CN104447756A

CN104447756A - 一种五氟磺草胺中间体的制备方法

Info

Publication number: CN104447756A
Application number: CN201410629269.6A
Authority: CN
Inventors: 严生虎; 徐思田; 张跃; 辜顺林; 刘建武; 沈介发; 马晓明; 陈代祥; 樊白白
Original assignee: Changzhou University
Current assignee: Changzhou University
Priority date: 2014-11-10
Filing date: 2014-11-10
Publication date: 2015-03-25

Abstract

本发明提供一种五氟磺草胺中间体的制备方法，属于农药合成技术领域。所述方法如下：在干燥的有机溶剂中，以2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯( I )和5,8-二甲氧基-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-2-胺( II )为原料，在非亲核性碱或弱亲核性碱作用下进行缩合反应，得到2-氟-6-三氟甲基-N-(5,8-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺粗产品；将粗产品后处理提纯后得到HPLC纯度≥99%的成品，即为制备除草剂五氟磺草胺的中间体。本发明反应工艺的产物收率较高；反应时间从文献报道的9天左右缩短到30~60min，极大地提高了生产效率；反应过程中所用的原料及试剂安全、价格低廉，避免了使用高毒性试剂或溶剂，生产成本较低；反应物料后处理及“三废”产生量小且处理方便，符合环保要求，适合于工业化生产应用。

Description

一种五氟磺草胺中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及五氟磺草胺中间体2-氟-6-三氟甲基-N-(5,8-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺的制备方法，属于农药合成技术领域。

背景技术

五氟磺草胺，化学名为：2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-(5,8-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺，通用名为：Penoxsulam，商品名为：稻杰，CAS登录号为：219714-96-2，其结构式如下：

五氟磺草胺(Peoxsulam)是磺酰脲(胺)类除草剂的杰出代表，系由美国陶氏农科公司(Dow Agro Sciences)成功开发的苗后用除草剂，通过抑制乙酰乳酸合成酶(ALS)的活性而起作用。2004年9月正式注册登记于美国环境保护署(EPA)，随后在美国南部水稻种植区推广应用，2008年进入我国。五氟磺草胺除草剂除草应用范围广(可用于控制水稻田中常见的杂草、稗草、一年生莎草以及多种阔叶草)，作用时间长达一至两个月，整个水稻生长季度的杂草基本可以通过一次用药而成功控制。

五氟磺草胺主要通过如下两种路线合成：

路线一：

本发明公开的是上述路线一中间体(III)的一种新合成方法。美国专利US20020037811和曹燕蕾(现代农药,2006,5(6),32～34)报道了以路线一(采用吡啶为碱)室温下反应9天合成上述中间体(III)的方法。上述文献报道的方法具有如下缺陷：

(1)、反应时间过长，长达9天，严重影响生产效率；

(2)、收率过低，仅46％。

鉴于五氟磺草胺除草剂良好的市场表现和前景，研究开发其合成新工艺，提升工艺过程的生产效率，提高目标产品收率具有重要的实用意义。在五氟磺草胺合成中，2-氟-6-三氟甲基-N-(5,8-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺(III)是关键中间体。本发明提出了一种合成五氟磺草胺的中间体(III)的新方法，与现有的合成方法相比，工艺过程操作简便、反应速率快、产物收率较高、对环境的影响较小，具有良好的应用价值和发展前景。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备五氟磺草胺中间体2-氟-6-三氟甲基-N-(5,8-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺(III)的方法。该方法操作简便，所用试剂价廉，反应条件温和，产物收率高，反应迅速(只需30～60min)，提高了生产效率。

从化学角度讲，通常情况下，电子云富集的原子或原子团具有较强的碱性和亲核性，但化合物的亲核性还受空间位阻的影响，某些化合物电子云富集的原子或原子团周围空间位阻较大时，其亲核性会大大降低，甚至没有亲核性。本发明中所述的非亲核性碱就是指具有碱性，但不具有亲核性的化合物；所述的弱亲核性碱就是指具有碱性，亲核性较低的化合物。本发明中如不特别说明，碱就是指非亲核性碱或弱亲核性碱。

一种制备五氟磺草胺中间体2-氟-6-三氟甲基-N-(5,8-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺(III)的方法，按照下述步骤进行：在干燥的有机溶剂中，使化合物2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯(I)和5,8-二甲氧基-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-2-胺(II)在非亲核性碱或弱亲核性碱作用下进行缩合反应，所得的缩合粗产品经过后处理提纯(洗涤或重结晶)、过滤、干燥后得到目标产物(III)。

其中化合物(I)和(II)的摩尔比为1:0.8～1:4。

本发明所述的非亲核性碱包括但不限于二异丙基氨基锂(LDA)、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、二(三甲基硅基)氨基钠、二(三甲基硅基)氨基钾、二(三甲基硅基)氨基锂和2,2,6,6-四甲基哌啶基锂(LiTMP)，或上述两种或多种碱之间任意比例的组合。所述的弱亲核性碱包括但不限于叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇镁、叔丁醇锂、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)上述碱中的一种或几种组合，也包括非亲核性碱与弱亲核性碱之间任意比例的组合。化合物(II)与非亲核性碱或弱亲核性碱或组合碱用量之比为1:1～1:5(摩尔比，下同)，优选1:1～1:2。

反应温度优选25～50℃。

反应所用的溶剂为醚类、酰胺(磷酰胺)类、醇类溶剂中的一种，以及它们中不同溶剂之间任意比例的混合；醚类溶剂包括但不限于四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚等；酰胺(磷酰胺)类溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等；醇类溶剂包括但不限于叔丁醇、异丙醇。优选的反应溶剂为单一溶剂四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。

该反应的产物收率较高，一般在84％～95％；所得产品纯度也较高，HPLC纯度在99.0％～99.5％，适合于工业化生产。

本发明所用原料及药剂除特别说明外，均市售可得。

本发明的有益效果：现有US20020037811和曹燕蕾，《现代农药》,2006,5(6),32～34.报道的方法反应时间过长(需近9天)，且收率低(46％)，用于工业化时生产效率低下，成本较高。本发明的工艺方法反应速率快，只需30～60min，反应条件温和，所用的试剂成本低，溶剂无水处理方便，避免了昂贵或高毒性原料或溶剂的使用，符合环保要求。总之，本发明的工艺方法比现有技术提高了生产效率和产物收率，节约了成本，简化了操作，非常适于工业化生产应用。

具体实施方式

实施例1：

室温下，将化合物(II)(97.5g,0.5mol)、无水四氢呋喃(1000mL)加入到3L三口瓶中，加入二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(2.5mol/L,300mL)，烧瓶外以水浴冷却，缓慢滴加入化合物(I)的四氢呋喃溶液(2.5mol/L,180mL)，加毕，室温搅拌，反应时间以原料(I)或(II)消耗完为止，一般30～60min。反应结束后，回收四氢呋喃，残余物加无水乙醇600mL搅拌15min，过滤，滤饼再以水600mL搅拌10min，过滤，滤饼烘干，得目标产物，收率92％,mp:201～203℃。

产物结构确证：¹H NMR(DMSO-d⁶),δ:3.85(s,3H),4.05(s,3H),7.58(s,lH),7.73(m,lH),7.88(m,2H),12.85(brs,lH).ESI–MS:m/z 420([M-H^-]).

实施例2：

采用实施例1的方法，改用不同的非亲和性碱或弱亲核性碱，合成了中间体化合物(III)，结果见下表：

以上结果表明：本发明的制备五氟磺草胺中间体(III)的工艺方法中，多种非亲核性碱或弱亲核性碱对合成反应有良好的适用性，在(II)、碱摩尔比为1:1～1:2.5的工艺条件区间里产物收率较高，为84％～92％。当碱的用量继续增加时，收率增加不明显，且碱的用量增加，会增加相应成本，经济效益反而下降，因此，化合物(II)与碱用量之比优选1:1～1:2。

实施例3：

采用实施例1的方法，以二异丙基氨基锂为碱，改变不同的溶剂、温度，合成了中间体化合物(III)，得到的结果如下：

以上结果表明：本发明的制备五氟磺草胺中间体(III)的工艺方法中，不同溶剂对合成反应体系均有良好的适用性，在多种溶剂中获得了较高的产物收率；上述反应体系可在较宽的温度区间中顺利进行，其中温度为25℃～50℃的条件下产物收率较高。

实施例4：

采用实施例1的方法，保持其它工艺条件不变，改变化合物(I)和化合物(II)的摩尔比，合成了中间体化合物(III)；考虑到化合物(II)的制备成本较高，因此本发明中适当增加了化合物(II)的用量，得到的结果如下：

条件	摩尔比(I):(II)	收率
			1	1:0.8	78％
2	1:1	85％
			3	1:1.5	89％
4	1:2	90％
			5	1:2.5	91％
6	1:3	93％
			7	1:3.5	93％
8	1:4	93％

以上结果表明：本发明的制备五氟磺草胺中间体(III)的工艺方法中，增加化合物(II)的用量后，产率增加，从摩尔比(I):(II)＝1:1.5开始，产物收率增加明显，但当化合物(I):(II)的摩尔比继续增加后，收率的增加幅度变小，到1:3后，产物收率不再增加。因此，本发明优选的原料摩尔比(I):(II)＝1:1.5～1:3。

实施例5

室温下，向1000L反应釜中泵入化合物(II)的四氢呋喃溶液(0.5mol/L,400L)，开动冷却水，向其中快速滴加入二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(2.5mol/L,100L)，控制内温不超过60℃，加毕，搅拌半小时，滴加入化合物(I)的四氢呋喃溶液(2.5mol/L,60L)，加毕，室温搅拌，反应时间以原料(I)或(II)消耗完为止。反应结束后，回收四氢呋喃，残余物加无水乙醇200L搅拌半小时，离心，滤饼再以水100L搅拌半小时，离心，滤饼烘干，得目标产物，收率91％,mp:201～203℃。

实施例6

室温下，向1000L反应釜中泵入乙二醇二甲醚和叔丁醇混合溶剂400L(体积比1:1)、加入化合物(II)39Kg，搅拌20分钟，开动冷却水，向其中分批加入叔丁醇钾28Kg，控制内温不超过60℃，加毕，搅拌半小时，滴加入化合物(I)的叔丁醇溶液(2.5mol/L,60L)，加毕，室温搅拌，反应时间以原料(I)或(II)消耗完为止。反应结束后，回收溶剂，残余物加95％乙醇200L搅拌半小时，离心，滤饼再以水100L搅拌半小时，离心，滤饼烘干，得目标产物，收率90％,mp:201～203℃。

Claims

1.一种制备五氟磺草胺中间体的方法，该中间体为2-氟-6-三氟甲基-N-(5,8-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺(III)，具体是在干燥的有机溶剂中，使化合物2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯(I)和5,8-二甲氧基-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-2-胺(II)在非亲核性碱或弱亲核性碱作用下进行缩合反应，所得的缩合粗产品经过后处理提纯（洗涤或重结晶）、过滤、干燥后得到目标产物(III)。

2.根据权利要求1所述的制备五氟磺草胺中间体的方法，其特征在于：原料(I)和原料(II)的摩尔比为1:0.8~1:4，优选1:1.5~1:3。

3.根据权利要求1所述的制备五氟磺草胺中间体的方法，其特征在于：适用于该反应的非亲核性碱包括但不限于二异丙基氨基锂（LDA）、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、二(三甲基硅基)氨基钠、二(三甲基硅基)氨基钾、二(三甲基硅基)氨基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶基锂(LiTMP)中的一种，或其中几种的组合；适用于该反应的弱亲核性碱包括但不限于叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇镁、叔丁醇锂、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)中的一种或其中几种的组合；适用于合成五氟磺草胺中间体(III)的碱可以是不同非亲核性碱的组合、不同弱亲核性碱的组合或非亲核性碱与弱亲核性碱的组合。

4.根据权利要求1所述的制备五氟磺草胺中间体的方法，其特征在于：化合物(II)与非亲核性碱或弱亲核性碱或其组合碱用量之比为1:1~1:5（摩尔比，下同），优选1:1~1:2。

5.根据权利要求1所述的制备五氟磺草胺中间体的方法，其特征在于：反应所用的溶剂为醚类、酰胺（磷酰胺）类、醇类溶剂中的一种，以及它们中不同溶剂之间任意比例的混合；醚类溶剂包括但不限于四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚等；酰胺（磷酰胺）类溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等；醇类溶剂包括但不限于叔丁醇、异丙醇；优选的反应溶剂为单一溶剂四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。

6.根据权利要求1所述的制备五氟磺草胺的方法，其特征在于：反应温度为-20℃~60℃，优选25℃~50℃。