CN100402496C - 用作基质金属蛋白酶抑制剂的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)B-X-(CH2)m-(CR1R2)n-W-COY化合物，用于治疗癌症、炎症和其它与基质金属蛋白酶有关的疾病或由TNFα或涉及L-选择蛋白、CD23、TNF受体、IL-1受体或IL-6受体脱落的酶介导的疾病。

Description

用作基质金属蛋白酶抑制剂的化合物
发明领域
本发明涉及新的化合物，包括异羟肟酸和羧酸衍生物，并涉及它们在医学上的应用。
发明背景
在WO-A-9611209、WO-A-9712902和WO-A-9719075中描述了金属蛋白酶，包括基质金属蛋白酶(MMP)，(人成纤维细胞)胶原酶、明胶酶和TNF转化酶(TACE)及其作用方式，其抑制剂及其临床作用，将所述文献的内容引入本文供参考。MMP抑制剂也可以用于抑制其它哺乳动物的金属蛋白酶如adamalysin族(或ADAMs)，其成员包括可引起细胞释放TNFα的TNF转化酶(TACE)和ADAM-10等等，已经证明，它们由人关节软骨细胞表达并且也涉及髓鞘碱性蛋白的破坏，这是一种与多发性硬化有关的现象。
已经表明，具有抑制涉及结缔组织破坏的金属蛋白酶，如胶原酶、溶基质素和明胶酶作用的化合物可抑制体内或体外TNF的释放。参见Grearing等人(1994)，Nature 370：555-557；McGeehan等人(1994)，Nature370：558-561；GB-A-2268934和WO-A-9320047。所有这些报道的抑制剂都包异羟肟酸锌结合基团，在WO-A-9623790中公开的咪唑取代的化合物也是这样。在WO-A-9513289、WO-A-9611209、WO-A-96035687、WO-A-96035711、WO-A-96035712和WO-A-96035714中描述了其它抑制MMP和/或TNF的化合物。
WO-A-9839316(它可能是Art.54(3)EPC下的现有技术)中公开了式I(下文)化合物，其中W是CHOH并且B是通过碳连接到X上的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。
本发明概要
本发明包含式(I)化合物，其中很多是新的，它们是有效的基质金属蛋白酶和/或TNFα-介导的疾病，包括变性疾病和某些癌症的抑制剂。
本发明涉及通式(I)化合物、其盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物、其保护的氨基、保护的羧基和保护的异羟肟酸衍生物：
B-X-(CH2)m-(CR1R2)n-W-COY    (I)
其中
m＝0-2；
n＝1-2，前提条件是当m＝0时，n＝2；
X是S(O)0-2；
Y是H、OH或NHOH；
W是C＝O或CHOH，或者当Y是H时，W可另外是N-OR8；
R1是H或下列基团(任选地由R7取代的)，所述基团选自C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基、C1-6烷基-芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、杂环烷基、C1-6烷基-杂环烷基、环烷基和C1-6烷基-环烷基；并且
R2是H或C1-6烷基，条件是(CR1R2)n不是(CH2)n；
或者CR1R2是任选地由R7或者下列基团(任选地由R7取代的)取代的环烷基或者杂环烷基环，所述基团选自C1-6烷基、芳基、C1-6烷基-芳基、杂芳基和C1-6烷基-杂芳基；
B是C1-6烷基-芳基、C1-6烷基、环烷基、C1-6烷基-环烷基、环烯基、杂环烯基、C1-6烷基-杂芳基、杂环烷基、C1-6烷基-杂环烷基、芳基或杂芳基，所述任一基团都可以是任选地由下列取代基取代的，所述取代基选自R3、C1-6烷基-R3、C2-6链烯基-R3、芳基(任选地由R3取代的)、芳基-C1-6烷基-R3、C1-6烷基-芳基(任选地由R3取代的)、C1-6烷基-杂芳基(任选地由R3取代的)、芳基-C2-6链烯基-R5、杂芳基(任选地由R3取代的)、杂芳基-C1-6烷基-R3、环烷基(任选地由R3取代的)或杂环烷基(任选地由R3取代的)；
R3是C1-6烷基，卤素、CN、NO2、N(R4)2、OR4、COR4、C(＝NOR6)R4、CO2R8、CON(R4)2、NR4R5、S(O)0-2R6或SO2N(R4)2；
R4是H或下列基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、C1-6烷基-芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、环烷基、C1-6烷基-环烷基、杂环烷基和C1-6烷基-杂环烷基，其中所述基团是任选地由R6、COR6、S(O)0-2R6、CO2R6、OR6、CONR8R6、NR8R6、卤素、CN、SO2NR8R6或NO2取代并且对于各种情形的N(R4)2来说，R4是相同的或不同的或者N(R4)2是任选地由R6、COR6、S(O)0-2R6、CO2R6、OR6、CONR8R6、NR8R6、卤素、CN、SO2NR8R6或NO2取代的杂环烷基；
R5是COR4、CON(R4)2、CO2R6或SO2R6；
R6是C1-6烷基、芳基、C1-6烷基-芳基、杂芳基或C1-6烷基-杂芳基；
R7是OR4、COR4、CO2R8、CON(R4)2、NR4R5、S(O)0-2R6、SO2N(R4)2、卤素、CN或环二酰亚胺基(cycloimidyl)(任选地R8取代的)；并且
R8是H或C1-6烷基。
取代基和/或变量的组合是允许的，只要该组合产生稳定的化合物即可。
本发明描述
优选的本发明化合物是其中应用一个或多个下列基团的化合物：
X是SO2；
R1是任选地取代的C1-6烷基、C1-6烷基-杂芳基，或C1-6烷基-杂环烷基；或者CR1R2形成所述任选取代的环；
B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，所述任一基团都可以是任选地由选自R3、芳基(任选地由R3取代的)和杂芳基(任选地由R3取代的)取代的；
R3是OR4或COR4；
R4是任选地取代的芳基、C1-6烷基-芳基、杂芳基或C1-6烷基-杂芳基；并且
R7是CO2R8、CON(R4)2、NR4R5、S(O)0-2R6、SO2N(R4)2或任选地取代的环二酰亚胺。
实施例化合物是特别优选的。
应理解，本发明化合物可包含一个或多个不对称取代的碳原子。在式(I)化合物中包含一个或多个这些不对称中心可产生立体异构体，并且认为，在各种情形下，本发明包含所有这些立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体，和混合物，包括其外消旋混合物。
进一步理解，本发明化合物可包含肟。该肟可产生几何异构体，并且认为，在各种情形下，本发明包含所有这些异构体及其混合物。
在本说明书中单独或联合使用的术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基部分，例如包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。
术语“C2-6链烯基”是指含有2-6个碳原子并且另外具有一个双键、以E或Z立体化学形式存在的直链或支链烷基部分。例如，该术语包括乙烯基、1-丙烯基、1-和2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基等。
术语“环烷基”是指具有3-6个碳原子的饱和脂环部分并且它可以在适宜的位置与苯稠合或不与苯稠合。例如该术语包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2，3-二氢化茚基和四氢萘基。
术语“杂环烷基”是指具有3-6个碳原子和一个或多个选自N、O、S及其氧化型的饱和杂环部分，并且它可以在适宜的位置与苯稠合或不与苯稠合。例如，该术语包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、二氢吲哚基和四氢喹啉基。
术语“环烯基”是指具有3-6个碳原子并且另外具有一个双键的脂环部分。例如，该术语包括环戊烯基和环己烯基。
术语“杂环烯基”是指具有3-6个碳原子和一个或多个选自N、O、S及其氧化型的杂原子并且另外具有一个双键的脂环部分。例如，该术语包括二氢吡喃基。
术语“芳基”是指具有一个环或两个稠合环的芳香族碳环基。例如，该术语包括苯基或萘基。
术语“杂芳基”是指具有5-10个原子，并且其中至少一个原子选自O、N和S的芳香族环系统，并且例如包括呋喃基、苯硫基、吡啶基、吲哚基、喹啉基等。
术语“环二酰亚胺(cycloimidyl)”是指具有5-10个原子的饱和环，它包含原子顺序-C(＝O)NC(＝O)-。该环可在任何适宜的位置与苯稠合或不与苯稠合。实例包括琥珀酰亚胺基、苯二甲酰亚氨基和乙内酰脲基。
术语“与苯稠合的”是指附加一个与指定的环系统共同使用一个公用键的苯环。
术语“任选地取代的”是指在任何适宜的位置用一个或多个指定基团取代或未取代的。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“保护的氨基”，“保护的羧基”和“保护的异羟肟酸”是指可用本领域技术人员熟知的方法保护起来的氨基、羧基和异羟肟酸。例如以苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基等保护，或者以苯二酰亚氨基等形式保护的氨基。以酯如甲酯、乙酯、苄酯或叔丁基酯形式保护的羧基。以N或O-取代的衍生物，如O-苄基或O-叔丁基二甲基甲硅烷基形式保护的异羟肟酸。
式(I)化合物的盐包括可药用盐，例如由无机酸和有机酸衍生的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐。
也可以与碱形成盐。该盐包括由无机碱或有机碱衍生的盐，例如碱金属盐如镁或钙盐，和有机胺盐如吗啉、哌啶、二甲胺或二乙胺盐。
当本发明化合物中“保护的羧基”是酯化羧基时，它可以是代谢不稳定的式CO2R9酯，其中R9可以是乙基、苄基、苯乙基、苯丙基、α-或β-萘基、2，4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、2，2，2-三氟乙基、1-(苄氧基)苄基、1-(苄氧基)乙基、2-甲基-1-丙酰氧基丙基、2，4，6-三甲基苄氧基甲基或新戊酰甲基。
可通过本领域已知的任何适宜的方法和/或通过下列方法来制备通式(I)化合物。
应理解，如果需要式(I)的特定立体异构体，那么，可使用本文所描述的合成方法和适宜的纯手性的起始物质和/或也许利用常规分离技术(例如HPLC)，从混合物拆分得到的异构体。
可通过下列方法制备本发明化合物。除非另外说明，在该说明书和下列式中，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、B、W、X和Y如上所述。会理解，在任何反应开始前，存在于下文所描述的各种化合物中并且需要保留的官能团如氨基、羟基或羧基可能需要以被保护的形式存在。在该情况下，除掉保护基可能是某特定反应的最终步骤。对本领域技术人员来说，该官能团适宜的保护基是显而易见的。特定的细节参见Greene等人的“有机合成中的保护基”，Wiley Interscience。
例如，可通过在适宜的温度如80℃下，用无机酸如7M HCl处理，将式B-X-(CH2)m(CR1R2)n-CHOH-CN(II)化合物水解来制备式(I)化合物，其中W是CHOH并且Y是OH。
可通过在适宜的溶剂如NaHSO3水溶液中，将式B-X-(CH2)m-(CR1R2)n-CHO(III)的醛与无机氰化物如氰化钾反应来制备式(II)化合物。
可通过在适宜的溶剂如甲苯中，用还原剂如二异丁基铝氢化物处理，将其中R10代表适宜的基团如甲基或乙基的式B-X-(CH2)m-(CR1R2)n-CO2R10(IV)的酯还原来制备式(III)化合物。
通过用其中Z为离去基团(例如卤素如溴，或烷基磺酸酯如甲磺酸酯)的烷基化试剂Z-(CH2)m-(CR1R2)n-CO2R10(V)将化合物B-SH烷基化，可以很容易地制备式(IV)化合物，其中X＝S。很多式(V)和B-SH化合物是通过商业渠道获得的，或者可通过本领域技术人员已知的标准化学过程，从通过商业渠道获得的物质制备。
也可以按照Tetrahedron Lett.，1992，33，6003和J.Org.Chem.，1994，59，4364中所描述的方法，通过(i)与氰基亚甲基-三苯基正膦反应，(ii)用臭氧氧化，和(iii)水解三个步骤顺序，从式(IV)化合物，其中R10＝H开始制备式(I)化合物，其中W是C＝O并且Y是OH。
也可以通过将化合物B-SH与H2CCR1CO2H型丙烯酸盐(VI)反应来制备式(I)化合物，其中m＝1，n＝1并且R2＝H。可通过Mannich反应(即在适宜的有机溶剂如1，4-二噁烷中与多聚甲醛和哌啶进行反应)，从通式为HO2C-CHR1-CO2H(VII)的二羧酸开始制备式(VI)化合物。该反应涉及可直接形成α，β-不饱和羧酸的消除脱羧步骤。
例如，可通过用式R1-Z(VIII)烷基化试剂，其中Z如上所述，将丙二酸二乙酯烷基化，然后在碱性条件下水解来制备式(VII)化合物。很多通式(VIII)烷基化试剂是通过商业渠道获得的或者可通过本领域技术人员已知的方法，从通过商业渠道获得的物质开始制备。
可通过将式B-X-(CH2)m-(CR1R2)n-NHOR8(IX)化合物进行N-甲酰化来制备式(I)化合物，其中Y是H并且W是N-OR8。也可以通过将R8ONH2加到式B-SO2-CHCR1R2(X)乙烯砜中来制备式(IX)化合物，其中m＝1，n＝1并且X＝SO2。该反应可在有机碱如三乙胺存在下，在适宜的有机溶剂如四氢呋喃中进行。可通过将式B-SO2-CH3(XI)砜与式R1COR2(XII)酮缩合来制备式(X)化合物。该反应适宜的条件是适宜的碱如在惰性溶剂如THF中的氢化钠。很多砜(XI)和酮(XII)是已知的，或者可通过本领域技术人员已知的方法很容易地制备。
或者，可在涉及(i)将游离胺与醛反应得到适宜的亚胺，(ii)将所述亚胺与氧化剂如间-氯过苯甲酸反应得到相应的氧杂氮丙啶，和(iii)将氧杂氮丙啶用羟胺断开得到目标式(IX)羟胺(例如，参见合成，1987，1115)的三步方法中，通过将式B-X-(CH2)m(CR1R2)n-NH2(XIII)胺进行N-氧化来制备式(IX)化合物。
可通过(当X是SO2并且B通过氮连接到X上时)将B与式Z-SO2-(CH2)m(CR1R2)n-NHR11(XIX)酰化试剂反应，或者(当X是S并且B通过碳连接到X上时)将式B-SH硫烷基化合物与式Z-(CH2)m(CR1R2)n-NHR11(XX)烷基化试剂反应来制备式(XIII)化合物，其中R11是适宜的可在这些转化后除去的胺保护基(参见Greene等人的“有机合成中的保护基”，Wiley Interscience)。可通过依次将式(XX)化合物与式Q-SH化合物反应，其中Q是适宜的不稳定基团如乙酰基，然后例如，与氯和水反应制备式(XIX)化合物，其中Z是Cl。
式(XX)化合物是通过商业渠道获得的或者可通过本领域技术人员已知的方法，从通过商业渠道获得的物质制备。例如，可通过涉及(i)在惰性溶剂中，用适宜的试剂如硼烷将酸还原成式HOCH2CR1R2NHR11(XXII)伯醇，和(ii)例如，通过在惰性溶剂中，在有机碱如三乙胺存在下与甲磺酰氯反应将伯醇转化为离去基团的两步方法，从式HO2CCR1R2NHR11(XXI)氨基酸开始制备化合物(XX)，其中m＝1并且n＝1，得到式(XX)化合物，其中Z是甲磺酸根。式(XX)化合物是已知的或者可通过已知的方法制备。
式(I)化合物或任何适宜的中间体也可以通过相同通式化合物的相互转换来制备。因此例如，可通过将其中R1是C2-6链烯基的式(I)化合物氢化(在适宜的溶剂如醇，例如乙醇中用披钯炭)来制备其中R1是C1-6烷基的式(I)化合物。例如，可通过在有机碱如三乙胺存在下，用草酰氯和二甲基亚砜氧化，从其中W是CHOH的化合物开始制备其中W是C＝O的式(I)化合物。可通过本领域技术人员已知的标准化学方法，通过不制备或制备中间体异羟肟酰胺NHOR12，其中R12是适宜的保护基如苄基、叔丁基或叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)，从其中Y＝OH的化合物开始制备其中Y＝NHOH的式(I)化合物。
类似地，例如，可通过在适宜的溶剂如甲醇-水中，用
Figure C9980249300101
氧化，从相应的其中X＝S的化合物开始制备其中X＝SO2的式(I)、(IV)、(IX)、(XIX)化合物或任何其它适宜的中间体。
可根据构成组分物理化学的差异，用已知的方法，例如，通过色谱法、蒸馏法、分次结晶，或者如果需要或可能，通过在此情况下形成盐，将所得到的终产品或中间体的任何混合物分离成为纯的终产品或中间体。
本发明化合物显示出体外抑制溶基质素s、胶原酶和明胶酶的活性。本发明化合物也显示出体外抑制已知由金属蛋白酶介导的膜脱落事件，例如α-APP、ACE、TGF-α、TNF-α、Fas配基、TNFR-I、TNFR-II、CD30、II-6R、CD43、CD44、CD16-I、CD16-II、叶酸受体、CD23或IL-1RII。
可通过使用适宜的酶抑制试验，如WO-A-9805635中实施例A-M所述，通过PCT/GB98/03395中所描述的抑制CD23脱落的测定，或通过下列TNFRI脱落的测定来测定所述化合物的活性和选择性。
通过使用下列方法来测定作为产生TNF RI抑制剂的通式(I)化合物的功效。将100μM试验用抑制剂或其稀释液在含5％CO2的环境下，与外周血单核细胞(PBMC)一起在37℃下孵育。按照标准方法，通过使用Ficoll，将PBMC从棕黄层中分离出来。将100μM试验用抑制剂或其稀释液在含5％CO2的环境下，与1×106/ml用LPS刺激的PBMC一起在37℃下孵育22小时。将细胞离心下来并利用通过商业渠道获得的ELISA试剂盒(R&D系统)测定上清液中的TNF RI。将存在0.1mM抑制剂或其稀释剂的活性与不含抑制剂的对照的活性进行比较并将结果以产生50％抑制TNFRI的生产的抑制剂的浓度表示。
对于患有归因于上述溶基质素疾病的病人(包括人和/或在乳牛场、肉或毛皮企业饲养的哺乳动物或宠物)来说，本发明也涉及其治疗方法，并且特别涉及给予式(I)基质金属蛋白酶抑制剂作为活性组分的治疗方法。
因此，除了别的之外，本发明式(I)化合物可用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎，和起因于这些基质金属蛋白酶过度表达的疾病，所述金属蛋白酶过度表达可在某些转移性肿瘤细胞系中见到。
如上所述，式(I)化合物可用于人或兽医中，因为它们具有TNF和MMPs抑制剂的活性。因此，另一方面，本发明涉及：
治疗(指预防性治疗)哺乳动物特别是人TNF和/或MMPs介导的疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量上述式(I)化合物或其可药用盐；和
在人或兽医中所使用的，特别是用于治疗(指预防性治疗)TNF和/或MMPs介导的疾病的式(I)化合物；和
式(I)化合物在制备治疗(指预防性治疗)TNF和/或MMPs介导的疾病的药物中的用途。
以上所提到的疾病包括炎性疾病、自身免疫性疾病、癌症、心血管疾病、涉及组织破坏疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、神经变性、早老性痴呆、中风、结节性脉管炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化、牙周炎、齿龈炎和那些涉及组织破坏的疾病如骨吸收、出血、血凝固、急性阶段的反应(acute phase response)、噁病质和厌食、急性感染、HIV感染、发烧、休克状态、移植物-宿主反应、皮肤病学疾病、外伤修复、牛皮癣、特应性皮炎、大疱性表皮松解、肿瘤生长、血管生成和由再次转移引起的发病、眼科疾病、视网膜病、角膜溃疡、再灌注损伤、偏头痛、脑膜炎、哮喘、鼻炎、过敏性结膜炎、湿疹、过敏症、再狭窄、充血性心衰、子宫内膜异位、动脉粥样硬化、内硬化症和阿斯匹林依赖性抗血栓形成。
式(I)化合物也可以用于治疗骨盆炎性疾病(PID)、与年龄有关的斑变性和诱导癌症的骨吸收。此外，它们可用于治疗肺部疾病，例如选自囊纤维化、成年人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、闭塞性支气管炎-构成的肺炎(bronchitis obliterans-organising pneumonia)(BOOP)、自发性肺纤维化(PIF)、弥漫性肺泡损害、肺朗格罕氏细胞肉芽肿病(pulmonary Langerhanms cell granulamatosis)、肺淋巴管平滑肌瘤病(LAM)和慢性阻塞性肺炎(COPD)。
对于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎和例如，在某些转移性肿瘤细胞系中见到的、起因于基质金属蛋白酶过度表达的疾病，或者由所述金属蛋白酶或增加的TNF介导的其它疾病来说，式(I)化合物可以以含无毒可药用载体、助剂和赋形剂的剂量单位制剂形式，通过口服、局部、非肠道、通过吸入喷雾或通过直肠给予。本文所使用的术语“非肠道的”包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输液技术。除温血动物如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等的治疗外，本发明化合物对人的治疗是有效的。
含活性组分的药物组合物可以以适用于口服应用的形式存在，所述形式如片剂、锭剂、糖锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉剂或颗粒剂、乳浊液、硬或软胶囊剂、或糖浆剂或酏剂。可按照本领域已知的制备药物组合物的任何方法来制备口服应用的组合物并且所述组合物可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的赋形剂以便于提供在药学上讲究的和可口的制剂。片剂包含活性组分和适用于制备片剂的无毒可药用赋形剂混合物。例如，这些赋形剂可以是惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或硫酸钠；制粒和崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯胶和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。所述片剂可以是未包衣的或者它们可通过已知的技术包衣以便延迟在胃肠道中的崩解和吸收并因此提供在较长一段时间内的持续作用。例如，可使用时间延迟材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。也可以通过美国专利4,256,108；4,166,452和4,265,874中所描述的技术将它们包衣，形成控释的渗透治疗片。
口服应用的制剂也可以以其中活性组分与惰性稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊剂形式存在，或者以其中活性组分与水或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊剂形式存在。
水性悬浮液包含活性组分和适用于制备水性悬浮液的赋形剂混合物。所述赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄耆胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合物如聚氧乙烯硬脂酸盐，或氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合物，例如十七烷乙烯氧基十六醇，或氧化乙烯与部分脂肪酸和己糖醇脱水物形成的酯的缩合物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液也可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟苯甲酸乙酯或丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可通过将活性组分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油如液体石蜡中制备。所述油性悬浮液可包含增稠剂如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可加入如上述提到的那些甜味剂和矫味剂以便提供可口的口服制剂。可将这些组合物通过加入抗氧化剂如抗坏血酸防腐。
适用于通过加入水来制备水性悬浮液的可分散粉剂和颗粒剂提供活性组分和分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂可作为例证，例如也可以存在甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明药物组合物也可以以水包油乳剂形式存在。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或者矿物油，例如液体石蜡或其混合物，适宜的着色剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或西黄耆胶、天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇的脱水物产生的酯或部分酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯和所述部分酯和氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂中也可以包含甜味剂和矫味剂。
糖浆剂和酏剂可与甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配制。所述制剂中也可以包含润药、防腐剂、矫味剂和着色剂。该药物组合物可以以适宜的可注射水性或油性悬浮液形式存在。可按照已知的技术，通过使用上述提到的适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制该悬浮液。灭菌可注射制剂也可以是在无毒可非肠道使用稀释剂或溶剂中形成的灭菌可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中形成的溶液。可使用的适宜的载体或溶剂是水、林格氏溶和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何刺激性小的不挥发油，包括合成的单甘油酯和二甘油酯。另外发现，脂肪酸如油酸用于可注射制剂中。
本发明式(I)化合物也可以以直肠给药的栓剂形式给予。可通过将药物与常温下为固体，而在直肠温度下为液体并因此在可直肠中熔化以便释放药物的适宜的非刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。适宜的材料是椰子油和聚乙二醇。
对于局部应用来说，可使用包含式(I)化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或悬浮液等。就本说明书的目的而言，局部应用包括漱口水和含漱剂。
每天每公斤体重大约0.05mg-140mg的剂量水平用于治疗上述疾病(每天每个病人大约2.5mg-7g)。例如，可通过给予每天每公斤体重大约0.01-50mg剂量的化合物(每天每个病人大约0.5mg-3.5g)来有效地治疗炎症。
可与载体物质合并用于制备单剂量形式的活性组分的量将根据所治疗宿主和给药的特定方式改变。例如，用于口服给予人的制剂可在总组合物的大约5％-95％范围变化。剂量单位形式通常将包括大约1mg-500mg活性组分。
然而应理解，任何特定病人的特定剂量将依赖于各种因素，包括所使用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度、合并用药和所治疗特定疾病的严重性。
下列实施例用于说明本发明。下列缩写是适用的：DMF是二甲基甲酰胺；RT是室温；THF是四氢呋喃。
中间体1 2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-5-苯基戊酸
按照WO-A-9805635中所描述的方法制备，得到无色固体(2.5g)。
中间体2 2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-5-苯基戊酸甲酯
当使用成套的重氮甲烷时，将反应容器中加入氢氧化钾(2.50g)、乙醇(5ml)和水(4ml)，并将该混合物在65-70℃的水浴中加热。将diazald(2.50g)的乙醚(25ml)溶液滴加到反应容器中(小心地)，并在用二氧化碳/乙腈冷却的汽水分离器中收集馏出物。一经加完后，将添加diazald的烧瓶用乙醚(2×1ml)冲洗，将冲洗液也加到反应容器中，直至馏出物是无色的。然后，将如此收集到的淡黄色重氮甲烷溶液小心地加到搅拌下、冰冷却的中间体1(2.00g)的四氢呋喃(25ml)溶液中。将该混合物在冰中搅拌1小时，然后将其温热至室温并用氮清洗直至无色。将该溶液用几滴乙酸处理，除掉痕量的重氮甲烷，并真空浓缩至干，得到标题化合物(2.23g，100％)的无色油状物。TCL Rf0.67(50％己烷/含有痕量乙酸的乙酸乙酯)。
中间体3 2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-5-苯基戊醛
在大约45分钟的时间内，通过注射器将1.5M二异丁基铝氢化物的甲苯溶液(7.5ml)滴加到搅拌下的中间体2(2.82g)的无水甲苯溶液(30ml)中，同时确保温度保持在-65℃以下。将该混合物在该温度下再保持45分钟，然后，滴加甲醇(5ml)，再滴加1M盐酸(4ml)。温热至室温后，加入乙醚(25ml)和1M盐酸(45ml)，分离，将水相用乙醚(2×25ml)提取，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到无色油状物(2.63g)。通过在硅胶上色谱层析纯化，用3％乙醚/二氯甲烷作为洗脱剂，得到标题化合物(1.84g，71％)的无色油状物。
TLC Rf 0.47(3％乙醚/二氯甲烷)
MS 364(M+NH4 +)
中间体4 1-氰基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-5-苯基戊醇
在水(10ml)和乙醇(2ml)中，将中间体3(1.724g)和偏亚硫酸氢钠(1.703g)一起剧烈搅拌，30分钟后，将所产生的悬浮液用(小心地)氰化钾(0.486g)的水溶液(10ml)处理。2小时后，将该混合物用乙醚(2×25ml)提取，并将合并的提取液用水920ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到标题化合物(1.463g，79％)的无色油状物。
TLC Rf 0.24(3％乙醚/二氯甲烷)。
中间体5 4-(4-甲氧基苯磺酰基甲基)-3-氧-7-苯基-2-(亚三苯膦基)庚腈
在0℃搅拌下，将草酰氯加到中间体1(2.00g)的二氯甲烷(50ml)和DMF(1滴)溶液中。在0℃下连续搅拌15分钟，然后在室温下搅拌45分钟。将溶剂真空蒸发掉。将残渣溶解在二氯甲烷(10ml)中并在0℃氮环境下加到亚三苯正膦基乙腈(1.84g)和双三甲基乙酰胺(1.68g)在二氯甲烷(80ml)的溶液中。在0℃下连续搅拌10分钟，然后，在室温下搅拌3小时。将反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释并用水(3×50ml)、氢氧化钠溶液(0.5M；50ml)、水(2×50ml)、盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。过滤、将溶剂蒸发并将残渣通过硅胶柱色谱层析纯化，用含痕量乙酸的1∶1己烷/乙酸乙酯混合物洗脱，得到标题化合物(1.24g，35％)的无色泡沫样物质。
TLC Rf 0.32(1∶1己烷/乙酸乙酯，痕量乙酸)。
中间体6甲磺酸2S-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酯
将在二氯甲烷(100ml)中的L-Boc-Valinol(5g)在冰浴上冷却，并滴加三乙胺(3.8ml)和甲磺酰氯(2.0ml)将该冷却的溶液搅拌2小时，然后用盐水和水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物(6.2g，95％)的无色固体。               TLC Rf 0.75(乙醚)。
中间体7硫代乙酸S-(2S-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁基)酯
在室温下，将中间体6(6.0g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液与硫代乙酸钾(4.0g)一起搅拌18小时。将所得到的粘稠的悬浮液用水稀释，用乙醚(2×100ml)提取并将溶剂用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物(5.2g，88％)的米色固体。
TLC Rf 0.43(1∶1乙醚/己烷)。
中间体8(1S-氯磺酰基甲基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，将氯气通入中间体7(2.0g)的水(50ml)和二氯甲烷(50ml)溶液中20分钟，然后，将该悬浮液剧烈搅拌20分钟。将两相分离并将有机层用冰冷的水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物(2.20g，100％)的无色固体。
TLC Rf 0.35(1∶1乙醚/己烷)。
中间体9{1S-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基甲基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁基酯
将4-氯苯基哌嗪二盐酸盐(2.0g)和三乙胺(3.3ml)的二氯甲烷(100ml)悬浮液搅拌10分钟，然后在冰上冷却并滴加中间体8的溶液。将该混合物剧烈搅拌3小时，然后用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后将有机层用用硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物(2.50g，73％)的无色结晶固体。           TLC Rf 0.63(乙醚)。
中间体10 1S-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基甲基]-2-甲基丙胺
将中间体9(2.50g)的二氯甲烷(60ml)溶液用三氟乙酸(30ml)处理，并将该混合物搅拌2小时。然后将该混合物蒸发至干并与二氯甲烷和己烷共沸。将残渣溶解在水(100ml)中并将该溶液用乙醚洗涤。将水层用48％的氢氧化钠水溶液碱化并将得到的悬浮液用乙酸乙酯(3×100ml)提取。将溶剂用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物(1.85g，95％)的无色固体。                TLC Rf 0.15(乙醚)。
中间体11{1S-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基甲基]-2-甲基丙基}-(4-甲氧基亚苄基)胺
在室温下，将中间体10(1.8g)和对甲氧基苯甲醛(1.2ml)的甲醇(100ml)溶液与固体碳酸钠(2g)一起搅拌18小时。将悬浮液过滤并将滤液蒸发，与乙酸乙酯(200ml)一起研磨。将该混合物过滤并将滤液蒸发得到标题化合物(2.50g，100％)的粘性淡黄色固体。
TLC Rf 0.54(乙醚/己烷1∶2)。
中间体12 1-(4-氯苯基)-4-{2S-[3-(4-甲氧基苯基)氧杂氮丙啶(oxaziridin)-2-基]-3-甲基丁烷-1-磺酰基}哌嗪
将间-氯过苯甲酸(1.2g)的二氯甲烷溶液用硫酸镁干燥，然后在-10℃下，用30分钟的时间，滴加到中间体11(2.5g)的无水二氯甲烷溶液中。将该混合物搅拌2小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥并蒸发，得到产品(2.50g，95％)的粘性油状物。
TLC Rf 0.34(2∶1己烷/乙醚)。
中间体13 N-{1S-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基甲基]-2-甲基丙基}-羟胺
在室温下，将羟胺盐酸盐(2.0g)加到中间体12(2.5g)的甲醇(50ml)溶液中。将该溶液搅拌过夜，然后真空蒸发并将残渣溶解在水中并用乙醚(2×50ml)洗涤。将水层用固体碳酸氢钠碱化，然后用乙酸乙酯(2×50ml)提取并蒸发，得到粗品羟胺(1.2g，70％)，该粗品不必进一步纯化即可使用。             TLC Rf 0.20(乙酸乙酯)。
实施例1 2-羟基-3-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-6-苯基己酸
将中间体4(1.443g)与7M盐酸(30ml)一起加热回流2小时。然后将该混合物冷却并用二氯甲烷(2×20ml)提取。然后将二氯甲烷提取物浓缩至20ml，用乙醚(100ml)稀释，并用1M碳酸钠溶液(2×10ml)提取。将合并的碱性提取物用乙酸乙酯(10ml)洗涤，用12M盐酸酸化，并用二氯甲烷(2×15ml)提取。然后将二氯甲烷提取物用水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)并还原得到标题化合物的灰白色固体(0.888g，59％)。TLC Rf 0.35(5％甲醇/二氯甲烷)
MS 410(M+NH4 +)
实施例2 3-(4-甲氧基苯磺酰基甲基)-2-氧-6-苯基己酸甲酯
在-78℃搅拌下，向中间体5(330mg)的二氯甲烷/甲醇(7∶3，10ml)溶液中导入臭氧直到产生持续的蓝色。将氮气通入该溶液中直至其无色，然后将其放置到室温。在真空除去溶剂前，连续搅拌30分钟并将残渣通过在硅胶柱上色谱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(2；1)洗脱，得到标题产品的白色固体(89mg，43％)。m.p.95℃。
TLC Rf 0.31(2∶1己烷/乙酸乙酯)。
实施例33-(4-甲氧基苯磺酰基甲基)-2-氧-6-苯基己酸
在搅拌下，向在冰盐浴中实施例2(47mg)的二噁烷(5ml)溶液中加入氢氧化锂(24mg)的水溶液(2ml)。在用水(30ml)稀释和用二氯甲烷(2×10ml)洗涤前连续搅拌90分钟。将水层酸化(2M HCl)并用乙酸乙酯(2×10ml)提取。将合并的乙酸乙酯提取液用水(2×10ml)、盐水(10ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。过滤，将溶剂蒸发掉并将残渣通过硅胶柱色谱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯/乙酸(1∶1∶0.002)洗脱，得到标题化合物的无色油状物(30mg；67％)。
TLC Rf 0.36(1∶1己烷/乙酸乙酯和0.2％的乙酸)。
MS 390(M+)。
实施例4 N-{1S-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基甲基]-2-甲基丙基}-N-羟甲酰胺
将在THF(50ml)、甲酸乙酯(2ml)和三乙胺(1ml)混合物中的中间体13(1.2g)搅拌回流3小时。然后将溶剂真空蒸发掉并将残渣通过在硅胶上闪式柱色谱层析纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.15g，11％)的无色固体。
TLC Rf 0.37(5％甲醇/二氯甲烷)。
MS 290(MH+)。

Claims (2)

1.式(I)化合物或其盐：
B-X-(CH2)m-(CR1R2)n-N(OR8)-COH(I)
其中
m＝1；
n＝1；
X是S02；
R1是H或C1-6烷基；
R2是H或C1-6烷基；
B是被选自芳基和杂芳基的基团取代的杂环烷基，所述芳基和杂芳基任选地被卤素取代；
所述杂环烷基是指具有3-6个碳原子和一个或多个选自N、O、S及其氧化型的杂原子的饱和杂环部分；
所述芳基为苯基；
所述杂芳基为具有5-10个原子的，并且其中至少一个原子选自O、N和S的芳香族环系统；
R8是H。
2.权利要求1的化合物，是N-{1S-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基甲基]-2-甲基丙基}-N-羟基甲酰胺。
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