CN102327220A - 一种氯雷他定脂质体固体制剂 - Google Patents
一种氯雷他定脂质体固体制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102327220A CN102327220A CN 201110196582 CN201110196582A CN102327220A CN 102327220 A CN102327220 A CN 102327220A CN 201110196582 CN201110196582 CN 201110196582 CN 201110196582 A CN201110196582 A CN 201110196582A CN 102327220 A CN102327220 A CN 102327220A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- loratadine
- solid preparation
- lipidosome solid
- preparation
- parts
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 title claims abstract description 59
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 59
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 23
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 8
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- NWGKJDSIEKMTRX-MDZDMXLPSA-N Sorbitan oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(O)C1OCC(O)C1O NWGKJDSIEKMTRX-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 5
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 claims description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007779 soft material Substances 0.000 claims description 5
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical group CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 3
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 abstract 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 abstract 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 5
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 5
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 5
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000010408 film Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 238000000703 high-speed centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052140 Eye pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical class C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 206010052568 Urticaria chronic Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 1
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种氯雷他定脂质体固体制剂，主要由以下重量份数的组分制成：氯雷他定2.5份、神经鞘磷脂50-100份、胆固醇2.5-25份、司盘80 0.5-2份、吐温80 1-2.5份和其他药学上常用辅料85-295份组成。本发明提供的脂质体固体制剂包封率高、粒径均匀、药物在血液循环中保留时间长，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用，并且制备方法的设备简单，易于操作，适合于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种氯雷他定的新制剂，具体涉及一种氯雷他定脂质体固体制剂及其制法，属于医药技术领域。
背景技术
氯雷他定(Loratadine)，化学名称4-(8-氯-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯，分子式C22H23C1N2O2，分子量382.89，结构式为：
氯雷他定为长效三环类抗组胺药，组胺作为化学信使，通过H1受体在生理反应包括神经传递、过敏反应和免疫调节中发挥重要作用。第1代抗组胺药由于具有明显的嗜睡、镇静等不良反应，影响用药者的日常生活和学习与工作，临床应用受到很大限制，第2代抗组胺药虽无中枢镇静作用，但具有心脏毒性。已有研究表明，地氯雷他定对H1受体具有强效和高选择性的阻断作用，此外，还具有不依赖于组胺H1受体独特的抗炎活性和机制。临床上氯雷他定用于缓解过敏性鼻炎有关的症状，如喷嚏、流涕和鼻痒以及眼部瘙痒和灼烧感，也用于缓解慢性荨麻疹及其他过敏皮肤病的症状。
目前上市的氯雷他定主要有片剂、胶囊剂、颗粒剂和糖浆剂，然而传统方法制成的氯雷他定制剂存在稳定性差，生物利用度低的缺点，因此研制新的氯雷他定制剂是亟待解决的问题。
专利中公布的氯雷他定的制剂有分散片、口腔崩解片、缓释胶囊、颗粒剂、舌下给药制剂等，然而上述制剂在长期放置过程中的稳定性差，影响了药物的临床应用。
脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。脂质体作为药物载体，具有诸多优点：如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。
申请人通过大量的实验发现，选用特定赋形剂和氯雷他定制成的脂质体固体制剂有效的克服了主药稳定性差的问题，同时提高了药物的溶出度，增加了药物在体内的保留时间，具有预料不到的技术效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氯雷他定脂质体固体制剂，以氯雷他定和神经鞘磷脂、胆固醇、司盘80、吐温80制备氯雷他定脂质体粉末，再和药学上常用的其他辅料制成固体制剂，本发明提高了氯雷他定的生物利用度，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，药物在体循环中分布的时间较长，疗效明显提高。
本发明提供的氯雷他定脂质体固体制剂，包括胶囊剂、片剂、分散片和干混悬剂。
本发明提供的氯雷他定脂质体固体制剂，规格为2.5mg/片或粒或袋、5mg/片或粒或袋、10mg/片或粒或袋。
本发明提供的氯雷他定脂质体固体制剂，主要由以下原辅料制成，其重量组分为：
本发明提供的氯雷他定脂质体固体制剂，其优选的重量组分为：
本发明提供的氯雷他定脂质体固体制剂，其中所述的药学上常用辅料选自稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、助流剂及其组合。
优选地，其他药学常用辅料选自稀释剂72.5-250份、崩解剂4.5-25份、甜味剂1.5-5份、粘合剂3-10份、助流剂2.5-10份。
本发明还提供一种氯雷他定脂质体固体制剂的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)称取神经鞘磷脂、胆固醇、司盘80于梨形瓶中，加入适量有机溶剂，蒸干成膜；
(2)向梨形瓶中加入吐温80、氯雷他定和缓冲盐溶液，旋转溶解20分钟，超声20分钟使溶液透明，0.45um微孔滤膜过滤；
(3)将上述滤液置于-20℃冷冻后取出，融化，再超声5分钟，喷雾干燥，即得氯雷他定脂质体粉末；
(4)将氯雷他定脂质体粉末和稀释剂、崩解剂、甜味剂混合，过80目筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过20目筛制粒，干燥；
(5)将干颗粒和助流剂混合均匀，过20目筛整粒；
(6)压片、填充胶囊或装袋，制得氯雷他定脂质体固体制剂。
进一步地，作为优选，其中所述的有机溶剂优选叔丁醇和二氯甲烷的组合，更优选是体积比为5∶1的叔丁醇和二氯甲烷的混合溶剂。
进一步地，作为优选，其中所述的缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种，优选pH为6.0的醋酸盐缓冲溶液。
进一步地，作为优选，其中所述的稀释剂选自优选为淀粉和硫酸钙二水物。
进一步地，作为优选，其中所述的崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选羧甲淀粉钠。
进一步地，作为优选，其中所述的甜味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、三氯蔗糖、甜菊糖苷、甜菊素中以及它们的组合，优选为甜菊素。
进一步地，作为优选，其中所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶中的一种，优选为黄原胶。
进一步地，作为优选，其中所述的粘合剂溶液选自纯化水。
进一步地，作为优选，其中所述的助流剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种，优选为微粉硅胶。
本发明制得的氯雷他定脂质体固体制剂，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，增加了药物在体循环中的保留时间，提高了药物的生物利用度，疗效明显提高；并且制备方法简单，适合于工业化大生产。
实施例
以下通过实施例说明本发明，但本发明不限于以下实施例，并且在不偏离本文上述和下文所述意图的情况下，可以进行各种修改，并且这些修改也包括在本发明的技术范围内。
实施例1 氯雷他定脂质体片
处方(1000片)
(1)称取100g神经鞘磷脂、15g胆固醇、2g司盘80于梨形瓶中，加入体积比为5∶1的叔丁醇和二氯甲烷的混合溶剂800ml，蒸干成膜；
(2)向梨形瓶中加入2g吐温80、2.5g氯雷他定和pH为6.0的醋酸盐缓冲溶液800ml，旋转溶解20分钟，超声20分钟使溶液透明，0.45um微孔滤膜过滤；
(3)将上述滤液置于-20℃冷冻后取出，融化，再超声5分钟，喷雾干燥，即得氯雷他定脂质体粉末；
(4)将氯雷他定脂质体粉末和150g淀粉、100g硫酸钙二水物、25g羧甲淀粉钠混合，过80目筛混合均匀，加入浓度10％的黄原胶的水溶液100ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；
(5)将干颗粒和10g微粉硅胶混合均匀，过20目筛整粒；
(6)压片，制得氯雷他定脂质体片。
实施例2 氯雷他定脂质体胶囊
处方(1000粒)
(1)称取150g神经鞘磷脂、50g胆固醇、2g司盘80于梨形瓶中，加入体积比为5∶1的叔丁醇和二氯甲烷的混合溶剂600ml，蒸干成膜；
(2)向梨形瓶中加入2g吐温80、5g氯雷他定和pH为6.0的醋酸盐缓冲溶液600ml，旋转溶解20分钟，超声20分钟使溶液透明，0.45um微孔滤膜过滤；
(3)将上述滤液置于-20℃冷冻后取出，融化，再超声5分钟，喷雾干燥，即得氯雷他定脂质体粉末；
(4)将氯雷他定脂质体粉末和100g淀粉、50g硫酸钙二水物、15g羧甲淀粉钠混合，过80目筛混合均匀，加入浓度10％的黄原胶的水溶液80ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；
(5)将干颗粒和7g微粉硅胶混合均匀，过20目筛整粒；
(6)填充胶囊，制得氯雷他定脂质体胶囊。
实施例3 氯雷他定脂质体干混悬剂
处方(1000袋)
(1)称取200g神经鞘磷脂、10g胆固醇、2g司盘80于梨形瓶中，加入体积比为5∶1的叔丁醇和二氯甲烷的混合溶剂800ml，蒸干成膜；
(2)向梨形瓶中加入10g吐温80、10g氯雷他定和pH为6.0的醋酸盐缓冲溶液800ml，旋转溶解20分钟，超声20分钟使溶液透明，0.45um微孔滤膜过滤；
(3)将上述滤液置于-20℃冷冻后取出，融化，再超声5分钟，喷雾干燥，即得氯雷他定脂质体粉末；
(4)将氯雷他定脂质体粉末和50g淀粉、50g甜菊素、18g羧甲淀粉钠混合，过80目筛混合均匀，加入浓度10％的黄原胶的水溶液120ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；
(5)将干颗粒和10g微粉硅胶混合均匀，过20目筛整粒；
(6)装袋，制得氯雷他定脂质体干混悬剂。
实施例4 对比例1-3制备
分别选用本发明优选组分之外的成分以及本发明组分优选含量配比之外的组合进行对比例试验，制备工艺同实施例。各对比例组分如下表：
按以上处方组分制备氯雷他定脂质体片剂，制备方法同实施例1。
试验例1 脂质体的考察
将实施例1-3和对比例1-3中所制备的样品进行质量考察，主要进行脂质体形态观察、粒径测定和脂质体包封率测定。
其中脂质体形态和粒径测定采用光学显微镜法和statistica5.0统计软件运算观察约1000粒求平均值。包封率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定，该方法操作步骤为：将脂质体制剂溶解于水中，用柱层析分离将药物溶液中的脂质体分离出来，利用表面活性剂破坏脂质体双分子层，使药物释放出来后再以HPLC法与标准品对照计算出包封率，由公式Q渗％＝(W包-W贮)/W包×100％计算渗漏率。
各项统计结果如下表
表1 脂质体的考察
以上结果充分说明了本发明实施例1-3制备的脂质体效果很好，形态规则，粒径大小均一，包封率较高，渗漏率很低，证明了本发明的实际可行性。
试验例2 稳定性和溶出度考察
将以上实施例1-3和对比例1-3制备的样品与上市的氯雷他定片(江苏黄河药业股份有限公司生产，批号(H20050953)在高温40℃，相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2。
表2 加速试验结果
由以上结果可知，加速6月时，上市制剂和对比例样品溶出度减小，含量降低，有关物质升高；而本发明的样品溶出度、含量和有关物质变化均不明显，说明本发明的产品较上市制剂有较高的稳定性。
试验例3 生物利用度的测定
将24只1岁左右比格犬随机分成4组，静脉给予实施例1和对比例1-3的氯雷他定2.5g，给药结束后0，0.25，0.5，1，1.5，2.5，3.5，5.5和7.5采集静脉血1ml，注入取血管中，高速离心分离血清，精确吸取血清样品190μL置于1.5mL Eppendorf微量离心管中，加入10μL内标饱和甲氨喋呤溶液，再加入甲醇400μL，涡旋混合1min，16000rpm高速离心5min，取上清液200μL加入200μL水，2500rpm涡旋30s混匀，进行HPLC-MS分析，用WinNonline version5.2程序进行药动学数据处理。试验结果如下表：
有关药动学参数
由以上实验数据可以看出，本发明实施例制备的氯雷他定脂质体片剂和对比例相比，生物利用度大大提高，充分说明了本发明由于赋形剂和活性成分的制成的氯雷他定脂质体片剂，具有协同作用，制备的注射剂大大地提高生物利用度，获得了预料不到技术效果。
Claims (7)
1.一种氯雷他定脂质体固体制剂，其特征在于由以下原辅料组成，重量组分为：
2.根据权利要求1所述的氯雷他定脂质体固体制剂，其特征在于各组分重量份为：
3.根据权利要求1或2所述的氯雷他定脂质体固体制剂，其特征在于所述的其他药学上常用辅料选自稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、助流剂及其组合；优选稀释剂72.5-250份、崩解剂4.5-25份、甜味剂1.5-5份、粘合剂3-10份和助流剂2.5-10份。
4.根据以上权利要求任一项所述的氯雷他定脂质体固体制剂，其特征在于该固体制剂包括胶囊剂、片剂、分散片和干混悬剂。
5.一种权利要求1-6所述的氯雷他定脂质体固体制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)称取神经鞘磷脂、胆固醇、司盘80于梨形瓶中，加入适量有机溶剂，蒸干成膜；
(2)向梨形瓶中加入吐温80、氯雷他定和缓冲盐溶液，旋转溶解20分钟，超声20分钟使溶液透明，0.45um微孔滤膜过滤；
(3)将上述滤液置于-20℃冷冻后取出，融化，再超声5分钟，喷雾干燥，即得氯雷他定脂质体粉末；
(4)将氯雷他定脂质体粉末和稀释剂、崩解剂、甜味剂混合，过80目筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过20目筛制粒，干燥；
(5)将干颗粒和助流剂混合均匀，过20目筛整粒；
(6)压片、填充胶囊或装袋，制得氯雷他定脂质体固体制剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂优选叔丁醇和二氯甲烷的组合，更优选是体积比为5∶1的叔丁醇和二氯甲烷的混合溶剂。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述的缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种，优选pH为6.0的醋酸盐缓冲溶液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110196582 CN102327220B (zh) | 2011-07-14 | 2011-07-14 | 一种氯雷他定脂质体固体制剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110196582 CN102327220B (zh) | 2011-07-14 | 2011-07-14 | 一种氯雷他定脂质体固体制剂 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102327220A true CN102327220A (zh) | 2012-01-25 |
| CN102327220B CN102327220B (zh) | 2012-09-26 |
Family
ID=45479354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201110196582 Expired - Fee Related CN102327220B (zh) | 2011-07-14 | 2011-07-14 | 一种氯雷他定脂质体固体制剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102327220B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104602672A (zh) * | 2012-06-14 | 2015-05-06 | 伯尔尼大学 | 用于治疗细菌感染的定制脂质体 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08231417A (ja) * | 1994-12-28 | 1996-09-10 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | エリスロポエチンのリポソーム製剤 |
| CN101474155A (zh) * | 2009-01-24 | 2009-07-08 | 重庆医科大学 | 注射用肺靶向载药前体脂质体及其使用方法 |
| CN101627998A (zh) * | 2009-08-14 | 2010-01-20 | 海南永田药物研究院有限公司 | 氯雷他定氨溴索药物组合物及其脂质体固体制剂 |
-
2011
- 2011-07-14 CN CN 201110196582 patent/CN102327220B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08231417A (ja) * | 1994-12-28 | 1996-09-10 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | エリスロポエチンのリポソーム製剤 |
| CN101474155A (zh) * | 2009-01-24 | 2009-07-08 | 重庆医科大学 | 注射用肺靶向载药前体脂质体及其使用方法 |
| CN101627998A (zh) * | 2009-08-14 | 2010-01-20 | 海南永田药物研究院有限公司 | 氯雷他定氨溴索药物组合物及其脂质体固体制剂 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104602672A (zh) * | 2012-06-14 | 2015-05-06 | 伯尔尼大学 | 用于治疗细菌感染的定制脂质体 |
| US10744089B2 (en) | 2012-06-14 | 2020-08-18 | Universitaet Bern | Tailored liposomes for the treatment of bacterial infections |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102327220B (zh) | 2012-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2395979B1 (en) | Delayed release, oral dosage compositions that contain amorphous cddo-me | |
| WO2015071841A1 (en) | Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN104650091A (zh) | 替格瑞洛的微粉化及其晶型,以及制备方法和药物应用 | |
| ES2706067T3 (es) | Una composición farmacéutica que contiene candesartán cilexetilo y amlodipino | |
| CN104940160B (zh) | 改进的磷酸奥司他韦固体组合物及其制备方法 | |
| CN102614182B (zh) | 一种复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂 | |
| AU2006257428B2 (en) | Oral solid pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin | |
| CN102327220B (zh) | 一种氯雷他定脂质体固体制剂 | |
| CN101810580A (zh) | 一种缬沙坦脂质体、其制备方法及包含它的药物组合物 | |
| CN102068415B (zh) | 一种咔唑磺酰胺类抗肿瘤药物分散片及其制备方法 | |
| CN101961319B (zh) | 一种高生物利用度的水飞蓟宾葡甲胺肠溶制剂及其制备方法 | |
| CN102114009A (zh) | 一种含托莫西汀的药物组合物及其制备方法 | |
| CN101637451B (zh) | 一种氯诺昔康脂质体药物组合物及其固体制剂 | |
| CN102579345B (zh) | 厄贝沙坦脂质体固体制剂 | |
| EP3305282A2 (en) | Composition of pranlukast-containing solid preparation with improved bioavailability and method for preparing same | |
| CN108392483A (zh) | 一种紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒的制备方法及应用 | |
| CN102579344B (zh) | 氯沙坦钾脂质体固体制剂 | |
| CN102068431B (zh) | 一种咔唑磺酰胺类抗肿瘤药物片剂及其制备方法 | |
| CN102440959B (zh) | 一种匹多莫德脂质体固体制剂 | |
| CN102397249B (zh) | 一种盐酸头孢他美酯脂质体固体制剂 | |
| CN108125914A (zh) | 一种奥美沙坦酯氢氯噻嗪复方制剂 | |
| CN102366407B (zh) | 盐酸克林霉素棕榈酸酯脂质体固体制剂 | |
| CN101642433A (zh) | 一种尼美舒利脂质体固体制剂及其药物组合物的制备方法 | |
| CN102327219B (zh) | 一种埃索美拉唑镁脂质体固体制剂 | |
| CN102068411B (zh) | 一种咔唑磺酰胺类抗肿瘤药物颗粒剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HAINAN LINGKANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: HAINAN LIONCO PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD. Effective date: 20130926 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: HAINAN LIONCO PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: HAINAN LINGKANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 570216 No. 8 workshop, Haikou Free Trade Zone, Hainan Patentee after: Hainan Ling Kang Pharmaceutical Group Limited by Share Ltd. Address before: 570216 No. 8 workshop, Haikou Free Trade Zone, Hainan Patentee before: Hainan Lingkang Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20130926 Address after: 570216 Hainan Province, Haikou city Jinpan Industrial Development Zone Industrial Village No. 3-6 building Patentee after: Hainan Lingkang Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 570216 No. 8 workshop, Haikou Free Trade Zone, Hainan Patentee before: Hainan Ling Kang Pharmaceutical Group Limited by Share Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120926 Termination date: 20160714 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |