UA48262C2 - <font face="Symbol">b</font>-СУЛЬФОНІЛ ГІДРОКСАМОВІ КИСЛОТИ ЯК ІНГІБІТОРИ МАТРИЧНИХ МЕТАЛОПРОТЕЇНАЗ, ПРОМІЖНА СПОЛУКА ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ - Google Patents
<font face="Symbol">b</font>-СУЛЬФОНІЛ ГІДРОКСАМОВІ КИСЛОТИ ЯК ІНГІБІТОРИ МАТРИЧНИХ МЕТАЛОПРОТЕЇНАЗ, ПРОМІЖНА СПОЛУКА ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ Download PDFInfo
- Publication number
- UA48262C2 UA48262C2 UA99042348A UA99042348A UA48262C2 UA 48262 C2 UA48262 C2 UA 48262C2 UA 99042348 A UA99042348 A UA 99042348A UA 99042348 A UA99042348 A UA 99042348A UA 48262 C2 UA48262 C2 UA 48262C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- propionamide
- methoxybenzenesulfonyl
- substituted
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 101
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 title abstract description 17
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 title abstract description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 71
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- -1 morpholino, 4-thiomorpholinyl Chemical group 0.000 claims description 176
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 91
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 66
- RHYBFKMFHLPQPH-UHFFFAOYSA-N N-methylhydantoin Natural products CN1CC(=O)NC1=O RHYBFKMFHLPQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 5
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NOHNSECEKFOVGT-UHFFFAOYSA-N 1-butylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCCN1CC(=O)NC1=O NOHNSECEKFOVGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical class Br* 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006280 2-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 claims description 2
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 26
- 235000017168 chlorine Nutrition 0.000 claims 3
- 235000019000 fluorine Nutrition 0.000 claims 3
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 claims 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000008354 tissue degradation Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 228
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 74
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 49
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 9
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 6
- NOOYFQLPKUQDNE-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)CBr NOOYFQLPKUQDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 5
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 5
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- FYZAUBXCHVSEBO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-methoxyphenyl)sulfonylpropyl]propanedioic acid Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)CCCC(C(O)=O)C(O)=O)C=C1 FYZAUBXCHVSEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- JAEJSNFTJMYIEF-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpropanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JAEJSNFTJMYIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AQIOYPLGTVAZCJ-UHFFFAOYSA-N 4-butoxybenzenesulfinic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=C(S(O)=O)C=C1 AQIOYPLGTVAZCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 3
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical class Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 3
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYNDYESLUKWOEE-UHFFFAOYSA-N 2-benzylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)CC1=CC=CC=C1 RYNDYESLUKWOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYCARXNMSIMAAJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylmethyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)CC(C(=O)O)CS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PYCARXNMSIMAAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-N benzenesulfinic acid Chemical compound O[S@@](=O)C1=CC=CC=C1 JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid group Chemical group C(CCCC)(=O)O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTROVQLCYAGXJT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-butoxyphenyl)sulfonylpropanamide Chemical compound CCCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)C(C)C(N)=O)C=C1 HTROVQLCYAGXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGPWHLDUCKPMHE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)sulfonylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)C(C)C(N)=O)C=C1 HGPWHLDUCKPMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- QHOINBKBMJLHPY-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl formate Chemical compound ClCCOC=O QHOINBKBMJLHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILXLMRYFWFBGR-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzene-1,4-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(C=O)=C1 DILXLMRYFWFBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl sulfonate Chemical compound OCCOS(=O)=O IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MEWTULZNTIUWGA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-2-[(4-methoxyphenyl)sulfanylmethyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SCC(C(O)=O)CSC1=CC=C(OC)C=C1 MEWTULZNTIUWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPHKZGHMWWAPSN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylmethyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(C(O)=O)CS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 YPHKZGHMWWAPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VYIBCOSBNVFEIW-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanamide Chemical compound NC(=O)CCC1=CC=CC=C1 VYIBCOSBNVFEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FTBCOQFMQSTCQQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Br)C=C1 FTBCOQFMQSTCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGKWMUBXVMFXNC-UHFFFAOYSA-N 4-butoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 HGKWMUBXVMFXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethylhydantoin Chemical compound CC1(C)NC(=O)NC1=O YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101001005668 Homo sapiens Mastermind-like protein 3 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102100025134 Mastermind-like protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XWESXZZECGOXDQ-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylhydroxylamine Chemical compound CC(C)(C)NO XWESXZZECGOXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005071 nonynyl group Chemical group C(#CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 125000005880 oxathiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- HUPQYPMULVBQDL-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid Chemical compound CCCCC(O)=O.CCCCC(O)=O HUPQYPMULVBQDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Даний винахід пропонує сполуку формули І або її фармацевтично прийнятні солі, де R1 являє собою С4-12 алкіл, С4-12 алкеніл, С4-12 алкініл, -(СН2)h-С3-8 циклоалкіл, -(СН2)h-арил або -(СН2)h-гет; R2 являє собою С1-12 алкіл, C2-12 алкеніл, C2-12 алкініл, -(СН2)h-С3-8 циклоалкіл, -(СН2)h-С3-8 циклоалкеніл, -(СН2)h-арил, -(СН2)h-гет, -(СН2)h-Q, -(СН2)i-X-R4 або -(СН2)іСНR5R6. Сполуки є інгібіторами матричних металопротеїназ, які беруть участь в деградації тканини.
Description
Опис винаходу
Втрата цілісності сполучної тканини відбувається при багатьох хворобах, включаючи остеоартрит, 2 ревматоїдний артрит, септичний артрит, порушення остеогенезу, таке як остеопороз, при метастазі пухлини (інвазії та зростанні), періодонтиті, гінгівіті, виразці рогівки, шкірній виразці, виразці шлунку, запаленні, ядусі та інших хворобах, пов'язаних з деградацією сполучної тканини. Незважаючи на значну поширеність цих хвороб в розвинутих країнах, зараз не існує засобів, які б запобігали пошкодженню тканини, що відбувається при цьому. Ряд наукових доказів вказує на те, що неконтрольована активність металопротеїназ 70 сполучнотканинного матриксу (ММП) відповідає за це пошкодження і тому інгібування цих ферментів стало метою терапевтичного втручання (Маїгізіап, Ї. М., Вазевз, Мої. 14, рр 445 - 463 (1992); Етопага, Н. еї аї..
Сейшаг апа тоїіесціаг Віоіоду, Мої. Зб, рр 131 - 153 (1990); ЮОоспепу, А. 9. Р. еї аїЇ.,, АппаЇв ої (пе
КПпешитаїйс, Мої. 49, рр 469 - 479 (1990)). Похідні гідроксамової кислоти є класом відомих терапевтичне активних інгібіторів ММП, та існують численні посилання у цій галузі, які розкривають різноманітність 12 похідних гідроксамової кислоти. Наприклад, Європейська патентна публікація 0,606,046 Ат розкриває арилсульфонамід-заміщені гідроксамові кислоти як інгібітори матричної металопротеїнази. Міжнародна публікація МоМо МО 95/35275 і МО 95/35276 розкриває похідні сульфонамід гідроксамової та карбонових кислот як інгібітори матричних металопротеїназ. Всі ці посилання повідомляють про сульфонамід гідроксамові кислоти.
Сполуки даного винаходу нові і відрізняються від інших сульфонамід гідроксамових кислот тим, що звичайний 20 атом азоту сульфонамідної групи замінено атомом вуглецю. Винахід представляє похідні сульфоніл гідроксамової кислоти.
Сполуки даного винаходу інгібують різні ферменти з сімейства матричних металопротеїназ, в основному стромелізин та желатиназу, і отже корисні при лікуванні хвороб, пов'язаних з матричною металоендопротеїназою, таких як остеопороз, метастаз пухлини (інвазія та зростання), періодонтит, гінгівіт, с 25 виразка рогівки, шкірна виразка, виразка шлунку, запалення, ядуха і інші хвороби, пов'язані з деградацією Ге) сполучної тканини.
Розкриття інформації
Наведені далі посилання розкривають похідні сульфоніл гідроксамової кислоти.
Міжнародна публікація Мо МУ 95/09841 розкриває сполуки гідроксамової кислоти як інгібітори фактора с 30 пухлинного некрозу (ФПН) і матричних металопротеїназ. Ге)
Міжнародна публікація Мо МО 93/20047 розкриває сполуки гідроксамової кислоти як інгібітори утворення фактора пухлинного некрозу і матричних металопротеїназ. сч
Міжнародна публікація Мо МУО 90/05719 розкриває сполуки гідроксамової кислоти для використання їх у с випадку хвороб, що включають деградацію тканини і/або у разі стимулювання загоєння ран.
Зо Сполуки гідроксамової кислоти в зазначених вище посиланнях мають обов'язкову пептидну основу. Сполуки М даного винаходу відрізняються від зазначених в посиланнях вище тим, що вони не мають пептидної основи.
Європейська патентна заявка ЕР 0780386 А1 розкриває інгібітори матричних металопротеїназ для лікування ссавців, коли хворобливі стани полегшують інгібуванням таких матричних металопротеїназ. «
Міжнародна публікація Мо УУО 97/24117 розкриває сполуки заміщеної арил, гетероарил, арилметил або - 50 гетероарилметил гідроксамової кислоти, особливо активні для інгібування утворення чи фізіологічної дії ФІН с при лікуванні пацієнта, який страждає на хворобливий стан, пов'язаний із фізіологічне шкідливим надлишком
Із» фактора пухлинного некрозу (ФПН).
Стисле викладення винаходу
Цей винахід стосується нових сполук формули І або їх фармацевтичне прийнятних солей, о нн ве еру со Н о7 я, в (0) іме) де:
ФО Ві являє собою:
Кз а) Су 12 алкіл
Б) Су.42 алкеніл с) Су.42» алкініл а) -««СН»о)н-Сз.8 циклоалкіл е) ««СНо)р-арил (Ф) У ««(СНо)н-арил, заміщений С..4 алкілом, С-.4 алкокси, гало, -МО», -СЕз, -СМ, -М(Су.4 алкіл)».
Ге 9) ««СНо)р-гет або
Р) «(СНао)р-гет, заміщений С..4 алкілом або гало; во ЕК» являє собою: а) С..4» алкіл,
Б) С..12 алкіл, заміщений від одного до трьох гало, -СМ, -МО», -СЕз, -М(К3)2», -ЗРз, або ОН, с) Со.42 алкеніл, а) Со.12 алкеніл, заміщений від одного до трьох гало, -СМ, -МО», -СЕ»з, ве е) Со .12 алкініл
У) Со 42 алкініл, заміщений від одного до трьох гало, -СМ, -МО», або -СЕз,
49) ««СН»о)н-Сз.в циклоалкіл,
Р) ««(СНо)н-Сз.в циклоалкіл, заміщений від одного до трьох С... алкілами, С..4 алкокси або гало, ї) -СН»о)н-Сз.8 циклоалкеніл,
Ї) ««СНо)н-Сз.в циклоалкеніл, заміщений від одного до трьох С..4 алкілами, С..4 алкокси або гало,
Ю) «(СНо)в-арил 1) «СНо)рн-арил, замішений від одного до трьох С..4 алкілами, Сіл алкокси, -СЕз, -ОН, -МО» -СМ, -М(К3з)», -ЗКз, -505(С1.4 алкокси), -С(- О)Кз або МО(- ОК», т) -««(СНо)рн-арил, заміщений від одного до п'яти гало, 70 п) ««СНо)р-гет, о) -««СНао)р-гет, заміщений від одного до двох С..4 алкілами або гало, р) (СНа)вн-О, а) «СНао)р-О, заміщений від одного до трьох С..4 алкілами, С..4 алкокси, гало або фенілами, г) ««СН»)|-Х-Ку; де ланцюг -(СН»о);- може бути необов'язково заміщеним С..4 алкілом або фенілом, які, в свою 7/5 чергу можуть бути заміщені від одного до трьох гало чи сі.4 алкілами або 8) «СН сне БК;
Ез являє собою: ан,
Б) Су.д алкіл, с) -««СНо)н-феніл, або а) «СНо)н-феніл, заміщений від одного до трьох С. 4 алкілами, С.і.4 алкокси або гало,
Х являє собою: а) -О-, 5) -5(- Оз», сч с) -МК»-, 4) -8(- 02» МВв-, або і) е)-Щ(- 0)-;
Ку являє собою: а) Н, сі зо Б) Су.д алкіл, с) ««СНо)н-феніл, ісе) а) «СНо)н-феніл, заміщений від одного до трьох С. 4 алкілами, С.і.4 алкокси, гало, -МО» чи -СМ, або с е) ««СНо)р-гет.
Кб являє собою: со а) Сі. алкіл, або «г 5) -СК(- ОВ».
Ке являє собою: а) - ОК», або 5) «(СНонс(є ОВ». «
К; являє собою: в ан, с Б) Су.д алкіл, :з» с) -«"СНо)н-феніл, а) -««СНо)н-феніл, заміщений від одного до трьох С..4 алкілами, Сі.4 алкокси або гало, я5 9) ОВ», ї5» У -5(- 0)»Ез, або 9) -С(- ФОН. со Ка являє собою: ко а) Су. алкіл, 5) ««СНао)н-феніл, або ме) с) -«СНо)н-феніл, заміщений від одного до трьох Су.4 алкілами, С..4 алкокси або гало,
Із арил являє собою монокарбоциклічну або дикарбоциклічну ароматичну групу, гет являє собою 5 - 10-ч-ленну ненасичену гетероциклічну групу, що має від одного до трьох атомів, вибраних з групи, яка складається з кисню, азоту і сірки,
О являє собою 5 - 10--ленну насичену гетероциклічну групу, що має один або два атоми, вибрані з групи, яка складається з кисню, азоту і сірки, (Ф) й являє собою 0, 1, 2, З, 4, 5 або 6; і являє собою 0, 1, 2, З, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10; та ка | являє собою 0, 1 або 2.
Сполуки даного винаходу інгібують різні ферменти з сімейства матричних металопротеїназ, в основному бо бтромелізин та желатиназу і отже є корисними для лікування хвороб, пов'язаних з матричною металоендопротеїназою.
Детальне розкриття суті винаходу
Вміст вуглецю в різних вуглеводневих групах спеціально в даному винаході позначили префіксом, який вказує на мінімальне і максимальне число атомів вуглецю у групі, тобто префікс Су), вказує, що число атомів 65 Вуглецю являє собою ціле число "І" до цілого числа "|" включно. Таким чином, С 4.4 алкіл стосується алкілу з одного до чотирьох атомів вуглецю включно, або метилу, етилу, пропілу, бутилу та їх ізомерних форм.
Вирази "Сі. алкіл", "Су в алкіл", "С4.4» алкіл" і "С. .1в алкіл" стосуються алкільної групи, що має від одного до чотирьох, від чотирьох до восьми, від одного до дванадцяти або від одного до вісімнадцати, відповідно, атомів вуглецю, як таких: наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил та їх ізомерні форми, при цьому алкільна група Кі більш прийнятне має від чотирьох до восьмих атомів вуглецю, а алкільна група К» має від одного до восьмих атомів вуглецю.
Вирази "С».42» алкеніл" і "Су в алкеніл" стосуються алкенільної групи принаймні з одним подвійним зв'язком і яка має, відповідно, від двох до дванадцяти атомів вуглецю як таких: наприклад, етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, гептеніл, гептдієніл, октеніл, октадієніл, октатриеніл, ноненіл, ундеценіл, додеценіл та 7/0. їх ізомерні форми, при цьому алкенільна група Кі більш прийнятне має від чотирьох до восьми атомів вуглецю і алкенільна група К» має від двох до восьми атомів вуглецю.
Термін "Со 15 алкініл" стосується алкінільної групи принаймні з одним потрійним зв'язком, яка має від двох до дванадцяти атомів вуглецю, як таких: наприклад, етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл, гептиніл, октиніл, октадіїніл, октатриїініл, нонініл, нонідіїніл та їх ізомерні форми, при цьому алкінільна група Кі має більш прийнятне від чотирьох до восьми атомів вуглецю, алкінільна група К» має від двох до восьми атомів вуглецю.
Вираз "Сз.8 циклоалкіл" стосується циклоалкілу, що має від трьох до восьми атомів вуглецю, таких як, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклоо-ктил та їх ізомерних форм, при цьому циклоалкільна група більш прийнятне має від трьох до шести атомів вуглецю.
Вираз "Сз. 8 циклоалкеніл" стосується циклоалкенілу, що має від трьох до восьми атомів вуглецю, таких як, 2о наприклад, циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклооктеніл та їх ізомерних форм, при цьому циклоалкенільна група більш прийнятне має від п'яти до шести атомів вуглецю.
Вирази "Сі. алкокси", "Сі 6 алкокси" і "Сі 8 алкокси" стосуються алкільної групи, що має від одного до чотирьох, від одного до шести або від одного до восьми, відповідно, атомів вуглецю, зв'язаної з атомом кисню гідроксильної групи, такими, наприклад, є метокси, етокси, пропілокси, бутилокси, пентилокси, гексилокси, с об Гептилокси або октилокси та їх ізомерні форми.
Вираз "арил" стосується монокарбоциклічної або дикарбоцик-лічної ароматичної групи, такої як, наприклад, і) феніл, нафтил, дифеніл. Кожна з цих груп може відповідно заміщатися. Арил це в основному феніл або феніл, заміщений С. 4 алкілом, С-.4 алкокси, фтором, хлором, бромом, -МО», -СЕз, М(Сі.4 алкіл)», -С(- О)Кз або -МО(-
Ов. с зо Вираз "гет" стосується 5 - 10 членної ненасиченої гетероциклічної групи, що має один чи більше атомів, вибраних з групи, яка складається з кисню, азоту і сірки, наприклад, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, со 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5-піримідиніл, З-піридазиніл, 4-піридазиніл, З-піразиніл, 2-хіноліл, З-хіноліл, с 1-ізохіноліл, З-ізохіноліл, 4-ізохіноліл, 2-хіназолініл, 4-хіназолініл, 2-хіноксалініл, 1-фталазиніл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл, З-ізоксазоліл, д-ізоксазоліл, Б-ізоксазоліл, З-піразоліл, 4-піразоліл, со 5-піразоліл, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, Б-оксазоліл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, Б-тіазоліл, З-ізотіазол, «Е д-ізотіазол, Б-ізотіазол, 2-індоліл, З-індоліл, З-індазоліл, 2-бензоксазоліл, 2-бензотіазоліл, 2-бензимідазоліл, 2-бензофураніл, З-бензофураніл, бензоізотіазол, бензоізоксазол, 2-фураніл, З-фураніл, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піроліл, З-піроліл, З-ізопіроліл, 4-ізопіроліл, 5-ізопіроліл, 1-індоліл, 1-індазоліл, 2-ізоїндоліл, 1-пуриніл, З-ізотіазоліл, 4-ізотіазоліл, та б5-ізотіазоліл, більш прийнятне піридил, хінолініл, « піроліл, тієніл, тіазоліл або індоліл. з с | Кожна з цих груп може заміщатись одним, двома С..4 алкілами, -МО», атомами фтору, хлору або брому, відповідно. ;» Вираз "0" стосується 5 - 10 членної насиченої гетероциклічної групи, що має один чи два атоми, вибрані з групи, яка складається з кисню, азоту і сірки: наприклад, піперидиніл, 2-, 3-, або 4-піперидиніл,
П,Япіперазиніл, морфолініл, 2- або З-морфолініл, тіоморфолініл, діоксоланіл, імідазолідиніл, їх П1,З|окса-тіоланіл, П1,З|оксазолідиніл, піролідиніл, бутиролактоніл, бутиролактаміл, сукцинімідил, глутаримідил, валеролактаміл, 2,5-діоксо-/1,4|піперазиніл, піразолідиніл, З-оксо-піразолідиніл, бо 2-оксо-імідазолідиніл, 2,4-діоксо-імідазолідиніл, 2-оксо-11,3|-оксазолідиніл, 2,5-діоксо-/1,З|оксазолідиніл, ко ізоксазолідиніл, З-оксо-ізоксазолідиніл, П1,3|-тіазолідиніл, 2- або 4-оксо-(11,3|-тіазолідиніл, більш прийнятне бутиролактаміл, сукцинімідил, глутаримідил, валеролактамил, 2,5-діоксо-(1,4|Іпіперазиніл, ме) З-оксопіразолідиніл, 2-оксо-імідазолідиніл, 2,4-діоксо-імідазолідиніл, 2-оксо-11,3|-оксазолідиніл,
Ге 2,5-діоксо-|1,3|-оксазолідиніл, 3-оксо-ізоксазолідиніл, 2-або 4-оксо-|1,3|-тіазолідиніл.
Вираз гало стосується фтору, хлору брому або йоду, але більш прийнятне фтору, хлору або брому.
Сполуки даного винаходу можна перетворити на їх солі, згідно з відповідними прийнятими способами.
Вираз "фармацевтичне прийнятні солі" стосується кислотно-адитивних солей, які придатні для введення сполук даного винаходу і включають гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, сульфат, фосфат, ацетат, пропіонат, (Ф, лактат, мезилат, малеат, малат, сук-цинат, тартрат, лимонну кислоту, 2-гідроксіетил сульфонат, фумарат тощо. ка Ці солі можуть бути у гідратованій формі. Деякі сполуки цього винаходу можуть утворювати солі металів, такі як солі натрію, калію, кальцію та магнію і вони охоплюються виразом "фармацевтичне прийнятні солі". во Сполуки формули | даного винаходу містять хіральний центр, в о-положенні гідроксамових кислот, і тому існують два енантіомери або рацемічна суміш обох. Цей винахід стосується обох енантіомерів, так само як і їх сумішей, що містять обидва ізомери. Крім того, залежно від природи замісників, можуть бути представлені додаткові хіральні центри та інші ізомерні форми у будь-якій з Ко груп, і цей винахід охоплює всі можливі стереоізомери та геометричні форми в цій групі. 65 Ку більш прийнятне являє собою п-бутил, ізобутил, 1-метилпропіл, трет-бутил, п-пентил, З-метилбутил, п-гексил, п-гептил, п-октил, феніл, 4-метилфеніл, 4-етилфеніл, 4-трет-бутилфеніл, 4-ізопропілфеніл,
4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-фторфеніл, 4-трифторметилфеніл, 4-метоксифеніл, 4-етоксифеніл, 4-п-бутилоксифеніл, бензил, 4-фенілбензил, 2-, 3-, або 4-фторбензил, 2-, 3-, 4-хлорбензил, 2-, 3-, 4-бромбензил, 4-етоксибензил. Ще більш прийнятним КК є п-бутил, п-пентил, п-гексил, п-гептил, п-октил, феніл, 4-метилфеніл, 4-етилфеніл, 4-ізопропілфеніл, 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-фторфеніл, 4-метоксифеніл, 4-бутоксифеніл, бензил, 4-фторбензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил і 4-етоксибензил.
ЕК» більш прийнятне являє собою метил, 1-ціан-1-фенілметил, 2-ціаноетил, 2-фенілетил, 2-бром-2-фенілетил, 2-брометил, пропіл, ізопропіл, З-хлорпропіл, З-бромпропіл, п-бутил, ізобутил, З-метилбутил, 1-метилпропіл, трет-бутил, п-пентил, З-метилбутил, п-гексил, п-гептил, п-октил, п-гексадецил, п-октадецил, 2-пропеніл, 70 2-пропініл, З-бутеніл, 4-пентеніл, З-бутенініл, 4-пентенініл, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, 2-циклогексилетил, 4-циклогексилбутил, диметиламіноетил, диметиламінопропіл, діетиламінопропіл, феніламінометил, феніламінометил, феніл, 4-метилфеніл, 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-фторфеніл, 4-трифторметилфеніл, 2-метоксифеніл, 4-метоксифеніл, 4-нітрофеніл, 4-етоксифеніл, бензил, 4-метилбензил, 2-фторбензил, З-фторбензил, 4-фторбензил, 2-хлорбензил, З-хлорбензил, 4-хлорбензил, 2-бромбензил,
З-бромбензил, 4-бромбензил, і 2-метилбензил, З-метилбензил, 4-метилбензил, 4-етоксибензил, 4-нітробензил, метилкарбоніл, 1-метилкарбонілметил, 2-фенілкарбонілетил, ізопропілкарбоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, 1,1-етоксикарбонілметил, 2,2-етоксикарбонілетил, 1,2-етоксикарбонілетил, 2-метокси-карбонілпропіл, З-метоксикарбонілпропіл, 1-етоксикарбонілметил, 1-етоксикарбонілетил, фенілкарбоніл, фенілкарбонілметил, піридилкарбонілметил, піридилметил, піридиле-тил, хінолінілметил, піролілметил, індолілметил, тієніл, тіазоліл, тієнілметил, тієнілетил, піперидинілметил, піперазинілме-тил, морфолінометил, морфоліноетил, морфолінопропіл, тіоморфолінометил, тіоморфолінопропіл, 4-метоксибензолсульфонілметил, 3-(4-метоксибензолсульфоніл)амінопропіл, 3-(4-метоксибензолсульфоніл)пропіл, З-гідрокси, аміно, З-феноксипропіл, 2-фенілетилокси, (4-бутоксибензолсульфоніл)метил, метил-3-(1,5,5-триметилгідантоїн), метил-3-(1-бутил-5,5-диметилгідантоїн), сч (4-метоксибензолсульфоніл)метил, (4-хлорбензолсульфоніл)метил, (4-бромбензолсульфоніл)метил, (п-бутилсульфоніл)метил, (п-октилсульфоніл)метил, 3-(4-метоксибензолсульфоніл)пропіл, і) (4-метилбензол-сульфоніл)метил, (бензолсульфоніл)метил, метил-3-(1-метилгідантоїн), метил-3-(1-бутилгідантоїн) і метил-3-(5,5-диметилгідантоїн). Ще більш прийнятним КЕ 52 є (4-метоксибензолсульфоніл)метил, (4-хлорбензолсульфоніл)метил, (4-бромбензолсульфоніл)метил, с зо (п-бутилсульфоніл)метил, (п-октилсульфоніл)метил, 3-(4-метоксибензолсульфоніл)пропіл, (4-метилбензолсульфоніл)метил, (бензолсульфоніл)метил, метил-3-(1-метилгідантоїн), ісе) метил-3-(1-бутилгідантоїн) і метил-3-(5,5-диметилгідантоїн). с
Особливо прийнятними сполуками даного винаходу є такі: (1) М-гідрокси 2-(4-метоксибензолсульфоніл)метиліІ-3-феніл-пропіонамід, со (2) М-гідрокси 2-(бензолсульфоніл)метил|/|-3-феніл-пропіонамід, «Е (3). М-гідрокси 2-К(бензолсульфоніл)метил|-пропіонамід, (4). М-гідрокси-2-((4-метоксибензолсульфоніл)метил1|-3--4-метоксибензолсульфоніл) -пропіонамід, (5). М-гідрокси-2-(4-хлорбензолсульфоніл)метил1|-3-"4-хлорбензолсульфоніл)-пропіонамід, (6). М-гідрокси-2-(4-бромбензолсульфоніл)метил1|-3--4-бромбензолсульфоніл)-пропіонамід, « (7). М-гідрокси-2-(п-бутилсульфоніл)метилі-3-(п-бутилсульфоніл)-пропіонамід, з с (8). М-гідрокси-2-((п-октилсульфоніл)метил/|-3-(п-октил-сульфоніл)-пропіонамід, . (9). М-гідрокси-2-((4-метилбензолсульфоніл)метил|/|-3-(4-метил-бензолсульфоніл)-пропіонамід, и?» (10). М-гідрокси-2-(бензолсульфоніл)метилі|-3-(бензолсульфоніл)-пропіонамід, (11). М-гідрокси-2-(4-метоксибензолсульфоніл)метил|-5-(4-метоксибензолсульфоніл)-пентанамід, (12). М-гідрокси-2-((п-октилсульфоніл)метил|/|-3-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонамід, їх (13). М-гідрокси-2-Іметил-3-(1-метилгідантоїн)|-3-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонамід, (143. М-гідрокси-2-Іметил-3-(1-бутилгідантоїн)|-3-4-(бутокси-бензолсульфоніл)-пропіонамід, со (15). М-гідрокси-2-Іметил-3-(1-бутилгідантоїн)|-3-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонамід, ко (16). М-гідрокси-2-Іметил-3-(5,5-диметилгідантоїн)|-3--4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід, (17). (ю-М-гідрокси-2-(п-октилсульфоніл)метил|1|-3-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонамід,
Ме, (18). (-)-М-гідрокси-2-((п-октилсульфоніл)метил/|-3-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонамід,
Ге (193. (43)-М-гідрокси-2-Іметил-3-(1-метилгідантоїн)|-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід, (20). (-)-М-гідрокси-2-Іметил-3-(1-метилгідантоїн)|-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід, (21). (4-М-гідрокси-2-Іметил-3-(1-бутилгідантоїн)|-3-(4-буток-сибензолсульфоніл)-пропіонамід, (223. (-)-М-гідрокси-2-Іметил-3-(1-бутилгідантоїн)|-3-(4-буток-сибензолсульфоніл)-пропіонамід, (23). (4-М-гідрокси-2-|Іметил-3-(1-бутилгідантоїн)|-3--4-меток-сибензолсульфоніл)-пропіонамід,
Ф) (243. (-)-М-гідрокси-2-Іметил-3-(1-бутилгідантоїн)|-3-(4-меток-сибензолсульфоніл)-пропіонамід, ка (25). (ю-М-гідрокси-2-(метил-3-(5,5-диметилгідантоїн)|-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід або (26). (-)-М-гідрокси-2-метил-3-(5,5-диметилгідантоїн)|-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід. 60 Сполуки даного винаходу можна синтезувати згідно з процесом, що його описано нижче.
На Схемі І Ку і Ко являють собою групи, визначені раніше. Заміщені малонатні ефіри 2 одержують або готовими, або готують з сполуки 1 у способи, добре відомі фахівцям у цій галузі. Наприклад, реакція еноляту зі структурою 1 викликається відповідною основою у відповідному розчиннику, з алкілувальним агентом К ео-і (де І це бром, хлор, тозилат, мезилат, епоксиди тощо) дає бажані заміщені малонатні ефіри 2 Див. (Огдапіс 65 Зупіпевів, МоЇ. 1 р 250 (1954); Огдапіс бупіпевів, Мої. З р 495 (1955)). Сполуку 2, гідролизують до сполуки, що являє собою моноефір кислоти 3, реакцією з одним еквівалентом відповідної основи, такої як гідроксид лужного металу у відповідному розчиннику при температурі від О"С до З0"С. Сполуку З, перетворюють на акрилові ефіри 4 в присутності формальдегіду і піперидину у відповідному розчиннику, такому як піридин, етанол, діоксан при температурі дефлегмації. В багатьох випадках акрилові ефіри 4 є комерційне доступними.
Тіол(іН-5К3) додають до акрилового ефіру 4 при кімнатній температурі, щоб отримати сульфідні ефіри 5 в присутності або каталітичної кількості алкоксиду у спиртовому розчиннику, або в присутності третинного аміну в хлороформі. Отримані сульфіди 5 окисляють до сульфонів б окислювальним агентом, таким як метахлорнадбензойна кислота (МХНБК) у відповідному розчиннику, такому як метиленхлорид, або використовуючи перекис водню в оцтовій кислоті як розчиннику. Ефіри можна гідролізувати у способи, добре /о Відомі у цій галузі, такі як використання 6М НСЇІ і кип'ятіння із зворотним холодильником впродовж 10 - 20 годин або використання йодтриметилсилану у хлороформі для одержання вільних кислот 7. Взаємодії кислот 7 з гідрохлоридами гідроксиламіну з утворенням гідроксаматів можна досягнути кількома способами, добре відомими фахівцям у цій галузі. Наприклад, кислоти 7 можна активувати хлоретилформатом у сухому ТГФ чи іншому подібному розчиннику, або карбодіїмід конденсувальним агентом, таким як дихлоретан (ЕЮС) з/або без гідроксибензтріа-золу (НОВТ) у ДМФ (ОМЕ) та метиленхлориді. Третинний амін потрібен в обох випадках.
Подальша реакція активованого 7 з гідроксиламіном дає бажані похідні гідроксамової кислоти. В іншому варіанті кислоти 7 можна конденсувати, використовуючи ті самі реактиви, що описані вище з бензил-захищеним гідрохлоридом гідроксиламіну та отримати при цьому захищені гідроксамати 8. Сполуки 8 часто легше очищаються і можуть легсо розщеплятись методом гідрогенолізу до вільних гідроксаматів, з використанням 2о паладієвого каталізатора в спиртових розчинниках. Можна також використовувати інші захищені гідроксиламіни, такі як третинний бутилгідроксиламін, і обробляючи його трифтороцтовою кислотою можна одержати вільний гідроксамат.
Другий спосіб одержання сполук винаходу полягає у використанні готових акрилових кислот 10, як показано на Схемі ІІ. Обробка акрилових кислот тіолами веде до утворення сполук 11. Реакцію можна здійснити шляхом сч кип'ятіння із зворотним холодильником у відповідному розчиннику, такому як діоксан, з піперидином як каталізатором. Див. (Аппеїеп, Мої. 564, рр 7 - 78 (1949). і)
Варіант цього способу показаний на Схемі Ії, де х-бромметилакрилові кислоти 12 реагують з двома молями тіолів, утворюючи біс-сульфіди 13. Окислення отриманих сульфідів метахлорнадбензойною кислотою чи надлишком перекису водню дає сполуку 7 на Схемі І і сполуку 14 на Схемі І, відповідно. Інші стадії су
Зо синтезу, що ведуть до сполук 9 і 15, подібні процесам, показаним на Схемі І.
Схеми ІМ, М і МІ описують способи, особливо придатні для одержання сполук формули І, де група Ко містить о гетероатоми. На Схемі ІМ замісник Ку. має значення, як зазначалось раніше. Група І в сполуці 16 являє собою Га бром, хлор, тозилат, мезилат або епоксиди і може бути заміщена агентом К/-Х-Н, відповідно до способів, добре відомих у цій галузі (х може бути О, МК7, 5 тощо). Інші стадії синтезу, що ведуть до утворення сполуки со 18, аналогічні до способів синтезу, що подані на Схемі І. «І
На Схемі М відповідно захищений цистеїн (Р у сполуці 19 являє собою групу, що захищає) можна перетворити на відповідний тіол 20. Після вилучення захисної групи групу К7, визначену вище, можна приєднати до атому азоту, як показано на сполуці 23. Додаткові деталі способу, описаного на Схемі М, обговорюються в
Зупіпезіз Соттипісайоп, Мої. 16, Мо. 5, р. 565 (1986). Цей спосіб можна здійснити і з рацематом, і з окремим « енантіомером. Здійснюючи загальні методики, як описано вище, але виходячи з енантіомерно збагачених 8 с ізомерів, можна одержувати бажаний окремий енантіомер, або К, або 5. й На Схемі МІ сполука 12 спочатку реагує з одним еквівалентом тіолу або сульфінату у відповідному «» розчиннику, такому як толуол, у відсутності або в присутності відповідної основи, такої як бікарбонат натрію або триетиламін при температурі довкілля або температурі дефлегмації з одержанням сполуки 25 або 26,
Відповідно. Перетворення 25 на 26 здійснюють при 0"С з окислювачем, таким як метахлорнадбензойна кислота у ї» відповідному розчиннику, такому як метиленхлорид. Щоб отримати проміжну сполуку 7, де група Ко може являти собою -СНоОХЕу, -СНо-гет або -СН.-О, проводять реакцію проміжної сполуки 26 з аніоном або кон'югатом бо кислоти МУ (де М/ являє собою групу, приєднану через гетероатом, такий як атом кисню, азоту або сірки) у ко розчиннику, такому як толуол чи диметилформамід, в присутності або за відсутності основного каталізатора, 5р такого як бікарбонат натрію або триетиламін, більш прийнятне реакцію проводять при кип'ятінні з дефлегмацією.
Фо Інші стадії синтезу, що ведуть до цільових гідроксамових продуктів 9 аналогічні процесам, описаним на Схемі |. з На доповнення до Схем М, М і МІ сполуки формули І, де група Ко» містить гетероатоми, можна отримати згідно зі Схемою ІЇ, використовуючи для цього сполуку 12. У даному способі у-бромметилакрилову кислоту 12 піддають взаємодії з одним еквівалентом аніону або кон'югату кислоти Му з утворенням акрилових кислот 10, де група Ко може являти собою СН 25-МУ, де МУ визначено вище. Інші стадії синтезу, які ведуть до кінцевих гідроксамових продуктів 9, схожі з процесами, описаними на Схемі ІІ. Коли МУ являє собою тіол або тіолат, і) сірка, що міститься в Ко, може бути окисленою до сульфоксиду або сульфону, приводячи, наприклад, до ко несиметричних біс-сульфоніл гідроксаматам.
Хімічна взаємодія на Схемах І, ІЇ, ІМ і МІ проходить з використанням ахіральних або рацемічних проміжних бо сполук, а чисті енантіомери цільових продуктів можна одержати поділом проміжних продуктів 5 - 9 або 11, з використанням хіральної хроматографії або класичних способів перетворень, таких як утворення хіральної солі проміжного продукту 7.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можна приготувати, об'єднуючи сполуки формули | даного винаходу з твердим чи рідким фармацевтичне прийнятним носієм і, можливо, з фармацевтичне прийнятними 65 адювантами та ексципієнтами, використовуючи для цього стандартні і узвичаєні методи. Тверді форми композицій включають пудри, таблетки, гранули, що розсипаються, капсули та свічки. Твердий носій являє собою, принаймні, одну речовину, яка також функціонує як розріджувач, ароматизувальна речовина, розчинник, змащувальна речовина, суспендувальний агент, зв'язувальна речовина, фактор дезинтеграції таблеток і капсулю-вальний агент. Інертні тверді носії включають карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактозу, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, целюлозні матеріали, віск з низькою температурою плавлення, кокосове масло і таке інше. Рідкі форми включають розчини, суспензії та емульсії. Наприклад, можна приготувати розчини сполук даного винаходу, розчинені у воді, системах вода-пропіленгліколь та вода-подіетиленгліколь, які, можливо, містять узвичаєні барвники, ароматизувальні агенти, стабілізатори та наповнювачі.
Фармацевтичну композицію одержують, використовуючи узвичаєні способи. Бажано, щоб речовина була у 70 дозованій в одиницях формі, що містить ефективну кількість активного компонента, тобто сполук формули даного винаходу.
Кількість активного компонента, тобто, сполук формули | згідно з цим винаходом у фармацевтичній композиції і в дозованій в одиницях формі можна широко змінювати або регулювати залежно від даного способу застосування, активності цієї сполуки і бажаної концентрації. Як правило, кількість активного компонента /5 Коливається від 0,595 до 9095 від ваги композиції.
При терапевтичному використанні для лікування пацієнта, який страждає на або є схильним до хвороб, пов'язаних з деградацією сполучної тканини або інгібуванням різних ферментів з сімейства матричних металопротеїназ, що включають колагеназу, сполуки або фармацевтичні композиції з них застосовують орально, парентерально і/або місцеве в дозах, щоб забезпечити концентрацію тобто концентрацію активного компонента 20 У крові пацієнта, яка буде ефективною, щоб інгібувати ці ферменти. Взагалі, ефективна кількість активного компонента становитиме приблизно від 0,1 до 10Омг/кг. Слід розуміти, що дози можуть варіювати залежно від пацієнта, міри деградації сполучної тканини, яку обробляють і особливостей сполук, що їх застосовують. Також треба розуміти, що застосовану спочатку дозу можна збільшити з перевищенням верхнього рівня для того, щоб швидко досягнути бажаний рівень у крові, або первісну дозу можна знизити нижче оптимума, а щоденну дозу с об Можна поступово збільшувати у процесі лікування залежно від ситуації. При бажанні щоденну дозу можна о поділити на кілька доз, наприклад на два-чотири прийоми на день.
Сполуки даного винаходу інгібують різні ферменти з сімейства матричних металопротеїназ, в основному стромелізин та желатиназу і, отже, корисні при лікуванні хвороб, пов'язаних з матричною металоендопротеїназою, таких як остеоартрит, ревматоїдний артрит, септичний артрит, порушення остеогенезу, су зо таке як остеопороз, метастаз пухлини (інвазія і зростання), періодонтит, гінгівіт, виразка рогівки, шкірна виразка, виразка шлунку, та інші хвороби, пов'язані з деградацією сполучної тканини. Такі хвороби і стани ісе) добре відомі і легко діагностуються пересічним лікарем. с
Фармацевтичні композиції для парентерального введення містять фармацевтичне підхожу кількість сполук формули 1 у вигляді розчинної солі (кислотно-адитивної або основної солі), розчиненої у фармацевтичне со 35 підхожому рідкому носії, такому як, наприклад, вода для ін'єкцій і відповідним чином забуферений ізотонічний «Е розчин з рН близько 3,5 - 6. Підхожі буферні суміші включають, наприклад, тринатрій ортофосфат, натрій бікарбонат, натрій цитрат, М-метилглюкамін, І(ж)-лізин і І (жї)-аргінін. Сполуки, що відповідають формулі 1, як правило розчиняють у носії у кількості, достатній для того, щоб забезпечити фармацевтичне придатну концентрацію для ін'єкцій в межах від їмг/мл до приблизно 400Омг/мл. Кінцева рідка фармацевтична композиція « 40 застосовується таким чином, щоб отримати зазначену вище дозу, що ефективно інгібує. Сполуки формули І в с згідно з даним винаходом більш прийнятне застосовувати орально у рідкій і твердій дозованій формах. . Сполуки даного винаходу і способи їх одержання будуть краще зрозумілі через запропоновані приклади, які и?» треба сприймати як ілюстрацію, а не як на обмеження обсягу винаходу.
Приклад І Одержання М-гідрокеи 2-|(4-метоксибензолеульфоніл |) метил|-5- ве фенілпропіовнаміду (ее)
Осн, з оба ду ву ню. А й
Ми
Ко) : ; т
Стадія 1 Одержання моноетилового ефіру бензилмалонової кисло-
Ф) юю ти.
Діетиловий ефір бензилмалонової кислоти (10г, 40ммол) у 25мл етанолу охолоджують до 0"С. Гідроксид бо Калію (2,5г, 40ммол), розчинений в 25мл етанолу додають краплями протягом 50 хвилин. Охолоджувальну баню вилучають, а суміш перемішують протягом ще однієї години. Об'єм розчинника зменшують, упарюючи під вакуумом, а решту розчину виливають у водний розчин бікарбонату натрію та екстрагують двічі етилацетатом.
Водну фазу підкислюють водною 1095 НС! та екстрагують двічі етилацетатом. Органічну фазу висушують сольовою екстракцією, відфільтровують від безводного сульфату натрію та концентрують під вакуумом, 65 одержуючи 8,08г названої у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
Стадія 2. Одержання етилового ефіру 2-бензил-2-пропенової кислоти.
Моноетиловий ефір бензилмалонової кислоти (8,0г, Збммол), 7мл піридину, 0,Збмл (3,бммол) піперидину і 1,06г (Збммол) параформальдегіду піддають кип'ятінню із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 1,5 годин на масляній бані при 130"С. Після охолодження протягом 0,5 години суміш поділяють між 100мл води і 100мл гексану. Органічну фазу промивають водною 1095 НСЇ, водою, 1М бікарбонатом натрію і розсолом, її висушують над безводним сульфатом натрію під вакуумом, одержуючи 5,8г названої у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
Стадія 3. Одержання етилового ефіру 2-(4-метохсифенілтіо)метил|-3З-фенілпропенової кислоти. 4-метоксибензтіол (0О0,бмл, 4,/7ммол) в їмл етанолу охолоджують на крижаній бані з перемішуванням. 7/0 Додають 0,1Змл (0,34ммол) етанольного розчину етоксиду натрію. Після 15 хвилин додають краплями протягом 2 хвилин 1,0г (5,3ммол) етилового ефіру 2-бензил-2-пропенової кислоти в імл етанолу. Крижану баню вилучають, а реакційну суміш продовжують перемішувати протягом 17 годин. Суміш упарюють під вакуумом і поділяють між етилацетатом і водною 595 НСЇ. Потім органічну фазу концентрують та хроматографують на силікагелі, елююючи сумішшю гексан : ацетон (98 : 2). При цьому одержують 1,04г названої у заголовку сполуки 7/5 У вигляді безбарвного масла.
Стадія 4. Одержання етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)метил/|-З-фенілпропіонової кислоти.
До розчину етилового ефіру 2-М(4-метоксифенілтіо)метил|-З-фенілпропіонової кислоти (1,51г, 4,бммол) в
Б5Омл метиленхлориду, охолодженому на крижаній бані, додають 2,17г (ЛОммол) твердого МХНБК порціями протягом 5 хвилин. Охолоджувальну баню прибирають, суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2о ночі. Суспензію фільтрують, і твердий осад промивають метиленхлоридом. Органічний розчин екстрагують трьома порціями 1М бікарбонату натрію, висушують екстракцією розсолом, відфільтровують від безводного сульфату натрію та концентрують. Хроматографія на силікагелі з елююванням сумішшю метиленхлорид : ацетон (99 : 1) дає змогу отримати 1,31г названої у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
Стадія 5. Одержання 2-(4-метоксибензолсульфоніл)метил|-3-фенілпропіонової кислоти. сч
Суміш 0,56г (1,5ммол) етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)метил)-3-фенілпропіонової кислоти і мл 6М НОЇ нагрівають при 11573 протягом 17 годин. Суміш переносять в 100мл крижаної води і екстрагують і) двома порціями етилацетату. Органічну фазу екстрагують 5Омл порціями водного 595 бікарбонату натрію.
Розчин бікарбонату виливають на лід та підкислюють концентрованою НС. Підкислену водну суміш екстрагують трьома 50мл порціями етилацетату, і об'єднані органічні екстракти концентрують під вакуумом з виходом 0,45г с зо названої у заголовку сполуки у вигляді білої твердої маси.
Стадія 6. Одержання М-бензилокси-2-|(4 метоксибензолсульфоніл)-метил|-3-феніл-пропіонаміду ісе)
Розчин /2-(4-метоксибензолсульфоніл)метил|-З-фенілпропіо-нової кислоти (1,05г, З,14ммол) і 0,бО9мл с (6б,зммол) МММ в сухому ТГФ охолоджують в атмосфері азоту на крижаній бані. Додають краплями протягом 5 хвилин етилхлорформат (0,3Змл З,5ммол) в 7мл ТГФ. Суспензію перемішують при 0"С протягом 10 хвилин, після со
Зв ЧОГО В неї вводять кількома порціями тістоподібний О-бензилгідроксиламін гідрохлорид (0,64г, 4ммол) і МММ «Е (0,44мл, 4ммол) в 7мл ТГФ. Суміш перемішують 10 хвилин і залишають на ніч при 107"С. Суміш нагрівають до кімнатної температури протягом 0,5 години, і потім поділяють між етилацетатом і водною 1095 НСІ. Органічну фазу промивають водою, трьома порціями 1М бікарбонату натрію і розсолом. Потім сушать над безводним сульфатом натрію, концентрують та хроматографують на силікагелі, елююючи 4095 - 5095 етилацетатом у «
Гексані. Вихід становить 1,26г названої у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. з с Стадія 7. Одержання М-гідроксж-2-(4-метоксибензолсульфоніл)метилІ|З-феніл-пропіонаміду. . М-бензилокси-2-((4-метоксибензолсульфоніл)метил|-3З-феніл-пропіонамід (1,25г, 2,85ммол) розчиняють в и?» 45мл етанолу. Додають туди 0,3бг гідроксиду паладію на вугіллі (каталізатор Перлмана) і суспензію, приміщують у струшувальний апарат за тиску водню 15 рзі (103,4кПа) на 2 години 25 хвилин. Каталізатор відфільтровують, промивають етанолом і етанольний розчин концентрують під вакуумом, щоб виділити після упарювання їх метиленхлориду 0,875г названої у заголовку сполуки у вигляді білої твердої маси. со ТН ЯМР (ДМСО) 5 10,6; 8,8; 7,67; 7,17 - 7,22; 7,03 - 7,1; 3,85, 3,55; 3,02; 2,76 - 2,79; 2,62; 13С ЯМР (ДМСО) 5 168,7; 164,1; 138,5; 131,3; 130,7; 129,7; 129,1; 127,3; 115,4; 56,5; 38,3; 37,3; іме) МС (ЕУ) т/2 349; 317; 288; 214; 171; 155; 145; 117; 107; 91. (22) 50 Приклад 2 Одержання М-гідрокси-2- | (бензолеульфоніл метил )-2-феніл-пр із піонаміду.
Ге 59 вч о о Я о
Додержуючись методики, описаної в Прикладі 1 (стадії З - 7) та припускаючи непринципіальні варіації у бо ній, але виходячи з тіофенолу на стадії 3, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді твердої білої маси. "ІН ЯМР (ДМСО) 5 10,6; 8,8; 7,73; 7,58; 7,17; 7,02; 3,60; 3,07; 2,81 - 2,7; 2,65-2,60; 13С ЯМР (ДМСО) 5 168,2; 139,4; 138,1; 134,3; 129,9; 129,3; 128,8; 128,0; 126,9; 60,2; 55,8; 38,4;
ІЧ (ти) см"! 3346; 2925; 1633; 1525; 1450; 1284; 1139;
МС (ЕУ) т/ 319; 287; 184; 164; 145; 125; 117; 91. бо Елементний аналіз для С 46Н47МО/5: розраховано С, 60,17; Н, 5,36; М, 4,39; 5, 10,04.; знайдено С,
60,04; Н, 5,46; М, 4,28; 5, 9,88.
Приклад З М-гідрокси-2- | (бензолеульфоніл |) метил| -пропіонаміду» он он о, сжі Я ще х
У- не
Стадія 1 Приготування 2-І(бензолсульфоніл)метилі "пропіонової кислоти.
До Тммол 2-((бєнзолтіо)мєтил-пропіонової кислоти в 1ї0мл метиленхлориду, охолодженого на крижаній бані, /5 додають 0,5г (2,3ммол) твердої МХНБК кількома порціями. Реакційну суміш перемішують 6 годин при кімнатній температурі і залишають на ніч в холодильнику. Суспензію фільтрують, а фільтрат концентрують та хроматографують на силікагелі, елююючи спочатку 2590 етилацетатом і 0,595 оцтовою кислотою у гексані, а після цього 5095 етилацетатом і 0,595 оцтовою кислотою у гексан. Після упарювання розчинників одержували 0,225г названої у заголовку сполуки у вигляді твердої білої маси.
Стадія 2. Одержання М-гідрокси-2(бендолсульфоніл)метилі|-пропіонаміду.
Додержуючись загальної методики, описаної в Прикладі 1 (стадії б - 7) і допускаючи непринципіальні варіації у ній, але виходячи з 2-((бензолсульфоніл)метил|-пропіонової кислоти на стадії 6, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді твердої білої маси. "Н ЯМР (ДМСО) 5 10,6, 8,8; 7,87; 7,74; 7,64; 3,53; 3,27; 2,58; 1,05. с 13С ЯМР (ДМСО) 5 170,0; 139,8; 134,4; 129,9; 128,0; 57,6; 32,3; 19,0; (5)
МС (ЕУ) т/ 243; 211; 141; 125; 77.
Приклад 4 Одержання // М-гідрокен-2-| (4-метоксибензолеульфоніл ) метил|-8- зо (4 метокеибензолеульфоніл ) -пропіонаміду, с (Се) "Оз сч ії 520 мн їй
Щі й 520 осн, « ші с Стадія 1 Одержання 2-(4-метоксибензолтіометил) -3- (4-метокси- . -» бензолтіо)-пропіонової кислоти
До перемішуваної суміші 2-бромметилакрилової кислоти (10г, ббммол) в 125мл толуолу при кімнатній їз температурі додають бікарбонат натрію (15г, 180ммол) і 4-метоксибензолтіол (16,5мл, 140ммол), та одержану суміш піддають дефлегмації протягом ночі. Суміш поділяють між водним бікарбонатом натрію і етилацетатом, со водну фазу підкислюють до рН 2 концентрованою соляною кислотою і екстрагують етилацетатом. Об'єднані з органічні екстракти концентрують під вакуумом, при цьому одержують названу у заголовку сполуку у вигляді твердої білої маси. іа ТН ЯМР (ДМСО) 5 12,1; 7,25; 6,85; 3,74; 3,05; 2,50;
Ко) 13С ЯМР (ДМСО) 5 174,60; 159,59; 134,05; 125,57; 115,66; 55,93; 55,63; 45,38; 36,93.
Стадія 2. Одержання 2-(4-метоксибендолсульфонілметил)-.3--4-метоксибендолсульфоніл)-пропіонової кислоти.
Перемішувану суміш 2-(4-метоксифенілтіометил)-3-(4-метоксифенілтіо)-пропіонової кислоти (18,5г, 5ммол) у о метиленхлориді (25О0мл) охолоджують на бані з сухого льоду в ацетоні і додають невеликими порціями т-хлорнадбензойну кислоту (МХНЕК) (54,5г у 213ммол) протягом приблизно 30 хвилин. Після перемішування їмо) при кімнатній температурі протягом двох днів і витримування додатково ще один день суміш фільтрують під вакуумом крізь силікагель 60 (230 - 40О0меш) і фільтрат елююють спочатку хлороформом, а потім сумішшю бо хлороформ/метиловий спирт/оцтова кислота (89 : 10 : 1). Фільтрат концентрують і розтирають з гексаном, щоб отримати сполуку у вигляді твердої білої маси.
Т.пл. 174 - 56.
МС (ЕАВ) (бомбардування швидкими атомами) пт/ 430; 429; 239; 171; 109; 107; 103; 89; 61; "ІН ЯМР (ДМСО) 5 7,66; 7,12; 3,86; 3,57; 2,69; бо 13С ЯМР (ДМСО) 5 171,57; 163,97; 130,61; 130,12; 115,13; 56,28; 55,84; 30,04;
Стадія 3. Одержання
М-бензилокси-2-(4-метоксибензолсульфонілметил)-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонаміду.
Протягом ночі перемішують суміш 2-(4-метоксибензолсульфонілметил)-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонової кислоти (5,0г, 12ммол) в тетрагідрофурані (ЗОмл) гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (4,3г, 23ммол), гідрохлориду бензилгідроксидаміну (2,3г, 14ммол) і дистильовану воду (ЗОмл). Суміш фільтрують, одержують білий осад, який розчиняють у хлороформі (200Омл) і знову фільтрують. Фільтрат екстрагують розсолом (10Омл), органічну фазу концентрують під вакуумом, одержують 70 М-бензилокси-2-(4-метоксибензолсульфонілметил)-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід (2,24г, 369).
Акрвісний фільтрат від нічної реакції переносять в етилацетат і екстрагують. 1095 соляною кислотою, водою, водним бікарбонатом натрію і розсолом, концентрують під вакуумом, щоб отримати названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси.
Т.пл. 15172 (розкл.). "Н ЯМР (ДМСО) 5 11,5; 7,70; 7,37; 7,13; 4,69; 3,86; 3,50; 2,80; 13С ЯМР (ДМСО) 5 166,68; 164,31; 136,72; 130,96; 130,93; 129,65; 129,09; 115,51; 77,56; 56,65; 56,34, 55,72; 34,00.
Стадія 4. Одержання
М-гідрокси-2-(4-метоксибензолсульфонілметил)-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонаміду.
Суспензію М-бензилокси-2-(4-метоксибензолсульфонілметил)-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонаміду (5,0г, 9У4ммол), каталізатора Перлмана (0,9г) і етилового спирту (5Омл) струшують при тиску водню 20 рзі при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрують крізь броунмілерит АїІСагео 5, а розчинні осади розчиняють за допомогою метилового спирту, а потім суміші хлороформ/метиловий спирт (9:1). Об'єднані фільтрати концентрують під вакуумом, щоб отримати СМ
М-гідрокси-2-(4-метоксибензолсульфонілметил)-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід у вигляді твердої о білої маси.
Т.пл. 173 - 4, 576.
ІЧ (тиї) 3292; 1640; 1597; 1579; 1500; 1320; 1313; 1304; 1294; 1282; 1266; 1145; 1089; 1023; 838 см"; "Н ЯМР (ДМСО) 5 10,9; 8,9; 7,69; 7,12; 3,87; 3,48; 2,82; сч
Зо 13С ЯМР (ДМСО) 5 166,13; 163,93; 130,55; 130,20; 115,15; 55,24; 55,97; 33,47. (Се)
Приклад 5 Одержання // М-гідрокси-2-| (4-хлорбензолеульфоніл | метил|-3-4(4- с хлорбензолеульфоніл ) -пропіонаміду. со « "аз 5-00 он « чує
Яео в я о ;» а
Стадія 1. Одержання 2-(4-хлорбензолсульфонілметил)-3-(4-хлорбензолсульфоніл)-пропіонової кислоти. пи Додержуючись загальної методики, описаної в Прикладі 4 (стадії 1 і 2), і допускаючи непринципіальні со варіації у ній, але починаючи з 4-хлортіофенолу на стадії 1, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді твердої білої маси. ю Т.пл. 1972С (розкл.) бу 70 "ІН ЯМР (ДМСО) 5 7,77; 7,67; 3,74; 3,54; 2,58; "з 13С ЯМР (ДМСО) 5 171,24; 139,38; 138,34; 130,26; 129,91; 56,66; 37,59.
Стадія 2. Одержання М-гідрокси-2-(4-хлорбензолсульфоніл)метилі|-3-(4-хлорбензолсульфоніл)-пропіонаміду.
Суміш 2-(4-хлорбензолсульфонілметил)-3-(4-хлорбензолсульфоніл)-пропіонової кислоти (0,52г., 1,1ммол), гідрату 1-гідроксибензотриазолу (0,16г, 1,2ммол), гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїмід й й й й но Я (0,25г, 1,3ммол) та гідрохлориду гідроксиламіну (0,083г, 1,2ммол) перемішують на крижаній бані протягом 20 (Ф) хвилин і потім додають 4-метилморфолін (0,28мл, 2,5ммол) в диметилформаміді (1Омл). Після перемішування
Ге протягом ночі при кімнатній температурі суміш поділяють між етилацетатом і водною 1095 соляною кислотою.
Потім органічну фазу екстрагують водною кислотою, водним бікарбонатом натрію, розсолом, висушують над во безводним сульфатом натрію і концентрують під вакуумом. Концентрат хроматографують на силікагелі (230 - 40О0меш) з хлороформ/ацетон/оцтовою кислотою (79/20/1) і елюат концентрують під вакуумом, щоб отримати названу в заголовку сполуку у вигляді твердої білої маси.
Т.пл. 196 - 7,576;
МС (ЕАВ) т/ 452; 439; 437; 278; 243; 161; 159; 111; в5 ТН ЯМР (ДМСО) 5 10,8; 8,93; 7,78; 7,70; 3,59; 2,77; 13С ЯМР (ДМСО) 5 165,72; 140,09; 138,08; 130,66; 130,48; 56,01; 33,67.
Приклад б Одержання // М-гідрокеп-2-|(4-бромбензолеульфоніл )метил| -5-(4- бромбензолеульфоніл | -пропіонаміду. бе.
ІФ в-оо он во г
Ве
Додержуючись загальної методики, описаної в Прикладі 5 (стадії 1 і 2) і допускаючи непринципіальні 72 варіації у ній, але виходячи з 4-бромтіофенолу на стадії 1, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді твердої білої маси.
Т.пл. 1877С (розкл.)
МС (ЕАВ) т/з 469; 421; 291; 245; 71; 69; 57; 55; 43; 41; "ІН ЯМР (ДМСО) 5 10,9; 8,96; 7,85; 7,70 3,61; 2,79; 720 13С ЯМР (ДМСО) 5 165,75; 138,55; 133,42; 130,67; 129,25; 56,01; 33,65.
Приклад 7 Одержання /М-гідрокси-2-1( п-бутилеульфоніл | метил| -2- (п-бутил- сульфоніл ) -пропіонаміду. с о нев В рон не ТІ до см зо о я с сна сч
Стадія 1 Одержання етилового ефіру 2-Г(п-бутилтіо) метил) -3-(п- со « бутилтіо) -пропіонової кислоти
Суміш етилового ефіру 4-бромметилакрилової кислоти (1,0г, бммол), п-бутилтіолу (1,4мл, 1Зммол), карбонату калію (1,7г, 1Зммол) в абсолютному етиловому спирті (25мл) перемішують при кімнатній температурі « протягом ночі. Суміш переносять в етилацетат, екстрагують водною 1095 соляною кислотою і концентрують під 70 вакуумом, щоб отримати названу у заголовку сполуку у вигляді прозорого безбарвного масла. - с "Н ЯМР (ДМСО) 5 4,07; 2,72; 2,47; 1,47; 1,36; 1,18; 0,86; "» 13С ЯМР (ДМСО) 5 173,08; 60,65; 46,36; 32,89; 31,61; 21,72; 14,52; 13,90. " Стадія 2. Одержання етилового ефіру 2-Кп-бутисульфоніл)метил|/|-3-(п-бутилсульфоніл)-пропіонової кислоти.
Після охолоджування до перемішуваної суміші етилового ефіру 2-М(п-бутилтіо)метиліІ-3-(п-бутилтіо)-пропіонової кислоти (1,0г, З,4ммол) у метиленхлориді (ЗОмл) додають т- т-хлорнадбензойну кислоту (3,0г, 14ммол) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш
Го) фільтрують і фільтрат концентрують під вакуумом, щоб отримати етиловий ефір 2-Кп-(бутилсульфоніл)метилі|-3-«"п-бутилсульфоніл)-пропіонової кислоти у вигляді прозорого безбарвного масла. о "Н ЯМР (ДМСО) 5 4,10; 3,51; 3,38; 3,14; 1,63; 1,39; 1,18; 0,85; (2) 20 13С ЯМР (ДМСО) 5 170,99; 61,79; 52,82;. 52,53; 34,20; 23,72; 21,40; 14,22; 13,89;
ГІ Стадія 3. Одержання 2-(п-бутилсульфоніл)метилі-.3-(п-бутилсульфоніл)-пропіонової кислоти.
Суміш етилового ефіру 2-Кп-бутилсульфоніл)метиліІ-3-"п-бутилсульфоніл)-пропіонової кислоти (1,Ог,
З,Оммол) в 6Н соляній кислоті (20мл) піддають дефлегмації протягом ночі. Суміш переносять в дистильовану в Воду та екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти концентрують під вакуумом, щоб отримати названу у заголовку сполуку у вигляді прозорого безбарвного масла. іФ) ТН ЯМР (ДМСО) 5 3,50; 3,30; 3,14; 1,62; 1,37; 0,87; їмо) 13С ЯМР (ДМСО) 5 172,33; 52,88; 52,48, 34,49; 23,75; 21,41; 13,88.
Стадія 4. Одержання М-гідрокси-2-((п-бутилсульфоніл)метилі|-3-(п-бутилсульфоніл)-пропіонаміду. 60 Додержуючись загальної методики, описаної в Прикладі 4 (стадії З і 4) і допускаючи непринципіальні варіації у ній, але виходячи з 2-(п-бутилсульфоніл)метил/|-3-(п-бутилсульфоніл)-пропіонової кислоти на стадії
З, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді твердої білої маси.
ТН ЯМР (ДМСО) 5 10,9; 9,0; 3,37; 3,15; 3,09; 1,63; 1,38; 0,88; ве 136 ЯМР (ДМСО) 5 166,52; 52,93; 52,55; 32,58; 23,73; 21,43; 13,90;
Приклад 8 Одержання /М-гідрокеи-2- | ( п-октилеульфоніл ) метил| -3-( п-октил- сульфоніл ) -пропіонаміду.
Ге) (З ин а іч ») ся ої х сн,
Додержуючись загальної процедури, описаної в Прикладі 7 (стадії від 1 до 4) і допускаючи непринципіальні варіації в ній, але виходячи з п-октилтіолу на стадії 1, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси.
ТН ЯМР (ДМСО) 5 10,9; 9,05; 3,40; 3,08; 1,61; 1,32; 1,23; 0,84;
МС (ЕАВ) т/з 456, 440, 245, 133, 71, 69, 57, 55, 43, 41; 13С ЯМР (ДМСО) 5 166,53; 52,92; 55,77; 32,60; 31,64; 28,90; 28,87; 28,14; 22,51; 21,71; 14,40;
Приклад 9 Одержання М-гідрокен-2-|(4-метилбензолеульфоніл |) метил|-3-(4- метилбензолеульфоніл ) -пропіонаміду.- сч
Нас о о о
С т мн--Он око с сн с
Стадія 1 Одержання 2-((4-метилбензолсульфоніл) метилі -3-(4- со « метилбензолсульфоніл) -пропіонової кислоти.
Суміш 2-бромметилакрилової кислоти (2,0г, 12ммол), р-толуолсульфінової кислоти, у вигляді моногідрату натрієвої солі (6б,4г, 27ммол) і бікарбонат натрію (1,0г, 12ммол) у толуолі (5Омл) піддають дефлегмації « протягом ночі. Суміш переносять в етилацетат і екстрагують водною 10956 соляною кислотою. Органічну фазу концентрують під вакуумом і розтирають на порошок з гексаном, щоб отримати названу у заголовку сполуку У - с вигляді білої твердої маси. "з "ІН ЯМР (ДМСО) 5 7,66; 7,41; 3,47; 2,82; 2,69; " 13С ЯМР (ДМСО) 5 171,46; 145,33; 135,72; 130,44; 128,29; 55,47; 36,15; 21,60;
Стадія 2. Одержання
М-гідрокси-2-((4-метилбензолсульфоніл)метил|-3-(4-метилбендолсульфоніл)-пропіояаміду. о До М-метилпіролідину (20мл), охолодженого на крижаній бані, додають
Го) 2-Кі4-метилбензолсульфоніл)метилі|-3--4-метилбензолсульфоніл)-пропіонову кислоту (4,4г, 11ммол), гідрохлорид 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїміду (4,2г, 22ммол) і гідрохлорид гідроксиламіну (1,5г, 22ммол). Після о перемішування протягом ночі при кімнатній температурі суміш переносять в етилацетат і екстрагують водною б 250 1095 соляною кислотою, дистильованою водою, водним бікарбонатом натрію, розсолом і висушують над безводним сульфатом натрію. Органічну фазу концентрують під вакуумом і розтирають на порошок з гексаном, їз щоб отримати названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси. "ІН ЯМР (ДМСО) 5 10,9; 8,9; 7,62; 7,41; 3,47; 2,82; 2,42; 13С ЯМР (ДМСО) 5 165,94; 145,12; 136,19; 130,42; 128,37; 55,87; 33,34; 21,61.
ГФ! Приклад 10 Одержання / М-гідрокеси-2- | (бензолеульфоніл )метил| -8- (бензолеу- де льфоніл )-пропіонаміду. й Фі. о
Он гу г б5 -
Додержуючись загальної процедури, описаної в Прикладі 9 і допускаючи непринципіальні варіації в ній, але починаючи з натрієвої солі бензолсульфінової кислоти, (2,5г, 1бБммол) на стадії 17, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси.
Знайдено: С, 50,06; Н, 4,56; М, 3,7; 5, 16,44;
МС (ЕАВ) т/ 386, 385, 384, 383, 351, 279, 242, 209, 149, 125; "Н ЯМР (ДМСО) 5 10,9; 8,9; 7,75; 7,66; 3,53; 2,86; 13С ЯМР (ДМСО) 5 165,83; 139,03; 134,62; 130,02; 128,21; 55,77; 33,19.
Приклад 11 Одержання //М-гідрокен-2-| (4-метоксибензолеульфоніл ) метилі -5- (4-метоксибензолеульфоніл | -пентанаміду. той б «он йо у,
Стадія 1 Одержання дієетилового ефіру 3-(4-метоксибензолтіо)- пропілмалонової кислоти. сч
До перемішуваної суміші діетилового ефіру З-хлорпропілма-лонової кислоти (2,1г, 8,бммол) в диметилформаміді (2О0мл) додають 4-метоксибензолтіол (1,2мл, 9,бБммол) у диметилформаміді (2Омл) і і) бікарбонат натрію (0,72г, 8,бммол). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі суміш переносять в етилацетат і екстрагують водною 1095 соляною кислотою, дистильованою водою, водним бікарбонатом натрію, розсолом і потім концентрують під вакуумом. Концентрат розтирають на порошок з с гексаном, екстрагують дистильованою водою, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі, використовуючи суміш метиленхлориду і гексану (9 : 1), щоб отримати названу у заголовку сполуку у вигляді іш прозорого безбарвного масла. Ге "ІН ЯМР (ДМСО) 5 7,29; 6,89; 4,08; 3,73; 3,45; 2,83; 1,85; 1,49; 1,14; со 13С ЯМР (ДМСО) 5 169,66; 159,19; 133,05; 126,51; 115,52; 61,66; 55,99; 51,48; 34,65; 28,00; 27,01; 14,70.
Стадія 2. Одержання діетилового ефіру 3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропілмалонової кислоти. -
Перемішувану суміш діетилового ефіру 3-(4-метоксибензолтіо)-пропілмалонової кислоти (2,4г, 7,О0ммол) у хлороформі (15О0мл) охолоджують і додають невеликими порціями т-хлорнадбензойну кислоту (3,3г, 15мМмол).
Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі суміш переносять в хлороформ/метиловий спирт « (9/1) ії екстрагують водним бікарбонатом натрію, розсолом та концентрують під вакуумом. Концентрат хроматографують на силікагелі, використовуючи хлороформ/метиловий спирт (99,5/0,5), і елюат концентрують но) с під вакуумом, щоб отримати названу у заголовку сполуку у вигляді прозорого безбарвного масла. "з "ІН ЯМР (ДМСО) 5 7,77; 7,14; 4,06; 3,84; 3,49; 3,26; 1,79; 1,51; 1,11; 13С ЯМР (ДМСО) 5 169,16; 163,67; 130,92; 115,04; 61,36; 56,23; 54,84; 50,90; 27,03; 20,69; 14,32.
Стадія 3. Одержання моноетилового ефіру 3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропілмалонової кислоти. ї» До перемішуваної суміші діетилового ефіру 3-(4-метоксибен-золсульфоніл)-пропілмалонової кислоти (2,0Гг, 5,4ммол) в абсолютному етиловому спирті (ХОмл) додають гідроксид калію (0,41г, 5,9ммол) в абсолютному бо етиловому спирті. Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі суміш поділяють між г хлороформ/метиловим спиртом і водним гідроксидом натрію. Водну фазу підкислюють концентрованою соляною Кислотою, екстрагують хлороформ/метиловим спиртом (9/1), і органічні екстракти концентрують під вакуумом,
Ме щоб отримати названу у заголовку сполуку у вигляді прозорого безбарвного масла.
ГЯ6) "ІН ЯМР (ДМСО) 5 7,18; 7,15; 4,06; 3,85; 3,36; 3,27; 1,80; 1,54; 1,13; 13С ЯМР (ДМСО) 5 170,97; 169,99; 164,03; 131,32; 130; 73; 61,54; 56,60; 55,33; 51,57; 27,53; 21,17; 14,73.
Стадія 4. Одержання етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)пропіл)-2-пропенової кислоти.
Суміш моноетилового ефіру 3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропілмалонової кислоти (1,1г, З3,2ммол), о параформальдегіду (0,11г, З,5ммол), піперидину (0,0Змл, 0,32ммол), і піридину (2О0мл) піддають дефлегмації протягом трьох годин. Суміш переносять в етилацетат і екстрагують водною 10950 соляною кислотою, де дистильованою водою, водним бікарбонатом натрію, розсолом та органічну фазу концентрують під вакуумом, щоб отримати названу у заголовку сполуку у вигляді прозорого безбарвного масла. 6о ІН ЯМР (ДМСО) 5 7,79; 7,15; 6,05; 5,59; 4,09; 3,84; 3,21; 2,29; 1,67; 1,16; 13С ЯМР (ДМСО) 5 166,80; 164,05; 139,74; 131,30; 130,78; 126,72; 115,44; 61,17; 56,61; 55,23; 30,45; 22,33; 14,80.
Стадія 5. Одержання етилового ефіру 2-К4-метоксибензолтіо)метил|)|-5-(4-метоксибензолсульфоніл,)-.пентанової кислоти. бо До перемішуваної суміші 4-метоксифенілтіолу (О0,3О0мл, 2,2ммол) в абсолютному етиловому спирті (мл),
охолодженої на крижаній бані, додають розчин етоксиду натрію (0,2мл, 0,22ммол), а через 15 хвилин етиловий ефір 2-К4-метоксибензолсульфоніл)пропіл|-2-пропенової кислоти (0,70г, 2,2ммол) в абсолютному етиловому спирті (2мл). Після перемішування протягом ночі при температурі довкілля суміш переносять в етилацетат і екстрагують водною 1095 соляною кислотою, дистильованою водою, водним бікарбонатом натрію, розсолом, висушують над безводним сульфатом натрію і концентрують під вакуумом. Концентрат розтирають на порошок з гексаном, відфільтровану тверду речовину екстрагують хлороформом і концентрують під вакуумом, щоб отримати названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси.
ТН ЯМР (ДМСО) 5 7,76; 7,31;77, 14; 6,86; 3,96; 3,83; 3,72; 3,16; 2,90; 1,58; 1,44; 1,08; 13С ЯМР (ДМСО) 5 173,70; 163,70; 159; 18; 133,49; 130,87; 125,42; 115,23; 115,04; 60,56; 56,23; 55,66; 55,00; 45,05; 37,08; 29,88; 20,81; 14,48.
Стадія б. Одержання етилового ефіру 2-К4-метоксибензолсульфоніл)метилі|-5-(4-метоксибензолсульфоніл)-пентанової кислоти.
До перемішуваної суміші етилового ефіру 15... 2-МК4-метоксифенілтіо)метил|-5-(4-метоксибензолсульфоніл)-пентанової кислоти (0,8г, 1,9ммол) у хлороформі (БОмл), охолодженої на крижаній бані, додають т-хлорнадбензойну кислоту (0,81г, З3,/ммол). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі суміш переносять в етиліацетат, який екстрагують водним бікарбонатом натрію і розсолом. Органічну фазу концентрують під вакуумом, розтирають на порошок з гексаном, відфільтровану тверду речовину розчиняють у хлороформі. Хлороформну суміш потім екстрагують водним бікарбонатом натрію і розсолом, а органічну фазу концентрують під вакуумом, щоб отримати названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси. "ІН ЯМР (ДМСО) 5 7,75; 7,15; 3,89; 3,85; 3,50; 3,39; 3,16; 2,59; 1,57; 1,42; 1,57; 1,41; 1,08;
ІЗ3С ЯМР (ДМСО) 5 172,94; 164,27; 164,06; 131,21; 130,95; 130,73; 115,46; 61,37; 57,29; 56,66; 56,62; 55,17; 30,78; 20,81; 14,65. с
Стадія 7. Одержання 2-((4-метоксибензолсульфоніл)метил)-5-(4-метоксибензолсульфоніл)пантанової (о) кислоти.
Суміш етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)метил1|-5-(4-метоксибензолсульфоніл) пентанової кислоти (0,70г, 1,4ммол) в 6Н соляній кислоті (20мл) піддають дефлегмації протягом ночі. Суміш переносять в сч зо етилацетат, який екстрагують водним бікарбонатом натрію. Об'єднаний водний екстракт підкислюють концентрованою соляною кислотою і екстрагують етилацетатом. Отриманий органічний екстракт концентрують («(О під вакуумом з утворенням названої у заголовку сполуки у вигляді білої твердої маси. сч
ТН ЯМР (ДМСО) 5 12,5; 7,77; 7,14; 3,85; 3,50; 3,32; 3,16; 2,49; 1,57; 1,45; 13С ЯМР (ДМСО) 5 174,41; 164,20; 164,03; 131,29; 131,17; 130,90; 130,67; 115,45; 80,03; 57,24; 56,62; со 55,28; 30,68; 20,73. чу
Стадія 8. Одержання
М-бензилекси-2-((4-метоксибензолсульфоніл)метилі|-5-(4-метоксибензолсульфоніл)-.пентанаміду
Суміш /2-К4-метоксибензолсульфоніл)метилі|-5-(4-метоксибен-золсульфоніл)-пентанової кислоти /(0,5г, « 1,Тммол) гідрохлорид бензилгідроксиламіну (0,21г, 1,3ммол), гідрохлорид 40. 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду (0,42г, 2,2ммол) та тетрагідрофуран/вода (1/1, 1Омл) перемішують щ- с при температурі довкілля протягом ночі. Суміш переносять в етилацетат, який екстрагують водною 1090 ц соляною кислотою, дистильованою водою, водним бікарбонатом натрію та розсолом. Органічну фазу "» концентрують під вакуумом, щоб отримати названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси. "ІН ЯМР (ДМСО) 5 11,2; 7,76; 7,37; 7,12; 4,60; 3,84; 3,78; 3,50; 3,22; 3,10; 2,39; 1,48; 1,35.
Стадія 9. Одержання ве М-гідрокси-2-((4-метоксибензолсульфоніл)метил/)-5-(4-метоксибензолсульфоніл)-пентанаміду. оо Суміш М-бензилокси-2-((4-метоксибензолсульфоніл)метилі|-5-(4-метоксибензолсульфоніл)-пентанаміду (0,Зг,
О,бммол), каталізатора Перлмана (0,11г) і абсолютного етилового спирту струшують під тиском водню (15 рзі) ко протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш фільтрують і фільтрат концентрують під вакуумом. Концентрат
ФО 20 Хроматографують на силікагелі, використовуючи суміш хлороформ/етилацетат/метиловий спирт/оцтова кислота (50/40/10/1) і елюат концентрують під вакуумом, щоб отримати названу у заголовку сполуку у вигляді білої
Із твердої маси.
ІЧ (тиї) 1667, 1596, 1578, 1499, 1317, 1294, 1263, 1141, 1089, 1024, 837, см"!
МС (ЕАВ) т/з 473, 472, 391, 371, 149, 129, 71, 57, 55, 43;
Питоме обертання (91229 - 0;
ГФ) ТН ЯМР (ДМСО) 5 10,5; 8,8; 7,76; 7,14; 3,86; 3,42; 3,18; 2,3; 1,46. іме) 60 б5
Приклад 12 Одержання /К-гідрокси-2- (п-октилеульфоніяметил ) -3- (4-метокеи- бензолеульфоніл |) -пропіопчаміду он аава во б дя а осн, 18 Стадія 1 Одержання 2-((п-октилтіо)метил)-2-пропенової кислоти
Суміш 2-бромметилакрилової кислоти (1,0г, б,Оммол), п-октилтіолу (1,2мл, 6б,бммол) і диметилформаміду (ІОмл) піддають дефлегмації протягом ночі. Суміш потім переносять в етилацетат і екстрагують водною 10905 соляною кислотою і дистильованою водою. Органічну фазу концентрують під вакуумом, щоб отримати названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси. "ІН ЯМР (ДМСО) 5 6,00; 5,60; 3,27; 2,37; 1,46; 1,28; 1,22; 0,84; 13С ЯМР (ДМСО) 5 167,62; 138,23; 125,42; 32,28; 31,69; 31,07; 29,15; 29,06; 29,02; 28,70; 22,53; 14,37.
Стадія 2. Одержання 2-|((п-октилтіо)метилі|-3-(4-метоксибензол-тіо)-пропенової кислоти.
Суміш 2-Кп-октилтіо)метил|-2-пропенової кислоти (1,0г, 4,3ммол), 4-метоксибензолтіолу (1,1мл, 8,бммол), і диметилформаміду (25мл) піддають дефлегмації протягом ночі. Суміш поділяють між етилацетатом і водною сч 29 1096 соляною кислотою і органічну фазу концентрують під вакуумом. Концентрат хроматографують на силікагелі, (У використовуючи суміш хлороформ/метиловий спирт/оцтова кислота (98/1/1) і елюат концентрують під вакуумом, щоб отримати названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси. "ІН ЯМР (ДМСО) 5 12,5; 7,36; 6,90; 3,73; 3,04; 2,72; 2,55; 2,38; 1,42; 1,21; 0,84; сч зо ІЗ3С ЯМР (ДМСО) 5 174,76; 159,33; 133,66; 152,92; 152,95; 115,58; 55,98; 46,02; 36,80; 33,12; 32,28; 32,07; 29,87; 29,56; 29,47; 29,39; 22,93; 14,75. о
Стадія 3. Одержання 2-|(п-октилсульфоніл)метил1|-3-(4-метоксибензолсульфоніл)пропіонової кислоти. с
До перемішуваної суміші 2-(Кп-октилтіо)метил)-3-(4-метоксибензолтіо)-пропенової кислоти (0,6г, 1,бммол) у хлороформі (15мл), охолодженої на крижаній бані, додають т-хлорнадбензойну кислоту (1,4г, 6б,бммол). Після со з5 перемішування при температурі довкілля протягом ночі суміш поділяють між гексаном і водною 1095 соляною «І кислотою і потім водну фазу екстрагують гексаном та етилацетатом. Етилацетатний екстракт концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі, використовуючи суміш хлороформ/метиловий спирт/оцтова кислота (98/1/1), щоб отримати названу у заголовку речовину у вигляді білої твердої маси.
ІН ЯМР (ДМСО) 5 7,80; 7,17; 3,68; 3,61; 3,49; 3,38; 3,02; 1,59; 1,32; 1,23; 0,85. «
Стадія 4. Одержання М-гідрокси-2-(п-октилсульфоніл)метилі|-3--4-метоксжбензолсульфоніл)-пропіонаміду. - с Додержуючись загальної процедури, описаної в Прикладі 4 (стадії З і 4) і допускаючи непринципіальні а варіації в ній, але виходячи з 2-(п-октилсульфоніл)метил-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонової кислоти "» (О,5г, 1,2ммол) на стадії 3, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси.
Т.пл. 134,56.
МС (ЕАВ) м/2 451, 450, 434, 239, 133, 57, 43, 41, 39; ве "Н ЯМР (ДМСО) 5 10,9; 8,9; 7,80; 7,15; 3,86; 3,73; 3,50; 3,01; 2,70; 2,36; 1,55; 1,08; 0,82;
Го) 3С ЯМР (ДМСО) 5 166,20; 163,90; 130,82; 130,58; 115,13; 60,87; 56,27; 52,90; 52,68; 44,69; 32,98; 31,63; 28,87, 28,13; 22,51; 21,63; 14,40. іме) іа Приклад 13 Одержання М-гідрокен-2-|метил-4-( 1-метклгідантоїн ) | -5-44-метхо- їз кеибензолеульфоніл ) | -пропіонаміду.
У ня
М о нн-ОН о не- (в 0857 й я бо сну
Стадія 1 Одержання 2-(метил-3-(1-метилгідантоїн) |-2-пропенової кислоти. б5
Суміш 2-бромметилакрилової кислоти (1,0г, б,Оммол), 1-метилгідантоїну (0,85г, 7,2ммол), бікарбонату натрію (1,1г, 1Зммол), і толуолу (5Омл) піддають дефлегмації протягом ночі. Суміш переносять в етилацетат і екстрагують водним бікарбонатом натрію. Водну фазу підкислюють концентрованою соляною кислотою і екстрагують етилацетатом та сумішшю хлороформ/метиловий спирт (9/1). Концентрування органічних екстрактів веде до одержання названої у заголовку сполуки у вигляді твердої маси. "Н ЯМР (ДМСО) 5 6,08; 5,47; 4,08; 4,00; 2,85.
Стадія 2. Одержання 2-|Іметил-3-(1-метилгідантоїн)|-3-"4-метоксибензолтіо)-пропіонової кислоти.
Суміш 2-метеніл-2-Іметил-3-(1-метилгідантоїн)|-пропенової кислоти (1,1г, 5,5ммол), 4-метоксибензолтіолу (0,75мл, 6б,Оммол), бікарбонату натрію (0,92г, 11ммол) і толуолу (мл) піддають дефлегмації впродовж ночі. 70 Суміш концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі використовуючи суміш хлороформ/метиловий спирт/оцтова кислота (97/2/1). Елюат концентрують під вакуумом і розтирають на порошок з гексаном, щоб отримати названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси. "Н ЯМР (ДМСО) 5 12,3; 7,33; 6,90; 3,92; 3,74; 3,60; 2,95; 2,83; 2,74;
І3С ЯМР (ДМСО) 5 173,90; 171,02; 159,58; 156,98; 133,87; 152,92; 115,61; 56,02; 62,01; 44,45; 40,13; 75 35,63; 30,01.
Стадія 3. Одержання 2-|((метил-3-(1-метилгідантоїн)|-3-(4-.метоксибензолсульфоніл)-пропіонової кислоти.
Суміш //2-Іметил-3-(1-метилгідантоїн)|-3-(4-метоксибензолтіо)у-пропенової кислоти (1,0г, ЗОммол) в метиленхлориді (5Омл) охолоджують та додають т-хлорнадбензойну кислоту (1,4г, б, Зммол). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі суміш концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі 60 (230 - 40бмеш), використовуючи суміш хлороформ/метиловий спирт/оцтова кислота (94/5/1). Елюат концентрують під вакуумом, щоб отримати названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси. "Н ЯМР (ДМСО) 5 7,75; 7,14; 3,87; 3,54; 3,35; 2,92; 2,80.
Стадія 4. Одержання М-гідрохси-2-Іметил-3-(1-метилгідантоїн)|-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонаміду. ря Додержуючись загальної процедури, описаної в Прикладі 4 (стадії З і 4) і допускаючи непринципіальні см варіації в них, але починаючи з 2-|Іметил-3-(1-метилгідантоїн)|-3--4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонової (о) кислоти (0,6бг, 1,бммол) на стадії З, одержують названу у заголовку сполуку.
МС (ЕУ) т/2 385 (Му), 214, 181, 172, 171, 155, 123, 107, 99, 77, 56;
ТН ЯМР (ДМСО) 5 10,8; 8,2; 7,76; 7,13; 3,84; 3,44; 3,24; 2,81; с 3С ЯМР (ДМСО) 5 170,68; 166,39; 163,77; 156,41; 130,72; 130,51; 115,06; 56,26; 54,99; 51,68; 39,68; 37,24; 29,66. ї-о
Приклад 14 Одержання М-гідроксин-2- |метил-3- ( 1-бутилгідантоїн ) | -3-(4-буток- с сибензолеульфоніл )-пропіонаміду. со « з. АК бек "мн-он а о « о о - с о
І» що ї» 45 Стадія 1 Одержання натрієвої солі 4-бутоксибензолсульфінової о кислоти,
До перемішуваної суміші йодиду натрію (8,8г, бдммол) в ацетоні (250мл) додають о 4-бутоксибензолсульфонілхлорид (5,0г, 20ммол). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі (є) 50 суміш фільтрують і відфільтровану твердо речовину промивають ацетоном, щоб отримати натрієву сіль
Кз 4-бутоксибензолсульфінової кислоти у вигляді білої твердої маси. "ІН ЯМР (ДМСО) 5 7,49, ,81, 3,93, 1,67, 1,40, 0,90.
Стадія 2. Одержання 2-х(4-бутоксибензолсульфоніл)метилі-2-пропенової кислоти.
Суміш 2-бромметилакрилової кислоти (1,0г, б,0Оммол) натрієвої солі 4-бутоксибензолсульфінової кислоти (31г, 1Зммол), карбонату натрію (1,9г, 1вммол) і диметилформаміду (20мл) піддають дефлегмації протягом ночі. (Ф) Потім реакційну суміш поділяють між етилацетатом і водною 1095 соляною кислотою та органічну фазу
ГІ концентрують під вакуумом. Концентрат хроматографують на силікагелі 60 (230 - 400меш), використовуючи суміш хлороформ/метиловий спирт/оцтова кислота (94/5/1) і елюат концентрують під вакуумом, щоб одержати бо названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси. "Н ЯМР (ДМСО) 5 12,9;. 7,67; 7,10; 6,28; 5,70; 4,22; 4,03; 1,68; 1,41; 0,90; 13С ЯМР (ДМСО) 5 167,04; 163,63; 133,06; 131,33; 130,91; 130,47; 114,08; 68,69; 57,60; 31,33; 19,48; 14,47.
Стадія 3. Одержання 2-|Іметил-3-(1-бутилгідантоїн)|І-3--4-бутоксибензолсульфоніл)-пропіояової кислоти.
Суміш 2-(4-бутоксибензолсульфоніл)метил|-2-пропенової кислоти (1,0г, З,4ммол), 1-бутилгідантоїну (0,78Гг, 65 5,Оммол), бікарбонату натрію (0,63г, 7,4ммол) і толуолу (5Омл) піддають дефлегмації протягом ночі. Реакційну суміш переносять в етилацетат, екстрагують водною 1095 соляною кислотою і концентрують під вакуумом.
Концентрат розтирають в порошок з гексаном і діетиловим ефіром, щоб отримати названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси.
ТН ЯМР (ДМСО) 5 7,73; 7,14; 5,74; 4,07; 3,90; 3,59; 3,54; 3,23; 2,95; 1,72; 1,42; 1,24; 0,93; 0,87;
ЗС ЯМР (ДМСО) 5 172,46; 171,21; 163,73; 156,63; 130,89; 130,63; 115,88; 68,73; 55,72; 55,52; 49,94; 42,42; 31,32; 29,83; 20,02; 19,47; 14,47; 14,34.
Стадія 4. Одержання М-гідрокси-2-(Іметил-3-(1-бутилгідантоіні-.3-(4-бутоксибензолсульфоніл)-пропіонаміду.
Додержуючись загальної процедури, описаної в Прикладі 4 (стадії З і 4) і допускаючи непринципіальні варіації в ній, але виходячи з 2-|Іметил-3-(1-бутилгідантоїн)|-3-(4-бутоксибензолсудьфоніл)-пропенової кислоти 70. (0,59г, 1,3ммол) на стадії 3, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси.
МС (ЕАВ) т/з 471, 470, 469, 223, 197, 149, 57, 41, 23;
ТН ЯМР (ДМСО) 5 10,8 8,8; 7,74; 7,10; 5,73; 4,06; 3,88; 3,47; 3,21; 2,82; 1,71; 1,42; 1,25; 0,92; 0,87.
Приклад 15 Одержання М-гідрокси-2- |метил-3- (1-бутилгідантоїн ) 1-3- ( 4-меток- 9 сибензолеульфоніл ) -пропіонаміду. ; сем "МН-- не ів т о сно сч
Додержуючись загальної методики, описаної в Прикладі 14 (стадії з 1 по 4) і допускаючи непринципіальні варіації в них, але виходячи з 4-метоксибензолсульфонілхлориду на стадії 1, одержують названу у заголовку о сполуку у вигляді білої твердої маси.
МС (ЕАВ) т/: 428 (МН), 429, 428, 223, 149, 129, 71, 57, 55, 43, 41;
ІН ЯМР (ДМСО) 5 10,80; 8,81; 7,77; 7,12; 3,85; 3,49; 3,23; 2,83; 1,43; 1,24; 0,88; Ге! 3С ЯМР (ДМСО) 5 170,79; 166,40; 163,77; 156,17; 130,78; 130,47; 115,08; 55,26;. 55,08; 46,63; 42,10; со 41,2; 37,25; 29,49; 19,68; 13,99. с
Приклад 16 Одержання /М-гідрокси-2- | метнл-3-(5,5-диметилгідантоїн ) |-5-(4- с метокенбензолеульфоніл ) -пропіонаміду. « о н й
Св щовй « - с З ;» сну
Додержуючись загальної методики, описаної в Прикладі 14 (стадії з 1 по 4) і допускаючи непринципіальні варіації в ній, але виходячи з 5,5-диметилгідантоїну (1,5г, 11ммол) на стадії 3, одержують названу у т» заголовку сполуку у вигляді білої твердої маси. о "ІН ЯМР (ДМСО) 5 10,8; 8,2; 7,77; 7,12; 3,84; 3,41; 3,17; 2,85; 1,21;
ЗС ЯМР (ДМСО) 5 177,62; 166,35; 163,82; 155,28; 130,85; 130,49; 115,14; 58,16; 56,26; 55,37; 37,20; о 24,95; 24,87.
Ге) 20 Приклад 17 Одержання (Жї-М-нідрокси-2 |(п-октилсульфоніл)метилі|-3-(4-метоксибензолсульфоніл) пропіонаміду і (-) М гідрокси 2 (п октилсульфоніл)метил)і 3- (4-метоксибензолсульфоніл) пропіонаміду. ї» Рацемічну суміш М-гідрокси-2-((4-метоксибензолсульфоніл)метил/|-3-(п-октилсульфоніл)пропіонаміду (Приклад 12) елююють з колонки Спігаїрак АО абсолютним етиловим спиртом та елюати, зібрані при К, - 13,5 хвилин і БК; - 23,5 хвилин, концентрують під вакуумом, щоб отримати енантіомер (17А) (01299 - аг) та енантіомер (178) (94229 - -42)3, відповідно. (Ф) Приклад 18 Одержання (У -М-гідрокси-2-Іметил З (1
ГІ метилгідантоїн)-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонаміду і ( )-М-гідрокси-2 Іметил-3-(1 -метилгідантоїн)|-3-(1-метоксибензолсульфоніл)-пропіонаміду во Рацемічну суміш М-гідрокси-2-Іметил-3-(1-метилгідантоїн|-3--4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонаміду (Приклад 13) елююють з колонки Спігаїрак АО абсолютним етиловим спиртом і елюати, зібрані при К, - 8,6 хвилин і ЕК, - 10,5 хвилин, концентрують під вакуумом, щоб отримати енантіомери, 18А і відповідно 188.
Приклад 19 Одержання (У -М-гідрокси-2-Іметил-3-(1 бутилгідантоїн) || З (4 бутоксибензолсульфоніл)-пропіонаміду і (у Н-гідрокси-2-|метил-3-(1 65 -бутилгідантоїн)|-3-(4-бутоксибензолсульфоніл)-пропіонаміду.
Рацемічну суміш М-гідрокси-2-Іметил-3-(1-бутилгідантоїнІ-3-(4-бутоксибензолсульфоніл)-пропіонаміду
(Приклад 14) елююють з колонки Спігаїрак АО абсолютним етиловим спиртом і елюати, зібрані при К, - 16,5 хвилин і Ку; - 17,8 хвилин, концентрують під вакуумом, щоб отримати енантіомер (19А) (04299 - -323 ії енанті-омер (198) (94229 - 32), відповідно.
Приклад 20 Одержання (У -М-гідрокси 2- Іметил-3- (1 бутилгідантоїн)|-3--4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонаміду і (-)-М-гідрокси-2-(меТил-3-(1-бутилгідантоїн|-3--4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонаміду.
Рацемічну суміш М-гідрокси-2-Іметил-3-(1-бутил-гідантоїн)|І-3--4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонаміду змивають з колонки Спігаїрак АЮ абсолютним етиловим спиртом і елюати, зібрані при К, - 13,4 хвилині К, - 70 15,8 хвилин, концентрують під вакуумом, щоб отримати енантіомер (20А) 3 (91299 - -423 і, відповідно, енантіомер (208) ) (51229 - 43),
Приклад 21 Тест на біологічну активність
Інгібіторну активність визначають Іп міго на одному чи більше ММП ферментах (стромелізині, желатиназі або колагеназі), використовуючи метод флуоресцентної оцінки концентрації частинок. Інгібітор зв'язується з 79 ММП ферментами, що перешкоджає руйнуванню субстрату стромелізином, желатиназою або колагеназою. До субстрату приєднують флуоресцин і біотинову складову. Потім непошкоджений субстрат зв'язують з частинкою, покритою авідином, через біотинову складову. Як тільки частинку відмито й висушено, виникає флуоресцентний сигнал, оскільки флуоресцентна група виявляється прикріпленою до частинки. За відсутності інгібітора субстрат руйнується під дією ММП ферментів і флуоресцентна група вилучається, тому неможливо виявити флуоресцентний сигнал. Випробовувані сполуки розчиняють в ДМСО до потрібної концентрації, потім розчини розбавляють 1 : 5 за допомогою буфера для ММП (50мМ трис-НСЇ, рН 7,5; 150мМ Масі; 0,02905 Мам 3). Готують серійні дворазові розведення кожної сполуки. Концентрований розчин активованого ферменту вносять в кожну комірку з випробовуваними сполуками і суміш інкубують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Субстрат для ММП, що відтанув, додають у всі комірки та інкубують у темряві протягом 1 - З годин при кімнатній с температурі. На цій стадії зразки змішують з 0,195 покритих авідином полістиролових частинок. Після 15 хвилин Ге) проводять фільтрування та промивання гранул і потім вимірюють величину флуоресценції. Розраховують величини К;. Дані щодо інгібування для сполук даного винаходу наведено у таблиці 1. Припускається, що сполуки з низькими значеннями К; є більш ефективними як інгібітори ММП. Припускається, що сполуказк,; меншим, від 15мкМ стосовно стромелізину має терапевтичну дію при пошкодженнях сполучної тканини. с «со сч со з З « 60060011 ооож щі З с 1111110 г» 31111 ооо в в со т б 50
ІК)
Claims (11)
- Формула винаходу ря 1. Д-Сульфоніл гідроксамові кислоти формули І ГФ) о н, я но те) юю дн вк ів) я, я, 60 або їх фармацевтично прийнятні солі, де: Ку являє собою а) Су 15 алкіл, Б) Су.4» алкеніл, 65 с) Су.42 алкініл, а) -««СН»о)н-Сз.8 циклоалкіл,е) «СН»о)рд-арил, У ««(СНао)н-арил, заміщений С. .4 алкілом, С..4 алкокси, галогеном, -МО», -СЕз, -СМ, -М(Су далкіл)», 9) ««СНо)р-гет або Р) «(СНао)р-гет, заміщений С. .4 алкілом або галогеном; ЕК» являє собою а) Сі. 42а2лкіл, Б) С..4» алкіл, заміщений від одного до трьох галогенами, -СМ, -МО», -СЕз, -МЩ(К3)», -2Ез або ОН, с) Со.42 алкеніл, 70 а) С..1о алкеніл, заміщений від одного до трьох галогенами, -СМ, -МО», -СЕз, е) Со .12 алкініл, У Со.1о алкініл, заміщений від одного до трьох галогенами, -СМ, -МО» або -СЕз, 49) ««СН»о)н-Сз.в циклоалкіл, Р) -«СНо)д-Сз. в циклоалкіл, заміщений від одного до трьох С..4 алкілами, Сіл алкокси або галогенами, ї) -СН»о)н-Сз.8 циклоалкеніл, Ї) ««СНо)н-Сз.в циклоалкеніл, заміщений від одного до трьох С..4 алкілами, С..4 алкокси або галогенами, Ю «СН»о)в-арил, І) «СНо)р-арил, заміщений від одного до трьох Сі. алкілами, Сі. алкокси, -СЕз, -ОН, -МО», -СМ, -М(К3)», -ЗКз, -505(С1.4 алкокси), -С(-О)Кз або МС(-О)К», т) -««(СНо)рн-арил, заміщений від одного до п'яти галогенами, п) ««СНо)р-гет, о) -««СН2о)р-гет, заміщений від одного до двох С..4 алкілами або галогенами, р) «СНа)н-О, а) «СНо)Д-О, заміщений від одного до трьох С..4 алкілами, С..4 алкокси, галогенами або фенілами, сч З -(СНо)|-Х-Ку, де ланцюг -(СН»о);|- може бути необов'язково заміщеним С..4 алкілом або фенілом, які, в свою чергу можуть бути заміщені від одного до трьох галогенами чи С... алкілами або і) 8) «СНІ -СНеЕв; Кз являє собою а) Н, сі зо Б) Су.д алкіл, с) ««СНо)н-феніл або ісе) а) «СНо)н-феніл, заміщений від одного до трьох С. 4 алкілами, Сі.4 алкокси або галогенами; с Х являє собою а) -О-, со зво 00) -8(О, « с) -МА»-, а) -5(-0)2МЕв- або е)-С(50)-; Ку являє собою « а) Н, ші Б) Су.д алкіл, - с) -«СНо)н-феніл, и? а) «СНо)н-феніл, заміщений від одного до трьох С. 4 алкілами, С.і.4 алкокси, галогенами, -МО» чи -СМ або е) «СНо)н-тет; Кб являє собою ї5» а) Сіл алкіл або Б) -СК(-ОК»; со Ке являє собою ГІ а) -(-О)К» або во В) «СНонС(О В»;Ме. КУ являє собою о) а) Н, Б) Су.д алкіл, с) -«СНо)н-феніл, а) «СНо)н-феніл, заміщений від одного до трьох С. 4 алкілами, Сі.4 алкокси або галогенами, е)-С(5Оп,, Ф) 5 -5(-0)5Вз або їх) 9) -К(0)ОК»; Ка являє собою во а) Су. алкіл, 5) ««СНо)н-феніл або с) -««СНо)н-феніл, заміщений від одного до трьох Су.4 алкілами, С..4 алкокси або галогенами, арил являє собою монокарбоциклічну або дикарбоциклічну ароматичну групу, гет являє собою 5-10--ленну ненасичену гетероциклічну групу, що має від одного до трьох атомів, вибраних 65 З групи, яка складається з кисню, азоту і сірки, О являє собою 5-10-ч-ленну насичену гетероциклічну групу, що має один або два атоми, вибрані з групи, яка складається з кисню, азоту і сірки, Ай являє собою 0, 1, 2, З, 4, 5 або 6; і являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10; та | являє собою 0, 1 або 2.
- 2. Сполука формули | за п. 1, де: ЕК» являє собою а) Сі.1о алкіл, заміщений від одного до трьох галогенами, -СМ, -МО», -СЕз, -М(К3)», -2Ез або ОН, Б) Со.42 алкеніл, 70 с) Со.1о» алкеніл, заміщений від одного до трьох галогенами, -СМ, -МО», -СЕз, а) Со 42 алкініл, е) Со.1о алкініл, заміщений від одного до трьох галогенами, -СМ, -МО» або -СЕ»з, У «(СНо)н-Сз.в циклоалкіл, заміщений від одного до трьох С..4 алкілами, С..4 алкокси або галогенами, а) ««СНа)н-Сз.в циклоалкеніл, Р) «(СНо)н-Сз.в циклоалкеніл, заміщений від одного до трьох С..4 алкілами, С..4 алкокси або галогенами, ї) арил, Ї) арил, заміщений від одного до трьох Сіл алкілами, Сі. алкокси, -СЕз, -ОН, -МО», -СМ, -М(К3)2, -ЗКЗ, -505(С..4 алкокси), -С(-О)Кз або МС(-О)К», Ю «СНе)р-гет, І) ««СНо)р-гет, заміщений одним чи двома С..4 алкілами або галогенами, т) «(«СН2)-О, п) -«СН2))-О, заміщений від одного до трьох С. 4 алкілами, Сі.4 алкокси, галогенами або фенілами, о) -««СНо)|-Х-Ку, де ланцюг -(СНо)- може бути необов'язково заміщеним С. алкілом або фенілом, які, в свою Чергу, можуть бути заміщені від одного до трьох галогенами чи С. .4 алкілами або сч р) «СН СНе; Кв; де Ку, Х, Ку, Кв, Кв, К7, Кв, арил, гет і С) є такими, як визначено у п. 1, (8) Ай являє собою 0, 1, 2, З, 4, 5 або 6, та і являє собою 1, 2, 3, 4, 5 або 6.
- З. Сполука формули | за п. 1, де с зо ЕК» являє собою а) «(СНа)н-гет, о 5) ««СНо)р-гет, заміщений одним чи двома С..4 алкілами або галогенами, с с) «(«СН2)-О, а) ««СН»о))-О, заміщений від одного до трьох С..4 алкілами, Сі.4 алкокси, галогенами чи фенілами або со е) -««СНо)|-Х-Ку, де ланцюг -(СН»);-- може бути необов'язково заміщеним С. алкілом або фенілом, які, в «Е свою Чергу, можуть бути заміщені від одного до трьох С..4 алкілами чи галогенами, де Х, Ку, Ку, Ка, арил, гет і ОО визначені як у п. 1, Ай являє собою 0, 1, 2, З, 4, 5 або 6, та і являє собою 1, 2, 3, 4, 5 або 6. «
- 4. Сполука формули | за п. 1, де з Ку являє собою с а) Су в алкіл ;» в) «(СНо)н-феніл або с) -"СНо)н-феніл, заміщений С..4 алкілом, Сіл алкокси, фтором, хлором чи бромом; ЕК» являє собою їх а) -««СНо)н-піридил, хінолініл, піроліл, тієніл або тіазоліл або індоліл, які можуть бути необов'язково заміщеними від одного до трьох Сі. алкілами, С..4 алкокси, фенілами, фторами, хлорами чи бромами со в) «СНо)р-піперидиніл, піперазиніл, морфоліно, 4-тіоморфолініл, бутиролактаміл, 2-оксо-оксазолідиніл, або ко 2,4-діоксо-імідазолідиніл, які можуть бути необов'язково заміщеними від одного до трьох С 4.4 алкілами, фенілами, фторами, хлорами або бромами; Ф с) «(СНа)н-х-Ву; Із Х являє собою а)-8(-0), Ку являє собою а) Сі .в алкіл 5) феніл або Ф) с) феніл, заміщений С. 4, алкілом, С-.4 алкокси або галогеном; ка Ай являє собою 0, 1, 2, 3,4, Бабо 6, і являє собою 1, 2, 3, 4, 5 або 6, та 60 | являє собою 0, 1 або 2.
- 5. Сполука за п. 1, де К. вибирають з групи, яка складається з п-бутилу, ізобутилу, 1-метилпропілу, трет-бутилу, п-пентилу, З-метилбутилу, п-гексилу, п-гептилу, п-октилу, фенілу, 4-метилфенілу, 4-етилфенілу, 4-трет-бутилфенілу, 4-ізопропілфенілу, 4-хлорфенілу, 4-бромфенілу, 4-фторфенілу, 4-трифторметилфенілу, 4-метоксифенілу, 4-етоксифенілу, 4-п-бутоксифенілу, бензилу, 4-фенілбензилу, 2-, 3- або 4-фторбензилу, 2-, 65 3-, 4-хлорбензилу, 2-, 3-, 4-бромбензилу, 4-етоксибензилу.
- 6. Сполука за п. 1, де Ко вибирають з групи, яка складається з метилу, 1-ціано-1-фенілметилу, 2-ціаноетилу,2-фенілетилу, 2-бром-2-фенілетилу, 2-брометилу, пропілу, ізопропілу, З-хлорпропілу, З-бромпропілу, п-бутилу, ізобутилу, З-метилбутилу, 1-метилпропілу, трет-бутилу, п-пентилу, З-метилбутилу, п-гексилу, п-гептилу, п-октилу, п-гексадецилу, п-октадецилу, 2-пропенілу, 2-пропінілу, З-бутенілу, 4-пентенілу, З-бутенинілу, й-пентенинілу, циклопентилу, циклогексилу, циклогексилметилу, 2-циклогексилетилу, 4-циклогексилбутилу, диметиламіноетилу, диметиламінопропілу, діетиламінопропілу, феніламінометилу, фенілу, 4-метилфенілу, 4-хлорфенілу, 4-бромфенілу, 4-фторфенілу, 4-трифторметилфенілу, 2-метоксифенілу, 4-метоксифенілу, 4-нітрофенілу, 4-етоксифенілу, бензилу, 4-метилбензилу, 2-фторбензилу, З-фторбензилу, 4-фторбензилу, 2-хлорбензилу, З-хлорбензилу, 4-хлорбензилу, 2-бромбензилу, З-бромбензилу, 4-бромбензилу, (|Іі 7/0 2-метилбензилу, З-метилбензилу, 4-метилбензилу, 4-етоксибензилу, 4-нітробензилу, метилкарбонілу, 1-метилкарбонілметилу, 2-фенілкарбонілетилу, ізопропілкарбонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, 1,1-етоксикарбонілметилу, 2,2-етоксикарбонілетилу, 1,2-етоксикарбонілетилу, 2-метоксикарбонілпропілу, З-метоксикарбонілпропілу, 1-етоксикарбонілетилу, 1-етоксикарбонілетилу, фенілкарбонілу, фенілкарбонілметилу, піридилкарбонілиетилу, піридилметилу, піридилетилу, хінолінілметилу, піролілметилу, індолілметилу, тієнілу, тіазолілу, тіенілметилу, тієнілетилу, піперидинілу, піпердинілметилу, піперазинілметилу, морфолінометилу, морфоліноетилу, морфолінопропілу, тіоморфолінометилу, тіоморфолінопропілу, 4-метоксибензолсульфонілметилу, 3-(4-метоксибензолсульфоніл)амінопропілу, 3-(4-метоксибензолсульфоніл)пропілу, З-гідрокси, аміно, З-феноксипропілу, 2-фенілетилокси, (4-бутоксибензолсульфоніл)метилу, метил-3-(1,5,5-триметилгідантоїну), метил-3-(1-бутил-5,5-диметилгідантоїну), (4-метоксибензолсульфоніл)метилу, (4-хлорбензолсульфоніл)метилу, (4-бромбензолсульфоніл)метилу, (п-бутилсульфоніл)метилу, (п-октилсульфоніл)метилу, 3-(4-метоксибензолсульфоніл)пропілу, (4-метилбензолсульфоніл)метилу, (бензолсульфоніл)метилу, метил-3-(1-метилгідантоїну), метил-3-(1-бутилгідантоїну) і метил-3-(5,5-диметилгідантоїну).
- 7. Сполука за п. 1, де Ко вибирають з групи, яка складається з (4-метоксибензолсульфоніл)метилу, сч (4-хлорбензолсульфоніл)метилу, (4-бромбензолсульфоніл)метилу, (п-бутилсульфоніл)метилу, (п-октилсульфоніл)метилу, 3-(4-метоксибензолсульфоніл)пропілу, (4-метилбензолсульфоніл)метилу, і) (бензолсульфоніл)метилу, метил-3-(1-метилгідантоїну), метил-3-(1-бутилгідантоїну) і метил-3-(5,5-диметилгідантоїну).
- 8. Сполука за п. 1, що являє собою с зо (1) М-гідрокси 2-(4-метоксибензолсульфоніл)метиліІ-3-феніл-пропіонамід, (2) М-гідрокси 2-(бензолсульфоніл)метил|/|-3-феніл-пропіонамід, ісе)(3). М-гідрокси 2-К(бензолсульфоніл)метил|-пропіонамід, с(4). М-гідрокси-2-(4-метоксибензолсульфоніл)метил|)|-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід,(5). М-гідрокси-2-(4-хлорбензолсульфоніл)метил1|-3-"4-хлорбензолсульфоніл)-пропіонамід, со(6). М-гідрокси-2-(4-бромбензолсульфоніл)метил1|-3--4-бромбензолсульфоніл)-пропіонамід, «Е(7). М-гідрокси-2-(п-бутилсульфоніл)метил/|-3-(п-бутил-сульфоніл)-пропіонамід,(8). М-гідрокси-2-((п-октилсульфоніл)метил/|-3-(п-октил-сульфоніл)-пропіонамід,(9). М-гідрокси-2-((4-метилбензолсульфоніл)метил|/|-3-(4-метил-бензолсульфоніл)-пропіонамід, (10). М-гідрокси-2-(бензолсульфоніл)метилі|-3-(бензолсульфоніл)-пропіонамід, « (11). М-гідрокси-2-(4-метоксибензолсульфоніл)метил|-5-(4-метоксибензолсульфоніл)-пентанамід, з с (12). М-гідрокси-2-((п-октилсульфоніл)метил|/|-3-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонамід, . (13). М-гідрокси-2-Іметил-3-(1-метилгідантоїн)|-3-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонамід, и?» (143. М-гідрокси-2-Іметил-3-(1-бутилгідантоїн)|-3-4-(бутокси-бензолсульфоніл)-пропіонамід, (15). М-гідрокси-2-Іметил-3-(1-бутилгідантоїн)|-3-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонамід, (16). М-гідрокси-2-Іметил-3-(5,5-диметилгідантоїн)|-3--4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід, їх (17). (ю-М-гідрокси-2-(п-октилсульфоніл)метилі|-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід, (18). (-)-М-гідрокси-2-Кп-октилсульфоніл)метил/|-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід, со (193. (43)-М-гідрокси-2-Іметил-3-(1-метилгідантоїн)|-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід, ко (20). (-)-М-гідрокси-2-Іметил-3-(1-метилгідантоїн)|-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід, (21). (ю-М-гідрокси-2-Іметил-3-(1-бутилгідантоїн)|-3-(4-бутоксибензолсульфоніл)-пропіонамід, Ме, (223. (-)-М-гідрокси-2-Іметил-3-(1-бутилгідантоїн)|-3-(4-бутоксибензолсульфоніл)-пропіонамід, Ге (23). (ю-М-гідрокси-2-(метил-3-(1-бутилгідантоїн)|-3--4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід, (243. (-)-М-гідрокси-2-Іметил-3-(1-бутилгідантоїн)|-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід, (25). (ю-М-гідрокси-2-(метил-3-(5,5-диметилгідантоїн)|-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід або (26). (-)-М-гідрокси-2-метил-3-(5,5-диметилгідантоїн)|-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід.
- 9. Сполука за п. 1, що являє собою Ф) (1). М-гідрокси-2-((4-метоксибензолсульфоніл)метил|/|-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід, ка (2). М-гідрокси-2-(4-хлорбензолсульфоніл)метил1|-3-"4-хлорбензолсульфоніл)-пропіонамід,(3). М-гідрокси-2-(4-бромбензолсульфоніл)метил1|-3--4-бромбензолсульфоніл)-пропіонамід, во (4). М-гідрокси-2-(п-бутилсульфоніл)метилі-3-(п-бутилсульфоніл)-пропіонамід,(5). М-гідрокси-2-((п-октилсульфоніл)метил/|-3-(п-октилсульфоніл)-пропіонамід,(6). М-гідрокси-2-(4-метилбензолсульфоніл)метил/|-3-(4-метилбензолсульфоніл)-пропіонамід,(7). М-гідрокси-2-(бензолсульфоніл)метил|-3-(бензолсульфоніл)-пропіонамід,(8). М-гідрокси-2-((4-метоксибензолсульфоніл)метил|)|-5-(4-метоксибензолсульфоніл)-пентанамід, 65 (9). М-гідрокси-2-((п-октилсульфоніл)метил/|-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід, (10). М-гідрокси-2-Іметил-3-(1-метилгідантоїн)|-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід,(11). М-гідрокси-2-Іметил-3-(1-бутилгідантоїн)|-3-4-(бутоксибензолсульфоніл)-пропіонамід, (12). М-гідрокси-2-Іметил-3-(1-бутилгідантоїн)|-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід, (13). М-гідрокси-2-Іметил-3-(5,5-диметилгідантоїн)|-3--4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід, (143. (ю-М-гідрокси-2-(п-октилсульфоніл)метилі|-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід, (153. (-)-М-гідрокси-2-Кп-октилсульфоніл)метил/|-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід, (16). (4)-М-гідрокси-2-Іметил-3-(1-метилгідантоїн)|-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід, (173. (-)-М-гідрокси-2-Іметил-3-(1-метилгідантоїн)|-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід, (18). (ю-М-гідрокси-І(Іметил-3-(1-бутилгідантоїн)|І-3--4-бутоксибензолсульфоніл)-пропіонамід, 70 (193. (-)-М-гідрокси-2-Іметил-3-(1-бутилгідантоїн)|-3-(4-бутоксибензолсульфоніл)-пропіонамід, (20). (4-М-гідрокси-2-(метил-3-(1-бутилгідантоїн)|-3--4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід, (213. (-)-М-гідрокси-2-Іметил-3-(1-бутилгідантоїн)|-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід, (2235. (ю-М-гідрокси-2-(метил-3-(5,5-диметилгідантоїн)|-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід або (23). (-)-М-гідрокси-2-метил-3-(5,5-диметилгідантоїн)|-3-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропіонамід.
- 10. Сполука формули 7 3) все ши 2 щі; МНН, В, о; де Ку та К» є такими, як визначено у п. 1.
- 11. Фармацевтична композиція, яка включає ефективну для інгібування надлишкової матричної Га металопротеїназної активності кількість сполуки за п. 1 та фармацевтично прийнятний носій. о с «со с с « ші с ;» щ» (ее) іме) б 50 Ко) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2684896P | 1996-09-27 | 1996-09-27 | |
| PCT/US1997/016348 WO1998013340A1 (en) | 1996-09-27 | 1997-09-19 | β-SULFONYL HYDROXAMIC ACIDS AS MATRIX METALLOPROTEINASES INHIBITORS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA48262C2 true UA48262C2 (uk) | 2002-08-15 |
Family
ID=21834136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99042348A UA48262C2 (uk) | 1996-09-27 | 1997-09-19 | <font face="Symbol">b</font>-СУЛЬФОНІЛ ГІДРОКСАМОВІ КИСЛОТИ ЯК ІНГІБІТОРИ МАТРИЧНИХ МЕТАЛОПРОТЕЇНАЗ, ПРОМІЖНА СПОЛУКА ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6235928B1 (uk) |
| EP (1) | EP0929519B1 (uk) |
| JP (1) | JP2001516338A (uk) |
| KR (1) | KR20000048639A (uk) |
| CN (1) | CN1158254C (uk) |
| AT (1) | ATE289590T1 (uk) |
| AU (1) | AU726799B2 (uk) |
| BR (1) | BR9712134A (uk) |
| CA (1) | CA2266368A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ92399A3 (uk) |
| DE (1) | DE69732571T2 (uk) |
| EA (1) | EA001460B1 (uk) |
| ES (1) | ES2236829T3 (uk) |
| HK (1) | HK1022468A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0000145A3 (uk) |
| ID (1) | ID21897A (uk) |
| IL (1) | IL128900A0 (uk) |
| NO (1) | NO312893B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ334729A (uk) |
| PL (1) | PL332509A1 (uk) |
| UA (1) | UA48262C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998013340A1 (uk) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6566384B1 (en) | 1996-08-07 | 2003-05-20 | Darwin Discovery Ltd. | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity |
| US6118001A (en) * | 1996-08-07 | 2000-09-12 | Darwin Discovery, Ltd. | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity |
| UA48262C2 (uk) * | 1996-09-27 | 2002-08-15 | Фармація Енд Апджон Компані | <font face="Symbol">b</font>-СУЛЬФОНІЛ ГІДРОКСАМОВІ КИСЛОТИ ЯК ІНГІБІТОРИ МАТРИЧНИХ МЕТАЛОПРОТЕЇНАЗ, ПРОМІЖНА СПОЛУКА ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ |
| DE69829648T2 (de) | 1997-01-22 | 2009-12-10 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituierte β-Thiocarbonsäure |
| GB9702088D0 (en) | 1997-01-31 | 1997-03-19 | Pharmacia & Upjohn Spa | Matrix metalloproteinase inhibitors |
| US6172057B1 (en) | 1997-02-27 | 2001-01-09 | American Cyanamid Company | N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors |
| ES2206903T3 (es) * | 1997-03-04 | 2004-05-16 | Monsanto Company | Compuestos sulfonilicos divalentes de acido aril o heteroaril-hidroxamco. |
| US6362183B1 (en) | 1997-03-04 | 2002-03-26 | G. D. Searle & Company | Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds |
| US6063786A (en) * | 1997-11-12 | 2000-05-16 | Darwin Discovery, Ltd. | Heterocyclic compounds having MMP and TNF inhibitory activity |
| US6187924B1 (en) * | 1997-11-12 | 2001-02-13 | Darwin Discovery, Ltd. | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity |
| JP2001524462A (ja) * | 1997-11-21 | 2001-12-04 | ファーマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターとしてのβ−スルホニルヒドロキサム酸のα−ヒドロキシ、−アミノ及びハロ誘導体 |
| EP1051395B1 (en) * | 1998-01-30 | 2006-11-22 | Darwin Discovery Limited | N-hydroxyformamide derivatives |
| EP1357109B1 (en) | 1998-06-18 | 2008-07-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for aryl alkyl sulfide |
| GB9916562D0 (en) * | 1999-07-14 | 1999-09-15 | Pharmacia & Upjohn Spa | 3-Arylsulfonyl-2-(substituted-methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitora |
| US6620823B2 (en) * | 2000-07-11 | 2003-09-16 | Bristol-Myers Squibb Pharme Company | Lactam metalloprotease inhibitors |
| GB0017435D0 (en) * | 2000-07-14 | 2000-08-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | 3-arylsulfonyl-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid derivatives |
| JP2006516548A (ja) | 2002-12-30 | 2006-07-06 | アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト | 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法 |
| JP2009519349A (ja) | 2005-12-15 | 2009-05-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｃｂ２受容体を変調する化合物 |
| WO2008014199A2 (en) | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor |
| CN101516839A (zh) * | 2006-09-25 | 2009-08-26 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 调节cb2受体的化合物 |
| CA2704684A1 (en) * | 2007-11-07 | 2009-05-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which modulate the cb2 receptor |
| JP5749162B2 (ja) * | 2008-07-10 | 2015-07-15 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｃｂ２受容体を調節するスルホン化合物 |
| EP2342200B1 (en) | 2008-09-25 | 2013-01-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Compounds which selectively modulate the cb2 receptor |
| US8299103B2 (en) * | 2009-06-15 | 2012-10-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which selectively modulate the CB2 receptor |
| EP2443107B1 (en) | 2009-06-16 | 2018-08-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Azetidine 2 -carboxamide derivatives which modulate the cb2 receptor |
| US8383651B2 (en) | 2009-09-22 | 2013-02-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which selectively modulate the CB2 receptor |
| EP2523936A1 (en) | 2010-01-15 | 2012-11-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Compounds which modulate the cb2 receptor |
| EP2542539B1 (en) | 2010-03-05 | 2014-02-26 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Tetrazole compounds which selectively modulate the cb2 receptor |
| JP5746764B2 (ja) | 2010-07-22 | 2015-07-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｃｂ２受容体を調節する化合物 |
| EP2803668A1 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB689608A (en) * | 1950-04-13 | 1953-04-01 | Basf Ag | Improvements in the production of gamma-sulphonyl carboxylic acids |
| US2659752A (en) * | 1951-08-09 | 1953-11-17 | Goodrich Co B F | Method for preparing beta-(arylsulfonyl) carboxylic acids and salts thereof |
| GB8827305D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
| ATE150452T1 (de) * | 1992-04-07 | 1997-04-15 | British Biotech Pharm | Hydroxamsäure enthaltende collagenase-inhibitoren und cytokinaktivitätsinhibitoren |
| DE4233099A1 (de) * | 1992-10-01 | 1994-04-07 | Hoechst Ag | Verfahren zur stereoselektiven Synthese von 3-substituierten 2-Thiomethylpropionsäuren |
| DE4233100A1 (de) * | 1992-10-01 | 1994-04-07 | Hoechst Ag | Verfahren zur stereoselektiven Synthese von 3-substituierten 2-Sulfonylmethylpropionsäuren sowie Zwischenprodukte |
| GB9223904D0 (en) * | 1992-11-13 | 1993-01-06 | British Bio Technology | Inhibition of cytokine production |
| EP0640594A1 (en) * | 1993-08-23 | 1995-03-01 | Fujirebio Inc. | Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor |
| GB9320660D0 (en) * | 1993-10-07 | 1993-11-24 | British Bio Technology | Inhibition of cytokine production |
| DK0780386T3 (da) * | 1995-12-20 | 2003-02-03 | Hoffmann La Roche | Matrixmetalloproteaseinhibitorer |
| PT871439E (pt) * | 1996-01-02 | 2004-08-31 | Aventis Pharma Inc | Compostos do acido hidroxamico substituidos (arilo heteroarilo arilmetilo ou heteroarilmetilo) |
| TW448172B (en) * | 1996-03-08 | 2001-08-01 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation |
| UA48262C2 (uk) | 1996-09-27 | 2002-08-15 | Фармація Енд Апджон Компані | <font face="Symbol">b</font>-СУЛЬФОНІЛ ГІДРОКСАМОВІ КИСЛОТИ ЯК ІНГІБІТОРИ МАТРИЧНИХ МЕТАЛОПРОТЕЇНАЗ, ПРОМІЖНА СПОЛУКА ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ |
| US6362183B1 (en) | 1997-03-04 | 2002-03-26 | G. D. Searle & Company | Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds |
-
1997
- 1997-09-19 UA UA99042348A patent/UA48262C2/uk unknown
- 1997-09-19 KR KR1019990702581A patent/KR20000048639A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-09-19 WO PCT/US1997/016348 patent/WO1998013340A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-19 ID IDW990118A patent/ID21897A/id unknown
- 1997-09-19 CZ CZ99923A patent/CZ92399A3/cs unknown
- 1997-09-19 IL IL12890097A patent/IL128900A0/xx unknown
- 1997-09-19 JP JP51570298A patent/JP2001516338A/ja not_active Withdrawn
- 1997-09-19 CN CNB971979227A patent/CN1158254C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-19 NZ NZ334729A patent/NZ334729A/xx unknown
- 1997-09-19 ES ES97945207T patent/ES2236829T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 DE DE69732571T patent/DE69732571T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-19 HU HU0000145A patent/HUP0000145A3/hu unknown
- 1997-09-19 EA EA199900332A patent/EA001460B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 US US09/269,185 patent/US6235928B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-19 AU AU46459/97A patent/AU726799B2/en not_active Ceased
- 1997-09-19 PL PL97332509A patent/PL332509A1/xx unknown
- 1997-09-19 CA CA002266368A patent/CA2266368A1/en not_active Abandoned
- 1997-09-19 EP EP97945207A patent/EP0929519B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 BR BR9712134-7A patent/BR9712134A/pt active Search and Examination
- 1997-09-19 AT AT97945207T patent/ATE289590T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 US US08/934,408 patent/US5847153A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-03-26 NO NO19991494A patent/NO312893B1/no unknown
-
2000
- 2000-02-14 HK HK00100870A patent/HK1022468A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0929519B1 (en) | 2005-02-23 |
| HK1022468A1 (en) | 2000-08-11 |
| DE69732571T2 (de) | 2006-01-12 |
| PL332509A1 (en) | 1999-09-13 |
| ATE289590T1 (de) | 2005-03-15 |
| EP0929519A1 (en) | 1999-07-21 |
| AU726799B2 (en) | 2000-11-23 |
| CZ92399A3 (cs) | 1999-07-14 |
| NO312893B1 (no) | 2002-07-15 |
| DE69732571D1 (de) | 2005-03-31 |
| CN1230177A (zh) | 1999-09-29 |
| ID21897A (id) | 1999-08-05 |
| NZ334729A (en) | 2001-01-26 |
| HUP0000145A3 (en) | 2001-12-28 |
| US6235928B1 (en) | 2001-05-22 |
| EA001460B1 (ru) | 2001-04-23 |
| IL128900A0 (en) | 2000-01-31 |
| CN1158254C (zh) | 2004-07-21 |
| ES2236829T3 (es) | 2005-07-16 |
| AU4645997A (en) | 1998-04-17 |
| KR20000048639A (ko) | 2000-07-25 |
| BR9712134A (pt) | 1999-08-31 |
| NO991494D0 (no) | 1999-03-26 |
| WO1998013340A1 (en) | 1998-04-02 |
| NO991494L (no) | 1999-05-26 |
| EA199900332A1 (ru) | 1999-12-29 |
| US5847153A (en) | 1998-12-08 |
| CA2266368A1 (en) | 1998-04-02 |
| HUP0000145A2 (en) | 2000-07-28 |
| JP2001516338A (ja) | 2001-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA48262C2 (uk) | <font face="Symbol">b</font>-СУЛЬФОНІЛ ГІДРОКСАМОВІ КИСЛОТИ ЯК ІНГІБІТОРИ МАТРИЧНИХ МЕТАЛОПРОТЕЇНАЗ, ПРОМІЖНА СПОЛУКА ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ | |
| EP1037868B1 (en) | $g(a)-HYDROXY, -AMINO, AND HALO DERIVATIVES OF $g(b)-SULFONYL HYDROXAMIC ACIDS AS MATRIX METALLOPROTEINASES INHIBITORS | |
| US5859061A (en) | Bis-sulfonamides hydroxamic acids as MMP inhibitors | |
| EP1009737A2 (en) | Sulfonylamino substituted hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors | |
| JP2003528079A (ja) | 複素環式側鎖含有メタロプロテアーゼ阻害剤 | |
| US4801609A (en) | Mercapto-acylamino acid antihypertensives | |
| JP2003528080A (ja) | 複素環式側鎖を含有するｎ−置換型メタロプロテアーゼ阻害物質 | |
| AU776171C (en) | Alpha-amino-beta-sulfonyl hydroxamic acid compounds | |
| JP2003519100A (ja) | ベータ二置換メタロプロテアーゼ阻害剤 | |
| US6696456B1 (en) | Beta disubstituted metalloprotease inhibitors | |
| MXPA99002807A (en) | &bgr;-SULFONYL HYDROXAMIC ACIDS AS MATRIX METALLOPROTEINASES INHIBITORS | |
| EP0979816A1 (fr) | Nouveaux dérivés d'acide hydroxamique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| MXPA00004937A (en) | &agr;-HYDROXY, -AMINO, AND HALO DERIVATIVES OF&bgr;-SULFONYL HYDROXAMIC ACIDS AS MATRIX METALLOPROTEINASES INHIBITORS |