HUT72656A - Inhibitors of c-amp phosphodiesterase and tnf, their preparation pharmaceuticals contg. them and their use - Google Patents

Inhibitors of c-amp phosphodiesterase and tnf, their preparation pharmaceuticals contg. them and their use Download PDF

Info

Publication number
HUT72656A
HUT72656A HU9500265A HU9500265A HUT72656A HU T72656 A HUT72656 A HU T72656A HU 9500265 A HU9500265 A HU 9500265A HU 9500265 A HU9500265 A HU 9500265A HU T72656 A HUT72656 A HU T72656A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cyclopentyloxy
dichloropyrid
compound
benzamide
dichloro
Prior art date
Application number
HU9500265A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9500265D0 (en
Inventor
Garry Fenton
Andrew David Morley
Malcolm Norman Palfreyman
Andrew James Ratcliffe
Brian William Sharp
Keith Alfred James Stuttle
Sukanthini Thurairatnam
Bernard Yvon Jack Vacher
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929216006A external-priority patent/GB9216006D0/en
Priority claimed from GB929215989A external-priority patent/GB9215989D0/en
Priority claimed from GB929216005A external-priority patent/GB9216005D0/en
Priority claimed from GB929216008A external-priority patent/GB9216008D0/en
Priority claimed from GB929216764A external-priority patent/GB9216764D0/en
Priority claimed from GB939310633A external-priority patent/GB9310633D0/en
Priority claimed from GB939310938A external-priority patent/GB9310938D0/en
Priority claimed from GB939311281A external-priority patent/GB9311281D0/en
Priority claimed from GB939314847A external-priority patent/GB9314847D0/en
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Ltd filed Critical Rhone Poulenc Rorer Ltd
Publication of HU9500265D0 publication Critical patent/HU9500265D0/hu
Publication of HUT72656A publication Critical patent/HUT72656A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/88—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/60—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups the non-carboxylic part of the ether being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/62—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/42—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány (I) általános képletű benzolszármazékokra, ezek előállítására, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint olyan betegségi állapotok kezelésében történő alkalmazásukra vonatkozik, amely betegségi állapotok a celluláris aktivitást közvetítő proteinekkel állnak összefüggésben.
Az (I) általános képletben
R1 jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, cik-
loalkil- vagy cikloalkeni1-csoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport;
R‘ jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoporttal helyettesített alkilcsoport; adott esetben egy vagy több haiogénatommal helyettesített alkinilcsoport; adott esetben egy vagy több halogénatommal, metilén- vagy alkilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoport; adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített cikloalkenil-csoport; adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített ciklotioalkil-csoport; vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített ciklotioalkenil-csoport;
R' jelentése aril- vagy heteroaril-csoport, amelyek mindegyikét adott esetben a következő szubsztituensek helyettesítik: alkil-, aril-, aralkil-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, alkoxi-, aril-oxi-, aralkoxi-, karboxi-, acil-, aroilcsoport, halogénatom, nitro-, ciano-, alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, acil-amino-, aroil-amino-, alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, alkil-szulfinil-, aril-szulfinil-, alkil-tio-, aril-tio-, aralkil-tio-csoport, Y2Y2N-, YlY2NCO- vagy YlY2NSO2- általános képletú csoport, ahol az általános képletekben y' és Υ' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport;
Z, Z1 és Z2 jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom;
Z' jelentése -CH=CH-, -C=C-, -CH.-CZ-, -CZ-CH2-, -CZ-CZ-,
-CH:-NH-, -CH--0-, -CH--S-, -CX.-0-, -CZ-NH-, -NH-CH:-,
-0-CH-, -S-CH-, -S0-CH -, -S0.-CH. -, -O-CX-, -O-CZ-,
-NH-CZ-, -N=N-, -NH-SO:-, -SO—NH-, -CZ-CZ-NH-, -NH-C0-0-,
-O-CO-NH- vagy -NH-CO-NH- csoport; és
X jelentése halogénatom.
• / ·
ΗΛ062
Telefon
ύιΠ3·
s.b.g&k' s^^'iútní·
60.165/BE k
» c-AMP foszfodiészteráz és TNF inhibitorok
RHONE-POULENC RORER LIMITED, EASTBURNE, East Sussex, GB
Feltalálók:
FENTON Garry, DAGENHAM, ESSEX, GB
MORLEY Andrew Dávid, DAGENHAM, ESSEX, GB
PALFREYMAN Malcolm Norman, DAGENHAM, ESSEX, GB
RATCLIFFE Andrew James, DAGENHAM, ESSEX, GB
SHARP Brian William, DAGENHAM, ESSEX, GB
STUTTLE Keith Alfréd James, DAGENHAM, ESSEX, GB
THURAIRATNAM : Sukanthini, DAGENHAM, ESSEX, GB
kiuívrd
VACHERTYvon Jack, DAGENHAM, ESSEX, GB
A bejelentés napja : 1993. 07 . 28.
Elsőbbségei: 1992. 07. 28. (9215989.6) GB
1992. 07. 28. (9216005.0) GB
1992. 07. 28. (9216006.8) GB
1992. 07 . 28. (9216008.4) GB
1992. 08. 07 . (9216764.2) GB
1993. 05. 21. (9310633.4) GB
1993. 05. 27. (9310938.7) GB
1993. 06., 01. (9311281.1) GB
1993. 07. 16. (9314847.6) GB
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/GB93/01597
A nemzetközi közzététel száma: WO 94/02465
ζ.
···· ···· • ·« · · • · · · *··· ·· ··
A találmány helyettesített fenilvegyületekre, ezek előállítására, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint olyan betegségi állapotok kezelésében történő alkalmazásukra vonatkozik, amely betegségi állapotok a celluláris aktivitást közvetítő proteinekkel állnak összefüggésben.
A cytokinek, például a TNF kórosan magas fiziológiai koncentrációival összefüggésben álló betegségi állapotok a találmány szerinti megoldás segítségével kezelhetők. A TNF fontos korai gyulladásos (pro-inflammatory) cytokin, ami a tumorok haemorrhagiás nekrózisát okozza, és további fontos biológiai hatásokkal rendelkezik. A TNF-et egyebek mellett aktivált makrofágok, aktivált T-lymphocyták, természetes ölősejtek, mastsejtek, valamint bazofilek, fibroblasztok, endothelialis sejtek és agyi astrocyták szabadítják fel.
A TNF alapvető in vivő aktivitását tág értelmezéssel osztályozva gyulladási és katabolikus hatásra bonthatjuk. A TNF az endotoxikus sokk, az ízületek és a légutak gyulladásai, az immunhiányos állapotok, az allograft kilökődés mediátoraként működik, valamint a rosszindulatú daganatokkal összefüggő cachexiában és bizonyos parazitafertőzésekben is részt vesz. A rossz kórjóslatú (prognózisú) szepszisekkel, graft versus hőst (beültetett szerv kontra befogadószervezet) megbetegedésekkel és akut légzési distressz-szindrómával együttjáró magas TNF szérumkoncentráció figyelembevételével, valamint a TNF-nek sok más immunológiai folyamatban játszott szerepe alapján megállapítható, hogy ez a faktor az általános gyulladás egyik igen lényeges mediátora.
A szövetkárosító mediátorok felszabadításához a TNF neutrofileket, eozinofileket, fibroblasztokat és endothelialis sejteket indít be vagy aktivál. A bizonyos esetekben a TNF végső hatását közvetítő kolónia stimuláló faktorok és egyéb korai gyulladásos cytokinek, például ILi, IL6, IL8 és GM-CSF termelődésének előidézése céljából a TNF monocytákat, makrofágokat és T-lymphocytákat is aktivál. A TNF-nek a T-lymphocytákat, monocytákat, makrofágokat és az ezekkel kapcsolatban álló sejteket aktiváló képessége beépült a HÍV (Humán Immunodéiiciency Vírus) fertőzés kifejlődésébe is. Annak érdekében, hogy ezek a sejtek HÍV fertőzöttekké váljanak, továbbá a HÍV replikációhoz a sejteket aktivált állapotban kell tartani. A cytokinek, például a TNF esetében már igazolták, hogy aktiválják a HÍV monocytákban és makrofágokban történő replikációját. Az endotoxikus sokk, például a láz, a metabolikus acidózis, a hipotenzió és az intravascularis koaguláció jellegzetességeiről feltételezik, hogy ezeket a TNF-nek a hypothalamusra kifejtett hatása, illetve a TNF-nek a vascularis endothelialis sejtek antikoaguláns aktivitását csökkentő hatása közvetíti. A meghatározott betegségi állapotokkal összefüggésben álló cachexiát a protein katabolizmusra gyakorolt közvetett hatások közvetítik. A TNF elősegíti a csont-reszorpciót és az akut fázisú proteinszintézist is.
A jelen ismertetés a TNF-fel összefüggésben álló betegségi állapotokra vonatkozik, köztük olyan betegségi állapotokra, amelyek a TNF önmagában történő termelődésével kapcsolatosak, illetve olyan betegségi állapotokra, amelyek más olyan cytokinekkel, például — de nem kizárólag — IL-l-gyel vagy IL-6-tal állnak összefüggésben, amelyek szabályozása a TNF-fel áll kapcsolatban. Például egy olyan, IL-l-gyel kapcsolatos betegségi állapot, amelyben az IL-1 termelődését vagy hatását a TNF-re adott válaszreakció súlyosbítja vagy szekretálja, a TNF-fel összefüggésben álló betegségi állapotnak tekintendő. Amennyiben másképpen nem jelöljük, a jelen leírásban a TNF jelzés egyaránt kiterjed a TNF-α és a TNF-β jelölésére, tekintettel arra, hogy a TNF-α (cachectin) és a TNF-β (lymphotoxin) között igen közeli strukturális homológia áll fenn, továbbá kölcsönösen alkalmasak hasonló biológiai válaszreakciók kiváltására, illetve arra, hogy ugyanolyan celluláris receptorokhoz kötődjenek.
A szekunder celluláris messengerekkel, például ciklikus AMP foszfodiészterázzal kapcsolatban álló enzimek gátlása útján modulált patológiás körülményekkel összefüggésben lévő betegségi állapotok ugyancsak kezelhetők a találmány szerinti megoldás segítségével. A ciklikus AMP diészteráz igen fontos enzim, ami egyrészt szabályozza a ciklikus AMP koncentrációkat, másrészt egyéb lényeges biológiai reakciókat is regulái. A ciklikus AMP foszfodiészteráz, így a IV. típusú foszfodiészteráz szabályozásának lehetősége egyben meghatározott biológiai állapotok kezelési lehetőségét is magában foglalja.
Közelebbről, a IV. típusú ciklikus AMP foszfodiészteráz inhibitorok bronchodilatatorokként és asztma-profilaktikus szerekként alkalmazhatók, továbbá felhasználhatók az eozinofil akkumulációnak és az eozinofilek működésének gátlására szolgáló szerekként, valamint más, olyan betegségek és állapotok kezelésére, amelyek kóroka magában foglalja a kóros eozinofil akkumu lációt. A ciklikus AMP foszfodiészteráz inhibitorok gyulladásos megbetegedések, proliferatív bőrbetegségek és agyi metabolikus gátlással összefüggő állapotok kezelésére is alkalmazhatók.
A Chemical Abstracts, 108 (15) 131583p helyen szereplő kivonat a JP-A-62 158,253. közzétételi számú japán szabadalmi bejelentéshez tartozik, amely bejelentés kardiotonikumként ír le egy (A) általános képletú helyettesített fenilvegyületet, azonban utalásszerű említést sem tesz arról, hogy a vegyület gátolná a ciklikus AMP foszfodiészterázt vagy a TNF-et. A JP-A-62 158,253. közzétételi számú japán szabadalmi bejelentés arról sem tesz említést, hogy az R1 szubsztituenshez képest orto-helyzetű csoport más is lehet-e, mint benzil-oxi-csoport.
A Chemical Abstracts, 99 (6) 43556z helyen szereplő kivonat a JP-A-5 869,812. közzétételi számú japán szabadalmi bejelentéshez tartozik, amely bejelentés hypoglycaemiás szerként ír le egy (B) általános képletú helyettesített fenilvegyületet, azonban utalásszerű említést sem tesz arról, hogy a vegyület gátolná a ciklikus AMP foszfodiészterázt vagy a TNF-et. A JP-A-5 869,812. közzétételi számú japán szabadalmi bejelentés arról sem tesz említést, hogy a benzamidcsoportot metoxicsoporton kívül más szubsztituens is helyettesítheti-e.
Panos Grammaticakis [Bull. Soc. Chim. Fr., 848-857 (1965)] (C) általános képletü fenilvegyületeket ismertet. Grammaticakis a különböző helyettesítőket hordozó vegyületek ultraibolya és látható fény abszorbanciáját vizsgálja, azonban utalásszerűén sem tesz említést a vegyületek esetleges farmakológiai aktivi tásáról .
• ·
lan W. Mathison és munkatársai [J. Med. Chem., 16 (4) 332336 (1973)] vérnyomáscsökkentő szerekként alkalmazható, (D) általános képletú fenilvegyületeket írnak le. A szerzők azonban utalásszerű említést sem tesznek arról, hogy a vegyületek gátolnák a ciklikus AMP foszfodiészterázt vagy a TNF-et. Arról sem tesznek említést, hogy a benzamidcsoportot metoxicsoporton kívül más szubsztituens is helyettesítheti-e.
Az EP 232,199 Bl. számú európai szabadalmi leírás szerint az ott ismertetett (E) általános képletü fenilvegyületek (amelyek képletében R2 jelentése alkilcsoport vagy mono- vagy policiklusos cikloalkilcsoport) gyulladásellenes és/vagy antiallergiás hatást mutatnak. Az EP 232,199 Bl. számú európai szabadalmi leírás utalásszerűén sem említ olyan vegyületeket, amelyekben az R2 helyettesítő oxigén- vagy kénatomon keresztül kapcsolódna a fenilcsoporthoz.
Az EP 470,805 Al. közzétételi számú európai szabadalmi bejelentés olyan (F) általános képletü fenilvegyületeket ismertet, amelyek képletében R jelentése 3-7 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy (a) általános képletű csoport; Z kötés lehet; o értéke 1, 2, 3 vagy 4; a és b értéke egymástól függetlenül 1, 2 vagy 3; és c értéke 0, 1 vagy
2. Az EP 470,805 Al. közzétételi számú európai szabadalmi bejelentés szerint ezek a vegyületek a PDE IV. inhibitorok előállításának jól alkalmazható intermedierei, azonban utalásszerű említés sem történik a vegyületek esetleges farmakológiai aktivitásáról .
A JP-A-0 4360847. közzétételi számú japán szabadalmi beje7
lentés olyan (G) általános képletű vegyületeket ismertet, amelyek képletében Rl, R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkil(0)-csoport; és A jelentése adott esetben helyettesített arilvagy 5-6 tagú heterociklusos csoport. A JP-A-0 4360847. közzétételi számú japán szabadalmi bejelentés szerint a vegyületek antimikrobiális szerek előállítására szolgáló hasznos intermedierek, azonban utalásszerű említés sem történik a vegyületek esetleges farmakológiai aktivitásáról.
A WO 92/12961. közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentés szerint a (H) általános képletű vegyületek gátolják a ciklikus AMP foszfodiészterázt, azonban utalásszerűén sem történik említés arról, hogy ezek a vegyületek gátolnák a TNF-et. A WO 92/12961. közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentés nem ismertet olyan vegyületeket sem, amelyek (H) általános képletében R1 jelentése halogénatommal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport; vagy R2 jelentése halogénatommal, cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, alkenilcsoport, halogénatommal, metiléncsoporttal vagy alkilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoport, cikloalkenilcsoport, ciklotioalkil- vagy ciklotioalkenil-csoport; vagy R1 vagy R2 kénatomon keresztül kapcsolódik a fenilcsoporthoz; vagy R3 jelentése aril- vagy heteroarilcsoport, amelyek mindegyikét aralkoxi-, aralkil-tio-, karboxi-, aralkil-oxi-karbonil-csoport, Υ2ΥΖΝ-, Y2Y2NCO- vagy Y1Y2NSO2- általános képletű csoport helyettesíti, ahol az általános képletekben Y1 és Y2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril vagy aralkilcsoport, miközben Y1 és Y~ legalább egyikének jelentése aril- vagy aralkilcsoport.
A jelen találmány (I) általános képletű vegyületeknek vagy a vegyületek N-oxidjainak vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak olyan gyógyszerészeti alkalmazására vonatkozik, amely gyógyszerészeti alkalmazás egy, a tumor nekrózis faktor (TNF) fiziológiai szempontból káros mennyiségével összefüggésben álló betegségi állapotban lévő páciens kezelésében a TNF képződésének vagy fiziológiai hatásainak a gátlására irányul; az (I) általános képletben
R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport;
R2 jelentése alkil-, alkenil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, ciklotioalkil- vagy ciklotioalkenil-csoport;
R3 jelentése aril- vagy heteroaril-csoport;
Z, Z1 és Z2 jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom;
jelentése -CH=CH-, -OC-, -CH2-CZ-, -CZ-CH2-, -CZ-CZ-,
-CH2-NH-, -CH2-0-, -ch2-s-, -CX2-0-, -CZ-NH-, -NH-CH2-,
-o-ch2-, -s-ch2-, -SO-CH2-, -so2-ch2-, -O-CX2-, -o-cz-,
-NH-CZ-, -N=N~, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -CZ-CZ-NH-, -NH-CO-O-,
-O-CO-NH- vagy -NH-CO-NH- csoport; és
X jelentése halogénatom.
A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek a ciklikus
AMP foszfodiészterázt is gátolják, és jól felhasználhatók a ciklikus AMP foszfodiészteráz, különösen a IV. típusú ciklikus
AMP foszfodiészteráz gátlása útján szabályozott patológiás ál9 lapotokkal együttjáró betegségek, köztük a gyulladásos és az autoimmun-betegségek kezelésében.
Amennyiben másképpen nem jelöljük, a fentiekben, illetve a találmány leírásának egészében alkalmazott alábbi fogalmak, illetve kifejezések jelentése a következő:
A páciens megjelölés a humán és az egyéb emlős szervezeteket egyaránt magában foglalja.
Az alkilcsoport kifejezés egy egyenes vagy elágazó láncú, a láncban körülbelül 1-15 szénatomot tartalmazó alifás szénhidrogéncsoportot jelent. Az előnyös alkilcsoportok 1-12 szénatomot tartalmaznak a láncban. Az elágazó jelző arra utal, hogy egy lineáris alkillánchoz egy vagy több rövid szénláncú alkilcsoport, például metil-, etil- vagy propilcsoport kapcsolódik. A rövid szénláncú alkilcsoport kifejezés egy olyan, elágazó vagy egyenes láncú alkilcsoportot jelöl, amely körülbelül 1-4 szénatomot tartalmaz a láncban. Az alkilcsoportot egy vagy több halogénatom, cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport helyettesítheti. Az alkilcsoportok közé tartoznak például a következők: metil-, fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metíl-, ciklopropil-metil-, ciklopentil-metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butíl-, terc-butíl-, η-pentíl-, 3-pentil-, heptil-, oktil-, noníl-, decil-, valamint dodecilcsoport.
Az alkenilcsoport kifejezés egy olyan alifás szénhidrogéncsoportot jelent, amely szén-szén kettős kötést tartalmaz,, és amely egyenes vagy elágazó láncú, a láncban körülbelül 2-15 szénatomot tartalmazva. Az előnyös alkenilcsoportok 2 és körülbelül 12 közötti számú szénatommal rendelkeznek a láncban; még
- 10 előnyösebben a láncban 2-4 szénatom foglal helyet. Az elágazó jelző arra utal, hogy egy lineáris alkillánchoz egy vagy több rövid szénláncú alkilcsoport, például metil-, etil- vagy propilcsoport kapcsolódik. A rövid szénláncú alkenilcsoport kifejezés egy olyan, elágazó vagy egyenes láncú alkenilcsoportot jelöl, amely körülbelül 2-4 szénatomot tartalmaz a láncban. Az alkenilcsoportot egy vagy több halogénatom helyettesítheti. Az alkenilcsoportok közé tartoznak például a következő csoportok: etenil-, propenil-, η-butenil-, izobutenil-, 3-metil-but-2-enil-, n-pentenil-, heptenil-, oktenil- és decenilcsoport.
A cikloalkilcsoport kifejezés egy körülbelül 3-10 szénatomos, nemaromás, mono- vagy multiciklusos gyűrűrendszert jelent. Az előnyös monociklusos cikloalkilgyűrűk közé tartoznak például a következők: ciklopentil-, fluor-ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoport; még előnyösebb a ciklopentilcsoport. A cikloalkilcsoportot egy vagy több halogénatom, metiléncsoport (H2C=) vagy alkilcsoport helyettesítheti. A multiciklusos cikloalkilgyűrűk közé tartozik például az 1-dekalinil-, az adamant-(l- vagy 2-)il- és a norbornilcsoport.
A cikloalkenilcsoport kifejezés egy olyan, körülbelül
3-10 szénatomos, nemaromás, mono- vagy multiciklusos gyűrűrendszert jelent, amely szén-szén kettős kötést tartalmaz. Az előnyös monociklusos cikloalkenilgyűrűk közé tartoznak például a következők: ciklopentenil-, ciklohexenil- és cikloheptenilcsoport; még előnyösebb a ciklopentenilcsoport. Az egyik előnyös multiciklusos cikloalkenilcsoport a norbornilenilcsoport. A cikloalkenilcsoportot egy vagy több halogénatom helyettesíthe ti .
A ciklotioalkil-csoport kifejezés egy körülbelül 3-10 gyűrűatomot tartalmazó, nemaromás, monociklusos vagy multiciklusos gyűrűrendszert jelent. Az előnyös gyűrűk közé tartoznak az olyan, körülbelül 5-6 gyűrűatomot tartalmazó gyűrűk, amelyekben a gyűrűatomok egyike kénatom. A ciklotioalkil-csoportot adott esetben egy vagy több halogénatom helyettesítheti. Előnyös monociklusos ciklotioalkil-csoport a tetrahidrotiofenilés a tetrahidrotiopiranil-csoport; még előnyösebb a tetrahidrotiofenil-csoport. A ciklotioalkil-csoport tio-része adott esetben a megfelelő S-oxiddá vagy S,S-dioxiddá lehet oxidálva.
A ciklotioalkenil-csoport kifejezés egy olyan, körülbelül 3-10 gyűrűatomot tartalmazó, nemaromás, monociklusos vagy multiciklusos gyűrűrendszert jelent, amely szén-szén kettős kötéssel rendelkezik. Az előnyös gyűrűk közé tartoznak az olyan, körülbelül 5-6 gyűrűatomot tartalmazó gyűrűk, amelyekben a gyűrűatomok egyike kénatom. A ciklotioalkenil-csoportot adott esetben egy vagy több halogénatom helyettesítheti. Előnyös monociklusos ciklotioalkenil-csoport a dihidrotiofenil- és a dihidrotiopiranil-csoport; még előnyösebb a dihidrotiofenil-csoport. A ciklotioalkenil-csoport tio-része adott esetben a megfelelő S-oxiddá vagy S,S-dioxiddá lehet oxidálva.
Az arilcsoport kifejezés egy körülbelül 6-10 szénatomot tartalmazó aromás karbociklusos csoportot jelent. Az árucsoportok közé tartozik például a fenil- vagy a naftilcsoport, illetve egy vagy több azonos vagy különböző arilhelyettesítő csoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport, ahol az aril
- 12 helyettesítő csoport kifejezés a következőket foglalja magában: hidrogénatom, alkil-, aril-, aralkil-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, alkoxi-, aril-oxi-, aralkoxi-, karboxi-, acil-, aroilcsoport, halogénatom, nitro-, ciano-, alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, acil-amino-, aroil-amino-, alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, alkil-szulfinil-, aril-szulfinil-, alkil-tio-, aril-tio-, aralkil-tio-csoport, Y^N-, Y1Y2NCO- vagy Y1Y2NSO2- általános képletű csoport, ahol az általános képletekben Y1 és Y2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport. Az arilcsoport előnyös helyettesítői közé tartótnak a következők: hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, acil-, aroilcsoport, halogénatom, nitro-, ciano-, alkoxi-karbonil-, acil-amino-, alkil-tio-csoport, Y1Y2N-, Y1Y2NCO- vagy Y1Y2NSO2- általános képletű csoport, ahol az általános képletekben Y1 és Y2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport.
A heteroaril-csoport kifejezés egy olyan, körülbelül 5-10 tagú aromás, monociklusos vagy multiciklusos szénhidrogén gyűrűrendszert jelent, amelyben a gyűrűrendszer szénatomjai közül egynek vagy többnek a helyén szénatomtól eltérő atomok állnak; ilyen, szénatomtól eltérő atom lehet például a nitrogén-, az oxigén- és a kénatom. A heteroaril-csoport egy vagy több arilhelyettesitő csoporttal ugyancsak szubsztituálva lehet. A heteroaril-csoportok közé tartoznak például a következők: pirazinil-, furil-, tienil-, piridil-, pirimidinil-, izoxazolil-, izotiazolil-, kinolil- és izokinolilcsoport. Előnyös heteroaril-csoport például a pirazinil-, tienil-, piridil-, pirimidi- 13 nil-, izoxazolil- és az izotiazolilcsoport.
Az aralkilcsoport kifejezés egy olyan aril-alkil-csoportot jelent, amelyben az arilcsoport és az alkilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott. Az előnyös aralkilcsoportok egy rövid szénláncú alkilcsoportot tartalmaznak. Az aralkilcsoport példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: benzil-, 2-fenetil- és naftil-metil-csoport.
A hidroxi-alkil-csoport kifejezés egy olyan HO-alkil-csoportot jelent, amelyben az alkilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott. Az előnyös hidroxi-alkil-csoportok rövid szénláncú alkilcsoportot tartalmaznak. A hidroxi-alkil-csoportok közé tartozik — egyebek mellett — például a hidroxi-metilés a 2-hidroxi-etil-csoport.
Az acilcsoport meghatározás egy H-CO- vagy egy olyan alkil-CO- képletü csoportot jelent, amelyben az alkilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott. Az előnyös acilcsoportok egy rövid szénláncú alkilcsoportot tartalmaznak. Az acilcsoportok közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: formil-, acetil-, propanoil-, 2-metil-propanoil-, butanoil- és palmitoilcsoport.
Az aroilcsoport kifejezés egy olyan aril-CO- képletú csoportot jelent, amelyben az arilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott. Ebbe a körbe tartozik — egyebek mellett — például az 1- és a 2-naftoilcsoport.
Az alkoxicsoport kifejezés egy olyan alkil-O- képletú csoportot jelent, amelyben az alkilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott. Az alkoxicsoportok példái közé tartoznak —
- 14 egyebek mellett — a következők: metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi- és heptoxicsoport.
Az aril-oxi-csoport kifejezés egy olyan aril-O- képletü csoportot jelent, amelyben az arilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott. Az aril-oxi-csoportok közé tartozik — egyebek mellett — például a fenoxi- és a naftoxicsoport.
Az aralkil-oxi-csoport kifejezés egy olyan aralkil-Oképletű csoportot jelent, amelyben az aralkilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott. Az aralkil-oxi-csoportok közé tartozik — egyebek mellett — például a benzil-oxi- és az 1- vagy
2-naftil-metoxi-csoport.
Az alkil-tio-csoport kifejezés egy olyan alkil-Sképletű csoportot jelent, amelyben az alkilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott. Az alkil-tio-csoportok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: metil-tio-, etil-tio-, izopropil-tio- és heptil-tio-csoport.
Az aril-tio-csoport kifejezés egy olyan aril-S- képletü csoportot jelent, amelyben az alkilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott. Az aril-tio-csoportok közé tartozik például a fenil-tio- és a naftil-tio-csoport.
Az aralkil-tio-csoport kifejezés egy olyan aralkil-Sképletű csoportot jelent, amelyben az aralkilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott. Az aralkil-io-csoportok közé tartozik például a benzil-tio-csoport.
Az y1y2n- általános képletü csoport egy olyan, adott esetben helyettesített aminocsoportot jelöl, amelyben Y1 és Y2 jelentése a fentiekben meghatározott. Ebbe a körbe tartoznak —
- 15 egyebek mellett — például a következők: amino- (H2N-) , metilamino-, etil-metil-amino-, dimetil-amino- és dietil-amino-csoport.
Az alkoxi-karbonil-csoport kifejezés egy alkil-O-COképletű csoportot jelent. Az alkoxi-karbonil-csoportok közé tartozik — egyebek mellett — például a metoxi-karbonil- és az etoxi-karbonil-csoport.
Az aril-oxi-karbonil-csoport kifejezés egy aril-O-COképletű csoportot jelent. Az aril-oxi-karbonil-csoportok közé tartozik — egyebek mellett — például a fenoxi- és a naftoxicsoport.
Az aralkoxi-karbonil-csoport kifejezés egy aralkil-O-COképletű csoportot jelent. Az aralkoxi-karbonil-csoportba tartozik — egyebek mellett — például a benzil-oxi-karbonil-csoport.
Az Y^NCO- általános képletü csoport egy olyan, adott esetben helyettesített karbamoilcsoportot jelent, amelyben Y1 és Y2 jelentése a fentiekben meghatározott. Ebbe a körbe tartozik - egyebek mellett — például a karbamoil- (H2NCO-) és az N, N-dimetil-karbamoil-csoport (Me2NCO-) .
Az Y1Y2NSO2- általános képletü csoport egy olyan, adott esetben helyettesített szulfamoilcsoportot jelent, amelyben Y1 és Y2 jelentése a fentiekben meghatározott. Ebbe a körbe tartozik — egyebek mellett — például a szulfamoil- (H2NSO2-) és az N, N-dimetil-szulfamoil-csoport (Me2NSO2~) .
Az acil-amino-csoport kifejezés egy olyan acil-NH- képlett! csoportot jelent, amelyben az acilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott.
Az aroil-amino-csoport kifejezés egy olyan aroil-NHképletű csoportot jelent, amelyben az aroilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott.
Az alkil-szulfonil-csoport kifejezés egy alkil-SO2- képletű csoportot jelent. Azok a csoportok előnyösek, amelyekben az alkilcsoport jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.
Az alkil-szulfinil-csoport kifejezés egy alkil-SO- képletű csoportot jelent. Azok a csoportok előnyösek, amelyekben az alkilcsoport jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.
Az aril-szulfonil-csoport kifejezés egy aril-SO2- képletű csoportot jelent.
Az aril-szulfinil-csoport kifejezés egy aril-SO- képletű csoportot jelent.
A halogénatom kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Előnyös a fluor-, a klór- vagy a brómatom, még előnyösebb a fluor- vagy a klóratom.
Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen egy, a tumor nekrózis faktor fiziológiás szempontból káros mennyiségével összefüggésben álló betegségi állapot kezelésében alkalmazzuk.
A ciklikus AMP foszfodiészteráz gátlásával modulált patológiás állapotokkal kapcsolatos betegségi állapotokat előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületekkel kezeljük, amelyek képletében
Z3 jelentése -CZ-NH- általános képletű csoport, továbbá
R1 jelentése halogénatommal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport; vagy
R2 jelentése halogénatommal, cikloalkil- vagy cikloalkenil- 17 *· • · • · • ·· 9 ···· ··
-csoporttal helyettesített alkilcsoport, alkenilcsoport, halogénatommal, métáién- vagy alkilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoport, cikloalkenil- ciklotioalkil- vagy ciklotioalkenil-csoport;
Z1 és Z2 jelentése oxigén- vagy kénatom, miközben Zl és Z2 legalább egyikének jelentése kénatom; vagy
R3 jelentése aril- vagy heteroarilcsoport, amelyek mindegyikét aralkoxi-, aralkil-tio-, karboxi-, aralkil-oxi-karbonil-csoport, Υ1Υ2Ν-, Υ2Υ2ΝΟΟ- vagy Y^NSCb- általános képletű csoport helyettesíti, ahol az általános képletekben
Y1 és Y2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, miközben Y1 és Y2 legalább egyikének jelentése arilvagy aralkilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, amelyeknek az (I) általános képletében amennyiben R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése ciklopentilcsoport, Z1 és Z2 jelentése oxigénatom, és R3 jelentése fenilcsoport, akkor Z3 jelentése -CO-CH2- képletü csoporttól eltérő; vagy amennyiben Z3 jelentése -CZ-NH- általános képletü csoport, akkor R1 jelentése halogénatommal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport; vagy R2 jelentése halogénatommal, cikloalkilvagy cikloalkenil-csoporttal helyettesített alkilcsoport, alkenilcsoport, halogénatommal, métáién- vagy alkilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoport, cikloalkenil-, ciklotioalkilvagy ciklotioalkenil-csoport; vagy Z1 és Z2 jelentése oxigén- 18 ····
vagy kénatom, miközben a Z1 és Z“ legalább egyikének jelentése kénatom; vagy R° jelentése aril- vagy heteroarilcsoport, amelyek mindegyikét aralkoxi-, aralkil-tio-, karboxi-, aralkil-oxi-karbonil-csoport, ΥΎ'Ν-, Y^NCO- vagy Y1Y2NSO2- általános képletű csoport helyettesíti, ahol az általános képletekben Y1 és Y2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, miközben Y1 és Y2 legalább egyikének jelentése aril- vagy aralkilcsoport.
A még előnyösebb vegyületek közé tartoznak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z3 jelentése -CZ-NH- általános képletű csoport; és R1 jelentése halogénatommal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport. Ugyancsak még előnyösebb vegyületek közé tartoznak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z3 jelentése -CZ-NH- általános képletű csoport; és R2 jelentése halogénatommal, cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoporttal helyettesített alkilcsoport, alkenilcsoport, halogénatommal, metilén- vagy alkilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoport, cikloalkenil-, ciklotioalkilvagy ciklotioalkenil-csoport. Még inkább előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében ZJ jelentése -CZ-NH- általános képletű csoport; és R2 jelentése halogénatommal vagy cikloalkilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, cikloalkenil- vagy ciklotioalkil-csoport.
További előnyös vegyületek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z3 jelentése -CZ-NH- általános képletű csoport; valamint Z1 és Z2 jelentése oxigén- vagy kénatom, miközben a Z1 és Z2 legalább egyikének jelentése kénatom;
- 19 • · · « · « · ···· ·♦ *« «··· ·· vagy az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z3 jelentése -CZ-NH- általános képletű csoport; és R3 jelentése aril- vagy heteroarilcsoport, amelyek mindegyikét araikoxi-, aralkil-tio-, karboxi-, aralkil-oxi-karbonil-csoport, y’y2n~,
YLY2NC0- vagy YlY2NSO2- általános képletű csoport helyettesiti, ahol az általános képletekben Y1 és Y2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkii-, aril- vagy aralkilcsoport, miközben Y1 és Y2 legalább egyikének jelentése aril- vagy aralkilcsoport; vagy az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z3 jelentése -CZ-CH2- általános képletű csoport, miközben ha R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése ciklopentilcsoport, Z1 és Z2 jelentése oxigénatom, és R3 jelentése fenilcsoport, akkor Z jelentése kénatom; vagy az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z3 jelentése
-CH=CH-,
-c=c-, -ch2-cz-, -cz-ch2-,
-CZ-CZ-,
-CH2-NH-,
-CH2-0-,
-CH2-S-,
-CX2-O-, -CZ-NH-, -NH-CH2-,
-O-CH2-,
-S-CH2-,
-SO-CH2-,
-SO2-CH2-, -O-CX2-, -O-CZ-, -NH-CZ-,
-N=N-,
-NH-SO2-,
-SO2-NH-,
-CZ-CZ-NH-, -NH-CO-O-,
-O-CO-NH- vagy -NH-CO-NH- csoport; vagy képletű vegyületek, amelyek képletében
Z3 jelentése -CH=CH-,
-CO, -CH2-CZ-, -CZ-CZ-,
-CH2-NH-,
-CH2-0-, -CH2-S-, -CX2-0-, -NH-CH2-, -0-CH2-, -S-CH2-,
-SO2-CH2-, -O-CX2-, -O-CZ-, -NH-CZ-, -N=N-, -NH-SO2~,
-SO-CH2-,
-SO2-NH-,
-CZ-CZ-NH-, -NH-CO-O-, -O-CO-NH- vagy -NH-CO-NH- csoport.
A találmány szerinti vegyületek különleges példái közé tartoznak azok a vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése norbornil-, norbornenil-, ciklopentil- és ciklopentenil-cso- 20 -
port; előnyösen ciklopentil-, norbornil- és norbornenilcsoport.
A találmány egy további célkitűzése szempontjából előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z1 és z’ jelentése oxigénatom, valamint előnyös az is, amikor Z1 jelentése kénatom és Z2 jelentése oxigénatom. Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben Z1 és Z2 jelentése oxigénatom.
Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek is, amelyek az R1 szubsztituenst halogénatom, előnyösen fluoratom helyettesíti. Ugyancsak előnyös az az eset, amelyben a halogénszubsztitúció az R: csoport azon helyzetében történik, amelyik az R1 csoportnak a Z1 atomhoz kapcsolódó pozíciójához képest szomszédos helyzetben van.
Azok között a találmány szerinti vegyületek között, amelyekben R3 jelentése helyettesített fenilcsoport, a fenilcsoport előnyösen a 2-es helyzetben vagy a 2-es és a β-os helyzet mindegyikében van szubsztituálva.
Hasonlóképpen, azok között a találmány szerinti vegyületek között, amelyekben R3 jelentése helyettesített heteroaril-csoport, a heteroaril-csoport előnyösen az R3 csoportnak a Z3 atomhoz kapcsolódó helyzetével szomszédos egyik vagy mindkét helyzetben, előnyösen mindkét pozícióban van szubsztituálva. Még előnyösebbek az olyan vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése egy 3,5-dihalogén-pirid-4-il-csoport vagy ennek egy N-oxidj a.
A találmány szerinti alkalmazás szempontjából előnyös vegyületek körébe tartoznak a következők:
- 21 • · · ·**· *·
A. N- (2, 6-difluor-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi- -benzamid;
B. N- (2-klór-6-fluor-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi- -benzamid;
C. N- [2-(trifluor-metil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi- -benzamid;
D. N- (2,4,6-triklór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi- -benzamid;
E. N- (2,β-dibróm-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi- -benzamid;
F. N- (2-klór-6-metil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi- -benzamid;
G. N- (2,6-diklór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi- -benzamid;
H. N- (2-fluor-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
I. N-fenil-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
J. N- (2-metoxi-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
K. N- (2-klór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
L. N- (3-klór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
M. N- (4-metoxi-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
N. N- (2,6-dimetil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi- -benzamid;
0. N- (2-metil-tiofenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi- -benzamid;
P. N- (2-bróm-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
Q. N- [2-(metoxi-karbonil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-
-metoxi-benzamid;
- 22 ··
R. Ν-[2-(amino-szül főni1)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
S. N-(2-benzoil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
T. N~ (2-ciano-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
U. N-(2,5-diklór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
V. N-(3-metil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
W. N-(2-nitro-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
X. N- [2-(dimetil-amino)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
Y. N- (2-acetil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
Z. N-(2-hidroxi-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
AA. N- [2-(metil-szulfonil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
AB. N-(2, 6-difluor-fenil) -3-(ciklohexil-oxi) -4-metoxi-benzamid;
AC. N-(2, β-difluor-fenil)-3-butoxi-4-metoxi-benzamid;
AD. N-(2,6-difluor-fenil)-3-propoxi-4-metoxi-benzamid;
AE. N-(2-klór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-tiobenzamid;
AF. N-(4-klór-pirid-3-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
AG. N-pirid-2-il-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
AH. N-pirazin-2-il-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
AI. N-pirimidin-2-il-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
AJ. N-(3-metil-pirid-2-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
• · · · · · * ···· ·· ·· ····
ΑΚ. N-pirid-3-il-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
AL. Ν- (3-klór-pirid-2-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi- -benzamid;
ΑΜ. N- (3-klór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi- -benzamid;
ΑΝ. N-pirid-4-il-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
ΑΟ. N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi- -benzamid;
ΑΡ. N- (3,5-dimetil-izoxazol-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4- -metoxi-benzamid;
AQ. N- (4,6-diklór-pirimidin-5-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4- -metoxi-benzamid;
AR. N-(4-nitro-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
AS. N-(2,3,5, 6-tetrafluor-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4- -metoxi-benzamid;
ΑΤ. N- (3,5-diklór-2,6-difluor-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
AU. N- (2,4,6-trifluor-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi- -benzamid;
AV. 3,5-diklór-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamido]- -piridin-N-oxid;
AW. N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2- -oxi)-4-metoxi-benzamid;
ΑΧ. N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklohexil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
ΑΥ. N- (3,5-dibróm-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-
-benzamid;
AZ. Ν-(3, 5-diklór-pirid-4-il)-3-butoxi-4-metoxi-benzamid;
BA. V- (3-metil-5-bróm-izotiazol-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
BB. V- (3,5-dimetil-izotiazol-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
BC. V- (3,5-dimetil-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
BD. 2V-(5-ciano-3-metil-izotiazol-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
BE. N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-tiobenzamid;
BF. N-(2,6-diklór-4-metoxi-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
BG. N-(2,6-diklór-4-ciano-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
BH. N-(2,6-diklór-4-karbamoil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
BI. N- (2,6-diklór-4-amino-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
BJ. N-(3-klór-2, 5, 6-trifluor-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
BK. N- (3,5-dibróm-pirid-4-il)-3-butoxi-4-metoxi-benzamid;
BL. N- [2,6-diklór-4-(metoxi-karbonil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
BM. N-[4-(acetii-amino)-2,6-diklór-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
BN. N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(nonil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
• · • ·· · · · · ·
ΒΟ. Ν-(2,6-diklór-4-formil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
BP. N-(2,6-diklór-fenil)-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzamid;
BQ. ÍV- (2,3,5-trifluor-pirid-4-il) -3- (ciklopentil-oxi) -4-metoxi-benzamid;
BR. N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid-nátrium-só;
BS. N- [2,6-diklór-4-(etoxi-karbonil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
BT. N-[2, 6-diklór-4-(hidroxi-metil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
BU. N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(dodecil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
BV. (R)-N-(3, 5-diklór-pirid-4-il)-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzamid;
BW. (S)-N-(3, 5-diklór-pirid-4-il)-3-(exo-8, 9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzamid;
BX. N-(2,6-diklór-4-nitro-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
BY. N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzamid;
BZ. N-(3,5-difluor-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzamid;
CA. N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzamid;
CB. (R)-N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(exo-8,9,10-trinorbornil• ♦ · ·
-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzamid;
CC. (5)-N-(3, 5-diklór-pirid-4-il)-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-
-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzamid;
CD. (±)-N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopent-2-enil-oxi)-4-(metil-tio)-benzamid;
CE. N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopent-3-enil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
CF. N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-(difluor-metoxi)-benzamid;
CG. 3-(ciklopentil-tio)-N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-4-metoxi-benzamid;
CH. N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(izopropil-tio)-4-metoxi-benzamid;
Cl. N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-(fluor-metil-tio)-benzamid;
CJ. [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-(2’,6'-diklór-benzil)-keton;
CK. [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-[(3,5-diklór-pirid-4-il)-metil]-keton
CL. 3,5-diklór-4-{2-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil] - 2-oxo-etil}-piridin-N-oxid;
CM. 1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(2-klór-pirid-4-il)-etanon;
CN. 1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(4-piridil)-etanon;
CO. 1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-fenil-etanon;
CP. 3-(3-metil-2-butenil-oxi)-N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-4• ·
- 27 -metoxi-benzamid;
CQ. N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-{exo-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il-oxi}-4-metoxi-benzamid;
CR. N-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2,6-diklór-benzamid;
CS. N-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2,6-difluor-benzamid;
CT. N-(2, 6-diklór-fenil)-Ν'-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-karbamid;
CU. N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-Ν’-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-karbamid;
CV. [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2,6-diklór-benzoát;
CW. [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-(2,6-diklór-benzil)-éter;
CX. N-(2-klór-fenil)-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzil]-
-amin;
CY. 1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(2, 6-diklór-fenil)-étén;
CZ. 1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(2,6-difluor-fenil)-étén;
DA. 1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(pirid-4-il)-etán-1,2-dion;
DB. transz-1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-diazin;
DC. 1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-c-l-oxo-r-2-(3,5-diklór-l-oxo-pirid-4-il)-diazin;
DD. transz-1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(3,5- 28 -diklór-l-oxo-pirid-4-il)-diazin;
DE. N-(2-klór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzolszülfonamid;
DF. 3-(ciklopentil-oxi)-N-(3,5-difluor-pirid-4-il)-4-metoxi-benzamid;
DG. (R)-N-(2,6-diklór-fenil)-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzamid;
DH. (S)-N~ (2,6-diklór-fenil)-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzamid;
Dl. 3-(ciklopentil-metoxi)-N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-4-metoxi-benzamid;
DJ. 3-(ciklopropil-metoxi)-N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-4-metoxi-benzamid;
DK. N- (3-bróm-5-klór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
DL. N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4-metoxi-benzamid;
DM. 3-terc-butoxi-N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-4-metoxi-benzamid;
DN. N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-4-metoxi-3-(pent-3-il-oxi)-benzamid;
DO. N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-(trifluor-metoxi)-benzamid;
DP. N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(4,4-difluor-3-metilén-ciklobut-l-enil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
DQ. N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4-(difluor-metoxi)-benzamid;
DR. N-(3,5-difluor-l-oxido-4-piridinio)-3-izopropoxi-4-(difluor-metoxi)-benzamid;
- 29 DS . Ν'- (3, 5-diklór-pirid-4-il) -3-izopropoxi-4- (dif luor-metoxi) -benzamid;
DT. N-(3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-3-izopropoxi-4-(difluor-metoxi)-benzamid;
DU. N-(3, 5-diklór-4-piridil)-4-(difluor-metoxi)-3-(exo-8,9,10-trinorborn-2-il-oxi)-benzamid;
DV. N- (3, 5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-4-(difluor-metoxi)-3-(exo-8,9,10-trinorborn-2-il-oxi)-benzamid;
DW. N-(3, 5-diklór-pirid-4-il)-3-(2-fluor-ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
DX. N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(tetrahidrotiofén-3-oxi)-4-metoxi-benzamid;
DY. 3-(ciklopentil-oxi)-N-(3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-4-(difluor-metoxi)-benzamid;
DZ. N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4-(metil-tio)-benzamid;
EA. N- (3,5-difluor-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4-(metil-tio)-benzamid;
EB. N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(pent-3-il-oxi)-4-(metil-tio)-benzamid;
EC. (±)-1-[3-(exo-8, 9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-etanon;
ED. 1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-fenil]-2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-etanon;
EE. 1-(4-metoxi-3-izopropoxi-fenil)-2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-etanon;
EF. 1-[4-(metil-tio)-3-izopropoxi-fenil)-2-(3,5-diklór-pirid- 30 • · « •··· ····
-4-il)-etanon;
EG. 1- (4-metoxi-3-izopropoxi-fenil)-2-(3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-etanon;
EH. 1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-(difluor-metoxi)-fenil]-2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-etanon;
El. 1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-(difluor-metoxi)-fenil]-2-(3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-etanon;
EJ. 2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-1-{3-{exo-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il-oxi}-4-metoxi-fenil}-etanon;
EK. 2-(3,5-diklór-4-piridil)-1-[4-(difluor-metoxi)-3-(exo-8,9,10-trinorborn-2-il-oxi)-fenil]-etanon;
EL. 2-(3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-1-[4-(difluor-metoxi)-3-(exo-8,9,10-trinorborn-2-il-oxi)-fenil]-etanon;
EM. 2-(3,5-diklór-4-piridil)-1-{4-metoxi-3-[(3-metil-2-butenil)-oxi]-fenil}-etanon;
EN. 2-(3, 5-diklór-4-piridil)-1-[4-(difluor-metoxi)-3-izopropoxi-fenil]-etanon;
EO. 2-(3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-1-[4-(difluor-metoxi)-3-izopropoxi-fenil]-etanon;
EP. 3, 5-diklór-4-{[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenoxi]-metil}-piridin; és
EQ. N-(3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-4-metoxi-3-(exo-8,9,10-trinorborn-2-il-oxi)-benzamid.
Az előbbiek közül különösen előnyösek a következő vegyületek: AO. , AV. , AW., BV. , BW., BY., CF., CK., CL., CQ., DU., EC. , EJ., EK., EL. és EQ.
A vegyületek könnyebb azonosítása érdekében a leírás to- 31 • · « ·· · r · » · ·····« · • · · · · · · ···· ·♦ ·· ···« *··>
vábbi részeiben az előzőekben alkalmazott A-EQ. betűjelzéseket használjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket ismert, azaz a szakirodalomban a korábbiakban már leirt eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő.
Ennek megfelelően az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R1, R2, R3, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott, Z3 jelentése -CZNH- általános képletű csoport, és Z jelentése oxigénatom, egy (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1, R, Z1 és
Z2 jelentése a fentiekben meghatározott, és X jelentése halogénatom, például brómatom vagy előnyösen klóratom — egy (III) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R3 jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk, előnyösen bázis, például egy alkálifém-hidrid, így nátrium-hidrid, vagy egy amin, előnyösen egy tercier amin, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében, adott esetben inért oldószerben, például metilén-dikloridban, N, N-dimetil-formamidban, vagy éterben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, előnyösen 0 °C és a refluxhőmérséklet közötti hőmérsékleten, vagy a reakciókeverék olvadáspontjának megfelelő hőmérsékleten.
Alternatív módon az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R1, R2 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott, Z, Z1 és Z2 jelentése oxigénatom, és Z3 jelentése -CZNH- általános képletű csoport, egy (I') általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, R3' jelentése hidrogénatom, Z, Z1 és
- 32 Z2 jelentése oxigénatom, és Z3 jelentése -CZNH- általános képletű csoport — egy (V') általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R3 és X jelentése a fentiekben meghatározott, előnyösen X jelentése klóratom — reagáltatunk, előnyösen bázis, például egy alkálifém-hidrid, így nátrium-hidrid, egy alkálifém-alkoxid, így kálium-terc-butoxid, egy alkálifém-hidroxid, egy alkálifém-karbonát, vagy egy amin, előnyösen egy tercier amin, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében, adott esetben inért oldószerben, például metilén-dikloridban, N, N-dimetil-formamidban vagy egy éterben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, előnyösen 0 °C és a refluxhőmérséklet közötti hőmérsékleten.
Alternatív módon az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R1, R2, R3, Z, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z3 jelentése -CZNHáltalános képletű csoport, egy (IV) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1, R3, Z, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z3 jelentése -CZNH- általános képletű csoport — egy (V) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R2 jelentése a fentiekben meghatározott, és X jelentése a fentiekben meghatározott vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport, előnyösen X jelentése brómatom — reagáltatunk, előnyösen bázis, például egy alkálifém-hidrid, így nátrium-hidrid, egy alkálifém-hidroxid, így nátrium-hidroxid, egy alkálifém-karbonát, így nátrium-karbonát, vagy egy amin, előnyösen egy tercier amin, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében, adott esetben inért oldószerben, például metilén-dikloridban, N, N-dimetil-formamid- 33 • · · · · · · · bán vagy egy éterben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, előnyösen 0 °C és a refluxhőmérséklet közötti hőmérsékleten .
Alternatív módon az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R1, R2, R3, ZL és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z3 jelentése -CZCH2- általános képletü csoport, egy (VI) általános képletü vegyületet — amelynek képletében R1, R3, Z1 és Z jelentése a fentiekben meghatározott — ismert módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával oxidálunk. Az oxidációt például oxalil-kloriddal és dimetil-szulfoxiddal, oldószerben, például metilén-dikloridban, és előnyösen -65 °C alatti hőmérsékleten végzett reakció útján hajthatjuk végre. Alternatív módon az oxidációt elvégezhetjük
3,5-dimetil-pirazol jelenlétében króm-trioxiddal is.
Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében azoknak az (I) általános képletü vegyületeknek az előállítása esetén, amelyek képletében R1, R2, R3, Z, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott, Z3 jelentése -CZCH2- általános képletü csoport, és amelyek képletében előnyösen Z jelentése oxigénatom, egy (VII) általános képletü vegyületet — amelynek képletében R1, R2, Z, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott, valamint R‘; és R5 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, például metilcsoport — erős bázis, például (szokásosan butil-lítiumból és diizopropil-aminból ín situ előállított) litium-diizopropil-amid jelenlétében, előnyösen csökkentett hőmérsékleten egy (VIII) általános képletü vegyülettel kapcsolunk.
Egy másik, találmány szerinti megoldás értelmében azoknak
- 34 • · az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítása esetén, amelyek képletében R1, R2, R3, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott, Z3 jelentése -CZCH2- általános képletű csoport, és Z jelentése oxigénatom, egy (IX) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1, R2, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott — egy (X) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R3 és X jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk.
Alternatív módon az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R1, R2, R3, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z3 jelentése -O-CH2~ csoport, egy (XI) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1, R2, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott — egy (XII) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R3 és X jelentése a fentiekben meghatározott, és előnyösen X jelentése klóratom — reagáltatunk, előnyösen bázis, például egy alkálifém-karbonát, igy kálium-karbonát jelenlétében, előnyösen oldószerben, például N, N-dimetil-formamidban.
Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R1, R2, R3, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z3 jelentése -O-CO- csoport, egy (XI) általános képletű vegyületet — amelynek képletében Rl, R2, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott — egy (XIII) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R3 és X jelentése a fentiekben meghatározott, és X jelentése előnyösen klóratom — reagáltatunk, előnyösen bázis, például egy tercier amin, így trietil- 35 -amin jelenlétében, előnyösen oldószerben, például metilén-dikloridban.
Egy másik, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R1, R2, R3, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z3 jelentése -NH-CO- csoport, egy (XIV) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1, R2, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott — egy (XIII) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R3 és X2 jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk, előnyösen bázis, például egy tercier amin, így trietil-amin jelenlétében, előnyösen oldószerben, például metilén-dikloridban.
Egy ismét további, találmány szerinti megoldás szerint az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R1, R2, R3, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z3 jelentése -NH-CO-NH- csoport, egy (XIV) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1, R2, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott — egy (XV) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R3 jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk, előnyösen bázis, például egy tercier amin, így trietil-amin jelenlétében, előnyösen oldószerben, például metilén-dikloridban.
Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R1, R2, R3, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z3 jelentése -NH-CO-NH- csoport, egy (XIV) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1, R2, Z2 és Z2
- 36 jelentése a fentiekben meghatározott — egy (III) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R3 jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk, előnyösen oly módon, hogy a (XIV) általános képletű vegyületet foszgénnel vagy előnyösen bisz(triklór-metil)-karbonáttal reagáltatjuk, majd a reakcióterméket a (III) általános képletű vegyületből (például bázissal, így nátrium-hidriddel végzett reakcióval) nyert kationnal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre.
Egy ismét további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R1, R2, R3, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z3 jelentése -CH2-NH- csoport, egy (XVI) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1, R2, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott — egy (III) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R3 jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk, majd egy megfelelő vegyülettel, amilyen például a nátrium-[ciano-trihidrido-borát](1—) (nátrium-ciano-bór-hidrid) redukciót végzünk. Ez az eljárás különösen alkalmas az olyan vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése adott esetben helyettesített fenilvagy naftilcsoport.
Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R1, Rz, R3, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z3 jelentése -CH2-NH- csoport, egy (XVII) általános képletű vegyületet — amelynek képletében X, R1, R2, R3, Z1
és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott, és előnyösen X jelentése brómatom, egy (III) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R3 jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk, előnyösen bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében. Ez az eljárás különösen alkalmas az olyan vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése adott esetben helyettesített heteroaril-csoport.
Egy ismét további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R1, R2, R3, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z3 jelentése transz -CH=CH- csoport, egy (XVI) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1, R2, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott — egy (XVIII) általános képletű vegyület — amelynek képletében R3 jelentése a fentiekben meghatározott, R4 jelentése arilcsoport, például fenilcsoport, és X jelentése halogénatom, előnyösen brómatom — és egy bázis, például egy alkálifém-alkoxid, így kálium-terc-butoxid reakciótermékével reagáltatunk. A reakciót előnyösen oldószerben, például tetrahidrofuránban hajtjuk végre.
Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R1, R2, R3, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z3 jelentése -SO2-NH- csoport, egy (XIX) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1, R3, Z1 és Z3 jelentése a fentiekben meghatározott — előnyösen bázissal, például nátrium-hidriddel végzett kezelést követően egy (V) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R2 és X jelen- 38 tése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk, előnyösen oldószerben, például N, N-dimetil-formamidban.
Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R1, R2, R3, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z3 jelentése -S-CH2- csoport, egy (XX) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1, R2, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott — előnyösen bázissal, például egy alkálifém-alkoxiddal, így nátrium-metoxiddal végzett kezelést követően egy (XII) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R3 és X jelentése a fentiekben meghatározott, és előnyösen X jelentése brómatom — reagáltatunk.
Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R1, R2, R3, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z3 jelentése -CF2-O- csoport, egy (XXI) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1, R2, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott — előnyösen bázis, például nátrium-hidrid segítségével, előnyösen oldószerben, például tetrahidrofuránban egy (XXII) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R3 jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk.
Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R1, R2, R3, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z3 jelentése -NH-CO-O- csoport, egy (XXIII) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1, R2, Z1 és
Z' jelentése a fentiekben meghatározott — előnyösen bázis, például egy tercier amin, így trietil-amin segítségével, előnyösen oldószerben, például metilén-dikloridban egy (XII) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében Ró jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk.
Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R1, R^, R~’, ZL és Z“ jelentése a fentiekben meghatározott, és ZJ jelentése -O-CO-NH- csoport, egy (XI) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R~, R , Z“ és Ζ~' jelentése a fentiekben meghatározott — előnyösen bázis, például egy tercier amin, így trietil-amin segítségével, előnyösen oldószerben, például metilén-dikloridban egy (XV) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R3 jelentése a fentiekben meghatározott —, vagy egy (III) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében RJ jelentése a fentiekben meghatározott — és foszgénnel vagy előnyösen bisz(triklór-metil)-karbonáttal reagáltatunk.
Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében RL, R3, R3, Z1 és Z3 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z3 jelentése -O-CF.?- csoport, egy (XI) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1, Rp Z1 és Z~ jelentése a fentiekben meghatározott — előnyösen bázis, például nátrium-hidrid segítségével, előnyösen oldószerben, például tetrahidrofuránban egy (XXVa) általános képletű vegyülettel reagál tatunk .
Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében RL, R\ R’, Z1 és Z'~ jelentése a fentiekben meghatározott, és Z'1 jelentése etiniléncsoport, egy (XXVI) általános képletü vegyületet — amelynek képletében R‘, R~, Z és Z~ jelentése a fentiekben meghatározott — egy (XXVII) általános képletü vegyülettel — amelynek képletében RJ jelentése a fentiekben meghatározott, és X1 jelentése etinilcsoport — reagáltatunk. A reakciót előnyösen katalizátor, például palládium/szén és réz(I)-jodid segítségével, előnyösen bázis, például egy tercier amin, így trietil-amin jelenlétében, előnyösen oldószerben, például N, N-dimetil-formamidban hajtjuk végre.
Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R1, R2, R3, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z3 jelentése -CH2-O- csoport, egy (XXVIII) általános képletü vegyületet — amelynek képletében R1, R2, Z1 és Z jelentése a fentiekben meghatározott — előnyösen bázis, például egy alkálifém-alkoxid, így kálium-terc-butoxid segítségével egy (V) általános képletü vegyülettel — amelynek képletében R3 és X jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk. A reakciót előnyösen oldószerben, például tetrahidrofuránban hajtjuk végre .
Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R1, R2, R3, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z3 jelentése -CH2-O- csoport, egy (XVII) általá- nos képletű vegyületet — amelynek képletében R1, Rg Z , Z es X jelentése a fentiekben meghatározott — előnyösen bázis, például egy alkálifém-alkoxid, így kálium-terc-butoxid segítségével egy (XXII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R1, Rg R3, Z! és Z: jelentése a fentiekben meghatározott, és Z' jelentése -CO-CO-NH- csoport, egy (XXIX) általános képletű vegyületet — amelynek képletében Rg Rg Z és Z jelentése a fentiekben meghatározott — előnyösen bázis, például nátrium-hidrzd segítségével, előnyösen oldószerben, például tetrahidrofuránban egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében Rg R\ R3, Zl és Z~ jelentése a fentiekben meghatározott, és Z3 jelentése -CO-CO- csoport, egy (VI) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1, Rg R3, Z~ és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott — előnyösen oldószerben, például metilén-dikloridban például piridínium-dikromáttal oxidálunk. Ez a reakció különösen alkalmas olyan vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése heteroaril-csoport, előnyösen adott esetben helyettesített piridilcsoport.
Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R1, Rg R3, ZL és Z: jelentése a fentiekben meghatározott, és Z' jelentése -N=N- csoport, egy (XXX) általános
I
1,-. · ·· - zl ? - · · · * ·— · « ·· · · képletű vegyületet — amelynek képletében RL, R2, Z' és Z~ jelentése a fentiekben meghatározott — előnyösen bázis, például lítium-diizopropil-amid jelenlétében egy (XXXI) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében RJ jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk.
Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R1, R”, RJ, Z1 és jelentése a fentiekben meghatározott, és Z3 jelentése -CH2-S- csoport, egy (XVII) általános képletű vegyületet — amelynek képletében X, R2, R3, Z1 és Z3 jelentése a fentiekben meghatározott — előnyösen bázis, például egy alkálifém-karbonát, így kálium-karbonát jelenlétében egy (XXXIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R1, R3, R3, Z1 és Z3 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z3 jelentése -CH2-CO- csoport, egy (XXXIV) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1, R3, R3, ΊΤ és Z3 jelentése a fentiekben meghatározott — oxidálunk. Az oxidációt például oxalil-kloriddal és dimetil-szulfoxiddal, oldószerben, például metilén-dikloridban, és előnyösen -65 °C alatti hőmérsékleten hajtjuk végre. Alternatív módon az oxidációs reakciót elvégezhetjük 3,5-dimetil-pirazol jelenlétében króm-trioxiddal is.
Egy másik példa szerint az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R1, R3, R3, Z: és Z3 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z3 jelentése * «I
- 43 cisz -C=C- vagy cisz -N=N- csoport, a vegyületek megfelelő transz-izomereit ultraibolya fénnyel sugározzuk be.
Egy másik példa szerint az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében RL, R-, RJ, Z' és Z' jelentése a fentiekben meghatározott, előnyösen Z1 és Z2 mindegyikének jelentése oxigénatom, és Z': jelentése -SO-CH;csoport, egy megfelelő olyan vegyületet, amelynek képletében ZJ jelentése -S-CH2- csoport, oxidálunk. Az oxidációs reakciót például kálium-hidrogén-peroxo-monoszulfát segítségével, például vizes metanolos közegben hajthatjuk végre.
Egy másik példa szerint az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében RL, R“, R3, Z1 és Z jelentése a fentiekben meghatározott, előnyösen Z1 és 1~ mindegyikének jelentése oxigénatom, és Z3 jelentése -SO2-CH2csoport, egy megfelelő olyan vegyületet, amelynek képletében Z3 jelentése -S-CH2- csoport, oxidálunk. Az oxidációs reakciót például nátrium-jódát segítségével, például vizes metanolos közegben hajthatjuk végre.
Egy másik példa szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1, R2, R3, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott, Z3 jelentése -CZCH2- csoport, és Z jelentése kénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1, R2, R2, Z1 és Z3 jelentése a fentiekben meghatározott, Z3 jelentése -CZCH2- csoport, és Z jelentése oxigénatom, előnyösen oldószerben, például piridinben vagy toluolban, és előnyösen 0 °C és refluxhőmérséklet közötti hőmérsékleten foszfor(V)-szulfiddal vagy 2,4-bisz- 44 • ·· · ···· • · · · · • · · · ·· ·· ·· (4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-di foszfetán-2,4-díszülfiddal reagál tatunk.
Egy másik példa szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R:, R3, Z, Z\ Z és ZJ jelentése a fentiekben meghatározott, előnyösen Z, Z~ és Z_ mindegyikének jelentése oxigénatom, valamint R’ jelentése a fentiekben meghatározott és alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, alkil-szulfinilvagy aril-szulfinil-csoportot tartalmaz, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, R“, Z, Z1, Z2 és ZJ jelentése a fentiekben meghatározott, valamint R2 jelentése a fentiekben meghatározott és alkil-tio- vagy aril-tio-csoportot tartalmaz, előnyösen inért oldószerben, például metilén-dikloridban, előnyösen szobahőmérséklethez közeli hőmérsékleten peroxisavval, például 3-klór-perbenzoesavval reagáltatjuk. Az oxidációs reakciót alternatív módon elvégezhetjük egy peroxo-monoszulfáttal, például kálium-peroxo-monoszulfáttal, hagyományosan egy pH 5 értékre puffereit oldószerben, például metanolban, körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten is. Az utóbbi eljárás előnyös a savra érzékeny csoportot tartalmazó vegyületek esetén, például amelyekben az RO- csoport szén-szén kettős kötést tartalmaz a béta- és gamma-szénatomja között, amilyen például a ciklopent-2-enil-oxi-csoport.
Egy másik példa szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1, R2, Z, Z1, Z2 és Z3 jelentése a fentiekben meghatározott, előnyösen Z jelentése oxigénatom, valamint RJ jelentése a fentiekben meghatározott és hidroxi-me- 45 • · · · · · · • · · · · · · ···· ·« ·· ·*«· ···· til-csoportot tartalmaz, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rl, R2, ZL, Z2 és Z! jelentése a fentiekben meghatározott, valamint R'5 jelentése a fentiekben meghatározott és aril-oxi-karbonil-csoportot vagy előnyösen alkoxi-karbonil-csoportot tartalmaz, egy alkálifém-[tetrahidrido-borát](1—) (alkálifém-bór-hidrid) segítségével, előnyösen inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, előnyösen szobahőmérséklethez közeli hőmérsékleten redukáljuk.
Egy másik példa szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1, R2, Z, Z1, Z~ és Z3 jelentése a fentiekben meghatározott, előnyösen Z jelentése oxigénatom, valamint RJ jelentése a fentiekben meghatározott és formilcsoportot tartalmaz, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1, R2, Z, Z1, Z2 és ZJ jelentése a fentiekben meghatározott, valamint R3 jelentése a fentiekben meghatározott és hidroxi-metil-csoportot tartalmaz, például oxalil-kloriddal és dimetil-szulfoxiddal, oldószerben, például metilén-dikloridban és előnyösen -65 °C alatti hőmérsékleten, vagy előnyösen kén-trioxidnak egy aminnal, például piridinnel alkotott komplexével, előnyösen egy amin, például trietil-amin jelenlétében, előnyösen szobahőmérséklethez közeli hőmérsékleten reagáltatjuk.
Egy másik példa szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3, R3, Z, Z1, Z2 és Z3 jelentése a fentiekben meghatározott, előnyösen Z jelentése oxigénatom, valamint R‘: jelentése a fentiekben meghatározott és aminocso-46·· ·· ·· ·· · ····« · • · · · · · · ···· ·· ·· ♦··· ···· portot tartalmaz, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R?, R2, Z,
ZL, Z2 és Z'? jelentése a fentiekben meghatározott, valamint R; jelentése a fentiekben meghatározott és nitrocsoportot tartalmaz, előnyösen vasnak savas közegben, például ecetsavban, előnyösen legalább szobahőmérsékleten, még előnyösebben refluxhőmérsékleten történő alkalmazása útján redukáljuk. A redukciót alternatív módon úgy is végrehajthatjuk, hogy a vegyületeket vas(III)-klorid és aktív szén jelenlétében, szokásosan oldószerben, például metanolban, körülbelül 25 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten hidrazin—hidráttal reagáltatjuk. Az utóbbi eljárás előnyös a savra érzékeny csoportot tartalmazó vegyületek esetén, például amelyekben az R2O- csoport szén-szén kettős kötést tartalmaz a béta- és gamma-szénatomja között, amilyen például a ciklopent-2-enil-oxi-csoport.
Egy másik példa szerint az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R1, R2, Z, Z1, Z’ és ZJ jelentése a fentiekben meghatározott, előnyösen Z jelentése oxigénatom, valamint RJ jelentése a fentiekben meghatározott és alkanoil-amino- vagy aroil-amino-csoportot tartalmaz, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R1, R2, Z, Z1, Z2 és ZJ jelentése a fentiekben meghatározott, valamint R3 jelentése a fentiekben meghatározott és aminocsoportot tartalmaz, előnyösen egy tercier bázis, például trietil-amin jelenlétében, adott esetben inért oldószerben, és előnyösen 0 °C és refluxhőmérséklet közötti hőmérsékleten a megfelelő savhalogeniddel vagy savanhidriddel reagáltat- 47 ····
··«« ··· · j uk.
Egy másik példa szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1, R, Z, Zl, és Z3 jelentése a fentiekben meghatározott, előnyösen Z, z' és Z~ mindegyikének jelentése oxigénatom, valamint R3 jelentése egy, a gyűrűben egy vagy több nitrogénatomot tartalmazó heteroaril-csoport, hidro gén-peroxid és egy szerves sav, például ecetsav keverékével, előnyösen szobahőmérséklet feletti, például 60-90 °C hőmérsék leten végzett reakcióval átalakíthatjuk a megfelelő N-oxidokká. Az oxidációs reakciót alternatív módon elvégezhetjük nátrium-volframát jelenlétében, szobahőmérséklet és körülbelül 60 °C közötti hőmérsékleten hidrogén-peroxiddal is. Az utóbbi eljárás előnyös a savra érzékeny csoportot tartalmazó vegyületek esetén, például amelyekben az R2O- csoport szén-szén kettős kötést tartalmaz a béta- és gamma-szénatomja között, amilyen például a ciklopent-2-enil-oxi-csoport.
Például az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése a fentiekben meghatározott és az alfa-szénatomját fluoratom helyettesíti, valamint Z1 jelentése kénatom és/vagy amelyek képletében R2 jelentése a fentiekben meghatározott és az alfa-szénatomját fluoratom helyettesíti, valamint Z“ jelentése kénatom, továbbá RJ és Z jelentése a fentiekben meghatározott, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az alfaszénatomok az említett fluoratomok helyett hidrogénatomokat hordoznak, xenon-difluoriddal reagáltatjuk. A reakciót oldószerben, például metilén-dikloridban, molekulaszita jelenlété- 48 ·♦ · ·♦♦· ♦· *» *♦·· ···· ben és inért atmoszférában, alacsony hőmérséklet, például 0 °Choz közeli hőmérsékleten hajtjuk végre.
Egy másik példa szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében RL, R', Z, Zy Z~ és Z: jelentése a fentiekben meghatározott, valamint R'’ jelentése egy, a gyűrűben egy vagy több nitrogénatomot tartalmazó, de halogénatomot nem hordozó neteroaril-csoport, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben RJ egy vagy több halogénatom, például klóratom helyettesítőt hordoz, például egy palládiumkatalizátor jelenlétében ammónium-formiáttal redukáljuk.
A találmány szerinti vegyületek aszimmetriacentrumokat tartalmazhatnak. Ezek az aszimmetriacentrumok egymástól függetlenül R- vagy 5-konfigurációban lehetnek. Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy bizonyos találmány szerinti vegyületek geometriai izomériát is mutathatnak. A jelen találmány az egyedi geometriai izomereket és sztereoizomereket, valamint ezek keverékeit egyaránt magában foglalja.
Az ilyen izomereket ismert eljárások, például kromatográfiás és átkristályosítási módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával keverékeikből elkülöníthetjük, vagy pedig az izomereket intermediereik megfelelő izomereiből — az alábbiakban ismertetendő eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával — elkülönítetten is előállíthatjuk.
A találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk szabad bázis vagy sav, illetve gyógyszerészeti szempontból elfogadható só formájában. Valamennyi ilyen forma a találmány oltalmi köré- 49 • · · · · · · ···· ·· ·· ···· ««Μ be tartozik.
Amennyiben a találmány szerinti vegyületet bázikus csoport szubsztituálja, a felhasználás szempontjából könnyebben kezelhető savaddiciós sók képezhetők. A gyakorlati alkalmazás során a savaddiciós sók ugyanolyan értékűek, mint a szabad bázisformák. A savaddiciós sók előállítása során felhasználható savak előnyösen azok, amelyek a szabad bázissal reakcióba lépve gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókat hoznak létre, azaz olyan sókat képeznek, amelyek anionjai a sók gyógyszerészeti dózisaiban nem toxikusak a páciens számára, és amely sókban az anionoknak tulajdonítható mellékhatások nem rontják le a szabad bázisok előnyös, a TNF-et és a PDE-t gátló hatását. Jóllehet a bázikus vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói az előnyösek, a szabad bázisforma forrásaként valamennyi savaddiciós só felhasználást nyerhet, különösen azokban az esetekben, amikor az egyedi sót önmagában csak ideiglenes termékként kívánjuk alkalmazni, például amikor a sót csak tisztítási és azonosítási céllal állítjuk elő, illetve amikor a sót egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható só ioncserés eljárással történő előállítási eljárásában csak intermedierként kívánjuk felhasználni. A találmány oltalmi körébe tartoznak a következő savakból származó gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók: ásványi savak, például hidrogén-klorid, kénsav, foszforsav és amido-kénsav; valamint szerves savak, például ecetsav, citromsav, tej sav, borkősav, malonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, ciklohexil-amido-kénsav, kínasav stb. A megfelelő savaddiciós sók magukban fog- 50 ···· • · • · · ·· · • · · ·· ·· ··«· • * · 99 ♦· · • · · 99 9999 9999 lalják a következőket: hidrohalogenidek, például hidroklorid és hidrobromid, szulfát, foszfát, nitrát, szulfamát, acetát, cifrát, laktát, tartarát, malonát, oxalát, szalicilát, propionát, szukcinát, fumarát, maleát, metilén-bisz(B-hidroxi-naftoát)-ok, gentizátok, mezilátok, 2-hidroxi-etánszulfonátok (izetionátok) és di(p-toluoil)-tartarát-metánszulfonát, etánszulfonát, benzolszulfonát, p-toluolszulfonát, ciklohexil-szulfamát, valamint kinát.
Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében a találmány szerinti vegyületek savaddiciós sóinak előállítása esetén a szabad bázist ismert módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával a megfelelő savval reagáltatjuk. Például a találmány szerinti vegyületek savaddiciós sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázist feloldjuk a megfelelő savat tartalmazó vizes vagy vizes-alkoholos oldatban vagy más alkalmas oldószerekben, majd a sót az oldat lepárlásával izoláljuk, vagy a szabad bázist és a savat szerves oldószerben reagáltatjuk, és ebben az esetben a sót közvetlenül elkülönítjük vagy az oldat betöményítésével nyerjük ki.
A sókból ismert módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával felszabadíthatjuk (regenerálhatjuk) a találmány szerinti vegyületek szabad bázisformáit. Például a találmány szerinti alapvegyületeket lúgokkal, így vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal vagy ammónium-hidroxid-oldattal végzett kezeléssel szabadíthatjuk fel a savaddiciós sóikból.
Amennyiben a találmány szerinti vegyületet savas csoport szubsztituálja, a felhasználás szempontjából könnyebben kezel·· ···. «·* ·· ·* ····· · · · · * ni ******* ~ ol hető bázisaddíciós sók képezhetők. A gyakorlati alkalmazás során a bázisaddíciós sók ugyanolyan értékűek, mint a szabad savformák. A bázisaddíciós sók előállítása során felhasznáiható bázisok előnyösen azok, amelyek a szabad savval reakcióba lépve gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókat hoznak létre, azaz olyan sókat képeznek, amelyek kationjai a sók gyógyszerészeti dózisaiban nem toxikusak a páciens számára, és amely sókban a kationoknak tulajdonítható mellékhatások nem rontják le a szabad bázisok előnyös, a TNF-et és a PDE-t gátló hatását. A találmány oltalmi körébe tartozó gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók, köztük az alkálifém- és alkáliföldfémsók azok, amelyeket a következő bázisok segítségével állítunk elő: nátrium-hidrid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid, alumínium-hidroxid, lítium-hidroxid, magnézium-hidroxid, cink-hidroxid, ammónia, etilén-diamin, N-metil-glükamin, lizin, arginin, ornitin, kolin, N, N'-dibenzil-etilén-diamin, klór-prokain, di(2-hidroxi-etil)-amin (dietanol-amin), prokain, N-benzil-fenetil-amin, dietil-amin, piperazin, trisz(hidroxi-metil)-amino-metán, tetrametil-ammónium-hidroxid stb.
A találmány szerinti vegyületek fémsóit úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyület szabad savformáját vizes vagy szerves oldószerben a kiválasztott fém hidridjével, hidroxidjával, karbonátjával vagy hasonló reaktív vegyületével érintkeztetjük. A vizes oldószer lehet víz, illetve víz és egy szerves oldószer keveréke, ahol a szerves oldószer előnyösen egy alkohol, például metanol vagy etanol, egy keton, például aceton, egy alifás éter, például tetrahidrofurán, vagy egy észter, például etil_ ς? _ ......
— _ · · · · · • · · · · ···· ·· ··
-acetát. Ezeket a reakciókat szokásosan környezeti hőmérsékleten végezzük, de kívánt esetben melegítés mellett is végrehajthatók a fémsók előállítási eljárásai.
A találmány szerinti vegyületek aminsóit úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyület szabad savformáját vizes vagy szerves oldószerben egy aminnal érintkeztetjük. Az alkalmas vizes oldószerek magukban foglalják a vizet és a víz alkoholokkal, például metanollal vagy etanollal, éterekkel, például tetrahidrofuránnal, nitrilekkel, például acetonítrillel, vagy ketonokkal, például acetonnal alkotott keverékeit. Az aminosavakkal képezett sókat hasonló módon állíthatjuk elő.
A sókból ismert módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával felszabadíthatjuk (regenerálhatjuk) a találmány szerinti vegyületek szabad savformáit. Például a találmány szerinti alapvegyületeket savakkal, így hidrogén-kloriddal végzett kezeléssel szabadíthatjuk fel a bázisaddíciós sóikból.
Az ezen a területen jártas szakember számára magától értetődő, hogy bizonyos találmány szerinti vegyületek nem képeznek stabil sókat. Ugyanakkor a savaddíciós sók képzésére leginkább azok a találmány szerinti vegyületek alkalmasak, amelyekben R egy nitrogéntartalmú heteroaril-csoportot jelent és/vagy amelyekben az R3 helyettesítő szubsztituensként aminocsoportot tartalmaz. A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói közül előnyösek azok, amelyekben az R' nem savra érzékeny csoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek sói — amellett, hogy önmagukban is felhasználhatók aktív vegyületekként — jól alkalmaz• · · · hatók a vegyületek tisztítása érdekében is, például ahol a szakember számara ismert módszerek segítségével a sók és az alapvegyületek, melléktermékek és/vagy kiindulási anyagok közötti oldékonyságkülonbséget használjuk ki a vegyületek tisztítására .
Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy bizonyos (I) általános képletű vegyületek izomériát, például geometriai vagy optikai izomériát mutathatnak. A geometriai izomerek közé tartoznak az alkenil- vagy diazinilcsoporttal rendelkező találmány szerinti vegyületek cisz- és transz-formái . Az (I) általános képletű vegyületek összes izomere és izomerkeveréke a találmány oltalmi körébe tartozik.
Az ilyen izomereket ismert eljárások, például kromatográfiás és átkristályositási módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával keverékeikből elkülöníthetjük, vagy pedig az izomereket intermediereik megfelelő izomereiből — az alábbiakban ismertetendő eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával — elkülönítetten is előállíthatjuk.
A kiindulási anyagokat és a köztitermékeket ismert, például a referenciapéldákban ismertetett módszereknek vagy ezek kézenfekvő kémiai ekvivalenseinek az alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő.
Például az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Pc, R'\ Z1 és ZJ jelentése a fentiekben meghatározott, (XXXV) általános képletű vegyületekből — amelyek képletében R1, RJ, Z‘ és Z jelentése a fentiekben meghatározott — a savhalogenideknek karbonsavakból történő előállítására • « · · ···· ····
-elhasznált ismert eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával állítjuk elő. Amennyiben például a (II) általános képletű vegyületben X jelentése klóratom, a reakciót tionil-klorid vagy előnyösen oxalil-klorid segítségével, trietil-amin jelenlétében hajtjuk végre.
Az olyan (XXXV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1, R~, Z' és Z jelentése a fentiekben meghatározott, (XVI) általános képletű vegyületek — amelyek képletében R\ R2, Z1 és Z jelentése a fentiekben meghatározott — oxidációjával állítjuk elő, amelynek során az oxidációs reakciót például kálium-permanganáttal, vagy amido-kénsav és nátrium-klorit ecetsavas keverékével, vagy nátrium-klorittal nátrium-dihidrogén-foszfát jelenlétében hajthatjuk végre.
Az olyan (XVI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1, R, Z‘ és Z': jelentése a fentiekben meghatározott, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXXVI) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R!, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott — előnyösen bázis, például egy alkálifém-hidrid, így nátrium-hidrid, vagy egy alkálifém-hidroxid vagy -karbonát, így nátrium-hidroxid vagy -karbonát, vagy egy amin, előnyösen egy tercier amin, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében, adott esetben oldószerben, például metilén-dikloridban, N, N-dimetil-formamidban vagy egy éterben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, előnyösen 0 °C és a refluxhőmérséklet közötti hőmérsékleten egy (V) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R2 és X jelentése a fentiekben meghatározott, előnyösen X jelentése brómatom — reagáltatunk,
vagy alternatív módon a (XXXVI) általános képletű vegyületet előnyösen egy megfelelő vegyület, például diizopropil-azo-dikarboxilát jelenlétében egy (XXXVII) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R+ jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatjuk.
Az olyan (XXXV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1, R3, Z3 és Z3 jelentése a fentiekben meghatározott, alternatív módon úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XXXVIII) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1, R3, Z3 és Y jelentése a fentiekben meghatározott — bázissal, például egy alkálifém-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal, víz jelenlétében hidrolizálunk, majd vizes savval, például híg sósavval reagáltatunk.
Az olyan (XXXVIII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1, R3, Z3 és Z3 jelentése a fentiekben meghatározott, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXXIX) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1 jelentése a fentiekben meghatározott — előnyösen diizopropil-azo-dikarboxilát és trifenil-foszfin jelenlétében egy (XXXVII) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R3 jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk.
Az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1, R3, R, Z1 és Z3 jelentése a fentiekben meghatározott, úgy állítjuk elő, hogy egy (XL) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1, R3, Z3 és Z3 jelentése a fentiekben meghatározott, és X jelentése halogénatom, például brómatom — bázis, például butil-lítium jelenlétében, előnyösen ala-
csony hőmérsékleten egy (XLI) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében RJ jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk.
Az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1, R2, RJ, Z~ és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott, alternatív módon úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XVI) általános képletű vegyületet — amelynek képletében Rg R~, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott — bázis, például (szokásosan butil-lífiúmból és diizopropil-aminból in situ előállított) 11tium-diizopropil-amid jelenlétében, előnyösen csökkentett hőmérsékleten egy (VIII) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R3 jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk.
Például a (XIX) általános képletű fenolokat és tiofenolokat — amelyek képletében R1, RJ, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott — a megfelelő benzoilésztereik lúgos hidrolízisével állítjuk elő; magukat a benzoilésztereket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő szulfonil-kloridok megfelelő benzoilésztereit előzetesen olyan (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, amelyek képletében R3 jelentése a fentiekben meghatározott. Az említett szulfonil-kloridokat a megfelelő szulfonsavak és tionil-klorid reakciójával nyerjük, míg magukat a szulfonsavakat úgy állítjuk elő, hogy klór-szulfonsav segítségével szulfocsoportot inzertálunk a benzolgyűrűbe.
Az olyan (XXI) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R1, R2, Z1 és Z2 jelentése a fentiekben meghatározott, a megfelelő difluor-metil-vegyületeket szén-
-tetrakloridban ultraibolya fénnyel történő besugárzás közben brómmal reagáltatjuk. Magukat a difluor-metil-vegyületekez úgy állítjuk elő, hogy egy (XVI) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R', R~, ZL és Z'~ jelentése a fentiekben meghatározott — piridin jelenlétében kén-tetrafluoriddal és hidrogén-fluoriddal reagáltatunk.
Az olyan (XXIX) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R1, R3, Z1 és Z3 jelentése a fentiekben meghatározott, a megfelelő acetofenonokat piridin jelenlétében szelén-dioxiddal reagáltatjuk.
Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (XXXIV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1, R“, RJ, Z1 és Z jelentése a fentiekben meghatározott, mégpedig oly módon, hogy egy megfelelő fenil-acetaldehid-származékot bázis, például 11tium-diizopropil-amid jelenlétében egy (XXXI) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében RJ jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk.
A jelen találmány további részleteit az alábbi, nem korlátozó jellegű példák segítségével mutatjuk be. A példák a találmány szerinti vegyületek előállítási eljárásait illusztrálják. A referenciapéldák a köztitermékek előállítására vonatkoznak.
A magmágneses rezonanciaspektrumokban (NMR) a kémiai eltolódásokat a tetrametil-szilánhoz viszonyítva, ppm egységekben adjuk meg. A rövidítések jelentése a következő: s = szingulett; d = dublett; t = triplett; q = kvadruplett; m = multiplett; dd = dublettek dublettje; ddd = dublettek dublettjeinek dublettje; dt = triplettek dublettje; b = széles.
. PÉLDA
Az A. , B., C., D., E., F., G., Η., I., J., K., L., Μ., N., 0.,
P., Q., R., S., T., U., V., W., X., Y. és Z. vegyület
1,52 g 2,6 difluor-anilin és 1,19 g trietil-amin 50 ml me- tilén-dikloriddal készített, kevertetett oldatához szobahőmér sékleten cseppenként hozzáadjuk 3,0 g (a későbbiekben ismertetendő 3. Referenciapélda szerint előállított) 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoil-klorid 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. Az oldatot 4 órán keresztül kevertetés közben visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük, vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot betöményítjük, és a kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítva 1,9 g mennyiségben az N-(2,6-difluor-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-
: 158- 160 °C. NMR
3,93 (s, 3H) , 4,85
7,2-7,3 (m, 1H) , 7,35
-metoxi-benzamidot nyerjük. Olvadáspont (CDC13) : 1,55-1,7 (m, 3H) , 1,8-2,05 (m,
Hasonló eljárással, azonban a 2,6-difluor-anilint a megfelelő anilinszármazékok alkalmas mennyiségeivel helyettesítve a következő vegyületeket állítjuk elő:
N- (2-klór-6-fluor-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
olvadáspont: 140-142 °C;
N-[2-(trifluor-metil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 127-129 °C;
N-(2,4,6-triklór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
olvadáspont: 173 °C;
Ν- (2,6-dibróm-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 133 °C;
N- (2-klór-6-metil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 138-140 °C;
N-(2,6-diklór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 138-140 °C;
N- (2-fluor-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 137 °C;
N-fenil-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 169-173 °C;
N-(2-metoxi-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 132-134 °C;
N- (2-klór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 122-124 °C;
N- (3-klór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 110-112 °C;
N- (4-metoxi-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 182-184 °C;
N- (2,6-dimetil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 130-131 °C;
N- (2-metil-tiofenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 128-130 °C;
N- (2-bróm-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 126-128 °C;
N- [2-(metoxi-karbonil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 105-107 °C;
N- [2-(amino-szulfonil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; 248 °C;
N- (2-benzoil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
olvadáspont: 106-107 °C;
N-(2-ciano-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
olvadáspont: 170-172 °C;
N- (2,5-diklór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
olvadáspont: 117-119 °C;
N- (3-metil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
olvadáspont: 147-149 °C;
N- (2-nitro-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
olvadáspont: 130-132 °C;
N- [2-(dimetil-amino)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi*
-benzamid; barna olaj; elementáranalízis: C = 71,5 %,
H = 7,4 %, N = 7,4 %; számított: C = 71,2 %, H = 7,4 %,
N - 7,9 %;
N- (2-acetil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
olvadáspont: 126-127 °C;
N- (2-hidroxi-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
olvadáspont: 169-171 ’C.
2. PÉLDA
Az AA. vegyület
1,80 g (az 1. Példa szerinti eljárással előállított) N-[2-(metil-tio)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid kevertetett oldatához cseppenként hozzáadjuk 3,60 g (85 %-os tisztaságú) 3-klór-perbenzoesav 72 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, majd a keveréket 5 órán keresztül szobahőmér•»·· ···· „61sékleten kevertetjük. A reakciókeveréket telített, vizes natrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk. A keveréket betöményítve fehér, szilárd anyag formájában és 1,12 g mennyiségben nyerjük az N-[2-(metil-szulfonil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot. Olvadáspont: 119-121 °C. NMR (CDC13) : 1,52-2,16 (m, 8H) , 3,1 (s, 3H) , 3,94 (s, 3H) , 4,9 (m, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 7,46 (m, 1H) , 7,6 (m, 2H) , 7,7 (t, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 8,68 (d, 1H) .
3. PÉLDA
Az AB., AC. és AD. vegyület
Az 1. Példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon, azonban a későbbiekben ismertetendő 3. Referenciapélda szerint előállított, megfelelő savkloridok alkalmas mennyiségeinek alkalmazásával a következő vegyületeket állítjuk elő:
N- (2,6-difluor-fenil)-3-(ciklohexil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 60 °C;
N- (2,6-difluor-fenil)-3-butoxi-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 150-152 °C;
N- (2,6-difluor-fenil)-3-propoxi-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 170-174 °C.
. PÉLDA
Az AE. vegyület
13,3 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoil-kloridot és
6,6 g 2-klór-anilint feloldunk 50 ml piridinben, majd az olda- 62 • · ···· ···· tót egy órán keresztül szobahőmérséklet állni hagyjuk. Ezt követően 13 g foszfor(V)-szulfidőt adunk hozzá, majd a kevereket
1,5 órán keresztül kevertetés közben 110 °C hőmérsékleten melegítjük. Szobahőmérsékletre történő lehűtést követően a keveréket 100 ml tömény sósav és 400 ml víz jéghideg oldatára öntjük. Az így nyert keveréket egy órán keresztül kevertetjük, majd a sárga, szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és eluensként ciklohexán/etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatográfáljuk (flash chromatography). Ennek eredményeképpen 5,4 g mennyiségben nyerjük az W-(2-klór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-tiobenzamidot. Olvadáspont: 129-131 °C.
5. PÉLDA
Az AF., AG., AH., Al. , AJ., AK., AL. , AM. és AN. vegyület
1,94 g 4-klór-pirid-3-il-amin és 3,85 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoil-klorid 50 ml piridinnel készített, kevertetett oldatát 7 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakciókeveréket bepárolva barna olajat nyerünk, amelyet eluensként dietil-étert alkalmazva közepes nyomású folyadékkromatográfiának (mplc) vetünk alá. Ennek eredményeképpen 3,1 g mennyiségben az N-(4-klór-pirid-3-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot nyerjük. Olvadáspont: 130-132 °C.
Hasonló eljárással, azonban kiindulási anyagként a 4-klór-pirid-3-il-amin helyett a megfelelő aminok alkalmas mennyisé·« · geit alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő: N-pirid-2-ί1-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
olvadáspont: 92-94 °C;
V-pirazin-2-il-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
olvadáspont: 80-82 °C;
N-pirimidin-2-il-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 108-110 °C;
N-(3-metil-pirid-2-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 55 °C;
N-pirid-3-il-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
olvadáspont: 170-172 °C;
N- (3-klór-pirid-2-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
olvadáspont: 138-140 °C;
N- (3-klór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
olvadáspont: 124-126 °C;
N-pirid-4-il-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
olvadáspont: 163-165 °C.
6. PÉLDA
Az AO. vegyület
4,0 g 4-amino-3,5-diklór-piridint és 6,26 g 3-(ciklopentil-oxi) -4-metoxi-benzoi1-kloridot dörzsmozsárban mozsártörővei igen alaposan összeőrölünk, majd az őrleményt gömblombikba helyezzük. A lombik külső felületét hőlégfúvó pisztollyal (hot air gun) melegítve a keveréket megolvasztjuk, miközben a keveréket mágneses keverővei kevertetjük. Tíz perc elteltével a melegítést abbahagyjuk, és az olvadékot hagyjuk lehűlni. A kapott ·· ·· ·· ·· · «····· · • · · · · · · ♦··· ·· ·· ···· ·«· anyagot metilén-diklorid alatt eldörzsöljük, és a visszamaradó szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet betöményitjük, majd a maradékként nyert világosbarna, szilárd anyagot eluensként dietil-étert alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen 1,87 g mennyiségben az N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot nyerjük. Olvadáspont: 155-157 °C. IR spektrum: 1661 cm’1, 3244 cm’2.
A vegyületet alternatív módon előállíthatjuk a következőképpen is. A 73. Referenciapélda szerinti előállított 3-(ciklopentil-oxi ) -4-metoxi-benzamid 2,58 grammnyi mennyiségének 40 ml vízmentes toluollal készített szuszpenzióját refluxhőmérsékleten melegítjük, és 1,4 g kálium-terc-butoxiddal, majd 1,82 g
3,4,5-triklór-piridinnel reagáltatjuk. A keveréket ezt követően
3,75 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk, majd újabb 1,4 g kálium-terc-butoxidot adunk hozzá, és a refluxhőmérsékleten végzett melegítést további 7 órán keresztül folytatjuk. A keveréket hagyjuk lehűlni, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a kapott maradékot 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A lúgos oldatot ezt követően ecetsavval megsavanyítjuk, majd a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ennek eredményeképpen barnássárga szilárd anyag formájában és 2,09 g mennyiségben az N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot nyerjük. Olvadáspont: 153-155 °C.
7. PÉLDA
Az AP. vegyület
- 65 • · · · · · « ···· ·· ·· «··· ··«·
A fentiekben az 1. Példa során ismertetett eljáráshoz hasonló módon, azonban a kiindulási anyagként alkalmazott 2,6-difluor-anilin helyett megfelelő mennyiségű 4-amino-3,5-dimetil-izoxazolt használva az N-(3, 5-dimetil-izoxazol-4-il)-3-(ciklopentil-oxi )-4-metoxi-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 150-152 °C.
8. PÉLDA
Az AO., AY., BC. , BG., BL., BQ., BS., BX. , AX., AZ., AW., BV.,
BW., DF., DG., DH., Dl., DJ., DK., DL., DM. és DN. vegyület
2,2 g 60 %-os nátrium-hidrid 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához hűtés közben részletekben hozzáadjuk 4,5 g, az 5. Referenciapélda szerinti eljárással előállított 4-amino-3,5-diklór-piridin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A keveréket további 30 percen keresztül kevertetjük, majd ezt követően 10 ’C hőmérsékletre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten, 45 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 6,4 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoil-klorid 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A keveréket 30 percen keresztül 10 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd előbb 50 ml híg (1 M) sósavat, és ezt követően 75 ml metilén-dikloridot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, és vizes réteget újabb 25 ml metilén-dikloriddal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml vízzel, 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismételten 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott maradékot izopropanolból átkristályositjuk, és így 7,0 g mennyi- ségben nyerjük az N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot.
Hasonló eljárással, azonban kiindulási anyagokként a megfelelő benzoil-halogenidek és aminok alkalmas mennyiségeit alkalmazva, továbbá a tetrahidrofurán helyett adott esetben Ν, N-dimetil-formamidot használva a következő vegyületeket állítjuk elő:
N- (3,5-dibróm-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 160-162 °C;
N- (3,5-dimetil-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 77-80 °C;
N- (2,6-diklór-4-ciano-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 170-172 °C;
N- [2,6-diklór-4-(metoxi-karbonil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 158-160 °C;
N- (2,3,5-trifluor-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 144-146 °C;
N- [2,6-diklór-4-(etoxi-karbonil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 164-166 °C;
N- (2,6-diklór-4-nitro-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 154-156 °C;
N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklohexil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 170 °C;
N-(3, 5-diklór-pirid-4-il)-3-butoxi-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 165-167 °C;
N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(exo-8, 9,10-trinorbornil-2-oxi)-49» • * * ·· · « ·· » ♦ ·· · » f · — Π — *···»» * ···· ·· *· ···· ···«
-metoxi-benzamid; olvadáspont: 149-150 °C;
N- (3, 5-dikló.r-pirid-4-il) - 3- (exo-8,9, 10-trinorbornil-2-oxi) -4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 149-150 °C;
(R) -N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(exo-8,9,10-trinorborni1-2-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 155-156 °C;
(S) -N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 156-157 °C;
3-(ciklopentil-oxi)-N- (3,5-difluor-pirid-4-il)-4-metoxi-
-benzamid; olvadáspont: 160-161 °C;
(R) -N-(2, 6-diklór-fenil)-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 144-145 °C;
(S) -N-(2, 6-diklór-fenil)-3-(exo-8, 9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 143-144 °C;
3-(ciklopentil-metoxi)-N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-4-metoxi-
-benzamid; olvadáspont: 199-200 °C;
3-(ciklopropil-metoxi)-N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-4-metoxi-
-benzamid; olvadáspont: 226-230 °C;
N- (3-bróm-5-klór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 132-134 °C;
N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4-metoxi-benzamid;
olvadáspont: 175-176 °C;
3-terc-butoxi-N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-4-metoxi-benzamid;
olvadáspont: 148-150 °C; és
N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-4-metoxi-3-(pent-3-il-oxi)-benzamid;
olvadáspont: 133-134 ’C.
9. PÉLDA
Az AV. vegyület
A 6. Példa szerinti eljárással előállított M- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid 2,0 grammnyi mennyiségét kevertetés közben 8 ml jégecetben szuszpendáljuk, majd a kevertetett szuszpenzióhoz 6 ml 27,5 %-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot adunk. A keveréket 3 órán keresztül 70-80 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a hidrogén-peroxid-oldat újabb 4 ml-es részletét adjuk hozzá, és a kevertetést további 12 órán keresztül folytatjuk. Az oldatot ezt követően lehűtjük, tömény vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgositjuk, és kétszer 30 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot 30 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítva 0,73 g mennyiségben nyerjük a 3,5-diklór-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamido]-piridin-2V-oxidot. Olvadáspont: 118-120 °C.
10. PÉLDA
A BE. vegyület
A 6. Példa szerinti eljárással előállított N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid 2,0 grammnyi mennyiségét 50 ml toluolban oldjuk, majd a kevertetett oldathoz 3,0 g 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2, 4-diszulfidot adunk, és a keveréket 2 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Szobahőmérsékletre történő lehűtést és szűrést követően a szűrletet vákuum alatt betöményítjük, és így sárga olajat nyerünk. Az olajat eluensként pentán/etil-acetát ·· ·· • ·
8:2 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskroma tografáljuk, és ennek eredményeképpen 0,64 g mennyiségben kapjuk az N-(3,5-diklór-pirid-4-i1)-3-(ciklopenti1-oxi)-4-metoxi-tiobenzamidot. Olvadáspont: 118-119 °C.
11. PÉLDA
A BI. vegyület
A 8. Példa szerinti eljárással előállított ;V-(2,6-diklór-4-nitro-fenil)-3-(ciklopentíl-oxi)-4-metoxi-benzamid 1,5 grammnyi mennyiségének 22 ml jégecettel készített oldatához 1,3 g vasport adunk, majd a keveréket 1 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten melegítve kevertetjük. A reakciókeveréket lehűtjük, telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal pH 8 értékig meglúgosítjuk, és kétszer 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuum alatt betöményítjük, amelynek eredményeként fehér, szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot eluensként etil-acetát/pentán 1:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk, és így 0,8 g mennyiségben nyerjük az N-(2, 6-diklór-4-amino-fenil)-3-(ciklopentíl-oxi)-4-metoxi-benzamidot. Olvadáspont: 170-172 ’C.
12. PÉLDA
A BM. vegyület ml ecetsavanhidridhez hozzáadjuk a 11. Példa szerinti eljárással előállított N- (2, 6-diklór-4-amino-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid 0,8 grammnyi mennyiségét, majd a • · · • · · reakciókeveréket 2 órán keresztül kevertetjük, és ezt követően egy éjszakán át állni hagyjuk. A keveréket 100 ml vízre öntjük, és előbb 100 ml etil-acetáttal, majd 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepárlást követően 0,4 g menynyiségben nyerjük az N-[4-(acetil-amino)-2,6-diklór-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot. Olvadáspont: 250-252 °C.
13. PÉLDA
A BN. és BU. vegyület
A 12. Referenciapélda szerinti eljárással előállított N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-hidroxi-4-metoxi-benzamid 2,0 grammnyi mennyiségének 20 ml N, N-dimetil-formamiddal készített, kevertetett oldatához nitrogénatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten részletekben 0,26 g 60 %-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidrid-szuszpenziót adunk, majd a kevertetést további egy órán keresztül szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezt követően cseppenként 1,2 ml 1-bróm-nonánt adunk a keverékhez, majd 5 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük, 60 ml vízzel meghígítjuk és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott fehér, szilárd anyagot eluensként terc-butil-metil-étert alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk, amelynek eredményeként 0,56 g mennyiségben nyerjük az N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(nonil-oxi)-4-metoxi• ·
-benzamidot. Olvadáspont: 151-153 °C.
Hasonló eljárással, azonban 1-bróm-dodekán megfelelő menynyiségének az alkalmazásával állítjuk elő az N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(dodecil-oxi)-4-metoxi-benzamidot. Olvadáspont: 143-145 °C.
14. PÉLDA
A BO. vegyület
4,4 g N-[2,6-diklór-4-(hidroxi-metil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi ) -4-metoxi-benzamid 30 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 6,2 g aktivált mangán-dioxidot adunk, és a keveréket 24 órán keresztül kevertetés közben visszafolyatás mellett forraljuk. A keveréket szűrjük, a szűrletet bepároljuk, majd a kapott maradékot eluensként etil-acetátot alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen 2,4 g mennyiségben az N-(2, 6-diklór-4-formil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot nyerjük. Olvadáspont: 96-98 °C.
15. PÉLDA
A BT. vegyület
A 8. Példa szerinti eljárással előállított N- (2,6-diklór-4-nitro-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid 6, 1 grammnyi mennyiségének 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, kevertetett oldatához szobahőmérsékleten, argonatmoszféra alatt cseppenként 115 ml 2 M tetrahidrofurános lítium-[tetrahidrido-borát](1—)-oldatot (11tium-bór-hidrid-oldatot) —· adunk. A keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd részletekben 200 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, és az így nyert keveréket 30 percen keresztül kevertetjük. A szerves réteget ezt követően vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen gyorskromatografáljuk, amelynek eredményeként 4,4 g mennyiségben nyerjük az N- [2,6-diklór-4-(hidroxi-metil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot. Olvadáspont: 174-176 °C.
16. PÉLDA
A BR. vegyület
A 6. Példa szerinti eljárással előállított N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid 2,0 grammnyi mennyiségét 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldathoz 0,40 g 60 %-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidrid-szuszpenziót adunk, majd a kevertetést mindaddig folytatjuk, amíg a gázfejlődés befejeződik és oldat alakul ki. Az oldatot vákuum alatt bepároljuk, majd a kapott maradékot 20 ml terc-butil-metil-éter alatt eldörzsöljük. A kapott szürkésfehér, szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer 20 ml terc-butil-metil-éterrel gyorsan mossuk és szárítjuk. Ennek eredményeképpen az N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benz-
amid nátriumsóját 3,5 g mennyiségben nyerjük. Olvadáspont: 265-
-270 °C (bomlás közben) . NMR (DMSO-D6 ) : 1,52-1,93 (m, 8H) , 4,77
(s, 3H), 4,75-4,80 (m, IH) , 6,98 (d, IH) , 7,58 , (dd, IH) , 7, 60
(s, IH) , 8,20 (s, 2H) . IR spektrum: erős csúcs 1508 cm'1· -nél,
*·
I sem 1661 cm \ sem 3244 cm ' közelében nincs olyan csúcs, ami a kiindulási anyagra volna jellemző.
17. PÉLDA
Az AU., BF. és a BP. vegyület
Az 5. Példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon, azonban a kiindulási anyagként alkalmazott 4-klór-pirid-3-il-amin helyett a megfelelő anilinszármazékok alkalmas mennyiségeit használva a következő vegyületeket állítjuk elő:
N-(2,4,6-trifluor-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
olvadáspont: 160-162 °C; és
N-(2,6-diklór-4-metoxi-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 126-128 °C.
Ugyancsak hasonló módon, azonban a 4-klór-pirid-3-il-amint és a 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoil-kloridot 2,6-diklór-anilin és a 14. Referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(exo-8, 9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzamid megfelelő mennyiségeivel helyettesítve az N- (2,6-diklór-fenil)-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 106-107 °C.
18. PÉLDA
Az AQ., AS., AT., BD., BH., BJ. és BK. vegyület
A 6. Példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon, azonban a kiindulási anyagként alkalmazott 4-amino-3,5-diklór-piridin helyett a megfelelő aminok alkalmas mennyiségeit használva
a következő vegyületeket állítjuk elő:
N~ (4,6-diklór-pirimidin-5-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 191-193 °C;
N(2,3,5, 6-tetraflucr-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4N(3,5-diklór-2,6-difluor-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 188-190 °C;
N(5-ciano-3-metil-izotiazol-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 163-164 °C;
N(2,6-diklór-4-karbamoil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 245-247 °C; és
N(3-klór-2,5,6-trifluor-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 188-190 °C.
Ugyancsak hasonló módon, azonban a 4-amino-3,5-diklór-piridint és a 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoil-kloridot 4-amino-3,5-dibróm-piridin és a 3. Referenciapélda szerinti eljárással előállított N-(3,5-dibróm-pirid-4-il)-3-butoxi-4-metoxi-benzamid megfelelő mennyiségeivel helyettesítve az 27-(3,5-dibróm-pirid-4-il)-3-butoxi-4-metoxi-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 160-162 °C.
19. PÉLDA
Az AR., BA. és BB. vegyület
Az 1. Példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon, azonban a kiindulási anyagként alkalmazott 2,6-difluor-anilint a megfelelő aminok alkalmas mennyiségeivel helyettesítve a következő vegyületeket állítjuk elő:
N-(4-nitro-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
olvadáspont: 178-180 °C;
N-(3-meti1-5-bróm-izotiazol-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 160-162 °C; és
N- (3,5-dimetil-izotiazol-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 140-141 °C.
20. PÉLDA
A BY. vegyület
0,46 g 4-amino-3,5-diklór-piridin 20 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához 0,23 g (2,8 mmol) 60 1-os ásványolajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk, majd a keveréket 20 percen keresztül kevertetjük. Ezt követően a 20. Referenciapéldában ismertetett eljárással előállított 3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoil-klorid 0,76 grammnyi mennyiségének 10 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk a keverékhez, majd 2 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot betöményítjük, és a kapott maradékot megosztjuk 30 ml víz és 50 ml etil-acetát között. A vizes réteget 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, betöményítjük, és a maradékot eluensként dietil-éter/pentán 1:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatográfáljuk. Ennek eredményeképpen fehér, kristályos, szilárd anyag formájában és 0,7 g mennyiségben nyerjük az N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio) -benzamidot. Olvadáspont: 157-159 °C. NMR (CDC1,): 8,57
- / Ο -
S, 2H) , 7,69 (bs, 1H) , 7,47 (dd, 1H, J - 8 Hz, J = 2 Hz), ,43
d, 1H, J = 2 Hz) , 7 l 17 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,95 (m, 1H) , 2,46
s, 3H) , 1,98- 1, 6 (m, 8H) .
21. PÉLDA
A BZ. vegyület
A 20. Példa szerinti eljárással, azonban a 4-amino-3,5-diklór-piridin helyett 4-amino-3,5-difluor-piridint alkalmazva az N- (3,5-difluor-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 174-175 °C.
22. PÉLDA
A CA., CB. és CC. vegyület
1,6 g 4-amino-3,5-diklór-piridin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt 1 g 60 %-os ásványolajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk, majd a keveréket ezen a hőmérsékleten 30 percen keresztül kevertetjük. Ezt követően hozzáadjuk a keverékhez a 21. Referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzoil-klorid 2,8 grammnyi mennyiségének 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, miközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. A kapott keveréket hidegen további egy órán keresztül kevertetjük, ezt követően engedjük szobahőmérsékletre melegedni, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A keverékhez ezt követően 150 ml 10 %-os vizes ammónium-klorid-oldatot adva leállítjuk a reakciót, a rétegeket elválasztjuk, és a vizes fá- zist kétszer 100 ml etil-acetáttal tovább extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott maradékot gradiens eluensként etil-acetát/pentán 1:4 -r· 1:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 2,0 g mennyiségben az N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzamidot nyerjük. Olvadáspont: 175-177 °c (izopropanolból).
Hasonló eljárással, azonban a kiindulási anyagként alkalmazott 3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzoil-klorid helyett a megfelelő, a 21. Referenciapélda szerinti eljárással előállított benzoil-klorid-származékokat használva a következő vegyületeket állítjuk elő:
(R) -N- (3, 5-diklór-pirid-4-il) -3- (exo-8,9, 1O-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzamid; olvadáspont: 185-186 °C (etil-acetát/terc-butil-metil-éter elegyből); [a]“ -19,5° (c = 0,91; metilén-diklorid); és (S) -N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzamid; olvadáspont: 188-189 °C (etil-acetát/heptán elegyből); [a]^ +15,6° (c = 1,24; metilén-diklorid) .
23. PÉLDA
A CD. vegyület
3,73 g 4-amino-3,5-diklór-piridin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 5-10 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt részletekben 1,87 g ©0 1-os ásványolajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk. Harminc perc elteltével a keverékhez cseppenként hozzáadjuk 3-(ciklopent-2-enil-oxi)-4-metoxi-benzoil-klorid vízmentes tetrahidrofurános oldatának 50 milliliternyi mennyiségét; az utóbbi oldatot 5,89 g 3-(ciklopent-2-enil-oxi)-4-metoxi-benzoesavból a 32. Referenciapélda szerinti eljárással állítjuk elő. A kapott keveréket engedjük szobahőmérsékletre melegedni, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószer legnagyobb részét csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk, és a maradékot megosztjuk 250 ml víz és 250 ml metilén-diklorid között, majd a vizes fázist kétszer 250 ml metilén-dikloriddal tovább extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk, és a kapott maradékot gradiens eluensként etil-acetát/pentán 3:7 —> 1:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen 1,25 g mennyiségben egy krémszínű, szilárd anyagot nyerünk, amelyet etil-acetát és pentán elegyéből átkristályositunk. Ily módon fehér, szilárd anyag formájában és 0,80 g mennyiségben kapjuk a (±)-N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopent-2-enil-oxi)-4-(metil-tio)-benzamidot. Olvadáspont: 177-178 °C.
24. PÉLDA
A CE. vegyület
3,73 g 4-amino-3,5-diklór-piridin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 5-10 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt részletekben 1,87 g 60 1-os ásványolajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk. Egy óra múlva a keverékhez cseppenként hozzáadjuk 3-(ciklopent-2-enil-oxi)-4-metoxi-benzoil-klorid vízmentes tetrahidrofurános oldatának 30 milliliternyi mennyiségét; az utóbbi oldatot 1,33 g 3- (ciklopent-2-enil-oxi)-4-metoxi-benzoesavból a 32. Referenciapélda szerinti eljárással állítjuk elő. A kapott keveréket engedjük szobahőmérsékletre melegedni, majd 3 órán keresztül kevertetjük, és ezt követően 430 ml 5 1-os vizes kálium-karbonát-oldatra öntjük. Az így nyert emulziót háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat kétszer 20 ml vízzel, majd kétszer 20 ml jéghideg 1 M vizes hidrogén-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk, és a kapott maradékot gradiens eluensként terc-butil-metil-éter/ciklohexán 2:3 7:3 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Az így nyert krémszínű, szilárd anyagot acetonitrilből átkristályosítva fehér, szilárd anyag formájában és 0,54 g mennyiségben az N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopent-3-enil-oxi)-4-metoxi-benzamidot kapjuk. Olvadáspont: 193-195 °C.
25. PÉLDA
A CF. vegyület
0,27 g 4-amino-3,5-diklór-piridin 7 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt részletekben 0,13 g (3,2 mmol) 60 %-os ásványolajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk, majd a keveréket 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezt követően a keverékhez cseppenként hozzáadjuk a 43. Referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(ciklopent-2-enil-oxi)-4-(difluor-metoxi )-benzoil-klorid 0,48 grammnyi mennyiségének 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakciókeveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomás alatt lepároljuk, és a nyers maradékot megosztjuk 40 ml víz és 40 ml etil-acetát között. A szerves réteget elkülönítjük, és a vizes fázist további 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomás alatt bepároljuk, majd a maradékot eluensként dietil-éter/pentán 2:3 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában és 0,51 g mennyiségben nyerjük az N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-(difluor-metoxi)-benzamidot. Olvadáspont: 127-129 °C.
26. PÉLDA
A CG. vegyület
Nitrogénatmoszféra alatt és 4 °C hőmérsékleten 15 perc alatt 6,5 g 3,5-diklór-4-amino-piridin 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk 3,2 g (80 mmol) 60 %-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidrid 70 ml vizmen• · · ··*·« ···· tes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához, majd az oldatot egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezt követően az oldatot 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és 45 perc alatt hozzáadjuk a 47. Referenciapélda szerinti eljárással 9,0 g 3- (ciklopentil-tio)-4-metoxi-benzoesavból előállított 3-(ciklopentil-tio) -4-metoxi-benzoil-klorid 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakciókeverékhez további 200 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk, és a kevertetést további 6 órán keresztül folytatjuk. Ezt követően 300 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, majd csökkentett nyomás alatt kis térfogatra töményítjük a keveréket. A vizes maradékot kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kétszer 200 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Az így nyert maradékot eluensként etil-acetát/petroléter (forrásponttartomány: 60-80 ’C) 1:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk, amelynek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában és 2,5 g mennyiségben kapjuk a 3-(ciklopentil-tio)-N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-4-metoxi-benzamidot. Olvadáspont: 198 ’C.
27. PÉLDA
A CH. vegyület
A 26. Példa szerinti eljárás útján, azonban megfelelő mennyiségű 3-(izopropil-tio)-4-metoxi-benzoil-kloridot alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában az N-(3,5-diklór-pirid-4• .· ·. · : · · · · ·
-11)-3-(izopropil-tio)-4-metoxi-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 150-152 °C.
28. PÉLDA
A Cl. vegyület
A 20. Példa szerinti eljárással előállított N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzamid 1,0 grammnyi mennyiségének 100 ml metilén-dikloriddal készített, 4A molekulaszitát tartalmazó oldatához nitrogénatmoszféra alatt
1,28 g 2,6-di(terc-butil)-4-metil-piridint adunk. A kapott keveréket 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd (sózott jégfürdőben) 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és ezt követően egy részletben 0,51 g xenon-difluoridot adunk hozzá. A keveréket 2 órán keresztül hidegen kevertetjük, majd szűrjük, és a szűrletet telített, vizes ammónium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot eluensként etil-acetát/pentán 2:3 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk, amelynek eredményeként 600 mg mennyiségben szennyezett N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-(fluor-metil-tio)-benzamídot nyerünk. Ezt az anyagot — eluensként metanol/víz 7:3 térfogatarányú elegyet alkalmazva — (oktadecil-szilil)-szilikagélen végzett fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) tisztítjuk, és így fehér, szilárd anyag formájában és 519 mg mennyiségben kapjuk az N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-(fluor-metil-tio)-benzamídot. Olvadáspont : 111-113 °C.
- 8 3 ···♦
29. PÉLDA
A CJ. vegyület
0,6 g króm-trioxid 25 ml metilén-dikloriddal készített szuszpenziójához 0,58 g 3,5-dimetil-pirazolt adunk, majd a keveréket 20 percen keresztül kevertetjük. Ezt követően hozzáadjuk a 61. Referenciapélda szerinti eljárással előállított 1—[3— -(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(2,6-diklór-fenil)-etanol
1,4 grammnyi mennyiségének 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, majd az így nyert oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot betöményítjük, és a kapott maradékot 200 ml dietil-éter alatt eldörzsöljük, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd az így nyert barna olajat eluensként dietil-éter/pentán 1:4 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk, amelynek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,36 g mennyiségben nyerjük a [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-(2',6'-diklór-benzil)-ketont . Olvadáspont: 135-137 °C. NMR (CDCls) : 7,73 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz), 7,59 (d, 1H, J = Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8 Hz),
7,18 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,85 (m, 1H) ,
4,66 (s, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 2,05-1,52 ( (m, 8H) .
30. PÉLDA
A CK. vegyület
5,3 ml oxalil-klorid 125 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített, -60 °C hőmérsékletre hűtött oldatához részletekben hozzáadjuk 9, 1 ml dimetil-szulfoxid és 20 ml metilén-diklorid elegyét, miközben a hőmérsékletet mindvégig -50 °C alatti érté-
ken tartjuk. Az oldatot ezt követően 20 percen keresztül -70 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 20 perc alatt hozzáadjuk a 63. Referenciapélda szerinti eljárással előállított 1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-etanol 20,5 grammnyi mennyiségének 300 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített szuszpenzióját, miközben a hőmérsékletet mindvégig -50 °C alatti értéken tartjuk. Harminc perces kevertetést követően az oldathoz 35 ml trietil-amint adunk, majd a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezt követően 250 ml vizet adunk hozzá, majd kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 100 ml 1 1-os kénsavval, 100 ml 5
1-os vizes kálium-karbonát-oldattal és 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és betöményítjük. Az így nyert maradékot etil-acetát és heptán elegyéből átkristályosítva 19,6 g mennyiségben kapjuk a [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-[(3,5-diklór-pirid-4-il)-metil]-ketont. Olvadáspont: 119-120 °C. NMR (CDC13) : 8,52 (s, 2H) , 7,69 (dd, 1H, J = 8 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,86 (m, 1H) , 4,64 (s, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 2,05-1,58 (m, 8H) .
31. PÉLDA
A CL. vegyület
990 mg [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-[(3,5-diklór-pirid-4-il)-metil]-keton 13 ml jégecettel készített oldatához 0,32 ml 27,5 1-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot adunk. A reakciókeveréket 8 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A 27,5 %-os hidrogén-peroxid-oldat újabb 0,32 rnl-es részletét adjuk a keverékhez, majd 2 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakciókeveréket meghígitjuk 200 ml etil-acetáttal, és ezt követően telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal addig mossuk, amíg a mosóoldat lúgos marad. A keveréket 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot metilén-diklorid/etil-acetát/heptán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és ennek eredményeképpen sárga, szilárd anyag formájában nyerjük a 3,5-diklór-4-{2-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-oxo-etil}-piridin-N-oxidot. Olvadáspont: 179-180 °C.
32. PÉLDA
A CM. vegyület
1,23 ml diizopropil-amin 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertetjük és -70 °C hőmérsékletre hűtjük. A lehűtött oldathoz -70 °C hőmérsékleten 3,52 ml 2,5 M hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. A keveréket 30 percen keresztül kevertetjük, majd 1,02 g 3-klór-
4-metil-piridin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A keveréket további 40 percen keresztül kevertetjük, majd hozzáadjuk 2,23 g 3-(ciklopentil-oxi)-4, N-dimetoxi-N-metil-benzamid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a keveréket 30 percen keresztül -70 °Con, 30 percen keresztül -40 °C-on, 30 percen keresztül 0 °C-on, és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Etanol és hidrogén-klorid 19:1 arányú keverékének 40 milliliternyi meny·· • * « ·«·· i · ·· ·· • · · • · • · ·· ···· ma i d a reá k c 1 ó k e v e zott. Az eteres rázise n á t r inm szulfát.
vákuum alatt betöményitjük, amelynek eredményeként 3,0 mé ségben egy halványsárga, szilárd anyagot kapunk.
anyagot dtetil-éterrel eldörzsöljük, majd eluensként tátot alkalmazva szilikagéloszlopon gyorskromatografáljuk. Ily módon 1,6 g mennyiségben egy szilárd anyagot kapunk, amelyet dietil-éter alatt eldörzsölünk, kiszűrünk és szárítunk. Krém színű, szilárd anyag tormájában és 1,35 g mennyiségben nyerjük az 1-[3-(ciklopentíl-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(2-klór-pírid-4
-il)-etanont. Olvadáspont: 124-125 °C.
33. PÉLDA
A CN. vegyület
1,9 g [3-(ciklopentíl-oxi)-4-metoxi-fenil]-[(3, 5-diklór-pirid-4-il)-metél]-keton 60 ml forró metanollal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt 53 mg 5 l-os palládium/szén katalizátort adunk. A keveréket visszafolyatás mellett forralni kezdjük, 10 perc alatt részletekben 1,6 g ammónium-formiátot adunk hozzá, majd a visszafolyatás mellett végzett forralást további 45 percen keresztül folytatjuk. Ismételten 53 mg 5 l-os palládium/szén katalizátort és 1 g ammónium-formiátot adunk a keverékhez, majd visszafolyatás közben 10 percen keresztül forraljuk. A reakciókeveréket megosztjuk 250 ml metilén-diklorid és 100 ml víz között. A szerves fázist elkülönítjük, 75 ml vízzel és 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ···· ν«
g sárga gumit kapunk, amelyet eluensként etil-acctát/metanol
19:1 térfogatarány elegyet alkalmazva szilikagélosziopon gyorskromatograiálva, majd ciklohaxanbol ac.kristalyos.itva tisz títunk. Ennek eredményeképpen szürkésfehér, szilárd anyag formájában nyerjük az 1
3- (ciklopentil-oxi) -4-metoxi-f er.i 1 j-2-(4
-piridil)-etanont. Olvadáspont: 102-103 °C.
34. PÉLDA
A CO. vegyület
1,09 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-'oenzonitril 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt hozzáadjuk benzii-magnézium-klorid 2 M tetrahidrofurános oldatának 5 milliliternyi mennyiségéhez. A keveréket 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk, jégfürdőben lehűtjük, majd a reakciót hideg 4 M vizes hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk. További 20 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, majd a reakciókeveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A tetrahidrofurános réteget dekantáljuk és bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml ciklohexánban, és az oldatot egymás után kétszer 10 ml vízzel, kétszer 10 ml 5 Ι-ős vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, kétszer 10 ml vízzel és 10 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlást követően 1,53 g mennyiségben egy sárgás színű olajat nyerünk, amelyet eluensként metilén-dikloridot alkalmazva szilikagélosziopon gyorskromatografálva tisztítunk, és így egy halványsárga, • « · · ·♦·· viszkózus olajat kapunk, ami állás közben kristályosodik. A szilárd anyagot metanolból átkristályosítva színtelen kristályok formájában kapjuk az 1-[ 3-(ci kloper.til-oxi )-4-metoxi-feni 1 ]-2-feni 1-etanont. Olvadáspont: 117-119 °C.
35. PÉLDA
A CP. vegyület
Az 51. Példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként 3-(3-metil-2-buteni1-oxi)-4-metoxi-benzoesav megfelelő mennyiségét alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában a 3-(3-metil-2-butenil-oxi)-N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-4-metoxi-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 173-174 °C.
36. PÉLDA
A CQ. vegyület
A 47. Referenciapélda szerinti (néhány csepp N,N-dimetil-formamid jelenlétében végrehajtott) eljáráshoz és a 20. Példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként 3-{exo-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il~oxi}-4-metoxi-benzoesav megfelelő mennyiségét alkalmazva fehér kristályok formájában az N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-{exo-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il-oxi}-4-metoxi-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 175-176 ’C.
37. PÉLDA
A CR. vegyület g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-anilin és 0,69 ml trietil-amin 20 ml vízmentes metilen-dikloriddal készített, kevertetett oldatához 0 °C hőmérsékleten cseppenként 1,17 g 2,6-diklór-benzoil-kloridot adunk. Harminc percen keresztül kevertetést végzünk ezen a hőmérsékleten, majd a keveréket szobahőmérsékletre melegítjük, és további 3 órán át kevertetjük. A szerves fázist 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot izopropanol és hexán elegyéből átkristályosítva az N-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2,6-diklór-benzárnidót nyerjük. Olvadáspont: 184-185 °C.
38. PÉLDA
A CS. vegyület
A 37. Példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban 2,β-difluor-benzoil-kloridot alkalmazva az N-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2,6-difluor-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 150-151 °C.
39. PÉLDA
A CT. vegyület g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-anilin és 0,69 ml trietil-amin 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 0-5 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 0,9 g 2,6-diklór-fenil-izocianát 10 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát. A kapott keveréket 30 percen keresztül ezen a hőmérsékleten, majd 6 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A kialakult csapadékot kiszűrjük, majd jeges hűtés mellett 50 ml izopropanollal kevertetjük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és szá
- 90 rítjuk, amelynek eredményeként 1,06 g mennyiségben nyerjük az iV- (2, 6-diklór-feni 1) -Ν' - [3 - (ciklopentil-oxi) -4-metoxi-feni 11 -karbamidot. Olvadáspont: 203-204 °C.
40. PÉLDA
A CU. vegyület
0,96 g bisz(triklór-metil)-karbonát 10 ml metilén-dikloriddal készített, kevertetett oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk 2,0 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-anilin 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, majd a keveréket további 30 percen keresztül kevertetjük, amely idő alatt egy sűrű csapadék alakul ki. A keveréket meghigitjuk metilén-dikloriddal, 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk, majd a maradékként nyert világosbarna olajat feloldjuk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Az így nyert oldatot a következő lépésben A. oldat néven hivatkozzuk.
Nitrogénatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten 0,37 g (10 mmol) 60 %-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk részletekben 1,56 g 4-amino-3,5-diklór-piridin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához.Tizenöt perces kevertetés után a keverékhez cseppenként hozzáadjuk az A. oldat-ot, majd a kevertetést további 2 órán keresztül folytatjuk, mialatt egy sűrű, krémszínű csapadék alakul ki. A precipitátumot kiszűrjük, 20 ml dietil-éterrel, majd 20 ml acetonnal mossuk és vákuum alatt szárítjuk. Metanolból történő átkristályositás után 0,68 g mennyiségben nyerjük az N- (3,5-diklór-pi- 91 • · rid-4-il) -Ν'-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-karbamidot. Olvadáspont: 183-184 °C.
41. PÉLDA
A CV. vegyület
0,2 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenol és 1,35 ml trietil-amin 5 ml metilén-dikloriddal készített, kevertetett oldatához 0-5 °C hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 0,28 g 2,6-diklór-benzoil-kloridot, majd az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük és további két órán keresztül kevertetjük. A reakciókeveréket 50 ml 2 M hidrogén-klorid-oldatra öntjük, majd háromszor 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat ezt követően 100 ml vízzel és 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményitjük. A maradékként nyert olajat eluensként pentán/etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk, amelynek eredményeként 0,28 g mennyiségben kapjuk a [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2,6-diklór-benzoátot. Olvadáspont: 100-101 °C.
42. PÉLDA
A CW. vegyület
0,5 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenol, 0,4 g kálium-karbonát és 0,56 g 2,6-diklór-benzil-klorid (a,2,6-triklór-toluol) 5 ml N, N-dimetil-formamiddal készített, kevertetett oldatát egy órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldatot ezt követően betöményitjük, majd a maradékot eluensként • ·« ·· · · ·· « ··«··<· — Cl . — · · · · · · — ···· ·· ·· *^· ·«·· metilén-diklorid/pentán 1:1 térfogatarányú elegyet aíkaímazva szilikagélen gyorskroiaatografálj uk . Ennek eredményeképpen 0,7c g mennyiségben nyerjük a [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-(2,6-diklór-benzil)-étert. Olvadáspont: 96-98 °C.
43. PÉLDA
A CX. vegyület g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzaldehid és 2,5 ml 2-klór-anilin 60 ml toluollal készített oldatát Dean-Stark-féle vízcsapda alkalmazásával 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Betöményitest követően a maradékot feloldjuk 60 ml metanolban, majd a keverhetett oldathoz 0 °C hőmérsékleten
2,1 g nátrium-[ciano-trihidrido-borát](1—)-et (nátrium-ciano-bór-hidridet) adunk. A reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, további két órán keresztül kevertetjük, ezt követően meghígítjuk 100 ml etil-acetáttal, majd 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget szárítjuk és betöményltjük. Az ennek eredményeként nyert olajat eluensként hexán/etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatográfáljuk. Ily módon olaj formájában és 0,64 g mennyiségben kapjuk az N- (2-klór-fenil3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzil]-amint. Elementáranalízis: C = 69,5 í, H = 6, 8 ., N = 4,1 í, Cl = 10,6 5; számított: C =
68,8 í, H = 6,7 t, N = 3,2 5, Cl = 10,7 í.
44. PÉLDA
A CY. vegyület
2ζ .5 g (2, 6-dikÍór-benzil) -tr1feni i-foszf ónium-brcmlcl 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, kevertetett oldatához 3 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 0,56 g kálium-terc-butoxid .32 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A keveréket 0 °C hőmérsékleten egy órán keresztül kevertetjük, majd hozzáadjuk 1,1 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzaldehid 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten 90 percen keresztül kevertetjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A keveréket egy éjszakán át kevertetjük, majd betöményítjük, és a kapott maradékhoz 200 ml etil-acetátot adunk. A kapott szerves oldatot szűrjük. A szűrletet betöményítjük, majd a kapott maradékot eluensként metilén-dikloridot alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk, amelynek eredményeként 1,16 g mennyiségben nyerjük a tz’ansz-l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(2,6-diklór-fenil)-etént. Olvadáspont: 47-49 °C.
45. PÉLDA
A CZ. vegyület
A 44. Példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban (2,6-difluor-benzil)-trifenil-foszfónium-bromidot alkalmazva a transz-1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(2, 6-difluor-fenil)-etént állítjuk elő. Olvadáspont: 65-67 °C.
46. PÉLDA
A DA. vegyület
3,6 g piridínium-dikromát és 40 ml vízmentes metilén-di-
klorid keverékéhez nitrogénatmoszféra alatt egy részletben hozzáadjuk a 67. Referenciapelda szerinti eljárással előállított (±)-1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-me toxi-fenil]-2-(pirid-4-11'-etanol 2,0 grammnyi mennyiségét. A kapott keveréket 90 percen keresztül kevertetjük, diatómaföld-rétegen átszűrjük, majd a réteget dietil-éterrel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd kétszer 30 ml telített, vizes réz(II)-szulfát—oldattal, ezt követően 30 ml vízzel mossuk, végül magnézium— -szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávoliujuk, es a kapóit olajos maradekoL eluensként éti1-acetátot alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen sárga, szilárd anyag formajáoan es 0,4 g mennyiségben nyerjük az l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxl-fenil]-2-(pirid-4-il)-etán-1,2-diont. Olvadáspont: 117-119 °C.
47. PÉLDA
A DB. vegyület
3,6 ml diizopropil-amin 132 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt cseppenként
10,3 ml 2,5 M hexános bútil-lítium-oldatot adunk, miközben a hőmérsékletet -65 °C alatti értéken tartjuk. A kapott keveréket ezt követően további 20 percen keresztül -65 °C alatti hőmérsékleten kevertetjük. A kevertetett, még mindig -65 °C alatti hőmérsékleten tartott keverékhez cseppenként hozzáadjuk 3,5 g
3,5-diklór-piridin 24 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A kevertetett keveréket további 30 percen keresztül
-65 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. A kevertetett, még mindig
-65 ’c alatti hőmérsékleten tartott keverékhez részletekben 7,2 g [3- (ciklopentil-oxi) — 4-metoxi-feni 1 ] -dl a zomum- [ te t r a f 1uoro— -borát]-ot adunk, majd a keverhetett keveréket további 45 percen keresztül -65 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. Az Így nyert xevereket ezt követően egy éjszaxa aiatu nagyjuk szooanőmérsék— letre melegedni, majd 600 ml vizet adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes réteget háromszor 100 ml dietil-éterrel tovább extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattál mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott maradékot eluensként pentán/dietil-éter 2:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatográfáljuk. Az ennek eredményeként nyert 3,1 g mennyiségű vörös, szilárd anyagot pentánból átkristályosítjuk. Ily módon vörösbarna, szilárd anyag formájában és 2,2 g mennyiségben kapjuk az transz-1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-diazint. Olvadáspont: 88-89 °C.
48. PÉLDA
A DC. és DD. vegyület
A 47. Példa szerinti eljárással előállított transz-l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-diazin 1,2 grammnyi mennyiségét feloldjuk 24 ml metilén-dikloridban, majd részletekben 0,6 g meta-klór-perbenzoesavat adunk az oldathoz. Az így nyert keveréket 150 percen keresztül fénytől elzárva kevertetjük, majd egy éjszakán át fénytől elzárva állni hagyjuk. További 24 ml metilén-dikloridot adunk hozzá, majd a keveréket összerázzuk 12 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes réteget háromszor 6 ml metilén-dikloriddal ismételten extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 6 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékként nyert gumit feloldjuk metilén-diklorid és diizopropil-éter 1:2 térfogatarányú elegyében, majd aktív szenet adunk az oldathoz. Szűrést követően az oldatot csaknem teljesen betöményítjük. Az így nyert kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük, diizopropil-éterrel és pentánnal mossuk, majd levegőn szárítjuk. A kapott, 0,71 g mennyiségű anyagot eluensként előbb metilén-dikloridot, majd metilén-diklorid/metanol 19:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Az ennek ereményeként 0,58 g mennyiségben nyert anyagot — eluensként metanol/víz 3:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva — (oktadecil-szilil)-szilikagélen végzett fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) tisztítjuk.
Először az 1-[ 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-c-l-oxo-r-2-(3,5-diklór-l-oxo-pirid-4-il)-diazin eluálódik, amelyet sárga, szilárd anyag formájában és 0,17 g mennyiségben nyerünk ki. Olvadáspont: 139-141 °C.
Másodszor a transz-l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(3,5-diklór-l-oxo-pirid-4-il)-diazin eluálódik, amelyet vörös, szilárd anyag formájában és 0,31 g mennyiségben izolálunk. Olvadáspont: 172-174 °C.
49. PÉLDA
A DE. vegyület
A 72. Referenciapélda szerinti eljárással előállított, 0,7 g mennyiségű, kevés N, iV-bisz(3-hidroxi-4-metoxi-fenil-szulfonil)-2-klór-anilint tartalmazó N- ( 3-hidroxi-4-metoxi-f enil-szulfonil)-2-klór-anilin 20 ml N, N-dimetil-formamiddal készített, kevertetett oldatához részletekben 0,11 g (2,7 mmol) 60 %-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk, majd a keveréket egy órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezt követően cseppenként 0,32 ml ciklopentil-bromidot adunk hozzá, és az oldatot további 4 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük. Lehűtést követően a keverékhez 20 ml vizet adunk, majd kétszer 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat összeöntjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott olajat eluensként dietil-étert alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen 150 mg mennyiségben nyerjük az N-(2-klór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzolszulfonamidot. Olvadáspont: 113-115 °C.
NMR (CDCla) : 7,68 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,24 (dt, 1H, J = 8
Hz, J = 2 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,04 (dt, 1H, J = 8 Hz,
J = 2 Hz), 6,92 (bs, 1H) , 6,82 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,65 (m, 1H) ,
3,86 (s, 3H) , 1,92-1,55 (m, 8H) .
50. PÉLDA
A DO. vegyület
Nitrogénatmoszféra alatt 0,14 g nátrium-hidridet adunk
0,28 g 3,5-diklór-4-amino-piridin 7 ml N, M-dimetil-formamiddal készített oldatához, majd a keveréket 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Cseppenként 0,54 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-(trifluor-metoxi)-benzoil-klorid 3 ml N, iV-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk az előbbi keverékhez, majd a reakciókeveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezt követően 50 ml vizet adunk hozzá, és az így nyert keveréket kétszer 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az ennek eredményeként nyert barna olajat eluensként dietil-éter/pentán 3:7 térfogatarányú elegyet alkalmazva közepes nyomású folyadékkromatográfiának (mplc) vetjük alá. Ily módon fehér, szilárd anyag formájában és 0,6 g mennyiségben kapjuk az N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi )-4-(trifluor-metoxi)-benzamidot. Olvadáspont: 129-131 ’C.
51. PÉLDA
A DP. vegyület
0,7 g 3-(4,4-difluor-3-metilén-ciklobut-l-enil-oxi)-4-metoxi-benzoesav 24 ml acetonnal készített, kevertetett oldatához 0,4 ml trietil-amint és 0,24 g 2,4,6-triklór-l,3,5-triazint (cianursavkloridot) adunk, majd az oldatot 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük, majd a szűrletet vákuum alatt szárazra pároljuk. Ά maradékhoz 12 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk, majd az oldatot szűrjük. Ennek eredményeképpen az úgynevezett A. oldat
- 99 ot nyerjük, ami 3- ( 4,4-dif luor-.3-met i lén-ciklobut- 1-eni 1-oxi) -4-metoxi-benzoil-kloridot tartalmaz.
0,42 g 3,5-diklór-4-amino-piridin 24 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, kevertetett oldatához nitrogénatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten részletekben 0,21 g 60 í-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk, majd a keveréket 2 órán keresztül kevertetjük. Ezt követően cseppenként hozzáadjuk az A. oldat-ot, és a reakciókeveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakciókeveréket meghígítjuk 100 ml vízzel, majd kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot eluensként dietil-éter/pentán 1:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk, amelynek eredményként 0,44 g menynyiségben nyerjük az N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(4, 4-difluor-3-metilén-ciklobut-l-enil-oxi)-4-metoxi-benzamidot. Olvadáspont: 102-104 °C.
52. PÉLDA
A DQ. vegyület
A 25. Példa szerinti eljárással, azonban 3-izopropoxi-4-(difluor-metoxi)-benzoesav és 4-amino-3,5-difluor-piridin megfelelő mennyiségeit alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában az N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4-(difluor-metoxi)-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 101-103 °C.
53. PÉLDA
-100-
A DR. vegyület
A 9. Példa szerinti eljárással, azonban 17-( 3,5-di f luor-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4-(difluor-metoxi)-benzamid megfelelő mennyiségét alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában az V-(3,5-difluor-l-oxido-4-piridinio)-3-izopropoxi-4-(difluor-metoxi)-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 55 °C.
54. PÉLDA
A DS. vegyület
A 3. Referenciapélda és a 25. Példa szerinti eljárással, azonban 3-izopropoxi-4-(difluor-metoxi)-benzoesav és 4-amino-3,5-diklór-piridin megfelelő mennyiségeit alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában az N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4-(difluor-metoxi)-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 113-114 °C.
55. PÉLDA
A DT. vegyület
A 9. Példa szerinti eljárással, azonban N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4-(difluor-metoxi)-benzamid megfelelő mennyiségét alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában az N-(3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-3-izopropoxi-4-(difluor-metoxi ) -benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 113-114 °C.
56. PÉLDA
A DU. vegyület
A 25. Példa szerinti eljárással, azonban 3-(exo-8,9,10···· •··« ···· _ 1 ;Ο 1
-trinorborn-2-il-oxii -4- (dif luor-metoxi ) -benzoesav megfelelő mennyiségét alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában az N-(3,5-diklór-4-piridil)-4-(difluor-metoxi)-3-(exo-8,9,10-trinorborn-2-il-oxi)-benzamídot állítjuk elő. Olvadáspont: 152-154 °C.
57. PÉLDA
A DV. vegyület
A 9. Példa szerinti eljárással, azonban N-(3,5-diklór-4-piridil)-4-(difluor-metoxi)-3-(exo-8,9,10-trinorborn-2-il-oxi)-benzamid megfelelő mennyiségét alkalmazva az N-(3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-4-(difluor-metoxi)-3-(exo-8,9, 10-trinorborn-2-il-oxi)-benzamídot állítjuk elő. Olvadáspont: 101-103 °C.
58. PÉLDA
A DW. vegyület
0,48 g 3-(2-fluor-ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoesav 20 ml toluollal készített szuszpenziójához 0,34 g tionil-kloridot adunk, majd a keveréket 3 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük, ezt követően lehűtjük és bepároljuk. Ennek eredményeképpen 3-(2-fluor-ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoil-kloridot nyerünk.
0,3 g 60 %-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidrid 5 ml N, N-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 0,62 g 4-amino-3,5-diklór-piridint adunk, majd a keveréket 40 percen keresztül kevertetjük. 3-(2-Fluor-ciklopentil-oxi)-4-me···· · ·· · toxi-benzoil-klorid 12 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá, majd az így nyert keveréket egy napon keresztül 80-90 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot lehűtjük, 75 ml vízre öntjük, majd háromszor 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot eluensként etil-acetát/petroléter 1:3 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatografáljuk, amelynek eredményeként 0,26 g mennyiségben nyerjük az N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(2-fluor-ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot. Olvadáspont: 167-169 °C.
59. PÉLDA
A DX. vegyület
Az 58. Példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban 3- (tetrahidrotiofén-3-oxi)-4-metoxi-benzoesav megfelelő mennyiségét alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában az N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(tetrahidrotiofén-3-oxi)-4-metoxi-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 160-162 °C.
60. PÉLDA
A DY. vegyület
A 9. Példa szerinti eljárással, azonban kiindulási anyagként 3- (ciklopentil-oxi)-N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-4-(difluor-metoxi)-benzamidot alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában a 3-(ciklopentil-oxi)-N- (3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-4-(difluor-metoxi)-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 119-121 °C.
• ·· ·· » ♦ ·· » ······ · • · « · · · · _ »··» ·· ·· ·····*··
61. PÉLD?.
A DZ. vegyület
A 20. Példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű 3-izopropoxi-4-(metil-tio)-benzoil-kloridot alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában az N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4-(metil-tio)-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 146-148 °C.
62. PÉLDA
Az EA. vegyület
A 20. Példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű 3-izopropoxi-4-(metil-tio)-benzoil-kloridot és 4-amino-3,5-difluor-piridint alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában az N- (3,5-difluor-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4-(metil-tio)-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 175-177 °C.
63. PÉLDA
Az EB. vegyület
A 20. Példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű 3-(pent-3-il-oxi)-4-(metil-tio)-benzoil-kloridot alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában az N- (3,5-diklór-pirid~4-il)-3-(pent-3-il-oxi)-4-(metil-tio)-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 154-155 °C.
64. PÉLDA
Az EC. vegyület
9· ···» ····
A 30. Példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű rac-1-[3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-etanolt használva, eluensként etil-acetát/pentán 1:2 térfogatarányú elegy alkalmazásával végzett gyorskromatográfia után, fehér, szilárd anyag formájában a (±)-1-[3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-etanont állítjuk elő. Olvadáspont: 113-114 °C.
65. PÉLDA
Az ED. vegyület
A 30. Példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű 1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-fenil]-2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-etanolt alkalmazva sárga, szilárd anyag formájában az 1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-fenil]-2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-etanont állítjuk elő. Olvadáspont: 110-111 °C.
66. PÉLDA
Az EE. vegyület
A 30. Példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű l-(4-metoxi-3-izopropoxi-fenil)-2-(3,5-diklcr-pirid-4-il)-etanolt alkalmazva barnássárga, szilárd anyag formájában az l-(4-metoxi-3-izopropoxi-fenil)-2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-etanont állítjuk elő. Olvadáspont: 153-155 °C.
• 4· • · « ···· ««
67. PÉLDA
Az ED. vegyület
A 30. Példa szerinti eljáráshoz hasonló τηοοοη, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű l-[4-(metil-tiO!-3-izopropoxi-fenil)-2-(3, 5-diklór-pírid-4-il)-e tanolt alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában az l-[4-(metil-tio)-3-izopropoxi-fenil)-2-(3, 5-diklór-pirid-4-il)-etanont állítjuk elő. Olvadáspont: 116-117 °C.
68. PÉLDA
Az EG. vegyület
5,97 g 1— (4-metoxi — 3 — izopropoxi — feni1)-2—(3,5—diklór—pίο id—4 — i 1) — e t anon 17 ml jégecettel készített, kevertetett szuszpenziójához 8 ml hidrogén-peroxidot adunk. A keveréket 3 órán keresztül 70-80 °C hőmérsékleten kevertetjük. Lehűtést követően a keveréket 6 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Az ennek eredményeként nyert fehér, szilárd anyagot pentánnal eldörzsöljük, és 80 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon fehér, szilárd anyag formájában az l-(4-metoxi-3-izopropoxi-fenil)-2-(3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-etanont nyerjük. Olvadáspont: 167-169 °C.
69. PÉLDA
Az EH. vegyület
A 30. Példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban ki- indulási anyagként megfelelő mennyiségű 1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-(difluor-metoxi)-fenil]-2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-etanolt alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában az 1-[3-(ciklopentil-oxi) -4-(difluor-metoxi)-fenil]-2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-etanont állítjuk elő. Olvadáspont: 80-82 °C.
70. PÉLDA
Az El. vegyület
A 9. Példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű 1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-(difluor-metoxi)-fenil]-2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-etanont alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában az 1-[3-(ciklopentil-oxi) -4-(difluor-metoxi)-fenil]-2-(3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-etanont állítjuk elő. Olvadáspont: 178-179 °C.
71. PÉLDA
Az EJ. vegyület
A 30. Példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű 2-(3,5-diklór-pirid-4-il)—1—{3 —{exo-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il-oxi}-4-metoxi-fenil}-etanolt alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában a 2-(3,5-diklór-pirid-4-il)—1—{3 —{exo-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il-oxi}-4-metoxi-fenil}-etanont állítjuk elő. Olvadáspont: 89-91 ’C.
72. PÉLDA
Az EK. vegyület
-107• ·· · · · ·· · »··«»· · • · · * · · · ···· ·· »· ···« ·*··
A 30. Példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű 2-(3,5-diklór-4-piridil)-1-[4-(difluor-metoxi)-3-(exo-8,9,10-trinorborn-2-il-oxi)-fenil]-etanolt alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában a 2-(3,5-diklór-4-piridil)-1-[4-(difluor-metoxi)-3-(exo-8,9, 10-trinorborn-2-il-oxi)-fenil]-etanont állítjuk elő. Olvadáspont: 120-122 °C.
73. PÉLDA
Az EL. vegyület
A 9. Példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű 2-(3,5-diklór-4-piridil)-1-[4-(difluor-metoxi)-3-(exo-8,9,10-trinorborn-2-il-oxi)-fenil]-etanolt alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában a 2-(3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-1-[4-(difluor-metoxi)-3-(exo-8,9,10-trinorborn-2-il-oxi)-fenil]-etanont állítjuk elő. Olvadáspont: 59-61 °C.
74. PÉLDA
Az EM. vegyület
A 30. Példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű 2-(3,5-diklór-4-piridil)-1-{4-metoxi-3-[(3-metil-2-butenil)-oxi]-fenil}-etanolt alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában a 2-(3,5-diklór-4-piridil)-1-{4-metoxi-3-[(3-metil-2-butenil)-oxi]-fenil}-etanont állítjuk elő. Olvadáspont: 115-117 °C.
····*· · • β · · · « · ···* ·· ·· ···· ····
V
75. PÉLDA
Az ΕΝ. vegyület
A 30. Példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű 2-(3,5-diklór-4-piridil)-1-[4-(difluor-metoxi)-3-izopropoxi-fenil]-etanolt alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában a 2-(3,5-diklór-4-piridil)-1-[4-(difluor-metoxi)-3-izopropoxi-fenil]-etanont állítjuk elő. Olvadáspont: 85-87 °C.
76. PÉLDA
Az EO. vegyület
A 9. Példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű 2-(3,5-diklór-4-piridil)-1-[4-(difluor-metoxi)-3-izopropoxi-fenil]-etanont alkalmazva fehér, szilárd anyag, formájában a 2-(3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-1-[4-(difluor-metoxi)-3-izopropoxi-fenil]-etanont állítjuk elő. Olvadáspont: 138-140 °C.
77. PÉLDA
Az EP. vegyület
A 42. Példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű 4-(bróm-metil)-3,5diklór-piridint alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában a
3,5-diklór-4-{[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenoxi]-metil}piridint állítjuk elő. Olvadáspont: 75-77 °C.
78. PÉLDA
-109···· ····
Az EQ. vegyület
A 9. Példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű N- (3,5-diklór-pirid-4—il)-3-(exo-8,9,lO-trinorborn-2-il-oxi)-benzamidot alkalmazva az N-(3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-4-metoxi-3-(exo-8, 9,10-trinorborn-2-il-oxi)-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 130-132 °C.
1. REFERENCIAPÉLDA
2,00 g 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehid 20 ml vízmentes N,N-dimeti1-formamiddal készített, kevertetett oldatához részletekben 0,56 g 60 ?s-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk, majd a keveréket 1 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezt követően cseppenként 2,36 g ciklopentil-bromidot adunk hozzá, majd 22 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot meghígítjuk 100 ml vízzel, majd kétszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ennek eredményeképpen aranysárga olaj formájában és 1,65 g mennyiségben a 3-(ciklopentíl-oxi)-4-metoxi-benzaldehidet nyerjük.
Hasonló eljárással, azonban ciklohexil-bromid, butil-bromid és propil-bromid megfelelő mennyiségének az alkalmazásával — az előbbi sorrendnek megfelelően — a következő vegyületeket állítjuk elő:
3-(ciklohexil-oxi)-4-metoxi-benzaldehid; aranysárga ólaj ;
elementáranalízis: C = 71,8 í, H = 7,8 %; számított: C =
-110• ·
71,8 %, Η = 7,7;
3-butoxi-4-metoxi-benzaldehid; világosbarna olaj; NMR (CDCI3) :
1,0 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1 ,9 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,1
(t, 2H) , 6,96 (d, 1H) , 7,4 (m, 2H), 9,8 (s, 1H) ; és
3-propoxi -4-metoxi-benzaldehid; NMR (CDCI3) : 9,85 (s, 1H), 7,4
(dd, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 4,05 (t, 2H) , 4,0 (s,
3H) , 1,9 (m, 2H) , 1,06 (t, 3H)
2. REFERENCIAPÉLDA
100 ml telített, vizes kálium-permanganát-oldathoz kevertetés közben hozzáadjuk az 1. Referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzaldehid 7,4 grammnyi mennyiségét, bemérünk 3,4 g nátrium-karbonátot, ezt követően a keveréket egy órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A reakciókeveréket tömény sósavval megsavanyítjuk, majd az oldat elszíntelenedéséig vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk hozzá. A reakciókeveréket kétszer 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, és a szerves extraktumokat magnézium-szülfát felett szárítjuk, majd betöményítjük. Az így kapott maradékot dietil-éterből átkristályosítva fehér kristályok formájában és 4,78 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoesavat nyerjük. NMR (CDCI3) : 1,8-2,2 (m, 6H) , 3,95 (s, 3H) , 4,85 (s, 1H) , 6,9 (bs, 1H) , 7,6 (bs, 1H), 7,8 (s, 1H) , 9,8 (s, 1H) .
Hasonló eljárással, azonban az 1. Referenciapélda szerinti eljárással előállított, megfelelő benzaldehidszármazékok megfelelő mennyiségeit alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk
-111elő :
3-(ciklohexil-oxi)-4-metoxi-benzoesav; fehér, szilárd anyag;
olvadáspont: 158-160 °C; NMR (CDC13) : 1,2-2,1 (m, 10H),
3,94 (s, 3H) , 4,3 (m, 1H) , 6,9 (d, 1H) , 7,6 (s, 1H) , 7,75 (d, 1H);
3-butoxi-4-metoxi-benzoesav; fehér, szilárd anyag; olvadáspont:
130-132 °C; NMR (CDC13) : 1,0 (t, 3H) , 1,5 (m, 2H) , 1,85 (m, 2H), 3,95 (s, 3H) , 4,1 (t, 2H) , 6,92 (d, 2H) , 7,6 (s,
1H), 7,75 (d, 1H) ; és
3-propoxi-4-metoxi-benzoesav; NMR (CDC13) : 7,76 (dd, 1H) , 7,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 4,04 (t, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 1,9 (m, 2H), 1,05 (t, 3H).
3. REFERENCIAPÉLDA ml tionil-kloridhoz kevertetés közben részletekben hozzáadjuk a 2. Referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoesav 5,0 grammnyi mennyiségét, majd az oldatot 3 órán keresztül 85 °C hőmérsékleten melegítjük. Hozzáadunk 50 ml toluolt, majd a keveréket betöményítjük, és így lassan kristályosodó olaj formájában és 4,12 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoil-kloridot nyerjük.
NMR (CDC13) : 1,6-1,7 (m, 2H) , 1, 8-1, 95 (m, 4H) , 1,94-2, 05 (m,
2H) , 3,94 (s, 3H), 4,85 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,8
(q. 1H) .
Hasonló eljárással, azonban a 2 . Referenciapélda szerinti
eljárással előállított, megfelelő benzoesav-származékok megfelelő mennyiségeit alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk • · · · • · • · elő :
3-(ciklohexil-oxi)-4-metoxi-benzoil-klorid; színtelen, szilárd anyag;
3-butoxi-4-metoxi-benzoil-klorid; világosbarna olaj; és 3-propoxi-4-metoxi-benzoil-klorid; NMR (CDC1J : 7,82 (dd, 1H) ,
7,53 (d, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 4,03 (t, 2H) , 3,96 (s, 3H) ,
1, 89 (m, 2H) , 1,06 (t, 3H) .
4. REFERENCIAPÉLDA g 4-amino-piridin és 500 ml tömény sósav kevertetett oldatához 80 ’C hőmérsékleten cseppenként 200 ml 15 tömegj-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot adunk, miközben a hőmérsékletet 80 °C és 85 °C közötti értéken tartjuk. Ezt követően az oldatot lehűtjük, és 50 tömegl-os vizes nátrium-hidroxid-oldat cseppenkénti hozzáadásával megsavanyítjuk, miközben a hőmérsékletet 15 °C alatti értéken tartjuk. Az igy nyert fehér, pehelyszerű csapadékot toluolból átkristályositjuk, amelynek eredményeként
61,5 g mennyiségben a 4-amino-3,5-diklór-piridint nyerjük. Olvadáspont: 161,5-162,5 °C.
5. REFERENCIAPÉLDA g 4-amino-piridin 355 ml tömény sósavval készített, kevertetett oldatához 80 °C hőmérsékleten részletekben 550 ml 15 vegyesl-os vizes nátrium-hipoklorit-oldatot adunk. A keveréket 30 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 300 ml 35 vegyes%-os nátrium-hidroxid-oldat 20 perc alatt történő beadagolásával meglúgosítjuk. A keveréket további 30 percen keresztül kevertetjük és ··*» ···· hűtjük, ezt követően szúrjuk. A szilárd anyagot vízzel alaposan átmossuk, majd ót c nomerséuieten szárítjuk. Enneu eredményeképpen 69,5 g mennyiségben a 4-amino-3,5-diklór-piridint nyerjük.
6. REFERENCIAPÉLDA g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzaidehid és 39,6 g amido-kénsav 500 ml jégecettel készített oldatához egy óra alatt cseppenként hozzáadjuk 35 g nátrium-klorit 150 ml vízzel készített oldatát. A keveréket egy órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 30 perc alatt, cseppenként 500 ml vizet adunk hozzá. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ennek eredményeképpen fehér kristályok formájában és 60,9 g mennyiségben a 3-(ciklopenti1-oxi)-4-metoxi-benzoesavat nyerjük. Elementáranalízis: C = 65,8 z, H =
6,7 Ő; számított: C = 66,1 Ő, H - 6,8.
7. REFERENCIAPÉLDA
17,5 g trifenil-foszfin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt hozzáadjuk 13,5 g diizopropil-azo-dikarboxilát 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az oldathoz kevertetés közben előbb 5,0 g endo-S,9,10-trinorborneol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd 10,2 g 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az oldatot 15 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk, lehűtjük, 600 ml vízre öntjük, majd 300 ml dietil-éterrel extra« · · — ι 1 d — · ·· háljuk. .Az extraktumot 100 ml vízzel, kétszer 100 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékként nyert olajat eluensként pentán/etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk, és így
8,2 g mennyiségben a 3-(exo-8 , 9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzaldehidet kapjuk. Olvadáspont: 56-61 °C.
8. REFERENCIAPÉLDA g 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehid 200 ml vízzel készített, kevertetett oldatához 0 és 5 ’C közötti hőmérsékleten cseppenként 200 ml 20 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldatot, majd ezt követően 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten 38 ml benzoil-kloridot adunk. A reakciókeveréket egy órán keresztül 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük, ezt követően hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd további 2 órán át kevertetjük. A. kapott oldatot kétszer 200 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített extraktumokat 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ennek eredményeképpen 35,2 g mennyiségben a 2-metoxi-5-formil-fenil-benzoátot nyerjük. Olvadáspont: 70-72 °C.
9. REFERENCIAPÉLDA g kálium-permanganát 200 ml acetonnal készített, kevertetett oldatához hozzáadjuk a 8. Referenciapélda szerinti eljárással előállított 2-metoxi-5-formil-fenil-benzoát 35,2 grammnyi mennyiségét, miközben a hevesen reagáló keveréket jégfürdő-
vei hűtjük. Ezt követően a keveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A fehér, szilárd anyagot kiszűrjük, 200 ml vízzel alaposan mossuk, majd szárítjuk. Ennek eredményeképpen 29,3 g mennyiségben a 3-(benzoil-oxi)-4-metoxi-benzoesavat nyerjük. Olvadáspont: 180-183 °C.
10. REFERENCIAPÉLDA
A 9. Referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(benzoil-oxi)-4-metoxi-benzoesav 29,3 grammnyi mennyiségét feloldjuk 300 ml toluolban, majd 30 ml tionil-kloridot adunk hozzá, és az oldatot 6 órán keresztül gőzfürdőn melegítjük. Ezt követően az oldatot lehűtjük, szűrjük és bepároljuk. Ennek eredményeképpen 28,7 g mennyiségben a 3-(benzoil-oxi)-4-metoxi-benzoil-kloridot nyerjük. Olvadáspont: 120-122 °C.
11. REFERENCIAPÉLDA
A 8. Példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként a 10. Referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(benzoil-oxi)-4-metoxi-benzoil-kloridot, valamint a 4. Referenciapélda szerinti eljárással előállított 4-amino-3,5-diklór-piridint alkalmazva állítjuk elő az N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(benzoil-oxi)-4-metoxi-benzárnidót. Olvadáspont: 191-192 °C.
12. REFERENCIAPÉLDA
A 11. Referenciapélda szerinti eljárással előállított N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(benzoil-oxi)-4-metoxi-benzamid 13, 4
grammnyi mennyiségének 160 ml metanollal és 80 ml vízzel készített oldatához 18 g vízmentes kálium-karbonátot adunk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezt követően a keverék pH-értékét 2 M vizes hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával
7-es értékre állítjuk be, majd a keveréket bepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk és leszűrjük. Az így kapott szilárd anyagot szárítva 8,8 g mennyiségben az N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-hidroxi-4-metoxi-benzamidot nyerjük. Olvadáspont: 227-228 °C.
13. REFERENCIAPÉLDA
A 2. Referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként a 7. Referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(exo-8,9, 10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzaldehid, valamint az (R)-endo-3,9,10-trinorborneolból és az (S)- endo-8, 9,10-trinorborneolból hasonló módon előállított, illetve a 0428302A2. közzétételi számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett (R)-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzaldehid és (S)-(exo-8,9,lO-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzaldehid megfelelő mennyiségeit alkalmazva állítjuk elő a következő vegyületeket:
3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzoesav;
olvadáspont: 155-156 °C;
(R) -3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzoesav;
olvadáspont: 155-156 °C; és (S) -3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzoesav;
olvadáspont: 155-156 °C.
14. REFERENCIAPÉLDA
A 3. Referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban a 13. Referenciapélda szerinti eljárással előállított, megfelelő benzoesav-származékok megfelelő mennyiségeit alkalmazva állítjuk elő a következő vegyületeket:
3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzoil-klorid;
olaj ;
(R) -3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzoil-klorid;
olaj; és (S) -3-(exo-8, 9, 10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzoil-klorid;
olaj .
15. REFERENCIAPÉLDA g 4-klór-3-nitro-benzoát 250 ml acetonnal készített oldatához részletekben 10 g nátrium-tiometoxidot adunk, majd a keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Szűrést követően az oldatot betöményítjük, majd a maradékhoz 300 ml vizet adunk. A sárga, szilárd anyagot kiszűrjük, majd eluensként dietil-éter/pentán 1:4 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen sárga, szilárd anyag formájában és 18,5 g mennyiségben a metil-4-(metil-tio)-3-nitro-benzoátot nyerjük. Olvadáspont: 118-120 °C.
16. REFERENCIAPÉLDA
6,82 g metil-4-(metil-tio)-3-nitro-benzoát 350 ml metanollal készített, kevertetett oldatát 0,8 g 5 tömegi-os palládium/csontszén katalizátor alkalmazásával szobahőmérsékleten 48
órán keresztül hidrogénezzük. Szűrést követően az oldatos betöményítjük, amelynek eredményeként halványsárga, szilárd anyag formájában és 3,5 g mennyiségben a metil-3-amino-4-(metil-tio)benzoátot nyerjük. Olvadáspont: 63-65 °C.
17. REFERENCIAPÉLDA
3,2 ml koncentrált hidrogén-klorid-oldat és 3,6 ml víz kevertetett elegyéhez 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten előbb 1,97 g metil-3-amino-4-(metil-tio)-benzoátot adunk, majd az ígynyert keverékhez 0, 82 g nátrium-nitrit 2 ml vízzel készített oldatát adjuk, mégpedig olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 0 °C és 5 °C közötti értéken maradjon. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd további egy órán keresztül kevertetjük. A reakciókeverékhez 30 ml vizet adunk, majd a képződött nitrogén fejlődésének befejeződéséig (4 óra) 55-60 °C hőmérsékleten melegítjük az elegyet. A keveréket kétszer 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat szárítjuk és betöményítjük. Az így kapott barna olajat eluensként dietil-éter/pentán 4:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatografálj uk, amelynek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 0,6 g mennyiségben a metil-3-hidroxi-4-(metil-tio) -benzoátot nyerjük.
18. REFERENCIAPÉLDA
1,98 g metil-3-hidroxi-4-(metil-tio)-benzoát 40 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített, kevertetett oldatához
0,44 g 60 1-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidri- det adunk, majd a keveréket további 25 percen keresztül· kevertetjük. A reakciókeverékhez 1,64 g ciklopentil-bromidoz adunk, 3 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd betöményítjük. A kapott maradékot megosztjuk 50 ml metilén-diklcrid és 50 ml víz között, a vizes fázist 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk és betöményítjük. Az így kapott vörös olajat eluensként dietiléter/pentán 4:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatografáljuk, amelynek eredményeként 1,9 g mennyiségben a metil-3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoátot nyerjük. Olvadáspont: 53-55 °C.
19. REFERENCIAPÉLDA
0,8 g metil-3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoát 10 ml metanollal és 5 ml vízzel készített szuszpenziójához 0,48 g kálium-karbonátot adunk, majd a keveréket 7 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A keveréket betöményítjük, és a kapott maradékot megosztjuk 20 ml dietil-éter és 20 ml víz között. A vizes réteget elkülönítjük, 2 M vizes hidrogén-klorid-oldattal pH 1 értékig megsavanyitjuk, majd kétszer 25 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk és betöményítjük. Ennek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában és 0,7 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi )-4-(metil-tio)-benzoesavat nyerjük. Olvadáspont: 150-152 °C.
20. REFERENCIAPÉLDA
0,7 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoesavat feloldunk 20 ml toluolban, majd az oldatot 5 ml tionil-klorid jelenlétében 90 percen keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakciókeveréket betoményítve sárga olaj formájában és 0,76 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tic)-benzoi1-kloridot kapjuk.
21. REFERENCIAPÉLDA
5,1 g diizopropil-azo-dikarboxilát 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, hideg (0 °C) oldatához 6,6 g trifenil-foszfin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az így nyert, krémszínű csapadékot hidegen további 30 percen keresztül kevertetjük, majd előbb 1,4 g endo-8,9,10-trinorborneol 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, ezt követően pedig a 17. Referenciapélda szerinti eljárással előállított metil-3-hidroxi-4-(metil-tio)-benzoát 5 grammnyi mennyiségének 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott keveréket 17 órán keresztül viszszafolyatás mellett forraljuk, lehűtjük, 300 ml vízre öntjük és kétszer 250 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az ennek eredményeként nyert olajat gradiens eluensként metilén-diklorid/pentán 1:4 -> 3:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ily módon színtelen olaj formájában és 3,0 g mennyiségben a metil-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzoá- tót nyerjük.
Hasonló eljárással, azonban az endo-d,9,10-trinorborneol helyett kiindulási anyagként a 0 428 302 A2. számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással előállított {R) endo-8,9,10-trinorborneol és (S)-endo-8,9,10-trinorborneol megfelelő mennyiségeit alkalmazva állítjuk elő a következő vegyületeket :
(R) -metil-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzoát; olvadáspont: 63-64 °C (heptánból); [a]1‘ -12,9° (c = 0,72; metilén-diklorid); és (S) -metil-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzoát; olvadáspont: 65-66 °C (heptánból); [cc].j +31,5° (c = 1,20; metilén-diklorid).
22. REFERENCIAPÉLDA
A 19. Referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban a 21. Referenciapélda szerinti eljárással előállított metil-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzoát, (R)-metil-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzoát és (S)-metil-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzoát megfelelő mennyiségét alkalmazva állítjuk elő a következő vegyületeket:
3-(exo-8, 9, 10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzoesav;
(R)-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzoesav;
olvadáspont: 151-152 °C (heptán/toluol elegyből); [cc]+10,9° (c = 0,92; metilén-diklorid); és
(S)-3-(exo-8,9,lO-trinorbornií-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzoesav; olvadáspont: 167-168 ’C (heptán/toluol elegyből); [a] +23,8° (c = 1,48; metilén-díklorid).
23. RE FERENCIAPÉLDA
A 22. Referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzoesav 2,7 grammnyi mennyiségét feloldjuk 30 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz 1,3 ml oxalil-kloridot adunk. A kapott keveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd betöményítjük. Ennek eredményeképpen sárga olaj formájában és 2,8 g menynyiségben a 3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzoil-kloridot nyerjük.
Hasonló eljárással, azonban a 3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzoesav helyett kiindulási anyagként a
22. Referenciapélda szerinti eljárással előállított (R)-3-(exo-8, 9,10-trinorborml-2-oxi)-4-(metil-tio) -benzoesav és (S)-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzoesav megfelelő mennyiségét alkalmazva állítjuk elő a következő vegyületeket :
(R) -3-(exo-8, 9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzoil-klorid; és (S) -3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzoil-klorid.
4. RE FERENCIAPÉLDA
-123-
54,9 g (0,3 mól) 3-hidroxi-4-nitro-benzoesav 135 ml metanollal készített, kevertetett szuszpenziójához környezeti hőmérsékleten lassan 276 g tömény kénsavat adunk. Az így nyert sárga szuszpenziót visszafolyatás melletti forralás közben kevertetjük. Harminc perc elteltével teljesen tiszta oldatot kapunk. A visszafolyatás melletti forralás közben végzett kevertetést 3 órán keresztül folytatjuk. A keveréket hagyjuk lehűlni, majd 600 ml vízzel meghigítjuk, és a kapott keveréket kétszer 250 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat egyszer 300 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk, és így 54,9 g mennyiségben (92,8 %-os kitermeléssel) egy sárga, szilárd anyagot nyerünk, amelyet metil-3-hidroxi-4-nitro-benzoátként azonosítunk. Olvadáspont: 92-94 °C.
25. REFERENCIAPÉLDA
27,6 g (200 mmol) kálium-karbonát 75 ml N, N'-dimetil-imidazolidinonnal készített, 9,15 g (50 mmol) 3-hidroxi-4-nitro-benzoesavat tartalmazó, kevertetett szuszpenziójához 85 °C hőmérsékleten 20 g (134 mmol) ciklopentil-bromidot adunk, majd a kevertetést 14 órán keresztül folytatjuk. A keveréket hagyjuk lehűlni, és ezt követően szűrjük. A szűrletet 100 ml vízzel meghígítjuk, majd kétszer 100 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk. Maradékként könnyen mozgó, barna olajat nyerünk. Az olajat
eluensként metilén-dikloridot alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk, az eluenst csökkentett nyomás alatt lepároljuk, és így sárga, szilárd anyag formájában, 10,2 g mennyiségben (81,6 %-os kitermeléssel) a ciklopentil-3- (ciklopentil-oxi)-4-nitro-benzoátot nyerjük. Olvadáspont: 45,5-46,5 °C.
26. REFERENCIAPÉLDA
41.4 g (0,3 mól) kálium-karbonát 200 ml N, N-dimetil-formamiddal készített, 39,4 g (0,2 mól) metil-3-hidroxi-4-nitro-benzoátot tartalmazó, kevertetett szuszpenziójához 65 °C hőmérsékleten lassan (körülbelül egy óra alatt) 38,7 g (0,26 mól) ciklopentil-bromidot adunk, majd a kevertetést 4 órán keresztül folytatjuk. A keveréket hagyjuk lehűlni, majd szűrjük. A szűrletet meghigítjuk 700 ml, 50 g nátrium-kloridot tartalmazó vízzel, majd háromszor 200 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot egyszer 200 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldattal, majd kétszer 200 ml vízzel mossuk, és ezt követően csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ennek eredményeképpen halványzöld, szilárd anyag formájában és 54,2 g mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) a metil-3-(ciklopentil-oxi)-4-nitro-benzoátot nyerjük, amit további tisztítás nélkül használunk fel a továbbiakban .
27. REFERENCIAPÉLDA
26.5 g (0,1 mól) metil-3-(ciklopentil-oxi)-4-nitro-benzoát 200 ml N, N'-dimetil-imidazolidinonnal készített, kevertetett oldatához nitrogénatmoszféra alatt, környezeti hőmérsékleten
-125
részletekben 8,05 g (0,115 mól) nátrium-tiometoxidot adunk, majd a kevertetést 4 órán keresztül folytatjuk. A keveréket ezt követően meghigitjuk 1200 ml, 200 g nátrium-kloridot tartalmazó vízzel, és kétszer 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot kétszer 300 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ennek eredményeképpen narancssárgás barna, szilárd anyag formájában és 24,4 g mennyiségben (91,7 %-os kitermeléssel) a metil-3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoátot nyerjük, amit további tisztítás nélkül használunk fel a továbbiakban.
28. REFERENCIAPÉLDA
0,64 g (2 mmol) ciklopentil-3-(ciklopentil-oxi)-4-nitro-benzoát 10 ml N, N'-dimetil-imidazolidinonnal készített, kevertetett oldatához nitrogénatmoszféra alatt, környezeti hőmérsékleten részletekben 0,177 g (2,5 mmol) nátrium-tiometoxidot adunk, majd a kevertetést 4 órán keresztül folytatjuk. A keveréket ezt követően meghigitjuk 100 ml, 15 g nátrium-kloridot tartalmazó vízzel, és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot egyszer 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ennek eredményeképpen barna, viszkózus olaj formájában és 0,52 g mennyiségben (81 %os kitermeléssel) a ciklopentil-3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoátot nyerjük, amit további tisztítás nélkül haszná lunk fel a továbbiakban.
-126-
29. REFERENCIAPÉLDA
1. Eljárás
24,3 g (91,4 mmol) metil-3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoát 200 ml vízzel és 50 ml etanollal készített, 18,3 g (460 mmol) nátrium-hidroxidot tartalmazó oldatát 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldatot ezt követően 750 ml vízre öntjük, majd ecetsav kevertetés közben cseppenként történő hozzáadásával az oldat pH-értékét 5-6 közé állítjuk be. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, négyszer 100 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ennek eredményeképpen krémszínű, szilárd anyag formájában és 21,1 g mennyiségben (91,7 %-os kitermeléssel) a 3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoesavat nyerjük. Olvadáspont: 158-160 °C.
2. Eljárás
0,5 g (1,5 mmol) ciklopentil-3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoát 30 ml vízzel és 10 ml metanollal készített, 1 g (25 mmol) nátrium-hidroxidot tartalmazó oldatát 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldatot ezt követően 60 ml vízre öntjük, majd ecetsav kevertetés közben cseppenként történő hozzáadásával az oldat pH-értékét 5-6 közé állítjuk be. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, ötször 10 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ennek eredményeképpen -krémszínű, szilárd anyag formájában és 0,35 g mennyiségben (88,6 %-os kitermeléssel) a 3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoesavat nyerjük. Olvadáspont: 158-160 °C.
• « ·♦ ·««
-127-
30. REFERENCIAPÉLDA
14,20 g 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehid 300 ml vízmentes W,2V-dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt 3,70 g 60 %-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk. Hozzáadunk 9,6 ml 3-klór-ciklopentént, majd a kapott keveréket egy éjszakán át kevertetjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk, és a maradékot megosztjuk 500 ml víz és 500 ml metilén-diklorid között, majd a vizes fázist 500 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk, és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot eluensként etil-acetát/pentán 1:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk, amelynek eredményeként világosbarna olaj formájában és 11,2 g mennyiségben a 3-(ciklopent-2-enil-oxi)-4-metoxi-benzaldehidet nyerjük.
31. REFERENCIAPÉLDA
7,70 g 3-(ciklopent-2-enil-oxi)-4-metoxi-benzaldehid 160 ml terc-butanollal és 40 ml 2-metil~2-búténnel készített oldatához cseppenként 150 ml, 4,39 g 80 %-os, technikai minőségű nátrium-kloritot és 38,49 g nátrium-dihidrogén-foszfátot tartalmazó vizes oldatot adunk, majd a keveréket egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően az így nyert keveréket kétszer 250 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk, és a kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. Ennek eredményeképpen színtelen,
-128 * · ··«· ···· szilárd anyag formájában és 5,89 g mennyiségben a 3-(ciklopent-2-enil-oxi)-4-metoxi-benzoesavat nyerjük. Olvadáspont: 160-163 °C
32. REFERENCIAPÉLDA
5,89 g 3-(ciklopent-2-enil-oxi)-4-metoxi-benzoesav 50 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten 10,50 ml trietil-amint, majd 2,40 ml oxalil-kloridot adunk. Az így nyert keveréket 2,5 órán keresztül kevertetjük, majd az oldószer legnagyobb részét csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és az oldatot diatómaföldrétegen szűrjük keresztül. Az ennek eredményeként nyert, 3-(ciklopent-2-enil-oxi)-4-metoxi-benzoil-kloridot tartalmazó oldatot további tisztítás nélkül azonnal felhasználjuk.
33. REFERENCIAPÉLDA
0,88 g 60 %-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidrid 44 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához nitrogénatmoszféra alatt, 5-10 °C közötti hőmérsékleten 3,35 g 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehid 6,3 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A kapott keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 40 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd visszahűtjük 5-10 °C közötti hőmérsékletre. Cseppenként hozzáadjuk 5,24 g 4-(p-toluolszulfonil-oxi)-ciklopentén 12,6 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített oldatát, miközben a hőmérsékletet
-129»·· · °C alatti értéken tartjuk. A kapott keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 46 órán keresztül állni hagyjuk, majd 305 ml 5 %-os vizes kálium-karbonát-oldatra öntjük. Az igy nyert keverékhez 150 ml terc-butil-metil-étert adunk, a fázisokat erőteljesen kevertetjük, majd elválasztjuk. A vizes réteget kétszer 75 ml terc-butil-metil-éterrel ismét extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat háromszor 30 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk, majd a kapott maradékot eluensként etil-acetát/pentán 1:10 -> 3:10 térfogatarányú elegyeket alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk, amelynek eredményeként állás közben lassan kristályosodó sárgás, viszkózus olaj formájában és 1,75 g mennyiségben a 3-(ciklopent-3-enil-oxi)-4-metoxi-benzaldehidet nyerjük. A terméknek egy 0,5 grammnyi részletét ciklohexánból átkristályositva 0,4 g mennyiségben egy analitikai szempontból tiszta mintát kapunk. Olvadáspont: 60-62 °C.
34. REFERENCIAPÉLDA
1,75 g 3-(ciklopent-3-enil-oxi)-4-metoxi-benzaldehid 36,5 ml terc-butanollal és 9,0 ml 2-metil-2-buténnel készített oldatához cseppenként 34 ml, 1,0 g 80 %-os, technikai minőségű nátrium-kloritot és 8,75 g nátrium-dihidrogén-foszfátot tartalmazó vizes oldatot adunk. A kapott keveréket további 5 órán keresztül kevertetjük, a fázisokat elválasztjuk, majd a vizes fázist háromszor 30 ml terc-butil-metil-éterrel extraháljuk. Az egye • · sitett szerves fázisokat kétszer 15 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk. A kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítva színtelen, szilárd anyag formájában és 1,31 g mennyiségben a 3-(ciklopent-3-enil-oxi)-4-metoxi-benzoesavat nyerjük. Olvadáspont: 171-173 °C.
35. REFERENCIAPÉLDA
1,33 g 3-(ciklopent-3-enil-oxi)-4-metoxi-benzoesav 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten 2,36 ml trietil-amint, majd 0,70 ml oxalil-kloridot adunk. A kapott keveréket egy órán át kevertetjük, majd diatómaföld-rétegen szűrjük keresztül. A kiszűrt szilárd anyagot 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal mossuk. A 3-(ciklopent-3-enil-oxi)-4-metoxi-benzoil-kloridot tartalmazó egyesített szűrleteket — további tisztítás nélkül — azonnal felhasználjuk.
36. REFERENCIAPÉLDA
16,8 g nátrium-hidroxid 32 ml vízzel készített, kevertetett oldatához 20 °C hőmérsékleten 560 ml dimetil-szulfoxidot adunk. A keverékhez 5 perc alatt részletekben 56,9 g 3,4-dihidroxi-benzaldehidet adunk, miközben a hőmérsékletet 20 °C-on tartjuk. Az így nyert keverékhez ezt követően részletekben 49,7 ml benzil-bromidot adunk, miközben a hőmérsékletet 20 °C-on tartjuk. Az oldatot 6 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk.
tltl ·· ♦ · · · · 4 · · ·· ·· ··♦· ··
Az oldatot meghigitjuk 2240 ml jeges vízzel, majd egyszer 1000 ml és kétszer 250 ml dietí1-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ennek eredményeképpen olajos, szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetát és izopropanol elegyéből átkristályosítva halványsárga kristályok formájában és 60,9 g mennyiségben a 4-(benzil-oxi)-3-hidroxi-benzaldehidet nyerjük. Olvadáspont: 118-120 °C.
37. REFERENCIAPÉLDA
A 36. Referenciapélda szerinti eljárással előállított 4-(benzil-oxi)-3-hidroxi-benzaldehid 60,9 grammnyi mennyiségét feloldjuk 270 ml vízmentes N, N-dimetil-formamidban, majd a kevertetett oldathoz nitrogénatmoszféra alatt részletekben 79,5 g kálium-karbonátot adunk. A keveréket 45 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 34,3 ml ciklopentil-bromidot adunk hozzá, és az így nyert szuszpenziót 8 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűtést követően az oldatot csökkentett nyomás alatt kis térfogatra töményítjük. Az így nyert olajhoz 250 ml vizet és 300 ml dietil-étert adunk, majd a vizes fázist további kétszer 50 ml dietil-éterrel mossuk. Az egyesített éteres extraktumokat egyszer 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal és háromszor 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot metanolból kristályosítjuk. Ennek eredményeképpen 79 g mennyiségben a 4-(benzil-oxi)-3-(ciklopentil-oxi)-benzaldehidet nyerjük. Olvadáspont: 55-56 °C.
·· 9 · • · · · · · ·· ·· ···· ···* ·«··
38. REFERENCIAPÉLDA
A 37. Referenciapélda szerinti eljárással előállított 4-(benzil-oxi)-3-(ciklopentil-oxi)-benzaldehid 10,5 grammnyi mennyiségét feloldjuk 100 ml jégecetben, majd az erőteljesen kevertetett oldathoz 4,85 g amido-kénsavat adunk, és a keveréket szobahőmérsékleten 10 percen keresztül kevertetjük. Az oldatot ezt követően jégfürdőben lehűtjük, majd 13-15 °C hőmérsékleten 15 perc alatt 4,2 g nátrium-klorit 100 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A beadagolás ideje alatt fehér csapadék jön létre. Mivel a keverés nehézkessé válik, további 60 ml jégecetet adunk a keverékhez. Szobahőmérsékletre történő felmelegítést követően az oldatot 6 órán keresztül kevertetjük, majd újabb 1,6 g nátrium-kloritot és 1,7 g amido-kénsavat adunk hozzá. A keveréket vízre öntjük, és a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, majd szárítjuk. Ennek eredményeképpen 10 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4-(benzil-oxi)-benzoesavat nyerj ük.
39. REFERENCIAPÉLDA
A 38. Referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(ciklopentil-oxi)-4-(benzil-oxi)-benzoesav 5,1 grammnyi menynyiségét feloldjuk 150 ml metanolban, majd az oldathoz 1 ml tömény kénsavat adunk, az oldatot 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és vákuum alatt betöményítjük. A kapott maradékhoz 150 ml dietil-étert és 50 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. Az így nyert olajat elu ensként etil-acetát/pentán 1:4 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájaoan és 4,8 g mennyiségben a metil-3- (ciklopentil-oxi)-4-(benzil-oxi)-benzoátot nyerjük. Olvadáspont: 58-59 °C.
40. REFERENCIAPÉLDA
A 39. Referenciapélda szerinti eljárással előállított metil-3-(ciklopentil-oxi)-4-(benzil-oxi)-benzoát 2,64 grammnyi mennyiségét feloldjuk 120 ml metanolban, majd az oldathoz 0,5 g 5 tömegé-os palládium/csontszén katalizátort, valamint 2,0 g ammónium-formiátot adunk, és a keveréket 45 percen keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A katalizátort diatómaföld-rétegen kiszűrjük és metanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot csökkentett nyomás alatt bepároljuk, és a kapott maradékot eluensként dietil-éter/pentán 1:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen krémszínű, szilárd anyag formájában és 1,8 g menynyiségben a metil-3-(ciklopentil-oxi)-4-hidroxi-benzoátot nyerjük. Olvadáspont: 73-75 °C.
41. REFERENCIAPÉLDA
A 40. Referenciapélda szerinti eljárással előállított metil-3- (ciklopentil-oxi)-4-hidroxi-benzoát 0,7 grammnyi mennyiségét feloldjuk 15 ml N, N-dimetil-formamidban, majd az oldathoz 0,28 g kálium-karbonátot és 0,2 g kálium-jodidot adunk. A reakciókeveréken igen lassú ütemben klór-difluor-metánt buborékol-134tatunk keresztül és a reakciókeveréket 5 órán keresztül 7Ű-75 °C hőmérsékleten melegítjük. A keverékhez ezt követően 50 ml vizet adunk, majd kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomás alatt bepároljuk, majd eluensként dietil-éter/pentán 1:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen halványsárga olaj formájában és 0,65 g mennyiségben a metil-3-(ciklopentil-oxi) -4-(difluor-metoxi)-benzoátot nyerjük.
42. REFERENCIAPÉLDA
A 41. Referenciapélda szerinti eljárással előállított metil-3- (ciklopentil-oxi) -4- (difluor-metoxi) -benzoát 0,6 grammnyi mennyiségét feloldjuk 10 ml metanolban, az oldathoz 0,35 g kálium-karbonátot és 4 ml vizet adunk, majd a keveréket 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A metanolt csökkentett nyomás alatt lepároljuk, és a maradékot feloldjuk 40 ml vízben. Az oldatot 40 ml dietil-éterrel mossuk, tömény sósavval megsavanyítjuk és háromszor 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ennek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában és 0,47 g menynyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4-(difluor-metoxi)-benzoesavat nyerjük. Olvadáspont: 126-128 °C.
43. REFERENCIAPÉLDA
A 42. Referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-
-135-(ciklopentil-oxi)-4-(difluor-metoxi)-benzoesav 0,47 grammnyi mennviségét, 4 ml tionil-kloridot és 10 ml toluolt tartalmazó keveréket 2 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítünk, majd a keveréket csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ennek eredményeképpen halványsárga, alacsony olvadáspontú, szilárd anyag formájában és 0,48 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4-(difluor-metoxi )-benzoil-kloridot nyerjük, amit további tisztítás nélkül használunk fel a későbbiekben.
44. REFERENCIAPÉLDA ml klór-szulfonsav kevertetett oldatához szobahőmérsékleten részletekben, 30 perc alatt 40 g p-ánizssavat adunk. Amikor a beadagolás befejeződik, a keveréket 75 percen keresztül 90 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd lahűtjük és jégre öntjük. A fehér csapadékot kiszűrjük és feloldjuk 300 ml etil-acetátban. A szerves extraktumot kétszer 250 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményitjük. Ennek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában és 34 g mennyiségben a 3-(klór-szulfonil)-4-metoxi-benzoesavat nyerjük. Olvadáspont: 168-170 ’C.
45. REFERENCIAPÉLDA
A 44. Referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(klór-szulfonil)-4-metoxi-benzoesav 58 grammnyi mennyiségét feloldjuk 250 ml jégecetben, majd a kevertetett oldathoz 40 °C hőmérsékleten 15 perc alatt hozzáadjuk 107 g ón(II)-klorid tömény sósavval készített oldatát. A keveréket 2 órán keresztül ···· ···· visszafolyatás mellett forraljuk, majd a forró keveréket erőteljes kevertetés közben 2 liter vízre öntjük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk, és így 34 g mennyiségben nyers 3-merkapto-4-metoxi-benzoesavat nyerünk.
46. REFERENCIAPÉLDA
A 45. Referenciapélda szerinti eljárással 58 g 3-klór-szulfonil-4-metoxi-benzoesavból előállított 3-merkapto-4-metoxi-benzoesav 400 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához 120 g kálium-karbonátot és 60 g ciklopentil-bromidot adunk. Az oldatot 3 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük és 3 liter, 250 ml tömény sósavat tartalmazó vízre öntjük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. Ennek eredményeképpen nyersfehér, szilárd anyag formájában és 10,5 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-tio)-4-metoxi-benzoesavat nyerjük.
47. REFERENCIAPÉLDA
A 46. Referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(ciklopentil-tio)-4-metoxi-benzoesav 9 grammnyi mennyiségét feloldjuk 90 ml vízmentes metilén-dikloridban, majd az oldathoz nitrogénatmoszféra alatt 6,2 ml oxalil-kloridot adunk. A keveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk és nagyvákuum alatt szárítjuk. így a 3-(ciklopentil-tio)-4-metoxi)-benzoil-kloridot nyerjük.
48. REFERENCIAPÉLDA • · · · ···· · · · ·
-137A 44. Referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(klór-szulfonil)-4-metoxi-benzoesav 4,76 grammnyi mennyiségének és 500 ml vízmentes toluolnak a keverékét szobahőmérsékleten kevertetjük, majd egy részletben 19,9 g trifenil-foszfint adunk hozzá. A keveréket kevertetés közben egy éjszakán át 80 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük. Hozzáadunk 25 ml vizet és 25 ml dioxánt, és a kapott oldatot egy órán keresztül gőzfürdőn melegítjük. A reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, a szerves fázist elkülönítjük és betöményítjük. A kapott maradékot megosztjuk 200 ml etil-acetát és 500 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldat között. A vizes réteget elválasztjuk, tömény sósavval megsavanyitjuk, majd 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ennek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában és 3,4 g mennyiségben a 3-merkapto-4-metoxi-benzoesavat nyerjük. Olvadáspont: 208-210 °C.
49. REFERENCIAPÉLDA
A 48. Referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-merkapto-4-metoxi-benzoesav 3,34 grammnyi mennyiségét feloldjuk 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd a kevertetett oldathoz szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt részletekben 1,58 g (40 mmol) 60 %-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk. A keveréket óvatosan 50 °C hőmérsékletre melegítjük. Heves pezsgés lép fel. A hidrogénfejlődés befejeződése után a keverékhez cseppenként 2,2 g 2-bróm-propánt <1 · ·
adunk, majd az oldatot 2 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakciókeverékhez 40 ml N, iV-dimetil-formamidot adunk, majd egy órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük. A kapott oldatot tömény sósav hozzáadásával megsavanyitjuk, majd kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Pentán alatt végzett eldörzsölést követően halványkrémszínű, szilárd anyag formájában és
2,6 g mennyiségben a 3-(izopropil-tio)-4-metoxí-benzoesavat nyerjük. Olvadáspont: 159-161 °C.
50. REFERENCIAPÉLDA
A 49. Referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(izopropil-tio)-4-metoxi-benzoesav 2,5 grammnyi mennyiségét feloldjuk 25 ml toluol és 0,2 ml N, N-dimetil-formamid elegyében, majd az oldathoz 2,5 ml tionil-kloridot adunk, és az oldatot 3 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot bepároljuk, 10 ml toluolt adunk a maradékhoz, majd ismételten szárazra pároljuk. Ennek eredményeképpen világosbarna olaj formájában és 2,7 g mennyiségben a 3-(izopropil-tio)-4-metoxi-benzoil-kloridot nyerjük.
51. REFERENCIAPÉLDA g metil-4-klór-3-nitro-benzoát 250 ml acetonnal készített oldatához részletekben 10 g nátrium-tiometoxidot adunk, és a keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Szűrést követően az oldatot betöményítjük, majd 300 ml vizet
-139• » · ·
adunk a maradékhoz. A sárga, szilárd anyagot kiszűrjük és eluensként dietí1-éter/pentán 1:4 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen sárga, szilárd anyag formájában és 18,5 g mennyiségben a metil-4-(metil-tio)-3-nitro-benzoátot nyerjük. Olvadáspont: 118-120 °C.
52. REFERENCIAPÉLDA
Az 51. Referenciapélda szerinti eljárással előállított metil-4-(metil-tio)-3-nitro-benzoát 6,82 grammnyi mennyiségét feloldjuk 350 ml metanolban, majd a kevertetett oldatot 0,8 g 5 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor alkalmazásával szobahőmérsékleten 48 órán keresztül hidrogénezzük. Szűrést követően az oldatot betöményitjük, amelynek eredményeként halványsárga, szilárd anyag formájában és 3,5 g mennyiségben a metil-3-amino-4-(metil-tio)-benzoátot nyerjük. Olvadáspont: 63-65 °C.
53. REFERENCIAPÉLDA
3,2 ml koncentrált hidrogén-klorid-oldat és 3,6 ml víz kevertetett elegyéhez 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten előbb az
52. Referenciapélda szerinti eljárással előállított metil-3-amino-4-(metil-tio)-benzoát 1,97 grammnyi mennyiségét adjuk, majd az így nyert keverékhez 0,82 g nátrium-nitrit 2 ml vízzel készített oldatát adjuk, mégpedig olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 0 °C és 5 °C közötti értéken maradjon. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd további egy órán keresztül kevertetjük. A reakciókeverékhez 30 ml vizet adunk, majd a
-140képződött nitrogén fejlődésének befejeződéséig (4 óra) 55-60 °C hőmérsékleten melegítjük az elegyet. Ά keveréket kétszer 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat szárítjuk és betöményitjük. Az így kapott barna olajat eluensként dietil-éter/pentán 4:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatografáljuk, amelynek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 0,6 g mennyiségben a metil-3-hidroxi-4-(metil-tio) -benzoátot nyerjük.
54. REFERENCIAPÉLDA
Az 53. Referenciapélda szerinti eljárással előállított metil-3-hidroxi-4-(metil-tio)-benzoát 1,98 grammnyi mennyiségének 40 ml vízmentes N, N-dimeti1-formamiddal készített, kevertetett oldatához 0,44 g 60 %-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk, majd a keveréket további 25 percen keresztül kevertetjük. A reakciókeverékhez 1,64 g ciklopentil-bromidot adunk, 3 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd betöményitjük. A kapott maradékot megosztjuk 50 ml metilén-diklorid és 50 ml víz között, a vizes fázist 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk és betöményitjük. Az így kapott vörös olajat eluensként dietil-éter/pentán 4:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatografáljuk, amelynek eredményeként 1,9 g menynyiségben a metil-3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoátot nyerjük. Olvadáspont: 53-55 °C.
55. REFERENCIAPÉLDA
-141Αζ 54. Referenciapélda szerinti eljárással előállított raetil-3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoát 0,8 grammnyi mennyiségének 10 ml metanollal és 5 ml vízzel készített szuszpenziójához 0,48 g kálium-karbonátot adunk, majd a keveréket 7 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A keveréket betöményitjük, és a kapott maradékot megosztjuk 20 ml dietil-éter és 20 ml víz között. A vizes réteget elkülönítjük, 2 M vizes hidrogén-klorid-oldattal pH 1 értékig megsavanyítjuk, majd kétszer 25 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk és betöményitjük. Ennek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában és 0,7 g menynyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoesavat nyerjük. Olvadáspont: 150-152 °C.
56. REFERENCIAPÉLDA
Az 55. Referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoesav 0,7 grammnyi mennyiségét feloldjuk 20 ml toluolban, majd az oldatot 5 ml tionil-klorid jelenlétében 90 percen keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakciókeveréket betöményítve sárga olaj formájában és 0,76 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoil-kloridot kapjuk.
57. REFERENCIAPÉLDA
A 4. Referenciapélda szerinti eljárással előállított 4-amino-3,5-diklór-piridin 0,46 grammnyi mennyiségét feloldjuk ml N, N-dimetil-formamidban, majd az oldathoz 0,23 g (5,75 mmol) 60 %-os ásványi olajos diszperzió formájában lévő natrium-hidridet adunk, majd a keveréket 20 percen keresztül kevertetjük. Ezt követően a 20. Referenciapélda szerinti eljárással előállított 3- (ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzol1-klorid 0,76 grammnyi mennyiségének 10 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk az előbbi keverékhez, majd 2 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot ezt követően betöményí tjük, és a maradékot megosztjuk 30 ml víz és 50 ml etil-acetát között. A vizes réteget 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott maradékot eluensként dietil-éter/pentán 1:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen fehér, kristályos, szilárd anyag formájában és 0,7 g mennyiségben az N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzamidot nyerjük. Olvadáspont: 157-159 °C. NMR (CDC13) : 8,57 (s, 2H) , 7,69 (bs,
1H), 7,47 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,17 (d, 1H, J - 8 Hz), 4,95 (m, 1H) , 2,46 (s, 3H) , 1,98-1,6 (m, 8H).
58. REFERENCIAPÉLDA
212,5 g 2-metoxi-fenil-benzoát 1 liter jégecettel készített szuszpenziójához egy óra alatt cseppenként 51,5 g bróm 150 ml jégecettel készített oldatát adjuk. A keveréket további egy órán keresztül kevertetjük, majd betöményítjük, és a maradékot feloldjuk 1500 ml terc-butil-metil-éterben. Az oldatot 500 ml vízzel és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal
-143 mossuk. Az oldatot szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. Ennek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában és 205,3 g mennyiségben a 2-(benzoil-oxi)-4-bróm-anizolt nyerjük. Olvadáspont: 73-75 °C.
59. REFERENCIAPÉLDA g 2-(benzoil-oxi)-4-bróm-anizolnak, 5 g nátrium-hidroxid ml vízzel készített oldatának és 50 ml etanolnak az elegyét 90 percen keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Bepárlást követően a maradékot 20 ml vízzel és 10 ml tömény sósavval eldörzsöljük, majd 150 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldatot háromszor 25 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és betöményítjük. Ennek eredményeképpen fehér, kristályos, szilárd anyag formájában és
3,25 g mennyiségben az 5-bróm-2-metoxi-fenolt nyerjük. Olvadáspont: 67-68 °C.
60. REFERENCIAPÉLDA g 5-bróm-2-metoxi-fenol és 73,6 g vízmentes kálium-karbonát 500 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített, kevertetett oldatához 80,5 g ciklopentil-bromidot adunk, majd az oldatot 16 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakciókeveréket betöményítjük, és a maradékot 250 ml vízzel eldörzsöljük, majd háromszor 250 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. Ennek eredményeképpen világosbarna olaj formájában és 95,5 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil-bromidot « · • · • · ···· nyerj ük.
61. RE FERENCIAPÉLDA
Butil-lítium 2,5 M hexános oldatának 5,1 milliliternyi mennyiségéhez -70 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 3,45 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil-bromid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd az így nyert oldatot -70 °C hőmérsékleten egy órán keresztül kevertetjük. Ezt követően cseppenként 2,4 g 2,6-diklór-fenil-acetaldehidet adunk hozzá, miközben a hőmérséklet értékét -60 °C alatt tartjuk. A beadagolás befejezése után az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd további két órán keresztül kevertetjük. A reakciókeverékhez 50 ml ammónium-klorid-oldatot adunk, és az oldatot kétszer 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott sárga olajat eluensként dietil-éter/pentán 1:8 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában és 1,6 g mennyiségben az 1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(2,6-diklór-fenil)-etanolt nyerjük. Olvadáspont: 87-89 °C.
62. REFERENCIAPÉLDA
10,5 ml diizopropil-amin 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát -75 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 10 perc alatt 30 ml 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot adunk hozzá. A keveréket egy órán keresztül -75 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadjuk 10,8 g 3,5-diklór-piridin 55 ml vízmen• · • · · ί · · · • · · · _ -ι /1 r _ ·····♦·
14J ···· ·· ·· ·«·· ···♦ tes tetrahidrofuránnal készített oldatát, és a kevertetést további 30 percen keresztül folytatjuk. A keverékhez 10 perc alatt hozzáadjuk 4,7 ml metil-jodid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd az oldatot hagyjuk fokozatosan szobahőmérsékletre melegedni. A keveréket 2 órán keresztül kevertetjük, majd 50 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, ezt követően 100 ml dietil-étert adunk hozzá. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot gyorskromatografáljuk, és ennek eredményeképpen 10,6 g mennyiségben a 3,5-diklór-4-metil-piridint nyerjük. Olvadáspont: 46-47 ’C.
63. REFERENCIAPÉLDA
9,75 ml diizopropil-amin 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, kevertetett oldatához -70 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 27,2 ml 2,5 M hexános bútil-lítium-oldatot, majd az oldatot 30 percen keresztül kevertetjük. ezt követően 30 perc alatt 10,25 g 3,5-diklór-4-metil-piridin 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk az előbbi keverékhez, miközben a hőmérséklet értékét -75 °C alatt tartjuk. További 30 perces kevertetés után 15 perc alatt hozzáadjuk
13,92 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzaldehid 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd újabb 90 percen keresztül -75 °C hőmérsékleten kevertetjük a reakciókeveréket. Az oldathoz vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, és a keveréket háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és ,1 J* ·····»* xHC ··«· ·· ·· ···· ···· kis térfogatra töménvitjük. A kapott csapadékot kiszűrjük. Ennek eredményeképpen 20,5 g mennyiségben az 1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-etanolt nyerjük. Olvadáspont: 124-125 °C.
64. REFERENCIAPÉLDA
2,36 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoesav 50 ml vízmentes metílén-díkloríddal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt 2 ml oxalil-kloridot adunk, majd a keveréket 3 órán keresztül kevertetjük. A reakciókeveréket vákuum alatt betöményítjük, majd a maradékot feloldjuk 50 ml friss, vízmentes metilén-dikloridban. Az oldathoz 1,12 g N,O-dimetil-hidroxil-amin—hidrokloridot és 2,9 ml 2,4,β-kollidint adunk, majd a keveréket 4 órán keresztül kevertetjük. Ezt követően a keveréket 100 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk, és kétszer 30 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, kétszer 30 ml 2 M vizes hidrogén-klorid-oldattal és 20 ml vízzel mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékként nyert 3 g narancssárga olajat gradiens eluensként etil-acetát/pentán 2:3 -> 2:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagéloszlopon gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen sárga szirup formájában és 2,5 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4, N-dimetoxi-N-metil-benzamidot nyerj ük.
65. REFERENCIAPÉLDA
11,0 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzaldehid. 30 ml ecetsavanhidriddel készített oldatához 3,82 g hidroxil-amin— • · • ♦·· —hidrokloridot adunk, majd a szuszpenziót 100 °C hőmérsékletű olaj fürdőn a visszafolyatás közbeni forrás megindulásáig melegítjük. Az exoterm reakció önmagában történő refluxálásának idejére a melegitöeszkozt eltávolítjuk. Ezt követően további egy órán keresztül folytatjuk a 100 °C hőmérsékleten végzett melegítést. A sötét oldatot betoményitjük, majd a nyersterméket feloldjuk 200 ml ciklohexánban. Az oldatot kétszer 50 ml 5 3-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, kétszer 50 ml vízzel és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. A bepárlást követően 11,8 g mennyiségben nyert borostyánszínű olajat eluensként metilén-dikloridot alkalmazva szilikagéloszlopon gyorskromatografáljuk. Ily módon halványsárga olaj formájában és 8,6 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzonitrilt kapjuk. Elementáranalízis: C = 71,7 1, H = 6,93 1, N = 6,47 1; ClbHisNO;· összegképletre számított: C = 71,87 3, H = 6,96 3, N = 6,45 3.
66. REFERENCIAPÉLDA g 5-amino-2-metoxi-fenol 150 ml vízmentes dioxánnal készített, kevertetett oldatához 3 g (75 mmol) 60 3-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk, majd a keveréket 30 percen keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Az előbbi keverékhez ezt követően cseppenként hozzáadjuk 9,2 ml ciklopentil-bromid és 50 mg kálium-jodid 20 ml vízmentes Ν, N-dimetil-formamiddal készített oldatát, majd a keveréket 5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A reakciókeveréket betöményítjük, majd a maradékhoz 200 ml etil-acetátot és 200 ml
-14 8-
vizet adunk. A szerves réteget elválasztjuk, 10Ü ml vízzel, vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 100 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. A reakciókeverék betöményítése után sötét olajat kapunk, amit eluensként n-hexán/etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen olaj formájában és
4,43 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-anilint nyerj ük.
67. REFERENCIAPÉLDA ml diizopropil-amin 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, kevertetett oldatához nitrogénatmoszféra alatt cseppenként 40 ml 2,5 M hexános butil-litium-oldatot adunk, miközben a hőmérsékletet -70 °C alatti értéken tartjuk. Az igy nyert keveréket ezt követően további 30 percen keresztül -70 °C alatti hőmérsékleten kevertetjük. A még mindig -70 °C alatti hőmérsékleten tartott, kevertetett keverékhez cseppenként hozzáadjuk
9,3 g 4-pikolin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A kevertetett keveréket további 45 percen keresztül -70 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. A még mindig -70 °C alatti hőmérsékleten tartott, kevertetett keverékhez ezt követően hozzáadjuk 22,0 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzaldehid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd az így nyert keveréket további 30 percen keresztül -70 °C alatti hőmérsékleten kevertetjük. A kapott keveréket ezt követően egy éjszaka alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 200 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A fáziso« ·· ·· · · ·· · #···»· · ···««·· — ,L “f ···· ·· ·· ···· 9··· kát elválasztjuk, majd a vizes fázist háromszor 301 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. Ennek eredményeképpen krémszínű, szilárd anyag formájában és 28,5 g mennyiségben a (1)-1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(pirid-4-il)-etanolt nyerjük. Olvadáspont: 102-103 °C.
68. REFERENCIAPÉLDA
1,7 ml tömény sósav 5 ml vízzel készített, 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékletű, kevertetett oldatához 0,83 g 3-(ciklopentil-oxi) -4-metoxi-anilint adunk, majd az így nyert keverékhez 0,29 g nátrium-nitrit 0,6 ml vízzel készített oldatát adjuk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 0 °C és 5 °C közötti értéken maradjon. A kapott oldatot további 10 percen keresztül kevertetjük, miközben a hőmérsékletet 5 °C alatti értéken tartjuk. A kevertetett, még mindig 5 °C alatti hőmérsékleten tartott oldathoz cseppenként hozzáadjuk 0,88 g nátrium-[tetrafluoro-borát] 1,8 ml vízzel készített oldatát. A kapott csapadékot kiszűrjük, 3 ml hideg vízzel mossuk, majd vákuum alatt szárítjuk. Ennek eredményeképpen szürke, szilárd anyag formájában és 1,24 g mennyiségben a [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-diazónium-[tetrafluoro-borát]-ot nyerjük. Olvadáspont: 120 °C.
69. REFERENCIAPÉLDA g (2-metoxi-fenil)-benzoát 100 ml metilén-dikloriddal készített, 0-5 °C hőmérsékletű, kevertett oldatához cseppenként • ·· · * · » ·’ * • ·· · · · ·
1Τ·Λ_
J_ ~ '·- ···· ·· ·· ·*·· ·♦··
2,9 mi klór-szulfonsavat adunk, majd az oldatot 3 órán keresztül 0-5 °C hőmérsékleten kevertetjük. A képződő csapadekot kiszűrjük, hideg metilén-dikloriddal mossuk, majd vákuum alatt szárítjuk. Fehér, szilárd anyag formájában és 11,45 g mennyiségben a 3-(benzoil-oxi)-4-metoxi-benzolszulfonsavat nyerjük. Olvadáspont: 139-140 °C.
70. REFERENCIAPÉLDA
7,69 g 3-(benzoil-oxi)-4-metoxi-benzolszulfonsav 70 ml vízmentes toluollal készített oldatához 9 ml tionil-kloridot adunk, majd a keveréket 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Bepárlás után barna olaj formájában és 8,4 g mennyiségben a 3-(benzoil-oxi)-4-metoxi-benzolszulfonil-kloridot nyerjük.
71. REFERENCIAPÉLDA
3,3 g 2-klór-anilín és 3,6 ml trietil-amin 50 ml metilén-dikloriddal készített, kevertetett oldatához részletekben hozzáadjuk 8,4 g 3-(benzoil-oxi)-4-metoxi-benzolszulfonil-klorid 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel mossuk. A szerves oldatot szárítjuk és vákuum alatt betöményítjük. Az így kapott olajat eluensként dietil-étert alkalmazva szilikagélen gyorskromatográfáljuk. Ennek eredményeképpen az N-[3-(benzoil-oxi)-4-metoxi-fenil-szulfonil)-2-klór-anilin és az N,N-bisz[3-(benzoil-oxi)-4-metoxi-fenil-szulfonil]-2-klór-anilin keverékét nyerjük.
- 151 «« ·· ♦ · ·· • · V · · · · S' · · • ·· · · ♦ * ·«.· *·»* *·»* ···· ····
72. REFERENCIAPÉLDA
1,27 g kálium-hidroxid 5 ml vízzel és 10 ml metanollal készített oldatához hozzáadjuk a 71. Referenciapélda szerinti eljárással előállított, N-[3-(benzoil-oxi)-4-metoxi-fenil-szulfonil)-2-klór-anilinből és N, N-bisz [3-(benzoil-oxi)-4-metoxi-fenil-szulfonil]-2-klór-anilinből álló keverék 2,39 grammnyi mennyiségét, majd a reakciókeveréket 7 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Lehűtés után az oldatot 1 M hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával semlegesítjük, majd a keveréket kétszer 75 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk és betöményítjük, amelynek eredményeként egy viasszerű szilárd anyagot nyerünk. Ezt az anyagot eluensként dietil-étert alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ily módon 0,7 g mennyiségben az N-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil-szulfonil)-2-klór-anilin és az N, N-bisz(3-hidroxi-4-metoxi-fenil-szulfonil)-2-klór-anilin keverékét nyerjük. Ezt a keveréket közvetlenül alkalmazzuk a 49. Példában.
73. REFERENCIAPÉLDA ml 32 tömeg%-os ammónium-hidroxid-oldathoz erőteljes kevertetés közben 20 perc alatt cseppenként hozzáadunk 25,7 g megolvasztott 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoil-kioridot, miközben a hőmérsékletet 20 °C alatti értéken tartjuk. A kevertetést 2 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten folytatjuk, majd a szuszpenziót szűrjük. A kiszűrt szilárd anyagot vízzel ammóniamentesre mossuk, majd vákuum alatt 40-45 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ennek eredményeképpen sárgásbarna, szilárd anyag forrná• ·
-152• ·· ·· ·· · · .
• ···· · . , · · ·· · · · ·· ·· ·······* j ában és 21,78 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot nyerjük.
74. REFERENCIAPÉLDA
23,1 g 4-amino-2,3,5-trifluor-piridin [a vegyület előállításának ismertetését lásd: J. Med. Chem., 30, 340-347 (1987)] és 113 ml hidrazin—hidrát 925 ml etanollal készített oldatát kevertetés közben 2 napon keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldatot ezt követően kis térfogatra töményítjük. Szűrést követően krémszínű, szilárd anyag formájában és 22,5 g mennyiségben a 4-amino-3,5-difluor-2-hidrazino-piridint nyerj ük.
A nedves anyagot 25 °C alatti hőmérsékleten részletekben hozzáadjuk 132 g réz(II)-szulfát 462 ml vízzel készített oldatához, majd a reakciókeveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakciókeveréket 2 M vizes kálium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk, majd 1500 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist diatómaföld-rétegen szűrjük át, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményitjük. Az így nyert, 13,72 g mennyiségű, szürkésfehér, szilárd anyagot eluensként dietil-étert alkalmazva közepes nyomású folyadékkromatográfiának (mplc) vetjük alá. Ennek eredményeképpen 3,4 g mennyiségben a 4-amino-3,5-difluor-piridint kapjuk. Olvadáspont: 99-101 °C. NMR (CDC1?1) : 4,32 (bs, 2H) , 8,1 (s,
2H) .
75. REFERENCIAPÉLDA
A 3. Referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban a megfelelő karbonsavak alkalmas mennyiségeit alkalmazva állítjuk elő a következő vegyületeket:
3-(ciklopentil-metoxi)-4-metoxi-benzoil-klorid; világosbarna olaj ;
3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-benzoil-klorid; világosbarna olaj ;
3-izopropoxi-4-metoxi-benzoil-klorid; aranysárga olaj;
3- terc-butoxi-4-metoxi-benzoil-klorid; világosbarna olaj; és
4- metoxi-3-[(pent-3-il)-oxi]-benzoil-klorid; aranysárga olaj.
76. REFERENCIAPÉLDA
A 6. Referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban a megfelelő aldehidek alkalmas mennyiségeit alkalmazva állítjuk elő a következő vegyületeket:
3-(ciklopentil-metoxi)-4-metoxi-benzoesav; fehér, szilárd anyag; olvadáspont: 148-152 °C;
3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-benzoesav; fehér, szilárd anyag; olvadáspont: 158-162 °C;
3- izopropoxi-4-metoxi-benzoesav; fehér, szilárd anyag;
olvadáspont: 133-135 °C; és
4- metoxi-3-[(pent-3-il)-oxi]-benzoesav; fehér, szilárd anyag;
olvadáspont: 137-139 °C.
77. REFERENCIAPÉLDA
4,93 g metil-3-terc-butoxi-4-metoxi-benzoát 100 ml metanollal készített oldatához hozzáadjuk 3,5 g kálium-karbonát 40 • · ml vízzel· készített oldatát, majd az így nyert oldatot 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldatot kis térfogatra töménvítjük, és a maradékot feloldjuk 150 ml vízben. Az oldatot 100 ml dietil-éterrel mossuk, majd jégecet hozzáadásával a vizes oldatot pH 4 értékre állítjuk be. A kapott keveréket kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd betöményítjük. Fehér, szilárd anyag formájában és 1,1 g mennyiségben a 3-terc-butoxi-4-metoxi-benzoesavat nyerjük. Olvadáspont: 177-178 °C. NMR (CDC13) : 7,88 (dd, 1H) , 7,76 (d, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 1,39 (s, 9H) .
78. REFERENCIAPÉLDA
5,74 g 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehid 50 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készített, kevertetett oldatához 7,34 g (ciklopentil-metil)-bromidot és 15 g kálium-karbonátot adunk, majd az oldatot 24 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűtést és szűrést követően az oldatot kis térfogara töményítjük, majd a maradékot feloldjuk 100 ml etil-acetátban. A szerves oldatot négyszer 50 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal és kétszer 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Világosbarna olaj formájában és 6,5 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-metoxi)-4-metoxi-benzaldehidet nyerj ük.
Hasonló eljárással, azonban megfelelő mennyiségű izopropil-bromidot alkalmazva a 3-izopropoxi-4-metoxi-benzaldehidet állítjuk elő. Halvány aranysárga olaj. NMR (CDC13) : 9,85 (s, * ··
A ve gyű I e Γ, e k gátló hatása az sozinotil peroxidteήlodésre
2.1. Tengerimalac sozmofilek preparálása
A peroxidfejlődés mérése
E recmenvek
A vegyületek hatása a trachealis simáizom-kontrákcilitasra tási vizsgálatok
3.1. Tengerunalac trachealis csíkok preparálása és kontraktili-179·· · · · ·* • · · · * ♦ · ·· ··+· ···· lelően, ahogyan azt Tomkinson és munkatársai leírták [Tomkinson et al., Br. J. Pharmacol., 108, 57-61 (1993)]. Hím, Dunkin-Hartley tengerimalacokból (400-500 g) eltávolított tracheákat Krebs-Ringer bikarbonátoldatba (KRB) helyezünk, majd a zsírt és a kötőszövetet lemetsszük. Az epitheluimot mechanikus dörzsöléssel eltávolítjuk, majd a csíkokat az optimális hosszuknak megfelelő, korábbi kísérletekből ismert terhelés alatt szuszpendáljuk és 90 percen keresztül ekvilibráljuk, 15 perces időközönként mossuk.
Növekvő koncentráció/spasmogénekre adott válaszgörbéket állítunk fel, majd számítógépes lineáris regressziós analízis útján meghatározzuk a maximális kontrakció 30 %-ának eléréshez szükséges koncentrációt (EC30) . A relaxáns vizsgálatok esetén a szöveteket spasmogénekkel (például methacoline, histamine, leukotriene D4 alkalmazásával) kontraktáljuk, és amikor a válaszreakció tetőzik, növekvő mennyiségekben (10 nM - 100 j_LM) PDE inhibitorokat vagy vivőanyagkontrollt (DMSO) mérünk be. A relaxánsnak az agonista válasz 50 %-os gátlásához szükséges koncentrációját (EC5l;,) lineáris regresszió útján számítjuk ki. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a fenti PDE inhibitorokat alaptónus mellett adjuk a szövetekhez, majd a fentieknek megfelelően kiszámítjuk az 50 %-os relaxációhoz szükséges koncentrációt (EC5o) .
3.2. Eredmények
A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek körülbelül χ 109 M és körülbelül 10'5 M, előnyösen körülbelül 5 χ 10~’ M és körülbelül 10“7 M közötti koncentrációkban mintegy 50 %-os * ·
-180*····» · • · · · · · · ···· ·♦ ·· ···· ···« mértékben képesek a (spasmogénekkel előzetesen kontraktált vagy alaptónusú) tengerimalac trachealis csíkok relaxációját előidézni.
4. A vegyületek in vivő bronchodilatator hatása
4.1. A bronchodilatatio mérése
A bronchorelaxáns aktivitást anesztetizált tengerimalacban vagy patkányban végzett in vivő vizsgálatok során mérjük, annak megfelelően, ahogyan azt a következő szakirodalmi helyen a korábbiakban ismertették: Underwood et al., Púim. Pharmacol·., 5, 203-212 (1992) . A vizsgálatokban a histamine (vagy egyéb más spasmogén, például metacholine vagy leukotriene D4) által indukált bronchospasmusra gyakorolt hatásokat határozzuk meg. Az anesztetizált állatok mindegyikét egy percen keresztül a találmány szerinti vegyületek vizes oldataiból fejlesztett aeroszollal kezeljük. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy az anesztetizált tengerimalacok vagy patkányok légutaiba a találmány szerinti vegyületekből, illetve laktózból készített száraz por készítményeket fúvatunk be, annak megfelelően, ahogyan azt a korábbiakban a következő szakirodalmi helyen ismertették: Underwood et al. , J. Pharm. Methods, 26, 203-210 (1991) .
4.2. Eredmények
Körülbelül 4 pg/kg és körülbelül 1000 pg/kg, előnyösen körülbelül 4 μg/kg és körülbelül 50 ^ig/kg közötti dózisban beadva a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek körülbelül 30 % és körülbelül 90 % közötti mértékben csökkentik a bronchospasmust, anélkül hogy közben lényeges hatást gyakorolnának a vér* ··
• · · *
* · • ••te nyomásra .
5. A TNF-cc humán monocyták általi felszabadítására gyakorolt in vitro gátló hatás
A találmány szerinti vegyületeknek a TNF-α. humán perifériális vér monocyták (PBMs) általi képződésére gyakorolt hatását a következők szerint vizsgáljuk:
5.1. A vér leukocyták preparálása
Egészséges donoroktól vért veszünk le, összekeverjük dextránnal, majd az erythrocytákat 37 °C hőmérsékleten 35 percen keresztül hagyjuk kiülepedni. A leukocytákat szakaszos (18, 20 és 22 %) metrizamide gradiensen keresztül végzett centrifugálással frakciónáljuk. A 30-40 % PBMs-ből álló egymagvú sejtfrakciót HBSS-ben szuszpendáljuk, majd a felhasználásig 4 °C hőmérsékleten tároljuk.
5.2. A TNF-α mérése
A PBM-ben gazdag metrizamide frakcióból származó sejteket 20 °C hőmérsékleten 200 g mellett 10 percen keresztül centrifugáljuk, a médiumban [1 térfogat% FCS-t tartalmazó RPMI 1640, 50 U/ml penicillin és 50 mg/ml streptomycin (Gibco, Nagy-Britannia) ] 106 PBMs/ml koncentráció mellett reszuszpendáljuk, majd 2 x 105 sejt/lyuk mennyiségben 96 lyukú lemezekre helyezzük. A le nem tapadt sejtek eltávolítása érdekében a médiumot (200 μΐ) lecseréljük, és a visszamardó, letapadt PBMs-t egy éjszakán (18 órán) át az inkubátorban hagyjuk. A vizsgálatok előtt egy órával a médiumot a tesztvegyületet vagy vivőanyagot tartalmazó médiumra cseréljük le. A kontrollokat és a tesztvegyületeket négy párhuzamos lyukban vizsgáljuk. A vegyületeket 3 χ 10 M és 3 x 10~fi M közötti koncentráció-tartományban teszteljük. Ezt követően 50 μΐ médiummal vagy anélkül 10 ng/ml LPS-t (E. coli, 055 B5, Sigma, Nagy-Britannia) mérünk hozzájuk. Az inkubálást ezt követően további 4 órán keresztül folytatjuk. A sejtek felülúszóit eltávolítjuk és -20 °C hőmérsékleten tároljuk.
A se j tf elülúszóban lévő TNF-α mennyiséget standard szendvics ELISA módszer alkalmazásával határozzuk meg. ELISA lemezeket egy éjszakán át 4 °C hőmérsékleten pH 9,9 hidrogén-karbonát-pufferben lévő 3 mg/ml poliklonális kecske antihumán TNF-a antitesttel (British Biotechnology, Nagy-Britannia) fedünk le. Második antitestként 1/5000 hígításban nyúl poliklonális antihumán TNF-α antiszérumot (Janssen Biochimica, Belgium) alkalmazunk, míg detektáló antitestként 1/8000 hígításban poliklonális antinyúl IgG torma peroxidázt (Calbiochem, Amerikai Egyesült Államok) használunk. A színfejlődést Titertek lemezleolvasó alkalmazásával, az abszorbanciának 450 nm hullámhossznál történő mérésével vizsgáljuk.
A TNF-α mennyiségeket rekombináns humán TNF-α (British Biotechnology, Nagy-Britannia) alkalmazásával (0,124-8 ng/ml) felvett standard görbéből interpoláljuk. Az adatokat (a koncentráció logaritmusának függvényében a válaszreakció logaritmusa) Multicalc (Wallac Pharmacia, Nagy-Britannia) software program alkalmazásával, lineáris regresszió (p>0, 99) útján illesztjük. Az alap TNF-α szintek 100 pg/ml-nél kisebb értékűek, míg a PBMs LPS stimulációja a TNF-α szinteket 3-10 mg/ml ér-
• · · · · · • · · · · . • · · · • · · · ·· ···· · · · * tétre növeli.
5.3. E redmények
A találmány oltalmi körébe eső vegyületek körülbelül 10“' M és körülbelül 10 M, előnyösen körülbelül 10' M és körülbelül 10 M közötti koncentráció-tartományban a humán P3Ms-ből történő, LPS által indukált TNF-α felszabadulást 50 s-os mértékben gátolják.
6. A vegyület in vivő hatása az antigén (ovalbumin) által tengerimalacokban indukált eozinofíliára
6.1. Az állatok kezelése és az eozinofil számok mérése
Hím, 200-250 g tömegű Dunkin-Hartley tengerimalacokat 100 mg/ml koncentrációjú alumínium-hidroxid-szuszpenzió 1 milliliterében lévő 10 ^tg ovalbumin intraperitonealis alkalmazásával érzékeny!tünk (szenzitizálunk) .
A szenzitizált tengerimalacokat anesztetizáljuk, majd a PDE inhibitorok vagy laktóz száraz por készítményeit juttatjuk be intratrachealis úton a légutakba. Huszonhárom óra elteltével az eljárást megismételjük, majd 60 perccel később a tengerimalacokat fiziológiás sóidat vagy ovalbumin (1 5, fiziológiás sóoldatban) alkalmazásával 15 másodpercen keresztül aeroszol-kezelésnek vetjük alá. Az utóbbi kezelés után 24 órával a tengerimalacokat leöljük, és a tüdőket meleg fiziológiás sóoldattal átmossuk. Teljes és differenciális sejtszámlálást végzünk.
6.2. Eredmények
A kezelés előtt 60 perccel beadott, a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek körülbelül 1 mg/kg és körülbelül 50 • « • ·· ·· · « · · ·>
·*.··*· · · • · · · · · · _ < 4- .......... ···· mg/' kg, előnyösen körülbelül 1 mg/kg és 10 mg/kg közötti orális dózisokban, illetve körülbelül 4 gg/kg és 1000 gg/kg, előnyösen 4 gg/kg és 50 mg/kg inhalált dózisokban legalább 50 ’:-os mértékben gátolják a tengerimalacokban az ovalbumin által indukált eozinofiliát.
7. A vegyületek hatása az antigén által indukált bronchoconstrictióra tudatánál lévő tengerimalacban
7.1. A tengerimalacok szenzitizálása és az antigén által indukált bronchoconstrictio mérése
Hím, 550-700 g testtömegű Dunkin-Hartley tengerimalacokat a fentiek szerint érzékeny!tünk. A tudatuknál lévő állatokban a Fenned és munkatársai által ismertett módszer [Pennock et al. , J. Appl. Physiol., 4 6, 399 (1979) ] egy változatának az alkalmazásával, a teljes test pletizmográfiája útján mérjük a specifikus légúti rezisztenciát (SRaw). A tesztvegyületeket vagy a vivőanyagot (laktóz hordozóanyagot) száraz por formájában, egy mesterséges táplálásra szolgáló fémtű segítségével juttatjuk be a légutakba. Az anafilatikus kollapszus megelőzése érdekében harminc perccel később 30 mg/kg dózisban intraperitonealis úton mepyramine injekciót adunk az állatoknak, amelyeket ezt követően a pletizmográfiás kamrákba helyezünk. A kamrákban egyperces időközökben meghatározzuk az SRaw értékét. Ezt követően a nyugalmi SRaw értékét határozzuk meg. Az állatokat ovalbumin aeroszollal kezeljük, és 15 percen keresztül minden 5. percben meg határozzuk az SRaw értékét.
• ·
... · · · · · ·
_],g5- * *’ ” ........
7.2. Eredmények
A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek körülbelül 1 Hg/kg és körülbelül 1000 ^ig/kg, előnyösen körülbelül 1 ^tg/kg és körülbelül 20 ng/kg közötti intratrachealis dózisokban akár 80 %-os mértékben gátolják az antigén által indukált bronchoconstrictiót.
8. A vegyületek gátló hatása a szérum TNF-α mennyiségekre
LPS-sel kezelt egerekben
8.1. Az állatok kezelése az egér (murine) TNF-α mérése
Hat-nyolc hetes korú, 20-22 g testtömegű, nőstény Balb/c egereket (Charles River, Nagy-Britannia) legalább öttagú csoportokba osztunk, majd az állatokat orális úton a vegyületek
1,5 vegyes%-os (karboxi-metil)-cellulózzal készített szuszpenziójával kezeljük, és ezt követően legalább 30 perc elteltével intraperitonealis úton 30 pg LPS-t adunk be az egereknek. Kilencven perc múlva az állatokat szén-dioxidos asphyxatio útján leöljük és szívpungálás útján kivéreztetjük. A vért 4 °C hőmérsékleten hagyjuk megalvadni, 12 000 g mellett 5 percen keresztül centrifugáljuk, majd a TNF-α analízishez levesszük a szérumot.
A TNF-α mennyiségeket kereskedelmi forgalomban hozzáférhető egér/patkány TNF-α ELISA készlet (Genzyme; katalógusszám: 1509.00) alkalmazásával, a gyártó előírásai szerint mérjük. A TNF-cc értékeket egy rekombináns egér/patkány TNF-cc standard görbéből számítjuk.
• «
8.2. Eredmények
A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek körülbelül 10 pg/kg és körülbelül 10 000 pg/kg, előnyösen körülbelül 10 gg/kg és körülbelül 250 gg/kg közötti dózisokban gátolják az LPS által indukált szérum TNF-cz-t.
A találmány szerinti vegyületek értékét növeli az a tény, hogy a vegyületek csak igen alacsony emlős toxicitási értékekkel rendelkeznek.
A következő Készitménypéldák a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket illusztrálják.
1. KÉSZÍTMÉNYPÉLDA
Mechanikus rázókeverőben 30 percen keresztül összekeverünk g N-(2, 6-difluor-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot (közepes részecskeméret: 3,5 mikrométer) és 99 g laktózt (közepes részecskeméret: 72 mikrométer). Az így nyert keveréket 25 milligrammos töltőtömeggel 3. számú keményzselatin kapszulákba töltjük. Ennek eredményeként olyan terméket nyerünk, ami alkalmas például száraz por inhalátorral történő felhasználásra .
2. KÉSZÍTMÉNYPÉLDA
Mechanikus rázókeverőben 30 percen keresztül összekeverünk g N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot (közepes részecskeméret: 3,5 mikrométer) és 99 g laktózt (közepes részecskeméret: 72 mikrométer). Az így nyert keveréket 25 milligrammos töltőtömeggel 3. számú keményzselatin ♦ · • · kapszulákba töltjük. Ennek eredményeként olyan terméket nyerünk, ami alkalmas például száraz por inhalátorral történő felhasználásra .
3. KÉSZÍTMÉNYPÉLDA
A 2. számú méretnek megfelelő zselatin kapszulák mindegyike az alábbi összetevőket tartalmazza:
N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-
-4-metoxi-benzamid 20 mg
1aktóz 100 mg
keményítő 60 mg
dextrin 4C mg
magnézium-sztearát 1 mg
A kapszulákat a szokásosan eljárás szerint állítjuk elő.
4. KÉSZÍTMÉNYPÉLDA
Mechanikus rázókeverőben 30 percen keresztül összekeverünk 1 g N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzamidot (közepes részecskeméret: 3,5 mikrométer) és 99 g laktózt (közepes részecskeméret: 72 mikrométer). Az így nyert keveréket 25 milligrammos töltőtömeggel 3. számú keményzselatin kapszulákba töltjük. Ennek eredményeként olyan terméket nyerünk, ami alkalmas például száraz por inhalátorral történő felhasználásra .
5. KÉSZÍTMÉNYPÉLDA
A 2. számú méretnek megfelelő zselatin kapszulák mindegyi-
-1 X .Λ __ - ·· ·· ·· • . · · ·· ·· «· < • .·· · · · · ,· _ ·_···· · * ·· ···· ····
ke az alabbi összetevőket tartalmazza:
N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi) -
-4-(metil-tio)-benzamid 2 0 mg
laktóz 10 0 mg
keményítő 6 0 mg
dextrin 40 mg
magnézium-s ztearát 1 mg
A kapszulákat a szokásosan eljárás szerint állítjuk elő.
6. KÉSZÍTMÉNYPÉLDA
Mechanikus rázókeverőben 30 percen keresztül összekeverünk 1 g (±)-N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopent-2-enil-oxi)-4-metoxi-benzamidot (közepes részecskeméret: 3,5 mikrométer) és 99 g laktózt (közepes részecskeméret: 72 mikrométer). Az így nyert keveréket 25 milligrammos töltőtömeggel 3. számú keményzselatin kapszulákba töltjük. Ennek eredményeként olyan terméket nyerünk, ami alkalmas például száraz por inhalátorral történő felhasználásra.
7. KÉSZÍTMÉNYPÉLDA
A 2. számú méretnek megfelelő zselatin kapszulák mindegyike az alábbi összetevőket tartalmazza:
(±)-N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopent-2-enil-oxi)-4-metoxi-benzamid laktóz keményítő dextrin
0 mg
100 mg mg
0 mg
magnézium-sztearát 1 mg
A kapszulákat a szokásosan eljárás szerint állítjuk elő.
8. KÉ S Z í TMÉNYPÉLDA
Mechanikus rázókeverőben 30 percen keresztül összekeverünk 1 g N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-(difluor-metoxi)-benzamidot (közepes részecskeméret: 3,5 mikrométer) és 99 g laktózt (közepes részecskeméret: 72 mikrométer). Az így nyert keveréket 25 milligrammos töltőtömeggel 3. számú keményzselatin kapszulákba töltjük. Ennek eredményeként olyan terméket nyerünk, ami alkalmas például száraz por inhalátorral történő felhasználásra.
9. KÉSZÍTMÉNYPÉLDA
A 2. számú méretnek megfelelő zselatin kapszulák mindegyike az alábbi összetevőket tartalmazza:
N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-
-4-(difluor-metoxi)-benzamid 20 mg
laktóz 100 mg
keményítő 60 mg
dextrin 40 mg
magnézium-s ztearát 1 mg
A kapszulákat a szokásosan eljárás szerint állítjuk elő.
10. KÉSZÍTMÉNYPÉLDA
Mechanikus rázókeverőben 30 percen keresztül összekeverünk g [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-(2',6'-diklór-benzil)-
-ketont (közepes részecskeméret: 3,5 mikrométer) es 99 g laktózt (közepes részecskeméret: 72 mikrométer). Az igy nyert keveréket 25 milligrammos töltőtömeggel 3. számú keményzselatin kapszulákba töltjük. Ennek eredményeként olyan terméket nyerünk, ami alkalmas például száraz por inhalátorral történő felhasználásra .
11. KÉSZ íTMÉNYPÉLDA
Mechanikus rázókeverőben 30 percen keresztül összekeverünk 1 g [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-[(3,5-diklór-pirid-4-il)-metil]-ketont (közepes részecskeméret: 3,5 mikrométer) és 99 g laktózt (közepes részecskeméret: 72 mikrométer). Az igy nyert keveréket 25 milligrammos töltőtömeggel 3. számú keményzselatin kapszulákba töltjük. Ennek eredményeként olyan terméket nyerünk, ami alkalmas például száraz por inhalátorral történő felhasználásra.
12. KÉSZÍTMÉNYPÉLDA
A 2. számú méretnek megfelelő zselatin kapszulák mindegyike az alábbi összetevőket tartalmazza:
[3- (ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-
-(2’,6'-diklór-benzil)-keton 20 mg
laktóz 100 mg
keményítő 60 mg
dextrin 40 mg
magnézium-sztearát 1 mg
A kapszulákat a szokásosan eljárás szerint állítjuk elő.
-191 ke
13. KESZÍTMÉNYPÉLDA
A 2. számú méretnek megfelelő zselatin kapszulák mindegviaz alábbi összetevőket tartalmazza:
[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-
-[(3,5-diklór-plrid-4-il)-metil]-keton 20 mg
laktóz 100 mg
keményítő 6 0 mg
dextrin 40 mg
magnézium-sztearát 1 X mg
A kapszulákat a szokásosan eljárás szerint állítjuk elő.
14. KÉSZÍTMÉNYPÉLDA
Mechanikus rázókeverőben 30 percen keresztül összekeverünk g [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-(2',6'-diklór-benzil)-ketont (közepes részecskeméret: 3,5 mikrométer) és 99 g laktózt (közepes részecskeméret: 72 mikrométer). Az így nyert keveréket 25 milligrammos töltőtömeggel 3. számú keményzselatin kapszulákba töltjük. Ennek eredményeként olyan rünk, ami alkalmas például száraz por inhalátorral történő felhasználásra.
15. KÉSZÍTMÉNYPÉLDA
Mechanikus rázókeverőben 30 percen keresztül összekeverünk 1 g [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-[(3,5-diklór-pirid-4-il)-metil]-ketont (közepes részecskeméret: 3,5 mikrométer) és 99 g laktózt (közepes részecskeméret: 72 mikrométer). Az így nyert keveréket 25 milligrammos töltőtömeggel 3. számú kemény-192zselatin kapszulákba töltjük. Ennek eredményeként olyan terméket nyerünk, ami alkalmas például száraz por inhalátorral történő felhasználásra.
16. KÉSZÍTMÉNYPÉLDA
A 2. számú méretnek megfelelő zselatin kapszulák mindegyike az alábbi összetevőket tartalmazza:
í3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenilj-
-(2',β'-diklór-benzil)-keton 20 mg
laktóz 100 mg
keményítő 60 mg
dextrin 40 mg
magnézium-sztearát 1 mg
A kapszulákat a szokásosan eljárás szerint állítjuk elő.
17. KÉSZÍTMÉNYPÉLDA
A 2. számú méretnek megfelelő zselatin kapszulák mindegyike az alábbi összetevőket tartalmazza:
[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-
-[(3,5-diklór-pirid-4-il)-metil]-keton 20 mg
laktóz 100 mg
keményítő 60 mg
dextrin 40 mg
magnézium-sztearát 1 mg
18. KÉSZÍTMÉNYPÉLDA
A kapszulákat a szokásosan eljárás szerint állítjuk elő.
• 9
-193Mechanikus rázókeverőben 30 percen keresztül összekeverünk g N- [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2, 6-diklór-benzamidot (közepes részecskeméret: 3,5 mikrométer) és 99 g laktózt (közepes részecskeméret: 72 mikrométer). Az így nyert keveréket 25 milligrammos töltőtömeggel 3. számú keményzselatin kapszulákba töltjük. Ennek eredményeként olyan terméket nyerünk, ami alkalmas például száraz por inhalátorral történő felhasználásra .
19. KÉSZÍTMÉNYPÉLDA
A 2. számú méretnek megfelelő zselatin kapszulák mindegyike az alábbi összetevőket tartalmazza:
N- [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-
-2,6-diklór-benzamid 20 mg
laktóz 100 mg
keményítő 60 mg
dextrin 40 mg
magnézium-sztearát 1 mg
A kapszulákat a szokásosan eljárás szerint állítjuk elő.
20. KÉSZÍTMÉNYPÉLDA
Mechanikus rázókeverőben 30 percen keresztül összekeverünk 1 g N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot (közepes részecskeméret: 3,5 mikrométer) és 99 g laktózt (közepes részecskeméret: 72 mikrométer). Az így nyert keveréket 25 milligrammos töltőtömeggel 3. számú keményzselatin kapszulákba töltjük. Ennek eredményeként olyan terméket nye-
riink, ami alkalmas például száraz por inhalátorral történő télhasználásra .
21. KÉSZÍTMÉNYPÉLDA
A 2. számú méretnek megfelelő zselatin kapszulák mindegyike az alábbi összetevőket tartalmazza:
N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-
-4-metoxi-benzamid 20 mg
laktóz 100 mg
keményítő 60 mg
dextrin 40 mg
magnézium-s ztearát 1 mg
A kapszulákat a szokásosan eljárás szerint állítjuk elő.
A találmány megvalósítása során további egyedi megoldásokra is lehetőség nyílik, anélkül hogy a találmány lényegétől el térnénk .

Claims (55)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (I) általános képletű benzolszármazéknak — a képletben
    R1 jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport;
    R jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoporttal helyettesített alkilcsoport; adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített alkinilcsoport; adott esetben egy vagy több halogénatommal, metilén- vagy alkilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoport; adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített cikloalkenil-csoport; adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített ciklotioalkil-csoport; vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített ciklotioalkenil-csoport;
    RJ jelentése aril- vagy heteroaril-csoport, amelyek mindegyikét adott esetben a következő szubsztituensek helyettesítik: alkil-, aril-, aralkil-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, alkoxi-, aril-oxi-, aralkoxi-, karboxi-, acil-, aroilcsoport, halogénatom, nitro-, ciano-, alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, acil-amino-, aroil-amino-, alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, alkil-szulfinil-, aril-szulfinil-, alkil-tio-, aril-tio-, aralkil-tio-csoport, Υ'Υ'?Ν-, Y^^NCO- vagy Y'y’nSO^- általános képletű csoport, ahol az általános képletekben és Y jelentése egymástól· függetlenül· hidrogénatom, alkil·-, aril- vagy aralkilcsoport;
    Z, Z és Z jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kén- atom; Z5 jelent ése -CH=CH-, -C=c-, -CH-CZ-, -CZ-CI-D-, -CZ-CZ-, 1-, -CH--O-, -CH--S-, -CX-0-, -CZ-NH-, — NH-CH —, -O-CH-- — S — CH ; — , -SO-CH2-, -S0--CH -, -o-cx - , -o-cz-,
    -NH-CZ-, -N=N-, -NH-SO-.-, -SO2-NH-, -CZ-CZ-NH-, -NTI-CO-O-,
    -O-CO-NH- vagy -NH-CO-NH- csoport; és
    X jelentése halogénatom — vagy a vegyület M-oxidjának vagy egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának alkalmazása tumor nekrózis faktor — TNF — fiziológiai szempontból káros feleslegével összefüggésben álló betegségi állapot kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására .
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a betegségi állapot egy gyulladásos betegség vagy egy autoimmun betegség.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a betegségi állapot ízületi gyulladás, arthritis, rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis és osteoarthritis, szepszis, szeptikus sokk, Gram-negatív szepszis, toxikus sokk szindróma, akut légzési ártalmakkal kapcsolatos tünetek, asztma, csont reszorpciós megbetegedések, reperfúziós sérülés, beültetett szerv kontra befogadó szervezet reakció, allograft rejectio, malária, myalgia, HÍV, AIDS, cachexia, Crohn-féle betegség, ulcerativ colitis, pyreticosis, szisztémás lupus erythematosus, sclerosis multiplex, I. típusú diabetes mellitus, psoriasis, Bechet-féle • «•4
    -197betegség, anaphylactoid purpura nephritis, krónikus giomerulonephritis, gyulladásos bélbetegség vagy leukémia.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a betegségi állapot izületi gyulladás.
  5. 5. Egy, az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletü benzolszármazéknak az alkalmazása ciklikus AMP foszfodiészteráz fiziológiai szempontból káros feleslegével összefüggésben álló betegségi állapot kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben Z-’ jelentése -CZ-NH- általános képletü csoport, akkor
    Rl jelentése halogénatommal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport; vagy
    R2 jelentése halogénatommal, cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoporttal helyettesített alkilcsoport, alkenilcsoport, halogénatommal, metilén- vagy alkilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoport, cikloalkenil-, ciklotioalkil- vagy ciklotioalkenil-csoport; vagy
    Z1 és Z' jelentése oxigén- vagy kénatom, miközben a Z' és ZJ legalább egyikének jelentése kénatom; vagy
    R3 jelentése aril- vagy heteroarilcsoport, amelyek mindegyikét aralkoxi-, aralkil-tio-, karboxi-, aralkil-oxi-karbonil-csoport, y’YÍA, υ'ύ'ΝΤΌ- vagy Υ’Υ NSO.:- általános képletű csoport helyettesíti, ahol az általános képletekben
    Yl és Y; jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy Y1 és Y2 legalább egyikének jelentése aril- vagy aralkilcsoport.
    ·«·· ·· · · ♦ · • · · · · · *· ·· ··«· ·«··
    -198-
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a betegségi állapot egy, a ciklikus AMP foszfodiészteráz működésével, eozinofil akkumulációval vagy az eozinofil működésével összefüggésben álló patológiás állapot.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a patológiás állapot asztma, atopic dermatitis, urticaria, rhinitis allergica, psoriasis, arthritis rheumatica, ulcerativ colitis, Crohn-féle betegség, felnőtt légzési ártalmakkal kapcsolatos tünetek, diabetes insipidus, keratosis, dermatitis, cerebralis senilitas, dementia múltiinfarctus, dementia senilis, Parkinson-kórral kapcsolatos emlékezetcsökkenés, szivmegállás, heves szívverés — stroke — és claudicatio intermíttens.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a patológiás állapot asztma.
  9. 9. Egy (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében Rl jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport;
    R? jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoporttal helyettesített alkilcsoport; adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített alkinilcsoport; adott esetben egy vagy több halogénatommal, metilén- vagy alkilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoport; adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített cikloalkenil-csoport; adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített ciklotioalkil-csoport; vagy adott esetben egy vagy több haló···· ♦ · · « ·· · · · • · · · ·· ·· ··«· génatommal helyettesített ciklotioalkenil-csoport;
    R3 jelentése aril- vagy heteroaril-csoport, amelyek mindegyikét adott esetben a következő szubsztituensek helyettesítik: alkil-, aril-, aralkil-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, alkoxi-, aril-oxi-, aralkoxi-, karboxi-, acil-, aroilcsoport, halogénatom, nitro-, ciano-, alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, acil-amino-, aroil-amino-, alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, alkil-szulfiníl-, aril-szulfinil-, alkil-tio-, aril-tio-, aralkil-tio-csoport, ΥΎ’ν-, YlY3NCO- vagy Y’Y'NSO;- általános képletű csoport, ahol az általános képletekben
    Y és Y' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport;
    Z, Z1 és Z jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom;
    jelentése -CH=CH-, -c=c~, -ch2-cz-, -cz-ch2-, -cz-cz-, -CH.-NH-, -CH.-O-, -ch2-s-, -cx2-o-, -CZ-NH-, -nh-ch2-, -o-ch2-, -S-CH-, -so-ch2~, -so2-ch2-, -o-cx2~, -O-CZ-,
    -NH-CZ-, -N=N-, -NH-SO:-, -SO--NH-, -CZ-CZ-NH-, -NH-CO-O-,
    -O-CO-NH- vagy -NH-CO-NH- csoport; és
    X jelentése halogénatom, vagy N-oxidja vagy egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben Rl jelentése metilcsoport, R3 jelentése ciklopentilcsoport, Z1 és Z3 jelentése oxigénatom, és R3 jelentése fenilcsoport, akkor Z3 jelentése -CO-CH2- képletű csoporttól eltérő;
    ··»· ·· · · « · • · · · · · ·* ·· ···· ··»·
    -200vagy amennyiben Z jelentése -CZ-NH- általános képletű csoport, akkor R1 jelentése halogénatommal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport; vagy R jelentése halogénatommal, cikloaikilvagy cikloalkenil-csoporttal helyettesített alkilcsoport, alkenilcsoport, halogénatommal, metilén- vagy alkilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoport, cikloalkenil-, ciklotioalkilvagy ciklotioalkenil-csoport; vagy Zl és Z2 jelentése oxigénvagy kénatom, miközben a ZL és Z2 legalább egyikének jelentése kénatom,· vagy R3 jelentése aril- vagy heteroarilcsoport, amelyek mindegyikét aralkoxi-, aralkil-tio-, karboxi-, aralkil-oxi-karbonil-csoport, Y3Y'N-, Y1Y'NCO- vagy Y’YNSCú- általános képletű csoport helyettesíti, ahol az általános képletekben Y2 és Y2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy Y és Y2 legalább egyikének jelentése aril- vagy aralkilcsoport.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti vegyület, amelyben Z3 jelentése -CZ-NH- általános képletű csoport; és R2 jelentése halogénatommal, cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoporttal helyettesített alkilcsoport, alkenilcsoport, halogénatommal vagy metiléncsoporttal helyettesített cikloalkilcsoport, cikloalkenil- vagy ciklotioalkil-csoport.
  11. 11. A 9. igénypont szerinti vegyület, amelyben Z’ jelentése -CZ-NH- általános képletű csoport; valamint Z1 és Zz: jelentése oxigén- vagy kénatom, miközben a Z1 és Z2 legalább egyikének jelentése kénatom.
  12. 12. A 9. igénypont szerinti vegyület, amelyben Z3 jelenté- ·*»*·♦· · • · · · · · · *♦·· ·· ·· ···» β«Ρ·
    -201se -CZ-NH- általános képletű csoport; és R’ jelentése arilvagy heteroarilcsoport, amelyek mindegyikét aralkoxi-, aralkil-tio-, karboxi-, aralkil-oxi-karbonil-csoport, Υ'ΥΝ-, Y Y NCOvagy y'yjNSO2- általános képletű csoport helyettesíti, ahol az általános képletekben Y és Y' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy YL és Y~ legalább egyikének jelentése aril- vagy aralkilcsoport.
  13. 13. A 9. igénypont szerinti vegyület, amelyben Z' jelentése -CZ-NH- általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben Rl jelentése metilcsoport, R' jelentése ciklopentilcsoport, Z1· és Z' jelentése oxigénatom, és RJ jelentése fenilcsoport, akkor Z jelentése kénatom.
  14. 14. A 9. igénypont szerinti vegyület, amelyben ZJ jelentése -O-CH2-, -O-CZ-, -NH-CZ-, -NH-C0-NH-, -CH2-NH-, -CH=CH-, -SO2-NH-, -S-CH2-, -SO-CH2-, -SO2-CH2-, -CX -0-, -NH-C0-0-, -N=N~, -NH-CH2~, -NH-SO2, -0-C0-NH-, -0~CX2-, -C=C-, -CH2~0~, -CZ-CZ-NH-, -CZ-CZ-, -CH,-S- vagy -CH2-CZ- csoport.
  15. 15. A 9. igénypont szerinti vegyület, amelyben Z~' jelentése -0-CH2-, —0—CZ—, -NH-CZ-, -NH-C0-NH-, -CH2-NH-, -CH=CH-, — S02—NH-, —Ν—N— vagy -CZ-CZ- csoport.
  16. 16. A 9. igénypont szerinti vegyület, amelyben R2 jelentése norbornil-, norbornenil-, ciklopentil- és ciklopentenil-csoport.
  17. 17. A 9. igénypont szerinti vegyület, amelyben Z~ és Z2 jelentése oxigénatom, vagy Z1 jelentése kénatom, és Z jelenté- ·»·· ···· ·»·* se oxigénatom.
  18. 18. A 9. igénypont szerinti vegyület, amelyben R! jelentése halogénatommal· helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport.
  19. 19. A 9. igénypont szerinti vegyület, amelyben ZJ jelentése -CZ-NH- csoport, és R1 jelentése halogénatommal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport.
  20. 20. A 9. igénypont szerinti vegyület, amelyben az R· szubsztituenst egy vagy több halogénatom helyettesíti az RL csoport azon helyzetében, amelyik az R! csoportnak a Z' atomhoz kapcsolódó pozíciójához képest szomszédos helyzetben van.
  21. 21. A 9. igénypont szerinti vegyület, amelyben R'’ jelentése 2-es helyzetben szubsztituált fenilcsoport vagy 2-es és 6-os helyzetben diszubsztituált fenilcsoport.
  22. 22. A 9. igénypont szerinti vegyület, amelyben R3 jelentése olyan szubsztituált heteroaril-csoport, amely az R3 csoportnak a Z5 atomhoz kapcsolódó helyzetével szomszédos egyik vagy mindkét pozícióban helyettesítve van.
  23. 23. A 9. igénypont szerinti vegyület, amelyben R~’ jelentése 3,5-dihalogén-pirid-4-il-csoport.
  24. 24. A 9. igénypont szerinti
    N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzamid;
    N- (3,5-difluor-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzamid;
    N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzamid;
    (R)-N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-203··«*·« · • * · · · · · ·»·· ·· ·« *··· »»»€
    -oxi)-4-(metil-tio)-benzamid;
    (S)-N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzamid;
    (±)-N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopent-2-enil-oxi)-4-(metil-tio)-benzamid;
    N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopent-3-enil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
    N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-(difluor-metoxi)-benzamid;
    3-(ciklopentil-tio)-N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-4-metoxi-benzamid;
    N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(izopropil-tio)-4-metoxi-benzamid;
    N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-(fluor-metil-tio)-benzamid;
    [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-(2',6'-diklór-benzil)-keton;
    [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-[(3,5-diklór-pirid-4-il)-metil]-keton
    3,5-diklór-4-{2-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-oxo-
    -etil}-piridin-N-oxid;
    1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(2-klór-pirid-4-il)-
    -etanon;
    1-[3- (ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(4-piridil)-etanon;
    1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-fenil-etanon;
    3-(3-metil-2-butenil-oxi)-N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-4-metoxi-benzamid;
    N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-{exo-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il-204-oxi}-4-metoxi-benzamid;
    N-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2,6-diklór-benzamid;
    N- [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2,6-difluor-benzamid;
    N- (2,6-diklór-fenil)-Ν'-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-karbamid;
    N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-Ν'-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-karbamid;
    [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2,6-diklór-benzoát;
    [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-(2,6-diklór-benzil)-éter;
    N-(2-klór-fenil)-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzil]-amin;
    1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(2,6-diklór-fenil)-étén;
    1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(2,6-difluor-fenil)-étén;
    1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(pirid-4-il)-etán-1,2-dion;
    transz-1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-diazin;
    1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-c-l-oxo-r-2-(3,5-diklór-l-oxo-pirid-4-il)-diazin;
    transz-1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(3,5-diklór-l-oxo-pirid-4-il)-diazin;
    N-(2-klór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzolszulfonamid;
    3-(ciklopentil-metoxi)-N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-4-metoxi-benzamid;
    3-(ciklopropil-metoxi)-N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-4-metoxi-205-benzamid;
    N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-(trifluor-etoxi)-benzamid;
    N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(4,4-difluor-3-metilén-ciklobut-l-enil-oxi) -4-metoxi-benzamid;
    N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4-(difluor-metoxi)-benzamid;
    N- (3,5-difluor-l-oxido-4-piridinio)-3-izopropoxi-4-(difluor-metoxi)-benzamid;
    N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4-(difluor-metoxi)-benzamid;
    N- (3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-3-izopropoxi-4-(difluor-metoxi)-benzamid;
    N- (3,5-diklór-4-piridil)-4-(difluor-metoxi)-3-(exo-8, 9,10-trinorborn-2-il-oxi)-benzamid;
    N- (3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-4-(difluor-metoxi)-3-(exo-8,9,10-trinorborn-2-il-oxi)-benzamid;
    N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(2—fluor-ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
    N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(tetrahidrotiofén-3-oxi)-4-metoxi-benzamid;
    3-(ciklopentil-oxi)-N-(3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-4-(difluor-metoxi)-benzamid;
    N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4-(metil-tio)-benzamid;
    N- (3,5-difluor-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4-(metil-tio)-benzamid;
    N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(pent-3-il-oxi)-4-(metil-tio)• ·····” ···· ♦· ·· ···· ···«
    - 2 Ο 6 -benzamid;
    ( + ) -1- [3- (exo-8, 9,10-trmorbornil-2-oxi) -4-metoxi-fenil] -2- (3,5-diklór-pirid-4-il)-etanon;
    1- [3- (ciklopencil-oxi) - 4- (metil-tio) -fenil ] - 2- (3, 5-diklór-pirid-4-il)-etanon;
    1-(4-metoxi-3-izopropoxi-fenil)-2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-etanon;
    1-[4-(metil-tio)-3-izopropoxi-fenil)-2-(3,5-diklór-pirid-4-il -etanon;
    1-(4-metoxi-3-izopropoxi-fenil)-2-(3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-etanon;
    1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-(difluor-metoxi)-fenil]-2-(3, 5-diklór-pirid-4-il)-etanon;
    1- [3-(ciklopentil-oxi)-4-(difluor-metoxi)-fenil]-2-(3, 5-
    -diklór-l-oxido-4-piridinio)-etanon;
    2- (3,5-diklór-pirid-4-il)-1-(3-(exo-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2
    -il-oxi}-4-metoxi-fenil}-etanon;
    2-(3,5-diklór-4-piridil)-1-[4-(difluor-metoxi)-3-(exo-8,9,10-trinorborn-2-il-oxi)-fenil]-etanon;
    2-(3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-1-[4-(difluor-metoxi)-3-(exo-8,9,10-trinorborn-2-il-oxi)-fenil]-etanon;
    2-(3,5-diklór-4-piridil)-1-{4-metoxi-3-[(3-metil-2-butenil)-oxi]-fenil}-etanon;
    2-(3,5-diklór-4-piridil)-1-[4-(difluor-metoxi)-3-izopropoxi-fenil]-etanon;
    2-(3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-1-[4-(difluor-metoxi)-3-izopropoxi-fenil]-etanon; vagy
    207* ·<««·· e’ ···· ·· ·· ···· »···
    3,5-diklór-4-{[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenoxi!-metii}-
    -piridin.
  25. 25. A 24. igénypont szerinti N- (3,5-diklór-pirid-4-i1)-3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzamid.
  26. 26. A 24. igénypont szerinti N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4-(difluor-metoxi)-benzamid.
  27. 27. A 24. igénypont szerinti N- (3,5-diklór-4-piridil' -4-(difluor-metoxi)-3-(exo-8,9,10-trinorborn-2-il-oxi)-benzamid.
  28. 28. A 24. igénypont szerinti 3-(ciklopenzil-oxi)-W-(3, 5-difluor-pirid-4-il)-4-metoxi-benzamid.
  29. 29. A 24. igénypont szerinti N- (3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-4-(difluor-metoxi)-3-(exo-8,9,10-trinorborn-2-il-oxi)-benzamid.
  30. 30. A 24. igénypont szerinti [ 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-[(3,5-diklór-pirid-4-il)-metil]-keton.
  31. 31. A 24. igénypont szerinti 3,5-diklór-4-{2-[3-(ciklopentil-oxi ) -4-metoxi-fenil ] -2-oxo-etil} -piridin-?7-oxid.
  32. 32. A 24. igénypont szerinti N- (3,5-diklór-pirid-4-il)-3-{ exo-biciklo[2.2.1)hept-5-én-2-il-oxi}-4-metoxi-benzamid.
  33. 33. A 24. igénypont szerinti 2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-1-{3-{exo-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il-oxi}-4-metoxi-fenil}-etanon .
  34. 34. A 24. igénypont szerinti 3-(ciklopentil-oxi)-N-(3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-4-(difluor-metoxi)-benzamid.
  35. 35. A 24. igénypont szerinti (±)-1-[3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-etanon.
  36. 36. A 24. igénypont szerinti 2-(3,5-diklór-4-piridil)-1- 2 Ο 8 -
    -[4-(difluor-metoxi)-3-(exo-8,9,10-trinorborn-2-il-oxi)-fenilj-etanon.
  37. 37. A 24. igénypont szerinti 2-(3,5-diklór-l-cxido-4-piridinio)-1-[4-(difluor-metoxi)-3-(exo-8,9,10-trinorborn-2-11-oxi)-fenil]-etanon.
  38. 38. A következő vegyületek bármelyike:
    3- (ciklopentil-oxi) -:V- (3, 5-difluor-pirid-4-il) -4-metoxi-benzamid;
    (A)-N~(2, 6-diklór-fenil)-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzamid;
    (S)-N~(2, 6-diklór-fenil)-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzamid;
    N- (3-bróm-5-klór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;
    N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4-metoxi-benzamid;
    3-terc-butoxi-N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-4-metoxi-benzamid;
    N-(3, 5-diklór-pirid-4-il)-4-metoxi-3-(pent-3-il-oxi)-benzamid;
    vagy
    N-(3, 5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-4-metoxi-3-(exo-8,9,10-trinorborn-2-il-oxi)-benzamid.
  39. 39. A 34. igénypont szerinti 3-(ciklopentil-oxi)-N-(3, 5-difluor-pirid-4-il)-4-metoxi-benzamid.
  40. 40. A 34. igénypont szerinti N- (3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-4-metoxi-3-(exo-8,9,10-trinorborn-2-il-oxi)-benzamid.
  41. 41. Gyógyszerkészítmény, amely egy 9. igénypont szerinti vegyületet és egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
  42. 42. Eljárás egy 9. igénypont szerinti vegyület — amelynek képletében R', R , R’, Z és Z jelentése a fentiekben meghatározott, Z3 jelentése -CZCEE- általános képletű csoport, és Z jelentése oxigénatom — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R:, R', R’, Z' és Z jelentése a fentiekben meghatározott — oxidálunk.
  43. 43. Eljárás egy 9. igénypont szerinti vegyület — amelynek képletében R1, R:, R3, Z1 és z’ jelentése a fentiekben meghatározott, Z3 jelentése -CZCH2- általános képletű csoport, és Z jelentése oxigénatom — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1, R3, Z, Z1 és Z~ jelentése a fentiekben meghatározott, valamint Rl és R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport — egy (VIII) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R3 jelentése a fentiekben meghatározott — kapcsolunk.
  44. 44. Eljárás egy 9. igénypont szerinti vegyület — amelynek képletében R1, R3, R3, Z1 és Z3 jelentése a fentiekben meghatározott, Z3 jelentése -CZCH2- általános képletű csoport, és Z jelentése oxigénatom — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1, R3, Zl és Z3 jelentése a fentiekben meghatározott — egy (X) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R3 és X jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk.
  45. 45. Eljárás egy 9. igénypont szerinti vegyület előállítá sára, azzal jellemezve, ahogyan azt a leírásban ismer- tettük .
    ......... ··.
    . ...······· 1 -_ .· .··. : · ···· ·· ·· ···· ····
  46. 46. Tumor nekrozis faktor — TNF’ — fiziológiai szempontból káros feleslegével összefüggésben álló betegségi állapot kezelésében felhasználható gyógyszerkészítmény, amely egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületnek olyan mennyiségét tartalmazza, amely hatásosan gátolja a tumor nekrózis faktort .
  47. 47. Ciklikus AMP foszfodiészteráz fiziológiai szempontból káros feleslegével összefüggésben álló betegségi állapot kezelésében felhasználható gyógyszerkészítmény, amely egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületnek olyan mennyiségét tartalmazza, amely hatásosan gátolja a ciklikus AMP foszfodiészterázt, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben Ί' jelentése -CZ-NH- általános képletü csoport, akkor
    R1 jelentése halogénatommal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport; vagy
    R: jelentése halogénatommal, cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoporttal helyettesített alkilcsoport, alkenilcsoport, halogénatommal, metilén- vagy alkilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoport, cikloalkenil-, ciklotioalkil- vagy ciklotioalkenil-csoport; vagy
    ZL és Z'' jelentése oxigén- vagy kénatom, miközben a Z1 és Z' legalább egyikének jelentése kénatom,· vagy
    R·’ jelentése aril- vagy heteroarilcsoport, amelyek mindegyikét aralkoxi-, aralkil-tio-, karboxi-, aralkil-oxi-karbonil-csoport, ΥΎ'Ν-, Y!Y2NCO- vagy Y’y'NSO2- általános képletű csoport helyettesíti, ahol az általános képletekben
    Y1 és Y2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, altit-, aril- vagy aralkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy 'Γ és Y legalább egyikének jelentése aril- vagy arai ki lesöpört.
  48. 48. Eljárás tumor nekrózis faktor — TNF — fiziológiai szempontból káros feleslegével összefüggésben álló betegségi állapot kezelésére, azzal jellemezve, hogy az említett betegségi állapotban lévő páciensnek egy olyan (I) általános képletű vegyületnek vagy a vegyület W-oxidjának vagy egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának hatásos mennyiségét adjuk be, amelynek képletében
    R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport;
    R; jelentése alkil-, alkenil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, ciklotioalkil- vagy ciklotioalkenil-csoport;
    R3 jelentése aril- vagy heteroaril-csoport;
    Z, Z és Z' jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kén- atom; z3 jelentése -CH=CH-, -C=C-Z -ch2-cz-, -CZ-CH-, -CZ-CZ-, -CH.-NH-, -CH.i-O-, -CH,-S-, -cx2-o-, <7 — KTU — Όοι IV11 f -nh-ch2-, -o-ch2-, -s-ch2-, —so—ch2—, -so2-ch2-, -o-cx2- , -O-CZ-,
    -NH-CZ-, -N=N-, -NH-SO,-, -SCy-ΝΗ-, -CZ-CZ-NH-, -NH-CO-O-,
    -O-CO-NH- vagy -NH-CO-NH- csoport; és
    X jelentése halogénatom.
  49. 49. A 48. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegségi állapot egy gyulladásos betegség vagy egy autoimmun betegség.
  50. 50. A 49. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegségi állapot ízületi gyulladás, arthri• · ·· • « · · tis, rheumatoid arthritis, rheumatoid spcndylit xikus sokk szindróma, akut légzési ártalmakkal kapcsolatos tüsérülés, beültetett szerv kontra befogadó szervezet reakció, malária, myalgia, HÍV, AIDS, cachexia,
    Crohn-féle betegség, ulcerativ colitis, pyreticosis, szisztémás lupus erythematosus, sclerosis multiplex, I. típusú diabetes
    Bechet-féle betegség, anaphylactoid purpura nephritis, krónikus glomerulonephritis, gyulladásos bélbetegség vagy leukémia.
  51. 51.
    Az 50. igénypont szerinti eljárás, azzal jellehogy a betegségi állapot izületi gyulladás.
  52. 52.
    Eljárás ciklikus AMP foszfodiészteráz fiziológiai szempontból káros feleslegével összefüggésben álló betegségi ve, hogy az említett betegségi állapotban lévő páciensnek az
    1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét adjuk be, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben ZJ jelentése -CZ-NH- általános képletű csoport, akkor
    Rl jelentése halogénatommal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport; vagy
    R; jelentése halogénatommal, cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoporttal helyettesített alkilcsoport, alkenilcsoport, halogénatommal, metilén- vagy alkilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoport, cikloalkenil-, ciklotioalkil- vagy ciklotioalkenil-csoport; vagy
    9 · • · · · ·
    Z és Ζ' jelentése oxigén- vagy kénatom, miközben a Z: és Ξ legalább egyikének jelentése kénatom; vagy
    R jelentése aralkoxi-, aralkil-tio-, karboxi- vagy aralkil-oxi-karboni1-csoporttal helyettesített arilcsoport.
  53. 53. Az 52. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegségi állapot egy, a ciklikus AMP foszfodiészteráz működésével, eozinofil akkumulációval vagy az eozinofil működésével összefüggésben álló patológiás állapot.
  54. 54. Az 53. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a patológiás állapot asztma, atopic dermatitis, urticaria, rhinitis allergica, psoriasis, arthritis rheumatica, uicerativ colitis, Crohn-féle betegség, felnőtt légzési ártalmakkal kapcsolatos tünetek, diabetes insipidus, keratosis, dermatitis, cerebralis senilitas, dementia multiinfarctus, dementia senilis, Parkinson-kórral kapcsolatos emlékezetcsökkenés, szívmegállás, heves szívverés — stroke — és claudicatio intermittens.
  55. 55. Az 54. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a patológiás állapot asztma.
HU9500265A 1992-07-28 1993-07-28 Inhibitors of c-amp phosphodiesterase and tnf, their preparation pharmaceuticals contg. them and their use HUT72656A (en)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929216006A GB9216006D0 (en) 1992-07-28 1992-07-28 New use
GB929215989A GB9215989D0 (en) 1992-07-28 1992-07-28 Novel compounds
GB929216005A GB9216005D0 (en) 1992-07-28 1992-07-28 New compounds
GB929216008A GB9216008D0 (en) 1992-07-28 1992-07-28 Novel compositions of matter
GB929216764A GB9216764D0 (en) 1992-08-07 1992-08-07 Novel compounds
GB939310633A GB9310633D0 (en) 1993-05-21 1993-05-21 New compositions of matter
GB939310938A GB9310938D0 (en) 1993-05-27 1993-05-27 New compositions of matter
GB939311281A GB9311281D0 (en) 1993-06-01 1993-06-01 Novel composition of matter
GB939314847A GB9314847D0 (en) 1993-07-16 1993-07-16 New use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9500265D0 HU9500265D0 (en) 1995-03-28
HUT72656A true HUT72656A (en) 1996-05-28

Family

ID=27576348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500265A HUT72656A (en) 1992-07-28 1993-07-28 Inhibitors of c-amp phosphodiesterase and tnf, their preparation pharmaceuticals contg. them and their use

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0652868B1 (hu)
JP (1) JP3775684B2 (hu)
AT (1) ATE282025T1 (hu)
AU (1) AU4717693A (hu)
CA (1) CA2140441C (hu)
CZ (1) CZ14795A3 (hu)
DE (1) DE69333688T2 (hu)
DK (1) DK0652868T3 (hu)
ES (1) ES2227519T3 (hu)
FI (1) FI950375A0 (hu)
HU (1) HUT72656A (hu)
IL (1) IL106517A0 (hu)
MX (1) MX9304571A (hu)
NO (1) NO950319L (hu)
NZ (1) NZ254881A (hu)
PL (1) PL307265A1 (hu)
PT (1) PT652868E (hu)
WO (1) WO1994002465A1 (hu)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5622977A (en) * 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
SI0706513T1 (en) * 1993-07-02 2002-10-31 Altana Pharma Ag Fluoroalkoxy-substituted benzamides and their use as cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors
EP0711282B1 (en) 1993-07-28 2002-06-05 Aventis Pharma Limited Compounds as pde iv and tnf inhibitors
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
DE69433594T2 (de) * 1993-12-22 2004-08-05 Celltech R&D Ltd., Slough Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
GB9401460D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412573D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US5922751A (en) * 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
WO1996018399A1 (en) * 1994-12-13 1996-06-20 Euro-Celtique, S.A. Aryl thioxanthines
TW375612B (en) * 1995-04-06 1999-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one derivatives for the treatment of disease states related to an abnormal enzymatic or catalytic activity of phosphodiesterase type IV, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
GB9507297D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Rh Ne Poulenc Rorer Limited New composition of matter
PT828728E (pt) * 1995-05-18 2003-06-30 Altana Pharma Ag Di-hidrobenzofuranos de fenilo
US6080782A (en) * 1995-05-18 2000-06-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Cyclohexyl dihydrobenzofuranes
US5728712A (en) * 1995-05-19 1998-03-17 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
AU5772396A (en) * 1995-05-19 1996-11-29 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
WO1996036595A1 (en) * 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
US6268373B1 (en) 1995-06-07 2001-07-31 Euro-Celtique S.A. Trisubstituted thioxanthines
WO1997003967A1 (en) * 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
PT850215E (pt) 1995-07-26 2001-03-30 Pfizer Derivados de acidos n-(aroil)glicina-hidroxamicos e compostos relacionados
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6294541B1 (en) 1996-06-06 2001-09-25 Euro-Celtique S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
EP2223920A3 (en) 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
US5744473A (en) * 1996-09-16 1998-04-28 Euro-Celtique, S.A. PDE IV inhibitors: "bis-compounds"
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
IL129298A0 (en) * 1996-10-02 2000-02-17 Janssen Pharmaceutica Nv PDE iv inhibiting 2-cyanoiminoimidazole derivatives
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1998028281A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
AU5337498A (en) * 1997-01-22 1998-08-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted beta-thiocarboxylic acids
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6413975B1 (en) 1999-04-02 2002-07-02 Euro-Celtique, S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase iv inhibition activity
AU751453C (en) * 1997-11-25 2003-04-10 Warner-Lambert Company Benzenesulfonamide inhibitors of PDE-IV and their therapeutic use
US6057445A (en) 1997-12-12 2000-05-02 Euro-Celtique S.A. Purine compounds having PDE IV inhibitory activity and methods of synthesis
JP2002517495A (ja) 1998-06-10 2002-06-18 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング ホスホジエステラーゼ４の阻害剤としてのテトラヒドロフラニルオキシ置換基を有するベンズアミド
US6319928B1 (en) 1998-11-30 2001-11-20 Euro-Celtique, S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
ATE279924T1 (de) 1999-03-10 2004-11-15 Altana Pharma Ag 3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-n-(3,5- dichlor-pyrid-4-yl)-benzamid zur behandlung von multipler sklerose
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE60043318D1 (de) 1999-08-21 2010-01-14 Nycomed Gmbh Synergistische kombination von pumafentrine und salmeterol
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2407780A1 (en) * 2000-05-25 2001-11-29 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
AU2001290852A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-26 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of rho c
TWI262920B (en) 2000-10-27 2006-10-01 Elbion Ag New 7-azaindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and a method for synthesizing them
US6699890B2 (en) 2000-12-22 2004-03-02 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7205320B2 (en) 2001-01-22 2007-04-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7153871B2 (en) 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
CN1537018A (zh) * 2001-05-23 2004-10-13 田边制药株式会社 一种用于软骨疾病再生治疗的组合物
US20040146561A1 (en) * 2001-05-23 2004-07-29 Naoki Sakurai Compositions for promoting healing of bone fracture
WO2002096888A1 (de) 2001-05-29 2002-12-05 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
US7119120B2 (en) 2001-12-26 2006-10-10 Genzyme Corporation Phosphate transport inhibitors
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
MXPA05000827A (es) 2002-07-19 2005-08-29 Memory Pharm Corp Inhibidores de fosfodiesterasa 4, incluyendo analogos de anilina y difenilamina n-sustituidos.
CN100381425C (zh) 2002-07-19 2008-04-16 记忆药物公司 作为磷酸二酯酶4抑制剂的6-氨基-1h-吲唑及其药物组合物和用途
AU2003263393A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2006506379A (ja) 2002-10-23 2006-02-23 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・リミテッド 炎症性およびアレルギー性疾患の治療に有用な新規三環式化合物：その調製方法およびそれらを含む医薬組成物
CN100513397C (zh) 2002-11-19 2009-07-15 记忆药物公司 磷酸二酯酶4抑制剂
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
ME00524B (me) 2003-03-10 2011-10-10 Astrazeneca Ab Novi postupak za dobijanje roflumilasta
KR20050115331A (ko) 2003-04-01 2005-12-07 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. 불임증 포스포디에스터라제의 억제제
BRPI0409747A (pt) 2003-04-11 2006-05-09 Glenmark Pharmaceuticals Sa novos compostos heterocìclicos úteis para tratamento de distúrbios inflamatórios e alérgicos, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo estes
MXPA06002521A (es) 2003-09-05 2006-06-20 Altana Pharma Ag Uso de inhibidores de pde4 para el tratamiento de diabetes mellitus.
CA2583497A1 (en) 2004-10-13 2006-04-20 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Process for the preparation of n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-4difluoromethoxy-8-methanesulfonamido-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamide
SI1831227T1 (sl) 2004-12-17 2013-09-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Nove heterociklične spojine uporabne za zdravljenje vnetnih in alergijskih motenj
KR101317119B1 (ko) 2004-12-17 2013-10-11 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. 염증성 및 알레르기성 장애의 치료에 유용한 신규한헤테로사이클릭 화합물
BRPI0609371A2 (pt) 2005-03-08 2010-03-30 Nycomed Gmbh usos de roflumilast na produção de composições farmacêuticas para o tratamento de diabetes mellitus
NZ565460A (en) * 2005-07-26 2011-06-30 Bial Portela & Ca Sa Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors
WO2008006509A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridynyl alkylene alcohols as phosphodiesterase inhibitors
EP1886990A1 (en) * 2006-08-01 2008-02-13 Neuropharma S.A. Phenyl-prenyl-ether derivatives for the treatment of cognitive neurodegenerative or neuronal diseases or disorders
MY154498A (en) 2007-05-16 2015-06-30 Takeda Gmbh Pyrazolone derivatives as pde4 inhibitors
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
DE102007026875A1 (de) * 2007-06-11 2008-12-24 Bayer Cropscience Ag 3-Cyclopropyl-4-(3-thiobenzoyl)pyrazole und ihre Verwendung als Herbizide
EP2022783A1 (en) * 2007-08-08 2009-02-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors"
EP2070913A1 (en) 2007-12-14 2009-06-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
FR2962649A1 (fr) * 2010-07-19 2012-01-20 Conservatoire Nat Arts Et Metiers Traitement d'une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9580471B2 (en) 2011-03-01 2017-02-28 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Process of preparing guanylate cyclase C agonists
CN106946848B (zh) 2011-06-06 2022-01-04 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物
CN103827088B (zh) 2011-09-26 2017-10-13 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1‑苯基‑2‑吡啶基烷基醇的衍生物
WO2013057013A2 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
WO2013131255A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Scinopharm (Changshu) Pharmaceutical, Ltd. Preparation method of roflumilast
BR112014029642A2 (pt) 2012-06-04 2017-06-27 Chiesi Farm Spa composto, combinação de um composto, composição farmacêutica, uso de um composto, dispositivo e kit
PL2928869T3 (pl) 2012-12-05 2019-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pochodne alkoholu 1-fenylo-2-pirydynyloalkilowego jako inhibitory fosfodiesterazy
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
JP2017222576A (ja) * 2014-10-31 2017-12-21 石原産業株式会社 有害生物防除剤
CN109134358B (zh) * 2018-09-20 2020-08-04 浙江理工大学 一种3,5-二溴-4-氨基吡啶的合成方法
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9007762D0 (en) * 1990-04-05 1990-06-06 Beecham Group Plc Novel compounds
MC2311A1 (fr) * 1990-07-10 1993-09-27 Smithkline Beecham Corp Oxamides
US5124455A (en) * 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
WO1992007567A1 (en) * 1990-11-06 1992-05-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazolidinone compounds
IE71647B1 (en) * 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69333688D1 (de) 2004-12-16
IL106517A0 (en) 1994-08-26
EP0652868B1 (en) 2004-11-10
FI950375A (fi) 1995-01-27
CA2140441C (en) 2006-11-21
EP0652868A1 (en) 1995-05-17
ATE282025T1 (de) 2004-11-15
DK0652868T3 (da) 2005-02-14
AU4717693A (en) 1994-02-14
PL307265A1 (en) 1995-05-15
ES2227519T3 (es) 2005-04-01
CZ14795A3 (en) 1996-07-17
FI950375A0 (fi) 1995-01-27
NZ254881A (en) 1996-09-25
JP3775684B2 (ja) 2006-05-17
NO950319D0 (no) 1995-01-27
NO950319L (no) 1995-03-27
PT652868E (pt) 2005-01-31
CA2140441A1 (en) 1994-02-03
MX9304571A (es) 1994-05-31
HU9500265D0 (en) 1995-03-28
JPH08503925A (ja) 1996-04-30
WO1994002465A1 (en) 1994-02-03
DE69333688T2 (de) 2005-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT72656A (en) Inhibitors of c-amp phosphodiesterase and tnf, their preparation pharmaceuticals contg. them and their use
JP3953096B2 (ja) サイクリックａｍｐホスホジエステラーゼおよびｔｎｆ阻害剤としての置換芳香族化合物
US6255326B1 (en) Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic-or heteroatom-containing linking group
US5935978A (en) Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
US5679696A (en) Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic-or heteroatom-containing linking group
AU2007262426B2 (en) Carbonylated (aza) cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
DE69935992T2 (de) Polycyclische aryl und heteroaryl substituierte tertiäre heteroalkylamine, für die hemmung der aktivität des cholesteryl-ester-transfer-proteins
HU213605B (en) Process for producing amide composition and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU228509B1 (en) Aryl sulfonamides and analogues thereof and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
EP0733033A1 (en) Pharmaceutically active substituted aromatic compounds
HU196743B (en) Process for producing sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient
EP1368300A1 (de) Substituierte aminodicarbonsäurederivate
US5834471A (en) Amide derivatives as 5HT1D receptor antagonists
EP1935874A1 (en) S1p3 receptor antagonist
JPH05213877A (ja) 血小板活性化因子のアリール、アミド、イミド及びカルバメートピリジン拮抗剤
US20090192202A1 (en) Androgen modulators
US6096768A (en) Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
US5840724A (en) Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or
US20090170886A1 (en) Androgen modulators
AU616014B2 (en) Butenoic or propenoic acid derivative
HU187561B (en) Process for preparing new carboxylic acid derivatives
CA1138457A (en) 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2- piperazinylethyl)benzoic acid derivatives
HU211979A9 (hu) Arii- vagy heteroaril-csoporthoz egy alifás, vagy heteroatomot tartalmazó, összekötő csoporton át kapcsolódó, fenilcsoportot tartalmazó vegyületek
US3741951A (en) 1-(p-benzamido)-3-methyl-triazenes
EP0924202B1 (en) Imidazole derivative and medicine comprising the same as active ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee