ冷やすこと、水（２ｍｌ）を慎重に加えてから、硫酸ナトリウム（１００ｇ）でスラリー化することであった。固形物を濾過により除去し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ピペリジン生成物（１７．６ｇ，収率８７％）を橙色のオイルの形態で得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
パートＥ．
丸底フラスコへパートＤからの生成物（１２．３ｇ，４２．２ミリモル）とジクロロメタン（１００ｍｌ）中のトリエチルアミン（１０．１ｍｌ，７２．５ミリモル、アルドリッチ）を入れた。０℃へ冷やした後で、塩化メチルスルホニルの溶液（ジクロロメタン（１０ｍｌ）中４．９ｍｌ，６３．４ミリモル）を滴下した。添加の後で、氷浴を外し、この反応物を室温で１８時間撹拌した。この反応物を濃縮乾固させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に取った。有機物を１０％ ＨＣｌ（水溶液）、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、橙色と白色の固形物の混合物とした。この固形物をメタノールより再結晶させ、採取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物（１０．１ｇ，収率６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
パートＦ．
パートＥからの生成物（１１．２ｇ，３０．３ミリモル）と無水カルボン酸ｔ−ブチル（７．９ｇ，３６．４ミリモル、アルドリッチ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ、アルドリッチ）溶液を−７５℃へ冷やした。温度を−６５℃未満に保ちながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（アルドリッチ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，９０．９ｍｌ，９０．９ミリモル）をゆっくり加えた。添加の後で、この混合物を０℃へ温め、１時間撹拌した。次いで、この混合物を再び−７５℃へ冷やし、塩化アンモニウムの飽和水溶液で不活性化した。この混合物を室温へ温め、分離させた。水溶液部分を酢酸エチルで２回抽出した。有機物を合わせ、水で２回洗浄し、塩水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して茶褐色の残渣とした。この残渣をジエチルエーテルでスラリー化させ、濾過して、所望の生成物（１２．７ｇ，収率８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の生成物を示した。
パートＧ．
パートＦからの生成物（３．５ｇ，７．４ミリモル）、１８−クラウン−６（０．５ｇ，触媒量、アルドリッチ）、炭酸カリウム（６．１ｇ，４４．４ミリモル、アルドリッチ）、及びビス（クロロエチル）−Ｎ−シクロプロピルアミン（１．７ｇ，７．８ミリモル）を２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でスラリー化して、６５℃で１５時間撹拌した。完了時に、この混合物を５０ｍｌの水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、水で２回洗浄し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄褐色のオイルとした。このオイルをヘキサンで洗浄し、乾燥させて黄褐色のオイルとした。このオイルをメタノールより再結晶させて、生成物（２．５ｇ，収率５８％）を白い固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲとＬＣＭＳは、所望の生成物を示した。
パートＨ．
パートＧからの生成物（２．５ｇ，４．３ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（５ｍｌ，アルドリッチ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。後処理は、この混合物を１／３容量へ濃縮すること、そして次いで、この残渣を撹拌ジエチルエーテル（５００ｍｌ）へ滴下することであった。生じた固形物を採取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、生成物（１．９ｇ，収率７０％）を白い固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
パートＩ．
６ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のパートＨの生成物（１．８ｇ，２．８ミリモル）へトリエチルアミン（１．２ｍｌ，８．５ミリモル、アルドリッチ）に続き、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．８３ｇ，６．２ミリモル、アルドリッチ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．６６ｇ，５．６ミリモル）、そして、最後に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３ｇ，７．０ミリモル、シグマ）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。後処理は、水（１５ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈することであった。有機物を分離させ、水溶液部分を酢酸エチル（２ｘ７５ｍｌ）でさらに抽出した。有機物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２ｘ１５０ｍｌ）、水（２ｘ１００ｍｌ）、及び塩水（１ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後で、この有機物を濃縮して泡状のオイルとして、メタノールより結晶させて、生成物（１．７ｇ，粗収率１００％）を白い固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
パートＪ．
パートＩの生成物（１．７ｇ，２．９ミリモル）へメタノール（１ｍｌ）とジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えた。２時間撹拌した後で、溶媒を１／３容量へ濃縮してから、ジエチルエーテルを加えた。生じた固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物（１．６ｇ，収率１００％）を薄黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。Ｃ２３Ｈ３１Ｆ４Ｎ３Ｏ５ＳのＨＲＭＳは、Ｍ＋Ｈ（実測値）＝５３８．１９７８を示した（Ｍ＋Ｈ（計算値）＝５３８．１９９３）。
実施例Ａ６９．Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの製造：
Figure 2005537228
パートＡ．
丸底フラスコへジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（２５ｇ，２０２ミリモル、アルドリッチ）及び３，３，３−トリフルオロエタノール（２２．２ｇ，２２２ミリモル、アルドリッチ）を入れた。炭酸カリウム（４１．７ｇ，３０３ミリモル、アルドリッチ）を加え、この反応物を８０℃まで加熱し、１８時間撹拌した。この反応物を水（５００ｍｌ）で希釈し、白い固形物を沈殿させた。この固形物を濾過により採取し、水で洗浄してから、乾燥させて、生成物（３７ｇ，収率９０％）を白い固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
パートＢ．
丸底フラスコへパートＡからの生成物（３７ｇ，１８１．２ミリモル）、アセト酢酸エチル（６９．３ｍｌ，５４３．７ミリモル、アルドリッチ）、及びピペリジン（１．０ｇ，１１．７ミリモル、アルドリッチ）を入れた。この反応物を溶媒なしに３日間撹拌すると、固形の黄色い塊を生じた。エタノール（３００ｍｌ）を加え、この反応物を還流で２時間加熱した。室温へ冷やした後で、沈殿が生じた。この固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、黄色い固形物を得た。この固形物を、加熱した（８５℃）水酸化カリウム水溶液（２３ｍｌの水中２６．１ｇ，４７０ミリモル）へ少しずつゆっくり加えた。添加の後で、この反応を８５℃で２時間続けると、この反応物が黒くなった。氷（１００ｇ）を加えることによって、この反応物を冷やした。生じた混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄し、分離させた。水溶液部分を濃ＨＣｌでｐＨ１へ滴定した。ジクロロメタン（３ｘ２００ｍｌ）で生成物を抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ジカルボン酸（２７．７ｇ，３つの工程で収率５０％）を黄色い固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
パートＣ．
丸底フラスコへパートＢからの生成物（２７．６ｇ，９０．１ミリモル）と尿素（８．１ｇ，１３５ミリモル）を入れた。この反応物を１７０℃まで２時間加熱してから、８０℃へ冷やした。エタノール（４０ｍｌ）を加え、この反応物を還流で３０分間撹拌した。この反応物を０℃へ冷やしてから、固形物を濾過した。固形物を採取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、ジケトピペリジン生成物（２４．１ｇ，収率９３％）をベージュ色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
パートＤ．
丸底フラスコへ水素化リチウムアルミニウム溶液（２５１ｍｌ，１．０Ｍ）を入れてから、４０〜６０℃まで加熱した。温度を６０℃未満に保ちながら、パートＣからの固形物（４２ｇ，８４ミリモル）を少しずつ加えた。添加の後で、この反応フラスコに冷却器を取り付け、１．５時間還流した。後処理は、この混合物を室温へ冷やすこと、水（２ｍｌ）を慎重に加えてから、硫酸ナトリウム（１００ｇ）でスラリー化することであった。固形物を濾過により除去した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ピペリジン生成物（１７ｇ，収率７８％）を橙色のオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
パートＥ．
丸底フラスコへパートＤからの生成物（１７．０ｇ，６５．６ミリモル）とジクロロメタン（１１０ｍｌ）中のトリエチルアミン（９．６ｍｌ，６８．８ミリモル、アルドリッチ）を入れた。０℃へ冷やした後で、塩化メチルスルホニル（５．３ｍｌ，６８．８ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。添加の後で、氷浴を外し、この反応物を室温で１８時間撹拌した。この反応物を濃縮乾固させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に取った。この有機物を１０％ ＨＣｌ（水溶液）、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、橙色と白色の固形物の混合物とした。この固形物をメタノールより再結晶させ、採取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物（１４．９ｇ，収率６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
パートＦ．
パートＥからの生成物（１４．８ｇ，４３．９ミリモル）と無水カルボン酸ｔ−ブチル（１１．５ｇ，５２．７ミリモル、アルドリッチ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ、アルドリッチ）溶液を−７５℃へ冷やした。温度を−６５℃未満に保ちながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ（アルドリッチ），１３２ｍｌ，１３２ミリモル）をゆっくり加えた。添加の後で、この混合物を０℃へ温め、１時間撹拌した。次いで、この混合物を再び−７５℃へ冷やし、塩化アンモニウムの飽和水溶液で不活性化した。この混合物を室温へ温めてから、分離させた。水溶液部分を酢酸エチルで２回抽出した。有機物を合わせ、水で２回洗浄し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して茶褐色の残渣とした。この残渣をジエチルエーテルでスラリー化させ、濾過して、所望の生成物（１２．０ｇ，収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の生成物を示した。
パートＧ．
パートＦからの生成物（４．０ｇ，９．１ミリモル）、１８−クラウン−６（０．５ｇ，触媒量、アルドリッチ）、炭酸カリウム（５．０ｇ，３６．６ミリモル、アルドリッチ）、及びビス（ブロモエチル）エーテル（４．２ｇ，１８．２ミリモル、アルドリッチ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中でスラリー化して、６５℃で１５時間撹拌した。完了時に、この混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、水で２回洗浄し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄褐色のオイルとした。このオイルをヘキサンで洗浄し、乾燥させて黄褐色のオイルとした。このオイルをメタノールより再結晶させて、生成物（２．５ｇ，収率５４％）を白い固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲとＬＣＭＳは、所望の生成物を示した。
パートＨ．
パートＧからの生成物（２．５ｇ，４．９ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（５ｍｌ，アルドリッチ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。後処理は、この混合物を１／３容量へ濃縮すること、そして次いで、この残渣を撹拌ジエチルエーテル（５００ｍｌ）へ滴下することであった。生じた固形物を採取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、生成物（１．８ｇ，収率８２％）を白い固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
パートＩ．
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のパートＨの生成物（１．８ｇ，４．０ミリモル）へトリエチルアミン（０．６ｍｌ，４．０ミリモル、アルドリッチ）に続き、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．１ｇ，８．０ミリモル、アルドリッチ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．９４ｇ，８．０ミリモル）、そして、最後に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７ｇ，８．８ミリモル、シグマ）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。後処理は、水（１５ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈することであった。有機物を分離させ、水溶液部分を酢酸エチル（２ｘ７５ｍｌ）でさらに抽出した。有機物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２ｘ１５０ｍｌ）、水（２ｘ１００ｍｌ）、及び塩水（１ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後で、この有機物を濃縮して泡状のオイルとして、メタノールより結晶させて、生成物（２．２ｇ，粗収率１００％）を白い固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
パートＪ．
パートＩの生成物（２．２ｇ，４．０ミリモル）へメタノール（１ｍｌ）とジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えた。２時間撹拌した後で、溶媒を１／３容量へ濃縮してから、ジエチルエーテルを加えた。生じた固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物（１．２ｇ，収率６７％）を白い固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の化合物を示した。Ｃ１９Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ６ＳのＨＲＭＳは、Ｍ＋Ｈ（実測値）＝４６７．１４３１を示した（Ｍ＋Ｈ（計算値）＝４６７．１４６４）。
以下の表８は、実施例Ａ３５〜Ａ６７の化合物のＭＭＰ阻害Ｋｉ値を収載する。上記の表と同様に、Ｋｉ値は、いずれもｎＭ単位で示す。
Figure 2005537228
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実施例Ａ７０〜２０７
本発明により想定される化合物のさらなる実施例を、出願人の入手した対応の質量分析法及びＭＭＰ阻害のデータとともに、表９に示す。先の諸表と同様に、表９の in vitro Ｋｉ結果は、いずれもｎＭ単位で示す。
Figure 2005537228
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Figure 2005537228
実施例４２１．in vivo 血管新生アッセイ
血管新生の研究は、新生血管応答の刺激及び阻害についての信頼し得る再現可能なモデルに依存する。角膜マイクロポケットアッセイは、マウスの角膜における血管新生のそうしたモデルを提供する。「マウス角膜における血管新生のモデル（A Model of Angiogenesis in the Mouse Cornea）」；Kenyon, BM, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 1996年7月, 37巻, 第8号 を参照のこと。
このアッセイでは、ｂＦＧＦ及びスクラルファートを含有する、均一寸法のＨｙｄｒｏｎＴＭペレットを調製し、側頭角膜縁に隣接したマウス角膜固有質へ外科的に移植する。このペレットは、１０μｇの組換えｂＦＧＦ、１０ｍｇのスクラルファート、及び１０μＬの１２％ ＨｙｄｒｏｎＴＭ／エタノールを含有する２０μＬの無菌生理食塩水の懸濁液を作製することによって形成する。次いで、このスラリーを無菌ナイロンメッシュの１０ｘ１０ｍｍ切片上に沈着させる。乾燥の後で、このメッシュのナイロン繊維を分離して、このペレットを遊離させる。
角膜ポケットは、７週齢のＣ５７Ｂ１／６雌マウスを麻酔してから、その眼を精密鉗子（jeweler's forceps）で突出させることによって作製する。解剖用顕微鏡を使用して、中心線に沿ったほぼ０．６ｍｍの長さの器質内角膜切開術を、１５号外科用ブレードで眼球外直筋の挿入に対して平行に実施する。改良型の白内障刀を使用して、層状マイクロポケットを側頭角膜縁に向かって切開する。このポケットを側頭角膜縁の１．０ｍｍの範囲内まで広げる。ポケットに基部にある角膜表面上に精密鉗子でペレットを１つ置く。次いで、このペレットをポケットの側頭末端まで進める。次いで、この眼へ抗生物質の軟膏を塗布する。
アッセイの期間は、マウスに１日単位で投薬する。動物への投薬は、化合物のバイオアベイラビリティと効力全般に基づく。例示の用量は、１０又は５０ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）、１日２回、経口である。角膜固有質の新血管形成は、アッセイする化合物の２日間の影響下で２日間継続するものとする。その時点で、新血管の進行度を細隙灯顕微鏡で視察することによって、血管新生阻害の度合いをスコア化する。
マウスを麻酔して、試験する眼をもう一度突出させる。角膜縁の脈管叢からペレットへ向かって伸びる新血管形成の最大の血管長さを測定する。さらに、新血管形成の境界円周域を時計時間として測定する（３０°の角度は１時に等しい）。血管新生の面積を以下のように算出する：
面積＝（０．４ｘ時計時間ｘ３．１４ｘ血管長さ（ｍｍ）／２
各試験の各化合物について５〜６匹のマウスを利用すべきである。その後、試験したマウスを対照マウスと比較して、新血管形成の面積の差を平均値として記録する。担体対照が０％の阻害を明示するのに対し、考慮される化合物は、典型的には、約２５〜約７５％の阻害を明示する。
実施例４２２．腫瘍壊死因子アッセイ
細胞培養
このアッセイにおいて使用する細胞は、ヒト単球系、Ｕ−９３７（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１５９３）である。１０％ ＦＣＳとＰＳＧサプリメントを含むＲＰＭＩ（Ｒ−１０）においてこの細胞を増殖させて、増やしすぎてはいけない。アッセイを以下のように行う：
１．細胞を計数してから、遠心分離により収穫する。ペレットをＲ−１０サプリメントに再懸濁させ、１．５４０ｘ１０６細胞／ｍＬの濃度とする。
２．６５μＬ Ｒ−１０中の試験化合物を、９６ウェル平底組織培養プレートの適切なウェルへ加える。ＤＭＳＯストック（１００ｍＭ化合物）からの最初の希釈により４００μＭの溶液が提供され、それよりさらに５回の３倍連続希釈をする。６５μｌのそれぞれの希釈（同一３検体）より、１００μＭ、３３．３μＭ、１１．１μＭ、３．７μＭ、１．２μＭ、及び０．４μＭの最終の化合物試験濃度を得る。
３．計数、洗浄、及び再懸濁させた、１３０μＬ中の細胞（２００，０００細胞／ウェル）をこのウェルへ加える。
４．インキュベーションは、水分飽和容器において、５％ ＣＯ２中、３７℃で４５分〜１時間である。
５．１６０ｎｇ／ｍＬ ＰＭＡ（シグマ）を含有するＲ−１０（６５μＬ）を各ウェルへ加える。
６．１００％ 湿度下に５％ ＣＯ２中、３７℃で一晩（１８〜２０時間）、試験系をインキュベートする。
７．ＥＬＩＳＡアッセイにおける使用のために、各ウェルより上清１５０μＬを慎重に取り出す。
８．毒性のためには、５ｍＬ Ｒ−１０、５ｍＬ ＭＴＳ溶液［ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６ ＡＱｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ カタログ番号：Ｇ３５８／０，１（プロメガ・バイオテック）］、及び２５０μｌ ＰＭＳ溶液を含有する作業（working）溶液の５０μＬアリコートを、残存する上清及び細胞を含有する各ウェルへ加え、この細胞を、色が生じるまで、５％ ＣＯ２において３７℃でインキュベートする。この系を５７０ｎｍで励起し、６３０ｎｍで読み取る。
ＴＮＦ受容体ＩＩ ＥＬＩＳＡアッセイ
１．ＮＵＮＣ−Ｉｍｍｕｎｏ Ｍａｘｉｓｏｒｂプレートで、１ｘＰＢＳ（ｐＨ７．１，ギブコ）において、１００μＬ／ウェル ２μｇ／ｍＬのマウス抗ヒトＴＮＦｒＩＩ抗体（Ｒ＆Ｄシステムズ、＃ＭＡＢ２２６）をプレート接種する。このプレートを４℃で一晩（約１８〜２０時間）インキュベートする。
２．このプレートをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（０．０５％ Ｔｗｅｅｎを含む１ｘＰＢＳ）で洗浄する。
３．２００μＬのＰＢＳ中５％ ＢＳＡを加え、水分飽和気体中に３７℃で２時間ブロックする。
４．このプレートをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄する。
５．各ウェルへ試料と対照（各１００μｌ）を加える。標品は、１００μＬ ０．５％ ＢＳＡ／ＰＢＳ中０、５０、１００、２００、３００、及び５００ｐｇの組換えヒトＴＮＦｒＩＩ（Ｒ＆Ｄシステムズ、＃２２６−Ｂ２）である。本アッセイは、４００〜５００ｐｇの標品の間で直線である。
６．飽和気体において３７℃で１．５時間インキュベートする。
７．このプレートをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄する。
８．１００μＬのヤギ抗ヒトＴＮＦｒＩＩポリクローナル抗体（０．５％ ＢＳＡ／ＰＢＳ中１．５μｇ／ｍＬ Ｒ＆Ｄシステムズ、＃ＡＢ２２６−ＰＢ）を加える。
９．飽和気体において３７℃で１時間インキュベートする。
１０．このプレートをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄する。
１１．１００μＬのヤギＩｇＧ−ペルオキシダーゼ（０．５％ ＢＳＡ／ＰＢＳ中１：５０，０００，シグマ、＃Ａ５４２０）を加える。
１２．飽和気体において３７℃で１時間インキュベートする。
１３．このプレートをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄する。
１４．１０μＬのＫＰＬ ＴＭＢ顕色剤を加え、室温で（通常、約１０分）発色させてから、リン酸で止め、４５０ｎｍで励起して５７０ｎｍで読み取る。
ＴＮＦα ＥＬＩＳＡアッセイ
Ｉｍｍｕｌｏｎ（登録商標）２プレートを、Ｓａｒａｎ（登録商標）ラップでしっかり覆って、０．１ｍＬ／ウェルの１μｇ／ｍＬ Ｇｅｎｚｙｍｅ ｍＡｂ（０．１Ｍ ＮａＨＣＯ３，ｐＨ８．０の緩衝液中）で、４℃で一晩（約１８〜２０時間）コートする。
コート溶液を出し、Ｓａｒａｎ（登録商標）ラップでしっかり覆って、プレートを０．３ｍＬ／ウェルのブロック緩衝液で、４℃で一晩ブロックする。
ウェルを洗浄緩衝液で徹底的に４回洗浄し、洗浄緩衝液をすべて完全に取り除く。試料又はｒｈＴＮＦα標品のいずれかの０．１ｍＬ／ウェルを加える。必要ならば、適切な希釈液（例、組織培養基）で試料を希釈する。同じ希釈液で標品を希釈する。標品と試料は、同一３検体であるべきである。
加湿容器において、３７℃で１時間インキュベートする。
プレートを上記のように洗浄する。Ｇｅｎｚｙｍｅ ウサギ抗ｈＴＮＦαの１：２００希釈液の０．１ｍＬ／ウェルを加える。
インキュベーションを繰り返す。
洗浄を繰り返す。１μｇ／ｍＬのＪａｃｋｓｏｎヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）−ペルオキシダーゼの０．１ｍＬ／ウェルを加える。
３７℃で３０分間インキュベートする。
洗浄を繰り返す。０．１ｍＬ／ウェルのペルオキシド−ＡＢＴＳ溶液を加える。
室温で５〜２０分間インキュベートする。
ＯＤを４０５ｎｍで読み取る。
１２の試薬は：
Ｇｅｎｚｙｍｅ マウス抗ヒトＴＮＦモノクローナル抗体（カタログ番号 ８０−３３９９−０１）
Ｇｅｎｚｙｍｅ ウサギ抗ヒトＴＮＦポリクローナル抗体（カタログ番号 ＩＰ−３００）
Ｇｅｎｚｙｍｅ 組換えヒトＴＮＦ（カタログ番号 ＴＮＦ−Ｈ）
Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ ペルオキシド共役ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）（カタログ番号 １１１−０３５−１４４）
Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ／Ｐｅｒｒｙ ペルオキシドＡＢＴＳ溶液（カタログ番号 ５０−６６−０１）
Ｉｍｍｕｌｏｎ２ ９６ウェルマイクロタイタープレート
ブロック溶液は、１Ｘチメラゾール入りＰＢＳ中の１ｍｇ／ｍＬゼラチンである。
洗浄緩衝液は、１リットルのＰＢＳ中０．５ｍＬ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０である。
実施例４２３．in vitro アグリカナーゼ阻害分析
アグリカナーゼを阻害することへの化合物の効力（ＩＣ５０）を測定するアッセイが当該技術分野で知られている。
１つのそのようなアッセイが、例えば、ヨーロッパ特許出願公開公報番号 ＥＰ １ ０８１ １３７ Ａ１に報告されている。そのアッセイにおいては、関節軟骨由来のブタの初期軟骨細胞を、トリプシン及びコラゲナーゼでの連続消化に続く一晩のコラゲナーゼ消化によって単離し、１型コラーゲンコートプレートにおいて、５μＣｉ／ｍｌの３５Ｓ（１０００Ｃｉ／ミリモル）イオウとともに、２ｘ１０５細胞／ウェルで４８ウェルプレートへプレート接種する。５％ ＣＯ２の気体下に３７℃で細胞が標識をそのプロテオグリカンマトリックスへ取り込む（ほぼ１週間）ことを可能にする。このアッセイを始める前の晩に、軟骨細胞単層をＤＭＥＭ／１％ ＰＳＦ／Ｇにおいて２回洗浄してから、新鮮なＤＭＥＭ／１％ ＦＢＳにおいて一晩インキュベートする。翌朝、軟骨細胞をＤＭＥＭ／１％ ＰＳＦ／Ｇで１回洗浄する。最終洗浄は、希釈をしている間に、インキュベーター中のプレートで静かに行う。培地と希釈は、以下の表１０に記載のように行なう：
Figure 2005537228
プレートを標識し、プレートの内側の２４ウェルのみを使用する。プレートの１つで、いくつかの列をＩＬ−１（薬物なし）と対照（ＩＬ−１なし、薬物なし）として指定する。これらの対照列を定期的に計数して、３５Ｓ−プロテオグリカンの遊離をモニターする。対照とＩＬ−１の培地をウェル（４５０μＬ）へ加え、続いて化合物（５０μＬ）を加えてアッセイを開始する。プレートを５％ ＣＯ２の空気に３７℃でインキュベートする。培地試料の液体シンチレーションカウント（ＬＳＣ）によって評価するときに、４０〜５０％の放出時（ＩＬ−１培地からのＣＰＭが対照培地の４〜５倍になる）に、このアッセイを止める（約９〜約１２時間）。すべてのウェルより培地を取り出して、シンチレーション管へ入れる。シンチレートを加え、放射活性カウント（ＬＳＣ）を獲得する。細胞層を可溶化するために、５００μＬのパパイン消化緩衝液（０．２Ｍ Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．０，５ｍＭ ＤＴＴ，及び１ｍｇ／ｍｌ パパイン）を各ウェルへ加える。消化溶液入りのプレートを６０℃で一晩インキュベートする。翌日、細胞層をプレートより取り出し、シンチレーション管へ入れる。次いで、シンチレートを加えて、試料を計数する（ＬＳＣ）。各ウェルに存在する全体カウントから放出されたカウントの比率を決定する。対照バックグラウンドを各ウェルより差し引いて、同一３検体の平均とする。化合物阻害の比率は、０％阻害（１００％の全体カウント）としてのＩＬ−１試料に基づく。
アグリカナーゼ阻害を測定する別のアッセイが、ＷＩＰＯ 国際公開公報番号 ＷＯ００／５９８７４に報告されている。このアッセイでは、報告によると、被刺激ウシ軟骨（ＢＮＣ）や関連した軟骨供給源からの培地に蓄積した活性アグリカナーゼと、基質としての精製軟骨アグリカンモノマーやその断片を使用する。アグリカナーゼは、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、又は他の刺激で軟骨切片を刺激することによって産生する。ＢＮＣアグリカナーゼを培養基に蓄積させるには、報告によれば、はじめに５００ｎｇ／ｍｌのヒト組換えＩＬ−βで６日間（培地は２日ごとに交換する）の刺激により内因性アグリカンを軟骨から枯渇させる。次いで、さらに８日間、培地を交換せずに軟骨を刺激し続けて、可溶性の活性アグリカナーゼが培養基に蓄積することを可能にする。アグリカナーゼ蓄積の間に培地へ放出されるマトリックスメタロプロテイナーゼの量を減らすには、ＭＭＰ−１、２、３及び９の生合成を阻害する薬剤を刺激の間に含める。次いで、アグリカナーゼ活性を含有するこのＢＮＣ条件付け培地をアグリカナーゼの供給源としてアッセイに使用する。アグリカナーゼ酵素活性は、モノクローナル抗体、ＢＣ−３（Hughes, et al., Biochem J. 306: 799-804 (1995)）を使用するウェスタン分析によって、アグリカンコアタンパク質内のＧｌｕ３７３−Ａｌａ３７４結合での切断により専ら産生されるアグリカン断片の産生をモニタリングすることによって検出する。この抗体は、報告によると、アグリカナーゼによる切断時に産生される、Ｎ末端、３７４ＡＲＧＳＶＩＬのあるアグリカン断片を認識する。ＢＣ−３抗体は、報告によると、それがＮ末端にあるときにのみこのネオエピトープを認識し、アグリカン断片内か又はアグリカンタンパク質コア内の内側に存在するときには認識しない。報告によると、アグリカナーゼによる切断時に産生される産物のみが検出される。報告によると、このアッセイを使用する酵素反応論的試験は、アグリカナーゼにつき１．５＋／−０．３５μＭのＫｍをもたらす。アグリカナーゼの阻害を評価するために、化合物をＤＭＳＯ、水、又は他の溶媒における１０ｍＭストックとして調製し、適切な濃度へ水で希釈する。５０μＬのアグリカナーゼ含有培地と５０μＬの２ｍｇ／ｍｌアグリカン基質へ薬物（５０μＬ）を加え、０．４Ｍ ＮａＣｌ及び４０ｍＭ ＣａＣｌ２を含有する０．２Ｍ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．６）において２００μＬの最終容量とする。このアッセイは、３７℃で４時間行って、２０ｍＭ ＥＤＴＡで止め、アグリカナーゼが産生した産物を解析する。薬物なしの酵素及び基質を含有する試料を陽性対照として含め、基質の非存在下でインキュベートする酵素をバックグラウンドの測定値として役立てる。報告によると、コアタンパク質上のＡＲＧＳＶＩＬエピトープをＢＣ−３抗体が認識するには、グリコサミノグリカン側鎖のアグリカンからの除去が必要である。故に、Ｇｌｕ３７３−Ａｌａ３７４部位での切断により産生されるアグリカン断片の解析には、５０ｍＭ酢酸ナトリウム、０．１Ｍ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ６．５）を含有する緩衝液において、コンドロイチナーゼＡＢＣ（０．１ユニット／１０μｇ ＧＡＧ）で３７℃に２時間、次いで、ケラタナーゼ（０．１ユニット／１０μｇ ＧＡＧ）及びケラタナーゼＩＩ（０．００２ユニット／１０μｇ ＧＡＧ）で３７℃に２時間により、プロテオグリカンとプロテオグリカン断片を酵素により脱グリコシル化する。消化の後で、試料中のアグリカンを５容量のアセトンで沈殿させ、２．５％ β−メルカプトエタノールを含有するＴｒｉｓ−グリシン ＳＤＳ試料緩衝液（Ｎｏｖｅｘ）の３０μＬに再懸濁させる。試料をロードしてから、４〜１２％勾配ゲルの還元条件下にＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離して、ニトロセルロースへ移し、抗体ＢＣ−３の１：５０００希釈液で免疫定位する。引き続き、ヤギ抗マウスＩｇＧアルカリホスファターゼ二次抗体の１：５０００希釈液とともに膜をインキュベートして、最適の発色を達成するために、適切な基質との１０〜３０分間のインキュベーションによって、アグリカン異化代謝産物を可視化する。密度計を走査することによってブロットを定量し、化合物の存在又は非存在下に産生される産物の量を比較することによってアグリカナーゼの阻害を定量する。
好ましい態様に関する上記の詳細な説明は、本発明、その原理、その実地応用について当業者に知らせることのみを企図しているので、当業者は、本発明をその多数の形態において、特別な使用の要求に最も適するように、適用及び応用することができる。故に、本発明は、上記の態様に限定されるものではなく、様々に変更することができる。

Claims (413)

  1. 化合物又はその塩であって、ここにおいて：
    前記化合物は、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａ１及びＡ２に関して：
    Ａ１及びＡ２は、これらが結合している炭素といっしょに、ヘテロシクリル又はカルボシクリルを形成し、ここにおいて：
    前記ヘテロシクリル又はカルボシクリルは、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され、或いは
    Ａ１及びＡ２は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され；そして
    それぞれのＲｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Ｒａ−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノ、ＲａＲａ−アミノアルキル、ＲａＲａ−アミノアルコキシ、ＲａＲａ−アミノアルキル（Ｒａ）アミノ、ＲａＲａ−アミノスルホニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換され；そして
    Ｙは：
    窒素、及び
    水素に結合した炭素；及び
    Ｒｘに結合した炭素；
    からなる群から選択され；そして
    Ｅ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロアリールであり、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    Ｅ２は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＯＨ）−、及び単結合からなる群から選択され；そして
    Ｅ３は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    それぞれのＲａは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、
    置換されている、前記化合物又はその塩。
  2. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２に記載の化合物又はその塩。
  4. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項３に記載の化合物又はその塩。
  5. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項４に記載の化合物又はその塩。
  6. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し、そしてＲｘ’がハロゲンである、請求項３に記載の化合物又はその塩。
  7. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項６に記載の化合物又はその塩。
  8. Ｙが窒素である、請求項２に記載の化合物又はその塩。
  9. Ｙが水素に結合した炭素である、請求項２に記載の化合物又はその塩。
  10. Ｅ２が単結合である、請求項２に記載の化合物又はその塩。
  11. Ａ１及びＡ２が、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換されている、請求項２に記載の化合物又はその塩。
  12. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項１１に記載の化合物又はその塩。
  13. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１１に記載の化合物又はその塩。
  14. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１１に記載の化合物又はその塩。
  15. Ａ１及びＡ２が、これらが結合している炭素といっしょに、ヘテロシクリル又はカルボシクリルを形成し、ここにおいて：
    前記ヘテロシクリル又はカルボシクリルは、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換されている、請求項２に記載の化合物又はその塩。
  16. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項１５に記載の化合物又はその塩。
  17. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１５に記載の化合物又はその塩。
  18. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１５に記載の化合物又はその塩。
  19. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；そして
    Ｒｘが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている、請求項１５に記載の化合物又はその塩。
  20. Ｅ１が、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサチオリル、ピラニル、ピリジニル、トリアジニル、テトラゾリル、オキサジニル、アゼピニル、及びジアゼピニルからなる群から選択され、ここにおいて：
    それぞれのこのような置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項１９に記載の化合物又はその塩。
  21. Ｅ１が、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサチオリル、ピラニル、ピリジニル、ジアジニル、トリアジニル、オキサジニル、アゼピニル、及びジアゼピニルからなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物又はその塩。
  22. Ｅ１がチエニルである、請求項２１に記載の化合物又はその塩。
  23. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項２２に記載の化合物又はその塩。
  24. Ｅ１がチアゾリルである、請求項２１に記載の化合物又はその塩。
  25. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項２４に記載の化合物又はその塩。
  26. Ｅ１がピリジニルである、請求項２１に記載の化合物又はその塩。
  27. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項２６に記載の化合物又はその塩。
  28. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項２６に記載の化合物又はその塩。
  29. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項２６に記載の化合物又はその塩。
  30. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２６に記載の化合物又はその塩。
  31. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２６に記載の化合物又はその塩。
  32. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２６に記載の化合物又はその塩。
  33. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２６に記載の化合物又はその塩。
  34. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２６に記載の化合物又はその塩。
  35. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２６に記載の化合物又はその塩。
  36. Ｅ１がピラジニルである、請求項２１に記載の化合物又はその塩。
  37. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項３６に記載の化合物又はその塩。
  38. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項３６に記載の化合物又はその塩。
  39. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項３６に記載の化合物又はその塩。
  40. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項３６に記載の化合物又はその塩。
  41. Ｅ１がピリミジニルである、請求項２１に記載の化合物又はその塩。
  42. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項４１に記載の化合物又はその塩。
  43. 化合物又はその塩であって、ここにおいて：
    前記化合物は、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａ１及びＡ２に関して：
    Ａ１及びＡ２は、これらが結合している炭素といっしょに、ヘテロシクリル又はカルボシクリルを形成し、ここにおいて：
    前記ヘテロシクリル又はカルボシクリルは、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され、或いは
    Ａ１及びＡ２は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され；そして
    それぞれのＲｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Ｒａ−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノ、ＲａＲａ−アミノアルキル、ＲａＲａ−アミノアルコキシ、ＲａＲａ−アミノアルキル（Ｒａ）アミノ、ＲａＲａ−アミノスルホニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換され；そして
    Ｅ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロシクリルであり、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    Ｅ２は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＯＨ）−、及び単結合からなる群から選択され；そして
    Ｅ３は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    それぞれのＲａは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、
    置換されている、前記化合物又はその塩。
  44. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項４３に記載の化合物又はその塩。
  45. Ｅ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロシクリルであり、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項４３に記載の化合物又はその塩。
  46. Ｅ３が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ９−アルキル、Ｃ１−Ｃ９−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ９−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクリル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシヘテロシクリルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びシアノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    Ｅ３のいずれものヘテロシクリルは、５ないし１０個の環の員数を有し、そして二つまでのオキソで所望により置換されている、請求項４５に記載の化合物又はその塩。
  47. −Ｅ２−Ｅ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ９−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、メトキシメトキシ、ブトキシ、ブチルアミノ、フェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、フェニルメトキシ、及びフタルイミジルブチルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、一つ又はそれより多いフルオロで置換されている、請求項４６に記載の化合物又はその塩。
  48. それぞれのＲｘが、アルデヒド、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノ（チオカルボニル）、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ３−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−シクロアルキルカルボニル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニルカルボニル、フェニルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシフェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルスルホニル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    前記アルキル及びアルコキシは、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換され、
    Ｒｘのいずれものアミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルで置換され、そして
    Ｒｘのいずれものヘテロシクリルは５ないし１０個の環の員数を有し、そして所望により、二つまでのオキソで置換されている、請求項４５に記載の化合物又はその塩。
  49. Ｒｘが、ブチル、メトキシエチル、シクロプロピル、メチルフェニル、フェニルメチル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピリジニルメチルからなる群から選択される、請求項４８に記載の化合物又はその塩。
  50. Ｒｘが、２−メトキシエチル、ピリジニル、及びピリミジニルからなる群から選択される、請求項４９に記載の化合物又はその塩。
  51. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項４５に記載の化合物又はその塩。
  52. Ａ１がアルキルである、請求項５１に記載の化合物又はその塩。
  53. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項５２に記載の化合物又はその塩。
  54. Ａ１及びＡ２が、これらが結合している炭素といっしょに、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で所望により置換されたシクロアルキルを形成する、請求項４５に記載の化合物又はその塩。
  55. Ａ１及びＡ２が、これらが結合している炭素といっしょに、シクロペンチルを形成する、請求項５４に記載の化合物又はその塩。
  56. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項５５に記載の化合物又はその塩。
  57. Ａ１及びＡ２が、これらが結合している炭素といっしょに、シクロヘキシルを形成する、請求項５４に記載の化合物又はその塩。
  58. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項５７に記載の化合物又はその塩。
  59. Ａ１及びＡ２が、これらが結合している炭素といっしょに、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で所望により置換されたシクロアルケニルを形成する、請求項４５に記載の化合物又はその塩。
  60. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項５９に記載の化合物又はその塩。
  61. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；そして
    Ｒｘが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている、請求項４５に記載の化合物又はその塩。
  62. Ｅ１が、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、オキサジニル、モルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、及びアクリジニルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項６１に記載の化合物又はその塩。
  63. Ｅ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロシクロアルキルであり、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項６２に記載の化合物又はその塩。
  64. Ｅ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロシクロアルケニルであり、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項６２に記載の化合物又はその塩。
  65. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項６４に記載の化合物又はその塩。
  66. Ｅ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロアリールであり、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項６２に記載の化合物又はその塩。
  67. Ｅ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換された５員のヘテロアリールであり、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項６６に記載の化合物又はその塩。
  68. Ｅ１がチアゾリルである、請求項６７に記載の化合物又はその塩。
  69. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項６８に記載の化合物又はその塩。
  70. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項６８に記載の化合物又はその塩。
  71. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項６８に記載の化合物又はその塩。
  72. Ｅ１が、オキサジアゾリル及びチオジアゾリルからなる群から選択される、請求項６７に記載の化合物又はその塩。
  73. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項７２に記載の化合物又はその塩。
  74. Ｅ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換された６員のヘテロアリールであり、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項６６に記載の化合物又はその塩。
  75. Ｅ１がピリジニルである、請求項７４に記載の化合物又はその塩。
  76. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項７５に記載の化合物又はその塩。
  77. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項７５に記載の化合物又はその塩。
  78. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項７５に記載の化合物又はその塩。
  79. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項７５に記載の化合物又はその塩。
  80. Ｅ１がピラジニルである、請求項７４に記載の化合物又はその塩。
  81. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項８０に記載の化合物又はその塩。
  82. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項８０に記載の化合物又はその塩。
  83. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項８０に記載の化合物又はその塩。
  84. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項８０に記載の化合物又はその塩。
  85. Ｅ１がピリミジニルである、請求項７４に記載の化合物又はその塩。
  86. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項８５に記載の化合物又はその塩。
  87. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項８５に記載の化合物又はその塩。
  88. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項８５に記載の化合物又はその塩。
  89. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項８５に記載の化合物又はその塩。
  90. Ｅ１がピリダジニルである、請求項７４に記載の化合物又はその塩。
  91. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項９０に記載の化合物又はその塩。
  92. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項９０に記載の化合物又はその塩。
  93. Ｅ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換された多環のヘテロアリールであり、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項６６に記載の化合物又はその塩。
  94. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項９３に記載の化合物又はその塩。
  95. 化合物又はその塩であって、ここにおいて：
    前記化合物は、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａ１及びＡ２に関して：
    Ａ１及びＡ２は、これらが結合している炭素といっしょに、ヘテロシクリル又はカルボシクリルを形成し、ここにおいて：
    前記ヘテロシクリル又はカルボシクリルは、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され、或いは
    Ａ１及びＡ２は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され；そして
    それぞれのＲｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Ｒａ−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノ、ＲａＲａ−アミノアルキル、ＲａＲａ−アミノアルコキシ、ＲａＲａ−アミノアルキル（Ｒａ）アミノ、ＲａＲａ−アミノスルホニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換され；そして
    Ｙは、窒素、又は水素に結合した炭素からなる群から選択され；そして
    Ｅ２は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＯＨ）−、及び単結合からなる群から選択され；そして
    Ｅ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、及びアルコキシアルキルチオアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで部分的に置換され；そして
    それぞれのＲａは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、
    置換され；そして
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、前記化合物又はその塩。
  96. −Ｅ２−Ｅ３が、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から選択され、
    いずれものこのような基の一員は、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで置換されている、請求項９５に記載の化合物又はその塩。
  97. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項９６に記載の化合物又はその塩。
  98. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項９６に記載の化合物又はその塩。
  99. −Ｅ２−Ｅ３が、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から選択され、ここにおいて：
    それぞれのこのような置換基は、トリハロメチルで置換されている、請求項９５に記載の化合物又はその塩。
  100. −Ｅ２−Ｅ３が、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ置換アルコキシアルキル、及びハロ置換アルコキシアルコキシからなる群から選択され、ここにおいて：
    このような基のそれぞれの一員は、トリハロメチルで置換されている、請求項９５に記載の化合物又はその塩。
  101. Ｅ３が、少なくとも一つのハロ及び少なくとも一つの水素に結合した炭素を含んでなる、請求項９５に記載の化合物又はその塩。
  102. −Ｅ２−Ｅ３が、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、クロロ又はフルオロからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多いハロゲンで置換されている、請求項９５に記載の化合物又はその塩。
  103. −Ｅ２−Ｅ３が、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ置換アルコキシアルキル、及びハロ置換アルコキシアルコキシからなる群から選択され、ここにおいて：
    このような基のそれぞれの一員は、トリフルオロメチルで置換されている、請求項９５に記載の化合物又はその塩。
  104. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；そして
    Ｒｘが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている、請求項９５に記載の化合物又はその塩。
  105. −Ｅ２−Ｅ３が、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、フルオロで置換されている、請求項１０４に記載の化合物又はその塩。
  106. −Ｅ２−Ｅ３が、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、トリフルオロメチルで置換されている、請求項１０４に記載の化合物又はその塩。
  107. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項１０６に記載の化合物又はその塩。
  108. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１０６に記載の化合物又はその塩。
  109. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１０６に記載の化合物又はその塩。
  110. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１０６に記載の化合物又はその塩。
  111. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１０６に記載の化合物又はその塩。
  112. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１０６に記載の化合物又はその塩。
  113. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１０６に記載の化合物又はその塩。
  114. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１０６に記載の化合物又はその塩。
  115. −Ｅ２−Ｅ３が、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、フルオロ置換アルコキシアルキル、及びフルオロ置換アルコキシアルコキシからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、トリフルオロメチルで置換されている、請求項１０４に記載の化合物又はその塩。
  116. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項１１５に記載の化合物又はその塩。
  117. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１１５に記載の化合物又はその塩。
  118. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１１５に記載の化合物又はその塩。
  119. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１１５に記載の化合物又はその塩。
  120. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１１５に記載の化合物又はその塩。
  121. Ｅ３が、少なくとも一つのフルオロ及び少なくとも一つの水素に結合した炭素を含んでなる、請求項１０４に記載の化合物又はその塩。
  122. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項１２１に記載の化合物又はその塩。
  123. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１２１に記載の化合物又はその塩。
  124. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１２１に記載の化合物又はその塩。
  125. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１２１に記載の化合物又はその塩。
  126. 化合物又はその塩であって、ここにおいて：
    前記化合物は、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａ１及びＡ２に関して：
    Ａ１及びＡ２は、これらが結合している炭素といっしょに、ヘテロシクリル又はカルボシクリルを形成し、ここにおいて：
    前記ヘテロシクリル又はカルボシクリルは、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され、或いは
    Ａ１及びＡ２は、以下のとおりに独立に選択され：
    Ａ１は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され；そして
    Ａ２は、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され；そして
    それぞれのＲｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Ｒａ−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノ、ＲａＲａ−アミノアルキル、ＲａＲａ−アミノアルコキシ、ＲａＲａ−アミノアルキル（Ｒａ）アミノ、ＲａＲａ−アミノスルホニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換され；そして
    Ｙは、窒素、及び水素に結合した炭素からなる群から選択され；そして
    Ｅ２は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＯＨ）−、及び単結合からなる群から選択され；そして
    Ｅ３は、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、；ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    それぞれのＲａは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、
    置換され；そして
    Ｚ１及びＺ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    Ｚ２及びＺ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    前記アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アルキル及びアルコキシは、少なくとも二つの炭素を含んでなり、及び／又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、前記化合物又はその塩。
  127. Ａ１及びＡ２が、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換されている、請求項１２６に記載の化合物又はその塩。
  128. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；そして
    Ｒｘが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている、請求項１２６に記載の化合物又はその塩。
  129. Ｅ３が、カルボシクリル及びカルボシクリルアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    前記カルボシクリル及びカルボシクリルアルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、；ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項１２８に記載の化合物又はその塩。
  130. Ｅ３が、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    前記シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、；ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項１２９に記載の化合物又はその塩。
  131. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項１３０に記載の化合物又はその塩。
  132. Ｅ３が、アリール及びアリールアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    前記アリール及びアリールアルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、；ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項１２９に記載の化合物又はその塩。
  133. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項１３２に記載の化合物又はその塩。
  134. Ｅ３が、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    前記ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、；ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項１２６に記載の化合物又はその塩。
  135. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１３４に記載の化合物又はその塩。
  136. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項１３４に記載の化合物又はその塩。
  137. Ｅ３が、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルアルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、；ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項１２６に記載の化合物又はその塩。
  138. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項１３７に記載の化合物又はその塩。
  139. 化合物又はその塩であって、ここにおいて：
    前記化合物は、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａ１及びＡ２に関して：
    Ａ１及びＡ２は、これらが結合している炭素といっしょに、ヘテロシクリル又はカルボシクリルを形成し、ここにおいて：
    前記ヘテロシクリル又はカルボシクリルは、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され、或いは
    Ａ１及びＡ２は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され；そして
    それぞれのＲｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Ｒａ−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノ、ＲａＲａ−アミノアルキル、ＲａＲａ−アミノアルコキシ、ＲａＲａ−アミノアルキル（Ｒａ）アミノ、ＲａＲａ−アミノスルホニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換され；そして
    Ｙは、窒素、及び水素に結合した炭素からなる群から選択され；そして
    Ｅ２は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＯＨ）−、及び単結合からなる群から選択され；そして
    Ｅ３は、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、及びアルコキシアルキルチオアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、及びアルコキシアルキルチオアルキルは、一つ又はそれより多いシアノで置換され；そして
    それぞれのＲａは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、
    置換され；そして
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、前記化合物又はその塩。
  140. Ｅ２が、単結合である、請求項１３９に記載の化合物又はその塩。
  141. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；そして
    Ｒｘが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている、請求項１３９に記載の化合物又はその塩。
  142. −Ｅ２−Ｅ３が、シアノアリールである、請求項１４１に記載の化合物又はその塩。
  143. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１４２に記載の化合物又はその塩。
  144. −Ｅ２−Ｅ３が、シアノである、請求項１４１に記載の化合物又はその塩。
  145. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１４４に記載の化合物又はその塩。
  146. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１４４に記載の化合物又はその塩。
  147. Ｅ３が、シアノアルキルである、請求項１４１に記載の化合物又はその塩。
  148. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項１４７に記載の化合物又はその塩。
  149. 化合物又はその塩であって、ここにおいて：
    前記化合物は、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ｒｘは、Ｒｃ−オキシアルキル、ＲｃＲｃ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、及びカルボシクリルスルホニルからなる群から選択され、ここにおいて：
    前記カルボシクリル並びに前記カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルチオ、及びカルボシクリルスルホニルの前記カルボシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換され；そして
    Ｙは、窒素、及び水素に結合した炭素からなる群から選択され；そして
    Ｅ２は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＯＨ）−、及び単結合からなる群から選択され；そして
    Ｅ３は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    それぞれのＲａは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、
    置換され；そして
    それぞれのＲｃは、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、及びカルボシクリルスルホニルアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    前記カルボシクリル並びに前記カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、及びカルボシクリルスルホニルアルキルの前記カルボシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、前記化合物又はその塩。
  150. Ｒｘが、Ｒｃ−オキシアルキル、ＲｃＲｃ−アミノアルキル、フェニル、フェニルアルキル、及びフェニルスルホニルからなる群から選択され、ここにおいて：
    前記フェニル並びに前記フェニルアルキル、フェニルオキシ、フェニルオキシアルコキシ、フェニルチオ、及びフェニルスルホニルの前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換され；そして
    それぞれのＲｃは、フェニル、フェニルアルキル、フェニルオキシアルキル、フェニルアルコキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルチオアルケニル、フェニルスルホキシドアルキル、フェニルスルホニル、及びフェニルスルホニルアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    前記フェニル並びに前記フェニルアルキル、フェニルオキシアルキル、フェニルアルコキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルチオアルケニル、フェニルスルホキシドアルキル、フェニルスルホニル、及びフェニルスルホニルアルキルの前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、及びニトロソからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項１４９に記載の化合物又はその塩。
  151. Ｒｘが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されているフェニルであり、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルで置換されている、請求項１５０に記載の化合物又はその塩。
  152. Ｒｘが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、及びＣ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されているフェニルであり、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるＣ１−Ｃ２−アルキルで置換されている、請求項１５１に記載の化合物又はその塩。
  153. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項１５２に記載の化合物又はその塩。
  154. 化合物又はその塩であって、ここにおいて：
    前記化合物は、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ｒｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲｂ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；そして
    Ｒｂは、水素及びヒドロキシからなる群から選択され；そして
    Ｒｘ２は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Ｒａ−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ＲａＲａ−アミノ、ＲａＲａ−アミノアルキル、ＲａＲａ−アミノアルコキシ、ＲａＲａ−アミノアルキル（Ｒａ）アミノ、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルオキシアルコキシからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    Ｙは、窒素、及び水素に結合した炭素からなる群から選択され；そして
    Ｅ２は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＯＨ）−、及び単結合からなる群から選択され；そして
    Ｅ３は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、；ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    それぞれのＲａは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、
    置換され；そして
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、前記化合物又はその塩。
  155. −Ｅ２−Ｅ３が、ｎ−ペンチル及びｎ−ブトキシからなる群から選択され、ここにおいて：
    前記ｎ−ペンチル及びｎ−ブトキシは、所望により、一つ又はそれより多いフルオロで置換されている、請求項１５４に記載の化合物又はその塩。
  156. Ｒｘ２が、水素、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ及びアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、アルキル及びアルコキシアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている、請求項１５４に記載の化合物又はその塩。
  157. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１５６に記載の化合物又はその塩。
  158. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項１５７に記載の化合物又はその塩。
  159. Ｒｘ２が、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、及びアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されているヘテロアリールである、請求項１５７に記載の化合物又はその塩。
  160. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１５９に記載の化合物又はその塩。
  161. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１５６に記載の化合物又はその塩。
  162. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１６１に記載の化合物又はその塩。
  163. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１５６に記載の化合物又はその塩。
  164. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１６３に記載の化合物又はその塩。
  165. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１５６に記載の化合物又はその塩。
  166. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項１６５に記載の化合物又はその塩。
  167. Ｒｘ２が、シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、ここにおいて：
    前記シクロアルキル及びアリールは、所望により、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ及びアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項１５６に記載の化合物又はその塩。
  168. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項１６７に記載の化合物又はその塩。
  169. Ｒｘ２が、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここにおいて：
    前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、所望により、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ及びアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項１５６に記載の化合物又はその塩。
  170. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項１６９に記載の化合物又はその塩。
  171. 化合物又はその塩であって、ここにおいて：
    前記化合物は、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａ１及びＡ２に関して：
    Ａ１及びＡ２は、これらが結合している炭素といっしょに、ヘテロシクリル又はカルボシクリルを形成し、ここにおいて：
    前記ヘテロシクリル又はカルボシクリルは、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され、或いは
    Ａ１及びＡ２は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され；そして
    それぞれのＲｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Ｒａ−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノ、ＲａＲａ−アミノアルキル、ＲａＲａ−アミノアルコキシ、ＲａＲａ−アミノアルキル（Ｒａ）アミノ、ＲａＲａ−アミノスルホニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換され；そして
    Ｅ２は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＯＨ）−、及び単結合からなる群から選択され；そして
    Ｅ３は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、イミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    それぞれのＲａは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、
    置換され；そして
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及び−Ｅ２−Ｅ３の少なくとも一つがハロゲンである、前記化合物又はその塩。
  172. Ｅ３が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ９−アルキル、Ｃ１−Ｃ９−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ９−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクリル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシヘテロシクリルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びシアノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    Ｅ３のいずれものヘテロシクリルは、５ないし１０個の環の員数を有し、そして二つまでのオキソで所望により置換されている、請求項１７１に記載の化合物又はその塩。
  173. −Ｅ２−Ｅ３が、ブチル、ペンチル、エトキシ、プロポキシ、メトキシエトキシ、シクロブチルオキシ、ブトキシ、トリフルオロメチルプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、及びフェニルからなる群から選択される、請求項１７２に記載の化合物又はその塩。
  174. Ｒｘが、アルデヒド、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノ（チオカルボニル）、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ３−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−シクロアルキルカルボニル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニルカルボニル、フェニルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシフェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルスルホニル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシヘテロシクリルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    前記アルキル及びアルコキシは、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換され、
    Ｒｘのいずれものアミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルで置換され、そして
    Ｒｘのいずれものヘテロシクリルは５ないし１０個の環の員数を有し、そして所望により、二つまでのオキソで置換されている、請求項１７１に記載の化合物又はその塩。
  175. Ｒｘが、ブチル、メトキシエチル、シクロプロピル、メチルフェニル、フェニルメチル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピリジニルメチルからなる群から選択される、請求項１７４に記載の化合物又はその塩。
  176. −Ｅ２−Ｅ３が、ハロゲンである、請求項１７１に記載の化合物又はその塩。
  177. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１７６に記載の化合物又はその塩。
  178. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の少なくとも一つが、ハロゲンである、請求項１７１に記載の化合物又はその塩。
  179. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４が、ハロゲン及び水素からなる群から独立に選択される、請求項１７８に記載の化合物又はその塩。
  180. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４が、フルオロ、クロロ、及び水素からなる群から独立に選択される、請求項１７９に記載の化合物又はその塩。
  181. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４が、フルオロ及び水素からなる群から独立に選択される、請求項１８０に記載の化合物又はその塩。
  182. Ａ１及びＡ２が、これらが結合している炭素といっしょに、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で所望により置換されたヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１７９に記載の化合物又はその塩。
  183. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１８２に記載の化合物又はその塩。
  184. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；そして
    Ｒｘが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている、請求項１７９に記載の化合物又はその塩。
  185. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の少なくとも二つが水素である、請求項１８４に記載の化合物又はその塩。
  186. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の三つが水素であり；そして
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の一つがハロゲンである、請求項１８５に記載の化合物又はその塩。
  187. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し、そして
    Ｚ１がハロゲンである、請求項１８６に記載の化合物又はその塩。
  188. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項１８７に記載の化合物又はその塩。
  189. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１８７に記載の化合物又はその塩。
  190. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１８７に記載の化合物又はその塩。
  191. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ｚ２がハロゲンである、請求項１８６に記載の化合物又はその塩。
  192. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項１９１に記載の化合物又はその塩。
  193. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項１９１に記載の化合物又はその塩。
  194. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項１９１に記載の化合物又はその塩。
  195. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１９１に記載の化合物又はその塩。
  196. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１９１に記載の化合物又はその塩。
  197. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１９１に記載の化合物又はその塩。
  198. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１９１に記載の化合物又はその塩。
  199. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１９１に記載の化合物又はその塩。
  200. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１９１に記載の化合物又はその塩。
  201. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１９１に記載の化合物又はその塩。
  202. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項１９１に記載の化合物又はその塩。
  203. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項１９１に記載の化合物又はその塩。
  204. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の二つが水素であり；そして
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の二つがハロゲンである、請求項１８５に記載の化合物又はその塩。
  205. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し、そして
    Ｚ１及びＺ２が、独立に選択されるハロゲンである、請求項２０４に記載の化合物又はその塩。
  206. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し、そして
    Ｚ１及びＺ３が、独立に選択されるハロゲンである、請求項２０４に記載の化合物又はその塩。
  207. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し、そして
    Ｚ２及びＺ４が、独立に選択されるハロゲンである、請求項２０４に記載の化合物又はその塩。
  208. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２０７に記載の化合物又はその塩。
  209. 化合物又はその塩であって、ここにおいて：
    前記化合物は、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａ１及びＡ２に関して：
    Ａ１及びＡ２は、これらが結合している炭素といっしょに、ヘテロシクリル又はカルボシクリルを形成し、ここにおいて：
    前記ヘテロシクリル又はカルボシクリルは、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され、或いは
    Ａ１及びＡ２は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され；そして
    それぞれのＲｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Ｒａ−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノ、ＲａＲａ−アミノアルキル、ＲａＲａ−アミノアルコキシ、ＲａＲａ−アミノアルキル（Ｒａ）アミノ、ＲａＲａ−アミノスルホニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換され；そして
    Ｅ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、及び−Ｃ（ＮＯＨ）−からなる群から選択され；そして
    Ｅ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    それぞれのＲａは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、
    置換され；そして
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、前記化合物又はその塩。
  210. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；そして
    Ｒｘが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている、請求項２０９に記載の化合物又はその塩。
  211. Ｅ３が、水素、Ｃ１−Ｃ９−アルキル、Ｃ１−Ｃ９−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ９−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクリル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシヘテロシクリルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びシアノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    Ｅ３のいずれものヘテロシクリルは、５ないし１０個の環の員数を有し、そして二つまでのオキソで所望により置換されている、請求項２１０に記載の化合物又はその塩。
  212. Ｅ２が−Ｓ−である、請求項２１０に記載の化合物又はその塩。
  213. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項２１２に記載の化合物又はその塩。
  214. Ｅ２が−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項２１０に記載の化合物又はその塩。
  215. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２１４に記載の化合物又はその塩。
  216. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２１４に記載の化合物又はその塩。
  217. Ｅ２が−Ｃ（Ｏ）−である、請求項２１０に記載の化合物又はその塩。
  218. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項２１７に記載の化合物又はその塩。
  219. Ｅ２が−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項２１０に記載の化合物又はその塩。
  220. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２１９に記載の化合物又はその塩。
  221. Ｅ２が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である、請求項２１０に記載の化合物又はその塩。
  222. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２２１に記載の化合物又はその塩。
  223. 化合物又はその塩であって、ここにおいて：
    前記化合物は、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａ１及びＡ２に関して：
    Ａ１及びＡ２は、これらが結合している炭素といっしょに、ヘテロシクリル又はカルボシクリルを形成し、ここにおいて：
    前記ヘテロシクリル又はカルボシクリルは、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され、或いは
    Ａ１及びＡ２は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され；そして
    それぞれのＲｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Ｒａ−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノ、ＲａＲａ−アミノアルキル、ＲａＲａ−アミノアルコキシ、ＲａＲａ−アミノアルキル（Ｒａ）アミノ、ＲａＲａ−アミノスルホニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換され；そして
    Ｅ２は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＯＨ）−、及び単結合からなる群から選択され；そして
    Ｅ３は、ハロゲン、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    それぞれのＲａは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、
    置換され；そして
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、前記化合物又はその塩。
  224. Ｅ３がアルコキシアルキルである、請求項２２３に記載の化合物又はその塩。
  225. −Ｅ２−Ｅ３がアルコキシアルキルである、請求項２２４に記載の化合物又はその塩。
  226. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項２２５に記載の化合物又はその塩。
  227. 化合物又はその塩であって、ここにおいて：
    前記化合物は、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応し；そして
    Ａ１及びＡ２に関して：
    Ａ１及びＡ２は、これらが結合している炭素といっしょに、ヘテロシクリル又はカルボシクリルを形成し、ここにおいて：
    前記ヘテロシクリル又はカルボシクリルは、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され、或いは
    Ａ１及びＡ２は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され；そして
    それぞれのＲｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Ｒａ−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノ、ＲａＲａ−アミノアルキル、ＲａＲａ−アミノアルコキシ、ＲａＲａ−アミノアルキル（Ｒａ）アミノ、ＲａＲａ−アミノスルホニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換され；そして
    それぞれのＲａは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、
    置換され；そして
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、前記化合物又はその塩。
  228. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；そして
    Ｒｘが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている、請求項２２７に記載の化合物又はその塩。
  229. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２２８に記載の化合物又はその塩。
  230. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；そして
    Ｒｘが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている、請求項２２７に記載の化合物又はその塩。
  231. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２３０に記載の化合物又はその塩。
  232. 化合物又はその塩であって、ここにおいて：
    前記化合物は、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａ１及びＡ２に関して：
    Ａ１及びＡ２は、これらが結合している炭素といっしょに、ヘテロシクリル又はカルボシクリルを形成し、ここにおいて：
    前記ヘテロシクリル又はカルボシクリルは、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され、或いは
    Ａ１及びＡ２は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され；そして
    それぞれのＲｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Ｒａ−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノ、ＲａＲａ−アミノアルキル、ＲａＲａ−アミノアルコキシ、ＲａＲａ−アミノアルキル（Ｒａ）アミノ、ＲａＲａ−アミノスルホニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換され；そして
    それぞれのＲａは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、
    置換され；そして
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の少なくとも一つは、水素ではない、前記化合物又はその塩。
  233. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；そして
    Ｒｘが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている、請求項２３２に記載の化合物又はその塩。
  234. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２３３に記載の化合物又はその塩。
  235. 化合物又はその塩であって、ここにおいて：
    前記化合物は、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａ１及びＡ２は、これらが結合している炭素といっしょに、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で所望により置換されたカルボシクリルを形成し；そして
    それぞれのＲｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Ｒａ−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノ、ＲａＲａ−アミノアルキル、ＲａＲａ−アミノアルコキシ、ＲａＲａ−アミノアルキル（Ｒａ）アミノ、ＲａＲａ−アミノスルホニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換され；そして
    Ｅ２は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＯＨ）−、及び単結合からなる群から選択され；そして
    Ｅ３は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    それぞれのＲａは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、
    置換され；そして
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、前記化合物又はその塩。
  236. Ａ１及びＡ２が、これらが結合している炭素といっしょに、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で所望により置換されたシクロアルキルを形成する、請求項２３５に記載の化合物又はその塩。
  237. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２３６に記載の化合物又はその塩。
  238. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２３６に記載の化合物又はその塩。
  239. 化合物又はその塩であって、ここにおいて：
    前記化合物は、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ｅ２は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、及び−Ｃ（ＮＯＨ）−からなる群から選択され；そして
    Ｅ３は、アルキル及びアルコキシアルキルからなる群から選択され；そして
    それぞれのＲａは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている、前記化合物又はその塩。
  240. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項２３９に記載の化合物又はその塩。
  241. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２３９に記載の化合物又はその塩。
  242. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２３９に記載の化合物又はその塩。
  243. 化合物又はその塩であって、ここにおいて：
    前記化合物は、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａが、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；そして
    Ｅ２は：−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＯＨ）−、及び単結合からなる群から選択され；そして
    Ｅ３は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    それぞれのＲａは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、
    置換され；そして
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、前記化合物又はその塩。
  244. Ａが−Ｓ−である、請求項２４３に記載の化合物又はその塩。
  245. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２４４に記載の化合物又はその塩。
  246. Ａが−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項２４３に記載の化合物又はその塩。
  247. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２４６に記載の化合物又はその塩。
  248. 化合物又はその塩であって、ここにおいて：
    前記化合物は、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ｒｘは、Ｒｃ−オキシアルキル、ＲｃＲｃ−アミノアルキル、ＲｃＲｃ−アミノスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換され；そして
    Ｅ２は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＯＨ）−、及び単結合からなる群から選択され；そして
    Ｅ３は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    それぞれのＲａは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、
    置換され；そして
    それぞれのＲｃは、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、及びヘテロシクリルスルホニルアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、前記化合物又はその塩。
  249. Ｒｘが、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルスルホニル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシヘテロシクリルからなる群から選択され、ここにおいて
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて
    前記アルキル及びアルコキシは、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換され、
    Ｒｘのいずれものヘテロシクリルは、５ないし１０個の環の員数を有し、そして所望により、二つまでのオキソで置換されている、請求項２４８に記載の化合物又はその塩。
  250. Ｒｘが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロアリールであり、ここにおいて
    前記アルキル及びアルコキシは、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている、請求項２４９に記載の化合物又はその塩。
  251. Ｒｘが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換された５員のヘテロアリールであり、ここにおいて
    前記アルキル及びアルコキシは、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている、請求項２５０に記載の化合物又はその塩。
  252. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項２５１に記載の化合物又はその塩。
  253. Ｒｘが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換された６員のヘテロアリールであり、ここにおいて
    前記アルキル及びアルコキシは、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている、請求項２５０に記載の化合物又はその塩。
  254. Ｒｘのヘテロアリールが、１又は２個の窒素の環の員数を有し、残りの環の員数が炭素である、請求項２５３に記載の化合物又はその塩。
  255. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項２５４に記載の化合物又はその塩。
  256. Ｒｘが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換された９又は１０員のヘテロアリールであり、ここにおいて
    前記アルキル及びアルコキシは、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている、請求項２５０に記載の化合物又はその塩。
  257. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項２５６に記載の化合物又はその塩。
  258. Ｒｘが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここにおいて
    前記アルキル及びアルコキシは、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換されている、請求項２４９に記載の化合物又はその塩。
  259. Ｒｘが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここにおいて
    前記アルキル及びアルコキシは、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換され、そして
    前記ヘテロシクロアルキルアルキルの前記ヘテロシクロアルキルは、５個の環の員数を有する、請求項２５８に記載の化合物又はその塩。
  260. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２５９に記載の化合物又はその塩。
  261. Ｒｘが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここにおいて
    前記アルキル及びアルコキシは、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換され、そして
    ヘテロシクロアルキルアルキルのヘテロシクロアルキルは、６個の環の員数を有する、請求項２５８に記載の化合物又はその塩。
  262. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項２６１に記載の化合物又はその塩。
  263. Ｒｘが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロアリールアルキルであり、ここにおいて
    前記アルキル及びアルコキシは、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換され、そして
    前記ヘテロアリールアルキルの前記ヘテロアリールは、５個の環の員数を有する、請求項２４９に記載の化合物又はその塩。
  264. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項２６３に記載の化合物又はその塩。
  265. Ｒｘが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロアリールアルキルであり、ここにおいて
    前記アルキル及びアルコキシは、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換され、そして
    前記ヘテロアリールアルキルの前記ヘテロアリールは、６個の環の員数を有する、請求項２４９に記載の化合物又はその塩。
  266. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項２６５に記載の化合物又はその塩。
  267. Ｒｘが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたヘテロアリールアルキルであり、ここにおいて
    前記アルキル及びアルコキシは、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで所望により置換され、そして
    前記ヘテロアリールアルキルの前記ヘテロアリールは、９ないし１０個の環の員数を有する、請求項２４９に記載の化合物又はその塩。
  268. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項２６７に記載の化合物又はその塩。
  269. 化合物又はその塩であって、ここにおいて：
    前記化合物は、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応し；そして
    Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒｃ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、シクロアルキルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換され；そして
    Ｅ２は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＯＨ）−、及び単結合からなる群から選択され；そして
    Ｅ３は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    それぞれのＲａは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、
    置換され；そして
    Ｒｃは、水素、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、
    置換され；そして
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、前記化合物又はその塩。
  270. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２６９に記載の化合物又はその塩。
  271. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２７０に記載の化合物又はその塩。
  272. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２６９に記載の化合物又はその塩。
  273. Ｒｘが、アルキル、アルキニル、アミノアルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキルからなる群から選択され、ここにおいて
    いずれものこのような基の一員は、所望により、一つ又はそれより多い独立に選択されるハロゲンで置換され、そして
    前記アミノアルキルの窒素は、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている、請求項２７２に記載の化合物又はその塩。
  274. Ｒｘがアリールである、請求項２７３に記載の化合物又はその塩。
  275. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２７４に記載の化合物又はその塩。
  276. Ｒｘが、ハロアルキル、アルキニル、アミノアルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、ここにおいて
    前記アミノアルキルの窒素は、所望により、二つの独立に選択されるアルキルで置換されている、請求項２７３に記載の化合物又はその塩。
  277. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項２７６に記載の化合物又はその塩。
  278. 化合物又はその塩であって、ここにおいて：
    前記化合物は、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応し；そして
    Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換され；そして
    Ｅ２は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＯＨ）−、及び単結合からなる群から選択され；そして
    Ｅ３は、ハロアルキルであり；そして
    それぞれのＲａは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、
    置換され；そして
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、前記化合物又はその塩。
  279. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項２７８に記載の化合物又はその塩。
  280. 化合物又はその塩であって、ここにおいて：
    前記化合物は、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応し；そして
    Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換され；そして
    それぞれのＲａは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、
    置換され；そして
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、前記化合物又はその塩。
  281. 前記化合物が、構造的に以下の式からなる群から選択される式に対応する：
    前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項２８０に記載の化合物又はその塩。
  282. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項２８１に記載の化合物又はその塩。
  283. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２８２に記載の化合物又はその塩。
  284. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２８２に記載の化合物又はその塩。
  285. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２８２に記載の化合物又はその塩。
  286. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２８２に記載の化合物又はその塩。
  287. 化合物又はその塩であって、ここにおいて：
    前記化合物は、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応し；そして
    Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、シクロアルキルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換され；そして
    それぞれのＲａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、
    置換され；そして
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、前記化合物又はその塩。
  288. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２８７に記載の化合物又はその塩。
  289. 化合物又はその塩であって、ここにおいて：
    前記化合物は、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａ１及びＡ２に関して：
    Ａ１及びＡ２は、これらが結合している炭素といっしょに、ヘテロシクリル又はカルボシクリルを形成し、ここにおいて：
    前記ヘテロシクリル又はカルボシクリルは、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され、或いは
    Ａ１及びＡ２は、以下のとおりに独立に選択され：
    Ａ１は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され；そして
    Ａ２は、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され；そして
    それぞれのＲｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Ｒａ−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノ、ＲａＲａ−アミノアルキル、ＲａＲａ−アミノアルコキシ、ＲａＲａ−アミノアルキル（Ｒａ）アミノ、ＲａＲａ−アミノスルホニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換され；そして
    Ｅ２は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、及び−Ｃ（ＮＯＨ）−、からなる群から選択され；そして
    Ｅ３は、３個より多い炭素原子を含んでなり；そして
    Ｅ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、；ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    それぞれのＲａは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、
    置換され；そして
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、前記化合物又はその塩。
  290. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；そして
    Ｒｘが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている、請求項２８９に記載の化合物又はその塩。
  291. −Ｅ２−Ｅ３がアルコキシである、請求項２９０に記載の化合物又はその塩。
  292. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項２９１に記載の化合物又はその塩。
  293. 化合物又はその塩であって、ここにおいて：
    前記化合物は、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａ１及びＡ２に関して：
    Ａ１及びＡ２は、これらが結合している炭素といっしょに、ヘテロシクリル又はカルボシクリルを形成し、ここにおいて：
    前記ヘテロシクリル又はカルボシクリルは、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され、或いは
    Ａ１及びＡ２は、以下のとおりに独立に選択され：
    Ａ１は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され；そして
    Ａ２は、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され；そして
    それぞれのＲｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Ｒａ−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノ、ＲａＲａ−アミノアルキル、ＲａＲａ−アミノアルコキシ、ＲａＲａ−アミノアルキル（Ｒａ）アミノ、ＲａＲａ−アミノスルホニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換され；そして
    Ｅ３は、少なくとも２個の炭素原子を含んでなり；そして
    Ｅ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、；ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    それぞれのＲａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルスルホニル、及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、
    置換され；そして
    Ｚ１及びＺ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    Ｚ２及びＺ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    前記アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、及びジ−アルキルアミノは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アルキル及びアルコキシは、少なくとも二つの炭素を含んでなり、及び／又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、前記化合物又はその塩。
  294. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；そして
    Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている、請求項２９３に記載の化合物又はその塩。
  295. −Ｅ３がアルキルである、請求項２９４に記載の化合物又はその塩。
  296. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２９５に記載の化合物又はその塩。
  297. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項２９５に記載の化合物又はその塩。
  298. 化合物又はその塩であって、ここにおいて：
    前記化合物は、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａ１及びＡ２に関して：
    Ａ１及びＡ２は、これらが結合している炭素といっしょに、ヘテロシクリル又はカルボシクリルを形成し、ここにおいて：
    前記ヘテロシクリル又はカルボシクリルは、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され、或いは
    Ａ１及びＡ２は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され；そして
    それぞれのＲｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Ｒａ−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノ、ＲａＲａ−アミノアルキル、ＲａＲａ−アミノアルコキシ、ＲａＲａ−アミノアルキル（Ｒａ）アミノ、ＲａＲａ−アミノスルホニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換され；そして
    Ｙは、窒素、及び水素に結合した炭素からなる群から選択され；そして
    Ｅ２は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＯＨ）−、及び単結合からなる群から選択され；そして
    Ｅ３は、ペルハロアルキルであり、そして少なくとも２個の炭素原子を含んでなり；
    それぞれのＲａは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、
    置換され；そして
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、前記化合物又はその塩。
  299. Ｅ２が−Ｏ−である、請求項２９８に記載の化合物又はその塩。
  300. Ｅ３がペルフルオロアルキルである、請求項２９８に記載の化合物又はその塩。
  301. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項３００に記載の化合物又はその塩。
  302. 化合物又はその塩であって、ここにおいて：
    前記化合物は、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａ１及びＡ２に関して：
    Ａ１及びＡ２は、これらが結合している炭素といっしょに、ヘテロシクリル又はカルボシクリルを形成し、ここにおいて：
    前記ヘテロシクリル又はカルボシクリルは、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され、或いは
    Ａ１及びＡ２は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され；そして
    それぞれのＲｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Ｒａ−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノ、ＲａＲａ−アミノアルキル、ＲａＲａ−アミノアルコキシ、ＲａＲａ−アミノアルキル（Ｒａ）アミノ、ＲａＲａ−アミノスルホニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換され；そして
    Ｅ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＯＨ）−、及び単結合からなる群から選択され；そして
    Ｅ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、；ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    それぞれのＲａは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、
    置換されている、前記化合物又はその塩。
  303. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；そして
    Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている、請求項３０２に記載の化合物又はその塩。
  304. Ｅ２が単結合である、請求項３０３に記載の化合物又はその塩。
  305. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項３０４に記載の化合物又はその塩。
  306. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項３０４に記載の化合物又はその塩。
  307. 化合物又はその塩であって、ここにおいて：
    前記化合物は、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａ１及びＡ２に関して：
    Ａ１及びＡ２は、これらが結合している炭素といっしょに、ヘテロシクリル又はカルボシクリルを形成し、ここにおいて：
    前記ヘテロシクリル又はカルボシクリルは、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され、或いは
    Ａ１及びＡ２は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され；そして
    それぞれのＲｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Ｒａ−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノ、ＲａＲａ−アミノアルキル、ＲａＲａ−アミノアルコキシ、ＲａＲａ−アミノアルキル（Ｒａ）アミノ、ＲａＲａ−アミノスルホニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換され；そして
    Ｙは、窒素、及び水素に結合した炭素からなる群から選択され；そして
    Ｅ１は、アルキル及びアルケニルからなる群から選択され、ここにおいて
    前記アルキル及びアルケニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    Ｅ２は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、及び−Ｃ（ＮＯＨ）−からなる群から選択され；そして
    Ｅ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    それぞれのＲａは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、
    置換されている、前記化合物又はその塩。
  308. Ｅ１がアルケニルである、請求項３０７に記載の化合物又はその塩。
  309. Ｅ２が−Ｃ（Ｏ）−である、請求項３０８に記載の化合物又はその塩。
  310. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項３０９に記載の化合物又はその塩。
  311. Ｅ２が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−である、請求項３０８に記載の化合物又はその塩。
  312. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項３１１に記載の化合物又はその塩。
  313. Ｅ１がアルキルである、請求項３０７に記載の化合物又はその塩。
  314. Ｅ１がメチルである、請求項３１３に記載の化合物又はその塩。
  315. Ｅ２が−Ｏ−である、請求項３１３に記載の化合物又はその塩。
  316. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項３１５に記載の化合物又はその塩。
  317. Ｅ３が、アルキル及びカルボシクリルアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    前記アルキル及びカルボシクリルアルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項３１５に記載の化合物又はその塩。
  318. Ｅ３が、ハロゲンで部分的に置換されたアルキルである、請求項３１７に記載の化合物又はその塩。
  319. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項３１８に記載の化合物又はその塩。
  320. Ｅ３が、トリフルオロメチルで置換されたアルキルである、請求項３１８に記載の化合物又はその塩。
  321. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項３２０に記載の化合物又はその塩。
  322. Ｅ３が、少なくとも一つの水素及び少なくとも一つのハロゲンに結合した炭素を含んでなるアルキルである、請求項３１８に記載の化合物又はその塩。
  323. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項３２２に記載の化合物又はその塩。
  324. Ｅ３が、フェニルアルキルであり、ここにおいて
    前記フェニルアルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項３１７に記載の化合物又はその塩。
  325. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項３２４に記載の化合物又はその塩。
  326. Ｅ２が−Ｃ（Ｏ）−である、請求項３１３に記載の化合物又はその塩。
  327. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項３１１に記載の化合物又はその塩。
  328. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項３１１に記載の化合物又はその塩。
  329. Ｅ２が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−である、請求項３１３に記載の化合物又はその塩。
  330. Ｒａが、水素、メチル、フェニル、及びハロフェニルからなる群から選択される、請求項３２９に記載の化合物又はその塩。
  331. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項３３０に記載の化合物又はその塩。
  332. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項３３０に記載の化合物又はその塩。
  333. Ｅ２が−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−である、請求項３１３に記載の化合物又はその塩。
  334. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項３３３に記載の化合物又はその塩。
  335. Ｅ２が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である、請求項３１３に記載の化合物又はその塩。
  336. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項３３５に記載の化合物又はその塩。
  337. Ｅ２が−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−である、請求項３１３に記載の化合物又はその塩。
  338. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項３３７に記載の化合物又はその塩。
  339. 化合物又はその塩であって、ここにおいて：
    前記化合物は、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａ１及びＡ２に関して：
    Ａ１及びＡ２は、これらが結合している炭素といっしょに、ヘテロシクリル又はカルボシクリルを形成し、ここにおいて：
    前記ヘテロシクリル又はカルボシクリルは、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され、或いは
    Ａ１及びＡ２は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され；そして
    それぞれのＲｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Ｒａ−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノ、ＲａＲａ−アミノアルキル、ＲａＲａ−アミノアルコキシ、ＲａＲａ−アミノアルキル（Ｒａ）アミノ、ＲａＲａ−アミノスルホニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換され；そして
    Ｙは、窒素、及び水素に結合した炭素からなる群から選択され；そして
    Ｅ３は、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され、ここにおいて：
    前記アルケニル及びアルキニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、；ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    それぞれのＲａは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、
    置換されている、前記化合物又はその塩。
  340. Ｅ３がアルケニルである、請求項３３９に記載の化合物又はその塩。
  341. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項３４０に記載の化合物又はその塩。
  342. 化合物又はその塩であって、ここにおいて：
    前記化合物は、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａ１及びＡ２に関して：
    Ａ１及びＡ２は、これらが結合している炭素といっしょに、ヘテロシクリル又はカルボシクリルを形成し、ここにおいて：
    前記ヘテロシクリル又はカルボシクリルは、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され、或いは
    Ａ１及びＡ２は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され；そして
    それぞれのＲｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Ｒａ−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノ、ＲａＲａ−アミノアルキル、ＲａＲａ−アミノアルコキシ、ＲａＲａ−アミノアルキル（Ｒａ）アミノ、ＲａＲａ−アミノスルホニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換され；そして
    Ｙは、窒素、及び水素に結合した炭素からなる群から選択され；そして
    −Ｅ１−Ｅ２は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＯＨ）−、及びアルキルからなる群から選択され、ここにおいて；
    前記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    Ｅ３は、少なくとも５個の炭素原子を含んでなり、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、及びアミノアルキルからなる群から選択され、ここにおいて
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    それぞれのＲａは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、
    置換されている、前記化合物又はその塩。
  343. Ｅ３がＣ６−Ｃ１２−アルキルである、請求項３４２に記載の化合物又はその塩。
  344. −Ｅ１−Ｅ２がアルキルである、請求項３４２に記載の化合物又はその塩。
  345. −Ｅ１−Ｅ２がメチルである、請求項３４４に記載の化合物又はその塩。
  346. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項３４５に記載の化合物又はその塩。
  347. Ｅ３が、ハロゲンで部分的に置換されたアルキルである、請求項３４４に記載の化合物又はその塩。
  348. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項３４７に記載の化合物又はその塩。
  349. Ｅ３がカルボシクリルアルキルである、請求項３５１に記載の化合物又はその塩。
  350. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項３４９に記載の化合物又はその塩。
  351. −Ｅ１−Ｅ２が−Ｏ−である、請求項３４２に記載の化合物又はその塩。
  352. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項３５１に記載の化合物又はその塩。
  353. Ｅ３が、ハロゲンで部分的に置換されたアルキルである、請求項３５１に記載の化合物又はその塩。
  354. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項３５３に記載の化合物又はその塩。
  355. Ｅ３が、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から選択される、請求項３５１に記載の化合物又はその塩。
  356. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項３５５に記載の化合物又はその塩。
  357. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項３５５に記載の化合物又はその塩。
  358. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項３５５に記載の化合物又はその塩。
  359. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項３５５に記載の化合物又はその塩。
  360. 化合物又はその塩であって、ここにおいて：
    前記化合物は、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａ１及びＡ２に関して：
    Ａ１及びＡ２は、これらが結合している炭素といっしょに、ヘテロシクリル又はカルボシクリルを形成し、ここにおいて：
    前記ヘテロシクリル又はカルボシクリルは、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され、或いは
    Ａ１及びＡ２は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオアルキル、及びヘテロシクリルアルキルチオアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、三つまでの独立に選択されるＲｘ置換基で置換され；そして
    それぞれのＲｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Ｒａ−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノ、ＲａＲａ−アミノアルキル、ＲａＲａ−アミノアルコキシ、ＲａＲａ−アミノアルキル（Ｒａ）アミノ、ＲａＲａ−アミノスルホニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換され；そして
    Ｙは：
    窒素、及び
    水素に結合した炭素、及び
    Ｒｘに結合した炭素
    からなる群から選択され；そして
    Ｅ１は、−Ｅ１Ａ−Ｅ１Ｂであり；そして
    Ｅ１Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＯＨ）−、及び単結合からなる群から選択され；そして
    Ｅ１Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されヘテロシクリルアルキルであり；ここにおいて
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    Ｅ２は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＯＨ）−、及び単結合からなる群から選択され；そして
    Ｅ３は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アミノ（アルキル及びカルボシクリルアルキルから独立に選択される二つまでの置換基で所望により置換されている）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、及びアミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され；そして
    それぞれのＲａは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルチオアルケニル、カルボシクリルスルホキシドアルキル、カルボシクリルスルホニル、カルボシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルホキシドアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル及びアルコキシアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいていずれものこのような基の一員は、所望により：
    このような置換が可能ないずれもの炭素原子（等）において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で、そして
    いずれものアミノの窒素原子において、アルキル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、及びカルボシクリルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、
    置換されている、前記化合物又はその塩。
  361. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項３６０に記載の化合物又はその塩。
  362. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応し；そして
    Ａは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；そして
    Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、Ｒａ−オキシアルキル、アルキルスルホニル、ＲａＲａ−アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロシクリルスルホニルからなる群から選択され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシアルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
    前記アミノは、所望により、二つまでの独立に選択されるアルキルで置換されている、請求項３６１に記載の化合物又はその塩。
  363. Ｅ１が、ピラジニル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、ピリミジル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、ピリダジニル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、フラニル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、チエニル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、ピロリル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、イミダゾリル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、ピラゾリル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、トリアゾリル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、オキサゾリル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、イソオキサゾリル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、チアゾリル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、イソチアゾリル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、チオジアゾリル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、オキサチアゾリル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、オキサジアゾリル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、オキサチオリル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、ピラニル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、ピリジニル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、トリアジニル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、テトラゾリル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、オキサジニル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、アゼピニル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、ジアゼピニル−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、ピラジニル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、ピリミジル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、ピリダジニル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、フラニル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、チエニル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、ピロリル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、ピラゾリル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、トリアゾリル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、オキサゾリル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、イソオキサゾリル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、チアゾリル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、イソチアゾリル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、チオジアゾリル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、オキサチアゾリル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ オキサジアゾリル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、オキサチオリル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、ピラニル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、ピリジニル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、トリアジニル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、テトラゾリル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、オキサジニル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、アゼピニル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、及びジアゼピニル−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシからなる群から選択され、ここにおいて
    それぞれのこのような置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルキルチオからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換され、ここにおいて：
    いずれものこのような基の一員は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、チオキソ、及びイミノからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項３６２に記載の化合物又はその塩。
  364. Ｅ１が、ピラジニル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、ピリミジニル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、ピリダジニル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、フラニル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、チエニル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、ピロリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、イミダゾリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、ピラゾリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、トリアゾリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、オキサゾリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、イソオキサゾリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、チアゾリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、イソチアゾリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、チオジアゾリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、オキサチアゾリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、オキサジアゾリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、オキサチオリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、ピラニル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、ピリジニル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、トリアジニル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、テトラゾリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、オキサジニル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、アゼピニル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、ジアゼピニル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、ピラジニル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、ピリミジニル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、ピリダジニル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、フラニル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、チエニル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ ピロリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、イミダゾリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、ピラゾリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、トリアゾリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、オキサゾリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、イソオキサゾリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、チアゾリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、イソチアゾリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、チオジアゾリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、オキサチアゾリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、オキサジアゾリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、オキサチオリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、ピラニル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、ピリジニル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、トリアジニル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、テトラゾリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、オキサジニル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、アゼピニル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、及びジアゼピニル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択される、請求項３６３に記載の化合物又はその塩。
  365. Ｅ２が単結合である、請求項３６３に記載の化合物又はその塩。
  366. Ｅ１が、オキサジアゾリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、テトラゾリル−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、オキサジアゾリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ、及びテトラゾリル−Ｃ２−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択される、請求項３６５に記載の化合物又はその塩。
  367. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     からなる群から選択される式に対応する、請求項３６６に記載の化合物又はその塩。
  368. 前記化合物が、構造的に以下の式：
    Figure 2005537228
     に対応する、請求項３６６に記載の化合物又はその塩。
  369. 哺乳動物の病理学的なマトリックスメタロプロテアーゼ活性に関連する症状を治療するための方法であって、ここにおいて
    前記方法は、化合物又は医薬的に受容可能なその塩を治療的に有効な量で前記哺乳動物に投与することを含んでなり；そして
    前記化合物は、請求項１、４３、９５、１２６、１３９、１４９、１５４、１７１、２０９、２２３、２２７、２３２、２３５、２３９、２４３、２４８、２６９、２７８、２８０、２８７、２８９、２９３、２９８、３０２、３０７、３３９、３４２、及び３６０に記載の化合物の群から選択される、前記方法。
  370. 前記化合物又は塩が、一つ又はそれより多いＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、及びＭＭＰ−１３の活性を阻害し、一方ＭＭＰ−１に対して実質的により少ない阻害活性を示す、請求項３６９に記載の方法。
  371. 前記化合物又は塩が、ＭＭＰ−２の活性を阻害し、一方ＭＭＰ−１に対して実質的により少ない阻害活性を示す、請求項３７０に記載の方法。
  372. 前記化合物又は塩が、ＭＭＰ−９の活性を阻害し、一方ＭＭＰ−１に対して実質的により少ない阻害活性を示す、請求項３７０に記載の方法。
  373. 前記化合物又は塩が、ＭＭＰ−２の活性を阻害し、一方ＭＭＰ−１に対して実質的により少ない阻害活性を示す、請求項３７２に記載の方法。
  374. 前記病理学的症状が、癌を含んでなる、請求項３７３に記載の方法。
  375. 前記病理学的症状が、心臓血管性の症状を含んでなる、請求項３７３に記載の方法。
  376. 前記病理学的症状が、眼科的症状を含んでなる、請求項３７３に記載の方法。
  377. 前記化合物又は塩が、ＭＭＰ−１３の活性を阻害し、一方ＭＭＰ−１に対して実質的により少ない阻害活性を示す、請求項３７０に記載の方法。
  378. 前記病理学的症状が、関節炎を含んでなる、請求項３７７に記載の方法。
  379. 前記病理学的症状が、心臓血管性の症状を含んでなる、請求項３７７に記載の方法。
  380. 前記化合物又は塩が、ＭＭＰ−２の活性を阻害し、一方ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４に対して実質的により少ない阻害活性を示す、請求項３７０に記載の方法。
  381. 前記化合物又は塩が、ＭＭＰ−９の活性を阻害し、一方ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４に対して実質的により少ない阻害活性を示す、請求項３７０に記載の方法。
  382. 前記化合物又は塩が、ＭＭＰ−２の活性を阻害し、一方ＭＭＰ−１に対して実質的により少ない阻害活性を示す、請求項３８１に記載の方法。
  383. 前記病理学的症状が、癌を含んでなる、請求項３８２に記載の方法。
  384. 前記病理学的症状が、心臓血管性の症状を含んでなる、請求項３８２に記載の方法。
  385. 前記病理学的症状が、眼科的症状を含んでなる、請求項３８２に記載の方法。
  386. 前記化合物又は塩が、ＭＭＰ−１３の活性を阻害し、一方ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４に対して実質的により少ない阻害活性を示す、請求項３７０に記載の方法。
  387. 前記病理学的症状が、関節炎を含んでなる、請求項３８６に記載の方法。
  388. 前記病理学的症状が、心臓血管性の症状を含んでなる、請求項３８６に記載の方法。
  389. 前記化合物又は塩が、一つ又はそれより多いＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、及びＭＭＰ−１３の活性を阻害し、一方ＭＭＰ−１４に対して実質的により少ない阻害活性を示す、請求項３６９に記載の方法。
  390. 前記化合物又は塩が、ＭＭＰ−２の活性を阻害し、一方ＭＭＰ−１４に対して実質的により少ない阻害活性を示す、請求項３８９に記載の方法。
  391. 前記化合物又は塩が、ＭＭＰ−９の活性を阻害し、一方ＭＭＰ−１４に対して実質的により少ない阻害活性を示す、請求項３８９に記載の方法。
  392. 前記化合物又は塩が、ＭＭＰ−１３の活性を阻害し、一方ＭＭＰ−１４に対して実質的により少ない阻害活性を示す、請求項３８９に記載の方法。
  393. 哺乳動物の病理学的なＴＮＦ−αコンバターゼ活性に関連する病理学的症状を治療するための方法であって、ここにおいて：
    前記方法は、化合物又は医薬的に受容可能なその塩を治療的に有効な量で前記哺乳動物に投与することを含んでなり；そして
    前記化合物は、請求項１、４３、９５、１２６、１３９、１４９、１５４、１７１、２０９、２２３、２２７、２３２、２３５、２３９、２４３、２４８、２６９、２７８、２８０、２８７、２８９、２９３、２９８、３０２、３０７、３３９、３４２、及び３６０に記載の化合物の群から選択される、前記方法。
  394. 哺乳動物の病理学的なアグレカナーゼ活性に関連する病理学的症状を治療するための方法であって、ここにおいて：
    前記方法は、化合物又は医薬的に受容可能なその塩を治療的に有効な量で前記哺乳動物に投与することを含んでなり；そして
    前記化合物は、請求項１、４３、９５、１２６、１３９、１４９、１５４、１７１、２０９、２２３、２２７、２３２、２３５、２３９、２４３、２４８、２６９、２７８、２８０、２８７、２８９、２９３、２９８、３０２、３０７、３３９、３４２、及び３６０に記載の化合物の群から選択される、前記方法。
  395. 前記病理学的症状が、炎症、肺病、心臓血管性疾病、自己免疫性疾病、移植片拒絶、線維性疾病、多発性硬化症、癌、感染性疾病、発熱、乾癬、出血、凝血、放射線障害、ショック及び敗血症の急性期反応、摂食障害、並びに悪液質からなる群から選択される、請求項３９３に記載の方法。
  396. 哺乳動物の病理学的症状を治療するための方法であって、ここにおいて：
    前記方法は、化合物又は医薬的に受容可能なその塩を治療的に有効な量で前記哺乳動物に投与することを含んでなり；そして
    前記化合物は、請求項１、４３、９５、１２６、１３９、１４９、１５４、１７１、２０９、２２３、２２７、２３２、２３５、２３９、２４３、２４８、２６９、２７８、２８０、２８７、２８９、２９３、２９８、３０２、３０７、３３９、３４２、及び３６０に記載の化合物の群から選択され；そして
    前記病理学的症状は、組織破壊、線維性疾病、基質衰弱、不完全な創傷の修復、心臓血管性疾病、肺病、腎臓疾病、肝臓疾病、眼科的疾病、及び中枢神経系疾病からなる群から選択される、前記方法。
  397. 前記病理学的症状が、眼科的症状を含んでなる、請求項３９６に記載の方法。
  398. 哺乳動物の病理学的症状を治療するための方法であって、ここにおいて
    前記方法は、化合物又は医薬的に受容可能なその塩を治療的に有効な量で前記哺乳動物に投与することを含んでなり；そして
    前記化合物は、請求項１、４３、９５、１２６、１３９、１４９、１５４、１７１、２０９、２２３、２２７、２３２、２３５、２３９、２４３、２４８、２６９、２７８、２８０、２８７、２８９、２９３、２９８、３０２、３０７、３３９、３４２、及び３６０に記載の化合物の群から選択され；そして
    前記病理学的症状が、骨関節炎、慢性関節リウマチ、敗血症性関節炎、腫瘍浸潤、腫瘍転移、腫瘍血管新生、褥瘡性潰瘍、胃潰瘍、角膜潰瘍化、歯周病、肝硬変、線維性肺病、耳硬化症、アテローマ性硬化症、多発性硬化症、拡張型心筋症、表皮潰瘍形成、表皮水泡症、大動脈瘤、不完全な創傷修復、癒着、瘢痕、鬱血性心不全、心筋梗塞後遺症、冠動脈血栓症、肺気腫、タンパク尿、アルツハイマー病、骨疾病、及び慢性閉塞性肺病からなる群から選択される、前記方法。
  399. 前記症状が、関節炎を含んでなる、請求項３９８に記載の方法。
  400. 前記症状が、腫瘍侵入、腫瘍転移及び腫瘍血管新生を含んでなる、請求項３９８に記載の方法。
  401. 前記症状が、歯周病を含んでなる、請求項３９８に記載の方法。
  402. 前記症状が、アテローマ性硬化症を含んでなる、請求項３９８に記載の方法。
  403. 前記症状が、多発性硬化症を含んでなる、請求項３９８に記載の方法。
  404. 前記症状が、拡張型心筋症を含んでなる、請求項３９８に記載の方法。
  405. 前記症状が、心筋梗塞後遺症を含んでなる、請求項３９８に記載の方法。
  406. 前記症状が、鬱血性心不全を含んでなる、請求項３９８に記載の方法。
  407. 前記症状が、慢性閉塞性肺病を含んでなる、請求項３９８に記載の方法。
  408. 治療的に有効な量の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含んでなる医薬組成物であって、ここにおいて前記化合物は、請求項１、４３、９５、１２６、１３９、１４９、１５４、１７１、２０９、２２３、２２７、２３２、２３５、２３９、２４３、２４８、２６９、２７８、２８０、２８７、２８９、２９３、２９８、３０２、３０７、３３９、３４２、及び３６０に記載の化合物の群から選択される、前記組成物。
  409. 病理学的なマトリックスメタロプロテアーゼ活性に関連する症状の治療のための医薬を調製するための、化合物又は医薬的に受容可能なその塩の使用であって、ここにおいて前記化合物は、請求項１、４３、９５、１２６、１３９、１４９、１５４、１７１、２０９、２２３、２２７、２３２、２３５、２３９、２４３、２４８、２６９、２７８、２８０、２８７、２８９、２９３、２９８、３０２、３０７、３３９、３４２、及び３６０に記載の化合物の群から選択される、前記使用。
  410. 病理学的なＴＮＦ−αコンバターゼ活性に関連する症状の治療のための医薬を調製するための、化合物又は医薬的に受容可能なその塩の使用であって、ここにおいて前記化合物は、請求項１、４３、９５、１２６、１３９、１４９、１５４、１７１、２０９、２２３、２２７、２３２、２３５、２３９、２４３、２４８、２６９、２７８、２８０、２８７、２８９、２９３、２９８、３０２、３０７、３３９、３４２、及び３６０に記載の化合物の群から選択される、前記使用。
  411. 病理学的なアグレカナーゼ活性に関連する症状の治療のための医薬を調製するための、化合物又は医薬的に受容可能なその塩の使用であって、ここにおいて前記化合物は、請求項１、４３、９５、１２６、１３９、１４９、１５４、１７１、２０９、２２３、２２７、２３２、２３５、２３９、２４３、２４８、２６９、２７８、２８０、２８７、２８９、２９３、２９８、３０２、３０７、３３９、３４２、及び３６０に記載の化合物の群から選択される、前記使用。
  412. 病理学的症状の治療のための医薬を調製するための、化合物又は医薬的に受容可能なその塩の使用であって、ここにおいて：
    前記化合物は、請求項１、４３、９５、１２６、１３９、１４９、１５４、１７１、２０９、２２３、２２７、２３２、２３５、２３９、２４３、２４８、２６９、２７８、２８０、２８７、２８９、２９３、２９８、３０２、３０７、３３９、３４２、及び３６０に記載の化合物の群から選択され、そして
    前記病理学的症状は、組織破壊、線維性疾病、基質衰弱、不完全な創傷の修復、心臓血管性疾病、肺病、腎臓疾病、肝臓疾病、眼科的疾病、及び中枢神経系疾病からなる群から選択される、前記使用。
  413. 病理学的症状の治療のための医薬を調製するための、化合物又は医薬的に受容可能なその塩の使用であって、ここにおいて：
    前記化合物は、請求項１、４３、９５、１２６、１３９、１４９、１５４、１７１、２０９、２２３、２２７、２３２、２３５、２３９、２４３、２４８、２６９、２７８、２８０、２８７、２８９、２９３、２９８、３０２、３０７、３３９、３４２、及び３６０に記載の化合物の群から選択され、そして
    前記病理学的症状が、骨関節炎、慢性関節リウマチ、敗血症性関節炎、腫瘍浸潤、腫瘍転移、腫瘍血管新生、褥瘡性潰瘍、胃潰瘍、角膜潰瘍化、歯周病、肝硬変、線維性肺病、耳硬化症、アテローマ性硬化症、多発性硬化症、拡張型心筋症、表皮潰瘍形成、表皮水泡症、大動脈瘤、不完全な創傷修復、癒着、瘢痕、鬱血性心不全、心筋梗塞後遺症、冠動脈血栓症、肺気腫、タンパク尿、アルツハイマー病、骨疾病、及び慢性閉塞性肺病からなる群から選択される、前記使用。
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