DE69829648T2 - Substituierte β-Thiocarbonsäure - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung ist auf substituierte β-Thiocarbonsäuren und deren Bioisostere, deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und deren pharmazeutische Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungszuständen, die mit Proteinen verbunden sind, welche die Zellaktivität vermitteln, gerichtet. Diese Erfindung ist auch auf Zwischenprodukte gerichtet, die zum Herstellen von substituierten δ-Thiocarbonsäuren und deren Bioisosteren nützlich sind.
  • Tumornekrosefaktor (TNF) ist ein wichtiges proentzündliches Cytokin, das hämorrhagische Nekrose von Tumoren verursacht und andere wichtige biologische Aktivitäten besitzt. TNF wird durch aktivierte Makrophagen, aktivierte T-Lymphozyten, natürliche Killerzellen, Mastzellen und Basophile, Fibroblasten, endotheliale Zellen und Hirnastrozyten unter anderen Zellen freigesetzt.
  • Die hauptsächlichen In-vivo-Wirkungen von TNF können weitestgehend als entzündlich und katabolisch eingeteilt werden. Er ist als Vermittler von endotoxischem Schock, Entzündung von Gelenken und der Luftwege, Immunmangelzuständen, Transplantatwiederabstoßung und in die Kachexie, die mit bösartiger Erkrankung verbunden ist, und einige parasitäre Infektionen einbezogen. Im Hinblick auf den Zusammenhang von hohen Serumspiegeln von TNF mit schlechter Prognose bei Sepsis, Transplantat-Empfänger-Abstoßungsreaktion und adultem Atemdistresssyndrom und seiner Rolle in vielen anderen immunologischen Prozessen wird dieser Faktor als ein wichtiger Mediator für allgemeine Entzündung angesehen.
  • TNF initiiert oder aktiviert Neutrophile, Eosinophile, Fibroplasten und endotheliale Zellen, um gewebsschädigende Mediatoren freizusetzen. TNF aktiviert auch Monozyten, Makrophagen und T-Lymphozyten zur Verursachung der Erzeugung von koloniestimulierenden Faktoren und anderen proentzündlichen Cytokinen, wie IL1, IL6, IL8 und GM-CSF, welche in einigen Fällen die Endwirkungen von TNF vermitteln. Die Fähigkeit von TNF zum Aktivieren von T-Lymphozyten, Monozyten, Makrophagen und verwandten Zellen ist in den Fortschritt von Humanimmunomangelvirus (HIV)-Infektion verwickelt. Damit sich diese Zellen mit HIV infizieren und HIV-Replikation stattfindet, müssen die Zellen in einem aktivierten Zustand gehalten werden. Von Cytokinen, wie TNF, wurde gezeigt, dass sie HIV-Replikation in Monozyten und Makrophagen aktivieren. Es wird angenommen, dass Symptome von endotoxischem Schock, wie Fieber, metabolische Azidose, Hypotension und intravaskuläre Gerinnung, durch die Wirkungen von TNF auf den Hypothalamus und bei der Verminderung der gerinnungshemmenden Wirkung von vaskulären endothelialen Zellen vermittelt werden. Die mit bestimmten Erkrankungszuständen vermittelte Kachexie wird durch indirekte Wirkungen auf den Proteinkatabolismus vermittelt. TNF fördert auch Knochenresorption und akute Phasenproteinsynthese.
  • Die Erörterung hierin betrifft Erkrankungszustände, die mit TNF verbunden sind, einschließlich jener Erkrankungszustände, die mit der Produktion von TNF selbst verbunden sind, und Erkrankungszustände, die mit anderen Cytokinen verbunden sind, wie, jedoch nicht begrenzt auf, IL1 oder IL6, die moduliert werden, indem sie mit TNF assoziiert sind. Beispielsweise würde deshalb ein IL1-assoziierter Erkrankungszustand, worin IL1 Produktion verschlechtert ist oder in Reaktion auf TNF sekretiert wird, als ein mit TNF verbundener Erkrankungszustand betrachtet werden. TNF-alpha und TNF-beta werden hierin auch insgesamt als „TNF” bezeichnet, sofern nicht anders speziell ausgewiesen, da es hier eine enge strukturelle Homologie zwischen TNF-alpha (Cachectin) und TNF-beta (Lymphotoxin) gibt und jedes von ihnen eine Fähigkeit aufweist, um ähnliche biologische Reaktionen zu induzieren und an den gleichen Zellrezeptor zu binden.
  • Cyclische AMP-Phosphodiesterasen sind wichtige Enzyme, die den Spiegel von cyclischem AMP regulieren und wiederum dabei andere wichtige biologische Reaktionen regulieren. Die Fähigkeit zum Regulieren von cyclischen AMP-Phosphodiesterasen mag daher in der Lage sein, verschiedene biologische Zustände zu behandeln. Insbesondere erwies es sich, dass Inhibitoren der cyclischen AMP-Phosphodiesterase vom Typ IV als Bronchodilatatormittel, prophylaktische Mittel, die gegen Asthma nützlich sind und als Mittel zum Inhibieren von Eosinophilenakkumulation und der Funktion von Eosinophilen und zum Behandeln anderer Erkrankungen und Zustände, charakterisiert durch oder mit einer Ätiologie, die morbide Eosinophilenakkumulation beinhaltet, eine Rolle spielen. Inhibitoren von cyclischer AMP-Phosphodiesterase sind auch in das Behandeln von entzündlichen Erkrankungen, proliferativen Hauterkrankungen und Zuständen, die mit cerebraler metabolischer Inhibierung verbunden sind, einbezogen.
  • Wir haben nun eine neue Gruppe von Verbindungen gefunden, die wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, insbesondere die Fähigkeit zum Regulieren von Proteinen, die Zellaktivität vermitteln, beispielsweise cyclische AMP-Phosphodiesterase (insbesondere Typ IV) und/oder TNF aufweisen. Verbindungen, die zu jenen der vorliegenden Erfindung strukturell ähnlich sind, wurden in EP 0780386 und WO 97/24117 als Inhibitoren von Matrixmetalloproteinasen beschrieben. Wir haben überraschenderweise gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen AMP-Phosphodiesterasen (insbesondere Typ IV) und/oder TNF ohne gleichzeitige Aktivität gegen Matrixmetalloproteinasen inhibieren.
  • WO 95/04045 offenbart [Di(ether oder thioether)heteroaryl oder Fluor-substituierte Aryl]-Verbindungen, von denen angegeben wird, dass sie zum Inhibieren der Erzeugung von physiologischer Wirkung von TNF und zum Inhibieren von cyclischer AMP-Phosphodiesterase nützlich sind.
  • FR-A-2661676 offenbart bestimmte Aminobenzocycloalkanderivate. Diese Verbindungen werden als bei der Behandlung von Hypolipidämie, Arteriosklerose und neurologischen Komplikationen, die mit Diabetes verbunden sind, nützlich angegeben.
  • Somit ist ein Aspekt der vorliegenden Erfindung auf Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gerichtet:
    Figure 00040001
    worin
    R1 und R3 gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig eine Gruppe -L1-R5 [worin L1 eine direkte Bindung, eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylenkette, eine gerade oder verzweigte C2-6-Alkenylenkette, eine gerade oder verzweigte C2-6-Alkinylenkette oder eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylenkette, enthaltend ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Phenylen-, Imino(-NH-)- oder Alkyliminoverknüpfung oder eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, wobei jede der Alkylen-, Alkenylen- und Alkinylenketten gegebenenfalls substituiert sein kann, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Alkoxy, Aryl, Carboxy, Cyano, Cycloalkyl, Halogen, Heteroaryl, Hydroxyl oder Oxo, darstellt und R5 Wasserstoff, Aryl, Aroyl, Carboxy, -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-CH2SH, -C(=O)-NH-CN, Alkylsulfonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulfonylcarbamoyl, Heteroarylsulfonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl, 3-Hydroxyisoxazolyl, 3-Hydroxy-1-methylpyrazolyl, Cyano, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Arylalkoxycarbonyl, -NH-C(=O)-NH2, -C=N-O-C(=O)-NH2, -C(=O)-NY1Y2 (worin Y1 und Y2 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Aryl darstellen oder die Gruppe NY1Y2 ein 4- bis 6-gliedriges cyclisches Amin bilden kann {das gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus O, S, oder NR6, worin R6 Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Arylalkyl darstellt, enthalten kann, oder das an einen zusätzlichen aromatischen Ring kondensiert sein kann}), -NY1SO2-Aryl, -NHR6, -SR6 oder -OR6 wiedergibt], wiedergeben;
    R2 und R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellen; oder
    R2 und R4 zusammen eine Bindung bilden; oder
    R1 und R2 oder R1 und R3 oder R3 und R4 zusammen mit dem/den Kohlenstoffatom(en), an die sie gebunden sind, einen drei- bis achtgliedrigen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylring, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl, bilden und der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder NR6, enthalten kann;
    Y Carboxy, -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-CH2SH, -C(=O)-NH-CN, Alkylsulfonylcarbamoyl, Arylsulfonylcarbamoyl, Heteroarylsulfonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl oder 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion wiedergibt;
    A1 eine direkte Bindung, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette oder eine Gruppe NR6 wiedergibt; Ar eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus:
    Figure 00050001
    worin die Punktlinien wahlweise Bindungen zwischen B–C und/oder C–D und/oder D–E ausweisen;
    R7 eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, wiedergibt oder, wenn Z1 eine direkte Bindung wiedergibt, R7 auch ein Wasserstoffatom oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen wiedergeben kann;
    R8 Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, R12, OR10, SR12, SOR12, NR10R11, =NOR10, =NNHR12, =NOCONHR12, =NCO2R12, NHCOR12, NHSO2R12, SO2NR10R11, CONH(CH2)nCO2R6, CONR10R11, N3, Oxo, Cyano oder CO2R6, Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Methylen oder Alkyl, Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R12, Oxo, Cyano, CO2R10, CONHCH2CO2R10 oder Hydroxyalkyl, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem Arylgruppensubstituenten, Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit einem Arylgruppensubstituenten oder eine teilweise gesättigte Bicycloarylgruppe, worin der Arylgruppensubstituent Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylendioxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Aroyl, Aroylamino, Aryl, Arylalkoxy, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkyl, Arylalkylthio, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylthio, Carboxy, Cyano, Halogen, Heteroaroyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroarylamino, Heteroaryloxy, Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Nitro, Y3Y4N-, Y3Y4NCO- oder Y3Y4NSO2- darstellt, worin Y3 und Y4 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Aryl darstellen oder der Substituent Y3Y4N- ein vier- bis sechsgliedriges cyclisches Amin bildet, das gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder NR6, enthält, wiedergibt;
    R9 R10, -OR10, -SR10, -SOR12, -SO2R12, -SO2NR10R11, -NR10SO2R12, -NR10R11, -O(C=O)NR10R11, -NR10C(=O)R12, -N(OH)C(=O)R12 oder -C(=O)N(OH)R12 (worin R10 und R11, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Heterocycloalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl- oder Heteroarylalkylgruppe wiedergeben oder die Gruppe NR10R11 ebenfalls ein drei- bis siebengliedriges cyclisches Amin, das gegebenenfalls ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus O, NR6 oder S, enthält, wiedergibt; und
    R12 eine Alkyl-, Alkenyl-, Heterocycloalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl- oder Heteroarylalkylgruppe wiedergibt) wiedergibt;
    A2 eine direkte Bindung, eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylenkette, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxyl, Alkoxy, Oxo, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wiedergibt; oder A2 eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffket te, umfassend 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder Dreifach-Bindung enthält, oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Phenylen-, Imino(-NH-)- oder Alkyliminoverknüpfung unterbrochen ist, oder eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe wiedergibt;
    Z1 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine direkte Bindung oder NH wiedergibt;
    Z2 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung wiedergibt;
    B, C, D und E unabhängig ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S, N, NOR13 oder NR13 (worin R13 Wasserstoff oder eine C1-4-gerad- oder verzweigtkettige Alkyl, Aryl-, Aryl-C1-4-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C1-4-alkylgruppe darstellt) wiedergeben oder drei von B, C, D oder E ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom, wie vorstehend definiert, wiedergeben und der andere eine direkte Bindung wiedergibt; jedoch ausgenommen Verbindungen, wo zwei O- oder S-Atome in benachbarten Positionen vorliegen;
    Q1, Q2 und Q3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Verknüpfung CH oder CX1 oder ein Stickstoffatom (worin X1 ein Halogenatom wiedergibt) wiedergeben und
    n 0, 1 oder 2 ist (mit der Maßgabe, dass wenn A1 NR6 darstellt, n 2 ist);
    und N-Oxide davon und deren Prodrugs, pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate) davon, jedoch ausgenommen die Verbindung 3-[3-(4-Fluorphenyl)phenylthio]propionsäure.
  • Wenn vorstehend und durch die Beschreibung der Erfindung verwendet, sollen die nachstehenden Begriffe, sofern nicht anders ausgewiesen, in den nachstehenden Bedeutungen verstanden werden:
    „Patient” schließt sowohl den Menschen als auch andere Säuger ein.
  • „Saures Bioisoster” bedeutet eine Gruppe, die chemische und physikalische Ähnlichkeiten aufweist, welche wei testgehend ähnliche biologische Eigenschaften zu einer Carboxygruppe erzeugen (siehe Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, S. 283 „Bioisosterism In Drug Design”; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, S. 576–579 „Application Of Bioisosterism To New Drug Design”; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, S. 34–38 „Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design”; Graham, Theochem, 1995, 343, S. 105–109 „Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres”). Beispiele für geeignete Bioisostere schließen ein: -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-CH2SH, -C(=O)-NH-CN, Sulfo, Phosphono, Alkylsulfonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulfonylcarbamoyl, Heteroarylsulfonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl oder heterocyclische Phenole, wie 3-Hydroxyisoxazolyl und 3-Hydroxy-1-methylpyrazolyl.
  • „Acyl” bedeutet eine Gruppe H-CO- oder Alkyl-CO-, worin die Alkylgruppe wie hierin definiert ist. Bevorzugtes Acyl enthält eine Niederalkylgruppe. Beispielhafte Acylgruppen schließen Formyl, Acetyl, Propanoyl, 2-Methylpropanoyl, Butanoyl und Palmitoyl ein.
  • „Acylamino” ist eine Gruppe Acyl-NH-, worin Acyl wie hierin definiert ist.
  • „Alkenyl” bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält und die gerade oder verzweigt sein kann mit etwa 2 bis etwa 15 Kohlenstoffatomen in der Kette. Bevorzugte Alkenylgruppen haben zwei bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette und bevorzugter etwa 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette. Verzweigt bedeutet, dass ein oder mehrere Niederalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkenylkette gebunden sind. „Niederalkenyl” bedeutet etwa 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette, die gerade oder verzweigt sein können. Die Alkenylgruppe kann mit einer oder mehreren von Halogen oder Cycloalkyl substituiert sein. Beispielhafte Alkenylgruppen schließen Ethenyl, Propenyl, n- Butenyl, i-Butenyl, 3-Methylbut-2-enyl, n-Pentenyl, Heptenyl, Octenyl, Cyclohexylbutenyl und Decenyl ein.
  • „Alkoxy” bedeutet eine Gruppe Alkyl-O-, worin die Alkylgruppe wie hierin definiert ist. Beispielhafte Alkoxygruppen schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy und Heptoxy ein.
  • „Alkoxyalkyl” bedeutet eine Gruppe Alkyl-O-alkyl-, worin die Alkylgruppen unabhängig wie hierin definiert sind. Beispielhafte Alkoxygruppen schließen Methoxyethyl, Ethoxymethyl, n-Butoxymethyl und Cyclopentylmethyloxyethyl ein.
  • „Alkoxycarbonyl” bedeutet eine Gruppe Alkyl-O-CO-, worin die Alkylgruppe wie hierin definiert ist. Beispielhafte Alkoxycarbonylgruppen schließen Methoxy- und Ethoxycarbonyl ein.
  • „Alkyl” bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die gerade oder verzweigt sein kann, mit etwa 1 bis etwa 15 Kohlenstoffatomen in der Kette. Bevorzugte Alkylgruppen haben ein bis etwa 12 Kohlenstoffatome (beispielsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome) in der Kette. Verzweigt bedeutet, dass eine oder mehrere Niederalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkylkette gebunden sind. „Niederalkyl” bedeutet eine Alkylgruppe, die etwa 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette umfasst, die gerade oder verzweigt sein kann. Die Alkylgruppe kann mit einem oder mehreren von Halogen, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl substituiert sein. Beispielhafte Alkylgruppen schließen Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und Dodecyl ein. Bevorzugte Alkylgruppen für R7 schließen Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und Ethyl ein.
  • „Alkylendioxy” bedeutet eine Gruppe -O-Alkyl-O-, worin die Alkylgruppe wie vorstehend definiert ist. Beispielhafte Alkylendioxygruppen schließen Methylendioxy und Ethylendioxy ein.
  • „Alkylsulfinyl” bedeutet eine Gruppe Alkyl-SO-, worin die Alkylgruppe wie vorstehend definiert ist. Bevorzugte Gruppen sind jene, worin die Alkylgruppe Niederalkyl darstellt.
  • „Alkylsulfonyl” bedeutet eine Gruppe Alkyl-SO2-, worin die Alkylgruppe wie vorstehend definiert ist. Bevorzugte Gruppen sind jene, worin die Alkylgruppe Niederalkyl darstellt.
  • „Alkylthio” bedeutet eine Gruppe Alkyl-S-, worin die Alkylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Alkylthiogruppen schließen Methylthio, Ethylthio, i-Propylthio und Heptylthio ein.
  • „Alkinyl” bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthält und die gerade oder verzweigt sein kann, mit etwa 2 bis etwa 15 Kohlenstoffatomen in der Kette. Bevorzugte Alkinylgruppen haben 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette und bevorzugter etwa 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette. Verzweigt bedeutet, dass eine oder mehrere Niederalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkenylkette gebunden sind. Beispielhafte Alkinylgruppen schließen Ethinyl, Propinyl, n-Butinyl, i-Butinyl, 3-Methylbut-2-inyl und n-Pentinyl ein.
  • „Aroyl” bedeutet eine Gruppe Aryl-CO-, worin die Arylgruppe wie hierin definiert ist. Beispielhafte Gruppen schließen Benzoyl und 1- und 2-Naphthoyl ein.
  • „Aroylamino” ist eine Gruppe Aroyl-NH-, worin Aroyl wie hierin definiert ist.
  • „Aryl” als eine Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet eine gegebenenfalls substituierte monocyclische oder multicyclische aromatische carbocyclische Einheit von etwa 6 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen. Beispielhaftes Aryl schließt Phenyl oder Naphthyl oder Phenyl oder Naphthyl, substituiert mit einem oder mehreren Arylgruppensubstituenten, ein, die gleich oder verschieden sein können, worin „Arylgruppensubstituent” Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylendioxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Aroyl, Aroylamino, Aryl, Arylalkoxy, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkyl, Arylalkylthio, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylthio, Carboxy, Cyano, Halogen, Heteroaroyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroarylamino, Heteroaryloxy, Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Nitro, Y3Y4N-, Y3Y4NCO- oder Y3Y4NSO2-, worin Y3 und Y4 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Aryl darstellen oder der Substituent Y3Y4N- ein 4- bis 6-gliedriges cyclisches Amin bildet, das gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder NR6, enthält, einschließt. Bevorzugte Arylgruppensubstituenten schließen Acyl, Acylamino, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylthio, Aroyl, Cyano, Halogen, Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Y3Y4N-, Y3Y4NCO- oder Y3Y4NSO2-, worin Y3 und Y4 unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellen, ein.
  • „Arylalkenyl” bedeutet eine Gruppe Aryl-Alkenyl-, worin das Aryl und Alkenyl wie vorstehend beschrieben sind. Bevorzugte Arylalkenyle enthalten eine Niederalkenyleinheit. Beispielhafte Arylalkenylgruppen schließen Styryl und Phenylallyl ein.
  • „Arylalkyl” bedeutet eine Gruppe Aryl-Alkyl-, worin das Aryl und Alkyl wie vorstehend beschrieben sind. Bevorzugte Arylalkyle enthalten eine Niederalkyleinheit. Beispielhafte Arylalkylgruppen schließen Benzyl, 2-Phenethyl und Naphthalinmethyl ein.
  • „Arylalkyloxy” bedeutet eine Gruppe Arylalkyl-O-, worin die Arylalkylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Arylalkyloxygruppen schließen Benzyloxy und 1- oder 2-Naphthalinmethoxy ein.
  • „Arylalkyloxyalkenyl” bedeutet eine Gruppe -Arylalkyl-O-alkenyl, worin die Arylalkyl- und Alkenylgruppen wie vorstehend beschrieben sind. Eine beispielhafte Arylalkyloxyalkenylgruppe ist 3-Benzyloxyallyl.
  • „Arylalkyloxyalkyl” bedeutet eine Gruppe Arylalkyl-O-alkyl, worin die Arylalkyl- und Alkylgruppen wie vorstehend beschrieben sind. Eine beispielhafte Arylalkyloxyalkylgruppe ist Benzyloxyethyl.
  • „Arylalkoxycarbonyl” bedeutet eine Gruppe Arylalkyl-O-CO-. Eine beispielhafte Arylalkoxycarbonylgruppe ist Benzyloxycarbonyl.
  • „Arylalkylthio” bedeutet eine Gruppe Arylalkyl-S-, worin die Arylalkylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Eine beispielhafte Arylalkylthiogruppe ist Benzylthio.
  • „Arylalkinyl” bedeutet eine Gruppe Arylalkinyl-, worin das Aryl und Alkinyl wie vorstehend beschrieben sind. Bevorzugte Arylalkinyle enthalten eine Niederalkinyleinheit. Eine beispielhafte Arylalkinylgruppe ist Phenylacetylenyl.
  • „Aryloxy” bedeutet eine Gruppe Aryl-O-, worin die Arylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Aryloxygruppen schließen Phenoxy und Naphthoxy ein.
  • „Aryloxyalkenyl” bedeutet eine Gruppe O-Alkenyl-, worin die Aryl- oder Alkenylgruppen wie vorstehend beschrieben sind. Eine beispielhafte Aryloxyalkenylgruppe ist Phenoxyallyl.
  • „Aryloxyalkyl” bedeutet eine Gruppe Aryl-O-alkyl-, worin die Aryl- oder Alkylgruppen wie vorstehend beschrieben sind. Eine beispielhafte Aryloxyalkylgruppe ist Phenoxypropyl.
  • „Aryloxycarbonyl” bedeutet eine Gruppe Aryl-O-CO-, worin die Arylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Aryloxycarbonylgruppen schließen Phenoxy- und Naphthoxycarbonyl ein.
  • „Arylsulfinyl” bedeutet eine Gruppe Aryl-SO-, worin die Arylgruppe wie vorstehend beschrieben ist.
  • „Arylsulfonyl” bedeutet eine Gruppe Aryl-SO2-, worin die Arylgruppe wie vorstehend beschrieben ist.
  • „Arylthio” bedeutet eine Gruppe Aryl-S-, worin die Arylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Arylthiogruppen schließen Phenylthio und Naphthylthio ein.
  • „Cycloalkenyl” bedeutet ein nicht aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das eine Kohlen stoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält und etwa drei bis etwa 10 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugte monocyclische Cycloalkenylringe schließen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl ein; bevorzugter ist Cyclopentenyl. Ein bevorzugter multicyclischer Cycloalkenylring ist Norbornenyl. Die Cycloalkenylgruppe kann mit einem oder mehreren Halogen, Methylen (H2C=) oder Alkyl substituiert sein.
  • „Cycloalkyl” bedeutet ein nicht aromatisches mono- oder multicyclisches Ringsystem mit etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen. Beispielhafte monocyclische Cycloalkylringe schließen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl ein. Bevorzugte monocyclische Cycloalkylringe für R8 schließen Cyclopentyl und Cyclohexyl ein. Ein bevorzugter monocyclischer Cycloalkylring für R9 ist Cyclopropyl. Beispielhafte multicyclische Cycloalkylringe schließen Perhydronaphthyl, Adamant-(1- oder 2-)yl und Norbornyl und spirobicyclische Gruppen, beispielsweise Spiro[4,4]non-2-yl, ein. Die Cycloalkylgruppe kann mit einem oder mehreren (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten, ausgewählt aus Halogen, R12, OR10, SR12, SOR12, SO2R12, NR10R11, =NOR10, =NNHR12, =NOCONHR12, =NCO2R12, NHCOR12, NHSO2R12, SO2NR10R11, CONH(CH2)nCO2R6, CONR10R11, N3, Oxo, Cyano oder CO2R6, substituiert sein.
  • „Cycloalkyloxy” bedeutet eine Gruppe Cycloalkyl-O-, worin die Cycloalkylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Cycloalkoxygruppen schließen Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy ein.
  • „Halogen” bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom und bevorzugter sind Fluor oder Chlor.
  • „Heteroaroyl” bedeutet eine Gruppe Heteroaryl-CO-, worin die Heteroarylgruppe wie hierin definiert ist. Eine beispielhafte Heteroaroylgruppe ist Pyridylcarbonyl.
  • „Heteroaryl” als eine Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet ein gegebenenfalls substituiertes aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Kohlenwasserstoffringsystem mit etwa 5 bis etwa 10 Atomen, worin ein oder mehrere der Ringglieder Element(e), das/die von Kohlenstoff verschieden ist/sind, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, darstellen. Das „Heteroaryl” kann mit einem oder mehreren Arylgruppensubstituenten substituiert sein. Beispiele für geeignete, gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppen schließen Furyl-, Isoxazolyl-, Isochinolinyl-, Isothiazolyl-, 1,2,3-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,5-Oxadiazol-, 1,3,4-Oxadiazol-, Pyrazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Chinolinyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl-, Thiazolyl-, Thienyl- und 1,2,3- und 1,2,4-Triazolylgruppen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Arylgruppensubstituenten, wie vorstehend definiert ist, ein. Wenn R8 oder R9 eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe enthält, kann diese insbesondere eine gegebenenfalls substituierte „Azaheteroaryl”gruppe (worin der Begriff „Azaheteroaryl” eine Heteroarylgruppe mit etwa 5 bis etwa 10 Ringgliedern bedeutet, worin eines oder mehrere der Ringglieder Stickstoff darstellt/darstellen) wiedergeben. Wahlweise Substituenten für die Heteroarylgruppe innerhalb R8 oder R9 schließen beispielsweise Halogenatome und Alkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hydroxy-, Oxo-, Hydroxyalkyl-, Halogenalkyl- (beispielsweise Trifluormethyl), Alkoxy-, Halogenalkoxy- (beispielsweise Trifluormethoxy), Aryloxy- und Arylalkyloxygruppen ein. Bevorzugte Heteroarylgruppen innerhalb R8 schließen gegebenenfalls substituiertes Thienyl, Thiazolyl, Pyridyl, 1,2,4-Oxadiazol oder 1,3,4-Oxadiazol ein. Eine bevorzugte Heteroarylgruppe innerhalb R9 ist gegebenenfalls substituiertes Pyridyl.
  • „Heteroarylalkenyl” bedeutet eine Gruppe Heteroaryl-Alkenyl-, worin das Heteroaryl und Alkenyl wie vorstehend beschrieben sind. Bevorzugte Heteroarylalkenyle enthalten eine Niederalkenyleinheit. Eine beispielhafte Heteroarylalkenylgruppe ist 4-Pyridylvinyl.
  • „Heteroarylalkyl” bedeutet eine Gruppe Heteroaryl-Alkyl-, worin das Heteroaryl und Alkyl wie vorstehend beschrieben sind. Bevorzugte Heteroarylalkyle enthalten eine Niederalkyleinheit. Eine beispielhafte Heteroarylalkylgruppe ist 4-Pyridylmethyl.
  • „Heteroarylalkyloxy” bedeutet eine Gruppe Heteroarylalkyl-O-, worin die Heteroarylalkylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Eine beispielhafte Heteroarylalkyloxygruppe ist 4-Pyridylmethyloxy.
  • „Heteroarylalkyloxyalkenyl” bedeutet eine Gruppe Heteroarylalkyl-O-alkenyl, worin die Heteroarylalkyl- und Alkenylgruppen wie vorstehend beschrieben sind. Eine beispielhafte Heteroarylalkyloxyalkenylgruppe ist 4-Pyridylmethyloxyallyl.
  • „Heteroarylalkyloxyalkyl” bedeutet eine Gruppe Heteroarylalkyl-O-alkyl, worin die Heteroarylalkyl- und Alkylgruppen wie vorstehend beschrieben sind. Eine beispielhafte Heteroarylalkyloxygruppe ist 4-Pyridylmethyloxyethyl.
  • „Heteroarylalkinyl” bedeutet eine Gruppe Heteroarylalkinyl-, worin das Heteroaryl und Alkinyl wie vorstehend beschrieben sind. Bevorzugte Heteroarylalkinyle enthalten eine Niederalkinyleinheit. Eine beispielhafte Heteroarylalkinylgruppe ist 4-Pyridylethinyl.
  • „Heterocycloalkyl” bedeutet ein etwa 4- bis etwa 10-gliedriges monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, worin ein oder mehrere Atome in dem Ringsystem ein Element darstellen, das von Kohlenstoff verschieden ist, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Beispielhafte Heterocycloalkyleinheiten schließen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Chinuclidinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrofuranyl, Oxazolidinyl, Imidazolidinyl oder Tetrahydropyrimidinyl ein. Das Heterocycloalkyl kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten an einem oder mehreren (beispielsweise 1, 2 oder 3) von den Ringkohlenstoffatomen substituiert sein, und die Substituenten sind ausgewählt aus R12, Oxo, Cyano, CO2R10, CONHCH2CO2R10 oder Hydroxyalkyl. Zusätzlich zu der vorstehend erwähnten Substitution, können Heterocycloalkylgruppen, die ein oder mehrere Stickstoffatome enthalten, an einem Ringstickstoff atom substituiert sein und der Substituent ist ausgewählt aus Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, (CH2)nCO2R10, (CH2)nCONR10R11, (CH2)nCOR12, COR12, SO2R12 oder OR12.
  • „Hydroxyalkyl” bedeutet eine Gruppe HO-Alkyl-, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist. Bevorzugte Hydroxyalkyle enthalten Niederalkyl. Beispielhafte Hydroxyalkylgruppen schließen Hydroxymethyl und 2-Hydroxyethyl ein.
  • „Teilweise gesättigtes Bicycloaryl” bedeutet eine Gruppe, worin eine Aryl- und eine Cycloalkylgruppe aneinander kondensiert sind, unter Bildung einer bicyclischen Struktur. Beispielhafte Arylalkylgruppen schließen Indanyl und Tetrahydronaphthyl, insbesondere Indanyl, ein.
  • „Prodrug” bedeutet eine Verbindung, die in vivo durch metabolische Mittel (beispielsweise durch Hydrolyse) zu einer Verbindung der Formel (I) umwandelbar ist, einschließlich N-Oxide davon, beispielsweise ein Ester von einer Verbindung der Formel (I)
  • Geeignete Ester sind von vielen verschiedenen Arten, beispielsweise Acetate, Citrate, Laktate, Tartrate, Malonate, Oxalate, Salicylate, Propionate, Succinate, Fumarate, Maleate, Methylen-bis-β-hydroxynaphthoate, Gentisate, Isethionate, Di-p-toluoyltartrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Cyclohexylsulfamate und Chinate.
  • Eine besonders verwendbare Klasse von Estern kann aus sauren Einheiten gebildet werden, ausgewählt aus jenen, die von Bundgaard et al., J. Med. Chem., 32, Nr. 12, (1989), 2503–2507 beschrieben wurden, und schließt substituierte (Aminomethyl)benzoate, beispielsweise Dialkylaminomethylbenzoate, ein, worin die zwei Alkylgruppen aneinander gebunden sind oder durch ein Sauerstoffatom oder durch ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom, beispielsweise ein alkyliertes Stickstoffatom, unterbrochen sein können, ganz besonders (Morpholinomethyl)benzoate, beispielsweise 3- oder 4-(Morpholinomethyl)benzoate, und (4-Alkylpiperazin-1-yl) benzoate, beispielsweise 3- oder 4-(4-Alkylpiperazin-1-yl)benzoate.
  • Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen sind basisch und solche Verbindungen sind in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes verwendbar.
  • Säureadditionssalze sind eine zweckmäßigere Anwendungsform und bei der Ausführung beläuft sich der Gebrauch der Salzform inhärent auf die freie Basenform. Die Säuren, die zum Herstellen der Säureadditionssalze angewendet werden können, schließen vorzugsweise jene ein, die, wenn mit der freien Base kombiniert, pharmazeutisch verträgliche Salze erzeugen, d. h. Salze, deren Anionen für den Patienten in pharmazeutischen Dosen der Salze nicht toxisch sind, sodass die vorteilhaften inhibitorischen Effekte, die der freien Base innewohnen, nicht durch die Nebenwirkungen, die den Anionen zuzuschreiben sind, beeinträchtigt werden. Obwohl pharmazeutisch verträgliche Salze der Basenverbindungen bevorzugt sind, sind alle Säureadditionssalze als Quellen der freien Basenform verwendbar, auch wenn das einzelne Salz an sich nur als ein Zwischenprodukt, wie beispielsweise, wenn das Salz nur für Zwecke der Reinigung und Identifizierung gebildet wird, oder wenn es als Zwischenprodukt beim Herstellen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes durch Ionenaustauschverfahren angewendet wird. Pharmazeutisch verträgliche Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung schließen jene, abgeleitet von Mineralsäuren und organischen Säuren, ein und schließen Hydrohalogenide, beispielsweise Hydrochloride und Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Sulfamate, Acetate, Citrate, Lactate, Tartrate, Malonate, Oxalate, Salicylate, Propionate, Succinate, Fumarate, Maleate, Methylen-bis-b-hydroxynaphthoate, Gentisate, Isethionate, Di-p-toluyltartrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Cyclohexylsulfamate und Chinate ein.
  • Wenn die erfindungsgemäße Verbindung mit einer sauren Einheit substituiert ist, können Basenadditionssalze gebildet werden und sind einfach eine zweckmäßigere Form zur Verwendung, und bei der Ausführung beläuft sich der Gebrauch der Salzform inhärent auf die freie Säureform. Die Basen, die zum Herstellen der Basenadditionssalze verwendet werden können, schließen vorzugsweise jene ein, die, wenn mit der freien Säure kombiniert, pharmazeutisch verträgliche Salze erzeugen, d. h. Salze, deren Kationen für den Patienten in pharmazeutischen Dosen der Salze nicht toxisch sind, sodass die vorteilhaften inhibitorischen Effekte, die der freien Base innewohnen, nicht durch Nebenwirkungen, die den Kationen zuzuschreiben sind, hervorgerufen werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze einschließlich jener, die von Alkali- und Erdalkalimetallen abgeleitet sind, schließen innerhalb des Umfangs der Erfindung jene, die von den nachstehenden Basen abgeleitet sind, ein: Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Lithiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Zinkhydroxid, Ammoniak, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, Lysin, Arginin, Ornithin, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Diethanolamin, Procain, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Piperazine, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Tetramethylammoniumhydroxid und dergleichen.
  • Ebenso wie sie selbst als Wirkstoffverbindungen verwendbar sind, sind Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen für Reinigungszwecke der Verbindungen verwendbar, beispielsweise durch Ausnutzung der Löslichkeitsunterschiede zwischen den Salzen und den Stammverbindungen, Nebenprodukten und/oder Ausgangsmaterialien durch Techniken, die dem Fachmann gut bekannt sind.
  • Es wird dem Fachmann deutlich werden, dass bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen Isomerie zeigen können, beispielsweise optische Isomerie und geometrische Isomerie. Alle solche Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Gemische sind innerhalb des Umfangs der Erfindung.
  • Mit Bezug auf vorstehende Formel (I) sind die nachstehenden einzelnen und bevorzugten Gruppierungen:
    R1 kann eine Gruppe -L1-R5 wiedergeben, worin L1 eine direkte Bindung wiedergibt und R5 Wasserstoff darstellt.
  • R1 kann auch insbesondere eine Gruppe -L1-R5 wiedergeben, worin L1 eine direkte Bindung wiedergibt und R5 NHR6, insbesondere NH2, darstellt.
  • R1 kann auch insbesondere eine Gruppe -L1-R5 wiedergeben, worin L1 eine direkte Bindung wiedergibt und R5 OR6, insbesondere OH, darstellt.
  • R1 kann auch insbesondere eine Gruppe -L1-R5 wiedergeben, worin L1 eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylenkette, insbesondere Ethylen, wiedergibt und R5 SR6, insbesondere Thiophenyl, darstellt.
  • R1 kann auch insbesondere eine Gruppe -L1-R5 wiedergeben, worin L1 eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylenkette, vorzugsweise Methylen, wiedergibt und R5 Wasserstoff darstellt.
  • R1 gibt vorzugsweise ein Wasserstoffatom wieder.
  • R2 gibt vorzugsweise Wasserstoff und Alkyl (beispielsweise Methyl) wieder und ist bevorzugter Wasserstoff.
  • Wenn R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring bilden, bilden sie vorzugsweise einen Cyclopentylring.
  • R3 gibt insbesondere eine Gruppe -L1-R5 wieder, worin L1 eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylenkette, insbesondere Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, bevorzugter Tetramethylen, wiedergibt und R5 Wasserstoff darstellt.
  • R3 kann auch insbesondere eine Gruppe -L1-R5 wiedergeben, worin L1 eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylenkette, insbesondere Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, bevorzugter Tetramethylen, wiedergibt und R5 Aryl, insbesondere Phenyl, darstellt.
  • R3 kann auch insbesondere eine Gruppe -L1-R5 wiedergeben, worin L1 eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylenkette, insbesondere Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, bevorzugter Tetramethylen, wiedergibt und R5 Heteroaryl darstellt.
  • R3 kann auch insbesondere eine Gruppe -L1-R5 wiedergeben, worin L1 eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylenkette, insbesondere Ethylen oder Trimethylen, wiedergibt und R5 -C(=O)-NY1Y2 darstellt, worin Y1 und Y2 wie hierin vorstehend definiert sind, beispielsweise -C(=O)-NMePh oder 3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-ylcarbonyl.
  • R3 kann auch insbesondere eine Gruppe -L1-R5 wiedergeben, worin L1 eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylenkette wiedergibt, welche eine Alkyliminobindung, insbesondere Methylimino, enthält und R5 einen Arylalkylester einer Carboxygruppe (beispielsweise Benzyloxycarbonyl) darstellt.
  • R3 kann auch insbesondere eine Gruppe -L1-R5 wiedergeben, worin L1 eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylenkette wiedergibt, die ein Sauerstoffatom enthält, insbesondere Ethyloxy, und R5 -C(=O)NY1Y2 darstellt, worin Y1 und Y2 wie hierin vorstehend definiert sind, beispielsweise -C(=O)NMePh.
  • R3 kann auch insbesondere eine Gruppe -L1-R5 wiedergeben, worin L1 eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylenkette, insbesondere Trimethylen, wiedergibt und R5 Heterocycloalkyl, beispielsweise N-Phthalimidyl, darstellt.
  • R3 kann auch insbesondere eine Gruppe -L1-R5 wiedergeben, worin L1 eine direkte Bindung wiedergibt und R5 Aryloxyaryl, wie Methoxyphenoxyphenyl, insbesondere 3-(4-Methoxyphenoxy)phenyl, darstellt.
  • R3 kann auch insbesondere eine Gruppe -L1-R5 wiedergeben, worin L1 eine direkte Bindung wiedergibt und R5 Aryl oder Heteroaryl, beispielsweise Phenyl oder Thienyl, darstellt.
  • R3 kann auch insbesondere eine Gruppe -L1-R5 wiedergeben, worin L1 eine direkte Bindung wiedergibt und R5 Aryl- oder Heteroarylalkyloxyaryl, wie Benzyloxyphenyl (insbesondere 4-Benzyloxyphenyl), darstellt.
  • R4 gibt vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl (beispielsweise Methyl) wieder und ist bevorzugter Wasserstoff.
  • Y kann insbesondere Carboxy oder bevorzugter eine Gruppe -C(=O)NHOH wiedergeben.
  • A1 gibt vorzugsweise eine direkte Bindung wieder.
  • Ar kann insbesondere eine Gruppe (i) wiedergeben, worin:
    R8 insbesondere wiedergibt:
    • (i) eine C3-8-Cycloalkylgruppe (beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl), gegebenenfalls substituiert mit: Halogen, vorzugsweise Fluor; Hydroxy; Alkoxy; einer Arylgruppe, beispielsweise Phenyl; einer Aryl-C1-4-alkylgruppe, beispielsweise Benzyl; einer Aryloxygruppe, beispielsweise Phenoxy; einer Aryl-C1-4-alkyloxygruppe, beispielsweise Benzyloxy; einer Heteroarylgruppe, beispielsweise Pyridyl; oder einer Heteroaryloxygruppe, beispielsweise Pyridyloxy; oder
    • (ii) eine C3-7-Cycloalkylgruppe, die ein Stickstoffatom enthält (beispielsweise Pyrrolidinyl oder Piperidinyl), die gegebenenfalls substituiert ist mit: einer Arylgruppe, beispielsweise Phenyl; einer Aryl-C1-4-alkylgruppe, beispielsweise Benzyl oder Phenethyl; einer C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise t-Butyloxycarbonyl; oder einer Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl; oder
    • (iii) einer gegebenenfalls substituierten Heteroarylgruppe, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Thienyl, Thiazolyl, Pyridyl, Oxidopyridino, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl; oder
    • (iv) einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe, wie einer Alkoxyphenyl- oder vorzugsweise einer 4-Methoxyphenylgruppe; oder
    • (v) einer teilweise gesättigten Bicycloarylgruppe, insbesondere einer Cyclopentyleinheit, kondensiert an einen Arylring, beispielsweise Indanyl, insbesondere einer 2-Indanylgruppe; oder
    • (vi) einer Gruppe RaRbN-, wie ein Piperidinyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl, insbesondere 2-Oxopyrrolidinyl; substituiertes 1,2,4-Oxadiazolyl oder 1,3,4-Oxadiazolyl, insbesondere wenn der Substituent eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine Heteroaryl(beispielsweise Pyridyl)gruppe darstellt; oder
    • (vii) einer substituierten 1,2,4-Oxadiazol-5-yl- oder 1,3,4-Oxadiazol-5-ylgruppe, jeweils substituiert in den 3- bzw. 2-Positionen mit einer gegebenenfalls substituierten Phenylgruppe (beispielsweise 4-Halogenphenyl oder 4-Alkoxyphenyl) oder ganz besonders substituiert in den 3- bzw. 2-Positionen mit einer Heteroaryl(beispielsweise Pyridyl, wie 2-Pyridyl)gruppe; A2 gibt insbesondere eine direkte Bindung, eine unsubstituierte gerade C1-4-Alkylenkettenalkylenbindung, enthaltend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, d. h. eine Methylen-, Ethylen-, Trimethylen- oder Tetramethylenbindung, oder eine geradkettige C2-3-Alkylenbindung, die ein Sauerstoffatom enthält, insbesondere eine Bindung -CH2OCH2CH2- oder -OCH2CH2-, wieder; und Q1, Q2 und Q3 können jeweils unabhängig CH, CX5, N oder N(O) wiedergeben, vorzugsweise sind Q1 und Q3 CH und Q2 ist CH, CF, N oder N(O).
  • Ar kann auch insbesondere eine Gruppe (ii) wiedergeben, worin:
    R9 insbesondere wiedergibt:
    • (i) Alkyl, beispielsweise C1-4-Alkyl; oder
    • (ii) Alkoxy, beispielsweise C1-4-Alkoxy; oder
    • (iii) Cycloalkyl, beispielsweise C3-6-Cycloalkyl; oder
    • (iv) Aryl, beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl; oder
    • (v) Aryloxy, beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenoxy; oder
    • (vii) Heteroaryl, beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Azaheteroaryl; [es ist selbstverständlich, dass die vorstehend erwähnten Heteroaryleinheiten, die durch R9 wiedergegeben werden, wenn sie mindestens ein Stickstoffatom enthalten, als die entsprechenden N-Oxide wiedergegeben werden können]; die Einheit
      Figure 00230001
      ist vorzugsweise
      Figure 00230002
      oder
      Figure 00230003
      insbesondere worin R14 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe wiedergibt, insbesondere wenn R14 Wasserstoff darstellt; Q1 kann insbesondere CH, N oder N(O) wiedergeben, vorzugsweise ist Q1 CH; und die Einheit A2 kann insbesondere eine direkte Bindung oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylenbindung, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, wiedergeben.
  • R7 gibt vorzugsweise eine C1-4-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen beispielsweise Chlor- oder Fluor)atomen, bevorzugter einer Methyl- oder Difluormethylgruppe, wieder;
    Z1 gibt vorzugsweise ein Sauerstoffatom wieder und
    Z2 gibt vorzugsweise ein Sauerstoffatom oder eine Bindung wieder.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Ia)
    Figure 00230004
    worin R1, R2, R3, R4, R7, R8 und n wie vorstehend definiert sind und Y Carboxy oder bevorzugter eine Gruppe -C(=O)NHOH, N-Oxide davon und deren Prodrugs, pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate) davon darstellt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), worin R7 Methyl oder Difluormethyl wiedergibt, sind bevorzugt, insbesondere worin R7 Methyl darstellt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), worin R8 eine C3-6-Cycloalkylgruppe (beispielsweise Cyclopentyl) wiedergibt, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), worin n 2 ist, sind bevorzugt.
  • Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Ia), worin R1, R2, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind, R7 Methyl oder Difluormethyl (insbesondere Methyl) darstellt, R8 C3-6-Cycloalkyl (beispielsweise Cyclopentyl) darstellt, n 2 ist und Y -C(=O)NHOH wiedergibt, und N-Oxide davon und deren Prodrugs, pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate) davon.
  • Eine weitere besondere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Ib):
    Figure 00240001
    worin R1, R2, R3, R4, R7, R9, A2, Z2, n und
    Figure 00240002
    wie vorstehend definiert sind und Y Carboxy oder bevorzugter eine Gruppe -(C=O)-NHOH darstellt und N-Oxide davon und deren Prodrugs, pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate) davon.
  • Verbindungen der Formel (Ib), worin R7 Methyl oder Difluormethyl wiedergibt, sind bevorzugt, insbesondere worin R7 Methyl darstellt.
  • Verbindungen der Formel (Ib), worin R9 eine gerade oder verzweigtkettige C1-4-Alkylgruppe (beispielsweise Isopropyl), eine C3-6-Cycloalkylgruppe (beispielsweise Cyclopropyl), C1-4-Alkoxy (beispielsweise Methoxy), Aryl, Aryloxy oder Heteroaryl (beispielsweise eine Azoheteroarylgruppe, wie Pyridyl) wiedergibt, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ib), worin A2 eine direkte Bindung wiedergibt, sind eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen.
  • Verbindungen der Formel (Ib), worin A2 eine gerade oder verzweigtkettige Alkylenbindung, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise eine Methylen-, Ethylen-, Propylen-, Methylmethylen- oder Butylmethylenbindung (insbesondere Methylen) wiedergibt, sind auch eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen.
  • Verbindungen der Formel (Ib), worin A2 eine gerade oder verzweigtkettige Alkylenbindung, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, welche mit Alkoxy substituiert ist, wiedergibt, beispielsweise ein Methoxymethylen oder Methoxypropylmethylen, sind eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen. Verbindungen der Formel (Ib), worin die Einheit
    Figure 00250001
    oder
    Figure 00250002
    wiedergibt, worin R14 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe (insbesondere ein Wasserstoffatom) wiedergibt, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ib), worin Z2 eine direkte Bindung wiedergibt, sind bevorzugt.
  • Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Ib), worin R1, R2, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind, R7 Methyl oder Difluormethyl (insbesondere Methyl) darstellt, R9 C1-4-Alkyl (beispielsweise Isopropyl), C3-6-Cycloalkyl (beispielsweise Cyclopropyl), C1-4-Alkoxy (beispielsweise Methoxy), Aryl, Aryloxy oder Heteroaryl (beispielsweise eine Azaheteroarylgruppe, wie Pyridyl) darstellen, A2 eine direkte Bindung oder eine C1-6-Alkylenkette (beispielsweise Methylen), gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy (beispielsweise Methoxymethylen oder Methoxypropylmethylen) darstellt,
    Figure 00250003
    darstellt, Z2 eine direkte Bindung darstellt, n 2 ist und Y -C(=O)-NHOH wiedergibt, und N-Oxide davon, und deren Prodrugs, pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate) davon.
  • Besondere Verbindungen zur Verwendung gemäß der Erfindung sind ausgewählt aus den nachstehenden Spezies:
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-phenylpentanohydroxamsäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-3-(thiophen-3-yl)propionohydroxamsäure;
    5-(4-Butoxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)pentanohydroxamsäure;
    3-(3-Benzyloxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionohydroxamsäure;
    3-(2-Benzyloxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionohydroxamsäure;
    3-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionohydroxamsäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-3-(3-phenoxyphenyl)propionohydroxamsäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-3-[3-(4-methoxyphenoxy)phenyl]propionohydroxamsäure;
    7-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)heptanohydroxamsäure;
    3-(4-Benzyloxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionohydroxamsäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-methylhexanohydroxamsäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)octanohydroxamsäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-(4-phenoxyphenyl)pentanohydroxamsäure;
    5-(4-Benzyloxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)pentanohydroxamsäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)hexanohydroxamsäure;
    3-[3-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionohydroxamsäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-3-[3-(3,4-dichlorphenoxy)phenyl]propionohydroxamsäure;
    3-[3-(4-t-Butylphenoxy)phenyl]-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionohydroxamsäure;
    3-(3-Brom-4,5-dimethoxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)butyrohydroxamsäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-4-(N-methyl-N-benzoylamino)pentanohydroxamsäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-(N-methyl-N-benzoylamino)butyrohydroxamsäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-(N-methyl-N-phenylcarbamoyloxy)pentanohydroxamsäure;
    5-(Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)pentanohydroxamsäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-(N-methyl-N-phenylcarbamoyl)pentanohydroxamsäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-6-(N-methyl-N-phenylcarbamoyl)hexanohydroxamsäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-6-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)hexanohydroxamsäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-6-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-7-oxohexanohydroxamsäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-5-oxopentanohydroxamsäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)sulfanyl-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(7-Methoxy-2-methoxymethyl-3H-benzimidazol-4-yl)-sulfonyl-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(7-Methoxy-2-cyclopropyl-3H-benzimidazol-4-yl)sulfonyl-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(7-Methoxy-2-methoxymethyl-3H-benzimidazol-4-ylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(7-Methoxy-2-cyclopropyl-3H-benzimidazol-4-ylsoulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[trans-3-phenoxycyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[trans-3-(pyridin-2-yloxy)cyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[trans-3-(pyridin-3-yloxy)cyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[trans-3-(pyridin-4-yloxy)cyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[cis-3-(pyridin-2-yloxy)cyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[cis-3-(pyridin-3-yloxy)cyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(3-[N-t-Butoxycarbonylpyrrolidin-3-yloxy]-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[(N-phenyl)pyrrolidin-3-yloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-(2-phenylethoxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-(4-phenylbutoxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Difluormethoxy-3-[2-phenylethoxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-(2-benzyloxyethoxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-(2-phenoxyethoxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(5-Methoxy-4-[2-(4-methoxyphenyl)ethoxy]pyridin-2-ylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-(2-indanyloxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[2-(pyridin-2-yl)ethoxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[3-(pyridin-4-yl)propyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[3-(pyridin-3-yl)propyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(5-Methoxy-4-[2-(pyridin-2-yl)ethoxy]pyridin-2-ylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-(2-thien-2-ylethoxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(3-{3-(4-Chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy}-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(3-{3-(4-Methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy}-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(3-[3-(Pyridin-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy]-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(3-[2-(4-Chlorphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-ylmethoxy]-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-phenylpentansäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-3-(thiophen-3-yl)propionsäure;
    5-(4-Butoxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)pentansäure;
    3-(3-Benzyloxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionsäure;
    3-(2-Benzyloxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionsäure;
    3-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionsäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-3-(3-phenoxyphenyl)propionsäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-3-[3-(4-methoxyphenoxy)phenyl]propionsäure;
    7-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)heptansäure;
    3-(4-Benzyloxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionsäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-methylhexansäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)octansäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptansäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-(4-phenoxyphenyl)pentansäure;
    5-(4-Benzyloxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)pentansäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)hexansäure;
    3-[3-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionsäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-3-[3-(3,4-dichlorphenoxy)phenyl]propionsäure;
    3-[3-(4-t-Butylphenoxy)phenyl]-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionsäure;
    3-(3-Brom-4,5-dimethoxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionsäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-3-(N-methyl-N-benzoylamino)butansäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-4-(N-methyl-N-benzoylamino)pentansäure;
    5-[N-Methyl-N-phenylcarbamoyloxy]-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)pentansäure;
    5-(Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-[3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)pentansäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-(N-methyl-N-phenylcarbamoyl)pentansäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-6-(N-ethyl-N-phenylcarbamoyl)heptansäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-6-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)hexansäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-6-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-6-oxo-hexansäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)5-oxo-pentansäure;
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfanyl)-7-phenylheptansäure;
    3-(7-Methoxy-2-methoxymethyl-3H-benzimidazol-4-yl)sulfonyl-7-phenylheptansäure;
    3-(7-Methoxy-2-cyclopropyl-3H-benzimidazol-4-yl)sulfonyl-7-phenylheptansäure;
    3-(7-Methoxy-2-methoxymethyl-3H-benzimidazol-4-ylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(7-Methoxy-2-cyclopropyl-3H-benzimidazol-4-ylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[trans-3-phenoxycyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[trans-3-(pyridin-2-yloxy)cyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[trans-3-(pyridin-3-yloxy)cyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[trans-3-(pyridin-4-yloxy)cyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[cis-3-(pyridin-2-yloxy)cyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[cis-3-(pyridin-3-yloxy)cyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(3-[N-t-Butoxycarbonylpyrrolidin-3-yloxy]-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[(N-phenyl)pyrrolidin-3-yloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-(2-phenylethoxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-(4-phenylbutoxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Difluormethoxy-3-[2-phenylethoxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-(2-benzyloxyethoxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-(2-phenoxyethoxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(5-Methoxy-4-[2-(4-methoxyphenyl)ethoxy]pyridin-2-ylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-(2-indanyloxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[2-(pyridin-2-yl)ethoxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[3-(pyridin-4-yl)propyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[3-(pyridin-3-yl)propyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(5-Methoxy-4-[2-(pyridin-2-yl)ethoxy]pyridin-2-ylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-(2-thien-2-ylethoxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(3-{3-(4-Chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy}-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(3-{3-(4-Methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy}-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(3-[3-(Pyridin-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy]-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(3-[2-(4-Chlorphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-ylmethoxy]-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure
    und den entsprechenden N-Oxiden und deren Prodrugs, pharmazeutisch verträglichen Salzen und Solvaten (beispielsweise Hydraten).
  • Bevorzugte Verbindungen schließen ein:
    3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(7-Methoxy-2-methoxymethyl-3H-benzimidazol-4-ylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(7-Methoxy-2-cyclopropyl-3H-benzimidazol-4-ylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[trans-3-phenoxycyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[trans-3-(pyridin-2-yloxy)cyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[trans-3-(pyridin-3-yloxy)cyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[trans-3-(pyridin-4-yloxy)cyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[cis-3-(pyridin-2-yloxy)cyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[cis-3-(pyridin-3-yloxy)cyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(3-[N-t-Butoxycarbonylpyrrolidin-3-yloxy]-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[(N-phenyl)pyrrolidin-3-yloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-(2-phenylethoxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-(4-phenylbutoxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Difluormethoxy-3-[2-phenylethoxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-(2-benzyloxyethoxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-(2-phenoxyethoxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(5-Methoxy-4-[2-(4-methoxyphenyl)ethoxy]pyridin-2-ylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-(2-indanyloxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[2-(pyridin-2-yl)ethoxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[3-(pyridin-4-yl)propyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-[3-(pyridin-3-yl)propyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(5-Methoxy-4-[2-(pyridin-2-yl)ethoxy]pyridin-2-ylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(4-Methoxy-3-(2-thien-2-ylethoxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(3-{3-(4-Chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy}-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(3-{3-(4-Methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy}-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(3-[3-(Pyridin-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy]-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure;
    3-(3-[2-(4-Chlorphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-ylmethoxy]-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure und
    die entsprechenden N-Oxide und deren Prodrugs, pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen nützliche pharmakologische Wirksamkeit und werden folglich in pharmazeutische Zusammensetzungen eingearbeitet und werden bei der Behandlung von Patienten, die unter bestimmten medizinischen Störungen leiden, verwendet. Die vorliegende Erfindung stellt somit gemäß einem weiteren Aspekt erfindungsgemäße Verbindungen und Zusammensetzungen, die erfindungsgemäße Verbindungen zur Verwendung in der Therapie enthalten, bereit.
  • Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung zeigen bemerkenswerte pharmakologische Wirksamkeiten gemäß den in der Literatur beschriebenen Tests, wobei von den Testergebnissen angenommen wird, dass sie mit der pharmakologischen Wirksamkeit bei Menschen und anderen Säugern korrelieren. In-vitro- und In-vivo-Verfahren werden nachstehend im Einzelnen beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren von Tumornekrosefaktor, insbesondere TNF-alpha. Somit stellt in einer weiteren Ausführungsform die vorliegende Erfindung erfindungsgemäße Verbindungen und Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, zur Verwendung bei der Behandlung eines Patienten, der unter Zuständen leidet oder dafür anfällig ist, die durch die Verabreichung eines Inhibitors von TNF, insbesondere TNF-alpha, gelindert werden können, bereit. Beispielsweise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Gelenksentzündung, einschließlich Arthritis, rheumatischer Arthritis und anderen arthritischen Zuständen, wie rheumatischer Spondylitis und Osteoarthritis, verwendbar.
  • Zusätzlich sind die Verbindungen bei der Behandlung von Sepsis, septischem Schock, Gram-negativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, adultem Atmungsdistresssyndrom, Asthma und anderen chronischen Luftwegserkrankungen, Knochenresorptionserkrankungen, Reperfusionsschädigung, Transplantat-Empfänger-Abstoßungsreaktion, Transplantatwiederabstoßung und Leprosie verwendbar. Weiterhin sind die Verbindungen bei der Behandlung von Infektionen, wie viralen Infektionen und parasitären Infektionen, beispielsweise Malaria, wie zerebraler Malaria, Fieber und Myalgien aufgrund von Infektion, HIV, AIDS, Kachexie, wie Kachexie sekundär zu AIDS oder zu Krebs, verwendbar.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch cyclische AMP-Phosphodiesteraseinhibitoren, insbesondere cyclischer AMP-Phosphodiesteraseinhibitoren Typ IV. Somit stellen wir in einer weiteren Ausführungsform der Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen bereit, die erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, zur Verwendung bei der Behandlung eines Patienten, der unter Zuständen leidet oder dafür anfällig ist, die durch die Verabreichung eines Inhibitors von cyclischer AMP-Phosphodiesterase, insbesondere cyclischer AMP-Phosphodiesterase Typ IV, gelindert werden kann. Beispielsweise sind Verbindungen innerhalb der vorliegenden Erfindung als Bronchodilatatoren und asthmaprophylaktische Mittel und Mittel für die Inhibierung von eosinophiler Akkumulation und der Funktion von Eosinophilen, beispielsweise für die Behandlung von entzündlicher Luftwegserkrankung, insbesondere reversibler Luftwegsobstruktion oder Asthma, und für die Behandlung von anderen Erkrankungen und Zuständen, die gekennzeichnet sind durch oder eine Ätiologie aufweisen, die morbide Eosinophilakkumulation beinhaltet, nützlich. Als weitere Beispiele für Bedingungen, die durch die Verabreichung von Inhibitoren von cyclischer AMP-Phosphodiesterase gemildert werden können, wie die Verbindungen der Erfindung, können entzündliche Erkrankungen, wie atopische Dermatitis, Urticaria, allergischer Schnupfen, Psoriasis, rheumatische Arthritis, Entzündungserkrankungen (bei spielsweise ulzerative Colitis und Crohn'sche Krankheit), adultes Atmungsdistresssyndrom und Diabetes insipidus, andere proliferative Hauterkrankungen, wie Keratose und verschiedene Arten von Dermatitis, Zustände verbunden mit cerebraler metabolischer Inhibierung, wie cerebraler Senilität, Multiinfarktdemenzen, senile Demenzen (Alzheimer-Krankheit) und Gedächtnisbeeinträchtigung verbunden mit Parkinson-Krankheit, und Zustände, die durch Neuroschutzwirksamkeit gelindert werden können, wie Herzstillstand, Schlaganfall und unterbrechende Claudication, erwähnt werden.
  • Eine weitere Gruppe von Zuständen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden kann, schließt Erkrankungen und Störungen des zentralen Nervensystems, wie Hirntrauma, Ischämie, Huntingon-Krankheit und tardive Dyskinesie, ein.
  • Andere Erkrankungszustände, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, schließen Pyresis, Autoimmunerkrankungen (beispielsweise systemischer Lupus erythematosus, allergischer Erythematosus, multiple Sklerose), Diabetes mellitus Typ I, Psoriasis, Rechet-Krankheit, anaphylactoide Purpura Nephritis, chronische Glomerulonephritis und Leukämie ein.
  • Eine spezielle Ausführungsform von erfindungsgemäßen therapeutischen Verfahren ist das Behandeln von Asthma.
  • Eine weitere spezielle Ausführungsform der erfindungsgemäßen therapeutischen Verfahren ist die Behandlung von Gelenksentzündung.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung eines Menschen oder Tiers, der/das unter Zuständen leidet oder dafür anfällig ist, die durch die Verabreichung eines Inhibitors von cyclischer AMP-Phosphodiesterase oder von TNF, insbesondere von TNF-alpha, gelindert werden können, beispielsweise wie hierin vorstehend beschriebene Zustände, bereitgestellt, welches die Verabreichung an einen Patienten einer wirksamen Menge an erfindungsgemäßer Verbindung oder einer Zusammensetzung, die eine er findungsgemäße Verbindung enthält, umfasst. „Wirksame Menge” beschreibt eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die beim Inhibieren von cyclischer AMP-Phosphodiesterase und/oder TNF wirksam ist, wodurch der gewünschte therapeutische Effekt bereitgestellt wird.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Anwendung einer Verbindung der Erfindung bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines Patienten, der unter Zuständen leidet oder dafür anfällig ist, die durch die Verabreichung eines Inhibitors von cyclischer AMP-Phosphodiesterase, insbesondere cyclischer AMP-Phosphodiesterase Typ IV, gelindert werden können, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Erfindung bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines Patienten, der unter Zuständen leidet oder dafür anfällig ist, die durch die Verabreichung eines Inhibitors von TNF, insbesondere von TNF-alpha, gelindert werden können, bereitgestellt.
  • Bezüge hierin auf Behandlung sollten so verstanden werden, dass sie prophylaktische Therapie sowie Behandlung von etablierten Zuständen einschließen.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch innerhalb ihres Umfangs pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfassen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch geeignete Mittel verabreicht werden. Bei der Ausführung können die erfindungsgemäßen Verbindungen im Allgemeinen parenteral, topisch, rektal, oral oder durch Inhalation, insbesondere durch den oralen Weg, verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können gemäß den üblichen Verfahren unter Anwenden von einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Hilfsmitteln oder Exzipienten hergestellt werden. Die Hilfsmittel umfassen unter anderem Verdünnungsmittel, sterile wässrige Medien und die verschiedenen nicht toxischen organischen Lösungsmittel. Die Zusam mensetzungen können in Form von Tabletten, Pillen, Granulaten, Pulvern, wässrigen Lösungen oder Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren oder Sirupen dargereicht werden oder können ein oder mehrere Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Süßungsmittel, Geschmacksmittel, färbende Mittel oder Stabilisatoren, um pharmazeutisch verträgliche Zubereitungen zu erhalten, enthalten. Die Auswahl des Trägers und der Anteil an Wirkstoff in dem Träger werden im Allgemeinen gemäß den Löslichkeits- und chemischen Eigenschaften der Wirkstoffverbindungen, insbesondere der Verabreichungsart und den Maßgaben, die in der pharmazeutischen Praxis beobachtet werden, bestimmt. Beispielsweise können Exzipienten, wie Laktose, Natriumcitrat, Calciumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Sprengmittel, wie Stärke, Alginsäure und bestimmte Komplexsilikate, kombiniert mit Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke verwendet werden. Um eine Kapsel herzustellen, ist es vorteilhaft, Laktose und Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht anzuwenden. Wenn wässrige Suspensionen angewendet werden, können sie emulgierende Mittel oder Mittel enthalten, die die Suspension erleichtern. Verdünnungsmittel, wie Saccharose, Ethanol, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Glycerin und Chloroform oder Gemische davon können ebenfalls verwendet werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Produkte in Pflanzenöl, beispielsweise Sesamöl, Erdnussöl oder Olivenöl, oder wässrig-organische Lösungen, wie Wasser und Propylenglykol, injizierbare organische Ester, wie Ölsäureethylester, sowie als sterile wässrige Lösungen für die pharmazeutisch verträglichen Salze verwendet. Die Lösungen der Salze der erfindungsgemäßen Produkte sind besonders zur Verabreichung durch intramuskuläre oder subkutane Injektion geeignet. Die wässrigen Lösungen, die auch Lösungen der Salze in reinem destilliertem Wasser umfassen, können zur intravenösen Verabreichung verwendet werden, mit der Maßgabe, dass deren pH- Wert geeigneterweise eingestellt wird, d. h., sie werden zweckmäßigerweise gepuffert und mit einer ausreichenden Menge an Glukose oder Natriumchlorid isotonisch gemacht und dass sie durch Erhitzen, Bestrahlung oder Mikrofiltration sterilisiert werden.
  • Zur topischen Verabreichung können Gele (Wasser- oder Alkoholbasis), Cremes oder Salben, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, angewendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in eine Gel- oder Matrixgrundlage zur Auftragung in einem Pflaster eingearbeitet sein, welches die gesteuerte Freisetzung von Verbindung durch die transdermale Sperre erlauben würde.
  • Zur Verabreichung durch Inhalation können die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem geeigneten Träger zur Anwendung in einem Nebulisator oder in einer Suspension oder einem Lösungsaerosol gelöst oder suspendiert werden oder können auf einem geeigneten festen Träger zur Verwendung in einem Trockenpulverinhalator absorbiert oder adsorbiert werden.
  • Feste Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung schließen Suppositorien, die gemäß bekannten Verfahren formuliert werden und mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, ein. Der Prozentsatz an Wirkstoffbestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variiert werden, wobei es notwendig ist, dass er einen solchen Anteil ausmachen sollte, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Gewöhnlich können verschiedene Einheitsdosierungsformen bei etwa der gleichen Zeit verabreicht werden. Die angewendete Dosis wird durch den Arzt bestimmt und hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung und dem Zustand des Patienten ab. Beim Erwachsenen sind die Dosen im Allgemeinen etwa 0,001 bis etwa 50, vorzugsweise etwa 0,001 bis etwa 5 mg/kg, Körpergewicht pro Tag durch Inhalation, etwa 0,01 bis etwa 100, vorzugsweise 0,1 bis 70, bevorzugter 0,5 bis 10 mg/kg, Körpergewicht pro Tag durch orale Verabreichung, und etwa 0,001 bis etwa 10, vorzugsweise 0,01 bis 1 mg/kg, Körpergewicht pro Tag durch intravenöse Verabreichung. In jedem einzelnen Fall werden die Dosen gemäß Faktoren bestimmt, die den zu behandelnden Patienten unterscheiden, wie Alter, Gewicht, allgemeiner Gesundheitszustand und andere Eigenschaften, die die Wirksamkeit des medizinischen Produkts beeinflussen können.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können so häufig wie notwendig verabreicht werden, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erhalten. Einige Patienten können schnell auf eine höhere oder niedere Dosis reagieren und können viel schwächer gehaltene Dosen als hinreichend empfinden. Für andere Patienten kann es notwendig sein, dass eine Rate von ein bis vier Dosen pro Tag Langzeitbehandlungen gemäß den physiologischen Erfordernissen von jedem einzelnen Patienten vorliegt. Im Allgemeinen kann das Wirkstoffprodukt oral ein- bis viermal pro Tag verabreicht werden. Natürlich ist es für einige Patienten notwendig, nicht mehr als eine oder zwei Dosen pro Tag zu verschreiben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Verwendung in Verbindung mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Mitteln, die cyclische AMP-Produktion erhöhen, einschließlich β-Agonisten und PGE2, formuliert werden. Es ist selbstverständlich, dass die vorliegende Erfindung Kombinationen von erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem oder mehreren der vorstehend erwähnten therapeutischen Mittel einschließt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren, die Verfahren bedeuten, die bis jetzt verwendet wurden oder in der Literatur beschrieben wurden, beispielsweise wie in den Beispielen und Bezugsbeispielen erläutert, und chemische Äquivalente davon hergestellt werden.
  • Der Fachmann wird einschätzen, wie die Reaktionsbedingungen in den nachstehenden Verfahren auszuwählen sind, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden oder zu minimieren.
  • Wenn beispielsweise ein Ausgangsmaterial Estereinheiten enthält, wird jeder Alkohol oder Ester, der als Reakti onsmedium verwendet wird, vorzugsweise so ausgewählt, dass Umesterung vermieden wird.
  • Der Fachmann wird auch einschätzen, wie unerwünschte Nebenreaktionen durch besonnenen und rechtzeitigen Schutz und Schutzgruppenentfernung der reaktiven funktionellen Gruppen zu vermeiden oder zu minimieren sind, beispielsweise Hydroxy-, Amino-, Imino-, Thio- oder Carboxygruppen, wie beispielsweise in dieser Beschreibung erläutert.
  • Herkömmliche Schutzgruppen können gemäß der Standardpraxis angewendet werden, für Beispiele siehe T. W. Green und P. G. M. Wuts in „Protective Groups in Organic Chemistry” John Wiley and Sons, 1991.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin Ar, R1, R2, R3, R4 und Y wie hierin vorstehend definiert sind, n 2 ist und A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt, können durch Oxidation von Verbindungen der Formel (I), worin Ar, R1, R2, R3, R4 und Y wie hierin vorstehend definiert sind, n 0 oder 1 ist und A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt, hergestellt werden. Die Oxidation kann zweckmäßigerweise durch Reaktion mit Oxone® in einem inerten Lösungsmittel, wie wässrigem Methanol, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur ausgeführt werden. Alternativ kann die Oxidation durch Reaktion mit einem Gemisch von Wasserstoffperoxid und einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt werden. Alternativ kann die Oxidation durch Reaktion mit einer Persäure, beispielsweise Peressigsäure oder m-Chlorperoxybenzoesäure, in einem inerten Lösungsmittel, wie Hexan, Chloroform oder Dichlormethan, bei einer Temperatur. bei etwa Raumtemperatur ausgeführt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin Ar, R1, R2, R3, R4 und Y wie hierin vorstehend definiert sind, n 1 ist und A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt, können durch Oxidation von Verbindungen der Formel (I), worin Ar, R1, R2, R3, R4 und Y wie hierin vorstehend definiert sind, n 0 ist und A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt, hergestellt werden. Die Oxidation kann geeigneterweise durch Reaktion mit m-Chlorperoxybenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel, wie Hexan, Chloroform oder Dichlormethan, bei einer Temperatur bei etwa Raumtemperatur ausgeführt werden.
  • In einem Verfahren (A) können Verbindungen der Formel (I), worin Ar, R1, R2, R3 und R4 wie hierin vorstehend definiert sind, n 0, 1 oder 2 ist, A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt und Y eine Gruppe -C(=O)-NHOH darstellt, unter Verwendung von Harztechnologie, wie in Schema 1 gezeigt, hergestellt werden. SCHEMA 1
    Figure 00430001
  • Beispielsweise wird Rink-Säureharz [Harz 1, 4-(2',4'-Dimethoxyphenylhydroxymethyl)phenoxyharz] in Schritt 1 mit N-Hydroxyphthalimid in Gegenwart einer Sulfonsäure, wie Benzolsulfonsäure oder Kampfersulfonsäure, bei einer Temperatur von etwa 50°C behandelt unter Gewinnung des 4-(2',4'-Dimethoxyphenyl-N-phthalimidyloxymethyl)phenoxyharzes (Harz 2). Harz 2 wird dann in Schritt 2 mit Hydrazinhydrat in einem inerten Lösungsmittel, wie tertiär-Butanol, bei einer Temperatur von etwa 60°C behandelt unter Gewinnung von 4-[Aminooxy-(2',4'-dimethoxyphenyl)methyl]phenoxyharz (Harz 3). Harz 3 kann dann wie in Schritt 3 mit einer Säure der allgemeinen Formel (I), worin Ar, R1, R2, R3, R4 und n wie hierin vorstehend definiert sind, A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt und Y Carboxy darstellt, gekuppelt werden unter Gewinnung des Hydroxamatesterharzes (Harz 4). Die Kupplungsreaktion kann geeigneterweise in Gegenwart eines Carbodiimids, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und bei einer Temperatur bei etwa Raumtemperatur ausgeführt werden.
  • Harz 4 kann dann mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, zum Freisetzen der Hydroxamsäure der allgemeinen Formel (I), worin Ar, R1, R2, R3, R4 und n wie hierin vorstehend definiert sind, A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt und Y eine Gruppe -C(=O)-NHOH darstellt, behandelt werden.
  • Als ein weiteres Beispiel können Verbindungen der Formel (I), worin Ar, R1, R2, R3, R4 und n wie hierin vorstehend definiert sind, A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt und Y eine Gruppe -C(=O)-NHOH darstellt, durch Reaktion von Verbindungen der Formel (I), worin Ar, R1, R2, R3, R4 und n wie hierin vorstehend definiert sind, A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt und Y Carboxy darstellt, mit Hydroxylamin unter Verwendung von Standardpeptidkupplungsverfahren, wie die Behandlung mit einem Carbodiimid, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, in Gegenwart von Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur hergestellt werden. Das Kuppeln kann auch unter Verwendung von 1-Hydroxybenzotriazol und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid in Dichlormethan bei Raumtemperatur ausgeführt werden. Die Herstellung kann auch unter Verwendung eines O-geschützten Hydroxylamins, wie O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin, O-(t-Butyldimethylsilyl)hydroxylamin oder O-(Tetrahydropyranyl)hydroxylamin, gefolgt von Behandelung mit Säure, ausgeführt werden. Die Herstellung kann ebenfalls unter Verwendung von O-Benzylhydroxylamin, gefolgt von Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, beispielsweise Platin oder Palladium, gegebenenfalls getragen auf einem inerten Träger, wie Kohlenstoff, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, ausgeführt werden.
  • Als weiteres Beispiel können Verbindungen der Formel (I), worin Ar, R1, R2, R3, R4 und n wie hierin vorstehend definiert sind, A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt und Y eine Gruppe -C(=O)-NHOH darstellt, durch Reaktion von Verbindungen der Formel (II):
    Figure 00450001
    worin Ar, R1, R2, R3, R4 und n wie hierin vorstehend definiert sind, A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt und X2 Chlor oder Brom darstellt, mit Hydroxylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur hergestellt werden.
  • In einem Verfahren (B) können Verbindungen der Formel (I), worin Ar, R3 und n wie hierin vorstehend definiert sind, R1, R2 und R4 Wasserstoff darstellen, A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt, und Y ein Carboxy darstellt, unter Verwendung von Harztechnologie, wie in Schema 2 gezeigt, hergestellt werden. SCHEMA 2
    Figure 00460001
  • Beispielsweise wird Wang-Harz (Harz 5) in Schritt 1 mit Diethylphosphonoessigsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Gegenwart von 2,6-Dichlorbenzoylchlorid und Pyridin bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur behandelt unter Gewinnung des veresterten Harzes (Harz 6).
  • Das Diethylphosphonoacetoxyharz (Harz 6) wird in Schritt 2 mit einer Base, wie Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, bei einer Temperatur bei etwa 0°C behandelt, gefolgt von Reaktion mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel (12): R3-CHO (III) worin R3 wie hierin vorstehend definiert ist, bei einer Temperatur bei etwa Raumtemperatur unter Gewinnung des Alkenoatharzes (Harz 7).
  • Harz 7 kann dann wie in Schritt 3 mit einem Thiol der allgemeinen Formel (13): Ar-A1-SH (IV)worin Ar wie hierin vorstehend definiert ist und A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4 Alkylenkette darstellt, unter Gewinnung des Alkanoatharzes (Harz 8) umgesetzt werden. Die Michael-Addition kann geeigneterweise unter milden basischen Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart von Lithiumhydroxid, und bei einer Temperatur bei etwa Raumtemperatur ausgeführt werden.
  • Harz 8 kann dann durch Behandlung mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, zum Freisetzen von Säuren der allgemeinen Formel (I), worin Ar und R3 wie hierin vorstehend definiert sind, R1, R2 und R4 Wasserstoff darstellen, A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt, n 0 ist und Y Carboxy darstellt, hydrolysiert werden.
  • Harz 8 kann auch mit einem Oxidationsmittel, wie m-Chlorperbenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, und bei einer Temperatur bei etwa Raumtemperatur behandelt werden unter Gewinnung von Harz 9.
  • Harz 9 kann dann durch Behandlung mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, unter Freisetzen der Säuren der allgemeinen Formel (I), worin Ar und R3 wie hierin vorstehend definiert sind, R1, R2 und R4 Wasserstoff darstellen, A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt, m 1 oder 2 ist und Y Carboxy darstellt, hydrolysiert werden.
  • Als weiteres Beispiel können Verbindungen der Formel (I), worin Ar, R1, R2, R3, R4 und n wie hierin vorstehend definiert sind, A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt und Y Carboxy darstellt, durch Hydrolyse der Ester der Formel (V):
    Figure 00480001
    worin Ar, R1, R2, R3, R4 und n wie hierin vorstehend definiert sind, A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt und R15 Alkyl, Alkenyl oder Arylalkyl darstellt, hergestellt werden.
  • Als weiteres Beispiel können Verbindungen der Formel (I), worin Ar, R1, R2, R3, R4 und n wie hierin vorstehend definiert sind, A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt und Y Carboxy darstellt, durch Reaktion von Ester der Formel (V), worin Ar, R1, R2, R3, R4 und n wie hierin vorstehend definiert sind, A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt und R15 Allyl darstellt, durch Reaktion mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in Gegenwart von Triphenylphosphin und Essigsäure, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und bei Umgebungstemperatur hergestellt werden.
  • Als ein weiteres Beispiel können Verbindungen der Formel (I), worin Ar, R1, R3, R4 und n wie hierin vorstehend definiert sind, A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt, R2 Wasserstoff darstellt und Y Carboxy oder eine Gruppe -C(=O)-NHOH darstellt, durch Reaktion von Verbindungen der Formel (VI):
    Figure 00480002
    worin R1, R3 und R4 wie hierin vorstehend definiert sind und Y Carboxy oder -C(=O)NHOH darstellt, mit Verbindungen der Formel (IV, Ar-A1-SH), worin Ar wie hierin vorstehend definiert ist und A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt, hergestellt wer den. Die Additionsreaktion kann geeigneterweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Toluol, in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin, Piperidin oder Natriumhydrid, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur ausgeführt werden. Die Reaktion kann auch in Abwesenheit von Lösungsmittel in einem verschlossenen Gefäß bei einer Temperatur von etwa 100°C ausgeführt werden, wobei dies besonders geeignet ist, wenn die Base Piperidin darstellt.
  • Als weiteres Beispiel können Verbindungen der Formel (I), worin Ar, R1, R2 und R3 wie hierin vorstehend definiert sind, R4 Wasserstoff darstellt, A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt, n 0 ist und Y Carboxy darstellt, durch Reaktion von Verbindungen der Formel (VII):
    Figure 00490001
    worin R1, R2 und R3 wie hierin vorstehend definiert sind, mit Verbindungen der Formel (IV, Ar-A1-SH), worin Ar wie hierin vorstehend definiert ist und A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, oder in einem Alkohol, beispielsweise Isopropanol, und bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur hergestellt werden. Die Reaktion kann auch in Gegenwart von Cäsiumcarbonat in Dimethylformamid ausgeführt werden.
  • Als ein weiteres Beispiel können Verbindungen der Formel (I), worin Ar wie hierin vorstehend definiert ist, R2 und R4 eine Bindung bilden, R1 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heteroarylring (beispielsweise Pyrazolyl) bilden, n 2 ist, A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt und Y Carboxy darstellt, durch Reaktion von Verbindungen der Formel (VIII): Ar-NHR6 (VIII)worin R6 wie hierin vorstehend definiert ist, mit Verbindungen der Formel (IX):
    Figure 00500001
    worin R2 und R4 eine Bindung bilden, R1 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heteroarylring (beispielsweise Pyrazolyl) bilden, und R15 wie hierin vorstehend definiert ist, in Gegenwart von Natriumhydroxid in wässrigem Tetrahydrofuran unter Rückfluss hergestellt werden. Ein Beispiel von (IX) ist 5-Chlorsulfonylpyrazol-4-ylcarbonsäuremethylester (S. Vega, S. Vega, J. Het. Chem., 1993, 30, S. 1509).
  • Die Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte können durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren, beispielsweise Verfahren, wie in Bezugsbeispielen beschrieben, oder deren gewöhnlichen chemischen Äquivalenten hergestellt werden. Zwischenprodukte der Formel (II), worin Ar, R1, R2, R3 und R4 wie hierin vorstehend definiert sind, A1 eine direkte Bindung oder Alkylen darstellt, n 0, 1 oder 2 ist und X2 ein Halogenatom darstellt, können aus den entsprechenden Säuren der Formel (I), worin Ar, R1, R2, R3, R4 und n wie hierin vorstehend definiert sind, A1 eine direkte Bindung. oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt und Y -CO2H darstellt, durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren zur Herstellung von Säurehalogeniden aus Carbonsäuren hergestellt werden, beispielsweise wenn X2 ein Chloratom wiedergibt, kann die Reaktion mithilfe von Thionylchlorid oder vorzugsweise Oxalylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer kleinen Menge Dimethylformamid, ausgeführt werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (IV), worin Ar wie hierin vorstehend definiert ist und A1 eine direkte Bindung dar stellt, können durch Reduktion der Verbindungen der Formel (1): Ar-S-S-Ar (1)worin Ar wie hierin vorstehend definiert ist, mit Natriumborhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur bei etwa Raumtemperatur hergestellt werden.
  • Alternativ können Zwischenprodukte der Formel (IV), worin Ar wie hierin vorstehend definiert ist und A1 eine direkte Bindung darstellt, aus Verbindungen der Formel (2): Ar-Br (2)worin Ar wie hierin vorstehend definiert ist, durch Reaktion mit Natriumthiobenzoat und anschließende Hydrolyse (wie beschrieben von A. Osuka et al., Synthesis, 1983, S. 68) hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (1), worin Ar wie hierin vorstehend definiert ist, können durch Reaktion von Grignard-Reagenzien der Formel (3): Ar-MgBr (3)worin Ar wie hierin vorstehend definiert ist, mit Schwefel in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur, hergestellt werden.
  • Grignard-Reagenzien der Formel (3), worin Ar wie hierin vorstehend definiert ist, können durch Reaktion des geeigneten Brombenzols der Formel (2), worin Ar wie hierin vorstehend definiert ist, mit Magnesium in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines Alkylhalogenids, beispielsweise 1,2-Dibromethan, bei der Rückflusstemperatur hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (2), worin Ar eine Gruppe (i) darstellt [worin R7 und R8 wie hierin vorstehend definiert sind, Z1 und Z2 Sauerstoff darstellen, Q1, Q2 und Q3 CH darstellen und A2 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigtkettige C1-6-Alkylenbindung wiedergibt], können durch Reaktion eines Bromphenols der Formel (4):
    Figure 00520001
    mit Verbindungen der Formel (5): R8A2OH (5)worin R8 wie hierin vorstehend definiert ist und A2 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigtkettige C1-6-Alkylenbindung wiedergibt, hergestellt werden. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Triarylphosphins, wie Triphenylphosphin, und einem Dialkylester, wie dem Diisopropyl- oder Diethylester von Azodicarbonsäure, ausgeführt werden. Die Reaktion findet vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 60°C, statt.
  • Zwischenprodukte der Formel (V), worin Ar, R1, R2, R3, R4 und R15 wie hierin vorstehend definiert sind, A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt und n 1 oder 2 ist, können durch Oxidation von Verbindungen der Formel (V), worin Ar, R1, R2, R3, R4 und R15 wie hierin vorstehend definiert sind, A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt und n 0 ist, hergestellt werden. Die Oxidation kann geeigneterweise mithilfe der Reaktion von Oxone® in einem inerten Lösungsmittel, wie wässrigem Methanol, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur ausgeführt werden. Alternativ kann die Oxidation durch Reaktion mit einem Gemisch von Wasserstoffperoxid und einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, ausgeführt werden. Alternativ kann die Oxidation durch Reaktion mit einer Persäure, beispielsweise Peressigsäure oder m-Chlorperoxybenzoesäure, in einem inerten Lösungsmittel, wie Hexan, Chloroform oder Dichlormethan, bei einer Temperatur bei etwa Raumtemperatur ausgeführt werden.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (V), worin Ar, R1, R3, R4 und R15 wie hierin vorstehend definiert sind, R2 Wasserstoff darstellt, A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt und n 0 ist, können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (6) hergestellt werden:
    Figure 00530001
    worin R1, R3, R4 und R15 wie hierin vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (IV), worin Ar wie hierin vorstehend definiert ist und A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt. Die Reaktion findet vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie einem Alkyllithium, beispielsweise Butyllithium, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur statt.
  • Zwischenprodukte der Formel (V), worin Ar, R1, R2, R3, R4 und R15 wie hierin vorstehend definiert sind, A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt und n 0 ist, können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (7):
    Figure 00530002
    worin R1, R2, R3, R4 und R15 wie hierin vorstehend definiert sind und L eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, oder eine Aryl- oder Alkylsulfonyloxygruppe (beispielsweise Methan- oder p-Toluolsulfonyloxy) darstellt, mit einem Thiol der allgemeinen Formel (IV), worin Ar wie hierin vorstehend definiert ist und A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt, hergestellt werden. Die Reaktion kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base, wie: einem Trialkylamin, beispielsweise Triethylamin, einem Alkalimetallcarbonat, wie Kaliumcarbonat, oder einem Alkalimetallhydroxid, wie Kaliumhydroxid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, und bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 60°C hergestellt werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (V), worin Ar, R3 und R15 wie hierin vorstehend definiert sind, A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt, R2 und R4 zusammen eine Bindung bilden, R1 Wasserstoff darstellt und n 0 ist, können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (7), worin R1, R3 und R15 wie hierin vorstehend definiert sind, R2 und R4 zusammen eine Bindung bilden und L Halogen, vorzugsweise Chlor, darstellt, mit Thiolen der Formel (IV), worin Ar wie hierin vorstehend definiert ist und A1 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette darstellt, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, und in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Dimethylformamid, und bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 60°C hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (6), worin R1, R3, R4 und R15 wie hierin vorstehend definiert sind, können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (8):
    Figure 00540001
    worin R3 und R4 wie hierin vorstehend definiert sind, mit einem Dialkylphosphonat der Formel (9): (RO)2P(=O)CH(R1)C(=O)OR15 (9)worin R1 und R15 wie hierin vorstehend definiert sind und R Alkyl, beispielsweise Ethyl, darstellt, hergestellt werden. Die Reaktion findet vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur bei etwa Raumtemperatur statt.
  • Verbindungen der Formel (7), worin R1, R2, R3, R4 und R15 wie hierin vorstehend definiert sind, und L eine Abgangsgruppe, wie eine Aryl- oder Alkylsulfonyloxygruppe (bei spielsweise Methan- oder p-Toluolsulfonyloxy) darstellt, können durch Reaktion von Alkoholen der Formel (10):
    Figure 00550001
    mit dem geeigneten Aryl- oder Alkylsulfonylchlorid (beispielsweise Methan- oder p-Toluolsulfonylchlorid) in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Pyridin oder Triethylamin, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, und bei einer Temperatur bei etwa Raumtemperatur hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (7), worin R1, R3 und R15 wie hierin vorstehend definiert sind, R2 und R4 zusammen eine Bindung bilden und L Chlor darstellt, können durch Reaktion von β-Ketoestern der Formel (11):
    Figure 00550002
    worin R1, R3 und R15 wie hierin vorstehend definiert sind und R2 Wasserstoff darstellt, mit Phosphorpentachlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Hexan, bei einer Temperatur bei etwa Rückfluss hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (7), worin R15 wie hierin vorstehend definiert ist, R1 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an die sie gebunden sind, einen Cycloalkylring, beispielsweise Cyclopentyl, bilden, der gegebenenfalls mit Alkyl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl substituiert ist, R2 und R4 zusammen eine Bindung bilden und L Chlor darstellt, können in ähnlicher Weise aus β-Ketoestern der Formel (11), worin R15 wie hierin vorstehend definiert ist, R1 und R3 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cycloalkylring, beispielsweise Cyclopentyl, das gegebenenfalls mit Alkyl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl substituiert ist, bilden und R2 Wasserstoff darstellt, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (10), worin R1, R3 und R15 wie hierin vorstehend definiert sind und R2 und R4 Wasserstoff darstellen, können durch Reduktion von β-Ketoestern der Formel (11), worin R1, R2, R3 und R15 wie hierin vorstehend definiert sind, hergestellt werden. Die selektive Reduktion kann unter Verwendung von Natriumborhydrid in Methanol bei einer Temperatur bei etwa Raumtemperatur ausgeführt werden.
  • β-Hydroxyester der Formel (10), worin R1, R2 und R15 wie hierin vorstehend definiert sind, und R3 und R4 Wasserstoff darstellen, können durch Reduktion von Säuren der Formel (12)
    Figure 00560001
    worin R1, R2 und R15 wie hierin vorstehend definiert sind, hergestellt werden. Die selektive Reduktion kann unter Verwendung von Diboran in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei etwa 0°C bis etwa 40°C ausgeführt werden.
  • β-Hydroxyester der Formel (10), worin R1, R2, R3, R4 und R15 wie hierin vorstehend definiert sind, können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (8), worin R3 und R4 wie hierin vorstehend definiert sind, mit Estern der Formel R1CH(R2)CO2R15, worin R1, R2 und R15 wie hierin vorstehend definiert sind, in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 0°C hergestellt werden.
  • β-Ketoester der Formel (11), worin R1 und R15 wie hierin vorstehend definiert sind, R3 Gruppe -L1-R5 darstellt [worin L1 eine gerade oder verzweigte C2-6-Alkylenkette darstellt und R5 wie hierin vorstehend definiert ist] und R2 Wasserstoff darstellt, können durch: anfängliche Alkylierung eines Acetessigesters, wie Acetessigsäuremethylester, unter Verwendung eines Alkylhalogenids R1-X (worin R1 wie hierin vorstehend definiert ist und X Halogen, vorzugsweise Brom, darstellt) in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, wie Kaliumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton oder Dimethylformamid, und bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 50°C; und anschließender Alkylierung mit einem Alkylhalogenid R5-L2-CH2-X [worin R5 wie hierin vorstehend definiert ist, L2 eine direkte Bindung oder eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylenkette darstellt und X Halogen, vorzugsweise Brom, darstellt], in Gegenwart von Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, hergestellt werden.
  • β-Ketoester der Formel (11), worin R15 wie hierin vorstehend definiert ist, R2 Wasserstoff darstellt und R3 und R5 jeweils eine Gruppe -L1-R5 wiedergeben [worin L1 eine gerade oder verzweigte C2-6-Alkylenkette darstellt und R5 wie hierin vorstehend definiert ist], können durch Alkylierung des Dianions von einem Acetessigsäureester unter Verwendung eines Alkylhalogenids R5-L2-CH2X [worin L2 und R5 wie hierin vorstehend definiert sind und X Halogen, vorzugsweise Brom, darstellt] hergestellt werden.
  • 3-Alkyl(arylalkyl- oder heteroarylalkyl-)-2-oxocyclopentancarbonsäureester der Formel (11), worin R15 wie hierin vorstehend definiert ist, R1 und R3 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cycloalkylring bilden (beispielsweise Cyclopentyl), der gegebenenfalls mit Alkyl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl substituiert sein kann, und R2 Wasserstoff darstellt, können durch Alkylierung des Dianions eines 2-Oxocycloalkylcarbonsäureesters (beispielsweise 2-Oxocyclopentancarbonsäuremethylester), mit einem Alkyl-, Arylalkyl- oder Heteroarylalkylhalogenid hergestellt werden. Das Dianion wird durch anfängliche Reaktion mit Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, bei Raumtemperatur, gefolgt von Reaktion mit Butyllithium, bei einer Temperatur bei etwa –25°C, erzeugt.
  • Verbindungen der Formel (12), worin R1, R2 und R15 wie hierin vorstehend definiert sind, können durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel (13):
    Figure 00580001
    worin R1, R2 und R15 wie hierin vorstehend definiert sind, durch Anwendung eines Äquivalents Hydroxid (wie Natrium- oder Kaliumhydroxid) in einem wässrigem Alkohol- oder Tetrahydrofuran-Lösungsmittel bei etwa 20°C bis etwa 90°C hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (13), worin R1, R2 und R15 wie hierin vorstehend definiert sind, können beispielsweise durch Alkylierung eines Malonsäuredialkylesters, wie Malonsäurediethylester, zur Einführung der Gruppe R1 und dann, falls geeignet, anschließend Alkylierung zur Einführung der Gruppe R2 (d. h. wenn R2 Alkyl darstellt), hergestellt werden. Die Alkylierung kann unter Anwendung eines Alkylhalogenids R1-X ausgeführt werden und dann, falls geeignet, R2-X (worin X Halogen, vorzugsweise Brom, darstellt), in Gegenwart einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetallcarbonat (wie Kalium- oder Natriumcarbonat), Hydroxid (wie Natrium- oder Kaliumhydroxid) oder Alkoxid (wie Natriummethoxid oder -ethoxid), in einem polaren Lösungsmittel, wie Ethanol, bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 90°C.
  • Zwischenprodukte der Formel (VI), worin R1, R3 und R4 wie hierin vorstehend definiert sind und Y Carboxy darstellt, können durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel (6), worin R1, R3, R4 und R15 wie hierin vorstehend definiert sind, hergestellt werden. Wenn R15 t-Butyl darstellt, wird die Hydrolyse geeigneterweise unter sauren Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart von Trifluoressigsäure, ausgeführt.
  • Zwischenprodukte der Formel (VI), worin R1, R3 und R4 wie hierin vorstehend definiert sind und Y C(=O)NHOH darstellt, können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (VI), worin R1, R3 und R4 wie hierin vorstehend definiert sind und Y Carboxy darstellt, gemäß den hierin vorstehend für die Umwandlung von Verbindungen der Formel (I) beschriebenen Verfahren, worin Y Carboxy darstellt, zu Verbindungen der Formel (I), worin Y -C(=O)-NHOH darstellt, hergestellt werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (VII), worin R1, R2 und R3 wie hierin vorstehend definiert sind, können durch Cyclisierung von β-Hydroxysäuren der Formel (14):
    Figure 00590001
    worin R1, R2 und R3 wie hierin vorstehend definiert sind, in Gegenwart eines Sulfonylchlorids, beispielsweise Benzolsulfonylchlorid, in Gegenwart von Pyridin und bei einer Temperatur bei etwa Raumtemperatur hergestellt werden.
  • β-Hydroxysäuren der Formel (14), worin R1, R2 und R3 wie hierin vorstehend definiert sind, können durch Hydrolyse der β-Hydroxyester der Formel (10), worin R1, R2, R3 und R15 wie hierin vorstehend definiert sind und R4 Wasserstoff darstellt, hergestellt werden.
  • β-Hydroxysäuren der Formel (14), worin R3 wie hierin vorstehend definiert ist und R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-6-Cycloalkylring (beispielsweise Cyclopentyl) bilden, können durch Umsetzen einer C3-6-Cycloalkylcarbonsäure (beispielsweise Cyclopentancarbonsäure) mit Lithiumdiisopropylamid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und anschließende Reaktion des so gebildeten Dianions mit einem Aldehyd der Formel R3-CHO, worin R3 wie hierin vorstehend definiert ist, bei einer Temperatur bei etwa –78°C hergestellt werden.
  • β-Hydroxysäuren der Formel (14), worin R1 und R3 jeweils unabhängig eine Gruppe -L1-R5 darstellen (worin L1 C1-6-Alkylen, vorzugsweise Tetramethylen, oder ein C2-6-Alkylen, das ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, darstellt, und R5 wie hierin vorstehend definiert ist, vorzugsweise Phenyl), R2 Wasserstoff darstellt und mit definierter Stereochemie am C-2 und C-3, d. h.
    Figure 00600001
    können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (15a) oder (15b):
    Figure 00600002
    worin R1 und R3 wie unmittelbar vorstehend definiert sind, mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Lithiumhydroxid in wässrigem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur unter 10°C hergestellt werden.
  • β-Hydroxysäuren der Formel (14), worin R1 und R3 jeweils unabhängig eine Gruppe -L1-R5 darstellen (worin L1 C1-6-Alkylen, vorzugsweise Tetramethylen, oder ein C2-6-Alkylen, das ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, darstellt, und R5 wie hierin vorstehend definiert ist, vorzugsweise Phenyl), R2 Wasserstoff darstellt und mit definierter Stereochemie an C-2 und C-3, d. h.
    Figure 00600003
    können durch Hydrolyse der Ester von Formel (16a) oder (16b):
    Figure 00600004
    worin R1 und R3 wie unmittelbar vorstehend definiert sind, hergestellt werden. Die Hydrolyse kann geeigneterweise unter Verwendung von Lithiumhydroxid in wässrigem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur ausgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (15a), worin R1 und R3 wie unmittelbar vorstehend definiert sind, können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (17):
    Figure 00610001
    worin R1 und R15 wie unmittelbar vorstehend definiert sind, mit Verbindungen der Formel R3-CHO, worin R3 wie unmittelbar vorstehend definiert ist, in Gegenwart von Dibutylbortriflat und Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, und bei einer Temperatur von –78°C bis etwa 0°C hergestellt werden. Verbindungen von (15b) können in ähnlicher Weise aus dem (R)-Enantiomer von (17) hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (16a), worin R1 und R3 wie unmittelbar vorstehend definiert sind, können durch Reaktion von (1S,2R)-cis-1-Toluolsulfonamid-2-hydroxyindan mit Säuren der Formel R3-CO2H, worin R3 wie unmittelbar vorstehend definiert ist, in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylaminopyridin in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei Raumtemperatur (gemäß dem Verfahren von A. Ghosh, Tetrahedron Letters, 1995, S. 6811) hergestellt werden. Verbindungen der Formel (16b), worin R1 und R3 wie unmittelbar vorstehend definiert sind, können in ähnlicher Weise aus (1R,2S)-cis-1-Toluolsulfonamid-2-hydroxyindan hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (17), worin R1 wie unmittelbar vorstehend definiert ist, können durch Reaktion von (S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon mit Butyllithium in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur von etwa –78°C und anschließender Reaktion mit einem gemischten Anhydrid der Formel (18): R3-C(=O)-O-C(=O)C(CH3)3 (18)worin R3 wie hierin unmittelbar vorstehend definiert ist, hergestellt werden. Das (R)-Enantiomer von (17) kann in einfacher Weise aus 4-(R)-Benzyl-2-oxazolidinon hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (18), worin R3 wie unmittelbar vorstehend definiert ist, können durch Umsetzen von Säuren der Formel R3-CO2H, worin R3 wie unmittelbar vorstehend definiert ist, mit Trimethylacetylchlorid in Gegenwart von Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur bei etwa 0°C hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (VIII), worin Ar wie hierin vorstehend definiert ist und R6 Wasserstoff darstellt, können durch Hydrierung von Verbindungen der Formel (19): Ar-NO2 (19)worin Ar wie hierin vorstehend definiert ist, hergestellt werden. Die Hydrierung kann unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, beispielsweise Palladium, gegebenenfalls getragen auf einem inerten Träger, wie Kohlenstoff, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, ausgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (19), worin Ar eine Gruppe (i) darstellt [worin R7 und R8 wie hierin vorstehend definiert sind, Z1 und Z2 Sauerstoff darstellen, Q1, Q2 und Q3 CH darstellen und A2 eine gerad- oder verzweigtkettige C1-6-Alkylenbindung darstellt], können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (20):
    Figure 00620001
    worin R7 wie hierin vorstehend definiert ist, mit Alkoholen der Formel (5), worin R8 wie hierin vorstehend definiert ist und A2 eine gerad- oder verzweigtkettige C1-6-Al kylenbindung wiedergibt, in Gegenwart eines Triarylphosphins, wie Triphenylphosphin, und eines Dialkylesters, wie dem Diisopropyl- oder Diethylester von Azodicarbonsäure, hergestellt werden. Die Reaktion findet vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 60°C, statt.
  • Zwischenprodukte der Formeln (Harz 1), (Harz 8), (Harz 9), (II), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (1), (2), (3), (7), (10), (15a), (15b), (16a), (16b), (19) sind neue Verbindungen und sie und deren hierin für die Herstellung beschriebenen Verfahren machen weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung aus.
  • Die vorliegende Erfindung wird weiterhin beispielhaft, jedoch nicht begrenzt durch die nachstehenden erläuternden Beispiele angegeben, welche die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutern.
  • In den kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR) werden die chemischen Verschiebungen in ppm bezüglich Tetramethylsilan ausgedrückt. Die Abkürzungen haben die nachstehenden Bedeutungen: s = Singulett; d = Dublett; t = Triplett; m = Multiplett; dd = Doppeldubletts; ddd = Doppeldubletts von Dubletts; dt = Dublett von Tripletts; b = breit.
  • In den Massenspektren haben Abkürzungen die nachstehenden Bedeutungen: APCI, chemische Ionisierung bei Atmosphärendruck unter Verwendung eines „Micromass Platform-II”-Instruments bei einer Quellentemperatur von 250°C und einer Sondentemperatur von 450°C mit Stickstoff als Zerstäubungsgas; Isp, Innenspray unter Verwendung eines SCIEX-API-III-Instruments bei Raumtemperatur mit Stickstoff als dem Zerstäubungsgas und einer Ionisationsspannung von 5 KV; FAB, Fast Atom Bombardment, unter Verwendung eines VG-70-SE-Instruments mit Ar*-Atom zum Beschießen der Oberfläche und 8 KV, 1 mA; Schleife, Direct Injection; LC/MS, Hochdruckflüssigchromatographie (unter Verwendung einer Keystone BDS Hypersil C18, 3 μ, 4,6 × 50 mm Säule unter Gradientenelutionsbedingungen mit 0,1 Trifluoressigsäure in wässrigem Aceto nitril (10 bis 100% Acetonitril innerhalb 10 Minuten) als mobiler Phase und einer Fließgeschwindigkeit von 1,0 ml/Minute), gefolgt von Massenspektrometrie. Infrarotspektren, IR (Mikro) auf Kaliumbromidprobenträger wurden unter Verwendung eines Nicolet 7.40 FTIR w/IRPLAN-Mikroskopinstruments mit Transmissionsspektren, aufgezeichnet bei 4 cm 1 Auflösung, bestimmt.
  • BEISPIEL 1
  • (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-7- phenylheptanohydroxamsäure
  • Eine gerührte Lösung von (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfanyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure (0,26 g, Beispiel 3) in Methanol (10 ml) wurde bei 0°C mit einer Lösung von OXONE®, Kaliumperoxymonosulfat (0,54 g) in Wasser (10 ml) behandelt. Die erhaltene weiße Suspension wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und dann über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde zu einem halben Volumen aufkonzentriert, dann zwischen Wasser (50 ml) und Essigsäureethylester (50 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Essigsäureethylester (25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde Flashchromatographie an Kieselgel durch Elution mit einem Gemisch von Petrolether und Essigsäureethylester (1:2, Volumen/Volumen) unterzogen unter Gewinnung der Titelverbindung, welche als ein weißer Schaum (0,14 g) nach Verreibung mit Chloroform erhalten wurde, Fp. 60–62°C. NMR [(CD3)2SO]: δ 1,18-2,00 (m, 14H), 2,13 (m, 1H), 2,45 (br t, 2H), 2,75 (br s, 1H), 3,50 (br s, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,86 (br s, 1H), 7,02-7,28 (m, 7H), 7,38 (d, 1H), 8,88 (s, 1H), 10,52 (s, 1H). Massenspektrum (FAB): m/z 475 (M)+.
  • BEISPIEL 2
  • (a) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-phenylpentanohydroxamsäure
  • Schritt 1: Rinksäureharz [1 g, 4-(2',4'-Dimethoxyphenylhydroxymethyl)phenoxyharz, von Advanced Chem Tech] wurde in Dimethylformamid (10 ml) 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gequollen, dann mit N-Hydroxyphthalimid (0,514 g) behandelt, gefolgt von Benzolsulfonsäure (19 mg). Das Gemisch wurde 5 Stunden bei 50°C gerührt, dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das Rühren weitere 12 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Harz wurde gewaschen: (i) fünfmal mit Dimethylformamid (25 ml), (ii) fünfmal mit einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser (25 ml, 7:3, v/v), (iii) zehnmal mit Tetrahydrofuran (25 ml), (iv) zehnmal mit Diethylether (25 ml). Das Harz wurde über Nacht unter Hochvakuum bei 40°C getrocknet. Das IR-Spektrum von 4-(2',4'-Dimethoxyphenyl-N-phthalimidyloxymethyl)phenoxyharz zeigt eine Carbonylabsorption bei 1733 cm–1. [Elementaranalyse: N, 0,26%. Berechnet für ein Beladungsniveau von 0,18 mMol/g: N, 0,28%].
  • Schritt 2: Das 4-(2',4'-Dimethoxyphenyl-N-phthalimidyloxymethyl)phenoxyharz (1 μg) wurde in tert-Butanol (20 ml) für 10 Minuten gequollen, dann mit Hydrazinhydrat (10 ml) behandelt. Das Gemisch wurde unter Rühren für 12 h auf 60°C erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur gekühlt. Das Gemisch wurde filtriert und das Harz wurde gewaschen: (i) zehnmal mit Dimethylformamid (25 ml), (ii) zehnmal mit Tetrahydrofuran (25 ml), (iv) zehnmal mit Diethylether (25 ml). Nach Trocknen über Nacht unter Hochvakuum bei 40°C wurde 4-[Aminooxy(2',4'-dimethoxyphenyl)methyl]phenoxycopoly(styrol-1%-divinylbenzol)harz (100–200 Mesh) erhalten. [Elementaranalyse: N, 0,43%. Berechnet für einen Beladungsspiegel von 0,3 mMol/g: N, 0,42%].
  • Durch Verarbeiten in einer ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von Kampfersulfonsäure anstelle von Benzolsulfonsäure in Schritt 1 wurde eine zusätzliche Charge von 4- [Aminooxy-(2',4'-dimethoxyphenyl)methyl]phenoxycopoly(styrol-1%-divinylbenzol)harz (100–200 Mesh) erhalten. [Elementaranalyse: N, 0,57%. Berechnet für einen Beladungsspiegel von 0,38 mMol/g: N, 0,54%].
  • Schritt 3: 4-[Aminooxy-(2',4'-dimethoxyphenyl)methyl]phenoxycopoly(styrol-1%-divinylbenzol)harz (0,1 g, Charge mit einem Beladungsniveau von 0,3 mMol/g) wurde in wasserfreiem Dimethylformamid (1 ml) 15 Minuten gequollen, dann mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,03 g), gefolgt von einer Lösung von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzolsulfonyl)-5-phenylpentansäure (0,067 g, Beispiel 3) in wasserfreiem Dimethylformamid (1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 20 Stunden geschüttelt. Das Harz wurde filtriert und dann nacheinander dreimal mit Dimethylformamid, dreimal mit Wasser, dreimal mit Dimethylformamid, zehnmal mit Tetrahydrofuran und zehnmal mit Diethylether gewaschen. Das Harz wurde dann im Vakuum bei 40°C für 20 Stunden getrocknet.
  • Schritt 4: Das getrocknete Harz von Schritt 3 (0,1 g) wurde mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan (2 ml, 1:9) eine Stunde behandelt, dann filtriert und dann zweimal mit Dichlormethan (1 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschungen wurden eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (13,8 mg). Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 448 (M+H)+.
  • Durch Vorgehen in einer zu Beispiel 2(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung der geeigneten Säure zum Ersetzen von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-phenylpentansäure wurde hergestellt:
    • (b) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-3-(thiophen-3-yl)propionohydroxamsäure. Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 426 (M+H)+.
    • (c) (±)-5-(4-Butoxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)pentanohydroxamsäure. Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 520 (M+H)+.
    • (d) (±)-3-(3-Benzyloxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionohydroxamsäure. Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 526 (M+H)+.
    • (e) (±)-3-(2-Benzyloxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionohydroxamsäure. Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z ~526 (M+H)+.
    • (f) (±)-3-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionohydroxamsäure. Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 556 (M+H)+.
    • (g) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-3-(3-phenoxyphenyl)propionohydroxamsäure. Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 512 (M+H)+.
    • (h) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-3-[3-(4-methoxyphenoxy)phenyl]propionohydroxamsäure. Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 542 (M+H)+.
    • (i) (±)-7-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)heptanohydroxamsäure. Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 520 (M+H)+.
    • (j) (±)-3-(4-Benzyloxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionohydroxamsäure. Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 526 (M+H)+.
    • (k) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-methylhexanohydroxaminsäure. Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 400 (M+H)+.
    • (l) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)octanohydroxaminsäure. Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 414 (M+H)+.
    • (n) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure [Beispiel 1(a)]. Massenspektrum (APCI; LCMS): m/z 478 (M+2+H)+.
    • (o) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-(4-phenoxyphenyl)pentanohydroxamsäure. Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 540 (M+H)+.
    • (p) (±)-5-(4-Benzyloxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)pentanohydroxaminsäure. Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 554 (M+H)+.
    • (q) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)hexanohydroxamsäure. Massenspektrum (APCI; Schleife) m/z 386 (M+H)+.
    • (r) (±)-3-[3-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionohydroxamsäure. Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 546 (M+H)+.
    • (s) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-3-[3-(3,4-dichlorphenoxy)phenyl]propionohydroxamsäure. Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 580 (M+H)+.
    • (t) (±)-3-[3-(4-t-Butylphenoxy)phenyl]-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionohydroxamsäure. Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 568 (M+H)+.
    • (u) (±)-3-(3-Brom-4,5-dimethoxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionohydroxamsäure. Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 557 (M+H)+.
    • (v) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-4-(N-methyl-N-benzoylamino)butyrohydroxamsäure. Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 491 (M+H)+.
    • (w) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-(N-methyl-N-benzoylamino)pentanohydroxamsäure. Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 505 (M+H)+.
    • (x) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-(N-methyl-N-phenylcarbamoyloxy)pentanohydroxamsäure. Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 506 (M+H)+-15
    • (y) (±)-5-(Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)pentanohydroxamsäure. Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 535 (M+H)+.
    • (z) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-(N-methyl-N-phenylcarbamoyl)pentanohydroxamsäure. Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 505 (M+H)+.
    • (aa) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-6-(N-methyl-N-phenylcarbamoyl)hexanohydroxaminsäure. Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 519 (M+H)+.
    • (ab) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-6-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)hexanohydroxamsäure. Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 531 (M+H)+.
    • (ac) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-6-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-7-oxohexanohydroxaminsäure. Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 545 (M+H)+.
    • (ad) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-5-oxopentanohydroxamsäure. Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 531 (M+H)+.
  • BEISPIEL 3
  • (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)sulfanyl-7- phenylheptanohydroxamsäure
  • Eine gerührte Lösung von (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)sulfanyl-7-phenylheptansäure (0,40 g, Beispiel 4) in einem Gemisch von Dimethylformamid (0,07 ml) und Dichlormethan (20 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von Oxalylchlorid in Dichlormethan (1,17 ml, 2,0 M) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für weitere 30 Minuten wurde das Gemisch tropfenweise mit O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (0,57 ml) behandelt. Die erhaltene weiße Suspension wurde 10 Minuten gerührt, dann zwischen Salzsäure (50 ml, 1 N) und Essigsäureethylester (50 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Essigsäureethylester (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (50 ml), dann mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (0,26 g) als einen weißen Schaum. NMR (CDCl3): δ 1,60 (m, 8H), 1,86 (m, 6H), 2,35 (br d, 2H), 2,60 (br t, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,95 (d, 214), 7,10-7,30 (m, 5H). Massenspektrum (FAB): m/z 444 (M+H)+.
  • BEISPIEL 4
  • (a) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-phenylpentansäure
  • Schritt 1: Wang-Harz (20,0 g von Advanced ChemTech) wurde in wasserfreiem Dimethylformamid (300 ml) 15 Minuten gequollen, dann mit einer Lösung von Diethylphosphonoessigsäure (8,83 g) in Dimethylformamid (50 ml), dann Pyridin (7,12 g) und dann 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (9,4 g) behandelt. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur bewegt. Das Harz wurde filtriert und dann nacheinander dreimal mit Dimethylformamid, dreimal mit Wasser, dreimal mit Dimethylformamid, zehnmal mit Tetrahydrofuran und zehnmal mit Diethylether gewaschen. Das Harz wurde dann im Vakuum bei 40°C für 20 Stunden getrocknet. IR(micro): υc=o, 1738 cm–1.
  • Schritt 2: Das beladene Harz von Schritt 1 (1,0 g) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) 15 Minuten gequollen, dann mit einer Lösung von Kaliumbis(trimethylsilyl)amid in Toluol (4 ml, 0,5 M) bei 0°C behandelt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen, dann 30 Minuten geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde dann zum Oberen des Harzes entwässert und das Gemisch mit wasserfreiem Cyclohexan (10 ml), dann mit Hydrozimtaldehyd (0,27 g) behandelt. Dieses Gemisch wurde ungefähr 72 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wurde filtriert und dann nacheinander dreimal mit Dimethylformamid, dreimal mit Wasser, dreimal mit Dimethylformamid, zehnmal mit Tetrahydrofuran und zehnmal mit Diethylether gewaschen. Das Harz wurde dann im Vakuum bei 40°C für 20 Stunden getrocknet. IR(micro): υc=o, 1719 cm–1.
  • Schritt 3: Das Harz von Schritt 2 (0,25 g) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (4 ml) 15 Minuten gequollen, dann mit Lithiumhydroxidmonohydrat (15 mg), gefolgt von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzolthiol (0,45 g, Bezugsbeispiel 2) behandelt. Das Gemisch wurde ungefähr 36 Stunden bei Raum temperatur geschüttelt. Das Harz wurde filtriert und dann nacheinander dreimal mit Dimethylformamid, dreimal mit Wasser, dreimal mit Dimethylformamid, zehnmal mit Tetrahydrofuran und zehnmal mit Diethylether gewaschen. Das Harz wurde dann im Vakuum bei 40°C für 20 Stunden getrocknet. IR(micro): υc=o, 1732 cm–1.
  • Schritt 4: Das Harz von Schritt 3 (0,25 g) wurde in 1,4-Dioxan (5 ml) 15 Minuten gequollen, dann mit einer Lösung von m-Chlorperoxybenzoesäure (0,44 g) in 1,4-Dioxan (2 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 16 Stunden geschüttelt. Das Harz wurde filtriert und dann nacheinander dreimal mit Dimethylformamid, dreimal mit Wasser, dreimal mit Dimethylformamid, zehnmal mit Tetrahydrofuran und zehnmal mit Diethylether gewaschen. Das Harz wurde dann im Vakuum bei 40°C für 20 Stunden getrocknet.
  • Schritt 5: Das Harz aus Schritt 4 (0,25 g) wurde mit einem Gemisch von Trifluoressigsäure in Dichlormethan (3 ml, 1:1, v/v) für 2 Stunden behandelt. Das Harz wurde filtriert und dann zweimal mit Dichlormethan (1 ml) gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschungen wurden eingedampft unter Gewinnung von (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-phenylpentansäure (68,3 mg). NMR (CDCl3): δ 1,50-2,05 (m, 8H), 2,30 (m, 1H), 2,55-3,00 (m, 4H), 3,55 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,70 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,05-7,30 (m, 6H). Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 450 (M+NH4)+, 433 (M+H)+.
  • Durch Vorgehen in einer zu Beispiel 3(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung des geeigneten Aldehyds zum Austauschen von Hydrozimtaldehyd in Schritt 2 wurde hergestellt:
    • (b) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-3-(thiophen-3-yl)propionsäure als ein dickes braunes Öl, Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 411 (M+H)+.
    • (c) (±)-5-(4-Butoxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)pentansäure als ein dickes braunes Öl, Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 505 (M+H)+.
    • (d) (±)-3-(3-Benzyloxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionsäure als ein dickes braunes Öl, Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 511 (M+H)+.
    • (e) (±)-3-(2-Benzyloxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionsäure als ein dickes braunes Öl, Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 511 (M+H)+.
    • (f) (±)-3-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionsäure als ein dickes braunes Öl, Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 541 (M+H)+.
    • (g) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-3-(3-phenoxyphenyl)propionsäure als ein dickes braunes Öl, Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 497 (M+H)+.
    • (h) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-3-[3-(4-methoxyphenoxy)phenyl]propionsäure als ein dickes braunes Öl, Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 527 (M+H)+.
    • (i) (±)-7-Benzol[1,3]dioxol-5-yl-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)heptansäure als ein dickes braunes Öl, Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 505 (M+H)+.
    • (j) (±)-3-(4-Benzyloxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionsäure als ein dickes braunes Öl, Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 511 (M+H)+.
    • (k) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-methylhexansäure als ein dickes braunes Öl, Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 385 (M+H)+.
    • (l) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)octansäure als ein dickes braunes Öl, Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 399 (M+H)+.
    • (n) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptansäure als ein dickes braunes Öl, Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 463 (M+H)+.
    • (o) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-(4-phenoxyphenyl)pentansäure als ein dickes braunes Öl, Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 525 (M+H)+.
    • (p) (±)-5-(4-Benzyloxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionsäure als ein dickes braunes Öl, Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 539 (M+H)+.
    • (q) (+)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)hexansäure als ein dickes braunes Öl, Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 371 (M+H)+.
    • (r) (±)-3-[3-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionsäure als ein dickes braunes Öl, Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 531 (M+H)+.
    • (s) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-3-[3-(3,4-dichlorphenoxy)phenyl]propionsäure als ein dickes braunes Öl, Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 565 (M+H)+.
    • (t) (±)-3-[3-(4-t-Butylphenoxy)phenyl]-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionsäure als ein dickes braunes Öl, Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 552 (M)+.
    • (u) (±)-3-(3-Brom-4,5-dimethoxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionsäure als ein dickes braunes Öl, Massenspektrum (APCI; Schleife): m/z 542 (M+H)+.
    • (v) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-3-(N-methyl-N-benzoylamino)propionsäure als ein dickes braunes Öl, Massenspektrum (Elektrospray; Schleife): m/z 476 (M+H)+.
    • (w) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-4-(N-methyl-N-benzoylamino)butansäure als ein dickes braunes Öl, Massenspektrum (Elektrospray; Schleife): m/z 490 (M+H)+.
    • (x) (±)-5-[N-Methyl-N-phenylcarbamoyloxy]-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)pentansäure als ein braunes Öl.
    • (y) (±)-5-(Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-[3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)pentansäure als ein di kes braunes Öl, Massenspektrum (Elektrospray; Schleife): m/z 520 (M+H)+.
    • (z) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-(N-methyl-N-phenylcarbamoyl)pentansäure als ein dickes braunes Öl, Massenspektrum (Elektrospray; Schleife): m/z 490 (M+H)+.
    • (aa) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-6-(N-ethyl-N-phenylcarbamoyl)heptansäure als ein dickes braunes Öl, Massenspektrum (Elektrospray; Schleife): m/z 504 (M+H)+.
    • (ab) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-6-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)hexansäure als ein dickes braunes Öl, Massenspektrum (Elektrospray; Schleife): m/z 516 (M+H)+.
    • (ac) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-6-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-6-oxohexansäure als ein dickes braunes Öl, Massenspektrum (Elektrospray; Schleife): m/z 530 (M+H)+.
    • (ad) (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-5-oxopentansäure als ein dickes braunes Öl, Massenspektrum (Elektrospray; Schleife): m/z 516 (M+H)+.
  • BEISPIEL 5
  • (±)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)sulfonyl-7-phenylheptansäure
  • Eine gerührte Lösung von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)sulfanyl-7-phenylheptansäure-(±)-t-butylester [0,5 g, Bezugsbeispiel 1(a)] in Dichlormethan (20 ml) bei 0°C wurde mit Trifluoressigsäure (4 ml) behandelt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und dann 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der braune Rückstand Flashchromatographie an Kieselgel durch Elution mit einem Gemisch von Petrolether und Essigsäureethylester (1:1, v/v) unterzogen unter Gewinnung der Titelverbindung (0,4 g) als ein farbloses Öl. NMR (CDCl3): δ 1,60 (m, 8H), 1,90 (m, 6H), 2,60 (m, 4H), 3,28 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,74 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,00-7,38 (m, 7H). Massenspektrum (FAB): m/z 428 M+.
  • BEZUGSBEISPIEL 1
  • (a) 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfanyl)-7-phenylheptansäure-(±)-t-butylester
  • Eine gerührte Lösung von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzolthiol (0,5 g, Bezugsbeispiel 2) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) bei 0°C und unter Stickstoff wurde mit einer Lösung von n-Butyllithium in Hexan (0,03 ml, 2,5 M) behandelt. Nach Rühren für 15 Minuten wurde das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 7-Phenyl-2-heptensäure-t-butylester (0,39 g, Bezugsbeispiel 5) in Tetrahydrofuran (5 ml) behandelt und dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 18 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (50 ml) verdünnt und dann dreimal mit Ether (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Das erhaltene schwachgelbe Öl wurde Flashchromatographie an Kieselgel durch Elution mit einem Gemisch von Petrolether und Essigsäureethylester (97:3, v/v) unterzogen unter Gewinnung der Titelverbindung (0,5 g) als ein farbloses Öl. NMR (CDCl3): δ 1,44 (s, 9H), 1,55 (m, 8H), 1,95 (m, 6H), 2,41 (m, 2H), 2,60 (app t, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,81 (s, 3H) 4,74 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,99 (dd, 2H), 7,10-7,30 (m, 5H). Massenspektrum (FAB): m/z 484 M.
  • BEZUGSBEISPIEL 2
  • 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzolthiol
  • Eine Suspension von 3,3'-Dicyclopentyloxy-4,4'-dimethoxyphenyldisulfid (15 g, Bezugsbeispiel 3) und Natriumborhydrid (3,18 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml) wurde tropfenweise unter Rückfluss mit wasserfreiem Methanol (15 ml) innerhalb einer Stunde behandelt. Die trübe gelbe Lösung wurde 30 Minuten unter Rückfluss gerührt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und das Rühren wurde 18 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Salzsäure (400 ml, 1 N) und Diethylether (400 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit Diethylether (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzsäure (100 ml), dann mit Wasser (100 ml) gewaschen und dann dreimal mit Natriumhydroxidlösung (200 ml, 0,2 N) und einmal mit Wasser (200 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden durch Zugabe von Salzsäure (1 N) angesäuert und dann fünfmal mit Diethylether (200 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Wasser (200 ml), dann mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (10,5 g) als ein schwachgelbes Öl. NMR (CDCl3): δ 1,60 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 6H), 3,40 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,73 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,88 (dd, 2H). Massenspektrum (FAB): m/z 224 (M)+.
  • BEZUGSBEISPIEL 3
  • 3,3'-Dicyclopentyloxy-4,4'-dimethoxyphenyldisulfid
  • Eine gerührte Suspension von Magnesiumpulver (1,35 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml), erhitzt unter Rückfluss, wurde mit 1,2-Dibromethan (0,32 ml) behandelt. Nach Rühren unter Rückfluss für 10 Minuten wurde das Gemisch mit einer Lösung von 4-Brom-2-cyclopentyloxyanisol (10 g, Bezugsbeispiel 4) in Tetrahydrofuran (50 ml) behandelt. Das dunkelbraune Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluss gerührt, dann auf 0°C gekühlt und dann über eine Kanüle zu einer gerührten Suspension von Schwefel (1,3 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben. Die erhaltene grüne Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 18 Stunden wurde das Reaktionsgemisch zwischen Eiswasser (400 ml), das konzentrierte Salzsäure (40 ml) enthält, und Diethylether (200 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ether (200 ml) extrahiert. Die vereinigten orga nischen Phasen wurden mit Salzsäure (200 ml, 1 N), dann mit Wasser (200 ml), dann mit Natriumhydroxidlösung (200 ml, 0,1 N), dann mit Wasser (200 ml), dann mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit dem Produkt von einer zusätzlichen Reaktion im gleichen Maßstab vereinigt und dann Gradientenelutionsflashchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Gemischen von Petrolether und Essigsäureethylester (97:3 bis 95:5 bis 9:1, Volumen/Volumen) unterzogen unter Gewinnung der Titelverbindung (8,8 g) als einen gelben Schaum. NMR (CDCl3): δ 1,58 (m, 4H), 1,74-1,95 (m, 12H), 3,80 (d, 6H), 4,65 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,70-7,12 (m, 6H). Massenspektrum (FAB): m/z 446 (M)+.
  • BEZUGSBEISPIEL 4
  • 4-Brom-2-cyclopentyloxyanisol
  • Eine Lösung von 5-Brom-2-methoxyphenol (1 g), Cyclopentanol (0,54 ml) und Triphenylphosphin (1,55 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei 0°C mit Diethylazodicarboxylat (0,85 ml) behandelt. Die erhaltene gelbe Lösung wurde bei 0°C für 40 Minuten gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wurde Flashchromatographie an Kieselgel durch Elution mit einem Gemisch von Petrolether und Essigsäureethylester (19:1, Volumen/Volumen) unterzogen unter Gewinnung der Titelverbindung (1,2 g) als ein schwachgelbes Öl. NMR (CDCl3): δ1,62 (m, 2H), 1,78-2,20 (m, 6H), 3,79 (s, 3H), 4,72 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,00 (dd, 2H). Massenspektrum (FAB): m/z 270/272 (M)+.
  • BEZUGSBEISPIEL 5
  • 7-Phenyl-2-heptansäure-(E)-t-butylester
  • Eine gerührte Lösung von 5-Phenylpentanal (9,96 g, Bezugsbeispiel 6) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde bei Raumtemperatur mit (tert-Butoxycarbonylmethylen)triphenylphosphoran (27,5 g) behandelt. Die erhaltene orange Lösung wurde 2,5 Stunden gerührt, dann eingedampft.
  • Das zurückbleibende Rohprodukt wurde Flashchromatographie an Kieselgel unterzogen durch Elution mit einem Gemisch von Hexan und Essigsäureethylester (19:1, Volumen/Volumen) unter Bereitstellung der Titelverbindung (12,4 g) als ein farbloses Öl. NMR (CDCl3): δ 1,45 (s, 9H), 1,65 (m, 4H), 2,18 (q, 2H), 2,61 (t, 2H), 5,70 (d, 1H), 6,82 (dt, 1H), 7,10-7,30 (m, 5H).
  • BEZUGSBEISPIEL 6
  • 5-Phenylpentanal
  • Eine heftig gerührte Lösung von 5-Phenylpentanol (10 g), Natriumbromid (6,45 g) und TEMPO, 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy (0,095 g) in einem Gemisch von Essigsäureethylester, Toluol und Wasser (258 ml, 7:7:1, Volumen/Volumen/Volumen), wurde bei 0°C mit wässriger Natriumhypochloritlösung (571 ml, 0,35 M), gesättigt mit Natriumbicarbonat (43,85 g), in fünf Portionen, getrennt durch 10-Minuten-Intervalle, behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethanol (20 ml) behandelt, dann zwischen Wasser (500 ml) und Essigsäureethylester (500 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Essigsäureethylester (500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger Natriumthiosulfatlösung (500 ml, 5%), dann mit Wasser (200 ml), dann mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung als ein oranges Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. NMR (CDCl3): δ 1,65 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 7,10-7,30 (m, 5H), 9,75 (s, 1H).
  • (b) Durch Vorgehen in einer ähnlichen Weise zu Beispiel 1(a), jedoch unter Verwendung von (±)-3-(4-Cyclopentyloxy-3-methoxyphenylsulfanyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure wurde (±)-3-(4-Cyclopentyloxy-3-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure als ein weißer Feststoff, Fp. 146–147°C, hergestellt. NMR [(CD3)2SO]: δ 1,20-2,00 (m, 14H), 2,10 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 7,03-7,23 (m, 7H), 7,32 (dd, 1H), 8,85 (s, 1H), 10,55 (s, 1H).
  • Massenspektrum (FAB): m/z 476 (M+H)+. [Elementaranalyse: C, 63,18; H, 6,76; N, 2,69%. Berechnet für C25H33NO6S: C, 63,14; H, 6,99; N, 2,95%].
  • (b) Durch Vorgehen in einer ähnlichen Weise zu Beispiel 3(a), jedoch unter Verwendung von (±)-3-(4-Cyclopentyloxy-3-methoxyphenyl)sulfanyl-7-phenylheptansäure wurde (±)-3-(4-Cyclopentyloxy-3-methoxyphenyl)sulfanyl-7-phenylheptanohydroxamsäure als ein weißer Schaum hergestellt. NMR (CDCl3): δ 1,60 (m, 8H), 1,90 (m, 6H), 2,34 (br d, 1H), 2,60 (br t, 2H), 2,88 (d, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,74 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,94 (dd, 2H), 7,10-7,30 (m, 5H). Massenspektrum (ISp): 444 (M+H)+.
  • (b) Durch Vorgehen in einer ähnlichen Weise zu Beispiel 5(a), jedoch unter Verwendung von 3-(4-Cyclopentyloxy-3-methoxyphenyl)sulfanyl-7-phenylheptansäure-(±)t-butylester wurde (±)-3-(4-Cyclopentyloxy-3-methoxyphenyl)sulfanyl-7-phenylheptansäure als ein schwachgelbes Öl hergestellt. NMR (CDCl3): δ 1,64 (m, 8H), 1,90 (m, 6H), 2,60 (m, 4H), 3,30 (br t, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,73 (m, 1H), 5,05 (br s, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,0 (dd, 2H), 7,12-7,30 (m, 5H). Massenspektrum (FAB): m/z 429 (M+H)+.
  • IN-VITRO- UND IN-VIVO-TESTVERFAHREN
  • 1. (a) Inhibitorische Wirkungen von Verbindungen auf PDE-IV-Aktivität
  • 1.1 Herstellung von PDE aus Meerschweinchenmakrophagen
  • Das Verfahren wird in Turner et al. (Br. J. Pharmacol, 108, 876–883, 1993) beschrieben. Kurz, Zellen werden aus dem peritonealen Hohlraum von Pferdeserum behandelten (0,5 ml i. p.) Dunkin-Hartley-Meerschweinchen (250–400 g) geerntet und die Makrophagen durch diskontinuierliche Gradientenzentrifugation (55%, 65%, 70% Volumen/Volumen) gereinigt (Percoll). Gewaschene Makrophagen werden in Zellkulturkolben ausgebreitet und anhaften lassen. Die Zellen werden mit Hank's ausgeglichener Salzlösung gewaschen, von den Kolben gekratzt und zentrifugiert (1000 g). Der Überstand wird entfernt und die Pellets bei –80°C bis zur Verwendung gelagert. Das Pellet wird in 20 mM Tris(hydroxymethyl)aminomethan HCl, pH 7,5, 2 mM Magnesiumchlorid, 1 mM Dithiothreitol, 5 mM Ethylendiamintetraessigsäure, 0,25 mM Saccharose, 20 mM p-Tosyl-L-lycinchlormethylketon, 10 mg/ml Leupeptin und 2000 U/ml Aprotinin homogenisiert.
  • 1.2 Messung der PDE-Aktivität
  • Die PDE-Aktivität wird in Makrophagenhomogenisaten durch das Zweischrittradioisotopenverfahren von Thompson et al. (Adv. Cyclic Nucl. Res., 10, 69–92, 1979) bestimmt. Das Reaktionsgemisch enthält 20 mM Tris(hydroxymethyl)aminomethan HCl (pH 8,0), 10 mM Magnesiumchlorid, 4 mM 2-Mercaptoethanol, 0,2 mM Ethylenbis(oxyethylennitrilo)tetraessigsäure und 0,05 mg Rinderserumalbumin/ml. Die Konzentration des Substrats ist 1 μM. Die IC50-Werte (d. h. Konzentrationen, die 50% Inhibierung von Substrathydrolyse produzieren) für die geprüften Verbindungen werden durch Konzentrationsreaktionskurven bestimmt, worin der Konzentrationsbereich 0,01 nM bis 40 μM ist.
  • (b) Inhibitorische Effekte von Verbindungen auf PDE-V-Aktivität
  • 1.3 Herstellung von PDE aus humanen Thrombozyten
  • Das Verfahren wird in R. E. Weishaar et al. (Biochem. Pharmacol., 35, 787–800, 1986) beschrieben.
  • 1.4 Messung von PDE-Aktivität
  • Die PDE-Aktivität wird durch das Radioisotopenverfahren von Thompson et al. (Adv. Cyclic Nucl. Res., 10, 69–92, 1979) bestimmt. Nach Inkubation für 30 Minuten bei 30°C wird [3H]-Guanosin-5'-monophosphat von dem Substrat Guanosin-[3H]-guanosin-3',5'-cyclischem Monophosphat durch Elution auf Kationaustauschsäulen abgetrennt und die Radioaktivität wird un ter Verwendung eines Flüssigszintillationszählers (LS 1701, Beckman) unter Verwendung eines Flüssigszintillationscocktails (Flow Scint III, Packard) bestimmt. Die Konzentration des Substrats ist 1 μM. Die IC50-Werte (d. h. Konzentrationen, die 50 Inhibierung von Substrathydrolyse erzeugen) für die geprüften Verbindungen werden aus Konzentrationsreaktionskurven bestimmt, worin Konzentrationen im Bereich von 10–11 M bis 10–5 M vorliegen.
  • 2. In-vivo-Bronchodilatatorwirkungen von Verbindungen
  • 2.1 Messung von Bronchodilatation
  • Bronchorelaxanzwirksamkeit wird in In-vivo-Tests in dem anästhesierten Meerschweinchen oder Ratte gemäß dem Verfahren, beschrieben in Underwood et al., Pulm. Pharmacol. 5, 203–212 (1992), worin die Wirkungen auf Bronchospasmus durch Histamin (oder andere Spasmogene, wie Methacholin oder Leukotrien D4), induziert werden, bestimmt. Die Verbindungen werden oral eine Stunde vor der Verabreichung von Spasmogen verabreicht.
  • 3. In-vivo-Wirkungen von Verbindungen auf Antigen (Ovalbumin)-induzierte Cosinophilia in Meerschweinchen
  • 3.1 Behandlung von Tieren und Messung von Eosinophilenzahlen
  • Männliche Dunkin-Hartley-Meerschweinchen mit dem Gewicht von 200 bis 250 g werden unter Verwendung von 10 μg Ovalbumin in 1 ml einer 100 mg/ml-Suspension von Aluminiumhydroxid, i. p., sensibilisiert.
  • 28 Tage nach Sensibilisierung werden die Meerschweinchen oral dosiert. 23 Stunden später wird dieses Verfahren wiederholt und 60 Minuten später werden die Meerschweinchen mit zerstäubter Salzlösung oder Ovalbumin (1 in Salzlösung) für 15 Sekunden gereizt. 24 Stunden nach Reizung werden die Meerschweinchen getötet und die Lungen werden in warmer Salzlösung gewaschen. Zählungen der gesamten und differenzierten Zellen werden ausgeführt.
  • 4. In vivo-inhibitorische Wirkungen von Verbindungen gegen Antigen-induzierte Cosinophilia bei der Ratte
  • 4.1 Behandlung von Ratten und Messung von Eosinophilenzahlen
  • Männliche braune Norwegerratten mit dem Gewicht von 150–250 g werden an Tagen 0, 12 und 21 mit Ovalbumin (100 μg, i. p.) sensibilisiert. Die Ratten werden an jedem Tag zwischen Tagen 27 bis 32 gereizt. 24 Stunden und eine Stunde vor der Antigenreizung werden die Ratten oral dosiert. Ratten werden durch Aussetzen für 30 Minuten zerstäubter Salzlösung oder Ovalbumin (1% in Salzlösung) gereizt. 24 Stunden nach Reizung werden die Ratten getötet und die Luftwege werden mit physiologischer Salzlösung gewaschen. Zählungen der gesamten und differenzierten Zellen werden ausgeführt.
  • 5. In-vitro-inhibitorische Wirkungen auf TNF-alpha-Freisetzung durch Humanmonozyten
  • Die Wirkungen der Verbindungen auf TNF-alpha-Produktion durch humane periphere Blutmonozyten (PBMs) werden wie nachstehend geprüft.
  • 5.1 Herstellung von Blutleukozyten
  • Blut wird aus normalen Donoren abgezogen, mit Dextran vermischt und die Erythrozyten für 35 Minuten bei 37°C absetzen lassen. Leukozyten werden durch Zentrifugierung durch einen diskontinuierlichen (18, 20 und 22%) Metrizamidgradienten fraktioniert. Die einkernige Zellfraktion, die 30 bis 40% PBM umfasst, wird in Hank's ausgeglichener Salzlösung suspendiert und bei 5°C bis zur Verwendung gelagert.
  • 5.2 Messung von TNF-alpha
  • Zellen aus der PBM-reichen Metrizamidfraktion werden abzentrifugiert (200 g für 10 Minuten bei 20°C), bei 106 PBMs/ml Medium resuspendiert; RPMI 1640, enthaltend 1% Volumen/Volumen FCS, 50 U/ml Penicillin und 50 mg/ml Streptomycin (Gibco, GB), dann in 96-Vertiefungsplatten bei 2 × 105 Zellen/Vertiefung angeordnet. Das Medium (200 μl) wird zum Entfernen von beliebigen nicht anhaftenden Zellen verändert und die verbleibenden anhaftenden PBM über Nacht (18 Stunden) im Inkubator belassen. Eine Stunde vor der Reizung wird das Medium derart verändert, dass es die Verbindung zum Test- oder Arzneistoffträger enthält. Kontrollbehandlungen und Verbindungen für den Test werden in vierfachen Vertiefungen bewertet. Die Verbindungen werden innerhalb des Konzentrationsbereichs von 3 × 10–11 M bis 3 × 10–6 M getestet. Medium (50 μl) mit oder ohne 10 ng/ml LPS (E. Coli, 055 B5 von Sigma, GB) wird dann zugegeben. Die Inkubation wird dann für weitere 4 Stunden fortgesetzt. Zellüberstände werden zur Lagerung bei –20°C entfernt.
  • TNF-alpha-Spiegel in Zellüberständen werden unter Verwendung der Standard-Sandwich-ELISA-Technik quantifiziert. ELISA-Platten (Costar, GB) werden über Nacht bei 4°C mit 3 mg/ml polyclonalem Ziege-Antihuman-TNF-alpha-Antikörper (British Biotechnology, GB) in pH 9,9 Biocarbonatpuffer beschichtet. Polyclonales Kaninchen-Anti-human-TNF-alpha-Antiserum (Janssen Biochimicha, Belgien) bei 1/500 Verdünnung wird als der zweite Antikörper verwendet und polyclonale Ziege-Anti-Kaninchen-IgG-Meerrettich-Peroxidase (Calbiochem, USA) bei 1/8000 Verdünnung wird als der Nachweisantikörper verwendet. Farbentwicklung wird durch Absorption bei 450 nm unter Anwendung eines Titek-Plattenlesers gemessen.
  • TNF-alpha-Spiegel werden durch Interpolation aus einer Standardkurve unter Anwendung von rekombinantem Human-TNF-alpha (British Biotechnology GB) (0,125–8 ng/ml) berechnet. Daten (Logarithmuskonzentration gegen Logarithmusresp.) werden durch lineare Regression (p > 0,99) unter Verwendung eines Multicalc (Wallac Pharmacia, GB)-Softwareprogramms angepasst. Basale TNF-alpha-Spiegel sind weniger als 100 pg/ml, während LPS (Lipopolysaccharid)-Stimulierung von PBM TNF-alpha-Spiegel auf 3–10 ng/ml erhöht.
  • 5.3 Ergebnisse
  • Verbindungen innerhalb des Umfangs der Erfindung erzeugen 50% Inhibierung von LPS-induzierter TNF-alpha-Freisetzung von humanen Monozyten bei Konzentrationen von etwa 0,01 nM bis etwa 1 μM.
  • 6. Inhibitorwirkungen von Verbindungen auf Antigeninduzierte Bronchokonstriktion in Meerschweinchen bei Bewusstsein
  • 6.1 Sensibilisierung von Meerschweinchen und Messung von Antigen-induzierter Bronchokonstriktion
  • Männliche Dunkin-Hartley-Meerschweinchen (550–700 g) werden wie vorstehend sensibilisiert. Der spezifische Luftwegswiderstand (SRaw) wird in Tieren bei Bewusstsein gemessen durch Ganzkörperplethysmographie unter Verwendung einer Variation des Verfahrens von Pennock et al. (J. Appl. Physiol., 46, 399, 1979). Die Testverbindungen oder Träger werden oral 24 Stunden und 1 Stunde vor Antigenreizung verabreicht. 30 Minuten vor Reizung wird den Tieren Mepyramin (30 mg/kg i. p.) zum Verhindern von anaphylaktischem Kollaps injiziert und in die Plethysmographiekammern gegeben, wo SRaw bei 1-Minuten-Intervallen bestimmt wird. Restliches SRaw wird dann bestimmt. Die Tiere werden mit einem Aerosol von Ovalbumin gereizt und SRaw wird alle fünf Minuten für 15 Minuten bestimmt.
  • 7. Inhibitorwirkungen von Verbindungen gegen Antigeninduzierte Bronchokonstriktion in der anästhesierten Ratte in vivo
  • 7.1 Behandlung von Ratten und Messung von Antigeninduzierter Bronchokonstriktion
  • Männliche braune norwegische Ratten mit dem Gewicht 150–250 g werden an Tagen 0, 12 und 21 mit Ovalbumin (100 pg, i. p.) sensibilisiert. Die Ratten werden einmal am Tag zwischen Tagen 27 bis 32 gereizt. 24 Stunden und eine Stunde vor der Antigenreizung wird den Ratten oral dosiert. Die Ratten werden anästhesiert, um das Aufzeichnen der Lungenfunktion (Luftwegswiderstand und Lungenangleichung) unter Verwendung von mechanischer Atmungssoftware zu erlauben. Die Ratten werden mit Ovalbumin i. v. gereizt und die Peak-Änderungen des Luftwegswiderstands und der Lungenangleichung werden bestimmt.
  • 8. Inhibitorwirkungen von Verbindungen auf Serum-TNF-alpha-Spiegel in LPS-gereizter Maus
  • 8.1 Behandlung von Tieren und Messung von murinem TNF-alpha
  • Weibliche Balb/c-Maus (Alter 6–8 Wochen, Gewicht 20–22 g von Charles River, GB) in Gruppen von 5 oder mehr Tieren werden p. o. mit Verbindungen, suspendiert in 1,5% (Gewicht/Volumen) Carboxymethylzellulose, dosiert, dann nach einem Minimumzeitraum von 30 Minuten mit 30 mg LPS i. p. gereizt. Nach 90 Minuten werden die Tiere durch Kohlendioxidasphyxiation getötet und durch Herzpunktur ausgeblutet. Das Blut wird bei 4°C gerinnen lassen, zentrifugiert (12000 g für 5 Minuten) und Serum für TNF-alpha-Analyse genommen. TNF-alpha-Spiegel werden unter Verwendung eines kommerziell erhältlichen murinen TNF-alpha-ELISA-Kits, bezogen von Genzyme (Cat.-Nr. 1509.00), wie von dem Hersteller angewiesen, gemessen. Werte für TNF-alpha werden aus einer rekombinanten murinen TNF-alpha-Standardkurve berechnet.
  • 9. Systemische Bioverfügbarkeit in weiblicher Balb/c-Maus
  • Intravenöse Verabreichung:
  • Nach Chirurgie zum Freilegen der Jugularvene zum Dosieren wird eine Lösung der Testverbindung in Dimethylsulfoxid bei einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht zugegeben.
  • Orale Verabreichung:
  • Eine Suspension von Testverbindung in 1,5%iger wässriger Carboxymethylzellulose wird in den Magen durch eine Ga be bei einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht eingeführt. Nach entweder i. v. oder oralem Dosieren wird Blut durch Herzpunktur nach Kohlendioxidasphyxiation erhalten und wird zu einem einzigen Zeitpunkt, nachdosiert für jedes Tier, erhalten. Drei Tiere werden bei jedem Zeitpunkt geopfert. Blutproben werden bei den nachfolgenden Zeiten nach Dosieren von sowohl den i. v. als auch den oralen Wegen erhalten; 5 Minuten (i. v. nur), 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5,5, 7 und 24 Stunden. Entsprechendes Plasma wird durch Zentrifugierung von jeder Blutprobe erhalten. Der Arzneimittelgehalt in den Plasmaproben wird dann unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren bestimmt.
  • 9.1 Metabolismus
  • (i) Herstellung von Mausleberhomogenisat
  • Frische Mausleber wird in Saccharosephosphatpuffer homogenisiert. Nach Zentrifugierung wird der erhaltene Überstand (Leberhomogenisat) frisch verwendet oder gefroren in flüssigem Stickstoff für eine Minute und bei –30°C bis –40°C vor der Anwendung gelagert.
  • (ii) Inkubation von Verbindungen mit Mausleberhomogenisat
  • Zu 0,5 ml Mausleberhomogenisat werden 0,5 ml gegeben, die aus einem Vortex-behandelten Gemisch von 8 mg NADPH, zugegeben zu einem Gemisch von wässrigem Magnesiumchlorid (1 ml, 0,15 M), Nicotinamid (1 ml, 0,5 M) und pH 7,4 Tris-Puffer (8,5 ml, 0,1 M) entnommen wurden. Die Verbindung wird bei einer Konzentration von 1 mg/ml in 10 ml Lösungsmittel zugegeben. Die Inkubate werden bei 37°C gehalten. Die Proben werden bei 0 Minuten, 5 Minuten, 10 Minuten, 20 Minuten und 30 Minuten genommen und die Inkubation durch die Zugabe von 100 ml Acetonitril gestoppt. Der Arzneistoffgehalt bei den Inkubationsproben wird unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren bestimmt.
  • 10. Streptokokken-Zellwand-induzierte Arthritis bei Ratten
  • 10.1 Herstellung von S. pyogenes gereinigter Zellwand Gereinigte S. pyogenes-Zellwand wird aus dem Zellpellet einer Log-Phasenkultur von S. pyogenes, Gruppe A, Stamm D-58, hergestellt. Die ganzen Bakterien werden durch Vermahlen mit Glaskugeln homogenisiert und die rohe Zellwand durch Zentrifugierung gesammelt und anschließend mit 2% Natriumdodecylsulfat in Phosphat-gepufferter Salzlösung gewaschen, gefolgt von Phosphat-gepufferter Salzlösung zum Entfernen von verunreinigten Proteinen und Nukleinsäuren. Die Zellwand wird durch Beschallung und differenzielle Zentrifugierung gereinigt unter Gewinnung einer gereinigten Zubereitung, die bei 100000 g pelletisiert wird. Dieses Material wird in steriler Phosphat-gepufferter Salzlösung suspendiert und die Menge an Zellwand durch Messen des Rhamnose-Gehalts der Zubereitung (gereinigte Zellwände enthalten 28% Rhamnose auf das Gewicht) bestimmt. Das Material wird durch ein 0,22-mM-Filter filtriert und bei 4°C gelagert, bis es zur Arthritisinduktion verwendet wird.
  • 10.2 Arthritisinduktion und Messung von Gelenksdurchmessern
  • Weibliche Lewis-Ratten mit dem Gewicht 140–160 g werden intraarticulär in das linke oder rechte tibiotarsale Gelenk an Tag 0 mit gereinigtem S.-pyogenes-Zellwandextrakt (10 mg in 10 ml steriler Salzlösung) injiziert. Am Tag 20 empfingen die Ratten eine intravenöse Injektion von gereinigter Zellwand (100 mg in 100 ml steriler Salzlösung) über die Seitenvene des Schwanzes. Gelenksdurchmesser werden mit Tastzirkeln über die seitlichen und mittleren Malleoli von dem vorher intraartikulär injizierten Gelenk unmittelbar vor der i. v.-Injektion und dann täglich bis Tag 24 gemessen. Der Nettogelenksdurchmesser wird durch Subtrahieren des Werts aus dem kontralateralen Gelenk bestimmt. Körpergewichte werden ebenfalls täglich gemessen. Verbindungen oder Träger werden durch orale Gabe an Tagen 20–23 verabreicht. Typischerweise werden 8–10 Tiere pro Gruppe verwendet. Für jede Dosis wird die gesamte tägliche Dosis in zwei gleiche aliquote Mengen geteilt, die bei ungefähr 9 a. m. und 3 a. m. gegeben werden.

Claims (30)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00890001
    worin R1 und R3 gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig eine Gruppe -L1-R5 [worin L1 eine direkte Bindung, eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylenkette, eine gerade oder verzweigte C2-6-Alkenylenkette, eine gerade oder verzweigte C2-6-Alkinylenkette oder eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylenkette, enthaltend ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Phenylen-, Imino(-NH-)- oder Alkyliminoverknüpfung oder eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, wobei jede der Alkylen-, Alkenylen- und Alkinylenketten gegebenenfalls substituiert sein kann, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Alkoxy, Aryl, Carboxy, Cyano, Cycloalkyl, Halogen, Heteroaryl, Hydroxyl oder Oxo, darstellt und R5 Wasserstoff, Aryl, Aroyl, Carboxy, -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-CH2SH, -C(=O)-NH-CN, Alkylsulfonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulfonylcarbamoyl, Heteroarylsulfonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl, 3-Hydroxyisoxazolyl, 3-Hydroxy-1-methylpyrazolyl, Cyano, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Arylalkoxycarbonyl, -NH-C(=O)-NH2, -C=N-O-C(=O)-NH2, -C(=O)-NY1Y2 (worin Y1 und Y2 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Aryl darstellen oder die Gruppe NY1Y2 ein 4- bis 6-gliedriges cyclisches Amin bilden kann {das gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus O, S, oder NR6, worin R6 Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Arylalkyl darstellt, enthalten kann, oder das an einen zusätzlichen aromatischen Ring kondensiert sein kann}), -NY1SO2-Aryl, -NHR6, -SR6 oder -OR6 wiedergibt], wiedergeben; R2 und R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellen; oder R2 und R4 zusammen eine Bindung bilden; oder R1 und R2 oder R1 und R3 oder R3 und R4 zusammen mit dem/den Kohlenstoffatom(en), an die sie gebunden sind, einen drei- bis achtgliedrigen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylring, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl, bilden und der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder NR6, enthalten kann; Y Carboxy, -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-CH2SH, -C(=O)-NH-CN, Alkylsulfonylcarbamoyl, Arylsulfonylcarbamoyl, Heteroarylsulfonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl oder 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion wiedergibt; A1 eine direkte Bindung, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette oder eine Gruppe NR6 wiedergibt; Ar eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus:
    Figure 00900001
    worin die Punktlinien wahlweise Bindungen zwischen B–C und/oder C–D und/oder D–E ausweisen; R7 eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, wiedergibt oder, wenn Z1 eine direkte Bindung wiedergibt, R7 auch ein Wasserstoffatom oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen wiedergeben kann; R8 Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, R12, OR10, SR12, SOR12, NR10R11, =NOR10, =NNHR12, =NOCONHR12, =NCO2R12, NHCOR12, NHSO2R12, SO2NR10R11, CONH(CH2)nCO2R6, CONR10R11, N3, Oxo, Cyano oder CO2R6, Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Methylen oder Alkyl, Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R12, Oxo, Cyano, CO2R10, CONHCH2CO2R10 oder Hydroxyalkyl, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem Arylgruppensubstituenten, Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit einem Arylgruppensubstituenten oder eine teilweise gesättigte Bicycloarylgruppe, worin der Arylgruppensubstituent Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylendioxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Aroyl, Aroylamino, Aryl, Arylalkoxy, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkyl, Arylalkylthio, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylthio, Carboxy, Cyano, Halogen, Heteroaroyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroarylamino, Heteroaryloxy, Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Nitro, Y3Y4N-, Y3Y4NCO- oder Y3Y4NSO2- darstellt, worin Y3 und Y4 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Aryl darstellen oder der Substituent Y3Y4N- ein vier- bis sechsgliedriges cyclisches Amin bildet, das gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder NR6, enthält, wiedergibt; R9 R10, -OR10, -SR10, -SOR12, -SO2R12, -SO2NR10R11, -NR10SO2R12, -NR10R11, -O(C=O)NR10R11, -NR10C(=O)R12, -N(OH)C(=O)R12 oder -C(=O)N(OH)R12 (worin R10 und R11, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Heterocycloalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl- oder Heteroarylalkylgruppe wiedergeben oder die Gruppe NR10R11 ebenfalls ein drei- bis siebengliedriges cyclisches Amin, das gegebenenfalls ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus O, NR6 oder S, enthält, wiedergibt; und R12 eine Alkyl-, Alkenyl-, Heterocycloalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl- oder Heteroarylalkylgruppe wiedergibt) wiedergibt; A2 eine direkte Bindung, eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylenkette, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxyl, Alkoxy, Oxo, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wie dergibt; oder A2 eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette, umfassend 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome, die eine Doppel- oder Dreifach-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung enthält, oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Phenylen-, Imino(-NH-)- oder Alkyliminoverknüpfung unterbrochen ist, oder eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe wiedergibt; Z1 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine direkte Bindung oder NH wiedergibt; Z2 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung wiedergibt; B, C, D und E unabhängig ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S, N, NOR13 oder NR13 (worin R13 Wasserstoff oder eine C1-4-gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-4-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C1-4-alkylgruppe darstellt) wiedergeben oder drei von B, C, D oder E ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom, wie vorstehend definiert, wiedergeben und der andere eine direkte Bindung wiedergibt; jedoch ausgenommen Verbindungen, wo zwei O- oder S-Atome in benachbarten Positionen vorliegen; Q1, Q2 und Q3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Verküpfung CH oder CX1 oder ein Stickstoffatom (worin X1 ein Halogenatom wiedergibt) wiedergeben und n 0, 1 oder 2 ist (mit der Maßgabe, dass wenn A1 NR6 darstellt, n 2 ist); und N-Oxide davon und deren Prodrugs, pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate) davon, jedoch ausgenommen die Verbindung 3-[3-(4-Fluorphenyl)phenylthio]propionsäure.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 eine Gruppe R5 wiedergibt, worin R5 Wasserstoff, NHR6 oder OR6 darstellt.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R6 Wasserstoff darstellt.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 eine Gruppe -L1-R5, worin L1 eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylenkette darstellt und R5 Wasserstoff oder SR6 darstellt, wiedergibt.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff wiedergibt.
  6. Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin R2 Wasserstoff oder Alkyl wiedergibt.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R2 Wasserstoff wiedergibt.
  8. Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin R3 eine Gruppe -L1-R5, worin L1 eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylenkette darstellt und R5 Wasserstoff, Aryl, Heteroaryl, -C(=O)-NY1Y2 (worin Y1 und Y2 wie in Anspruch 1 definiert sind) oder Heterocycloalkyl darstellt, wiedergibt.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R3 eine Gruppe -L1-R5, worin L1 eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylenkette darstellt, die eine Alkylimino-Verknüpfung enthält, und R5 einen Arylalkylester einer Carboxygruppe darstellt, wiedergibt.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R3 eine Gruppe -L1-R5, worin L1 eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylenkette darstellt, die einen Sauerstoff enthält, und R5 eine Gruppe -C(=O)NY1Y2 darstellt (worin Y1 und Y2 wie in Anspruch 1 definiert sind) wiedergibt.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R3 eine Gruppe -L1-R5 wiedergibt, worin L1 eine direkte Bindung darstellt und R5 Aryloxyaryl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyloxyaryl oder Heteroarylalkyloxyaryl darstellt.
  12. Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin R4 Wasserstoff oder Alkyl wiedergibt.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, worin R4 Wasserstoff wiedergibt.
  14. Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin Y eine Gruppe -C(=O)NHOH wiedergibt.
  15. Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin A1 eine direkte Bindung wiedergibt.
  16. Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin Ar eine Gruppe (i) wie in Anspruch 1 definiert wiedergibt.
  17. Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin Ar eine Gruppe (ii) wie in Anspruch 1 definiert wiedergibt.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, die die Formel (Ia) aufweist
    Figure 00940001
    worin R1, R2, R3, R4, R7, R8 und n wie in Anspruch 1 definiert sind und Y eine Gruppe -C(=O)NHOH darstellt, N-Oxide davon und deren Prodrugs, pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate) davon.
  19. Verbindung nach Anspruch 18, worin R7 Methyl darstellt und R8 Cyclopentyl darstellt.
  20. Verbindung nach Anspruch 18 oder Anspruch 19, worin n 2 ist.
  21. Verbindung nach einem der Ansprüche 18 bis 20, worin R2 und R4 Wasserstoff wiedergeben.
  22. Verbindung nach einem der Ansprüche 18 bis 21, worin R1 Wasserstoff wiedergibt.
  23. Verbindung nach einem der Ansprüche 18 bis 22, worin R3 eine wie in einem der Ansprüche 8 bis 11 beanspruchte Gruppe wiedergibt.
  24. Verbindung nach Anspruch 1, die eine Verbindung darstellt, ausgewählt aus den nachstehenden Spezies: 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-phenylpentanohydroxamsäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-3-(thiophen-3-yl)propionohydroxamsäure; 5-(4-Butoxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)pentanohydroxamsäure; 3-(3-Benzyloxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionohydroxamsäure; 3-(2-Benzyloxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionohydroxamsäure; 3-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionohydroxamsäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-3-(3-phenoxyphenyl)propionohydroxamsäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-3-[3-(4-methoxyphenoxy)phenyl]propionohydroxamsäure; 7-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)heptanohydroxamsäure; 3-(4-Benzyloxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionohydroxamsäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-methylhexanohydroxamsäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)octanohydroxamsäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-(4-phenoxyphenyl)pentanohydroxamsäure; 5-(4-Benzyloxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)pentanohydroxamsäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)hexanohydroxamsäure; 3-[3-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionohydroxamsäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-3-[3-(3,4-dichlorphenoxy)phenyl]propionohydroxamsäure; 3-[3-(4-t-Butylphenoxy)phenyl]-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionohydroxamsäure; 3-(3-Bromo-4,5-dimethoxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)butyrohydroxamsäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-4-(N-methyl-N-benzoylamino)pentanohydroxamsäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-(N-methyl-N-benzoylamino)butyrohydroxamsäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-(N-methyl-N-phenylcarbamoyloxy)pentanohydroxamsäure; 5-(Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)pentanohydroxamsäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-(N-methyl-N-phenylcarbamoyl)pentanohydroxamsäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-6-(N-methyl-N-phenylcarbamoyl)hexanohydroxamsäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-6-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)hexanohydroxamsäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-6-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl-7-oxohexanohydroxamsäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-5-oxopentanohydroxamsäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)sulfanyl-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(7-Methoxy-2-methoxymethyl-3H-benzimidazol-4-yl)sulfonyl-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(7-Methoxy-2-cyclopropyl-3H-benzimidazol-4-yl)sulfonyl-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(7-Methoxy-2-methoxymethyl-3H-benzimidazol-4-ylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(7-Methoxy-2-cyclopropyl-3H-benzimidazol-4-ylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-[trans-3-phenoxycyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-[trans-3-(pyridin-2-yloxy)cyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-[trans-3-(pyridin-3-yloxy)cyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-[trans-3-(pyridin-4-yloxy)cyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-[cis-3-(pyridin-2-yloxy)cyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-[cis-3-(pyridin-3-yloxy)cyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(3-[N-t-Butoxyoarbonylpyrrolidin-3-yloxy]-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-[(N-phenyl)pyrrolidin-3-yloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-(2-phenylethoxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-(4-phenylbutoxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Difluormethoxy-3-[2-phenylethoxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-(2-benzyloxyethoxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-(2-phenoxyethoxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(5-Methoxy-4-[2-(4-methoxyphenyl)ethoxy]pyridin-2-ylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-(2-indanyloxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-[2-(pyridin-2-yl)ethoxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-[3-(pyridin-4-yl)propyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-[3-(pyridin-3-yl)propyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(5-Methoxy-4-[2-(pyridin-2-yl)ethoxy]pyridin-2-ylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-(2-thien-2-ylethoxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(3-{3-(4-Chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy}-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(3-{3-(4-Methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy}-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(3-[3-(Pyridin-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy]-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(3-[2-(4-Chlorphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-ylmethoxy]-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-phenylpentansäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-3-(thiophen-3-yl)propionsäure; 5-(4-Butoxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)pentansäure; 3-(3-Benzyloxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionsäure; 3-(2-Benzyloxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionsäure; 3-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionsäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-3-(3-phenoxyphenyl)propionsäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-3-[3-(4-methoxyphenoxy)phenyl]propionsäure; 7-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)heptansäure; 3-(4-Benzyloxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionsäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-methylhexansäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)octansäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptansäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-(4-phenoxyphenyl)pentansäure; 5-(4-Benzyloxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)pentansäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)hexansäure; 3-[3-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionsäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-3-[3-(3,4-dichlorphenoxy)phenyl]propionsäure; 3-[3-(4-t-Butylphenoxy)phenyl]-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionsäure; 3-(3-Brom-4,5-dimethoxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)propionsäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-3-(N-methyl-N-benzoylamino)butansäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-4-(N-methyl-N-benzoylamino)pentansäure; 5-[N-Methyl-N-phenylcarbamoyloxy]-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)pentansäure; 5-(Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-[3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)pentansäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-(N-methyl-N-phenylcarbamoyl)pentansäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-6-(N-ethyl-N-phenylcarbamoyl)heptansäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-6-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)hexansäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-6-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-6-oxo-hexansäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)5-oxo-pentansäure; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylsulfanyl)-7-phenylheptansäure; 3-(7-Methoxy-2-methoxymethyl-3H-benzimidazol-4-yl)sulfonyl-7-phenylheptansäure; 3-(7-Methoxy-2-cyclopropyl-3H-benzimidazol-4-yl)sulfonyl-7-phenylheptansäure; 3-(7-Methoxy-2-methoxymethyl-3H-benzimidazol-4-ylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(7-Methoxy-2-cyclopropyl-3H-benzimidazol-4-ylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-[trans-3-phenoxycyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-[trans-3-(pyridin-2-yloxy)cyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-[trans-3-(pyridin-3-yloxy)cyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-[trans-3-(pyridin-4-yloxy)cyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-[cis-3-(pyridin-2-yloxy)cyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-[cis-3-(pyridin-3-yloxy)cyclopentyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(3-[N-t-Butoxycarbonylpyrrolidin-3-yloxy]-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-[(N-phenyl)pyrrolidin-3-yloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-(2-phenylethoxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-(4-phenylbutoxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Difluormethoxy-3-[2-phenylethoxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-(2-benzyloxyethoxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-(2-phenoxyethoxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(5-Methoxy-4-[2-(4-methoxyphenyl)ethoxy]pyridin-2-ylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-(2-indanyloxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-[2-(pyridin-2-yl)ethoxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-[3-(pyridin-4-yl)propyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-[3-(pyridin-3-yl)propyloxy]phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(5-Methoxy-4-[2-(pyridin-2-yl)ethoxy]pyridin-2-ylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(4-Methoxy-3-(2-thien-2-ylethoxy)phenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(3-{3-(4-Chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy}-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(3-{3-(4-Methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy}-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(3-[3-(Pyridin-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy]-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure; 3-(3-[2-(4-Chlorphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-ylmethoxy]-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-phenylheptanohydroxamsäure und den entsprechenden N-Oxiden und deren Prodrugs, pharmazeutisch verträglichen Salzen und Solvaten (beispielsweise Hydraten).
  25. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten.
  26. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Erkrankungen oder Störungen des Atmungssystems, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten.
  27. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Gelenksentzündung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten.
  28. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Erkrankungen oder Störungen des Atmungssystems.
  29. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Gelenksentzündung.
  30. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als ein Arzneimittel.
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