CN1625397A - 胆固醇酯转移蛋白抑制剂的控制释放药物剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及胆固醇酯转移蛋白抑制剂(CETPI)的受控释放药物剂型，使用它的方法和制备它的方法。具体而言，本发明涉及CETPI[2R，4S]4－[(3，5－双－三氟甲基－苄基)－甲氧羰基－氨基]－2－乙基－6－三氟甲基－3，4－二氢－2H－喹啉－1－羧酸乙酯的一种受控释放形式。

Description

胆固醇酯转移蛋白抑制剂的控制释放药物剂型
本申请要求2002年2月1日提交的美国临时专利申请60/353,719的优先权利益。
发明领域
本发明涉及胆固醇酯转移蛋白抑制剂(CETPI)的受控释放药物剂型，使用它的方法和制备它的方法。特别地，本发明涉及CETPI[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(″药物A″)的一种受控释放形式。
发明背景
CETP抑制剂，特别是具有高结合活性的那些，一般是疏水性的，具有极低的水溶解度，且常规给药的口服生物利用度低。这类化合物一般被证实难以配制为口服给药来达到高的生物利用度。
动脉粥样硬化及其有关的冠状动脉疾病是工业化世界里死亡的主导原因。尽管人们为改变次级危险因素(吸烟、肥胖、缺乏锻炼)而付出了努力并通过饮食改变和药物疗法治疗血脂异常，但冠心病(CHD)在美国仍然是最普遍的死亡原因，在美国心血管疾病占全部死亡的44％，其中的53％与动脉粥样硬化性冠心病有关。
这种疾病发展的危险已经显示与某些血浆脂质水平密切相关。尽管高的LDL-胆固醇可能是最常见的血脂异常，但它决不是唯一的对引起CHD有影响的脂质。低HDL-胆固醇也是已知的CHD危险因素(Gomon，D.J，等，：“High-density Lipoprotein Cholesterol和Cardiovascular Disease”，Circulation，(1989)， 79：8-15)。
关于发展心血管疾病的危险，高LDL-胆固醇和甘油三酯水平与之正相关；而高水平的HDL胆固醇与之负相关。因而，血脂异常对于CHD不是单一的危险图谱，而是可能包含一种或多种脂质偏离正常。
在控制这些疾病依赖性要素的血浆水平的很多因素中，胆固醇酯转移蛋白活性影响全部三者因素。在大量动物种类，包括人类中发现的这种70,000道尔顿血浆糖蛋白的作用是在脂蛋白颗粒，包括HDL、LDL、极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒之间转移胆固醇酯和甘油三酯。CETP活性的净结果是降低HDL胆固醇，增加LDL胆固醇。对脂蛋白分布的这种效果据信是致动脉粥样化的，尤其对脂质分布构成CHD危险增加的受治疗者而言。
尚不存在完全令人满意的HDL-升高疗法。烟酸能够显著增加HDL，但是具有严重的耐受性问题，这降低了顺应性。Fibrates和HMG-CoA还原酶抑制剂仅适度地提高HDL-胆固醇(±10-12％)。其结果是，仍然没有满足对良好耐受性药物的医疗需要，该药物能够显著升高血浆HDL水平，由此逆转或延缓动脉粥样硬化的进展。
已经开发了CETP抑制剂，它们抑制CETP的活性，因而如果存在于血液中，应当导致更高的HDL胆固醇水平和更低的LDL胆固醇水平。为了是有效的，这类CETP抑制剂必须被吸收进入血液。CETP抑制剂的口服给药是优选的；因为要有效，这类CETP抑制剂必须按规律地服用，例如每日服用。因此，优选的是患者能够通过口服而非注射来服用CETP抑制剂。
不过，已经证实难以配制用于口服给药的CETP抑制剂；以便达到治疗性血液水平。CETP抑制剂一般具有大量的特征，这使它们在按常规方式口服给药时的生物利用度差。CETP抑制剂趋于是相当疏水性的和极其水不溶性的，在水溶液中的溶解度通常小于约10μg/ml，典型的小于1μg/ml。经常是，CETP抑制剂的水溶解度小于0.1μg/ml。甚至有些CETP抑制剂的溶解度是如此之低，以致难以实际测量。因此，当CETP抑制剂口服给药时，CETP抑制剂在水性胃肠道环境中的浓度趋于很低，导致从GI道到血液的吸收差。CETP抑制剂的疏水性不仅引起他的低平衡水溶解度，而且使药物趋于湿润性差；溶解缓慢，进一步降低它们溶解和从胃肠道吸收的趋势。这种特征的组合已经导致口服给药的常规结晶性或无定形CETP抑制剂的生物利用度一般是相当低的，经常具有小于1％的绝对生物利用度。
为提高CETP抑制剂的水性浓度已经进行了各种尝试，但是一般仅取得有限的成功。最初，大多数致力于增加低溶解度药物的水性浓度和生物利用度的方法仅提供中度的改进。这类改进一般引起水性浓度增强了大约一至七倍。另外，增强作用可能是短暂的，药物浓度在10至40分钟内恢复至平衡浓度。当进行经口服给药的体内试验时，这么小的短暂的浓度增强作用引起甚至更低的生物利用度增强作用。因而，当经口服给药来试验低溶解度药物的常规剂型时，生物利用度增强作用通常大约为2倍至4倍或以下。对于绝对生物利用度低的CETP抑制剂，这么小的提高作用不足以使CETP抑制剂能方便地口服给药；也就是具有常规大小和给药频率的剂型。
对患者进行CETPI，特别是药物A的常规口服给药是困难的。由于CETPI具有低水溶解度，因此CETPIs的剂型有利地包含一种帮助CETPI在胃肠(GI)道中溶解或溶解度并还抑制CETPI在GI道中沉淀的工具。如果CETPI在GI道中沉淀，则它不可有效地通过肠壁吸收，并将不会引起其治疗作用。增溶工具的纳入增加剂型，例如片剂或胶囊的尺寸。重要的是，这种口服剂型具有一定的尺寸，容易吞咽，特别对于老人患者而言。还优选每次服药的剂型数量是低的，优选为一个单位，因为许多患者可能服用多种药物。而且，重要的是，服药是方便的，即每天一次或每天二次，因为服用多种药物的患者可能难以记住每天何时服用哪种药物。而且，某些药物如CETPIs有利地与食物一起服用，并优选将每天服药次数最小化，以简化与食物一起服用药物有关的后勤。
发明概述
因此，显然期望拥有一种CETPI的剂型，它：
(a)包含溶解或溶解度增加工具；
(b)每个剂量包含一个或至多二个单位；
(c)可以容易地吞咽；和
(d)可以每天一次或二次给药。
而且期望拥有一种在给药后降低血浆中的最大CETPI浓度(Cmax)，同时仍提供良好的生物利用度的方法，以与包含等量CETPI的立即释放剂型相比减少不期望的副作用。本发明涉及将低溶解度的胆固醇酯转移蛋白抑制剂(CETPI)控制释放至使用环境的药物剂型。
特别地，在一个优选的实施方案中，本发明涉及CETPI[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(″药物A ″)(还称为torcetrapib)的受控释放。药物A如以下式XX所示：
Figure A0380304300081
式XX
在一个实施方案中，使用环境是人或其它哺乳动物的胃肠道。
本发明涉及包含CETPI的受控释放的药物组合物和这些组合物用于提高某些血浆脂类水平，包括高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇和降低某些其它血浆脂类水平如低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇和甘油三酸酯，并因此用于治疗低水平的HDL胆固醇和/或高水平的LDL-胆固醇和甘油三酸酯影响的疾病，例如某些哺乳动物(即其血浆中具有CETP的那些)，包括人的粥样硬化和心血管疾病的应用。
药物A的有效的血浆最终半衰期(terminal half-time)(t1/2)范围为30-70小时，且有另外的长最终消除半衰期(teminal eliminationhalf-time)为100-200小时。因此，令人惊奇的是药物A的CR剂型将是有用的。
在一个方面，本发明涉及一种包含以下的剂型：
(a)增溶形式的CETPI；
(b)任选的用于防止CETPI在被递送至使用环境之后在此环境中沉淀的工具；和
(c)用于将CETPI缓慢地递送至使用环境的受控释放(CR)工具。
在另一方面，本发明涉及一种包含以下的剂型：
(a)增溶形式的药物A；
(b)任选的用于防止药物A在被递送至使用环境之后在此环境中沉淀的工具；和
(c)用于将药物A缓慢地递送至使用环境的受控释放(CR)工具。
CETPI的一种优选的增溶形式是在称为增浓性聚合物(CEP)的聚合物中的CETPI的固体无定形分散体，优选分子分散体。此固体无定形分散体是固体，其进一步包含在剂型中。该剂型任选还包含沉淀抑制聚合物(PIP)，其延迟或防止CETPI在一定时间内在使用环境中沉淀。当将固体无定形分散体递送至使用环境，例如人胃肠道时，CETPI使GI腔流体过饱和，而这种过饱和保持足够长的时间以使药物通过GI壁吸收进入血流。更优选的CETPI的增溶形式是CEP还发挥PIP功能的分散体，因而降低剂型中赋形剂的量，因为PIP没有加到CEP/CETPI分散体中。
CETPI的另一种优选的增溶形式是无定形CETPI粉末，即不在固体无定形分散体中的无定形CETPI。
CR意指包含任何可以被吞咽并缓慢释放增溶形式的CETPI和任选的PIP的固体剂型。
CETPI和任选的PIP可以作为溶液递送至使用环境，或作为悬浮液，即作为小颗粒递送至使用环境，随后其溶于使用环境。优选的CR工具是一种渗透片剂(osmotic tablet)，其用半渗透膜包衣，并具有一个或多个通过此膜的出口孔，通过它CETPI和任选的PIP释放进入使用环境。
在渗透片剂的一个实施方案中，“单层渗透片剂”，CETPI和各种赋形剂包在单层中，其在水合时具有将自身抽吸通过出口孔的能力。在渗透片剂的另一个实施方案中，“双层渗透片剂”，CETPI和任选的PIP包含在双层片剂的一层中，其可以到达出口孔，而另一膨胀层包含在水合时膨胀从而有助于递送CETPI和任选的PIP通过出口孔的聚合物。
另一种优选的CR工具是一种基质片剂(matrix tablet)，其通过扩散或更优选通过腐蚀来释放CETPI和任选的PIP。例如，一种腐蚀基质片剂在使用环境中缓慢地遭腐蚀，释放CETPI颗粒和任选的PIP。
虽然在一个剂型单元，例如一个片剂中施用全部剂量确实是期望的，但它可能难以实现，且可以服用多于一个剂型单元以实现治疗效果。例如，可以服用二个60mgQD(每天一次)CR剂型以达到120mg的总剂量。同样，可以服用二个120mgQD CR剂型以达到240mg总剂量。同样，可以服用二个120mg BID(每天二次)CR剂型以达到240mg的总剂量。
以上剂量是示例性的，可以使用范围为5mg至500mg的任何剂量。优选CETPI的剂量为大约5mg至大约240mg。
在另一方面，本发明涉及一种在人GI道内以导致在大约12小时或更多，优选大约16小时或更多时间内大约50％或更多，优选大约70％或更多，更优选大约80％或更多，甚至更优选大约90％或更多地抑制血浆CETP的速率释放CETPI的CR剂型。该CR剂型至多BID，优选QD服用。这方面的实现取决于CETPI剂量和CR剂型的CETPI释放速率。操作性剂量和释放速率可以通过药代动力学模型确定，如在本申请实施例中所示例的。优选的剂量和释放速率在以下发明详述中描述。
在另一方面，本发明涉及一种CETPI CR剂型，其在对人给药时导致大约50％或更多，优选大约70％或更多，更优选大约80％或更多，甚至更优选大约90％或更多地抑制血浆CETP，持续的时间比通过服用相同剂量的立即释放剂型引起的抑制时间长30分钟以上，优选长60分钟以上，更优选长120分钟以上。优选的CETPI CR剂型在比立即释放剂型更低的剂量下表现出这种效果。这方面的实现取决于CETPI剂量和CR剂型中CETPI释放速率。操作性剂量和释放速率可以通过药代动力学模型确定，如本申请实施例所示范。
在另一方面，本发明涉及一种CR剂型，其在人GI道中以这样的速率释放药物：导致血浆CETPI浓度超过大约70ng/ml，优选超过大约110ng/ml，更优选超过大约150ng/ml，甚至更优选超过大约300ng/ml，持续大于大约12小时，优选持续大于大约16小时。该CR剂型至多BID，优选QD服药。这方面的实现取决于药物A剂量和CR剂型中药物A释放速率。操作性剂量和释放速率可以通过药代动力学模型确定，如本申请实施例所示范。
在另一方面，本发明涉及一种CR剂型，其在人GI道中以这样的速率释放CETPI：导致服药8周后HDL胆固醇水平平均增加大约20％或更多。本发明优选的CR剂型还导致LDL胆固醇水平平均降低大约10％或更多。
在另一方面，本发明涉及一种CR CETPI剂型，其每天两次给药，该剂型在小于等效BID立即释放(IR)剂型或每天一次(QD)IR剂型的总日剂量的总日剂量下提供有效的CETP抑制作用。
在一个优选的方面，药物A剂量大于大约5mg/天。在另一个优选的方面，药物A剂量大于大约5mg/天并小于大约300mg/天。
在另一方面，本发明涉及CETPI的一种受控释放剂型，其与服用相同剂量的立即释放CETPI剂型的相比，在口服后导致血浆Cmax降低20％或更多。
在另一方面，本发明涉及药物A的一种受控释放剂型，其与相同剂量的立即释放药物A剂型相比，在口服后导致血浆Cmax降低20％或更多。
由于这些剂型可能具有其间很少或没有发生释放的最初延迟期，并可能根据零级、一级、混合级或其它动力学释放CETPI，因此CETPICR剂型的CETPI释放速率的描述是复杂的。为了避免混淆，我们根据在给药剂型至使用环境和80％ CETPI已离开剂型之间的时间长度描述CR剂型释放速率。这种描述适用于所有释放CETPI的CR剂型，而不管％释放-时间曲线的形状。
“使用环境”的引用可以意指体内液体，例如在动物，如哺乳动物，特别是人的GI道的腔内的液体，或者试验溶液的体外环境，例如磷酸盐缓冲盐水(PBS)或模型禁食十二指肠(MFD)溶液。适宜的PBS溶液是包含20mM磷酸钠(Na2HPO4)、47mM磷酸钾(KH2PO4)、87mMNaCl和0.2mM KCl，用NaOH调节至pH6.5的水溶液。适宜的MFD溶液是相同的PBS溶液，其中附加存在7.3mM牛磺胆酸钠和1.4mM1-棕榈酰基-2-油基-sn-甘油-3-磷酸胆碱。
“施用”或“给药”于使用环境意指，当使用环境为体内时，通过摄食或吞咽或其它方式递送药物。当使用环境为体外时，“施用”或“给药”指放置或递送剂型于体外试验介质。当不期望药物释放进胃但期望药物在十二指肠或小肠中释放时，使用环境还可以是十二指肠或小肠。在这些情况下，“引入”到使用环境是当剂型离开胃并进入十二指肠时的时间点。
发明详述
本发明包括CETPI的CR剂型，其在口服之后，引起以下效果之一或更多种：(a)大约50％或更多，优选大约70％或更多，更优选大约80％或更多，甚至更优选大约90％或更多地抑制血浆CETP，持续大约12小时或更多，优选大约16小时或更多；更优选大约24小时或更多；(b)平均血浆Cmax降低20％或更多；(c)在服药8周后，HDL胆固醇水平平均升高大约20％或更多；(d)在服药8周后，LDL胆固醇水平平均降低大约10％或更多。换句话说，该剂型在施用于体内使用环境之后，提供以下至少之一：(i)在至少12小时内至少50％抑制血浆胆固醇酯转移蛋白；(ii)最大药物血液浓度小于或等于由相同量的增溶形式的该CETPI组成的立即释放剂型提供的最大药物血液浓度的80％；(iii)在服药8周后的平均HDL胆固醇水平至少大约为服药前得到的平均HDL胆固醇水平的1.2倍；和(iv)在服药8周后的平均LDL胆固醇水平小于或等于服药前得到的平均LDL胆固醇水平的90％。本发明的CR CETPI剂型至多BID，优选QD服用。
优选的实施方案表现出以上效果中的二个。更优选的实施方案表现出以上效果中的三个或四个。
可以给禁食或进食状态的人受者服用CETPI的受控释放剂型。优选他们在进食状态服用。
本发明受控释放剂型的优选的CETPI剂量和CETPI释放速率可以通过单个CETPI的药代动力学(PK)模型，或者通过本领域技术人员熟悉的临床实验(即对人受者或患者)来确定。用于最优化血浆CETPI浓度和％CETP抑制作用的目的的PK模型的使用在以下实施例示范。PK模型还可以用于预测不同CETPI剂量和释放速率的Cmax，以确定相对于相同剂量的立即释放剂型而言将Cmax降低20％或更多的剂量和释放速率。
在一方面，本发明包括药物A的CR剂型，其在口服后，引起以下效果之一或更多：
(a)药物A血浆浓度超过大约70ng/ml，优选大约110ng/ml，更优选大约160ng/ml，甚至更优选大约325ng/ml，持续大约12小时或更多，优选16小时或更多，更优选大约24小时或更多的时间；(b)大约50％或更多，优选大约70％或更多，更优选大约80％或更多，甚至更优选大约90％或更多地抑制血浆CETP，持续大约12小时或更多，优选大约16小时或更多，更优选大约24小时或更多；(c)平均血浆Cmax降低20％或更多；(d)服药8周后，HDL胆固醇水平平均升高大约20％或更多；(e)服药8周后，LDL胆固醇水平平均降低大约10％或更多。本发明CR药物A剂型至多BID，优选QD服用。
优选的实施方案表现出以上效果中的二个。更优选的实施方案表现出以上效果中的三个或四个。
可以给禁食或进食状态的人受者服用药物A的受控释放剂型。优选他们在进食状态服用。
本发明受控释放剂型的优选的药物A剂量和药物A释放速率可以通过药代动力学(PK)模型，或者通过本领域技术人员熟悉的临床实验(即对人受者或患者)来确定。用于最优化血浆药物A浓度和％CETP抑制作用的目的的PK模型的使用在以下实施例中示范。PK模型还可以用于预测不同药物A剂量和药物A释放速率的Cmax，以确定相对于相同药物A剂量的立即释放剂型而言将Cmax降低20％或更多的剂量和释放速率。
关于禁食状态BID服药的示例性的药物A剂量和药物A释放速率(作为达到80％释放的时间)包括：
-关于30mg BID，大约2至大约8小时释放，优选大约2至大约4小时释放，
-关于40mg BID，大约2至大约12小时释放，优选大约2至大约6小时释放，
-关于60mg BID，大约2至大约8小时释放。
关于禁食状态的QD服药的示例性的药物A剂量和药物A释放速率(作为达到80％释放的时间)包括：
-关于40mg QD，大约2至大约12小时释放，优选大约2至大约6小时释放，
-关于60mg QD，大约2至大约18小时释放，优选大约2至大约8小时释放，更优选大约2至大约6小时释放，
-关于120mg QD，大约2至大约18小时释放，优选大约2 to 8小时释放。
关于进食状态的QD服药的示例性的药物A剂量和药物A释放速率(作为达到80％释放的时间)包括：
-关于30mg，大约2小时至大约8小时释放，
-关于40mg，大约2小时至大约12小时释放，
-关于60mg，大约2小时至大约18小时释放。
这些示例性的药物A BID和QD剂量和释放速率没有限制，而其它剂量和释放速率在本发明的范围内，并可以通过进一步的PK模型确定。
用于测定关于人的示例性的CETPI和药物A剂量和释放速率的PK方法也可以以与关于其它哺乳动物的方法类似的方式使用。
本发明的CR CETPI剂型包含：
(a)增溶形式的CETPI；
(b)任选的用于防止CETPI在被递送至使用环境之后在此环境中沉淀的工具；和
(c)用于将CETPI缓慢地递送至使用环境的受控释放(CR)工具。
本发明的CR药物A剂型包含：
(a)增溶形式的药物A；
(b)任选的用于防止药物A在被递送至使用环境之后在此环境中沉淀的工具；和
(c)用于将药物A缓慢地递送至使用环境的受控释放(CR)工具。
CETPI的增溶形式是相对于结晶CETPI的溶解度而言，任何能够至少暂时地使水性使用环境发生大约2倍或更多，优选10倍或更多过饱和的形式。也就是说，增溶形式提供的CETPI最大溶解的药物浓度至少2倍，更优选至少10倍于通过单独的CETPI结晶形式提供的平衡药物浓度。增溶形式提供的浓度增大的测定用单独的增溶形式而不是以CR剂型完成。备选地，增溶形式提供的药物浓度-时间曲线下的面积(AUC)至少1.25倍，优选至少5倍和更优选至少25倍于对照组合物提供的AUC。(AUC的测定如以下更加详细说明)。对照组合物是常规的不含任何增溶添加剂或任何CEP或PIP的单独的药物的最低能量结晶形式。
备选地，增溶形式可以由无定形CETPI组成。增溶形式可以包含CETPI在增浓性聚合物(CEP)或低分子量水溶性材料中的固体无定形分散体。
CETPI和增浓性聚合物的固体无定形分散体更为详细地公开在共同转让的2001年7月30日提交的美国专利申请09/918,127和2002年2月1日提交的美国专利申请10/066,091，在此引用这二篇文献作为参考。增溶形式可以包括纳米颗粒，即直径小于大约900mm，任选通过少量表面活性剂或聚合物稳定的固体药物颗粒，其如美国专利5,145,684所述。增溶形式可以包括在交联聚合物中的药物的吸附物，其如美国专利5,225,192所述。增溶形式可以包括纳米悬浮物(nanosuspension)，此纳米悬浮物是在液体中的固体或在半固体中的固体的分散体系，该分散相包含纯药物或药物混合物，其如美国专利5,858,410所述。增溶形式可以包括过冷形式的药物，其如在美国专利6,197,349中公开。增溶药物形式可以包括药物/环糊精药物形式，包括在美国专利5,134,127、6,046,177、5,874,418和5,376,645中公开的那些。增溶药物形式可以包括软凝胶形式，例如与脂类或胶体蛋白(如明胶)混合的药物，包括在美国专利5,851,275、5,834,022和5,686,133中公开的那些。增溶药物形式可以包括自乳化形式，包括在美国专利6,054,136和5,993,858中公开的那些。增溶药物形式可以包括三相药物形式，包括美国专利6,042,847公开的那些。以上增溶药物形式还可以与增浓性聚合物混合以改善溶解度增加，如在2001年6月22日提交的共同转让的共同未决美国临时专利申请60/300,314公开的，全部引入此文献作为参考。增溶形式还可以包含(1)结晶、高度可溶形式的药物，例如盐；(2)高能量结晶形式的药物；(3)水合物或溶剂化结晶形式的药物；(4)药物的无定形形式(对于可能以无定形或结晶形式存在的药物)；(5)药物(无定形或结晶)和增溶剂的混合物；或者(6)溶于水性或有机液体中的药物的溶液。以上药物形式还可以与增浓性聚合物混合以改善溶解度增加，如2000年12月20日提交的共同转让的共同未决美国专利申请09/742,785所述，全部引入此文献作为参考。增溶药物形式还可以包含(a)包含药物和基质的固体分散体，其中分散体中的至少大部分药物为无定形；和(b)增浓性聚合物，如在2001年6月22日提交的共同转让的共同未决美国临时申请60/300,261所述，全部引用此文献作为参考。增溶药物形式还可以包括含有吸附在基质上的低溶解度药物的固体吸附物，该基质的表面积为至少20m2/g，且其中固体吸附物中的至少大部分药物为无定形。固体吸附物可以任选包含增浓性聚合物。固体吸附物还可以与增浓性聚合物混合。这些固体吸附物公开在2001年6月22日提交的共同转让的共同未决美国临时专利申请60/300,260中，全部引用该文献作为参考。
任选的“防止沉淀的工具”包括任何在水性使用环境，例如人GI道中保持CETPI，例如药物A过饱和的赋形剂。用此目的的优选的赋形剂为在GI道pH范围内的某些pH，即pH1-8下溶解的聚合物，如以下详述。为描述本发明的目的，这些聚合物在被掺入CETPI分散体时称为“增浓性聚合物”(CEP)，当它们与无定形CETPI或与CETPI/CEP分散体物理混合时还可称为“沉淀抑制聚合物”(PIP)。这里所用的″QD″意指每天一次，而″BID″意指每天二次。
药物
本发明的CR剂型以最佳的方式递送CETP抑制剂。示例性的CETP抑制剂如以下所述。
在以下，其“药学上可接受的形式”意指任何药学上可接受的衍生物或变异物，包括立体异构体、立体异构体混合物、对映体、溶剂化物、水合物、同形体、多晶型物、盐形式和前药。
美国专利6,197,786和6,313,142和WO 01/40190A1、WO02/88085A2、WO 02/88069A2和PCT/IB02/03423公开了CETP抑制剂，特别是torcetrapib，4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羧基氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯，和制备这些化合物的方法。
现在关注特定CETP抑制剂的化学结构，一种CETP抑制剂包括式I的化合物
              式I
其前药，或该前药的药学上可接受的盐；
其中R1为氢，Y，W-X或W-Y；
其中W为羰基、硫代羰基、亚磺酰基或磺酰基；
X为-O-Y、-S-Y、-N(H)-Y或-N-(Y)2；
其中Y每次出现时独立地为Z或者完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至十元直链或支链碳链，其中的碳，除了连接的碳以外，可以任选被1或2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子替代，且该碳任选独立地被卤素一、二或三取代，该碳任选被羟基一取代，该碳任选被氧(oxo)一取代，该硫任选被氧一或二取代，该氮任选被氧一或二取代，且该碳链任选被Z一取代；
其中Z为任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和三至八元环；或者由二个稠合的，部分饱和、完全饱和或完全不饱和，独立地任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的三至六元环组成的二环；
其中该Z取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，该(C1-C6)烷基取代基还任选被1-9个氟取代；
R2为部分饱和、完全饱和或完全不饱和一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除了连接的碳以外，可以任选被1或2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子替代，其中该碳原子任选独立地被卤素一、二或三取代，该碳任选被氧一取代，该碳任选被羟基一取代，该硫任选被氧一或二取代，该氮任选被氧一或二取代；或者该R2为任选具有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和三至七元环，其中该R2环任选通过(C1-C4)烷基连接；
其中该R2环任选独立地被以下基团一、二或三取代：卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧代或(C1-C6)烷氧基羰基；
条件是R2不为甲基；
R3为氢或Q；
其中Q为完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除了连接的碳以外，可以任选被1个选自氧、硫和氮的杂原子替代，且该碳任选独立地被卤素一、二或三取代，该碳任选被羟基一取代，该碳任选被氧一取代，该硫任选被氧一或二取代，该氮任选被氧一或二取代，且该碳链任选被V一取代；
其中V为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的三至八元环；或者由二个稠合，部分饱和、完全饱和或完全不饱和，独立地任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的三至六元环组成的二环；
其中该V取代基任选独立地被以下基团一、二、三或四取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、氨基甲酰基(carboxamoyl)、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基(carboxamoyl)、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，该(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基还任选被1-9个氟取代；
R4为Q1或V1；
其中Q1完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除了连接的碳以外，可以任选被1个选自氧、硫和氮的杂原子替代，且该碳任选独立地被卤素一、二或三取代，该碳任选被羟基一取代，该碳任选被氧一取代，该硫任选被氧一或二取代，该氮任选被氧一或二取代，而该碳链任选被V1一取代；
其中V1为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的，任选具有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的三至六元环；
其中该V1取代基任选独立地被以下基团一、二、三或四取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基取代基任选被氧一取代，该(C1-C6)烷基取代基还任选被1-9个氟取代；
其中R3必须包含V或者R4必须包含V1；
R5、R6、R7和R8各自独立地为氢、键、硝基或卤素，其中该键被T或者部分饱和、完全饱和或完全不饱和(C1-C12)直链或支链碳链取代，其中碳可以任选被1或2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子替代，其中该碳原子任选独立地被卤素一、二或三取代，该碳任选被羟基一取代，该碳任选被氧一取代，该硫任选被氧一或二取代，该氮任选被氧一或二取代，而该碳任选被T一取代；
其中T为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的三至八元环，或者由二个稠合，部分饱和、完全饱和或完全不饱和，独立地任选具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的三至六元环组成的二环；
其中该T取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：卤素、(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，氨基，硝基，氰基，氧、羧基，(C1-C6)烷氧基羰基，一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，该(C1-C6)烷基取代基还任选被1-9个氟取代；和
其中R5和R6，或者R6和R7，和/或R7和R8还可以结合在一起，并可以形成至少一个部分饱和或完全不饱和并任选具有1-3个独立地选自氮、硫和氮的杂原子的四至八元环；
其中由R5和R6，或R6和R7，和/或R7和R8形成的该环任选独立地被以下基团一、二或三取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，该(C1-C6)烷基取代基还任选被1-9个氟取代；
条件是当R2为羧基或(C1-C4)烷基羧基时，R1不为氢。
另一种CETP抑制剂包括式XX的化合物
式XX
一般地，用于本发明的一组CETP抑制剂由具有式IA的氧取代的4-羧基氨基-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉及其药学上可接受的形式组成：
Figure A0380304300222
式IA
其中RI-1为氢、YI、WI-XI、WI-YI；
其中WI为羰基、硫代羰基、亚磺酰基或磺酰基；
XI为-O-YI、-S-YI、-N(H)-YI、或-N-(YI)2；
其中YI每次出现时独立地为ZI，或完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至十元直链或支链碳链，其中的碳，除了连接的碳以外，可以任选被1或2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子替代，且该碳任选独立地被卤素一、二或三取代，该碳任选被羟基一取代，该碳任选被氧一取代，该硫任选被氧一或二取代，该氮任选被氧一或二取代，且该碳链任选被ZI一取代；
其中ZI为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的，任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的三至八元环，或者由二个稠合，部分饱和、完全饱和或完全不饱和，独立地任选具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的三至六元环组成的二环；
其中该ZI取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，该(C1-C6)烷基取代基还任选被1-9个氟取代；
R1-3为氢或QI；
其中QI为完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除了连接的碳以外，可以任选被1个选自氧、硫和氮的杂原子替代，且该碳任选独立地被卤素一、二或三取代，该碳任选被羟基一取代，该碳任选被氧一取代，该硫任选被氧一或二取代，该氮任选被氧一或二取代，且该碳链任选被VI一取代；
其中VI为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的三至八元环，或者由二个稠合，部分饱和、完全饱和或完全不饱和，独立地任选具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的三至六元环组成的二环；
其中该VI取代基任选独立地被以下基团一、二、三或四取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、氨基甲酰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，该(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基还任选被1-9个氟取代；
RI-4为QI-1或VI-1
其中QI-1为完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除了连接的碳以外，可以任选被1个选自氧、硫和氮的杂原子替代，且该碳任选独立地被卤素一、二或三取代，该碳任选被羟基一取代，该碳任选被氧一取代，该硫任选被氧一或二取代，该氮任选被氧一或二取代，且该碳链任选被VI-1一取代；其中VI-1为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的任选具有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的三至六元环；
其中该VI-1取代基任选独立地被以下基团一、二、三或四取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基取代基任选被氧一取代，该(C1-C6)烷基取代基还任选被1-9个氟取代；
其中RI-3必须包含VI或RI-4必须包含VI-1；而RI-5、RI-6、RI-7和RI-8各自独立地为氢、羟基或氧(其中该氧被T取代)，或者为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的一至十二元直链或支链碳链，其中的碳，除了连接的碳以外，可以任选被1或2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子替代，且该碳任选独立地被卤素一、二或三取代，该碳任选被羟基一取代，该碳任选被氧一取代，该硫任选被氧一或二取代，该氮任选被氧一或二取代，且该碳链任选被TI一取代；
其中TI为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的三至八元环，或者由二个稠合、部分饱和、完全饱和或完全不饱和，独立地任选具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的三至六元环组成的二环；
其中该TI取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，该(C1-C6)烷基取代基还任选被1-9个氟取代。
式IA的化合物公开在共同转让的美国专利6,140,342中，在此引用其全部内容作为参考。
在一个优选的实施方案中，CETP抑制剂选自以下式IA的化合物之一：
[2R，4S]4-[(3，5-二氯-苄基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
[2R，4S]4-[(3，5-二硝基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
[2R，4S]4-[(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-7-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；
[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-乙氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2，2，2-三氟-乙基酯；
[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸丙酯；
[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯；
[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
[2R，4S](3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-丁酰基-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸甲酯；
[2R，4S](3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-丁基-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸甲酯；
[2R，4S](3，5-双-三氟甲基-苄基)-[1-(2-乙基-丁基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基甲酸甲酯，盐酸盐
可用于本发明的另一组CETP抑制剂由具有式II的4-羧基氨基-2-甲基-1，2，3，4，-四氢喹啉及其药学上可接受的形式组成
式II
其中RII-1为氢、YII、WII-XII、WII-YII；
其中WII为羰基、硫代羰基、亚磺酰基或磺酰基；
XII为-O-YII、-S-YII、-N(H)-YII或-N-(YII)2；
其中YII每次出现时独立地为ZII或者完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至十元直链或支链碳链，其中的碳，除了连接的碳以外，可以任选被1或2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子替代，且该碳任选独立地被卤素一、二或三取代，该碳任选被羟基一取代，该碳任选被氧一取代，该硫任选被氧一或二取代，该氮任选被氧一或二取代，且该碳链任选被ZII一取代；
ZII为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的三至十二元环，或者由二个稠合、部分饱和、完全饱和或完全不饱和，独立地任选具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的三至六元环组成的二环；
其中该ZII取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，该(C1-C6)烷基还任选被1-9个氟取代；
RII-3为氢或QII；
其中QII为完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除了连接的碳以外，可以任选被1个选自氧、硫和氮的杂原子替代，且该碳任选独立地被卤素一、二或三取代，该碳任选被羟基一取代，该碳任选被氧一取代，该硫任选被氧一或二取代，该氮任选被氧一或二取代，且该碳链任选被VII一取代；
其中VII为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的三至十二元环，或者由二个稠合、部分饱和、完全饱和或完全不饱和，独立地任选具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的三至六元环组成的二环；
其中该VII取代基任选独立地被以下基团一、二、三或四取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、氨基甲酰基(carboxamoyl)、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基(carboxamoyl)、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，或者该(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基任选被1-9个氟取代；
RII-4为QII-1或VII-1，
其中QII-1完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除了连接的碳以外，可以任选被1个选自氧、硫和氮的杂原子替代，且该碳任选独立地被卤素一、二或三取代，该碳任选被羟基一取代，该碳任选被氧一取代，该硫任选被氧一或二取代，该氮任选被氧一或二取代，且该碳链任选被VII-1一取代；
其中VII-1为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的任选具有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的三至六元环；
其中该VII-1取代基任选独立地被以下基团一、二、三或四取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基取代基任选被氧一取代，该(C1-C6)烷基取代基任选被1-9个氟取代；
其中或者RII-3必须包含VII，或者RII-4必须包含VII-1；和
RII-5、RII-6、RII-7和RII-8各自独立地为氢、键、硝基或卤素，其中该键被TII或者部分饱和、完全饱和或完全不饱和(C1-C12)直链或支链碳链取代，其中碳可以任选被1或2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子替代，其中该碳原子任选独立地被卤素一、二或三取代，该碳任选被羟基一取代，该碳任选被氧一取代，该硫任选被氧一或二取代，该氮任选被氧一或二取代，且该碳任选被TII一取代；
其中TII为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的三至十二元环，或者由二个稠合、部分饱和、完全饱和或完全不饱和，独立地任选具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的三至六元环组成的二环；
其中该TII取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，该(C1-C6)烷基取代基还任选被1-9个氟取代；
条件是取代基RII-5、RII-6、RII-7和RII-8中至少一个不为氢，并不与喹啉部分通过氧连接。
式II的化合物公开在共同转让的美国专利6,147,090中，这里引用其全部内容作为参考。
在一个优选的实施方案中，CETP抑制剂选以下式II的化合物之一：
[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-7-氯-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-6-氯-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2，6，7-三甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二乙基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-6-乙基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯。
[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯。
可用于本发明的另一组CETP抑制剂由具有式IIII的环状4-羧基氨基-2-甲基-1，2，3，4，-四氢喹啉及其药学上可接受的形式组成：
Figure A0380304300291
式III
其中RIII-1为氢、YIII、WIII-XIII、WIII-YIII；
其中WIII为羰基、硫代羰基、亚磺酰基或磺酰基；XIII为-O-YIII、-S-YIII、-N(H)-YIII或-N-(YIII)2；YI每次出现时独立地为ZIII或者完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至十元直链或支链碳链，其中的碳，除了连接的碳以外，可以任选被1或2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子替代，且该碳任选独立地被卤素一、二或三取代，该碳任选被羟基一取代，该碳任选被氧一取代，该硫任选被氧一或二取代，该氮任选被氧一或二取代，且该碳链任选被ZIII一取代；
其中ZIII为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的三至十二元环，或者由二个稠合、部分饱和、完全饱和或完全不饱和，独立地任选具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的三至六元环组成的二环；
其中该ZIII取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，该(C1-C6)烷基任选被1-9个氟取代；
RIII-3为氢或QIII，
其中QIII为完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除了连接的碳以外，可以任选被1个选自氧、硫和氮的杂原子替代，且该碳任选独立地被卤素一、二或三取代，该碳任选被羟基一取代，该碳任选被氧一取代，该硫任选被氧一或二取代，该氮任选被氧一或二取代，且该碳链任选被VIII一取代；其中VIII为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的三至十二元环，或者由二个稠合、部分饱和、完全饱和或完全不饱和，独立地任选具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的三至六元环组成的二环；
其中该VIII取代基任选独立地被以下基团一、二、三或四取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、氨基甲酰基(carboxamoyl)、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基(carboxamoyl)、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，或者该(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基任选被1-9个氟取代；
RIII-4为QIII-1或VIII-1；
其中QIII-1为完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除了连接的碳以外，可以任选被1个选自氧、硫和氮的杂原子替代，且该碳任选独立地被卤素一、二或三取代，该碳任选被羟基一取代，该碳任选被氧一取代，该硫任选被氧一或二取代，该氮任选被氧一或二取代，且该碳链任选被VIII-1一取代；
其中VIII-1为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的任选具有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的三至六元环；
其中该VIII-1取代基任选独立地被以下基团一、二、三或四取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基取代基任选被氧一取代，该(C1-C6)烷基取代基任选具有1-9个氟；
其中或者RIII-3必须包含VIII或RIII-4必须包含VIII-1；且RIII-5和RIII-6，或RIII-6和RIII-7，和/或RIII-7和RIII-8结合在一起并形成至少一个部分饱和或完全不饱和并任选具有1-3个独立地选自氮、硫和氮的杂原子的四至八元环；
其中由RIII-5和RIII-6，或RIII-6和RIII-7，和/或RIII-7和RIII-8形成的该环任选独立地被以下基团一、二或三取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，该(C1-C6)烷基取代基任选具有1-9个氟；
条件是不形成至少一个环的RIII-5、RIII-6、RIII-7和/或RIII-8(情况有可能如此)各自独立地为氢、卤素、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，该(C1-C6)烷基任选具有1-9个氟原子。
式III的化合物公开在共同转让的未决美国专利6,147,089中，这里引用其全部内容作为参考。
在一个优选的实施方案中，CETP抑制剂选自以下式III的化合物之一：
[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢-环戊[g]喹啉-1-羧酸乙酯；
[6R，8S]8-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-6-甲基-3，6，7，8-四氢-1H-2-硫杂-5-氮杂-环戊[b]萘-5-羧酸乙酯；
[6R，8S]8-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-6-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-呋喃并[2，3-g]喹啉-5-羧酸乙酯；
[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-甲基-3，4，6，8-四氢-2H-呋喃并[3，4-g]喹啉-1-羧酸乙酯；
[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-甲基-3，4，6，7，8，9-六氢-2H-苯并[g]喹啉-1-羧酸丙酯；
[7R，9S]9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-7-甲基-1，2，3，7，8，9-六氢-6-氮杂-环戊[a]萘-6-羧酸乙酯；和
[6S，8R]6-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-8-甲基-1，2，3，6，7，8-六氢-9-氮杂-环戊[a]萘-9-羧酸乙酯。
可用于本发明的另一组CETP抑制剂由具有式IV的4-羧基氨基-2-取代的-1，2，3，4-四氢喹啉及其药学上可接受的形式组成：
式IV
其中RIV-1为氢、YIV、WIV-XIV或WIV-YIV；
其中WIV为羰基、硫代羰基、亚磺酰基或磺酰基；
XIV为-O-YIV、-S-YIV、-N(H)-YIV或-N-(YIV)2；
其中YIV每次出现时独立地为ZIV或完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至十元直链或支链碳链，其中的碳，除了连接的碳以外，可以任选被1或2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子替代，且该碳任选独立地被卤素一、二或三取代，该碳任选被羟基一取代，该碳任选被氧一取代，该硫任选被氧一或二取代，该氮任选被氧一或二取代，且该碳链任选被ZIV一取代；
其中ZIV为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的三至八元环，或者由二个稠合、部分饱和、完全饱和或完全不饱和，独立地任选具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的三至六元环组成的二环；
其中该ZIV取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，该(C1-C6)烷基取代基还任选被1-9个氟取代；
RIV-2为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除了连接的碳以外，可以任选被1或2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子替代，其中该碳原子任选独立地被卤素一、二或三取代，该碳任选被氧一取代，该碳任选被羟基一取代，该硫任选被氧一或二取代，该氮任选被氧一或二取代；或者该RIV-2为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的任选具有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的三至七元环，其中该RIV-2环任选通过(C1-C4)烷基连接；
其中该RIV-2环任选独立地被以下基团一、二或三取代：卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基，氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧或(C1-C6)烷氧基羰基；
条件是RIV-2不为甲基；
RIV-3为氢或QIV；
其中QIV为完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除了连接的碳以外，可以任选被1个选自氧、硫和氮的杂原子替代，且该碳任选独立地被卤素一、二或三取代，该碳任选被羟基一取代，该碳任选被氧一取代，该硫任选被氧一或二取代，该氮任选被氧一或二取代，且该碳链任选被VIV一取代；
其中VIV为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的三至八元环，或者由二个稠合、部分饱和、完全饱和或完全不饱和，独立地任选具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的三至六元环组成的二环；
其中该VIV取代基任选独立地被以下基团一、二、三或四取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、氨基甲酰基(carboxamoyl)、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基(carboxamoyl)、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，该(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基还任选被1-9个氟取代；
RIV-4为QIV-1或VIV-1；
其中QIV-1完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除了连接的碳以外，可以任选被1个选自氧、硫和氮的杂原子替代，且该碳任选独立地被卤素一、二或三取代，该碳任选被羟基一取代，该碳任选被氧一取代，该硫任选被氧一或二取代，该氮任选被氧一或二取代，且该碳链任选被VIV-1一取代；
其中VIV-1为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的任选具有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的三至六元环；
其中该VIV-1取代基任选独立地被以下基团一、二、三或四取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基取代基任选被氧一取代，该(C1-C6)烷基取代基还任选被1-9个氟取代；
其中或者RIV-3必须包含VIV，或者RIV-4必须包含VIV-1；
RIV-5、RIV-6、RIV-7和RIV-8各自独立地为氢、键、硝基或卤素，其中该键被TIV或者部分饱和、完全饱和或完全不饱和(C1-C12)直链或支链碳链取代，其中的碳可以任选被1或2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子替代，其中该碳原子任选独立地被卤素一、二或三取代，该碳任选被羟基一取代，该碳任选被氧一取代，该硫任选被氧一或二取代，该氮任选被氧一或二取代，且该碳任选被TIV一取代；
其中TIV为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的三至八元环，或者由二个稠合、部分饱和、完全饱和或完全不饱和，独立地任选具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的三至六元环组成的二环；
其中该TIV取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或-二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，该(C1-C6)烷基取代基还任选被1-9个氟取代；和
其中RIV-5和RIV-6，或RIV-6和RIV-7，和/或RIV-7和RIV-8还可以结合在一起并可以形成至少一个部分饱和或完全不饱和并任选具有1-3个独立地选自氮、硫和氮的杂原子的四至八元环；
其中由RIV-5和RIV-6，或RIV-6和RIV-7，和/或RIV-7和RIV-8形成的该环任选独立地被以下基团一、二或三取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，该(C1-C6)烷基取代基还任选被1-9个氟取代；
条件是当RIV-2为羧基或(C1-C4)烷基羧基时，RIV-1不为氢。
式IV的化合物公开在共同转让的美国专利6,197,786中，这里引用其全部内容作为参考。
在一个优选的实施方案中，CETP抑制剂选自以下式IV的化合物之一：
[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-异丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；
[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-6-氯-2-环丙基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；
[2S，4S]2-环丙基-4-[(3，5-二氯-苄基)-甲氧羰基-氨基]-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；
[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯；
[2R，4R]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；
[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；
[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-环丁基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；
[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；
[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；
[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羟基-乙酯；
[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸丙酯；和
[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸丙酯。
可用于本发明的另一组CETP抑制剂由具有式V的4-氨基取代的-2-取代的-1，2，3，4-四氢喹啉及其药学上可接受的形式组成：
Figure A0380304300371
式V
其中RV-1为YV、WV-XV或WV-YV；
其中WV为羰基、硫代羰基、亚磺酰基或磺酰基；
XV为-O-YV、-S-YV、-N(H)-YV或-N-(YV)2；
其中YV每次出现时独立地为ZV或完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至十元直链或支链碳链，其中的碳，除了连接的碳以外，可以任选被1或2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子替代，且该碳任选独立地被卤素一、二或三取代，该碳任选被羟基一取代，该碳任选被氧一取代，该硫任选被氧一或二取代，该氮任选被氧一或二取代，且该碳链任选被ZV一取代；
其中ZV为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的三至八元环，或者由二个稠合、部分饱和、完全饱和或完全不饱和，独立地任选具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的三至六元环组成的二环；
其中该ZV取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，该(C1-C6)烷基取代基还任选被1-9个氟取代；
RV-2为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除了连接的碳以外，可以任选被1或2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子替代，其中该碳原子任选被卤素一、二或三取代，该碳任选被羟基一取代，该碳任选被氧一取代，该硫任选被氧一或二取代，该氮任选被氧一或二取代；或者该RV-2为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的任选具有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的三至七元环，其中该RV-2环任选通过(C1-C4)烷基连接；
其中该RV-2环任选独立地被以下基团一、二或三取代：卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧或(C-C6)烷氧基羰基；
RV-3为氢或QV；
其中QV为完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除了连接的碳以外，可以任选被1个选自氧、硫和氮的杂原子替代，且该碳任选独立地被卤素一、二或三取代，该碳任选被羟基一取代，该碳任选被氧一取代，该硫任选被氧一或二取代，该氮任选被氧一或二取代，且该碳链任选被VV一取代；其中VV为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的三至八元环，或者由二个稠合、部分饱和、完全饱和或完全不饱和，独立地任选具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的三至六元环组成的二环；
其中该VV取代基任选独立地被以下基团一、二、三或四取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、氨基甲酰基(carboxamoyl)、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基(carboxamoyl)、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：羟基、(C1-C6)烷氧基、(C，-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，该(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基还任选被1-9个氟取代；
RV-4为氰基、甲酰基、WV-1QV-1、WV-1VV-1、(C1-C4)亚烷基VV-1或VV-2；
其中WV-1为羰基、硫代羰基、SO或SO2，
其中QV-1完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳可以任选被1个选自氧、硫和氮的杂原子替代，且该碳任选独立地被卤素一、二或三取代，该碳任选被羟基一取代，该碳任选被氧一取代，该硫任选被氧一或二取代，该氮任选被氧一或二取代，且该碳链任选被VV-1一取代；
其中VV-1为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的任选具有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的三至六元环，或者由二个稠合、部分饱和、完全饱和或完全不饱和，独立地任选具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的三至六元环组成的二环；
其中该VV-1取代基任选独立地被以下基团一、二、三或四取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氧、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基取代基任选被氧一取代，该(C1-C6)烷基取代基还任选被1-9个氟取代；
其中VV-2为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的包含1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的五至七元环；其中该VV-2取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：卤素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、羟基或氧，其中该(C1-C2)烷基任选具有1-5个氟；和
其中RV-4不包括直接与C4氮相连的氧羰基；
其中或者RV-3必须包含VV或者RV-4必须包含VV-1；
RV-5、RV-6、RV-7和RV-8独立地为氢、键、硝基或卤素，其中该键被TV或者部分饱和、完全饱和或完全不饱和(C1-C12)直链或支链碳链取代，其中的碳可以任选被1或2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子替代，其中该碳原子任选独立地被卤素一、二或三取代，该碳任选被氧一取代，该碳任选被氧一取代，该硫任选被氧一或二取代，该氮任选被氧一或二取代，且该碳链任选被TV一取代；
其中TV为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的三至十二元环，或者由二个稠合、部分饱和、完全饱和或完全不饱和，独立地任选具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的三至六元环组成的二环；
其中该TV取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，该(C1-C6)烷基取代基还任选具有1-9个氟；
其中RV-5和RV-6，或RV-6和RV-7，和/或RV-7和RV-8还可以结合在一起并可以形成至少一个环，其为部分饱和或完全不饱和的任选具有1-3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的四至八元环；
其中由RV-5和RV-6，或RV-6和RV-7，和/或RV-7和RV-8形成的该环任选独立地被以下基团一、二或三取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中该(C1-C6)烷基取代基任选独立地被以下基团一、二或三取代：羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，该(C1-C6)烷基取代基还任选具有1-9个氟。
式V的化合物公开在共同转让的美国专利6,140,343，这里引用其全部内容作为参考。
在一个优选的实施方案中，CETP抑制剂选自以下式V的化合物之一：
[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲酰基-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；
[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲酰基-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸丙酯；
[2S，4S]4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯；
[2R，4S]4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；
[2R，4S]4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
[2S，4S]4-[1-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-脲基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；
[2R，4S]4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
[2S，4S]4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；
[2S，4S]4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸丙酯；
[2S，4S]4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲酰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；
[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲酰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
[2S，4S]4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；
[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲酰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲酰基-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲酰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；和
[2R，4S]4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯。
可用于本发明的另一组CETP抑制剂由具有式VI的环烷-吡啶(cycloalkano-pyridines)及其药学上可接受的形式组成：
Figure A0380304300431
式VI
其中AVI指包含6-10个碳原子的芳基，其任选被至多5个相同或不同的以下形式的取代基取代：卤素、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基或者各包含至多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基、羟基烷基或烷氧基或者根据式-NRVI-3RVI-4的基团，
其中RVI-3和RVI-4相同或不同，并表示氢、苯基或者包含至多6个碳原子的直链或支链烷基；
DVI表示包含6-10个碳原子的芳基，其任选被以下基团取代：苯基、硝基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基或者根据式RVI-5-LVI-、
Figure A0380304300432
或RVI-9-TVI-VVI-XVI的基团，
其中RVI-5、RVI-6和RVI-9彼此独立地表示包含3-6个碳原子的环烷基，或者包含6-10个碳原子的芳基，或者五至七元、任选苯并稠合、饱或不饱和、含有至多4个选自系列S、N和/或O的杂原子的一、二或三环杂环，其中的环任选被，在含氮环的情况下还通过N官能团，至多5个相同或不同的以下形式的取代基取代：卤素、三氟甲基、硝基、羟基、氰基、羧基、三氟甲氧基、各包含至多6个碳原子的直链或支链酰基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基羰基、各包含6-10个碳原子的芳基或三氟甲基取代的芳基，或者任选苯并稠合、芳香、包含至多3个选自系列S、N和/或O的杂原子的五至七元杂环，和/或根据式-ORVI-10、-SRVI-11、-SO2RVI-12或-NRVI-13RVI-14的基团，其中
RVI-10、RVI-11和RVI-12彼此独立地表示包含6-10个碳原子的芳基，其继而被至多二个相同或不同的苯基、卤素或包含至多6个碳原子的直链或支链烷基形式的取代基取代，
RVI-13和RVI-14相同或不同并具有上述RVI-3和RVI-4的含义，或者
RVI-5和/或RVI-6表示根据下式的基团
或
RV-7表示氢或卤素，和
RV-8表示氢、卤素、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、各自包含至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷基或者根据下式的基团：
-NRVI-15RVI-16
其中
RVI-5和RVI-16相同或不同，并具有上述RVI-3和RVI-4的含义，或者
RVI-7和RVI-8一起形成根据式＝O或＝NRVI-17的基团，其中RVI-17表示氢或各自包含至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或酰基，
LVI表示各自包含至多8个碳原子的直链或支链亚烷基或亚链烯基链，其任选被至多二个羟基取代，
TVI和XVI相同或不同，并表示包含至多8个碳原子的直链或支链亚烷基链，或者
TVI或XVI表示键，
VVI表示氧或硫原子或-NRVI-18基团，其中
RVI-18表示氢或包含至多6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，
EVI表示包含3-8个碳原子的环烷基，任选被包含3-8个碳原子的环烷基或羟基取代的包含至多8个碳原子的直链或支链烷基，或者任选被卤素或三氟甲基取代的苯基，
RVI-1和RVI-2一起形成包含至多7个碳原子的直链或支链亚烷基链，其必须被羰基和/或根据下式的基团取代：
或
Figure A0380304300452
其中a和b相同或不同，并表示等于1、2或3的数，
RVI-19表示氢原子，包含3-7个碳原子的环烷基，包含至多8个碳原子的直链或支链甲硅烷基烷基，或任选被羟基取代的包含至多8个碳原子的直链或支链烷基，包含至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或苯基，其可以继而被卤素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或苯基或四唑取代的苯基取代，和任选被根据式-ORVI-22的基团取代的烷基，其中
RVI-22表示包含至多4个碳原子的直链或支链酰基或苄基，或者
RVI-19表示任选被卤素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代的包含至多20个碳原子的直链或支链酰基或苯甲酰基，或者包含至多8个碳原子的直链或支链氟酰基，
RVI-20和RVI-21相同或不同，并表示氢、苯基或包含至多6个碳原子的直链或支链烷基，或者
RVI-20和RVI-2一起形成三至六元碳环，且所形成的碳环任选(任选还成对地)被至多6个相同或不同的以下形式的取代基取代：三氟甲基、羟基、腈、卤素、羧基、硝基、叠氮基、氰基、各包含3-7个碳原子的环烷基或环烷氧基、各包含至多6个碳原子的直链或支链烷氧基羰基、烷氧基或烷硫基、或包含至多6个碳原子的直链或支链烷基，其继而被至多二个相同或不同的取代基取代，取代基的形式为羟基、苄氧基、三氟甲基、苯甲酰基、各自含有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基、氧基酰基或羧基、和/或苯基，它继而可以被卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或所形成的碳环任选(也可以成对地)被至多五个相同或不同的取代基取代，取代基是苯基、苯甲酰基、苯硫基或磺酰苄基，它们继而可任选被卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，和/或可任选地是根据下式的基团：
-SO2-C6H5，-(CO)dNRVI-23RVI-24或＝O，
其中
c为等于1、2、3或4的数，
d为等于0或1的数，
RVI-23和RVI-24相同或不同，并表示氢、包含3-6个碳原子的环烷基、包含至多6个碳原子的直链或支链烷基、苄基或苯基，它可任选被至多二个相同或不同的取代基取代，取代基的形式是卤素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基，和/或所形成的碳环可任选被根据下式的螺旋连接的基团取代：
Figure A0380304300462
或
Figure A0380304300463
其中
WVI表示氧原子或硫原子，
YVI和Y′VI一起形成二至六元直链或支链亚烷基链，
e为等于1、2、3、4、5、6或7的数，
f是等于1或2的数，
RVI-25、RVI-26、RVI-27、RVI-28、RVI-29、RVI-30和RVI-31相同或不同，并表示氢、三氟甲基、苯基、卤素或者各自包含至多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或者
RVI-25和RVI-26或RVI-27和RVI-28各自一起表示包含至多6个碳原子的直链或支链烷基链，或者
RVI-25和RVI-26或RVI-27和RVI-28各自一起形成根据下式的基团：
其中
WVI具有上文给出的含义，
g为等于1、2、3、4、5、6或7的数，
RVI-32和RVI-33一起形成3-至7-元杂环，它含有氧或硫原子或根据式SO、SO2或-NRVI-34的基团，其中
RVI-34表示氢原子、苯基、苄基、或含有至多4个碳原子的直链或支链烷基，
及其盐和N-氧化物，除了5(6H)-喹诺酮、3-苯甲酰基-7，8-二氢-2，7，7-三甲基-4-苯基。
式VI的化合物公开在欧洲专利申请EP 818448 A1中，这里引用其全部内容作为参考。
在一个优选的实施方案中、CETP抑制剂选自以下式VI的化合物之一：
2-环戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲酰基)-4，6，7，8-四氢-1H-喹啉-5-酮；
2-环戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲酰基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮；
[2-环戊基-4-(4-氟苯基)-5-羟基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲醇；
[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-环戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲醇；
[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-环戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲醇；
5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-环戊基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉；
2-环戊基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇。
可用于本发明的另一组CETP抑制剂由具有式VII的取代的吡啶及其药学上可接受的形式的组成：
式VII
其中RVII-2和RVII-6独立地选自氢、羟基、烷基、氟代烷基、氟代芳烷基、氯氟代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基烷基和烷氧基羰基；条件是RVII-2和RVII-6至少一个为氟代烷基、氯氟代烷基或烷氧基烷基；
RVII-3选自羟基、酰氨基、芳基羰基、杂芳基羰基、羟甲基-CHO、-CO2RVII-7，其中RVII-7选自氢、烷基和氰基烷基；和
Figure A0380304300491
其中RVII-15a选自羟基、氢、卤素、烷硫基、链烯硫基、炔硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、杂芳氧基和杂环基氧基，和
RVII-16a选自烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基和杂环基、芳基烷氧基、三烷基甲硅烷氧基；
RVII-4选自氢、羟基、卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环链烯基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、环链烯基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、环烷基链烯基、环链烯基链烯基、芳链烯基、杂芳基链烯基、杂环基链烯基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、烷酰氧基、链烯酰氧基、炔酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、杂环酰氧基、烷氧基羰基、链烯氧基羰基、炔氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂环氧基羰基、硫代、烷硫基、链烯硫基、炔硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环链烯硫基、烷硫基烷基、链烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、杂环硫基烷基、烷硫基链烯基、链烯硫基链烯基、炔硫基链烯基、芳硫基链烯基、杂芳硫基链烯基、杂环硫基链烯基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、芳基二烷基氨基、二芳基氨基、二杂芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基杂芳基氨基、芳基杂芳基氨基、三烷基甲硅烷基、三链烯基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、-CO(O)N(RVII-8aRVII-8b)，其中RVII-8a和RVII-8b独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基、-SO2RVII-9，其中RVII-9选自羟基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基、-OP(O)(ORVII-10a)(ORVII-10b)，其中RVII-10a和RVII-10b独立地选自氢、羟基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基、和-OP(S)(ORVII-11a)(ORVII-11b)，其中RVII-11a和RVII-11b独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基；
RVII-5选自氢、羟基、卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环链烯基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、烷基碳酰氧基烷基、链烯基碳酰氧基烷基、炔基碳酰氧基烷基、芳基碳酰氧基烷基、杂芳基碳酰氧基烷基、杂环基碳酰氧基烷基、环烷基烷基、环链烯基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、环烷基链烯基、环链烯基链烯基、芳链烯基、杂芳基链烯基、杂环基链烯基、烷硫基烷基、环烷硫基烷基、链烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、杂环硫基烷基、烷硫基链烯基、链烯硫基链烯基、炔硫基链烯基、芳硫基链烯基、杂芳硫基链烯基、杂环硫基链烯基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、炔氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、杂环氧基烷基、烷氧基链烯基、链烯氧基链烯基、炔氧基链烯基、芳氧基链烯基、杂芳氧基链烯基、杂环氧基链烯基、氰基、羟甲基、-CO2RVII-14，其中RVII-14选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基；
其中RVII-15b选自羟基、氢、卤素、烷硫基、链烯硫基、炔硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳酰氧基和烷基磺酰氧基，和
RVII-16b选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷氧基和三烷基甲硅烷氧基；
Figure A0380304300511
其中RVII-17和RVII-18独立地选自烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基；
Figure A0380304300512
其中RVII-19选自烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、-SRVII-20、-ORVII-21和-RVII-22CO2RVII-23，其中
RVII-20选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基烷基、氨基链烯基、氨基炔基、氨基芳基、氨基杂芳基、氨基杂环基、烷基杂芳基氨基、芳基杂芳基氨基，
RVII-21选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基，
RVII-22选自亚烷基或亚芳基，和
RVII-23选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基；
其中RVII-24选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、芳链烯基和芳炔基；
Figure A0380304300514
其中RVII-25为亚杂环基；
其中RVII-26和RVII-27独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基；
其中RVII-28和RVII-29独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基；
Figure A0380304300523
其中RVII-30和RVII-31独立地为烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、杂芳氧基和杂环氧基；和
其中RVII-32和RVII-33独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基；
Figure A0380304300532
-C≡C-Si(RVII-36)3
其中RVII-36选自烷基、链烯基、芳基、杂芳基和杂环基；
其中RVII-37和RVII-38独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基；
Figure A0380304300534
其中RVII-39选自氢、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、烷硫基、链烯硫基、炔硫基、芳硫基、杂芳硫基和杂环硫基，和
RVII-40选自卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代芳基、卤代杂芳基、卤代杂环基、环烷基、环链烯基、杂环基烷氧基、杂环基链烯氧基、杂环基炔氧基、烷硫基、链烯硫基、炔硫基、芳硫基、杂芳硫基和杂环硫基；
-N＝RVII-41，
其中RVII-41为亚杂环基；
其中RVII-42选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基和
RVII-43选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环链烯基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代芳基、卤代杂芳基和卤代杂环基；
Figure A0380304300542
其中RVII-44选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基；
-N＝S＝O；
-N＝C＝S；
-N＝C＝O；
-N3；
-SRVII-45，
其中RVII-45选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代芳基、卤代杂芳基、卤代杂环基、杂环基、环烷基烷基、环链烯基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、环烷基链烯基、环链烯基链烯基、芳链烯基、杂芳基链烯基、杂环基链烯基、烷硫基烷基、链烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、杂环硫基烷基、烷硫基链烯基、链烯硫基链烯基、炔硫基链烯基、芳硫基链烯基、杂芳硫基链烯基、杂环硫基链烯基、氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、氨基羰基炔基、氨基羰基芳基、氨基羰基杂芳基和氨基羰基杂环基，
-SRVII-46和-CH2RVII-47
其中RVII-46选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基，和
RVII-47选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基；和
Figure A0380304300551
其中RVII-48选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基，和
RVII-49选自烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代芳基、卤代杂芳基和卤代杂环基；
Figure A0380304300552
其中RVII-50选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、杂芳氧基和杂环氧基；
Figure A0380304300553
其中RVII-51选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代芳基、卤代杂芳基和卤代杂环基；和
其中RVII-53选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基；
条件是若RVII-5选自杂环基烷基和杂环基链烯基，则对应杂环基烷基或杂环基链烯基的杂环基不是δ-内酯；和
条件是若RVII-4为芳基、杂芳基或杂环基，且RVII2与RVII-6之一是三氟甲基，则RVII-2与RVII-6的另一个是二氟甲基；
式VII的化合物公开在WO 9941237-A1中，引用其全部内容作为参考。
在一个优选的实施方案中，CETP抑制剂选自以下式VII的化合物之一：
二甲基5，5′-联硫基双[2-二氟甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶-羧酸酯]。
可用于本发明的另一组CETP抑制剂由具有式III的取代的吡啶和联苯及其药学上可接受的形式组成：
Figure A0380304300562
式VIII
其中
AVIII代表具有6-10个碳原子的芳基，它任选以相同或不同的方式被以下基团取代至多3次：卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、或各自具有至多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧基、或者下式的基团，
-NRVIII-1RVIII-2，其中
RVIII-1和RVIII-2相同或不同，表示氢、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，
DVIII代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，其被羟基取代，
EVIII和LVIII是相同或不同的，代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，其任选被具有3至8个碳原子的环烷基取代，或者代表具有3至8个碳原子的环烷基，或者
EVIII具有上述含义，和
LVIII在这种情况下代表具有6至10个碳原子的芳基，其任选以相同或不同的方式被以下基团取代至多3次：卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基，或各自具有至多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧基、或下式的基团，
-NRVIII-3RVIII-4，其中
其中RVIII-3和RVIII-4相同或不同，具有上文关于RVIII-1和RVIII-2所给出的含义，或者
EVIII代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，或者代表具有6至10个碳原子的芳基，其任选以相同或不同的方式被以下基团取代至多3次：卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、或各自具有至多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧基、或者下式的基团，
-NRVIII-5RVIII-6，其中
RVIII-5和RVIII-6相同或不同，具有上文关于RVIII-1和RVIII-2所给出的含义，且
LVIII在这种情况下代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷氧基或具有3至8个碳原子的环烷氧基；
TVIII代表下式的基团
RVIII-7-XVIII-或 其中
RVIII-7和RVIII-8相同或不同，表示具有3-8个碳原子的环烷基或具有6-10个碳原子的芳基，或者表示具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5至7元芳族的任选苯并稠合的杂环化合物，其任选以相同或不同的方式被以下基团取代至多3次：三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、羟基、羧基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧基羰基、苯基、苯氧基或苯硫基，它们继而可以被卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或这些环被下式的基团取代
-NRVIII-11RVIII-12，其中
RVIII-11和RVIII-12相同或不同，具有上文关于RVIII-1和RVIII-2所给出的含义，
XVIII表示各自具有2-10个碳原子的直链或支链烷基链或链烯基链，它们任选被羟基取代至多2次
RVIII-9表示氢和
RVIII-10表示氢、卤素、叠氮基、三氟甲基、羟基、巯基、三氟甲氧基、具有至多5个碳原子的直链或支链烷氧基、或下式的基团
-NRVIII-13RVIII-14，其中
RVIII-13和RVIII-14相同或不同，具有上文关于RVIII-1和RVIII-2所给出的含义，或者
RVIII-9和RVIII-10与碳原子一起形成羰基。
式VIII的化合物公开在WO 9804528中，引用其全部内容作为参考。
用于本发明的另一组CETP抑制剂由具有式IX的取代的1，2，4-三唑及其药学上可接受的形式组成：
式IX
其中RIX-1选自高级烷基、高级链烯基、高级炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基和环烷基烷基；
其中RIX-2选自芳基、杂芳基、环烷基和环链烯基，
其中RIX-2任选在可取代的位置被一个或多个独立地选自以下的基团取代：烷基、卤代烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基、卤素、芳氧基、芳烷氧基、芳基、芳烷基、氨基磺酰基、氨基、一烷基氨基和二烷基氨基；和
其中RIX-3选自氢、-SH和卤素；
条件是若RIX-1是高级烷基且RIX-3为-SH，则RIX-2不能是苯基或4-甲基苯基。
式IX的化合物公开在WO9914204中，引用其全部内容作为参考。
在一个优选的实施方案中，CETP抑制剂选自以下式IX的化合物：
2，4-二氢-4-(3-甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
2，4-二氢-4-(2-氟苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
2，4-二氢-4-(2-甲基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
2，4-二氢-4-(3-氯苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
2，4-二氢-4-(2-甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
2，4-二氢-4-(3-甲基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
4-环己基-2，4-二氢-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
2，4-二氢-4-(3-吡啶基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
2，4-二氢-4-(2-乙氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
2，4-二氢-4-(2，6-二甲基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
2，4-二氢-4-(4-苯氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2，4-二氢-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
4-(2-氯苯基)-2，4-二氢-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
2，4-二氢-4-(4-甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
2，4-二氢-5-十三烷基-4-(3-三氟甲基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
2，4-二氢-5-十三烷基-4-(3-氟苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
4-(3-氯-4-甲基苯基)-2，4-二氢-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
2，4-二氢-4-(2-甲硫基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
4-(4-苄氧基苯基)-2，4-二氢-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
2，4-二氢-4-(2-萘基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
2，4-二氢-5-十三烷基-4-(4-三氟甲基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
2，4-二氢-4-(1-萘基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
2，4-二氢-4-(3-甲硫基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
2，4-二氢-4-(4-甲硫基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
2，4-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
2，4-二氢-4-(2，5-二甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
2，4-二氢-4-(2-甲氧基-5-氯苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
4-(4-氨基磺酰基苯基)-2，4-二氢-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
2，4-二氢-5-十二烷基-4-(3-甲氧基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
2，4-二氢-4-(3-甲氧基苯基)-5-十四烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
2，4-二氢-4-(3-甲氧基苯基)-5-十一烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；和
2，4-二氢-(4-甲氧基苯基)-5-十五烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮。
可用于本发明的另一组CETP抑制剂由式X的杂-四氢喹啉、该化合物的N-氧化物及其药学上可接受的形式组成：
式X
其中
Ax代表具有3-8个碳原子的环烷基或五至七元、饱和、部分饱和或不饱和、任选苯并稠合的杂环，其包含至多3个选自S、N和/或O的杂原子，在饱和杂环的情况下与氮官能团键合，任选地经过它桥连，并且其中上述的芳族体系任选被相同或不同的以下形式的取代基取代至多5次：卤素、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、或各自具有至多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基、羟基烷基或烷氧基、或式-NRX-3RX-4的基团，其中
RX-3和RX-4相同或不同，表示氢、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，
或者Ax代表下式的基团：
Dx代表具有6-10个碳原子的芳基，其任选被苯基、硝基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或者它代表下式的基团
RX-5-LX-，
Figure A0380304300621
或RX-9-TX-VX-XX-
其中
RX-5、RX-6和RX-9彼此独立地表示具有3-6个碳原子的环烷基、或具有6-10个碳原子的芳基、或五至七元芳族任选苯并稠合的饱或不饱和的单-、二-、或三环的含有S、N和/或O的杂环，其中所述环，任选地在含氮芳族环的情况下经N官能团，被至多5个相同或不同的以下形式的取代基取代：卤素、三氟甲基、硝基、羟基、氰基、羰基、三氟甲氧基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链酰基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基、或烷氧基羰基、各自具有6-10个碳原子的芳基或被三氟甲基取代的芳基、或任选苯并稠合的具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族五至七元杂环、和/或被式-ORX-10、-SRX-11、SO2RX-12或-NRX-13RX-14基团取代，其中
RX-10、RX-11和RX-12彼此独立地表示具有6-10个碳原子的芳基，其继而被至多2个相同或不同的以下形式的取代基取代：苯基、卤素或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，
RX-13和RX-14相同或不同，具有上述RX-3和Rx-4的含义，
或者RX-5和/或RX-6表示下式的基团，
或
RX-7表示氢或卤素，和
RX-8表示氢、卤素、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷基、或式-NRX-15RX-16的基团，其中
RX-15和RX-16相同或不同，具有上述RX-3和RX-4的含义，
或者RX-7和RX-8一起形成式＝O或＝NRX-17的基团，其中
RX-17表示氢、或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或酰基，
LX表示具有至多8个碳原子的直链或支链亚烷基或亚链烯基链，其任选被至多2个羟基取代，
TX和XX相同或不同，并表示具有至多8个碳原子的直链或支链亚烷基链，或者
TX和XX表示键，
VX代表氧或硫原子或-NRX-18-基团，其中
RX-18表示氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，
EX代表具有3-8个碳原子的环烷基、或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，其任选被具有3-8个碳原子的环烷基或羟基取代，或者代表任选被卤素或三氟甲基取代的苯基，
RX-1和RX-2一起形成具有至多7个碳原子的直链或支链亚烷基链，其必须被羰基和/或具有下式的基团取式：
Figure A0380304300631
或
Figure A0380304300632
其中a和b相同或不同，并表示等于1、2或3的数字，
RX-19表示氢、具有3-7个碳原子的环烷基、具有至多8个碳原子的直链或支链甲硅烷基烷基或者具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，其任选被羟基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基取代，或者被苯基取代，它继而可以被卤素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或苯基或四唑取代的苯基和烷基取代，任选被具有式-ORX-22的基团取代，其中
RX-22表示具有至多4个碳原子的直链或支链酰基或苄基，或者
RX-19表示具有至多20个碳原子的直链或支链酰基或苯甲酰基，其任选被卤素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或者它表示具有至多8个碳原子和9个氟原子的直链或支链氟酰基，
RX-20和RX-21相同或不同，表示氢、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或者
RX-20和RX-21一起形成三至六元碳环，而所形成的碳环任选被(任选还成对地)至多6个相同或不同的以下形式的取代基取代：三氟甲基、羟基、腈、卤素、羧基、硝基、叠氮基、氰基、各自具有具有3-7个碳原子的环烷基或环烷氧基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基羰基、烷氧基或烷硫基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，其继而被至多2个相同或不同的以下基团取代：羟基、苄氧基、三氟甲基、苯甲酰基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基、氧基酰基或羰基和/或苯基，它继而可以被卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或所形成的碳环任选(任选还成双地)被至多5个相同或不同的以下形式的取代基取代：苯基、苯甲酰基、苯硫基或磺酰基苄基，其继而任选被卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，和/或任选被具有下式的基团取代：
-SO2-C6H5、-(CO)dNRX-23RX-24或＝O，
其中c表示等于1、2、3或4的数字，
d表示等于0或1的数字，
RX-23和RX-24相同或不同，表示氢、具有3-6个碳原子的环烷基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、苄基或苯基，其任选被至多2个相同或不同的卤素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基取代，和/或所形成的碳环任选被具有下式的螺连接的基团取代：
Figure A0380304300642
或
其中
WX表示氧或硫原子，
YX和Y′X一起形成二至六元直链或支链亚烷基链，
e表示等于1、2、3、4、5、6或7的数字，
f表示等于1或2的数字，
RX-25、RX-26、RX-27、RX-28、RX-29、RX-30和RX-31相同或不同，表示氢、三氟甲基、苯基、卤素或者各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或者
RX-25和RX-26或RX-27和RX-28分别形成具有至多6个碳原子的直链或支链烷基链，或者
RX-25和RX-26或RX-27和RX-28各自一起形成具有下式的基团：
其中
WX具有上述的含义，
g表示等于1、2、3、4、5、6或7的数字，
RX-32和RX-33一起形成三至七元杂环，其包含氧或硫原子或者具有式SO、SO2或π-NRX-34的基团，其中
RX-34表示氢、苯基、苄基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基。
式X的化合物公开在WO 9914215中，引用其全部内容作为参考。
在一个优选的实施方案中，CETP抑制剂选自以下式X的化合物：
2-环戊基-5-羟基-7，7-二甲基-4-(3-噻吩基)-3-(4-三氟甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢喹啉；
2-环戊基-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)甲基]-5-羟基-7，7-二甲基-4-(3-噻吩基)-5，6，7，8-四氢喹啉；和
2-环戊基-5-羟基-7，7-二甲基-4-(3-噻吩基)-3-(三氟甲基苄基)-5，6，7，8-四氢喹啉。
可用于本发明的另一组CETP抑制剂由式XI的取代的四氢萘和类似化合物及其药学上可接受的形式组成
Figure A0380304300661
                  式XI
其中
AXI代表具有3-8个碳原子的环烷基，或代表具有6-10个碳原子的芳基，或代表五至七元、饱和、部分不饱和或不饱和的、可能苯并稠合的、具有至多4个选自S、N和/或O系列的杂原子的杂环，其中上述的芳基和杂环系统被相同或不同的以下基团取代至多5次：氰基、卤素、硝基、羧基、羟基、三氟甲基、三氟-甲氧基，或者各自具有7个碳原子的直链或支链烷基、酰基、羟基烷基、烷硫基、烷氧基羰基、氧基烷氧基羰基或烷氧基，或者式-NRXI-13RXI-14的基团，其中
RXI-3和RXI-4相同或不同，表示氢、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，
DXI代表下式的基团
RXI-5-LXI-，
Figure A0380304300662
或RXI-9-TXI-VXI-XXI-
其中RXI-5、RXI-6和RXI-9彼此独立地表示具有3-6个碳原子的环烷基，或者表示具有6-10个碳原子的芳基，或表示五至七元、可能苯并稠合的、饱和或不饱和的、具有至多4个选自系列S、N和/或O的杂原子的一、二或三环杂环，其中的环可能-在含氮环的情况下还经过N官能团-被相同或不同的以下基团取代至多5次：卤素、三氟甲基、硝基、羟基、氰基、羧基、三氟甲氧基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链酰基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基羰基、各自具有6-10个碳原子的芳基或三氟甲基取代的芳基、或具有至多3个S、N和/或O系列的杂原子的可能苯并稠合的芳族五至七元杂环，和/或被下式的基团取代：
-ORXI-10、-SRXI-11、-SO2RXI-12或-NRXI-13RXI-14，
其中
RXI-10、RXI-11和RXI-12彼此独立地表示具有6-10个碳原子的芳基，其本身被相同或不同的以下基团取代至多2次：苯基、卤素、或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，
RXI-13和RXI-14相同或不同，具有以上关于RXI-3和RXI-4的含义，或者
RXI-5和/或RXI-6表示下式的基团
Figure A0380304300671
或
RXI-7表示氢、卤素或甲基，和
RXI-8表示氢、卤素、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷基或式-NRXI-15RXI-16的基团，
其中
RXI-15和RXI-16相同或不同，具有以上关于RXI-3和RXI-4的含义，
或
RXI-7和RXI-8一起形成式＝O或＝NRXI-17的基团，其中
RXI-17表示氢或各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或酰基，
LXI表示各自具有至多8个碳原子的直链或支链亚烷基-或亚链烯基链，其可能被羟基取代至多2次，
TXI和XXI相同或不同，表示具有至多8个碳原子的直链或支链亚烷基链，或者
TXI和XXI表示键，
VXI代表氧或硫原子或-NRXI-18基团，
其中
RXI-18表示氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，
EXI代表具有3-8个碳原子的环烷基，或代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，其可能被具有3-8个碳原子的环烷基或羟基取代，或者代表苯基，其可能被卤素或三氟甲基取代，
RXI-1和RXI-2一起形成具有至多7个碳原子的直链或支链亚烷基链，其必须被羰基取代和/或被下式的基团取代
Figure A0380304300681
-ORXI-19或
Figure A0380304300682
其中
a和b相同或不同，并表示数字1、2或3，
RXI-19表示氢、具有3-7个碳原子的环烷基、具有至多8个碳原子的直链或支链甲硅烷基烷基或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，其可能被羟基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基取代，或者被苯基取代，苯基本身可以被卤素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基取代或者被苯基或四唑取代的苯基取代，而烷基可能被式-ORXI-22取代，其中
其中RXI-22表示具有至多4个碳原子的直链或支链酰基或苄基，或者
RXI-19表示具有至多20个碳原子的直链或支链酰基或苯甲酰基，其可能被卤素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或者表示具有至多8个碳原子和9个氟原子的直链或支链氟酰基，
RXI-20和RXI-21相同或不同，表示氢、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或者
RXI-20和RXI-21一起形成三至六元碳环，并还可能是成双地，由RXI-1和RXI-2形成的亚烷基链可能被相同或不同的以下基团取代至多6次：三氟甲基、羟基、腈、卤素、羧基、硝基、叠氮基、氰基、各自具有3-7个碳原子的环烷基或环烷氧基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基羰基、烷氧基或烷氧硫基(alkoxythio)，或者具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，此烷基本身被相同或不同的以下基团取代至多2次：羟基、苄氧基、三氟甲基、苯甲酰基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基、氧基酰基或羧基，和/或苯基-其本身可以被卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或由RXI-1和RXI-2形成的亚烷基链可能(还可能成双地)被相同或不同的以下基团取代至多5次：苯基、苯甲酰基、苯硫基或磺基苄基(sulfobenzyl)-其本身可能被卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，和/或由RXI-1和RXI-2形成的亚烷基链可能被下式的基团取代：
Figure A0380304300691
-SO2-C6H5、-(CO)dNRXI-23RXI-24或＝O，
其中
c表示数字1、2、3或4，
d表示数字0或1，
RXI-23和RXI-24相同或不同，并表示氢、具有3-6个碳原子的环烷基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、苄基或苯基，其可能被相同或不同的以下基团取代至多2次：卤素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基，和/或由RXI-1和RXI-2形成的亚烷基链可能被下式的螺连接的基团取代
或
Figure A0380304300702
其中
WXI表示氧或硫原子，
YXI和Y′XI一起形成二至六元直链或支链亚烷基链，
e为数字1、2、3、4、5、6或7，
f表示数字1或2，
RXI-25、RXI-26、RXI-27、RXI-28、RXI-29、RXI-30和RXI-31相同或不同，表示氢、三氟甲基、苯基、卤素，或各自具有至多6个碳原子直链或支链烷基或烷氧基，或者
RXI-25和RXI-26或RXI-27和RXI-28一起形成具有至多6个碳原子的直链或支链烷基链，或者
RXI-25和RXI-26或RXI-27和RXI-28一起形成下式的基团
Figure A0380304300703
其中
WXI具有上述的含义，
g为数字1、2、3、4、5、6或7，
RXI-32和RXI-33一起形成包含氧或硫原子或者式SO、SO2或-NRXI-34的基团的三至七元杂环，其中RXI-34表示氢、苯基、苄基或者具有至多4个碳原子的直链或支链烷基。
式XI的化合物公开在WO 9914174中，引用其全部内容作为参考。
可用于本发明的另一组CETP抑制剂由式XII的2-芳基取代的吡啶及其药学上可接受的形式组成：
Figure A0380304300711
式XII
其中
AXII和EXII相同或不同，代表具有6-10个碳原子的芳基，其可能被相同或不同的以下基团取代至多5次：卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、或者各自具有至多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基、羟基烷基或烷氧基、或者式-NRXII-1RXII-2的基团，其中
RXII-1和RXII-2相同或不同，意指氢、苯基或具有至多6个碳原子直链或支链烷基，
DXII代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，其被羟基取代，
LXII代表具有3-8个碳原子的环烷基或者代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，其可能被具有3-8个碳原子的环烷基取代，或者被羟基取代，
TXII代表式RXII-3-XXII-或下式的基团
其中
RXII-3和RXII-4相同或不同，意指具有3-8个碳原子的环烷基，或者具有6-10个碳原子的芳基，或者五至七元芳族、可能苯并稠合的具有至多3个选自系列S、N和/或O的杂原子的杂环，其可能被相同或不同的以下基团取代至多3次：三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、羟基、羧基、硝基、或者各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧基羰基、或者苯基、苯氧基或苯硫基，其继而可以被卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或其中的环可能被式-NRXII-7RXII-8的基团取代，其中
RXII-7和RXII-8相同或不同，具有以上关于RXII-1和RXII-2给出的含义，
XXII为各自具有2-10个碳原子、可能被羟基或卤素取代至多2次的直链或支链烷基或链烯基，
RXII-5代表氢，和
RXII-6意指氢、卤素、巯基、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、具有至多5个碳原子的直链或支链烷氧基，或者式-NRXII-9RXII-10的基团，其中
RXII-9和RXII-10相同或不同，具有以上关于RXII-1和RXII-2给出的含义，或者
RXII-5和RXII-6与碳原子一起形成羰基。
式XII的化合物公开在EP 796846-A1中，引用其全部内容作为参考。
在一个优选的实施方案中，CETP抑制剂选自以下式XII的化合物：
4，6-双-(对氟苯基)-2-异丙基-3-[(对三氟甲基苯基)-(氟)-甲基]-5-(1-羟基乙基)吡啶；
2，4-双-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-[4-(三氟甲基苯基)-氟甲基]-3-羟甲基)吡啶；和
2，4-双-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-[2-(3-三氟甲基苯基)乙烯基]-3-羟甲基)吡啶。
可用于本发明的另一组CETP抑制剂由具有式XIII的化合物及其药学上可接受的形式组成
Figure A0380304300731
式XIII
其中
RXIII为直链或支链C1-10烷基；直链或支链C2-10链烯基；卤代C1-4低级烷基；可以被取代的C3-10环烷基；可以被取代的C5-8环链烯基；可以被取代的C3-10环烷基C1-10烷基；可以被取代的芳基；可以被取代的芳烷基；或者具有1-3个氮原子、氧原子或硫原子的可以被取代的五或六元杂环基；
XXIII-1、XXIII-2、XXIII-3、XXIII-4可以相同或不同，分别为氢原子；卤素原子；C1-4低级烷基；卤代C1-4低级烷基；C1-4低级烷氧基；氰基；硝基；酰基；或芳基；
YXIII为-CO-；或-SO2-；和
ZXIII为氢原子；或巯基保护基。
式XIII的化合物公开在WO 98/35937中，引用其全部内容作为参考。
在一个优选的实施方案中，CETP抑制剂选自以下式XIII的化合物：
N，N′-(联硫基二-2，1-亚苯基)双[2，2-二甲基-丙酰胺]；
N，N′-(联硫基二-2，1-亚苯基)双[1-甲基-环己烷甲酰胺]；
N，N′-(联硫基二-2，1-亚苯基)双[1-(3-甲基丁基)-环戊烷甲酰胺]；
N，N′-(联硫基二-2，1-亚苯基)双[1-(3-甲基丁基)-环己烷甲酰胺]；
N，N′-(联硫基二-2，1-亚苯基)双[1-(2-乙基丁基)-环己烷甲酰胺]；
N，N′-(联硫基二-2，1-亚苯基)双-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
丙烷硫代酸，2-甲基-，S-[2[[[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基]苯基]酯；
丙烷硫代酸，2，2-二甲基-，S-[2-[[[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基]苯基]酯；和
乙烷硫代酸，S-[2-[[[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基]苯基]酯。
用于本发明的另一组CETP抑制剂由具有式XIV的多环芳基和杂芳基叔杂烷基胺及其药学上可接受的形式组成
Figure A0380304300741
                    式XIV
其中
nXIV为选自0-5的整数；
RXIV-1选自卤代烷基、卤代链烯基、卤代烷氧基烷基和卤代链烯氧基烷基；
XXIV选自O、H、F、S、S(O)、NH、N(OH)、N(烷基)和N(烷氧基)；
RXIV-16选自氢(hydrido)、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、芳烷氧基烷基、杂芳烷氧基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、环链烯基、环链烯基烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代环烷基、卤代环链烯基、卤代烷氧基烷基、卤代链烯氧基烷基、卤代环烷氧基烷基、卤代环链烯氧基烷基、全卤代芳基、全卤代芳烷基、全卤代芳氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、一烷氧羰基烷基、一烷氧羰基、二烷氧羰基烷基、一酰胺基、一氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、杂芳氧基烷基、二烷氧基膦酰基烷基、三烷基甲硅烷基和选自共价单键和具有1-4个相邻原子的直链间隔基部分的间隔基，与选自RXIV-4、RXIV-8、RXIV-9和RXIV-13的芳香取代基的结合点相连以形成具有5-10个相邻成员的杂环基环，条件是若RXIV-2为烷基且不存在其中X为H或F的RXIV-16，则该间隔基部分不是共价单键；
DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2和KXIV-1独立地选自C、N、O、S和共价键，条件是DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2和KXIV-1中至多一个为共价键，DXI-1、DXI-2、JXIV-1、JXIV-2和KXIV-1中至多一个为O，DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2和KXIV-1中至多一个为S，DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2和KXIV-1中一个在DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2和KXIV-1中的二个为O和S时必须为共价键，而DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2和KXIV-1中至多4个为N；
DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4和KXIV-2独立地选自C、N、O、S和共价键，条件是DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4和KXIV-2中至多一个为共价键，DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4和KXIV-2中至多一个为O，DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4和KXIV-2中至多一个为S，DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4和KXIV-2之一在DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4和KXIV-2中的二个为O和S时必须为共价键，以及DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4和KXIV-2中至多4个为N；
RXV-2独立地选自氢(hydrido)、羟基、羟基烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、杂芳氧基烷基、链烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳烷硫基烷基、芳硫基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、环链烯基、环链烯基烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代环烷基、卤代环链烯基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代链烯氧基烷基、卤代环烷氧基、卤代环烷氧基烷基、卤代环链烯氧基烷基、全卤代芳基、全卤代芳烷基、全卤代芳氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳硫基烷基、杂芳烷硫基烷基、一烷氧羰基烷基、二烷氧羰基烷基、一氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基烷基、芳烷基亚磺酰基、芳烷基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、环烷基亚磺酰基烷基、环烷基磺酰基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基烷基、芳烷基亚磺酰基烷基、芳烷基磺酰基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、酰胺(carboxamide)、酰胺基烷基、芳烷氧羰基(carboaralkoxy)、二烷氧基膦酰基、二芳烷氧基膦酰基、二烷氧基膦酰基烷基和二芳烷氧基膦酰基烷基；
RXIV-2和RXIV-3一起形成选自以下的直链间隔基部分：共键单键和具有1-6个相邻原子的部分，形成选自具有3-8个相邻成员的环烷基、具有5-8个相邻成员的环链烯基、和具有4-8个相邻成员的杂环基的环；
RXIV-3选自氢、羟基、卤素、氰基、芳氧基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基、巯基、酰基酰氨基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、杂芳硫基、芳烷硫基、芳烷氧基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷硫基烷基、杂芳烷硫基烷基、杂芳氧基烷基、链烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、环链烯基、环链烯基烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代环烷基、卤代环链烯基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代链烯氧基烷基、卤代环烷氧基、卤代环烷氧基烷基、卤代环链烯氧基烷基、全卤代芳基、全卤代芳烷基、全卤代芳氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳硫基烷基、一烷氧羰基烷基、二烷氧羰基烷基、一氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基烷基、芳烷基亚磺酰基、芳烷基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、环烷基亚磺酰基烷基、环烷基磺酰基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基烷基、芳烷基亚磺酰基烷基、芳烷基磺酰基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、酰胺、酰胺基烷基、芳烷氧羰基、二烷氧基膦酰基、二芳烷氧基膦酰基、二烷氧基膦酰基烷基和二芳烷氧基膦酰基烷基；
YXIV选自共价单键、(C(RXIV-14)2)qXIV(其中qXIV为选自1和2的整数)和(CH(RXIV-14))gXIV-WXIV-(CH(RXIV-14))pXIV(其中gXIV和pXIV为独立地选自0和1的整数；
RXIV-14独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、杂芳氧基烷基、巯基、酰基酰氨基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基烷氧基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、芳烷硫基烷基、杂芳烷氧基硫代烷基(heteroaralkoxythioalkyl)、烷氧基烷基、杂芳氧基烷基、链烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、环链烯基、环链烯基烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代环烷基、卤代环链烯基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代链烯氧基烷基、卤代环烷氧基、卤代环烷氧基烷基、卤代环链烯氧基烷基、全卤代芳基、全卤代芳烷基、全卤代芳氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳硫基烷基、杂芳烷硫基烷基、一烷氧羰基烷基、二烷氧羰基烷基、一氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基烷基、芳烷基亚磺酰基、芳烷基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、环烷基亚磺酰基烷基、环烷基磺酰基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基烷基、芳烷基亚磺酰基烷基、芳烷基磺酰基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、酰胺、酰胺基烷基、芳烷氧羰基、二烷氧基膦酰基、二芳烷氧基膦酰基、二烷氧基膦酰基烷基、二芳烷氧基膦酰基烷基、选自具有3-6个原子的链长度、与选自RXIV-9和RXIV-13的结合点连接以形成选自具有5-8个相邻成员的环链烯基环和具有5-8个相邻成员的杂环基环的部分的间隔基和选自具有2-5个原子的链长度、与选自RXIV-4和RXIV-8的结合点连接以形成具有5-8个相邻成员的杂环基环的部分的间隔基，条件是若YXIV为共价键，则RXIV-14取代基不与YXIV连接；
RXIV-14和RXIV-14若与不同的原子键合，则一起结合形成选自以下的基团：共价键、亚烷基、卤代亚烷基和选自具有2-5个原子的链长度的部分的间隔基，这些原子连接形成选自具有5-8个相邻成员的饱和环烷基、具有5-8个相邻成员的环链烯基和具有5-8个相邻成员的杂环基的环；
RXIV-14和RXIV-14若与相同的原子键合，则一起结合形成选自以下的基团：氧、硫羰基、亚烷基、卤代亚烷基和选自具有3-7个原子的链长度的部分的间隔基，这些原子连接形成选自具有4-8个相邻成员的环烷基、具有4-8个相邻成员的环链烯基和具有4-8个相邻成员的杂环基的环；
WXIV选自O、C(O)、C(S)、C(O)N(RXIV-14)、C(S)N(RXIV-14)、(RXIV-14)NC(O)、(RXIV-14)NC(S)、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(RXIV-14)、(RXIV-14)NS(O)2和N(RXIV-14)，条件是RXIV-14不选自卤素和氰基；
ZXIV独立地选自共价单键、(C(RXIV-15)2)qXIV-2(其中qXIV-2为选自1和2的整数)、(CH(RXIV-15))jXIV-W-(CH(RXIV-15))kXIV，其中jXIV和kXIV独立地为0和1的整数，条件是若ZXIV为共价单键，则RXIV-15取代基不与ZXIV连接；
若ZXLV为(C(RXIV-15)2)qXIV，其中qXIV为选自1和2的整数，则RXIV-15独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、杂芳氧基烷基、巯基、酰基酰氨基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、芳烷硫基烷基、杂芳烷硫基烷基、烷氧基烷基、杂芳氧基烷基、链烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、环链烯基、环链烯基烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代环烷基、卤代环链烯基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代链烯氧基烷基、卤代环烷氧基、卤代环烷氧基烷基、卤代环链烯氧基烷基、全卤代芳基、全卤代芳烷基、全卤代芳氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳硫基烷基、杂芳烷硫基烷基、一烷氧羰基烷基、二烷氧羰基烷基、一氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基烷基、芳烷基亚磺酰基、芳烷基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、环烷基亚磺酰基烷基、环烷基磺酰基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基烷基、芳烷基亚磺酰基烷基、芳烷基磺酰基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、酰胺、酰胺基烷基、芳烷氧羰基、二烷氧基膦酰基、二芳烷氧基膦酰基、二烷氧基膦酰基烷基、二芳烷氧基膦酰基烷基、选自具有3-6个原子的链长度的部分的间隔基，这些原子与选自RXIV-4和RXIV-8的键接点相连以形成选自具有5-8个相邻成员的环链烯基和具有5-8个相邻成员的杂环基的环；和选自具有2-5个原子的链长度的部分的间隔基，这些原子与选自RXIV-9和RXIV-13的键接点相连以形成具有5-8个相邻成员的杂环基；
RXIV-15和RXIV-15若与不同的原子键接，则一起形成选自以下的基团：共价键、亚烷基、卤代亚烷基和选自具有2-5个原子的链长度部分的间隔基，这些原子连接形成选自具有5-8个相邻成员的饱和环烷基，具有5-8个相邻成员的环链烯基和具有5-8个相邻成员的杂环基的环；
RXIV-15和RXIV-15若与相同的原子键接，则一起形成选自以下的基团：氧、硫羰基、亚烷基、卤代亚烷基和选自具有3-7个原子的链长度的部分的间隔基，这些原子连接形成选自具有4-8个相邻成员的环烷基，具有4-8个相邻成员的环链烯基和具有4-8个相邻成员的杂环基的环；
若ZXIV为(CH(RXLV-15))jXLV-W-(CH(RXLV-15))kXIV，其中jXLV和kXIV为独立地选自0和1的整数，则RXIV-15独立地选自氢、卤素、氰基、芳氧基、羧基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、羟基烷基、杂芳氧基烷基、酰基酰氨基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、杂芳烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、烷基亚磺酰基烷基、链烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、环链烯基、环链烯基烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代环烷基、卤代环链烯基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代链烯氧基烷基、卤代环烷氧基、卤代环烷氧基烷基、卤代环链烯氧基烷基、全卤代芳基、全卤代芳烷基、全卤代芳氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳硫基烷基、杂芳烷硫基烷基、一烷氧羰基烷基、二烷氧羰基烷基、一氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基烷基、芳烷基亚磺酰基、芳烷基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、环烷基亚磺酰基烷基、环烷基磺酰基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基烷基、芳烷基亚磺酰基烷基、芳烷基磺酰基烷基、羧基烷基、烷氧羰基、酰胺、酰胺基烷基、芳烷氧羰基、二烷氧基膦酰基烷基、二芳烷氧基膦酰基烷基、选自具有3-6个原子的链长度的部分的间隔基，这些原子与选自RXIV-4和RXIV-8的键接点连接形成选自具有5-8个相邻成员的环链烯基和具有5-8个相邻成员的杂环基的环、和选自具有2-5个原子的链长度的部分的间隔基，这些原子与选自RXIV-9和RXIV-13的键接点连接形成具有5-8个相邻成员的杂环基；
RXIV-4、RXIV-5、RXIV-6、RXIV-7、RXIV-8、RXIV-9、RXIV-10、RXIV-11、RXIV-12和RXIV-13独立地选自全卤代芳氧基、烷酰基烷基、烷酰基烷氧基、烷酰氧基、N-芳基-N-烷基氨基、杂环基烷氧基、杂环硫基、羟基烷氧基、酰胺基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基链烯氧基、芳烷酰基烷氧基、芳链烯酰基、N-烷基酰胺基、N-卤代烷基酰胺基、N-环烷基酰胺基、N-芳基酰胺基烷氧基、环烷基羰基、氰基烷氧基、杂环基羰基、氢(hydrido)、羧基、杂芳烷硫基、杂芳烷氧基、环烷基氨基、酰基烷基、酰基烷氧基、芳酰基烷氧基、杂环氧基、芳烷基芳基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、杂环基、全卤代芳烷基、芳烷基磺酰基、芳烷基磺酰基烷基、芳烷基亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基烷基、卤代环烷基、卤代环链烯基、环烷基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基烷基、环烷基磺酰基、环烷基磺酰基烷基、杂芳基氨基、N-杂芳基氨基-N-烷基氨基、杂芳基氨基烷基、卤代烷硫基、烷酰氧基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、杂芳烷氧基、环烷氧基、环链烯氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基、环链烯氧基烷基、亚环烷基二氧基、卤代环烷氧基、卤代环烷氧基烷基、卤代环链烯氧基、卤代环链烯氧基烷基、羟基、氨基、硫代、硝基、低级烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、芳硫基烷基、杂芳烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基、杂芳基亚磺酰基烷基、杂芳基磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、卤代烷基亚磺酰基烷基、卤代烷基磺酰基烷基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺酰基、酰氨基磺酰基、一烷基、酰氨基磺酰基、二烷基酰氨基磺酰基、一芳基酰氨基磺酰基、芳基磺酰氨基、二芳基酰氨基磺酰基、一烷基一芳基酰氨基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、杂环硫基、烷酰基、链烯酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基、卤代烷酰基、烷基、链烯基、炔基、链烯氧基、链烯氧基烷基、亚烷基二氧基、卤代亚烷基二氧基、环烷基、环烷基烷酰基、环链烯基、低级环烷基烷基、低级环链烯基烷基、卤素、卤代烷基；卤代链烯基、卤代烷氧基、羟基卤代烷基、羟基芳烷基、羟基烷基、羟基杂芳烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、杂芳炔基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、饱和杂环基、部分饱和杂环基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、芳基链烯基、杂芳基链烯基、羧基烷基、烷氧羰基、烷氧基酰胺基、烷基酰氨基羰基酰氨基、芳基酰氨基羰基酰氨基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基链烯基、芳烷氧羰基、酰胺基、酰胺基烷基、氰基、卤代烷氧羰基、膦酰基、膦酰基烷基、二芳烷氧基膦酰基和二芳烷氧基膦酰基烷基，条件是存在1-5个非氢化环取代基RXIV-4、RXIV-5、RXIV-6、RXIV-7和RXIV-8，存在1-5个非氢化环取代基RXIV-9、RXIV-10、RXIV-11、RXIV-12和RXIV-13，且RXIV-4、RXIV-5、RXIV-6、RXIV-7、RXIV-8、RXIV-9、RXIV-10、RXIV-11、RXIV-12和RXIV-13各自独立地选择以保持碳的四价性、氮的三价性、硫的二价性和氧的二价性；
RXIV-4和RXIV-5、RXIV-5和RXIV-6、RXIV-6和RXIV-7、RXIV-7和RXIV-8、RXIV-8和RXIV-9、RXIV-9和RXIV-10、RXIV-10和R XIV-11、RXIV-11和RXIV-12以及RXIV-12和RXIV-13独立地选择形成间隔基对，其中的间隔基对一起形成具有连接该间隔基对成员的键接点形成选自具有5-8个相邻成员的环链烯基环、具有5-8个相邻成员的部分饱和杂环基环、具有5-6个相邻成员的杂芳基环和芳基的环的3-6个相邻原子的直链部分，条件是间隔基对RXIV-4和RXIV-5、RXIV-5和RXIV-6、RXIV-6和RXIV-7以及RXIV-7和RXIV-8中至多一对同时使用，和间隔基对RXIV-9和RXIV-10、RXIV-10和RXIV-11、RXIV-11和RXIV-12以及RXIV-12和RXIV-13中至多一对同时使用；
RXIV-4和RXIV-9、RXIV-4和RXIV-13、RXIV-8和RXIV-9以及RXIV-8和RXIV-13独立地选择形成间隔基对，其中该间隔基对一起形成直链部分，该直链部分形成选自具有5-8个相邻成员的部分饱和杂环基环和具有5-6个相邻成员的杂芳基环的环，条件是间隔基对RXIV-4和RXIV-9、RXIV-4和RXIV-13、RXIV-8和RXIV-9以及RXIV-8和RXIV-13中至多一对同时使用。
式XIV的化合物公开在WO 00/18721中，引用其全部内容作为参考。
在一个优选的实施方案中，CETP抑制剂选自以下式XIV的化合物：
3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-异丙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-环丙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-[3-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[(3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[环己基甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1，-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-异丙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-环丙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[3-五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-[3-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[环己基甲氧基]苯基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-异丙基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-环丙基苯氧基)苯基][[3-(-七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[3-七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[3-七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-[3-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基] [3-[环己基甲氧基]苯基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2-三氟甲氧基-4-吡啶氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[(3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)-苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-异丙基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-环丙基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基] [[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[2-氟-5-(三氟-甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基] [3-[[3-(三氟甲硫基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[环己基甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-异丙基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-环丙基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[(3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟-甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-[3-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[环己基甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；和
3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟-甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇。
可用于本发明的另一组CETP抑制剂由具有式XV的N-脂肪族-N-芳族叔-杂烷基胺及其药学上可接受的形式组成：
                               式XV
其中
nXV为1-2的整数；
AXV和QXV独立地选自-CH2(CRXV-37RXV-38)vXV-(CRXV-33RXV-34)uXV-TXV-(CRXV-35RXV-36)wXV-H，
Figure A0380304300942
条件是AXV和QXV之一必须为AQ-1，且AXV和QXV之一必须选自AQ-2和-CH2(CRXV-37RXV-38)vXV-(CRXV-33RXV-34)uXV-TXV-(CRXV-35RXV-36)wXV-H；
TXV选自单共价键、O、S、S(O)、S(O)2、C(RXV-33)＝C(RXV-35)和C≡C；
vXV为选自0-1的整数，条件是若RXV-33、RXV-34、RXV-35和RXV-36之任一为芳基或杂芳基，则vXV为1；
uXV和wXV为独立地选自0-6的整数；
AXV-1为C(RXV-30)；
DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2和KXV-1独立地选自C、N、O、S和共价键，条件是DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2和KXV-1中至多一个为共价键，DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2和KXV-1中至多一个为O，DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2和KXV-1中至多一个为S，若DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2和KXV-1中的二个为O和S则DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2和KXV-1中的一个必须为共价键，和DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2和KXV-1中至多四个为N；
BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4和KXV-2独立地选自C、C(RXV-30)、N、O、S和共价键，条件是BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4和KXV-2中至多5个为共价键，BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4和KXV-2中至多二个为O，BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4和KXV-2中至多二个为S，BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4和KXV-2中至多二个同时为O和S，和BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4和KXV-2中至多二个为N；
BXV-1和DXV-3、DXV-3和JXV-3、JXV-3和KXV-2、KXV-2和JXV-4、JXV-4和DXV-4以及DXV-4和BXV-2独立地选择形成环内间隔基对，其中该间隔基对选自C(RXV-33)＝C(RXV-35)和N＝N，条件是AQ-2必须为至少5个相邻成员的环，该组间隔基对中至多二个同时为C(RXV-33)＝C(RXV-35)，和该组间隔基对中至多一个可以为N＝N，除非其它间隔基对不为C(RXV-33)＝C(RXV-35)、O、N和S；
RXV-1选自卤代烷基和卤代烷氧基甲基；
RXV-2选自氢、芳基、烷基、链烯基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、全卤代芳基、全卤代芳烷基、全卤代芳氧基烷基和杂芳基；
RXV-3选自氢、芳基、烷基、链烯基、卤代烷基和卤代烷氧基烷基；
YXV选自共价单键、(CH2)q(其中q为选自1-2的整数)和(CH2)j-O-(CH2)k(其中j和k为独立地选自0-1的整数)；
ZXV选自共价单键、(CH2)q(其中q为选自1-2的整数)和(CH2)j-O-(CH2)k(其中j和k为独立地选自0-1的整数)；
RXV-4、RXV-8、RXV-9和RXV-13独立地选自氢、卤素、卤代烷基和烷基；
RXV-30选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、烷基、链烯基、卤代烷氧基和卤代烷氧基烷基，条件是选择RXV-30以保持碳的四价性、氮的三价性、硫的二价性和氧的二价性；
RXV-30若与AXV-1键接，则一起形成在RXV-30的结合点将AXV-1-碳连接到选自RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-31和RXV-32的基团的结合点的环内直链间隔基，其中该环内间隔基选自共价单键和具有1-6个相邻原子以形成选自具有3-10个相邻成员的环烷基、相有5-10个相邻成员的环链烯基和具有5-10个相邻成员的杂环基的环的间隔基部分；
RXV-30若与AXV-1结合，则一起形成在RXV-30的结合点将AXV-1-碳连接到选自RXV-10和RXV-11、RXV-10和RXV-31、RXV-10和RXV-32、RXV-10和RXV-12、RXV-11和RXV-31、RXV-11和RXV-32、RXV-11和RXV-12、RXV-31和RXV-32、RXV-31和RXV-12以及RXV-32和REV-12的任一取代基对的每一成员的结合点的环内支链间隔基，且其中选择该环内支链间隔基以形成二个选自具有3-10个相邻成员的环烷基、具有5-10个相邻成员的环链烯基和具有5-10个相邻成员的杂环基的环；
RXV-4、RXV-5、RXV-6、RXV-7、RXV-8、RXV-9、RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-13、RXV-31、RXV-32、RXV-33、RXV-34、RXV-35和RXV-36独立地选自氢、羧基、杂芳烷硫基、杂芳烷氧基、环烷基氨基、酰基烷基、酰基烷氧基、芳酰基烷氧基、杂环氧基、芳烷基芳基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、杂环基、全卤代芳烷基、芳烷基磺酰基、芳烷基磺酰基烷基、芳烷基亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基烷基，卤代环烷基、卤代环链烯基、环烷基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基烷基、环烷基磺酰基，环烷基磺酰基烷基、杂芳基氨基、N-杂芳基氨基-N-烷基氨基、杂芳基氨基烷基、卤代烷硫基、烷酰氧基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、杂芳烷氧基、环烷氧基、环链烯氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基、环链烯氧基烷基、亚环烷基二氧基、卤代环烷氧基、卤代环烷氧基烷基、卤代环链烯氧基、卤代环链烯氧基烷基、羟基、氨基、硫代、硝基、低级烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、芳硫基烷基，杂芳烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基，杂芳基亚磺酰基烷基、杂芳基磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基，卤代烷基亚磺酰基烷基、卤代烷基磺酰基烷基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺酰基、酰氨基磺酰基、一烷基酰氨基磺酰基、二烷基酰氨基磺酰基、一芳基酰氨基磺酰基、芳基磺酰氨基、二芳基酰氨基磺酰基、一烷基一芳基酰氨基磺酰基、芳基亚磺酰基，芳基磺酰基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、杂环硫基、烷酰基、链烯酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基、卤代烷酰基、烷基、链烯基、炔基、链烯氧基、链烯氧基烷基、亚烷基二氧基、卤代亚烷基二氧基、环烷基、环烷基烷酰基、环链烯基、低级环烷基烷基、低级环链烯基烷基、卤素、卤代烷基、卤代链烯基、卤代烷氧基、羟基卤代烷基、羟基芳烷基、羟基烷基、羟基杂芳烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、杂芳炔基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、饱和杂环基、部分饱和杂环基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、芳基链烯基、杂芳基链烯基、羧基烷基、烷氧羰基、烷氧基酰胺基、烷基酰氨基羰基酰氨基、烷基酰氨基羰基酰氨基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基链烯基、芳烷氧羰基、酰胺基、酰胺基烷基、氰基、卤代烷氧羰基、膦酰基、膦酰基烷基、二芳烷氧基膦酰基和二芳烷氧基膦酰基烷基，条件是RXV-4、RXV-5、RXV-6、RXV-7、RXV-8、RXV-9、RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-13、RXV-31、RXV-32、RXV-33、RXV-34、RXV-35和RXV-36各自独立地选择以保持碳的四价性、氮的三价性、硫的二价性和氧的二价性，RXV-33和RXV-34取代基中至多三个同时不选自氢和卤素，且RXV-35和RXV-36取代基中至多3个同时不选自氢和卤素；
RXV-9、RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-13、RXV-31和RXV-32独立地选择是氧，条件是BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4和KXV-2独立地选自C和S，RXV-9、RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-13、RXV-31和RXV-32中至多二个同是为氧，和RXV-9、RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-13、RXV-31和RXV-32各自独立地选择以保持碳的四价性、氮的三价性、硫的二价性和氧的二价性；
RXV-4和RXV-5、RXV-5和RXV-6、RXV-6和RXV-7、RXV-7和RXV-8、Rxv-9和RXV-10、RXV-10和RXV-11、RXV-11和RXV-31、RXV-31和RXV-32、RXV-32和RXV-12以及RXV-12和RXV-13独立地选择形成间隔基对，其中的间隔基对一起形成具有3-6个相邻原子的直链部分，这些原子连接该间隔基对成员的结合点以形成选自具有5-8个相邻成员的环链烯基环、具有5-8个相邻成员的部分饱和杂环基环、具有5-6个相邻成员的杂芳基环和芳基的环，条件是间隔基对RXV-4和RXV-5、RXV-5和RXV-6E、RXV-6和RXV-7、RXV-7和RXV-8中至多一对同时使用，和Rxv-9和RXV-10、RXV-10和RXV-11、RXV-11和RXV-31、RXV-31和RXV-32、RXV-32和RXV-12以及RXV-12和RXV-13中至多一对同时使用；
RXV-9和RXV-11、RXV-9和RXV-12、RXV-9和RXV-13、RXV-9和RXV-31、RXV-9和RXV-32、RXV-11和RXV-12、RXV-10和RXV-13、RXV-10和RXV-31、RXV-10和RXV-32、RXV-11和RXV-12、RXV-11和RXV-13、RXV-11和RXV-32、RXV-12和RXV-31、RXV-13和RXV-31以及RXV-13和RXV-32独立地选择以形成间隔基对，其中该间隔基对一起形成选自共价单键和具有1-3个相邻原子的部分的直链间隔基部分，以形成选自具有3-8个相邻成员的环烷基、具有5-8个相邻成员的环链烯基、具有5-8个相邻成员的饱和杂环基和具有5-8个相邻成员的不饱和杂环基的环，条件是该组间隔基对中至多一对同时使用；
RXV-37和RXV-38独立地选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氨基、硫代、卤素、卤代烷基、烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、氰基、烷基、链烯基、卤代烷氧基和卤代烷氧基烷基。
式XV的化合物公开在WO 00/18723中，引用其全部内容作为参考。
在一个优选的实施方案中，CETP抑制剂选自以下式XV的化合物：
3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基](环己基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基](环戊基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基](环丙基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][(3-三氟甲基)环己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][(3-五氟乙基)环己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][(3-三氟甲氧基)环己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)环-己基甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基](环己基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基](环戊基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基](环丙基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][(3-三氟甲基)环己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基]](3-五氟乙基)环己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][(3-三氟甲氧基)环己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)环己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-异丙基苯氧基)苯基](环己基甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-异丙基苯氧基)苯基](环戊基甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-异丙基苯氧基)苯基](环丙基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-异丙基苯氧基)苯基][(3-三氟甲基)环己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-异丙基苯氧基)苯基][(3-五氟乙基)环己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-异丙基苯氧基)苯基][(3-三氟甲氧基)环己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(43-异丙基苯氧基)苯基][3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)环己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基](环己基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基](环戊基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基](环丙基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基] [(3-三氟甲基)环己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][(3-五氟乙基)环己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][(3-三氟甲氧基)环己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)环-己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基](环己基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基](环戊基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基](环丙基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][(3-三氟甲基)环己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][(3-五氟乙基)环己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][(3-三氟甲氧基)环己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)环己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-三氟甲氧基苄氧基]苯基](环己基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-三氟甲氧基苄氧基)苯基](环戊基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-三氟甲氧基苄氧基)苯基](环丙基甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-三氟甲氧基苄氧基)苯基][(3-三氟甲基)环己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-三氟甲氧基苄氧基)苯基][(3-五氟乙基)环己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-三氟甲氧基苄氧基]苯基][(3-三氟甲氧基)环己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-三氟甲氧基苄氧基)苯基][3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-环己基甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-三氟甲基苄氧基)苯基](环己基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-三氟甲基苄氧基)苯基](环戊基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-三氟甲基苄氧基)苯基](环丙基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-三氟甲基苄氧基)苯基][(3-三氟甲基)环己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-三氟甲基苄氧基)苯基][(3-五氟乙基)环己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-三氟甲基苄氧基)苯基][(3-三氟甲氧基)环己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-三氟甲基苄氧基)苯基][3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)环己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基](环己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基](环己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基](环己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基](环己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基](4-甲基环己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基](4-甲基环己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基](4-甲基环己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基](4-甲基环己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-三氟甲基]苯基]甲基](3-三氟甲基环己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基](3-三氟甲基环己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基](3-三氟甲基环己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基](3-三氟甲基环己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)环-己基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)环-己基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)环-己基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-环己基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-三氟甲基]苯基]甲基](3-苯氧基环己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基](3-苯氧基环己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基](3-苯氧基环己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基](3-苯氧基环己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基](3-异丙氧基环己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基](3-异丙氧基环己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基](3-异丙氧基环己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基](3-异丙氧基环己基)-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-III(3-三氟甲基)苯基]甲基](3-环戊氧基环己基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-五氟乙基]苯基]甲基](3-环戊氧基环己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基](3-环戊氧基环己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基](3-环戊氧基环己基)-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基](3-异丙氧基环己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基](3-环戊氧基环己基)-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基](3-苯氧基环己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基](3-三氟甲基环己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)环-己基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基][3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)环-己基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基](3-五氟乙基环己基)-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基](3-三氟甲氧基环己基)-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)丙基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)丙基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-三氟甲氧基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)丙基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-2，2二氟丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-2，2-二氟丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-2，2-二氟丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-2，2-二氟丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基][3-(异丙氧基)丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基][3-(异丙氧基)丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基][3-(异丙氧基)丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]]3-(异丙氧基)丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；和
3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基] [3-(苯氧基)丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇。
可用于本发明的另一组CETP抑制剂由式XVI的(R)-手性卤代1-取代的氨基-(n+l)-烷醇及其药学上可接受的形式组成
Figure A0380304301061
                                  式XVI
其中
nXVI为1-4的整数；
XXVI为氧基；
RXVI-1选自卤代烷基、卤代链烯基、卤代烷氧基甲基和卤代链烯氧基甲基，条件是RXVI-1具有比RXVI-2和(CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVI高级的Cahn-Ingold-Prelog立体化学体系，其中AXVI为式XVI-(II)而Q为式XVI-(III)；
                                    XVI-III
XVI-II
RXVI-16选自氢、烷基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、三烷基甲硅烷基和选自以下的间隔基：共价单键和具有1-4个原子的链长度的直链间隔基部分，其与选自RXVI-4、RXVI-8、RXVI-9和RXVI-13的任何芳香取代基的结合点连接形成具有5-10个相邻成员的杂环基环；
DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1独立地选自C、N、O、S和共价键，条件是DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1中至多一个为共价键，DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1中至多一个为O，DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1中至多一个为S，当DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1中的二个为O和S时DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1中的一个必须为共价键，和DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1中至多四个为N；
DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4和KXVI-2独立地选自C、N、O、S和共价键，
条件是至多一个为共价键，DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4和KXVI-2中至多一个为O，DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4和KXVI-2中至多一个为S，DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4和KXVI-2中至多二个为O和S，当DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4和KXVI-2中的二个为O和S时DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4和KXVI-2中的一个必须为共价键，和DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4和KXVI-2中至多四个为N；
RXVI-2选自氢、芳基、芳烷基、烷基、链烯基、链烯氧基烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代环烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代链烯氧基烷基、卤代环烷氧基、卤代环烷氧基烷基、全卤代芳基、全卤代芳烷基、全卤代芳氧基烷基、杂芳基、二氰基烷基和烷氧羰基氰基烷基，条件是RXVI-2具有比RXVI-1和(CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVI低级的Cahn-Ingold-Prelog体系；
RXVI-3选自氢、羟基、氰基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧基、烷基、链烯基、烷氧基烷基、杂芳基、链烯氧基烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代链烯氧基烷基、一氰基烷基、二氰基烷基、酰胺和酰胺基烷基，条件是(CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVI具有比RXVI-1低级的Cahn-Ingold-Prelog立体化学体系和比RXVI-2高级的Cahn-Ingold-Prelog立体化学体系；
YXVI选自共价单键、其中的q为选自1和2的整数的(C(RXVI-14)2)q和其中的g和p为独立地选自0-1的整数的(CH(RXVI-14))g-WXVI-(CH(RXVI-14))p；
RXVI-14选自氢、羟基、氰基、羟基烷基、酰基、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代链烯氧基烷基、一烷氧羰基烷基、一氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、烷氧羰基、酰胺和酰胺基烷基；
ZXVI选自共价单键、其中的q为选自1和2的整数的(C(RXVI-15)2)q以及其中的j和k为独立地选自0和1的整数的(CH(RXVI-15))j-WXVI-(CH(RXVI-15))k，
WXVI选自O、C(O)、C(S)、C(O)N(RXVI-14)、C(S)N(RXVI-14)、(RXVI-14)NC(O)、(RXVI-14)NC(S)、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(RXVI-14)、(RXVI-14)NS(O)2和N(RXVI-14)，条件是RXVI-14不为氰基；
RXVI-15选自氢、氰基、羟基烷基、酰基、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代链烯氧基烷基、一烷氧羰基烷基、一氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、烷氧羰基、酰胺和酰胺基烷基；
RXVI-4、RXVI-5、RXVI-6、RXVI-7、RXVI-8、RXVI-9、RXVI-10、RXVI-11、RXVI-12和RXVI-13独立地选自氢、羧基、杂芳烷硫基、杂芳烷氧基、环烷基氨基、酰基烷基、酰基烷氧基、芳酰基烷氧基、杂环氧基、芳烷基芳基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、杂环基、全卤代芳烷基、芳烷基磺酰基、芳烷基磺酰基烷基、芳烷基亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基烷基、卤代环烷基、卤代环链烯基、环烷基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基烷基、环烷基磺酰基、环烷基磺酰基烷基、杂芳基氨基、N-杂芳基氨基-N-烷基氨基、杂芳烷基、杂芳基氨基烷基、卤代烷硫基、烷酰氧基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、杂芳烷氧基、环烷氧基、环链烯氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基、环链烯氧基烷基、亚环烷基二氧基、卤代环烷氧基、卤代环烷氧基烷基、卤代环链烯氧基、卤代环链烯氧基烷基、羟基、氨基、硫代、硝基、低级烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、芳硫基烷基、杂芳烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基、杂芳基亚磺酰基烷基、杂芳基磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、卤代烷基亚磺酰基烷基，卤代烷基磺酰基烷基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺酰基、酰氨基磺酰基、一烷基酰氨基磺酰基、二烷基、酰氨基磺酰基、一芳基酰氨基磺酰基、芳基磺酰氨基、二芳基酰氨基磺酰基、一烷基一芳基酰氨基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、杂环硫基、烷酰基、链烯酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基、卤代烷酰基、烷基、链烯基、炔基、链烯氧基、链烯氧基烷基、亚烷基二氧基、卤代亚烷基二氧基、环烷基、环烷基烷酰基、环链烯基、低级环烷基烷基、低级环链烯基烷基、卤素、卤代烷基、卤代链烯基、卤代烷氧基、羟基卤代烷基、羟基芳烷基、羟基烷基、羟基杂芳烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、杂芳炔基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、饱和杂环基、部分饱和杂环基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、芳基链烯基、杂芳基链烯基、羧基烷基、烷氧羰基、烷氧基酰胺基、烷基酰氨基羰基酰氨基、芳基酰氨基羰基酰氨基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基链烯基、芳烷氧羰基、酰胺基、酰胺基烷基、氰基、卤代烷氧羰基、膦酰基、膦酰基烷基、二芳烷氧基膦酰基和二芳烷氧基膦酰基烷基，条件是RXVI-4、RXVI-5、RXVI-6、RXVI-7、RXVI-8、RXVI-9、RXVI-10、RXVI-11、RXVI-12和RXVI-13各自独立地选择以保持碳的四价性、氮的三价性、硫的二价性和氧的二价性；
RXVI-4和RXVI-5、RXVI-5和RXVI-6、RXVI-6和RXVI-7、RXVI-7和RXVI-8、RXVI-9和RXVI-10、RXVI-10和RXVI-11、RXVI-11和RXVI-12以及RXVI-12和RXVI-13独立地选择以形成间隔基对，其中间隔基对一起形成具有3-6个相邻原子的直链部分，所述原子将该间隔基对成员的结合点连接以形成选自具有5-8个相邻成员的环链烯基环、具有5-8个相邻成员的部分饱和杂环基环、具有5-6个相邻成员的杂芳基环和芳基的环，条件是间隔基对RXVI-4和RXVI-5、RXVI-5和RXVI-6、RXVI-6和RXVI-7、RXVI-7和RXVI-8中至多一对同时使用，间隔基对RXVI-9和RXVI-10、RXVI-10和RXVI-11、RXVI-11和RXVI-12以及RXVI-12和RXVI-13中至多一对可以同时使用；
RXVI-4和RXVI-9、RXVI-4和RXVI-13、RXVI-8和RXVI-9以及RXVI-8和RXVI-13独立地选择以形成间隔基对，其中该间隔基对一起形成直链部分，其中该直链部分形成选自具有5-8个相邻成员的部分饱和杂环基环和具有5-6个相邻成员的杂芳基环的环，条件是间隔基对RXVI-4和RXVI-9、RXVI-4和RXVI-13、RXVI-8和RXVI-9以及RXVI-8和RXVI-13中至多一对同时使用。
式XVI的化合物公开在WO 00/18724中，引用其全部内容作为参考。
在一个优选的实施方案中，CETP抑制剂选自以下式XVI的化合物：
(2R)-3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-异丙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-环丙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-[3-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[3-(1，1，2，2，-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟-甲基)苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[环己基甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-异丙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-环丙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-[3-(1，1，2，2，-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(苯氧基)苯基][[3(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-[3-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)-苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[环己基甲氧基]苯基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-异丙基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-环丙基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1，-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[(3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-[3-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3-5-二甲基苯基]甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3-5-二氟苯基]甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[环己基甲氧基]苯基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基-]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-异丙基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-环丙基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-3-丙醇；
(2R)-3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[2-氟-5-(三氟-甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(苯氧基)苯基] [[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-[3-(N，N-二甲基氨基，苯氧基]苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-3-丙醇；
(2R)-3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[环己基甲氧基-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟-甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-异丙基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]I-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-环丙基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-[3-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(3R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[3，5-二甲基苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[3-(三氟甲硫基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[3，5-二氟苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[环己基甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；和
(2R)-3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇。
可用于本发明的另一组CETP抑制剂由式XVII的喹啉及其药学上可接受的形式组成：
                      式XVII
其中
AXVII表示包含6-10个碳原子的芳基，其任选被至多5个相同或不同的以下形式的取代基取代：卤素、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基或各包含至多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基、羟基烷基或烷氧基或者根据式-NRXVII-4RXVII-5的基团，其中
RXVII-4和RXVII-5相同或不同，表示氢、苯基或者包含至多6个碳原子的直链或支链烷基，
DXVII表示包含6-10个碳原子的任选被苯基、硝基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的芳基，或者根据下式的基团：RXVII-6-LXVII-，
或RXVII10-TXVII-VXVII-XXVII-
其中RXVII-6、RXVII-7、RXVII-10彼此独立地表示包含3-6个碳原子的环烷基，或者包含6-10个碳原子的芳基，或者五至七元、任选苯并稠合、饱或不饱和、含有至多4个选自系列S、N和/或O的杂原子的一、二或三环杂环，其中该环任选(在含氮环时还经过N官能团)被至多5个相同或不同的以下形式的取代基取代：卤素、三氟甲基、硝基、羟基、氰基、羧基、三氟甲氧基、各包含至多6个碳原子的直链或支链酰基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基羰基、各包含6-10个碳原子的芳基或三氟甲基取代的芳基、或者任选苯并稠合、芳族五至七元包含至多3个选自系列S、N和/或O的杂原子的杂环、和/或根据式-ORXVII-11、-SRXVII-12、-SO2RXVII-13，或-NRXVII-14RXVII-15的基团；
RXVII-11、RXVII-12和RXVII-13彼此独立地表示包含6-10个碳原子的芳基，其继而被至多二个相同或不同的以下形式的取代基取代：苯基、卤素、或包含至多6个碳原子的直链或支链烷基，
RXVII-14和RXVII-15相同或不同，并具有以上关于RXVII-4和RXVII-5给出的含义，或者
RXVII-6和/或RXVII-7表示根据下式的基团
Figure A0380304301221
或
RXVII-8表示氢或卤素，和
RXVII-9表示氢、卤素、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、各自包含至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷基、或根据式NRXVII-16RXVII-17的基团；
RXVII-16和RXVII-17相同或不同，具有以上关于RXVII-4和RXVII-5给出的含义；或者
RXVII-8和RXVII-9一起形成根据式＝O或＝NRXVII-18的基团；
RXVII-18表示氢或各自包含至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或酰基；
LXVII表示各自包含至多8个碳原子的直链或支链亚烷基或亚链烯基链，其任选被至多二个羟基取代；
TXVII和XXVII相同或不同，表示包含至多8个碳原子的直链或支链亚烷基链；或者
TXVII和XXVII表示键；
VXVII表示氧或硫原子或-NRXVII-19；
RXVII-19表示氢或包含至多6个碳原子的直链或支链烷基或者苯基；
EXVII表示包含3-8个碳原子的环烷基、包含至多8个碳原子的任选被包含3-8个碳原子的环烷基或羟基取代的直链或支链烷基、或任选被卤素或三氟甲基取代的苯基；
RXVII-1和RXVII-2相同或不同，并表示包含3-8个碳原子的环烷基、氢、硝基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羟基、氰基、具有至多6个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基羰基或烷氧基、或NRXVII-20RXVII-21；
RXVII-20和RXVII-21相同或不同，表示氢、苯基、或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基；和/或
RXVII-1和/或RXVII-2为具有至多6个碳原子、任选被卤素、三氟甲氧基、羟基或者具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基取代的直链或支链烷基，包含6-10碳原子、任选被至多5个相同或不同的选自以下的取代基取代的芳基：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、具有至多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基、羟基烷基、烷氧基和NRXVII-22RXVII-23；
RXVII-22和RXVII-23相同或不同，表示氢、苯基、或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基；和/或
RXVII-1和RXII-2一起形成具有至多6个碳原子，任选被卤素、三氟甲基、羟基、具有至多5个碳原子的直链或支链烷氧基取代的直链或支链烯烃或烷烃；
RXVII-3表示氢，具有至多20个碳原子的直链或支链酰基，任选被卤素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代的苯甲酰基，具有至多8个碳原子和7个氟原子的直链或支链氟酰基，具有3-7个碳原子的环烷基，具有至多8个碳原子的任选被羟基取代的直链或支链烷基，具有至多6个碳原子的任选被苯基取代的直链或支链烷氧基(该苯基可以继而被卤素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或者苯基或四唑取代的苯基取代)，和/或任选被式-ORXVII-24的基团取代的烷基；
RXVII-24为具有至多4个碳原子的直链或支链酰基或者苄基。
式XVII的化合物公开在WO 98/39299，引用其全部内容作为参考。
可用于本发明的另一组CETP抑制剂由式XVIII的4-苯基四氢喹啉类化合物、其N-氧化物及其药学上可接受的形式组成
Figure A0380304301241
式XVIII
其中
AXVIII表示任选被至多二个相同或不同的以下形式的取代基取代的苯基：卤素、三氟甲基、或包含至多三个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基；
DXVIII表示下式
或RXVIII-8-CH2-O-CH2-；
RXVIII-5和RXVIII-6一起形成＝O；或者
RXVIII-5表示氢而RXVIII-6表示卤素或氢；或者
RXVIII-5和RXVIII-6表示氢；
RXVIII-7和RXVIII-8相同或不同，表示苯基、萘基、苯并噻唑基、喹啉基、嘧啶基或吡啶基，其具有至多4个相同或不同的卤素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、-SO2-CH3或NRXVIII-9RXVIII-10形式的取代基；
RXVIII-9和RXVIII-10相同或不同，表示氢、或至多3个碳原子的直链或支链烷基；
EXVIII表示3-6个碳原子的环烷基，或者至多8个碳原子的直链或支链烷基；
RXVIII-1表示羟基；
RXVIII-2表示氢或甲基；
RXVIII-3和RXVIII-4相同或不同，表示至多3个碳原子的直链或支链烷基；或者
RXVIII-3和RXVIII-4一起形成由2-4个碳原子组成的亚链烯基。
式XVIII的化合物公开在WO 99/15504中，引用其全部内容作为参考。
在一个优选的实施方案中、本发明的CR剂型以最佳的方式递送药物[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(药物A)(还称为torcetrapib)。药物A为胆固醇酯转移蛋白(CETP)的抑制剂。
药物A如下式所示：
Figure A0380304301251
式XX
药物A在水性环境如人GI道腔液中的溶解度异常低。药物A的水溶解度为大约0.04微克/ml。药物A必须以增溶形式提供给GI道，以在GI道中达到充足的药物A浓度，从而实现充分吸收至血液以引起期望的治疗效果。
药物的增溶形式
这里所用的药物的“增溶”形式是这样一种形式：其在溶于水性环境时所提供的药物浓度超过药物非增溶(例如结晶)形式的平衡浓度。CETPI，例如药物A的一类增溶形式是在增浓性聚合物中的CETPI，例如药物A的固体无定形分散体。该固体无定形分散体的组成、特征和性能公开在2000年8月3日提交的共同转让的美国临时专利申请60/223,279，2001年7月30日提交的目前的美国专利申请09/918,127(在此引用作为参考)，以及2002年2月1日提交的美国专利申请10/066,091(也在此引用作为参考)。
本发明制剂中可以加入多于一种的增浓性聚合物。
优选，固体无定形分散体中至少大部分CETPI是无定形的。“无定形的”简单地表示CETPI为非结晶的状态。这里所用的术语“大部分”CETPI意指固体无定形分散体中至少60％CETPI呈无定形形式，而不是结晶形式。优选地，CETPI在分散体中是基本上无定形的。这里所用的“基本上无定形”是指结晶形式的CETPI的量不超过约25％。更优选地，CETP抑制剂在分散体中是“几乎完全无定形的”，这表示结晶形式的CETPI的量不超过约10％。结晶性CETPI的量可以利用粉末X射线衍射、扫描电子显微镜(SEM)分析、示差扫描量热法(DSC)或任意其他标准的定量测量法加以测量。
固体无定形分散体可以含有约1至约80wt％CETPI，这取决于CETP抑制剂的剂量和增浓性聚合物的有效性。水性CETPI浓度和相对生物利用度的增强作用典型地在低CETPI水平下是最好的，典型地小于约25至40wt％。不过，由于剂型大小的实际限制，更高的CETPI水平经常是优选的，在很多情况下表现良好。
无定形CETPI可以在固体无定形分散体内作为纯相形式、作为CETPI均匀分布在整个聚合物中的固体溶液形式、或这些状态的任何组合或居于它们之间的那些状态的形式存在。分散体优选地是基本上均匀的，以便无定形CETPI尽可能均匀地分散在整个聚合物中。这里所用的“基本上均匀”表示存在于固体分散体内相对纯的无定形区域中的CETPI部分是比较小的，大约CETPI总量的不到20％，优选地不到10％。
尽管分散体可能具有一些富集CETPI的区域，不过优选的是分散体本身具有单一的玻璃化转变温度(Tg)，这证明该分散体是基本上均匀的。这与纯无定形CETPI颗粒与纯无定形聚合物颗粒的简单物理混合物形成反差，后者一般显示两个不同的Tg；一个是CETPI的，一个是聚合物的。这里所用的Tg是特征性温度，在该温度下玻璃状材料在逐渐加热过程中经历比较快速的(例如10至100秒)物理变化，从玻璃态变为橡胶态(rubber state)。无定形材料例如聚合物、药物或分散体的Tg可以利用几种技术测量，包括动态力学分析仪(DMA)、膨胀计、介电分析仪和示差扫描量热计(DSC)。利用各种技术测量的精确值可能多少有些不同，但是通常彼此相差10至30℃。不管用哪种技术，当无定形分散体表现单一的Tg时，这表明分散体是基本上均匀的。基本上均匀的本发明分散体相对于非均匀的分散体而言一般有更大的物理稳定性，具有改进的增浓性质并继而具有高的生物利用度。
包含CETPI与增溶性聚合物的固体无定形分散体在体外溶解试验中增加了所溶解的CETPI的浓度。已经确定，在禁食十二指肠模型(MFD)溶液或磷酸盐缓冲盐水(PBS)中所进行的体外溶解试验中增加的药物浓度是体内性能和生物利用度的良好指标。适当的PBS溶液是一种水溶液，包含20mM磷酸钠(Na2HPO4)、47mM磷酸钾(KH2PO4)、87mM NaCl和0.2mM KCl，用NaOH调至pH6.5。适当的MFD溶液是同一PBS溶液，其中另外含有7.3mM牛磺胆酸钠和1.4mM 1-棕榈酰基-2-油基-sn-甘油-3-磷酸胆碱。特别地，本发明的分散体可以这样进行溶解试验，将其加入MFD或PBS溶液中，搅拌，促进溶解。一般地，在这样一种试验中向该溶液中加入的分散体的量是这样的：如果分散体中的全部药物都溶解了，那么会产生这样的一种CETPI浓度，它至少约10倍、优选至少100倍于单独CETPI在供试溶液中的平衡溶解度。为了证明甚至更高水平的所溶解的CETPI浓度，甚至加入更大量的分散体也是可取的。
在一方面，本发明的分散体提供至少约10倍于对照组合物平衡浓度的最大药物浓度(MDC)，对照组合物基本上由等量的CETPI组成，但是不含聚合物。换句话说，如果由对照组合物所提供的平衡浓度是1μg/ml，那么本发明的分散体提供至少约10μg/ml的MDC。对照组合物按照惯例是未分散的单独的CETPI(例如，通常，单独的热动力学最稳定晶体形式的结晶性CETPI)。优选地，相对于对照组合物，本发明分散体达到的CETPI的MDC至少大约为1.25倍。通常观察到更大的增大，例如10倍，优选至少50倍，更优选至少大约200倍和甚至更优选至少大约500倍于对照组合物的平衡浓度。
作为替代选择，本发明的固体无定形分散体提供的含MDC大于对照组合物的MDC。
作为替代选择，本发明的固体无定形分散体在水性使用环境中提供浓度-时间曲线下的面积(AUC)在向使用环境引入之时与向使用环境引入之后270分钟之间至少90分钟的任一时间段，至少约1.25倍于对照组合物。AUC可以至少5倍，优选至少大约25倍，更优选至少大约100倍，甚至更优选至少大约250倍于上述的对照组合物。这么大的水性浓度-时间AUC值增强作用是惊人的，因为CETP抑制剂的水溶解度极低，并且是疏水性的。
在水溶液中评价增强的药物浓度的典型体外试验可以这样进行：(1)在搅拌下向体外试验介质(典型地是MFD或PBS溶液)中加入足量的对照组合物(典型地是单独的CETPI)，达到CETPI的平衡浓度；(2)在搅拌下在等同试验介质中加足量供试组合物(例如CETPI和聚合物)，使得如果全部CETPI溶解了，那么CETPI的理论浓度将超过CETPI的平衡浓度，倍数为至少10，优选地倍数为至少100；和(3)将所测量的供试分散体在试验介质中的MDC和/或水性浓度-时间AUC与对照组合物的平衡浓度和/或水性浓度-时间AUC进行比较。在进行这样一种溶解试验时，所用供试分散体或对照组合物的量是这样的：如果全部CETPI溶解了，那么CETPI浓度将至少10倍，优选至少100倍于平衡浓度。如果CETPI浓度大于PBS或MFD中的平衡浓度，则分散体是CETPI的溶解度增强形式。
所溶解的CETPI的浓度典型地作为时间的函数进行测量：将试验介质取样，按试验介质中CETPI浓度对时间作图，从而可以确定MDC。MDC是在整个试验期间测量的所溶解的CETPI的最大值。CETPI的水性浓度-时间AUC是这样计算的：对在向水性使用环境加入组合物之时(时间等于零)与向使用环境引入之后270分钟(时间等于270分钟)之间的任意90分钟阶段的浓度-时间曲线求积分。通常，当分散体迅速地，小于约30分钟达到它的MDC时，用于计算AUC的时间间隔是从等于零的时间到等于90分钟的时间。不过，如果上述任意90分钟时间阶段内的AUC满足本发明的标准，那么该分散体是本发明的一部分。
为了避免CETPI的大颗粒要引起错误的测定，将供试溶液过滤或离心。“所溶解的CETPI”通常被视为通过0.45μm注射滤器的材料或者在离心后留在上清液中的材料。过滤可以利用13mm、045μm聚偏二氯乙烯注射滤器进行，Scientific Resources有售，商标为TITAN。离心通常是在聚丙烯微量离心试管内进行的，在13,000G下离心60秒。可以采用其他相似的过滤或离心方法，得到有用的结果。例如，使用其他类型的微量滤器所得数值可能稍微高于或低于(±10-40％)用上述滤器所得数值，但是仍然可鉴定优选的分散体。所公认的是这种“所溶解的CETPI”的定义不仅涵盖单体溶剂化的CETPI分子，而且涵盖广泛的种类，例如具有亚微米尺寸的聚合物/CETPI集合体，例如CETPI聚集体、聚合物与CETPI混合物的聚集体、胶束、聚合的胶束、胶粒或纳米晶体、聚合物/CETPI配合物和其他这类含有CETPI的种类；它们存在于所指明的溶解试验中的滤液或上清液中。
CETPI的另一种增溶形式是无定形CETPI，其在水性使用环境中具有高于结晶CETPI的最初溶解度。在这种情况下，无定形CETPI不处在含有聚合物的分散体中。无定形CETPI可以通过多种本领域中已知的方法制备，例如用有机溶剂沉淀。优选的方法是喷雾干燥结晶形式的CETPI和有机溶剂，例如丙酮的溶液。
增浓性聚合物
适合用在本发明组合物中的增浓性聚合物(concentration-enhancing polymers)应当是惰性的，也就是说它们不与CETP抑制剂发生不利的化学反应，是药学上可接受的，在生理学相关的pH(例如1-8)下在水溶液中具有至少一定的溶解度。该聚合物可以是中性的或可电离的，应当在至少一部分pH1-8范围内具有至少0.1mg/ml的水溶解度。
该聚合物是“增浓性聚合物”，这意味着它满足下列条件的至少一个，更优选地两个条件都满足。第一个条件是增浓性聚合物在被引入含有CETPI的分散体时增加CETPI在使用环境中的MDC，相对于由等量CETPI组成但没有聚合物的对照组合物而言。也就是说，一旦向使用环境引入该组合物，聚合物即增加CETPI的水性浓度，相对于对照组合物而言。优选地，聚合物增加CETPI在水溶液中的MDC至少1.25倍。通常观察到更大的增强作用，例如10倍于对照组合物，优选至少50倍，更优选至少200倍。甚至更优选地，聚合物增加CETPI在水溶液中的MDC至少500倍，最优选至少1000倍。这么大的增强作用可能是必要的，目的是为有些极其水不溶性CETPI通过口服给药达到有效的血液水平。第二个条件是增浓性聚合物增加CETPI在使用环境中的AUC，相对于上述由CETPI组成但没有聚合物的对照组合物而言。也就是说，在使用环境中，包含CETPI和增浓性聚合物的组合物提供在向使用环境引入之时与向使用环境引入之后约270分钟之间的任意90分钟期间浓度-时间曲线下面积(AUC)至少1.25倍于包含等量CETPI但没有聚合物的对照组合物。该组合物提供的AUC可以至少5倍，优选至少25倍，更优选至少100倍，甚至更优选至少250倍于对照组合物。
适用于本发明的增浓性聚合物可以是纤维素的或非纤维素的。该聚合物在水溶液中可以是中性的或可电离的。其中，可电离的和纤维素型的聚合物是优选的，可电离的纤维素聚合物是更优选的。
优选的一类聚合物包含性质上是“两亲性”的聚合物，这意味着聚合物具有疏水性和亲水性部分。疏水性部分可以包含脂族或芳族烃基等。亲水性部分可以包含可电离的或不可电离但能够形成氢键的基团，例如羟基、羧酸、酯、胺或酰胺。
两亲性和/或可电离的聚合物是优选的，因为据信这类聚合物可以趋于与CETP抑制剂具有相对强的相互作用，可以促进各种类型聚合物/药物集合体在使用环境中的形成，如前文所述。另外，这类聚合物电离基团的相同电荷排斥可以起到限制聚合物/药物集合体的大小至纳米或亚微米等级的作用。例如，虽不希望局限于特定的理论，但这类聚合物/药物集合体可以包含被聚合物包围的疏水性CETP抑制剂簇，聚合物的疏水性区域向内指向CETP抑制剂，聚合物的亲水性区域向外指向水性环境。或者，根据CETP抑制剂的具体化学性质，聚合物的电离官能团可以例如经由离子对或氢键与CETP抑制剂的离子或极性基团缔合。在可电离聚合物的情况下，聚合物的亲水性区域将包括电离的官能团。这类聚合物/药物集合体在溶液中可以非常类似于带电的聚合胶束样结构。在任何情况，无论作用机理如何，已经观察到这类两亲性聚合物，特别是可电离的纤维素聚合物已经显示提高CETP抑制剂在水溶液中的MDC和/或AUC，相对于不含这类聚合物的对照组合物而言(描述在2000年8月3日提交的共同转让的美国临时专利申请60/223,279，在此引入作为参考)。
这类两亲性聚合物能够惊人地大大增强CETP抑制剂在给药到使用环境时所得的最大CETP抑制剂浓度。另外，这类两亲性聚合物与CETP抑制剂发生相互作用，防止CETP抑制剂从溶液中沉淀或结晶，尽管它的浓度实质上在其平衡浓度以上。具体地，当优选的组合物是CETP抑制剂与增浓性聚合物的固体无定形分散体时，组合物提供大大增强了的药物浓度，特别是当分散体是基本上均匀时。最大药物浓度可以10倍，经常大于50倍于结晶性CETP抑制剂的平衡浓度。这种增强了的CETP抑制剂浓度继而导致实质上增强CETPI的相对生物利用度。
适用于本发明的一类聚合物包含中性非纤维素聚合物。举例的聚合物包括：乙烯基聚合物和共聚物，具有羟基、烷基酰氧基或环酰氨基取代基；聚乙烯醇，具有至少一部分未水解(乙酸乙烯酯)形式的重复单元；聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，还称为泊咯沙姆；和聚乙烯聚乙烯醇共聚物。
适用于本发明的另一类聚合物包含可电离的非纤维素聚合物。举例的聚合物包括：羧酸官能化的乙烯基聚合物，例如羧酸官能化的聚异丁烯酸酯和羧酸官能化的聚丙烯酸酯，例如EUDRAGITS，由Rohm Tech Inc.，of Malden，Massachusetts制造；胺官能化的聚丙烯酸酯和聚异丁烯酸酯；蛋白质；和羧酸官能化的淀粉，例如羟乙酸淀粉(starch glycolate)。
两亲性非纤维素聚合物是相对亲水性与相对疏水性单体的共聚物。实例包括丙烯酸酯与异丁烯酸酯共聚物。这类共聚物的示范性商品包括作为异丁烯酸酯与丙烯酸酯的共聚物的EUDRAGITS和BASF提供的作为聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物的PLURONICS。
优选的一类聚合物包含可电离的和中性的纤维素聚合物，具有至少一个酯和/或醚连接的取代基，其中聚合物对于每个取代基具有至少0.1的取代度。
应当注意，这里所用的聚合物命名法中，醚连接的取代基在“纤维素”之前表示与醚基连接的部分；例如“乙基苯甲酸纤维素”具有乙氧基苯甲酸取代基。类似地，酯连接的取代基在“纤维素”之后表示羧酸酯，例如“纤维素邻苯二甲酸酯”中，每个邻苯二甲酸部分的一个羧酸与聚合物通过酯连接而另一羧酸是未反应的。
还应当注意，聚合物名称例如“纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯”(CAP)表示任意家族的纤维素聚合物，其中乙酸酯和邻苯二甲酸酯基团经由酯键与显著部分的纤维素聚合物羟基连接。一般地，每个取代基的取代度可以从0.1至2.9，只要满足聚合物的其他标准。“取代度”表示纤维素链上每个糖重复单元的三个羟基已被取代的平均数。例如，如果纤维素链上的全部羟基已经被邻苯二甲酸酯取代，那么邻苯二甲酸酯取代度是3。在每种聚合物家族类型内还包括加入较小数量的基本上不改变聚合物性能的额外取代基的纤维素聚合物。
两亲性纤维素制品包含这样的聚合物，其中母体纤维素聚合物在每个糖重复单元上的任一或全部3个羟基取代基被至少一个相对疏水性取代基取代。疏水性取代基可以在本质上是任意取代基，如果取代至足够高的程度或取代度，其能够赋予纤维素聚合物以本质上水不溶性。疏水性取代基的实例包括与醚连接的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；或与酯连接的烷基，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；和与醚和/或酯连接的芳基，例如苯基、苯甲酸酯或苯醚。聚合物的亲水性区域可以是相对未取代的那些部分，因为未取代的羟基本身是相对亲水性的，或者是被亲水性取代基取代的那些区域。亲水性基团包括醚或酯连接的不可电离基团，例如羟基烷基取代基羟乙基、羟丙基，和烷基醚基团，例如乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基。特别优选的亲水性取代基是醚或酯连接的可电离基团，例如羧酸、硫代羧酸、取代的苯氧基、胺、磷酸酯/盐或磺酸酯/盐。
一类纤维素聚合物包含中性聚合物，这意味着聚合物在水溶液中是基本上不可电离的。这类聚合物含有不可电离的取代基，它们可以是醚连接的或酯连接的。醚连接的不可电离取代基的举例包括：烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；羟基烷基，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基等；和芳基，例如苯基。酯连接的不可电离取代基的举例包括：烷基，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；和芳基，例如苯基化(phenylate)。不过，当包括芳基时，该聚合物可能需要包括足量的亲水性取代基，以便聚合物在1至8的任意生理学相关的pH下具有至少一定的水溶解度。
可以用作所述聚合物的示范性不可电离聚合物包括：羟丙基甲基纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素乙酸酯和羟乙基乙基纤维素。
优选的一组中性纤维素聚合物是两亲性的那些。示范性聚合物包括羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素乙酸酯，其中相对于未取代的羟基或羟丙基取代基而言具有相对高数量的甲基或乙酸酯取代基的纤维素重复单元相对于聚合物上其他重复单元而言构成疏水性区域。
优选的一类纤维素聚合物包含这样的聚合物，它们在生理学相关的pH下是至少部分可电离的，并且包括至少一个可电离的取代基，取代基可以是醚连接的或酯连接的。示范性醚连接的可电离取代基包括：羧酸，例如乙酸、丙酸、苯甲酸、水杨酸，烷氧基苯甲酸，例如乙氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸，烷氧基邻苯二甲酸的各种异构体，例如乙氧基邻苯二甲酸和乙氧基间苯二甲酸，烷氧基烟酸的各种异构体，例如乙氧基烟酸，和吡啶甲酸的各种异构体，例如乙氧基吡啶甲酸等；硫代羧酸，例如硫代乙酸；取代的苯氧基，例如羟基苯氧基等；胺，例如氨基乙氧基、二乙基氨基乙氧基、三甲基氨基乙氧基等；磷酸酯，例如磷酸酯乙氧基(phosphate ethoxy)；和磺酸酯，例如磺酸酯乙氧基。示范性的酯连接的可电离取代基包括：羧酸，例如琥珀酸酯、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、对苯二甲酸酯、间苯二甲酸酯、苯三酸酯，和吡啶二甲酸酯的各种异构体等；硫代羧酸，例如硫代琥珀酸酯；取代的苯氧基，例如氨基水杨酸；胺，例如天然或合成的氨基酸，例如丙氨酸或苯丙氨酸；磷酸酯，例如乙酰磷酸酯；和磺酸酯，例如乙酰磺酸酯。为了使芳族取代的聚合物也具有必需的水溶解度，还可取的是向聚合物连接充足的亲水性的基团，例如羟丙基或羧酸官能团，以赋予聚合物以水溶性，至少在任意可电离基团被电离的pH值下如此。在有些情况下，芳族基团本身可以是可电离的，例如邻苯二甲酸酯或苯三酸酯取代基。
在生理学相关的pH下至少部分电离的示范性纤维素聚合物包括：羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟乙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、乙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素丙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯苯三酸酯、甲基纤维素乙酸酯苯三酸酯、乙基纤维素乙酸酯苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯苯三酸酯琥珀酸酯、纤维素丙酸酯苯三酸酯、纤维素丁酸酯苯三酸酯、纤维素乙酸酯对苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯间苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯吡啶二羧酸酯、水杨酸纤维素乙酸酯、羟丙基水杨酸纤维素乙酸酯、乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、乙基烟酸纤维素乙酸酯和乙基吡啶甲酸纤维素乙酸酯。
满足两亲性定义的、具有亲水性和疏水性区域的示范性纤维素聚合物包括纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯和纤维素乙酸酯苯三酸酯等聚合物，其中具有一个或多个乙酸酯取代基的纤维素重复单元相对于没有乙酸酯取代基或者具有一个或多个电离的邻苯二甲酸酯或苯三酸酯取代基的那些而言是疏水性的。
一小组特别可取的纤维素可电离聚合物是具有羧酸官能化芳族取代基和烷基化取代基、因而是两亲性的那些。示范性聚合物包括纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、乙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯琥珀酸酯、纤维素丙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯苯三酸酯、甲基纤维素乙酸酯苯三酸酯、乙基纤维素乙酸酯苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯苯三酸酯琥珀酸酯、纤维素丙酸酯苯三酸酯、纤维素丁酸酯苯三酸酯、纤维素乙酸酯对苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯间苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯吡啶二羧酸酯、水杨酸纤维素乙酸酯、羟丙基水杨酸纤维素乙酸酯、乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、乙基烟酸纤维素乙酸酯、和乙基吡啶甲酸纤维素乙酸酯。
另一小组特别可取的纤维素可电离聚合物是具有非芳族羧酸酯取代基的那些。示范性聚合物包括羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟乙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯和羧甲基乙酸纤维素。
正如上面所列举的，范围广的一类聚合物可以用于形成CETP抑制剂的分散体，但本发明人已经发现相对疏水性聚合物已经显示最好的性能，这得到高MDC和AUC值的证明。特别地，在非电离状态下是水不溶性但是在电离状态下是水溶性的纤维素聚合物表现特别良好。具体的一小类这样的聚合物是所谓的“肠性”(enteric)聚合物，例如包括某些等级的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和纤维素乙酸酯苯三酸酯。从这类聚合物形成的分散体在溶解试验中一般显示与结晶性药物对照组相比非常大的最大药物浓度增强作用，大约增强50倍至1000倍以上。另外，非肠性等级的这类聚合物以及密切有关的纤维素聚合物预期表现良好，因为在CETP抑制剂类中物理性质是相似的。
因而，尤其优选的聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(CAP)、纤维素乙酸酯苯三酸酯(CAT)、甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯对苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯间苯二甲酸酯和羧甲基乙基纤维素。最优选的可电离纤维素聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯苯三酸酯和羧甲基乙基纤维素。
用于形成本发明的分散体的一种特别有效的聚合物为羧甲基乙基纤维素(CMEC)。由CETP抑制剂和CMEC制备的分散体一般在高相对湿度下具有高玻璃转化温度，这是由于CMEC的高玻璃转化温度导致的。如下述，这种高Tg导致固体无定形分散体具有优良的物理稳定性。此外，由于CMEC上的所有取代基通过醚键与纤维素骨架相连，CMEC具有优良的化学稳定性。另外，商用等级的CMEC，例如由Freund Industrial Company，Limited(Tokyo，Japan)提供的那些是两亲性的，造成高度的浓度增大作用。最后，疏水CETP抑制剂经常在CMEC中具有高溶解性，从而允许形成物理上稳定的高药物装载的分散体。
与CETPI一起使用的一种特别有效的CEP为HPMCAS。
已经讨论了适合用在本发明组合物中的具体聚合物，这类聚合物的共混物也可能是适合的。因而，术语“聚合物”是指除了单一种类的聚合物以外还要包括聚合物的共混物。
为了获得最好的性能，特别是在使用前经过长期贮存，优选的是CETP抑制剂在尽可能的程度上保持无定形的状态。在无定形CETP抑制剂材料的玻璃化转变温度Tg实质上在组合物的贮存温度以上时，这被最好地实现。特别地，优选的是无定形状态CETPI的Tg是至少40℃，优选至少60℃。但是，情况并非总是如此。例如，无定形药物A的Tg为大约30℃。对于本发明中组合物是CETPI在增浓性聚合物中的固体、基本上无定形的分散体的那些方面，优选增浓性聚合物的Tg至少为40℃，优选至少70℃，更优选大于100℃。示范性高Tg聚合物包括HPMCAS、HPMCP、CAP、CAT、CMEC和其他具有烷基化或芳族取代基或烷基化与芳族取代基的纤维素制品。
另外，上面列举的优选聚合物是两亲性纤维素聚合物，其相对于本发明其他聚合物而言趋于具有更大的增浓性质。通常具有可电离取代基的那些增浓性聚合物一般趋于表现最好。在体外试验中，具有这类聚合物的组合物趋于比具有本发明其他聚合物的组合物具有更高的MDC和AUC值。
分散体的制备
CETPI，例如药物A与增浓性聚合物的分散体可以按照任意已知方法制备，该方法导致至少大部分(至少60％)CETP抑制剂呈无定形状态。示范性机械方法包括碾磨和挤出；熔化方法包括高温熔化、溶剂改性熔化和熔化-凝因(melt-congeal)方法；而溶剂方法包括非溶剂沉淀、喷雾包衣和喷雾干燥。例如参见美国专利5,456,923、美国专利5,939,099和美国专利4,801,460，这些专利描述通过挤压法形成分散体；美国专利5,340,591和美国专利4,673,564，描述通过研磨法形成分散体；和美国专利5,684,040、美国专利4,894,235和美国专利5,707,646，描述通过熔化/凝固法形成分散体，引用这些专利的内容作为参考。尽管本发明的分散体可以通过这样一些方法制备，不过当CETP抑制剂分散在聚合物中，使得它是基本上无定形的，并且基本上均匀分布在整个聚合物中的时候，分散体一般具有最大的生物利用度和稳定性。
一般地，随着分散体的均匀性程度增加，CETP抑制剂的水性浓度和相对生物利用度的增强作用也增加。既然一般的CETPI、尤其是药物A的水溶解度和生物利用度极低，非常优选的是分散体是尽可能均匀的，以达到CETP抑制剂的治疗有效水平。因而，最优选的是具有单一玻璃化转变温度的分散体，这表明高的均匀性程度。
在一个实施方案中，CETP抑制剂和增浓性聚合物的固体无定形分散体可以通过熔化-凝固或挤压法形成。这些方法在CETP抑制剂具有较低熔点，典型小于大约200℃，优选小于大约150℃时优选。在这些方法中，包含CETP抑制剂和增浓性聚合物的熔化混合物快速固化形成固体无定形分散体。“快速固化”意指在相分离之前固化，以形成固体无定形分散体。“熔化混合物”意指包含CETP抑制剂和增浓性聚合物的混合物比组合物中最低熔点赋形剂的熔点高大约10℃或更多。CETP抑制可以在熔化混合物中作为纯净的相、均匀分布在整个熔化混合物中的CETP抑制剂的溶液或者任何这些状态的组合或位于它们之间的中间状态存在。熔化混合物优选基本上均匀，以使CETP抑制剂尽可能均匀地分散在整个熔化混合物中。
如上述，熔化混合物的温度应该比组合物中最低熔点赋形剂的熔点高大约10℃或更大。一般地，加工温度可以为50℃至大约200℃或更高，这取决于CETP抑制剂和聚合物的熔点，它是所选择的聚合级的函数。但是，加工温度不应该高至药物或聚合物发生降低。在某些情况下，熔化混合物应该在惰性气氛下形成以防止药物和/或聚合物在加工温度下降低。
熔化混合物还可以包含降低组合物(药物和/或聚合物)的熔点，允许在低温下加工的赋形剂。这些赋形剂可以构成至多30wt％的熔化混合物。例如，可以将增塑剂加到组合物以降低聚合物的熔化温度。增塑剂的实例包括水、柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯和癸二酸二丁酯。聚合物的膨胀剂，例如丙酮、甲醇和乙酸乙酯也可以少量加入以降低组合物的熔点。可以加到组合物以降低加工温度的其它赋形剂的实例包括低分子量聚合物或低聚物，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和泊咯沙姆；脂肪和油，包括一-、二-和三酸甘油酯；天然和合成蜡，例如巴西棕榈蜡、蜂蜡、微晶蜡、蓖麻蜡和石蜡；长链醇，例如鲸蜡醇和硬脂醇；和长链脂肪酸，例如硬脂酸。如果加入的赋形剂是挥发性的，则可以在凝固后将它从固体无定形分散体中除去。
实际上任何方法都可以用于形成熔化混合物。一种方法包括在容器中熔化增浓性聚合物，然后将CETP抑制剂加到熔化聚合物。另一种方法包括在容器中熔化CETP抑制剂，然后加入增浓性聚合物。在另一种方法中，可以将CETP抑制剂和增浓性聚合物的固体混合物加到容器，并将混合物加热以形成熔化混合物。
一旦形成熔化混合物，可以将它混合以确保CETP抑制剂均匀分布在整个熔化混合物。这种混合可以使用机械方法，例如高位混合器、磁驱动搅拌器和搅拌棒、行星式搅拌器和均化器完成。任选地，当在容器中形成熔化混合物时，可以将容器的内容物泵出容器，经过在线或静止混合器，然后返回容器。用于混合熔化混合物的剪切数量应足够高，以确保熔化混合物中药物的均匀分布。可以将熔化混合物混合数分钟至数小时，混合时间取决于混合物的粘度以及增浓性聚合物中药物和任何任选的赋形剂的溶解度。
一种可替代的制备熔化混合物的方法是使用二个容器，在第一容器中熔化CETP抑制剂熔化，而在第二容器中熔化增浓性聚合物。然后将二种熔化物泵入通过在线静态混合器或挤压机，以产生熔化混合物，然后其快速凝固。
可替代地，熔化混合物可以使用挤压机，例如本领域中均已知的单螺杆或双螺杆挤压机来产生。在这些装置中，将组合物的固体进料供给挤压机，从而使热和剪切力的组合产生均一混合的熔化混合物，然后其快速凝固形成固体无定形分散体。固体进料可以使用本领域中已知的方法制备，以得到具有高含量一致性的固体混合物。可替代地，挤压机可以配备二个进料器，使CETP抑制剂通过一个进料器供至挤压机，而通过另一个进料器供给聚合物。其它上述用于降低加工温度的赋形剂可以包括在固体进料中，或者在液体赋形剂，例如水的情况下，可以用本领域中已知的方法注射至挤压机。
挤压机应该如此设计，以致使其产生具有均匀分布在整个组合物中的药物的熔化混合物。挤压机中的不同区应该加热至适宜温度，以获得理想的挤出物温度，并使用本领域中已知的方法得到理想程度的混合或剪切。
如果药物在增浓性聚合物中具有高溶解度，则需要较低的机械能量来形成分散体。在这些情况下，加工温度可以低于未分散的CETP抑制剂的熔化温度，但高于聚合物的熔化温度，因为CETP抑制剂将溶解到熔化聚合物中。
如果CETP抑制剂在聚合物中具有低溶解度，则需要较高的机械能量形成分散体。这里，加工温度可能需要高于CETP抑制剂和聚合物的熔点。可能需要大量的机械能用于混合熔化CETP抑制剂和聚合物以形成分散体。一般地，选择赋予最少量机械能(例如剪切)以产生令人满意的分散体(基本上无定形，和基本上均一)的最低加工温度和挤压机设计以使CETP抑制剂在严厉条件下暴露最短。
一旦CETP抑制剂和增浓性聚合物的熔化混合物形成，混合物应该快速固化形成固体无定形分散体。“快速固化”意指熔化混合物足够快地冷却，以使药物和聚合物的实质上的相分离不发生。
一般地，这意指混合物应该在小于大约10分钟，优选小于大约5分钟，更优选小于大约1分钟的时间内固化。如果混合物没有快速固化，则相分离可有发生，导致富含CETP抑制剂的相和富含聚合物的相形成。随着时间的推移，富含CETP抑制剂的相中的药物可以结晶。这些组合物因此不为基本上无定形或基本上均匀，并趋于不如同快速凝固和基本上无定形与基本上均一的组合物一样表现。
另一种用于形成基本上无定形和基本上均匀分散体的方法是通过“溶剂加工”完成，它是在共同溶剂中溶解CETPI、例如药物A和一个或多个聚合物。“共同”在这里意味着溶剂将同时溶解药物和聚合物，该溶剂可以是化合物的混合物。在CETP抑制剂和聚合物都已被溶解之后，通过蒸发或者与非溶剂混合迅速除去溶剂。该方法的举例是喷雾干燥、喷雾包衣(锅式包衣、流化床包衣等)和沉淀法，将聚合物与药物溶液与CO2、水或一些其他非溶剂迅速混合。优选地，除去溶剂得到基本上均匀的固体分散体。正如前文所描述的，在这类基本上均匀的分散体中，CETP抑制剂尽可能均匀地分散在整个聚合物中；可以被认为是CETP抑制剂分散在聚合物中所形成的固体溶液。当所得分散体构成CETP抑制剂在聚合物中的固体溶液时，分散体可以是热力学稳定的，这意味着CETP抑制剂在聚合物中的浓度是其平衡值或低于其平衡值，或者可以被视为过饱和的固体溶液，其中CETP抑制剂在分散体聚合物中的浓度高于其平衡值。
溶剂可以通过喷雾干燥过程加以除去。术语喷雾干燥按常规意义使用和广义上用于表示包括以下步骤的方法：使液体混合物分裂为小液滴(雾化)，在容器(喷雾干燥装置)内迅速除去混合物中的溶剂，其中存在强大的驱动力，用于从液滴中蒸发溶剂。用于溶剂蒸发的强大驱动力一般是这样提供的，保持喷雾干燥装置内的溶剂分压大大低于干燥液滴温度下的溶剂蒸气压。这是用如下任一方法实现的：(1)保持喷雾干燥装置内的压力为部分真空(例如0.01至0.50atm)；(2)混合液滴与温热的干燥气体；或(3)二者皆用。另外，可以通过加热喷雾溶液，提供至少一部分溶剂蒸发所需的热量。
适合于喷雾干燥的溶剂可以是任意有机化合物，在其中CETPI和聚合物是互溶的。优选地，溶剂还是挥发性的，沸点为150℃或以下。另外，溶剂应当具有相对低的毒性，并且从分散体中除去至按照The International Committeeon Harmonization(ICH)指南是可接受的水平。除去溶剂至这种程度可能需要在喷雾干燥或喷雾包衣过程之后有一个加工步骤，例如，进行盘式干燥(traydrying)。优选的溶剂包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇；酮，例如丙酮、甲乙酮和甲基异丁基酮；酯，例如乙酸乙酯和乙酸丙酯；和各种其他溶剂，例如乙腈、二氯甲烷、甲苯和1，1，1-三氯乙烷。还可以使用更低挥发性的溶剂，例如二甲基乙酰胺或二甲亚砜。还可以使用溶剂的混合物，例如50％甲醇与50％丙酮，以及与水的混合物，只要聚合物和CETPI是可充分溶解以使喷雾干燥过程可行。一般地，由于CETPI的疏水性，非水性溶剂是优选的，这意味着溶剂包含少于约10wt％水，优选少于1wt％水。
一般地，干燥气体的温度和流速是这样选择的，以便聚合物/药物溶液液滴在到达装置内壁时是足够干燥的，使它们基本上是固体，并且以便它们形成微细粉末，不粘附于装置内壁。实现这种干燥水平的实际时间长度取决于液滴的大小。液滴大小一般从直径1μm至500μm，5μm至100μm是更典型的。大的液滴表面-体积比和大的溶剂蒸发驱动力导致实际干燥时间为几秒钟或以下，更典型为小于0.1秒。这种迅速的干燥经常对于粒子保持一致、均匀分散而不是分离为富含药物相和富含聚合物相是很重要的。如上所述，为了获得浓度和生物利用度的巨大增强作用，经常必要的是得到尽可能均匀的分散体。固化时间应当小于100秒，优选小于几秒钟，更优选小于1秒。一般地，为了实现CETP抑制剂/聚合物溶液的这种迅速固化，优选的是在喷雾干燥期间所形成的液滴的直径小于100μm。如此形成的固体粒子直径一般小于约100μm。
固化之后，固体粉末通常在喷雾干燥腔内停留约5至60秒，以进一步从固体粉末中蒸发溶剂。当在从干燥器中排出时，固体分散体的最终溶剂含量应当是低的，因为这会减少CETP抑制剂分子在分散体中的流动性，从而提高其稳定性。一般地，当离开喷雾干燥腔时，分散体的溶剂含量应当小于10wt％，优选小于2wt％。在有些情况下，可能优选的是将溶剂或聚合物或其他赋形剂的溶液喷淋到喷雾干燥腔内，形成颗粒，只要分散体没有受到不利影响。
喷雾干燥过程和喷雾干燥设备一般描述在Peffy’s ChemicalEngineers’Handbook，第六版(R.H.Perry，D.W.Green，J.O.Maloney，编)McGraw-Hill BOOK，1984，20-54页至20-57页中。关于喷雾干燥过程和设备的更多细节参见Marshall“Atomization andSpay-Drying”50 Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2(1954)
关于CETPI，喷雾干燥是优选的形成在CEP中的分散体的方法。对于CETPI，优选的CEP是HPMCAS，而优选的用于喷雾干燥的溶剂是丙酮。
关于药物A，喷雾干燥是优选的形成在CEP中的分散体的方法。对于药物A，优选的CEP是HPMCAS，而优选的用于喷雾干燥的溶剂是丙酮。
相对于CETP抑制剂的量，增浓性聚合物在本发明分散体中的量取决于CETP抑制剂和聚合物，CETP抑制剂-聚合物重量比可以从0.01至约4(例如1wt％CETP抑制剂至80wt％CETP抑制剂)广泛范围内变化。不过，在大多数情况下，优选的是CETP抑制剂-聚合物之比大于约0.05(4.8wt％CETP抑制剂)，小于约2.5(71wt％CETP抑制剂)。经常所观察到的CETP抑制剂浓度或相对生物利用度的增强作用随着CETP抑制剂-聚合物之比从约1的数值(50wt％CETP抑制剂)减少到约0.11的数值(10wt％CETP抑制剂)而增加。在有些情况下，已经发现CETP抑制剂-聚合物之比约0.33(25wt％CETP抑制剂)的分散体在口服给药时的生物利用度高于CETP抑制剂-聚合物之比为0.11(10wt％CETP抑制剂)的分散体。产生最佳结果的CETP抑制剂：聚合物之比因CETP抑制剂而异，最好在体外溶解试验和/或体内生物利用度试验中加以确定。
对于CETPI，优选CETPI-聚合物之比大于大约0.05(4.8wt％CETPI)，并小于大约2.5(71wt％CETPI)。
对于药物A，优选药物A-聚合物之比大于大约0.05(4.8wt％药物A)，并小于大约2.5(71wt％药物A)。
另外，在剂型中可以使用的增浓性聚合物的量经常受到剂型的总质量要求的限制。例如，当需要给人口服时，在低CETP抑制剂-聚合物之比下，药物和聚合物的总质量之大可能是单一药片或胶囊中递送所需剂量所不可接受的。因而，经常必要的是在具体剂型中使用低于最佳值的CETP抑制剂-聚合物之比，以在剂型中提供充足的CETP抑制剂剂量，剂型又是足够小的，容易递送至使用环境。
防止沉淀的工具
任选的“防止沉淀的工具”指任何加到组合物中，在CETPI使使用环境相对于结晶CETPI的平衡浓度达到过饱和之后延缓CETPI在使用环境中沉淀的材料。
上述分散体的增浓性聚合物(CEP)可以用于二个目的。第一，在含有CETPI的分散体中，它们提供能够使使用环境过饱和的CETPI。第二，一旦CETPI使使用环境过饱和则它们抑制CETPI沉淀。换句话说，一旦CETPI/聚合物分散体使使用环境过饱和CETPI，则以上详细描述和例举的增浓性聚合物还可以用作沉淀抑制聚合物。
这些相同的沉淀抑制聚合物可以与增溶形式的CETPI物理混合。这种增溶形式可以是在增浓性聚合物或低分子量材料(MW＜2000道尔顿)中的CETPI的分散体，然后可以将其与沉淀抑制聚合物混合。增溶形式可以是基本上纯的无定形CETPI，可以将它与沉淀抑制聚合物混合。增溶形式可以包括纳米颗粒(nanoparticles)，即直径小于大约900nm，任选通过少量表面活性剂或聚合物稳定的固体药物颗粒，如在美国专利5,145,684(在此引用作为参考)中所述。增溶形式可以包括在交联聚合物中的药物的吸附物，如在美国专利5,225,192(在此引用作为参考)所述。将这些公开的纳米颗粒或吸附物与PIP物理混合。与PIP混合的增溶形式可以包括在2001年6月22日提交的共同转让的共同未决美国临时专利申请60/300,314所公开的类型形式，引用此文献的全部内容作为参考。增溶形式还可以包括与沉淀抑制聚合物混合的高能量结晶形式，如在2000年12月20日提交的共同转让的美国专利申请09/742,785中更为全面地描述，在此引用此文献作为参考。
优选的本发明的沉淀抑制聚合物与优选的本发明的增浓性聚合物相同。
可以在本发明的制剂中加入多于一种的沉淀抑制聚合物。
受控释放工具
基质片剂
本发明的组合物作为受控释放剂型施用。在一种这类剂型中，将CETP抑制剂和聚合物的组合物引入可腐蚀的聚合物基质装置。可腐蚀的基质意指水可腐蚀或水可溶胀或水可溶的，其含义是在纯水中可腐蚀或可溶胀或可溶或者要求存在酸或碱以将聚合物基质充分离子化以导致腐蚀或溶解。当与水性使用环境接触时，可腐蚀的聚合物基质吸收水并形成捕获增溶形式，例如CETP抑制剂和聚合物的固体无定形分散体的水溶胀凝胶或“基质”。水溶胀基质逐渐在使用环境中腐蚀、溶胀、崩解或溶解，从而控制分散体释放进入使用环境。这些剂型的实例更全面地公开在2000年1月31日提交的共同转让的共同未决美国专利申请09/495,059，该专利申请要求1999年2月10日提交的临时专利申请60/119,400的优先权的利益，其公开的内容在此引用作为参考。
掺入增溶形式，例如固体分散体的可腐蚀的聚合物基质一般可以描述为一组在其形成之后与分散体混合的赋形剂，它在与使用环境接触时吸收水并形成捕获此分散体的水溶胀凝胶或“基质”。药物释放可以通过不同的机理发生：基质可以在分散体粒子或颗粒周围崩解或溶解；或者药物可以溶于吸收的水溶液中并从剂型的片剂、珠或颗粒中扩散。这种水溶胀基质的关键成分是水可溶胀、可腐蚀或可溶解的聚合物，它一般可以描述为渗透聚合物(osmopolymer)、水凝胶或水可溶胀聚合物。这些聚合物可以是直链、支链或交联的。它们可以是均聚物或共聚物。虽然它们可以是由乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、尿烷、酯和氧化物单体衍生的合成聚合物，但它们最优选是天然存在的聚合物，例如多糖和蛋白。
这些材料包括天然存在的多糖，例如几丁质、脱乙酰壳多糖、葡聚糖和普鲁兰；琼脂胶(gum agar)、阿拉伯胶、刺梧桐树胶、刺槐树豆胶、黄蓍树胶、角叉菜胶、印度聚糖、瓜尔胶、黄原胶、小核菌葡聚糖；淀粉如糊精和麦芽糖糊精；亲水胶体，例如果胶；磷脂，例如卵磷脂；藻酸化合物，例如藻酸铵、藻酸钠、藻酸钾或藻酸钙、丙二醇藻酸酯；明胶；胶原蛋白；和纤维素制品。
关于可腐蚀基质的一组优选的纤维素制品包括水可溶和水可腐蚀纤维素，例如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧基甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟基乙基纤维素(HEC)、羟基丙基纤维素(HPC)、纤维素醋酸酯(CA)、纤维素丙酸酯(CP)、纤维素丁酸酯(CB)、纤维素乙酸酯丁酸酯(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羟丙基甲基纤维素乙酸酯苯三酸酯(HPMCAT)和乙基羟基乙基纤维素(EHEC)。一组特别优选的这类纤维素包括不同等级的低粘度(MW小于或等于50,000道尔顿)和高粘度(MW大于50,000道尔顿)的HPMC。可商购得到的低粘度HPMC聚合物包括Dow Methocel系列E5、E15LV、E50LV和K100LY，而高粘度HPMC聚合物包括E4MCR、E10MCR、K4M、K15M和K100M；在这组中特别优选Methocel(商标)K系列。其它可商购的HPMC类型包括ShinEtsu METOLOSE 90SH系列。
虽然可腐蚀的基质材料的主要作用在于控制药物释放至使用环境的速率，但本发明人发现基质材料的选择可以对通过该受控释放剂型得到的最大药物浓度以及高药物浓度的保持有大的影响。
聚合物的正确选择继而影响药物的生物利用度。已发现，水溶性纤维素，例如某些等级的甲基纤维素(MC)或HPMC，在用作主要的速率控制基质材料时可以导致相对于其它常规基质聚合物如泊洛沙姆(例如PEO或PEG)或羧酸聚合物如CMC或钙CMC或聚丙烯酸如卡波普而言更高的最大体外药物浓度。因此一个特别优选的本发明的实施方案包括在掺入受控释放的珠、颗粒或片剂中的纤维素聚合物中的药物的固体的、基本上无定形的分散体，其中基质聚合物包括水溶性纤维素。这类纤维素的例子为MC、HEC、HPC、羟乙基甲基纤维素、HPMC和其它密切相关的水溶性聚合物。优选基质材料包括MC或HPMC。
其它用作可腐蚀基质材料的材料包括但不限于普鲁兰、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物(EUDRAGIT，RohmAmerica，INC.，Piscataway，New Jersey)和其它丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物的均聚物和共聚合物。
可腐蚀基质聚合物可以包含上述类型的增浓性分散体聚合物和沉淀抑制聚合物。此外，可腐蚀基质聚合物可以包含广泛种类的在药学技术和以上讨论中已知的相同类型的添加剂和赋形剂，包括渗透聚合物、osmagen、增溶或阻止溶解试剂和促进剂型稳定和加工的赋形剂。
作为替代选择，本发明的组合物可以引入不可腐蚀的基质装置中或通过其来施用。
渗透片
作为替代选择，本发明的组合物可以使用包衣的渗透受控释放剂型递送。这种剂型有二个组分：(a)核心，它含有渗透剂和增溶形式的CETPI，例如CETP抑制剂和增浓性聚合物的固体无定形分散体，或者与PIP混合的无定形CETPI；和(b)围绕核心的不溶解与不腐蚀的包衣，它控制水从水性使用环境流入核心，以便通过向使用环境挤出一些或全部核心致使药物释放。这种装置核心所含的渗透剂可以是水可溶胀性的亲水性聚合物、osmogen或osmagent。包衣优选地是聚合的，水可渗透的，具有至少一个释放口。这类剂型的实例更充分地公开在2000年1月31日提交的共同转让的共同未决美国专利申请09/495,061中，它要求1999年2月10日提交的临时专利申请60/119,406的优先权利益，有关公开的内容在此引用作为参考。
渗透片-渗透剂
除了增溶形式，例如无定形药物分散体之外，本发明渗透片的核心包括“渗透剂”。“渗透剂”意指任何产生将水从使用环境转运至装置核心的驱动力的试剂。示例性的渗透剂为水可溶胀亲水聚合物和osmogens(或osmagen)。因此，该核心可以包括水可溶胀亲水聚合物，其是离子和非离子性的，常称为“渗透聚合物”和“水凝胶”。核心中存在的水可溶胀亲水聚合物的量范围为大约5至大约80wt％，优选10-50wt％。示例性的材料包括亲水乙烯基和丙烯酸聚合物、多糖如藻酸钙、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、包含疏水单体如甲基丙烯酸甲酯、乙酸乙烯酯等的PVA/PVP共聚合物和PVA/PVP共聚合物、包含大PEO嵌段的亲水聚氨基甲酸酯、交联羧甲基纤维素钠、角叉菜聚糖、羟基乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶和羟乙酸淀粉钠。其它材料包括含有穿插的聚合物网的水凝胶，它可以通过加成或缩合聚合反应形成，它的组分可以包括如上述的亲水和疏水单体。优选的用作水可溶胀的亲水聚合物的聚合物包括PEO、PEG、PVP、交联羧甲基纤维素钠、HPMC、羟乙酸淀粉钠、聚丙烯酸以及它们的交联变型和混合物。在本发明的一个实施方案中，渗透剂和增浓性聚合物可以包含相同的聚合物材料。
核心还可以包括osmogen或osmagent。核心中存在的osmogen的数量范围可以为大约2至大约70wt％，优选10-50wt％。典型的适合的osmogen种类为能够吸收水以产生跨越围绕核心的屏障的渗透压力梯度的水溶性有机酸、盐和糖。典型的有用的osmogen包括硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、硫酸钠、甘露糖醇、木糖醇、尿素、山梨醇、肌醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸和它们的混合物。特别优选的osmogen是葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇和氯化钠。
渗透片-其它核心组分
核心可以包括各种各样提高药物溶解度或有利于稳定、制片或加工的添加剂和赋形剂。这些添加剂和赋形剂包括制片助剂、表面活性剂、水溶性聚合物、pH调节剂、填充剂、粘合剂、色素、崩解剂、抗氧剂、润滑剂和调味剂。示例性的这些组分为微晶纤维素；酸的金属盐如硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸钠和硬脂酸锌；脂肪酸、烃和脂肪醇如硬脂酸、棕榈酸、液体石蜡、硬脂醇和棕榈醇；脂肪酸酯如甘油基(一-和二-)硬脂酸酯、甘油三酸酯、甘油基(棕榈酸硬脂酸)酯、脱水山梨醇一硬脂酸酯、蔗糖一硬脂酸酯、蔗糖一棕榈酸酯和硬脂酰基富马酸钠；烷基硫酸盐如月桂基硫酸钠和月桂基硫酸镁；聚合物如聚乙二醇、聚氧乙烯二醇和聚四氟乙烯；和无机材料如滑石和磷酸二钙；糖如乳糖和木糖醇；和羟乙酸淀粉钠。崩解剂的实例为羟乙酸淀粉钠(例如ExplotabTM)、微晶纤维素(例如AvicelTM)、微晶硅化纤维素(例如ProSolvTM)和交联羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-SolTM)。
核心还可以包括促进药物水溶性的增溶试剂，其存在的量范围为大约5至大约50wt％。适宜的增溶试剂的实例包括表面活性剂；pH控制试剂如缓冲剂、有机酸和有机酸盐以及有机和无机碱；甘油酯；偏甘油酯；甘油酯衍生物；聚氧乙烯和聚氧丙烯醚和它们的共聚合物；脱水山梨醇酯；聚氧乙烯脱水山梨醇酯；碳酸盐；烷基磺酸酯；和环糊精。
如果增溶形式是通过溶剂法形成的固体无定形分散体，则在形成CETPI/CEP分散体时可以将这些增溶和其它添加剂直接加到喷雾干燥溶液，以使添加剂溶解或悬浮在溶液中成浆。作为可替代的选择，可以在喷雾干燥处理之后将这些添加剂加入以帮助形成最终剂型。
渗透片-包衣
对用于渗透片实施方案的包衣的基本限制是它是水可渗透的，具有至少一个用于递送药物的口，在药物制剂释放过程中不溶和不腐蚀，使得药物基本上完全通过递送口或孔递送，而不是主要经渗透通过包衣材料本身而递送。“递送口”意指任何通道、开口或孔，其通过机械、激光钻孔，或者在包衣过程或在使用过程中现场成孔，或者在使用过程中破裂而制成。包衣存在的量范围应该占核心重量的大约5-30wt％、优选10-20wt％。
优选的包衣形式是半渗透聚合物膜，其上具有在使用前或使用过程中形成的口。这些聚合物膜的厚度范围可以为大约20至800μm，优选范围为100-500μm。递送口的大小范围一般应为直径0.1-3000μm或更大、优选50-3000μm等级。这些口可以在包衣后经机械或激光钻孔形成，或者可以通过包衣破裂而现场形成；这些破裂可以通过往包衣中有意地引入较小的脆弱部分而控制。递送口还可以通过水溶性材料塞的腐蚀或在核心凹痕上较薄的包衣部分破裂而现场形成。此外，递送口可以在包衣过程中形成，如公开在美国专利5,612,059和5,698,220中的类型的不对称膜包衣的情况，引用其内容作为参考。
当递送口是通过包衣破裂现场形成时，特别优选的实施方案是组成上可以基本相同或不同的珠的集合体。在包衣破裂之后药物主要从这些珠中释放，且这些释放在破裂之后可以是缓慢或较突然的。当珠的集合体具有不同的组成时，可以选择使珠在施用后不同的时间破裂的组成，导致药物的完全释放持续期望的时间。
包衣可以是稠密、多微孔或“非对称的”，具有由厚的多孔区支持稠密区，例如公开在美国专利5,612,059和5,698,220中的那些。当包衣是稠密的时候，包衣包含水可渗透材料。当包衣是多孔的时候，它可以包含水可渗透或水不可渗透的材料。当包衣由多孔性水不可渗透材料组成时，水作为液体或蒸气渗透通过包衣的孔。
利用这些稠密包衣(dense coatings)的渗透装置的实例包括美国专利3,995,631和3,845,770，在此引用关于稠密包衣的内容作为参考。这些稠密包衣对外液体如水是可渗透的，并可以包含任何在这些专利中所述的材料以及其它本领域中的水可渗透聚合物。
膜还可以是多孔的，如在美国专利5,654,005和5,458,887中公开的，或者甚至由水耐受性聚合物形成。美国专利5,120,548描述另一种用于由水不溶性聚合物和可浸出的水溶性添加剂形成包衣的适宜的方法，其相关的内容在此引用作为参考。多孔膜还可以通过加入孔形成物来形成，如在美国专利4,612,008中公开，其相关的内容在此引用作为参考。
此外，只要这些包衣是多孔的，蒸气可渗透的包衣甚至可以由极疏水的材料如聚乙烯或聚偏二氟乙烯来形成，其如果是稠密的话，则基本上是水不可渗透的。
用于形成包衣的材料包括多种等级的丙烯酸类、乙烯基类、醚、聚酰胺、聚酯和纤维素衍生物，它们在生理相关pH下是水可渗透和水不溶的，或者易于通过化学改变如交联而变为水不溶。
用于形成包衣的适宜的聚合物(或交联变型)的特定实例包括塑化、未塑化或增强的纤维素醋酸酯(CA)、纤维素二醋酸酯、纤维素三醋酸酯、CA丙酸酯、纤维素硝酸酯、纤维素乙酸酯丁酸酯(CAB)、CA乙基氨基甲酸酯、CAP、CA甲基氨基甲酸酯、CA琥珀酸酯、纤维素乙酸酯苯三酸酯(CAT)、CA二甲基氨基乙酸酯、CA乙基碳酸酯、CA氯乙酸酯、CA乙基草酸酯、CA甲基磺酸酯、CA丁基磺酸酯、CA对甲苯磺酸酯、琼脂乙酸酯(agar acetate)、直链淀粉三乙酸酯、β-葡聚糖乙酸酯、β-葡聚糖三乙酸酯、乙醛二甲基乙酸酯、刺槐树豆胶的三乙酸酯、羟基化乙烯乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚合物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚丙烯酸和聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯和它们的共聚物、淀粉、右旋糖酐、糊精、脱乙酰壳多糖、胶原、明胶、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。
优选的包衣组合物包括纤维素聚合物，特别是纤维素醚、纤维素酯和纤维素酯-醚，即具有酯和醚取代基的混合物的纤维素衍生物。
另一组优选的包衣材料为聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯以及它们的共聚合物。
一组更优选的包衣组合物包括纤维素醋酸酯。甚至更优选的包衣包括纤维素聚合物和PEG。最优选的包衣包括纤维素醋酸酯和PEG。
包衣以常规的方式进行，一般通过将包衣材料溶于溶剂，然后通过浸渍包衣、喷雾包衣或锅包衣进行包衣。优选的包衣溶液包含5-15wt％聚合物。与上述的纤维素聚合物一起使用的典型的溶剂包括丙酮、乙酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、甲基丙基酮、乙二醇一乙基醚、乙二醇一乙基乙酸酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、硝基乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二甘醇二甲醚和它们的混合物。还可以加入任意数量的孔形成物和非溶剂(例如水、甘油和乙醇)或增塑剂(例如邻苯二甲酸二乙酯)，只要聚合物在喷雾温度下保持可溶。孔形成物和它们在包衣制备中的应用公开在美国专利5,612,059，其相关的内容在此引用作为参考。
包衣还可以是疏水多微孔层，其中孔基本上填充气体并且不被水性介质弄湿但可渗透水蒸气，如美国专利5,798,119公开，其相关的内容在此引用作为参考。这些疏水但水蒸气可渗透的包衣一般由疏水聚合物如聚烯烃、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡组成。特别优选的疏水多微孔包衣材料包括聚苯乙烯、聚砜、聚醚砜、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏氟乙烯和聚四氟乙烯。这些疏水包衣可以由已知的相转化方法，使用任何蒸气淬火、液体淬火、热过程、浸提包衣的可溶材料或者通过烧结包衣粒子的方法制备。在热过程中，在冷却步骤中使在潜溶剂中的聚合物溶液发生液-液相相分离。当未防止溶剂的蒸发时，所得的膜一般是多孔的。这些包衣过程可以如美国专利4,247,498；4,490,431和4,744,906所述的过程进行，此专利的内容也在此引用作为参考。
本发明的持续释放渗透剂型的另一个实施方案包括一种渗透性含药物的片剂，其被不对称膜包围，其中该不对称膜具有一个或多个薄的稠密区和较不稠密的多孔区。此类膜，与反渗透工业中所用的那些类似，其允许的水渗透通量(osmotic fluxes)一般比稠密膜所得的水渗透通量更高。当应用于药物制剂，例如片剂时，这种不对称膜允许高药物通量和良好控制的持续药物释放。这种不对称膜包括半渗透聚合物材料，即水可渗透但基本上不可渗透盐和有机溶质如药物的材料。
用于形成这种不对称半渗透膜的材料包括聚酰胺、聚酯和纤维素衍生物。优选纤维素醚和酯。特别优选CA、CAB和EC。特别有用的材料包括在制备过程中或置于使用环境时自发形成的一个或多个出口通道的材料。这些优选的材料包括多孔聚合物，其孔通过如上述在制备过程中的相转化而形成，或者通过将膜中存在的水溶性组分溶解而形成。
不对称膜通过相转化过程形成。将包衣聚合物，例如EC或CA溶于包含聚合物的溶剂(例如丙酮)和非溶剂(例如水)的混合物的混合的溶剂系统中。选择混合溶剂的组分，以使溶剂(例如丙酮)比非溶剂(例如水)更具挥发性。当片剂与这种溶剂接触并干燥时，溶剂混合物中的溶剂组分比非溶剂更为快速地蒸发。
在干燥过程中溶剂组合物的这种变化导致溶液分离成二相，从而使片剂上的聚合物在作为固体时是具有薄的稠密外部区域的多孔固体。此外部区域具有多个使药物作为药物颗粒的溶液或悬浮液递送通过的孔，所述的颗粒可以是结晶、无定形或药物/聚合物分散体。
在不对称膜包衣片的一个优选的实施方案中，将聚合物/溶剂/非溶剂混合物喷雾至在片剂包衣设备如Freund HCT-60片剂包衣机的片剂底床。在此过程中，将片剂包衣厚的多孔区和最终的外部薄的稠密区。
在使用环境，如GI道中，水通过半渗透不对称膜吸收进入片剂核心。当片剂核心中的可溶材料溶解时，建立穿过膜的渗透压梯度。当围绕核心的膜内的流体静压力超过使用环境的压力时，含药物的溶液经递送口通过半渗透膜“泵”出剂型。此外，流体静压力可以通过使部分包衣破裂而导致孔或者甚至大的递送口形成。穿过膜的相对恒定的渗透压力差导致将药物恒定、良好控制地递送至使用环境。片剂中部分溶解的药物也通过扩散出来。
在此不对称膜包衣的片剂实施方案中，可以将药物以其天然形式或作为盐掺入分散体。通常可取的是包括一种或多种增溶赋形剂，例如抗坏血酸、异抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、谷氨酸、天门冬氨酸、甘油酯、偏甘油酯、甘油酯衍生物、PEG、PEG酯、PPG酯、多羟基醇酯、聚氧乙烯醚、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯脱水山梨醇酯、糖酯、磷脂、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物。最优选增溶赋形剂抗坏血酸、天门冬氨酸、柠檬酸、酒石酸、甘油一辛酸酯、甘油一硬脂酸酯，甘油一月桂酸酯和C8-C10偏甘油酯。
渗透片-使用和制备
在使用中，核心从使用环境如BI道中通过包衣吸收水，以增加核心内的压力。核心和该装置外部压力差驱动核心内容物的递送。由于包衣保持完整，药物制剂通过递送孔挤出核心进入使用环境，主要作为药物溶液或作为药物的悬浮液递送；当作为悬浮液递送时，药物制剂随后溶于GI道。
双层渗透片
渗透递送装置的一个优选的实施方案由包含增溶形式的CETPI，例如固体无定形药物/聚合物分散体，和包括水溶胀性聚合物的膨胀层，以及围绕药物层和膨胀层的包衣组成。各层可以包含其它赋形剂如片剂助剂、osmagents、表面活性剂、水溶性聚合物和水可溶胀性聚合物。
这些种渗透递送装置可以制成多种几何形状，包括双层，其中核心包括彼此相邻的药物层和膨胀层；三层，其中核心包括“夹心”在二个药物层之间的膨胀层；和同心层，其中核心包括被药物层围绕的中心膨胀组合物。
这种片剂的包衣包括可渗透水但基本上不渗透其中包含的药物和赋形剂的膜。包衣包含一个或多个与包含药物的层相通的出口通道或孔以递送药物组合物。核心中包含药物的层包含药物组合物(包括任选的osmagent和亲水水溶性聚合物)，而膨胀层由可膨胀的水凝胶组成，并含有或不含有附加的渗透试剂。
当置于水性介质中时，片剂通过膜吸收水，导致组合物形成可分散的水性组合物，并导致水凝胶层膨胀并推动包含药物的组合物，迫使该组合物从出口通道中出来。组合物可以膨胀，帮助迫使药物从通道出来。药物可以从这种类型的递送系统中递送，溶于或分散在从出口通道排出的组合物。
药物递送的速率通过诸如包衣的渗透性和厚度、包含药物的层的渗透压、水凝胶层的亲水程度和装置表面积等因素来控制。本领域技术人中员理解，增大包衣厚度将降低释放速率，而任何以下因素将增大释放速率：增加包衣的渗透性；增加水凝胶层的亲水性；增加含药层的渗透压；或者增加装置表面积。
用于形成含药物组合物的示例性的材料，除了增溶形式的药物自身(如固体无定形分散体)之外，还包括HPMC、PEO和PVP和其它药学上可接受的载体。此外，可以加入osmagent如糖或盐，特别是蔗糖、乳糖、木糖醇、甘露糖醇或氯化钠。用于形成水凝胶层的材料包括CMC钠、PEO、聚(丙烯酸)、(聚丙烯酸)钠、交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、PVP，交联PVP和其它高分子量亲水材料。特别有用的是平均分子量为大约5,000,000至大约7,500,000道尔顿的PEO聚合物。
在双层几何形状的情况下，递送口或出口通道可以位于包含药物组合物的片剂的侧面，或者可以位于片剂的两侧，或者甚至位于片剂的边缘，以将药物层和膨胀层与装置的外部相通。出口通道可以通过机械方法或通过激光钻孔产生，或者通过在压片期间使用特殊工具在片剂上建立难以包衣的区域或其它方法来产生。装置中药物递送速率可以最优化，以提供一种将药物递送给哺乳动物以达到最佳治疗效果的方法。
单层渗透片
渗透系统还可以用被半渗透膜包衣围绕的均匀的核心制造，如美国专利3,845,770所述。可以将增溶形式的药物，例如固体无定形分散体引入还包含其它提供足够渗透驱动力的赋形剂和任选的增溶赋形剂如酸或表面活性剂类型化合物的片剂核心。半渗透膜包衣可以通过常规片剂包衣技术，例如使用锅包衣器应用。然后通过使用激光或机械方法在包衣上钻洞而形成药物递送通道。作为替代选择，通道可以通过使部分包衣破裂或通过在片剂上建立难以包衣的区域来形成，如以上所述。
单层渗透片的一个特别有用的实施方案是包含以下的渗透片：(a)单层压制核心，它包含：(i)增溶形式的CETPI，(ii)重量平均分子量为大约300,000至大约1,500,000的羟乙基纤维素，和(iii)osmagent，其中核心中存在的羟乙基纤维素为大约2.0wt％至大约35wt％(优选大约3wt％至大约20wt％，更优选大约3wt％至大约15wt％，最优选大约3wt％至大约10wt％)，而存在的osmagent为大约15wt％至大约70wt％(优选大约30wt％至大约65wt％，更优选大约40wt％至大约60wt％，最优选大约40wt％至大约55wt％)；(b)围绕核心的水渗透层；和至少一个在层(b)内的通道，用于将药物递送至围绕片剂的液体环境。在一个优选的实施方案中，增溶形式药物和osmagent的组合具有大约100至大约200Mpa的平均延展性，大约0.8至大约2.0Mpa的平均拉伸强度，和小于大约0.2的平均脆裂指数。单层核心可以任选包括崩解剂(优选不膨胀、不胶凝的崩解剂，更优选离子交换树脂，最优选polacrin钾树脂，例如AmberliteTM IRP-88)、生物利用度增强添加剂和/或药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
在操作夹带单层渗透片装置期间在挤出液体中夹带增溶形式的药物颗粒是非常可取的。为良好地夹带颗粒，在颗粒具有沉淀在片剂核心的机会之前药物形式优选良好地分散在液体中。
一种实现此目的的方法是通过加入崩解剂，其用于使压制的核破裂成微粒组分。标准崩解剂的实例包括诸如以下的材料：羟乙酸淀粉钠(例如ExplotabTM CLV)，微晶纤维素(例如AvicelTM)，微晶硅化纤维素(例如ProSolvTM)和交联羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-SolTM)，和其它本领域技术人员已知的崩解剂。根据具体的制剂，某些崩解剂比其它更好地起作用。许多崩解剂在与水发生膨胀时趋于形成凝胶，从而阻碍从装置递送药物。不胶凝、不膨胀崩解剂在水进入核心时提供更为迅速的核心中药物颗粒的分散。优选的不胶凝、不膨胀的崩解剂是树脂，优选离子交换树脂。优选的树脂为AmberliteTM IRP 88(购自Rohm and Haas，Philadelphia，PA)。使用时，崩解剂存在的量范围为核心组合物的大约1-25％；更优选大约1-15％；进一步更优选大约1-10％。
加入水溶性聚合物以保持增溶的药物形式颗粒在剂型中形成悬浮液，然后它们可以通过通道(例如孔口)递送。高粘性聚合物用于防止沉淀。但是，与药物组合的聚合物在较低的压力下挤出通过通道。在既定的挤出压力下，挤出速率一般随粘度增加降低。某些与增溶形式的药物的颗粒组合的聚合物形成含水的高粘性溶液，但仍能够以较低的力量从剂中挤出。相反，具有低重量平均分子量(＜大约300,000)的聚合物由于颗粒的沉淀而导致在片剂核心内不形成允许完全递送的充分粘的溶液。颗粒的沉淀在不加聚合物制备单层渗透片时是一个问题，它导致不良的药物递送，除非不断地搅拌片剂以保持颗粒不在核心内沉淀。沉淀在颗粒大和/或具有高密度从而使沉淀速率增大时也是个问题。
优选的用于单层渗透片的水溶性聚合物不与药物相互作用。优选非离子型聚合物。形成具有高粘性但在低压力仍可挤压的非离子型聚合物的实例为NastrosolTM 250H(高分子量羟乙基纤维素，购自Hercules Incorporated，Aqualon Division，Wilmington，DE；MW等于大约1M，聚合程度等于大约3,700)。当与osmagent组合时，NastrosolTM 250H NF在低至大约3wt％核心的浓度下提供有效的药物递送。NastrosolTM 250H是一种高粘度等级非离子纤维素醚，其溶于热水或冷水。使用Brookfield LVT(30rpm)在25℃下测得的NastrosolTM 250H的1％的溶液的粘度为大约1,500至大约2,500cps。
优选的用于这些单层渗透片的羟乙基纤维素聚合物的重均分子量为大约300,000至大约1.5百万。
核心中羟乙基纤维素聚合物的数量一般为大约2.0％至大约35wt％，优选大约3wt％至大约20wt％，更优选大约3wt％至大约15wt％，最优选大约3wt％至大约10wt％。
渗透多微粒(osmotic multiparticulates)
另一个本发明的持续释放渗透剂型的实施方案包括含有增溶形式的CETPI(例如固体无定形分散体)，用水可渗透膜包衣的多微粒；该包衣聚合物可以如上述是稠密、多孔或不对称的。例如，这些多微粒通过从旋转式圆盘(spinning disk)的熔化-冻凝，挤出/球形化或流化床制粒制备，或者通过用药物和水溶性聚合物的混合物包衣种核(seedcore)而制备，如以上所述。含药物的多微粒可以是均匀的或者用围绕种核的含药物的固体无定形分散体分层。在形成之后，用含有在溶剂和根据目标包衣类型，非溶剂的混合物中的聚合物的溶液或悬浮液的基本上水可渗透的包衣将这些多微粒喷雾包衣，如以上所述。这种喷雾-包衣操作优选在流化床包衣设备，例如Glatt GPCG-5流化床包衣器(Glatt Air，Ramsey，New Jersey)中完成。用于形成半渗透膜的聚合物如上述选择。
渗透胶囊
可以使用与关于渗透片和多微粒所述相同或相似的组分制备渗透胶囊。囊壳或部分囊壳可以是半渗透的，并由上述的材料制备。然后可以用由药物分散体、吸收水以提供渗透势的赋形剂和/或水可溶胀性聚合物或任选的增溶赋形剂组成的粉末或液体填充胶囊。胶囊核心也可以制成使其具有类似于上述的双层、三层或同心层几何形状的双层或多层组成。
包衣的可溶胀片剂
另一组用于本发明的持续释放剂型包括包衣的可溶胀片剂，如在EP 378 404中所述，在此引用作为参考。
包衣的可溶胀片剂包括含有增溶形式药物，例如固体无定形分散体，和溶胀材料，优选亲水聚合物的片剂核心，其用膜包衣，膜上含有洞或孔，通过它在水性使用环境中亲水聚合物可以挤压和运载药物组合物。作为替代选择，膜可以包含聚合的或低分子量水溶性″porosigens″。Porosigens溶于水性使用环境，提供孔，通过此孔亲水聚合物和药物可以挤出。porosigen的实例为水溶性聚合物如HPMC、PEG和低分子量化合物如甘油、蔗糖、葡萄糖和氯化钠。此外，孔可以通过用激光或其它机械方法在包衣中钻孔而在包衣上形成。在这组持续释放剂型中，膜材料可以包括任何成膜聚合物，包括水可渗透或不可渗透的聚合物，条件是沉积在片剂核心上的膜是多孔的或者包含水溶性porosigens或者具有用于水进入和药物释放的宏观的洞。这组持续释放剂型的实施方案也可以是多层的，如EP378 404A2所述。
多微粒
作为替代选择，组合物可以作为多微粒(multiparticulates)施用。多微粒一般指包含多个直径大小范围可以为大约10μm至大约2mm，更常见为大约100μm至1mm的颗粒的剂型。可以将这些多微粒包装，例如包在胶囊如明胶胶囊或由水溶性聚合物如HPMCAS、HPMC或淀粉形成的的胶囊中，或者它们可以作为在液体中的悬浮液或浆服用。
这些多微粒可以通过任何已知的方法制备，例如湿和干制粒法、挤压/球化法、辊压法或者喷雾包衣种核法。例如，在湿和干制粒法中，如上述制备增溶形式的CETP抑制剂和任选的沉淀抑制聚合物的组合物。然后将这种组合物制粒形成目标大小的多微粒。可以将其它赋形剂，例如粘合剂(例如微晶纤维素)与组合物混合以帮助加工和形成多微粒。在湿法制粒的情况下，粘合剂如微晶纤维素可以包括在制粒流体中以帮助形成适宜的多微粒。
在任何情况下，所得的颗粒可以本身构成多微粒剂型，或者它们可以用不同的成膜材料，例如肠溶聚合物(enteric polymers)或水可溶胀或水溶性聚合物包衣，或者它们可以与其它有助于对患者给药的赋形剂或载体组合。
对于上述的任何控制或持续释放剂型，该剂型还可以包含结晶、无定形或分散体形式的相同或不同药物的立即释放层。
释放速率的测定
本发明的CR剂型可以在体外试验中评价，以确定剂型是否提供本发明的范围内的释放曲线。体外试验在本领域中是已知的。一个实例是“残余物试验”，其如下进行。首先将剂型置于37℃含有900mL缓冲溶液的搅拌的USP 2型dissoette烧瓶，缓冲溶液模拟小肠内容物。优选缓冲液由pH6.8的50mM KH2PO4组成。将剂型置于一金属线载体以保持剂型脱离烧瓶的底部，从而使所有的表面与活动的释放溶液接触，并用转速为75rpm的浆搅拌溶液。在每个时间间隔，从溶液中取单一剂型，从表面除去释放的材料，将剂型切成二半，并如下置于100mL回收溶液。对于第一个2小时，在25mL丙酮或适于溶解任何剂型上的包衣的溶剂中搅拌剂型。接着，加入125mL甲醇，并在室温下持续搅拌过夜以溶解残余在剂型中的药物。移出大约2mL的回收溶液，并离心，将250mL上清液加到HPLC小瓶，并用750mL甲醇稀释。然后用HPLC分析残余药物。从最初存在于片剂中的全部药物中扣除残余在片剂中的数量得到在每个时间间隔的释放量。
一个可替代的体外试验是直接试验，其中将剂型的样品置于37℃下包含900mL受体溶液的搅拌的USP 2型dissoette烧瓶，所述溶液模小肠的内容物，但加入表面活性剂以提供药物的接收器(sink)。优选受体溶液由pH6.8下的6mM KH2PO4、30mM NACl、60mM KCl和27mL聚氧乙烯脱水山梨醇一油酸酯(Tween 80)组成。将剂型置于如上述的金属丝载体上，以50rpm搅拌受体溶液。在周期性时间时间取受体溶液的样品，并通过HPLC分析药物浓度。
作为可替代的选择，可以用体内试验确定剂型是否提供本发明范围内的药物释放曲线。但是，由于体内方法固有的困难和复杂性，优选用体外方法评价剂型，尽管最终的使用环境通常是人GI道。让一组受试者，例如人服用剂型，并通过以下方法监测药物释放和药物吸收：(1)定期取血并测定药物的血清或血浆浓度，或者(2)测定在从肛门排出后残余在剂型中的药物的数量(残余药物)，或者(3)(1)和(2)都进行。在第二种方法中，残余药物的测定通过回收从受试者肛门排出的片剂并用与以上关于体外残余物试验所述相同的方法测定残余在剂型中的药物的数量。原始剂型中的药物的数量和残余药物的数量的差别是在口-肛门运送期间药物释放数量的度量。此试验的应用有限，因为它仅提供单一的药物释放时间点，但可以用于证明体外和体内释放之间的相关性。
在一种监测药物释放和吸收的体内方法中，绘制血样的沿纵坐标(y-轴)的血清或血浆药物浓度对沿横坐标(x-轴)的时间的图。然后用常规的分析，例如Wagner-Nelson或Loo-Riegelman分析来分析数据以确定药物释放速率。还参见Welling，″Pharmacokinetics：Processesand Mathematics″(ACS Monograph 185，AMER.Chem.Soc.，Washington，D.C.，1986)。以这种方式处理数据得到表观体内药物释放曲线。
本发明的剂型缓慢地释放CETPI至使用环境。这里和权利要求所用的一定时间内平均每小时的CETPI释放速率定义为在该一定时间内释放的剂型中存在的CETPI的wt％除以该一定时间的长度(小时)。例如，如果剂型在16小时内释放80wt％最初存在于剂型中的CETPI，则CETPI的平均释放速率为5wt％/小时(80wt％/16小时)。可以用上述的体外或体内试验测定剂型中CETPI的平均释放速率。
本发明的CR剂型以低于立即释放(IR)剂型的释放速率释放CETPI。“立即释放剂型”意指在引入使用环境之后在1小时或更少的时间内释放80wt％最初存在于剂型中的CETPI的剂型。因此，IR剂型以80wt％/小时或更大的平均速率释放CETPI。
优选，本发明的CR剂型以大约40wt％/小时或更小，更优选大约30wt％/小时或更小，甚至更优选大约25wt％/小时或更小的平均速率释放CETPI。但是，剂型中CETPI的释放不应该太慢。因此，也优选本发明的CR剂型以大约2.5wt％/小时或更大，优选大约3wt％/小时或更大，更优选大约3.5wt％/小时或更大，最优选大约4wt％/小时或更大的平均速率释放CETPI。
在一个单独的方面，CR剂型提供相对于由等量的相同增溶形式CETPI组成的作为用于配制的口服粉末给药的立即释放对照剂型而言的受控释放。在一个实施方案中，CR剂型在施用后有一定的时间在体内使用环境中达到最大药物浓度(Tmax)，该时间至少比立即释放控制剂型长1.25倍，优选长至少2倍，更优选长至少3倍。此外，药物在体内使用环境中的最大浓度(Cmax)小于或等于80％，并可以小于或等于65％，或者甚至小于或等于50％的由立即释放控制剂型提供的Cmax。Tmax和Cmax可以在进食或禁食状态比较，而CR剂型对于进食和禁食状态中的至少一种，优选二种而言符合以上的标准。
在另一个单独的方面，CR剂型与立即释放剂型相比改善了生物利用度。CR剂型在给人或其它动物口服时，提供的药物血液浓度的曲线下面积(AUC)至少大约1.25倍，优选至少大约2倍，更优选至少大约3倍于服用立即释放控制组合物时观察到的曲线下面积。应注意，这样的组合物也可以说成具有约1.25倍至约3倍于对照组合物的相对生物利用度。可以在进食和禁食状态下比较相对生物利用度，其对于进食和禁食状态中的至少一种，优选二种而言满足以上的标准。
剂型中药物的相对生物利用度可以在动物或人体内测定，使用进行这种测定的常规方法。体内试验，例如交叉研究可以用于确定组合物与上述的对照组合物相比是否提供提高的相对生物利用度。在体内交叉研究中，给半组受试者服用试验组合物，在适宜的冲刷期(例如一周)之后给相同的受试者服用对照组合物。另半组服用首先服用对照组合物，然后服用试验组合物。确定相对生物利用度为由试验组测得的血液浓度(血清或血浆)对时间的曲线下面积(AUC)除以用对照组合物提供的血液的AUC。优选，测定每名受试者的此试验/对照比率，然后计算所有研究的受试者的比率的平均值。AUC的体内测定可以通过绘制沿纵坐标(y-轴)的药物血清或血浆浓度对沿横坐标(x-轴)的时间的图来完成。为了便于给药，可以将给药运载体用于施用剂量。给药运载体优选为水，但还可以包含用于悬浮试验或对照组合物的材料，条件是这些材料不溶解组合物或改变药物的体内溶解度。
本发明的组合物可以用于治疗由施用CETP抑制剂可治疗的任何疾病。
本发明的一个方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)动脉粥样硬化的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物施用动脉粥样硬化治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)外周血管疾病的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物施用外周血管疾病治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)血脂异常(dyslipidemia)的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物施用血脂异常治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)高β-脂蛋白血症的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物施用高β-脂蛋白血症治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)低α-脂蛋白血症的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物施用低α-脂蛋白血症治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)高胆固醇血症的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物施用高胆固醇血症治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)高甘油三酯血症的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物施用高甘油三酯血症治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)家族性高胆固醇血症的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物施用家族性高胆固醇血症治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)心血管疾病的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物施用心血管疾病治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)绞痛(angina)的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物施用绞痛治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)局部缺血的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物施用局部缺血病治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)心脏缺血的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物施用心脏缺血治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)中风的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物施用中风治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)心肌梗死的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物施用心肌梗死治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)再灌注损伤的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物施用再灌注损伤治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)血管成形性再狭窄(angioplastic restenosis)的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物施用血管成形再狭窄治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)高血压的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物施用高血压治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)糖尿病血管并发症的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物施用糖尿病血管并发症治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)肥胖的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物施用肥胖治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)内毒素血症的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物施用内毒素血症治疗量的本发明组合物。
这里引述的文献，包括专利和专利申请均被引入作为参考。
本发明的其他特征和实施方案将因下列实施例而变得显而易见，这些实施例是为了举例说明本发明，而不是要限制本发明的保护范围。
实施例
实施例1-2
实施例1-2证明含有CETP抑制剂，[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(″药物A″)的本发明无定形固体分散体的有用性，该药物A在水中的溶解度小于1μg/ml，Clog P值为7.5。(ClogP是计算的辛醇-水分配系数的log)。为制备实施例1，通过在溶剂丙酮中混合“中等细”(AQUOT-MF)等级的纤维素酯聚合物HPMCAS(由Shin Etsu制造)和药物A形成溶液而制备25wt％药物A和75wt％聚合物的无定形固体分散体。该溶液包含2.5wt％药物A、7.5wt％ HPMCAS和90wt％丙酮。然后通过用双液体外部-混合喷嘴，以2.7bar(37psig)，以150g/分的进料速率指令喷雾而将此溶液喷雾干燥至Niro PSD-1喷雾干燥器的不锈钢室内，进口保持在155℃，而出口保持在70℃。制备参数总结在表1。通过旋风分离器(cyclone)收集所得的无定形固体喷雾干燥分散体，然后在Gruenberg溶剂盘式干燥器中通过将喷雾干燥的颗粒分散至聚乙烯衬面的盘上达到不超过1cm的高度，然后在40℃下干燥24小时而进行干燥。
根据实施例1所述的一般方法制备实施例2，不同的是分散体包含10wt％药物A，而喷雾溶液包含1.0wt％药物A、9.0wt％HPMCAS-MF和90wt％丙酮。制备参数如表1总结。
表1
实施例 药物质量(g) 水溶性聚合物 聚合物质量(g) 溶剂 溶剂质量(g) 喷雾设备
    1     100  HPMCAS-MF     300 丙酮     3600   PSD-1
    2     100  HPMCAS-MF     900 丙酮     9000   PSD-1
对照1     0.0018  无     - -     -   -
比较组合物对照1仅由1.8mg结晶形式的药物A组成。
实施例3
利用微量离心法，在体外溶解试验中评价实施例1和2的喷雾干燥固体无定形分散体。在这种试验中，向微量离心管中加入喷雾干燥固体无定形分散体，以使药物A剂量为大约1000μg/mL(实施例1为7.2mg，实施例2为18mg)。将试管置于37℃声波处理浴中，加入1.8mL磷酸盐缓冲盐水(PBS)，pH6.5，290mOsm/kg。利用涡旋混合机将样品迅速混合大约60秒。在13,000G和37℃下将样品离心1分钟。然后对所得的上清液取样，并用甲醇1∶6稀释(体积比)，然后用高效液相色谱法(HPLC)分析。在涡旋混合机上混合试管内容物，并使其在37℃下静置，直至下一次取样。在4、10、20、40、90和1200分钟收集样品。这些样品中所得的药物浓度如表2所示。
关于对照1，利用上述方法进行体外溶解试验，不同的是使用1.8mg结晶药物A。在体外溶解试验中得到的药物浓度如表2所示。
表2
  实施例   时间(分钟)   药物A浓度(μg/mL)   AUC(分钟-μg/mL)
    1     0     0     0
    4     328     660
    10     701     3,700
    20     781     11,200
    40     805     27,000
    90     780     66,600
    1200     439     743,200
    2     0     0     0
    4     925     1,900
    10     923     7,400
    20     910     16,600
    40     890     34,600
    90     858     78,300
    1200     623     900,200
    对照1     0     0     0
    4     ＜1     ＜2
    10     ＜1     ＜8
    20     ＜1     ＜18
    40     ＜1     ＜38
    90     ＜1     ＜88
    1200     ＜1     ＜1,200
实施例1和2以及对照1的溶解试验结果在表3中总结，其表示在试验最初90分钟期间溶液中药物A的最大浓度(Cmax，90)，90分钟后水性浓度对时间曲线下的面积(AUC90)和1200分钟时的浓度(C1200)。
表3
实施例 水溶性聚合物 分散体中的药物A浓度(wt％) 受体溶液 Cmax，90(μg/mL)     AUC90(分钟-μg/mL)   C1200(μg/mL)
    1  HPMCAS-MF     25   PBS   805   66,600   439
    2  HPMCAS-MF     10   PBS   925   78,300   623
对照1  无(结晶药物)     NA   PBS   ＜1   ＜88   ＜1
表3总结的结果表明实施例1和2的组合物的溶解结果大大优于单独的结晶药物的结果，提供的Cmax，90值分别比结晶药物(对照1)的805倍和925倍还大，且AUC90值分别比结晶药物(对照1)的756倍和889倍还大。准确测定结晶药物A的溶解度得到的值为大约0.01μg/mL。因此，认为对照1中药物A的实际Cmax，90为大约0.01μg/mL。利用此值，实施例1和2的组合物提供的Cmax，90值为结晶药物的Cmax，90值的大约80,000倍至92,500倍，而AUC90值分别为结晶药物的AUC90值的大约70,000至80,000倍。
实施例4
以下方法用于形成包含25wt％药物A和75wt％ HPMCAS-MG的喷雾干燥固体无定形分散体。首先，如下形成10,000g含有2.5wt％药物A、7.5wt％ HPMCAS-MG和90％丙酮的喷雾溶液。
在容器中合并HPMCAS-MG和丙酮，并混合至少2小时，使HPMCAS溶解。所得的混合物在加入全量聚合物之后稍微朦胧。然后将药物A直接加到此混合物，并将混合物再搅拌2小时。然后使混合物通过筛大小为250μm的过滤器将其过滤以从混合物中除去任何大的不溶材料，从而形成喷雾溶液。
然后利用下述方法形成喷雾干燥固体无定形分散体。用高压泵(Zenith Z-驱动2000高压齿轮泵)泵入喷雾溶液至喷雾干燥器(Niro型XP手提式喷雾干燥器，带液体进料处理容器)(″PSD-1″)，其配备压力喷嘴(喷雾系统压力喷嘴和壳体)(SK 71-16)。PSD-1配备9英寸室延伸物。将9英寸室延伸物加到喷雾干燥器上以增加干燥器的垂直长度。加入的长度增加在干燥器内的停留时间，从而使产物在到达喷雾器的转角部分之前干燥。喷雾干燥器还配备气体分散装置，用于将干燥气体引至喷雾干燥室。气体分散装置由与干燥室(大约0.8m直径)内部具有共同边界的板组成，并具有许多1.7mm穿孔，占平板表面积的大约1％。穿孔均一地分布在整个平板，除了扩散平板中心0.2m的穿孔密度为扩散平板外部穿孔密度的大约40％。扩散平板的使用导致干燥气体的有组织的活塞流通过干燥室，并大幅减少喷雾干燥内产物再循环。喷嘴在操作期间扩散平板平齐。以大约195gm/分钟的速度和大约100psig的压力将喷雾溶液泵入喷雾干燥器。将干燥气体(例如氮)递送至入口温度为大约106℃的扩散平板。在45±4℃的温度下蒸发的溶剂和干燥气体排出喷雾干燥器。将通过这种方法形成的喷雾干燥分散体收集在旋风分离器中，其堆积比体积(bulk specific volume)为大约5cm3/gm，平均粒径为大约80μm。分散体中残余丙酮的浓度为3wt％。
利用Gruenberg单向对流盘式干燥器，在40℃下，将用以上方法形成的固体无定形分散体后干燥25小时。在干燥之后，用环境空气和湿度(例如20℃/50％ RH)平衡分散体。
第二次干燥之后的分散体的性能如下：
表4
堆积性能(第二次干燥之后) 盘式干燥@40℃
堆积比体积(cc/g) 5.0
振实比体积(Tapped Specific Volume)(cc/g) 3.2
平均粒径(μm) 80
D10、D50、D90 *(μm) 25，73，143
跨度(D90-D10)/D50 1.60
*10vol％的颗粒的直径小于D10；50vol％的颗粒的直径小于D50，90vol％的颗粒的直径小于D90。
实施例5
此实施例证明利用本发明的双层渗透片控制释放剂型的药物A的固体无定形分散体的控制释放。
分散体的制备
利用实施例4列出的方法制备在HPMCAS中的固体无定形分散体，但有以下例外。喷雾溶液由2.3wt％药物A、6.8wt％HPMCAS-MG和90.9wt％丙酮组成。将喷雾溶液以185gm/分钟和压力约225psig泵入喷雾干燥器。
使干燥气体(氮)循环通过入口温度为大约96℃的扩散平板。蒸发的溶剂和湿干燥气体以温度33℃排出喷雾干燥器。将通过这种方法形成的喷雾干燥固体无定形分散体收集在旋风分离器中。利用Gruenberg单向对流盘式干燥器，在40℃下，将用以上方法形成的固体无定形分散体作后干燥大约3小时。在干燥之后，用环境空气和湿度(例如20℃/50％ RH)平衡分散体。
含药物组合物的制备
为形成含药物组合物，混合以下材料：48wt％药物A分散体(25wt％药物A/75wt％HPMCAS)、23wt％平均分子量为600,000的聚环氧乙烷(PEO)、23wt％木糖醇(商品名XYLITAB 200)、5wt％羟乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)(商品名EXPLOTAB)和1wt％硬脂酸镁。首先在不含硬脂酸镁的情况下将含药物组合物成分合并，并在TURBULA混合器中混合20分钟。推动此混合物通过筛(筛号0.065英寸)，然后在相同的混合器中再混合20分钟。接着加入硬脂酸镁，并再次将含药物组合物在相同的混合器中混合4分钟。
水可溶胀性组合物的制备
为形成水可溶胀性组合物，混合以下材料：75wt％交联羧甲基纤维素钠(商品名AcDiSol)、24.4wt％制片助剂硅化微晶纤维素(商品名PROSOLV90)、0.5wt％硬脂酸镁和0.1wt％ Red Lake#40。将AcDiSol和PROSOLV合并，并在TURBULA混合器中混合20分钟。接着，将硬脂酸镁和Red Lake染料混合在一起。推动所有的成分过筛(筛号0.033英寸)，然后在相同的混合器中再混合20分钟。
片剂核心的制备
通过以下方法形成片剂核心：将375mg含药物组合物置于标准13/32英寸标准圆形凹(SRC)模中，并缓慢地用压力机压平。然后将125mg水可溶胀性组合物置于位于含药物组合物的顶部的模中。然后将片剂核心压制成硬度为大约14kilopond(Kp)。所得的双层片剂核心的总重为500mg，并包含总共9.0wt％药物A(45mg)、27.0wt％HPMCAS-MG、17.25wt％ XYLITAB 200、17.25wt％ PEO 600,000、3.75wt％ EXPLOTAB、18.75wt％ AcDiSol、6.1wt％ PROSOLV 90、0.87wt％硬脂酸镁和0.03wt％ Red Lake染料。
包衣的施加
将包衣施加于Vector LDCS-20锅式包衣机。包衣溶液包含重量比为3.5/1.5/3/92(wt％)的纤维素醋酸酯(CA 398-10，购自Eastman FineChemical，Kingsport，Tennessee)、聚乙二醇(PEG 3350，UnionCarbide)、水和丙酮。锅式包衣机的进口加热的干燥气体的流速设于40ft3/分钟，且出口温度设于25℃。使用20psi的氮将来自喷嘴的包衣溶液喷雾，该喷嘴的喷嘴至床的距离为2英寸。锅旋转设为20rpm。将如此包衣的片剂在50℃下在对流烘箱中干燥。最终干燥包衣的重量达到大约15wt％的片剂核心。然后在片剂的含药物组合物侧的包衣上机械钻取一个900μm直径的孔洞，以给每个片剂提供一个递送口。
实施例5A：体外溶解试验
利用残余药物分析如下进行体外试验。首将将剂型样品置于含有模拟小肠内容物的1000mL缓冲溶液(50mM KH2PO4，pH6.8，37℃)的搅拌的USP 2型dissoette烧瓶中。在烧瓶中，将剂型置于金属线载体以保持剂型离开烧瓶底部，从而使所有的表面与移动的释放溶液接触，并用转速为75rpm的浆搅拌溶液。在每个时间间隔，从溶液中取单一剂型，从表面冲去释放的材料，将剂型切成二半，并如下置于回收溶液。对于第一个2小时，在25mL丙酮中搅拌剂型以溶解片剂包衣。接着，加入125mL甲醇，并在室温下持续搅拌过夜以溶解残余在剂型中的药物。移出大约2mL的回收溶液，并离心，将250μL上清液加到HPLC小瓶，并用750μL甲醇稀释。然后用HPLC，在256nm UV吸光度下，使用Waters对称C8柱和由15％(0.2％ H3PO4)/85％甲醇组成的流动相分析残余药物。通过比较样品的UV吸光度和药物标准品的吸光度来计算药物浓度。从最初存在于片剂中的全部药物中扣除残余在片剂中的药物的数量得到在每个时间间隔的释放量。结果如表5所示。
表5
    时间(小时)     残余物分析药物A(释放的mg)     残余物分析药物A(释放的wt％)
    0     0     0
    6     19     43
    12     36     80
    20     41     92
数据表明该剂型提供了药物A的控制释放，用12小时时间释放80wt％药物。
实施例5B：体内试验
使用雄性beagle狗对受控释放剂型进行体内试验。让每只狗服用二个实施例5的片剂，导致90mgA药物A的总服药量。对于一组6只狗，让狗在服药前禁食至少12小时。对于另一组6只狗，让狗在服药前进食。以20号针使用含有肝素钠的血浆血清分离器在服药后0、1/2、1、2、3、4、6、8、12、24和28小时从颈静脉取6ml全血样品。使样品在冷冻(5℃)的离心机中在3000rpm下旋转5分钟。将所得的血浆样品倾入2ml降温的塑料管，并取样时间之后1/2小时内在冰箱(-20℃)中保存。然后用HPLC法分析样品中的药物A。
关于对照1，按下文服用作为用于配制的口服粉末(OPC)的90mgA结晶药物A。OPC作为在包含0.5wt％ Methocel(Dow ChemicalCo.)的溶液中的悬浮液服用，并如下制备。首先，称取7.5gMethocel，并在90℃-100℃下将其缓慢加到大约490ml水以形成Methocel悬浮液。在加入所有Methocel之后，将悬浮液置于冰水烧杯中。接着，搅拌加入1000ml冷水。当所有的Methocel已悬浮时，加入2.55g Tween 80，并搅拌混合物直至所有物质溶解。然后将400mL此溶液的样品置于500mL容器。随后将90mgA结晶药物A加到研钵。将大约20mL的Methocel悬浮液加到研钵，并用研棒研磨药物混合物直至形成均一的悬浮液。缓慢地研磨加入另外的Methocel悬浮液直至400mL Methocel悬浮液溶液样品在研钵中。然后将悬浮液转回到500mL容器。
作为对照2，如上述使用90mgA实施例4所述的分散体制备OPC。
表6总结这些试验的结果，它表明实施例5的剂型提供药物A的受控释放。实施例5的剂型提供的Tmax明显长于任一立即释放对照提供的Tmax。此外，用实施例5的受控释放剂型得到的Cmax值低于用实施例4 OPC得到的对应的Cmax值。另外，实施例5的剂型相对于结晶对照提供了药物A的浓度提高作用。
表6
剂型     条件   AUC0-24小时(ng-小时/mL)     Cmax(ng/mL)     Tmax(小时)
实施例5 禁食(N＝6)   4209±3088   376±225   15.3±8.5
进食(N＝6)   5623±1774   535±85   9.3±3.0
对照1(结晶药物A) 禁食(N＝6)   ＜LOQ*   ＜LOQ   ＜LOQ
进食(N＝6)   928±641   191±55   2.3±1.3
对照2(作为OPC的实施例4分散体) 禁食(N＝24)   1725±780   481±179   1.4±1.1
进食(N＝6)   6673±1255   1281±610   1.0±0
*LOQ＝定量水平
实施例6-8
这些实施例证明药物A在增浓性聚合物中的无定形分散体从本发明可腐蚀基质剂型中的受控释放。
通过使用以下方法合并在5wt％ HPMCAS-MG中的25wt％药物A的无定形固体分散体(用与实施例4所述的方法类似的方法制备)、羟丙基甲基纤维素(Methocel K100LV)、木糖醇(XYLITAB 200)和硬脂酸镁而形成含有90mgA药物A的基质片。首先，合并7.5g 25wt％药物A/HPMCAS-MG、3.375g Methocel和3.975g XYLITAB，并在TURBULA混合器中混合20分钟。推动此混合物通过20目筛，然后再次在相同的混合器混合20分钟。接着，加入0.15g硬脂酸镁，并将组合物在相同的混合器中再次混合4分钟。然后通过将720mg此混合物置于囊片(caplet)模(0.3300×0.6585英寸)中并压成硬度为大约8Kp而形成片剂核心。表7总结实施例6的片剂的组成。实施例7和8的片剂用相同方法制备但其组成如表7所示。实施例6、7和8的每一种剂型包含90mgA药物A。
表7
实施例 组成(wt％)
分散体(25％药物A/75％HPMCAS-MG) Methocel  XYLITAB 硬脂酸镁
实施例6 50.0 22.5 26.5 1.0
实施例7 50.0 15.0 34.0 1.0
实施例8 50.0 12.0 37.0 1.0
通过以下方法进行体外试验：将单一剂型置于在50rpm下搅拌的含有900mL受体溶液的dissoette烧瓶，所述受体溶液包含6mMKH2PO4、30mM NaCl。60mM KCl和27mL聚氧乙烯脱水山梨醇一油酸酯(Tween 80)(pH6.8，37℃)。在1、2、3、4、5、6、7、8、10和12小时自动取样器dissoette装置移出受体溶液样品。将样品离心1小时，移出0.5mL上清液，并将其置于装有0.5mL甲醇的HPLC小瓶。通过HPLC分析释放的药物A的浓度。结果如表8所示。
表8
  实施例(小时)   实施例6药物A(释放的wt％)   实施例7药物A(释放的wt％)   实施例8药物A(释放的wt％)
    0     0     0     0
    1     19.1     26.4     27.7
    2     27.3     39.0     45.5
    3     34.3     46.4     65.3
    4     40.0     55.8     88.7
    5     47.0     63.1     99.4
    6     51.8     70.4     101.0
    7     58.1     77.9     102.2
    8     63.9     84.6     101.3
    10     71.8     93.0     102.2
    12     80.5     102.4     101.4
数据证明药物A的分散体从本发明剂型中的受控递送。增加片剂中XYLITAB的量和降低片剂中Methocel的量导致更快地释放药物A。实施例6的剂型在大约12小时内释放80％的药物，实施例7的剂型在大约7.5小时内释放80％的药物，而实施例8的剂型在大约3.5小时内释放80％的药物。
实施例9
向人受试者施用120mg药物A，在给药后的多个时间收集血浆，测定血浆药物A浓度，并制作单一剂量血浆药物A浓度对时间曲线。通过将此曲线对双室PK模型(2-compartment PK model)拟合来导出药代动力学(PK)常数，假设小肠转运时间为4小时，而胃排空时间为15分钟。拟合导出的常数为：
吸收Ka＝2.27(1/小时)
K12＝0.017(1/小时)
K21＝0.002(1/小时)
清除率(Cl)＝13.05(升/小时)
分布的体积(Vd)＝173.7(升)
Kel(消除速率常数)由Cl/Vd计算＝0.042(1/小时)
将此数学模型用于探究满足某些体内标准的药物A输入速率(药物A从受控释放药物A剂型中释放的速率)。将药物A向体内的输入模式化为零级(恒定速率)输入，在下表中描述为从受控释放剂型中释放药物A达到80％的时间。在服药后500小时内计算服药后每0.5小时的药物A的血浆浓度。对于14天的服药叠加这些计算的数据以得到14天内预测的血浆药物A对时间曲线(处于稳定状态)。此模型用于处理药物A输入速率和剂量。
药物A释放速率根据施用剂型至使用环境和80％药物A离开剂型之间的时间来描述。
关于每天一次(QD)给药，利用关于相对于口服生物利用度的结肠生物利用度的三种假设：结肠生物利用度为0％、30％或80％，运行模型。药物A的结肠吸收可能是不良的，因为其溶解度低，且在结肠中可得到用于药物溶解的水的数量是少的。这在模型中通过改变结肠吸收速率常数来估计。在人体内，CR剂型在受试者禁食时到达结肠在服药后大约4-6小时，而在受试者进食后为服药后大约6-8小时，其取决于膳食量。假设4小时的小肠运送时间和15分钟的胃排空时间来处理模型，此模型模拟禁食状态服药。该模型假设剂型本身排出胃发生在服药后1小时。该模型还可以用较长的胃排空时间，例如2-4小时来处理，以模拟进食状态下的服药。以下的模型数据，除非另外指出，是关于禁食状态服用受控释放药物A剂型。
将该模型用于模拟在不同的药物自CR剂型向外释放的速率下每天二次(BID)服用5-60mg剂量的药物A。表9表明何种剂量和释放速率将实现持续至少大约12小时的血浆药物A浓度高于70ng/ml。表9还表明何种剂量和释放速率将实现持续至少12小时的50％或更大的血浆CETP抑制作用。
表9
确定在BID给药时，在给药的第14天何种药物A剂量和释放速率将实现持续至少大约12小时的血浆药物A浓度高于70ng/ml和50％或更大的CETP抑制作用。假设不发生结肠吸收。
剂量(mg) 达到80％释放的时间(小时) 持续12小时的血浆药物A浓度大于70ng/ml？ 持续12小时的血浆CETP抑制作用大于50％？
    5     2     否     否
    10     2     是     是
    10     4     是     是
    10     6     否     否
    10     8     否     否
    30     2     是     是
    30     4     是     是
    30     6     是     是
    30     8     是     是
    40     2     是     是
    40     4     是     是
    40     6     是     是
    40     8     是     是
    60     2     是     是
    60     4     是     是
    60     6     是     是
    60     8     是     是
将此模型用于模拟在不同的药物自CR剂型向外释放的速率下每天一次服用10-60mg剂量药物A。表10表明何种剂量和释放速率将实现持续至少大约16小时的血浆药物A浓度高于70ng/ml。表10还表明何种剂量和释放速率将实现持续至少16小时的50％或更大的血浆CETP抑制作用。假设结肠生物利用度为大约30％。
表10
确定在QD给药时，在服药第14天何种药物A剂量和释放速率将实现持续至少大约16小时的血浆药物A浓度高于70ng/ml和50％或更大的CETP抑制作用。假设结肠生物利用度常数为大约30％。
剂量(mg) 达到80％释放的时间(小时) 持续16小时的血浆药物A浓度大于70ng/ml？ 持续16小时的血浆CETP抑制作用大于50％？
    10     2     否     否
    10     4     否     否
    10     6     否     否
    10     8     否     否
    30     2     是     是
    30     4     是     是
    30     6     是     是
    30     8     是     是
    30     12     否     否
    40     2     是     是
    40     4     是     是
    40     6     是     是
    40     8     是     是
    40     12     是     是
    60     2     是     是
    60     4     是     是
    60     6     是     是
    60     8     是     是
    60     12     是     是
    60     18     是     是
虽然表10中的模拟仅截止于60mg，但可预见在2-18小时内80％释放的速率下QD服药高于60mg的剂量，将实现表10所述的血浆药物A浓度和CETP抑制目标。
此模型用于模拟在不同的药物自CR剂型向外释放的速率下每天一次服用10-60mg剂量药物A。表11表明何种剂量和释放速率将实现持续至少大约16小时的血浆药物A浓度高于70ng/ml。表11还表明何种剂量和释放速率将实现持续至少16小时的50％或更大的血浆CETP抑制作用。假设结肠生物利用度常数为大约80％。
表11
确定在QD服药时，在服药第14天时何种药物A剂量和释放速率将实现持续至少大约16小时的血浆药物A浓度高于70ng/ml和50％或更大的CETP抑制作用。假设结肠生物利用度常数为大约80％。
剂量(mg) 达到80％释放的时间(小时) 持续16小时的血浆药物A浓度大于70ng/ml？ 持续16小时的血浆CETP抑制作用大于50％？
10 2 否 否
10 4 否 否
10 6 否 否
10 8 否 否
30 2 是 是
30 4 是 是
30 6 是 是
30 8 是 是
30 12 是 是
30 16 是 是
40 2 是 是
40 4 是 是
40 6 是 是
40 8 是 是
60 2 是 是
60 4 是 是
60 6 是 是
60 8 是 是
此模型用于模拟在不同的药物自CR剂型向外释放的速率下每天一次服用10-60mg药物A的剂量。表12表明何种剂量和释放速率将实现持续至少大约16小时的血浆药物A浓度高于70ng/ml。表12还表明何种剂量和释放速率将实现持续至少16小时的50％或更大的血浆CETP抑制作用。假设结肠生物利用度常数为0。
表12
确定在QD服药时，在服药第14天时何种药物A剂量和释放速率将实现持续至少大约16小时的血浆药物A浓度高于70ng/ml和50％或更大的CETP抑制作用。假设结肠生物利用度常数为0。
剂量(mg) 达到80％释放的时间(小时) 持续16小时的血浆药物A浓度大于70ng/ml？ 持续16小时的血浆CETP抑制作用大于50％？
    10     2     否     否
    10     4     否     否
    10     6     否     否
    10     8     否     否
    30     2     是     是
    30     4     是     是
    30     6     否     否
    30     8     否     否
    40     2     是     是
    40     4     是     是
    40     6     是     是
    40     8     否     否
    40     12     否     否
    60     2     是     是
    60     4     是     是
    60     6     是     是
    60     8     是     是
    60     12     否     否
    60     18     否     否
此模型用于模拟在不同的药物自CR剂型向外释放的速率下BID服用10-60mg药物A的剂量。表13表明何种剂量和释放速率将实现持续至少大约12小时的血浆药物A浓度高于160ng/ml。表13还表明何种剂量和释放速率将实现持续至少12小时的80％或更大的血浆CETP抑制作用。假设结肠生物利用度常数为0。
表13
确定在BID服药时，在服药第14天时何种药物A剂量和释放速率将实现持续至少大约12小时的血浆药物A浓度高于160ng/ml和80％或更大的CETP抑制作用。假设结肠生物利用度常数为0。
剂量(mg) 达到80％释放的时间(小时) 持续12小时的血浆药物A浓度大于160ng/ml？ 持续12小时的血浆CETP抑制作用大于80％？
10 2 否 否
10 4 否 否
10 6 否 否
10 8 否 否
30 2 是 是
30 4 是 是
30 6 否 否
30 8 否 否
40 2 是 是
40 4 是 是
40 6 是 是
40 8 否 否
60 2 是 是
60 4 是 是
60 6 是 是
60 8 是 是
此模型用于模拟在不同的药物自CR剂型向外释放的速率下QD服用10-120mg药物A的剂量。表14表明何种剂量和释放速率将实现持续至少大约16小时的血浆药物A浓度高于160ng/ml。表14还表明何种剂量和释放速率将实现持续至少16小时的80％或更大的血浆CETP抑制作用。假设结肠生物利用度常数为30％。
表14
确定在QD服药时，在服药第14天时何种药物A剂量和释放速率将实现持续至少大约16小时的血浆药物A浓度高于160ng/ml和80％或更大的CETP抑制作用。假设结肠生物利用度常数为30％。
剂量(mg) 达到80％释放的时间(小时) 持续16小时的血浆药物A浓度大于160ng/ml？ 持续16小时的血浆CETP抑制作用大于80％？
10 2 否 否
10 4 否 否
10 6 否 否
10 8 否 否
30 2 否 否
30 4 否 否
30 6 否 否
30 8 否 否
30 12 否 否
40 2 否 否
40 4 否 否
40 6 否 否
40 8 否 否
40 12 否 否
60 2 是 是
60 4 是 是
60 6 是 是
60 8 否 否
60 12 否 否
60 18 否 否
80 2 是 是
80 12 否 否
100 12 是 是
100 18 否 否
120 6 是 是
120 8 是 是
120 12 是 是
120 18 是 是
此模型用于模拟在不同的CR剂型的药物释放速率下QD服用10-120mg药物A的剂量。表15表明何种剂量和释放速率将实现持续至少大约16小时的血浆药物A浓度高于160ng/ml。表15还表明何种剂量和释放速率将实现持续至少16小时的80％或更大的血浆CETP抑制作用。假设结肠生物利用度常数为80％。
表15
确定在QD服药时，在服药第14天时何种药物A剂量和释放速率将实现持续至少大约16小时的血浆药物A浓度高于160ng/ml和80％或更大的CETP抑制作用。假设结肠生物利用度常数为80％。
剂量(mg) 达到80％释放的时间(小时) 持续16小时的血浆药物A浓度大于160ng/ml？ 持续16小时的血浆CETP抑制作用大于80％？
10 2 否 否
10 4 否 否
10 6 否 否
10 8 否 否
30 2 否 否
30 4 否 否
30 6 否 否
30 8 否 否
40 2 否 否
40 4 否 否
40 6 否 否
40 8 是 是
60 2 是 是
60 4 是 是
60 6 是 是
60 8 是 是
120 6 是 是
120 8 是 是
此模型用于模拟在不同的CR剂型的药物释放速率下QD服用10-120mg药物A的剂量。表16表明何种剂量和释放速率将实现持续至少大约16小时的血浆药物A浓度高于160ng/ml。表16还表明何种剂量和释放速率将实现持续至少16小时的80％或更大的血浆CETP抑制作用。假设结肠生物利用度常数为0。
表16
确定在QD服药时，在服药第14天时何种药物A剂量和释放速率将实现持续至少大约16小时的血浆药物A浓度高于160ng/ml和80％或更大的CETP抑制作用。假设结肠生物利用度常数为0。
剂量(mg) 达到80％释放的时间(小时) 持续16小时的血浆药物A浓度大于160ng/ml？ 持续16小时的血浆CETP抑制作用大于80％？
10 2 否 否
10 4 否 否
10 6 否 否
10 8 否 否
30 2 否 否
30 4 否 否
30 6 否 否
30 8 否 否
40 2 否 否
40 4 否 否
40 6 否 否
40 8 否 否
60 2 是 是
60 4 是 是
60 6 否 否
60 8 否 否
80 2 是 是
80 4 是 是
80 6 是 是
80 8 否 否
120 2 是 是
120 4 是 是
120 6 是 是
120 8 是 是
此模型用于模拟在不同的CR剂型的药物释放速率下BID服用5-60mg药物A的剂量。表17表明何种剂量和释放速率将实现持续至少大约12小时的血浆药物A浓度高于325ng/ml。表17还表明何种剂量和释放速率将实现持续至少12小时的90％或更大的血浆CETP抑制作用。假设结肠生物利用度常数为0。
表17
确定在BID服药时，在服药的第14天何种药物A剂量和释放速率将实现持续至少大约12小时的血浆药物A浓度高于325ng/ml和90％或更大的CETP抑制作用。假设结肠生物利用度为0。
剂量(mg) 达到80％释放的时间(小时) 持续12小时的血浆药物A浓度大于325ng/ml？ 持续12小时的血浆CETP抑制作用大于90％？
5 2 否 否
10 2 否 否
30 2 否 否
40 2 否 否
60 2 是 是
60 4 是 是
60 6 否 否
60 8 否 否
120 4 是 是
120 6 是 是
120 8 是 是
实施例10
实施例9的建模方法用于鉴定CR药物A剂型的受控释放药物A的释放速率，如果在进食状态下进行QD服药，该释放速率将在服药第14天时导致持续至少大约16小时的血浆药物A浓度高于70ng/mL和50％或更大的CETP抑制作用。假设结肠生物利用度常数为30％。为了模拟进食状态服药，假设CR剂型在服药后4小时排出胃(进入十二指肠)。表18显示结果。
表18
确定在对进食的人进行QD给药时，在给药第14天时何种药物A剂量和释放速率将实现持续至少大约16小时的血浆药物A浓度高于70ng/ml和50％或更大的CETP抑制作用。假设结肠生物利用度常数为30％。
剂量(mg) 达到80％释放的时间(小时) 持续16小时的血浆药物A浓度大于70ng/ml？ 持续16小时的血浆CETP抑制作用大于50％？
10 2 否 否
10 4 否 否
10 6 否 否
10 8 否 否
30 2 是 是
30 4 是 是
30 6 是 是
30 8 是 是
40 2 是 是
40 4 是 是
40 6 是 是
40 8 是 是
40 12 是 是
60 2 是 是
60 4 是 是
60 6 是 是
60 8 是 是
60 12 是 是
60 18 是 是
实施例11
实施例9的建模方法用于确定CR药物A剂型的受控释放药物A的释放速率，如果在禁食状态下进行QD或BID服药，该释放速率将在给药第14天时导致血浆药物A浓度高于70ng/mL和50％或更大的CETP抑制作用且持续的时间比针对相同剂量的立即释放药物A剂型所预测的时间长大约30分钟以上。假设结肠生物利用度常数为30％。表19显示结果。
表19
确定在给禁食的人进行QD或BID服药时，在服药的第14天时何种药物A剂量和释放速率将实现血浆药物A浓度高于70ng/ml和50％或更大的CETP抑制作用且持续的时间比针对相同剂量的立即释放药物A剂型所预测的时间长大约30分钟以上。假设结肠生物利用度常数为30％。
剂量(mg) 制剂 服药频率 血浆药物A浓度高于70ng/ml(和大于50％的CETP抑制作用)的时间 满足标准
10 IR QD 从未有 ---
10 2小时CR* QD 2小时 是
10 IR BID 5小时 ---
10 2小时CR BID 12小时 是
10 4小时CR BID 12小时 是
10 6小时CR BID 4小时 是
10 8小时CR BID 从未有 否
30 IR QD 20小时 ---
30 2小时CR QD 24小时 是
30 4小时CR QD 24小时 是
30 6小时CR QD 21.5小时 是
30 8小时CR QD 17.5小时 否
*2小时CR意指在2小时后80％药物A释放。

Claims (15)

1.一种控制释放剂型，包含：
(a)增溶形式的胆固醇酯转移蛋白抑制剂(CETPI)；和
(b)用于递送该CETPI的控制释放工具；
其中在施用于体内使用环境之后该控制释放剂型提供至少以下之一：
(i)持续至少12小时至少50％抑制血浆胆固醇酯转移蛋白；
(ii)血液最大药物浓度小于或等于由相同量的增溶形式的该CETPI组成的立即释放剂型提供的血液最大药物浓度的80％；
(iii)在给药8周后的平均HDL胆固醇水平为给药前得到的平均HDL胆固醇水平的至少大约1.2倍；和
(iv)在给药8周后的平均LDL胆固醇水平小于或等于给药前得到的平均LDL胆固醇水平的90％。
2.一种控制释放剂型，包含：
(a)增溶形式的胆固醇酯转移蛋白抑制剂(CETPI)；和
(b)用于递送该CETPI的控制释放工具；
其中在施用于使用环境之后该控制释放剂型在大于大约2个小时之后释放至少80wt％的该CETPI。
3.权利要求1或2的控制释放剂型，还包含增浓性聚合物。
4.权利要求3的控制释放剂型，其中该增溶形式是所述CETPI在所述增浓性聚合物中的固体无定形分散体。
5.权利要求1或2的控制释放剂型，还包含防止所述CETPI在所述使用环境中沉淀的工具。
6.权利要求1或2的控制释放剂型，其中该增溶形式在单独施用于使用环境时提供
a)最大药物浓度至少为仅由等量的结晶形式CEPTI组成的对照组合物提供的最大药物浓度的2倍；或者
b)在向使用环境引入之时与向使用环境引入之后270分钟之间的任意至少90分钟期间的浓度-时间曲线下面积(AUC)是仅由等量的结晶形式CETPI组成的对照组合物的曲线下面积的至少约1.25倍。
7.权利要求1或2的控制释放剂型，其中该剂型选自片剂、胶囊和多微粒。
8.权利要求1或2的控制释放剂型，其中该剂型在施用于人时表现以下特性的至少一种：
a)释放进入该人胃肠道的速率导致在施用之时起持续至少大约12小时的时间至少大约50％抑制该人的血浆CETP；或者
b)50％抑制作用的剂量低于导致相同抑制作用的立即释放剂量。
9.权利要求1或2的控制释放剂型，其中该剂型在施用于人时提供的血液Tmax是由等量的相同增溶形式的该CETPI组成的立即释放剂型提供的血液Tmax的至少1.25倍。
10.权利要求1或2的控制释放剂型，其中该剂型在施用于人时提供的血液Cmax小于或等于由等量的相同增溶形式的该CETPI组成的立即释放剂型提供的血液Cmax的80％。
11.权利要求1或2的控制释放剂型，其中该剂型在施用于人时提供的相对于由等量的相同增溶形式的该CETPI组成的立即释放剂型的相对生物利用度为至少1.25。
12.权利要求1或2的控制释放剂型，其中该剂型在施用于体外使用环境之后的释放速率小于40wt％/小时。
13.权利要求1或2的控制释放剂型，其中该CETPI选自式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII和式XVIII的化合物。
14.权利要求1或2的控制释放剂型，其中该CETPI为torcetrapib。
15.权利要求14的控制释放剂型，其中该剂型在施用于人时释放进入该人胃肠道的速率导致该人的药物血浆浓度在从施用时起持续至少大约12小时的时间超过大约70ng/ml。
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