JP6705039B2 - 多目的医用撮影用マーカーおよびその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、医用撮影用マーカーに関するもので、より詳しくは、蛍光染料およびＭＲＩ造影剤またはＣＴ造影剤を一つ以上含む多目的医用撮影用マーカーおよびその製造方法に関する。
また、本発明は、多目的医用撮影用マーカーを含む内視鏡用結紮具に関する。
腹腔鏡手術は陽性疾患はもちろん、悪性疾患の患者の治療のために幅広く適用されている。最近では、これらの腹腔鏡手術を応用したロボット手術などが導入されることにより、腹腔鏡手術は、外科手術の基本として受け入れられている。
腹腔鏡手術は、開腹術に比べて手術後の疼痛の減少、患者の早期回復、入院期間の短縮などがよく知られており、欠点としては、開腹術とは違って、手術中、腫瘍部位および腹腔内の臓器を手で直接触知して確認することが不可能という問題があった。
特に、早期胃癌や早期大腸癌の場合、腹腔鏡手術時、病変を直接観察することが難しいため、手術前に予め腫瘍の位置を表示しておくことが非常に重要なことの一つである。また、早期大腸癌の場合、現在用いられている病変の位置表示法には、バリウム浣腸法、大腸内視鏡下での点墨法、病変周囲のクリップ装着、および手術中、大腸内視鏡の観察などがあるが、このような方法は、腹腔鏡施術に適していないため、効用性および副作用を誘発する問題が発生してきた。
これに、手術前または手術中、標識部位への正確な装着有無を確認し、および手術中に取り除くべき部位を画像でリアルタイムで確認することができながらも、非侵襲的な新しい病変部位の標識方法に関する要求が求められてきた。
本発明は、前記のような要求に応えるべく開発されたものであって、標識部位を非侵襲的な方法で、正確に確認することができる多目的医用撮影用マーカーを提供することを目的とする。
本発明のもう一つの目的は、ＭＲＩ造影剤またはＣＴ造影剤を含む多目的医用撮影用マーカーを提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、前記多目的医用撮影用マーカーを含む内視鏡用バンド結紮具を提供することにある。
前記のような目的を達成するために、本発明は、ゴム剤および蛍光染料を含む多目的医用撮影用マーカーを提供する。
詳しくは、前記ゴム剤は、ゴム（ｒｕｂｂｅｒ）、ラテックスが含まれていないゴム（ｌａｔｅｘ−ｆｒｅｅ ｒｕｂｂｅｒ、ＮＦＲ）、ネオプレン（Ｎｅｏｐｒｅｎｅ）、天然ラテックス、合成ラテックスのいずれかである。また、本発明の一実施例では、前記蛍光染料は、インドシアニングリーン（Ｉｎｄｏｃｙａｎｉｎｅ Ｇｒｅｅｎ）、ローズベンガル（Ｒｏｓｅ Ｂｅｎｇａｌ）、ＡＴＴＯ系染料、アレクサ（Ａｌｅｘａ）系染料、ローダミン（Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ）、フルオレセイン（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ）、クマリン（Ｃｕｍａｒｉｎ）、ナフタルイミド（Ｎａｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｅ）、ベンゾキサンテン（Ｂｅｎｚｏｘａｎｔｈｅｎ）およびアクリジン（Ａｃｒｉｄｉｎｅ）のうち、一種以上を含む多目的医用撮影用マーカーを提供する。
好ましくは、前記多目的医用撮影用マーカーは、ＭＲＩ（磁気共鳴画像）造影剤またはＣＴ（コンピュータ断層撮影）造影剤をさらに含む。
さらに好ましくは、前記ＭＲＩ造影剤は、ガドリニウム錯化合物、マンガン錯化合物または酸化鉄ナノ粒子からなり、前記ＣＴ造影剤は、金属またはヨウ素（Ｉｏｄｉｎｅ）が含まれた化合物またはナノ粒子からなることを特徴とする。
本発明は、さらに、ゴム剤配合液を提供する段階；前記ゴム剤配合液に蛍光染料を混合する段階；および前記混合物を成形して乾燥する段階を、含む多目的医用撮影用マーカーの製造方法を提供する。
詳しくは、前記ゴム剤配合液は、ゴム剤、架橋剤、促進剤、活性剤、老化防止剤を含む多目的医用撮影用マーカーの製造方法である。さらに詳しくは、前記架橋剤は、硫黄架橋剤；前記促進剤は、スルフィド系、スルフェンアミド系およびカルバメート系のうち、一種以上を含む促進剤；前記活性剤は、酸化亜鉛、ステアリン酸のうち、一種以上を含む活性剤；および前記老化防止剤は、アミン系、イミダゾールおよびクイノン系のうち、一種以上を含む老化防止剤であることを特徴とする。
好ましくは、前記ゴム剤配合液において、ゴム剤１００重量部に対して、硫黄架橋剤１．０ないし２．０重量部、カルバメート（Ｃａｒｂａｍａｔｅ）系促進剤０．５ないし１．０重量部、酸化亜鉛０．５ないし１．０重量部、老化防止剤０．８ないし１．６重量部を含む多目的医用撮影用マーカーの製造方法である。
本発明は、ゴム剤および蛍光染料を含む多目的医用撮影用マーカー；および結紮組立体を含む内視鏡用結紮具を提供する。
本発明にて提供する医用撮影用マーカーは、腹腔鏡手術前に標識を通して病変部位を正確かつ迅速に検知することができる多目的医用撮影用マーカーを提供する。
また、標識部位を非侵襲的な方法で正確に確認し、手術時間を短縮するとともに、手術で取り除かれる正常組織の範囲を最小限に抑えることができる多目的医用撮影用マーカーの製造方法を提供する。
さらに、本発明は、蛍光染料およびＭＲＩ造影剤またはＣＴ造影剤を含んでおり、腫瘍の位置を非侵襲的な方法で正確に表し、手術前後の画像学的検査および放射線治療などに有用な医用撮影用マーカーを一つ以上含む内視鏡用バンド結紮具を提供する。
以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を提示する。しかし、下記の実施例は、本発明をより容易に理解するために提供されただけであって、実施例により本発明の内容が限定されるものではない。
本発明は、ゴム剤および蛍光染料を含む多目的医用撮影用マーカーを提供する。詳しくは、前記ゴム剤は、ゴム（ｒｕｂｂｅｒ）、ラテックスが含まれていないゴム（ｌａｔｅｘ−ｆｒｅｅ ｒｕｂｂｅｒ、ＮＦＲ）、ネオプレン（Ｎｅｏｐｒｅｎｅ）、天然ラテックス、合成ラテックスのいずれかである多目的医用撮影用マーカーである。
「ラテックス（ｌａｔｅｘ）」は、パラゴムの木から採取される天然ゴムの乳状分泌液であって、ゴム粒子が水を分散媒としてコロイド状に分散し、浮遊される。ゴムの木から抽出された天然ラテックスは、数々の商業用ゴムの応用製品に原料として用いられるようになる。合成ラテックス（ＳＢＲ ｌａｔｅｘ、Ｓｔｙｒｅｎｅ−Ｂｕｔａｄｉｅｎｅ Ｒｕｂｂｅｒ ｌａｔｅｘ）は、ゴムまたは樹脂の柔らかな粒を水中に分散させて人工的に作られたラテックスであって、主成分が合成ゴム（ＳＢＲ）である。ラテックスが含まれていないゴム（ＮＦＲ）は、植物から発見される天然のミルク−類似（ｍｉｌｋ−ｌｉｋｅ）の物質である。ネオプレン（Ｎｅｏｐｒｅｎｅ）は、数々の産業分野でさまざまな用途で用いられている合成ゴムであって、耐薬品性に優れ、耐候性の良いゴム原料の一つである。
本発明の一実施例では、前記蛍光染料は、インドシアニングリーン（Ｉｎｄｏｃｙａｎｉｎｅ Ｇｒｅｅｎ）、ローズベンガル（Ｒｏｓｅ Ｂｅｎｇａｌ）、ＡＴＴＯ系染料、アレクサ（Ａｌｅｘａ）系染料、ローダミン（Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ）、フルオレセイン（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ）、クマリン（Ｃｕｍａｒｉｎ）、ナフタルイミド（Ｎａｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｅ）、ベンゾキサンテン（Ｂｅｎｚｏｘａｎｔｈｅｎ）およびアクリジン（Ａｃｒｉｄｉｎｅ）のうち、一種以上を含むことを特徴とする。
インドシアニングリーン（Ｉｎｄｏｃｙａｎｉｎｅ ｇｒｅｅｎ、ＩＧＣ）は、近赤外線（ｎｅａｒ ｉｎｆｒａｒｅｄ）蛍光物質であって（吸収波長６００ｎｍ〜９００ｎｍ）、現在、血管造影でも用いられている比較的安全な試薬である。ローズベンガル（Ｒｏｓｅ ｂｅｎｇａｌ）は、肝の核医学的スキャンに用いられている蛍光染料であって、Ｘ−ｒａｙでも造影効果があるヨウ素（Ｉｏｄｉｎｅ）を含んでいる。ＡＴＴＯ系染料およびアレクサ（Ａｌｅｘａ）系染料もまた、近赤外線染料（吸収波長６５０ｎｍ〜９００ｎｍ）で、その透過度が６５０ｎｍ以下の波長を有する他の蛍光性染料に比べて向上された透過度を示す。ローダミン（Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ）（吸収波長５３０ｎｍないし５８０ｎｍ）は、塩基性染料の一種であるローダミンＢおよびその誘導体である染料の総称で、青い蛍光または黄色がかかった赤色を特徴とする。
前記撮影用マーカーに前記のような蛍光染料を用いることにより、標識部位を非侵襲的な方法によって正確に確認し、手術時間を短縮することができるだけでなく、手術で取り除かれる正常組織の範囲を最小限に抑えることができる効果を得ることができる。
前記撮影用マーカーに前記のような蛍光染料を用いることにより、標識部位を非侵襲的な方法によって正確に確認し、手術時間を短縮することができるだけでなく、手術で取り除かれる正常組織の範囲を最小限に抑えることができる効果を得ることができる。
本発明は、ゴム剤および蛍光染料に、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）造影剤をさらに含む多目的医用撮影用マーカーを提供する。ＭＲＩ造影剤は、人体内に注入されると、組織の弛緩率を変化させることで、組織間の弛緩度の差を広げ、ＭＲＩシグナルの変化を誘発して、組織間のコントラストをより鮮明にする役割をする。ＭＲＩ造影剤としては、イオン化ガドリニウム（Ｇｄ）（III）錯体と中性ガドリニウム（Ｇｄ）（III）錯体がある。詳しくは、前記ＭＲＩ造影剤は、ガドリニウム錯化合物、マンガン錯化合物および酸化鉄ナノ粒子であることを特徴とする。より詳しくは、本発明の一実施例では、酸化鉄ナノ粒子造影剤であるフェリデックスTM（Ｆｅｒｉｄｅｘ）およびガドリニウム錯化合物であるオムニスキャンTM（Ｏｎｍｉｓｃａｎ）をＭＲＩ造影剤として用いたが、これに限定されるものではない。
本発明は、また、前記ゴム剤および蛍光染料にＣＴ造影剤をさらに含む、多目的医用撮影用マーカーを提供する。ＣＴ造影剤は、Ｘ線撮影時、陰影を明確にするために用いられる物質で、本発明の一実施例では、金属またはヨウ素（Ｉｏｄｉｎｅ）が含まれた化合物またはナノ粒子からなるものを用いたが、これに限定されるものではない。
本発明のもう一つの目的は、ゴム剤配合液を提供する段階；前記ゴム剤に蛍光染料を混合する段階；および前記混合物を成形して乾燥させる段階を含む多目的医用撮影用マーカーの製造方法を提供することにある。
詳しくは、前記ゴム剤配合液は、ゴム剤、架橋剤、促進剤、活性剤、老化防止剤（ａｇｅ ｒｅｓｉｓｔｅｒｓ、ａｎｔｉｏｘｉｄｅｎｔ）を含む。より詳しくは、前記架橋剤は、硫黄架橋剤であり、前記促進剤はスルフィド系、スルフェンアミド系およびカルバメート系のうち、一種以上を含む促進剤、前記活性剤は、酸化亜鉛、ステアリン酸のうち、一種以上を含む活性剤；および前記老化防止剤は、アミン系、イミダゾールおよびクイノン系のうち、一種以上を含む老化防止剤である多目的医用撮影用マーカーの製造方法である。
本発明の一実施例では、硫黄架橋剤は、前記ゴム剤の高分子鎖の間で架橋の役割をする。硫黄含有量が多い一般加硫（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｖｕｌｃａｎｉｚａｔｅｓ）を用いることもできるが、硫黄架橋を促進する半有効加硫（ｓｅｍｉ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｖｕｌｃａｎｉｚａｔｅｓ）を用いて、ゴム分子鎖間の間隔を減らして、耐熱性および架橋密度を向上させる効果を得ることもできる。
前記促進剤は、前記硫黄架橋反応を促進させ、耐久性が向上されるようにする役割をし、スルフィド系促進剤およびスルフェンアミド系促進剤、カルバメート系促進剤などがある。詳しくは、本発明の一実施例では促進剤としては、スルフィド系促進剤およびスルフェンアミド系促進剤、カルバメート系促進剤のうち、一種以上を含む促進剤であることがある。さらに詳しくは、本発明の一実施例で用いられるカルバメート系促進剤は、ジエチルジチオカルバメート（ｄｉｅｔｈｙｌ ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂａｍａｔｅ）またはジブチルジチオカルバメート（ｄｉｂｕｔｈｙｌ ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂａｍａｔｅ）であるが、これに限定されるものではない。
本発明の一実施例で用いられる前記活性剤は、架橋促進剤を活性化する役割をし、詳しくは、酸化亜鉛（ＺｎＯ）、ステアリン酸（Ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）のうち、一種以上を含む活性剤である。さらに詳しくは、本発明の一実施例では活性剤は、酸化亜鉛（ＺｎＯ）であることを特徴とする。
また、前記老化防止剤は、ゴムが酸化される現象を防止するために添加する物質である。本発明の一実施例で用いられる前記老化防止剤は、耐熱性能や疲労性能を向上させるためにアミン系、イミダゾール系、およびキノリン系のうち、一種以上を含むことを特徴とするが、これに限定されるものではない。
好ましくは、前記ゴム剤配合液において、ゴム剤１００重量部に対して、硫黄架橋剤は、１．０ないし２．０重量部、カルバメート系促進剤０．５ないし１．０重量部、酸化亜鉛０．５ないし１．０重量部、アミン系老化防止剤０．８ないし１．６重量部であることを特徴とする。
前記硫黄架橋剤がゴム剤１００重量部に対して、１．０重量部未満の場合、耐久力が低下する問題が発生し、２．０重量部を超える場合は、耐熱性が低下する問題が発生する。
前記カルバメート系促進剤がゴム剤１００重量部に対して、０．５重量部未満の場合には、有効な架橋システムが形成されないため、加硫結合がなされないという問題があり、１．０重量部を超える場合、スコーチ（Ｓｃｏｒｃｈ）が発生して工程上の問題が発生し得る。
前記酸化亜鉛は、ゴム剤１００重量部に対して、０．５重量部未満の場合には、硫黄架橋反応速度が遅くなる問題が発生し、１．０重量部を超える場合、反応速度が速くなり生産性に問題があり得る。
前記アミン系老化防止剤は、ゴム剤１００重量部に対して、０．８重量部未満の場合、老化防止の効果を期待することができず、１．６重量部を超過する場合、価格の競争力が低下し得る。
より好ましくは、前記ゴム剤配合液において、ゴム剤１００重量部に対して硫黄架橋剤は１．５重量部、カルバメート系促進剤０．８重量部、酸化亜鉛０．８重量部、アミン系老化防止剤１．２重量部であることを特徴とする。
本発明の一実施例では、インドシアニングリーン（Ｉｎｄｏｃｙａｎｉｎｅ Ｇｒｅｅｎ）、ローズベンガル（Ｒｏｓｅ Ｂｅｎｇａｌ）、ＡＴＴＯ系染料、アレクサ（Ａｌｅｘａ）系染料、ローダミン（Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ）、フルオレセイン（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ）、クマリン（Ｃｕｍａｒｉｎ）、ナフタルイミド（Ｎａｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｅ）、ベンゾキサンテン（Ｂｅｎｚｏｘａｎｔｈｅｎ）およびアクリジン（Ａｃｒｉｄｉｎｅ）のうち、一種以上の蛍光染料を含むことを特徴とする多目的医用撮影用マーカーの製造方法を提供する。
本発明の前記乾燥段階は、好ましくは７０℃ないし1００℃で乾燥する多目的医用撮影
用マーカーの製造方法である。本発明の一実施例では、前記のような乾燥段階を経るのは、架橋反応がうまく起こるようにするためである。本発明の一実施例では、前記のような成形段階を経て製造された多目的医用撮影用マーカーを１００℃で１時間の間、乾燥したが、これに限定されるものではないさらに好ましくは、前記蛍光染料に応じて、６０℃以下の室温または低温で、より長い時間、乾燥および架橋反応を進めて蛍光染料の安定性を維持することができる。
用マーカーの製造方法である。本発明の一実施例では、前記のような乾燥段階を経るのは、架橋反応がうまく起こるようにするためである。本発明の一実施例では、前記のような成形段階を経て製造された多目的医用撮影用マーカーを１００℃で１時間の間、乾燥したが、これに限定されるものではないさらに好ましくは、前記蛍光染料に応じて、６０℃以下の室温または低温で、より長い時間、乾燥および架橋反応を進めて蛍光染料の安定性を維持することができる。
[実施例１]
ゴム剤配合液の準備
水溶液に天然ゴム（ラテックス）および天然ゴム１００重量部に対して、硫黄架橋剤１．５重量部、ジエチルジチオカルバメート（ｄｉｅｔｈｙｌ ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂａｍａｔｅ）促進剤０．８重量部、酸化亜鉛０．８重量部、アミン系老化防止剤１．２重量部を混合した、ラテックス配合液を準備した。
ゴム剤配合液の準備
水溶液に天然ゴム（ラテックス）および天然ゴム１００重量部に対して、硫黄架橋剤１．５重量部、ジエチルジチオカルバメート（ｄｉｅｔｈｙｌ ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂａｍａｔｅ）促進剤０．８重量部、酸化亜鉛０．８重量部、アミン系老化防止剤１．２重量部を混合した、ラテックス配合液を準備した。
蛍光ゴムバンドの製造
<製造例１>
インドシアニングリーン（Ｉｎｄｏｃｙａｎｉｎｅ Ｇｒｅｅｎ、シグマ−アルドリッチ社から購入、分子量７７４．９ｇ／ｍｏｌ）１．３４５ｍｇを１００μＬジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）溶媒に溶かした。
<製造例１>
インドシアニングリーン（Ｉｎｄｏｃｙａｎｉｎｅ Ｇｒｅｅｎ、シグマ−アルドリッチ社から購入、分子量７７４．９ｇ／ｍｏｌ）１．３４５ｍｇを１００μＬジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）溶媒に溶かした。
前記インドシアニングリーン溶液中、５８μＬを採り、２０ｍＬラテックス水溶液に添加し、ボルテックス（ｖｏｒｔｅｘｉｎｇ）を実施して、蛍光染料であるインドシアニングリーンとラテックス水溶液が完全に混ざるようにした。
前記のような製造方法で、ラテックス水溶液内のインドシアニングリーン濃度が５０μＭである混合物を得た。
前記のように準備した混合物をパスツールピペットの表面にコーティングして、室温で５分間乾燥させた後、前記ピペットにてコーティングされたゴムを剥がしてゴムバンドを得ることができた。
それから、前記インドシアニングリーンを含む蛍光ゴムバンドを１００℃のオーブンで１時間の間、乾燥および架橋反応を進めた。
<製造例２>
ラテックス水溶液内のインドシアニングリーン濃度が２５μＭである条件を除いては、製造例１と同様の方法を用いて、蛍光ゴムバンドを製造した。
ラテックス水溶液内のインドシアニングリーン濃度が２５μＭである条件を除いては、製造例１と同様の方法を用いて、蛍光ゴムバンドを製造した。
<製造例３>
ラテックス水溶液内のインドシアニングリーン濃度が１０μＭである条件を除いては、製造例１と同様の方法を用いて、蛍光ゴムバンドを製造した。
ラテックス水溶液内のインドシアニングリーン濃度が１０μＭである条件を除いては、製造例１と同様の方法を用いて、蛍光ゴムバンドを製造した。
<製造例４>
ラテックス水溶液内のインドシアニングリーン濃度が５μＭの条件を除いては、製造例１と同様の方法を用いて、蛍光ゴムバンドを製造した。
ラテックス水溶液内のインドシアニングリーン濃度が５μＭの条件を除いては、製造例１と同様の方法を用いて、蛍光ゴムバンドを製造した。
<製造例５>
ラテックス水溶液内のインドシアニングリーン濃度が２μＭである条件を除いては、製造例１と同様の方法を用いて、蛍光ゴムバンドを製造した。
ラテックス水溶液内のインドシアニングリーン濃度が２μＭである条件を除いては、製造例１と同様の方法を用いて、蛍光ゴムバンドを製造した。
前記製造例１ないし５の方法で製造された蛍光ゴムバンドの形および色が図１に示されている。図１には、前記蛍光ゴムバンドの形状が円形の環状で示されているが、これに限定されるものではない。
評価１.蛍光信号特性評価
前記[表１]は、前記実施例１にて製造した各蛍光ゴムバンドのインドシアニングリーン濃度を表す。
前記のように製造された蛍光ゴムバンドの蛍光特性を評価するために、製造例１ないし５の各蛍光ゴムバンドを蛍光画像装置（ＩＶＩＳ Ｌｕｍｉｎａ ＸＲ、ＸｅｎｏｇｅｎＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ−Ｃａｌｉｐｅｒ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いて、白色光画像および蛍光画像を得ることができた。これは、図２に示されている。
詳しくは、図２は、前記製造例１ないし５の方法で製造された蛍光ゴムバンドの白色光画像および蛍光画像を融合した画像であって、インドシアニングリーンの濃度が最も低い、製造例５の蛍光バンドでも蛍光信号の強度が最も強いことが確認できる。
インドシアニングリーン濃度が１０μＭまで（製造例３ないし５）は、蛍光の強度がだんだん増大したが、これより高い濃度を有する製造例２は、蛍光の強度がやや減少しており、最も高い濃度を有する製造例１の蛍光バンドの蛍光強度が最も低いことが確認された。
<製造例６>
６００ｎｍの波長領域で蛍光を出すＡＴＴＯ６４７Ｎ染料（ＡＴＴＯ−ＴＥＣ ＧｍｂＨ社から購入）を準備した。
６００ｎｍの波長領域で蛍光を出すＡＴＴＯ６４７Ｎ染料（ＡＴＴＯ−ＴＥＣ ＧｍｂＨ社から購入）を準備した。
前記用意したＡＴＴＯ６４７Ｎの濃度が５０μＭであるラテックス混合液を製造するために、ＡＴＴＯ６４７Ｎ、０.７４６ｍｇを水溶液２０ｍＬに溶かしたことを除いては、製造例１と同様の方法で蛍光ゴムバンドを製造した。
<製造例７>
５００ｎｍ波長領域帯において蛍光信号を出すローダミン（Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ）６Ｇ染料 （シグマ - アルドリッチ社から購入）を準備した。
５００ｎｍ波長領域帯において蛍光信号を出すローダミン（Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ）６Ｇ染料 （シグマ - アルドリッチ社から購入）を準備した。
前記用意したローダミン６Ｇの濃度が５０μＭであるラテックス混合液を製造するために、ローダミン６Ｇ、０.４８ｍｇを水溶液２０ｍＬに溶かしたことを除いては、製造例１と同様の方法で蛍光ゴムバンドを製造した。
前記製造例６および製造例７の製造方法で製造された蛍光ゴムバンドの蛍光特性は、図３および図４に示されている。製造例６および製造例７の製造方法で製造された蛍光ゴムバンドはいずれも、強い蛍光信号が発生することを知ることができる。
本発明の一実施例では、前記のように製造された蛍光ゴムバンドを内視鏡用結紮具に１つ以上装着して、病変部位を標識および治療に活用することができる。
さらに、本発明は、前記ゴム剤に蛍光染料を混合する段階の後、前記混合物を成形して乾燥させる段階の前に、ＭＲＩ（磁気共鳴画像）造影剤を混合する段階をさらに含む、多目的医用撮影用マーカーの製造方法を提供する。詳しくは、前記ＭＲＩ造影剤は、ガドリニウム錯化合物、マンガン錯化合物または酸化鉄ナノ粒子を含む化合物のいずれかであることがある。
[実施例２]
蛍光染料が混合されたラテックス水溶液準備
前記[実施例１]の製造方法で、ラテックス水溶液を準備した。
蛍光染料が混合されたラテックス水溶液準備
前記[実施例１]の製造方法で、ラテックス水溶液を準備した。
これに、インドシアニングリーン（Ｉｎｄｏｃｙａｎｉｎｅ Ｇｒｅｅｎ）０.６７ｍｇをジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）５０μＬ溶媒に溶かした。
前記インドシアニングリーン溶液中、１７μＬを採り、３０ｍＬラテックス水溶液に添加し、ボルテックス（ｖｏｒｔｅｘｉｎｇ）を実施して、溶かすことにより、インドシアニングリーンとラテックス水溶液が完全に混ざるようにした。
前記のような製造方法で、ラテックス水溶液内のインドシアニングリーン濃度が１０μＭである混合物を得た。
磁気共鳴画像（ＭＲＩ）が可能なゴムバンドの製造
磁気共鳴画像造影剤である、フェリーデックスＩ.Ｖ.（Ｆｅｒｉｄｅｘ、テジュン製薬社から購入、１．２μｇＦｅ/ｍＬ）とオミスキャン（ＯＭＩＳＣＡＮ、Ｇａｄｏｄｉａｍｉｄｅ、５００ｍＭ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅから購入）は、商業用製品自体が水溶液状に分散されているため、これをそのまま用いた。
磁気共鳴画像造影剤である、フェリーデックスＩ.Ｖ.（Ｆｅｒｉｄｅｘ、テジュン製薬社から購入、１．２μｇＦｅ/ｍＬ）とオミスキャン（ＯＭＩＳＣＡＮ、Ｇａｄｏｄｉａｍｉｄｅ、５００ｍＭ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅから購入）は、商業用製品自体が水溶液状に分散されているため、これをそのまま用いた。
<製造例８>
ＭＲＩ造影剤であるフェリーデックスＩ．Ｖ．５０μＬを、前記１０μＭ濃度のインドシアニングリーンが混合されたラテックス水溶液５ｍＬに添加して、ボルテックス（ｖｏｒｔｅｘｉｎｇ）した。
ＭＲＩ造影剤であるフェリーデックスＩ．Ｖ．５０μＬを、前記１０μＭ濃度のインドシアニングリーンが混合されたラテックス水溶液５ｍＬに添加して、ボルテックス（ｖｏｒｔｅｘｉｎｇ）した。
前記のような製造方法で、フェリーデックスが１１１μｇＦｅ/ｍＬ配合液の濃度で溶けている溶液を準備した。
<製造例９>
ＭＲＩ造影剤であるフェリーデックスＩ．Ｖ．２５０μＬを用いたことを除いては、製造例８と同様の方法で、フェリーデックスが５３３μｇＦｅ/ｍＬ配合液の濃度で溶けている溶液を準備した。
ＭＲＩ造影剤であるフェリーデックスＩ．Ｖ．２５０μＬを用いたことを除いては、製造例８と同様の方法で、フェリーデックスが５３３μｇＦｅ/ｍＬ配合液の濃度で溶けている溶液を準備した。
<製造例１０>
ＭＲＩ造影剤として、オミスキャン（ガドジアミド（Ｇａｄｏｄｉａｍｉｄｅ）５０μＬを用いたことを除いては、製造例８と同様の方法でガドジアミドが、５ｍＭ Ｇｄ濃度で溶けている溶液を準備した。
ＭＲＩ造影剤として、オミスキャン（ガドジアミド（Ｇａｄｏｄｉａｍｉｄｅ）５０μＬを用いたことを除いては、製造例８と同様の方法でガドジアミドが、５ｍＭ Ｇｄ濃度で溶けている溶液を準備した。
<製造例１１>
ＭＲＩ造影剤として、オミスキャン（ガドジアミド（Ｇａｄｏｄｉａｍｉｄｅ））２５０μＬを用いたことを除いては、製造例８と同様の方法でガドジアミドが２４ｍＭ Ｇｄ濃度で溶けている溶液を準備した。
ＭＲＩ造影剤として、オミスキャン（ガドジアミド（Ｇａｄｏｄｉａｍｉｄｅ））２５０μＬを用いたことを除いては、製造例８と同様の方法でガドジアミドが２４ｍＭ Ｇｄ濃度で溶けている溶液を準備した。
前記、製造例８ないし１１のように準備した混合物をパスツールピペットの表面にコーティングして、室温で５分間乾燥させた後、前記ピペットにてコーティングされたゴムを剥がしてゴムバンドを得ることができた。
それから、前記造影剤を含む蛍光ゴムバンドを１００℃のオーブンで１時間の間、乾燥および架橋反応を進めた。
また、本発明は、前記ゴム剤に蛍光染料を混合する段階の後、前記混合物を成形して乾燥させる段階の前にＣＴ造影剤を混合する段階をさらに含む、多目的医用撮影用マーカーの製造方法を提供する。詳しくは、前記ＣＴ造影剤は、金属またはヨウ素（Ｉｏｄｉｎｅ）が含まれた化合物またはナノ粒子からなる化合物のいずれかであることがある。より詳しくは、本発明の一実施例では、ローズベンガル（Ｒｏｓｅ Ｂｅｎｇａｌ）を用いるが、これに限定されるものではない。ローズベンガルは、Ｘ−ｒａｙにも造影効果があるヨウ素（Ｉｏｄｉｎｅ）を含んでおり、固体状態であって、水溶性である。
[実施例３]
蛍光染料が混合されたラテックス水溶液の準備
前記[実施例１]の製造方法で、ラテックス水溶液を準備した。
蛍光染料が混合されたラテックス水溶液の準備
前記[実施例１]の製造方法で、ラテックス水溶液を準備した。
これに、インドシアニングリーン（Ｉｎｄｏｃｙａｎｉｎｅ ｇｒｅｅｎ）０.６７ｍｇをジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）５０μＬ溶媒に溶かした。
前記インドシアニングリーン溶液中、１７μＬを採り、３０ｍＬラテックス水溶液に添加し、ボルテックス（ｖｏｒｔｅｘｉｎｇ）を実施して、溶かすことにより、インドシアニングリーンとラテックス水溶液が完全に混ざるようにした。
前記のような製造方法で、ラテックス水溶液内のインドシアニングリーン濃度が１０μＭである混合物を得た。
ＣＴ（ｃｏｍｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｇｈｙ）画像が可能なゴムバンドの製造
<製造例１２>
ＣＴ造影剤として、ヨウ素を含有している試薬であるローズベンガル（Ｒｏｓｅ Ｂｅｎｇａｌ）を準備した。
<製造例１２>
ＣＴ造影剤として、ヨウ素を含有している試薬であるローズベンガル（Ｒｏｓｅ Ｂｅｎｇａｌ）を準備した。
ローズベンガル１２１．５ｍｇを前記１０μＭ濃度のインドシアニングリーンが混合されたラテックス水溶液５ｍＬに添加して、ボルテックス（ｖｏｒｔｅｘｉｎｇ）した。
前記のような製造方法で、ヨウ素が１００ｍＭ濃度で溶けている溶液を準備した。
該溶液をパスツールピペットの表面にコーティングして、室温で５分間乾燥させた後、前記ピペットでコーティングされたゴムを剥がしてゴムバンドを得ることができた。
それから、前記ＣＴ造影剤を含む蛍光ゴムバンドを１００℃のオーブンで１時間の間、乾燥および架橋反応を進めた。
評価２. ＣＴ画像の評価
図７および図８には、前記製造例１および製造例１２のＣＴ画像の写真が示されている。具体的には、製造例１および製造例１２で製造された蛍光ゴムバンドをプラスチックチューブに入れ、ＣＴを撮影した画像である。
図７および図８には、前記製造例１および製造例１２のＣＴ画像の写真が示されている。具体的には、製造例１および製造例１２で製造された蛍光ゴムバンドをプラスチックチューブに入れ、ＣＴを撮影した画像である。
ローズベンガルをさらに含む、製造例１２の蛍光ゴムバンドが蛍光染料であるインドシアニングリーンのみを含む製造例１の蛍光ゴムバンドよりもさらに強いＣＴ造影効果を示すことを確認することができた。
また、本発明は、上記のような方法で製造したゴム剤および蛍光染料を含む多目的医用撮影用マーカーおよび結紮組立体を含む内視鏡用結紮具を提供する。詳しくは、前記実施例１ないし３の製造方法で製造された多目的医用撮影用マーカーを一つ以上含む内視鏡用バンド結紮具である。
さらに、本発明の一実施例にて製造された多目的医用撮影用マーカーは、図９に示された従来の商用化された多様な形態のバンド結紮具に容易に適用することができることを特徴とする。
以上の説明は、本発明の一実施例にすぎず、本発明が属する技術分野において通常の知識を有する者は、本発明の本質的特性から逸脱しない範囲で変形された形態で具現することができる。したがって、本発明の範囲は、前述した実施例に限定されず、特許請求の範囲に記載された内容と同等の範囲内にある様々な実施形態が含まれるように解釈されるべきである。
Claims (12)
- ゴム剤および蛍光染料を含み、バンド形態であり、且つ、手術前又は手術中、標識部位への正確な装着有無を確認し、および手術中に取り除くべき部位を画像でリアルタイムで確認するために用いられる、多目的医用撮影用マーカー。
- 前記ゴム剤はゴム（ｒｕｂｂｅｒ）、ラテックスが含まれていないゴム（ｌａｔｅｘ−ｆｒｅｅ ｒｕｂｂｅｒ、ＮＦＲ）、ネオプレン（Ｎｅｏｐｒｅｎｅ）、天然ラテックス、合成ラテックスのいずれかである請求項１に記載の多目的医用撮影用マーカー。
- 前記蛍光染料は、インドシアニングリーン（Ｉｎｄｏｃｙａｎｉｎｅ ｇｒｅｅｎ）、ローズベンガル（Ｒｏｓｅ Ｂｅｎｇａｌ）、ＡＴＴＯ系染料、アレクサ（Ａｌｅｘａ）系染料、ローダミン（Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ）、フルオレセイン（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ）、クマリン（Ｃｕｍａｒｉｎ）、ナフタルイミド（Ｎａｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｅ）、ベンゾキサンテン（Ｂｅｎｚｏｘａｎｔｈｅｎ）およびアクリジン（Ａｃｒｉｄｉｎｅ）のうち、一種以上を含む請求項１に記載の多目的医用撮影用マーカー。
- ＭＲＩ（磁気共鳴画像）造影剤をさらに含む、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の多目的医用撮影用マーカー。
- 前記ＭＲＩ（磁気共鳴画像）造影剤は、ガドリニウム錯化合物、マンガン錯化合物または酸化鉄ナノ粒子からなる、請求項４に記載の多目的医用撮影用マーカー。
- ＣＴ（コンピュータ断層撮影）造影剤をさらに含む、 請求項１ないし３のいずれか一項に記載の多目的医用撮影用マーカー。
- 前記ＣＴ（コンピュータ断層撮影）造影剤は、金属またはヨウ素（Ｉｏｄｉｎｅ）が含まれた化合物またはナノ粒子からなる、請求項６に記載の多目的医用撮影用マーカー。
- ゴム剤配合液を提供する段階；
前記ゴム剤配合液に蛍光染料を混合する段階；および
前記混合物を成形して乾燥させる段階を含む、
バンド形態であり、且つ、手術前又は手術中、標識部位への正確な装着有無を確認し、および手術中に取り除くべき部位を画像でリアルタイムで確認するために用いられる、多目的医用撮影用マーカーの製造方法。 - 前記ゴム剤配合液は、ゴム剤、架橋剤、促進剤、活性剤、老化防止剤を含む、請求項８に記載の多目的医用撮影用マーカーの製造方法。
- 前記ゴム剤配合液において、前記架橋剤は、硫黄架橋剤；
前記促進剤は、スルフィド系、スルフェンアミド系およびカルバメート系のうち、一種以上を含む促進剤；
前記活性剤は、酸化亜鉛、ステアリン酸のうち、一種以上を含む活性剤；および
前記老化防止剤は、アミン系、イミダゾールおよびクイノン系のうち、一種以上を含む老化防止剤である、請求項９に記載の多目的医用撮影用マーカーの製造方法。 - 前記ゴム剤配合液において、ゴム剤１００重量部に対して、硫黄架橋剤１．０ないし２．０重量部、カルバメート系促進剤０．５ないし１．０重量部、酸化亜鉛０．５ないし１．０重量部、アミン系老化防止剤０．８ないし１．６重量部を含む、請求項１０に記載の多目的医用撮影用マーカーの製造方法。
- ゴム剤および蛍光染料を含み、バンド形態であり、且つ、手術前又は手術中、標識部位への正確な装着有無を確認し、および手術中に取り除くべき部位を画像でリアルタイムで確認するために用いられる、多目的医用撮影用マーカー；および
結紮組立体を含む、内視鏡用バンド結紮具。
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