PL200418B1 - Pochodna N-hydroksyformamidu, zawierający ją środek farmaceutyczny i jej zastosowanie - Google Patents

Pochodna N-hydroksyformamidu, zawierający ją środek farmaceutyczny i jej zastosowanie

Info

Publication number
PL200418B1
PL200418B1 PL342184A PL34218499A PL200418B1 PL 200418 B1 PL200418 B1 PL 200418B1 PL 342184 A PL342184 A PL 342184A PL 34218499 A PL34218499 A PL 34218499A PL 200418 B1 PL200418 B1 PL 200418B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
treatment
pharmaceutical
prophylaxis
manufacture
Prior art date
Application number
PL342184A
Other languages
English (en)
Other versions
PL342184A1 (en
Inventor
John Gary Montana
Andrew Douglas Baxter
David Alan Owen
Original Assignee
Darwin Discovery Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9802073.8A external-priority patent/GB9802073D0/en
Priority claimed from GBGB9819574.6A external-priority patent/GB9819574D0/en
Application filed by Darwin Discovery Ltd filed Critical Darwin Discovery Ltd
Publication of PL342184A1 publication Critical patent/PL342184A1/xx
Publication of PL200418B1 publication Critical patent/PL200418B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy zwi azków o wzorze B-X- (CH 2 ) m -(CHR 1 ) n -N(OH)-COH, u zytecznych w le- czeniu raka, zapalenia i innych stanów zwi azanych z metaloproteinazami macierzy, lub stanów, w których po sredniczy TNF- a lub enzymy zwi azane z uwalnianiem L-selektyny, CD23, receptorów TNF, receptorów IL-1 lub receptorów IL-6. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych N-hydroksyformamidu, zawierających je środków farmaceutycznych i zastosowanie tych pochodnych.
Tło wynalazku
Metaloproteinazy, w tym metaloproteinazy macierzy (MMP), kolagenazy (ludzkich fibroblastów), żelatynazy i konwertazy TNF (TACE) oraz ich sposoby działania, a także ich inhibitory i skutki kliniczne opisano w publikacjach WO-A-9611209, WO-A-9712902 i WO-A-9719075, których treść wprowadzono tutaj jako odnośnik literaturowy. Inhibitory MMP mogą być także użyteczne w hamowaniu innych metaloproteinaz w organizmach ssaków, takich jak rodzina adamalizyn (lub ADAM), do której należą konwertaza TNF (TACE) i ADAM-10, które mogą powodować uwalnianie TNF-α z komórek, oraz inne, które, jak wykazano, są eksprymowane z ludzkich komórek chrząstkowych stawów i także są związane z niszczeniem podstawowych białek mieliny, zjawiskiem związanym ze stwardnieniem rozsianym.
Wykazano, że związki wykazujące zdolność hamowania działania metaloproteinaz związanych z rozpadem tkanki łącznej, takie jak kolagenazy, stromelizyny i żelatynazy, hamują uwalnianie TNF zarówno in vitro jak i in vivo. Patrz Gearing i inni (1994), Nature 370:555-557; McGeehan i inni (1994), Nature 370:558-561; GB-A-2268934 i WO-A-9320047. Wszystkie z opisanych inhibitorów zawierają wiążące cynk ugrupowanie kwasu hydroksamowego, tak jak podstawione imidazole ujawnione w WO-A-9523790. Inne związki hamujące MMP i/lub TNF opisano w WO-A-9513289, WO-A-9611209, WO-A-96035687, WO-A-96035711, WO-A-96035712 i WO-A-96035714.
Publikacja WO-A-9839316 (która może stanowić stan techniki zgodnie z artykułem 54(3) EPC) ujawnia związki o wzorze I (poniżej) takiego rodzaju, gdzie W oznacza CHOH, a B oznacza aryl, heteroaryl, cykloalkil lub heterocykloalkil przyłączony przez atom węgla do X.
Niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w tym wielu nowych związków, które są użytecznymi inhibitorami metaloproteinaz macierzy i/lub chorób, w których pośredniczy TNF, w tym chorób zwyrodnieniowych i niektórych nowotworów.
Wynalazek dotyczy pochodnych N-hydroksyformamidu o ogólnym wzorze (I):
B-X-(CH2)m-(CHR1 )n-N(OH)-COH (I) w którym m oznacza 0-2;
n oznacza 1-2, przy czym gdy m oznacza 2, to wówczas n oznacza 2;
X oznacza S(O)0-2;
R1 oznacza C1-6 alkil, i
B oznacza piperazynyl podstawiony grupą fenylową podstawioną R3, gdzie R3 oznacza atom chlorowca; lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie związek ma postać pojedynczego enancjomeru.
Korzystniej związkiem tym jest N-{1S-[4-(4-chlorofenylo)piperazyno-1-sulfonylometylo]-2-metylopropylo}-N-hydroksyformamid.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do zastosowania w terapii zawierający składnik czynny oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, który jako składnik czynny zawiera związek zdefiniowany powyżej.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie powyższego związku do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia lub profilaktyki stanów wybranych z grupy obejmującej raka, zapalenie i choroby zapalne, choroby związane z rozpadem tkanek, zapalenie ozębnej, choroby oczu, zaburzenia dermatologiczne, gorączkę, choroby układu sercowo-naczyniowego, krwotok, stany związane z krzepnięciem, reakcję fazy ostrej, kacheksję, anoreksję, ostre zakażenia, zakażenie HIV, stany wstrząsowe, reakcje odrzucania przeszczepu przez gospodarza, chorobę autoimmunologiczną, uszkodzenie reperfuzyjne, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, migrenę i aspiryno-niezależną antytrombozę.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie powyższego związku do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia lub profilaktyki stanów wybranych z grupy obejmującej wzrost nowotworu, angiogenezę, inwazję i szerzenie się nowotworu, przerzuty, złośliwą puchlinę brzuszną i złośliwy wysięk opłucnowy.
PL 200 418 B1
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie powyższego związku do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia lub profilaktyki stanów wybranych z grupy obejmującej niedokrwienie mózgu, chorobę wieńcową, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, osteoporozę, dychawicę, stwardnienie rozsiane, choroby neurodegeneracyjne, chorobę Alzheimera, miażdżycę tętnic, udar, zapalenie naczyń, chorobę Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie powyższego związku do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia lub profilaktyki stanów wybranych z grupy obejmującej owrzodzenie rogówki, retynopatię i leczenie ran pooperacyjnych.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie powyższego związku do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia lub profilaktyki stanów wybranych z grupy obejmującej łuszczycę, atopowe zapalenie skóry, przewlekłe owrzodzenia i pęcherzowe oddzielanie się naskórka.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie powyższego związku do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia lub profilaktyki stanów wybranych z grupy obejmującej zapalenie ozębnej i zapalenie dziąseł.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie powyższego związku do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia lub profilaktyki stanów wybranych z grupy obejmującej zapalenie śluzówki nosa, alergiczne zapalenie spojówek, wyprysk i anafilaksję.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie powyższego związku do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia lub profilaktyki stanów wybranych z grupy obejmującej restenozę, zastoinową niewydolność serca, endometriozę, miażdżycę tętnic i endostwardnienie.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie powyższego związku do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia lub profilaktyki stanów wybranych z grupy obejmującej stany zapalne narządów miednicy małej (PID), związane z wiekiem zwyrodnienie plamki żółtej i wywołaną rakiem resorpcję kości.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie powyższego związku do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia lub profilaktyki choroby płuc.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie powyższego związku do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia lub profilaktyki stanów wybranych z grupy obejmującej mukowiscydozę, zespół ciężkiej niewydolności oddechowej u dorosłych (ARDS), rozedmę płuc, zapalenie płuc z zarostowym zapaleniem oskrzeli (BOOP), samoistne zwłóknienie płuc (PIF), rozlane uszkodzenie pęcherzykowe, ziarniakowatość komórek Langerhansa w płucach, mnogie naczyniaki chłonne i mięśniaki gładkokomórkowe płuc (LAM) i przewlekłe zapalenie oskrzeli z rozedmą (COPD).
Kombinacje podstawników i/lub zmiennych są dopuszczalne tylko wtedy, jeżeli prowadzą do powstania trwałych związków.
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze (I), w którym X oznacza SO2.
Szczególnie korzystne są związki z przykładów.
Należy wziąć pod uwagę, że związki według wynalazku mogą zawierać jeden lub większą liczbę asymetrycznie podstawionych atomów węgla. Obecność jednego lub większej liczby centrów asymetrii w związku o wzorze (I) może powodować powstanie stereoizomerów i w każdym przypadku należy rozumieć, że wynalazek obejmuje wszystkie takie stereoizomery, w tym enancjomery i diastereoizomery oraz mieszaniny, w tym ich mieszaniny racemiczne.
Należy wziąć pod uwagę także, że związki według wynalazku mogą obejmować oksymy. Istnienie oksymów może powodować istnienie izomerów geometrycznych i w każdym przypadku należy rozumieć, że wynalazek obejmuje wszystkie takie izomery i ich mieszaniny.
Stosowane w opisie, samo lub w połączeniu, określenie „C1-6 alkil” odnosi się do prostołańcuchowej lub rozgałęzionej grupy alkilowej zawierającej 1 - 6 atomów węgla, takiej jak np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl itp.
Określenie „atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Określenia „zabezpieczona grupa aminowa”, „zabezpieczona grupa karboksylowa” lub „zabezpieczone ugrupowanie kwasu hydroksamowego” oznaczają grupę aminową, grupę karboksylową lub ugrupowanie kwasu hydroksamowego, które mogą być zabezpieczone w sposób znany fachowcom. Grupa aminowa może być np. zabezpieczona benzyloksykarbonylem, t-butoksykarbonylem, acetylem lub inną podobną grupą, albo może być w postaci ugrupowania ftalimidu lub innego podobnego ugrupowania. Grupa karboksylowa może być zabezpieczona w postaci ugrupowania estru, takiego jak ester metylowy, etylowy, benzylowy lub tertbutylowy. Ugrupowanie kwasu hydroksamowego może być
PL 200 418 B1 zabezpieczone w postaci O- lub N-podstawionej pochodnej, takiej jak pochodna O-benzylowa lub pochodna O-t-butylodimetylosililowa.
Sole związków o wzorze (I) obejmują farmaceutycznie dopuszczalne sole, np. sole addycyjne z kwasami, wytworzone z uż yciem kwasów nieorganicznych lub organicznych, takie jak chlorowodorki, bromowodorki, p-toluenosulfoniany, fosforany, siarczany, nadchlorany, octany, trifluorooctany, propioniany, cytryniany, maloniany, bursztyniany, mleczany, szczawiany, winiany i benzoesany.
Można również wytwarzać sole z zasadami. Do takich soli należą sole zasad nieorganicznych lub organicznych, np. sole metali alkalicznych, takie jak sole magnezu lub wapnia, oraz sole z aminami organicznymi, takie jak sole z morfoliną, piperydyną, dimetyloaminą lub dietyloaminą.
Gdy „zabezpieczona grupa karboksylowa” w związku według wynalazku jest w postaci zestryfikowanej grupy karboksylowej, może ona tworzyć metabolicznie nietrwały ester o wzorze CO2R9 w którym R9 może oznaczać etyl, benzyl, fenetyl, fenylopropyl, α- lub β-naftyl, 2,4-dimetylofenyl, 4-t-butylofenyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 1-(benzyloksy)benzyl, 1(benzyloksy)etyl, 2-metylo-1-propionyloksypropyl, 2,4,6-trimetylobenzyloksymetyl lub piwaloilometyl.
Związki o ogólnym wzorze (I) można wytwarzać dowolnymi odpowiednimi sposobami znanymi fachowcom i /lub sposobami opisanymi poniżej.
Należy wziąć pod uwagę, że w przypadku gdy zachodzi potrzeba wytworzenia konkretnego stereoizomeru o wzorze (I), w opisanych tutaj sposobach można użyć właściwej homochiralnej substancji wyjściowej i/lub można wyodrębnić izomery z mieszaniny stosując znane metody rozdzielania (np. HPLC).
Związki według wynalazku można wytwarzać z zastosowaniem opisanych poniżej sposobów. W opisie i poniższych wzorach grupy R1, R3, B, X mają wyżej podane znaczenie, o ile nie podano inaczej. Należy wziąć pod uwagę, że grupy funkcyjne, takie jak grupa aminowa, hydroksylowa lub karboksylowa, obecne w poniżej opisanych związkach, i które mają pozostać, mogą wymagać zabezpieczenia przed rozpoczęciem jakiejkolwiek reakcji. W takich przypadkach usunięcie grupy zabezpieczającej może być ostatnim etapem danej reakcji. Fachowcom znane są takie grupy zabezpieczające, odpowiednie do takich celów. Szczegółowe omówienie podano w publikacji Greene i inni, „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience.
Związki o wzorze (I) można wytworzyć drogą N-formylowania związku o wzorze B-X-(CH2)m-(CHR1)n-NHOH (IX). Związki o wzorze (IX), w którym m = 1, n = 1, a X = SO2, można wytworzyć drogą addycji związku o wzorze HONH2 do winylosulfonu o wzorze B-SO2-CHCHR1 (X). Reakcję tę można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, w obecności zasady organicznej, takiej jak trietyloamina. Związki o wzorze (X) można wytworzyć drogą kondensacji sulfonu o wzorze B-SO2-CH3 (XI) z aldehydem o wzorze R1CHO (XII). Odpowiednie warunki prowadzenia tej reakcji powstają w wyniku użycia odpowiedniej zasady, takiej jak wodorek sodu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak THF. Wiele sulfonów o wzorze (XI) i ketonów o wzorze (XII) jest znanych albo można je w łatwy sposób wytworzyć sposobami dobrze znanymi fachowcom.
Związki o wzorze (IX) można wytworzyć alternatywnie drogą N-utleniania aminy o wzorze B-X-(CH2)m(CHR1)nNH2 (XIII) trójetapowym sposobem obejmującym (i) reakcję wolnej aminy z aldehydem z wytworzeniem odpowiedniej iminy, (ii) reakcję iminy ze środkiem utleniającym, takim jak kwas m-chloronadbenzoesowy, z wytworzeniem odpowiedniej oksazyrydyny i (iii) rozszczepianie oksazyrydyny z użyciem hydroksyloaminy z wytworzeniem docelowej hydroksyloaminy o wzorze (IX) (np. patrz Synthesis, 1997, 1115).
Aminy o wzorze (XIII) można wytworzyć (w przypadku gdy X oznacza SO2, a B jest przyłączony do X przez atom azotu) drogą reakcji związku zawierającego podstawnik B ze środkiem acylującym o wzorze Z-SO2-(CH2)m(CHR1)nNHR11 (XX), albo (w przypadku gdy X oznacza S, a B jest przyłączony do X przez atom węgla) drogą reakcji związku sulfanylowego o wzorze B-SH ze środkiem alkilującym o wzorze Z-(CH2)m(CHR1)nNHR11 (XX), w którym R11 oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą grupę aminową (patrz Greene i in., „Protecting Groups on Organic Synthesis”, Wiley Interscience), którą można usunąć po przeprowadzeniu tych przemian. Związki o wzorze (XX) można z kolei wytworzyć ze związków o wzorze (XX) drogą reakcji ze związkiem o wzorze Q-SH, w którym Q oznacza odpowiednią grupę labilną, taką jak acetyl, a następnie drogą reakcji np. z chlorem i wodą z wytworzeniem związku o wzorze (XIX), w którym Z oznacza Cl.
Związki o wzorze (XX) są dostępne w handlu albo można je wytworzyć z dostępnych w handlu produktów sposobami znanymi fachowcom. Przykładowo związki o wzorze (XX), w którym m = 1 i n =1, można wytworzyć z aminokwasów o wzorze HO2CCHR1NHR11 (XXI) dwuetapowym sposobem
PL 200 418 B1 obejmującym (i) redukcję kwasu do pierwszorzędowego alkoholu o wzorze HOCH2CHR1NHR11 (XXII) z uż yciem odpowiedniego reagenta, takiego jak borowodór w oboję tnym rozpuszczalniku i (ii) przemianę pierwszorzędowej grupy OH w grupę odszczepiającą się, np. w reakcji z chlorkiem metanosulfonylu w obecności zasady organicznej, takiej jak trietyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze (XX), w którym Z oznacza ugrupowanie metanosulfonianu. Związki o wzorze (XXI) są znane albo można je wytworzyć znanymi sposobami.
Związki o wzorze (I) lub dowolny odpowiedni związek pośredni można także wytworzyć drogą przemiany związków o takim samym wzorze. Tak więc np. związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza C1-6 alkil, można wytworzyć drogą uwodorniania (stosując pallad na węglu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol, np. etanol) związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza C2-6 alkenyl.
Podobnie związek o wzorze (I), (IV), (IX), (XIII), (XIX) lub dowolny odpowiedni związek pośredni, w którym X = SO2, można wytworzyć z odpowiedniego związku, w którym X = S drogą utleniania, np. z użyciem Oxone®, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol-woda.
Każdą z mieszanin otrzymanych produktów końcowych lub związków pośrednich można rozdzielać na podstawie różnic fizykochemicznych ich składników na czyste produkty końcowe lub związki pośrednie, stosując znane sposoby, np. chromatografię, destylację, krystalizację frakcyjną lub przez tworzenie soli, jeżeli jest to właściwe i możliwe do przeprowadzenia w danych warunkach.
Związki według wynalazku wykazują in vitro działanie hamujące odnośnie stromelizyn, kolagenaz i żelatynaz. Związki według wynalazku mogą także wykazywać in vitro hamowanie przypadków uwalniania z błon, o których wiadomo, że są pośredniczone przez metaloproteinazy, takie jak np. α-APP, ACE, TGF-α, TNF-α, ligand Fas, TNFR-I, TNFR-II, CD30, II6R, CD43, CD44, CD16-I, CD16-II, receptor folanu, CD23 lub IL-1RII.
Aktywność i selektywność związków można określić w oparciu o odpowiedni test hamowania czynności enzymu, np. jak opisano w przykładach A-M publikacji WO 98/05635, albo na podstawie poniższej próby hamowania uwalniania CD23 opisanej w PCT/GB98/03395, albo na podstawie poniższej próby uwalniania TNF RI.
Skuteczność działania związków o wzorze (I) jako inhibitorów wytwarzania TNF RI określa się stosując następującą procedurę: 100 μM roztwór badanego inhibitora lub jego rozcieńczone roztwory inkubuje się w temperaturze 37°C w atmosferze 5% CO2 z jednojądrowymi komórkami krwi obwodowej (PBMC). PBMC wyodrębnia się z „kożuszka” zgodnie ze standardowymi procedurami stosując Ficoll. 100 μM roztwór badanego związku będącego inhibitorem lub jego rozcieńczenia inkubuje się w temperaturze 37°C w atmosferze 5% CO2 przy 1 x 106/ml PBMC stymulowanych z LPS. Komórki odwirowuje się, a supernatant poddaje analizie w celu oznaczenia dla TNF RI z użyciem dostępnego w handlu zestawu ELISA (R&D Systems). Aktywność w obecności 0,1 mM inhibitora lub jego rozcieńczeń porównuje się z aktywnością w próbie kontrolnej bez inhibitora, a wyniki podaje jako stężenie inhibitora powodujące 50% hamowanie wytwarzania TNF RI.
Związki według wynalazku można stosować do leczenia pacjentów (w tym ludzi i/lub ssaków hodowanych dla potrzeb przemysłu mleczarskiego, mięsnego lub futrzarskiego albo jako zwierzęta domowe) cierpiących na zaburzenia lub choroby, które można przypisać stromelizynie jak opisano powyżej, a dokładniej do leczenia polegającego na podawaniu inhibitorów metaloproteinazy macierzy o wzorze (I) jako substancji czynnych.
Związki o wzorze (I) można stosować razem z innymi środkami w leczeniu zapalenia kości i stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów oraz w chorobach i wskazaniach wynikających z nadekspresji metaloproteinaz macierzy, takich jak wykryte w pewnych przerzutowych liniach komórek nowotworowych.
Jak wspomniano powyżej, związki o wzorze (I) są użyteczne w medycynie lub weterynarii, gdyż są one aktywne jako inhibitory TNF i MMP. Zgodnie z tym, pod innym względem związki według wynalazku można stosować w terapii (przez co rozumie się leczenie i profilaktykę) chorób lub stanów, w których pośredniczy TNF i/lub MMP, u ssaków, szczególnie ludzi, polegającej na podawaniu ssakowi skutecznej ilości związku o wyżej podanym wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli; a ponadto wynalazek dotyczy zastosowania związku o wzorze (I) do wytwarzania środka przeznaczonego do terapii (przez co rozumie się leczenie i profilaktykę) chorób lub stanów, w których pośredniczy TNF i/lub MMP.
Choroby lub stany chorobowe, które wspomniano powyżej, obejmują choroby zapalne, choroby autoimmunologiczne, raka, choroby układu sercowo-naczyniowego, choroby związane z rozpadem tkanek, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, osteoporozę, choroby
PL 200 418 B1 neurodegeneracyjne, chorobę Alzheimera, udar, zapalenie naczyń, chorobę Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, stwardnienie rozsiane, zapalenie ozębnej, zapalenie dziąseł i inne związane z rozpadem tkanek, takie jak resorpcja koś ci, krwotok, stany zwią zane z krzepnię ciem, reakcja fazy ostrej, kacheksja i anoreksja, ostre zakażenia, zakażenie HIV, gorączkę, stany wstrząsowe, reakcje odrzucania przeszczepu, choroby skóry, leczenie ran pooperacyjnych, łuszczycę, atopowe zapalenie skóry, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, wzrost nowotworu, angiogenezę i inwazję w wyniku wtórnych przerzutów, choroby oczu, retynopatię, owrzodzenie rogówki, uszkodzenie reperfuzyjne, migrenę, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, astmę, alergiczne zapalenie śluzówki nosa, uczuleniowe zapalenie spojówek, egzemę, anafilaksję, restenozę, zastoinową niewydolność serca, endometriozę, miażdżycę, endostwardnienie i aspiryno-niezależnę antytrombozę.
Związki o wzorze (I) mogą także być użyteczne w leczeniu stanów zapalnych narządów miednicy małej (PID), związanego z wiekiem zwyrodnienia plamki żółtej i wywołanej rakiem resorpcji kości. Ponadto można je stosować w leczeniu chorób płuc, np. wybranych z grupy obejmującej mukowiscydozę, zespół ciężkiej niewydolności oddechowej u dorosłych (ARDS), rozedmę płuc, zapalenie płuc z zarostowym zapaleniem oskrzeli (BOOP), samoistne zwłóknienie płuc (PIF), rozlane uszkodzenie pęcherzykowe, ziarniakowatość komórek Langerhansa w płucach, mnogie naczyniaki chłonne i mięśniaki gładkokomórkowe płuc (LAM) i przewlekłe zapalenie oskrzeli z rozedmą (COPD).
Związki o wzorze (I) można podawać doustnie, miejscowo, pozajelitowo, przez inhalację spreju lub doodbytniczo w postaci preparatów w formie jednostkowych postaci dawkowanych zawierających nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, substancje pomocnicze i zaróbki, w przypadku leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów oraz chorób i wskazań wynikających z nadekspresji metaloendoproteinaz macierzy, takich jak wykryte w pewnych przerzutowych liniach komórek nowotworowych, albo innych chorób, w których pośredniczą metaloendoproteinazy macierzy lub zwiększone wytwarzanie TNF. Stosowane tutaj określenie „pozajelitowe” obejmuje iniekcje podskórne, dożylne, domięśniowe, domostkowe lub techniki wlewów. Poza leczeniem zwierząt ciepłokrwistych, takich jak myszy, szczury, konie, bydło, owce, psy, koty itd. związki według wynalazku są skuteczne w leczeniu ludzi.
Środki farmaceutyczne zawierające substancję czynną mogą mieć postać odpowiednią do podawania doustnego, np. tabletek, kołaczyków, pastylek do ssania, zawiesin wodnych lub olejowych, dyspergowalnych proszków lub granulatów, emulsji, twardych lub miękkich kapsułek albo syropów lub eliksirów. Środki przeznaczone do podawania doustnego można wytwarzać dowolnym znanym sposobem wytwarzania środków farmaceutycznych i takie środki mogą zawierać jeden lub większą liczbę środków z grupy obejmującej środki słodzące, środki smakowo-zapachowe, środki barwiące i środki konserwujące w celu otrzymania estetycznych preparatów farmaceutycznych o akceptowalnym smaku. Tabletki zawierają substancję czynną w mieszaninie z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, które są odpowiednie do wytwarzania tabletek. Takimi zaróbkami mogą być np. obojętne rozcieńczalniki, takie jak węglan wapnia, węglan sodu, laktoza, fosforan wapnia lub fosforan sodu; środki granulujące i rozsadzające, np. skrobia kukurydziana lub kwas alginowy; środki wiążące, np. skrobia, żelatyna, guma arabska, i środki smarujące, np. stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk. Tabletki mogą być niepowlekane lub mogą być powlekane znanymi sposobami w celu opóźnienia rozpadu i wchłaniania w przewodzie pokarmowym, co zapewnia działanie przez dłuższy okres czasu. Na przykład jako substancje opóźniające rozpad można stosować monostearynian gliceryny lub distearynian gliceryny. Mogą być także powlekane z zastosowaniem sposobów podanych w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4256108, 4166452 i 4265874 w celu wytworzenia osmotycznych tabletek leczniczych o kontrolowanym uwalnianiu.
Środki do podawania doustnego mogą mieć także postać twardych kapsułek żelatynowych, w których substancja czynna jest zmieszana z oboję tnym rozcień czalnikiem, np. węglanem wapnia, fosforanem wapnia lub kaolinem, albo postać miękkich kapsułek żelatynowych, w których substancja czynna jest zmieszana z wodą lub ośrodkiem olejowym, np. z olejem arachidowym, ciekłą parafiną lub oliwą z oliwek.
Zawiesiny wodne zawierają substancję czynną w mieszaninie z zaróbkami odpowiednimi do wytwarzania wodnych zawiesin. Takimi zaróbkami są środki suspendujące, np. sól sodowa karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodu, polywinylopirolidon, guma tragakantowa i guma arabska. Środkami dyspergującymi lub zwilżającymi mogą być występujące naturalnie fosfatydy, np. lecytyna, lub produkty kondensacji tlenku alkilenu z kwasami tłuszczowymi, np. stearynian polioksyetylenu, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z alkoholami
PL 200 418 B1 długołańcuchowymi, np. heptadekaetylenooksycetanol, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzą cymi od kwasów tł uszczowych i heksytolu, takie jak produkty kondensacji polioksyetylenu z częściowymi estrami pochodzącymi od kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytolu, np. monooleinian polioksyetylenosorbitanu. Zawiesiny wodne mogą także zawierać jeden lub większą liczbę środków konserwujących, np. p-hydroksybenzoesan etylu lub n-propylu, jeden lub większą liczbę środków barwiących, jeden lub większą liczbę środków smakowo-zapachowych i jeden lub większą liczbę środków słodzących, takich jak sacharoza lub sacharyna.
Zawiesiny olejowe można wytwarzać przez zawieszenie substancji czynnej w oleju roślinnym, np. oleju arachidowym, oliwie z oliwek, oleju sezamowym lub oleju kokosowym, albo w oleju mineralnym, takim jak ciekła parafina. Zawiesiny olejowe mogą zawierać środek zagęszczający, np. wosk pszczeli, twardą parafinę lub alkohol cetylowy. W celu otrzymania preparatu o akceptowalnym smaku do podawania doustnego można do nich dodawać środki słodzące, takie jak wymienione powyżej, i środki smakowo-zapachowe. Takie środki mogą być konserwowane przez dodanie przeciwutleniacza, takiego jak kwas askorbinowy.
Dyspergowalne proszki i granulaty odpowiednie do wytwarzania zawiesin wodnych przez dodanie wody zawierają substancję czynną w mieszaninie ze środkiem dyspergującym lub zwilżającym, środkiem suspendującym i jednym lub większą liczbą środków konserwujących. Obok odpowiednich środków dyspergujących lub zwilżających i suspendujących, których przykłady podano, mogą być obecne środki słodzące, smakowo-zapachowe i barwiące.
Środki farmaceutyczne według wynalazku mogą mieć także postać emulsji typu oleju w wodzie. Fazę olejową może stanowić olej roślinny, np. oliwa z oliwek lub olej arachidowy, lub olej mineralny, np. ciekła parafina, albo ich mieszanina. Odpowiednimi środkami emulgującymi mogą być żywice pochodzenia naturalnego, np. guma arabska lub guma tragakantowa, fosfatydy pochodzenia naturalnego, np. soja, lecytyna i estry i lub częściowe estry otrzymane z kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytolu, np. monooleinian sorbitanu, i produkty kondensacji wymienionych częściowych estrów z tlenkiem etylenu, np. monooleinian polioksyetylenosorbitanu. Emulsje mogą również zawierać środki słodzące i smakowo-zapachowe.
Syropy i eliksiry można formułować ze środkami słodzącymi, np. gliceryną, glikolem propylenowym, sorbitolem lub sacharozą. Takie preparaty mogą także zawierać środki łagodzące, konserwujące, smakowo-zapachowe i barwiące. Środki farmaceutyczne mogą mieć także postać jałowych wodnych lub oleistych zawiesin do iniekcji. Taką zawiesinę można wytworzyć zgodnie ze znanymi sposobami z użyciem odpowiednich środków dyspergujących lub nawilżających i środków suspendujących, które wymieniono powyżej. Jałowe preparaty do iniekcji mogą mieć także postać jałowych roztworów do iniekcji lub zawiesin w nietoksycznym pozajelitowo dopuszczalnym rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, np. w roztworze 1,3-butanodiolu. Do dopuszczalnych nośników i rozpuszczalników, które można stosować, należą woda, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Dodatkowo jako rozpuszczalniki i ośrodki suspendujące zwykle stosuje się jałowe trwałe oleje. Można stosować do tego celu dowolny, niedrażniący, trwały olej, w tym syntetyczne mono- i diglicerydy. Dodatkowo do wytwarzania preparatów do iniekcji można stosować kwasy tłuszczowe, takie jak kwas olejowy.
Związki o wzorze (I) można także podawać w postaci czopków do doodbytniczego podawania leku. Te środki można wytwarzać przez zmieszanie leku z odpowiednią niedrażniącą zaróbką, która jest stała w zwykłej temperaturze, natomiast jest ciekła w temperaturze odbytnicy, dlatego też rozpuszcza się w odbytnicy uwalniając lek. Takimi substancjami są masło kakaowe i glikole polietylenowe.
W celu stosowania miejscowego podaje się kremy, maści, galaretki, roztwory lub zawiesiny. Stosowania miejscowe, dla celów tego opisu, obejmuje płukanie jamy ustnej i gardła.
W leczeniu wyż ej wskazanych stanów stosuje się dawki od około 0,05 mg do około 140 mg na kilogram wagi ciała dziennie (od około 2,5 mg do około 7 g na pacjenta dziennie). Na przykład zapalenia można skutecznie leczyć podając od około 0,01 do 50 mg związku na kilogram wagi ciała dziennie (od około 0,5 mg do około 3,5 g na pacjenta dziennie).
Ilość substancji czynnej, którą można połączyć z nośnikiem, w celu wytworzenia jednostkowej postaci dawkowanej będzie zmieniała się zależnie od osobnika poddawanego leczeniu i konkretnego sposobu podawania. Na przykład w preparacie przeznaczonym do podawania doustnego dla ludzi może stanowić od około 5 do około 95% całkowitego preparatu. Jednostkowe postacie dawkowane będą zazwyczaj zawierały od około 1 mg do około 500 mg substancji czynnej.
Jest oczywiste, że konkretna dawka dla poszczególnego pacjenta będzie zależała od różnych czynników obejmujących czynność konkretnego użytego związku, wiek, wagę ciała, ogólny stan zdrowia,
PL 200 418 B1 płeć, harmonogram podawania, drogę podawania, szybkość wydalania, kombinację leków i nasilenie konkretnej leczonej choroby.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót DMF oznacza dimetyloformamid, a THF oznacza tetrahydrofuran.
Związek pośredni 1. Kwas 2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)metylo]-5-fenylopentanowy.
Związek ten otrzymano sposobem opisanym w WO-A-9805635 w postaci bezbarwnej substancji stałej (2,5 g).
Związek pośredni 2. 2-[(4-metoksybenzenosulfonyło)metylo]-5-fenylopentanian metylu
Zastosowano zestaw diazometanowy; w naczyniu reakcyjnym umieszczono wodorotlenek potasu (2,50 g), etanol (5 ml) i wodę (4 ml) i mieszaninę ogrzewano w łaźni wodnej, utrzymując temperaturę 65-70°C. Do naczynia reakcyjnego wkroplono (ostrożnie) Diazald (czyli p-tolilosulfonylometylonitrozoamid) (2,50 g) w postaci roztworu w eterze dietylowym (25 ml) i zebrany z użyciem nasadki destylat ochłodzono ditlenkiem węgla/acetonem. Po zakończeniu wkraplania wkraplacz, za pomocą którego wkroplono diazald, spłukano eterem dietylowym (2 x 1 ml) do naczynia reakcyjnego i uzyskano bezbarwny destylat. W ten sposób zebrano jasnożółty roztwór diazometanu, a następnie w trakcie mieszania ostrożnie dodano ten roztwór do lodowato zimnego roztworu związku pośredniego 1 (2,00 g) w tetrahydrofuranie (25 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w lodzie przez jedną godzinę, po czym ogrzano do temperatury pokojowej i przepuszczano azot aż do uzyskania bezbarwnej mieszaniny. Na roztwór podziałano kilkoma kroplami kwasu octowego w celu usunięcia śladowych ilości diazometanu i zatężono do sucha pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (2,23 g, 100%) w postaci bezbarwnego oleju.
TLC Rf 0,67 (50% mieszanina heksanu/octanu etylu ze śladową ilością kwasu octowego)
Związek pośredni 3. 2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)metylo]-5-fenylopentanal
Do roztworu związku pośredniego 2 (2,82 g) w 1,5M roztworze toluenu (7,5 ml) w trakcie mieszania wkroplono przez strzykawkę w ciągu około 45 minut wodorek diizobutyloglinu w bezwodnym toluenie (30 ml), zapewniając utrzymanie temperatury poniżej -65°C. Mieszaninę utrzymywano w tej temperaturze przez dalsze 45 minut, po czym wkroplono metanol (5 ml), a następnie 1M roztwór kwasu chlorowodorowego (4 ml). Po ogrzaniu do temperatury pokojowej dodano eteru dietylowego (25 ml) oraz 1M kwasu chlorowodorowego (45 ml), warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano eterem dietylowym (2 x 25 ml). Następnie połączono ekstrakty organiczne i przemyto wodą (2 x 10 ml), solanką (15 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią do otrzymania bezbarwnego oleju (2,63 g). Po oczyszczeniu drogą chromatografii na krzemionce z użyciem jako eluentu mieszaniny 3% eteru dietylowego/dichlorometanu otrzymano związek tytułowy (1,84 g, 71%) w postaci bezbarwnego oleju.
TLC Rf 0,47 (3% eter dietylowy/dichlorometan)
MS 364 (M+NH4+).
Związek pośredni 4. 1-cyjano-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)metylo]-5-fenylopentanol
Związek pośredni 3 (1,724 g) ostrożnie zmieszano z pirosiarczynem sodu (1,703 g) w wodzie (10 ml) i etanolem (2 ml) i po 30 minutach na wytworzoną zawiesinę podziałano (ostrożnie) roztworem cyjanku potasu (0,486 g) w wodzie (10 ml). Po 2 godzinach mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym (2 x 25 ml) i połączone ekstrakty przemyto wodą (20 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (1,463 g, 79%) w postaci bezbarwnego oleju.
TLC Rf 0,24 (3% eter dietylowy/dichloro-metan).
Związek pośredni 5. 4-(4-Metoksybenzenosulfonylometylo)-3-okso-7-fenylo-2-(trifenylofosfanylideno)heptanonitryl
W trakcie mieszania do roztworu związku pośredniego 1 (2,00 g) w dichlorometanie (50 ml) i DMF (1 kropla) w 0°C dodano chlorku oksalilu (3,50 g). Mieszanie kontynuowano przez 15 minut w 0°C, a następnie w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (10 ml) i roztwór dodano do roztworu trifenylofosforanylidenoacetonitrylu (1,84 g) i bistrimetyloacetamidu (1,68 g) w dichlorometanie (80 ml) w 0°C w atmosferze azotu. Mieszanie kontynuowano przez 10 minut w 0°C, a następnie w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (100 ml) i przemyto wodą (3 x 50 ml), roztworem wodorotlenku sodu (0,5M, 50 ml), wodą (2 x 50 ml), solanką (50 ml) i wysuszono (MgSO4). Po przesączeniu, odparowaniu rozpuszczalnika i oczyszczeniu pozostałości drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną 1:1 heksan/octan etylu zawierającym śladową ilość kwasu octowego otrzymano związek tytułowy (1,24 g, 35%) w postaci bezbarwnej piany.
PL 200 418 B1
TLC Rf 0,32 (1:1 mieszanina heksan/octan etylu zawierający śladową ilość kwasu octowego).
Związek pośredni 6. Ester 2S-t-butoksykarbonyloamino-3-metylobutylowy kwasu metanosulfonowego
L-Boc-walinol (5 g) w dichlorometanie (100 ml) ochłodzono z użyciem lodu i wkroplono trietyloaminę (3,8 ml) i chlorek metanosulfonylu (2,0 ml). Chłodny roztwór mieszano przez 2 godziny, a następnie przemyto wodą i solanką, wysuszono nad MgSO4 i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (6,2 g, 95%) w postaci bezbarwnej substancji stałej.
TLC Rf 0,75 (eter).
Związek pośredni 7. Ester kwasu 5-(2S-t-butoksykarbonyloamino-3-metylobutylo)tiooctowego
Roztwór związku pośredniego 6 (6,0 g) mieszano w temperaturze pokojowej w dimetyloformamidzie (50 ml) z tiooctanem potasu (4,0 g) przez 18 godzin. Otrzymaną gęstą zawiesinę rozcieńczono wodą, całość wyekstrahowano eterem (2 x 100 ml) i rozpuszczalnik przemyto wodą, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, a następnie wysuszono nad MgSO4 i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (5,2 g, 88%) w postaci beżowej substancji stałej.
TLC Rf 0,43 (1:1 eter/heksany).
Związek pośredni 8. Ester t-butylowy kwasu (1S-chlorosulfonylometylo-2-metylopropylo)karbaminowego
Gazowy chlor przepuszczono pęcherzykami przez roztwór związku pośredniego 7 (2,0 g) w wodzie (50 ml) i dichlorometanie (50 ml) w 0°C przez 20 minut, a następnie zawiesinę intensywnie mieszano przez 20 minut. Fazy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto lodowatą wodą i solanką, a następnie wysuszono nad MgSO4 i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (2,20 g, 100%) w postaci bezbarwnej substancji stałej.
TLC Rf 0,35 (1:1 eter/heksany).
Związek pośredni 9. Ester t-butylowy kwasu {1S-[4-(4-chlorofenylo)-piperazyno-2-sulfonylometylo]-2-metylopropylo}karbaminowego
Zawiesinę dichlorowodorku 4-chlorofenylopiperazyny (2,0 g) i trietyloaminy (3,3 ml) w dichlorometanie (100 ml) mieszano przez 10 minut, a następnie ochłodzono z użyciem lodu i wkroplono roztwór związku pośredniego 8. Mieszaninę intensywnie mieszano przez 3 godziny, a następnie przemyto wodą, nasycono wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Warstwę organiczną następnie wysuszono nad MgSO4 i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (2,50 g, 73%) w postaci bezbarwnej krystalicznej substancji stałej.
TLC Rf 0,63 (eter).
Związek pośredni 10. 1S-[4-(4-chlorofenylo)piperazyno-1-sulfonylometylo]-2-metylopropyloamina
Roztwór związku pośredniego 9 (2,50 g) w dichlorometanie (60 ml) poddano działaniu kwasu trifluorooctowego (30 ml) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę następnie odparowano do sucha i poddano destylacji azeotropowej z dichlorometanem i heksanami. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (100 ml) i roztwór przemyto eterem. Warstwę wodną zalkalizowano 48% roztworem wodnym NaOH i otrzymaną zawiesinę wyekstrahowano EtOAc (3 x 100 ml). Rozpuszczalnik przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (1,85 g, 95%) w postaci bezbarwnej substancji stałej.
TLC Rf 0,15 (eter).
Związek pośredni 11. {1S-[4-(4-chlorofenylo)piperazyno-1-sulfonylometylo]-2-metylopropylo}-(4-metoksybenzylideno)amina
Roztwór związku pośredniego 10 (1,8 g) i p-anizoaldehydu (1,2 ml) w metanolu (100 ml) mieszano ze stałym węglanem sodu (2 g) przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Zawiesinę przesączono i przesącz odparowano, a pozostałość roztarto z octanem etylu (200 ml). Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (2,50 g, 100%) w postaci lepkiego jasnożółtego oleju.
TLC Rf 0,54 (mieszanina 1:2 eter/heksany).
Związek pośredni 12. 1-(4-chlorofenylo)-4-{2S-[3-(4-metoksyfenylo)oksazyrydyn-2-ylo]-3-metylobutano-1-sulfonylo}piperazyna
Roztwór kwasu m-chloronadbenzoesowego (1,2 g) w dichlorometanie wysuszono nad siarczanem magnezu i następnie wkroplono w ciągu 30 minut do roztworu związku pośredniego 11 (2,5 g) w bezwodnym dichlorometanie w -10°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, a następnie przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką, po czym wysuszono nad MgSO4 i odparowano, w wyniku czego otrzymano produkt (2,50 g, 95%) w postaci lepkiego oleju.
PL 200 418 B1
TLC Rf 0,34 (mieszanina 2:1 heksany/eter).
Związek pośredni 13. N-{1S-[4-(4-chlorofenylo)piperazyno-1-sulfonylometylo]-2-metylopropylo}hydroksyloamina
Chlorowodorek hydroksyloaminy (2,0 g) dodano do roztworu związku pośredniego 12 (2,5 g) w metanolu (50 ml) w temperaturze pokojowej. Roztwór mieszano przez noc, a następnie odparowano pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w wodzie i przemyto eterem (2 x 50 ml). Warstwę wodną zalkalizowano stałym wodorowęglanem sodu, po czym wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml) i odparowano, w wyniku czego otrzymano surową hydroksyloaminę (1,2 g, 70%), którą użyto bez oczyszczenia.
TLC Rf 0,20 (EtOAc).
P r z y k ł a d 1.
Kwas 2-hydroksy-3-[(4-metoksybenzenosulfonylo)metylo]-6-fenyloheksanowy
Związek pośredni 4 (1,443 g) ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin z 7M roztworem kwasu chlorowodorowego (30 ml) przez 2 godziny. Mieszaninę następnie ochłodzono i wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 20 ml). Ekstrakty dichlorometanowe następnie zatężono do 20 ml, rozcieńczono eterem dietylowym (100 ml) i wyekstrahowano 1M roztworem węglanu sodu (2 x 10 ml). Połączone ekstrakty zasadowe przemyto octanem etylu (10 ml), zakwaszono 12M roztworem kwasu chlorowodorowego i wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 15 ml). Ekstrakty dichlorometanowe następnie przemyto wodą (10 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białawej substancji stałej (0,888 g, 59%).
TLC Rf 0,35 (5% metanol/dichlorometan).
MS 410 (M+NH4+).
P r z y k ł a d 2.
3-(4-metoksybenzenosulfonylometylo)-2-okso-6-fenyloheksanian metylu
W trakcie mieszania do roztworu związku pośredniego 5 (330 mg) w dichlorometanie/metanolu (7:3, 10 ml) w -78°C wprowadzano ozon, aż do uzyskania trwałego niebieskiego zabarwienia. Przez roztwór przepuszczano gazowy azot, aż do uzyskania bezbarwnego zabarwienia, a następnie pozostawiono roztwór do ogrzania się do temperatury pokojowej. Mieszanie kontynuowano przez 30 minut, po czym usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną heksan/octan etylu (2:1), w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci białej substancji stałej (89 mg, 43%), t.t. 95°C.
TLC Rf 0,31 (mieszanina 2:1 heksan/octan etylu).
P r z y k ł a d 3.
Kwas 3-(4-metoksybenzenosulfonylometylo)-2-okso-6-fenyloheksanowy
W trakcie mieszania do roztworu z przykładu 2 (47 mg) w dioksanie (5 ml) w łaźni lód-sól dodano roztworu wodorotlenku litu (24 mg) w wodzie (2 ml). Mieszanie kontynuowano przez 90 minut przed rozcieńczeniem wodą (30 ml) i przemyciem dichlorometanem (2 x 10 ml). Warstwę wodną zakwaszono (2M roztwór HCl) i wyekstrahowano octanem etylu (4 x 10 ml). Połączone ekstrakty w octanie etylu przemyto wodą (2 x 10 ml) oraz solanką (10 ml) i wysuszono (MgSO4). Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika i oczyszczeniu pozostałości drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną heksan/octan etylu/kwas octowy (1:1:0,002) otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (30 mg, 67%).
TLC Rf 0,36 (roztwór 1:1 heksan/octan etylu i 0,2% kwas octowy).
MS 390 (M+).
P r z y k ł a d 4.
N-{1S-[4-(4-chlorofenylo)piperazyno-1-sulfonylometylo]-2-metylopropylo}-N-hydroksyformamid
Związek pośredni 13 (1,2 g) mieszano w mieszaninie THF (50 ml), mrówczanu etylu (2 ml) i trietyloaminy (1 ml) w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 3 godzin. Rozpuszczalnik następnie odparowano pod próżnią, a pozostałość oczyszczono drogą rzutowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem 5% metanolem w dichlorometanie, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,15 g, 11%) w postaci bezbarwnej substancji stałej.
TLC Rf 0,37 (5% MeOH/CH2Cl2).

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna N-hydroksyformamidu o wzorze (I)
    B-X-(CH2)m-(CHR1)n-N(OH)-COH (I) w którym m oznacza 0-2;
    n oznacza 1-2, pod warunkiem, że gdy m oznacza 0, n oznacza 2;
    X oznacza S(O)0-2;
    R1 oznacza C1-6 alkil;
    B oznacza piperazynyl podstawiony grupą fenylową podstawioną R3, gdzie R3 oznacza atom chlorowca; lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, który ma postać pojedynczego enancjomeru.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, który stanowi N-{1S-[4-(4-chlorofenylo)piperazyno-1-sulfonylometylo]-2-metylopropylo}-N-hydroksyformamid.
  4. 4. Środek farmaceutyczny do zastosowania w terapii zawierający składnik czynny oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako składnik czynny zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1.
  5. 5. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1 do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia lub profilaktyki stanów wybranych z grupy obejmującej raka, zapalenie i choroby zapalne, choroby związane z rozpadem tkanek, zapalenie ozębnej, choroby oczu, zaburzenia dermatologiczne, gorączkę, choroby układu sercowo-naczyniowego, krwotok, stany związane z krzepnięciem, reakcję fazy ostrej, kacheksję, anoreksję, ostre zakażenia, zakażenie HIV, stany wstrząsowe, reakcje odrzucania przeszczepu przez gospodarza, chorobę autoiimmunologiczną, uszkodzenie reperfuzyjne, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, migrenę i aspiryno-niezależną antytrombozę.
  6. 6. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1 do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia lub profilaktyki stanów wybranych z grupy obejmującej wzrost nowotworu, angiogenezę, inwazję i szerzenie się nowotworu, przerzuty, złośliwą puchlinę brzuszną i złośliwy wysięk opłucnowy.
  7. 7. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1 do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia lub profilaktyki stanów wybranych z grupy obejmującej niedokrwienie mózgu, chorobę wieńcową, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, osteoporozę, dychawicę, stwardnienie rozsiane, choroby neurodegeneracyjne, chorobę Alzheimera, miażdżycę tętnic, udar, zapalenie naczyń, chorobę Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy.
  8. 8. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1 do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia lub profilaktyki stanów wybranych z grupy obejmującej owrzodzenie rogówki, retynopatię i leczenie ran pooperacyjnych.
  9. 9. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1 do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia lub profilaktyki stanów wybranych z grupy obejmującej łuszczycę, atopowe zapalenie skóry, przewlekłe owrzodzenia i pęcherzowe oddzielanie się naskórka.
  10. 10. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1 do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia lub profilaktyki stanów wybranych z grupy obejmującej zapalenie ozębnej i zapalenie dziąseł.
  11. 11. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1 do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia lub profilaktyki stanów wybranych z grupy obejmującej zapalenie śluzówki nosa, alergiczne zapalenie spojówek, wyprysk i anafilaksję.
  12. 12. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1 do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia lub profilaktyki stanów wybranych z grupy obejmującej restenozę, zastoinową niewydolność serca, endometriozę, miażdżycę tętnic i endostwardnienie.
  13. 13. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1 do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia lub profilaktyki stanów wybranych z grupy obejmującej stany zapalne narządów miednicy małej (PID), związane z wiekiem zwyrodnienie plamki żółtej i wywołaną rakiem resorpcję kości.
  14. 14. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1 do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia lub profilaktyki choroby płuc.
    PL 200 418 B1
  15. 15. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1 do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia lub profilaktyki stanów wybranych z grupy obejmującej mukowiscydozę, zespół ciężkiej niewydolności oddechowej u dorosłych (ARDS), rozedmę płuc, zapalenie płuc z zarostowym zapaleniem oskrzeli (BOOP), samoistne zwłóknienie płuc (PIF), rozlane uszkodzenie pęcherzykowe, ziarniakowatość komórek Langerhansa w płucach, mnogie naczyniaki chłonne i mięśniaki gładkokomórkowe płuc (LAM) i przewlekłe zapalenie oskrzeli z rozedmą (COPD).
PL342184A 1998-01-30 1999-01-29 Pochodna N-hydroksyformamidu, zawierający ją środek farmaceutyczny i jej zastosowanie PL200418B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9802073.8A GB9802073D0 (en) 1998-01-30 1998-01-30 Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
GBGB9819574.6A GB9819574D0 (en) 1998-09-08 1998-09-08 Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
US09/239,603 US6100266A (en) 1998-01-30 1999-01-29 Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
PCT/GB1999/000313 WO1999038843A1 (en) 1998-01-30 1999-01-29 Hydroxamic and carboxylic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL342184A1 PL342184A1 (en) 2001-05-21
PL200418B1 true PL200418B1 (pl) 2009-01-30

Family

ID=27269200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL342184A PL200418B1 (pl) 1998-01-30 1999-01-29 Pochodna N-hydroksyformamidu, zawierający ją środek farmaceutyczny i jej zastosowanie

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6100266A (pl)
EP (1) EP1051395B1 (pl)
JP (1) JP2002501943A (pl)
CN (1) CN100402496C (pl)
AT (1) ATE346041T1 (pl)
AU (1) AU735929B2 (pl)
BR (1) BR9908215A (pl)
CA (1) CA2317455C (pl)
CY (1) CY1106338T1 (pl)
DE (1) DE69934094T2 (pl)
DK (1) DK1051395T3 (pl)
ES (1) ES2277424T3 (pl)
HK (1) HK1029330A1 (pl)
HU (1) HUP0100597A3 (pl)
IL (1) IL137146A0 (pl)
NO (1) NO326266B1 (pl)
PL (1) PL200418B1 (pl)
WO (1) WO1999038843A1 (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9919776D0 (en) 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
DE60033809T2 (de) 1999-06-04 2007-12-06 Astrazeneca Ab Inhibitoren von metalloproteinasen
AU2207001A (en) * 1999-12-24 2001-07-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds and process
EP1274697A1 (en) * 2000-02-21 2003-01-15 AstraZeneca AB Arylpiperazines and their use as metalloproteinase inhibiting agents (mmp)
SK287071B6 (sk) * 2000-02-21 2009-11-05 Astrazeneca Ab Deriváty N-hydroxyformamidov substituované piperidínom a piperazínom, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, spôsob ich prípravy a ich použitie
ATE282603T1 (de) * 2000-05-25 2004-12-15 Smithkline Beecham Plc Bicyclyl oder heterobicyclyl methanesulfonylamino-substituierte n-hydroxyformamide
FR2827859B1 (fr) * 2001-07-30 2005-09-23 Lipha Derives 4-(arylthio) - ou 4-(heteroarylthio) -butyrique dans la preparation de medicaments destines au traitement du diabete
GB0119472D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
GB0119474D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
GB0119473D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Compounds
DE60230781D1 (en) 2001-09-07 2009-02-26 Kaken Pharma Co Ltd Reverse hydroxamsäurederivate
GB0128378D0 (en) * 2001-11-27 2002-01-16 Smithkline Beecham Plc Novel Compounds
GB0128376D0 (en) 2001-11-27 2002-01-16 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
SE0301922D0 (sv) 2003-06-27 2003-06-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1951687B1 (en) * 2005-11-24 2011-08-24 Merck Serono SA N-hydroxyamide derivatives and use thereof
EP2041181B1 (en) * 2006-06-08 2011-05-18 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Specific protease inhibitors and their use in cancer therapy
RU2569851C2 (ru) * 2010-07-08 2015-11-27 Какен Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное n-гидроксиформамида и содержащее его лекарственное средство

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4267293A (en) * 1992-05-01 1993-11-29 British Biotech Pharmaceuticals Limited Use of MMP inhibitors
AU701279B2 (en) * 1995-05-10 1999-01-21 Darwin Discovery Limited Peptide compounds which inhibit metalloproteinase and TNF liberation and their therapeutic uses
KR20000022532A (ko) * 1996-06-27 2000-04-25 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 아릴(설파이드, 설폭시드 및 설폰)유도체 및 이를 활성 성분으로 함유하는 약물
UA48262C2 (uk) * 1996-09-27 2002-08-15 Фармація Енд Апджон Компані <font face="Symbol">b</font>-СУЛЬФОНІЛ ГІДРОКСАМОВІ КИСЛОТИ ЯК ІНГІБІТОРИ МАТРИЧНИХ МЕТАЛОПРОТЕЇНАЗ, ПРОМІЖНА СПОЛУКА ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
WO1998039316A1 (en) * 1997-03-04 1998-09-11 Monsanto Company N-hydroxy 4-sulfonyl butanamide compounds
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
WO1999006361A2 (en) * 1997-07-31 1999-02-11 Abbott Laboratories N-hydroxyformamide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases

Also Published As

Publication number Publication date
NO20003868D0 (no) 2000-07-28
ATE346041T1 (de) 2006-12-15
AU2291499A (en) 1999-08-16
CN100402496C (zh) 2008-07-16
JP2002501943A (ja) 2002-01-22
AU735929B2 (en) 2001-07-19
CA2317455A1 (en) 1999-08-05
HUP0100597A2 (hu) 2001-08-28
PL342184A1 (en) 2001-05-21
HK1029330A1 (en) 2001-03-30
BR9908215A (pt) 2000-11-28
NO20003868L (no) 2000-07-28
DK1051395T3 (da) 2007-04-02
EP1051395A1 (en) 2000-11-15
HUP0100597A3 (en) 2001-12-28
ES2277424T3 (es) 2007-07-01
DE69934094D1 (de) 2007-01-04
EP1051395B1 (en) 2006-11-22
DE69934094T2 (de) 2007-06-06
IL137146A0 (en) 2001-07-24
WO1999038843A1 (en) 1999-08-05
US6100266A (en) 2000-08-08
NO326266B1 (no) 2008-10-27
CY1106338T1 (el) 2011-10-12
CA2317455C (en) 2011-01-25
CN1289322A (zh) 2001-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL200418B1 (pl) Pochodna N-hydroksyformamidu, zawierający ją środek farmaceutyczny i jej zastosowanie
US6465468B1 (en) Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
US6118001A (en) Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
RU2210567C2 (ru) Производные гидроксамовой и карбоновой кислоты, имеющие mmp ингибирующую активность, и фармацевтическая композиция на их основе
SK73898A3 (en) Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparation
JP2005515976A (ja) 新規メタロプロテイナーゼ阻害剤
US20030207889A1 (en) Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
US6462042B1 (en) Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors
US6063786A (en) Heterocyclic compounds having MMP and TNF inhibitory activity
EP1053233B1 (en) Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
US6503910B1 (en) Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
US6680338B2 (en) Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
US5672712A (en) Thiazoline derivatives
KR100665761B1 (ko) 히드록삼산 및 카르복실산 유도체
EP1030845B1 (en) Heterocyclic compounds having mmp and tnf inhibitory activity
MXPA00007570A (en) Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
MXPA00004747A (en) Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
CZ309499A3 (cs) Sulfonylové sloučeniny dvojmocných arylových nebo heteroarylových hydroxamových kyselin
JP2011528689A (ja) メタロプロテアーゼ阻害剤としてのアリールスルホンアミドダイマー

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120129