NO326266B1

NO326266B1 - Hydroksam- og karboksylsyrederivater, farmasoytiske preparater inneholdende slike for anvendelse i terapi samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling eller forebygging av sykdommer

Info

Publication number: NO326266B1
Application number: NO20003868A
Authority: NO
Inventors: David Alan Owen; Andrew Douglas Baxter; John Gary Montana
Original assignee: Darwin Discovery Ltd
Priority date: 1998-01-30
Filing date: 2000-07-28
Publication date: 2008-10-27
Also published as: CY1106338T1; CA2317455A1; BR9908215A; AU2291499A; ES2277424T3; NO20003868D0; DE69934094D1; CN100402496C; CA2317455C; IL137146A0; NO20003868L; CN1289322A; ATE346041T1; WO1999038843A1; EP1051395A1; HUP0100597A3; PL200418B1; JP2002501943A; HUP0100597A2; DK1051395T3

Description

Oppfinnelsens område

Foreliggende oppfinnelse angår hydroksamsyre- og karboksylsyrederivater, farmasøytiske preparater inneholdende slike for anvendelse i terapi samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling eller forebygging av sykdommer.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Metalloproteinaser, omfattende matriks-metalloproteinase (MMP), (human fibroblast) kollagenase, gelatinase og TNF konvertase (TACE) og deres virkningsmåter og også inhibitorer derav og deres kliniske effekter er beskrevet i WO-A-9611209, WO-A-9712902 og WO-A-9719075. MMP-inhibitorer kan også være nyttige ved hemning av andre pattedyr-metalloproteinaser så som adamalysinfamilien (eller ADAM'er) hvis medlemmer omfatter TNF konvertase (TACE) og ADAM-10, som kan forårsake frigjøring av TNFa fra celler og andre, som er demonstrert å uttrykkes av human leddbruskceller og også involvert i ødeleggelse av myelin basisk protein, et fenomen forbundet med multippel sklerose.

Forbindelser som har den egenskap at de hemmer virkningen av metalloproteinaser involvert i bindevevsnedbrytning, så som kollagenase, stromelysin og gelatinase, er vist å hemme frigjøring av TNF både in vitro og in vivo. Se Gearing et al (1994), Nature 370:555-557; McGeehan et al (1994), Nature 370:558-561; GB-A-2268934; og WO-A-9320047. Alle disse angitte inhibitorer inneholder en hydroksamsyre-sink-binding gruppe, likesom de imidazol-substituerte forbindelser beskrevet i WO-A-9523790. Andre forbindelser som hemmer MMP og/eller TNF er beskrevet i WO-A-9513289, WO-A-9611209, WO-A-96035687, WO-A-96035711, WO-A-96035712 og WO-A-96035714.

O ppsummering av oppfinnelsen

Oppfinnelsen omfatter forbindelser med formel (I), som er nyttige inhibitorer av matriksmetalloproteinaser og/eller TNF"-medierte sykdommer, omfattende degenerative sykdommer og visse kreftformer.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen er av den generelle type representert ved formel (I):

hvor

m = 0-2;

n = 1-2, forutsatt at når m = 0, så er n = 2;

X er S(O)0-2;

R<1> er H eller en gruppe (eventuelt substituert med R<7>) valgt fra Ci.6 alkyl, C2-6 alkenyl, aryl, C1-6 alkyl-aryl, heteroaryl, Cj.6 alkyl-heteroaryl, heterocykloalkyl, Ci-6 alkyl-heterocykloalkyl, cykloalkyl og Ci-6 alkyl-cykloalkyl; og

R2 er H eller Ci.6 alkyl, forutsatt at (CR'R<2>)n ikke er (CH2)„;

eller CR'RZ er en cykloalkyl- eller heterocykloalkylring eventuelt substituert med R 7 eller en gruppe (eventuelt substituert med R "7) valgt fra C|.6 alkyl, aryl, C1.6 alkyl-aryl, heteroaryl og Ci.6 alkyl-heteroaryl;

B er Ci.6 alkyl-aryl, Cj.6 alkyl, cykloalkyl, Ci_6 alkyl-cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykloalkenyl, Ci-6 alkyl-heteroaryl, heterocykloalkyl, Cj.6 alkyl-heterocykloalkyl, aryl eller heteroaryl, hvorav enhver gruppe eventuelt er substituert med en substituent valgt fra R<3>, Ci-6 alkyl-R<3>, C2.6 alkenyl-R<3>, aryl (eventuelt substituert med R<3>), aryl-Ci.6 alkyl-R<3>, Ci_6 alkyl-aryl (eventuelt substituert med R<3>), Ci.6 alkyl-heteroaryl (eventuelt substituert med R<3>), aryl-C2-6 alkenyl-R<5>, heteroaryl (eventuelt substituert med R<3>), heteroaryl-Ci-6 alkyl-R<3>, cykloalkyl (eventuelt substituert med R<3>) eller heterocykloalkyl (eventuelt substituert med R<3>);

R3 er C,.6 alkyl, halogen, CN, N02, N(R<4>)2, OR<4>, COR<4>, C(=NOR<6>)R<4>, C02R<8>, CON(R<4>)2, NR<4>R<5>, S(O)0-2R6 eller S02N(R4)2;

R4 er Heller en gruppe valgt fra C|_6 alkyl, aryl, Ci_6 alkyl-aryl, heteroaryl, Ci.6 alkyl-heteroaryl, cykloalkyl, C1.6 alkyl-cykloalkyl, heterocykloalkyl og C|.6 alkyl-heterocykloalkyl, hvor nevnte gruppe eventuelt er substituert med R<6>, COR<6>, SO0.2R<6>, C02R<6>, OR<6>, CONR<8>R<6>, NR<8>R<6>, halogen, CN, S02NR<8>R<6> eller N02 og for hver tilfelle av N(R<4>)2 er R4-gruppene er like eller forskjellige, eller N(R<4>)2 er heterocykloalkyl eventuelt substituert med R<6>, COR<6>, SO0.2R<6>, C02R<6>, OR<6>, CONR8R<6>, NR<8>R<6>, halogen, CN, S02NR8R6 eller N02;

R<5> er COR<4>, CON(R<4>)2, C02R<6> eller SOzR<6>;

R6 er Ci-6 alkyl, aryl, Ci_6 alkyl-aryl, heteroaryl eller Ci_6 alkyl-heteroaryl;

R7 er OR<4>, COR<4>, C02R<8>, CON(R<4>)2, NR<4>R<5>, S(O)0.2R<6>, S02N(R<4>)2, halogen, CN eller cykloimidyl (eventuelt substituert med R<8>); og

R<8> er H eller Ci.6 alkyl;

eller et salt, hydrat, N-oksyd eller beskyttet aminoderivat derav.

Beskrivelse av foreliggende oppfinnelse

Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de hvori hvilken som helst éne eller flere av det følgende gjelder: X er S02;

R<1> er eventuelt substituert Ci.6 alkyl, Ci.6 alkyl-heteroaryl eller Ci-6 alkyl-heterocykloalkyl; eller CR1 R2 danner den nevnte eventuelt substituerte ring;

B er cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl, hvorav hvilken som helst gruppe eventuelt er substituert med en substituent valgt fra R<3>, aryl (eventuelt substituert med R ) og heteroaryl (eventuelt substituert med R );

R<3> er OR4 eller COR<4>;

R<4> er eventuelt substituert aryl, Ci_6 alkyl-aryl, heteroaryl eller Cj.6 alkyl-heteroaryl; og

R<7> er C02R<8>, CON(R<4>)2, NRV, S(O)0.2R<6>, S02N(R<4>)2 eller eventuelt substituert cykloimidyl.

Forbindelsen i eksempelet er spesielt foretrukket.

Det vil forstås at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inneholde én eller flere asymmetrisk substituerte karbonatomer. Tilstedeværelsen av én eller flere av disse asymmetriske sentere i en forbindelse med formel (I) kan gi opphav til stereoisomerer og i hvert tilfelle skal oppfinnelsen forståes å innbefatte alle slike stereoisomerer, omfattende enantiomerer og diastereomerene og blandinger omfattende racemiske blandinger derav.

Følgende definisjoner gjelder om ikke på annen måte definiert i kravene: Som anvendt i denne beskrivelsen, alene eller i kombinasjon, angir betegnelsen "Ci.6 alkyl" en lineær eller forgrenet alkylgruppe som har fra ett til seks karbonatomer, omfattende for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og lignende.

Betegnelsen "C2.6 alkenyl" angir en lineær eller forgrenet alkylgruppe som har to til seks karbonatomer og som i tillegg har én dobbeltbinding, enten med E-eller Z-stereokjemi hvor det er mulig. Denne betegnelsen ville omfatte for eksempel vinyl, 1-propenyl, 1- og 2- butenyl, 2- metyl-2-propenyl etc.

Betegnelsen "cykloalkyl" angir en mettet alicyklisk gruppe som har fra tre til seks karbonatomer og som eventuelt er benzokondensert til hvilken som helst tilgjengelig stilling. Denne betegnelsen omfatter for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, indanyl og tetrahydronaftyl.

Betegnelsen "heterocykloalkyl" angir en mettet, heterocyklisk gruppe som har fra tre til seks karbonatomer og ett eller flere heteroatomer valgt fra N, O, S og oksyderte versjoner derav, og som eventuelt er benzokondensert til hvilken som helst tilgjengelig stilling. Denne betegnelsen omfatter, for eksempel azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, indolinyl og tetrahydrokinolinyl.

Betegnelsen "cykloalkenyl" angir en alicyklisk gruppe som har fra tre til seks karbonatomer og som i tillegg har én dobbeltbinding. Denne betegnelsen omfatter for eksempel cyklopentenyl og cykloheksenyl.

Betegnelsen "heterocykloalkenyl" angir en alicyklisk gruppe som har fra tre til seks karbonatomer og ett eller flere heteroatomer valgt fra N, O, S og oksyderte versjoner derav og som i tillegg har én dobbeltbinding. Denne betegnelsen omfatter for eksempel dihydropyranyl.

Betegnelsen "aryl" angir en aromatisk karbocyklisk rest som har en enkel ring eller to kondenserte ringer. Denne betegnelsen omfatter for eksempel fenyl eller naftyl.

Betegnelsen "heteroaryl" angir aromatiske ringsystemer med fem til ti atomer hvorav minst ett atom er valgt fra O, N og S og omfatter for eksempel furanyl, tiofenyl, pyridyl, indolyl, kinolyl og lignende.

Betegnelsen "cykloimidyl" angir en mettet ring med fem til ti atomer inneholdende atomsekvensen -C(=0)N-C(=0)-. Ringen kan være eventuelt benzokondensert i hvilken som helst tilgjengelig stilling. Eksempler omfatter succinimidoyl, ftalimidoyl og hydantoinyl.

Betegnelsen «benzokondensert» angir addisjon av en benzenring som har en felles binding med det definerte ringsystem.

Betegnelsen «eventuelt substituert» betyr eventuelt substituert med én eller flere av gruppene som er spesifisert i hvilken som helst tilgjengelig stilling eller stillinger.

Betegnelsen "halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod.

Betegnelsen "beskyttet amino betyr aminogruppe som kan beskyttes på en måte som er velkjent for fagfolk på området. For eksempel kan en aminogruppe beskyttes med en benzyloksykarbonyl-, te/t-butoksykarbonyl-, acetyl- eller liknende gruppe eller kan foreligge i form av en ftalimido- eller liknende gruppe.

Salter av forbindelser med formel (I) omfatter farmasøytisk akseptable salter, for eksempel syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, så som hydroklorider, hydrobromider, p-toluensulfonater, fosfater, sulfater, perklorater, acetater, trifluoracetater, propionater, citrater, malonater, succinater, laktater, oksalater, tartrater og benzoater.

Salter kan også dannes med baser. Slike salter omfatter salter med uorganiske eller organiske baser, for eksempel alkalimetallsalter så som magnesium-eller kalsiumsalter og organiske aminsalter så som morfolin-, piperidin-, dimetylamin- eller dietylaminsalter.

Forbindelser med den generelle formel (I) kan fremstilles ved hvilken som helst egnet metode kjent på området og/eller ved de følgende prosesser.

Det vil forstås at hvor en spesiell stereoisomer med formel (I) er nødvendig, kan synteseprosessene beskrevet her anvendes med det tilsvarende homochirale utgangsmaterialet og/eller isomerer kan skilles fra blandinger ved anvendelse av konvensjonelle separeringsteknikker (f.eks. HPLC).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved den følgende prosess. I beskrivelsen og formlene nedenfor er gruppene R1, R2, R3, R<4>, R5, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, B og X som definert ovenfor, bortsett fra hvor det på annen måte er angitt. Det vil forstås at funksjonelle grupper, så som amino-, hydroksyl- eller karboksylgrupper, til stede i de forskjellige forbindelser beskrevet nedenfor, og som det er ønsket å beholde, kan måtte foreligge i beskyttet form før noen reaksjon blir igangsatt. I slike tilfeller kan fjerning av beskyttelsesgruppen være det siste trinn i en spesiell reaksjon. Egnete beskyttelsesgrupper for slik funksjonalitet vil være klare for fagfolk på området. For spesifikke detaljer se Greene et al, "Protective groups in organic synthesis", Wiley Interscience.

Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved N- formylering av en forbindelse med formelen B-X-(CH2)m-(CR<1>R<2>)n-NHOR<8> (II). Forbindelser med formel (II) hvor m = 1, n = logX = S02 kan fremstilles ved tilsetning av R<8>ONH2 til et vinylsulfon med formel B-S02-CHCR<1>R<2> (III). Denne reaksjonen kan utføres i et egnet organisk løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, i nærvær av en organisk base, så som trietylamin. Forbindelser med formel (III) kan fremstilles ved kondensering av et sulfon med formel B-S02-CH3 (IV) til et keton med formel RiCOR2 (XII). Egnete betingelser for denne reaksjonen er en passende base, så som natriumhydrid i et inert løsningsmiddel så som THF. Mange sulfoner (IV) og ketoner (V) er kjente eller kan fremstilles lett ved metoder kjent for fagfolk på området.

Forbindelser med formel (II) kan fremstilles alternativt ved AT-oksydasjon av et amin med formel B-X-(CH2)m(CR'R<2>)nNH2 (VI) i en tre-trinnsprosess innbefattende (i) omsetning av det frie aminet med et aldehyd, hvilket ga et tilsvarende imin, (ii) omsetning av iminet med et oksydasjonsmiddel så som meta-klorperbenzosyre, hvilket ga det tilsvarende oksaziridin og (iii) spaltning av oksaziridinet med et hydroksylamin, hvilket ga mål-hydroksylaminet med formel (II)

(se for eksempel Synthesis, 1987,1115).

Aminer med formel (VI) kan fremstilles ved enten (når X er SO2 og B er bundet gjennom nitrogen til X) omsetning av B med et acyleringsmiddel med formel Z-S02-(CH2)m(CR<1>R<2>)nNHR<11> (VII), eller (når X er S og B er bundet gjennom karbon til X) omsetning av en sulfanylforbindelse med formel B-SH med et alkyleringsmiddel med formel Z-(CH2)m(CR<1>R<2>)nNHR<11> (VIII), hvor R<11> er en egnet aminbeskyttelsesgruppe (se Greene et al, «Protecting Groups in Organic Synthesis», Wiley Interscience) som kan fjernes etter disse transformasjoner. Forbindelser med formel (VIII) kan igjen fremstilles fra forbindelser med formel (VIII) ved omsetning med en forbindelse med formelen Q-SH, hvor Q er en egnet labil gruppe så som acetyl, fulgt av omsetning med for eksempel klor og vann, hvilket ga en forbindelse med formel (VII) hvor Z er Cl.

Forbindelser med formel (VIII) er tilgjengelige kommersielt eller kan fremstilles fra materialer tilgjengelige kommersielt ved metoder som er kjent for fagfolk på området. For eksempel kan forbindelser (VIII) hvor m=l og n=l fremstilles fra aminosyrer med formel H02CCR<1>R<2>NHR<11> (IX) ved en to-trinns-sekvens innbefattende (i) reduksjon av syren til en primær alkohol med formel HOCH2CR R NHR (X) med et egnet reagens så som boran i et inert løsningsmiddel og (ii) omdannelse av den primære alkohol til en utgående gruppe, for eksempel ved omsetning med metansulfonylklorid i nærvær av en organisk base så som trietylamin i et inert løsningsmiddel, hvilket ga en forbindelse med formel (VIII) hvor Z er metansulfonat. Forbindelser med formel (IX) er kjente eller kan fremstilles ved kjente metoder.

Forbindelser med formel (I) eller hvilket som helst passende mellomprodukt kan også fremstilles ved innbyrdes omdannelse av forbindelser med samme formel. Således kan for eksempel en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er en Ci_6 alkylgruppe fremstilles ved hydrogenering (ved anvendelse av palladium på karbon i et egnet løsningsmiddel, så som en alkohol, f.eks. etanol) av en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er en C2-6 alkenylgruppeTilsvarende kan en forbindelse med formel (I), (II), (VI), (VII) eller hvilke som helst andre tilsvarende mellomprodukter hvor X=SC«2, fremstilles fra en tilsvarende forbindelse hvor X=S ved oksydasjon med, for eksempel Okson<®> i et passende løsningsmiddel, så som metanol-vann.

Hvilke som helst blandinger av sluttprodukter eller mellomprodukter som blir oppnådd, kan separeres på basis av de fysisk-kjemiske forskjeller hos bestanddelene, på kjent måte til de rene sluttprodukter eller mellomprodukter, for eksempel ved kromatografi, destillering, fraksjonert krystallisering eller ved dannelse av et salt hvis det passer eller er mulig under forholdene.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser in vitro hemmende aktiviteter med hensyn til stromelysiner, kollagenaser og gelatinaser. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også vise in vitro hemning av membranutskillelseshendelser kjent medieres av metalloproteinaser, for eksempel a-APP, ACE, TGF-a, TNF-a, Fas ligand, TNFR-I, TNFR-II, CD30,11-6R, CD43, CD44, CD16-I, CD16-II, Folatreseptor, CD23 eller IL-1RII.

Aktiviteten og selektiviteten til forbindelsene kan bestemmes ved anvendelse av den passende enzymhemningstest, for eksempel som beskrevet i Eksemplene A-M i WO-A-9805635, med forsøket for hemning av CD23-utskillelse beskrevet i PCT/GB98/03395 eller ved de følgende forsøk på TNF RI-utskillelse.

Styrken av forbindelsene med den generelle formel (I) til å virke som inhibitorer for produksjon av TNF RI blir bestemt ved anvendelse av den følgende prosedyre. En 100 uM løsning av inhibitoren som testes eller fortynninger derav blir inkubert ved 37 °C i en atmosfære av 5% CO2 med perifere mononukleære blod - celler (PBMC). PBMC blir isolert fra buffy coats ved standardprosedyrer ved anvendelse av Ficoll. A 100 uM løsning av inhibitoren som testes eller fortynninger derav blir inkubert i 22 timer ved 37 °C i en atmosfære av 5% CO2 med 1 x 10<6>/ml PBMC stimulert med LPS. Cellene blir sentrifugert ned og supernatanten måles for TNF RI ved anvendelse av et kommersielt tilgjengelig ELISA-sett (R & D Systemer). Aktiviteten i nærvær av 0,1 mM inhibitor eller fortynninger derav blir sammenlignet med aktivitet i en kontroll som mangler inhibitor og resultater angitt som den inhibitorkonsentrasjon som bevirker 50% hemning av produksjon av TNF

RI.

Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av forbindelsene over for fremstilling av medikament for behandling av pasienter (omfattende mennesker og/eller pattedyr avlet i meieri-, kjøtt- eller pelsindustrier eller som kjæledyr) som har lidelser eller sykdommer som kan tilskrives stromelysin som tidligere beskrevet, og mer spesifikt for behandling innbefattende administrering av matriksmetalloproteinase-inhibitorene med formel (I) som de aktive bestanddeler.

Følgelig kan forbindelsene med formel (I) anvendes blant annet ved fremstilling av medikamenter for behandling av osteoartritt og revmatoid artritt og ved sykdommer og indikasjoner som er et resultat av over-ekspresjon av disse matriksmetalloproteinaser så som det er funnet i visse metastasiske tumor-cellelinjer.

Som nevnt ovenfor er forbindelser med formel (I) anvendelige i human eller veterinær-medisin ettersom de er aktive som inhibitorer for TNF og MMP'er. Følgelig angår ved et annet aspekt foreliggende oppfinnelse: Anvendelse av forbindelsene ovenfor for fremstilling av medikamneter for kontroll (med hvilket menes behandling eller forebygging) av sykdommer eller tilstander mediert av TNF og/eller MMP'er hos pattedyr, spesielt hos mennesker, hvilken anvendelse omfatter administrering til pattedyret av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og

en forbindelse med formel (I) for anvendelse i human eller veterinær-medisin, spesielt ved kontroll (med hvilket menes behandling eller forebygging) av sykdommer eller tilstander mediert av TNF og/eller MMP'er; og

anvendelse av en forbindelse med formel (I) ved fremstilling av et middel for kontroll (med hvilket menes behandling eller forebygging) av sykdommer eller tilstander mediert av TNF og/eller MMP'er.

Sykdommen eller tilstandene referert til ovenfor omfatter inflammatoriske sykdommer, autoimmun-sykdommer, kreft, kardiovaskulære sykdommer, sykdommer som medfører vevsnedbryting så som revmatoid artritt, osteoartritt, osteoporose, nevrodegenerasjon, Alzheimers sykdom, slag, vaskulitt, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt, multippel sklerose, periodontitt, gingivitt og de som medfører vevsnedbryting så som benresorpsjon, blødning, koagulering, akutt fase respons, kakeksi og anoreksi, akutte infeksjoner, HIV-infeksjoner, feber, sjokk-tilstander, implantat-mot-vert-reaksjoner, dermatologiske tilstander, kirurgisk sårheling, psoriasis, atopisk dermatitt, epidermolysis bullosa, tumor-vekst, angiogenese og invasjon ved sekundære metastaser, oftalmologisk sykdom, retinopati, korneal ulcerasjon, reperfusjonsskade, migrene, meningitt, astma, rhinitt, allergisk konjunktivitt, eksem, anafylaksi, restenose, kongestiv hjertesvikt, endometriosis, aterosklerose, endosklerose og aspirin-uavhengig anti-trombose.

Forbindelser med formel (I) kan også være nyttige for fremstilling av medikamenter ved behandling av inflammatorisk bekkensykdom (PID), aldersrelatert makuladegenerasjon og kreft-fremkalt benresorpsjon. Videre kan de anvendes for fremstilling av medikamenter ved behandling av lungesykdommer, f.eks. valgt fra cystisk fibrose, voksent åndenødssyndrom (ARDS), emfysem, bronkitt obliterans-organiserende lungebetennelse (BOOP), idiopatisk pulmonal fibrose (PIF), diffus alveolar skade, pulmonal Langerhan's celle-granulamatosis, pulmonal lymphangioleiomyomatosis (LAM) og kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD).

For behandling av revmatoid artritt, osteoartritt og i sykdommer og indikasjoner som er et resultat av over-ekspresjon av matriksmetalloendoproteinaser, så som funnet i visse metastasiske tumor-cellelinjer eller andre sykdommer mediert av matriksmetalloendoproteinasene eller øket TNF produksjon, kan forbindelsene med formel (I) administreres oralt, topisk, parenteralt, ved inhaleringsspray eller rektalt i doseenhetspreparater inneholdende ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere, tilsetningsmidler og konstituenter. Betegnelsen parenteral som blir anvendt her, omfatter subkutane injeksjoner, intravenøse, intramuskulære, intrasternale injeksjons- eller infusjonsteknikker. I tillegg til behandlingen av varmblodige dyr så som mus, rotter, hester, kveg, sauer, hunder, katter etc, er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse effektive ved behandling av mennesker.

Det farmasøytiske preparatet inneholdende den aktive bestanddel kan foreligge i en form egnet for oral anvendelse, for eksempel som tabletter, trachéer, pastiller, vandige eller oljeaktige suspensjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, emulsjoner, harde eller myke kapsler eller siruper eller eliksirer. Preparater ment for oral anvendelse kan fremstilles i henhold til hvilken som helst metode kjent på området for fremstilling av farmasøytiske preparater, og slike preparater kan inneholde ett eller flere midler valgt fra gruppen bestående av søtningsmidler, smaksmidler, fargemidler og konserveringsmidler for å gir farmasøytisk elegante og tiltalende preparater. Tabletter inneholder den aktive bestanddel i blanding med ikke-toksiske farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler som er egnet for fremstilling av tabletter. Disse tilsetningsmidler kan for eksempel være inerte fortynningsmidler, så som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose, kalsiumfosfat eller natriumfosfat; granulerings- og desintegreringsmidler, for eksempel maisstivelse eller alginsyre; bindemidler, for eksempel stivelse, gelatin eller akasie og smøremidler, for eksempel magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tablettene kan være ubelagte eller de kan belegges ved kjente teknikker for å forsinke sprengning og absorpsjon i den gastointestinale trakt og derved gi en forlenget virkning over et lengere tidsrom. For eksempel kan et tidsforsinkende materiale så som glyceryl-monostearat eller glyceryl-distearat anvendes. De kan også belegges ved teknikkene beskrevet i US

Patentene 4,256,108; 4,166,452; og 4,265,874, for å danne osmotiske terapeutiske

tabletter for kontrollert frigjøring.

Preparater for oral anvendelse kan også presenteres som harde gelatinkapsler hvori den aktive bestanddel blir blandet med et inert, fast fortynningsmiddel, for eksempel kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin, eller som myke gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel blir blandet med vann eller et oljemedium, for eksempel jordnøttolje, flytende paraffin eller olivenolje.

Vandige suspensjoner inneholder de aktive materialer i blanding med tilsetningsmidler egnet for fremstilling av vandige suspensjoner. Slike tilsetningsmidler er suspenderingsmidler, for eksempel natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat polyvinyl-pyrrolidon, tragantgummi og akasiegummi; dispersjons-eller fuktemidler kan være et naturlig forekommende fosfatid, for eksempel lecitin, eller kondensasjonsprodukter av et alkylenoksyd med fettsyrer, for eksempel polyoksyetylenstearat eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med langkjedete alifatiske alkoholer, for eksempel heptadecaetylenoksycetanol eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med partiale estere avledet fra fettsyrer og en heksitol slik som et polyoksyetylen med partiale estere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, for eksempel polyoksyetylen-sorbitan-monooleat. De vandige suspensjoner kan også inneholde ett eller flere konserveringsmidler, for eksempel etyl- eller n-propyl-p-hydroksybenzoat, ett eller flere fargemidler, ett eller flere smaksmidler og ett eller flere søtningsmidler, så som sukrose eller sakkarin.

Oljeaktige suspensjoner kan formuleres ved å oppslemme den aktive bestanddel i en vegetabilsk olje, for eksempel jordnøttolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje eller i en mineralolje så som flytende paraffin. De oljeaktige suspensjonene kan inneholde et fortykningsmiddel, for eksempel bivoks, hard paraffin eller cetylalkohol. Søtningsmidler så som de som er angitt ovenfor og smaksmidler kan tilsettes for å gi et tiltalende oralt preparat. Disse preparater kan konserveres ved tilsetning av en anti-oksydant så som askorbinsyre.

Dispergerbare pulvere og granuler egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann gir den aktive bestanddel i blanding med et dispersings- eller fuktemiddel, suspenderingsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler. Egnete dispersings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler er eksemplifisert, for eksempel kan søtnings-, smaksmidler og fargemidler også være til stede.

De farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan også foreligge i form av olje-i-vann-emulsjoner. Den oljeaktige fasen kan være en vegetabilsk olje, for eksempel olivenolje eller jordnøttolje eller en mineralolje, for eksempel flytende paraffin eller blandinger av disse. Egnede emulgeringsmidler kan være naturlig forekommende gummier, for eksempel akasiegummi eller tragantgummi, naturlig forekommende fosfatider, for eksempel soyabønne, lecitin og estere eller partielle estere avledet fra fettsyrer og heksitol anhydrider, for eksempel sorbitan-monooleat og kondensasjonsprodukter av de nevnte partielle estere med etylenoksyd, for eksempel polyoksyetylen-sorbitan-monooleat. Emulsjonene kan også inneholde søtnings- og smaksmidler.

Siruper og eliksirer kan formuleres med søtningsmidler, for eksempel glycerol, propylenglykol, sorbitol eller sukrose. Slike preparater kan også inneholde et lindrende middel, et konserveringsmiddel og smaksmidler og fargemidler. De farmasøytiske preparater kan foreligge i form av en steril injiserbar vandig eller oljeaktig suspensjon. Denne suspensjonen kan formuleres i henhold til kjent teknikk ved anvendelse av de egnete dispersings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler som er nevnt ovenfor. Det sterile injiserbare preparat kan også foreligge som en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, for eksempel som en løsning i 1,3-butan-diol. Blant de akseptable konstituenter og løsningsmidler som kan anvendes er vann, Ringer's løsning og isotonisk natriumklorid-løsning. I tillegg blir sterile, fikserte oljer konvensjonelt anvendt som løsningsmiddel eller suspendingsmedium. For dette formål kan hvilken som helst blandet fiksert olje anvendes omfattende syntetiske mono- eller diglycerider. I tillegg finner fettsyrer så som oleinsyre anvendelse ved fremstilling av injiserbare preparater.

Forbindelsene med formel (I) kan også administreres i form av suppositorier for rektal administrering av medikamentet. Disse preparater kan fremstilles ved blanding av medikamentet med et egnet ikke-irriterende tilsetningsmiddel som er fast stoff ved vanlige temperaturer, men flytende ved den rektale temperatur og vil derfor smelte i rectum for frigjøring av medikamentet. Slike materialer er kakaosmør og polyetylenglykoler.

For topisk anvendelse blir kremer, salver, geler, løsninger eller suspensjoner, etc inneholdende forbindelsene med formel (I) anvendt. For formålene ved denne beskrivelse omfatter topisk applikasjon munnvask og gurglevann.

Dosenivåer av størrelsesorden fra ca. 0,05 mg til ca. 140 mg pr. kg. kroppsvekt pr. dag er nyttige ved behandling av de ovenfor angitte tilstander (ca. 2,5 mg til ca. 7 g pr. pasient pr. dag). For eksempel kan inflammasjon effektivt behandles ved administrering av fra ca. 0,01 til 50 mg av forbindelsen pr. kg. kroppsvekt pr. dag (ca. 0,5 mg til ca. 3,5 g pr. pasient pr. dag).

Mengden av aktiv bestanddel som kan kombineres med bærermaterialene for å produsere en enkeltdoseform vil variere avhengig av verten som blir behandlet og den spesielle administreringsmetoden. For eksempel kan et preparat ment for oral administrering av mennesker variere fra ca. 5 til ca. 95% av det totale preparat. Doseenhetsformer vil generelt inneholde mellom fra ca. 1 mg til ca. 500 mg aktiv bestanddel.

Det vil forstås, imidlertid, at det spesifikke dosenivå for enhver spesiell pasient vil avhenge av en rekke faktorer omfattende aktiviteten til den spesifikke forbindelse som blir anvendt, alderen, kroppsvekten, generelle helse, kjønn, diettid for administrering, administreringsvei, utskillelseshastighet, medikament-kombinasjon og alvorlighetsgraden av den spesielle sykdom som gjennomgår terapi.

De følgende Eksempler illustrerer oppfinnelsen. De følgende forkortelser gjelder: DMF er dimetylformamid; RT er romtemperatur; THF er tetrahydrofuran.

Mellomrodukt 1 Metansulfonsyre, 2S-tørf-6wfoksykarbonylamino-3-metyl-butylester

L-Boc-Valinol (5 g) i diklormetan (100 ml) ble avkjølt i is og trietylamin (3,8 ml) og metansulfonylklorid (2,0 ml) ble tilsatt dråpevis. Den kalde løsningen ble rørt i 2 timer, deretter vasket med vann og saltvann, tørket over MgSCv og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (6,2 g, 95%) som fargeløst fast stoff.

TLCRf0,75 (eter)

Mellomprodukt 2 Tioeddiksyre, S-(2S-førf-butoksykarbonylamino-3-metyl-butyl) ester

En løsning av Mellomprodukt 1 (6,0 g) ble rørt ved romtemperatur i dimetylformamid (50 ml) med kaliumtioacetat (4,0 g) i 18 timer. Den resulterende tykke suspensjon ble fortynnet med vann, ekstrahert med eter (2 x 100 ml) og løsningsmidlet ble vasket med vann, vandig natriumbikarbonat-løsning og saltvann, deretter tørket over MgSC>4 og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (5,2 g, 88%) som beige fast stoff.

TLC Rf 0,43 (1:1 eter/heksaner).

Mellomrodukt 3 (lS-klorsulfonylmetyl-2-metylpropyl)karbaminsyre, tert-butylester

Klorgass ble boblet gjennom en løsning av Mellomprodukt 2 (2,0 g) i vann (50 ml) og diklormetan (50 ml) ved 0 °C i 20 min, deretter ble suspensjonen rørt kraftig i 20 min. Fasene ble separert og det organiske laget ble vasket med iskjølt vann og saltvann, deretter tørket over MgSC«4 og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (2,20 g, 100%) som fargeløst fast stoff.

TLC Rf 0,35 (1:1 eter/heksaner).

Mellomrodukt 4 {lS-[4-(4-klorfenyl)piperazin-l-sulfonylmetyl]-2-metylpropyl }karbaminsyre, tert-butylester

En suspensjon av 4-klorfenylpiperazin dihydroklorid (2,0 g) og trietylamin (3,3 ml) i diklormetan (100 ml) ble rørt i 10 minutter, deretter avkjølt i is og en løsning av Mellomprodukt 3 ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt kraftig i 3 timer, deretter vasket med vann, mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og saltvann. Det organiske laget ble deretter tørket over MgSC«4 og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (2,50 g, 73%) som fargeløst krystallinsk fast stoff.

TLC Rf 0,63 (eter).

Mellomrodukt 5 lS-[4-(4-klofrenyI)piperazin-l-sulfonylmetyl]-2-metylpropylamin

En løsning av Mellomprodukt 4 (2,50 g) i diklormetan (60 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (30 ml) og blandingen ble rørt i 2 timer. Blandingen ble deretter inndampet til tørrhet og azeotrop-behandlet med diklormetan og heksaner. Residuet ble løst i vann (100 ml) og løsningen vasket med eter. Det vandige laget ble gjort basisk med 48 % vandig NaOH, og den resulterende suspensjonen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 100 ml). Løsningsmidlet ble vasket med saltvann, tørket over MgSC«4 og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (1,85 g, 95%) som fargeløst fast stoff.

TLC Rf 0,15 (eter)

Mellomprodukt 6 {lS-[4-(4-klorfenyl)piperazin-l-suIfonylmetyl]-2-metylpropyl}-(4-metoksybenzyliden)amin

En løsning av Mellomprodukt 5 (1,8 g) og parø-anisaldehyd (1,2 ml) i metanol (100 ml) ble rørt med fast natriumkarbonat (2 g) i 18 timer ved romtemperatur. Suspensjonen ble filtrert og filtratet inndampet og utgnidd med etylacetat (200 ml). Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (2,50 g, 100%) som en viskøs blekgul olje.

TLC Rf 0,54 (eter/heksaner 1:2).

Mellomrodukt 7 l-(4-klorfenyl)-4-{2S-[3-(4-metoksyfenyl)oksaziridin-2-yl]-3-metylbutan-l-sulfonyl}piperazin

En løsning av meta-klorperbenzosyre (1,2 g) i diklormetan ble tørket over magnesiumsulfat og deretter satt dråpevis til en løsning av Mellomprodukt 6 (2,5 g) i tørt diklormetan ved -10 °C over 30 min. Blandingen ble rørt i 2 timer, deretter vasket med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, vann og saltvann, deretter tørket over MgS04 og inndampet, hvilket ga produktet (2,50 g, 95%) som en viskøs olje.

TLC Rf 0,34 (2:1 heks aner/eter)

Mellomrodukt 8 iV-{lS-[4-(4-klorfenyl)piperazin-l-sulfonylmetyl]-2-metylpropyl}-hydroksylamin

Hydroksylamin-hydroklorid (2,0 g) ble satt til en løsning av Mellomprodukt 7 (2,5 g) i metanol (50 ml) ved romtemperatur. Løsningen ble rørt natten over, deretter inndampet i vakuum og residuet løst i vann og vasket med eter (2 x 50 ml). Det vandige sjiktet ble gjort basisk med fast natriumbikarbonat og deretter ekstrahert med etylacetat (2x 50 ml) og inndampet, hvilket ga det rå hydroksylamin (1,2 g, 70%) som ble anvendt uten rensning.

TLCRf0,20(EtOAc)

Eksempel iV-{lS-[4-(4-klorfenyl)piperazin-l-sulfonylmetyl]-2-metylpropyl}-iV-hydroksyformamid

Mellomprodukt 8 (1,2 g) ble rørt i en blanding av THF (50 ml), etylformiat (2 ml) og triethlamin (1 ml) ved tilbakeløp i 3 timer. Løsningsmidlet ble deretter inndampet i vakuum og residuet renset ved flashkolonnekromatografi over silikagel under eluering med 5% metanol i diklormetan, hvilket ga tittelforbindelsen (0,15 g, 11%) som fargeløst fast stoff.

TLC Rf 0,37 (5% MeOH/CH2Cl2)

MS 290 (MH<+>)

Claims

1. Forbindelse karakterisert ved formel (I) hvor m = 0-2; n = 1-2, forutsatt at når m = 0, så er n = 2; XerS(O)0-2; R<1> er H eller en gruppe (eventuelt substituert med R<7>) valgt fra C|_6 alkyl, C2-6 alkenyl, aryl, Q.6 alkyl-aryl, heteroaryl, C1.6 alkyl-heteroaryl, heterocykloalkyl, C|_6 alkyl-heterocykloalkyl, cykloalkyl og C|.6 alkyl-cykloalkyl; og R2 er H eller Ci_6 alkyl, forutsatt at (CR'R<2>)n ikke er (CH2)„; eller CR'1 R' 2er en cykloalkyl- eller heterocykloalkylring eventuelt substituert med R7 eller en gruppe (eventuelt substituert med R<7>) valgt fra Ci_6 alkyl, aryl, Ci.6 alkyl-aryl, heteroaryl og Ci.6 alkyl-heteroaryl; B er Ci.6 alkyl-aryl, C|.6 alkyl, cykloalkyl, Ci.6 alkyl-cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykloalkenyl, Ci_6 alkyl-heteroaryl, heterocykloalkyl, Ci-6 alkyl-heterocykloalkyl eller heteroaryl, hvorav enhver gruppe eventuelt er substituert med en substituent valgt fra R3, Ci.6 alkyl-R<3>, C2.6 alkenyl-R<3>, aryl (eventuelt substituert med R<3>), aryl-Ci.6 alkyl-R<3>, C|.6 alkyl-aryl (eventuelt substituert med R<3>), Ci.6 alkyl-heteroaryl (eventuelt substituert med R<3>), aryl-C2.6 alkenyl-R<5>, heteroaryl (eventuelt substituert med R<3>), heteroaryl-Ci.6 alkyl-R<3>, cykloalkyl (eventuelt substituert med R<3>) eller heterocykloalkyl (eventuelt substituert med R<3>); R3 er Cms alkyl, halogen, CN, N02, N(R<4>)2, OR<4>, COR<4>, C(=NOR<6>)R<4>, C02R<8>, CON(R<4>)2, NR<4>R<5>, S(O)0.2R6 eller S02N(R4)2; R4 er H eller en gruppe valgt fra Ci_6 alkyl, aryl, Ci.6 alkyl-aryl, heteroaryl, Ci.6 alkyl-heteroaryl, cykloalkyl, C1.6 alkyl-cykloalkyl, heterocykloalkyl og Cj.6 alkyl-heterocykloalkyl, hvor nevnte gruppe eventuelt er substituert med R<6>, COR<6>, SO0-2R6, C02R6, OR<6>, CONR8R<6>, NR8R<6>, halogen, CN, S02NR8R6 eller N02 og for hver tilfelle av N(R<4>)2 er R<4->gruppene er like eller forskjellige, eller N(R<4>)2 er heterocykloalkyl eventuelt substituert med R<6>, COR<6>, SO0.2R<6>, C02R<6>, OR<6>, CONR<8>R6, NR<8>R<6>, halogen, CN, S02NR<8>R<6> eller N02; R<5> er COR<4>, CON(R<4>)2, C02R<6> eller S02R<6>; R<6> er Cj-6 alkyl, aryl, Ci.6 alkyl-aryl, heteroaryl eller Ci-6 alkyl-heteroaryl; R<7> er OR<4>, COR<4>, C02R<8>, CON(R<4>)2, NR^R<5>, S(O)0.2R<6>, S02N(R<4>)2, halogen, CN eller cykloimidyl (eventuelt substituert med R<8>); og R<8> er Heller Ci.6 alkyl; eller et salt, hydrat, N-oksyd eller beskyttet aminoderivat derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved ar R<1> er eventuelt substituert Ci.6 alkyl, Ci.6 alkyl-heteroaryl eller Ci.6 alkyl-heterocykloalkyl; eller CR 1 R 2 danner den nevnte eventuelt substituerte ring.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved atBer cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl, hvorav enhver gruppe eventuelt er substituert med en substituent valgt fra R , aryl (eventuelt substituert med R ) og heteroaryl (eventuelt substituert med R<3>).

4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R3 er OR4 eller COR4.

5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R4 eventuelt er substituert aryl, Ci.6 alkyl-aryl, heteroaryl eller C|.6 alkyl-heteroaryl.

6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved ar R7 er C02R<8>, CON(R<4>)2, NR<4>R<5>, S(O)0.2R<6>, S02N(R<4>)2 eller eventuelt substituert cykloimidyl.

7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at X er SO eller S02.

8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved atXerS02.

9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at B eventuelt er substituert heterocykloalkenyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl og omfatter et N heteroatom bundet til X.

10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved atB eventuelt er substituert azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, indolinyl og tetrahydrokinolinyl, pyridyl, indolyl eller kinolyl.

11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-{ lS-[4-(4-klorfenyl)piperazin-l-sulfonylmetyl]-2-metylpropyl}-A^-hydroksyformamid.

12. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den foreligger i form av en enkel enantiomer eller diastereomer.

13. Farmasøytisk preparat for anvendelse i terapi, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse som definert i hvilket som helst av de forutgående krav og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

14. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12, for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av en tilstand forbundet med matriksmetalloproteinaser eller som blir mediert av TNF-oc eller enzymer involvert i utskillelsen av L-selectin, CD23, TNF-reseptorene, IL-1 reseptorer eller IL-6 reseptorer.

15. Anvendelse ifølge krav 14, hvor tilstanden er valgt fra kreft, inflammasjon og inflammatoriske sykdommer, vev degenerasjon, periodontal sykdom, oftalmologisk sykdom, dermatologiske lidelser, feber, kardiovaskulære effekter, blødning, koagulering og akuttfaserespons, kakeksi, anoreksi, akutt infeksjon, HIV infeksjon, sjokk-tilstander, implantat-mot-vert-reaksjoner, autoimmunsykdom, reperfusjonsskade, meningitt, migrene og aspirin-uavhengig anti-trombose.

16. Anvendelse ifølge krav 14, hvor tilstanden er valgt fra tumor-vekst, angiogenese, tumor invasjon og spredning, metastaser, ondartet ascites og ondartet pleural effusion.

17. Anvendelse ifølge krav 14, hvor tilstanden er valgt fra cerebral ischemi, ischaemisk hjertesykdom, revmatoid artritt, osteoartritt, osteoporose, astma, multippel sklerose, nevrodegenerasjon, Alzheimers, aterosklerose, slag, vaskulitt, Crohn's sykdom og ulcerativ kolitt.

18. Anvendelse ifølge krav 14, hvor tilstanden er valgt fra korneal ulcerasjon, retinopati og kirurgisk sårheling.

19. Anvendelse ifølge krav 14, hvor tilstanden er valgt fra psoriasis, atopisk dermatitt, kroniske ulcere og epidermolysis bullosa.

20. Anvendelse ifølge krav 14, hvor tilstanden er valgt fra periodontitt og gingivitt.

21. Anvendelse ifølge krav 14, hvor tilstanden er valgt fra rhinitt, allergisk konjunktivitt, eksem og anafylaksi.

22. Anvendelse ifølge krav 14, hvor tilstanden er valgt fra restenose, kongestiv hjertesvikt, endometriosis, aterosklerose og endosklerose.

23. Anvendelse ifølge krav 14, hvor tilstanden er valgt fra inflammatorisk bekkensykdom (PID), aldersrelatert makuladegenerasjon og kreft-fremkalt benresorpsjon.

24. Anvendelse ifølge krav 14, hvor tilstanden er en lungesykdom.

25. Anvendelse ifølge krav 24, hvor tilstanden er valgt fra cystisk fibrose, voksen åndenødssyndrom (ARDS), emfysem, bronkitt obliterans-organiserende lungebetennelse (BOOP), idiopatisk pulmonal fibrose (PIF), diffus alveolar skade, pulmonal Langerhan's celle-granulamatosis, pulmonal lymphangioleiomyomatosis (LAM) og kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD