KR101610465B1 - 다목적용 의료 영상 표지자 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 의료 영상 표지자에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 형광염료 및 MRI 조영제 또는 CT 조영제를 하나 이상 포함하는 다목적용 의료 영상 표지자 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 비침습적이고 효과적인 병변 부위 표지방법에 관한 요구에 부응하고자 고무제 배합액을 제공하는 단계; 상기 고무제에 형광 염료를 혼합하는 단계; 및 상기 혼합물을 성형하고 건조하는 단계를 포함하는 다목적용 의료 영상 표지자 제조방법 및 이의 제조방법에 의해 제조된 다목적용 의료 영상 표지자를 제공한다. 또한, 다목적용 의료 영상 표지자를 포함하는 내시경용 결찰기를 제공한다.
Description
본 발명은 의료 영상 표지자에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 형광염료 및MRI 조영제 또는 CT 조영제를 하나 이상 포함하는 다목적용 의료 영상 표지자 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 다목적용 의료 영상 표지자를 포함하는 내시경용 결찰기에 관한 것이다.
복강경 수술은 양성질환은 물론, 악성질환의 환자에게 치료를 위해서 광범위하게 적용되고 있다. 최근에는 이러한 복강경 수술을 응용한 로봇 수술 등이 도입됨에 따라 복강경 수술은, 외과 수술의 기본으로 받아들여 지고 있다.
복강경 수술은 개복술에 비해 수술 후 동통 감소, 환자의 조기회복, 입원기간 단축 등이 잘 알려져 있으며, 단점으로는 개복술과 달리 수술 중 종양부위 및 복강 내 장기를 손으로 직접 촉지하여 확인하는 것이 불가능하다는 문제점이 있어 왔다.
특히, 조기 위암이나 조기 대장암의 경우, 복강경 수술시 병변을 직접 관찰하는 것이 어렵기 때문에 수술 전에 미리 종양의 위치를 표시해 두는 것이 매우 중요한 일 중 하나이다. 또한, 조기 대장암의 경우, 현재 사용되고 있는 병변의 위치 표시법은 바륨관장법, 대장내시경하 문신법, 병변 주위 클립의 장착, 및 수술 중 대장 내시경 관찰 등이 있으나, 이러한 방법들은 복강경 시술에 적합하지 않아, 효용성 및 부작용을 유발하는 문제가 발생해 왔다.
이에, 수술 전 또는 수술 중 표지 부위 정확한 장착 여부 확인 및 수술 중 제거해야 할 부위를 영상으로 실시간으로 확인할 수 있으면서도, 비침습적인 새로운 병변 부위 표지방법에 관한 요구가 있어 왔다.
본 발명은 상기와 같은 요구에 부응하고자 개발된 것으로, 표지 부위를 비침습적인 방법으로, 정확하게 확인해 줄 수 있는 다목적용 의료 영상 표지자를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 MRI 조영제 또는 CT 조영제를 포함하는 다목적용 의료 영상 표지자를 제공하는 것에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 다목적용 의료 영상 표지자를 포함하는 내시경용 밴드 결찰기를 제공하는 것에 있다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위해 본 발명은 고무제 및 형광 염료를 포함하는 다목적용 의료 영상 표지자를 제공한다.
상세하게는, 상기 고무제는 고무(rubber), 라텍스가 함유되지 않은 고무(latex-free rubber, NFR), 네오프렌(Neoprene), 천연 라텍스, 합성 라텍스 중 하나이다. 또한, 본 발명의 일 실시예에서, 상기 형광 염료는 인도시아닌 그린(Indocyanine Green), 로즈 벵갈(Rose Bengal), ATTO 계열 염료, 알렉사(Alexa) 계열 염료, 로다민(Rhodamine), 플루오레세인(Fluorescein), 쿠마린(Cumarin), 나프탈이미드(Naphthalimide), 벤조크산텐(Benzoxanthen) 및 아크리딘(Acridine) 중하나 이상을 포함하는, 다목적용 의료 영상 표지자를 제공한다.
바람직하게는, 상기 다목적용 의료 영상 표지자는 MRI(자기공명영상) 조영제또는 CT(컴퓨터 단층촬영) 조영제를 더 포함한다.
더욱 바람직하게는, 상기 MRI 조영제는 가돌리늄 착화합물, 망간 착화합물 또는 산화철 나노입자로 이루어지고, 상기 CT 조영제는 금속 또는 아이오딘(iodine)이 포함된 화합물 또는 나노 입자로 이루어진 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 고무제 배합액을 제공하는 단계; 상기 고무제 배합액에 형광 염료를 혼합하는 단계; 및 상기 혼합물을 성형하고 건조하는 단계를 포함하는 다목적용 의료 영상 표지자 제조방법을 제공한다.
상세하게는, 상기 고무제 배합액은 고무제, 가교제, 촉진제, 활성제, 노화 방지제를 포함하는 다목적용 의료 영상 표지자 제조방법이다. 더욱 상세하게는 상기 가교제는 황 가교제; 상기 촉진제는 설파이드계, 설펜아미드계 및 카바마이트계 중 하나 이상을 포함하는 촉진제; 상기 활성제는 산화아연, 스테아르산 중 하나 이상을 포함하는 활성제; 및 상기 노화방지제는 아민계, 이미다졸 및 퀴민계 중 하나 이상을 포함하는 노화 방지제인 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 고무제 배합액에서 고무제 100 중량부에 대해, 황 가교제 1.0 내지 2.0 중량부, 카바메이트(Carbamate)계 촉진제 0.5 내지 1.0 중량부, 산화아연 0.5 내지 1.0 중량부, 노화 방지제 0.8 내지 1.6 중량부를 포함하는 다목적용 의료 영상 표지자 제조방법이다.
본 발명은 고무제 및 형광 염료를 포함하는 다목적용 의료 영상 표지자; 및 결찰 조립체를 포함하는 내시경용 결찰기를 제공한다.
본 발명에서 제공하는 의료 영상 표지자는 복강경 수술 전 표지를 통해 병변 부위를 정확하고 빠르게 감지할 수 있는 다목적용 의료 영상 표지자를 제공한다.
또한, 표지 부위를 비침습적인 방법으로 정확하게 확인하여 수술 시간을 단축함과 동시에 수술로 제거되는 정상 조직의 범위를 최소화 할 수 있는 다목적용 의료 영상 표지자 제조방법을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 형광 염료 및 MRI 조영제 또는 CT 조영제를 포함하고 있어, 종양의 위치를 비침습적인 방법으로 정확하게 나타내어 수술 전후 영상학적 검사 및 방사선 치료 등에 유용한 의료 영상 표지자를 하나 이상 포함하는 내시경용 밴드 결찰기를 제공한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예 따라 제조된, 인도시아닌 그린을 포함하는 형광 고무밴드이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된, 형광 고무밴드의 백색영상 및 형광영상을 융합한 영상이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예 따라 제조된, ATTO647N을 포함하는 형광 고무밴드의 백색광 및 형광영상을 융합한 영상이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예 따라 제조된, 로다민(Rhodamine) 6G를 포함하는 형광 고무밴드의 백색광 및 형광영상을 융합한 영상이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된, MRI 조영제인 페리덱스(Feridex) 및 가도디아마이드(Gadodiamide)를 포함하는 형광 고무밴드이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된, CT 조영제인 로즈벵갈(Rose Bengal)를 포함하는 형광 고무밴드이다.
도 7은 CT 조영제인 로즈벵갈(Rose Bengal)를 포함하는 형광 고무밴드 CT 영상 사진이다.
도 8은 CT 조영제인 로즈벵갈(Rose Bengal)를 포함하는 형광 고무밴드 CT 영상 사진이다.
도 9는 종래의 내시경용 밴드 결찰기이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된, 형광 고무밴드의 백색영상 및 형광영상을 융합한 영상이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예 따라 제조된, ATTO647N을 포함하는 형광 고무밴드의 백색광 및 형광영상을 융합한 영상이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예 따라 제조된, 로다민(Rhodamine) 6G를 포함하는 형광 고무밴드의 백색광 및 형광영상을 융합한 영상이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된, MRI 조영제인 페리덱스(Feridex) 및 가도디아마이드(Gadodiamide)를 포함하는 형광 고무밴드이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된, CT 조영제인 로즈벵갈(Rose Bengal)를 포함하는 형광 고무밴드이다.
도 7은 CT 조영제인 로즈벵갈(Rose Bengal)를 포함하는 형광 고무밴드 CT 영상 사진이다.
도 8은 CT 조영제인 로즈벵갈(Rose Bengal)를 포함하는 형광 고무밴드 CT 영상 사진이다.
도 9는 종래의 내시경용 밴드 결찰기이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위해 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 고무제 및 형광 염료를 포함하는 다목적용 의료 영상 표지자를 제공한다. 상세하게는 상기 고무제는 고무(rubber), 라텍스가 함유되지 않은 고무(latex-free rubber, NFR), 네오프렌(Neoprene), 천연 라텍스, 합성 라텍스 중 하나인, 다목적용 의료 영상 표지자이다.
'라텍스(latex)'는 파라 고무나무에서 채취되는 천연 고무의 유상 분비액으로, 고무 입자가 물을 분산매로 하여 콜로이드 상으로 분산, 부유된다. 고무나무에서 추출된 천연 라텍스는 여러 상업적 고무 응용제품에 원료로 사용되게 된다. 합성 라텍스(SBR latex, Styrene-Butadiene Rubber latex)는 고무 또는 수지의 부드러운 알갱이들을 물속에 분산시켜 인공적으로 만든 라텍스로, 주성분이 합성고무(SBR)이다. 라텍스가 함유되지 않은 고무(NFR)은 식물에서 발견되는 천연 우유-유사(milk-like) 물질이다. 네오프렌(Neoprene)은 여러 산업분야에서 다양한 용도로 사용되고 있는 합성고무로, 내약품성이 뛰어나며 내후성이 좋은 고무 원료 중 하나이다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 형광 염료는 인도시아닌 그린(Indocyanine Green), 로즈 벵갈(Rose Bengal), ATTO 계열 염료, 알렉사(Alexa) 계열 염료, 로다민(Rhodamine), 플루오레세인(Fluorescein), 쿠마린(Cumarin), 나프탈이미드(Naphthalimide), 벤조크산텐(Benzoxanthen) 및 아크리딘(Acridine) 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 한다.
인도시아닌 그린(Indocyanine green, IGC)은 근적외선(near infrared) 형광 물질로(흡수파장 600 nm ~ 900nm), 현재 혈관 조영술에서도 사용되고 있는 비교적 안전한 시약이다. 로즈 벵갈(rose bengal)은 간의 핵의학적 스캔에 사용되고 있는 형광염료로, X-ray 에서도 조영효과가 있는 아이오딘(Iodine)을 포함하고 있다. ATTO 계열 염료 및 알렉사(Alexa) 계열 염료 또한, 근적외선 염료(흡수파장 650 nm ~ 900 nm )로 그 투과도가 650 nm 이하의 파장을 갖는 다른 형광성 염료에 비해 향상된 투과도를 나타낸다. 로다민(Rhodamine)(흡수파장 530 nm 내지 580 nm)은 염기성 염료의 하나인 로다민 B 및 그 유도체인 염료의 총칭으로, 푸른 형광 또는 노란빛을 띤 붉은 색을 특징으로 한다.
상기 영상 표지자에 상기와 같은 형광 염료를 사용함으로써, 표지부위를 비침습적인 방법에 의해서 정확하게 확인하여 수술 시간을 단축할 수 있을 뿐만 아니라, 수술로 제거되는 정상조직의 범위를 최소화 할 수 있는 효과를 얻을 수 있다.
본 발명은 고무제 및 형광 염료에, 자기공명영상(MRI) 조영제를 더 포함하는 다목적용 의료 영상 표지자를 제공한다. MRI 조영제는 인체 내에 주입되면, 조직의 이완율을 변화시켜줌으로써 조직간 이완도의 차이를 벌리고, MRI 시그널의 변화를 유발하여 조직간의 대조를 보다 선명하게 하는 역할을 한다. MRI 조영제로는 이온화 가돌리늄(Gd)(Ⅲ) 착물과 중성 가돌리늄(Gd)(Ⅲ) 착물이 있다. 상세하게는, 상기 MRI 조영제는 가돌리늄 착화합물, 망간 착화합물 및 산화철 나노입자인 것을 특징으로 한다. 보다 상세하게는, 본 발명의 일 실시예에서는 산화철 나노입자 조영제인 페리덱스TM(Feridex) 및 가돌리늄 착화합물인 옴니스캔TM(Onmiscan)를 MRI 조영제로 사용하였으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 또한 상기 고무제 및 형광 염료에 CT 조영제를 더 포함하는, 다목적용 의료 영상 표지자를 제공한다. CT 조영제는 X선 촬영 시, 음영을 명확하게 하기 위해 사용하는 물질로, 본 발명의 일 실시예에서는 금속 또는 아이오딘(iodine)이 포함된 화합물 또는 나노 입자로 이루어진 것을 사용하였으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 목적은 고무제 배합액을 제공하는 단계; 상기 고무제에 형광 염료를 혼합하는 단계; 및 상기 혼합물을 성형하고 건조하는 단계를 포함하는 다목적용 의료 영상 표지자 제조방법을 제공하는 것에 있다.
상세하게는 상기 고무제 배합액은 고무제, 가교제, 촉진제, 활성제, 노화 방지제(age resisters, antioxident)를 포함한다. 보다 상세하게는 상기 가교제는 황 가교제이고, 상기 촉진제는 설파이드계, 설펜아미드계 및 카바마이트계 중 하나 이상을 포함하는 촉진제, 상기 활성제는 산화아연, 스테아르산 중 하나 이상을 포함하는 활성제; 및 상기 노화방지제는 아민계, 이미다졸 및 퀴민계 중 하나 이상을 포함하는 노화 방지제인, 다목적용 의료 영상 표지자 제조방법이다.
본 발명의 일 실시예에서 황 가교제는 상기 고무제의 고분자 사슬 사이에서 가교 역할을 한다. 황 함량이 많은 일반 가황 (conventional vulcanizates)을 사용할 수도 있겠으나, 황 가교를 촉진하는 반유효 가황 (semi efficient vulcanizates)을 사용하여 고무 분자 사슬간의 간격을 줄여 내열성 및 가교 밀도를 향상시키는 효과를 얻을 수도 있다.
상기 촉진제는 상기 황의 가교반응을 촉진시켜 내구성을 향상하도록 하는 역할을 하며, 설파이드계 촉진제 및 설펜 아미드계 촉진제, 카바메이트계 촉진제 등이 있다. 상세하게는, 본 발명의 일 실시예에서 촉진제로는 설파이드계 촉진제 및 설펜 아미드계 촉진제, 카바메이트계 촉진제 중 하나 이상을 포함하는 촉진제일 수 있다. 더욱 상세하게는, 본 발명의 일 실시예에서 사용되는 카바마이트계 촉진제는 디에틸 디티오카바메이트(diethyl dithiocarbamate) 또는 디뷰틸 디티오카바메이트(dibuthyl dithiocarbamate)이나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 일 실시예에서 사용되는 상기 활성제는 가교촉진제를 활성화하는 역할을 하며, 상세하게는 산화아연(ZnO), 스테아르산(Stearic acid) 중 하나 이상을 포함하는 활성제이다. 더욱 상세하게는 본 발명의 일 실시예에서 활성제는 산화아연(ZnO)인 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 노화 방지제는 고무가 산화되는 현상을 방지하기 위해 첨가하는 물질이다. 본 발명의 일 실시예에서 사용되는 상기 노화 방지제는 내열성능 또는 피로성능을 향상시키기 위하여 아민계, 이미다졸계 및 퀴놀린계 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하나, 이에 한정되지는 않는다.
바람직하게는 상기 고무제 배합액에서, 고무제 100 중량부에 대해 황 가교제는 1.0 내지 2.0 중량부, 카바메이트계 촉진제 0.5 내지 1.0 중량부, 산화아연 0.5 내지 1.0 중량부, 아민계 노화 방지제 0.8 내지 1.6 중량부인 것을 특징으로 한다.
상기 황 가교제가 고무제 100 중량부에 대해, 1.0 중량부 미만인 경우 내구력이 저하되는 문제가 발생하며, 2.0 중량부를 초과하는 경우, 내열성이 저하되는 문제가 발생한다.
상기 카바마트계 촉진제가 고무제 100 중량부에 대해, 0.5 중량부 미만일 경우에는 유효한 가교 시스템이 형성되지 않아 가황 결합이 이루어지 지지 않는 문제가 있고, 1.0 중량부를 초과하는 경우, 스코치(Scorch)가 발생하여 공정상 문제가 발생할 수 있다.
상기 산화아연은 고무제 100 중량부에 대해, 0.5 중량부 미만일 경우에는 황 가교반응속도가 느려지는 문제가 발생하고 1.0 중량부를 초과하는 경우, 반응속도가 빨라지게 되어 생산성이 문제될 수 있다.
상기 아민계 노화방지제는 고무제 100 중량부에 대해, 0.8 중량부 미만일 경우 노화방지 표과를 기대할 수 없으며 1.6 중량부를 초과하는 경우 가격 경쟁력이 저하될 수 있다.
더욱 바람직하게는, 상기 고무제 배합액에서, 고무제 100중량부에 대해 황가교제는 1.5 중량부, 카바마이트계 촉진제 0.8 중량부, 산화아연 0.8 중량부, 아민계 노화 방지제 1.2 중량부인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에서, 인도시아닌 그린(Indocyanine Green), 로즈 벵갈(Rose Bengal), ATTO 계열 염료, 알렉사(Alexa) 계열 염료, 로다민(Rhodamine), 플루오레세인(Fluorescein), 쿠마린(Cumarin), 나프탈이미드(Naphthalimide), 벤조크산텐(Benzoxanthen) 및 아크리딘(Acridine) 중 하나 이상의 형광 염료를 포함하는 것을 특징으로 하는 다목적용 의료 영상 표지자 제조방법을 제공한다.
본 발명의 상기 건조 단계는 바람직하게는 70 °C 내지 100 °C 에서 건조하는 다목적용 의료 영상 표지자 제조방법이다. 본 발명의 일 실시예에서 상기와 같은 건조단계를 거치는 것은 가교반응이 잘 일어나도록 하기 위함이다. 본 발명의 일 실시예에서는 상기와 같은 성형단계를 거쳐 제조된 다목적용 의료영상 표지자를 100 °C에서 1시간 동안 건조하였으나, 이에 한정되지는 않는다. 더욱 바람직하게는 상기 혐광 염료에 따라, 60 °C 이하의 실온 또는 저온에서, 보다 긴 시간의 건조 및 가교반응을 진행하여 형광 염료의 안정성을 유지할 수 있다.
고무제 배합액 준비
수용액에 천연 고무(라텍스) 및 천연 고무 100 중량부에 대해, 황 가교제 1.5 중량부, 디에틸 디티오카바메이트(diethyl dithiocarbamate) 촉진제 0.8 중량부, 산화아연 0.8 중량부, 아민계 노화 방지제 1.2 중량부를 혼합한, 라텍스 배합액을 준비했다.
형광 고무밴드 제조
<제조예 1>
인도시아닌 그린(Indocyanine green, 시그마-알드리치사에서 구입, 분자량 774.9 g/mol) 1.345 mg을 100 μL 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide) 용매에 녹였다.
상기 인도시아닌 그린 용액 중, 58 μL를 취하여 20 mL 라텍스 수용액에 첨가하고 vortexing을 실시하여 형광염료인 인도시아닌 그린과 라텍스 수용액이 완전히 섞이도록 하였다.
상기와 같은 제조방법으로, 라텍스 수용액 내의 인도시아닌 그린 농도가 50 μM인 혼합물을 얻었다.
상기와 같이 준비한 혼합물을 pasteur 피펫의 표면에 코팅하고, 실온에서 5분 동안 건조시킨 후, 상기 피펫에서 코팅된 고무를 벗겨 고무밴드를 얻을 수 있었다.
이후, 상기 인도시아닌 그린을 포함하는 형광 고무밴드를 100 °C 오븐에서 1 시간 동안, 건조 및 가교반응을 진행하였다.
<제조예 2>
라텍스 수용액 내의 인도시아닌 그린 농도가 25 μM인 조건을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법을 사용하여, 형광 고무밴드를 제조하였다.
<제조예 3>
라텍스 수용액 내의 인도시아닌 그린 농도가 10 μM인 조건을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법을 사용하여, 형광 고무밴드를 제조하였다.
<제조예 4>
라텍스 수용액 내의 인도시아닌 그린 농도가 5 μM인 조건을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법을 사용하여, 형광 고무밴드를 제조하였다.
<제조예 5>
라텍스 수용액 내의 인도시아닌 그린 농도가 2 μM인 조건을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법을 사용하여, 형광 고무밴드를 제조하였다.
상기 제조예 1 내지 5의 방법으로 제조된 형광 고무 밴드의 모양 및 색깔을 도 1에 나타나 있다. 도 1에는 상기 형광 고무 밴드의 모양이 원형의 고리형으로 도시되어 있으나, 이에 한정되지 않는다.
평가 1. 형광신호 특성 평가
| 제조예 1 | 제조예 2 | 제조예 3 | 제조예 4 | 제조예 5 | |
| 인도시아닌 그린(ICG) 농도 | 50 μM | 25 μM | 10 μM | 5 μM | 2 μM |
상기 [표 1]은 상기 실시예 1에서 제조한 각 형광 고무 밴드의 인도시아닌 그린 농도를 타나낸다.
상기와 같이 제조된 형광 고무 밴드의 형광 특성을 평가하기 위해, 제조예 1 내지 5의 각 형광 고무밴드를 형광 영상장비(IVIS Lumina XR, Xenogen Corporation-Caliper, CA, USA)를 이용하여, 백색광 영상 및 형광 영상을 얻을 수 있었다. 이는 도 2에 나타나 있다.
상세하게는 도 2는 상기 제조예 1 내지 5의 방법으로 제조된 형광 고무밴드의 백색광 영상 및 형광 영상을 융합한 영상으로, 인도시아닌 그린의 농도가 가장 낮은, 제조예 5의 형광 밴드에서도 형광신호의 세기가 가장 강한 것을 확인할 수 있다.
인도시아닌 그린의 농도가 10 μM까지(제조예 3 내지 5)는 형광의 세기가 점점 증가하였으나, 이보다 높은 농도를 갖는 제조예 2 는 형광의 세기가 다소 감소하였으며, 가장 높은 농도를 갖는 제조예 1의 형광 밴드의 형광세기가 가장 낮은 것을 확인하였다.
<제조예 6>
600nm 파장영역에서 형광을 내는 ATTO647N 염료(ATTO-TEC GmbH사에서 구입)를 준비하였다.
상기 준비한 ATTO647N의 농도가 50 μM 인 라텍스 혼합액을 제조하기 위해, ATTO647N, 0.746 mg을 수용액 20 mL에 녹인 것을 제외하고는, 제조예 1과 동일한 방법으로 형광 고무 밴드를 제조하였다.
<제조예 7>
500 nm 파장 영역대에서 형광신호를 내는 로다민(Rhodamine) 6G 염료(시그마-알드리치사에서 구입)를 준비하였다.
상기 준비한 로다민 6G의 농도가 50 μM 인 라텍스 혼합액을 제조하기 위해, 로다민 6G, 0.48 mg을 수용액 20 mL에 녹인 것을 제외하고는, 제조예 1과 동일한 방법으로 형광 고무 밴드를 제조하였다.
상기 제조예 6 및 제조예 7의 제조방법으로 제조된 형광 고무 밴드의 형광특성은 도 3 및 도 4에 나타나 있다. 제조예 6 및 제조예 7의 제조방법으로 제조된 형광 고무밴드 모두, 강한 형광 신호가 발생됨을 알 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서 상기와 같이 제조된 형광 고무 밴드를 내시경용 결찰기구에 하나 이상 장착하여, 병변부위 표지 및 치료에 활용할 수 있다.
더욱이, 본 발명은 상기 고무제에 형광 염료를 혼합하는 단계 후, 상기 혼합물을 성형하고 건조하는 단계 전에, MRI(자기공명영상) 조영제를 혼합하는 단계를 더 포함하는, 다목적용 의료 영상 표지자 제조방법을 제공한다. 상세하게는, 상기 MRI 조영제는 가돌리늄 착화합물, 망간 착화합물 또는 산화철 나노입자를 포함하는 화합물 중 하나일 수 있다.
형광염료가 혼합된 라텍스 수용액 준비
상기 [실시예 1]의 제조방법으로, 라텍스 수용액을 준비했다.
이에, 인도시아닌 그린(Indocyanine green) 0.67 mg을 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide) 50 μL 용매에 녹였다.
상기 인도시아닌 그린 용액 중, 17 μL를 취하여 30 mL 라텍스 수용액에 첨가하고, vortexing을 실시하여, 녹임으로써, 인도시아닌 그린과 라텍스 수용액이 완전히 섞이도록 하였다.
상기와 같은 제조방법으로, 라텍스 수용액 내의 인도시아닌 그린 농도가 10 μM인 혼합물을 얻었다.
자기공명영상(MRI)이 가능한 고무밴드 제조
자기공명영상 조영제인, 페리덱스 I.V.(Feridex, 태준제약에서 구입, 1.2 μg Fe/mL)와 오미스칸(OMISCAN, Gadodiamide, 500 mM, GE Healthcare에서 구입)은 상업용 제품 자체가 수용액상에 분산되어 있으므로 이것을 그대로 사용하였다.
<제조예 8>
MRI 조영제인 페리덱스 I.V. 50 μL를 상기 10 μM 농도의 인도시아닌 그린이 혼합된 라텍스 수용액 5 mL에 첨가하여, vortexing 시켰다.
상기와 같은 제조방법으로, 페리덱스가 111 μg Fe/mL 배합액의 농도로 녹아있는 용액을 준비하였다.
<제조예 9>
MRI 조영제인 페리덱스 I.V. 250 μL를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 8과 동일한 방법으로, 페리덱스가 533 μg Fe/mL 배합액의 농도로 녹아 있는 용액을 준비하였다.
<제조예 10>
MRI 조영제로, 오미스칸(가도디아마이드(Gadodiamide)) 50 μL를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 8과 동일한 방법으로 가도디아마이드가 5 mM Gd 농도로 녹아있는 용액을 준비하였다.
<제조예 11>
MRI 조영제로, 오미스칸(가도디아마이드(Gadodiamide)) 250 μL를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 8와 동일한 방법으로 가도디아마이드가 24 mM Gd 농도로 녹아있는 용액을 준비하였다.
상기, 제조예 8 내지 11과 같이 준비한 혼합물을 pasteur 피펫의 표면에 코팅하고, 실온에서 5분동안 건조시킨 후, 상기 피펫에서 코팅된 고무를 벗겨 고무밴드를 얻을 수 있었다.
이후, 상기 조영제를 포함하는 형광 고무밴드를 100 °C 오븐에서 1 시간 동안, 건조 및 가교반응을 진행하였다.
또한, 본 발명은 상기 고무제에 형광 염료를 혼합하는 단계 후, 상기 혼합물을 성형하고 건조하는 단계 전에 CT 조영제를 혼합하는 단계를 더 포함하는, 다목적용 의료 영상 표지자 제조방법을 제공한다. 상세하게는 상기 CT 조영제는 금속 또는 아이오딘(iodine)이 포함된 화합물 또는 나노 입자로 이루어진 화합물 중 하나일 수 있다. 보다 상세하게는 본 발명의 일 실시예에서는 로즈 벵갈(rose bengal)을 사용하나, 이에 한정되지 않는다. 로즈 벵갈은 X-ray에도 조영효과가 있는 아이오딘(iodine)을 포함하고 있고, 고체 상태이며, 수용성이다.
형광염료가 혼합된 라텍스 수용액 준비
상기 [실시예 1]의 제조방법으로, 라텍스 수용액을 준비했다.
이에, 인도시아닌 그린(Indocyanine green) 0.67 mg을 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide) 50 μL 용매에 녹였다.
상기 인도시아닌 그린 용액 중, 17 μL를 취하여 30 mL 라텍스 수용액에 첨가하고, vortexing을 실시하여, 녹임으로써, 인도시아닌 그린과 라텍스 수용액이 완전히 섞이도록 하였다.
상기와 같은 제조방법으로, 라텍스 수용액 내의 인도시아닌 그린 농도가 10 μM인 혼합물을 얻었다.
CT(computed tomography) 영상이 가능한 고무밴드 제조
<제조예 12>
CT 조영제로, 아이오딘을 함유하고 있는 시약인 로즈 벵갈(rose bengal)을 준비하였다.
로즈 벵갈 121.5 mg을 상기 10 μM 농도의 인도시아닌 그린이 혼합된 라텍스 수용액 5 mL에 첨가하여, vortexing 시켰다.
상기와 같은 제조방법으로, 아이오딘이 100 mM의 농도로 녹아있는 용액을 준비하였다.
이 용액을 pasteur 피펫의 표면에 코팅하고, 실온에서 5분동안 건조시킨 후, 상기 피펫에서 코팅된 고무를 벗겨 고무밴드를 얻을 수 있었다.
이후, 상기 CT조영제를 포함하는 형광 고무밴드를 100 °C 오븐에서 1 시간 동안, 건조 및 가교반응을 진행하였다.
평가 2. CT 영상 평가
도 7 및 도 8에는 상기 제조예 1 및 제조예 12의 CT 영상 사진이 나타나 있다. 구체적으로, 제조예 1 및 제조예 12에서 제조된 형광 고무 밴드를 플라스틱 튜브에 넣고 CT를 촬영한 영상이다.
로즈벵갈을 더 포함하는 제조예 12의 형광 고무 밴드가 형광염료인 인도시아닌 그린만을 포함하는 제조예 1의 형광 고무 밴드보다 더 강한 CT 조영 효과를 보이는 것을 확인할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기와 같은 방법으로 제조한 고무제 및 형광 염료를 포함하는 다목적용 의료 영상 표지자 및 결찰 조립체를 포함하는 내시경용 결찰기를 제공한다. 상세하게는 상기 실시예 1 내지 3의 제조방법으로 제조된 다목적용 의료 영상 표지자를 하나 이상 포함하는 내시경용 밴드 결찰기이다. 더욱이, 본 발명의 일 실시예에서 제조된 다목적용 의료 영상 표지자는, 도 9에 도시된 종래 상용화된 다양한 형태의 밴드 결찰기에 쉽게 적용할 수 있는 것을 특징으로 한다.
이상의 설명은 본 발명의 일 실시예에 불과할 뿐, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본발명의 본질적 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 전술한 실시예에 한정되지 않고 특허 청구범위에 기재된 내용과 동등한 범위 내에 있는 다양한 실시 형태가 포함되도록 해석되어야 할 것이다.
Claims (12)
- 고무제 및 형광 염료를 포함하고,
상기 고무제는 고형인 다목적용 의료 영상 표지자. - 제 1항에 있어서,
상기 고무제는 고무(rubber), 라텍스가 함유되지 않은 고무(latex-free rubber, NFR), 네오프렌(Neoprene), 천연 라텍스, 합성 라텍스 중 하나인, 다목적용 의료 영상 표지자. - 제 1항에 있어서,
상기 형광 염료는 인도시아닌 그린(Indocyanine Green), 로즈 벵갈(Rose Bengal), ATTO 계열 염료, 알렉사(Alexa) 계열 염료, 로다민(Rhodamine), 플루오레세인(Fluorescein), 쿠마린(Cumarin), 나프탈이미드(Naphthalimide), 벤조크산텐(Benzoxanthen) 및 아크리딘(Acridine) 중 하나 이상을 포함하는, 다목적용 의료 영상 표지자. - 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
MRI(자기공명영상) 조영제를 더 포함하는, 다목적용 의료 영상 표지자. - 제 4항에 있어서,
상기 MRI(자기공명영상) 조영제는 가돌리늄 착화합물, 망간 착화합물 또는 산화철 나노입자로 이루어진, 다목적용 의료 영상 표지자. - 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
CT(컴퓨터 단층촬영) 조영제를 더 포함하는, 다목적용 의료 영상 표지자. - 제 6항에 있어서,
상기 CT(컴퓨터 단층촬영) 조영제는 금속 또는 아이오딘(iodine)이 포함된 화합물 또는 나노 입자로 이루어진, 다목적용 의료 영상 표지자. - 고무제 배합액을 제공하는 단계;
상기 고무제 배합액에 형광 염료를 혼합하는 단계; 및
상기 혼합물을 성형하고 건조하는 단계를 포함하는 다목적용 의료 영상 표지자 제조방법. - 제 8항에 있어서,
상기 고무제 배합액은 고무제, 가교제, 촉진제, 활성제, 노화 방지제를 포함하는, 다목적용 의료 영상 표지자 제조방법. - 제 9항에 있어서,
상기 고무제 배합액에서, 상기 가교제는 황 가교제;
상기 촉진제는 설파이드계, 설펜아미드계 및 카바마이트계 중 하나 이상을 포함하는 촉진제;
상기 활성제는 산화아연, 스테아르산 중 하나 이상을 포함하는 활성제; 및
상기 노화방지제는 아민계, 이미다졸 및 퀴민계 중 하나 이상을 포함하는 노화 방지제인, 다목적용 의료 영상 표지자 제조방법. - 제 10항에 있어서,
상기 고무제 배합액에서 고무제 100 중량부에 대해, 황 가교제 1.0 내지 2.0 중량부, 카바메이트계 촉진제 0.5 내지 1.0 중량부, 산화아연 0.5 내지 1.0 중량부, 아민계 노화 방지제 0.8 내지 1.6 중량부를 포함하는, 다목적용 의료 영상 표지자 제조방법. - 고무제 및 형광 염료를 포함하는 다목적용 의료 영상 표지자; 및
결찰 조립체를 포함하는 내시경용 밴드 결찰기.
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