TW200303204A - Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor - Google Patents

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200303204 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明） 此申請案聲稱2002年2月1曰所主張之美國暫時專利申 請序號60/353,719的優先權權利。 L發明戶斤屬之技術領域3 5 發明領域 本發明係關於膽固醇酯轉移蛋白質抑制劑（CETPI)之 控制釋放性藥學劑型，其使用方法及製造方法。本發明特 別關於CETPI([2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基苄基）-甲氧基羰 基-胺基]-2-乙基-6-三氟曱基-3,4 -二氮- 2Η-σ查琳-1-緩酸乙 1〇 基酯）(“藥物Α”）的控制釋放性形式。 L先前技術3 發明背景 CETP抑制劑（特別是具有高黏結活性的那些）通常為疏 水的、具有極低的水溶解度及當使用傳統服藥法時具有低 15 的口服生物效性。此些化合物一般已証明難以配製成可獲 得高生物效性之口服給藥。 動脈硬化症及其相關的冠狀動脈疾病為工業世界導致 死亡的原因。雖然已嘗試更改第二風險因子（抽煙、肥胖 、缺乏運動）及改變飲食和藥物療法來治療血脂異常，冠 20狀心臟病（CHD)仍然為美國最共同的死亡原因，其中心血 管疾病佔全部死亡的44%，這些當中又有53%與動脈粥樣 硬化的冠狀心臟病有關。 會發展此症狀的危險因子已強烈地顯示出與某些血漿 脂質程度有相互關聯。因為提高的LDL膽固醇為最常識別 200303204 玖、發明說明 血脂異常的形式，但其在與促成CHD有關之因素中決非唯 一明顯的脂質。對CHD來說，低HDL膽固醇亦為_熟知的 危險因素（夠登（Gordon)，D.J.等人：“高密度脂蛋白膽固醇 及心血管疾病，，，循環（Circulation)，（1989)，79 : 。 5 高LDL膽固醇與三酸甘油脂程度有正的相關連性，然 而鬲程度的HDL膽固醇與心血管疾病的發展風險則有負的 關聯性。因此，對CHD來說，血脂異常非為單一的危險狀 態’而是由一種或多種脂質異常所組成。 在許多與控制這些疾病之血漿程度相依的要素因子當 1〇中，膽固醇酯轉移蛋白質效能可影響全部三種。此已在一 些動物物種（包括人類）中發現，該具有70,000道耳吞之血 漿糖蛋白的角色為轉移在脂蛋白顆粒（包括HDL、LDL)、 非常低密度脂蛋白類（VLDL)與乳糜微粒間之膽固醇酯及 三酸甘油脂。CETP效能的淨結果為降低HDL膽固醇而增 15 加LDL膽固醇。此在脂蛋白狀態上的效應咸信具有前粥狀 硬化性’特別是在脂質狀態已構成增加CHD風險之對象中。 提昇HDL之治療並未完全令人滿意。菸鹼酸可明顯地 增加HDL，但是其具有嚴重的耐受性問題，此會減低容量 彈性。纖維酸衍生物類及HMG COA還原莓抑制劑僅會適 20 度地提昇HDL膽固醇（士 10-12%)。因此，已明顯地未滿足 對可明顯提高血漿HDL程度且具有良好的耐受性藥劑（因 此可逆轉或減緩動脈硬化症的發展）之醫療需求。 已發展出能抑制CETP活性的CETP抑制劑，因此，若 其存在於血液中，將會導致較高的HDL膽固醇程度及較低 200303204 玖、發明說明 的LDL膽固醇程度。為了有效，此些CETp#制劑必需吸收 進入血液中。口服給藥CETp抑制劑較佳，因為此CETp抑 制劑必需在規則的基礎下（諸如每日）有效地攝取。因此， 最佳的是患者能夠藉由口服給藥來攝取CETp抑制劑而非 5 精由注射。 但是’已註明難以配製出可藉由口服給藥來獲得治療 用血液程度之CETP抑制劑。CETp#制劑通常擁有一些當 以習知方式口服服藥時會提供差的生物效性之特徵。 CETP抑制劑趨向於相當疏水且極不溶於水，其在水溶液 10中的溶解度通常少於約10微克質量/毫升，典型地少於 克質量/¾升。CETP抑制劑的水溶解度經常少於〇1微克質 量/毫升。更確切地，某些CETP抑制劑的溶解度低到事實 上難以測量。因此，當口服服用CETp抑制劑時，cETp抑 制劑在胃腸道的水性環境中之濃度趨向於極低，而造成從 15 GI道至血液有差的吸收。CETP抑制劑的疏水性不僅會導 致低的水溶解度平衡，而且亦趨向於使該些藥劑具有差的 潤溼性及減慢的溶解性，此進一步會減低其溶解及從胃腸 道吸收的傾向。此些特徵的組合通常已造成口服服用 CETP抑制社習知的晶狀或非晶狀形式具有相當低的生 20物效性，其經常具有少於1%的絕對生物效性。 已製得多種方法來改善CETP抑制劑的水中濃度，但 是通常僅獲得有限制的成功。在開始時，此大部分目的為 提高該低溶解度的藥劑之水中濃度及生物效性的方法僅可 提供適度的改良。此些改良通常可將在水中的濃度提高ι 200303204 玖、發明說明 至7倍之級數。此外，此提高的壽命短，該藥物濃度會在 10至40分鐘内返回至平衡濃度。當經由口服給藥而於活體 内試驗時’此小而壽命短的濃度提高甚至已導致較低的提 而生物效性程度。因此，當該低溶解度藥劑之習知的藥學 劑型在活體内試驗時經由口服給藥，該生物效性的提高級

數典型為2至4倍或較少。對具有低絕對生物效性的CETP 抑制劑來說，此小改良並不足以允許方便的CETP抑制劑 口服給藥，也就是說，非為具有方便的給藥尺寸及頻率之 藥學劑型。 15 可方便地口服給藥至患者的CETpi(特別是藥物Α)特別 困難。因為CETPI具有此一低水溶解度，CETPI的藥學劑 型可有利地包含一能輔助該CETPI溶解在胃腸（GI)道中（或 溶解度）且亦可抑制CETPI在GI道中析出之工具。若cETPI 在GI道中析出，則其無法有效地穿過腸壁而吸收，而將不 ^引起治療效應。此内含的提高溶解卫具可增加該藥學劑 型之尺寸，例如錠劑或膠囊。重要的是此口服藥學劑型特 2為可容易由年長的患者吞下之尺寸。亦較佳的是每次劑 =攝取之藥學劑型的數量低（較佳為-個單位），因為許 2者可攝取數顆藥劑。再者，重要的是能方便地給藥（ p母天—次或每天兩次），因為需攝取數次藥劑的患者會 攝取樂劑當天的時間上難以保持其時間歷程0再者 ί藥劑（諸如CETPI)可有利地隨著用餐攝取，較佳的是; 物有關之流程。 ，化峨者用餐來攝取藥 20 200303204 玖、發明說明 I：發明内容3 發明概要 因此，明顯想要的是具有一CETPI的藥學劑型，其： (a)包括一提高溶解或溶解度的工具； 5 (b)每次劑量包含一個或至多二個單位； (c) 可容易吞下；及 (d) 可每天服藥一次或兩次。 再者，想要的是具有一種可在給藥後能降低CETPI在 血漿中的最大濃度（Cmax)，同時仍然可提供好的生物效性 10 ，以減少不想要的副作用（相對於包含相等量的CETPI之立 即釋放藥學劑型）之方法。本發明係關於一種可控制釋放 地將一低溶解度的膽固醇酯轉移蛋白質抑制劑（CETPI)提 供至使用環境的藥學劑型。 在一個較佳的具體實施例中，本發明特別關於CETPI 15 ([2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-曱氧基羰基·胺基]-2-乙 基-6·三氟甲基-3,4-二氫-2H·喳啉-1-羧酸乙基酯（“藥物A”)( 亦熟知為托西戳匹柏（torcetrapib)))之控制釋放型。藥物A 則顯示在下列，如為式XX : f3cn 0

MeCT N-

Et cf3

式XX 10 200303204 玖、發明說明 在一個具體實施例中，該使用環境為人類或其它哺乳動物 的胃腸道。 本發明係關於一種包含CETPI之控制釋放性醫藥組合 物，及使用此組合物來提高某些血漿脂質的程度（包括高 5密度脂蛋白（HDL)膽固醇）並降低某些其它血漿脂質的程度 (諸如低岔度脂蛋白（LDL)膽固醇及三酸甘油脂），因此可 治療在某些哺乳動物（即，在其血漿中含有CETp的那些， 包括人類）中受低程度的HDL膽固醇及/或高程度的 固醇與三酸甘油脂之影響的疾病，諸如動脈硬化症及心血 10 管疾病。 藥物A的有效血漿終半衰期（Τι/2)範圍為3〇_7〇小時， 且具有100-200小時之額外長的末端排除半衰期。因此驚 人的是，藥物Α可使用CR藥學劑型。 在一個觀點中，本發明係關於一種藥學劑型，其包含： 15 (a) 一提高溶解度形式之CETPI ; (b)可選擇的工具，其能防止CETPI在輸送至此環境 後於使用環境中析出，及 (0—控制釋放型（CR)工具，其可用來將慢輸 送至使用環境。 '° 在另一個觀點中，本發明係關於一種藥學劑型，其包 含： (a) —提高溶解度形式之藥物A ; (b) 可選擇的工具，其能防止藥物A在輸送至此環境 後於使用環境中析出，及 200303204 玖、發明說明 (C)一控制釋放性（CR)工具，其可用來將藥物A慢慢輸 送至使用環境。 CETPI的較佳提高溶解度形式為該CETPI在一稱為提 高濃度聚合物（CEP)之聚合物中的固態非晶相分散物，其 5 較佳為一分子分散物。此固態非晶相分散物為一固體，其 可進一步包含在一藥學劑型内。該藥學劑型可選擇性地額 外包含一抑制析出聚合物（PIP)，其可延遲或防止CETPI於 使用環境中析出一段時間。當將該固態非晶相分散物輸送 至使用環境（例如人類的胃腸道）時，CETPI會使GI管腔液 10 (lumenal fluid)過飽和且維持此過飽和一段足夠長的時期 ，而讓該藥物可吸收通過GI壁而進入血流。更佳的CETPI 提高溶解度形式為一分散物，其中CEP亦可提供PIP的功能 ，因此可減少藥學劑型中賦形劑的量，因為不再將PIP加 入至CEP/CETPI分散物中。

15 另一個較佳的CETPI提高溶解度形式為非晶相CETPI 粉末，即非為固態非晶相分散物之非晶相CETPI。 CR工具包含任何可被吞嚥的固體藥學劑型，其可慢 慢地釋放該CETPI提高溶解度形式及該可選擇的PIP。該 CETPI及可選擇的PIP能以溶液或以懸浮液（其為小顆粒）輸 20 送至使用環境，然後溶解在該使用環境中。較佳的CR工 具為塗佈著半滲透薄膜的滲透性錠劑，且其具有一個或多 個穿過此薄膜的出口（CETPI及可選擇的PIP可經由此釋放 進入使用環境）。在一個滲透性錠劑的具體實施例（“單層滲 透性錠劑”）中，CETPI與不同的賦形劑皆包含在單一層中 12 200303204 玖、發明說明 ’该層擁有當水合時能自身泵出該（些）出σ的能力。在另 個今透性錠劑的具體實施例（“雙層滲透性旋劑”）中， CETPI與可選擇的ριρ則包含在該雙歧劑中可進入該（些） 出口的那一層中’而另一膨潤層則包含一當水合時會膨潤 5的聚合物（其因此可輔助CETPI與可選擇的PIP輸送過該（些 )出口。 另一個較佳的CR工具為一基質錠劑，其可藉由擴散（ 或更佳地藉由侵蝕）而釋放CETPI與可選擇的PIP。例如， 一知蝕性基質錠劑可在使用環境中慢慢被侵蝕而釋放出 10 CETpI與可選擇的PIP顆粒。 雖然必定想要的是在一個藥學劑型單位中（例如在錠 劑中）給藥全部的劑量，但此難以達成，I需服用多於一 的藥學劑型單位以獲得治療效應。例如，可QD(每曰一次） 服用二顆60毫克的CR藥學劑型以獲得12〇毫克之總劑量。 15同樣地，可QD服用二顆12〇毫克的CR藥學劑型以獲得24() 毫克之總劑量。同樣地，可BID(每曰兩次）服用二顆12〇毫 克的CR藥學劑型以獲得24〇毫克的總劑量。 上述劑量為典型的，可使用任何在5毫克至5〇〇毫克的 範圍内之劑量。CETPI的較佳劑量為約5毫克至約24〇毫克。 ° 在另一個觀點中，本發明係關於一種CR藥學劑型， 其可在人類的GI道中以一速率釋放出CETpi，其可產生約 50%或更多的血漿CETP抑制（較佳為約7〇%或更多，更佳 為约80%或更多，甚至更佳約9〇%或更多）約12小時或更多 ，較佳為約16小時或更多。該CR.學劑型至多以Bm服藥 13 200303204 玖、發明說明 —較佳為QD。此觀點之達成可依CETpi劑量與cet^cr 藥予劑型的釋放速率而定。操作劑量及釋放速率則可利用 如在此申请案的實例中所例註之藥物動力學模型來測量。 車乂佳的劑量及釋放速率已在下列本發明之詳細說明中確定 5 出。 在另一個觀點令，本發明係關於一種CETpi cr藥學 ^型’當其由人類服用時會產生約5G%或更多的血漿 抑制（較佳為約70%或更多，更佳為約戰或更多，甚至更 佳為約90%或更多)，其時間比藉由給藥一相同劑量由立即 10釋放樂學劑型所引起的抑制時間還長3〇分鐘（較佳為長於 60刀鈿’更佳為長於12〇分鐘）。較佳的⑶TPI cR藥學劑型 將在比立即釋放藥學劑型還低的劑量下顯示出此效應。此 觀點之達成可依CETPI劑量與CETPI從CR藥學劑型的釋放 速率而疋。操作劑量及釋放速率可由藥物動力學模型而決 15定，如在此申請案的實例中所例示。 、 在另一個觀點中，本發明係關於一種CR藥學劑型， 其可在人類的GI道中以-速率釋放藥物A，其可產生一超 過約7〇奈克/毫升的血激CETPI濃度（較佳為超過約ιι〇奈克/ *升’更佳為超過約150奈克/毫升，甚至更佳為超過約 00不克/¾升)多於約12小時’較佳為多於約“小時。該 CR藥學劑型可至多以則服藥，較佳為q β。此觀點之達/ 成可依藥物A的劑量與藥物A&CR藥學劑型的釋放速率而 操：劑量及釋放速率可如在此申請案的實例中所例示 般藉由藥物動力學模型而決定。 14 200303204 玖、發明說明 在另一個觀點中，本發明係關於一種cR藥學劑型， 其可在人類的GI道中以一速率釋放CETpi，其可在給藥$ 週後產生平均約20%或較多的HDL膽固醇程度之增加。本 發明之較佳的CR藥學劑型亦可產生平均約1〇%或較多的 5 LDL膽固醇程度之減少。 在另一個觀點中，本發明係關於一種每天服藥兩次 (BID)的CR CETpm學劑型，該藥學劑型可在每日總劑量 >、於專於有效的BID立即釋放（IR)藥學劑型或每天一次 (QD)的IR藥學劑型之量下提供有效的哪卩抑制。 10 在一個較佳的觀點中，藥物A的劑量為大於約5亳克/ 天在個更佳的觀點中，藥物A的劑量為大於約5毫克/ 天及少於約300亳克/天。 在另一個觀點中，本發明係關於一種CETpi的控制釋 放性藥學劑型，其在口服給藥後可於血蒙Cmax中產生20% 三、幸六夕的減 > (相對於服用一相同劑量之立即釋放藥 學劑型）。 在另一個觀點中，本發明係關於一種藥物A的控制釋 放性藥學劑型，其在口服給藥後可於血漿Cmax中產生20% ，幸乂夕的減 >、（相對於服用一相同劑量之立即釋放藥物A藥 20學劑型）。 CETPI CR藥學劑型之CETpi釋放速率的描述很複雜， 因為事實上此藥學劑型具有起始延遲時期（在此期間會有 些微（或無）釋放發生），且其可根據零級、一級、混合級數 或其它動力學來釋放CFm。為了避免混清，我們以在該 15 200303204 玖、發明說明

藥子d 3L…藥至使用環境與已有的CETpl離開該藥學 劑型的日宑A ^ 3的時間期間來說明CR藥學劑型的釋放速 率此w兒明可應用至全部能釋放CETPI的CR藥學劑型（不 管釋放％對時間的曲線形狀）。 多…、至使用％境’’，其可指為任一種活體内液體，諸 在動物（諸如哺礼動物，特別是人類）的道腔中之液體 或活體外的试驗溶液環境，諸如經填酸鹽缓衝的鹽液 (PBS)或禁食的十二指腸模型（Model Fasted Duodenal) (MFD)溶液。適當的咖溶液為一包含汕福的磷酸鈉 10 (Na2HPQ4)、47mM的碟酸卸（KH2p〇4)、87mM的㈣及 ώΜ的KC1並以Na〇H調整至阳65的水溶液。適當的 卿溶液與PBS溶液相同，其額外地存在扣瘦的牛石黃 膽酸納及-棕櫚酿基油婦基普甘油基^•鱗酸 膽驗。 “給藥’’至使用環境意謂著該使用環境為活體内，其可 利用攝入或吞下或其它方法輸送該藥劑來輸送。若該使用 環境為活體外，則“給藥”指為將該藥學劑型放置或輸送至 活體外的試驗媒體。若不想要讓藥物釋放至胃但是想要將 藥物在十二指腸或小腸中釋放時，該使用環境亦可為十二 指腸或小腸。在此實例中，“導人，，使用環境指為當該藥學 劑型離開胃而進入十二指腸時的時間點。 【實施方式3 15 20 較佳實施例之詳細說明 其在口服給藥後可 本發明包含CETPI之CR藥學劑型 16 200303204 玖、發明說明 引起下列一種或多種效應··（a)約50%或更多的血漿CETP 抑制（較佳約70%或更多，更佳約80%或更多，甚至更佳約 90%或更多），約12小時或更多，較佳約16小時或更多，更 佳約24小時或更多；⑻減少20%或更多的平均血漿Cmax ;(c)在給藥8週後，HDL膽固醇程度平均增加約20%或較 多；（d)在給藥8週後，LDL膽固醇程度平均減少約10。/〇或 較多。換句話說，該藥學劑型在給藥至活體内使用環境後 可提供至少一種：⑴至少50%的血漿膽固醇酯轉移蛋白質 抑制至少12小時；（ϋ)在血液中的最大藥物濃度少於或等 1〇於由立即釋放藥學劑型（其由相同量該CETPI的提高溶解度 形式組成）在血液中所提供的最大藥物濃度之8〇% ; (iii)在 給藥8週後，平均HDL膽固醇程度至少為在給藥前所獲得 之約1·2倍·及（iv)在給藥8週後，平均1〇]1膽固醇程度少於 或等於在給藥前所獲得的約9〇%。本發明之CR cETpi藥學 15劑型至多以bid服藥，較佳為QD。 較佳的具體實施例具有上述二種效應。更佳的具體實 加例具有上述三種或四種效應。 CETPI的控制釋放性藥學劑型可在禁食或進食狀 20 藥至人類患者。較佳的是在進食狀態服用它們。 對各別的CETPI來說，較佳的cE™劑量及CETPI從本 發明之控制釋放性藥學劑型的釋放速率可藉由藥物動力學 =)=型’或可如在技藝中所熟知的那些經歷般藉由臨床 貫驗（即在人類實驗 示出使用_型來最心 在下列實例中例 、i末最锃化血漿CETPI濃度及CETP抑制％之 17 200303204 玖、發明說明 目的。PK模型亦可使用來預測不同CETPI劑量及釋放速率 的Cmax ’以鑑別出將減少20%或更多的Cmax之那些劑量 及釋放速率（相對於相同劑量之立即釋放藥學劑型）。 在一個觀點中，本發明包含藥物A之CR藥學劑型，其 5在口服給藥後可引起下列一種或多種效應··（a)超過約7〇奈 克/毫升的藥物A之血漿濃度（較佳約11〇奈克/毫升，更佳約 160奈克/毫升，甚至更佳約325奈克/毫升），約12小時或較 多的時期（較佳為16小時或較多，更佳約24小時或較多）； (b)約50%或更多的血漿CETP抑制（較佳約70%或更多，更 10佳約80%或更多，甚至更佳約9〇〇/0或更多），約12小時或更 多（較佳約16小時或更多，更佳約24小時或更多）；（c)平均 血漿Cmax減少20%或更多；（句在給藥8週後，HDL膽固醇 程度平均增加約20%或較多；（e)在給藥8週後，LDL膽固 醇程度平均減少約10%或較多。本發明2CR藥物A藥學劑 15型至多以BID服藥，較佳為qd。 較佳的具體實施例具有上述二種效應。更佳的具體實 施例具有上述三種或多種效應。 藥物A之控制釋放性藥學劑型可於禁食或進食狀態服 用至人類患者。較佳的是於進食狀態下服用它們。 2〇 較佳的藥物A劑量及藥物A從本發明之控制釋放性藥 學劑型的釋放速率可利用藥物動力學（pK)模型，或可如在 技藝中所熟知的那些經歷般藉由臨床實驗（即在人類實驗 對象或患者）來測量。在下列實例中例示出使用ρκ模型來 最佳化血漿藥物Α濃度及〇£丁？抑制％之目的。ρκ模型亦可 18 200303204 玖、發明說明 使用來預測不同的藥物A劑量及藥物A釋放速率的Cmax， 以鑑別出將減少20%或更多的Cmax之那些劑量及釋放速率 (相對於相同藥物A劑量之立即釋放藥學劑型）。 對不良狀悲的BID給樂來說，典型的藥物a劑量及藥 5物A釋放速率（當到達80%釋放的時間時）包括： -對30毫克BID來說，約2至約8小時的釋放，較佳為約 2至約4小時的釋放； -對40毫克BID來說，約2至約12小時的釋放，較佳為 約2至約6小時的釋放； 10 -為60亳克BID來說，約2至約8小時的釋放。 對禁食狀態的QD給藥來說，典型的藥物a劑量及藥物 A釋放速率（當到達80%釋放的時間時）包括： -對40毫克QD來說，約2至約12小時的釋放，較佳為約 2至約6小時的釋放； 15 -對60毫克QD來說，約2至約18小時的釋放，較佳為約 2至約8小時的釋放，更佳為約2至約6小時的釋放； -對120毫克QD來說，約2至約18小時的釋放，較佳為 約2至8小時的釋放。 對進食狀態的QD給藥來說，典型的藥物A劑量及藥物 20 A釋放速率（當到達80%釋放的時間時）包括·· -對30毫克來說，約2小時至約8小時的釋放； -對40毫克來說，約2小時至約12小時的釋放； -對60毫克來說，約2小時至約18小時的釋放。 這些典型的藥物A之BID及QD劑量與釋放速率並非限 19 200303204 玖、發明說明 制，其它劑量與釋放速率亦可在本發明内，其可藉由進一 步的PK模型來測量。 使用來測量人類之典型的CETPI與藥物A的劑量及釋 放速率之PK方法亦可以類似的方式使用於其它哺乳動物。 5 本發明之CR CETPI藥學劑型包含·· (a) —提高溶解度形式之cetpi ; (b) -可選擇的工| ’其可防止哪邮輸送至使用環 境後於使用環境中析出；及 ⑷-控制釋放性（CR)工具，其可用來將啦叫曼慢輸 10 送至使用環境。 本發明之CR藥物A藥學劑型包含： (a)—提高溶解度形式之藥物a ; (b) —可選擇的工具 境後於使用環境中析出 其可防止該藥物在輸送至使用環 及 其可用來將藥物A慢慢輸 (c) 一控制釋放性（CR)工具， 送至使用環境。 向溶解度形式可為任何能在水性使用環境中 過飽和（至少暫時地）約2倍或更 解度则子之形式，μ 20 洛解度形切提供-CETPI的最切解藥m: 獨由CETPHU形式所提 @ X —早 兩〇 未初十衡遭度的至少2仵， 更k為至少1〇倍。由該提高溶解 " 的測量可以單獨的提古冷”工《供之提高濃度 劑型。再者，二度形式來進行，而匈學 —式可在藥物遭度對時間曲線 20 200303204 玖、發明說明 下提供一面積（Auc)，其為由對照組合物所提供之面積的 至/ 1.25倍，較佳為至少5倍及更佳為至少倍。（auc之 、J i則在下列有更詳細的描述）。該對照組合物為該藥物 單獨傳、A最低&1結晶形^，而沒有任何溶解度添加劑 5 或任何CEP或Pip。 再者，该提南溶解度形式可由非晶相cETPI組成。該 提n &解度形式可在提高濃度聚合物（cEp)或低分子量可 ★於水的物質中包含_ ·ρι的固態非晶相分散物。 CETPI與提兩濃度聚合物的固態非晶相分散物^整地揭 〇不在2001年7月30日所主張之已共同讓予的美國專利申請 序號09㈣，127與2002年2月i日戶斤主張之美國專利申請序 號10/066，G91中，二者於此皆以參考方式併人本文。該提 高轉度形式可包含直徑小於約9GG奈米的奈米粒子（即固 體藥物顆粒），其可選擇性地由小量的表面活性劑或聚合 u物安定，如在美國專利⑽料所描述。該提高溶= /式可在又聯的聚合物中包含該藥物的吸附物，如在美國 專利5,225,192中所描述。該提高溶解度形式可包含一夺米 懸浮液，該奈米懸浮液可為一固體在液體中或-固體!半 固體中的分散系統，該分散相包含純藥物或藥物混合物， 2〇如在美國專利錢5,858,4〗”所描述。該提高溶解度形式 可包含一於過冷形式的藥物，如在美國專利案號6，197,349 中所描述。該改善溶解度的藥物形式可包含一藥物/環糊 精樂物形式’包括在美國專利案號5，134，127、6G46m Μ74,418及5,37M45巾所描述_些。該改善溶解度的藥 21 200303204 玖、發明說明 物形式可包含-軟凝膠形式’諸如—與脂質或膠體蛋白質 (例如，明勝）混合的藥物，包括在美國專利案號5,851，275 、5,834，G22及5,686，133中所描述的那些。該提高溶解度藥 物形式可包含一自身乳化形4，包括在美國專利案號 10 15 6’054’136及5,993,858中所描述的那些。該提高溶解度藥物 形式可包含-三相藥物形式’包括在美國專利案號 M42,847中所描述的那些。上述提高溶解度藥物形式亦可 與-提高濃度聚合物混合以提供經改善的溶解度提高，如 揭示在2_年6月22日所主張之已共同讓予之共審查中的 美國暫時專利申請序號6〇/3〇〇,314,其全文以參考方式併 入本文。該提高溶解度形式亦可包含⑴㈣物的結晶高度 可溶形式’諸如鹽；(2)該藥物的高能量結晶形式；(3)該 藥物的水合物或溶劑化物結晶形式；(4)該藥物的非晶相形 式（對4藥物來说，其可以非晶相或結晶存在）·，⑺該藥物 (非晶相或結晶）與一增溶劑之混合物；或⑹一溶解在水或 有機液體之藥物溶液。上述藥物形式亦可與一提高濃度聚 合物混合以提供經改善的溶解度提高，如揭示在测化 20 月20日所主張的已共同讓予之共審查中的美國專利申請序 ⑽/742,785 ’其全文以參考方式併人本文。該提高溶解 度藥物形式亦可包含⑷—包含藥物及—基質之S]體分散物 ’其中該藥物在該分散物中有至少一主要部分為非晶相； 及（b)提辰度聚合物，如揭示在2〇〇1年6月22日所主張 已共同讓予的共審查中之美國暫時專利申請序號 60/300,261 ’其全文以參考方式併人本文。該提高溶解度 22 200303204 玖、發明說明 藥物形式亦可包含一固體吸附物，其包含一已吸附到基質 上之低溶解度藥物，該基質具有至少20平方公尺/克的表 面積，其中該藥物在該固體吸附物中有至少一主要部分為 非晶相。該固體吸附物可選擇性地包含一提高濃度聚合物 5 。該固體吸附物亦可與一提高濃度聚合物混合。此固體吸 附物已揭示在2001年6月22日所主張而已共同讓予之共審 查中的美國暫時專利申請序號6〇/3〇〇,26〇，其全文以參考 方式併入本文。 該可選擇的“防止析出用之工具，，包括任何可將CETPI( 10例如藥物A)維持在水性使用環境（例如人類的01道）中而呈 過飽和之賦形劑。可用於此目的之較佳的賦形劑有能在⑺ 道的pH範圍中（即pHl_8)某一 ？11下可溶的聚合物，如詳細 地描述在下列。對描述本發明之目的來說，這些聚合物當 將它們摻入CETPI分散物中時則稱為“提高濃度聚合物” 15 (CEP) ’及當它們與非晶相CETpi或與CETpi/cEp分散物物 理混合時亦可稱為“抑制析出聚合物，，(ριρ)。如於本文中所 使用，“QD”意謂著每日一次及“ BID，，意謂著每日兩次。 藥物 本發明之CR藥學劑型可以最理想的方式來輸送cETp 20抑制劑。典型的CETP抑制劑則描述在下列。 在下列中，“醫藥上可接受的形式，，意謂著任何醫藥上 可接受的衍生物或變化，包括立體異構物、立體異構物混 合物、鏡像物、溶劑化物、水合物、同形體、多形體、鹽 形式及前藥體。 23 200303204 玫、發明說明 美國專利案號6，197,786、6,313，142及\^〇01/40190 Al、WO 02/880852、WO 02/880692及 PCT/IB02/03423揭 示出CETP抑制劑（特別是托西戳匹柏），4-[(3,5-雙-三氟曱 基-卞基）-甲氧基竣基胺基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4·二氫_ 5 2H-喳啉-1_羧酸乙基酯，及此類化合物之製備方法。 現在轉看至特定的CETP抑制劑之化學結構，一種包 含式I之化合物的CETP抑制劑： 10 入 0 OR4

其中R1可為氫、γ、W-X或W-Y， 其中W可為羰基、硫羰基、亞颯基或颯基： X為-0-Y、-S-Y、-N(H)-Y或-N-(Y)2， 15 其中γ(對每一事件來說）可各自獨立地為z或完全飽和 、部分不飽和或完全不飽和的1至10員之直鏈或分枝的碳 鍵’其中該些碳（除了連結碳外）可選擇性地以一個或二個 各自獨立地選自於氧、硫及氮之雜原子置換，且該碳可選 擇性地各自獨立地以鹵基來單、二或三取代，該碳可選擇 性地以經基單取代，該碳可選擇性地以侧氧單取代，該硫 24 200303204 坎、發明說明 可選擇性地以側氧單或二取代，該氮可選擇性地以側氧單 或二取代，及該碳鏈可選擇性地以z單取代； 其中Z可為一部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3至 8員環，其可選擇性地各自獨立地具有1至4個選自於氧、 5 硫及氮之雜原子；或一雙環，其可由二個并合而各自獨立 之部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3至6員環所組成， 其可選擇性地具有1至4個各自獨立地選自於氮、硫及氧的 雜原子； 其中該Z取代基可選擇性地各自獨立地以下列基團單 10 、二或三取代··鹵基、（C2-C6)烯基、（CVC6)烷基、羥基、 (Ci-C6)烷氧基、（C]-C4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、側氧 、叛基、（CVC6)烷氧基羰基、單善或二-N，N_(Ci-c6)烷基 胺基；其中該（CrC6)烷基取代基可選擇性地各自獨立地以 下列基團單、二或三取代：鹵基、羥基、（Ci_C6)烷氧基、 15 (CrC4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、側氧、羧基、（cvcd 烷氧基羰基、單-N-或二烷基胺基；該（C]-C6) 烷基取代基亦可選擇性地以1至9個氟取代； R2可為一部分飽和、完全飽和或完全不飽和的i至6員 之直鏈或分枝的碳鏈，其中該些碳（除了連結碳外）可選擇 2〇性地以一個或二個各自獨立地選自於氧、硫及氮之雜原子 置換，其中該些碳原子可選擇性地各自獨立地以_基單、 一或二取代，4兔可選擇性地以側氧單取代，該碳可選擇 性地以羥基單取代，該硫可選擇性地以側氧單或二取代， 該氮可選擇性地以側氧單或二取代；或該R2可為一部分飽 25 200303204 砍、發明說明 和、完全飽和或完全不飽和的3至7員環，其可選擇性地具 有一個至二個各自獨立地選自於氧、硫及氮的雜原子，其 中該R2環可選擇性地經由（CrCJ烷基而附加； 其中該R2環可選擇性地各自獨立地以下列基團單、二 5或三取代：鹵基、（C2-C6)烯基、（Ci-C6)烷基、羥基、（Cr C6)烧氧基、（Ci-C4)烧硫基、胺基、石肖基、氰基、側氧、 羧基、（CVC6)烷氧基羰基、單-N-或二_N，N_(Cl_c6)烷基胺 基；其中該（C^CO烷基取代基可選擇性地各自獨立地以_ 基、經基、（CVC6)烷氧基、（cvc4)烷硫基、側氧或（Cl_c6) 10 燒氧基幾基單、二或三取代； 附帶條件為R2不為甲基； R3可為氫或Q ; 15 20 其中Q可為完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的2至 6員之直鏈或分枝的碳鏈，其中該些碳（除了連結碳外）可選 擇性地以一個選自於氧、硫及氮的雜原子置換，及該碳可 選擇性地各自獨立地以齒基單、二或三取代，該碳可選擇 性地以羥基單取代，該碳可選擇性地以側氧單取代，該硫 可選擇性地以側氧單或二取代，該氮可選擇性地以側氧單 或二取代，及該碳鏈可選擇性地以V單取代； 其中V可為一部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3至 S員環’其可選擇性地具有！至4個各自獨立地選自於氧、 硫及氣的雜原子；或一雙環 其可由二個并合而各自獨立 之部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3至6員環組成，其 雜 可選擇性地具有⑴個各自獨立地選自於氮、硫及氧的 26 200303204 玖、發明說明 原子： 其中該v取代基可選擇性地各自獨立地以下列基團單 、一、二或四取代：鹵基、（Ci_C6)烧基、（C2-C6)婦基、經 基、（CVC6)烷氧基、（Cl-C4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、 5 側氧、魏戊酿基（carboxamoyl)、單-N-或二-N’N-CC^-C^)烧 基羧戊醯基、羧基、（Cl-C6)烷氧基羰基、單或二·Ν，Ν-(CKC：6)烷基胺基；其中該（cKC6)烷基或（C2-C6)烯基取代基 可選擇性地各自獨立地以下列基團單、二或三取代：羥基 、（CKC6)烷氧基、（crC4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、側 10 氧、羧基、（(VC6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C〗-C6)烷 基胺基；該（C^C：6)烷基或（c2-c6)烯基取代基亦可選擇性地 以1至9個氟取代： R4可為Q1或V1 其中Q1可為完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1 15 至6員直鏈或分枝的碳鏈，其中該些碳（除了連結碳外）可選 擇性地以一個選自於氧、硫及氮的雜原子置換，及該碳可 遠擇性地各自獨立地以_基單、二或三取代，該碳可選擇 性地以經基單取代，該碳可選擇性地以側氧單取代，該硫 可選擇性地以側氧單或二取代，該氮可選擇性地以側氧單 20 或二取代，及該碳鏈可選擇性地以V1單取代； 其中V1可為一部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3 至6員環，其可選擇性地具有一個至二個各自獨立地選自 於氧、硫及氮之雜原子； 其中該V1取代基可選擇性地各自獨立地以下列基團單 27 200303204 玖、發明說明 、二、三或四取代：鹵基、（CKC6)烷基、（crc6；^氧基、 胺基、石肖基、氧基、烧氧基魏基、單或二-lsi，N_ (Ci-C6)烧基胺基’其中該（C]-C6)烧基取代基可選擇性以側 氧單取代，該（CrC6)烷基取代基亦可選擇性地以1至9個氟 5 取代； 其中R5必需包含V或R4必需包含V1 ; R5、R6、R7及R8每個可各自獨立地為氫、一鍵結、硝 基或鹵基’其中該鍵結可以T或部分飽和、完全飽和或完 全不飽和的（CrC!2)直鏈或分枝的碳鏈取代，其中碳可選 10擇性地以一個或二個各自獨立地選自於氧、硫及氮的雜原 子置換，其中該些碳原子可選擇性地各自獨立地以函基單 、一或二取代’邊故可選擇性地以經基單取代，該碳可選 擇性地以側氧單取代，該硫可選擇性地以側氧單或二取代 ’或氣可選擇性地以側氧單或二取代，及該碳可選擇性地 以T單取代； 其中T可為一部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3至 8員環，其可選擇性地具有1至4個各自獨立地選自於氧、 硫及氮的雜原子；或一雙環，其可由二個并合而各自獨立 之部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3至6員環組成，其 20可選擇性地具有1至4個各自獨立地選自於氮、硫及氧的雜 原子； 其中該T取代基可選擇性地各自獨立地以下列基團單 、二或三取代：li基、（CrC6)烷基、（c2-C6)烯基、羥基、 (Ci-C0)烧氧基、（CrC4)烧硫基、胺基、補基、氰基、側氧 28 200303204 玖、發明說明 、羧基、（ca)燒氧基幾基、單.N-或二_n，n_(Ci-C6)烧基 胺基，其令該（CVC6)烧基取代基可選擇性地各自獨立地以 下列基團單、二或三取代··經基、（CVC6)烧氧基、（c「C4) T硫基、胺基、硝基、氰基、側氧、叛基、（CVC6)烧氧基 5叛基、早或二^N-(Cl-C6)烷基胺基；該（CVC6)烷基取 代基亦可選擇性地以1至9個氟取代；及 其中R5及R0、或R6及R7、及/或R7及R8亦可連在一起 而形成至少一個4至8員環，其可部分飽和或完全不飽和而 垃擇1±地具有1至3個各自獨立地選自於氮、硫及氧之雜原 10 子； 其中由r5&r6、或R6及R7、及/或R7及R8所形成之環 或該些環可選擇性地各自獨立地以下列基團單、二或三取 代·· _基、（cvc6)烷基、（CrC4)烷基礙基、（C2_C6)烯基、 羥基、（CVC6)烷氧基、烷硫基、胺基、硝基、氰基 15 、側氧、羧基、（C1_C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(CV C6)燒基胺基；其中該（Ci_C6)烷基取代基可選擇性地各自 獨立地以下列基團單、二或三取代··羥基、（Ci_Cj烷氧基 、（c]-C4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、側氧、羧基、（Ci· CO烷氧基羰基、單或二_N，N_(C^C6)烷基胺基；該 2〇 C6)烷基取代基亦可選擇性地以1至9個氟取代； 附帶條件為當R2為羧基或（CrC4)烷基羧基時，R1不為 氫。 更另一個CETP抑制劑可包含式XX之化合物： 29 200303204 坎、發明說明

通#來說，一已發現可由本發明利用之CETp抑制劑 種類為由經氧取代的4_羧基胺基-2·甲基四氫□□類 所組成，其具有式IA 〇

及其醫藥上可接受的形式， 其中Rm可為氫、Y!、WrX!、WrY】； 其中1可為羰基、硫羰基、亞颯基或颯基； Χϊ可為-0-γ!、-s-y!、-noh^-y^-n-cya， 其中Υι(對每一事件來說）可各自獨立地為Ζι或一完全 餘和、部分不飽和或完全不飽和的1至10員直鏈或分枝的 碳鏈，其中該些碳（除了連結碳外）可選擇性地以一個或二 個各自獨立地選自於氧、硫及氮的雜原子置換，及該碳可 30 200303204 玖、發明說明 選擇性地各自獨立地以^基單、二或三取代，該碳可選擇 性地以經基單取代，該碳可選擇性地以侧氧單取代，該硫 可l擇性地以側氧單或二取代，該氮可選擇性地以侧氧單 或二取代，及該碳鏈可選擇性地以心單取代； 5 其中Zl可為一部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3 至8員％，其選擇性地具有1至4個各自獨立地選自於氧、 硫及氮的雜原子；或一雙環，其可由二個并合而各自獨立 之部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3至6員環組成，其 可選擇性地具有1至4個各自獨立地選自於氮、硫及氧的雜 10 原子； 其中该Z1取代基可選擇性地各自獨立地以下列基團單 、一或二取代：鹵基、（c2-c6)烯基、（c「c6)烷基、羥基、 (C!-C6)烷氧基、（Cl_C4)烧硫基、胺基、硝基、氰基、側氧 、竣基、（C】-C6)烷氧基幾基、單-N_或二_N，N-(Ci-C6)烷基 15 胺基；其中該（CrC6)烷基取代基可選擇性地各自獨立地以 下列基團單、二或三取代：鹵基、羥基、（CrC6)烷氧基、 (CrC4)烷硫基、胺基、硝基 '氰基、側氧、羧基、（Crc6) 燒氧基羰基、單-N-或二-Ν,Ν-βκί^)烷基胺基，·該（Crc6) 烷基取代基亦可選擇性地以1至9個氟取代； '° Ri-3可為氫或Q!; 其中（^可為一完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的 1至6員直鏈或分枝的碳鏈，其中該些碳（除了連結碳外）可 選擇性地以一個選自於氧、硫及氮的雜原子置換，及該碳 可選擇性地各自獨立地以鹵基單、二或三取代，該碳可選 31 200303204 玖、發明說明 擇性地以經基單取代，該碳可選擇性地以側氧單取代，該 ^選擇性地以側氧單或二取代，該氮可選擇性地以侧氣 單或二取代，及該碳鏈可選擇性地以％單取代； 其中vj為一部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3 5至8貝環’其選擇性地具有⑴個各自獨立地選自於氧、 硫及氮的雜原子；或一雙環，其可由二個并合而各自獨立 之部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3至6員環組成，其 可選擇性地具有1至4個各自獨立地選自於氮、硫及氧的雜 原子； 〇 其中5亥Vl取代基可選擇性地各自獨立地以下列基團單 、一、二或四取代：鹵基、（Ci-C6)烷基、（c2-c6)烯基、羥 基、（CKC6)烷氧基、（Cl_C4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、 側氧、胺甲醯基、單或二-N，N-(C]-C6)烷基胺曱醯基、 魏基、（CrC6)烧氧基幾基、單專或二_n，n_(Ci-c6)烧基胺 15基’其中該（Ci_C6)烷基或（c2-c6)烯基取代基可選擇性地各 自獨立地以下列基團單、二或三取代：羥基、（Ci_C6)烷氧 基、（C]-C4)烧硫基、胺基、硝基、氰基、側氧、羧基、 (CVC6)烷氧基羰基、單-N-或二-NKCi-CJ烷基胺基；該 (CrCO院基或（C^-C：6)烯基取代基亦可選擇性地以1至9個氟 20 取代；

Rw可為Qw或VM 其中Qi· 1可為一完全飽和、部分不飽和或完全不飽和 的1至6員直鏈或分枝的碳鏈，其中該些碳^ (除了連結碳外） 可選擇性地以一個選自於氧、硫及氮的雜原子置換，該碳 32 200303204 玖、發明說明 可選擇性地各自獨立地以_基單、二或三取代，該碳可選 擇性地以羥基單取代，該碳可選擇性地以側氧單取代，該 硫可選擇性地以側氧單或二取代，該氮可選擇性地以側氧 單或二取代，及該碳鏈可選擇性地以Vii單取代； 5 其中Vm可為一部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3 至6員環，其可選擇性地具有一個至二個各自獨立地選自 於氧、硫及氮的雜原子； 其中該VM取代基可選擇性地各自獨立地以下列基團 單、二、三或四取代：自基、（Ci_c6)烷基、（Ci_c6)烷氧基 10 、胺基、硝基、氰基、（C〗_C6)烷氧基羰基、單或二_ N，N-(CKC6)烷基胺基；其中該（Ci_C0)烷基取代基可選擇性 地以側氧單取代，該（C1_C6)烷基取代基亦可選擇性地以i 至9個氟取代； 其中R!-3必需包含Vl或Rl_4必需包含Vm ;及Ri_5、Ri_6 15、Rm及Rw每個可各自獨立地為氫、經基或氧，其中該氧 可以τ】或-部分飽和、完全飽和或完全不飽和的i至員 直鍵或分枝的碳鏈取代，其中該些碳（除了連結碳外）可選 擇性地以-個或二個各自獨立地選自於氧、硫及氣的雜原 子置換，及該碳可選擇性地各自獨立地以^基單、二或三 20取代，該碳可選擇性地以羥基單取代，該碳可選擇性地以 側氧單取代，該硫可選擇性地以側氧單或二取代，該氮可 選擇性地以側氧單或二取代，及該碳鍵由選擇性地以^單 取代； /、中T!可為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3 33 200303204 玖、發明說明 至8員環，其可選擇性地具有丨至4個各自獨立地選自於氧 、硫及氮的雜原子；或一雙環，其可由二個并合而各自獨 立之部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3至6員環組成， 其可選擇性地具有丨至4個各自獨立地選自於氮、硫及氧的 5 雜原子； 其中该丁1取代基可選擇性地各自獨立地以下列基團單 、二或三取代：_基、（Cl_c6)烷基、（CVC6)烯基、羥基、 (CrC6)烧氧基、（crC4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、側氧 、羧基、（crc6)烷氧基羰基、單-N-或二-Ν，Ν-((ν(：6)烷基 10私:基，其中该（Ci-C；6)烧基取代基可選擇性地各自獨立地以 下列基團單、二或三取代：羥基、（Ci_C0)烷氧基、（Ci-c4) 烷硫基、胺基、硝基、氰基、侧氧、羧基、（C〗_C6)烷氧基 羰基、單-N-或二-NAA-C6)烧基胺基；該（Cl_c6)烷基取 代基亦可選擇性地以1至9個氟取代。 15 式1A之化合物已揭示在已共同讓予的美國專利案號 6，140,342中，其完整的揭露内容於此以參考方式併入本文。 在一個較佳的具體實施例中，該CETP抑制劑可為選 自於下列式IA的化合物之一： [2尺’48]4-[(3,5-一氣-苄基）-甲氧基幾基-胺基]_6,7-二甲 20氧基甲基-3,4-二氫-2H-喳琳-1-羧酸乙基酯； [2R，4S]4-[(3,5-二硝基-苄基）_甲氧基羰基-胺基>6,7-二 甲氧基-2-甲基-3,4-二氫-2H-喳啉-1-羧酸乙基酯； [2R，4S]4-[(2,6-二氯-吡啶-4-基甲基）·甲氧基羰基_胺基 ]-6,7-二甲氧基-2-甲基-3,4-二氫-2H-喳啉-1-羧酸乙基酯； 34 200303204 玖、發明說明 RR，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲氧基羰基-胺基]_ 6.7- 二甲氧基-2-曱基-3,4-二氫-2H-喳琳-1-羧酸乙基酯； [2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲氧基羰基-胺基]- 6- 甲氧基-2-曱基-3,4-二氫-2H-喳啉-1-羧酸乙基酯； 5 pR，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲氧基羰基-胺基]- 7- 甲氧基-2-曱基-3,4-二氫-2H-喳啉-1-羧酸乙基酯； [2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲氧基羰基-胺基]- 6.7- 二甲氧基-2-曱基-3,4-二氫-2H-喳琳-1-羧酸異丙基酯； [2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基）乙氧基羰基-胺基]-10 6,7-二甲氧基-2-甲基-3,4-二氫-2H-喳啉-1-羧酸乙基酯； [2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲氧基羰基-胺基]- 6.7- 二甲氧基-2-甲基-3,4-二氫-2H-喳琳-1-羧酸2,2,2-三氟· 乙基酯； [2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟曱基·苄基）-甲氧基羰基-胺基]-15 6,7-二甲氧基-2-甲基-3,4-二氫-2H-喳啉-1-羧酸丙基酯； [2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲氧基羰基-胺基]- 6.7- 二甲氧基·2·甲基-3,4-二氫-2H-喳啉-1-羧酸三級丁基酯； [2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟曱基-苄基）-甲氧基羰基-胺基]-2-曱基-6-三氟甲氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯； 20 [2R，4S](3,5·雙-三氟曱基·节基）-(1-丁醯基-6,7-二曱氧 基-2-甲基-1，2,3,4-四氫-喳啉-4-基）-胺基甲酸甲基酯； [2义，48](3,5-雙-三氟1甲基-节基）-(1-丁基-6,7-二甲氧基-2-曱基-1，2,3,4-四氫-喳啉-4-基）-胺基曱酸甲基酯； [21^，48](3,5-雙-三氟曱基-节基）-[1-(2-乙基-丁基）-6,7_ 35 200303204 玫、發明說明 二甲氧基-2-曱基-1，2,3,4-四氫-喳啉-4-基]-胺基甲酸甲基酯 ，鹽酸。

另一種已發現可由本發明利用之CETP抑制劑可由4-羧 基胺基-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳啉類組成，其具有式II Ο 一Κ"·3、—人

式II 及其醫藥上可接受的形式， 其中 Rim 可為氫、Yn、W„-X„、WlrY„ ; 其中Wn可為羰基、硫羰基、亞礙基或石風基； 10 χπ可為-〇-Yn、-S-Y„、-N(H)-Y„4-N-(Y„)2 ; 其中Υπ(對每一事件來說）可各自獨立地為Ζπ* 一完全 飽和、部分不飽和或完全不飽和的1至10員直鏈或分枝的 碳鏈，其中該些碳（除了連結碳外）可選擇性地以一個或二 個各自獨立地選自於氧、硫及氮的雜原子置換，及該碳可 15選擇性地各自獨立地以_基單、二或三取代，該碳可選擇 性地以羥基單取代，該碳可選擇性地以側氧單取代，該硫 可選擇性地以側氧單或二取代，該氮可選擇性地以側氧單 或二取代，及該碳鏈可選擇性地以Ζπ單取代； Ζπ可為一部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3至以 20員環，其可選擇性地具有1至4個各自獨立地選自於氧、硫 及氮的雜原子；或一雙環，其由二個并合而各自獨立之部 36 200303204 玖、發明說明 刀飽和、元全餘和或完全不飽和的3至6員環組成，其可選 擇性地具有1至4個各自獨立地選自於氮、硫及氧的雜原子： 其中該Zu取代基可選擇性地各自獨立地以下列基團單 、二或三取代·· _基、（c2-c6)烯基、（(VC6)烷基、羥基、 5 (Cl_C6)烷氧基、（Ci-C4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、側氧 羧基、（CleC6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(CrC6)烷基 胺基；其中該（Ci-CJ烷基取代基可選擇性地各自獨立地以 單、二或三取代··鹵基、羥基、（CrC6)烷氧基、（CVCJ烷 硫基、妝基、硝基、氰基、侧氧、羧基、烷氧基羰 10基、單或二-N，N_(Ci-C6)烷基胺基；該（Ci_c6)烷基亦可 選擇性地以1至9個氟取代；

RlI-3可為氫或; 其中Qll可為一完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的 1至6員直鏈或分枝的碳鏈，其中該些碳（除了連結碳外）可 15遥擇性地以一個選自於氧、硫及氮的雜原子置換，及該碳 可選擇性地各自獨立地以自基單、二或三取代，該碳可選 擇性地以羥基單取代，該碳可選擇性地以側氧單取代，該 石瓜可遥擇性地以側氧單或二取代，該氮可選擇性地以側氧 單或二取代，及該碳鏈可選擇性地以V„單取代； -〇 其中Vn可為一部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3 至12員％，其可選擇性地具有丨至4個各自獨立地選自於氧 、硫及氮的雜原子；或一雙環，其可由二個并合而各自獨 立之部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3至6員環組成， 其可選擇性地具有1至4個各自獨立地選自於氮、硫及氧的 37 200303204 玖、發明說明 雜原子； 其中該v„取代基可選擇性地各自獨立地以下列基團單 、二、三或四取代··鹵基、（Ci-C6)烷基、（c2-c6)烯基、羥 基、（Ci-Q)烷氧基、（CVC4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、 5側氧、羧戊醯基、單或二烷基羧戊醯基、 敌基、（C】-C6)烧氧基羰基、單-N-或二-Ν，Ν-(〇ν€：6)烧基胺 基；其中該（CrC6)烷基或（C2-C6)烯基取代基可選擇性地各 自獨立地以單、二或三取代··羥基、（Cl_c6)烷氧基、（Ci_ C〇烧硫基、胺基、硝基、氰基、側氧、羧基、（Ci-C6)烷 10氧基羰基、單-N-或二烷基胺基；或該（C「C6) 烧基或（C2-C6)婦基取代基可選擇性地以1至9個氟取代；

RlI-4 可為 QlI-l 或 Vn-l 其中Qll-l可為一完全飽和、部分不飽和或完全不飽和 的1至6員直鏈或分枝的碳鏈，其中該些碳（除了連結碳外） 15可選擇性地以一個選自於氧、硫及氮的雜原子置換，及該 石厌可選擇性地各自獨立地以_基單、二或三取代，該碳可 遠擇性地以羥基單取代，該碳可選擇性地以側氧單取代， 該硫可選擇性地以侧氧單或二取代，該氮可選擇性地以侧 氧單或二取代，及該碳鏈可選擇性地以單取代； 其中VIM可為一部分飽和、完全飽和或完全不飽和的 3至6員環，其可選擇性地具有一個至二個各自獨立地選自 於氧、硫及氮的雜原子； 其中該V„·]取代基可選擇性地各自獨立地以下列基團 單一、二或四取代：鹵基、（CVC6)烷基、（q-Cd烷氧基 38 200303204 玖、發明說明 、胺基、硝基、氰基、（CrC6)烷氧基羰基、單_N_或二_ 烷基胺基；其中該（Cl-C6)烷基取代基可選擇性 地以側氧單取代，該（Crc0)烷基取代基可選擇性地以1至9 個氟取代； 5 其中Rn-3必需包含V„或R„_4必需包含VIM ;及

RlI-5、Ru-6、Rii-7及1^-8每個可各自獨立地為氫、一鍵 結、硝基或鹵基；其中該鍵結可以τ„或一部分飽和、完全 飽和或元全不飽和的（Ci -C〗〇直鏈或分枝的碳鏈取代；其 中碳可選擇性地以一個或二個各自獨立地選自於氧、硫及 10氮的雜原子置換；其中該些碳原子可選擇性地各自獨立地 以鹵基單、二或三取代，該碳可選擇性地以羥基單取代， 該碳可選擇性地以側氧單取代，該硫可選擇性地以側氧單 或二取代，該氮可選擇性地以側氧單或二取代，及該碳可 選擇性地以丁„單取代； 15 其中ΤΠ可為一部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3 至12員環’其可選擇性地具有1至4個各自獨立地選自於氧 、硫及氮的雜原子；或一雙環，其可由二個并合而各自獨 立之部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3至6員環組成， 其可選擇性地具有1至4個各自獨立地選自於氮、硫及氧的 20 雜原子： 其中該Tu取代基可選擇性地各自獨立地以下列基團單 、二或三取代：鹵基、（Cl-C6)烷基、（c2-c6)烯基、羥基、 (Ci-C6)烧氧基、（C】-C4)烧硫基、胺基、确基、氰基、側氧 、羧基、（CKC6)烷氧基羰基、單-N-或二-N5N-(CVC6)烷基 39 200303204 玖、發明說明 胺基；其中該（Cl-C6)烷基取代基可選擇性地各自獨立地以 下列基團單、二或三取代：羥基、（Ci_C6)烷氧基、（Ci_C4) 烷硫基、胺基、硝基、氰基、側氧、羧基、（C1_C6)烷氧基 羰基、單或二-N5N-(Cl-C0)烷基胺基；該（CVC6)烷基取 5 代基亦可選擇性地以1至9個氟取代； 其限制條件為取代基Rn_5、rII0、Rn_7&R⑴8有至少一 個不為氫且不經由氧連結至喳啉部分。 式II之化合物則揭示在已共同讓予之美國專利案號 6，147，_中’其完整的揭露内容於此以參考方式併入本文。 1〇 在一個較佳的具體實施例中，該CETP抑制劑可選自 於下列式II的化合物之一： [2R，4S]H：(3,5-雙-三氟甲基-节基甲氧基幾基-胺基]-2甲基-7-二氟甲基_3,4·二氫ini叛酸乙基酯； 一 [2R，4S]H：(3,5H甲基_节基)_甲氧基㈣，基卜 15 7-氣-2·甲基.3,4-二氫_211_喧琳+幾酸乙基酯； 一队4叫[(355_雙·三氟甲基4基）·甲氧基㈣，基卜 6氣-2-甲基_3,4·二氫-2H-嗜琳小致酸乙基酯； [R，4S]4-[(3,54_二氟甲基·节基）_甲氧基幾基-胺基]· 2’6’7-二甲基_3,心二氫·2Η-嗜琳]，酸乙基酯； [2R，4S]4-[(3,5-雙-二I甲基.节基）_甲氧基幾基·胺基]_ ’乙基2-甲基_3,4-二氫_2H-喳琳-1-魏酸乙基酯； [R，4S]4 [(3,5-雙·二氟甲基·节基甲氧基魏基-胺基卜 6_乙基-2-甲基-3,4-二氫视喳啉+羧酸乙基醋； [2R，4S]4-[(3,5-雙-三敦甲基？卡基）_曱氧基幾基·胺基]· 40 200303204 坎、發明說明 甲基-6-二氟甲基-3,4-二氫-2H-唆琳-1-幾酸乙基醋； [2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基y甲氧基羰基_胺基卜 厶甲基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喳啉-1-綾酸異丙基酯。 另一種已發現可由本發明利用之CETP抑制劑為由環 狀的4-幾基胺基-2-甲基-1，2,3,4-四氫唆琳類所組成，而具 有式ΠΙ 〇

式III 及其醫藥上可接受的形式； 10 其中 Riim 可為氫、Yin、Wm-Xm、WIirYm ; 其中W⑴可為羰基、硫羰基、亞颯基或颯基； Χιπ可為-〇·ΥΠΙ、-S-Ym、-N(H)-Ym或-N-(Ym)2 : Υιιι(對每一事件來說）可各自獨立地為ZlII或一完全飽 和、部分不飽和或完全不飽和的1至10員直鏈或分枝的碳 15鏈’其中該些碳（除了連結碳外）可選擇性地以一個或二個 各自獨立地選自於氧、硫及氮的雜原子置換，及該碳可選 擇性地各自獨立地以_基單、二或三取代，該碳可選擇性 地以輕基單取代，該碳可選擇性地以側氧單取代，該硫可 選擇性地以側氧單或二取代，該氮可選擇性地以側氧單或 20 二取代，及該碳鏈可選擇性地以义⑴單取代； 其中冗⑴可為一部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3 41 200303204 玫、發明說明 至12員環，其可選擇性地具有1至4個各自獨立地選自於氧 、硫及氮的雜原子；或—雙環，其可由二個并合而各自獨 立之部分飽和、完全飽和或完全不餘和的3至6員環組成， 其可選擇性地具有⑴個各自獨立地選自於氮、硫及氧的 5 雜原子： 其中該Z⑴取代基可選擇性地各自獨立地以下列基團 早、二或三取代··齒基、（c2_c6)烯基、（(VC6)烧基、經基 、（(VC6)烷氧基、（CrC4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、侧 氧羧基、（Ci_c6)烷氧基羰基、單-N-或二-Ν5Ν-(〇ν(：6)烷 〇基胺基’其中该（Ci_c6)烧基取代基可選擇性地各自獨立地 以下列基團單、二或三取代··齒基、經基、（c】_c收氧基 、（CVC4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、側氧、羧基、（c】_ G)烷氧基羰基、單_N-或二-N，N-(C广C6)烷基胺基；該（Ci_ C6)烷基可選擇性地以〗至9個氟取代， 15 RIII-3可為氫或卩⑴； 其中QlII可為一完全飽和、部分不飽和或完全不飽和 的1至6員直鏈或分枝的碳鏈，其中該些碳（除了連結碳外） 可選擇性地以一個選自於氧、硫及氮的雜原子置換，及該 碳可選擇性地各自獨立地以_基單、二或三取代，該碳可 2〇遥擇性地以經基單取代，該碳可選擇性地以側氧單取代， "玄硫可選擇性地以側氧單或二取代，該氮可選擇性地以側 氧單或二取代，及該碳鏈可選擇性地以Vm單取代； /、中V⑴可為一部分飽和、完全飽和或完全不餘和的3 至12員壤’其可選擇性地具有1至4個各自獨立地選自於氧 42 200303204 玖、發明說明 、硫及氮的雜原子；或一雙環，其可由二個并合而各自獨 立之部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3至6員環所組成 ’其可選擇性地具有1至4個各自獨立地選自於氮、硫及氧 的雜原子； 5 其中該νπι取代基可選擇性地各自獨立地以下列基團 一 單、二、三或四取代：_基、（CVC6)烷基、（(Vc6)烯基、 二 爹工基、（Ci_C6)烧氧基、（Ci-C4)烧硫基、胺基、硝基、氰基 ^ 、側氧、羧戊醯基、單-N-或二-N，N-(CrC0)烷基羧戊醯基 鲁 、幾基、（CVC6)烧氧基幾基、單或二-NXCi-CJ烧基 10胺基，其中該（C「C6)烷基或（C2_C0)烯基取代基可選擇性地 各自獨立地以下列基團單、二或三取代：羥基、烷 氧基、（C1-C4)烧硫基、胺基、硕基、氰基、侧氧、緩基、 (C!-C6)烷氧基羰基、單專或二-N，N-(Ci_C6)烷基胺基；或 該（c I-C6)烷基或（CrC6)烯基可選擇性地以i至9個氟取代；

RlII-4 可為 QllI-1 或 VIIM ; 其中Qum可為一完全飽和、部分不飽和或完全不飽和 · 的1至6員直鏈或分枝的碳鏈，其中該些碳（除了連結碳外） 可選擇性地以一個選自於氧、硫及氮的雜原子置換，及該 、 碳可選擇性地各自獨立地以_基單、二或三取代，該碳可 : 2〇選擇性地以羥基單取代，該碳可選擇性地以側氧單取代， 4硫可選擇性地以側氧單或二取代，該氮可選擇性地以側 氧單或二取代，及該碳鏈可選擇性地以VIM單取代； /、中vIIM可為一部分飽和、完全飽和或完全不飽和的 3至6員％，其可選擇性地具有一至二個各自獨立地選自於 43 200303204 玖、發明說明 氧、硫及氣的雜原子； 其中或vIIM取代基可選擇性地各自獨立地以下列基團 單、二、三或四取代：鹵基、（Ci_c6)烷基、（CVC6)烷氧基 、胺基、硝基、氰基、（Cl_C6)烷氧基羰基、單_N-或二_ 5 烷基胺基；其中該（Ci_c6)烷基取代基可選擇性 地以側氧單取代’該（CrC6)烷基取代基可選擇性地具有1 至9個氟； 其中Riii-3必需包含Vni或Rm_4&需包含vIIM :及rIII 5 及Riii-6、或Rm-6及RIn_7、及/或Rm.7及Rui_8可連在一起形 10成至少一個4至8員環，其可部分飽和或完全不飽和而選擇 性地具有1至3個各自獨立地選自於氮、硫及氧的雜原子； 其中由11111-5及11111-6、或尺⑴乂及尺⑴巧、及/或Κιπ·7及Ril 8所形成的環或該些環可選擇性地各自獨立地以下列基團 單、二或三取代：鹵基、（q-C6)烷基、（q-CO烷基颯基、 15 (C2-C6)烯基、羥基、（CrC6)烷氧基、（CVC4)烷硫基、胺基 、硝基、氰基、側氧、羧基、（CrC6)烷氧基羰基、單 或二-N，N_(ci-C6)烷基胺基；其中該（cvc6)烷基取代基可 選擇性地各自獨立地以下列基團單、二或三取代··羥基、 (CrC6)烷氧基、烷硫基、胺基、硝基、氰基、側氧 2〇 、魏基、（CVC6)烷氧基羰基、單或二-N，N-(CrC6)烷基 胺基；該（Ci-C6)烧基取代基可選擇性地具有1至9個氟； 其限制條件為不形成至少一個環之Rin_5、Rin_6、Riii_7 及/或Rum(如該實例），其每個可各自獨立地為氫、鹵基、 (CrC6)烷氧基或（Cl-C6)烷基，該（Cl_c6)烷基可選擇性地具 44 200303204 玖、發明說明 有1至9個氟。 式III之化合物則揭示在已共同讓予之申請中的美國專 利案號6，147,089中，其完整的揭露内容於此以參考方式併 入本文。 5 在一個較佳的具體實施例中，該CETP抑制劑可選自 於下列式III的化合物之一： [2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基甲氧基羰基-胺基]_ 2-甲基-2,3,4,6,7,8-六氫-環戊[g]唆琳魏酸乙基醋； [6R，8S]8-[(3,5-雙-三氟甲基·苄基> 甲氧基羰基_胺基]_ 10 6-甲基_3,6,7,8-四氫-111-2-噻-5-吖-環戊[13]萘_5-羧酸乙基酯； [6R，8S]8-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基）_甲氧基羰基-胺基卜 6- 甲基-3,6,7,8·四氫-2H-呋喃并（furo)[2,3-g]喳琳-5-羧酸乙 基酉旨； [2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基甲氧基羰基-胺基]_ 15 曱基-3,4,6,8-四氫-2H-吱喃并[3,4_g]唆琳-1-叛酸乙基酯； [2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基_苄基）_甲氧基羰基·胺基扒 2-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫-211-苯并[§]喳啉_1_羧酸丙基酯、 [7R，9S]9-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基）_甲氧基羰基-胺基]_ 7- 甲基-U，3,7,8,9-六氫-6-吖-環戊[a]萘-6·羧酸乙基酯；及 20 [6S，8R]6-[(3,5-雙-三氟曱基-苄基）-曱氧基羰基-胺基]- 8- 甲基-1，2,3,6,7,8-六氫-9-吖-環戊[a]萘-9-羧酸乙基酯。 另一種已發現可由本發明利用之CETP抑制劑可由4-羧 基胺基-2-經取代的·ι，2,3,4-四氫喳啉類所組成，其具有式 45 200303204 玖、發明說明 〇

式IV 及其醫藥上可接受的形式； 其中 ^”可為氫、Y1V、WIV-XIV4WIV-YIV ; 其中wIV可為羰基、硫羰基、亞颯基或颯基； Χιν可為-〇-YIV、-S-YIV、-N(H)-YIV*-N-(YIV)2， 其中YIV(每一事件來說）可各自獨立地為ζιν或一完全 飽和、部分不飽和或完全不飽和的1至10員直鏈或分枝的 碳鏈，其中該些碳（除了連結碳外）可選擇性地以一個或二 10個各自獨立地選自於氧、硫及氮的雜原子置換，及該碳可 選擇性地各自獨立地以鹵基單、二或三取代，該碳可選擇 性地以羥基單取代，該碳可選擇性地以侧氧單取代，該硫 可選擇性地以側氧單或二取代，該氮可選擇性地以側氧單 或二取代，及該碳鏈可選擇性地以Ζιν單取代； 15 /、十/…可為一部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3 至8員環’其可選擇性地具有個各自獨立地選自於氧 、硫及氮的雜原子；或—雙環，其可由二個并合而各自獨 立之部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3至6員環組成， 其可選擇性地具有1至4個各自獨立地選自於氮、硫及氧的 雜原子； 乳的 自獨立地以下列基團 其中該ZIV取代基可選擇性地各 46 20 200303204 玖、發明說明 單、二或三取代：鹵基、（c2-c6)烯基、（CVC6)烷基、羥基 、（Ci-C6)烧氧基、（CrC4)烧硫基、胺基、硝基、氰基、側 氧、羧基、（Crc6)烷氧基幾基、單或二_N，N-(Crc6^ 基胺基；其中該（CrC6)烷基取代基可選擇性地各自獨立地 5以下列基團單、二或三取代：鹵基、羥基、（crc6)烷氧基 、（CVC4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、側氧、羧基、（Ci-C6)烷氧基羰基、單-N-或二ΑΝ-%%)烷基胺基；該（CV C6)烧基取代基亦可選擇性地以1至9個氟取代；

Riv-2可為一部分飽和、完全飽和或完全不飽和的i至6 10員直鏈或分枝的碳鏈，其中該些碳（除了連結碳外）可選擇 性地以一個或二個各自獨立地選自於氧、硫及氮的雜原子 置換’其中該碳原子可選擇性地各自獨立地以函基單、二 或二取代，該碳可選擇性地以側氧單取代，該碳可選擇性 地以羥基單取代，該硫可選擇性地以側氧單或二取代，該 15氮可選擇性地以側氧單或二取代；或該RIV-2可為一部分飽 和、完全飽和或完全不飽和的3至7員環，其可選擇性地具 有一個至二個各自獨立地選自於氧、硫及氮的雜原子，其 中該RIV·2環可選擇性地經由（Cl_C4)烷基而附加； 其中該RIV·2環可選擇性地各自獨立地以下列基團單、 20二或三取代：鹵基、（C2_C6)烯基、（CKC6)烷基、羥基、 (cvc0)烧氧基、（c「C4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、側氧 、叛基、（(VC：6)烧氧基羰基、單或二-NWrCJ燒基 月女基，其中為（C^-C6)烧基取代基可選擇性地各自獨立地以 單、二或三取代：鹵基、羥基、（Ci_c6)烷氧基、烷 47 200303204 玖、發明說明 硫基、側氡或（crc4)烷氧基羰基； 附帶條件為RlV-2不為曱基；

RlV-3可為氣或QIV ; 其中QlV可為一完全飽和、部分不飽和或完全不飽和 5的1至6員直鏈或分枝的碳鏈，其中該些碳（除了連結碳外） 可選擇性地以一個選自於氧、硫及氮的雜原子置換，及該 峡可遠擇性地各自獨立地以函基單、二或三取代，該碳可 選擇性地以羥基單取代，該碳可選擇性地以側氧單取代， 該硫可選擇性地以側氧單或二取代，該氮可選擇性地以側 10氧單或二取代，及該碳鏈可選擇性地以vIV單取代； 其中Viv可為一部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3 至8員環，其可選擇性地具有1至4個各自獨立地選自於氧 為II·及氮的雜原子；或一雙環，其可由二個并合而各自獨 立之部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3至6員環組成， 15 其可選擇性地具有1至4個各自獨立地選自於氮、硫及氧的 雜原子； 其中該Viv取代基可選擇性地各自獨立地以下列基團 單、二、三或四取代：鹵基、（CVCJ烷基、（C2-C6)烯基、 經基、（CVC6)烷氧基、（CrC4)烷硫基、胺基、硝基、氰基 20 、侧氧、羧戊醯基、單或二烷基羧戊醯基 、幾基、（C〗-C6)烧氧基敷基、單或二-N5N-(C〗-C6)烧基 胺基；其中該（Cl-c6)烷基或（c2_c6)烯基取代基可選擇性地 各自獨立地以下列基團單、二或三取代：羥基、（c〗-c6)烷 氧基、（c】-c4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、側氧、羧基、 48 200303204 玖、發明說明 (C^CJ烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(CrC6)烷基胺基；該 (Ci-C6)烧基或（C2-C6)稀基取代基亦可選擇性地以1至9個氟 取代；

RlV-4 可為 Qiv-i 或 νΙλΜ， 5 其中Qiv-i可為一完全飽和、部分不飽和或完全不飽和 的1至6員直鏈或分枝的碳鏈，其中該些碳（除了連結碳外） 可選擇性地以一個選自於氧、硫及氮的雜原子置換，及該 碳可選擇性地各自獨立地以函基單、二或三取代，該碳可 選擇性地以羥基單取代，該碳可選擇性地以側氧單取代， 10 該硫可選擇性地以側氧單或二取代，該氮可選擇性地以側 氧單或二取代，及該碳鏈可選擇性地以νΙλΜ單取代； 其中Viv-i可為一部分飽和、完全飽和或完全不飽和的 3至6員環，其可選擇性地具有一個至二個各自獨立地選自 於氧、硫及氮的雜原子； 15 其中該取代基可選擇性地各自獨立地以下列基團 單、二、三或四取代··鹵基、（Cl-C6)烷基、（Ci_c6)烷氧基 、胺基、硝基、氰基、（CVC：6)烷氧基羰基、單_N_或二-烷基胺基；其中該（C^C：6)烷基取代基可選擇性 地以側氧單取代，該（Cl-C6)烷基取代基亦可選擇性地以ι 20 至9個氟取代； 其中RlV-3必需包含VIV或Riv-4必需包含Viv.j ;

RlV，5、RlV-6、RlV-7及RlV-8為每個各自獨立地為氣、_ 鍵結、硝基或_基；其中該鍵結可以τιν或一部分飽和、 完全飽和或完全不餘和的（Ci-C〗2)直鏈或分枝的碳鏈取代 49 200303204 玖、發明說明 ，其中碳可選擇性地以一個或二個各自獨立地選自於氧、 硫及氣的雜原子置換，其中該碳原子可選擇性地各自獨立 地以鹵基單、二或三取代，該碳可選擇性地以羥基單取代 ，該碳可選擇性地以側氧單取代，該硫可選擇性地以側氧 5單或二取代，該氮可選擇性地以側氧單或二取代，及該破 可選擇性地以τιν單取代； 其中Τιν可為一部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3 至8員環，其可選擇性地具有丨至4個各自獨立地選自於氧 、硫及氮的雜原子；或一雙環，其可由二個并合而各自獨 10立之部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3至6員環組成， 其可選擇性地具有1至4個各自獨立地選自於氮、硫及氧的 雜原子； 其中該TIV取代基可選擇性地各自獨立地以下列基團 單、二或三取代：齒基、（Cl-c6)烷基、（(Vc6)烯基、羥基 15 、（CrC6)烷氧基、（C]-C4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、側 氧、羧基、（CVC6)烷氧基羰基、單I或二_N，N-(Ci_C6：^ 基胺基，其中該（Ci-C6)烷基取代基可選擇性地各自獨立地 以下列基團單、二或三取代··羥基、（CrC6)烷氧基、（Ci_ C4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、側氧、羧基、（Ci_C6)烷 20氧基羰基、單或二-KN-O^-C6)烷基胺基；該（(：1<6)烷 基取代基亦可選擇性地以1至9個氟取代；及 其中 Riv-5 及 RIV.6、或 RIV-6 及 rIV 7、及/ 或 亦可連在一起而形成至少一個4至8員環，其可部分飽和或 完全不飽和且選擇性地具有丨至3個各自獨立地選自於氮、 50 200303204 玖、發明說明 硫及氧的雜原子； 其中由 RlV-5 及 RlV-6、或 RlV-6 及 RlV-7、及/ 或 RlV-7 及 RlV-8 所形成之環或該些環可選擇性地各自獨立地以下列基團單 、二或三取代··鹵基、（CVC6)烷基、（crc4)烷基颯基、 5 (Cl-C6)烯基、經基、（CVC6)烧氧基、（CKC4)烧硫基、胺基 、確基、氰基、側氧、羧基、（CVC6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基胺基；其中該（CVC6)烷基取代基可 遥擇性地各自獨立地以下列基團單、二或三取代：經基、 (C]-C0)烷氧基、（Ci-C4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、側氧 10 、敌基、（C1-C6)烷氧基幾基、單善或二-Ν，Ν-((^·(：6)烧基 月女基，该（CfC：6)烧基取代基亦可選擇性地以1至9個氟取代 ，附τ條件為當RIV·2為羧基或（C「C4)烷基羧基時，Riv i不 為氫。 式IV之化合物則揭示在已共同讓予之美國專利案號 15 6，197,786中，其完整的揭露内容於此以參考方式併入本文。 在一個較佳的具體實施例中，該CETP抑制劑可為選 自於下列式IV的化合物之一： 20 [28州4-[(3,5-雙-三氟甲基·节朴甲氧基幾基胺基 2-異丙基冬三氟甲基_3,4·二氫.σ奎琳·卜幾酸異丙基酯，· [2S，4S]4-[(3,5-雙-二氟甲基-节基）_甲氧基幾基_胺基]· 6-氯-2-環丙基-3,4-二氫-2H+林小羧酸異丙基酯，· [2MS]2-環丙基·4·[(3,5_:氯4基）_甲氧基幾基胺基 ]-6-二氟甲基-3,4-二氫⑽-唆琳小幾酸異丙基酯，· [2S，4S]H(3,5冬三氟甲基·节基)·甲氧基㈣-胺基]- 51 200303204 玖、發明說明 2-環丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喳啉-1-羧酸三級丁基酯； [2R，4R]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲氧基羰基-胺基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙基酯； [28,48]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-曱氧基羰基-胺基]-5 2-環丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喳啉-1-羧酸異丙基酯； RS，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲氧基羰基-胺基]-2-環丁基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喳啉-1-羧酸異丙基酯； [2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟曱基-苄基）-甲氧基羰基-胺基]· 2-乙基-6·三氟甲基-3,4-二氫-2H-喳啉-1-羧酸異丙基酯； 10 [2S，4S]4-[(3,5-雙-三氟曱基-苄基）-甲氧基羰基-胺基]- 2-曱氧基甲基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喳啉-1-羧酸異丙基 酯； [2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-节基）-甲氧基羰基-胺基]-2-乙基-6-三氟曱基-3,4-二氫-2H-喳啉-1-羧酸2-羥基-乙基 15 酯； [2S，4S]4-[(3,5-雙·三氟曱基-节基）-曱氧基羰基-胺基；I-2-環丙基-6·三氟甲基-3,4-二氫-2H-喳啉-1-羧酸乙基酯； [2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-节基）-甲氧基羰基-胺基：1-2-乙基-6-三氟曱基-3,4-二氫-2H-喳啉-1-羧酸乙基酯； 20 [2S，4S]4-[(3,5-雙-三氟曱基-苄基）-曱氧基羰基-胺基]_ 2-環丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喳啉-1-羧酸丙基酯；及 [2R，4S]4-[(3,5·雙-三氟曱基-苄基）-曱氧基羰基-胺基]-2-乙基-6-三氟曱基-3,4-二氫-2H-喳啉-1-羧酸丙基酯。 另一種已發現可由本發明利用之CETP抑制劑可由經4- 52 200303204 玖、發明說明

胺基取代的-2-經取代的-1，2,3,4-四氫喳啉類組成，其具有 式V

式V 5 及其醫藥上可接受的形式； 其中 RV-i 可為 Yv、Wv-Xv或 Wv-Yv ; 其中Wv可為羰基、硫羰基、亞颯基或颯基； Xv可為-0-Yv、-S-Yv、-N(H)-YV或-N-(YV)2 ; 其中Yv(對每一事件來說）可各自獨立地為“或一完全 10 15 飽和、部分不飽和或完全不飽和的1至1〇員直鏈或分枝的 碳鏈，其中該些碳（除了連結碳外）可選擇性地以一個或二 個各自獨立地選自於氧、硫及氮的雜原子置換，及該碳可 選擇性地各自獨立地以_基單、二或三取代，該碳可選擇 性地以羥基單取代，該碳可選擇性地以侧氧單取代，該硫 可選擇性地以側氧單或二取代，該氮可選擇性地以側氧單 或二取代，及該碳鏈可選擇性地以“單取代； 至8員環，其可選擇性地具有個各自獨立地選自於氧 、硫及氮的雜原子；或—雙環，其由二個并合而各自獨立 之部分飽和、完全飽和或完全不餘和的㈤員環組成，复 可選擇性地具有1至4個各自獨立地選自於氮、硫及氧的雜 53 20 200303204 玖、發明說明 原子： 其中該zv取代基可選擇性地各自獨立地以下列基團單 、一或二取代·鹵基、（C2-C6)稀基、（C〗-C6)烧基、經基、 (Ci-C6)烧氧基、（C1-C4)烧硫基、胺基、硝基、氰基、側氧 5 、叛基、（C1_C6)烧氧基羰基、單-N-或二烧基 胺基；其中該（CrC6)烷基取代基可選擇性地各自獨立地以 下列基團單、二或三取代：鹵基、羥基、（Cl_c6)烷氧基、 (C1-C4)烧硫基、胺基、硝基、氰基、側氧、緩基、（ci<ec6) 烷氧基羰基、單善或二-N，N-(CKC6)烷基胺基；該（crc6) 10 烷基取代基亦可選擇性地以1至9個氟取代；

Rv_2可為一部分飽和、完全飽和或完全不飽和的1至6 員直鏈或分枝的碳鏈，其中該些碳（除了連結碳外）可選擇 性地以一個或二個各自獨立地選自於氧、硫及氮的雜原子 置換，其中該碳原子可選擇性地各自獨立地以齒基單、二 或二取代，該碳可選擇性地以側氧單取代，該碳可選擇性 地以羥基單取代，該硫可選擇性地以側氧單或二取代，該 氮可選擇性地以側氧單或二取代；或該RV2可為一部分飽 和、完全飽和或完全不飽和的3至7員環，其可選擇性地具 有一個至二個各自獨立地選自於氧、硫及氮的雜原子，其 20中該Rv_2環可選擇性地經由（CrG)烷基而附加； 其中邊RVj環可選擇性地各自獨立地以下列基團單、 一或三取代：鹵基、（cvc：6)烯基、（Ci-c6)烷基、羥基、 (c】-c0)烷氧基、（CrC4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、侧氧 羧基、（CVC6)烷氧基羰基、單·或二-N，N_(C】_C6)燒基 54 200303204 玖、發明說明 月女基，其中該（Crc0)烷基取代基可選擇性地各自獨立地以 下列基團單、二或三取代··鹵基、羥基、（C】-C6)烷氧基、 (C1-C4)烷硫基、側氧或（Ci-C6)烷氧基羰基； RV-3可為氫或Qv ; 5 其中卩乂可為一完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的 1至6員直鏈或分枝的碳鏈，其中該些碳（除了連結碳外）可 選擇性地以一個選自於氧、硫及氮的雜原子置換，及該碳 原子可遠擇性地各自獨立地以_基單、二或三取代，該碳 可選擇性地以羥基單取代，該碳可選擇性地以側氧單取代 10 ，该硫可選擇性地以側氧單或二取代，該氮可選擇性地以 側氧單或二取代，及該碳鏈可選擇性地以vv單取代； 其中Vv可為一部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3 至8員環’其可選擇性地具有1至4個各自獨立地選自於氧 、硫及氮的雜原子；或一雙環，其可由二個并合而各自獨 15 立之部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3至6員環組成， 其可選擇性地具有1至4個各自獨立地選自於氮、硫及氧的 雜原子； 其中該Vv取代基可選擇性地各自獨立地以下列基團單 、一、二或四取代·鹵基、（C1-C6)烧基、（C2-C6)稀基、經 20 基、（C〗-C：6)烷氧基、（CVC4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、 侧氧、羧戊醯基、單-N-或二-N，N-(CKC6)烷基羧戊醯基、 羧基、（CrC6)烷氧基羰基、單-N-或二-N5N-(CVC6)烷基胺 基；其中該（C^C：6)烷基或（C^C：6)烯基取代基可選擇性地各 自獨立地以下列基團單、二或三取代：羥基、（Ci-Cd烧氧 55 200303204 玖、發明說明 基、（c^co烷硫基、胺基、硝基、氰基、側氧 '羧基、 (C】-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(CrC6)烷基胺基；該 (G-C6)烷基或（C2-C6)烯基取代基亦可選擇性地以1至9個氟 取代； 5 Rv-4 可為氰基、甲龜基、Wv-iQv-i、Wv-i Vv_】、（Ci- C4)伸烧基VvdSVva ; 其中冒^可為羰基、硫羰基、SO或S02 ; 其中Qv-l可為一完全飽和、部分不飽和或完全不飽和 的1至6員直鏈或分枝的碳鏈，其中該些碳可選擇性地以一 10 個選自於氧、硫及氮的雜原子置換，及該碳原子可選擇性 地各自獨立地以_基單、二或三取代，該碳可選擇性地以 沒基單取代’該碳可選擇性地以側氧單取代，該硫可選擇 性地以側氧單或二取代，該氮可選擇性地以側氧單或二取 代，及該碳鏈可選擇性地以乂”單取代； 15 其中可為一部分飽和、完全飽和或完全不飽和的 3至6員環，其可選擇性地具有一個至二個各自獨立地選自 於氧、硫及氮的雜原子；或一雙環，其可由二個并合而各 自獨立之部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3至6員環組 成，其可選擇性地具有丨至4個各自獨立地選自於氮、硫及 20 氧的雜原子； 其中該Vv_〗取代基可選擇性地各自獨立地以下列基團 早、一、三或四取代··鹵基、（Ci_C6)烷基、（Ci_c6)烷氧基 1搜基、側氧、胺基、石肖基、氰基、（CkC6)院氧基幾基、 單N或一 N，N-(Ci_C6)烧基胺基；其中該（c广⑸烧基取代 56 200303204 玖、發明說明 基可選擇性地以侧氧單取代，該（crc6)烷基取代基亦可選 擇性地以1至9個氟取代； 其中Vv_2可為一部分飽和、完全飽和或完全不飽和的 5至7員環，其可包含1至4個各自獨立地選自於氧、硫及氮 5 的雜原子； 其中該Vv_2取代基可選擇性地各自獨立地以下列基團 單、二或三取代：鹵基、（CVC2)烷基、（CVC2)烷氧基、羥 基、或側氧，其中該（Ci-Cd烷基可選擇性地具有1至5個氟 ;及 10 其*Rv·4不包括直接連結至C4氮的氧基羰基； 其中Rv-3必需包含Vv或心_4必需包含VVq ; RV-5、Rv-6、Rv-7及Rv-8可各自獨立地為氫、一鍵結、 硝基或鹵基、其中該鍵結可以τν或一部分飽和、完全飽和 或完全不飽和的（CkC】2)直鏈或分枝的碳鏈取代，其中碳 15可選擇性地以一個或二個各自獨立地選自於氧、硫及氮的 雜原子置換，其中該些碳原子可選擇性地各自獨立地以_ 基單、二或三取代，該碳可選擇性地以羥基單取代，該碳 可選擇性地以側氧單取代，該硫可選擇性地以側氧單或二 取代，該氮可選擇性地以側氧單或二取代，及該碳鏈可選 20 擇性地以Tv單取代； 其中Τν可為一部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3 至12員環，其可選擇性地具有丨至4個各自獨立地選自於氧 、硫及氮的雜原子；或一雙環，其可由二個并合而各自獨 立之部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3至6員環組成， 57 200303204 玖、發明說明 其可選擇性地具有⑴個各自獨立地選自於氮、硫及氧的 雜原子； 其中该Tv取代基可選擇性地各自獨立地以下列基團單 、一或三取代··鹵基、（Ci_C6)烷基、（c2-c6)烯基、羥基、 5 ((VC6)烷氧基、（C1-C4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、側氧 羧基、（C!-C6)烷氧基羰基、單或二_N，N-(Ci_c6)烷基 胺基’·其中該（Ci_C0)烷基取代基可選擇性地各自獨立地以 下列基團單、二或三取代··羥基、（Ci-c6)烷氧基、（Ci-c4) 烷硫基、胺基、硝基、氰基、側氧、羧基、（Ci-C6)烷氧基 10羰基、單或二-N，N-(CrC6)烷基胺基；該（CVC6)烷基取 代基亦可選擇性地具有1至9個氟； 其中Rv-5及Rv-6、或RV-6及Rv_7、及/或11^7及1^ 8亦可 連在一起而形成至少一個環，其可為一部分飽和或完全不 飽和的4至8員環，其可選擇性地具有1至3個各自獨立地選 15 自於氮、硫及氧的雜原子； 其中σ亥由Rv.5及Rv_6、或〜6及Rv <7、及/或RV 7及8 所形成之環可選擇性地各自獨立地以下列基團單、二或三 取代：鹵基、（CVC6)烷基、（Cl-C4)烷基颯基、（C2_C6)烯基 、羥基、（CVC6)烷氧基、（Cl_c4)烷硫基、胺基、硝基、氰 20 基、側氧、羧基、（C】-C6)烷氧基羰基、單或二-N，N-(CrC6)烷基胺基；其中該（(^-(：6)烷基取代基可選擇性地各 自獨立地以下列基團單、二或三取代··羥基、（Cl_c6)烷氧 基、（C^-C：4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、側氧、羧基、 (CrC6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(CrC6)烷基胺基；該 58 200303204 玖、發明說明 (Ci-C0)烧基取代基亦可選擇性地具有1至9個氟。 式V之化合物則揭示在已共同讓予之美國專利案號 6，140,343中，其完整的揭露内容於此以參考方式併入本文。 在一個較佳的具體實施例中，該CETP抑制劑可為選 5 自於下列式V的化合物之一： [2S，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基）_甲醯基—胺基]_2_環 丙基-6-二氟甲基-3,4-二氫-2H-喳琳-1-羧酸異丙基酯； [28,48]4-[(3 55-雙-三氟甲基_节基）_甲醯基_胺基卜2_環 丙基-6-二氟曱基-3,4-二氫-2H-喳琳-1-羧酸丙基酯； 10 [2S，4S]4_[乙醯基-(3,5·雙-三氟甲基-节基）-胺基]-2-環 丙基-6-三氟甲基-3,4·二氫-2H-喳啉-丨·羧酸三級丁基酯； [2R，4S]4-[乙醯基_(3,5-雙-三氟甲基-节基）-胺基]-2-乙 基-6-二氟甲基-3,4-二氫-2H-喳啉-i-羧酸異丙基酯； [2R，4S]M乙醯基·(3,5·雙·三氟甲基_节基）_胺基]士甲 15基-6-二氟甲基-3,4-一鼠-2H-。奎琳竣酸乙基酉旨； [2S，4S]4-[l-(3,5-雙-三氟甲基节基）_脈基]〈-環丙基_ 6-二氟甲基-3,4·二氫-2H-喳琳-1-羧酸異丙基酯； [2IMSH·[乙醯基.(3,5|三氟甲胺基]·2·乙 基-6-二氣甲基-3,4-二氫-2Η-啥啉q•羧酸乙基酯； 20 [2S，4S]M乙醯基_(3,5冬三lL曱基-节基）-胺基]_2·甲 氧基曱基-6-三氟甲基喧琳小錢異丙基醋； [2S，4S]4-[乙醯基·(3,5冬三氣甲基基>胺基]士環 丙基-6-三氟曱基-3,4-二氫-2Η-嗜琳·i•羧酸丙基酯； [2S，4S]4-[乙醯基·(3,5-雙·三氟曱基？卡基）_胺基峰環 59 200303204 玖、發明說明 丙基-6-三氟曱基-3,4-二氫-2Η-σ奎琳·ι·叛酸乙基g旨· [211，48]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-曱醯基_胺基]_2_乙 基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-唆琳-1 -叛酸異丙基g旨； [2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基）甲醯基_胺基]_2_甲 5 基-6·二氟甲基-3,4-二氫敌酸乙基酯； [2S，4S]4-[乙醯基-(3,5·雙-三氟甲基-苄基）_胺基]•孓環 丙基-6-三氟曱基-3,4-二氫-2H-唆琳-1-魏酸異丙基g旨； [211，48]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-曱醯基-胺基卜2_ 乙基-6-三氟曱基-3,4-二氫-211-1[1奎琳-1-竣酸乙基醋； 10 [2S，4S]4_[(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲醢基·胺基]_2-環 丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2Η-σ奎琳-1·幾酸乙基醋； [2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲醯基_胺基]_2_曱 基-6-三氟甲基·3,4-二氫-2H_p奎琳-1-叛酸異丙基g旨；及 [2R，4S]4-[乙醯基-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）·胺基]-2-曱 15 基-6-二亂甲基-3,4·二氮-2H-嗜琳-l-叛酸異丙基醋。 另一種已發現可由本發明利用之CETP抑制劑可由具 有式VI之環烷基-吡啶類組成：

20 及其醫藥上可接受的形式； 其中AVI代表一包含6至1〇個碳原子的芳基，其可選擇 性地以最高五個相同或不同的取代基取代，該取代基之形 60 200303204 玖、發明說明 式可為㈣、《、經基、三氟甲基、三氟甲氧基或每個 包含最高7個碳原子之直鏈或分枝的烷基、醯基、羥烷基 或院氧基’或可為根據式_NRvi_3Rvm之基團形式，其中 w3及rvi_4可才目同或不同而為氫、苯基或一包含最高 6個兔原子之直鏈或分枝的烧基； “ DV1R表包3 6至！〇個碳原子的芳基，其可選擇性地以 苯基、硝基、齒素、三敦甲基或三氟甲氧基取代、或一根 據式RvnLvi-之基團、

10 *Rvi-9-TVI-VvrXVI之基團，其中 、RVI-6及RVI_9彼此各自獨立地代表一包含3至6個 碳原子的環烷基，或一包含6至1〇個碳原子的芳基或一 5至 員而遥擇性地本并稠和、飽和或不飽和之單、二或三環 的雜環，其包含最多4個來自S、N及/或〇系列的雜原子， 15其中該環可選擇性地以最高五個相同或不同的取代基來取 代（在含氮環的實例中亦可經由該N功能），該取代基之形 式可為_素、二氟甲基、硝基、羥基、氰基、羧基、三氟 甲氧基；每個包含最高6個碳原子之直鏈或分枝的醯基、 烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基羰基；每個 20包含6至10個碳原子的芳基或經三氟甲基取代的芳基；或 一選擇性苯并稠和、芳香族且包含最高3個來自s、n及/或 〇系列的雜原子之5至7員雜環；及/或可為一根據式_〇11^〇 SRVM1、-S02RV1_】2或-NRVM3RVi_i4之基團的形式，其中 61 200303204 玖、發明說明 VI 10 Rvi-11及RVM2彼此各自獨立地代表一包含6至 1〇個石厌原子的芳基’其可依次以最高二個相同或不同的取 代基取代，該取代基之形式可為苯基、自素或_包含最高 6個碳原子之直鏈或分枝的烷基； R㈣及Rvi.14可相同或不同，且具有在上文中所提供 的Rvi·3及RVI_4之意義；或

Rv-5及/或Rv·6代表根據下式之基團：

Rvi·7代表氫或鹵素；及 10 Rvi·8代表氫、_素、疊氮基、三氟甲基、經基、三氣 曱氧基、每個包含最高6個碳原子之直鍵或分枝的院氧基 或烷基、或一根據下式之基團： -NRVM5RvM6 其中 15 RVi-i5及RVM0可相同或不同， J且具有在上文中所提供 的Rvi-3及Rvi-4之意義，或 RV!·7及RVI_8可一起形成-根據式=〇或=Ν^·ι7的基團 ，其中 R腳代表氫或每個包含最高6個碳原子之直鏈或分枝 20 的烷基、烷氧基或醯基； LV1代表每個包含最高8個碳原子之直鏈或分枝的伸烷 基或亞烯烴基鏈，其可選擇性地以最高二個羥基取代·， TV1AXV1可相同或不同’且代表—包含最高8個碳原子 62 200303204 玖、發明說明 之直鏈或分枝的伸烷基鏈；或 Τνι或Χνι代表一鍵結；

Vvl代表一氧或硫原子，或一_NRVI-18基團，其中

Rvi-18代表氫或一包含最高6個碳原子之直鏈或分枝的 5 烷基或一苯基； EVI代表一包含3至8個碳原子之環烷基、或一包含最 高8個碳原子之直鏈或分枝的烷基（其可選擇性地以一包含 3至8個碳原子的環烷基或一羥基取代）、或一苯基（其可選 擇性地以_素或三氟甲基取代）； 10 〜1-1及可一起形成一包含最高7個碳原子之直鏈 或分枝的伸烷基鏈（其必需以羰基取代）及/或一根據下式之 基團

(CH2)a-CH2 ?H c!Jd , 1,3ΓίΗ2，ν，一0RvM9 或 1,2?人(fv—b 其中 15 a及b可相同或不同，且代表等於丨、2或3之數字；

RvM9代表氫原子、包含3至7個碳原子的環烷基、包 s最同8個奴原子之直鏈或分枝的甲矽烷基烷基、或包含 最间8個奴原子之直鏈或分枝的烧基（其可選擇性地以經基 ’）、包含最高6個碳原子之直鏈或分枝的燒氧基或苯基（ 其可依次以4素、«、三氟甲基、三㈣氧基或苯基取 代）或經四絲代的笨基、及其選擇性地轉據式·⑽㈣ 之基團取代的烷基，其中： 63 20 200303204 玖、發明說明 RVI-22代表包含最高4個碳原子或苄基之直鏈或分枝的 酿基；或 RV1·〗9代表包含最高20個碳原子或苯曱醯基之直鏈或 分枝的醯基（其可選擇性地以_素、三氟曱基、硝基或一 5氟曱氧基取代）、或包含最高8個碳原子之直鏈或分枝的氟 醯基；

Rvu及可相同或不同，且代表氫、苯基或一包 含最高ό個碳原子之直鏈或分枝的烷基；或 RVI-2〇及可一起形成3至6員碳環，且所形成的碳 10裱可選擇性地以最高六個相同或不同的取代基取代（亦可 選擇性成對地），該取代基之形式可為三氟甲基、羥基、 腈、齒素、羧基、石肖基、疊氮基、氰基、每個包含3至7個 碳原子的環烷基或環烷氧基；每個包含最高6個碳原子之 直鏈或分枝的燒氧基魏基、燒氧基或烧硫基；或包含最高 15 6個碳原子之直鏈或分枝的烧基，其可依次以最高二個相 同或不同的取代基取代，該取代基之形式可為羥基、节基 氧基、二氟甲基、苯甲醯基；每個包含最高4個碳原子之 直鏈或分枝的烧氧基、氧醯基或幾基；及/或可依次以函 素、三氟甲基或m基取代之苯基；及/或該所形成 的反％、可選擇性以最高五個相同或不同的取代基取代（亦 可成對地），該取代基之形式可為苯基、苯甲酿基、苯硫 基或颯基苄基（其依次可選擇性地以南素、三氟甲基、三 "氧基或硝基取代），及/或可選擇性地為根據下式之基 團的形式 64 200303204 玖、發明說明 _s〇錢佩NRv丨4 其中 C為等於1、2、3或4之數字； d為等於〇或1之數字； VI 23及RVI-24可相同或不同，且代表氣、包括3至6個 A原子的％燒基、包含最高6個碳原子之直鏈或分枝的炫 基、节基或苯基（其可選擇性地以最高二個相同或不同的 取^基取代，該取代基之形式可為齒素、三氧甲基、氰基 苯土或肖基）及/或所形成的碳環可選擇性地以根據下 10 式之螺連結基團取代

C-YV| RVI-25^Rv*-26 -YVi (CRV|.27Rvi-28)e 其中 WVIR表氧原子或硫原子； vi及Y vi可起形成2至6員直鏈或分枝的伸烷基鏈； e為等於1、2、3、4、5、6或7之數字； f為等於1或2之數字； 口 Rvi-25、W26、Rvl-27、Rvi_28、Rvi_2” RmARvui 可相同或不同，且代表氫、三說甲基、苯基、函素或每個 包含最高6個碳原子之直鏈或分枝的烷基或烷氧基·，或

Rvi-25及Rvi-26或Rv-27及Rvi-28每個可一起代表一包含最 65 200303204 玖、發明說明 高6個碳原子之直鏈或分枝的烷基鏈或； RVI-25及RVI-26或RVI_27& Rvi_28每個可一起形成一根據 下式之基團 WV|-CH2 WV|-(CH2)g 5 其中 WVI具有上文所提供之意義； g為等於1、2、3、4、5、6或7之數字；

Rvi-32及RVI_33可一起形成3至7員雜環，其包含一氧或 硫原子或一根據式SO、SO?或-NRv〗·3*之基團，其中 1〇 Rvi_34代表氫原子、苯基、苄基或包含最高4個碳原子 之直鏈或分枝的烷基，及其鹽類及1^氧化物類（除了 5(6h)_ 喳諾酮類、3-苯甲醯基-7,8-二氫-2,7,7-三甲基-4-苯基外）。 式vi之化合物則揭示在歐洲專利申請案號Ep 818448 A1中，其完整的揭露内容於此以參考方式併入本文。 15 在一個較佳的具體實施例中，該CETP抑制劑可為選 自於下列式VI的化合物之一： 2-環戊基-4-(4-氟苯基>7,7-二甲基-3-(4-三氟甲基苄醯 基）-4,6,7,8-四氫-1H-喳琳-5-酮； 2·環戊基-4-(4-氟苯基K7,7-二曱基_3_(‘三氟甲基节醯 2〇 基）-7,8-二氫同； [2-環戊基-4-(4-氟苯基）-5_羥基-7,7-二甲基_5,6,7,8-四 氫喳啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基）_甲酮； [5-(二級丁基一甲基石夕烧氧基）-2-環戊基-4-(4-氟苯基 66 200303204 玖、發明說明 >7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喳啉-3-基H4-三氟甲基苯基）-甲 [5-(三級丁基二甲基矽烷氧基）-2-環戊基-4-(4-氟苯基 )-7,7-二甲基_5,6,7,8-四氫喳琳-3-基]-(4-三氟甲基苯基）-甲 5 醇； 5-(三級丁基二甲基矽烷氧基）-2·環戊基-4-(4-氟苯基）-

3_[氟-(4-三氟甲基苯基）-曱基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喳 σ林； 2-環戊基-4-(4-氟苯基）-3-[氟-(4-三氟甲基苯基）_曱基卜 10 7,7·二甲基-5,6,7,8-四氫喳琳-5·醇。

另一種已發現可由本發明利用之CETP抑制劑可由經 取代的-吡啶類組成，其具有式VII

式VII 15 及其醫藥上可接受的形式，其中

Rvii-2及Rvn·6可各自獨立地選自於由下列所組成之群 •氫、羥基、烷基、經氟化的烷基、經氟化的芳烷基、經 氯氟化的烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基 、烷氧基烷基及烷氧基羰基；其限制條件為Rvii_2&Rvii6 20至少一個為經氟化的烷基、經氣氟化的烷基或烷氧基烷基； Rvn·3可為選自於由下列所組成之群：羥基、醯胺基、 芳基羰基、雜芳基羰基、羥曱基-CH0、_c〇2Rvu7(其中 67 200303204 玖、發明說明

Rvn·7可選自於由氫、烷基及氰基烷基所組成之群）；及 ^Vll-15a -C—Rv„.16a Η 其中Rvil-lh可選自於由下列所組成之群：羥基、氫、 函素、烧硫基、烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基、雜 5環基硫基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基 及雜環基氧基；及

Rvil-lh可選自於由下列所組成之群：烷基、鹵烷基、 烯基、_烯基、炔基、鹵炔基、芳基、雜芳基、及雜環基 、芳基烷氧基、三烷基曱矽烷氧基； 10 RVII-4可選自於由下列所組成之群：氫、羥基、鹵素、 烧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、鹵烷基、！I烯基、 鹵炔基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基烷基、環烯基烷 基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環基烷基、環烷基烯基、環 稀基稀基、方稀基、雜芳基婦基、雜環基稀基、烧氧基、 15 烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環基氧基、烷醯 基氧基、烯醯氧基、炔醯氧基、芳醯基氧基、雜芳醯氧基 、雜環醯基氧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基 、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、雜環基氧基羰基、硫基、 烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基、雜環基硫 20 基、環烷硫基、環烯硫基、烷硫基烷基、烯硫基烷基、炔 硫基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、雜環基硫基烷基 、烷硫基烯基、烯硫基烯基、炔硫基烯基、芳硫基烯基、 雜芳硫基烯基、雜環基硫基烯基、烷基胺基、烯基胺基、 68 200303204 玖、發明說明 炔基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環基胺基、芳基二 烧基胺基、=彡基胺I、二雜芳基胺I、烧基芳基胺基、 烷基雜芳基胺基、芳基雜芳基胺基、三烷基甲矽烷基、三 烯基甲矽烷基、三芳基曱矽烷基、_c〇(〇)N(Rvii8aRvii8b)( 5其中RviI-8a&RviMb可各自獨立地選自於由烷基、烯基、炔 基、芳基、雜芳基及雜環基所組成之群）、-S〇2Rvii_9(其中 Rvn-9可選自於由羥基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳 基及雜環基所組成之群）、-0p(0)(0RVII1Ga)(0Rvn_1()b)(其 中Rvn-lOa及Rvn-iOb可各自獨立地選自於由氫、羥基、烷基 10 、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基所組成之群）、及_ OP(S)(ORVII_lla)(〇RVIMlb)(其中 Rvii_iiaARvn iii^ 各自獨 立地選自於由烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基 所組成之群）；

Rvii·5可選自於由下列所組成之群：氫、羥基、_素、 15烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、鹵烷基、鹵烯基、 鹵炔基、芳基、雜芳基、雜環基、烷氧基、烯氧基、炔氧 基、芳氧基、雜芳氧基、雜環基氧基、烷基羰氧基烷基、 烯基羰氧基烷基、炔基羰氧基烷基、芳基羰氧基烷基、雜 芳基羰氧基烷基、雜環基羰氧基烷基、環烷基烷基、環烯 20 基烷基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環基烷基、環烷基烯基 、環烯基烯基、芳烯基、雜芳基烯基、雜環基烯基、烷硫 基烷基、環烷硫基烷基、烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫 基烷基、雜芳硫基烷基、雜環基硫基烷基、烷硫基烯基、 細硫基稀基、快硫基稀基、芳硫基稀基、雜芳硫基婦基、 69 200303204 玖、發明說明 雜環基硫基烯基、烷氧基烷基、烯氧基烷基、炔氧基烷基 、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、雜環基氧基烷基、烷氧基 烯基、烯氧基烯基、炔氧基烯基、芳氧基烯基、雜芳氧基 烯基、雜環基氧基烯基、氰基、羥甲基、_c〇2Rv⑴W其中

Rvn-M可選自於由烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜 環基所組成之群）； 卞V丨l-15b —~RVII-16b

Η 其中Rvn-^b可選自於由羥基、氫、鹵素、烷硫基、烯 硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基、雜環基硫基、烷氧基 1〇 、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環基氧基、芳 醯基氧基及烷基颯基氧基；及

Rvn-ub可選擇自於由烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳 基、雜環基、芳基烷氧基及三烷基甲矽烷氧基所組成之群；

/RVII-17

A

Rvil-18 15 其中Rvii-n及Rvims可各自獨立地選自於由烷基、環烷 基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基所組成之群； -c - rv„.19 其中Rvn-!9可選自於由烷基、環烷基、烯基、炔基、芳 基雜芳基、雜環基、-SRvii_2()、〇Rvii_21&-Rvii-22C〇2Rvii23 20 所組成之群，其中

Rvn-2〇可選自於由烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基 70 200303204 玖、發明說明 、雜環基、胺基烧基、胺基稀基、胺基快基、胺基芳基、 胺基雜芳基、胺基雜環基、烷基雜芳基胺基、芳基雜芳基 胺基所組成之群；

Rvn-2i可選自於由烧基、稀基、快基、芳基、雜芳基 5 及雜環基所組成之群； RVII-22可選自於由伸烷基或伸芳基所組成之群；及 RviI-23 可 選自於由烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基 、及雜環基所組成之群； ί • C - ΝΗ - Rv"_24 10 其中RviI-24可選自於由氫、烧基、環烧基、婦基、炔 基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、芳烯基及芳炔基所 組成之群；

C = N

I -C-RVII-25 其中Rvil_25為雜亞環基； /Rv"-26 -CH2 - N、 n c Rvil-27 其中RviI-26及RviI-27可各自獨立地選自於由氫、烧基、 環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基所組成之群； 200303204 玖、發明說明 -C - C - νη2 〇 'VII-28 _CH2 _ S - C - Ν 'VI 卜 29 其中 RviI-28 及RviI-29可各自獨立地選自於由氫、烧基 環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基所組成之群；

II

I VII-30 乂 VH-31 5 其中RviI-3G及RviI-3 1可各自獨立地為烧氧基、坤氧基 炔氧基、芳氧基、雜芳氧基及雜環基氧基；及

32I NM S I :c

33I 其中RviI-3 2及RviI-3 3可各自獨立地選自於由氮、烧基 環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基所組成之群；

.OH N II ,C、 Η

ίο —C=C~Si(RV||.36)3 其中Rvil-36可 選自於由烧基、婦基、芳基、雜芳基及 雜環基； 乂 VI 卜 37

—N 、VII-38 72 200303204 玖、發明說明 其中Rvil-3 7及RviI-3 8可各自獨立地選自於由鼠、烧基、 環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基所組成之群； /RV丨卜39

-N = C \ RVII-40

I 其中RviI-39可選自於由 氫、烷氧基、烯氧基、炔氧基 5 、芳氧基、雜芳氧基、雜環基氧基、烷硫基、烯硫基、炔 硫基、芳硫基、雜芳硫基及雜環基硫基所組成之群；及

RviI-40 可 選自於由i烷基、鹵烯基、_炔基、i芳基 、鹵雜芳基、li雜環基、環烷基、環烯基、雜環基烷氧基 、雜環基烯氧基、雜環基炔氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫 10 基、芳硫基、雜芳硫基及雜環基硫基所組成之群； N = RviI-41， 其中Rvn_41為雜亞環基； 0

II -NRvu-42 - C - Rv丨 1-43 其中RVU-42可選自於由氫、烷基、烯基、炔基、芳基 15 、雜芳基及雜環基所組成之群；及

RviI-43 可 選自於由氫、烧基、稀基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、環烷基、環烯基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔 基、i芳基、1¾雜芳基及_雜環基所組成之群； 〇

II -NH - C - NH - Rvii-44 20 其中 Rvii-44 可選自於由氫、烧基、環烧基、烤基、炔 200303204 玖、發明說明 基、芳基、雜芳基及雜環基； -N = S = 0; -N = C = S; -N = C = Ο; •n3; -SRviM5 其中RviI-45可選自於由下列所組成之群：氫、烷基、 烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、烷基、鹵烯基、 5 li炔基、li芳基、鹵雜芳基、雜環基、雜環基、環烷基 烷基、環烯基烷基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環基烷基、 環烷基烯基、環烯基烯基、芳烯基、雜芳基烯基、雜環基 婦基、烧硫基烧基、稀硫基烧基、快硫基烧基、芳硫基烧 基、雜芳硫基烷基、雜環基硫基烷基、烷硫基烯基、烯硫 10 基烯基、炔硫基烯基、芳硫基烯基、雜芳硫基烯基、雜環 基硫基烯基、胺基羰基烷基、胺基羰基烯基、胺基羰基炔 基、胺基羰基芳基、胺基羰基雜芳基及胺基羰基雜環基； -SRviI-46及-CH2RviI-47 其中Rvil.46可 選自於由烧基、烯基、炔基、芳基、雜 15 芳基及雜環基所組成之群；及

RviI-47 可 選自於由氫、烧基、稀基、炔基、芳基、雜 芳基及雜環基所組成之群；及 /Rvil-48

-S-CH \

Rvil-49 其中RVII_48可 選自於由氫、烷基、環烷基、烯基、炔 20 基、芳基、雜芳基及雜環基所組成之群；及 74 200303204 玖、發明說明

Rvii-49可選自於由烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基 、雜芳氧基、雜環基氧基、_烧基、齒稀基、_快基、鹵 芳基、鹵雜芳基及_雜環基所組成之群；

51 I 寒 oy C 猶 S 其中Rvii，可選自於由氫、烷基、環烷基、烯基、炔 基、芳基、雜芳基、雜環基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、 务氧基、雜芳氧基及雜環基氧基所組成之群； 〇II -s -丨 WII-51 其中RVII·5!可選自於由烷基、烯基、炔基、芳基、雜 10芳基、雜環基、_烷基、IS烯基、鹵炔基、_芳基、鹵雜 芳基及鹵雜環基所組成之群；及 0IIsII 〇 »- R， VI1-53 15 其中Rvii-53可選自於由烧基、烯基、炔基、芳基、雜 芳基及雜環基所組成之群； 其限制條件為當Rvn_5為選自於由雜環基烷基及雜環基 婦基所組成之群時，該相符合的雜環基烷基或雜環基烯基 之雜環基非為□-内酯；及 其限制條件為當rvim為芳基、雜芳基或雜環基且Rvii_2 及^⑴6之一為三氟甲基時，則Rvu_2及Rvn_6的另一個為二 鼠甲基。 75 20 200303204 玖、發明說明 式VII之化合物則揭示在WO 9941237-A1中，其完整 的揭露内容以參考方式併入本文。 在一個較佳的具體實施例中，該CETP抑制劑可選自 於下列式VII之化合物： 二甲基5,5’-二硫雙[2-二氟甲基-4-(2-甲基丙基）·6_(三 氟甲基）-3-吡啶-羧酸酯]。 另一種已發現可由本發明利用之CETP抑制劑可由經 取代的吼啶類及聯苯類所組成，其具有式νιπ :

10 及其醫藥上可接受的形式； 其中 15 AVIII代表含有6至1〇個碳原子的芳基，其可選擇性地 由下列基團以相同或不同的方式取代最高3次：鹵素、羥 基、二氟曱基、三氟曱氧基；或每個含最高7個碳原子之 直鏈或分枝的烷基、醯基或烷氧基；或由下式之基團：

Rvnw及RVIII_2可相同或不同，且代表氫、苯基或含最 高6個碳原子之直鏈或分枝的烷基； DVIII代表最高8個碳原子之直鏈或分枝的烷基，其可 由羥基取代；

Evm及LV1II可相同或不同，且代表最高8個碳原子之直 76 200303204 玖、發明說明 鏈或分枝的烷基，其可選擇性地由含有3至8個碳原子之環 烷基取代；或代表含有3至8個碳原子的環烷基；或 Ενπι具有上述提及的意義；及

Lvm於此實例中代表含有6至10個碳原子之芳基，其 5可選擇性地由下列基團以相同或不同的方式最高取代3次 :鹵素、經基、三氟曱基、三氟甲氧基；或每個含最高7 個碳原子之直鏈或分枝的烷基、醯基或烷氧基；或由一下 式之基團：

•NRviii.3RVIII-4，其中 10 Rvni·3及RviII·4可相同或不同，且具有於上文Rvm i及

RviII-2中所提供之意義；或 E VIII代表最高8個碳原子之直鏈或分枝的烧基；或代 表含有6至10個碳原子之芳基，其可選擇性地由下列基團 以相同或不同的方式最高取代3次：鹵素、羥基、三氟曱

B 基、二氟甲氧基，或每個含最高7個碳原子之直鏈或分枝 的烷基、醯基或烷氧基；或由下式之基團·· -NRvni.5RVI1I_6，其中

Rviii·5及RVIII-6可相同或不同，且具有於上文尺川〗-丨及 Rviii·2中所提供之意義；及 20 Lvi11於此實例中代表含最高8個碳原子之直鏈或分枝 的烧氧基，或含有3至8個碳原子的環烷氧基； Τνπι代表下式之基團： rviii-7 - Χνιιι-或

77 200303204 玫、發明說明 其中 w7及rviii-8可相同或不$，且代表含有3至8個碳原 子的環院基，或含有6至10個碳原子之芳基；或代表5至7 員含有最高3個來自S、N及/或〇系列之雜原子的芳香族（選 5擇性地苯并稠和）之雜環化合物，其可選擇性地由下列基 團以相同或不同的方式最高取代3次：三氣甲基、三氣= 氧基、函素、經基、羧基；由每個最高6個碳原子之直鏈 或分枝的院基、酿基、燒氧基或炫氧基幾基；或由苯基、 苯氧基或硫苯基，其可依次由函素、三氣甲基或三氣甲氧 10基取代；及/或該些環可由下式之基團取代·· _NRVIIMlRvni l2，其中

Rvm-11&RVIIM2可相同或不同，且具有於上文〜叩" 及RviII-l2中所提供之意義；

Xvn丨代表每個含有2至10個碳原子之直鏈或分枝的烷 15基鏈或烯基鏈，其可選擇性地由羥基最高取代2次；

RviII-9代表氫；及 〜關代表氫、齒素、疊氮基、三敦甲基、經基、髄 基、三氟甲氧基、含最高5個碳原子之直鏈或分枝的烧氧 基或下式之基團： -NRVIIM3Rvni i4，其中

Rvm-n及Rvn〗-〗4可相同或不同，且具有於上文心^ 及RviII-2中所提供之意義；或

Rvm-9及〜⑴以可與該碳原子一起形成幾基。 式viii之化合物則揭示在wo 98〇4528中，其完整的揭 78 200303204 玖、發明說明 露内容以參考方式併入本文。

另一種已發現可由本發明利用之CETP抑制劑可由經 取代的1，2,4-三唑類所組成，其具有式IX

5 式IX 及其醫藥上可接受的形式； 其中Rix-i可選自於較高的烷基、較高的烯基、較高的 炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、烷硫基 烧基、芳硫基烷基及環烷氧基烷基； 10 其中Rix·2可選自於芳基、雜芳基、環烷基及環烯基； 其中Rix-2可在一可取代的位置處選擇性地以一個或多個各 自獨立地選自於下列之基團取代：烷基、_烷基、烷硫基 、烷基亞颯基、烷基颯基、烷氧基、！|基、芳氧基、芳烷 氧基、芳基、芳烷基、胺基颯基、胺基、單烷基胺基及二 15 烷基胺基；及 其中Rix-3可選自於氫基、-SH及鹵基； 限制條件為當R Ιχ-1為較高的烷基且當Rix^為_SH時， Rix-2不為苯基或4-甲基苯基。 式IX之化合物則揭示在WO 9914204中，其完整的揭 20露内容以參考方式併入本文。 在一個較佳的具體實施例中，該CETP抑制劑可選自 於下列式IX的化合物： 2，肛二氫-4-(3-曱氧基苯基）_5_十三烷基_3H·i，2，‘三 79 200303204 玖、發明說明 唑-3-噻酮； 2.4- 二氫-4-(2-氟苯基）_5·十三烷基-3H-1，2,4-三唑-3-噻 酮； 2.4- 二氫-(2-甲基苯基）-5-十三烷基-3H_1，2,4-三唑-3-5 噻酮； 2.4- 二氫_4-(3·氯苯基）-5-十三烷基-3H-1，2,4-三唑-3-噻 酮； 2.4- 二氫-4-(2-甲氧基苯基）-5-十三烷基-3H-1，2,4-三 唑-3-噻酮； 10 2,4-二氫-4-(3-甲基苯基）-5-十三烷基-3H-1，2,4-三唑-3- 噻酮； 4-環己基-2,4-二氫-5-十三烷基-3Η·1，2,4-三唑-3-噻酮； 2.4- 二氫-4-(3-吡啶基）-5-十三烷基-3Η-1，2,4-三唑-3-噻 酮； 15 2,4-二氫-4-(2-乙氧基苯基）-5-十三烷基-3Η·1，2,4-三 唑-3-噻酮； 2.4- 二氫-4_(2,6-二甲基苯基）-5-十三烷基-3Η-1，2,4-三 唑-3-噻酮； 2,4·二氫-4-(4-苯氧基苯基）-5-十三烷基-3Η-1，2,4-三唑-20 3-噻酮； 4-(1，3-苯井二0号茂-5-基）-2,4-二氮-5-十二烧基-311· 1，2,4-三唑-3-噻酮； 4-(2-氯苯基）-2,4-二氫-5-十三烷基-3Η-1，2,4-三唑·3-噻 200303204 玖、發明說明 2.4- 二氫-4-(4-曱氧基苯基）-5•十三烷基·3Η-1，2,4-三 唑-3-噻酮； 2,4·二氫-5-十三烷基-4-(3-三氟甲基苯基）·3Η-1，2,4-三 唑-3-噻酮； 5 2,4-二氫-5-十三烷基-4·(3·氟苯基）-3Η-1，2,4-三唑-3-噻 酮； 4-(3·氣-4-甲基苯基）·2,4·二氫-5-十三烷基-3Η-1，2,4·三 唾-3-σ塞酮； 2.4- 二氫-4-(2-甲硫基苯基）-5-十三烷基·3Η·1，2,4-三唑- 10 3-噻酮； 4-(4-苄氧基苯基）·2,4-二氫-5-十三烷基-3Η-1，2,4-三 唑-3-噻酮； 2.4- 二氫-4-(2-萘基）-5-十三烷基-3Η-1，2,4-三唑-3-嘍酮； 2.4- 二氫-5-十三烷基-4-(4-三氟甲基苯基）-3Η-1，2,4-三 15 唑-3-噻酮； 2.4- 二氫-4-(1-萘基)_5_十三烷基-3Η-1·2,4-三唑-3·噻酮； 2.4- 二氫-4-(3-曱硫基苯基）-5-十三烷基_311-1，2,4-三 唑_3_噻酮； 2,4·二氫-4-(4-甲硫基苯基）-5-十三烷基-3Η-1，2,4-三 20 唑-3-噻酮： 2.4- 二氫-4-(3,4-二甲氧基苯基）-5-十三烷基-3Η-1，2,4· 三唑-3-噻酮； 2.4- 二氫-4-(2,5-二甲氧基苯基）-5-十三烷基-3Η-1，2,4- 三唑-3-噻酮： 200303204 玖、發明說明 2.4- 二氫·4-(2_甲氧基-5-氣苯基）-5·十三烷基-3H-1，2,4- 三〇坐-3-嗔酮； 4-(4-胺基颯基苯基）-2,4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2,4-三 唑-3-噻酮； 5 2,4·二氫-5-十二烷基-4-(3-甲氧基苯基）_3Η-1，2,4·三 唑-3-噻酮； 2.4- 二氫-4-(3-甲氧基苯基）_5_十四烷基_3Η-1，2,4-三 唑-3-噻酮； 2.4- 二氫-4-(3 -甲氧基苯基）-5-»)--烧基-3Η-1，2,4·三唾- 10 3-噻酮；及 2.4- 二氫-(4-甲氧基苯基）-5-十五烷基-3Η-1，2,4-三唑- 塞酮。

另一種已發現可由本發明利用之CETP抑制劑可由雜-四氫喳啉類組成，其具有式X

式X 該化合物之Ν-氧化物、及其醫藥上可接受的形式； 其中 Αχ代表含有3至8個碳原子之環烷基、或5至7員含有最 20 高3個來自S、Ν及/或0系列之雜原子的飽和、部分飽和或 不飽和（選擇性苯并稠和）的雜環，於此可發生飽和的雜環 鍵結至氮功能（選擇性地橋接在其上方），其中上述提及的 200303204 玖、發明說明 芳香族系統可選擇性地由下列相同或不同的形式之取代基 基團最高取代5次：鹵素、硝基、羥基、三氟曱基、三氟 甲氧基；或由每個含具有最高7個碳原子之直鏈或分枝的 烧基、醯基、羥烷基或烷氧基；或由式-NRX_3RX.4之基團； 5 其中

Rx-3及RX-4可相同或不同，且代表氫、苯基或具有最 高6個碳原子之直鏈或分枝的烷基；

或 Αχ代表下式之基團：

10 〇χ代表具有6至10個碳原子之芳基，其可選擇性地由

苯基、硝基、豳素、三氟甲基或三氟甲氧基取代；或代表 下式之基團：

KmJ \XRX-8

Rx-5-Lx-

Rx^ 15其中

Rx-5、Rx·6及Rx_9可彼此各自獨立地代表具有3至6個碳 原子的環烷基、或具有6至10個碳原子的芳基、或5至7員 芳香族（選擇性苯并稠和而飽和或不飽和）由s、n及/或〇系 列所組成之單、二或三環雜環；其中該些環可選擇性地由 20最高5個相同或不同的取代基來取代（在含氮的芳香環之實 83 200303204 玖、發明說明 中則經由N功能），該取代基之形式可為鹵素、三氟甲基、 硝基、羥基、氰基、羰基、三氟甲氧基；每個具有最高6 個碳原子之直鏈或分枝的醯基、烷基、烷硫基、烷基烷氧 基、烧氧基或烷氧基羰基；每個具有6至10個碳原子之芳 基或經三氟甲基取代的芳基；或5至7員（選擇性苯并稠和） 芳香族具有最高3個由S、N及/或〇系列所組成之雜原子的 雜％，及/或由式-〇RX.10、-SRX_U、S02Rx-12或-NRX-13rx_14 之基團取代；

其中

Rx-10、及Rx-12可彼此各自獨立地代表具有6至10 個碳原子的芳基，其可依次以最高2個相同或不同的取代 基取代’该取代基之形式可為苯基、函素或具有最高6個 碳原子之直鏈或分枝的烷基；

Rx-i3及Rx·〗4可相同或不同，且具有在上文指出的rx3 15 及RX-4之意義；

或

Rx·5及/或Rx_6代表下式之基團：

或 f3c

Rx-7代表氫或鹵素；及

Rx-8代表氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟 甲氧基、具有最高6個碳原子之直鏈或分枝的烷氧基或烷 基、或式-NRx^Rx·〗6之基團，其中 84 200303204 玖、發明說明 RX-15及RX-16可相同或不同，且具有在上文指出的^ 及Rx-4之意義； 或

Rx-7及Rx·8可一起形成式=〇或=NRxi72基團； 5其中

Rx-n代表氫或具有最高6個碳原子之直鏈或分枝的烷 基、烷氧基或醯基；

Lx代表具有最高8個碳原子之直鏈或分枝的伸烷基或 亞烯烴基鏈，其可選擇性地以最高2個羥基取代； 10 Τχ及Χχ可相同或不同，且代表最高8個碳原子之直鏈 或分枝的伸烷基鏈； 或 Τχ或Χχ代表一鍵結；

Vx代表氧或硫原子、或_NRxi8_基團，其中 15 代表氫、或最高6個碳原子之直鏈或分枝的烷基 、或苯基； Εχ代表含有3至8個碳原子的環烷基、或最高8個碳原 子之直鏈或分枝的烷基（其可選擇性地由含有3至8個碳原 子之環烷基或羥基取代）；或代表苯基（其可選擇性地由鹵 20 素或三氟甲基取代）； 1^^及11^2可一起形成含最高7個碳原子之直鏈或分枝 的伸烧基鏈，其必需由羰基及/或由下式之基團取代： (CH2)a~CH2

OH » 1,3<j>-CH2,0^,-〇Rx.19 ^ 1,2 〇^(CRx.2〇Rx.21)b 85 200303204 玖、發明說明 其中a及b可相同或不同’且代表等於卜如之數字；

Rx-!9代表氫、含有3最高7個碳原子之環烷基、最高8 個碳原子之直鏈或分枝的曱矽烷基、或最高8個碳原子之 直鏈或分枝的烷基；其可選擇性地由羥基、最高6個碳原 5子之直鏈或分枝的烧氧基取代；或由苯基，其可依次由函 素、确基、三敗甲基、三氟甲氧基取代；或由苯基或由經 四唑取代的苯基及烷基（其可選擇性地由式·〇Κχ_22之基團 取代）； 其中 10 Rm代表最高4個碳原子或节基之直鏈或分枝的醯基； 或

Rx-!9代表最高20個碳原子之直鏈或分枝的醯基或苯曱 醯基’其可選擇性地由鹵素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧 基取代，或其代表最高8個碳原子及9個氟原子之直鏈或分 15 枝的氟醢基；

Rx-2〇及Rm可相同或不同，且代表氫、苯基或含最高 6個碳原子之直鏈或分枝的烷基； 或

Rx-2〇及Rx·2!可一起形成3至6員碳環，及所形成的碳環 20可選擇性地由最高六個相同或不同的取代基取代（可選擇 性地亦成對地），該取代基之形式可為三氟甲基、羥基、 腈、函素、羧基、硝基、疊氮基、氰基、每個含有3至7個 碳原子之環烷基或環烷氧基；由每個最高6個碳原子之直 鏈或分枝㈣氧基誠、烧氧基或烧硫基；或由最高6個 86 200303204 玖、發明說明

碳原子之直鏈或分枝的烷基，其可依次由最高2個相同或 不同的下列取代基取代：羥基、苄基氧基、三氟甲基、苯 甲醯基、每個最高4個碳原子之直鏈或分枝的烷氧基、氧 醯基或羰基及/或苯基（其可依次由_素、三氟甲基或三氟 甲氧基取代）；及/或該所形成的碳環可選擇性地以最高5個 相同或不同的取代基取代（亦可成對地），該取代基之形式 可為苯基、苯甲醯基、苯硫基或礙基苄基，其可依次選擇 性地由齒素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代；及/或 可選擇性地由下式之基團取代： 1,2 10 -S02-C6H5，-(C0)dNRX-23Rx-24* =〇， 其中 c代表等於1、2、3或4之數字； d代表等於〇或1的數字；

15 Rx.23&Rx·24可相同或不同，且代表氫、含有3至6個碳 原子的環燒基、含最高6個碳原子之直鏈或分枝的燒基、 苄基或苯基（其可選擇性地由最高2個相同或不同之取代基 取代，該取代基可為齒素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基 )、及/或所形成的碳環可選擇性地由含有下式之螺連結的 20 基團取代·· C-Vx RX-25s.Rx-26 ，Υ，χ ’ (CRx，27Rx.28)e

(CRx.2gRx.3〇)f

87 200303204 玖、發明說明 其中

Wx代表氧或硫原子；

Yx及Y’x可一起形成2至6員之直鏈或分枝的伸烷基鏈， e代表等於1、2、3、4、5、6或7之數字； 5 f代表等於1或2之數字； RX-25、RX-26、Rx_27、Rx-28、Rx29、Rx3〇ARx-3i 可相 同或不同，且代表氫、三氟甲基、苯基、鹵素或每個含最

南6個碳原子之直鏈或分枝的烷基或烷氧基； 或

Rx·25及Rx·26或Rx_27及Rx_28可各別地一起形成最高6個 碳原子之直鏈或分枝的烷基鏈； 或

Rx·25及Rx·26或Rx_27及Rx_28每個可一起形成含有下式 之基團：

Wx—ch2 15 W-(CH2)g

其中

Wx具有在上文所提供之意義； g代表等於1、2、3、4、5、6或7之數字；

Rx_32及Rx_33可一起形成3至7員雜環，其包含氧或硫原 20 子或含有式SO、S02或K-NRm之基團，其中

Rx_34代表氫、苯基、苄基或最高4個碳原子之直 分枝的烷基。 式X之化合物則揭示在W0 9914215中，其完整的揭露 88 200303204 玫、發明說明 内容以參考方式併入本文。 在個較佳的具體實施例中，該CETI^制劑可選自 於下列式X之化合物： 2-環戊基-5·經基-7,7•二甲基·4·(3_π塞吩基）_3_(4•三氟 5甲基苄醯基）-5,6,7,8_四氫〇查琳； 2-%戊基-3-[氟-(4-三氟甲基苯基）甲基]_5_羥基_7,7_二 甲基1(3·嘴吩基）·5,657,8，氮咬琳；及 2-環戊基-5-羥基-7,7-二甲基-4_(3_噻吩基）_3-(三氟曱 基苄基）-5,6,7,8_四氫喳琳。 ° 另一種已發現可由本發明利用之CETP抑制劑則由經

取代的四氫萘啉類（NaPhthalines)及類似的化合物組成，其 具有式XI 丨·1 真2

式XI 15及其醫藥上可接受的形式，其中 表含有3至8個碳原子的環烷基，或代表含有6至 1〇個碳原子的芳基；或代表5至7員飽和、部分不飽和或不 飽和（可苯并縮合）且含最高4個來自S、Ν及/或〇系列的雜 原子之雜環，其中芳基及該上述提及的雜環系統可由下列 20 相同或不同之基團最高取代5次：氰基、鹵素、硝基、羧 基、羥基、三氟甲基、三氟-甲氧基；或每個含最高7個碳 原子之直鏈或分枝的烷基、醯基、羥烷基、烷硫基、烷氧 89 200303204 玖、發明說明 基魏基、氧基烧氧基幾基或烧氧基；或由下式之基團： -NRxi-3Rxi-4 其中 R XI·3及R XI·4可相同或不同，且代表氫、苯基或最高6 5 個碳原子之直鏈或分枝的烷基； 表下式之基團 RXI-7n^Rx|.8

Rx丨-5-Lxr, rxi*6 ，或 FWTX,A/Xrxxr 10 15

Rxi·3、Rxi·6及RXI·9可彼此各自獨立代表含有3至6個碳 原子之環烷基；或代表含有6至10個碳原子之芳基；或代 表5至7員（可苯并縮合）飽和或不飽和且含最高4個來自s、 N及/或Ο系列之雜原子的單、二或三環雜環，其中該些環 可由下列相同或不同的基團（在含氮的環之實例中亦可經 由N-功能）最高取代5次··函素、三氟甲基、硝基、羥基、 氰基、羧基、三氟甲氧基；每個含最高6個碳原子之直鏈 或分枝的酿基、烧基、烧硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷 氧基羰基；由每個含有6至10個碳原子之芳基或經三氟甲 基取代的芳基；或由可能苯并縮合之芳香族5至7員含最高 3個來自S、N及/或〇系列之雜原子的雜環，及/或由下式之 基團取代： 其中 -ORxmo SRxh!、-so2rXM24_NRxi i3R_

Rxmg、RxhJRxw可彼此各自獨立代表含有6至1〇 90 20 200303204 玫、發明說明 個碳原子芳基，其自身可由下列相同或不同的取代基最高 取代2次：苯基、i素或最高6碳原子之直鏈或分枝的烷基；

Rx^3及Rxi-i4可相同或不同，且具有在上文提供於 Rxi-3及Rxi-4中之意義 5 或

Rxi·5及/或Rxi·6代表下式之基團：

或 F3c

Rxi-7代表氫、_素或甲基； 及 10 Rxi-8代表氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三敦 甲氧基、每個含最高6個碳原子之直鏈或分枝的烷氧基或 烧基、或式-NRxi-i5Rxi-16之基團； 其中

Rxi-丨5及Rxi-16可相同或不同，且具有在上文中提供於 15 Rxi-3 及 RXI-4之意義； 或

Rxi-7及Rxi-8可一起形成式=0或=NRXI-17之基團，其中

Rxi-Π代表氫或每個最高6個碳原子之直鏈或分枝的烧 基、烧氧基或醯基； 20 Lx代表每個最高8個碳原子之直鏈或分枝的伸烷基_或 亞烯烴基鏈，其可由羥基最高取代2次； Τχι及Χχι可相同或不同，且代表最高8個碳原子之直鏈 200303204 玖、發明說明 或分枝的伸烷基鏈； 或 丁 XI及Χχι代表一鍵結； νΧΙ代表氧或硫原子或_NRxii8基團； 5 其中

Rxi· u代表氫或最尚6個碳原子之直鏈或分枝的烧基、 或苯基； EXIR表含有3至8個碳原子之環烷基；或代表最高8個 碳原子之直鏈或分枝的烷基，其可由含有3至8個碳原子的 1〇環院基或經基取代；或代表苯基，其可由齒素或三氣甲基 取代；

Rxh及Rxm可一起形成含最高7個碳原子之直鏈或分 枝的伸烷基鏈，其必需由羰基及/或下式之基團取代：

(CH2)a-CH2 OH 0^.0 1 ^ 1*2 ^CRxl.2〇RXj.21^^ 15 其中 a及b可相同或不同，且代表丨、2或3之數字；

Rxm9代表氫；含有3至7個碳原子的環烷基；最高8個 碳原子之直鏈或分枝的甲石夕烧基烧基；或含最高8個碳原 子之直鍵或分枝的燒基，其可由經基、含最高6個碳原子 2〇之直鏈或分枝的烧氧基取代，或由苯基（其自身可由幽素 、硝基、三li曱基、三氧基取代）或由經苯基或四唾 取代之苯基；及烷基可由式_ORxi·22之基團取代； 92 200303204 玖、發明說明 其中

Rxi-22代表含最高4個碳原子之直鏈或分枝的醯基或苄 基； 或 5 Rxi·19代表含最高20個碳原子之直鏈或分枝的醯基或 苯甲醯基，其可由鹵素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取 代’或代表含最高8個碳原子及9個氟原子之直鏈或分枝的 氟醯基；

Rxi.2〇及Ron·2〗可相同或不同，且代表氫、苯基或含最 10 南6個碳原子之直鏈或分枝的烧基； 或

Rxi_2〇及Rxi-n可一起形成3至6員碳環，及（亦可成對地 )該由RXM及RXI^形成之伸烷基鏈可由下列相同或不同的 取代基最高取代6次··三氟甲基、羥基、腈、_素、竣基 15 、硝基、疊氮基、氰基、每個含有3至7個碳原子之環燒基 或環烷氧基；每個含最高6個碳原子之直鏈或分枝的燒氧 基羰基、烧氧基或烧氧基硫基；或含有最高6個碳原子之 直鏈或分枝的烷基，其自身可由下列相同或不同的取代基 最高取代2次：羥基、苄基氧基、三氟甲基、苯甲醯基、 20 直鏈或分枝的烧氧基；每個含最高4個碳原子之氣醯基或 羧基；及/或苯基，其自身可由鹵素、三氟甲基或三I甲 氧基取代；及/或由Rxi-i及Rxi-2所形成的伸烧基鏈可由下 列相同或不同的取代基最高取代（亦可成對地）5次：苯基、 本甲酿基、苯硫基或石頁卞基’它們本身可由鹵素、二龜甲 93 200303204 玖、發明說明 基、二既甲氧基或硝基取代；及/或由Rxi^Rxi2形成之 伸烷基鏈可由下式之基團取代： 1>2 /h2)C\ 2 CeH5, -(COJdlSJRw 23RXf 24 或=。， 其中 5 C代表1、2、3或4之數字； d代表0或1之數字；

Rx!-23及RXI·24可相同或不同，且代表氫、含有3至6個 碳^子之環燒基、含最高6個碳原子之直鍵或分枝的烧基 、苄基或苯基（其可由相同或不同的鹵素、三氟 基、苯基或石肖基最高取代叫：及/或由Rxm及Rxi2;成之 伸烷基鏈可由下式之螺連結基團取代·· RXI-31

Λ-Υχ| RX^Rx,26 \wx丨-Υ·χ| ’ (CRXI-27Rxi-28)e 其中 WXI代表氧或硫原子； ΥΧΙ及〜可―起形成2至6員之直鏈或分枝的伸烷基鏈； e為1、2、3、4、5、6或7之數字； f代表1或2之數字； -•25、Rxi.26、rxi.27、Rxi.28、Rxi.29、Rxi3aRx⑶ 可相同或不同，且代表氫、三氟甲基、苯基、由素、或每 個含最高6個碳原子之直鏈或分枝的烷基或烷氧基； 94 20 200303204 玖、發明說明 或 RXI-25 及 Rxi_26 或 Rxi-27 及 ^〇(“28可一缸泌 8 J起形成含最高6個碳 原子之直鏈或分枝的烷基鏈； 或 RXI-25及RXI-26或RXI-27及RXI.28可一起形成下式之基團： WX|—ch2 wxi—(CH2)g 其中 wXI具有在上文提供之意義； g為1、2、3、4、5、6或7之數字； 1〇 RXI_—可一起形成3至7員包含氧或硫原子或式 so、802或-服从34之基團的雜環； 其中RXI.34代表氫、笨基1基或含最高4個碳原子之 直鏈或分枝的烷基。 式XI之化合物則揭示在w〇 9914174，其完整的㈣ 15 内容以參考方式併入本文。 另一種已發現可由本發明利用之CETP抑制劑可由經2-芳基取代的吡啶類所組成，具有式χπ

DXII 丨\八丄JL Εχιι 20 及其醫藥上可接受的形式，其中 Αχπ及EXII可相同嵝 士人丄 u A不冋，且代表含有6至1〇個碳原子 95 200303204 玖、發明說明 之方基，其可由下列相同或不同的基團最高取代5次：齒 素、絲、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基；或每個含最高 7個碳原子之直鏈或分枝的絲、酿基、㈣烧基或院氧 基’或由式-NRXIMRXI1·2之基團，其中 5 RXIM&Rxn-2可相同或不同，且意欲為氫、苯基或含 最高6個碳原子之直鏈或分枝的烷基；

Dxn代表含最高8個碳原子之直鏈或分枝的烷基，其可 由羥基取代； L X ϊ !代表含有3至8個碳原子之環烷基或含最高8個碳原 1〇子之直鏈或分枝的烷基，其可由含有3至8個碳原子之環烷 基或由經基取代； Τχπ代表式RxmXXIr或下式之基團 RX丨丨之RX丨μβ

Rx 丨 Μ— 其中 5 Rxn-3及RxiI_4可相同或不同，且意欲為含有3至8個碳 原子之環烷基；或含有6至10個碳原子之芳基；或5至7員 芳香族（可苯并縮合）且含有最高3個來自s、N及/或〇系列 之雜原子雜環，其可由下列相同或不同的基團最高取代3 次··三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、羥基、羧基、硝基； 2〇每個含最高6個碳原子之直鏈或分枝的烷基、醯基、烷氧 基或烷氧基羰基；或苯基、苯氧基或苯硫基，其可依次由 鹵素三氟甲基或三氟甲氧基取代；及/或其中該些環可由 式-NRxn.7RXII-8之基團取代； 96 200303204 玖、發明說明 其中

Rxp及RXII_8可相同或不同，且具有在上文所提供之 Rxil-l及RxiU的意義；

Xxn可為每個含有2至1G碳原子之直鏈或分枝的烧基或 烯基，可由羥基或幽素最高取代2次；

RxiI-5代表氫； 及

Rxn-6意欲為氫、鹵素、巯基、疊氮基、三氟甲基、羥 基、三氟甲氧基、最高5個碳原子之直鏈或分枝的烷氧基 、或式-NRXII.9RXII1(^基團； 其中

Rxii-9及RXIM0可相同或不同，且具有在上文提供於中 Rxii-i 及 RXII_2之意義； 或

Rxii-5及RXII·6可一起與該碳原子形成羰基。 式ΧΠ之化合物則揭示在ep 796846-A1中，其完整的 揭露内容以參考方式併入本文。 在一個較佳的具體實施例中，該CETP抑制劑可為選 自於下列式XII之化合物： 4,6-雙-(對-氟苯基）-2-異丙基-3-[(對-三氟甲基苯基Η 氟）·曱基]-5-(1-經乙基）〇比咬； 2.4- 雙-(4-氟苯基）-6-異丙基-5·[4-(三氟甲基苯基）-氟 甲基]-3-羥曱基）吡啶；及 2.4- 雙-(4-氟笨基）-6-異丙基-5-[2-(3-三氟甲基苯基）乙 97 200303204 玖、發明說明 烯基]-3-羥甲基）吡啶。 另一種已發現可由本發明利用之CETP抑制劑可由具 有式XIII之化合物組成：

J 式 XIII 及其醫藥上可接受的形式，其中

Rxiii可為直鏈或分枝的烷基；直鏈或分枝的c2l〇 烯基；經函化WCw較低的烷基；可經取代的C3_ig環烷基 ，·可經取代的Cw環烯基；可經取代的C3iG環烷基。^烷 1〇基；可經取代的芳基；可經取代的芳烷基；或可經取代且 具有1至3個氮原子、氧原子或硫原子之5或6員雜環基團； · Χχιιι-1、XXIII_2、XXIII_3、XXIII-4 可相同或不同，且可 各別為氫原子；鹵素原子；Cl·4較低的烷基；經鹵化的Cl_4 〜 較低的烷基；C】-4較低的烷氧基；氰基；硝基；醯基；或 * 15芳基； ~ Υχιπ可為 _C0-;或-S02-;及 ΖχΠΙ可為氫原子；或巯基保護基團。 式XIII之化合物則揭示在W0 98/35937中，其完整的 揭露内容以參考方式併入本文。 98 200303204 玖、發明說明 在一個較佳的具體實施例中，該CETP抑制劑可為選 自於下列式XIII之化合物： 1^3’-(二硫二-2，1-伸苯基）雙[2,2-二甲基-丙醯胺]; N，N、二硫二-2,1-伸苯基）雙[1-甲基-環己烷羧醯胺]; 5 Ν，>Γ-(二硫二-2,1-伸苯基）雙[1-(3-甲基丁基）-環戊烷羧 醯胺]; Ν，Ν·-(二硫二-2,1-伸苯基）雙[1-(3-甲基丁基）-環己烷羧 醯胺]; Ν，Ν\二硫二-2，1-伸苯基）雙[1-(2-乙基丁基）-環己烷羧 10 醯胺]; · Ν，ΝΓ-(二硫二-2，1·伸苯基）雙-三環[3.3.1.33,7]癸烷小羧 酿胺； 丙硫代酸，2-甲基-，S-[2[[[l-(2•乙基丁基）環己基]羰 基]胺基]苯基]酯； 15 丙硫代酸，2,2 -二甲基-’ S-[2-[[[l-(2-乙基丁基）¾己 基]羰基]胺基]苯基]酯；及 乙硫代酸，S-[2-[[[l-(2-乙基丁基）環己基]羰基]胺基] 苯基]S旨。

另一種已發現可由本發明利用之CETP抑制劑可由多 20 環的芳基及雜芳基三級雜烷基胺類所組成，其具有式XIV 200303204 玖、發明說明 、XIV.

XXIV R. 卜XIV-6

R, XIV-15

[(CRxiv.3H) nXIV] N XIV-2

LXIV vXIV-9 vXIV-14 D,

、XIV-13 HV ：IV-4 ^XIV-4* ，XIV-3

/wXIV-3 ^XIV-IO / ^XIV-2 XIV-12 ^XIV-11

式XIV 及其醫藥上可接受的形式，其中： nXIV為選自0至5的整數； 5 Rxiv-i 可選自於由_烧基、_婦基、_烧氧基烧基及

鹵烯氧基烷基所組成之群； XχIV可選自於由0、H、F、S、S(0)、NH、N(OH)、 N(烷基）及N(烷氧基）所組成之群；

RxiV-16可選自於由下列基團戶斤組成之群:氫基、烧基 10 、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基 、烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、芳烷氧基烷基 、雜芳烷氧基烷基、烷基亞颯基烷基、烷基颯基烷基、環 烷基、環烷基烷基、環烷基烯基、環烯基、環烯基烷基、 鹵烧基、鹵稀基、1¾環烧基、ώ環婦基、鹵烧氧基烧基、 100 200303204 玖、發明說明 鹵烯氧基烷基、鹵環烷氧基烷基、函環烯氧基烷基、全鹵 芳基、全ώ芳烷基、全_芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷 基、單羰烷氧基烷基、單羰烷氧基、二羰烷氧基烷基、單 m醯胺基、單氰基烧基、二氰基烧基、幾烧氧基氰基烧基 5 、醯基、芳醯基、雜芳醯基、雜芳氧基烷基、二烷氧基膦 酸基院基、三烧基甲石夕烧基；及一選自於由下列所組成之 群的間隔子（Spacer): —共價單鍵及一具有1至4個連結至 4方香知取代基（其可選自於Κχιν·4、 的鍵結點之連續的原子之線性間隔子部分，以形成一具有 10 5至1G個連續成員的雜環基環，附帶條件為當RXIV_2為烧基 且無Rxiv-16(其中X為Η或F)時，該間隔子部分非為一共價 單鍵；

Dxiv-i、DX1V々、jXIV-1、jXIV 2及Κχιν·ι可各自獨立地選 自於由C、Ν、〇、s及共價鍵所組成之群，附帶條件為 xiv-i Dxiv-2、JXIV-1、JXIV-2及Κ^αν-〗不多於一個為共價鍵 xiv-1 DxiV.2、JXIV]、JXIV 2及 κΧΙλΜ 不多於一個為 〇 ; XIV-1 DxiV-2、J^v-丨、JXIV_2 及 KXIV-1 不多於一個為 s ;皋 ^ 田 XIV'1 DxiV-2、JXIV-1、JxlV-2 及反幻^丨有二個為 〇及8時，

Dxw-!、DXIV〈、JX1V1、Jxiv 2及 Κχιν ι之一必需為共價鍵； 20 及 D 、η χιν·1 XlV-2、JXIV_1、JxiV-2及 Κχΐν-1不多於四個為 Ν ; DXIV-3、DXlV-4、JxiV-3、JxiV-4 及 KXIV_2可各自獨立地選 自於由C、Ν、〇、s及共價鍵所組成之群，附帶條件為 XIV-3 DxiV.4、JXIV 3、JXIV-4及 Κχιν·2不多於一個為共價鍵 ，XIV-3、DxIv.4、JXIV-3、JXIV-4 及 KXIV-2 不多於一個為 〇 ; 101 200303204 玖、發明說明 DXIV-3、Dxiv-4、JxiV-3、JxiV-4及 KXIV-2不多於一個為 S ;當 Οχΐν-3、Dxiv-4、JxiV-3、JxiV-4 及 Κχΐν-2 有二個為 0 及 S 時， 〇χιν·3、DXIV_4、JxiV-3、JxiV-4及 Κχιν-2之一必需為共價鍵； 及 Dxiv-3、Dxiv-4、】Χΐν-3、】Χΐν·4及 Κχιν·2不多於四個為 Ν : 5 RxIV-2可各自獨立地選自於由下列基團所組成之群： 氫基、經基、經基烧基、胺基、胺烧基、烧基胺基、二烧 基胺基、烧基、嫦基、炔基、芳基、芳烧基、芳烧氧基坑 基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、雜芳氧基烷基、烯氧基烷 基、烷硫基烷基、芳烷硫基烷基、芳硫基烷基、環烷基、 ίο 環烷基烷基、環烷基烯基、環烯基、環烯基烷基、i烷基 、鹵烯基、鹵環烷基、鹵環烯基、_烷氧基、||烷氧基烷 基、_烯氧基烷基、i環烷氧基、鹵環烷氧基烷基、鹵環 烯氧基烷基、全鹵芳基、全鹵芳烷基、全鹵芳氧基烷基、 雜芳基、雜芳基烷基、雜芳硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、 15 單羰烷氧基烷基、二羰烷氧基烷基、單氰基烷基、二氰基 烷基、羰烷氧基氰基烷基、烷基亞颯基、烷基颯基、烷基 亞颯基烷基、烷基颯基烷基、鹵烷基亞颯基、_烷基颯基 、芳基亞颯基、芳基亞颯基烷基、芳基颯基、芳基颯基烷 基、芳烷基亞颯基、芳烷基颯基、環烷基亞颯基、環烷基 20 颯基、環烷基亞颯基烷基、環烷基颯基烷基、雜芳基颯基 烷基、雜芳基亞颯基、雜芳基颯基、雜芳基亞颯基烷基、 芳烷基亞颯基烷基、芳烷基颯基烷基、羧基、羧基烷基、 羰烷氧基、羰醯胺基、羧醯胺基烷基、羰芳烷氧基、二烷 氧基膦酸基、二芳烷氧基膦酸基、二烷氧基膦酸基烷基及 102 200303204 玖、發明說明 二芳烧氧基膦酸基烧基；

Rxiv-2及Rxiv-3可連在一起以形成一選自於由下列所組 成之群的線性間隔子部分：一共價單鍵及一具有i至6個連 績原子的部分，以形成一選自於由下列所組成之群的環： 5具有3至8個連續成員的環烷基、具有5至8個連續成員的環 烯基、及具有4至8個連續成員的雜環基；

Rxiv-3可選自於由下列基團所組成之群：氫基、羥基 、鹵基、氰基、芳氧基、羥烷基、胺基、烷基胺基、二烷 基胺基、醯基、酼基、醯基醯胺基、烷氧基、烷硫基、芳 10硫基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、 烧氧基烷基、雜芳硫基、芳烷硫基、芳烷氧基烷基、烷基 亞颯基烷基、烷基颯基烷基、芳醯基、雜芳醯基、芳烷硫 基烷基、 雜芳烷硫基烷基、雜芳氧基烷基、烯氧基烷基、烷硫 15 基烷基、芳硫基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烯基 、環烯基、環烯基烷基、_烷基、_烯基、_環烷基、鹵 環烯基、鹵烷氧基、_烷氧基烷基、_烯氧基烷基、鹵環 烷氧基、 鹵環烷氧基烷基、_環烯氧基烷基、全鹵芳基、全鹵 20 芳烷基、全i芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳硫 基烷基、單羰烷氧基烷基、二羰烷氧基烷基、單氰基烷基 、二氰基烷基、羰烷氧基氰基烷基、烷基亞颯基、烷基颯 基、鹵烧基亞礙基、鹵烧基礙基、芳基亞楓基、芳基亞礙 基烷基、芳基颯基、芳基颯基烷基、芳烷基亞颯基、芳烷 103 200303204 玖、發明說明 基颯基、環烷基亞颯基、環烷基颯基、環烷基亞颯基烷基 、環烷基颯基烷基、雜芳基颯基烷基、雜芳基亞颯基、雜 芳基礙基、雜芳基亞颯基烷基、芳烷基亞颯基烷基、芳烷 基石風基烷基、羧基、羧基烷基、羰烷氧基、羧醯胺基、羧 5醯胺基烷基、羰芳烷氧基、二烷氧基膦酸基、二芳烷氧基 膦酸基、一烧氧基膦酸基烧基及二芳烧氧基膦酸基烧基； Υχιν可選自於由下列基團所組成之群：一共價單鍵； (C(RXIV_14)2)qXIV，其中qXIV為選自於1及2之整數；及 (CH(RxiV-14))gXIV Wxiv_(CH(Rxiv“4))pXiv，其中 gxiv 及 ρχιν 10 各自獨立地為選自於0及1的整數；

RxiV-14可各自獨立地選自於由下列基團所組成之群： 氫基、羥基、鹵基、氰基、芳氧基、胺基、烷基胺基、二 烷基胺基、羥烷基、醯基、芳醯基、雜芳醯基、雜芳氧基 烧基、巯基、醯基醯胺基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷 15基、烯基、炔基、芳基、芳烧基、芳氧基烧基、芳烧氧基 烧基烷氧基、烷基亞颯基烷基、烷基颯基烷基、芳烷硫基 烧基、雜芳烷氧基硫基烷基、烷氧基烷基、雜芳氧基烷基 、烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、環烷基、環烷 基烷基、環烷基烯基、環烯基、環烯基烷基、齒烷基、鹵 20烯基、鹵環烷基、_環烯基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、 鹵烯氧基烷基、_環烷氧基、鹵環烷氧基烷基、鹵環烯氧 基烷基、全鹵芳基、全鹵芳烷基、全齒芳氧基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、雜芳硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、單羰 烧氧基烷基、二羰烷氧基烷基、單氰基烷基、二氰基烷基 200303204 玖、發明說明 、羰烷氧基氰基烷基、烷基亞颯基、烷基颯基、_烷基亞 颯基、鹵烷基颯基、芳基亞颯基、芳基亞颯基烷基、芳基 颯基、芳基颯基烷基、芳烷基亞颯基、芳烷基颯基、環烷 基亞颯基、環烷基颯基、環烷基亞颯基烷基、環烷基颯基 5 烷基、雜芳基颯基烷基、雜芳基亞颯基、雜芳基颯基、雜 芳基亞颯基烷基、芳烷基亞颯基烷基、芳烷基颯基烷基、 羧基、羧基烷基、羰烷氧基、羧醯胺基、羧醯胺基烷基、 羰芳烷氧基、二烷氧基膦酸基、二芳烷氧基膦酸基、二烷 氧基膦酸基烷基、二芳烷氧基膦酸基烷基；一間隔子，其 10 可選自於具有鏈長3至6個連接至選自於由Rxiv-9及rxiv_13 所組成之群的鍵結點之原子部分，以形成一環選自於由下 列基團所組成之群：一具有5至8個連續成員的環烯基環及 一具有5至8個連續成員的雜環基環；及一間隔子，其可選 自於具有鏈長2至5個連接至選自於由Rxiv-4及Κχιν·8所組成 5之群的鍵結點之原子部分，以形成一具有5至8個連續成員 的雜環基；附帶條件為當Υχιν為一共價鍵時，取代 基不附加至YXIV ;

Rxhm4及RxnM4當鍵結至不同原子時，可連在一起以 形成一選自於由下列基團所組成之群的基團··一共價鍵、 20伸燒基 '鹵伸烧基；及一選自於由具有鍵長2至5個原子連 接的部分所組成之群的間隔子，以形成一選自於由下列基 團所組成之群的環··_具有5至8個連續成員的飽和環燒基 、一具有5至8個連續成員的環烯基及-具有5至8個連續成 員的雜環基； 105 200303204 玖、發明說明 RXIV·!4及RXIV-M當鍵結至相同原子時，可連在一起以 形成-選自於由下列基團所組成之群的基團：側氧、硫幾 基伸烧基函伸烧基及一選自於由具有鍵長3至7個原子 連接的部分所組成之群的間隔子，以形成一選自於由下列 5基團所組成之群的環：一具有4至8個連續成員的環燒基、 -具有4至8個連續成員的環烯基、及一具有㈤個連續成 員的雜環基； WXIV可選自於由下列基團所組成之群· 〇、c(〇)、c(s) ' C(0)N(Rxiv.14) . C(S)N(Rxiv.14) . (Rxiv.14)NC(0) > (Rxiv.14)NC(S) 10、S、S(〇)、s(〇)2、S(0)2N(RXIV.14)、（RxnM4)NS(〇)2& N(RXIV_H)，附帶條件為Rxiv_〗4非選自於鹵基及氰基； ZXIV可各自獨立地選自於由下列基團所組成之群：一 共價單鍵，（C(RXIV.15)2)qXIV 2，其中qxiV-2為一選自於M2 的整數；（CH(RXIV_i5))jxIV_W_(CH(Rxiv-i5))kxiv，其中jxiv 15 &kxiv為各自獨立地選自於0及1的整數，附帶條件為當 ZXIV為一共價單鍵時，RxnM5取代基不附加至心^ ; RXUM5可各自獨立地選自於（當Zxn^(C(Rxivi5)2)qXiv 時，其中qxiv為選自於1及2之整數）由下列基團所組成之群 :氫基、羥基、_基、氰基、芳氧基、胺基、烷基胺基、 20 —烷基胺基、羥烷基、醯基、芳醯基、雜芳醯基、雜芳氧 基烷基、巯基、醯基醯胺基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、 烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧 基烷基、烷基亞颯基烷基、烷基颯基烷基、芳烷硫基烷基 、雜芳烷硫基烷基、烷氧基烷基、雜芳氧基烷基、烯氧基 106 200303204 玖、發明說明 烷基、烷基硫烷基、芳硫基烷基、環烷基、環烷基烷基、 環烷基烯基、環烯基、環烯基烷基、處烷基、齒烯基、鹵 環烧基、ifi環烯基、_烧氧基、鹵炫氧基烧基、_烯氧基 烷基、齒環烷氧基、鹵環烷氧基烷基、函環烯氧基烷基、 5全鹵芳基、全函芳烷基、全li芳氧基烷基、雜芳基、雜芳 基烧基、雜芳硫基烧基、雜芳烧硫基烧基、單幾烧氧基燒 基、二羰烷氧基烷基、單氰基烷基、二氰基烷基、羰烷氧 基氰基烷基、烷基亞颯基、烷基颯基、！|烷基亞颯基、_ 烷基颯基、芳基亞颯基、芳基亞颯基烷基、芳基颯基、芳 10基颯基烷基、芳烷基亞颯基、芳烷基颯基、環烷基亞颯基 、環烷基颯基、環烷基亞颯基烷基、環烷基颯基烷基、雜 芳基颯基烷基、雜芳基亞颯基、雜芳基颯基、雜芳基亞砜 基烷基、芳烷基亞颯基烷基、芳烷基颯基烷基、羧基、緩 基烧基、羰烷氧基、羧醯胺基、羧醯胺基烧基、羰芳烧氧 15 基、二烷氧基膦酸基、二芳烷氧基膦酸基、二烷氧基膦酸 基烧基、^一方烧氧基鱗酸基院基、一選自於具有鍵長3至6 個連接至選自於由RXIV·4及RXIV_8所組成之群的鍵結點之原 子部分的間隔子，以形成一選自於由下列基團所組成之群 的環：一具有5至8個連續成員的環烯基環及一具有5至8個 20 連續成員的雜環基環、及一選自於具有鏈長2至5個連接至 選自於由RXIV-9及Rxiv·〗3所組成之群的鍵結點的原子部分 之間隔子，以形成一具有5至8個連續成員的雜環基；

Rxiv-l5及Rxiv-l5當鍵結至不同的原子時，可連在一起 以形成一選自於由下列基團所組成之群的基團：一共價鍵 107 200303204 玖、發明說明 、伸烷基、鹵伸烷基及一選自於由具有鏈長2至5個原子連 接部分所組成之群的間隔子，以形成一選自於下列基團之 環：一飽和而具有5至8個連續成員的環烷基、一具有5至8 個連續成員的環婦基及一具有5至8個連續成員的雜環基； 5 Rxiv-i5及Rxiv-i5當鍵結至相同原子時，可連在一起以 形成一選自於由下列基團所組成之群的基團：側氧、硫羰 基、伸烷基、鹵伸烷基及一選自於由具有鏈長3至7個連接 原子部分所組成之群的間隔子，以形成一選自於由下列基 團所組成之群的環：一具有4至8個連續成員的環烷基、一 10具有4至8個連續成員的環烯基及一具有4至8連續成員的雜 環基；

Rxw-i5可各自獨立地選自於（當 W-(CH(RXIV_15))kXIV，其中 jXIV&kXIX^ 自獨立地為選自於〇 及1的整數）由下列基團所組成之群：氫基、鹵基、氰基、 15芳氧基、竣基、醯基、芳醯基、雜芳醢基、經烧基、雜芳 氧基烷基、醯基醯胺基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷基 、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基 、雜芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、雜芳烷氧基烷基、烷基 颯基烷基、烷基亞颯基烷基、烯氧基烷基、烷硫基烷基、 2〇芳硫基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烯基、環稀基 、環烯基烷基、ii烷基、函烯基、_環烷基、鹵環稀基、 鹵烷氧基、i烷氧基烷基、鹵烯氧基烷基、_環烷氧基、 鹵5衣烧氧基烧基、展烤氧基烧基、全_芳基、全_芳烧 基、全鹵芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳硫基烷 108 200303204 玖、發明說明 基、雜芳烷硫基烷基、單羰烷氧基烷基、二羰烷氧基烷基 、單氰基烷基、二氰基烷基、羰烷氧基氰基烷基、烷基亞 砜基、烷基颯基、_烷基亞颯基、！|烷基颯基、芳基亞石風 基、芳基亞颯基烷基、芳基颯基、芳基颯基烷基、芳烷基 5亞礙基、方烧基讽基、％烧基亞楓基、環烧基楓基、環烧 基亞砜基烷基、環烷基颯基烷基、雜芳基颯基烷基、雜芳 基亞砜基、雜芳基颯基、雜芳基亞砜基烷基、芳烷基亞颯 基烷基、芳烷基颯基烷基、羧基烷基、羰烷氧基、羧醯胺 、羧醯胺基烷基、羰芳烷氧基、二烷氧基膦酸基烷基、二 10芳燒氧基膦酸基烧基；一選自於線性具有鏈長3至6個連接 至選自於由RXIV·4及RXIV·8所組成之群的鍵結點之原子部分 的間隔子，以形成一選自於由下列基團所組成之群的環： 一具有5至8個連續成員的環烯基環及一具有5至8個連續成 員的雜環基環；及一選自於線性具有鏈長2至5個連接至選 15自於由Rxiv·9及Rxiv·〗3所組成之群的鍵結點之原子部分的 間隔子，以形成一具有5至8個連續成員的雜環基環；

Rxiv_4、RXIV_5、RXIV-6、RXIV.7、RXIV-8、Rxiv_9、—㈣ 、Rxiv-ii、Rxiv-n及Rxiv」3可各自獨立地選自於由下列基 團所組成之群：全_芳氧基、烷醯基烷基、烷醯基烷氧基 20 、烧醯基氧基、N-芳基烧基胺基、雜環基烧氧基、雜 環基硫基、羥基烷氧基、羧醯胺基烷氧基、烷氧基幾基烧 氧基、烷氧基羰基烯氧基、芳烷醯基烷氧基、芳稀醯基、 N-烧基羧醯胺基、N-鹵烷基羧醯胺基、Ν·環烷基叛醯胺基 、Ν_芳基羧醯胺基烷氧基、環烷基羰基、氰基烧氧基、雜 200303204 玖、發明說明 環基幾基、氫基、魏基、雜芳烧硫基、雜芳烧氧基、環燒 基胺基、醯基烷基、醯基烷氧基、芳醯基烷氧基、雜環基 氧基、芳烷基芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、 全鹵芳烷基、芳烷基颯基、芳烷基颯基烷基、芳烷基亞颯 5 基、芳烷基亞颯基烷基、鹵環烷基、齒環烯基、環烷基亞 颯基、環烷基亞颯基烷基、環烷基颯基、環烷基颯基烷基 、雜方基胺基、N-雜芳基胺基-N-烧基胺基、雜芳基胺基 烷基、_烷硫基、烷醯基氧基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵 烷氧基烷基、雜芳烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、環烷氧 10 基烷基、環烷基烷氧基、環烯氧基烷基、環烷撐二氧基、 鹵環烷氧基、_環烷氧基烷基、_環烯氧基、鹵環烯氧基 烷基、羥基、胺基、硫基、硝基、較低的烷基胺基、烷硫 基、烷硫基烷基、芳基胺基、芳烷基胺基、芳硫基、芳硫 基烷基、雜芳烷氧基烷基、烷基亞颯基、烷基亞颯基烷基 15 、方基亞礙基烧基、芳基礙基烧基、雜芳基亞礙基烧基、 雜芳基颯基烷基、烷基颯基、烷基颯基烷基、鹵烷基亞颯 基烷基、iS烷基颯基烷基、烷基亞磺醯胺基、烷基胺基颯 基、胺基磺酸基、單烷基、胺基磺酸基、二烷基胺基磺酸 基、單芳基胺基磺酸基、芳基亞磺醯胺基、二芳基胺基磺 2〇 酸基、單烷基單芳基胺基磺酸基、芳基亞颯基、芳基颯基 、雜芳硫基、雜芳基亞颯基、雜芳基颯基、雜環基颯基、 雜環基硫基、烷醯基、烯醯基、芳醯基、雜芳醯基、芳烷 醯基、雜芳烷醯基、鹵烷醯基、烷基、烯基、炔基、烯氧 基、烯氧基烷基、烷撐二氧基、鹵烷撐二氧基、環烷基、 200303204 玖、發明說明 環烷基烷醯基、環烯基、較低的環烷基烷基、較低的環烯 基烷基、齒基、鹵烷基、_烯基、_烷氧基、羥基_烷基 、羥基芳烷基、羥基烷基、羥基雜芳烷基、鹵烷氧基烷基 、芳基、雜芳炔基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、飽 5 和的雜環基、部分飽和的雜環基、雜芳基、雜芳氧基、雜 芳氧基烷基、芳基烯基、雜芳基烯基、羧基烷基、羰烷氧 基、烷氧基羧醯胺基、烷基醯胺基羰基醯胺基、芳基醯胺 基羰基醯胺基、羰烷氧基烷基、羰烷氧基烯基、羰芳烷氧 基、羧醯胺基、羧醯胺基烷基、氰基、羰!|烷氧基、膦酸 10 基、膦酸基烷基、二芳烷氧基膦酸基及二芳烷氧基膦酸基 烧基，附帶條件為 RXIV-4、Rxiv.5、Rxiv_6、Rxiv_7 及 Rxiv_8 存在有1至5個非氫基環取代基；Rxiv_9、RXIV 1()、RXIV11、 Rxiv-〗2及Rxiv-13存在有1至5個非氫基環取代基；及RXIV 4、 RxiV-5、RxiV-6、RxiV-7、RxiV-8、RXIV.9、RXIV_1〇、RXIV_U、 15 RxiV-12 及Rxiv-1 3每個可各自獨立地選擇以維持碳的四價本 質、氮的三價本質、硫的二價本質及氧的二價本質；

RxiV-4 及 RxiV-5、RxiV-5 及 RxiV-6、RXIV-6 及 Κχιν·7、RxlV 7 及 RxIV-8、RXIV_8及 Rxiv_9、RxiV-9及 RXIXM0、RXIV_1(^RXIV11 、Rxiv-ll及RxiV-12、RxiV-12及Rxiv-13可各自獨立地選擇以 20 形成間隔子對，其中一間隔子可連在一起以形成一具有3 至6個連結該些間隔子對成員之鍵結點的連續原子之線性 部分，以形成一選自於由下列基團所組成之群的環：一具 有5至8個連續成員的環烯基環、一具有5至8個連續成員的 部分飽和雜環基環、一具有5至6個連續成員的雜芳基環、 200303204 玖、發明說明 及一芳基；附帶條件為不同時使用多於一個由間隔子對 R.4 及 RXIV-5、RXiV-5 及 RxiV-6、RxiV-6 及 Rxiv 7、及 Rxiv.7 及RxIV-8所組成之基團，及不同時使用多於一個由間隔子 對 Rxiv-9 及 Rxiv-10、RXIV_1()及 RXIV_u、rxiv-11&Rxiv i2、 5 RxiV-12及Rxiv-13所組成之基團；

RxiV_4 及 RXIV_9、RXIV_4 及 RXIV-n、RXIV 8&RxiV-9、 Rxiv-8及RxIV-〗3可各自獨立地選擇以形成一間隔子對，其 中該間隔子對可連在一起以形成一線性部分，其中該線性 部分可形成一選自於由下列基團所組成之群的環：一具有 10 5至8個連續成員的部分飽和雜環基環及一具有5至6個連續 成員的雜芳基環’附帶條件為不同時使用多於一個由間隔 子對 RxiV-4 及 RxiV-9、RxiV-4 及 Rxiv-13、RxiV-8 及 Rxiv_9、 RxiV-8及RxiV-i3所組成之基團。 式XIV之化合物則揭示在WO 00/18721中，全部的揭 15 路内谷以參考方式併入本文。 在一個較佳的具體實施例中，該CETP抑制劑可為選 自於下列式XIV的化合物： 3_[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基][[3_(1，1，2,2-四氟乙 氧基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 20 3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][[3·(1，1，2,2_四氟乙氧基） 苯基]_甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3_[[3-(3-環丙基苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基） 本基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇， 3-[[3-(3-(2-吱喃基）苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟乙氧 112 200303204 玖、發明說明 基）苯基]-甲基]胺基]1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(2·3-二氯苯氧基）苯基][[3-(U，2,2-四氟乙氧基） 苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3·(4-氟苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基 5 甲基]胺基]-1，1，1 -三氟^ _2_丙醇； -3·[[3·(4·曱基苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯 基]_甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3·(2-氟-5-溴苯氧基）苯基][[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基） 苯基l·甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 10 3-[[3_(4·氣-3-乙基苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟乙氧 基）苯基]•甲基]胺基]-1，1，1-三氟·2-丙醇； 3-[[3-[3·(1，1，2,2·四氟乙氧基）苯氧基]苯基][[3_ (1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基]胺基]-ΐ，ι，ι·三氟_2_丙醇； 3-[[3-[3-(五氟乙基）苯氧基]苯基][[3-(1，1，2,2_四貌乙 15 氧基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3·[[3-(3,5-二甲基苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟乙氧 基）苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟_2-丙醇； 3-[[3-(3-乙基苯氧基）苯基][[3-(ι，ι，2,2-四氟乙氧基）苯 基]·甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2·丙醇； 20 3-[[3-(3-三級丁基苯氧基）苯基Π[3-(1，1，2,2-四氟乙氧 基）苯基]-曱基]胺基]1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-曱基苯氧基）苯基][[3-(ι，ι，2,2-四氟乙氧基]笨 基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟_2-丙醇； 3-[[3-(5,6,7,8-四氫-2-萘氧基）苯基][[3-1，1，2,2-四氣乙 113 200303204 玖、發明說明 氧基）苯基]曱基]胺基]三氟丙醇； 3-[[3-(苯氧基）苯基][|；3-(ΐ，ι，2,2_四氟乙氧基）苯基]甲 基]胺基]·1，1，1-三氟-2-丙醇； 3·[[3-[3·(ν，ν-二甲基胺基）笨氧基]苯基] 5四氟乙氧基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟_2_丙醇； 3-[[[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基]三氟甲 氧基）-本基]曱氧基]苯基]胺基]三氣丙醇； 3-[[[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基][3_[[3_(三氟曱 基）-苯基]甲氧基]苯基]胺基]三氟-2-丙醇； 1〇 3_[[[3-(1，1，2,2 -四氟乙氧基）苯基]甲基][3_[[3,5 -二甲基 苯基]-甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1·三氟-2-丙醇； 3-[[[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]曱基][3-[[3-(三I甲 硫基）_苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3·[[[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基][3_[[3,5二氟苯 15 基]•甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基][3_環己基甲氧 基]-苯基]胺基]·1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(2-二氟曱氧基-4-吡啶基氧基）苯基][[3_(1，:ι，2,2· 四氟乙氧基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 20 3-[[3-(2-三氟曱基-4-吡啶基氧基）苯基；][[3-(1，1，2,2-四 氟乙氧基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟乙 氧基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[3-(3-三氟甲硫基）苯氧基）苯基][[3-1，1，2,2-四氟乙 114 200303204 玖、發明說明 氧基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-氣-3·三氟曱基苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟 乙氧基）-苯基]曱基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3·三氟甲氧基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基甲基] 5 胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 異丙基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]曱基 ]-胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-環丙基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲基 ]-胺基-1，U-三氟-2-丙醇； 10 3-[[3-(3-(2-呋喃基）苯氧基）苯基][[3·(五氟乙基）苯基] 甲基]-胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(2,3·二氯苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲基 ]-胺基]_1，U-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-氟苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲基]胺 15 基]-1，1，1 -三氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-甲基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲基] 胺基]-l，u-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲基 ]-胺基]-υ，ι-三氟-2-丙醇； 20 3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲 基]-胺基]-l，U-三氟-2-丙醇； 3-[[3·[3·(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯氧基]苯基][[3-(五氟 乙基）-苯基]甲基]胺基]-U，l-三氟-2-丙醇； 3-[[3-[3-(五氟乙基）苯氧基]苯基][[3·(五氟乙基）苯基]- 115 200303204 玖、發明說明 甲基]胺基]-1，1，1-三氟·2-丙醇； 3-[[3-(3,5-二曱基苯氧基）苯基][[3_(五氟乙基）苯基]甲 基]-胺基]三氣-2-丙醇； 3-[[3-(3-乙基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]曱基] 5 胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-三級丁基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]曱 基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3·[[3-(3-甲基苯氧基）苯基][[3·(五氟乙基）苯基]曱基] 胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 1〇 3·[[3·(5,6,7,8-四氫-2·萘氧基）苯基Π[3-(五氟乙基）苯 基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(苯氧基）苯基][[3_(五氟乙基）苯基]甲基]胺基> 1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-[3-(Ν，Ν-二甲基胺基）苯氧基]苯基;五氟乙基 15 )本基]甲基]胺基]· 1，1，1 -三氣-2-丙醇； 3·[[[3_(五氟乙基）苯基]甲基][[3-[[3-(三氟甲氧基）苯基 甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟_2·丙醇； 3-[[[3-(五氟乙基）苯基]甲基][[3·[[3_(三氟甲基）苯基]· 甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟_2·丙醇； 2〇 3·[[[3-(五氟乙基）苯基]甲基][3-[[3,5_二甲基苯基]甲氧 基]-本基]胺基]-1，1，1 -二氣-2 -丙醇； 3-[[[3-(五氟乙基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基）苯基 ]_甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1_三氟-2·丙醇； 3-[[[3-(五氟乙基）苯基]甲基][3-[[3,5_二氟苯基]甲氧基 116 200303204 玖、發明說明 ]-苯基]胺基]-1，1，1-三氟·2·丙醇； 3-[[[3-(五氟乙基）苯基]甲基][3-[環己基甲氧基]苯基]_ 胺基]三氟-2·丙醇； 3*»[[3-(2-二氟甲氧基_4-υ比υ定基氧基）苯基][[3-(五氟乙 5基）苯基]·甲基]胺基]-l，i，i-三氟_2·丙醇； Μ[3-(2-三氟甲基吡啶基氧基）苯基][[3-(五氟乙基） 苯基]-甲基]胺基]-1，1，1_三氟_2_丙醇； 3_[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基 ]-曱基]胺基]·1，1，1_三氟_2·丙醇； 10 3_[[1>(3-三氟甲硫基）苯氧基][[3-(五氟乙基）苯基]-曱 基]胺基]-151，1·三氟-2-丙醇； 3_[[3-(4-氯-3-三氟曱基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯 基l·甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3_三氟曱氧基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基 I5 甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]甲基 l·胺基：M，l，l-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-環丙基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]甲基 l·胺基]三氟-2-丙醇； 20 Μ[3-(3-(2-呋喃基）苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基] 甲基）]-胺基-1，1，1-三氟-2_丙醇； 3·[[3-(2,3·二氯苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]甲基 l·胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3·[[3-(4-氟苯氧基）苯基][[3_(七氟丙基）苯基]曱基]胺 200303204 玖、發明說明 基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-甲基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]甲基] 胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(2_就-5->臭苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]-曱 5 基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-氣-3·乙基苯氧基）苯基][[3·(七氟丙基）苯基]甲 基]-胺基]-1，1，1-二氣-2-丙醇； 3-[[3-[3-(1，1，2,2_四氟乙氧基）苯氧基]苯基][[3-(七氟 丙基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 10 3-[[3-[3-(五氟乙基）苯氧基]苯基][[3·(七氟丙基）苯基]- 甲基]胺基]·1，1,1-三氟-2·丙醇； 3-[[3-(3,5-二甲基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]甲 基l·胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； Η[3-(3·乙基苯氧基）苯基][[3_(七氟丙基）苯基]甲基] 5 私'基]-1，1，1 -三氟-丙醇； 3-[[3·(3-三級丁基苯氧基）苯基][[3(七氟丙基）苯基]甲 基]胺基]-1，1，1·三氟-2-丙醇； 3_[[3-(3-甲基苯氧基）苯基七氟丙基）苯基]甲基] 胺基]-1，1，1 -三氟-2-丙醇； 2〇 3·[[3-(5,6,7,8·四氫_2·萘氧基）苯基][[3_(七氟丙基）苯 基]-甲基]胺基]三氟_2_丙醇； 3-[[3-(苯氧基）苯基][[3_(七氟丙基）苯基]甲基]胺基]_ M，l-三氟·2-丙醇； 3 [[3-[3-(Ν，Ν-二甲基胺基）苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基 200303204 玖、發明說明 )本基]-甲基]胺基]-1，1，1_三氟-2-丙醇； 3-[[[3-(七氟丙基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基）苯基 ]·甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[3-(七氟丙基）苯基]曱基][3-[[3-(三氟曱氧基）笨基 5 ]_曱基]苯基]胺基]-1，1，1 -三敗-2-丙醇； 3-[[[3-(七氟丙基）苯基]甲基][3_[[3,5_二甲基苯基]甲氧 基]·本基]胺基]-1，1，1-三氣-2-丙醇； 3·[[[3-(七氟丙基）苯基]甲基][3-[[3_(三氟曱硫基）苯基] 甲氣基]本基]胺基]-1，1，1-三氣-2-丙醇； 10 3_[[[3_(七氟丙基）苯基]甲基][3-[[3,5-二氟苯基]甲氧基 ]-苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[3_(七氟丙基）苯基]甲基][3_[環己基甲氧基]苯基]_ 胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶基氧基）苯基][[3_(七氟丙 15基）苯基]-曱基]胺基]-1，1，1·三氟-2·丙醇； 3-[[3-(2·三氟甲基-4-吡啶基氧基）苯基][[3_(七氟丙基） 苯基l·甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-二氟曱氧基苯氧基）苯基][[3_(七氟丙基）苯基 ]-甲基]胺基]三氟-2-丙醇； 20 3-[[[3·(3-三氟甲硫基）苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基）苯 基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3 [[3-(4-氣-3-二鼠甲基苯氧基）苯基][[3_(七氟丙基）_苯 基l·甲基]胺基]-U，l-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟曱氧基苯氧基）苯基π[2_氟-5_(三氟曱基）_ 119 200303204 玖、發明說明 苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][[2-氟-5-(三氟甲基）苯基 l·甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3·(3-環丙基苯氧基）苯基][[2-氟-5-(三氟甲基）苯基 5 ]-甲基]胺基]-1，1，1-三氣-2-丙醇； 3-[[3-(3-(2-咬喃基）笨氧基）苯基][[2-氟- 5-(三氟甲基） 苯基]-曱基]胺基]-1,1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(2,3-二氯苯氧基）苯基][[2-氟-5-(三氟甲基）苯基 l·甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2·丙醇； 1〇 3-[[3-(4-氟本氧基）本基][[2 -氟-5-(三氟甲基）苯基]-甲 基]胺基]-1，1，1-二氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-甲基苯氧基）苯基]氟-5-(三氟甲基）苯基> 甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3 _ [[3-(2-氟-5->臭本氧基）苯基][[2-氟_(三氟甲基）_苯基] 15 甲基]胺基]_1，1，1_三氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-氯-乙基苯氧基）苯基][[2_氟_(三氟甲基）·苯基] 甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-[3_1，1，2,2-三氟乙氧基）苯氧基]笨基氟_5_(三 氟-甲基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 20 3-[[3·[3·(五氟乙基）苯氧基]苯基][[2-氟-5-(三氟甲基）· 苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3,5-二甲基苯氧基）苯基]氟(三氟甲基）苯 基]-甲基]胺基]-1，1，1-三1-2·丙醇； 3-[[3-(3-乙基苯氧基）苯基][[2_氟-5-(三氟甲基）苯基]甲 120 200303204 玖、發明說明 基]胺基]-1，1，1-三氟-2·丙醇； 3-[[3-(3-三級丁基苯氧基）苯基][[2_氟·5•(三氟曱基）苯 基]甲基]•胺基]-1，1，1-三氟-2_丙醇； 3-[[3-(3-甲基苯氧基）苯基][[2-氟-5-(三氟甲基）苯基]甲 5 基]-胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(5,6,7,8-四氫-2-萘氧基）苯基;|[[2_氟-5_(三氟甲基 )-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(苯氧基）苯基][[2-氟-5_(三氟苯基]甲基]胺基]_ 1，1，1-三氟-2-丙醇； 10 3-[[3-(3-(N，N-二甲基胺基）苯氧基]苯基][[2·氟-5-(三 氟甲基）_苯基]甲基]胺基]三氟_2·丙醇； 3-[[[2·氟-5-(三氟甲基）苯基]曱基][3_[[3-(三氟甲氧基 )-苯基]曱氧基]苯基]胺基]·1，1，1-三氟丙醇； 3-[[[2-氟-5-(三氟甲基）苯基]甲基]三氟甲基）_ 15苯基]甲氧基]苯基]胺基]_1，1，1-三氟-2-丙醇； 3·[[[2·氟-5-(三氟曱基）苯基]甲基]二甲基苯基 l·甲氧基]苯基]胺基]-1，U-三氟-2-丙醇； 3-[[[2·氟-5-(三氟甲基）苯基]甲基][3_[[3_(三氟曱硫基） _苯基]甲氧基]苯基]胺基]三敦_2·丙醇； 20 3七[2·氟-5(三氟曱基）苯基]甲基][3-[[3,5-二氟苯基]- 甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟·2_丙醇； 3-[[[2-氟-5-(三氟曱基）苯基;j[3_[環己基甲氧基]_苯基] 胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶基氧基）苯基h[2-氟-5_(三 121 200303204 玖、發明說明 氟甲基）_苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2·丙醇； 3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶基氧基）苯基][[2_氟·5-(三氟 甲基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基）苯基][[2_氟-5_(三氟甲基> 5 苯基]甲基]胺基]·1，1，1-三氟-2-丙醇； ， 3_[[[3_(3_三氟甲硫基）苯氧基；|苯基氟_5_(三氟甲基 · )-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； · 3-[[[3-(4·氯-3-三氟甲基苯氧基）苯基][[2_氟-5_(三氟甲 · 基）苯基]曱基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 10 3-[[3-(3-三氟曱氧基苯氧基）苯基氟-4气三氟甲基> 苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][[2_氟_4气三氟甲基）苯基 ]_甲基]胺基]三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-環丙基苯氧基）苯基][[2-氟_4_(三氟甲基）苯基 15 ]-甲基]胺基]三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-(2-呋喃基）苯氧基）苯基][[2-氟-4-(三氟甲基） · 苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟·2-丙醇； 3-[[3-(2,3-二氯苯氧基）苯基][[2·氟_4_(三氟曱基）苯基 〜 ]-甲基]胺基三氟-2-丙醇； τ 20 3-[[3-(4-氟苯氧基）苯基][[2-氟(三氟甲基）苯基]-甲 基]胺基]-1，U-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-甲基苯氧基）苯基][[2_氟_4_(三氟甲基）苯基]_ 甲基]胺基]三氣-2-丙醇； 3-[[3-(2-亂·5->臭本氧基）苯基][[2-氣- 4- (二氣乙基）·苯 122 200303204 玖、發明說明 基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-氯-3 -乙基苯氧基）苯基][[2-氟-4-(三氟甲基）_ 苯基]甲基]胺基]-ΐ，ι，ΐ-三氟-2-丙醇； 3-[[3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯氧基]苯基][[2-氟_4-( 5 三氟-甲基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3·[[3-[3-(五氟乙基）苯氧基]苯基][[2-氟-4·(三氟甲基）_ 苯基]甲基]胺基]-l，U-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3,5-二甲基苯氧基）苯基][[2-氟_4-(三氟甲基）苯 基]-甲基]胺基]-1，1，1_三氟-2-丙醇； 10 3-[[3-(3-乙基苯氧基）苯基][[2_氟·4_(三氟甲基）苯基]甲 基]-胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-三級丁基苯氧基）苯基][[2·氟-4-(三氟甲基）苯 基]甲基]-胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-甲基苯氧基）苯基][[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]甲 15 基]-胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(5,6,7,8-四氫-2-萘氧基）苯基][[2-氟-4-(三氟甲基 )-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2·丙醇； 3-[[3-(苯氧基）苯基][[2-氟-4-(三氟苯基）苯基]甲基]胺 基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 20 3-[[3·[3·(Ν，Ν-二甲基胺基）苯氧基]苯基][[2·氟_4-(三 氟甲基苯基]曱基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]甲基]三氟甲氧基 )-苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟_2_丙醇； 3_[[1>氟-4-(三氟甲基）苯基]甲基][3_[[3-(三氟甲基）· 123 200303204 玖、發明說明 苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1，1山三氟_2_丙醇； H[[2·氟-4-(三氟甲基）苯基]甲基][3讯5·二甲基苯基 甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟丙醇； 3-[[[2·氟-4-(三氣甲基）苯基]甲基][3仙（三敦甲硫基 5 )·苯基]甲氧基]苯基]胺基三氟-2-丙醇； - 3-[[[2·氟冰（三氟甲基）苯基]甲基][3_[[355_二氣苯基]· ； 甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； _ 3-[[[2-氟-4-(二氟甲基）苯基]甲基][3_[環己基甲氧基]- · 苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 10 3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶基氧基）苯基][[2_氟_4•(三 氟甲基）苯基]甲基]胺基]·1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶基氧基）苯基][[2_氟(三氟 甲基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基）苯基][[2-氟-4-(三氟曱基）_ 15 苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[3-(3·三氟甲硫基）苯氧基]苯基][[2·氟_4_(三氣甲基 鲁 )·苯基]曱基]胺基]三氟-2-丙醇；及 3_[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基）苯基][[2-氟-4-(三氟-曱 〜 基）苯基]甲基]胺基]-U，l-三氟-2-丙醇。 i 20 另一種已發現可由本發明利用之CETP抑制劑可由經

取代的N-脂肪族-N-芳香族三級雜烷基胺類組成，其具有 式XV 124 200303204 玖、發明說明 Κχν-ι

^XV-16

式XV

及其醫藥上可接受的形式，其中： nxv為選自於1至2的整數； 5 Αχν及Qxv可各自獨立地選自於由-CH2(CRxv-37RxV-38)vXV· (CRXV-33RxV-34)uXV-TxV-(CRxv_35RxV-36)wXV-H所組成之群； AQ-1

及 AQ-2

125 200303204 玖、發明說明 附帶條件為Axv及Qxv之一必需為AQ- i且Αχν及之一必需選 自於由 AQ-2 及-CH2(CRxv.37Rxv以)vXv_(CRxv 33Rxv 3&^^ (CRxV-35RxV.36)wXV_H所組成之群； Τχν可選自於由下列基團所組成之群：一單共價鍵、〇 5 、s、S(〇)、S(0)2、C(Rxv-33) = C(Rxv-35)及 OC ;

Vxv為選自於0至1的整數，附帶條件為當Rxv_33、Rxv… 、Rxv·35及Rxv_36的任何一個為芳基或雜芳基時，乂”為1 ; Uxv及wxv可各自獨立地為選自於〇至6整數； Αχν-ι 為 C(RXV-30); 1〇 Dxv-i、DXV-2、Jxvq、jxv。及Κχνι可各自獨立地選自 於由下列基團所組成之群：C、Ν、0、S及一共價鍵，附 帶條件為Dxv_】、DXV-2、JXXM、jXV 2A Κχν ι不多於一個為 共價鍵結；Dxv-i、Dxv_2、Jxv-1、jxv-2及 Κχν ι 不多於一個 為〇 ; Dxv-1、Dxv_2、Jxv_】、jxvjKxvi 不多於一個為s ; 15 當 Dxv-i、Dxv-2、Jxv-i、Jxv.2 及 ΚΧλΜ 之二為 〇 及 s 時， Dxv·】、Dxv.2、Jxv_〗、Jxv_2&kxv-1之一必需為一共價鍵； &DXV·】、Dxv_2、JXXM、Jxv-2及κΧλΜ不多於四個為N ; Βχν^、Bxv_2、Dxv_3、Dxv.4、Jxv_3、jXV 4及Κχν·2可各 自獨立地選自於由下列基團所組成之群·· C、c(Rxv_3())、n 20 、0、S及一共價鍵，附帶條件為ΒΧλΜ、Βχν_2、dxv_3、

Dxv-4、JxV-3、JxV-4 及 Κχν_2 不多於一個為共價鍵；Βχνι、 Βχν-2、Dxv_3、Dxv_4、Jxv_3、jxv_4&KXV-2不多於二個為 〇 ，Bxv-1、Βχν·2、Dxv.3、DXV-4、Jxv_3、Jxv 4及 Κχν 2 不多於 二個為 S ; Βχρ、Bxv.2、Dxv.3、Dxv-4、jxv-3、Jxv一及 200303204 玖、發明說明 KXV-2不多於二個同時為〇及S;及ΒχλΜ、BXV_2、DXV-3、 DxV-4、Jxv_3、JXV4&Kxv2 不多於二個為N ; Βχν-l 及 DXV-3、Dxv_3及 Jxv_3、Jxv_3及 Κχν-2、Κχν-2及 JxV-4 、JxV-4及Dxv_4、Ε)χν·4及Βχν2可各自獨立地選擇以形成一環 5内間隔子對’其中該間隔子對可選自於由C(Rxv_33)=C(RXV-35) AN==N所組成之群，附帶條件為AQ-2必需為一至少五個連續 成員的環’該些間隔子對不多於二個基團同時為C(rxv-33) =C(RXV·35);及該些間隔子對不多於一個基團可為^=^^，除 非其它間隔子對非為c(Rxv-33)==c(Rxv_35)、〇、N及S ; 10 Rxv-i可選自於由鹵烷基及鹵烷氧基甲基所組成之群；

Rxv·2可選自於由下列基團所組成之群··氫基、芳基、 烷基、烯基、_烷基、_烷氧基、函烷氧基烷基、全鹵芳 基、全_芳燒基、全!|芳氧基烷基及雜芳基；

Rxv·3可選自於由氫基、芳基、烷基、烯基、鹵烷基及 15 _烧氧基院基所組成之群； Υχν可選自於由下列基團所組成之群：一共價單鍵； (CH2)q ’其中q為選自於丨至2的整數；及（CH如((^2九，其 中j及k各自獨立地為選自於〇至1的整數； Ζχν可選自於由下列基團所組成之群··一共價單鍵； 2〇 (CH2)q，其中q為選自於1至2的整數；及（CH2)j-(CH2)k，其 中j及k各自獨立地為選自於〇至1的整數；

RxV-4 Rxv_8、Rxv_9及可各自獨立地選自於由氫 基、_基、_烷基及烷基所組成之群；

Rxv，可選自於由下列基團所組成之群··氫基、烷氧 127 200303204 玫、發明說明 基、燒氧基烷基、齒基、鹵烷基、烷基胺基、烷硫基、垸 μ基燒基、烧基、稀基、鹵烧氧基及_烧氧基烧基，附帶 條件為可選擇rxv_3〇以維持碳的四價本質、氮的三價本質 &的二價本質及氧的二價本質：

Rxv-3〇當與Axv-1鍵結時，可連在一起以形成一環内線 f生間子’其將在Rxv_3Q附加位置處之碳連結至選自 於 ώ R τ> Χν-Ϊ0、Rxv·11、RXV-12、Rxv-31 及 Rxv-32所組成之群的 基團之鍵結位置，其中該環内線性間隔子可選自於由一共 饧單鍵及一具有丨至6個連續原子的間隔子部分所組成之群 10 15 20 ，以形成一選自於由下列基團所組成之群的環··一具有3 至10個連續成員的環烷基、一具有5至10個連續成員的環 烯基及一具有5至1〇個連續成員的雜環基；

Rxv,當鍵結與Axv_】時，可連在一起以形成一環内分枝 的間隔子，其將在Rxvj附加位置處之碳連結至選自於 由下列取代基對所組成之群的任一取代基對之每個成員的 鍵結點·· W滅 Rxv_n、Rxv_1Q 及 Κχν·3ι、R則及‘η、 xv-1()及 Rxv_12、Rxv n 及 Κχν·3ι、及 W12、RXV_3i 及 Rxv_32、Rxv_3iAR胸、R胸及 Κχν·ΐ2，其 令可選擇該環内分枝的間隔子以形成二個選自於下列基團所 組成之群的環：具有3至10個連續成員的環烧基、具有5至10 個連、Θ成員稀基及具有5至1()個連續成貞的雜環基；

Rxv.5 ^ Rxv.6 ' Rxv.7 > rxv,8 , Rxv 9 N Rxv x

Wn ' Rxv-12 ' ^ Rxv.31 ^ RXV,2 > Rxv,3 ^ RXV,4 >

RxV-35及RXV_36可各自獨立地選自於由下列基團所組成之群 128 200303204 玖、發明說明 :氫基、羧基、雜芳烷硫基、雜芳烷氧基、環烷基胺基、 醯基烧基、醯基烧氧基、芳醯基烧氧基、雜環基氧基、芳 烷基芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、全齒芳烷 基、芳烧基礙基、芳烧基礙基烧基、芳烧基亞礙基、芳烧 5基亞颯基烷基、鹵環烷基、_環烯基、環烷基亞颯基、環 烷基亞颯基烷基、環烷基讽基、環烷基礙基烷基、雜芳基 胺基、N-雜芳基胺基-N-烷基胺基、雜芳基胺基烷基、鹵 烧硫基、烧醯基氧基、烷氧基、烷氧基烧基、函環烷基烷 基、雜芳烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、環烷氧基烷基、 10 環烧基烧氧基、環稀氧基烧基、環烧撐二氧基、齒環烧氧 基、i環烷氧基烷基、鹵環烯氧基、鹵環烯氧基烷基、羥 基、胺基、硫基、硝基、較低的烷基胺基、烷硫基、烷硫 基烧基、方基胺基、方烧基胺基、芳硫基、芳硫基烧基、 雜芳烷氧基烷基、烷基亞颯基、烷基亞颯基烷基、芳基亞 15 颯基烷基、芳基颯基烷基、雜芳基亞颯基烷基、雜芳基颯 基烷基、烷基颯基、烷基颯基烷基、i烷基亞颯基烷基、 鹵烷基颯基烷基、烷基亞磺醯胺基、烷基胺基颯基、胺基 磺酸基、單烷基胺基磺酸基、二烷基胺基磺酸基、單芳基 胺基磺酸基、芳基亞磺醯胺基、二芳基胺基磺酸基、單烷 20 基単方基胺基續酸基、芳基亞楓基、芳基楓基、雜芳硫基 、雜芳基亞礙基、雜芳基楓基、雜環基楓基、雜環基硫基 、烷醯基、烯醯基、芳醯基、雜芳醯基、芳烷醯基、雜芳 烧醯基、鹵烧醯基、烧基、烯基、炔基、烯氧基、稀氧基 烷基、烷撐二氧基、i烷撐二氧基、環烷基、環烷基烷醯 200303204 玖、發明說明 基、環烯基、較低的環烷基烷基、較低的環烯基烷基、鹵 基、函烧基、ώ烯基、_烧氧基、經基_烧基、經基芳垸 基、羥烷基、羥基雜芳烷基、鹵烷氧基烷基、芳基、雜芳 炔基、芳氧基、芳烧氧基、芳氧基烧基、飽和的雜環基、 5部分飽和的雜環基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基、 芳基烯基、雜芳基烯基、羧基烷基、羰烷氧基、烷氧基羧 醯胺基、烷基醯胺基羰基醯胺基、烷基醯胺基羰基醯胺基

、羰烷氧基烷基、羰烷氧基烯基、羰芳烷氧基、羧醯胺基 、羧醯胺基烷基、氰基、羰_烷氧基、膦酸基、膦酸基烷 10基、二芳烷氧基膦酸基及二芳烷氧基膦酸基烷基，附帶條 件為 rxv-4、rxv.5、rxv.6、Rxv_7、Rxv_8、Rxv_9、、

Rxv.n ^ Rxv-n ^ Rxv.n ^ Rxv.31 ^ Rxv.32 ^ Rxv.33 > Rxv,4 ^

Rxv-35及Rxv_36每個可各自獨立地選擇以維持碳的四價本質 、氮的三價本質、硫的二價本質及氧的二價本質,· RXV_33 15及RXV_34取代基不同時選擇多於三個非為由氮基及函基所

組成之基團；及Rxv_35及Rxv七取代基不同時選擇多於三個 非為由氫基及函基所組成之基團；

Rxv-9、RXV·,。、RXV-"、Rxv•丨2、Rxv 】3、Rx— 可各自獨立地選擇為側氧，附帶條件為Βχν ι、u㈣ XV 4 Jxv-3 Jxv'4及KXV-2可各自獨立地選自於由所 組成之群；Rxv.9、RXV-1〇、Rxv n、Rxm、— i3、h㈣及 反⑽不同時多於二個為侧氧，每個可各自獨立地選擇Km ' RXV·10 ' ^-11 ' RXV·12 ' R— ' RXV-3^RXV,2， 四價本質、氮的三價本質、琉的二價本質及氧的二價本質； 130 200303204 玖、發明說明

RxV-4 及 Rxv-5、Rxv-5 及 RxV-6、RxV-6 及 RxV-7、RxV-7 及 Rxv-8 Rxv·9 及 Rxv-1 ο、Rxv-1 o 及 Rxv· 11、Rxv-11 及 Rxv-3 1、 RXV.3】及 RXV_32、RXV_32&RXV12、RXVi2 及 Rxvl3可各自獨 立地選擇以形成間隔子對，其中該間隔子對可連在一起以 5 形成一線性具有3至6個連續而連結該些間隔子對的鍵結點 成員之原子部分，以形成一選自於由下列基團所組成之群 的環：一具有5至8個連續成員的環烯基環、一具有5至8個 連續成員的部分飽和雜環基環、一具有5至8個連續成員的 雜芳基環及一芳基，附帶條件為不同時使用多於一個由間 10 隔子對 Rxv-4及 Rxv_5、Rxv.5 及 Rxv.6、Rxv-6及 rxv-7、Rxv 7 及Rxv·8所組成之基團，及不同時使用多於一個由間隔子對 Rxv-s^Rxv-i0、Rxv-10及 Rxv-】1、Rxv-ll 及 Rxv-31、Rxv-31 及 RxV-32、Rxv_32 及 Rxv_12、RXV.12&RXV_13 所之組成基團；

RxV-9 及 Rxv.n、RXV_9 及 Rxv_12、RXV-9>^RXV13、rxv 9 15 &RxV·31、RXV-9 及 RxV-32、Rxv-io 及 Rxv_12、Rxv-1()及 RXV13 、RXV-10及 Rxv_31、Rxv_1()及 Rxv_32、Rxv-11 及 rxv i2、 及 Rxv-13、Rxv_n 及 Rxv_32、Rxv-12及 Rxv-31、Rxv 13及 rxv 32 可各自獨立地選擇以形成一間隔子對，其中該間隔子對可 連在一起以形成一選自於由下列基團所組成之群的線性間 20 隔子部分：一共價單鍵及一具有1至3個連續的原子部分， 以形成一選自於由下列基團所組成之群的環：一具有3至8 個連續成員的環烷基、一具有5至8個連續成員的環烯基、 一具有5至8個連續成員的飽和雜環基及一具有5至8個連續 成員的部分飽和雜環基，附帶條件為不同時使用多於一個 131 200303204 玖、發明說明 的該些間隔子對基團；

Rxv-37及Rxv_38可各自獨立地選自於由下列基團所組成 之群：氫基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、胺基、硫基、 鹵基、i烷基、烷基胺基、烷硫基、烷硫基烷基、氰基、 5烷基、烯基、鹵烷氧基及i烷氧基烷基。 式XV之化合物則揭示在wo 00/18723中，全部的揭露 内容以參考方式併入本文。 在一個較佳的具體實施例中，該CETP抑制劑可為選 自於下列式XV之化合物·· 10 3-[[3·(4_氯-3-乙基苯氧基）苯基](環己基甲基）胺基]_ 1，1，1 -三氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基）苯基](環戊基甲基）胺基]_ 1，1，1 -三氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-氣-3-乙基苯氧基）苯基](環丙基甲基）胺基]_ 15 1，1，1 -三氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-氣-3-乙基苯氧基）苯基][[(3_三氟甲基）環己基一 甲基]胺基hUM-三氟-2-丙醇； 3_[[3-(4-氣乙基苯氧基）苯基][(3_五氟乙基）環己基· 甲基]胺基]-1，151-三氟_丙醇； 20 3-[[3-(4_氯乙基苯氧基）苯基][0-三氟甲氧基）環己 基-甲基]胺基]-1，1，丨-三氟·2_丙醇； 3-[[3-(4·氣乙基苯氧基）苯基][[3.-(1，1，2,2-四氟乙氧 基）環己基甲基]胺基]-1，1，1-三氟 -2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟曱氧基苯氧基）苯基](環己基曱基）胺基]_ 132 200303204 玖、發明說明 ι，ι，ΐ-三氟i-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基](環戊基曱基）胺基]· 1，1，1·三氟-2·丙醇； 3-[3-(3-三氟曱氧基苯氧基）苯基](環丙基曱基）胺基]_ 5 U，l-三氟-2丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基][(3_三氟曱基）環己 基甲基]月女基]三1-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基][(3·五氟乙基）)環己 基-甲基]胺基]-1，1，1_三氟-2_丙醇； 10 3·[[3-(3_三氟甲氧基苯氧基）苯基]](3-三氟曱氧基）環 己基甲基]胺基]三氟丙醇； 3_[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基][[^(丨，^，、四氟乙 氧基）環己基-曱基]胺基]·1，151·三氟-2-丙醇； 3_[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基κ環己基甲基]胺基] 15 二氣-2-丙醇； 3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基](環戊基甲基]胺基pm 二鼠-2-丙醇； 3-[[3-(3_異丙基笨氧基）苯基](環丙基甲基）胺基卜込丨，^ 二鼠-2-内醇； 2〇 3<[3^3-異丙基苯氧基）苯基][(3-三氟T基）環己基-甲 基]胺基Ml，l-三氟-2-丙醇； 3一 [[3气3-異丙基苯氧基）苯基][(3-五氟乙基）環己基-甲 基]胺基Μ5ΐ，；μ三氟-2_丙醇； 3彳[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][(3-三氟甲氧基）環己基一 133 200303204 玖、發明說明 甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3、(3-異丙基苯氧基）苯基][3-(1，1，2,2-四氟乙氧基） 環己基*曱基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3_[[3-(2,3·二氣苯氧基）苯基](環己基甲基）胺基]-1，1，1-5 三氟-2-丙醇； 3-[[3_(2,3-二氣苯氧基）苯基](環戊基曱基）胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3·[[3-(2,3-二氣苯氧基）苯基](環丙基曱基）胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 10 3_[[3_(2,3-二氣苯氧基）苯基][(3-三氟甲基）環己基-甲 基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(2,3-二氣苯氧基）苯基][(3-五氣乙基）ί哀己基-甲 基]胺基]-1，1，1-三氟-2·丙醇； 3-[[3-(2,3-二氣苯氧基）苯基][(3-三氟甲氧基）環己基-15 甲基]胺基]三氟-2-丙醇； 3-[[3-(2,3-二氣苯氧基）苯基][3-(1，1，2,2-四氟乙氧基） 環己基甲基]胺基]-U，l-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-氟苯氧基）苯基](環己基甲基）胺基]-i，i，i-三 氟-2-丙醇； 20 3-[[3-(4-氟苯氧基）笨基；1(環戊基曱基）胺基]-ΐ,ι,ΐ-三 氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-氟苯氧基）苯基](環丙基曱基）胺基]-ΐ，ι，ΐ-三 氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-氟苯氧基）苯基;|[(3-三氟甲基）環己基-甲基]胺 134 200303204 玖、發明說明 基]-1，1，1-三氟^2-丙醇； H[3-(4-氟苯氧基）苯基][(3-五氟乙基）環己基-曱基]胺 基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3_[[3-(4-氟苯氧基）苯基][(3-三氟甲氧基）環己基-甲基] 5 胺基三氧-2-丙醇； 3-[[3-(4-氟苯氧基）苯基][[3_(l5l，2,2_四氟乙氧基）環己 基-曱基]胺基]-1，1,1-三氟-2-丙醇； 3-[[3_(3-三氟甲氧基节氧基;|苯基](環己基甲基）胺基 ι，ΐ，ΐ-三氟-2-丙醇； 10 3-[[3-(3-三氟甲氧基苄氧基）苯基](環戊基甲基）胺基]_ 1，1，1 -三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲氧基f氧基）苯基](環丙基曱基）胺基]_ 1，1，1 -三氟-2-丙醇； 3·[[3-(3-三氟甲氧基苄氧基）苯基][(3-三氟甲基）環己 15 基-甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3_[[3-(3·三氟甲氧基苄氧基）苯基][(3-五氟乙基）環己 基-甲基]胺基H，l，l-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲氧基苄氧基]苯基][(3-三氟甲氧基）環 己基-曱基]胺基）-1，1，1-三氟-2-丙醇； 20 三氟甲氧基苄氧基）苯基][3-(1，1，2,2-四氟乙氧 基）環己基-曱基]胺基]-1，1，1-三氟丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲基苄氧基）苯基](環己基甲基）胺基]_ 1，1，1-三敦-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲基苄氧基）苯基](環戊基甲基）胺基]_ 135 200303204 玖、發明說明 I，1，！-三氟-2-丙醇； 二鼠甲基节氧美| 虱基）本基](環丙基甲基）胺基]- M，l-三氟-2-丙醇； [[3 (3 —氣甲基节氧基）苯基爪3·三氣甲基）環己基_ 5甲基]胺基>1，1，卜三氟-2-丙醇； 秦 H[3-(3-三氟甲基节基氧基）苯基][(3_五貌乙基）環& · 基-甲基]胺基]-1，1，1-三氟丙醇； · 31(3-三氟甲基节氧基）苯基][仏三氣甲氧基）環己 φ 基·甲基]胺基]-1，1，1-三氟丙醇； 〇 3_[[3-(3-二氟甲基节氧基）苯基][3-(1，1，2,2-四氟乙氧基 )環己基-甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[(3-三氟甲基）苯基]甲基](環己基）胺基H，1，1-三 氟-2-丙醇； M[[(3-五默乙基）苯基]甲基](環己基）胺基]-丨丄丨·三 15 氟·2-丙醇； 二氟甲氧基）苯基]曱基](環己基）胺基H，l，l-三 _ Ιΐ -2-丙醇； 3·[[[3-((1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]曱基](環己基）胺基 〜 ]-1，1，1-三氟-2-丙醇； ； 2〇 3_[[[(3-三氟曱基）苯基]曱基](4-曱基環己基）胺基> 三氟-2-丙醇； 3-[[[(3-五氟乙基）苯基]甲基]曱基環己基）胺基]_ 三氟-2-丙醇； 3^[[(3^氟甲氧基）苯基]曱基](4-甲基環己基）胺基]- 136 200303204 玖、發明說明 1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]曱基](4-甲基環己基） 胺基]-1，1，1·三氟-2-丙醇； 3-[[[(3-三氟曱基]苯基]曱基](3_三氟甲基環己基）胺基 5 ]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[(3-五氟乙基）苯基]甲基](3-三氟甲基環己基）胺基 卜1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[(3-二氟甲氧基）苯基]曱基](3_三氟甲基環己基）胺 基]-1，1，1·三氟-2-丙醇； 10 ^^-(丨，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基](3-三氟甲基環 己基）胺基]三氟-2-丙醇； 3-[[[(3-三氟甲基）苯基]甲基][3_(4•氯_3·乙基苯氧基）環 己基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[(3-五氟乙基）苯基]甲基][3-(4_氣_3•乙基苯氧基）環 15 己基]胺基]三氟-2-丙醇； 3-[[[(3-二氟甲氧基）苯基]曱基][3-(4_氯·3乙基苯氧基） 環己基]胺基]-1，151-三氟_2_丙醇； 3-[[[3-(U，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基][M心氯乙基 笨氧基）環己基]胺基]三氟_2_丙醇； 2〇 3-[[[(3-三氣甲基]苯基]甲基](3-笨氧基環己基）)胺基]- 1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[(3-五氟乙基）苯基]曱基](3_苯氧基環己基）胺基]_ 15】5】·三氟-2-丙醇； 3-[[[(3-二氟甲氧基）苯基]甲基](3_苯氧基環己基）胺基 137 200303204 玖、發明說明 ]-1，1，1 -三說-2 -丙醇， 3-1^3-(1121四I乙氧基）苯基]曱基](3_笨氧基環己 基）胺基三氟-2-丙醇； 3-[[[(3-三氟曱基）苯基]甲基](3_異丙氧基環己基）胺基 5 三氟-2丙醇； 3-[[[(3-五氟乙基）苯基]甲基](3_異丙氧基環己基）胺基 ]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[(3-一說曱氧基）苯基]甲基](3_異丙氧基環己基）胺 基）-1，1，1-三氟-2-丙醇； 10 Ι，0，1，252·四氣乙氧基）苯基]曱基](3.異丙氧基環 己基）-胺基]-1，1，1·三氟-2-丙醇； 3-[[[(3-三氟曱基）苯基]甲基](3_環戊氧基環己基]胺基 ]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[(3-五氟乙基]苯基]甲基](3_環戊氧基環己基）胺基 15 ]-1，1，1_ 三氟 _2_ 丙醇； 3 [[[(3 —氟甲氧基）苯基]甲基砂環戊氧基環己基）胺 基]-1，1，1-二氟- 2«·丙醇； 3-[[[3-(1，1，2,2·四氟乙氧基）苯基]曱基](3_環戊氧基環 己基）-胺基]-1，151-三氟丙醇； 20 3_[[[(2_三氟曱基）°比咬冬基]曱基](3-異丙氧基環己基） 胺基]-l，l，l-三氟-2-丙醇； 3-[[[(2-三氟甲基）n比咬冬基]甲基](3_環戊氧基環己基 )-胺基三氟-2-丙醇； 3_[[[(2_二氣曱基）°比咬冬基]曱基](3-笨氧基環己基）胺 138 200303204 玖、發明說明 基]-1，151-三氟-2-丙醇； 3_[[[(2_二氟甲基）吡啶-6-基]曱基](3_三氟甲基環己基) 胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[(2-二氟曱基）吡啶-6-基]曱基][3_(4-氯_3•乙基苯氧 5 基）環己基]胺基]-1，1，1-三說-2_丙醇； 3-[[[(2-三氣甲基）吡啶-6-基]甲基]四氟乙 氧基）環己基]胺基]-1，1，1-三氟-2·丙醇； 3_[[[(2_二氟甲基）吡啶-6-基]甲基](3-五氟乙基環己基 )-胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 10 3-[[[(2-二氟甲基）吡啶-6-基]甲基](3-三氟乙基環己基 )-胺基]-1，1，1-三1-2-丙醇； 3-[[[(3-二氟甲基）苯基]甲基][3-(4-氯-3 -乙基苯氧基）丙 基]-胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[(3-五氟乙基）苯基]曱基][3_(4_氯乙基苯氧基）丙 I5 基]-胺基]-1，1，1 -三氟-2-丙醇； 3-[[[(3-二氟甲氧基）苯基]甲基][3•(4_氯-3 -乙基苯氧基） 丙基]-胺基]-1，1，1-三氟·2·丙醇； 3-[[[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基][3-(4氯·、乙基 苯氧基）-丙基]胺基]-1，1，1-三氟丙醇； 3-[[[(3-三氟甲基）苯基]甲基][3-(4-氯·^乙基苯氧基）_ 2,2-二氟丙基]胺基]三氟-2_丙醇； 3-[[[(3-三氟乙基）苯基]甲基][3-(‘氯-3_乙基苯氧基）_ 2,2·一氟丙基]胺基]三氟_2·丙醇； 3-[[[(3-三氟甲氧基）苯基]甲基][3-(4-氯_3-乙基苯氧基 139 200303204 玖、發明說明 )-2,2-二氟丙基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基 苯氧基）-2,2-二氟丙基]胺基]-1，1,1-三氟-2-丙醇； 3·[[[(3-三氟甲基）苯基]甲基][3-(異丙氧基）丙基]胺基]-5 1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[(3-五氟乙基）苯基]甲基][3-(異丙氧基）丙基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；

3-[[[(3-三氟甲氧基）苯基]甲基Π3-(異丙氧基）丙基]胺 基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 10 3-[[[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基Π3-(異丙氧基） 丙基]胺基]-l，u-三氟-2-丙醇；及 3-[[[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基][3·(苯氧基）丙 基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇。

另一種已發現可由本發明利用之CETP抑制劑可由（R)-對掌 15 性經鹵化1-經取代的胺基-(n+1)-烷醇類所組成，其具有式XVI

RXVI-13 RXVI-12

式XVI 140 200303204 玖、發明說明 及其醫藥上可接受的形式，其中： 如^為選自於1至4的整數； Χχνί為氧；

Rxvi-1可選自於由下列基團所組成之群：鹵烷基、鹵 5 婦基、鹵烧氧基甲基及_烯氧基曱基，附帶條件為Rxvi-i 具有比 Rxvi-2 及（CHRxVi_3)n-N(AXvi)Qxvi 二者還局的肯-因 夠得-浦利洛得（Cahn-Ingold-Prelog)立體化學系統分等級， 其中 AXV1為式 XVI-(II)及 Q為式 XVI-(III):

XVI-15 XVI-n XVI-m 10 Rxvi-16 可 選自於由下列基團所組成之群：氫基、烷基 %

、醯基、芳醯基、雜芳醯基、三烷基曱矽烷基；及一選自 於由一共價單鍵及一線性具有鏈長1至4個連結至任何選自 於由 RxVI-4、RxVI-8、Rxvi· 9及RxVI-13所組成之群的芳香族取 代基之鍵結位置的原子之間隔子部分所組成之群的間隔子 15 ，以形成一具有5至10個連續成員的雜環基環；

Dxvi-l、Dxvi-2、Jxvi-l、JxVI-2 及 Κχνΐ-l 可各自獨立地選 自於由C.、Ν、Ο、S及共價鍵所組成之群，附帶條件為 DXVm、DXVI_2、Jxvl_]、JXVI_2及Kxvl_〗不多於一個為共價鍵 141 200303204 玖、發明說明 ;Dxvi-l、Dxvi-2、Jxvi-l、】XVI-2 及 Κχνΐ-l 不多於一個為 0， Dxvi-1、Dxvi-2、Jxvi-l、JxVI-2 及 Κχνΐ-l 不多於一個為 S，當 Dxvi-1、Dxvi-2、Jxvi-l、JxVI-2 及 Κχνΐ-l 之二個為 Ο 及 S 時’ Dxvi-1、Dxvi-2、Jxvi-l、JxVI-2 及Κχνΐ-l之一必需為一共價鍵 5 ;及 Dxvi-1、Dxvi.2、Jxvi-I、JxVI-2及 Κχνΐ-l 不多於四個為 Ν，

Dxvi-3、Dxvi-4、JxVI-3、JxVI-4 及 Κχνΐ-2可各自獨立地選 自於由C、Ν、Ο、S及共價鍵所組成之群，附帶條件為不 多於一個為一共價鍵；DXVI_3、Dxvi-4、JxVI-3、JxVI-4 及 Κχνΐ-2 不多於一個為 Ο ; DxVI_3、Dxvi-4、JxVI-3、JxVI-4 及 10 Kxvl_2 不多於一個為 S ; DXvi-3、DXVI_4、Jxvi-3、JxVI-4 及 Κχνΐ-2 不多於二個為 0及 S ;當 DXVI_3、Dxvi-4、JxVI-3、JxVI-4 及K XVI-2 之二個為 0 及 S 時 ’ Dxvi-3、Dxvi-4、JxVI-3、JxVI-4 及 Κχνΐ_2 之一必需為一共價鍵；及 DXVI_3、DXVI_4、JxVI_3、 JxVI-4及Κχνΐ-2不多於四個為Ν ; 15 Rxvi_2可選自於由下列基團所組成之群：氫基、芳基

、芳烧基、烧基、嫦基、稀氧基烧基、烧基、iS烯基、 鹵環烷基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、烯氧基烷基、鹵 環烷氧基、鹵環烷氧基烷基、全iS芳基、全芳烷基、全 鹵芳氧基烷基、雜芳基、二氰基烷基及羰烷氧基氰基烷基 20 ’附帶條件為Rxvi-2具有比Rxvi-l A(CHRxVI_3)n-Ν(Αχvi)Qxvi二者還低的肯-因夠得-浦利洛得系統等級；

Rxvi-3可選自於由下列基團所組成之群：氫基、經基、 氰基、芳基、芳烷基、醯基、烷氧基、烷基、烯基、烷氧 基烧基、雜芳基、烯氧基烧基、ώ烧基、i稀基、鹵烧氧 142 200303204 玖、發明說明 基、鹵烧氧基烧基、自稀氧基院基、單氛基烧基、二氛基 烷基、Μ胺基及賴胺基烧基，w帶條件為（(：服隱^_ N(AXVI)QXVI具有比Rxvi_!還低的肯_因夠得_浦利洛得系統 等級及比RXVI.2還高的肯.因夠得_浦利洛得立體化學系統等 5 級； Υχνι可選自於由下列基團所組成之群··一共價單鍵； (C(RXVM4)2)q，其中q為選自於！及2之整數；及 -Wxvr(CH(Rxvi-i4))p，其中g及P各自獨立地為選自於〇及i 的整數； 10 Rxvi-】4可選自於由下列基團所組成之群··氫基、羥基 、氰基、羥烷基、醯基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷 氧基烧基、IS烧基、！I烯基、鹵烷氧基、齒烷氧基烷基、 鹵婦氧基烧基、單幾燒氧基烧基、單氮基烧基、二氮基烧 基、羰烷氧基氰基烷基、羰烷氧基、羧醯胺基及羧醯胺基 15 烷基； ZXVI可選自於由下列基團所組成之群：一共價單鍵； (C(RXVI_15)2)q，其中q為選自於！及2之整數； WXVI-(CH(RXVM5))k，其中j及k各自獨立地為選自於之 整數； 20 Wxvi可選自於由下列基團所組成之群：〇、c(0)、C(S) 、c(o)n(rxvi.14)、c(s)n(rxv1-14)、（Rxvi_14)nc(0)、（Rxvi i4)nc(s) 、S、s(o)、s(0)2、s(0)2N(Rxvi i4)、（Rxvi i4)ns(〇)2 及 N(RXvi-14)，附帶條件為Rxvi-i4非為氰基；

Rxvi^5可選自於由下列基團所組成之群：氫基、氰基 200303204 玖、發明說明 、羥烷基、醯基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基烷 基、_院基、||稀基、函烧氧基、_烧氧基烧基、函稀氧 基烷基、單羰烷氧基烷基、單氰基烷基、二氰基烷基、羧 烧氧基氰基烧基、羰烧氧基、叛醯胺基及魏醯胺基烧基； 5 Κχνι-4、RxVI-5、RxVI-6、RxVI-7、Rxvi-8、Rxvi-9、Rxvi-10 、RxVI-11、Hxvi-12及R)(VI-13可各自獨立地選自於由下列基 團所組成之群：氫基 '叛基、雜芳烧硫基、雜芳烧氧基、 環烷基胺基、醯基烷基、醯基烷氧基、芳醯基烷氧基、雜 環基氧基、芳烷基芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環 10基、全鹵芳烷基、芳烷基颯基、芳烷基颯基烷基、芳烷基 亞颯基、芳烷基亞颯基烷基、鹵環烷基、_環烯基、環烷 基亞颯基、環烷基亞颯基烷基、環烷基颯基、環烷基颯基 烷基、雜芳基胺基、N·雜芳基胺基烷基胺基、雜芳烷 基、雜芳基胺基烷基、i烷硫基、烷醯基氧基、烷氧基、 15烷氧基烷基、函烷氧基烷基、雜芳烷氧基、環烷氧基、環 烯氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基、環烯氧基烷基、 環烷撐二氧基、_環烷氧基、鹵環烷氧基烷基、鹵環烯氧 基、鹵環嫦氧基烧基、經基、胺基、硫基、硝基、較低的 烷基胺基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基胺基、芳烷基胺基 20 、芳硫基、芳硫基烷基、雜芳烷氧基烷基、烷基亞颯基、 烷基亞颯基烷基、芳基亞颯基烷基、芳基颯基烷基、雜芳 基亞颯基烷基、雜芳基颯基烷基、烷基颯基、烷基颯基烷 基、iS烷基亞颯基烷基、_烷基颯基烷基、烷基亞磺醯胺 基、烧基胺基礙基、胺基續酸基、單烧基胺基續酸基、二 200303204 玖、發明說明 烧基胺基磧酸基、單芳基胺基磺酸基、芳基亞磺醯胺基、 二芳基胺基磺酸基、單烷基單芳基胺基磺酸基、芳基亞礙 基、芳基礙基、雜芳硫基、雜芳基亞礙基、雜芳基礙基、 雜環基颯基、雜環基硫基、烷醯基、烯醯基、芳醯基、雜 5芳醯基、芳烷醯基、雜芳烷醯基、齒烷醯基、烷基、烯基 、炔基、烯氧基、烯氧基烷基、烷撐二氧基、_烷撐二氧 基、環烷基、環烷基烷醯基、環烯基、較低的環烷基烷基 、較低的環烯基烷基、鹵基、_烷基、鹵烯基、_烷氧基 、羥基函烷基、羥基芳烷基、羥烷基、羥基雜芳烷基、鹵 10烷氧基烷基、芳基、雜芳炔基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧 基烷基、飽和的雜環基、部分飽和的雜環基、雜芳基、雜 芳氧基、雜芳氧基烧基、芳基烯基、雜芳基稀基、羧基烧 基、羰烷氧基、烷氧基羧醯胺基、烷基醯胺基羰基醯胺基 、芳基醯胺基羰基醯胺基、羰烷氧基烷基、羰烷氧基烯基 15 、羰芳烷氧基、羧醯胺基、羧醯胺基烷基、氰基、羰鹵烷 氧基、膦酸基、膦酸基烷基、二芳烷氧基膦酸基及二芳烷 氧基膦S文基烧基’附帶條件為rXVI 4、rxvi_5、、

RxVi-7、Rxvi-8、rxvi-9、RXVI1〇、rxvi ii、rxvi i2及 rxvi i3 每個可各自獨立地選擇以維持碳的四價本質、氮的三價本 20 質、硫的二價本質及氧的二債本質； RXVI-4 及 RxVi.5、RXVi-5 及 RXV1.6、Rxvl-6 及 RXVI-7、Rxv17 及 RxVI-8、Rxvi-9 及 Rxvi-10、Rxvi-10 及 Rxvi-11、Rxvi-ll 及 Κχνΐ·12、RXVM2及RXVM3可各自獨立地選擇以形成間隔子 對’其中該間隔子對可連在一起以形成一線性具有3至6個 200303204 玖、發明說明 連續且連結至該些間隔子對成員的鍵結點之原子部分，以 形成一選自於由下列基團所組成之群的環：一具有5至8個 連續成員的環烯基環、一具有5至8個連續成員的部分飽和 雜環基環、一具有5至6個連續成員的雜芳基環及一芳基，

5附帶條件為不可同時使用多於一個由間隔子對RXVI_4及 RXVI-5、RxvhjRxvw、RXVI-6&RXVI-7、RXVI7 及 rxvi_8 所 組成之基團，及不可同時使用多於一個由間隔子對rxvi-9 及 Rxvi-10、RXVI_10 及 RXV]M1、RXVI-11 及 rXVM2、及 RXVI-13所組成之基團；

RxvI-4 及 RxVI_9、Rxvi-4 及 Rxvi-13、Rxvi-8 及 Rxvi-9、 Rxvi·8及RXVI·〗3可各自獨立地選擇以形成一間隔子對，其 中該間隔子對可連在一起以形成一線性部分，其中該線性 部分可形成一選自於由下列基團所組成之群的環··一具有 5至8個連續成員的部分飽和雜環基環及一具有5至6個連續 15成員的雜芳基環，附帶條件為不可同時使用多於一個由間 隔子對 RXVI-4 及 rxvi-9、RXVI 4&Rxvi n、Κχνι·8 及 、

RxVI-8及RXVM3所組成之基團。 式XVI之化合物則揭示在1WO 00/18724中，全部的揭 露内容以參考方式併入本文。 20 在一個較佳的具體實施例中，該CETP抑制劑可為選 自於下列式XVI之化合物： (2R)-3-[[3-(3-三氟曱氧基苯氧基）苯基][[3412义四 氟乙氧基）笨基]曱基]胺基]三氟丙醇； (2R)-3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][[3-(1，152,2_四氟乙 146 200303204 玖、發明說明 氧基）苯基]-甲基]胺基]-1，151-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-環丙基苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟乙 氧基）苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-(2-呋喃基）苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四 5氟乙氧基）苯基l·甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2,3·二氯苯氧基）苯基四氟乙氧 基）本基]•甲基]胺基]-1，1，1_三氟^2-丙醇； (2R)-3[[3-(4-氟苯氧基）苯基；][[[3_(1，l52,2-四氟乙氧基） 苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 10 (2R)-3-[[3_(4-甲基苯氧基）苯基[[3-(1，1二2-四氟乙氧 基）苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟乙 氣基）本基]-甲基]胺基]三氧丙醇； (2R)-3-[[3-(4-氣-3-乙基苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟 15乙氧基）苯基l·曱基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (211)-3-[[3-(3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯氧基]苯基]-[[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟_2-丙醇； (2R)-3-[[3-[3-(五氟乙基）苯氧基]苯基]([3-(1，1,2,2-四 氟乙氧基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟_2_丙醇； 20 (2尺)-3[[3-(3,5-二甲基苯氧基）苯基；][[3-(1，1，2,2-四氟乙 氧基）苯基]-曱基]胺基;三氟_2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-乙基苯氧基）苯基][[3·(1 四氟乙氧 基）笨基]-曱基]胺基>1，1，1-三氟·2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-三級丁基苯氧基）苯基]四氟 147 200303204 玖、發明說明 乙氧基）苯基]-甲基]胺基]-1,1,1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-曱基苯氧基）苯基]四氟乙氧 基）本基]-曱基]胺基]三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3(5,6,7,8 -四氫-2,萘氧基）苯基][[[3-(^2 2- 5四氟乙氧基）苯基]甲基]胺基]-l，U·三氟-2-丙醇； (2幻-3-[[3-(苯氧基）苯基]][3-(U，2,2e四氟乙氧基）苯 基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 二甲基胺基）苯氧基]苯基][[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基）苯基]甲基]胺基—三氟·2_丙醇； 〇 (2R)-3-[[[3-(l，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基](三 氟曱氧基）苯基]甲氧基]苯基]胺基三氟-2·丙醇； (2R)-3-[[[3_(l，l，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基Π3-[[3-(三 氟甲基）本基]甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[[3_(l，1，2,2-四氟i 乙氧基）笨基]甲基][3_[[3,5_ 5二甲基苯基]•甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟_2·丙醇； (2R)-3-[[[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基][3-[[3_(三 氟甲基）苯基]甲氧基]苯基]胺基]三氟_2_丙醇； (2R)-3-[[[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基][3·[[3,5_ 二氟苯基]-甲氧基]苯基）]胺基]三氟-2-丙醇； 〇 (2R)-3_[[[3-(U，252-四氟乙氧基）苯基]甲基][3_[環己 基甲氧基l·苯基]胺基]三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2-二氟曱氧基-4-吡啶基氧基）苯基][[3- (1，1，2,2-四氟乙氧基）_苯基]甲基]胺基]_151，^三氟丙醇； (2R)-3-[[3-(2-三氣甲基_4-吡啶基氧基）苯基][[3_ 148 200303204 玖、發明說明 Ο，1，2,2-四氟乙氧基）-苯基]曱基]胺基]-l，U-三氟-2-丙醇； (2Γ〇_3·[[3-(3_二氟甲氧基苯氧基）苯基]四 貌乙氧基>苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[[3-(3-三氟甲硫基）苯氧基]苯基][[3-(1，1，2,2-5四氟乙氧基）-苯基]甲基）]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2- 四氟乙氧基）-苯基]曱基]胺基三氟·2_丙醇； (2R)-3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基） 苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 10 (2R)-3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基] 甲基]-胺基]-1，1，1-三氟^2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-環丙基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基] 甲基]-胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-(2-呋喃基）苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基） 15 苯基]甲基]-胺基]_U，1_三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2,3·二氣苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基] 甲基]-胺基]-1，1，卜三氟-2-丙醇； (2R)-3-[3-(4-氟苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲基] 胺基]-l，U-三氟-2-丙醇； 20 (2R)-3-[[3-(4-曱基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲 基]胺基]-1,1，卜三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基 ]曱基]-胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）) 149 200303204 玖、發明說明 苯基]曱基]-胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基）苯氧基]苯基][[3-( 五氟乙基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-[3-(五氟乙基）苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基） 5 苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3,5-二甲基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯 基]曱基]-胺基]三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3_乙基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲 基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 10 (2R)-3_[[3-(3-三級丁基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯 基]甲基]月女基]-1，1，1-三氣-2-丙醇； (2R>3-[[3-(3-甲基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲 基]胺基]_1，1，1-三氣-2-丙醇； (2R)_3_[[3-(5,6,7,8-四氫-2.萘氧基）苯基][[3_(五氟乙基 15 )苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(苯氧基）苯基][[3_(五氟乙基）·苯基]甲基]胺 基]-1，1，1_三氣-2-丙醇； (2R)l[[3-[3-(N5N-二甲基胺基）苯氧基]苯基][[3·(五 氟乙基）苯基甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； -〇 (211)_3乂[[3-(五氟乙基）苯基]甲基]〇[[3-(三氟甲氧基） 笨基]-甲氧基]苯基]胺基]三氟丙醇； (2R)-3-[[[3-(五氟乙基）苯基]甲基叫三氟甲基）_ 苯基l·甲氧基]苯基]胺基卜^〗-三氟_2·丙醇； (2R)-H[[3-U氟乙基）苯基]f基][3讯5_二f基苯基 200303204 玖、發明說明 ]甲氧基]-苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[[3-(五氟乙基）苯基]甲基][3-[[弘（三氟甲硫基） 苯基]-甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (211)-3_[[[3-(五氟乙基）苯基]曱基][3_[[35_二說苯基] 5 甲氧基l·苯基]胺基]-l，U-三氟-2-丙醇； 。 (2R)-3-[[[3-(五氟乙基）苯基]曱基][3_[環己基甲氧基] · 苯基]-胺基三氟-2-丙醇； ， (2R)-3-[[3-二氟甲氧基-4-吡啶基氧基）苯基]五氟 鲁 乙基）苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 10 (21〇-3_[[3-(2-三氟甲基-4·吡啶基氧基）苯基][[3-(五氟 乙基）苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基） 苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[[3-(3-三氟曱硫基）苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基 15 )苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(4-氯-3-三氣甲基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙 鲁 基）-苯基]曱基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3_[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基） “ 苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2·丙醇； ' 20 (2R)-3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基] 甲基]-胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-環丙基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基] 曱基]-胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-(2-呋喃基）苯氧基）苯基][|>(七氣丙基） 151 200303204 玖、發明說明 苯基]曱基]-胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； PR)-3-[[3_(2,3-二氯苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基] 甲基]-胺基]-1，1，1_三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(4-氟苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]甲基 5 ]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(4-曱基苯氧基）苯基Π[3-(七氟丙基）苯基]甲 基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基 ]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 10 (2R)-3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）) 苯基]甲基]-胺基]三氟·2-丙醇； (2R)-3-[[3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基）苯氧基]苯基][[3-( 七氟丙基）·苯基]甲基]胺基]三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-[3-(五氟乙基）苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基） 15 苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3,5-二甲基苯氧基）苯基][〇(七氟丙基）苯 基]甲基]-胺基]三1-2-丙醇； (21〇-3-[[3-(3-乙基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]曱 基]胺基]-1，1，1_三氟-2-丙醇； 20 (2R)-3-[[3-(3_三級丁基笨氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯 基]甲基]胺基]-U，l-三氟-2·丙醇； (2R)-3-[[3-(3-甲基苯氧基）苯基]([3-(七氟丙基）苯基]甲 基]胺基]二氣-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-四氫-2-萘氧基）苯基][[3-(七氟丙基 152 200303204 玖、發明說明 )苯基l·曱基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(苯氧基）苯基][P-(七氟丙基）苯基]曱基]胺 基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-[3-(N，N-二甲基胺基）苯氧基]苯基][[3-(七 5 氟丙基）苯基]-甲基]胺基]-U，l-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[[3-(七氟丙基）苯基]甲基Π3-[[3-(三氟曱氧基） 本基]-甲氧基]笨基]胺基]-1,1，1-三氣-2-丙醇； (2R)-3-[[[3-(七氟丙基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基）苯 基]·甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 10 (2R)-3-[[[3-(七氟丙基）苯基]甲基][3-[[3,5-二曱基苯基 ]甲氧基]-本基]胺基]-1，1,1-三氣·2-丙醇； (2R)_3_[[[3-(七氟丙基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基） 苯基]-甲氧基]苯基]胺基三氟-2丙醇； (2R)_3-[[[3-(七氟丙基）苯基]曱基][3-[[3,5·二氟苯基] 15甲氧基]·苯基]胺基]-1，151·三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[[3-(七氟丙基）苯基]曱基][3·[環己基甲氧基] 本基]-胺基]-1，1，1-三氟_2_丙醇； (2R)-3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶基氧基）苯基][[3-(七 氟丙基）苯基]-甲基]胺基]三氟丙醇； 20 (2R)-3_[I>(2-三氟甲氧基冰吡啶基氧基）苯基][[3-(七 氟丙基）苯基）]-甲基]胺基]三氟-2-丙醇； (2ΙΙ)·3·[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基） 苯基]l·甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[[3-(3-三氟甲硫基）苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基 153 200303204 玖、發明說明 )苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2·丙醇； (2R)-3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙 基）苯基]曱基]胺基]-U，l-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基][[2-氟-5-(三氟 5 甲基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1 -三氣-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][[2-氟-5-(三氟甲基) 苯基]•甲基]胺基]-1，1，1_三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3·環丙基苯氧基）苯基][[2-氟-5-(三氟甲基） 苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2«·丙醇； 10 (2R)-3-[[3-(3-(2-呋喃基）苯氧基）苯基][[2-氟-5-(三氟 甲基）本基]-甲基]胺基]-1，1，1-三1-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2,3-二氣苯氧基）苯基][[2-氟-5-(三氟甲基） 苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(4-氟苯氧基）苯基][[2-氟-5-(三氟甲基）苯基 15 ]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟-3·丙醇； (2R)-3-[[3-(4-甲基苯氧基）苯基][[2-氟-5-(三氟甲基）苯 基]甲基]胺基]三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基）苯基][[2-氟-5-(三氟甲基 )-笨基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟·2-丙醇； 20 (2R)-3[[3-(4-氯-3 -乙基苯氧基）苯基Π[2_氟-5-(三氟甲 基）-苯基]曱基]胺基]三氣-2-丙醇； (2R)-3-[[3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基）苯氧基]苯基][|^2_ 氟-5·(三氟曱基）-苯基]曱基]胺基]-ΐ，ι，ι_三氟丙醇； (21〇-3-[[3-[3-(五氟乙基）苯氧基]苯基][[2-氟-5_(三氟 154 200303204 玖、發明說明 曱基）-苯基]甲基]胺基]·1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3,5-二甲基苯氧基）苯基][[2-(三氟甲基）苯 基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-乙基苯氧基）苯基][[2-(三氟甲基）苯基]· 5甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-三級丁基苯氧基）苯基；][[2_氟_5-(三氟甲 基）本基]甲基]•胺基]-1，1，1-三氣-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-甲基苯氧基）苯基][[2-氟-5-(三氟曱基）苯 基]甲基]-胺基）-1，1，1-三氟-2·丙醇； 1〇 (2R)-3-[[3-(5,6,7,8_四氫-2_萘氧基）苯基][[2_氟-5气三 氟甲基）本基]甲基]-胺基）-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(苯氧基）苯基][[2-氟-5-(三氟甲基）苯基]甲 基]胺基]三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-[3-(N，N-二甲基胺基）苯氧基]苯基][(2_氟_5_ 15 (三氟甲基）-苯基]甲基]胺基]三氟-2-丙醇； (2R)_3-[[[2-氟-5-(三氟甲基）苯基]甲基][3_[[3_(三氟甲 氧基）-苯基]甲氧基]苯基]胺基]· U，；U三氟_2•丙醇； (2R)-3-[[[2-氟-5-(三氟甲基）苯基]甲基]ρ_[[3·(三氟甲 基）-本基]甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 20 (2R)-3-[[[2-氟三氟甲基）苯基]甲基][3-[[3 5-二甲 基苯基]-甲氧基]苯基]胺基]-1,1，^三氟丙醇； (2R)-3-[[[2-氟-5-(三氟甲基）苯基]甲基][3_[[3·(三氟甲 硫基）)-苯基]曱氧基]苯基]胺基]-15151-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[[2 -說-5-(三氟甲基）苯基]甲基]一氣 155 200303204 玖、發明說明 苯基]-甲氧基]苯基]胺基]-1,1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[[2-氟-5-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[環己基甲氧 基-本基]胺基]-1,1，1-三氣-2-丙醉， (2R)_3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶基氧基）苯基][[2-氟-5 5-(二氟甲基）_苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2 -丙醇； (2R)-3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶基氧基）苯基]【[2-說-5-( 三氟甲基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基）苯基][[2-氟-5-(三氟 甲基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 10 (2R)-3-[[[3-(3-三氟甲硫基）苯氧基]苯基][[2-氣-5-(三 氟甲基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(4-氯-3-三氟曱基苯氧基）苯基][[2-氟_5-(三 氟-甲基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2·丙醇； (2R)-3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基][[2-氟-4-(三氟 15甲基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1 -三氟-2-丙醇； (211)-3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][[2-氟-4-(三說甲基） 苯基l·甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-環丙基苯氧基）苯基][[2-氟-4-(三氟甲基） 苯基]-甲基]胺基]-1，U-三氟-2-丙醇； 20 (2办3-[[3(3-(2-呋。南基）苯氧基）苯基][[2-氟_4_(三氟曱 基）笨基]-甲基]胺基]-U，l-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2,3-二氣苯氧基）苯基][[2-氣_4-(三氟甲基） 苯基]-甲基]胺基]三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(4-氟苯氧基）苯基][2-氟-4-(三氟曱基）苯基 156 200303204 玖、發明說明 ]_甲基]胺基]-l，U-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(4-甲基苯氧基）笨基][[2_氟冬(三氟甲基）苯 基]-甲基]胺基hU，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基）苯基][[2-氟_4_(三氟甲基 5 )-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(4-氯-3_乙基苯氧基）苯基][[2_氟冰（三氟曱 基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基）苯氧基]苯基]-[[2_ 氟-4-(三氟甲基）苯基]甲基]胺基]·1，1，1-三氟-2-丙醇； 10 (2R)-3-[[3-(五氟乙基）苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟曱基 )-苯基]曱基]胺基]-U，l-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3,5-二曱基苯氧基）苯基][[2_氟_4_(三氟曱 基）苯基]-曱基]胺基三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-乙基苯氧基）苯基][[2-氟-4-(三氟甲基）苯 15 基]甲基]-胺基]三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-三級丁基苯氧基）苯基][[2-(三氟甲基）笨 基]甲基]-胺基]-l，U-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-甲基苯氧基）苯基][[2-氟_4-(三氟曱基）笨 基]甲基]-胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 20 (2以)-3-[[3-(5,6,7,8-四氫-2-萘氧基）苯基][[2-氟-4气三 氟甲基-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[3-(苯氧基）苯基][[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]甲基 ]胺基]-l，U-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-[3-(N，N-二曱基胺基）苯氧基]苯基][[2-氟+ 157 200303204 玖、發明說明 (二氟甲基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-二氟^2-丙醇； (2R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[[3_(三氟甲 氧基）本基]甲氧基]苯基]胺基]·1，1，1-三氟-2-丙醇； (3R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]甲基Π3-[[3-(三氟甲 5 基）苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1，Μ-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[[3,5-二甲 基苯基]-甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[[3_(三氟甲 硫基）-苯基]甲氧基]苯基）]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 10 (2以)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[3,5-二氟苯 基]_甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[環己基甲氧 基]-苯基]胺基]-1，1，1-三氣-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-咣啶基氧基）苯基][[2·氟-15 4-(三氟曱基）-苯基]曱基]胺基]-1，1，1-三氟_2·丙醇； (2R)_3_[[3-(2-三氟甲基-4·吡啶基氧基）苯基][[2-氟-4-( 三氟甲基苯基]曱基]胺基；1-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-二氟曱氧基苯氧基）苯基][[2-氟-4-(三氟 曱基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 20 (2R)-3-[[[3-(3-三氟甲硫基）苯氧基]苯基][2-氟-4-(三氟 甲基）-苯基]甲基]胺基]三氟-2-丙醇；及 (2R)-3-[[3-(4-氯-3-三氟曱基苯氧基）苯基][[2-氟-4-(三 氟曱基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1·三氟^-2-丙醇。 另一種已發現可由本發明利用之CETP抑制劑可由式 158 200303204 玖、發明說明 XVII之喳啉類組成： AXVII 0RXVII-3 ^viix 丄 八

式 XVII 及其醫藥上可接受的形式，其中：

5 AXVII代表包括6至10個碳原子的芳基，其可選擇性地 以最高五個相同或不同的取代基取代，該取代基的形式可 為鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基或每個包含 最高7個碳原子之直鏈或分枝的烧基、醯基、經烧基或烧 氧基，或其形式可為根據式-NRxviI-4RxVII-5之基團’其中 10 RxVII-4及RxVII-5可相同或不同’且代表氮、苯基或包 含最高6個碳原子之直鏈或分枝的烷基；

DXVII代表包含6至10個碳原子之芳基，其可選擇性地 以苯基、硝基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代；或可 為根據下式之基團

氣 RXVII10 ~τχνιι 一νχνιι_χχνιι— 其中

RxVll-6、RXviI-7、RXvil-]0可彼此各自獨立地代表包含 159 15 200303204 玖、發明說明 至6個奴原子之環烷基；或包含6至10個碳原子之芳基； 或5至7員（選擇性地笨并稠和）且包含最高*個來自sn及/ 或0系列之雜原子的飽和或不飽和單_、二_或三環雜環， 其中該些環可選擇性地以最高五個相同或不同的取代基取 5代（在含氮的環之實例中亦經由N功能），該些取代基之形 式可為*素、三氟甲基、硝基、羥基、氰基、羧基、三氟 甲氧基；每個包含最高6個碳原子之直鏈或分枝的醯基、 烷基、燒硫基、烧基燒氧基、烧氧基或烧基幾基；每個包 含6至10個碳原子之芳基或經三氟甲基取代的芳基；或選 10擇性地苯并稠和之芳香族5至7員且包含最高3個來自s、N 及/或〇系列之雜原子的雜環；及/或其形式可為根據式· ORxvh-u、-SRXVII-12、-S〇2Rxv叫3 或视xvn_"R则七之基 團；

Rxvii-u、Rxvn·]2及ΓΙχνΐΗ3可彼此各自獨立地代表包含 15 6至10個碳原子之芳基，其可依次經最高二個相同或不同 的取代基取代，該取代基之形式可為苯基、函素、或包含 最高6個碳原子之直鏈或分枝的烷基；

Rxvn·】4及RXVIm5可相同或不同，且具有提供在上文之 RxVII-4及RxviI-5的意義；或 20 Rxvn·6及/或Rxvil·7代表根據下式之基團：

200303204 玖、發明說明

RxVII_8代表氫或鹵素，及

RxVII-9代表氫、鹵素、疊氮基、三敗甲基、經基、三 氟甲氧基、每個包含最高6個碳原子之直鏈或分枝的烷氧 基或烧基，或根據式NRxviI-16RxVII-17之基團； 5 RxVII-16 及RxVII-17可相同或不同’且具有上文RxVII-4及

RxVII-5之意義；或

RxVII-8及RxVII-9可一起形成根據式=〇或=NRxviI_18之基 團；

Rxvil_18代表氫或每個包含最高6個碳原子之直鏈或分 10 枝的烷基、烷氧基或醯基； LXVII代表每個包含最高8個碳原子之直鏈或分枝的伸 烷基或伸烯基鏈，其可選擇性地經最高二個羥基取代； ΤχνιΙ&ΧχνιΙ可相同或不同，且代表包含最高8個碳原 子之直鏈或分枝的伸烷基鏈；或 15 TXVII及Χχν„代表一鍵結；

Vxvil代表氧或硫原子或-NRxviI-19 ;

Rxvil_19代表氫或包含最高6個碳原子之直鏈或分枝的 烷基或苯基； Εχνπ代表包含3至8個碳原子之環烷基；或包含最高8 20 個碳原子之直鏈或分枝的烷基，其可選擇性地以下列基團 取代：包含3至8個碳原子於環烷基或羥基；或苯基，其可 選擇性地經鹵素或三氟甲基取代；

Rxvil.i及Rxvii.2可相同或不同，且代表包含3至8個碳 原子之環烷基、氫、硝基、li素、三氟曱基、三氟甲氧基 200303204 玖、發明說明 、叛基、經基、氰基；最高6個碳原子之直鏈或分枝的醯 基、烧氧基獄基或烧氧基；或NRxvii.2〇Rxvii2i ; RXVII-2〇及Rxvn·2!可相同或不同，且代表氫、苯基、或 含最南6個碳原子之直鏈或分枝的烷基；及或 5 RxVIM及/或hm-2可為含最高6個碳原子之直鏈或分 枝的烷基，其可選擇性地經_素、三氟甲氧基、羥基取代 ;或含最高4個碳原子之直鏈或分枝的垸氧基；&含6-10 個碳原子之芳基，其可選擇性地經最高5個相同或不同的 選自於下列基團之取代基取代：_素、氛基、經基、三氣 1〇甲基、二氟甲氧基、硝基；含最高7個碳原子之直鍵或分 枝的烧基、醯基、經烧基、烧氧基及NRx购Am ; Κχνη-22&ΙΙχνιΙ-23可相同或不同，且代表氫、苯基或含 最高6個碳原子之直鏈或分枝的烷基；及/或

RxvIM及RXVII·2可連在一起形成一含最高6個碳原子之 b直鏈或分枝的稀類或㈣，其可選擇性地經南素、三氟甲 基、羥基或最高5碳原子之直鏈或分枝的烷氧基取代； XVII·3代表氫、含最鬲20個碳原子之直鏈或分枝的醯 基；選擇性地經_素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代 之本甲醯基；含最高8個碳原子及7個氟原子之直鏈或分枝 的氟醯基、含有3至7個碳原子之環烧基、含最高8個碳原 子且選擇性地經羥基取代之直鏈或分枝的烷基、含最高$ 個石反原子且選擇性地經苯基（其可依次經齒素、硝基、三 氟甲基、二氟甲氧基或苯基或經四唑取代的苯基取代）取 代之直鏈或分枝的烷氧基；及/或選擇性地以根據式_ 162 200303204 玖、發明說明 〇RxVII-24之基團取代的烧基；

RxVII-24可為含最南4個碳原子之直鍵或分枝的酿基、 或苄基。 式XVII之化合物則揭示在WO 98/39299中，全部的揭 5 露内容以參考方式併入本文。 另一種已發現可由本發明利用之CETP抑制劑可由式 XVIII之4-苯基四氫喳啉類組成：

式 XVIII

10 其N氧化物類及其醫藥上可接受的形式，其中：

AXVIII代表一選擇性地經最高二個相同或不同的取代 基取代之苯基，該取代基之形式可為函素、三氟甲基或包 含最高三個碳原子之直鏈或分枝的烷基或烷氧基； DXVIII代表下式

或 RXVIII-8一CH2_〇-CiV* '·

RxVIII-5及RxVIII-6可連在一起形成=〇;或 RxV1I1_5代表氫及RxVIII_6代表鹵素或氫'，或 RxVIIl-5 及 RxVUI-6 代表氫； 163 15 200303204 玖、發明說明 rxviii-7及RXVI1I-8可相同或不同，且代表苯基、萘基、笨 并噻唑基、喳啉基、嘧啶基或吡啶基，其含有最高四個相同 或不同的取代基，該取代基之形式可為鹵素、三氟曱基、硝 基、氰基、三氟甲氧基、-S02-CH3或NRXVIII_9Rxvm_1(); 5 Rxviii-9&Rxviii-io可相同或不同，且代表氫或最高= 個碳原子之直鏈或分枝的燒基；

Exvm代表3至6個碳原子之環烷基或最高8個碳原子之 直鏈或分枝的烷基；

Rxvill-l代表經基； 10 RxVIII-2代表氫或甲基；

Rxvm-3及RXVIII-4可相同或不同，且代表最高三個碳原 子之直鏈或分枝的烷基；或

Rxvill-3及RxVIII-4可連在一起而形成一由二個至四個碳 原子組成之亞烯烴基。 15 式Xvm之化合物則揭示在WO 99/15504中，全部的揭 露内容以參考方式併入本文。 在一個較佳的具體實施例中，本發明之CR藥學劑型 可以最佳的方式輸送該藥物，[211，4;5]4-[(3,5-雙·三氟甲基 苄基）甲氧基％基-胺基]乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2Η_ 2〇喳啉-卜羧酸乙基酯（藥物Α)(亦熟知為托西戳匹柏）。藥物Α 為一種膽固醇酯轉移蛋白質（CETP)之抑制劑。 藥物A可由下式顯示·· 164 200303204 玖、發明說明

藥物A在水性環境中（諸如人類gi道的腔液）具有非常 低的溶解度。藥物A之水溶解度約為〇·〇4微克質量/毫升。 藥物Α必需以提高溶解度形式存在於〇1道中，以便在以道 5中獲得足夠的藥物A濃度，以便達成充分地吸收進入血液 中而引起想要的治療效應。 藥物之提高溶解度形式 如於本文中所使用，藥物的“提高溶解度，，形式為一種 形式，當其溶解在水性環境中時，可提供一超越該藥物之 · 1〇非提高溶解度（例如，結晶）形式的平衡濃度之藥物濃度。 CETPI(例如藥物A)的提高溶解度形式之一個型式為cETpi( 、 例如藥物A)在提高濃度聚合物中之固態非晶相分散物。該 x 固態非晶相分散物之組合物、特徵及性能則描述在已共同 讓予之2000年8月3日所主張的美國暫時專利申請案案號 0/223,279(現在為2〇〇1年7月30日所主張之美國專利申請 案案號09/918，127)中，其以參考之方式併於本文，及2〇〇2 年2月1日所主張之美國專利申請案1〇/〇66,〇91中，其亦以 165 200303204 玖、發明說明 參考方式併入本文。 在本發明之配方中，可摻入多於一種的提高濃度聚合 物。 較佳地，至少CETPI在該固態非晶相分散物中的主要 5 部分為非晶相。“非晶相”簡單地意謂著該CETPI於非結晶 · 狀態。如於本文中所使用，名稱CETPI的“主要部分”意謂 - 著CETPI在固態非晶相分散物中至少有00%為非晶相形式 ' ，而非為結晶形式。較佳地，在該分散物中的CETPI實質 φ 上為非晶相。如於本文中所使用，“實質上非晶相”意謂著 10 該結晶形式的CETPI量不超過約25%。更佳地，在該分散 物中的CETPI‘‘幾乎完全為非晶相”（此意謂著結晶形式的 CETPT量不超過約10%)。結晶的CETPI量可利用粉末X-射 線繞射、掃描式電子顯微鏡（SEM)分析、差示掃描量熱法 (DSC)或任何其它標準的定量測量法來測量。 15 該固態非晶相分散物可依CETPI的劑量及該提高濃度 聚合物之效率而包含約1至約80重量％的CETPI。CETPI的 Φ 水濃度與相對生物效性之提高典型地最好在低CETPI程度 下，典型地少於約25至40重量％。但是，由於藥學劑型尺 ” 寸的實際限制，較高的CETPI程度經常較佳且可在許多實 t 20 例中良好地進行。 非晶相CETPT可以純相存在於該固態非晶相分散物内 ，如為遍及該聚合物均相分佈之CETPI固體溶液或這些狀 態的任何組合或那些位於其之間的中間體狀態。該分散物 較佳地實質上均相，所以該非晶相CETPI儘可能遍及該聚 166 200303204 坎、發明說明 合物均勻地分散。如於本文中所使用，“實質上均相，，意謂 著以相當純的非晶相晶疇存在於該固體分散物内之Cetpi 部分相當小，其少於CETPI總量的20%之級數，較佳為少 於 10% 〇 雖然該分散物可具有一些富含CETPI的晶疇，最佳的 疋该分散物其自身具有單一的玻璃轉換溫度（Tg)，此可說 明其分散物實質上為均相。此可與純的非晶相CETPI顆粒 和純的非晶相聚合物顆粒之簡單的物理混合物比較，該混 合物通常會顯示出二個可區別的Tg，一個為CETpi的而一 10個為聚合物的。如於本文中所使用之Tg為一玻璃狀物質的 特徵溫度，其會在逐步加熱後，進行相當快速的（例如， 10至100秒）物理改變（從玻璃狀態至橡膠狀態）。非晶相物 質（諸如聚合物、藥物或分散物）之Tg可利用一些技術來測 量，包括利用動態力學分析儀（DMA)、膨脹計、介電分析 15儀及藉由示差掃描卡計（DSC)。由每種技術測量到的精確 值會有稍微不同，但是彼此通常會落在1〇。至3〇它内。不 管所使用的技術，當非晶相分散物顯示單一以時，此說明 該分散物f質上為均㈣。本發明之實質上均相的分散物 通常更物理安定且具有改善的提高濃度性質，且依次可改 2〇善生物效性（相對於非均相的分散物）。 該包含CETPI及提高濃度聚合物之固態非晶相分散物 可在活體 定的是， 的十二指 外溶解測試中提供提高的CETPI溶解濃度 該提高的藥物濃度於活體外溶解測試中（在禁食 腸（MFD)溶液模型或磷酸鹽緩衝的鹽液中） 已測 167 200303204 玖、發明說明

為活體内性能及生物效性之好的指示劑。適當的PBS溶液 為一包含20mM的碌酸納（Na2HP〇4)、47mM的構酸鉀 (KH2P〇4)、87mM 的 NaCl及 0.2mM 的 KC1，並以 NaOH調整 至pH6.5之水溶液。適當的MFD溶液與PBS溶液相同，其 5 額外存在有7.3mM的牛磺膽酸鈉及1.4mM的1-棕櫚醯基-2-油婦基-sn-甘油基-3-麟酸膽驗。特別地，本發明之分散物 可藉由將其加入至MFD或PBS溶液且攪拌以促進溶解而進 行溶解試驗。通常來說，在此試驗中加入至該溶液的分散 物量為一量，其（若全部的藥物已溶解在分散物中）將產生 10 一至少為該CETPI單獨在試驗溶液中的平衡溶解度之約10 倍（較佳為至少100倍）的CETPI濃度。甚至為了說明較高程 度的CETPI溶解濃度，甚至想要加入較大量的分散物。

在一個觀點中，本發明之固態非晶相分散物可提供一 最大藥物濃度（MDC)，其至少約為對照組合物（其實質上由 15 相等量的CETPI組成，但是無聚合物）的平衡濃度之10倍。 換句話說，若由對照組合物所提供之平衡濃度為1微克質 量/毫升時，則本發明之分散物可提供至少約10微克質量/ 毫升的MDC。該對照組合物為傳統單獨未分散的CETPI(例 如，該單獨的結晶CETPI典型地於其最熱動力學穩定的結 20 晶形式）。較佳地，由本發明之分散物所達成之CETPI的 MDC相對於對照組合物至少為約1.25倍。經常可觀察到較 大的提高，諸如為該對照組合物之平衡濃度的10倍，較佳 為至少50倍，更佳為至少約200倍及甚至更佳為至少約500 倍。 168 200303204 玖、發明說明 再者，本發明之固態非晶相分散物可提供一大於該對 照組合物之MDC的MDC。 再者，本發明之固態非晶相分散物在水性使用環境中 可對在導入該使用環境的時間與在引進至該使用環境後約 5 270分鐘之間的任何至少90分鐘週期提供一濃度對時間 AUC，其相對於對照組合物至少為約1.25倍。AUC可至少 為如上所述之對照組合物的5倍，較佳為至少約25倍，更 佳為至少約100倍及甚至更佳為至少約250倍。該CETPI極 低的水溶解度與疏水性已驚人地此在水性濃度對時間的 10 AUC值上提供一大量的提高。 可進行典型的活體外試驗以評估在水溶液中提高的藥 物濃度，其可藉由（1)在攪動下將足夠量的對照組合（典型 為單獨的CETPI)加入至該活體外試驗媒體（典型為MFD或 PBS溶液）中，以獲得CETPI之平衡濃度；（2)在攪動下，在 15 相等的試驗媒體中加入足夠量的試驗分散物（例如’ CETPI 及聚合物），如此若全部的CETPI皆已溶解，則CETPI的理 論濃度將超過CETPI的平衡濃度至少10倍因子，較佳為至 少100倍因子；及（3)將在該試驗媒體中的試驗分散物所測 量到MDC及/或水性濃度對時間的AUC與平衡濃度及/或對 20 照組合物之水性濃度對時間的AUC比較。在進行此溶解試 驗中，所使用的分散物或對照組合物之試驗量為一量，如 此若全部的CETPI皆已溶解，則該CETPI濃度將至少為該 平衡濃度的10倍（較佳為至少100倍）。若CETPI濃度大於在 PBS或MFD中的平衡濃度，則該分散物為CETPI的提高溶 200303204 玫、發明說明 解度形式。 5 典型地以時間函數來測量CETPI的溶解濃度，立藉由 取樣該試驗媒體’且以該試驗媒體對時間繪製C匪的濃 度圖’所以可查明該MDC。試驗期間所測量到的CETPI最 大溶解值取為MDC°C_的隸濃度料間AUC可藉由 積分該濃度對時間的曲線超過任何9〇分鐘的時間週期(在 將該分散物導人該水性使用環境（時間等於零）與在導入該 使用環境270分鐘後（時間等於27()分鐘）之間的時間）而計算 10 。典型地，當該分散純速到達⑽此（少於⑽分鐘）時 ，使用來計算歲的時間區間為從時間等於零至時間等於 90分鐘。但是’若分散物的AUC超過上述插述之任何的％ 分鐘時間週期皆滿足本發明之標準’則該分散物為本發明 之部分。

為了避免會提供錯誤的測定之大的CETpi微粒狀物質 15 ，該試驗溶液可經過濾或離心。“溶解的CETPI”典型地採 納為可通過0.45微米注射過濾器之物質或，再者，在離心 後餘留在上層液中之物質。該過滅可使用13毫米、心微 米的聚偏二氟乙烯注射過濾器（由科學資源 ^sources)在泰坦（TITAN)⑧之商標下出售）進行。該離心典 2〇型地可在聚丙烯微離心管中藉由在13,000G下離心60秒而 進行。可使用其它類似的過濾或離心方法來獲得有用的結 果。例如，可使用其它型式能產生稍微高於或低於（土 1〇-4 〇 %)使用上述詳細指明的過濾器所獲得之值的微過滤器， 但是其將仍然允許鑑別出較佳的分散物。需了解的是此“

170 200303204 玖、發明說明 溶解的CETPI”之定義不僅包括經單體溶劑化的CETPI分子 ，而且亦包括廣泛範圍的物種，諸如具有次微米尺寸之聚 合物/CETPI組合，諸如CETPI集料、聚合物與CETPI之集 料混合物、微膠粒、聚合的微膠粒、膠體顆粒或奈米結晶 5 、聚合物/CETPI錯合物、及其它存在於該特定的溶解試驗 之過濾物或上層液中之含CETPI的物種。

另一種型式的CETPI提高溶解度形式為非晶相CETPI ，其具有比結晶CETPI還高的水性使用環境起始溶解度。 於此實例中，該非晶相CETPI不在含有聚合物的分散物中 10 。該非晶相CETPI可藉由多種在技藝中已熟知的方法來製 備，諸如可從有機溶劑中析出。一較佳的方法為噴霧乾燥 來自CETPI結晶形式的有機溶劑（例如從丙酮）之溶液。 提高濃度聚合物

合適於使用在本發明之組合物的提高濃度聚合物應該 15 為惰性（在觀念上它們不會與CETP抑制劑以相反方式進行 化學反應）、藥學上可接受、且可在水溶液中於與生理學 有關的pH(例如1-8)下具有至少一些溶解度。該聚合物可 為中性或可離子化的，且在pH 1-8的至少一部分範圍内應 該具有至少0.1毫克/毫升的水性溶解度。 20 該聚合物為一 “提高濃度聚合物”，此意謂著其可滿足 至少下列條件之一（更佳為二者）。第一條件為當該提高濃 度聚合物摻入含有CETPI之分散物時，其會增加CETPI在 使用環境中的MDC(相對於由相等量的CETPI但是無聚合物 所組成之對照組合物）。也就是說，一旦將該組合物引進 171 200303204 玖、發明說明 使用環境，該聚合物可增加CETPI的水性濃度（相對於對照 組合物）。較佳地，該聚合物可將(：£丁]?1在水溶液中wMdc 增加至少1.25倍。經常可觀察到較大的提高，諸如1〇倍（相 對於對肊組合物），較佳為至少5〇倍，更佳為至少2⑼倍。 5甚至更佳地，該聚合物可增加CETPI在水溶液中至 少500倍，最佳地至少1〇〇〇倍。對某些極不溶於水的cETp 抑制劑（諸如藥物A)而想經由口服給藥來獲得有效的血液 私度來說，需要此大量的提高。第二條件為該提高濃度聚 合物可增加CETPI在使用環境中的AUC(相對於由(：£11>1組 1〇成，但是無如上所述之聚合物的對照組合物）。亦即，在 使用環境中，包含該CETPI及該提高濃度聚合物之組合物 可在濃度對時間曲線下提供一面積（AUC)(對在引進該使用 %境的時間與在引進至該使用環境後約27〇分鐘之間的任 何90分鐘週期），其至少為包含相等量的〇£11>1但是無聚合 物之對照組合物的125倍。由該組合物所提供的auc至少 為對照組合物的5倍，較佳為至少25倍，更佳為至少1〇〇倍 ’甚至更佳為至少250倍。 合適於本發明之用途的提高濃度聚合物可為纖維素或 〇非纖維素。該些聚合物在水溶液中可為中性或可離子化的 〇。ϋ些當中’可離子化和纖維素聚合物較佳，可離子化的 纖維素聚合物更佳。 一較佳的聚合物種類包括本質上為，，兩性的，，聚合物， 其意謂著該聚合物具有疏水及親水部分。該疏水部分可包 含諸如脂肪族或芳香煙之基團。該親水部分可包含可離子 172 200303204 玖、發明說明 化的或不可離子化但能氫鍵結的基團，諸如羥基類、叛酸 類、酯類、胺類或醯胺類。 兩性及/或可離子化的聚合物較佳，因為咸信此類聚 合物趨向於與CETP抑制劑有相當強的交互作用，而可促 5進在如先前描述的使用環境中形成不同型式的聚合物/藥 . 物組合。此外，此類聚合物的離子化基團之類似電荷的排 / 斥可提供來將該聚合物/藥物組合的尺寸限制成奈米或次 ， 微米等級。例如，雖然不意欲由特別的理論限制，此些聚 · 合物/藥物組合可包含由該聚合物所包圍的疏水性CETp抑 〇制劑族，該聚合物的疏水區域會向内轉而朝向CETP抑制 劑，该聚合物的親水區域會向外轉而朝向該水性環境。再 者，依該CETP抑制劑的特定化學本質而定，該聚合物的 離子化官能基團彳例如經由離子對或氫鍵與該c Ε τ p抑制 b劑的離子或極性基團結合。在可離子化的聚合物實例中， 15 *亥聚合物的親水區域將包含該離子化官能的基團。此些在 溶液中的聚合物/藥物組合物相當類似於似帶電冑的聚纟 φ 膠束結構。在任何實例中（不管作用機制），此兩性聚合物（ 特別是離子化的纖維素聚合物)已顯示出可改善CETP抑制 - 劑在水溶液中的MDC及/或AUC(相對於無此聚合物之對照 .· 0組合物X描述在2_年8月3日所主張但已共同讓予之美國 暫時專射請案號6G/223,279中，其以參考之方式併 文）。 、、驚人地’此兩性聚合物可大大地提高當⑶丁？抑制劑 入使用％境時所獲得之CETp抑制劑的最大濃度。此外 173 200303204 玖、發明說明 ’此些兩性聚合物可與CETP抑制劑互相作用而防止 剩從溶液析出或結晶，雖然該抑制劑的濃度實質上大 於其平衡濃度。特別地，當該些較佳的組合物為該c 抑制劑與該提高濃度聚合物之固態非晶相分散物時，該些 5組合物可提供大大提高的藥物濃度，特別是當該些分散物 實質上為均相時。該最大藥物濃度可為結晶抑制劑 的平衡濃度之H)倍，經“大㈣倍。此提高的CETP抑

制劑濃度依次可導致實質上提高CETp_劑的相對生物 效性。 10 —種合適於使用在本發明之聚合物種類包括中性的非 纖維素聚合物類。典型的聚合物包括：具有經基、燒基酿 基氧基或環醯胺基取代基之乙烯基聚合物及共聚物；具有 至少一部分重覆單元為未水解（醋酸乙烯酯）形式之聚乙烯 醇類；聚乙烯醇聚醋酸乙烯酯共聚物類；聚乙烯吡咯烷酮 15 ;聚氧乙烯·聚氧丙烯共聚物類，亦熟知為聚羥亞烴類

(poloxamers);及聚乙烯聚乙烯醇共聚物類。 另一種合適於使用在本發明之聚合物種類包含可離子 化的非纖維素聚合物類。典型的聚合物包括··羧酸官能化 的乙烯基聚合物類，諸如羧酸官能化的聚曱基丙烯酸_類 20 及魏酸B此化的聚丙婦酸6旨類’諸如由龍科技有限公司 (Rohm Tech Inc.)，麻登（Malden)，麻薩諸塞州 (Massachusetts)製造的尤抓吉斯（EUDRAGITS)® ;胺官能 化的聚丙烯酸酯類及聚甲基丙烯酸酯類；蛋白質；及鞭酸 官能化的澱粉類，諸如澱粉羥基醋酸酯。 174 200303204 玖、發明說明 兩丨生的非纖維素聚合物為相當親水性與相當疏水性的 單體共聚物。該實例包括丙烯酸酷與甲基丙婦酸醋共聚物 ’及聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物類。此類共聚物的典型商 業等級包括尤抓吉斯（其為甲基丙烯酸酯類與丙烯酸酯類 5之共♦物）、及由貝斯拂（BASF)提供的普魯隆尼克斯 (PLURONICS)(其為聚氧乙烯·聚氧丙稀共聚物）。 一較佳的聚合物種類包括含有至少一個酯及/或醚連 結的取代基之可離子化及中性的纖維素聚合物，其中對每 個取代基來說，該聚合物具有至少〇1的取代程度。 1〇 應注意的是，在本文所使用的聚合物命名法中，該醚 連結的取代基在“纖維素，，之前則敘述為附著至該醚基團的 部分；例如，“乙基苯甲酸纖維素，，具有乙氧基苯甲酸取代 基類似的，該酯連結的取代基在“纖維素，，之後則敘述為 羧酸酯；例如，“纖維素酞酸酯，，在每個酞酸酯部分上具有 15 -個與該聚合物g旨連結线酸和其它未反應的幾酸。 亦應該注意的是聚合物名稱諸如“醋酞纖維素，，(CAp) 指為任何具有醋酸酯及酞酸酯基團（其經由酯連結至該纖 維素聚合物的祕之㈣部分而連接）之纖維素聚合物家 知通吊來說，每種取代基的取代程度範圍可從〇1至2·9 /、要月匕滿足该聚合物的其它標帛。“取代程度”指為在纖 維素鍵上每個聽類重覆單元之三個經基其經取代的平均數 目例如，右纖維素鏈上的全部羥基已經酞酸酯取代，則 Α酞酉夂S曰的取代程度為3。亦包含在每種聚合物家族型式 内的有-纖維素聚合物，其具有額外的、以相當小量力二 175 200303204 坎、發明說明 且不會實質上改變該聚合物的性能之取代基。 兩性纖維素包含一聚合物，其中該母纖維素聚合物已 在存在於每個醣類重覆單元上之任何或全部3個羥基上， 以至少一個相當疏水的取代基取代。該疏水取代基基本上 5可為任何取代基，若其經取代至足夠高的程度或取代程度 ，其可提供基本上不溶於水的纖維素聚合物。該疏水取代 基的實例包括醚連結烷基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基 等#，或酯連結的烧基，諸如醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯等 等；及醚及/或酯連結的芳基，諸如苯基、苯甲酸酯或酚 1〇酯。該聚合物的親水區域可為那些相當未經取代的部分， 因為該未經取代的羥基它們本身相當地親水性；或那些經 親水丨生取代基取代的區域。該親水性取代基包括_或酯連 結之不可離子化的基團，諸如羥基烷基取代基（羥乙基、 爹工丙基）、及烧基_基團（諸如乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧 15基）。特別佳的親水性取代基為經醚或酯連結之可離子化 的那些基團，諸如羧酸類、硫代羧酸類、經取代的苯氧基 類私:類、鱗酸S旨類或續酸酯類。 纖維素聚合物種類之一包含中性聚合物，其意指為實 質上在水溶液中不可離子化的聚合物。此些聚合物包括不 2〇可離子化的取代基，其可經醚連結或經酯連結。典型的經 醚連結之不可離子化的取代基包括··烷基，諸如甲基、乙 基、丙基、丁基等等；羥基烷基，諸如羥甲基、羥乙基、 羥丙基等等；及芳基，諸如苯基。經酯連結之不可離子化 的取代基貧例包括··烷基，諸如醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯 176 200303204 玖、發明說明 等等；及芳基，諸如酚酯。但是，當包含芳基時，該聚合 物可需要包含-足夠量的親水性取代基，所以該聚合物在 任何與生理學有關的PH(從1至8)下具有至少一些水溶解度。 可使用作為該聚合物的典型不可離子化之聚合物包括 5 •羥丙基甲基纖維素醋酸酯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基 4 纖維素、甲基纖維素、經乙基甲基纖維素、經乙基纖維素 ； 醋酸酯及羥乙基乙基纖維素。 - 中性纖維素聚合物的較佳類型為兩性的那些。典型的 · 聚合物包括羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素醋酸酯，其 10中該纖維素重覆單元具有相當高的甲基或醋酸醋取代基數 目（相對於未經取代的羥基）；或該羥丙基取代基已構成疏 水區域（相對於在聚合物上的其它重覆單元）。 一個較佳的纖維素聚合物種類包括可在生理相關的1)11 下至少部分離子化之聚合物，且包含至少一個可離子化的 15取代基，其可為醚連結或酯連結。典型的醚連結之可離子 化取代基包括：羧酸類，諸如醋酸、丙酸、苯甲酸、水楊 · 酸；烷氧基苯甲酸類，諸如乙氧基苯曱酸或丙氧基苯曱酸 ;烷氧基酞酸的不同異構物，諸如乙氧基酞酸及乙氧基異 ·· 酞酸；烷氧基菸鹼酸的不同異構物，諸如乙氧基菸鹼酸； 、 20及°比啶甲酸的不同異構物，諸如乙氧基啦啶甲酸等等；破 代羧酸類，諸如硫代醋酸；經取代的苯氧基，諸如羥基苯 氧基等等；胺類，諸如胺基乙氧基、二乙基胺基乙氧基、 二甲基胺基乙氧基等等；填酸酯類，諸如鱗酸酯乙氧基； 及磺酸酯類，諸如磺酸酯乙氧基。典型的酯連結之可離子 177 200303204 玖、發明說明 化取代基包括：羧酸類，諸如琥珀酸酯、檸檬酸酯、酞酸 酉旨、對苯二甲酸酯、異酞酸酯、苯三曱酸酯及吡啶二羧酸 的不同異構物等等；硫代羧酸類，諸如硫代琥珀酸酯；經 取代的苯氧基，諸如胺基水楊酸；胺類，諸如天然或合成 5的胺基酸類，諸如丙胺酸或苯丙胺酸；磷酸酯類，諸如碟 酸乙醯酯；及磺酸酯類，諸如磺酸乙醯酯。對亦具有必需 的水溶解度之經芳香族取代的聚合物來說，亦想要的是將 足夠的親水基團（諸如羥丙基或羧酸官能基團）附加至聚合 物’以提供該聚合物可至少在任何該可離子化基團能離子 10化之PH值下溶於水。在某些實例中，該芳香族基團可自身 離子化，諸如酞酸酯或苯三甲酸酯取代基。 典型可在生理相關的pH下至少部分離子化之纖維素聚 合物包括·說丙基甲基纖維素醋酸酉旨琥珀酸酯、經丙基曱 基纖維素琥珀酸酯、羥丙基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥乙 15 基曱基纖維素琥珀酸酯、羥乙基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、 經丙基甲基纖維素酞酸酯、羥乙基甲基纖維素醋酸酯琥珀 酸醋、^乙基甲基醋酞纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基纖 維素、羧甲基乙基纖維素、醋酞纖維素、甲基醋酞纖維素 、乙基醋酞纖維素、羥丙基醋酞纖維素、羥丙基甲基醋酞 20纖維素、羥丙基醋酞纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素 醋酸酯琥珀酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯酞酸 酉曰、纖維素丙稀酸酯酞酸酯、經丙基纖維素丁酸酯酞酸酯 、纖維素醋酸酯苯三甲酸酯、甲基纖維素醋酸酯苯三甲酸 酉曰、乙基纖維素醋酸酯苯三甲酸酯、羥丙基纖維素醋酸酯 200303204 玖、發明說明 苯三甲酸酯、羥丙基曱基纖維素醋酸酯苯三甲酸醋、經丙 基纖維素醋酸酯苯三曱酸酯琥珀酸酯、纖維素丙烯酸醋苯 三甲酸酯、纖維素丁酸酯苯三甲酸酯、纖維素醋酸酯對笨 二甲酸酯、纖維素醋酸酯異酞酸酯、纖維素醋酸醋定二 5 叛酸酯、水楊酸纖維素醋酸酯、經丙基水楊酸纖維素醋酸 酉旨、乙基苯甲酸纖維素醋酸酯、羥丙基乙基苯甲酸纖維素 醋酸酯、乙基酞酸纖維素醋酸酯、乙基菸鹼酸纖維素醋酸 酯及乙基菸鹼酸纖維素醋酸酯。 可滿足具有親水及疏水區域兩性定義的典型纖維素聚 10 合物包括諸如醋酞纖維素及纖維素醋酸酯笨三甲酸酯之聚 合物，其中該些具有一個或多個醋酸酯取代基之纖維素重 覆單元，相於不具有醋酸酯取代基或具有一個或多個經離 子化的酞酸酯或苯三甲酸酯取代基之那些來說為疏水的。 特別想要的次組纖維素可離子化的聚合物有擁有羧酸 15 g此性的芳香族取代基及烧基化物取代基二者的那些，因 此其為兩性的。典型的聚合物包括醋酞纖維素、甲基醋酞 纖維素、乙基醋酞纖維素、羥丙基醋酞纖維素、羥基丙基 甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥 丙基Sa S大纖維素琥珀酸酯、纖維素丙稀酸酯欧酸酯、經丙 2〇基纖維素丁酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯苯三甲酸酯、曱基 纖維素醋酸酯苯三甲酸酯、乙基纖維素醋酸酯苯三甲酸酯 、羥丙基纖維素醋酸酯苯三曱酸酯、羥丙基甲基纖維素醋 酸酯苯三甲酸酯、羥丙基纖維素醋酸酯苯三甲酸酯琥珀酸 酉曰纖維素丙烯酸酯苯三曱酸酯、纖維素丁酸酯苯三甲酸 179 200303204 玖、發明說明 *纖維素醋酸酯對酞酸酯、纖維素醋酸酯異酞酸酯、纖 維素醋酸H定二幾酸g旨、水楊酸纖維素醋酸醋、經丙基 水揚酸纖維素贈酸酉旨、乙基苯曱酸纖維素醋酸酉旨、經丙基 乙基苯甲酸纖維素醋酸酯、乙基酞酸纖維素醋酸酯、乙基 5於驗酸纖維素錯酸醋及乙基t定甲酸酸纖維素醋酸醋。 · 另一個特別想要的次組纖維素可離子化的聚合物有擁 · 有非芳香族羧酸酯取代基的那些。典型的聚合物包括羥丙 、 基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸 鲁 酉曰^工丙基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素醋 ίο is曰琥珀®文酯、羥乙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥乙基纖維 素醋酸酯琥珀酸酯及羧甲基乙基纖維素。 如上述所列，雖然可使用廣泛範圍的聚合物來形成 CETP抑制劑的分散物，本發明家已發現相當疏水性的聚 合物已顯示出最佳的性能，此如可由高]^〇(：及AUC值來說 15明。特別地，在其非離子化狀態下不溶水，但是在其離子 化狀恶下可溶於水的纖維素聚合物表現特別良好。此些聚 · 合物的特別次種類為所謂的“腸内，，聚合物，其包括例如某 些等級的羥丙基甲基纖維素酞酸酯及纖維素醋酸酯苯三甲 .· 酸酯。從此些聚合物所形成之分散物通常可在溶解測試中 、 20獲得的最大藥物濃度中顯示出非常大的提高，其為5〇倍至 超過1000倍的級數（相對於對照的結晶藥物）。此外，非腸 内等級的此聚合物和緊密相關的纖維素聚合物已預計可表 現良好，由於其在CETP抑制劑種類内的物理性質類似。 因此，特別佳的聚合物為羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥 180 200303204 玖、發明說明

珀酸酯（HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素酞酸酯（HPMCP)、 纖維素醋酸酯酞酸酯（CAP)、纖維素醋酸酯苯三曱酸酯 (CAT)、甲基纖維素醋酸酉旨酞酸酯、羥丙基醋酞纖維素、 纖維素醋酸酯對苯二甲酸酯、纖維素醋酸酯異酞酸酯及羧 5 甲基乙基纖維素。最佳的可離子化纖維素聚合物有羥丙基 甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、 醋酞纖維素、纖維素醋酸酯苯三甲酸酯及羧曱基乙基纖維 素。 一個用來形成本發明之分散物特別有效的聚合物為羧 10 甲基乙基纖維素（CMEC)。從CETP抑制劑與CMEC製得之 分散物在高相對濕度下典型地具有高的玻璃轉換溫度，由 於CMEC的高玻璃轉換溫度。如下列所討論，此高Tg導致 固態非晶相分散物具有優良的物理穩定性。此外，因為 CMEC上的全部取代基皆經由醚連結附加至纖維素骨架上 15 ，CMEC具有優良的化學穩定性。額外地，商業上的等級

CMEC(諸如由佛倫得工業限制公司（Freund Industrial Company，Limited)(東京，日本）所提供）為兩性的，此導致 高程度的濃度提高。最後，疏水的CETP抑制劑經常在 CMEC中具有高的溶解度，此允許形成具有高藥物負載且 20 物理安定的分散物。 使用於CETPI特別有效的CEP為HPMCAS。 雖然已討論合適使用於本發明之組合物的特定聚合物 ，此些聚合物的混合物亦合適。因此名稱“聚合物”除了單 一物種的聚合物外，意欲包括該些聚合物的混合物。 181 200303204 玖、發明說明 為了獲得最好的性能（特別是在使用之前儲存一段長 時間後），較佳的是將CETP抑制劑以可能的程度保持在非 晶相狀恶。當該非晶相CETPI物質的玻璃轉換溫度（丁㊁）實 貝上大於滅組合物的儲存溫度時，則可達到最好。特別佳 5的是該CETPI的非晶相狀態之Tg至少為4〇t，較佳為至少 · 60 C。但疋，此情況並非總是如此。例如，非晶相藥物a 舞 的Tg約為30 C。對本發明之組合物在提高濃度聚合物中為 · 固體（κ貝上為CETPI的非晶相分散物）的那些觀點來說 · ，較佳是該提高濃度聚合物具有至少4〇。〇的Tg，較佳為至 10少70 C及更佳為大於i〇〇°c。典型的高Tg聚合物包括 HPMCAS、HPMCP、CAP、CAT、CMEC及其它其具有烷 基化物或芳香族取代基或烷基化物及芳香族取代基二者的 纖維素。 此外，上述列出的較佳聚合物（其為兩性纖維素聚合 15物），相對於本發明的其它聚合物來說趨向於具有較大的 提高濃度性質。那些具有可離子化的取代基之提高濃度聚 · 合物通常趨向於有最好的表現。含有此些聚合物的組合物 之活體外測試趨向於具有比含有本發明之其它聚合物的組 〜 合物還高之MDC及AUC值。 w 20 分散物之製備 CETPK例如藥物A)與提高濃度聚合物之分散物可根據 任何熟知且可產生CETP抑制劑的至少主要部分（至少6〇%) 為非晶相狀態之方法而製得。典型的機械方法包括研磨及 擠昼，炫化方法包括高溫溶融、經溶劑改性之炼融及㈣ 182 200303204 玖、發明說明 凝結方法；及溶劑方法包括非溶劑析出、喷霧塗佈及喷霧 乾燥。例如，可參見美國專利案號5,456,923、美國專利案 唬5,939,099及美國專利案號4,801,460，其描述利用擠壓方 法來形成分散物；美國專利案號5,34〇,591及美國專利案號 5 4,673,564，其描述利用研磨方法形成分散物；及美國專利 案唬5,684,040、美國專利案號4,894,235及美國專利案號 5,707,646，其描述利用熔化凝結方法形成分散物，此些公 告以參考方式併入本文。雖然本發明之分散物可藉由任何 這些方法製得，當該CETP抑制劑分散在該聚合物中使其 1〇只吳上為非晶相且實質上遍及該聚合物均相地分佈時，該 些分散物通常具有其最大的生物效性及穩定性。 通常來說，當該分散物的均質性程度增加時，同樣可 增加CETP抑制劑在水中的濃度與相對生物效性之提高。 因CETPI(—般）與藥物A(特別）會提供極低之水溶解度及生 15物效性，對該些分散物來說，高度較佳的是儘可能地均相 以獲得有效治療程度的CETP抑制劑。因此，最佳的是該 些分散物具有單一的玻璃轉換溫度（其可說明高程度的均 質性）。 在一個具體實施例中，該CETP抑制劑與提高濃度聚 2〇合物之固態非晶相分散物可利用熔化凝結或擠壓方法來形 成。當該CETP抑制劑具有相當低的熔點（典型地小於約2〇q °C及較佳為小於約150。〇時，此方法較佳。在此些方法中 ，包含該CETP抑制劑與提高濃度聚合物之熔融混合物可 快速地固化以形成一固態非晶相分散物。“快速固化，，意謂 183 200303204 玖、發明說明 著在相分離之前固化，以形成一固體非晶相分散物。“溶 融混合物，，意謂著包含該CETP#制劑與提高濃度聚合物之 混合物，其溫度高於組合物中最低炫點賦形劑之溶點約1〇 C或更多。該咖抑制劑可以純相存在於該炫融混合物 5中、可為該CETP抑制劑遍及該溶融混合物均相分佈的溶 液、或這些狀態或那些位於它們之間的中間體狀態之任何 組合。該熔融混合物較佳地實質上為均相，所以該CETp 抑制劑儘可能均相地遍及該熔融混合物分散。 如上文所指出，該炫融混合物的溫度應該大於組合物 10中的最低溶點賦形劑之溶點約1(rc或更多。通常來說，該 處理溫度可從5(TC變化上至約綱。u較高，其可依該 CETP抑制別與^合物的溶點而^ ’其為所選擇的聚合物 等、·之函數C疋，違處理溫度應該不會高到會讓該藥物 或聚合物發生變質。在某些實例中，該溶融混合物應該在 15惰性大氣氛下形成以防止該藥物及/或聚合物在處理溫度 下變質。 該熔融混合物亦可包含一將減低該組合物（藥物及/或 聚合物）㈣化溫度之賦形劑，其可允許在較低的溫度下 處理。這些賦形劑可包含最高3〇重量％的炼融混合物。例 20如，可將塑化劑加入至該組合物以減低該聚合物的溶化溫 度。該塑化劑的實例包括水、棒樣酸三乙酉旨、三醋精及癸 二酸二丁酯。亦可加入低量聚合物用的膨潤劑（諸如丙酮 、甲醇及醋酸乙酯），以降低該組合物的熔點。其它可加 入至組合物以減低處理溫度的賦形劑實例包括低分子量聚 184 200303204 玖、發明說明 合物或募聚物，諸如聚乙二醇、聚乙烯⑽烧_及聚經亞 烴類；脂肪及油類，包括單、二及三酸甘油脂；天然及合 成蝶’諸如巴西棕_、蜂蠛、微晶蟻、該似烧煙石 虫敗；長鏈賴，諸如十六㈣及硬脂醇；及長鏈脂肪酸類 ’諸如硬脂酸。當所加人的賦形劑具揮發性，其可在固化 後從5亥固態非晶相分散物中移除。 貫際上可使用任何方法以形成該熔融混合物。方法之 10 15 20

-係關於在容器中熔化該提高濃度聚合物，然後將該 CETP抑·加人至該㈣聚合物。另_種方法係關於在 容器中熔化該CETP抑制劑’然後加入祕高濃度聚合物 。在更另一種方法中，將該CETP抑制劑與提高濃度聚合 物的固體混合物加入至一袞哭， 今^ 且加熱該混合物以形成該 炫融混合物。

遺融混合物形成’其可經混合以保証該CE 抑制劑可遍及魏融混合物均相地分佈。此混合可使用 械。又備來進仃，諸如騎式混合器、磁性驅動式混合器 ㈣棒m混合11及均質器。當該㈣混合物在容 中形成時，可選擇性地將該容器的成分栗出該容器及經 線上或靜止混合器，然後返回至該容器。使用來混合該 融混合物之剪切量應料夠高，以保μ該藥物在溶融混 物令均勾地分佈。可混合該炫融混合物從數分鐘至數小 ’該混合時間可視該混合物的黏度、該藥物的溶解度及 何可選擇的在該提高濃度聚合物中之_劑而定。 «融混合物的另—種製備方法為使用二個容器， 185 200303204 玖、發明說明 第一容器中熔化該CETP抑制劑，而在第二容器中則為該 提尚濃度聚合物。然後，將二熔化物經由線上靜止混合器 或擠壓器泵入，以產生該熔融混合物（其然後將快速地固 化）。 5 再者，可使用一擠壓器產生該熔融混合物，諸如單螺 · 旋槳或雙螺旋槳擠壓器（二者皆在技藝中熟知）。在此些裝 / 置中，將該組合物的固體進料進料至該擠壓器，藉此加熱 · 與男切力的組合可產生均勻混合的熔融混合物，然後可將 · 其快速固化以形成固態非晶相分散物。該固體進料可使用 10在技藝中已熟知可用來獲得含有高成分均勻性的固體混合 物之方法來製備。再者，該擠壓器可配備二個進料器，而 讓CETP抑制劑經由一個進料器進料至該擠壓器，讓聚合 物經由另一個。其它如上所述可減低處理溫度之賦形劑則 可包含在該固體進料中；或在液體賦形劑（諸如水）的實例 中八了使用技藝中相當熟知的方法來注入該擠壓器。 該擠壓器應該設計成可產生一藥物已遍及該組合物而 # 均勻分佈的熔融混合物。該擠壓器應該在不同的區域中使 用在技藝中熟知的程序來加熱至適當的溫度，以獲得想要 ·- 的擠出物溫度和想要的混合或剪切程度。 ·· '〇 #該藥物在提昇濃度聚合物中具有高溶解度時，將需 要較低量的機械能量來形成該分散物。在此些實例中，該 處理/皿度可低於該未分散的CETp抑制劑之炼化溫度但是 大於該聚合物的熔點，因此該CETp抑制劑將溶解進入該 炼融聚合物。 186 200303204 玖、發明說明 當該CETP抑制劑在聚合物中具有低溶解度時，則需 要較高量的機械能量來形成分散物。於此，該處理溫度需 要大於CETP抑制劑及聚合物的熔點。需要高量的機械能 量以將該熔融的CETP抑制劑與該聚合物混合而形成一分 5散物。典型地，選擇最低的處理溫度與一設計成可授予最 · 低量的機械能量（例如，剪切）之擠壓器（其能產生一令人滿 ·· 思的勿政物（貫質上非晶相及實質上均相的）），以便減低將 · CETP抑制劑曝露至嚴酷的條件下。 0 一旦該CETP抑制劑與提高濃度聚合物的熔融混合物 1〇形成，應該快速地固化該混合物以形成該固態非晶相分散 物。快速固化”意謂著足夠快速地冷卻該熔融混合物，如 此實質上不會在藥物與聚合物間發生相分離。典型地，此 意謂著該混合物應該在少於約1〇分鐘内固化，較佳為少於 为5刀叙，更佳為少於約丨分鐘。若該混合物不經快速固化 15 ，則會發生相分離，此會導致形成富含CETP抑制劑相與 富含聚合物相。隨著時間經過，在富含CETp抑制劑相中 · 的藥物會結晶。因此，此些組合物實質上並非非晶相或實 夤上並非均相，且傾向於不與那些經快速固化且實質上為 · · 非曰a相及貫負上為均相的組合物表現一樣好。 · 2〇 另一種用來形成實質上非晶相及實質上均相的分散物 之方法為命劑處理’’，其由溶解在共同溶劑中的CETPI(例 某物A)及種或多種聚合物所組成。“共同”於此意謂著 4办劑（其可為化合物之混合物）可同時溶解該藥物及該（些 )聚合物。在該CETP抑制劑與該聚合物二者皆已溶解後， 187 200303204 玖、發明說明 10 15 20 可藉由条發或藉由與非溶劑混合快速地而移除該溶劑。典 型的方法有喷霧乾燥、喷霧塗佈（盤塗佈、流動床塗佈等 等）及藉由將該聚合物與藥物溶液與c〇2、水或某些其它非 々劑快速混合而析出。較佳地，該溶劑之移除可產生一實 質上均相的固體分散物。如先前所描述，在此實質上均相 ^的分散物中，該（^邝抑制劑儘可能遍及聚合物均相地分 而可w知為一 CETP抑制劑分散在聚合物令的固態溶 液田所產生的分散物構成一 CETP抑制劑在聚合物中之 固體溶液時，該分散物具有熱動力學穩定性，此意謂著 CETP抑制劑在聚合物中的濃度在或低於其平衡值，或其 可視為一過餘合的固體溶液（其中CETP抑制劑在分散聚合 物中的濃度大於其平衡值）。 孩冷劑可利用噴霧乾燥方法來移除。所使用的名稱“ 喷霧乾燥，，已習知且廣泛地指為一種方法，其包括將液體 混合物分離成小滴（霧化），且在有強的將溶劑從小滴中蒸 發之驅動力的容器（噴霧乾燥裳置）中"决速地將溶劑從混 口物中移除。β強的溶劑蒸發驅動力通常可藉由將該喷霧 乾燥裝置中的溶劑分壓充分地維持在低於該小滴的乾燥溫 度處之溶劑蒸氣屡而提供。此可藉由下列任一種而達成： ⑴將該喷霧乾«置中的塵力維持在部分真空（例如，

0.01至0.5G大乳壓）；（2)將該些液體小滴與—熱乾燥氣體混 口’或（3)_者。此外，可藉由加熱該喷灌溶液以提供至少 一部分蒸發該溶劑所需的熱。 合適於喷霧乾燥㈣劑可為任何能與CETPI和聚合物 188 200303204 玖、發明說明 互相溶解的有機化合物。該溶劑亦較佳地具有150°c的沸 點或較低的揮發性。此外，該溶劑應該具有相當低的毒性 ’且可從該分散物中移除至一可接受的程度（根據國際調 合委員會（International Committee On Harmonization)(ICH) 5指導方針）。將溶劑移除至此程度則在噴霧乾燥或喷霧塗 佈製程後需要一諸如盤式乾燥之處理步驟。較佳的溶劑包 括醇類，諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇及丁醇；酮類 ，諸如丙酮、甲基乙基酮及甲基異丁基酮；酯類，諸如醋 酸乙酯及醋酸丙酯；及不同的其它溶劑，諸如乙腈、二氯 甲烧、甲笨及1，1，1_二氯乙烧。亦可使用較低揮發性的溶 劑，諸如二曱基乙醯胺或二甲基亞颯。亦可使用溶劑混合 物（諸如50%甲醇與50%丙酮），亦可與水混合，只要該聚 合物與CETPI能充分地溶解以使該噴霧乾燥方法能實際使 用即可。通常來說，由於CETPI的疏水本質，故非水溶劑 15較佳，其意謂著該溶劑包含少於約1〇重量％的水，較佳為 少於1重量％的水。 ‘ 20 通常來說，選擇該乾燥氣體的溫度及流速，使得^亥 聚合物/藥物溶液小滴到達裝置壁時（此時它們基本上^固 體）已足夠乾燥，而使它們可形成—細微粉末且不黏㈣ 裝置壁。獲得此乾燥程度的實際時間長度則視小滴的尺寸 小滴的直徑尺寸範圍通微米至_微米，更也 _微録_微米。該小滴的表面與體積比率大及砰 ==驅動力大則可導致實際乾燦時間為數秒或較::: 切於〜1秒。對將顆㈣持成#且均相地分散 189 200303204 玖、發明說明

而非分離成富含藥物與富含聚合物相來 常為關鍵性。如上述，^ 了在濃度及生 提高，經常需要偾可能从從@ w、 在口化後纟型地會讓該固體粉末停留在該喷霧乾燥 10艙中約5至60秒，以將溶劑進—步從該固體粉末中蒸發。 當該固體分散物退出該乾燥器時，其最後的溶劑含量應該 低；因為此會減低CETP抑制劑分子在分散物中的遷移率 ，因此可改善其穩定性。通常來說，當該分散物離開噴霧 乾燥艙時，其溶劑含量應該少於丨〇重量％，較佳為少於2 15重量％。在某些實例中，較佳的是將溶劑或聚合物或其它 賦形劑之溶液喷灑進入該噴霧乾燥艙以形成細粒，只要該 分散物不受相反的影響。 喷霧乾燥方法及噴霧乾燥設備通常描述在蓓莉氏化學 工程手冊（Perry’s Chemical Engineers’ Handbook)，第六版 20 (R.H.蓓莉，D.W.格林（Green)，J.O·馬隆尼（Maloney)， eds·)麥克葛羅-希爾圖書公司（McGraw-Hill Book Co.)， 1984，第20-54至20-57頁。更詳細的喷霧乾燥方法及設備 則由馬歇爾（Marshall)在“霧化及喷霧乾燥（Atomizati〇n and

Spray-Drying)”，50 Chem. Eng· Prog. Monogr·系歹丨J 2(1954) 190 200303204 玖、發明說明 中評論。 對CETPI來說，喷霧乾燥為一種用來在CEP中形成一 分散物之較佳方法。對CETPI來說，較佳的CEP為 HPMCAS及喷霧乾燥用的較佳溶劑為丙酮。 5 對藥物A來說，喷霧乾燥為一種用來在CEP中形成一 分散物之較佳方法。對藥物A來說，較佳的CEP為 HPMCAS及該喷霧乾燥用的較佳溶劑為丙酮。

存在於本發明之分散物中的提高濃度聚合物量（相對 於CETP抑制劑量）貝丨J依CETP抑制劑及聚合物而定，CETP 10 抑制劑對聚合物的重量比率可有廣泛的變化，從0.01至約 4(例如，1重量％的CETP抑制劑至80重量％的CETP抑制劑） 。但是，在大部分實例中，較佳的是該CETP抑制劑對聚 合物的比率大於約0.05(4.8重量％的CETP抑制劑）且少於約 2.5(71重量％的CETP抑制劑）。所觀察到的在CETP抑制劑 15 濃度上或相對生物效性上之提高經常會在當CETP抑制劑 對聚合物的比率從值約1(50重量％的CETP抑制劑）減少至 值約0.11( 10重量％的CETP抑制劑）時增加。在某些實例中 已發現，當口服服藥時，含有約0.33的CETP抑制劑對聚合 物比率（25重量％的CETP抑制劑）之分散物，其生物效性比 20 含有0.11的CETP抑制劑對聚合物比率（10重量％的CETP抑 制劑）之分散物具有較高的生物效性。可產生最理想結果 的CETP抑制劑：聚合物之比率會隨著CETP抑制劑而改變 ，其最好在活體外溶解試驗及/或活體内生物效性試驗中 測定。 191 200303204 玖、發明說明 對CETPI來說，較佳的是CETPI對聚合物之比率大於約 0.05(4.8重量％的CETPI)且少於約2.5(71重量％的CETPI)。 對藥物A來說，較佳的是藥物A對聚合物之比率大於約 0.05(4.8重量％的藥物A)且少於約2.5(71重量％的藥物A)。 5 此外，可以藥學劑型使用的提高濃度聚合物量經常受

該藥學劑型所需的總質量所限制。例如，當想要口服給藥 至人類時，於低CETP抑制劑對聚合物比率下的藥物與聚 合物之總質量，對使用單一錠劑或膠囊來輸送想要的劑量 來說，其會變成無法接受地大。因此，經常需要在特定的 10 藥學劑型中使用比CETP抑制劑對聚合物的最理想比率還 小之比率，以在一藥學劑型（其足夠小而可容易地輸送至 使用環境）中提供足夠的CETP抑制劑劑量。 防止析出之工具

可選擇的“防止析出工具”指為任何可加入至該組合物 15 的物質，其能在該CETPI已讓該使用環境過飽合（相對於結 晶CETPI的平衡濃度）後，減慢CETPI在使用環境中析出。 上述描述的分散物之提高濃度聚合物（CEP)可提供二 種目的。第一，在含有CETPI的分散物中，它們可提供一 種能讓使用環境過飽和的CETPI形式。第二，一旦該 20 CETPI已讓該使用環境過飽合時，它們能抑制CETPI析出 。換句話說，一旦該CETPI/聚合物分散物讓含有CETPI的 使用環境過飽和時，所描述且在上述詳細舉出之提高濃度 聚合物亦可提供作為抑制析出聚合物。 這些相同的抑制析出聚合物可與CETPI的提高溶解度 192 200303204 玫、發明說明 7成物理地混合。此提高溶解度形成可為—cetpi在提高 濃度聚合物或低分子量物質（MW<2000道耳吞）中之分散物 二其然後可與-抑制析出聚合物混合。該提高溶解度形式 貝質上可為純的非晶相0贿，其可與抑制析出聚合物混 5合1提高溶解度形式可包含奈米粒子（即固體藥物齡 ， 的直徑少於約900奈米），其可選擇性地藉由小量的表面活 ·♦ 对J或♦合物女疋，如描述在美國專利5，145,684中（其以 · 參考之方式併於本文）。該提高溶解度形式可在交聯㈣ _ -物中包各藥物吸收物，如描述在美國專利5,225,192中 10 (其以參考之方式併於本文）。這些公告的奈綠子或吸收 物與PIP物理地混合。該與PIP混合的提高溶解度形式亦可 包含揭示在2001年6月22日所主張而已共同讓予之共審查 中的美國暫時專利中請案6_G，314(其全文以參考方式併 入本文）中之型式的形式。該溶解度提高形式亦可包含與 15析出抑制聚合物混合之高能量結晶形式，如更完整地描述 在2〇〇〇年月2〇日所主張之已共同讓予的美國專利申請序 φ 號09/742785中（其於此以參考方式併入本文）。 本發明較佳的抑制析出聚合物與本發明之較佳的提高 · “ 〉辰度聚合物相同。 可將多於一種抑制析出聚合物摻入本發明之配方中。 控制釋放性方法 基質錠劑 本叙明之組合物以控制釋放性藥學劑型給藥。在一此 藥學劑型中，將該CETP抑制劑與聚合物的組合物併入一 193 200303204 玖、發明說明 易受侵蝕的聚合物基質元件。易受侵蝕的基質意指著易受 水侵蝕或水可膨潤或可溶於水的基質，在觀念上該聚合物 基質為易受水侵蝕、或水可膨潤、或可溶解在純水中、或 需要酸或鹼的存在以足夠地離子化而造成侵蝕或溶解。當 5與水性使用環境接觸時，該易受侵蝕的聚合物基質會吸收 · 水且形成一水膨脹凝膠或可裹住“基質，，的提高溶解度形式 ·· ，諸如CETP抑制劑與聚合物之固態非晶相分散物。該水 · 膨脹基質會逐漸受侵蝕、膨潤、瓦解或溶解在使用環境中 0 ，因此可控制釋放該分散物至使用環境。此藥學劑型的實 10例則更完整地揭示在2000年1月31日所主張而已共同讓予 之申請中美國專利申請序號09/495,059中，其聲稱1999年2 月10日所主張之暫時的專利申請序號60/119，400的優先 權權利，相關的公告於此以參考方式併入本文。 已摻入提高溶解度形式（諸如固體分散物）之易受侵蝕 15的聚合物基質通常可描述為一組與分散物混合的賦形劑， 在其形成後當與水性使用環境接觸時，其會吸收水且形成 · 一水膨脹凝膠或裹住該分散物之“基質，，。可藉由多種機制 來進行藥物之釋放：該基質可從繞著分散物顆粒或細粒處 〜 瓦解或/谷解，或該藥物可溶解在吸入的水溶液中且從該藥 ·. 20學劑型的旋齊|、小珠或細粒中擴散出。此水膨脹基質的關 鍵要素為tr亥水了知潤、易受侵姓或可溶的聚合物，其通常 可描述為一滲透聚合物、水凝膠或水可膨潤的聚合物。此 些聚合物可為線性、分枝或交聯的。它們可為同聚物或共 聚物雖然匕們可為源自於乙稀基、丙婦酸S旨、甲基丙烯 194 200303204 玖、發明說明 酸酯、胺基甲酸酯、酯及氧化物單體的合成聚合物，它們 最佳為天然發生的聚合物之衍生物，諸如多·類或蛋白質。 此類物質包括天然發生的多醣類，諸如幾丁質、聚甲 殼糖、葡萄聚糖及黏稠性多糖；瓊脂膠、阿拉伯膠、刺梧 5 桐樹膠、刺槐豆膠、黃蓍樹膠、角叉菜膠、印度膠、瓜爾 豆膠、黃原膠及硬萄聚糖；澱粉類，諸如糊精及麥芽糖糊 精；親水性膠體類，諸如果膠；磷脂類，諸如卵磷脂；藻 酸鹽類，諸如藻酸銨、藻酸鈉、鉀或鈣、藻酸丙二醇酯； 明膠；膠原質；及纖維素。 ίο 一個較佳而易受侵蝕的基質纖維素之種類包括可溶於 水及易受水侵蝕的纖維素，諸如乙基纖維素（EC)、甲基乙 基纖維素（MEC)、羧甲基纖維素（CMC)、CMEC、羥乙基 纖維素（HEC)、羥丙基纖維素（HPC)、纖維素醋酸酯（CA) 、纖維素丙烯酸酯（CP)、纖維素丁酸酯（CB)、纖維素醋酸 15 酯丁酸酯（CAB)、CAP、CAT、羥丙基曱基纖維素（HPMC) 、HPMCP、HPMCAS、羥丙基甲基纖維素醋酸酯苯三甲酸 酯（HPMCAT)及乙基羥基乙基纖維素（EHEC)。此些纖維素 特別佳的種類包括不同等級的低黏度（MW小於或等於 50,000道耳呑）及高黏度（MW大於50,000道耳吞）HPMC。商 20 業上可獲得的低黏度HPMC聚合物包括道（Dow)梅梭西爾 (METHOCEL)系列 E5、E151V、E501V及 K100LY，同時高 黏度HPMC聚合物類包括E4MCR、E10MCR、K4M、K15M 及K100M，在此基團中特別佳的為梅梭西爾（商標）K系列 。其它商業上可獲得的HPMC型式包括新愛竹（Shin Etsu) 200303204 玖、發明說明 美托羅斯（MET〇L〇SE)90SH系列。 雖然該易受侵蝕的基質材料之主要角色為控制藥物釋 放至使用環境的速率，本發明家已發現基質材料之選擇可 在藉由控制釋放藥學劑型而獲得最大藥物濃度上和維持高 5藥物濃度上具有大的影響。適合地選擇聚合物可依次影響 · 該藥物的生物效性。已發現當使用可溶於水的纖維素（諸 / 如某些等級的甲基纖維素（MC)或HPMC)作為主要的速率控 · 制基質材料時，可在活體外產生較大的最大藥物濃度，相 · 對於其它習知的基質聚合物（諸如聚羥亞羥類，例如PE〇或 10 PEG ,或羧酸聚合物類，諸如CMC或CMC鈣；或聚丙烯酸 類，諸如聚羧乙稀（Carb〇p〇1))。因此，本發明特別佳的具 體實施例包括一在纖維素聚合物中之藥物固體實質上非晶 相分散物，其已摻入控制釋放性小珠、細粒或錠劑，其中 忒基質聚合物包含一可溶於水的纖維素。此些纖維素典型 15的有MC、HEC、HPC、羥乙基曱基纖維素、HPMC及其它 緊密相關之可溶於水的聚合物。該基質物質較佳地包含 鲁 MC或HPMC。 其它有用可作為易受侵蝕基質材料之材料包括（但是 〃 非為限制）黏稠性多糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚 ，· 2〇醋酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯類、聚丙烯醯胺、聚丙烯酸、 乙基丙烯酸或甲基丙烯酸之共聚物（尤抓吉斯⑧，龍美國有 限 a 习（Rohm America，Inc.)，皮斯卡達威（piscataway)， 新澤西州（New jersey))及其它丙烯酸衍生物類，諸如曱基 丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸 196 200303204 玫、發明說明 乙酯、甲基丙烯酸（2-二甲基胺基乙基）酯及（三甲基胺基乙 基）甲基丙烯酸酯氣化物之同聚物及共聚物。 該易受侵蝕的基質聚合物可包括上述討論的型式之提 高濃度分散物聚合物及抑制析出聚合物。此外，該易受侵 5蝕的基質聚合物可包括廣泛多種在醫藥技藝上熟知且在上 述討論之相同型式的添加劑及賦形劑，包括滲透性聚合物 、滲透原、提高或阻礙溶解度試劑及可促進該藥學劑型之 穩定性或處理的賦形劑。 再者’本發明之組合物可藉由或摻入不易受侵蝕的基 10 質元件而給藥。 滲透性錠劑 再者，本發明之組合物可使用經塗佈的滲透控制釋放 性藥學劑型來輸送。此劑量型具有二種組分：（a)一核心， 其包含一滲透性試劑與該（：£11>1提高溶解度形式，諸如一 15種CETP抑制劑與提高濃度聚合物的固態非晶相分散物， 或與PIP混合之非晶相CETPI ;及（1)) 一環繞該核心之不溶 解且不侵蝕之塗層，該塗層可控制水從水性使用環境流入 至該核心，以便藉由將一些或全部的核心擠壓至使用環境 而造成藥物釋放。包含在此元件的核心中之滲透性試劑可 2〇為一水可膨潤的親水性聚合物、滲透原或滲透劑。該塗層 較佳為聚合物、具水可滲透性且具有至少一個輸送口。此 些藥學劑型的實例則更完整地揭示在2〇〇〇年i月3丨日所主 張而已共同讓予之申請中的美國專利申請序號〇9/495,〇61 中，其聲稱1999年2月10曰所主張之暫時的專利申請序號 197 200303204 玖、發明說明 60/11M06之優先權權利，相關_露内容於此以參考方 式併入本文。 滲透性錠劑-滲透性試劑 除了提高溶解度形式（諸如固態非晶相藥物分散物）外 5 ，本發明之滲透性錠劑核心包括一 “滲透性試劑”。“滲透 性試劑，，意謂著任何可產生驅動力用以將水從使用環境運 輸進入核心元件之試劑。典型的滲透性試劑有水可膨潤的 親水性聚合物類及滲透原s(或滲透原）。因此，該核心可包 括水可膨潤的親水性聚合物（離子及非離子二者），經常指 10為“滲透性聚合物，，及“水凝膠類，，。存在於該核心中之水可 膨潤的親水性聚合物之量的範圍可從約5至約80重量％， 較佳為10至50重量％。典型的材料包括親水性乙烯基及丙 烯酸聚合物、多醣類（諸如藻酸鈣）、聚環氧乙烷（PE〇)、 聚乙二醇（PEG)、聚丙二醇（PPG)、聚（曱基丙烯酸孓羥乙 15酯）、聚（丙烯）酸、聚（甲基丙烯）酸、聚乙烯吡洛燒酮 (PVP)及交聯的PVP、聚乙烯醇（PVA)、PVA/PVP共聚物及 PVA/PVP與疏水性單體（諸如甲基丙烯酸甲酯、醋酸乙婦 酯及其類似物）之共聚物、包含大的PEO嵌段之親水性聚胺 甲酸乙酯類、鈉交聯型羧甲纖維素、角叉菜膠、羥乙基纖 20 維素（HEC)、羥丙基纖維素（HPC)、羥丙基甲基纖維素 (HPMC)、羧甲基纖維素（CMC)及羧乙基纖維素（CEC)、藻 酸納、聚卡波糖、明膠、黃原膠及殿粉經基乙酸納。其它 材料包括含聚合物（其可藉由加成或縮合聚合反應而形成） 之相互滲透的網狀物水凝膠類，其組分可包含親水性及疏 200303204 玖、發明說明 水性單體，諸如僅提及的那些。可使用作為水可膨潤的親 水性聚合物之較佳的聚合物包括PEO、PEG、PVP、交聯 型羧甲纖維素鈉、HPMC、澱粉羥基乙酸鈉、聚丙烯酸及 其交聯形式或混合物。在本發明的一個具體實施例中，該 5滲透性試劑及該提高濃度聚合物可包含相同的聚合材料。 該核心亦可包括滲透原或滲透劑。存在於該核心中之 渗透原量範圍可從約2至約70重量％，較佳為1〇至5〇重量％ 。典型合適的滲透原s種類有可溶於水的有機酸類、能吸 收水的鹽類及糖類，以因此橫越該環繞塗層的界線而達成 10滲透壓力梯度。典型有用的滲透原s包括硫酸鎂、氣化鎂 、氣化鈣、氯化鈉、氣化鋰、硫酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉 、硫酸鋰、氯化鉀、硫酸鈉、甘露醇、木糖醇、尿素、山 梨糖醇、肌醇、蜜三糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、檸 檬酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物。特別佳的滲透原§有 15葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇及氣化納。 渗透性錠劑-其它核心組分 β亥核心可包含廣泛多種能提高藥物溶解度或促進穩定 性（製鍵或處理）之添加劑及賦形劑。此添加劑及賦形劑包 括製錠輔助劑、表面活性劑、可溶於水的聚合物、ρΗ改質 2〇劑、充填劑、黏著劑、顏料、崩解劑、抗氧化劑 '潤滑劑 及食用香料。此些組分的實例有微晶纖維素；酸類的金屬 鹽類’諸如硬脂酸銘、硬脂酸約、硬脂酸鎂、硬脂酸納及 硬脂酸辞；脂肪酸類、煙類及脂肪醇類，諸如硬塘酸、標 櫚酸、液態石蠛、硬月旨醇及棕櫚醇；脂肪酸醋類，諸如甘 199 200303204 玖、發明說明 油基（單及二）硬脂酸脂類、三酸甘油脂類、甘油基（棕櫚酸 硬脂酸）酯、單硬脂酸脫水山梨糖醇酯、蔗糖單硬脂酸酯 、蔗糖單棕櫚酸酯、及硬脂基反丁烯二酸鈉；烷基硫酸鹽 類，諸如月桂基硫酸鈉及月桂基硫酸鎂；聚合物類，諸如 5聚乙二醇類、聚氧乙二醇類及聚四氣乙稀；及無機材料類 ，諸如滑石及磷酸氫二鈣；糖類，諸如乳糖及木糖醇；及 澱粉羥基乙酸鈉。崩解劑的實例有澱粉羥基乙酸鈉（例如 ，伊克斯泰伯（Explotab™)、微晶纖維素（例如，愛伐西爾 (AVlcelTM)、微晶矽化的纖維素（例如，普羅薩芙 (ProSolv™)及交聯型羧甲纖維素納（例如，愛克狄梭（I Di-Sol™))。 該核心亦可包括能促進藥物的水溶解度之提高溶解度 试劑，其存在的量範圍從約5至約50重量％。合適的提高 溶解度試劑實例包括表面活性劑類；pH控制試劑類，諸如 15緩衝劑類、有機酸類及有機酸鹽類及有機和無機鹼類；甘 油ϊ曰類，部分甘油酉旨類；甘油_衍生物類；聚氧乙婦及聚 氧丙烯醚類及其共聚物類；脫水山梨糖醇酯類；聚氧乙烯 脫水山梨糖醇g旨類；碳酸鹽類；烧基續酸酉旨類；及環糊精 類。 2〇 #該提高溶解度形式為-種藉由溶劑方法形成的固態 非晶相分散物時，可將此提高溶解度及其它添加劑直接加 入至該喷霧乾燥溶液，當形成CETPI/CEP分散物時如此添 ^劑可以漿體溶解或懸浮在該溶液中。再者，此些添加劑 可在噴務乾燥製程後加入以輔助形成最後的藥學劑型。 200 200303204 玫、發明說明 滲透性鍵劑·塗層 在滲透性錠劑具體實施例的塗層上之基本限制為其需 可渗透水、具有至少-個藥物輸送口及在該藥物配方釋放 期間不溶解且不侵餘，如此·該藥物實質上可完全地經由該 5 (些）輸送口或孔輸送，如與主要經由滲透過該塗佈材料其 自身的輸送相反。“輸送口，，意謂著任何通道、開〇或孔洞 ’不論藉由機械或雷射鑽孔製得，其可藉由在塗佈製程期 間开/成孔洞或在使用期間就地形成或藉由在使用期間破裂 。钂塗層的存在量範圍應該從約5至3〇重量％，較佳為⑺ 10至20重量％(相對於該核心重量）。 較佳的塗層形式為半滲透式聚合薄膜，其可在使用之 前或期間於其中形成_口。此聚合薄膜的厚度可在 約20至 800微米之間變化，及較佳範圍為100至500微米。該（些）輸 送口通常的尺寸範圍應該從〇1至3〇〇〇微米或較大，較佳 的直仏，及數為5〇至3000微米。此（些）口可在塗佈後藉由機 、或雷射鑽孔而形成或可藉由使該塗層破裂而就地形成； 此破裂可藉由故意將相當少的弱部分捧入該塗層而控制。 /輸送口亦可藉由侵餘可溶於水的物質检塞或藉由在核心 中之凹口上使遺塗層較薄的部分破裂而就地形成。此外， 輸运°可在塗佈期間形成’如在美國專利案號5,612,059及 5,698,22G中所揭示的不對稱薄職層型式之實例，該些公 告以參考方式併入本文。 —田輸送口藉由破裂該塗層就地形成時，特別佳的具體 貫施例為-基本上相同或不同組合物之小珠的聚集。該藥 201 200303204 玖、發明說明 勿主要在破裂该塗層後從此些小珠中釋放，且在破裂後， 此釋放可逐漸地或相當突然地。當該些小珠聚集具有不同 的組合物時，可選擇該組合物，使得該些小珠可在給藥後 於不同的時間處破裂，而在想要的持續期間内產生全部持 5續不變的藥物釋放。 π亥些塗層可為緻密型、多微孔型或具有由密集的多孔 區域支持之緻密區域的“不對稱型，，，諸如揭示在美國專利 案號5,612,059及5,698,220中的那些。當該塗層為緻密型時 ，该塗層由水可滲透的材料組成。當該塗層為多孔型時， 1〇其可由水可滲透或水不滲透的材料所組成。當該塗層由多 孔水不滲透的材料組成時，水可以液體或蒸氣滲透過該塗 層的孔洞。 使用此緻密塗層的滲透元件實例包括美國專利案號 3,995,631及3,845,770，此些涉及緻密化塗層的公告以參考 15之方式併於本文。此些緻密化塗層可滲透外部流體（諸如 水），及可由任何在這些專利中所提及和其它在技藝中熟 知的水可滲透聚合物之材料所組成。 口亥些薄膜亦可為多孔型’如揭示在美國專利案號 5,654,005及5,458,887中，或甚至可從抗水型聚合物形成。 〇美國專利案號120，548描述出另一種合適於從不溶於水的 1合物與可濾取而可溶於水的添加劑之混合物來形成一塗 層的方法，該貼切的公告則以參考之方式併於本文。該多 孔薄膜亦可藉由加入孔洞形成劑而形成，如揭示在美國專 利案5虎4，612，0 0 8中，該貼切的公告則以參考之方式併於本 202 200303204 玖、發明說明 文0 此外，蒸氣可滲透的塗層甚至可從極疏水的材料形成 ，諸如聚乙烯或聚偏二氟乙烯，其當緻密化時基本上為水 不可滲透的，只要此些塗層為多孔的。 5 可有用地形成該塗層的材料包括不同等級的丙烯酸類 、乙烯樹脂類、醚類、聚醯胺類、聚酯類及纖維素衍生物 類，其可在生理相關的pH下能滲透水且不溶於水，或容易 藉由化學改變（諸如藉由交聯）影響而提供水不溶性。 可有用地形成該塗層的合適聚合物（或交聯形式）之特 10 定實例包括塑化、未塑化及補強的纖維素醋酸酯（CA)、纖 維素二醋酸酯、纖維素三醋酸酯、C A丙酸酯、纖維素硝 酸鹽、纖維素醋酸酯丁酸酯（CAB)、CA胺甲酸乙酯、CAP 、CA胺甲酸甲酯、CA琥珀酸酯、纖維素醋酸酯苯三曱酸 酯（CAT)、CA二甲基胺基醋酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯醋 15 酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA對-甲苯磺酸鹽、瓊脂醋酸酯、直鏈澱粉三醋酸酯、β聚葡糖 醋酸酯、β聚葡糖三醋酸酯、乙醛醋酸二甲酯、刺槐豆膠 之三醋酸酯、羥基化的乙烯·醋酸乙烯酯、EC、PEG、PPG 、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、 20 HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚（丙烯）酸類及 酯類及聚（甲基丙烯）酸類及酯類及其共聚物、澱粉、葡萄 聚糖、糊精、脫乙醯殼多糠、膠原質、明膠、聚烯類、聚 醚類、聚楓類、聚醚礙類、聚苯乙烯類、聚乙婦鹵化物類 、聚乙烯酯類及醚類、天然蠟及合成蠟。 203 200303204 玖、發明說明 一個較佳的塗佈組合物包含一纖維素聚合物，特別是 纖維素醚類、纖維素酯類及纖維素酯-醚類（即，具有酯及 醚取代基混合物之纖維素衍生物）。 另一個較佳的塗佈材料種類為聚（丙烯）酸類及酯類、 5聚（甲基丙烯）酸類及酯類及其共聚物。 一個更佳的塗佈組合物包含纖維素醋酸酯。甚至更佳 的塗層包含一纖維素聚合物及PEC}。最佳的塗層包含纖維 素醋酸酯及PEG。 该塗佈可以習知的方式進行，典型地可藉由將該塗佈 1〇材料溶解在一溶劑中，然後藉由浸泡、喷霧塗佈或較佳地 藉由盤塗佈來塗佈。一較佳的塗佈溶液包括5至丨5重量％ 的聚合物。典型可用於上述提及之纖維素聚合物的溶劑包 括丙酮、醋酸曱酯、醋酸乙酯、醋酸異丙酯、醋酸正丁酯 甲基異丁基酮、甲基丙基酮、乙二醇單乙基醚、乙二醇 單酉曰S文乙酯、二氯甲烷、二氯化乙烯、二氯化丙烯、硝基 乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、L4·二噚烷、四氫呋喃、二 甘醇一甲醚及其混合物。亦可加入任何量的孔洞形成劑及 非溶劑（諸如水、甘油及乙醇）或塑化劑（諸如酞酸二乙酯） 要该聚合物在霧化溫度下仍然可溶。孔洞形成劑及將 20其使用來製造塗層則描述在美國專利案號5,612,〇59中，該 貼切的公告以參考之方式併於本文。 該塗層亦可為疏水性多微孔層，其中該些孔洞實質上 填滿氣體且不由水性媒體弄濕，但是可滲透水蒸氣，如揭 示在美國專利案號5,798，119中，該貼切的公告以參考之方 200303204 玖、發明說明 式併於本文。此疏水但可渗透水-条氣的塗層典型地由疏 水性聚合物組成，諸如聚烯類、聚丙烯酸衍生物類、聚醚 類、聚颯類、聚醚颯類、聚苯乙烯類、聚乙烯鹵化物類、 聚乙婦酯類及驗類、天然堰及合成蠘。特別佳的疏水性多 微孔塗佈材料包括聚苯乙烯、聚讽類、聚醚礙類、聚乙稀 、聚丙烯、聚氣乙烯、聚偏二氟乙烯及聚四氟乙烯。此疏 水性塗層可藉由熟知相逆轉方法使用任何氣體-冷卻、液 體-冷卻、熱方法，從該塗層濾取可溶的物質或藉由燒結 塗佈顆粒而製得。在熱方法中，將在助溶劑中的聚合物溶 液於冷卻步驟中帶成液-液相分離。當並未防止溶劑蒸發 時所產生的溥膜典型地將為多孔的。此塗佈方法可藉由 揭示在美國專利案號4,247 498 ; 4 49〇,431及4,744 9〇6中之 方法進行，該些公告亦以參考之方式併於本文。 本發明另一個持續釋放滲透性藥學劑型之具體實施例 15 20 包括一含滲透藥物而由不對稱薄膜包圍之錠劑，其中該不 1稱薄膜除了 k不緻φ的多孔區域外尚擁有—個或多個薄 的緻密區域。此薄膜型式(類似於在逆滲透工業中所使用 的㈣）通常可獲得比緻密薄膜還高的滲透水流。當應用 至藥物配方（例如旋劑）時，此不對稱薄膜允許高的藥物流 #良好控制的持續藥物釋放。此不對稱薄膜包含一半滲透 聚口材料亦即’ _可滲透水而實質上不滲透鹽類及有機 溶質（諸如藥劑）之材料。 可有用地用來形成此不對稱半渗透薄膜之材料包括聚 酿胺類、聚醋類及纖維素街生物類。較佳的為纖維素喊類 205 200303204 玖、發明說明 及酯類。特別佳的為CA、CAB及EC。特別有用的材料包 括可在製造期間或當放置在使用環境時自然形成_個或多 個出口通道那些。這些較佳的材料包括多孔聚合物類，其 孔洞可如上所述般藉由在製造期間相逆轉，或藉由溶解存 5在於薄膜中可溶於水的組分而形成。 該不對稱薄膜可藉由相逆轉方法來形成。該塗佈聚合 物（例如，EC或CA)可溶解在包含用於聚合物之溶劑（例如 ，丙酮）與非溶劑（例如，水）之混合物的混合溶劑系統中。 可選擇該混合溶劑的組分，使得該溶劑（例如丙_)比非溶 10劑（例如水）更具揮發性。當錠劑與此溶液接觸且乾燥時， 該溶劑混合物的溶劑組分會比非溶劑更快速地蒸發。此在 乾燥期間，溶劑組合物之改變會造成該溶液分離成二相， 所以當成為固體時，在該錠劑上的聚合物為一多孔而含有 薄的緻密外層區域之固體。此外層區域擁有數個孔洞，藥 15物可經由其而以溶液或藥物顆粒的懸浮液輸送，該顆粒可 為結晶、非晶相或藥物/聚合物分散物。 在—個塗佈不對稱薄制錢劑之較佳㈣實施例中， 將該聚合物/溶劑/非溶劑混合物喷麗到在鍵劑塗佈裝置（諸 如佛倫得HCT-60錠劑塗佈機）中之錠劑床上。在此方法中 !〇，該錠劑會塗佈上茂密的多孔區域，及—最後外層薄的緻 欲區域。 在諸如⑴道的使用環境中，水會經由該半渗透不對稱 薄膜而吸入該錠劑核心。當錠劑核心中的可溶物質溶解時 ’會橫越該_而建立一滲㈣力梯度。當在該薄膜封閉 206 200303204 玖、發明說明 核心内的靜水壓力超過使用環境的壓力時，該含藥物溶液 會經由穿越該半滲透薄膜的輸送口“泵，，出該藥學劑型。此 外，该靜水壓力可藉由破裂該塗層的一部分而造成一孔洞 或甚至大的輸送口之形成。橫越該薄膜有相當固定的滲透 5壓力差可對使用裱境產生一固定且經充分控制的藥物輸送 。溶解在該錠劑中的部分藥物會經由擴散而離去。 在此經塗佈的不對稱薄膜錠劑之具體實施例中，該藥 物可以其中性或鹽形式摻入該分散物中。經常想要的是包 含一種或多種溶解度賦形劑，諸如抗壞血酸、異抗壞血酸 1〇 、檸檬酸、酒石酸、麩胺酸、天冬胺酸、甘油酯類、部分 甘油酯類、甘油酯衍生物類、PEG、PEG酯類、ppGg旨類 、多羥基醇酯類、聚氧乙烯醚類、脫水山梨糖醇酯類、聚 氧乙稀脫水山梨糖醇醋類、類g旨類、鱗脂質類、聚環氧 乙烧-聚環氧丙烧嵌段共同聚合物類。該溶解度賦形劑最 15 佳為抗壞血酸酸、天冬胺酸、擰檬酸、酒石酸、單辛酸甘 油酯、單硬脂酸甘油酯、甘油單月桂酸酯、及C8_cl〇部分 甘油酯類。 滲透性錠劑·使用及製造 在使用時，該核心會經由該塗層從使用環境（諸如GI 20 道）吸入水，以便增加核心内的壓力。在核心與該元件之 外部間的壓力差異可驅動該核心成分之輸送。因為該塗層 仍然完整，該藥物配方會經由該（些）輸送口從該核心擠壓 出而進入使用環境，主要以藥物之溶液或以藥物之懸浮液 ;當以懸浮液輸送時，該藥物配方隨後會溶解在GI道中。 207 200303204 玖、發明說明 雙層滲透性錠劑 一個較佳的滲透性輸送元件具體實施例則由一包含 CETPI提高溶解度形式（諸如固態非晶相藥物/聚合物分散 物）之藥物層與一包含水可膨潤的聚合物之膨潤劑層所組 5成，且含有一環繞該藥物層與膨潤劑層之塗層。每層可包 含其它賦形劑，諸如製錠輔助劑、渗透劑、表面活㈣、 可溶於水的聚合物及水可膨潤的聚合物。 此些滲透性輸送元件可以多種幾何學來製造，包括雙 層，其中該核心包含一藥物層及一彼此毗連的膨潤劑層； 10三層，其中該核心包含一“夾在，，二個藥物層間之膨潤劑層 ;及同中心，其中該核心包含一由該藥物層中心包圍的膨 潤劑組合物。 此錠劑的塗層包含一可滲透水但是實質上不滲透藥物 之薄膜及包含在其中的賦形劑。該塗層包括一個或多個與 15含藥物層連接而用來輸送該藥物組合物之引出通道或口。 該核心的含藥物層包括該藥物組合物（包括可選擇的滲透 劑及親水性可溶於水的聚合物），同時該膨潤劑層由一可 膨脹的水凝膠（含或不含額外的滲透性試劑）組成。 當放置在一水性媒體中時，該錠劑會經由該薄膜吸入 20水，使得該組合物可形成一可分配的水性組合物，且使得 該水凝膠層膨脹及逆推該含藥物的組合物，迫使該組合物 離開該引出通道。該組合物可膨潤，而輔助迫使該藥物出 去該通道。該藥物可從此型式的輸送系統輸送，以溶解或 分散在組合物中而從該引出通道排出。 208 200303204 玖、發明說明 該藥物輸送速率可經一些因子控制，如塗層的滲透性 及厚度、含藥物層的滲透壓力、水凝膠層的親水性程度及 該疋件的表面積。熟知此技藝之人士將察知增加該塗層的 居度θ減低釋放速率’同時下列任何條件將增加釋放速率 5 •增加塗層的滲透性、增加水凝膠層的親水性、增加含藥 物層的滲透壓力、或增加元件的表面積。 可有用地形成該含藥物的組合物之典型的材料，除了 該藥物其自身的提高溶解度形式（諸如固態非晶相分散物） 外，還包括HPMC、PEO及PVP及其它醫藥上可接受的載 1〇體。此外，可加入滲透劑，諸如糖類或鹽類，特別是蔗糖 、乳糖、木糖醇、甘露醇或氯化納。可有用地用來形成水 凝膠層的材料包括納CMC、PE〇、聚（丙烯酸）、（聚丙婦酸 )鈉、交聯型羧甲纖維素鈉、澱粉羥基乙酸鈉、pvp、交聯 的pvp及其它高分子量的親水性物質。特別有用的為具有 15平均分子量從約5，_，_至約7,5〇〇，_道耳吞的咖聚合 物0 杜雙層煢何學的實例中 1 调疋uW出逋道可設置在 包含該藥物組合物的錠劑邊或可在該旋劑的二邊或甚至在 20 該錠劑的邊緣’以便將該藥物層及膨潤劑層二者與外部元 牛連接-亥弓I出通道可藉由機械設備或雷射鑽孔來製造， 或藉由使㈣別^具在㈣ 縮«於_上產生難以 塗佈的區域或藉由其它方法來製造。可最佳化該藥物從元 3出的速率，以便提供_種„物輸送至哺乳動物 侍最理想的治療效應之方法。 变 209 200303204 玖、發明說明 單層滲透性錠劑 滲透系統亦可以一由可半滲透的薄膜塗層所圍繞之均 相核心製得，如在美國專利3,845,77〇中。可將該藥物的提 高溶解度形式（諸如固態非晶相分散物）摻入一錠劑核心中 5 ，該核心亦可包含其它能提供足夠的滲透驅動力之賦形劑 · 及選擇性的溶解度賦形劑（諸如酸類或表面活性劑型式之 · 化合物）。該可半滲透的薄膜塗層可經由習知的錠劑塗佈 - 技術（諸如使用盤狀塗佈機）塗佈。然後，該藥物輸送通道 · 可於此塗層中藉由在該塗層中鑽出孔洞而形成，其可使用 10雷射或機械設備。㈣，該通道可如上所述般藉由破裂一 部分的塗層或藉由在該錠劑上產生一難以塗佈的區域而形 成。 特別有用的單層滲透性錠劑具體實施例為一滲透性錠 劑，其包含：⑷一單層壓縮核心，其包含：⑴該CETp_ 15提咼溶解度形式，（ii)一具有重量平均分子量從約3〇〇,〇〇〇 至約1，500,000之羥乙基纖維素，及（⑴）一滲透劑，其中該 · 羥乙基纖維素以約2.0%至約35重量％的量存在於該核心中（ 較佳為約3%至約20%，更佳為約3%至約15%，最佳為約 3%至約10%)及該滲透劑的存在量約15%至約7〇重量％(較 ·· 2〇佳為約3〇°/❶至約65%，更佳為約40%至約60%，最佳為約 40/。至約55%) ; (b)—圍繞該核心之水可滲透層；且在層 (b)内有至少一個用以將藥物輸送至環繞該錠劑的流體環境 之通道。在一個較佳的具體實施例中，該藥物與滲透劑之 提高溶解度形式的組合具有約1〇〇至約2〇〇百萬帕的平均延 210 200303204 玖、發明說明 度、約0·8至約2.0百萬帕的平均抗張強度及少於約〇2的平 均脆性斷裂率。該單層核心可選擇性地包括一崩解劑（較 佳為一種不膨潤、不凝膠化的崩解劑，更佳為一種離子交 換樹脂，最佳為一種波拉克林（p〇lacrin)鉀樹脂，諸如安柏 5萊特（Ambedhe)™ ·88)、_生物效性提高添加劑及㈤ ， 一醫藥上可接受的賦形劑、載劑或稀釋劑。 / 南度想要的是在該單層滲透性錠劑元件的操作期間， - 在該擠壓流體中的藥物以提高溶解度形式之顆粒傳輸。^ φ 了可良好地傳輸該些顆粒，該藥物形式較佳地在該顆粒有 1〇機會沉殿在該錠劑核心中之前充分地分散在該流體中。達 成此目的之-個方法為加入一可將該壓縮核心打散成其微 粒組分的崩解劑。標準的崩解劑材料實例包括諸如殿粉羥 基乙酸納（例如，伊克斯泰伯™CLV)、微晶纖維素⑽如， 愛伐西爾™)、微晶石夕化纖維素（例如，普羅薩芙TM)及交聯 15型緩甲纖維素鈉（例如，愛克狄梭TM)，及其它由熟知此技 藝之人士所熟知之崩解劑。依特別的配方而定，某些崩解 · w!#作的比其他好。數種崩解劑當它們以水膨濁時會趨向 於形成凝膠，因此會阻礙藥物從元件中輸出。當水進人$ - 核心時，該不凝膠化且不膨潤的崩解劑可在核心内提供一 ·· Μ更快速的藥物顆粒分散物。較佳的不凝膠化且不膨狀崩 解劑有樹脂，較佳為離子交換樹脂。一個較佳的樹脂為安 萊特IRP-88(可從龍及哈斯(Haas)，費城 PA購传）。當使用時，該崩解劑的存在量範圍為該核心 、、且口物的約1.25%，更佳為約M5%，仍然更佳為約卜1〇%。 211 200303204 玖、發明說明 加入可溶於水的聚合物，以將該提高溶解度藥物形式 的顆粒在它們經由通道（例如，孔洞）輸送之前保持懸浮在 該藥學劑型之内部。高黏度聚合物可有用地防止沉澱。但 疋，该與藥物組合的聚合物會在相當低的壓力下擠壓過該 5 (些）通道。在提供的擠壓壓力了，該擠壓速率典型地隨著 黏度增加而減慢。某些與提高溶解度的藥物顆粒組合之聚 合物會與水形成高黏度溶液，但是仍然能以相當低的力量 從該些錠劑中擠壓出。比較上，具有低重量平均分子量 約300,000)的聚合物不會在該鍵劑核心内形成足夠黏而允 1〇許完成輸送的溶液（由於顆粒沉澱）。當單層滲透性錠劑以 無加入聚合物而製備時，該些顆粒之沉澱為一問題，其會 導致差的藥物輸送，除非不斷地授摔該鍵劑以保持該些顆 粒不在該核心内部沉澱。當顆粒大及/或密度高時（如此會 增加沉澱速率），沉澱亦為一問題。 15 用於單層滲透性錠劑的較佳可溶於水之聚合物不會與 藥物互相作用。非離子聚合物較佳。可形成具有高黏度且 仍然可以低壓擠出之溶液的非離子聚合物實例有納催索 (NatHS〇1)TM25〇H(高分子量羥乙基纖維素，可從赫求斯有 限公司（Hercules Incorporated)，阿夸隆戴維俊（Aqual〇n 20 Division)，威明頓（wiimingt〇n)，DE 購得；Mw等於約 im 及聚合程度等於約3,700)。當納催索TM 25〇H與滲透劑結合 時，可在如約核心之3重量％一般低的濃度下提供有效的 藥物輸送。納催索TM 25〇H NF為一高黏度等級的非離子纖 維素醚，其可溶於熱或冷水中。在25°c下，1%的納催索™ 212 200303204 玖、發明說明 250H，合液之黏度（使用布魯克菲爾德（Br〇〇kfieid) lvt (30rpm))在約 ι，5〇〇至約 2,50〇cps間。 可使用於這些單層滲透性鍵劑的較佳經乙基纖維素聚 e物具有重里平均分子量從約3〇〇,〇〇〇至約1.5百萬。該羥 5乙基纖維素聚合物該核心中典型的量為約2〇%至約35重4 · % ’較佳為約3%至約20%。更佳為約3%至約15%，最佳為 · 約3%至約1〇%。 . 滲透性多微粒物 $ 本發明另一個持續釋放滲透性藥學劑型具體施例包括 Π)包含該CETPI的提高溶解度形式（諸如固態非晶相分散物） 之夕微粒物’其塗佈有一水可滲透的薄膜；該塗佈聚合物 可如上所述般為緻密、多孔或不對稱型。此多微粒物可如 上所述般藉由例如來自旋轉盤的熔融_凝結、擠壓/團成球 狀或流體床成粒’或可藉由塗佈含有藥物與可溶於水的聚 15合物之混合物種子核心而製備。含藥物的多微粒物可為均 相或與環繞該種子核心之含藥物的固態非晶相分散物積層 φ 。在形成後，此些多微粒物則噴灑塗佈上如上所述般之實 質上水可滲透的塗層（其包含一聚合物在溶劑與（依想要的 ％ 塗層型式而定）非溶劑之混合物中的溶液或懸浮液）。此纟 · 20霧塗佈操作幸父佳地在流體床塗佈裝置中進行，例如，葛雷 特（Glatt)GPCG-5流體床塗佈機（葛雷特空氣（GiaU Air)，輪 斜（Ramsey)，新澤西州）。可如上所述般選擇使用來形成 該可半滲透的薄膜之聚合物。 213 200303204 玖、發明說明 滲透性膠囊 滲透性膠囊可使用相同或類似於上述描述用於滲透性 錠劑及多微粒物的那些組分製得。膠囊外殼或部分膠囊外 殼可具有半滲透且由上述描述的材料製得。然後，該膠囊 5可由一由藥物分散物、能吸水以提供滲透位能的賦形劑及 /或水可膨潤的聚合物、或選擇性的溶解度賦形劑所組成 之粉末或液體來填充。該膠囊核心亦可製成具有一雙層或 類似於上述描述的雙層、三層或同中心幾何學之多層組合 物。 10 經塗佈之可膨潤的錠劑 另一種在本發明中有用的持續釋放性藥學劑型包括經 塗佈之可膨潤的錠劑，如描述在EP 378 404中，其以參考 之方式併於本文。該經塗佈之可膨潤的錠劑包含一錠劑核 心，該核心包含該藥物的提高溶解度形式（諸如固態非晶 15相分散物）及一經塗佈而含有一薄膜之膨潤物質（較佳為一 親水性聚合物），該薄膜包含一孔洞，該親水性聚合物可 透過該孔洞在水性使用環境中擠壓且帶出該藥物組合物。 再者，該薄膜可包含一聚合或低分子量之可溶於水的‘‘通 孔形成劑”。通孔形成劑會溶解在水性使用環境中，而提 20供一可擠壓出親水性聚合物及藥物的孔洞。通孔形成劑的 貫例有可溶於水的聚合物，諸如HPMC、PEG ;及低分子 量的化合物，諸如甘油、蔗糖、葡萄糖及氣化鈉。此外， 塗層中的孔洞可使用雷射或其它機械設備在該塗層上鑽出 孔洞而形成。在此種類的持續釋放性藥學劑型中，該薄膜 214 200303204 玖、發明說明 的任何形成薄膜聚合物（包括水可渗透或不渗透 …’其限制為沉積在該錠劑核心上的薄膜具多孔 “或匕3可/奋於水的通孔形成劑，或擁有-進水及釋放 柰物用之肉眼可見的孔洞。此種類的持續釋放性藥學劑型 5之具體實施例亦可經多層化，如描述在Ep 378 4〇4A2中。 多微粒物 再者-亥二組合物可以多微粒物給藥。該多微粒物通 常指為-包含多數顆粒的藥學劑型，其直徑尺寸範圍在約 10微米至約2亳米（更典型約100微米至1亳米）。此多微粒物 10可例如封裝在一膠囊中，諸如明膠膠囊或從可溶於水的聚 合物（諸如HmcAS、HPMC或殿粉）所形成之膠囊；或它 們可以在液體中的懸浮液或漿體形式而服用。 此夕微粒物可藉由任何熟知的方法而製得，諸如溼式 及乾式成粒方法、擠壓/團成球狀、碾壓或可噴霧塗佈種 15子核心。例如，在溼式及乾式成粒方法中，可如上所述般 製備该CETP抑制劑的提高溶解度形式與可選擇的析出抑 制聚合物之組合物。然後，可將此組合物粒狀化以形成具 有想要的尺寸之多微粒物。可將該組合物與其它賦形劑（ 諸如黏著劑（例如，微晶纖維素混合以辅助加工及形成該 20多微粒物。在溼式成粒實例中，可將諸如微晶纖維素的黏 著劑包含在該成粒流體中以輔助形成合適的多微粒物。 在任何實例中，所產生的顆粒可自身構成該多微粒物 藥學劑型；或它們可塗佈上不同的形成薄膜材料，諸如腸 内的聚合物或水可膨潤或可溶於水的聚合物；或它們可與 215 200303204 玫、發明說明 其它賦形劑或媒劑結合以輔助給藥至患者。 對任何上述提及之經控制的或持續釋放性藥學劑型來 說，該藥學劑型可額外地包含一相同或不同藥物（以結晶 、非晶相或分散物形式）之立即釋放層。 5 釋放速率之測量 本發明之CR藥學劑型可在活體外試驗評估以決定該 藥學劑型是否可提供-在本發明之範圍内的釋放曲線。活/ 體外試驗已在技藝中熟知。如下進行名為“殘餘試驗，，的實 例。首先，將該藥學劑型在37t下放置進入一包含9〇〇毫 10升緩衝液溶液的攪拌USP型式2迪稜式燒瓶中，其模擬= 腸的成分。該緩衝液較佳地由5〇mM pH6組成 。將該藥學劑型放置在金屬支持物中以將該劑量形式保持 成遠離燒瓶底部，所以全部的表面會曝露至該移動釋放溶 液，且使用75rpm轉動速率的攪拌槳來攪拌該溶液。在每 15 一時間區間處，從該溶液移出一單一的藥學劑型，從該表 面移除已釋放的物質，將該藥學劑型切半且放置在1〇〇亳 升如下的回收溶液中。對第—個二小時來說，豸藥學劑型 在25毫升的丙酮或其它合適於溶解任何在該藥學劑型上的 塗層之溶劑中攪拌。其次，加入125毫升的甲醇且在周溫 20下繼續攪拌過夜，以溶解殘餘在該藥學劑型中的藥物。移 出約2毫升的回收溶液且離心，及將25〇毫升的上層液加入 至HPLC小玻瓶中並以75〇毫升的甲醇稀釋。然後，利用 HPLC分析該殘餘的藥物。殘餘在該些錠劑中的量減去最 初存在於該錠劑中的總藥物，以便獲得在每一時間區間處 216 200303204 玖、發明說明 的釋放量。 另一個活體外試驗為直接試驗，其中將該藥學劑型樣 品在37 °C下放置進入包含900毫升的受體溶液（模擬小腸成 分）之攪拌的USP型式2迪稜式燒瓶中，但是其有加入一表 5面活性劑以提供藥物滲透用。該受體溶液較佳地由6mM的 KH2P04、30mM的NaCl、60mM的KC1及27毫升的聚氧乙烯 單油酸山梨糖酯（屯（Tween)80)所組成，ρΗ6·8。如上述般 ，將該藥學劑型放置在一金屬支持物中，且以5〇rpm攪拌 該受體溶液。在週期區間處採取該受體溶液樣品，且利用 10 HPLC分析該藥物濃度。 15 20

供一在本發明之範圍内的藥物釋放曲線。但是，由於固 的困難及活體内程序的複雜性，較佳的是使用活體外程 來評估該藥學劑型，即使最終的使用環境經常為人類的 道。該藥學劑型由-組實驗對象（諸如人類）服用，該藥 釋放及藥物吸收可利用下列任一種來監視··⑴定期地抽 血液及測$樂物的血清或血聚濃度；或⑺在其從肛門引 後，測量該藥學劑型的殘餘藥物量（殘餘藥 及⑺二者。在第二種方法中，該殘餘㈣可藉由在 對象的肛卩後时該錠劑，錢用與上述描述用於 ^殘餘4驗相同的程序來測量殘餘在該藥學劑型中的看 = 在原始藥學劑型中的藥物量與殘餘的藥物i 量量至肛㈣經料間期間所釋放的藥物滿 具有纽制的料，因為其僅提供單—的藥 217 200303204 玖、發明說明 物釋放時間點，但是其在說明活體外與活體内釋放間之關 聯性時有用。 在一個監視藥物釋放與吸收的活體内方法中，沿著縱 座標（Y·軸）繪製血清或血漿藥物濃度而沿著橫座標軸） 5繪製血液取樣時間。然後，可使用任何習知的分析法來分 析該些資料以測量藥物釋放速率，諸如華袼納_尼爾森 (Wagner-Nelson)或魯-雷澤曼（L〇0_Riegeiman)分析法。亦 可參見威靈（Welling) ’ “藥物動力學··方法及數學運算” (ACS專題著作 185，Amer· Chem s〇c.，華盛頓，D c， 1〇 1986)。δ亥些資料可以此方式處理而產生明顯的活體内藥 物釋放曲線。 本發明之藥學劑型可將CETpUf慢地釋放至使用環境 。如使用於此及在申請專利範圍中，CETpi每小時的平均 釋放速率（對-段時間週期來說）定義為在該時間週期期間 15存在於所釋放之藥學劑型中的cETpi重量％除以該時間週 期的持續期間（以小時計）。{列如，若該藥學劑型在Μ小時 内釋放最初存在於該藥學劑型中的CETpi28〇重量％時， CETPI的平均釋放速率為5重量％/小時⑽重量小時）。 CETPI從藥學劑型的平均釋放速率可使用 外或活體内試驗來測量。 ^ 本發明之CR藥學劑型可以一比由立即釋放（ir)藥學劑 型所提供之釋放速㈣低的速率釋放CETpi。“立即釋放藥 學劑型”意謂著-藥學劑型，其會在導入使用環境1小時或 幸乂短的時間内釋放最初存在於該藥學劑型中⑶了Η的⑼重 218 200303204 玖、發明說明 量0/。。因此，IR藥學劑型可以平均8〇重量％/小時或更大的 速率釋放CETPI。 本發明之CR藥學劑型較佳地以約4〇重量％/小時或較 少的平均速率釋放CETPI，更佳為約30重量％/小時或較少 5 ，甚至更佳為約2 5重量％/小時或較少。但是，從該藥學劑 型釋放出的CETPI應該不太慢。因此，亦較佳的是本發明 之CR藥學劑型可以約2.5重量❶/。/小時或更大的平均速率來 釋放CETPI，較佳為約3重量％/小時或更大，更佳為約3.5 重量％/小時或更大，最佳為約4重量％/小時或更大。 10 在一個個別的觀點中，該CR藥學劑型相對於立即釋 放控制藥學劑型（其由相等量及相同的提高溶解度形式之 CETPI組成，且以口服用粉末之架構服用）可提供一控制釋 放性。在一個具體實施例中，該CR藥學劑型可在給藥後 於活體内使用環境中具有一到達最大藥物濃度（Tmax)的時 15間，其最少比立即釋放控制藥學劑型長1·25倍，較佳為至 >長2倍，更佳為至少長3倍。此外，該在活體内使用環境 中的最大濃度藥物（Cmax)少於或等於由立即釋放對照藥學 劑型所提供之Cmax的80%，及可少於或等於65%，或甚至 少於或等於50%。Tmax及Cmax二者可在進食或禁食狀態 2〇下比較，而CR藥學劑型可在進食及禁食狀態的至少一種（ 較佳為二者）下滿足上述標準。 在另一個個別的觀點中，該CR藥學劑型與立即釋放 藥學劑型比較可在生物效性上提供改良。當該CR藥學劑 型口服地給藥至人類或其它動物日寺，其可在血液令的藥物 219 200303204 玖、發明說明 5 10 15 20 /辰度曲線下提供一面積（AUC) ’其至少為當給藥立即釋放 對照組合物時所觀察到的約1.25倍，較佳為至少約2倍， 更佳為至v約3倍。應注意的是此些組合物亦可說成具有 相對於該對照組合物從約h25倍至約3倍的生物效性。該 相對的生物效性可在進料或禁食狀態下比較，且可在進料 及禁食狀態的至少—種（較佳為二者）下滿足上述標準。 該藥物在藥學劑型中的相對生物效性可在動物或人類 中使用習知可製得此測量之方法來活體内試驗。可使用活 體内試驗（諸如交又研究）與如域料對照組合物比較， 來測定該組合物是否可提供提高的相對生物效性。在活體 内又又研九中，將試驗組合物給藥至試驗對象的一半組員 ，在適當的沖蚀時期(例如’一週)後，相同㈣象再服用 i照組合物。另一半的組員則首先服用對照組合物，接 著為試驗組合物。該相對生物效性可藉由在試驗群組的血 液（血清或血漿）中所測量到的在漢度對時間之曲線下的面 積（AUC)，除以由對照組合物所提供之在血液中的鞭而 決定。較佳地，對每位實驗對象測量此試驗/對照比率， ^後在研究時平均全部實驗對象的比率。AUC的活體内測 量可藉由沿著縱座標（Y_轴）緣製血清或血漿濃度藥物且沿 著橫座標（X-軸）緣製時間而製得。為了使給藥容易，可使 用給藥媒劑來給藥該劑量。該給藥媒劑較佳為水，但是亦 可包括用來懸浮該試驗或對照組合物的材料，其限制為這 些材料不會活體㈣解該組合物纽變該藥物之溶解度。 本發明之組合物可使用來治療任何將接受給藥d 220 200303204 玖、發明說明 抑制劑來治療之症狀。 本發明之一個觀點係關於一種用來治療哺乳動物（包 括人類）的動脈硬化症之方法，其可藉由給藥至需要此治 療的哺乳動物一本發明之組合物的動脈粥樣硬化治療量。 5 本發明的更另一個觀點係關於一種用來治療哺乳動物 (包括人類）的末稍血管疾病之方法，其可藉由給藥至需要 此治療之哺乳動物一本發明的組合物之末稍血管疾病治療 量。 本發明的更另一個觀點係關於一種用來治療哺乳動物 1〇 (包括人類）的血脂異常之方法，其可藉由給藥至需要此治 療的哺乳動物一本發明之組合物的血脂異常治療量。 本發明的更另一個觀點係關於一種用來治療哺乳動物 (包括人類）的高乙種脂蛋白血症之方法，其可藉由給藥至 需要此治療之哺乳動物一本發明的組合物之高乙種脂蛋白 15 血症治療量。 本發明的更另-個觀點係關於一種用來治療哺乳動物 (包括人類）的金甲種脂蛋白過少之方法，其可藉由給— 需要此治療的哺乳動物一本發明之組合物的血甲種脂蛋白 過少治療量。 20 树明的更另一個觀點係關於—種用來治療哺乳動物( 包括人類）的血膽固醇過多之方法，其可藉由給藥至需要此 治療的哺乳動物一本發明之組合物的血膽固醇過多治療量。 本發明的更另-個觀點係關於一種用纟治療哺乳動物 (包括人類）的血三酸甘油脂過多之方法， 八』藉由給藥至 221 200303204 玖、發明說明 需要此治療之哺乳動物—本發明之組合物的血三酸甘油脂 過多治療量。 < 曰 本發明之更另-個觀點係關於一種用來治療哺乳動物 (包括人類）的家族性血膽固醇過多之方法，其可藉由給藥 至需要此治療的魏動物-本發日狀組合物的家族性血膽 固醇過多治療量。 本發明之更另—個觀點係關於一種用來治療哺乳動物 (包括人類）的心血管病症之方法，其可藉由給藥至需要此 治療的哺乳動物-本發明之組合物的心血管病症治療量。 10 15 20 本·Ik月之更另個觀點係關於―種用來治療哺乳動物 (包括人類）心絞痛之方法，其可藉由給藥至需要此治療的 哺乳動物一本發明之組合物的心絞痛治療量。 本發明之更另-個觀點係關於一種用來 :包括人罐血之方法，其可藉由給藥至需要此 乳動物一本發明之組合物的絕血疾病治療量。 本务明更另一個觀點係關於一種用來治療哺乳動物（ 包括人類）心臟局部缺血之方法，其可藉由給藥至需要此 治療的哺乳動物一本發明之組合物的心臟局部缺血治療量。 本發明的更另-個觀點係關於一種用來治療哺乳動物 (包括人類)中風之方法，其可藉由給藥至需要此治療的哺 乳動物一本發明之組合物的中風治療量。 本發明之更另-個觀點係關於一種用來治療哺乳動物 (包括人類）心肌梗塞之方法，其藉由給藥至需要此治療的 甫乳動物一本發明之組合物的心肌梗塞治療量。 222 200303204 玖、發明說明 本舍月之更另-個觀點係關於一種用來治療哺乳動物 (包括人類)再灌注損傷之方法，其可藉由給藥至需要此治 療的哺乳動物-本發明之組合物的再灌注損傷治療量。 本务月之更另個觀點係關於—種用來治療哺乳動物 5 (包括人類）之血管形成手術後的再狹窄之方法，其可藉由 給藥至需要此治療的哺乳動.物一本發明之組合物的血管形 成手術後之再狹窄治療量。

本發明之更另—個觀點係關於一種用來治療哺乳動物 (包括人類）高血塵之太、、土 甘 # ， 方法其可精由給樂至需要此治療的 10哺乳動物-本發明之組合物的高血壓治療量。 本發月之更另-個觀點係關於一種用來治療哺乳動物 (包括人類）的糖尿病血管併發症之方法，其可藉由給藥至 需要此治療之哺乳動物一本發明之組合物的糖尿病血管併 發症治療量。 15 树明之更另—個觀點係關於—種用來治療哺乳動物

化括人類）肥胖时法，其可藉由給藥至需要此治療的哺 礼動物一本發明之組合物的肥胖治療量。 本發明之更另-個觀點係關於一種用來治療哺乳動物 (包括人類）的内毒素血症之方法，其可藉由給藥至需要此 20治療的哺乳動物-本發明之組合物的内毒素血症治療量。 於此引用的文件（包括專利及專利申請案）全部以參考 方式併入本文。 本發明之其它特徵及具體實施例將從下列實例中變得 明顯，其提供用來闡明本發明而非用來限制其意欲的範圍。 223 200303204 玖、發明說明 實例 實例1-2 實例1-2說明本發明含有CETP抑制劑（[2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-节基）-甲氧基羰基-胺基]乙基-6_三氟甲基_ 5 3,4_二氫_2H-喳啉-1·羧酸乙基酯（“藥物A，，)）之非晶相分散 物的用途，其具有<1微克/毫升的水溶解度，及 值。（ClogP為經汁算的辛醇-水分配係數的丨叫值）。為了製 備實例1，25重量％的藥物A與75重量％的聚合物之非晶相 固體分散物可藉由將藥物A與“中細，，(AQUOT-MF)等級的 10纖維素酯聚合物HPMCAS(由新愛竹製造）一起混合在丙酮 溶劑中形成一溶液而製得。此溶液包含2·5重量。/◦的藥物A 、7.5重量〇/c^^jHPMCAS及90重量％的丙酮。然後，使用二 個流體外部混合噴灑喷嘴，在2·7巴（37psig)下，以15〇克/ 分鐘的進料速率直接霧化喷灑進入尼洛（Nir〇)pSD」喷霧乾 15燥器之不銹鋼艙中，以喷霧乾燥此溶液，將輸入口溫度維 持在15 5 C而排出口為7 0 °C。製備參數則總整理在表1中。 利用氣旋機收集所產生的非晶相固體喷霧乾燥分散物，然 後在袼魯恩柏格（Gruenberg)溶劑托盤乾燥器中乾燥，其藉 由將&亥些經喷霧乾燥的顆粒分佈到經排列之聚乙浠托盤上 20 至不大於1公分的深度，然後在40°c下乾燥24小時。 實例2則遵循在實例1中所描述的一般程序而製備，除 了該分散物包含1〇重量％的藥物A及該喷灑溶液包含1.〇重 量％的藥物A、9.0重量。/〇的HPMCAS-MF及90重量。/〇的丙酮 。製備參數則總整理在表1中。 200303204 玖、發明說明 表1 實例 藥物A 質量 (克） 可溶於水 “聚合物 聚合物 質量 (克） 溶劑 溶劑 質量 (克） 霧化Π 裝置 1 100 HPMCAS - MF 300 丙酉同 一 ΠΠ L. 3600 sasasesaBssssaBsasJI PSD-1 2 100 HPMCAS-MF 900 丙酮 9000 PSD-1 對照1 0.0018 無 _ __ π 比較的組合物對照1則單獨由1 _8毫克的藥物A結晶形 式所組成。 5 實例3 實例1及2之喷霧乾燥的固態非晶相分散物則使用微離 心方法在活體外溶解試驗中評估。在此試驗中，將該喷霧 乾燥的固態非晶相分散物加入至一微離心管，其為約丨〇〇〇 微克/毫升的藥物A劑量（對實例1來說為7.2毫克，對實例2 10 來說為18毫克）。將該管子放置在37°C的聲波處理浴中， 並加入1.8毫升ρΗ6·5且290mOsm/公斤的磷酸鹽緩衝鹽液 (PBS)。使用渦流混合器快速地混合該樣品約6〇秒。將該 樣品在37°C下以13,000G離心1分鐘。然後取樣所產生的上 層液溶液，並以1 : 6(以體積計）的曱醇稀釋，然後利用高 15性能液相層析法（HPLC)分析。將該些管子的成分在渦流混 δ器上混合，且允許在37°C下保持未擾動直到採取下一個 樣品。在4、1〇、20、40、90及1200分鐘時收集樣品。在 這些樣品中所獲得的藥物濃度則顯示在表2。 對對照1來說，使用上述描述的程序進行活體外溶解 20 試驗’除了使用1·8毫克的結晶藥物a外。在活體外溶解試 200303204 玖、發明說明 驗中所獲得的藥物濃度則顯示在表2。 表2 實例 時間 (分鐘） 藥物A 濃度 (微克/毫升） AUC I (分鐘-微克/毫升） 1 0 0 0 4 328 660 10 701 3,700 20 781 11，200 40 805 27,000 90 780 66,600 1200 439 743,200 2 0 0 0 4 925 1，900 10 923 7,400 20 910 16,600 40 890 34,600 90 858 78,300 1200 623 900,200 對照1 0 0 0 4 <1 <2 10 <1 <8 20 <1 <18 40 <1 <38 90 <1 <88 1200 <1 <1，200 . 實例1與2及對照1的溶解測試結果則總整理在表3，其 5 顯示出在第一個90分鐘試驗期間藥物A於溶液中的最大濃 度（Cmax，9〇)，在90分鐘後於水性濃度對時間曲線下之面積 226 200303204 玖、發明說明 (AUC90)，及在1200分鐘下之濃度（C1200)。 表3 實例 可溶於水的 聚合物 在分散物中的 藥物A濃度 (重量％) 受體 溶液 Cmax，90 (微克/ 毫升） auc9〇 (分鐘-微克 /毫升） Cl 200 (微克/ 毫升） 1 HPMCAS-MF 25 PBS 805 66,600 439 2 HPMCAS-MF 10 PBS 925 78,300 623 對照1 無(結晶藥物） NA PBS <1 <88 總整理在表3的結果顯示出實例1及2之組合物的溶解 5 結果比單獨的結晶藥物更好，其提供的Cmax，9G值各別大於 結晶藥物（對照1)之805倍及925倍，及AUC9()值各別大於結 晶藥物（對照1)之756倍及889倍。結晶藥物A的溶解度之準 確測量則產生約0.01微克/毫升的值。因此，在對照1中的 藥物A之實際Cmax，9〇相信為約0.01微克/毫升。使用此值， 10 實例1及2的組合物所提供之Cmax，9〇值為約結晶藥物的 80,000倍至92,500倍，及AUC9〇值各別為約結晶藥物的 70,000至 80,000倍 ° 實例4 使用下列方法來形成一包含25重量％的藥物A與75重 15 i%&HPMCAS-MG之喷霧乾燥固態非晶相分散物。首先 ，如下形成10,000克包含2.5重量％的藥物A、7.5重量％的 HPMCAS-MG及90%的丙酮之喷灑溶液。將HPMCAS-MG 與丙酮在容器中結合且混合至少2小時，以讓HPMC溶解。 在全部的聚合物量已經加入後，所獲得的混合物具有稍微 20 的白色霧狀。其次，將藥物A直接加入至此混合物，且額 200303204 玖、發明說明 外地攪拌該混合物2小時。然後，藉由將此混合物通過含 有250微米的篩網尺寸之過濾器而過濾，以從該混合物移 除任何大的不溶物質，因此形成該喷灑溶液。 然後，使用下列程序形成該喷霧乾燥的固態非晶相分 5散物。使用高壓泵（任尼斯（Zenith)Z-傳動裝置2000高壓齒 輪泵），將5亥喷灑溶液栗入至一配備有一壓力噴嘴（喷麗系 統壓力喷鳴及主體）(SK71-16)的喷灑乾燥機（尼洛型式χρ 含有液體-進料製程容器的可攜帶式喷霧乾燥器^“pSD-r，) 。該PSD-1配備有一 9英吋的艙延伸部分。將該9英吋的艙 1〇延伸部分加入至該噴灑乾燥器以增加該乾燥器的垂直長度 。該加入的長度可增加在乾燥器内的停留時間，而讓該產 物可在到達該喷灑乾燥器有角度的部分之前乾燥。該噴灑 乾燥機亦配備有一氣體-分散設備，用來將該乾燥氣體引 進4喷灑乾燥艙。該氣體·分散設備由一板子（直徑約〇. 8公 15 尺）組成，5亥板子與该乾燥驗的内部有共同空間且承載有 多個1 ·7毫米的孔洞（佔有該板約1%的表面積）。該些孔洞 會穿越該板子均勻地分佈，除了在該擴散板的中心〇·2公 尺處之孔洞密度約為在該擴散板的外部部分中之密度孔洞 的40%。使用該擴散板可產生有系統的活塞乾燥氣體流經 20 過該乾燥艙，且可戲劇性地減低產物在該噴灑乾燥器内再 循環。該喷嘴在操作期間位於與擴散板齊平的位置。在壓 力約1 OOpsig下，將該嘴巍溶液以約195克質量/分鐘栗入至 喷灑乾燥機。將該乾燥氣體（例如，氮）在約l〇6t的輸入溫 度下輸送至該擴散板。該蒸發溶劑及乾燥氣體在45±4t:的 228 200303204 玖、發明說明 溫度下輸出該喷灑乾燥機。在氣旋機中收集利用此方法形 成的噴霧乾燥分散物，其已經具有一約5立方公分/克質量 的鬆比容（bulk specific volume)，且具有約80微米的平均 顆粒尺寸。在該分散物中的殘餘丙酮濃度為3重量％。 5 使用上述程序形成的固態非晶相分散物，可使用格魯 恩柏格單通道對流托盤乾燥器，在40°C下操作後乾燥25小 時。在乾燥後，將該分散物與週圍空氣及濕度平衡（例如 ，20°C/50%RH)。 該分散物在二級乾燥後之性質如下： 10 表4 整體性質（在二級乾燥後） 托盤乾燥@40°C 鬆比容(cc/克） 5.0 螺比容(tapped specific volume)(cc/克） 3.2 平均顆粒直徑(微米） 80 Dio、D50、D9〇*(微米） 25 、 73 、 143 跨距(D9G_Dig)/D50 1.60 *10體積％的顆粒具有小於〇1()的直徑；50體積％的顆粒具有小於 D50的直徑；及90體積％的顆粒具有小於D9G的直徑。 實例5 此實例說明藥物A使用本發明之二層滲透錠劑控制釋 放性藥學劑型之固態非晶相分散物的控制釋放性。 15 分散物之製備 藥物A在HPMCAS中之固態非晶相分散物可使用在實 例4中所概述的程序來製備，除了下列之例外以外。該噴 灑溶液由2.3重量％的藥物A、6.8重量％的HPMCAS-MG及 229 200303204 玖、發明說明 90·9重量％的丙酮所組成。將該噴灑溶液在壓力約225psig 下以185克質量/分鐘泵入喷灑乾燥機。乾燥氣體（氮）以約 96 C的輸入溫度循環過該擴散板。經蒸發的溶劑及變濕的 乾爍氣體以33°C的溫度離開該喷灑乾燥機。在氣旋機中收 5集利用此方法所形成的噴霧乾燥固態非晶相分散物。 使用格魯恩柏格單通道對流托盤乾燥器，在4〇它下操 作後乾燥該使用上述程序所形成的固態非晶相分散物約3 小時。在乾燥後，然後將該分散物與週圍的空氣及濕度平 衡（例如，20°C/50%RH)。 1〇 含藥物之組合物的舞 為了形成含藥物的組合物，混合下列材料· 48重量％ 的藥物A分散物（25重量❹/〇的藥物八/75重量％的HPMCAS)、 23重量％平均分子量6〇〇,〇〇〇的聚環氧乙烷（pEG)、23重量 %的木糖醇（商品名稱日立泰伯（XYLITAB)2〇〇)、5重量％的 15澱粉羥基乙酸鈉（商品名稱伊克斯泰伯）及！重量％的硬脂酸 錢首先結合该含藥物的組合物原料（沒有硬脂酸鎮），且 在托普拉（TURBULA)混合器中混合20分鐘。將此混合物推 過篩網（篩網尺寸為0.065英吋），然後在相同混合器中再 次混合20分鐘。其次，加入硬脂酸鎂，再次在相同的混合 20器中混合該含藥物的組合物4分鐘。 水可膨潤的細厶铷夕半』備 為了形成該水可膨潤的組合物，混合下列材料· 75重 量％的交聯型羧甲纖維素鈉（商品名稱愛克狄梭）、24·4重 量％輔助製錠的矽化微晶纖維素（商品名稱普羅薩芙9〇)、 200303204 玖、發明說明 0.5重量％的硬脂酸鎂、及0.1重量％的紅色雷克（Red Lake)#40。結合愛克狄梭與普羅薩芙，且在托普拉混合器 中混合20分鐘。其次，將硬脂酸鎂與紅色雷克染料混合在 一起。將全部成份推過一篩網（篩網尺寸為0.033英吋），然 5 後在相同混合器中再次混合20分鐘。 錠劑核心之製備

錠劑核心可藉由將375毫克的含藥物之組合物放置在 一標準13/32英吋的標準圓形凹槽（SRC)沖模中且溫和地壓 平而形成。然後，將125亳克之水可膨潤的組合物放置在 10 該沖模中該含藥物組合物的頂端上。然後，將該錠劑核心 壓縮至硬度約14公斤力（Kp)。所產生的二層錠劑核心具有 500毫克的總重量，且總共包含9.0重量％的藥物Α(45亳克） 、27.0重量 0/c^HPMCAS-MG、17.25重量％的日立泰伯 200 、17.25重量％的PE0600,000、3.75重量％的伊克斯泰伯、 15 18.75重量％的愛克狄梭、6.1重量％的普羅薩芙90、0.87重

量％的硬脂酸鎂及0.03重量％的紅色雷克染料。 塗佈物之塗敷 將塗佈物塗敷在維克特LDCS-20盤狀塗佈機中。該塗 佈溶液包含纖維素醋酸酯（CA 398-10從依斯特曼精細化學 20 (Eastman Fine Chemical)，金絲柏特（Kingsport)，田納西州 (Tennessee))、聚乙二醇（PEG 3350，聯盟碳化物（Union Carbide))、水及丙酮，其重量比率為3·5/1·5/3/92(重量％) 。該盤狀塗佈機的熱乾燥氣體之輸入流速設定為40立方呎 /分鐘，而排出口溫度設定為25°C。使用20磅/平方英寸的 231 200303204 玖、發明說明 氮從該霧化喷嘴來霧化該塗佈溶液，喷嘴至床的距離為2 英吋。盤旋轉設定成20rpm。將如此塗敷的錠劑在5〇t：的 對流烘箱中乾燥。最後的乾燥塗佈重量總計為該錠劑核心 的約15重量％。然後在該錠劑的含藥物組合物邊上，於該 5塗層中機械地鑽出一直徑9〇〇微米的孔洞，以對每一錠劑 提供一輸送口。 宜丄活體外溶解詖給 使用如下的殘餘藥物分析進行活體外試驗。首先，將 該藥學劑型的樣品放置進入一包含1〇〇〇毫升緩衝溶液（模 10擬小腸成分（5〇mM的ΚΗ2Ρ04，ΡΗ6·8，37。〇)之攪拌的USP 型式2迪狻式燒瓶。在該燒瓶中，將該藥學劑型放置在一 金屬支持物中以將該藥學劑型保持成遠離燒瓶底部，所以 全部的表面會曝露至該移動釋放溶液，且使用攪拌槳以 75rpm的速率攪拌該溶液。在每一時間區間處，從該溶液 15中移出單一的藥學劑型，沖洗掉表面的釋放物質，將該藥 學劑型切半及放置在一如下的回收溶液中。對第一個二小 時來說’將該錠劑在25亳升的丙酮中攪拌以溶解該錠劑塗 層。其次，加入125毫升的甲醇且在周溫下連續攪拌過夜 ’以溶解該殘餘在藥學劑型中的藥物。移出約2毫升的溶 20液及離心’且將250微升的上層液加入至HPLC小玻瓶並以 750微升的甲醇稀釋。利用hPLc以256奈米的UV吸收分析 。亥殘餘藥物’使用瓦特斯（Waters)對稱性（Symmetry)C8管 柱及由15%的（〇·2〇/<^η3Ρ04)/85%的曱醇所組成之動相。 藉由將樣品的UV吸收與藥物的標準吸收比較來計算藥物 232 200303204 玖、發明說明 濃度。殘餘在該錠劑中的藥物量與最初存在於錠劑中的總 藥物相減，以獲得在每個時間區間的釋放量。結果顯示在 表5。 表5

該些資料說明該藥學劑型可提供藥物A的控制釋放性 ，其會在超過12小時的時期釋放8〇重量％的藥物。 實例5b :活體内測Μ

使用雄性小獵犬來進行該控制釋放性藥學劑型在活體 10内試驗中的試驗。每隻狗服用二錠實例5的錠劑，而產生 90mgA的藥物Α之總服藥量。對一組6隻狗來說，該些狗在 給藥之前至少禁食12小時。對另一組6隻狗來說，該些狗 在給藥之前先餵食。在給藥後〇、1/2、1、2、3、4、6、8 12 24及28小時處，使用包含肝素鈉且含有口徑的針 15頭之血漿血清分離管，從頸靜脈中採取6毫升的全血樣品 。將該些樣品在冷卻（5t〕）離心機中以3〇〇〇rpm旋轉5分鐘 。將所產生的血漿樣品傾入2毫升的冷凍塑膠管中，並在 取樣後1/2小時的時間内貯存在冷凍器（_2(rc)中。然後， 使用HPLC方法分析樣品的藥物A。 '° 對對照1來說，如下服用9〇mgA 口服粉末架構（〇pc)的 233 200303204 玫、發明說明 結晶藥物A。該OPC以一在包含〇5重量％的梅梭西爾⑧(道 化學公司（Dow Chemical Co·))之溶液中的懸浮液服用，且 其可如下製備。首先，稱出7·5克的梅梭西爾⑧，且在9(rc 至100 C下慢慢加入約490亳升的水，以形成一梅梭西爾⑧ 5懸洋液。在加入全部的梅梭西爾⑧後，將該懸浮液放置在 · 冰水燒杯中。其次，將1000毫升的冷凝水在攪拌下加入。 · s全部的梅梭西爾⑧已懸浮時，加入2·55克的屯8〇，且攪 拌該混合物直到其已經全部溶解。然後，將400毫升此溶 · 液的樣品放置在500亳升的容器中。其次，將9〇mgA的結 1〇晶藥物A加入一研缽中。加入約20毫升的梅梭西爾⑧懸浮 液至該研缽，且以杵研磨該藥物混合物直到已形成一均勻 的懸、/于液。伴隨著研磨逐漸加入額外的梅梭西爾⑧懸浮液 ，直到400亳升的梅梭西爾⑧樣品懸浮溶液全部在該研缽中 。然後將該懸浮液傳送回該500毫升容器中。 15 至於對照2，如上述般使用90mgA描述在實例4中的分 散物來製備一 〇PC。 春 表6總整理出這些已提供藥物A的控制釋放性之實例5 的藥予劑型之試驗結果。實例5之藥學劑型提供一明顯比 .* 由立P釋放控制型所提供之還長的Tmax。此外，以實例$ ， 20之控制釋放性藥學劑型所獲得的Cmax值低於由實例4之 斤獲得的相付合之Cmax值。實例5之藥學劑型可額外 地提供一超過對照結晶之提高濃度的藥物A。 234 200303204 玖、發明說明

表6 藥學劑型 條件 AUC〇_24 小時 (奈克··小時/毫升） Cmax (奈克/毫升） Tmax (小時） 實例5 禁食的(Ν=6) 4209±3088 376士225 15.3 土 8.5 進食的(Ν=6) 5623士1774 535土85 9.3 士 3.0 對照1 禁食的(Ν=6) <LOQ* <LOQ <LOQ (結晶藥物Α) 進食的(Ν=6) 928士641 191士55 2_3士1.3 對照2 (實例4分散物 作為OPC) 禁食的(Ν=24) 1725士780 48U179 1.4±1.1 進食的(Ν=6) 6673士1255 1281土610 1.0 士 0 *LOQ=定量的程度 實例6-8 這些實例說明藥物A在來自本發明之易受侵蝕的基質 5 藥學劑型之提高濃度聚合物中的控制釋放型非晶相分散物。

包含90mgA藥物A的基質錠劑可使用下列方法，結合 25重量％在75重量％的HPMC3-MG(其使用類似於描述在實 例4之方法的方法來製備）中之藥物A的非晶相固體分散物 、羥丙基甲基纖維素（梅梭西爾K1001V)、木糖醇（日立泰 10 伯200)及硬脂酸鎂而形成。首先，結合7.5克25重量％之藥 物八/1^]^€八8-1^0、3.375克的梅梭西爾及3.975克的日立 泰伯，且在托普拉混合器中混合20分鐘。將此混合物推過 20網目的網篩，然後再次於相同混合器中混合20分鐘。其 次，加入0.15克的硬脂酸鎂，再次於相同的混合器中混合 15 該組合物4分鐘。然後，藉由將720毫克的此混合物放進一 藥錠沖模（0.3300x0.6585英吋）且壓縮至硬度約8Kp而形成 一錠劑核心。表7總整理實例6之錠劑的組合物。實例7與8 之錠劑（其使用相同的方法製造但是含有該組合物）亦顯示 235 200303204 玖、發明說明 在表7。實例6、7及8之每種藥學劑型皆包含90mgA的藥物 A 〇 表7 實例 組合物(重量％) 分散物 (25%的藥物A/75%的 HPMCAS-MG) 梅梭西爾 曰立泰伯 硬脂酸鎂 實例6 50.0 22.5 26.5 1.0 實例7 50.0 15.0 34.0 1.0 實例8 50.0 12.0 37.0 1.0

5 活體外試驗則可藉由將單一的藥學劑型放進一含有

900 毫升包含 6mM 的 KH2P〇4、30mM 的 NaC 卜 60mM 的 KC1 及27毫升的聚氧乙烯單油酸山梨糖酯（屯80)(ρΗ6·8，37°C) 之受體溶液的迪狻式燒瓶中，以50rpm攪拌而進行。自動 取樣器迪稜式元件會在1、2、3、4、5、6'7、8、10及12 10 小時時移出一受體溶液樣品。將樣品離心1分鐘，移出0.5 毫升的上層液且放置在含有0.5毫升甲醇的HPLC小玻瓶中 。釋放的藥物A濃度則藉由HPLC分析。結果顯示在表8。 236 200303204 玖、發明說明

該些資料說明從本發明之藥學劑型來的藥物A分散物 之控制輸送性。在錠财增加日立泰伯的量及減少梅梭西 爾的量可產生較快的藥物A釋放。實例6之藥學劑型可在約 小時内釋放8G%的藥物，@時實例7之藥學劑型可在約 7.5小時内釋放80%的藥物，及實例8之藥學劑型可在約35 小時内釋放80%的藥物。 實例9 人類患者服用120毫克的藥物A，在多次照後劑量下收 集血漿，測量血漿藥物A的濃度，且製備單一劑量的血漿 藥物A濃度對時間曲線。藥物動力學（ρκ)常數可藉由將此 曲線與2-間隔ΡΚ模型擬合而推得，其假定小腸的輸送時間 4小時及胃倒空時間為15分鐘。該擬合所衍生的常數為： 237 200303204 玖、發明說明 吸收Ka=2.27(l/小時） Κ12=0·017(1/小時） Κ21=〇·〇〇2(1/小時） 空隙（Cl)=13.05(升/小時） 5 分佈體積（Vd)=173.7(升）

Kel(消除速率常數）可從a/Vd計算=〇 〇42(1/小時） 此數學模型可使用來探測藥物八的輸入速率（藥物八從 控制釋放性藥物A的藥學劑型之釋放速率），其將滿足某些 活體内_。輸入身體的藥物A可做為零級（固$速率）輸 1〇入模型及，在下表中描述當藥物A從該控制釋放性藥學劑 型中到達8G%的釋放之時間。在給藥小時照後劑量後 ，每〇·5小時計算一次藥物a的血漿濃度。疊印給藥“天的 這些計算資料，以提供第14天（在穩定狀態下）所預測的血 裝藥物A對時間曲線。該模型可以藥物八的輸入速率及劑 15 量進行。 藥物A的釋放速率乃就在將該藥學劑型給藥至使用環 境與80%的藥物A已離開該藥學劑型之時間間的持續時間 來描述。 對每日一次（QD)給藥來說，該模型使用三個關於結腸 2〇的生物效性之假設來進行··相對於口服的生物效性，該結 腸的生物效性為0%、3〇%或8〇%。藥物八的結腸吸收性很 可能很差，由於其低溶解度及在結腸中可獲得小量用來溶 解某物Uc 纟该模型可藉由改變結腸的吸收速率常數 而模擬。在人類的活體内，當實驗對象為禁食時，CR藥 238 200303204 玖、發明說明 學劑型會在給藥後約4-6小時到達結腸，當實驗對象進食 時則為在給藥後約6-8小時，依一餐的多寡而定。該模型 饭定4小時的小腸輸送時間及15分鐘的胃倒空時間而進行 ，而此為禁食的給藥狀態模型。該模型假設該藥學劑型其 5自身在給藥1小時後會移出胃。該模型亦可以較長的胃倒 空時間（例如2-4小時）進行，以模擬在進食狀態下給藥。除 非有其他指出，下列模型資料為控制釋放性藥物A藥學劑 型的禁食狀態給藥。 該模型可使用做為每曰兩次（BID)給藥5-60亳克的藥 10 物A劑量，且以不同的藥物釋放速率從CR藥學劑型釋放之 模型。表9顯示出將到達大於70奈克/毫升的血漿藥物a濃 度至少約12小時之劑量及釋放速率。表9亦顯示出將達成 50%或較大的血漿CETP抑制至少12小時之劑量及釋放速率。 239 200303204 玖、發明說明 表9 當BID服藥時，在給藥第14天時，可獲得大於70奈克/毫升的 血漿藥物A濃度及50%或較大的CETP抑制至少約12小時之藥物A劑 量與釋放速率的度量。其假定並無結腸吸收發生。 劑量 (毫克） 達成80%釋放 (小時)的時間 血衆藥物A濃度 是否大於70奈克/毫升 12小時？ 血漿CETP抑制 是否大於50% 12小時？ 5 2 否 否 10 2 是 是 10 4 是 是 10 6 否 否 10 8 否 否 30 2 是 是 30 4 是 是 30 6 是 是 30 8 是 是 40 2 是 是 40 4 是 是 40 6 是 是 40 8 是 是 60 2 是 是 60 4 是 是 60 6 是 是 60 8 是 是 該模型可使用做為每日一次給藥10-60毫克的藥物A劑 量，且以不同的藥物釋放速率從CR藥學劑型釋放之模型 。表10顯示出將達成大於70奈克/毫升的血漿藥物A濃度至 少約16小時之劑量及釋放速率。表10亦顯示出將達成50% 10 或較大的血漿CETP抑制至少約16小時之劑量及釋放速率 。其假定該結腸生物效性為約30%。 240 200303204 玖、發明說明 表10 當BID服藥時，在給藥第14天時，可獲得大於70奈克/毫升的 血漿藥物A濃度及50%或較大的CETP抑制至少約16小時之藥物A劑 量與釋放速率的度量。其假定該結腸生物效性為約30°/〇。 劑量 (毫克） 達成80%釋放 (小時)的時間 血漿藥物A濃度是否 大470奈克/毫升 16小時？ 血漿CETP抑制 是否大於50% 16小時？ 10 2 否 否 10 4 否 否 10 6 否 否 10 8 否 否 30 2 是 是 30 4 是 是 30 6 是 是 30 8 是 是 30 12 否 否 40 2 是 是 40 4 是 是 40 6 是 是 40 8 是 是 40 12 是 是 60 2 是 是 60 4 是 是 60 6 是 是 60 8 是 是 60 12 是 是 60 18 是 是

雖然在表10中的模型僅最高實行60毫克，將遵循的是 高於60毫克之劑量（QD服藥，在2-18小時内有80%的釋放） 將獲得所描述的血漿藥物A濃度及表10的CETP抑制標的。 241 200303204 玖、發明說明 該模型可使用做為每日一次給藥10-60毫克的藥物A劑 量，且以不同的藥物釋放速率從CR藥學劑型釋放之模型 。表11顯示出將達成大於70奈克/毫升的血漿藥物A濃度至 少約16小時之劑量及釋放速率。表11亦顯示出將達成50% 5 或較大的血漿CETP抑制至少約16小時之劑量及釋放速率 。其假定該結腸生物效性為約30%。 表11 當QD服藥時，在給藥第14天時，可獲得大於70奈克/毫升的血 漿藥物A濃度及5 0 %或較大的C E T P抑制至少約16小時之藥物A劑量 10 與釋放速率的度量。其假定該結腸生物效性為約80%。 劑量 (毫克） 達成80%釋放 (小時)的時間 血漿藥物A濃度是否 大於70奈克/毫升 16小時？ 血漿CETP抑制 是否大於50% 16小時？ 10 2 否 否 10 4 否 否 10 6 否 否 10 8 否 否 30 2 是 是 30 4 是 是 30 6 是 是 30 8 是 是 30 12 是 是 30 16 是 是 40 2 是 是 40 4 是 是 40 6 是 是 40 8 是 是 60 2 是 是 60 4 是 是 60 6 是 是 60 8 是 是 242 200303204 玖、發明說明 該模型可使用做為每日一次給藥10-60毫克的藥物A劑 量，且以不同的藥物釋放速率從CR藥學劑型釋放之模型 。表12顯示出將達成大於70奈克/毫升的血漿藥物A濃度至 少約16小時之劑量及釋放速率。表12亦顯示出將達成50% 5 或較大的血漿CETP抑制至少約16小時之劑量及釋放速率 。其假定該結腸生物效性為零。 表12

當QD服藥時，在給藥第14天時，可獲得大於70奈克/毫升的血 漿藥物A濃度及5 0 %或較大的C E T P抑制至少約16小時之藥物A劑量 10 與釋放速率的度量。其假定該結腸生物效性為0。 劑量 (毫克） 達成80%釋放 (小時)的蚌間 血漿藥物A濃度是否 大於70奈克/毫升 16小時？ 血漿CETP抑制 是否大於50% 16小時？ 10 2 否 否 10 4 否 否 10 6 否 否 10 8 否 否 30 2 是 是 30 4 是 是 30 6 否 否 30 8 否 否 40 2 是 是 40 4 是 是 40 6 是 是 40 8 否 否 40 12 否 否 60 2 是 是 60 4 是 是 60 6 是 是 60 8 是 是 60 12 否 否 60 18 否 否

v 243 200303204 玖、發明說明 該模型可使用做為BID給藥10-60毫克的藥物A劑量， 且以不同的藥物釋放速率從CR藥學劑型釋放之模型。表 13顯示出將達成大於160奈克/毫升的血漿藥物A濃度至少 約12小時之劑量及釋放速率。表13亦顯示出將達成80%或 5 較大的血漿CETP抑制至少約12小時之劑量及釋放速率。 其假定該結腸生物效性為零。 表13 當BID服藥時，在給藥第14天時，可獲得大於160奈克/毫升的 血漿藥物A濃度及80°/。或較大的CETP抑制至少約12小時之藥物A劑 10 量與釋放速率的度量。其假定該結腸生物效性為0。 劑量 (毫克） 達成80%釋放 (小時)的Η寺間 血漿藥物Α濃度是否 大於i^0奈克/毫升 12小時？ 血漿CETP抑制 是否大於80°/〇 12小時？ 10 2 否 否 10 4 否 否 10 6 否 否 10 8 否 否 30 2 是 是 30 4 是 是 30 6 否 否 30 8 否 否 40 2 是 是 40 4 是 是 40 6 是 是 40 8 否 否 60 2 是 是 60 4 是 是 60 6 是 是 60 8 是 是 244 200303204 玖、發明說明 該模型可使用做為QD給藥10_120毫克的藥物A劑量， 且以不同的藥物釋放速率從CR藥學劑型釋放之模型。表 14顯示出將達成大於160奈克/毫升的血漿藥物八濃度至少 約16小時之劑里及釋放速率。表14亦顯示出將達成或 5較大的血漿CETP抑制至少約16小時之劑量及釋放速率。 其假定該結腸生物效性為30%。

令 245 200303204 玖、發明說明 表14 當QD服藥時，在給藥第14天時，藥物A劑量與釋放速率之測 量可獲得大於160奈克/毫升的血漿藥物A濃度及80%或較大的CETP 抑制至少約16小時。其假定該結腸生物效性為30%。 劑量 (毫克） 達成80%釋放 (小時)的時間 血漿藥物A濃度是否 大於160奈克/毫升 16小時？ 血漿CETP抑制 是否大於80% 16小時？ 10 2 否 否 10 4 否 否 10 6 否 否 10 8 否 否 30 2 否 否 30 4 否 否 30 6 否 否 30 8 否 否 30 12 否 否 40 2 否 否 40 4 否 否 40 6 否 否 40 8 否 否 40 12 否 否 60 2 是 是 60 4 是 是 60 6 是 是 60 8 否 否 60 12 否 否 60 18 否 否 80 2 是 是 80 12 否 否 100 12 是 是 100 18 否 否 120 6 是 是 120 8 是 是 120 12 是 是 120 18 是 是 246 5 200303204 玖、發明說明 該模型可使用做為QD給藥10-120毫克的藥物A劑量， 且以不同的藥物釋放速率從CR藥學劑型釋放之模型。表 15顯示出將達成大於160奈克/毫升的血漿藥物A濃度至少 約16小時之劑量及釋放速率。表15亦顯示出將達成80%或 5 較大的血漿CETP抑制至少約16小時之劑量及釋放速率。 其假定該結腸生物效性為80%。 表15 當QD服藥時，在給藥第14天時，可獲得大於160奈克/毫升的 血漿藥物A濃度及8 0 %或較大的C E T P抑制至少約16小時之藥物A劑 10 量與釋放速率的度量。其假定該結腸生物效性為80%。 劑量 (毫克） 達成80%釋放 (小時)的時間 血漿藥物A濃度是否 大於160奈克/_升 16小時？ 血漿CETP抑制 是否大於80% 16小時？ 10 2 否 否 10 4 否 否 10 6 否 否 10 8 否 否 30 2 否 否 30 4 否 否 30 6 否 否 30 8 否 否 40 2 否 否 40 4 否 否 40 6 否 否 40 8 是 是 60 2 是 是 60 4 是 是 60 6 是 是 60 8 是 是 120 6 是 是 120 8 是 是 247 200303204 玖、發明說明 ^亥模i 了使用做為QD給藥〗2〇毫克的藥物a劑量， 且以不同的藥物釋放速率從CR藥學劑型釋放之模型。表 16顯示出將達成大於16〇奈克/亳升的血漿藥物八濃度至少 約16小時之劑量及釋放速率。表16亦顯示出將達成8〇%或 5較大的血漿CETP抑制至少約16小時之劑量及釋放速率。 其假定該結腸生物效性為0。

248 200303204 玖、發明說明 表16 當QD服藥時，在給藥第14天時，可獲得大於160奈克/毫升的 血漿藥物A濃度及8 0 %或較大的C E T P抑制至少約16小時之藥物A劑 量與釋放速率的度量。其假定該結腸生物效性為0。 劑量 (毫克） 達成80%釋放 (小時)的時間 血漿藥物A濃度 是否大於160奈克/毫升 16小時？ 血漿CETP抑制 是否大於80% 16小時？ 10 2 否 否 10 4 否 否 10 6 否 否 10 8 否 否 30 2 否 否 30 4 否 否 30 6 否 否 30 8 否 否 40 2 否 否 40 4 否 否 40 6 否 否 40 8 否 否 60 2 是 是 60 4 是 是 60 6 否 否 60 8 否 否 80 2 是 是 80 4 是 是 80 6 是 是 80 8 否 否 120 2 是 是 120 4 是 是 120 6 是 是 120 8 是 是 249 200303204 玖、發明說明 該模型可使用做為BID給藥5-60毫克的藥物A劑量，且 以不同的藥物釋放速率從CR藥學劑型釋放之模型。表17 顯示出將達成大於325奈克/毫升的血漿藥物A濃度至少約 12小時之劑量及釋放速率。表17亦顯示出將達成90%或較 5 大的血漿CETP抑制至少約12小時之劑量及釋放速率。其 假定該結腸生物效性為0。 表17 當BID服藥時，在給藥第14天時，可獲得大於325奈克/毫升的 血漿藥物A濃度及90%或較大的CETP抑制至少約12小時之藥物A劑 10 量與釋放速率的度量。其假定該結腸生物效性為0。 劑量 (毫克） 達成80%釋放 (小時)的時間 血漿藥物A濃度是否 大於325奈克/毫升 12小時？ 血漿CETP抑制 是否大於90% 12小時？ 5 2 否 否 10 2 否 否 30 2 否 否 40 2 否 否 60 2 是 是 60 4 是 是 60 6 否 否 60 8 否 否 120 4 是 是 120 6 是 是 120 8 是 是 實例10 使用實例9的模型方法來鑑定當在進食狀態Q D服藥時 ，在第14天給藥時，可產生大於70奈克/毫升的血聚藥物A 15 濃度及50%或較大的CETP抑制至少約16小時的CR藥物A藥 250 200303204 玖、發明說明 學劑型之控制釋放性藥物A釋放速率。其假定該結腸生物 效性常數為30%。為了做為進食狀態給藥模型，其假定該 CR藥學劑型在給藥4小時後會排出胃（進入十二指腸）。表 18顯現結果。 5 表18 當QD服藥至已進食的人類時，在給藥第14天時，可獲得大於 70奈克/毫升的血漿藥物A濃度及50%或較大的CETP抑制至少約16 小時之藥物A劑量與釋放速率的度量。其假定該結腸生物效性為 30%。

劑量 (毫克） 達成80%釋放 (小時)的時間 血漿藥物A濃度是否 大於70奈克/毫升 16小時？ 血漿CETP抑制 是否大於50% 16小時？ 10 2 否 否 10 4 否 否 10 6 否 否 10 8 否 否 30 2 是 是 30 4 是 是 30 6 是 是 30 8 是 是 40 2 是 是 40 4 是 是 40 6 是 是 40 8 是 是 40 12 是 是 60 2 是 是 60 4 是 是 60 6 是 是 60 8 是 是 60 12 是 是 60 18 是 是 251 10 200303204 玖、發明說明 實例11 使用實例9的模型方法來鑑定當在禁食狀態QD或BID 服藥時，在第14天給藥時，CR藥物A藥學劑型之控制釋放 性藥物A釋放速率，其可產生大於70奈克/毫升的血漿藥物 5 A濃度和比對相同劑量的立即釋放藥物A藥學劑型所預測 之時間還長約30分鐘的50%或較大之CETP抑制。其假定該 結腸生物效性常數為30%。表19顯現出結果。 表19

當QD或BID服藥至已禁食的人類時，在給藥第14天時，可獲 10 得大於70奈克/毫升的血漿藥物A濃度且比對相同劑量的立即釋放藥 物A藥學劑型所預測之間還長約30分鐘的50%或較大之CETP抑制的 藥物A劑量與釋放速率之測量。其假定該結腸生物效性為30%。 劑量 (毫克） 達成80%釋放 (小時)的時間 服藥頻率 血漿藥物A濃度大於 7〇奈克/毫升 (及大於50°/^ETP抑制)的時間 符合準則 10 IR QD 無 — 10 2小時CR* QD 2小時 是 10 IR BID 5小時 10 2小時CR BID 12小時 是 10 4小日夺CR BID 12小時 是 10 6小時CR BID 4小時 是 10 8小時CR BID 無 否 30 IR QD 20小時 — 30 2小時CR QD 24小時 是 30 4小時CR QD 24小時 是 30 6小時CR QD 21.5小時 是 30 8小時CR QD 17.5小時 否

*2小時CR意謂著在2小時内釋放80%的藥物A。 【圖式簡單說明】 15 無 【圖式之主要元件代表符號表】 無 252

Claims (1)

1. 200303204 拾、申請專利範匿 1· 一種控制釋放性藥學劑型，其包含： ()膽固醇g日轉移蛋白質抑制劑（CETPI)的提高溶 解度形式；及 (b)用來輸送該CETPI的控制釋放方法，· /、中在給藥至活體内使用環境後，該控制釋放性 藥學劑型可提供至少一種： ⑴至少5G%的血漿膽固醇g旨轉移蛋白質抑制至 少12小時； ⑻-在血液中最大藥物濃度，其少於或等於由 1〇 立即釋放藥學劑型提供在血液中的最大藥物濃度之80% ’該立即釋放藥學劑型則由相同量的該CETpk提高溶 解度形式所組成； (iii) 一平均HDL膽固醇程度，其在給藥8週後至 少為給藥前所獲得的程度之約12倍；及 (iv) 平均LDL膽固醇程度，其在給藥8週後少 於或等於給藥前所獲得的程度之9〇0/〇。 2· —種控制釋放性藥學劑型，其包含·· (a) —膽固醇酯轉移蛋白質抑制劑（CETpi)之提高溶 解度形式；及 20 (b) —用來輸送該CETPI的控制釋放方法； 其中在給藥至使用環境後，該控制釋放性藥學劑 型可在大於約2小時内釋放出該(：£71>1的至少8〇重量％。 3.如申請專利範圍第1或2項之控制釋放性藥學劑型，更 包含一提高濃度聚合物。 253 2〇〇3〇32〇4 拾、申請專利範圍 4·如申請專利範圍第3項之控制釋放性藥學劑型，其中該 提向溶解度形式為一種該(：£丁1>1在該提高濃度聚合物中 的固恶非晶相分散物。 •如申請專利範圍第1或2項之控制釋放性藥學劑型，更 包含一防止該CETPI在該使用環境中析出的工具。 、 6·如申凊專利範圍第1或2項之控制釋放性藥學劑型，其 々 中當該提高溶解度形式單獨給藥至使用環境時，其會 提供： # a) —最大藥物濃度，其為由對照組合物（其單獨由 相4量的CEPTI結晶形式所組成）所提供的濃度之至少2 倍，或 b) —濃度對時間在曲線下的面積（AlJC),對在引進 至使用環境之時間與引進至使用環境後約27〇分鐘間的 任何至少9〇分鐘時期來說，其為對照組合物（其單獨由 15 相等量的CETPI結晶形式所組成）的至少約1.25倍。 7·如申請專利範圍第1或2項之控制釋放性藥學劑型，其 ® 中該藥學劑型係選自於由錠劑、膠囊及多微粒物所組 成之群。 n 8·如申請專利範圍第1或2項之控制釋放性藥學劑型，其 _ 20 中當該藥學劑型給藥至人類時，其會顯示出至少一種： a) —釋放至該人類的胃腸道之速率，其可在該人 類中產生至少約50%的血漿CETP抑制一段時間，從給 藥時間開始至少約12小時；或 b) 50%的抑制，在一比可產生相等的抑制之立即釋 254 200303204 拾、申請專利範圍 放劑量還低的劑量下。 9.如申請專利範圍第…項之控制釋放性藥學劑型，其 中當該藥學劑型給藥至人類時，其可在血液中提供— Tmax，其為由立即釋放藥學劑型(其由相等量在相同提 5 高溶解度形式之CETpi所組成）所提供的量之至少125 倍。 * 1〇·如申請專利範圍第1或2項之控制釋放性藥學劑型，其 中當該藥學劑型給藥至人類時，其可在血液中提供一 Cmax，其少於或等於由立即釋放藥學劑型（其由相等量 10 在相同提兩溶解度形式的CETPI所組成）所提供的8〇%。 11 ·如申請專利範圍第丨或2項之控制釋放性藥學劑型，其 中當該藥學劑型給藥至人類時，其相對於由相等量在 相同提咼溶解度形式的CETPI所組成之立即釋放藥學劑 型可提供一至少為1.25倍的相對生物效性。 15 12·如申請專利範圍第1或2項之控制釋放性藥學劑型，其 中該藥學劑型在給藥至活體外使用環境後具有少於4〇 重量％/小時的釋放速率。 13 ·如申請專利範圍第1或2項之控制釋放性藥學劑型，其 中該CETPI係選自於由下列化合物所組成之群：式I、 20 式11、式ΙΠ、式IV、式V、式VI、式VII、式νΠΙ、式 IX、式 X、式 XI、式 XII、式 XIII、式 XIV、式 χν、式 XVI、式 XVII及式 XVIII。 14.如申請專利範圍第1或2項之控制釋放性藥學劑型，其 中該CETPI為托西戳匹柏（torcetrapib) 〇 255 拾、申請專利範圍 15·如申請專利範圍第 A 控制釋放性藥學劑型，其中 虽該樂學劑型給藥至人類 @ ¥ ’其具有一釋放至該人類 的胃腸道之速率，其會在該人類中產生一超過約7〇奈 克/毫升的藥物血漿濃度一段時間，從給藥開始至少約 12小時 4

   256 200303204 陸、（一）、本案指定代表圖爲：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明: 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式：