ES2309294T3 - Formas de dosificacion farmaceutica de liberacion controlada de un inhibidor de la proteina de transferecncia de ester de colesterilo. - Google Patents
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Abstract
Una forma de dosificación de liberación controlada que comprende: (a) una forma de solubilidad potenciada de un inhibidor de proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETPI), seleccionándose el CETPI del grupo constituido por los compuestos de Fórmula XVI: (Ver fórmula) y sus formas farmacéuticamente aceptables, en la que: nXVI es un número entero seleccionado de 1 a 4; XXVI es oxi; RXVI - 1 se selecciona del grupo constituido por haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoximetilo y haloalqueniloximetilo, con la condición de que RXVI - 1 tenga una puntuación en el sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog mayor que RXVI - 2 y (CHRXVI - 3)n-N(AXVI)QXVI, en la que AXVI es la Fórmula XVI-(II) y Q es la Fórmula XVI-(III); (Ver fórmulas) RXVI - 16 se selecciona de...
Description
Formas de dosificación farmacéutica de
liberación controlada de un inhibidor de la proteína de
transferencia de éster de colesterilo.
Esta solicitud reivindica el beneficio de
prioridad de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos
número de serie 60/353.719, presentada el 1 de febrero de 2002.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención se refiere a formas de
dosificación farmacéutica de liberación controlada de un inhibidor
de la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETPI), a
procedimientos de uso y a procedimientos de preparación de las
mismas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los inhibidores de CETP, particularmente
aquellos que tienen una alta actividad de unión, son generalmente
hidrófobos, tienen una solubilidad acuosa extremadamente baja y
tienen una baja biodisponibilidad oral cuando se dosifican
convencionalmente. Dichos compuestos han demostrado generalmente ser
difíciles de formular para administración oral de tal modo que se
alcancen altas biodisponibilidades.
La aterosclerosis y su enfermedad arterial
coronaria asociada es la causa principal de muerte en el mundo
industrializado. A pesar de los intentos de modificar los factores
de riesgo secundarios (tabaquismo, obesidad, falta de ejercicio), y
del tratamiento de la dislipidemia con modificación dietética y
terapia de fármacos, la enfermedad cardiaca coronaria (CHD)
continúa siendo la causa más común de muerte en los EE.UU., donde
las enfermedades cardiovasculares suponen un 44% de todas las
muertes, estando el 53% de éstas asociadas a la enfermedad cardiaca
coronaria aterosclerótica.
Se ha demostrado que el riesgo de desarrollo de
este estado patológico está fuertemente correlacionado con ciertos
niveles de lípidos plasmáticos. Aunque los niveles elevados de
colesterol LDL pueden ser la forma más reconocida de dislipidemia,
no es en absoluto la única contribución significativa asociada a
lípidos a la CHD. Un nivel bajo de colesterol HDL es también un
conocido factor de riesgo para la CHD (Gordon, D.J., et al.:
"High-density Lipoprotein Colesterol and
Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79:
8-15).
Los niveles altos de colesterol LDL y
triglicéridos están positivamente correlacionados, mientras que los
niveles altos de colesterol HDL están negativamente correlacionados
con el riesgo de desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Por
tanto, la dislipidemia no es un perfil de riesgo unitario para la
CHD, sino que puede comprender una o más aberraciones
lipídicas.
Entre los muchos factores que controlan los
niveles plasmáticos de estos principios dependientes de la
enfermedad, la actividad de la proteína de transferencia de éster
de colesterilo afecta a los tres. El papel de esta glicoproteína
plasmática de 70.000 Da encontrada en una serie de especies
animales, incluyendo seres humanos, es el de transferir éster de
colesterilo y triglicéridos entre partículas lipoproteicas,
incluyendo HDL, LDL, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y
quilomicrones. El resultado neto de la actividad CETP es una
reducción del nivel de colesterol HDL y un aumento del de
colesterol LDL. Este efecto sobre el perfil lipoproteico se cree que
es proaterógeno, especialmente en sujetos cuyo perfil lipídico
constituye un mayor riesgo para la CHD.
No existen terapias para elevar el nivel de HDL
totalmente satisfactorias. La niacina puede aumentar
significativamente el nivel de HDL, pero tiene graves problemas de
tolerancia, lo que reduce el cumplimiento. Los fibratos y los
inhibidores de HMG CoA reductasa aumentan el nivel de colesterol HDL
sólo modestamente (\pm 10-12%). Como resultado,
existe una necesidad médica no satisfecha significativa de un agente
bien tolerado que pueda elevar significativamente los niveles de
HDL plasmático, revirtiendo o retardando así la progresión de la
ateroscle-
rosis.
rosis.
Se han desarrollado inhibidores de CETP que
inhiben la actividad CETP y, por tanto, si están presentes en la
sangre, darán como resultado mayores niveles de colesterol HDL y
menores niveles de colesterol LDL. Para ser eficaces, dichos
inhibidores de CETP deben absorberse en la sangre. Se prefiere la
dosificación oral de inhibidor de CETP porque, para ser eficaces,
dichos inhibidores de CETP deben tomarse regularmente, tal como
diariamente. Por lo tanto, se prefiere que los pacientes puedan
tomar inhibidores de CETP mediante dosificación oral en lugar de
mediante inyección.
Sin embargo, se ha demostrado que es difícil
formular inhibidores de CETP para administración oral de tal modo
se alcancen los niveles terapéuticos en sangre. Los inhibidores de
CETP poseen en general una serie de características que los hacen
poco biodisponibles cuando se dosifican por vía oral de manera
convencional. Los inhibidores de CETP tienden a ser bastante
hidrófobos y extremadamente insolubles en agua, siendo la
solubilidad en solución acuosa habitualmente menor que
aproximadamente 10 \mug/ml y típicamente menor que 1 \mug/ml. A
menudo, la solubilidad acuosa de los inhibidores de CETP es menor
que 0,1 \mug/ml. Es más, la solubilidad de algunos inhibidores de
CETP es tan baja que es de hecho difícil de medir. En consecuencia,
cuando se dosifican por vía oral inhibidores de CETP, las
concentraciones de inhibidor de CETP en el entorno acuoso del tracto
gastrointestinal tienden a ser extremadamente bajas, dando como
resultado una mala absorción del tracto GI a la sangre. La
hidrofobocidad de los inhibidores de CETP no sólo conduce a una baja
solubilidad acuosa en equilibrio, sino que tiende también a hacer a
los fármacos poco humectables y lentos en disolverse, reduciendo
adicionalmente su tendencia a disolverse y absorberse en el tracto
gastrointestinal. Esta combinación de características ha dado como
resultado que la biodisponibilidad de formas cristalinas o amorfas
de inhibidores de CETP convencionales dosificados por vía oral sea
generalmente bastante baja, a menudo con biodisponibilidades
absolutas menores que un 1%.
Se han realizado diversos intentos de mejorar la
concentración acuosa de los inhibidores de CETP, pero generalmente
han tenido un éxito limitado. Al principio, la mayoría de los
procedimientos dirigidos a potenciar la concentración acuosa y la
biodisponibilidad de fármacos de baja solubilidad ofrecen a menudo
sólo mejoras moderadas. Dichas mejoras conducen generalmente a
potenciaciones de la concentración acuosa del orden de una a siete
veces. Además, la potenciación puede ser de vida corta, volviendo
la concentración de fármaco a la concentración de equilibrio en 10
a 40 minutos. Dichas pequeñas potenciaciones de la concentración de
vida corta han conducido a niveles aún menores de potenciación de
la biodisponibilidad ensayada en administración oral in vivo.
Por tanto, cuando se ensayan in vivo formas de dosificación
convencional de fármacos de baja solubilidad mediante
administración oral, las potenciaciones de la biodisponibilidad son
típicamente del orden de 2 a 4 veces o menores. Para inhibidores de
CETP con biodisponibilidades absolutas bajas, dichas pequeñas
mejoras son insuficientes para permitir una dosificación oral
conveniente de inhibidores de CETP; es decir, formas de
dosificación con un tamaño y frecuencia de dosificación
convenientes.
convenientes.
La administración oral conveniente de CETPI a un
paciente es particularmente difícil. Debido a que los CETPI tienen
una baja solubilidad acuosa, las formas de dosificación de CETPI
contienen ventajosamente un medio para ayudar a la disolución del
CETPI en el tracto gastrointestinal (GI) y también para inhibir la
precipitación del CETPI en el tracto GI. Si el CETPI precipita en
el tracto GI, no está disponible para absorción a través de la
pared intestinal, y no desencadenará su efecto terapéutico. La
inclusión del medio potenciador de la disolución aumenta el tamaño
de la forma de dosificación, por ejemplo un comprimido o cápsula.
Resulta importante que esta forma de dosificación oral sea de un
tamaño fácilmente tragable, particularmente para pacientes ancianos.
Resulta también preferible que el número de formas de dosificación
tomadas por dosis sea bajo, preferiblemente una unidad, porque
muchos pacientes toman múltiples fármacos. Además, resulta
importante que la dosificación sea conveniente, concretamente una o
dos veces al día, porque a los pacientes que toman múltiples
fármacos les puede resultar difícil recordar qué fármacos tomar en
qué momento del día. Además, algunos fármacos tales como CETPI se
toman ventajosamente con una comida, y es preferible minimizar el
número de veces al día que se toma el fármaco para simplificar el
requisito de que el fármaco se tome con una comida.
Ya se conocen varias composiciones farmacéuticas
que comprenden un inhibidor de proteína de transferencia de éster
de colesterilo. Como ejemplo, el documento WO 02/117710 se refiere a
formas de dosificación de liberación controlada que comprenden una
dispersión sólida amorfa de un inhibidor de proteína de
transferencia de éster de colesterilo y un polímero potenciador de
la concentración. De acuerdo con otro ejemplo, el documento
EP-A-1 269 994 se refiere a una
combinación de un fármaco mejorador de la solubilidad con un
polímero potenciador de la concentración en una cantidad suficiente
para que la combinación proporcione una concentración de fármaco
sustancialmente potenciada en un entorno de uso con respecto a un
control que comprende la misma cantidad del mismo fármaco sin el
polímero potenciador de la concentración.
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Así, resulta evidente que es deseable tener una
forma de dosificación de un CETPI que:
- (a)
- contenga un medio potenciador de la disolución o solubilidad,
- (b)
- comprenda una o como máximo dos unidades por dosis,
- (c)
- pueda tragarse fácilmente,
- (d)
- pueda dosificarse una o dos veces al día.
Además, sería deseable tener un procedimiento de
reducir la concentración máxima de CETPI plasmático (C_{máx})
después de la dosificación, proporcionando todavía una buena
biodisponibilidad, para reducir los efectos secundarios indeseables
respecto de una forma de dosificación de liberación inmediata que
contiene una cantidad equivalente de CETPI. Esta invención se
refiere a formas de dosificación farmacéutica que proporcionan una
liberación controlada de un inhibidor de proteína de transferencia
de éster de colesterilo (CETPI) de baja solubilidad en un entorno
de
uso.
uso.
En una realización, el entorno de uso es el
tracto gastrointestinal de un ser humano u otro mamífero.
Esta invención se refiere a composiciones
farmacéuticas de liberación controlada que contienen un CETPI y al
uso de dichas composiciones para elevar ciertos niveles de lípidos
plasmáticos, incluyendo colesterol de lipoproteínas de alta
densidad (HDL) y para reducir otros ciertos niveles de lípidos
plasmáticos tales como colesterol de lipoproteínas de baja densidad
(LDL) y triglicéridos, y en consecuencia para tratar enfermedades
que están afectadas por niveles bajos de colesterol HDL y/o niveles
altos de colesterol LDL y triglicéridos, tales como la
aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares en ciertos mamíferos
(concretamente aquellos que tienen proteína de transferencia de
éster de colesterilo (CETP) en su plasma), incluyendo seres
humanos.
En un aspecto, la invención se refiere a una
forma de dosificación que comprende:
- (a)
- un CETPI en una forma de solubilidad potenciada,
- (b)
- un medio opcional para evitar la precipitación del CETPI en el entorno de uso después de la liberación en este medio, y
- (c)
- un medio de liberación controlada (CR) para liberar el CETPI lentamente al entorno de uso.
Una forma de solubilidad potenciada preferida de
un CETPI es una dispersión sólida amorfa, preferiblemente una
dispersión molecular, del CETPI en un polímero denominado polímero
potenciador de la concentración (CEP). Esta dispersión sólida
amorfa es un sólido que está contenido adicionalmente en una forma
de dosificación. La forma de dosificación contiene adicionalmente
un polímero inhibidor de la precipitación (PIP) que retarda o evita
la precipitación del CETPI en el entorno de uso durante un periodo
de tiempo. Cuando la dispersión sólida amorfa se libera en un
entorno de uso, por ejemplo el tracto gastrointestinal humano, el
CETPI supersatura el fluido del diámetro interior del GI y esta
supersaturación se mantiene durante un periodo de tiempo suficiente
para que el fármaco sea absorbido a través de la pared GI en la
corriente sanguínea. Una forma de solubilidad potenciada más
preferida del CETPI es una dispersión en la que el CEP funciona
también como un PIP, reduciendo así la cantidad de excipientes en
la forma de dosificación porque no se añade un PIP a la dispersión
de CEP/CETPI.
Otra forma de solubilidad potenciada preferida
de un CETPI es un polvo amorfo de CETPI, concretamente CETPI amorfo
no en dispersión sólida amorfa.
El medio de LC comprende cualquier forma de
dosificación sólida que pueda tragarse y que libere lentamente la
forma de solubilidad potenciada del CETPI y del PIP opcional. El
CETPI y el PIP opcional pueden liberarse al entorno de uso en forma
de una solución o una suspensión, es decir de partículas pequeñas
que se disuelven después en el entorno de uso. Un medio de LC
preferido es un comprimido osmótico que se recubre con una membrana
semipermeable y que tiene uno o más puertos de salida a través de
esta membrana a través de los cuales se liberan el CETPI y
opcionalmente el PIP al entorno de uso. En una realización de un
comprimido osmótico, un "comprimido osmótico monocapa", el
CETPI y diversos excipientes están contenidos en una sola capa que
posee la capacidad de bombearse por sí sola a través del puerto o
puertos de salida cuando se hidrata. En otra realización de un
comprimido osmótico, un "comprimido osmótico bicapa", el CETPI
y opcionalmente el PIP, están contenidos en una capa de un
comprimido bicapa que es accesible para el puerto o puertos de
salida, y otra capa hinchable contiene un polímero que se hincha
cuando se hidrata, ayudando así a la liberación del CETPI y el PIP
opcional a través del puerto o puertos de salida.
Otro medio de LC preferido es un comprimido de
matriz, que libera el CETPI y opcionalmente el PIP mediante
difusión, o más preferiblemente mediante erosión. Por ejemplo, un
comprimido de matriz erosionable se erosiona lentamente en el
entorno de uso, liberando partículas de CETPI y PIP opcional.
Aunque es ciertamente deseable administrar la
dosis completa en una unidad de forma de dosificación, por ejemplo
en un comprimido, esto puede ser difícil de conseguir, y pueden
dosificarse más de una unidad de forma de dosificación para
conseguir el efecto terapéutico. Por ejemplo, pueden dosificarse dos
formas de dosificación de LC de 60 mg QD (una vez al día) para
conseguir una dosis total de 120 mg. Igualmente, pueden dosificarse
dos formas de dosificación de LC de 120 mg QD para conseguir una
dosis total de 240 mg. Igualmente, pueden dosificarse dos formas de
dosificación de LC de 120 mg BID (dos veces al día) para conseguir
una dosis total de 240 mg.
Las dosis anteriores son ejemplos, y puede
utilizarse cualquier dosis en el intervalo de 5 mg a 500 mg.
Preferiblemente la dosis de CETPI es de aproximadamente 5 mg a
aproximadamente 240 mg.
En otro aspecto, la invención se refiere a una
forma de dosificación de LC que libera el CETPI en el tracto GI de
un ser humano a una velocidad que da como resultado aproximadamente
un 50% o más, preferiblemente aproximadamente un 70% o más, más
preferiblemente aproximadamente un 80% o más, aún más
preferiblemente aproximadamente un 90% o más de inhibición del CETP
plasmático durante aproximadamente 12 horas o más, preferiblemente
durante aproximadamente 16 horas o más. La citada forma de
dosificación de LC se dosifica la mayoría de las veces BID,
preferiblemente QD. La consecución de este aspecto depende de la
dosis de CETPI y de la velocidad de liberación del CETPI de la
forma de dosificación de LC. Las dosis operativas y las velocidades
de liberación pueden determinarse mediante modelización
farmacocinética, como se ejemplifica en los ejemplos de esta
solicitud. Las dosis y velocidades de liberación preferidas se
indican en la descripción detallada de la invención a
continuación.
En otro aspecto, la invención se refiere a una
forma de dosificación de LC del CETPI que, cuando se dosifica a un
ser humano, da como resultado aproximadamente un 50% o más,
preferiblemente aproximadamente un 70% o más, más preferiblemente
aproximadamente un 80% o más, o aún más preferiblemente
aproximadamente un 90% o más de inhibición del CETP plasmático
durante un periodo de tiempo que es mayor que 30 minutos,
preferiblemente mayor que 60 minutos, más preferiblemente mayor que
120 minutos, que el periodo de tiempo para la inhibición
desencadenada mediante la dosificación de una forma de dosificación
de liberación inmediata a la misma dosis. Una forma preferida de
dosificación de LC del CETPI presentará este efecto a una dosis
menor que una forma de dosificación de liberación inmediata. La
consecución de este aspecto depende de la dosis del CETPI y de la
velocidad de liberación del CETPI de la forma de dosificación de LC.
Las dosis y las velocidades de liberación operativas pueden
determinarse mediante modelización farmacocinética, como se
ejemplifica en los ejemplos de esta
solicitud.
solicitud.
En otro aspecto, la invención se refiere a una
forma de dosificación de LC que libera el CETPI en el tracto GI de
un ser humano a una velocidad que da como resultado un aumento medio
del nivel de colesterol HDL de aproximadamente un 20% o mayor
después de dosificar durante 8 semanas. Las formas preferidas de
dosificación de LC de esta invención dan también como resultado una
reducción media de los niveles de colesterol LDL de aproximadamente
un 10% o mayor.
En otro aspecto, la invención se refiere a una
forma de dosificación de LC del CETPI que se dosifica dos veces al
día (BID), proporcionando dicha forma de dosificación una inhibición
eficaz del CETP a una dosis diaria total que es menor que la de la
forma de dosificación de liberación inmediata (LI) BID o la de la
forma de dosificación LI una vez al día (QD).
En otro aspecto, la invención se refiere a una
forma de dosificación de liberación controlada de un CETPI que,
después de dosificación oral, da como resultado un 20% o más de
reducción de la C_{máx} plasmática respecto de una dosificación
de una forma de dosificación de CETPI de liberación inmediata a la
misma dosis.
La descripción de la velocidad de liberación de
CETPI de una forma de dosificación de LC del CETPI es complicada
por el hecho de que dichas formas de dosificación pueden tener
periodos de retardo iniciales durante los que aparece poca o
ninguna liberación, y pueden liberar el CETPI según una cinética de
orden cero, de primer orden, de orden mixto o cualquier otra. Para
evitar confusiones, se describen velocidades de liberación de la
forma de dosificación de LC en términos de la duración del tiempo
entre la dosificación de la forma de dosificación a un entorno de
uso y el tiempo en el que el 80% del CETPI ha dejado la forma de
dosificación. Esta descripción se aplica a todas las formas de
dosificación de LC que liberan el CETPI, independientemente de la
forma de la curva de % liberado frente al tiempo.
La referencia a un "entorno de uso" puede
significar o bien fluidos in vivo, tales como el fluido en el
diámetro interno del tracto GI de un animal, tal como un mamífero y
particularmente un ser humano, o el entorno in vitro de una
solución de ensayo, tal como solución salina tamponada con fosfato
(PBS) o solución del modelo duodenoal en ayunas (MFD). Una solución
PBS apropiada es una solución acuosa que comprende fosfato de sodio
20 mM (Na_{2}HPO_{4}), fosfato de potasio 47 mM
(KH_{2}PO_{4}), NaCl 87 mM y KCl 0,2 mM, ajustada a pH 6,5 con
NaOH. Una solución MFD apropiada es la misma solución PBS en la que
hay también presente ácido taurocólico de sodio 7,3 mM y
1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina
1,4 mM.
"Administración" a un entorno de uso
significa, cuando el entorno de uso es in vivo, liberación
mediante ingestión o tragado u otro medio para liberar los
fármacos. Cuando el entorno de uso es in vitro,
"administración" designa la disposición o liberación de la
forma de dosificación al medio de ensayo in vitro. Cuando no
se desea la liberación del fármaco en el estómago, sino la
liberación del fármaco en el duodeno o intestino delgado, el
entorno de uso puede ser también el duodeno o intestino delgado. En
dichos casos, "introducción" en un entorno de uso es aquel
momento en que la forma de dosificación deja el estómago y entra en
el duodeno.
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La presente invención comprende formas de
dosificación de LC de CETPI que, después de dosificación oral,
desencadenan uno o más de los siguientes efectos: (a) una
inhibición de aproximadamente un 50% o más, preferiblemente
aproximadamente un 70% o más, más preferiblemente aproximadamente
un 80% o más, aún más preferiblemente aproximadamente un 90% o más
del CETP plasmático durante aproximadamente 12 horas o más,
preferiblemente aproximadamente 16 horas o más, más preferiblemente
aproximadamente 24 horas o más; (b) una reducción de un 20% o más de
la C_{máx} media plasmática; (c) un aumento medio del nivel de
colesterol HDL de aproximadamente un 20% o mayor después de
dosificación durante 8 semanas; (d) una reducción media de los
niveles de colesterol LDL de aproximadamente un 10% o mayor,
después de dosificación durante 8 semanas. En otras palabras, la
forma de dosificación, después de la administración a un entorno de
uso in vivo, proporciona al menos una de: (i) al menos un 50%
de inhibición de la proteína de transferencia de éster de
colesterilo plasmática durante al menos 12 horas; (ii) una
concentración máxima de fármaco en la sangre que es menor o igual
que el 80% de la concentración máxima de fármaco en la sangre
proporcionada por una forma de dosificación de liberación inmediata
constituida por la misma cantidad de forma de solubilidad
potenciada del citado CETPI; (iii) un nivel medio de colesterol HDL
después de dosificación durante 8 semanas que es al menos
aproximadamente 1,2 veces el obtenido antes de la dosificación; y
(iv) un nivel medio de colesterol LDL después de dosificar durante 8
semanas que es menor o igual al 90% del obtenido antes de la
dosificación. Las formas de dosificación de CETPI de LC de esta
invención se dosifican la mayoría de las veces BID, preferiblemente
QD.
Las realizaciones preferidas presentan dos de
los efectos anteriores. Las realizaciones más preferidas presentan
tres o cuatro de los efectos anteriores.
Las formas de dosificación de liberación
controlada de los CETPI pueden dosificarse a un sujeto humano en
estado de ayunas o alimentado. Se prefieren dosificar en estado
alimentado.
Las dosis de CETPI y velocidades de liberación
de CETPI preferidas de las formas de dosificación de liberación
controlada de esta invención pueden determinarse mediante
modelización farmacocinética (PK) para CETPI individuales o
mediante experimentación clínica (concretamente en sujetos humanos o
pacientes), como resulta familiar para los expertos en la técnica.
El uso de la modelización PK para los fines de optimizar el CETPI
plasmático y el % de inhibición de CETP, se ejemplifica en los
ejemplos a continuación. La modelización PK puede utilizarse
también para predecir la C_{máx} para diversas dosis y velocidades
de liberación de CETPI, para identificar aquellas dosis y
velocidades de liberación que reducirán la C_{máx} un 20% o más
respecto de una forma de dosificación de liberación inmediata a la
misma dosis.
Las formas de dosificación de LC de CETPI de
esta invención comprenden:
- (a)
- un CETPI en una forma de solubilidad potenciada;
- (b)
- un medio opcional para evitar la precipitación del CETPI en el entorno de uso después de la liberación en este entorno; y
- (c)
- un medio de liberación controlada (LC) para liberar lentamente el CETPI al entorno de uso.
La forma de solubilidad potenciada del CETPI es
cualquier forma que sea capaz de supersaturar, al menos
temporalmente, un entorno acuoso en un factor de aproximadamente 2
veces o más, preferiblemente 10 veces o más, respecto de la
solubilidad del CETPI cristalino. Es decir, la forma de solubilidad
potenciada proporciona una concentración máxima de fármaco disuelto
del CETPI que es al menos 2 veces, más preferiblemente al menos 10
veces la concentración de equilibrio del fármaco proporcionada por
la forma cristalina del CETPI solo. La determinación de la
potenciación de la concentración proporcionada por la forma de
solubilidad potenciada se realiza con la forma de solubilidad
potenciada sola, en lugar de con la forma de dosificación de LC.
Como alternativa, la forma de solubilidad potenciada proporciona un
área bajo la curva de concentración frente al tiempo (AUC) que es al
menos 1,25 veces, preferiblemente al menos 5 veces y más
preferiblemente al menos 25 veces la proporcionada por la
composición control. (La determinación de las AUC se describe con
más detalle a continuación). La composición control es
convencionalmente la forma cristalina de menor energía del fármaco
solo sin ningún aditivo solubilizante ni CEP ni PIP.
Como alternativa, la forma de solubilidad
potenciada puede estar constituida por el CETPI amorfo. La forma de
solubilidad potenciada puede comprender una dispersión sólida amorfa
del CETPI en un polímero potenciador de la concentración (CEP) o
material soluble en agua de bajo peso molecular. Se describen con
más detalle dispersiones sólidas amorfas de CETPI y polímeros
potenciadores de la concentración en la solicitud de patente de
EE.UU. de cesión común con la presente nº de serie 09/918.127,
presentada el 30 de julio de 2001, y en la solicitud de patente de
EE.UU. nº de serie 10/066.091, presentada el 1 de febrero de 2002.
La forma de solubilidad potenciada puede comprender nanopartículas,
concretamente partículas sólidas de fármaco de diámetro menor que
aproximadamente 900 nm, opcionalmente estabilizadas por pequeñas
cantidades de tensioactivos o polímeros, como se describe en la
patente de EE.UU. 5.145.684. La forma de solubilidad potenciada
puede comprender adsorbatos del fármaco en un polímero reticulado,
como se describe en la patente de EE.UU. 5.225.192. La forma de
solubilidad potenciada puede comprender una nanosuspensión, siendo
la nanosuspensión un sistema disperso de sólido en líquido o sólido
en semisólido, comprendiendo la fase dispersada fármaco puro o una
mezcla de fármaco, como se describe en la patente de EE.UU. nº
5.225.192. La forma de solubilidad potenciada puede comprender
fármaco que está en forma superenfriada, como se describe en la
patente de EE.UU. nº 6.197.349. La forma de solubilidad mejorada
puede comprender una forma de fármaco de fármaco/ciclodextrina,
incluyendo las descritas en las patentes de EE.UU. nº 5.134.127,
6.046.177, 5.874.418 y 5.376.645. La forma de fármaco de solubilidad
potenciada puede comprender una forma de gel blando, tal como un
fármaco mezclado con un lípido o proteína coloidal (por ejemplo
gelatina), incluyendo las descritas en las patentes de EE.UU. nº
5.851.275, 5.834.022 y 5.686.133. La forma del fármaco de
solubilidad potenciada puede comprender una forma autoemulsionable,
incluyendo las descritas en las patentes de EE.UU. nº 6.054.136 y
5.993.858. La forma de fármaco de solubilidad potenciada comprende
una forma de fármaco trifásica, incluyendo las descritas en la
patente de EE.UU. nº 6.042.847. Las formas de fármaco de
solubilidad potenciada anteriores pueden mezclarse también con un
polímero potenciador de la concentración para proporcionar
potenciaciones mejoradas de la solubilidad, como se describe en la
solicitud de patente provisional de EE.UU. de cesión común y
pendiente de tramitación con la presente nº de serie 60/300.314,
presentada el 22 de junio de 2001. La forma de solubilidad
potenciada puede comprender también (1) una forma cristalina
altamente soluble del fármaco tal como una sal, (2) una forma
cristalina de alta energía del fármaco; (3) una forma cristalina
hidrato o solvato de un fármaco; (4) una forma amorfa de un fármaco
(para un fármaco que pueda existir en forma amorfa o cristalina);
(5) una mezcla del fármaco (amorfo o cristalino) y un agente
solubilizante; o (6) una solución del fármaco disuelto en un líquido
acuoso u orgánico. Las formas de fármaco anteriores pueden
mezclarse también con un polímero potenciador de la concentración
para proporcionar potenciaciones mejoradas de la solubilidad, como
se describe en la patente de EE.UU. de cesión común y pendiente de
tramitación con la presente nº de serie 09/742.785, presentada el
20 de diciembre de 2000. La forma de fármaco de solubilidad
potenciada puede comprender también (a) una dispersión sólida que
comprende fármaco y una matriz, en la que al menos una porción
mayoritaria del fármaco en la dispersión es amorfa; y (b) un
polímero potenciador de la concentración, como se describe en la
solicitud de patente provisional de EE.UU. de cesión común y
pendiente de tramitación con la presente nº de serie 60/300.261,
presentada el 22 de junio de 2001. La forma de fármaco de
solubilidad potenciada puede comprender también un adsorbato sólido
que comprende un fármaco de baja solubilidad adsorbido sobre un
sustrato, teniendo el sustrato un área superficial de al menos 20
m^{2}/g, y en el que al menos una porción mayoritaria del fármaco
en el adsorbato sólido es amorfa. El adsorbato sólido puede
comprender opcionalmente un polímero potenciador de la
concentración. Dichos adsorbatos sólidos se describen en la
solicitud de patente provisional de EE.UU. de cesión común y
pendiente de tramitación con la presente nº de serie 60/300.260,
presentada el 22 de junio de 2001.
El "medio para evitar la precipitación"
opcional comprende cualquier excipiente que mantiene la
sobresaturación de un CETPI, por ejemplo el fármaco A, en un
entorno acuoso de uso, por ejemplo el tracto GI humano. Los
excipientes preferibles para este fin son polímeros que son
solubles a ciertos pH en el intervalo de pH del tracto GI,
concretamente pH 1-8, como se describe en detalle a
continuación. Para los fines de la descripción de esta invención,
estos polímeros se denominan "polímeros potenciadores de la
concentración" (CEP) cuando se incorporan a una dispersión de
CETPI, y pueden denominarse también "polímeros inhibidores de la
precipitación" (PIP) cuando se mezclan físicamente con CETPI
amorfo o con una dispersión de CETPI/CEP. Como se utiliza en la
presente memoria, "QD" significa una vez al día y "BID"
significa dos veces al día.
\vskip1.000000\baselineskip
Las formas de dosificación de LC de esta
invención liberan inhibidores de CETP de manera óptima. Se describen
a continuación los inhibidores de CETP ejemplo.
A continuación, por "formas farmacéuticamente
aceptables" de los mismos se pretende indicar cualquier derivado
o variación farmacéuticamente aceptable, incluyendo estereoisómeros,
mezclas de estereoisómeros, enantiómeros, solvatos, hidratos,
isomorfos, polimorfos, formas de sales y profármacos.
Una clase de inhibidores de CETP que encuentran
utilidad en la presente invención comprende
amino-(n+1)-alcanoles
1-sustituidos, halogenados,
(R)-quirales, que tienen la Fórmula XVI
y sus formas farmacéuticamente
aceptables, en la
que:
n_{XVI} es un número entero seleccionado de 1
a 4;
X_{XVI} es oxi;
R_{XVI-1} se selecciona del
grupo constituido por haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoximetilo y
haloalqueniloximetilo, con la condición de que
R_{XVI-1} tenga una puntuación en el sistema
estereoquímico de
Cahn-Ingold-Prelog mayor que
R_{XVI-2} y
(CHR_{XVI-3})_{n}-N(A_{XVI})Q_{XVI},
en la que A_{XVI} es la Fórmula XVI-(II) y Q es la Fórmula
XVI-(III);
R_{XVI-16} se selecciona del
grupo constituido por hidruro, alquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo,
trialquilsililo, y un espaciador seleccionado del grupo constituido
por un enlace covalente sencillo y un radical espaciador lineal que
tiene una longitud de cadena de 1 a 4 átomos unidos al punto de
unión de cualquier sustituyente aromático seleccionado del grupo
constituido por R_{XVI-4},
R_{XVI-8}, R_{XVI-9} y
R_{XVI-13} para formar un anillo heterociclilo
que tiene de 5 a 10 miembros contiguos;
D_{XVI-1},
D_{XVI-2}, J_{XVI-1},
J_{XVI-2} y K_{XVI-1} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por C, N, O, S
y un enlace covalente, con la condición de que no más de uno de
D_{XVI-1}, D_{XVI-2},
J_{XVI-1}, J_{XVI-2} y
K_{XVI-1} sea un enlace covalente, no más de uno
de D_{XVI-1}, D_{XVI-2},
J_{XVI-1}, J_{XVI-2} y
K_{XVI-1} sea O, no más de uno de
D_{XVI-1}, D_{XVI-2},
J_{XVI-1}, J_{XVI-2} y
K_{XVI-1} sea S, uno de
D_{XVI-1}, D_{XVI-2},
J_{XVI-1}, J_{XVI-2} y
K_{XVI-1} debe ser un enlace covalente cuando dos
de D_{XVI-1}, D_{XVI-2},
J_{XVI-1}, J_{XVI-2} y
K_{XVI-1} sean O y S, y no más de cuatro de
D_{XVI-1}, D_{XVI-2},
J_{XVI-1}, J_{XVI-2} y
K_{XVI-1} sean N;
D_{XVI-3},
D_{XVI-4}, J_{XVI-3},
J_{XVI-4} y K_{XVI-2} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por C, N, O, S
y un enlace covalente, con la condición de que no más de uno sea un
enlace covalente, no más de uno de D_{XVI-3},
D_{XVI-4}, J_{XVI-3},
J_{XVI-4} y K_{XVI-2} sea O, no
más de uno de D_{XVI-3},
D_{XVI-4}, J_{XVI-3},
J_{XVI-4} y K_{XVI-2} sea S, no
más de dos de D_{XVI-3},
D_{XVI-4}, J_{XVI-3},
J_{XVI-4} y K_{XVI-2} sean O y
S, uno de D_{XVI-3}, D_{XVI-4},
J_{XVI-3}, J_{XVI-4} y
K_{XVI-2} debe ser un enlace covalente cuando dos
de D_{XVI-3}, D_{XVI-4},
J_{XVI-3}, J_{XVI-4} y
K_{XVI-2} sean O y S, y no más de cuatro de
D_{XVI-3}, D_{XVI-4},
J_{XVI-3}, J_{XVI-4} y
K_{XVI-2} sean N;
R_{XVI-2} se selecciona del
grupo constituido por hidruro, arilo, aralquilo, alquilo, alquenilo,
alqueniloxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo, halocicloalquilo,
haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo,
halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, perhaloarilo,
perhaloaralquilo, perhaloariloxialquilo, heteroarilo, dicianoalquilo
y carboalcoxicianoalquilo, con la condición de que
R_{XVI-2} tenga una puntuación en el sistema de
Cahn-Ingold-Prelog menor que
R_{XVI-1} y
(CHR_{XVI-3})_{n}-N(A_{XVI})Q_{XVI};
R_{XVI-3} se selecciona del
grupo constituido por hidruro, hidroxi, ciano, arilo, aralquilo,
acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, heteroarilo,
alqueniloxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi,
haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo, monocianoalquilo,
dicianoalquilo, carboxamida, y carboxamidoalquilo, con la condición
de que
(CHR_{XVI-3})_{n}-N(A_{XVI})Q_{XVI}
tenga una puntuación en el sistema estereoquímico de
Cahn-Ingold-Prelog menor que
R_{XVI-1} y una puntuación en el sistema
estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog
mayor que R_{XVI-2};
Y_{XVI} se selecciona de un grupo constituido
por un enlace covalente sencillo,
(C(R_{XVI-14})_{2})_{q},
en la que q es un número entero de 1 a 2 y
(CH(R_{XVI-14}))_{g}-W_{XVI}-(CH(R_{XVI-14}))_{p},
en la que g y p son números enteros seleccionados
independientemente de 0 y 1;
R_{XVI-14} se selecciona del
grupo constituido por hidruro, hidroxi, ciano, hidroxialquilo,
acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo,
haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo,
haloalqueniloxialquilo, monocarboalcoxialquilo, monocianoalquilo,
dicianoalquilo, carboalcoxicianoalquilo, carboalcoxi, carboxamida y
carboxamidoalquilo;
Z_{XVI} se selecciona del grupo constituido
por un enlace covalente sencillo,
(C(R_{XVI-15})_{2})_{q},
en la que q es un número entero seleccionado de 1 y 2, y
(CH(R_{XVI-15}))_{j}-W_{XVI}-(CH(R_{XVI-15}))_{k},
en la que j y k son números enteros seleccionados
independientemente de 0 y 1;
W_{XVI} se selecciona del grupo constituido
por O, C(O), C(S),
C(O)N(R_{XVI-14}),
C(S)N(R_{XVI-14}),
(R_{XVI-14})NC(O),
(R_{XVI-14})NC(S), S, S(O),
S(O)_{2},
S(O)_{2}N(R_{XVI-14}),
(R_{XVI-14})NS(O)_{2} y
N(R_{XVI-14}), con la condición de que
R_{XVI-14} sea distinto de ciano;
R_{XVI-15} se selecciona del
grupo constituido por hidruro, ciano, hidroxialquilo, acilo, alcoxi,
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, haloalquilo,
haloalquenilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo,
haloalqueniloxialquilo, monocarboalcoxialquilo, monocianoalquilo,
dicianoalquilo, carboalcoxicianoalquilo, carboalcoxi, carboxamida y
carboxamidoalquilo;
R_{XVI-4},
R_{XVI-5}, R_{XVI-6},
R_{XVI-7}, R_{XVI-8},
R_{XVI-9}, R_{XVI-10},
R_{XVI-11}, R_{XVI-12} y
R_{XVI-13} se seleccionan independientemente del
grupo constituido por hidruro, carboxilo, heteroaralquiltio,
heteroaralcoxi, cicloalquilamino, acilalquilo, acilalcoxi,
aroilalcoxi, heterocicliloxi, aralquilarilo, aralquilo,
aralquenilo, aralquinilo, heterociclilo, perhaloaralquilo,
aralquilsulfonilo, aralquilsulfonilalquilo, aralquilsulfinilo,
aralquilsulfinilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo,
cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilalquilo,
cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilalquilo, heteroarilamino,
N-heteroarilamino-N-alquilamino,
heteroaralquilo, heteroarilaminoalquilo, haloalquiltio,
alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxilalquilo,
heteroaralcoxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, cicloalcoxialquilo,
cicloalquilalcoxi, cicloalqueniloxialquilo, cicloalquilendioxi,
halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, halocicloalqueniloxi,
halocicloalqueniloxialquilo, hidroxi, amino, tio, nitro,
alquilamino inferior, alquiltio, alquiltioalquilo, arilamino,
aralquilamino, ariltio, ariltioalquilo, heteroaralcoxialquilo,
alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo,
arilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilalquilo,
heteroarilsulfonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo,
haloalquilsulfinilalquilo, haloalquilsulfonilalquilo,
alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo,
monoalquilamidosulfonilo, dialquilamidosulfonilo,
monoarilamidosulfonilo, arilsulfonamido, diarilamidosulfonilo,
monoalquilmonoarilamidosulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo,
heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo,
heterociclilsulfonilo, heterocicliltio, alcanoilo, alquenoilo,
aroilo, heteroaroilo, aralcanoilo, heteroaralcanoilo, haloalcanoilo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alqueniloxialquilo,
alquilendioxi, haloalquilendioxi, cicloalquilo,
cicloalquilalcanoilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo inferior,
cicloalquenilalquilo inferior, halo, haloalquilo, haloalquenilo,
haloalcoxi, hidroxihaloalquilo, hidroxiaralquilo, hidroxialquilo,
hidroxiheteroaralquilo, haloalcoxialquilo, arilo,
heteroaralquinilo, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquilo, heterociclilo
saturado, heterociclilo parcialmente saturado, heteroarilo,
heteroariloxi, heteroariloxialquilo, arilalquenilo,
heteroarilalquenilo, carboxialquilo, carboalcoxi,
alcoxicarboxamido, alquilamidocarbonilamido, arilamidocarbonilamido,
carboalcoxialquilo, carboalcoxialquenilo, carboaralcoxi,
carboxamido, carboxamidoalquilo, ciano, carbohaloalcoxi, fosfono,
fosfonoalquilo, diaralcoxifosfono y diaralcoxifosfonoalquilo, con
la condición de que cada uno de R_{XVI-4},
R_{XVI-5}, R_{XVI-6},
R_{XVI-7}, R_{XVI-8},
R_{XVI-9}, R_{XVI-10},
R_{XVI-11}, R_{XVI-12} y
R_{XVI-13} se seleccionen independientemente para
mantener la naturaleza tetravalente del carbono, la naturaleza
trivalente del nitrógeno, la naturaleza divalente del azufre y la
naturaleza divalente del oxígeno;
R_{XVI-4} y
R_{XVI-5}, R_{XVI-5} y
R_{XVI-6}, R_{XVI-6} y
R_{XVI-7}, R_{XVI-7} y
R_{XVI-8}, R_{XVI-9} y
R_{XVI-10}, R_{XVI-10} y
R_{XVI-11}, R_{XVI-11} y
R_{XVI-12} y R_{XVI-12} y
R_{XVI-13} se seleccionan independientemente para
formar pares espaciadores, tomándose un par espaciador conjuntamente
para formar un radical lineal que tiene de 3 a 6 átomos contiguos
que conectan los puntos de unión de dichos miembros del par
espaciador para formar un anillo seleccionado del grupo constituido
por un anillo cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 miembros contiguos,
un anillo heterociclilo parcialmente saturado que tiene de 5 a 8
miembros contiguos, un anillo heteroarilo que tiene de 5 a 6
miembros contiguos, y un arilo, con la condición de no más de uno
del grupo constituido por los pares espaciadores
R_{XVI-4} y R_{XVI-5},
R_{XVI-5} y R_{XVI-6},
R_{XVI-6} y R_{XVI-7}, y
R_{XVI-7} y R_{XVI-8} se use a
la vez y no más de uno del grupo constituido por los pares
espaciadores R_{XVI-9} y
R_{XVI-10}, R_{XVI-10} y
R_{XVI-11}, R_{XVI-11} y
R_{XVI-12} y R_{XVI-12} y
R_{XVI-13} pueda usarse a la vez.
R_{XVI-4} y
R_{XVI-9}, R_{XVI-4} y
R_{XVI-13}, R_{XVI-8} y
R_{XVI-9} y R_{XVI-8} y
R_{XVI-13} se seleccionan independientemente para
formar un par espaciador, tomándose dicho par espaciador
conjuntamente para formar un radical lineal, formando dicho radical
lineal un anillo seleccionado del grupo constituido por un anillo
heterociclilo parcialmente saturado que tiene de 5 a 8 miembros
contiguos y un anillo heteroarilo que tiene de 5 a 6 miembros
contiguos, con la condición de que no más de uno del grupo
constituido por los pares espaciadores R_{XVI-4}
y R_{XVI-9}, R_{XVI-4} y
R_{XVI-13}, R_{XVI-8} y
R_{XVI-9} y R_{XVI-8} y
R_{XVI-13} se use a la vez.
Los compuestos de Fórmula XVI se describen en el
documento WO 00/18724.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, el inhibidor de
CETP se selecciona de los siguientes compuestos de Fórmula XVI:
(2R)-3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-ciclopropilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-(2-furil)fenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2,3-diclorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-metilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
\newpage
(2R)-3-[[3-(2-fluoro-5-bromofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(pentafluoroetil)fenoxi]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3,5-dimetilfenoxi)fenil[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-etilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-t-butilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-metilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(fenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimetilamino)fenoxi]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometoxi)-fenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3-(trifluoro-metil)fenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3,5-dimetilfenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3-{trifluorometiltio)-fenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3,5-difluorofenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[ciclohexilmetoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-difluorometoxi-4-piridiloxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-trifluorometil-4-piridiloxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-difluorometoxifenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(3-trifluorometiltio)fenoxi]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-ciclopropilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-(2-furil)fenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2,3-diclorofenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-metilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-fluoro-5-bromofenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]fenil][[3-(pentafluoroetil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(pentafluoroetil)fenoxi]fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3,5-dimetilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-etilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-t-butilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetilfenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-metilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetilfenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(fenoxi)fenil][[3(pentafluoroetil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimetilamino)fenoxi]fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(pentafluoroetil)Fenil]metil][3-[[3-(trifluorometoxi)fenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(pentafluoroetil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometil)-fenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(pentafluoroetil)fenil]metil][3-[[3,5-dimetilfenil]metoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(pentafluoroetil)Fenil]metil][3-[[3-(trifluorometiltio)fenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(pentafluoroetil)fenil]metil][3-[[3,5-difluorofenil]metoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(pentafluoroetil)fenil]metil][3-[ciclohexilmetoxi]fenil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-difluorometoxi-4-piridiloxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-trifluorometil-4-piridiloxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-difluorometoxifenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(3-trifluorometiltio)fenoxi]fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-{3-trifluorometoxifenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-ciclopropilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-(2-furil)fenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2,3-diclorofenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-metilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1,-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-fluoro-5-bromofenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]fenil][[3-(heptafluoropropil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(pentafluoroetil)fenoxi]fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3,5-dimetilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-etilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-t-butilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-metilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(fenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimetilamino)fenoxi]fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluoropropil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometoxi)fenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluoropropil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometil)fenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluoropropil)fenil]metil][3-[[3,5-dimetilfenil]metoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluoropropil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometiltio)fenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluoropropil)fenil]metil][3-[[3,5-difluorofenil]metoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluoropropil)fenil]metil][3-[ciclohexilmetoxi]fenil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-difluorometoxi-4-piridiloxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-trifluorometil-4-piridiloxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-difluorometoxifenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(3-trifluorometiltio)fenoxi]fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil][[2-trifluoro-5-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-ciclopropilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-(2-furil)fenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2,3-diclorofenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-3-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-metilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-fluoro-5-bromofenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]fenil][[2-fluoro-5-(trifluoro-metil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(pentafluoroetil)fenoxi]fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3,5-dimetilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-etilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-t-butilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-metilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(fenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-{N,N-dimetilamino,fenoxi]fenil][[2-fluoro-5-{trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometoxi)-fenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-3-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometil)-fenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil][3-[3,5-dimetilfenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometiltio)-fenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3,5-difluorofenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-5-(trifluorometil)Fenil]metil][3-[ciclohexilmetoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-difluorometoxi-4-piridiloxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenilmetil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-trifluorometil-4-piridiloxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-difluorometoxifenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(3-trifluorometiltio)fenoxi]fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]I-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-ciclopropilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-(2-furil)fenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2,3-diclorofenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-metilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-fluoro-5-bromofenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(pentafluoroetil)fenoxi]fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3,5-dimetilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-etilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-t-butilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-metilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(fenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimetilamino)fenoxi]fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometoxi)fenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(3R)-3-[[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometil)fenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3,5-dimetilfenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometiltio)-fenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3,5-difluorofenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil][3-[ciclohexilmetoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-difluorometoxi-4-piridiloxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-trifluorometil-4-piridiloxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]metilamino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-difluorometoxifenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-trfluorometiltio)fenoxi]fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
y
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol.
\newpage
Como se utiliza en la presente memoria, la forma
"de solubilidad potenciada" es una forma que, cuando se
disuelve en un entorno acuoso, proporciona una concentración de
fármaco mayor que la concentración de equilibrio de la forma de
solubilidad no potenciada (por ejemplo cristalina) del fármaco. Un
tipo de forma de solubilidad potenciada del CETPI, es una
dispersión de CETPI, en un polímero potenciador de la concentración.
La composición, características y comportamiento de las citadas
dispersiones se describen en la solicitud de patente provisional de
EE.UU. de cesión común con la presente nº 60/223.279, presentada el
3 de agosto de 2000, ahora solicitud de patente de EE.UU.
09/918.127, presentada el 30 de julio de 2001, y en la solicitud de
patente de EE.UU. 10/066.091, presentada el 1 de febrero de
2002.
Puede incorporarse más de un polímero
potenciador de la concentración a las formulaciones de esta
invención.
Preferiblemente, al menos una porción
mayoritaria del CETPI en la dispersión sólida amorfa es amorfa. Por
"amorfa" se indica simplemente que el CETPI está en un estado
no cristalino. Como se utiliza en la presente memoria, la expresión
"una porción mayoritaria" del CETPI significa que al menos un
60% del CETPI en la dispersión sólida amorfa está en forma amorfa,
en lugar de en forma cristalina. Preferiblemente, el CETPI en la
dispersión es sustancialmente amorfo. Como se utiliza en la
presente memoria, "sustancialmente amorfo" significa que la
cantidad de CETPI en la forma cristalina no supera aproximadamente
un 25%. Más preferiblemente, el CETPI en la dispersión es "casi
completamente amorfo", lo que significa que la cantidad de CETPI
en la forma cristalina no supera aproximadamente un 10%. Las
cantidades de CETPI cristalino pueden medirse mediante difracción de
rayos X en polvo, análisis de microscopía de barrido electrónico
(SEM), calorimetría de barrido diferencial (DSC) o cualquier otra
medida cuantitativa estándar.
La dispersión sólida amorfa puede contener de
aproximadamente 1 a aproximadamente 80% en peso de CETPI,
dependiendo de la dosis del CETPI y de la eficacia del polímero
potenciador de la concentración. La potenciación de las
concentraciones acuosas del CETPI y la biodisponibilidad relativa
son típicamente mejores a bajos niveles de CETPI, típicamente
menores que aproximadamente 25 a 40% en peso. Sin embargo, debido al
límite práctico del tamaño de la forma de dosificación, a menudo se
prefieren niveles de CETPI superiores, y en muchos casos funcionan
bien.
El CETPI amorfo puede existir en la dispersión
sólida amorfa en forma de una fase pura, en forma de una solución
sólida de CETPI distribuida homogéneamente por todo el polímero o en
cualquier combinación de estos estados o aquellos que se encuentran
intermedios entre ellos. La dispersión es preferiblemente
sustancialmente homogénea, de modo que el CETPI amorfo está
dispersado tan homogéneamente como sea posible por todo el polímero.
Como se utiliza en la presente memoria, "sustancialmente
homogénea" significa que la fracción del CETPI que está presente
en dominios amorfos relativamente puros en la dispersión sólida es
relativamente pequeña, del orden de menos del 20%, y
preferiblemente menos del 10% de la cantidad total de CETPI.
Aunque la dispersión puede tener algunos
dominios ricos en CETPI, se prefiere que la dispersión misma tenga
una única temperatura de transición vítrea (T_{g}), lo que
demuestra que la dispersión es sustancialmente homogénea. Esto está
en contraste con una mezcla física simple de las partículas de CETPI
amorfo puro y las partículas de polímero amorfo puro, que presenta
generalmente dos T_{g} distintas, siendo una la del CETPI y otra
la del polímero. T_{g}, como se utiliza en la presente memoria, es
la temperatura característica en que un material vítreo, tras
calentamiento gradual, experimenta un cambio físico relativamente
rápido (por ejemplo en 10 a 100 segundos) desde un estado vítreo a
un estado gomoso. La T_{g} de un material amorfo tal como un
polímero, fármaco o dispersión puede medirse mediante diversas
técnicas, incluyendo mediante un analizador mecánico dinámico
(DMA), un dilatómetro, un analizador dieléctrico y por DSC. Los
valores exactos medidos con cada técnica pueden variar algo, pero
habitualmente se encuentran de 10º a 30ºC entre sí.
Independientemente de la técnica utilizada, cuando una dispersión
amorfa presenta una única T_{g}, esto indica que la dispersión es
sustancialmente homogénea. Las dispersiones de la presente invención
que son sustancialmente homogéneas son generalmente más estables
físicamente y tienen propiedades potenciadoras de la concentración
mejoradas y, a su vez, una biodisponibilidad mejorada, respecto de
dispersiones no
homogéneas.
homogéneas.
Las dispersiones sólidas amorfas que comprenden
el CETPI y el polímero potenciador de la concentración proporcionan
una concentración potenciada del CETPI disuelto en ensayos de
disolución in vitro. Se ha determinado que la concentración
de fármaco potenciada en los ensayos de disolución in vitro
en solución del modelo duodenoal en ayunas (MFD) o en solución
salina tamponada con fosfato (PBS) es un buen indicador del
comportamiento y de la biodisponibilidad in vivo. Una
solución PBS apropiada es una solución acuosa que comprende fosfato
de sodio 20 mM (Na_{2}HPO_{4}), fosfato de potasio 47 mM
(KH_{2}PO_{4}), NaCl 87 mM y KCl 0,2 mM, ajustada a pH 6,5 con
NaOH. Una solución MFD apropiada es la misma solución PBS en la que
hay también presente ácido taurocólico de sodio 7,3 mM y
1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina
1,4 mM. En particular, en una dispersión de la presente invención
puede ensayarse su disolución añadiéndola a una solución MFD o PBS
y agitando para promover la disolución. Generalmente, la cantidad de
dispersión añadida a la solución en dicho ensayo es una cantidad
que, si todo el fármaco en la dispersión se disolviera, produciría
una concentración de CETPI que es al menos de aproximadamente 10
veces, y preferiblemente al menos de 100 veces la solubilidad de
equilibrio del CETPI solo en la solución de ensayo. Para demostrar
niveles aún mayores de concentración de CETPI disuelto, es deseable
la adición de cantidades aún mayores de la dispersión.
En un aspecto, las dispersiones sólidas amorfas
de la presente invención proporcionan una concentración máxima de
fármaco (CMF) que es al menos aproximadamente 10 veces la
concentración de equilibrio de una dispersión control que comprende
una cantidad equivalente del CETPI pero exenta del polímero. En
otras palabras, si la concentración de equilibrio proporcionada por
la dispersión control es de 1 \mug/ml, una dispersión de la
presente invención proporciona una CMF de al menos aproximadamente
10 \mug/ml. La dispersión control es convencionalmente el CETPI
no dispersado (por ejemplo, típicamente, el CETPI cristalino solo en
su forma termodinámicamente más estable). Preferiblemente, la CMF
del CETPI conseguida con las dispersiones de la presente invención
es al menos aproximadamente 1,25 veces respecto de una composición
control. A menudo se observan potenciaciones mayores, tales como 10
veces, preferiblemente al menos 50 veces, más preferiblemente al
menos aproximadamente 200 veces y aún más preferiblemente al menos
aproximadamente 500 veces la concentración de equilibrio de la
dispersión control.
Como alternativa, las dispersiones sólidas
amorfas de la presente invención proporcionan una CMF que es mayor
que la CMF de la dispersión control.
Como alternativa, las dispersiones sólidas
amorfas de la presente invención proporcionan en un entorno de uso
acuoso un área bajo la curva de concentración frente al tiempo (AUC)
para cualquier periodo de 90 minutos entre el momento de
introducción en el entorno de uso y aproximadamente 270 minutos
después de la introducción en el entorno de uso que es al menos
aproximadamente 1,25 veces respecto de una composición control. El
AUC puede ser al menos 5 veces, preferiblemente al menos
aproximadamente 25 veces, más preferiblemente al menos
aproximadamente 100 veces y aún más preferiblemente al menos
aproximadamente 250 veces la de una dispersión control como se ha
descrito anteriormente. Dichas grandes potenciaciones de los valores
de AUC de concentración acuosa frente al tiempo son sorprendentes,
dada la solubilidad acuosa extremadamente baja y la hidrofobicidad
del CETPI.
Puede realizarse un ensayo típico in
vitro para evaluar la concentración potenciada de fármaco en
solución acuosa (1) añadiendo con agitación una cantidad suficiente
de composición control, típicamente el CETPI solo, al medio de
ensayo in vitro, típicamente una solución MFD o PBS, para
conseguir la concentración de equilibrio del fármaco; (2) añadiendo
con agitación una cantidad suficiente de dispersión de ensayo (por
ejemplo, el CETPI y el polímero) en un medio de ensayo equivalente,
de tal modo que, si todo el CETPI se disolviera, la concentración
teórica de CETPI superaría la concentración de equilibrio del
fármaco por un factor de al menos 10, y preferiblemente por un
factor de al menos 100; y (3) comparando la CMF y/o el AUC de la
concentración acuosa frente al tiempo medidas en la dispersión de
ensayo en el medio de ensayo con la concentración de equilibrio,
y/o el AUC de la concentración acuosa frente al tiempo de la
dispersión control. Cuando se realiza dicho ensayo de disolución,
la cantidad de composición de ensayo o composición control utilizada
es una cantidad tal que, si todo el CETPI se disolviera, la
concentración de CETPI sería al menos 10 veces, y preferiblemente al
menos 100 veces, la de la concentración de equilibrio. Si la
concentración del CETPI es mayor que la concentración de equilibrio
en PBS o MDF, la dispersión es una forma de solubilidad potenciada
del CETPI.
La concentración de CETPI disuelto se mide
típicamente en función del tiempo muestreando el medio de ensayo y
representando la concentración de CETPI en el medio de ensayo frente
al tiempo, de modo que puede determinarse la CMF. La CMF se toma
por ser el máximo valor de CETPI disuelto medido durante la duración
del ensayo. El AUC de la concentración acuosa del CETPI frente al
tiempo se calcula integrando la curva de concentración frente al
tiempo durante cualquier periodo de tiempo de 90 minutos entre el
momento de introducción de la dispersión en el entorno de uso
acuoso (tiempo igual a cero) y 270 minutos después de la
introducción en el entorno de uso (tiempo igual a 270 minutos).
Típicamente, cuando la dispersión alcanza rápidamente su CMF, en
menos de aproximadamente 30 minutos, el intervalo de tiempo
utilizado para calcular el AUC es desde el tiempo igual a cero al
tiempo igual a 90 minutos. Sin embargo, si el AUC de una dispersión
durante cualquier periodo de tiempo de 90 minutos descrito
anteriormente satisface los criterios de esta invención, la
dispersión formada se considera que es parte de esta invención.
Para evitar grandes partículas de CETPI que
darían una determinación errónea, la solución de ensayo se filtra o
bien se centrifuga. El "CETPI disuelto" se toma típicamente
como el material que pasa a través de un filtro de jeringa de 0,45
\mum, o como alternativa, el material que permanece en el
sobrenadante después de la centrifugación. La filtración puede
realizarse utilizando un filtro de jeringa de poli(difluoruro
de vinilideno) de 13 mm por 0,45 \mum comercializado por
Scientific Resources con el nombre comercial TITAN®. La
centrifugación se lleva a cabo típicamente en un tubo de
microcentrífuga de polipropileno mediante centrifugación a 13.000 G
durante 60 segundos. Pueden emplearse otros procedimientos similares
de filtración o centrifugación y obtenerse resultados útiles. Por
ejemplo, utilizando otros tipos de microfiltros pueden
proporcionarse valores algo mayores o menores
(\pm10-40%) que los obtenidos con el filtro
especificado anteriormente, pero siguen permitiendo la
identificación de las dispersiones preferidas. Debe reconocerse que
esta definición de "CETPI disuelto" comprende no sólo las
moléculas monoméricas de CETPI solvatado, sino también un amplio
intervalo de especies tales como ensamblajes polímero/CETPI que
tienen dimensiones submicrométricas, tales como agregados de CETPI,
agregados de mezclas de polímero y CETPI, micelas, micelas
poliméricas, partículas coloidales o nanocristales, complejos
polímero/CETPI y otras de dichas especies que contienen CETPI que
están presentes en el filtrado o el sobrenadante en el ensayo de
disolución especificado.
Otro tipo de forma de solubilidad potenciada del
CETPI es el CETPI amorfo, que tiene una mayor solubilidad inicial
en un entorno de uso acuoso que el CETPI cristalino. En este caso,
el CETPI amorfo no es una dispersión con un polímero. El CETPI
amorfo puede prepararse mediante una diversidad de procedimientos
conocidos en la técnica, tales como precipitación con un disolvente
orgánico. Un procedimiento preferido es el secado por pulverización
en una solución de la forma cristalina del CETPI y disolvente
orgánico, por ejemplo en acetona.
Los polímeros potenciadores de la concentración
adecuados para uso en las composiciones de la presente invención
deben ser inertes, en el sentido de que no reaccionan químicamente
con el inhibidor de CETP de manera adversa, son farmacéuticamente
aceptables y tienen al menos cierta solubilidad acuosa a pH
fisiológicamente relevantes (por ejemplo 1-8). El
polímero puede ser neutro o ionizable, y debe tener una solubilidad
acuosa de al menos 0,1 mg/ml al menos en una porción del intervalo
de pH de 1-8.
El polímero es un "polímero potenciador de la
concentración", lo que significa que satisface al menos una, y
más preferiblemente ambas, de las siguientes condiciones. La primera
condición es que el polímero potenciador de la concentración,
cuando se incorpora a una dispersión con un CETPI, aumenta la CMF
del CETPI en el entorno de uso respecto de una composición control
constituida por una cantidad equivalente del CETPI pero sin
polímero. Es decir, una vez se introduce el polímero en un entorno
de uso, el polímero aumenta la concentración acuosa del CETPI
respecto de la composición control. Preferiblemente, el polímero
aumenta la CMF del CETPI en solución acuosa al menos 1,25 veces. A
menudo se observa una potenciación mayor, tal como 10 veces respecto
de una composición control, preferiblemente al menos 50 veces, y
más preferiblemente al menos 200 veces. Aún más preferiblemente, el
polímero aumenta la CMF del CETPI en solución acuosa al menos 500
veces, y lo más preferiblemente al menos 1000 veces. Dichas grandes
potenciaciones pueden ser necesarias para que algunos inhibidores de
CETP extremadamente insolubles en agua, tales como el fármaco A,
consigan niveles eficaces en sangre mediante dosificación oral. La
segunda condición es que el polímero potenciador de la concentración
aumente el AUC del CETPI en el entorno de uso respecto de una
composición control constituida por un CETPI pero sin polímero, como
se ha descrito anteriormente. Es decir, en el entorno de uso la
composición que comprende el CETPI y el polímero potenciador de la
concentración proporciona un área bajo la curva (AUC) de
concentración frente al tiempo para cualquier periodo de 90 minutos
entre el momento de introducción en el entorno de uso y
aproximadamente 270 minutos después de la introducción en el
entorno de uso que es al menos 1,25 veces la de la composición
control que comprende una cantidad equivalente de CETPI pero sin
polímero. El AUC proporcionada por la composición puede ser al
menos 5 veces, preferiblemente al menos 25 veces, más
preferiblemente al menos 100 veces, y aún más preferiblemente 250
veces la de la composición control.
Los polímeros potenciadores de la concentración
adecuados para uso en la presente invención pueden ser celulósicos
o no celulósicos. Los polímeros pueden ser neutros o ionizables en
solución acuosa. De estos, se prefieren los polímeros celulósicos e
ionizables, siendo más preferidos los polímeros celulósicos
ionizables.
Una clase preferida de polímeros comprende
polímeros que son de naturaleza "anfífila", lo que significa
que el polímero tiene porciones hidrófobas e hidrófilas. La porción
hidrófoba puede comprender grupos tales como grupos hidrocarburos
alifáticos o aromáticos. La porción hidrófila puede comprender
grupos ionizables o no ionizables que son capaces de enlaces de
hidrógeno, tales como hidroxilos, ácidos carboxílicos, ésteres,
aminas o
amidas.
amidas.
Se prefieren los polímeros anfífilos y/o
ionizables porque se cree que dichos polímeros pueden tender a tener
interacciones relativamente fuertes con el inhibidor de CETP, y
pueden promover la formación de diversos tipos de ensamblajes
polímero/fármaco en el entorno de uso como se ha descrito
anteriormente. Además, la repulsión de las cargas similares de los
grupos ionizados de dichos polímeros puede servir para limitar el
tamaño de los ensamblajes polímero/fármaco a la escala nanométrica
o submicrométrica. Por ejemplo, aunque sin desear quedar limitado a
teoría alguna, dichos ensamblajes fármaco/polímero pueden comprender
aglomerados de inhibidor de CETP hidrófobo rodeados del polímero,
con las regiones hidrófobas del polímero vueltas hacia dentro hacia
el inhibidor de CETP y las regiones hidrófilas del polímero vueltas
hacia fuera hacia el entorno acuoso. Como alternativa, dependiendo
de la naturaleza química específica del inhibidor de CETP, los
grupos funcionales ionizados del polímero pueden asociarse, por
ejemplo a través de pares iónicos o enlaces de hidrógeno, con los
grupos iónicos o polares del inhibidor de CETP. En el caso de
polímeros ionizables, las regiones hidrófilas del polímero
incluirían los grupos funcionales ionizados. Dichos ensamblajes
polímero/fármaco en solución pueden parecerse mucho a estructuras
de tipo micelar poliméricas cargadas. En cualquier caso,
independientemente del mecanismo de acción, dichos polímeros
anfífilos, particularmente polímeros celulósicos ionizables, se ha
demostrado que mejoran la CMF y/o el AUC del inhibidor de CETP en
solución acuosa respecto de composiciones control exentas de dichos
polímeros (descrito en la solicitud de patente provisional de EE.UU.
de cesión común con la presente nº 60/223.279, presentada el 3 de
agosto de 2000, que se incorpora a la presente memoria como
referencia).
Sorprendentemente, dichos polímeros anfífilos
pueden potenciar en gran medida la concentración máxima del
inhibidor de CETP obtenida cuando se dosifica inhibidor de CETP a un
entorno de uso. Además, dichos polímeros anfífilos interaccionan
con el inhibidor de CETP para evitar la precipitación o
cristalización del inhibidor de CETP en la solución a pesar de que
su concentración es sustancialmente mayor que la concentración de
equilibrio. En particular, cuando las composiciones preferidas son
dispersiones sólidas amorfas del inhibidor de CETP y el polímero
potenciador de la concentración, las composiciones proporcionan una
concentración de fármaco potenciada en gran medida, particularmente
cuando las dispersiones son sustancialmente homogéneas. La
concentración máxima de fármaco puede ser 10 veces, y a menudo más
de 50 veces, la concentración de equilibrio del inhibidor de CETP
cristalino. Dichas concentraciones potenciadas de inhibidor de CETP
conducen a su vez a una biodisponibilidad relativa sustancialmente
potenciada para el inhibidor de CETP.
Una clase de polímeros adecuados para uso en la
presente invención comprende polímeros no celulósicos neutros. Los
polímeros ejemplo incluyen: polímeros y copolímeros vinílicos con
sustituyentes hidroxilo, alquilaciloxi o amida cíclica;
poli(alcoholes vinílicos) que tienen al menos una porción de
sus unidades repetidas en la forma no hidrolizada (acetato de
vinilo); copolímeros de poli(alcohol
vinílico)-poli(acetato de vinilo);
polivinilpirrolidona; copolímeros de
polioxietileno-polioxipropileno, también conocidos
como poloxámeros y copolímeros de
polietileno-poli(alcohol vinílico).
Otra clase de polímeros adecuados para uso en la
presente invención comprende polímeros no celulósicos ionizables.
Los polímeros ejemplo incluyen: polímeros vinílicos funcionalizados
con ácido carboxílico, tales como polimetacrilatos y poliacrilatos
funcionalizados con ácido carboxílico, tales como la serie
EUDRAGITS® fabricada por Rohm Tech. Inc., de Malden, Massachusetts;
poliacrilatos y polimetacrilatos funcionalizados con amina;
proteínas; y almidones funcionalizados con ácido carboxílico tales
como glicolato de almidón.
Los polímeros no celulósicos que son anfífilos
son copolímeros de un monómero relativamente hidrófilo y otro
relativamente hidrófobo. Los ejemplos incluyen copolímeros de
acrilato y metacrilato y copolímeros de
polioxietileno-polioxipropileno. Las calidades
comerciales ejemplo de dichos copolímeros incluyen la serie
EUDRAGITS®, que son copolímeros de metacrilatos y acrilatos, y
PLURONICS, suministrada por BASF, que son copolímeros de
polioxietileno-polioxipropileno.
Una clase preferida de polímeros comprende
polímeros celulósicos ionizables y neutros con al menos un
sustituyente unido por éster y/o éter, en la que el polímero tiene
un grado de sustitución de al menos 0,1 para cada sustituyente.
Debe observarse que, en la nomenclatura de
polímeros utilizada en la presente memoria, los sustituyentes unidos
por éter se indican antes de la "celulosa" como el resto unido
al grupo éter; por ejemplo, "ácido etilbenzoico celulosa"
tiene sustituyentes ácido etoxibenzoico. Análogamente, los
sustituyentes unidos por éster se indican después de la
"celulosa" como el carboxilato; por ejemplo "celulosa
ftalato" tiene un ácido carboxílico de cada resto ftalato unido
por éster al polímero y el otro ácido carboxílico sin
reaccionar.
Debe observarse también que el nombre del
polímero tal como "celulosa acetato ftalato" (CAP) designa
cualquiera de la familia de los polímeros celulósicos que tienen
grupos acetato y ftalato unidos a través de enlaces éster a una
fracción significativa de los grupos hidroxilo del polímero
celulósico. Generalmente, el grado de sustitución de cada grupo
sustituyente puede estar en el intervalo de 0,1 a 2,9 con la
condición de que se satisfagan los demás criterios del polímero.
"Grado de sustitución" designa el número medio de los tres
hidroxilos por unidad repetida de sacárido en la cadena de celulosa
que se han sustituido. Por ejemplo, si todos los hidroxilos en la
cadena de celulosa se han sustituido con ftalato, el grado de
sustitución ftalato es de 3. Se incluyen también en cada tipo de
familia polimérica los polímeros celulósicos que tienen
sustituyentes adicionales añadidos en cantidades relativamente
pequeñas que no alteran sustancialmente el comportamiento del
polímero.
Los polímeros celulósicos anfífilos comprenden
polímeros en los que el polímero celulósico original se ha
sustituido en cualquiera o todos de los 3 grupos hidroxilo presentes
en cada unidad repetida de sacárido con al menos un sustituyente
relativamente hidrófobo. Los sustituyentes hidrófobos pueden ser
esencialmente cualquier sustituyente que, si está sustituido a un
nivel o grado de sustitución suficientemente alto, puede volver el
polímero celulósico esencialmente insoluble en agua. Los ejemplos de
sustituyentes hidrófobos incluyen grupos alquilo unidos por éter
tales como metilo, etilo, propilo, butilo, etc.; o grupos alquilo
unidos por éster tales como acetato, propionato, butirato, etc.; y
grupos arilo unidos por éter y/o éster tales como fenilo, benzoato
o fenilato. Las regiones hidrófilas del polímero pueden ser o bien
aquellas porciones que están relativamente no sustituidas, puesto
que los hidroxilos no sustituidos son ellos mismos relativamente
hidrófilos, o bien aquellas regiones que están sustituidas con
sustituyentes hidrófilos. Los sustituyentes hidrófilos incluyen
grupos no ionizables unidos por éter o éster, tales como los
sustituyentes hidroxialquilo hidroxietilo, hidroxipropilo y los
grupos alquiléter, tales como etoxietoxi o metoxietoxi. Los
sustituyentes hidrófilos particularmente preferidos son aquellos
que son grupos ionizables unidos por éter o unidos por éster tales
como ácidos carboxílicos, ácidos tiocarboxílicos, grupos fenoxi
sustituidos, aminas, fosfatos o sulfonatos.
Una clase de polímeros celulósicos comprende
polímeros neutros, lo que significa que los polímeros son
sustancialmente no ionizables en solución acuosa. Dichos polímeros
contienen sustituyentes no ionizables, que pueden estar o bien
unidos por éter o unidos por éster. Los sustituyentes no ionizables
unidos por éter ejemplo incluyen: grupos alquilo, tales como
metilo, etilo, propilo, butilo, etc.; grupos hidroxialquilo, tales
como hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, etc.; y grupos
arilo, tales como fenilo. Los sustituyentes no ionizables unidos
por éster ejemplo incluyen: grupos alquilo, tales como acetato,
propionato, butirato, etc.; y grupos arilo, tales como fenilato.
Sin embargo, cuando se incluyen grupos arilo, el polímero puede
necesitar incluir una cantidad suficiente de un sustituyente
hidrófilo de modo que el polímero tenga al menos cierta solubilidad
acuosa a un pH fisiológicamente relevante de 1 a 8.
Los polímeros celulósicos no ionizables ejemplo
que pueden utilizarse como polímero incluyen:
hidroxipropilmetilcelulosa acetato, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa acetato e hidroxietiletilcelulosa.
Un conjunto preferido de polímeros celulósicos
neutros son aquellos que son anfífilos. Los polímeros ejemplo
incluyen hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa acetato,
en los que las unidades celulósicas repetidas que tienen números
relativamente altos de sustituyentes metilo o acetato respecto de
los sustituyentes hidroxilo o hidroxipropilo no sustituidos
constituyen regiones hidrófobas respecto de las demás unidades
repetidas del polímero.
Una clase preferida de polímeros celulósicos
comprende polímeros que son al menos parcialmente ionizables a pH
fisiológicamente relevante, e incluyen al menos un sustituyente
ionizable que puede estar o bien unido por éter o bien unido por
éster. Los sustituyentes ionizables unidos por éter ejemplo
incluyen: ácidos carboxílicos, tales como ácido acético, ácido
propiónico, ácido benzoico, ácido salicílico; ácidos
alcoxibenzoicos, tales como ácido etoxibenzoico o ácido
propoxibenzoico; los diversos isómeros de ácido alcoxiftálico, tales
como ácido etoxiftálico y ácido etoxiisoftálico; los diversos
isómeros del ácido alcoxinicotínico tales como ácido
etoxinicotínico; y los diversos isómeros del ácido picolínico, tales
como ácido etoxipicolínico, etc.; ácidos tiocarboxílicos, tales
como ácido tioacético; grupos fenoxi sustituidos, tales como
hidroxifenoxi, etc.; aminas, tales como aminoetoxi,
dietilaminoetoxi, trimetilaminoetoxi, etc.; fosfatos, tales como
etoxifosfato; y sulfonatos, tales como etoxisulfonato. Los
sustituyentes ionizables unidos por éster ejemplo incluyen: ácidos
carboxílicos, tales como succinato, citrato, ftalato, tereftalato,
isoftalato, trimelitato y los diversos isómeros de ácido
piridindicarboxílico, etc.; ácidos tiocarboxílicos, tales como
tiosuccinato; grupos fenoxi sustituidos tales como ácido
aminosalicílico; aminas, tales como aminoácidos naturales o
sintéticos, tales como alanina o fenilalanina; fosfatos, tales como
acetilfostato; y sulfonatos, tales como acetilsulfonato. Para que
los polímeros sustituidos con aromáticos tengan también la
solubilidad acuosa necesaria, es también deseable que estén unidos
suficientes grupos hidrófilos, tales como grupos funcionales
hidroxipropilo o ácido carboxílico, al polímero para volver al
polímero soluble en agua al menos a valores de pH en que cualquier
grupo ionizable está ionizado. En algunos casos, el sustituyente
aromático mismo puede ser ionizable, tales como los sustituyentes
ftalato o
trimelitato.
trimelitato.
Los polímeros celulósicos ejemplo que están al
menos parcialmente ionizados a pH fisiológicamente relevantes
incluyen: hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato,
hidroxipropilmetilcelulosa succinato, hidroxipropilcelulosa acetato
succinato, hidroxietilmetilcelulosa succinato, hidroxietilcelulosa
acetato succinato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato,
hidroxietilmetilcelulosa acetato succinato, hidroxietilmetilcelulosa
acetato ftalato, carboxietilcelulosa, carboximetilcelulosa,
carboximetiletilcelulosa, celulosa acetato ftalato, metilcelulosa
acetato ftalato, etilcelulosa acetato ftalato,
hidroxipropilcelulosa acetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa
acetato ftalato, hidroxipropilcelulosa acetato ftalato succinato,
hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato ftalato,
hidroxipropilmetilcelulosa succinato ftalato, celulosa propionato
ftalato, hidroxipropilcelulosa butirato ftalato, celulosa acetato
trimelitato, metilcelulosa acetato trimelitato, etilcelulosa
acetato trimelitato, hidroxipropilcelulosa acetato trimelitato,
hidroxipropilmetilcelulosa acetato trimelitato,
hidroxipropilcelulosa acetato trimelitato succinato, celulosa
propionato trimelitato, celulosa butirato trimelitato, celulosa
acetato tereftalato, celulosa acetato isoftalato, celulosa acetato
piridindicarboxilato, ácido salicílico celulosa acetato,
hidroxipropil ácido salicílico celulosa acetato, ácido etilbenzoico
celulosa acetato, hidroxipropil ácido etilbenzoico celulosa acetato,
etil ácido ftálico celulosa acetato, etil ácido nicotínico celulosa
acetato y etil ácido picolínico celulosa acetato.
Los polímeros celulósicos ionizables ejemplo que
satisfacen la definición de anfífilo, con regiones hidrófilas e
hidrófobas, incluyen polímeros tales como celulosa acetato ftalato y
celulosa acetato trimelitato, en que las unidades celulósicas
repetidas que tienen uno o más sustituyentes acetato son hidrófobas
respecto de aquellas que no tienen sustituyentes acetato o que
tienen uno o más sustituyentes ftalato o trimelitato ionizados.
Un subconjunto particularmente deseable de
polímeros celulósicos ionizables son aquellos que poseen tanto un
sustituyente aromático con grupo funcional ácido carboxílico como un
sustituyente alquilato, y son por tanto anfífilos. Los polímeros
ejemplo incluyen celulosa acetato ftalato, metilcelulosa acetato
ftalato, etilcelulosa acetato ftalato, hidroxipropilcelulosa
acetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato,
hidroxipropilmetilcelulosa acetato ftalato, hidroxipropilcelulosa
acetato ftalato succinato, celulosa propionato ftalato,
hidroxipropilcelulosa butirato ftalato, celulosa acetato
trimelitato, metilcelulosa acetato trimelitato, etilcelulosa acetato
trimelitato, hidroxipropilcelulosa acetato trimelitato,
hidroxipropilmetilcelulosa acetato trimelitato,
hidroxipropilcelulosa acetato trimelitato succinato, celulosa
propionato trimelitato, celulosa butirato trimelitato, celulosa
acetato tereftalato, celulosa acetato isoftalato, celulosa acetato
piridindicarboxilato, ácido salicílico celulosa acetato,
hidroxipropil ácido salicílico celulosa acetato, ácido etilbenzoico
celulosa acetato, hidroxipropil ácido etilbenzoico celulosa
acetato, etil ácido ftálico celulosa acetato, etil ácido nicotínico
celulosa acetato y etil ácido picolínico celulosa acetato.
Otro subconjunto particularmente deseable de
polímeros celulósicos ionizables anfífilos son aquellos que poseen
un sustituyente carboxilato no aromático. Los polímeros ejemplo
incluyen hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato,
hidroxipropilmetilcelulosa succinato, hidroxipropilcelulosa acetato
succinato, hidroxietilmetilcelulosa acetato succinato,
hidroxietilmetilcelulosa succinato, hidroxietilcelulosa acetato
succinato y carboximetiletilcelulosa.
Aunque, como se ha enumerado anteriormente,
pueden utilizarse un amplio intervalo de polímeros para formar
dispersiones de inhibidores de CETP, los inventores han encontrado
que polímeros relativamente hidrófobos han mostrado el mejor
comportamiento como demuestran los altos valores de CMF y AUC. En
particular, los polímeros celulósicos que son insolubles en agua en
su estado no ionizado pero solubles en agua en su estado ionizado
se comportan particularmente bien. Un subconjunto particular de
dichos polímeros son los denominados polímeros "entéricos",
que incluyen por ejemplo ciertas calidades de
hidroxipropilmetilcelulosa ftalato y celulosa acetato trimelitato.
Las dispersiones formadas con dichos polímeros muestran generalmente
potenciaciones muy grandes, del orden de 50 veces a más de 1000
veces, de la concentración máxima de fármaco conseguida en ensayos
de disolución respecto a la de un control de fármaco cristalino.
Además, las calidades no entéricas de dichos polímeros, así como de
polímeros celulósicos estrechamente relacionados, se espera que se
comporten bien debido a las similitudes en las propiedades físicas
con la clase de inhibidor de CETP.
Por tanto, son polímeros especialmente
preferidos hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato (HPMCAS),
hidroxipropilmetilcelulosa ftalato (HPMCP), celulosa acetato
ftalato (CAP), celulosa acetato trimelitato (CAT), metilcelulosa
acetato ftalato, hidroxipropilcelulosa acetato ftalato, celulosa
acetato terefalato, celulosa acetato isoftalato y
carboximetiletilcelulosa. Los polímeros celulósicos ionizables más
preferidos son hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato,
hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, celulosa acetato ftalato,
celulosa acetato trimelitato y carboximetiletilcelulosa.
Un polímero particularmente eficaz para formar
dispersiones de la presente invención es la carboximetiletilcelulosa
(CMEC). Las dispersiones preparadas con inhibidor de CETP y CMEC
tienen típicamente altas temperaturas de transición vítrea a altas
humedades relativas debido a la alta temperatura de transición
vítrea de la CMEC. Como se discute a continuación, dichas altas
T_{g} dan como resultado dispersiones sólidas amorfas con
excelente estabilidad física. Además, debido a que todos los
sustituyentes en la CMEC están unidos a la cadena principal de
celulosa a través de enlaces éter, la CMEC tiene una excelente
estabilidad química. Adicionalmente, las calidades comerciales de
la CMEC, tales como la proporcionada por Freund Industrial Company
Limited (Tokio, Japón), son anfífilas, conduciendo a altos grados
de potenciación de la concentración. Finalmente, los inhibidores de
CETP tienen a menudo una alta solubilidad en CMEC, permitiendo la
formación de dispersiones físicamente estables con altas cargas de
fármaco.
Un CEP particularmente eficaz para uso con el
CETPI es la HPMCAS.
Aunque se han discutido polímeros específicos
como adecuados para uso en las composiciones de la presente
invención, pueden ser adecuadas también mezclas de dichos polímeros.
Por tanto, el término "polímero" se pretende que incluya
mezclas de polímeros además de una sola especie de polímero.
Para obtener el mejor comportamiento,
particularmente tras almacenamiento durante largos periodos antes
del uso, se prefiere que el inhibidor de CETP permanezca, en la
medida de lo posible, en estado amorfo. Esto se consigue
preferiblemente cuando la temperatura de transición vítrea T_{g}
del material CETPI amorfo es sustancialmente mayor que la
temperatura de almacenamiento de la composición. En particular, es
preferible que la T_{g} del estado amorfo del CETPI sea al menos
de 40ºC, y preferiblemente al menos de 60ºC. Sin embargo, éste no
es siempre el caso. Por ejemplo, la T_{g} del fármaco A amorfo es
de 30ºC. Para aquellos aspectos de la invención en los que la
composición es una dispersión sólida sustancialmente amorfa de un
CETPI en el polímero potenciador de la concentración, se prefiere
que el polímero potenciador de la concentración tenga una T_{g}
de al menos 40ºC, preferiblemente al menos 70ºC y más
preferiblemente mayor que 100ºC. Los polímeros de alta T_{g}
ejemplo incluyen HPMCAS, HPMCP, CAP, CAT, CMEC y otros compuestos
celulósicos que tienen sustituyentes alquilato o aromáticos o tanto
sustituyentes alquilato como aromáticos.
Además, los polímeros preferidos enumerados
anteriormente, es decir los polímeros celulósicos anfífilos, tienden
a tener mejores propiedades potenciadoras de la concentración
respecto de otros polímeros de la presente invención. Generalmente,
aquellos polímeros potenciadores de la concentración que tienen
sustituyentes ionizables tienen a comportarse mejor. Los ensayos
in vitro de composiciones con dichos polímeros tienden a
tener valores mayores de CMF y AUC que las composiciones con otros
polímeros de la invención.
Las dispersiones de un CETPI y un polímero
potenciador de la concentración pueden prepararse según cualquier
proceso conocido que de como resultado que al menos una porción
mayoritaria (al menos un 60%) del inhibidor de CETP esté en estado
amorfo. Los procesos mecánicos ejemplo incluyen molienda y
extrusión; los procesos en estado fundido incluyen procesos de
fusión a alta temperatura, fusión modificada por disolvente y
procesos de coalescencia en estado fundido; y los procesos con
disolvente incluyen precipitación con no disolvente, recubrimiento
por pulverización y secado por pulverización. Véanse, por ejemplo la
patente de EE.UU. nº 5.456.923, la patente de EE.UU. nº 5.939.099 y
la patente de EE.UU. nº 4.801.460, que describen la formación de
dispersiones mediante procesos de extrusión; la patente de EE.UU.
nº 5.340.591 y la patente de EE.UU. nº 4.673.564, que describen la
formación de dispersiones mediante procesos de molienda; y la
patente de EE.UU. nº 5.684.040, la patente de EE.UU, nº 4.894.235 y
la patente de EE.UU. nº 5.707.646, que describen la formación de
dispersiones mediante procesos en estado fundido/de coalescencia.
Aunque las dispersiones de la presente invención pueden prepararse
mediante cualquiera de estos procesos, las dispersiones tienen
generalmente su biodisponibilidad y estabilidad máximas cuando el
inhibidor de CETP se dispersa en el polímero de tal modo que es
sustancialmente amorfo y está distribuido sustancialmente de forma
homogénea por todo el polímero.
En general, a medida que aumenta el grado de
homogeneidad de la dispersión, aumenta igualmente la potenciación
de la concentración acuosa y la biodisponibilidad relativa del
inhibidor de CETP. Dada la solubilidad acuosa y biodisponibilidad
extremadamente bajas de los CETPI en general es altamente preferido
que las dispersiones sean tan homogéneas como sea posible para
conseguir niveles terapéuticamente eficaces de inhibidor de CETP.
Por tanto, las más preferidas son dispersiones con una sola
temperatura de transición vítrea, lo que indica un alto grado de
homogeneidad.
En una realización, la dispersión sólida amorfa
de inhibidor de CETP y polímero potenciador de la concentración
puede formarse mediante un proceso de coalescencia en estado fundido
o extrusión. Dichos procesos se prefieren cuando el inhibidor de
CETP tiene un punto de fusión relativamente bajo, típicamente menor
que aproximadamente 200ºC y preferiblemente menor que
aproximadamente 150ºC. En dichos procesos, solidifica rápidamente
una mezcla fundida que comprende el inhibidor de CETP y el polímero
potenciador de la concentración para formar una dispersión sólida
amorfa. Por "solidificar rápidamente" se indica solidificar
antes de que las fases se separen, para formar una dispersión
sólida amorfa. Por "mezcla fundida" se indica que la mezcla que
comprende el inhibidor de CETP y el polímero potenciador de la
concentración está aproximadamente a 10ºC o más por encima del punto
de fusión del excipiente de menor punto de fusión de la
composición. El inhibidor de CETP puede existir en la mezcla
fundida en forma de una fase pura, en forma de una solución de
inhibidor de CETP distribuido homogéneamente por toda la mezcla
fundida, o cualquier combinación de esos estados o aquellos estados
que se encuentran intermedios entre ellos. La mezcla fundida es
preferiblemente sustancialmente homogénea, de modo que el inhibidor
de CETP está dispersado tan homogéneamente como sea posible por
toda la mezcla fundida.
Como se ha indicado anteriormente, la
temperatura de la mezcla fundida debe ser aproximadamente 10ºC o más
mayor que el punto de fusión del excipiente de menor punto de
fusión de la composición. Generalmente, la temperatura de
procesamiento puede variar desde 50ºC hasta aproximadamente 200ºC o
más, dependiendo del punto de fusión del inhibidor de CETP y del
polímero, que es una función de la calidad de polímero seleccionada.
Sin embargo, la temperatura de procesamiento no debe ser tan alta
como para que aparezca degradación del fármaco o el polímero. En
algunos casos, la mezcla fundida debe formarse en atmósfera inerte
para evitar la degradación del fármaco y/o el polímero a la
temperatura de procesamiento.
La mezcla fundida comprende también un
excipiente que reducirá la temperatura de fusión de la composición
(del fármaco y/o del polímero), permitiendo el procesamiento a una
temperatura menor. Estos excipientes pueden comprender hasta un 30%
en peso de la mezcla fundida. Por ejemplo, puede añadirse un
plastificante a la composición para reducir la temperatura de
fusión del polímero. Los ejemplos de plastificantes incluyen agua,
citrato de trietilo, triacetina y sebacato de dibutilo. Pueden
añadirse también agentes de hinchamiento para el polímero, tales
como acetona, metanol y acetato de etilo en bajas cantidades para
reducir el punto de fusión de la composición. Los ejemplos de otros
excipientes que pueden añadirse a la composición para reducir la
temperatura de procesamiento incluyen polímeros u oligómeros de
bajo peso molecular, tales como polietilenglicol,
polivinilpirrolidona y poloxámeros; grasas y aceites, incluyendo
mono-, di- y triglicéridos; ceras naturales y sintéticas,
tales como cera de carnauba, cera de abeja, cera microcristalina,
cera de ricino y cera de parafina; alcoholes de cadena larga, tales
como alcohol cetílico y alcohol estearílico; y ácidos grasos de
cadena larga, tales como ácido esteárico. Cuando el excipiente
añadido es volátil, puede eliminarse de la dispersión sólida amorfa
después de la solidificación.
Puede utilizarse virtualmente cualquier proceso
para formar la mezcla fundida. Un procedimiento implica fundir el
polímero potenciador de la concentración en un recipiente y después
añadir el inhibidor de CETP al polímero fundido. Otro procedimiento
implica fundir el inhibidor de CETP en un recipiente y después
añadir el polímero potenciador de la concentración. En aún otro
procedimiento, la mezcla sólida de inhibidor de CETP y polímero
potenciador de la concentración puede añadirse a un recipiente y
calentarse la mezcla formando la mezcla fundida.
Una vez se forma la mezcla fundida, puede
mezclarse para asegurar que el inhibidor de CETP se distribuye
homogéneamente por toda la mezcla fundida. Dicho mezclado puede
realizarse utilizando medios mecánicos tales como mezcladores
suspendidos, mezcladores accionados magnéticamente y barras
agitadoras, mezcladores planetarios y homogeneizadores.
Opcionalmente, cuando la mezcla fundida se forma en un recipiente,
los contenidos del recipiente pueden bombearse fuera del recipiente
a través de un mezclador en línea o estático y después devolverse al
recipiente. El grado de cizalladura utilizado para mezclar la
mezcla fundida debe ser suficientemente alto para asegurar la
distribución uniforme del fármaco en la mezcla fundida. La mezcla
fundida puede mezclarse desde unos pocos minutos a varias horas,
dependiendo el tiempo de mezclado de la viscosidad de la mezcla, de
la solubilidad del fármaco y de cualquier excipiente opcional en el
polímero potenciador de la concentración.
Un procedimiento alternativo de preparación de
la mezcla fundida es utilizar dos recipientes, fundir el inhibidor
de CETP en el primer recipiente y el polímero potenciador de la
concentración en el segundo recipiente. Las dos fusiones se bombean
después a través de un mezclador estático o extrusor en línea
produciendo la mezcla fundida, que solidifica rápidamente.
Como alternativa, la mezcla fundida puede
generarse utilizando un extrusor, tal como un extrusor de un husillo
o de doble husillo, ambos bien conocidos en la técnica. En dichos
dispositivos, se alimenta una alimentación sólida de la composición
al extrusor, después de lo cual la combinación de calor y fuerzas de
cizalladura produce una mezcla fundida mezclada uniformemente, que
puede solidificar después rápidamente formando la dispersión sólida
amorfa. La alimentación sólida puede prepararse utilizando
procedimientos bien conocidos en la técnica para la obtención de
mezclas sólidas con alta uniformidad de contenido. Como alternativa,
el extrusor puede dotarse con dos alimentadores, permitiendo
alimentar el inhibidor de CETP al extrusor a través de un
alimentador y el polímero a través del otro. Pueden incluirse en la
alimentación sólida otros excipientes para reducir la temperatura
de procesamiento como se han descrito anteriormente, o en el caso de
excipientes líquidos tales como agua, pueden inyectarse en el
extrusor utilizando procedimientos bien conocidos en la técnica.
\newpage
El extrusor debe diseñarse de modo que produzca
una mezcla fundida con el fármaco distribuido uniformemente por
toda la composición. Deben calentarse diversas zonas en el extrusor
a temperaturas apropiadas para obtener la temperatura de
extrusionado deseada, así como el grado deseado de mezclado o
cizalladura, utilizando procedimientos bien conocidos en la
técnica.
Cuando el fármaco tiene una alta solubilidad en
el polímero potenciador de la concentración, se requerirá una
cantidad menor de energía mecánica para formar la dispersión. En
dichos casos, la temperatura de procesamiento puede ser menor que
la temperatura de fusión del inhibidor de CETP no dispersado, pero
mayor que el punto de fusión del polímero, puesto que el inhibidor
de CETP se disolverá en el polímero fundido.
Cuando el inhibidor de CETP tiene una baja
solubilidad en el polímero, puede ser necesaria una mayor cantidad
de energía mecánica para formar la dispersión. En este caso, la
temperatura de procesamiento puede tener que ser superior al punto
de fusión del inhibidor de CETP y del polímero. Puede ser también
necesaria una alta cantidad de energía mecánica para mezclar el
inhibidor de CETP con el polímero para formar una dispersión.
Típicamente, se elige la menor temperatura de procesamiento y un
diseño de extrusor que confiera la menor cantidad de energía
mecánica (por ejemplo de cizalladura) que produzca una dispersión
satisfactoria (sustancialmente amorfa y sustancialmente homogénea)
para minimizar la exposición del inhibidor de CETP a condiciones
extremas.
Una vez se ha formado la mezcla fundida de
inhibidor de CETP y polímero potenciador de la concentración, la
mezcla debe solidificar rápidamente formando la dispersión sólida
amorfa. Por "solidificar rápidamente" se indica que la mezcla
fundida se solidifica suficientemente rápido para que no aparezca
una separación sustancial de fases del fármaco y el polímero.
Típicamente, esto significa que la mezcla debe solidificar en menos
de aproximadamente 10 minutos, preferiblemente en menos de
aproximadamente 5 minutos, y más preferiblemente en menos de
aproximadamente 1 minuto. Si la mezcla no solidifica rápidamente,
puede aparecer separación de fases, dando como resultado la
formación de fases ricas en fármaco y ricas en polímero. Con el
tiempo, el fármaco en las fases ricas en inhibidor de CETP puede
cristalizar. Dichas composiciones son por tanto no sustancialmente
amorfas ni sustancialmente homogéneas, y tienden a no comportarse
tan bien como aquellas composiciones que solidifican rápidamente y
son sustancialmente amorfas y sustancialmente homogéneas.
Otro procedimiento para formar dispersiones
sustancialmente amorfas y sustancialmente homogéneas es mediante
"procesamiento con disolvente", que consiste en la disolución
del CETPI y uno o más polímeros en un disolvente común.
"Común" significa aquí que el disolvente, que puede ser una
mezcla de compuestos, disolverá simultáneamente el fármaco y el
polímero o polímeros. Después de disolver tanto el inhibidor de CETP
como el polímero, el disolvente se elimina rápidamente mediante
evaporación o mediante mezclado con un no disolvente. Los procesos
ejemplo son secado por pulverización, recubrimiento por
pulverización (recubrimiento en cubeta, recubrimiento en lecho
fluidizado, etc.), y precipitación mediante mezclado rápido de la
solución de polímero y fármaco con CO_{2}, agua o algún otro no
disolvente. Preferiblemente, la eliminación del disolvente da como
resultado la formación de una dispersión sólida que es
sustancialmente homogénea. Como se ha descrito anteriormente, en
dichas dispersiones sustancialmente homogéneas, el inhibidor de CETP
está dispersado tan homogéneamente como sea posible por todo el
polímero, y puede considerarse como una solución sólida de inhibidor
de CETP dispersado en el polímero o polímeros. Cuando la dispersión
resultante constituye una solución sólida de inhibidor de CETP en
el polímero, la dispersión puede ser termodinámicamente estable, lo
que significa que la concentración de inhibidor de CETP en el
polímero es su valor de equilibrio o menor, o puede considerarse que
es una solución sólida supersaturada en la que la concentración de
inhibidor de CETP en el polímero o polímeros de dispersión está por
encima de su valor de
equilibrio.
equilibrio.
El disolvente puede eliminarse mediante el
proceso de secado por pulverización. La expresión secado por
pulverización se utiliza convencional y ampliamente para designar
procesos que implican la ruptura de mezclas líquidas en pequeñas
gotas (atomización) y la rápida eliminación del disolvente de la
mezcla en un envase (dispositivo de secado por pulverización) en el
que hay una potente fuerza impulsora para la evaporación del
disolvente de las gotas. La potente fuerza impulsora para la
evaporación de disolvente se proporciona generalmente manteniendo
la presión parcial del disolvente en el dispositivo de secado por
pulverización bastante por debajo de la presión de vapor del
disolvente a la temperatura de las gotas que están secándose. Esto
se consigue (1) manteniendo la presión en el dispositivo de secado
por pulverización a vacío parcial (por ejemplo 1 kPa a 51 kPa); o
(2) mezclando las gotas líquidas con un gas de secado caliente; o
(3) tanto (1) como (2). Además, puede proporcionarse al menos una
porción del calor necesario para la evaporación del disolvente
calentando la solución de pulverización.
Los disolventes adecuados para secado por
pulverización pueden ser cualquier compuesto orgánico en el que el
fármaco y el polímero sean mutuamente solubles. Preferiblemente, el
disolvente es también volátil, con un punto de ebullición de 150ºC
o menor. Además, el disolvente debe tener una toxicidad
relativamente baja y eliminarse de la dispersión a un nivel que sea
aceptable según las directrices de los Comités Internacionales de
Armonización (ICH). La eliminación de disolvente a este nivel puede
requerir una etapa de procesamiento posterior tal como secado en
bandeja posterior al proceso de secado por pulverización o
recubrimiento por pulverización. Los disolventes preferidos
incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol y butanol; cetonas, tales
como acetona, metiletilcetona y metilisobutilcetona; ésteres, tales
como acetato de etilo y acetato de propilo; y diversos otros
disolventes, tales como acetonitrilo, cloruro de metileno, tolueno
y 1,1,1-tricloroetano. Pueden utilizarse también
disolventes de menor volatilidad tales como dimetilacetamida o
dimetilsulfóxido. Pueden utilizarse también mezclas de disolventes
tales como metanol al 50% y acetona al 50%, así como mezclas con
agua, con la condición de que el polímero y el CETPI sean
suficientemente solubles para hacer practicable el proceso de
secado por pulverización. Generalmente, debido a la naturaleza
hidrófoba del CETPI, se prefieren disolventes no acuosos, lo que
significa que el disolvente comprende menos de aproximadamente un
10% de agua, y preferiblemente menos de aproximadamente un 1% de
agua.
Generalmente, la temperatura y el caudal del gas
de secado se eligen de modo que las gotas de solución de
polímero/fármaco estén suficientemente secas en el momento en el que
alcanzan la pared del dispositivo para ser esencialmente sólidas, y
para que formen un polvo fino y no se peguen a la pared del
dispositivo. El periodo de tiempo real para conseguir este nivel de
sequedad depende del tamaño de las gotas. Los tamaños de gota están
generalmente en el intervalo de 1 \mum a 500 \mum de diámetro,
siendo más típico de 5 \mum a 100 \mum. La alta relación
superficie a volumen de las gotas y la gran fuerza impulsora para la
evaporación del disolvente conducen a tiempos de secado reales de
unos pocos segundos o menos, y más típicamente menores que 0,1 s.
Este rápido secado es a menudo crítico para que las partículas
mantengan una dispersión uniforme homogénea en lugar de separarse
en fases ricas en fármaco y ricas en polímero. Como anteriormente,
para conseguir grandes potenciaciones de la concentración y la
biodisponibilidad, a menudo es necesario obtener una dispersión tan
homogénea como sea posible. Los tiempos de solidificación deben ser
menores que 100 segundos, preferiblemente menores que unos pocos
segundos, y más preferiblemente menores que 1 segundo. En general,
para conseguir esta rápida solidificación de la solución de
inhibidor de CETP/polímero se prefiere que el tamaño de las gotas
formadas durante el proceso de secado por pulverización sea menor
que aproximadamente 100 \mum de diámetro. Las partículas sólidas
resultantes así formadas son generalmente de un diámetro menor que
aproximadamente 100 \mum.
Después de la solidificación, el polvo sólido
permanece típicamente en la cámara de secado por pulverización
durante aproximadamente 5 a 60 segundos, evaporándose adicionalmente
disolvente del polvo sólido. El contenido final de disolvente de la
dispersión sólida a medida que sale del secador debe ser bajo,
puesto que esto reduce la movilidad de las moléculas de inhibidor
de CETP en la dispersión, mejorando así su estabilidad.
Generalmente, el contenido de disolvente de la dispersión cuando
deja la cámara de secado por pulverización debe ser menor que el
10% en peso, y preferiblemente menor que el 2% en peso. En algunos
casos, puede ser preferible pulverizar un disolvente o una solución
de un polímero u otro excipiente en la cámara de secado por
pulverización para formar gránulos, siempre que la dispersión no se
vea afectada adversamente.
Los procesos de secado por pulverización y el
equipo de secado por pulverización se describen en general en Perry
"Chemical Engineers' Handbook", 6ª edición (R.H. Perry, D.W.
Greeen, J.O. Maloney, eds), McGraw-Hill Book Co.
1984, páginas 20-54 a 20-57. Se
revisan más detalles sobre procesos y equipos de secado por
pulverización en Marshall, "Atomization and
Spray-Drying", 50 Chem. Eng. Prog. Monogr.
Series 2 (1954).
Para el CETPI, el secado por pulverización es un
procedimiento preferido para formar una dispersión en un CEP. Para
los CETPI, un CEP preferido es la HPMCAS, y un disolvente preferido
para secado por pulverización es la acetona.
La cantidad de polímero potenciador de la
concentración respecto de la cantidad de inhibidor de CETP presente
en las dispersiones de la presente invención depende del inhibidor
de CETP y del polímero, y puede variar ampliamente desde una
relación en peso de inhibidor de CETP a polímero de 0,01 a
aproximadamente 4 (por ejemplo 1% en peso de inhibidor de CETP a
80% en peso de inhibidor de CETP). Sin embargo, en la mayoría de los
casos, se prefiere que la relación de inhibidor de CETP a polímero
sea mayor que aproximadamente 0,05 (4,8% en peso de inhibidor de
CETP) y menor que aproximadamente 2,5 (71% en peso de inhibidor de
CETP). A menudo, la potenciación de la concentración de inhibidor
de CETP o de la biodisponibilidad relativa que se observa aumenta a
medida que la relación de inhibidor de CETP a polímero se reduce de
un valor de aproximadamente 1 (50% en peso de inhibidor de CETP) a
un valor de aproximadamente 0,11 (10% en peso de inhibidor de
CETP). En algunos casos, se ha encontrado que las dispersiones con
una relación de inhibidor de CETP a polímero de aproximadamente
0,33 (25% en peso de inhibidor de CETP) tienen una biodisponibilidad
mayor cuando se dosifican por vía oral que dispersiones con una
relación de inhibidor de CETP a polímero de 0,11 (10% en peso de
inhibidor de CETP). La relación de inhibidor de CETP:polímero que
proporciona resultados óptimos varía de inhibidor de CETP en
inhibidor de CETP, y se determina preferiblemente en ensayos de
disolución in vitro y/o ensayos de biodisponibilidad
in vivo.
in vivo.
Para los CETPI, se prefiere que la relación de
CETPI a polímero sea mayor que aproximadamente 0,05 (4,8% en peso
de CETPI) y menor que aproximadamente 2,5 (71% en peso de
CETPI).
Además, la cantidad de polímero potenciador de
la concentración que puede utilizarse en una forma de dosificación
está a menudo limitada por los requisitos de masa total de la forma
de dosificación. Por ejemplo, cuando se desea la administración
oral a un ser humano, a bajas relaciones de inhibidor de CETP a
polímero, la masa total de fármaco y polímero puede ser
inaceptablemente grande para la liberación de la dosis deseada en un
solo comprimido o cápsula. Por tanto, a menudo es necesario
utilizar relaciones de inhibidor de CETP a polímero que son menores
que las óptimas en formas de dosificación específicas para
proporcionar una dosis inhibidora de CETP suficiente en una forma
de dosificación que sea suficientemente pequeña para liberarse
fácilmente en un entorno de uso.
\newpage
Los "medios para evitar la precipitación"
opcionales designan cualquier material que se añade al CETPI que
retarda la precipitación del CETPI en un entorno de uso después de
que el CETPI haya supersaturado ese entorno respecto de una
solución en equilibrio del CETPI cristalino.
Los polímeros potenciadores de la concentración
(CEP) de las dispersiones descritas anteriormente pueden servir
para dos fines. En primer lugar, en una dispersión con CETPI,
proporcionan una forma de CETPI que puede supersaturar un entorno
de uso. En segundo lugar, inhiben la precipitación del CETPI una vez
el CETPI ha supersaturado el entorno de uso. En otras palabras, los
polímeros potenciadores de la concentración descritos y enumerados
con detalle anteriormente pueden servir también como polímeros
inhibidores de la precipitación, una vez la dispersión de
CETPI/polímero supersatura el entorno de uso con CETPI.
Estos mismos polímeros inhibidores de la
precipitación pueden mezclarse físicamente con una forma de
solubilidad potenciada del CETPI. Esta forma de solubilidad
potenciada puede ser una dispersión del CETPI en un polímero
potenciador de la concentración o material de bajo peso molecular
(PM < 2000 Da), que puede mezclarse después con un polímero
inhibidor de la precipitación. La forma de solubilidad potenciada
puede ser CETPI amorfo sustancialmente puro, que puede mezclarse
con un polímero potenciador de la concentración. La forma de
solubilidad potenciada puede comprender nanopartículas,
concretamente partículas de fármaco sólido de diámetro menor que
aproximadamente 900 nm, opcionalmente estabilizadas con pequeñas
cantidades de tensioactivos o polímeros, como se describe en la
patente de EE.UU. 5.145.684 (incorporada a la presente memoria como
referencia). La forma de solubilidad potenciada puede comprender
adsorbatos del fármaco en un polímero reticulado, como se describe
en la patente de EE.UU. 5.225.192 (incorporada a la presente
memoria como referencia). Las nanopartículas o adsorbatos de estas
descripciones se mezclan físicamente con un PIP. La forma de
solubilidad potenciada a mezclar con un PIP puede comprender
también formas del tipo descrito en la solicitud de patente
provisional de EE.UU. de cesión común y en tramitación con la
presente 60/300.314, presentada el 22 de junio de 2001. La forma de
solubilidad potenciada puede comprender también formas cristalinas
de alta energía mezcladas con el polímero inhibidor de la
concentración, como se describen con más detalle en la solicitud de
patente de cesión común con la presente número de serie 09/742.785,
presentada el 20 de diciembre de 2000.
Los polímeros inhibidores de la precipitación
preferidos de esta invención son los mismos que los polímeros
potenciadores de la concentración preferidos de esta invención.
Puede incorporarse más de un polímero inhibidor
de la precipitación a las formulaciones de esta invención.
Las composiciones de esta invención se
administran en una forma de dosificación de liberación controlada.
En una de dichas formas de dosificación, la composición de inhibidor
de CETP y polímero se incorpora a un dispositivo de matriz
polimérica erosionable. Por matriz erosionable se indica erosionable
con agua o hinchable con agua o soluble en agua, en el sentido de
ser erosionable o hinchable o soluble en agua pura o de requerir la
presencia de un ácido o base para ionizar la matriz polimérica
suficientemente para causar erosión o disolución. Cuando se pone en
contacto con el entorno de uso acuoso, la matriz polimérica
erosionable embebe agua y forma un gel hinchado con agua o
"matriz" que atrapa la forma de solubilidad potenciada, tal
como una dispersión sólida amorfa de inhibidor de CETP y polímero.
La matriz hinchada con agua se erosiona, se hincha, se disgrega o
se disuelve gradualmente en el entorno de uso, controlando así la
liberación de la dispersión al entorno de uso. Se describen
ejemplos de dichas formas de dosificación con más detalle en la
solicitud de patente de EE.UU. nº de serie 09/495.059, presentada
el 31 de enero de 2000, que reivindica el beneficio de prioridad de
la solicitud de patente provisional nº de serie 60/119.400,
presentada el 10 de febrero de 1999.
La matriz polimérica erosionable en la que se
incorpora la forma de solubilidad potenciada, tal como una
dispersión sólida, puede describirse generalmente como un conjunto
de excipientes que se mezclan con la dispersión después de su
formación, que cuando se pone en contacto con el entorno de uso
acuoso embebe agua y forma un gel hinchado por agua o "matriz"
que atrapa la dispersión. La liberación de fármaco puede aparecer
mediante una diversidad de mecanismos: la matriz puede disgregarse
o disolverse desde alrededor de las partículas o gránulos de
dispersión; o el fármaco puede disolverse en la solución acuosa
embebida y difundirse desde el comprimido, esférulas o gránulos de
la forma de dosificación. Un ingrediente clave de esta matriz
hinchada con agua es el polímero hinchable con agua, erosionable o
soluble, que puede describirse generalmente como un osmopolímero,
hidrogel o polímero hinchable con agua. Dichos polímeros pueden ser
lineales, ramificados o reticulados. Pueden ser homopolímeros o
copolímeros. Aunque pueden ser polímeros sintéticos derivados de
monómeros de vinilo, acrilato, metracrilato, uretano, éster y
óxido, lo más preferiblemente son derivados de polímeros de origen
natural, tales como polisacáridos o
proteínas.
proteínas.
Dichos materiales incluyen polisacáridos de
origen natural tales como quitina, quitosano, dextrano y pululano;
goma agar, goma arábiga, goma karaya, goma de algarrobilla, goma de
tragacanto, carragenina, goma ghatti, goma guar, goma de xantano y
escleroglucano; almidones, tales como dextrina y maltodextrina;
coloides hidrófilos tales como pectina; fosfatidas, tales como
lecitina; alginatos, tales como alginato de amonio, alginato de
sodio, potasio o calcio, alginato de propilenglicol; gelatina y
compuestos celulósicos.
Una clase preferida de compuestos celulósicos
para la matriz erosionable comprende compuestos celulósicos
solubles en agua y erosionables en agua tales como etilcelulosa
(EC), metiletilcelulosa (MEC), CMC, CMEC, hidroxietilcelulosa
(HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), acetato de celulosa (CA),
propionato de celulosa (CP), butirato de celulosa (CB), acetato
butirato de celulosa (CAB), CAP, CAT, hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC), HPMCP, HPMCAS,
HPMCAT y etilhidroxietilcelulosa (EHEC). Una clase particularmente preferida de dichos compuestos celulósicos comprende diversas calidades de HPMC de viscosidad baja (PM menor o igual que 50.000 Da) y viscosidad alta (PM mayor que 50.000 Da). Los polímeros de HPMC de baja viscosidad comercialmente disponibles incluyen la serie METHOCEL de Dow E5, E15LV, E50LV y K100LY, mientras que los polímeros de HPMC de alta viscosidad incluyen E4MCR, E10MCR, K4M, K15M y K100M; son especialmente preferidos en este grupo la serie METHOCEL K (marca comercial). Otros tipos de HPMC comercialmente disponibles incluyen la serie Shinetsu METOLOSE 90SH.
HPMCAT y etilhidroxietilcelulosa (EHEC). Una clase particularmente preferida de dichos compuestos celulósicos comprende diversas calidades de HPMC de viscosidad baja (PM menor o igual que 50.000 Da) y viscosidad alta (PM mayor que 50.000 Da). Los polímeros de HPMC de baja viscosidad comercialmente disponibles incluyen la serie METHOCEL de Dow E5, E15LV, E50LV y K100LY, mientras que los polímeros de HPMC de alta viscosidad incluyen E4MCR, E10MCR, K4M, K15M y K100M; son especialmente preferidos en este grupo la serie METHOCEL K (marca comercial). Otros tipos de HPMC comercialmente disponibles incluyen la serie Shinetsu METOLOSE 90SH.
Aunque el papel principal del material matriz
erosionable es controlar la velocidad de liberación del fármaco al
entorno de uso, los inventores han encontrado que la elección del
material de matriz puede tener un gran efecto sobre la
concentración máxima de fármaco conseguida por la forma de
dosificación de liberación controlada, así como sobre el
mantenimiento de una alta concentración de fármaco. La elección
apropiada del polímero afecta a su vez a la biodisponbilidad del
fármaco. Se ha encontrado que compuestos celulósicos solubles en
agua tales como ciertas calidades de metilcelulosa (MC) o HPMC,
cuando se utilizan como material matriz primario de control de la
velocidad, pueden dar como resultado concentraciones máximas de
fármaco in vitro mayores respecto de otros polímeros matriz
convencionales, tales como polioxámeros (por ejemplo PEO o PEG) o
polímeros de ácido carboxílico, tales como CMC o CMC de calcio, o
ácidos poliacrílicos, tales como Carbopol. Por tanto, una
realización especialmente preferida de la invención comprende una
dispersión sustancialmente amorfa de fármaco en un polímero
celulósico incorporado a esférulas, gránulos o comprimidos de
liberación controlada en los que el polímero matriz comprende un
compuesto celulósico soluble en agua. Son ejemplos de dichos
compuestos celulósicos MC, HEC, HPC, hidroxietilmetilcelulosa, HPMC
y otros polímeros solubles en agua estrechamente relacionados.
Preferiblemente, el material matriz comprende MC o HPMC.
Otros materiales útiles como material matriz
erosionable incluyen, pero sin limitación, pululano,
polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico),
poli(acetato de vinilo), ésteres de ácido graso de glicerol,
poliacrilamida, poli(ácido acrílico), copolímeros de ácido
etacrílico o ácido metacrílico (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc.,
Piscataway, Nueva Jersey) y otros derivados de ácido acrílico,
tales como homopolímeros y copolímeros de metacrilato de butilo,
metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo,
metacrilato de (2-dimetilaminoetilo) y cloruro de
(trimetilaminoetil)metacrilato.
El polímero de matriz erosionable puede contener
polímeros potenciadores de la concentración y polímeros inhibidores
de la precipitación en la dispersión del tipo discutido
anteriormente. Además, el polímero de matriz erosionable puede
contener una amplia diversidad de los mismos tipos de aditivos y
excipientes conocidos en la técnica farmacéutica y discutidos
anteriormente, incluyendo osmopolímeros, osmógenos, agentes
potenciadores o retardadores de la solubilidad y excipientes que
promueven la estabilidad o el procesamiento de la forma de
dosificación.
Como alternativa, las composiciones de la
presente invención pueden administrarse o incorporarse a un
dispositivo matriz no erosionable.
Como alternativa, las composiciones de la
invención pueden liberarse utilizando una forma de dosificación de
liberación controlada osmótica recubierta. Esta forma de
dosificación tiene dos componentes: (a) el núcleo que contiene un
agente osmótico y la forma de solubilidad potenciada del CETPI, tal
como una dispersión sólida amorfa del inhibidor de CETP y polímero
potenciador de la concentración, o CETPI amorfo mezclado con un PIP;
y (b) un recubrimiento no soluble y no erosionable que rodea el
núcleo, controlando el recubrimiento la entrada de agua al núcleo
desde un entorno de uso acuoso, de modo que causa la liberación del
fármaco mediante la extrusión de parte o todo el núcleo al entorno
de uso. El agente osmótico contenido en el núcleo de este
dispositivo puede ser un polímero hidrófilo hinchable con agua,
osmógeno u osmoagente. El recubrimiento es preferiblemente
polimérico, permeable al agua y tiene al menos un puerto de
liberación. Se describen ejemplos de dichas formas de dosificación
con más detalle en la solicitud de patente de EE.UU. de cesión común
y pendiente de tramitación con la presente nº de serie 09/495.061,
presentada el 31 de enero de 2000, que reivindica los beneficios de
prioridad de la solicitud de patente provisional nº de serie
60/119.406, presentada el 10 de febrero de 1999.
Además de las dispersiones de fármaco sólido
amorfo, el núcleo del comprimido osmótico de la presente invención
incluye un "agente osmótico". Por "agente osmótico" se
indica cualquier agente que crea una fuerza impulsora para el
transporte de agua desde el entorno de uso al núcleo del
dispositivo. Son agentes osmóticos ejemplo polímeros hidrófilos
hinchables con agua y osmógenos (u osmoagentes). Por tanto, el
núcleo puede incluir polímeros hidrófilos hinchables con agua tanto
iónicos como no iónicos, a menudo designados como
"osmopolímeros" e "hidrogeles". La cantidad de polímeros
hidrófilos hinchables con agua presente en el núcleo puede estar en
el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 80% en peso,
preferiblemente de 10 a 50% en peso. Los materiales ejemplo
incluyen polímeros hidrófilos vinílicos y acrílicos, polisacáridos
tales como alginato de calcio, poli(óxido de etileno) (PEO),
polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG),
poli(metacrilato de 2-hidroxietilo),
poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), polivinilpirrolidona
(PVP) y PVP reticulada poli(alcohol vinílico) (PVA),
copolímeros de PVA/PVP, y copolímeros de PVA/PVP con monómeros
hidrófobos, tales como metacrilato de metilo, acetato de vinilo y
similares, poliuretanos hidrófilos que contienen grandes bloques de
PEO, croscarmelosa de sodio, carragenina, hidroxietilcelulosa
(HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC), carboximetilcelulosa (CMC) y carboxietilcelulosa (CEC),
alginato de sodio, policarbófilo, gelatina, goma de xantano y
glicolato sódico de almidón. Otros materiales incluyen hidrogeles
que comprenden redes interpenetradas de polímeros que pueden
formarse mediante polimerización de adición o condensación, los
componentes de los cuales pueden comprender monómeros hidrófilos e
hidrófobos, tales como los recién citados. Los polímeros preferidos
para uso como polímeros hidrófilos hinchables con agua incluyen PEO,
PEG, PVP, croscarmelosa de sodio, HPMC, glicolato sódico de
almidón, poli(ácido acrílico) y versiones reticuladas o mezclas de
los mismos. En una realización de la invención, el agente osmótico
y el polímero potenciador de la concentración pueden comprender el
mismo material polimérico.
El núcleo puede incluir también un osmógeno u
osmoagente. La cantidad de osmógeno presente en el núcleo puede
estar en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 70% en
peso, preferiblemente de 10 a 50% en peso. Las clases típicas de
osmógenos adecuados son ácidos orgánicos, sales y azúcares solubles
en agua que pueden embeber agua para dar lugar así un gradiente de
presión osmótica a través de la barrera del recubrimiento
circundante. Los osmógenos útiles típicos incluyen sulfato de
magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de sodio,
cloruro de litio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfito de
sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfato de sodio,
manitol, xilitol, urea, sorbitol, inositol, rafinosa, sacarosa,
glucosa, fructosa, lactosa, ácido cítrico, ácido succínico, ácido
tartárico y mezclas de los mismos. Son osmógenos particularmente
preferidos glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, xilitol y cloruro de
sodio.
El núcleo puede incluir una amplia diversidad de
actividades y excipientes que potencian la solubilidad del fármaco
o que promueven la estabilidad, formación de comprimidos o
procesamiento. Dichos aditivos y excipientes incluyen coadyuvantes
de compresión, tensioactivos, polímeros solubles en agua,
modificadores del pH, cargas, aglutinantes, pigmentos,
disgregantes, antioxidantes, lubricantes y aromatizantes. Son
ejemplos de dichos componentes celulosa microcristalina; sales
metálicas de ácidos, tales como estearato de aluminio, estearato de
calcio, estearato de magnesio, estearato de sodio y estearato de
cinc; ácidos grasos, hidrocarburos y alcoholes grasos, tales como
ácido esteárico, ácido palmítico, parafina líquida, alcohol
estearílico y palmitol; ésteres de ácidos grasos, tales como
(mono- y di-)estearatos de glicerilo, triglicéridos,
éster glicerílico (palmiticoesteárico), monoestearato de sorbitán,
monoestearato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa y
estearilfumarato de sodio; alquilsulfatos, tales como laurilsulfato
de sodio y laurilsulfato de magnesio; polímeros, tales como
polietilenglicoles, polioxietilenglicoles y politetrafluoroetileno;
y materiales inorgánicos, tales como talco y difosfato de calcio;
azúcares, tales como lactosa y xilitol; y glicolato sódico de
almidón. Son ejemplos de disgregantes glicolato sódico de almidón
(por ejemplo Explotab^{TM}), celulosa microcristalina (por ejemplo
Avicel^{TM}), celulosa microcristalina silicificada (por ejemplo
ProSolv^{TM}) y croscarmelosa de sodio (por ejemplo
Ac-Di-Sol^{TM}).
El núcleo puede incluir también agentes
potenciadores de la solubilidad que promueven la solubilidad acuosa
del fármaco, presentes en una cantidad en el intervalo de
aproximadamente 5 a aproximadamente 50% en peso. Los ejemplos de
agentes potenciadores de la solubilidad adecuados incluyen
tensioactivos; agentes de control del pH tales como tampones,
ácidos orgánicos y sales de ácidos orgánicos y bases orgánicas e
inorgánicas; glicéridos; glicéridos parciales; derivados de
glicéridos; polioxietilen- y polioxipropilenéteres y sus
copolímeros; ésteres de sorbitán; ésteres de polioxietilensorbitán;
sales carbonato; alquilsulfoantos y ciclodextrinas.
Cuando la forma de solubilidad potenciada es una
dispersión sólida amorfa formada por un proceso en disolvente,
dichos aditivos potenciadores de la concentración y otros pueden
añadirse directamente a la solución de secado por pulverización
cuando se forma la dispersión de CETP/CEP de tal modo que el aditivo
se disuelva o suspenda en la solución en forma de una suspensión.
Como alternativa, dichos aditivos pueden añadirse después del
proceso de secado por pulverización para ayudar a formar la forma
de dosificación final.
Las limitaciones esenciales del recubrimiento
son que sea permeable al agua, que tenga al menos un puerto de
liberación de fármaco, y que no sea soluble ni erosionable durante
la liberación de la formulación de fármaco, de tal modo que el
fármaco se libere sustancialmente por completo a través del puerto o
puertos o poros de liberación, en contraste con la liberación
principalmente mediante permeación a través del material de
recubrimiento mismo. Por "puerto de liberación" se indica
cualquier conducto, abertura o poro realizado mecánicamente,
mediante taladro láser, formación de poro durante el proceso de
recubrimiento o in situ durante el uso o mediante ruptura
durante el uso. El recubrimiento debe estar presente en una cantidad
en el intervalo de aproximadamente 5 a 30% en peso, preferiblemente
de 10 a 20% en peso respecto del peso del núcleo.
Una forma preferida de recubrimiento es una
membrana polimérica semipermeable que tiene el puerto o puertos
formados en la misma antes o durante el uso. El grosor de dicha
membrana polimérica puede variar entre aproximadamente 20 y 800
\mum, y está preferiblemente en el intervalo de 100 a 500 \mum.
El puerto o puertos de liberación debe estar generalmente en el
intervalo de tamaño de 0,1 a 3000 \mum o mayor, preferiblemente
del orden de 50 a 3000 \mum de diámetro. Dicho puerto o puertos
pueden formarse después del recubrimiento mediante taladro mecánico
o láser o pueden formarse in situ mediante la ruptura de los
recubrimientos; dicha ruptura puede controlarse incorporando
intencionadamente una porción débil relativamente pequeña al
recubrimiento. Los puertos de liberación pueden formarse también
in situ mediante la erosión de una capa de material soluble
en agua o mediante la ruptura de una porción más delgada del
recubrimiento sobre una indentación del núcleo. Además, los puertos
de liberación pueden formarse durante el recubrimiento, como en el
caso de recubrimientos de membrana asimétrica del tipo descrito en
las patentes de EE.UU. nº 5.612.059 y 5.698.220, las descripciones
de las cuales se incorporan como referencia.
Cuando se forma un puerto de liberación in
situ mediante la ruptura del recubrimiento, una realización
particularmente preferida es una colección de esférulas que pueden
ser de composición esencialmente idéntica o variable. El fármaco se
libera principalmente de dichas esférulas después de la ruptura del
recubrimiento, y después de la ruptura, dicha liberación puede ser
gradual o relativamente repentina. Cuando la colección de esférulas
tiene una composición variable, la composición puede elegirse de tal
modo que las esférulas se rompen en diversos momentos después de la
administración, dando como resultado el mantenimiento de la
liberación total del fármaco para una duración
deseada.
deseada.
Los recubrimientos pueden ser densos,
microporosos o "asimétricos", con una región densa soportada
por una región porosa gruesa, tales como los descritos en las
patentes de EE.UU. nº 5.612.059 y 5.698.220. Cuando el
recubrimiento es denso, el recubrimiento está compuesto por un
material permeable al agua. Cuando el recubrimiento es poroso,
puede estar compuesto por material permeable al agua o impermeable
al agua. Cuando el recubrimiento está compuesto por un material
poroso impermeable al agua, el agua permea a través de los poros del
recubrimiento en forma de líquido o de vapor.
Los ejemplos de dispositivos osmóticos que
utilizan dichos recubrimientos densos incluyen las patentes de
EE.UU. nº 3.995.631 y 3.845.770. Dichos recubrimientos densos son
permeables al fluido externo, tal como agua, y pueden estar
compuestos por cualquiera de los materiales citados en estas
patentes, así como otros polímeros permeables al agua conocidos en
la técnica.
Las membranas pueden ser también porosas, como
se describe en las patentes de EE.UU. nº 5.654.005 y 5.458.887, o
incluso estar formadas por polímeros resistentes al agua. La patente
de EE.UU. nº 5.120.548 describe otro proceso adecuado para formar
recubrimientos a partir de una mezcla de polímero insoluble en agua
y un aditivo soluble en agua lixiviable. Las membranas porosas
pueden estar formadas también por la adición de formadores de poros
como se describen en la patente de EE.UU. nº 4.612.008.
Además, los recubrimientos permeables al vapor
pueden estar formados incluso por materiales extremadamente
hidrófobos, tales como polietileno o poli(fluoruro de
vinilideno) que cuando son densos son esencialmente impermeables al
agua, siempre que dichos recubrimientos sean porosos.
Los materiales útiles en la formación del
recubrimiento incluyen diversas calidades de productos acrílicos,
vinilos, éteres, poliamidas, poliésteres y derivados celulósicos que
son permeables al agua e insolubles en agua a pH fisiológicamente
relevantes, o que son susceptibles de volverse insolubles en agua
por una alteración química tal como reticulación.
Los ejemplos específicos de polímeros adecuados
(o las versiones reticuladas) útiles en la formación del
recubrimiento incluyen acetato de celulosa (CA), diacetato de
celulosa, triacetato de celulosa, CA propionato, nitrato de
celulosa, acetato butirato de celulosa (CAB), CA etilcarbamato, CAP,
CA metilcarbamato, CA succinato, acetato trimelitato de celulosa
(CAT), CA dimetilaminoacetato, CA etilcarboanto, CA cloroacetato, CA
etilacetato, CA metilsulfonato, CA butilsulfoanto, CA
p-toluensulfonato, acetato de agar,
triacetato de amilosa, acetato de beta-glucano,
triacetato de beta-glucano, dimetilacetato de
acetaldehído, triacetato de goma de algarrobilla, etileno
hidroxilado-acetato de vinilo, EC, PEG, PPG,
copolímeros de PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP,
HPMCAS,
HPMACT, ácidos y ésteres poli(acrílicos) y ácidos y ésteres poli(metacrílicos) y copolímeros de los mismos, almidón, dextrano, dextrina, quitosano, colágeno, gelatina, polialquenos, poliéteres, polisulfonas, poliétersulfonas, poliestirenos, poli(haluros de vinilo), poliésteres y poliéteres de vinilo; ceras naturales y ceras sintéticas, plastificados, no plastificados y reforzados.
HPMACT, ácidos y ésteres poli(acrílicos) y ácidos y ésteres poli(metacrílicos) y copolímeros de los mismos, almidón, dextrano, dextrina, quitosano, colágeno, gelatina, polialquenos, poliéteres, polisulfonas, poliétersulfonas, poliestirenos, poli(haluros de vinilo), poliésteres y poliéteres de vinilo; ceras naturales y ceras sintéticas, plastificados, no plastificados y reforzados.
Una composición de recubrimiento preferida
comprende un polímero celulósico, en particular éteres de celulosa,
ésteres de celulosa y ésteres-éteres de celulosa, concretamente
derivados celulósicos con una mezcla de sustituyentes éster y
éter.
Otra clase preferida de materiales de
recubrimiento son ácidos y ésteres poliacrílicos, ácidos y ésteres
polimetacrílicos y copolímeros de los mismos.
Una composición de recubrimiento más preferida
comprende acetato de celulosa. Un recubrimiento aún más preferido
comprende un polímero celulósico y PEG. El recubrimiento más
preferido comprende acetato de celulosa y PEG.
El recubrimiento se realiza de manera
convencional, típicamente disolviendo el material de recubrimiento
en un disolvente y recubriendo después mediante inmersión,
recubrimiento por pulverización, o preferiblemente, mediante
recubrimiento en cubeta. Una solución de recubrimiento preferida
contiene de 5 a 15% en peso de polímero. Los disolventes típicos
útiles con los polímeros celulósicos citados anteriormente incluyen
acetona, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de
isopropilo, acetato de n-butilo,
metilisobutilcetona, metilpropilcetona, éter monoetílico de
etilenglicol, monoetilacetato de etilenglicol, dicloruro de
metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno, nitroetano,
nitropropano, tetracloroetano, 1,4-dioxano,
tetrahidrofurano, diglyme y mezclas de los mismos. Los formadores
de poros y no disolventes (tales como agua, glicerol y etanol) o
plastificantes (tales como ftalato de dietilo) pueden añadirse
también en cualquier cantidad, con la condición de que el polímero
permanezca soluble a la temperatura de pulverización. Se describen
formadores de poros y su uso en la fabricación de recubrimientos en
la patente de EE.UU. nº 5.612.059.
Los recubrimientos pueden ser también capas
microporosas hidrófobas en las que los poros está sustancialmente
rellenos de un gas y no están humedecidos por el medio acuoso, pero
son permeables al vapor de agua, como se describe en la patente de
EE.UU. nº 5.798.119. Dichos recubrimientos hidrófobos pero
permeables al vapor de agua están compuestos típicamente por
polímeros hidrófobos, tales como polialquenos, derivados de
poli(ácido acrílico), poliéteres, polisulfonas, poliétersulfonas,
poliestirenos, poli(haluros de vinilo), poliésteres y
poliéteres de vinilo, ceras naturales y ceras sintéticas. Los
materiales de recubrimiento microporosos hidrófobos especialmente
preferidos incluyen poliestireno, polisulfonas, poliétersulfonas,
polietileno, polipropileno, poli(cloruro de vinilo),
poli(fluoruro de vinilideno) y politetrafluoroetileno. Dichos
recubrimientos hidrófobos pueden prepararse mediante procedimientos
de inversión de fase conocidos utilizando cualquiera de los procesos
térmicos de inactivación por vapor o inactivación por líquido,
lixiviando material soluble del recubrimiento o sinterizando
partículas del recubrimiento. En los procesos térmicos, se lleva una
solución de polímero en un disolvente latente a una separación de
fases líquido-líquido en una etapa de refrigeración.
Cuando no se evita la evaporación del disolvente, la membrana
resultante será típicamente porosa. Dichos procesos de recubrimiento
pueden realizarse mediante los procssos descritos en las patentes
de EE.UU. nº 4.247.498; 4.490.431 y 4.744.906.
Otra realización de formas de dosificación
osmóticas de liberación sostenida de esta invención comprende un
comprimido osmótico que contiene fármaco que está rodeado por una
membrana asimétrica, poseyendo dicha membrana asimétrica una o más
regiones delgadas densas además de regiones porosas menos densas.
Este tipo de membrana, similar a las utilizadas en la industria de
la ósmosis inversa, permite generalmente mayores flujos osmóticos
de agua de los que pueden obtenerse con una membrana densa. Cuando
se aplica a una formulación de fármaco, por ejemplo un comprimido,
dicha membrana asimétrica permite altos flujos de fármaco y una
liberación de fármaco sostenida bien controlada. Esta membrana
asimétrica comprende un material polimérico semipermeable, es decir,
un material que es permeable al agua y sustancialmente impermeable
a sales y solutos orgánicos, tales como fármacos.
Los materiales útiles para formar dicha membrana
semipermeable asimétrica incluyen poliamidas, poliésteres y
derivados de celulosa. Se prefieren los éteres y ésteres de
celulosa. Son especialmente preferidos CA, CAB y EC. Los materiales
especialmente útiles incluyen aquellos que forman espontáneamente
uno o más conductos de salida, durante la fabricación o bien al
disponerse en un entorno de uso. Estos materiales preferidos
comprenden polímeros porosos, los poros de los cuales se forman
mediante inversión de fase durante la fabricación, como se ha
descrito anteriormente, o mediante la disolución de un componente
soluble en agua presente en la membrana.
La membrana asimétrica está formada por un
proceso de inversión de fase. El polímero de recubrimiento, por
ejemplo EC o CA, se disuelve en un sistema disolvente mixto que
comprende una mezcla de disolventes (por ejemplo acetona) y no
disolventes (por ejemplo agua) para el polímero. Los componentes del
disolvente mixto se eligen de tal modo que el disolvente (por
ejemplo acetona) sea más volátil que el no disolvente (por ejemplo
agua). Cuando se pone en contacto un comprimido con dicha solución
y se seca, el componente disolvente de la mezcla de disolventes se
evapora más rápidamente que el no disolvente. Este cambio en la
composición del disolvente durante el secado hace que la solución
se separe en dos fases de modo que, cuando solidifica, el polímero
sobre el comprimido es un sólido poroso con una región externa densa
delgada. Esta región externa posee múltiples poros a través de los
cuales puede liberarse el fármaco en forma de una solución o una
suspensión de partículas de fármaco, pudiendo ser dichas partículas
cristalinas, amorfas o una dispersión de fármaco/polímero.
En una realización preferida de un comprimido
recubierto de membrana asimétrica, la mezcla de
polímero/disolvente/no disolvente se pulveriza sobre un lecho de
comprimidos en un dispositivo de recubrimiento de comprimidos, tal
como un recubridor de comprimidos Freund HCT-60. En
este proceso, el comprimido se recubre con regiones porosas gruesas
y con una región externa final densa delgada.
En el entorno de uso, tal como el tracto GI, el
agua se embebe a través de la membrana asimétrica semipermeable en
el núcleo del comprimido. A medida que se disuelve el material
soluble del comprimido, se forma un gradiente de presión osmótica a
través de la membrana. Cuando la presión hidrostática en la membrana
que rodea el núcleo supera la presión del entorno de uso, la
solución que contiene el fármaco se "bombea" fuera de la forma
de dosificación a través del puerto o puertos de liberación a
través de la membrana semipermeable. Además, la presión
hidrostática puede causar la formación de poros o puertos de
liberación aún mayores mediante la ruptura de una porción del
recubrimiento. La diferencia de presión osmótica relativamente
constante a través de la membrana da como resultado una liberación
constante bien controlada de fármaco al entorno de uso. Una porción
del fármaco disuelto en el comprimido sale también mediante
difusión.
En esta realización de comprimido recubierto con
una membrana asimétrica, el fármaco puede incorporarse a la
dispersión en su forma neutra o como una sal. A menudo es deseable
incluir uno o más excipientes solubilizantes, tales como ácido
ascórbico, ácido eritórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
glutámico, ácido aspártico, glicéridos, glicéridos parciales,
derivados de glicéridos, PEG, ésteres de PEG, ésteres de PPG,
ésteres de alcohol polihidroxilado, éteres de polioxietileno,
ésteres de sorbitán, ésteres de polioxietilensorbitán, ésteres de
sacárido, fosfolípidos, copolímeros de bloques de poli(óxido de
etileno)-poli(óxido de propileno). Los más
preferidos son los excipientes solubilizantes ácido ascórbico, ácido
aspártico, ácido cítrico, ácido tartárico, monocaprilato de
glicerilo, monoestearato de glicerilo, monolaurato de glicerol y
glicéridos parciales C8-C10.
En el uso, el núcleo de la dispersión sólida
embebe agua a través del recubrimiento desde el entorno de uso, tal
como el tracto GI, de modo que aumenta la presión dentro del núcleo.
La diferencia de presión entre el núcleo y el exterior del
dispositivo impulsa la liberación de los contenidos del núcleo.
Debido a que el recubrimiento permanece intacto, la formulación de
fármaco se extruye del núcleo a través del puerto o puertos de
liberación al entorno de uso, principalmente en forma de una
solución del fármaco o bien en forma de una suspensión del fármaco;
cuando se libera en forma de una suspensión, la formulación de
fármaco se disuelve posteriormente en el tracto GI.
Una realización preferida de dispositivos de
liberación osmótica consiste en una capa de fármaco que contiene la
forma de solubilidad potenciada del CETPI, tal como una dispersión
de fármaco sólido amorfo/polímero y una capa de agente de
hinchamiento que comprende un polímero hinchable con agua, con un
recubrimiento que rodea el fármaco y la capa de agente de
hinchamiento. Cada capa puede contener otros excipientes, tales como
auxiliares de compresión, osmoagentes, tensioactivos, polímeros
solubles en agua y polímeros hinchables con agua.
Dichos dispositivos de liberación osmótica
pueden fabricarse con diversas geometrías, incluyendo la bicapa, en
la que el núcleo comprende una capa de fármaco y una capa de agente
de hinchamiento adyacentes entre sí; la tricapa, en la que el
núcleo comprende una capa de agente de hinchamiento
"emparedada" entre dos capas de fármaco; y la concéntrica, en
la que el núcleo comprende una composición de agente de hinchamiento
central rodeada por la capa de fármaco.
El recubrimiento de dicho comprimido comprende
una membrana permeable al agua pero sustancialmente impermeable al
fármaco y los excipientes contenidos en el mismo. El recubrimiento
comprende uno o más conductos de salida o puertos en comunicación
con la capa o capas que contienen fármaco para liberar la
composición de fármaco. La capa o capas que contienen fármaco del
núcleo contienen la composición de fármaco (incluyendo osmoagentes
opcionales y polímeros hidrófilos solubles en agua), mientras que la
capa de agente de hinchamiento está constituida por un hidrogel
expansible, con o sin agentes osmóticos adicionales.
Cuando se dispone en un medio acuoso, el
comprimido embebe agua a través de la membrana, haciendo que la
composición forme una composición acuosa dispensable, y haciendo
que la capa de hidrogel se expanda y empuje la composición que
contiene dispersión de fármaco, impulsando la composición fuera del
conducto de salida. La composición puede hincharse, ayudando a
impulsar el fármaco fuera del conducto. El fármaco puede liberarse
de este tipo de sistema de liberación disuelto o dispersado en la
composición que se expulsa por el conducto de salida.
La velocidad de liberación del fármaco está
controlada por factores tales como la permeabilidad y el grosor del
recubrimiento, la presión osmótica de la capa que contiene fármaco,
el grado de hidrofilicidad de la capa de hidrogel y el área
superficial del dispositivo. Los expertos en la técnica observarán
que aumentando el grosor del recubrimiento se reducirá la velocidad
de liberación, mientras que cualquiera de los siguientes aumentará
la velocidad de liberación: aumentar la permeabilidad del
recubrimiento; aumentar la hidrofilicidad de la capa de hidrogel;
aumentar la presión osmótica de la capa que contiene fármaco o
aumentar el área superficial del dispositivo.
Los materiales ejemplo útiles para formar la
composición que contiene dispersión de fármaco, además de la forma
de solubilidad potenciada del fármaco misma (tal como una dispersión
sólida amorfa), incluyen HPMC, PEO y PVP, y otros vehículos
farmacéuticamente aceptables. Además, pueden añadirse osmoagentes,
tales como azúcares o sales, especialmente sacarosa, lactosa,
xilitol, manitol o cloruro de sodio. Los materiales que son útiles
para formar la capa de hidrogel incluyen CMC, PEO, poli(ácido
acrílico), poli(acrilato de sodio), croscarmelosa de sodio,
glicolato sódico de almidón, PVP, PVP reticulada y otros materiales
hidrófilos de alto peso molecular. Son particularmente útiles
polímeros de PEO con un peso molecular medio de aproximadamente
5.000.000 a aproximadamente 7.500.000 Da.
En el caso de una geometría bicapa, el puerto o
puertos de liberación o conducto o conductos de salida pueden estar
localizados en el lado del comprimido que contiene la composición de
fármaco, o pueden estar en ambos lados del comprimido, o incluso en
el borde del comprimido para conectar tanto la capa de fármaco como
la capa de agente de hinchamiento con el exterior del dispositivo.
El conducto o conductos de salida pueden producirse mediante medios
mecánicos o taladro láser, o creando una región difícil de recubrir
en el comprimido utilizando una herramienta especial durante la
formación de comprimidos, o por otros medios. La velocidad de
liberación de fármaco del dispositivo debe optimizarse de modo que
proporcione un procedimiento de liberación de fármaco a un mamífero
para un efecto terapéutico óptimo.
Los sistemas osmóticos pueden prepararse también
con un núcleo homogéneo rodeado por un recubrimiento de membrana
semipermeable, como en la patente de EE.UU. 3.845.770. La forma de
solubilidad potenciada, tal como una dispersión sólida amorfa,
puede incorporarse a un núcleo de comprimido que contiene también
otros excipientes que proporcionan suficiente fuerza osmótica
impulsora, y opcionalmente excipientes solubilizantes, tales como
ácidos o compuestos de tipo tensioactivo. Puede aplicarse un
recubrimiento de membrana semipermeable mediante técnicas de
recubrimiento de comprimidos convencionales, tales como utilizando
un recubrimiento en cubeta. Puede formarse un conducto de
liberación de fármaco en este recubrimiento taladrando un orificio
en el recubrimiento mediante el uso de un láser u otro medio
mecánico. Como alternativa, el conducto puede formarse mediante la
ruptura de una porción del recubrimiento o creando una región en el
comprimido que sea difícil de recubrir, como se ha descrito
anteriormente.
Una realización particularmente útil de un
comprimido osmótico monocapa es un comprimido osmótico que
comprende: (a) un núcleo comprimido de una sola capa que comprende:
(i) la forma de solubilidad potenciada del CETPI, (ii) una
hidroxietilcelulosa con un peso molecular medio ponderado de
aproximadamente 300.000 a aproximadamente 1.500.000, y (iii) un
osmoagente, en el que la hidroxietilcelulosa está presente en el
núcleo de aproximadamente un 2,0% a aproximadamente un 35% en peso
(preferiblemente de aproximadamente un 3% a aproximadamente un 20%,
más preferiblemente de aproximadamente un 3% a aproximadamente un
15%, lo más preferiblemente de aproximadamente un 3% a
aproximadamente un 10%) y el osmoagente está presente de
aproximadamente un 15% a aproximadamente un 70% en peso
(preferiblemente de aproximadamente un 30% a aproximadamente un 65%,
más preferiblemente de aproximadamente un 40% a aproximadamente un
60%, lo más preferiblemente de aproximadamente un 40% a
aproximadamente un 55%); (b) una capa permeable al agua que rodea
el núcleo; y al menos un conducto en la capa (b) para liberar el
fármaco en un entorno fluido que rodea al comprimido. En una
realización preferida, la combinación de la forma de solubilidad
potenciada del fármaco y el osmoagente tiene una ductibilidad media
de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 MPa, una resistencia
media a la tracción de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 2,0
MPa y un índice de fractura frágil media menor que aproximadamente
0,2. El núcleo de una capa puede incluir opcionalmente un
disgregante (preferiblemente un disgregante no hinchable no
gelificable, más preferiblemente una resina de intercambio iónico,
lo más preferiblemente una resina de polacrina de potasio, tal como
Amberlite^{TM} IRP-88), un aditivo potenciador de
la biodisponibilidad y/o un excipiente, portador o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
El arrastre de las partículas de la forma de
solubilidad potenciada del fármaco en el fluido de extrusión
durante el funcionamiento del dispositivo de comprimido osmótico
monocapa es altamente deseable. Para arrastrar bien las partículas,
el fármaco se dispersa preferiblemente bien en el fluido antes de
que las partículas de fármaco tengan la posibilidad de fijarse al
núcleo del comprimido. Un medio de conseguir esto es añadiendo un
disgregante que sirve para romper el núcleo comprimido en sus
componentes en forma de partículas. Los ejemplos de disgregantes
estándar incluían materiales tales como glicolato sódico de almidón
(por ejemplo, Explotab^{TM} CLV), celulosa microcristalina (por
ejemplo, Avicel^{TM}), celulosa microcristalina silicificada (por
ejemplo ProSolv^{TM}) y croscarmelosa de sodio (por ejemplo,
Ac-Di-Sol^{TM}) y otros
disgregantes conocidos por los expertos en la técnica. Dependiendo
de la formulación particular, algunos disgregantes funcionan mejor
que otros. Varios disgregantes tienden a formar geles a medida que
se hinchan con agua, reduciendo así la liberación de fármaco del
dispositivo. Los disgregantes no gelificables no hinchables
proporcionan una dispersión más rápida de las partículas de fármaco
dentro del núcleo a medida que el agua entra en el núcleo. Los
disgregantes no gelificables no hinchables preferidos son resinas,
preferiblemente resinas de intercambio iónico. Una resina preferida
es Amberlite^{TM} IRP 88 (disponible en Rohm and Haas, Filadelfia,
PA). Cuando se utiliza, el disgregante está presente en cantidades
en el intervalo de aproximadamente 1-25% de la
composición del núcleo; más preferiblemente de aproximadamente
1-15%; aún más preferiblemente de aproximadamente
1-10%.
Se añaden polímeros solubles en agua para
mantener las partículas de la forma de solubilidad potenciada del
fármaco suspendidas dentro de la forma de dosificación antes de que
puedan liberarse a través del conducto o conductos (por ejemplo un
orificio). Los polímeros de alta viscosidad son útiles en la
prevención de la fijación. Sin embargo, el polímero en combinación
con el fármaco se extruye a través del conducto o conductos a
presiones relativamente bajas. A una presión de extrusión dada, la
velocidad de extrusión se retarda típicamente al aumentar la
viscosidad. Ciertos polímeros en combinación con las partículas de
fármaco forman soluciones de alta viscosidad con agua, pero siguen
pudiendo extrusionarse de los comprimidos con una fuerza
relativamente baja. En contraste, los polímeros con un peso
molecular medio ponderado bajo (< de aproximadamente 300.000) no
forman soluciones suficientemente viscosas dentro del núcleo del
comprimido para permitir la liberación total debido a la fijación
del fármaco. La fijación del fármaco es un problema cuando los
comprimidos osmóticos monocapas se preparan sin polímero añadido,
lo que conduce a una baja liberación a menos que el comprimido se
agite constantemente para evitar que las partículas de fármaco se
fijen dentro del núcleo. La fijación es también problemática cuando
las partículas de fármaco son grandes y/o de alta densidad, de tal
modo que la velocidad de fijación aumenta.
Los polímeros solubles en agua preferidos para
comprimidos osmóticos monocapa no interaccionan con el fármaco. Se
prefieren polímeros no iónicos. Un ejemplo de un polímero no iónico
formador de soluciones con una alta viscosidad pero todavía
extrusionables a bajas presiones es el Natrosol^{TM} 250H
(hidroxietilcelulosa de alto peso molecular, disponible en Hercules
Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE; de PM igual a
aproximadamente 1 M y con un grado de polimerización igual a
aproximadamente 3.700). El Natrosol^{TM} 250H proporciona una
liberación de fármaco eficaz a concentraciones tan bajas como de
aproximadamente un 3% en peso del núcleo cuando se combina con un
osmoagente. El Natrosol^{TM} 250H NF es un éter celulósico no
iónico de tipo de alta viscosidad que es soluble en agua caliente o
fría. La viscosidad de una solución al 1% de Natrosol^{TM} 250H
utilizando un Brookfeld LVT (30 rpm) a 25ºC está entre
aproximadamente 1.500 y aproximadamente 2.500 cps.
Los polímeros de hidroxietilcelulosa preferidos
para uso en estos comprimidos osmóticos monocapa tienen un peso
molecular medio ponderado de aproximadamente 300.000 a
aproximadamente 1,5 millones. El polímero de hidroxietilcelulosa
está típicamente presente en el núcleo en una cantidad de
aproximadamente un 2,0% a aproximadamente un 35% en peso,
preferiblemente de aproximadamente un 3% a aproximadamente un 20%,
más preferiblemente de aproximadamente un 3% a aproximadamente un
15%, lo más preferiblemente de aproximadamente un 3% a
aproximadamente un 10%.
Otra realización de formas de dosificación
osmótica de liberación sostenida de la invención incluye
multipartículas que comprenden la forma de solubilidad potenciada
del CETPI (tales como una dispersión sólida amorfa), recubiertas
con una membrana permeable al agua; el polímero de recubrimiento
puede ser denso, poroso o asimétrico como se ha descrito
anteriormente. Dichas multipartículas se preparan, por ejemplo,
mediante coalescencia en estado fundido con un disco giratorio,
extrusión/esferonización o granulación en lecho fluido, o mediante
recubrimiento de núcleos semilla con una mezcla de fármaco y un
polímero soluble en agua, como se ha descrito anteriormente. Las
multipartículas que contienen fármaco pueden ser homogénas o en
capas, con una dispersión de fármaco que rodea al núcleo semilla.
Después de la formación, dichas multipartículas se recubren después
mediante pulverización con un recubrimiento sustancialmente
permeable al agua que comprende una solución de un polímero en una
mezcla de un disolvente y, dependiendo del tipo de recubrimiento
deseado, un no disolvente, como se ha descrito anteriormente. Esta
operación de recubrimiento por pulverización se lleva a cabo
preferiblemente en un dispositivo de recubrimiento en lecho fluido,
por ejemplo un dispositivo de recubrimiento en lecho fluido Glatt
GPCG-5 (Glatt Air, Ramsey, Nueva Jersey). El
polímero utilizado para formar la membrana semipermeable se elige
como se ha descrito anteriormente.
Las cápsulas osmóticas pueden prepararse
utilizando los mismos o similares componentes que los descritos
anteriormente para comprimidos y multipartículas osmóticos. La
cubierta de la cápsula o una porción de la cubierta de la cápsula
puede ser semipermeable y hecha de los materiales descritos
anteriormente. La cápsula puede rellenarse después con un polvo o
un líquido constituido por la dispersión de fármaco, excipientes que
embeben agua proporcionando un potencial osmótico y/o un polímero
hinchable con agua, u opcionalmente excipientes solubilizantes. El
núcleo de la cápsula puede prepararse también de tal modo que tenga
una composición bicapa o multicapa análoga a las geometrías bicapa,
tricapa o concéntrica descritas anteriormente.
Otra clase de formas de dosificación de
liberación sostenida útiles en esta invención comprende comprimidos
hinchables recubiertos, como se describen en el documento EP
378.404. Los comprimidos hinchables recubiertos comprenden un
núcleo de comprimido que comprende la forma de solubilidad
potenciada del fármaco, tal como una dispersión sólida amorfa, y un
material de hinchamiento, preferiblemente un polímero hidrófilo,
recubierto con una membrana que contiene orificios o poros a través
de los cuales el polímero hidrófilo puede extrusionarse y arrastrar
la composición de fármaco al entorno de uso acuoso. Como
alternativa, la membrana puede contener "porosígenos"
poliméricos o de bajo peso molecular solubles en agua. Los
porosígenos se disuelven en el entorno de uso acuoso,
proporcionando poros a través de los cuales se extrusionan el
polímero hidrófilo y el fármaco. Son ejemplos de porosígenos
polímeros solubles en agua, tales como HPMC, PEG y compuestos de
bajo peso molecular, tales como glicerol, sacarosa, glucosa y
cloruro de sodio. Además, los poros pueden formarse en el
recubrimiento taladrando orificios en el recubrimiento utilizando
un láser u otro medio mecánico. En esta clase de formas de
dosificación de liberación sostenida, el material de membrana puede
comprender cualquier polímero formador de película, incluyendo
polímeros que son permeables al agua o impermeables, proporcionando
que la membrana depositada sobre el núcleo del comprimido sea
porosa o contenga porosígenos solubles en agua o posea un orificio
macroscópico para la entrada de agua y la liberación de fármaco. Las
realizaciones de esta clase de formas de dosificación de liberación
sostenida pueden ser también multicapa, como se describe en el
documento EP 378.404 A2.
Como alternativa, las composiciones pueden
administrarse en forma de multipartículas. Las multipartículas
designan generalmente formas de dosificación que comprenden una
multiplicidad de partículas que pueden estar en el intervalo de
tamaños de aproximadamente 10 \mum a aproximadamente 2 mm, más
típicamente de aproximadamente 100 \mum a 1 mm de diámetro.
Dichas multipartículas pueden estar empaquetadas, por ejemplo, en
una cápsula, tal como una cápsula de gelatina o una cápsula formada
a partir de un polímero soluble en agua, tal como HPMCAS, HPMC o
almidón, o pueden dosificarse en forma de una suspensión o
suspensión densa en un líquido.
Dichas multipartículas pueden prepararse
mediante cualquier proceso conocido, tales como procesos de
granulación en húmedo y en seco, extrusión/esferonización,
compactación con rodillos o mediante recubrimiento por pulverización
de núcleos semilla. Por ejemplo, en procesos de granulación en
húmedo y en seco, la composición de la forma de solubilidad
potencitada del inhibidor de CETP y polímero potenciador de la
concentración opcional se prepara como se ha descrito
anteriormente. Esta composición se granula después para formar
multipartículas del tamaño deseado. Pueden mezclarse otros
excipientes, tales como un aglutinante (por ejemplo celulosa
microcristalina) con la composición para ayudar al procesamiento y
formación de las multipartículas. En el caso de granulación en
húmedo, puede incluirse un aglutinante tal como celulosa
microcristalina en el fluido de granulación para ayudar a formar
una multipartícula adecuada.
En cualquier caso, las partículas resultantes
pueden constituir por sí mismas la forma de dosificación
multipartícula o pueden recubrirse con diversos materiales
formadores de película, tales como polímeros entéricos o polímeros
hinchables con agua o solubles en agua, o pueden combinarse con
otros excipientes o vehículos para ayudar a la dosificación a
pacientes.
Para cualquiera de las formas de dosificación de
liberación controlada o sostenida citadas anteriormente, la forma
de dosificación puede comprender adicionalmente una capa de
liberación inmediata del mismo o diferente fármaco en forma
cristalina, amorfa o de dispersión.
Las formas de dosificación de LC de la presente
invención pueden evaluarse en un ensayo in vitro para
determinar si una forma de dosificación proporciona un perfil de
liberación dentro del alcance de la presente invención. Los ensayos
in vitro son bien conocidos en la técnica. Un ejemplo es un
"ensayo residual", que se realiza de la siguiente manera. Se
dispone primero la forma de dosificación en un matraz dissoette de
tipo 2 de la USP que contiene 900 ml de una solución tampón a 37ºC
que simula los contenidos del intestino delgado. Preferiblemente,
el tampón está constituido por KH_{2}PO_{4} 50 mM, pH 6,8. La
forma de dosificación se dispone en un soporte de alambre para
mantener la forma de dosificación apartada del fondo del matraz, de
modo que todas sus superficies están expuestas a la solución de
liberación móvil, y las soluciones se agitan utilizando palas a una
velocidad de 75 rpm. En cada intervalo de tiempo, se extrae una sola
forma de dosificación de la solución, se lava el material liberado
de la superficie, se corta la forma de dosificación en dos y se
dispone en 100 ml de una solución de recuperación de la siguiente
manera. Durante las primeras dos horas, la forma de dosificación se
agita en 25 ml de acetona u otro disolvente para disolver cualquier
recubrimiento de la forma de dosificación. A continuación, se
añadieron 125 ml de metanol y se continuó la agitación durante una
noche a temperatura ambiente para disolver el fármaco restante en la
forma de dosificación. Se extraen aproximadamente 2 ml de la
solución de recuperación y se centrifugan, se añaden 250 ml de
sobrenadante a un vial de HPLC y se diluyen con 750 ml de metanol.
El fármaco residual se analiza después mediante HPLC. La cantidad
restante en los comprimidos se resta del fármaco total presente
inicialmente en el comprimido para obtener la cantidad liberada en
cada intervalo de tiempo.
Un ensayo in vitro alternativo es un
ensayo directo, en el que se disponen muestas de la forma de
dosificación en un matraz dissoette de tipo 2 de la USP que
contiene 900 ml de una solución receptora a 37ºC que simula los
contenidos del intestino delgado, pero con un tensioactivo añadido
para proporcionar un sumidero para el fármaco. Preferiblemente la
solución receptora está constituida por KH_{2}PO_{4} 6 mM, NaCl
30 mM, KCl 60 mM y 27 ml de monooleato de polioxietilensorbitán
(Tween 80) y pH 8,6. Las formas de dosificación se disponen en un
soporte de alambre como anteriormente, y la solución receptora se
agita a 50 rpm. Las muestras de la solución receptora se toman a
intervalos periódicos, y la concentración de fármaco se analiza
mediante HPLC.
Como alternativa, puede utilizarse un ensayo
in vivo para determinar si una forma de dosificación
proporciona un perfil de liberación de fármaco dentro del alcance
de la presente invención. Sin embargo, debido a las dificultades y
complejidad inherentes al procedimiento in vivo, se prefieren
utilizar procedimientos in vitro para evaluar las formas de
dosificación, aunque el entorno de uso último es a menudo el tracto
GI. Las formas de dosificación se dosifican a un grupo de sujetos
de ensayo, tales como seres humanos, y se controla la liberación de
fármaco y la absorción de fármaco (1) extrayendo periódicamente
sangre y midiendo la concentración de fármaco en el suero o el
plasma o (2) midiendo la cantidad de fármaco restante en la forma de
dosificación después de su salida por el ano (fármaco residual) o
(3) tanto (1) como (2). En el segundo procedimiento, el fármaco
residual se mide recuperando el comprimido tras la salida del ano
del sujeto de ensayo y midiendo la cantidad de fármaco restante en
la forma de dosificación utilizando el mismo procedimiento descrito
anteriormente para el ensayo residual in vitro. La
diferencia entre la cantidad de fármaco en la forma de dosificación
original y la cantidad de fármaco residual es una medida de la
cantidad de fármaco liberada durante el tiempo de tránsito boca a
ano. Este ensayo tiene una utilidad limitada, puesto que proporciona
sólo un momento de liberación de fármaco, pero es útil para
demostrar la correlación entre la liberación in vitro
e
in vivo.
in vivo.
En un procedimiento de control in vivo de
la liberación y absorción del fármaco, se representa la
concentración de fármaco en suero o plasma en las ordenadas (eje y)
frente al tiempo de toma de muestra de sangre en las abcisas (eje
x). Los datos pueden analizarse después para determinar las
velocidades de liberación de fármaco utilizando cualquier análisis
convencional, tal como los análisis Wagner-Nelson o
Loo-Riegelman. Véase también "Pharmacokinetics:
Proceses and Mathematics", (ACS Monograph 185, Amer. Chem.
Soc., Washington, D.C., 1986). El tratamiento de los datos de
esta manera proporciona un perfil de liberación del fármaco in
vivo. Las formas de dosificación de la presente invención
liberan el CETPI lentamente al entorno de uso. Como se utiliza aquí
y en las reivindicaciones, la velocidad media de liberación del
CETPI por hora durante un periodo de tiempo está definida como el %
en peso de CETPI presente en la forma de dosificación liberado
durante el periodo de tiempo dividido entre la duración (en horas)
del periodo de tiempo. Por ejemplo, si la forma de dosificación
libera un 80% en peso del CETPI presente inicialmente en la forma de
dosificación en 16 horas, la velocidad media de liberación del CETP
es de 5% en peso/hora (80% en peso/16 horas). Las velocidades medias
de liberación del CETPI de una forma de dosificación pueden
determinarse utilizando los ensayos in vitro o in vivo
descritos anteriormente.
Las formas de dosificación de LC de la presente
invención liberan CETPI a una velocidad que es más lenta que la
velocidad de liberación proporcionada por una forma de dosificación
de liberación inmediata (LI). Por "forma de dosificación de
liberación inmediata", se indica una forma de dosificación que
libera un 80% en peso del CETPI presente inicialmente en la forma
de dosificación en 1 hora o menos después de la introducción en un
entorno de uso. Por tanto, una forma de dosificación de LI libera
CEPTI a una velocidad media de 80% en peso/
hora.
hora.
Preferiblemente, las formas de dosificación de
la presente invención liberan CETPI a una velocidad media que es de
aproximadamente 40% en peso/hora o menor, más preferiblemente de
aproximadamente 30% en peso/hora o menor, y aún más preferiblemente
de aproximadamente 25% en peso/hora o menor. Sin embargo, la
liberación de CETPI de la forma de dosificación no debe ser
demasiado lenta. Por tanto, se prefiere también que las formas de
dosificación de LC de la presente invención liberen el CETPI a una
velocidad media que sea aproximadamente de 2,5% en peso/hora o
mayor, preferiblemente aproximadamente 3% en peso/hora o mayor, más
preferiblemente de aproximadamente 3,5% en peso/hora o mayor, lo
más preferiblemente de aproximadamente 4% en peso/hora o mayor.
En un aspecto separado, la forma de dosificación
de LC proporciona una liberación controlada respecto de una forma
de dosificación de liberación controlada constituida por una
cantidad equivalente del CETPI en la misma forma de solubilidad
potenciada dosificada en forma de un polvo para constitución oral.
En una realización, la forma de dosificación de LC tiene un tiempo
para alcanzar la concentración máxima de fármaco (T_{máx}) en el
entorno de uso in vivo después de la administración que es al
menos 1,25 veces más largo que el de la forma de dosificación
control de liberación inmediata, preferiblemente al menos 2 veces
más largo y más preferiblemente al menos 3 veces más largo. Además,
la concentración máxima de fármaco en el entorno de uso in
vivo (C_{máx}) es menor o igual que el 80%, y puede ser menor
o igual que el 65%, o incluso menor o igual que el 50% de la
C_{máx} proporcionada por la forma de dosificación control de
liberación inmediata. Tanto la T_{máx} como la C_{máx} pueden
compararse en estado alimentado o en ayunas, y la forma de
dosificación de LC satisface los criterios anteriores para al menos
uno, y preferiblemente ambos, estados alimentado y en ayunas.
En otro aspecto separado, la forma de
dosificación de LC proporciona una mejora de la biodisponibilidad en
comparación con la forma de dosificación de liberación inmediata.
La forma de dosificación de LC, cuando se dosifica por vía oral a
un ser humano u otro animal, proporciona un área bajo la curva (AUC)
de la concentración de fármaco en la sangre que es al menos
aproximadamente 1,25 veces, preferiblemente al menos aproximadamente
2 veces, y más preferiblemente al menos aproximadamente 3 veces, la
observada cuando se dosifica una composición control de
dosificación inmediata. Se observa que dichas composiciones puede
decirse también que tienen una biodisponibilidad relativa de
aproximadamente 1,25 veces a aproximadamente 3 veces la de la
composición control. La biodisponibilidad relativa puede compararse
en estado alimentado o en ayunas, y satisface los criterios
anteriores en al menos uno, y preferiblemente ambos, estados
alimentado y en ayunas.
Las biodisponibilidad relativa del fármaco en
las formas de dosificación puede ensayarse in vivo o in
vitro en animales o seres humanos utilizando procedimiento
convencionales para realizar dicha determinación. Puede utilizarse
un ensayo in vivo, tal como un estudio cruzado, para
determinar si una composición proporciona una biodisponibilidad
relativa potenciada en comparación con una composición control como
se ha descrito anteriormente. En un estudio cruzado in vivo,
se dosifica una composición de ensayo a la mitad de un grupo de
sujetos de ensayo y, después de un periodo de eliminación apropiado
(por ejemplo una semana), se dosifican los mismos sujetos con una
composición control. La otra mitad del grupo se dosifica primero con
la composición control, seguida de la composición de ensayo. La
biodisponibilidad relativa se mide como el área bajo la curva (AUC)
de la concentración en la sangre (suero o plasma) frente al tiempo
determinada para el grupo de ensayo dividida entre el AUC en la
sangre proporcionada por la composición control. Preferiblemente,
esta relación ensayo/control se determina para cada sujeto, y
después las relaciones se promedian para todos los sujetos en el
estudio. Las determinaciones in vivo del AUC pueden
realizarse representando la concentración de fármaco en suero o
plasma en el eje de ordenadas (eje y) frente al tiempo en el eje de
abcisas (eje x). Para facilitar la dosificación, puede utilizarse
un vehículo de dosificación para administrar la dosis. El vehículo
de dosificación es preferiblemente agua, pero puede contener
también otros materiales para suspender la composición de ensayo o
control, con la condición de que estos materiales no disuelvan la
composición ni cambien la solubilidad del fármaco in
vivo.
Las composiciones de la presente invención
pueden utilizarse para tratar cualquier estado patológico que esté
sujeto a tratamiento mediante la administración de un inhibidor de
CETP.
Un aspecto de esta invención esá dirigido a una
composición de la presente invención para usar en el tratamiento de
aterosclerosis en un mamífero (incluyendo un ser humano).
Aún otro aspecto de esta invención está dirigido
a una composición de la presente invención para usar en el
tratamiento de enfermedad vascular periférica en un mamífero
(incluyendo un ser humano).
Aún otro aspecto de esta invención está dirigido
a una composición de la presente invención para usar en el
tratamiento de dislipidemia en un mamífero (incluyendo un ser
humano).
Aún otro aspecto de esta invención está dirigido
a una composición de la presente invención para usar en el
tratamiento de hiperbetalipoproteinemia en un mamífero (incluyendo
un ser humano).
Aún otro aspecto de esta invención está dirigido
a una composición de la presente invención para usar en el
tratamiento de hipoalfalipoproteinemia en un mamífero (incluyendo un
ser humano).
Aún otro aspecto de esta invención está dirigido
a una composición de la presente invención para usar en el
tratamiento de hipercolesterolemia en un mamífero (incluyendo un ser
humano).
Aún otro aspecto de esta invención está dirigido
a una composición de la presente invención para usar en el
tratamiento de hipertrigliceridemia en un mamífero (incluyendo un
ser humano).
Aún otro aspecto de esta invención está dirigido
a una composición de la presente invención para usar en el
tratamiento de hipercolesterolemia familiar en un mamífero
(incluyendo un ser humano).
Aún otro aspecto de esta invención está dirigido
a una composición de la presente invención para usar en el
tratamiento de trastornos cardiovasculares en un mamífero
(incluyendo un ser humano).
Aún otro aspecto de esta invención está dirigido
a una composición de la presente invención para usar en el
tratamiento de angina en un mamífero (incluyendo un ser humano).
Aún otro aspecto de esta invención está dirigido
a una composición de la presente invención para usar en el
tratamiento de isquemia en un mamífero (incluyendo un ser
humano).
Aún otro aspecto de esta invención está dirigido
a una composición de la presente invención para usar en el
tratamiento de isquemia cardiaca en un mamífero (incluyendo un ser
humano).
Aún otro aspecto de esta invención está dirigido
a una composición de la presente invención para usar en el
tratamiento de apoplejía en un mamífero (incluyendo un ser
humano).
Aún otro aspecto de esta invención está dirigido
a una composición de la presente invención para usar en el
tratamiento de infarto de miocardio en un mamífero (incluyendo un
ser humano).
Aún otro aspecto de esta invención está dirigido
a una composición de la presente invención para usar en el
tratamiento de lesión por reperfusión en un mamífero (incluyendo un
ser humano).
Aún otro aspecto de esta invención está dirigido
a una composición de la presente invención para usar en el
tratamiento de reestenosis angioplástica en un mamífero (incluyendo
un ser humano).
Aún otro aspecto de esta invención está dirigido
a una composición de la presente invención para usar en el
tratamiento de hipertensión en un mamífero (incluyendo un ser
humano).
Aún otro aspecto de esta invención está dirigido
a una composición de la presente invención para usar en el
tratamiento de complicaciones vasculares de la diabetes en un
mamífero (incluyendo un ser humano).
Aún otro aspecto de esta invención está dirigido
a una composición de la presente invención para usar en el
tratamiento de la obesidad en un mamífero (incluyendo un ser
humano).
Aún otro aspecto de esta invención está dirigido
a una composición de la presente invención para usar en el
tratamiento de endotoxemia en un mamífero (incluyendo un ser
humano).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
1-2
Los ejemplos 1-2 demuestran la
utilidad de las dispersiones amorfas de la presente invención con un
inhibidor de CETP, el éster etílico del ácido
[2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico
("Fármaco A"), que tiene una solubilidad acuosa < 1
\mug/ml, y un valor de Clog P de 7,5. (Clog P es el logaritmo del
coeficiente de reparto octanol-agua calculado). Para
preparar el ejemplo 1, se preparó una dispersión sólida amorfa de
25% en peso de Fármaco A y 75% en peso de polímero mezclando el
Fármaco A en el disolvente acetona junto con una calidad "fina
media" (AQUOT-MF) del polímero éster celulósico
HPMCAS (fabricado por Shin Etsu) para formar una solución. La
solución comprendía 2,5% en peso de Fármaco A, 7,5% en peso de
HPMCAS y 90% en peso de acetona. Esta solución se secó después por
pulverización dirigiendo un pulverizador de atomización que
utilizaba una tobera de pulverización de mezcla externa de doble
corriente a 2,7 bar (270 kPa) a una velocidad de alimentación de
150 g/min a la cámara de acero inoxidable de un secador por
pulverización Niro PSD1, mantenida a una temperatura de 155ºC a la
entrada y 70ºC a la salida. Los parámetros de la preparación se
resumen en la Tabla 1. La dispersión secada por pulverización sólida
amorfa resultante se recogió mediante un ciclón y después se secó
en un secador en bandeja de disolvente Gruenberg, extendiendo las
partículas secadas por pulverización sobre bandejas recubiertas de
polietileno hasta una profundidad de no más de 1 cm, y secando
después a 40ºC durante 24 horas.
El ejemplo 2 se preparó siguiendo el
procedimiento general descrito en el ejemplo 1, excepto que la
dispersión contenía 10% en peso de Fármaco A y la solución de
pulverización comprendía 1,0% en peso de fármaco A, 9,0% en peso de
HPMCAS-MF y 90% en peso de acetona. Los parámetros
de la preparación se resumen en la Tabla 1.
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La composición comparativa control 1 estaba
constituida por 1,8 mg de la forma cristalina del Fármaco A
solo.
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Ejemplo
3
Las dispersiones secadas por pulverización de
los ejemplos 1 y 2 se evaluaron en un ensayo de disolución in
vitro utilizando un procedimiento de microcentrífuga. En este
ensayo, se añadió la dispersión secada por pulverización a un tubo
de microcentrífuga para una dosis de Fármaco A de aproximadamente
1000 \mug/ml (7,2 mg para el ejemplo 1, 18 mg para el ejemplo 2).
El tubo se dispuso en un baño de sonicación a 37ºC, y se añadieron
1,8 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) a pH 6,5 y 290
mOsm/kg. Las muestras se mezclaron rápidamente utilizando un
mezclador con vórtex durante aproximadamente 60 segundos. Las
muestras se centrifugaron a 13.000 G a 37ºC durante 1 minuto. La
solución sobrenadante resultante se muestreó después y se diluyó 1:6
(en volumen) con metanol, y después se analizó mediante
cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Los contenidos de
los tubos se mezclaron en el mezclador con vórtex y se dejaron
reposar a 37ºC hasta tomar la siguiente muestra. Se recogieron
muestras a 4, 10, 20, 40, 90 y 1200 minutos. Las concentraciones de
fármaco obtenidas en estas muestras se muestran en la Tabla 2.
Para el control 1, se realizó un ensayo de
disolución in vitro utilizando los procedimientos descritos
anteriormente, excepto que se utilizaron 1,8 mg de Fármaco A
cristalino. Las concentraciones de fármaco obtenidas en los ensayos
de disolución in vitro se muestran en la Tabla 2.
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Los resultados de los ensayos de disolución para
los ejemplos 1 y 2 y el control 1 se resumen en la Tabla 3, que
muestra la concentración máxima de Fármaco A en solución durante los
primeros 90 minutos del ensayo (C_{máx,90}), el área bajo la
curva de la concentración acuosa frente al tiempo después de 90
minutos (AUC_{90}) y la concentración a los 1.200 minutos
(C_{1200}).
Los resultados resumidos en la Tabla 3 anterior
muestran que los resultados de disolución para los composiciones de
los ejemplos 1 y 2 eran mucho mejores que los del fármaco cristalino
solo, proporcionando valores de C_{máx,90} que eran 805 veces y
925 veces mayores que los del fármaco cristalino (control 1),
respectivamente, y valores de AUC_{90} que eran 756 veces y 889
veces mayores que los del fármaco cristalino (control 1),
respectivamente. Las medidas exactas de la solubilidad del Fármaco
A cristalino proporcionan un valor de aproximadamente 0,01
\mug/ml. Por tanto, la C_{máx,90} real para el Fármaco A en el
control 1 se cree que es de aproximadamente 0,01 \mug/ml.
Utilizando este valor, las composiciones de los ejemplos 1 y 2
proporcionaron valores de C_{máx,90} que eran de aproximadamente
80.000 veces a 92.500 veces mayores que los del fármaco cristalino,
y valores de AUC_{90} que eran de aproximadamente 70.000 a 80.000
veces mayores que los del fármaco cristalino, respectivamente.
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Ejemplo
4
Se utilizó el siguiente proceso para formar una
dispersión secada por pulverización que contenía 25% en peso de
Fármaco A y 75% en peso de HPMCAS-HG. En primer
lugar, se formó una solución de pulverización de 10.000 g que
contenía 2,5% en peso de Fármaco A, 7,5% en peso de
HPMCAS-MG y 90% de acetona de la siguiente manera.
Se combinaron HPMCAS-MG y acetona en un recipiente y
se mezclaron durante al menos 2 horas, permitiendo que se
disolviera la HPMCAS. La mezcla resultante tenía un ligero velo
depués de haber añadido la cantidad total de polímero. A
continuación, se añadió directamente el Fármaco A a esta mezcla y la
mezcla se agitó durante 2 horas adicionales. Se filtró después esta
mezcla pasándola a través de un filtro con un tamaño de tamiz de
250 \mum para eliminar cualquier material insoluble grande de la
mezcla, formando así la solución de pulveriza-
ción.
ción.
La dispersión de secado por pulverización se
formó después utilizando el siguiente procedimiento. La solución de
pulverización se bombeó utilizando una bomba a alta presión (un
bomba de engranajes a alta presión Zenith Z-Drive
2000), a un secador por pulverización (un secador por pulverización
portátil Niro con un recipiente de proceso de la alimentación
líquida) ("PSD-1"), dotado de una tobera de
presión (tobera y cuerpo de presión de Spraying Systems) (SK
71-16). El PSD-1 estaba dotado de
una extensión de 22,86 cm de la cámara. La extensión de 22,86 cm de
la cámara se añadió al secador por pulverización para aumentar la
longitud vertical del secador. La longitud añadida aumentó el
tiempo de residencia en el secador, lo que permitió que el producto
se secara antes de alcanzar la sección inclinada del secador por
pulverización. El secador por pulverización estaba dotado también
de un medio dispersor de gas para la introducción del gas de secado
en la cámara de secado por pulverización. El medio dispersor de gas
estaba constituido por una placa que se coextendía por el interior
de la cámara de secado (de aproximadamente 0,8 m de diámetro) y que
llevaba una multiplicidad de perforaciones de 1,7 mm que ocupaban
aproximadamente un 1% del área superficial de la placa. Las
perforaciones estaban distribuidas uniformemente por toda la placa,
excepto que la densidad de las perforaciones en los 0,2 m centrales
de la placa difusora era aproximadamente un 40% de la densidad de
las perforaciones en la parte externa de la placa difusora. El uso
de la placa difusora dio como resultado un flujo pistón organizado
de gas de secado a través de la cámara de secado y redujo
drásticamente la recirculación de producto dentro del secador. La
tobera se dispuso nivelada con la placa difusora de gas durante la
operación. La solución de pulverización se bombeó al secador por
pulverización aproximadamente a 195 g/min a una presión de
aproximadamente 690 kPa. El gas de secado (por ejemplo nitrógeno)
se liberó por la placa difusora de gas a una temperatura de entrada
de aproximadamente 106ºC. El disolvente evaporado y el gas de
secado húmedo salieron del secador a una temperatura de 45 \pm
4ºC. La dispersión secada por pulverización formada mediante este
proceso se recogió en un ciclón, y tenía un volumen específico
bruto de aproximadamente 5 cm^{3}/g, con un diámetro medio de
partícula de aproximadamente 80 \mum. La concentración de acetona
residual en la dispersión era de un 3%
en peso.
en peso.
La dispersión formada utilizando el
procedimiento anterior se secó posteriormente utilizando un secador
en bandeja de convección de un paso Gruenberg operando a 40ºC
durante 25 horas. Después del secado, la dispersión se equilibró
con aire y humedad ambientales (por ejemplo, 20ºC/50% de HR).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Las propiedades de la dispersión después del
secado secundario eran las siguientes:
Ejemplo
5
Este ejemplo demuestra la liberación controlada
de una dispersión sólida amorfa del Fármaco A utilizando una forma
de dosificación de liberación controlada de comprimido osmótico
bicapa de la presente invención.
Se preparó una dispersión sólida amorfa de
Fármaco A en HPMCAS utilizando los procedimientos descritos en el
ejemplo 4 con las siguientes excepciones. La solución de
pulverización estaba constituida por un 2,3% en peso de Fármaco A,
6,8% en peso de HPMCAS-MG y 90,9% en peso de
acetona. La solución de pulverización se bombeó a un secador por
pulverización a 185 g/min a una presión de aproximadamente 1553 kPa.
Se circuló el gas de secado (nitrógeno) a través de la placa
difusora a una temperatura de entrada de aproximadamente 96ºC. El
disolvente evaporado y el gas de secado húmedo salieron del secador
por pulverización a una temperatura de 33ºC. La dispersión sólida
amorfa secada por pulverización formada mediante este proceso se
recogió en un ciclón.
La dispersión sólida amorfa formada utilizando
el procedimiento anterior se secó posteriormente utilizando un
secador en bandeja de convección en un paso Gruenberg a 40ºC durante
aproximadamente 3 horas. Después del secado, la dispersión se
equilibró después con aire y humedad ambientales (por ejemplo
20ºC/50% de HR).
Para formar la composición que contiene fármaco
se mezclaron los siguientes materiales: 48% en peso de dispersión
de Fármaco A (25% en peso de Fármaco A/HPMCAS), 23% en peso de
poli(óxido de etileno) (PEO) con un peso molecular medio de
600.000, 23% en peso de xilitol (nombre comercial XYLITAB 200), 5%
en peso de glicolato sódico de almidón (nombre comercial EXPLOTAB)
y 1% en peso de estearato de magnesio. Los ingredientes de la
composición que contiene fármaco se combinaron en primer lugar sin
el estearato de magnesio y se mezclaron durante 20 minutos en un
mezclador TURBULA. Esta mezcla se impulsó a través de un tamiz
(tamaño de tamiz de 0,165 cm), después se mezcló de nuevo durante
20 minutos en el mismo mezclador. A continuación, se añadió
estearato de magnesio y la composición que contiene fármaco se
mezcló de nuevo durante 4 minutos en el mismo mezclador.
Para formar la composición hinchable con agua,
se mezclaron los siguientes materiales: 75% en peso de croscarmelosa
de sodio (nombre comercial AcDiSol), 24,4% en peso del auxiliar de
compresión celulosa microcristalina silicificada (nombre comercial
PROSOLV 90), 0,5% en peso de estearato de magnesio y 0,1% en peso de
rojo Lake nº 40. Se combinaron AcDiSol y PROSOLV y se mezclaron
durante 20 minutos en un mezclador TURBULA. A continuación, se
mezclaron conjuntamente estearato de magnesio y colorante rojo Lake.
Todos los ingredientes se impulsaron a través de un tamiz (tamaño
de tamiz de 0,084 cm), después se mezclaron de nuevo durante 20
minutos en el mismo mezclador.
Se formaron núcleos de comprimidos disponiendo
375 mg de la composición que contiene fármaco en un troquel cóncavo
redondo (SRC) estándar de 1,032 cm e igualando suavamente con la
prensa. Después, se dispusieron 125 mg de la composición hinchable
con agua en el troquel sobre la composición que contiene fármaco. El
núcleo de comprimido se comprimió después a una dureza de
aproximadamente 14 kilopondios (Kp). El núcleo de comprimido bicapa
resultante tenía un peso total de 500 mg y contenía un total de 9,0%
en peso de Fármaco A (45 mg), 27,0% en peso de
HPMCAS-MG, 17,25% en peso de XYLITAB 200, 17,25% en
peso de PEO 600.000, 3,75% en peso de EXPLOTAB, 18,75% en peso de
AcDiSol, 6,1% en peso de PROSOLV 90, 0,87% en peso de estearato de
magnesio y 0,03% en peso de colorante rojo Lake.
Los recubrimientos se aplicaron en un
dispositivo de recubrimiento en cubetas Vector
LDCS-20. La solución de recubrimiento contenía
acetato de celulosa (CA 398-10 de Eastman Fine
Chemical, Kingsport, Tennessee), polietilenglicol (PEG 3350, Union
Carbide), agua y acetona en una relación en peso de 3,5/1,5/3/92 (en
% en peso). El caudal de entrada del gas de secado calentado del
dispositivo de recubrimiento en cubeta se fijó a 0,345 m^{3}/min,
con la temperatura de salida fijada a 25ºC. Se utilizó nitrógeno a
173 kPa para atomizar la solución de recubrimiento desde la tobera
de pulverización, con una distancia de tobera a lecho de 5,08 cm.
La rotación de la cubeta se fijó a 20 rpm. Los comprimidos así
recubiertos se secaron a 50ºC en una estufa de convección. El peso
de recubrimiento seco final era un 15% en peso del núcleo de
comprimido. Se practicó después mecánicamente un orificio de 900
\mum de diámetro en el recubrimiento en el lado de composición
que contiene fármaco del comprimido para proporcionar un puerto de
liberación por comprimido.
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Ejemplo
5A
Se realizaron ensayos in vitro utilizando
tanto análisis directo como residual del fármaco. Se dispuso
primero una muestra de la forma de dosificación en un matraz
dissoette de tipo 2 de la USP que contenía 1000 ml de una solución
tampón que simulaba los contenidos del intestino delgado
(KH_{2}PO_{4} 50 mM, pH 6,8, 37ºC). En los matraces, la forma
de dosificación se dispuso en un soporte de alambre para mantener la
forma de dosificación apartada del fondo del matraz, de modo que
todas sus superficies están expuestas a la solución de liberación
móvil, y las soluciones se agitaron utilizando palas a una velocidad
de 75 rpm. En cada intervalo de tiempo, se extrajo una sola forma
de dosificación de la solución, se lavó el material liberado de la
superficie, se cortó la forma de dosificación en dos y se dispuso
en una solución de recuperación de la siguiente manera. Durante las
primeras dos horas, el comprimido se agitó en 25 ml de acetona para
disolver el recubrimiento del comprimido. A continuación, se
añadieron 125 ml de metanol y se continuó la agitación durante una
noche a temperatura ambiente para disolver el fármaco restante en
la forma de dosificación. Se extrajeron aproximadamente 2 ml de la
solución y se centrifugaron, se añadieron 250 \mul de sobrenadante
a un vial de HPLC y se diluyeron con 750 \mul de metanol. El
fármaco residual se analizó mediante HPLC a una absorbancia UV de
256 nm utilizando una columna Waters Symmetry C8 y una fase móvil
constituida por 15% (de H_{3}PO_{4} al 0,2%)/85% de metanol).
La concentración de fármaco se calculó comparando la absorbancia UV
de muestras con la absorbancia de patrones de fármaco. La cantidad
de fármaco restante en los comprimidos se restó del fármaco total
presente inicialmente en el comprimido para obtener la cantidad
liberada en cada intervalo de tiempo. Los resultados se muestran en
la Tabla 5.
Los datos demuestran que la forma de
dosificación proporcionaba la liberación controlada del Fármaco A,
liberando un 80% en peso del fármaco durante un periodo de 12
horas.
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Ejemplo
5B
Se ensayaron las formas de dosificación de
liberación controlada en ensayos in vivo utilizando perros
Beagle macho. Se dosificó cada perro con dos de los comprimidos del
ejemplo 5, dando como resultado una cantidad total dosificada de 90
mgA de Fármaco A. Para un conjunto de 6 perros, los perros se
hicieron ayunar durante al menos 12 horas antes de la dosificación.
Para otro conjunto de 6 perros, los perros se alimentaron con una
comida antes de la dosificación. Se tomaron muestras de sangre de 6
ml de la vena yugular utilizando un tubo separador de suero de
plasma que contenía heparina de sodio con una aguja de calibre 20 a
0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 y 28 horas después de la
dosificación. Las muestras se agitaron en una centrífuga refrigerada
(5ºC) a 3000 rpm durante 5 minutos. Las muestras de plasma
resultantes se vertieron en 2 ml de tubos criogénicos de plástico y
se almacenaron en un congelador (-20ºC) 0,5 horas después del tiempo
de muestreo. Se analizó después en las muestras el Fármaco A
utilizando un procedimiento de HPLC.
Para el control 1, se dosificaron 90 mgA de
Fármaco A cristalino en forma de un polvo oral para constitución
(POC) de la siguiente manera. El POC se dosificó en forma de una
suspensión en una solución que contenía 0,5% en peso de Methocel®
(Dow Chemical Co.) y se preparó de la siguiente manera. En primer
lugar, se pesaron 7,5 g de Methocel® y se añadieron lentamente a
aproximadamente 490 ml de agua a 90º-100ºC formando una suspensión
de Methocel®. Después de añadir todo el Methocel®, la suspensión se
dispuso en un vaso de agua con hielo. A continuación, se añadieron
1000 ml de agua helada con agitación. Cuando se suspendió todo el
Methocel®, se añadieron 2,55 g de Tween 80 y la mezcla se agitó
hasta que se disolvió toda. Se dispuso después una muestra de 400
ml de esta solución en un recipiente de 500 ml. A continuación, se
añadieron 90 mgA de Fármaco A cristalino a un mortero. Se añadieron
aproximadamente 20 ml de la suspensión de Methocel® al mortero, y se
molió la mezcla de fármaco con un almirez hasta que se formó una
suspensión uniforme. Se añadió gradualmente la suspensión de
Methocel® adicional con molido hasta que que los 400 ml de muestra
de solución en suspensión de Methocel® estuvieron en el mortero. La
suspensión se transfirió después de nuevo al recipiente de 500
ml.
Como en el control 2, se preparó un POC como
anteriormente utilizando 90 mgA de la dispersión descrita en el
ejemplo 4.
La Tabla 6 resume los resultados de estos
ensayos, que muestran que las formas de dosificación del ejemplo 5
proporcionaron una liberación controlada del Fármaco A. Las formas
de dosificación del ejemplo 5 proporcionaron una T_{máx} que era
significativamente más larga que la proporcionada por cualquiera de
los controles de liberación inmediata. Además, los valores de
C_{máx} obtenidos con las formas de dosificación de liberación
controlada del ejemplo 5 fueron menores que los correspondientes
valores de C_{máx} obtenidos con el POC del ejemplo 4.
Adicionalmente, las formas de dosificación del ejemplo 5
proporcionaron una potenciación de la concentración del Fármaco A
frente al control cristalino.
Ejemplo
6-8
Estos ejemplos demuestran la liberación
controlada de una dispersión amorfa del Fármaco A en un polímero
potenciador de la concentración a partir de una forma de
dosificación de matriz erosionable de la presente invención.
Se formaron comprimidos de matriz que contenían
90 mgA de Fármaco A combinando una dispersión sólida amorfa de 25%
en peso de Fármaco A en 75% en peso de HPMCAS-MG
(preparada utilizando un proceso similar a los procesos descritos
en el ejemplo 4), hidroxipropilmetilcelulosa (METHOCEL K100LV),
xilitol (XYLITAB 200) y estearato de magnesio, utilizando el
siguiente proceso. En primer lugar, se combinaron 7,5 g de Fármaco A
en HPMCAS-MG al 25% en peso, 3,375 g de METHOCEL y
3,975 g de XYLITAB y se mezclaron durante 20 minutos en un mezclador
TURBULA. Esta mezcla se impulsó a través de un tamiz de malla 20, y
se mezcló después de nuevo durante 20 minutos en el mismo
mezclador. A continuación, se añadieron 0,15 g de estearato de
magnesio y la composición se mezcló de nuevo durante 4 minutos en
el mismo mezclador. Se formaron después los núcleos de comprimidos
disponiendo 720 mg de esta mezcla en un troquel de comprimido
(0,0084 x 1,673 cm) y comprimiendo a una dureza de aproximadamente
8 Kp. La tabla 7 resumen la composición de los comprimidos del
ejemplo 6. Los comprimidos de los ejemplos 7 y 8 se prepararon
utilizando el mismo proceso, pero con las composiciones mostradas en
la tabla 7. Cada una de las formas de dosificación de los ejemplos
6, 7 y 8 contenía 90 mgA de Fármaco A.
Los ensayos in vitro se realizaron
disponiendo una sola forma de dosificación en un matraz dissoette
agitado a 50 rpm con 900 ml de solución receptora que contenía
KH_{2}PO_{4} 6 mM, NaCl 30 mM, KCl 60 mM y 27 ml de
monoestearato de polioxietilensorbitán (Tween 80) (pH 6,8, 37ºC). El
dispositivo automuestreador dissoette extrajo una muestra de la
solución receptora a las 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 y 12 horas. Las
muestras se centrifugaron durante 1 minuto, se extrajo 0,1 ml de
sobrenadante y se dispuso en un vial de HPLC con 0,5 ml de metanol.
La concentración de Fármaco A liberado se analizó mediante HPLC. Los
resultados se muestran en la Tabla 8.
Los datos demuestran la liberación controlada de
una dispersión del Fármaco A a partir de una forma de dosificación
de esta invención. El aumento de la cantidad de XYLITAB y la
reducción de la cantidad de METHOCEL en los comprimidos dio como
resultado una liberación más rápida del Fármaco A. La forma de
dosificación del ejemplo 6 liberó un 80% del fármaco en
aproximadamente 12 horas, mientras que la forma de dosifiación del
ejemplo 7 liberó un 80% del fármaco en aproximadamente 7,5 horas, y
la forma de dosificación del ejemplo 8 liberó un 80% del fármaco en
aproximadamente 3,5 horas.
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Ejemplo
9
Se dosificaron 120 mg de Fármaco A a sujetos
humanos, se recogió el plasma mútiples veces después de la dosis,
se determinaron las concentraciones de Fármaco A en el plasma y se
preparó una curva de concentración de Fármaco A en el plasma por
dosis única frente al tiempo. Las constantes farmacocinéticas (PK)
se derivaron ajustando esta curva a un modelo PK de 2
compartimientos, suponiendo un tiempo de tránsito por el intestino
delgado de 4 horas, y un tiempo de vaciado gástrico de 15 min. Las
constantes derivadas ajustadas fueron:
Ka de absorción= 2,27 (1/h)
K12= 0,017 (1/h)
K21= 0,002 (1/h)
Eliminación (El)= 13,05 (l/h)
Volumen de distribución (Vd)= 173,7 (l)
La Kel (constante de la velocidad de
eliminación) se calculó a partir de El/Vd= 0,042 (1/h).
Se utilizó este modelo matemático para explorar
las velocidades de entrada de Fármaco A (velocidades de liberación
de Fármaco A de las formas de dosificación de Fármaco A de
liberación controlada) que cumplirían ciertos criterios in
vivo. La entrada de fármaco A en el cuerpo se modelizó en forma
de una entrada de orden cero (velocidad constante) y, en las tablas
inferiores se describe como el tiempo para alcanzar un 80% de
liberación del Fármaco A de la forma de dosificación de liberación
controlada. Las concentraciones plasmáticas de Fármaco A se
calcularon para cada 0,5 horas después de dosificar durante 500 h
después de la dosis. Estos datos calculados se superpusieron
durante 14 días de dosificación para proporcionar la curva de
Fármaco A plasmático frente al tiempo predicha para el día 13 (en
estado estacionario). El modelo se desarrolló para velocidades de
entrada y dosis de Fármaco A.
Las velocidades de liberación del Fármaco A se
describen en términos de la duración de tiempo entre la dosificación
de la forma de dosificación a un entorno de uso y el tiempo en el
que el 80% del Fármaco A ha dejado la forma de dosificación.
Para la dosificación una vez al día (QD), el
modelo se desarrolló utilizando tres suposiciones sobre la
biodisponibilidad colónica: la biodisponibilidad colónica es de un
0%, un 30% o un 80% respecto de la biodisponibilidad oral. Es
probable que la absorción colónica del Fármaco A sea mala, debido a
su baja solubilidad y a la pequeña cantidad de agua disponible en
el colon para la disolución del fármaco. Esto se aproximó en el
modelo variando la constante de velocidad de absorción colónica.
In vivo en humanos, las formas de dosificación de LC
alcanzan el colon en aproximadamente 4-6 horas
después de la dosificación cuando el sujeto está en ayunas, y en
aproximadamente 6-8 horas después de la dosificación
cuando el sujeto está alimentado, dependiendo del tamaño de la
comida. El modelo se desarrolló suponiendo un tiempo de tránsito del
intestino delgado de 4 horas y un tiempo de vaciado gástrico de 15
minutos, lo que modeliza la dosificación en estado de ayunas. El
modelo supone que la forma de dosificación misma sale del estómago
1 hora después de la dosificación. El modelo puede desarrollarse
también con un tiempo de vaciado gástrico más largo, por ejemplo
2-4 horas, para simular la dosificación en el
estado alimentado. Los datos modelizados a continuación son para
dosificación en estado de ayunas de formas de dosificación del
Fármaco A de liberación controlada, a menos que se indique lo
contrario.
\newpage
Se utilizó el modelo para modelizar la
dosificación dos veces al día (BID) de dosis de 5-60
mg de Fármaco A, a diversas velocidades de liberación de fármaco a
partir de la forma de dosificación de LC. La tabla 9 muestra las
dosis y velocidades de liberación que conseguirían concentraciones
plasmáticas de Fármaco A mayores que 70 ng/ml durante al menos 12
horas. La tabla 9 muestra también las dosis y velocidades de
dosificación que conseguirían una inhibición de un 50% o mayor del
CETP plasmático durante al menos 12 horas.
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\newpage
El modelo se utilizó para modelizar la
dosificación una vez al día de dosis de 10-60 mg de
Fármaco A a diversas velocidades de liberación a partir de la forma
de dosificación de LC. La tabla 10 muestra las dosis y velocidades
de dosificación que conseguirían concentraciones plasmáticas de
Fármaco A mayores que 70 ng/ml durante al menos 16 h. La Tabla 10
muestra también las dosis y velocidades de liberación que
conseguirían una inhibición de un 50% o mayor del CETP plasmático
durante al menos aproximadamente 16 horas. Se supone que la
biodisponibilidad colónica es de aproximadamente un 30%.
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Aunque la modelización en la Tabla 10 se llevó a
cabo sólo hasta 60 mg, se deduce que dosis mayores que 60 mg,
dosificadas QD con un 80% liberado en 2-18 horas,
conseguirán los objetivos de concentración palsmática de Fármaco A
e inhibición de CETP de la Tabla 10.
\newpage
El modelo se utilizó para modelizar
dosificaciones una vez al día de dosis de 10-60 mg
de Fármaco A a diversas velocidades de liberación a partir de la
forma de dosificación de LC. La Tabla 11 muestra las dosis y
velocidades de dosificación que conseguirían concentraciones
plasmáticas de Fármaco A mayores que 70 ng/ml durante al menos 16
horas. La Tabla 11 muestra también las dosis y velocidades de
dosificación que conseguirían una inhibición de CETP plasmático de
un 50% o mayor durante al menos aproximadamente 16 horas. Se supone
que la constante de biodisponibilidad colónica es de
aproximadamente un 80%.
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\newpage
El modelo se utilizó para modelizar la
dosificación una vez al día de dosis de 10-60 mg de
Fármaco A a diversas velocidades de dosificación a partir de la
forma de dosificación de LC. La Tabla 12 muestra las dosis y
velocidades de liberación que conseguirían concentraciones
plasmáticas de Fármaco A mayores que 70 ng/ml durante al menos 16
horas. La Tabla 12 muestra también las dosis y velocidades de
dosificación que conseguirían una inhibición de CETP plasmático de
un 50% o mayor durante al menos aproximadamente 16 horas. Se supone
que la constante de biodisponibilidad colónica es cero.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El modelo se utilizó para modelizar la
dosificación BID de dosis de 10-60 mg de fármaco A a
diversas velocidades de dosificación a partir de la forma de
dosificación de LC. La tabla 13 muestra las dosis y velocidades de
dosificación que conseguirían concentraciones plasmáticas de Fármaco
A mayores que 160 ng/ml durante al menos aproximadamente 12 horas.
La Tabla 13 muestra también las dosis y velocidades de dosificación
que conseguirían una inhibición del CETP plasmático de un 80% o
mayor durante al menos aproximadamente 12 horas. Se supone que la
constante de biodisponibilidad colónica es cero.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El modelo se utilizó para modelizar la
dosificación QD de dosis de 10-120 mg de Fármaco A a
diversas velocidades de dosificación a partir de la forma de
dosificación de LC. La tabla 14 muestra las dosis y velocidades de
dosificación que conseguirían concentraciones plasmáticas de Fármaco
A mayores que 160 ng/ml durante al menos aproximadamente 16 horas.
La Tabla 14 muestra también las dosis y velocidades de dosificación
que conseguirían una inhibición del CETP plasmático de un 80% o
mayor durante al menos aproximadamente 16 horas. Se supone que la
constante de biodisponibilidad colónica es de un 30%.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El modelo se utilizó para modelizar la
dosificación QD de dosis de 10-120 mg de Fármaco A a
diversas velocidades de dosificación a partir de la forma de
dosificación de LC. La tabla 15 muestra las dosis y velocidades de
dosificación que conseguirían concentraciones plasmáticas de Fármaco
A mayores que 160 ng/ml durante al menos aproximadamente 16 horas.
La Tabla 15 muestra también las dosis y velocidades de dosificación
que conseguirían una inhibición del CETP plasmático de un 80% o
mayor durante al menos aproximadamente 16 horas. Se supone que la
constante de biodisponibilidad colónica es de un 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El modelo se utilizó para modelizar la
dosificación QD de dosis de 10-120 mg de Fármaco A a
diversas velocidades de dosificación a partir de la forma de
dosificación de LC. La tabla 16 muestra las dosis y velocidades de
dosificación que conseguirían concentraciones plasmáticas de Fármaco
A mayores que 160 ng/ml durante al menos aproximadamente 16 horas.
La Tabla 16 muestra también las dosis y velocidades de dosificación
que conseguirían una inhibición del CETP plasmático de un 80% o
mayor durante al menos aproximadamente 16 horas. Se supone que la
constante de biodisponibilidad colónica es cero.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El modelo se utilizó para modelizar la
dosificación BID de dosis de 5-60 mg de Fármaco A a
diversas velocidades de dosificación a partir de la forma de
dosificación de LC. La tabla 17 muestra las dosis y velocidades de
dosificación que conseguirían concentraciones plasmáticas de Fármaco
A mayores que 325 ng/ml durante al menos aproximadamente 12 horas.
La Tabla 17 muestra también las dosis y velocidades de dosificación
que conseguirían una inhibición del CETP plasmático de un 90% o
mayor durante al menos aproximadamente 12 horas. Se supone que la
constante de biodisponibilidad colónica es cero.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
10
La metodología de modelización del ejemplo 9 se
utilizó para identificar las velocidades de liberación del Fármaco
A de liberación controlada para formas de dosificación de LC del
Fármaco A que, cuando se dosifican QD en estado alimentado, dan
como resultado concentraciones plasmáticas de Fármaco A mayores que
70 ng/ml y una inhibición de CETP de un 50% o mayor durante al
menos 16 horas el día 14 de dosificación. Se supone que la
constante de biodisponibilidad colónica es de un 30%. Para modelizar
la dosificación al estado alimentado, se supone que la forma de
dosificación de LC sale del estómago (entra en el duodeno) 4 horas
después de la dosificación. La tabla 18 presenta los
resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
11
La metodología de modelización del ejemplo 9 se
utilizó para identificar las velocidades de liberación del Fármaco
A de liberación controlada para formas de dosificación de LC del
Fármaco A que, cuando se dosifican QD o BID en estado de ayuno, dan
como resultado concentraciones plasmáticas de Fármaco A mayores que
70 ng/ml y una inhibición de CETP de un 50% o mayor durante más de
aproximadamente 30 minutos más que la predicha para una forma de
dosificación del Fármaco A de liberación inmediata a la misma dosis
el día 14 de dosificación. Se supone que la constante de
biodisponibilidad colónica es de un 30%. La Tabla 19 presenta los
resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (14)
1. Una forma de dosificación de liberación
controlada que comprende:
(a) una forma de solubilidad potenciada de un
inhibidor de proteína de transferencia de éster de colesterilo
(CETPI), seleccionándose el CETPI del grupo constituido por los
compuestos de Fórmula XVI:
\vskip1.000000\baselineskip
y sus formas farmacéuticamente
aceptables, en la
que:
n_{XVI} es un número entero seleccionado de 1
a 4;
X_{XVI} es oxi;
R_{XVI-1} se selecciona del
grupo constituido por haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoximetilo y
haloalqueniloximetilo, con la condición de que
R_{XVI-1} tenga una puntuación en el sistema
estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog
mayor que R_{XVI-2} y
(CHR_{XVI-3})_{n}-N(A_{XVI})Q_{XVI},
en la que A_{XVI} es la Fórmula XVI-(II) y Q es la Fórmula
XVI-(III);
R_{XVI-16} se selecciona del
grupo constituido por hidruro, alquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo,
trialquilsililo, y un espaciador seleccionado del grupo constituido
por un enlace covalente sencillo y un radical espaciador lineal que
tiene una longitud de cadena de 1 a 4 átomos unidos al punto de
unión de cualquier sustituyente aromático seleccionado del grupo
constituido por R_{XVI-4},
R_{XVI-8}, R_{XVI-9} y
R_{XVI-13} para formar un anillo heterociclilo
que tiene de 5 a 10 miembros contiguos;
D_{XVI-1},
D_{XVI-2}, J_{XVI-1},
J_{XVI-2} y K_{XVI-1} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por C, N, O, S
y un enlace covalente, con la condición de que no más de uno de
D_{XVI-1}, D_{XVI-2},
J_{XVI-1}, J_{XVI-2} y
K_{XVI-1} sea un enlace covalente, no más de uno
de D_{XVI-1}, D_{XVI-2},
J_{XVI-1}, J_{XVI-2} y
K_{XVI-1} sea O, no más de uno de
D_{XVI-1}, D_{XVI-2},
J_{XVI-1}, J_{XVI-2} y
K_{XVI-1} sea S, uno de
D_{XVI-1}, D_{XVI-2},
J_{XVI-1}, J_{XVI-2} y
K_{XVI-1} debe ser un enlace covalente cuando dos
de D_{XVI-1}, D_{XVI-2},
J_{XVI-1}, J_{XVI-2} y
K_{XVI-1} sean O y S, y no más de cuatro de
D_{XVI-1}, D_{XVI-2},
J_{XVI-1}, J_{XVI-2} y
K_{XVI-1} sean N;
D_{XVI-3},
D_{XVI-4}, J_{XVI-3},
J_{XVI-4} y K_{XVI-2} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por C, N, O, S
y un enlace covalente, con la condición de que no más de uno sea un
enlace covalente, no más de uno de D_{XVI-3},
D_{XVI-4}, J_{XVI-3},
J_{XVI-4} y K_{XVI-2} sea O, no
más de uno de D_{XVI-3},
D_{XVI-4}, J_{XVI-3},
J_{XVI-4} y K_{XVI-2} sea S, no
más de dos de D_{XVI-3},
D_{XVI-4}, J_{XVI-3},
J_{XVI-4} y K_{XVI-2} sean O y
S, uno de D_{XVI-3}, D_{XVI-4},
J_{XVI-3}, J_{XVI-4} y
K_{XVI-2} debe ser un enlace covalente cuando dos
de D_{XVI-3}, D_{XVI-4},
J_{XVI-3}, J_{XVI-4} y
K_{XVI-2} sean O y S, y no más de cuatro de
D_{XVI-3}, D_{XVI-4},
J_{XVI-3}, J_{XVI-4} y
K_{XVI-2} sean N;
R_{XVI-2} se selecciona del
grupo constituido por hidruro, arilo, aralquilo, alquilo, alquenilo,
alqueniloxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo, halocicloalquilo,
haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo,
halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, perhaloarilo,
perhaloaralquilo, perhaloariloxialquilo, heteroarilo, dicianoalquilo
y carboalcoxicianoalquilo, con la condición de que
R_{XVI-2} tenga una puntuación en el sistema de
Cahn-Ingold-Prelog menor que
R_{XVI-1} y
(CHR_{XVI-3})_{n}-N(A_{XVI})Q_{XVI};
R_{XVI-3} se selecciona del
grupo constituido por hidruro, hidroxi, ciano, arilo, aralquilo,
acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, heteroarilo,
alqueniloxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi,
haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo, monocianoalquilo,
dicianoalquilo, carboxamida, y carboxamidoalquilo, con la condición
de que
(CHR_{XVI-3})_{n}-N(A_{XVI})Q_{XVI}
tenga una puntuación en el sistema estereoquímico de
Cahn-Ingold-Prelog menor que
R_{XVI-1} y una puntuación en el sistema
estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog
mayor que R_{XVI-2};
Y_{XVI} se selecciona de un grupo constituido
por un enlace covalente sencillo,
(C(R_{XVI-14}) _{2})_{q}, en la
que q es un número entero de 1 a 2 y
(CH(R_{XVI-14}))_{g}-W_{XVI}-(CH(R_{XVI-14}))_{p},
en la que g y p son números enteros seleccionados
independientemente de 0 y 1;
R_{XVI-14} se selecciona del
grupo constituido por hidruro, hidroxi, ciano, hidroxialquilo,
acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo,
haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo,
haloalqueniloxialquilo, monocarboalcoxialquilo, monocianoalquilo,
dicianoalquilo, carboalcoxicianoalquilo, carboalcoxi, carboxamida y
carboxamidoalquilo;
Z_{XVI} se selecciona del grupo constituido
por un enlace covalente sencillo,
(C(R_{XVI-15})_{2})_{q},
en la que q es un número entero seleccionado de 1 y 2, y
(CH(R_{XVI-15}))_{j}-W_{XVI}-(CH(R_{XVI-15}))_{k},
en la que j y k son números enteros seleccionados
independientemente de 0 y 1;
W_{XVI} se selecciona del grupo constituido
por O, C(O), C(S),
C(O)N(R_{XVI-14}),
C(S)N(R_{XVI-14}),
(R_{XVI-14})NC(O),
(R_{XVI-14})NC(S), S, S(O),
S(O)_{2},
S(O)_{2}N(R_{XVI-14}),
(R_{XVI-14})NS(O)_{2} y
N(R_{XVI-14}), con la condición de que
R_{XVI-14} sea distinto de ciano;
R_{XVI-15} se selecciona del
grupo constituido por hidruro, ciano, hidroxialquilo, acilo, alcoxi,
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, haloalquilo,
haloalquenilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo,
haloalqueniloxialquilo, monocarboalcoxialquilo, monocianoalquilo,
dicianoalquilo, carboalcoxicianoalquilo, carboalcoxi, carboxamida y
carboxamidoalquilo;
R_{XVI-4},
R_{XVI-5}, R_{XVI-6},
R_{XVI-7}, R_{XVI-8},
R_{XVI-9}, R_{XVI-10},
R_{XVI-11}, R_{XVI-12} y
R_{XVI-13} se seleccionan independientemente del
grupo constituido por hidruro, carboxilo, heteroaralquiltio,
heteroaralcoxi, cicloalquilamino, acilalquilo, acilalcoxi,
aroilalcoxi, heterocicliloxi, aralquilarilo, aralquilo,
aralquenilo, aralquinilo, heterociclilo, perhaloaralquilo,
aralquilsulfonilo, aralquilsulfonilalquilo, aralquilsulfinilo,
aralquilsulfinilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo,
cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilalquilo,
cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilalquilo, heteroarilamino,
N-heteroarilamino-N-alquilamino,
heteroaralquilo, heteroarilaminoalquilo, haloalquiltio,
alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxilalquilo,
heteroaralcoxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, cicloalcoxialquilo,
cicloalquilalcoxi, cicloalqueniloxialquilo, cicloalquilendioxi,
halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, halocicloalqueniloxi,
halocicloalqueniloxialquilo, hidroxi, amino, tio, nitro,
alquilamino inferior, alquiltio, alquiltioalquilo, arilamino,
aralquilamino, ariltio, ariltioalquilo, heteroaralcoxialquilo,
alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo,
arilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilalquilo,
heteroarilsulfonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo,
haloalquilsulfinilalquilo, haloalquilsulfonilalquilo,
alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo,
monoalquilamidosulfonilo, dialquilamidosulfonilo,
monoarilamidosulfonilo, arilsulfonamido, diarilamidosulfonilo,
monoalquilmonoarilamidosulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo,
heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo,
heterociclilsulfonilo, heterocicliltio, alcanoilo, alquenoilo,
aroilo, heteroaroilo, aralcanoilo, heteroaralcanoilo, haloalcanoilo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alqueniloxialquilo,
alquilendioxi, haloalquilendioxi, cicloalquilo,
cicloalquilalcanoilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo inferior,
cicloalquenilalquilo inferior, halo, haloalquilo, haloalquenilo,
haloalcoxi, hidroxihaloalquilo, hidroxiaralquilo, hidroxialquilo,
hidroxiheteroaralquilo, haloalcoxialquilo, arilo,
heteroaralquinilo, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquilo, heterociclilo
saturado, heterociclilo parcialmente saturado, heteroarilo,
heteroariloxi, heteroariloxialquilo, arilalquenilo,
heteroarilalquenilo, carboxialquilo, carboalcoxi,
alcoxicarboxamido, alquilamidocarbonilamido, arilamidocarbonilamido,
carboalcoxialquilo, carboalcoxialquenilo, carboaralcoxi,
carboxamido, carboxamidoalquilo, ciano, carbohaloalcoxi, fosfono,
fosfonoalquilo, diaralcoxifosfono y diaralcoxifosfonoalquilo, con
la condición de que cada uno de R_{XVI-4},
R_{XVI-5}, R_{XVI-6},
R_{XVI-7}, R_{XVI-8},
R_{XVI-9}, R_{XVI-10},
R_{XVI-11}, R_{XVI-12} y
R_{XVI-13} se seleccionen independientemente para
mantener la naturaleza tetravalente del carbono, la naturaleza
trivalente del nitrógeno, la naturaleza divalente del azufre y la
naturaleza divalente del oxígeno;
R_{XVI-4} y
R_{XVI-5}, R_{XVI-5} y
R_{XVI-6}, R_{XVI-6} y
R_{XVI-7}, R_{XVI-7} y
R_{XVI-8}, R_{XVI-9} y
R_{XVI-10}, R_{XVI-10} y
R_{XVI-11}, R_{XVI-11} y
R_{XVI-12} y R_{XVI-12} y
R_{XVI-13} se seleccionan independientemente para
formar pares espaciadores, tomándose un par espaciador conjuntamente
para formar un radical lineal que tiene de 3 a 6 átomos contiguos
que conectan los puntos de unión de dichos miembros del par
espaciador para formar un anillo seleccionado del grupo constituido
por un anillo cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 miembros contiguos,
un anillo heterociclilo parcialmente saturado que tiene de 5 a 8
miembros contiguos, un anillo heteroarilo que tiene de 5 a 6
miembros contiguos, y un arilo, con la condición de no más de uno
del grupo constituido por los pares espaciadores
R_{XVI-4} y R_{XVI-5},
R_{XVI-5} y R_{XVI-6},
R_{XVI-6} y R_{XVI-7}, y
R_{XVI-7} y R_{XVI-8} se use a
la vez y no más de uno del grupo constituido por los pares
espaciadores R_{XVI-9} y
R_{XVI-10}, R_{XVI-10} y
R_{XVI-11}, R_{XVI-11} y
R_{XVI-12} y R_{XVI-12} y
R_{XVI-13} pueda usarse a la vez.
R_{XVI-4} y
R_{XVI-9}, R_{XVI-4} y
R_{XVI-13}, R_{XVI-8} y
R_{XVI-9} y R_{XVI-8} y
R_{XVI-13} se seleccionan independientemente para
formar un par espaciador, tomándose dicho par espaciador
conjuntamente para formar un radical lineal, formando dicho radical
lineal un anillo seleccionado del grupo constituido por un anillo
heterociclilo parcialmente saturado que tiene de 5 a 8 miembros
contiguos y un anillo heteroarilo que tiene de 5 a 6 miembros
contiguos, con la condición de que no más de uno del grupo
constituido por los pares espaciadores R_{XVI-4}
y R_{XVI-9}, R_{XVI-4} y
R_{XVI-13}, R_{XVI-8} y
R_{XVI-9} y R_{XVI-8} y
R_{XVI-13} se use a la vez; y
(b) un medio de liberación controlada para
liberar el citado CETPI;
en la que después de la administración a un
entorno de uso in vivo, la citada forma de liberación
controlada proporciona al menos uno de:
- (i)
- al menos un 50% de inhibición de la proteína de transferencia de éster de colesterilo en plasma durante al menos 12 horas;
- (ii)
- una concentración máxima de fármaco en la sangre que es menor o igual que el 80% de la concentración máxima de fármaco en la sangre proporcionada por una forma de dosificación de liberación inmediata constituida por la misma cantidad de la forma de solubilidad potenciada del CETPI;
- (iii)
- un nivel medio de colesterol HDL después de la dosificación durante 8 semanas que es al menos aproximadamente 1,2 veces el obtenido antes de la dosificación; y
- (iv)
- un nivel medio de colesterol LDL después de la dosificación durante 8 semanas que es menor o igual que el 90% del obtenido antes de la dosificación.
2. Una forma de dosificación de liberación
controlada que comprende:
- (a)
- una forma de solubilidad potenciada de un inhibidor de la proteína de transferencia de éster de colesteroilo (CETPI), seleccionándose el CETPI del grupo constituido por los compuestos de Fórmula XVI que se definen en la reivindicación 1; y
- (b)
- un medio de liberación controlada para liberar el citado CETPI;
en la que después de la administración a un
entorno de uso, la citada forma de dosificación de liberación
controlada libera al menos un 80% en peso del citado CETPI durante
más de aproximadamente 2 horas.
3. La forma de dosificación de liberación
controlada de la reivindicación 1 ó 2, en la que el citado CETPI es
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol.
4. La forma de dosificación de liberación
controlada de la reivindicación 1, 2, ó 3, que comprende
adicionalmente un polímero potenciador de la concentración.
5. La forma de dosificación de liberación
controlada de la reivindicación 4, en la que la citada forma de
solubilidad potenciada es una dispersión sólida amorfa del citado
CETPI en el citado polímero potenciador de la concentración.
6. La forma de dosificación de liberación
controlada de la reivindicación 1, 2 ó 3, que comprende
adicionalmente un medio para evitar la precipitación del citado
CETPI en el citado entorno de uso.
7. La forma de dosificación de liberación
controlada de la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que la citada forma
de solubilidad potenciada proporciona, cuando se administra sola a
un entorno de uso,
- a)
- una concentración máxima de fármaco que es al menos 2 veces la proporcionada por una composición control constituida por una cantidad equivalente de CETPI en forma cristalina sola; o
- b)
- un área bajo la curva (AUC) de concentración frente al tiempo, para cualquier periodo de al menos 90 minutos entre el momento de introducción en el entorno de uso y aproximadamente 270 minutos después de la introducción en el entorno de uso que es al menos 1,25 veces la de una composición control constituida por una cantidad equivalente de CETPI en forma cristalina sola.
8. La forma de dosificación de liberación
controlada de la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que la citada forma
de dosificación se selecciona del grupo constituido por un
comprimido, una cápsula y multipartículas.
9. La forma de dosificación de liberación
controlada de la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que la citada forma
de dosificación, cuando se administra a un ser humano, presenta al
menos uno de:
- a)
- una velocidad de liberación al tracto gastrointestinal del citado ser humano que da como resultado al menos aproximadamente una inhibición del 50% del CETP plasmático en el citado ser humano durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 12 horas desde el momento de administración; o
- b)
- una inhibición del 50% a una dosis que es menor que una dosis de liberación inmediata que da como resultado una inhibición equivalente.
10. La forma de dosificación de liberación
controlada de las reivindicación 1, 2 ó 3, en la que la citada
forma de dosificación, cuando se administra a un ser humano,
proporciona una T_{máx} en la sangre que es al menos 1,25 veces
la proporcionada por una forma de dosificación de liberación
inmediata constituida por una cantidad equivalente del citado CETPI
en la misma forma de solubilidad potenciada.
11. La forma de dosificación de liberación
controlada de la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que la citada forma
de dosificación, cuando se administra a un ser humano, proporciona
una C_{máx} en la sangre que es menor o igual a un 80% de la
proporcionada por una forma de dosificación de liberación inmediata
constituida por una cantidad equivalente del citado CETPI en la
misma forma de solubilidad potenciada.
12. La forma de dosificación de liberación
controlada de la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que la citada forma
de dosificación, cuando se administra a un ser humano, proporciona
una biodisponibilidad relativa de al menos 1,25 respecto de una
forma de dosificación de liberación inmediata constituida por una
cantidad equivalente del citado CETPI en la misma forma de
solubilidad potenciada.
13. La forma de dosificación de liberación
controlada de la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que la citada forma
de dosificación después de la administración a un entorno de uso
in vitro tiene una velocidad de liberación menor que un 40%
en peso/hora.
14. La forma de dosificación de liberación
controlada de la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que la citada forma
de dosificación, cuando se administra a un ser humano, tiene una
velocidad de liberación al tracto gastrointestinal del citado ser
humano que da como resultado una concentración plasmática de fármaco
en el citado ser humano mayor que aproximadamente 70 ng/ml durante
un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 12 horas desde la
administración.
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WO2004085996A2 (en) * | 2003-03-20 | 2004-10-07 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Biomarkers for longevity and disease and uses thereof |
CL2004001884A1 (es) * | 2003-08-04 | 2005-06-03 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros. |
MXPA06003927A (es) * | 2003-10-08 | 2008-02-07 | Lilly Co Eli | Compuestos y metodos para tratar dislipidemia. |
JP2007517015A (ja) * | 2003-12-31 | 2007-06-28 | ファイザー・プロダクツ・インク | 低溶解性薬物、ポロキサマーおよび安定化ポリマーの安定化された医薬用固体組成物 |
PL1732933T3 (pl) | 2004-03-26 | 2008-12-31 | Lilly Co Eli | Związki do leczenia dyslipidemii |
UA90269C2 (ru) | 2004-04-02 | 2010-04-26 | Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн | Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения |
TWI345568B (en) | 2004-04-02 | 2011-07-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same |
WO2006069162A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-29 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Novel heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions |
US8604055B2 (en) * | 2004-12-31 | 2013-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
EP1848430B1 (en) * | 2004-12-31 | 2017-08-02 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel benzylamine derivatives as cetp inhibitors |
EP1855652B1 (en) * | 2005-01-28 | 2015-12-02 | Bend Research, Inc | Drying of drug-containing particles |
CA2601762A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Pfizer Products Inc. | Dosage forms providing controlled and immediate release of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and immediate release of hmg-coa reductase inhibitors |
WO2006098394A1 (ja) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Japan Tobacco Inc. | 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤 |
PE20071025A1 (es) | 2006-01-31 | 2007-10-17 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Compuesto amina trisustituido |
UY30117A1 (es) | 2006-01-31 | 2007-06-29 | Tanabe Seiyaku Co | Compuesto amina trisustituido |
US8030359B2 (en) * | 2006-02-09 | 2011-10-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Polymer formulations of CETP inhibitors |
GB0613925D0 (en) * | 2006-07-13 | 2006-08-23 | Unilever Plc | Improvements relating to nanodispersions |
US8834929B2 (en) * | 2006-07-21 | 2014-09-16 | Bend Research, Inc. | Drying of drug-containing particles |
US7750019B2 (en) | 2006-08-11 | 2010-07-06 | Kowa Company, Ltd. | Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same |
WO2008065506A2 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-05 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles comprising enteric polymers and casein |
US20100062073A1 (en) * | 2006-11-29 | 2010-03-11 | Ronald Arthur Beyerinck | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles comprising enteric polymers casein |
US7790737B2 (en) | 2007-03-13 | 2010-09-07 | Kowa Company, Ltd. | Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors |
US8900629B2 (en) | 2007-04-05 | 2014-12-02 | University Of Kansas | Rapidly dissolving pharmaceutical compositions comprising pullulan |
CA2682752C (en) * | 2007-04-05 | 2015-07-07 | University Of Kansas | Rapidly dissolving pharmaceutical compositions comprising pullulan |
EP2149563B9 (en) | 2007-04-13 | 2015-04-22 | Kowa Company, Ltd. | Novel pyrimidine compound having dibenzylamine structure, and medicine comprising the compound |
WO2008135855A2 (en) * | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer |
ES2692437T3 (es) | 2007-08-13 | 2018-12-03 | Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc | Fármacos resistentes al abuso, método de uso y método de preparación |
AU2010260208B2 (en) * | 2009-06-16 | 2014-11-13 | Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company | Dosage forms of apixaban |
MX2014001849A (es) | 2011-08-18 | 2014-10-24 | Reddys Lab Ltd Dr | Compuestos de amina heterociclicos sustituidos como inhibidores de proteina de transferencia de ester colesterilo (cetp). |
CN103958511A (zh) | 2011-09-27 | 2014-07-30 | 雷迪博士实验室有限公司 | 作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂用于治疗动脉粥样硬化的5-苄基氨基甲基-6-氨基吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物 |
WO2014146093A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Inspirion Delivery Technologies, Llc | Abuse deterrent compositions and methods of use |
KR101610465B1 (ko) | 2014-04-11 | 2016-04-07 | 국립암센터 | 다목적용 의료 영상 표지자 및 이의 제조방법 |
US10729685B2 (en) | 2014-09-15 | 2020-08-04 | Ohemo Life Sciences Inc. | Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration |
CN104474553A (zh) * | 2014-11-26 | 2015-04-01 | 嘉应学院医学院 | 一种基于β-谷甾醇的药物缓释剂及其制备方法 |
CN107098946B (zh) * | 2016-02-23 | 2021-01-29 | 中国药科大学 | Cetp抑制剂的合成与用途 |
US11740004B2 (en) | 2019-06-26 | 2023-08-29 | Carrier Corporation | Transportation refrigeration unit with adaptive defrost |
AU2021342517A1 (en) * | 2020-09-18 | 2023-05-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Dosage forms for tyk2 inhibitors comprising swellable cores |
Family Cites Families (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US54038A (en) * | 1866-04-17 | Improvement in priming metallic cartridges | ||
US28895A (en) * | 1860-06-26 | Machine for wetting paper | ||
US18446A (en) * | 1857-10-20 | Improvement in steam-plows | ||
US91643A (en) * | 1869-06-22 | Improvement in gang-plows | ||
US3995631A (en) | 1971-01-13 | 1976-12-07 | Alza Corporation | Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US4247498A (en) | 1976-08-30 | 1981-01-27 | Akzona Incorporated | Methods for making microporous products |
US4564488A (en) | 1978-07-31 | 1986-01-14 | Akzo Nv | Methods for the preparation of porous fibers and membranes |
CA1146866A (en) | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
US4490431A (en) | 1982-11-03 | 1984-12-25 | Akzona Incorporated | 0.1 Micron rated polypropylene membrane and method for its preparation |
US4612008A (en) | 1983-05-11 | 1986-09-16 | Alza Corporation | Osmotic device with dual thermodynamic activity |
US5225192A (en) | 1988-10-17 | 1993-07-06 | Vectorpharma International S.P.A. | Poorly soluble medicaments supported on polymer substances in a form suitable for increasing their dissolving rate |
DE3438830A1 (de) | 1984-10-23 | 1986-04-30 | Rentschler Arzneimittel | Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3612212A1 (de) | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen |
US5612059A (en) | 1988-08-30 | 1997-03-18 | Pfizer Inc. | Use of asymmetric membranes in delivery devices |
IL92966A (en) | 1989-01-12 | 1995-07-31 | Pfizer | Hydrogel-operated release devices |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
EP0580860B2 (en) | 1991-04-16 | 2004-12-15 | Nippon Shinyaku Company, Limited | Method of manufacturing solid dispersion |
US5340591A (en) | 1992-01-24 | 1994-08-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine |
JP3265680B2 (ja) | 1992-03-12 | 2002-03-11 | 大正製薬株式会社 | 経口製剤用組成物 |
DE4316537A1 (de) | 1993-05-18 | 1994-11-24 | Basf Ag | Zubereitungen in Form fester Lösungen |
DE4327063A1 (de) | 1993-08-12 | 1995-02-16 | Kirsten Dr Westesen | Ubidecarenon-Partikel mit modifizierten physikochemischen Eigenschaften |
US6054136A (en) | 1993-09-30 | 2000-04-25 | Gattefosse S.A. | Orally administrable composition capable of providing enhanced bioavailability when ingested |
US5458887A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release tablet formulation |
DE4440337A1 (de) | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
KR100204738B1 (ko) * | 1994-11-12 | 1999-06-15 | 성재갑 | 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 저해 펩티드 및 이를 포함하는 동맥경화증 예방 및 치료제 |
DE19504832A1 (de) | 1995-02-14 | 1996-08-22 | Basf Ag | Feste Wirkstoff-Zubereitungen |
SI9500173B (sl) | 1995-05-19 | 2002-02-28 | Lek, | Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo |
US5654005A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation having a preformed passageway |
US5798119A (en) | 1995-06-13 | 1998-08-25 | S. C. Johnson & Son, Inc. | Osmotic-delivery devices having vapor-permeable coatings |
US5686133A (en) | 1996-01-31 | 1997-11-11 | Port Systems, L.L.C. | Water soluble pharmaceutical coating and method for producing coated pharmaceuticals |
US5993858A (en) | 1996-06-14 | 1999-11-30 | Port Systems L.L.C. | Method and formulation for increasing the bioavailability of poorly water-soluble drugs |
DE19627431A1 (de) * | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Bayer Ag | Heterocyclisch kondensierte Pyridine |
HRP970330B1 (en) * | 1996-07-08 | 2004-06-30 | Bayer Ag | Cycloalkano pyridines |
US5874418A (en) | 1997-05-05 | 1999-02-23 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use |
US6046177A (en) | 1997-05-05 | 2000-04-04 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations |
US6140342A (en) * | 1998-09-17 | 2000-10-31 | Pfizer Inc. | Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
US6147089A (en) * | 1998-09-17 | 2000-11-14 | Pfizer Inc. | Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines |
US6147090A (en) * | 1998-09-17 | 2000-11-14 | Pfizer Inc. | 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines |
US6197786B1 (en) * | 1998-09-17 | 2001-03-06 | Pfizer Inc | 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
GT199900147A (es) * | 1998-09-17 | 1999-09-06 | 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas. | |
PT1115693E (pt) | 1998-09-25 | 2007-08-02 | Monsanto Co | Arial- e heteroaril - heteroalquilaminas terciárias policíclicas substituídas úteis para inibir a actividade da proteína de transferência de éster de colesterilo. |
US6174873B1 (en) * | 1998-11-04 | 2001-01-16 | Supergen, Inc. | Oral administration of adenosine analogs |
US6706283B1 (en) | 1999-02-10 | 2004-03-16 | Pfizer Inc | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
ATE404178T1 (de) * | 1999-02-10 | 2008-08-15 | Pfizer Prod Inc | Vorrichtung mit matrixgesteuerter wirkstofffreisetzung |
JP2003518485A (ja) | 1999-12-23 | 2003-06-10 | ファイザー・プロダクツ・インク | 向上された薬物濃度を与える医薬組成物 |
DE60038698T2 (de) * | 1999-12-23 | 2009-05-07 | Pfizer Products Inc., Groton | Hydrogel-gesteuerte dosierungsform |
US7115279B2 (en) | 2000-08-03 | 2006-10-03 | Curatolo William J | Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors |
EP1269994A3 (en) | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
MXPA03010165A (es) * | 2001-06-22 | 2004-03-10 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas de adsorbatos de farmaco amorfo. |
JP4644397B2 (ja) * | 2001-09-05 | 2011-03-02 | 信越化学工業株式会社 | 難溶性薬物を含む医薬用固形製剤の製造方法 |
AR038375A1 (es) | 2002-02-01 | 2005-01-12 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo |
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2003
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Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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US20030198674A1 (en) | 2003-10-23 |
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