DE69935992T2

DE69935992T2 - Polycyclische aryl und heteroaryl substituierte tertiäre heteroalkylamine, für die hemmung der aktivität des cholesteryl-ester-transfer-proteins

Info

Publication number: DE69935992T2
Application number: DE69935992T
Authority: DE
Inventors: James A. Des Peres SIKORSKI; Richard C. Chesterfield DURLEY; Deborah A. Defiance MISCHKE; Emily J. Chesterfield REINHARD; Yvette M. Labadie FOBIAN; Michael B. O'Fallon TOLLEFSON; Lijuan Wildwood WANG; Margaret L. Troy GRAPPERHAUS; Brian S. Wildwood HICKORY; Mark A. Ballwin MASSA; Monica B. St. Louis NORTON; William F. St. Louis VERNIER; Barry L. University City PARNAS; Michele A. Chesterfield PROMO; Ashton T. St. Louis HAMME; Dale P. Deerfield SPANGLER; Melvin L. St. Louis RUEPPEL
Original assignee: Monsanto Co
Current assignee: Monsanto Co
Priority date: 1998-09-25
Filing date: 1999-09-23
Publication date: 2008-01-10
Anticipated expiration: 2019-09-24
Also published as: EP1589000A3; AU6059499A; WO2000018724A1; CA2345103C; EP1589000A2; JP3955180B2; ATE296796T1; JP3924124B2; GEP20094661B; EP1115695A1; PT1115693E; DK1115695T3; JP2002525351A; EP1115693A1; DK1115693T3; CA2345118C; EP1115695B1; WO2000018721A1; DE69925612T2; DE69935992D1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Behandlung einer kardiovaskulären Erkrankung und bezieht sich spezifisch auf Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von Atherosklerose und anderen Koronararterienerkrankungen. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf substituierte polycyclische Aryl- und Heteroaryl-tertiäre-heteroalkylamin-Verbindungen, die Cholesteryl Ester Transfer Protein (cholesteryl ester transfer protein=CETP), auch bekannt als Plasmalipidtransferprotein-I, inhibieren.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Zahlreiche Studien haben bewiesen, dass eine niedrige Plasmakonzentration an High-Density-Lipoprotein (HDL)-Cholesterin wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung von Atherosklerose ist (Barter und Rye, Atherosclerosis, 121, 1–12 (1996)). HDL ist eine der Hauptklassen der Lipoproteine, die beim Transport von Lipiden durch das Blut arbeiten. Die Hauptlipide, die mit HDL assoziiert gefunden werden, umfassen Cholesterin, Cholesterylester, Triglyceride, Phospholipide und Fettsäuren. Die anderen Klassen an Lipoproteinen, die im Blut gefunden werden, sind Low Density Lipoprotein (LDL) und Very Low Density Lipoprotein (VLDL). Da niedrige Level an HDL-Cholesterin das Risiko für Atherosklerose erhöhen, wären Verfahren zur Erhöhung des Plasma-HDL-Cholesterins für die Behandlung von Atherosklerose und anderen Krankheiten, die mit einer Lipidakkumulierung in den Blutgefäßen verbunden sind, therapeutisch nützlich sind. Diese Krankheiten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Koronarherzerkrankung, Erkrankung der peripheren Gefäße und Schlaganfall.
Atherosklerose liegt meist einer Koronararterienerkrankung (CAD), einer Hauptursache für Morbidität und Mortalität in der modernen Gesellschaft, zugrunde. Es wurde gezeigt, dass hohes LDL-Cholesterin (über 180 mg/dl) und niedriges HDL-Cholesterin (unter 35 mg/dl) wichtige Mitwirkende an der Entwicklung von Atherosklerose sind. Andere Krankheiten, z.B. Erkrankung der peripheren Gefäße, Schlaganfall und Hypercholesterinämie, werden durch ungünstige HDL/LDL-Verhältnisse negativ beeinflusst. Eine Inhibierung von CETP durch die Target-Verbindungen erwies sich als wirksam, um Plasma-HDL/LDL-Verhältnisse zu modifizieren und das Fortschreiten und/oder die Bildung dieser Krankheiten zu untersuchen.
CETP ist ein Plasmaprotein, das die Bewegung von Cholesterylestern und Triglyceriden zwischen den verschiedenen Lipoproteinen im Blut erleichtert (Tall, J. Lipid Res., 34, 1255–74 (1993)). Die Bewegung von Cholesterylester von HDL zu LDL durch CETP hat die Wirkung der Senkung von HDL-Cholesterin. Es folgt daher, dass eine Inhibierung von CETP zur Erhöhung von Plasma-HDL-Cholesterin und zur Senkung von Plasma-LDL-Cholesterin führen sollte, wodurch ein therapeutisch günstiges Plasmalipidprofil bereitgestellt wird (McCarthy, Medicinal Res., Revs., 13, 139–59 (1993); Sitori, Pharmac. Ther., 67, 443-47 (1995)). Dieses genaue Phänomen wurde erstmals von Swenson et al. (J Biol. Chem., 264, 14318 (1989)) unter Verwen dung eines monoklonalen Antikörpers, der spezifisch CETP inhibiert, bewiesen. Bei Kaninchen bewirkte der Antikörper eine Erhöhung des Plasma-HDL-Cholesterins und eine Senkung des LDL-Cholesterins. Son et al. (Biochim. Biophys. Ada 795, 743–480 (1984)), Morton et al. (J. Lipid. Res. 35, 836–847 (1994)) und Tollefson et al. (Am. J. Physiol., 255, (Endocrinol. Metab. 18, E894–E902 (1988))) beschreiben Proteine aus menschlichem Plasma, die CETP inhibieren. Das US-Patent 5 519 001 von Kushwaha et al. beschreibt ein 36 Aminosäure-Peptid, das von Pavian apo C-1 stammt, das die CETP-Aktivität inhibiert. Cho et al. (Biochim. Biophys. Acta 1391, 133–144 (1998)) beschreiben ein Peptid aus Hausschweinplasma, das humanes CETP inhibiert. Bonin et al. (J. Peptide Res., 51, 216–225 (1998)) offenbaren einen Decapeptid-Inhibitor von CETP. Ein fungaler Depsipeptidmetabolit wird als ein CETP-Inhibitor von Hedge et al. in Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 1277–80 (1998), offenbart.
Es gab mehrere Berichte über nicht-peptidische Verbindungen, die als CETP-Inhibitoren wirken. Barrett et al. (J. Am. Chem. Soc., 188, 7863–63 (1996)) und Kuo et al. (J. Am. Chem. Soc., 117, 10629–34 (1995)) beschreiben Cyclopropan-enthaltende CETP-Inhibitoren. Pietzonka et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett, 6, 1951–54 (1996)) beschreiben Phosphonat-enthaltende Analoga von Cholesterylester als CETP-Inhibitoren. Coval et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 605–610 (1995)) beschreiben Wiedendiol-A und -B und verwandte Sesquiterpenverbindungen als CETP-Inhibitoren. Die japanische Patentanmeldung Nr. 10287662-A beschreibt natürliche, polycyclische, kein Amin-enthaltende Polyhydroxylverbindungen, die CETP-Inhibierungseigenschaften besitzen. Lee et al. (J. Antibiotics, 49, 693–96 (1996)) beschreiben CETP-Inhibitoren, die aus einem Insektenfungus stammen. Busch et al. (Lipids, 25, 216–220 (1990)) beschreiben Cholesterylacetylbromid als CETP-Inhibitor. Morton und Zilversmit (J. Lipid Res., 35, 836–47 (1982)) beschreiben, dass p-Chlormercuriphenylsulfonat, p-Hydroxymercuribenzoat und Ethylmercurithiosalicylat CETP inhibieren. Connolly et al. (Biochem. Biophys. Res. Comm. 223, 42–47 (1996)) beschreiben andere Cystein-Modifikationsreagenzien als CETP-Inhibitoren. Xia et al. beschreiben 1,3,5-Triazine als CETP-Inhibitoren (Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 919–22 (1996)). Bisgaier et al. (Lipids, 29, 811–8 (1994)) beschreiben 4-Phenyl-5-tridecyl-4H-1,2,4-triazolthiol als einen CETP-Inhibitor. Oomura et al. offenbaren nicht-peptidische tetracyclische und hexacyclische Phenole als CETP-Inhibitoren in der japanischen Patentanmeldung Nr. 10287662 . In der WO-Patentanmeldung Nr. 09914204 beschreibt Sikorski 1,2,4-Triazolylthiole, die als Cholesteryl Ester Transfer Protein-Inhibitoren einsetzbar sind.
Einige substituierte Heteroalkylaminverbindungen sind bekannt. In der europäischen Patentanmeldung Nr. 796846 beschreiben Schmidt et al. 2-Aryl-sbustituierte Pyridine als Cholesteryl Ester Transfer Protein-Inhibitoren, die als kardiovaskuläre Mittel einsetzbar sind. Ein Substituent am C3 des Pyridinrings kann eine Hydroxyalkylgruppe sein. In der europäischen Patentanmeldung Nr. 801060 beschreiben Dow und Wright heterocyclische Derivate, die mit einem Aldehyd-Additionsprodukt eines Alkylamins substituiert sind, wodurch 1-Hydroxy-1-amine erhalten werden. Von diesen wird beschreiben, dass sie β3-adrenerge Rezeptor-Agonisten sind, die zur Behandlung von Diabetes und anderen Störungen einsetzbar sind. In der GB-Patentanmeldung Nr. 2305665 offenbaren Fisher et al. mit sekundärem Aminoalkohol in 3-Position substituierte Pyridin-Derivate als Agonisten, die zur Behandlung verschiedener Störungen, einschließlich Cholesterin-Spiegel und atherosklerotischer Erkrankungen, verwendbar sind. In der europäischen Patentanmeldung Nr. 818448 beschreiben Schmidt et al. Tetrahydrochinolin-Derivate als Cholesteryl Ester Transfer Protein-Inhibitoren. Die europäische Patentanmeldung Nr. 818197 von Schmek et al. beschreibt Pyridine mit kondensierten Heterocyclen als Cholesteryl Ester Transfer Protein-Inhibitoren. Brandes et al. beschreiben in der deutschen Patentanmeldung Nr. 19627430 bicyclische kondensierte Pyridin-Derivate als Cholesteryl Ester Transfer Protein-Inhibitoren. In der WO-Patentanmeldung Nr. 09839299 beschreiben Muller-Gliemann et al. Chinolin-Derivate als Cholesteryl Ester Transfer Protein-Inhibitoren. Das US-Patent Nr. 2 700 686 , von Dickey und Towne, beschreibt N-(2-Halogenalkyl-2-hydroxyethyl)amine, in denen das Amin außerdem entweder mit 1 bis 2 aliphatischen Gruppen oder einer aromatischen Gruppe und einer aliphatischen Gruppe substituiert ist. Das US-Patent Nr. 2 700 686 beschreibt außerdem ein Verfahren zur Herstellung der N-(2-Halogenalkyl-2-hydroxyethyl)amine durch Reaktion von halogenierten 1,2-Epoxyalkanen mit den entsprechenden aliphatischen Aminen und N-Alkylanilinen und ihre Verwendung als Farbstoff-Intermediate.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen bereit, die verwendet werden können, um die Cholesteryl Ester Transfer Protein (CETP)-Aktivität zu inhibieren, und die die allgemeine Struktur haben, die in Anspruch 1 definiert ist.
Nach einem anderen Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine pharmazeutisch wirksame Menge der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
Nach einem anderen Aspekt bezieht sich diese Erfindung auf eine Verwendung dieser Inhibitoren für die Herstellung von therapeutischen Mitteln für Menschen, um Cholesteryl Ester Transfer Protein (CETP)-Aktivität zu inhibieren, wodurch die Konzentrationen an Low Density Lipoprotein (LDL) gesenkt wird und die Konzentration an High Density Lipoprotein (HDL) erhöht wird, was in einem therapeutisch günstigen Plasmalipidprofil resultiert. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch verwendet werden, um Dyslipidämie (Hypoalphalipoproteinämie), Hyperlipoproteinämie (Chylomicronämie und Hyperapobetalipoproteinämie), eine Erkrankung der peripheren Gefäße, Hypercholesterinämie, Atherosklerose, einer Erkrankung der Koronararterien und andere CETP-vermittelte Störungen zu behandeln. Diese Verbindungen können auch in der prophylaktischen Behandlung von Personen eingesetzt werden, die ein Risiko zur Entwicklung solcher Störungen haben. Die Verbindungen können eingesetzt werden, um das Atherosklerose-Risiko zu senken. Die Verbindungen dieser Erfindung wären auch bei der Prävention eines cerebrovaskulären Insults (CVA) oder eines Schlaganfalls nützlich. Außer zur Behandlung von Menschen sind diese Verbindungen auch zur veterinären Behandlung von Begleit tieren, exotischen Tieren und Bauernhoftieren, z.B. Primaten, Kaninchen, Schweinen, Pferden und dergleichen, verwendbar.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Klasse von Verbindungen, die substituierte polycyclische Aryl- und Heteroaryl-tertiäre-heteroalkylamine umfassen, die bei der therapeutischen und prophylaktischen Behandlung einer Koronararterienerkrankung nützlich sind, wie sie in Anspruch 1 definiert sind (hierin auch allgemein als substituierte polycyclische Heteroaryl-tertiäre-2-heteroalkylamine bezeichnet) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Bevorzugte Verbindungen sind in den Ansprüchen 2–24 angegeben.
R₅, R₆, R₇, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Perhalogenaryloxy, N-Aryl-N-alkylamino, Heterocyclylalkoxy, Heterocyclylthio, Hydroxyalkoxy, Aralkanoylalkoxy, Aralkenoyl, Cycloalkylcarbonyl, Cyanoalkoxy, Heterocyclylcarbonyl, Hydrido, Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Aryl, Alkylthio, Arylamino, Arylthio, Aroyl, Arylsulfonyl, Aryloxy, Aralkoxy, Heteroaryloxy, Alkoxy, Aralkyl, Cycloalkoxy, Cycloalkylalkoxy, Cycloalkylalkanoyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Halogenalkylthio, Hydroxyhalogenalkyl, Heteroaralkoxy und Heteroaryloxyalkyl.
In einer Ausführungsform von Verbindungen der Erfindung ist R₁ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Trifluormethyl, Chlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Chlordifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl und Heptafluorpropyl;
ist R₂ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Phenyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Chlordifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl und Heptafluorpropyl;
ist R₃ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Propyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Chlordifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl und Heptafluorpropyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform von Verbindungen der Erfindung ist
R₁ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Trifluormethyl, Difluormethyl, Chlordifluormethyl und Pentafluormethyl;
ist R₂ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Chlordifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl und Heptafluorpropyl;
ist R₃ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Vinyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Chlordifluormethyl und Pentafluorethyl.
In einer noch bevorzugteren Ausführungsform von Verbindungen der Erfindung ist R₁ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Trifluormethyl, Difluormethyl, Chlordifluormethyl und Pentafluorethyl, ist R₂ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Phenyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Chlordifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl und Heptafluorpropyl;
ist R₃ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl und Chlordifluormethyl.
In einer am stärksten bevorzugten Ausführungsform von Verbindungen der Erfindung
ist R₁ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Trifluormethyl und Pentafluorethyl;
ist R₂ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Phenyl und Trifluormethyl;
ist R₃ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Trifluormethyl und Difluormethyl.
In einer am stärksten bevorzugten Ausführungsform von Verbindungen der Erfindung ist Y Methylen;
sind R₄, R₈, R₉ und R₁₃ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido und Fluor;
ist R₅ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 5-Brom-2-fluorphenoxy, 4-Chlor-3-ethylphenoxy, 2,3-Dichlorphenoxy, 3,4-Dichlorphenoxy, 3-Difluormethoxyphenoxy, 3,5-Dimethylphenoxy, 3,4-Dimethylphenoxy, 3-Ethylphenoxy, 3-Ethyl-5-methylphenoxy, 4-Fluor-3-methylphenoxy, 4-Fluorphenoxy, 3-Isopropylphenoxy, 3-Methylphenoxy, 3-Pentafluorethylphenoxy, 3-tert.-Butylphenoxy, 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenoxy, 2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyloxy), 3-Trifluormethoxybenzyloxy, 3-Trifluormethoxyphenoxy, 3-Trifluormethylbenzyloxy und 3-Trifluormethylthiophenoxy;
ist R₁₀ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyclopentyl,

(Anmerkung des Übersetzers: Der folgende, kursiv wiedergegebene Text erscheint in der vom Europäischen Patentamt am 2.5.2007 veröffentlichten Patentschrift, scheint jedoch nur infolge eines Versehens in die Patentschrift aufgenommen worden zu sein.] 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Tetrahydrofuran-2-yl, 2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyloxy), Thiazol-2-yl, Thiazol-4-yl, Thiazol-5-yl, Thiophen-2-yl, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethyl, 3,3,3-Trifluor-2-hydroxypropyl, Trifluormethoxy, 3-Trifluormethoxybenzyloxy, 4-Trifluormethoxybenzyloxy, 4-Trifluormethoxyphenoxy, 3-Trifluormethoxyphenoxy, Trifluormethyl, 3-Trifluormethylbenzyloxy, 1,1-Bistrifluormethyl-1-hydroxymethyl, 3-Trifluormethylbenzyl, 3,5-Bistrifluormethylbenzyloxy, 4-Trifluormethylphenoxy, 3-Trifluormethylphenoxy, 3-Trifluormethylphenyl, 2,3,4-Trifluorphenoxy, 2,3,5-Trifluorphenoxy, 3,4,5-Trimethylphenoxy, 3-Difluormethoxyphenoxy, 3-Pentafluorethylphenoxy, 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenoxy, 3-Trifluormethylthiophenoxy, 3-Trifluormethylthiobenzyloxy und Trifluormethylthio; sind R₆ und R₁₁ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Hydrido, Pentafluorethyl, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy und Trifluormethyl; sind R₇ und R₁₂ unabhangig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Fluor und Trifluormethyl.
In einer äußerst bevorzugten Ausführungsform von Verbindungen der Formeln VII-H, VII, VII-2, VII-3, VII-4 und Cyclo-VII ist Y Methylen; ist Z eine kovalente Einfachbindung; sind R₄, R₈ R₉ und R₁₃ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido und Fluor; ist R₅ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 5-Brom-2-fluorphenoxy, 4-Chlor-3-ethylphenoxy, 2,3-Dichlorphenoxy, 3,4-Dichlorphenoxy, 3-Difluormethoxyphenoxy, 3,5-Dimethylphenoxy, 3,4-Dimethylphenoxy, 3-Ethylphenoxy, 3-Ethyl-5-methylphenoxy, 4-Fluor-3-methylphenoxy, 4-Fluorphenoxy, 3-Isopropylphenoxy, 3-Methylphenoxy, 3-Pentafluorethylphenoxy, 3-tert.-Butylphenoxy, 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenoxy, 2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyloxy), 3-Trifluormethoxybenzyloxy, 3-Trifluormethoxyphenoxy, 3-Trifluormethylbenzyloxy und 3-Trifluormethylthiophenoxy; ist R₁₀ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyclopentyl,

1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2-Furyl, 1,1-Bistrifluormethyl-1-hydroxymethyl, Pentafluorethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethylthio;
sind R₆ und R₁₁ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor und Hydrido;
sind R₇ und R₁₂ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido und Fluor.
DEFINITIONEN
Die Verwendung von allgemeinen Ausdrücken in der Beschreibung der Verbindungen werden zur Klarheit hier definiert.
Standard-Ein-Buchstaben-Elementen-Symbole werden verwendet, um spezifische Typen von Atomen darzustellen, wenn nichts anderes definiert ist. Das Symbol "C" stellt ein Kohlenstoffatom dar. Das Symbol "O" stellt ein Sauerstoffatom dar. Das Symbol "N" stellt ein Stickstoffatom dar. Das Symbol "P" stellt ein Phosphoratom dar. Das Symbol "S" stellt ein Schwefelatom dar. Das Symbol "H" stellt ein Wasserstoffatom dar. Zwei-Buchstaben-Elementen-Symbole werden verwendet, wie sie für die Elemente des Periodensystems definiert sind (d.h., Cl stellt Chlor dar, Se stellt Selen dar, usw.).
Der Ausdruck "Alkyl", wie er hierin verwendet wird, entweder allein oder in andren Ausdrücken, wie "Halogenalkyl" und "Alkylthio", meint einen acyclischen Alkylrest, der 1 bis etwa 10, vorzugsweise 1 bis etwa 8, Kohlenstoffatome, und bevorzugter 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome, enthält. Die genannten Alkylreste können gegebenenfalls mit Gruppen, wie unten definiert, substituiert sein. Beispiele für solche Reste umfassen Methyl, Ethyl, Chlorethyl, Hydroxyethyl, n-Propyl, Oxopropyl, Isopropyl, n-Butyl, Cyanobutyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Aminopentyl, Isoamyl, Hexyl, Octyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Alkenyl" bezieht sich auf einen ungesättigten acyclischen Kohlenwasserstoffrest insoweit, als er wenigstens eine Doppelbindung enthält. Solche Alkenylreste enthalten etwa 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, und bevorzugter 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome. Die genannten Alkenylreste können gegebenenfalls mit Gruppen, wie sie unten definiert werden, substituiert sein. Beispiele für geeignete Alkenylreste umfassen Propenyl, 2-Chlorpropenyl, Buten-1-yl, Isobutenyl, Penten-1-yl, 2-2-Methylbuten-1-yl, 3-Methylbuten-1-yl, Hexen-1-yl, 3-Hydroxyhexen-1-yl, Hegten-1-yl und Octen-1-yl und dergleichen.
Der Ausdruck "Alkinyl" bezieht sich auf einen ungesättigten acyclischen Kohlenwasserstoffrest, sofern er eine oder mehrere Dreifachbindungen enthält, z.B. auf Reste, die etwa 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatome enthalten, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, und bevorzugter 2 bis 6 Kohlenstoffatome, haben. Die Alkinylreste können gegebenenfalls mit Gruppen, wie sie unten definiert werden, substituiert sein. Beispiele für geeignete Alkinylreste umfassen Ethinyl-, Propinyl-, Hydroxypropinyl-, Butin-1-yl-, Butin-2-yl-, Pentin-1-yl-, Pentin-2-yl-, 4-Methoxypentin-2-yl-, 3-Methylbutin-1-yl-, Hexin-1-yl-, Hexin-2-yl-, Hexin-3-yl-, 3,3-Dimethylbutin-1-yl-Reste und dergleichen.
Der Ausdruck "Hydrido" bezeichnet ein einzelnes Wasserstoffatom (H). Dieser Hydridorest kann z.B. an ein Sauerstoffatom unter Bildung eines "Hydroxyl"-Restes gebunden sein, ein Hydridorest kann an ein Kohlenstoffatom unter Bildung eines "Methin"-Restes (=CH-) gebunden sein oder zwei Hydridoreste können an ein Kohlenstoffatom unter Bildung eines "Methylen" (-CH₂-)-Restes gebunden sein.
Der Ausdruck "Kohlenstoff"-Rest bezeichnet ein Kohlenstoffatom ohne kovalente Bindungen, das fähig ist, vier kovalente Bindungen zu bilden.
Der Ausdruck "Cyano"-Rest bezeichnet einen Kohlenstoffrest, der drei von vier kovalenten Bindungen mit einem Stickstoffatom teilt.
Der Ausdruck "Hydroxyalkyl" umfasst Reste, in denen ein oder mehrere der Alkylkohlenstoffatome mit einem Hydroxyl, wie es oben definiert ist, substituiert ist/sind. Spezifischerweise werden Monohydroxyalkyl-, Dihydroxyalkyl- und Polyhydroxyalkyl-Reste umfasst.
Der Ausdruck "Alkanoyl" umfasst Reste, bei denen eines oder mehrere der terminalen Alkylkohlenstoffatome mit einem oder mehreren Carbonylresten, wie sie unten definiert werden, substituiert ist/sind. Spezifisch ausgedrückt, eingeschlossen sind Monocarbonylalkyl- und Dicarbonylalkyl-Reste. Beispiele für Monocarbonylalkylreste umfassen Formyl, Acetyl und Pentanoyl. Beispiele für Dicarbonylalkylreste umfassen Oxalyl, Malonyl und Succinyl.
Der Ausdruck "Alkylen"-Rest bezeichnet lineare oder verzweigte Reste mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen und mit Anknüpfungspunkten für zwei oder mehr kovalente Bindungen. Beispiele für solche Reste sind Methylen, Ethylen, Ethyliden, Methylethylen und Isopropyliden.
Der Ausdruck "Alkenylen"-Rest bezeichnet lineare oder verzweigte Reste mit 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, wenigstens einer Doppelbindung und mit Anknüfpungspunkten für zwei oder mehr kovalente Bindungen. Beispiele für solche Reste sind 1,1-Vinyliden (CH₂=C), 1,2-Vinyliden (-CH=CH-) und 1,4-Butadienyl (-CH=CH-CH=CH-).
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Halogene, z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome.
Der Ausdruck "Halogenalkyl" umfasst Reste, bei denen ein oder mehrere der Alkylkohlenstoffatome mit Halogen, wie es oben definiert ist, substituiert ist/sind. Spezifisch umfasst werden Monohalogenalkyl-, Dihalogenalkyl- und Polyhalogenalkyl-Reste. Ein Monohalogenalkylrest beispielsweise kann entweder ein Brom-, Chlor- oder ein Fluoratom im Rest haben. Die Halogenreste können zwei oder mehr derselben Halogenatome oder eine Kombination verschiedener Halogenreste haben, und Polyhalogenalkylreste können mehr als zwei derselben Halogenatome oder eine Kombination verschiedener Halogenreste haben. Bevorzugtere Halogenalkylreste sind "Niedrighalogenalkyl"-Reste mit ein bis etwa sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Halogenalkylreste umfassen Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Trifluorethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl und Dichlorpropyl.
Der Ausdruck "Hydroxyhalogenalkyl" umfasst Reste, wobei eines oder mehrere der Halogenalkylkohlenstoffatome mit Hydroxy, wie es oben definiert ist, substituiert ist/sind. Beispiele für "Hydroxyhalogenalkyl"-Reste umfassen Hexafluorhydroxypropyl.
Der Ausdruck "Halogenalkylen"-Rest bezeichnet Alkylenreste, wobei eines oder mehrere der Alkylenkohlenstoffatome mit Halogen, wie es oben definiert ist, substituiert ist/sind. Dihalogenalkylenreste können zwei oder mehr derselben Halogenatome oder eine Kombination verschiedener Halogenreste haben, und Polyhalogenalkylenreste können mehr als zwei derselben Halogenatome oder eine Kombination verschiedener Halogenreste haben. Bevorzugtere Halogenalkylenreste sind "Niederhalogenalkylen"-Reste mit ein bis etwa sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für "Halogenalkylen"-Reste umfassen Difluormethylen, Tetrafluorethylen, Tetrachlorethylen, Alkyl-substituiertes Monofluormethylen und Aryl-substituiertes Trifluormethylen.
Der Ausdruck "Halogenalkenyl" bezeichnet lineare oder verzweigte Reste mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen und mit einer Doppelbindung oder mit mehreren Doppelbindungen, wobei ein oder mehrere der Alkenylkohlenstoffatome mit Halogenen, wie sie oben definiert sind, substituiert ist/sind. Dihalogenalkenylreste haben zwei oder mehr derselben Halogenatome oder eine Kombination verschiedener Halogenreste, und Polyhalogenalkenylreste haben mehr als zwei derselben Halogenatome oder eine Kombination verschiedener Halogenreste.
Die Ausdrücke "Alkoxy" und "Alkoxyalkyl" umfassen lineare oder verzweigte Oxyenthaltende Reste, die jeweils Alkylteile aus ein bis etwa zehn Kohlenstoffatomen haben, z.B. ein Methoxyrest. Der Ausdruck "Alkoxyalkyl" umfasst auch Alkylreste mit einem oder mit mehreren Alkoxyresten, die an den Alkylrest gebunden sind, d.h., unter Bildung von Monoalkoxyalkyl- und Dialkoxyalkyl-Resten. Bevorzugtere Alkoxyreste sind "Niederalkoxy"-Reste mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Isopropoxy und tert.-Butoxyalkyl. Die "Alkoxy"-Reste können außerdem mit einem Halogenatom oder mit mehreren Halogenatomen, z.B. Fluor. Chlor oder Brom, substituiert sein, um "Halogenalkoxy"- und "Halogenalkoxyalkyl"-Reste bereitzustellen. Beispiele für solche Halogenalkoxyreste umfassen Fluormethoxy, Chlormethoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluorethoxy, Fluorethoxy, Tetrafluorethoxy, Pentafluorethoxy und Fluorpropoxy. Beispiele für solche Halogenalkoxyalkylreste umfassen Fluormethoxymethyl, Chlormethoxyethyl, Trifluormethoxymethyl, Difluormethoxyethyl und Trifluorethoxymethyl.
Die Ausdrücke "Alkenyloxy" und "Alkenyloxyalkyl" umfassen lineare oder verzweigte Oxy-enthaltende Reste, die jeweils Alkenylteile aus zwei bis etwa zehn Kohlenstoffatomen haben, z.B. ein Ethenyloxy- oder Propenyloxy-Rest. Der Ausdruck "Alkenyloxyalkyl" umfasst auch Alkenylreste mit einem oder mehreren Alkenyloxyresten, die an den Alkylrest gebunden sind, d.h., Monoalkenyloxyalkyl- und Dialkenyloxyalkyl-Reste bilden. Bevorzugtere Alkenyloxyreste sind "Niederalkenyloxy"-Reste mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste umfassen Ethenyloxy-, Propenyloxy-, Butenyloxy- und Isopropenyloxyalkyle. Die "Alkenyloxy"-Reste können außerdem mit einem Halogenatom oder mit mehreren Halogenatomen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein, um "Halogenalkenyloxy"-Reste bereitzustellen. Beispiele für solche Reste umfassen Trifluorethenyloxy, Fluorethenyloxy, Difluorethenyloxy und Fluorpropenyloxy.
Der Ausdruck "Halogenalkoxyalkyl" umfasst auch Alkylreste, die einen Halogenalkoxyrest oder mehrere Halogenalkoxyreste an den Alkylrest gebunden haben, d.h., Monohalogenalkoxyalkyl- und Dihalogenalkoxyalkyl-Reste bilden. Der Ausdruck "Halogenalkenyloxy" umfasst auch Sauerstoffreste, die einen Halogenalkenyloxyrest oder mehrere Halogenalkenyloxyreste an den Sauerstoffrest gebunden haben, d.h., Monohalogenalkenyloxy- und Dihalogenalkenyloxy-Reste bilden. Der Ausdruck "Halogenalkenyloxyalkyl" umfasst auch Alkylreste mit einem Halogenalkenyloxyrest oder mehreren Halogenalkenyloxyresten an den Alkylrest gebunden, d.h., unter Bildung von Monohalogenalkenyloxyalkyl- und Dihalogenalkenyloxyalkyl-Resten.
Der Ausdruck "Alkylendioxy"-Reste bezeichnet Alkylenreste mit wenigstens zwei Sauerstoffatomen an eine einzelne Alkylengruppe gebunden. Beispiele für "Alkylendioxy"-Reste umfassen Methylendioxy, Ethylendioxy, Alkyl-substituiertes Methylendioxy und Aryl-substituiertes Methylendioxy. Der Ausdruck "Halogenalkylendioxy"-Reste bezeichnet Halogenalkylenreste mit wenigstens zwei Oxy-Gruppen an eine einzelne Halogenalkylgruppe gebunden. Beispiele fir "Halogenalkylendioxy"-Reste umfassen Difluormethylendioxy, Tetrafluorethylendioxy, Tetrachlorethylendioxy, Alkyl-substituiertes Monofluormethylendioxy und Aryl-substituiertes Monofluormethylendioxy.
Der Ausdruck "Aryl", allein oder in Kombination, bezeichnet ein carbocyclisches aromatisches System, das einen, zwei oder drei Ringe enthält, wobei solche Ringe in aneinanderhängender Art gebunden sein können oder kondensiert sein können. Der Ausdruck "kondensiert" bedeutet, dass ein zweiter Ring vorliegt (d.h., gebunden oder ausgebildet ist), wobei dieser zwei benachbarte Atome mit dem ersten Ring gemeinsam hat (die er mit diesem teilt). Der Ausdruck "kondensiert" ist mit dem Ausdruck "fusioniert" bzw. "verschmolzen" äquivalent. Der Ausdruck "Aryl" umfasst aromatische Reste, z.B. Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indan und Biphenyl.
Der Ausdruck "Perhalogenaryl" umfasst aromatische Reste, z.B. Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indan und Biphenyl, wobei der Arylrest mit drei oder mehr Halogenresten, wie sie unten definiert sind, substituiert ist.
Der Ausdruck "Heterocyclyl" umfasst gesättigte, partiell gesättigte und ungesättigte Heteroatom-enthaltende ringförmige Reste mit 5 bis 15 Ringgliedern, die aus Kohlenstoff, Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, wobei wenigstens ein Ringatom ein Heteroatom ist. Heterocyclylreste können einen, zwei oder drei Ringe enthalten, wobei solche Ringe in aneinanderhängender Weise verknüpft sein können oder kondensiert sein können. Beispiele für gesättigte heterocyclische Reste umfassen eine gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält [z.B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl, usw.]; eine gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält [z.B. Morpholinyl, usw.], eine gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalt [z.B. Thiazolidinyl, usw.]. Beispiele für partiell gesättigte Heterocyclylreste umfassen Dihydrothiophen, Dihydropyran, Dihydrofuran und Dihydrothiazol. Beispiele für ungesättigte heterocyclische Reste, auch als "Heteroaryl"-Reste bezeichnet, umfassen eine ungesättigte 5- bis 6-gliedrige Heteromonocyclylgruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, z.B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl [z.B. 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl, usw.], Tetrazolyl [z.B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl, usw.]; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthält, z.B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridazinyl [z.B. Tetrazolo[1,5-b]-pyridazinyl, usw.] usw.; eine ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die ein Sauerstoffatom enthält, z.B. Pyranyl, 2-Furyl, 3-Furyl, usw.; eine ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die ein Schwefelatom enthält, z.B. 2-Thienyl, 3-Thienyl, usw.; eine ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, z.B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl [z.B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, usw.] usw.; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält [z.B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl, usw.]; eine ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, z.B. Thiazolyl, Thiadiazolyl [z.B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, usw.] usw.; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffato me enthält [z.B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, usw.] und dergleichen. Der Ausdruck umfasst auch Reste, bei denen heterocyclische Reste mit Arylresten kondensiert sind. Beispiele für solche kondensierten bicyclischen Reste umfassen Benzofuran, Benzothiophen und dergleichen. Die "Heterocyclyl"-Gruppe kann 1 bis 3 Substituenten, wie sie unten definiert sind, haben. Bevorzugte heterocyclische Reste umfassen 5- bis 12-gliedrige kondensierte oder nicht-kondensierte Reste. Nicht-limitierende Beispiele für heterocyclische Reste umfassen Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyridyloxy, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Thiophenyl, Furanyl, Tetrazolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolindinyl, 1,3-Dioxolanyl, 2-Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, 1,4-Dithianyl, Thiomorpholinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,3,5-Trithianyl, Benzo(b)thiophenyl, Benzimidazoyl, Chinolinyl, Tetraazolyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Sulfonyl", ganz gleich, ob er alleine oder in Verbindung mit anderen Ausdrücken, z.B. Alkylsulfonyl, verwendet wird, bezeichnet jeweils zweiwertige Reste -SO₂-. "Alkylsulfonyl" umfasst Alkylreste, die an einen Sulfonylrest gebunden sind, wobei Alkyl wie oben definiert ist. "Alkylsulfonylalkyl" umfasst Alkylsulfonylreste, die an einen Alkylrest gebunden sind, wobei Alkyl wie oben definiert ist. "Halogenalkylsulfonyl" umfasst Halogenalkylreste, die an einen Sulfonylrest gebunden sind, wobei Halogenalkyl wie oben definiert ist. "Halogenalkylsulfonylalkyl" umfasst Halogenalkylsulfonylreste, die an einen Alkylrest gebunden sind, wobei Alkyl wie oben definiert ist. Der Ausdruck "Aminosulfonyl" bezeichnet einen Aminorest, der an einen Sulfonylrest gebunden ist.
Der Ausdruck "Sulfinyl", ob er allein oder in Verbindung mit anderen Ausdrücken, z.B. als Alkylsulfinyl, verwendet wird, bezeichnet jeweils zweiwertige Reste -S(O)-. "Alkylsulfinyl" umfasst Alkylreste, die an einen Sulfinylrest gebunden sind, wobei Alkyl wie oben definiert ist. "Alkylsulfinylalkyl" umfasst Alkysulfinylreste, die an einen Alkylrest gebunden sind, wobei Alkyl wie oben definiert ist. "Halogenalkylsulfinyl" umfasst Halogenalkylreste, die an einen Sulfinylrest gebunden sind, wobei Halogenalkyl wie oben definiert ist. "Halogenalkylsulfinylalkyl" umfasst Halogenalkylsulfinylreste, die an einen Alkylrest gebunden sind, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
Der Ausdruck "Aralkyl" umfasst Aryl-substituierte Alkylreste. Bevorzugte Aralkylreste sind "Niederaralkyl"-Reste mit Arylresten, die an Alkylreste mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen gebunden sind. Beispiele für solche Reste umfassen Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Phenylethyl und Diphenylethyl. Die Ausdrücke Benzyl und Phenylmethyl sind austauschbar.
Der Ausdruck "Heteroaralkyl" umfasst Heteroaryl-substituierte Alkylreste, wobei der Heteroaralkylrest gegebenenfalls mit drei oder mehr Substituenten, wie sie oben für Aralkylreste definiert wurden, substituiert sein kann. Der Ausdruck "Perhalogenaralkyl" umfasst Aryl- substituierte Alkylreste, wobei der Aralkylrest mit drei oder mehr Halogenresten, wie sie oben definiert sind, substituiert ist.
Der Ausdruck "Aralkylsulfinyl" umfasst Aralkylreste, die an einen Sulfinylrest gebunden sind, wobei Aralkyl wie oben definiert ist. "Aralkylsulfinylalkyl" umfasst Aralkylsulfinylreste, die an einen Alkylrest gebunden sind, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
Der Ausdruck "Aralkylsulfonyl" umfasst Aralkylreste, die an einen Sulfonylrest gebunden sind, wobei Aralkyl wie oben definiert ist. "Aralkylsulfonylalkyl" umfasst Aralkylsulfonylreste, die an einen Alkylrest gebunden sind, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" umfasst Reste, die drei bis zehn Kohlenstoffatome haben. Bevorzugtere Cycloalkylreste sind "Niedercycloalkyl"-Reste mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen. Beispiele umfassen Reste, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Der Ausdruck "Cycloalkylalkyl" umfasst Cycloalkyl-substituierte Alkylreste. Bevorzugte Cycloalkylalkylreste sind "Niedercycloalkylalkyl"-Reste mit Cycloalkylresten, die an Alkylreste mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen gebunden sind. Beispiele für solche Reste umfassen Cyclohexylhexyl. Der Ausdruck "Cycloalkenyl" umfasst Reste mit drei bis zehn Kohlenstoffatomen und einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. Bevorzugte Cycloalkenylreste sind "Niedercycloalkenyl"-Reste mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen. Beispiele umfassen Reste wie z.B. Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl. Der Ausdruck "Halogencycloalkyl" umfasst Reste, bei denen ein Cycloalkylkohlenstoffatom oder mehrere Cycloalkylkohlenstoffatome mit Halogen, wie es oben definiert ist, substituiert ist/sind. Spezifisch umfasst werden Monohalogencycloalkyl-, Dihalogencycloalkyl- und Polyhalogencycloalkyl-Reste. Ein Monohalogencycloalkylrest kann z.B. entweder ein Brom-, Chlor- oder Fluoratom im Rest haben. Dihalogenreste können zwei oder mehr derselben Halogenatome oder eine Kombination verschiedener Halogenreste haben, und Polyhalogencycloalkylreste können mehr als zwei derselben Halogenatome oder eine Kombination verschiedener Halogenreste haben. Bevorzugtere Halogencycloalkylreste sind "Niederhalogencycloalkyl"-Reste mit drei bis acht Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Halogencycloalkylreste umfassen Fluorcyclopropyl, Difluorcyclobutyl, Trifluorcyclopentyl, Tetrafluorcyclohexyl und Dichlorcyclopropyl. Der Ausdruck "Halogencycloalkenyl" umfasst Reste, in denen eines oder mehrere der Cycloalkenylkohlenstoffatome mit Halogenen, wie sie oben definiert sind, substituiert ist. Spezifisch umfasst werden Monohalogencycloalkenyl-, Dihalogencycloalkenyl- und Polyhalogencycloalkenyl-Reste.
Der Ausdruck "Cycloalkoxy" umfasst Cycloalkylreste, die an einen Oxyrest gebunden sind. Beispiele für solche Reste umfassen Cyclohexoxy und Cyclopentoxy. Der Ausdruck "Cycloalkoxyalkyl" umfasst auch Alkylreste mit einem oder mehreren Cycloalkoxyresten an den Alkylrest gebunden, d.h., unter Bildung von Monocycloalkoxyalkyl- und Dicycloalkoxyalkyl-Resten. Beispiele für solche Reste umfssen Cyclohexoxyethyl. Die "Cycloalkoxy"-Reste können außerdem mit einem oder mehreren Halogenatomen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein, um "Halogencycloalkoxy"- und "Halogencycloalkoxyalkyl"-Reste bereitzustellen.
Der Ausdruck "Cycloalkylalkoxy" umfasst Cycloalkylreste an einen Alkoxyrest gebunden. Beispiele für solche Reste umfassen Cyclohexylmethoxy und Cyclopentylmethoxy.
Der Ausdruck "Cycloalkenyloxy" umfasst Cycloalkenylreste an einen Oxyrest gebunden. Beispiele für solche Reste umfassen Cyclohexenyloxy und Cyclopentenyloxy. Der Ausdruck "Cycloalkenyloxyalkyl" umfasst auch Alkylreste, die einen oder mehrere Cycloalkenyloxyreste an den Alkylrest gebunden haben, d.h., unter Bildung von Monocycloalkenyloxyalkyl- und Dicycloalkenyloxyalkyl-Resten. Beispiele für solche Reste umfassen Cyclohexenyloxyethyl. Die "Cycloalkenyloxy"-Reste können weiter mit einem Halogenatom oder mehreren Halogenatomen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein, um "Halogencycloalkenyloxy"- und "Halogencycloalkenyloxyalkyl"-Reste bereitzustellen.
Der Ausdruck "Cycloalkylendioxy"-Reste bezeichnet Cycloalkylenreste mit wenigstens zwei Sauerstoffen an eine einzelne Cycloalkylengruppe gebunden. Beispiele für "Alkylendioxy"-Reste umfassen 1,2-Dioxycyclohexylen.
Der Ausdruck "Cycloalkylsulfinyl" umfasst Cycloalkylreste an einen Sulfinylrest gebunden, wobei Cycloalkyl wie oben definiert ist. "Cycloalkylsulfinylalkyl" umfasst Cycloalkylsulfinylreste an einen Alkylrest gebunden, wobei Alkyl wie oben definiert ist. Der Ausdruck "Cycloalkylsulfonyl" umfasst Cycloalkylreste an einen Sulfonylrest gebunden, wobei Cycloalkyl wie oben definiert ist. "Cycloalkylsulfonylalkyl" umfasst Cycloalkylsulfonylreste an einen Alkylrest gebunden, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
Der Ausdruck "Cycloalkylalkanoyl" umfasst Reste, bei denen eines oder mehrere der Cycloalkylkohlenstoffatome mit einem oder mehr Carbonylresten, wie unten definiert, substituiert ist, sind. Spezifisch umfasst werden Monocarbonylcycloalkyl- und Dicarbonylcycloalkyl-Reste. Beispiele für Monocarbonylcycloalkylreste umfassen Cyclohexylcarbonyl, Cyclohexylacetyl und Cyclopentylcarbonyl. Beispiele für Dicarbonylcycloalkylreste umfassen 1,2-Dicarbonylcyclohexan.
Der Ausdruck "Alkylthio" umfasst Reste, die einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit ein bis zehn Kohlenstoffatomen an ein zweiwertiges Schwefelatom gebunden enthalten. Bevorzugtere Alkylthioreste sind "Niederalkylthio"-Reste mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen. Ein Beispiel für "Niederalkylthio" ist Methylthio (CH₃-S-). Die "Alkylthio"-Reste können außerdem mit einem oder mehreren Halogenatomen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein, um "Halogenalkylthio"-Reste bereitzustellen. Beispiele für solche Reste umfassen Fluormethylthio, Chlormethylthio, Trifluormethylthio, Difluormethylthio, Trifluorethylthio, Fluorethylthio, Tetrafluorethylthio, Pentafluorethylthio und Fluorpropylthio.
Der Ausdruck "Alkylarylamino" umfasst Reste, die einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit ein bis zehn Kohlenstoffatomen und einen Arylrest, beide an einen Aminorest ge bunden, enthalten. Beispiele umfassen N-Methyl-4-methoxyanilin, N-Ethyl-4-methoxyanilin und N-Methyl-4-trifluormethoxyanilin.
Die Ausdrücke Alkylamino bezeichnen "Monoalkylamino" und "Dialkylamino", die einen oder zwei Alkylreste, jeweils an einen Aminorest gebunden, enthalten.
Die Ausdrücke "Arylamino" bezeichnen "Monoarylamino" und "Diarylamino", die einen oder zwei Arylreste, jeweils an einen Aminorest gebunden, enthalten. Beispiele für solche Reste umfassen N-Phenylamino und N-Naphthylamino.
Der Ausdruck "Aralkylamino" umfasst Aralkylreste, gebunden an einen Aminorest, wobei Aralkyl wie oben definiert ist. Der Ausdruck Aralkylamino bezeichnet "Monoaralkylamino" und "Diaralkylamino", die einen oder zwei Aralkylreste, jeweils an einen Aminorest gebunden, enthalten. Der Ausdruck Aralkylamino bezeichnet außerdem "Monoaralkylmonoalkylamino", das einen Aralkylrest und einen Alkylrest an einen Aminorest gebunden enthält.
Der Ausdruck "Arylsulfinyl" umfasst Reste, die einen Arylrest, wie er oben definiert ist, gebunden an ein zweiwertiges S(=O)-Atom enthalten. Der Ausdruck "Arylsulfinylalkyl" bezeichnet Arylsulfinylreste, gebunden an einen linearen oder verzweigten Alkylrest, mit ein bis zehn Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "Arylsulfonyl" umfasst Arylreste an einen Sulfonylrest gebunden, worin Aryl wie oben definiert ist. "Arylsulfonylalkyl" umfasst Arylsulfonylreste an einen Alkylrest gebunden, worin Alkyl wie oben definiert ist. Der Ausdruck "Heteroarylsulfinyl" umfasst Reste, die einen Heteroarylrest, wie er oben definiert ist, an ein zweiwertiges S(=O)-Atom gebunden nethalten. Der Ausdruck "Heteroarylsulfinylalkyl" bezeichnet Heteroarylsulfinylreste an einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit ein bis zehn Kohlenstoffatomen gebunden. Der Ausdruck "Heteroarylsulfonyl" umfasst Heteroarylreste an einen Sulfonylrest gebunden, wobei Heteroaryl wie oben definiert ist. "Heteroarylsulfonylalkyl" umfasst Heteroarylsulfonylreste an einen Alkylrest gebunden, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
Der Ausdruck "Aryloxy" umfasst Arylreste, wie sie oben definiert sind, an ein Sauerstoffatom gebunden. Beispiele für solche Reste umfassen Phenoxy, 4-Chlor-3-ethylphenoxy, 4-Chlor-3-methylphenoxy, 3-Chlor-4-ethylphenoxy, 3,4-Dichlorphenoxy, 4-Methylphenoxy, 3-Trifluormethoxyphenoxy, 3-Trifluormethylphenoxy, 4-Fluorphenoxy, 3,4-Dimethylphenoxy, 5-Brom-2-fluorphenoxy, 4-Brom-3-fluorphenoxy, 4-Fluor-3-methylphenoxy, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyloxy, 3-Isopropylphenoxy, 3-Cyclopropylphenoxy, 3-Ethylphenoxy, 4-tert.-Butylphenoxy, 3-Pentafluorethylphenoxy und 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenoxy.
Der Ausdruck "Aroyl" umfasst Arylreste, wie sie oben definiert wurden, gebunden an einen Carbonylrest, wie er oben definiert ist. Beispiele für solche Reste umfassen Benzoyl und Toluoyl.
Der Ausdruck "Aralkanoyl" umfasst Aralkylreste, wie sie hierin definiert sind, gebunden an einen Carbonylrest, wie er oben definiert ist. Beispiele für solche Reste umfassen z.B. Phenylacetyl.
Der Ausdruck "Aralkoxy" umfasst Oxy-enthaltende Aralkylreste, die durch ein Sauerstoffatom an andere Reste gebunden sind. Bevorzugter sind Aralkoxyreste "Niederaralkoxy"-Reste, die Phenylreste an einen Niederalkoxyrest, wie er oben beschrieben wurde, gebunden haben. Beispiele für solche Reste umfassen Benzyloxy, 1-Phenylethoxy, 3-Trifluormethoxybenzyloxy, 3-Trifluormethylbenzyloxy, 3,5-Difluorbenzyloxy, 3-Brombenzyloxy, 4-Propylbenzyloxy, 2-Fluor-3-trifluormethylbenzyloxy und 2-Phenylethoxy.
Der Ausdruck "Aryloxyalkyl" umfasst Aryloxyreste, wie sie oben definiert wurden, an eine Alkylgruppe gebunden. Beispiele für solche Reste umfassen Phenoxymethyl.
Der Ausdruck "Halogenaryloxyalkyl" umfasst Aryloxyalkylreste, wie sie oben definiert wurden, in denen ein bis fünf Halogenreste an eine Aryloxygruppe gebunden sind.
Der Ausdruck "Heteroaroyl" umfasst Heteroarylreste, wie sie oben definiert sind, an einen Carbonylrest, wie er oben definiert ist, gebunden. Beispiele für solche Reste umfassen Furoyl und Nicotinyl.
Der Ausdruck "Heteroaralkanoyl" umfasst Heteroaralkylreste, wie sie hierin definiert sind, an einen Carbonylrest, wie er oben definiert ist, gebunden. Beispiele für solche Reste umfassen z.B. Pyridylacetyl und Furylbutyryl ein.
Der Ausdruck "Heteroaralkoxy" umfasst Oxy-enthaltende Heteroaralkylreste, die durch ein Sauerstoffatom an andere Reste gebunden sind. Bevorzugtere Heteroaralkoxyreste sind "Niederheteroaralkoxy"-Reste", die Heteroarylreste an einen Niederalkoxyrest, wie er oben definiert ist, gebunden haben.
Der Ausdruck "Halogenheteroaryloxyalkyl" umfasst Heteroaryloxyalkylreste, wie sie oben definiert sind, wobei ein bis vier Halogenreste an eine Heteroaryloxygruppe gebunden sind.
Der Ausdruck "Heteroarylamino" umfasst Heterocyclylreste, wie sie oben definiert sind, an eine Aminogruppe gebunden. Beispiele für solche Reste umfassen Pyridylamino.
Der Ausdruck "Heteroarylaminoalkyl" umfasst Heteroarylaminoreste, wie sie oben definiert sind, an eine Alkylgruppe gebunden. Beispiele für solche Reste umfassen Pyridylmethylamino.
Der Ausdruck "Heteroaryloxy" umfasst Heterocyclylreste, wie sie oben definiert sind, an eine Oxygruppe gebunden. Beispiele für solche Reste umfassen 2-Thiophenyloxy, 2-Pyrimidyloxy, 2-Pyridyloxy, 3-Pyridyloxy und 4-Pyridyloxy.
Der Ausdruck "Heteroaryloxyalkyl" umfasst Heteroaryloxyreste, wie sie oben definiert sind, an eine Alkylgruppe gebunden. Beispiele für solche Reste umfassen 2-Pyridyloxymethyl, 3-Pyridyloxyethyl und 4-Pyridyloxymethyl.
Der Ausdruck "Arylthio" umfasst Arylreste, wie sie oben definiert sind, an ein Schwefelatom gebunden. Beispiele für solche Reste umfassen Phenylthio.
Der Ausdruck "Arylthioalkyl" umfasst Arylthioreste, wie sie oben definiert sind, an eine Alkylgruppe gebunden. Beispiele für solche Reste umfassen Phenylthiomethyl.
Der Ausdruck "Alkylthioalkyl" umfasst Alkylthioreste, wie sie oben definiert sind, an eine Alkylgruppe gebunden. Beispiele für solche Reste umfassen Methylthiomethyl. Der Ausdruck "Alkoxyalkyl" umfasst Alkoxyreste, wie sie oben definiert sind, an eine Alkylgruppe gebunden. Beispiele für solche Reste umfassen Methoxymethyl.
Der Ausdruck "Carbonyl" bezeichnet einen Kohlenstoffrest, der zwei der vier kovalente Bindungen mit einem Sauerstoffatom teilt. Der Ausdruck "Carboxy" umfasst einen Hydroxylrest, wie er oben definiert ist, an eine von zwei nicht-geteilte Bindungen in einer Carbonylgruppe gebunden. Der Ausdruck "Carboxamid" umfasst Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Monocycloalkylamino-, Alkylcycloalkylamino- und Dicyloalkylamino-Reste, die an eine von zwei ungeteilten Bindungen in einer Carbonylgruppe gebunden sind. Der Ausdruck "Carboxamidoalkyl" umfasst Carboxamidreste, wie sie oben definiert sind, an eine Alkylgruppe gebunden. Der Ausdruck "Carboxyalkyl" umfasst einen Carboxyrest, wie er oben definiert ist, an eine Alkylgruppe gebunden. Der Ausdruck "Carboalkoxy" umfasst Alkoxyreste, wie sie oben definiert sind, an eine von zwei ungeteilten Bindungen in einer Carbonylgruppe gebunden. Der Ausdruck "Carboaralkoxy" umfasst Aralkoxyreste, wie sie oben definiert wurden, gebunden an eine von zwei ungeteilten Bindungen in einer Carbonylgruppe. Der Ausdruck "Monocarboalkoxyalkyl" umfasst einen Carboalkoxyrest, wie er oben definiert wurde, an eine Alkylgruppe gebunden. Der Ausdruck "Dicarboalkoxyalkyl" umfasst zwei Carboalkoxyreste, wie sie oben definiert sind, an eine Alkylengruppe gebunden. Der Ausdruck "Monocyanoalkyl" umfasst einen Cyanorest, wie er oben definiert ist, an eine Alkylgruppe gebunden. Der Ausdruck "Dicyanoalkylen" umfasst zwei Cyanoreste, wie sie oben definiert sind, an eine Alkylgruppe gebunden. Der Ausdruck "Carboalkoxycyanoalkyl" umfasst einen Cyanorest, wie er oben definiert ist, an eine Carboalkoxyalkylgruppe gebunden.
Der Ausdruck "Acyl", allein oder in Kombination, bedeutet eine Carbonyl- oder Thionocarbonylgruppe, gebunden an einen Rest, ausgewählt aus z.B. Hydrido, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Halogenalkoxy, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Alkylthio, Arylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aralkoxy, Arylthio und Alkylthioalkyl. Beispiele für "Acyl" sind Formyl, Acetyl, Benzoyl, Trifluoracetyl, Phthaloyl, Malonyl, Nicotinyl und dergleichen. Der Ausdruck "Halogenalkanoyl" umfasst einen oder mehrere Halogenreste, wie sie hierin definiert sind, gebunden an einen Alkanoylrest, wie er oben definiert ist. Beispiele für solche Reste umfassen z.B. Chloracetyl, Trifluoracetyl, Brompropanoyl und Heptafluorbutanoyl. Der Ausdruck "Diacyl", allein oder in Kombination, bedeutet mit zwei oder mehr Carbonyl- oder Thionocarbonylgruppen, gebunden an einen Rest, ausgewählt z.B. aus Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, Halogenalkylen, Alkoxyalkylen, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Cycloalkenyl. Beispiele für "Diacyl" sind Phthaloyl, Malonyl, Succinyl, Adipoyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Benzylidenyl"-Rest bezeichnet substituierte und unsubstituierte Benzylgruppen, die Verknüpfungspunkte für zwei kovalente Bindungen haben. Ein Verknüpfungspunkt ist durch das Methylen der Benzylgruppe, der andere Verknüpfungspunkt ein ortho-Kohlenstoff des Phenylrings. Die Methylengruppe ist für die Bindung mit der niedrigsten gezählten Position bestimmt. Beispiele umfassen die Basisverbindung Benzyliden mit der Struktur:
Der Ausdruck "Phenoxylidenyl"-Rest bezeichnet substituierte und unsubstituierte Phenoxygruppen mit Bindungspunkten für zwei kovalente Bindungen. Ein Bindungspunkt ist über das Oxy der Phenoxygruppe, der andere Bindungspunkt ist über einen ortho-Kohlenstoff des Phenylrings. Die Oxygruppe ist für die Bindung an die Position mit der niedrigsten Nummer bestimmt. Beispiele umfassen die Grundverbindung Phenoxyliden der Struktur:
Der Ausdruck "Phosphono" umfasst einen fünfwertigen Phosphor, der mit zwei kovalenten Bindungen an einen Sauerstoffrest gebunden ist. Der Ausdruck "Dialkoxyphosphono" bezeichnet zwei Alkoxyreste, wie sie oben definiert sind, gebunden an einen Phosphonorest mit zwei kovalenten Bindungen. Der Ausdruck "Diaralkoxyphosphono" bezeichnet zwei Aralkoxyreste, wie sie oben definiert sind, mit zwei kovalenten Bindungen an einen Phosphonorest gebunden. Der Ausdruck "Dialkoxyphosphonoalkyl" bezeichnet Dialkoxyphosphonoreste, wie sie oben definiert sind, an einen Alkylrest gebunden. Der Ausdruck "Diaralkoxyphosphonoalkyl" bezeichnet Diaralkoxyphosphonoreste, wie sie oben definiert sind, an einen Alkylrest gebunden.
Die oben definierten Gruppen "Alkyl", "Alkenyl", "Alkinyl", "Alkanoyl", "Alkylen", "Alkenylen", "Benzylidenyl", "Phenoxylidenyl", "Hydroxyalkyl", "Halogenalkyl", "Halogenalkylen", "Halogenalkenyl", "Alkoxy", "Alkenyloxy", "Alkenyloxyalkyl", "Alkoxyalkyl", "Aryl", "Perhalogenaryl", "Halogenalkoxy", "Halogenalkoxyalkyl", "Halogenalkenyloxy", "Halogenalkenyloxyalkyl", "Alkylendioxy", "Halogenalkylendioxy", "Heterocyclyl", "Heteroaryl", "Hydro xyhalogenalkyl", "Alkylsulfonyl", "Halogenalkylsulfonyl", "Alkylsulfonylalkyl", "Halogenalkylsulfonylalkyl", "Alkylsulfinyl", "Alkylsulfinylalkyl", "Halogenalkylsulfinylalkyl", "Aralkyl", "Heteroaralkyl", "Perhalogenaralkyl", "Aralkylsulfonyl", "Aralkylsulfonylalkyl", "Aralkylsulfinyl", "Aralkylsulfinylalkyl", "Cycloalkyl", "Cycloalkylalkanoyl", "Cycloalkylalkyl", "Cycloalkenyl", "Halogencycloalkyl", "Halogencycloalkenyl", "Cycloalkylsulfinyl", "Cycloalkylsulfinylalkyl", "Cycloalkylsulfonyl", "Cycloalkylsulfonylalkyl", "Cycloalkoxy", "Cycloalkoxyalkyl", "Cycloalkylalkoxy", "Cycloalkenyloxy", "Cycloalkenyloxyalkyl", "Cycloalkylendioxy", "Halogencycloalkoxy", "Halogencycloalkoxyalkyl", "Halogencycloalkenyloxy", "Halogencycloalkenyloxyalkyl", "Alkylthio", "Halogenalkylthio", "Alkylsulfinyl", "Amino", "Oxy", "Thio", "Alkylamino", "Arylamino", "Aralkylamino", "Arylsulfinyl", "Arylsulfinylalkyl", "Arylsulfonyl", "Arylsulfonylalkyl", "Heteroarylsulfinyl", "Heteroarylsulfinylalkyl", "Heteroarylsulfonyl", "Hteroarylsulfonylalkyl", "Heteroarylamino", "Heteroarylaminoalkyl", "Heteroaryloxy", "Heteroaryloxyalkyl", "Aryloxy", "Aroyl", "Aralkanoyl", "Aralkoxy", "Aryloxyalkyl", "Halogenaryloxyalkyl", "Heteroaroyl", "Heteroaralkanoyl", "Heteroaralkoxyalkyl", "Arylthio", "Arylthioalkyl", "Alkoxyalkyl", "Acyl" und "Diacyl" können gegebenenfalls 1 bis 5 Nicht-Hydrido-Substituenten haben, z.B. Perhalogenaralkyl, Aralkylsulfonyl, Aralkylsulfonylalkyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfinylalkyl, Halogencycloalkyl, Halogencycloalkenyl, Cycloalkylsulfinyl, Cycloalkylsulfinylalkyl, Cycloalkylsulfonyl, Cycloalkylsulfonylalkyl, Heteroarylamino, N-Heteroarylamino-N-alkylamino, Heteroarylaminoalkyl, Heteroaryloxy, Heteroaryloxyalkyl, Halogenalkylthio, Alkanoyloxy, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Halogenalkoxyalkyl, Heteroalkoxyalkyl, Heteroaralkoxy, Cycloalkoxy, Cycloalkenyloxy, Cycloalkoxyalkyl, Cycloalkylalkoxy, Cycloalkenyloxyalkyl, Cycloalkylendioxy, Halogencycloalkoxy, Halogencycloalkoxyalkyl, Halogencycloalkenyloxy, Halogencycloalkenyloxyalkyl, Hydroxy, Amino, Thio, Nitro, Niedrigalkylamino, Alkylthio, Alkylthioalkyl, Arylamino, Aralkylamino, Arylthio, Arylthioalkyl, Heteroaralkoxyalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonylalkyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylalkyl, Heteroarylsulfinylalkyl, Heteroarylsulfonylalkyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Halogenalkylsulfinylalkyl, Halogenalkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonamido, Alkylaminosulfonyl, Amidosulfonyl, Monoalkylamidosulfonyl, Dialkylamidosulfonyl, Monoarylamidosulfonyl, Arylsulfonamido, Diarylamidosulfonyl, Monoalkylmonoarylamidosulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Heteroarylthio, Heteroarylsulfinyl, Heteroarylsulfonyl, Alkanoyl, Alkenoyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aralkanoyl, Heteroaralkanoyl, Halogenalkanoyl, Halogenalkanoyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Alkenyloxyalkyl, Alkylendioxy, Halogenalkylendioxy, Cycloalkyl, Cycloalkylalkanoyl, Cycloalkenyl, Niedercycloalkylalkyl, Niedercycloalkenylalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkoxy, Hydroxyhalogenalkyl, Hydroxyaralkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyheteroaralkyl, Halogenalkoxyalkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Aralkoxy, Aryloxyalkyl, gesättigtes Heterocyclyl, partiell gesättigtes Heterocyclyl, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heteroaryloxyalkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Arylalkenyl, Heteroarylalkenyl, Carboxyalkyl, Carboalkoxy, Alkoxycarbonyl, Carboaralkoxy, Carboxamido, Carboxamidoalkyl, Cyano, Carbohalogenalkoxy, Phosphono, Phosphonoalkyl, Diaralkoxyphosphono und Diaralkoxyphosphonoalkyl.
Der Ausdruck "Spacer" kann eine kovalente Bindung und eine lineare Gruppierung mit einer Hauptkette von 1 bis 7 fortlaufenden Atomen umfassen. Der Spacer kann 1 bis 7 Atome einer einwertigen oder mehrwertigen Kette haben. Einwertige Ketten können durch einen Rest gebildet werden, ausgewählt aus =C(H)-, =C(R₁₇)-, -O-, -S-, S(O)-, -S(O)₂-, -NH-, -N(R₁₇)-, -N=, -CH(OH)-, =C(OH)-, -CH(OR₁₇)-, =C(OR₁₇)- und -C(O)-, worin R₁₇ ausgewählt ist aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Arylthioalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkoxyalkyl, Perhalogenaralkyl, Heteroarylalkyl, Heteroaryloxyalkyl, Heteroarylthoalkyl und Heteroarylalkenyl. Mehrwertige Ketten können aus einer geradkettigen Kette mit 1 oder 2 oder 3 oder 4 oder 5 oder 6 oder 7 Atomen oder einer geradkettigen Kette aus 1 oder 2 oder 3 oder 4 oder 5 oder 6 Atomen mit einer Seitenkette bestehen. Die Kette kann aus einem oder mehreren Resten gebildet werden, ausgewählt aus: Niederalkylen, Niederalkenyl, -O-, -O-CH₂-, -S-CH₂-, -CH₂CH₂-, Ethenyl, -CH=CH(OH)-, -OCH₂-O-, -O(CH₂)₂O-, -NHCH₂-, -OCH(R₁₇)O-, -O(CH₂CHR₁₇)O-, -OCF₂O-, O(CF₂)₂O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(H)-, -N(H)O-, -N(R₁₇)O-, -N(R₁₇)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR₁₇, -N=, -OCH₂-, -SCH₂-, S(O)CH₂-, -CH₂C(O)-, -CH(OH)-, =C(OH)-, -CH(OR₁₇)-, =C(OR₁₇)-, S(O)₂CH₂- und -NR₁₇CH₂- und vielen anderen Resten, die oben definiert wurden oder allgemein bekannt sind oder einem Fachmann einfallen werden. Die Seitenketten können Substituenten enthalten, z.B. 1 bis 5 Nicht-Hydrido-Substituenten, z.B. Perhalogenaralkyl, Aralkylsulfonyl, Aralkylsulfonylalkyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfinylalkyl, Halogencycloalkyl, Halogencycloalkenyl, Cycloalkylsulfinyl, Cycloalkylsulfinylalkyl, Cycloalkylsulfonyl, Cycloalkylsulfonylalkyl, Heteroarylamino, N-Heteroarylamino-N-alkylamino, Heteroarylaminoalkyl, Heteroaryloxy, Heteroaryloxyalkyl, Halogenalkylthio, Alkanoyloxy, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Halogenalkoxyalkyl, Heteroalkoxyalkyl, Heteroaralkoxy, Cycloalkoxy, Cycloalkenyloxy, Cycloalkoxyalkyl, Cycloalkylalkoxy, Cycloalkenyloxyalkyl, Cycloalkylendioxy, Halogencycloalkoxy, Halogencycloalkoxyalkyl, Halogencycloalkenyloxy, Halogencycloalkenyloxyalkyl, Hydroxy, Amino, Thio, Nitro, Niedrigalkylamino, Alkylthio, Alkylthioalkyl, Arylamino, Aralkylamino, Arylthio, Arylthioalkyl, Heteroaralkoxyalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonylalkyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylalkyl, Heteroarylsulfinylalkyl, Heteroarylsulfonylalkyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Halogenalkylsulfinylalkyl, Halogenalkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonamido, Alkylaminosulfonyl, Amidosulfonyl, Monoalkylamidosulfonyl, Dialkylamidosulfonyl, Monoarylamidosulfonyl, Arylsulfonamido, Diarylamidosulfonyl, Monoalkylmonoarylamidosulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Heteroarylthio, Heteroarylsulfinyl, Heteroarylsulfonyl, Alkanoyl, Alkenoyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aralkanoyl, Heteroaralkanoyl, Halogenalkanoyl, Halogenalkanoyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Alkenyloxyalkyl, Alkylendioxy, Halogenalkylendioxy, Cycloalkyl, Cycloalkylalkanoyl, Cycloalkenyl, Niedercycloalkylalkyl, Niedercycloalkenylalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkoxy, Hydroxyhalogenalkyl, Hydroxy aralkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyheteroaralkyl, Halogenalkoxyalkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Aralkoxy, Aryloxyalkyl, gesättigtes Heterocyclyl, teilweise gesättigtes Heterocyclyl, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heteroaryloxyalkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Arylalkenyl, Heteroarylalkenyl, Carboxyalkyl, Carboalkoxy, Alkoxycarbonyl, Carboaralkoxy, Carboxamido, Carboxamidoalkyl, Cyano, Carbohalogenalkoxy, Phosphono, Phosphonoalkyl, Diaralkoxyphosphono und Diaralkoxyphosphonoalkyl.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in tautomeren, geometrischen oder stereoisomeren Formen existieren. Die vorliegende Erfindung zieht alle derartigen Verbindungen, einschließlich der geometrischen cis- und trans-Isomeren, der geometrischen E- und Z-Isomeren, der R- und S-Enantiomeren. Diastereomeren, d-Isomeren, 1-Isomeren, der racemischen Gemische davon und anderer Gemische davon als in den Rahmen der Erfindung fallend in Betracht. Pharmazeutisch annehmbare Salze von solchen tautomeren, geometrischen oder stereoisomeren Formen sind ebenfalls in der Erfindung eingeschlossen.
Die Ausdrücke "cis" und "trans" bezeichnen eine Form der geometrischen Isomerie, bei der zwei Kohlenstoffatome, die durch eine Doppelbindung verbunden sind, jeweils ein Wasserstoffatom an derselben Seite der Doppelbindung ("cis") oder auf entgegengesetzten Seiten der Doppelbindung ("trans") haben.
Einige der beschriebene Verbindungen enthalten Alkenylgruppen, und sie sollen sowohl cis- als auch trans-Formen oder geometrische "E"- und "Z"-Formen einschließen.
Einige der beschriebenen Verbindungen enthalten ein Stereozentrum oder mehrere Stereozentren und sollen R-, S-Formen und Gemische der R- und S-Formen für jedes vorliegende Stereozentrum umfassen.
Einige der hierin beschriebenen Verbindungen können eine oder mehrere Keton- oder Aldehyd-Carbonylgruppen oder Kombinationen davon allein oder als Teil eines heterocyclischen Ringsystems enthalten. Solche Carbonylgruppen können zum Teil oder hauptsächlich in der "Keto"-Form und zum Teil oder hauptsächlich als eine oder mehrere "Enol"-Formen jeder vorliegenden Aldehyd- und Ketongruppe vorliegen. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die Aldehyd- oder Keton-Carbonylgruppen haben, sollen die tautomeren "Keto"- und "Enol"-Formen beinhalten.
Einige der hierin beschriebenen Verbindungen können eine oder mehrere Amid-Carbonylgruppen oder Kombinationen davon allein oder als Teil eines heterocyclischen Ringsystems enthalten. Solche Carbonylgruppen können teilweise oder hauptsächlich in der "Keto"-Form und teilweise oder hauptsächlich als eine oder mehrere "Enol"-Form(en) jeder vorliegenden Amidgruppe vorliegen. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die amidische Carbonylgruppen haben, sollen beide, die tautomeren "Keto"- und "Enol"-Formen, umfassen. Die genannten Amidcarbonylgruppen können vom Oxo-Typ (C=O)- und vom Thiono-Typ (C=S) sein.
Einige der hierin beschriebenen Verbindungen können eine Imin- oder Enamingruppe oder mehrere Imin- oder Enamingruppen oder Kombinationen davon enthalten. Solche Gruppen können teilweise oder hauptsächlich in der "Imin"-Form und teilweise oder hauptsächlich als eine oder mehrere "Enamin"-Formen jeder vorliegenden Gruppe vorliegen. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die Imin- oder Enamingruppen haben, sollen sowohl die tautomeren "Imin"- als auch "Enamin"-Formen einschließen.
Die folgenden allgemeinen Synthesefolgen sind bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung nützlich. Die in den Schemata verwendeten Abkürzungen sind folgende: "AA" steht für Aminosäuren, "BINAP" steht für 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, "Boc" steht für tert.-Butyloxycarbonyl, "BOP" steht für Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino), "Bu" steht für Butyl, "dba" steht für Dibenzylidenaceton, "DCC" steht für 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid, "DIBAH" steht für Diisobutylaluminiumhydrid, "DIPEA" steht für Diisopropylethylamin, "DMF" steht für Dimethylformamid, "DMSO" steht für Dimethylsulfoxid, "Fmoc" steht für 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, "LDA" steht für Lithiumdiisopropylamid, "PHTH" steht für Phthaloylgruppe, "pnZ" steht für 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, "PTC" steht für einen Phasentransfer-Katalysator, "p-TsOH" steht für para-Toluolsulfonsäure, "TRAF" steht für Tetrabutylammoniumfluorid, "TBTU" steht für 2-(1H-Benzotriozol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat, "TEA" steht für Triethylamin, "TFA" steht für Trifluoressigsäure, "THF" steht für Tetrahydrofuran, "TMS" steht für Trimethylsilyl und "Z" steht für Benzyloxycarbonyl.
PHARMAZEUTISCHE VERWENDBARKEIT UND ZUSAMMENSETZUNG
Die vorliegende Erfindung umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung in Kombination mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Adjuvans oder Verdünnungsmittel umfasst.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der Verbindungen der Erfindung für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und Prophylaxe von Koronararterienerkrankung und anderer CETP-vermittelter Störungen bei einem Subjekt.
Verbindungen der Erfindung sind fähig, die Aktivität von Cholesteryl Ester Transfer Protein (CETP) zu inhibieren, und sie könnten bei der Herstellung eines Medikaments, bei einem Verfahren für die prophylaktische oder therapeutische Behandlung von durch CETP-vermittelten Erkrankungen, z.B. Erkrankung der peripheren Gefäße, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie und andere Krankheiten, die entweder hohem LDL- und niedrigem HDL-Wert oder einer Kombination von beiden zugeschrieben werden, oder bei einem Verfahren zur Untersuchung des Wirkmechanismus des Cholesteryl Ester Transfer Proteins (CETP), um die Entwicklung von besseren Inhibitoren zu ermöglichen, eingesetzt werden. Die Verbindungen der Erfindung waren auch bei der Prävention eines cerebrovaskulären Insults (CVA) oder Schlaganfalls nützlich.
In der Familie von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon eingeschlossen. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" umfasst Salze, die üblicherweise verwendet werden, um Alkalimetallsalze zu bilden und um Additionssalze von freien Säuren oder freien Basen zu bilden. Die Natur des Salzes ist nicht kritisch, vorausgesetzt, dass es pharmazeutisch annehmbar ist. Geeignete pharmazeutisch an nehmbare Säureadditionssalze von Verbindungen der Erfindung können aus einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure hergestellt werden. Beispiele für solche anorganischen Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Kohlensäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren können ausgewählt sein aus aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen, carboxylischen und sulphonischen Klassen organischer Säuren, für die Folgende Beispiele sind: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Glucoronsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Mesylsäure, Salicylsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure (Pamoasäure), Methansulfonsäure, Ethylsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Sulfanilsäure, Stearinsäure, Cyclohexylaminosulfonsäure, Alginsäure, Galacturonsäure. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze von Verbindungen der Erfindung umfassen Metallsalze, hergestellt aus Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink, oder organische Salze, hergestellt aus N,N'-Dibenzylethylendiamin, Cholin, Chlorprocain, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin) und Procain. Alle diese Salze können durch herkömmliche Mittel aus den entsprechenden Verbindungen der Erfindung hergestellt werden, und zwar durch Reaktion z.B. der geeigneten Säure oder Base mit den Verbindung der Erfindung.
Auch eingeschlossen in dieser Erfindung ist eine Klasse von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die aktiven Verbindungen der Erfindung in Kombination mit einem oder mehreren nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvans oder mehreren nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvantien (zusammengefasst als "Träger"-Materialien bezeichnet) und, wenn gewünscht, weitere aktive Ingredientien umfassen. Die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf jedem geeigneten Weg, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die für einen solchen Weg angepasst ist, und in einer Dosis, die für die vorgesehene Behandlung wirksam ist, verabreicht werden. Die aktiven Verbindungen und die Zusammensetzungen können z.B. oral, intravaskulär, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder topisch verabreicht werden.
Für eine orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in der Form von z.B. einer Tablette, Kapsel, Suspension oder Flüssigkeit vorliegen. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in der Form einer Dosierungseinheit hergestellt, die eine bestimmte Menge des aktiven Ingrediens enthält. Beispiele für solche Dosierungseinheiten sind Tabletten oder Kapseln. Das aktive Ingrediens kann auch durch Injektion als eine Zusammensetzung verabreicht werden, in der z.B. Kochsalzlösung, Dextrose oder Wasser als geeigneter Träger verwendet werden können.
Die Menge an therapeutisch aktiven Verbindungen, die verabreicht werden, und der Dosierungsplan zur Behandlung eines Krankheitszustandes mit den Verbindungen und/oder Zu sammensetzungen dieser Erfindung hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab; diese schließen Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischen Zustand des Subjekts, die Schwere der Erkrankung, den Verabreichungsweg und die Verabreichungshäufigkeit und die bestimmte verwendete Verbindung ein; somit können Menge und Dosierungsplan in großem Rahmen variieren.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können aktive Ingredientien im Bereich von etwa 0,1 bis 2000 mg, und vorzugsweise im Bereich von etwa 0,5 bis 500 mg, enthalten. Eine tägliche Dosis von etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht, und vorzugsweise zwischen etwa 0,5 und etwa 20 mg/kg Körpergewicht, kann geeignet sein. Die tägliche Dosis kann in einer Dosis bis vier Dosen pro Tag verabreicht werden.
Die Verbindungen können zu einer topischen Salbe oder Creme oder als Suppositorium formuliert werden, wobei die aktiven Ingredientien in einer Gesamtmenge von z.B. 0,075 bis 30% G/G, vorzugsweise 0,2 bis 20% G/G, und am bevorzugtesten 0,4 bis 15% G/G, enthalten sind. Bei der Formulierung zu einer Salbe können die aktiven Ingredientien entweder mit einer paraffinischen oder mit einer Wasser-mischbaren Salbengrundlage verwendet werden. Alternativ können die aktiven Ingredientien in einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Creme-Grundlage formuliert werden. Wenn es gewünscht wird, kann die wässrige Phase der Cremegrundlage z.B. wenigstens 30% G/G eines mehrwertigen Alkohols, z.B. Propylenglykol, Butan-1,3-diol, Mannit, Sorbit, Glycerin, Polyethylenglykol und Gemische davon, umfassen. Die topische Formulierung kann wünschenswerterweise eine Verbindung einschließen, die die Absorption oder Penetration des aktiven Ingrediens durch die Haut oder andere betroffene Bereiche verstärkt. Beispiele für dermale Penetrationsverstärker umfassen Dimethylsulfoxid und verwandte Analoga. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch durch eine transdermale Vorrichtung verabreicht werden. Vorzugsweise wird eine topische Verabreichung unter Verwendung eines Pflasters, entweder des Reservoir-Typs und porösen Membran-Typs oder des Typs einer Varietät mit fester Matrix erreicht. In jedem Fall wird das aktive Agens bzw. der Wirkstoff kontinuierlich aus dem Reservoir oder der Mikrokapsel durch eine Membran in den für das aktive Agens bzw. den Wirkstoff permeablen Kleber abgegeben, welcher mit der Haut oder der Mucosa des Empfängers in Kontakt ist. Wenn das aktive Agens bzw. der Wirkstoff durch die Haut absorbiert wird, wird ein kontrollierter und zuvor bestimmter Strom des aktiven Agenses dem Empfänger verabreicht. Im Fall von Mikrokapseln kann das Einkapselungsmittel auch als die Membran fungieren.
Die Ölphase der Emulsionen dieser Erfindung kann aus bekannten Ingredientien in bekannter Weise gebildet werden. Während die Phase nur einen Emulgator umfassen kann, kann sie ein Gemisch aus wenigstens einem Emulgator mit einem Fett oder einem Öl oder sowohl mit einem Fett als auch mit einem Öl umfassen. Vorzugsweise ist ein hydrophiler Emulgator zusammen mit einem lipophilen Emulgator, der als Stabilisator wirkt, enthalten. Es ist auch bevorzugt, sowohl ein Öl als auch ein Fett einzuschließen. Der Emulgator (die Emulgatoren) mit oder ohne Stabilisator(enq) bildet (bilden) das sogenannte emulgierende Wachs, und das Wachs bildet zusammen mit dem Öl und dem Fett die sogenannte emulgierende Salbengrundlage, welche die Phase mit dispergiertem Öl der Cremeformulierungen bildet. Emulgatoren und Emulsionsstabilisatoren, die zur Verwendung in der Formulierung der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen Tween 60, Span 80, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerylmonostearat und Natriumlaurylsulfat unter anderem.
Die Wahl von geeigneten Ölen oder Fetten für die Formulierung basiert auf der Erreichung der gewünschten kosmetischen Eigenschaften, da die Löslichkeit der aktiven Verbindung in den meisten Ölen, die voraussichtlich in pharmazeutischen Emulsionsformulierungen zu verwenden sind, sehr gering ist. So sollte die Creme vorzugsweise ein nicht-fettiges, nicht-verfärbendes oder nicht-Flecken-bildendes und waschbares Produkt mit geeigneter Konsistenz, um ein Aussickern aus Tuben oder anderen Behältern zu vermeiden, sein. Geradkettige oder verzweigtkettige mono- oder dibasische Alkylester, z.B. Diisoadipat, Isocetylstearat, Propylenglykoldiester von Kokosnussfettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat oder ein Gemisch von verzweigtkettigen Ester kann verwendet werden. Diese können allein oder in Kombination eingesetzt werden, was von den erforderlichen Eigenschaften abhängt. Alternativ können Lipide mit hohem Schmelzpunkt, z.B. weiches Weißparaffin und/oder flüssiges Paraffin oder andere Mineralöle, verwendet werden.
Für therapeutische Zwecke werden die aktiven Verbindungen dieser Kombinationserfindung normalerweise mit ein oder mehreren Adjuvantien, die für den indizierten Verabreichungsweg geeignet sind, kombiniert. Wenn die Verbindungen per os verabreicht werden, können sie mit Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Cellulosealkylestern, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäure, Gelatine, Akaziengummi, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol vermischt werden und dann für eine zweckmäßige Verabreichung tablettiert oder verkapselt werden. Solche Kapseln oder Tabletten können eine Formulierung mit kontrollierter Freisetzung enthalten, wie sie in einer Dispersion einer aktiven Verbindung in Hydroxypropylmethylcellulose bereitgestellt werden kann. Formulierungen zur parenteralen Verabreichung können in der Form von wässrigen oder nicht-wässrigen, isotonischen, sterilen Injektionslösungen oder -suspensionen sein. Diese Lösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern oder Granulaten, die einen oder mehrere der Träger oder Verdünnungsmittel, die zur Verwendung in Formulierungen zur oralen Verabreichung genannt wurden, haben, hergestellt werden. Die Verbindungen können in Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Puffer gelöst werden. Andere Adjuvantien und andere Verabreichungsmodi sind gut und umfangreich auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt.
Alle genannten Literaturstellen werden durch Referenz hier so aufgenommen, als wären sie geschrieben.
Obgleich diese Erfindung anhand spezifischer Ausführungsformen beschrieben wurde, sollen die Details dieser Ausführungsformen nicht als Beschränkungen angesehen werden.
ALLGEMEINE SYNTHESEVERFAHREN
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. nach den folgenden Verfahren der folgenden Schemata 1 bis 15 synthetisiert werden, wobei die Substituenten wie oben definiert sind, außer es ist etwas anderes angegeben. Es wird einzusehen sein, dass die Verfahren der Schemata 1 bis 15 in der Synthese von anderen Verbindungen als denen von Anspruch 1 resultieren können.
Syntheseschema I zeigt die Herstellung von Verbindungen der Formel XIIIA-H ("sekundäre Heteroarylamine"), die Intermediate bei der Herstellung der Verbindungen ("generische substituierte polycyclische Aryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine" und "generische substituierte polycyclische Heteroaryl-tertiäre-2-heteroalkylamine" oder "generische substituierte polycyclisches Heteroaryl-tertiäre 2-hydroxyalkylamine") sind, worin das Heteroarylamin (X-AH), Heteroarylbromid (XXI-AH) und Heteroarylcarbonyl (XI-AH) unabhängig sowohl vom Aryl- als auch vom Heteroaryl-Typ sein kann. Die Schemata 1 bis 3 stellen zusammengenommen tertiäre Heteroalkylaminverbindungen der vorliegenden Erfindung durch Addition eines halogenierten, Heteroatom (z.B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff)-enthaltenden Vorläufers an ein sekundäres Amin unter Einführung einer Heteroatom-enthaltenden Alkylgruppe her, wobei die zwei Gruppen, die das sekundäre Amin aufbauen, beide aus aromatischen Gruppen bestehen oder beide Gruppen aromatische Ringe enthalten, wobei die aromatischen Ringe 0 bis 2 Arylringe und 0 bis 2 Heteroarylringe sein können.
Das "Diheteroarylimin", das der Formel XII-AH entspricht, kann durch Dehydratisierungstechniken, die auf dem Fachgebiet allgemein bekannt sind oder aus dem Fachgebiet anpassbar sind, hergestellt werden, indem "Heteroarylamin" der Formel X-AH mit dem "Heteroarylcarbonyl" der Formel XI-AH in Schema I und den anschließenden spezifischen Beispielen reagiert. Wenn z.B. Z eine kovalente Bindung, Methylen, Methin, das mit einem anderen Substituenten substituiert ist, Ethylen oder ein anderer Substituent ist, reagieren die zwei Reaktanten (X-AH und XI-AH) durch Refluxieren in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Hexan, Toluol, Cyclohexan, Benzol und dergleichen, wobei eine Falle vom Dean-Stark-Typ verwendet wird, um Wasser zu entfernen. Nach etwa 2–8 Stunden oder bis die Wasserentfernung vollständig ist, wird das aprotische Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um das "Diheteroarylimin" der Formel XII-AH zu erhalten. Wenn alternativ Z ein Sauerstoff ist, ist das "Diheteroarylimin" ein Oxim-Derivat. "Diheteroarylimin"-Verbindungen des Oxim-Typs werden leicht aus dem entsprechenden O-substituierten Hydroxylamin und dem geeigneten "Heteroarylcarbonyl" vom Aldehyd- oder Keton-Typ hergestellt. Wenn Z alternativ ein Stickstoff ist, ist das "Diheteroarylimin" ein Hydrazon-Derivat. "Diheteroarylimin"-Verbindungen des Hydrazon-Typs werden in einfacher Weise aus dem entsprechenden Hydrazin und dem geeigneten "Heteroarylcarbonyl" vom Aldehyd- oder Keton-Typ hergestellt. Geeignete Verfahren zur Bildung von Oxim- und Hydrazon- Iminen werden von Shriner, Fuson und Curtin in The Systematic Identification of Organic Compounds, 5. Ausgabe, John Wiley & Sons, und von Fieser und Fieser in Reagents for Organic Synthesis, Band 1, John Wiley & Sons, beschrieben, die hierin durch Bezugnahme aufgenommen werden.
Die "sekundären Heteroarylamine" der Formel XIIIA-H können aus dem entsprechenden "Diheteroarylimin" der Formel XII-AH auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. In einem Syntheseschema z.B. (Reduktionsverfahren-1), das bevorzugt ist, wenn Z ein Stickstoff ist, wird das "generische Imin"-Hydrazon der Formel XII-AH teilweise oder vollständig in Gegenwart eines niederen Alkohols, der ausreichend organische oder Mineralsäure enthält, wie es in der WO-Patentanmeldung Nr. 9738973 , im schweizerischen Patent CH 441366 und in den US-Patenten Nr. 3 359 316 und 3 334 017 beschrieben ist, die hier durch Bezugnahme aufgenommen werden, gelöst, dann wird bei 0–100°C, bevorzugter bei 20–50°C, und am bevorzugtesten zwischen 20 und 30°C, und bei Drücken von 10–200 psi Wasserstoff, oder bevorzugter zwischen 50 und 70 psi Wasserstoff, in Gegenwart eines Edelmetall-Katalysators, z.B. PtO₂, hydriert.
In einem anderen Syntheseschema (Reduktionsverfahren-2), das bevorzugt ist, wenn Z eine Einfachbindung oder Kohlenstoff ist, wird das "Diheteroarylimin" der Formel XII-AH in einem niederen Alkohol, z.B. Ethanol, Methanol oder einem ähnlichen Lösungsmittel, bei 0–10°C aufgeschlämmt, und festes Natriumborhydrid wird in Chargen über 5–10 Minuten bei 0–10°C unter Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter 10°C für 30–90 Minuten gerührt und dann allmählich auf 15–30°C erwärmt. Nach etwa 1–10 Stunden wird das Gemisch abgekühlt, und es wird Säure zugegeben, bis die wässrige Schicht gerade sauer ist (pH 5–7).
In noch einem anderen Syntheseschema (Reduktionsverfahren-3), das bevorzugt ist, wenn Z ein Sauerstoff ist, wird das "Diheteroarylimin"-Oxim der Formel XII-AH in einem niederen Alkohollösungsmittel bei 0–10°C aufgeschlämmt und auf einen pH von weniger als 4 angesäuert, und es wird Natriumcyanoborhydrid in Chargen über 30 Minuten bei 0–20°C unter Rühren zugegeben, und es erfolgt die Zugabe einer geeigneten organischen oder Mineralsäure, um den pH bei 4 oder darunter zu halten. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und allmählich auf etwa 20–25°C erwärmt. Nach etwa 1–10 Stunden wird das Gemisch gekühlt, und es wird eine Base zugegeben, bis das Gemisch gerade leicht alkalisch ist.
Die "sekundären Heteroarylamine" der Formel XIII-AH können gemäß Schema 1 durch ein Alkylierungsverfahren, das auf der nucleophilen Substitution von Bromiden durch Amine basiert, hergestellt werden. In einem Synthese-Alkylierungsschema (Alkylierungsverfahren-1) wird ein "Heteroarylamin" der Formel X-AH mit einem "Heteroarylbromid" der Formel XXIII-AH umgesetzt, wie es in Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5. Auflage, 1989, Seiten 902 bis 905 und darin angegebenen Literaturstellen beschrieben ist, die alle hierin durch Referenz aufgenommen werden. In einem anderen Synthese-Alkylierungsschema, das beispielhaft in Schema 10 dargestellt ist, wird ein "Heteroarylamin" mit einem "Heteroarylbromid" in einem Verfahren umgesetzt, das die Bildung einer durch Palladium katalysierten Kohlenstoff- Stickstoff-Bindung verwendet. Geeignete Arbeitsschritte für diese Umwandlung sind in Wagaw und Buchwald, J. Org. Chem. (1996), 61, 7240–7241, Wolfe, Wagaw und Buchwald, J. Am. Chem. Soc. (1996), 118, 7215–7216, und Wolfe und Buchwald, Tetrahedron Letters (1997), 38(36), 6359–6362, und darin zitierten Literaturstellen beschrieben, die alle hier durch Bezugnahme als aufgenommen gelten.
Die "sekundäres Heteroarylamin"-Amine, -Hydroxylamine und -Hydrazine, die "Heteroarylcarbonyl"-Aldehyde, -Ketone, -Hydrazone und -Oxime und "Heteroarylbromid"-Halogenide, -Tosylate, -Mesylate, -Triflate und die -Vorläuferalkohole, die zur Herstellung der "sekundären Heteroarylamin"-Verbindungen erforderlich sind, sind aus kommerziellen Quellen erhältlich oder können von einem Fachmann nach veröffentlichten Verfahren hergestellt werden. Kommerzielle Quellen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Aldrich Chemical, TCI-America, Lancaster-Synthesis, Oakwood Products, Acros Organics und Maybridge Chemical. Offenbarte Verfahren für "generische Amin"-Amine, -Hydroxylamine und -Hydrazine umfassen Sheradsky und Nov. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1980), (12), 2781–6; Marcoux, Doye und Buchwald, J. Am. Chem. Soc. (1997), 119, 1053–9; Sternbach und Jamison Tetrahedron Lett. (1981), 22(35), 3331–4; US-Patent Nr. 5 306 718 ; EP Nr. 314435 ; WO Nr. 9001874 ; WO Nr. 9002113 ; JP Nr. 05320117 ; WO Nr. 9738973 ; schweizerisches Patent Nr. CH 441366 ; die US-Patente Nr. 3 359 316 und 3 334 017 und darin zitierte Literaturstellen, die hier durch Referenz aufgenommen werden.
Syntheseschema 2 zeigt die Herstellung der Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen, die der Formel VII entsprechen ("generische substituierte polycyclische Aryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine"), der Formel VII-H entsprechend ("generische substituierte polycyclische Heteroaryl-tertiäre-2-heteroalkylamine" oder "generische substituierte polycyclische Heteroaryltertiäre-2-hydroxyalkylamine").
Derivate von "generischen substituierten polycyclischen Aryl-tertiären-2-hydroxyalkylaminen" oder "generischen substituierten polycyclischen Heteroaryl-tertiären-2-hydroxyalkylaminen", in denen das Heteroatom (-O-) an eine Alkylgruppe gebunden ist, entfernt von dem Amin durch zwei oder mehr Kohlenstoffatome, werden durch Anionenchemie unter Verwendung des Verfahrens von Schema 2 einfach hergestellt. Das Anion von "sekundäres Heteroarylamin"-Aminen, -Hydroxylaminen und -Hydrazinen der Formel XIIIA-H werden in einfacher Weise gebildet, indem das spezifische Amin, Hydroxylamin oder Hydrazin in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Toluol, Ether, Dimethylformamid, und Dimethylformamid unter wasserfreien Bedingungen gelöst werden. Die Lösung wird auf eine Temperatur zwischen –78°C und 0°C, vorzugsweise zwischen –78 und –60°C, gekühlt, und das Anion durch den Zusatz von wenigstens einem Äquivalent einer starken, aprotischen, nicht-nucleophilen Base, z.B. NaOH oder n-Butyllithium, unter einer inerten Atmosphäre für jede vorliegende saure Gruppe gebildet. Ein Halten der Temperatur zwischen –78 und 0°C, vorzugsweise zwischen –78 und –60°C, unter geeignetem Kühlen wird ein entsprechendes Alkylhalogenid Alkylbenzolsulfonat, z.B. Alkyltosylat, Alkylmesylat, Alkyltriflat oder ein ähnliches Alkylierungsreagens der allgemeinem Struktur:
worin m 0 ist, X RN, O und S sein kann und M eine leicht verdrängbare Gruppe ist, z.B. Chlorid, Bromid, Iodid, Tosylat, Triflat und Mesylat, zugegeben. Nach Erwärmenlassen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wird das Reaktionsprodukt zu Wasser gegeben, falls erforderlich neutralisiert und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. Diethylether oder Methylenchlorid, extrahiert. Der kombinierte aprotische Lösungsmittelextrakt wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Trocknungsmittel, z.B. wasserfreiem MgSO₄, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch das Rohprodukt der Formel VII erhalten wird ("generische substituierte polycyclische Aryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine" oder mit der Formel VII-H "generische substituierte polycyclische Heteroaryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine"). Dieses Material wird gereinigt, z.B. durch Eluieren durch Silicagel mit einem mittelpolaren Lösungsmittel, z.B. Ethylacetat, in einem nicht-polaren Lösungsmittel, z.B. Hexane, um gereinigte Produkte der Formel VII-H und der Formel VII zu erhalten. Die Produkte werden strukturell durch niedrig auflösende und hoch auflösende Massenspektrometrie und NMR bestätigt.
Verbindungen der Formel (XXX), die eingesetzt werden können, um die "generischen substituierten polycyclischen Heteroaryl- und Aryl-tertiären-hydroxyalkylamine" in Tabelle 3 und 4 herzustellen, sind in Tabelle 2 angegeben. Reagenzien 1a und 2a in Tabelle 2 werden aus den entsprechenden Alkoholen hergestellt. Die Tolsylate werden in einfacher Weise erhalten, indem der entsprechende Alkohol mit Tosylchlorid umgesetzt wird, wobei Verfahren angewendet werden, die in House's Modern Synthetic Reactions, Kapitel 7, W.A. Benjamin, Inc., Shriner, Fuson und Curtin in The Systematic Identification of Organic Compounds, 5. Ausgabe, John Wiley & Sons, und Fieser und Fieser in Reagents for Organic Synthesis, Bd. 1, John Wiley & Sons, gefunden werden, welche hier durch Bezugnahme aufgenommen werden.
Ein bevorzugtes Verfahren für Verbindungen der Formel VII ("generische substituierte polycyclische Aryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine") und der Formel VII-H ("generische substituierte polycyclische Heteroaryl-tertiäre-2-heteroalkylamine" oder "generische substituierte polycyclische Heteroaryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine") ist Verfahren A von Schema 3. Oxiran-Reagenzien, die in Verfahren A nützlich sind, werden in Tabelle 1 beispielhaft genannt, sind aber nicht auf diese beschränkt. Verbindungen der Formel VII ("generische substituierte polycyclische Aryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine") und der Formel VII-H ("generische substituierte polycyclische Heteroaryl-tertiäre-2-heteroalkylamine" oder "generische substituierte polycyclische Heteroaryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine") werden unter Verwendung von "sekundäres He teroarylamin"-Aminen, -Hydroxylaminen und -Hydrazinen der Formel XIIIA-H, oben hergestellt mit Oxiranen des in Tabelle 1 aufgelisteten Typs und dargestellt durch die allgemeine Struktur:
hergestellt. In einigen Fällen werden die Oxirane durch Reaktion von Epoxidierungsreagenzien, z.B. MCPBA, und Reagenzien ähnlichen Typs, die leicht von einem Fachmann ausgewählt werden können, mit Alkenen hergestellt. Fieser und Fieser in Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons, liefern zusammen mit zitierten Literaturstellen zahlreiche geeignete Epoxidierungsreagenzien und Reaktionsbedingungen, die hier durch Bezugnahme aufgenommen werden.
Verbindungen der Formel VII ("generische substituierte polycyclische Aryl-tertiäre-2-heteroalkylamine") und der Formel VII-H ("generische substituierte polycyclische Heteroaryltertiäre-2-heteroalkylamine"), worin die 2-Heterogruppe ein Amino, substituiertes Amino oder Thiol ist, können unter Verwendung geeigneter Aziridine und Thiirane gemäß Verfahren A von Schema 3 hergestellt werden. Aziridin- und Thiiran-Reagenzien, die in Verfahren A einsetzbar sind, sind in Tabelle 1 beispielhaft angeführt, werden aber nicht auf diese beschränkt. Diese Verbindungen der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches Aryl-tertiäres-2-heteroalkylamin") und der Formel VII-H ("generische substituierte polycyclische Heteroaryltertiäre-2-heteroalkylamine"), worm die 2-Heterogruppe ein Amino, substituiertes Amino oder Thiol ist, können unter Verwendung von "sekundäres Heteroarylamin"-Aminen, -Hydroxylaminen und -Hydrazinen der Formel XIIIA-H, die oben hergestellt wurden, mit Aziridinen und Thiiranen des in Tabelle 1 aufgelisteten Typs und dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin X aus N und S ausgewählt ist und R₁₆ Wasserstoff oder eine andere geeignete Gruppe ist, wenn X für N steht, hergestellt werden.
Tabelle 1. Struktur von Oxiran-, Aziridin- und Thiiran-Reagenzien

Reagens- Nr.	R₁₆	X	R₁	R₂	R₃
1	–	O	CF₃	H	H
2	–	O	CCl₃	H	H
3	–	O	CF₃	CH₃	H
4	–	O	CF₃CF₂	H	H
5	–	O	CF₃CF₂CF₂	H	H
6	–	O	CF₃OCF₂CF₂	H	H
7	–	O	CF₃CH₂	H	H
8	–	O	CF₃	CHF₂	H
9	–	O	CF₃	H	CF₃
10	–	O	CF₃	CF₃	H
11	–	O	CF₃	C₆H₅	H
12	–	O	CCl₃	C₆H₅	H
13	–	O	CCl₃	Cyclopropyl	H
14	–	O	CCl₃	CH₃	H
15	–	O	CCl₃	(CH₃)₂CH	H
16	–	O	CHCl₂	H	H
17	–	O	CHCl₂	Cl	H
18	–	O	CF₃	H	CH₃
19	H	N	CF₃	CF₃	H
20	H	N	CF₃	H	H

Tabelle 1. (Fortsetzung) Struktur von Oxiran-, Aziridin- und Thiiran-Reagenzien

Reagens- Nr.	R₁₆	X	R₁	R₂	R ₃
21	Benzyl	N	CF₃	H	H
22	CH₃O	N	CF₃	H	H
23	CH₃	N	CF₃	H	H
24	Benzyloxy	N	CF₃	H	H
25	–	S	CF₃	H	H
26	–	S	CF₃CF₂	H	H
27	–	O	CCl₃CH₂	H	H
28	–	O	CBr₃CH₂	H	H
29	–	O	CHBr₂CH₂	H	H
30	–	O	CBrCl₂	H	H
31	–	O	CClF₂	H	H
32	–	O	CCl₂F	H	H
33	–	O	CCl₃CCl₂	H	H
43	–	O	FCH₂	H	H
46	–	O	CF₃	R₂ + R₃ = (CH₂)₃
47	–	O	CF₃	R₂ + R₃ = (CH₂)₄
48	–	O	_CF3	R₂ + R₃ = (CH₂)₄
56	–	O	_CHF2	R₂ + R₃ = (CH₂)₄
57	–	O	HCF₂CF₂OCH₂	H	H

Ein Gemisch des "sekundäres Heteroarylamin"-Amins, -Hydroxylamins oder -Hydrazins der Formel XIIIA-H und eines Oxirans der Formel XX wird gerührt und auf 40–90°C für 5 bis 48 Stunden in einem dicht verschlossenen oder enthaltenden Reaktionsgefäß erwärmt. Eine Lewis-Säure, z.B. Ytterbiumtriflat, in Acetonitril kann zugesetzt werden, um die Reaktion zu beschleunigen und die Ausbeute zu verbessern. Wenn eine Lewis-Säure verwendet wird, sollte die Reaktion unter inerten, wasserfreien Bedingungen unter Verwendung einer Decke aus trockenem Stickstoff- oder Argongas durchgeführt werden. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur und Untersuchen des Reaktionsgemisches auf vollständige Reaktion durch Dünnschichtchromatographie oder Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) wird das Reaktionsprodukt zu Wasser gegeben mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. Diethylether oder Methylenchlorid, extrahiert. (Bemerkung: Wenn die obige Analyse anzeigt, dass die Reaktion unvollständig ist, sollte das Erwärmen wieder aufgenommen werden, bis sie vollständig ist, und zwar mit optionaler Zugabe von mehr Oxiran). Der kombinierte Extrakt mit aprotischem Lösungsmittel wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Trocknungsmittel, z.B. wasserfreiem MgSO₄, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch rohe Verbindungen der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches Aryl-tertiäres 2-hydroxyalkylamin") und der Formel VII-H ("generisches substituiertes polycyclisches Heteroaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") erhalten werden. Dieses Material wird gereinigt, indem durch Silicagel mit 5–40° eines mittelpolaren Lösungsmittels, z.B. Ethylacetat, in einem nicht-polaren Lösungsmittel, z.B. Hexanen, eluiert wird, wodurch die Verbindung der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches Aryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") und der Formel VII-H ("generisches substituiertes polycyclisches Heteroaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") erhalten werden. Die Produkte werden durch HPLC auf Reinheit getestet. Wenn notwendig, werden die Verbindungen der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches Aryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") und der Formel VII-H ("generisches substituiertes polycyclisches Heteroaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") durch zusätzliche Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt. Die Produkte werden in ihrer Struktur durch Niedrigauflösungs- und Hochauflösungsmassenspektrometrie und NMR bestätigt. Beispiele für spezifische Verbindungen der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches Aryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") werden in den Beispielen und in den Beispiel-Tabellen 1 bis 54 zusammengefasst.
Spezifische Analoga der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches Aryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") und der Formel VII-H ("generisches substituiertes polycyclisches Heteroaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") der "polycyclischen Aryl-tertiären-2-hydroxyalkylamin"-Verbindungen, die in den Beispielen und Beispiel-Tabellen 1 bis 54 zusammengefasst sind, in denen die Hydroxyl- oder Oxygruppe durch ein Amino, substituiertes Amino, Aza oder Thiol ersetzt ist, können durch Verwendung der geeigneten Aziridin-Reagenzien oder Thiiran-Reagenzien in einfacher Weise hergestellt werden, indem die Verfahren in den zahlreichen spezifischen Beispielen und Schemata, die in der vorliegenden Erfindung offenbart sind, angepasst werden. In ähnlicher Weise können Intermediate, in denen die Hydroxyl- oder Oxogruppe der Intermediate durch ein Amino, substituiertes Amino, Aza oder Thiol ersetzt ist, unter Verwendung der zahlreichen spezifischen Beispiele und Schemata, die in der vorliegenden Erfindung offenbart sind, in andere Analoga der "polycyclisches Aryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin"-Verbindungen der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches Aryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") und der Formel VII-H ("generisches substituiertes polycyclisches Heteroaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") umgewandelt werden.
Verbindungen der Formel VII ("generische substituiertes polycyclisches Aryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine") und der Formel VII-H ("generische substituierte polycyclische Heteroaryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine") können außerdem in alternativer Weise zu Verfahren, die oben und in den Schemata 1, 2 und 3 offenbart sind, hergestellt werden. Schemata 9 und 10 beschreiben solche Verfahren zur Herstellung von tertiären Oxyalkylamin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch anfängliche Bildung eines halogenierten, Sauerstoffenthaltenden primären Alkylamin XVL ("generisches substituiertes Alkylamin") detailliert. Das genannte halogenierte, Sauerstoff-enthaltende, primäre Alkylamin XVL, gebildet in Schema 9, wird selbst unter Verwendung der oben offenbarten Arbeitsschritte in sekundäres Amin VLX-H ("Heteroarylalkylamin") umgewandelt. Das primäre Alkylamin XVL wird zuerst mit einer Aldehyd- oder Ketoncarbonylverbindung, XI-AH ("Heteroarylcarbonyl") unter azeotroper Destillation unter Bildung von Iminen, VL-H ("Heteroarylimin") umgesetzt. Das genannte Imin VL-H wird dann mit oder ohne vorherige Isolierung durch Reduktionsverfahren 1, 2 oder 3, wie sie oben und in Schema 1 offenbart sind, reduziert, wodurch sekundäre Amine VLX-H ("Heteroarylalkylamin") erhalten werden. Das genannte sekundäre Amin VLX-H kann entsprechend Schema 10 in VII-H ("generische substituierte polycyclische Heteroaryl-tertiäre-2-hydroxylalkylamine") umgewandelt werden. Unter Verwendung ähnlicher Schemata kann VLX in VII ("generische substituierte polycyclische Phenyl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine") umgewandelt werden. Verbindungen dieser Erfindung, in denen ein aromatischer Substituent Aryl ist und der andere aromatische Substituent Heteroaryl ist, können in einfacher Weise hergestellt werden, indem VLX-H mit einem Arylbromid oder Aralkylbromid anstelle der Verwendung eines Heteroarylbromids oder Heteroaralkylbromids umgesetzt wird. In ähnlicher Weise können leicht Verbindungen dieser Erfindung, in denen ein aromatischer Substituent Aryl ist und der andere aromatische Substituent Heteroaryl ist, hergestellt werden, indem das Aryl-Analogon von VLX-H mit einem Heteroarylbromid oder Heteroaralkylbromid umgesetzt wird, anstatt ein Arylbromid oder Aralkylbromid zu verwenden.
Verbindungen der Formel VII ("generische substituierte polycyclische Aryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine") und der Formel VII-H ("generische substituierte polycyclische Heteroaryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine") können in alternativer Weise zu Verfahren, die oben und in den Schemata 1, 2, 3, 9 und 10 offenbart sind, hergestellt werden. Schemata 13, 14 und 15 beschreiben alternative Verfahren zur Herstellung von tertiären Oxyalkylaminverbindungen der vorlie genden Erfindung durch anfängliche Bildung eines halogenierten, Sauerstoffenthaltenden sekundären Alkylamins VLX und VLXX ("Phenylalkylamine") und VLXX-O ("Phenyloxyalkylamine") im Detail. Die genannte sekundären Alkylamine VLX und VLXX ("Phenylalkylamine") und VLXX-O ("Phenyloxyalkylamine") können entsprechend der Schemata 13, 14 und 15 durch Reaktion mit geeigneten aromatischen Halogeniden, z.B. Arylbromiden und Heteroarylbromiden, wenn es gewünscht ist, in VII ("generische substituierte polycyclische Aryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine") und VII-H ("generische substituierte polycyclische Heteroaryl-tertiäres 2-Hydroxyalkylamine") umgewandelt werden.
Verbindungen der Formel VII ("generische substituierte polycyclische Aryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine") und der Formel VII-H ("generische substituierte polycyclische Heteroaryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine") können außerdem in alternativer Art zu Verfahren, die oben und in den Schemata 1, 2, 3, 9, 10, 13, 14 und 15 offenbart sind, hergestellt werden. Ein anderes alternatives Verfahren zur Herstellung von tertiären Oxyalkylaminverbindungen der vorliegenden Erfindung ist durch Reaktion eines sekundären Amins XIIIA-H ("Sekundäres Heteroarylamin") mit einem Diazoester. Das Intermediat Glycinat-tertiäres Amin kann dann reduziert werden, partiell wieder zu einem Aldehyd oxidiert werden und unter Verwendung einer Perfluoralkyltrimethylsilyl-Verbindung (z.B. Trifluormethyl-TMS) in das gewünschte Produkt, VII ("generische substituierte polycyclische Aryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine") und VII-H ("generische substituierte polycyclische Heteroaryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine") umgewandelt werden.
Ein besonders nützliches Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VII ("generische substituierte polycyclische Aryl-tertiäree-2-hydroxyalkylamine") und der Formel VII-H ("generische substituierte polycyclische Heteroaryl-tertiäre-2-heteroalkylamine" oder "generische substituierte polycyclische Heteroaryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine") gemäß der vorliegenden Erfindung, in denen die Heteroarylgruppe direkt gebunden ist, ist in Schemata 11 und 12 offenbart. Ein halogeniertes, Sauerstoff-enthaltendes primäres Alkylamin XVL ("generisches substituiertes Alkylamin", gebildet gemäß Schema 9) wird selbst durch die Reaktion mit LXXI-AH ("Heteroarylhalogenid") unter Erhalt von sekundärem Amin VLXX-H ("Heteroarylsekundäres Amin") unter Verwendung von Verfahren, die in Schema 11 und oben offenbart sind, umgewandelt. VLXX-H wird durch Alkylierungschemie mit einem Aralkylbromid oder einem Aralkyloxyalkylbromid unter Verwendung jedes der zwei Verfahren, die in Schema 12 offenbart sind, in VII-H ("generisches substituiertes polycyclisches Phenylheteroaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") umgewandelt. Eine Isolierung und Reinigung wird wie vorher offenbart durchgeführt.
Verbindungen der Formel VII ("generische substituierte polycyclische Aryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine") und der Formel VII-H ("generische substituierte polycyclische Heteroaryl-tertiäre-2-heteroalkylamine" oder generische substituierte polycyclische Heteroaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamine") können selbst als Intermediate zur Umwandlung in zusätzliche Verbindungen dieser Erfindung dienen. Verbindungen der Formel VII-H, der Formel VII und der vorlie genden Erfindung, die als Intermediate nützlich sind, umfassen solche, in denen der Substituent in Position R₇ in der Formel VII ("generische substituierte polycyclische Aryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine") eine Bromgruppe, Hydroxylgruppe, Sulfhydrylgruppe, Brommethyl- oder andere Bromalkylgruppen, Nitrogruppe, Aminogruppe, Methoxycarbonyl- oder andere Alkoxycarbonylgruppen, Cyanogruppe oder Acylgruppen ist. Andere bevorzugte Verbindungen der Formel VII-H, der Formel VII und der vorliegenden Erfindung, die als Intermediate nützlich sind, umfassen solche, in denen der Substituent der R₁₀-Position in der Formel VII eine Bromgruppe, Hydroxylgruppe, Sulfhydrylgruppe, Brommethyl- oder andere Bromalkylgruppen, eine Nitrogruppe, Aminogruppe, Methoxycarbonyl- oder andere Alkoxycarbonylgruppen, eine Cyanogruppe oder Acylgruppen ist. Andere Verbindungen der Formel VII-H, der Formel VII und der vorliegenden Erfindung, die als Intermediate nützlich sind, umfassen die, in denen einer oder mehrere der Substituenten R₆, R₇, R₁₁ und R₁₂ in der Formel VII-H und der Formel VII eine Bromgruppe, Hydroxylgruppe, Sulfhydrylgruppe, Brommethyl- oder andere Bromalkylgruppen, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Methoxycarbonylgruppe oder andere Alkoxycarbonylgruppen, eine Cyanogruppe oder Acylgruppen ist/sind.
Ein 3-Brom-Substituent in der R₇-Position in der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Bromaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") kann mit einem Phenol umgesetzt werden, um, wie in den Beispielen beschrieben, 3-Phenoxyverbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Phenoxyaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") zu erhalten.
Ein 3-Brom-Substituent in der R₇-Position in Formel VII-H ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Bromheteroaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") kann, wie in Schema 4 gezeigt, mit einem Phenol umgesetzt werden, um, wie in den Beispielen beschrieben, zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel VII-H ("generische substituierte polycyclische 3-Aryloxyaryl-, 3-Heteroaryloxyaryl-, 3-Heteroaryloxyheteroaryl- und 3-Aryloxyheteroaryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine") zu erhalten.
Ein 3-Brom-Substituent in der R₇-Position in Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Bromaryl-tertiäres- 2-hydroxyalkylamin") kann, wie in Schema 7 gezeigt, mit einem Phenol umgesetzt werden, um, wie in den Beispielen beschrieben, zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Phenylaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") zu erhalten.
Eine Umwandlung eines 3-Brom-Substituenten in der R₇-Position in Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Bromaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") durch Reaktion mit einem primären oder sekundären Amin kann, wie in Schema 8 gezeigt, zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-R₂₂-Aminoaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") ergeben, wie es in den Beispielen beschrieben ist.
Die Umwandlung eines 3-Brom-Substituenten an der R₁₀-Position in der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Bromaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") durch Reaktion mit einem Arylborinat kann, wie es in den Beispielen beschrieben ist, zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches Phenylaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") ergeben.
Eine Umwandlung eines 3-Brom-Substituenten in der R₁₀-Position in der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Bromaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") durch Reaktion mit einer Heteroaryldibutylzinn-Verbindung kann, wie es in den Beispielen beschrieben ist, zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Heteroaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") ergeben.
Eine Umwandlung eines 3-Brommethyl-Substituenten in der R₇-Position in der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Brommethylaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") durch Reaktion mit einem Arylborinat kann, wie es in den Beispielen beschrieben ist, zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Arylmethylaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") ergeben.
Eine Umwandlung eines 3-Hydroxyl-Substituenten in der R₇-Position in Formel VII-H ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Hydroxyheteroaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") durch Reaktion mit einem Arylbromid oder Heteroarylbromid kann, wie es in den Beispielen beschrieben ist, zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel VII-H ("generische substituierte polycyclische 3-Aryloxyaryl-, 3-Heteroaryloxyaryl-, 3-Heteroaryloxyheteroaryl- und 3-Aryloxyheteroaryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine") ergeben.
Eine Umwandlung eines 3-Hydroxyl-Substituenten in der R₇-Position in Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Hydroxyaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") durch Reaktion mit einem Arylbromid kann, wie es in Schema 5 und in den Beispielen beschrieben ist, zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Phenoxyaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") ergeben.
Eine Umwandlung eines 3-Hydroxyl-Substituenten in der R₇-Position in Formel VII-H ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Hydroxyheteroaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") durch Reaktion mit einem Aralkylbromid oder Heteroaralkylbromid kann, wie es in den Beispielen beschrieben ist, zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel VII-H ("generische substituierte polycyclische 3-Aralkyloxyaryl-, 3-Heteroaralkyloxyaryl-, 3-Heteroaralkyloxyheteroaryl- und 3-Aralkyloxyheteroaryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine") ergeben.
Eine Umwandlung eines 3-Hydroxyl-Substituenten in der R₇-Position in Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Hydroxyaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") durch Reaktion mit einem Aralkylbromid kann, wie es in den Beispielen beschrieben ist, zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Aralkyloxyaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") ergeben.
Eine Umwandlung eines 3-Hydroxyl-Substituenten in der R₇-Position in Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Hydroxyaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") durch Reaktion mit einem R₁₇-Bromid kann, wie es in den Beispielen beschrieben ist, zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-R₁₇-Oxyaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") ergeben.
Eine Umwandlung eines 3-Thio-Substituenten an der R₇-Position in Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Thioaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") durch Reaktion mit einem R₁₇-Bromid kann, wie in den Beispielen beschrieben, zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-R₁₇-Thioaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") ergeben. "Generische substituierte polycyclische 3-R₁₇-Thioaryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine" können zu Sulfonylverbindungen der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-R₇-Sulfonylaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") oxidiert werden.
Eine Umwandlung eines 3-Nitro-Substituenten in der R₇-Position in Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Nitroaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") durch Hydrierung kann, wie in den Beispielen beschrieben, zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Aminoaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") liefern. "Generische substituierte polycyclische 3-Aminoaryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine" können zu Acylamidverbindungen der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Acylaminoaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") acyliert werden.
Eine Umwandlung eines 3-Amino-Substituenten in der R₇-Position in Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Aminoaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") durch Reaktion mit Carbonylverbindungen kann, wie in den Beispielen beschrieben, zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-(gesättigtes Stickstoff-Heterocyclyl-1-yl)aryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin" und "generisches substituiertes polycyclisches 3-(ungesättigtes Stickstoff-Heterocyclyl-1-yl)aryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") liefern.
Eine Umwandlung eines 3-Methoxycarbonyl-Substituenten in der R₇-Position in Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Carbomethoxyaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") durch Reaktion mit Aminierungsreagenzien kann, wie in den Beispielen beschrieben, zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Carboxamidoaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") ergeben.
Eine Umwandlung eines 3-Cyano-Substituenten in der R₇-Position in Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Cyanoaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") durch Reaktion mit metallorganischen Reagenzien kann, wie es in den Beispielen beschrieben ist, zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Acylaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") ergeben. Die "Generischen substituierten polycyclischen 3-Acylaryl-tertiären-2-hydroxyalkylamine" können zu Hydroxylverbindungen der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Hydroxy-substituiertes Methylaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") reduziert werden.
Eine Umwandlung eines 3-Methoxycarbonyl-Substituenten in der R₁₀-Position in Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Carbomethoxyaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") durch Reaktion mit Aminierungsreagenzien kann, wie es in den Beispielen beschrieben ist, zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Carboxamidoaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") ergeben.
Eine Umwandlung eines 3-Methoxycarbonyl-Substituenten in der R₁₀-Position in Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Carbomethoxyaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") durch Reaktion mit einem metallorganischen Reagens kann, wie es in den Beispielen beschrieben ist, zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-(Bis-R₂₀-hydroxymethyl)aryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") liefern.
Eine Umwandlung eines 3-Methoxycarbonyl-Substituenten in der R₁₀-Position in Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Carbomethoxyaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") durch Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid kann, wie es in den Beispielen beschrieben ist, zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Hydroxymethylaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") ergeben.
Eine Umwandlung eines 3-Methoxycarbonyl-Substituenten in der R₁₀-Position in Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Carbomethoxyaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") durch Reaktion mit einem Alkylierungsreagens kann, wie es in den Beispielen beschrieben ist, zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-(Bis-R₂₁-hydroxymethyl)aryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") ergeben.
Eine Umwandlung eines 3-Methoxycarbonyl-Substituenten in der R₁₀-Position in Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-Carbomethoxyaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") durch Reaktion zunächst mit einem Amidierungsreagens und dann einem R₂₀-metallorganischen Reagens kann, wie es in den Beispielen beschrieben ist, zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel VII ("generisches substituiertes polycyclisches 3-(R₂₀-Carbonyl)aryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin") ergeben.
Verbindungen der Formel VII ("generische substituierte polycyclische Aryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine"), der Formel VII-H ("generische substituierte polycyclische Heteroaryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine") und andere Verbindungen dieser Erfindung, die Hydroxyl-, Thiol- und Amin-funktionelle Gruppen besitzen, können in eine weite Vielzahl von Derivaten umgewandelt werden. Die Hydroxylgruppe X, worin R₁₆ ein Wasserstoff ist, von Verbindungen der Formeln VII, VII-H und anderen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können leicht in Ester von Carbon-, Sulfon-, Carbamin-, Phosphon- und Phosphorsäuren umgewandelt werden. Eine Acylierung unter Bildung eines Carbonsäureesters wird in einfacher Weise unter Verwen dung eines geeigneten Acylierungsreagenses, z.B. ein aliphatisches Säureanhydrid oder Säurechlorid, erreicht. Es können auch die entsprechenden Aryl- und Heteroarylsäureanhydride und -säurechloride verwendet werden. Solche Reaktionen werden im Allgemeinen unter Verwendung eines Amin-Katalysators, z.B. Pyridin, in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. In ähnlicher Weise können Verbindungen der Formeln VII, VII-H und Cyclo-VII, die wenigstens eine Hydroxylgruppe in Form eines Alkohols oder Phenols aufweisen, zu ihren entsprechenden Estern acyliert werden. In ähnlicher Weise können Carbaminsäureester (Urethane) erhalten werden, indem eine Hydroxylgruppe mit Isocyanaten und Carbamoylchloriden umgesetzt wird. Sulfonat-, Phosphonat- und Phosphatester können hergestellt werden, indem das entsprechende Säurechlorid und ähnliche Reagenzien verwendet werden. Verbindungen der Formeln VII, VII-H und Cyclo-VII, die wenigstens eine Thiolgruppe enthalten, können analog zu den Alkoholen und Phenolen unter Verwendung derselben Reagenzien und vergleichbarer Reaktionsbedingungen in die entsprechenden Thioester-Derivate umgewandelt werden. Verbindungen der Formeln VII, VII-H und Cyclo-VII, die wenigstens eine primäre oder sekundäre Amingruppe haben, können in die entsprechenden Amid-Derivate umgewandelt werden. Amide von Carbonsäuren können unter Verwendung des entsprechenden Säurechlorids oder der entsprechenden Säureanhydride bei Reaktionsbedingungen analog denen, die mit Alkoholen und Phenolen verwendet werden, hergestellt werden. Harnstoffe des entsprechenden primären oder sekundären Amins können unter Verwendung von Isocyanaten direkt oder von Carbamoylchloriden in Gegenwart eines Säurefängers, z.B. Triethylamin oder Pyridin, hergestellt werden. Sulfonamide können aus dem entsprechenden Sulfonylchlorid in Gegenwart von wässrigem Natriumhydroxid hergestellt werden. Geeignete Verfahren und Methoden zur Herstellung dieser Derivate können bei House's Modern Synthetic Reactions, W.A. Benjamin, Inc., Shriner, Fuson und Curtin in The Systematic Identification of Organic Compounds, 5. Ausgabe, John Wiley & Sons, und Fieser und Fieser in Reagents for Organic Synthesis, Bd. 1, John Wiley & Sons gefunden werden. Reagenzien einer weiten Mannigfaltigkeit können eingesetzt werden, um Hydroxyl, Thiol und Amine von Verbindungen der Formeln VII, VII-H und Cyclo-VII zu derivatisieren oder sind aus kommerziellen Quellen oder den oben angegebenen Literaturstellen, die hier durch Bezugnahme aufgenommen werden, verfügbar.
Verbindungen der Formel VII ("generische substituierte polycyclische Aryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine"), der Formel VII-H ("generische substituierte polycyclische Heteroaryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine") und andere Verbindungen dieser Erfindung, die Hydroxyl-, Thiol- und Amin-funktionelle Gruppen besitzen, können zu einer weiten Vielzahl von Derivaten alkyliert werden. Die Hydroxylgruppe, worin R₁₆ ein Wasserstoff ist, von Verbindungen der Formeln VII, VII-H und anderen Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann in einfacher Weise in Ether umgewandelt werden. Eine Alkylierung unter Bildung eines Ethers wird in einfacher Weise unter Verwendung eines geeigneten Alkylierungsmittels, z.B. ein Alkylbromid, Alkyliodid oder Alkylsulfonat, durchgeführt. Es können auch die entsprechenden Aralkyl-, Hete roaralkyl-, Alkoxyalkyl-, Aralkyloxyalkyl- und Heteroaralkyloxyalkyl-Bromide, -Iodide und -Sulfonate eingesetzt werden. Solche Reaktionen werden im Allgemeinen unter Verwendung eines Alkoxidbildungsmittels, z.B. Natriumhydrid, Kalium-t-Butoxid, Natriumamid, Lithiumamid und n-Butyllithium, unter Verwendung eines inerten polaren Lösungsmittels, z.B. DMF, DMSO, THF und ähnliche vergleichbare Lösungsmittel, durchgeführt. Es wird ein Amin-Katalysator, z.B. Pyridin, in einem inerten Lösungsmittel verwendet. In ähnlicher Weise können Verbindungen der Formeln VII, VII-H und Cyclo-VII, die wenigstens eine Hydroxylgruppe in Form eines Alkohols oder Phenols haben, in ihre entsprechenden Ether alkyliert werden. Verbindungen der Formeln VII, VII-H und Cyclo-VII, die wenigstens eine Thiolgruppe haben, können in die entsprechenden Thioether-Derivate analog zu denen von Alkoholen und Phenolen unter Verwendung derselben Reagenzien und vergleichbarer Reaktionsbedingungen umgewandelt werden. Verbindungen der Formeln VII, VII-H und Cyclo-VII, die wenigstens eine primäre, sekundäre oder tertiäre Amingruppe haben, können in die entsprechenden quaternären Ammonium-Derivate umgewandelt werden. Quaternäre Ammonium-Derivate können unter Verwendung der geeigneten Bromide, Iodide und Sulfonate analog zu denen, die mit Alkoholen und Phenolen verwendet werden, hergestellt werden. Bedingungen involvieren eine Reaktion des Amins durch Erwärmen desselben mit einem Alkylierungsreagens mit einer stöchiometrischen Menge des Amins (d.h., ein Äquivalent mit einem tertiären Amin, zwei mit einem sekundären und drei mit einem primären Amin). Bei primären und sekundären Aminen werden zwei Äquivalente bzw. wird ein Äquivalent eines Säurefängers gleichzeitig verwendet. Tertiäre Amine können aus dem entsprechenden primären oder sekundären Amin durch reduktive Alkylierung mit Aldehyden und Ketonen unter Verwendung der Reduktionsverfahren 1, 2 oder 3, wie sie in Schema 1 gezeigt sind, hergestellt werden. Geeignete Verfahren und Methoden zur Herstellung dieser Derivate können bei House's Modern Synthetic Reactions, W.A. Benjamin, Inc., Shriner, Fuson und Curtin in The Systematic Identification of Organic Compounds, 5. Ausgabe, John Wiley & Sons, und Fieser und Fieser in Reagents for Organic Synthesis, Bd. 1, John Wiley & Sons, gefunden werden. Perfluoralkyl-Derivate können hergestellt werden, wie es von Des Marteau in J. Chem. Soc. Chem. Commun. 2241 (1998) beschrieben ist. Reagenzien einer weiten Mannigfaltigkeit können eingesetzt werden, um Hydroxyl, Thiol und Amine von Verbindungen der Formeln VII, VII-H und Cyclo-VII zu derivatisieren, oder sind aus kommerziellen Quellen oder den oben angegebenen Literaturstellen, die hier durch Bezugnahme aufgenommen werden, verfügbar.
Verbindungen der Formel VII ("generische substituierte polycyclische Aryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine"), der Formel VII-H ("generische substituierte polycyclische Heteroaryl-tertiäre-2-hydroxyalkylamine") und bestimmte andere Verbindungen dieser Erfindung können entsprechend Schema 6 in die entsprechenden cyclischen Derivate umgewandelt werden, welche durch die allgemeine Bezeichnung "Tricyclische tertiäre Oxyalkylamine" dargestellt werden, für die die Formel Cyclo-VII ("Substituierte tricyclische Phenyl-tertiäre-2-oxyalkylamine") ein Bei spiel ist. Die Hydroxylgruppe X, worin R₁₆ ein Wasserstoff ist, von Verbindungen der Formeln VII und VII-H kann zu den entsprechenden cyclischen Ethern cyclisiert werden. Verbindungen, die für eine Cyclisierung geeignet sind, werden normalerweise wenigstens eine Abgangsgruppe innerhalb von 5 bis 10 fortlaufenden Atomen ab der Hydroxylgruppe X, worin R₁₆ ein Wasserstoff ist, haben. Am bevorzugtesten wird die Abgangsgruppe innerhalb von 5 bis 7 Atomen bezüglich der Hydroxylgruppe X sein, um so einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der ein Heteroatom enthält, zu bilden. Wenn die Abgangsgruppe Teil eines aromatischen Ringsystems ist, wird die Abgangsgruppe vorzugsweise in einer Ortho-Position sein. Geeignete Abgangsgruppen umfassen im Allgemeinen Halogenide, Sulfate, Sulfonate, trisubstituiertes Amino, disubstituiertes Sulfonium, Diazonium und dergleichen, und umfassen im Fall von aromatischen Systemen auch Nitro, Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy und Alkylthio. Wenn X-R₁₆ Thiol, Amino oder substituiertes Amino ist, können die entsprechenden Schwefel-Analoga und Stickstoff-Analoga der Formel Cyclo-VII ("Substituierte tricyclische Phenyl-tertiäre-2-thioalkylamine und tertiäre 2-Azalkylamine"), der Formel Cyclo-VII ("Substituierte tricyclische Phenyl-tertiäre-2-oxyalkylamine") erhalten werden.
Die Cyclisierungsreaktion unter Bildung von "tricyclischen tertiären-Oxyalkylaminen" kann durch aromatische und aliphatische nucleophile Substitutionsreaktionen erreicht werden, z.B. die, die in March's Advanced Organic Chemistry, 4. Ausgabe, John Wiley & Sons, speziell auf den Seiten 293–412 und 649–658, und den darin angegebenen Literaturstellen, welche durch Referenz hier eingearbeitet sind, beschrieben sind. Hydroxyl-enthaltende geeignete substituierte Verbindungen können durch Erhitzen einer geeignet substituierten Verbindung unter wasserfreien Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, Tetraglyme oder Hexamethylphosphoramid, in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat, Natriumhydroxid, Kalium-tert.-butoxid oder Lithiumdiisopropylamid, in ein cyclisches Analogon umgewandelt werden. Alternativ kann Natriumamid in wasserfreiem Ammoniak als Lösungsmittel verwendet werden. Temperaturen im Bereich von –20°C bis 200°C können für Zeiträume von 30 Minuten bis mehr als 24 Stunden eingesetzt werden. Die bevorzugte Temperatur kann durch chemische Standardsynthesetechniken ausgewählt werden, wobei maximale Ausbeute, maximale Reinheit, Kosten, Leichtigkeit der Isolierung und des Arbeitens und erforderliche Zeit gegeneinander ausgewogen werden. Eine Isolierung der "tricyclischen tertiären Oxyalkylamine" kann, wie oben für andere tertiäre Oxyalkylamine beschrieben, durchgeführt werden. Repräsentative "tricyclische tertiäre Oxyalkylamine", hergestellt unter Verwendung der oben beschriebenen Methodologie, sind in der Tabelle 5 enthalten.
Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung bereitgestellt und sollen den Rahmen derselben nicht beschränken. Der Fachmann wird leicht erkennen, dass verschiedene Variationen der Bedingungen und der Verfahren der folgenden präparativen Vorgehensweisen zur Herstellung dieser Verbindungen eingesetzt werden können.
Schema 1
Schema 2
Schema 3
Schema 4
Schema 5
Schema 6

ANMERKUNG: Verwendung von VII-H wird Mono- und Diheteroaryl-Analoga von Cyclo-VII ergeben

Schema 7

BEMERKUNG: Verwendung von Heteroaryl-B(OH)₂ wird das Heteroarylmethyl-Analogon von VII ergeben.

Schema 8
R₂₂ wird unabhängig ausgewählt aus einer oder zwei der folgenden Gruppen: Hydrido, Hydroxy, Aryloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogencycloalkyl, Halogencycloalkoxy, Halogencycloalkoxyalkyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylalkyl, Alkylamino, Cycloalkylsulfinylalkyl, Cycloalkylsulfonylalkyl, Heteroarylsulfonylalkyl, Heteroarylsulfinylalkyl, Aralkylsulfinylalkyl, Aralkylsulfonylalkyl, Hydroxyalkyl, Amino, Alkoxy, Alkylsulfonylalkyl, Aralkylthioalkyl, Heteroaralkylthioalkyl, Heteroaryloxyalkyl, Alkenyloxyalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkoxyalkyl, Halogenalkenyloxyalkyl, Heteroaryl, Halogencycloalkenyloxyalkyl, Heteroarylalkyl, Aryloxyalkyl, Halogencycloalkenyl und Heteroarylthioalkyl.
Schema 9
Schema 10

VII-H: (Generisches substituiertes polycyclisches Heteroaryl-tertiäres 2-Hydroxyalkylamin) ANMERKUNG: Verwendung eines Heteroarylalkylamins mit einem Arylbromid oder eines Arylalkylamin-Analogon der Formel VLX-H mit einem Arylbromid wird Mono- oder Diaryl-Analoga der Formel VII-H liefern.

Schema 11
Schema 12
Schema 13

ANMERKUNG: Heteroaryl-Analoga können unter Verwendung von Heteroaryl-Analoga von X-A, VLX und XI-A hergestellt werden.

Schema 14

VII-H: (Generisches substituiertes polycyclisches Phenylheteroaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin, wenn R₁₆-X = HO. ANMERKUNG: Aryl-Analoga q(VII) von (VII-H) können ausgehend von Arylbromid-Analoga von (LXXI-AH) hergestellt werden.

Schema 15

VII-H: (Generisches substituiertes polycyclisches Phenylheteroaryl-tertiäres-2-hydroxyalkylamin, wenn R₁₆-X = HO und Y = O); ANMERKUNG: Die Aryl- und Diheteroaryl-Analoga können hergestellt werden, indem Arylbromid bzw. Heteroaryl-OH verwendet wird.

Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um die vorliegende Erfindung zu veranschaulichen, und sind nicht dazu bestimmt, den Schutzumfang derselben zu beschränken (Verbindungen, die nicht im Rahmen von Anspruch 1 liegen, sind mit einem Stern gekennzeichnet). Es wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann ohne weitere Erarbeitung unter Verwendung der vorstehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in ihrem vollen Umfang nutzen kann. Daher sind die folgenden bevorzugten spezifischen Ausführungsformen lediglich zur Erläuterung angeführt und für den Rest der Offenbarung in keiner Weise beschränkend. Verbindungen, die mehrere Variationen der strukturellen Modifikationen, die in den vorstehenden Schemata oder den folgenden Beispielen dargestellt sind, enthalten, werden ebenfalls in Betracht gezogen. Der Fachmann wird leicht verstehen, dass bekannte Variationen der Bedingungen und der Verfahren der folgenden präparativen Verfahren verwendet werden können, um diese Verbindungen herzustellen.
Ein Fachmann kann diese allgemeinen Verfahren verwenden, um die folgenden spezifischen Beispiele herzustellen, die geeigneterweise durch ¹H-NMR und Massenspektrometrie charakterisiert wurden oder charakterisiert werden können. Diese Verbindungen können auch in vivo gebildet werden.
Die folgenden Beispiele enthalten detaillierte Beschreibungen der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung. Diese detaillierten Beschreibungen fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung und werden lediglich zu Veranschaulichungszwecken präsentiert und sollen keine Beschränkung für den Rahmen der Erfindung darstellen. Alle Teile sind Gewichtsteile, und Temperaturen sind Grad Celsius, wenn nichts anderes angegeben ist.
BEISPIEL 1
3-[(3-Fluorphenyl)-[[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISPIEL-1A)
Eine Lösung von 3-Fluoranilin (1,92 ml, 0,02 mol) und Trifluor-m-tolualdehyd (2,68 ml, 0,02 mol) in 30 ml Cyclohexan wurde unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle zur Entfernung von Wasser unter Rückfluss erhitzt. Nach 4 Stunden wurde das Cyclohexan im Vakuum entfernt, wodurch 5,4 g (100%) des gewünschten Iminprodukts als amberfarbenes Öl erhalten wurden. MS m/z = 267 [M]⁺. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.50 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.39 (dq, 1H), 6.99 (m, 3H). Dieses Imin (5,34 g, 0,02 mol) wurde dann in 30 ml Methanol bei 0°C aufgeschlämmt. Festes NaBH₄ (1,32 g, 0,0349 mol) wurde chargenweise über 3 Minuten bei 0°C zugesetzt. Die Reaktion wurde für 30 Minuten unter 10°C gerührt und dann allmählich auf 15°C erwärmt. Nach 1 Stunde wurde die Lösung gekühlt, und 3%ige wässrige HCl-Lösung wurde zugesetzt, bis die wässrige Schicht sauer war. Die wässrige Lösung wurde zweimal mit Diethylether extrahiert. Die kombinierten Etherextrakte wurden dreimal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert, wodurch 4,45 g (82%) des gewünschten N-(3-Fluorphenyl)-[[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amin-Produktes als hellamberfarbenes Öl erhalten wurden. MS m/z = 269 [M]⁺. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.57 (m, 4H), 7.14 (dq, 1H), 6.45 (m, 2H), 6.33 (dt, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.27 (br, 1H).
Das Aminprodukt BEISPIEL-1A (2,69 g, 0,01 mol) wurde mit 3,3,3-Trifluor-1,2-Epoxypropan (1,34 g, 0,012 mol) gemischt, und das Gemisch wurde 40 Stunden lang in einem dicht verschlossenen Gefäß auf 90°C erwärmt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsprodukt gereinigt, indem mit 10% Ethylacetat in Hexanen durch Silicagel eluiert wurde, wodurch 2,54 g (67%) des gewünschten Aminopropanol als hellgelbes Öl erhalten wurden, 100% reines Produkt gemäß GC und Umkehrphasen-HPLC. HRMS, errechnet für C₁₇H₁₄F₇NO: 382,1042 [M+H]⁺, gefunden: 382,1032. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.47 (m, 4H), 7.19 (q, 1H), 6.50 (m, 3H), 4.50 (ABq, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 2.51 (d, 1H).
Weitere substituierte 3-[(N-Aryl)-[[aryl]methyl]amino]halogen-2-propanole können von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt werden, wie es in den Beispiel-Tabellen 1, 43, 46 und 47 gezeigt ist. Substituierte 3-[(N-Aralkyl)-[[aralkyl]amino]halogen-2-propanole können von einem Fachmann ebenfalls unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt werden, wie es in den Beispiel-Tabellen 2, 3, 44 und 45 gezeigt ist. Substituierte 3-[(N-Aryl)-[[aralkyl]amino]halogen-2-propanole können von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt werden, wie es in Tabelle 4 gezeigt ist. Substituierte 3-[(N-Aryl- oder N-Aralkyl)-[[aryl]methyl]amino]halogenalkoxy-2-propanole können von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt werden, wie es in den Beispiel-Tabellen 5 und 48 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 1. 3-[N-(Aryl)-[(aryl)methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.

Bsp.- Nr.	R_SUB1	R_SUB2	errechnete* Masse [M⁺]	beobachtete* Masse [M⁺]
2	H	H	295,1184	295,1180
3	3-OCH₃	3-CH₃	339,1446	339,1449
4	3-OCH₃	4-CH₃	339,1446	339,1444
5	4-CH₃	3-CH₃	323,1497	323,1491
6	4-OCH₃	4-CH₃	339,1446	339,1440
7	4-Cl	H	329,0794	329,0783
8	4-CH₃	4-CH₃	323,1497	323,1495
9	3-Cl	3-CH₃	343,0951	343,0950
10	3-F	H	313,1090	313,1086
11	3-CH₃	3-CH₃	323,1497	323,1509
12	3-CH₃	4-CH₃	323,1497	323,1504
13*	2-CH₃	4-CH₃	323,1497	323,1483
14	4-CH₃	H	309,1340	309,1331
15*	2-CH₃	H	309,1340	309,1337
16	3-Cl	H	329,0794	329,0794
17	3-F, 4-F	3-CH₃	345,1152	345,1143
18	3-F	3-F	331,0996	331,0984
19	3-F, 4-F	3-CF₃	399,0869	399,0827
20	4-CH₃	3-CF₃	377,1214	377,1180
21*	2-CH₃	3-CF₃	377,1214	377,1176
22	3-F, 4-F	4-CF₃	399,0869	399,0822
23	4-OCH₃	4-CF₃	393,1163	393,1159

Beispiel-Tabelle 1. (Fortsetzung) 3-[N-(Aryl)-[(aryl)methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.

Bsp.- Nr.	R_SUB1	R_SUB2	errechnete* Masse [M⁺]	beobachtete* Masse [M⁺]
24	3-F, 4-F	4-CH₃	345,1152	345,1136
25	3-CH₃	3-CF₃	377,1214	377,1231
26	3-OCH₃	4-CF₃	393,1163	393,1179
27*	2-CH₃	3-CH₃	323,1497	323,1486
28	4-OCH₃	3-CH₃	339,1446	339,1435
29	3-F, 5-F	4-CH₃	345,1152	345,1159
30	3-Br	3-CF₃	441,0163	441,0135
31	3-F	3-OCF₃	397,0913	397,0894
32	4-CH₃	3-F	327,1246	327,1291
33	3-F	4-CH₃	328,1324	328,1333
34	3-Cl	4-CH₃	344,1029	345,1045
35	H	3-CF₃	364,1136	364,1122
36	3-Br	3-OCF₃	458,0190	458,0145
37	4-CH₃	4-CF₃	378,1292	378,1259
38	3-Cl	3-CF₃	398,0746	398,0727
39	3-CH₃	4-CF₃	378,12q92	378,1274
40*	2-CH₃	4-CF₃	378,1292	378,1259
41	3-Cl	3-OCF₃	414,0695	414,0699
42	3-CF₃	3-OCF₃	448,0959	448,0961
43	3-F	3-OCF₂CF₂H	430,1053	430,1042
44	3-J	3-OCF₂CF₂H	538,0114	538,0077
45	3-CF₃	4-CH₃	378,1292	378,1296
46	3-CF₃	3-F	382,1042	382,1073
47	3-CF₃	3-CF₃	432,1010	432,1026
48	3-OCH₃	3-CF₃	394,1241	394,1227
49	3-F	3-CH₃	328,1324	328,1300

Bsp.- Nr.	R_SUB1	R_SUB2	errechnete* Masse [M⁺]	beobachtete* Masse [M⁺]
50	3-Cl	4-CF₃	398,0746	398,0731
51	4-OCH₃	3-CF₃	394,1241	394,1237
52	3-CF₃, 4-F	3-CF₃	450,0915	450,0913
53	3-CF₃, 4-F	4-CH₃	396,1198	396,1179
54	3-CF₃	4-OCF₃	448,0959	448,0967
55	3-Cl	4-OCF₃	414,0695	414,0690
56	3-F, 4-F	4-OCF₃	416,0886	416,0904
57	3-F	4-OCF₃	398,0991	398,0975
58	3-CF₃, 4-F	3-CH₃	396,1197	396,1178
59	H	4-OCF₃	380,1085	380,1077
60	3-OCF₃	4-OCF₃	464,0908	464,0877
61	3-CH₃	4-OCF₃	394,1241	394,1248
62	3-Br	4-OCF₃	458,0189	458,0189
63	3-Phenoxy	4-OCF₃	472,1347	472,1344
64	3-F	3-Phenoxy	406,1430	406,1418
65	3-F	4-Phenyl	390,1481	390,1468
66	3-Phenyl	3-OCF₃	456,1397	456,1395
67	3-CF₃, 4-Cl	3-CH₃	412,0903	412,0892
68	3-F, 5-F	4-OCF₃	416,0896	416,0895
69	2-F, 3-F	3-CF₃	400,0941	416,0956
70	2-F, 5-F	3-OCF₂CF₂H	448,0959	448,0940
71	3-OCF₃	3-OCF₂CF₂H	496,0971	496,0959
72	3-CH₃	3-OCF₃	394,1241	394,1244
73	H	3-OCF₃	380,1085	380,1075
74	3-OCF₃	3-OCF₃	464,0908	464,0898
75	3-CF₃, 4-F	4-CF₃	450,0915	450,0906

Beisp. Nr.	R_SUB1	R_SUB2	errechnete* Masse [M⁺]	beobachtete* Masse [M⁺]
76	3,4-(CH=CH)₂	3-OCF₃	430,1241	430,1253
77	3-Phenoxy	3-OCF₃	472,1347	472,1342
78	3-F, 4-F	3-OCF₃	416,0896	416,0884
79	4-Phenyl	3-OCF₃	456,1398	456,1368
80	2-F, 3-F	4-OCF₃	416,0897	416,0885
81	3-F, 5-F	3-CH₃	346,1230	346,1246
82	3-OCF₃	3-Phenoxy	472,1347	472,1342
83	3-OCF₃	3-Benzyloxy	486,1504	486,1503
84	3-Phenoxy	3-Phenoxy	480,1786	480,1772
85*	2-Phenyl	3-Phenoxy	464,1837	464,1821
86	4-Phenyl	3-Phenoxy	464,1837	464,1836
87	4-Phenyl	3-OCF₂CF₂H	488,1460	488,1443
88	4-n-Octyl	3-OCF₃	492,2337	492,2341
89	3,4-(OCF₂CF₂O)	3-OCF₃	510,0763	510,0747
90	4-F	3-OCF₃	398,0991	398,1023
91	3-Phenoxy	3-Ethoxy	432,1787	432,1770
92	3-Phenoxy	3-(4-Cl-Phenoxy)	514,1397	514,1426
93	3-OCF₃	3-(4-Cl-Phenoxy)	506,0958	506,0971
94	3-Phenoxy	3-(3,4-Cl₂-C₆H₃O)	548,1007	548,1002
95	3-OCF₃	3-(3,4-Cl₂-C₆H₃O)	540,0568	540,0555
96	3-OCF₃	3-(3,4-Cl₂-C₆H₃O)	540,0568	540,0568
97	3-OCF₃	4-OCH₃	502,1453	502,1466
98	3-OCF₃	3-CF₃	540,1221	540,1248
99	3-OCF₃	3-Benzyloxy, 4-OCH₃	516,161	516,1626
100	3-OCF₃	3,4-Dibenzyloxy	592,1922	592,1915
101	3-OCF₃	3-OCH₂CH₃	424,1347	424,1331

Beisp. Nr.	R_SUB1	R_SUB2	errechnete* Masse [M⁺]	beobachtete* Masse [M⁺]
102	3-OCF₃	3-Acetoxy	438,114	438,1142
103	3-OCF₃	3-(2-OH-Ethoxy)	440,1297	440,1302
104	3-OCF₃	3-[(3-Cl, 2-OH)-n-Propoxy]	488,1063	488,1050
105	3-OCF₃	3,4-(OCH₂CH₂O)	438,114	438,1142
106	3-OCF₃	⁴-Benzyloxy, 3-OCH₃	516,1609	516,1608
107	3-OCF₃	3,5-Dibenzyloxy	592,1922	592,1903
108	3-CF₃	3-(3-CF₃-Phenoxy)	524,1372	524,1281
109	3-CF₃	3-Phenoxy	456,1398	456,1421
110	4-CF₃	3-(3-CF₃-Phenoxy)	524,1272	524,1259
111	4-CF₃	3-Phenoxy	456,1398	456,1415
112	4-CF₃	3-OCF₃	424,1347	424,1331
113	3-Phenoxy	3-Nitro	433,1375	433,1379
114	3-Phenoxy	3-(3,5-Cl₂-C₆H₃O)	548,1007	548,1016
115	3-Phenoxy	3-(3-CF₃-Phenoxy)	548,166	548,16q39
116	3-OCF₃	3,4-Dimethoxy	440,1296	420,1294
117	3-OCF₃	3-OCH₂CH₃, 4-OCH₃	454,1453	454,1458
118	3-OCF₃	3,4-Diacetoxy	496,1194	496,1183
119	3-OCF₃	4-Acetoxy, 3-OCH₃	468,1245	468,1239
120	3-OCF₃	4-n-Butoxy	452,1584	452,1614
121	3-OCF₃	3-OCH₃	410,1191	410,1179
122	3-OCF₃	4-OCH₃	410,1191	410,1177
123	3-OCH₃	3-OCH₃	356,1473	356,1469
124	3-OCH₃	3-OCF₃	410,1191	410,1158
125	3-OCF₃	4-n-Propoxy	438,1503	438,1517
126	3-Benzyloxy	3-OCF₃	486,1504	486,1524

Beisp. Nr.	R_SUB1	R_SUB2	errechnete* Masse [M⁺]	beobachtete* Masse [M⁺]
127	3-Benzyloxy	3-Phenoxy	494,1947	494,1956
128	3-Ethoxy	3-OCF₃	424,1347	424,1363
129	3,4-(OCH₂O)	3-OCF₃	424,0983	424,0990
130	3,4-(OCH₂O)	3-Phenoxy	432,1424	432,1432
131	3,4-(O(CH₂)₂O)	3-OCF₃	438,1140	438,1165
132	3,4-Dimethoxy	3-OCF₃	440,1296	440,1319
133	4-Phenoxy	3-OCF₃	472,1347	472,1334
134	4-OCF₃	3-OCF₃	464,0908	464,0923
135	4-n-Butoxy	3-OCF₃	452,1660	452,1624
136	4-Benzyl	3-OCF₃	470,1554	470,1148
137	3-Phenoxy	3,4-(OCH₂CH₂O)	446,1579	446,1583
138	3-OCF₃	3,4-Diethoxy	468,1609	468,1638
139	3,4-(O(CH₂)₃O)	3-OCF₃	452,1297	452,1307
140	3-OCF₃	4-CF₃	448,0959	448,0985
141	4-Phenyl	4-CF₃	440,1449	440,1451
142	3-Cyano	4-CF₃	389,1089	389,1097
143	3-CF₃	4-Phenyl	440,1449	440,1444
144	4-CF₃	4-Phenyl	440,1449	440,1457
145	3-Phenoxy	3-CF₃, 5-CF₃	524,1272	524,1285
146	3-Phenoxy	4-Cyano	413,1477	413,149
147	3-Phenoxy	3-Cyano	413,1477	413,1493
148	3-Phenoxy	4-Nitro	433,1375	433,1398
149	3-Phenoxy	3-CF₃	456,1398	456,1414
150	3-Phenoxy	4-CF₃	456,1398	456,1394
151	4-Phenoxy	3-Phenoxy	480,1786	480,1794
152	3-OCF₃	4-Phenoxy	472,1347	472,1347
153	3-Phenoxy	4-Phenoxy	480,1786	480,1780
154	4-Phenoxy	4-Phenoxy	480,1786	480,1298

Beisp. Nr.	R_SUB1	R_SUB2	errechnete* Masse [M⁺]	beobachtete* Masse [M⁺]
155	4-Phenoxy	4-OCF₃	472,1347	472,1338
156	3-Phenoxy	4-SO₂CH₃	466,1298	466,1253
157	3-Phenoxy	4-CO₂CH₃	446,1579	446,1569
158	3-OCF₃	4-Ethoxy	424,1347	424,1317
159	3-Cyclopentoxy 4-Methoxy	3-OCF₃	494,1766	494,1771
160	3,4,5-Trimethoxy	3-OCF₃	470,1402	470,1408
161	3-Phenoxy	3-(OC₆H₄-4-OCH₃)	510,1892	510,1881
162	3-Cyano	3-OCF₃	405,1038	405,1021
163	4-Cyano	3-OCF₃	405,1038	405,104
164	4-CO₂-n-C₄H₉	3-OCF₃	480,161	480,1594
165	4-(4-Cl-Phenoxy)	3-Phenoxy	514,1397	514,1407
166	3-(4-F-Phenoxy)	3-OCF₃	490,1253	490,1211
167	4-(4-CN-C₆H₄)	3-OCF₃	481,135	481,1354
168	3-Phenoxy	4-(OC₆H₄-4-OCH₃)	510,1892	510,1919
*Anmerkung: Errechnete (errechn.) und beobachtete (beob.) Massen, die für die Beispiele Nrn. 33 bis 168 gemessen wurden, sind [M+H]⁺.

Beispiel Tabelle 2. 3-[N-[(Aryl)methyl]-[(aryl)methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.

Beisp. Nr.	R_SUB1	R_SUB2	errechnete* Masse [M⁺]	beobachtete* Masse [M⁺]
169	3-F	4-CF₃	395,1120	395,1107
170	4-F	4-CF₃	395,1120	395,1113
171	2-F	4-CF₃	395,1120	395,1102
172	3-Cl	4-CF₃	411,0825	411,0779
173	4-Cl	4-CF₃	411,0825	411,0756
174	2-Cl	4-CF₃	411,0825	411,0779
175	3-Cl	2-CF₃	411,0825	411,0753
176	4-Cl	2-CF₃	411,0825	411,0754
177	2-Cl	2-CF₃	411,0825	411,0760
178	3-F	4-CH₃	341,1403	341,1384
179	4-F	4-CH₃	341,1403	341,1369
180	3-F	3-CH₃	341,1403	341,1372
181	2-F	4-CH₃	341,1403	341,1391
182	4-F	3-CH₃	341,1403	341,1365
183	2-F	3-CH₃	341,1403	341,1359
184	2-F	3-CF₃	395,1120	395,1094
185	3-Cl	3-CF₃	411,0825	411,0767
186	4-Cl	3-CF₃	411,0825	411,0770
187	2-Cl	3-CF₃	411,0825	411,0759

Beispiel Tabelle 2 (Fortsetzung). 3-[N-[(Aryl)methyl]-[(aryl)methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.

Beisp. Nr.	R_SUB1	R_SUB2	errechnete* Masse [M⁺]	beobachtete* Masse [M⁺]
188	3-F	2-CF₃	395,1120	395,1071
189	4-F	2-CF₃	395,1120	395,1119
190	3-F	3-CF₃	395,1120	395,1096
191	4-F	3-CF₃	395,1120	395,1124
192	3-OCF₃	3-OCF₃	478,1064	478,0157
193	3-Cl	3-OCF₃	428,0852	428,0878
194	3-Br	3-OCF₃	472,0346	472,0366
195	3-Phenoxy	3-OCF₃	486,1503	486,1507
196	4-Phenyl	3-OCF₃	470,1554	470,1566
197	3-Nitro	3-OCF₃	439,1092	439,1051
*Anmerkung: Errechnete (errechn.) und beobachtete (beob.) Massen, die für die Beispiele Nm. 192 bis 197 gemessen wurden, sind [M+H]⁺.

Beispiel Tabelle 3. 3-[N-(Aralkyl)-N-(aralkyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.

Beisp. Nr.	R_SUB1	R_SUB2	errechnete Masse [M+H]	beobachtete Masse [M+H]
198*	2-(3-F-Phenyl)-ethyl	3-(OCF₂CF₂H)-Benzyl	458,1364	458,1384

Beispiel Tabelle 4. 3-[N-(Aryl)-N-(aralkyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.

Beisp. Nr.	R_SUB1	R_SUB2	errechnete Masse [M+H]	beobachtete Masse [M+H]
199*	3-F-Phenyl	2-Fluorenylmethyl	402,1481	402,1501
200*	3 -F-Phenyl	1-(4-OCH₃-Naphthyl)methyl	390,1430	390,1415
201*	2-Fluorenyl	3-OCF₃-Benzyl	468,1398	468,1375
202	3-Phenoxyphenyl	1-(4-CN-Phenyl)ethyl	427,1633	427,1627
203	3-Phenoxyphenyl	1-(3-F-Phenyl)ethyl	420,1587	420,1584
204*	2-(7-Bromfluorenyl)	3-OCF₃-Benzyl	546,0503	546,0531
205	3-Phenoxyphenyl	1-(3-Nitrophenyl)ethyl	447,1531	447,1554
206	3-Phenoxyphenyl	1-(3-OCF₃-Phenyl)ethyl	486,1503	486,151
207*	3-Dibenzofuryl	3-(OCF₂CF₂H)-Benzyl	502,1253	502,1241

Beispiel Tabelle 5. 3-[N-(Aryl- oder Aralkyl)-N-(aralkyl)amino]-1-halogenalkoxy-2-propanole.

Beisp. Nr.	R_SUB1	R_SUB2	errechnete Masse [M+H]	beobachtete Masse [M+H]
208	3-OCF₃-Benzyl	3-OCF₃	540,1232	540,1219
209	3-OCF₃-Phenyl	3-OCF₃	526,1076	526,1049
210	3-Phenoxyphenyl	3-OCF₃	534,1473	534,1515
211	3-Phenoxyphenyl	Isopropoxy	508,2111	508,2112
212	3-Phenoxyphenyl	3-OCF₂CF₂H	566,1577	566,1604
213	3-Phenoxyphenyl	3-Ethoxy	494,1954	494,1982

BEISPIEL 214
3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-214A)
Eine Lösung von 3-(Phenoxy)anilin (2,78 g, 15 mmol) und 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)benzaldehyd (3,33 g, 15 mmol) wurde in 60 ml Dichlorethan hergestellt. Essigsäure (0,92 ml, 16,05 mmol) und festes NaBH(OAc)₃ (4,13 g, 19,5 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, dann mit wässrigem 1 N HCl angesäuert. Nach Neutralisieren mit 2,5 N Natriumhydroxid auf pH 7,5 wurde das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung und Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wodurch 5,00 g (85%) des gewünschten N-(3-Phenoxyphenyl)-[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amin-Produktes als braunes Öl erhalten wurden, welches eine Reinheit von über 90% gemäß Umkehrphasen-HPLC-Analyse hatte. MS m/z = 391.
Aminprodukt BEISP.-214A (3,13 g, 8 mmol) und 3,3,3-Trifluormethyl-1,2-epoxypropan (1,34 g, 12 mmol) wurden in 1,5 ml Acetonitril gelöst. Ytterbium(III)-trifluormethansulfonat (0,25 g, 0,4 mmol) wurde zugesetzt, und die gerührte Lösung wurde für 1 Stunde unter Stickstoffatmosphäre auf 50°C erwärmt, wonach eine HPLC-Analyse anzeigte, dass kein sekundäres Amin-Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Hexan (1:16) eluiert wurde, wodurch 2,85 g (71%) des gewünschten Aminopropanol-Produkts als hellamberfarbenes Öl erhalten wurden, welches gemäß HPLC-Analyse eine Reinheit von 99% hatte. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.30 (m, 3H), 7.27 (t, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 5.89 (tt, 1H), 4.64 (Abq, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.55 (dd, 1H), 2.41 (bs, 1H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -79,3 (d, 3F), -88,6 (m, 2F), -137,2 (dt, 2F). HRMS, errechnet für C₂H₂₁O₃NF₇:504.1410 [M+H]⁺, gefunden: 504,1425.
Weitere Beispiele für 3-[N-(Aryl)-[(aryl)methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in den Beispiel-Tabellen 6 und 7 gezeigt ist.
Beispiel Tabelle 6. 3-[N-(Aryl)-[(aryl)methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.

Beisp. Nr.	R_SUB1	R_SUB2	errechnete Masse [M+H]	beobachtete Masse [M+H]
215	3-OCH₃, 5-CF₃	3-CF₃	462,1115	462,1115
216	3-Phenoxy	3-SCF₃	488,1119	488,1116
217	3-Phenoxy	H	388,1524	388,1558
218	3-SO₂-Phenyl	3-OCF₂CF₂H	552,1080	552,1095

Beispiel Tabelle 7. 3-[N-(Aryl)-[(aryl)methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.
BEISPIEL 220*
N-(3-Bromphenyl)-N-[2-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3,3,3-trifluorpropyl]-3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolmethanamin
BEISP.-220A)
Zu einer 1,2-Dichlorethan (30 ml)-Lösung von 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)benzaldehyd (2,0 g, 9,0 mmol) wurden 3-Bromanilin (0,98 ml, 9,0 mmol), NaB (OAc)₃H (2,48 g, 11,7 mmol) und Essigsäure (0,57 ml, 10 mmol) gegeben. Das trübe Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wodurch 3,27 g (96%) des gewünschten N-(3-Bromphenyl)-[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amin-Produkts als braunes Öl erhalten wurden, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS m/z = 377 [M⁺].
BEISP.-220B)
Zu einer Dichlormethan (9 ml)-Lösung des BEISP.-220A-Amins (3,27 g, 8,65 mmol) wurden 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (0,968 ml, 11,3 mmol) und Yb(OTf)₃ (0,536 g, 0,86 mmol) gegeben. Das trübe Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt, dann mit Diethylether verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wodurch 4,20 g (99%) des gewünschten 3-[(3-Bromphenyl)-[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als blassbraunes Öl erhalten wurden, welches ohne weitere Reinigung verwendet werden kann. Die Bildung des gewünschten Produktes wurde durch das Vorliegen des Alkoholpeaks (δ 1,5, d) in dem ¹H-NMR-Spektrum (C₆D₆) bestätigt. Eine analytische Probe wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit 20% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wodurch das gewünschte reine Produkt als gelbes Öl erhalten wurde. FABMS m/z = 491 [M+H]⁺. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.55-3.63 (m, 1H), 3.88 (dd, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 5.914 (tt, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.09 (m, 3H), 7.36 (t, 1H).
Zu einer Dichlormethan (10 ml)-Lösung von BEISP.-220B-Aminopropanol (4,20 g, 8,57 mmol) wurden tert.-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat (3,0 ml, 13,1 mmol) und Triethylamin (2,40 ml, 17,3 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl verdampft. Die Reinigung durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit 2,5% EtOAc in Hexan ergab 3,0 g (58%) des gewünschten N-(3-Bromphenyl)-N-[2-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3,3,3-trifluorpropyl]-3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-benzolmethanamin-Produkts als farbloses Öl. HRMS, errechnet für C₂₄H₂₉BrF₇NO₂Si: 606.1098 [M+H]⁺, gefunden 606,1118. ¹H-NMR (C₆D₆) δ -0.19 (s, 3H), -0.06 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 3.38 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.12 (q, 1H), 5.10 (tt, 1H), 6.33 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.68 (t, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.97 (t, 1H).
BEISPIEL 221
3-[[3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
Eine Lösung von N-(3-Bromphenyl)-N-[2-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3,3,3-trifluorpropyl]-3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolmethanamin (75 mg, 0,124 mmol), Caesiumcarbonat (81 mg, 0,248 mmol), 4-Chlor-3-ethylphenol (44 mg, 0,358 mmol), Kupfertriflat-Benzol-Komplex (6,24 mg, 10 Mol-%), 1-Naphthoesäure (43 mg, 0,248 mmol) in 2:1 Toluol:Dimethylacetamid (3,0 ml) wurde für 96 Stunden bei 105°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-Chromatographie gereinigt, wobei mit 50–90% Acetonitril in Wasser eluiert wurde, um 16,2 mg (23%) des gewünschten 3-[[3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als oranges Öl zu erhalten. HRMS, errechnet für C₂₆H₂₃ClF₇NO₃: 566,1332 [M+H]⁺, gefunden: 566,1332. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.18 (t, 3H), 2.69 (q, 2H), 3.50-3.61 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H), 4.28-4.39 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 5.88 (tt, 1H), 6.32-6.40 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.0-7.34 (m, 5H).
Weitere Beispiele für 3-[(3-Aryloxyphenyl- und Heteroaryloxyphenyl)[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in den Beispiel-Tabellen 8 und 9 gezeigt ist. Weitere Beispiele für 3-[(3-Arylthiophenyl)[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 10 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 8. 3-[(3-Aryloxyphenyl)[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
222	2-Chlor	538,1019	538,1021
223	2-Fluor	522,1315	522,1310
224	2-Fluor, 4-CF₃	590,1189	590,1155
225	2,3,5-Trifluor	558,1127	558,1109
226	3-N, N-Dimethylamino	547,1831	547,1844
227	2-Fluor, 3-CF₃	590,1189	590,1184
228	3-NHCOCH₃	561,1624	561,1590
229	2,3-Dichlor	572,0630	572,0653
230	2-Chlor, 4-Fluor	556,0925	556,0891
231	2-Chlor, 4-Chlor	572,0630	572,0667
232	3-Methyl, 5-Ethyl	546,1879	546,1899
233	3-Ethyl	532,1722	532,1706
234	3,5-Dimethyl	532,1722	532,1705
235	2,5-Difluor	540,1221	540,1255
236	4-(Perfluorphenyl)-2,3,5,6-tetrafluorphenyl	741,0796	741,0799
237	2,3,4-Trifluor	558,1127	558,1161
238	2,3-Difluor	540,1221	540,1182
239	3-Acetyl	546,1515	546,1549
240	3-Fluor	522,1315	522,1337
241	3,5-Difluor	540,1221	540,1217
242	4-Fluor, 3-Methyl	536,1471	536,1480
243	4-Propoxy	562,1828	562,1803

Beispiel-Tabelle 8 (Fortsetzung). 3-[(3-Aryloxyphenyl)[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
244	3-Trifluormethoxy	588,1232	588,1236
245	3-Chlor, 4-Fluor	556,0925	556,0932
246	4-Chlor, 3-Fluor	556,0925	556,0933
247	3,4,5-Trimethyl	546,1879	546,1901
248	3-Trifluormethyl	572,1283	572,1265
249	3-Isopropyl	546,1879	546,1878
250	4-Isopropyl	546,1879	546,1899
251	4-Butoxy	576,1958	576,1969
252	3-tert.-Butyl	560,2035	560,2055
253	4-Isopropyl, 3-Methyl	560,2035	560,2035
254	4-sek.-Butyl	560,2035	560,2051
255	4-(1,1-Dimethylpropyl)	574,2192	574,2208
256	3,4-Dichlor	572,0630	572,0630
257	4-Cyclopentyl	572,2035	572,2029
258	3,4-(CH₂)4	558,1879	558,1881
259	4-Benzyl	594,1879	594,1906
260	4-Phenyl	580,1722	580,1741
261	4-n-Butyl	560,2036	560,2033
262	4-Ethoxy	548,1672	548,1674
263	4-Mercapto	536,1130	536,1163
264	3-Phenyl	580,1723	580,1772
265	4-Chlor, 2-Fluor	556,0926	556,0954
266	4-n-Propyl	546,1879	546,1878
267	4-Methylthio	550,1209	550,1251
268	3,5-Dimethoxy	564,1623	564,1617
269	4-Brom	582,0716	582,0473
270	3-Hydroxymethyl	564,1621	564,1617
271	3-Methyl, 4-Methylthio	564,1443	564,1476
272	4-Chlor, 3,5-Dimethyl	552,1176	552,1185
273	4-Methoxy	533,1437	533,1458
274	3-Methoxy	533,1437	533,1450
275	4-Chlor	537,0942	537,0944
276	4-(Imidazo-1-yl)	569,1549	569,1552
277	3,4-Dimethyl	531,1644	531,1649

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
278	3-Methyl	517,1488	517,1493
279	4-Chlor, 3-Methyl	551,1098	551,1101
280	4-Ethoxy	547,1594	547,1594
281	4-Methyl	517,1488	517,1495

Beispiel-Tabelle 9. 3-[(3-Aryloxy- und Heteroaryloxyphenyl)[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
282	6-Methyl-3-pyridyl	518,1440	518,1452
283	2-Pyridyl	504,1284	504,1284
284	3-Isochinolyl	555,1518	555,1513
285	2-Naphthyl	554,1566	554,1578
286	3-Pyridyl	505,1362	505,1369
287	5-Chlor-3-pyridyl	539,0972	539,1002
288	5-Indolyl	543,1519	543,1630
289	2-Methyl-3-pyridyl	519,1518	519,1517

Beispiel-Tabelle 10. 3-[(3-Arylthiophenyl)[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
290	H	519,1518	519,1119
291	4-Methoxy	549,1209	549,1216

BEISPIEL 292
3-[[3-[(4-Methoxyphenyl)amino]phenyl]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
Ein Gemisch, enthaltend N-(3-Bromphenyl)-N-[2-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3,3,3-trifluorpropyl]-3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolmethanamin (75 mg, 0,124 mmol), Caesiumcarbonat (57,5 mg, 0,176 mmol), 4-Methoxyanilin (18,6 mg, 0,151 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (4,6 mg, 0,005 mmol), R-(+)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (4,7 mg, 0,0075 mmol) und Toluol (2,5 ml), wurde in einer dicht verschlossenen Phiole für 48 h auf 95°C erwärmt. Tetrabutylammoniumfluorid (1 M, THF, 0,372 ml, 0,372 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit 20% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, wodurch 49 mg (73%) des gewünschten 3-[[3-[(4-Methoxyphenyl)amino]phenyl]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als oranges Öl erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₂₅H₂₃F₇N₂O₃: 532,1597, gefunden: 532,1592 [M]⁺. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.48-3.57 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 5.87 (tt, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.33 (bd, 1H), 6.86 (dd, 4H), 7.02-7.12 (m, 4H), 7.31 (t, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.60 (m, 1H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -137.201 (d, 2F), -88.515 (s, 2F), -79.120 (s, 3F).
Weitere Beispiele für 3-[[3-(N-Arylamino- und N-Alkyl-N-arylamino)phenyl]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in den Beispiel-Tabellen 11 und 12 gezeigt ist. Weitere Beispiele für 3-[[3-(Piperidin)phenyl]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 13 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 11. 3-[[3-(Arylamino)phenyl]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnete Masse [M]⁺	beobachtete Masse [M]⁺
293	4-Fluor	520,1397	520,1389
294	H	502,1491	502,1473
295	4-Trifluormethyl	570,1365	570,1335
296	4-Chlor	536,1102	536,1125
297	4-Cyano	527,1444	527,1452
298	4-CO₂CH₂CH₃	574,1703	574,1703
299	4-n-Propyl	544,1961	544,1959
300	4-[[3-(4-Methylphenyl)]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]	660,1971	660,1969
301	4-[COCH(CN)-CO₂CH₂CH₃]	641,1761	641,1755
302	3-Cyano	527,1444	527,1448
303	3-CO₂CH₂CH₃	574,1703	574,1668
304	3-Chlor	536,1102	536,1102
305	3-Methoxy	532,1597	532,1593
306	3,4,5-Trimethoxy	592,1703	592,1703
307	3,5-Difluor	538,1303	538,1329
308	4-Trifluormethoxy	586,1314	586,1314
309	3,4-Dimethoxy	562,1703	562,1713
310	3-Trifluormethyl	570,1365	570,1332

Beispiel-Tabelle 12. 3-[[3-(N-Alkyl-N-arylamino)phenyl]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole

Beisp. Nr.	Rsub₁	Rsub₂	errechnete Masse [M]⁺	beobachtete Masse [M]⁺
311	H	3-Trifluormethylbenzyl	584,1522	584,1518
312	-CH₂CH₃	3-Methylphenyl	544,1961	544,1959
313	n-C₄H₉	4-CO₂CH₂CH₃-Phenyl	630,2329	630,2329
314	-(CH₂)₂CN	4-Methylphenyl	569,1913	569,1920

Beispiel-Tabelle 13. 3-[[3-(N-Piperidin)phenyl]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.

Beisp. Nr.	Rsub₁	Rsub₂	errechnete Masse [M]⁺	beobachtete Masse [M]⁺
315	H	H	494,1804	494,1804
316	H	Benzyl	584,2274	584,2280
317	-OCH₂CH₂O-		552,1859	552,1863

BEISPIEL 318
3-[[3-[(4-Methoxyphenyl)methylamino]phenyl]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
Zu einer Lösung von 3-[[3-[(4-Methoxyphenyl)amino]phenyl]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol (44,3 mg, 0,083 mmol) in Tetrahydrofuran (1,0 ml) wurden Methyliodid (6,21 μl, 0,099 mmol) und Caesiumcarbonat (36,6 mg, 0,112 mmol) gegeben. Die dunkle Lösung wurde bei 23°C für 2 h gerührt, dann für 12 h auf 55°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert, und der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit 20% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, wodurch 25,2 mg (55%) des gewünschten 3-[[3-[(4-Methoxyphenyl)methylamino]phenyl]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als orangefarbenes Öl erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₂₆H₂₅F₇N₂O₃: 546,1753, gefunden: 546,1750 [M]⁺. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.54 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.65-3.80 (m, 4H), 4.59 (s, 2H), 5.90 (tt, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.76 (d, 2H), 6.90-7.15 (m, 6H), 7.31 (t, 1H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -137.21 (d, 2F), -88.52 (s, 2F), -78.79 (s, 3F).
Weitere Beispiele für 3-[[3-[(4-Methoxyphenyl)alkylamino- und Halogenalkylamino)phenyl]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 14 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 14. 3-[[3-[(4-Methoxyphenyl)alkylamino- und Halogenalkylamino)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnete Masse [M]⁺	beobachtete Masse [M]⁺
319	Ethyl	560,1910	560,1910
320	-(CH₂)₃CF₃	642,1940	642,1920

BEISPIEL 321*
3-[[(5-Chlor-2-thienyl)methyl][(3-trifluormethoxy)phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-321A)
3-Trifluormethoxyanilin (23,81 g, 134,4 mmol) und 3,3,3-Trifluor-1,2-epoxypropan (3,76 g, 33,6 mmol) wurden in ein versiegeltes Röhrchen gegeben und für 24 h auf 80°C erwärmt. Der Überschuss an Anilin wurde durch Destillation (70°C bei 16,2 Torr) entfernt, wodurch 8,6 g (88%) des gewünschten 3-[(3-Trifluormethoxyphenyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als hellgelbes Öl erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.29-3.37 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H), 4.20 (m, 1H), 6.48-6.63 (m, 3H), 7.12 (t, 1H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -79,36 (s, 3F), -58,44 (s, 3F).
BEISP.-321B)
Das Aminopropanol (18,68 g, 64,6 mmol) aus BEISP.-321A und Imidazol (10,99 g, 0,162 mmol) wurden in Dimethylformamid (40,0 ml) gelöst, und t-Butyldimethylsilylchlorid (11,69 g, 77,6 mmol) wurde in 3,0 g-Portionen über 15 min zugesetzt. Die Reaktion wurde bei 23°C für 18 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit 25% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wodurch 17,08 g (66%) des gewünschten silylierten N-(3-Trifluormethoxyphenyl)-N-[2-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3,3,3-trifluorpropylamin-Produkts als hellgoldenes Öl erhalten wurden. FABMS m/z = 404 [M+H]⁺. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.042 (s, 3H), 0.085 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H), 4.10 (m, 1H), 6.40 (bs, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.17 (t, 1H).
BEISP.-321C)
Das silylierte Aminopropanol (0,157 g, 0,40 mmol) aus BEISP.-321B wurde in Tetrahydrofuran (150 μl) gelöst und auf 0°C gekühlt. Kalium-tert.-butoxid (1,0 M, THF, 0,60 ml, 0,60 mmol) wurde in einer Portion über eine Spritze zugesetzt. Die dunkle Lösung wurde bei 0°C für 5 min gerührt. 2-Chlor-5-brommethylthiophen (73,5 mg, 0,44 mmol) wurde in einer Portion zu der gekühlten Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 15 Minuten gerührt, dann für 16 h auf 23°C erwähnt. Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M, THF, 1,2 ml, 1,2 mmol) wurde zu dem dunklen Reaktionsgemisch gegeben, und es folgte ein Rühren für 2 h bei 23°C. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit 0–20% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wodurch 63,4 mg (39%) des gewünschten 3-[[(5-Chlor-2-thienyl)methyl]-[(3-trifluormethoxy)phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als hellgoldenes Öl erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₁₅H₁₂ClF₆NO₂S: 419.1518, gefunden: 419,1527 [M]⁺. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.50-3.56 (m, 1H), 3.77 (dd, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 6.62-6.75 (m, 5H), 7.24 (t, 1H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -79,24 (s, 3F), -58,04 (s, 3F).
Weitere Beispiele für 3-[[(Aralkyl- und Heteroaralkyl)]-[(3-trifluormethoxy)phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 15 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 15. 3-[[(Aralkyl- und Heteroaralkyl)]-[(3-trifluormethoxy)phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnetes Molekulargewicht	beobachtete Masse [M]⁺
322	3-Iodbenzyl	505	506
323	4-Difluormethoxybenzyl	445	446
324	4-(2-Cyanophenyl)benzyl	480	481
325	3-CO₂CH₃-Benzyl	437	438
326	2,3,5,6-Tetrafluor-4-methoxybenzyl	481	482
327	3-Cyanobenzyl	404	405
328	3,5-Difluorbenzyl	415	416
329	2,4-Difluorbenzyl	415	416
330	2,6-Difluorbenzyl	415	416
331	4-Nitrobenzyl	424	425
332*	(1-Naphthyl)methyl	429	430
333	4-Phenylbenzyl	455	456
334	2-Chlor-4,5-(OCH₂CH₂O)-benzyl	457	458
335	3-Nitrobenzyl	424	425
336*	4-Phenoxybutyl	437	438
337*	3-Phenylpropyl	407	408
338*	3-(4-Methoxy)phenylpropyl	437	438
339*	2-Methoxyphenacetyl	437	438
340*	2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-2-oxoethyl	467	468
341	4-CO₂CH₃-Benzyl	437	438
342*	2-(Anthrachinonyl)methyl	509	510
343*	Perfluorbenzoyl	483	484

Beispiel-Tabelle 15 (Fortsetzung). 3-[[(Aralkyl- und Heteroaralkyl)]-[(3-trifluormethoxy)phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnetes Molekulargewicht	beobachtete Masse [M]⁺
344*	2-(3-Indolyl)ethyl	432	433
345*	3-Pyridinylmethyl	380	381
346*	(5-Chlor-2-thienyl)methyl	419	420
347	4-Methoxybenzyl	409	410
348	3-Methoxybenzyl	409	410
349*	4-Pyridinylmethyl	380	381
350	3,5-Dimethoxybenzyl	439	440
351*	3-(Phenyl)propenoyl	419	420
352*	3-Phenyl-2,3-propenyl	405	406
353*	3,5-Dimethoxybenzoyl	453	454
354	2,4,5-Trimethoxybenzyl	469	470
355	2,5-Dimethoxybenzyl	439	440
356	3-CO₂H-Benzyl	423	424
357	3-OH-Benzyl	395	396
358	2,5-Dihydroxybenzyl	411	412
359	3,4,5-Trihydroxybenzyl	427	428
360	3,5-Dihydroxybenzyl	411	412
361*	2-(Phenoxy)phenacetyl	499	500
362*	2-Chinolinylmethyl	430	431
363	2-Pyridinylmethyl	380	381
364*	2-Benzimidazolylmethyl	419	420
365*	1-Benzyl-2-imidazolylmethyl	459	460
366*	(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methyl	449	450

BEISPIEL 367*
N'-(4-Butoxyphenyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)-N-[3-(trifluormethoxy)phenyl]harnstoff
Das silylierte Aminopropanol (0,150 g, 0,372 mmol) von BEISP.-321B wurde in Chloroform (0,5 ml) gelöst. Dann wurde 4-n-Butoxyphenylisocyanat (78,25 mg, 0,409 mmol) zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde bei 23°C in einer dicht verschlossenen Phiole für 16 h gerührt, anschließend für 24 h auf 65°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf 23°C abgekühlt, und es wurde eine Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M, THF, 0,5 ml, 0,50 mmol) zu der Reaktion gegeben, die für 2 h bei 23°C gerührt wurde. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit 0–50% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, um 73,6 mg (38%) des gewünschten Harnstoffprodukts als blassgelbes Glas zu erhalten. FABMS m/z = 481 [M+H]⁺. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.99 (t, 3H), 1.484 (m, 2H), 1.740 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H), 3.94 (m, 2H), 4.207 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.50-6.65 (m, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.58 (t, 1H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -78,87 (s, 3F), -58,29 (s, 3F).
Weitere Beispiele für N'-(Aryl- und Sulfonylaryl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)-N-[3-(trifluormethoxy)phenyl]harnstoff-Verbindungen werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 16 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 16. N'-(Aryl- und Sulfonylaryl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)-N-[3-(trifluormethoxy)phenyl]harnstoff-Verbindungen.

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnetes Molekular-gewicht	beobachtete* Masse [M]⁺
368	2-CH₃S-Phenyl	454	455
369	4-Biphenyl	484	485
370	4-CH₃-Phenyl-SO₂-	486	487

BEISPIEL 371
3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]phenol
BEISP.-371A)
Zu einer Lösung von 3-Aminophenol (4,91 g, 45,0 mmol) und 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)benzaldehyd (10,0 g, 45,0 mmol), gelöst in 100 ml 1,2-Dichlorethan, wurden Natriumtriacetoxyborhydrid (14,28 g, 67,5 mmol) und Eisessig (2,7 ml, 47,3 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 6 h gerührt, Wasser wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet. Die getrocknete organische Schicht wurde unter Erhalt von 11,00 g (78%) des gewünschten 3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]phenol-Produkts als dunkelorangefarbenes Öl eingeengt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 4.32 (s, 2H), 5.88 (tt, 1H), 6.08 (t, 1H), 6.17-6.22 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.33 (t, 1H).
Eine Lösung von 3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]phenol (11,0 g, 34,9 mmol), 3,3,3-Trifluor-1,2-epoxypropan (4,5 ml, 52,4 mmol) und Ytterbiumtrifluormethansulfonat (2,2 g, 10 Mol-%) in 20 ml Acetonitril wurde in einem dicht verschlossenen Glasröhrchen für 16 h auf 50°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, Wasser wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die getrocknete organische Schicht wurde eingeengt, wodurch 8,07 g (89%) des gewünschten 3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]phenol-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₁₈H₁₇F₇NO₃: 428,1097 [M+H]⁺, gefunden: 428,1104. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.58 (dd, 1H), 3.88 (dd, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 5.91 (tt, 1H), 6.25-6.37 (m, 3H), 7.07-7.14 (m, 4H), 7.35 (t, 1H).
BEISPIEL 372
3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
Zu einer Lösung von 3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]phenol (100 mg, 0,23 mmol) wurden 3-Trifluormethoxybenzylbromid (70,0 mg, 0,27 mmol) in 2,5 ml Aceton und Caesiumcarbonat (100 mg, 0,31 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 h auf 60°C erwärmt, dann abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei mit 50% bis 90% Acetonitril in Wasser eluiert wurde und 63,3 mg (45%) des gewünschten Benzyletherprodukts als orangefarbenes Öl erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₂₆H₂₂F₁₀NO₄: 602.1389 [M+H]⁺, gefunden: 602,1380. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.61 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 4.32-4.39 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 5.84 (tt, 1H), 6.43-6.55 (m, 3H), 7.04-7.42 (m, 9H).
Weitere Beispiele für 3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][3-[(substituiertes)methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in den Beispiel-Tabellen 17 und 18 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 17. 3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][3-[(substituiertesphenyl)methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
373	H	518,1566	518,1578
374	4-Trifluormethoxy	602,1389	602,1383
375	4-Nitro	563,1417	563,1457
376	2,3,4,5,6-Pentafluor	608,1095	608,1092
377	3,5-Di(trifluormethyl)	654,1314	654,1308
378	3,5-Difluor	554,1378	554,1390
379	3-Trifluormethyl	586,1440	586,1419
380	2,3,5,6-Tetrafluor-4-trifluormethyl	658,1063	658,1003
381	4-Fluor-2-trifluormethyl	604,1346	604,1321
382	3-Nitro	563,1417	563,1416
383	3-Cyano	543,1519	543,1523
384	4-Cyano	543,1519	543,1517
385	4-Methyl	532,1723	532,1729
386	2,3,5,6-Tetrafluor-4-methoxy	620,1295	620,1261
387	3-Methoxycarbonyl	576,1621	576,1613
388	4-Methoxycarbonyl	576,1621	576,1614
389	4-Difluormethoxy	584,1483	584,1480
390	2-Fluor	536,1472	536,1465
391	4-Fluor	536,1472	536,1454
392	2,4,6-Trifluor	572,1284	572,1267
393	3-Chlor-2-fluor	570,1082	570,1069
394	2,6-Difluor	554,1378	554,1385
395	2,4-Difluor	554,1378	554,1346

Beispiel-Tabelle 17 (Fortsetzung). 3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][3-[(substituiertes-phenyl)methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
396	2,4-Di(trifluormethyl)	654,1314	654,1321
397	2,5-Difluor	554,1378	554,1350
398	3,4-Difluor	554,1378	554,1381
399	2,3-Difluor	554,1378	554,1364
400	2-Fluor-3-trifluormethyl	604,1346	604,1329
401	3-Brom	596,0671	596,0641
402	3-Methyl	532,1723	532,1692
403	2-Brom	596,0671	596,0666
404	2-Chlor	552,1176	552,1175
405	3-Iod	644,0533	644,0517
406	3-Fluor	536,1472	536,1475
407	3-Methoxy	548,1672	548,1676
408	2,3,5-Trifluor	572,1284	572,1276
409	4-Trifluormethylthio	618,1161	618,1165
410	3-Trifluormethylthio	618,1161	618,1151
411	3-Fluor-5-trifluormethyl	604,1346	604,1309
412	4-Fluor-3-trifluormethyl	604,1346	604,1336
413	4-(Phenylmethoxy)	624,1985	624,1956
414	4-Phenyl	594,1879	594,1845
415	4-Ethyl	546,1879	546,1862
416	4-Trifluormethyl	586,1440	586,1400
417	2-Methyl-3-nitro	577,1573	577,1576
418	4-tert.-Butyl	574,2192	574,2163
419	3,4-Dimethyl	546,1879	546,1881
420	3-Chlor	552,1176	552,1157
421	4-Brom	596,0671	596,0669
422	3,5-Dichlor	586,1787	586,1378
423	3,5-Dimethyl	546,1879	546,1890
424	4-Chlor	552,1176	552,1188
425	2-Fluor-3-methyl	550,1628	550,1625
426	3-Phenoxy	610,1828	610,1819
427	4-Isopropyl	560,2036	560,2020

Beispiel-Tabelle 18. 3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][3-[(substituiertes)methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
428	3-Pyridylmethyl	519,1519	519,1483
429	1-Phenylethyl	532,1723	532,1711
430	1-Benzylimidazol-2-ylmethyl	598,1941	598,1946
431	5-Chlorbenzo[b]thien-3-ylmethyl	608,0897	608,0884
432	2-Pyridylmethyl	519,1519	519,1522
433	4-Pyridylmethyl	519,1519	519,1515

BEISPIEL 434
3-[[3-[(4-Aminophenyl)methoxy]phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-434A)
Eine Lösung von 3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][3-[(3-nitrophenyl)methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol (42,0 mg, 0,07 mmol) und Zinkstaub (37 mg, 0,57 mmol) in Essigsäure (0,5 ml) wurde für 4 d gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei mit 50% bis 90% Acetonitril in Wasser eluiert wurde und 15,4 mg (39%) des gewünschten reduzierten Aminprodukts als braunes Öl erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₂₅H₂₄F₇N₂O₃: 533,1675 [M+H]⁺, gefunden: 533,1656. ¹H-NMR (Acetond₆) δ 3.60 (dd, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.22-6.64 (m, 4H), 6.94 (dd, 1H), 7.12-7.45 (m, 9H).
BEISP.-434B)
3-[[3-[(3-Aminophenyl)methoxy]phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol wird von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt. HRMS, errechnet für C₂₅H₂₄F₇N₂O₃: 533,1675 [M+H]⁺, gefunden: 533,1654.
BEISPIEL 435
3-[[3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]phenoxy]methyl]benzoesäure
BEISP.-435A)
Eine Lösung von Ethyl-3-[[3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]phenoxy]methyl]benzoat (22,1 mg, 0,04 mmol) und Lithiumhydroxid (5 mg, 0,12 mmol) in Wasser (1 ml) und Tetrahydrofuran (0,5 ml) wurde für 16 h bei 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 6 N Salzsäure gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei mit 10% bis 90% Acetonitril in Wasser eluiert wurde und 5,6 mg (19%) des gewünschten Benzoesäure-Produkts als braunes Öl erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₂₆H₂₃F₇NO₅: 562,1464 [M+H]⁺, gefunden: 562,1418. ¹H-NMR (Aceton-d₆) δ 3.64 (dd, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.45-4.50 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.27-6.63 (m, 4H), 7.06-7.27 (m, 4H), 7.41 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.10 (s, 1H).
BEISP.-435B)
4-[[3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]phenoxy]methyl]benzoesäure wird von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt. HRMS, errechnet für C₂₆H₂₃F₇NO₅: 562,1464 [M+H]⁺, gefunden: 562,1445.
BEISPIEL 436
3-[[3-(2-Nitrophenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
Eine Lösung von 3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]phenol (100 mg, 0,23 mmol), 1-Brom-2-nitrobenzol (52,4 mg, 0,26 mmol), Kupfer(I)-trifluormethansulfonat-Benzol-Komplex (3 mg, 2,5 Mol-%) und Caesiumcarbonat (100 mg, 0,31 mmol) in Toluol (1 ml) und Ethylacetat (1 ml) wurde in einer verschlossenen Phiole für 4 d bei 95°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei mit 50% bis 90% Acetonitril in Wasser eluiert wurde und 14,1 mg (11%) des gewünschten 2-Nitrophenylether-Produkts als orangefarbenes Öl erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₂₄H₂₀F₇N₂O₅: 549,1260 [M+H]⁺, gefunden: 549,1235. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.63 (dd, 1H), 3.84 (dd, 1H), 4.35-4.42 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 5.90 (tt, 1H), 6.47-6.67 (m, 3H), 6.98-7.50 (m, 8H), 7.97 (d, 1H).
Weitere Beispiele für 3-[[3-Aryloxyphenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 19 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 19. 3-[[3-Aryloxyphenyl][[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
437	4-tert.-Butylphenyl	560,2036	560,2050
438	4-Nitrophenyl	549,1260	549,1306
439	4-Brom-2-nitrophenyl	627,0366	627,0375
440	3-Fluor-2-nitrophenyl	567,1166	567,1135
441	2-Cyano-3-pyridyl	530,1315	530,1300
442	5-Carboxy-3-pyridyl	549,1260	549,1269
443	4-Fluor-2-pyridyl	523,1268	523,1243
444	3-Trifluormethyl-2-pyridyl	573,1236	573,1205
445	5-Trifluormethyl-2-pyridyl	573,1236	573,1197
446	5-Brom-2-pyridyl	583,0667	583,0405
447	2-Methyl-5-nitrophenyl	563,1417	563,1416
448	Thiazol-2-yl	511,0926	511,0911
449	5-Pyrimidinyl	506,1315	506,1315

BEISPIEL 450
3-[[3-(4-Aminophenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol und 3-[[3-[4-[Ethylamino)phenoxy]phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
Eine Lösung von 3-[[3-(4-Nitrophenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol (33,8 mg, 0,06 mmol) in Ethanol mit 5% Palladium-auf-Kohle (4 ml) wurde für 7 h unter 40 psi Wasserstoffgas gestellt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit 25% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wodurch 13,4 mg (42%) (BEISP.-450A) als 3-[[3-(4-Aminophenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorelhoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol und 13,9 mg (41%) (BEISP.-450B) als 3-[[3-[4-(Ethylamino)phenoxy]phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, beide als orangefarbene Öle, erhalten wurden. 3-[[3-(4-Aminophenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol: HRMS, errechnet für C₂₄H₂₂F₇N₂O₃: 519,1519 [M+H]⁺, gefunden: 519,1529. ¹H-NMR (Aceton-d₆) δ 3.63 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.42-4.58 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 5.88 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 6.32-6.77 (m, 6H), 6.92 (d, 1H), 7.06-7.26 (m, 3H), 7.43 (m, 1H). 3-[[3-[4-(Ethylamino)phenoxy]phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol: HRMS, errechnet für C₂₆H₂₆F₇N₂O₃: 547,1832 [M+H]⁺, gefunden: 547,1819. ¹H-NMR (Aceton-d₆) δ 1.23 (t, 3H), 3.17 (q, 2H), 3.63 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.42-4.58 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 5.85 (d, 1H), 6.20 (m, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.50 (tt, 1J), 6.61 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.42 (m, 1H).
BEISPIEL 451
3-[[3-(2-Pyridinyl)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
Eine Lösung von 3-[(3-Bromphenyl)[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol (100 mg, 0,22 mmol), 2-Tributylstannylpyridin (96 mg, 0,26 mmol), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (6 mg, 6,7 Mol-%) und Lithiumchlorid (46 mg, 1,09 mmol) in Toluol (4 ml) wurde für 16 h auf 105°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit 25% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde und 47,7 mg (45%) des gewünschten Pyridyl-Produkts als orangefarbenes Öl erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₂₃H₂₀F₇N₂O₂: 489,1377 [M+H]⁺, gefunden: 489,1413. ¹H-NMR (Aceton-d₆) δ 3.78 (dd, 1H), 4.06 (dd, 1H), 4.52-4.61 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 5.89 (d, 1H), 6.43 (tt, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.22-7.42 (m, 5H), 7.60 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.61 (m, 1H).
Weitere Beispiele für 3-[[3-(Heteroaryl)phenyl][[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 20 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 20. 3-[[3-(Heteroaryl)phenyl][[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
452	2-Thienyl	494,1024	494,0987
453	2-Furyl	478,1025	478,1025
454	3-Pyridyl	489,1413	489,1391
455	3-Methyl-2-pyridyl	503,1570	503,1531

BEISPIEL 456
1-[3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafuorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)benzoyl]piperidin
BEISP.-456A)
Ethyl-3-aminobenzoat (6,75 ml, 0,045 mol) und 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)benzaldehyd (10 g, 45 mmol) wurden in 100 ml Dichlorethan und Essigsäure (2,7 ml, 47 mmol) gelöst, dann wurde festes NaBH(OAc)₃ (14,3 g, 67 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung abgeschreckt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wodurch 16,7 g (98%) des gewünschten Ethyl-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]benzoat-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.3 (t, 3H), 4.3 (q, 2H), 4.5 (s, 2H), 6.5 (tt, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.1-7.4 (m, 7H).
BEISP.-456B)
Eine Lösung von BEISP.-456A (16,7 g, 45 mmol) und 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (4,26 ml, 49,5 mmol) wurden in 30 ml Acetonitril gelöst. Ytterbium(III)-trifluormethansulfonat (2,79 g, 4,5 mmol) wurde zugesetzt, und die gerührte Lösung wurde für 18 h auf 50°C erwärmt. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan gereinigt, wodurch 12 g (55%) des gewünschten Ethyl-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]benzoat-Produkts als farbloses Öl erhalten wurden, das gemäß Umkehrphasen-HPLC-Analyse mehr als 98% rein war. HRMS, errechnet für C₂₁H₂₁F₇NO₄: 484,1359 [M+H]⁺, gefunden: 484,1342. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.4 (t, 3H), 3.6 (dd, 1H), 3.9 (dd, 1H), 4.3 (m, 3H), 4.7 (dd, 2H), 5.9 (tt, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.1-7.2 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 2H), 7.5 (m, 1H).
Zu einer Lösung von Piperidin (102 μl, 1,03 mmol) in Toluol (620 μl) wurde 2 M Trimethylaluminium in Toluol (620 μl) gegeben, und die Lösung wurde für 2 h gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von Ethyl-3-[(1,1,1-trifluor-2-hydroxypropyl)[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]benzoat (100 mg, 0,21 mmol) in Toluol (1 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 h bei 40°C und für 5 h bei 60°C erwärmt, dann abgekühlt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde tropfenweise Wasser gegeben, gefolgt von 2 M Salzsäure und Ethylacetat. Die Lösung wurde für 5 min auf einem Celite-Pfropfen gegeben, dann mit Dichlormethan eluiert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei mit 50% bis 90% Acetonitril in Wasser eluiert wurde und 42,6 mg (38%) des gewünschten 1-[3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)benzoyl]piperidin-Produkts als orangefarbenes Öl erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₂₄H₂₆F₇N₂O₃: 523,1832 [M+H]⁺, gefunden: 523,1815. ¹H-NMR (Aceton-d₆) δ 1.22-1.63 (m, 6H), 3.16-3.62 (m, 4H), 3.74 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.44-4.55 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 6.46 (tt, 1H), 6.64-6.69 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 7.14-7.28 (m, 4H), 7.41 (t, 1H).
Weitere Beispiele für N,N-disubstituiertes 3-[(3,3,3-Trifluor-2-hydroxypropyl)-[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]benzamid werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 21 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 21. N,N-disubstituiertes 3-[(3,3,3-Trifluor-2-hydroxypropyl)-[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]benzamid

Beisp. Nr.	R_SUB	R'_SUB	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
457	H	Isopropyl	497,1675	497,1697
458	H	n-Butyl	511,1832	511,1809
459	H	Cyclohexyl	537,1988	537,1969
460	H	tert.-Butyl	511,1832	511,1845
461	H	Cyclopentyl	523,1832	523,1854
462	H	neo-Pentyl	525,1988	525,2028
463	H	2,2,2-Trifluorethyl	537,1236	537,1250
464	H	2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyl	637,1172	637,1177
465	H	Phenylmethyl	545,1675	545,1705
466	H	(3-Trifluormethoxy) phenylmethyl	629,1498	629,1510
467	H	4-(Fluorphenyl)methyl	563,1581	563,1611
468	Methyl	Phenyl	545,1675	545,1631
469	Methyl	Phenylmethyl	559,1832	559,1853
470	-CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂-		538,1941	538,1969
471	-CH₂CH₂OCH₂CH₂-		525,1624	525,1615
472	-CH₂CH₂CH₂CH₂-		509,1675	509,1675

BEISPIEL 473
3-[[3-[(1-Methylethyl)thio]phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-473A)
3-Aminobenzolthiol (2,4 ml, 22,5 mmol) und 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)benzaldehyd (5 g, 22,5 mmol) wurden in 40 ml Dichlorethan und Essigsäure (1,35 ml, 23,7 mmol) gelöst, dann wurde festes NaBH(OAc)₃ (6,2 g, 29,3 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, dann mit Wasser abgeschreckt und mit Dichlormethan verdünnt. Die organische Schicht wurde mit wässrigem gesättigten Natriumbicarbonat gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Hexan 1:10 gereinigt wurde und 5,36 g (72%) des gewünschten 3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]benzolthiol-Produkts als braunes Öl erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.4 (s, 1H), 4.4 (s, 2H), 5.9 (tt, 1H), 6.4 (dd, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.2-7.4 (m, 4H).
BEISP.-473B)
Das BEISP.-473A-Benzolthiolamin (5,36 g, 16,2 mmol) und 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (1 g, 1,6 mmol) wurden in 20 ml Acetonitril gelöst. Ytterbium(III)-trifluormethansulfonat (1 g, 1,6 mmol) wurde zugesetzt, und die gerührte Lösung wurde für 48 Stunden auf 50°C erwärmt, wobei bei dieser Zeit eine HPLC-Analyse zeigte, dass kein sekundäres Amin-Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat:Hexan, 1:10, gereinigt, wodurch 4,5 g (63%) des gewünschten 3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]benzolthiol-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.0 (s, 1H), 3.6 (dd, 1H), 3.9 (dd, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.9 (tt, 1H), 6.5 (dd, 1H), 6.7 (m, 2H), 7.1 (m, 4H), 7.4 (t, 1H). HRMS, errechnet für C₃₆H₃₁F₁₄N₂O₄S₂: 885,1502 [2(M-1)+H]⁺, gefunden: 885,1471.
BEISP.-473B-Thiol-Produkt (150 mg, 0,34 mmol) und 2-Iodpropan (37 μl, 0,37 mmol) wurden in 2 ml Acetonitril gelöst. Caesiumcarbonat (144 mg, 0,44 mmol) wurde zugesetzt, und die gerührte Lösung wurde für 18 Stunden auf 55°C erwärmt, wobei bei diesem Zeitpunkt eine HPLC-Analyse anzeigte, dass kein Thiol/Disulfid-Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und durch vorher befeuchtete Celite unter Elution mit Ethylacetat filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wodurch mit 10% bis 90% Acetonitril in Wasser eluiert wurde und 69 mg (42%) des gewünschten 3-[[3-[(1-Methylethyl)thio]phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden, welches gemäß Umkehrphasen-HPLC-Analyse mehr als 98% rein war. HRMS, errechnet für C₂₁H₂₃F₇NO₂S: 486,1338 [M+H]⁺, gefunden: 486,1351. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.2 (t, 3H), 3.3 (q, 1H), 3.6 (dd, 1H), 3.9 (dd, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.7 (m, 3H), 5.9 (tt, 1H), 6.7 (dd, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.3 (t, 1H).
Weitere Beispiele für 3-[[3-(Alkanoyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Aralkylthio)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 22 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 22. 3-[[3-(Alkanoyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Aralkylthio)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
474	4-Pyridyl	521,1134	521,1115
475	4-Nitrophenyl	565,1032	565,1034
476	4-Piperidyl	527,1603	527,1597
477	2-Pyridylmethyl	535,1290	535,1291
478	4-Acetylphenyl	562,1287	562,1261
479	4-(Methylsulfonyl)phenyl	598,0957	598,0946
480	(4-Chlorthien-2-yl)methyl	574,0512	574,0523
481	Acetyl	486,0974	486,0936

BEISPIEL 482
3-[[3-[(1-Methylethyl)sulfonyl]phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
Zu einer Lösung von 3-[[3-[(1-Methylethyl)thio]phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol (58 mg, 0,12 mmol) in 2 ml Trifluoressigsäure wurde 30%iges wässriges H₂O₂ (28 μl, 0,25 mmol) gegeben. Da Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, dann mit 5%iger wässriger Natriumhydroxidlösung abgeschreckt und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei mit 10% bis 90% Acetonitril in Wasser eluiert wurde und 29,5 mg (48%) des gewünschten Sulfonprodukts als braunes Öl erhalten wurden, welches gemäß Umkehrphasen-HPLC-Analyse eine Reinheit von mehr als 98% hatte. HRMS, errechnet für C₂₁H₂₃F₇NO₄S: 518,1236 [M+H]⁺, gefunden: 518,1226. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.1 (d, 6H), 3 (q, 1H), 3.7 (dd, 1H), 3.9 (dd, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.7 (s, 1H), 5.9 (tt, 1H), 7 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.3 (m, 2H).
Weitere Beispiele für 3-[(3-(Aryl-, Heteroaralkyl- und Heterocyclylsulfonyl)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 23 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 23. 3-[(3-(Ar yl-, Heteroaralkyl- und Heterocyclylsulfonyl)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
483	4-Nitrophenyl	597,0930	597,0925
484	4-Piperidyl	559,1502	559,1526
485	3-(Pyridyl-N-oxid)methyl	583,1138	583,1137
486	4-Acetylphenyl	594,1185	594,1181
487	4-(Methylsulfonyl)phenyl	630,0855	630,0826

BEISPIEL 488
3-[[3-(Cyclohexylmethoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](1,1,1-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]phenol (100 mg, 0,23 mmol) und Brommethylcyclohexan (42 μl, 0,30 mmol) wurden in 2 ml Acetonitril gelöst. Caesiumcarbonat (144 mg, 0,44 mmol) wurde zugegeben, und die gerührte Lösung wurde für 48 Stunden auf 50°C erwärmt, wobei zu diesem Zeitpunkt eine HPLC-Analyse anzeigte, dass kein phenolisches Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und durch vorbefeuchtete Celite filtriert, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei mit 10% bis 90% Acetonitril in Wasser eluiert wurde und 55 mg (35%) des gewünschten Ether-Produkts als braunes Öl erhalten wurden, welches gemäß Umkehrphasen-HPLC-Analyse eine Reinheit von größer 99% hatte. HRMS, errechnet für C₂₅H₂₉F₇NO₃: 524,2036 [M+H]⁺, gefunden: 524,2028. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.9-1.4 (m, 5H), 1.7-1.9 (m, 6H), 3.6 (m, 3H), 3.9 (dd, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.1 (s, 1H), 5.9 (tt, 1H), 6.5 (m, 3H), 7.0-7.4 (m, 5H).
Weitere Beispiele für 3-[(3-Alkoxy- und Cycloalkoxyphenyl)[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 24 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 24. 3-[(3-Alkoxy- und Cycloalkoxyphenyl)[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
489	Isopropyl	470,1488	470,1565
490	(Methoxycarbonyl)methyl	500,1308	500,1297
491	Cyanomethyl	467,1206	467,1228
492	2-Methylpropyl	484,1723	484,1718
493	2-Oxobutyl	498,1515	498,1529
494	Cyclohexyl	510,1880	510,1910
495	5-Oxohexyl	526,1828	526,1827
496	4-(Methoxycarbonyl)butyl	542,1777	542,1827
497	2-(Phenylsulphonyl)ethyl	596,1342	596,1349
498	2-Pyrrolidinylethyl	525,1988	525,2008
499	3-(Methoxycarbonyl)-2-propenyl	526,1464	526,1482
500	Carbamoylmethyl	485,1311	485,1304
501	3-Cyanopropyl	495,1519	495,1541
502	1-(N-Phenylcarbamoyl)ethyl	575,1780	575,1778
503	2-Oxo-2-phenylethyl	546,1515	546,1543
504	3-Hydroxypropyl	486,1515	484,1481
505	2-Methoxyethyl	486,1515	486,1537
506	neo-Pentyl	498,1879	498,1845
507	4-Tetrahydropyranyl	512,1672	512,1631
508	1-Ethoxycarbonylbutyl	556,1934	556,1948
509	Cyclopentyl	496,1723	496,1719
510	3-Methyl-2-butenyl	496,1722	496,1675
511	2-(N,N-Dimethylamino)ethyl	499,1831	499,1826
512	3-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl	514,1828	514,1814
513	3,3-Dimethyl-2-oxobutyl	526,1828	526,1806

BEISPIEL 514
3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][3-[[(3-trifluormethyl)phenyl]methyl]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-514A)
Zu einer Lösung von (3-Nitrobenzol)methanol (10 g, 65,3 mmol) in 50 ml wässriger 5%iger Natriumhydroxidlösung wurde Dimethylsulfat (20 g, 156 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde bei 70°C für 18 Stunden gerührt, dann mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Hexan 1:5 gereinigt wurde und 4,73 g (43%) des gewünschten 3-(Methoxymethyl)nitrobenzol-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.5 (s, 3H), 4.5 (s, 2H), 6.5 (t, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.2 (s, 1H).
BEISP.-514B)
Das 3-(Methoxymethyl)nitrobenzol (4,18 g, 25 mmol) aus BEISP.-514A wurde in 160 ml Essigsäure gelöst. Zinkstaub (5 g, 76,5 mmol) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, wobei zu diesem Zeitpunkt eine HPLC-Analyse zeigte, dass kein 3-(Methoxymethyl)nitrobenzol-Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit wässrigem gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch 3,4 g (99%) des gewünschten 3-(Methoxymethyl)anilin als braunes Öl erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet. HRMS, errechnet für C₈H₁₂NO: 138,0919 [M+H]⁺, gefunden: 138,0929. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.4 (s, 3H), 3.7 (s, 2H), 4.4 (s, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.7 (m, 2H), 7.2 (t, 1H).
BEISP.-514C)
Das 3-(Methoxymethyl)anilin-Produkt (1,85 g, 13,51 mmol) aus BEISP.-514B und 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)benzaldehyd (3 g, 13,5 mmol) wurden in 25 ml Dichlorethan und Essigsäure (0,85 ml, 14,8 mmol) gelöst, dann wurde festes NaBH(OAc)₃ (3,73 g, 17,6 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt, dann mit wässrigem gesättigtem Natriumbicarbonat abgeschreckt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch 4,27 g (12,4 mmol) des Rohprodukts erhalten wurden. Das Rohprodukt und 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (1,2 ml, 13,7 mmol) wurden in 20 ml Acetonitril gelöst. Ytterbium(III)-trifluormethansulfonat (0,77 g, 1,24 mmol) wurde zugesetzt, und die gerührte Lösung wurde für 18 Stunden auf 50°C erwärmt. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch 5,96 g (97%) des gewünschten 3-[[3-(Methoxymethyl)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als braunes Öl erhalten wurden. Das Rohprodukt hatte gemäß Umkehrphasen-HPLC-Analyse eine Reinheit von über 95% und wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt. HRMS, errechnet für C₂₀H₂₁F₇NO₃: 456,1410 [M+H]⁺, gefunden: 456,1409. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.3 (s, 3H), 3.6 (dd, 1H), 3.9 (dd, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.4 (s, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.9 (tt, 1H), 6.6-6.8 (m, 3H), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.3 (t, 1H).
BEISP.-514D)
Das 3-[[3-(Methoxymethyl)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol von BEISP.-514C (1 g, 2,2 mmol) wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde auf –50°C gekühlt, und eine 1 M-Lösung von BBr₃ in Dichlormethan (2,3 ml, 2,3 mmol) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde bei –50°C für 1 Stunde gerührt und über 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt, wobei zu diesem Zeitpunkt eine HPLC-Analyse anzeigte, dass kein Methylether-Ausgangsmaterial übrig war. Das Reaktionsgemisch wurde mit wässrigem gesättigtem Natriumbicarbonat abgeschreckt und mit Dichlormethan verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Hexan 1:7 eluiert wurde und 0,65 g (59%) des gewünschten 3-[[3-(Brommethyl)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als braunes Öl erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₁₉H₁₈BrF₇NO₂: 504,0409 [M+H]⁺, gefunden: 504,0361. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.3 (s, 1H), 3.6 (dd, 1H), 3.9 (dd, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.4 (s, 2H), 4.8 (m, 2H), 5.9 (tt, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.4 (t, 1H).
Das 3-[[3-(Brommethyl)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol von BEISP.-514D (0,1 g, 0,19 mmol) und 3-Trifluormethylbenzolboronsäure (47,5 mg, 0,25 mmol) wurden in 2 ml Toluol und 0,2 ml wässrigem 2 M Natriumcarbonat gelöst. Pd(PPh₃)₄ wurde zugesetzt, und die Lösung wurde für 2,5 Stunden bei 105°C gerührt, wobei zu dieser Zeit eine HPLC-Analyse anzeigte, dass kein Brommethyl-Ausgangsmaterial übrig war. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser abgeschreckt und durch vorher angefeuchtete Celite filtriert, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei mit 10% bis 90% Acetonitril in Wasser eluiert wurde und 16,7 mg (15%) des gewünschten 3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][3-[(3-trifluormethyl)phenyl]methyl]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als braunes Öl erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₂₆H₂₂F₁₀NO₂: 570,1413 [M+H]⁺, gefunden: 570,1480. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.8 (m, 2H), 4.0 (s, 2H), 4.3 (m, 1H), 4.5 (d, 1H), 4.8 (d, 1H), 5.9 (tt, 1H), 6.6-6.8 (m, 4H), 6.9-7.1 (m, 3H), 7.2-7.5 (m, 5H).
Weitere Beispiele für 3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][3-(aryl)methyl]phenylamino]-1,1,1-trifluor-2-propanole werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 25 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 25. 3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][3-(aryl)methyl]phenylamino]-1,1,1-trifluor-2-propanole

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
515	H	502,1617	502,1609
516	3-Nitro	547,1468	547,1449
517	4-Methyl	516,1774	516,1769
518	3,5-Dichlor	570,0838	570,0801
519	4-Fluor	520,1523	520,1505
520	4-tert.-Butyl	558,2243	558,2236
521	3-Methyl-4-fluor	534,1679	534,1688
522	3-Methyl-4-chlor	550,1384	550,1380
523	3,4-Dimethyl	530,1930	530,1887
524	3-Chlor, 4-Fluor	554,1133	554,1108
525	3-Chlor	536,1227	536,1218
526	4-Methylthio	548,1494	548,1503
527	3-Methoxy	532,1723	532,1705

BEISPIEL 528
4-Fluor-N-[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]phenyl]benzolsulfonamid
BEISP.-528A)
3-Nitroanilin (1,87 g, 13,51 mmol) und 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)benzaldehyd (3 g, 13,5 mmol) wurden in 25 ml Dichlorethan und Essigsäure (0,85 ml, 14,9 mmol) gelöst, dann wurde festes NaBH(OAc)₃ (3,73 g, 17,6 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt, dann mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat abgeschreckt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Hexan 1:7 eluiert wurde, und 3,25 g (70%) des gewünschten N-(3-Nitrophenyl)-3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolmethanamin-Produkts als braunes Öl erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₁₅H₁₃F₄N₂O₃: 345,0862 [M+H]⁺, gefunden: 345,0864. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 4.4 (s, 2H), 4.5 (s, 1H), 5.9 (tt, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (d, 1H).
BEISP.-528B)
N-(3-Nitrophenyl)-3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolmethanamin (3,25 g, 9,44 mmol) aus BEISP.-528A und 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (0,895 ml, 10,4 mmol) wurden in 15 ml Acetonitril gelöst. Ytterbium(III)-trifluormethansulfonat (0,77 g, 1,24 mmol) wurde zugesetzt, und die gerührte Lösung wurde für 48 Stunden auf 55°C erwärmt. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Hexan 1:10 eluiert wurde und 1,93 g (45%) des gewünschten 3-[(3-Nitrophenyl)[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als braunes Öl erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₁₈H₁₆F₇N₂O₄: 457,0998 [M+H]⁺, gefunden: 457,1008. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.7 (dd, 1H), 3.9 (dd, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.8 (m, 2H), 5.9 (tt, 1H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 2H).
BEISP.-528C)
Das 3-[(3-Nitrophenyl)[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol (1,93 g, 4,2 mmol) aus BEISP.-528B wurde in 60 ml Es sigsäure gelöst. Zinkstaub (2,1 g, 31,5 mmol) wurde zugegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, wobei zu diesem Zeitpunkt eine HPLC-Analyse anzeigte, dass kein Nitro-Ausgangsmaterial mehr übrig war. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit wässrigem gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch 1,4 g (78%) des gewünschten 3-[(3-Aminophenyl)[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als rotes Öl erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet. HRMS, errechnet für C₁₈H₁₈F₇N₂O₅: 427,1256 [M+H]⁺, gefunden: 427,1251. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.4-3.7 (m, 4H), 3.8 (dd, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.8 (m, 2H), 5.9 (tt, 1H), 6.1 (s, 1H), 6.2 (m, 2H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.3 (t, 1H).
Das 3-[(3-Aminophenyl)[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol aus BEISP.-528C (50 mg, 0,12 mmol) wurde in 1 ml Dichlormethan gelöst. Triethylamin (25 μl, 0,18 mmol) und anschließend 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid wurde zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt, wobei zu diesem Zeitpunkt eine HPLC-Analyse anzeigte, dass kein freies Amin-Ausgangsmaterial zurückgeblieben war.
Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und durch vorher angefeuchtete Celite filtriert, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei mit 10% bis 90% Acetonitril in Wasser eluiert wurde und 20,1 mg (29%) des gewünschten 4-Fluor-N-[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]phenyl]benzolsulfonamid-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden, welches gemäß Umkehrphasen-HPLC-Analyse eine Reinheit von über 98% hatte. HRMS, errechnet für C₂₄H₂₁F₈N₂O₄S: 585,1094 [M+H]⁺, gefunden: 585,1083. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.6 (m, 2H), 3.8 (dd, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.6 (s, 2H), 5.9 (tt, 1H), 6.4 (d, 1H), 6.5-6.6 (m, 3H), 6.9-7.4 (m, 7H), 7.6 (m, 1H).
Weitere Beispiele für N-[3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]phenyl]aryl- oder -alkylsulfonamid werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 26 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 26. N-[3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]phenyl]aryl- oder -alkylsulfonamide

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
529	Phenyl	567,1189	567,1198
530	3-Methylphenyl	581,1345	581,1327
531	3-Trifluormethylphenyl	635,1062	635,1066
532	3-Nitrophenyl	612,1039	612,1011
533	3-Chlor-4-fluorphenyl	619,0705	619,0711
534	Isopropyl	533,1345	533,1359

BEISPIEL 535
4-Fluor-N-[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]phenyl]benzamid
3-[(3-Aminophenyl)[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol (50 mg, 0,12 mmol) wurde in 1 ml Dichlormethan gelöst. Triethylamin (25 μl, 0,18 mmol), gefolgt von 4-Fluorbenzoylchlorid, wurde zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt, wobei nach dieser Zeit eine HPLC-Analyse anzeigte, dass kein Aus gangsmaterial mehr vorhanden war. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und durch vorher angefeuchtete Celite filtriert, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei mit 10% bis 90% Acetonitril in Wasser eluiert wurde und 15 mg (23%) des gewünschten 4-Fluor-N-[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]phenyl]benzamid-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden, welches gemäß Umkehrphasen-HPLC-Analyse eine Reinheit von über 98% hatte. HRMS, errechnet für C₂₅H₂₁F₈N₂O₃: 549,1424 [M+H]⁺, gefunden: 549,1436. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.6 (dd, 1H), 3.8 (dd, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.6 (s, 2H), 5.9 (tt, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.0-7.4 (m, 7H), 7.8 (m, 3H).
Weitere Beispiele für N-[3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]phenyl]carboxamide werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 27 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 27. N-[3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]phenyl]carboxamide.

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
536	Phenyl	531,1589	531,1538
537	3-Methoxylphenyl	561,1624	561,1625
538	Isobutoxy	527,1781	527,1768
539	3-Pyridyl	532,1471	532,1458
540	Isopropyl	497,1675	497,1701

BEISPIEL 541
3-[[3-[(2-Methylpropyl)amino]phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
3-[(3-Aminophenyl)[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol (50 mg, 0,12 mmol) wurde in 1 ml Dichlorethan gelöst. Essigsäure (8 μl, 0,14 mmol), gefolgt von Isobutyraldehyd (11,7 μl, 0,13 mmol) und festem NaBH(OAc)₃ (37,3 mg, 0,18 mmol), wurden zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch vorher angefeuchtete Celite filtriert, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei mit 10% bis 90% Acetonitril in Wasser eluiert wurde und 16,1 mg (29%) des gewünschten 3-[[3-[(2-Methylpropyl)amino]phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden, welches gemäß Umkehrphasen-HPLC-Analyse eine Reinheit von größer als 98% hatte. HRMS, errechnet für C₂₂H₂₆F₇N₂O₂: 483,1883 [M+H]⁺, gefunden: 483,1932. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.0 (m, 6H), 2.0 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 3.6 (dd, 1H), 3.8 (dd, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.6 (m, 2H), 5.9 (tt, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.9-7.4 (m, 6H).
Weitere Beispiele für 3-[[3-(Aralkylamino)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 28 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 28. 1,1,1-Trifluor-3-[[3-(aralkylamino)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-2-propanole.

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
542	Phenyl	517,1726	517,1750
543	4-Fluorphenyl	535,1632	535,1627
544	3-(OCF₂CF₂H)-Phenyl	633,1611	633,1653

BEISPIEL 545
N-(4-Fluorphenyl)-N'-[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]phenyl]harnstoff
3-[(3-Aminophenyl)[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol (50 mg, 0,12 mmol) wurde in 1 ml Dichlormethan gelöst. Triethylamin (20 μl, 0,14 mmol) und anschließend 4-Fluorphenylisocyanat (14,6 μl, 0,13 mmol) wurden zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch vorher angefeuchtete Celite filtriert, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei mit 10% bis 90% Acetonitril in Wasser eluiert wurde und 26 mg (40%) des gewünschten N-(4-Fluorphenyl)-N'-[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]phenyl]harnstoff-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden, das gemäß Umkehrphasen-HPLC-Analyse eine Reinheit von größer als 95% hatte. HRMS, errechnet für C₂₅H₂₂F₈N₃O₃: 564,1533 [M+H]⁺, gefunden: 564,1566. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.7 (m, 2H), 4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.9 (tt, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.9-7.4 (m, 11H), 7.5 (s, 1H), 7.8 (s, 1H).
Weitere Beispiele für N-substituierte N-[3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]phenyl]harnstoff-Verbindungen werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 29 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 29. N-substituierte N-[3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]phenyl]harnstoff-Verbindungen.

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
546	Phenyl	546,1628	546,1655
547	3-Methoxyphenyl	576,1733	576,1773
548	3-Trifluormethylphenyl	614,1501	614,1518
549	Isopropyl	512,1784	512,1801

BEISPIEL 550
1,1,1-Trifluor-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][[3'-(trifluormethyl)-1,1'-biphenyl]-3-yl]amino]-2-propanol
3-Trifluormethylbenzolboronsäure (35,4 mg, 0,233 mmol) wurde in 640 ml 2 M Na₂CO₃ und 630 ml Ethanol gelöst, dann wurden 1,5 ml einer Stammlösung von 3-[(3-Bromphenyl)[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol (0,105 M) und 10,9 mg/ml Pd(PPh₃)₄ in Toluol zugesetzt. Nach 5-stündigem Rühren bei 105°C zeigte eine HPLC-Analyse, dass die Reaktion vollständig abgelaufen war. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert, eingeengt und das Rohmaterial durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei mit 40% bis 90% Acetonitril in Wasser eluiert wurde und 40,5 mg (44,7%) des gewünschten Biphenylaminopropanol-Produkts als orangefarbenes Öl erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₂₅H₁₉F₁₀NO₂: 556,1334 [M+H]⁺, gefunden: 556,1339. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.60-3.73 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.36-4.44 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 5.87 (tt, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.05-7.20 (m, 3H), 7.26-7.40 (m, 2H), 7.46-7.73 (m, 4H).
Weitere Beispiele für 3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][[3-aryl]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 30 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 30. 3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][[3-aryl]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
551	3,5-Di(trifluormethyl)	624,1208	624,1216
552	4-Trifluormethyl	556,1334	556,1355
553	4-Methylthio	534,1337	534,1366
554	3-Chlor-4-fluor	540,0976	540,0957
555	3,5-Dichlor-4-methoxy	586,0786	586,0818
556	3-Nitro	533,1311	533,1262
557	3,5-Dichlor	556,0681	556,0612
558	4-Methoxy	518,1566	518,1533
559	3,4-Difluor	524,1272	524,1249
560	2,3,4-Trifluor	542,1177	542,1152
561	3,4-Dichlor	556,0681	556,0698
562	3-Methyl-4-methoxy	532,1722	532,1676
563	3,5-Dimethyl-4-(N,N-dimethylamino)	559,2195	559,2182
564	H	488,1460	488,1457
565	4-Chlor	522,1071	522,1049
566	4-Methyl	502,1617	502,1613
567	2,4-Dichlor	556,0681	556,0651
568	4-Fluor	506,1366	506,1336
569	4-Fluor-3-methyl	520,1523	520,1494
570	2-Trifluormethyl	556,1334	556,1286
571	3-Methoxy	518,1566	518,1544
572	3-Amino	503,1569	503,1593
573	4-Carboxy	532,1358	532,1329
574	4-tert. -Butyl	544,2087	544,2090

BEISPIEL 575
3-[[[4'-(Methylsulfonyl)-1,1'-biphenyl]-3-yl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
Zu einer Lösung von 3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][[4-(methylthio)phenyl]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol in 2 ml Trifluoressigsäure wurden 11 ml 30%iges H₂O₂ (0,097 mmol) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurden weitere 11 ml 30%iges H₂O₂ (0,097 mmol) zugesetzt. Nach 5 Stunden zeigte eine TLC-Analyse, dass die Reaktion vollständig abgelaufen war. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde durch Silicagel filtriert, wobei mit 30% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde. Das Material wurde eingeengt, wodurch 36,6 mg (100%) des gewünschten Sulfon-Produkts als Öl erhalten wurden, welches gemäß Umkehrphasen-HPLC-Analyse zu 100% rein war. HRMS, errechnet für C₂₅H₂₂F₇NO₄S: 566,1236 [M+H]⁺, gefunden: 566,1193. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.04 (s, 3H), 3.66-3.79 (m, 1H), 3.97 (d, 1H), 4.35-4.43 (m, 1H), 4.69-4.81 (m, 2H), 5.86 (dt, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.05-7.18 (m, 4H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.93 (d, 2H).
BEISPIEL 576
3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]benzonitril
BEISP.-576A)
Eine Lösung von 3-Aminobenzonitril (1,06 g, 9,1 mmol) und 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)benzaldehyd (2,00 g, 9,01 mmol) wurde in 25 ml Dichlorethan und Essigsäure (536 ml, 9,37 mmol) gelöst, dann wurde festes NaBH(OAc)₃ (2,48 g, 11,7 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, dann mit Wasser abgeschreckt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch MPLC an Silicagel gereinigt, wobei mit 20% bis 30% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde und 1,58 g (54%) des gewünschten 3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]benzonitril-Produkts als klares Öl erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 4.38 (s, 3H), 5.89 (dt, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.12-7.28 (m, 4H), 7.40 (t, 1H).
Das Benzonitril (1,58 g, 4,88 mmol) aus BEISP.-576A und 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (546 ml, 6,34 mmol) wurden in 4 ml Acetonitril gelöst. Ytterbium(III)-trifluormethansulfonat (304 mg, 0,49 mmol) wurde zugesetzt, und die gerührte Lösung wurde über Nacht auf 50°C erwärmt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch MPLC an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan eluiert wurde und 1,61 g (76%) des gewünschten 3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]benzonitril-Produkts als klares Öl erhalten wurden, welches gemäß Umkehrphasen-HPLC eine Reinheit von über 98% hatte. HRMS, errechnet für C₁₉H₁₅F₇N₂O₂: 437,1100 [M+H]⁺, gefunden: 437,1097. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.60-3.69 (m, 1H), 3.86 (d, 1H), 4.32 (bs, 1H), 4.69 (q, 2H), 5.86 (dt, 1H), 6.85-6.95 (m, 2H), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.23-7.37 (m, 2H).
BEISPIEL 577
3-[[[3-(1,1‚2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][3-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
Zu einer Lösung von 3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]benzonitril (76 mg, 0,17 mmol) in 2 ml Toluol wurde Trimethylzinnazid (41 mg, 0,20 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 105°C über Nacht erwärmt und gerührt. TLC zeigte, dass noch Ausgangsmaterial vorlag, so dass zusätzliches Trimethylzinnazid (41 mg, 0,20 mmol) zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 105°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, dann wurden THF (800 μl) und konzentrierte HCl (500 μl) zugesetzt. Eine HPLC-Analyse zeigte nach 5 Stunden 2 Peaks, so dass zusätzliche konzentrierte HCl (200 μl) zugesetzt wurde. Nach Rühren über Nacht zeigte die HPLC-Analyse, dass die Reaktion vollständig war. Das Gemisch wurde durch einen Celite-Pfropfen filtriert, und es wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei mit 10% bis 90% Acetonitril in Wasser eluiert wurde und 27,2 mg (33%) des gewünschten Tetrazol-Produkts als Öl erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₁₉H₁₆F₇N₅O₂: 480,1270 [M+H]⁺, gefunden: 480,1252. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.66-3.99 (m, 2H), 4.45-4.75 (m, 3H), 5.80 (dt, 1H), 6.49-6.70 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.97-7.06 (m, 3H), 7.18-7.28 (m, 3H), 7.34 (s, 1H).
BEISPIEL 578
(4-Fluor-3-methylphenyl)[3-[[[(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]phenyl]methanon
Zu einer Lösung von 3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]benzonitril (100 mg, 0,23 mmol) in 1 ml wasserfreiem THF unter Stickstoff wurde 4-Fluor-3-methylphenylmagnesiumbromid (0,81 ml einer 1,0 M-Lösung, 0,81 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine HPLC-Analyse des Reaktionsgemisches zeigte das Vorliegen von Ausgangsmaterial, so dass zusätzliches 4-Fluor-3-Methylphenylmagnesiumbromid (0,46 ml, 0,41 mmol) zugegeben wurde. Eine HPLC-Analyse 24 Stunden später zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Die Reaktion wurde gequencht und mit 1 N HCl angesäuert. Nachdem die Iminhydrolyse gemäß HPLC-Analyse vollständig war, wurde das Gemisch durch Celite filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei mit 10% bis 90% Acetonitril in Wasser eluiert wurde und 28,0 mg (22%) des gewünschten Keton-Produkts als Öl erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₂₆H₂₁F₈NO₃: 548,1410 [M+H]⁺, gefunden: 548,1441. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.26 (s, 3H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.92 (d, 1H), 4.26-4.40 (m, 1H), 4.68 (t, 2H), 5.87 (dt, 1H), 6.91-7.03 (m, 3H), 7.05-7.12 (m, 4H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.43-7.52 (m, 1H), 7.63 (d, 1H).
Weitere Beispiele für (Aryl-, Alkyl- oder Cycloalkyl-)[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]phenyl]methanone werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 31 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 31. (Aryl-, Alkyl- oder Cycloalkyl-)[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]phenyl]methanone.

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
579	Phenyl	516,1410	516,1383
580	4-Fluorphenyl	534,1315	534,1273
581	Cyclopentyl	508,1723	508,1675
582	Isopropyl	482,1566	482,1576

BEISPIEL 583
α-Phenyl-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)benzolmethanol
Zu einer Lösung von Phenyl-[3-[[[(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]phenyl]methanon (155,8 mg, 0,302 mmol) in 2,3 ml Methanol, die auf 5°C gekühlt war, wurde festes NaBH₄ (34,5 mg, 0,912 mmol) gegeben. Eine HPLC-Analyse nach 1 Stunde zeigte kein Keton-Ausgangsmaterial. Die Reaktion wurde zur Trockne eingeengt und durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei mit 50% bis 90% Acetonitril in Wasser eluiert wurde und 35,6 mg (24%) des gewünschten Alkoholprodukts als Öl erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₂₅H₂₂F₇NO₃: 518,1566 [M+H]⁺, gefunden: 518,1563. ¹H-NMR (Aceton-d₆) δ 3.56-3.73 (m, 1H), 3.92-4.06 (m, 1H), 4.40-4.55 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 5.71 (s, 1H), 6.28-6.69 (m, 2H), 6.71-6.82 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.07-7.51 (m, 10H).
Weitere Beispiele für α-Alkyl-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)benzolmethanole werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 32 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 32. α-Alkyl-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)benzolmethanole.

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
584	Isopropyl	484,1723	484,1725

BEISPIEL 585
Ethyl-3-[(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)[[(3-trifluormethoxy)phenyl]methyl]amino]benzoat
BEISP.-585A)
Ethyl-3-aminobenzoat (3,9 ml, 26 mmol) und 3-Trifluormethoxybenzaldehyd (4,91 g, 25,8 mmol) wurden in 65 ml Dichlorethan und Essigsäure (1,6 ml, 28 mmol) gelöst, dann wurde festes NaBH(OAc)₃ (7,5 g, 34,2 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser gequencht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wodurch 9,76 g (> 100%) des gewünschten Ethyl-3-[[[(3-trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]benzoat-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden, welches gemäß Umkehrphasen-HPLC-Analyse eine Reinheit von größer 95% hatte. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.35 (t, 3H), 4.26-4.41 (m, 5H), 6.73 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.25-7.43 (m, 4H).
Das Ethyl-3-[[[(3-trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]benzoat-Produkt (9,76 g, 25,8 mmol) von BEISP.-585A und 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (2,9 ml, 33,5 mmol) wurden in 25 ml Acetonitril gelöst. Ytterbium(III)-trifluormethansulfonat (1,6 g, 2,6 mmol) wurde zugesetzt, und die gerührte Lösung wurde für 20 Stunden auf 50°C erwärmt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan eluiert wurde und 10,7 g (92%) des gewünschten Ethyl-3-[(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)[[(3-trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]benzoat-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₂₀H₁₉NO₄F₆: 452,1297 [M+H]⁺, gefunden: 452,1256. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.32 (t, 3H), 2.94-3.02 (m, 1H), 3.54-3.64 (m, 1H), 3.91 (d, 1H), 4.24-4.40 (m, 3H), 4.69 (t, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.20-7.34 (m, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H).
BEISPIEL 586
3-[(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)[[(3-trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]benzoesäure
Ethyl-3-[(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)[[(3-trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]benzoat wurde in 70 ml THF und 35 ml Wasser gelöst. Lithiumhydroxid-Monohydrat (2,93 g, 69,8 mmol) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Stickstoff über Nacht bei 45°C erwärmt, wonach eine HPLC-Analyse anzeigte, dass die Reaktion vollständig abgelaufen war. Das Gemisch wurde mit 1 N HCl auf einen pH von 3–4 angesäuert, dann mehrmals mit Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet. Die getrocknete organische Schicht wurde eingeengt, wodurch 11,2 g (100%) des gewünschten Benzoesäure-Produkts als blassorangefarbenes Öl erhalten wurden, dessen Reinheit gemäß Umkehrphasen-HPLC-Analyse größer als 98% war. HRMS, errechnet für C₁₈H₁₅NO₄F₆: 424,0984 [M+H]⁺, gefunden: 424,0991. ¹H-NMR (Aceton-d₆) δ 3.68-3.81 (m, 1H), 3.99-4.09 (m, 1H), 4.43-4.58 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.22-7.40 (m, 4H), 7.40-7.49 (m, 2H).
BEISPIEL 587
3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(2-pyridinyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-587A)
Zu einer THF-Lösung (8 ml) von 2-Brompyridin (1,30 g, 8,23 mmol) mit –78°C wurde 1,6 M N-BuLi in Hexanen (5,3 ml, 8,48 mmol) gegeben. Die resultierende dunkelrote Lösung wurde bei –78°C für 10 Minuten gerührt, und eine 0,5 M ZNCl₂-Lösung in THF (18 ml, 9,0 mmol) wurde zugesetzt, was eine hellbraune Aufschlämmung ergab. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurden 3-Brombenzaldehyd (0,816 ml, 7,0 mmol) und Pd(PPh₃)₄ (0,242 g, 0,21 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde für 18 h bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1 N HCl (30 ml) gegossen und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit NaHCO₃ neutralisiert und mit Diethylether extrahiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch das rohe Produkt als Öl erhalten wurde. Eine Reinigung durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit 20% Ethylacetat in Hexan ergab 0,49 g (38%) des gewünschten 3-(2-Pyridinyl)benzaldehyd-Produkts als farbloses Öl. GCMS: m/z = 183 [M⁺].
BEISP.-587B)
Zu einer 1,2-Dichlorethan (5 ml)-Lösung des Aldehyds (0,37 g, 2,0 mmol) von BEISP.-587A wurden 3-Phenoxyanilin (0,37 g, 2,0 mmol), NaB(OAc)₃H (0,55 g, 2,6 mmol) und Essigsäure (0,12 ml, 2,0 mmol) gegeben. Die trübe Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wodurch 0,70 g (100%) des gewünschten N-3-(Phenoxyphenyl)-[[3-(2-pyridinyl)phenyl]methyl]amin-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₂₄H₂₁N₂O: 353,1654 [M+H]⁺, gefunden: 353,1660.
Eine THF (1 ml)-Lösung des Amins (0,47 g, 1,3 mmol) aus BEISP.-587B und 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (0,35 ml, 4,1 mmol) wurde in eine verschlossene Phiole gegeben und für 18 h unter Rühren auf 90°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch das Rohprodukt als Öl erhalten wurde. Eine Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 20% Ethylacetat in Hexan ergab 0,026 g (4,2%) des gewünschten 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(2-pyridinyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als gelbes Öl. HRMS, errechnet für C₂₇H₂₄N₂O₂F₃: 465,1790 [M+H]⁺, gefunden: 465,1798. ¹H- NMR (CDCl₃) δ 3.63 (dd, 1H), 3.73 (br s, 1H), 3.82 (dd, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.67 (d, 2H), 6.34 (dd, 1H), 6.44 (t, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.02 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.2 (m, 4H), 7.38 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.62 (d, 1H).
BEISPIEL 588
3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-[(3-trifluormethyl)-2-pyridinyl]phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-588A)
Zu einer Toluol (10 ml)-Lösung von 2-Brom-3-trifluormethylpyridin (1,10 g, 4,87 mmol) wurden 3-Formylphenylboronsäure (0,90 g, 6,0 mmol) und DMF (4 ml) gegeben. Zu der resultierenden Lösung wurden K₂CO₃ (1,67 g, 12,1 mmol) und Pd(PPh₃)₄ (0,35 g, 0,30 mmol) gegeben. Die Aufschlämmung wurde für 18 h unter Argon unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl eingeengt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 20% Ethylacetat in Hexan ergab 0,55 g (45%) des gewünschten 3-[(3-Trifluormethyl)-2-pyridinyl]benzaldehyd-Produkts als farbloses Öl, das sich beim Stehen verfestigte. HRMS, errechnet für C₁₃H₉NOF₃: 252,0636 [M+H]⁺, gefunden: 252,0639.
BEISP.-588B)
Ein Gemisch aus festem 3-Phenoxyanilin (2,96 g, 16 mmol) und 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (1,30 ml, 15,0 mmol) wurde in ein verschlossenes Rohr gegeben und auf 100°C erhitzt, was eine dunkle Lösung ergab. Die gerührte Lösung wurde 18 h erhitzt und gekühlt, wodurch ein dunkles Öl erhalten wurde. Eine Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan ergab 3,15 g (71%) des gewünschten 3-[(N-3-Phenoxyphenyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als farbloses Öl. Anal., errechnet für C₁₅H₁₄NO₂F₃·0,05 CH₂Cl₂: C, 59,92; H, 4,71; N, 4,64. Gefunden: C, 59,92; H, 4,53; N, 4,73. HRMS, errechnet: 298,1055 [M+H]⁺, gefunden: 298,1056.
Zu einer 1,2-Dichlorethan (8 ml)-Lösung des Aldehyds (0,55 g, 2,2 mmol) aus BEISP.-588A wurden das Amin (0,66 g, 2,2 mmol) aus BEISP.-588B, NaB(OAc)₃H (0,61 g, 2,9 mmol) und Essigsäure (0,15 ml, 2,6 mmol) gegeben. Die trübe Lösung wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Erhalt eines Öls eingeengt. Eine Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 20% Ethylacetat in Hexan ergab 0,33 g (29%) des gewünschten 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-[(3-trifluormethyl)-2-pyridinyl]phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als weißen Schaum, das gemäß HPLC-Analyse eine Reinheit > 97% hatte. Anal., errechnet für C₂₈H₂₂N₂O₂F₆: C, 63,16; H, 4,16; N, 5,26. Gefunden: C, 62,87; H, 4,02; N, 5,33. HRMS, errechnet: 533,1664 [M+H]⁺, gefunden: 533,1658. ¹H-NMR (C₆D₆) δ 2.97 (d, 1H), 3.26 (dd, 1H), 3.46 (dd, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.22 (dd, 2H), 6.31 (dd, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.54 (t, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.9-7.0 (m, 7H), 7.26 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.17 (d, 1H).
Weitere Beispiele für 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(heteroaryl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 33 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 33. 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(heteroaryl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
589	3-Methylpyridin-2-yl	479,1949	479,1946
590	Pyridin-3-yl	465,1790	465,1778
591	Pyridin-4-yl	465,1790	465,1821

BEISPIEL 592
3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(2-furanyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2- propanol
BEISP.-592A)
Zu einer Dioxan (20 ml)-Lösung von 3-Brombenzaldehyd (0,63 ml, 5,4 mmol) wurden 2-(Tributylstannyl)furan (1,89 ml, 6,00 ml) und Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,21 g, 0,30 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde unter Argon für 1,5 h unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde in ein Gemisch aus gesättigtem KF und Ethylacetat gegossen und 18 h gerührt. Die Aufschlämmung wurde durch Celite filtriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl eingeengt. Eine Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 5% Ethylacetat in Hexan ergab 0,80 g (86%) des gewünschten 3-(2-Furanyl)benzaldehyd-Produkts als gelbes Öl, das sich beim Stehen verfestigte. MS: m/z = 173,1 [M+H]⁺.
BEISP.-592B)
Zu einer 1,2-Dichlorethan (7 ml)-Lösung des Aldehyds (0,40 g, 2,3 mmol) aus BEISP.-592A wurden 3-Phenoxyanilin (0,43 g, 2,3 mmol), NaB(OAc)₃H (0,64 g, 3,0 mmol) und Essigsäure (0,15 ml, 2,6 mmol) gegeben. Die trübe Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wodurch 0,74 g (94%) des gewünschten N-(3-Phenoxyphenyl)[[3-(2-furanyl)phenyl]methyl]amin-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS: m/z = 342,3 [M+H]⁺.
Zu einer Dichlormethan (3 ml)-Lösung des Amins (0,74 g, 2,2 mmol) aus BEISP.-592B wurden 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (0,28 ml, 3,3 mmol) und Yb(OTf)₃ (0,136 g, 0,20 mmol) gegeben. Die trübe Lösung wurde bei Raumtemperatur 4 Tage lang gerührt, dann mit Diethylether verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl eingeengt. Eine Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 10% Ethylacetat in Hexan ergab ein Öl, welches in EtOH gelöst wurde, gestrippt wurde und im Vakuum getrocknet wurde, wodurch 0,49 g (49%) des gewünschten 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(2-furanyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als farbloses Öl erhalten wurden, welches gemäß HPLC-Analyse eine Reinheit >98% hatte. Anal., errechnet für C₂₆H₂₂NO₃F₃·0,5 EtOH·0,3 H₂O: C, 67,30; H, 5,35; N, 2,91. Gefunden: C, 67,12; H, 5,12; N, 2,89. HRMS, errechnet: 454,1630 [M+H]⁺, gefunden: 454,1635. ¹H-NMR (C₆D₆) δ 2.15 (d, 1H), 3.21 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 6.09 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.9-7.0 (m, 7H), 7.44 (d, 1H), 7.47 (s, 1H).
Weitere Beispiele für 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[4-substituierte 3-(2-furanyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 34 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 34. 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[4-substituierte 3-(2-furanyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
593	F	472,1536	472,1530
594	Me	468,1787	468,1783

BEISPIEL 595
3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(2-thienyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-595A)
Zu einer 1,2-Dichlorethan (90 ml)-Lösung von 3-Brombenzaldehyd (5,60 g, 30,3 mmol) wurden 3-Phenoxyanilin (5,60 g, 30,2 mmol), NaB(OAc)₃H (8,26 g, 39,0 mmol) und Essigsäure (1,8 ml, 31 mmol) gegeben. Die trübe Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wodurch 10,49 g (98%) des gewünschten N-(3-Phenoxyphenyl)[(3-bromphenyl)methyl]amin-Produkts als hellbraunes Öl erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 4.26 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.38 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.96 (s, 1H). Die Bildung des gewünschten Produkts wurde durch das Verschwinden des Aldehyd-Peaks (δ ~ 10) und der Bildung des Benzyl-Peaks (δ 4.26) im ¹H-NMR-Spektrum überwacht.
BEISP.-595B)
Zu einer Dichlormethan (15 ml)-Lösung des Amins aus BEISP.-595A (6,01 g, 17,0 mmol) wurden 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (1,75 ml, 20,3 mmol) und Yb(OTf)₃ (1,05 g, 1,69 mmol) gegeben. Die trübe Lösung wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt, mit Diethylether verdünnt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl eingeengt. Eine Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 3–8% Ethylacetat in Hexan ergab ein Öl, das in EtOH gelöst wurde, gestrippt wurde und im Vakuum getrocknet wurde, wodurch 4,71 g (60%) des gewünschten 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-bromphenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als farbloses Öl erhalten wurden. Anal., errechnet für C₂₂H₁₉NO₂F₃Br·0,41 EtOH: C, 56,49; H, 4,46; N, 2,89. Gefunden: C, 56,15; H, 4,22; N, 2,92. HRMS, errechnet: 466,0629 [M+H]⁺, gefunden: 466,0598.
Zu einer Dioxan (5 ml)-Lösung von Aminopropanol aus BEISP.-595B (0,38 g, 0,82 mmol) wurden 2-(Tributylstannyl)thiophen (0,29 ml, 0,90 mmol) und Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,040 g, 0,057 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss unter Argon für 18 h erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde in ein Gemisch aus 10% aq. KF und Ethylacetat gegossen und 1 h gerührt. Die Aufschlämmung wurde durch Celite filtriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 5–15% Ethylacetat in Hexan ergab ein Öl, welches in EtOH gelöst wurde, gestrippt wurde und im Vakuum getrocknet wurde, wobei 0,17 g (45%) des gewünschten 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(2-thienyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als farbloses Öl erhalten wurden. Anal., errechnet für C₂₆H₂₂NO₂F₃S·0,62EtOH: C, 65,69; H, 5,20; N, 2,81. Gefunden: C, 65,36; H, 4,84; N, 2,81. HRMS, errechnet: 470,1402 [M+H]⁺, gefunden: 470,1392. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.60 (br s, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.89 (dd, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.45 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.98 (dd, 2H), 7.1 (m, 3H), 7.20 (t, 1H), 7.2-7.3 (m, 5H), 7.43 (s, 1H), 7.52 (d, 1H).
BEISPIEL 596
3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(phenylmethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifuor-2-propanol
Zu einer THF (4 ml)-Lösung von 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-bromphenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol (0,60 g, 1,3 mmol) aus BEISP.-595B wurden Benzyl-Magnesium bromid in THF (2,0 ml, 2,0 M, 4,0 mmol) und Pd(PPh₃)₄ gegeben. Die resultierende gelbe Lösung wurde unter N₂ für 18 h refluxiert. Die gekühlte Lösung wurde in gesättigte aq. NH₄Cl-Lösung gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl eingeengt.
Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 15% Ethylacetat in Hexe ergab ein Öl, das in EtOH gelöst wurde, gestrippt wurde und im Vakuum getrocknet wurde, wodurch 0,39 g (62%) des gewünschten 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(phenylmethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als farbloses Öl erhalten wurden. Anal., errechnet für C₂₉H₂₆NO₂F₃·0,4 EtOH: C, 72,17; H, 5,77; N, 2,82. Gefunden: C, 72,17; H, 5,42; N, 2,83. HRMS, errechnet: 478,1994 [M+H]⁺, gefunden: 478,1984. ¹H-NMR (C₆D₆) δ 1.58 (d, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.46 (dd, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.73 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 6.34 (dd, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.8-7.1 (m, 15H).
Weitere Beispiele für 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(alkyl- oder cycloalkyl-)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 35 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 35. 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(alkyl- oder cycloalkyl-)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
597	3-Methylbutyl	458,2307	458,2295
598	2-Methylpropyl	444,2150	444,2157
599	Cyclopropyl	428,1837	428,1806

BEISPIEL 600
3-[(3-Phenoxyphenyl)[[2'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
Zu einer Toluol (8 ml)-Lösung von 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-bromphenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol (0,51 g, 1,1 mmol) aus BEISP.-595B wurden 2-(Trifluormethyl)phenylboronsäure (0,33 g, 1,7 mmol) und DMF (3 ml) gegeben. Zu der resultierenden Lösung wurde K₂CO₃ (0,31 g, 2,2 mmol) und Pd(PPh₃)₄ (0,060 g, 0,05 mmol) gegeben. Die Aufschlämmung wurde unter Argon für 18 h unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 20% Ethylacetat in Hexan ergab ein Öl, das in EtOH gelöst wurde, gestrippt wurde und im Vakuum getrocknet wurde, wodurch 0,32 g (55%) des gewünschten 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[2'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als farbloses Öl erhalten wurden. Anal., errechnet für C₂₉H₂₃NO₂F₆·0,8 EtOH: C, 64,67; H, 4,93; N, 2,46. Gefunden: C, 64,53; H, 4,69; N, 2,49. HRMS, errechnet: 532,1711 [M+H]⁺, gefunden: 532,1708. ¹H-NMR (C₆D₆) δ 1.72 (d, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.46 (dd, 1H), 3.72 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 6.33 (dd, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.9-7.1 (m, 11H), 7.43 (d, 1H).
BEISPIEL 601
3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(3-furanyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-601A)
Zu einer Toluol (10 ml)-Lösung von 3-Bromfuran (0,54 ml, 6,0 mmol) wurden 3-Formylphenylboronsäure (1,00 g, 6,7 mmol) und DMF (4 ml) gegeben. Zu der resultierenden Lösung wurden K₂CO₃ (1,85 g, 13,4 mmol) und Pd(PPh₃)₄ (0,40 g, 0,35 mmol) gegeben. Die Aufschlämmung wurde unter Argon für 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 5% Ethylacetat in Hexan ergab 0,10 g (10%) des gewünschten 3-(3-Furanyl)benzaldehyd-Produkts als gelbes Öl. MS: m/z = 173,0 [M+H]⁺.
BEISP.-601B)
Zu einer 1,2-Dichlorethan (3 ml)-Lösung des Aldehyds (0,10 g, 0,58 mmol) aus BEISP.-601A wurden 3-Phenoxyanilin (0,11 g, 0,59 mmol), NaB(OAc)₃H (0,16 g, 0,75 mmol) und Essigsäure (0,040 ml, 0,70 mmol) gegeben. Die trübe Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wodurch 0,20 g (100%) des gewünschten N-(3-Phenoxyphenyl)[[3-(3-furanyl)phenyl]methyl]amin-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden, welches ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 4.1 (br s, 1H), 4.30 (s, 2H), 6.29 (d, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.95-7.05 (m, 4H), 7.2-7.5 (m, 7H), 7.70 (s, 1H). Die Bildung des gewünschten Produkts wurde durch das Verschwinden des Aldehyd-Peaks (δ ~ 10) und die Bildung des Benzyl-Peaks (δ 4.30) im ¹H-NMR-Spektrum überwacht.
Zu einer CH₃CN (2 ml)-Lösung des Amins (0,20 g, 0,58 mmol) aus BEISP.-601B wurden 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (0,10 ml, 1,2 mmol) und Yb(OTf)₃ (0,035 g, 0,056 mmol) gegeben. Die trübe Lösung wurde in einem verschlossenen Kolben bei 40°C gerührt. Nach 18 h wurden weiteres 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (0,20 ml, 2,4 mmol) und Yb(OTf)₃ (0,035 g, 0,056 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde weitere 4 h erhitzt, mit Diethylether verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl eingeengt. Reinigung mittels Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 10% Ethylacetat in Hexan ergab ein Öl, das in EtOH gelöst wurde, gestrippt wurde und im Vakuum getrocknet wurde, wodurch 0,14 g (53%) des gewünschten 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(3-furanyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als farbloses Öl mit einer Reinheit nach HPLC-Analyse > 99% erhalten wurden. Anal., errechnet für C₂₆H₂₂NO₃F₃·0,3 EtOH: C, 68,37; H, 5,13; N, 3,00. Gefunden: C, 68,29; H, 5,09; N, 2,99. HRMS, errechnet: 454,1630 [M+H]⁺, gefunden: 454,1635. ¹H-NMR (C₆D₆) δ 1.62 (d, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.74 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 6.32 (dd, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.9-7.1 (m, 9H), 7.37 (s, 1H).
BEISPIEL 602
3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-602A)
Zu einer Lösung von N-Methylpyrrol (0,97 ml, 11 mmol) in Et₂O (20 ml) wurden reines TMEDA (1,5 ml, 10 mmol) und 1,6 M n-BuLi in Hexanen (6,3 ml, 10 mmol) gegeben. Die Lösung wurde für 1 h unter N₂ unter Rückfluss erhitzt und dann auf –78°C gekühlt. Eine 1,0 M-Lösung von Me₃SnCl in THF wurde über 15 min zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde für 30 min bei –78°C gerührt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurden 3-Brombenzaldehyd (0,70 ml, 6,0 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,25 g, 0,35 mmol) und Dioxan (10 ml) zugegeben. Die Aufschlämmung wurde für 18 h unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde in ein Gemisch aus gesättigtem KE und Ethylacetat gegossen und 15 min gerührt. Die Aufschlämmung wurde durch Celite filtriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 5% Ethylacetat in Hexan ergab 0,45 g (24%) des gewünschten 3-(1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)benzaldehyd-Produkts als gelbes Öl. MS: m/z = 186,2 [M+H]⁺.
BEISP.-602B)
Zu einer 1,2-Dichlorethan (10 ml)-Lösung des Aldehyds (0,45 g, 2,4 mmol) aus BEISP.-602A wurden 3-Phenoxyanilin (0,45 g, 2,4 mmol), NaB(OAc)₃H (0,67 g, 3,2 mmol) und Essigsäure (0,15 ml, 2,4 mmol) gegeben. Die trübe Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wodurch 0,67 g (79%) des gewünschten N-(3-Phenoxyphenyl)[[3-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)phenyl]methyl]amin-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.60 (s, 3H), 4.15 (br s, 1H), 4.35 (s, 2H), 6.2-6.4 (m, 5H), 6.67 (s, 1H), 7.00-7.05 (m, 4H), 7.1-7.2 (m, 6H). Die Bildung des gewünschten Produkts wurde durch das Verschwinden des Aldehyd-Peaks (δ ~ 10) und die Bildung des Benzyl-Peaks (δ 4.35) im ¹H-NMR-Spektrum überwacht.
Zu einer CH₃CN (2 ml)-Lösung des Amins (0,67 g, 1,9 mmol) aus BEISP.-602B wurden 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (0,33 ml, 3,8 mmol) und Yb(OTf)₃ (0,120 g, 0,19 mmol) gegeben. Die trübe Lösung wurde in einem verschlossenen Kolben bei 40°C für 18 h gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 10% Ethylacetat in Hexe ergab ein Öl, das in EtOH gelöst wurde, gestrippt wurde und im Vakuum getrocknet wurde, wodurch 0,57 g (66%) des gewünschten 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als farbloses Öl mit einer Reinheit gemäß HPLC-Analyse >99% erhalten wurden. Anal., errechnet für C₂₇H₂₅N₂O₂F₃·0,9 EtOH: C, 68,10; H, 6,03; N, 5,51. Gefunden: C, 68,36; H, 5,94; N, 5,65. HRMS, errechnet: 467,1946 [M+H]⁺, gefunden: 467,1950. ¹H-NMR (C₆D₆) δ 2.01 (d, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.21 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 6.3-6.4 (m, 4H), 6.45 (dd, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.8-7.1 (m, 10H).
BEISPIEL 603
3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(2-pyrimidinyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-603A)
Zu einer Toluol (15 ml)-Lösung von 2-Chlorpyrimidin (1,00 g, 8,7 mmol) wurden 3-Formylphenylboronsäure (1,42 g, 9,5 mmol) und DMF (8 ml) gegeben. Zu der resultierenden Lösung wurden K₂CO₃ (2,63 g, 19,0 mmol) und Pd(PPh₃)₄ (0,52 g, 0,45 mmol) gegeben. Die Aufschlämmung wurde unter Argon für 18 h zum Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 20% Ethylacetat in Hexan ergab 0,63 g (39%) des gewünschten 3-(2-Pyrimidinyl)benzaldehyd-Produkts als braunes Öl, das sich beim Stehen verfestigte. MS: m/z = 185,1 [M+H]⁺.
BEISP.-603B)
Zu einer 1,2-Dichlorethan (10 ml)-Lösung des Aldehyds aus BEISP.-603A (0,62 g, 3,4 mmol) wurden 3-Phenoxyanilin (0,62 g, 3,4 mmol), NaB(OAc)₃H (0,93 g, 4,4 mmol) und Essigsäure (0,20 ml, 3,4 mmol) gegeben. Die trübe Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wodurch 1,19 g (99%) des gewünschten N-(3-Phenoxyphenyl)-[[3-(2-pyrimidinyl)phenyl]methyl]amin-Produkts als braunes Öl erhalten wurden, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS: m/z = 354,2 [M+H]⁺.
Zu einer CH₃CN (4 ml)-Lösung des Amins aus BEISP.-603B (1,19 g, 3,4 mmol) wurden 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (0,585 ml, 6,8 mmol) und Yb(OTf)₃ (0,112 g, 0,18 mmol) gegeben. Die trübe Lösung wurde in einem verschlossenen Kolben bei 40°C gerührt. Nach 18 h wurden mehr 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (0,585 ml, 6,8 mmol) und Yb(OTf)₃ (0,112 g, 0,18 mmol) zugesetzt, und die Aufschlämmung wurde weitere 4 h erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl eingeengt. Reinigung durch Silicagel-Flash-Chromatographie unter Elution mit 25% Ethylacetat in Hexan ergab ein Öl, das in EtOH gelöst wurde, konzentiert wurde und im Vakuum getrocknet wurde, wodurch 0,33 g (21%) des gewünschten 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(2-pyrimidinyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als blassgelbes Öl mit einer Reinheit gemäß HPLC-Analyse >99% erhalten wurden. Anal., errechnet für C₂₆H₂₂N₃O₂F₃·0,5 EtOH: C, 66,39; H, 5,16; N, 8,60. Gefunden: C. 66,26; H, 4,85; N, 8,60. HRMS, errechnet: 466,1742 [M+H]⁺, gefunden: 466,1724. ¹H-NMR (C₆D₆) δ 2.28 (br s, 1H), 3.27 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 6.08 (t, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.9-7.0 (m, 6H), 7.18 (t, 1H), 8.12 (d, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.66 (d, 1H).
BEISPIEL 604
3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(2-furanyl)-4-(4-morpholinyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-604A)
Zu einer Pyridin (15 ml)-Lösung von 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (1,0 g, 4,9 mmol) wurden Morpholin (0,5 ml, 5,7 mmol) und K₂CO₃ (0,69 g, 5,0 mmol) gegeben, und die Aufschlämmung wurde für 18 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und zu einem gelben Öl eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 15% Ethylacetat in Hexan ergab 0,77 g (58%) des gewünschten 3-Brom-4-(4-morpholinyl)benzaldehyd-Produkts als weißen Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.18 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 7.10 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 9.83 (s, 1H).
BEISP.-604B)
Zu einer Dioxan (8 ml)-Lösung des Aldehyds aus BEISP.-604A (0,77 g, 2,8 mmol) wurden 2-(Tributylstannyl)furan (1,07 ml, 3,42 mmol) und Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,12 g, 0,17 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde für 18 h unter Argon zum Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde in ein Gemisch aus gesättigtem wässrigem KF und Ethylacetat gegossen und 3 h gerührt. Die Aufschlämmung wurde durch Celite filtriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem gelben Öl eingeengt. Reinigung durch Silicagel-Flash-Chromatographie unter Elution mit 20% Ethylacetat in Hexan ergab 0,61 g (84%) des gewünschten 3-(2-Furanyl)-4-(4-morpholinyl)benzaldehyd-Produkts als gelbes Öl. MS: m/z = 258,1 [M+H]⁺.
Zu einer 1,2-Dichlorethan (6 ml)-Lösung des Aldehyds aus BEISP.-604B (0,59 g, 2,0 mmol) wurden N-(3-Phenoxyphenyl)-3-amino-1,1,1-trifluor-2-propanol (0,50 g, 1,9 mmol), NaB(OAc)₃H (0,52 g, 2,5 mmol) und Essigsäure (0,12 ml, 2,1 mmol) gegeben. Die trübe Lösung wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 15% Ethylacetat in Hexan ergab 0,25 g (25%) des gewünschten 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(2-furanyl)-4-(4-morpholinyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als weißen Schaum mit einer Reinheit gemäß HPLC-Analyse >99%. Anal., errechnet für C₃₀H₂₉N₂O₄F₃: C, 66,91; H, 5,43; N, 5,20. Gefunden: C, 66,54; H, 5,67; N, 5,02. HRMS, errechnet: 539,2187 [M+H]⁺, gefunden: 539,2158. ¹H-NMR (C₆D₆) δ 1.73 (d, 1H), 2.55 (m, 4H), 3.23 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.52 (m, 4H), 3.75 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 6.21 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.56 (t, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.8 (m, 2H), 6.9-7.0 (m, 5H), 7.09 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.34 (d, 1H).
BEISPIEL 605
3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(2-pyrimidinyloxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-605A)
Eine Aufschlämmung von 3-Hydroxybenzaldehyd (1,22 g, 10 mmol), 2-Chlorpyrimidin (1,14 g, 10 mmol) und K₂CO₃ (1,65 g, 12 mmol) in DMSO (20 ml) wurde für 1 h auf 100°C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Et₂O extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 2,5 N NaOH, 1 N HCl, gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wodurch 1,42 g (71 %) des gewünschten 3-(2-Pyrimidinyloxy)benzaldehyd-Produkts als weißer Feststoff erhalten wurden, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ¹H-NMR (C₆D₆) δ 7.12 (t, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.64 (d, 2H), 10.05 (s, 1H).
Zu einer 1,2-Dichlorethan (10 ml)-Lösung des Aldehyds aus BEISP.-605A (0,56 g, 2,8 mmol) wurden N-(3-Phenoxyphenyl)-3-amino-1,1,1-trifluor-2-propanol (0,83 g, 2,8 mmol), NaB(OAc)₃H (0,77 g, 3,6 mmol) und Essigsäure (0,84 ml, 15 mmol) gegeben. Die trübe Lösung wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO₃- Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Erhalt eines Öls eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 2% Methanol in CH₂Cl₂ ergab ein Öl, das in EtOH gelöst wurde, gestrippt wurde und im Vakuum getrocknet wurde, wodurch 0,28 g (21 %) des gewünschten 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(2-pyrimidinyloxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als farbloses Öl mit einer Reinheit >99% gemäß HPLC-Analyse erhalten wurden. Anal., errechnet für C₂₆H₂₂N₃O₃F₃·0,4 EtOH: C, 64,39; H, 4,92; N, 8,41. Gefunden: C, 64,22; H, 4,87; N, 8,53. HRMS, errechnet: 482,1692 [M+H]⁺, gefunden: 482,1698. ¹H-NMR (C₆D₆) δ 3.12 (d, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.49 (d, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.12 (dd, 1H), 5.88 (t, 1H), 6.31 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.85-7.05 (m, 8H), 7.82 (d, 2H).
BEISPIEL 606
3-[(3-Phenoxyphenyl)[([ 1,1'-biphenyl]-3-ylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-606A)
Zu einer Ethylenglykoldimethylether (10 ml)-Lösung von 3-Brombenzaldehyd (0,63 ml, 5,4 mmol) wurden Phenylboronsäure (0,73 g, 6,0 mmol), 2 M Na₂CO₃ (10 ml) und Pd(PPh₃)₄ (0,35 g, 0,30 mmol) gegeben. Die Aufschlämmung wurde unter Argon für 18 h zum Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl eingeengt. Eine Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 15% Ethylacetat in Hexan ergab 0,77 g (98%) des gewünschten [(1,1'-Biphenyl)-3-yl]carboxaldehyd-Produkts als farbloses Öl, welches beim Stehen fest wurde. ¹H-NMR (C₆D₆) δ7.45 (m, 3H), 7.65 (m, 3H), 7.70 (dd, 2H), 8.15 (m, 1H), 10.13 (s, 1H).
BEISP.-606B)
Zu einer 1,2-Dichlorethan (12 ml)-Lösung von Aldehyd (0,77 g, 4,2 mmol) aus BEISP.-606A wurden 3-Phenoxyanilin (0,78 g, 4,2 mmol), NaB(OAc)₃H (1,16 g, 5,5 mmol) und Essigsäure (0,25 ml, 4,2 mmol) gegeben. Die trübe Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wodurch 1,49 g (100%) des gewünschten N-(3-Phenoxyphenyl)([1,1'-biphenyl]-3-ylmethyl)amin-Produkts als farbloses Öl erhalten wur den, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 4.35 (s, 2H), 6.35 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.3-7.4 (m, 7H), 7.49 (d, 1H), 7.56 (m, 3H). Die Bildung des gewünschten Produkts wurde durch das Verschwinden des Aldehyd-Peaks (δ ~ 10) und die Bildung des Benzyl-Peaks (δ 4.35) im ¹H-NMR-Spektrum überwacht.
Zu einer CH₃CN (4 ml)-Lösung des Amins aus BEISP.-606B (1,48 g, 4,2 mmol) wurden 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (0,475 ml, 5,5 mmol) und Yb(OTf)₃ (0,26 g, 0,42 mmol) gegeben. Die trübe Lösung wurde in einem verschlossenen Kolben bei 40°C für 18 h gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 10% Ethylacetat in Hexan ergab ein Öl, das in EtOH gelöst wurde, gestrippt und im Vakuum getrocknet wurde, wodurch 0,65 g (34%) des gewünschten 3-[(3-Phenoxyphenyl)[([1,1'-biphenyl]-3-ylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als farbloses Öl erhalten wurden, welches beim Stehen fest wurde und gemäß HPLC-Analyse eine Reinheit >99% hatte. Anal., errechnet für C₂₈H₂₄NO₂F₃·0,05 CH₂Cl₂: C, 72,03; H, 5,19; N, 2,99. Gefunden: C, 71,67; H, 5,10; N, 2,94. HRMS, errechnet: 464,1837 [M+H]⁺, gefunden: 464,1834. ¹H-NMR (C₆D₆) δ 1.43 (d, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.46 (dd, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 6.32 (dd, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.85-6.95 (m, 5H), 7.1 (m, 3H), 7.16 (t, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.40 (dd, 2H).
BEISPIEL 607
3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-cyclopentylphenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-607A)
Zu einer 1,2-Dichlorethan (12 ml)-Lösung von 3-Cyclopentylbenzaldehyd (0,69 g, 4,0 mmol; P.L. Ornstein et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 358–378) wurden 3-Phenoxyanilin (0,73 g, 4,0 mmol), NaB(OAc)₃H (1,08 g, 5,1 mmol) und Essigsäure (0,24 ml, 4,2 mmol) gegeben. Die trübe Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 10% Ethylacetat in Hexan ergab 0,30 g (22%) des gewünschten N-(3-Phenoxyphenyl)[[3-cyclopentylphenyl]methyl]amin-Produkts als farbloses Öl. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.55 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 6.35 (m, 3H), 7.0-7.2 (m, 10H). Die Bildung des gewünschten Produkts wurde durch das Verschwinden des Aldehyd-Peaks (δ ~ 10) und die Bildung des Benzyl-Peaks (δ 4.22) im ¹H-NMR-Spektrum überwacht.
Zu einer CH₃CN (0,9 ml)-Lösung des Amins aus BEISP.-607A (0,30 g, 0,87 mmol) wurden 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (0,15 ml, 1,7 mmol) und Yb(OTf)₃ (0,080 g, 0,13 mmol) gegeben. Die trübe Lösung wurde in einem verschlossenen Kolben bei 50°C für 18 h gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 10% Ethylacetat in Hexan ergab ein Öl, das in EtOH gelöst wurde, gestrippt und im Vakuum getrocknet wurde, wodurch 0,19 g (48%) des gewünschten 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-cyclopentylphenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als farbloses Öl erhalten wurden, welches beim Stehen fest wurde und gemäß HPLC-Analyse eine Reinheit > 99% hatte. Anal., errechnet für C₂₇H₂₈NO₂F₃·0,4 EtOH: C, 70,45; H, 6,47; N, 2,96. Gefunden: C, 70,21; H, 6,39; N, 2,94. HRMS, errechnet: 456,2150 [M+H]⁺, gefunden: 456,2143. ¹H-NMR (C₆D₆) δ 1.43 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.62 (d, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.73 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.8 (m, 2H), 6.95-7.05 (m, 8H).
BEISPIEL 608
3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(tetrahydro-2-furanyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-608A)
Trifluormethansulfonsäureanhydrid (2,0 ml, 11,9 mmol) wurde tropfenweise über 5 Minuten zu einer Aufschlämmung von 3-Hydroxybenzaldehyd (1,11 g, 9,09 mmol) in Dichlormethan (40 ml) bei –78°C gegeben. Zu dieser Aufschlämmung wurde reines N,N-Diisopropylethylamin (2,4 ml, 13,8 mmol) tropfenweise über 5 min gegeben, und die resultierende gelbe Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 30 min bei Raumtemperatur wurde die dunkle Lösung mit Dichlormethan verdünnt und mit 2,5 N NaOH, 1 N HCl, gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. wodurch ein rotes Öl erhalten wurde. Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 10% Ethylacetat in Hexan ergab 1,70 g (74%) des gewünschten Triflatester-Produkts als blassgelbes Öl. MS: m/z = 254 [M+H]⁺.
BEISP.-608B)
Zu einem Gemisch von Pd₂(dba)₃ (120 mg, 0,13 mmol) und P(o-Tolyl)₃ (150 mg, 0,50 mmol) in Toluol (15 ml) wurden der Triflatester aus BEISP.-608A (1,70 g, 6,7 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (3,50 ml, 20,1 mmol) und 2,3-Dihydrofuran (2,53 ml, 33,5 mmol) gegeben. Die Lösung wurde in einem verschlossenen Kolben unter Argon für 18 h auf 70°C erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser, 1 N HCl, gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und unter Erhalt eines roten Öls eingeengt. Das Hauptprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 10% Ethylacetat in Hexan isoliert und ergab 0,72 g (62%) des gewünschten 3-(Dihydro-2-furanyl)benzaldehyd-Produkts als trübes gelbes Öl. MS: m/z = 175,1 [M+H]⁺.
BEISP.-608C)
Eine THF (15 ml)-Lösung des Aldehyds aus BEISP.-608B (0,70 g, 4,0 mmol) und 2,6-Lutidin (0,46 ml, 4,0 mmol) wurde in Wasserstoffatmosphäre (50 psi) in Gegenwart von 10% Pd/C (0,29 g) für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufschlämmung wurde durch Celite filtriert, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und unter Erhalt von 0,50 g (70%) des gewünschten 3-(Tetrahydro-2-furanyl)phenylmethanol-Produkts als gelbes Öl eingeengt. Die Bildung des gewünschten Produkts wurde durch Verschwinden der Aldehyd- (δ ~ 10) und Olefin-Peaks im ¹H-NMR-Spektrum überwacht.
BEISP.-608D)
Eine Aufschlämmung des Phenylmethanol-Produkts aus BEISP.-608C (0,50 g, 2,8 mmol) und MnO₂ (2,10 g, 24,3 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde für 3 h refluxiert. Die Aufschlämmung wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde zu einem gelben Öl eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 10% Ethylacetat in Hexan ergab 0,19 g (45%) des gewünschten Aldehyd-Produkts als blassgelbes Öl. GCMS: m/z = 177 [M+H]⁺.
BEISP.-608E)
Zu einer 1,2-Dichlorethan (4 ml)-Lösung des Aldehyds aus BEISP.-608D (0,19 g, 1,1 mmol) wurden 3-Phenoxyanilin (0,20 g, 1,1 mmol), NaB(OAc)₃H (0,30 g, 1,4 mmol) und Essigsäure (0,065 ml, 1,1 mmol) gegeben. Die trübe Lösung wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wodurch 0,32 g (84%) des gewünschten N-(3-Phenoxyphenyl)-[[3-(tetrahydro-2-furanyl)phenyl]methyl]amin-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Die Bildung des gewünschten Produkts wurde durch TLC überwacht.
Zu einer CH₃CN (1 ml)-Lösung des Amins (0,32 g, 0,93 mmol) aus BEISP.-608E wurden 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (0,24 ml, 2,8 mmol) und Yb(OTf)₃ (0,115 g, 0,18 mmol) gegeben. Die trübe Lösung wurde in einem verschlossenen Kolben bei 40°C für 18 h gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 15% Ethylacetat in Hexan ergab ein Öl, das in EtOH gelöst wurde, gestrippt wurde und im Vakuum getrocknet wurde, wodurch 0,13 g (30%) des gewünschten 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(tetrahydro-2-furanyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als farbloses Öl erhalten wurden. Anal., errechnet für C₂₆H₂₆NO₃F₃·0,5 EtOH: C, 67,33; H, 6,04; N, 2,94. Gefunden: C, 67,49; H, 6,08; N, 2,91. HRMS, errechnet; 458,1943 [M+H]⁺, gefunden: 458,1937. ¹H-NMR (C₆D₆) δ 0.45 (d, 1H), 1.43 (m, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.60 (t, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.8 (m, 2H), 6.9-7.0 (m, 7H), 7.15 (d, 1H).
BEISPIEL 609
4-[3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]phenoxy]phenol
Eine 1,2-Dichlorethan (4 ml)-Lösung von N-[(4-Methoxyphenoxy)phenyl]-3-[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol (0,33 g, 0,62 mmol) und Bortribromid-Methylsulfid-Komplex (2,5 ml, 1,0 M in CH₂Cl₂, 2,5 mmol) wurde für 8 h unter Argon refluxiert. Die Reaktion wurde mit Et₂O verdünnt und mit Wasser, 1 N NaOH und gesättigtem wässrigem NH₄Cl gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und unter Erhalt eines roten Öls eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 30% Ethylacetat in Hexan ergab ein Öl, das in EtOH gelöst wurde, gestrippt wurde und im Vakuum getrocknet wurde, wodurch 0,082 g (25%) des gewünschten 4-[3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]phenoxy]phenol-Produkts als hellrotes Öl erhalten wurden. Anal., errechnet für C₂₄H₂₀NO₄F₇·0,35 EtOH·0,65 H₂O: C, 54,21; H, 4,31; N, 2,56. Gefunden: C, 54,20; H, 4,30; N, 2,55. HRMS, errechnet: 520,1359 [M+H]⁺, gefunden: 520,1325. ¹H-NMR (C₆D₆) δ 1.96 (d, 1H), 3.09 (dd, 1H), 3.43 (dd, 1H), 3.74 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 5.09 (tt, 1H), 6.17 (dd, 1H), 6.4 (m, 4H), 6.66 (d, 1H), 6.8-6.9 (m, 6H).
BEISPIEL 610*
3-(3-Phenoxyphenyl)-2-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]-5-(trifluormethyl)oxazolidin
Eine Lösung (5 ml) von 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)benzaldehyd (0,45 g, 2,0 mol) und N-(3-Phenoxyphenyl)-3-amino-1,1,1-trifluor-2-propanol (0,60 g, 2,0 mmol) wurde in Gegenwart von Molekularsieben und ZnI₂ (~5 mg) für 18 h unter N₂ refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um die Siebe zu entfernen, und das Filtrat wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Erhalt von 0,92 g (92%) des gewünschten 3-(3-Phenoxyphenyl)-2-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]-5-(trifluormethyl)oxazolidin-Produkts als farbloses Öl eingeengt. Die Bildung des gewünschten Produkts wurde durch Verschwinden des Aldehyd-Peaks (δ ~ 10) in dem ¹H-NMR-Spektrum überwacht. HRMS, errechnet 502,1253 [M+H]⁺, gefunden: 502,1220.
BEISPIEL 611*
4-[Bis-[[3-(trifluormethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-butanol
BEISP.-611A)
Das 2-Hydroxy-1,1,1-trifluorbutyronitril (5,0 g, 36 mmol; H.C. Brown et al., J. Org. Chem. 60, 41–46, 1995) wurde langsam zu einer gerührten Suspension von LiAlH₄ (1,7 g, 43,7 mmol) in 8 ml trockenem Diethylether mit 0–5°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5,5 ml gesättigtem wässrigen Na₂SO₄ abgeschreckt und für 1 h gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Celite-Kissen filtriert, und das Kissen wurde mit Ether gewaschen. Das Filtrat und die Etherwaschflüssigkeiten wurden gesammelt und eingeengt, wodurch 4,2 g (82%) rohes 4-Amino-2-hydroxy-1,1,1-trifluorbutan-Produkt als bräunlicher Feststoff erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₄H₈NOF₃: 144,0636 [M+H]⁺, gefunden: 144,0622.
4-Amino-2-hydroxy-1,1,1-trifluorbutan (0,57 g, 4 mmol) aus BEISP.-611A und 3-(Trifluormethoxy)benzylbromid (2,04 g, 8,0 mmol) wurden in 10 ml wasserfreiem Ethanol gelöst. Kaliumcarbonat (1,10 g, 8 mmol) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde für 3 Tage unter Rückfluss erhitzt, wobei nach dieser Zeit eine HPLC-Analyse die Bildung des Produkts anzeigte, was durch MS bestätigt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wodurch ein Rohprodukt erhalten wurde, welches an Silicagel durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt wurde, wobei mit 1:10:0,01 bis 1:7:0,01 Ethylacetat:Hexan:Ammoniumhydroxid eluiert wurde und 0,53 g (27%) des gewünschten 4-[Bis-[[3-(trifluormethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-butanol-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.37 (t, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.14 (d, 4H), 5.68 (bs, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.76 (d, 2H), 3.45 (d, 2H), 2.78 (dd, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.83 (m, 1H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -58.27 (s, 6F), -80.54 (d, 3F). HRMS, errechnet für C₂₀H₁₈NO₃F₉: 492,1221 [M+H]⁺, gefunden: 492,1184.
BEISPIEL 612
N,N-Dimethyl-3-[[(3-phenoxyphenyl)(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]methyl]benzamid
BEISP.-612A)
Methyl-3-(brommethyl)benzoat (7,2 g, 0,031 mol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-Phenoxyanilin (20,5 g, 0,11 mol) in 160 ml Cyclohexan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht refluxiert, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser und Methylenchlorid verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch ein dunkles Öl erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei mit 20% bis 90% Acetonitril in Wasser eluiert wurde, um 6,2 g (59%) des gewünschten Methyl-3-[[(3-phenoxyphenyl)amino]methyl]benzoat-Produkts als gelbes Öl zu erhalten. ESMS m/z = 334 [M+H]⁺.
BEISP.-612B)
Zu einem Gemisch von Methyl-3-[[(3-phenoxyphenyl)amino]methyl]benzoat (6,2 g, 0,019 mol) aus BEISP.-612A und 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (8,58 g, 0,077 mol) in 12 ml Acetonitril wurde Ytterbium(III)-trifluormethansulfonat (1,2 g, 0,0019 mol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 50°C in einem verschlossenen Glasrohr für 18 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann mit Wasser und Methylenchlorid verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit 1:9 Ethylacetat in Hexan eluiert wurde und 8,0 g (96%) des gewünschten Methyl-3-[[(3-phenoxyphenyl)(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]methyl]benzoat-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden. Anal., errechnet für C₂₄H₂₂F₃NO₄·1,4 H₂O: C, 61,25; H, 5,31; N, 2,98. Gefunden: C, 61,52; H, 5,06; N, 2,89. HRMS, errechnet: 446,1579 [M+H]⁺, gefunden: 446,1596. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.28 (m, 4H), 7.14 (t, 1H), 7.07 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.46 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.35 (t, 1H), 5.84 (t, 1H), 4.60 (t, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.51 (s, 1H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -79.0 (d, 3F).
Zu einer Lösung von N,N-Dimethylamin-Hydrochlorid (525 mg, 0,0064 mol) in 3,0 ml Toluol mit –40°C wurde tropfenweise eine 2,0 M-Lösung von Trimethylaluminium in Toluol (3,2 ml, 0,0064 mol) über 15 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 2 h gerührt. Zu einer Lösung von Methyl-3-[[(3-phenoxyphenyl)(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]methyl]benzoat (209 mg, 0,00047 mol) aus BEISP.-612B in 2,5 ml Toluol mit –10°C wurde langsam das (N,N-Dimethylamino)chlormethylaluminium-Reagens (850 μl, 0,00085 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, dann über Nacht bei 40°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann mit Ethylacetat verdünnt und mit 10%igem wässrigen Kaliumhydrogenphosphat abgeschreckt. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit 2:3 Ethylacetat in Hexan eluiert wurde und 195 mg (91%) des gewünschten N,N-Dimethyl-3-[[(3-phenoxyphenyl)(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]methyl]benzamid-Produkts als blassgelber Feststoff erhalten wurden. Anal., errechnet für C₂₅H₂₅F₃N₂O₃·0,5 H₂O: C, 64,23; H, 5,61; N, 5,99. Gefunden: C, 64,49; H, 5,77; N, 5,85. HRMS, errechnet: 459,1896 [M+H]⁺, gefunden: 458,1887. ¹H-NMR (C₆D₆) δ 7.01-6.95 (m, 3H), 6.92-6.87 (m, 5H), 6.79 (t, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.37 (t, 2H), 4.91 (bs, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.10 (bq, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 2.53 (bs, 3H), 2.14 (bs, 3H). ¹⁹F-NMR (C₆D₆) δ -78.69 (d, 3F).
Weitere Beispiele für N,N-Dialkyl- und N,N-Cycloalkyl-3-[[(3-phenoxyphenyl)-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]methyl]benzamide können von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt werden, wie es in Beispiel-Tabelle 36 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 36. N,N-Dialkyl- und N,N-Cycloalkyl-3-[[(3-phenoxyphenyl)-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]methyl]benzamide

Beisp. Nr.	R_SUB1	R_SUB2	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
613	Methyl	Ethyl	473,2052	473,2055
614	Methyl	Propyl	487,2209	487,2193
615	Methyl	Butyl	501,2365	501,2357
616	-(CH₂CH₂CH₂CH₂)-		485,2052	485,2057

BEISPIEL 617
α,α-Dimethyl-3-[[(3-phenoxyphenyl)(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]methyl]benzolmethanol
Zu einer Lösung von Methyl-3-[[(3-phenoxyphenyl)(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]methyl]benzoat (218 mg, 0,00049 mol) in 0,7 ml Tetrahydrofuran mit 0°C wurde langsam eine 3,0 M-Lösung von Methylmagnesiumchlorid in THF (650 μl, 0,0020 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, für 2 h gerührt, dann mit Diethylether verdünnt und mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung abgeschreckt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit 1:4 Ethylacetat:Hexan gereinigt, wodurch 174 mg (80%) des gewünschten α,α-Dimethyl-3-[[(3-phenoxyphenyl)(3,3,3-trifluor-2-hydroxypro pyl)amino]methyl]benzolmethanol-Produkts als leicht gelbes Öl erhalten wurden. Anal., errechnet für C₂₅H₂₆F₃NO₃·0,5 H₂O: C. 66,07; H, 5,99; N, 3,08. Gefunden: C, 66,12; H, 6,34; N, 2,92. HRMS, errechnet 466,1943 [M+H]⁺, gefunden: 446,1938. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.34 (s, 1H), 7.32-7.21 (m, 4H), 7.13 (t, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.27 (bt, 1H), 3.81 (appd, 1H), 3.53 (dd, 1H), 3.33 (bs, 1H), 1.96 (bs, 1H), 1.51 (s, 6H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -78.88 (d, 3F).
BEISPIEL 618
3-[[(3-Phenoxyphenyl)(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]methyl]benzolmethanol
Zu einer Lösung von Methyl-3-[[(3-phenoxyphenyl)(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]methyl]benzoat (197 mg, 0,00044 mol) in 2,0 ml Dichlormethan mit –40°C wurde langsam eine 1,0 M-Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF (1,1 ml, 0,0011 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –40°C für 1 h gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser abgeschreckt. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Durch HPLC wurde festgestellt, dass das Rohmaterial in dieser Stufe eine signifikante Menge an nicht-umgesetztem Ausgangsmaterial enthielt. Das Ausgangsmaterial wurde erneut den Reaktionsbedingungen unterworfen, wobei 2 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 1,0 M Lithiumaluminiumhydrid (1,3 ml, 0,0013 mol) verwendet wurden, und zwar bei –40°C für 1 h, dann wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser abgeschreckt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit 2:3 Ethylacetat:Hexan gereinigt, wodurch 99 mg (54%) des gewünschten 3-[[(3-Phenoxyphenyl)(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]methyl]benzolmethanol-Produkts als weißer Feststoff erhalten wurden. Anal., errechnet für C₂₃H₂₂F₃NO₃: C, 66,18; H, 5,31; N, 3,36. Gefunden: C, 65,98; H, 5,39; N, 3,22. HRMS, errechnet 418,1630 [M+H]⁺, gefunden: 418,1636. ¹H-NMR (C₆D₆) δ 7.08-6.92 (m, 8H), 6.89-6.80 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.21 (d, 2H), 3.77 (appq, 1H), 3.52 (d, 1H), 1.92 (bs, 1H), 0.96 (bs, 1H). ¹⁹F-NMR (C₆D₆) δ -78.91 (d, 3F).
BEISPIEL 619
α,α-Bis(trifluormethyl)-3-[[(3-phenoxyphenyl)(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]methyl]benzolmethanol
Zu einer Lösung von Methyl-3-[[(3-phenoxyphenyl)(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]methyl]benzoat (331 mg, 0,00074 mol) und Trimethyl(trifluormethyl)silan (423 mg, 0,0030 mol) in 3,0 ml Toluol bei Raumtemperatur wurde eine 1,0 M-Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF (150 μl, 0,00015 mol), die über Molekularsieben getrocknet worden war, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 40°C für 18 h erwärmt. Eine HPLC-Analyse zeigte eine unvollständige Reaktion, bevor weiteres Trimethyl(trifluormethyl)silan (440 μl, 0,0030 mol) und Tetrabutylammoniumfluorid (150 μl, 0,00015 mol) zugegeben wurden, und das Reaktionsgemisch wurde in einer verschlossenen Glasphiole auf 50°C erwärmt. Nach 2 h zeigte eine HPLC-Analyse, dass kein Ester-Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit 1:9 Ethylacetat:Hexan eluiert wurde und 26 mg (6%) des gewünschten α,α-Bis(trifluormethyl)-3-[[(3-phenoxyphenyl)(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]methyl]benzolmethanol-Produkts als gelbbraunes Öl erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₂₅H₂₀F₉NO₃: 554,1378 [M+H]⁺, gefunden: 554,1385. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.69 (dd, 1H), 7.57 (apps, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.29 (m, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.54 (dd, 1H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -75.81 (dq, 6F), -79.18 (d, 3F).
BEISPIEL 620
1-[3-[[(3-Phenoxyphenyl)(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]methyllphenyl)-1-propanon
BEISP.-620A)
Zu einer Aufschlämmung von Methyl-3-[[(3-phenoxyphenyl)(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]methyl]benzoat (1,03 g, 0,0023 mol) und N-O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid (386 mg, 0,0040 mol) in 4,6 ml Tetrahydrofuran mit –15°C wurde eine 2,0 M-Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid in THF (4,6 ml, 0,0092 mol) über 15 min gegeben. Die Reaktion wurde für 1 h bei –15°C gerührt, dann mit wässrigem 20%igem Ammoniumchlorid gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit 1:1 Ethylacetat:Hexan eluiert wurde und 0,72 g (66%) des gewünschten N-Methoxy-N-methyl-3-[[(3-phenoxyphenyl)-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]methyl]benzamid-Produkts als cremefarbener Feststoff erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₂₅H₂₅N₂O₄F₃: 475,1845 [M+H]⁺, gefunden: 475,1840.
Zu einer Lösung von N-Methoxy-N-methylbenzamid (208 mg, 0,00044 mol) aus BEISP.-620A in 2,2 ml Tetrahydrofuran mit –15°C wurde eine 1,0 M-Lösung von Ethylmagnesiumbromid in THF (950 μl, 0,0095 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann über Nacht rühren gelassen. Eine HPLC-Analyse zeigte, dass noch nicht umgesetztes Ausgangsmaterial vorlag, so dass zusätzliches Ethylmagnesiumbromid (440 μl, 0,0044 mol) zugegeben wurden. Nach 3 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Diethylether verdünnt und mit 1 N HCl abgeschreckt. Die wässrige Schicht wurde mit Diethylether extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit 1:4 Ethylacetat in Hexan eluiert wurde und 121 mg (62%) des gewünschten 1-[3-[[(3-Phenoxyphenyl)(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]methyl]phenyl]-1-propanon-Produkts als blassgelbes Öl erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₂₅H₂₄F₃NO₃: 444,1786 [M+H]⁺, gefunden: 444,1786. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.83 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.38 (appq, 2H), 7.27 (appq, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.56 (dd, 1H), 2.95 (q, 2H), 1.20 (t, 3H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -79.17 (d, 3F).
Weitere Beispiele für 1-[3-[[(3-Phenoxyphenyl)(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]methyl]phenyl]-1-alkanone können von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt werden, wie es in Beispiel-Tabelle 37 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 37. 1-[3-[[(3-Phenoxyphenyl)(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]methyl]phenyl]-1-alkanone

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
621	Isobutyl	472,2130	472,2100

BEISPIEL 622
3-[[4-(Phenylethinyl)-(3-(trifluormethyl)phenyl][[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
Das 3-[(3-(Trifluormethyl)-4-bromphenyl)[[3-(1,1,1-trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol (0,33 g, 0,648 mmol) und Tributylstannylphenylacetylen (0,278 g, 0,712 mmol) wurden zu entgastem 1,2-Dichlorethan gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 10 min gerührt, dann wurde Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,032 g, 0,045 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres Tributylstannylphenylacetylen (0,278 g, 0,712 mmol) und Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,032 g, 0,045 mmol) wurden zugesetzt. Die Lösung wurde für 72 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether verdünnt und in 10%igem wässrigen KF für 18 h gerührt. Die organische Schicht wurde gesammelt, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 1:4 Ethylacetat in Hexan gereinigt, wodurch 0,102 g (30%) des gewünschten 3-[[4-(Phenylethinyl)-(3-(trifluormethyl)phenyl][[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl] amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als reines gelbes Öl erhalten wurden. Anal., errechnet für C₂₆H₁₈NOF₉: C, 58,76; H, 3,41; N, 2,64. Gefunden: C, 58,72; H, 3,67; N, 2,47. HRMS, errechnet 532,1322 [M+H]⁺, gefunden: 532,1304. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.52 (m, 4H), 7.38 (dd, 2H), 7.32 (dd, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.60 (d, 1H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -63.5 (s, 6F), -79.38 (d, 3F).
Weitere Beispiele für 3-[[4-(Heteroaryl)-(3-(trifluormethyl)phenyl][[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole können von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt werden, wie es in Beispiel-Tabelle 38 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 38. 3-[[4-(Heteroaryl)-(3-(trifluormethyl)phenyl][[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole

Beisp. Nr.	R_SUB	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
623	2-Thienyl	514,0887	514,0912
624	2-Furanyl	498,1037	498,1116

BEISPIEL 625
3-[4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl[[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-625A)
Das α,α,α-Trifluor-m-tolualdehyd (3,63 g, 0,021 mol) wurde rein zu 4-Brom-3-trifluormethylanilin (5,0 g, 0,021 mol) gegeben. Es wurde Dichlorethan (50 ml) und anschließend Natriumtriacetoxyborhydrid (4,85 g, 0,023 mol) und Essigsäure (1,42 g, 0,024 mol) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt, dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumbicarbonat gequencht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert und über MgSO₄ getrocknet und konzentriert, wodurch 6,97 g des gewünschten 3-[4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl[[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amin-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden, welches ohne Reinigung weiter verwendet wurde. ESMS m/z = 397 [M+H]⁺.
Das Aminprodukt (6,97 g, 0,018 mol) aus BEISP.-625A wurde mit 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (3,92 g, 0,035 mol) in einer Phiole unter Druck gemischt. Eine Suspension von Ytterbiumtriflat (1,08 g, 0,002 mol) in 2,0 ml Acetonitril wurde zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt, dann mit Wasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit 1:4 Ethylacetat in Hexan gereinigt wurde und 1,04 g (11%) des gewünschten 3-[4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl[[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als reines gelbes Öl erhalten wurden. Anal., errechnet für C₁₈H₁₃NOF₉Br: C, 42,38; H, 2,57; N, 2,75. Gefunden: C, 42,16; H, 2,71; N, 2,71. HRMS, errechnet 510,0115 [M+H]⁺, gefunden: 510,0139. ¹H-NMR (C₆D₆) δ 7.40 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.18 (dd, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.80 (d, 1H). ¹⁹F-NMR (C₆D₆) δ -62.35 (s, 3F), -65.00 (s, 3F), -78.58 (d, 3F).
BEISPIEL 626*
3-[[1-Methyl-3-[3-(trifluormethoxy)phenyl]propyl](3-phenoxyphenyl)-amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-626A)
Tetrabutylammoniumiodid (0,4 g, 0,05 mol) wurde zu einem gut gerührten 2-Phasen-Gemisch aus 12 ml 50% NaOH und 20 ml Methylenchlorid unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Eine Lösung von 3-Trifluormethoxybenzaldehyd (4,0 g, 0,021 mol) und Diethyl-(2-oxopropyl)phosphonat (4,08 g, 0,021 mol) in 4,0 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise zu der gerührten Lösung gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 min gerührt, dann mit Wasser abgeschreckt und mit Hexan extrahiert. Die Hexanschicht wurde über MgSO₄ getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit 1:10 Ethylacetat in Hexan gereinigt wurde, wodurch 2,6 g (54%) des gewünschten 4-[3-(Trifluormethoxy)phenyl]-3-buten-2-on-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.43 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 6.65 (d, 2H), 2.29 (s, 3H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -62.05 (s, 3F).
BEISP.-626B)
Das Produkt (1,0 g, 0,0004 mol) von BEISP.-626A wurde in 25 ml Ethanol gelöst, und das Reaktionsgefäß wurde mit Stickstoff beschickt. Palladium (10% auf Kohle) (0,30 g, 30%) wurde zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde für 3 h bei Raumtemperatur hydriert. Das Palladium wurde durch ein Celite-Pad filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei 0,79 g (85%) des gewünschten 4-[3-(Trifluormethoxy)phenyl]butan-2-on als gelbes Öl erhalten wurden. ESMS m/z = 232 [M+H]⁺.
BEISP.-626C)
In einem Kolben, der mit einem Rührstab und Molekularsieben ausgestattet war, wurde eine Lösung von 3-Phenoxyanilin (1,1 g, 0,0059 mol) in 15 ml Cyclohexan unter Stickstoff hergestellt. Eine Lösung des Keton-Produkts (1,3 g, 0,006 mol) aus BEISP.-626B, gelöst in 5 ml Cyclohexan, wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde für 18 h refluxiert, filtriert und konzentriert, wodurch das gewünschte Imin-Produkt als dunkelgelbes Öl erhalten wurde. ESMS m/z = 400 [M+H]⁺.
BEISP.-626D)
Das Imin-Produkt (1,3 g, 0,003 mol) aus BEISP.-626C wurde mit 5 ml Methanol bei 0°C gerührt. Natriumborhydrid (0,23 g, 0,005 mol) wurde zu dem Gemisch gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Gemisch wurde mit 4 ml 3% HCl angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die Etherschichten wurden kombiniert, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert, wodurch 1,07 g (81%) des gewünschten 3-[1-Methyl-3-[3-(trifluormethoxy)phenyl]propyl](3-phenoxyphenyl)amin-Produkts als orangefarbenes Öl erhalten wurden. ESMS m/z = 402 [M+H]⁺.
Das 3-[1-Methyl-3-[3-(trifluormethoxy)phenyl]propyl](3-phenoxyphenyl)amin (1,0 g, 0,002 mol)-Produkt aus BEISP.-626D und 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (0,56 g, 0,005 mol) wurden für 18 h bei 90°C erwärmt. Überschüssiges Epoxid wurde verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit 1:13 Ethylacetat in Hexan eluiert wurde und 0,16 g (13%) des gewünschten 3-[[1-Methyl-3-[3-(trifluormethoxy)phenyl]propyl](3-phenoxyphenyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden. Anal., errechnet für C₂₆H₂₅NO₃F₆: C, 60,82; H, 4,91; N, 2,72. Gefunden: C, 60,63; H, 4,89; N, 2,70. HRMS, errechnet 514,1816 [M+H]⁺, gefunden: 514,1789. ¹H-NMR (C₆D₆) δ 7.28 (m, 4H), 7.14 (t, 1H), 7.07 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.46 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.35 (t, H), 4.18 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.53 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.24 (m, 3H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -56.84 (s, 3F), -79.0 (s, 3F).
BEISPIEL 627
3-[[(3-Phenoxyphenyl)(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]methyl]methoxymethylbenzol
BEISP.-627A)
Eine Suspension von N-Bromsuccinimid (17,6 g, 0,099 mol) in Tetrachlorkohlenstoff wurde zu einer gerührten Lösung von m-Xylol in Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Dann wurde 2,2-Azobisisobutyronitril-Katalysator (0,71 g, 0,004 mol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 2 h refluxiert, dann mit 50 ml Wasser gequencht. Die organische Schicht wurde gesammelt, mit Wasser, dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert, wodurch 2,0 g (16%) des gewünschten rohen 1,3-Dibromxylol-Produkts erhalten wurden. ESMS m/z = 264 [M+H]⁺.
BEISP.-627B)
Das 1,3-Dibromxylol (2,0 g, 0,0076 mol) aus BEISP.-627A und Natriummethoxid (2,45 g, 0,045 mol) wurden in 25 ml MeOH gemischt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt, konzentriert, in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde außerdem mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet und konzentriert, wodurch 0,912 g (72%) des gewünschten 1,3-Di(methoxymethyl)benzol-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden. ESMS m/z = 166 [M+H]⁺.
BEISP.-627C)
Das Diether-Produkt (0,90 g, 0,0054 mol) aus BEISP.-627B wurde in einem Gemisch aus 10:1 Methylenchlorid:Wasser gerührt. Dazu wurde 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon (1,84 g, 0,0081 mol) gegeben. Das resultierende Zweiphasengemisch wurde bei Raumtemperatur für 72 h gerührt. Das Gemisch wurde dann mit gesättigtem Natriumbicarbonat, anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silica gereinigt, wobei mit 1:4 Ethylacetat:Hexan eluiert wurde und 0,430 g (53%) des gewünschten 3-(Methoxymethyl)benzaldehyd-Produkts als pinkfarbenes Öl erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 10.00 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).
BEISP.-627D) Der 3-(Methoxymethyl)benzaldehyd (0,430 g, 2,87 mmol) aus BEISP.-627C wurde zu einer gerührten Lösung von 3-Phenoxyanilin (0,530 g, 2,87 mmol) in 5 ml Dichlormethan gegeben. Dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (0,670 g, 3,16 mmol) zugesetzt, gefolgt von Essigsäure (0,196 g, 3,27 mmol). Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt, dann in Methylenchlorid verdünnt und mit Natriumbicarbonat gequencht. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert, wodurch 0,870 g (95%) des gewünschten N-3-(Phenoxyphenyl)-[[3-(methoxymethyl)phenyl]methyl]amin-Produkts als pinkfarbenes Öl erhalten wurden. ESMS m/z = 320 [M+H]⁺.
Das N-2-(Phenoxyphenyl)-[[3-(methoxymethyl)phenyl]methyl]amin-Produkt (0,87 g, 0,003 mol) aus BEISP.-627D wurde mit 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (0,61 g, 0,005 mol) in einer Phiole unter Druck gemischt. Eine Suspension aus Ytterbiumtriflat (0,16 g, 0,272 mmol) in 0,5 ml Acetonitril wurde zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt, dann mit Wasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit 1:4 Ethylacetat:Hexan gereinigt, wodurch 0,35 g (30%) des gewünschten 3-[[(3-Phenoxyphenyl)(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)amino]methyl]methoxymethylbenzol-Produkts als reines gelbes Öl erhalten wurden. Anal., errechnet für C₂₄H₂₄NO₃F₃·0,5 H₂O: C, 65,18; H, 5,61; N, 3,17. Gefunden: C, 65,19; H, 5,36; N, 3,13. HRMS, errechnet 432,1786 [M+H]⁺, gefunden: 432,1803. ¹H-NMR (C₆D₆) δ 6.82 (m, 7H), 6.60 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.18 (dd, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.80 (d, 1H). ¹⁹F-NMR (C₆D₆) δ -78.55 (s, 3F).
BEISPIEL 628
3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-628A)
Zu einer Lösung von 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)toluol (50 g, 0,24 mol) und N-Bromsuccinimid (42,75 g, 0,24 mol) in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff unter Stickstoff wurde 2,2'-Azobisisobutyronitril (0,71 g, 0,004 mol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 2 h refluxiert, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 300 ml Wasser gequencht. Die organische Schicht wurde gesammelt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch 66,0 g (96%) des gewünschten rohen 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)brommethylbenzol-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden. ¹H-NMR zeigt, dass dieses Öl ein Gemisch von Produkten ist: 7% dibromiertes Produkt, 67% monobromiertes Produkt und 20% Ausgangsmaterial. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet. ESMS m/z = 287 [M+H]⁺.
BEISP.-628B)
Das rohe Produkt (56 g, 0,14 mol) aus BEISP.-628A in 200 ml Cyclohexan wurde tropfenweise unter Stickstoff zu einer Lösung von 3-Phenoxyanilin (89 g, 0,480 mol) in 500 ml Cyclohexan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht refluxiert, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser und Diethylether verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Diethylether extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch ein dunkles Öl erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit 1:4 Ethylacetat in Hexan eluiert wurde und 44,96 g (83%) des gewünschten N-3-(Phenoxyphenyl)-[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amin-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden. ESMS m/z = 392 [M+H]⁺.
Zu einem Gemisch des Aminprodukts (15,0 g, 0,038 mol) aus BEISP.-628B und 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (8,58 g, 0,077 mol) wurde eine Suspension von Ytterbium(III)-trifluormethansulfonat (2,37 g, 0,0031 mol) in 15 ml Acetonitril gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 50°C in einer verschlossenen Glasphiole für 1,5 h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann mit Wasser und Ethylacetat verdünnt und extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Flution mit 1:4 Ethylacetat in Hexan gereinigt, wodurch 12,03 g (62%) des gewünschten 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden. Anal., errechnet für C₂₄H₂₀F₇NO₃: C, 57,26; H, 4,00; N, 2,78. Gefunden: C, 56,96; H, 4,35; N, 2,69. HRMS, errechnet 504,1410 [M+H]⁺, gefunden: 504,1431. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.28 (m, 4H), 7.14 (t, 1H), 7.07 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.46 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.35 (t, 1H), 5.84 (t, 1H), 4.60 (t, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.51 (s, 1H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -79.0 (s, 3F), -88.21 (d, 2F), -137.05 (dd, 2F).
BEISPIEL 629
3-[[3-(2-Brom-5-fluorphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-629A)
3-Aminophenol (5 g, 46 mmol), 1-Brom-2,4-difluorbenzol (10 g, 50 mmol) und Cs₂CO₃ (16 g, 50 mmol) wurden in 25 ml Dimethylformamid gemischt. Es wurde festes (CuOTf)₂C₆H₆ (100 mg) zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Stickstoff bei 85°C für 22 h gerührt, wobei zu diesem Zeitpunkt eine HPLC-Analyse anzeigte, dass die Reaktion vollständig abgelaufen war und zwei Produkte gebildet hatte. Das DMF wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether verdünnt und durch ein Celite-Pad filtriert. Das Pad wurde mit Ether und einer geringen Menge an Wasser gewaschen. Das Gemisch wurde mehrmals mit Ether extrahiert. Die kombinierten Etherschichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet. Die getrocknete organische Schicht wurde eingeengt, wodurch 10,2 g (80%) des gewünschten Produkts erhalten wurden, welches aus einem 11:1-Verhältnis von 3-(2-Brom-5-fluorphenoxy)anilin und 3-(4-Brom-3-fluorphenoxy)anilin bestand. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit 1:7:0,01 Ethylacetat:Hexan:Ammoniumhydroxid eluiert wurde und 8,8 g (68%) des gewünschten Produkts als gelbes Öl erhalten wurden, welches aus 3-(2-Brom-5-fluorphenoxy)anilin und 3-(4-Brom-3-fluorphenoxy)anilin im Verhältnis 25:1 bestand. HRMS, errechnet für C₁₂H₉NOFBr: 281,9930 [M+H]⁺, gefunden: 281,9950.
BEISP.-629B)
Das rohe 3-(2-Brom-5-fluorphenoxy)anilin-Produkt (1,39 g, 4,95 mmol) aus BEISP.-629A und 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)benzaldehyd (1,0 g, 4,5 mmol) wurden in 15 ml Dichlorethan und Essigsäure (0,30 ml, 5,4 mmol) gelöst, dann wurde festes NaBH(OAc)₃ (1,26 g, 5,9 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, dann mit Wasser gequencht und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wodurch 2,1 g (97%) des rohen Produktes erhalten wurden, welches durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt wurde, wobei mit 1:7:0,01 Ethylacetat:Hexan:Ammoniumhydroxid eluiert wurde und 2,0 g (91%) des gewünschten 3-[3-(2-Brom-5-fluorphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amin-Produkts als hellgelbes Öl, das eine Reinheit gemäß HPLC-Analyse größer 90% hatte, erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₂₁H₁₅NO₂BrF₅: 488,0285 [M+H]⁺, gefunden: 488,0269.
Das 3-[3-(2-Brom-5-fluorphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amin-Produkt aus BEISP.-629B und 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (0,45 g, 4,0 mmol) wurden in 1,0 ml Acetonitril gelöst. Ytterbium(III)-trifluormethansulfonat (0,12 g, 0,2 mmol) wurde zugesetzt, und die gerührte Lösung wurde für 1 h auf 40°C erwärmt, wobei zu dieser Zeit eine HPLC-Analyse anzeigte, dass kein sekundäres Amin-Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit 1:7:0,01 Ethylacetat:Hexan:Ammoniumhydroxid eluiert wurde und 0,83 g (69%) des gewünschten 3-[[3-(2-Brom-5-fluorphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor- 2-propanol-Produkts als klares farbloses Öl mit einer Reinheit gemäß HPLC-Analyse >95% erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.50 (dd, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.07 (t, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.70 (dt, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.32 (m, 1H), 5.87 (tt, 1H), 4.65 (d, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.56 (dd, 1H), 2,48 (bs, 1H). NOE-Differenzspektren bestätigten, dass das isolierte Material das angegebene N-[3-(2-Brom-5-fluorphenoxy)phenyl]-3-aminopropanol-Produkt war. ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -79.24 (d, 3F), -88.57 (m, 2F), -112.04 (q, 1H), -137.16 (dt, 2F). Anal., errechnet für C₂₄H₁₈NO₃BrF₈: C, 48,02; H, 3,02; N, 2,33. Gefunden: C, 48,48; H, 3,18; N, 2,33. HRMS, errechnet 600,0420 [M+H]⁺, gefunden: 600,0415.
BEISPIEL 630
3-[[3-(5-Brom-2-fluorphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-630A)
3-Aminophenol (5 g, 46 mmol), 1-Brom-3,4-difluorbenzol (10 g, 50 mmol) und Cs₂CO₃ (16 g, 50 mmol) wurden in 25 ml DMF gemischt. Es wurde festes (CuOTf)₂C₆H₆ (100 mg) zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Stickstoff bei 85°C für 22 h gerührt, wobei zu diesem Zeitpunkt eine HPLC-Analyse anzeigte, dass die Reaktion vollständig abgelaufen war und sich zwei Produkte gebildet hatten. Das DMF wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether verdünnt und durch ein Celite-Pad filtriert. Das Pad wurde mit Ether und einer geringen Menge an Wasser gewaschen. Das Gemisch wurde mehrmals mit Ether extrahiert. Die kombinierten Etherschichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet. Die getrocknete organische Schicht wurde eingeengt, wodurch 7,5 g (58%) der gewünschten Produkte erhalten wurden, welche ein 10:1-Verhältnis von 3-(5-Brom-2-fluorphenoxy)anilin und 3-(4-Brom-2-fluorphenoxy)anilin umfasste. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit 1:7:0,01 Ethylacetat:Hexan:Ammoniumhydroxid gereinigt, wodurch 4,5 g (35%) der gewünschten Produkte als gelbes Öl erhalten wurden, die ein 20:1-Verhältnis von 3-(5-Brom-2-fluorphenoxy)anilin und 3-(4-Brom-2-fluorphenoxy)anilin waren. HRMS, errechnet für C₁₂H₉NOFBr: 281,9930 [M+H]⁺, gefunden: 281,9951.
BEISP.-630B)
Das rohe 3-(5-Brom-2-fluorphenoxy)anilin-Produkt (1,39 g, 4,95 mmol) aus BEISP.-630A und 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)benzaldehyd (1,0 g, 4,5 mmol) wur den in 15 ml Dichlorethan und Essigsäure (0,30 ml, 5,4 mmol) gelöst, dann wurde festes NaBH(OAc)₃ (1,26 g, 5,9 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, dann mit Wasser gequencht und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wodurch 2,1 g (97%) des rohen Produktes erhalten wurden, welches durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit 1:7 Ethylacetat:Hexan gereinigt wurde, wodurch 2,0 g (91%) des gewünschten 3-[3-(5-Brom-2-fluorphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amin-Produkts als gelbes Öl mit einer Reinheit gemäß HPLC-Analyse größer 95% erhalten wurden. Anal., errechnet für C₂₁H₁₅NO₂BrF₂: C, 51,66; H, 3,10; N, 2,87. Gefunden: C, 51,90; H, 3,08; N, 2,86. HRMS, errechnet 488,0284 [M+H]⁺, gefunden: 488,0281.
Das Amin-Produkt (1,1 g, 2,26 mmol) aus BEISP.-630B und 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (0,38 g, 3,39 mmol) wurden in 1,0 ml Acetonitril gelöst. Ytterbium(III)-trifluormethansulfonat (0,14 g, 0,23 mmol) wurde zugesetzt, und die gerührte Lösung wurde für 1 h auf 40°C erwärmt, wobei zu diesem Zeitpunkt eine HPLC-Analyse anzeigte, dass kein sekundäres Amin-Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit 1:7 Ethylacetat:Hexan eluiert wurde und 0,5 g (37%) des gewünschten 3-[[3-(5-Brom-5-fluorphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als gelbes Öl mit einer Reinheit gemäß HPLC-Analyse > 95% erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.50 (t, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.09 (t, 2H), 7.00 (dd, 2H), 6.52 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.87 (tt, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.56 (dd, 1H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -79.20 (d, 3F), -88.55 (m, 2F), -113.04 (m, 1H), -137.05 (dt, 2F). NOE-Differenz- und Pcosy-Spektren bestätigten, dass das isolierte Material das angegebene N-[3-(5-Brom-2-fluorphenoxy)phenyl]-3-aminopropanol-Produkt war. Anal., errechnet für C₂₄H₁₈NO₃BrF₈: C, 48,02; H, 3,02; N, 2,33. Gefunden: C, 48,07; H, 3,14; N, 2,31. HRMS, errechnet 600,0420 [M+H]⁺, gefunden: 600,0404.
BEISPIEL 631
3-[(3-Phenoxyphenyl)[[4-(N,N-diethylamino)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-631A)
Das 3-Phenoxyanilinanilin (0,74 g, 4,0 mmol) und 4-(N,N-Diethylamino)benzaldehyd (0,59 g, 3,3 mmol) wurden in 10 ml Dichlorethan und Essigsäure (0,22 ml, 4,0 mmol) gelöst. Dann wurde festes NaBH(OAc)₃ (0,94 g, 4,4 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, dann mit Wasser gequencht und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wodurch 1,3 g an rohem Produkt erhalten wurden, welches durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt wurde, wobei mit 1:7 Ethylacetat:Hexan eluiert wurde und 1,0 g (87%) des gewünschten 3-[(3-Phenoxyphenyl)[4-(N,N-diethylamino)phenyl]methyl]amin-Produkts erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₂₃H₂₆N₂O: 347,2123 [M+H]⁺, gefunden: 347,2124.
Das 3-[(3-Phenoxyphenyl)[4-(N,N-diethylamino)phenyl]methyl]amin-Produkt (0,69 g, 2,0 mmol) aus BEISP.-631A und 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (0,45 g, 4 mmol) wurden in 1 ml Acetonitril gelöst. Ytterbium(III)-trifluormethansulfonat (0,12 g, 0,1 mmol) wurde zugesetzt, und die gerührte Lösung wurde für 4 h auf 40°C erwärmt, wobei zu dieser Zeit eine HPLC-Analyse anzeigte, dass kein sekundäres Amin-Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit 1:7:0,01 Ethylacetat:Hexan:Ammoniumhydroxid eluiert wurde, anschließend wurde eine präparative Umkehrphasen-HPLC durchgeführt, wobei mit 10% bis 90% Acetonitril in Wasser eluiert wurde und 160 mg (17%) des gewünschten 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[4-(N,N-diethylamino)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als gelbes Öl mit einer Reinheit gemäß HPLC-Analyse > 95% erhalten wurden. ¹H-NMR (CD₃OD) δ 7.39 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.13 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.75 (dd, 2H), 6.47 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.36 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 1.05 (t, 6H). ¹⁹F-NMR (CD₃OD) δ -80.51 (d, 3F). HRMS, errechnet 459,2259 [M+H]⁺, gefunden: 459,2250.
BEISPIEL 632*
N-[2-Chlor-6-(p-fluorphenoxy)-1,3,5-triazin-4-yl]-3-[[[3-(trifluormethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-632A)
3-Trifluormethoxybenzolmethanamin (1,15 g, 6 mmol) und 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (0,67 g, 6 mmol) wurden kombiniert und bei 80°C für 1,5 h gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und der resultierende Feststoff wurde aus heißen Hexanen umkristallisiert. Der weiße Feststoff wurde durch Vakuumfiltration isoliert und mit kalten Hexanen gewaschen, wodurch 0,67 g (37%) reines 3-[[[3-(Trifluormethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.37 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.85 (d, 2H), 2.98 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.79 (s, 1H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -58.19 (s, 3F), -78.88 (s, 3F). HRMS, errechnet für C₁₁H₁₁F₆NO₂: 304,0772 [M+H]⁺, gefunden: 304,0794.
BEISP.-632B)
Zu einer Lösung von 4-Fluorphenol (1,00 g, 8,92 mmol) in 30 ml Tetrahydrofuran mit 0°C wurde eine 60%ige Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (0,36 g, 8,92 mmol) gegeben. Nach 30 min wurde Cyanurchlorid (1,64 g, 8,92 mmol) als heterogenes Gemisch in Tetrahydrofuran mit 0°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 14 h wurde das Gemisch auf 0°C abgekühlt, und es wurde eine gesättigte wässrige NH₄Cl-Lösung zugesetzt. Die wässrige Lösung wurde mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten Etherextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert, wodurch 1,34 g (58%) des gewünschten 2,4-Dichlor-6-(4-fluorphenoxy)-1,3,5-triazin-Produkts als cremefarbener Feststoff erhalten wurden, welcher ohne Reinigung im nächsten Schritt genommen wurde. MS m/z = 260 [M+H]⁺.
Zu einer gerührten Lösung von Aminopropanol aus BEISP.-632A (0,100 g, 0,330 mmol) in N,N-Dimethylformamid mit 0°C wurde das 2,4-Dichlor-(4-fluorphenoxy)-1,3,5-triazinether-Produkt aus BEISP.-632B (0,086 g, 0,330 mmol) als Lösung in N,N-Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 14 h wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt, und es wurde eine gesättigte wässrige NaHCO₃-Lösung zugesetzt. Nach Rühren des Reaktionsgemisches für 30 min bei Raumtemperatur wurde die wässrige Schicht mit Ether (3 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten Etherextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Der rohe Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit 20% Ethylacetat in Hexanen gereinigt, wodurch 0,075 g (43%) des gewünschten N-[2-Chlor-6-(p-fluorphenoxy)-1,3,5-triazin-4-yl]-3-[[[3-(trifluormethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als blassgelbes Öl erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₂₀H₁₄ClF₇N₄O₃: 526,0643 [M⁺], gefunden: 526,0632. ¹H-NMR (C₆D₆) δ 6.95 (s, 1H), 6.63 (m, 14H), 4.74 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.12 (m, 2H).
BEISPIEL 633
3-[[3-(2-Methyl-5-pyridyloxy)phenyl][[3-(trifluormethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-633A)
3-Bromanilin (2,15 g, 12,5 mmol) und 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (1,0 g, 8,9 mmol) wurden in eine verschlossene Phiole gegeben, auf 70°C erwärmt und für 1 h unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit CH₂CH₂:Hexan (2:1) eluiert wurde und 2,11 g (84%) des gewünschten 3-[(3-Bromphenyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als ein hellbernsteinfarbenes Öl mit einer Reinheit gemäß HPLC-Analyse von 98% erhalten wurden. MS m/z = 284/286 [M+H]⁺.
BEISP.-633B)
Das 3-[(3-Bromphenyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkt (1,14 g, 4 mmol) aus BEISP.-633A und 3-(Trifluormethoxy)benzaldehyd (0,78 g, 4,1 mmol) wurden in Dichlorethan (18 ml) gelöst. Essigsäure (0,253 ml, 4,2 mmol) und festes NaBH(OAc)₃ (1,07 g, 5,05 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt, dann mit 1 N HCl-Lösung angesäuert. Nach Neutralisieren auf pH 7,5 mit 2,5 N Natriumhydroxid wurde das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wodurch 1,12 g (62%) des gewünschten N-3-Bromphenyl-[[3-(trifluormethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als braunes Öl erhalten wurden, welches gemäß Umkehrphasen-HPLC-Analyse eine Reinheit von über 80% hatte. HRMS, errechnet für C₁₇H₁₄NO₂F₆Br: 458,0190 [M+H]⁺, gefunden: 458,0199.
Das 3-[(3-Bromphenyl)-[[3-(trifluormethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkt (500 mg, 1,1 mmol) aus BEISP.-633B und 5-Hydroxy-2-methylpyridin (262 mg, 2,4 mmol) wurden in Dimethylacetamid (6 ml) gelöst. Cs₂CO₃ (1,0 g, 3,1 mmol) und (CuCF₃SO₃)₂C₆H₆ (150 mg) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde für 96 h unter Stickstoffatmosphäre auf 105°C erwärmt, wobei zu diesem Zeitpunkt eine HPLC-Analyse anzeigte, dass das meiste der Ausgangsmaterialien verbraucht war. Nach Zugabe von Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit Ether extrahiert, und die Etherextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Säulen chromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Hexan (1:12) eluiert wurde und 326 mg (61%) des gewünschten 3-[[3-(2-Methyl-5-pyridyloxy)phenyl][[3-(trifluormethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als hellbernsteinfarbenes Öl mit einer Reinheit gemäß HPLC-Analyse von 99% erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.00 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.02-7.15 (m, 5H), 6.46 (dd, 1H), 6.29 (t, 1H), 6.25 (dd, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.67 (ABq, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.56 (dd, 1H), 2.49 (s, 3H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -58.2 (s, 3F), -79.1 (d, 3F). HRMS, errechnet für C₂₃H₂₀N₂O₃F₆: 487,1456 [M+H]⁺, gefunden: 487,1425.
BEISPIEL 634
3-[[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-634A)
Dinitrobenzol (1,68 g, 10 mmol) und 4-Fluorphenol (1,13 g, 10 mmol) wurden in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (25 ml) gelöst, und pulverförmiges Caesiumcarbonat (8 g, 24,8 mmol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt und auf 100°C unter Stickstoffatmosphäre unter Verwendung eines Rückflusskühlers erhitzt. Nach 16 h wurde das Gemisch mit Wasser (120 ml) verdünnt, und die wässrige Schicht wurde mit Diethylether (4 × 60 ml) extrahiert. Die kombinierten Etherschichten wurden mit 3% HCl, 5% Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Der Ether wurde im Vakuum entfernt, und das gewonnene Öl wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat in Hexan (1:25) gereinigt, wodurch 1,68 g (69%) des gewünschten 3-(4-Fluorphenoxy)nitrobenzol-Produkts als orangefarbene Kristalle mit einer Reinheit gemäß HPLC-Analyse von 97% erhalten wurden. MS m/z = 234 [M+H]⁺.
BEISP.-634B)
3-(4-Fluorphenoxy)nitrobenzol (1,15 g, 4,93 mmol) aus BEISP.-634A wurde in Ethanol (45 ml) gelöst, und die Lösung wurde für 4 h in Gegenwart von 5% Palladium auf Kohle hydriert. Nachdem das Gemisch durch Celite filtriert worden war, wurde der Ethanol im Vakuum entfernt. Das Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat in Hexan (1:10) gereinigt, wodurch 0,92 g (90%) 3-(4-Fluorphenoxy)anilin als gelbes Öl mit einer Reinheit gemäß HPLC-Analyse von 99% erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₁₂H₁₁FNO: 204,0824 [M+H]⁺, gefunden: 204,0837.
BEISP.-634C)
Das 3-(4-Fluorphenoxy)anilin (812 mg, 4 mmol) aus BEISP.-634B und 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)benzaldehyd (888 mg, 2 mmol) wurden in Dichlorethan (15 ml) und Essigsäure (0,25 ml, 4,2 mmol) gelöst, dann wurde festes NaBH(OAc)₃ (1,01 g, 5 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt, dann mit 1 N HCl angesäuert. Nach Neutralisieren auf pH 7,5 mit 2,5 N Natriumhydroxid wurde das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wodurch 1,32 g (78%) des gewünschten N-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amin-Produkts als braunes Öl erhalten wurden, welches gemäß Umkehrphasen-HPLC-Analyse eine Reinheit von größer als 90% hatte. MS m/z = 410 [M+H]⁺.
Das N-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amin-Produkt (612 mg, 1,5 mmol) aus BEISP.-634C und 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (268 mg, 2,4 mmol) wurden in 1,0 ml Acetonitril gelöst. Ytterbium(III)-trifluormethansulfonat (43 mg, 0,07 mmol) wurde zugesetzt, und die gerührte Lösung wurde für 2,5 h unter Stickstoffatmosphäre auf 40°C erwärmt, zu diesem Zeitpunkt zeigte eine HPLC-Analyse, dass kein sekundäres Amin-Ausgangsmaterial übrig war. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Der Ether wurde im Vakuum entfernt, und das rohe Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat in Hexan (1:11) gereinigt, wodurch 633 mg (81%) des gewünschten 3-[[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als gelbes Öl mit einer Reinheit gemäß HPLC von 99% erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.35 (t, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.98 (m, 5H), 6.49 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.33 (m, 1H), 5.92 (tt, 1H), 4.67 (ABq, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.91 (dd, 1H), 3.59 (dd, 1H), 2.48 (d, 1H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -79.2 (d, 3F), -88.5 (m, 2F), -120.33 (m, 1F), -137.2 (dt, 2F). HRMS, errechnet für C₂₄H₁₉F₈NO₃: 522,1315 [M+H]⁺, gefunden: 522,1297.
Weitere Beispiele für 3-[(Aryloxyphenyl)[[phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in den Beispiel-Tabellen 39 und 40 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 39. 3-[(Aryloxyphenyl)[[phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole

Beisp. Nr.	R_SUB1	R_SUB2	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
635	4-F	3-OH	422,1379	422,1396
636	4-F	3-SCF₃	505,0946	505,0927
637	4-CH₃	3-SCF₃	502,1275	502,1261
638	3,4-F₂	3-OCF₂CF₂H	540,1221	540,1248
639	2,4-F₂	3-OCF₂CF₂H	540,1221	540,1194
640	4-F	4-CF₃	474,1304	474,1300

Beispiel-Tabelle 40. 3-[[(3-Aryloxy)-5-(trifluormethyl)phenyl][[phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.

Beisp. Nr.	R_SUB1	R_SUB2	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
641	4-F	3-CF₃	542,1178	542,1205
642	4-F	3-SCF₃	574,0898	574,0899
643	4-F	3-OCF₃	558,1127	558,1137
644	4-F	3-OCF₂CF₂H	590,1189	590,1212

BEISPIEL 645
3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(isopropoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-645A)
3-Hydroxybenzaldehyd (5,60 g, 45,9 mmol) und 2-Iodpropan (7,86 g, 46,2 mmol) wurden in 50 ml Isopropanol gelöst. Kaliumcarbonat (20 g, 145 mmol) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde für 8 h unter Rückfluss erhitzt, wobei zu diesem Zeitpunkt eine TLC-Analyse anzeigte, dass die Reaktion vollständig abgelaufen war. Wasser wurde zugesetzt, um alle Feststoffe zu lösen, und das Gemisch wurde mit Ether (3x) extrahiert. Die kombinierte Etherschicht wurde mit Wasser, 2 M NaOH, erneut mit Wasser, bis sie klar war (4x) gewaschen und schließlich mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 5,03 g (67%) des gewünschten 3-Isopropoxybenzaldehyd-Produkts als blasses Öl erhalten wurden. ¹H-NMR (C₆D₆) δ 9.62 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.03 (Septett, 1H), 0.96 (d, 6H).
BEISP.-645B)
Das 3-Isopropoxybenzaldehyd-Produkt (0,780 g, 4,75 mmol) aus BEISP.-645A und 3-Phenoxyanilin (0,881 g, 4,76 mmol) wurden in 20 ml Methanol kombiniert, dann wurde festes NaCNBH₃ (0,238 g, 3,79 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis es einheitlich war. Essigsäure (2 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann mit Wasser abgeschreckt, mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Ether (3x) extrahiert. Die kombinierten Etherschichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 1,32 g (84%) des gewünschten N-(3-Phenoxyphenyl)-[[3-isopropoxyphenyl]methyl]amin-Produkts als bernsteinfarbenes Öl erhalten wurden. ¹H-NMR (C₆D₆) δ 6.6-7.1 (m, 10H), 6.44 (m, 1H), 6.25-6.00 (dd, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 2.65 (s, 1H), 1.07 (m, 6H). MS m/z = 333 [M⁺].
Das N-(3-Phenoxyphenyl)-[[3-isopropoxyphenyl]methyl]amin-Produkt (0,528 g, 1,59 mmol) aus BEISP.-645B und 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (0,506 g, 4,51 mmol) wurden in einem verschlossenen Behälter für 2 d unter Argonatmosphäre auf 90°C erwärmt. Das resultierende Gemisch wurde von Silicagel mit einem Ethylacetat-in-Hexan-Gradienten (0–10% Ethylacetat) eluiert, und Fraktionen wurden nach TLC-Analyse gesammelt, wodurch 197 mg (28%) des gewünschten 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(isopropoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als klares, farbloses Öl erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₂₅H₂₆F₃NO₃: 446,1943 [M+H]⁺, gefunden: 446,1936. ¹H-NMR (C₆D₆) δ 6.9-7.1 (m, 6H), 6.84 (tt, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.56 (t, 1H), 6.41 (td, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.17 (Septett, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.8 (br s, 1H), 1.06 (s, 6H). ¹⁹F-NMR (C₆D₆) δ -78.85 (d, 3F).
Weitere Beispiele für 3-[Aryloxyphenyl[[3-aryl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole werden von einem Fachmann unter Verwendung von ähnlichen Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 41 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 41. 3-[Aryloxyphenyl[[3-aryl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.

Beisp. Nr.	R_SUB1	R_SUB2	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
646	F	Ethyl	450,1692	450,1682
647	F	Isopropyl	464,1849	464,1867
648	F	n-Propyl	464,1849	464,1820
649	F	n-Butyl	478,2005	478,2015
650	F	sec.-Butyl	478,2005	478,1880
651	F	CH₂-Cyclopropyl	476,1849	476,1857
652	F	Isobutyl	478,2005	478,1970
653	F	Cyclopentyl	490,2005	490,1998

BEISPIEL 654
3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(1,1-dimethylethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-654A)
3-Hydroxybenzaldehyd (4,08 g, 33,4 mmol) wurde in 50 ml wasserfreiem CH₂Cl₂ aufgeschlämmt und zu t-Butyl-2,2,2-trichloracetimidat (25,0 g, 114 mmol) in 200 ml wasserfreiem Cyclohexan gegeben, wobei zusätzliche 50 ml CH₂Cl₂ bei der Übertragung verwendet wurden. Das Gemisch wurde unter Stickstoff gerührt, bis es gleichmäßig war, dann wurde Bortrifluoriddiethyletherat (0,50 ml, 4 mmol) über eine Spritze zugegeben, und das Rühren wurde für 1 h fortgesetzt. Pulverförmiges Natriumbicarbonat (50 g, 0,6 mol) wurde zugegeben, und die Lösung wurde durch einen Silicagelstopfen filtriert, wobei der Stopfen mit Hexan gewaschen wurde. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wodurch 3,54 g (59%) rohes Produkt als bernsteinfarbenes Öl erhalten wurden (gemäß GC-Analyse 85% rein). Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 0–10% Ethylacetat in Hexan ergab 1,88 g (32%) reines 3-t-Butoxybenzaldehyd-Produkt als farbloses Öl. ¹H-NMR (C₆D₆) δ 9.59 (s, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.20 (dt, 1H), 6.92 (m, 2H), 1.07 (s, 9H).
BEISP.-654B)
Das 3-t-Butoxybenzaldehyd-Produkt (0,585 g, 3,27 mmol) aus BEISP.-654A und 3-Phenoxyanilin (0,595 g, 3,21 mmol) wurden in 50 ml THF kombiniert, dann wurde festes NaBH(OAc)₃ (0,860 g, 4,06 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis es einheitlich war. Essigsäure (0,2 g, 3,33 mmol) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt, dann mit 5% iger wässriger NaHCO₃-Lösung gequencht. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit Ether extrahiert. Die kombinierten Etherschichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 1,29 g (115%) rohes Produkt als braunes Öl erhalten wurden. Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 0–10% Ethylacetat in Hexan ergab 464 mg (40%) des gewünschten N-(3-Phenoxyphenyl)[[3-(1,1-dimethylethoxy)phenyl]methyl]amin-Produkts als farbloses Öl, das gemäß TLC rein war. MS m/z = 347 [M⁺].
Das N-(3-Phenoxyphenyl)[[3-(1,1-dimethylethoxy)phenyl]methyl]amin-Produkt (0,270 g, 0,78 mmol) aus BEISP.-654B wurde in 2 ml Acetonitril gelöst. Ytterbiumtriflat (16 mg, 0,026 mmol) wurde in 0,5 ml Acetonitril zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Stickstoff gerührt. 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (0,105 g, 0,94 mmol) wurde zugesetzt, die Phiole wurde verschlossen und auf 45°C erwärmt. Nach 24 h zeigte eine TLC-Analyse 50% Konversion, so dass zusätzliches 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (88,6 mg, 0,79 mmol) zugesetzt wurde und das Erwärmen für weitere 24 h fortgesetzt wurde. Das resultierende Gemisch wurde von Silicagel mit einem Ethylacetat-in-Hexan-Gradienten (1,5–7% Ethylacetat) eluiert. Auf der Basis einer TLC-Analyse wurden Fraktionen gesammelt, wodurch 150 mg (42%) des gewünschten 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(1,1-dimethylethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als klares, farbloses Öl erhalten wurden; zusätzliche 60 mg (17%) wurden als bernsteinfarbenes Öl erhalten. HRMS, errechnet für C₂₆H₂₈F₃NO₃: 460,2100 [M+H]⁺, gefunden: 460,2103. ¹H-NMR (C₆D₆) δ 6.78-7.08 (m, 9H), 6.68 (d, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.25 (br s, 1H), 1.07 (s, 9H). ¹⁹F-NMR (C₆D₆) δ -78.92 (d, 3F).
BEISPIEL 655
3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(2-hydroxy-3,3,3-trifluor-n-propoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-655A)
Das 3-(Phenoxy)anilin (555 mg, 3 mmol) und 3-Hydroxybenzaldehyd (366 mg, 3 mmol) wurden in 7 ml 1,2-Dichlorethan gelöst. Essigsäure (0,189 ml, 3,15 mmol) und festes NaBH(OAc)₃ (1,01 g, 5 mmol) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt, dann mit 1 N HCl-Lösung angesäuert. Nach Neutralisieren mit 2,5 N Natriumhydroxid auf pH 7,5 wurde das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wodurch 609 mg (69%) des gewünschten N-(3-Phenoxyphenyl)[[3-hydroxyphenyl]methyl]amin-Produkts als braunes Öl erhalten wurden, welches gemäß Umkehrphasen-HPLC-Analyse eine Reinheit von größer als 90% hatte. MS m/z = 291 [M+H]⁺.
Das N-(3-Phenoxyphenyl)[[3-hydroxyphenyl]methyl]amin-Produkt (400 mg, 1,35 mmol) aus BEISP.-655A und 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (348 mg, 3 mmol) wurden in eine verschlossene Phiole gegeben, dann gerührt und für 15 h unter Stickstoffatmosphäre auf 95°C erwärmt. Die Phiole wurde gekühlt, und es wurde weiteres 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (112 mg, 1 mmol) zugegeben. Die Phiole wurde verschlossen, dann wurde gerührt und für weitere 20 h unter Stickstoffatmosphäre auf 95°C erwärmt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat in Hexan (1:6) eluiert wurde und 518 mg (77%) des gewünschten 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(2-hydroxy-3,3,3-trifluor-n-propoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als hellbernsteinfarbenes Öl, das gemäß HPLC-Analyse eine Reinheit von 98% hatte, erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.20-7.32 (m, 3H), 7.14 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.80 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.38 (m, 2H), 4.59 (ABq, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 2.92 (d, 1H), 2.61 (d, 1H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -78.0 (d, 3F), -79.2 (d, 3F). HRMS, errechnet für C₂₅H₂₃F₆NO₄: 516,1611 [M+H]⁺, gefunden: 516,1618.
BEISP.-655B)
Ein anderes Beispiel, 3-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl[[3-(2-hydroxy-3,3,3-trifluor-n-propoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, wurde durch ein ähnliches Verfahren unter Verwendung von 3-(4-Fluorphenoxy)anilin als Ausgangsmaterial hergestellt. HRMS, errechnet für C₂₅H₂₂F₇NO₄: 534,1515 [M+H]⁺, gefunden: 534,1505.
BEISPIEL 656
3-[[3-(4-Trifluormethylphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-656A)
3-Aminophenol (5,0 g, 45,8 mmol) und 4-Brom-α,α,α-trifluortoluol (14,0 g, 62,2 mmol) wurden in wasserfreiem Dimethylacetamid (20 ml) gelöst, dann wurden wasserfreies Caesiumcarbonat (30 g, 92,3 mmol) und Kupfertriflat-Benzol-Komplex (200 mg) zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt und auf 85°C unter Argonatmosphäre erhitzt, wobei ein Rückflusskühler verwendet wurde. Nach 16 h wurde das Gemisch mit Wasser (120 ml) verdünnt, und die wässrige Schicht wurde mit Diethylether (4 × 60 ml) extrahiert. Die kombinierten Etherschichten wurden mit 3% HCl, 5% NaOH und Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Der Ether wurde im Vakuum entfernt, und das gewonnene Öl wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat in Hexan (1:8) gereinigt, wodurch 6,8 g (59%) des gewünschten 3-(4-Trifluormethylphenoxy)anilin-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden, welches sich zu einem gelben Pulver verfestigte, das gemäß HPLC-Analyse eine Reinheit von 98% hatte. HRMS, errechnet für C₁₃H₁₀F₃NO: 254,0792 [M+H]⁺, gefunden: 254,0798.
BEISP.-656B)
Das 3-(4-Trifluormethylphenoxy)anilin (632 mg, 2,5 mmol) aus BEISP.-656A und 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)benzaldehyd (555 mg, 2,5 mmol) wurden in 6 ml Dichlorethan gelöst, und es wurden Eisessig (0,15 ml, 2,8 mmol) und festes NaBH(OAc)₃ (1,01 g, 5 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt, dann mit 1 N HCl angesäuert. Nach Neutralisieren mit 2,5 N Natriumhydroxid auf pH 7,5 wurde das Gemisch mit CH₂Cl₂ (3 × 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wodurch 861 mg (75%) des gewünschten N-3-(4-Trifluormethylphenoxy)phenyl[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amin-Produkts als braunes Öl erhalten wurden, welches gemäß Umkehrphasen-HPLC-Analyse eine Reinheit von größer als 90% hatte. MS m/z = 460 [M+H]⁺.
Das N-3-(4-Trifluormethylphenoxy)phenyl[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amin-Produkt (689 mg, 1,5 mmol) aus BEISP.-656B und 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (252 mg, 2,25 mmol) wurden in 1,0 ml Acetonitril gelöst. Ytterbium(III)-trifluormethansulfonat (43 mg, 0,07 mmol) wurde zugesetzt, und die gerührte Lösung wurde für 2,5 h unter Stickstoffatmo sphäre auf 50°C erwärmt, wobei zu diesem Zeitpunkt eine HPLC-Analyse anzeigte, dass kein sekundäres Amin-Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat in Hexan (1:12) eluiert wurde und 520 mg (61%) des gewünschten 3-[[3-(4-Trifluormethylphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden, das gemäß HPLC-Analyse eine Reinheit von 99% hatte. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.49 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.55 (dd, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.34 (1, 1H), 5.87 (tt, 1H), 4.64 (ABq, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.58 (dd, 1H), 2.43 (bs, 1H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -62.2 (s, 3F), -79.2 (d, 3F), -88.6 (m, 2F), -137.2 (dt, 2F). HRMS, errechnet für C₂₅H₁₉F₁₀NO₃: 572,1282 [M+H]⁺, gefunden: 572,1268.
Weitere Beispiele für 3-[Aryloxyphenyl[[phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole werden von einem Fachmann unter Verwendung von ähnlichen Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 42 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 42. 3-[Aryloxyphenyl[[phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.

Beisp. Nr.	R_SUB1	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
657	CN	529,1362	529,1364
658	OCF₃	588,1233	588,1241

BEISPIEL 659
3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-659A)
3-Hydroxybenzaldehyd (12,22 g, 0,10 mol) und 100 ml wasserfreies Methanol wurden in einem 250 ml-Rundkolben kombiniert. Natriummethoxid wurde langsam als 25 gew.-%ige Lösung in Methanol (21,61 g, 0,10 mol) zugesetzt, und das Methanol wurde unter Vakuum entfernt. Dann wurde 2,2,2-Trifluorethyl p-toluolsulfonat (25,42 g, 0,10 mol) zugegeben, der Kolben wurde mit Stickstoff gespült, und es wurden 100 ml N-Methylpyrrolidin zugesetzt. Die Lösung wurde 24 h bei 90°C gerührt, mit Wasser gequencht und mit Ether (3x) extrahiert. Die kombinierten Etherschichten wurden mit 1 M NaOH (2x), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 11,72 g rohes Produkt erhalten wurden. Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 0–10% Ethylacetat in Hexan, gefolgt von einer zweiten Chromatographie mit Toluol, ergab 5,24 g (26%) des gewünschten 3-(2,2,2-Trifluorethoxy)benzaldehyd-Produkts als blasses Öl. ¹H-NMR (C₆D₆) δ 9.61 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.75 (m, 1H), 3.75 (m, 2H). ¹⁹F-NMR (C₆D₆) δ -74.45 (t, 3F).
BEISP.-659B)
Das 3-(2,2,2-Trifluorethoxy)benzaldehyd-Produkt (0,360 g, 1,76 mmol) aus BEISP.-659A und 3-Phenoxyanilin (0,326 g, 1,76 mmol) wurden in 50 ml Cyclohexan mit 3Å-Molekularsieben (1 g) kombiniert und über Nacht bei 80°C gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt, filtriert und eingeengt, dann in 50 ml Methanol gelöst und auf 0°C gekühlt. Festes Natriumborhydrid (0,030 g, 0,79 mmol) wurde in Portionen zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit 5%iger wässriger NaHCO₃-Lösung gequencht und mit Ether (3x) extrahiert. Die kombinierten Etherschichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 0,50 g (76%) des gewünschten N-(3-Phenoxyphenyl)[[3-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]methyl]amin-Produkts als bernsteinfarbenes Öl erhalten wurden, das gemäß Normalphasen-HPLC-Analyse eine Reinheit größer 95% hatte. MS m/z = 373 [M⁺].
Das N-(3-Phenoxyphenyl)[[3-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]methyl]amin-Produkt (0,50 g, 1,35 mmol) aus BEISP.-659B und 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (1,0 ml, 11 mmol) wurden in einem verschlossenen Behälter unter Argon für 2 d auf 90°C erwärmt. Das resultierende Gemisch wurde mit 4% Ethylacetat in Hexan von Silicagel eluiert, und die Fraktionen wurden auf der Basis einer TLC-Analyse gesammelt, wodurch 134 mg (21%) des gewünschten 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als klares, farbloses Öl erhalten wurden. ¹H-NMR (C₆D₆) δ 6.80-7.08 (m, 7H), 6.64 (d, 1H), 6.53 (bt, 1H), 6.49 (t, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.34 (dt, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.53 (dd, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.03 (d, 1H). ¹⁹F-NMR (C₆D₆) δ -74.20 (t, 3F), -78.95 (d, 3F). HRMS, errechnet für C₂₄H₂₁F₆NO₃: 486,1504 [M+H]⁺, gefunden: 486,1498.
BEISPIEL 660
3-[(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl[[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol
BEISP.-660A)
Natriumpentafluorethylpropionat (8,4 g, 50 mmol) und 3-Iodtoluol (5,5 g, 25 mmol) wurden in wasserfreiem DMF (300 ml) gelöst. CuI (9,5 g, 50 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde unter Stickstoff für 4 h auf 160°C erhitzt, wobei zu diesem Zeitpunkt eine 15 ml-Fraktion eines Gemisches aus DMF und 3-Pentafluorethyltoluol gesammelt wurde. Das Destillat wurde mit Et₂O verdünnt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Etherschicht wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 5,25 g (55%) des gewünschten 3-Pentafluorethyltoluol-Produkts als farbloses Öl erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.36 (m, 4H), 2.40 (s, 3H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -85.2 (s, 3F), -115.2 (s, 2F).
BEISP.-660B)
Das 3-Pentafluorethyltoluol-Produkt (2,9 g, 13,8 mmol) aus BEISP.-660A und N-Bromsuccinimid (2,5 g, 13,8 mmol) wurden in CCl₄ (25 ml) gelöst. AIBN (50 mg) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde für 3,5 h unter N₂ refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 3,4 g (87%) eines farblosen Öls erhalten wurden. Das ¹H-NMR-Spektrum zeigte, dass das Rohprodukt 3-Pentafluorethylbenzylbromid (70%), Benzyldibromid (10%) und 3-Pentafluorethyltoluol (20%) enthielt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.60 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 4.50 (s, 2H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -85.1 (s, 3F), -115.4 (s, 2F).
BEISP. -660C)
Eine Lösung von 3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)anilin (1,7 g, 6,9 mmol) wurde in Cyclohexan (13 ml) hergestellt. Eine Lösung von rohem 3-Pentafluorethylbenzylbromid-Produkt (1 g, 3,5 mmol) aus BEISP.-660B in Cyclohexan (10 ml) wurde über 3 min tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter N₂ für 24 h unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Gemisch wurde mit Et₂O und gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Et₂O extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Elution mit Hexanen in Ethylacetat (95:5) gereinigt, wodurch 0,56 g (35%) des gewünschten N-[3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amin-Produkts als bernsteinfarbenes Öl erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.53 (m, 4H), 7.27 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.41 (tt, 2H), 6.30 (t, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.73 (q, 2H), 1.23 (t, 3H). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 158.6, 156.1, 143.4, 141.3, 140.2, 131.3, 130.7, 130.4, 129.4, 128.1, 120.4, 117.8, 108.8, 103.9, 48.5, 27.5, 14.1. ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -85.1 (s, 3F), -115.2 (s, 2F). HRMS, errechnet für C₂₃H₁₉ClF₅NO: 456,1154 [M+H]⁺, gefunden: 456,1164.
Das N-[3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amin-Produkt (0,05 g, 0,11 mmol) von BEISP.-660C wurde in wasserfreiem Acetonitril (0,2 ml) gelöst. 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (0,1 g, 0,89 mmol) und Yb(OTf)₃ (7 mg, 0,001 mmol) wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 45°C unter N₂ gerührt. Nach 3 h wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und mit Et₂O und gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Et₂O extrahiert. Die Etherschichten wurden kombiniert, mit Kochsalzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das viskose Öl wurde an Silicagel adsorbiert und mit Hexanen in Ethylacetat (95:5) eluiert, was 20 mg (32%) des gewünschten 3-[(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als viskoses farbloses Öl ergab. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.47 (m, 4H), 7.23 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.42 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.91 (dd, 1H), 3.58 (m, 2H), 2.73 (q, 2H), 2.57 (s, 1H), 1.22 (t, 3H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -79.2 (s, 3F), -84.9 (s, 3F), -115.2 (s, 2F). HRMS, errechnet für C₂₆H₂₂ClF₈NO₂: 568,1290 [M+H]⁺, gefunden: 568,1314.
BEISPIEL 661*
6-Fluor-3,4-dihydro-4-[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1,4-benzoxazin
BEISP.-661A)
Ein Gemisch aus 2,5-Difluoranilin (2,58 g, 20 mmol) und 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)benzaldehyd (4,44 g, 20 mmol) in Cyclohexan (50 ml) wurde für 5 h unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle zur Wasserentfernung unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Methanol (30 ml) gelöst. Die Lösung wurde gerührt und auf 0°C gekühlt, dann wurde Natriumborhydrid zugesetzt (1,32 g, 35 mmol). Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 2 h gerührt, dann mit 1 N HCl angesäuert. Nach Neutralisieren auf pH 7,5 mit 2,5 N Natriumhydroxid wurde das Gemisch mit Diethylether (3 × 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wodurch 5,7 g (86%) des gewünschten N-(2,5-Difluorphenyl)[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amin-Produkts als ein braunes Öl erhalten wurden, welches gemäß Umkehrphasen-HPLC-Analyse eine Reinheit von größer als 90% hatte. MS m/z = 336 [M⁺].
BEISP.-661B)
Das N-(2,5-Difluorphenyl)[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amin-Produkt (2,22 g, 6,67 mmol) aus BEISP.-661A und 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (1,12 g, 10 mmol) wurden in 1,5 ml Acetonitril gelöst. Ytterbium(III)-trifluormethansulfonat (0,21 g, 0,33 mmol) wurde zugesetzt, und die gerührte Lösung wurde für 2 h unter einer Stickstoffatmosphäre auf 50°C erwärmt, wobei zu dieser Zeit eine HPLC-Analyse anzeigte, dass kein sekundäres Amin-Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat in Hexan (1:10) gereinigt, wodurch 2,49 g (84%) des gewünschten 3-[(2,5-Difluorphenyl)[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden, welches gemäß HPLC-Analyse eine Reinheit von 99% hatte. HRMS, errechnet für C₁₈H₁₄F₉NO₂: 448,0959 [M+H]⁺, gefunden: 448,0940.
Das 3-[(2,5-Difluorphenyl)[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkt (200 mg, 0,45 mmol) aus BEISP.-661B wurde in wasserfreiem Dimethylformamid (20 ml) gelöst, und es wurde pulverförmiges K₂CO₃ (180 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und für 15 h auf 145°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser (60 ml) verdünnt und in Ether (2 × 40 ml) extrahiert, der mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen wurde. Die Etherlösung wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, und der Ether wurde im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat in Hexan (1:15) gereinigt wurde und 86,9 mg (48%) des gewünschten 6-Fluor-3,4-dihydro-4-[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1,4-benzoxazin-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden, welches gemäß HPLC-Analyse eine Reinheit von 98% hatte. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.39 (t, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 6.41 (m, 2H), 5.92 (tt, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.44 (m, 2H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -77.7 (d, 3F), -88.6 (m, 2F), -120.28 (m, 1F), -137.2 (dt, 2F). HRMS, errechnet für C₁₈H₁₃F₈NO₂: 428,0889 [M+H]⁺, gefunden: 428,0910.
BEISPIEL 662*
2,2,2-Trifluor-1-[[(3-fluorphenyl)[3-(trifluormethyl)benzoyl]amino]methyl]ethyl-3-trifluormethylbenzoat
BEISP.-662A)
3-[(3-Fluorphenyl)[phenylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol (2,56 g, 8,2 mmol) wurde in Methanol (30 ml) gelöst und über 5% Palladium auf Kohle für 3 h hydriert. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch 1,8 g (98%) des gewünschten 3-[(3-Fluorphenyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol-Produkts als Öl erhalten wurden, das gemäß HPLC-Analyse zu 99% rein war. MS m/z = 224 [M+H]⁺.
Das 3-[(3-Fluorphenyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol (446 mg, 2,0 mmol) aus BEISP.-662A und Triethylamin (544 mg) wurden in wasserfreiem CHCl₃ (30 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Dann wurde eine Lösung von 3-Trifluormethylbenzoylchlorid (1,04 g, 5,0 mmol) in wasserfreiem CHCl₃ (6 ml) über einen Zeitraum von 15 min zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 14 h wurde die Lösung mit 5% NaHCO₃ (2 × 20 ml) und mit Kochsalzlösung (2 × 10 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Eine Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab 832 mg (73%) des gewünschten 2,2,2-Trifluor-1-[[(3-fluorphenyl)[3-(trifluormethyl)benzoyl]amino]methyl]ethyl-3-trifluormethylbenzoat-Produkts als bernsteinfarbenes Öl, das gemäß Umkehrphasen-HPLC-Analyse eine Reinheit von größer als 95% hatte. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.25-8.39 (m, 9H), 7.02 (q, 1H), 6.71 (m, 2H), 6.11 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -64.4 (m, 6F), -77.4 (s, 3F), -111.3 (m, 1F). HRMS, errechnet für C₂₅H₁₅F₁₀NO₃: 568,0970 [M+H]⁺, gefunden: 568,0968.
BEISPIEL 663*
N-(3-Fluorphenyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)-3-(trifluormethyl)benzamid
Eine Lösung aus 2,2,2-Trifluor-1-[[(3-fluorphenyl)[3-(trifluormethyl)benzoyl]amino]methyl]ethyl-3-trifluormethylbenzoat (600 mg, 1,06 mmol) aus BEISP.-662 in Methanol wurde mit 28%iger Ammoniaklösung (122 μl) behandelt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 10 h gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat in Hexan (1:8) eluiert wurde und 255 mg (61%) des gewünschten N-(3-Fluorphenyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)-3-(trifluormethyl)benzamid-Produkts als weißes Pulver erhalten wurden, das gemäß HPLC-Analyse eine Reinheit von 97% hat. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.56 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.49 (dd, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.01 (dd, 1H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -64.7 (s, 3F), -80.3 (s, 3F), -111.0 (m, 1F). HRMS, errechnet für C₁₇H₁₂F₇NO₂: 396,0854 [M+H]⁺, gefunden: 396,0821.
BEISPIEL 664*
2,2,2-Trifluor-1-[[[(3-fluorphenyl)[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]methyl]ethylacetat
Eine Lösung von 3-[(3-Fluorphenyl)[[3-(3-trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol (200 mg, 0,52 mmol) aus BEISP.-1 in Triethylamin (0,6 ml) und Essigsäureanhydrid (0,5 ml) wurde gerührt und für 1 h auf 80°C erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Wasser (20 ml) verdünnt und in Ether (2 × 40 ml) extrahiert, der mit 0,1 N NaOH und Wasser gewaschen wurde. Die Etherlösung wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Der Ether wurde im Vakuum entfernt, wodurch das gewünschte 2,2,2-Trifluor-1-[[[(3-fluorphenyl)[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]methyl]ethylacetat-Produkt als bernsteinfarbenes Ö1 erhalten wurde, das gemäß HPLC-Analyse eine Reinheit von 98% hatte. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.42-7.59 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.18 (q, 1H), 6.42-6.56 (m, 3H), 5.69 (m, 1H), 4.64 (ABq, 2H), 3.89 (d, 1H), 3.87 (s, 1H), 1.98 (s, 3H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ 64.0 (s, 3F), -77.2 (s, 3F), -112.9 (s, 1F). HRMS, errechnet für C₁₉H₁₆F₇NO₂: 424,1148 [M+H]⁺, gefunden: 424,1159.
BEISPIEL 665
1,1'-[Methylenbis[3,1-phenylen[[[3-(trifluormethoxy)phenyl]methyl]imino]]]bis[3,3,3-trifluor-2-propanol]
BEISP.-665A)
Eine Lösung von 3,3'-Diaminophenylmethan (1,48 g, 7,5 mmol) und 3-Trifluormethoxybenzaldehyd (2,85 g, 15 mmol) in Cyclohexan (50 ml) wurde für 5 h unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle zur Entfernung von Wasser unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Methanol (30 ml) gelöst. Die Lösung wurde gerührt und auf 0°C gekühlt, und festes Natriumborhydrid wurde zugesetzt (0,87 g, 23 mmol). Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 2 h gerührt, dann mit 1 N HCl angesäuert. Nach Neutralisierung auf pH 7,5 mit 2,5 N Natriumhydroxid wurde das Gemisch mit Diethylether (3 × 30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wodurch 3,19 g (78%) des gewünschten 3,3'-N,N'-Bis(trifluormethoxyphenyl)diaminophenylmethan-Produkts als braunes Öl erhalten wurden, welches gemäß Umkehrphasen-HPLC-Analyse eine Reinheit von größer als 90% hatte. MS m/z = 546 [M⁺].
Das Amin-Produkt (2,18 g, 4 mmol) aus BEISP.-665A und 1,1,1-Trifluor-2,3-epoxypropan (0,67 g, 6 mmol) wurden in einer verschlossen Phiole kombiniert und für 2 Tage auf 95°C erhitzt, wobei zu diesem Zeitpunkt eine HPLC-Analyse anzeigte, dass wenig sekundäres Amin-Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Der Überschuss an Oxiran wurde unter Stickstoff entfernt, und das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel unter Flution mit Ethylacetat in Hexan (1:12) gereinigt, wodurch 2,0 g (67%) des gewünschten 1,1'-[Methylenbis[3,1-phenylen[[[3-(trifluormethoxy)phenyl]methyl]imino]]]bis[3,3,3-trifluor-2-propanol]-Produkts als hellbernsteinfarbenes Öl erhalten wurden, welches gemäß HPLC-Analyse eine Reinheit von 99% hatte. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.30 (t, 2H), 7.10 (m, 6H), 7.02 (s, 2H), 6.58 (m, 4H), 6.52 (s, 2H), 4.60 (s, 4H), 4.22 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.79 (dd, 2H), 3.48 (dd, 2H), 2.60 (br s, 2H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -66.2 (s, 6F), -79.2 (d, 6F). HRMS, errechnet für C₃₅H₃₀F₁₂N₂O₄: 771,2092 [M+H]⁺, gefunden: 771,2072.
BEISPIEL 666*
4-[[(4-Fluorphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-butanol
BEISP.-666A)
Das 4-Amino-2-hydroxy-1,1,1-trifluorbutan (1,0 g, 7,0 mmol) aus BEISP.-611A und 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)benzaldehyd (1,5 g, 7,0 mmol) wurden in 20 ml Dichlorethan und Essigsäure (0,40 ml, 7,7 mmol) gelöst, dann wurde festes NaBH(OAc)₃ (1,8 g, 8,4 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt, dann mit Wasser gequencht und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wodurch 1,6 g Rohprodukt erhalten wurden, welches durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt wurde und wodurch 0,90 g (37%) des gewünschten 4-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-butanol-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₁₃H₁₄F₇NO₂: 350,0991 [M+H]⁺, gefunden: 350,0971.
Das 1,1,1-Trifluor[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-2-butanol (0,35 g, 1 mmol) von BEISP.-666A, 3-(4-Fluorphenoxy)brombenzol (0,32 g, 1,2 mmol), Pd₂(dba)₂ (18 mg, 0,02 mmol), (R,+) BINAP (49 mg, 0,08 mmol) und Cs₂CO₃ (0,46 g, 1,4 mmol) wurden in 9 ml Toluol gemischt und für über 2 Wochen auf 100°C erhitzt, wobei zu dieser Zeit FABMS (m/z = 536,3 [M+H]⁺) anzeigte, dass sich das gewünschte 4-[[(4-Fluorphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-butanol-Produkt gebildet hatte.
Basierend auf den vorgenannten Verfahren können andere substituierte 3-[(N-Aryl)-[[aryl]methyl]amino]halogen-2-propanole von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt werden, wie es in den Beispiel-Tabellen 43, 46 und 47 gezeigt ist. Substituierte 3-[(N-Aralkyl)-[[aralkyl]amino]halogen-2-propanole können auch von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt werden, wie es in den Beispiel-Tabellen 44 und 45 gezeigt ist. Substituierte 3-[(N-Aryl)-[[aryl]methyl]amino]halogenalkoxy-2-propanole können von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt werden, wie es in Beispiel-Tabelle 48 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 43. 3-[(N-Aryl)-[(aryl)methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol.

Beisp. Nr.	R_SUB1	R_SUB2	errechnete Masse [M+H]⁺	beobachtete Masse [M+H]⁺
667*	2-OCH₃	4-CH₃	340,1524	340,1492
668*	2-OCH₃	3-CH₃	340,1524	340,1527
669*	2-OCH₃	3-CF₃	394,1242	394,1239
670*	3-F	2-CF₃	382,1042	382,1029
671*	3-F	2-CH₃	328,1325	328,1319
672	4-CF₃	4-CH₃	378,1293	378,1273
673*	2-CF₃	4-CH₃	378,1293	378,1284
674	3-F	3-(3-CF₃-Phenoxy)	474,1304	474,1276
675	3-F	3-(4-OCH₃-Phenoxy)	436,1536	436,1532
676	3-F	3-(4-Cl-Phenoxy)	440,1040	440,1048
677	3-F	3,5-(CF₃)2	450,0916	450,0923
678	2,3-Difluor	3-CH₃	346,1230	346,1209
679	2-F, 3-CF₃	4-CH₃	396,1198	396,1200
680	2-F, 3-CF₃	3-CH₃	396,1198	396,1180
681	2,3-Difluor	4-CH₃	346,1230	346,1228
682*	2-OCH₃	4-CF₃	394,1242	394,1246
683	2-OCF₃	4-Benzyloxy	486,1504	486,1538
684*	3-Phenoxy	2-NO₂, 4-Cl	467,9	467,9
685	3-Phenoxy	4-(3,4-Cl₂-Phenoxy)	548	548
686	3-Phenoxy	4-OCH₃	418	418
687	3-Phenoxy	3,4-(OCF₂CF₂O)	518,1202	518,1286
688	3-OCF₃	3-CF₃	448	448
689	4-Phenyl	3-CF₃	440,1449	440,1430
690	3,5-(CF₃)₂	3-Phenoxy	524	524
691*	2,5-(CF₃)₂	3-CF₃	500	500
692	3-OH	3-OCF₃	396,1034	396,1053
693	3-[4-(Propanoyl)phenoxy]	3-OCF₂CF₂H	560,1672	560,1694

Beispiel-Tabelle 44. 3-[N-[(Aryl)methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.

Beisp. Nr.	R_SUB1	R_SUB2	errechnete Masse [M+H]	beobachtete Masse [M+H]
694	3-Cl	3-OCF₃	428,0852	428,0817
695	3-Br	3-OCH₃	472,0347	472,0312
696*	2-F	2-CF₃	396,1198	396,1193

Beispiel-Tabelle 45. 3-[N-[(Aryl)methyl]-[(aryl)methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.

Beisp. Nr.	R_SUB1	R_SUB2	errechnete Masse [M+H]	beobachtete Masse [M+H]
697*	3-OCF₃	3-OCF₃	442,1253	442,1232

Beispiel-Tabelle 46. 3-[N-(Aryl)-N-(aralkyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.

Beisp. Nr.	R_SUB1	R_SUB2	errechnete Masse [M+H]	beobachtete Masse [M+H]
698*	3-OCF₃-Benzyl	2-Methoxydibenzofuran-3-yl	500,1297	500,1295
699*	3-OCF₃-Benzyl	2-Fluorenyl	468,1398	468,1374

Beispiel-Tabelle 47. 3-[N-(Aryl)[(aryl)methyl]amino]-1,1‚1-trifluor-2-propanole.
Beispiel-Tabelle 48. 3-[N-(Aryl)-N-(aralkyl)amino]-1-halogenalkoxy-2-propanole.

Beisp. Nr.	R_SUB1	errechnete Masse [M+H]	beobachtete Masse [M+H]
701	F	584,1483	584,1473
702	CF₃	634,1451	634,1432

Basierend auf den vorstehenden Verfahren werden weitere substituierte 3-[(N-Aryl)-[[aryl]methyl]amino]halogen-2-propanole von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in mehreren Abschnitten von Beispiel-Tabelle 49 gezeigt ist. Substituierte 4-[N-(Aryl)-[(aryl)methyl]amino]-1,1,2,2-pentafluor-3-butanole werden unter Verwendung ähnlicher Verfahren von einem Fachmann hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 50 gezeigt ist. Substituierte 3-[N-(Aryl)-[(aryl)oxy]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 51 gezeigt ist. Substituierte 3-[N-(Aryl)-[(aryl)methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-butanole werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 52 gezeigt ist.
Substituierte 3-[N,N'-(Diaryl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 53 ge zeigt ist. Substituierte 2-[N-(Aryl)-[(aryl)methyl]amino]-1-trifluormethylcyclopentanole werden von einem Fachmann unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel-Tabelle 54 gezeigt ist.
Beispiel-Tabelle 49. Substituierte 3-[N-(Aryl)-[(aryl)methyl]amino]- 1,1,1-trifluor-2-propanole.
Beispiel-Tabelle 49 (Fortsetzung) Substituierte 3-[N-(Aryl)-[(aryl)methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.
Beispiel-Tabelle 49 (Fortsetzung) Substituierte 3-[N-(Aryl)-[(aryl)methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.
Beispiel-Tabelle 49 (Fortsetzung) Substituierte 3-[N-(Aryl)-[(aryl)methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.
Beispiel-Tabelle 49 (Fortsetzung) Substituierte 3-[N-(Aryl)-[(aryl)methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.
Beispiel-Tabelle 49 (Fortsetzung) Substituierte 3-[N-(Aryl)-[(aryl)methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.
Beispiel-Tabelle 49 (Fortsetzung) Substituierte 3-[N-(Aryl)-[(aryl)methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.
Beispiel-Tabelle 49 (Fortsetzung) Substituierte 3-[N-(Aryl)-[(aryl)methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.
Beispiel-Tabelle 49 (Fortsetzung) Substituierte 3-[N-(Aryl)-[(aryl)methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.
Beispiel-Tabelle 49 (Fortsetzung) Substituierte 3-[N-(Aryl)-[(aryl)methyl]amino]-1,1-trifluor-2-propanole.
Beispiel-Tabelle 49 (Fortsetzung) Substituierte 3-[N-(Aryl)-[(aryl)methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.
Beispiel-Tabelle 49 (Fortsetzung) Substituierte 3-[N-(Aryl)-[(aryl)methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.
Beispiel-Tabelle 49 (Fortsetzung) Substituierte 3-[N-(Aryl)-[(aryl)methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.
Beispiel-Tabelle 49 (Fortsetzung) Substituierte 3-[N-(Aryl)-[(aryl)methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.
Beispiel-Tabelle 49 (Fortsetzung) Substituierte 3-[N-(Aryl)-[(aryl)methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.
Beispiel-Tabelle 50. Substituierte 4-[N-(Aryl)-[(aryl)methyl]amino]-1,1,1,2,2-pentafluor-3-butanole.
Beispiel-Tabelle 51. Substituierte 3-[N-(Aryl)-[(aryl)oxy]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanole.*
Beispiel-Tabelle 52. Substituierte 3-[N-(Aryl)-[(aryl)methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-butanole.
Beispiel-Tabelle 52 (Fortsetzung). Substituierte 3-[N-(Aryl)-[(aryl)methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-butanole.
Beispiel-Tabelle 53. Substituierte 3-[N,N'-(Diaryl)amino]- 1,1,1,2,2-pentafluor-2-propanole.*
Beispiel-Tabelle 54. Substimierte 2-[N-(Aryl)-[(aryl)methyl]amino]-1-trifluormethylcyclopentanole*.
BEISPIEL 1669*
N-(3-Phenoxyphenyl)-N-(3,3,3,2-tetrafluorpropyl)-3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolmethanamin
Zu einer Lösung von 3-[(3-Phenoxyphenyl)[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol (474 mg, 0,00094 mol) in 4,5 ml Dichlormethan bei 0°C wurde (Diethylamino)schwefeltrifluorid (378 mg, 0,0023 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 2 h gerührt, dann mit Wasser gequencht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurde kombiniert, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit 1:9 Ethylacetat in Hexan gereinigt, wodurch 240 mg (50%) des gewünschten N-(3-Phenoxyphenyl)-N-(3,3,3,2-tetrafluorpropyl)-3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolmethanamin-Produkts als gelbes Öl erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₂₄H₁₉F₈NO₂: 506,1366 [M+H]⁺, gefunden: 506,1368. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.26 (m, 3H), 7.20 (m, 5H), 6.87 (d, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.87 (t, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.77-4.52 (m, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.60 (s, 2H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -69.83 (t, 3F), -88.63 (s, 2F), -137.19 (dt, 2F), -228.82 (1F).
BEISPIEL 1670*
2-[[3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-3,3,3-trifluorpropanol
Zu einer Dichlormethan (2 ml)-Lösung von N-[(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amin (0,25 g, 0,55 mmol) und 2-Diazo-3,3,3-trifluor propionsäure-p-nitrophenylester (0,14 g, 0,51 mmol) wurde festes Rh₂(OAc)₄ (0,015 g, 0,034 mmol) gegeben. Die resultierende grüne Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 24 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt eines grünen Öls entfernt, und das rohe Zwischenprodukt wurde in THF (4 ml) gelöst. Die grüne Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, und eine 1,0 M-Lösung von LiAlH₄ in THF (0,6 ml, 0,6 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die resultierende dunkle Lösung wurde für 30 min bei 0°C gerührt und durch die langsame Zugabe von Wasser gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Et₂O extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wodurch ein braunes Öl erhalten wurde. Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit 20% Ethylacetat in Hexan ergab 0,032 g (11%) des gewünschten 2-[[3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-3,3,3-trifluorpropanol-Produkts als hellbraunes Öl. HRMS, errechnet für C₂₆H₂₃NO₃ClF₇: 566,1333 [M+H]⁺, gefunden: 566,1335. ¹H-NMR (C₆D₆) δ 0.53 (t, 1H, austauschbar mit D₂O), 0.93 (t, 3H), 2.43 (t, 2H), 3.33 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.13 (m, 1H), 5.04 (tt, 1H), 6.4 (m, 3H), 6.55 (t, 1H), 6.7-6.8 (m, 5H), 6.97 (d, 1H), 7.04 (s, 1H).
BEISPIEL 1671*
N-(3-Phenoxyphenyl)-N-(4,4,4-trifuorbutyl)-3-(trifluormethoxy)benzolmethanamin
BEISP.-1671A)
Zu einer Lösung von 3-Phenoxyanilin (10,9 g, 58,8 mmol) in 100 ml Cyclohexan wurde festes NaH (60% in Mineralöl, 1,96 g, 49 mmol) gegeben. Dann wurde 3-Fluormethoxybenzylbromid (10,0 g, 39,2 mmol) tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt, und das Gemisch wurde für 18 h unter Rückfluss erhitzt, wobei nach dieser Zeit eine TLC-Analyse anzeigte, dass kein 3-Trifluormethoxybenzylbromid zurückgeblieben war. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser gequencht, dann mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und unter Erhalt eines Rohproduktes eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit 1:7:0,01 Ethylacetat:Hexan:Ammoniumhydroxid eluiert wurde und das gewünschte N-Benzylanilin-Produkt erhalten wurde, das einen geringen Anteil an dibenzyliertem Amin enthielt. Dieses Produkt wurde durch Umwandlung in das entsprechende HCl-Salz weiter gereinigt, wobei 11,0 g (73%) des gewünschten N-(3-Phenoxyphenyl)-N-[(3-trifluormethoxy)phenyl]methyl]amin-Hydrochlorid-Produkts erhalten wurden. HRMS, errechnet für C₂₀H₁₆NO₂F₃: 360,1211 [M+H]⁺, gefunden: 360,1208.
Das N-(3-Phenoxyphenyl)-N-[(3-trifluormethoxy)phenyl]methyl]amin-Hydrochlorid-Produkt (1,0 g, 2,5 mmol) aus BEISP.-1671A wurde unter Stickstoff in 20 ml THF gelöst. Festes NaNH₂ (50% in Xylol, 0,2 g, 2,6 mmol) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 1-Iod-4,4,4-trifluorbuton (1,0 g, 4,2 mmol) und zusätzliches NaNH₂ (50% in Xylol, 0,2 g, 2,6 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde für 24 h unter Rückfluss erhitzt, wobei nach dieser Zeit eine HPLC-Analyse anzeigte, dass kein sekundäres Amin-Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit 1:4:0,01 Ethylacetat:Hexan:Ammoniumhydroxid gereinigt, wodurch 1,0 g (85%) des gewünschten N-(3-Phenoxyphenyl)-N-(4,4,4-trifluorbutyl)-3-(trifluormethoxy)benzolmethanamin-Podukts als cremefarbenes Öl erhalten wurde. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.29 (m, 3H), 7.09 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.43 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.89 (q, 2H). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -58.1-8 (s, 3F), -66.44 (t, 3F). Anal., errechnet für C₂₄H₂₁NO₂F₆: C, 61,41; H, 4,51; N, 2,98. Gefunden: C, 61,16; H, 4,53; N, 2,92. HRMS, errechnet 470,1555 [M+H]⁺, gefunden: 470,1565.
BEISPIEL 1672*
3-[[3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanthiol
BEISP.-1672A)
Eine Lösung von 3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)anilin (3,72 g, 15 mmol) und 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)benzaldehyd (3,33 g, 15 mmol) wird in 60 ml Dichlorethan hergestellt. Essigsäure (0,92 ml, 16,05 mmol) und festes NaBH(OAc)₃ (4,13 g, 19,5 mmol) werden zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, dann mit wässriger 1 N HCl angesäuert. Nach Neutralisieren mit 2,5 N Natriumhydroxid auf pH 7,5 wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wo durch 5,00 g (85%) des gewünschten N-(3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl)-[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amin-Produkts erhalten werden.
Das Amin-Produkt BEISP.-1672A (8 mmol) und 3,3,3-Trifluormethylthiiran (1,54 g, 12 mmol) werden in 1,5 ml Acetonitril gelöst. Ytterbium(III)-trifluormethansulfonat (0,25 g, 0,4 mmol) wird zugegeben, und die gerührte Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre auf 50°C erwärmt, bis eine Vollständigkeit der Reaktion durch HPLC-Analyse angezeigt wird, welche zeigt, dass kein sekundäres Amin-Ausgangsmaterial übrig ist. Die Reaktion wird mit Wasser gequencht und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Lösungsmittelgemisch gereinigt, wodurch das gewünschte Aminopropanthiol-Produkt erhalten wird.
BEISPIEL 1673*
3-[[3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanamin
Das Aminprodukt BEISP.-1672A (8 mmol) und 3,3,3-Trifluormethylaziridin (1,33 g, 12 mmol) werden in 1,5 ml Acetonitril gelöst. Ytterbium(III)-trifluormethansulfonat (0,25 g, 0,4 mmol) wird zugesetzt, und die gerührte Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre auf 50°C erwärmt, bis eine Vollständigkeit der Reaktion durch HPLC-Analyse, die zeigt, dass kein sekundäres Amin-Ausgangsmaterial zurückgeblieben ist, angezeigt wird. Die Reaktion wird mit Wasser gequencht, der pH-Wert mit 2,5 N Natriumhydroxid auf 9,5 eingestellt und wird mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über Na₂CO₃ getrocknet. Das rohe Produkt wird durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Lösungsmittelgemisch gereinigt, wodurch das gewünschte Propandiamin-Produkt erhalten wird.
BIOASSAYS
CETP-Aktivität in vitro
ASSAY DER CETP-INHIBIERUNG UNTER VERWENDUNG GEREINIGTER KOMPONENTEN (REKONSTITUIERTER PUFFER-ASSAY)
Die Fähigkeit von Verbindungen, die CETP-Aktivität zu inhibieren, wurde unter Verwendung eines in vitro-Assays beurteilt, welcher die Transferrate von radioaktiv markiertem Cholesterylester ([³H]CE) von HDL-Donorpartikeln auf LDL-Akzeptorpartikel maß, Einzelheiten des Assays werden von Glenn, K.C. et al. (Glenn und Melton, "Quantification of Cholesteryl Ester Transfer Protein (CETP): A) CETP Activity and B) Immunochemical Assay of CETP Protein", Meth. Enzymol., 263, 339–351 (1996)) bereitgestellt. Humanes rekombinantes CETP kann auf dem Serum-freien, konditionierten Medium von CHO-Zellen, die mit einer cDNA für CETP transfiziert waren, erhalten werden und gereinigt werden, wie es von Wang, S. et al. (J. Biol. Chem. 267, 17487–17490 (1992)) beschrieben wurde. Um CETP-Aktivität zu messen, wurden [³H]CE-markiertes HDL, LDL, CETP und Assaypuffer (50 mM Tris(hydroxymethyl)aminomethan, pH 7,4; 150 mM Natriumchlorid; 2 mM Ethylendiamin-Tetraessigsäure (EDTA); 1% Rinderserumalbumin) in einem Endvolumen von 200 μl für 2 Stunden bei 37°C in 96-Well-Platten inkubiert. Inhibitoren wurden in den Assay eingeschlossen, indem sie aus einer 10 mM DMSO-Stammlösung in 16% (V/V) wässrigem DMSO verdünnt wurden, so dass die Endkonzentration an Inhibitor 800 μM war. Die Inhibitoren wurden dann 1:1 mit CETP in Assaypuffer verdünnt, und dann wurden 25 μl der Lösung mit 175 μl Lipoproteinpool für den Assay gemischt. Nach Inkubation wurde LDL differenziell durch Zugabe von 50 μl 1% (G/V) Dextransulfat/0,5 M Magnesiumchlorid präzipitiert, durch Vortex gemischt und bei Raumtemperatur für 10 Minuten inkubiert. Ein Teil der Lösung (200 μl) wurde auf eine Filterplatte (Millipore) transferiert. Nach Filtration wurde die in dem präzipitierten LDL vorhandene Radioaktivität durch Flüssigkeitsszintillationszählung gemessen. Eine Korrektur für nicht-spezifischen Transfer oder nicht-spezifische Präzipitation wurde durchgeführt, indem Proben eingeschlossen wurden, die kein CETP enthielten. Die Rate des [³H]CE-Transfers unter Verwendung dieses Assays war bezüglich der Zeit und der CETP-Konzentration linear, bis zu 25–30% transferiertem [³H]CE.
Die Wirksamkeit der Testverbindungen wurde bestimmt, indem der oben beschriebene Assay in Gegenwart variierender Konzentrationen der Testverbindungen durchgeführt wurde und die Konzentration bestimmt wurde, die für eine 50%ige Inhibierung des Transfers von [³H]CE von HDL zu LDL erforderlich ist. Dieser Wert wurde als die IC₅₀ definiert. Die IC₅₀-Werte, die aus diesem Assay bestimmt wurden, sind genau, wenn die IC₅₀ größer als 10 nM ist. Wenn die Verbindungen eine größere Inhibitorwirksamkeit haben, können genaue Messungen von IC₅₀ unter Verwendung längerer Inkubationszeiten (bis zu 18 Stunden) und niedrigere Endkonzentrationen an CETP (<50 nM) bestimmt werden.
Beispiele für IC₅₀-Werte, die durch diese Verfahren bestimmt wurden, sind in Tabelle 6 spezifiziert.
ASSAY AUF CETP-INHIBIERUNG IN HUMANEM PLASMA
Blut wurde von gesunden Freiwilligen erhalten, die aus dem Personal von Monsanto Company, Saint Louis, MO, angeworben worden waren. Blut wurde in Röhrchen, die EDTA enthalten, gesammelt (EDTA-Plasmapool). Der EDTA-humanes Plasma-Pool, der vorher bei –20°C gelagert worden war, wurde bei Raumtemperatur aufgetaut und für 5 Minuten zentrifugiert, um Partikel-förmiges Material zu entfernen. Tritiiertes HDL, das in der Cholesterylestergruppierung markiert worden war, wie es von Morton und Zilversmit (J. Biol. Chem., 256, 11992–95 (1981)) beschrieben ist ([³H]CE-HDL), wurde zu einer Endkonzentration von 25 μg/ml Cholesterin zu dem Plasma gegeben. Gleiche Volumina (396 μl) des Plasmas, das das [³H]CE-HDL enthielt, wurden mittels Pipette in Mikroröhrchen (Titertube^®, Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA) gegeben. Inhibitorverbindungen, gelöst als 20–50 mM-Stammlösungen in DMSO, wurden in DMSO (oder in einigen Fällen in einem alternativen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid oder Ethanol) Reihenverdünnt. 4 μl jeder der Reihenverdünnungen der Inhibitorverbindungen oder DMSO allein wurden darin in jedes der Röhrchen, die Plasma enthielten (396 μl), gegeben. Nach dem Mischen wurden Aliquots (100 μl) dreifach aus jedem Plasmaröhrchen dann in Polystyrol-Mikrotiterplatten mit 96 Wells mit rundem Boden (Corning, Corning, NY) gegeben. Die Platten wurden mit Kunststofffilm versiegelt und bei 37°C für 4 Stunden inkubiert. "Test"-Proben enthielten Plasma mit Verdünnungen von Inhibitorverbindungen. "Kontroll"-Proben enthielten Plasma mit DMSO, verdünnt zu derselben Konzentration wie die Testverbindungen, aber ohne Inhibitor. "Blind"-Proben wurden wie "Kontroll"-Proben hergestellt, aber in den Mikroröhrchen bei 4°C für die 4-stündige Inkubation belassen und wurden dann am Ende des Inkubationszeitraums in die Mikrotiter-Wells gegeben. VLDL und LDL wurden durch Zusatz von 10 μl Präzipitierungsreagens (1% (G/V) Dextransulfat (Dextralip50)/0,5 M Magnesiumchlorid, pH 7,4) zu allen Wells präzipitiert. Die Wells wurden an einem Plattenmischer gemischt und dann bei Umgebungstemperatur für 10 Minuten inkubiert. Die Platten wurden dann mit 1000 × g für 30 min bei 10°C zentrifugiert. Die Überstande (50 μl) aus jedem Well wurden dann zu einer Picoplate^TM-Platte mit 96 Wells (Packard, Meriden, CT), enthaltend Microscint^TM-40 (Packard, Meriden, CT), transferiert. Die Platten wurden Hitze-versiegelt (TopSeal^TM-P, Packard, Meriden, CT), und zwar nach den Anweisungen des Herstellers, und für 30 Minuten gemischt. Die Radioaktivität wurde mit einem Mikroplatten-Szintillationscounter (TopCount, Packard, Meriden, CT) gemessen. Der maximale Prozentwert des Transfers in den Kontroll-Wells (% Transfer) wurde unter Verwendung der folgenden Gleichung bestimmt:
Der Prozentwert des Transfers bezüglich der Kontrolle (% Kontrolle) wurde in den Wells, die Inhibitorverbindungen enthielten, wie folgt bestimmt:
Die IC₅₀-Werte wurden dann aus Diagrammen % Kontrolle gegen Konzentration an Inhibitorverbindung errechnet. Die IC₅₀-Werte wurden als die Konzentration an Inhibitorverbindung bestimmt, die den Transfer von [³H]CE aus dem überstehenden [³H]CE-HDL auf das präzipitierte VLDL und LDL im Vergleich zu dem Transfer, der bei den Kontroll-Wells erhalten wird, um 50% inhibiert.
Beispiele für IC₅₀-Werte, die durch dieses Verfahren bestimmt wurden, sind in Tabelle 7 spezifiziert. Tabelle 6. Inhibierung der CETP-Aktivität durch Beispiele im rekonstituierten Puffer-Assay.
Tabelle 6 (Fortsetzung). Inhibierung der CETP-Aktivität durch Beispiele im rekonstituierten Puffer-Assay.
Tabelle 6 (Fortsetzung). Inhibierung der CETP-Aktivität durch Beispiele im rekonstituierten Puffer-Assay.
Tabelle 6 (Fortsetzung). Inhibierung der CETP-Aktivität durch Beispiele im rekonstituierten Puffer-Assay.
Tabelle 6 (Fortsetzung). Inhibierung der CETP-Aktivität durch Beispiele im rekonstituierten Puffer-Assay.
Tabelle 6 (Fortsetzung). Inhibierung der CETP-Aktivität durch Beispiele im rekonstituierten Puffer-Assay.
Tabelle 6 (Fortsetzung). Inhibierung der CETP-Aktivität durch Beispiele im rekonstituierten Puffer-Assay.
Tabelle 6 (Fortsetzung). Inhibierung der CTP-Aktivität durch Beispiele im rekonstituierten Puffer-Assay.
Tabelle 7. Inhibierung der CETP-Aktivität durch Beispiele im humanen Plasma-Assay.
Tabelle 7 (Fortsetzung). Inhibierung der CETP-Aktivität durch Beispiele im humanen Plasma-Assay.

Claims

Verbindung der Formel DI:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin n 1 ist; R₁ Halogenalkyl ist; R₂ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Halogenelkyl, Aryl und Halogenalkoxy; R₃ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Halogenalkyl; Y C₁-C₂-Alkylen ist; Z eine kovalente Einfachbindung ist; R₄, R₈, R₉ und R₁₃ Wasserstoff oder Halogen sind; R₅, R₆, R₇, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Perhalogenaryloxy, N-Aryl-N-alkylamino, Heterocyclylalkoxy, Heterocyclylthio, Hydroxyalkoxy, Aralkanoylalkoxy, Aralkenoyl, Cycloalkylcarbonyl, Cyanoalkoxy, Heterocyclylcarbonyl, Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Aryl, Alkylthio, Arylamino, Arylthio, Aroyl, Arylsulfonyl, Aryloxy, Aralkoxy, Heteroaryloxy, Alk oxy, Aralkyl, Cycloalkoxy, Cycloalkylalkoxy, Cycloalkylalkanoyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Halogenalkylthio, Hydroxyhalogenalkyl, Heteroaralkoxy und Heteroaryloxyalkyl.
Verbindung nach Anspruch 1 der Formel DII:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 2 der Formel DIII:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, worin: R₁ Halogenalkyl ist; R₅, R₆, R₇, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Perhalogenaryloxy, N-Aryl-N-alkylamino, Heterocyclylalkoxy, Heterocyclylthio, Hydroxyalkoxy, Aralkanoylalkoxy, Aralkenoyl, Cycloalkylcarbonyl, Cyanoalkoxy, Heterocyclylcarbonyl, Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Aryl, Alkylthio, Arylamino, Arylthio, Aroyl, Arylsulfonyl, Aryloxy, Aralkoxy, Heteroaryloxy, Alkoxy, Aralkyl, Cycloalkoxy, Cycloalkylalkoxy, Cycloalkylalkanoyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Halogenalkylthio, Hydroxyhalogenalkyl, Heteroaralkoxy und Heteroaryloxyalkyl.
Verbindung nach Anspruch 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin: R₁ Trifluormethyl ist; R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₁, R₁₂ und R₁₃ Wasserstoff oder Fluor sind; R₅ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 5-Brom-2-fluorphenoxy, 4-Chlor-3-ethylphenoxy, 2,3-Dichlorphenoxy, 3,4-Dichlorphenoxy, 3-Difluormethoxyphenoxy, 3,5-Dimethylphenoxy, 3,4-Dimethylphenoxy, 3-Ethylphenoxy, 3-Ethyl-5-methylphenoxy, 4-Fluor-3-methylphenoxy, 4-Fluorphenoxy, 3-Isopropylphenoxy, 3-Methylphenoxy, 3-Pentafluorethylphenoxy, 3-tert.-Butylphenoxy, 3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenoxy, 2-(5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxy), 3-Trifluormethoxybenzyloxy, 3-Trifluormethoxyphenoxy, 3-Trifluormethylbenzyloxy und 3-Trifluormethylthiophenoxy; R₁₀ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cyclopentyl, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2-Furyl, 1,1-Bis-trifluormethyl-1-hydroxymethyl, Pentafluorethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethylthio.
Verbindung nach Anspruch 4 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin R₁₀ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Pentafluorethyl und Trifluormethyl.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei die Verbindung 3-[[3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol ist.
Verbindung nach Anspruch 1 der Formel DIII:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, worin R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Trifluormethyl, Difluormethyl, Chlordifluormethyl und Pentafluorethyl; R₄, R₈, R₉ und R₁₃ Wasserstoff oder Fluor sind; R₅ und R₁₀ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Benzyloxy, 5-Brom-2-fluorphenoxy, 4-Brom-3-fluorphenoxy, 3-Brombenzyloxy, 4-Bromphenoxy, 4-Butoxyphenoxy, 3-Chlorbenzyloxy, 2-Chlorphenoxy, 4-Chlor-3-ethylphenoxy, 4-Chlor-3-methylphenoxy, 2-Chlor-4-fluorphenoxy, 4-Chlor-2-fluorphenoxy, 4-Chlorphenoxy, 3-Chlor-4-ethylphenoxy, 3-Chlor-4-methylphenoxy, 3-Chlor-4-fluorphenoxy, 4-Chlor-3-fluorphenoxy, 4-Chlorphenylamino, 5-Chlorpyrid-3-yloxy, Cyc lobutoxy, Cyclobutyl, Cyclohexylmethoxy, Cyclopentoxy, Cyclopentyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclopropylmethoxy, 2,3-Dichlorphenoxy, 2,4-Dichlorphenoxy, 2,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorbenzyl, 3,4-Dichlorphenoxy, 3,4-Difluorphenoxy, 2,3-Difluorbenzyloxy, 3,5-Difluorbenzyloxy, Difluormethoxy, 3,5-Difluorphenoxy, 3,4-Difluorphenyl, 2,3-Difluorphenoxy, 2,4-Difluorphenoxy, 2,5-Difluorphenoxy, 3,5-Dimethoxyphenoxy, 3-Dimethylaminophenoxy, 3,4-Dimethylbenzyloxy, 3,5-Dimethylbenzyloxy, 3,5-Dimethylphenoxy, 3,4-Dimethylphenoxy, 1,3-Dioxolan-2-yl, 3-Ethylbenzyloxy, 3-Ethylphenoxy, 4-Ethylaminophenoxy, 3-Ethyl-5-methylphenoxy, 4-Fluor-3-methylbenzyl, 4-Fluorbenzyloxy, 2-Fluor-3-methylphenoxy, 3-Fluor-4-methylphenoxy, 3-Fluorphenoxy, 3-Fluor-2-nitrophenoxy, 2-Fluor-3-trifluormethylbenzyloxy, 3-Fluor-5-trifluormethylbenzyloxy, 2-Fluorphenoxy, 4-Fluorphenoxy, 2-Fluor-3-trifluormethylphenoxy, 2-Fluorbenzyloxy, 4-Fluorphenylamino, 2-Fluor-4-trifluormethylphenoxy, 2-Furyl, 3-Furyl, Heptafluorpropyl, 1,1,1,3,3,3-Hexafluorpropyl, 2-Hydroxy-3,3,3-trifluorpropoxy, Isobutoxy, Isobutyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, Isopropoxy, 3-Isopropylbenzyloxy, 3-Isopropylphenoxy, Isopropylthio, 4-Isopropyl-3-methylphenoxy, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 3-Methoxybenzyl, 4-Methoxyphenylamino, 3-Methylbenzyloxy, 4-Methylbenzyloxy, 3-Methylphenoxy, 3-Methyl-4-methylthiophenoxy, 4-Methylphenoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpyrid-5-yloxy, 4-Methylthiophenoxy, 2-Naphthyloxy, 2-Nitrophenoxy, 4-Nitrophenoxy, 3-Nitrophenyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, Pentafluorethyl, Pentafluorethylthio, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, 1,1,3,3,3-Pentafluorpropyl, 1,1,2,2,3-Pentafluorpropyl, Phenoxy, Phenylamino, 1-Phenylethoxy, 4-Propylphenoxy, 4-Propoxyphenoxy, Thiophen-3-yl, tert.-Butoxy, 3-tert-Butylphenoxy, 4-tert.-Butylphenoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Tetrahydrofuran-2-yl, 2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyloxy), Thiazol-2-yl, Thiazol-4-yl, Thiazol-5-yl, Thiophen-2-yl, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethyl, 3,3,3- Trifluor-2-hydroxypropyl, Trifluormethoxy, 3-Trifluormethoxybenzyloxy, 4-Trifluormethoxybenzyloxy, 4-Trifluormethoxyphenoxy, 3-Trifluormethoxyphenoxy, Trifluormethyl, 3-Trifluormethylbenzyloxy, 1,1-Bis-trifluormethyl-1-hydroxymethyl, 3-Trifluormethylbenzyl, 3,5-Bis-trifluormethylbenzyloxy, 4-Trifluormethylphenoxy, 3-Trifluormethylphenoxy, 3-Trifluormethylphenyl, 2,3,4-Trifluorphenoxy, 2,3,5-Trifluorphenoxy, 3,4,5-Trimethylphenoxy, 3-Difluormethoxyphenoxy, 3-Pentafluorethylphenoxy, 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenoxy, 3-Trifluormethylthiophenoxy, 3-Trifluormethylthiobenzyloxy und Trifluormethylthio; R₆ und R₁₁ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Wasserstoff, Pentafluorethyl, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy und Trifluormethyl; R₇ und R₁₂ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor und Trifluormethyl.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei das Aralkyl von einem oder mehreren der Substituenten R₅, R₆, R₇, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Perhalogenaralkyl, Aralkylsulfonyl, Aralkylsulfonylalkyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfinylalkyl, Halogencycloalkyl, Halogencycloalkenyl, Cycloalkylsulfinyl, Cycloalkylsulfinylalkyl, Cycloalkylsulfonyl, Cycloalkylsulfonylalkyl, Heteroarylamino, N-Heteroarylamino-N-alkylamino, Heteroarylaminoalkyl, Heteroaryloxy, Heteroaryloxylalkyl, Halogenalkylthio, Alkanoyloxy, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Halogenalkoxylalkyl, Heteroaralkoxy, Cycloalkoxy, Cycloalkenyloxy, Cycloalkoxyalkyl, Cycloalkylalkoxy, Cycloalkenyloxyalkyl, Cycloalkylendioxy, Halogencycloalkoxy, Halogencycloalkoxyalkyl, Halogencycloalkenyloxy, Halogencycloalkenyloxyalkyl, Hydroxy, Amino, Thio, Nitro, Niederalkylamino, Alkylthio, Alkylthioalkyl, Arylamino, Aralkylamino, Arylthio, Arylthioalkyl, Heteroaralkoxyalkyl, Alkylsulinyl, Alkylsulfinylalkyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylalkyl, Heteroarylsulfinylalkyl, Heteroarylsulfonylalkyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Halogenalkylsulfinylalkyl, Halogenalkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonamido, Alkylaminosulfonyl, Amidosulfonyl, Monoalkylamidosulfonyl, Dialkylamidosulfonyl, Monoarylamidosulfonyl, Arylsulfonamido, Diarylamidosulfonyl, Monoalkylmonoarylamidosulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Heteroarylthio, Heteroarylsulfinyl, Heteroarylsulfonyl, Alkanoyl, Alkenoyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aralkanoyl, Heteroaralkanoyl, Halogenalkanoyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Alkenyloxyalkyl, Alkylendioxy, Halogenalkylendioxy, Cycloalkyl, Cycloalkylalkanoyl, Cycloalkenyl, Niedercycloalkylalkyl, Niedercycloalkenylalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkoxy, Hydroxyhalogenalkyl, Hydroxyaralkyl, Hydroxyalkyl, Hydoxyheteroaralkyl, Halogenalkoxyalkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Aralkoxy, Aryloxyalkyl, gesättigtes Heterocyclyl, teilweise gesättigtes Heterocyclyl, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heteroaryloxyalkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Arylalkenyl, Heteroarylalkenyl, Carboxyalkyl, Carboalkoxy, Alkoxycarbonyl, Carboaralkoxy, Carboxamido, Carboxamidoalkyl, Cyano, Carbohalogenalkoxy, Phosphono, Phosphonoalkyl, Diaralkoxyphosphono und Diaralkoxyphosphonoalkyl.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei das Arylamino von einem oder mehreren der Substituenten R₅, R₆, R₇, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ mit ein bis fünf Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe von Anspruch 8 ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei das Arylthio von einem oder mehreren der Substituenten R₅, R₆, R₇, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ mit ein bis fünf Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe von Anspruch 8 ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei das Aroyl von einem oder mehreren der Substituenten R₅, R₆, R₇, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ mit ein bis fünf Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe von Anspruch 8 ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei das Alkyl von einem oder mehreren der Substituenten R₅, R₆, R₇, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ mit ein bis fünf Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe von Anspruch 8 ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei das Halogenalkoxy von einem oder mehreren der Substituenten R₅, R₆, R₇, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ mit ein bis fünf Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe von Anspruch 8 ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei das Aryl von einem oder mehreren der Substituenten R₅, R₆, R₇, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ mit ein bis fünf Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe von Anspruch 8 ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei das Aryloxy von einem oder mehreren der Substituenten R₅, R₆, R₇, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ mit ein bis fünf Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe von Anspruch 8 ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 15 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei das substituierte Aryloxy ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 4-Chlor-3-ethylphenoxy, 4-Chlor-3-methylphenoxy, 3-Chlor-4-ethylphenoxy, 3,4-Dichlorphenoxy, 4-Methylphenoxy, 3-Trifluormethoxy phenoxy, 3-Trifluormethylphenoxy, 4-Fluorphenoxy, 3,4-Dimethylphenoxy, 5-Brom-2-fluorphenoxy, 4-Brom-3-fluorphenoxy, 4-Fluor-3-methylphenoxy, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyloxy, 3-Isopropylphenoxy, 3-Cyclopropylphenoxy, 3-Ethylphenoxy, 4-tert.-Butylphenoxy, 3-Pentafluorethylphenoxy und 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenoxy.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei das Araloxy von einem oder mehreren der Substituenten R₅, R₆, R₇, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ mit ein bis fünf Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe von Anspruch 8 ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei das Heterocyclyl von einem oder mehreren der Substituenten R₅, R₆, R₇, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ mit ein bis fünf Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe von Anspruch 8 ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei das Heteroaryl von einem oder mehreren der Substituenten R₅, R₆, R₇, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ mit ein bis fünf Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe von Anspruch 8 ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei das Heteroaryloxy von einem oder mehreren der Substituenten R₅, R₆, R₇, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ mit ein bis fünf Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe von Anspruch 8 ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei das Halogenalkylthio von einem oder mehreren der Substituenten R_5r R₆, R₇, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ mit ein bis fünf Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe von Anspruch 8 ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei das Alkoxy von einem oder mehreren der Substituenten R₅, R₆, R₇, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ mit ein bis fünf Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe von Anspruch 8 ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei das Cycloalkyl von einem oder mehreren der Substituenten R₅, R₆, R₇, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ mit ein bis fünf Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe von Anspruch 8 ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei das Halogenalkyl von einem oder mehreren der Substituenten R₅, R₆, R-₁, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ mit ein bis fünf Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe von Anspruch 8 ausgewählt sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer CETP(Cholesteryl Ester Transfer Protein)-vermittelten Störung beim einem Subjekt.
Verwendung nach Anspruch 26, wobei die Behandlung einer CETP-vermittelten Störung die Behandlung einer Erkrankung der Koronararterie ist.
Verwendung nach Anspruch 26, wobei die Prävention einer CETP-vermittelten Störung die Prävention einer Erkrankung der Koronararterie ist.
Verwendung nach Anspruch 26, wobei die Prävention einer CETP-vermittelten Störung die Prävention eines cerebrovaskulären Insults (cerebral vascular accident (CVA)) ist.
Verwendung nach Anspruch 26, wobei die Behandlung einer CETP-vermittelten Störung die Behandlung von Dyslipidämie ist.
Verwendung nach Anspruch 26, wobei die Prävention einer CETP-vermittelten Störung die Prävention von Dyslipidämie ist.