JP4701167B2 - メタロプロテイナーゼ阻害剤としてのn−{(4−置換ピペラジン−1−スルホニルメチル)アルキル}−n−ヒドロキシホルムアミド化合物 - Google Patents
メタロプロテイナーゼ阻害剤としてのn−{(4−置換ピペラジン−1−スルホニルメチル)アルキル}−n−ヒドロキシホルムアミド化合物 Download PDFInfo
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Description
環Bは、6個の環原子を有する単環式アリール環を表すか、または6個までの環原子を有し、かつ1個以上の環ヘテロ原子(ここで、該ヘテロ原子はそれぞれ窒素である)を含む単環式ヘテロアリール環を表し;
R2は、C1−6アルキルまたはアリールから選択される基を表し、該基は、1個以上のフッ素によって置換されており;
nは、1、2、または3であり;そして
R1は、C1−6アルキル、C5−7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキル−アリール、C1−6アルキル−ヘテロアリール、C1−6アルキル−シクロアルキル、またはC1−6アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択され、所望により置換されている基を表す]の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を提供する。
別記しない限り、‘C1−6アルキル’という用語は、単独でまたは組み合わせて用いられる場合、1個から6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル部分を言い、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。‘C1−4アルキル’は、これに従って、1から4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル部分を意味すると解される。
1つの望ましい態様において、環Bはフェニル環である。
好ましくは、R2は、1から5個のフッ素によって、特に3個もしくは4個のフッ素によって置換されている。
R2における1つの望ましいものは、CF2CHF2である。
別の特に望ましい態様において、R2はCH2CF3である。
望ましい態様において、R1はテトラヒドロピラニル、特に4−テトラヒドロピラニルである。
R1について望ましいものは、2−ピリミジニル−CH2CH2−である。R1について別の特に望ましいものは、2−ピリミジニル−CH2CH2CH2−である。
そして、その後、必要であれば、
・得られた化合物をさらなる本発明の化合物に変換すること;および/または
・本化合物の薬学的に許容される塩またはプロドラッグまたは溶媒和物を形成すること;
を含む方法を提供する。
式(I)の化合物を、当業界で慣用の標準的な手順を用いて、さらなる式(I)の化合物に変換し得る。
式Iの化合物はまた、抗関節炎薬(例えば金、メトトレキセート、ステロイド、およびペニシリンアミン)と組み合わせて、リウマチ性関節炎といった状態の処置に、およびステロイドと組み合わせて、骨関節炎といった状態の処置に使用され得る。
式Iの化合物は、抗喘息薬、例えばステロイド、気管支拡張剤、およびロイコトリエン アンタゴニストと組み合わせて、喘息の処置に用いられ得る。
本発明は、さらに、式Iの化合物と、α.sub1.−およびα.sub2.−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経模倣薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン(xylometazoline)、および塩酸エチルノルエピネフリンとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Iの化合物と、全身性の副作用の減少を伴う吸入グルココルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフランカルボン酸モメタゾンとの組み合わせに関する。
(i) 医学的腫瘍学に用いるものとしての抗増殖/抗腫瘍薬およびその組合せ、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、およびニトロソ尿素);抗代謝物質(例えば、5−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン類などの抗葉酸代謝薬、ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、およびパクリタキセル(タキソール(登録商標)));抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、およびミトラマイシン(mithramycin)のようなアントラサイクリン類);有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン(vinorelbine)のようなビンカアルカロイド類、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類);およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシド(teniposide)、アムサクリン、トポテカン、およびカンプトテシンのようなエピポドフィロトキシン類);
(iv) 成長因子機能阻害剤、例えば成長因子抗体、成長因子受容体抗体 (例えば抗erbb2抗体 トラスツズマブ [Herceptin(商標)]、および抗erbb1抗体 セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、およびセリン/トレオニン・キナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤(例えばEGFRファミリー・チロシンキナーゼ阻害剤、例えば N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(gefitinib, AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(erlotinib, OSI 774)、および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033))、例えば血小板誘導成長因子ファミリーの阻害剤、および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤;
(vi) 血管損傷剤(例えば Combretastatin A4)、および国際特許出願 WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO01/92224、WO02/04434、および WO02/08213 に開示されている化合物;
(vii) アンチセンス療法、例えば上記標的を指向するもの、例えば ISIS 2503、抗rasアンチセンス;
(ix) 免疫療法アプローチ(患者の腫瘍細胞の免疫原性を高める ex vivo および in vivo アプローチ(例えばサイトカイン類(例えばインターロイキン−2、インターロイキン−4、または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子)でのトランスフェクション)を含む)、T細胞アネルギーを低下させるアプローチ、トランスフェクト免疫細胞を用いるアプローチ(例えばサイトカイン−トランスフェクト樹状細胞)、サイトカイン−トランスフェクト腫瘍細胞系を用いるアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチ;
を含む。
関連の出発物質は、市販されているか、または文献に記載された何れかの慣用の方法、または技術者に既知の方法、または本明細書中の実施例に記載された方法によって、合成され得る。さらに、下記の表は、詳細な中間体およびその対応する Chemical Abstracts における登録番号を示している。
ヒドロキシ{(1S)−4−ピリミジン−2−イル−1−[({4−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)メチル]ブチル}ホルムアミド
カラム:20μm Chiralpak AD, Merck 100mm
溶出液:MeCN/MeOH 90/10(7分, アイソクラチック);MeCN/MeOH 90/10(段階的);MeCN/MeOH 85/15(10分, アイソクラチック);MeCN/MeOH 85/15(濃度勾配, 1分);MeCN/EtOH 85/15(アイソクラチック, 37分)
流速:120ml/分.
40gの表題化合物を、エタノール(50ml)と共に、室温で30分間撹拌した。溶媒を真空で除去した。得られた固体を、アセトン(20ml)中で、室温で24時間撹拌した。溶媒をアルゴン気流により、次いで真空で除去した。
1H NMR (DMSO-d6, 373K): 9.39 (br s, 1 H), 8.67 (d, 2H), 8.32 (s, 2 H), 8.15 (br s, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 4.70 (q, 2 H), 4.39 (br s, 1 H), 3.79 (m, 4 H), 3.47 (dd, 1 H), 3.29 (m, 4 H), 3.17 (dd, 1 H), 2.91 (m, 2 H), 1.75 (m, 4 H);
MS (ESI): 534.01 (MH+);
Mpt 129-133℃.
5−ヨード−2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン(25.0g, 67.9mmol)、ベンジルアルコール(125ml)、1,10−フェナントロリン(2.45g, 20mol%)、および炭酸セシウムの懸濁液に、撹拌しながら、ヨウ化銅(I)(12.9g, 67.9mmol)を加え、反応物を110℃で90分間加熱し、次に室温まで冷却した。次にDCM(250ml)を加え、不溶物をセライトのパッドで濾過して除いた。このケーキをDCM(250ml)で洗浄し、DCM濾液を水で洗浄した。次に水相をさらなるDCM(500ml)で逆抽出し、合わせたDCM抽出物を塩水(500ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮し、暗褐色のスラッジとした。次にこれをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 50%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、5−(ベンジルオキシ)−2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]ピリミジンを灰白色の固体として得た(14.2g, 40.7mmol, 60%)。
1H NMR (CDCl3) : 8.20 (s, 2 H), 7.49 (m, 5 H), 5.05 (s, 2 H), 3.88 (m, 4 H), 3.30 (m, 4 H), 2.79 (s, 3 H);
MS (ESI): 349.08 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6) : 8.02 (s, 2 H), 3.68 (m, 4 H), 3.12 (m, 4 H), 2.86 (s, 3 H).
1H NMR (CDCl3): 8.15 (s, 2 H), 4.32 (m, 2 H), 3.90 (m, 4 H), 3.30 (m, 4 H), 2.78 (s, 3 H);
MS (ESI): 341.08 (MH+).
THF(175ml)中の2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン(8.05g, 23.6mmol)の懸濁液に、撹拌しながら、−78℃で、LHMDS(47.2ml, 47.2mmol)を滴下し、反応物を15分間撹拌した。次にTHF(50ml)中の4−ピリミジン−2−イル酪酸エチル(5.5g, 28.3mmol)の溶液を−78℃で加え、−20℃まで温め、2時間撹拌した。次に反応物を飽和NH4Cl溶液(250ml)の添加によってクエンチし、EtOAc(2×250ml)で2回抽出し、合わせた有機物を塩水(250ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮し、黄色の固体を得た。次にこれをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 50%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、5−ピリミジン−2−イル−1−({4−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)ペンタン−2−オンを、灰白色の固体として得た(9.47g, 19.4mmol, 82%)。
1H NMR (CDCl3): 8.66 (d, 2 H), 8.16 (s, 2 H), 7.12 (t, 1 H), 4.30 (m, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.82 (m, 4 H), 3.34 (m, 4 H), 2.98 (t, 2 H), 2.85 (t, 2 H), 2.16 (m, 2 H);
MS (ESI): 489.02 (MH+).
MS (ESI): 491.13 (MH+).
MS (ESI): 472.49 (MH+).
MS (ESI): 506.05 (MH+).
THF(25ml)中の2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン(850mg, 2.50mmol)の懸濁液に、撹拌しながら、−78℃で、LHMDS(5.5ml, 5.5mmol)を滴下し、反応物を15分間撹拌した。次にジエチル クロロホスフェート(0.4ml, 2.75mmol)を加え、15分間撹拌した。次に溶液にTHF(5ml)中の4−ピリミジン−2−イルブタナール(413mg, 2.75mmol)の溶液を滴下し、−20℃まで温め、1時間撹拌した。次に反応物を飽和NH4Cl溶液(100ml)の添加によってクエンチし、EtOAc(2×100ml)で2回抽出し、合わせた有機物を塩水(100ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮し、黄色の油状物を得た。次にこれをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 50%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、2−(4−{[(1E)−5−ピリミジン−2−イルペンタ−1−エン−1−イル]スルホニル}ピペラジン−1−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジンを、黄色の固体として得た(1.13g, 2.39mmol, 96%)。
MS (ESI): 472.49 (MH+).
ヒドロキシ{(1S)−3−ピリミジン−2−イル−1−[({4−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)メチル]プロピル}ホルムアミド
カラム:20μm Chiralpak AD, Merck 100mm
溶出液:MeCN/MeOH 90/10(17分, アイソクラチック);MeCN/MeOH 90/10(段階的);MeCN/EtOH 90/10(8分, アイソクラチック);MeCN/EtOH 90/10(濃度勾配, 1分);MeCN/EtOH 85/15(アイソクラチック, 39分)
流速:120ml/分.
1H NMR (DMSO, 373K): 9.41 (s, 1 H), 8.66 (d, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 7.99 (d, 1H), 7.38 (dd, 1 H), 7.26 (t, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 4.61 (q, 2 H), 4.45 (B, 1 H), 3.51 (t, 4 H), 3.47 (d, 1 H), 3.27 (t, 4 H), 3.24 (d, 1 H), 2.91 (t, 2 H), 2.17 (m, 2 H);
MS (ESI): 519 (MH+);
Mpt 149-151℃.
ベンジルアルコール(960ml)中の、1−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピペラジン(CAS number 73406-97-0, 116g, 479mmol)、1,10−フェナントロリン(17.3g, 96mmol)、炭酸セシウム(312g, 960mmol)、およびヨウ化銅(I)(91g, 480mmol)の懸濁液を、勢いよく撹拌しながら、120℃で、不活性雰囲気下で24時間撹拌し、ヨウ化銅(I)のさらなるアリコート(5×91g)を毎時間加えた。40℃まで冷却し、DCM(1L)で希釈し、室温で30分間撹拌した。セライトで濾過し、DCM(500ml)でよく洗浄した。そのフラクションをNaOH(2M, 300ml)で洗浄し、合わせ、HCl(2M, 5×1L)で抽出した。合わせた酸性の抽出物をDCM(500ml)で洗浄し、0℃まで冷却し、DCM(1L)に抽出し、NaOH(〜46wt%)で、ゆっくりとpH10まで塩基性にした。さらに水層をDCM(2×500ml)で抽出し、揮発性物質を真空で除去し、1−[5−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−イル]ピペラジンを黒色の液体として得た(104g, 278mmol, 72wt%, 58%)。
1H NMR (CDCl3) : 8.0 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.3 (d, 1 H), 5.0 (s, 2 H), 3.50 (s, 8H), 1.48 (s, 9 H), 3.4 (B, 5 H), 3.0 (B, 4 H);
MS (ESI): 270 (MH+).
1H NMR (CDCl3) : 8.0 (d, 1 H), 7.35 (m, 5 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 3.3 (t, 4 H), 2.8 (s, 3 H);
MS (ESI): 348 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): 7.7 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 3.45 (t, 4 H), 3.2 (t, 4 H), 2.85 (s, 3 H);
MS (ESI): 257 (MH+).
1H NMR (CDCl3): 8.0 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.3 (q, 2 H), 3.6 (t, 4 H), 3.35 (t, 4 H), 2.8 (s, 3 H);
MS (ESI): 340 (MH+).
1H NMR (CDCl3): 8.6 (d, 2 H), 7.95 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.30 (q, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 3.4 (t, 4 H), 3.35 (t, 2 H), 3.3 (t, 2 H);
MS (ESI): 472 (MH+).
MS (ESI): 476 (MH+).
MS (ESI): 458 (MH+).
MS (ESI): 491 (MH+).
THF(450ml)中の1−(メチルスルホニル)−4−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]ピペラジン(23g, 67.8mmol, 上記の通り製造)の懸濁液に、撹拌しながら、−65℃で、THF中のLiHMDSの溶液(149ml, 1.0M溶液, 149mmol)を滴下した。30分間撹拌した。ジエチル クロロホスフェート(11.3ml, 78mmol)を加え、1時間撹拌した。この溶液に、THF(290ml)中の3−(2−ピリジニル)プロパンアルデヒド(12g, 88.1mmol)の溶液を滴下し、次に3時間に亘って0℃まで温めた後、ヒドロキシルアミン溶液(41ml, 50%水溶液, 680mmol)でクエンチした。反応物を室温で16時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液(250ml)で洗浄し、酢酸エチル(250ml)で逆抽出した。次に合わせた有機抽出物を乾燥し(塩水およびMgSO4)、濾過し、真空で濃縮した。次に残渣をエーテルで1時間トリチュレートし、濾過し、乾燥し、2−[3−(ヒドロキシアミノ)−4−({4−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)ブチル]ピリミジンを得た(31.5g, 64.3mmol, 95%)。
1H NMR (CDCl3): 8.65 (d, 2 H), 8.0 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.3 (q, 2 H), 3.55 (m, 6 H), 3.4 (t, 4 H), 3.2 (t, 2 H), 2.9 (d, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.1 (m, 1 H);
MS (ESI): 491 (MH+).
ヒドロキシ[(1S)−2−({4−[4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]ホルムアミド
1H NMR (DMSO-d6): 9.95 and 9.60 (1 H, s), 8.30 and 8.00 (1 H, s), 7.15 (2 H, d), 7.05 (2 H, d), 6.75 (1 H, tt), 4.45 and 3.85 (1 H, t), 3.85 (2 H, m), 3.40 (2 H, m), 3.25 (10 H, m), 1.75 (2 H, m), 1.50 (1 H, m), 1.25 (2 H, m);
MS (ES) 514 (MH+);
Mpt 175-176℃.
1−ブロモ−4−テトラフルオロエトキシベンゼン(CAS Number 68835-05-9, 12g, 0.044M)を、トルエン(250ml)に、アルゴン雰囲気下で溶解した。N−Boc−ピペラジン(CAS Number 57260-71-6, 9.79g, 0.053M)、ナトリウム t−ブトキシド(5.93g, 0.062M)、BINAP(96mg)、およびジパラジウム−トリ−ジベンジリデン アセトン(96mg)を加えた。80℃で4時間撹拌し、冷却し、不溶性物質を濾過して除いた(トルエンで洗浄)。濾液を蒸発乾固し、粗製のt−ブチル 4−[4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸エステルを得た。収量15.36g(92%)。
1H NMR (CDCL3): δ 7.10 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.90 (tt, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 1.50 (s, 9H);
MS (ES): 323.0 (MH-t-ブチル).
1H NMR (CDCl3): δ 7.15 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.90 (t, 1H), 3.35 (m, 8H);
MS (ES): 279.0.
1H NMR (CDCl3): δ 7.15 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.9 (tt,1H), 3.35 (m,4H), 3.3 (m,4H), 2.8 (s, 3H);
MS (ES): 357.26 (MH+).
1H NMR (CDCl3): δ 7.15 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.90 (tt, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.00 (m, 2H) 3.50 (m, 6H), 3.25 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 2H);
MS (ES): 469.08 (MH+).
1H NMR (CDCl3): δ 7.15 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.90 (tt, 1H), 4.00 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.50 (m, 3H);
MS (ES): 471.08 (MH+).
1H NMR (CDCl3): δ 7.1 (d,2H), 6.9 (d,2H), 6.75 (dd, 1H), 6.1 (d,1H), 5.85 (tt,1H), 4.0 (m, 2H), 3.4 (m,2H), 3.25 (m,8H), 2.5 (m,1H), 1.7 (m, 2H), 1.55 (m,2H);
MS (ES): 452.88 (MH+).
1H NMR (CDCl3): δ 7.2 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 5.9 (tt, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.5-3.1 (m, 11H), 3.05 (m, 2H), 1.95-1.8 (dd, 2H), 1.6 (d, 2H), 1.35 (m, 2H);
MS (ES): 485.92 (MH+).
ヒドロキシ[1−フェニル−2−({4−[4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)エチル]ホルムアミド
1H NMR (CDCl3): 8.45 and 8.2 (d, 1H), 7.4 (m, 5H), 7.15 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 5.9 (tt, 1H), 5.5 (d, 1H), 3.4 (br s, 4H), 3.3 (s, 2H), 3.15 (br, 4H).
1−[4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン(1.39g, 0.005mol)を、DCM(250ml)に溶解し、トリエチルアミン(2.1ml, 0.015mol)を加えた。これを0℃まで冷却し、塩化スチレンスルホニル(CAS Number 52147-97-4, 1.11g, 0.0055mol)を加えた。環境温度に至らしめ、終夜撹拌した。H2Oで洗浄し、有機相を分離した。MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して油状物とし、これをフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(Merck 9385 silica)によって精製し、80% イソヘキサン/酢酸エチルで溶出し、1−[(2−フェニルビニル)スルホニル]−4−[4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジンを黄色の固体として得た。収量650mg(25%)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.5 (m,3H), 7.4 (m,3H), 7.15 (d,2H), 6.9 (d,2H), 6.7 (d,1H), 5.85 (tt,1H), 3.4 (m,4H), 3.25 (m,4H);
MS (ES): 445.27 (MH+).
ヒドロキシ{4−ピリミジン−2−イル−1−[({4−[4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)メチル]ブチル}ホルムアミド
MS (ES): 550.03 (MH+).
1−(メチルスルホニル)−4−[4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン(356mg, 0.001mol)を無水THF(100ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下で−10℃まで冷却した。THF中のリチウム ビス(トリメチルシリル)アミドの1.0M溶液(2.2ml, 0.0022mol)を加え、−10℃で30分間撹拌し、次にジエチルクロロホスフェート(0.15ml, 0.001mol)を加え、−10℃でさらに30分間撹拌した。無水THF(5ml)中の2−ピリミジニル−4−ブチルアルデヒドの溶液を加え、混合物を−10℃で60分間撹拌し、まだ冷却しながら、反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチした。次にH2Oおよび酢酸エチルで希釈し、有機相を集め、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、油状物を得た。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(Merck9385 silica)によって精製し、酢酸エチルで溶出し、2−[5−({4−[4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)ペンタ−4−エン−1−イル]ピリミジンを得た。収量230mg(47%)。
1H NMR (CDCl3): 8.8 (d,2H), 7.2 (s,1H), 7.1 (d,2H), 6.85 (d,2H), 6.2 (d,2H), 5.8 (tt,1H), 4.05 (br,1H), 3.25 (br,8H), 3.05 (m,2H), 2.3 (m,1H), 2.05 (m,2H), 1.4 (m, 2H);
MS (ESI): 489 (MH+).
下記の化合物もまた合成した。
II:エナンチオマーを AD chiralpak 分取HPLCカラムによって分割し20%メタノール/アセトニトリルで溶出
下記の化合物を前述の実施例で記載した通りに製造した。
II:Chiralpak AD カラムで分割し、15% MeOH, MeCNで溶出
III:ヒドロキシルアミン段階で Chiralpak AD カラムで分割し、20% MeOH, MeCNで溶出
1−(メチルスルホニル)−4−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.50 (2 H, d), 7.05 (2 H, d), 4.75 (2 H, q).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.90 (4 H, s), 4.30 (2 H, q), 3.60 (4 H, m), 3.05 (4 H, m), 1.45 (9 H, s);
m/z (ES) 305 (MH+-tBu).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.90 (4 H, s), 4.30 (2 H, q), 3.30 (8 H, m);
MS (ES) 261 MH+.
1H NMR (CDCl3): δ 6.90 (4 H, s), 4.30 (2 H, q), 3.40 (4 H, m), 3.20 (4 H, m), 2.85 (3 H, s);
m/z (ES) 339 MH+.
Claims (22)
- 式(I):
環Bは、6個の環原子を有する単環式アリール環を表すか、または6個までの環原子を有し、かつ1個以上の環ヘテロ原子(ここで、該ヘテロ原子はそれぞれ窒素である)を含む単環式ヘテロアリール環を表し;
R2は、C1−6アルキルまたはアリールから選択される基を表し、該基は、1個以上のフッ素によって置換されており;
nは、1、2、または3であり;そして
R1は、C1−6アルキル、C5−7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキル−アリール、C1−6アルキル−ヘテロアリール、C1−6アルキル−シクロアルキル、またはC1−6アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択され、所望により置換されている基を表す]の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。 - Bが、6個の環原子を有する単環式アリール環であるか、または6個までの環原子を有し、かつ1から4個の環窒素原子を含む単環式ヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物。
- 環Bが、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R2が、1から5個のフッ素によって置換されているC1−6アルキルである、請求項1から3の何れか1項に記載の化合物。
- R2が、3個もしくは4個のフッ素によって置換されている、請求項1から4の何れか1項に記載の化合物。
- R2が−CF2CHCF2である、請求項5に記載の化合物。
- R2が−CH2CF3である、請求項5に記載の化合物。
- nが1である、請求項1から7の何れか1項に記載の化合物。
- R1が、C1−4アルキル、6個の環原子を有するアリール、1個もしくは2個の環ヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、N、OおよびSから選択される)を含む5員から6員環のヘテロシクロアルキル環、またはC1−4アルキル−ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、6個までの環原子を有し、かつN、OおよびSから選択される1個もしくは2個の環ヘテロ原子を含む)から選択され、所望により置換されている基である、請求項1から8の何れか1項に記載の化合物。
- R1が、所望により置換されている、5員から6員環のヘテロシクロアルキル環{1個もしくは2個の環ヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、N、OおよびSから選択される)を含む}、またはC1−4アルキル−ヘテロアリール{6個までの環原子を有し、かつ1個以上のヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、N、OおよびSから選択される)を含み、所望によりヘテロアリール環上で置換されている}である、請求項9に記載の化合物。
- R1が非置換である、請求項9または10に記載の化合物。
- R1が、1個もしくは2個の置換基(同一であっても異なっていてもよく、C1−4アルキル、ハロゲン、CF3、およびCNから選択される)によって置換されている、請求項9または10に記載の化合物。
- R1がフッ素によって置換されている、請求項12に記載の化合物。
- R1が、テトラヒドロピラニル、2−ピリミジニル−CH2CH2−、2−ピリミジニル−CH2CH2CH2−、または5−F−2−ピリミジニル−CH2CH2−である、請求項11または13に記載の化合物。
- R2が1から5個のフッ素によって置換されているC1−6アルキルであり;
nが1であり;
環Bが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり;そして
R1が、所望により置換されている、5員から6員環のヘテロシクロアルキル環{1個もしくは2個の環ヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、N、OおよびSから選択される)を含む}、またはC1−4アルキル−ヘテロアリール{6個までの環原子を有し、かつ1個以上のヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、N、OおよびSから選択される)を含み、所望によりヘテロアリール環上で置換されている}である、
請求項1に記載の化合物。 - 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせた、請求項1から15の何れか1項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
- 請求項1から15の何れか1項に定義した通りの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む、請求項16に記載の医薬組成物の製造方法。
- 治療に使用するための、請求項1から15の何れか1項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
- コラゲナーゼ 3が介在する疾病状態の処置に使用する医薬の製造における、請求項1から15の何れか1項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002523493A (ja) * | 1998-08-31 | 2002-07-30 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | アリールピペラジン類および金属プロテイナーゼ阻害剤(mmp)としてのそれらの用途 |
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WO2003014092A1 (en) * | 2001-08-09 | 2003-02-20 | Astrazeneca Ab | Arylpiperazines and arylpiperidines and their use as metalloproteinase inhibiting agents |
JP2005537228A (ja) * | 2002-04-25 | 2005-12-08 | ファルマシア・コーポレーション | ピペリジニル−及びピペラジニル−スルホニルメチルヒドロキサム酸並びにプロテアーゼ阻害剤としてのその使用 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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PL200418B1 (pl) * | 1998-01-30 | 2009-01-30 | Darwin Discovery Ltd | Pochodna N-hydroksyformamidu, zawierający ją środek farmaceutyczny i jej zastosowanie |
JP4256095B2 (ja) * | 2000-02-21 | 2009-04-22 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | メタロプロテイナーゼの阻害剤としてのピペリジン−およびピペラジン置換n−ヒドロキシホルムアミド類 |
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Patent Citations (5)
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---|---|---|---|---|
JP2002523493A (ja) * | 1998-08-31 | 2002-07-30 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | アリールピペラジン類および金属プロテイナーゼ阻害剤(mmp)としてのそれらの用途 |
JP2003501414A (ja) * | 1999-06-04 | 2003-01-14 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | メタロプロテイナーゼの阻害剤 |
WO2003014092A1 (en) * | 2001-08-09 | 2003-02-20 | Astrazeneca Ab | Arylpiperazines and arylpiperidines and their use as metalloproteinase inhibiting agents |
JP2005537228A (ja) * | 2002-04-25 | 2005-12-08 | ファルマシア・コーポレーション | ピペリジニル−及びピペラジニル−スルホニルメチルヒドロキサム酸並びにプロテアーゼ阻害剤としてのその使用 |
JP2006527754A (ja) * | 2003-06-19 | 2006-12-07 | セルテック アール アンド ディ リミテッド | Cd23分断阻害物質としてのヒドロキサム酸スルホンアミド |
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