CN109134358B - 一种3,5-二溴-4-氨基吡啶的合成方法 - Google Patents

一种3,5-二溴-4-氨基吡啶的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109134358B
CN109134358B CN201811098132.7A CN201811098132A CN109134358B CN 109134358 B CN109134358 B CN 109134358B CN 201811098132 A CN201811098132 A CN 201811098132A CN 109134358 B CN109134358 B CN 109134358B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dibromo
pyridine
aminopyridine
producing
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201811098132.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109134358A (zh
Inventor
沈永淼
王丹燕
宋怡吟
奚紫微
卢晓涵
陈泊江
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang University of Technology ZJUT
Original Assignee
Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang University of Technology ZJUT filed Critical Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority to CN201811098132.7A priority Critical patent/CN109134358B/zh
Publication of CN109134358A publication Critical patent/CN109134358A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109134358B publication Critical patent/CN109134358B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种3,5‑二溴‑4‑氨基吡啶的合成方法，属于化学合成技术领域，其特征在于：以吡啶或吡啶盐为原料，在HBr溶液中，加入铵盐和H2O2，反应得到3,5‑二溴‑4‑氨基吡啶本发明创新的以便宜、简单的吡啶或吡啶盐为原料，采用一步反应合成3,5‑二溴‑4‑氨基吡啶的方法，解决了本领域长期以来反应步骤复杂，生产成本高的问题，本发明的合成方法，反应条件温和，操作方便且绿色环保，适合工业化大规模生产的生产途径。

Description

一种3,5-二溴-4-氨基吡啶的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种3,5-二溴-4-氨基吡啶的合成方法，属于化学合成技术领域。
背景技术：
卤代吡啶是一类重要的有机合成的中间体，目前已经被广泛的应用在药物、天然产物、农药以及高性能材料领域。3,5-二溴-4-氨基吡啶是天然产物Desmopyridine的重要合成中间体，同时也可以转化成另一类中要的吡啶中间体3，5-二溴吡啶、3,5-二溴-4-碘吡啶等，具有重要的合成价值。
目前文献中常规的合成方法主要有几下几条路线为：
Figure BDA0001806018640000011
主要合成路线：吡啶首先转化成吡啶氮氧化物(RSC Advances,2016,6(75),71550‐71556.产率：65％)，吡啶氮氧化物经混酸硝化，三氯化磷作用下得到4‐硝基吡啶(Journal of Chemical Research,2015，39(4),209‐212；二步产率：85％)，然后催化氢化还原得到4‐氨基吡啶(Tetrahedron Letters,2016，57(13),1410‐1413，产率：94％)，4‐氨基吡啶在溴素或者N‐溴代丁二酰亚胺(NBS)(Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,1‐5。产率：90％)下溴代得到目标的产物，五步反应总产率为46.7％。中间涉及到了大量的废酸以及其它的固废。
其它的合成路线：主要集中在氨基吡啶的合成中，合成的路线均比较长，产率更低，三废量大，不适合工业化生产。
Figure BDA0001806018640000021
发明内容：
本发明的目的在于提供一种一步合成3,5-二溴-4-氨基吡啶的方法。
本发明采取的技术方案如下：
一种3,5-二溴-4-氨基吡啶的制备方法，其特征在于：以吡啶或吡啶盐为原料，在HBr溶液中，加入铵盐和H2O2，反应得到3,5-二溴-4-氨基吡啶(式1)。
本发明涉及的反应方程式如下：
Figure BDA0001806018640000022
进一步的设置如下：
将吡啶或吡啶盐低温下溶解在HBr溶液中，然后加入铵盐再加热至一定的温度，滴加H2O2，反应完成，得到目标产物1。
反应完成之后，用NaOH调节PH为10-11，叔丁基甲基醚萃取，浓缩，重结晶得到目标产物1。
所述的吡啶盐为：吡啶盐酸盐和吡啶氢溴酸盐中的一种。
所述的胺盐为：氯化铵，溴化铵，氟化铵，碳酸胺和碳酸氢胺中的一种。
滴加氢溴酸的温度为：0-10℃。
滴加双氧水的温度为：80-130℃。
反应的温度为：100-150℃。
双氧水的浓度为：20-33％。
吡啶：HBr：H2O2反应的摩尔比为：1:1.2:1.2～1:2.0:2.0。
本发明的有益效果如下：
1、本发明创新的以便宜、简单的吡啶或吡啶盐为原料，采用一步反应合成3,5-二溴-4-氨基吡啶的方法，解决了本领域长期以来反应步骤复杂，生产成本高的问题，该合成方法为本领域首创，目前未见文献报道。
2、本发明的合成方法，反应条件温和，操作方便且绿色环保，适合工业化大规模生产的生产途径。
以下结合附图和具体实施方式对本发明做进一步说明。
附图说明：
图1为本发明实施例制备的3,5-二溴-4-氨基吡啶的(1H NMR，400M,溶剂CDCl3)核磁共振图谱。
具体实施方式：
实施例1：
在装有温度计，回流冷凝管(低温恒温冷却泵冷却)，磁力搅拌的100mL三颈烧瓶中加入6.0g吡啶(0.08mol)和10mL水，加入7.8g NH4Br(0.08mol)，搅拌10min后缓慢滴入21.7g 48％HBr溶液(0.08mol)，加完后搅拌30min，加热至110℃，用恒压滴液漏斗加入12mL30％H2O2(控制滴速，于30-40min滴完)，滴完后升温至120℃继续加热回流5h，反应完后冷却至室温，用6mol/L的NaOH调节PH为10-11，叔丁基甲基醚(25mL×3)萃取，浓缩，薄层色谱分离后以乙酸乙酯：石油醚＝1:15重结晶得到产物3,5-二溴-4-氨基吡啶4.7g,产率为24.2％。
产物确认：如图1所示，产物经核磁共振图谱(1H NMR，400M,溶剂CDCl3)检测，为3,5-二溴-4-氨基吡啶。
替换例1-1-1-12：
制备方法同实施例1，区别在于调整反应中铵盐种类及比例，测试其对反应的影响，统计如表1所示。
表1：
Figure BDA0001806018640000031
Figure BDA0001806018640000041
如表1所示：在3,5-二溴-4-氨基吡啶的合成工艺中，加入铵盐的种类及用量对产率有一定的影响，由表1可知：当吡啶：碳酸铵的比值为1:1.5时，产率最高。
实施例2：
在装有温度计，回流冷凝管(低温恒温冷却泵冷却)，磁力搅拌的100mL三颈烧瓶中加入6.0g吡啶(0.08mol)和10mL水，加入11.5g(NH4)2CO3(0.12mol)，搅拌5min后缓慢滴入21.7g 48％HBr溶液(0.13mol)，加完后搅拌30min，加热至110℃，用恒压滴液漏斗加入12mL30％H2O2(控制滴速，于30-40min滴完)，滴完后升温至120℃继续加热回流5h，反应完后冷却至室温，用6mol/L的NaOH调节PH为10-11，叔丁基甲基醚(25mL×5)萃取，浓缩，薄层色谱分离后以乙酸乙酯：石油醚＝1:15重结晶得到3,5-二溴-4-氨基吡啶11.5g,产率为59.9％。
替换例2-1-2-12：
制备方法同实施例2，区别在于调整吡啶：HBr：H2O2的比值，滴加双氧水时的温度，反应温度，反应时间测试其对反应的影响，统计如表2所示。
表2：
Figure BDA0001806018640000042
Figure BDA0001806018640000051
如表2所示，在3,5-二溴-4-氨基吡啶的合成工艺中，吡啶：HBr：H2O2的比值，滴加双氧水时的温度，反应温度，反应时间，都对产率有一定的影响，由表2可知：当吡啶：HBr：H2O2的比值为1:1.7:1.5，滴加双氧水时的温度为110℃，反应温度为120℃，反应时间为8h时，产率最高。
实施例3：
在装有温度计，回流冷凝管(低温恒温冷却泵冷却)，磁力搅拌的100mL三颈烧瓶中加入9.2g吡啶盐酸盐(0.08mol)和10mL水，加入11.5g(NH4)2CO3(0.12mol)，搅拌10min后缓慢滴入21.7g 48％HBr溶液(0.13mol)，加完后搅拌30min，加热至110℃，用恒压滴液漏斗加入12mL 30％H2O2(控制滴速，于30-40min滴完)，滴完后升温至120℃继续加热回流8h，反应完后冷却至室温，用6mol/L的NaOH调节PH为10-11，叔丁基甲基醚(25mL×3)萃取，浓缩，薄层色谱分离后以乙酸乙酯：石油醚＝1:15重结晶得到3,5-二溴-4-氨基吡啶11.2g,产率为58.3％。
替换例3-1-3-3：
制备方法同实施例3，区别在于调整吡啶/吡啶盐，测试其对反应的影响，统计如表3所示。
表3：
序号 吡啶/吡啶盐 产率/％
替换例1-1 吡啶 63.7
替换例1-2 吡啶盐酸盐 59.4
替换例1-3 吡啶氢溴酸盐 65.1
如表3所示，在3,5-二溴-4-氨基吡啶的合成工艺中，反应中吡啶/吡啶盐酸盐对产率有一定的影响，在使用吡啶氢溴酸盐为原料时滴加的HBr溶液降低为0.06mol。，由表3可知：当吡啶氢溴酸盐用于反应时时，产率最高。

Claims (10)

1.一种 3,5-二溴-4-氨基吡啶的制备方法，其特征在于：以吡啶或吡啶盐为原料，在HBr溶液中，加入铵盐和H2O2，一步反应得到3,5-二溴-4-氨基吡啶。
2.根据权利要求1所述的一种 3,5-二溴-4-氨基吡啶的制备方法，其特征在于：将吡啶或吡啶盐低温下溶解在HBr溶液中，然后加入铵盐再加热至一定的温度，滴加H2O2，反应完成，得到目标产物3,5-二溴-4-氨基吡啶。
3.根据权利要求1所述的一种 3,5-二溴-4-氨基吡啶的制备方法，其特征在于：反应完成之后，用NaOH 调节PH为10-11，叔丁基甲基醚萃取，浓缩，重结晶得到目标产物3,5-二溴-4-氨基吡啶。
4.根据权利要求1所述的一种 3,5-二溴-4-氨基吡啶的制备方法，其特征在于：所述的吡啶盐为：吡啶盐酸盐和吡啶氢溴酸盐中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种 3,5-二溴-4-氨基吡啶的制备方法，其特征在于：所述的铵盐为：氯化铵，溴化铵，氟化铵，碳酸铵和碳酸氢铵中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种 3,5-二溴-4-氨基吡啶的制备方法，其特征在于：滴加氢溴酸的温度为：0-10℃。
7.根据权利要求1所述的一种 3,5-二溴-4-氨基吡啶的制备方法，其特征在于：滴加双氧水的温度为：80-130℃。
8.根据权利要求1所述的一种 3,5-二溴-4-氨基吡啶的制备方法，其特征在于：反应的温度为：100-150℃。
9.根据权利要求1所述的一种 3,5-二溴-4-氨基吡啶的制备方法，其特征在于：双氧水的浓度为：20-33%。
10.根据权利要求1所述的一种 3,5-二溴-4-氨基吡啶的制备方法，其特征在于：吡啶：HBr：H2O2反应的摩尔比为：1:1.2:1.2~1:2.0:2.0。
CN201811098132.7A 2018-09-20 2018-09-20 一种3,5-二溴-4-氨基吡啶的合成方法 Active CN109134358B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811098132.7A CN109134358B (zh) 2018-09-20 2018-09-20 一种3,5-二溴-4-氨基吡啶的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811098132.7A CN109134358B (zh) 2018-09-20 2018-09-20 一种3,5-二溴-4-氨基吡啶的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109134358A CN109134358A (zh) 2019-01-04
CN109134358B true CN109134358B (zh) 2020-08-04

Family

ID=64815119

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811098132.7A Active CN109134358B (zh) 2018-09-20 2018-09-20 一种3,5-二溴-4-氨基吡啶的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109134358B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994002465A1 (en) * 1992-07-28 1994-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Limited INHIBITORS OF c-AMP PHOSPHODIESTERASE AND TNF
CN104356057A (zh) * 2014-11-12 2015-02-18 江苏中邦制药有限公司 一种3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994002465A1 (en) * 1992-07-28 1994-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Limited INHIBITORS OF c-AMP PHOSPHODIESTERASE AND TNF
CN104356057A (zh) * 2014-11-12 2015-02-18 江苏中邦制药有限公司 一种3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
2-氨基-4,6-二芳基吡啶的微波辐射促进合成;吴萍等;《有机化学》;20061231;第62卷(第12期);第1673-1676页 *
Selective Type IV Phosphodiesterase Inhibitors as Antiasthmatic Agents. TheSyntheses and Biological Activities of 3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxybenzamides and Analogues;Michael J. Ashton et al.;《Journal of Medicinal Chemistry》;19940501;第37卷(第11期);第1696-1703页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109134358A (zh) 2019-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106188116A (zh) 一种合成吡唑‑4‑硼酸频那醇酯的方法
CN109134358B (zh) 一种3,5-二溴-4-氨基吡啶的合成方法
JP6714062B2 (ja) アゾキシストロビンの調製方法
CN110669002B (zh) 一种2-氟-3-羟基吡啶-4-羧酸的合成方法
CN113582972B (zh) 一种由丁内酯合成手性尼古丁的方法
CN106083528A (zh) 一种2,2‑二氟乙醇的制备方法
CN111620812B (zh) 一种2,3-二氯吡啶的合成方法
CN105037239B (zh) 一种4‑氯吲哚‑3‑乙酸的制备方法
CN106083534A (zh) 一种可见光催化的芳基硼酸制酚的方法
CN109761820B (zh) 一种3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺的化学合成方法
CN114605234B (zh) 一种原乙酸三甲酯的制备方法
CN111056999A (zh) 一种2-氯-4-氨基吡啶的制备方法
CN112142713A (zh) 一种咪草烟的合成方法
CN111377805B (zh) 一种氟环唑中间体的制备方法
CN104447756A (zh) 一种五氟磺草胺中间体的制备方法
CN113354558B (zh) 一种2-氨基-5-氟苯腈的制备方法
CN115850232B (zh) 一种氟哌噻吨ep杂质h的制备方法及其应用
CN114751855B (zh) 一种2-溴-4-氨基-5-甲基吡啶的制备方法
CN104447528B (zh) 吡啶-2,3-二羧酸二乙酯的制备方法
CN109320549A (zh) 一种高温合成毒死蜱的方法
CN108341770A (zh) 一种索拉非尼化合物的制备方法
CN111484515B (zh) 一种均三嗪硼酸频那醇酯的合成方法
CN113201015B (zh) 一种烯丙基有机磷化合物的制备方法
CN103664700B (zh) 一种1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）-碳化二亚胺甲碘盐的合成方法
CN105622381A (zh) 阿托伐醌的合成工艺

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant