DE69333688T2 - Inhibitoren von c-amp phosphodiesterase - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft substituierte Phenylverbindungen, deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend diese Verbindungen, und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheitszuständen, die mit Proteinen, welche die Zellaktivität vermitteln, verbunden sind.
  • Krankheitszustände, die mit abnormal hohen physiologischen Werten von Zytokinen wie TNF verbunden sind, sind gemäß der Erfindung behandelbar. TNF stellt ein wichtiges proentzündliches Zytokin dar, das hämorrhagische Nekrosen von Tumoren erzeugt und andere wichtige biologische Wirkungen besitzt. TNF wird durch aktivierte Makrophagen, aktivierte T-Lymphozyten, natürliche Killerzellen, Mastzellen und basophile Granulozyten, Fibroblasten, Endothelzellen und Astrozyten im Gehirn neben anderen Zellen freigesetzt.
  • Die hauptsächlichen in-vivo-Wirkungsweisen von TNF können allgemein als entzündlich und katabolisch klassifiziert werden. Er wird als ein Mediator des Endotoxinschocks, der Entzündung von Gelenken und Atemwegen, bei Immunschwächezuständen, der Allotransplantatabstoßung angesehen und wird in der Kachexie mit einer bösartigen Krankheit und einigen parasitären Infektionen verbunden. Im Hinblick auf die Verbindung zwischen hohen TNF-Serum-Leveln und der schlechten Prognose bei Sepsis, Transplantatempfängerkrankheit und akutem Atemnotsyndrom, und seiner Rolle in vielen anderen immunologischen Prozessen, wird dieser Faktor als ein wichtiger Mediator einer allgemeinen Entzündung angesehen.
  • TNF startet oder aktiviert neutrophile Granulozyten, eosinophile Granulozyten, Fibroblasten und Endothelzellen um gewebeschädigende Mediatoren freizusetzen. TNF aktiviert auch Monozyten, Makrophagen und T-Lymphozyten um die Produktion von Kolonie stimulierenden Faktoren und anderen pro-entzündlichen Zytokinen wie IL1, IL6, IL8 und GM-CSF zu veranlassen, die in einigen Fällen die letztendlichen Wirkungen von TNF übermitteln. Die Fähigkeit von TNF T-Lymphozyten, Monozyten, Makrophagen und damit zusammenhängende Zellen zu aktivieren, ist beim Fortschreiten der humanen Immundefizienz-Virusinfektion (HIV) mit einbegriffen. Damit diese Zellen mit HIV infiziert werden und die HIV-Replikation stattfindet, müssen die Zellen in einem aktivierten Zustand gehalten werden. Es hat sich gezeigt, daß Zytokine wie TNF die HIV-Replikation in Monozyten und Makrophagen aktivieren. Von Symptomen eines Endotoxinschocks wie Fieber, metabolischer Azidose, Hypotension und intravaskulärer Gerinnung nimmt man an, dass diese durch die Wirkungen von TNF auf den Hypothalamus und Verminderung der anti-koagulierenden Wirkung von vaskulären Endothelzellen vermittelt werden. Die Kachexie, verbunden mit gewissen Krankheitszuständen, wird durch indirekte Wirkungen auf den Proteinkatabolismus vermittelt. TNF fördert auch die Knochenresorption und die Akute Phase-Proteinsynthese.
  • Die vorliegende Diskussion im Zusammenhang mit Krankheitszuständen, die mit TNF verbunden sind, schließt solche Krankheitszustände ein, die mit der Produktion von TNF selbst verbunden sind, und Krankheitszustände, verbunden mit anderen Zytokinen wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf IL-1 oder IL-6, die eingestellt werden durch die Verbindung mit TNF. Zum Beispiel würde daher ein mit IL-1 verbundener Krankheitszustand, bei dem die IL-1-Produktion oder Wirkung als Antwort auf TNF verschlechtert oder begonnen wird, als ein Krankheitszustand, verbunden mit TNF, angesehen werden. Auf TNF-α und TNF-β wird vorliegend gemeinsam als "TNF" Bezug genommen, solange nicht ausdrücklich etwas anderes beschrieben wird, da eine enge strukturelle Homologie zwischen TNF-α (Kachektin) und TNF-β (Lymphotoxin) besteht und jedes der beiden eine Fähigkeit besitzt, ähnliche biologische Antworten herbeizuführen, und an denselben Zellrezeptor zu binden.
  • Krankheitszustände, verbunden mit pathologischen Zuständen, die durch inhibierende Enzyme eingestellt werden, welche mit sekundären zellulären Botenstoffen verbunden sind, wie cyclische AMP-Phosphodiesterase, sind auch gemäß der Erfindung behandelbar. Die cyclische AMP-Phosphodiesterase stellt ein wichtiges Enzym dar, welches die cyclischen AMP-Werte reguliert und dadurch wiederum andere wichtige biologische Reaktionen reguliert. Die Fähigkeit, cyclische AMP-Phosphodiesterase einschließlich der Typ IV-cyclischen AMP-Phosphodiesterease zu regulieren, ist daher in der Fähigkeit, ausgesuchte biologische Zustände zu behandeln mit umfasst.
  • Insbesondere sind die Inhibitoren der Typ IV-cyclischen AMP-Phosphodiesterase als Bronchodilatoren und Asthma-prophylaxemittel und als Mittel zur Inhibierung der eosinophilen Granulozyten-Anhäufung und Inhibierung der Funktion der eosinophilen Granulozyten und zur Behandlung anderer Krankheiten und Zustände, die durch eine pathologische eosinophile Granulozyten-Anhäufung gekennzeichnet sind oder eine Äthiologie aufweisen, an der pathologische eosinophile Granulozyten-Anhäufungen beteiligt sind, mit umfasst. Inhibitoren der cyclischen AMP-Phosphodiesterease sind auch bei der Behandlung entzündlicher Krankheiten proliferativer Hauterkrankungen und Zuständen, verbunden mit einer cerebralen metabolischen Inhibierung, mit umfasst.
  • Berichtete Entwicklungen
  • Chemical Abstracts, 108 (15), 11. April 1988, Abstrakt Nr. 131583p, betrifft die Zusammenfassung der japanischen veröffentlichten Patentanmeldung Nr. JP-A-62-158 253, die offenbart, dass eine substituierte Phenylverbindung der Formel
    Figure 00030001
    ein Cardiotonikum darstellt, aber offenbart nicht oder schlägt nicht vor, dass die Verbindung die cyclische AMP-Phosphodiesterase oder TNF inhibiert. JP-A-62 158 253 offenbart auch nicht oder schlägt auch nicht vor, dass der Rest, der in ortho-Stellung zur R1 steht, etwas anderes als Benzyloxy sein kann.
  • Chemical Abstracts, 99 (6), 8. August 1983, Abstrakt Nr. 43556z, betrifft eine Zusammenfassung der japanischen veröffentlichten Patentanmeldung Nr. JP-A-5 869 812, die offenbart, dass eine Phenylverbindung der Formel
    Figure 00040001
    ein hypoglykämisches Mittel darstellen kann, aber offenbart nicht oder schlägt auch nicht vor, dass die Verbindung die cyclische AMP-Phosphodiesterase oder TNF inhibieren kann. JP-A-5 869 812 offenbart nicht oder schlägt auch nicht vor, dass der Benzamidrest substituiert sein kann durch etwas anderes als Methoxy.
  • Panos Grammaticakis, Bull. Soc. Chim. Fr., 848–857 (1965), offenbart eine Phenylverbindung der Formel
    Figure 00040002
    Grammaticakis untersucht die ultraviolette und sichtbare Absorption von Verbindungen, die unterschiedliche Substituenten tragen. Grammaticakis offenbart nicht oder schlägt auch nicht vor, dass die Verbindung eine pharmakologische Wirkung aufweist.
  • Ian W. Mathison, et al., J. Med. Chem., 16 (4), 332–336 (1973) offenbarem, dass eine Phenylverbindung der Formel
    Figure 00040003
    ein Blutdruck-senkendes Mittel darstellt, jedoch offenbaren oder schlagen nicht vor, dass die Verbindung die cyclische AMP-Phosphodiesterase oder TNF inhibiert. Mathison et al. offenbaren nicht oder schlagen auch nicht vor, dass der Benzamidrest durch etwas anderes als Methoxy substituiert sein kann.
  • Das veröffentlichte europäische Patent Nr. EP 232 199 B1 offenbart, dass Phenylverbindungen der Formel
    Figure 00050001
    worin R2 Alkyl oder mono- oder polycyclisches Cycloalkyl darstellt, eine anti-entzündliche und/oder anti-allergische Wirkung aufweist. EP-232 199 B1 offenbart nicht oder schlägt auch nicht Verbindungen vor, worin der R2-Substituent an den Phenylrest über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden ist.
  • Die veröffentlichte europäische Patentanmeldung EP-470 805 A1 offenbart Phenylverbindungen der Formel
    Figure 00050002
    worin R C3-7-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder
    Figure 00050003
    darstellen kann, Z eine Bindung darstellen kann; o 1–4 darstellt; a und b unabhängig 1–3 darstellen; und c 0–2 darstellt. EP-470 805 A1 offenbart, dass diese Verbindungen verwendbar sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von PDE IV-Inhibitoren, aber offenbart nicht oder schlägt nicht vor, dass diese Verbindungen eine pharmakologische Wirkung aufweisen.
  • Die veröffentlichte japanische Patentanmeldung JP-A-0 4360847 offenbart Verbindungen der Formel
    Figure 00060001
    worin R1, R2 und R3 gleich oder unterschiedlich sein können und gegebenenfalls substituiertes Niedrigalkyl (O) darstellen können; und A gegebenenfalls substituiertes Aryl oder eine 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe darstellen kann. JP-A-0 4360847 offenbart, dass die Verbindungen verwendbar sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von antimikrobiellen Mitteln, jedoch offenbart oder schlägt sie nicht vor, dass die Verbindungen irgendeine pharmakologische Wirkung aufweisen.
  • WO-Patentanmeldung Nr. 92/12961 offenbart, dass Verbindungen der Formel
    Figure 00060002
    die cyclische AMP-Phosphodiesterase inhibieren. WO-Patentanmeldung Nr. 92/12961 offenbart oder schlägt nicht vor, dass diese Verbindung TNF inhibiert. WO-Patentanmeldung Nr. 92/12961 offenbart auch nicht Verbindungen, worin R1 Niedrigalkyl substituiert durch Halogen darstellt; oder R2 darstellt Alkyl substituiert durch Halogen, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, Alkenyl, Cycloalkyl substituiert durch Halogen, Methylen oder Alkyl, Cycloalkenyl, Cyclothioalkyl oder Cyclothioalkenyl; oder R1 oder R2 durch Schwefel an das Phenyl gebunden sind; oder R3 Aryl oder Heteroaryl darstellt, jedes substituiert durch Aralkoxy, Aralkylthio, Carboxy, Aralkyloxycarbonyl, Y1Y2N-, Y1Y2NCO- oder Y1Y2NSO2-, worin Y1 und Y1 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl darstellen, mit der Maßgabe, dass ein oder beide Y1 und Y2 Aryl oder Aralkyl darstellen.
  • EP-0 470 805 offenbart Aryloximcarbamate und -oximcarbonate und EP-0 496 564 offenbart Benzamid-Derivate, die cyclische AMP-Phosphodiesterase-Inhibitoren darstellen und als Bronchodilatoren und anti-entzündliche Mittel verwendbar sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung ist auf eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 1 definiert gerichtet, und auf Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 2 definiert.
  • Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung inhibieren auch die cyclische AMP-Phosphodiesterase, und sind in der Behandlung eines Krankheitszustands verbunden mit pathologischen Zuständen verwendbar, die durch Inhibierung der cyclischen AMP-Phosphodiesterase eingestellt werden, wie Krankheitszustände einschließlich entzündlicher und Autoimmun-Erkrankungen, insbesondere Typ IV-cyclische AMP-Phosphodiesterase.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Wie oben und in der ganzen Beschreibung der Erfindung verwendet, sollen die folgenden Begriffe, solange nichts anderes angegeben ist, die nachstehenden Bedeutungen aufweisen:
  • Definitionen
  • "Patient" schließt sowohl Menschen als auch andere Säugetiere ein.
  • "Alkyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann und etwa 1 bis etwa 15 Kohlenstoffatome in der Kette aufweist. Bevorzugte Alkylgruppen weisen 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette auf. Verzweigt bedeutet, dass eine oder mehrere Niedrigalkylgruppen wie Methyl, Ethyl oder Propyl an eine lineare Alkylkette gebunden sind. "Niedrigalkyl" bedeutet etwa 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette, die geradkettig oder verzweigt sein kann. Die Alkylgruppe kann substituiert sein durch eine oder mehrere Halogen-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Gruppen. Beispielhafte Alkylgruppen schließen ein Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und Dodecyl.
  • "Alkenyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe enthaltend eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und sie kann geradkettig oder verzweigt sein und etwa 2 bis etwa 15 Kohlenstoffatome in der Kette aufweisen. Bevorzugte Alkenylgruppen weisen 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette auf und bevorzugter etwa 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette. Verzweigt bedeutet, dass eine oder mehrere Niedrigalkylgruppen wie Methyl, Ethyl oder Propyl an eine lineare Alkenylkette gebunden sind. "Niedrigalkenyl" bedeutet etwa 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette, die geradkettig oder verzweigt sein kann. Die Alkenylgruppe kann substituiert sein durch ein oder mehrere Halogene. Beispielhafte Alkenylgruppen schließen Ethenyl, Propenyl, n-Butenyl, i-Butenyl, 3-Methylbut-2-enyl, n-Pentenyl, Heptenyl, Octenyl und Decenyl ein.
  • "Cycloalkyl" bedeutet ein nicht-aromatisches mono- oder multicyclisches Ringsystem von etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte monocyclische Cycloalkylringe schließen Cyclopentyl, Fluorcyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl ein; bevorzugter ist Cyclopentyl. Die Cycloalkylgruppe kann substituiert sein durch ein oder mehrere Halogene, Methylen (H2C=) oder Alkyl. Beispielhafte multicyclische Cycloalkylringe schließen 1-Decalin, Adamant-(1- oder 2-)-yl und Norbornyl ein.
  • "Cycloalkenyl" bedeutet ein nicht-aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, enthaltend eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und weist etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatome auf. Bevorzugte monocyclische Cycloalkenylringe schließen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl ein; bevorzugter ist Cyclopentenyl. Ein bevorzugter multicyclischer Cycloalkenylring stellt Norbornylenyl dar. Die Cycloalkenylgruppe kann substituiert sein durch ein oder mehrere Halogene.
  • "Cyclothioalkyl" bedeutet ein nicht-aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem von etwa 3 bis etwa 10 Ringatomen. Bevorzugte Ringe schließen etwa 5 bis etwa 6 Ringatome ein, worin eines der Ringatome Schwefel darstellt. Das Cyclothioalkyl kann gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogene substituiert sein. Bevorzugte monocyclische Cyclothioalkylringe schließen Tetrahydrothiophenyl und Tetrahydrothiopyranyl ein; bevorzugter ist Tetrahydrothiophenyl. Der Thio-Rest des Cyclothioalkyls kann auch gegebenenfalls zu dem entsprechenden S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert sein.
  • "Cyclothioalkenyl" bedeutet ein nicht-aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, enthaltend eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, und weist etwa 3 bis etwa 10 Ringatome auf. Bevorzugte Ringe schließen etwa 5 bis etwa 6 Ringatome ein und worin eines der Ringatome Schwefel darstellt. Das Cyclothioalkenyl kann gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogene substituiert sein. Bevorzugte monocyclische Cyclothioalkylringe schließen Dihydrothiophenyl und Dihydrothiopyranyl ein; bevorzugter ist Dihydrothiophenyl. Der Thio-Rest des Cyclothioalkyls kann gegebenenfalls auch zu dem entsprechenden S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert sein.
  • "Aryl" bedeutet einen aromatischen carbocyclischen Rest, enthaltend etwa 6 bis etwa 10 Kohlenstoffatome. Beispielhaftes Aryl schließt ein Phenyl oder Naphthyl, oder Phenyl oder Naphthyl substituiert mit einem oder mehreren Arylgruppesubstituenten, die gleich oder unterschiedlich sein können, worin "Arylgruppesubstituent" einschließt Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Carboxy, Acyl, Aroyl, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Acylamino, Aroylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Y1Y2N-, Y1Y2NCO- oder Y1Y2NSO2-, wobei Y1 und Y2 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Aralkyl bedeuten. Bevorzugte Arylgruppesubstituenten schließen ein Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Acyl, Aroyl, Halogen, Nitro, Cyano, Alkoxycarbonyl, Acylamino, Alkylthio, Y1Y2N-, Y1Y2NCO- oder Y1Y2NSO2-, wobei Y1 und Y2 unabhängig Wasserstoff und Alkyl bedeuten.
  • "Heteroaryl" bedeutet ein etwa 5- bis etwa 10-gliedriges aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Kohlenwasserstoff-Ringsystem, worin ein oder mehrere der Kohlenstoffatome in dem Ringsystem Elemente) anders als Kohlenstoff darstellt/darstellen, zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Das "Heteroaryl" kann auch substituiert sein durch einen oder mehrere Arylgruppen-Substituenten. Beispielhafte Heteroarylgruppen schließen Pyrazinyl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Chinolinyl und Isochinolinyl ein. Bevorzugte Heteroaryl-Gruppen schließen Pyrazinyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Isoxazolyl und Isothiazolyl ein.
  • "Aralkyl" bedeutet eine Aryl-Alkyl-Gruppe, worin das Aryl und Alkyl wie vorstehend beschrieben sind. Bevorzugte Aralkyle enthalten einen Niedrigalkylrest. Beispielhafte Aralkyl-Gruppen schließen Benzyl, 2-Phenethyl und Naphthylmethyl ein.
  • "Hydroxyalkyl" bedeutet eine HO-Alkyl-Gruppe, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist. Bevorzugte Hydroxyalkyle enthalten Niedrigalkyl. Beispielhafte Hydroxyalkyl-Gruppen schließen Hydroxymethyl und 2-Hydroxyethyl ein.
  • "Acyl" bedeutet eine H-CO- oder Alkyl-CO-Gruppe, worin die Alkyl-Gruppe wie vorstehend beschrieben ist. Bevorzugte Acyle enthalten ein Niedrigalkyl. Beispielhafte Acyl-Gruppen schließen Formyl, Acetyl, Propanoyl, 2-Methylpropanoyl, Butanoyl und Palmitoyl ein.
  • "Aroyl" bedeutet eine Aryl-CO-Gruppe, worin die Alkyl-Gruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Gruppen schließen Benzoyl und 1- und 2-Naphthoyl ein.
  • "Alkoxy" bedeutet eine Alkyl-O-Gruppe, worin die Alkyl-Gruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Alkoxy-Gruppen schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy und Heptoxy ein.
  • "Aryloxy" bedeutet eine Aryl-O-Gruppe, worin die Aryl-Gruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Aryloxy-Gruppen schließen Phenoxy und Naphthoxy ein.
  • "Aralkyloxy" bedeutet eine Aralkyl-O-Gruppe, worin die Aralkyl-Gruppen wie vorstehend beschrieben sind. Beispielhafte Aralkyloxy-Gruppen schließen Benzyloxy und 1- oder 2-Naphthalinmethoxy ein.
  • "Alkylthio" bedeutet eine Alkyl-S-Gruppe, worin die Alkyl-Gruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Alkylthio-Gruppen schließen Methylthio, Ethylthio, i-Propylthio und Heptylthio ein.
  • "Arylthio" bedeutet eine Aryl-S-Gruppe, worin die Aryl-Gruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Arylthio-Gruppen schließen Phenylthio und Naphthylthio ein.
  • "Aralkylthio" bedeutet eine Aralkyl-S-Gruppe, worin die Aralkyl-Gruppe wie vorstehend beschrieben ist. Eine beispielhafte Aralkylthio-Gruppe stellt Benzylthio dar.
  • "Y1Y2N-" bedeutet eine substituierte oder nicht-substituierte Amino-Gruppe, worin Y1 und Y2 wie vorstehend beschrieben sind. Beispielhafte Gruppen schließen Amino (H2N-), Methylamino, Ethylmethylamino, Dimethylamino und Diethylamino ein.
  • "Alkoxycarbonyl" bedeutet eine Alkyl-O-CO-Gruppe. Beispielhafte Alkoxycarbonylgruppen schließen Methoxy- und Ethoxycarbonyl ein.
  • "Aryloxycarbonyl" bedeutet eine Aryl-O-CO-Gruppe. Beispielhafte Aryloxycarbonyl-Gruppen schließen Phenoxy- und Naphthoxycarbonyl ein.
  • "Aralkoxycarbonyl" bedeutet eine Aralkyl-O-CO-Gruppe. Eine beispielhafte Aralkoxycarbonylgruppe stellt Benzyloxycarbonyl dar.
  • "Y1Y2NCO-" bedeutet eine substituierte oder nicht-substituierte Carbamoyl-Gruppe, worin Y1 und Y2 wie vorstehend beschrieben sind. Beispielhafte Gruppen stellen Carbamoyl (H2NCO-) und Dimethylcarbamoyl (Me2NCO-) dar.
  • "Y1Y2NSO2-" bedeutet eine substituierte oder nicht-substituierte Sulfamoyl-Gruppe, worin Y1 und Y2 wie vorstehend beschrieben sind. Beispielhafte Gruppen stellen Sulfamoyl (H2NSO2-) und Dimethylsulfamoyl (Me2NSO2-) dar.
  • "Acylamino" stellt eine Acyl-NH-Gruppe dar, worin Acyl wie hierin definiert ist.
  • "Aroylamino" stellt eine Aroyl-NH-Gruppe dar, worin Aroyl wie hierin definiert ist.
  • "Alkylsulfonyl" bedeutet eine Alkyl-SO2-Gruppe. Bevorzugte Gruppen stellen solche dar, worin die Alkyl-Gruppe Niederalkyl darstellt.
  • "Alkylsulfinyl" bedeutet eine Alkyl-SO-Gruppe. Bevorzugte Gruppen stellen solche dar, worin die Alkyl-Gruppe Niederalkyl darstellt.
  • "Arylsulfonyl" bedeutet eine Aryl-SO2-Gruppe.
  • "Arylsulfinyl" bedeutet eine Aryl-SO-Gruppe.
  • "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom, und bevorzugter sind Fluor oder Chlor.
  • Bevorzugte Ausführungsformen
  • Eine Verbindung der Formel I ist bevorzugt für die Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Krankheitszustands, verbunden mit einem physiologisch zerstörerischen Überschuss an Tumornekrosefaktor.
  • Krankheitszustände, verbunden mit pathologischen Zuständen, die durch Inhibierung der cyclischen AMP-Phosphodiesterase eingestellt sind, können mit einer Verbindung der Formel I behandelt werden.
  • Spezielle Ausführungsformen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen solche ein, worin R2 Norbornyl, Norbornenyl, Cyclopentyl und Cyclopentenyl; bevorzugt Cyclopentyl, Norbornyl und Norbornenyl darstellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung sind bevorzugte Verbindungen der Formel I beschrieben, worin Z1 und Z2 Sauerstoff darstellen, und bevorzugt Z1 Schwefel und Z2 Sauerstoff darstellt. Bevorzugter sind Verbindungen, worin Z1 und Z2 Sauerstoff darstellen.
  • Verbindungen der Erfindung, worin R1 substituiert ist durch Halogen, bevorzugt durch Fluor, sind bevorzugt. Es ist auch bevorzugt, dass die Halogen-Substitution an Positionen von R1, das benachbart zu der Position von R1, das wiederum an Z1 gebunden ist, erfolgt.
  • Unter den Verbindungen der Erfindung, worin R3 substituiertes Phenyl darstellt, ist die Phenyl-Gruppe bevorzugt an der 2-Stellung oder sowohl an der 2- als auch an der 6-Stellung substituiert.
  • Ebenso ist es unter den Verbindungen der Erfindung, worin R3 durch Heteroaryl substituiert ist, bevorzugt, dass die Heteroaryl-Gruppe an einer oder beiden, bevorzugter an beiden, Stellungen, benachbart zu der Position von R3, das an Z3 gebunden ist, substituiert ist. Des weiteren sind Verbindungen bevorzugt, worin R3 einen 3,5-Dihalogenpyrid-4-yl-Rest oder ein N-Oxid hiervon darstellt.
  • Bevorzugte Verbindungen zur Verwendung gemäß der Erfindung sind aus den folgenden ausgewählt:
    CJ 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-2',6'-dichlorbenzylketon;
    CK 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-3,5-dichlorpyrid-4-yl-methylketon;
    CL 3,5-Dichlor-4-(2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl)-pyridin-N-oxid;
    CM 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(3-chlorpyrid-4-yl)-ethanon;
    CN 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)-ethanon;
    CR N-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2,6-dichlorbenzamid;
    CS N-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2,6-difluorbenzamid;
    CV (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2,6-dichlorbenzoat;
    CW 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-2,6-dichlorbenzylether;
    CX N-(2-Chlorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamin;
    CY 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2,6-dichlorphenyl)-ethen;
    DA 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(pyrid-4-yl)-ethan-1,2-dion;
    DB trans-1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-diazen;
    DC 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-c-1-oxo-r-2-(3,5-dichlor-1-oxo-pyrid-4-yl)-diazen;
    DD trans-1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(3,5-dichlor-1-oxo-pyrid-4-yl)-diazen;
    EC (±)-1-[3-{(exo)-8,9,10-trinorbornyl-2-oxy}-4-methoxyphenyl]-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanon;
    ED 1-[3-Cyclopentyloxy-4-(methylthio)-phenyl]-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanon;
    EE 1-(4-Methoxy-3-prop-2-yl-oxyphenyl)-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanon;
    EF 1-(4-Methylthio-3-prop-2-yl-oxyphenyl)-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanon;
    EG 1-(4-Methoxy-3-prop-2-yl-oxyphenyl)-2-(3,5-dichlor-1-oxido-4-pyridinio)-ethanon;
    EH 1-(3-Cyclopentyloxy-4-difluormethoxyphenyl)-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanon;
    EI 1-(3-Cyclopentyloxy-4-difluormethoxyphenyl)-2-(3,5-dichlor-1-oxido-4-pyridinio)-ethanon;
    EJ 2-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-1-[3-{exobicyclo-(2.2.1)-hept-5-en-2-yl-oxy]-4-methoxyphenyl]-ethanon;
    EK 2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-(4-difluormethoxy-3-(exo)-8,9,10-trinorborn-2-yloxyphenyl)-ethanon;
    EL 2-(3,5-Dichlor-1-oxido-4-pyridinio)-1-[4-difluormethoxy-3-(exo)-8,9,10-trinorborn-2-yl-oxyphenyl]-ethanon;
    EM 2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-[4-methoxy-3-(3-methyl-2-butenyloxy)-phenyl]-ethanon;
    EN 2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-(4-difluormethoxy-3-isopropoxyphenyl)-ethanon;
    EO 2-(3,5-Dichlor-1-oxido-4-pyridinio)-1-(4-difluormethoxy-3-isopropoxyphenyl)-ethanon;
    und
    EP 3,5-Dichlor-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenoxymethyl)-pyridin.
  • Bevorzugte Verbindungen schließen CK, CL, EC, EJ, EK, EL und EQ ein.
  • Die Buchstaben CJ bis EQ sind Verbindungen zugewiesen, um in dieser Beschreibung eine leichte Bezugnahme zu ermöglichen.
  • Verbindungen der Formel I können durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden hergestellt werden, wobei bisher verwendete oder in der Literatur beschriebene Methoden gemeint sind.
  • Somit werden Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, Z3 eine Bindung -CZCH2- darstellt, und Z Sauerstoff darstellt, hergestellt von Verbindungen der Formel VI
    Figure 00150001
    worin R1, R2, R3, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, durch Oxidation mittels Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden. Die Oxidation wird zum Beispiel durch Reaktion mit Oxalylchlorid und Dimethylsulfoxid in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan und bevorzugt bei einer Temperatur geringer als –65°C ausgeführt. Alternativ wird die Oxidation durch Reaktion mit Chrom(III)-oxid in Anwesenheit von 3,5-Dimethylpyrazol ausgeführt.
  • Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, Z, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, Z3 eine Bindung -CZCH2- darstellt, und bevorzugt diese, worin Z Sauerstoff darstellt, werden von Verbindungen der Formel VII
    Figure 00160001
    worin R1, R2, Z, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, und R4 und R5 Niedrigalkyl, z. B. Methyl-Gruppen darstellen, durch Verbinden mit Verbindungen der Formel VIII R3CH3 VIIIworin R3 wie hierin zuvor definiert ist, in Anwesenheit einer starken Base wie Lithiumdiisopropylamid (gewöhnlich in situ von Butyllithium und Diisopropylamin), bevorzugt bei einer niederen Temperatur hergestellt.
  • Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, Z3 eine Bindung -CZCH2- darstellt, und Z Sauerstoff darstellt, werden durch die Reaktion von Verbindungen der Formel IX
    Figure 00160002
    worin R1, R2, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, mit Verbindungen der Formel X R3MgX Xworin R3 und X wie hierin zuvor definiert sind, hergestellt.
  • Alternativ werden Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind und Z3 eine Bindung -O-CH2- darstellt, durch Reaktion der Verbindungen der Formel XI
    Figure 00160003
    hergestellt, worin R1, R2, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, mit Verbindungen der Formel XII R3CH2X2 XIIworin R3 und X wie hierin zuvor definiert sind, und X bevorzugt Chlor darstellt, und die Reaktion bevorzugt in Anwesenheit einer Base wie einem Alkalimetallcarbonat, z. B. Kaliumcarbonat, bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid stattfindet.
  • Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind und Z3 eine Bindung -O-CO- darstellt, werden durch Reaktion von Verbindungen der obigen Formel XI, worin R1, R2, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, mit Verbindungen der Formel XIII R3COX XIIIworin R3 und X wie hierin zuvor definiert sind, und X bevorzugt Chlor darstellt, bevorzugt in Anwesenheit einer Base wie einem tertiären Amin, z. B. Triethylamin, bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan hergestellt.
  • Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind und Z3 eine Bindung -NH-CO- darstellt, werden durch Reaktion von Verbindungen der Formel XIV
    Figure 00170001
    worin R1, R2, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, mit Verbindungen der obigen Formel XIII, worin R3 und X2 wie hierin zuvor definiert sind, bevorzugt in Anwesenheit einer Base wie einem tertiären Amin, z. B. Triethylamin, bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan hergestellt.
  • Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind und Z3 eine Bindung -CH2-NH- darstellt, werden durch die Reaktion von Verbindungen der Formel XVI
    Figure 00180001
    worin R1, R2, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, mit Verbindungen der Formel III R3NH2 IIIworin R3 wie hierin zuvor definiert ist, gefolgt durch Reduktion mittels einer Verbindung wie Natriumcyanborhydrid hergestellt. Dieses Verfahren ist insbesondere geeignet für Verbindungen, worin R3 eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe darstellt.
  • Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind und Z3 eine Bindung -CH2-NH- darstellt, werden durch die Reaktion von Verbindungen der Formel XVII
    Figure 00180002
    worin X, R1, R2, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, und X bevorzugt Brom darstellt, mit Verbindungen der obigen Formel III, worin R3 wie hierin zuvor definiert ist, bevorzugt in Anwesenheit einer Base wie Natriumhydrid hergestellt. Dieses Verfahren ist insbesondere geeignet für Verbindungen, worin R3 eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe darstellt.
  • Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind und Z3 eine trans-Bindung -CH=CH- darstellt, werden durch die Reaktion von Verbindungen der obigen Formel XVI, worin R1, R2, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, mit dem Reaktionsprodukt einer Verbindung der Formel XVIII (R4PCH2R3)+(X)– XVIII (worin R3 wie hierin zuvor definiert ist, R4 Aryl z. B. Phenyl-Gruppe, und X Halogen, bevorzugt Brom, darstellt) mit einer Base wie einem Alkalimetallalkoxid, z. B. Kalium-t-butoxid, hergestellt. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran ausgeführt.
  • Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind und Z3 eine Bindung -S-CH2- darstellt, werden durch die Reaktion von Verbindungen der Formel XX
    Figure 00190001
    worin R1, R2, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, mit Verbindungen der obigen Formel XII, worin R2 und X wie hierin zuvor definiert sind, und bevorzugt X Brom darstellt, bevorzugt nach Reaktion mit einer Base wie einem Alkalimetallalkoxid, z. B. Natriummethoxid, hergestellt.
  • Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind und Z3 eine Bindung -NH-CH2- darstellt, werden durch Reaktion von Verbindungen der obigen Formel XIV, worin R1, R2, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, mit Verbindungen der Formel XXIV R3CHO XXIVworin R3 wie hierin zuvor definiert ist, bevorzugt mit Hilfe eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanoborhydrid, hergestellt.
  • Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind und Z3 eine Bindung -CO-CO-NH- darstellt, werden durch die Reaktion von Verbindungen der Formel XXIX
    Figure 00200001
    worin R1, R2, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, mit Dichlormethyl-methylether in Dichlormethan, gefolgt durch eine Reaktion mit Verbindungen der obigen Formel III, worin R3 wie hierin zuvor definiert ist, bevorzugt mit Hilfe einer Base wie Natriumhydrid, bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, hergestellt.
  • Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind und Z3 eine Bindung -CO-CO- darstellt, werden durch die Oxidation von Verbindungen obiger Formel VI, worin R1, R2, R3, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, zum Beispiel durch Reaktion mit Pyridiniumdichromat, bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, hergestellt. Diese Reaktion ist insbesondere geeignet für Verbindungen, worin R3 eine Heteroaryl-Gruppe, bevorzugt eine gegebenenfalls substituierte Pyridyl-Gruppe, darstellt.
  • Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind und Z3 eine trans-Bindung -N=N- darstellt, werden durch Reaktion von Verbindungen der Formel XXX
    Figure 00200002
    worin R1, R2, R3, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, mit Verbindungen der Formel XXXI R3H XXXIworin R3 wie hierin zuvor definiert ist, bevorzugt mit Hilfe einer Base wie Lithiumdiisopropylamid, hergestellt.
  • Als ein anderes Beispiel werden Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind und Z3 eine cis-Bindung -C=C- oder cis-Bindung -N=N- darstellt, durch die Wirkung ultravioletter Strahlung auf ihre trans-Isomeren hergestellt.
  • Als ein weiteres Beispiel werden Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, Z1 und Z2 bevorzugt jeweils Sauerstoff darstellen, und Z3 eine Bindung-SO-CH2- darstellt, durch die Oxidation der entsprechenden Verbindungen, worin Z3 eine Bindung -S-CH2- darstellt, hergestellt. Zum Beispiel kann die Oxidation mittels Kaliumhydrogenperoxomonosulfat in einem Medium wie wässrigem Methanol ausgeführt werden.
  • Als ein weiteres Beispiel werden Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, Z1 und Z2 bevorzugt jeweils Sauerstoff darstellen, und Z3 eine Bindung -SO2CH2- darstellt, durch die Oxidation der entsprechenden Verbindungen, worin Z3 eine Bindung -S-CH2- darstellt, hergestellt. Zum Beispiel kann die Oxidation mittels Natriumiodat in einem Medium wie wässrigem Methanol ausgeführt werden.
  • Als ein weiteres Beispiel werden Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, Z3 eine Bindung -CZCH2- darstellt, und Z Schwefel darstellt, von Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, Z3 eine Bindung -CZCH2- darstellt, und Z Sauerstoff darstellt, durch Reaktion mit Phosphorpentasulfid oder 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid, bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Toluol, und bevorzugt bei einer Temperatur von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, hergestellt.
  • Als ein weiteres Beispiel werden Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, Z, Z1 und Z2 und Z3 wie hierin zuvor definiert sind, Z, Z1 und Z2 bevorzugt jeweils Sauerstoff darstellen, und R3 wie hierin zuvor definiert ist und eine Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Alkylsulfinyl- oder Arylsulfinyl-Gruppe enthält, durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, Z, Z1, Z2 und Z3 wie hierin zuvor definiert sind und R3 wie hierin zuvor definiert ist, und eine Alkylthio- oder Arylthio-Gruppe enthält, bevorzugt mittels einer Reaktion mit einer Peroxysäure, z. B. 3-Chlorperbenzoesäure, bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, bevorzugt bei oder nahe Raumtemperatur, hergestellt. Alternativ wird die Oxidation durch Reaktion mit einem Peroxomonosulfat, z. B. Kaliumperoxomonosulfat, zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Methanol, gepuffert auf etwa pH 5, bei Temperaturen zwischen etwa 0°C und Raumtemperatur ausgeführt. Die letztere Methode ist für Verbindungen enthaltend eine säurelabile Gruppe, wie solche, worin der Rest R2O- eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung zwischen seinen beta- und gamma-Kohlenstoffatomen enthält, z. B. eine Cyclopent-2-enyloxy-Gruppe, bevorzugt.
  • Als ein weiteres Beispiel werden Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, Z, Z1, Z2 und Z3 wie hierin zuvor definiert sind und Z bevorzugt Sauerstoff darstellt, und R3 wie hierin zuvor definiert ist und eine Hydroxymethyl-Gruppe enthält, durch die Reduktion der entsprechenden Verbindungen der Formel I, R1, R2, Z1, Z2 und Z3 wie hierin zuvor definiert sind und R3 wie hierin zuvor definiert ist und eine Aryloxycarbonyl- oder bevorzugt Alkoxycarbonyl-Gruppe enthält, bevorzugt mittels Reaktion mit einem Alkalimetallborhydrid, bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, bevorzugt bei oder nahe Raumtemperatur, hergestellt.
  • Als ein weiteres Beispiel werden Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, Z, Z1, Z2 und Z3 wie hierin zuvor definiert sind, Z bevorzugt ein Sauerstoffatom darstellt, und R3 wie hierin zuvor definiert ist und eine Formyl-Gruppe enthält, durch die Oxidation der entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, Z, Z1, Z2 und Z3 wie hierin zuvor definiert sind, und R3 wie hierin zuvor definiert ist und eine Hydroxymethyl-Gruppe enthält, zum Beispiel durch Reaktion mit Oxalylchlorid und Dimethylsulfoxid in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, und bevorzugt bei einer Temperatur geringer als –65°C, oder bevorzugt durch Reaktion mit einem Komplex aus Schwefeltrioxid mit einem Amin wie Pyridin, bevorzugt in Anwesenheit eines Amins wie Triethylamin, bevorzugt bei oder nahe Raumtemperatur, hergestellt.
  • Als ein weiteres Beispiel werden Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, Z, Z1, Z2 und Z3 wie hierin zuvor definiert sind, und Z bevorzugt Sauerstoff darstellt, und R3 wie hierin zuvor definiert ist und eine Amino-Gruppe enthält, durch die Reduktion der entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, Z, Z1, Z2 und Z3 wie hierin zuvor definiert sind, und R3 wie hierin zuvor definiert ist und eine Nitro-Gruppe enthält, bevorzugt mittels Reaktion mit Eisen unter sauren Bedingungen, z. B. in Essigsäure, bevorzugt bei oder unterhalb Raumtemperatur, insbesondere bei Rückflusstemperatur, hergestellt. Alternativ wird die Reduktion durch Reaktion mit Hydrazinhydrat in Anwesenheit von Eisenchlorid und aktivierter Kohle zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Methanol bei Temperaturen zwischen etwa 25°C und 80°C ausgeführt. Diese letztere Methode ist für Verbindungen enthaltend eine säurelabile Gruppe wie solche, worin der Rest R2O- eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung zwischen seinen beta- und gamma-Kohlenstoffatomen enthält, z. B. eine Cyclopent-2-enyloxy-Gruppe, bevorzugt.
  • Als ein weiteres Beispiel werden Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, Z, Z1, Z2 und Z3 wie hierin zuvor definiert sind, und Z bevorzugt Sauerstoff darstellt, und R3 wie hierin zuvor definiert ist und eine Alkanoylamino- oder Aroylamino-Gruppe enthält, von Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, Z, Z1, Z2 und Z3 wie hierin zuvor definiert sind, und R3 wie hierin zuvor definiert ist und eine Amino-Gruppe enthält, bevorzugt mittels Reaktion mit dem geeigneten Säurehalogenid oder Säureanhydrid in Anwesenheit einer tertiären Base wie Triethylamin, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel und bevorzugt bei einer Temperatur von 0°C bis zur Rückflusstemperatur hergestellt.
  • Als ein weiteres Beispiel können Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, Z, Z1, Z2 und Z3 wie hierin zuvor definiert sind, Z, Z1 und Z2 bevorzugt Sauerstoff darstellen, und R3 eine Heteroaryl-Gruppe enthaltend ein oder mehrere Stickstoffringatome, darstellt, in die entsprechenden N-Oxide bevorzugt mittels Reaktion mit einer Mischung von Wasserstoffperoxid und einer organischen Säure, z. B. Essigsäure, bevorzugt bei oder oberhalb Raumtemperatur bei 60–90°C überführt werden. Alternativ wird die Oxidation durch Reaktion mit Wasserstoffperoxid in Anwesenheit von Natriumwolframat bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und etwa 60°C ausgeführt. Diese letztere Methode ist für Verbindungen enthaltend eine säurelabile Gruppe wie solche, worin der Rest R2O- eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung zwischen seinen beta- und gamma-Kohlenstoffatomen, z. B. eine Cyclopent-2-enyloxy-Gruppe, enthält, bevorzugt.
  • Zum Beispiel werden Verbindungen der Formel I, worin R1 wie hierin zuvor definiert ist und seinem alpha-Kohlenstoffatom durch Fluor substituiert ist und Z1 Schwefel darstellt, und/oder worin R2 wie hierin zuvor definiert ist und an seinem alpha-Kohlenstoffatom durch Fluor substituiert ist und Z2 Schwefel darstellt, und R3 und Z3 wie hierin zuvor definiert sind, durch Reaktion von Xenondifluorid mit den entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin besagte alpha-Kohlenstoffatome Wasserstoffatome anstelle besagter Fluoratome tragen, hergestellt. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan in Anwesenheit eines Molekularsiebs und bei einer inerten Atmosphäre bei einer niedrigen Temperatur, z. B. bei oder nahe 0°C, ausgeführt.
  • Als ein weiteres Beispiel werden Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, Z, Z1, Z2 und Z3 wie hierin zuvor definiert sind, und R3 eine Heteroaryl-Gruppe darstellt, enthaltend ein oder mehrere Stickstoffringatome jedoch keine Halogensubstituenten tragend, durch die Reduktion der entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R3 ein oder mehrere Halogene trägt, z. B. Chlorsubstituenten, zum Beispiel mittels Ammoniumformiat in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators hergestellt.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können asymmetrische Zentren enthalten. Diese asymmetrischen Zentren können unabhängig entweder die R- oder S-Konfiguration aufweisen. Es ist für einen Fachmann offensichtlich, dass gewisse erfindungsgemäße Verbindungen auch eine geometrische Isomere aufweisen können. Die vorliegende Erfindung umfasst die individuellen geometrischen Isomeren und Stereoisomeren und Mischungen hiervon.
  • Solche Isomere können von ihrer Mischung durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden, zum Beispiel chromatographischer Techniken und Umkristallisationstechniken, getrennt werden oder sie werden einzeln von den geeigneten Isomeren ihrer Zwischenpro dukte, zum Beispiel durch Anwendung oder Anpassung von hierin beschriebenen Methoden, hergestellt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in Form ihrer freien Basen oder Säuren oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon anwendbar. Alle Formen sind innerhalb des Umfangs der Erfindung.
  • Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem basischen Rest substituiert ist, werden saure Additionssalze geformt und diese stellen eine zweckmäßigere Form zur Anwendung dar; und in der Praxis ergibt die Verwendung der Salzform inhärent die Verwendung der freien Basenform. Die Säuren, die zur Herstellung der sauren Additionssalze verwendet werden können, schließen bevorzugt solche ein, die, wenn sie mit der freien Base kombiniert werden, pharmazeutisch annehmbare Salze bilden, das heißt Salze, deren Anionen in den pharmazeutischen Dosen der Salze nicht-toxisch für den Patienten sind, so dass die günstigen inhibierenden Wirkungen auf TNF und PDE inhärent in der freien Base nicht durch die den Anionen zuzuschreibenden Nebenwirkungen aufgehoben werden. Obwohl pharmazeutisch annehmbare Salze besagter basischer Verbindungen bevorzugt sind, sind alle sauren Additionssalze als Lieferanten der freien Basenform verwendbar, sogar wenn das spezielle Salz an sich nur als ein Zwischenprodukt erwünscht ist, wie zum Beispiel wenn das Salz nur für Zwecke der Reinigung und Identifizierung gebildet wird, oder wenn es als Zwischenprodukt in der Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes durch Ionenaustauschverfahren verwendet wird. Pharmazeutisch annehmbare Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung stellen solche dar, die von den folgenden Säuren abgeleitet sind: Mineralsäure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Sulfaminsäure; und organische Säuren wie Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Chinonsäure und dergleichen. Die entsprechenden Säureadditionssalze umfassen die folgenden: Hydrohalogenide, z. B. Hydrochlorid und Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Sulfamat, Acetat, Citrat, Lactat, Tartrat, Malonat, Oxalat, Salicylat, Propionat, Succinat, Fumarat, Maleat, Methylen-bis-B-hydroxynaphthoate, Gentisate, Mesy late, Isothionate und Di-p-Toluoyltartratmethansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Cyclohexylsulfamat bzw. Chinat.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden saure Additionssalze der Verbindungen dieser Erfindung durch Reaktion der freien Base mit der geeigneten Säure durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden hergestellt. Zum Beispiel werden die Säureadditionssalze der Verbindungen dieser Erfindung entweder durch Lösen der freien Base in einer wässrigen oder wässrig-alkoholischen Lösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln enthaltend die geeignete Säure und Isolierung des Salzes durch Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Reaktion der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel hergestellt, wobei in diesem Fall sich das Salz unmittelbar abtrennt oder durch Konzentrierung der Lösung erhalten werden kann.
  • Die Säureadditionssalze der Verbindungen dieser Erfindung können von den Salzen durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden wiedergewonnen werden. Zum Beispiel können Stammverbindungen der Erfindung von ihren sauren Additionssalzen durch Behandlung mit Alkali, z. B. wässriger Natriumdicarbonatlösung oder wässriger Ammoniaklösung, wiedergewonnen werden.
  • Wenn die erfindungsgemäße Verbindung mit einem sauren Rest substituiert ist, können sich Basenadditionssalze bilden und diese stellen einfach eine günstigere Anwendungsform dar; und in der Praxis ergibt die Verwendung der Salzform inhärent die Verwendung der freien Säureform. Die Basen, die zur Herstellung der Basenadditionssalze verwendet werden können, schließen bevorzugt solche ein, die, wenn sie mit der freien Säure kombiniert werden, pharmazeutisch annehmbare Salze ergeben, das heißt Salze, deren Kationen nicht toxisch für Organismen von Tieren in pharmazeutischen Dosen des Salzes sind, so dass die vorteilhaften inhibierenden Wirkungen auf TNF und PDE inhärent in der freien Säure nicht durch die den Kationen zuzuschreibenden Nebenwirkungen aufgehoben werden. Pharmazeutisch annehmbare Salze einschließlich zum Beispiel Alkali- und Erdalkalimetallsalze innerhalb des Umfangs der Erfindung stellen solche dar, die von den folgenden Basen abgeleitet sind: Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Alu miniumhydroxid, Lithiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Zinkhydroxid, Ammoniak, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, Lysin, Arginin, Ornithin, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Diethanolamin, Procain, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Piperazin, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, Tetramethylammoniumhydroxid und dergleichen.
  • Metallsalze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Inkontaktbringen eines Hydrids, Hydroxids, Carbonats oder einer ähnlich reaktiven Verbindung des gewählten Metalls in einem wässrigen oder organischen Lösungsmittel mit der freien Säureform der Verbindung erhalten werden. Das anzuwendende wässrige Lösungsmittel kann Wasser sein oder eine Mischung von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol, einem Keton wie Aceton, einem aliphatischen Ether wie Tetrahydrofuran, oder einem Ester wie Ethylacetat. Solche Reaktionen werden normalerweise bei Umgebungstemperatur durchgeführt, aber sie können, wenn gewünscht, mittels Erhitzen durchgeführt werden.
  • Aminsalze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Inkontaktbringen eines Amins in einem wässrigen oder organischen Lösungsmittel mit der freien Säureform der Verbindung erhalten werden. Geeignete wässrige Lösungsmittel schließen Wasser und Mischungen von Wasser mit Alkoholen wie Methanol oder Ethanol, Ethern wie Tetrahydrofuran, Nitrilen wie Acetonitril, oder Ketonen wie Aceton, ein. Aminosäuresalze können ähnlich hergestellt werden.
  • Die Basenadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können von den Salzen durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden wiedergewonnen werden. Zum Beispiel können Stammverbindungen der Erfindung von ihren Basenadditionssalzen durch Behandlung mit einer Säure, z. B. Salzsäure, wiedergewonnen werden.
  • Wie dies für einen Fachmann offensichtlich ist, bilden einige der Verbindungen dieser Erfindung keine stabilen Salze. Jedoch werden saure Additionssalze am wahrscheinlichsten durch erfindungsgemäße Verbindungen, worin R3 eine Stickstoff enthaltende Heteroaryl gruppe darstellt und/oder worin R3 eine Aminogruppe als einen Substituenten enthält, geformt. Bevorzugte saure Additionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen stellen solche dar, worin R2 etwas anderes als eine säurelabile Gruppe darstellt.
  • So wie sie an sich als wirksame Verbindungen verwendbar sind, sind Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendbar für Reinigungszwecke der Verbindungen, zum Beispiel durch Ausnutzung der Löslichkeitsunterschiede zwischen den Salzen und den Stammverbindungen, Nebenprodukten und/oder Ausgangsmaterialien mittels Techniken, die dem Fachmann allgemein bekannt sind.
  • Es wird für den Fachmann offensichtlich sein, dass gewisse Verbindungen der Formel I eine Isomerie, zum Beispiel geometrische Isomerie und optische Isomerie, aufweisen. Geometrische Isomere schließen die cis- und trans-Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen ein, die Alkenyl- oder Diazenyl-Reste aufweisen. Alle Isomere innerhalb der Formel I und deren Mischungen sind innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung.
  • Solche Isomere können von ihren Mischungen durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden getrennt werden, zum Beispiel chromatographische Techniken und Umkristallisationstechniken, oder sie können getrennt aus den geeigneten Isomeren ihrer Zwischenprodukte, zum Beispiel durch Anwendung oder Anpassung von hierin beschriebenen Methoden hergestellt werden.
  • Die Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte werden durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden, zum Beispiel Methoden, wie in den Referenzbeispielen oder deren offensichtlichen chemischen Äquivalenten beschrieben, hergestellt.
  • Zum Beispiel werden Verbindungen der Formel II, worin R1, R2, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, von Verbindungen der Formel XXXV
    Figure 00280001
    worin R1, R2, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden zur Herstellung von sauren Halogeniden aus Carbonsäuren hergestellt. Zum Beispiel kann in Verbindung der Formel II
    Figure 00290001
    worin R1, R2, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind und X Halogen darstellt, z. B. Brom oder bevorzugt Chlor, wenn X Chlor darstellt, die Reaktion mittels Thionylchlorid oder bevorzugt Oxalylchlorid in Anwesenheit von Triethylamin ausgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel XXXV, worin R1, R2, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, werden durch Oxidation von Verbindungen der obigen Formel XVI, worin R1, R2, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, z. B. mittels Reaktion mit Kaliumpermanganat oder mit einer Mischung von Sulfaminsäure und Natriumchlorit in Essigsäure, oder mit Natriumchlorit in Anwesenheit von Natriumdihydrogenphosphat hergestellt.
  • Verbindungen der Formel XVI, worin R1, R2, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, werden von Verbindungen der Formel XXXVI
    Figure 00290002
    worin R1, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, durch Reaktion mit Verbindungen der Formel: R2X Vworin R2 und X wie hierin zuvor definiert sind, und X bevorzugt Brom darstellt, bevorzugt in Anwesenheit einer Base, zum Beispiel eines Alkalimetallhydrids, z. B. Natriumhydrid, einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, z. B. Natriumhydroxid oder -carbonat, oder einem Amin, bevorzugt einem tertiären Amin, z. B. Triethylamin oder Pyridin, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Dichlormethan, Dimethylformamid, oder einem Ether, z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, bevorzugt bei einer Temperatur von 0°C bis Rückflusstemperatur hergestellt, oder alternativ durch Reaktion mit Verbindungen der Formel XXXXVII R2OH XXXVIIworin R2 wie hierin zuvor definiert ist, bevorzugt in Anwesenheit einer Verbindung wie Diisopropylazodicarboxylat.
  • Alternativ werden Verbindungen der obigen Formel XXXV, worin R1, R2, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, durch die Hydrolyse von Verbindungen der Formel XXXVIII
    Figure 00300001
    worin R1, R2, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, z. B. durch Reaktion mit einer Base, wie einem Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat in Anwesenheit von Wasser, gefolgt durch Reaktion mit einer wässrigen Säure wie verdünnter Salzsäure, hergestellt.
  • Verbindungen der obigen Formel XXXVIII, worin R1, R2, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, können von Verbindungen der Formel XXXIX
    Figure 00300002
    worin R1 wie hierin zuvor definiert ist, durch Reaktion mit Verbindungen der Formel XXXVII, worin R2 wie hierin zuvor definiert ist, bevorzugt in Anwesenheit von Diisopropylazodicarboxylat und Triphenylphosphin hergestellt werden.
  • Verbindungen der obigen Formel VI, worin R1, R2, R3, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, werden durch Reaktion der Verbindungen der Formel XXXX
    Figure 00310001
    worin R1, R2, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind und X Halogen darstellt, z. B. Brom, mit Verbindungen der Formel XXXXI R3CH2CHO XXXXIworin R3 wie hierin zuvor definiert ist, in Anwesenheit einer Base wie Butyllithium, bevorzugt bei einer geringen Temperatur hergestellt.
  • Alternativ werden Verbindungen der obigen Formel VI, worin R1, R2, R3, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, durch Reaktion von Verbindungen der obigen Formel XVI, worin R1, R2, Z1 und Z2 wie hierin zuvor definiert sind, mit Verbindungen der obigen Formel VIII, worin R3 wie hierin zuvor definiert ist, in Anwesenheit einer Base wie Lithiumdiisopropylamid (gewöhnlich von Butyllithium und Diisopropylamin in situ hergestellt), bevorzugt bei einer geringen Temperatur hergestellt.
  • Verbindungen der obigen Formel XXIX, worin R1, R2, Z1 und Z2 wie hierin zu vor definiert sind, werden hergestellt durch Reaktion von Selendioxid an den entsprechenden Acetophenonen in Anwesenheit von Pyridin.
  • Die vorliegende Erfindung ist des weiteren durch die folgenden veranschaulichenden Beispiele, die die Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung veranschaulichen, dargestellt, aber nicht darauf beschränkt. Die Referenzbeispiele veranschaulichen die Herstellung der Zwischenprodukte.
  • In den Magnetkern-Resonanzspektren (NMR) werden die chemischen Verschiebungen in ppm, bezogen auf Tetramethylsilan, ausgedrückt. Abkürzungen weisen die folgende Bedeutung auf: s = Singulett; d = Dublett; t = Triplett; m = Multiplett; dd = Dublett von Dubletten; ddd = Dublett von Dubletten von Dubletten; dt = Dublett von Tripletten; b = breit.
  • BEISPIEL 1 Verbindung CJ
  • Eine Suspension von Chromtrioxid (0,6 g) in Dichlormethan (25 ml) wird mit 3,5-Dimethylpyrazol (0,58 g) behandelt und 20 Minuten gerührt. Sie wird dann mit einer Lösung von 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2,6-dichlorphenyl)-ethanol (1,4 g; das wie in Referenzbeispiel 12 beschrieben hergestellt wird) in Dichlormethan (10 ml) behandelt und die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wird dann konzentriert und der verbleibende Rückstand wird mit Diethylether (200 ml) verrieben und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, um ein braunes Öl zu ergeben, das einer Flash-Chromatographie unterzogen wird, eluiert mit einer Mischung von Diethylether und Pentan (1 : 4 Vol./Vol.), um 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-2',6'-dichlorbenzylketon (0,36 g) zu ergeben in Form eines weißen Feststoffs. Schmelzpunkt: 135–137°C.
    [NMR (CDCl3): 7,73 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz), 7,59 (d, 1H, J = Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,18 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,85 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,05–1,52 (m, 8H).
    Elementaranalyse: C 62,9; H 5,3%; berechnet: C 63,3; H 5,3%].
  • BEISPIEL 2 Verbindung CK
  • Eine Lösung von Oxalylchlorid (5,3 ml) in trockenem Dichlormethan (125 ml) wird bei 60°C portionsweise mit Dimethylsulfoxid (9,1 ml) in Dichlormethan (20 ml), während die Temperatur unter –50°C gehalten wird, behandelt. Die Lösung wird dann bei 70°C 20 Minuten gerührt und dann mit einer Suspension von 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanol (20,5 g; das wie in Referenzbeispiel 14 beschrieben hergestellt wird) in trockenem Dichlormethan (300 ml) während 20 Minuten behandelt, während die Temperatur unter –50°C gehalten wird. Nach 30-minütigem Rühren wird die Lösung mit Triethylamin (35 ml) behandelt und auf Raumtemperatur steigen gelassen. Sie wird dann mit Wasser (250 ml) behandelt und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit verdünnter Schwefelsäure (100 ml; 1%), wässriger Kaliumcarbonatlösung (100 ml; 5%) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert und der verbleibende Rückstand wird umkristallisiert aus einer Mischung von Ethylacetat und Heptan, um 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-3,5-dichlorpyrid-4-ylmethylketon (19,6 g) zu ergeben. Schmelzpunkt: 119–120°C.
    [NMR (CDCl3): 8,52 (s, 2H), 7,69 (dd, 1H, J = 8 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,86 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,05–1,58 (m, 8H).
    Elementaranalyse: C 59,8; H 4,95, N 3,63%; berechnet: C 60,0; H 5,0; N 3,7%].
  • BEISPIEL 3 Verbindung CL
  • Wässriges 27,5%iges Wasserstoffperoxid (0,32 ml) wird zu einer Lösung von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-3,5-dichlorpyrid-4-ylmethylketon (990 mg) in Eisessig (13 ml) zugesetzt. Die Reaktion wird 8 Stunden bei 80°C erhitzt, dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Ein weiteres Aliquot wässrigen 27,5%igen Wasserstoffperoxids (0,32 ml) wird zugesetzt und die Mischung wird für 2 Stunden bei 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen, bis die Waschungen basisch bleiben. Die Mischung wird mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), konzentriert und der Rückstand aus einer Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat/Heptan umkristallisiert, und 3,5-Dichlor-4-(2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl)-pyridin-N-oxid als einen gelben Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt: 179–180°C.
    [Elementaranalyse: C 57,3; H 4,81; N 3,54; Cl 18,0%; berechnet auf C19H19Cl2NO4: C 57,59; H 4,83; N 3,53; Cl 17,89%.
  • BEISPIEL 4 Verbindung CM
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (1,23 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wird gerührt und auf –70°C unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. Hierzu wird eine 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (3,52 ml) bei –70°C zugesetzt. Die Mischung wird 30 Minuten gerührt, dann wird eine Lösung von 3-Chlor-4-methylpyridin (1,02 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) zugesetzt. Die Mischung wird für weitere 40 Minuten gerührt. Eine Lösung von 3-Cyclopentyloxy-4-N-dimethoxy-N-methylbenzamid (2,23 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wird zugesetzt und die Mischung wird 30 Minuten bei –70°C, 30 Minuten bei –40°C, 30 Minuten bei 0°C, und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Mischung von Ethanol und Salzssäure 19 : 1 (40 ml) wird zugesetzt und dann wird die Reaktionsmischung zwischen einer Salzlösung (40 ml) und Diethylether (40 ml) aufgeteilt. Die etherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um einen blass-gelben Feststoff (3,0 g) zu ergeben. Der Feststoff wird mit Diethylether verrieben und dann durch Flash-Chromatographie (Ethylacetat-Eluent an einer Kieselgelsäule) gereinigt, um einen Feststoff (1,6 g) zu ergeben. Der Feststoff wird mit Diethylether verrieben, vereinigt und getrocknet, um 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(3-chlorpyrid-4-yl)-ethanon (1,35 g) als cremigen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt: 124–125°C.
    [Elementaranalyse: C 66,2; H 5,89; N 4,12%; berechnet auf C19H20ClNO3: C 65,99; H 5,83; N 4,05%].
  • BEISPIEL 5 Verbindung CN
  • 5% Palladium-auf-Kohle (53 mg) wird zu einer Lösung von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-3,5-dichlorpyrid-4-ylmethylketon (1,9 g) in heißem Methanol (60 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Mischung wird auf Rückfluss gebracht, Ammoniumformiat (1,6 g) wird portionsweise während 10 Minuten zugesetzt und der Rückfluss wird dann für weitere 45 Minuten fortgesetzt. Weiteres 5% Palladium-auf-Kohle (53 mg) und Ammoniumformiat (1 g) werden zugesetzt und die Mischung wird 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird zwischen Dichlormethan (250 ml) und Wasser (100 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser (75 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen ergibt einen gelben Gummi (1,3 g), der durch Flash-Chromatographie (Ethylacetat/Methanol 19 : 1 Vol./Vol.) als Eluent auf einer Kieselgelsäule) gereinigt wird, gefolgt von einer Umkristallisation aus Cyclohexan, um 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)-ethanon (0,55 g) als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt: 102–103°C.
    [Elementaranalyse: C 72,6; H 6,63; N 4,23%; berechnet auf C19H21NO3: C 73,29; H 6,80; N 4,50%].
  • BEISPIEL 6 Verbindung CO (nicht Teil der Erfindung)
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzonitril (1,09 g) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) wird zu einer 2 M-Lösung von Benzylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (5,0 ml) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, in einem Eisbad gekühlt und mit kalter 4 M wässriger Salzsäure gelöscht. Weiteres Tetrahydrofuran (20 ml) wird zugegeben und die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 48 Stunden stehen gelassen. Die Tetrahydrofuran-Schicht wird dekantiert und eingeengt. Der Rückstand wird in Cyclohexan (50 ml) gelöst und die Lösung wird nacheinander mit Wasser (2 × 10 ml), 5%igem wässrigen Natriumbicarbonat (2 × 10 ml), Wasser (2 × 10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Konzentrierung ergibt ein bernsteinfarbenes Öl (1,53 g), das durch Flash-Chromatographie (Dichlormethan als Eluent an einer Kieselgelsäule) gereinigt wird, um ein blass-gelbes viskoses Öl zu ergeben, das beim Stehen kristallisiert. Der Feststoff wird aus Methanol umkristallisiert, um 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethanon als farblose Kristalle zu ergeben. Schmelzpunkt: 117–119°C.
    [Elementaranalyse: C 77,7; H 7,2%; berechnet auf C20H22O3: C 77,39; H 7,14%].
  • BEISPIEL 7 Verbindung CR
  • Eine gerührte Lösung von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin (1 g) und Triethylamin (0,69 ml) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wird bei 0°C tropfenweise mit 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (1,17 g) behandelt. Nach 30 minütigem Rühren bei dieser Temperatur wird die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere 3 Stunden gerührt. Die organische Phase wird mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Isopropanol und Hexan umkristallisiert, um N-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2,6-dichlorbenzamid (0,6 g) zu ergeben. Schmelzpunkt: 184–185°C.
    [Elementaranalyse: C 60,2; H 5,0; N 3,6; Cl 18,9%; berechnet: C 60,0; H 5,0; N 3,7; Cl 18,65%].
  • BEISPIEL 8 Verbindung CS
  • Durch eine ähnliche Vorgehensweise wie die in Beispiel 7 beschriebene, aber unter Verwendung von 2,6-Difluorbenzoylchlorid wird N-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2,6-difluorbenzamid hergestellt. Schmelzpunkt: 150–151°C.
    [Elementaranalyse: C 65,4; H 5,6; N 3,95; F 10,8%; berechnet: C 65,7; H 5,5; N 4,0; F 10,9%].
  • BEISPIEL 9 Verbindung CV
  • Eine gerührte Lösung von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenol (0,2 g) und Triethylamin (1,35 ml) in Dichlormethan (5 ml) wird portionsweise bei 0–5°C mit 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (0,28 g) behandelt, und die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Salzsäure (50 ml; 2 N) gegossen und mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden dann mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das verbleibende Öl wird einer Flash-Chromatographie an Kieselgel unterzogen, eluiert mit einer Mischung von Pentan und Ethylacetat (4 : 1 Vol./Vol.), um (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2,6-dichlorbenzoat (0,28 g) zu ergeben. Schmelzpunkt: 100–101°C.
    [Elementaranalyse: C 59,7; H 4,7%; berechnet: C 59,9; H 4,8%].
  • BEISPIEL 10 Verbindung CW
  • Eine gerührte Lösung von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenol (0,5 g), Kaliumcarbonat (0,4 g) und alpha-2,6-Trichlortoluol (0,56 g) in Dimethylformamid (5 ml) wird 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Die Lösung wird dann konzentriert und der Rückstand wird einer Flash-Chromatographie unterzogen, eluiert mit einer Mischung von Dichlormethan und Pentan (1 : 1 Vol./Vol.), um 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-2,6-dichlorbenzylether (0,76 g) zu ergeben. Schmelzpunkt: 96–98°C.
    [Elementaranalyse: C 61,7; H 5,5%; berechnet: C 62,1; H 5,5%].
  • BEISPIEL 11 Verbindung CX
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd (5 g) und 2-Chloranilin (2,5 ml) in Toluol (60 ml) wird 3 Stunden unter Rückfluss an einem Dean-und-Stark-Wasserabscheider erhitzt. Nach Konzentrieren wird der Rückstand in Methanol (60 ml) gelöst und die gerührte Lösung wird bei 0°C mit Natriumcyanborhydrid (2,1 g) behandelt. Man lasst dann die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und das Rühren wird 2 Stunden fortgesetzt, bevor mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit Salzlösung (100 ml) gewaschen wird. Die organische Schicht wird getrocknet und konzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben. Dieses Öl wird einer Flash-Chromatographie an Kieselgel unterzogen, eluiert mit einer Mischung von Ethylacetat und Hexan (1 : 4 Vol./Vol.), um N-(2-Chlorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamin (0,64 g) in Form eines Öls zu ergeben.
    [Elementaranalyse: C 69,5; H 6,8; N 4,1; Cl 10,6%; berechnet: C 68,8; H 6,7; N 3,2; Cl 10,7%].
  • BEISPIEL 12 Verbindung CY
  • Eine gerührte Suspension von 2,6-Dichlorbenzyltriphenylphosphoniumbromid (2,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wird tropfenweise mit einer Lösung von Kalium-t-butoxid (0,56 g) in trockenem Tetrahydrofuran (32 ml) bei 0°C behandelt. Nach 1-stündigem Rühren bei dieser Temperatur wird sie mit einer Lösung von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd (1,1 g) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde und 30 Minuten von 0°C bis 5°C gerührt und sich dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach Rühren über Nacht wird die Mischung konzentriert und der verbleibende Rückstand wird mit Ethylacetat (200 ml) behandelt. Die verbleibende organische Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und der verbleibende Rückstand wird einer Flash-Chromatographie unterzogen, eluiert mit Dichlor methan, um trans-1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2,6-dichlorphenyl)-ethen (1,16 g) zu ergeben. Schmelzpunkt: 47–49°C.
    [Elementaranalyse: C 66,4; H 5,6; Cl 19,4%; berechnet: C 66,1; H 5,55; Cl 19,5%].
  • BEISPIEL 13 Verbindung CZ
  • Durch eine Vorgehensweise ähnlich zu der in Beispiel 14 beschriebenen, aber unter Verwendung von 2,6-Difluorbenzyltriphenylphosphoniumbromid, wird trans-1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2,6-difluorphenyl)-ethen hergestellt. Schmelzpunkt: 65–67°C.
    [Elementaranalyse: C 73,0; H 6,1%; berechnet: C 72,7; H 6,1%].
  • BEISPIEL 14 Verbindung DA
  • Pyridiniumdichromat (3,6 g) in trockenem Dichlormethan (40 ml) wird unter Stickstoff in einer Portion mit (±)-1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(pyrid-4-yl)-ethanol (2,0 g; das wie in Referenzbeispiel 67 beschrieben hergestellt wird), behandelt. Die sich ergebende Mischung wird 1 Stunde und 30 Minuten gerührt und dann durch einen Kieselgur-Pad filtriert, und der Pad wird mit Diethylether gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Ether-Waschungen werden mit gesättigter wässriger Kupfersulfatlösung (2 × 30 ml) gewaschen, gefolgt von Wasser (30 ml), und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt und der verbleibende ölige Rückstand wird einer Flash-Chromatographie an Kieselgel unterzogen, eluiert mit Ethylacetat, um 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(pyrid-4-yl)-ethan-1,2-dion (0,4 g) in Form eines gelben Feststoffs zu ergeben. Schmelzpunkt: 117–119°C.
    [Elementaranalyse: C 70,1; H 6,0; N 4,1%; berechnet: C 70,1; H 5,9; N 4,3%].
  • BEISPIEL 15 Verbindung DB
  • Eine gerührte Lösung von Diisopropylamin (3,6 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (132 ml) wird mit einer Lösung von Butyllithium in Hexan (10,3 ml; 2,5 M) unter Stickstoff tropfenweise behandelt, während die Temperatur unter –65°C gehalten wird. Die entstan dene Mischung wird dann für einen weiteren Zeitraum von 20 Minuten bei unter –65°C gerührt. Die gerührte Mischung, die noch bei unter –65°C gehalten wird, wird dann tropfenweise mit einer Lösung von 3,5-Dichlorpyridin (3,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (24 ml) behandelt. Die gerührte Mischung wird weitere 30 Minuten bei unter –65°C gehalten. Die gerührte Mischung, die noch bei unter –65°C gehalten wird, wird dann portionsweise mit 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyldiazonium-tetrafluorborat (7,2 g) behandelt und wird weitere 45 Minuten bei unter –65°C gerührt. Man lässt dann die entstandene Mischung über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Sie wird dann mit Wasser (600 ml) behandelt, die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht wird weiter mit Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingeengt. Der entstandene Rückstand wird dann einer Flash-Chromatographie an Kieselgel unterzogen, Elution mit einer Mischung von Pentan und Diethylether (2 : 1 Vol./Vol.), um einen roten Feststoff (3,1 g) zu ergeben, der aus Pentan umkristallisiert wird, um trans-1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-diazen (2,2 g) in Form eines rot-braunen Feststoffs zu ergeben. Schmelzpunkt 88–89°C.
    [Elementaranalyse: C 56,0; H 4,8; N 11,3%; berechnet: C 55,75; H 4,7; N 11,5%].
  • BEISPIEL 16 Verbindungen DC und DD
  • Eine Lösung von trans-1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-diazen (1,2 g; das wie in Beispiel 15 beschrieben hergestellt wird) in Dichlormethan (24 ml) wird portionsweise mit Metachlorperbenzoesäure (0,6 g) behandelt. Die entstandene Mischung wird 2 Stunden und 30 Minuten im Dunklen gerührt und dann über Nacht im Dunklen stehen gelassen. Nach der Zugabe einer weiteren Menge an Dichlormethan (24 ml) wird die Mischung mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (12 ml) geschüttelt. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan (3 × 6 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung (6 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Gummirückstand wird in einer Mischung von Dichlormethan und Diisopropylether (1 : 2 Vol./Vol.) gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Nach Filtration wird die Lösung auf ein geringes Volumen konzentriert. Der erhaltene kristalline Feststoff wird abfiltriert und mit Diisopropylether und Pentan gewaschen und an der Luft getrocknet. Dieses Material (0,71 g) wird einer Flash-Chromatographie an Kieselgel unterzogen, anfängliche Elution mit Dichlormethan, und dann mit einer Mischung von Dichlormethan und Methanol (19 : 1 Vol./Vol.), um einen Feststoff (0,58 g) zu ergeben, der durch Umkehrphasen-Hochdruckflüssigchromatographie an Octadecylsilyl-Kieselgel gereinigt wird, Elution mit einer Mischung von Methanol und Wasser (3 : 1 Vol./Vol.).
  • 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-c-1-oxo-r-2-(3,5-dichlor-1-oxopyrid-4-yl)-diazen (0,17 g) wird zuerst in Form eines gelben Feststoffs eluiert. Schmelzpunkt: 139–141°C.
    [Elementaranalyse: C 51,4; H 4,4; N 10,4%; berechnet: C 51,3; H 4,3; N 10,6%].
  • trans-1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(3,5-dichlor-1-oxopyrid-4-yl)-diazen (0,31 g) wird in Form eines roten Feststoffs als zweites eluiert. Schmelzpunkt 172–174°C.
    [Elementaranalyse: C 53,4; H 4,5; N 10,9%; berechnet: C 53,4; H 4,5; N 11,0%].
  • BEISPIEL 17 Verbindung EC
  • Durch eine Verfahrensweise ähnlich zu der in Beispiel 2 beschriebenen, aber unter Verwendung als Ausgangsmaterial einer geeigneten Menge von rac-1-[3-{(exo)-8,9,10-trinorbornyl-2-oxy}-4-methoxyphenyl]-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanol wird nach Flash-Chromatographie, Elution mit einer Mischung von Ethylacetat und Pentan (1 : 2 Vol./Vol.), (±)-1-[3-{(exo)-8,9,10-trinorbornyl-2-oxy}-4-methoxyphenyl]-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanon in Form eines weißen Feststoffs hergestellt. Schmelzpunkt 113–114°C.
    [Elementaranalyse: C 61,9; H 5,2; N 3,4%; berechnet: C 62,1; H 5,2; N 3,4%].
  • BEISPIEL 18 Verbindung ED
  • Durch eine Vorgehensweise ähnlich zu der in Beispiel 2 beschriebenen, aber unter Verwendung als Ausgangsmaterial einer geeigneten Menge von 1-[3-Cyclopentyloxy-4- (methylthio)-phenyl]-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanol wird 1-[3-Cyclopentyloxy-4-(methylthio)-phenyl]-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanon in Form eines gelben Feststoffs hergestellt. Schmelzpunkt 110–111°C.
    [Elementaranalyse: C 57,6; H 4,8; Cl 17,8; N 3,4%; berechnet: C 57,6; H 4,8; Cl 17,9; N 3,5%].
  • BEISPIEL 19 Verbindung EE
  • Durch eine Vorgehensweise ähnlich zu der in Beispiel 2 beschriebenen, aber unter Verwendung als Ausgangsmaterial einer geeigneten Menge von 1-(4-Methoxy-3-prop-2-yloxyphenyl)-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanol wird 1-(4-Methoxy-3-prop-2-yloxyphenyl)-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanon in Form eines gelb-braunen Feststoffs hergestellt. Schmelzpunkt: 153–155°C.
    [Elementaranalyse: C 56,9; H 4,83; N 3,85%; berechnet: C 57,64; H 4,84; N 3,95%].
  • BEISPIEL 20 Verbindung EF
  • Durch eine Vorgehensweise ähnlich zu der in Beispiel 2 beschriebenen, aber unter Verwendung als Ausgangsmaterial einer geeigneten Menge von 1-(4-Methylthio-3-prop-2-yloxyphenyl)-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanol wird 1-(4-Methylthio-3-prop-2-yloxyphenyl)-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanon in Form eines weißen Feststoffs erhalten. Schmelzpunkt: 116–117°C.
    [Elementaranalyse: C 55,0; H 4,59; Cl 19,1; N 3,68; S 8,6%; berechnet: C 55,14; H 4,63; Cl 19,2; N 3,78; S 8,7%].
  • BEISPIEL 21 Verbindung EG
  • Wasserstoffperoxid (8 ml) wird zu einer gerührten Suspension von 1-(4-Methoxy-3-prop-2-yloxyphenyl)-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanon (5,97 g) in Eisessig (17 ml) zugegeben. Die Mischung wird 3 Stunden bei 70–80°C gerührt. Nach Abkühlen wird die Mischung durch Behandlung mit wässrigem Natriumhydroxid (6 M) basisch gemacht und mit Ethyla cetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der mit Pentan verrieben und bei 80°C getrocknet wird, um 1-(4-Methoxy-3-prop-2-yloxyphenyl)-2-(3,5-dichlor-1-oxido-4-pyridinio)-ethanon in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben: Schmelzpunkt: 167–169°C.
    [Elementaranalyse: C 55,4; H 4,61; Cl 19,3; N 3,72%; berechnet: C 55,15; H 4,63; Cl 19,2; N 3,78%].
  • BEISPIEL 22 Verbindung EH
  • Durch eine Vorgehensweise ähnlich zu der in Beispiel 2 beschriebenen, aber unter Verwendung als Ausgangsmaterial einer geeigneten Menge von 1-(3-Cyclopentyloxy-4-difluormethoxyphenyl)-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanol wird 1-(3-Cyclopentyloxy-4-difluormethoxyphenyl)-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanon in Form eines weißen Feststoffs erhalten. Schmelzpunkt: 80–82°C.
    [Elementaranalyse: C 55,1; H 4,1; N 3,2%; berechnet: C 54,8; H 4,1; N 3,4%].
  • BEISPIEL 23 Verbindung EI
  • Durch eine Vorgehensweise ähnlich zu der nachstehend in Methode A beschriebenen, aber unter Verwendung als Ausgangsmaterial einer geeigneten Menge von 1-(3-Cyclopentyloxy-4-difluormethoxyphenyl)-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanon wird 1-(3-Cyclopentyloxy-4-difluormethoxyphenyl)-2-(3,5-dichlor-1-oxido-4-pyridinio)-ethanon in Form eines weißen Feststoffs erhalten. Schmelzpunkt: 178–179°C.
    [Elementaranalyse: C 53,1; H 4,1; N 3,1%; berechnet: C 52,8; H 4,0; N 3,2%].
  • Methode A: Eine gerührte Suspension von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid (2,0 g; das wie in nachstehender Methode B beschrieben hergestellt wird) in Eisessig (8 ml) wird mit einer wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxid (6 ml; 27,5%) behandelt. Die Mischung wird 3 Stunden bei 70–80°C gerührt und dann mit einem weiteren Anteil an Wasserstoffperoxidlösung (4 ml) behandelt, und die Lösung wird für weitere 12 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann gekühlt, durch Behandlung mit einer konzentrierten wässrigen Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, und die Dichlormethan (2 × 30 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der entstandene Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert, um 3,5-Dichlor-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamido)-pyridin-N-oxid (0,73 g) zu ergeben. Schmelzpunkt: 118–120°C.
    [Elementaranalyse: C 53,0; H 4,4; N 6,8%; berechnet auf C18H18O4N2Cl2 : 0,5H2O: C 53,2; H 4,7; N 6,9%].
  • Methode B: 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (4,0 g) und 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzoylchlorid (6,26 g) werden gemeinsam in einer Reifschale mit einem Pestill innig vermahlen und in einen Rundhalskolben gegeben. Die Mischung wird unter Verwendung einer zu dem Kolben externen Heißluftpistole geschmolzen und mit einem Magnetrührer gerührt. Nach 10 Minuten wird das Erhitzen eingestellt und man lässt die Schmelze abkühlen. Das entstandene Material wird mit Dichlormethan verrieben und der verbleibende Feststoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird konzentriert, um einen rehbraunen Feststoff zu ergeben, der einer Flash-Chromatographie an Kieselgel unterzogen wird, Elution mit Diethylether, um N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid (1,87 g) zu ergeben. Schmelzpunkt: 155–157°C.
    [Elementaranalyse: C 56,3; H 4,7; N 7,2; Cl 18,4%; berechnet: C 56,7; H 4,76; N 7,35; Cl 18,6%; IR-Spektrum: 1661 cm–1, 3244 cm–1].
  • Alternativ wird eine Suspension von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid (2,58 g; das wie in Referenzbeispiel 19 beschrieben hergestellt wird) in trockenem Toluol (40 ml) unter Rückfluss erhitzt und mit Kalium-t-butoxid (1,4 g) und anschließend mit 3,4,5-Trichlorpyridin (1,82 g) behandelt. Die Mischung wird dann unter Rückfluss 3 Stunden und 45 Minuten erhitzt, und wird dann mit einer weiteren Menge von Kalium-t-butoxid (1,4 g) behandelt und unter Rückfluss für eine weitere Dauer von 7 Stunden erhitzt. Man lässt dann die Mischung abkühlen und sie wird dann filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der entstandene Rückstand wird mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung (2 M) extrahiert. Die alkalische Lösung wird dann durch Behandlung mit Essigsäure sauer ge macht und der sich abscheidende Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid (2,09 g) in Form eines gelb-braunen Feststoffs zu ergeben. Schmelzpunkt: 153–155°C.
  • BEISPIEL 24 Verbindung EJ
  • Durch eine Vorgehensweise ähnlich zu der in Beispiel 2 beschriebenen, aber unter Verwendung als Ausgangsmaterial einer geeigneten Menge von 2-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-1-[3-{exobicyclo-(2.2.1)-hept-5-en-2-yloxy}-4-methoxyphenyl]-ethanol wird 2-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-1-[3-{exobicyclo-(2.2.1)-hept-5-en-2-yloxy}-4-methoxyphenyl]-ethanon in Form eines weißen Feststoffs erhalten. Schmelzpunkt: 89–91°C.
    [Elementaranalyse: C 62,6; H 4,75; N 3,4%; berechnet: C 62,4; H 4,7; N 3,5%].
  • BEISPIEL 25 Verbindung EK
  • Durch eine Vorgehensweise ähnlich zu der in Beispiel 2 beschriebenen, aber unter Verwendung als Ausgangsmaterial einer geeigneten Menge von 2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-[4-difluormethoxy-3-(exo)-8,9,10-trinorborn-2-yloxyphenyl]-ethanol wird 2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-(4-difluormethoxy-3-(exo)-8,9,10-trinorborn-2-yloxyphenyl)-ethanon in Form eines weißen Feststoffs erhalten. Schmelzpunkt: 120–122°C.
  • BEISPIEL 26 Verbindung EL
  • Durch eine Vorgehensweise ähnlich zu der in Beispiel 23 Methode A beschriebenen, aber unter Verwendung als Ausgangsmaterial einer geeigneten Menge von 2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-[4-difluormethoxy-3-(exo)-8,9,10-trinorborn-2-yloxyphenyl]-ethanol wird 2-(3,5-Dichlor-1-oxido-4-pyridinio)-1-[4-difluormethoxy-3-(exo)-8,9,10-trinorborn-2-yloxyphenyl]-ethanon in Form eines weißen Feststoffs erhalten. Schmelzpunkt: 59–61°C.
  • BEISPIEL 27 Verbindung EM
  • Durch eine Vorgehensweise ähnlich zu der in Beispiel 2 beschriebenen, aber unter Verwendung als Ausgangsmaterial einer geeigneten Menge von 2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-[4-methoxy-3-(3-methyl-2-butenyloxy)-phenyl]-ethanol wird 2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-[4-methoxy-3-(3-methyl-2-butenyloxy)-phenyl]-ethanon in Form eines weißen Feststoffs erhalten. Schmelzpunkt: 115–117°C.
  • BEISPIEL 28 Verbindung EN
  • Durch eine Vorgehensweise ähnlich zu der in Beispiel 2 beschriebenen, aber unter Verwendung als Ausgangsmaterial einer geeigneten Menge von 2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-(4-difluormethoxy-3-isopropoxyphenyl)-ethanol wird 2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-(4-difluormethoxy-3-isopropoxyphenyl)-ethanon in Form eines weißen Feststoffs erhalten. Schmelzpunkt: 85–87°C.
    [Elementaranalyse: C 52,7; H 3,85; N 3,6%; berechnet: C 52,3; H 3,9; N 3,6%].
  • BEISPIEL 29 Verbindung EO
  • Durch eine Vorgehensweise ähnlich zu der in Beispiel 23, Methode A, beschriebenen, aber unter Verwendung als Ausgangsmaterial einer geeigneten Menge von 2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-(4-difluormethoxy-3-isopropoxyphenyl)-ethanon wird 2-(3,5-Dichlor-1-oxido-4-pyridinio)-1-(4-difluormethoxy-3-isopropoxyphenyl)-ethanon in Form eines weißen Feststoffs erhalten. Schmelzpunkt: 138–140°C.
    [Elementaranalyse: C 50,3; H 3,7; N 3,2; Cl 17,6%; berechnet: C 50,2; H 3,7; N 3,45; Cl 17,45%].
  • BEISPIEL 30 Verbindung EP
  • Durch eine Vorgehensweise ähnlich zu der in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung als Ausgangsmaterial einer geeigneten Menge von 4-Brommethyl-3,5-dichlor pyridin wird 3,5-Dichlor-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenoxymethyl)-pyridin in Form eines weißen Feststoffs erhalten. Schmelzpunkt: 75–77°C.
  • REFERENZBEISPIEL 1
  • Eine gerührte Lösung von 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (2,00 g) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) wird portionsweise mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl; 0,56 g) behandelt und die Mischung wird dann 1 Stunde bei 50°C erhitzt. Sie wird dann tropfenweise mit Cyclopentylbromid (2,36 g) behandelt und gerührt und 22 Stunden bei 50°C erhitzt. Die Lösung wird mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Diethylether (2 × 100 ml) extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd (1,65 g) in Form eines goldenen Öls zu ergeben.
  • REFERENZBEISPIEL 2
  • Eine gerührte gesättigte wässrige Lösung von Kaliumpermanganat (100 ml) wird mit 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd (7,4 g; das wie in dem vorstehenden Referenzbeispiel 1 beschrieben hergestellt wird) und Natriumcarbonat (3,4 g) behandelt und die Mischung wird 1 Stunde bei 50°C gerührt, und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die Reaktionsmischung wird durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure sauer gemacht und dann mit einer wässrigen Natriumbisulfitlösung behandelt, bis eine farblose Lösung erhalten wird. Die Reaktionsmischung wird mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert und die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der entstandene Rückstand wird aus Diethylether umkristallisiert, um 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzoesäure (4,78 g) in Form von weißen Kristallen zu ergeben.
    [NMR (CDCl3): 1,7 (s, 2H), 1,8–2,2 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,85 (s, 1H), 6,9 (bs, 1H), 7,6 (bs, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,8 (s, 1H);
    Elementaranalyse: C 65,6; H 6,8%; berechnet: C 66,1; H 6,8%].
  • REFERENZBEISPIEL 3
  • Gerührtes Thionylchlorid (20 ml) wird portionsweise mit 3 Cyclopentyloxy-4-methoxybenzoesäure (5,0 g; das wie in dem vorstehenden Referenzbeispiel 2 beschrieben hergestellt wird) behandelt und die Lösung wird dann 3 Stunden bei 85°C erhitzt. Toluol (50 ml) wird zugegeben und die Mischung wird konzentriert, um 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzoylchlorid (4,12 g) in Form eines Öls, das langsam kristallisiert, zu ergeben.
    [NMR (CDCl3): 1,6–1,7 (m, 2H), 1,8–1,95 (m, 4H), 1,94–2,05 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,85 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (q, 1H);
    Elementaranalyse: C 61,3; H 5,94; Cl 13,9%; berechnet: C 61,3; H 5,94; Cl 13,92%].
  • REFERENZBEISPIEL 4
  • Eine Lösung von Triphenylphosphin (17,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wird mit einer Lösung von Diisopropylazodicarboxylat (13,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) unter Stickstoff behandelt. Die Lösung wird gerührt, wird mit einer Lösung von endo-8,9,10-Trinorborneol (5,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) gefolgt von einer Lösung von 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (10,2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) behandelt. Die Lösung wird 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, in Wasser (600 ml) gegossen und mit Diethylether (300 ml) extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser (100 ml) mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung (2 × 100 ml; 1 M) und mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um ein Öl zu ergeben, das einer Flash-Chromatographie an Kieselgel unterzogen wird, Elution mit einer Mischung von Pentan und Ethylacetat (95 : 5 Vol./Vol.), um 3-(exo-8,9,10-Trinorbornyl-2-oxy)-4-methoxybenzaldehyd (8,2 g) zu ergeben. Schmelzpunkt: 56–61°C.
  • REFERENZBEISPIEL 5
  • Eine Lösung von 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (14,20 g) in trockenem Dimethylformamid (300 ml) wird portionsweise mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl; 3,70 g) bei Raumtemperatur unter Stickstoff behandelt. 3-Chlorcyclopenten (9,6 ml) wird zugegeben und die sich ergebende Mischung wird über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird dann unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wird zwischen Wasser (500 ml) und Dichlormethan (500 ml) aufgeteilt und die wässrige Schicht wird mit Dichlormethan (500 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird einer Flash-Chromatographie an Kieselgel unterzogen, Elution mit einer Mischung von Ethylacetat und Pentan (1 : 1 Vol./Vol.), um 3-Cyclopent-2-enyloxy-4-methoxybenzaldehyd in Form eines blass-braunen Öls (11,2 g) zu ergeben.
  • REFERENZBEISPIEL 6
  • Eine gerührte Suspension von Natriumhydrid (60% in Öl, 0,88 g) in trockenem Dimethylformamid (44 ml) wird unter Stickstoff bei zwischen 5–10°C mit einer Lösung von 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (3,35 g) in trockenem Dimethylformamid (6,3 ml) behandelt. Man lässt die entstandene Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührt sie 40 Minuten, bevor man sie wieder auf zwischen 5–10°C abkühlt. Eine Lösung von 4-(p-Toluolsulfonoxy)-cyclopenten (5,24 g) in trockenem Dimethylformamid (12,6 ml) wird tropfenweise zugegeben, während die Temperatur unter 10°C gehalten wird. Man lässt die entstandene Mischung auf Raumtemperatur erwärmen, für 46 Stunden stehen, und schüttet sie dann in 5%iges wässriges Natriumcarbonat (305 ml). t-Butylmethylether (150 ml) wird zugegeben und die Schichten werden gründlich gerührt und getrennt. Die wässrige Schicht wird mit t-Butylmethylether (2 × 75 ml) weiter extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (3 × 30 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der verbleibende Rückstand wird einer Flash-Chromatographie an Kieselgel unterzogen, Elution mit Mischungen von Ethylacetat und Pentan (1 : 10 bis 3 : 10), um 3-Cyclopent-3-enyloxy-4-methoxybenzaldehyd als blass-bernsteinfarbenes viskoses Öl zu ergeben, das beim Stehenlassen (1,75 g) langsam kristallisiert. Die Umkristallisation eines Teils (0,5 g) aus Cyclohexan ergibt eine analytisch reine Probe (0,4 g). Schmelzpunkt: 60–62°C.
    [Elementaranalyse: C 71,8; H 6,5%; berechnet: C 71,5; H 6,8%].
  • REFERENZBEISPIEL 7
  • Eine gerührte Lösung von Natriumhydroxid (16,8 g) in Wasser (32 ml) wird bei 20°C mit Dimethylsulfoxid (560 ml) behandelt. Sie wird dann portionsweise während 5 Minuten mit 3,4-Dihydroxybenzaldehyd (56,9 g) behandelt, während die Temperatur bei 20°C gehalten wird. Sie wird dann portionsweise mit Benzylbromid (49,7 ml) bei 20°C behandelt. Die Lösung wird dann 6 Stunden bei 80°C erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Verdünnen mit Eiswasser (2240 ml) wird die Lösung mit Diethylether (1 × 1000 ml, 2 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um einen öligen Feststoff zu ergeben, der aus einer Mischung von Ethylacetat und Isopropanol umkristallisiert wird, um 4-Benzyloxy-3-hydroxybenzaldehyd (60,9 g) in Form blass-gelber Kristalle zu ergeben. Schmelzpunkt: 118–120°C.
  • REFERENZBEISPIEL 8
  • Eine gerührte Lösung von 4-Benzyloxy-3-hydroxybenzaldehyd (60,9 g; das wie in Referenzbeispiel 7 beschrieben hergestellt wird) in trockenem Dimethylformamid (270 ml) wird portionsweise mit Kaliumcarbonat (79,5 g) unter Stickstoff behandelt. Nach 45 minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird sie mit Cyclopentylbromid (34,3 ml) behandelt, und die entstandene Suspension wird 8 Stunden bei 60°C erhitzt. Nach Kühlen wird die Lösung unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingeengt, um ein Öl zu ergeben. Dieses Öl wird mit Wasser (250 ml) und Diethylether (300 ml) behandelt und die wässrige Schicht wird mit weiteren Mengen an Diethylether (2 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigten Etherextrakte werden mit Salzlösung (1 × 50 ml) und mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der entstandene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, um 4-Benzyloxy-3-cyclopentyloxybenzaldehyd (79 g) zu ergeben. Schmelzpunkt: 55–56°C.
    [Elementaranalyse: C 77,1; H 6,9%; berechnet: C 77,0; H 6,8%].
  • REFERENZBEISPIEL 9
  • Eine Suspension von 2-Methoxyphenylbenzoat (212,5 g) in Eisessig (1 Liter) wird tropfenweise während 1 Stunde mit einer Lösung von Brom (51,5 ml) in Eisessig (150 ml) behandelt. Die Mischung wird für eine weitere Stunde gerührt, dann wird sie konzentriert und der Rückstand in t-Butylmethylether (1500 ml) gelöst. Die Lösung wird mit Wasser (500 ml) und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wird dann getrocknet, filtriert und konzentriert, um 2-Benzoyloxy-4-bromanisol (205,8 g) in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben. Schmelzpunkt: 73–75°C.
  • REFERENZBEISPIEL 10
  • Eine Lösung von 2-Benzoyloxy-4-bromanisol (5 g) und Natriumhydroxid (3 g) in Wasser (5 ml) und Ethanol (50 ml) wird unter Rückfluss 1 Stunde und 30 Minuten erhitzt. Sie wird dann eingeengt und der Rückstand wird mit Wasser (20 ml) und konzentrierter Salzsäure (10 ml) verrieben und mit Dichlormethan (150 ml) extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (3 × 25 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 5-Brom-2-methoxyphenol (3,25 g) in Form eines weißen kristallinen Feststoffs zu ergeben. Schmelzpunkt: 67–68°C.
  • REFERENZBEISPIEL 11
  • Eine gerührte Lösung von 5-Brom-2-methoxyphenol (74 g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (73,6 g) in trockenem Dimethylformamid (500 ml) wird mit Cyclopentylbromid (80,5 g) behandelt und die Lösung wird 16 Stunden bei 60°C erhitzt. Sie wird dann konzentriert und der entstandene Rückstand wird mit Wasser (250 ml) verrieben und mit Dichlormethan (3 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und eingeengt, um 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylbromid (95,5 g) in Form eines hellbraunen Öls zu ergeben.
  • REFERENZBEISPIEL 12
  • Eine Lösung von Butyllithium in Hexan (5,1 ml; 2,5 M) wird mit einer Lösung von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylbromid (3,45 g) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) bei –70°C behandelt und die Lösung wird dann 1 Stunde bei –70°C gerührt. Sie wird dann tropfenweise mit 2,6-Dichlorphenylacetaldehyd (2,4 g) behandelt, während die Temperatur unter –60°C gehalten wird. Wenn die Zugabe beendet ist, lässt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und die Lösung wird für weitere 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit einer wässrigen Ammoniumchloridlösung (50 ml) behandelt und die Lösung wird mit Diethylether (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben, das einer Flash-Chromatographie unterzogen wird, Elution mit einer Mischung von Diethylether und Pentan (1 : 8 Vol./Vol.), um 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2,6-dichlorphenyl)-ethanol (1,6 g) in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben. Schmelzpunkt: 87–89°C.
  • REFERENZBEISPIEL 13
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (10,5 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) wird auf –75°C gekühlt und mit einer Lösung von Butyllithium in Hexan (30 ml; 2,5 M) während 10 Minuten behandelt. Nach 1-stündigem Rühren bei –75°C wird die Mischung mit einer Lösung von 3,5-Dichlorpyridin (10,8 g) in trockenem Tetrahydrofuran (55 ml) behandelt und für weitere 30 Minuten gerührt. Sie wird dann mit Methyliodid (4,7 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) während 10 Minuten behandelt, und man lässt die Lösung allmählich auf Raumtemperatur ansteigen. Nach 2-stündigem Rühren wird die Mischung mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml), gefolgt von Diethylether (100 ml), behandelt. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, und der entstandene Rückstand wird einer Flash-Chromatographie unterzogen, um 3,5-Dichlor-4-methylpyridin (10,6 g) zu ergeben. Schmelzpunkt: 46–47°C.
  • REFERENZBEISPIEL 14
  • Eine gerührte Lösung von Diisopropylamin (9,75 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) wird bei –70°C tropfenweise mit einer Lösung von Butyllithium in Hexan (27,2 ml; 2,5 M) behandelt und die Lösung wird 30 Minuten gerührt. Sie wird dann mit einer Lösung von 3,5-Dichlor-4-methylpyridin (10,25 g) in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) während 30 Minuten behandelt, während die Temperatur unter –75°C gehalten wird, und die Lösung wird dann für weitere 30 Minuten gerührt. Sie wird dann mit 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd (13,92 g) in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) während 15 Minuten behandelt, und weiter für 1 Stunde und 30 Minuten bei –75°C gerührt. Die Lösung wird mit einer wässrigen Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und auf ein geringes Volumen konzentriert. Die entstandene Ausfällung wird abfiltriert, um 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanol (20,5 g) zu ergeben. Schmelzpunkt: 124–125°C.
  • REFERENZBEISPIEL 15
  • Oxalylchlorid (2 ml) wird zu einer gerührten Lösung von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzoesäure (2,36 g) in trockenem Dichlormethan (50 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben und die Mischung wird 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand in frischem trockenen Dichlormethan (50 ml) gelöst. N,O-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid (1,12 g) und 2,4,6-Collidin (2,9 ml) werden zugegeben und die Mischung wird 4 Stunden gerührt. Die Mischung wird mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat (2 × 30 ml), 2 M wässriger Salzsäure (2 × 30 ml) und Wasser (20 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO4)-Lösung wird zu einem orangefarbenen Öl (3 g) konzentriert, das durch eine Flash-Chromatographie gereinigt wird (Gradienten-Elution Ethylacetat/Pentan (2 : 3 Vol./Vol.) zu Ethylacetat/Pentan (2 : 1 Vol./Vol.) an einer Kieselgelsäule), um 3-Cyclopentyloxy-4,N-dimethoxy-N-methylbenzamid (2,5 g) als gelben Sirup zu ergeben.
  • REFERENZBEISPIEL 16
  • Hydroxylamin-hydrochlorid (3,82 g) wird zu einer Lösung von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd (11,0 g) in Essigsäureanhydrid (30 ml) zugegeben und die Suspension wird in einem Ölbad bei 100°C erhitzt, bis der Rückfluss beginnt. Das Erhitzen wird dann beendet, während die exotherme Reaktion allmählich zurückgeht. Das Erhitzen bei 100°C wird dann für eine weitere Stunde fortgesetzt. Die dunkle Lösung wird konzentriert und das Rohprodukt in Cyclohexan (200 ml) gelöst. Die Lösung wird mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung (2 × 50 ml), Wasser (2 × 50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen ergibt sich ein bernsteinfarbenes Öl (11,8 g), das durch eine Flash-Chromatographie (Dichlormethan als Eluent an einer Kieselgelsäule) gereinigt wird, um 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzonitril (8,6 g) als blassgelbes Öl zu ergeben.
    [Elementaranalyse: C 71,7; H 6,93; N 6,47%; berechnet auf C13H15NO2: C 71,87; H 6,96; N 6,45%].
  • REFERENZBEISPIEL 17
  • Eine gerührte Lösung von 5-Amino-2-methoxyphenol (10 g) in trockenem Dioxan (150 ml) wird portionsweise mit einer Ölsuspension von Natriumhydrid (60%; 3 g; 75 mmol) behandelt und die Mischung wird dann für 30 Minuten bei 60°C erwärmt. Sie wird dann tropfenweise mit einer Lösung von Cyclopentylbromid (9,2 ml) und Kaliumiodid (50 mg) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) behandelt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann konzentriert und der Rückstand wird mit Ethylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) behandelt. Die organische Schicht wird dann abgetrennt, mit Wasser (100 ml), einer wässrigen Natriumhydroxidlösung (250 ml; 1 N) und mit Wasser (100 ml) gewaschen, und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Konzentration der Reaktionsmischung ergibt ein dunkles Öl, das einer Flash-Chromatographie unterzogen wird, Elution mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (1 : 1 Vol./Vol.), um 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin (4,43 g) in Form eines Öls zu ergeben.
  • REFERENZBEISPIEL 18
  • Eine gerührte Lösung von Diisopropylamin (14 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) wird tropfenweise mit einer Lösung von Butyllithium in Hexan (40 ml; 2,5 M) unter Stick stoff behandelt, während die Temperatur unter –70°C gehalten wird. Die entstandene Mischung wird dann für die Dauer von weiteren 30 Minuten bei unter –70°C gerührt. Die gerührte Mischung wird dann, während sie noch bei unter –70°C gehalten wird, tropfenweise mit einer Lösung von 4-Picolin (9,3 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) behandelt. Die gerührte Mischung wird bei unter –70°C für weitere 45 Minuten gehalten. Die gerührte Mischung wird dann, während sie noch bei unter –70°C gehalten wird, mit einer Lösung von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd (22,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) behandelt, und wird für weitere 30 Minuten bei unter –70°C gerührt. Man lässt dann die entstandene Mischung über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen, und sie wird dann mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (200 ml) behandelt. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat (3 × 300 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der entstandene Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert, um (±)-1-(3-Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)-2-(pyrid-4-yl)-ethanol (28,5 g) in Form eines cremigen Feststoffs zu ergeben. Schmelzpunkt 102–103°C.
  • REFERENZBEISPIEL 19
  • Eine gerührte Lösung von konzentrierter Salzsäure (1,7 ml) in Wasser (5 ml) von 0°C und 5°C wird mit 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin (0,83 g) behandelt, gefolgt von einer Lösung von Natriumnitrit (0,29 g) in Wasser (0,6 ml), bei einer solchen Rate, dass die Temperatur von 0°C und 5°C bestehen bleibt. Die entstandene Lösung wird für weitere 10 Minuten gerührt, während die Temperatur unter 5°C gehalten wird. Die gerührte Lösung wird dann, während sie noch bei unter 5°C gehalten wird, tropfenweise mit einer Lösung von Natriumtetrafluorborat (0,88 g) in Wasser (1,8 ml) behandelt. Die entstandene Ausfällung wird abfiltriert, mit kaltem Wasser (3 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyldiazoniumtetrafluorborat (1,24 g) in Form eines grauen Feststoffs zu ergeben. Schmelzpunkt: 120°C.
  • REFERENZBEISPIEL 20
  • Eine kräftig gerührte wässrige Ammoniaklösung (70 ml; 32% Gew./Gew.) wird tropfenweise mit warmem geschmolzenen 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzoylchlorid (25,7 g) während der Dauer von 20 Minuten behandelt, während die Temperatur unter 20°C gehalten wird. Das Rühren wird 2 Stunden bei 20°C fortgesetzt, und die Suspension wird dann filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen, bis er frei von Ammoniak ist, und dann unter Vakuum bei 40–45°C getrocknet, um 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid (21,78 g) in Form eines gelb-braunen Feststoffs zu ergeben.
  • REFERENZBEISPIEL 21
  • Eine gerührte Lösung von 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (5,74 g) in trockenem Dimethylformamid (50 ml) wird mit Cyclopentylmethylbromid (7,34 g) und Kaliumcarbonat (15 g) behandelt und die Lösung wird 24 Stunden bei 60°C erhitzt. Nach Kühlen und Filtration wird die Lösung auf ein geringes Volumen eingeengt und in Ethylacetat (100 ml) gelöst. Die organische Lösung wird mit wässriger Natriumhydroxidlösung (4 × 50 ml; 2 N) und Wasser (2 × 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um 3-Cyclopentylmethoxy-4-methoxybenzaldehyd (6,5 g) in Form eines hellbraunen Öls zu ergeben.
  • Durch eine ähnliche Vorgehensweise, aber unter Verwendung der geeigneten Menge an Isopropylbromid, wird 3-Isopropoxy-4-methoxybenzaldehyd in Form eines hellgoldfarbenen Öls hergestellt:
    [NMR (CDCl3): 9,85 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,41 (d, 6H)].
  • REFERENZBEISPIEL 22
  • Durch eine Vorgehensweise ähnlich zu der in Referenzbeispiel 1 beschriebenen, aber unter Verwendung einer geeigneten Menge von Cyclopropylmethylbromid wird 3-Cyclopropylmethoxy-4-methoxybenzaldehyd hergestellt. Schmelzpunkt: 55–58°C.
    [Elementaranalyse: C 70,0; H 6,85%; berechnet: C 69,9; H 6,8%].
  • Durch eine ähnliche Vorgehensweise, aber unter Verwendung einer geeigneten Menge an 3-Brompentan wird 4-Methoxy-3-(pent-3-yloxy)-benzaldehyd in Form eines goldfarbenen Öls hergestellt.
  • REFERENZBEISPIEL 23
  • Durch eine Vorgehensweise ähnlich zu der in Referenzbeispiel 4 beschriebenen, aber unter Verwendung von 2-trans-Fluorcyclopentanol als Ausgangsmaterial, wird 3-(2-Fluorcyclopentyloxy)-4-methoxybenzaldehyd hergestellt.
    Massenspektrum m/z 238 (M+).
  • REFERENZBEISPIEL 24
  • Durch eine Vorgehensweise ähnlich zu der in Referenzbeispiel 14 beschriebenen, aber unter Verwendung als Ausgangsmaterial einer geeigneten Menge von (±)-3-[(exo)-8,9,10-trinorbornyl-2-oxy]-4-methoxybenzaldehyd wird, nach Flash-Chromatographie, Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Pentan (1 : 2 Vol./Vol.), rac-1-[3-{(exo)-8,9,10-trinorbornyl-2-oxy}-4-methoxyphenyl]-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanon in Form eines gelben Öls hergestellt.
  • REFERENZBEISPIEL 25
  • Durch eine Vorgehensweise ähnlich zu der in Referenzbeispiel 14 beschriebenen, aber unter Verwendung als Ausgangsmaterial einer geeigneten Menge von 3-Cyclopentyloxy-4-(methylthio)-benzaldehyd wird 1-[3-Cyclopentyloxy-4-(methylthiophenyl)-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanol in Form eines weißen Feststoffs hergestellt. Schmelzpunkt: 122–123°C.
    [Elementaranalyse: C 57,3; H 5,3; Cl 17,6; N 3,4; S 8,4%; berechnet: C 57,3; H 5,3; Cl 17,8; N 3,5; S 8,1%].
  • REFERENZBEISPIEL 26
  • Eine Lösung von 4-Brom-2-cyclopentyloxy-1-(methylthio)-benzol (13,2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wird unter Stickstoff bei –70°C mit einer Lösung von Butyllithium in Hexan (20,24 ml; 2,5 M) behandelt und die entstandene Lösung wird 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Sie wird dann mit Dimethylformamid (7,12 ml) behandelt, gefolgt von Bortrifluoriddiethyletherat (11,32 ml), während die Temperatur bei –65°C gehalten wird. Wenn die Zugabe beendet ist, lässt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und sie wird dann in Eiswasser (450 ml) geschüttet und mit Dichlormethan (3 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein Öl zu ergeben, das einer Flash-Chromatographie unterzogen wird, Elution mit einer Mischung von Dichlormethan und Cyclohexan (3 : 7 Vol./Vol.), um 3-Cyclopentyloxy-4-(methylthio)-benzaldehyd (6,2 g) zu ergeben.
    [NMR (DMSO): 9,91 (S, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 5,01 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,0–1,5 (m, 8H)].
  • REFERENZBEISPIEL 27
  • Eine gerührte Lösung von 4-Brom-2-hydroxythioanisol (15,9 g) und Cyclopentylbromid (16,05 g) in trockenem Dimethylformamid (170 ml) wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (14,7 g) behandelt und die Mischung wird 1 Stunde bei 60°C erhitzt. Nach Kühlen wird die Lösung mit Wasser (250 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird einer Flash-Chromatographie unterzogen, Elution mit einer Mischung von Ethylacetat und Pentan (5 : 95 Vol./Vol.), um 4-Brom-2-cyclopentyloxy-1-(methylthio)-benzol in Form eines Öls (17,2 g) zu ergeben.
    [NMR (DMSO): 7,14–7,03 (m, 3H), 4,93 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,0–1,53 (m, 8H)].
  • REFERENZBEISPIEL 28
  • Durch eine Vorgehensweise ähnlich zu der in Referenzbeispiel 14 beschriebenen, aber unter Verwendung als Ausgangsmaterial einer geeigneten Menge von 4-Methoxy-3-prop-2-yloxybenzaldehyd wird 1-(4-Methoxy-3-prop-2-yloxyphenyl)-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanol in Form eines gelbbraunen Feststoffs hergestellt. Schmelzpunkt: 132–133°C.
    [Elementaranalyse: C 57,2; H 5,37; Cl 19,8; N 3,80%, berechnet: C 57,32; H 5,38; Cl 19,9; N 3,93%].
  • REFERENZBEISPIEL 29
  • Eine Mischung von 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (20,0 g) wasserfreiem Kaliumcarbonat (26,2 g) und 2-Brompropan (18,3 ml) in trockenem Dimethylformamid (300 ml) wird gerührt und 24 Stunden bei 55–65°C erhitzt. Die gekühlte Mischung wird in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40°C konzentriert, um 4-Methoxy-3-prop-2-yloxybenzaldehyd in Form eines Öls (24,2 g) zu ergeben.
  • REFERENZBEISPIEL 30
  • Durch eine Vorgehensweise ähnlich zu der in Beispiel 14 beschriebenen, aber unter Verwendung als Ausgangsmaterial einer geeigneten Menge von 4-Methylthio-3-prop-2-yloxy benzaldehyd wird 1-(4-Methylthio-3-prop-2-yloxyphenyl)-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanol in Form eines gelbbraunen Feststoffs hergestellt. Schmelzpunkt: 106–108°C.
    [Elementaranalyse: C 55,1; H 5,23; N 3,73%; berechnet: C 54,84; H 5,14; N 3,76%].
  • REFERENZBEISPIEL 31
  • Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (14,82 ml; 2,5 M) wird einer Lösung von 4-Brom-2-prop-2-yloxythioanisol (8,8 g) in trockenem Tetrahydrofuran (70 ml) zugegeben, während die Mischung unter Stickstoff auf –70°C gekühlt wird. Die Mischung wird 1 Stunde bei –70°C gerührt. Trockenes Dimethylformamid (5,22 ml) und Bortrifluoriddiethyletherat (8,29 ml) werden aufeinander folgend zugegeben und man lasst die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen. Die Mischung wird in Wasser gegossen und das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird einer Flash-Chromatographie an Kieselgel unterzogen, Elution mit einer Mischung von Pentan und Ethylacetat (9 : 1 Vol./Vol.), um 4-Methylthio-3-prop-2-yloxybenzaldehyd in Form eines leicht gelben Feststoffs zu ergeben. Schmelzpunkt: 50–54°C.
  • REFERENZBEISPIEL 32
  • Durch eine Vorgehensweise ähnlich zu der in Referenzbeispiel 26 beschriebenen, aber unter Verwendung als Ausgangsmaterial einer geeigneten Menge von 2-Brompropan wird 4-Brom-2-prop-2-yloxythioanisol in Form eines farblosen Öls hergestellt.
  • REFERENZBEISPIEL 33
  • Durch eine Vorgehensweise ähnlich zu der in Referenzbeispiel 14 beschriebenen, aber unter Verwendung als Ausgangsmaterial einer geeigneten Menge von 3-Cyclopentyloxy-4-difluormethoxybenzaldehyd wird 1-(3-Cyclopentyloxy-4-difluormethoxyphenyl)-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanol in Form eines blass-gelben Feststoffs hergestellt. Schmelzpunkt: 121–123°C.
    [Elementaranalyse: C 55,2; H 4,6; N 3,3; Cl 16,7%; berechnet: C 54,6; H 4,6; N 3,35; Cl 16,95%].
  • REFERENZBEISPIEL 34
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyloxy-4-hydroxybenzaldehyd (5,1 g) in Dimethylformamid (50 ml) wird mit Kaliumcarbonat (4,83 g) und Kaliumiodid (1,2 g) behandelt und die Lösung wird bei 70–75°C erhitzt, während Difluorchlormethan während 5 Stunden bei einer geringen Geschwindigkeit durchperlt. Wasser (100 ml) wird zugegeben und die Mischung wird mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben. Das Öl wird einer Flash-Chromatographie unterzogen, Elution mit einer Mischung von Diethyle ther und Pentan (1 : 4 Vol./Vol.), um 3-Cyclopentyloxy-4-difluormethoxybenzaldehyd in Form eines blass-gelben Öls (4,7 g) zu ergeben.
    [NMR (CDCl3): 9,92 (s, 1H); 7,5–7,24 (m, 3H); 6,34–5,96 (t, 1H); 4,9 (m, 1H); 2,0–1,6 (m, 8H)].
  • REFERENZBEISPIEL 35
  • Durch eine Vorgehensweise ähnlich zu der in Referenzbeispiel 14 beschriebenen, aber unter Verwendung als Ausgangsmaterial einer geeigneten Menge von 3-[Exobicyclo-(2.2.1)-hept-5-en-2-yloxy]-4-methoxybenzaldehyd wird 2-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-1-[3-{exobicyclo-(2.2.1)-hept-5-en-2-yloxy}-4-methoxyphenyl]-ethanol hergestellt.
    [NMR (CDCl3): 1,2–1,4 (m, 1H); 1,45–1,6 (m, 1H); 1,65–1,8 (m, 1H); 1,9 (m, 1H); 2,1 (bs, 1H); 2,9 (bs, 1H); 3,05 (bd, J = 14 Hz, 1H); 3,25 (dd, J = 5 Hz, J = 12 Hz, 1H); 3,4–3,5 (m, 1H); 3,84 (s, 3H); 4,28 (bm, 1H); 5,05 (m, 1H); 6,02 (m, 1H); 6,3 (m, 1H); 6,8–6,95 (m, 3H), 8,42 (s, 2H)].
  • REFERENZBEISPIEL 36
  • Durch eine Vorgehensweise ähnlich zu der in Beispiel 14 beschriebenen, aber unter Verwendung als Ausgangsmaterial einer geeigneten Menge von 4-Difluormethoxy)-3-isopropoxybenzaldehyd wird 2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-(4-difluormethoxy-3-isopropoxyphenyl)-ethanol in Form eines weißen Feststoffs hergestellt. Schmelzpunkt: 125–126°C.
    [Elementaranalyse: C 52,3; H 4,4; N 3,5; Cl 18,1%; berechnet: C 52,1; H 4,4; N 3,6; Cl 18,1%].
  • REFERENZBEISPIEL 37
  • Eine kalte (0°C) Lösung von 4-Hydroxymethyl-3,5-dichlorpyridin (3,0 g) und N-Bromsuccinimid (6,1 g) in trockenem Dimethylformamid (100 ml) wird mit Triphenylphosphin (8,9 g) portionsweise während 5 Minuten behandelt. Die entstandene rote Lösung wird 45 Minuten bei 0°C gerührt, und dann mit Methanol (5 ml), gefolgt von Wasser (300 ml) behandelt. Die Mischung wird mit Diethylether (4 × 200 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Waschphasen werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der entstandene Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, Elution mit einer Mischung von Diethylether und Pentan (1 : 2 Vol./Vol.), um 4-Brommethyl-3,5-dichlorpyridin (3 g) in Form eines cremefarbenen Feststoffs zu ergeben. Schmelzpunkt: 40–44°C.
  • REFERENZBEISPIEL 38
  • Eine kalte (0°C) Lösung von 4-Formyl-3,5-dichlorpyridin (3,0 g) in Ethanol (50 ml) wird mit Natriumborhydrid (0,7 g) portionsweise während 5 Minuten behandelt. Die entstandene Mischung wird 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit wässriger Salzsäure (5 ml; 2 M), gefolgt von einer Basisch-Machung auf einen pH von 7 durch Behandlung mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt. Die Mischung wird mit Wasser (500 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Waschphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der entstandene Rückstand wird aus t-Butylmethylether umkristallisiert, um 4-Hydroxymethyl-3,5-dichlorpyridin (2,0 g) in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben. Schmelzpunkt 87–88°C.
  • Die Verbindungen der Formel I weisen eine nützliche pharmakologische Wirkung auf und werden dem entsprechend in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingearbeitet und in der Behandlung von Patienten, die an gewissen medizinischen Störungen leiden, verwendet. Insbesondere stellen sie cyclische AMP-Phosphodiesterase-Inhibitoren dar, insbesondere Typ N cyclische AMP-Phosphodiesterase-Inhibitoren. Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen der Formel I, und Zusammensetzungen enthaltend Verbindungen der Formel I, die in einer Methode zur Behandlung eines Patienten von Nutzen sind, der an Zuständen leidet oder diesen ausgesetzt ist, die durch die Verabreichung eines cyclischen AMP-Phosphodiesterase-Inhibitors verbessert werden können. Zum Beispiel sind Verbindungen innerhalb der vorliegenden Erfindung verwendbar als Bronchodilatatoren und Asthma-Prophylaxemittel und Mittel zur Inhibierung der eosinophilen Granulozyten-Anhäufung und der Funktion von eosinophilen Granulozyten, z. B. zur Behandlung von entzündlichen Atemwegserkrankungen, insbesondere einer reversiblen Atemwegs-Obstruktion oder Asthma, und zur Behandlung von anderen Krankheiten oder Zuständen charakterisiert durch oder eine beteiligte Etiologie aufweisende, eine pathologische eosinophile Granulozyten-Anhäufung. Als weitere Beispiele von Zuständen, die durch die Verabreichung von Inhibitoren der cyclischen AMP-Phosphodiesterase wie Verbindungen der Formel I verbessert werden können, können entzündliche Erkrankungen wie atopische Dermatitis, Urticaria, allergische Rhinitis, Psoriasis, rheumatische Arthritis, ulcerative Colitis, Crohn's Krankheit, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen und Diabetes insipidus, andere proliferative Hauterkrankungen wie Keratose und zahlreiche Arten von Dermatitis, Zustände verbunden mit einer cerebralen metabolischen Inhibierung, wie cerebrale Senilität, Multi-Infarkt Demenz, senile Demenz (Alzheimer-Erkrankung) und Beeinträchtigung der Erinnerung verbunden mit Parkinson-Erkrankung und Zustände, die durch eine Neuronenschützende Wirkung verbessert werden, wie Herzstillstand, Schlaganfall und intermittierendes Hinken, erwähnt werden. Eine besondere Ausführung der therapeutischen Methoden der vorliegenden Erfindung stellt die Behandlung von Asthma dar.
  • Die Verbindungen stellen auch Inhibitoren des Tumor-Nekrosefaktors, insbesondere von α-TNF dar. Somit liefert die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, und Zusammensetzungen enthaltend Verbindungen der Formel I, die in einer Methode zur Behandlung eines Patienten, der an Zuständen leidet oder diesen ausgesetzt ist, die durch die Verabreichung eines α-TNF-Inhibitors verbessert werden können, von Nutzen sind. Zum Beispiel sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendbar bei Gelenkentzündung, Arthritis, rheumatoider Arthritis und anderen arthritischen Zuständen wie rheumatoider Spondylitis und Osteoarthritis. Zusätzlich sind die Verbindungen verwendbar in der Behandlung von Sepsis, septischem Schock, gram-negativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, akutem Atemnotsyndrom, Asthma und anderen chronischen Lungenerkrankungen, Knochenresorptions-Krankheiten, Reperfusions-Verletzungen, Transplantat-Empfängerreaktion und Allotransplantat-Abstoßung. Des weiteren sind die Verbindungen verwendbar in der Behandlung von Infektionen wie viralen Infektionen und parasitären Infektionen, zum Beispiel Malaria wie cerebrale Malaria, Fieber und Myalgien aufgrund einer Infektion, HIV, AIDS, Kachexie wie Kachexie sekundär zu AIDS oder zu Krebs. Andere Krankheitszustände, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, schließen Crohn's Krankheit, ulcerative Colitis, Pyresis, systemische Lupus erythematosus, Multiple Sklerose, Typ I Diabetes mellitus, Schuppenflechte (Psoriasis), Bechet's Krankheit, anaphylaktoide Purpura-Nephritis, chronische Glomerulonephritis, entzündliche Darmkrankheit und Leukämie, ein. Eine spezielle Ausführungsform der therapeutischen Methoden der vorliegenden Erfindung stellt die Behandlung von Gelenkentzündungen dar.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine Methode zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Patienten, der an Zuständen leider oder diesen ausgesetzt ist, die durch die Verabreichung eines Inhibitors der cyclischen AMP-Phosphodiesterase oder von TNF, insbesondere α-TNF, verbessert werden kann, zur Verfügung gestellt, zum Beispiel Zustände, wie sie vorstehend beschrieben wurden, die die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder einer Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung der Formel I an den Patienten umfasst. "Wirksame Menge" soll eine Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung beschreiben, die wirksam bei der Inhibierung cyclischer AMP-Phosphodiesterase und/oder TNF ist und somit die gewünschte therapeutische Wirkung erzeugt.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch in ihren Umfang pharmazeutische Formulierungen mit ein, die zumindest eine der Verbindungen der Formel I in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Überzug umfasst.
  • In der Praxis können Verbindungen der vorliegenden Erfindung im allgemeinen parenteral, rektal oder oral verabreicht werden, aber sie werden bevorzugt durch Inhalation verabreicht.
  • Die Produkte gemäß der Erfindung können in Formen vorliegen, die die Verabreichung auf den geeignetsten Wegen erlaubt, und die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend zumindest ein Produkt gemäß der Erfindung, die geeignet sind für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin. Diese Zusammensetzungen können gemäß den herkömmlichen Methoden hergestellt werden unter Verwendung eines oder mehrerer pharmazeutisch annehmbarer Hilfsmittel oder Exzipienten. Die Hilfsmittel umfassen unter anderem Verdünnungsmittel, sterile wässrige Medien und zahlreiche nichttoxische organische Lösungsmittel. Die Zusammensetzungen können in der Form von Tabletten, Pillen, Granulaten, Pulvern, wässrigen Lösungen oder Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren oder Sirupen, vorliegen und können eine oder mehrere Mittel ausgewählt aus der Gruppe umfassend Süßungsmittel, Aromastoffe, Färbemittel oder Stabilisatoren enthalten, um pharmazeutisch annehmbare Zubereitungen zu erhalten.
  • Die Wahl des Vehikels und der Gehalt an Wirkstoff in dem Vehikel werden im allgemeinen in Übereinstimmung mit der Löslichkeit und den chemischen Eigenschaften des Produkts, der jeweiligen Verabreichungsweise und den in der pharmazeutischen Praxis zu beachtenden Bestimmungen bestimmt. Zum Beispiel können Exzipienten wie Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Zerfallsmittel wie Stärke, Alginsäuren und gewisse Komplex-Silikate mit Schmiermitteln wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk kombiniert zur Herstellung von Tabletten verwendet werden. Um eine Kapsel herzustellen ist es vorteilhaft, Lactose und Polyethylenglykole hoher relativer Molekülmasse zu verwenden. Wenn wässrige Suspensionen verwendet werden, können sie Emulgatoren oder Mittel, die die Suspendierung erleichtern, enthalten. Verdünnungsmittel wie Saccharose, Ethanol, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Glyzerin und Chloroform oder Mischungen hiervon können ebenfalls verwendet werden.
  • Für die parenterale Verabreichung werden Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen der Produkte gemäß der Erfindung in Pflanzenöl, zum Beispiel Sesamöl, Erdnussöl oder Olivenöl, oder wässrig-organischen Lösungen wie Wasser und Propylenglykol, injizierbare organische Ester wie Ethyloleat, sowie auch sterile wässrige Lösungen der pharmazeutisch annehmbaren Salze verwendet. Die Lösungen der Salze der Produkte gemäß der Erfindung sind insbesondere verwendbar zur Verabreichung als intramuskuläre oder subkutane Injektion. Die wässrigen Lösungen umfassen auch Lösungen der Salze in reinem destillierten Wasser, können zur intravenösen Verabreichung verwendet werden mit der Maßgabe, dass ihr pH entsprechend angepasst ist, dass sie sorgfältig gepuffert sind und mit einer ausreichenden Menge Glukose oder Natriumchlorid isotonisiert wurden und dass sie durch Hitze, Bestrahlung oder Mikrofiltration sterilisiert wurden.
  • Geeignete Zusammensetzungen enthaltend die Verbindungen der Erfindung können durch herkömmliche Mittel hergestellt werden. Zum Beispiel können erfindungsgemäße Verbindungen in einem geeigneten Träger für die Verwendung in einem Vernebler oder einem Suspension- oder Lösungs-Aerosol gelöst oder suspendiert werden, oder sie können absorbiert oder adsorbiert auf einem geeigneten festen Träger zur Verwendung in einem trockenen Pulver-Inhalator werden.
  • Feste Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung schließen Zäpfchen, die in Übereinstimmung mit bekannten Methoden formuliert sind und zumindest eine Verbindung der Formel I enthalten, mit ein.
  • Der Prozentsatz der wirksamen Verbindung in den Zusammensetzungen der Erfindung kann variieren, jedoch ist es nötig, dass er einen solchen Anteil darstellt, dass eine geeignete Dosis erreicht wird. Offensichtlich können mehrere Dosis-Einheiten zur selben Zeit verabreicht werden. Die angewandte Dosis wird durch den Arzt bestimmt, und hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer und des Zustands des Patienten ab. Bei Erwachsenen ist die Dosis im allgemeinen von etwa 0,001 bis etwa 50, bevorzugt etwa 0,001 bis etwa 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag mittels Inhalation, von etwa 0,01 bis etwa 100, bevorzugt 0,1 bis 70, insbesondere 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag mittels oraler Verabreichung, und von etwa 0,001 bis etwa 10, bevorzugt 0,01 bis 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag mittels intravenöser Verabreichung. In jedem einzelnen Fall werden die Dosen in Übereinstimmung mit den für das zu behandelnde Subjekt entscheidenden Faktoren wie Alter, Gewicht, allgemeiner Gesundheitszustand und anderen Charakteristika, die die Wirksamkeit des medizinischen Produkts beeinflussen können, bestimmt.
  • Die Produkte gemäß der Erfindung können so häufig wie nötig verabreicht werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erhalten. Einige Patienten können schnell auf eine hohe oder niedrige Dosis antworten und können viel schwächere Aufrechterhaltungsdosen als adäquat empfinden. Für andere Patienten kann es notwendig sein, Langzeitbehandlungen mit 1 bis 4 Dosen pro Tag in Übereinstimmung mit den physiologischen Anforderungen jedes einzelnen Patienten durchzuführen. Im allgemeinen können die wirksamen Produkte 1-mal bis 4-mal pro Tag oral verabreicht werden. Es ist nicht nötig zu erwähnen, dass für andere Patienten es nötig sein kann, nicht mehr als eine oder zwei Dosen pro Tag zu verschreiben.
  • Verbindungen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung weisen deutliche pharmakologische Wirkungen gemäß den in der Literatur beschriebenen Tests auf, von deren Ergebnissen angenommen wird, dass sie der pharmakologischen Wirkung in Menschen und anderen Säugetieren entsprechen. Die folgenden pharmakologischen Testergebnisse stellen typische Eigenschaften der Verbindungen der vorliegenden Erfindung dar.
  • 1. Inhibierende Wirkungen der Verbindungen auf die PDE-Aktivität
  • 1.1 Herstellung von PDE-Isozymen aus der Schweine-Aorta
  • Die Methode ist vollständig durch Souness und Scott (Biochem. J., 291, 389–395, 1993) beschrieben. Kurzgefasst, Aorten von frisch geschlachteten Schweinen werden in Hepesgepufferte Krebs-Lösungen gelegt, nicht zugehöriges Gewebe auf der Außenseite der Aorta wird weggeschnitten und die Endothelschicht auf der intimalen Oberfläche wird durch Reiben mit einem Baumwolltupfer entfernt. Glatte Muskelstreifen werden von der Aorta abgezupft und 25 g werden unter Verwendung eines Waring-Mischers in einem Homogenisierungspuffer (20 mM Tris/HCl, pH 7,5, 2 mM MgCl2, 1 mM Dithiothreitol, 5 mM EDTA und 1 mg/ml Aprotinin) homogenisiert. Das Homogenat wird weiter mit einem Ultra-Turrax homogenisiert und dann zentrifugiert (3000 g, 5 Minuten). Der Überstand wird entfernt und das Pellet in einem kleinen Volumen (25–50 ml) von homogenisiertem Puffer beschallt. Das beschallte Material wird zentrifugiert (3000 g, 5 Minuten), das Pellet ver worfen und der Überstand mit dem des ersten Zentrifugationsschritts vereinigt. Die vereinigten Überstände werden zentrifugiert (100000 g, 1 Stunde), der entstandene Hochgeschwindigkeits-Überstand wird filtriert (0,45 μm) und dann auf eine in Säulenpuffer (20 mM Tris/HCl, pH 7,5, 2 mM MgCl2, 1 mM Dithiothreitol, 20 μM TLCK) vor-equilibrierte DEAE-Trisacryl (IBF)-Säule (50 × 2,44 cm) aufgebracht. Die Säule wird mit 500–700 ml Säulenpuffer gewaschen und die PDE-Aktivitäten werden mit 2 aufeinander folgenden linearen Gradienten von NaCl (0–200 mM, 400 ml und 200–300 mM, 200 ml) in Säulenpuffer eluiert. Die Fraktionen in den getrennten Aktivitäts-Peaks, die den unterschiedlichen PDE-Isozymen entsprechen, werden gesammelt und bei –20°C in 30% (Vol./Vol.) Ethylenglykol gelagert.
  • 1.2 Messung von PDE-Aktivität
  • Die PDE-Aktivität wird durch die radioisotopische Zweistufen-Methode von Thompson et al., Adv. Cyclic Nucl. Res., 10, 69–92 (1979) bestimmt. Die Reaktionsmischung enthält 20 mM Tris/HCl (pH 8,0), 10 mM MgCl2, 4 mM 2-Mercaptoethanol, 0,2 mM EGTA und 0,05 mg BSA/ml. Die Substratkonzentration beträgt 1 μM.
  • Die IC50-Werte der untersuchten Verbindungen werden aus Konzentrations-Wirkungskurven ermittelt, worin die Konzentrationen zwischen 0,1 nM bis 40 μM liegen.
  • 1.3 Ergebnisse
  • Verbindungen innerhalb des Umfangs der Erfindung bewirken eine bis zu etwa 50%ige Inhibierung der Schweine-aortalen cyclischen AMP-spezifischen Phosphodiesterase (PDE IV) bei Konzentrationen von etwa 10–9 M bis zu etwa 10–5 M, bevorzugt von etwa 10–9 bis zu etwa 10–8 M. Die Verbindungen der Erfindung sind von etwa 10000-fach bis etwa 50-fach selektiver bezüglich der cyclischen AMP-Phosphodiesterase IV als bezüglich der cyclischen Nucleotid-Phosphodiesterease-Typen I, III oder V.
  • 2. Inhibierende Wirkungen der Verbindungen auf die Bildung von Superoxid durch eosinophile Leukozyten
  • 2.1 Herstellung von Meerschweinchen-eosinophilen Leukozyten
  • Die Methode ist vollständig in Souness et al (Biochem. Pharmacol., 42, 937–945, 1991) beschrieben.
  • 2.2 Messung von Superoxid-Bildung
  • Die Bildung von Superoxid-Anionen wird als die Superoxid-Dismutase inhibierende Reduktion an p-Iodnitrotetrazoliumviolett (INTV) (Soundess et al., Biochem. Pharmacol. 42, 937–945, 1991) bestimmt. Kurz gesagt, Zellen werden in 96 mikrotitrierten Tüpfelplatten in 0,25 ml Hanks-gepufferter Salzlösung (HBSS), enthaltend INTV (0,5 mg/ml) plus andere Zusätze für 45 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Zellen werden dann bei 500 g für 5 Minuten zentrifugiert und der Überstand wird abgezogen. Das Pellet wird durch Inkubation über Nacht bei Raumtemperatur in DMSO enthaltend 0,6 M HCl solubilisiert und die Absorption des verminderten Farbstoffs wird bei 492 nm gemessen. Die Ergebnisse werden in Absorptionseinheiten ausgedrückt.
  • 2.3 Ergebnisse
  • Verbindungen innerhalb des Umfangs der Erfindung liefern eine bis zu etwa 50%ige Inhibierung der Superoxid-Bildung von eosinophilen Leukozyten, gesammelt aus den peritonealen Hohlräumen von Meerschweinchen bei Konzentrationen von etwa 10–8; zu etwa 10–5 M, bevorzugt von etwa 10–8 M bis zu etwa 10–7 M.
  • 3. Wirkungen von Verbindungen auf die Kontraktilität von trachealen weichen Muskeln
  • 3.1 Herstellung von Meerschweinchen-Trachea-Streifen und Kontraktilitätsstudien
  • Organ-Badestudien werden im wesentlichen gemäß Tomkinson et al., (Br. J. Pharmacol., 108, 57–61, 1993) durchgeführt. Kurz gesagt, Luftröhren werden männlichen Dunkin-Hartley-Meerschweinchen (400–500 g) entfernt und in Krebs-Ringer-Bicarbonat (KRB)-Lösung gelegt und Fett und Bindegewebe werden präparativ entfernt. Das Epithel wird durch mechanische Abschürfung entfernt und die Luftröhrenstreifen werden unter einer, abgeleitet von vorhergehenden Experimenten, angewandten Belastung suspendiert, so dass sie in ihrer optimalen Länge vorliegen und 90 Minuten equilibriert und in 15-minütigen Intervallen gewaschen.
  • Kumulative Konzentrations-Wirkungskurven an Spasmogenen werden erstellt und die Konzentration, die 30% der maximalen Kontraktion (EC30) liefert, wird mittels computerisierter linearer Regressions-Analyse bestimmt. Für Entspannungsstudien werden Gewebe mit Spasmogenen (wie Methacholin, Histamin, Leukotrien D4) (EC30) kontrahiert und wenn die Antwort gleich bleibt, werden PDE-Inhibitoren (10 nM–100 μM) oder Vehikel-Kontrolle (DMSO) kumulativ zugegeben. Die Konzentration an Relaxanz, das 50%ige Inhibierung (IC50) der Agonisten-Antwort verursacht, wird mittels linearer Regression berechnet. Alternativ können PDE-Inhibitoren, wie oben, zu den unter Basalton stehenden Geweben zugegeben werden und die Konzentration, die 50%ige Relaxierung (EC50) liefert, wie oben, berechnet werden.
  • 3.2 Ergebnisse
  • Verbindungen innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung liefern etwa 50% Relaxierung von Meerschweinchen-Luftröhrenstreifen (unter Basalton oder die durch Behandlung mit Spasmogenen kontrahiert wurden) bei Konzentrationen von etwa 5 × 10–9 M bis etwa 10–5 M, bevorzugt von etwa 5 × 10–9 M bis etwa 10–7 M.
  • 4. In vivo-broncho-dilatierende Wirkungen von Verbindungen
  • 4.1 Messung der Broncho-Dilatation
  • Die bronchorelaxierende Wirkung wird mittels in vivo-Tests in dem anästhesierten Meerschweinchen oder der Ratte gemäß der in Underwood et al., Pulm. Pharmacol., 5, 203–212 (1992), beschriebenen Methode gemessen, worin die Wirkungen auf Histamin (oder andere Spasmogene wie Methacholin oder Leukotrien D4) verursachte Bronchospasmen bestimmt wird. Zerstäubte Aerosole, von wässrigen Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen stammend, werden jeweils für 1 Minute den anästhesierten Tieren verabreicht. Alternativ werden Trockenpulver-Formulierungen, hergestellt von erfindungsgemäßen Verbindungen und Lactose, in die Atemwege der anästhesierten Meerschweinchen oder Ratten mittels der in Underwood et al., J. Pharm. Methods, 26, 203–210, 1991, beschriebenen Methode geblasen.
  • 4.2 Ergebnisse
  • Verbindungen innerhalb des Umfangs der Erfindung liefern eine von etwa 30% bis etwa 90% Verminderung in Bronchospasmen, wenn sie bei wirksamen Dosen von etwa 4 bis etwa 1000 μg/kg, bevorzugt von etwa 4 bis etwa 50 μg/kg, verabreicht werden, ohne eine bedeutende Wirkung auf den Blutdruck.
  • 5. In vitro-inhibierende Wirkungen auf TNF-α-Freisetzung durch menschliche Monozyten
  • Die Wirkungen der Verbindungen auf die TNF-α-Produktion durch menschliche periphere Blut-Monozyten (PBMs) werden wie folgt untersucht:
  • 5.1 Herstellung von Blut-Leukozyten
  • Blut wird von normalen Spendern gezogen, mit Dextran gemischt und man lässt die Erythrozyten 35 Minuten bei 37°C sedimentieren. Die Leukozyten werden durch Zentrifugation mittels einem diskontinuierlichen (18, 20 und 22%) Metrizamide-Trradienten frak tioniert. Die mononukleare Zellfraktion umfassend 30–40% PBMs wird in HBSS suspendiert und bei 4°C bis zur Verwendung gelagert.
  • 5.2 Messung von TNF-α
  • Zellen der PBM-reichen Metrizamid-Fraktion werden zentrifugiert (200 g für 10 Minuten bei 20°C), bei 106 PBMs/ml Medium re-suspendiert; RPMI 1640 enthalten 1% Vol./Vol. FCS, 50 E/ml Penicillin und 50 mg/ml Streptomycin (Gibco, Vereinigtes Königreich), dann in 96 Tüpfelplatten bei 2 × 105 Zellen/Tüpfelplatte abgelagert. Das Medium (200 μl) wird gewechselt, um jegliche nicht fest haftende Zellen zu entfernen und die verbleibenden fest haftenden PBMs werden über Nacht (18 Stunden) im Inkubator belassen. Eine Stunde vor der Untersuchung wird das Medium mit demjenigen, enthaltend eine Testverbindung oder einen Wirkstoffträger, vertauscht. Behandlungskontrollen und Testverbindungen werden in Quadruplikat-Tüpfelplatten untersucht. Verbindungen innerhalb des Konzentrationsbereichs von 3 × 10–10 M bis 3 × 10–6 M werden getestet. Ein Medium (50 μl) mit oder ohne 10 ng/ml LPS (E. coli, 055 B5 von Sigma, Vereinigtes Königreich) wird dann zugegeben. Die Inkubation wird dann für weitere 4 Stunden fortgesetzt. Die Zellüberstände werden für die Lagerung bei –20°C entfernt.
  • TNF-α-Levels in Zellüberständen werden unter Verwendung einer Standard-Sandwich-ELISA-Technik quantitativ bestimmt. ELISA-Platten (Costar, Vereinigtes Königreich) werden über Nacht bei 4°C mit 3 mg/ml polyklonalen Ziegen-Antihuman-TNF-α-Antikörpern (British Biotechnology, Vereinigtes Königreich) in pH 9,9 Bicarbonatpuffer, beschichtet. Polyklonales Hasen-Antihuman-TNFα-Antiserum (Janssen Biochimicha, Belgien) bei einer Verdünnung von 1/500 wird als der zweite Antikörper verwendet und polyklonale Ziegen-anti-Hasen IgG-Meerrettich-Peroxidase (Calbiochem, Vereinigte Staaten von Amerika) bei einer Verdünnung von 1/8000 wird als Bestimmungs-Antikörper verwendet. Die Farbentwicklung wird durch Absorption bei 450 nm unter Verwendung eines Titertek-Plattenlesers gemessen.
  • TNF-α-Levels werden durch Interpolation einer Standardkurve unter Verwendung von re-kombinatem Human-TNF-α (British Biotechnology, Vereinigtes Königreich) (0,125–8 ng/ml) berechnet. Die Daten (log-Konzentration vs. Log-Antwort) werden durch lineare Regression (p > 0,99) unter Verwendung eines Multicalc (Wallac Pharmacia, Vereinigtes Königreich) Software-Programm, angepasst. Basale TNF-α-Levels sind weniger als 100 pg/ml, während die LPS-Stimulierung der PBMs die TNF-α-Levels auf 3–10 ng/ml ansteigen lässt.
  • 5.3 Ergebnisse
  • Verbindungen innerhalb des Umfangs der Erfindung bewirken eine 50%ige Inhibierung der LPS-induzierten TNF-α-Freisetzung aus Human-PBMs bei Konzentrationen innerhalb des Bereichs von etwa 10–9 M bis etwa 10–6 M, bevorzugt etwa 10–9 M bis etwa 10–8 M.
  • 6. In vivo-Wirkungen von Verbindungen auf Antigen (Ovalbumin)-induzierte eosinophile Granulozyten in Meerschweinchen
  • 6.1 Behandlung von Tieren und Messung der Zahl an eosinophilen Granulozyten
  • Männliche Dunkin-Hartley-Meerschweinchen, die 200–250 g wiegen, werden unter Verwendung von 10 μg Ovalbumin in 1 ml einer 100 mg/ml-Suspension von Aluminiumhydroxid intraperitoneal (i. p.) sensibilisiert.
  • Sensibilisierte Meerschweinchen werden anästhesiert und es werden Trockenpulver-Formulierungen von PDE-Inhibitoren oder Lactose in die Atemwege (i. t.) verabreicht. In einigen Fällen werden PDE-Inhibitoren oral verabreicht. 23 Stunden später wird das Verfahren wiederholt und 60 Minuten später werden die Meerschweinchen mit zerstäubter Salzlösung oder Ovalbumin (1% in Salzlösung) 15 Sekunden angeregt. 24 Stunden nach der Anregung werden die Meerschweinchen getötet und die Lungen werden mit warmer Salzlösung gespült. Gesamt- und Differential-Zellzählungen werden vorgenommen.
  • 6.2 Ergebnisse
  • Verbindungen innerhalb des Umfangs der Erfindung, verabreicht 1 Stunde vor der Anregung, inhibieren zumindest 50% Ovalbumin-induzierter Eosinophilie in Meerschweinchen, die 24 Stunden nach der Anregung gemessen wird, bei oralen Dosen von etwa 1 bis etwa 50 mg/kg, bevorzugt etwa 1 bis 10 mg/kg und inhalierten Dosen von etwa 4 bis 1000 μg/kg, bevorzugt 4 bis 50 μg/kg.
  • 7. Inhibierende Wirkungen von Verbindungen auf Antigen-induzierter Broncho-Konstriktion bei bei Bewußtsein seienden Meerschweinchen.
  • 7.1 Sensibilisierung von Meerschweinchen und Messung von Antigen-induzierter Bronchokonstruktion
  • Männliche Dunkin-Hartley-Meerschweinchen (550–700 g) werden wie oben sensibilisiert. Der bestimmte Luftwegewiderstand (SRaw) wird an Tieren, die bei Bewusstsein sind, durch Ganzkörper-Plethysmographie unter Verwendung einer Variation der Methode von Pennock et al., (J. Appl. Physiol., 46, 399, 1979) gemessen. Testverbindungen oder Vehikel (Lactoseträger) werden in die Luftwege als trockene Pulver durch eine Metall-Gavage-Nadel eingeträufelt. 30 Minuten später wird den Tieren Mepyramin (30 mg/kg i. p.) injiziert, um einen anaphylaktischen Kollaps zu verhindern, und sie werden in die Plethysmographie-Kammern gesetzt, in denen der SRaw in 1-minütigen Intervallen ermittelt wird. Der verbleibende SRaw wird dann ermittelt. Die Tiere werden dann mit einem Aerosol von Ovalbumin angeregt und der SRaw wird während 15 Minuten alle 5 Minuten ermittelt.
  • 7.2 Ergebnisse
  • Verbindungen innerhalb des Umfangs der Erfindung inhibieren die Antigen-induzierte Bronchokonstruktion bis zu 80% bei Dosen von zwischen ungefähr 1 bis ungefähr 1000 μg/kg (i. t.), bevorzugt von ungefähr 1 bis ungefähr 20 μg/kg (i. t.).
  • 8. Inhibierende Wirkungen von Verbindungen auf Serum-TNF-α-Levels in LPS-angeregten Mäusen
  • 8.1 Behandlung von Tieren und Messung von Murin-TNF-α
  • Weibliche Balb/c-Mäuse (Alter 6–8 Wochen, Gewicht 20–22 g von Charles River, U. K.) in Gruppen von fünf oder mehr Tieren werden p. o. mit Verbindungen suspendiert in 1,5% (Gew./Vol.) Carboxymethylcellulose behandelt, dann nach einer Minimumzeit von 30 Minuten mit 30 μg LPS i. p. angeregt. Nach 90 Minuten werden die Tiere getötet durch CO2-Asphyxiation und durch Herzpunktierung ausgeblutet. Das Blut wird bei 4°C gerinnen gelassen, zentrifugiert (12,000 g für 5 Minuten) und Serum für eine TNF-α-Analyse genommen.
  • TNF-α-Levels werden gemessen unter Verwendung eines handelsüblich verfügbaren Murin-TNF-α-ELISA-Kits, erworben von Genzyme (Kat. Nr. 1509.00), wie vom Hersteller empfohlen. Die TNF-α-Werte werden errechnet an einer rekombinanten Murin-TNF-α-Standardkurve.
  • 8.2 Ergebnisse
  • Verbindungen innerhalb des Umfangs der Erfindung inhibieren LPS-induziertes Serum-TNF-α bei Dosen zwischen ungefähr 10 und ungefähr 10,000 μg/kg, bevorzugt ungefähr 10 bis ungefähr 250 μg/kg.
  • Der Wert der Verbindungen der Erfindung wird durch ihre sehr geringen Säugetier-Toxizitätswerte verstärkt.
  • Die folgenden Zusammensetzungsbeispiele veranschaulichen pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • ZUSAMMENSETZUNGS-BEISPIEL 1
  • 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-2',6'-dichlorbenzylketon (1 g) (durchschnittliche Teilchengröße 3,5 Mikron) und Lactose (99 g) (durchschnittliche Teilchengröße 72 Mikron) werden gemeinsam 30 Minuten in einem mechanischen Schüttler/Rührer gemischt. Der erhaltene Blend wird auf ein Füllgewicht von 25 mg in Nr. 3-Hartgelatinekapseln gefüllt, um ein Produkt, geeignet zur Verwendung zum Beispiel in einem Trockenpulverinhalator, zu ergeben.
  • ZUSAMMENSETZUNGS-BEISPIEL 2
  • 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-3,5-dichlorpyrid-4-ylmethylketon (1 g) (durchschnittliche Teilchengröße 3,5 Mikron) und Lactose (99 g) (durchschnittliche Teilchengrößer 72 Mikron) werden gemeinsam 30 Minuten in einem mechanischen Schüttler/Rührer gemischt. Der erhaltene Blend wird auf ein Füllgewicht von 25 mg in Nr. 3-Hartgelatinekapseln gefüllt, um ein Produkt, geeignet zur Verwendung zum Beispiel in einem Trockenpulverinhalator, zu ergeben.
  • ZUSAMMENSETZUNGS-BEISPIEL 3
  • Gelatinekapseln der Größe Nr. 2 jede enthaltend:
    3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-2',6'-dichlorbenzylketon 20 mg
    Lactose 100 mg
    Stärke 60 mg
    Dextrin 40 mg
    Magnesiumstearat 1 mg
    werden in Übereinstimmung mit dem herkömmlichen Verfahren hergestellt.
  • ZUSAMMENSETZUNGS-BEISPIEL 4
  • Gelatinekapseln der Größe Nr. 2 jede enthaltend:
    3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-3,5-dichlorpyrid-4-ylmethylketon 20 mg
    Lactose 100 mg
    Stärke 60 mg
    Dextrin 40 mg
    Magnesiumstearat 1 mg
    werden in Übereinstimmung mit dem herkömmlichen Verfahren hergestellt.
  • ZUSAMMENSETZUNGS-BEISPIEL 5
  • 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-2',6'-dichlorbenzylketon (1 g) (durchschnittliche Teilchengröße 3,5 Mikron) und Lactose (99 g) (durchschnittliche Teilchengröße 72 Mikron) werden gemeinsam 30 Minuten in einem mechanischen Schüttler/Rührer gemischt. Der erhaltene Blend wird auf ein Füllgewicht von 25 mg in Nr. 3-Hartgelatinekapseln gefüllt, um ein Produkt, geeignet zur Verwendung zum Beispiel in einem Trockenpulverinhalator, zu ergeben.
  • ZUSAMMENSETZUNGS-BEISPIEL 6
  • 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-3,5-dichlorpyrid-4-ylmethylketon (1 g) (durchschnittliche Teilchengröße 3,5 Mikron) und Lactose (99 g) (durchschnittliche Teilchengröße 72 Mikron) werden gemeinsam 30 Minuten in einem mechanischen Schüttler/Rührer gemischt. Der erhaltene Blend wird auf ein Füllgewicht von 25 mg in Nr. 3-Hartgelatinekapseln gefüllt, um ein Produkt, geeignet zur Verwendung zum Beispiel in einem Trockenpulverinhalator, zu ergeben.
  • ZUSAMMENSETZUNGS-BEISPIEL 7
  • Gelatinekapseln der Größe Nr. 2 jede enthaltend:
    3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-2',6'-dichlorbenzylketon 20 mg
    Lactose 100 mg
    Stärke 60 mg
    Dextrin 40 mg
    Magnesiumstearat 1 mg
    werden in Übereinstimmung mit dem herkömmlichen Verfahren hergestellt.
  • ZUSAMMENSETZUNGS-BEISPIEL 8
  • Gelatinekapseln der Größe Nr. 2 jede enthaltend:
    3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-3,5-dichlorpyrid-4-ylmethylketon 20 mg
    Lactose 100 mg
    Stärke 60 mg
    Dextrin 40 mg
    Magnesiumstearat 1 mg
    werden in Übereinstimmung mit dem herkömmlichen Verfahren hergestellt.

Claims (10)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I
    Figure 00780001
    worin R1 C1-4-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen, darstellt; R2 Alkyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen; Alkenyl, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome; Cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und Methylen (H2C=) oder Alkylgruppen; Cycloalkenyl, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome; Cyclothioalkyl, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome; oder Cyclothioalkenyl, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome; jedes Cyclothioalkyl und Cyclothioalkenyl gegebenenfalls zu dem entsprechenden S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert, darstellt; R3 Aryl oder Heteroaryl darstellt, wobei jedes unsubstituiert oder substituiert durch Alkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Carboxy, Acyl, Aroyl, Halogen, Nitro, Cyano, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Acylamino, Aroylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Y1Y2N-, Y1Y2NCO- oder Y1Y2NSO2- ist, worin Y1 und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl darstellen; Z, Z1 und Z2 unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel darstellen; Z3 -CH=CH-, -CZCH2-, -CZ-CZ-, -CH2-NH-, -NH-CH2-, -O-CH2-, -SCH2-, -SOCH2-, -SO2CH2-, -O-CZ-, -NH-CZ-, -N=N- oder -CZ-CZ-NH- darstellt; und X Halogen darstellt; oder ein N-Oxid hiervon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  2. Verbindung der Formel I
    Figure 00790001
    worin R1 C1-4-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen, darstellt; R2 Alkyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen; Alkenyl, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome; Cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und Methylen (H2C=) oder Alkylgruppen; Cycloalkenyl, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome; Cyclothioalkyl, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome; oder Cyclothioalkenyl, unsubstituiert oder substi tuiert durch ein oder mehrere Halogenatome; jedes Cyclothioalkyl und Cyclothioalkenyl gegebenenfalls zu dem entsprechenden S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert, darstellt; R3 Aryl oder Heteroaryl darstellt, wobei jedes unsubstituiert oder substituiert durch Alkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Carboxy, Acyl, Aroyl, Halogen, Nitro, Cyano, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Acylamino, Aroylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Y1Y2N-, Y1Y2NCO- oder YlY2NSO2- ist, worin Y1 und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl darstellen; Z, Z1 und Z2 unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel darstellen; Z3 -CH=CH-, -CZCH2-, -CZ-CZ-, -CH2-NH-, -NH-CH2-, -O-CH2-, -SCH2-, -SOCH2-, -SO2CH2-, -O-CZ-, -NH-CZ-, -N=N- oder -CZ-CZ-NH- darstellt; und X Halogen darstellt; oder ein N-Oxid hiervon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon mit der Maßgabe, dass: wenn R1 Methyl darstellt, R2 C3-7-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl darstellt, Z1 und Z2 Sauerstoff darstellen und R3 Phenyl oder Phenyl substituiert durch Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Aryloxy, Niederalkanoyloxy, Amino, Niederalkylamino, Arylamino oder Niederalkanoylamino darstellt, dann Z3 eine andere Bedeutung als -COCH2- besitzt.
  3. Verbindung oder Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R1 C1-4-Alkyl, substituiert durch Halogen, darstellt.
  4. Verbindung oder Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, worin R2 Cyclopentyl darstellt.
  5. Verbindung oder Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R3 Phenyl, substituiert in der 2-Stellung oder sowohl in der 2- als auch in der 6-Stellung darstellt.
  6. Verbindung oder Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R3 Heteroaryl, substituiert an einer oder beiden Stellungen benachbart zu der Stellung von R3, das an Z3 gebunden ist, darstellt.
  7. Verbindung oder Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, worin R3 eine 3,5-Dihalogenpyrid-4-yl-Gruppe oder ein N-Oxid hiervon darstellt.
  8. Verbindung oder Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin Z1 und Z2 beide Sauerstoff darstellen.
  9. Verbindung oder Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Verbindung ausgewählt ist aus: 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-2',6'-dichlorbenzylketon; 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-3,5-dichlorpyrid-4-yl-methylketon; 3,5-Dichlor-4-(2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl)-pyridin-N-oxid; 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(3-chlorpyrid-4-yl)-ethanon; 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)-ethanon; (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2,6-dichlorbenzylether; N-(2-Chlorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamin; 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2,6-dichlorphenyl)-ethen; 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2,6-difluorphenyl)-ethen; 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(pyrid-4-yl)-ethan-1,2-dion; trans-1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-diazen; 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-c-1-oxo-r-2-(3,5-dichlor-1-oxo-pyrid-4-yl)-diazen; trans-1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(3,5-dichlor-1-oxo-pyrid-4-yl)-diazen; (±)-1-[3-{(Exo)-8,9,10-trinorbornyl-2-oxy}-4-methoxyphenyl]-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanon; 1-[3-Cyclopentyloxy-4-(methylthio)-phenyl]-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanon; 1-(4-Methoxy-3-prop-2-yl-oxyphenyl)-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanon; 1-(4-Methylthio-3-prop-2-yl-oxyphenyl)-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanon; 1-(4-Methoxy-3-prop-2-yl-oxyphenyl)-2-(3,5-dchlor-1-oxido-4-pyridinio)-ethanon; 1-(3-Cyclopentyloxy-4-difluormethoxyphenyl)-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-ethanon; 1-(3-Cyclopentyloxy-4-difluormethoxyphenyl)-2-(3,5-dchlor-1-oxido-4-pyridinio)-ethanon; 2-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-1-[3-{exobicyclo-(2.2.1)-hept-5-en-2-yl-oxy}-4-methoxyphenyl]-ethanon; 2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-(4-difluormethoxy-3-(exo)-8,9,10-trinorborn-2-yl-oxyphenyl)-ethanon; 2-(3,5-Dichlor-1-oxido-4-pyridinio)-1-[4-difluormethoxy-3-(exo)-8,9,10-trinorborn-2-yl-oxyphenyl]-ethanon; 2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-[4-methoxy-3-(3-methyl-2-butenyloxy)-phenyl]-ethanon; 2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-(4-difluormethoxy-3-isopropoxyphenyl)-ethanon; 2-(3,5-Dichlor-1-oxido-4-pyridinio)-1-(4-difluormethoxy-3-isopropoxyphenyl)-ethanon; oder 3,5-Dichlor-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenoxymethyl)-pyridin.
  10. Verwendung einer Verbindung der Formel I wie in Anspruch 1 definiert zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Krankheitszustands, der durch Inhibierung cyclischer AMP-Phosphodiesterase einstellbar ist.
DE69333688T 1992-07-28 1993-07-28 Inhibitoren von c-amp phosphodiesterase Expired - Lifetime DE69333688T2 (de)

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