JPH08503925A - 脂肪族−またはヘテロ原子−含有連結基によりアリールまたはヘテロアリールに連結されたフェニル含有化合物 - Google Patents

脂肪族−またはヘテロ原子−含有連結基によりアリールまたはヘテロアリールに連結されたフェニル含有化合物

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JPH08503925A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、腫瘍壊死因子を抑制するためのフェニル化合物の医薬的使用を対象とし、該化合物は種々の結合によりアリール部分に連結している。本発明は本化合物、それらの製造法およびこれらの化合物を含有する組医薬成物も対象とする。さらに本発明はサイクリックＡＭＰホスホジェステラーゼを阻害するための化合物の医薬的使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 脂肪族−またはヘテロ原子−含有連結基によりアリール またはヘテロアリールに連結されたフェニル含有化合物 発明の分野 本発明は置換フェニル化合物、それらの製造法、それらの化合物を含有する医 薬組成物、および細胞活性を媒介するタンパク質に関連する疾患状態の治療のた めの医薬的使用を対象とする。 ＴＮＦのようなサイトカイン類の異常に高い生理的レベルに関連する疾患状態 を本発明により治療することができる。ＴＮＦは腫瘍の出血性壊死を引き起こし 、他の重要な生物活性を有する重要な前−炎症性サイトカインである。ＴＮＦは 数ある細胞の中でも活性化マクロファージ、活性化Ｔ−リンパ球、ナチュラルキ ラー細胞、肥満細胞および好塩基球、繊維芽細胞、内皮細胞および脳の星状細胞 から放出される。 ＴＮＦの主なin vivoでの作用はおおまかに炎症作用および異化作用に分類で きる。ＴＮＦは内毒素的ショック、関節および気道の炎症、免疫不全状態、同種 移植片拒絶、および悪性疾患に関連する悪液質ならびに数種の寄生生成物感染の 媒介体（mediator）として関与してきた。血清中の高いＴＮＦレベルと、敗血症 での思わしくない予後、移植片 対宿主疾患および急性呼吸困難症候群との関連 、ならびに多くの他の免疫的経過でのＴＮＦの役割という観点から、この因子は 一般的な炎症の重要な媒介体と見なされる。 ＴＮＦは好中球、好酸球、繊維芽細胞および内皮細胞に働きかけ、または活性 化して組織破壊媒介物を放出させる。ＴＮＦはまた単球、マクロファージおよび Ｔ−リンパ球も活性化してコロニー刺激因子および他 の前−炎症性サイトカイン（例えばIL1、IL6、IL8およびGM-CSF）の生産を引き 起こし、ＴＮＦの最終的効果を媒介する場合もある。ＴＮＦがＴ−リンパ球、単 球、マクロファージおよび関連細胞を活性化する能力はヒト免疫不全ウイルス（ ＨＩＶ）感染の進行にも関与して来た。これらの細胞がＨＩＶに感染するために 、そしてＨＩＶの複製が起こるためには、細胞は活性化状態に維持されなければ ならない。ＴＮＦのようなサイトカイン類はＨＩＶの複製を単球およびマクロフ ァージ中で活性化することが判明した。発熱のような内毒素的ショック、代謝性 アシドーシス、低血圧症および静脈内凝固の特徴は、ＴＮＦの視床下部に対する 作用を通して媒介され、そして血管内皮細胞の抗−凝固活性を減少すると考えら れている。特定の疾患状態に関連している悪液質はタンパク質異化に対する間接 的効果を介して媒介される。ＴＮＦは骨吸収および急性相タンパク質合成も促進 する。 本明細書でのＴＮＦに関連する疾患状態に関する討論にはＴＮＦそれ自体の生 産に関する疾患状態、ならびに限定するわけではないが、ＩＬ−１またはＩＬ− ６のような他のサイトカイン類に関連する疾患状態も含み、これはＴＮＦとの関 連で媒介される。例えばＩＬ−１合併疾患状態は、ＩＬ−１の生産または作用が ＴＮＦに反応して悪化または分泌されるのでＴＮＦに関連した疾患状態であると 考えられる。特別に言及しないかぎり、ＲＥはＴＮＦ−α（カセクチン）および ＴＮＦ−β（リンホトキシン）の間の構造的相同性に近く、そしてそれぞれが同 様な生物的応答を誘導する能力を有し、同一の細胞レセプターに結合することか ら、本明細書ではＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βを集合的に“ＴＮＦ”という。 サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼのような第２の細胞性メッセンジャ ーと関連している酵素を阻害することによりモデュレートされる病理学的状態に 関連した疾患も、本発明により治療できる。サイクリックＡＭＰホスホジエステ ラーゼはサイクリックＡＭＰのレベルを制御して、次にそれにより他の重要な生 物反応を制御する、重要な酵素である。ＩＶ型サイクリックＡＭＰホスホジエス テラーゼを含むサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼを制御する能力は、そ れゆえにいろいろな生物的状態を処置できることを意味した。 特にＩＶ型サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼの阻害剤は気管支拡張薬 および喘息予防薬として、ならびに好酸球の蓄積および好酸球の機能を阻害する 薬として、ならびに病的な好酸球の蓄積が関与する病因により特徴付けられる他 の疾患および状態を治療するために関与してきた。サイクリックＡＭＰホスホジ エステラーゼの阻害剤も炎症性疾患、増殖性皮膚疾患および大脳の代謝阻害に関 連する状態の治療に関与している。報告された成果 １９８８年４月１１日のケミカルアブストラクト、１０８（１５）、抄録番号 １３１５８３ｐは、特開昭６２−１５８，２５３号公報に属するものであり、こ れは式 の強心性の置換フェニル化合物を開示するが、サイクリックＡＭＰホスホジエス テラーゼまたはＴＮＦを阻害する化合物を開示も示唆もしていない。特開昭６２ −１５８，２５３号公報もＲ1のオルソの部分は単にベンゾイルオキシ以外であ りうることを開示も示唆もしていない。 １９８３年８月８日のケミカルアブストラクト、９９（６）、抄録番号４３５ ５６ｚは、特開平５−８６９，８１２号公報に属するものであり、これは式 の低血糖薬の置換フェニル化合物を開示するが、サイクリックＡＭＰホスホジエ ステラーゼまたはＴＮＦを阻害する化合物を開示も示唆もしていない。特開平５ −８６９，８１２号公報もベンズアミド部分を単にメトキシ以外で置換できるこ とを開示も示唆もしていない。 Panos Grammaticakis,Bull Soc．Chim.Fr.,848-857(1965)は式 のフェニル化合物を開示し、Grammaticakisは種々の置換基を持つ化合物の紫外 線および可視光線吸収を検査した。Grammaticakisはこれらの化合物が何等かの 医薬活性を示すことも、開示または示唆していない。 Ian W.Mathisonらは、J.Med.Chem.,16(4),332-336(1973)で、式 の低血圧症薬のフェニル化合物を開示するが、この化合物がサイクリックＡＭＰ ホスホジエステラーゼまたはＴＮＦを阻害することを開示も示唆もしていない。 Mathisonらはベンズアミド部分がメトキシ以外で置換できることを開示も示唆も していない。 欧州特許第２３２１９９号明細書は、式 式中、Ｒ2はアルキルまたはモノ−またはポリサイクリックシクロアルキル である のフェニル化合物を開示し、これは抗−炎症かつ／または抗−アレルギー活性を 表す。欧州特許第２３２１９９号明細書はＲ2置換基が酸素または硫黄原子を介 してフェニル部分に結合している化合物を開示も示唆もしていない。 欧州特許出願公開第４７０，８０５号明細書は、式 式中、ＲはＣ3−7アルキル、Ｃ3−7シクロアルキルまたは であり； Ｚは結合であってよく；ｏは１−４であり；ａおよびｂは独立して１−３で あり；そしてｃは０−２である のフェニル化合物を開示する。欧州特許出願公開第４７０，８０５号明細書はこ れらの化合物がＰＤＥIV阻害剤を製造するための有用な中間体であることを開示 するが、これらの化合物が医薬活性を有するものであることを開示も示唆もして いない。 特開昭４−３６０８４７号公報は式 式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異なってもよく、そして場合によっ ては置換低級アルキル（Ｏ）でもよく；そしてＡは場合によっては置換アリール または５−６員のヘテロシクリル基でもよい； の化合物を開示する。特開昭４−３６０８４７号は抗菌剤を製造するための中間 体として有用であることを開示しているが、この化合物が医薬活性を有すること は開示も示唆もしていない。 国際特許出願公開第９２／１２９６１号明細書は式 の化合物を開示し、これはサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼを阻害する 。国際特許出願公開第９２／１２９６１号明細書はこれらの化合物がＴＮＦを阻 害することを開示も示唆もしていない。国際特許出願公開第９２／１２９６１号 明細書はＲ1がハロで置換された低級アルキルであり；またはＲ2がハロ、シクロ アルキルまたはシクロアルケニルで置換されたアルキル、アルケニル、ハロ、メ チレンまたはアルキルで置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ チオアルキルまたはシクロチオアルケニルであり；あるいはＲ1またはＲ2硫黄を 介してフェニルに結合しており；あるいはＲ3はそれぞれがアラルコキシ、アラ ルキルチオ、カルボキシ、アラルキルオキシカルボニル、Ｙ1Ｙ2Ｎ−，Ｙ1Ｙ2Ｎ ＣＯ−またはＹ1Ｙ2ＮＳＯ2−（式中Ｙ1およびＹ2は独立して水素、アルキル、 アリール、アラルキルであり、ただしＹ1およびＹ2の１つまたは両方はアリール またはアラルキルである）で置換されたアリールまたはヘテロアリールである化 合物を開示していない。 発明の要約 本発明は生理学的に有害な過剰量の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に随伴する疾患症 状に罹っている患者の治療において、ＴＮＦの生産または生理的効果を阻害する 以下の式Ｉの化合物の医薬的使用を対象とし、式Ｉは次のものである： 式中、 Ｒ1は低級アルキルであり； Ｒ2はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ チオアルキルまたはシクロチオアルケニルであり； Ｒ3はアリールまたはヘテロアリールであり； Ｚ、Ｚ1およびＺ2は独立して酸素または硫黄であり； Ｚ3は であり；そして Ｘはハロである、 化合物またはそれらのＮ−オキシド、あるいはそれらの医薬的に許容できる塩で ある。 本発明の範囲にある化合物はサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼも阻害 し、そしてサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ、特にIV型サイクリックＡ ＭＰホスホジエステラーゼを阻害することによりモジュレートされる病理学的症 状に随伴する疾患状態を治療するのに有用であり、そのような疾患状態には炎症 および自己免疫疾患がある。 発明の詳細な記述 上記のように、そして本明細書を通じて特に言及しないかぎり、以下の用語は 次の意味をもつと理解されるべきである：定義 “患者”はヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。 “アルキル”は約１−約１５個の炭素原子を鎖中に有する直鎖または分枝であ ってよい脂肪族炭化水素基を意味する。好適なアルキル基は１−約１２個の炭素 原子を鎖中に有する。分枝とはメチル、エチルまたはプロピルのような１つ以上 の低級アルキル基が直線アルキル鎖に結合しているものを意味する。“低級アル キル”とは直鎖または分枝であってよい鎖中の約１−約４個の炭素原子鎖を意味 する。アルキル基は１つ以上のハロ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで 置換されることができる。アルキル基を例示すると、メチル、フルオロメチル、 ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチ ルメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ −ペンチル、３−ペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびドデシ ルがある。 “アルケニル”は炭素−炭素二重結合を含み、そして約２−約１５個の炭素原子 を鎖中に有する直鎖または分枝であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。好適 なアルケニル基は２−約１２個の炭素原子を鎖中に有し；より好ましくは約２− 約４個の炭素原子を鎖中に有する。分枝とはメチル、エチルまたはプロピルのよ うな１つ以上の低級アルキル基が直線アルケニル鎖に結合しているものを意味す る。“低級アルケニル”とは直鎖または分枝であってよい鎖中の約２−約４個の 炭素原子を意味する。アルケニル基は１つ以上のハロで置換されることができる 。アルケ ニル基を例示すると、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３ −メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニルおよびデ セニルがある。 “シクロアルキル”とは約３−約１０個の炭素原子の非−芳香族性の単−また は多環式環系を意味する。好ましい単環式シクロアルキル環は、シクロペンチル 、フルオロシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルがり；より好 ましくはシクロペンチルがある。シクロアルキル基は１つ以上のハロ、メチレン （Ｈ2Ｃ＝）またはアルキルで置換できる。多環式シクロアルキル環基を例示す ると１−デカリン、アダマント−（１−または２−）イルおよびノルボニルがあ る。 “シクロアルケニル”とは炭素−炭素二重結合を含み、そして約３−約１０個 の炭素原子を有する非−芳香族性の単環式または多環式環系を意味する。好まし い単環式シクロアルケニル環は、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシ クロヘプテニルがあり；より好ましくはシクロペンテニルである。好ましい多環 式シクロアルケニル環はノルボニレニルである。シクロアルケニル基は１つ以上 のハロで置換できる。 “シクロチオアルキル”とは約３−約１０個の炭素原子の非−芳香族性の単環 式または多環式環系を意味する。好ましい環は環系原子の１つが硫黄である約５ −約６個の環原子を含む環である。シクロチオアルキルは、場合によっては１つ 以上のハロで置換することができる。好適な単環式シクロチオアルキル環は、テ トラヒドロチオフェニルおよびテトラヒドロチオピラニルがあり；より好ましく はテトラヒドロチオフェニルである。シクロチオアルキルのチオ部分は場合によ っては対応するＳ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい 。 “シクロチオアルケニル”とは炭素−炭素の二重結合を含有し、そして約３− 約１０個の炭素原子を有する非−芳香族性の単環式または多環式環系を意味する 。好ましい環は環系原子の１つが硫黄である約５−約６個の環原子を含む。シク ロチオアルケニルは、場合によっては１つ以上のハロで置換することができる。 好適な単環式シクロチオアルキル環は、ジヒドロチオフェニルおよびジヒドロチ オピラニルがあり；より好ましくはジヒドロチオフェニルである。シクロチオア ルキルのチオ部分は場合によっては対応するＳ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキ シドに酸化されていてもよい。 “アリール”とは約６−約１０個の炭素原子を含有する芳香族炭素環式基を意 味する。アリールを例示すると、フェニルまたはナフチル、あるいは同一または 異なってもよい１つ以上のアリール基置換基で置換されたフェニルまたはナフチ ルである（ここで“アリール基置換基”とは水素、アルキル、アリール、アラル キル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラル コキシ、カルボキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、 アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、 アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ア ルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ア ラルキルチオ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−または、Ｙ1Ｙ2ＮＳＯ2−（式中、 Ｙ1およびＹ2は独立して水素、アルキル、アリールおよびアラルキルである）。 好適なアリール基置換基は水素、アルキル、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハ ロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、Ｙ1 Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ− または、Ｙ1Ｙ2ＮＳＯ2−（式中、Ｙ1およびＹ2は独立して水素およびアルキル である）である。 “ヘテロアリール”とは環中の１つ以上の炭素原子が例えば窒素、酸素または 硫黄のような炭素以外の元素（１つまたは複数）である約５−約１０員の芳香族 単環式または多環式炭化水素環系を意味する。“ヘテロアリール”は１つ以上の アリール基置換基で置換されてもよい。ヘテロアリール基の例示すると、ピラジ ニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチ アゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルがある。好適なヘテロアリール基は ピラジニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリルおよびイソチ アゾリルがある。 “アラルキル”とはアリールおよびアルキルが上述したようなアリール−アル キル基を意味する。好適なアラルキルは低級アルキル部分を有する。アラルキル 基の例示として、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレンメチルがある。 “ヒドロキシアルキル”とはアルキルが上述したようなＨＯ−アルキル基を意 味する。好適なヒドロキシアルキルは低級アルキルを含有する。ヒドロキシアル キル基の例示としてはヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルがある。 “アシル”とはアルキル基が上述したようなＨ−ＣＯ−またはアルキル−ＣＯ −基を意味する。好適なアシルは低級アルキルを含有する。アシル基の例示とし てはホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル およびパルミトイルがある。 “アロイル”とはアルキル基が上述したようなアリール−ＣＯ基を意 味する。ベンゾイルおよびナフトイルが例示される。 “アルコキシ”とはアルキル基が上述したようなアルキル−ＣＯ−基を意味す る。アルコキシ基の例示としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プ ロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシがある。 “アリールオキシ”とはアリール基が上述したようなアリール−Ｏ−基を意味 する。アリールオキシ基の例示としてはフェノキシおよびナフトキシがある。 “アラルキルオキシ”とはアラルキル基が上述したようなアラルキル−Ｏ−基 を意味する。アラルキルオキシ基の例示としてはベンジルオキシおよび１−また は２−ナフタレンメトキシがある。 “アルキルチオ”とはアルキル基が上述したようなアルキル−Ｓ−基を意味す る。アルキルチオ基の例示としてはメチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオ およびヘプチルチオがある。 “アリールチオ”とはアリール基が上述したようなアリール−Ｓ−基を意味す る。アリールチオ基の例示としてはフェニルチオおよびナフチルチオがある。 “アラルキルチオ”とはアラルキル基が上述したようなアラルキル−Ｓ−基を 意味する。アラルキルチオ基の例示としてはベンジルチオがある。 “Ｙ1Ｙ2Ｎ−”は置換または非置換のアミノ基を意味し、式中、Ｙ1およびＹ2 は上述したものである。基の例示としてはアミノ（Ｈ2Ｎ−）、メチルアミノ、 エチルメチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノがある。 “アルコキシカルボニル”とはアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。ア ルコキシカルボニル基の例示としはメトキシ−およびエトキシカルボニルがある 。 “アリールオキシカルボニル”とはアリール−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。アリー ルオキシカルボニル基の例示としはフェノキシ−およびナフトキシカルボニルが ある。 “アラルコキシカルボニル”とはアラルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。アラル コキシカルボニル基の例示としはベンジルオキシカルボニルがある。 “Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−”は置換または非置換のカルバモイル基を意味し、式中、Ｙ1 およびＹ2は上述したものである。基の例示としてはカルバモイル（Ｈ2ＮＣＯ −）およびジメチルアミノカルバモイル（Ｍｅ2ＮＣＯ−）がある。 “Ｙ1Ｙ2ＮＳＯ2−”は置換または非置換のスルファモイル基を意味し、式中 、Ｙ1およびＹ2は上述したものである。基の例示としてはアミノスルファモイル （Ｈ2ＮＳＯ2−）およびジメチルアミノスルファモイル（Ｍｅ2ＮＳＯ2−）があ る。 “アシルアミノ”はアシル基が本明細書で定義されたアシル−ＮＨ−基である 。 “アロイルアミノ”はアロイル基が本明細書で定義されたアロイル−ＮＨ−基 である。 “アルキルスルホニル”とはアルキル−ＳＯ2−基を意味する。好適な基はア ルキル基が低級アルキルである基である。 “アルキルスルフィニル”とはアルキル−ＳＯ−基を意味する。好適な基はア ルキル基が低級アルキルである基である。 “アリールスルホニル”とはアリール−ＳＯ2−基を意味する。 “アリールスルフィニル”とはアリール−ＳＯ−基を意味する。 “ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを意味する。好適なのはフルオ ロ、クロロまたはブロモであり、より好ましいのはフルオロまたはクロロである 。好適な態様 式Ｉの化合物は生理学的に有害な過剰量の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に随伴する 疾患症状の治療に使用するために好ましい。 サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼを阻害することによりモジュレート される病理学的状態に随伴する疾患は、式Ｉの化合物で好ましく治療され、ただ し式中Ｚ3は−ＣＺＮＨ−であり、そして Ｒ1はハロで置換された低級アルキルであり；または Ｒ2はハロ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換されたアルキル 、アルケニル、ハロ、メチレンまたはアルキルで置換されたシクロアルキル、シ クロアルケニル、シクロチオアルキルまたはシクロチオアルケニルであり； Ｚ1およびＺ2は酸素または硫黄てあり、そしてすくなくとも１つのＺ1およ びＺ2は硫黄であり；あるいは Ｒ3はそれぞれアラルコキシ、アラルキルチオ、カルボキシ、アラルキルオ キシカルボニル、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−またはＹ1Ｙ2ＮＳＯ2（式中、Ｙ1 およびＹ2は独立して水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、ただ しＹ1およびＹ2の１つまたは両方がアリールまたはアラルキルである）で置換さ れたアリールまたはヘテロアリールである。 本発明の範囲にある化合物によれば、好適な化合物は式Ｉにより記載され、た だし Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がシクロペンチルであり、Ｚ1およびＺ2が酸素であ り、そしてＲ3がフェニルであるときにはＺ3は−ＣＯＣＨ2−以外であり；ある いは Ｚ3が−ＣＺＮＨ−であるときには、Ｒ1はハロで置換された低級アルキルで あり；またはＲ2がハロ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換された アルキル、アルケニル、ハロ、メチレンまたはアルキルで置換されたシクロアル キル、シクロアルケニル、シクロチオアルキルまたはシクロチオアルケニルであ り；またはＺ1およびＺ2は酸素または硫黄であり、そしてすくなくとも１つのＺ1 およびＺ2は硫黄であり；またはＲ3はそれぞれアラルコキシ、アラルキルチオ 、カルボキシ、アラルキルオキシカルボニル、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−また はＹ1Ｙ2ＮＳＯ2−（式中、Ｙ1およびＹ2は独立して水素、アルキル、アリール またはアラルキルであり、ただしＹ1およびＹ2の１つまたは両方がアリールまた はアラルキルである）で置換されたアリールまたはヘテロアリールである。 より好適な化合物は、Ｚ3が−ＣＺＮＨ−であり；そしてＲ1がハロで置換され た低級アルキルである式Ｉの化合物である。よりいっそう好適な化合物はＺ3が −ＣＺＮＨ−であり；そしてＲ2がハロ、シクロアルキルまたはシクロアルケニ ルで置換されたアルキル、アルケニル、あるいはハロ、シクロアルケニル、シク ロチオアルキルまたはシクロチオアルケニルで置換されたシクロアルキルである 式Ｉの化合物である。さらに好適な化合物はＺ3が−ＣＺＮＨ−であり；そして Ｒ2がハロまたはシク ロアルキルで置換されたアルキル、シクロアルケニル、シクロチオアルキルであ る式Ｉの化合物である。 さらにいっそう好適な化合物はＺ3が−ＣＺＮＨ−であり；そしてＺ1およびＺ2 は酸素または硫黄であり、かつすくなくとも１つのＺ1およびＺ2は硫黄である 式Ｉの化合物であり；あるいはＺ3が−ＣＺＮＨ−である式Ｉの化合物であり； そしてＲ3はそれぞれアラルコキシ、アラルキルチオ、カルボキシ、アラルキル オキシカルボニル、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−またはＹ1Ｙ2ＮＳＯ2−（式中 、Ｙ1およびＹ2は独立して水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、 ただしＹ1およびＹ2の１つまたは両方がアリールまたはアラルキルである）で置 換されたアリールまたはヘテロアリールであり；あるいはＺ3が−ＣＺＣＨ２− であり、ただしＲ1がメチルであり、Ｒ2がシクロペンチルであり、Ｚ1およびＺ2 が酸素であり、そしてＲ3がフェニルであるときは、Ｚが硫黄である式Ｉの化合 物であるか；またはＺ3が である式Ｉの化合物であるか；またはＺ3が である化合物である。 本発明の化合物の特別な態様では、Ｒ2がノルボニル、ノルボネニル、シクロ ペンチルおよびシクロペンテニルであるものであり、好ましくはシクロペンチル 、ノルボニルおよびノルボネニルである。 本発明のさらなる態様に従えば、式Ｉの好適な化合物は、Ｚ1およびＺ2が酸素 であり、そしてＺ1が硫黄であり、かつＺ2が酸素であるものが好ましい。より好 適であるのはＺ1およびＺ2が酸素である。 Ｒ1がハロ、好ましくはフルオロで置換されている本発明の化合物が好ましい 。ハロ置換が、それぞれＺ1に結合しているＲ1の位置に隣接しているＲ1の位置 であることも好ましい。 本発明の化合物の中でもＲ3が置換フェニルであり、そのフェニルは好ましく は２−位または２−および６−位の両方で置換されている。 同様に、本発明の化合物の中でもＲ3が置換ヘテロアリールであり、そのヘテ ロアリール基は好ましくはＺ3に結合しているＲ3位に隣接している位置の１つま たは両方、好ましくは両方で置換されている。さらに好適である化合物は、Ｒ3 が３，５−ジハロピリジ−４−イル部分またはそれらのＮ−オキシドである。 本発明の使用に好ましい化合物は以下から選択される： Ａ Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド； Ｂ Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシベンズアミド； Ｃ Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシベンズアミド； Ｄ Ｎ−（２，４，６−トリクロロフェニル）−３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトキシベンズアミド； Ｅ Ｎ−（２，６−ジブロモフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシベンズアミド； Ｆ Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシベンズアミド； Ｇ Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシベンズアミド； Ｈ Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シベンズアミド； Ｉ Ｎ−フェニル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド； Ｊ Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シベンズアミド； Ｋ Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ ベンズアミド； Ｌ Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ ベンズアミド； Ｍ Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シベンズアミド； Ｎ Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシベンズアミド； Ｏ Ｎ−（２−メチルチオフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メト キシベンズアミド； Ｐ Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド； Ｑ Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシベンズアミド； Ｒ Ｎ−（２−アミノスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシベンズアミド； Ｓ Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メト キシベンズアミド； Ｔ Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ ベンズアミド； Ｕ Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシベンズアミド； Ｖ Ｎ−（３−メチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ ベンズアミド； Ｗ Ｎ−（２−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ ベンズアミド； Ｘ Ｎ−（２−ジメチルアミノフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド； Ｙ Ｎ−（２−アセチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シベンズアミド； Ｚ Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メト キシベンズアミド； ＡＡ Ｎ−（２−メチルスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシベンズアミド； ＡＢ Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−シクロヘキシルオキ シ−４−メトキシベンズアミド； ＡＣ Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−ブトキシ−４−メトキシベン ズアミド； ＡＤ Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−プロポキシ−４−メトキシベ ンズアミド； ＡＥ Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ （チオベンズアミド）； ＡＦ Ｎ−（４−クロロピリジ−３−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド； ＡＧ Ｎ−ピリジ−２−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズ アミド； ＡＨ Ｎ−ピラジナ−２−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン ズアミド； ＡＩ Ｎ−ピリミジナ−２−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベ ンズアミド； ＡＪ Ｎ−（３−メチルピリジ−２−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド； ＡＫ Ｎ−ピリジ−３−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズ アミド； ＡＬ Ｎ−（３−クロロピリジ−２−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド； ＡＭ Ｎ−（３−クロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド； ＡＮ Ｎ−ピリジ−４−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シベンズアミド； ＡＯ Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシベンズアミド； ＡＰ Ｎ−（３，５−ジメチルイソキサゾラ−４−イル）−３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシベンズアミド； ＡＱ Ｎ−（４，６−ジクロロピリミダ−５−イル）−３−シクロペンチルオキ シ−４−メトキシベンズアミド； ＡＲ Ｎ−（４−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ ベンズアミド； ＡＳ Ｎ−（２，３，５，６−テトラフルオロピリダ−４−イル）−３−シクロ ペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド； ＡＴ Ｎ−（３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリダ−４−イル）−３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド； ＡＵ Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシベンズアミド； ＡＶ ３，５−ジクロロ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン ズアミド）ピリジン−Ｎ−オキシド； ＡＷ Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ−８，９，１ ０−トリノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド； ＡＸ Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロヘキシルオキシ −４−メトキシベンズアミド； ＡＹ Ｎ−（３，５−ジブロモピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシベンズアミド； ＡＺ Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−ブトキシ−４−メトキ シベンズアミド； ＢＡ Ｎ−（３−メチル−５−ブロモイソチアゾラ−４−イル）−３−シクロペ ンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド； ＢＢ Ｎ−（３，５−ジメチルイソチアゾラ−４−イル）−３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシベンズアミド； ＢＣ Ｎ−（３，５−ジメチルピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシベンズアミド； ＢＤ Ｎ−（５−シアノ−３−メチルイソチアゾラ−４−イル）−３−シクロペ ンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド； ＢＥ Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシ（チオベンズアミド）； ＢＦ Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシベンズアミド； ＢＧ Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシベンズアミド； ＢＨ Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−カルバモイルフェニル）−３−シクロペン チルオキシ−４−メトキシベンズアミド； ＢＩ Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−アミノフェニル）−３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシベンズアミド； ＢＪ Ｎ−（３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリジ−４−イル）−３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド； ＢＫ Ｎ−（３，５−ジブロモピリジ−４−イル）−３−ブトキシ−４−メトキ シ−ベンズアミド； ＢＬ Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニル）−３−シク ロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド； ＢＭ Ｎ−（４−アセチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−３−シクロペ ンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド； ＢＮ Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−ノニルオキシ−４−メ トキシベンズアミド； ＢＯ Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ホルミルフェニル）−３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシベンズアミド； ＢＰ Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（エキソ−８，９，１０−トリ ノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド； ＢＱ Ｎ−（２，３，５−トリフルオロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトキシベンズアミド； ＢＲ Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシ−ベンズアミドのナトリウム塩； ＢＳ Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニル）−３−シク ロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド； ＢＴ Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−シクロ ペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド； ＢＵ Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−ドデシルオキシ−４− メトキシベンズアミド； ＢＶ （Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ−８ ，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ）４−メトキシベンズアミド； ＢＷ （Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ−８ ，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ）４−メトキシベンズアミド； ＢＸ Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシベンズアミド； ＢＹ Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ −４−（メチルチオ）ベンズアミド； ＢＺ Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキ シ−４−（メチルチオ）ベンズアミド； ＣＡ Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ）−８，９， １０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド； ＣＢ （Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ）− ８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド ； ＣＣ （Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ）− ８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド ； ＣＤ （±）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンタ −２−エニルオキシ−４−メトキシベンズアミド； ＣＥ Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンタ−３−エ ニルオキシ−４−メトキシベンズアミド； ＣＦ Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ −４−ジフルオロメトキシベンズアミド； ＣＧ ３−シクロペンチルチオ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）− ４−メトキシベンズアミド； ＣＨ Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−イソプロピルチオ−４ −メトキシベンズアミド； ＣＩ Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ −４−（フルオロメチルチオ）−ベンズアミド； ＣＪ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル２’，６’−ジクロロ ベンジルケトン； ＣＫ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル３，５−ジクロロピリ ジ−４−イルメチルケトン； ＣＬ ３，５−ジクロロ−４−（２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シフェニル）−２−オキソエチル）−ピリジン−Ｎ−オキシド； ＣＭ １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３− クルロピリジ−４−イル）エタノン； ＣＮ １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４− ピリジル）エタノン； ＣＯ １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニ ルエタノン； ＣＰ ３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリ ジ−４−イル）−４−メトキシベンズアミド； ＣＱ Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−［エキソビシクロ（２ ．２．１）ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ］−４−メトキシベンズアミド； ＣＲ Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，６−ジ クロロベンズアミド； ＣＳ Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，６−ジ フルオロベンズアミド； ＣＴ Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシフェニル）ウレア； ＣＵ Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−Ｎ’−（３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトキシフェニル）ウレア； ＣＶ （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，６−ジクロ ロベンゾエート； ＣＷ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−２，６−ジクロロベ ンジルエーテル； ＣＸ Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ ベンズアミン； ＣＹ １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２， ６−ジクロロフェニル）エテン； ＣＺ １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２， ６−ジフルオロフェニル）エテン； ＤＡ １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ピリ ジ−４−イル）エタン−１，２−ジオン； ＤＢ トランス−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− ２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）ジアゼン； ＤＣ １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｃ−１−オ キソ−ｒ−２−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリ ジ−４−イル）ジアゼン； ＤＤ トランス−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− ２−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジ−４−イル）ジアゼン； ＤＥ Ｎ−（２−クロロフェニルル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シベンゼンスルホンアミド； ＤＦ ３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジ−４−イル ）−４−メトキシベンズアミド； ＤＧ （Ｒ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（エキソ−８，９，１ ０−トリノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド； ＤＨ （Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（エキソ−８，９，１ ０−トリノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド； ＤＩ ３−シクロペンチルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル ）−４−メトキシベンズアミド； ＤＪ ３−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル ）−４−メトキシベンズアミド； ＤＫ Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシベンズアミド； ＤＬ Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−イソプロポキシ−４− メトキシベンズアミド； ＤＭ ３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）− ４−メトキシベンズアミド； ＤＮ Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−４−メトキシ−３−（ペン タ−３−イルオキシ）ベンズアミド； ＤＯ Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ −４−トリフルオロメトキシベンズアミド； ＤＰ Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（４，４−ジフルオロ −３−メチレンシクロブタ−１−エニルオキシ）−４−メトキシベンズアミド； および ＤＱ Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジ−４−イル）−３−イソプロポキシ−４ −ジフルオロメトキシベンズアミド； ＤＲ Ｎ−（３，５−ジフルオロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−３−イソ プロポキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミド； ＤＳ Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジ−４−イル）−３−イソプロポキシ−４ −ジフルオロメトキシベンズアミド； ＤＴ Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−３−イソプ ロポキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミド； ＤＵ Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−４−ジフルオロメトキシ−３ −（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオキシベンズアミド； ＤＶ Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−４−ジフル オロメトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオキシ ベンズアミド； ＤＷ Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（２−フルオロシクロ ペンチルオキシ）−４−メトキシベンズアミド； ＤＸ Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジ−４−イル）−３−（テトラヒ ドロチオフェン−３−オキシ）−４−メトキシベンズアミド； ＤＹ ３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４ −ピリジニオ）−４−ジフルオロメトキシベンズアミド； ＤＺ Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−イソプロポキシ−４− （メチルチオ）ベンズアミド； ＥＡ Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジ−４−イル）−３−イソプロポキシ−４ −（メチルチオ）ベンズアミド； ＥＢ Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（ペンタ−３−イルオ キシ）−４−（メチルチオ）ベンズアミド； ＥＣ （±）−１−［３−｛（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２− オキシ｝−４−メトキシフェニル］−２−（３，５−ジ クロロピリジ−４−イル）エタノン； ＥＤ １−［３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）フェニル］−２− （３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノン； ＥＥ １−（４−メトキシ−３−プロパ−２−イルオキシフェニル）−２−（３ ，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノン； ＥＦ １−（４−メチルチオ−３−プロパ−２−イルオキシフェニル）−２−（ ３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノン； ＥＧ １−（４−メトキシ−３−プロパ−２−イルオキシフェニル）−２−（３ ，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）エタノン； ＥＨ １−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）− ２−（３，５−ジクロロピリダ−４−イル）エタノン； ＥＩ １−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）− ２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）エタノン； ＥＪ ２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−１−［３−｛エキソビシク ロ（２．２．１）ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ｝−４−メトキシフェニル ］エタノン； ＥＫ ２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−（４−ジフルオロメトキ シ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオキシフェニル） エタノン； ＥＬ ２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−１−［４− ジフルオロメトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イル オキシフェニル）エタノン； ＥＭ ２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−［４−メトキシ−３−（ ３−メチル−２−ブテニルオキシ）−フェニル］エタノン； ＥＮ ２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−（４−ジフルオロメトキ シ−３−イソプロポキシフェニル）−エタノン； ＥＯ ２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−１−（４− ジフルオロメトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−エタノン； ＥＰ ３，５−ジクロロ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ノキシメチル）ピリジンン；および ＥＱ Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ−４−メトキシ −３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２− イルオキシ−ベンズアミド。 好ましい化合物はＡＯ、ＡＶ、ＡＷ、ＢＶ、ＢＷ、ＢＹ、ＣＦ、ＣＫ、ＣＬ、 ＣＱ、ＤＵ、ＥＣ、ＥＪ、ＥＫ、ＥＬおよびＥＱである。 ＡからＥＱまでの文字は本明細書中において容易に化合物を見いだすために付 けたものである。 式Ｉの化合物は周知方法を応用または適合させて製造することができ、すなわ ちこれから使用する方法は文献に記載されている。 したがって式Ｉ 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、Ｚ3は− ＣＺＮＨ−結合を表し、そしてＺは酸素を表す の化合物は以下に示す式II 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＸはハ ロ（例えばブロモ、または好ましくはクロロ）を表す、 の化合物と式III Ｒ3ＮＨ2 III 式中、Ｒ3は前記に定義したものである の化合物とを、好ましくはアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）の ような塩基、またはアミン好ましくは３級アミン（例えばトリエチルアミンまた はピリジン）の存在下で、場合によっては不活性溶媒（例えばジクロロメタン、 ジメチルホルムアミド、またはジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのよ うなエーテル）中で、好ましくは０℃から反応混合物の還流温度または沸点の間 の温度で反応させて製造できる。 あるいは式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記に定義したものであり、Ｚ、Ｚ1 およびＺ2は酸素であり、そしてＺ3は−ＣＺＮＨ−結合を表す）の化合物は以下 に示す式Ｉ’ 式中、Ｒ1およびＲ2は前記に定義したものであり、Ｒ3’は水素であり、Ｚ 、Ｚ1およびＺ2は酸素であり、そしてＺ3は−ＣＺＮＨ−結合を表す の化合物を、式Ｖ’ Ｒ3Ｘ Ｖ’ 式中Ｒ3およびＸは前記に定義したものであり、好ましくはＸはクロロであ る、 の化合物とを反応させることにより製造でき、そして製造は好ましくはアルカリ 金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド（例えば カリウムｔ−ブトキシド）、アルカリ金属水酸化物（例 えば水酸化ナトリウムまたは炭酸塩）のような塩基、またはアミン、好ましくは ３級アミン（例えばトリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で、場合によっ ては不活性溶媒（例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはジエチ ルエーテルのようなエーテルまたはテトラヒドロフラン）中で、好ましくは０℃ から還流温度の間の温度で反応させる。 あるいは式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したもの であり、Ｚ3は−ＣＺＮＨ−結合を表す）の化合物は、以下に説明する式IV 式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｚ、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、Ｚ3は− ＣＺＮＨ−結合を表す の化合物を式Ｖ Ｒ2Ｘ Ｖ 式中、Ｒ2は前記に定義したものであり、好ましくはＸは前記に定義したも のであるか、あるいはｐ−トルエンスルホン酸塩であるか、あるいはＸは好まし くはブロモである、 の化合物とを反応させることにより製造でき、そして製造は好ましくはアルカリ 金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）、アルカリ金属水酸化物または炭酸塩 （例えば水酸化ナトリウムまたは炭酸塩）のような塩基、またはアミン、好まし くは３級アミン（例えばトリエチルアミンま たはピリジン）の存在下で、場合によっては不活性溶媒（例えばジクロロメタン 、ジメチルホルムアミド、またはジエチルエーテルのようなエーテルまたはテト ラヒドロフラン）中で、好ましくは０℃から還流温度の間の温度で反応させる。 あるいは式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであ り、Ｚ3は−ＣＺＣＨ2−結合を表し、Ｚは酸素を表す）の化合物は、式VI 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであるの化合物 を周知方法を応用または適用することにより酸化して製造される。酸化は例えば 塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドと、ジクロロメタンのような溶媒中 で、そして好ましくは−６５℃よりも低い温度で反応させることにより行う。あ るいは酸化は３，５−ジメチルピラゾールの存在下で、三酸化クロムと反応させ て行う。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、Ｚ1およびＺ2 は前記に定義したものであり、Ｚ3は−ＣＺＣＨ−結合を表し、そして好ましく はＺが酸素を表すものである）の化合物は、式VII 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＲ4 およびＲ5は低級アルキル（例えばメチル基）を表す の化合物から、式VIII Ｒ3ＣＨ3 VIII 式中、Ｒ3は前記に定義したものである の化合物とを、ジイソプロピルアミド リチウム（通常その場でブチルリチウム およびジイソプロピルアミンから調製される）のような強塩基の存在下で好まし くは低温度でカップリングさせて製造する。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉの化合物（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1および Ｚ2は前記に定義したものであり、Ｚ3は−ＣＺＣＨ2−結合を表し、そしてＺは 酸素を表す）は、式IX 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである、 の化合物を、式Ｘ Ｒ3ＭｇＸ Ｘ 式中、Ｒ3は前記に定義したものである、 の化合物と反応させることにより製造する。 あるいは式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであ り、Ｚ3は−Ｏ−ＣＨ２−結合を表す）の化合物は、式XI 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである、の化合物を、 式XII Ｒ3ＣＨ2Ｘ2 XII 式中、Ｒ3およびＸは前記に定義したものであり、そしてＸは好ましくは クロロである、 の化合物と好ましくはアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）の存在下で、 好ましくはジメチルホルムアミドのような溶媒中で反応させることにより製造す る。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前 記に定義したものであり、そしてＺ3は−Ｏ−ＣＯ−結合を表す）の化合物は、 上記式XI（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）の化合物 を、式ＸIII Ｒ3ＣＯＸ ＸIII 式中、Ｒ3およびＸは前記に定義したものであり、そしてＸは好ましくは クロロである、 の化合物と、好ましくは３級アミン（例えばトリエチルアミン）の存在下で、好 ましくはジクロロメタンのような溶媒中で反応させることにより製造する。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前 記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＮＨ−ＣＯ−結合を表 す）の化合物は、式XIＶ 式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである、 の化合物を、上記式ＸIIIの化合物（式中、Ｒ3およびＸ2は前記に定義したもの である）と好ましくは３級アミン（例えばトリエチルアミン）の存在下で、好ま しくはジクロロメタンのような溶媒中で反応させることにより製造する。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前 記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−結合を表す）の化 合物は、上記式XIＶ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであ る）と式ＸＶ Ｒ3ＮＣＯ ＸＶ 式中Ｒ3は前記に定義したものである、 の化合物と、好ましくは３級アミン（例えばトリエチルアミン）の存在下で、好 ましくはジクロロメタンのような溶媒中で反応させることにより製造する。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前 記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−結合を表す）の化 合物は、式XIＶ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである） と上記式III（式中Ｒ3は前記に定義したものである）の化合物と、好ましくは式 XIＶの化合物をホスゲンまたは好まし くはビス（トリクロロメチル）炭酸塩と反応させ。そして次にその生成物を式II Iからのカチオンと反応させることにより製造する（例えば水素化ナトリウムの ような塩基と反応させることによる）。反応は好ましくはジクロロメタンおよび テトラヒドロフランのような適当な溶媒中で行う。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前 記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＣＨ２−ＮＨ−結合を表す）の化合物 は、式ＸVI 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである の化合物と式III（式中Ｒ3は前記に定義したものである）の化合物と反応させ、 その後シアン化ホウ酸水素ナトリウムのような化合物で還元する。この方法は特 にＲ3が場合によっては置換されてもよいフェニルまたはナフチル基を表すとき に適する。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前 記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＣＨ２−ＮＨ−結合を表す）の化合物 は、式ＸVII 式中Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＸは 好ましくはブロモである の化合物を、上記式の化合物（式中、Ｒ3は前記に定義したものである）と好ま しくは水素化ナトリウムのような塩基の存在下で反応させることにより製造する 。この方法は特にＲ3が場合によっては置換されてもよいヘテロアリール基を表 すときに適する。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前 記に定義したものであり、そしてＺ3はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−結合を表す）の 化合物は、上記式ＸVI（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであ る）の化合物と、式ＸVIII （Ｒ4ＰＣＨ2Ｒ3）+（Ｘ）- ＸVIII の化合物（式中、Ｒ3は前記に定義したものであり、そしてＲ4は例えばフェニル 基のようなアリールを表し、そしてＸはハロ、好ましくはブロモを表す）の反応 生成物とを、例えばカリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド （例えばカリウム ｔ−ブトキシド）と反応させることにより製造する。この方 法は好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で行う。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前 記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＳＯ2−ＮＨ−結合を表す）の化合物は 、上記式XIX 式中Ｒ1、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである の化合物と、式Ｖ Ｒ2Ｘ Ｖ 式中、Ｒ2はおよびＸは前記に定義したものである の化合物とを、好ましくは例えば水素化ナトリウムのような塩基での処理後、好 ましくはジメチルホルムアミドのような溶媒中で反応させる。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前 記に定義したものであり、そしてＺ3は−Ｓ−ＣＨ２−結合を表す）の化合物は 、式ＸＸ 式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである の化合物と、上記式XII（式中、Ｒ2はおよびＸは前記に定義したものであり、好 ましくはＸはブロモである）とを、好ましくは例えばメトキシ酸化ナトリウムの ようなアルカリ金属アルコキシドのような塩基での反応後に反応させて製造する 。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前 記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＣＦ２−Ｏ−結合を表す）の化合物は 、式ＸＸＩ 式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである の化合物と、式ＸＸII Ｒ3ＯＨ ＸＸII 式中、Ｒ3は前記に定義したものである の化合物とを、好ましくは例えば水素化ナトリウムの塩基の補助で、好ましくは テトラヒドロフランのような溶媒中で反応させて製造する。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前 記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−結合を表す）の化合 物は、式ＸＸIII 式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである の化合物と、上記式ＸII（式中Ｒ3は前記に定義したものである）の化合物とを 、好ましくは例えトリエチルアミンのような３級アミンのような塩基の補助で、 好ましくはジクロロメタンのような溶媒中で反応させて製造する。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前 記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＮＨ−ＣＨ2−結合を 表す）の化合物は、上記式ＸIV（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義した ものである）の化合物と式ＸＸIV Ｒ3ＣＨＯ ＸＸIV 式中Ｒ3は前記に定義したものである の化合物とを、好ましくはシアン化ホウ酸水素ナトリウムのような還元剤の補助 により反応させて製造する。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前 記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＮＨ−ＳＯ2−結合を表す）の化合物は 、上記式ＸIV（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）の化 合物と式ＸＸＶ Ｒ3ＳＯ2Ｘ ＸＸＶ 式中Ｒ3およびＸは前記に定義したものである の化合物とを、好ましくは例えばトリエチルアミンのような３級アミンのような 塩基の補助により、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で反応させて 製造する。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前 記に定義したものであり、そしてＺ3は−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−結合を表す）の化合 物は、上記式XI（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は上記に定義したものである）の 化合物と上記式ＸＶ（式中Ｒ3は前記に定義したものである）の化合物、または 上記式III（式中Ｒ3は前記に定義したものである）の化合物、およびホスゲンま たは好ましくはピス（トリクロロメチル）炭酸塩とを、好ましくは例えばトリエ チルアミンのような３級アミンのような塩基の補助により、好ましくはジクロロ メタンのような溶媒中で反応させて製造する。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前 記に定義したものであり、そしてＺ3は−Ｏ−ＣＦ2−結合を表す）の化合物は、 上記式XI（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）の化合物 と式ＸＸＶ Ｒ3ＣＦ2Ｂｒ ＸＸＶ 式中Ｒ3およびＸは前記に定義したものである の化合物とを、好ましくは例えば水素化ナトリウムのような塩基の補助により、 好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で反応させて製造する。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前 記に定義したものであり、そしてＺ3はエチニル結合を表す）の化合物は、以下 に説明する式ＸＸVI 式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである の化合物と式ＸＸVII Ｒ3Ｘ1 ＸＸVII 式中Ｒ3は前記に定義したものであり、そしてＸ1はエチニル基を表す の化合物とを反応させて製造する。好ましくは反応は例えば炭素担持パラジウム 、およびヨウ化銅のような触媒の補助により、好ましくはトリエチルアミンのよ うな３級アミンのような塩基の補助により、好ましく はジメチルホルムアミドのような溶媒中で反応させて行う。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前 記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＣＨ2−Ｏ−結合を表す）の化合物は、 式ＸＸVIII 式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである の化合物と上記式Ｖ（式中Ｒ3およびＸは前記に定義したものである）の化合物 とを、好ましくはカリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドの ような塩基の補助により反応させて製造する。反応は好ましくはテトラヒドロフ ランのような溶媒中で行う。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前 記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＣＨ2−Ｏ−結合を表す）の化合物は、 上記式ＸVII（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1、Ｚ2およびＸは前記に定義したものである） の化合物と上記式ＸＸII（式中Ｒ3は前記に定義したものである）の化合物とを 、例えばカリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドのような塩 基の補助により反応させて製造する。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉの化合物（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1および Ｚ2は前記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＣＯ−ＣＯ−ＮＨ−結合を表す ）は、好ましくは式ＸＸＩＸ 式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである の化合物とをジクロロメタン中のジクロロメチルメチルエーテルと反応させ、次 に上記式III（式中Ｒ3は前記に定義したものである）の化合物との反応を、好ま しくは水素化ナトリウムのような塩基の補助により、テトラヒドロフランのよう な溶媒中で行い製造される。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前 記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＣＯ−ＣＯ−結合を表す）の化合物は 、上記式VI（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである） を、例えばピリジニウムジクロメートで好ましくはジクロロメタンのような溶媒 中での反応により酸化させることにより製造する。この反応は特にＲ3がヘテロ アリール、好ましくは置換されたピリジル基を表す場合に適する。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前 記に定義したものであり、そしてＺ3はトランス−Ｎ＝Ｎ−結合を表す）の化合 物は、好ましくは式ＸＸＸ 式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである の化合物と、式ＸＸＸＩ Ｒ3Ｈ ＸＸＸＩ の化合物（式中Ｒ3は前記に定義したものである）とを、好ましくはリチウムジ イソプロピルアミドのような塩基の補助により反応させて製造する。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前 記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＣＨ2−Ｓ−結合を表す）の化合物は、 好ましくは式ＸVII（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したもので ある）と式ＸＸＸIII Ｒ3−ＳＨ ＸＸＸIII の化合物（式中Ｒ3は前記に定義したものである）とを、好ましくは炭酸カリウ ムのようなアルカリ金属炭酸塩のような塩基の補助により反応させて製造する。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前 記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＣＨ2−ＣＯ−結合を表す）の化合物は 、式ＸＸＸIV 式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである の化合物を酸化することにより製造する。酸化は例えば塩化オキサリル およびジメチルスルホキシドを、ジクロロメタンのような溶媒中で、好ましくは −６５℃よりも低い温度で行う。あるいは酸化は３，５−ジメチルピラゾールの 存在下で、三酸化クロムでにより行う。 別の態様によれば式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義した ものであり、そしてＺ3はシス−Ｃ＝Ｃ−またはシス−Ｎ＝Ｎ−結合を表す）の 化合物は、それらのトランス−異性体の紫外線照射作用により製造される。 別の態様によれば式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義した ものであり、そしてＺ1およびＺ2は好ましくはそれぞれ酸素を表し、そしてＺ3 は−ＳＯ−ＣＨ2−結合を表す）の化合物は、対応するＺ3が−Ｓ−ＣＨ2−結合 を表す化合物を酸化することにより製造される。例えば酸化は水性メタノールの ような媒質中のペルオキシ硫酸水素カリウムにより行うことができる。 別の態様によれば式Ｉの化合物（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に 定義したものであり、そしてＺ1およびＺ2は好ましくはそれぞれ酸素を表し、そ してＺ3は−ＳＯ2−ＣＨ2−結合を表す）は、対応するＺ3が−Ｓ−ＣＨ2−結合 を表す化合物を酸化することにより製造される。例えば酸化は水性メタノールの ような媒質中のヨウ化ナトリウムにより行うことができる。 別の態様によれば式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義した ものであり、そしてＺ3は−ＣＺＣＨ2−結合を表し、そしてＺは硫黄を表す）の 化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したもので あり、Ｚ3は−ＣＺＣＨ2−結合を表し、そしてＺは硫黄を表す）の化合物を、七 硫化四リンまたは２，４−ビス（４ −メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジ スルフィドで、好ましくはピリジンまたはトルエンのような溶媒中で、好ましく は０℃から還流温度の間の温度で反応させて製造される。 別の態様によれば式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は前記に定義 したものであり、そしてＺ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は好ましくはそれぞれ酸素を表 し、そしてＲ3は前記に定義したものであり、かつアルキルスルホニル、アリー ルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル基を含む）の化合 物は、対応する式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は前記に定義した ものであり、そしてＲ3は前記に定義したものであり、かつアルキルチオまたは アリールチオ基を含む）の化合物を、好ましくは例えば３−クロロペル安息香酸 のようなペルオキシ酸で、好ましくは例えばジクロロメタンのような不活性溶媒 中で、好ましくは室温付近で酸化させることにより製造される。あるいは酸化は 例えばペルオキシ硫酸カリウムのようなペルオキシ硫酸で、都合よく約ｐＨ５に 緩衝化したメタノールのような溶媒中で、約０℃から室温の間の温度で反応させ ることにより行う。この後者の方法は酸に不安定な基（Ｒ2Ｏ−部分が炭素−炭 素二重結合をそのベータおよびガンマー炭素原子の間に含むようなもので、例え ばシクロペンタ−２−エニルオキシ基）を含有する化合物の場合に好ましい。 別の態様によれば式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は前記に定義 したものであり、そしてＺは好ましくは酸素であり、そしてＲ3は前記に定義し たものであり、かつヒドロキシメチル基を含む）の化合物は、対応する式Ｉ（式 中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は前記に定義したものであり、そしてＲ3は前記 に定義したものであり、かつアリ ールオキシカルボニル、または好ましくはアルコキシカルボニル基を含む）の化 合物を、アルカリ金属ホウ化水素で、好ましくはテトラヒドロフランのような不 活性溶媒中で、好ましくは室温付近で還元させることにより製造される。 別の態様によれば式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は前記に定義 したものであり、そしてＺは好ましくは酸素原子であり、そしてＲ3は前記に定 義したものであり、かつホルミル基を含む）の化合物は、対応する式Ｉの化合物 （式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は前記に定義したものであり、そして Ｒ3は前記に定義したものであり、かつヒドロキシメチル基を含む）の化合物を 、酸化することにより製造され、例えば塩化オキサリルおよびジメチルスルフォ キシドを、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、好ましくは−６５℃より低 い温度で、好ましくは三酸化硫黄とピリジンのようなアミンとの錯体での反応に より、は好ましくはトリメチルアミンのようなアミンの存在下で、好ましくは室 温付近で反応させることにより製造される。 別の態様によれば式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は前記に定義 したものであり、そしてＺは好ましくは酸素であり、そしてＲ3は前記に定義し たものであり、かつアミノ基を含む）の化合物は、対応する式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2 、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は前記に定義したものであり、そしてＲ3は前記に定義 したものであり、かつニトロ基を含む）の化合物を、還元することにより製造さ れ、好ましくは酸性条件下（例えは酢酸中）での鉄により、好ましくは室温以上 の温度、より特別には還流温度で行う。あるいは還元は塩化鉄および活性炭素の 存在下でヒドラジン水和物による反応により、都合よくメタノールのような溶媒 中で、約２５℃から８０℃の間の温度で行われる。この後者の方法は酸に不安定 な基（Ｒ2Ｏ−部分が炭素−炭素二重結合をそのベータおよびガンマー炭素原子 の間に含むようなもので、例えばシクロペンタ−２−エニルオキシ基）を含有す る化合物の場合に好ましい。 別の態様によれば式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は前記に定義 したものであり、そしてＺは好ましくは酸素原子であり、そしてＲ3は前記に定 義したものであり、かつアルカノイルアミノあるいはアロイルアミン基を含む） の化合物は、対応する式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は前記に定 義したものであり、そしてＲ3は前記に定義したものであり、かつアミノ基を含 む）の化合物から、好ましくは適当な酸ハライドまたは酸無水物により、トリエ チルアミンのような３級塩基の存在下で、場合によっては不活性溶媒中で、そし て好ましくは０℃から還流温度の間の温度で反応させて製造される。 別の態様によれば式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は前記に定義 したものであり、そしてＺ、Ｚ1およびＺ2は好ましくは酸素であり、そしてＲ3 は１つ以上の窒素環原子を含有するヘテロアリール基を表す）の化合物は、対応 するＮ−オキシドに転換することができ、好ましくは過酸化水素および有機酸（ 例えば酢酸）の混合物により、好ましくは室温またはより高い６０−９０℃で反 応させる。あるいは酸化は例えばタングステンナトリウム塩の存在下で過酸化水 素により、室温から６０℃の間の温度で行う。この後者の方法は酸に不安定な基 （Ｒ2Ｏ−部分が炭素−炭素二重結合をそのベータおよびガンマー炭素原子の間 に含むようなもので、例えばシクロペンタ−２−エニルオキシ基）を含有する化 合物の場合に好ましい。 例えば、式Ｉ（式中Ｒ1は前記に定義したものであり、かつアルファ−炭素原 子でフッ素により置換されており、そしてＺ1が硫黄であり、かつ／または式中 、Ｒ2は前記に定義したものであり、かつアルファ−炭素原子でフッ素により置 換されており、そしてＺ2が硫黄であり、そしてＲ3およびＺ3は前記に定義した ものである）の化合物は、キセノンジフルオリドを対応する式Ｉ（式中、該アル ファ−炭素原子は該フッソ原子の代わりに水素原子を有する）の化合物に反応さ せて製造される。この反応は都合よくジクロロメタンのような溶媒中で、モレキ ュラーシーブの存在下で、かつ不活性の環境下で、例えば０℃付近のような低温 で行う。 別の態様によれば式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は前記に定義 したものであり、そしてＲ3は１つ以上の窒素環原子を含有するがハロゲン置換 は持たないヘテロアリール基を表す）の化合物は、対応する式Ｉ（式中Ｒ3は１ つ以上のハロゲンを持つ、例えば塩素置換）の化合物を、例えばパラジウム触媒 の存在下でギ酸アンモニウムにより還元することにより製造される。 本発明の化合物は不斉中心を含有できる。これらの不斉中心は独立的にＲまた はＳ配置のいずれかであってよい。当業者には本発明の特定の化合物が幾何異性 も表すことができることが明らかであろう。本発明はそれらの個々の幾何異性体 および立体異性体、ならびにそれらの混合物を含んで成る。 そのような異性体はそれらの混合物から周知方法を応用または適用して（例え ばクロマトグラフィー法及び再結晶法）、または例えば上述した方法の応用また は適合させてでそれらの中間体の適当な異性体から分 離できる。 本発明の化合物は塩基または酸が無い状態で、あるいはそれらの医薬的に許容 できる状態で有用である。すべての状態（形態）が本発明の範囲内にある。 本発明の化合物が塩基部分で置換されるとき、酸付加塩が形成され、より使用 し易いものである；そして実際、塩の使用は塩基がない状態で使用する本来の量 となる。酸付加塩を調製するために使用できる酸は、例えば塩基の無いものと混 合したときに医薬的に許容できる塩を形成するものを含む。すなわちアニオンが その塩の医薬的投与患者に対して非−毒性であり、塩が無い状態固有のＴＮＦお よびＰＤＥに対する有用な阻害効果がアニオンに起因する副作用により損なわれ ない塩である。このような塩基性化合物の医薬的に許容できる塩が好ましいが、 すべての酸付加塩がたとえ特別な塩であってもこの塩が無い状態の起源として有 用である。例えば塩を精製および同定、あるいは医薬的に許容できる塩をイオン 交換法で調製するときの中間体として使用する目的にのみ形成するときである。 本発明の範囲の医薬的に許容できる塩は以下の酸から派生する：塩酸、硫酸、リ ン酸およびスルファミド酸のような無機酸；および酢酸、クエン酸、乳酸、酒石 酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ −トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミド酸、キナ酸等の有機酸であ る。対応する酸付加塩は次のものを含んで成る：それぞれ例えば塩酸塩、臭酸塩 、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミド酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩 、酒石酸塩、マロン酸塩、蓚酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、 フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−Ｂ−ヒドロキシナ フトエート、ゲンチセート、メシレート、イソチオネートおよびジ−ｐ−トルオ イルテトラテスメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸 塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミド酸塩およびキネー ト。 本発明のさらなる特徴によれば、本発明の化合物の酸付加塩はフリー塩基と適 当な酸とを、周知技術を応用または適合させて反応させることにより調製される 。例えば本発明の化合物の酸付加塩はフリー塩基を水性または水性−アルコール 溶液、または適当な酸を含有する他の適当な溶媒に溶解して、溶液を蒸発させて 塩を単離することにより調製するか、あるいはフリー塩基を酸と有機溶媒中で反 応させて調製し、この場合には塩を直接分離するか、または溶液を濃縮して得る ことができる。 本発明の化合物の酸付加塩は周知技術を応用または適合させて、塩から生成で きる。例えば本発明のもとの化合物はそれらの酸付加塩からアルカリ（例えば重 炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液）により処理して生成できる。 本発明の化合物が酸部分で置換されるとき、塩基付加塩が形成され、より使用 し易いものである；そして実際、塩の使用は酸がない状態で使用する本来の量と なる。塩基付加塩を調製するために使用できる酸は、好ましくは酸の無いものと 混合したときに医薬的に許容できる塩を形成するものを含む。すなわちカチオン がその塩の医薬的投与生物に対して非−毒性であり、酸が無い状態固有のＴＮＦ およびＰＤＥに対する有用な阻害効果がカチオンに起因する副作用により損なわ れない塩である。医薬的に許容できる塩は例えばアルカリおよびアルカリ土類金 属塩を含み、以下の塩基から派生する：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水 酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル− グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエ チレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン，Ｎ−ベ ンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメ チル）−アミノメタン、テトラメチルアンモニウム水酸化物等。 本発明の化合物の金属塩は、金属から選択した水素化物、水酸化物、炭酸塩、 または同様な反応性化合物と、水性または有機溶媒中で酸がない状態の化合物と 接触させることにより得られる。使用する水溶液は水または水と有機溶媒との混 合物できるあってよく、好ましくはメタノールまたはエタノールのようなアルコ ール、アセトンのようなケトン、テトラヒドロフランのような脂肪族エーテルあ るいはエチルアセテートのようなエステルである。そのような反応は通常環境温 度で行われるが、所望により加熱することもできる。 本発明の化合物のアミン塩は、アミンを水性または有機溶媒中で酸がない状態 の化合物と接触させることにより得られる。好適な水溶液は水または水と有機溶 媒との混合物できるあってよく、好ましくはメタノールまたはエタノールのよう なアルコール、テトラヒドロフランのようなエーテル、アセトニトリルのような ニトリル、アセトンのようなケトンである。アミノ酸塩は同様に調製できる。 本発明の化合物の塩基付加塩は、周知方法を応用または適合させて塩から生成 できる。例えば本発明のもとの化合物はそれらの塩基付加塩から、酸（例えば塩 酸）での処理により生成しうる。 当業者には自明のことであるが、本発明の化合物には安定な塩を形成しないも のもある。しかし、Ｒ3が窒素−含有ヘテロアリール基を表し、そして／または Ｒ3が置換基としてアミノ基を含有する本発明の化合物による酸付加塩が最も形 成し易い。本発明の化合物の好適な酸付加塩はＲ2が酸に不安定ではないもので ある。 同様に活性化合物として有用であるので、本発明の化合物の塩は化合物の精製 目的にも有用である（例えば当業者に周知である技術による、塩ともとの化合物 の間に可溶性の差異を開発すること、副産物および／または出発物質）。 当業者には式Ｉの特定の化合物が異性（例えば幾何異性および光学異性）を表 すことができる、ということが明らかであろう。幾何異性体にはアルケニルまた はジアゼニル部分を有する本発明の化合物のシスおよびトランス体がある。式Ｉ およびそれらの混合物中のすべての異性体は本発明の範囲である。 そのような異性体はそれらの混合物から、周知方法（例えばクロマトグラフィ ー法および再結晶法）を応用または適合させることにより分離できるか、あるい は異性体はそれらの中間体の適当な異性体から、例えば本明細書に記載された周 知方法を応用または適合させることにより調製される。 出発物質および中間体は周知方法を応用または適合させることにより（例えば 参照実施例およびそれらの明白な化学的均等物中に記載されている）調製される 。 例えば式II（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）の 化合物は式ＸＸＸＶ 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである の化合物から、カルボン酸から酸ハライドを調製する周知方法を応用または適合 させて調製される。例えばＸがクロロを表す式IIの化合物は、反応はトリエチル アミンの存在下で塩化チオニルにより、または好ましくは塩化オキサリルにより 行うことができる。 式ＸＸＸＶ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである） の化合物は、上記式ＸVI（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したもの である）の酸化により調製され、例えば過マンガン酸カリウムにより、または酢 酸中でスルファミド酸および亜塩素酸ナトリウムの混合物により、あるいはリン 酸二水素ナトリウムの存在下で亜塩素酸ナトリウムによる反応で調製される。 例えば式ＸVI（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである） の化合物は式ＸＸＸVI 式中、Ｒ1、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである の化合物から、式： Ｒ2Ｘ Ｖ 式中、Ｒ2およびＸは前記に定義したものであり、そしてＸは好ましくはブ ロモである の化合物を、好ましくは例えば水素化ナトリウムのような例えばアルカリ金属水 素化物、例えば水酸化ナトリウムまたは炭酸塩のようなアルカリ金属水酸化物ま たは炭酸塩、あるいは好ましくはトリエチルアミンまたはピリジンのような３級 アミンのような塩基の存在下で、場合によっては例えばジクロロメタン、ジメチ ルホルムアミド、またはジエチルエーテルあるいはテトラヒドロフランのような エーテルのような不活性溶媒中で好ましくは０℃から還流温度で反応させて製造 されるか、あるいは式ＸＸＸVII Ｒ2ＯＨ ＸＸＸVII 式中、Ｒ2は前記に定義したものであるの化合物と、好ましくはジイソプロ ピルアゾジカルボン酸塩の存在下で反応させて製造される。 あるいは上記式ＸＸＸＶ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したも のである）の化合物は、上記式ＸＸＸVIII 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである の化合物を、水の存在下でアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩のような 塩基との反応により加水分解して、次に希釈塩酸のような酸溶液で反応させて製 造される。 上記式ＸＸＸVIII（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであ る）の化合物は、式ＸＸＸIX 式中、Ｒ1は前記に定義したものである の化合物から、好ましくはジイソプロピルアゾジカルボン酸およびトリフェニル ホスフィンの存在下で式ＸＸＸVIIの化合物（式中Ｒ2は前記に定義したものであ る）との反応により製造できる。 上記式VI（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである ）の化合物は、式ＸＸＸＸ 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＸはハ ロ、例えばブロモを表す の化合物を、式ＸＸＸXI Ｒ3ＣＨ２ＣＨＯ ＸＸＸXI 式中Ｒ3は前記に定義したものである の化合物とブチルリチウムのような塩基の存在下で、好ましくは低温で反応させ ることにより製造される。 あるいは上記式VI（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したも のである）の化合物は、上記式ＸVI（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定 義したものである）の化合物と、上記式VIII（式中Ｒ3は前記に定義したもので ある）の化合物とを、ジイソプロピルアミドリチウム（通常ブチルリチウムおよ びジシソプロピルアミンからその場で調製される）のような塩基の存在下で、好 ましくは低温で反応させることにより製造される。 例えば上記式ＸIX（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであ る）のフェノールおよびチオフェノールは、それらのベンゾイルエステルのアル カリ加水分解により製造され、それらは上記式III（式中Ｒ3は前記に定義したも のである）の化合物で活性化された対応する塩化スルホニルのベンゾイルエステ ルの反応により製造される。この塩化スルホニルは塩化チオニルを対応するスル ホン酸に作用させ製造され、それらはクロロスルホン酸の作用によりスルホ−基 をベンゼン環中に導入することにより製造される。 式ＸXI（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）の化合物 は、四塩化炭素中の臭素の反応、および対応する−ＣＨＦ2化合物に対する紫外 線照射により製造され、それらは四弗化硫黄および弗化水素酸を上記式ＸVI（式 中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）の化合物にピリジンの 存在下で作用させることにより製造される。 上記式ＸＸIX（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）の 化合物は、二酸化セレニウムをピリジンの存在下で対応するアセトフェノンに作 用させることにより製造される。 上記式ＸＸＸIV（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したもので ある）の化合物は、同様に対応するフェニルアセトアルデヒド誘導体を上記式Ｘ ＸXI（式中Ｒ3は前記に定義したものである）の化合物にジイソプロピルアミド リチウムのような塩基の存在下で作用させることにより製造される。 本発明は、限定するわけではないが、さらに以下の説明的実施例により本発明 の化合物の製造法を説明する。参考例は中間体の製造を説明する。 核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）において、化学シフトはテトラメチルシラン に比較したｐｐｍで表す。略語は以下の意味をもつ：ｓ＝単重項；ｄ＝二重項； ｔ＝三重項；ｍ＝多重項；ｄｄ＝二重項の二重；ｄｄｄ＝二重項の二重の二重； ｄｔ＝三重項の二重；ｂ＝広い。 実施例１ 化合物Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ，Ｈ，Ｉ，Ｊ，Ｋ，Ｌ，Ｍ，Ｎ ，Ｏ，Ｐ，Ｑ，Ｒ，Ｓ，Ｔ，Ｕ，Ｖ，Ｗ，Ｘ，ＹおよびＺ ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロアニリン（１．５２ｇ） およびトリエチルアミン（１．１９ｇ）の撹拌溶液を、室温で３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトキシベンゾイル クロライド（３．０ｇ）溶液を滴下して処 理し、これはジクロロメタン（５０ｍＬ）中で以下の参考例３）に記載されるよ うに調製される。この溶液を撹拌し、そして４時間加熱還流し、その後冷却して 、水で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶液を濃縮し、生成する残渣を酢 酸エチルから再結晶 し、Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシベンズアミド（１．９ｇ）、融点１５８−１６０℃を得る。 同様に２，６−ジフルオロアニリンを適当な量の対応するアニリン誘導体に変 えて反応させることにより、次のものが製造される： Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシベンズアミド、融点１４０−１４２℃、 Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド、融点１２７−１２９℃、 Ｎ−（２，４，６−トリクロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド、融点１７３℃、 Ｎ−（２，６−ジブロモフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シベンズアミド、融点１３３℃、 Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド、融点１３８−１４０℃、 Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シベンズアミド、融点１３８−１４０℃、 Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベ ンズアミド、融点１３７℃、 Ｎ−フェニル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点 １６９−１７３℃、 Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベ ンズアミド、融点１３２−１３４℃、 Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン ズアミド、融点１２２−１２４℃、 Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン ズアミド、融点１１０−１１２℃、 Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベ ンズアミド、融点１８２−１８４℃、 Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シベンズアミド、融点１３０−１３１℃、 Ｎ−（２−メチルチオフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ ベンズアミド、融点１２８−１３０℃、 Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン ズアミド、融点１２６−１２８℃、 Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド、融点１０５−１０７℃、 Ｎ−（２−アミノスルフォニルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド、融点２４８℃、 Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ ベンズアミド、融点１０６−１０７℃、 Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン ズアミド、融点１７０−１７２℃、 Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シベンズアミド、融点１１７−１１９℃、 Ｎ−（３−メチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン ズアミド、融点１４７−１４９℃、 Ｎ−（２−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン ズアミド、融点１３０−１３２℃、 Ｎ−（２−ジメチルアミノフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メト キシベンズアミド、茶色い油状態、 Ｎ−（２−アセチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベ ンズアミド、融点１２６−１２７℃、 そして Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ ベンズアミド、融点１６９−１７１℃、 実施例２ 化合物ＡＡ Ｎ−（２−メチルチオフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ ベンズアミド（１．８０ｇ；上記実施例１に記載されたように製造）の撹拌溶液 中を、ジクロロメタン（７２ｍＬ）中の３−クロロペル安息香酸（３．６０ｇ； 純度８５％）を滴下して処理し、そしてこれを室温で５時間撹拌する。反応混合 物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液および次に水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥する。混合物を濃縮し、Ｎ−（２−メチルスルフォニルフェニル）−３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（１．１２ｇ）を白色固体で得 る、融点１１９−１２１℃を得る。 実施例３ 化合物ＡＢ ＡＣおよびＡＤ 本明細書中の実施例１に記載された方法と同様に、しかし対応する酸塩化物を 使用して、以下の参考例３に記載されるような、次のものが製 造される： Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキ シベンズアミド、融点６０℃。 Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−ブトキシ−４−メトキシベンズアミ ド、融点１５０−１５２℃。 そして Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−プロポキシ−４−メトキシベンズア ミド、融点１７０−１７４℃。 実施例４ 化合物ＡＥ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド（１３．３ｇ ）および２−クロロアニリン（６．６ｇ）を、ピリジン（５０ｍＬ）に溶解し、 そして溶液を室温に１時間静置する。七硫化四リン（１３ｇ）を加え、そして撹 拌混合物を１１０℃に１．５時間加熱する。室温に冷却後、混合物を濃塩酸（１ ００ｍＬ）の氷冷水（４００ｍＬ）溶液に注ぐ。混合物を１時間撹拌し、そして 黄色固体を回収し、水で洗浄し、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ ィーに供し、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（３：１、容量／容量） で溶出し、Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メト キ シ（チオベンズアミド）（５．４ｇ）を得る、融点１２９−１３１℃。 実施例５ 化合物ＡＦ，ＡＧ，ＡＨ，ＡＩ，ＡＪ，ＡＫ，ＡＬ，ＡＭおよびＡＮ ピリジン（５０ｍＬ）中の４−クロロピリジ−３−イルアミン（１．９４ｇ） および３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド（３．８ ５ｇ）を、８０℃で７時間加熱し、そして一昼夜静置する。反応混合物を蒸発後 、茶色い油を得、これをシリカゲルのｍｐｌｃに供し、ジエチルエーテルを溶出 液として使用して、Ｎ−（４−クロロピリダ−３−イル）−３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシベンズアミド（３．１ｇ）を得る、融点１３０−１３２℃ 。 同様な方法で、しかし適当量の適切なアミンを４−クロロピリダ−３−イルア ミンの代わりに使用することにより、次のものが製造される： Ｎ−ピリジ−２−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド 、融点９２−９４℃。 Ｎ−ピラジナ−２−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミ ド、融点８０−８２℃。 Ｎ−ピリミジナ−２−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズア ミド、融点１０８−１１０℃。 Ｎ−（３−メチルピリジ−２−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シベンズアミド、融点５５℃。 Ｎ−ピリダ−３−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン ズアミド、融点１７０−１７２℃。 Ｎ−（３−クロロピリジ−２−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シベンズアミド、融点１３８−１４０℃。 Ｎ−（３−クロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シベンズアミド、融点１２４−１２６℃。 Ｎ−ピリジ−４−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド 、融点１６３−１６５℃。 実施例６ 化合物ＡＯ ４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（４．０ｇ）および３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド（６．２６ｇ）を、乳棒付きの粉 砕機中で一緒に完全に挽いて、丸底フラスコに移す。混合物を外部の加熱空気銃 を使用して融解し、磁気撹拌棒で撹拌する。１０分後、加熱を止め、融解物を冷 却する。生成物をジクロロメタンでトリチュレートし、そして固体残渣を濾過す る。濾液を濃縮して淡黄褐色固体を得、それをシリカゲルのフラッシュクロマト グラフィーに供し、ジエチルエーテルで溶出し、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ −４−イル）３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（１．８７ ｇ）を得る、融点１５５−１５７℃。 あるいは乾燥トルエン（４０ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メト キシベンズアミド（２．５８ｇ；参考例７３に記載されたように製造）の懸濁液 を加熱還流し、カリウム ｔ−ブトキシド（１．４ｇ） 次に３，４，５−トリクロロ−ピリジン（１．８２ｇ）で処理する。混合物を３ 時間４５分間加熱還流し、そして次にさらにカリウム ｔ−ブトキシド（１．４ ｇ）で処理し、７時間還流する。混合物を冷却し、そして濾過する。濾液を蒸発 させ、そして生成残渣を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）で抽出する。アルカリ 溶液を次に酢酸で処理して酸性化し、分離する固体を濾過により回収し、水で洗 浄し、乾燥してＮ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトキシベンズアミド（２．０９ｇ）を淡黄褐色固体の状態で得 る、融点１５３−１５５℃。 実施例７ 化合物ＡＰ 実施例１に記載された方法と同様な方法で、しかし出発物質として使用した２ ，６−ジフルオロアニリンを適当量の４−アミノ−３，５−ジメチルイソオキサ ゾールにかえて、Ｎ−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１５０−１５２℃が製造 される。 実施例８ 化合物ＡＯ，ＡＹ，ＢＣ，ＢＧ，ＢＬ，ＢＱ，ＢＳ，ＢＸ，ＡＸ，Ａ Ｚ，ＡＷ，ＢＶ，ＢＷ，ＤＦ，ＤＧ，ＤＨ，ＤＩ，ＤＪ，ＤＫ，ＤＬ，ＤＭおよ びＤＮ 乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中の６０％分 散物：２．２ｇ）の懸濁液（１５−２０℃）を、乾燥テトラヒドロフラン（４０ ｍＬ）中の４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（４．５ｇ；参考例５に記載 されたように製造）溶液で冷却しながら滴下処理する。混合物をさらに３０分間 撹拌し、そして１０℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の３− シクロペンチルオキシ− ４−メトキシベンゾイルクロライド（６．４ｇ）溶液で１０℃にて４５分間にわ たって滴下処理する。混合物を１０℃にて３０分間撹拌し、そして希釈塩酸（５ ０ｍＬ；１Ｎ）で処理し、そして次にジクロロメタン（７５ｍＬ）で処理する。 相が分離し、そして水性相をさらにジクロロメタン（２５ｍＬ）で洗浄する。合 わせた有機相を水（５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）お よび水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発乾固す る。生成残渣をイソプロパノールから再結晶し、Ｎ−（３，５−ジクロロピリダ −４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（７．０ ｇ）を得る。 同様な方法で、しかし適当量の対応するベンゾイルハライドおよびアミンを出 発物質として使用し、そして場合によってはテトラヒドロフランの代わりにジメ チルホルムアミドを使用することにより、次のものが製造される： Ｎ−（３，５−ジブロモピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド、融点１６０−１６２℃。 Ｎ−（３，５−ジメチルピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド、融点７７−８０℃。 Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシベンズアミド、融点１７０−１７２℃。 Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニル）−３−シクロペン チルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１５８−１６０℃。 Ｎ−（２，３，５−トリフルオロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキ シ−４−メトキシベンズアミド、融点１４４−１４６℃。 Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニル）−３−シクロペン チルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１６４−１６６℃；Ｎ−（２，６ −ジクロロ−４−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ ベンズアミド、融点１５４−１５６℃。 Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド、融点１７０℃。 Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−ブトキシ−４−メトキシベン ズアミド、融点１６５−１６７℃。 Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ−８，９，１０−ト リノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド、融点１４９−１５０ ℃。 （Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ−８，９， １０−トリノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド、融点１５５ −１５６℃。 （Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ−８，９， １０−トリノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド、融点１５６ −１５７℃。 ３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジ−４−イル）−４ −メトキシベンズアミド、融点１６０−１６１℃。 （Ｒ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（エキソ−８，９， １０−トリノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド、融点１４４ −１４５℃。 （Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（エキソ−８，９，１０−ト リノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド、融点１４３−１４４ ℃。 ３−シクロペンチルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−４ −メトキシベンズアミド、融点１９２−２００℃。 ３−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−４ −メトキシベンズアミド、融点２２６−２３０℃。 Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシベンズアミド、融点１３２−１３４℃。 Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−イソプロポキシ−４−メトキ シベンズアミド、融点１７５−１７６℃。 ３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−４−メ トキシベンズアミド、融点１４８−１５０℃；および Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−４−メトキシ−３−（ペンタ−３ −イルオキシ）ベンズアミド、融点１３３−１３４℃。 実施例９ 化合物ＡＶ 氷酢酸（８ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジクロロピリジ−４イル）−３−シクロ ペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（２．０ｇ；実施例６に記載された ように製造される）撹拌懸濁液を、過酸化水素溶液（６ｍＬ；２７．５％）で処 理する。混合物を７０−８０℃で３時間撹拌し、そして次にさらに過酸化水素溶 液（４ｍＬ）で処理し、溶液をさらに１２時間撹拌する。溶液を冷却し、濃水酸 化ナトリウム水溶液て塩基性化し、そしてジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽 出する。有機抽出物を塩溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥 し、そして蒸 発する。生成残渣を酢酸エチルから再結晶し、３，５−ジクロロ−４−（３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド）ピリジン−Ｎ−オキシド（０ ．７３ｇ）を得、融点１１８−１２０℃。 実施例１０ 化合物ＢＥ トルエン（５０ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジクロロピリジ−４イル）−３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（２．０ｇ；実施例６に記載さ れたように製造される）撹拌溶液を、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）− １，３−ジチア−２，４−ジフォスフェタン−２，４−ジスルフィド（３．０ｇ ）で処理し、混合物を１００℃で２時間加熱する。室温に冷却し、濾過して濾液 を真空濃縮し、黄色油を得る。この油をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ ィーに供し、ペンタンおよび酢酸エチルの混合液（８：２，容量／容量）を溶出 液として使用し、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトキシ（チオベンズアミド）（０．６４ｇ）を得、融点１１８ −１１９℃。 実施例１１ 化合物ＢＩ 氷酢酸（２２ｍＬ）中のＮ−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−３ −シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（１．５ ｇ；実施例８に記載されたように製造される）溶液を、鉄微粉末（ｉｒｏｎ ｐ ｉｎ ｄｕｓｔ）（１．３ｇ）で処理し、そして混合物を撹拌しながら９０℃で １時間加熱する。反応混合物を冷却し、炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理してｐ Ｈを８に塩基性化し、酢酸エチルで抽出する（２×１５０ｍＬ）。合わせた有機 抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空濃縮し、白色固体を得る。こ の固体をフラッシュクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルおよびペンタン（１ ：１、容量／容量）の混合物で溶出し、Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−アミノフ ェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（０．８ｇ） を得、融点１７０−１７２℃。 実施例１２ 化合物ＢＭ 無水酢酸（１０ｍＬ）をＮ−（２，６−ジクロロ−４−アミノフェニル）−３ −シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（０．８ｇ；実施例１１に 記載されたように製造される）で処理し、そして反応混合物を２時間撹拌し、一 昼夜静置する。これを次に水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ） で抽出し、そして次にジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を 合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させ、Ｎ−（４−アセチルア ミノ−２，６−ジクロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ ベンズアミド（０．４ｇ）を得、融点２５０−２５２℃。 実施例１３ 化合物ＢＮおよびＢＵ ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジクロロピリジ−４− イル）−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミド（２．０ｇ；参考例１２に 記載されたように製造される）の撹拌溶液を、室温で窒素雰囲気下で、水素化ナ トリウムの懸濁液（６０％の油中分散物；０．２６ｇ）で数部に分けて処理し、 そしてさらに室温で撹拌する。次に１−ブロモノナン（１．２ｍＬ）で滴下処理 し、そして６０℃で５時間撹拌する。溶液を次に室温に冷却し、水（６０ｍＬ） で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、 硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発さ、白色固体を得、これをシリカゲル のフラッシュクロマトグラフィーに供し、ｔ−ブチルメチルエーテルで溶出し、 Ｎ−（３，Ｓ−ジクロロピリダ−４−イル）−３−ノニルオキシ−４−メトキシ ベンズアミド（０．５６ｇ）を得、融点１５１−１５３℃。 同様な方法で、しかし適当量の１−ブロモドデカンを使用して、Ｎ−（３，５ −ジクロロピリジ−４−イル）−３−ドデシルオキシ−４−メトキシベンズアミ ドを調製する、融点１４３−１４５℃。 実施例１４ 化合物ＢＯ ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＮ−（２，６−ジクロロ−４−ヒド ロキシメチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミ ド（４．４ｇ）溶液を、活性化二酸化マンガン（６．２ｇ）で処理し、そして混 合物を還流で２４時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、生成残渣を シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルで溶出し、Ｎ− （２，６−ジクロロ−４−ホルミルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシベンズアミド（２．４ｇ）を得、融点９６−９８℃。 実施例１５ 化合物ＢＴ 乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のＮ−（２，６−ジクロロ−４−エト キシカルボニルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズア ミド（６．１ｇ；これは実施例８に記載されているように製造）撹拌溶液を、室 温でアルゴン雰囲気下で、テトラヒドロフラン（１１５ｍＬ，２Ｍ）中のホウ酸 水素リチウムの溶液で滴下処理する。混合物を一昼夜撹拌し、次に飽和塩溶液（ ２００ｍＬ）で数部に分けて処理し、そして３０分間撹拌する。有機層反を次に 水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、そして蒸発させる。生成残渣をシリカ ゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ヒ ドロキシメチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズア ミド（４．４ｇ）を得、融点１７４−１７６℃。 実施例１６ 化合物ＢＲ 乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジクロロピリダ−４ −イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（３．８ｇ； これは実施例６に記載されているように製造）溶液を、水素化ナトリウム（６０ ％の油中分散物、０．４ｇ）の懸濁液で処理し、混合物を発泡が止むまで撹拌し 、そして溶液が形成された。この溶液を真空蒸発させ、生成残渣をｔ−ブチルメ チルエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートする。生成したオフ−ホワイトの固 体を濾去し、素早くｔ−ブチルメチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、そし て乾燥し、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシベンズアミド（３．５ｇ）のナトリウム塩を得、融点２６５ −２７０℃（分解）。 ＩＲスペクトル：１５０８cm-1で強いピーク、１６６１cm-1または３２４４cm-1 付近でピークなし、これは出発物質の特徴であった］。 実施例１７ 化合物ＡＵ，ＢＦおよびＢＰ 実施例５に記載した方法と同様に、しかし出発物質としての４−クロロピリダ −３−イルアミンを適当量の対応するアニリン誘導体に代えて製造する。 Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド、融点１６０−１６２℃。 Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシベンズアミド、融点１２６−１２８℃。 再度同様に、しかし４−クロロピリジ−３−イルアミンおよび３−シクロペン チルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライドを、適当量の２，６−ジクロロ アニリンおよび３−（エキソ−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ）− ４−メトキシベンゾイルクロライド（参考例１４に記載されたように製造）に代 えて、Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（エキソ−８，９，１０−トリ ノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド、融点１０６−１０７℃ を製造する。 実施例１８ 化合物ＡＱ，ＡＳ，ＡＴ，ＢＤ，ＢＨ，ＢＪおよびＢＫ 実施例６に記載した方法と同様に、しかし出発物質としての４−アミノ−３， ５−ジクロロピリジンを適当量の対応するアミンに代えて、製造する： Ｎ−（４，６−ジクロロピリミジ−５−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシベンズアミド、融点１９１−１９３℃。 Ｎ−（２，３，５，６−テトラフルオロピリミジ−４−イル）−３−シクロペン チルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１７８−１８０℃。 Ｎ−（３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリミジ−４−イル）−３−シク ロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１８８−１９０℃。 Ｎ−（５−シアノ−３−メチルイソチアゾール−４−イル）−３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１６３−１６４℃。 Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−カルバモイルフェニル）−３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシベンズアミド、融点２４５−２４７℃。 Ｎ−（３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリジ−４−イル）−３−シクロ ペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１８８−１９０℃。 再度同様な方法で、しかし４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンおよび３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライドを、 適当量の４−アミノ−３，５−ジブロモピリジンおよび３−ブトキシ−４−メト キシベンゾイルクロライド（参考例３に記載されたように製造）に代えて、Ｎ− （３，５−ジブロモピリジ−４−イル）−３−ブトキシ−４−メトキシベンズア ミド、融点１６０−１６２℃を製造する。 実施例１９ 化合物ＡＲ，ＢＡおよびＢＢ 実施例１に記載した方法と同様に、しかし出発物質として使用する２，６−ジ フルオロアニリンを適当量の対応するアミンに代えて、Ｎ−（４−ニトロフェニ ル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミドを製造する、融点 １７８−１８０℃。 Ｎ−（３−メチル−５−ブロモイソチアゾール−４−イル）−３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１６０−１６２℃。 Ｎ−（３，５−ジメチルイソチアゾール−４−イル）−３−シクロペンチルオキ シ−４−メトキシベンズアミド、融点１４０−１４１℃。 実施例２０ 化合物ＢＹ 乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−アミノ−３，５−ジクロロピ リジン（０．４６ｇ）溶液を、水素化ナトリウム（０．２３ｇの６０％の鉱物油 中分散物、２．８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２０分間撹拌する。これを次に ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−（メチ ルチオ）ベンズゾイルクロライド（０．７６ｇ；参考例２０に記載されたように 製造）溶液で処理し、６０℃で２時間撹拌する。この溶液を濃縮し、生成残渣を 水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）の間に分配する。水性層を酢酸エ チル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、そしてシリカ ゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテルおよびペンタン 混合物（１：１、容量／容量）で溶出し、Ｎ−（３，５−ジクロロピリダ−４− イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド（０．７ ｇ）を白色結晶固体の状態を得、融点１５７−１５９℃（分解）。 実施例２１ 化合物ＢＺ 実施例２０と同様な方法で、しかし４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンの 代わりに、４−アミノ−３，５−ジフルオロピリジンを使用し、Ｎ−（３，５− ジフルオロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ ）ベンズアミドを合成する；融点１７４−５℃を製造する。 実施例２２ 化合物ＣＡ，ＣＢおよびＣＣ 乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−アミノ−３，５−ジクロロピリ ジン（１．６ｇ）溶液を、０℃にて窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（１ｇの６ ０％の鉱物油中分散物）で処理し、そしてさらにこの温度で３０分間撹拌する。 これを次に乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−（エキソ）−８，９， １０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンズゾイルクロライ ド（２．８ｇ、参考例２１に記載されたように製造）溶液で処理し、温度を１０ ℃より低く維持する。生成残渣をさらに冷却中で１時間撹拌し、室温に暖めて一 晩静置する。混合物を次に１０％の塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）で急 冷し、層に分け水性層をさらに酢酸エチルで抽出する（２×１００ｍＬ）。合わ せた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発乾固する。生成残渣をシリカゲルのフ ラッシュクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル／ペンタンの段階的溶出（１： ４から１：１、容量／容量）を行い、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル ）−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチ ルチオ）ベンズアミド（２．０ｇ）をオフホワイトの固体の状態を得、融点１７ ５−１７７℃（イソプロパノールから）。 同様な方法で、しかし出発物質として使用した３−（エキソ）−８，９，１０ −トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンゾイルクロライドを適 当なベンゾイルクロライド誘導体（参考例２１に記載されたように製造）に代え て製造する： （Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ）−８，９ ，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミドを合成 する；融点１８５−１８６℃。 （酢酸エチル／ｔ−ブチルメチルエーテルから） （Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ）−８，９ ，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミドを合成 する；融点１８８−１８９℃。 （酢酸エチル／ヘプタンから）［α］20,D＋１５．６゜ 実施例２３ 化合物ＣＤ 乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４−アミノ−３，５−ジクロロピリ ジン（３．７３ｇ）溶液を、窒素雰囲気下で５−１０℃の温度で水素化ナトリウ ム（６０％の油中分散物：１．８７ｇ）で数部に分けて処理する。３０分後、乾 燥テトラヒドロフラン中の３−シクロペンタ−２−エニルオキシ−４−メトキシ ベンゾイルクロライド（５０ｍＬ：参考例３０に記載されたように５．８９ｇの ３−シクロペンタ−２−エニルオキシ−４−メトキシベンゼン酸から製造）溶液 で滴下処理する。 生成混合物を室温に暖め、一晩静置する。ほとんどの溶媒が減圧下で除去され、 残渣を水（２５０ｍＬ）およびジクロロメタン（２５０ｍＬ）の間に分配し、そ して水性層をさらにジクロロメタンで抽出する（２×２５０ｍＬ）。合わせた有 機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、生成残渣をシリカゲル のフラッシュクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルおよびペンタンで溶出（３ ：７から１：１、容量／容量）し、クリームの固体（１．２５ｇ）を得、これを 酢酸エチルおよびペンタンで再結晶し、（±）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ −４−イル）−３−シクロペンタ−２−エニルオキシ−４−メトキシベンズアミ ド（０．８０ｇ）を白色固体を得、融点１７７−１７８℃。 実施例２４ 化合物ＣＥ 乾燥テトラヒドロフラン（５６ｍＬ）中の４−アミノ−３，５−ジクロロピリ ジン（０．９３ｇ）溶液を、窒素雰囲気下で５−１０℃の温度で水素化ナトリウ ム（６０％の油中分散物：０．５７ｇ）で数部に分けて処理する。１時間後、乾 燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３−シクロペンタ−３−エニルオキシ− ４−メトキシベンゾイルクロライド（１．３３ｇの３−シクロペンタ−３−エニ ルオキシ−４−メトキシベンゼン酸から参考例３３に記載されたように製造）溶 液で滴下処理する。生成混合物を室温に暖め、さらに３時間撹拌し、５％炭酸カ リウム水溶液（４３０ｍＬ）に注ぐ。生成乳濁液を酢酸エチルで抽出し（３×１ ５０ｍＬ）、合わせた有機抽出物を水で洗浄し（２×２０ｍＬ）、次に氷 冷却した１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し（２×２０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥する 。溶媒を減圧下で除去し、生成残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ ーに供し、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびシクロヘキサン混合物で溶出（２： ３から７：３容量／容量）し、クリームの固体を得、これをアセトニトリルから 再結晶し、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンタ−３ −エニルオキシ−４−メトキシベンズアミド（０．５４ｇ）を白色固体を得、融 点１９３−１９５℃。 実施例２５ 化合物ＣＦ テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（ ０．２７ｇ）溶液を、水素化ナトリウム（６０％の油中分散物：０．１３ｇ、３ ．２ｍｍｏｌ）で数部に分けて処理し、室温で１５分間撹拌する。これを次にテ トラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメ トキシベンゾイルクロライド（０．４８ｇ；参考例４３に記載されたように製造 ）溶液で滴下処理し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。テトラヒドロフラン を減圧下で蒸発除去し、粗残渣を水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ） の間二量体分配する。有機層を分離し、そして水性層をさらに酢酸エチル（４０ ｍＬ）で抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減 圧蒸発させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエー テルおよびペンタンの混合物で溶出（２：３容量／容量）し、Ｎ−（３，５−ジ クロロピリジ−４−イル）−３−シクロペン チルオキシ−４−ジフルオロ−メトキシベンズアミド（０．５１ｇ）を白色固体 の状態で得、融点１２７−１２９℃。 実施例２６ 化合物ＣＧ 乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％の油中分 散物：３．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）懸濁液を４℃の窒素雰囲気下で乾燥テトラヒド ロフラン（８０ｍＬ）３，５−ジクロロ−４−アミノピリジン（６．５ｇ）で１ ５分間処理し、溶液を室温で１時間撹拌する。５℃に冷却した後、乾燥テトラヒ ドロフラン（８０ｍＬ）中の３−シクロペンチルチオ−４−メトキシベンゾイル クロライド（９．０ｇの参考例４７に記載された３−シクロペンチルチオ−４− メトキシベンゼン酸から製造）で４５分間処理し、温度を室温に上げる。混合物 をさらにテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で処理し、そしてさらに６時間撹拌 する。これを塩化アンモニウム（３００ｍＬ）の飽和水溶液で処理し、真空濃縮 して小容量にする。水性層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出する。合わせ た抽出物を塩溶液で洗浄（２×２００ｍＬ）し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、 濃縮する。生成残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、酢酸 エチルおよび石油エーテル（沸点６０−８０℃、１：１容量／容量）の混合物を 使用して３−シクロペンチルチオ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリダ−４−イル） −４−メトキシベンズアミド（２．５ｇ）を無色固体の状態で得、融点１９８℃ 。 実施例２７ 化合物ＣＨ 実施例２６と同様な方法で、しかし適当量の３−イソプロピルチオ−４−メト キシベンゾイルクロライドを使用して、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イ ル）−３−イソプロピルチオ−４−メトキシベンズアミドを無色固体の状態で得 、融点１５０−１５２℃。 実施例２８ 化合物ＣＩ モレキュラーシーブ４Ａを含有するジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＮ−（ ３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−（メチ ルチオ）ベンズアミド（１．０ｇ；これは実施例２０に記載されたように製造） 溶液を、窒素下で２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１．２ ８）で処理する。生成混合物を室温で１．５時間撹拌し、そしてこれを０℃に冷 却（氷／塩浴中）し、ジフルオライドヘキサノン（０．５１ｇ）で一部処理する 。さらに冷却して２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を塩化アンモニウム の飽和溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発させる。生成残 渣をフラッシュクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルおよびペンタン（２：３ 、容量／容量）で溶出し、不純な、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル） −３−シクロペンチルオキシ−４−（フルオロメチル チオ）−ベンズアミド（６００ｍｇ）を得る。これをオクタデシルシリル シリ カゲルの逆相ＨＰＬＣによりさらに精製し、メタノールおよび水（７：３、容量 ／容量）で溶出し、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペ ンチルオキシ−４−（フルオロメチルチオ）−ベンズアミド（５１９ｍｇ）を白 色固体の状態で得る、融点１１１−１１３℃。 実施例２９ 化合物ＣＪ ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の三酸化クロム（０．６ｇ）を、３，５−ジメ チルピラゾール（０．５８ｇ）で処理し、２０分間撹拌する。これを次にジクロ ロメタン（１０ｍＬ）中の１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノール（１．４ｇ；参考例６１ に記載されたように製造）溶液で処理し、そしてこれを室温で一晩撹拌する。こ れを濃縮し、そして生成残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）でトリチュレー トし、濾過する。濾液を蒸発させて、茶色い油を得、これをフラッシュクロマト グラフィーに供し、ジエチルエーテルおよびペンタン（１：４，容量／容量）で 溶出し、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−２’，６’−ジク ロロベンジルケトン（０．３６ｇ）を白色固体で得る、融点１３５−１３７℃を 得る。 実施例３０ 化合物ＣＫ 乾燥ジクロロメタン（１２５ｍＬ）中の塩化オキサリル（５．３ｍＬ）（−６ ０℃）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のジメチルスルフォキシド（９．１ｍ Ｌ）で、温度を−５０℃より低く維持しながら数部に分けて処理する。溶液を次 に乾燥ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の−７０℃で２０分間撹拌し、次に１− （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３、５−ジクロ ロピリジ−４−イル）エタノール（２０．５ｇ；参考例６３に記載されているよ うに製造）の懸濁液で温度を−５０℃より低く維持しながら２０分間処理する。 ３０分間撹拌した後、溶液をトリエチルアミン（３５ｍＬ）で処理して、室温に する。これを水（２５０ｍＬ）で処理して、酢酸エチルで抽出（２×１００ｍＬ ）する。合わせた有機抽出物を希釈した硫酸（１００ｍＬ；１％）、炭酸カリウ ム溶液（１００ｍＬ；５％）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥および濃 縮して、生成残渣を酢酸エチルおよびヘプタンの混合物から再結晶し、３−シク ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル３，５−ジクロロピリジ−４−イルメ チルケトン（１９．６ｇ）を得る、融点１１９−１２０℃ 実施例３１ 化合物ＣＬ 過酸化水素水溶液（２７．５％、０．３２ｍＬ）を、氷酢酸（１３ｍＬ）中の ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル３，５−ジクロロピリジ−４ −イルメチルケトン（９９０ｍｇ）の溶液に加える。反応は８０℃で８時間加熱 し、そして一晩室温で静置する。さらに過酸化水素水溶液（２７．５％）のアリ コート（０．３２ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱する。反応混合物 を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、洗浄物が塩基性になるまで重炭酸ナトリ ウム飽和水溶液で洗浄する。混合物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濃縮（ ＭｇＳＯ4）して残渣をジクロロメタン／酢酸エチル／ヘプタンの混合物から再 結晶して、３，５−ジクロロ−４−（２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシフェニル）−２−オキソエチル）ピリジン−Ｎ−オキシドを黄色固体とし て得る、融点１７９−１８０℃。 実施例３２ 化合物ＣＭ 乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．２３ｍ Ｌ）の溶液を撹拌し、窒素雰囲気下で−７０℃に冷却する。これに−７０℃でヘ キサン（３．５２ｍＬ）中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液を加える。混合 物を３０分間撹拌し、次に乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−クロロ −４−メチルピリジン（１．０２ｇ）の溶液を加える。混合物をさらに４０分間 撹拌する。乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ −４，Ｎ−ジメトキ シ−Ｎ−メチルベンズアミド（２．２３ｇ）の溶液を加え、そして混合物を−７ ０℃で３０分間、−４０℃で３０分間、０℃で３０分間そして室温で１時間撹拌 する。エタノールおよび塩酸の混合物１９：１（４０ｍＬ）を加え、次に反応混 合物を塩水（４０ｍＬ）およびジエチルエーテル（４０ｍＬ）の間に分配する。 エーテル含有相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して黄色固体（３．０ｇ ）を得る。この固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、フラッシュクロマ トグラフィーで精製し（シリカカラムで酢酸エチルで溶出）、固体を得る（１． ６ｇ）。これをジエチルエーテルでトリチュレートし、回収し、乾燥して１−（ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３−クロロピリジ −４−イル）エタノン（１．３５ｇ）をクリームの固体として得る、融点１２４ −１２５℃。 実施例３３ 化合物ＣＮ ５％炭素担持パラジウム（５３ｍｇ）を、高温メタノール（６０ｍＬ）中３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−３，５−ジクロロピリジ−４− イルメチルケトン（１．９ｇ）の溶液に窒素環境下で加える。混合物を還流し、 ギ酸アンモニウム（１．６ｇ）を１０分間で数部に分けて加え、還流をさらに４ ５分間続行する。さらに５％炭素担持パラジウム（５３ｇ）およびギ酸アンモニ ウム（１ｇ）を加え、混合物を１０分間還流する。反応混合物をジクロロメタン （２５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の間に分配する。有機相が分離し水（７ ５ｍＬ）お よび塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。蒸発させて 黄色いガム（１．３ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカカ ラムを酢酸エチル／メタノール １９：１ 容量／容量で溶出）により精製し、 次にシクロヘキサンから再結晶し、１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト キシフェニル）−２−（４−ピリジル）エタノン（０．５５ｇ）をオフホワイト の固体として得る、融点１０２−１０３℃。 実施例３４ 化合物ＣＯ 乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メト キシベンゾニトリル（１．０９ｇ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ ）中の２Ｍ 塩化ベンジルマグネシウム溶液に室温で窒素雰囲気下で加える。混 合物を３時間還流し、氷浴で冷却し、４Ｍ塩酸水溶液で急冷する。さらにテトラ ヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温に４８時間静置する。テト ラヒドロフラン層をデカントし、蒸発する。残渣をシクロヘキサン（５０ｍＬ） に溶解し、溶液を水（２×１０ｍＬ）、５％重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で連続して洗浄し、最終的 に硫酸マグネシウム上乾燥する。濃縮により琥珀色の油（１．５３ｇ）を得、こ れをフラッシュクロマトグラフィー（シリカをジクロロメタンで溶出）により精 製して、淡い黄色の粘稠油を得、これは静置すると結晶化する。固体をメタノー ルから再結晶し、１−（３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエタノンを無色固体として得る 、融点１１７−１１９℃。 実施例３５ 化合物ＣＰ 実施例５１に記載された方法と同様に、しかし適当量の３−（３−メチル−２ −ブテニルオキシ）−４−メトキシ安息香酸を出発物質として使用して、３−（ ３−メチル−２−ブテニルオキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル ）−４−メトキシベンズアミドを白色固体状態で得る、融点１７３−１７４℃。 実施例３６ 化合物ＣＱ 実施例４７（数滴のジメチルホルムアミドの存在下で）および実施例２０に記 載された方法と同様に、しかし適当量の３−［エキソビシクロ−（２．２．１） ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ）−４−メトキシ安息香酸を出発物質として 使用しして、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−［エキソビシク ロ−（２．２．１）ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ）−４−メトキシベンズ アミドを白色結晶状態で得る、融点１７５−１７６℃。 実施例３７ 化合物ＣＲ 乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シアニリン（１ｇ）およびトリエチルアミン（０．６９ｍＬ）の撹拌溶液を、０ ℃で、２，６−ジクロロベンゾイルクロライド（１．１７ｇ）で滴下処理する。 この温度で３０分間撹拌し、混合物を室温に温め、そしてさらに３時間撹拌する 。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濃縮する。残渣をイソプロパノー ルおよびヘキサンの混合物から再結晶し、Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル）−２，６−ジクロロベンズアミド（０．６ｇ）を得る、融 点１８４−１８５℃。 実施例３８ 化合物ＣＳ 実施例３７に記載された方法と同様に、しかし２，６−ジフルオロベンゾイル クロライドを使用しして、Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）−２，６−ジフルオロベンズアミドを得る、融点１５０−１５１℃。 実施例３９ 化合物ＣＴ 乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シアニリン（１ｇ）およびトリエチルアミン（０．６９ｍＬ） の撹拌溶液を、０−５℃で、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）の２，６−ジクロ ロフェニルイソシアネート（０．９ｇ）の溶液で滴下処理する。生成混合物をこ の温度で３０分間撹拌し、そして次に室温で６時間撹拌する。形成した沈殿物を 回収し、イソプロパノール（５０ｍＬ）で氷冷しながら撹拌する。生成固体を回 収し、乾燥してＮ−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトキシフェニル）ウレア（１．０６ｇ）を得る、融点２０３− ２０４℃。[元素 実施例４０ 化合物ＣＵ ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カーボネート（０ ．９６ｇ）の撹拌溶液を、室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−シクロペ ンチルオキシ−４−メトキシアニリン（２．０ｇ）の溶液で処理して、そして混 合物をさらに３０分間撹拌し、この間に濃い沈殿物が形成する。混合物をジクロ ロメタンで希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥 し、濾過する。溶媒を蒸発除去し、明茶色の油を得る、これを乾燥テトラヒドロ フラン（１０ｍＬ）に溶解し、“溶液Ａ”とする。 乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−アミノ−３，５−ジクロロピリ ジン（１．５６ｇ）の撹拌溶液を、窒素下の室温で、水素化ナトリウム（６０％ ：０．３７ｇ；１０ｍｍｏｌ）の油分散物で数部に分けて処理する。１５分間撹 拌した後、混合物を“溶液Ａ”で滴下処理し、更に２時間撹拌し、この間濃いク リームの沈殿物が形成する。これを濾 過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）、および次にアセトン（２０ｍＬ）で洗浄 し、そして真空乾燥する。メタノールからの再結晶でＮ−（３，５−ジクロロピ リジ−４−イル）−Ｎ’−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）ウレア（０．６８ｇ）を得る、融点１８３−１８４℃。 実施例４１ 化合物ＣＶ ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ノール（０．２ｇ）およびトリエチルアミン（１．３５ｍｌ）を、０−５℃で、 ２，６−ジクロロベンゾイルクロライド（０．２８ｇ）で数部に分けて処理し、 そして溶液を室温に温め、２時間撹拌する。反応混合物を塩酸（５０ｍＬ；２Ｎ ）中に注ぎ、そしてジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有 機抽出物を水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシ ウム上で乾燥、濃縮する。残渣油をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー に供し、ペンタンおよび酢酸エチルの混合物（４：１、容量／容量）で溶出し、 （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）２，６−ジクロロベンゾ エート（０．２８ｇ）を得る、融点１００−１０１℃。 実施例４２ 化合物ＣＷ ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェノール（０．５ｇ）、炭酸カリウム（０．４ｇ）およびアルファ −２，６−トリクロロトルエン（０．５６ｇ）の撹拌溶液を、１００℃で１時間 加熱する。溶液を次に濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供 し、ジクロロメタンおよびペンタンの混合物（１：１、容量／容量）で溶出し、 ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−２，６−ジクロロベンジル エーテル（０．７６ｇ）を得る、融点９６−９８℃。 実施例４３ 化合物ＣＸ トルエン（６０ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズア ルデヒド（５ｇ）および２−クロロアニリン（２．５ｍＬ）の溶液を、デーン アンド スターク ウォーター トラップ（Ｄｅａｎ ａｎｄ Ｓｔａｒｋ ｗ ａｔｅｒ ｔｒａｐ）下で３時間加熱還流する。濃縮後、残渣のメタノール（６ ０ｍＬ）に溶解し、そして撹拌溶液を０℃でシアン化硼酸水素ナトリウム（２， １ｇ）で処理する。温度を室温に暖め、撹拌を２時間続行し、そして酢酸エチル （１００ｍＬ）で希釈し、塩水（１００ｍｌ）で洗浄する。有機層を乾燥し、濃 縮して茶色い油を得る。この油をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに 供し、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で溶出（１：４、容量／容量）し、Ｎ −（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル アミン（０．６４ｇ）を油状態で得る。 実施例４４ 化合物ＣＹ 乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２，６−ジクロロベンジルトリフェ ニルホスホニウム ブロミド（２．５ｇ）の撹拌溶液を、乾燥テトラヒドロフラ ン（３２ｍＬ）中のｔ−ブトキシドカリウム（０．５６ｇ）溶液で０℃で滴下処 理する。この温度で１時間撹拌した後、これを乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍ Ｌ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１．１ｇ ）溶液で処理する。反応混合物を０℃から５０℃で１時間３０分撹拌し、室温に 温める。一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、生成残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ ）で処理する。生成有機溶液を濾過する。濾液を濃縮し、生成残渣をフラッシュ クロマトグラフィーに供し、ジクロロメタンで溶出し、トランス−１−（３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２，６−ジクロロフェニ ル）エテン（１．１６ｇ）を得る、融点４７−４９℃。 実施例４５ 化合物ＣＺ 実施例４４に記載された方法と同様に、しかし２，６−ジフルオロベンジルト リフェニルホスホニウム ブロミドを使用して、トランス−１−（３−シクロペ ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル） エテンを得る、融点６５−６７℃。 実施例４６ 化合物ＤＡ 乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のピリジニウムジクロメート（３．６ｇ） を、窒素下で、（±）−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）−２−（ピリジ−４−イル）エタノール（２．０ｇ；参考例６７に記載され ているように製造）の一部で処理する。生成混合物を１時間３０分間撹拌し、そ して珪藻土のパッド（ｐａｄ）を通して濾過し、パッドをジエチルエーテルで洗 浄する。あわせた濾液およびエーテル含有洗浄物を硫酸銅の飽和水溶液（２×３ ０ｍＬ）で洗浄し、次に水（３０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で 乾燥する。溶媒を減圧除去し、生成する油状の残渣をシリカゲルのフラッシュク ロマトグラフィーに供し、酢酸エチルで溶出し、１−（３−シクロペンチルオキ シ−４−メトキシフェニル）−２−（ピリダ−４−イル）エタン−１，２−ジオ ン（０．４ｇ）を黄色固体の状態で得る、融点１１７−１１９℃。 実施例４７ 化合物ＤＢ 乾燥テトラヒドロフラン（１３２ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３．６ｍ Ｌ）の撹拌溶液を、ヘキサン（１０．３ｍＬ；２．５Ｍ）中のブチルリチウム溶 液で窒素下で滴下処理し、この間温度を−６５℃より低く保つ。生成混合物をさ らに−６５℃より低い温度で２０分間撹拌する。生成混合物（−６５℃より低く 維持されている）を、乾燥テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中の３，５−ジクロ ロピリジン（３．５ｇ）で滴下処理する。撹拌混合物をさらに−６５℃より低い 温度に３０分間維持す る。撹拌混合物（−６５℃より低く維持されている）を次に３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシフェニルジアゾニウムテトラフルオロボレート（７．２ｇ ）で滴下処理し、さらに−６５℃より低い温度で４５分間撹拌にする。生成混合 物を一晩で室温にする。これを次に水（６００ｍＬ）で処理し、層を分離し、そ して水性層をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）でさらに抽出する。合わせた 有機抽出物を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄（１００ｍＬ）し、硫酸ナトリウム 上で乾燥し、濃縮乾固する。生成残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ ィーに供し、ペンタンおよびジエチルエーテル（２：１、容量／容量）の混合物 で溶出し、赤い固体（３．１ｇ）を得、これをペンタンから再結晶し、トランス −１−（３−シクロペンチルオチシ−４−メトキシフェニル）２−（３，５−ジ クロロピリジ−４−イル）ジアゼン（２．２ｇ）を赤茶色の固体状態で得、融点 ８８−８９℃。 実施例４８ 化合物ＤＣおよびＤＤ ジクロロメタン（２４ｍＬ）中のトランス−１−（３−シクロペンチルオチシ −４−メトキシフェニル）２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）ジアゼン （１．２ｇ；実施例４７６に記載されているように製造）溶液を、メタクロロ過 安息香酸（０．６ｇ）で数部に分けて処理する。生成混合物を暗室で２時間３０ 分撹拌し、そして暗室に一晩静置する。さらにジクロロメタン（２４ｍＬ）を加 えた後、混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１２ｍＬ）と震盪する。層が 分離し、水性層を さらにジクロロメタン（３×６ｍＬ）で抽出する。あわせた有機抽出物を重炭酸 ナトリウムの飽和水溶液（６ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ して蒸発乾固する。生成残渣ガムをジクロロメタンおよびジイソプロピルエーテ ル（１：２、容量／容量）に溶解し、活性炭で処理する。濾過後、溶液を少量に 濃縮する。生成結晶固体を濾過し、ジイソプロピルエーテルおよびペンタンで洗 浄し、そして風乾する。この物質（０．７１ｇ）をシリカゲルのフラッシュクロ マトグラフィーに供し、始めにジクロロメタン、そして次にジクロロメタンおよ びメタノールの混合物（１９：１、容量／容量）で溶出し、固体（０．５８ｇ） を得、これをオクタデシルシリル シリカゲルの逆相高圧液体クロマトグラフィ ーにより精製し、メタノールおよび水（３：１、容量／容量）で溶出する。 １−（３−シクロペンチルオチシ−４−メトキシフェニル）−ｃ−１−オキソ −ｒ−２−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジ−４−イル）ジアゼン（０． １７ｇ）が最初に溶出し、黄色固体状態で、融点１３９−１４１℃。 トランス−１−（３−シクロペンチルオチシ−４−メトキシフェニル）−２− （３，５−ジクロロ−１−オキソピリジ−４−イル）ジアゼン（０．３１ｇ）が 第２に溶出し、赤い固体状態で、融点１７２−１７４℃。 実施例４９ 化合物ＤＥ 乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のＮ−（３−ヒドロキシ−４−メト キシフェニルスルホニル）−２−クロロアニリン（いくらかのＮ，Ｎ−ビス（３ −ヒドロキシ−４−メトキシフェニル−スルホニル）−２−クロロアニリン（０ ．７ｇ；これは参考例７２に記載されたように製造）を含有する）の撹拌溶液を 、水素化ナトリウム（６０％；；０．１１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の油分散物で数 部に分けて処理し、そして混合物を６０℃で１時間撹拌する。これを次にシクロ ペンチルブロミド（０．３２ｍＬ）で滴下処理し、溶液を６０℃でさらに４時間 撹拌する。冷却後、混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、そしてジエチルエーテル （２×７５ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせて、乾燥、蒸発させ、油を得 、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテル で溶出し、Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メト キシベンゼンスルホンアミドを得る（１５０ｍｇ）、融点１１３−１１５℃。 実施例５０ 化合物ＤＯ 水素化ナトリウム（０．１４ｇ）をジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の３， ５−ジクロロ−４−アミノピリジン（０．２８ｇ）溶液に、窒素下で加え、そし て混合物を室温で１５分間撹拌する。ジメチルホルム アミド（３ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−トリフルオロメトキシベ ンゾイルクロライド（０．５４ｇ）溶液を次に滴下して加え、混合物を室温で３ 時間撹拌する。水（５０ｍＬ）を加えて、混合物を酢酸エチル（２×７５ｍＬ） で抽出する。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧蒸発させ、茶 色い油を得、これをｍｐｌｃに供し、ジエチルエーテルおよびペンタン（３：７ 、容量／容量）で溶出し、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シ クロペンチルオキシ−４−トリフルオロメトキシベンズアミド（０．６ｇ）を白 色固体で得る、融点１２９−１３１℃。 実施例５１ 化合物ＤＰ アセトン（２４ｍＬ）中の３−（４，４−ジフルオロ−３−メチレンシクロブ タ−１−エニルオキシ）−４−メトキシ安息香酸（０．７ｇ）の撹拌溶液を、ト リエチルアミン（０．４ｍＬ）および塩化シアヌル（０．２４ｇ）で処理し、溶 液を室温で４時間撹拌する。沈殿する固体を濾過し、濾液を真空で蒸発乾固する 。残渣を乾燥テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）で処理し、濾過して“溶液Ａ”を 得、３−（４，４−ジフルオロ−３−メチレンシクロブタ−１−エニルオキシ） −４−メトキシ−ベンゾイルクロライドを含有する。 乾燥テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−４−アミノピリ ジン（０．４２ｇ）の撹拌溶液を、室温で水素化ナトリウム（（６０％の油中分 散物；０．２１ｇ）で、数部に分けて窒素下で２時間 撹拌する。これを次に“溶液Ａ”で滴下処理し、そして室温で３時間撹拌する。 反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出す る。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮する。残渣 をフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテルおよびペンタンの混 合物（１：１、容量／容量）で溶出し、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イ ル）−３−（４，４−ジフルオロ−３−メチレンシクロブタ−１−エニルオキシ ）−４−メトキシベンズアミド（０．４４ｇ）を得る、融点１０２−１０４℃。 実施例５２ 化合物ＤＱ 実施例２５に記載された方法と同様に、しかし適当量の３−イソプロポキシ− ４−ジフルオロメトキシ安息香酸および４−アミノ−３，５−ジフルオロピリジ ンを使用して、Ｎ−（３，５−ジフルオロピリダ−４−イル）−３−イソプロポ キシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミドを白色固体状態で得る、融点１０１ −１０３℃。 実施例５３ 化合物ＤＲ 実施例９に記載された方法と同様に、しかし適当量のＮ−（３，５−ジフルオ ロピリダ−４−イル）−３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシベンズア ミドを使用して、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−１−オ キシド−４−ピリジニノ）−３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシベン ズアミドを白色固体状態で得る、融点５５℃。 実施例５４ 化合物ＤＳ 参考例３および実施例２５に記載された方法と同様に、しかし適当量の３−イ ソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸および４−アミノ−３，５−ジ クロロピリジンを使用して、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３− イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミドを白色固体状態で得る、 融点１１３−１１４℃。 実施例５５ 化合物ＤＴ 実施例９に記載された方法と同様に、しかし適当量のＮ−（３，５−ジクロロ ピリジ−４−イル）−３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミ ドを使用して、Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニノ）−３ −イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミドを白色固体状態で得る 、融点１３８−１４０℃。 実施例５６ 化合物ＤＵ 実施例２５に記載された方法と同様に、しかし適当量の３−（エキソ）−８， ９，１０−トリノルボナ−２−イルオキシ−４−ジフルオロ−メトキシ安息香酸 を使用して、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−４−ジフルオロメトキ シ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオキシベンズアミ ドを白色固体状態で得る、融点１５２−１５４℃。 実施例５７ 化合物ＤＶ 実施例９に記載された方法と同様に、しかし適当量のＮ−（３，５−ジクロロ −４−ピリジル）−４−ジフルオロメトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０− トリノルボナ−２−イルオキシベンズアミドを使用して、Ｎ−（３，５−ジクロ ロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−４−ジフルオロメトキシ−３−（エキソ ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオキシベンズアミドを得る、融点１ ０１−１０３℃。 実施例５８ 化合物ＤＷ トルエン（２０ｍＬ）中の３−（２−フルオロシクロペンチルオキシ）−４− メトキシ安息香酸（０．４８ｇ）の懸濁液を、塩化チオニル（０．３４ｇ）で処 理し、そして６０℃に３時間加熱し、冷却し、蒸発させて３−（２−フルオロシ クロペンチルオキシ）−４−メトキシベンゾイルクロライドを得る。 ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．３；６０％の油 中分散物）の懸濁液を、４−アミノ−３，５−ジクロロピリジ ン（０．６２ｇ）で処理し、そして混合物を４０分間撹拌する。ジメチルホルム アミド（１２ｍＬ）中の３−（２−フルオロシクロペンチルオキシ）−４−メト キシベンゾイルクロライドを加え、混合物を８０−９０℃で１日撹拌する。溶液 を冷却し、水（７５ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出する 。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥 し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルおよび 石油エーテルの混合物（１：３、容量／容量）で溶出し、Ｎ−（３，５−ジクロ ロピリジ−４−イル）−３−（２−フルオロシクロペンチルオキシ）−４−メト キシベンズアミド（０．２６ｇ）を得る、融点１６７−１６９℃。 実施例５９ 化合物ＤＸ 実施例５８に記載された方法と同様に、しかし適当量の３−（テトラヒドロチ オフェン−３−オキシ）−４−メトキシ安息香酸を使用して、Ｎ−（３，５−ジ クロロ−ピリジ−４−イル）−３−（テトラヒドロチオフェン−３−オキシ）− ４−メトキシベンズアミドを白色固体の状態で得る、融点１６０−１６２℃。 実施例６０ 化合物ＤＹ 実施例９に記載された方法と同様に、しかし適当量の３−シクロペン チルオキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−４−ジフルオロメト キシ−ベンズアミドを出発物質として使用して、３−シクロペンチルオキシ−Ｎ −（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−４−ジフルオロメト キシベンズアミドを白色固体の状態で得る（融点１１９−１２１℃）。 実施例６１ 化合物ＤＺ 実施例２０に記載された方法と同様に、しかし適当量の３−イソプロポキシ− ４−（メチルチオ）ベンゾイルクロライドを出発物質として使用して、Ｎ−（３ ，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−イソプロポキシ−４−（メチルチオ） ベンズアミドを白色固体の状態で得る、融点１４６−１４８℃。 実施例６２ 化合物ＥＡ 実施例２０に記載された方法と同様に、しかし適当量の３−イソプロポキシ− ４−（メチルチオ）ベンゾイルクロライドおよび４−アミノ−３，５−ジフルオ ロピリジンを出発物質として使用して、Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジ−４− イル）−３−イソプロポキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミドを白色固体の状 態で得る、融点１７５−１７７℃。 実施例６３ 化合物ＥＢ 実施例２０に記載された方法と同様に、しかし適当量の３−（ペンタ−３−イ ルオキシ）−４−（メチルチオ）ベンゾイルクロライドを出発物質として使用し て、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（ペンタ−３−イルオキ シ）−４−（メチルチオ）ベンズアミドを白色固体の状態で得る、融点１５４− １５５℃。 実施例６４ 化合物ＥＣ 実施例３０に記載された方法と同様に、しかし適当量のｒａｃ−１−［３−｛ （エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ｝−４−メトキシフェ ニル］−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノールを出発物質とし て使用して、フラッシュクロマトグラフィーの後に酢酸エチルおよびぺンタンの 混合物（１：２、容量／容量）で、（±）−１−［３−｛（エキソ）−８，９， １０−トリノルボニル−２−オキシ｝−４−メトキシフェニル］−２−（３，５ −ジクロロピリジ−４−イル）エタノンを溶出し、白色固体の状態で融点１１３ −１１４℃。 実施例６５ 化合物ＥＤ 実施例３０に記載された方法と同様に、しかし適当量の１−（３−シクロペン チルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３，５−ジクロ ロピリジ−４−イル）エタノールを出発物質として使用して、１−［３−シクロ ペンチルオキシ−４−（メチルチオ）シフェニル］−２−（３，５−ジクロロピ リジ−４−イル）エタノンを黄色固体の状態で得る、融点１１０−１１１℃。 実施例６６ 化合物ＥＥ 実施例３０に記載された方法と同様に、しかし適当量の１−（４−メトキシ− ３−プロパ−２−イルオキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジ−４− イル）エタノールを出発物質として使用して、１−（４−メトキシ−３−プロパ −２−イルオキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタ ノンを淡黄色固体の状態で得る、融点１５３−１５５℃。 実施例６７ 化合物ＥＦ 実施例３０に記載された方法と同様に、しかし適当量の１−（４−メチルチオ −３−プロパ−２−イルオキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジ−４ −イル）エタノールを出発物質として使用して、１−（４−メチルチオ−３−プ ロパ−２−イルオキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル） エタノンを白色固体の状態で得る、融点１１６−１１７℃。 実施例６８ 化合物ＥＧ 過酸化水素（８ｍＬ）を、氷酢酸（１７ｍＬ）中の１−（４−メトキシ−３− プロパ−２−イルオキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル ）エタノン（５．９７ｇ）の撹拌懸濁液に加える。混合物を７０−８０℃で３時 間撹拌する。冷却後、水酸化ナトリウム水溶液（６Ｍ）で処理することにより塩 基性化し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上 で乾燥し、蒸発させて白色固体を得、これをペンタンでトリチュレートして８０ ℃で乾燥し、１−（４−メトキシ−３−プロパ−２−イルオキシフェニル）−２ −（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）エタノンを白色固体の 状態で得る、融点１６７−１６９℃。 実施例６９ 化合物ＥＨ 実施例３０に記載された方法と同様に、しかし適当量の１−（３−シクロペン チルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリ ジ−４−イル）エタノールを出発物質として使用して、１−（３−シクロペンチ ルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジ −４−イル）エタノンを白色固体の状態で得る、融点８０−８２℃。 実施例７０ 化合物ＥＩ 実施例９に記載された方法と同様に、しかし適当量の１−（３−シクロペンチ ルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジ −４−イル）エタノンを出発物質として使用して、１−（３−シクロペンチルオ キシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキ シド−４−ピリジニオ）エタノンを白色固体の状態で得る、融点１７８−１７９ ℃。 実施例７１ 化合物ＥＪ 実施例３０に記載された方法と同様に、しかし適当量の２−（３，５−ジクロ ロ−ピリジ−４−イル）−１−［３−｛エキソビシクロ（２．２．１）ヘプタ− ５−エン−２−イルオキシ｝−メトキシフェニル］エタノールを出発物質として 使用して、２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−１−［３−｛エキソビ シクロ（２．２．１）ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ｝−メトキシフェニル ］エタノンを白色固体の状態で得る、融点８９−９１℃。 実施例７２ 化合物ＥＫ 実施例３０に記載された方法と同様に、しかし適当量の２−（３，５−ジクロ ロ−４−ピリジル）−１−［４−ジフルオロメトキシ−３−（エキソ）−８，９ ，１０−トリノルボナ−２−イルオキシフェニル］エタノールを出発物質として 使用して、２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−［４−ジフルオロメ トキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオキシフェニ ル］エタノンを白色固体の状態で得る、融点１２０−１２２℃。 実施例７３ 化合物ＥＬ 実施例９に記載された方法と同様に、しかし適当量の２−（３，５−ジクロロ −４−ピリジル）−１−［４−ジフルオロメトキシ−３−（エキソ）−８，９， １０−トリノルボナ−２−イルオキシフェニル］エタノールを出発物質として使 用して、２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−１−［４ −ジフルオロメトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イ ルオキシフェニル］エタノンを白色固体の状態で得る、融点５９−６１℃。 実施例７４ 化合物ＥＭ 実施例３０に記載された方法と同様に、しかし適当量の２−（３，５−ジクロ ロ−４−ピリジル）−１−［４−メトキシ−３−（３−メチル−２−ブテニルオ キシ）−フェニル］エタノールを出発物質として使用して、２−（３，５−ジク ロロ−４−ピリジル）−１−［４−メトキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル オキシ）フェニル］エタノンを白色固体の状態で得る、融点１１５−１１７℃。 実施例７５ 化合物ＥＮ 実施例３０に記載された方法と同様に、しかし適当量の２−（３，５−ジクロ ロ−４−ピリジル）−１−（４−ジフルオロメトキシ−３−イソプロポキシフェ ニル）−エタノールを出発物質として使用して、２−（３，５−ジクロロ−４− ピリジル）−１−（４−ジフルオロメトキシ−３−イソプロポキシフェニル）エ タノンを白色固体の状態で得る、融点８５−８７℃。 実施例７６ 化合物ＥＯ 実施例９に記載された方法と同様に、しかし適当量の２−（３，５−ジクロロ −４−ピリジル）−１−（４−ジフルオロメトキシ−３−イソプロポキシフェニ ル）−エタノンを出発物質として使用して、２−（３，５−ジクロロ−１−オキ シド−４−ピリジニオ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−３−イソプロポキシ フェニル）エタノンを白色固体の状態で得る、融点１３８−１４０℃。 実施例７７ 化合物ＥＰ 実施例４２に記載された方法と同様に、しかし適当量の４−ブロモメチル−３ ，５−ジクロロピリジンを出発物質として使用して、３，５−ジクロロ−４−（ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニノキシメチル）ピリジンを白色 固体の状態で得る、融点７５−７７℃。 実施例７８ 化合物ＥＱ 実施例９に記載された方法と同様に、しかし適当量のＮ−（３，５−ジクロロ −ピリジ−４−イル）−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イ ルオキシベンズアミドを出発物質として使用して、Ｎ−（３，５−ジクロロ−１ −オキシド−４−ピリジニオ）−４−メトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０ −トリノルボナ−２−イルオキシベンズアミドを得る、融点１３０−１３２℃。 参考例１ 乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシベ ンズアルデヒド（２．００ｇ）の撹拌溶液を、水素化ナトリウム（６０％の油中 分散物；０．５６ｇ）で数部に分けて処理し、混合物を５０℃で１時間加熱する 。これを次にシクロペンチルブロミド（２．３６ｇ）で滴下処理し、撹拌および ５０℃で２２時間加熱する。溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてジエチル エーテルで抽出する（２×１００ｍＬ）。エーテル抽出物を合わせ、硫酸マグネ シウム上で乾燥し、濃縮して３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズア ルデヒド（１．６５ｇ）を金色の油状態で得る。 同様にして、しかし適当量のシクロヘキシルブロミド、ブチルブロミドおよび プロピルブロミドを使用して、それぞれ製造する： ３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを金色の油状態で得 る。[元素分析:C,71.8;H,7.8%;理論値:C,71.8;H,7.7%];３−ブトキシ−４−メト キシベンズアルデヒドを明茶色の油状態で得る。 ３−プロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド 参考例２ 過マンガン酸カリウムの撹拌飽和水溶液（１００ｍＬ）を、３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７．４ｇ；これは参考例１に記載さ れたように製造）および炭酸ナトリウム（３．４ｇ）で処理し、そして混合物を ５０℃で１時間加熱し、次に室温に冷却する。この反応混合物を濃塩酸で酸性化 し、無色の溶液が得られるまで亜硫酸水素ナトリウム水溶液で処理する。反応混 合物をジクロロメタンで抽出し（２×１００ｍＬ）、そして有機抽出物を硫酸マ グネシウム上で乾燥し、濃縮する。生成残渣をジエチルエーテルから再結晶し、 ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ安息香酸（４．７８ｇ）を白色結晶の 状態で得る。 同様にして、しかし適当量の対応するベンズアルデヒド誘導体を使用して、前 記参考例１に記載したようにそれぞれ製造する： ３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシ安息香酸を白色固体の状態で得る、融 点１５８−１６０℃。 ３−ブトキシ−４−メトキシ安息香酸を白色固体の状態で得る、融点１３０−１ ３２℃。 および ３−プロポキシ−４−メトキシ安息香酸 参考例３ 撹拌した塩化チオニル（２０ｍＬ）を、３−シクロペンチルオキシ−４−メト キシ安息香酸（５．０ｇ；これは参考例２に記載されたように製造）で数部に分 けて処理し、そして溶液を８５℃で３時間加熱する。トルエン（５０ｍＬ）を加 え、混合物を濃縮して、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾイルク ロライド（４．１２ｇ）を油の状態で得、これをゆっくりと結晶化する。 同様にして、しかし適当量の対応する安息香酸誘導体を使用して、前記参考 例２に記載したようにそれぞれ製造する： ３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライドを無色の固体状 態で得る；そして ３−ブトキシ−４−メトキシベンゾイルクロライドを明茶色の油状態で 得る；そして ３−プロポキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド 参考例４ 濃塩酸中（５００ｍＬ）の撹拌した４−アミノピリジン（４０ｇ）の撹拌溶液 を、８０℃で過酸化水素水溶液（２００ｍＬ；１５重量／重量％）で処理し、こ の間温度を８０℃から８５℃間に維持する。溶液を冷却し、そして水酸化ナトリ ウム水溶液（５０％、重量／重量）を滴下処理することにより塩基性化し、この 間温度を１５℃より低く維持する。生成した白色の凝集沈殿物をトルエンから再 結晶し、４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンを得る（６１．５ｇ）、融点１ ６１．５−１６２．５℃。 参考例５ 濃塩酸中（３５５ｍＬ）の４−アミノピリジン（４７ｇ）溶液を、８０℃で次 亜塩素酸ナトリウム（５５０ｍＬ：１５重量／容量％）で数部に分けて処理する 。混合物を３０℃に冷却し、そして水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ、３５ 重量／容量％）で処理することにより２０分間で塩基性化する。混合物を撹拌し 、さらに３０分間冷却し、次に濾過する。固体をよく水で洗浄し、６０℃で乾燥 して４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンを得る（６９．５ｇ）。 参考例６ 氷酢酸（５００ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ ベンズアルデヒド（６６ｇ）およびスルファミド酸（３９．６ｇ）溶液を、水（ １５０ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（３５ｇ）溶液で１時間滴下処理する。混 合物を２０℃で１時間撹拌し、そして次に水（５００ｍＬ）で３０分間滴下処理 する。生成固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシ安息香酸（６０．９ｇ）を白色結晶状態で得る。 参考例７ 乾燥テトラヒドロロフラン（５０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１７．５ ｇ）溶液を、窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のジイソプ ロピルアゾ重炭酸（１３．５ｇ）溶液で処理する。溶液を撹拌し、乾燥テトラヒ ドロフラン（５０ｍＬ）中のエンド−８，９，１０−トリノルボネオール（５． ０ｇ）溶液および乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４ −メトキシベンズアルデヒド（１０．２ｇ）溶液で処理する。溶液を１５時間加 熱還流し、冷却して、水（６００ｍＬ）に注ぎ、そしてジエチルエーテル（３０ ０ｍＬ）で抽出する。抽出物を水（１００ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（２ ×１００ｍＬ、１Ｍ）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム 上で乾燥し、そして蒸発させて、油を得、これをシリカゲルのフラッシュクロマ トグラフィーに供し、ペンタンおよび酢酸エチルの混合物（９５：５、容量／容 量）で溶出し、３−（エキソ−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ）− ４−メトキシベンズアルデヒド（８．２ｇ）を得る、融点５６−６１℃。 参考例８ 水（２００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（５０ ｇ）の撹拌懸濁液を、０から５℃の間の温度で、水酸化ナトリウム水溶液（２０ ０ｍＬ、２０％、重量／溶液％）で、次に０から５℃の間の温度で塩化ベンゾイ ル（３８ｍＬ）で滴下処理する。反応混合物を０から５℃の間の温度で１時間撹 拌し、そして次に室温に暖め、そしてさらに２時間撹拌する。生成溶液をジクロ ロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた抽出物を水（２００ｍＬ ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して、２−メトキシ−５ −ホルミルフェニルベンゾエート（３５．２ｇ）を得る、融点７０−７２℃。 参考例９ アセトン（２００ｍＬ）中の過マンガン酸カリウム（２８ｇ）撹拌溶液を、２ −メトキシ−５−ホルミルフェニルベンゾエート（３５．２ｇ；これは参考例８ に記載されたように製造）で処理し、生成した激しい反応性の混合物を氷浴で冷 却する。次に室温で３時間撹拌する。混合物を次に濃縮し、そして残渣をピロ亜 硫酸ナトリウムの飽和水溶液（３００ｍＬ）で処理する。生成する白色固体を濾 過し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥して、３−ベンゾイルオキシ−４ −メトキシ−安息香酸（２９．３ｇ）を得る、融点１８０−１８３℃。 参考例１０ トルエン（３００ｍＬ）中の３−ベンゾイルオキシ−４−メトキシ−安息香酸 （２９．３ｇ；これは参考例９に記載されたように製造）溶液を、塩化チオニル （３０ｍＬ）で処理し、そして蒸気浴で６時間加熱する。これを冷却し、濾過お よび濃縮して、３−ベンゾイルオキシ−４− メトキシベンゾイルクロライド（２８．７ｇ）を得る、融点１２０−１２２℃。 参考例１１ 実施例８に記載されたように、しかし３−ベンゾイルオキシ−４−メトキシベ ンゾイルクロライド（参考例１０に記載されたように製造）および４−アミノ− ３，５−ジクロロピリジン（参考例４に記載されたように製造）を出発物質とし て使用して、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−ベンゾイルオキ シ−４−メトキシベンズアミドを得る、融点１９１−１９２℃。 参考例１２ メタノール（１６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジクロロ ピリジ−４−イル）−３−ベンゾイルオキシ−４−メトキシベンズアミド（１３ ．４ｇ；これは参考例１１に記載されたように製造）溶液を、無水炭酸カリウム （１８ｇ）で処理し、室温で一昼夜撹拌する。希釈した塩酸（２Ｎ）による処理 でｐＨを７にし、濃縮する。残渣を水（１００ｍＬ）で処理し、そして濾過し、 生成固体を乾燥し、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−ヒドロキ シ−４−メトキシベンズアミド（８．８ｇ）を得る、融点２２７−２２８℃。 参考例１３ 参考例２に記載されたように、しかし適当量の３−（エキソ−８，９，１０− トリノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（参考例７に記 載されたように製造）ならびに（Ｒ）−３−（エキソ−８，９，１０−トリノル ボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアルデヒドおよび（Ｓ）−３−（エ キソ −８，９，１０−トリノルボニル −２−オキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド［これは（Ｒ）−エンド−８， ９，１０−トリノルボネオールおよび（Ｓ）−エンド−８，９，１０−トリノル ボネオールから同様に製造されるか、または欧州特許出願公開第０４２８３０２ Ａ明細書に記載されているように製造］を使用して、次のものを製造する： ３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−メトキシ安 息香酸、融点１５５−１５６℃； （Ｒ）−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−メ トキシ安息香酸、融点１５５−１５６℃；および （Ｓ）−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−メ トキシ安息香酸、融点１５５−１５６℃； 参考例１４ 参考例３に記載されたように、しかし適当量の対応する安息香酸誘導体（これ は参考例１３に記載されたように製造）を使用して、次のものを製造する： ３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−メトキシベ ンゾイルクロライド； （Ｒ）−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−メ トキシベンゾイルクロライド；および （Ｓ）−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−メ トキシベンゾイルクロライド；それぞれ油状態。 参考例１５ アセトン（２５０ｍＬ）中のメチル４−クロロ−３−ニトロベンゾエート（２ ８ｇ）溶液を、チオメトキシドナトリウム（１０ｇ）で数回に 分けて処理し、そして混合物を室温で一昼夜撹拌する。濾過後、溶液を濃縮し、 水（３００ｍＬ）を残渣に加える。黄色固体を濾過し、フラッシュクロマトグラ フィーに供し、ジエチルエーテルおよびペンタン（１：４、容量／容量）の混合 物で溶出し、メチル４−メチルチオ−３−ニトロベンゾエート（１８．５ｇ）を 黄色固体で得る、融点１１８−１２０℃。 参考例１６ メタノール（３５０ｍＬ）中のメチル４−メチルチオ−３−ニトロベンゾエー ト（６．８２ｇ）の撹拌溶液を、５重量／重量％の活性炭担持パラジウム触媒（ ０．８ｇ）で室温で４８時間水素化する。濾過後、溶液を濃縮し、メチル３−ア ミノ−４−（メチルチオ）ベンゾエート（３．５ｇ）を淡い黄色固体の状態で得 る、融点６３−６５℃。 参考例１７ 水（３．６ｍＬ）中の濃塩酸（３．２ｍＬ）撹拌溶液を、０℃から５℃の間の 温度で、メチル３−アミノ−４−（メチルチオ）ベンゾエート（１．９７ｇ）で 処理し、水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．８２ｇ）溶液を温度が０℃か ら５℃の間に保たれる速さで処理する。混合物を次に室温まで暖め、そしてさら に１時間撹拌する。反応混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、そして５５−６０℃ に窒素の発生が止むまで加熱する（４時間）。混合物をジクロロメタン（２×１ ００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し、そして濃縮する。生成した 茶色い油をフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテルおよびペン タンの混合物（１：４、容量／容量）で溶出し、メチル３−ヒドロキシ−４−（ メチルチオ）ベンゾエート（０．６ｇ）を黄色固体の状態で得 る。 参考例１８ ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ−４（メチルチ オ）ベンゾエート（１．９８ｇ）の撹拌溶液を、水素化ナトリウム（０．４４ｇ ；６０％の鉱物油中の分散物、１１ｍｍｏｌ）で処理し、そして溶液をさらに２ ５分間撹拌する。反応混合物をシクロペンチルブロミド（１．６４ｇ）で処理し 、６０℃で３時間撹拌し、そして濃縮する。生成した残渣をジクロロメタン（５ ０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間に分配し、水性層をジクロロメタン（５０ｍ Ｌ）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し、そして濃縮し、赤い油を得る。 この油をフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテルおよびペンタ ンの混合物（１：９、容量／容量）で溶出し、メチル３−シクロペンチルオキシ −４−（メチルチオ）ベンゾエート（１．９ｇ）を得る、融点５３−５５℃。 参考例１９ メタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のメチル３−シクロペンチルオ キシ−４（メチルチオ）ベンゾエート（０．８ｇ）の懸濁液を、炭酸カリウム（ ０．４８ｇ）で処理し、そして混合物を７時間加熱還流する。混合物を濃縮し、 そして生成した残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間 に分配する。水性層を分離し、希釈した塩酸（２Ｎ）で処理してｐＨを１に酸性 化し、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出する。そして合わせた有機抽出物 を乾燥し、そして濃縮し、白色固体状態の３−シクロペンチルオキシ−４−（メ チルチオ）安息香酸（０．７ｇ）を得る、融点１５０−１５２℃。 参考例２０ ３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）安息香酸（０．７ｇ）をトル エン（２０ｍＬ）中に溶解し、塩化チオニル（５ｍＬ）の存在下で８０℃に１時 間３０分加熱する。反応混合物を濃縮し、３−シクロペンチルオキシ−４−（メ チルチオ）ベンゾイルクロライド（０．７６ｇ）を黄色油状態で得る。 参考例２１ 乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレ ート（５．１ｇ）の冷却（０℃）溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ） 中のトリフェニルホスフィン（６．６ｇ）で処理する。生成したクリーム状態の 沈殿物を、冷却してさらに０．５時間撹拌し、そして乾燥テトラヒドロフラン（ １０ｍＬ）中のエンド−８，９，１０−トリノルボネオール（１．４ｇ）で処理 し、その後、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ− ４−（メチルチオ）ベンゾエート（５．０ｇ）溶液（参考例１７に記載されたよ うに製造）で処理する。生成した混合物を次に１７時間加熱還流し、冷却して水 （３００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出する。合わ せたエーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、油を得 、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジクロロメタン／ ペンタン（１：４、容量／容量から３：１容量／容量）で溶出し、メチル３−（エキソ ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベ ンゾエート（３．０ｇ）を無色の油として得る。 同様な方法で、しかし出発物質として使用したエンド−８，９，１０ −トリノルボネオールを適当量の（Ｒ）−エンド−８，９，１０−トリノルボネ オールおよび（Ｓ）−エンド−８，９，１０−トリノルボネオール［欧州特許出 願第０４２８３０２Ａ２号明細書に記載されているように製造］を使用して、次 のものを製造する： （Ｒ）メチル３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４ −（メチルチオ）ベンゾエート、融点６３−６４℃（ペプタンから）；［α］22 ，D−１２．９゜（ｃ＝０．７２，ＣＨ2Ｃｌ2）；および （Ｓ）メチル３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４ −（メチルチオ）ベンゾエート、融点６５−６６℃（ヘプタンから）；［α］22 ，D＋３１．５゜（ｃ＝１．２０，ＣＨ2Ｃｌ2）。 参考例２２ 参考例１９に記載された方法と同様な方法で、しかし適当量のメチル３−（エ キソ ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベン ゾエート、（Ｒ）メチル３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２− オキシ−４−（メチルチオ）ベンゾエート、および（Ｓ）メチル３−（エキソ） −８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンゾエー ト（参考例２１に記載されたように製造）を使用して、次のものを製造する： ３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチ オ）安息香酸； （Ｒ）−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチ ルチオ）安息香酸、融点１５１−１５２℃（ヘプタン／トルエンから）；［α］22 ，D＋１０．９゜（ｃ＝０．９２，ＣＨ2Ｃｌ2）； および （Ｓ）−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチ ルチオ）安息香酸、融点１６７−１６８℃（ヘプタン／トルエンから）；［α］20 ，D＋２３．８゜（ｃ＝１．４８，ＣＨ2Ｃｌ2）。 参考例２３ 乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−（エキソ）−８，９，１０−トリノ ルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）安息香酸（２．７ｇ）（参考例２２ のように製造）に、塩化オキサリル（１．３ｍＬ）を加える。生成した混合物を 室温で２時間撹拌し、そして次に濃縮し、３−（エキソ）−８，９，１０−トリ ノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンゾイルクロライドをオフイエ ローの油として得る（２．８ｇ）。 同様な方法で、しかし出発物質として使用されたメ３−（エキソ）−８，９， １０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）安息香酸を、適当量の （Ｒ）３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メ チルチオ）安息香酸、および（Ｓ）３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボ ニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）安息香酸（参考例２２に記載されたよう に製造）を使用して、次のものを製造する： （Ｒ）−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（ メチルチオ）ベンゾイルクロライド；および （Ｓ）−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（ メチルチオ）ベンゾイルクロライド。 参考例２４ 濃硫酸（２７６ｇ）をゆっくりとメタノール（１３５ｍＬ）中の３−ヒドロキ シ−４−ニトロ安息香酸（５４．９ｇ、０．３ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に周辺温度 で加える。生成した黄色いスラリーを還流撹拌し、３０分後に完全な溶液を得、 そして還流撹拌をさらに３時間続行する。混合物を冷却し、水（６００ｍＬ）で 希釈し、そして生成した混合物をトルエン（２×２５０ｍＬ）で抽出する。合わ せた有機抽出物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し（１×３００ｍＬ） 、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）する。溶媒を減圧で除去し、黄色い固体残渣を得（ ５４．９ｇ、９２．８％）、これはメチル３−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾエ ートと確認される、融点９２−９４℃。 参考例２５ シクロペンチルブロミド（２０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を、ゆっくり（３０分以 上）３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（９．１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を含有 するＮ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン（７５ｍＬ）中の炭酸カリウム（２７ ．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に８５℃で加える。そして撹拌を１４時 間続行する。混合物を冷却し、そして濾過する。濾液を水（１００ｍＬ）で希釈 し、そしてトルエン（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸 マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を減圧で除去し茶色のモービル油を得る。 この油をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し（溶出はジクロロメ タン）、そして溶出物を減圧下で蒸発させ、シクロペンチル３−シクロペ ンチルオキシ−４−ニトロベンゾエート（１０．２ｇ、８１．６％）を黄色い固 体の状態で得る、融点４５．５−４６．５℃。 参考例２６ シクロペンチルブロミド（３８．７ｇ、０．２６ｍｏｌ）を、ゆっくり（１時 間にわたって）とメチル３−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾエート（３９．４ｇ ，０．２ｍｏｌ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の 炭酸カリウム（４１．４ｇ、０．３ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に６５℃で加え、そし て撹拌を４時間続行する。この混合物を冷却し、濾過する。濾液を塩化ナトリウ ム（５０ｇ）を含有する水（７００ｍＬ）で希釈し、そしてトルエン（３×２０ ０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１×２ ００ｍＬ）および次に水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧で蒸発させ、 メチル３−シクロペンチルオキシ−４−ニトロベンゾエート（５４．２ｇ、１０ ０％）を淡い緑色の固体の状態で得、これをさらに精製することなく使用する。 参考例２７ チオメトキシドナトリウム（８．０５ｇ、０．１１５ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’− ジメチルイミダゾリジノン（２００ｍＬ）中のメチル３−シクロペンチルオキシ −４−ニトロベンゾエート（２６．５ｇ，０．１ｍｏｌ）の撹拌溶液に周辺温度 で窒素雰囲気下で数部に分けて加え、そして撹拌を４時間続行する。次いで、こ の混合物を塩化ナトリウム（２００ｇ） を含有する水（１２００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２×３００ｍＬ） で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、そし て減圧で蒸発させ、メチル３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）ベン ゾエート（２４．４ｇ）９１．７％）をオレンジ色の固体の状態で得、これをさ らに精製することなく使用する。 参考例２８ チオメトキシドナトリウム（０．１７７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’− ジメチルイミダゾリジノン（１０ｍＬ）中のシクロペンチル３−シクロペンチル オキシ−４−ニトロベンゾエート（０．６４ｇ，２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に周辺 温度で窒素雰囲気下で数部に分けて加え、そして撹拌を４時間続行する。この混 合物を塩化ナトリウム（１５ｇ）を含有する水（１００ｍＬ）で希釈し、そして 酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を飽和塩水（１×１０ ０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧で蒸発させ、シク ロペンチル３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）ベンゾエート（０． ５２ｇ、８１％）を茶色の粘稠な油として得、これをさらに精製することなく使 用する。 参考例２９ 方法１ 水酸化ナトリウム（１８．３ｇ、４６０ｍｍｏｌ）を含有する水（２００ｍＬ ）およびエタノール（５０ｍＬ）中のメチル３−シクロペンチルオキシ−４−（ メチルチオ）ベンゾエート（２４．３ｇ，９１．４ｍｍｏｌ）溶液を、３時間加 熱還流する。溶液を次に水（７５０ｍＬ）に注ぎ、１Ｎ酢酸を撹拌しながら滴下 して加えてｐＨを５−６にする。分 離する固体を濾過により回収し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥し て、３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）安息香酸（２１．１ｇ、９ １．７％）をクリームの固体として得る、融点１５８−１６０℃。 方法２ 水酸化ナトリウム（１ｇ、２５ｍｍｏｌ）を含有する水（３０ｍＬ）およびメ タノール（１０ｍＬ）中のシクロペンチル３−シクロペンチルオキシ−４−（メ チルチオ）ベンゾエート（０．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）溶液を、３時間加熱還流 する。溶液を次に水（６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸を撹拌しながら滴下し、ｐＨを５ −６にする。分離する固体を濾過により回収し、水（５×１０ｍＬ）で洗浄し、 そして乾燥して３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）安息香酸（０． ３５ｇ、８８．６％）をクリームの固体として得る、融点１５８−１６０℃。 参考例３０ 乾燥ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシ ベンズアルデヒド（１４．２０ｇ）の溶液を、水素化ナトリウム（６０％の油中 分散物；３．７０ｇ）で、室温で窒素雰囲気下で数部に分けて処理する。３−ク ロロシクロペンテン（９．６ｍＬ）を加えて、生成混合物を一昼夜撹拌する。溶 媒を減圧除去し、そして残渣を水（５００ｍＬ）およびジクロロメタン（５００ ｍＬ）の間に分配し、そして水性層をさらにジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽 出する。合わせた有機抽出物を乾燥し、減圧蒸発させて、残渣をシリカゲルのフ ラッシュク ロマトグラフィーに供し、酢酸エチルおよびペンタンの混合物（１：１、容量／ 容量）で溶出し、３−シクロペンテ−２−エニルオキシ−４−メトキシベンズア ルデヒドを淡い茶色の油（１１．２ｇ）として得る。 参考例３１ ｔ−ブタノール（１６０ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（４０ｍＬ）中 の３−シクロペンテ−２−エニルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７． ７０ｇ）の溶液を、塩化ナトリウム（８０％、実験級；４．３９ｇ）およびリン 酸二水素ナトリウム（３８．４９ｇ）を含有する水溶液（１５０ｍＬ）で滴下処 理し、一昼夜静置する。生成する混合物をジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で 抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去し 、そして生成する残渣を酢酸エチルから再結晶して、３−シクロペンテ−２−エ ニルオキシ−４−メトキシ安息香酸（５．８９ｇ）を無色の固体で得る、融点１ ６０−１６３℃。 参考例３２ 乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−シクロペンテ−２−エニルオキシ− ４−メトキシ安息香酸（５．８９ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下で室温にてトリエ チルアミン（１０．５０ｍＬ）で、次に塩化オキサリル（２．４０ｍＬ）で処理 する。生成混合物を２．５時間撹拌し、ほとんどの溶媒を減圧除去し、そして生 成する残渣を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、珪藻土のパッドを 通して濾過する。３−シクロペンテ−２−エニルオキシ−４−メトキシベンゾイ ルクロライドを含 有する生成溶液は精製することなくすぐに使用する。 参考例３３ 乾燥ジメチルホルムアミド（４４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、 ０．８８ｇ）の撹拌懸濁液を、窒素下で５〜１０℃にて乾燥ジメチルホルムアミ ド（６．３ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（３．３ ５ｇ）で処理する。生成混合物を室温に暖め、４０分間撹拌して、５〜１０℃に 再冷却する。乾燥ジメチルホルムアミド（１２．６ｍＬ）中の４−（ｐ−トルエ ンスルホンオキシ）シクロペンテン（５．２４ｇ）の溶液を温度を１０℃より低 く維持しながら滴下する。生成混合物を室温に暖め、４６時間静置し、そして５ ％の炭酸カリウム水溶液（３０５ｍＬ）に注ぐ。ｔ−ブチルメチルエーテル（１ ５０ｍＬ）を加え、層を徹底的に撹拌し、分離する。水性層をさらにｔ−ブチル メチルエーテル（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（３×３０ ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧除去し、そして生成 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルおよびペ ンタンの混合物（１：１０から３：１０）で溶出し、３−シクロペンテ−３−エ ニルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドが淡い琥珀色の粘稠の油として得ら れ、これは静置するとゆっくり結晶化する（１．７５ｇ）。シクロヘキサンから の再結晶部分（０．５ｇ）は分析的に純粋である（０．４ｇ）、融点６０−６２ ℃。 参考例３４ ｔ−ブタノール（３６．５ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（９． ０ｍＬ）中の３−シクロペンテ−３−エニルオキシ−４−メトキシベンズアルデ ヒド（１．７５ｇ）の撹拌溶液を、塩化ナトリウム（８０％、実験級；１．０ｇ ）およびリン酸二水素ナトリウム（８．７５ｇ）を含有する水溶液（３４ｍＬ） で滴下処理する。生成する混合物をさらに５時間撹拌し、層を分離し、水性層を ｔ−ブチルメチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出する。そして合わせた有機層 を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去す る。そして生成する残渣を酢酸エチルから再結晶して、３−シクロペンテ−３− エニルオキシ−４−メトキシ安息香酸（１．３１ｇ）を無色の固体状態で得る、 融点１７１−１７３℃。 参考例３５ 乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−シクロペンテ−３−エニルオキ シ−４−メトキシ安息香酸（１．３３ｇ）の溶液を、窒素下で室温にてトリエチ ルアミン（２．３６ｍＬ）で、次に塩化オキサリル（０．７０ｍＬ）で処理する 。生成混合物を１時間撹拌し、珪藻土のパッドを通して濾過する。回収した固体 を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で洗浄する。生成した合わせた濾液は３ −シクロペンテ−３−エニルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライドを含有 し、これを精製することなくすぐに使用する。 参考例３６ 水（３２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１６．８ｇ）の撹拌溶液を、２０℃で ジメチルスルフォキシド（５６０ｍＬ）で処理する。これを次 に３，４−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５６．９ｇ）で数部に分けて５分 間で処理し、この間温度を２０℃に維持する。これを次にベンゾイルブロミド（ ４９．７ｍＬ）で数部に分けて２０℃で処理する。溶液を次に８０℃で６時間加 熱し、そして一昼夜室温で静置する。氷−水（２２４０ｍＬ）で希釈した後、溶 液をジエチルエーテル（１×１０００ｍＬ，２×２５０ｍＬ）で抽出する。合わ せたエーテル抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して油状 の固体を得、酢酸エチルおよびイソプロパノールの混合物から再結晶し、４−ベ ンジルオキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（６０．９ｇ）を淡い黄色の結 晶として得る、融点１１８−１２０℃。 参考例３７ 乾燥ジメチルホルムアミド（２７０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−３−ヒド ロキシベンズアルデヒド（６０．９ｇ；参考例３６に記載されたように製造）の 撹拌溶液を、窒素下で炭酸カリウム（７９．５ｇ）で数部に分けて処理する。室 温で４５分間撹拌した後、シクロペンチルブロミド（３４．３ｍＬ）で処理して 、生成懸濁液を６０℃に８時間加熱する。冷却後、溶液を少容量に減圧下で蒸発 させ、油を得る。この油を水（２５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（３００ｍ Ｌ）で処理して、そして水性層をさらにジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗 浄する。合わせたエーテル抽出物を塩水（１×５０ｍＬ）および水（３×５０ｍ Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させる。生成残渣をメタノールか ら再結晶し、４−ベンジルオキシ−３−シクロペンチルオキシベンズアルデヒド （７９ｇ）を得る、融点５５−５６℃。 参考例３８ 氷酢酸（１００ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−３−シクロペンチルオキシベ ンズアルデヒド（１０．５ｇ；参考例３７に記載されたように製造）の素早く撹 拌した溶液を、スルファミド酸（４．８５ｇ）で処理し、そして室温で１０分間 撹拌する。溶液を次に氷浴で冷却し、水（１００ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム （４．２ｇ）で１５分間、１３〜１５℃で処理する。白色沈殿物が形成する間、 撹拌が困難であるためさらに氷酢酸（６０ｍＬ）を加える。室温に暖めた後、溶 液をさらに６時間撹拌し、そしてさらに亜塩素酸ナトリウム（１．６ｇ）および スルファミド酸（１．７ｇ）を加える。混合物を水に注ぎ、生成固体を濾過し、 乾燥して、３−シクロペンチルオキシ−４−ベンジルオキシ安息香酸（１０ｇ） を得る。 参考例３９ メタノール（１５０ｍＬ）および濃硫酸（１ｍＬ）中の３−シクロペンチルオ キシ−４−ベンジルオキシ安息香酸（５．１ｇ；参考例３８に記載されたように 製造）の溶液を、６時間加熱還流し、そして冷却して真空濃縮する。生成残渣を 酢酸エチル（１５０ｍＬ）および重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で 処理する。有機層を回収し、乾燥し、そして蒸発させる。生成油をシリカゲルの フラッシュクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルおよびペンタンの混合物（１ ：４、容量／容量）で溶出し、メチル３−シクロペンチルオキシ−４−ベンジル オキシベンゾエート（４．８ｇ）を白色固体の状態で得る、融点５８−５９℃。 参考例４０ メタノール（１２０ｍＬ）中のメチル３−シクロペンチルオキシ−４−べンジ ルオキシベンゾエート（２．６４ｇ；参考例３９に記載されたように製造）の溶 液を、活性炭担持パラジウム（５％、０．５ｇ）およびギ酸アンモニウム（２． ０ｇ）で処理し、そして４５分間加熱還流する。触媒を珪藻土のパッドを通して 濾去し、メタノールで洗浄する。濾液および洗浄液は減圧除去し、そして生成残 渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテルおよ びペンタンの混合物（１：１、容量／容量）で溶出し、メチル３−シクロペンチ ルオキシ−４−ヒドロキシベンゾエート（１．８ｇ）をクリーム固体の状態で得 る、融点７３−７５℃。 参考例４１ ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のメチル３−シクロペンチルオキシ−４ −ヒドロキシベンゾエート（０．７ｇ；参考例４０に記載されたように製造）の 溶液を、炭酸カリウム（０．２８ｇ）およびヨウ化カリウム（０．２ｇ）で処理 する。クロロジフルオロメタンを反応混合物に極めて遅い速度で発泡させて通し 、そして反応混合物を７０〜７５℃で５時間加熱する。混合物を次に水（５０ｍ Ｌ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた酢酸エチル抽 出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧除去し、シリカゲルのフラッシュクロ マトグラフィーに供し、ジエチルエーテルおよびペンタンの混合物（１：１、容 量／容量）で溶出し、メチル３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキ シベンゾエート（０．６５ｇ）を淡い黄色の油状態で得る。 参考例４２ メタノール（１０ｍＬ）中のメチル３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオ ロメトキシベンゾエート（０．６ｇ；参考例４１に記載されたように製造）の溶 液を、炭酸カリウム（０．３５ｇ）および水（４ｍＬ）で処理し、３時間加熱還 流する。メタノールを減圧蒸発除去し、残渣を水（４０ｍＬ）に溶解する。溶液 をジエチルエーテル（４０ｍＬ）で洗浄し、濃塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３ ×４０ｍＬ）で抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾 燥し、減圧蒸発させ、３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ安息 香酸（０．４７ｇ）を白色固体状態で得る，融点１２６−１２８℃。 参考例４３ トルエン（１０ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキ シ安息香酸（０．４７ｇ；参考例４２に記載されたように製造）および塩化チオ ニル（４ｍＬ）の混合物を、８０℃で２時間加熱し、減圧蒸発させ、３−シクロ ペンチルオキシ４−ジフルオロメトキシベンゾイルクロライド（０．４８ｇ）を 淡い黄色の低融点の固体状態で得、さらに精製することなく使用する。 参考例４４ クロロスルホン酸の撹拌溶液（９０ｍＬ）を、室温でｐ−アニス酸（４０ｇ） で数部に分けて３０分間で処理する。添加が完了したとき、混合物を９０℃で７ ５分間撹拌し、これを冷却して氷に注いだ。白色沈殿物を回収し、酢酸エチル（ ３００ｍＬ）に溶解する。有機抽出物を塩水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、３−クロロスルホニル−４−メトキシ安息 香酸（３４ｇ）を白色固体の状態で得る、融点１６８−１７０℃。 参考例４５ 氷酢酸（２５０ｍＬ）中の３−クロロスルホニル−４−メトキシ安息香酸（５ ８ｇ；参考例４４に記載されたように製造）の撹拌溶液を、４０℃で１５分間、 濃塩酸中の塩化第一スズ（１０７ｇ）で処理する。混合物を２時間加熱還流し、 高温混合物を次に水（２Ｌ）に激しく撹拌しながら注ぐ。生成固体を濾過し、乾 燥して、粗３−メルカプト−４−メトキシ安息香酸（３４ｇ）を得る。 参考例４６ ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中の３−メルカプト−４−メトキシ安息 香酸（５８ｇの３−クロロスルホニル−４−メトキシ安息香酸から参考例４５に 記載されたように製造）の溶液を、炭酸カリウム（１２０ｇ）およびシクロペン チルブロミド（６０ｇ）で処理する。溶液を５０℃で３時間加熱し、そして冷却 して、濃塩酸（２５０ｍＬ）を含有する水（３Ｌ）中に注ぐ。生成固体を濾過し 、乾燥して、３−シクロペンチルチオ−４−メトキシ安息香酸（１０．５ｇ）を 白色の粗固体状態で得る。 参考例４７ 乾燥ジクロロメタン（９０ｍＬ）中の３−シクロペンチルチオ−４−メトキシ 安息香酸（９ｇ；参考例４６に記載されたように製造）の溶液を、窒素下で塩化 オキサリル（６．２ｍＬ）で処理する。室温で２時間撹拌した後、混合物を蒸発 させ、高真空で乾燥して、３−シクロペンチルチオ−４−メトキシベンゾイルク ロライドを得る。 参考例４８ 乾燥トルエン（５００ｍＬ）中の３−クロロスルホニル−４−メトキ シ安息香酸（４．７６ｇ；参考例４４に記載されたように製造）の混合物を、ト リフェニルホスフィン（１９．９ｇ）で室温で１回で処理する。この混合物を８ ０℃で一昼夜撹拌加熱し、次に冷却して水（２５ｍＬ）およびジオキサン（２５ ｍＬ）で処理し、生成溶液を蒸気浴で１時間加熱する。反応混合物を室温に冷却 し、そして有機層を集めて濃縮する。生成残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）およ び水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ；２Ｎ）の間に分配する。水性層を分離 し、濃塩酸で酸性化して、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出する。抽出物を水（ １００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して濃縮し、３−メルカプト −４−メトキシ安息香酸を白色固体の状態で得る（３．４ｇ）、融点２０８−２ １０℃。 参考例４９ テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の３−メルカプト−４−メトキシ安息香酸 （３．３４ｇ；参考例４８に記載されたように製造）の撹拌溶液を、窒素下で室 温にて水素化ナトリウム（６０％の油中分散物、１．５８ｇ；４０ｍｍｏｌ）で 数部に分けて処理する。混合物を注意深く５０℃に暖め、そして激しい発泡が起 こる。水素発生が止んだ後、混合物を２−ブロモプロパン（２．２ｇ）で滴下処 理し、溶液を５０℃で２時間撹拌する。ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を加 え、反応混合物をさらに１時間５０℃で撹拌する。溶液を濃縮して残渣を水（１ ００ｍＬ）で処理する。生成溶液を濃塩酸で酸性化し、そして酢酸エチル（２× １００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥して、濃縮し、ペンタンでトリチュレートした後、３−イ ソプロピルチオ−４−メトキシ安息香酸（２．６ｇ）を 淡いクリームの固体状態で得、融点１５９−１６１℃。 参考例５０ トルエン（２５ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中の３−イ ソプロピルチオ−４−メトキシ安息香酸（２．５ｇ；これは参考例４９に記載さ れたように製造）の溶液を、塩化チオニル（２．５ｍＬ）で処理し、そして溶液 を６０℃で３時間撹拌する。溶液を濃縮し、トルエン（１０ｍＬ）で処理して、 再度蒸発乾固し、３−イソプロピルチオ−４−メトキシベンゾイルクロライド（ ２．７ｇ）を明茶色油の状態で得る。 参考例５１ アセトン（２５０ｍＬ）中のメチル４−クロロ−３−ニトロベンゾエート（２ ８ｇ）の溶液を、チオメトキシドナトリウム（１０ｇ）で数部に分けて処理し、 混合物を室温で一晩撹拌する。濾過後、溶液を濃縮し、水（３００ｍＬ）をこの 残渣に加える。黄色固体を濾過し、フラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエ チルエーテル及びペンタン（１：４、容量／容量）で溶出し、メチル４−メチル チオ−３−ニトロベンゾエート（１８．５ｇ）を黄色固体の状態で得る、融点１ １８−１２０℃。 参考例５２ メタノール（３５０ｍＬ）中のメチル４−メチルチオ−３−ニトロベンゾエー ト（６．８２ｇ；これは参考例５１に記載されたように製造）の撹拌溶液を、５ 重量／重量％の活性炭担持パラジウム触媒（０．８ｇ）を室温で４８時間使用し て水素化する。濾過後、溶液を濃縮し、メチル ３−アミノ−４−（メチルチオ）ベンゾエート（３．５ｇ）を、淡い黄色固体の 状態で得る、融点６３−６５℃。 参考例５３ 水（３，６ｍＬ）中の濃塩酸（３．２ｍＬ）の撹拌溶液を、０℃〜５℃で、メ チル３−アミノ−４−（メチルチオ）ベンゾエート（１．９７ｇ；これは参考例 ５２に記載されたように製造）、次に水（２ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（０．８ ２ｇ）の溶液で、温度が０℃から５℃に維持される速度で処理する。混合物を次 に室温に暖め、さらに１時間撹拌する。反応混合物を水（３０ｍＬ）で処理して 、そして５５〜６０℃に窒素の発生が止むまで加熱する（４時間）。混合物をジ クロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮 する。生成した茶色い油をフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエー テルおよびペンタンの混合物（１：４、容量／容量）で溶出し、メチル３−ヒド ロキシ−４−（メチルチオ）ベンゾエート（０．６ｇ）を、黄色固体の状態で得 る。 参考例５４ 乾燥ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ−４−（メ チルチオ）ベンゾエート（１．９８ｇ；これは参考例５３に記載されたように製 造）の撹拌溶液を、水素化ナトリウム（６０％の鉱物油中分散物、０．４４ｇ、 １１ｍｍｏｌ）で処理し、さらに２５分間撹拌する。反応混合物をシクロペンチ ルブロミド（１．６４ｇ）で処理して、そして６０℃で３時間撹拌し、そして濃 縮する。生成した残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間 に分配し、水性層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機 層を乾燥 し、濃縮し、赤色油を得る。この油をフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジ エチルエーテルおよびペンタンの混合物（１：９、容量／容量）で溶出し、メチ ル３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）ベンゾエート（１．９ｇ）を 得る、融点５３−５５℃。 参考例５５ メタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のメチル３−シクロペンチルオ キシ−４−（メチルチオ）ベンゾエート（０．８ｇ；これは参考例５４に記載さ れたように製造）の懸濁液を、炭酸カリウム（０．４８ｇ）で処理し、そして混 合物を７時間加熱還流する。混合物を濃縮し、そして残渣をジエチルエーテル（ ２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間に分配する。水性層を分離し、希釈した塩 酸（２Ｎ）でｐＨを１に酸性化し、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出する 。合わせた有機抽出物をを乾燥し、濃縮し、３−シクロペンチルオキシ−４−（ メチルチオ）安息香酸（０．７ｇ）を白色固体で得る、融点１５０−１５２℃。 参考例５６ ３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）安息香酸（０．７ｇ；参考例 ５５に記載されたように製造）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル （５ｍＬ）の存在下で８０℃で１時間３０分間加熱する。濃縮により、３−シク ロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）ベンゾイルクロライド（０．７６ｇ）を 黄色い油状態で得る。 参考例５７ 乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−アミノ−３，５−ジクロロピ リジン（０．４６ｇ；参考例４に記載されたように製造）溶液を、水素化ナトリ ウム（鉱物油中の６０％分散物、０．２３ｇ；２．８ ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物を２０分間撹拌する。これを次にジメチルホ ルムアミド（１０ｍＬ）中の３−シクロペンチルーオキシ−４−（メチルチオ） ベンゾイルクロライド（０．７６ｇ；これは参考例２０に記載されたように製造 ）溶液で処理し、そして６０℃で２時間撹拌する。溶液を濃縮し、そして生成残 渣を水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）の間に分配する。水性層を酢 酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、シ リカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテルおよびペン タン（１：１、容量／容量）の混合物で溶出し、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ −４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド（ ０．７ｇ）を白色結晶状態で得る、融点１５７−１５９℃。 参考例５８ 氷酢酸（１Ｌ）中の２−メトキシフェニルベンゾエート（２１２．５ｇ）懸濁 液を、氷酢酸（１５０ｍＬ）中の臭素（５１．５ｍＬ）溶液で１時間滴下処理す る。混合物をさらに１時間撹拌し、次に濃縮して、残渣をｔ−ブチルメチルエー テル（１５００ｍＬ）に溶解する。溶液を水（５００ｍＬ）および重炭酸ナトリ ウムの飽和水溶液で洗浄する。溶液を乾燥、濾過および濃縮して、２−ベンゾイ ルオキシ−４−ブロモアニソール（２０５．８ｇ）を白色固体状態で得る、融点 ７３−７５℃。 参考例５９ 水（５ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）中の２−ベンゾイルオキシ−４− ブロモアニソール（５ｇ）および水酸化ナトリウム（３ｇ）の溶液を、１時間３ ０分間加熱還流する。次に蒸発させ、残渣を水（２０ｍＬ）および濃塩酸（１０ ｍＬ）でトリチュレートし、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出する。有機溶 液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥および濃縮 し、５−ブロモ−２−メトキシフェノール（３．２５ｇ）を白色結晶の状態で得 る、融点６７−６８℃。 参考例６０ 乾燥ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシフェ ノール（７４ｇ）および無水炭酸カリウム（７３．６ｇ）の撹拌溶液を、シクロ ペンチルブロミド（８０．５ｇ）で処理し、溶液を６０℃で１６時間加熱する。 これを次に濃縮し、そして生成残渣を水（２５０ｍＬ）でトリチュレートし、ジ クロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥および蒸発 させて、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルブロミド（９５．５ ｇ）を明茶色の油状態で得る。 参考例６１ ヘキサン（５．１ｍＬ、２．５Ｍ）中のブチルリチウムの溶液を、乾燥テトラ ヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ルブロミド（３．４５ｇ）で−７０℃で処理し、溶液を−７０℃で１時間撹拌す る。これを次に２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド（２．４ｇ）で処理 し、この間温度を−６０℃より低く 維持する。添加が完了した後、温度を室温に上げて、溶液をさらに２時間撹拌す る。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で処理し、溶液をジエチ ルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥、濃縮して、 黄色い油を得、これをフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテル およびペンタンの混合物（１：８、容量／容量）で溶出し、１−（３−シクロペ ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エ タノール（１．６ｇ）を白色固体の状態で得る。融点８７−８９℃。 参考例６２ 乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１０．５ ｍＬ）溶液を、ヘキサン中のブチルリチウム（３０ｍＬ；２．５Ｍ）溶液で１０ 分間処理する。−７５℃で１時間撹拌した後、混合物を乾燥テトラヒドロフラン （５５ｍＬ）中の３，５−ジクロロピリジン（１０．８ｇ）溶液で処理し、さら に３０分間撹拌する。これを次に乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のヨウ 化メチル（４．７ｍＬ）で１０分間処理し、そして溶液を徐々に室温に上げる。 ２時間撹拌した後、混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で処理 し、次にジエチルエーテル（１００ｍＬ）で処理する。有機層を塩水で洗浄し、 乾燥し、濃縮して蒸発させ、そして生成残渣をフラッシュクロマトグラフィーに 供し、３，５−ジクロロ−４−メチルピリジン（１０．６ｇ）を得る。融点４６ −４７℃。 参考例６３ 乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（９．７５ ｍＬ）の撹拌溶液を、−７０℃で、ヘキサン中のブチルリチウム （２７．２ｍＬ；２．５Ｍ）溶液で滴下処理し、溶液を３０分間撹拌する。これ を乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−４−メチルピリ ジン（１０．２５ｇ）の溶液で３０分間処理し、この間温度を−７５℃より低く 保つ。そして溶液を３０分間撹拌する。これを乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍ Ｌ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１３．９ ２ｇ）で１５分間処理し、さらに−７５℃で１時間３０分撹拌する。この溶液を 塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。 有機層を合わせて、塩水で洗浄し、乾燥して少量に濃縮する。生成した沈殿物を 濾過し、１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３ ，５−ジクロロピリジ−４−イル）（２０．５ｇ）を得る、融点１２４−１２５ ℃。 参考例６４ 塩化オキサリル（２ｍＬ）を乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−シクロ ペンチルオキシ−４−メトキシ安息香酸（２．３６ｇ）の撹拌溶液に窒素雰囲気 下で加え、混合物を３時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を新しい ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解する。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩（１．１２ｇ）および２，４，６−コリジン（２．９ｍＬ）を加え、この 混合物を４時間撹拌する。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、重 炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×３０ｍＬ）、２Ｍ塩酸水溶液（２×３０ｍＬ ）および水（２０ｍＬ）で洗浄する。乾燥した（ＭｇＳＯ4）溶液を濃縮してオ レンジ色の油（３ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し （シリカカラムで酢酸エチル／ペンタン（２：３、容量／容量） から酢酸エチル／ペンタン（２：１、容量／容量）の段階的溶出）、３−シクロ ペンチルオキシ−４，Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２．５ｇ）を 黄色いシロップで得る。 参考例６５ ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．８２ｇ）を、無水酢酸（３０ｍＬ）中の３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１１．０ｇ）の溶液に 加え、懸濁液を油浴中で１００℃で還流がはじまるまで加熱する。この加熱は発 熱還流反応が穏やかになったとき止めた。１００℃での加熱を次にさらに１時間 続行する。暗い溶液を濃縮し、粗生成物をシクロヘキサン（２００ｍＬ）に溶解 する。溶液を５％重炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ） および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。蒸発で、琥 珀色の油（１１．８ｇ）溶液を得、これをフラッシュクロマトグラフイーにより 精製し（シリカカラムでジクロロメタンで溶出）、３−シクロペンチルオキシ− ４，メトキシベンゾニトリル（８．６ｇ）を黄色い油として得る。 参考例６６ 乾燥ジオキサン（１５０ｍＬ）中の５−アミノ−２−メトキシフェノールの撹 拌溶液を、水素化ナトリウム（６０％、３ｇ、７５ｍｍｏｌ）の油分散物で数部 に分けて処理し、混合物を６０℃で３０分間暖める。次に乾燥ジメチルホルムア ミド（２０ｍＬ）中のシクロペンチルブロミド（９．２ｍＬ）およびヨウ化カリ ウム（５０ｍｇ）の溶液で滴下処理 し、５時間加熱還流する。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）お よび水（２００ｍＬ）で処理する。有機層を次に分離し、水（１００ｍＬ）、水 酸化ナトリウム水溶液Ｎ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム 上で乾燥する。反応混合物の濃縮物は暗い油を与え、これをフラッシュクロマト グラフィーに供し、ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチル（１：１、容量／容量）で溶 出し、、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリン（４．４３ｇ）を油 状態で得る。 参考例６７ 乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１４ｍＬ ）の撹拌溶液を、窒素下で、ヘキサン（４０ｍＬ；２．５Ｍ）中のブチルリチウ ム溶液で滴下処理し、この間温度を−７０℃より低く維持する。生成混合物を− ７０℃でさらに３０分間撹拌する。−７０℃に維持されている撹拌混合物を、乾 燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−ピコリン（９．３ｇ）溶液で滴下処 理する。撹拌混合物をさらに４５分間−７０℃に維持する。−７０℃に維持され ている撹拌混合物を、乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３−シクロペ ンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（２２．０ｇ）溶液で処理し、− ７０℃より低い温度でさらに３０分間撹拌する。生成混合物を一晩で室温とし、 そして塩化アンモニウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で処理する。層が分離し、水 性層をさらに酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を 硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固する。生成残渣を酢酸エチルから再結晶 し、（±）−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２− （ピリジ−４−イル）エタノール（２８．５ｇ）をクリームの固体で得る、融点 １０２−１０３℃。 参考例６８ 水（５ｍＬ）中の濃塩酸（１．７ｍＬ）の撹拌溶液を、０℃および５℃から、 ３−シクロペンチルオシ−４−メトキシアニリン（０．８３ｇ）で処理し、そし て次に水（０．６ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（０．２９ｇ）の溶液で、温度が０ および５℃に維持される速度で処理する。生成溶液をさらに１０分間撹拌し、こ の間温度を５℃より低く維持する。これを次に水（１．８ｍＬ）中のテトラフル オロ硼酸ナトリウム（０．８８ｇ）の溶液で滴下処理する。生成沈殿物を濾過し 、冷水（３ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、３−シクロペンチルオキシ−４−メト キシフェニルジアゾニウムテトラフルオロ硼酸塩（１．２４ｇ）を灰色の固体状 態で得、融点１２０℃。 参考例６９ ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−メトキシフェニルベンゾエート（１０ ｇ）の撹拌溶液を、０−５℃から、クロロスルホン酸（２．９ｍＬ）でで滴下処 理し、溶液を次に３時間０−５℃で撹拌する。形成した沈殿物を濾過し、冷ジク ロロメタンで洗浄し、真空乾燥し、３−ベンゾイルオキシ−４−メトキシベンゼ ンスルホン酸（１１．４５ｇ）を白色の固体状態で得、融点１３９−１４０℃。 参考例７０ 乾燥トルエン（７０ｍＬ）中の３−ベンゾイルオキシ−４−メトキシベンゼン スルホン酸（７．６９ｇ）の溶液を、塩化チオニル（９ｍＬ）で処理し、混合物 を６時間加熱還流する。濃縮して３−ベンゾイルオキシ−４−メトキシベンゼン スルホニルクロライド（８．４ｇ）を茶色の油状態で得る。 参考例７１ ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−クロロアニリン（３．３ｇ）およびトリ エチルアミン（３．６ｍＬ）の撹拌溶液を、数部に分けて、ジクロロメタン（５ ０ｍＬ）中の３−ベンゾイルオキシ−４−メトキシベンゼンスルホニルクロライ ド（８．４ｇ）で処理する。反応混合物を室温で６時間撹拌し、水で洗浄する。 有機溶液を真空で乾燥、濃縮して油を得、これをシリカゲルのフラッシュクロマ トグラフィーに供し、ジエチルエーテルで溶出し、Ｎ−（３−ベンゾイルオキシ −４−メトキシフェニルスルホニル）−２−クロロアニリンおよびＮ，Ｎ−ビス （３−ベンゾイルオキシ−４−メトキシフェニルスルホニル）−２−クロロアニ リンの混合物を得る。 参考例７２ 水（５ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（１．２７ｇ ）溶液を、Ｎ−（３−ベンゾイルオキシ−４−メトキシフェニルスルホニル）− ２−クロロアニリンおよびＮ，Ｎ−ビス（３−ベンゾイルオキシ−４−メトキシ フェニルスルホニル）−２−クロロアニリンの混合物（２．３９ｇ；参考例７１ に記載されたように製造）で処理し、そして７時間加熱還流する。冷却した後、 溶液を希釈塩酸（１Ｎ）で中和し、そして混合物をジクロロメタンて抽出（２× ７５ｍＬ）する。合わせた有機抽出物を乾燥および濃縮し、ワックス状態の固体 を得る。この固体をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチ ルエーテルで溶出し、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルスルホニル ）−２−クロロアニリンおよびＮ，Ｎ−ビス（３−ヒドロキシ−４−メトキシフ ェニルスルホニル）−２−クロロアニリン（０．７ｇ） の混合物を得、これを直接実施例４９に使用する。 参考例７３ 激しく撹拌したアンモニア水溶液（７０ｍＬ；３２重量／重量％）を、保温熔 融３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド（２５．７ｇ ）で、２０分間滴下処理し、温度を２０℃より低く維持する。撹拌を２０℃で２ 時間続行し、そして懸濁液を濾過する。生成固体を水でアンモニアが無くなるま で洗浄し、４０−４５℃で真空乾燥し、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シ−ベンズアミド（２１．７８ｇ）を淡黄褐色の固体状態で得る。 参考例７４ ４−アミノ−２，３，５−トリフルオロピリジン溶液［２３．１ｇ；Ｊ．Ｍｅ ｄ．Ｃｈｅｍ．３０，３４０−３４７（１９８７）に記載されているように製造 ］およびエタノール（９２５ｍＬ）中のヒドラジン水和物（１１３ｍＬ）を、撹 拌し、そして１００℃で２日間加熱する。溶液を次に小容量に蒸発させ、生成し た４−アミノ−３，５−ジフルオロ−２−ヒドラジノ−ピリジン（２２．５ｇ） をクリームの固体で濾過する。この湿った固体を水（４６２ｍＬ）中の硫酸銅（ １３２ｇ）の撹拌溶液に、数部にわけて２５℃より低い温度で加え、反応混合物 を室温で４８時間撹拌する。反応混合物を水酸化カリウム水溶液（２Ｎ）で塩基 性化し、そしてジクロロメタン（１５００ｍＬ）で抽出する。有機層を珪藻土を 通して濾過し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮してオフホワイトの固体（１ ３．７２ｇ）を得る。この固体をｍｐｌｃに供し、ジエチルエーテルを溶出液と して使用し、４−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン（３．４ｇ）を得、融点 ９９−１０１℃。［ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3）：４．３２（ｂｓ，２Ｈ）、８．１（ｓ，２Ｈ）］。 参考例７５ 参考例３に記載されている方法と同様に、しかし適当量の対応するカルボン酸 を使用して次のものを製造する： ３−シクロペンチルメトキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド、明茶色い油 状態； ３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド、明茶色の油 状態； ３−イソプロポキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド、金色の油状態； ３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド、明茶色の油状態 ；および ４−メトキシ−３−（ペンタ−３−イルオキシ）ベンゾイルクロライド金色の油 状態。 参考例７６ 参考例６に記載されている方法と同様に、しかし適当量の対応するアルデヒド を使用して次のものを製造する： ３−シクロペンチルメトキシ−４−メトキシ−安息香酸、白色固体、融点１４８ −１５２℃； ３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ安息香酸、白色固体、融点１５８− １６２℃： ３−イソプロポキシ−４−メトキシ安息香酸、白色固体、融点１３３−１３５℃ ；および ４−メトキシ−３−（ペンタ−３−イルオキシ）安息香酸、白色固体、 融点１３７−１３９℃。 参考例７７ メタノール（１００ｍＬ）中のメチル３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−メトキシ ベンゾエート（４．９３ｇ）溶液を、水（４０ｍＬ）中の炭酸カリウム（３．５ ｇ）溶液で処理し、溶液を還流しながら４時間撹拌する。溶液を少量に蒸発させ 、残渣を水（１５０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し 、氷酢酸の処理でｐＨを４にする。生成混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ） で抽出する。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム 上で乾燥して、濃縮し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−メトキシ安息香酸（１． １ｇ）を白色固体の状態で得、融点１７７−１７８℃。 参考例７８ 乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシ− ベンズアルデヒド（５．７４ｇ）の撹拌溶液を、シクロペンチルメチルブロミド （７．３４ｇ）および炭酸カリウム（１５ｇ）で処理し、溶液を６０℃で２４時 間加熱する。冷却および濾過後、溶液を少量に蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１ ００ｍＬ）に溶解する。有機溶液を水酸化ナトリウム水溶液（４×５０ｍＬ、２ Ｎ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発さ せて、３−シクロペンチル−メトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６．５ ｇ）を明 茶色の油状態で得る。 同様な方法で、しかし適当量のイソプロピルブロミドを使用して、３−イソプ ロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを明金色の油状態で得る。 参考例７９ 参考例１に記載された同様な方法で、しかし適当量のシクロプロピルメチルブ ロミドを使用して、３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデ ヒドを得る、融点５５−５８℃。 同様な方法で、しかし適当量の３−ブロモペンタンを使用して、４−メトキシ −３−（ペンタ−３−イルオキシ）ベンズアルデヒドを金色の油状態で得る。 参考例８０ ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のイソブチレン（３３ｍＬ）の撹拌溶液を、− ７０℃で、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ−４−メトキ シベンゾエート（６ｇ）の冷却溶液で滴下処理し、次にトリフルオロメタンスル ホン酸（０．３ｍＬ）で滴下処理する。反応混合物を−７０℃で３時間激しく撹 拌し、そして−７０℃および−５０℃の間で一晩撹拌する。トリエチルアミン（ ０．６ｍＬ）で処理し、室温に温める。生成する黄色い溶液を濃縮し、そして残 渣をｍｐｌｃに供し、ジエチルエーテルを溶出液として使用し、メチル３−ｔｅ ｒｔ−ブ トキシ−４−メトキシベンゾエート（４．９３ｇ）を得、融点９８−１００℃。 参考例８１ メタノール（３５ｍＬ）中の３−［エキソビシクロ（２．２．１）ヘプタ−５ −エン−２−イルオキシ］−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（８ｇ）および水 酸化カリウム水溶液（１ｍＬ；５０重量／容量％）の溶液を、油浴中で５０℃に て激しく撹拌する。混合物をメタノール（３５ｍＬ）中の水酸化カリウム水溶液 （８ｍＬ；５０重量／容量％）で滴下処理し、過酸化水素（２１ｍＬ；３５重量 ／容量％）で処理しわずかに発熱する。溶液を５０℃で２時間撹拌し、そして少 量に蒸発させた。溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、濃塩酸の処理によりｐＨを ５に調整し、そして濾過して３−［エキソビシクロ（２．２．１）ヘプタ−５− エン−２−イルオキシ］−４−メトキシ安息香酸（６．４２ｇ）を得る、融点１ ６１−１６３℃。 参考例８２ 塩化チオニル（４ｍＬ）を、乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の３−シクロペンチ ルオキシ−４−トリフルオロメトキシ安息香酸（０．５ｇ）の溶液に加え、混合 物を８０℃で２時間加熱する。トルエンを減圧下で蒸 発除去し、３−シクロペンチルオキシ−４−トリフルオローメトキシベンゾイル クロライド（０．５４ｇ）を黄色い油状態で得、これをさらに精製せずに使用し た。 参考例８３ 炭酸カリウム（０．４３ｇ）および水（２ｍＬ）を、メタノール（１０ｍＬ） 中の３−シクロペンチルオキシ−４−トリフルオロメトキシベンゾエート（０． ７８ｇ）の溶液に加え、混合物を２時間加熱還流する。メタノールを減圧下で蒸 発除去し、粗物質を水（７５ｍＬ）および酢酸エチル（７５ｍＬ）の間に分配す る。有機層を分離し、水性層を塩酸（２Ｎ）で酸性化し、そして酢酸エチル（２ ×７５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、 減圧下で蒸発させ、３−シクロペンチルオキシ−４−トリフルオロメトキシ安息 香酸（０．５３ｇ）を白色固体の状態で得る、融点１１６−１１８℃。 参考例８４ ジイソプロピルアゾジカーボキシレート（０．６１ｍＬ）を、テトラヒドロフ ラン（１０ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメトキシベンゾ エート（０．７４ｇ）、シクロペンタノール（０．１９ｇ）およびトリフェニル ホスフィン（０．８１ｇ）の溶液に加え、混合物を一晩加熱還流する。溶媒を減 圧下で蒸発させ、生成した黄色い油をジエチルエーテルでトリチュレートする。 このようにして形成した白色固体を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、ｍｐｌｃ に供し、メチル３−シクロペンチルオキシ−４−トリフルオロメトキシベンゾエ ート（０．６ｇ）が淡黄色の油で得られる。 参考例８５ メチル３−アミノ−４−トリフルオロメトキシベンゾエート（２．３ｇ）を、 濃塩酸（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物にわずかに温めながら溶解する 。この溶液を−５℃に冷却し、水（２ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（０．８ｇ）溶 液を、その温度で滴下して加え、生成する黄色の溶液を０℃で３０分間撹拌する 。少量の溶解しない固体を濾過し、水（２ｍＬ）中のテトラフルオロ硼酸ナトリ ウム（１．５２ｇ）溶液を加え、そして混合物を０℃でさらに３０分間撹拌する 。このようにして形成した白色固体を濾過し水およびジエチルエーテルで洗浄し 、五酸化リン上で真空乾燥する（収量＝２．２５ｇ）。この一部（０．５ｇ）を 水（１００ｍＬ）中の硝酸銅（１５０ｇ）溶液に加える。混合物をジクロロメタ ン（２×１００ｍＬ）で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、 そして減圧下で蒸発させ、淡い黄色の固体を得、これをｍｐｌｃに供し、ジエチ ルエーテルおよびペンタンの混合物（１：４、容量／容量）で溶出し、メチル３ −ヒドロキシ−４−トリフルオロメトキシベンゾエート（１．０ｇ）を白色固体 の状態で得る、融点９５−９７℃。 参考例８６ 水（７２ｍＬ）中の炭酸カリウム（７．４ｇ）溶液を、メタノール（２００ｍ Ｌ）中のメチル３−（テトラヒドロチオフェン−３−オキシ）−４−メトキシベ ンゾエート（１１．８ｇ）の撹拌溶液に室温で加える。添加が完了した後、溶液 を撹拌し、そして６０−７０℃に５時間加熱し、一晩静置して室温にする。溶液 を蒸発させ、残渣を水に溶解し、氷酢酸で酸性化し、形成した沈殿物を集めて、 乾燥し３−（テトラヒドロチオフェン−３−オキシ）−４−メトキシ安息香酸（ ７．４ｇ）を得る、融 点１７７−１７９℃。 参考例８７ 参考例７に記載された方法により、しかし適当量の３−ヒドロキチオフェンお よびイソバニリン酸メチルエステルを使用して、メチル３−（テトラヒドロチオ フェン−３−オキシ）−４−メトキシベンゾエートの金色の油状態で得る。 参考例８８ メタノール（２２ｍＬ）中のメチル３−（４，４−ジフルオロ−３−メチレン シクロブト−１−エニルオキシ）−４−メトキシベンゾエート（１．３９ｇ）の 溶液を水（８ｍＬ）中の炭酸カリウム（０．８３ｇ）溶液で処理し、溶液を６０ −７０℃で８時間加熱し、冷却し蒸発させる。残渣を水（３０ｍＬ）に溶解し、 ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出して、氷酢酸で処理してｐＨを４に酸性化 しする。沈殿固体を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出 物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して３−（４，４−ジフルオロ−３−メチ レン−シクロブタ−１−エニルオキシ）−４−メトキシ安息香酸を白色固体の状 態で得る、１６３−１６５℃。 参考例８９ ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の メチル３−ヒドロキシ−４−メトキ シベンゾエート（１．７２ｇ）、ヨウ化カリウム（０．１ｇ） および炭酸カリウム（１．５５ｇ）の撹拌溶液を、１−クロロメチル−２，２， ３，３−テトラフルオロシクロブタン（２．０ｇ）で処理し、溶液を７０−８０ ℃で６時間加熱する。冷却後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エ チル（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾 燥し、濃縮して金色の油を得る。この油をフラッシュクロマトグラフィーに供し 、ジエチルエーテルを溶出液として使用し、メチル３−（４，４−ジフルオロ− ３−メチレンシクロブタ−１−エニルオキシ）−４−メトキシベンゾエートを得 る、融点６０−６２℃。 参考例９０ 参考例６と同様な方法で、しかし３−（２−フルオロシクロペンチルオキシ） −４−メトキシベンズアルデヒドを出発物質として使用して、３−（２−フルオ ロシクロペンチルオキシ）−４−メトキシ安息香酸を得る。質量スペクトルｍ／ ｚ ２５４（Ｍ+）。 参考例９１ 参考例７と同様な方法で、しかし２−トランス−フルオロシクロペンタノール を出発物質として使用して、３−（２−フルオロシクロペンチルオキシ）−４− メトキシベンズアルデヒドを得る。質量スペクトルｍ／ｚ ２３８（Ｍ+）。 参考例９２ 参考例２０に記載されたものと同様な方法で、しかし適当量の３−イソプロポ キシ−４−（メチルチオ）安息香酸を出発物質として使用して、 ３−イソプロポキシ−４−（メチルチオ）ベンゾイルクロライドを黄色い油とし て得る。 参考例９３ 参考例１９に記載されたものと同様な方法で、しかし適当量の３−イソプロポ キシ−４−（メチルチオ）ベンゾエートを出発物質として使用して、３−イソプ ロポキシ−４−（メチルチオ）安息香酸を白色固体の状態で得る、融点１２７− １２９℃。 参考例９４ Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン（３５ｍＬ）中の３−イソプロポキシ− ４−ニトロベンゾエート（５．７ｇ）の溶液を、チオメトキシドナトリウム（２ ｇ）で処理し、混合物を室温で４時間撹拌する。混合物を次に塩化ナトリウム（ ４７ｇ）を含有する水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ） で抽出する。合わせた有機抽出物を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネ シウム上で乾燥して、真空で蒸発させ、茶色い油を得る。この油をフラッシュク ロマトグラフィーに供し、１．９容量／容量のジエチルエーテルおよびペンタン で溶出し、メチル３−イソプロポキシ−４−（メチルチオ）ベンゾエート（４． ０ｇ）をクリームの固体として得る、融点４１−４３℃。 参考例９５ ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾエ ート（５．９ｇ）の溶液を、炭酸カリウム（６．２ｇ）および２−ブロモプロパ ン（３．７ｇ）で処理し、撹拌溶液を６０−６５℃で ４時間加熱する。冷却後、水（１００ｍＬ）を加え、溶液をトルエン（２×１０ ０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥して、 真空で蒸発させ、メチル３−イソプロポキシ−４−ニトロベンゾエートを黄色い 固体（５．９ｇ）の状態で得る、融点４６−４８℃。 参考例９６ 参考例６３に記載されたものと同様な方法で、しかし適当量の（±）３−［（ エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ］−４−メトキシベンズ アルデヒドを出発物質として使用して、フラッシュクロマトグラフィー後に酢酸 エチルおよびペンタンの混合物（１：２、容量／容量）で溶出し、ｒａｃ−１− ［３−｛（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ｝−４−メト キシフェニル］−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノンを黄色い 油状態で得る。 参考例９７ 参考例６３に記載されたものと同様な方法で、しかし適当量の３−シクロペン チルオキシ−４−（メチルチオ）ベンズアルデヒドを出発物質として使用して、 １−［３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオフェニル）−２−（３，５ −ジクロロピリジ−４−イル）エタノールを白色固体の油状態で得る、融点１２ ２−１２３℃。 参考例９８ 乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−シクロ ペンチルオキシ−１−（メチルチオ）ベンゼン（１３，２ｇ）の溶液を、窒素下 で、−７０℃で、ヘキサン（２０．２４ｍＬ；２．５Ｍ）中のブチルリチウム溶 液で処理し、生成溶液をこの温度で１時間撹拌する。これを次にジメチルホルム アミド（７．１２ｍＬ）で処理し、次に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル塩（１ １．３２ｍＬ）で処理して、温度は−６５℃より低く維持する。添加が完了した 後、反応混合物を室温に暖め、次に氷−水（４５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタ ン（３×４００ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾 燥して、濃縮して油とし、これをフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジクロ ロメタンおよびシクロヘキサンの混合物（３：７、容量／容量）の混合物で溶出 し、３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（６．２ ｇ）を得る。 参考例９９ 乾燥ジメチルホルムアミド（１７０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ヒドロキシチ オアニソール（１５．９ｇ）およびシクロペンチルブロミド（１６．９５ｇ）の 撹拌溶液を、無水炭酸カリウム（１４．７ｇ）で処理し、そして混合物を６０℃ で１日加熱する。冷却後、溶液を水（２５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル （３×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥 して、濃縮する。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル およびペンタンの混合物（５：９５、容量／容量）の混合物で溶出し、４−ブロ モ−２−シクロペン チルオキシ−１−（メチルチオ）ベンゼンを油状態（１７．２ｇ）で得る。 参考例１００ 参考例６３に記載されたものと同様な方法で、しかし適当量の４−メトキシ− ３−プロパ−２−イルオキシベンズアルデヒドを出発物質として使用して、１− （４−メトキシ−３−プロパ−２−イルオキシフェニル）−２−（３，５−ジク ロロピリジ−４−イル）エタノールを湿った固体で得、融点１３２−１３３℃。 参考例１０１ 乾燥ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシ ベンズアルデヒド（２０．０ｇ）、無水炭酸カリウム（２６．２ｇ）および２− ブロモプロパン（１８．３ｍＬ）の混合物を、撹拌し、５５−６５℃で２４時間 加熱する。冷却した混合物を、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出物を、硫 酸マグネシウム上で乾燥して、４０℃で真空濃縮し、４−メトキシ−３−プロパ −２−イルオキシベンズアルデヒドを油状態（２４．２ｇ）で得る。 参考例１０２ 参考例６３に記載されたものと同様な方法で、しかし適当量の４−メ チルチオ−３−プロパ−２−イルオキシベンズアルデヒドを出発物質として使用 して、１−（４−メチルチオ−３−プロパ−２−イルオキシフェニル）−２−（ ３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノールを湿った固体で得、融点１０６ −１０８℃。 参考例１０３ ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（１４．８２ｍＬ；２．５Ｍ）を、乾燥 テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−プロパ−２−イルオキシ アニソール（８．８ｇ）溶液に加え、この間混合物を窒素下で−７０℃に冷却す る。混合物を−７０℃で１時間撹拌する。乾燥ジメチルホルムアミド（５．２２ ｍＬ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル塩（８．２９ｍＬ）を、連続的に 加え、混合物を室温に温める。混合物を水に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽 出する。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮し、残渣をシリカゲ ルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ペンタンおよび酢酸エチルの混合物 （９：１、容量／容量）で溶出し、４−メチルチオ−３−プロパ−２−イルオキ シベンズアルデヒドを柔らかい黄色固体の状態で得る。融点５０−５４℃。 参考例１０４ 参考例９９に記載されたものと同様な方法で、しかし適当量の２−ブロモプロ パンを出発物質として使用して、４−ブロモ−２−プロパ−２−イルオキシアニ ソールを無色の油状態で得る。 参考例１０５ 参考例６３に記載されたものと同様な方法で、しかし適当量の３−シクロペン チルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒドを出発物質として使用し て、１−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキフェニル）−２− （３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノールを淡い黄色固体の状態で得る 、融点１２１−１２３℃。 参考例１０６ ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−ヒド ロキシベンズアルデヒド（５．１ｇ）の溶液を、炭酸カリウム（４．８３ｇ）お よびヨウ化カリウム（１．２ｇ）で処理し、溶液を７０−７５℃に加熱し、一方 ジフルオロクロロメタンをゆっくりと発砲させて５時間通す。水（１００ｍＬ） を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出する（２×１００ｍＬ）。あわせた有 機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して茶色い油を得る。この油をフ ラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテルおよびペンタン（１：４ 、容量／容量）で溶出して、３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキ シベンズアルデヒドを、淡い黄色の油状態（４．７ｇ）で得る。 参考例１０７ 参考例６３に記載されたものと同様な方法で、しかし適当量の３−［エ キソビシクロ（２．２．１）ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ］４−メトキシ −べンズアルデヒドを出発物質として使用して、２−（３，５−ジクロロピリジ −４−イル）−１−［３−｛エキソビシクロ（２．２．１）ヘプタ−５−エン− ２−イルオキシ｝４−メトキシ−フェニル］エタノールを得る。 参考例１０８ 参考例６３に記載されたものと同様な方法で、しかし適当量の４−ジフルオロ メトキシ）−３−イソプロポキシベンズアルデヒドを出発物質として使用して、 ２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−（４−ジフルオロメトキシ−３ −イソプロポキシフェニル）−エタノールを白色固体の状態で得る、融点１２５ −１２６℃。 参考例１０９ 乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の４−ヒドロキシメチル−３，５ −ジクロロピリジン（３．０ｇ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（６．１ｇ） の溶液（冷却、０℃）を、トリフェニルホスフィン（８．９ｇ）で数部に分けて ５分間処理する。赤い生成溶液を０℃で４５分間撹拌し、そしてメタノール（５ ｍＬ）次に水（３００ｍＬ）で処理す る。この混合物をジエチルエーテル（４×２００ｍＬ）で抽出し、あわせた有機 洗浄物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を減圧除去する。生成残渣をシ リカゲルのクロマトグラフに供し、ジエチルエーテルおよびペンタンの混合物（ １：２、容量／容量）で溶出し、４−ブロモメチル−３，５−ジクロロピリジン （３ｇ）をオフホワイトの固体状態で得る、融点４０−４４℃。 参考例１１０ エタノール（５０ｍＬ）中の４−ホルミル−３，５−ジクロロ−ピリジン（３ ．０ｇ）の溶液（冷却、０℃）を、硼酸水素ナトリウム（０．７ｇ）で、数部に 分けて分けて５分間処理する。生成溶液を０℃で１０分間撹拌し、そして塩酸水 溶液（５ｍＬ；２Ｍ）で処理し、次に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理して ｐＨ７に塩基性化する。この混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（ ４×１５０ｍＬ）で抽出する。あわせた有機洗浄物を硫酸ナトリウム上で乾燥し 、そして溶媒を減圧除去する。生成残渣をｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶 し、４−ヒドロキシメチル−３，５−ジクロロピリジン（２．０ｇ）を白色固体 状態で得る、融点８７−８８℃。 参考例１１１ 参考例６２に記載されたものと同様な方法で、しかしヨウ化メチルの代わりに 適当量のジメチルホルムアミドを使用して、４−ホルミル−３，５−ジクロロピ リジンをオフホワイトの固体で得る、融点７３−７５℃。 式Ｉの化合物は有用な医薬活性を表し、したがって医薬組成物、および特定の 疾患にかかっている患者を治療するために使用することも包含する。より具体的 にはそれらはサイクリックＡＭＰホスホジエステラー ゼ阻害剤であり、特にIV型サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤であ る。本発明は式Ｉの化合物、および式Ｉの化合物を含有する組成物を提供し、こ れらはサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼの阻害剤を投与することにより 改善できる症状にかかっている、またはかかりやすい患者の治療法として有用で ある。例えば本発明の化合物は、気管支拡張薬および喘息予防薬として有用であ り、ならびに好酸球蓄積の抑制、および好酸球機能の抑制剤として、例えば炎症 性の気道疾患、特に可逆性の気道障害または喘息の治療、ならびに疾患性の好酸 球蓄積が関与する病因を有することを特徴とする他の疾患および病状を治療する ために有用である。さらに式Ｉの化合物のようなサイクリックＡＭＰホスホジエ ステラーゼの阻害により改善する病状の例としては、アトピー性皮膚炎、ウリチ カリア（ｕｒｉｔｉｃａｒｉａ）、アレルギー性鼻炎、乾癖、リーマチ性関節炎 、潰瘍性大腸炎、クローン疾患（Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、成人呼吸 困難症候群および尿崩症のような炎症性疾患、角化症のような他の増殖性皮膚疾 患、ならびに種々の皮膚炎、大脳老化、多発性梗塞性痴呆、老人性痴呆（アルツ ハイマー病）、およびパーキンソン病に合併する記憶障害のような大脳代謝阻害 に合併する症状、ならびに心停止、心拍動、間欠性跛行のような神経保護活性に より改善される症状をあげることができる。本発明の治療法の特別な態様は喘息 である。 化合物はまたは腫瘍壊死因子、特にα−ＴＮＦを抑制する。したがって本発明 は式Ｉの化合物、式Ｉの化合物を含有する組成物、これらはα−ＴＮＦの抑制剤 を投与することにより改善できる症状にかかっている、またはかかりやすい患者 を治療するために有用である。例えば本発明の 化合物は、関節の炎症、関節炎、リューマチ様関節炎、およびリューマチ様脊椎 炎および変形性関節炎のような他の炎症症状に有用である。加えて、本化合物は 敗血症、敗血性ショック、グラム陰性敗血性、毒物ショック症候群、急性呼吸困 難症候群、喘息および他の慢性肺疾患、骨吸収疾患、レパーフュージョン（ｒｅ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）傷害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶の治療に有用で ある。さらに、化合物はウイルスおよび寄生生成物のような感染の治療、例えば 脳炎マラリアのようなマラリア、感染よる発熱および筋肉痛、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ 、ＡＩＤＳまたは他のガンに対する第二期症状としての悪液質がある。本発明の 化合物で治療できる他の疾患状態には、クローン病、潰瘍性大腸炎、ピレシス（ ｐｙｒｅｓｉｓ）、全身性円板状エリテマトーデス、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病 、乾癬、ベケット病（Ｂｅｃｈｅｔ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、アナフィラキシー 様の紫斑病腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患、および白血病がある。本発明 の治療法の特別な態様には関節炎がある。 さらに本発明の特徴によれば、サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼまた はＴＮＦ、特にα−ＴＮＦの抑制剤の投与により改善できる症状にかかっている 、またはかかりやすいヒトおよび動物患者を治療する方法を提供する。そのよう な症状には前記のような病状があり、その方法は患者に式Ｉの化合物または式Ｉ の化合物を含有する組成物を効果的投与量で投与することを含んで成る。“効果 的投与量”とはサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼおよび／またはＴＮＦ を阻害する効果がある本発明の化合物の量を処方することを意味し、これは所望 の治療効果を生む。 本発明は少なくとも１つの式Ｉの成分を、医薬的に許容できるキャリアーまた は被覆剤とともに含んで成る医薬組成物も含む。 本発明の具体的な化合物は、非経口的、直腸内または経口的に投与でき、好ま しくは吸入により投与される。 本発明の生成物は最適な経路からの投与を可能にするもの形態で存在すること ができ、ならびに本発明はまたヒトまたは獣医用医薬品に使用するために適する 少なくとも１つ以上の本発明の生成物を含有する医薬組成物に関する。これらの 組成物は、１つ以上の医薬的に許容できる助剤または賦形剤を使用して慣習的方 法により調製することができる。とりわけ助剤には、希釈剤、水性滅菌媒質およ び種々の無−毒性有機溶媒がある。医薬的に許容できる組成物を得るために組成 物は錠剤、ピル、顆粒、粉末、水溶液または分散剤、注入可能溶液、エリクシル またはシロップの剤形であることができ、そして甘味剤、芳香剤、着色剤または 安定化剤から成る群から選択された１つ以上の薬剤を含有できる。 賦形剤の選択および賦形剤中の活性物質の含量は、一般的に生成物の溶解性お よび化学的性質、特定の投与様式および医薬プラクティスに見られる規則により 決められる。例えばラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸 二カルシウムのような補助薬、澱粉、アルギン酸のような崩壊剤、およびステア リン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクと混合した特定の複 合珪酸塩を錠剤を調製するために使用できる。カプセルを調製する場合にはラク トースおよび高分子量のポリエチレングリコールを使用することが有利である。 水性懸濁液を使用するときには、乳化剤または懸濁し易くする薬剤を含有できる 。シュクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリ コール、グリセロールおよびクロロホルム、ならびにそれらの混合物も使用でき る。 非経口的投与に関しては、植物油（例えばゴマ油、グラウンドナッツオイル（ ｇｒｏｕｎｄｎｕｔ ｏｉｌ）またはオリーブオイル、あるいは水性−有機性溶 液（例えば水およびプロピレングリコール）、注入可能な有機エステル（オレイ ン酸エチル）および医薬的に許容できる塩の滅菌水溶液中に本発明の生成物の乳 剤、懸濁液または溶液が使用される。本発明の生成物の塩溶液は、特に筋肉内ま たは皮下注射による投与に有用である。水溶液（これも純粋な蒸留水中の塩の溶 液を含んで成る）は、そのｐＨが適当に調整でき、それらが微妙に緩衝化され、 かつ十分量のグルコースまたは塩化ナトリウムで等張化され、そしてそれらが加 熱、照射または微小濾過により滅菌されるのであれば静脈投与に使用できる。 本発明の化合物を含有する適当な組成物は従来手段により調製できる。例えば 本発明の化合物は、噴霧器または懸濁液または溶液エアゾールに使用するための 適当なキャリアー中に溶解または懸濁することができ、あるいは乾燥粉末吸入剤 に使用する適当な固体キャリアーに吸収または吸着させることができる。 直腸投与用の固体組成物は、周知法により製剤された坐薬があり、すくなくと も１つの式Ｉの化合物を含む。 本発明の組成物中の活性成分の割合は変化させることができ、適当な投薬か得 られるような比率を構成すべきである。明らかに幾つかの単位投与製剤を、ほぼ 同時に投与できる。使用する投与量は医師により決定され、それは所望の治療効 果、投与経路および治療期間および患者の健康状態に依存する。成人では、投与 量は一般的に吸入では約０．００１ から約５０、好ましくは約０．００１から約５、ｍｇ／ｋｇ（体重）／日、経口 投与では約０．０１から約１００、好ましくは０．１から７０、より特別には０ ．５から１０、ｍｇ／ｋｇ（体重）／日、静脈投与では約０．００１から約１０ 、好ましくは０．０１から１、ｍｇ／ｋｇ（体重）／日である。それぞれの場合 で、投薬は治療すべき個体に個別な因子、例えば年齢、体重、一般的な健康状態 、および他の医薬品の効力に影響する特徴によって定められるだろう。 本発明の生成物は所望の治療効果を得るための頻度および必要性に応じて投与 できる。より高いまたは低い投与量に急激に反応する患者もいるし、あるいはよ り弱い維持投与で十分な患者もいる。別の患者では特定な患者の生理的必要性に 応じて１日に１−４回の投薬が長い期間に必要であるかもしれない。一般的に、 活性生成物は１日に１−４回投与できる。いうまでもないが別の患者ではせいぜ い多くて１日に１−２回の投与が必要となろう。 本発明の化合物は、文献に記載されている試験による注目すべき医薬活性を表 し、その試験結果はヒトおよび他の動物を対象とする薬理活性に相関すると考え られる。以下の薬理試験結果は本発明の化合物の典型的な特徴である。 １．ＰＤＥ活性に対する化合物の阻害効果 １．１ ブタ大動脈由来のＰＤＥアイソザイムの調製 この方法はＳｏｕｎｅｓｓおよびＳｃｏｔｔにより（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２ ９１ ，３８９−３９５，１９９３）完全に記載されている。簡単に述べると、屠 殺されたばかりのブタの大動脈をＨｅｐｅｓ緩衝化クレブス溶液中に置き、大動 脈の外側上の異質組織を取り除き、内膜表面の 内皮層を綿棒によりこすり取る。柔軟組織片を大動脈から引き抜き、そして２５ ｇをワーリングブレンダー（Ｗａｒｉｎｇ Ｂｌｅｎｄｅｒ）を使用して、ホモ ジネーション緩衝液中（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．５，２ｍＭ Ｍ ｇＣｌ2，１ｍＭ ジチオスレイトール、５ｍＭ ＥＤＴＡおよび１ｍｇ／ｍｌ アプロチニン）で均一化する。均一物をさらにＵｌｔｒａＴｕｒｒａｘでさら に均一化し、遠心（３０００ｇ，５分間）する。上清を除去し、ペレットを小容 量のホモジネーション緩衝液で（２５−５０ｍＬ）超音波処理する。超音波処理 したものを、遠心（３０００ｇ，５分間）し、ペレットを捨てて、上清をプール し、これで第一遠心工程となる。プールした上清を、遠心（１００，０００ｇ， １時間）し、生成した高速上清を濾過（０．４５μm）し、そしてカラム緩衝液 （２０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ，ｐＨ７．５，２ｍＭ ＭｇＣｌ2，１ｍＭジチ オスレイトール、２０μＭ ＴＬＣＫ）で予め緩衝化した ＤＥＡＥ−トリスア クリル（ＩＢＦ）カラム（５０×２．２４ｃｍ）に添加する。カラムを５００− ７００ｍＬのカラム緩衝液で洗浄し、ＰＤＥ活性はＮａｃｌの２つの連続的勾配 （０−２００ｍＭ，４００ｍＬおよび２００−３００，２００ｍＬ）で溶出する 。別のＰＤＥアイソザイム活性に対応するピークの画分をプールし、そして−２ ０℃で３０％（容量／容量）エチレングリコール中に保存する。 １．２ ＰＤＥ活性の測定 ＰＤＥ活性はＴｈｏｍｐｓｏｎら，Ａｄｖ．Ｃｕｃｌｉｃ．Ｎｕｃｌ．Ｒｅｓ ．１０ ，６９−９２（１９７９）の２段階放射性同位元素法により測定する。反 応混合物は２０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ８．０），１０ｍＭ ＭｇＣｌ2 、４ｍＭ ２−メルカプトエタノール、０． ２ｍＭ ＥＧＴＡおよび０．０５ｍｇのＢＳＡ／ｍＬを含有する。基質濃度は１ μＭである。試験した化合物のＩＣ50値は、０．１ｎＭ−４０μＭの範囲濃度で の濃度−反応曲線から定める。 １．３ 結果 本発明の化合物は、約１０-9から最高約１０-5Ｍ、好ましくは約１０-9から最 高約１０-8Ｍの濃度で、ブタ大動脈サイクリックＡＭＰ特異的ホスホジエステラ ーゼ（ＰＤＥ IV）を、最高約５０％阻害する。本発明の化合物は、サイクリッ クヌクレオチドホスホジエステラーゼ（Ｉ、III、Ｖ型）に比べ、サイクリック ＡＭＰホスホジエステラーゼ（IV型）に対して約１０，０００倍から約５０倍選 択的である。 ２ 好酸球スーパーオキシド生成に対する阻害効果 ２．１ モルモット好酸球の調製 方法はＳｏｕｎｅｓｓら（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４２，９３ ７−９４５，１９９１）に完全に記載されている。 ２．２ スーパーオキシド生成の測定 スーパーオキシド アニオンの生成は、ｐ−ヨードニトロテトラゾリウムバイ オレット（ＩＮＴＶ）（Ｓｏｕｎｅｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ．４２ ，９３７−９４５，１９９１）の、スーパーオキシド阻害性還元により 測定する。簡単に述べると、細胞を９６ウェルのマイクロタイタープレート（Ｉ ＮＴＶ（０．５ｍｇ／ｍＬ）および他の添加物を含有する０．２５ｍＬのハンク ス緩衝化塩溶液（ＨＢＳＳ）中）に３７℃で４５分間インキュベーションする。 細胞を次に遠心（５００ｇ，５分間）して、上清を吸引する。ペレットをＤＭＳ Ｏを含有する０．６Ｍ ＨＣｌで室温で一晩インキュベーションして可溶化し、 そ して還元した色素の吸収を４９２ｎｍで測定する。結果は吸収単位で表す。 ２．３ 結果 本発明の化合物はモルモットの腹腔から回収した好酸球からのスーパーオキシ ドの発生を、約１０-8から約１０-5、好ましくは約１０-8から約１０-7の濃度で 最高約５０％阻害する。 ３．気管柔軟筋の収縮性に対する化合物の効果 ３．１ モルモット気管切片の調製および収縮性試験 器官浴実験は本質的にＴｏｍｋｉｎｓｏｎら（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ．１０８ ５７−６１，１９９３）により行う。簡単に述べると、オスのＤｕｎ ｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（４００−５００Ｇ）からの気管を、クレブ ス リンガー ビカーボネート（Ｋｒｅｂｓ Ｒｉｎｇｅｒ Ｂｉｃａｒｂｏｎ ａｔｅ：ＫＲＢ）溶液中に置き、脂肪および結合組織を切除する。上皮を機械的 表皮脱離により除去し、そして気管切片を、予備実験からそれらが至適な長さと なるように適用部位に浸し、そして９０分間平衡化し、１５分間隔で洗浄する。 スパースモーゲンに対する累積的な濃度−反応曲線を作り、そして最大収縮の ３０％を起こす濃度（ＥＣ30）をコンピューターの直線回帰曲線解析により定め る。弛緩実験に関しては、スパースモーゲン（例えばメタコリン、ヒスタミン、 ロイコトリエンＤ4）（ＥＣ30）で組織を収縮させ、反応がプラトーに達したら ＰＤＥ阻害剤（１０ｎＭ−１００μＭ）または賦形剤対照（ＤＭＳＯ）を累積的 に加える。アゴニスト反応の５０％阻害（ＩＣ50）を生じる弛緩薬の濃度を、直 線回帰曲線により算出する。あるいは上記ＰＤＥ阻害剤を基本的緊張度の組織に 加え、上 記のように５０％弛緩（ＥＣ50）を生じる濃度を計算できる。 ３．２ 結果 本発明の化合物は、濃度約５×１０-9から約１０-5Ｍ、好ましくは約５×１０-9 から約１０-7Ｍで、モルモット気管切片の約５０％弛緩を生じる（基本的緊張 度下で、またはスパースモーゲンですでに収縮されたものについて）。 ４．化合物のｉｎ ｖｉｖｏ気管支拡張作用 ４．１ 気管支拡張の測定 気管支弛緩活性をｉｎ ｖｉｖｏ試験で、麻酔をかけたモルモットまたはラッ トを対象として、Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄら（Ｐｕｌｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５， ２０３−２１２（１９９２））に記載された方法に従い測定する。ここではヒス タミンにより誘発された気管支痙攣（またはメタコリンまたはロイコトリエンＤ4 のような別のスパースモーゲン、）に対する効果を測定する。本発明の化合物 の水溶液から作成した噴霧エアゾールを、それぞれ麻酔動物に１分間投与する。 あるいはＵｎｄｅｒｗｏｏｄら、Ｊ．Ｐｈａｍ．Ｍｅｔｈｄｓ．２６，２０３− ２１０，１９９１に記載されている方法で本発明の化合物およびラクトースから 作成した乾燥粉末組成物を麻酔モルモットまたはラットの気道吹きかける。 ４．２ 結果 本発明の化合物は、約４−約１０００μｇ／ｋｇ、好ましくは約４−約５０μ ｇ／ｋｇの効果的投与量で投与したとき、血圧に対する有意な影響無くして、約 ３０％から最高約９０％の気管支痙攣を減少する。 ５．ヒト単球によるＴＮＦ−α放出に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ抑制効果 ヒト末梢血単球（ＰＢＭｓ）によるＴＮＦ−α生産に対する化合物の 効果を以下のように試験する： ５．１ 血液白血球の調製 血液を健常人から採取し、デキストランと混合し、そして赤血球を３７℃で３ ５分間沈降させる。白血球を不連続なメトリズアミド勾配の遠心で分画する（１ ８，２０及び２２％）。３０−４０％ＰＢＭｓを含んで成る単核細胞画分を、Ｈ ＢＳＳに懸濁し、使用するまで４℃で保存する。 ５．２ ＴＮＦαの測定 ＰＢＭが豊富なメトリズアミド画分からの細胞を、遠心で落とし（２００ｇ， １０分、２０℃）、１０6ＰＢＭｓ／ｍＬで培地に再懸濁し；１容量／容量％ ＦＣＳ，５０Ｕ／ｍＬ ペニシリンおよび５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン（ ギブコ；Ｇｉｂｃｏ、英国）を含有するＲＰＭＩ１６４０、そして２×１０5細 胞／ウェルで９６ウェルのプレートに蒔いた。非−付着性細胞を除くために、培 地（２００μＬ）を交換し、残りの付着性ＰＢＭｓを一晩（１８時間）インキュ ベータ中に静置する。試験１時間前、培地を試験化合物または薬剤賦形剤を含有 するものと交換する。対照処理および試験化合物は４連のウェルでアッセイする 。化合物を３×１０-10Ｍから３×１０-6Ｍの範囲濃度で試験する。１０ｎｇ／ ｍｌ ＬＰＳ（Ｅ．Ｃｏｌｉ，０５５ Ｂ５、シグマ；Ｓｉｇｍａ、英国）を含 有する、またはしない培地を次に加える。インキュベーションをさらに４時間続 行する。細胞上清を取り出し−２０℃で保存する。 細胞上清中のＴＮＦαレベルは、標準的なＥＬＩＳＡ法を使用して定量する。 ＥＬＩＳＡプレート（コスター；Ｃｏｓｔａｒ、英国）は、ｐＨ９．９の重炭酸 緩衝液中の３ｍｇ／ｍＬのポリクローナル ヤギ抗− ヒトＴＮＦα抗体（英国バイオテクノロジー；Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏｔｅｃｈ ｎｏｌｏｇｙ、英国）で、４℃で一晩被覆する。ウサギポリクローナル抗−ヒト ＴＮＦα抗血清（ヤンセン、バイオケミカ；Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｃｈｉｍｉ ｃａ，ベルギー）（１／５００希釈）を第二抗体として使用し、ポリクローナル ヤギ抗−ウサギＩｇＧ西洋ワサビペルオキシダーゼ（カルビオケム；Ｃａｌｂ ｉｏｃｈｅｍ、米国）（１／８０００希釈）を検出抗体として使用する。発色は ４５０ｎｍの吸収をタイターテック プレート リーダー（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）で測定する。 ＴＮＦαレベルを組換えヒトＴＮＦ−α（英国バイオテクノロジー、英国）を 使用する標準曲線からの補間法により算出する（０．１２５−８ｎｇ／ｍＬ）。 データ（対数−濃度 対 対数−反応）を直線回帰曲線により（ｐ＞０．９９） 、マルチカルク（Ｍｕｌｔｉｃａｌｃ；ワラックファルマシア；Ｗａｌｌａｃ Ｐｈａｒｍａｃｉａ、英国）ソフトウェアを使用して当てはめる。基本的なＴＮ Ｆ−αレベルは１００ｐｇ／ｍＬより低く、一方ＰＢＭｓのＬＰＳ刺激はＴＮＦ −αレベルを３−１０ｎｇ／ｍＬに増加する。 ５．５ 結果 本発明の化合物は、約１０-9Ｍ−から約１０-6Ｍ、好ましくは約１０-9Ｍから １０-8Ｍの濃度で、ヒトＰＢＭｓからのＬＰＳ−誘発ＴＮＦ−α放出を抑制する 。 ６．モルモットを対象とした抗原（オブアルブミン）−誘導好酸球に対する化合 物のｉｎ ｖｉｖｏ作用 ６．１ 動物処理および好酸球数の測定 体重が２００−２５０ｇのオスのＤｕｓｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｙ モルモットを 、１０μｇのオブアルブミン（１００ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウムの懸濁液 １ｍＬ中）を腹腔内に使用して感作させる。 感作させたモルモットに麻酔をかけ、そしてＰＤＥ抑制剤の粉末組成物または ラクトースを経口的に投与する。２３時間後、この方法を繰り返し、そして６０ 分後にモルモットを噴霧した塩溶液またはオブアルブミン（塩溶液中１％）で１ ５秒間攻撃する。攻撃２４時間後、モルモットを屠殺し、肺を温めた塩水で洗浄 する。全部の、および分化した細胞数を計数する。 ６．２ 結果 本発明の化合物は攻撃１時間前に投与すると、モルモットにおいて、経口投与 約１−約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１−１０ｍｇ／ｋｇの濃度で、そして吸 入では約４−１０００μｇ／ｋｇ、好ましくは４−５０μｇ／ｋｇで、オブアル ブミン−誘導好酸球を少なくとも５０％抑制する（攻撃２４時間後に測定）。 ７．意識のあるモルモットを対象とした抗原−誘導気管支痙攣に対する化合物の 効果 ７．１ モルモットの感作および抗原−誘導気管支痙攣の測定 オスのＤｕｓｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｙ モルモット（５５０−７００ｇ）を上記 のように感作する。意識のある動物の特異的気道耐性（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｉ ｒｗａｙ ｒｅｓｉｓｔｅｎｃｅ：ＳＲａｗ）を、Ｐｅｎｎｏｃｋら（Ｊ．Ａｐ ｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ ．４６，３９９，１９７９）の変法を使用する全身プレチ スモグラフィーにより測定する。化合物または賦形剤（ラクトースキャリアー） を気道に金属栄養針を使用し て乾燥粉末として導入する。３０分後、アナフィラキシーの虚脱を防ぐために動 物にメピラミン（３０ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ）を注射し、そしてプレチスモグラフィ ー容器に動物を置いて、ここでＳＲａｗを１分間隔で測定する。安静時のＳＲａ ｗを次に測定する。動物をオブアルブミンのエアゾールで攻撃し、そしてＳＲａ ｗを５分間隔で１５分間測定する。 ７．２ 結果 本発明の化合物は、約１−約１０００μｇ／ｋｇ（ｉ．ｔ．）、好ましくは約 １−約２０μｇ／ｋｇ（ｉ．ｔ．）の間の濃度で抗原−誘導型気管支痙攣を最高 ８０％まで抑制する。 ８．ＬＰＳ−攻撃マウスを対象とした血清ＴＮＦ−αレベルに対する化合物の抑 制効果 ８．１ 動物の処理およびマウスＴＮＦ−αレベルの測定 ５群の動物のメスのＢａｌｂ／ｃマウス（６−８週齢、体重２０−２２ｇ、チ ヤールズリバー：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、英国から入手）を、化合物（１ ．５重量／容量％のカルボキシメチルセルロース中に懸濁、）を３０μｇのＬＰ Ｓ攻撃（ｉ．ｐ）後、最短時間の３０分に、投与（ｐ．ｏ．）する。９０分後、 動物をＣＯ2窒息および心臓穿刺によるブレブにより屠殺する。血液を４℃で凝 固させ、遠心（１２，０００ｇ、５分間）、そして血清をＴＮＦ−α分析のため に採取する。 ＴＮＦ−αのレベルを市販されているマウスＴＮＦ−α ＥＬＩＳＡキットを ジエンザイム（Ｇｅｎｚｙｍｅ；カタログ番号１５０９．００）から購入して、 製造元の仕様に従い使用して測定する。ＴＮＦ−αの値は、組換えマウスＴＮＦ −α標準曲線から計算する。 ８．２ 結果 本発明の化合物はＬＰＳ−誘導型血清ＴＮＦ−αを、約１０から約１０，００ ０μｇ／ｋｇの間、好ましくは約１０から約２５０μｇ／ｋｇの間の濃度で抑制 する。 本発明の化合物の濃度は極めて少量の毒性活性レベルにより増強されている。 以下の組成物実施例は本発明の医薬組成物を説明する。 組成物実施例１ Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メト キシベンズアミド（１ｇ）（平均粒子サイズ３．５ミクロン）およびラクトース （９９ｇ）（平均粒子サイズ７２ミクロン）を一緒に３０分間機械的震盪機／混 合機で混合する。生成混合物を完全重量２５ｍｇに３番硬化ゼラチンカプセル（ Ｎｏ．３ ｈａｒｄ ｇｅｌａｔｉｎ ｃａｐｓｕｌｅ）に充填し、例えば乾燥 粉末吸入剤のような使用に適する生成物とする。 組成物実施例２ Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシベンズアミド（１ｇ）（平均粒子サイズ３．５ミクロン）およびラク トース（９９ｇ）（平均粒子サイズ７２ミクロン）を一緒に３０分間機械的震盪 機／混合機で混合する。生成混合物を完全重量２５ｍｇに３番硬化ゼラチンカプ セルに充填し、例えば乾燥粉末吸入剤のような使用に適する生成物とする。 組成物実施例３ ２番サイズゼラチンカプセルは以下のものを含有する： Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキ シ−４−メトキシベンズアミド ２０ｍｇ ラクトース １００ｍｇ 澱粉 ６０ｍｇ デキストリン ４０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 通常方法により調製。 組成物実施例４ Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４ −（メチルチオ）ベンズアミド（１ｇ）（平均粒子サイズ３．５ミクロン）およ びラクトース（９９ｇ）（平均粒子サイズ７２ミクロン）を一緒に３０分間機械 的震盪機／混合機で混合する。生成混合物を完全重量２５ｍｇに３番硬化ゼラチ ンカプセルに充填し、例えば乾燥粉末吸入剤のような使用に適する生成物とする 。 組成物実施例５ ２番サイズゼラチンカプセルは以下のものを含有する： Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキ シ−４−（メチルチオ）ベンズアミド ２０ｍｇ ラクトース １００ｍｇ 澱粉 ６０ｍｇ デキストリン ４０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 通常方法により調製。 組成物実施例６ （±）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペ ンタ−４−エニルオキシ−４−メトキシベンズアミド（１ｇ）（平均粒子サイズ ３．５ミクロン）およびラクトース（９９ｇ）（平均粒子サイズ７２ミクロン） を一緒に３０分間機械的震盪機／混合機で混合する。生成混合物を完全重量２５ ｍｇに３番硬化ゼラチンカプセルに充填し、例えば乾燥粉末吸入剤のような使用 に適する生成物とする。 組成物実施例７ ２番サイズゼラチンカプセルは以下のものを含有する： （±）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペン タ−４−エニルオキシ−４−メトキシベンズアミド ２０ｍｇ ラクトース １００ｍｇ 澱粉 ６０ｍｇ デキストリン ４０ｍｇ テアリン酸マグネシウム １ｍｇ 通常方法により調製。 組成物実施例８ Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４ −ジフルオロメトキシベンズアミド（１ｇ）（平均粒子サイズ３．５ミクロン） およびラクトース（９９ｇ）（平均粒子サイズ７２ミクロン）を一緒に３０分間 機械的震盪機／混合機で混合する。生成混合物を完全重量２５ｍｇに３番硬化ゼ ラチンカプセルに充填し、例えば乾燥粉末吸入剤のような使用に適する生成物と する。 組成物実施例９ ２番サイズゼラチンカプセルは以下のものを含有する： Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキ シ−４−ジフルオロメトキシベンズアミド ２０ｍｇ ラクトース １００ｍｇ 澱粉 ６０ｍｇ デキストリン ４０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 通常方法により調製。 組成物実施例１０ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−２’，６’−ジクロロベ ンジルケトン（１ｇ）（平均粒子サイズ３．５ミクロン）およびラクトース（９ ９ｇ）（平均粒子サイズ７２ミクロン）を一緒に３０分間機械的震盪機／混合機 で混合する。生成混合物を完全重量２５ｍｇに３番硬化ゼラチンカプセルに充填 し、例えば乾燥粉末吸入剤のような使用に適する生成物とする。 組成物実施例１１ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−３，５−ジクロロピリジ −４−イルメチルケトン（１ｇ）（平均粒子サイズ３．５ミクロン）およびラク トース（９９ｇ）（平均粒子サイズ７２ミクロン）を一緒に３０分間機械的震盪 機／混合機で混合する。生成混合物を完全重量２５ｍｇに３番硬化ゼラチンカプ セルに充填し、例えば乾燥粉末吸入剤のような使用に適する生成物とする。 組成物実施例１２ ２番サイズのゼラチンカプセルは以下のものを含有する： ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−２’，６’−ジ クロロベンジルケトン ２０ｍｇ ラクトース １００ｍｇ 澱粉 ６０ｍｇ デキストリン ４０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 通常方法により調製。 組成物実施例１３ ２番サイズのゼラチンカプセルは以下のものを含有する： ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−３，５−ジクロロ ピリジ−４−イルメチルケトン ２０ｍｇ ラクトース １００ｍｇ 澱粉 ６０ｍｇ デキストリン ４０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 通常方法により調製。 組成物実施例１４ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−２’，６’−ジクロロベ ンジルケトン（１ｇ）（平均粒子サイズ３．５ミクロン）およびラクトース（９ ９ｇ）（平均粒子サイズ７２ミクロン）を一緒に３０分間機械的震盪機／混合機 で混合する。生成混合物を完全重量２５ｍｇに３番硬化ゼラチンカプセルに充填 し、例えば乾燥粉末吸入剤のような使用に適する生成物とする。 組成物実施例１５ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−３，５−ジクロロピリジ −４−イルメチルケトン（１ｇ）（平均粒子サイズ３．５ミク ロン）およびラクトース（９９ｇ）（平均粒子サイズ７２ミクロン）を一緒に３ ０分間機械的震盪機／混合機で混合する。生成混合物を完全重量２５ｍｇに３番 硬化ゼラチンカプセルに充填し、例えば乾燥粉末吸入剤のような使用に適する生 成物とする。 組成物実施例１６ ２番サイズのゼラチンカプセルは以下のものを含有する： ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−２’，６’−ジ クロロベンジルケトン ２０ｍｇ ラクトース １００ｍｇ 澱粉 ６０ｍｇ デキストリン ４０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 通常方法により調製。 組成物実施例１７ ２番サイズのゼラチンカプセルは以下のものを含有する： ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−３，５−ジクロロ ピリジ−４−イルメチルケトン ２０ｍｇ ラクトース １００ｍｇ 澱粉 ６０ｍｇ デキストリン ４０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 通常方法により調製。 組成物実施例１８ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−２，６−ジクロ ロベンズアミド（１ｇ）（平均粒子サイズ３．５ミクロン）およびラクトース（ ９９ｇ）（平均粒子サイズ７２ミクロン）を一緒に３０分間機械的震盪機／混合 機で混合する。生成混合物を完全重量２５ｍｇに３番硬化ゼラチンカプセルに充 填し、例えば乾燥粉末吸入剤のような使用に適する生成物とする。 組成物実施例１９ ２番サイズのゼラチンカプセルは以下のものを含有する： ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−２，６−ジクロロ ベンズアミド ２０ｍｇ ラクトース １００ｍｇ 澱粉 ６０ｍｇ デキストリン ４０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 通常方法により調製。 同様の組成物を他の式Ｉの化合物から調製する。 組成物実施例２０ Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシベンズアミド（１ｇ）（平均粒子サイズ３．５ミクロン）およびラ クトース（９９ｇ）（平均粒子サイズ７２ミクロン）を一緒に３０分間機械的震 盪機／混合機で混合する。生成混合物を完全重量２５ｍｇに３番硬化ゼラチンカ プセルに充填し、例えば乾燥粉末吸入剤のような使用に適する生成物とする。 組成物実施例２１ ２番サイズのゼラチンカプセルは以下のものを含有する： Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシベンズアミド ２０ｍｇ ラクトース １００ｍｇ 澱粉 ６０ｍｇ デキストリン ４０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 通常方法により調製。 本発明は本発明の精神またはその本質から逸脱することなく他の特別な形態に 具体化されることができる。
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年８月２４日 【補正内容】 “アリールチオ”とはアリール基が上述したようなアリール−Ｓ−基を意味す る。アリールチオ基の例示としてはフェニルチオおよびナフチルチオがある。 “アラルキルチオ”とはアラルキル基が上述したようなアラルキル−Ｓ−基を 意味する。アラルキルチオ基の例示としてはベンジルチオがある。 “Ｙ1Ｙ2Ｎ−”は置換または非置換のアミノ基を意味し、式中、Ｙ1およびＹ2 は上述したものである。基の例示としてはアミノ（Ｈ２Ｎ−）、メチルアミノ、 エチルメチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノがある。 “アルコキシカルボニル”とはアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。アルコキシ カルボニル基の例示としはメトキシ−およびエトキシカルボニルがある。 “アリールオキシカルボニル”とはアリール−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。アリー ルオキシカルボニル基の例示としはフェノキシ−およびナフトキシカルボニルが ある。 “アラルコキシカルボニル”とはアラルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。アラル コキシカルボニル基の例示としはベンジルオキシカルボニルがある。 “Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−”は置換または非置換のカルバモイル基を意味し、式中、Ｙ1 およびＹ2は上述したものである。基の例示としてはカルバモイル（Ｈ2ＮＣＯ −）およびジメチルカルバモイル（Ｍｅ2ＮＣＯ−）がある。 “Ｙ1Ｙ2ＮＳＯ2−”は置換または非置換のスルファモイル基を意味 し、式中、Ｙ1およびＹ2は上述したものである。基の例示としてはスルファモイ ル（Ｈ2ＮＳＯ2−）およびジメチルスルファモィル（Ｍｅ2ＮＳＯ2−）がある。 “アシルアミノ”はアシル基が本明細書で定義されたアシル−ＮＨ−基である 。 “アロイルアミノ”はアロイル基が本明細書で定義されたアロイル−ＮＨ−基 である。 “アルキルスルホニル”とはアルキル−ＳＯ2−基を意味する。好適な基はア ルキル基が低級アルキルである基である。 “アルキルスルフィニル”とはアルキル−ＳＯ−基を意味する。好適な基はア ルキル基が低級アルキルである基である。 式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである の化合物と、上記式XII（式中、Ｒ2はおよびＸは前記に定義したものであり、好 ましくはＸはブロモである）とを、好ましくは例えばメトキシ酸化ナトリウムの ようなアルカリ金属アルコキシドのような塩基での反応後に反応させて製造する 。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前 記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＣＦ２−Ｏ−結合を表す）の化合物は 、式ＸＸＩ 式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである の化合物と、式ＸＸII Ｒ3ＯＨ ＸＸII 式中、Ｒ3は前記に定義したものである の化合物とを、好ましくは例えば水素化ナトリウムの塩基の補助で、好ましくは テトラヒドロフランのような溶媒中で反応させて製造する。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前 記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−結合を表す）の化合 物は、式ＸＸIII 式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである の化合物と、式ＸＸII（式中Ｒ3は前記に定義したものである）の化合物とを、 好ましくは例えトリエチルアミンのような３級アミンのような さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前 記に定義したものであり、そしてＺ3は−Ｏ−ＣＦ2−結合を表す）の化合物は、 上記式XI（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）の化合物 と式ＸＸＶａ Ｒ3ＣＦ2Ｂｒ ＸＸＶａ 式中Ｒ3およびＸは前記に定義したものである の化合物とを、好ましくは例えば水素化ナトリウムのような塩基の補助により、 好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で反応させて製造する。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前 記に定義したものであり、そしてＺ3はエチニル結合を表す）の化合物は、式Ｘ ＸVI 式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである の化合物と式ＸＸVII Ｒ3Ｘ1 ＸＸVII 式中Ｒ3は前記に定義したものであり、そしてＸ1はエチニル基を表す の化合物とを反応させて製造する。好ましくは反応は例えば炭素担持パラジウム 、およびヨウ化銅のような触媒の補助により、好ましくはトリエチルアミンのよ うな３級アミンのような塩基の補助により、好ましく はジメチルホルムアミドのような溶媒中で反応させて行う。 さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前 記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＣＨ2−Ｏ−結合を表す）の化合物は、 式ＸＸVIII 請求の範囲 １．式Ｉ Ｒ1は１つ以上のハロゲンで置換されていない、または置換された低級アル キル、シクロアルキル、またはシクロアルケニル基であり； Ｒ2は１つ以上のハロゲンで置換されていない、または置換されたアルキル 、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基；１つ以上のハロゲン原子で置換さ れていない、または置換されたアルケニル；１つ以上のハロゲン、メチレン（Ｈ2 Ｃ＝）、またはアルキル基で置換されていない、または置換されたシクロアル キル；１つ以上のハロゲン原子で置換されていない、または置換されたシクロア ルケニル；１つ以上のハロゲン原子で置換されていない、または置換されたシク ロチオアルキル；あるいは１つ以上のハロゲン原子で置換されていない、または 置換されたシクロチオアルケニルであり； Ｒ3はアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル 、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、カルボキシ、アシル、アロイル 、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ カルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキ ルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィ ニル、 アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−、 またはＹ1Ｙ2ＮＳＯ2−（式中、Ｙ1およびＹ2は独立して水素、アルキル、アリ ール、およびアラルキルである）で置換されていない、または置換されたアリー ルであり； Ｚ、Ｚ1およびＺ2は独立して酸素または硫黄であり； Ｚ3は であり；そして Ｘはハロである、 であるベンゼン誘導体、またはそれらのＮ−オキシド、あるいはそれらの医薬的 に許容できる塩のＴＮＦを抑制することによりモジュレートすることができる疾 患状態を治療するための医薬品を製造するための使用。 ２．疾患状態が炎症性疾患または自己免疫疾患である、請求の範囲第１項記載の 使用。 ３．疾患状態が関節の炎症、関節炎、リューマチ様関節炎、リューマチ様脊椎炎 および変形性関節炎、敗血症、敗血症ショック、グラム陰性敗血症、毒物ショッ ク症候群、急性呼吸困難症候群、喘息、骨吸収疾患、レパーフュージョン（ｒｅ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）傷害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶マラリア、筋肉 痛、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、悪液質、クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ）、潰瘍性大腸炎、ピレシス（ｐｙｒｅｓｉｓ）、全身性円板状エリテマトーデ ス、多発性硬化症、 Ｉ型糖尿病、乾癖、ベケット病（Ｂｅｃｈｅｔ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、アナフ ィラキシー様の紫斑病腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患、および白血病から 成る群から選択される、請求の範囲第２項記載の使用。 ４．疾患状態が関節炎である請求の範囲第３項記載の使用。 ５．請求の範囲第１項記載のベンゼン誘導体の使用であって、ただし Ｚ3が−ＣＺＮＨ−、であるならば、 Ｒ1はハロにより置換された低級アルキルであり；または Ｒ2はハロ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換されたアルキ ル、アルケニル、ハロ、メチレン、またはアルキルで置換されたシクロアルキル 、シクロチオアルキルまたはシクロチオアルケニルであり； Ｚ1 およびＺ2は酸素または硫黄であり、そして少なくとも１つのＺ1およ びＺ2は硫黄であり；あるいは Ｒ3はそれぞれがアラルコキルシ、アラルキルチオ、カルボキシ、アラル キルオキシカルボニル、Ｙ1Ｙ1Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−またはＹ1Ｙ2ＮＳＯ2−（ 式中、Ｙ1およびＹ2は独立して水素、アルキルまたはアリールであり、ただし、 Ｙ1およびＹ2の１つまたは両方はアリールまたはアラルキルである）である、 生理的に有害な過剰量のサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼに随伴する疾 患状態を治療するための医薬品を製造するための使用。 ６．疾患状態がサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼの機能、好酸球蓄積ま たは好酸球の機能に関連する病理的状態である請求の範囲第５項記載の使用。 ７．病理的状態が喘息、アトピー性皮膚炎、ウリチカリア（ｕｒｉｔｉ ｃａｒｉａ）、アレルギー性鼻炎、乾癬、リューマチ様関節炎、潰瘍性大腸炎、 クローン病、成人呼吸困難症候群、尿崩症、角化症、皮膚炎、大脳老化、多発性 梗塞性痴呆、老人性痴呆、パーキンソン病に合併する記憶障害、心停止、心拍動 および間欠性跋行である請求の範囲第６項記載の使用。 ８．病理的状態が喘息である請求の範囲第７項記載の使用。 ９．式Ｉ 式中、 Ｒ1は１つ以上のハロゲンで置換されていない、または置換された低級アル キル、シクロアルキル、またはシクロアルケニル基であり； Ｒ2は１つ以上のハロゲン、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基で置 換されていない、または置換されたアルキルであり；１つ以上のハロゲン原子で 置換されていない、または置換されたアルケニル；１つ以上のハロゲン、メチレ ン（Ｈ2Ｃ＝）、またはアルキル基で置換されていない、または置換されたシク ロアルキル；１つ以上のハロゲン原子で置換されていない、または置換されたシ クロアルケニル；１つ以上のハロゲン原子で置換されていない、または置換され たシクロチオアルキル；または１つ以上のハロゲン原子で置換されていない、ま たは置換されたシクロチオアルケニルであり ； Ｒ3はアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル 、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、カルボキシ、アシル、アロイル 、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ カルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキ ルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィ ニル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ Ｏ−、Ｙ1Ｙ2ＮＳＯ2−（式中、Ｙ1およびＹ2は独立して水素、アルキル、アリ ール、およびアラルキルである）で置換されていない、または置換されたアリー ルであり； Ｚ、Ｚ1およびＺ2は独立して酸素または硫黄であり； Ｚ3は であり；そして Ｘはハロである、 のベンゼン誘導体、またはそれらのＮ−オキシド、またはそれらの医薬的に許容 できる塩、ただし Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がシクロペンチルであり、Ｚ1およびＺ2が酸素であ り、そしてＲ3がフェニルであるときにはＺ3は−ＣＯＣＨ2−以外であり；ある いは Ｚ3が−ＣＺＮＨ−であるときには、Ｒ1はハロで置換された低級アルキルで あり；またはＲ2がハロ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換された アルキル、アルケニル、ハロ、メチレンまたはアルキルで置換されたシクロアル キル、シクロアルケニル、シクロチオアルキルまたはシクロチオアルケニルであ り；またはＺ1およびＺ2は酸素または硫黄であり、そしてすくなくとも１つのＺ1 およびＺ2は硫黄であり；またはＲ3はそれぞれアラルコキシ、アラルキルチオ 、カルボキシ、アラルキルオキシカルボニル、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−また はＹ1Ｙ2ＮＳＯ2−（式中、Ｙ1およびＹ2は独立して水素、アルキル、アリール またはアラルキルであり、ただしＹ1およびＹ2の１つまたは両方がアリールまた はアラルキルである）で置換されたアリールまたはヘテロアリールであるベンゼ ン誘導体。 １０．Ｚ3が−ＣＺＮＨ−であり；そしてＲ2がハロ、シクロアルキルまたはシク ロアルケニルで置換されたアルキル、アルケニル、ハロまたはメチレンで置換さ れたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロチオアルキルである、請求の範 囲第９項目記載の化合物。 １１．Ｚ3が−ＣＺＮＨ−であり；そしてＺ1およびＺ2は酸素または硫黄であり 、かつすくなくとも１つのＺ1およびＺ2は硫黄である請求の範囲第９項目記載の 化合物。 １２．Ｚ3が−ＣＺＮＨ−であり；そしてＲ3はそれぞれアラルコキシ、アラルキ ルチオ、カルボキシ、アラルキルオキシカルボニル、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ −またはＹ1Ｙ2ＮＳＯ2−（式中、Ｙ1およびＹ2は独立して水素、アルキル、ア リールまたはアラルキルであり、ただしＹ1およびＹ2の１つまたは両方がアリー ルまたはアラルキルである）で置 換されているアリール又はヘテロアリールである請求の範囲第９項目記載の化合 物。 １３．Ｚ3が−ＣＺＮＨ2−であり、ただしＲ1がメチルであり、Ｒ2がシクロペン チルであり、Ｚ1およびＺ2が酸素であり、そしてＲ3がフェニルであるときは、 Ｚは硫黄である、請求の範囲第９項目記載の化合物。 １４．Ｚ3が である請求の範囲第９項目記載の化合物。 １５．Ｚ3が である請求の範囲第９項目記載の化合物。 １６．Ｒ2がノルボニル、ノルボネニル、シクロペンチルまたはシクロペンテニ ルである請求の範囲第９項目記載の化合物。 １７．Ｚ1およびＺ2が酸素、またはＺ1が硫黄そしてＺ2が酸素である請求の範囲 第９項目記載の化合物。 １８．Ｒ1がハロで置換された低級アルキルである請求の範囲第９項目記載の化 合物。 １９．Ｚ3が−ＣＺＮＨ−であり；そしてＲ1がハロで置換された低級アルキルで ある請求の範囲第９項目記載の化合物。 ２０．Ｒ1がＺ1に結合しているＲ1の位置に隣接しているＲ1の位置で１ つ以上のハロで置換されている請求の範囲第９項目記載の化合物。 ２１．Ｒ3が２−位または２−および６−位の両方でフェニルに置換されてい請 求の範囲第９項目記載の化合物る。 ２２．Ｒ3がＺ3に結合しているＲ3位に隣接している位置の１つまたは両方で置 換されているヘテロアリールである請求の範囲第９項目記載の化合物。 ２３．Ｒ3が３，５−ジハロピリジ−４−イルである請求の範囲第９項目記載の 化合物。 ２４． Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４ −（メチルチオ）ベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ− ４−（メチルチオ）ベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ）−８，９，１０ −トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド； （Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ）−８， ９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド； （Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ）−８， ９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド； （±）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロぺンタ−２ −エニルオキシ−４−メトキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンタ−３−エニル オキシ−４−メトキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４ −ジフルオロメトキシベンズアミド： ３−シクロペンチルチオ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−４− メトキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−イソプロピルチオ−４−メ トキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４ −（フルオロメチルチオ）−ベンズアミド； ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−２’，６’−ジクロロベ ンジルケトン； ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−３，５−ジクロロピリジ −４−イルメチルケトン； ３，５−ジクロロ−４−（２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ ェニル）−２−オキソエチル）−ピリジン−Ｎ−オキシド； １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３−クル ロピリジ−４−イル）エタノン； １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリ ジル）エタノン； １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエ タノン； ３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ− ４−イル）−４−メトキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−［エキソビシクロ（２．２ ．１）ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ］−４−メトキシべンズアミド； Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，６−ジクロ ロベンズアミド； Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，６−ジフル オロベンズアミド； Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル）ウレア； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−Ｎ’−（３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシフェニル）ウレア； ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，６−ジクロロベン ゾエート； ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−２，６−ジクロロベンジ ルエーテル； Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン ジルアミン； １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２，６− ジクロロフェニル）エテン； １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２，６− ジフルオロフェニル）エテン； １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ピリジ− ４−イル）エタン−１，２−ジオン； トランス−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）ジアゼン； １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｃ−１−オキソ −ｒ−２−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジ−４−イル）ジアゼン； トランス−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２− （３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジ−４−イル）ジアゼン； Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４メトキシベンゼ ンスルホンアミド； ３−シクロペンチルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）− ４−メトキシベンズアミド； ３−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）− ４−メトキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４ −トリフルオロメトキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（４，４−ジフルオロ−３ −メチレンシクロブテ−１−エニルオキシ）−４−メトキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジ−４−イル）−３−イソプロピキシ−４−ジ フルオロメトキシ−ベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジフルオロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−３−イソプロ ピキシ−４−ジフルオロメトキシ−ベンズアミド； Ｎ−（３，５−フルオロ−ピリジ−４−イル）−３−イソプロピキシ−４−ジ フルオロメトキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−３イソプロピキ シ−４−ジフルオロメトキシ−ベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−４−ジフルオロメトキシ−３−（ エキソ）−８，９，１０−トリノルボニ−２−イルオキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−４−ジフルオロ メトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニ−２−イルオキシベン ズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（２−フルオロシクロペン チルオキシ）−４−メトキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジ−４−イル）−３−（テトラヒドロチオフェ ン−３−オキシ）−４−メトキシベンズアミド； ３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピ リジニオ）−４−ジフルオロメトキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−イソプロポキシ−４−（メ チルチオ）ベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジ−４−イル）−３−イソプロポキシ−４−（ メチルチオ）ベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（ペンタ−３−イルオキシ ）−４−（メチルチオ）ベンズアミド； （±）−１−［３−｛（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキ シ｝−４−メトキシフェニル］−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エ タノン； １−［３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）フェニル］− ２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノン； １−（４−メトキシ−３−プロピ−２−イルオキシフェニル）−２−（３，５ −ジクロロピリジ−４−イル）エタノン； １−（４−メチルチオ−３−プロピ−２−イルオキシフェニル）−２−（３， ５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノン； １−（４−メトキシ−３−プロピ−２−イルオキシフェニル）−２−（３，５ −ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）エタノン； １−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２− （３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノン； １−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２− （３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニノ）エタノン； ２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−１−［３−｛エキソビシクロ（ ２．２．１）ヘプテ−５−エン−２−イルオキシ｝−４−メトキシフェニル］エ タノン； ２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−（４−ジフルオロメトキシ− ３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニ−２−イルオキシフェニル）エタ ノン； ２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−１−［４−ジフ ルオロメトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオキ シフェニル）エタノン； ２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−［４−メトキシ−３−（３− メチル−２−ブテニルオキシ）−フェニル］エタノン； ２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−（４−ジフルオロメ トキシ−３−イソプロポキシフェニル）−エタノン； ２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−１−（４−ジフ ルオロメトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−エタノン；または ３，５−ジクロロ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェノキ シメチル）ピリジンン； ２５．Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ −４−（メチルチオ）ベンズアミドである請求の範囲第２４項記載の化合物。 ２６．Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ −４−ジフルオロメトキシベンズアミドである請求の範囲第２４項記載の化合物 。 ２７．Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−４−ジフルオロメトキシ−３ −（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニ−２−イルオキシベンズアミドであ る請求の範囲第２４項記載の化合物。 ２８．３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジ−４−イル ）−４−メトキシベンズアミドである請求の範囲第２４項記載の化合物。 ２９．（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニノ）−４−ジフルオロ メトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニ−２−イルオキシベン ズアミドである請求の範囲第２４項記載の化合物。 ３０．３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−３，５−ジクロロピ リジ−４−イルメチルケトンである請求の範囲第２４項記載の化合物。 ３１．３，５−ジクロロ−４−（２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シフェニル）−２−オキソエチル）−ピリジン−Ｎ−オキシドである請求の範囲 第２４項記載の化合物。 ３２．Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−［エキソビシクロ（２ ．２．１）ヘプテ−５−エン−２−イルオキシ］−４−メトキシベンズアミドで ある請求の範囲第２４項記載の化合物。 ３３．２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−１−［３−｛エキソビシク ロ（２．２．１）ヘプテ−５−エン−２−イルオキシ｝−ｒ−メトキシフェニル ］エタノンである請求の範囲第２４項記載の化合物。 ３４．３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４ −ピリジニノ）−４−ジフルオロメトキシベンズアミドである請求の範囲第２４ 項記載の化合物。 ３５．（±）−１−［３−｛（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２− オキシ｝−４−メトキシフェニル］−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル ）エタノンである請求の範囲第２４項記載の化合物。 ３６．２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−（４−ジフルオロメトキ シ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニ−２−イルオキシフェニル） エタノンである請求の範囲第２４項記載の化合物。 ３７．２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−１−［４− ジフルオロメチル−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオ キシフェニル］エタノンである請求の範囲第２４項記載の化合物。 ３８． ３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジ−４−イ ル）−４−メトキシベンズアミド； （Ｒ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（エキソ−８，９，１０−ト リノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド； （Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（エキソ−８，９，１０−ト リノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド； Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−イソプロポキシ−４−メトキ シベンズアミド； ３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−４−メ トキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−４−メトキシ−３−（ペンタ−３ −イルオキシ）ベンズアミド；または Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニノ）−４−メトキシ−３ −（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオキべンズアミドである 請求の範囲第２４項記載の化合物。 ３９．３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジ−４−イル ）−４−メトキシベンズアミドである請求の範囲第２４項記載の化合物。 ４０．Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニノ−４−メトキシ −３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオキシ−ベンズアミ ドである請求の範囲第２４項記載の化合物。 ４１．請求の範囲第９項記載の化合物および医薬的に許容できるキャリアーを含 んで成る医薬組成物。 ４２．式VI 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであるの化合物 を酸化することを含んで成る、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2が前記に定義した ものであり、Ｚ3が−ＣＺＮＨ2−であり、そしてＺが酸素である請求の範囲第９ 項の化合物を製造する方法。 ４３．式VII 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＲ4 およびＲ5は低級アルキルを表す の化合物を、式VIII Ｒ3ＣＨ3 VIII 式中、Ｒ3は前記に定義したものである の化合物と、カップリングさせることを含んで成るＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2 が前記に定義したものであり、Ｚ3が−ＣＺＣＨ2−であり、そしてＺが酸素で ある請求の範囲第９項記載の化合物の製造法。 ４４．式IX 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである、 の化合物を、式Ｘ Ｒ3ＭｇＸ Ｘ 式中、Ｒ3およびＸは前記に定義したものである、 の化合物と反応させることを含んで成るＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2が前記に 定義したものであり、Ｚ3が−ＣＺＣＨ2−であり、そしてＺが酸素である請求の 範囲第９項記載の化合物の製造法。 ４５．実質的に前記に記載された請求の範囲第９項記載の化合物の製造法。 ４６．請求の範囲第１項記載の化合物のＴＮＦの抑制に効果的な量を含んで成る 、生理的に有害なＴＮＦ量に随伴する疾患状態の治療に有用な医薬組成物。 ４７．Ｚ3が−ＣＺＮＨであるときは Ｒ1はハロで置換された低級アルキルてあり；または Ｒ2はハロ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換されたアルキル 、アルケニル、ハロ、メチレンまたはアルキルで置換されたシクロアルキル、シ クロアルケニル、シクロチオアルキルまたはシクロチオアルケニルであり；また は Ｚ1およびＺ2は酸素または硫黄であり、そしてすくなくとも１つのＺ1およ びＺ2は硫黄であり； またはＲ3はそれぞれアラルコキシ、アラルキルチオ、カルボキシ、アラルキル オキシカルボニル、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−またはＹ1Ｙ2ＮＳＯ2−（式中 、Ｙ1およびＹ2は独立して水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、 ただしＹ1およびＹ2の１つまたは両方がアリールまたはアラルキルである）で置 換されたアリールまたはヘテロアリールである 請求の範囲第１項記載の式Ｉのベンゼン誘導体のサイクリックＡＭＰホスホジエ ステラーゼの阻害に効果的な量を含んで成る、生理的に有害なサイクリックＡＭ Ｐホスホジエステラーゼ量に随伴する疾患状態の治療に有用な医薬組成物。 ４８．式Ｉ 式中、 Ｒ1は低級アルキルであり； Ｒ2はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ チオアルキルまたはシクロチオアルケニルであり； Ｒ3はアリールまたはへテロアリールであり； Ｚ、Ｚ1およびＺ2は独立して酸素または硫黄であり； Ｚ3は であり；そして Ｘはハロである、 のベンゼン誘導体、またはそれらのＮ−オキシド、あるいはそれらの医薬的に許 容できる塩の有効量を患者に投与することを含んで成る、ＴＮＦの生理的に有害 な過剰量に随伴する疾患状態の治療法。 ４９．疾患状態が炎症性疾患または自己免疫疾患である、請求の範囲第４８項記 載の化合物。 ５０．疾患状態が関節の炎症、関節炎、リューマチ様関節炎、リューマチ様脊椎 炎および変形性関節炎、敗血症、敗血症ショック、グラム陰性敗血症、毒物ショ ック症候群、急性呼吸困難症候群、喘息、骨吸収疾患、レパーフュージョン（ｒ ｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）傷害、移植片 対 宿主反応、同種移植片拒絶マラリア 、筋肉痛、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、悪液質、クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅ ａｓｅ）、潰瘍性大腸炎、ピレシス（ｐｙｒｅｓｉｓ）、全身性円板状エリテマ トーデス、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、乾癬、ベケット病（Ｂｅｃｈｅｔ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、アナフィラキシー様の紫斑病腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性 腸疾患、および白血病から成る群から選択される、請求の範囲第４４項記載の治 療法。 ５１．疾患状態が関節炎である請求の範囲第５０項記載の治療法。 ５２．Ｚ3が−ＣＺＮＨ−であるならば、 Ｒ1はハロにより置換された低級アルキルであり；または Ｒ2はハロ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換され たアルキル、アルケニル、ハロ、メチレン、またはアルキルで置換されたシクロ アルキル、シクロチオアルキルまたはシクロチオアルケニルであり； Ｚ1およびＺ2は酸素または硫黄であり、そして少なくとも１つのＺ1およ びＺ2は硫黄であり；あるいは Ｒ3はアルキルチオ、カルボキシまたはアラルキルオキシカルボニルによ り置換されたアリール、またはアラルキチオ、カルボキシまたはアラルキルオキ シカルボニルにより置換されたヘテロアリールである 請求の範囲第１項記載の化合物の有効量を患者に投与することを含んで成る、サ イクリックＡＭＰホスホジエステラーゼの生理的な過剰量に随伴する疾患状態の 治療法。 ５３．疾患状態がサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼの機能、好酸球蓄積 または好酸球の機能に関連する病理的状態である請求の範囲第５２項記載の治療 方法。 ５４．病理的状態が喘息、アトピー性皮膚炎、ウリチカリア（ｕｒｉｔｉｃａｒ ｉａ）、アレルギー性鼻炎、乾癬、リューマチ様関節炎、潰瘍性大腸炎、クロー ン病、成人呼吸困難症候群、尿崩症、角化症、皮膚炎、大脳老化、多発性梗塞性 痴呆、老人性痴呆、パーキンソン病に合併する記憶障害、心停止、心拍動および 間欠性跛行である請求の範囲第４８項記載の方法。 ５５．病理的状態が喘息である請求の範囲第４９項記載の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＣＪ 9454−4Ｃ ＡＣＶ 9454−4Ｃ 31/44 ＡＥＤ 9454−4Ｃ 31/505 ＡＢＥ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 43/21 43/215 43/225 49/84 Ｃ 9049−4Ｈ 65/21 69/773 69/92 205/60 217/58 217/88 245/20 275/34 311/21 317/14 321/24 323/17 323/31 323/65 323/66 323/67 Ｃ０７Ｄ 213/50 9164−4Ｃ 213/75 9164−4Ｃ 213/89 9164−4Ｃ 239/34 8615−4Ｃ 239/38 8615−4Ｃ 241/18 8615−4Ｃ 275/03 409/12 ２１３ 7602−4Ｃ (31)優先権主張番号 ９２１６００６．８ (32)優先日 1992年７月28日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９２１６００８．４ (32)優先日 1992年７月28日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９２１６７６４．２ (32)優先日 1992年８月７日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９３１０６３３．４ (32)優先日 1993年５月21日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９３１０９３８．７ (32)優先日 1993年５月27日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９３１１２８１．１ (32)優先日 1993年６月１日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９３１４８４７．６ (32)優先日 1993年７月16日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 モーリー， アンドリユー・デイビツド イギリス国エセツクス アールエム10 ７ エツクスエス・デイジエンハム・レインハ ムロードサウス（番地なし）・ローン―プ ーランロレリミテツド内 (72)発明者 パルフレイマン， マルコム・ノーマン イギリス国エセツクス アールエム10 ７ エツクスエス・デイジエンハム・レインハ ムロードサウス（番地なし）・ローン―プ ーランロレリミテツド内 (72)発明者 ラトクリフ， アンドリユー・ジエイムズ イギリス国エセツクス アールエム10 ７ エツクスエス・デイジエンハム・レインハ ムロードサウス（番地なし）・ローン―プ ーランロレリミテツド内 (72)発明者 シヤープ， ブライアン・ウイリアム イギリス国エセツクス アールエム10 ７ エツクスエス・デイジエンハム・レインハ ムロードサウス（番地なし）・ローン―プ ーランロレリミテツド内 (72)発明者 スタツトル， キース・アルフレツド・ジ エイムズ イギリス国エセツクス アールエム10 ７ エツクスエス・デイジエンハム・レインハ ムロードサウス（番地なし）・ローン―プ ーランロレリミテツド内 (72)発明者 スライラトナム， スカンシニ イギリス国エセツクス アールエム10 ７ エツクスエス・デイジエンハム・レインハ ムロードサウス（番地なし）・ローン―プ ーランロレリミテツド内 (72)発明者 バシエ， ベルナール・イボン・ジヤツク イギリス国エセツクス アールエム10 ７ エツクスエス・デイジエンハム・レインハ ムロードサウス（番地なし）・ローン―プ ーランロレリミテツド内

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．ベンゼン誘導体が式Ｉ Ｒ1は低級アルキルであり； Ｒ2はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ チオアルキルまたはシクロチオアルケニルであり； Ｒ3はアリールまたはヘテロアリールであり； Ｚ、Ｚ1およびＺ2は独立して酸素または硫黄であり； Ｚ3は であり；そして Ｘはハロである、 である、ＴＮＦを抑制することによりモジュレートすることができる疾患状態を 治療するための医薬品を製造するための該ベンゼン誘導体、またはそれらのＮ− オキシド、あるいはそれらの医薬的に許容できる塩。 ２．疾患状態が炎症性疾患または自己免疫疾患である、請求の範囲第１項記載の 化合物。 ３．疾患状態が関節の炎症、関節炎、リューマチ様関節炎、リューマチ 様脊椎炎および変形性関節炎、敗血症、敗血症ショック、グラム陰性敗血症、毒 物ショック症候群、急性呼吸困難症候群、喘息、骨吸収疾患、レパーフュージョ ン（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）傷害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶マラリ ア、筋肉痛、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、悪液質、クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓ ｅａｓｅ）、潰瘍性大腸炎、ピレシス（ｐｙｒｅｓｉｓ）、全身性円板状エリテ マトーデス、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、乾癬、ベケット病（Ｂｅｃｈｅｔ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、アナフィラキシー様の紫斑病腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症 性腸疾患、および白血病から成る群から選択される、請求の範囲第２項記載の化 合物。 ４．疾患状態が関節炎である請求の範囲第３項記載の化合物。 ５．請求の範囲第１項記載の化合物であって、ただしＺ3が−ＣＺＮＨ−である ならば、 Ｒ1はハロにより置換された低級アルキルであり；または Ｒ2はハロ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換されたアルキ ル、アルケニル、ハロ、メチレン、またはアルキルで置換されたシクロアルキル 、シクロチオアルキルまたはシクロチオアルケニルであり； Ｚ1およびＺ2は酸素または硫黄であり、そして少なくとも１つのＺ1およ びＺ2は硫黄であり；あるいは Ｒ3はそれぞれがアラルコキシ、アルラルキルチオ、カルボキシ、アラル キルオキシカルボニル、Ｙ1Ｙ1Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−またはＹ1Ｙ2ＮＳＯ2−（ 式中、Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、アリールであり、ただし、Ｙ １およびＹ２の１つまたは両方はアリールまたはアラルキルである）である サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼの生産を阻害することによりモジュレ ートすることができる疾患状態を治療するための医薬品を製造するための化合物 。 ６．疾患状態がサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼの機能、好酸球蓄積ま たは好酸球の機能に関連する病理的状態である請求の範囲第５項記載の化合物。 ７．病理的状態が喘息、アトピー性皮膚炎、ウリチカリア（ｕｒｉｔｉｃａｒｉ ａ）、アレルギー性鼻炎、乾癬、リューマチ様関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン 病、成人呼吸困難症候群、尿崩症、角化症、皮膚炎、大脳老化、多発性梗塞性痴 呆、老人性痴呆、パーキンソン病に合併する記憶障害、心停止、心拍動および間 欠性破行である請求の範囲第６項記載の化合物。 ８．病理的状態が喘息である請求の範囲第７項記載の化合物。 ９．式Ｉ 式中、 Ｒ1は低級アルキルであり； Ｒ2はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ チオアルキルまたはシクロチオアルケニルであり； Ｒ3はアリールまたはヘテロアリールであり； Ｚ、Ｚ1およびＺ2は独立して酸素または硫黄であり； Ｚ3は であり；そして Ｘはハロである、 のベンゼン誘導体、まはたそれらのＮ−オキシド、あるいはそれらの医薬的に許 容できる塩であり、ただし Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がシクロペンチルであり、Ｚ1およびＺ2が酸素であ り、そしてＲ3がフェニルであるときにはＺ3は−ＣＯＣＨ2−以外であり；ある いは Ｚ3が−ＣＺＮＨ−であるときには、Ｒ1はハロで置換された低級アルキルで あり；またはＲ2がハロ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換された アルキル、アルケニル、ハロ、メチレンまたはアルキルで置換されたシクロアル キル、シクロアルケニル、シクロチオアルキルまたはシクロチオアルケニルであ り；またはＺ1およびＺ2は酸素または硫黄であり、そしてすくなくとも１つのＺ1 およびＺ2は硫黄であり；またはＲ3はそれぞれアラルコキシ、アラルキルチオ 、カルボキシ、アラルキルオキシカルボニル、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−また はＹ1Ｙ2ＮＳＯ2−（式中、Ｙ1およびＹ2は独立して水素、アルキル、アリール またはアラルキルであり、ただしＹ1およびＹ2の１つまたは両方がアリールまた はアラルキルである）で置換されたアリールまたはヘテロアリールである、 該ベンゼン誘導体。 １０．Ｚ3が−ＣＺＮＨ−であり；そしてＲ2がハロ、シクロアルキルまたはシク ロアルケニルで置換されたアルキル、アルケニル、ハロまたはメチレンで置換さ れたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロチオアルキルである、請求の範 囲第９項目記載の化合物。 １１．Ｚ3が−ＣＺＮＨ−であり；そしてＺ1およびＺ2は酸素または硫黄であり 、かつすくなくとも１つのＺ1およびＺ2は硫黄である請求の範囲第９項目記載の 化合物。 １２．Ｚ3が−ＣＺＮＨ−であり；そしてＲ3はそれぞれアラルコキシ、アラルキ ルチオ、カルボキシ、アラルキルオキシカルボニル、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ −またはＹ1Ｙ2ＮＳＯ2−（式中、Ｙ1およびＹ2は独立して水素、アルキル、ア リールまたはアラルキルであり、ただしＹ1およびＹ2の１つまたは両方がアリー ルまたはアラルキルである）で置換されているアリールまたはヘテロアリールで ある請求の範囲第９項目記載の化合物。 １３．Ｚ3が−ＣＺＮＨ２−であり、ただしＲ1がメチルであり、Ｒ2がシクロペ ンチルであり、Ｚ1およびＺ2が酸素であり、そしてＲ3がフェニルであるときは 、Ｚは硫黄である、請求の範囲第９項目記載の化合物。 １４．Ｚ3が である請求の範囲第９項目記載の化合物。 １５．Ｚ3が である請求の範囲第９項目記載の化合物。 １６．Ｒ2がノルボニル、ノルボネニル、シクロペンチルまたはシクロペンテニ ルであるである請求の範囲第９項目記載の化合物。 １７．Ｚ1およびＺ2が酸素、またはＺ1が硫黄そしてＺ2が酸素である請求の範囲 第９項目記載の化合物。 １８．Ｒ1がハロで置換された低級アルキルである請求の範囲第９項目記載の化 合物。 １９．Ｚ3が−ＣＺＮＨであり；Ｒ1がハロで置換された低級アルキルである請求 の範囲第９項目記載の化合物。 ２０．Ｒ1がＺ1に結合しているＲ1の位置に隣接しているＲ1の位置で１つ以上の ハロで置換されている請求の範囲第９項目記載の化合物。 ２１．Ｒ3が２−位または２−および６−位の両方でフェニルに置換されてい請 求の範囲第９項目記載の化合物る。 ２２．Ｒ3がＺ3に結合しているＲ3位に隣接している位置の１つまたは両方で置 換されているヘテロアリールである請求の範囲第９項目記載の化合物。 ２３．Ｒ3が３，５−ジハロピリジ−４−イルである請求の範囲第９項目記載の 化合物。 ２０． Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４ −（メチルチオ）ベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ− ４−（メチルチオ）ベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ）−８，９，１０ −トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド； （Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ）−８， ９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド； （Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ）−８， ９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド； （±）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンタ−２ −エニルオキシ−４−メトキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンタ−３−エニル オキシ−４−メトキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４ −ジフルオロメトキシベンズアミド； ３−シクロペンチルチオ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−４− メトキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−イソプロピルチオ−４−メ トキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオ キシ−４−（フルオロメチルチオ）−ベンズアミド； ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−２’，６’−ジクロロベ ンジルケトン； ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−３，５−ジクロロピリジ −４−イルメチルケトン； ３，５−ジクロロ−４−（２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ ェニル）−２−オキソエチル）−ピリジン−Ｎ−オキシド； １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３−クル ロピリジ−４−イル）エタノン； １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリ ジル）エタノン； １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエ タノン； ３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ− ４−イル）−４−メトキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−［エキソビシクロ（２．２ ．１）ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ］−４−メトキシベンズアミド； Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，６−ジクロ ロベンズアミド； Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，６−ジフル オロベンズアミド； Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル）ウレア； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−Ｎ’−（３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシフェニル）ウレア： ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，６−ジクロロベン ゾエート； ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−２，６−ジクロロベンジ ルエーテル； Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン ジルアミン； １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２，６− ジクロロフェニル）エテン； １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２，６− ジフルオロフェニル）エテン； １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ピリジ− ４−イル）エタン−１，２−ジオン； トランス−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２− （３，５−ジクロロピリジ−４−イル）ジアゼン； １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｃ−１−オキソ −ｒ−２−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジ−４−イル）ジアゼン； トランス−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２− （３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジ−４−イル）ジアゼン； Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン ゼンスルホンアミド； ３−シクロペンチルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）− ４−メトキシベンズアミド； ３−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）− ４−メトキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４ −トリフルオロエトキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（４，４−ジフルオロ−３ −メチレンシクロブタ−１−エニルオキシ）−４−メトキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジ−４−イル）−３−イソプロポキシ−４−ジ フルオロメトキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジフルオロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−３−イソプロ ポキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−３−イソプロポ キシ−４−ジフルオロメトキシ−ベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−４−ジフルオロメトキシ−３−（ エキソ）−８，９，１０−トリノルボニ−２−イルオキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−４−ジフルオロ メトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニ−２−イルオキシベン ズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（２−フルオロシクロペン チルオキシ）−４−メトキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジ−４−イル）−３−（テトラヒドロ チオフェン−３−オキシ）−４−メトキシベンズアミド； ３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピ リジニオ）−４−ジフルオロメトキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−イソプロポキシ−４−（メ チルチオ）ベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジ−４−イル）−３−イソプロポキシ−４−（ メチルチオ）ベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（ペンタ−３−イルオキシ ）−４−（メチルチオ）ベンズアミド； （±）−１−［３−｛（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキ シ｝−４−メトキシフェニル］−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エ タノン； １−［３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）フェニル］−２−（３ ，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノン； １−（４−メトキシ−３−プロパ−２−イルオキシフェニル）−２−（３，５ −ジクロロピリジ−４−イル）エタノン； １−（４−メチルチオ−３−プロパ−２−イルオキシフェニル）−２−（３， ５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノン； １−（４−メトキシ−３−プロパ−２−イルオキシフェニル）−２−（３，５ −ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）エタノン； １−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２− （３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノン； １−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２− （３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニノ）エタノン ； ２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−１−［３−｛エキソビシクロ（ ２．２．１）ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ｝−４−メトキシフェニル］エ タノン； ２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−（４−ジフルオロメトキシ− ３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオキシフェニル）エタ ノン； ２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−１−［４−ジフ ルオロメトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオキ シフェニル）エタノン； ２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−［４−メトキシ−３−（３− メチル−２−ブテニルオキシ）−フェニル］エタノン； ２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−（４−ジフルオロメトキシ− ３−イソプロポキシフェニル）−エタノン； ２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−１−（４−ジフ ルオロメトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−エタノン；または ３，５−ジクロロ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェノキ シメチル）ピリジンン、である請求の範囲第９項記載の化合物。 ２１．Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ −４−（メチルチオ）ベンズアミドである請求の範囲第２０項記載の化合物。 ２２．Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ −４−ジフルオロメトキシベンズアミドである請求の範囲第２ ０項記載の化合物。 ２３．Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−４−ジフルオロメトキシ−３ −（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオキシベンズアミドであ る請求の範囲第２０項記載の化合物。 ２４．３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジ−４−イル ）−４−メトキシベンズアミドである請求の範囲第２０項記載の化合物。 ２５．（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニノ）−４−ジフルオロ メトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオキシベン ズアミドである請求の範囲第２０項記載の化合物。 ２６．３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−３，５−ジクロロピ リジ−４−イルメチルケトンである請求の範囲第２０項記載の化合物。 ２７．３，５−ジクロロ−４−（２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シフェニル）−２−オキソエチル）−ピリジン−Ｎ−オキシドである請求の範囲 第２０項記載の化合物。 ２８．Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−［エキソビシクロ（２ ．２．１）ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ］−４−メトキシベンズアミドで ある請求の範囲第２０項記載の化合物。 ２９．２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−１−［３−｛エキソビシク ロ（２．２．１）ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ｝−ｒ−メトキシフェニル ］エタノンである請求の範囲第２０項記載の化合物。 ３０．３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４ −ピリジニノ）−４−ジフルオロメトキシベンズアミドである 請求の範囲第２０項記載の化合物。 ３１．（±）−１−［３−｛（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２− オキシ｝−４−メトキシフェニル］−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル ）エタノンである請求の範囲第２０項記載の化合物。 ３２．２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−（４−ジフルオロメトキ シ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニ−２−イルオキシフェニル） エタノンである請求の範囲第２０項記載の化合物。 ３３．２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニノ）−１−［４− ジフルオロメトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニ−２−イル オキシフェニル］エタノンである請求の範囲第２０項記載の化合物。 ３４． ３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジ−４−イル）−４ −メトキシベンズアミド； （Ｒ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（エキソ−８，９，１０−ト リノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド； （Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（エキソ−８，９，１０−ト リノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド； Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−イソプロポキシ−４−メトキ シベンズアミド； ３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−４−メ トキシベンズアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−４−メトキシ−３−（ペンタ−３ −イルオキシ）ベンズアミド；または Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニノ）−４−メトキシ−３ −（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニ−２−イルオキベンズアミドである 請求の範囲第２０項記載の化合物。 ３５．３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジ−４−イル ）−４−メトキシベンズアミドである請求の範囲第２１項記載の化合物。 ３６．Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニノ−４−メトキシ −３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニ−２−イルオキシ−ベンズアミ ドである請求の範囲第２１項記載の化合物。 ３７．請求の範囲第９項記載の化合物および医薬的に許容できるキャリアーを含 んで成る医薬組成物。 ３８．式VI 式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであるの化合物を酸化 することを含んで成る、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2が前記に定義したもので あり、Ｚ3が−ＣＺＮＨ2−であり、そしてＺが酸素である請求の範囲第９項の化 合物を製造する方法。 ３９．式VII 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、 そしてＲ4およびＲ5は低級アルキルを表す の化合物を、式VIII Ｒ3ＣＨ3 VIII 式中、Ｒ3は前記に定義したものである の化合物と、カップリングさせることを含んで成る、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1および Ｚ2が前記に定義したものであり、Ｚ3が−ＣＺＣＨ2−であり、そしてＺが酸素 である請求の範囲第９項記載の化合物の製造法。 ４０．式IX 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである、 の化合物を、式Ｘ Ｒ3ＭｇＸ Ｘ 式中、Ｒ3およびＸは前記に定義したものである、 の化合物と反応させることを含んで成るＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2 が前記に定義したものであり、Ｚ3が−ＣＺＣＨ2−であり、そしてＺが酸素であ る請求の範囲第９項記載の化合物の製造法。 ４１．実質的に前記に記載された請求の範囲第９項記載の化合物の製造法。 ４２．請求の範囲第１項記載の化合物のＴＮＦの抑制に効果的な量を含んで成る 、病理的に有害なＴＮＦ量に随伴する疾患状態の治療に有用な医薬組成物。 ４３．Ｚ3が−ＣＺＮＨであるときは Ｒ1はハロで置換された低級アルキルであり；または Ｒ2はハロ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換されたアルキル 、アルケニル、ハロ、メチレンまたはアルキルで置換されたシクロアルキル、シ クロアルケニル、シクロチオアルキルまたはシクロチオアルケニルであり；また は Ｚ1およびＺ2は酸素または硫黄であり、そしてすくなくとも１つのＺ1およ びＺ2は硫黄であり； またはＲ3はそれぞれアラルコキシ、アラルキルチオ、カルボキシ、アラル キルオキシカルボニル、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−またはＹ1Ｙ2ＮＳＯ2−（ 式中、Ｙ1およびＹ2は独立して水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであ り、ただしＹ1およびＹ2の１つまたは両方がアリールまたはアラルキルである） である置換されたアリールまたはヘテロアリールである 請求の範囲第１項記載の化合物のサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼの阻 害に効果的な量を含んで成る、病理的に有害なサイクリックＡＭＰホスホジエス テラーゼ量に随伴する疾患状態の治療に有用な医薬組 成物。 ４３．式Ｉ 式中、 Ｒ1は低級アルキルであり； Ｒ2はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ チオアルキルまたはシクロチオアルケニルであり； Ｒ3はアリールまたはヘテロアリールであり； Ｚ、Ｚ1およびＺ2は独立して酸素または硫黄であり； Ｚ3は であり；そして Ｘはハロである、 の化合物のベンゼン誘導体、またはそれらのＮ−オキシド、あるいはそれらの医 薬的に許容できる塩の有効量を、ＴＮＦを抑制することによりモジュレートする ことができる疾患状態の患者に投与することを含んで成る、該疾患状態の治療法 。 ４４．疾患状態が炎症性疾患または自己免疫疾患である、請求の範囲第４３項記 載の化合物。 ４５．疾患状態が関節の炎症、関節炎、リューマチ様関節炎、リューマチ様脊椎 炎および変形性関節炎、敗血症、敗血症ショック、グラム陰性敗血症、毒物ショ ック症候群、急性呼吸困難症候群、喘息、骨吸収疾患、レパーフュージョン（ｒ ｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）傷害、移植片 対 宿主反応、同種移植片拒絶マラリア 、筋肉痛、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、悪液質、クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅ ａｓｅ）、潰瘍性大腸炎、ピレシス（ｐｙｒｅｓｉｓ）、全身性円板状エリテマ トーデス、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、乾癬、ベケット病（Ｂｅｃｈｅｔ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、アナフィラキシー様の紫斑病腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性 腸疾患、および白血病から成る群から選択される、請求の範囲第４４項記載の治 療法。 ４６．疾患状態が関節炎である請求の範囲第４５項記載の治療法。 ４７．Ｚ3が−ＣＺＮＨ−であるならば、 Ｒ1はハロにより置換された低級アルキルであり；または Ｒ2はハロ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換されたアルキ ル、アルケニル、ハロ、メチレン、またはアルキルで置換されたシクロアルキル 、シクロチオアルキルまたはシクロチオアルケニルであり； Ｚ1およびＺ2は酸素または硫黄であり、そして少なくとも１つのＺ1およ びＺ2は硫黄であり；あるいは Ｒ3はアルキルチオ、カルボキシまたはアラルキルオキシカルボニルによ り置換されたアリール、またはアラルキルチオカルボキ シまたはアラルキルオキシカルボニルにより置換されたヘテロアリールである 請求の範囲第１項記載の化合物の有効量を、サイクリックＡＭＰホスホジエステ ラーゼの生産を阻害することによりモジュレートすることができる疾患状態にか かっている患者に投与することを含んで成る、該疾患状態の治療法。 ４８．疾患状態がサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼの機能、好酸球蓄積 または好酸球の機能に関連する病理的状態である請求の範囲第４７項記載の治療 方法。 ４９．病理的状態が喘息、アトピー性皮膚炎、ウリチカリア（ｕｒｉｔｉｃａｒ ｉａ）、アレルギー性鼻炎、乾癬、リューマチ様関節炎、潰瘍性大腸炎、クロー ン病、成人呼吸困難症候群、尿崩症、角化症、皮膚炎、大脳老化、多発性梗塞性 痴呆、老人性痴呆、パーキンソン病に合併する記憶障害、心停止、心拍動および 間欠性跛行である請求の範囲第４８項記載の方法。 ５０．病理的状態が喘息である請求の範囲第４９項記載の方法。
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