NL1025070C - Doseringsvormen omvattende een cetp-remmer en een hmg-coa-reductaseremmer. - Google Patents

Doseringsvormen omvattende een cetp-remmer en een hmg-coa-reductaseremmer. Download PDF

Info

Publication number
NL1025070C
NL1025070C NL1025070A NL1025070A NL1025070C NL 1025070 C NL1025070 C NL 1025070C NL 1025070 A NL1025070 A NL 1025070A NL 1025070 A NL1025070 A NL 1025070A NL 1025070 C NL1025070 C NL 1025070C
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
phenyl
amino
trifluoro
propanol
methyl
Prior art date
Application number
NL1025070A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1025070A1 (nl
Inventor
Dwayne Thomas Friesen
Douglas Alan Lorenz
David Keith Lyon
Bruno Caspar Hancock
Timothy Joseph Mcdermott
Ravi Mysore Shanker
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32682223&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL1025070(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL1025070A1 publication Critical patent/NL1025070A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1025070C publication Critical patent/NL1025070C/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

!
Doseringsvormen omvattende een CETP-remmer en een HMG-CoA- reductaseremmer 5
Kruisreferentie naar verwante aanvrage
Deze .aanvrage vraagt rechten voor het voordeel van prioriteit van voorlopige octrooiaanvrage serienr. 10 60/435.345, ingediend op 20 december 2002, welke hierin in zijn geheel voor alle doeleinden door verwijzing wordt opgenomen.
Achtergrond 15
De onderhavige uitvinding betreft een doseringsvorm omvattende: (1) een. vaste amorfe dispersie omvattende een cholesterylesteroverdrachtsproteïne (CETP) remmer en een zure concentratie-versterkend.polymeer, en (2) een zuurge-20 voelige HMG-CoA-reductaseremmer.
Het is algemeen bekend dat remmers van 3-hydroxy-3-, methylglutaryl-co-enzym A-reductase (HMG-CoA-reductase), een belangrijk enzym dat de intracellulaire synthese van cholesterol katalyseert, verminderde niveaus aan bloedcho-25 lesterol teweeg zal brengen, in het bijzonder in termen van de .lage dichtheid lipoproteinevorm van cholesterol. Derhalve worden HMG-CoA-reductase-enzymremmers potentieel nuttig geacht als hypocholesterolemische of hypolipidemi-sche middelen.
30 CETP-remmers zijn een andere categorie verbindingen die in staat zijn tot het moduleren van niveaus van bloed-cholesterol zoals, door het verhogen van hoge dichtheid lipoproteine (HDL) cholesterol en het verlagen van LDL-cholesterol. CETP-remmers hebben uitermate 'lage -waterop- , 35 losbaarheid. Dienovereenkomstig moeten CETP-remmers worden geformuleerd om in staat te zijn goede biobéschikbaarheid te verschaffen. Een werkwijze voor het verhogen van de 1025070“ 2 biobeschikbaarheid van een CETP-remm.er is om een vaste amorfe dispersie van het geneesmiddel en een concentratie-versterkend polymeer te vormen. Zie b.y. WO 02/11710 A2. Voor vele CETP-remmers verschaft een zuur concentratie-5 versterkend polymeer het hoogste niveau van versterking.
Het is algemeen bekend dat een combinatietherapie van een CETP-remmer en een HMG-CoA-reductaseremmer kan worden toegepast om verhoogde LDL-cholesterol- en lage HDL-cho-lesterolniveaus te behandelen. Bijvoorbeeld betreft WO 10 02/13797 A2 farmaceutische combinaties van cholesteryl- esteroverdrachtsproteïneremmers en atorvastatine. De aanvrage beschrijft dat de verbindingen in het algemeen afzonderlijk of bij elkaar, met een farmaceutisch aanvaardbare drager, vehikel of verdunningsmiddel kunnen worden 15 toégèdiend. De verbindingen kunnen afzonderlijk of samen worden toegediend in elke conventionele orale, parenterale of transdermale doseringsvorm. Voor orale toediening kan de samenstelling de vorm aannemen van oplossingen, suspensies, tabletten, pillen, capsules, poeders en dergelijke.
20 DeNinno c.s., Amerikaans octrooischrift 6.310.075 BI, betreft'CETP-remmers, farmaceutische preparaten die dergelijke remmers bevatten en de toepassing van dergelijke remmers. DeNinno c.s. beschrijven een farmaceutisch combi-natiepreparaat omvattende een CETP-remmer en een HMG-CoA-25 reductaseremmer. DeNinno beschrijven dat de verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden toegediend in de vorm van een farmaceutisch preparaat omvattende ten minste een van de verbindingen, samen met een farmaceutisch aanvaardbare vehikel, verdunningsmiddel of drager. Voor orale toe-30 diening kan een farmaceutisch preparaat de vorm aannemen van oplossingen, suspensies, tabletten, pillen, capsules, poeders en dergelijke. Vergelijkbaar beschrijven de DeNin-/ no c.s., Amerikaans octrooischrift nr. 6.197.786 BI, farmaceutische combinaties omvattende CETP-remmers en HMG-35 CoA-reductaseremmers.
WO 00/38722 beschrijft combinaties van CETP-remmers en HMG-CoA-reductaseremmers voor cardiovasculaire indica- \ 1025070“ 3 ties. De farmaceutische samenstellingen omvatten die geschikt voor orale, rectale, topische, buccale en parente-rale toediening. De aanvrage beschrijft vaste doserings-vormen voor orale toediening waaronder capsules, tablet-5 ten, pillen, poeders, gelkappen en granules.
Schmeck c.s., Amerikaans octrooischrift nr. 5.932.587, beschrijven een andere categorie CETP-remmers. Schmeck c.s. beschrijven dat de CETP-remmers kunnen worden toegepast in combinatie met 'bepaalde HMG-CoA-reductase-10 remmers zoals statinen, waaronder atorvastatine.
Hoewel het gewenst is om de CETP-remmer en een HMG-CoA-reductaseremmer te combineren in een. enkelvoudige do-seringsvorm, presenteert het combineren van een CETP-remmer en HMG-CoA-reductaseremmer in een enkelvoudige do-15 seringsvorm echter een aantal potentiële problemen. Sommige HMG-CoA-reductaseremmerverbindingen zijn instabiel omdat deze gevoelig zijn voor warmte, vocht, lage pH-milieu, en licht. Sommige HMG-CoA-reductaseremmers, zoals ator-.vastatine, pravastatine, florastatine, rosuvastatine en 20 cerivastatine zijn in de vorm van hydroxyzuren die zullen af breken tot een lacton in een zuur milieu. Andere HMG-CoA-reductaseremmers, zoals lovastatine en simvastatine, bevatten substituenten die gemakkelijk afbreken in een zuur milieu. Indien verpakt in de vorm van tabletten, poe-25 ders, granules of binnen capsules, kan de HMG-CoA-reductaseremmer verder worden gedestabiliseerd door contact met de moleculaire delen van andere bestanddelen van de doseringsvorm. Omdat farmaceutische doseringsvormbe-standdelen zoals bindmiddelen, verdunningsmiddelen, anti-30 hechtmiddelen, oppervlakteactieve stoffen en dergelijke nadelig in wisselwerking kunnen treden met de actieve-ingrediëntverbinding, kan een stabiliseringsmiddel vereist zijn- voor effectieve farmaceutische doseringen. Bijvoorbeeld beschrijft Amerikaans octrooischrift nr. 6.126.971 35 de toevoeging van een stabiliseringsmiddel zoals calcium-carbonaat om de HMG-CoA-reductaseremmer atorvastatinecal-cium te stabiliseren. Desalniettemin moet het middel voor 1 025070*5 / 4 het stabiliseren van de HMG-CoA-reductaseremmer ook oplosbaar maken van de CETP-remmer mogelijk maken.
Dienovereenkomstig is wat gewenst is een doseringsvorm die een CETP-remmer en een HMG-CoA-reductaseremmer 5 bevat die de HMG-CoA-reductaseremmer stabiliseert en die goede biobeschikbaarheid voor de CETP-remmer verschaft.
Samenvatting van de uitvinding 10 De onderhavige uitvinding ondervangt de gebreken van de stand der techniek door het verschaffen van een een-heidsdoseringsvorm omvattende (1) een vaste amorfe dispersie omvattende een CETP-remmer en een zuur concentratie-versterkend polymeer en (2) een HMG-CoA-reductaseremmer. 15 De vaste amorfe dispersie en HMG-CoA-reductaseremmer worden gecombineerd in de doseringsvorm zodanig dat de vaste amorfe dispersie en de HMG-CoA-reductaseremmer in hoofdzaak gescheiden van elkaar zijn in de doseringsvorm.
Met "eenheidsdoseringsvorm" wordt bedoeld een enkel-20 voudige doseringsvorm die zowel de CETP-remmer als HMG-CoA-reductaseremmer bevat zodanig dat, volgend op toediening van de eenheidsdoseringsvorm aan een gebruiksomge-ving, zowel de CETP-remmer als HMG-CoA-reductaseremmer worden afgeleverd aan de gebruiksomgeving. De term "een-25 heidsdoseringsvorm" omvat een enkelvoudige tablet, caplet, pil, capsule, poeder en een pakket omvattende een of meer tabletten, capletten, pillen, capsules, sachetten, poeders of oplossingen bedoeld om samen te worden ingenomen.
Met "in hoofdzaak gescheiden van elkaar" wordt be-30 doeld dat een voldoende hoeveelheid van de HMG-CoA-reductaseremmer fysisch is gescheiden van de vaste amorfe dispersie zodanig dat het zure concentratie-versterkende polymeer niet een onaanvaardbaar niveau van chemische afbraak van de HMG-CoA-reductaseremmer veroorzaakt.. De HMG-35 CoA-reductaseremmer heeft derhalve verbeterde chemische stabiliteit ten opzichte van een gemengd mengsel van (1) deeltjes in hoofdzaak bestaande uit de vaste amorfe dis-
102507M
.-5 persie van de CETP-remmer en zuur concentratie-versterkend polymeer alleen, en (2) deeltjes in het algemeen bestaande uit de HMG-CoA-reductaseremmèr alleen. Deze verbeterde chemische stabiliteit van de HMG-CoA-reductaseremmer wordt 5 aangenomen primair te zijn gerelateerd aan het verminderen van de fractie HMG-CoA-reductaseremmermoleculen die in contact zijn met de vaste amorfe dispersie van CETP-remmer/zuur concentratie-versterkend polymeer. Zoals hieronder zal worden beschreven, zijn er vele wijzen waarin 10 een eenheidsdoseringsvorm kan worden geformuleerd waarbij de vaste amorfe dispersie en de HMG-CoA-reductaseremmer in hoofdzaak van elkaar gescheiden zijn; dat wil zeggen, de eenheidsdoseringsvorm beperkt de fractie HMG-CöA-reduc-taseremmermoleculen die in contact zijn met de vaste amor-15 fe dispersie van de CETP-remmer en het zure concentratie-versterkende polymeer.
Voor sommige benaderingen is de scheiding macroscopisch van aard; dat wil zeggen, de HMG-CoA-reductaseremmer en de vaste amorfe dispersie kunnen bijvoorbeeld in afzon-20 derlijke lagen van de'doseringsvorm zijn zodat slechts die' HMG-CoA-reductaseremmermoleculen aanwezig aan het grensvlak van de twee lagen in contact kunnen zijn met de vaste amorfe dispersie. Verder kan scheiding.tussen de HMG-CoA-reductaseremmer en de vaste amorfe dispersie worden ver-25 kregen door het verschaffen van 'een derde laag die de twee samenstellingen scheidt. Alternatief kan de eenheidsdoseringsvorm in.de vorm zijn van een pakket waarin de HMG-CoA-reductaseremmer en vaste amorfe dispersie iri afzonderlijke compartimenten in de'doseringsvorm zijn.
30 Voor andere benaderingen is de scheiding microsco pisch van aard; dat wil zeggen, de scheiding kan het gevolgd zijn van slechts een of meer tussenkomende moleculen. Bijvoorbeeld kan de eenheidsdoseringsvorm de vaste amorfe dispersie en een aantal relatief grote deeltjes of 35 granules die de HMG-CoA-reductaseremmer omvatten, omvatten. De HMG-CoA-reductaseremmermoleculen gelokaliseerd in het inwendige van de deeltjes of granules zijn gescheiden 1025070“ 6 .
van de vaste amorfe dispersie door de 'moleculen op het oppervlak van.de deeltjes of granules. Alternatief kan de vaste amorfe dispersie in de vorm zijn van relatief grote deeltjes of granules, waarbij moleculen van het zure con-5 centratie-versterkende polymeer in de vaste amorfe dispersie op het· binnenste van de deeltjes of granules is gescheiden van de HMG-CoA-reductaseremmer door de moleculen op het oppervlak van de deeltjes of, granules. Alternatief kunnen deeltjes of granules van de HMG-CoA-10 reductaseremmer, deeltjes of granules van de vaste amorfe dispersie, of beide worden bekleed met een beschermende bekleding, waarbij aldus de HMG-CoA-reductaseremmer en de vaste amorfe dispersie worden gescheiden. In elk geval zijn de HMG-CoA-reductaseremmer en de vaste· amorfe disper-15 sie in hoofdzaak van elkaar gescheiden zodanig dat het zure concentratie-versterkende polymeer geen onaanvaardbaar niveau van chemische afbraak van de HMG-CoA-reductaseremmer veroorzaakt. .
Verwijzing naar een "gebruiksomgeving" kan hetzij be-20 tekenen in vivo vloeistoffen, zoals het maagdarmkanaal, subdermale, intranasale, buccale, intrathecale, oog-, in-tra-aurale, subcutane ruimten, vaginale kanaal, slagaderen aderbloedvaten, longkanaal of intramusculair weefsel van een dier, zoals een zoogdier en in het bijzonder een 25 mens, of de in vitro omgeving van een testoplossing, zoals fosfaat gebufferde zoutoplossing (PBS) of een model gevaste duodenale (MFD) oplossing. Een geschikte PBS-oplossing is een waterige oplossing omvatten 20. mM natriumfosfaat (Na2HPC>4), 47 mM kaliumfosfaat (KH2P04), 87 mM NaCl en 0,2. 30 mM KC1, bij gesteld tot pH 6,5 met NaOH. Een geschikte MFD-oplossing is dezelfde PBS-oplossing waarbij additioneel 7,3 mM natriumtaurocholinezuur en 1,4 mM l-palmitoyl-2-oleyl-sn-glycero-3-fosfocholine aanwezig is.
"Toediening" aan een gebruiksomgeving betekent, waar 35 de in vivo gebruiksomgeving het maagdarmkanaal is, aflevering door inname of inslikken of andere dergelijke.middelen om de geneesmiddelen af te leveren. De vakman zal be- 1025070- 7' grijpen dat "toediening" aan andere i'n vivo gebruiksomge-vingen betekent het in contact brengen van de gebruiksom-geving met de samenstelling volgens de uitvinding met behulp van in de techniek bekende methoden. Zie bijvoorbeeld 5 . Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20® uitgave (2000). Waar de gebruiksomgeving in vitro is, betreft "toediening"'plaatsing of aflevering van de doseringsvorm. aan het in vitro testmëdium. Waar afgifte van geneesmiddel in de maag niet gewenst is maar afgifte van het geneesmid-10 del in de duodenum of dunne darm gewenst is, kan de gebruiksomgeving ook het duodenum of de dunne darm zijn. In dergelijke gevallen is "inbrengen" in een gebruiksomgeving dat tijdstip waar.de doseringsvorm de maag verlaat en het duodenum binnengaat.
15 De uitvinders hebben gevonden dat de biobeschikbaar- heid van CETP-remmers aanzienlijk kan worden verbeterd door het vormen van een vaste amorfe dispersie van de CETP-remmer en een zuur concentratie-versterkend polymeer. De toediening van de CETP-remmer in de vorm van een vaste 20 amorfe dispersie die een concentratie-versterkend polymeer bevat verhoogt aanzienlijk de concentratie van opgeloste CETP-remmer in de gebruiksomgeving ten opzichte van toediening van de CETP-remmer in kristallijne vorm. In het bijzonder heeft de toepassing van bepaalde zure concentra-25 tie-versterkende polymeren aanzienlijke verbeteringen in biobeschikbaarheid gegeven.
Als echter een HMG-CoA-reductaseremmer direct wordt gemengd met een vaste amorfe dispersie van de CETP-remmer en zuur concentratie-versterkend polymeer en vervolgens 30 gegranuleerd in een tabletteerformulering, nemen de uitvinders chemische afbraak van de HMG-CoA-reductaseremmer waar die groter is dan die waargenomen voor de HMG-CoA-reductaseremmer alleen. De uitvinders losten het chemische afbraakprobleem op door in hoofdzaak fysisch scheiden van 35 de vaste amorfe dispersie van de HMG-CoA-reductaseremmer onder het houden van de dispersie en de HMG-CoA-reductaseremmer in een eenheidsdoseringsvorm. De uitvin- 11025 07 0- i · ' ' 8 ders nemen aan dat de chemische afbr&a.k werd veroorzaakt door het zure concentratie-versterkende polymeer of indirect door migratie van het zuur naar het oppervlak van de HMG-CoA-reductaseremmer. Verrassenderwijs vonden de uit-5 vinders dat de chemische stabiliteit van de HMG-CoA-reductaseremmer in de eenheidsdoseringsvorm kon worden verbeterd door de CETP-remmer vaste amorfe dispersie afzonderlijk van de HMG-CoA-reductaseremmer te granuleren.
Zonder te wensen te worden gebonden door een bepaalde the-10 orie, nemen, de uitvinders aan ' dat als de granules die de vaste amorfe dispersie en granuleringsexcipiënten omvatten worden gemengd met de HMG-CoA-reductaseremmer en vervolgens geperst tot een tablet, de vaste amorfe dispersie in hoofdzaak gescheiden is van de HMG-CoA-reductaseremmer, 15 hetgeen aldus de HMG-CoA-reductaseremmer stabiliseert. Alternatief kunnen andere methoden worden toegepast om de vaste amorfe dispersie te scheiden van de HMG-CoA-reductaseremmer. Bovendien kan de basische aard van de HMG-CoA-reductaseremmer zélf, als deze bijvoorbeeld een 20 basische zoutvorm is, of de aanwezigheid van een of meer basische excipiënten worden toegepast om de HMG-CoA-reductaseremmer af te schermen van het zure milieu gecre-eerd door de vaste amorfe dispersie.
De voorgaande en andere doelen, kenmerken en voorde-25 len van de uitvinding zullen gemakkelijker worden begrepen na beschouwing van de volgende gedetailleerde beschrijving van de uitvinding, samengenomen met de bijgevoegde tekeningen.
30 Beknopte beschrijving van de tekeningen FIGN. 1-8 zijn schematische tekeningen van doorsneden van illustrerende uitvoeringsvormen van doseringsvormen volgens de onderhavige uitvinding.
35 1025070- 9
Gedetailleerde beschrijving van de onderhavige uitvinding
De onderhavige uitvinding combineert een CETP-remmer 5 en een HMG-CoA-reductaseremmer in een eenheidsdoserings-vorm. De CETP-remmer is in de vorm van een vaste amorfe dispersie, omvattende een zuur concentratie-versterkend polymeer. De zure amorfe- dispersie wordt gecombineerd met de HMG-CoA-reductaseremmer zodanig dat de vaste amorfe 10 dispersie en de HMG-CoA-reductaseremmer in hoofdzaak van elkaar gescheiden zijn in de doseringsvorm. Eenheidsdose-ringsvormen, vaste amorfe dispersie, geneesmiddelen, exci-piënten en werkwijzen voor het vormen van de doseringsvor-men worden in meer detail hieronder besproken.
15
EENHEIDSDOSERINGSVORMEN WAARBIJ DE CETP-REMMER EN HMG-CoA-REDUCTASEREMMER IN HOOFDZAAK GESCHEIDEN ZIJN
De eenheidsdoseringsvormen volgens de onderhavige 20 uitvinding omvatten (1) een CETP-remmersamenstelling omvattende een vaste amorfe dispersie omvattende een CETP-remmer en een zuur concentratie-versterkend polymeer, en (2) een, HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling omvattende de HMG-CoA-reductaseremmer. De twee samenstellingen worden. 25 zodanig gecombineerd dat de vaste amorfe dispersie en de HMG-CoA-reductaseremmer in hoofdzaak van elkaar gescheiden zijn in de doseringsvorm. De vaste amorfe dispersie en de HMG-CoA-reductaseremmer dienen in hoofdzaak fysisch . te zijn gescheiden, zodanig dat het zure concentratie-30 versterkende polymeer geen onaanvaardbare niveaus van chemische afbraak van de HMG-CoA-reductaseremmer veroorzaakt. De resulterende eenheidsdoseringsvorm heeft verbeterde chemische stabiliteit indien vergeleken met een controle-doseringsvorm waar de vaste amorfe dispersie en . de HMG-35 CoA-reductaseremmer niet in hoofdzaak van elkaar gescheiden zijn.
f025070- 10
De HMG-CoA-reductaseremmer en het zure concentratie-versterkende dispersiepolymeer zijn in hoofdzaak fysisch gescheiden in de doseringsvorm. Dit betekent dat de fractie aan HMG-CoA-reductaseremmermoleculen in contact met 5 ' het zure .concentratie-versterkende polymeer in de vaste amorfe dispersie voldoende gering is zodanig dat het zure milieu gegenereerd door het zure concentratie-versterkende polymeer niet leidt tot onaanvaardbare niveaus van chemische afbraak van de HMG-CoA-reductaseremmer. Scheiding van 10 de HMG-CoA-reductaseremmer en het zure concentratie-versterkende polymeer resulteert in verbeterde chemische stabiliteit van de - HMG-CoA-reductaseremmer in de doseringsvorm.
Diverse verschillende methoden kunnen worden toege-15 past om de vaste amorfe dispersie en HMG-CoA-reductaseremmer te scheiden. Bij één methode wordt de vaste amorfe dispersie gegranuleerd met eventuele granuleringsexcipiën-ten in een CETP-remmergranulaat en vervolgens gemengd met een HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling. Als het zure 20 concentratie-versterkende polymeer aanwezig is in een granule, is de hoeveelheid zuur concentratié-versterkend polymeer op het oppervlak van de granule, welke potentieel in contact kan zijn met de HMG-CoA-reductaseremmer, laag ten gevolge van de afname in de oppervlak tot volumever-25 houding resulterend uit de toepassing van een grote granule vergeleken met een kleine vast amorf dispersiedeeltje. Bovendien verminderen de eventuele granuleringsexcipiënten de hoeveelheid zuur concentratie-versterkend polymeer op het buitenoppervlak van de granule. Als resultaat zijn, 30 als de granules worden gemengd met eèn HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling de HMG-CoA-reductaseremmer en het zure concentratie-versterkende polymeer in hoofdzaak gescheiden, resulterende in verbeterde chemische stabiliteit van de HMG-CoA-reductaseremmer.
35 Derhalve wordt in één aspect een eenheidsdoserings- vorm verschaft waarbij de vaste amorfe dispersie .van de CETP-remmer en het zure concentratie-versterkende polymeer 10250701 ' 11 is gegranuleerd en vervolgens gemengd met de HMG-CoA-reductaseremmer, schematisch getoond als doseringsvorm 10 in FIG. 1. Granules 12 omvattende de vaste amorfe dispersie van de CETP-remmer en zuur concentratie-versterkend 5 polymeer en eventuele granuleringsexcipiënten zijn verspreid in de HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling 14. De vaste amorfe dispersie binnen de granules is in hoofdzaak gescheiden van de HMG-CoA-reductaseremmer. Doseringsvorm 10 kan eventueel worden bekleed met een conventionele be-10 kleding 16.
Alternatief kan de HMG-CoA-reductaseremmer worden gegranuleerd met eventuele granuleringsexcipiënten en gemengd met een CETP-remmersamenstelling. Derhalve wordt, in een ander aspect, een eenheidsdoseringsvorm verschaft 15 waarbij de HMG-CoA-reductaseremmer is gegranuleerd en vervolgens gemengd met de vaste amorfe dispersie van de CETP-remmer en zuur concentratie-versterkend polymeer, schematisch getoond als doseringsvorm 20 in FIG. 2. Granules 24 die de HMG-CoA-reductaseremmer en eventuele granulerings-20 excipiënten omvatten zijn verspreid binnen de CETP-remmersamenstelling 22. De HMG-CoA-reductaseremmerdeeltjes in de granules zijn in hoofdzaak gescheiden van de vaste amorfe dispersie in de CETP-remmersamenstelling. Doseringsvorm 20 kan eventuele worden bekleed met een conven-25 tionele bekleding 26.
In een andere methode kan de vaste amorfe dispersie worden gegranuleerd met eventuele granuleringsexcipiënten tot een CETP-remmergranulaat en kan de HMG-CoA-reductaseremmer worden gegranuleerd met eventuele granuleringsexci-30 piënten in een HMG-CoA-reductaseremmergranulaat en de twee granulaten met elkaar gemengd. Derhalve omvat in een ander aspect een eenheidsdoseringsvorm een eerste granulaat omvattende de vaste amorfe dispersie van de CETP-remmer en het zure concentratie-versterkende polymeer gemengd met 35 een tweede granulaat omvattende de HMG-CoA-reductase-remmer, schematisch getoond als doseringsvorm 30 in FIG. 3. Hier is het CETP-remmergranulaat 32 gemengd met het 1025070- 12 HMG-CoA-reductaseremmergranulaat 34. Verrassenderwijs hebben de uitvinders gevonden dat de stabiliteit van de HMG-CoA-reductaseremmer kan worden gehandhaafd door mengen van de twee granulaten met elkaar. Daarentegen geeft granule-5 ren van de vaste amorfe dispersie, HMG-CoA-reductase- remmer, en andere excipiënten alle met elkaar een samenstelling waarbij de HMG-CoA-reductaseremmer chemisch afbreekt. Doseringsvorm 30 kan eventueel worden bekleed met een conventionele bekleding 36.
10 Als nog een andere methode, omvat de CETP-remmer- samenstelling een vaste amorfe dispersie bekleed met een materiaal dat niet zuur is. Deze samenstelling wordt gemengd met een HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling, om contact van de vaste amorfe dispersie met de HMG-CoA-15 reductaseremmer te voorkomen. Alternatief kan de HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling worden bekleed met een materiaal dat niet zuur is en vervolgens gemengd met de CETP-remmersamenstelling, om contact van dë vaste amorfe dispersie met de HMG-CoA-reductaseremmer te voorkomen. In elk 20 geval is de bekleding voldoende dik om te verzekeren dat de HMG-CoA-reductaseremmer en de vaste amorfe dispersie in hoofdzaak gescheiden zijn, resulterend in verbeterde chemische stabiliteit.
Derhalve wordt, in één aspect, een eenheidsdoserings-25 vorm verschaft waarbij de CETP-remmersamenstelling een vaste amorfe dispersie omvat bekleed met een bekleding en gemengd met de HMG-CoA-reductaseremmer, schematisch getoond als doseringsvorm 40 in FIG. 4. De vaste amorfe dispersie 42 is bekleed met een bekleding 45. In één uitvoe-30 ringsvorm is de vaste amorfe dispersie bekleed met een beschermende bekleding 'die niet zuur is. De bekleding scheidt in hoofdzaak de vaste amorfe dispersie van de HMG-CoA-reductaseremmer. De bekleding kan elke conventionele bekleding zijn die geen zure groepen bevat, of ander mate-35 riaal dat nadelig in wisselwerking . zou treden met hetzij de vaste amorfe dispersie hetzij de HMG-CoA- reductaseremmer. De beklede vaste amorfe dispersie wordt 1025070“ 13 vervolgens gemengd met de HMG-CoA-reductaseremmersamen-stelling 44. Doseringsvorm 40 kan eventueel worden bekleed met een conventionele bekleding 46.
In een ander aspect wordt een eenheidsdoseringsvorm 5 verschaft waarbij de HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling een HMG-CoA-reductaseremmer omvat bekleed met een niet-zure bekleding. De HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling wordt vervolgens gemengd met de vaste amorfe dispersie, schematisch getoond als doseringsvorm 50 in FIG. 5. De 10 HMG-CoA-reductaseremmer 54 is bekleed met een bekleding 55. De bekleding scheidt in hoofdzaak de vaste amorfe dispersie van de HMG-CoA-reductaseremmer. De bekleding kan elke conventionele bekleding zijn die geen zure groepen bevat, of ander materiaal dat nadelig in wisselwerking- zou 15 treden met hetzij de vaste amorfe dispersie hetzij de HMG-CoA-reductaseremmer. De beklede HMG-CoA-reductaseremmer wordt vervolgens gemengd met de vaste amorfe dispersie 52. Doseringsvorm 50 kan eventueel worden bekleed met een conventionele bekleding 56.
20 Als nog eert andere methode kan de CETP-remmersamen- stelling en de HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling worden gevormd tot gescheiden gebieden of volumina van de doseringsvorm, zoals afzonderlijke lagen. Derhalve wordt in één aspect een eenheidsdoseringsvorm verschaft waarbij de 25 CETP-remmersamenstelling en de HMG-CoA-reductaseremmer-samenstelling in gescheiden lagen of volumina in de dose-, ringsvorm zijn. In één uitvoeringsvorm is de doseringsvorm een bilaagtablet, schematisch getoond als doseringsvorm 60 in FIG. 6. De doseringsvorm 60 heeft een eerste laag 62 30 bestaande uit de CETP-remmersamenstelling, en een tweede laag 64 bestaande uit de HMG-CoA-reductaseremmersamen-stelling. De doseringsvorm 60 kan eventueel worden bekleed met een conventionele bekleding 66. De lagen 62 en 64 kunnen worden gevormd met behulp van elke conventionele me-35 thode, zoals hieronder beschreven. Door scheiden van de CETP-remmersamenstelling en de HMG-CoA-reductaseremmer-samenstelling in twee afzonderlijke lagen, zijn de vaste 1025070“ i ' · 14 amorfe dispersie en HMG-CoA-reductasèremmer in hoofdzaak gescheiden van elkaar. Dit resulteert in aanvaardbaar lage . snelheden van afbraak van de HMG-CoA-reductaseremmer.
Een andere uitvoeringsvorm van een eenheidsdoserings-5 vorm is een drielaagdoseringsvorm met drie lagen. FIG. 7 toont schematisch een drielaagdoseringsvorm 70 met lagen 72, 74 en 78. Een of meer van lagen 72, 74 en 78 kan de CETP-remmersamenstelling zijn, en een of meer lagen 72, 74 en 78 kan de HMG-CoA-reductaserëmmersamenstelling zijn. 10 Drielaagdoseringsvormen kunnen worden gevormd met behulp van elke conventionele methode, zoals hieronder beschreven. Wederom zijn, door het scheiden van de CETP-remmersamenstelling en de HMG-CoA-reductaseremmersamen-stelling in afzonderlijke lagen, de vaste amorfe dispersie 15 en HMG-CoA-reductaseremmer in hoofdzaak van elkaar gescheiden, resulterend in aanvaardbaar lage snelheden van afbraak van de HMG-CoA-reductaseremmer. Doseringsvorm 70 kan eventueel zijn bekleed met een conventionele bekleding 76.
20 In een specifieke uitvoeringsvorm van de drielaagdo- serinsvorm 70 omvat laag 78 een niet-zure barrièrelaag, die de CETP-remmersamenstelling 12 scheidt van de HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling 74. De barrièrelaag verzekert dat de vaste amorfe dispersie en HMG-CoA-reductaseremmer 25 in hoofdzaak van elkaar gescheiden zijn, resulterend in aanvaardbaar lage snelheden van afbraak van de HMG-CoA-reductaseremmer.
In een andere uitvoeringsvorm (niet getoond), heeft de eenheidsdoseringsvorm meer dan drie lagen. Ten minste 30 één laag is de CETP-remmersamenstelling, en ten minste één laag is de HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling. Eventueel is ten minste een van de lagen een niet-zure barrièrelaag. De lagen zijn zodanig gerangschikt dat de vaste amorfe dispersie en HMG-CoA-reductaseremmer in hoofdzaak. van el-35 kaar gescheiden zijn.
Nog een andere uitvoeringsvorm van een eenheidsdoseringsvorm is een concentrische kerndoseringsvorm met een 1025070- 15 centrale kern en een buitenlaag die d'e kern omgeeft. FIG. 8 toont schematisch een doseringsvorm 80 met een centrale kern -82 en een laag 84 die de kern 82 omgeeft. De CETP-remmersamenstelling kan in de centrale kern 82 zijn met de 5 HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling in de omgevende laag 84, of de HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling kan in de centrale kern 82 zijn met de CETP-remmersamenstelling in de omgevende laag 84. Door scheiden van de CETP-remmersamenstelling en de HMG-CoA-reductaseremmersamen-10 stelling in afzonderlijke volumina zijn de vaste amorfe dispersie en HMG-CoA-reductaseremmer in hoofdzaak van elkaar gescheiden, resulterend in aanvaardbaar lage snelheden van afbraak van de HMG-CoA-reductaseremmer. De centrale kern kan eventueel zijn bekleed met een niet-zure be-15 schermende bekleding om te verzekeren dat de vaste amorfe dispersie en HMG-CoA-reductaseremmer in hoofdzaak van elkaar gescheiden zijn. Doseringsvorm 80 kan eventueel worden bekleed met een conventionele bekleding 86.
De eenheidsdoseringsvorm kan in de vorm zijn van een 20 tablet, caplet, pil, capsule, poeder of andere in de techniek bekende doseringsvorm. In één uitvoeringsvorm worden de CETP-remmersamenstelling en HMG-CoA-reductaseremmer-samenstelling met elkaar gemengd en vervolgens gecomprimeerd om een tablet, caplet, pil of andere doseringsvorm 25 te vormen, gevormd . door samendrukkrachtën bekend in de techniek. Voorbeelden van geschikte tabletten worden getoond in FTGN. 1-8.
Nog een andere uitvoeringsvorm van de eenheidsdoseringsvorm is een capsule. De CETP-remmersamenstelling en 30 de HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling worden gemengd en in een geschikte capsule geplaatst, zoals een harde gela-tinecapsule of een zachte gelatinecapsule, algemeen bekend in de techniek (zie bijvoorbeeld Remington's Pharmaceutical Sciences, (18e uitgave 1990)). De samenstellingen zijn 35 zodanig gevormd dat de vaste amorfe dispersie en de HMG-CoA-reductaseremmer in hoofdzaak gescheiden zijn in de doseringsvorm. In één uitvoeringsvorm wordt de CETP- 1025070- 16 reininersamenstelling eerst gegranuleerd en vervolgens gemengd met de HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling en het mengsel geplaatst in een capsule. In een andere uitvoeringsvorm wordt de HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling 5 eerst gegranuleerd en vervolgens gemengd met de CETP-remmersamenstelling en het mengsel in een capsule geplaatst. In nog een andere uitvoeringsvorm wordt de CETP-remmersamenstelling gegranuleerd en gemengd met een granulaat van de HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling. In nog 10 een andere uitvoeringsvorm omvat de CETP-remmersamen-stelling een vaste amorfe dispersie die is bekleed met een beschermende bekleding. De beklede vaste amorfe dispersie wordt vervolgens gemengd met de HMG-CoA-reductaseremmer-samenstelling en het mengsel in een. capsule geplaatst. In 15 nog een andere uitvoeringsvorm omvat de HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling beklede HMG-CoA-reductase-remmerdeeltjes. De beklede deeltjes worden gemengd met de CETP-remmersamenstelling en het mengsel in een capsule geplaatst. In nog een andere uitvoeringsvorm omvat de HMG-20 CoA-reductaseremmersamenstelling een samengeperste tablet omvattende de HMG-CoA-reductaseremmer en eventuele excipi-enten. De HMG-CoA-reductaseremmertablet wordt in een capsule geplaatst met een CETP-remmersamenstelling. In nog en andere uitvoeringsvorm omvat de CETP-remmersamenstelling 25 een gecomprimeerde tablet omvattende de· vaste amorfe dispersie en eventuele excipiënten. De CETP-remmertablet wordt in een capsule geplaatst met een HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling.
Nog een andere uitvoeringsvorm van de eenheidsdose-30 ringsvorm is een poeder, dikwijls aangeduid in de techniek als een sachet of oraal poeder voor constitutie (OPC). De CETP-remmersamenstelling en de HMG-CoA-reductaseremmer-samenstelling worden gemengd en in een geschikte houder geplaatst, zoals een buidel, fles, doos, zak of andere in 35 te techniek bekende houder. De samenstellingen worden zodanig gevormd dat de vaste amorfe dispersie en de HMG-CoA-reductaseremmer in hoofdzaak gescheiden zijn in de dose- 1025070- 17 ringsvorin, zoals hierboven beschreven. De poederdoserings-vorm kan vervolgens droog worden genomen of gemengd met een vloeistof om een pasta, suspensie of slurrie te vormen voorafgaande aan doseren.
5 Nog een andere uitvoeringsvorm van de eenheidsdose- ringsvorm is een pakket omvattende twee afzonderlijke samenstellingen: (1) één die de vaste amorfe dispersie om vattende een CETP-remmer en een zuur concentratie-versterkend polymeer omvat, en (2) één die de HMG-CoA-10 reductaseremmer bevat. Het pakket is zodanig ontworpen dat de HMG-CoA-reductaseremmer en de vaste amorfe dispersie in hoofdzaak gescheiden zijn. Het pakket omvat middelen voor het bevatten van de afzonderlijke samenstellingen zoals een verdeelde fles of een verdeeld foliepakket. De afzon-15 derlijke samenstellingen kunnen echter ook aanwezig zijn in een enkelvoudige, onverdeelde houder. In het algemeen omvat het pakket aanwijzingen voor de toediening van de afzonderlijke bestanddelen.
20 CHEMISCHE STABILITEIT
Doseringsvormen waarbij de vaste amorfe dispersie en HMG-CoA-reductaseremmer in hoofdzaak van elkaar gescheiden zijn vertonen aanvaardbaar lage snelheden van afbraak van 25 de HMG-CoA-reductaseremmer in de doseringsvorm. De samenstellingen en doseringsvormen volgens de onderhavige uitvinding verschaffen verbeterde chemische stabiliteit van de.'HMG-CoA-reductaseremmer ten opzichte van een controle-samenstelling bestaande uit een, equivalente hoeveelheid 30 van de vaste amorfe dispersie en HMG-CoA-reductaseremmer waarbij de vaste amorfe dispersie en de HMG-CoA-reductaseremmer niet in hoofdzaak gescheiden zijn, zoals in detail hieronder beschreven.
In het algemeen kan afbraak van de .HMG-CoA-35 reductaseremmer worden gemeten met behulp van elke conventionele methode voor het meten van de kracht of zuiverheid van geneesmiddel in een farmaceutisch preparaat. Bijvoor- 1025070~ 18 beeld kan de hoeveelheid actieve HMG-CoA-reductaseremmer aanwezig in een samenstelling aanvankelijk worden gemeten met behulp van hoge prestatie vloeistofchromatografie (HPLC) of andere algemeen in de techniek bekende analyti-5 sche technieken. Alternatief kan de aanvankelijk aanwezige hoeveelheid HMG-CoA-reductaseremmer worden berekend uit de hoeveelheid geneesmiddel aanwezig in de samenstelling. De kracht van de samenstelling wordt vervolgens gemeten na opslag bij geregelde temperatuur- en vochtigheidsomstan-10 digheden gedurende een geschikte tijdsperiode. Een afname in kracht geeft aan dat een chemische reactie is opgetreden, leidend tot een afname in de hoeveelheid actief geneesmiddel aanwezig in de samenstelling, en is een aanwijzing van slechte chemische stabiliteit.
15 Een alternatieve methode toegepast om chemische sta biliteit te evalueren is om de snelheid van toename in de hoeveelheid geneesmiddelafbraakproduct. (en) in de samenstelling te analyseren, hetgeen reactie van de HMG-CoA-reductaseremmer zou aangeven. Een HPLC of andere analyti-20 sche techniek kan worden toegepast om de concentratie van geneesmiddelafbraakproduct(en) in een samenstelling te bepalen. De hoeveelheid van het afbraakproduct (de afbraak-, producten) wordt gemeten vóór en na opslag onder geregelde opslagomstandigheden. De hoeveelheid toename in het ge-25 neesmiddelafbraakproduct (de geneesmiddelafbraakproducten) kan worden toegepast om de hoeveelheid afname in "percentage geneesmiddelzuiverheid" te bepalen, gedefinieerd als 100 maal de totale hoeveelheid geneesmiddel aanwezig gedeeld door de hoeveelheid geneesmiddel aanvankelijk aanwe-30 zig. Derhalve kan percentage geneesmiddelzuiverheid als volgt worden berekend:
.... . ... f totaal aanwezig geneesmiddel N
percentage geneesmiddelzuiverheid = 100 x -;-^-;- ^aanvankelijk aanwezig geneesmiddel, 1025070- 19
Als de geneesmiddelzuiverheid wordt berekend uit de totale hoeveelheid verontreinigingen, kan percentage ge-neesmiddelzuiverheid worden berekend door aan te nemen dat het aanvankelijk aanwezige geneesmiddel, gegeven in gew.%, 5 gelijk is aan 100 gew.% minus het gew.% totale aanvankelijke verontreinigingen, en dat totaal geneesmiddel aanwezig gelijk is aan 100 gew.% minus het gew.% van totale verontreinigingen na opslag, dat wil zeggen, op enig later tijdstip. Deze methode van berekening van percentage ge-10 neesmiddelzuiverheid is met de formule: percentage geneestmddelzuiverheid = lOOxil-f totale verontreinigingen j
I ^ aanvankelijk aanwezig geneesmiddel J
15 De snelheid waarmee geneesmiddelafbraak optreedt is in het algemeen afhankelijk van de opslagomstandigheden. De HMG-CoA-reductaseremmer, indien geformuleerd in een samenstelling volgens de ·onderhavige uitvinding, dient stabiel te zijn bij omgevingstemperatuur- en vochtigheidsom-20 standigheden (b.v. 20 % tot 60 % relatieve vochtigheid (RH)) gedurende lange tijdsperioden, zoals maanden of ja-ren. Om testen te versnellen, kunnen echter de opslagomstandigheden verhoogde temperatuur en/óf vochtigheid- toepassen om langere opslagtijden bij omgevingsomstandigheden 25' te simuleren. De opslagtijd kan variëren van enkele dagen tot weken of maanden, afhankelijk van de reactiviteit van het geneesmiddel en de opslagomstandigheden.
Een "mate van afbraak" van geneesmiddel volgend op opslag .kan worden bepaald door het uiteindelijke percenta-30 ge geneesmiddelzuiverheid. (hetzij bepaald door het meten van de afname in geneesmiddel aanwezig of de toename in 1025070“ 20 geneesmiddelverontreinigingen aanwezig) af te trekken van het aanvankelijke percentage geneesmiddelzuiverheid. Bijvoorbeeld zou een monster met een samenstelling die aanvankelijk 100 mg HMG-CoA-reductaseremmer bevat en geen 5 meetbare verontreinigingen heeft een aanvankelijk percentage geneesmiddelzuiverheid van 100 gew.% hebben. Als, na opslag, de hoeveelheid HMG-CoA-reductaseremmer in het monster daalt tot 95 mg, zou het uiteindelijke percentage geneesmiddelzuiverheid 95 gew.% zijn en zou de mate van af-· 10 braak 100 gew.% minus 95 gew.%, of 5 gew.% zijn. Alternatief, als 100 mg HMG-CoA-reductaseremmer werd gevonden aanvankelijk 1 mg verontreinigingen aanwezig te hebben, zou het een aanvankelijk percentage geneesmiddelzuiverheid van 99 gew.% hebben. Als, na opslag, de totale aanwezige 15 verontreinigingen zouden zijn verhoogd tot 6 gew.%, zou het uiteindelijke percentage geneesmiddelzuiverheid 94 gew.% zijn en zou de mate van afbraak 99 gew.% minus 94 gew.%, of 5 gew.% zijn.
Alternatief kan de mate van afbraak worden bepaald 20 door de hoeveelheid van een of meer specifieke geneesmid-delafbraakproducten aanvankelijk aanwezig af te trekken van de hoeveelheid van dat specifieke afbraakproduct aanwezig na opslag. Een dergelijke maat is nuttig als er verscheidene geneesmiddelafbraakproducten zijn,· waarvan 25 slechts één of enkele van belang zijn., Als bijvoorbeeld een HMG-CoA-reductaseremmer aanvankelijk een specifiek afbraakproduct bevatte in een concentratie van 1 gew.% en na opslag de concentratie van dat afbraakproduct 6'gew.% was, zou de mate van afbraak 6 gew.% minus 1 gew.%, of 5 gew.% 30 zijn.
Een relatieve mate van verbetering in chemische stabiliteit van de HMG-CoA-reductaseremmer in een testsamen-stelling kan worden bepaald door de verhouding van de mate van afbraak van de HMG-CoA-reductaseremmer in een. contro-35 lesamenstelling en de mate van afbraak van de HMG-CoA- reductaseremmer in een testsamenstelling onder dezelfde opslagomstandigheden te nemen voor dezelfde opslagtijdspe- 1025070" 21 riode. De testsamenstelling is eenvoudigweg de samenstelling van de vaste amorfe dispersie van de CETP-remmer en zuur concentratie-versterkend polymeer, de HMG-CoA-reductaseremmer, en eventuele additionele excipiënten, 5 waarbij de eenheidsdoseringsvorm zodanig wordt bereid dat de vaste amorfe dispersie en de HMG-CoA-reductaseremmer in hoofdzaak van elkaar gescheiden zijn. De controlesamen-stelling is eenvoudigweg dezelfde hoeveelheid van de vaste amorfe dispersie van de CETP-remmer en zuur concentratie-10 versterkend polymeer, de HMG-CoA-reductaseremmer, en eventuele additionele excipiënten, waarbij de vaste amorfe dispersie, HMG-CoA-reductaseremmer en eventuele additionele excipiënten met elkaar zijn gemengd in een enkelvoudige stap en vervolgens samengeperst om een klomp te vormen. De 15 klomp kan worden gemalen tot een kleinere granule om testen van de controlesamenstelling te vergemakkelijken. Waar bijvoorbeeld de mate van afbraak van de HMG-CoA-reductaseremmer in een testsamenstelling 1 gew.% is, en de mate van afbraak van de HMG-CoA-reductaseremmer in een 20 controlesamenstelling 5 gew.% is, is de relatieve mate van verbetering 5 gew.%/1 gew.% is gelijk aan 5,0. Voor samenstellingen en doseringsvormen waarbij de HMG-CoA-reductaseremmer en vaste amorfe dispersie in hoofdzaak van elkaar gescheiden zijn, is de relatieve mate van verbete-25 ring ten minste 1,1. Bij voorkeur is de relatieve mate van verbetering ten minste 1,25, met meer voorkeur ten minste 2,0, en zelfs met meer voorkeur ten minste 3,0, met meer voorkeur ten minste 5,0. In feite kunnen sommige samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding een relatieve 30 mate van verbetering groter dan 20 bereiken.
De bepaalde opslagomstandigheden en tijd van opslag kunnen worden gekozen als geschikt afhankelijk van de mate van . zuurgevoeligheid van de HMG-CoA-reductaseremmer, het bepaalde zure concentratie-versterkende polymeer toegepast 35 in de vaste amorfe dispersie, en de verhouding van HMG-CoA-reductaseremmer tot polymeer in de samenstelling. Waar de HMG-CoA-reductaseremmer bijzonder zuurgevoelig is, of 1025070".
22 waar de samenstelling .een lage verhouding van HMG-CoA-reductaseremmer tot polymeer heeft, dan kunnen kortere op-slagtijdsperioden worden toegepast. Waar de snelheid van afbraak lineair is, zal de relatieve mate van verbetering 5 onafhankelijk zijn van de opslagtijd. Waar de snelheid van afbraak niet-lineair is onder geregelde opslagomstandighe-den, wordt de stabiliteitstest toegepast om de testsamen-'stelling te vergelijken met de controlesamenstelling zodanig gekozen dat de mate van afbraak voldoende groot is dat 10 deze nauwkeurig kan worden gemeten. In het algemeen wordt de tijdsperiode zodanig gekozen dat een mate van afbraak in de controlesamenstelling van ten minste 0,1 gew.% tot 0,2 gew.% wordt waargenomen. De tijdsperiode is echter niet zo lang dat de verhouding van HMG-CoA-reductaseremmer 15 tot polymeer aanzienlijk verandert. In het algemeen is de . tijdsperiode zodanig dat de waargenomen mate van afbraak voor de testsamenstelling minder dan 50 gew.% en bij voorkeur minder dan 20 gew.% is. Als de snelheid van afbraak in de controlesamenstelling relatief langzaam is, wordt de 20 test bij voorkeur uitgevoerd gedurende een tijdsperiode onder geregelde opslagomstandigheden lang genoeg om een betekenisvolle vergelijking van de stabiliteit van de testsamenstelling met de controlesamenstelling mogelijk te maken.
25 Een stabiliteitstest welke kan worden toegepast om te testen of een samenstelling of de doseringsvorm voldoet aan de hierboven beschreven-stabiliteitscriteria is opslag van de testdispersie en de controle dispersie' gedurende zes maanden bij 40°C en 75 % relatieve vochtigheid (RH) of 30 3 maanden bij 50°C en 75 % RH. Een relatieve mate van ver betering kan duidelijk worden binnen een kortere tijd, zoals drie tot 5 dagen, en kortere opslagtijden kunnen worden toegepast door sommige zeer zuurgevoelige HMG-CoA-reductaseremmers. Bij het vergelijken van dispersies onder 35 opslagomstandigheden die omgevingsomstandigheden benaderen, b.v. 30°C en 60 % RH, kan de opslagperiode verscheidene maanden of tot twee jaar moeten zijn.
1025070- 23
Bovendien heeft het de voorkeur dat de samenstellingen die een HMG-CoA-reductaseremmer en een vaste amorfe , dispersie omvatten resulteren in chemische stabiliteit zodanig dat de HMG-CoA-reductaseremmer een mate van afbraak 5 heeft minder dan ongeveer 5 gew.%, met meer voorkeur minder dan ongeveer 2 gew.%, zelfs met meer voorkeur minder dan ongeveer 0,5 gew.%, en met de meeste voorkeur minder dan ongeveer 0,1 gew.% indien opgeslagen bij 40°C en 75 % RH gedurende zes maanden, of minder dan ongeveer 5 gew.%, 10 met meer voorkeur minder dan ongeveer 2 gew.%, zelfs met meer voorkeur minder dan ongeveer 0,5 gew.%, en met meer voorkeur minder dan ongeveer 0,1 gew.%, indien opgeslagen bij 30°C en 60 % RH gedurende één jaar. Desalniettemin kunnen de samenstellingen volgens de onderhavige uitvin-15 ding een mate van afbraak hebben die veel groter is dan de voorkeurswaarden, zolang de vaste amorfe dispersie de mate van verbetering ten opzichte van een controlesamenstelling bereikt zoals hierboven beschreven.
20 CHOLESTERYLESTEROVERDRACHTSPROTEÏNEREMMERS
De CETP-remmer kan elke verbinding zijn in staat tot het remmen van het cholesterylesteroverdrachtsproteïne. Vaste amorfe dispersies zijn bijzonder nuttig voor CETP-25 remmers die voldoende lage wateroplosbaarheid, lage biobe-schikbaarheid of langzame snelheid van ' absorptie hebben zodanig dat het gewenst is om de concentratie ervan in een waterige gebruiksomgeving te verhogen. De CETP-remmer is in het algemeen "matig wateroplosbaar", hetgeen betekent 30 dat de CETP-remmer een minimale waterige oplosbaarheid heeft van minder dan ongeveer 1 tot 2 mg/ml bij elke fysiologisch relevante pH (b.v. pH 1-8) en bij ongeveer 22°C. Vele CETP-remmers zijn "in hoofdzaak . wateronoplosbaar", hetgeen betekent dat de CETP-remmer een minimale .waterop-35 losbaarheid heeft kleiner dan ongeveer 0,01 mg/ml (of 10 pg/ml) bij elke fysiologisch relevante pH (b.v. pH 1-8) en bij ongeveer 22°C. (Tenzij anderszins gespecificeerd wordt 1025070“ 24 referentie naar wateroplosbaarheid hierin en in de conclusies bepaald bij ongeveer 22°C). Samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding vinden groter nut als de oplosbaarheid van de CETP-renuners af neemt, en hebben derhalve 5 de voorkeur voor CETP-remmers met oplosbaarheden minder dan ongeveer 10 pg/ml, en zelfs meer voorkeur voor CETP-remmers met oplosbaarheden minder dan ongeveer 1 pg/ml. Vele CETP-remmers hebben zelfs lagere oplosbaarheden (sommige zelfs minder dan 0,1 pg/ml), en vereisen dramatische 10 concentratieverhoging om voldoende biobeschikbaar te zijn na orale dosering voor effectieve plasmaconcentraties om te worden bereikt bij praktische doses.
In het algemeen heeft de CETP-remmer een dosis-tot-wateroplosbaarheidsverhouding groter dan ongeveer 100 ml, 15 waarbij de oplosbaarheid (mg/ml) de minimale waarde is waargenomen in elke fysiologisch relevante waterige oplossing (b.v. die met pH-waarden van 1-8) waaronder USP gesimuleerde maag- en darmbuifers, en dosis in mg is. Samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding, zoals hier-20 boven genoemd, vinden groter nut als de oplosbaarheid van de CETP-remmer afneemt en de dosis toeneemt. Derhalve hebben de samenstellingen de voorkeur als de dosis-tot- oplosbaarheidsverhouding toeneemt, en hebben derhalve de voorkeur voor dosis-tot-oplosbaarheidsverhoudingen groter 25 dan 1000 ml, en meer voorkeur voor dosis-tot- opl.osbaarheidsverhoudingen groter dan ongeveer 5000 ml. De dosis-tot-oplosbaarheidsverhouding kan worden bepaald door de dosis (in mg) te delen door de waterige oplosbaarheid (in mg/ml).
30 Orale aflevering van vele CETP-remmers is bijzonder moeilijk omdat hun waterige oplosbaarheid gewoonlijk uitermate laag is, en in het algemeen kleiner is dan 2 pg/ml, en dikwijls kleiner is dan 0,1 pg/ml. Dergelijke lage oplosbaarheden zijn een direct gevolg van de .bepaalde 35 structurele kenmerken van verbindingen die binden aan CETP en derhalve werken als CETP-remmers. Deze lage oplosbaarheid is primair het gevolg van de hydrofobe aard van CETP- 1025070*5 25 remmers. Log P, gedefinieerd als de basis 10 logaritme van de verhouding van de geneesmiddeloplosbaarheid in octanol tot de geneesmiddeloplosbaarheid in water, is een ruim aanvaarde maat van hydrofobiciteit. Log P kan experimen-5 teel worden gemeten of berekend met behulp van in de techniek bekende methoden. Berekende Log P-waarden worden dik- . wijls aangeduid door de berekeningsmethode, zoals Alog P, Clog P en Mlog P. In het algeméén zijn Log P-waarden voor CETP-remmers groter dan 4 en zijn dikwijls groter dan 5.
10 Derhalve presenteren de hydrofobe en onoplosbare aard van CETP-remmers als een categorie een bepaalde uitdaging voor orale aflevering. Het bereiken van therapeutische genees-middelniveaus in het bloed door oraal doseren van praktische hoeveelheden geneesmiddel vereist in het algemeen een 15 grote versterking in geneesmiddelconcentraties in de maag-darmvloeistof en een resulterende grote versterking in biobeschikbaarheid.. Dergelijke versterkingen in geneesmid-delconcentratie in maagdarmvloeistof dient in het algemeen ten minste ongeveer 10-voudig te zijn en dikwijls ten min-20 ste ongeveer 50-voudig of zelfs ten minste ongeveer 200-voudig om gewenste bloedniveaus te bereiken. Verrassenderwijs hebben de vaste amorfe dispersies volgens de onderhavige uitvinding bewezen de vereiste grote versterkingen in geneesmiddelconcentratie en biobeschikbaarheid te hebben.
25 In tegenstelling tot conventionele kennis verbetert de relatieve mate van verbetering in waterige concentratie en biobeschikbaarheid verschaft door de vaste amorfe dispersies in het algemeen voor CETP-remmers naarmate oplosbaarheid afneemt en hydrofobiciteit toeneemt. In feite 30 hebben de uitvinders een subcategorie van deze CETP-remmers herkend die in hoofdzaak wateronoplosbaar, zeer hydrofoob zijn, en wórden gekenmerkt door een reeks fysische eigenschappen. Deze subcategorie vertoont dramatische versterkingen in waterige concentratie en biobeschikbaar-35 heid indien geformuleerd met behulp van een vaste amorfe dispersie.
1025070- 26
De eerste eigenschap van deze subcategorie van in hoofdzaak onoplosbare, hydrofobe CETP-remmers is uitermate lage wateroplosbaarheid. Met extreem lage wateroplosbaar-heid wordt bedoeld dat de minimale wateroplosbaarheid bij 5 fysiologisch relevante pH (pH van 1 tot 8) kleiner is dan ongeveer 10 pg/ml en bij voorkeur kleiner dan ongeveer 1 pg/ml.
Een tweede eigenschap is een zeer hoge dosis-tot-oplosbaarheidsverhouding. Extreem lage oplosbaarheid leidt 10 dikwijls tot slechte pf langzame absorptie van het geneesmiddel uit de vloeistof van het maagdarmkanaal, als het geneesmiddel oraal op conventionele wijze wordt gedoseerd. Voor geneesmiddelen met uitermate lage oplosbaarheid wordt slechte absorptie in het algemeen progressief moeilijker 15 naarmate de dosis (massa geneesmiddel oraal gegeven) toeneemt. Derhalve is een tweede eigenschap van deze subcategorie van in hoofdzaak onoplosbare, hydrofobe CETP-remmers een zeer hoge dosis (in mg) tot oplosbaarheid (in mg/ml) verhouding (ml). Met "zeer hoge dosis-tot-oplosbaarheids-20 verhouding" wordt bedoeld dat, de dosis-tot-oplosbaarheids-verhouding een waarde van ten minste 1000 ml heeft, en bij voorkeur ten minste 5000 ml, en met meer voorkeur ten minste 10.000 ml.
Een derde eigenschap van deze subcategorie van in 25 hoofdzaak onoplosbare, hydrofobe CETP-remmers is dat deze extreem hydrofoob zijn. Met extreem hydrofoob wordt bedoeld dat de Log P-waarde van het geneesmiddel een waarde heeft van ten minste 4,0, bij voorkeur een waarde van ten minste 5,0, en met meer voorkeur een waarde van ten minste 30 5,5.
Een vierde eigenschap van deze subcategorie van in hoofdzaak onoplosbare CETP-remmers is dat deze een laag smeltpunt hebben. In het algemeen zullen geneesmiddelen van deze subcategorie een smeltpunt van ongeveer .150°C of 35 lager hebben, en bij voorkeur ongeveer 140°C of lager.
Primair hebben, als een gevolg van sommige of al van deze vier eigenschappen, CETP-remmers van deze subcatego- 1025070' 27 rie in het algemeen zeer lage absolute biobeschikbaarhe-den. Specifiek is de absolute biobeschikbaarheid van geneesmiddelen in deze subcategorie indien oraal gedoseerd in hun ongedispergeerde toestand minder dan ongeveer 10 % 5 en meer dikwijls minder dan ongeveer 5 %.
Voor deze subcategorie van CETP-remmers dient de CETP-remmer, indien gedispergeerd in de vaste amorfe dispersie, ten minste in hoofdzaak amorf te zijn, en is met meer voorkeur vrijwel volledig amorf, zoals hieronder be-10 schreven. Bovendien dient de vaste amorfe dispersie in hoofdzaak homogeen te , zijn. Zoals hieronder besproken, kunnen dergelijke dispersies worden gemaakt met behulp van mechanische werkwijzen, zoals malen en extrusie; smelt-werkwijzen, zoals samensmelten, smeltextrusie, en smelt-15 coaguleren; en oplosmiddelwerkwijzen, zoals niet-oplos-middelprecipitatie, sproeibekleden en sproeidrogen. Indien op deze wijze bereid, vertoont deze categorie van in hoofdzaak onoplosbare, hydrofobe CETP-remmers dikwijls dramatische versterkingen in waterige concentratie in de 20 gebruiksomgeving en in biobeschikbaarheid indien oraal gedoseerd. Hoewel de mate van versterking zal afhangen van het bepaalde concentratie-versterkende polymeer, indien concentratie-versterkende polymeren die de voorkeur.hebben worden toegepast (zoals hieronder besproken), kunnen der-25 gelijke samenstellingen een maximale geneesmiddelconcen-tratie (MDC) in een waterige gebruiksomgeving verschaffen die ten minste ongeveer 50-voudig is, en bij voorkeur ten minste ongeveer 200-voudig, van de evenwichtsconcentratie van een controlesamenstelling omvattende een equivalente 30 hoeveelheid van de in hoofdzaak onoplosbare, hydrofobe CETP-remmer maar vrij van het concentratie-versterkende polymeer. Evenzo vertonen de samenstellingen ook in een waterige gebruiksomgeving een oppervlak onder de concentratie tegen tijdkromme (AUC), gedurende elke periode van 35 ten minste 90 minuten tussen de tijd van inbrengen in de gebruiksomgeving en ongeveer 270 minuten volgend op inbrengen in de gebruiksomgeving die ten minste ongeveer 25- 10250702 28 voudig, en bij voorkeur ten minste ongeveer 100-voudig die van de controlesamenstelling is, omvattende een equivalente hoeveelheid geneesmiddel maar vrij van het concentra-tie-versterkende polymeer.
5 In het volgende wordt met "farmaceutisch aanvaardbare vormen" daarvan bedoeld elk farmaceutisch aanvaardbaar derivaat of variatie, waaronder stereo-isomeren, stereo-iso-meermengsels, enantiomeren, solvaten, hydraten, isomorfen,. polymorfen, zoutvormen en prodrugs.
10 Eén categorie CETP-remmerS die nut vindt met de on- - derhavige uitvinding bestaat uit oxy-gesubstitueerde 4-carboxyamino-2-methyl-l, 2,3,4-tetrahydrochinolinen met de
' 'Formule I
15 o
R|-3. A
. R|-5 N ORm 20 R|'6VSA .·
1A
RίΓΤ T CHS
Ri-Ê Ri-1
25 Formule I
en farmaceutisch'aanvaardbare vormen daarvan; waarbij Ri-i waterstof, Yj, Wi-Xi, Wj-Yj is; waarbij 'Wi carbonyl, thiocarbonyl, sulfinyl of sul- 30 fonyl is;
Xi -O-Yy, -S-Υι, -N(H) -Yi of -N-(Yi) 2 is;' waarbij Yj voor elk optreden onafhankelijk Zi is of een volledig verzadigde, gedeeltelijk onverzadigde of volledig onverzadigde een- tot tienledige rechte of :vertakte 35 koolstofketen waarbij de koolstofatomen, anders dan het verbindende koolstofatoom, eventueel kunnen zijn vervangen door één of twee heteroatomen onafhankelijk gekozen uit 1025070- 29 zuurstof, zwavel, en stikstof en genoemd koolstofatoom eventueel mono-, di- of tri-gesubstitueerd is onafhankelijk met halogeen, waarbij genoemd koolstofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met hydroxy, waarbij genoemd kool-5 stofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met oxo, waarbij genoemde zwavel eventuele mono- of di-gesubstitueerd is met oxo, waarbij genoemde stikstof eventueel mono-, of di-gesubstitueerd is met oxo, en waarbij genoemde koolstofketen eventueel, mono-gesubstitueerd is met Zi,· 10 waarbij Ζτ een gedeeltelijk verzadigde, volledig ver zadigde of volledig onverzadigde drie- tot achtledige ring is, eventueel met één tot 'vier heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, of een bicycli-sche ring bestaande uit twee geanelleerde gedeeltelijk 15 verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie- tot zesledige ringen, onafhankelijk genomen, eventueel met één tot vier heteroatomen onafhankelijk gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof; waarbij genoemde Ζχ-substituent eventueel mono-, di-20 of tri-gesubstitueerd is onafhankelijk met halogeen, (C2-C6) alkenyl, (Cx-Cö) alkyl, hydroxy, (Cx-Cê) alkoxy, (C1-C4)-alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxyl, (Οχ—Ce) — alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N,N-(Cx-Cë) alkylamino waarbij genoemde (Cx-Ce) alkylsubstituent eventueel onafhanke-25 lijk mono-, di- of tri-gesubstitueerd is met halogeen, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, (Οχ—C4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxyl, (Cx-Cö) alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N,N-(Cx-Cö) alkylamino, waarbij genoemde (Cx~C6) alkylsubsti-tuent ook eventueel is gesubstitueerd met één tot negen 30 fluoratomen; R1-3 waterstof of Qi is; waarbij Qi een volledig verzadigde, gedeeltelijk onverzadigde of volledig onverzadigde een- tot zesledige rechte of vertakte koolstofketen is, waarbij de koolstof-35 atomen, anders dan het verbindende koolstofatoom, eventueel kunnen zijn vervangen door één heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof en genoemd koolstofatoom 1025070- 3 ο eventueel mono-, di- of tri-gesubstitueerd is onafhankelijk met halogeen, waarbij genoemd koolstofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met hydroxy, waarbij genoemde kool-stofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met oxo, waar-5 bij genoemde zwavel eventueel mono- of di-gesubstitueerd is met oxo, waarbij genoemde stikstof eventueel mono- of di-gesubstitueerd is met oxo, en waarbij genoemde koolstofketen eventueel mono-gesubstitueerd is met VIf· waarbij Vi een gedeeltelijk verzadigde, volledig ver-10 zadigde of volledig onverzadigd drie- tot achtledige ring is eventueel met één tot vier hëteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, of een bicycli-sche ring bestaande uit twee geanelleerde gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde 15 drie- tot zesledige ringen, onafhankelijk genomen, eventueel met één tot vier heteroatomen gekozen onafhankelijk uit stikstof, zwavel en zuurstof; waarbij genoemde Vi-substituent eventueel mono-, di-, tri- of tetra-gesubstitueerd is onafhankelijk met halo-20 geen, (Ci-C6) alkyl, (C2-Cs) alkenyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (Cx-CJalkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carbamoyl, mo-no-N- of di-N, N-(Ci-Cê) alkylcarbamoyl, carboxyl, (Οχ-Οε)'-alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N,N-(Ci-Ce)alkylamino waarbij genoemde (Ci-C6) alkyl- of (C2-C6) alkenylsubstituent 25 eventueel mono-, di- of tri-gesubstitueerd is onafhankelijk met hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (Cx-C4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxyl, (Ci-Cê)alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N, N- (Cx-C6) alkylamino, waarbij genoemde (Ci-Ce)alkyl- of (C2—Cg) alkenylsubstituenten ook eventueel zijn 30 gesubstitueerd met één tot negen fluoratomen; R1-4 Q1-1 of Vi_i is; waarbij Qï-i een volledig verzadigde, gedeeltelijk onverzadigde of volledig onverzadigde een- tot zesledige rechte of vertakte koolstofketen is waarbij de koolstof-35 atomen, anders dan het verbindende koolstofatoom, eventueel kunnen zijn vervangen door één heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof en genoemd koolstofatoom 1025070- 31 eventueel mono-, di- of tri-gesubstitueerd is onafhankelijk met halogeen, waarbij genoemd koolstofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met hydroxy, waarbij genoemd kool-stofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met oxo, waar-5 bij genoemd zwavelatoom eventueel mono- of di-gesubstitueerd is met oxo, waarbij genoemd stikstofatoom eventueel mono- of di-gesubstitueerd is met oxo, en waarbij genoemde koolstofketen eventueel mono-gesubstitueerd is met Vi ]; 10 waarbij Vt-i een gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie- tot zesledige ring is eventueel met één tot twee heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof; waarbij genoemde Vi-i-substituent eventueel mono-, di-15 , tri- of tetra-gesubstitueerd is onafhankelijk met halo geen, (C1-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, amino, nitro, cyano, (Ci~ Ce) alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N,N-(Ci-C6) alkylamino waarbij genoemde (Ci-C6) alkylsubstituent eventueel mono-gesubstitueerd is met oxo, waarbij genoemde (Ci-20 Cg) alkylsubstituent ook eventueel is gesubstitueerd met één tot negen fluoratomen; waarbij hetzij Rj-3 Vj moet bevatten hetzij R1-4 ν^χ moet bevatten, en R^, Ri-6, R1-7 en Ri_e elk onafhankelijk waterstof, hydroxy of oxy zijn, waarbij genoemde oxy is 25 gesubstitueerd met Τχ of een gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde een- tot twaalf-ledig rechte of vertakte koolstofketen waarbij de kool-stofatomen, ^anders dan het verbindende koolstofatoom, eventueel kunnen zijn vervangen door één of twee heteroa-30 tomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof en genoemd koolstofatoom eventueel mono-, di- of tri-gesubstitueerd is onafhankelijk met halogeen, waarbij genoemd koolstofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met hydroxy, waarbij genoemd koolstofatoom eventueel mono-35 gesubstitueerd is met oxo, waarbij genoemd zwavelatoom eventueel mono- of di-gesubstitueerd is met oxo, waarbij genoemde stikstofatoom eventueel mono- of di-gesubstitu- 1025070- 32 eerd is met oxo, en waarbij genoemde koolstofketen eventueel mono-gesubstitueerd is met Tx; waarbij T;r een gedeeltelijk verzadigde,, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie- tot achtledige ring 5 is eventueel met één tot vier heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, of een bicycli-sche ring bestaande uit twee geanelleerde gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie- tot zesledige ringen, onafhankelijk genomen, eventu-10 eel met één tot vier heteroatomen onafhankelijk gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof; waarbij genoemde Τχ-substituent eventueel mono-, di-of tri-gesubstitueerd is onafhankelijk met halogeen, (Ci-C6) alkyl, (C2-Ce) alkenyl, hydroxy, (Ci-Cö) alkoxy, (C1-C4)-15 alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (Οχ-Οβ)-alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N,N- (Ci—Ce) alkylamino waarbij genoemde (Ci-C6) alkylsubstituent eventueel mono-, di-of tri-gesubstitueerd is onafhankelijk met hydroxy, (Ci-C$)alkoxy, (C1-C4)alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, car-20 boxy, ' (Ci-Ce) alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N,N-(Ci-C6)-alkylamino, waarbij . genoemde (Ca—Ce)alkylsubstituent ook eventueel is gesubstitueerd met één tot negen fluoratomen.
Verbindingen met Formule I worden beschreven in gemeenschappelijk verleend Amerikaans octrooischrift nr. 25 6.140.342, waarvan de volledige beschrijving hierin door verwijzing is opgenomen.
In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de CETP-remmer gekozen uit een van de volgende verbindingen met Formule I: 30 [2R, 4S]-4-[ (3,.5-dichloor-benzyl)-methoxycarbonyl- amino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuurethylester; [2R,4S]-4-[(3,5-dinitro-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6,-7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-35 carbonzuurethylester; 1025070- 33 [2R,4 S 3-4-[(2,6-dichloor-pyridin-4-ylmethyl)-methoxycarbonyl-amino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuurethylester; [2R, 4S]-4-[(3, 5-bis-trifluormethyl-benzyl)-5 methoxycarbonyl-amino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuurethylester; [2R, 4S]-4-[ (3, 5-bis-trifluormethyl-benz'yl)-methoxycarbonyl-amino]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H- 1 chinoline-l-carbonzuurethytester; 10 [2R,4 S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)- methoxycarbonyl-amino]-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydr0-2H-chinoline-1-carbonzuurethyléster; [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-15 2H-chinoline-l-carbonzuurisopropylester; [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-ethoxycarbonyl-amino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuurethylester; [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-20 methoxycarbonyl-amino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-2,2,2-trifluor-ethylester; [2R, 4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuurpropylester; 25 [2R, 4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)- methoxycarbonyl-amino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-chinoline-l-carbonzuur-tert-butylester; [2R, 4S] -4-[ (3, 5-bis-trifluormethyl-benzyl) methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluormethoxy-3,4-30 dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuurethylester; [2R,4S]-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(1-butyryl-6,7-dimethoxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl)-carbaminezuurmethylester; - [2R,4S]-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(l-butyl-6,7-35 dimethoxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl) -carbaminezuurmethylester; 1025070- 34 [2R,4S]-(3,5-bis-trifluormethyl-bènzyl)-[1-(2-ethyl-butyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinólin- 4-yl]-carbaminezuurmethylester, hydrochloride
Een andere categorie CETP-remmers die nut vindt mét 5 de onderhavige uitvinding bestaat uit 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3, 4-tetrahydrochinolinen, met de Formule II
10 O . ' R||-3. )\ R|I.5 n or„4.
tóT, . ch3 .
15 Rii-s Rim
Formule II
20 en farmaceutisch aanvaardbare vormen daarvan; waarbij Rn-i waterstof, Yn, Wn-Xn, Wn-Yxx is; waarbij Wai carbonyl, thiocarbonyl, sulfinyl of sul- fonyl is;
Xii ”0-Yn, -S-Yix, -Ν(Η)-Υιχ of -N-(Yn)2 is; 25 waarbij' Yn voor elk optreden onafhankelijk Zn is of een volledig 'verzadigde, gedeeltelijk onverzadigde of vol-: ledig onverzadigde een- tot tienledige rechte of vertakte koolstofketen waarbij de koolstofatomen, anders dan het verbindende koolstofatoom, eventueel kunnen zijn vervangen 30 door één of twee 'heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel, en stikstof en genoemd koolstofatoom eventueel mono-, di- of tri-gesubstitueerd is onafhankelijk met halogeen, waarbij genoemd koolstofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met hydroxy, waarbij genoemd kool- 35 stofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met oxo, waarbij genoemde zwavel eventuele mono- of di-gesubstitueerd is met oxo, waarbij genoemde stikstof eventueel mono-, of 1025070- 35 di-gesubstitueerd is met oxo, en waarbij genoemde kool-stofketen eventueel mono-gesubstitueerd is met Zn,* waarbij Zn een gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie- tot twaalfledige 5 ring is, eventueel met één tot vier heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, of een bicyclische ring bestaande uit twee geanelleerde gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie- tot zesledige ringen, onafhankelijk genomen, 10 eventueel met één tot vier heteroatomen onafhankelijk gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof; waarbij genoemde Zu-substituent eventueel mono-, di-of tri-gesubstitueerd is onafhankelijk met halogeen, (C2-Οε) alkenyl, (Ci-Ce) alkyl, hydroxy, (Ci-Cê) alkoxy, (C1-C4)-15 alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxyl, (C1-C6)-alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N,N-(Ci-Cö) alkylamino waarbij genoemde (C1-C6) alkylsubstituent eventueel onafhankelijk mono-, di- of tri-gesubstitueerd is met halogeen, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, nitro, cya-20 no, oxo, carboxyl, (Ci-Cö) alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N,N- (Ci-C6) alkylamino, waarbij genoemde (Ci-C6) alkyl ook eventueel is gesubstitueerd met één tot negen fluoratomen; R11-3 waterstof of Qn is; waarbij Qn een volledig verzadigde, gedeeltelijk on-25 verzadigde of volledig onverzadigde een- tot zesledige rechte of vertakte koolstofketen is, waarbij de koolstof-atomen, anders dan het verbindende koolstofatoom, eventueel kunnen zijn vervangen door één heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof en genoemd koolstofatoom 30 eventueel mono-, di- of tri-gesubstitueerd is onafhankelijk met halogeen, waarbij genoemd koolstofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met hydroxy, waarbij.genoemde koolstofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met oxo, waarbij genoemde zwavel eventueel mono- of di-gesubstitueerd 35 is met oxo, waarbij genoemde stikstof eventueel mono- of di-gesubstitueerd is met, oxo, en waarbij genoemde koolstofketen eventueel mono-gesubstitueerd is met Vu; 1025070- 36 waarbij Vn een gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigd drie- tot twaalfledige ring is eventueel met één tot vier heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, of een bi-5 cyclische ring bestaande uit twee geanelleerde gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie- tot zesledige ringen, onafhankelijk genomen, eventueel met één tot vier heteroatomen gekozen onafhankelijk uit stikstof,.zwavel en zuurstof; 10 waarbij genoemde Vn-substituent eventueel mono-, di-, tri- of. tetra-gesubstitueerd is onafhankelijk met halogeen, (Ci-Cê) alkyl, (C2—Ce) alkenyl, hydroxy, (Ci'-C6) alkoxy, (Ci-Ga) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxamoyl, mono-N- of di-N,N-(Ci-C6)alkylcarboxamoyl, carboxy, (Ci— 15 Cg)alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N, N- (Ci—0e) alkylamino waarbij genoemde (Ci-Cg) alkyl- of (C2—Cg) alkenylsubstituent eventueel mono-, di- of tri-gesubstitueerd is onafhankelijk met hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (Ci—Cg) alkyloxycarbonyl, mono-20 N- of di-N, N-(Ci-C6) alkylamino, waarbij genoemde (Ci~
Cg) alkyl- of (C2-C6)alkenyl eventueel zijn gesubstitueerd . met één tot negen fluoratomen;
Rii-4 Qii-i of Vu-ι is; waarbij Qn_i een volledig verzadigde, gedeeltelijk on-25 verzadigde of volledig onverzadigde een- tot zesledige rechte of vertakte koolstofketen is waarbij de koolstof-atomen, anders dan het verbindende koolstofatoom, eventu- eel kunnen zijn vervangen door één heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof en genoemd koolstofatoom 30 eventueel mono-, di- of tri-gesubstitueerd is onafhankelijk met halogeen, waarbij genoemd koolstofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met hydroxy, waarbij genoemd koolstofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met oxo, waarbij genoemd zwavelatoom eventueel mono- of di-gesubstitu-35 eerd is met oxo, waarbij .genoemd stikstofatoom eventueel mono- of di-gesubstitueerd is met oxo, en waarbij genoemde koolstofketen eventueel mono-gesubstitueerd is met Vn-i; 1025070- 37 waarbij Vn-i een gedeeltelijk Verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie- tot zesledige ring is eventueel met één tot twee heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof; 5 waarbij genoemde Vn-i-substituent eventueel mono-, di- , tri- of tetra-gesubstitueerd is onafhankelijk met halogeen, (Ci-C6) alkyl, (Ci-Ce) alkoxy, amino, nitro, cyano, (Οχ-C6) alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N,N- (Ci-C6) alkylamino waarbij genoemde (Ci—CeJ alkylsubstituent' eventueel mono-10 gesubstitueerd is met oxo, waarbij genoemde (Ci-Ce)-alkylsubstituent eventueel is gesubstitueerd met één tot negen fluoratomen; waarbij hetzij Rn-3 Vu moet bevatten hetzij Rn-4 Vn-i moet bevatten; en 15 Rii-s^ Rii-6, Rii-7 en Rn_8 elk onafhankelijk waterstof,' een binding, nitro of halogeen zijn waarbij genoemde binding is gesubstitueerd met Τχχ of een gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of een .volledig onverzadigde (C1-C12) rechte of vertakte koolstofketen is waarbij het 20 koolstofatoom eventueel kan worden vervangen door één of twee heteroatomen onafhankelijk gekozen uit. zuurstof, zwavel . en stikstof waarbij genoemde koolstofatomen eventueel mono-, di- of tri-gesubstitueerd zijn met halogeen, waarbij genoemd koolstofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is 25 met hydroxy, waarbij genoemd koolstofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met oxo, waarbij genoemd zwavelatoom eventueel mono- of di-gesubstitueerd is met oxo, en waarbij genoemd stikstofatoom eventueel mono- of di-gesubsti-tueerd is met oxo, en waarbij genoemd koolstofatoom even-30 tueel mono-gesubstitueerd is met Τχχ; waarbij Τπ een gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie- tot twaalfledige ring is eventueel met één tot vier heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, of. een bi-35 cyclische ring bestaande uit twee geanelleerde gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie- tot zesledige ringen, onafhankelijk genomen, 1025070- 38 eventueel met één tot vier heteroatom'en onafhankelijk gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof; waarbij genoemde Tn-substituent eventueel mono-, dief tri-gesubstitueerd is onafhankelijk met halogeen, (Ci- 5 C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, hydroxy, (Ci-Cö) alkoxy, (Ci—C4) — alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (Ci—Cö) — alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N,N-(Οχ-Οε)alkylamino Waarbij genoemde (Cx-C6)alkylsubstituent eventueel mono-, di-of tri-gesubstitueerd is onafhankelijk met hydroxy, (Ci~ 10 Cö)alkoxy, (Cx-C4)alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, ' (Ci—Cö) alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N,N-(Cx-C6) -alkylamino, genoemde (Cx-Cg) alkylsubstituent ook eventueel is gesubstitueerd met één tot negen fluoratomen; met dien verstande dat ten minste een van substituenten Rn_5, Rn-6, 15 ru.7 en Ru-8 niet waterstof is en niet is gebonden aan het chinolinedeel door oxy.
Verbindingen met Formule II worden beschreven in gemeenschappelijk verleend Amerikaans octrooischrift nr. 6.147.090, waarvan de volledige beschrijving hierin door 20 verwijzing wordt opgenomen.
In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de CETP-remmer gekozen uit een van de volgende verbindingen met Formule II: [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-25 methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuurethylester; [2R,4 S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-. methoxycarbonyl-amino]-7-chloor-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuurethylester? 30 [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)- methoxycarbonyl-amino]-6-chloor-2-methyl-3,4-dihydro-2H- chinoline-l-carbonzuurethylester; [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2,6,7-trimethyl-3,4-dihydro-2H-35 . chinoline-l-carbonzuurethylester; t 025070- 39 [2R, 4S]-4-[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -methoxycarboriyl-amino]-6,7-diethyl-2-methyl-3r4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuurethylester; [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -5 methoxycarbonyl-amino]-6-ethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuurethylester; ., [2R,4SJ-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-6-t.rifluormethyl-3,4-dihydro-2H-Chinoline-l-carbonzuurethylester; ' 10 [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)- methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuurisopropylester.
Een andere categorie CETP-remmers die nut vindt met de onderhavige uitvinding bestaat uit geanelleerde 4-'
15 carboxyamino-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolinen, met de Formule III
- . O
^ R||!-3. A\ R|||-5 N OR|||.4 *111-8 *111-1 .
25
Formule III
30 en farmaceutisch aanvaardbare vormen daarvan; waarbij Rm-i waterstof, Ym, Wm-Xm, WurYin is; waarbij Wm carbonyl, thiocarbonyl, sulfinyl of sui-fonyl is;
Xm -Ο-Ym, -S-Yin, -N(H)-Ym of -N-(Ym)2 is;.
35 waarbij Ym voor elk optreden onafhankelijk Ζχπ is of een volledig verzadigde, gedeeltelijk onverzadigde of volledig onverzadigde een- tot tienledige rechte of vertakte 1025070- 40 koolstofketen waarbij de koolstofatomen, anders dan het verbindende koolstofatoom, eventueel kunnen zijn vervangen door één of twee heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel, en stikstof en genoemd koolstofatoom 5 eventueel mono-, di- of tri-gesubstitueerd is onafhankelijk met halogeen, waarbij genoemd koolstofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met hydroxy, waarbij genoemd koolstofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met oxo, waarbij genoemd zwavelatoom eventueel mono- of di-10 gesubstitueerd is met oxo, waarbij genoemd stikstofatoom eventueel mono-, of di-gesubstitueerd is met oxo, en waarbij genoemde koolstofketen eventueel mono-gesubstitueerd is met Zui; waarbij Zra een gedeeltelijk verzadigde, volledig 15 verzadigde of volledig onverzadigde drie- tot twaalfledige ring is, eventueel met één tot vier heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, of een bicyclische ring bestaande uit twee geanelleerde gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverza-20 digde drie- tot zesledige ringen, onafhankelijk genomen, eventueel met één tot vier heteroatomen onafhankelijk gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof; waarbij genoemde Zm-substituent eventueel mono-, di-of tri-gesubstitueerd is onafhankelijk met halogeen, (C2-25 Cs) alkenyl, (Ci-Cö) alkyl, hydroxy, {Ci~Cs) alkoxy, (C1-C4)- alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (Ci-C6)-alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N, N-(Ci-Cg) alkylamino waarbij genoemde (Ci-C6jalkylsubstituent eventueel onafhankelijk mono-, di- of tri-gesubstitueerd is met halogeen, hy-30 droxy, (Ci-C6) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (Ci-Cê) alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N,N-(Ci-Cö) alkylamino, waarbij genoemde (Ci~C6) alkyl eventueel is gesubstitueerd met één tot negen fluoratomen; < R111-3 waterstof of Qni is; 35 waarbij Qm een volledig verzadigde, gedeeltelijk on verzadigde of volledig onverzadigde een- tot zesledige rechte of vertakte koolstofketen is, waarbij de koolstof- 1 0250 70“ 41 atomen, anders dan het verbindende köolstofatoom, eventueel kunnen zijn vervangen door één heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof en genoemd koolstofatoom eventueel mono-, di- of tri-gesubstitueerd is onafhanke-5 lijk met halogeen, waarbij genoemd koolstofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met hydroxy, waarbij genoemd kool-stofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met oxo, waarbij genoemd zwavelatoom eventueel mono- of di-gesubstitueerd is met oxo, waarbij genoemd stikstofatoom 10 eventueel mono- of di-gesubstitueerd is met oxo, en waarbij genoemde koolstofketen eventueel mono-gesubstitueerd is met Vm; waarbij Vm een gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigd drie- tot twaalfledige 15 ring is eventueel met één tot vier heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, of een bi-cyclische ring bestaande uit twee geanelleerde gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie- tot zesledige ringen, onafhankelijk genomen, 20 eventueel met één tot vier heteroatomen gekozen onafhankelijk uit stikstof, zwavel en zuurstof; waarbij genoemde Vm-substituent eventueel mono-, di-, tri- of tetra-gesubstitueerd is onafhankelijk met halogeen, (Ci—Cö) alkyl, (C2-C6) alkenyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, 25 (C1-C4)alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxamoyl, mono-N- of di-N, N- (Ci-Cê) alkylcarboxamoyl, carboxy, (Ci-C6)alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N, N-(Ci-C6)alkylamino waarbij genoemde (Ci—Ce) alkyl- of (C2-C6) alkenylsubstituent eventueel mono-, di- of tri-gesubstitueerd is onafhanke-30 lijk met hydroxy, (Ci-Ce) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (Ci—C6) alkyloxycarbonyl, mono- . N- of di-N, N- (Ci-Cê) alkylamino, waarbij . genoemde (Ci-C6) alkyl- of (C2-C6) alkenyl eventueel zijn gesubstitueerd met één tot .negen fluoratomen; 35 Riii-4 Qiii-i of Vhh is; waarbij Qm-i een volledig verzadigde, gedeeltelijk onverzadigde of volledig onverzadigde een- tot zesledige 1025070- 42 rechte of vertakte koolstofketen is waarbij de koolstof-atomen, anders dan het verbindende koolstofatoom, eventueel kunnen zijn vervangen door één heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof en genoemd koolstofatoom 5 eventueel mono-, di- of tri-gesubstitueerd is onafhankelijk met halogeen, waarbij genoemd koolstofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met hydroxy, waarbij genoemd koolstofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met oxo, waarbij genoemd zwavelatoom eventueel mono- of di-gesubstitu-10 eerd is met oxo, waarbij genoemd stikstofatoom eventueel mono- of di-gesubstitueerd is met oxo, en waarbij genoemde koolstofketen eventueel mono-gesubstitueerd is met Vm_i; .
waarbij Vm_i een gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie- tot zesledige 15 ring is eventueel met één tot twee heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof; waarbij genoemde Vm-i-substituent eventueel mono-, di-, tri- of tetra-gesubstitueerd is onafhankelijk met halogeen, (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Cg) alkoxy, amino, nitro, cyano, 20 (Ci—C6) alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N, N- (Ci-Cê) alkyl- amino waarbij genoemde (Ci-Cö) alkylsubstituent eventueel mono-gesubstitueerd is met oxo, waarbij genoemde (Ci~ Cö)alkylsubstituent eventueel één tot negen fluoratomen heeft; 25 waarbij hetzij Rm-3 Vm moet bevatten hetzij Rm-4 Vi- u-i moet bevatten; en Rm-5 en Rm-6, of Rm-6 en Rm-7 en/of Rm-7 en Riii-8 samen worden genomen en ten minste een vier-tot achtledige ring vormen die gedeeltelijk verzadigd of volledig onverzadigd is met eventueel één tot drie hetero-30 atomen onafhankelijk gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof; waarbij genoemde ring of ringen gevormd door Rm-5 en Rm-6, of Rm-6 en Rm-7 en/of Rni-7 en Rm-8 eventueel mono-, di- of tri-gesubstitueerd zijn onafhankelijk met halo-35 geen, (Ci~C6) alkyl, (Ci-C4) alkylsulfonyl, (C2-C6) alkenyl, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C1-C6)alkyloxycarbonyl, mono-N- of di- 1025070“ 43 N, N- (Cx-Cö) alkylamino waarbij genoemde (Ci-C6) alkylsubsti-tuent eventueel mono-, di- of tri-gesubstitueerd is onafhankelijk met hydroxy, (Οχ-Οε) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (Cx-C6)alkyloxycarbonyl, 5, mono-N- of di-N, N- (Ci-Cg) alkylamino, genoemde (Οχ-Οε)'alkyl- . substituent eventueel één tot negen fluoratomen heeft; met dien verstande dat de Rm-5, Rm-6, Ruw en/of Rm-8, zoals het geval zal zijn, die niet ten minste één ring vormen elk onafhankelijk waterstof, halogeen (Ci-Ce)alkoxy 10 of (C1-C6) alkyl zijn, waarbij genoemde (Ci-Cg) alkyl eventueel één tot negen fluoratomen heeft.
Verbindingen met Formule III worden beschreven in gemeenschappelijk toegewezen hangend Amerikaans octrooi-schrift nr. 6.147.089, waarvan de volledige beschrijving 15 hierin door verwijzing wordt opgenomen.
In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de CETP-remmer gekozen uit een van de volgende verbindingen met Formule III: [2R, 4S]-4p[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-20 methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyclopenta[g]chinoline-l-carbonzuurethylester; [6R, 8S]-8-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-methyl-3,6,7,8-tetrahydro-lH-thia-5-aza-cyclopenta[b]naftaleen-5-carbonzuurethylester; 25 [6R,8S]-8-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)- methoxycarbonyl-amino]-6-methyl-3,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[2,3-gjchinoline-5-carbonzuurethylester; 12 R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-' methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-3,4,6,8-tetrahydro-2H-30 furo[3,4-g]chinoline-l-carbonzuurethylester; [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-benzo[g]chinoline-l-carbonzuurpropylester; [7R, 9S]-9-[(3, 5-bis-trifluormethyl-benzyl)-35 methoxycarbonyl-amino]-7-methyl-l, 2,3,7,8,9-hexahydro-6-aza-cyclopenta[a]naftaleen-6-carbonzuurpropylester; en 1 Π ? ^ Π1 44 [6S,8R]-6-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-8-methyl-l,2,3,6,7,8-hexahydro-9-aza-cyclopenta[a]naftaleen-9-carbonzuurethylester.
Een andere categorie CETP-remmers die nut vindt met 5 de onderhavige uitvinding bestaat uit 4-carboxyamino-2-gesubstitueerde-1,2,3,4-tetrahydrochinolinen, met de Formule IV
10
O
R|V-3> A 'f?IV-5 N OR|v_4 R|V-6\^sSv^\ '' |iS η 3l
AaAo i\ , r P>IV-7 I ^IV-2 R|V-8 R(V-1
Formule IV
20 - en farmaceutisch aanvaardbare vormen daarvan; waarbij RIV-i waterstof, YIV,· WIV-Xiv of W.iV-Yrv is; waarbij WIV een carbonyl, thiocarbonyl, sulfinyl of sulfonyl is; 25 XIV -0-YIV, -S-YIV, -N (H) -Yiv of -N-(YiV)2 is; waarbij Υϊν voor elk optreden onafhankelijk ZÏV of een . volledig verzadigde, gedeeltelijk onverzadigde of volledig onverzadigde een- tot tienledige rechte of vertakte koolstofketen is, waarbij de koolstofatomen, anders dan het 30 verbindende koolstofatoom, eventueel kunnen zijn vervangen door één of twee heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel , en stikstof en genoemd koolstofatoom . eventueel mono-, dir of tri-gesubstitueerd is onafhankelijk met halogeen, waarbij genoemd koolstofatoom eventueel 35 mono-gesubstitueerd is met hydroxy, waarbij genoemd koolstofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met oxo, genoemd zwavelatoom eventueel mono- of di-gesubstitueerd is 1025070- 45 met oxo, genoemd stikstofatoom eventueel mono- of di-gesubstitueerd is met oxo, en genoemde koolstofketen eventueel mono-gesubstitueerd is met ZIV; waarbij ZÏV een gedeeltelijk verzadigde, volledig ver-5 zadigde of volledig onverzadigde drie- tot achtledige ring is eventueel met één tot vier heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, of een bicycli-sche ring bestaande uit twee geanelleerde gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde 10 drie- tot zesledige ringen, onafhankelijk genomen, eventueel met één tot vier heteroatomen onafhankelijk gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof; waarbij genoemde ZiV-substituent eventueel mono-, di-of tri-gesubstitueerd is onafhankelijk met halogeen, (C2-15 Ce) alkenyl, (Ci-C6) alkyl/ hydroxy, (Ci-Ce) alkoxy, (C1-C4)-alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (Ci-C6)-alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N,N- (C1-C6) alkylamino, waarbij genoemde (Ci-C6)alkylsubstituent eventueel mono-, di- of tri-gesubstitueerd is onafhankelijk met halogeen, 20 hydroxy, (Οχ-Οβ) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (Ci-C6j alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N, N- (Ci-Cê) alkylamino, waarbij genoemde (Cx-Cö) alkylsubstituent ook eventueel is gesubstitueerd met één tot negen fluoratomen; 25 Riv-2 een gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde een- tot zesledige rechte of vertakte koolstofketen is waarbij de koolstofatomen, anders dan het verbindende koolstofatoom, eventueel kunnen zijn vervangen door één of twee heteroatomen onafhankelijk ge-30 kozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, waarbij genoemde koolstofatomen eventueel mono-, di- of tri-gesubstitueerd zijn onafhankelijk met halogeen, waarbij genoemd koolstofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met oxo, waarbij genoemd koolstofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met 35 hydroxy, waarbij genoemd zwavelatoom eventueel mono- of di-gesubstitueerd is met oxo, waarbij genoemd stikstofatoom eventueel mono- of di-gesubstitueerd is met oxo; of 1025070- i 46 waarbij genoemde Riv-2 een gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie- tot zevenle-dige ring eventueel met één tot twee heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof is, waar-5 bij genoemde RIV-2-ring eventueel is bevestigd door (Ci-C4) alkyl; waarbij genoemde Riv-2~ring eventueel mono-, di- of tri-gesubstitueerd is onafhankelijk met halogeen, (C2-C6)-alkenyl, (Cx-C5) alkyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (Ci-C4) alkyl-10 thio, amino, nitro, cyano, oxo, earboxy, (Ci-C6) alkyloxy-carbonyl, mono-N- of di-N, N- (Ci-Cg) alkylamino, waarbij genoemde (Ci-Cö)alkylsubstituent eventueel mono-, di- of tri-gesubstitueerd is onafhankelijk met halogeen, hydroxy, (Ci—Ce) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, oxo of (Ci-C6) alkyloxy-15 carbonyl; met dien verstande dat RÏV-2 niet methyl is;
Riv-3 waterstof of QiV is; waarbij t)IV een volledig verzadigde, gedeeltelijk onverzadigde of volledig onverzadigde een- tot zesledige 20 rechte of vertakte koolstofketen is waarbij de koolstof-atomen,...'anders dan het verbindende koolstofatoom, eventueel kunnen zijn vervangen door één heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof en genoemd koolstofatoom eventueel mono-, di- of tri-gesubstitueerd is onafhanke-25 lijk. met halogeen, genoemd koolstofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is. met hydroxy, genoemd koolstofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met oxo,1 genoemd zwavelatoom eventueel mono- of di-gesubstitueerd is met oxo, genoemd stikstofatoom eventueel mono- of di-gesubstitueerd is met 30 oxo, en genoemde koolstofketen eventueel mono-gesubstitueerd is met Viv; waarbij Viv een gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie- tot achtledige ring is eventueel mét één tot vier heteroatomen onafhankelijk 35 gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, of een bicycli-sche ring bestaande uit twee geanelleerde gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde 1025070- 47 drie- tot zesledige.ringen, onafhankelijk genomen, eventueel met één tot vier heteroatomen onafhankelijk gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof; - waarbij genoemde Viv-substituent eventueel mono-, di-, 5 tri- of tetra-gesubstitueerd is onafhankelijk met halogeen, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl., hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxamoyl, mono-N- of di-N,N-(Ci-C6) alkylcarboxamoyl', carboxy, (Ci— Οε) alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N,N- (Ci—Ce) alkylamino 10 waarbij genoemde (Ci-C6) alkyl- of (C2-C6) alkenylsubstituent eventueel onafhankelijk mono-, di- of' tri-gesubstitueerd is met hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (Ci-C6) alkyloxycarbonyl, mono-N-of di-N, N-(Ci-Cê) alkylamino, waarbij genoemde (Ci-C6) alkyl-15 of (C2—Cg)alkenylsubstituenten ook eventueel zijn gesubstitueerd met één tot negen fluoratomen;
Riv-< Qiv-i of Viv-i is; waarbij Qiv-i een volledig verzadigde, gedeeltelijk onverzadigde of volledig onverzadigde een- tot· zesledige 20 rechte of vertakte koolstofketen is waarbij de koolstof-atomen, anders dan het verbindende koolstofatoom, eventueel kunnen zijn vervangen door één heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof en genoemd koolstofatoom eventueel mono-, di- of tri-gesubstitueerd is onafhanke-25 lijk met halogeen, waarbij genoemd koolstofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met hydroxy, waarbij genoemd koolstofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met oxo, waarbij genoemd zwavelatoom eventueel mono- of di-gesubstitueerd is met oxo, genoemde stikstof eventueel mo-30 no- of di-gesubstitueerd is met oxo, en waarbij genoemde koolstofketen eventueel mono-gesubstitueerd is met Viv-i; . waarbij Viv-i een gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie- 'tot .zesledige ring is eventueel met één tot twee heteroatomen onafhanke-35 lijk gekozen uit zuurstof, zwavel en·stikstof; waarbij genoemde Viv-i-substituent eventueel mono-, di-, tri- of tetra-gesubstitueerd is onafhankelijk met halo- 1025070' 48 geen, (Ci-C6) alkyl, (Ci-Cg) alkoxy, aminö, nitro, cyano, (Ci~ 0¾) alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N,N-(Ci-Cö) alkylamino waarbij genoemde (Ci-Cö)alkylsubstituent eventueel mono-gesubstitueerd is met oxo, waarbij genoemde (Ci~ 5 Ce)alkylsubstituent ook eventueel is gesubstitueerd met . één tot negen fluoratomen; , waarbij hetzij RIV-3 Viv moet bevatten hetzij RiV-4 Vjy-i moet bevatten;
Riv-5, Riv-6f Riv-7 en Riv-8 zijn elk onafhankelijk water-10 stof, een binding, nitro of halogeen waarbij genoemde binding is gesubstitueerd met Τχν of een gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde (Ci-C12) rechte of vertakte koolstofketen waarbij koolstof eventueel kan zijn vervangen door één of twee heteroatomen 15 onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, waarbij genoemde koolstofatomen eventueel mono-, di- of tri-gesubstitueerd zijn onafhankelijk met halogeen, waarbij genoemd koolstofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met hydroxy, waarbij genoemd koolstof eventueel mono-20 gesubstitueerd is met oxo, waarbij genoemde zwavel eventueel mono- of di-gesubstitueerd is met oxo, waarbij genoemd stikstofatoom eventueel mono- of di-gesubstitueerd met oxo, en waarbij genoemd koolstof eventueel mono-gesubstitueerd is met TIV; 25 waarbij TIV een gedeeltelijk verzadigde, volledig ver zadigde of volledig onverzadigde drie- tot achtledige ring is, eventueel met één tot vier heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, of een bicycli-sche ring bestaande uit twee geanelleerde gedeeltelijk 30 verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde . drie- tot zesledige ringen, onafhankelijk genomen, eventueel met één tot vier heteroatomen onafhankelijk gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof; waarbij genoemde TIV-substituent eventueel onafhanke-35 lijk mono-, di- of tri-gesubstitueerd is met halogeen, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, hydroxy, (Ci-G6) alkoxy, (Ci-C4)alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (Ci-Cö)- 1025070- 49 alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N,N-(Ci-C6) alkylamino waarbij genoemde (Ci-C6)alkylsubstituent eventueel onafhankelijk mono-, di- of tri-gesubstitüeerd is;met hydroxy, (Ci~ C6)alkoxy, {C1-C4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, car-5 boxy, (Ci-C6) alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N, N-(Ci-C6) -alkylamino, waarbij genoemde (Ci-Cö)alkylsubstituent ook eventueel is gesubstitueerd met één tot negen fluoratomen; en waarbij RIV-s en RIV-e, of Riv-6 en Riv-7, en/of Riv-7 en 10 Riv-8 ook samen kunnen worden genomen en ten minste één vier- tot achtledige ring kunnen vormen die gedeeltelijk verzadigd of volledig onverzadigd is eventueel met één tot drie heteroatomen onafhankelijk gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof; 15 waarbij genoemde ring of ringen gevormd door RIV-5 en
Riv-6, of Riv-6 en Riv-7, en/of Riv-7 en Riv-β eventueel onafhankelijk mono^, di- of tri-gesubstitueerd zijn met halogeen, (C1-C6) alkyl, (C1-C4) alkylsulfonyl, (C2-C6) alkenyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, 20 carboxy, (Ci~Ce) alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N,N-(Ci-C6)alkylamino waarbij genoemde (Ci-C6)alkylsubstituent eventueel onafhankelijk mono-, di- of tri-gesubstitueerd is met hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (Οχ-Οε)alkyloxycarbonyl, mono-N-25 of di-N,N-(Ci-C6) alkylamino, waarbij, genoemde (Ci-C6).-. alkylsubstituent ook eventueel is gesubstitueerd met één tot negen fluoratomen; met dien verstande· dat als Riv-2, carboxyl of (C1-C4) alkylcarboxyl is, dan RIV-i niet waterstof is.
30 Verbindingen met Formule IV worden beschreven in ge meenschappelijk verleend Amerikaans octrooischrift nr. 6.197.786, waarvan de volledige beschrijving hierin door verwijzing wordt opgenomen.
In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de CETP-remmer 35 gekozen uit een van de volgende verbindingen met Formule IV: 1025070- 50 [25.45] -4.-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-isopropyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuurisopropylester; [25.45] -4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)- 5 methoxycarbonyl-amino]-6-chloor-2-cyclopropyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuurisopropylester; [25.45] -2-cyclopropyl-4-[(3,5-dichloor-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuurisopropylester; 10 [2S, 4S]-4-[(3, 5-bis-trifluormethyl-benzyl)- methoxycarbonyl-amino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-tert-butylester; [2R,4R]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-' 15 dihydro-2H-chinaline-l-carbonzuurisopropylester; [25.45] -4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuurisopropylester; [2S,4 S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-20 methoxycarbonyl-amino]-2-cyclobutyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuurisopropylester; [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)- methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4- dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuurisopropylester; 25 [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)- methoxycarbonyl-amino]-2-methoxymethyl-6-trifluormethyl- 3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuurisopropylester; [2R,4 S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-30 dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-2-hydroxy-ethylester; . [2S,4S]-4-[(3, 5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3> 4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuurethylester; [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)- .
35 methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuurethylester; 1025070- 51 [2S, 4S]-4-[ (3, 5-bis-^trif luormethyl-benzyl.) -methoxycarbonyl-amino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuurpropylester; en 5 [2R,4 S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)- methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuurpropylester.
Een andere categorie CETP-remmers die nut vinden met de onderhavige uitvinding bestaat uit 4-amino-gesubsti-10 tueerde-2-gesubstitueerde-l,2,3,4-tetrahydrochinolinen, met de Formule V
15 ' ’
Rv_3 /Ry-4
Ry-s n h '. i Rw 20 Rv-s Rv-1
Formule V
25 en farmaceutisch aanvaardbare vormen daarvan; waarbij Rv-i, Yv, Wv-Xv of Wy-Yv is; waarbij Wv. een carbonyl, thiocarbonyl, sulfinyl of sulfcnyl is; ' Xv -0-Yv, -S-Yv, -N(H)-YV of -N- (Yv)z is; ^ 30 waarbij Yv voor elk optreden onafhankelijk Zv of een volledig verzadigde, gedeeltelijk onverzadigde of volledig onverzadigde een- tot tienledige rechte of vertakte kool-, stofketen is waarbij de koolstofatomen, anders dan het verbindende koolstofatoom, eventueel kunnen zijn vervangen 35 door één of twee heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof en genoemd koolstofatoom eventueel mono-:, di- of tri-gesubstitueerd is onafhanke- 1025070- 52 lijk met halogeen, waarbij genoemd koolstofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met hydroxy, waarbij genoemd kool-stofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met oxo, waarbij genoemd zwavelatoom eventueel mono- of di-5 gesubstitueerd is met oxo, waarbij genoemd stikstofatoom eventueel mono- of di-gesubstitueerd is met oxo, en waarbij genoemde koolstofketen eventueel mono-gesubstitueerd is met Zv; waarbij Zv een gedeeltelijk verzadigde, volledig ver-. 10 zadigde of volledig onverzadigde drie- tot achtledige ring is eventueel met één tot vier heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, of een bicycli-sche ring bestaande uit twee geanelleerde gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde 15 drie- tot zesledige ringen, onafhankelijk genomen, eventueel met één tot vier heteroatomen onafhankelijk gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof; waarbij genoemde Zv-substituent eventueel mono-, di-of tri-gesubstitueerd is onafhankelijk met halogeen, (C2-20 C6)alkenyl, (Ci-Cö) alkyl, hydroxy, (Ci-Cê) alkoxy, (C1-C4)-alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (Ci-Ce)-alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N,N-(Ci-Cg) alkylamino, waarbij genoemde (Ci-Cë)alkylsubstituent eventueel onafhankelijk mono-, di- of tri-gesubstitueerd is met halogeen, 25 hydroxy, (Ci~C6)alkoxy, (Οχ—C4)alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (Ci-Cö) alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N,N-(Ci-Cë) alkylamino, waarbij genoemde (Cx-Ce) alkylsubstituent ook eventueel is gesubstitueerd met één' tot negen fluoratomen; 30 Rv-2 een gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde een- tot zesledige rechte of vertakte koolstofketen is waarbij de koolstofatomen, anders dan het verbindende koolstofatoom, eventueel kunnen zijn . vervangen door één of twee heteroatomen onafhankelijk ge-35 kozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, waarbij genoemde koolstofatomen eventueel onafhankelijk mono-, di- of tri-gesubstitueerd zijn met halogeen, genoemd koolstofatoom 1025070- 53 eventueel mono-gesubstitueerd is met oxo, genoemd koolstof atoom eventueel mono-gesubstitueerd is met hydroxy, genoemd zwavelatoom eventueel mono- of di-gesubstitueerd is met oxo, genoemd stikstofatoom eventueel mono- of di-5 gesubstitueerd is met oxo; of genoemde Rv-2 een gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie- tot zevenledige ring is eventueel met één tot twee heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, waarbij genoemde Rv-2~ring eventueel is 10 bevestigd door (C1-C4) alkyl; waarbij Rv-2~ring eventueel onafhankelijk mono-, di-of tri-gesubstitueerd is met halogeen, (C2-C6) alkenyl, (Ci-C6) alkyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (Ci-Cg) alkyloxycarbonyl, mono-15 N- of di-N,N-(C1-C6) alkylamino waarbij genoemde (Ci-Cg)-alkylsubstituent eventueel onafhankelijk mono-, di- of tri-gesubstitueerd is met halogeen, hydroxy, (C1-C6) alkoxy, (Ci—C4) alkylthio, oxo of (Ci—Ce) alkyloxycarbonyl;
Rv-3 waterstof of Qv is; 20 waarbij Qv een volledig verzadigde, gedeeltelijk on verzadigde of volledig onverzadigde een- tot zesledige rechte of vertakte koolstofketen is waarbij de koolstof-atomen, anders dan het verbindende koolstofatoom, eventueel kunnen zijn vervangen door één heteroatoom gekozen uit 25 zuurstof, . zwavel en stikstof en genoemd koolstofatoom eventueel onafhankelijk mono-, di- of tri-gesubstitueerd is met halogeen, genoemd koolstofatoom -eventueel mono-gesubstitueerd is met hydroxy, genoemd koolstofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met oxo, genoemd zwavelatoom 30 eventueel mono- of di-gesubstitueerd is met oxo, genoemd stikstofatoom eventueel mono- of di-gesubstitueerd is met oxo, en genoemde koolstofketen eventueel mono-gesubstitueerd is met Vv; waarbij Vv een gedeeltelijk verzadigde, volledig ver-35 zadigde of volledig onverzadigde drie- tot achtledige ring is eventueel met één tot vier heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, of een bicycli- 1 025070-¾1 54 sche ring bestaande uit twee geanelleerde gedeeltelijk . verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie- tot zesledige ringen, onafhankelijk genomen, eventueel met één tot vier heteroatomen onafhankelijk gekozen' 5 uit stikstof, zwavel en zuurstof; waarbij genoemde Vv-substituent eventueel onafhankelijk mono-, di-, tri- of tetra-gesubstitueerd is met halogeen, (C1-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, hydroxy, (Ci-Cö) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxamoyl, 10 mono-N- of di-N,N- (Ci-Cö) alkylcarboxamoyl, carboxy, (Ca—
Ce) alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N,N-(Ci-Cé) alkylamino waarbij genoemde (Ci-Ce) alkyl- of (C2-C6) alkenylsubstituent eventueel onafhankelijk mono-, di- of tri-gesubstitueerd is met hydroxy, (Ci-Ce) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, ni-15 tro, cyano, oxo, carboxy, (Ci-Ce) alkyloxycarbonyl, mono-N-of di-Ν,Ν-(Ci~Ce) alkylamino, waarbij genoemde (Ci-Cö) alkyl -of (C2-C6)alkenylsubstituenten ook eventueel zijn gesubstitueerd met één tot negen fluoratomen;
Rv-4 cyano, formyl, Wv-iQv-i, Wv-iVV-i, {C1-C4) alkyleenVv-j 20 of Vv-2 is; waarbij ¥lv-i carbonyl, thiocarbonyl, SO of SO2 is; waarbij Qv-i een volledig verzadigde, gedeeltelijk on- , verzadigde of volledig onverzadigde een- tot zesledige rechte of vertakte ' koolstofketen is waarbij de koolstof-25 atomen eventueel kunnen zijn vervangen door één heteroa- toom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof en genoemd koolstofatoom eventueel onafhankelijk mono-, di- of tri- .
gesubstitueerd is met halogeen, genoemd koolstofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met hydroxy, genoemd 30 koolstofatoom eventueel mono-gesubstitueerd is met oxo, genoemd zwavelatoom eventueel mono- of di-gesubstitueerd is met oxo, genoemd stikstofatoom eventueel mono- of di-gesubstitueerd is met oxo, en genoemde koolstofketen eventueel mono-gesubstitueerd is met Vv-i; 35 waarbij Vv-i een gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie- tot zesledige ring is eventueel met één tot twee heteroatomen onafhanke- 1025070- 55 lijk gekozen uit zuurstof, zwavel en 'stikstof, of een bi-cyclische ring bestaande uit twee geanelleerde gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie- tot zesledige ringen, onafhankelijk genomen, 5 eventueel met één tot vier heteroatomen onafhankelijk gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof; waarbij genoemde Vv-i-substituent eventueel onafhankelijk mono-, di-, tri- of tetra-gesubstitueerd is met halogeen, (Cx-C6) alkyl, (Ci-C6)alkoxy, hydroxy, oxo, amino, ni-10 tro, cyano, (Ci-Cë)alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N,N-(Ci-Cë)alkylamino waarbij genoemde (Ci-Cë)alkylsubstituent eventueel mono-gesubstitueerd is met oxo, genoemde (Ci—Ce) — alkylsubstituent ook eventueel is gesubstitueerd met één tot negen fluoratomen; 15 waarbij Vv_2 een gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde vijf- tot zevenledige ring is met één tot vier heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof; waarbij genoemde Vv-2-substituent eventueel onafhanke-20 lijk mono-, di- of tri-gesubstitueerd met halogeen, (Ci— C2)alkyl, (C1-C2)alkoxy, hydroxy, of oxo waarbij genoemde (C1-C2) alkyl eventueel één tot vijf fluoratomen heeft; en waarbij Rv-4 geen oxycarbonyl direct gebonden aan het C4-stikstofatoom omvat; 25 waarbij hetzij Rv-3 Vv moet bevatten hetzij Rv-4 Vv-i moet bevatten;
Rv-5, Rv-6, Rv-7 en Rv-e onafhankelijk waterstof, een binding, nitro of halogeen zijn, waarbij genoemde binding is gesubstitueerd met Tv of een gedeeltelijk verzadigde, 30 volledig verzadigde of volledig onverzadigde (C1-C12) rechte of vertakte koolstofketen waarbij koolstof eventueel kan zijn vervangen door één of twee heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, waarbij genoemde koolstofatomen eventueel onafhankelijk mono-, di-35 of tri-gesubstitueerd zijn met halogeen, genoemd koolstof-atoom eventueel mono-gesubstitueerd is met hydroxy, genoemd koolstof eventueel mono-gesubstitueerd is met oxo, ιπ?£»Π7η~ 56 genoemde zwavelatoom eventueel mono- 'of, di-gesubstitueerd is met oxo, genoemd stikstofatoom eventueel mono- of di-gesubstitueerd is met oxo, en genoemd koolstof eventueel mono-gesubstitueerd . is met Tv; 5 waarbij Tv een gedeeltelijk verzadigde, volledig ver zadigde of volledig onverzadigde drie- tot twaalfledige ring is eventueel met één tot vier heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, of een bi-cyclische ring bestaande uit twee geanelleerde gedeelte-10 lijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie- tot zesledige ringen, onafhankelijk genomen, eventueel met één tot vier heteroatomen onafhankelijk gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof; waarbij genoemde Tv-substituent eventueel onafhanke-15 lijk mono-, di- of tri-gesubstitueerd is met halogeen, {Ci—C6) alkyl, (C2-Ce) alkenyl, hydroxy, (Ci-Cö) alkoxy, (Ci-C4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (Ci-Cö)-alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N,N- (Ci-C6) alkylamino waarbij genoemde (Ci-Cg) alkylsubstituent eventueel onafhanke-20 lijk mono-, di- of tri-gesubstitueerd is met hydroxy, (Ci-Οε) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, nitro, cyano,. oxo, carboxy, (Ci-C6) alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N,N-(Ci-Cö)-alkylamino, waarbij genoemde (Ci-Cê) alkylsubstituent ook eventueel is één tot negen fluoratomen heeft; 25 waarbij Rv-5 en Rv-6? of Rv-6 en Rv-7, en/of Rv-7 en Rv-s ook samen kunnen worden genomen en ten minste één ring kunnen vormen die gedeeltelijk verzadigd of volledig onverzadigde vier- tot achtledige ring is eventueel met één tot drie heteroatomen onafhankelijk gekozen uit stikstof, 30 zwavel en zuurstof; ” waarbij genoemde ringen gevormd door Rv-s en Rv-6, of Rv-6 en Rv-7, en/of Rv-7 en Rv-s eventueel onafhankelijk mono-, di- of tri-gesubstitueerd zijn met halogeen, (Ci—Ce) — alkyl, (C^-C^ alkylsulfonyl, (C2-C6) alkenyl, hydroxy, (Cx-35 Οβ)alkoxy, (C1-C4)alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (Ci-C6)alkyloxycarbonyl, mono-N- of di-N,N-(Ci-C6)alkylamino, waarbij genoemde (Ci-Cê)alkylsubstituent 1025070- 57 éventueel onafhankelijk mono-, di- of tri-gesubstitueerd is met hydroxy,· . (Ci-Cö) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, ni-tro, cyano, oxo, carboxy, (Ci-C6)alkyloxycarbonyl, mono-N-of di-N, N- (C3.-C6) alkylamino, waarbij genoemde (Ci-Cö) alkyl-5 substituent ook eventueel één tot negen fluoratomen heeft.
Verbindingen met Formule V worden beschreven in gemeenschappelijk verleend Amerikaans octrooischrift nr. 6.140.343, waarvan de volledige beschrijving hierin door verwijzing wordt opgenomen.
10 In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de CETP-remmer gekozen uit een van de. volgende verbindingen met Formule V: [25.45] -4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-formyl-amino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H- 15 chinoline-l-carbonzuurisopropylester; [25.45] -4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-formyl-amino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuurpropylester; [25.45] -4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-20 amino]-2-cyclopropyl-6~trifluormethyl-3,4-dihydro-2H- chinoline-l-carbonzuur-tert-butyl-ester; - [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuurisopropylester; 25 [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)- amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline- 1- carbonzuurethylester; [25.45] -4-[1-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-ureïdo]- 2- cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-30 carbonzuurisopropylester; [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuurethylester; [25.45] -4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-35 amino]-2-methoxymethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H- chinoline-1-carbonzuurisopropylester; 1025070- 58 ' [25.45] -4-[acetyl-(3,5-bis-trifluörmethyl-benzyl)-amino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuurpropylester; [25.45] -4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-5 amino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H- chinoline-l-carbonzuurethylester; [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-formyl-amino] -2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuurisopropylester; 10 [2 R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-formyl- amino] -2-methyl-6-trif luormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuurethylester; [25.45] -4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H- 15 chinoline-l-carbonzuurisopropylester; [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-formyl-amino] -2-ethyl-6-trif luormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuurethylester; [25.45] -4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-formyl- 20 amino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuurethylester; [2R,4 S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-formyl-amino] -2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuurisopropylester; en 25 [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)- amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuurisopropylester.
Een andere categorie CETP-remmers die nut vindt met . de onderhavige uitvinding bestaat uit cycloalkanopyridinen
30 met de Formule VI
35 1025070' 59 Λνι ·, 5 Dvi >n^s'y'/Rv|·1 ...
Evi ^ Rvi-2 10
Formule VI
en farmaceutisch aanvaardbare vormen daarvan; waarbij AVi een aryl met 6 tot 10 koolstofatomen aan-15 duidt, welke eventueel is gesubstitueerd met tot vijf identieke of verschillende substituenten in de vorm van een halogeen, nitro, hydroxyl, trifluormethyl,' trifluorme-thoxy of een rechtketenige of vertakte alkyl, acyl, hy-droxyalkyl of alkoxy met tot 7 koolstofatomen elk, of in 20 de vorm van een groep volgens de formule -NRvi-3Rvi-4f waar-• bij' ...
Rvi-3 en Rvi-4 identiek· of verschillend zijn en een waterstof, fenyl of een rechtketenige of vertakte alkyl met tot 6 koolstofatomen aanduiden, 25 - Dvi een aryl met 6 tot 10 koolstofatomen aanduidt,' welke eventueel is gesubstitueerd met een >fenyl, nitro, halogeen, trifluormethyl of trifluormethoxy, of een. rest volgens de formule Rvi-5~Lvi-, 30 rvi-7\ ,RVl.g
R X
KVI-6 ' of Rvi-9—Tvi-Vvi—Xyi, waarbij ' 35 1025070- 60
Rvi-5/ Rvi-6 en Rvi-9, onafhankelijk· van elkaar, een cycloalkyl met 3 tot 6 koolstofatomen, of een aryl met 6 tot 10 koolstofatomen of een 5- tot 7-ledige, eventueel benzo-gecondenseerde, verzadigde of onverzadigde, mono-, bi- of 5 tricyclische' heterocyclus met tot 4 heteroatomen uit. de reeks van S, N en/of O aanduidt, waarbij de ringen eventueel zijn gesubstitueerd, in het geval van de stiksof-bevattende ringen ook via de N-functie, met tot vijf identieke of verschillende substituenten in de vorm van een 10 halogeen, trifluormethyl, nitro, hydroxyl, cyano, carboxyl, trifluormethoxy, een rechtketenige of . vertakte . acyl, alkyl, alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy of alkoxycar-bonyl met tot 6 koolstofatomen elk, een aryl of trifluor-‘ methyl-gesubstitueerde aryl met. 6 tot 10 koolstofatomen 15 elk, of een eventueel benzo-gecondenseerde, aromatische 5-tot 7-ledige heterocyclus met tót 3 heteroatomen uit de reeks van S, N en/of O, en/of in de vorm van een groep volgens de formule -ORVi-io/ -SRVi-n, -SO2RV1-12 of -NRvi-uRvi-' 14, waarbij 20 Rvi-iö, Rvi-11 en Rvi-12, onafhankelijk van elkaar, een aryl met 6 tot 10 koolstofatomen aanduiden, welke op zijn beurt is gesubstitueerd met tot 2 identieke of verschillende substituenten in de vorm van een fenyl, halogeen of een rechtketenige of vertakte alkyl met tot 6 koolstofato-25 men,
Rvi-i3 en Rvi-14 identiek of verschillend zijn en de hierboven gegeven betekenis van RVi-3 en Rvi-4 hebben,', of
Rvi-5 en/of Rvi-6 een rest aanduiden volgens' de formule 30 _Α/γ n—Υ’ν of; 1025070- 61
Rvi-7 een waterstof of halogeen aahduidt, en
Rvi-8 een waterstof, halogeen, azido, trifluormethyl, hydroxyl, trifluormethoxy, een rechtketenige of vertakte alkoxy of alkyl met tot 6 koolstofatomen elk, of een rest 5 volgens de formule -NRvi-isRvi-16 aanduidt, waarbij 10 ,Rvi-i5 en Rvi-ιε identiek of verschillend zijn en de hierboven gegeven betekenis van RVi-3 en RVi-4 hebben, of
Rvi-7 en Rvi-8 samen een rest vormen volgens de formule =0 of =NRVi-i7, waarbij
Rvi-i7 een waterstof of een rechtketenige of vertakte 15 alkyl, alkoxy of acy-1 met tot 6 koolstofatomen elk aanduidt, LVi een rechtketenige of vertakte alkyleen of alkeny-leenketen met tot 8 koolstofatomen elk aanduidt, welke eventueel zijn gesubstitueerd met tot twee hydroxylgroe-20 pen, TVi en XVi identiek of verschillend zijn en een rechtketenige of vertakte alkyleenketen met tot 8 koolstofatomen aanduiden, of
Tvi en XVi een binding aanduidt, 25 Vvi een zuurstof- of zwavelatoom of een -NRVi-i8-groep aanduidt, waarbij
Rvi-i8 een waterstof of een rechtketenige of vertakte alkyl met tot 6 koolstofatomen of een fenyl aanduidt,
Rvi een cycloalkyl met 3 tot 8 koolstofatomen, of een 30 rechtketenige of vertakte alkyl met tot 8 koolstofatomen aanduidt, welke eventueel is gesubstitueerd met een cyclo- . alkyl met 3 tot 8 koolstofatomen of een hydroxyl, of een fenyl, welke eventueel is gesubstitueerd met een halogeen of trifluormethyl, .35 Rvi-i en RVi-2 samen een rechtketenige of vertakte alky leenketen met tot 7 koolstofatomen vormen, welke moet zijn H 02507 0- 5 62 gesubstitueerd met een carbonylgroep -'en/of een rest volgens de formule
OH
(CH2)a—CH, „ 1
If ' 1,3 0—CH2JQiy> ' ORyi-19 1,2 O · (CRvi-2c>Rvi-2i)b 0^.0 .. ' i° waarbij a en b identiek of verschillend zijn en een getal gelijk aan 1, 2 of 3 aanduiden,
Rvi-i9 een waterstofatoom, een cycloalkyl met. 3 tot 7 15 koolstofatomen, een rechtketenige of vertakte silylalkyl met tot 8 koolstofatomen, of een rechtketenige of vertakte alkyl met tot 8 koolstofatomen aanduidt, welke eventueel is gesubstitueerd met een hydroxyl, een rechtketenige of een vertakte alkoxy met tot 6 koolstofatomen of een fenyl, 20 welke op zijn beurt kan zijn gesubstitueerd met een halogeen, nitrö, .trifluormethyl, trifluormethoxy of fenyl of tetrazool-gesubstitueerde fenyl, en een alkyl die eventueel is gesubstitueerd met een groep - volgens de formule -ORvi-22/ waarbij 25 Rvi-22 een rechtketenige of vertakte acyl met tot 4 koolstofatomen of benzyl aanduidt, ,of
Rvi-i9 een rethtketenige of vertakte alkyl met, tot 20 koolstofatomen of benzoyl aanduidt, welke eventueel is gesubstitueerd met een halogeen, trifluormethyl, nitro of 30 trifluormethoxy, of een rechtketenige of vertakte fluora-cyl met tot 8 koolstofatomen,
Rvi-2o en Rvi-2i identiek of verschillend zijn en een waterstof, fenyl of een rechtketenige of vertakte alkyl met tot 6 koolstofatomen aanduidt, of 35 Rvi-2o en Rvi-2i samen een 3- tot 6-ledige carbocyclische ring vormen, en de gevormde carbocyclische ringen eventu eel gesubstitueerd zijn, eventueel ook geminaal, met tot 6 1025070- 63 identieke of verschillende substituenten in de vorm van trifluormethyl, hydroxyl, nitril, halogeen, carboxyl, ni-tro, azido, cyano, cycloalkyl of cycloalkyloxy met- 3 tot 7 koolstofatomen elk, een rechtketenige of vertakte alkoxy-5 carbonyl, alkoxy of alkylthio met tot 6 koolstofatomen elk, of een 'rechtketenige of vertakte alkyl met tot 6 koolstofatomen, welke op zijn beurt is gesubstitueerd met tot twee identieke of verschillende substituenten in de vorm van een hydroxyl, benzyloxy, trifluormethyl, benzoyl, 10 een rechtketenige of vertakte alkoxy, oxyacyl of carboxyl met tot vier koolstofatomen elk en/of een fenyl, welke op zijn beurt kan zijn gesubstitueerd met een halogeen, trifluormethyl of trifluormethoxy, en/of de gevormde carbocy-clische ringen eventueel zijn gesubstitueerd, ook gemi-15 naai, met tot vijf identieke of verschillende substituenten in de vorm van een fenyl, benzoyl, thiofenyl of sulfo-nylbenzyl, welke op zijn beurt eventueel zijn gesubstitueerd met een halogeen, trifluormethyl, trifluormethoxy of nitro, en/of eventueel in de vorm van een rest volgens de 20 formule v(ch2) \, - ~ 25 -SO2-C6H5, - (CO) dNRvi-23Rvi-24 of =0, waarbij c een getal gelijk aan 1, 2, 3 of 4 is, 30 d een getal gelijk aan 0 of 1 is,
Rvi-23 en Rvi-24 identiek of verschillend zijn en een waterstof, cycloalkyl met 3 tot 6 koolstofatomen, een rechtketenige of vertakte alkyl met tot 6 koolstofatomen, benzyl of fenyl aanduiden, welke eventueel is gesubstitueerd 35 met tot twee identieke of verschillende substituenten in de vorm van halogeen, trifluormethyl, cyano, fenyl of nitro, en/of de gevormde carbocyclische ringen eventueel 1025070- 64 zijn gesubstitueerd met een spiro-verbonden rest volgens de formule . " Rvi-31 5 ^WV|-YV, O : /“\ n /Rvi-32 <w„.vy' - 'CR«’%2i)‘ O "<«*».
(CRVi.29Rvi-3o)i 10 waarbij WVi hetzij een zuurstofatoom hetzij een zwavelatoom aanduidt,
Yvi en Y'vi samen een 2- tot 6-ledige rechtketenige of vertakte alkyleenketen vormen, 15 e een getal gelijk aan 1, 2, 3, 4, 5, 6 of 7 is, f een getal gelijk aan 1 of 2 is,
Rvi-2.5, Rvi-26, Rvi-27, Rvi-28, Rvi-28, Rvi-30 en Rvi-3i identiek of verschillend zijn en een waterstof, trifluormethyl, fe-nyl, halogeen of éen rechtketenige of vertakte alkyl of 20 alkoxy met tot 6 koolstofatomen elk. aanduiden, of
Rvi-25 en Rvi-26 of Rvi-27 en Rvi-28 elk samen een rechtketenige of vertakte alkylketen met tot 6 koolstofatomen aanduiden of
Rvi-25 en Rvi-26 of Rvi-27 .en Rvi-28 elk een rest volgens de 25 formule
I
Wv—CH2 VV'v“(CH2)g 30 vormen, waarbij '
Wvi de hierboven gegeven betekenis heeft, 35 g een getal gelijk aan 1, 2, 3, 4, 5, 6 of 7 is, 1025070“ 65
Rvi-32 en Rvi-33 samen een 3- tot 7-ledige heterocyclus vormen, welke een zuurstof- of zwavelatoom of een groep volgens de formule SO, S02 of -NRvi-34 bevat, waarbij
Rvi-34 een waterstofatoom, een fenyl, benzyl, of een 5 rechtketenige of vertakte alkyl met tot 4 koolstofatomen : aanduidt, en zouten en N-oxiden daarvan, met de uitzonde ring van 5 (6H)-chinolonen, 3-bénozyl-7,8-dihydro-2,7,7-trimethyl-4-fenyl.
Verbindingen met Formule VI worden beschreven in Eu-10 ropese octrooiaanvrage nr. EP 818448 Al, waarvan de volledige beschrijving hierin door verwijzing wordt opgenomen.
In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de CETP-remmer gekozen uit een van de volgende verbindingen met Formule VI: ,15 2-cyclopentyl-4-(4-fluorfenyl)-7,7-dimethyl-3-(4- trifluormethylbenzoyl)-4,6,7,8-tetrahydro-lH-chinolin-5- , on; 2-cyclopentyl-4-(4-fluorfenyl)-7,7-dimethyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-7,8-dihydro-6H-chinolin-5-on; ,20 [2-cyclopentyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-7,7- dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylfenyl)-methanon; [5-(t-butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(4-fluorfenyl)-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-25 (4-trifluormethylfenyl)-methanon; [5-(t-butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(4-fluorfenyl)-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylfenyl)-methanol; 5-(t-butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(4-30 fluorfenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethylfenyl)-methyl]-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinoline; 2-cyclopentyl-4-(4-fluorfenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethylfenyl)-methyl]-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol.
35 Een andere categorie CETP-remmers die nut vindt met
de onderhavige uitvinding bestaat uit gesubstitueerde py-ridinen met de Formule VII
1025070- 5 66
Rvim Κνιι-δΝ^γκνιι-3' . Ryn-6 N ^νιι·2 10
Formule VII
eri farmaceutisch aanvaardbare vormen daarvan, waarbij 15 Rvii-2 en Rvii-6 onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, alkyl, gefluoreerd alkyl, gefluoreerd aralkyl, gechloorfluoreerd alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, alkoxy-alkyl en alkoxycarbonyl; met dien verstande dat ten minste 20 een van Rvii-2 en Rvii-6 gefluoreerd. alkyl, gechloorfluoreerd alkyl of alkoxyalkyl is;
Rvii-3 wordt gekozen uit de groep bestaande uit hydroxy, amido, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, hydroxy-methyl-CHO, -CÖ2RVii-7, waarbij Rvi-7 wordt gekozen, uit de 25 groep bestaande uit waterstof, alkyl en cycanoalkyl; en f?VII-15a C RvH-168 30
H
waarbij Rvi-isa wordt gekozen uit de groep bestaande uit hydroxy, waterstof, halogeen, alkylthio, alkenylthio,. 35 alkynylthio, arylthio, heteroarylthio, heterocyclylthio, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, heteroaryloxy en he-terocyclyloxy, en 1025070- 67
Rvi-i6a wordt gekozen uit de groep bestaande uit alkyl, halogeenalkyl, alkenyl, halogeenalkenyl, alkynyl, halo-geenalkynyl, aryl, heteroaryl, en heterocyclyl, arylal- koxy, trialkylsilyloxy; 5 Rvi-4 wordt gekozen uit de groep bestaande uit, water stof, hydroxy, halogeen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cyclo-alkyl, cycloalkenyl, halogeenalkyl, halogeenalkenyl, halo-. geenalkynyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, cycloalkyl- alkyl, cycloalkenylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hete-10 rocyclylalkyl, cycloalkylalkenyl, cycloalkenylalkènyl, aralkenyl, heteroarylalkenyl, heterocyclylalkenyl, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyclyl-oxy, alkanoyloxy, alkenoyloxy, alkynoyloxy, aryloyloxy, heteroaroyloxy, heterocyclyloyloxy, alkoxycarbonyl, alken-15 oxycarbonyl, alkynoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, hetero- aryloxycarbonyl, heterocyclyloxycarbonyl, thio, alkylthio, alkenylthio, alkynylthio, arylthio, heteroarylthio, hete-rocyclylthio, cycloalkylthio, cycloalkenylthio, alkylthio-alkyl, alkenylthioalkyl, alkynylthioalkyl, arylthioalkyl, 20 heteroarylthioalkyl, heterocyclylthioalkyl, alkylthioalke- nyl, alkenylthioalkenyl, alkynylthioalkenyl, arylthioalke-nyl, heteroarylthioalkenyl, heterocyclylthioalkenyl, al-kylamino, alkenylamino, alkynylamino, arylamino, heteroa-rylamino, heterócyclylamino,. aryldialkylamino, diarylami-25 no, diheteroarylamino, alkylarylamino, alkylheteroarylami- no, arylheteroarylamino, trialkylsilyl, trialkenylsilyl, triarylsilyl, -CO (O)N (RVii-8aRvi-8b) r waarbij Rvi-8a en Rvi-8b onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl en heterocyclyl, 30 -S02Rvi-9, waarbij RVi-9 wordt gekozen uit de groep bestaande uit hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl en heterocyclyl, -OP (O) (ORvi-ioa) (ORVi-iob), waarbij Rvi-ioa en RVi-iOb onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl,, hetero-35 aryl en heterocyclyl, en -OP (S) (0RVi-na) (ORVi-nb) r waarbij
Rvi-iia en RVx-nb onafhankelijk worden gekozen uit de groep 1025070“
I
68 bestaande uit alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl en heterocyclyl; - , Rvi-5 wordt gekozen uit de groep bestaande uit waterstof,, hydroxy, halogeen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cyclo·-^ 5 alkyl, cycloalkenyl, halogeenalkyl, halogeenalkenyl, halo- geenalkynyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, alkoxy, al-kenoxy, alkynoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyclyloxy, • alkylcarbonyloxyalkyl, alkenylcarbonyloxyalkyl, alkynyl-carbonyloxyalkyl, arylcarbonyloxyalkyl, heteroarylcarbo-10 nyloxyalkyl, heterocyclylcarbonyloxyalkyl, cycloalkylal- kyl, cycloalkenylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hetero-cyclylalkyl, cycloalkylalkenyl, cycloalkenylalkenyl, aral-kenyl, heteroarylalkenyl, heterocyclylalkenyl, alkylthio-alkyl, cycloalkylthioalkyl, alkenylthioalkyl, alkynylthio-15 alkyl, arylthioalkyl, heteroarylthioalkyl, heterocyclyl- thioalkyl, alkylthioalkenyl, alkenylthioalkenyl, alkynyl-thioalkenyl, arylthioalkenyl, heteroarylthioalkenyl, hete-rocyclylthioalkenyl, alkoxyalkyl,. alkenoxyalkyl, alkynoxy-alkyl, aryloxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, heterócyclyloxy-: 20 alkyl, alkoxyalkenyl, alkenoxyalkenyl, alkynoxyalkenyl, , aryloxyalkenyl, heteroaryloxyalkenyl, heterocyclyloxyalke-nyl, cyano, hydroxymethyl, -C02Rvii-i4, waarbij Rvi-i4 wordt gekozen uit de groep bestaande uit alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl eh heterocyclyl; 25 _> '
FjWiëb
B
30 waarbij Rvu-isb wordt gekozen uit de groep bestaande uit hydroxy, waterstof, halogeen, alkylthio, alkenylthio, alkynylthio, arylthio, heteroarylthio, heterocyclylthio, 35 alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, . heteroaryloxy, hete rocyclyloxy, aroyloxy en alkylsulfonyloxy, en 1025070- 69 5
Rvn-i6b wordt gekozen uit de groep'bestaande uit alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, arylal-koxy en trialkylsilyloxy; . . ·
: ; S
J[ /Rvi -7
-.CH,-S-C-N
1 \ , . Rvil-18 10 waarbij Rvn-i7 en ' RVi-i8 onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, en heterocyclyl; 15 f f - C - Ryins , 20 waarbij Rvn-19 wordt gekozen uit de groep bestaande uit.alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -SRvi-2o, 'ORvu-21 on — Rvn-22C02Rvn-23f waarbij
Rvii-20 wordt gekozen uit de groep bestaande uit alkyl, 25 alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, amino-alkyl, aminoalkenyl, aminoalkynyl, aminoaryl, aminoheterö-aryl, aminoheterocyclyl, alkylheteroarylamino, arylhetero-arylamino,
Rvii-21 wordt gekozen uit de groep bestaande uit alkyl, 30 alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl en heterocyclyl,
Rvii-22 wordt gekozen uit de groep bestaande uit alky-leen of aryleen, en
Rvii-23 wordt gekozen uit de groep bestaande uit alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl en heterocyclyl; 35 1025070- 5 70 I / '.c - NH - Rvii-24 waarbij Rvu-24 wordt gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aralkyl, aralkenyl en aralkynyl; 10
C=N
- C = Rvil-25 15 waarbij Rvn-25 heterocyclylidenyl is; 20 R VI1-26 .
-,CH2- N -
RvH-27 25 waarbij Rvn-26 en Rvn-27 onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl en.heterocyclyl; S ft II -C-C-NH2...
- c - nh2 .
p I /Rvil-28 · '
35 -CH2 - S - C - NR
Rvil-29 1025070- 5 71 •waarbij Rvn-28 en Rvi-29 onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl en.heterocyclyl; 0 0 . . ' .· f II - .,,
- C - P - RVii-3D
: RviI-31 1° waarbij Rvri-30 en Rvi-31 onafhankelijk alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, heteroaryloxy en heterocyclyloxy zijn; en 15 . |Rv!I-32 - C ' S - Rvil-33 20 waarbij Rvi-32 en Rvn-33 onafhankelijk worden gekozen, uit de groep bestaande uit waterstof, alkyl, cycloalkyl·, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl en heterocyclyl; 25 ,ΟΗ
- N
Λη ' ' ,—C-C-*Si(Rv|i-36)3 35 waarbij RVi-36 wordt gekozen uit de groep bestaande uit alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl en heterocyclyl; 1025070- 72 /κνιμ37 —Ν' 5 χη KVII-38 ) ' waarbij Rvn-37 en RVi-38 onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, alkyl, cycloalkyl, 10 alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl en heterocyclyl; VI1-39
- N = C
\
Rvil-40 ' 15 waarbij Rvu-39 wordt gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hete-20 roaryloxy, .heterocyclyloxy, alkylthio, alkenylthio, alky-nylthio, arylthio, heteroarylthio en heterocyclylthio, en Rvii-4o wordt gekozen uit de groep bestaande uit halo-geenalkyl, halogeenalkenyl, halogeenalkynyl, halogeenaryl, halogeenheteroaryl, halogeenheterocyclyl, cycloalkyl, cy-25 cloalkenyl, heteroc.yclylalkoxy, heterocyclylalkenoxy, he- ' terocyclylalkyloxy, alkylthio, alkenylthio, alkynylthio, arylthio, heteroarylthio en heterocyclylthio; -N=Rvi-4i, 30 waarbij RVi_41 heterocyclylidenyl is;
C
II
- NRv||-42 " C - RVI1-43 35 1025070- 73 waarbij Rvi-42 wordt gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl en heterocyclyl, en 5 Rvi-43 wordt gekozen uit de groep bestaande uit water stof, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, halogeenalkyl, halogeenal-kenyl, halogeenalkynyl,. halogeenaryl, halogeenheteroaryl en halogeenheterocyclyl; 10 0-: : ' ' , II ' . , ' - NH - C - NH - Rvii-44 waarbij Rvn-44 wordt gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl en heterocyclyl; - 20 - N = S = 0; - N = C =? S; - N = C = 0; - N3; ' 25 -SRvi-45 waarbij Rvi-45 wordt gekozen uit de groep bestaande uit : waterstof, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, he- -terocyclyl, halogeenalkyl, halogeenalkenyl,: halogeenalky- 30 nyl, halogeenaryl, halogeenheteroaryl, halogeenheterocyclyl, heterocyclyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, heterocyclylalkyl, cycloalkylal-kenyl, cycloalkenylalkenyl, aralkenyl, heteroarylalkenyl, heterocyclylalkenyl, alkylthioalkyl, alkenylthioalkyl, 35 alkynylthioalkyl, arylthioalkyl, heteroarylthioalkyl, he-terocyclylthioalkyl, alkylthioalkenyl, alkenylthioalkenyl, alkynylthioalkenyl, arylthioalkenyl, heteroarylthioalke- 1025070- 74 nyl, heterocyclylthioalkenyl, aminocarbonylalkyl, amino-carbonylalkenyl, aminocarbonylal-kynyl, aminocarbonylaryl, aminocarbonylheteroaryl en aminocarbonylheterocyclyl, 5 -SRvn-4€i en -CH2Rvii-47r waarbij RVii-46 wordt gekozen uit de groep bestaande 'uit alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl en heterocy- clyl, en 10 Rvh-47 wordt gekozen uit de groep bestaande uit water stof, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl en hetero-cyclyl; en .
: - 15 ^Rvii-48 . -S-CH \ . Rvi 1-49 20 . waarbij Rvii-48 wordt gekozen uit de groep bestaandé uit waterstof, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl en heterocyclyl, en
Rvh-49 wordt gekozen uit de groep bestaande uit al-koxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, heteroaryloxy, hetero- 25 cyclyloxy, halogeenalkyl, halogeenalkenyl, halogeenalky-nyl, halogeenaryl, halogeenheteroaryl en halogeenheterocy-clyl; 30
O
II
- S - C - Rvil-50 35 waarbij Rvii-so wordt gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, 1025070- 5 7 5 heteroaryl, heterocyclyl; alkoxy, alkènoxy, alkynoxy, ary-loxy, heteroaryloxy en heterocyclyloxy; 0
II
- - S - Rvil-51 10 waarbij Rvn-51 wordt gekozen uit de groep bestaande uit alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl,' heteroaryl,' heterocy-clyl, halogeenalkyl, halogeenalkenyl, halogeenalkynyl, ha-logeenaryl, halogeenheteroaryl en halogeenheterocyclyl; en 15
O
II
- S - RVI1-53 II . o .
20 waarbij Rvn-53 wordt gekozen uit de groep bestaande uit alkyl, alkenyl, alkynyl,' aryl, heteroaryl en heterocy-clyl; _ met dien verstande dat als Rvn-5 wordt gekozen uit de.
25 groep bestaande uit heterocyclylalkyl en heterocyclylalke-nyl, de heterocyclylrest van de overeenkomstige heteorcy-clylalkyl of heterocyclylalkenyl anders is dan δ-lactoh; en met dien verstande dat als Rvii-4 aryl, heteroaryl of 30 heterocyclyl is, en een van Rvii-2 en Rvn-6 trifluormethyl is, dan de andere van RVi-2 en Rvii-6 difluormethyl is.
Verbindingen met formule VII worden besproken in WO 9941237-A1, waarvan de volledige beschrijving door verwijzing wordt opgenomen.
35 In een voorkeursuitvoëringsvorm wordt de CETP-remmer gekozen uit de volgende verbindingen met Formule VII: 1025070" 76 r . Aviil tviii'yY'DvI11 i-VHI N Ev>n 10
Formule VIII
en farmaceutisch aanvaardbare vormen daarvan, waarbij .
15 . Aviii staat voor aryl met 6 tot 10 koolstofatomen, wel ke eventueel is gesubstitueerd tot 3 maal op een identieke wijze of verschillend door halogeen, hydroxy, trifluorme-thyl, trifluormethoxy, of door rechtketenige . of vertakte alkyl, acyl, of alkoxy met tot 7 koolstofatomen elk, of 20 1 door een groep met de formule “NRviii-iRviii-2 r waarbij
Rvm-i en Rvm-2 identiek of verschillend zijn. en wa-25 terstof, fenyl, of rechtketenige of vertakte alkyl met tot 6 koolstofatomen aanduidt,
Dvm staat voor rechtketenige of vertakte alkyl met . tot 8 koolstofatomen,'. welke is gesubstitueerd door hydroxy, - 30 Evni en. Lvm hetzij identiek hetzij verschillend zijn en staan voor rechtketenige of vertakte alkyl met tot 8 koolstofatomen, welke eventueel is gesubstitueerd door cy-cloalkyl met 3 tot 8 koolstofatomen, of staat voor cyclo-alkyl met 3 tot 8 koolstofatomen, of 35 Evm de hierboven genoemde betekenis heeft, en
Lvm in dit geval staat voor aryl met 6 tot 10 koolstofatomen, welke eventueel tot 3 maal is gesubstitueerd 1 n 9 s n 7 n 77 op een identieke wijze of verschillend, door halogeen, hydroxy, trifluormethyl, trifluórmethoxy, of door rechtkete-nige of vertakte alkyl, acyl, of alkoxy met tot 7 koolstof atomen elk, of door een groep met de formule 5 —NRviii-3Rviii-4, waarbij
Rvnx-3 en RVm-4 identiek of verschillend zijn en de hierboven gegeven betekenis voor RVm-i en Rvm-2 hebben, of 10 Evm staat voor rechtketenige of vertakte alkyl met toto 8 koolstofatomen, of staat voor aryl met 6 tot 10 koolstofatomen, welke eventueel tot 3 maal is gesubstitueerd op een identieke wijze of verschillend door halogeen, hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, of door rechtke-15 tenige of vertakte alkyl, acyl of alkoxy met tot 7 koolstofatomen elk, of door een groep met de formule -NRvm-5Rvm-5f waarbij 20 Rviii-5 en RVm-6 identiek of verschillend zijn en de hierboven gegeven betekenis voor Rvm-i en Rvm-2 hebben, en LVm in dit geval staat voor rechtketenige of vertakte alkoxy met tot 8 koolstofatomen of voor cycloalkyloxy met 3 tot 8 koolstofatomen, 25 Tvm staat voor een rest met de formule 30 'Rvill-9 R VI11-10 , D \/
Rviii-7 · Xviir & Rvi||-ê , waarbij
Rviii-7 en Rviii-8 identiek of verschillend zijn en cy-35 cloalkyl met 3 tot 8 koolstofatomen, of aryl met 6 tot 10 koolstofatomen aanduiden, of een 5- tot 7-ledige aromatische, eventueel benzo-gecondenseerde, heterocyclische ver- 1025070- 78 I binding met tot 3 heteroatomen uit de reeks S, N en/of 0 aanduiden, welke eventueel tot 3 maal zijn gesubstitueerd op een identieke wijze of verschillend door trifluormethyl, trifluormethoxy, halogeen, hydroxy, carboxyl, met 5 rechtketenige of vertakte alkyl, acyl, alkoxy, of alkoxy-carbonyl met tot 6 koolstof atomen elk, of door fenyl, fenoxy, of thiofenyl, welke op zijn beurt kan zijn gesubstitueerd door halogeen, trifluormethyl of trifluormethoxy, en/of de ringen zijn gesubstitueerd door een groep 10 met de formule -NRvin-nRviii-i2r waarbij
Rviii-u en Rvm-12 identiek of verschillend zijn en de 15 hierboven voor Rvm-i en Rvm-2 gegeven betekenis hebben,
Xvm een rechtketenige of vertakte alkylketen of alke-nylketen met 2 tot 10 koolstofatomen elk aanduidt, welke eventueel tot 2 maal zijn gesubstitueerd door hydroxy,
Rvm-9 waterstof aanduidt, en 20 Rvm-10 waterstof, halogeen, azido, trifluormethyl, hy droxy, mercapto, trifluormethoxy, rechtketenige of vertakte alkoxy met tot 5 koolstofatomen, of een rest met de . formule 25 . . “nrviii-13rviii-i4, aanduidt, waarbij
Rvm-13. ©n Rviii-14 identiek of. verschillend zijn en de hierboven voor Rvm-i en Rvm-2 gegeven betekenis hebben, of
Rvm-9 en Rvm-10 een carbonylgroep vormen samen met het 30 koolstofatoom.
Verbindingen met Formule VIII worden beschreven in WO 9804528, waarvan de volledige beschrijving door verwijzing wordt opgenomen.
Een andere categorie CETP-remmers die nut vinden met 35 de onderhavige uitvinding bestaat uit gesubstitueerde
1,2,4-triazolen met de Formule IX
1025070- 79 Μ 5 AAr ' R|X.l N R.x-3 R|X-2
Formule IX
1° en farmaceutisch aanvaardbare vormen daarvan; waarbij RIX_! wordt gekozen uit hogere alkyl, hogere alkenyl, hogere alkynyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, alkoxy-alkyl, alkylthioalkyl, arylthioalkyl, arylthioalkyl en cy-15 cloalkylalkyl; waarbij RIX_2 wordt gekozen uit aryl, heteroaryl, cycloalkyl en cycloalkenyi, waarbij
Rix-2 eventueel is gesubstitueerd op een substitueerbare positie door een of meer resten onafhankelijk gekozen 20 uit alkyl, halogeenalkyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkyl-sulfonyl, alkoxy, halogeen, aryloxy, aralkyloxy, aryl, aralkyl, aminosulfonyl, amino, monoalkylamino en dialkyla-mino; en waarbij RiX-3 wordt gekozen uit hydrido, -SH en halo- 25 geen; met dien verstande dat Rix-2 geen fenyl of 4-methyl-fenyl kan zijn als Rix-i hoger alkyl is en als Rïx-3 -SH is.
Verbindingen met Formule IX worden beschreven in WO 9914204, waarvan de volledige beschrijving door verwijzing 30 wordt opgenomèn.
In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de CETP-remmer gekozen uit de volgende verbindingen met Formule IX: 2,4-dihydro-4-(3-methoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazool-3-thion; ' .· 35 2,4-dihydro-4-(2-fluorfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4- triazool-3-thion; 1025070- 80 Γ 2.4- dihydro-4-(2-methylfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazool-3-thion; 2.4- dihydro-4-(3-chloorfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazool-3-thion; 5 2,4-dihydro-4-(2-methoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4- triazool-3-thion; 2.4- dihydro-4-(3-methylfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazool-3-thion; 4-cyclohexyl-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l,2,4-10 triazool-3-thion; 2.4- dihydro-4-(3-pyridyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazool-3-thion; 2.4- dihydro-4-(2-ethoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazool-3-thion; 15 2,4-dihydro-4-(2,6-dimethylfenyl)-5-tridecyl-3H- 1.2.4- triazool-3-thion; 2.4- dihydro-4-(4-fenoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4- triazool-3-thion; 4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-20 l,2,4-triazool-3-thion; 4-(2-chloorfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l,2,4- triazool-3-thion; 2.4- dihydro-4-(4-methoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazool-3-thion; 25 2,4-dihydro-5-tridecyl“4-(3-trifluormethylfenyl)-3H- 1.2.4- triazool-3-thion; 2.4- dihydrO"5-tridecyl~4-(3-fluorf.enyl)-3H-1,2,4-triazool-3-thion; 4-(3-chloor-4-methylfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-30 1,2,4-triazool-3-thion; 2.4- dihydro-4-(2-methylthiofenyl)-5-tridecyl-3H- 1., 2,4-triazool-3-thion; 4-(4-benzyloxyfenyl)-2, 4-dihydro-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazool-3-thion; 35 2,4-dihydro-4-(2-naftyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4- triazool-3-thion; 1 025070’S1 81 2.4- dihydro-5-tridecyl-4-(4-trifluormethylfenyl)-3H- 1.2.4- triazool-3-thion; 2.4- dihydrO“4-(1-naftyl)-5~tridecyl-3H-l,2,4-triazool-3-thion; 5 2,4-dihydro-4-(3-methylthiofenyl)-5-tridecyl-3H- 1.2.4- triazool-3-thion; 2.4- dihydro-4-(4-methylthiofenyl)-5-tridecyl-3H- 1.2.4- triazool-3-thion; ' 2.4- dihydro-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-tridecyl-3H- 10 1,2,4-triazool-3-thion; 2.4- dihydro-4-(2,5-dimethoxyfenyl)-5-tridecyl-3H- 1.2.4- triazool-3-thion; 2.4- dihydro-4-(2-methoxy-5~chloorfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazool-3-thion; 15 4-(4-aminosulfonylfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H- 1,2,,4-triazoolT3-thion; 2.4- dihydro-5-dodecyl-4-(3-methoxyfenyl)-3H-l,2,4-triazool-3-thion; 2.4- dihydro-4-(3-methoxyfenyl)-5-tetradecyl-3H-l,2,4- 20 triazool-3-thion; ..
2.4- dihydro-4-(3-methoxyfenyl)-5-undecyl-3H-l,2,4-triazool-3-thion; en 2.4- dihydro-(4-methoxyfenyl)-5-pentadecyl-3H-l,2,4-25 triazool-3-thion.
Een andere categorie CETP-remmers die nut vinden met de onderhavige uitvinding bestaat uit hetero-tetrahydro-chinolinen met de Formule X
30
Ex/^N Rx-2 35 1 1025070-
Formule X
' 82 . ' ’ N-oxiden van genoemde verbindingen, en farmaceutisch aanvaardbare vormen daarvan; waarbij 5 Αχ cycloalkyl met 3 tot 8 koolstofatomen of een 5- tot 7-ledige, verzadigde, gedeeltelijk verzadigde of onverzadigde, eventueel benzo-gecondenseerde heterocyclische ring ,met tot 3 heteroatomen uit de reeks omvatten S, N en/of 0 voorstelt, die in het geval· van een verzadigde heterocy-10 clische ring is gebonden aan een stikstoffunctie, eventueel daarover gebrugd, en waarbij de hierboven genoemde aromatische systemen eventueel tot 5 maal zijn gesubstitueerd door identieke of verschillende substituenten in de vorm van halogeen, nitro, hydroxy, trifluormethyl, triflu-15 ormethoxy of door een rechtketenige of vertakte alkyl, acyl, hydroxyalkyl of alkoxy elk met tot 7 koölstofatomen of door een groep met de formule -NRx-3Rx-4, waarbij
Rx_3. en Rx-4 identiek of verschillend zijn en water-20 stof, fenyl of rechtketenige of vertakte alkyl met tot 6 koolstofatomen aanduiden, of '
Ax een rest voorstelt met de formule 25
Γ I
o o il 30 ' -
Dx een aryl met 6 tot 10 koolstofatomen voorstelt, die eventueel is gesubstitueerd door fenyl, nitro, halogeen, 35 trifluormethyl of trifluormethoxy, of deze een rest voorstelt met de formule 1025070“ 83 '
Rx-7 \ /Rx-8 5 Rx-5-LV , Rx*6 of Rx-9-Tx-Vx-Xx- waarbij
Rx.5, Rx-6 en Rx-9 onafhankelijk van elkaar cycloalkyl 10 met 3 tot 6 koolstofatomen aanduiden, of een aryl met 6 tot 10 koolstofatomen of een 5- tot 7-ledige aromatische, eventueel benzo-gecondenseerde verzadigde of onverzadigde, mono-, bi- of tricyclische heterocyclische ring uit de reeks bestaande uit S, N en/of 0, waarbij de ringen even-15 tueel zijn gesubstitueerd, in het geval van de stikstof-bevattende aromatische ringen via de N-functie, met tot 5 identieke of verschillende substituentèn in de vorm van ' halogeen, trifluormethyl, nitro, hydroxy, cyano, carbonyl, trifluormethoxy, rechtketenige of vertakte acyl, alkyl, 20 alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy of alkoxycarbonyl elk met tot 6 koolstofatomen, door aryl of trifluormethyl-gesubstitueerd aryl elk met 6 tot 10 koolstofatomen of door een, eventueel benzo-gecondenseerde, aromatische 5-tot 7-ledige heterocyclische ring met tot 3 heteroatomen 25 uit de reeks bestaande uit S, N en/of O, en/of gesubstitueerd door een groep met de formule -ORx_ io, “SRx-n, SO2RX-12 of -NRx_13Rx-n, waarbij
Rx-10, Rx-11 en Rx-i2 onafhankelijk van elkaar aryl met 6 30 tot 10 koolstofatomen aanduiden, welke op. zijn beurt is gesubstitueerd met tot 2 identieke of verschillende sub-stituenten in de vorm van fenyl, halogeen of een rechtketenige of vertakte alkyl met tot 6 koolstofatomen,
Rx_i3 en Rx_14 identiek of verschillend zijn en ,de hier-35 boven aangegeven betekenis van Rx-3 en Rx.4 hebben, of
Rx-5 en/of Rx-6 een rest aanduiden met de formule 1025070" • 84 5 .V'Y^v'1 (ΡπΡ^ -S''’’* • 10 Rx-7 waterstof of halogeen aanduidt, en
Rx-8 waterstof, halogeen, azido, trifluormethyl, hydroxy, trifluormethoxy, rechtketenige of vertakte alkoxy of alkyl met tot 6 koolstofatomen of een rest met de formule -NRx-i5Rx-i6 aanduidt, waarbij 15 Rx_i5.en Rx-ιε identiek of verschillend zijn en de hier boven aangegeven betekenis van Rx_3 en Rx-4 hebben, of
Rx_7 en Rx_e samen een rest vormen met de formule =0 of =NRX-17, 20 waarbij
Rx-i7 waterstof of rechtketenige of vertakte alkyl, alkoxy of acyl met tot 6 koolstofatomen aanduidt,
Lx een rechtketenige of vertakte alkyleen- of alkeny-leenketen met tot 8 koolstofatomen aanduidt, die eventueel , 25 zijn gesubstitueerd met tot 2 hydroxygroepen,
Tx en Xx identiek öf verschillend zijn en een rechtketenige of vertakte alkyleenketen met tot 8 koolstofatomen .aanduiden, of 30 Tx of Xx een binding aanduidt, vx een zuurstof- of zwavelatoom of een -NRx-i8-groep voorstelt, waarbij
Rx-ib waterstof of rechtketenige of vertakte alkyl met tot 6 koolstofatomen of fenyl aanduidt, 35 Ex cycloalkyl met 3 tot 8 koolstofatomen, of rechtke tenige of vertakte alkyl met tot 8 koolstofatomen, die eventueel is gesubstitueerd door cycloalkyl met 3 tot 8 1025070- 85 koolstofatomen of hydroxy voorstelt,' of een fenyl voorstelt, die eventueel is gesubstitueerd door halogeen of trifluormethyl,
Rx-i.en Rx-2 samen een rechtketenige of vertakte alky-5 leenketen met tot 7 koolstofatomen vormen, die moet zijn gesubstitueerd door carbonylgroep en/of door een rest met de formule 10 : oh (CH2)*-CH2 13 n_CH2>o7 ,_ORx.,9 of 1,2 ' o^o I I ν' 1 · 1 15 waarbij a en b identiek of verschillend zijn. en een getal gelijk aan 1, 2 of 3 aanduiden, -
Rx-ig.waterstof, cycloalkyl met 3 tot 7 koolstofatomen, rechtketenige of vertakte silylalkyl met tot 8 koolstof-20 atomen of rechtketenige of vertakte alkyl met(tot 8 kool-, stofatomen aanduidt, die eventueel zijn gesubstitueerd door hydroxyl, rechtketenige of vertakte alkoxy met tot 6 koolstofatomen of door fenyl, welke op zijn beurt kan zijn gesubstitueerd door halogeen, nitro, trifluormethyl, trif-25 luormethöxy of door fenyl of door tetrazool-gesubstitueerd fenyl, en alkyl, eventueel gesubstitueerd zijnde door een groep met de formule -ORx_22/ waarbij
Rx-22 een rechtketenige of vertakte acyl met tot 4 30 koolstofatomen of. benzyl aanduidt, '. of
Rx-i9 rechtketenige of vertakte acyl met tot 20 koolstofatomen of benzoyl aanduidt, die eventueel is gesubstitueerd door halogeen, trifluormethyl, nitro of trifluorme-35 thoxy, of deze rechtketenige of vertakte fluoracyl met.tot 8 koolstofatomen en 9 fluoratomen aanduidt/ Ί025070"*.' 86 j
Rx-2o en Rx-21 identiek of verschillend zijn en waterstof, fenyl of rechtketenige of vertakte alkyl met tot 6 kooistofatomen aanduiden, , of 5 Rx-2o en Rx-2i samen een 3- tot 6-ledige carbocyclische ring vormen, en de gevormde carbocyclische ringen eventueel zijn gesubstitueerd, eventueel ook geminaal, met tot identieke of verschillende substituenten in de vorm van trifluormethyl, hydroxy, nitril, halogeen, carboxyl, ni-10 tro, azido, cyano, cycloalkyl of cycloalkyloxy met 3 tot 7 kooistofatomen elk, door rechtketenige of vertakte alkoxy-carbonyl, alkoxy of alkylthio met tot 6 kooistofatomen elk of door rechtketenige of .vertakte alkyl met tot 6 kooistofatomen, welke op zijn beurt is gesubstitueerd met tot 152 identiek of verschillend door hydroxy, benzyloxy, trifluormethyl, benzoyl, rechtketenige of vertakte alkoxy, oxyacyl of carbonyl met tot 4 kooistofatomen elk en/of fenyl, welke op zijn beurt kan zijn gesubstitueerd met een halogeen, trifluormethyl of trifluormethoxy, en/of de ge-20 vormde carbocyclische ringen eventueel zijn gesubstitueerd', ook geminaal, met tot 5 identieke of verschillende substituenten in de vorm van fenyl, benzoyl, thiofenyl of -sulfonylbenzyl, welke op hun beurt eventueel zijn gesubstitueerd door halogeen, trifluormethyl, trifluormethoxy 25 of nitro, en/of eventueel zijn gesubstitueerd . door een rest met de formule .(ch3)c 30 1,2 / \, -SO2-C6H5, - (CO) dNRx-23Rx-24 Of “0, 35 waarbij c een getal gelijk aan 1, 2, 3 of 4 aanduidt, d een getal gelijk aan 0 of 1 aanduidt,.
1025070- 87
Rx_23 en Rx-24 identiek of verschillend zijn en waterstof, cycloalkyl met 3 tot 6 koolstofatomen, rechtketenige of vertakte alkyl, met tot 6 koolstofatomen, benzyl of fe-nyl, die eventueel is gesubstitueerd met tot 2 identiek of 5 verschillend door halogeen, trifluormethyl, cyano, fenyl of nitro, zijn, en/of de gevormde carbocyclische ringen eventueel zijn gesubstitueerd door een spiro-verbonden rest met de formule 10 -
Rx-31 ; i5' et Λ3&* Ü : 15 XWX - Y'x e Λ / x—' Kx-33 ^ {CRx-29Rx-3o)l waarbij
Wx hetzij een zuurstof hetzij een zwavelatoom aan- 20 duidt,
Yx en Υ'χ samen' een 2- tot 6-ledige rechtketenige of vertakte alkyleenketen vormen, e een getal gelijk aan 1, 2, 3, 4, 5, 6 of 7 aan duidt, 25 f een getal aan 1 of' 2' aanduidt',
Rx-25r Rx-26/ Rx-27, Rx-28, Κχ-29, ^x-30 en Rx-3i identiek of verschillend zijn en waterstof, trifluormethyl, fenyl, halogeen of rechtketenige of vertakte alkyl, of alkoxy met tot 6 koolstofatomen elk aanduiden, ' 30 of
Rx-25 en Rx-26 of Rx-27 en Rx-28 respectievelijk samen een rechtketenige of vertakte alkylketen. met tot 6 koolstofatomen vormen,
Of : 35 Rx-25 en. Rx_2ê of Rx-27 en Rx-28 elk een rest vormen met de formule 1025070“ 88 w-ch2 ' . Wx-(CH2)g.
waarbij
Wx de hierboven gegeven betekenis heeft, .
10 g een getal gelijk aan 1, 2, 3, 4, 5,. 6 of 7 aan duidt,
Rx-32 en Rx-33 samen een 3- tot 7-ledige heterocyclus vormen, welke een zuurstof- of zwavelatoom of een groep met de formule SO, S02. öf 7ï-NRx-34 bevat, waarbij · 15 Rx-34 waterstof, fenyl, benzyl of rechtketenige of ver takte alkyl met tot 4 koolstofatomen aanduidt.
Verbindingen met Formule X worden beschreven in WO 9914215, waarvan de volledige beschrijving door verwijzing wordt opgenomen. , 20 In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de CETP-remmer gekozen uit de volgende verbindingen met Formule X: 2-cyclopentyl-5-hydroxy-7,7-dimethyl-4-(3-thienyl)-3-(4-trifluormethylbenxoyl)-5, 6, 7,8-tetrahydrochinoline; 2-cyclopentyl-3-[fluor-(4-trifluormethylfenyl)-25 methyl]-5-hydroxy-7,7-dimethyl-4-(3-thiënyl)-^5, 6,7,8-tetrahydrochinoline; en 2-cyclopentyl-5-hydroxy-7,7-dimethyl-4-(3-thienyl)-3-(trifluormethylbenzyl)-5,6, 7,8-tetrahydrochinoline.
Een andere categorie CETP-remmers die nut vindt met 30 de onderhavige uitvinding bestaat uit gesubstitueerde te-' trahydronaftalinen en analoge verbindingen met de Formule XI
35 · 1025070- 89 *χι RXI Rxi-2
Formule XI
10 en farmaceutisch aanvaardbare vormen daarvan, waarbij Αχχ staat voor cycloalkyl met 3 tot 8 koolstof atomen, of staat voor aryl met 6 .tot 10 koolstof atomen, of staat voor een 5- tot 7-ledige, verzadigde, gedeeltelijk onver-15 zadigde of onverzadigde, mogelijk benzo-gecondenseerde, heterocyclus met tot 4 heteroatomen uit de reeks S, N en/of O, waarbij aryl en de hierboven genoemde heterocyclische ringsystemen tot 5-voudig, identiek of verschillend, zijn gesubstitueerd door cyano, halogeen, nitro, 20 carboxyl, hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, of door rechtketenige of vertakte alkyl, acyl, hydroxyalkyl, alkylthio, alkoxycarbonyl, oxyalkoxycarbonyl of alkoxy elk met tot 7 koolstofatomen, of door een groep met de formule 25 -NRxi-3Rxi-4, waarbij
Rxi-3 en Rxi-4 identiek, of verschillend zijn en waterstof, fenyl of rechtketenige of vertakte alkyl met tot 6 30 koolstofatomen aanduiden, DXi staat voor een rest met de formule 35 Rxi-rV/R*i-fc
Rxj.5-L.x1-, RXW 1 of Rxi-9"Txi~Vxi-Xxi- 102 5070-5 9° waarbij Κχι-5/ Rxi-6 en Rxi-g, onafhankelijk van elkaar, cyclo-alkyl met 3 tot 6 koolstofatomen aanduiden, of aryl met 6 tot 10 koolstofatomen aanduiden, of een 5- tot 7-ledige, 5 mogelijk benzo-gecondenseerde, verzadigde of onverzadigde, mono-, bi- of tricyclische heterocyclus met tot 4 heteroa-tomen van de reeks S, N en/of 0 aanduiden, waarbij de cycli mogelijk zijn gesubstitueerd - in het geval van .de stikstof-bevattende ringen ook via de N-functie - tot 5-10 voudig, identiek of verschillend, door halogeen, „trifluor-methyl, nitro, hydroxy, cyano, carboxyl, trifLuormethoxy, rechtketenige of vertakte acyl, alkyl, alkylthio, alkylal-koxy, alkoxy, of alkoxycarbonyl met tot 6 koolstofatomen elk door aryl of trifluormethyl gesubstitueerd aryl met 6 15 tot 10 koolstofatomen elk, of door een mogelijk benzo-gecondenseerde aromatische 5- tot 7-ledige heterocyclus met tot 3 heteroatomen van de reeks S, N en/of 0, en/of zijn gesubstitueerd door een groep met de formule 20 -ORxi-io, -SRxi-ii, -SO2RX1-12 of -NRXi-i3Rxi_i4, waarbij
Rxi-io/ Rxi-n, en Rxi-12/ onafhankelijk van elkaar, aryl met 6 tot 10 koolstofatomen aanduidt, welke zelf tot 2-25 voudig is gesubstitueerd, identiek of verschillend, door fenyl, halogeen, of door rechtketenige of vertakte alkyl .met tot 6 koolstofatomen, ' Rxi-13 en Rxi-n identiek of verschillend zijn en de hierboven voor RXi-3 en RXi-4 gegeven betekenis hebben, 30 of
Rxi-5 en/of Rxi-6 een rest aanduiden met de formule 35 _jf^v"0yF η Π- 1025070- 91
Rxi-7 waterstof, halogeen of methyl aanduidt, en
Rxi-8 waterstof, halogeen, azido, trifluormethyl, hydroxy, trifluormethoxy, rechtketenige of vertakte alkoxy 5 of alkyl met tot 6 koolstofatomen elk, of een rest met de formule -N Rxi-isRxi-16 aanduidt, waarbij
Rxi -is en Rxi-i6 identiek of verschillend zijn en de hierboven voor RXI-3 en RXi-«, gegeven betekenis hebben, 10 of
Rxi-7 en Rxi-8 samen een rest met de formule =0 of =NRxx-i7 vormen, waarbij
Rxi-n waterstof of rechtketenige . of vertakte alkyl, alkoxy of acyl met tot 6 koolstofatomen elk aanduidt, 15 LXi een rechtketenige of vertakte alkyleen- of alkeny- leenketen met tot 8 koolstofatomen elk aanduidt, welke mogelijk tot 2-voudig is gesubstitueerd door hydroxy, TKI en Xxi identiek of verschillend zijn en een rechtketenige of vertakte alkyleenketen met tot 8 koolstofato-20 men aanduiden, of TXI en Xxi een binding aanduidt, VXI staat voor een zuurstof- of zwavelatoom of voor een -NRXi_i8-groep, 25 waarbij
Rxi-18 waterstof of rechtketenige of vertakte alkyl met tot 6 koolstofatomen, of fenyl aanduidt, Εχι staat voor cycloalkyl met 3 tot 8 koolstofatomen, of staat voor rechtketenige of vertakte alkyl met tot 8 30 koolstofatomen, welke mogelijk is gesubstitueerd door cy-cloalkyl met 3 tot 8 koolstofatomen of hydroxy, of staat voor fenyl, welke mogelijk is gesubstitueerd door halogeen of trifluormethyl,
Rxi-i en RXi-2 samen een rechtketenige of vertakte alky-35 leenketen met tot 7 koolstofatomen vormen, welke moet zijn gesubstitueerd door een carbonylgroep en/of door een rest met de formule 1025070- 92
OH
(CH2)a-£H2 · . , „ JL' I I . 1,3 0—CH2,Orj . —ORxi_ig of 1,2 0 {CRxi-20rxi*21 )b 5 0^0 : ' waarbij , a en b identiek of verschillend zijn en een getal 1, 10 2 of 3 aanduiden,
Rxi-i9 waterstof, cycloalkyl met 3 tot 7 koolstof atomen, rechtketenige of vertakte silylalkyl met tot 8 koolstofatomen, of rechtketenige of vertakte alkyl met tot 8 koolstofatomen aanduidt, welke mogelijk is gesubstitueerd 15 door hydroxy, rechtketenige of vertakte alkoxy met tot 6 koolstofatomen, óf door fenyl, welke op zichzelf kan zijn gesubstitueerd door halogeen, nitro, trifluormethyl, trif-luormethoxy of door fenyl gesubstitueerd door fenyl of. tetrazöol, en alkyl mogelijk is gesubstitueerd door een 20 groep met de formule -ORxi-22/ waarbij .
Rxi-22 rechtketenige of vertakte acyl met tot 4 kool- stofatomen, of benzyl aanduidt, of 25 Rxi-19 rechtketenige of vertakte acyl met tot 20 kool stofatomen of benzoyl,, welke mogelijk is gesubstitueerd door halogeen, trifluormethyl, nitro of trifluormethoxy, aanduidt, of rechtketenige of vertakte fluoracyl met tot 8 koolstofatomen en 9 fluoratomen aanduidt, 30 Rxi-20 en Rxi-2i identiek of verschillend zijn, en water stof, fenyl of rechtketenige of vertakte alkyl met tot 6 koolstofatomen aanduiden, of
Rxi-20 en RXi-2i samen een 3- tot 6-ledige carbocyclus 35 vormen, en, mogelijk ook geminaal, de alkylketen gevormd door Rxi-i en RXi-2 mogelijk tot 6-voudig, identiek of verschillend, is gesubstitueerd door trifluormethyl, hydroxy, 1025070“ 93 nitril, halogeen, carboxyl, nitro, azido, cyano, cyano-alkyl of cycloalkyloxy met 3 tot 7 kool stof atomen elk, door rechtketenige of vertakte aIkoxycarbonyl, alkoxy of alkoxythio met tot 6 koolstof atomen elk, of door rechtke-5 tenige of vertakte alkyl met tot 6 koolstofatomen, welke zelf tot 2-voudig, identiek of verschillend, is gesubstitueerd door hydroxyl, benzyloxy, trifluormethyl, benzoyl, rechtketenige of vertakte alkoxy, oxyacyl of carboxyl met tot 4 koolstofatomen elk, en/of fenyl - welke zelf kan 10 zijn gesubstitueerd door halogeen, trifluormethyl of trif-luormethoxy, en/of de alkyleenketen gevormd door RXi-i en Rxi-2, ook geminaal, mogelijk tot 5-voudig, identiek of verschillend is gesubstitueerd door fenyl, benzoyl, thio-fenyl of sulfobenzyl - welke zelf mogelijk zijn gesubsti-15 tueerd door halogeen, trifluormethyl, trifluormethoxy of nitro, en/of de alkyleenketen gevormd door Rxi-i en RXi-2 mogelijk is gesubstitueerd door een rest met de formule 20 (ch2) 1·2/ \.
-SQ2-C6H5, - (CO) dNRxi-23Rxi-24 of =0, 25 waarbij c een getal 1, 2, 3 of 4 aanduidt, d een getal 0 of 1 aanduidt,
Rxx-23 en Rxi-24 identiek of verschillend zijn en waterstof, cycloalkyl met 3 tot 6 koolstofatomen, rechtketenige 30 of vertakte alkyl met tot 6 koolstofatomen, benzyl of fenyl, welke mogelijk tot 2-voudig, identiek of verschillend, is gesubstitueerd door halogeen, trifluormethyl, cyano, fenyl of nitro, aanduiden, en/of de alkyleenketen gevormd door Rxi-i en RXi.2 mogelijk is gesubstitueerd door een 35 spiro-verbonden rest met de formule 1025070- ! 94 ^RXI-31 ' / Rxi^sw^e ( ) Γ~\ · /rxi-32 /Wxi-Yxi λ ; V-\ ( )=° of / / .. ^-(CRX|.27RXI-28)e · \-' YRxi-33 5 WxrY'xi Y-(CRx,20Rx,.3o)f - waarbij WXI hetzij een zuurstof hetzij een zwavelatoom aan- 10 duid, Υχι en Υ'χι samen een 2- tot β-ledige rechtketenige of vertakte alkyleenketen vormen, e en getal 1, 2, 3, 4, 5, 6 of 7 is, f een getal 1 of 2 aanduidt, 15 Rxi-25» Rxi-26r Rxi-27f Rxx-28/ Rxi-29»- Rxx-30 en Rxi-3i identiek of verschillend zijn en waterstof, trifluormethyl, fenyl, halogeen, of rechtketenige of vertakte alkyl of alkoxy met tot 6 koolstofatomen elk aanduiden, of 20 Rxi-25 en Rxi-26 of Rxi-27 en RXi-28 samen een rechtketenige of vertakte alkylketen met tot 6 koolstofatomen vormen, • cf
Rxi-25 en RXi-26 of Rxi-27 en RXi-28 samen een rest vormen met de formule 25 WXI CHj Wx, (CH2)g 30 waarbij WXI de hierboven gegeven betekenis heeft, g een getal 1, 2, 3, 4, 5, 6 of 7 is, 35 Rxi-32 en Rxi-33 samen een 3- tot 7-ledige heterocyclus vormen die een zuurstof-' of zwavelatoom of een groep met c de formule SO, S02 of -NRXI.34 bevat, 1025070- I ' 95 waarbij Rxi-3^ waterstof, fenyl, bénzyl of rechtketeni-ge of vertakte alkyl met tot 4 koolstofatomen aanduidt.
Verbindingen met Formule XI worden beschreven in WO 9914174, waarvan de volledige beschrijving door verwijzing 5 wordt opgenomen. ,
Een andere categorie CETP-remmers die nut vindt met de onderhavige uitvinding bestaat uit 2-aryl-gesubstitu-eerde pyridinen met de Formule XII
10 TXiivJ\.DXi,
Lxii N Exn 15
Formule XII
en farmaceutisch aanvaardbare vormen daarvan, waarbij 20 Αχιι en EXIi identiek of verschillend zijn en staan : voor aryl met 6 tot 10 koolstof atomen welke mogelijk, tot 5-voudig identiek of· verschillend, is' gesubstitueerd door halogeen, hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, nitro of door rechtketenige of vertakte alkyl, acyl, hydroxy- 25 alkyl of alkoxy met tot 7 koolstof atomen elk, of door een groep met de formule -NRXn-iRxn-2, waarbij
Rxn-i en RXn-2 identiek of verschillend zijn en zijn bedoel waterstof, fenyl of rechtketenige of vertakte alkyl 30 met tot 6 koolstofatomen te zijn,
Dxn staat voor rechtketenige of vertakte alkyl met tot 8 koolstofatomen, welke is gesubstitueerd door hydroxy, LXn staat voor cycloalkyl met 3 tot 8 koolstofatomen 35 of voor rechtketenige of ;vertakte alkyl met tot 8 koolstofatomen, welke mogelijk is gesubstitueerd door cyclo-alkyl met 3 tot 8 koolstofatomen, of door hydroxy, 1025070- 96 Τχπ staat voor een rest met de formule RXÏ1-3-XXn- of 5 Rxii-5 RXII-6
V
RX!M
waarbij ' 10 Rxii-3 en RXII_4 identiek of verschillend zijn en. zijn bedoeld cycloalkyl met 3 tot 8 koolstofatomen, of aryl met 6 tot 10 koolstofatomen, of 5- tot 7-ledige aromatische, mogelijk benzo-gecondenseerde heterocyclus met tot 3 hete-roatomen uit de reeks S, N en/of 0, welke mogelijk tot 3-15 voudig identiek of verschillend zijn gesubstitueerd door trifluormethyl, trifluormethoxy, halogeen, hydroxy, carboxyl, nitro, door rechtketenige of vertakte alkyl, acyl, alkoxy of alkoxycarbonyl met tot 6 koolstofatomen elk of door fenyl, fenoxy of fenylthio welke op zijn beurt kan 20 zijn gesubstitueerd door halogeen, trifluormethyl of trif-luormethoxy, te zijn, en/of waar de cycli mogelijk zijn gesubstitueerd door een groep met de formule -NRXn-iRXIi-8, waarbij
Rxii-7 en RXii-b identiek of verschillend zijn en de 25 hierboven voor RXn-i' en RXn-2 gegeven betekenis hebben,
Xxiï een rechtketenige of vertakte alkyl of alkenyl met 2 tot 10 koolstofatomen elk is, mogelijk tot 2-voudig gesubstitueerd door hydroxy of halogeen,
Rm-5 staat voor' waterstof, 30 en RXii-6 bedoelt te zijn waterstof, halogeen,' mercapto, azido, trifluormethyl, hydroxy, trifluormethoxy, rechtketenige of vertakte alkoxy met tot 5 koolstofatomen, of een rest met de formule NRXII-9RXII_io, 35 waarbij
Rxii-9 en RXn-io identiek of verschillend zijn en de hierboven gegeven betekenis van RXu-i en RXn-2 hebben, 1025070- : 97 of
Rxii-5 en Rxii-6, samen met het koolstofatoom, een carbo-nylgroep vormen.
Verbindingen met Formule XII worden beschreven in EP 5 796846-A1, waarvan de volledige beschrijving door verwij zing wordt opgenomen.
In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de CETP-remmer gekozen uit de volgende verbindingen met Formule XII: 4,β-bis-(p-fluorfenyl)-2-isopropyl-3-[(p-trifluor- 10 methylfenyl)-(fluor)-methyl]-5-(l-hydroxyethyl)pyridine; 2.4- bis-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-[(4-trifluor-methylfenyl)-(fluormethyl]-3-hydroxymethyl)pyridine; en 2.4- bis-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-[2-(3-trifluor-methylfenyl)vinyl-3-hydroxymethyl) pyridine.
15 Een andere categorie CETP-remmers die nut vindt met
de onderhavige uitvinding bestaat uit verbindingen met de Formule XIII
' 20
Yx.ll
d NH
['xi:i
Js. yS—Zxm 25 .....
.^xm-3 30
Formule XIII
en farmaceutisch aanvaardbare vormen daarvan, waarbij
Rxiii een rechtketenige of vertakte Ci_io alkyl·.; recht- 35 ketenige of vertakte C2-io alkenyl; gehalogeneerde Ci-« lagere alkyl, C3-10 cycloalkyl die gesubstitueerd kan zijn; C5-8 cycloalkenyl die gesubstitueerd kan zijn; C3-10 cyclo- 1025070- 98 alkyl Ci-10 die gesubstitueerd kan zijn; aryl die gesubstitueerd kan zijn; aralkyl die gesubstitueerd kan zijn; of een 5- of 6-ledige heterocyclische groep met 1 tot 3 stikstofatomen, zuurstofatomen of zwavelatomen die gesubstitu-5 eerd kan zijn, is, Χχιη-ΐί Χχιιι-2r Xxin-3r Χχιιι-4 hetzelfde of verschillend kunnen zijn en een waterstofatoom; halogeenatoom; Ci-4 lagere alkyl; gehalogeneerde C1-4 lagere alkyl; C1-4 lagere alkoxy; cyanogroep; nitrogroep; acyl; of aryl, respectie-10 velijk zijn;
Yxixi -CO-; of —SO2— is; en ZXII1 een waterstofatoom; of een mercapto beschermende groep is.
Verbindingen met Formule XIII worden beschreven in WO 15 98/35937, waarvan de volledige beschrijving door verwij zing wordt opgenomen.
In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de CETP-remmer gekozen uit de volgende verbindingen met Formule XIII: N, N'-(dithiodi-2,1-fenyleen)bis[2,2-dimethyl-propaan- 20 amide]; N,N'-(dithiodi-2,1-fenyleen)bis[1-methyl-cyclohexaan-carboxamide]; N,N'-(dithiodi-2,1-fenyleen)bis[1-(3-methylbutyl) -cyclopentaancarboxamide]; 25 N,N'-(dithiodi-2,1-fenyleen)bis[1-(3-methylbutyl)- cyclohexaancarboxamide]; N,N'-(dithiodi-2,1-fenyleen)bis[1-(2-ethylbutyl)-cyclohexaancarboxamide]; N,N' - (dithiodi-2,1-fenyleen) bis-tricyclo [3.3.1.13'7] -30 decaan-l-carboxamide; propaanthiozuur, 2-methyl-, S-[2[[[1-(2-ethylbutyl) cyclohexyl]carbonyl]amino]fenyl]ester; propaanthiozuur, 2,2-dimethyl-, S—[2—[[ [ 1— (2— ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino]fenyl]ester; en 35 ethaanthiozuur, S-[2-[[[l-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]- carbonyl]amino]fenyl]ester.
1025070“ 99
Een andere categorie CETP-remmer's die nut vindt met de onderhavige uitvinding bestaat uit polycyclische aryl-en heteroaryl-tertiair-heteroalkylaminen met de formule XIV 5 10 . RXIV'-6
Rxiv^ - c JXIV-1 JXIV-2
II I
R >:VE
'y Kxiv-e . -
"XIV
\ -------- JL / Kx:v-is 20 : / Κχΐν-1 . [ (CRXIv-3R) nXIV^I“ RXIV-2 jy -fjtVJ- 9 ^-^•‘xiv / RXIV-14 \ / \ PxiV-3 25 RXIV-13_DXIV-3^ ^,JXIV.3 RXIV-10 ΊχΐV-4 KXIV-2 7 \ RXIV-12 KXIV-11-, 30
Formule XIV
en farmaceutisch aanvaardbare vormen daarvan, -waarbij: 35 ηΧχν een geheel getal gekozen uit 0 tot en met 5 is; 1025070- 100
Rxiv-i wordt gekozen uit de groep bestaande uit halo-geenalkyl, halogeenalkenyl, halogeenalkoxyalkyl en halo-geenalkenyloxyalkyl;
Xxiv wordt gekozen uit de groep bestaande uit O, H, F, 5 S, S(O), NH, N(OH), N(alkyl) enN(alkoxy);
Rxiv-i6 wordt gekozen uit de groep bestaande uit hydri-do, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenyloxyalkyl, alkylthioalkyl, arylthio-alkyl, aralkoxyalkyl, heteroaralkoxyalkyl, alkylsulfi-10 nylalkyl, alkylsulfonylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, halo-geenalkyl, halogeenalkenyl, halogeencycloalkyl, halogeen-cycloalkenyl, halogeenalkoxyalkyl, halogeenalkenyloxy-alkyl, halogeencycloalkoxyalkyl, halogeencycloalkenyloxy-15 alkyl, perhalogeenaryl, perhalogeenaralkyl, perhalo-geenaryloxyalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, monocarbo-alkoxyalkyl, monocarboalkoxy, dicarboalkoxyalkyl, monocar-boxamido, monocyanoalkyl, dicyanoalkyl, carboalkoxycyano-alkyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, heteroaryloxyalkyl, dial-20 koxyfosfonoalkyl, trialkylsilyl, en een tussenstuk gekozen uit de groep bestaande uit een covalente enkelvoudige binding en een lineair tussenstukdeel met 1 tot en met 4 aansluitende atomen verbonden aan het punt van binding van een aromatische substituent gekozen uit de groep bestaande 25 uit Κχχν-41 Rxiv-8r Rxiv-9 en Rxiv-13 om een heterocyclylring met 5 tot en met 10 opeenvolgende leden te vormen met de voorbehouden . dat genoemd tussenstukdeel anders is dan een covalente enkelvoudige binding als Rxiv-2 alkyl is en er geen Rxiv-i6 is waarbij X H of F is; 30 Dxiv-ιλ Dxxv-2, Jxiv-ir 0"xiv-2 sn Κχιγ-ι onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit C, N, O, S en een covalente binding met de voorbehouden dat niet meer dan een van Dxiv-;u Dxiv-2> Jxiv-:u Jxiv-2 en Κχιν-ι een covalente binding is, niet meer dan één van Dxiv-i, Dxiv-2^ Jxiv-ir Jxiv-2· en Κχιν-ι 35 O is, niet meer dan één van DXiv-i, DXIV-2r Jxiv-i, Jxiv-2 en Κχιν-ι s is, één van DXIV-i, DXiv-2, Jxiv-ir Jxiv-2 en Kxiv-i een covalente binding moet zijn als twee van DXIv-i, DXIV-2, Jxiv- 1025070- 101 ïr Jxiv-2. en Κχιν-ι O en S zijn, en niet meer dan vier van Dxiv-i, Dxiv-2, Jxiv-i, Jxiv-2 en Κχιν-ι N zijn;
Dxiv-3^ Dxiv-4, Jxiv-3r *1χχν-4 en Κχιν-2 onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit C, N, O,. S en een cova-5 lente binding met de voorbehouden dat niet meer dan een van Dxiv-3, Dxiv-4/ Jxiv-3? Jxiv-4 en Κχχν-2 een covalente binding is, niet meer dan één van DXIV-3, DXIV-4, Jxiv-3f Jxiv-4 en 'KXIV_2 O is, niet meer dan een van ϋΧχν-3, DXiv-4, Jxiv-3/ Jxiv-4 en Κχιν-2 S is, één van DXiv-3, 'Dxiv-4f Jxiv-3r Jxiv-4 en Κχχν-2 een 10 covalente binding moet zijn als twee van DXiv-3, DXiV-4, JXiv-3, Jxiv-4 en Κχιν-2 O en S zijn, en niet. meer dan vier van Dxiv-3, DXiv-4a Jxiv-3^ Jxiv-4 en Κχιν-2 N zijn;
Rxiv-2 onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit hydrido, hydroxy, hydroxyalkyl, amino, amino-15 alkyl, alkylamino, dialkylamino, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, aralkoxyalkyl, aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, alkenyloxyalkyl, alkylthioalkyl, aralkylthioalkyl, arylthioalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, cycloalkylalkenyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, 20 halogeenalkyl, halogeenalkenyl, halogeencycloalkyl, halo-geencycloalkenyl, halogeenalkoxy, halogeenalkoxyalkyl, ha-logeenalkenyloxyalkyl, halogeencycloalkoxy, halogeencyclo-alkoxyalkyl, halogeencycloalkenyloxyalkyl, perhalogeen-aryl, perhalogeenaralkyl, perhalogeenaryloxyalkyl, hetero-25 aryl, heteroarylalkyl, heteroarylthioalkyl, heteroaralkyl-thioalkyl, monocarboalkoxyalkyl, dicarboalkoxyalkyl, mono-cyanoalkyl, dicyanoalkyl, carboalkoxycyanoalkyl, alkylsul-finyl, alkylsulfonyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfo-nylalkyl, halogeenalkylsulfinyl, halogeenalkylsulfonyl, 30 arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonyl, arylsulfo-nylalkyl, aralkylsulfinyl, aralkylsulfonyl, cycloalkylsul-finyl, cycloalkylsulfonyl, cycloalkylsulfinylalkyl, cyclo-alkylsulfonylalkyl, heteroarylsulfonylalkyl, heteroaryl-sulfinyl, heteroarylsulfonyl, heteroarylsulfinylalkyl, 35 aralkylsulfinylalkyl, aralkylsulfonylalkyl, carboxy, car-boxyalkyl, carboalkoxy, carboxamide, carboxamidoalkyl, 102 carboaralkoxy, dialkoxyfosfono, diaralkoxyfosfono, dial-koxyfosforioalkyl, en diaralkoxyfosfonoalkyl; v
Rxiv-2 en RXiV-3 samen worden genomen om een lineair tus-senstukdeel te vormen gekozen uit de groep bestaande uit 5 een covalente enkelvoudige binding en een deel met 1 tot en met 6 opeenvolgende atomen om een ring te vormen gekozen uit de groep bestaande uit een cycloalkyl met 3 tot en met 8 opeenvolgende leden, een cycloalkenyl met 5 tot en met 8 opeenvolgende leden, en een heterocyclyl met 4 tot 10 en met 8 opeenvolgende leden;
Rxiv-3 wordt gekozen uit de groep bestaande uit hydri-do, hydroxy, halogeen, cyano, aryloxy, hydroxyalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, acyl, sulfhydryl, acylamino, alkoxy, alkylthio, arylthio, alkyl, alkenyl, alkynyl, 15 aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, heteroarylthio, aralkylthio, aralkoxyalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsul-fonylalkyl, aroyl, heteroaroyl, aralkylthioalkyl, heteroa-ralkylthioalkyl, heteroaryloxyalkyl, alkenyloxyalkyl, alkylthioalkyl, arylthioalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-20 alkyl, cycloalkylalkenyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, halogeenalkyl, halogeenalkenyl, halogeencycloalkyl, halo-geencycloalkenyl, halogeenalkoxy, halogeenalkoxyalkyl, ha-logeenalkenyloxyalkyl, halogeencycloalkoxy, halogeencyclo-alkoxyalkyl, halogeencycloalkenyloxyalkyl, perhalo-25 geenaryl, perhalogeenaralkyl, perhalogeenaryloxyalkyl, he- teroaryl heteroarylalkyl, heteroarylthioalkyl, heteroa-ralkylthioalkyl, monocarboalkoxyalkyl, dicarboalkoxyalkyl, monocyanoalkyl, dicyanoalkyl, carboalkoxycyanoalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, halogeenalkylsulfinyl, halo- 30 geenalkylsulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, aryl-sulfonyl, arylsulfonylalkyl, aralkylsulfinyl, aralkylsul-fonyl, cycloalkylsulfinyl, cycloalkylsulfonyl, cycloalkyl-sulfinylalkyl, cycloalkylsulfonylalkyl, heteroarylsulfo-nylalkyl, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl,. heteoa-35 rylsulfinylalkyl, aralkylsulfinylalkyl, aralkylsulfo- nylalkyl, carboxy, carboxyalkyl, carboalkoxy, carboxamide, carboxamidoalkyl, carboaralkoxy, dialkoxyfosfono, diaral- 1025070- ! · . . i ' 103 koxyfosfono, dialkoxyfosfonoalkyl, eh diaralkoxyfosfono-alkyl; YXIV wordt gekozen uit een groep bestaande uit een co-valente enkelvoudige binding, (C (Rxiv-14) 2) qxiv waarbij qXIV 5 een geheel getal is gekozen uit 1 en 2 en (CH (Rxiv-14)) gxiv" WXIV- (CH(Rxiv-:u) )pxiv waarbij gxIV en pXIV gehele getallen zijn onafhankelijk gekozen uit 0 en 1;
Rxiv-i4 wordt onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit hydrido, hydroxy, halogeen, cyano, aryloxy, 10 amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyalkyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, heteroaryloxyalkyl, sulfhydryl, acyla-mido, alkoxy, alkylthio, arylthio,. alkyl, alkenyl, alky-nyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, aralkyloxyalkylalkoxy, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, aralkylthioalkyl, 15 heteroaralkoxythioalkyl, alkoxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, alkenyloxyalkyl, alkylthioalkyl, arylthioalkyl, cyclo-alkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, halogeenalkyl, halogeenalkenyl, haloge-encycloalkyl, halogeencycloalkenyl, halogeenalkoxy, halo-20 geenalkoxyalkyl, halogeenalkenyloxyalkyl, halogeencycloal-koxy, halogeencycloalkoxyalkyl, halogeencycloalkenyloxy-alkyl, perhalogeenaryl, perhalogeenaralkyl, perhalo-geenaryloxyalkyl, heteroaryl heteroarylalkyl, heteroaryl-thioalkyl, heteroaralkylthioalkyl, monocarboalkoxyalkyl, 25 dicarboalkoxyalkyl, monocyanoalkyl, dicyanoalkyl, carboal-koxycyanoalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, halo-geenalkylsulfinyl, halogeenalkylsulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonyl, arylsulfonylalkyl, aralkylsulfinyl, aralkylsulfonyl, cycloalkylsulfinyl, cy-30 cloalkylsulfonyl, cycloalkylsulfinylalkyl, cycloalkylsul-fonylalkyl, heteroarylsulfonylalkyl, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, heteoarylsulfinylalkyl, aralkylsulfi-nylalkyl, aralkylsulfonylalkyl., carboxy, carboxyalkyl, carboalkoxy, carboxamide, carboxamidoalkyl, carboaralkoxy, 35 dialkoxyfosfono, diaralkoxyfosfono, dialkoxyfosfonoalkyl, diaralkoxyfosfonoalkyl, een tussenstuk gekozen uit een deel met een ketenlengte van 3 tot 6 atomen verbonden aan 1025070- 104 het punt van binding gekozen uit de' groep bestaande uit
Rxiv-9 en Rxiv-i3 om een ring te vormen gekozen uit de groep bestaande uit een cycloalkenylring met 5 tot en met 8 aaneengesloten leden en een heterocyclylring met 5 tot en met 5 8 aaneengesloten leden en een tussenstuk gekozen uit een deel met een ketenlengte van 2 tot 5 atomen verbonden aan het punt van binding gekozen uit de groep bestaande uit
Rxiv-4 en RXiV-e om een heterocyclyl met 5 tot en met 8 aaneengesloten leden te vormen met dien verstande dat, als 10 Υχιν een covalente binding is, een Rxiv-i4-substituent niet is bevestigd aan YXiV;
Rxiv-14 en Rxiv-i4, indien gebonden aan de verschillende atomen, samen worden genomen om een groep te vormen gekozen uit de groep bestaande uit een covalente binding, 15 alkyleen, halogeenalkyleen, en een tussenstuk gekozen uit een groep bestaande uit een deel met een ketenlengte van 2 tot 5 atomen verbonden om een ring te vormen gekozen uit de groep van een verzadigde cycloalkyl met 5 tot eh met 8 aaneengesloten leden, een cycloalkenyl met 5 tot en met 8 20 aaneengesloten leden, en een heterocyclyl met 5 tot en met 8 aaneengesloten leden;
Rxiv-x4 en RXIv-i4, indien gebonden aan hetzelfde atoom samen worden genomen om een groep te vormen gekozen uit de groep bestaande uit oxo, thiono, alkyleen, halogeenalky-25 leen en een tussenstuk gekozen uit de groep bestaande uit een deel met een ketenlengte van 3 tot 7 atomen verbonden om een ring te vormen gekozen uit de groep bestaande uit een cycloalkyl met 4 tot en met 8 aanééngesloten leden, een cycloalkenyl met 4 tot en met 8 aaneengesloten leden, 30 en een heterocyclyl met 4 tot en met 8 aaneengesloten leden;
Wxiv wordt gekozen uit de groep bestaande uit 0, C(O), C(S), C(0)N(Rxiv_14), C(S)N(Rxiv.14) , (RXIV-i4)NC(0) , (RxIV-i4)NC- (S), S, S (0) , S(0)2, S(0)2N(RXIV-14), (Rxiv-14) NS (0) 2, en 35 N (Rxiv-i4) met dien verstande dat Rxiv-i4 wordt gekozen uit anders dan halogeen en cyano; 1025070- 105 Ζχιν onafhankelijk wordt gekozen' uit een groep bestaande uit een covalente enkelvoudige binding, (C(RXiV- 15)2) qxxv-2 waarbij qxiv-2 een geheel getal is gekozen uit 1 en 2, (CH (Rxiv-15)) jxiv-W“ (CH (Rxiv-15)) kxiv waarbij jxxv en kXiv gehe-5 le getallen, zijn onafhankelijk gekozen uit 0 en 1 met dien verstande dat, als ZXiV een covalente enkelvoudige binding is, een RxIV-i5-substituent niet bevestigd is aan Ζχχν;
Rxiv-15 onafhankelijk wordt gekozen, als ZXIV (C (RXjV- 15)2) qxiv is waarbij qXiv een geheel getal gekozen uit 1 en 2 10 is, uit de groep bestaande uit hydrido, hydroxy, halogeen, cyano, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy-alkyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, heteroaryloxyalkyl, sulf-hydryl, acylamido, alkoxy, alkylthio, arylthio, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, aralkoxy-15 alkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, aralkyl-thioalkyl, heteroaralkylthioalkyl, alkoxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, alkenyloxyalkyl, alkylthioalkyl, arylthioalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, cycloalke-nyl, cycloalkenylalkyl, halogeenalkyl, halogeenalkenyl, 20 halogeencycloalkyl, halogeencycloalkenyl, halogeenalkoxy, halogeenalkoxyalkyl, halogeenalkenyloxyalkyl, halogeency-cloalkoxy, halogeencycloalkoxyalkyl, halogeencycloalkeny-loxyalkyl, perhalogeenaryl, perhalogeenaralkyl, perhalo-geenaryloxyalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryl-25 thioalkyl, heteroaralkylthioalkyl, monocarboalkoxyalkyl, dicarboalkoxyalkyl, monocyanoalkyl, dicyanoalkyl, carboal-koxycyanoalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, halo-geenalkylsulfinyl, halogeenalkylsulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonyl, arylsulfonylalkyl, 30 aralkylsulfinyl, aralkylsulfonyl, cycloalkylsulfinyl, cy-cloalkylsulfonyl, cycloalkylsulfinylalkyl, cycloalkylsul-fonylalkyl, heteroarylsulfonylalkyl, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, heteoarylsulfinylalkyl, aralkylsulfi-nylalkyl, aralkylsulfonylalkyl, carboxy, carboxyalkyl, 35 carboalkoxy, carboxamide, carboxamidoalkyl, carboaralkoxy, dialkoxyfosfono, diaralkoxyfosfono, dialkoxyfosfonoalkyl, diaralkoxyfosfonoalkyl, een tussenstuk gekozen uit een 1025070“ 106 deel met een ketenlengte van 3 tot 6 'atomen verbonden aan het punt van binding gekozen uit de groep bestaande uit
Rxiv-4 en Rxiv-8 om een ring te vormen gekozen uit de groep bestaande uit een cycloalkenylring met 5 tot en met 8 aan-5 eengesloten leden en een heterocyclylring met 5 tot en met 8 aaneengesloten leden, en een tussenstuk, gekozen uit een deel met een ketenlengte van 2 tot 5 atomen verbonden aan het punt van binding gekozen uit de groep bestaande uit
Rxiv-9 en Rxiv-i3 om een heterocyclyl met 5 tot en met 8 aan- 10 eengesloten leden te vormen;
Rxiv-i5 en Rxiv-i5, indien gebonden aan de verschillende atomen, samen worden genomen om een groep te vormen gekozen uit de groep bestaande uit een covalente binding, alkyleen, halogeenalkyleen, en een tussenstuk gekozen uit 15 een groep bestaande uit een deel met een ketenlengte van 2 tot 5 atomen verbonden om een ring te vormen gekozen uit de groep van een verzadigde cycloalkyl met 5 tot en met 8 aaneengesloten leden, een cycloalkenyl met 5 tot en met 8 aaneengesloten leden, en een heterocyclyl met 5 tot en met 20 8 aaneengesloten leden;
Rxiv-i5 en RXiv-is, indien gebonden aan hetzelfde atoom samen worden genomen om een groep te vormen gekozen uit de groep bestaande uit oxo, thiono, alkyleen, halogeenalkyleen en een tussenstuk gekozen uit de groep bestaande uit 25 een deel met een ketenlengte van 3 tot 7 atomen verbonden om een ring te vormen gekozen uit de groep bestaande uit een cycloalkyl met 4 tot en met 8 aaneengesloten leden, een cycloalkenyl met 4 tot en met 8 aaneengesloten leden, en een heterocyclyl met 4 tot en met 8 aaneengesloten le-30 den;
Rxiv-i5 onafhankelijk wordt gekozen, als ZXIV (CH(RXiv- 15) ) jxiv-W- (CH (RXiv-i5)) kxiv is, waarbij jXiv en kXiv gehele getallen zijn onafhankelijk gekozen uit 0 en 1, uit de groep bestaande uit hydrido, halogeen, cyano, aryloxy, carboxyl, 35 acyl, aroyl, heteroaroyl, hydroxyalkyl, heteroaryloxy-alkyl, acylamino, alkoxy, alkylthio, arylthio, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, 1025070- 107 heteroaryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, heteroaralkoxyalkyl, alkylsulfonylalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkenyloxyalkyl, alkylthioalkyl, arylthioalkyl, cycloalkyl, cycloalky-lalkyl, cycloalkylalkenyl, cycloalkenyl, cycloalke-5 nylalkyl, halogeenalkyl, halogeenalkenyl, halogeencyclo-alkyl, halogeencycloalkenyl, halogeenalkoxy, halogeenal-koxyalkyl, halogeenalkenyloxyalkyl, halogeencycloalkoxy, halogeencycloalkoxyalkyl, halogeencycloalkenyloxyalkyl, perhalogeenaryl, perhalogeenaralkyl, perhalogeenaryloxy-10 alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylthioalkyl, heteroaralkylthioalkyl, monocarboalkoxyalkyl, dicarboal-koxyalkyl, monocyanoalkyl, dicyanoalkyl, carboalkoxycyano-alkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, halogeenalkylsulfi-nyl, halogeenalkylsulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfi-15 nylalkyl, arylsulfonyl, arylsulfonylalkyl, aralkylsulfi-nyl, aralkylsulfonyl, cycloalkylsulfinyl, cycloalkylsulfo-nyl, cycloalkylsulfinylalkyl, cycloalkylsulfonylalkyl, he-teroarylsulfonylalkyl, heteroarylsulfinyl, heteroarylsul-fonyl, heteoarylsulfinylalkyl, aralkylsulfinylalkyl, 20 aralkylsulfonylalkyl, carboxyalkyl, carboalkoxy, carboxamide, carboxamidoalkyl, carboaralkoxy, dialkoxyfosfono-alkyl, diaralkoxyfosfonoalkyl, een tussenstuk gekozen uit een lineair deel met een ketenlengte van 3 tot 6 atomen verbonden aan het punt van binding gekozen uit de groep 25 bestaande uit RXIV-4 en Rxiv-s oro een ring te vormen gekozen uit de groep bestaande uit een cycloalkenylring met 5 tot en met 8 aaneengesloten leden en een heterocyclylring met 5 tot en met 8 aaneengesloten leden, en een tussenstuk gekozen uit een lineair deel met een .ketenlengte van 2 tot 5 30 atomen verbonden aan het punt van binding gekozen uit de groep bestaande uit Rxiv-$ en Rxiv-13 om een heterocyclylring met 5 tot en met 8 aaneengesloten leden te vormen;
RxiV-4, RxIV-5 r RxiV-6f RxiV-7 r RxiV-8r RxiV-9r RxiV-10r RxiV-Ur Rxiv-12 en Rxiv-13 onafhankelijk worden gekozen uit de groep 35 bestaande uit. perhalogeenaryloxy, alkanoylalkyl, alka-noylalkoxy, alkanoyloxy, N-aryl-N-alkylamino, heterocy-clylalkoxy, heterocyclylthio, hydroxyalkoxy, carboxamido- 1025070" 108 alkoxy, alkoxycarbonylalkoxy, alkoXycarbonylalkenyloxy, aralkanoylalkoxy, aralkenoyl, N-alkylcarboxamido, N-halogeenalkylcarboxamido, N-cycloalkylcarboxamido, N-arylcarboxamidoalkoxy, cycloalkylcarbonyl, cyanoalkoxy, 5 heterocyclylcarbonyl, hydrido, carboxy, heteroaralkylthio, heteroaralkoxy, cycloalkylamino, acylalkyl, acylalkoxy, aroylalkoxy, heterocyclyloxy, aralkylaryl, aralkyl, aral-kenyl, aralkynyl, heterocyclyl, perhalogeenaralkyl, aralkylsulfonyl, aralkylsulfonylalkyl, aralkylsulfinyl, 10 aralkylsulfinylalkyl, halogeencycloalkyl, halogeencycloal- kenyl, cycloalkylsulfinyl, cycloalkylsulfinylalkyl, cyclo-alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonylalkyl, heteroarylami.no, N-heteroarylamino-N-alkylamino, heteroarylaminoalkyl, ha-logeenalkylthio, alkanoyloxy, alkoxy, alkoxyalkyl, halo-15 geenalkoxyalkyl, heteroaralkoxy, cycloalkoxy, cycloalke-nyloxy, cycloalkoxyalkyl, cycloalkylalkoxy, cycloalkeny- loxyalkyl, cycloalkyleendioxy, halogeencycloalkoxy, halo-geencycloalkoxyalkyl, halogeencycloalkenyloxy, halogeency-cloalkenyloxyalkyl, hydroxy, amino, thio, nitro, lagere 20 alkylamino, alkylthio, alkylthioalkyl, arylamino, aralkyl- amino, arylthio, arylthioalkyl, heteroaralkoxyalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonylalkyl, heteroarylsulfinylalkyl, heteroarylsul-fonylalkyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkyl, halo-25 geenalkylsulfinylalkyl, halogeenalkylsulfonylalkyl, alkyl- sulfonamido, alkylaminosulfonyl, amidosulfonyl, monoalkyl, amidosulfonyl, dialkylamidosulfonyl, monoarylamidosulfo-nyl, arylsulfonamido, diarylamidosulfonyl, monoalkylmonoa-rylamidosulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfonyl, heteroaryl-30 thip, heteroarylsulfinyl, hetèroarylsulfonyl, heterocy- clylsulfonyl, heterocyclylthio, alkanoyl, alkenoyl, aroyl, heteroaroyl, aralkanoyl, heteroaralkanoyl, halogeenalka-noyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkenyloxy, alkenyloxy-alkyl, alkyleendioxy, halogeenalkyleendioxy, cycloalkyl, 35 cycloalkylalkanoyl, cycloalkenyl, lagere cycloalkylalkyl, lagere cycloalkenylalkyl, halogeen, halogeenalkyl; halo-geenalkenyl, halogeenalkoxy, hydroxyhalogeenalkyl, hy- 1025070- 109 droxyaralkyl, hydroxyalkyl, hydroxyheteroaralkyl, halo-geenalkoxyalkyl, aryl, heteroaralkynyl, aryloxy, aralkoxy, aryloxyalkyl, verzadigde heterocyclyl, gedeeltelijk verzadigde heterocyclyl, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroary-5 loxyalkyl, arylalkenyl, heteroarylalkenyl, carboxyalkyl, carboalkoxy, alkoxycarboxamido, alkylamidocarbonylamido, arylamidocarbonylamido, carboalkoxyalkyl, carboalkoxyalke-nyl, carboaralkoxy, carboxamido, carboxamidoalkyl, cyano, carbohalogeenalkoxy, fosfono, fosfonoalkyl, diaralkoxyfos-10 fono, en diaralkoxyfosfonoalkyl met dien verstande dat er één tot vijf niet-hydrido-ringsubstituenten RXIV-4, Rxiv-s, Rxiv-6» Rxiv-7 en Rxiv-8 aanwezig zijn, dat er één tot vijf niet-hydridoringsubstituenten RXIV-9, Rxiv-un Rxiv-ii/ Rxiv-12 en Rxiv-i3 aanwezig zijn en RXiv-4r Rxiv-5/ Rxiv-6r Rxiv-7? Rxiv-8? Rxiv-15 9, Rxiv-ior Rxxv-iif Rxiv-12 en Rxiv-13 elk onafhankelijk worden gekozen om de tetravalente aard van koolstof, trivalente aard van stikstof, de divalente aard van zwavel en de divalent e aard van zuurstof te handhaven;
Rxiv-4 en RXiv-5, Rxiv-s en Rxiv-6? Rxiv-6 en Rxiv-7? Rxiv-7 en 20 RXiv-8, Rxiv-8 en RXiv-9, Rxiv-9 en RXIV-10, RXIV-10 en RXiv-n, Rxiv- 11 en RXiv-i2, en Rxiv-12 en Rxiv-13 onafhankelijk worden gekozen om tussenstukparen te vormen waar een tussenstukpaar samen wordt genomen om een lineair deel met 3 tot en met 6 aaneengesloten atomen te vormen die de punten van binding van 25 genoemde tussenstukpaarleden verbinden om een ring te vormen gekozen uit de groep bestaande uit een cycloalkenyl-ring met 5 tot en met 8 aaneengesloten leden, een gedeeltelijk verzadigde heterocyclylring met 5 tot en met 8 aaneengesloten leden, een heteroarylring met 5 tot en met 6 30 aaneengesloten leden, en een arylring met dien verstande dat niet meer dan een van de groep bestaande uit tussenstukparen Rxiv-4 en RXiv-5, Rxiv-5 en RXiv-ê/ Rxiv-6 en Rxiv-7, en RXiv-7 en Rxiv-8 tegelijkertijd worden toegepast en dat niet meer dan een van de groep bestaande uit tussenstukparen 35 Rxiv-9 en RXiv-io, RXiv-io en Rxiv-11, Rxiv-u en RXiv-i2? en RXiv-i2 en Rxiv-i3 tegelijkertijd worden toegepast; t025070“ 110
Rxiv-4 en Rxiv-9f Rxiv-4 en Rxiv-13/ Rxiv-8 en Rxiv-9 en Rxiv-8 en Rxiv-13 onafhankelijk worden gekozen om een tussenstuk-paar te vormen waar genoemd tussenstukpaar samen wordt genomen om een lineair deel te vormen waarbij genoemd line-5 air deel een ring vormt gekozen uit de groep bestaande uit een gedeeltelijk verzadigde heterocyclylring met 5 tot en met 8 aaneengesloten leden en een heteroarylring met 5 tot en met 6 aaneengesloten leden met dien verstande dat niet meer dan een van de groep bestaande uit tussenstukparen 10 Rxiv-4 en Rxiv-9, Rxiv-4 en Rxiv-i3/ Rxiv-ε en Rxiv-9 en Rxiv-s en Rxiv-13 tegelijkertijd wordt toegepast.
Verbindingen met Formule XIV worden beschreven in WO 00/18721, waarvan de gehele beschrijving door verwijzing wordt opgenomen.
15 In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de CETP-remmer gekozen uit de volgende verbindingen met Formule XIV: 3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 20 3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][[3-(l,l,2,2- tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-l,l,l-trifluor-2- propanol; 3-[[3-(3-cyclopropylfenoxy)fenyl][[3-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-25 propanol; 3-[[3-(3-(furyl)fenoxy)fenyl] [ [3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[ [3-(2,3-dichloorfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-30 tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; 3-[ [3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluoréthoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 35 3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl] [ [3-(1,1,2,2- tetrafluorethoxy]fenyljmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 1025070-
Ill 3-[ [3-(2-fluor-5-broomfenoxy) feny'l] [[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(4-chloor-3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-5 tetrafluorethoxy)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-. propanol; 3- [ [3-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1— trifluor-2-propanol; 10 3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl] [[3-(1,1,2,2- tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2- 15 propanol; 3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl] [[3- (1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-t-butylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2- 20 tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 25 3-[ [3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3- (1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[ [3-(fenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluor-ethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 30 3-[[3-[3-(Ν,Ν-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[3- (1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-.
35 trifluor-2-propanol;.
1025070- 112 3- [ [ [3- (1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyljmethyl] [3- [ [3-(trifluormethyl)fenyljmethoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3- [ [ [3- .(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl] [3-5 [[3,5~dimethylfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2- propanol; .
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl][3-[[3-(trifluormethylthio)-fenyljmethoxy]fenyl]amino]-1,1,-. trifluor-2-propanol; 10 3-[[ [3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl][3- [ [3,5-difiuorfenyl]methoxy] fenyl] amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol; 3-[[ (3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl][3-[cyclohexylmethoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 15 3-[[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3- (1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[ [3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-20 trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3- [ [ [3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl][[3-25 (l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(4-chloor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl][[3-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)-fenyl]methyl]amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; 30 3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(pentafluor- ethylmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)-fenyljmethyl]-amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-cyclopropylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluor-35 ethyl)fenyl]methyl]amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)-fenyljmethyl]-amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; t025070“ 113 3-[ [3-(2/3-dichloorfenoxy) fenyl] ['[3-(pentafluor-ethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[ [3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl] amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol; 5 3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)- fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(2-fluor-5-broomfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl] amino] -1,1, l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(4-chloor-3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluor-10 ethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-[3-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl][[3- (pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-l,l,l-trifluor-2- propanol; 3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl][[3-(penta-15 fluorethyl) fenyl]methyl] amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;' 3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluor-éthyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)-fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 20 3~[[3-(3-t-butylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)- fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl) -fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3-25 (pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(fenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-[3~(Ν,Ν-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[3-30 (pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 35 3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3- (trifluormethyl)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 1025070“ 114 3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-dimethylfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[ [3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3-5 (trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; 3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3, 5-difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 10 3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3- [cyclohexylmethoxy]fenyl]-amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-15 propanol; 3-[[3-(2-trifluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2- propanol; 3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-20 (pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; 3-[[[3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl][3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 25 3-[ [3-(4-chloor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl][[3- (pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(heptafluor-propyl) fenyl]methyl] amino] -1, 1, l-trifluor-2-propanol; 30 3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluor- propyl)fenyl]methyl]amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-cyclopropylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluor-propyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(heptafluor-35 propyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(2,3-dichloorfenoxy)fenyl][[3-(heptafluor-propyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 1025070-3 115 3-[ [3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[3-(hèptafluor-propyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluor-propyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 5 3-[ [3-(2-fluor-5-broomfenoxy)fenyl][[3-(heptafluor propyl) fenyl]methyl] amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol; 3-[ [3-(4-chloor-3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluor-propyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanöl; 3- [ [3-.[3- (1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl][[3-10 (heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3- [ [3- [3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl][[3-(hepta-fluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3- [ [3- (3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluor-15 propyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; . 3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)-fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-t-butylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)-fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol; 20 3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)- fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(fenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]-25 methyl]amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; 3-[ [3-[3-(Ν,Ν-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][[3-(trifluor-methoxy)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-30 propanol; 3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][[3-(trifluor-methyl)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1, l-trifluor-2- propanol; 3-[ [ [3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl] [[3,5-dimethyl-35 fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 10250701 116 ! i 3-.[ [[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][[3-(trifluor-methylthio]fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][[3,5-difluor-5 fenyljmethoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][[3-cyclohexyl-methoxy]fenyl]-amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[ [3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-10 propanol; 3- [ [3- (2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-, (heptafluorpropyl)fenyl]methyljamino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(heptafluor-15 propyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[[3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl][[3- heptafluorpropyl]fenyl]methyl]amino]-l,l,l-trifluor-2- propanol; 3-[ [3-(4-chloor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl][[3-20 heptafluorpropyl]fenyl]-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)-fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 25 3-[ [3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluor- methyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[ [3-(3-cyclopropylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(tri-fluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[ [3-(3-(2-furyl)fenoxy]fenyl][[2-fluor-5-(trifluor-30 methyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3- [ [3-(2,3-dichloorfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(tri-fluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3- [ [3- (4-fluorfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluor-methyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 35 3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluor- methyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 1025070- 117 3-[[3-(2-fluor-5-broomfenoxy)fenyl] [[2-fluor-5-(tri-fluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3“[[3-(4-chloOr-3-ethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(tri-'fluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 5 3~[[3-[3-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl][[2- fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; 3-[ [3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1, 1,1-trifluor-2-10 propanol; 3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(tri-fluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[ [3-(3-ethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluor-methyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 15 3-[[3-(3-t-butylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluor- methyl)fenyl]methyl]amino]-l,l,l-trifluor~2-propanol; 3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluor-methyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[2-fluor-20 5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2- propanol; 3-[[3-(fenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)-fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-[3-(N,N-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[2-fluor-5-25 (trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; 3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 30 3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]t3-[[3- (trifluormethoxy)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-dimethylfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-35 propanol; 1025070- 118 3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fehyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-5 difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[ [2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[cyclohexylmethoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluor-10 5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2- propanol; 3-[ [3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluor- 5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 15 3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[2-fluor-5- (trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[ [ [3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl][[2-fluor- 5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,Ifl-trifluor-2-20 propanol; 3-[[3-(4-chloor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[ [3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-25 (trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3- [ [3- (3-isopropylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-cyclopropylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(tri-30 fluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3- [ [3- (2-furyl)fenoxy)fenyl] [[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl] amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(2,3-dichloorfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 35 3-[ [3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluor methyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 1025070- 119 3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl] amino] -lr 1, l-trifluor-2-propanol; 3-[ [3-(2-fluor-5-broomfenoxy)fenyl][[2-fluor-4- (trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-5 propanol; 3-[ [3-(4-chloor-3-ethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3- [ [3-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl][[2-10 fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 15 3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(tri- fluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluor-methyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[ [3-(3-t-butylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluor-20 methyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluor- methyl)fenyl]methyl]amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[2-fluor- 4-(trifluor-methyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-25 propanol; 3-[[3-(fenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)-fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-[3-(N,N-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-30 propanol; 3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3- (trifluormethoxy)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-l,l,l_ trifluor-2-propanol; 3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3-35 (trifluormethyl)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 1025070“ 120 3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-dimethylfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,l,l-trifluor-2-propanol; 3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3-5 (trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 10 3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3- [cyclohexylmethoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3- [ [3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl] [[2-fluor- 4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 15 3-;[[3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluor- 4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2- 20 propanol; 3-[[[3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl][[2-fluor- 4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-l,1,l-trifluor-2-propanol; en 3-[[3-(4-chloor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl][[2- 25 fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol.
Een andere categorie. CETP-remmers die nut vindt met 'de onderhavige uitvinding bestaat uit gesubstitueerde N-alifatische-N-aromatische tertiair-het.eroalkylaminen met
30 de Formule XV
35 1025070- 121 -, Κχν-16 R XV-15 5 , Χχν ^
ƒ XV
^ν{ 0
Rxv-^/ »- \.^Qm RXV-2 X^j
RxV'3 'RXV-1<1
Formule XV
en farmaceutisch aanvaardbare vormen daarvan, waarbij: 15 nxv een geheel getal is gekozen uit 1 tot en met 2;
Axv een Qxv onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit -CH2 (CRxv-37Rxv-3s) vxv-(CRxv-33Rxv-34)uxv"Txv (CRxv- 25RXV· 36) w>:v~H, 20 AQ-1 R>:v-ê 25 ε”'5\ ..-¾¾. . b
Jxv-α xv'2 Ρχν-lV.
30 / \ Rxï·" RXV-4· 35 en 1025070- 122 ^XV-11 y RXV-33 / /JXV-3 _KXV-2 RXV-10 / \ 5 . \ / \ RXV-32 ^XV-3 JXV-4 ^/BXV-1 VDXVXRXV-12 BXV-S N\' / 10 ^XV-l ®XV-2
RxV-13 AQ-2 15 met dien verstande dat een van AXv en Qxv AQ-1 moet zijn en dat een van Axv en Qxv moet worden gekozen uit de groep bestaande Uit AQ-2 en -CH2(CRxv-3tRxV-38)vXV_(CRxV-33RxV-34)uXV_TxV~ (CRxv-35BXV-3ê) WXV“H; Τχν wordt gekozen uit de groep bestaande uit een en-20 kelvoudige cóvalente binding, O, S, S(O), S(0)2, C(Rxv- 33) =C (Rxv-35) 1 en C^C; vxv een geheel getal is gekozen uit 0 tot en met 1 met dien verstande dat νχν 1 is als elk een van Rxv-33, Rxv-34^ ,Rxv-35 en Rxv-36 aryl of heteroaryl is; 25 uXV en wXV gehele getallen zijn onafhankelijk gekozen uit 0 tot en met 6; Αχν-ι C(Rxv-30) is;
Dxv-i, Dxv-2r Jxv-i/ Jxv-2 en KXv-i onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit C, N, O, S en een cova-30 lente binding met dien verstande dat niet meer dan een van
Dxv-i, DXv-2, Jxv-i, Jxv-2 en Kxv-i een cóvalente binding is, niet meer dan een van Dxv-i, Dxv-2, Jxv-i, Jxv-2 en Kxv-i 0 is, niet meer dan een. van Dxv-i, Dxv-2, Jxv-i, Jxv-2 e.n Kxv-i S is, een van Dxv-i, Dxv-2, Jxv-i, Jxv-2 en Kxv-i een cóvalente binding 35 moet zijn als twee van Dxv-i, Dxv-2, Jxv-ir Jxv-2 en Kxv-i 0 en S zijn, en niet meer dan vier van Dxv-i, Dxv-2,' Jxv-i, Jxv-2 en KXv-i N zijn; 1025070- 123 Βχυ-if Βχν-2/ Dxv-3, Dxv-4, Jxv-3, Jxv-4 'en Κχν-2 onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit C, C(Rxv-3o), N, 0, S en een covalente binding met dien verstande dat niet meer dan vijf van Βχν-ι, Βχν-2 , Dxv-3, Dxv-4, Jxv-3 Λ Jxv-4 en Κχν-2 5 een covalente binding zijn, niet meer dan twee van Bxv-i, Βχν-2, Βχν-3, Dxv-4f Jxv-3, Jxv-4 en Κχν-2 0 zijn, niet meer dan twee van Βχν-ι, Βχν-2/ Dxv-3/ Dxv-4, Jxv-3/ Jxv-4 en KXv-2 S zijn, niet meer dan twee van Bxv-i, Bxv-2, Dxv-3, DXv-4/ Jxv-3/ Jxv-4 en Κχν-2 gelijktijdig 0 en S zijn, en niet meer dan twee van 10 Βχν-ι, Βχν-2, Dxv-3, Dxv-4, Jxv-3, Jxv-4 en Κχν-2 N zijn; Βχν-ι en Dxv-3, Dxv-3 en JXv-3, Jxv-3 en Κχν-2, Κχν-2 en Jxv-4, Jxv-4 en 0χν-4 en ϋχν-4 een Bxv-2 onafhankelijk worden gekozen om een in-ringtussenstukpaar te vormen waarbij genoemd tussenstukpaar wordt gekozen uit de groep bestaande uit 15 C (Rxv-33) =C (Rxv-35) en N=N met dien verstande dat AQ-2 een ring moet zijn met ten minste vijf aaneengesloten leden, dat niet meer dan twee van de groep van genoemde tussen-stukparen gelijktijdig C(Rxv-33) =C(Rxv-35) zijn en dat niet meer dan een van de groep van genoemde tussenstukparen N=N 20 kan zijn tenzij, de andere tussenstukparen anders zijn dan c (Rxv-33) =C (Rxv-35), 0, N en S;
Rxv-i wordt gekozen uit de groep bestaande· uit halo-geenalkyl en halogeenalkoxymethyl;
Rxv-2 wordt gekozen uit de groep bestaande uit hydrido, 25 aryl, alkyl, alkenyl, halogeenalkyl, halogeenalkoxy, halo-geenalkoxyalkyl, perhalogeenaryl, perhalogeenaralkyl, per-halogeenaryloxyalkyl en heteroaryl; . Rxv-3 wordt gekozen uit de groep bestaande uit hydrido, . aryl, alkyl, alkenyl, halogeenalkyl en halogeenalkoxy-30 alkyl;
Xxv wordt gekozen uit de groep bestaande uit een covalente enkelvoudige binding, (CH2)q waarbij q een geheel getal is gekozen uit 1 tot en met 2 en (CH2) j-0- (CH2 j k waarbij j en k gehele getallen zijn onafhankelijk gekozen uit 35 0 tot en met 1;
Zxv wordt gekozen uit de groep bestaande uit covalente enkelvoudige binding, (CH2)q waarbij q een geheel getal is 1025070- 124 gekozen uit 1 tot en met 2 en (0¾) j-0- (0¾) * waarbij j en k gehele getallen zijn onafhankelijk gekozen uit 0 tot en met 1;
Rxv-4/ Rxv-8r Rxv-9 en Rxv-i3 onafhankelijk worden gekozen 5 uit de groep bestaande uit hydrido, halogeen, halo-geenalkyl en alkyl;
Rxv-3o wordt gekozen uit de groep bestaande uit hydrido, alkoxy, alkoxyalkyl, halogeen, halogeenalkyl, alkyla-mino, alkylthio, alkylthioalkyl, alkyl, alkenyl, halo-10 geenalkoxy en halogeenalkoxyalkyl met dien verstande dat Rxv-30 wordt gekozen om de tetravelente aard van koolstof, trivalente aard van stikstof, de divalente aard van zwavel en de divalente aard van zuurstof te handhaven;
Rxv-30, indien gebonden aan Axv-i, samen wordt genomen 15 om een intra-ring lineair tussenstuk te vormen dat het Axv- i-koolstofatoom aan het punt van bevestiging van Rxv-30 verbindt aan het punt van binden van een groep gekozen uit de groep bestaande uit RXv-io/ Rxv-ii/ Rxv-12/ Rxv-31 en Rxv-32/ waarbij genoemd intra-ring lineair tussenstuk wordt geko-20, zen uit de groep bestaande uit een covalente enkelvoudige binding en een tussenstukdeel met 1 tot en met 6 aaneengesloten atomen om een ring te vormen gekozen uit de groep bestaande uit een cycloalkyl met 3 tot en met 10 aaneengesloten leden, een cycloalkenyl met 5 tot en met 10 aaneen-25 gesloten leden, en een heterocyclyl met 5 tot en met 10 aaneengesloten leden;
Rxv-30/ indien gebonden aan AXV-1, samen wordt genomen om een intra-ring vertakt tussenstuk te vormen dat het Axv-a-koolstofatoom op het punt van bevestiging van Rxv-3o ver-30 bindt, aan de punten van binden van elk onderdeel van elk een van substituentparen gekozen uit de groep bestaande uit substituentparen Rxv-10 en Rxv-11, Rxv-10 en Rxv-31/ Rxv-10 en Rxv-32/ Rxv-10 en Rxv-i2/ Rxv-11 en Rxv-31/. Rxv-11 en Rxv-32, Rxv-11 en Rxv-12/ Rxv-31 en RXv-32/ Rxv-31 en RXv-i2 en Rxv-32 en · Rxv-12 en. 35 waarbij genoemd intra-ring vertakt tussenstuk wordt geko^ zen om twee ringen te vormen gekozen uit de groep bestaande uit cycloalkyl met 3 tot en met 10 aaneengesloten le- 1025070- 125 den, cycloalkenyl met 5 tot en met 10'aaneengesloten leden en heterocyclyl met 5 tot en met 10 aaneengesloten leden;
RxV-4/ Rxv-5f RxV-6 r RxV-7 r RxV-8 / Rxv-9r RxV-lCU RxV-U/ Rxv-12f Rxv-i31 Rxv-3i/ Rxv-32^ Rxv-33r Rxv-34r Rxv-35 sn Rxv-36c onafhanke-5 lijk worden gekozen uit de groep bestaande uit hydrido, carboxy, heteroaralkylthio, heteroaralkoxy, cycloalkylami-no, a.cylalkyl, acylalkoxy, aroylalkoxy, heterocyclyloxy, aralkylaryl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heterocyclyl, perhalogeenalkyl, aralkylsulfonyl, aralkylsulfonylalkyl, 10 aralkylsulfinyl, aralkylsulfinylalkyl, halogeencycloalkyl, halogeencycloalkenyl, cycloalkylsulfinyl, cycloalkylsulfi-nylalkyl, cycloalkylsulfonyl, cycloalkylsulfonylalkyl, he-teroarylamino, N-heteroarylamino-N-alkylamino, heteroa-rylaminoalkyl, halogeenalkylthio, alkanoyloxy, alkoxy, al-15 koxyalkyl, halogeenalkoxyalkyl, heteroaralkoxy, cycloal- koxy, cycloalkenyloxy, cycloalkoxyalkyl, cycloalkylalkoxy, cycloalkenyloxyalkyl, cycloalkyleendioxy, halogeencycloal-koxy, halogeencycloalkoxyalkyl, halogeencycloalkenyloxy, halogeencycloalkenyloxyalkyl, hydroxy, amino, thio, nitro, 20 lagere alkylamino, alkylthio, alkylthioalkyl, arylamino, aralkylamino, arylthio, arylthioalkyl, heteroaralkoxy-alkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkyl, arylsulfi-nylalkyl, arylsulfonylalkyl, heteroarylsulfinylalkyl, he-teroarylsulfonylalkyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkyl, 25 halogeenalkylsulfinylalkyl, halogeenalkylsulfonylalkyl, alkylsulfonamido, alkylaminosulfonyl, amidosulfonyl, mono-alkylamidosulfonyl, dialkylamidosulfonyl, monoarylamido^ sulfonyl, arylsulfonamido, diarylamidosulfonyl, monoalkyl-monoarylamidosulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfonyl, hetero-30 arylthio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, hetero- cyclylsulfonyl, heterocyclylthio, alkanoyl, alkenoyl, aroyl, heteroaroyl, aralkanoyl, heteroaralkanoyl, halo-geenalkanoyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkenyloxy, alke-nyloxyalkyl, alkyleendioxy, halogeenalkyleendioxy, cyclo-35 alkyl, cycloalkylalkanoyl, cycloalkenyl, lagere cycloal- kylalkyl, lagere cycloalkenylalkyl, halogeen, halo-geenalkyl, halogeenalkenyl, halogeenalkoxy, hydroxyhalo- Ï1025 07 G- 126 geenalkyl, hydroxyaralkyl, hydroxyalkyl, hydroxyhetero-aralkyl, halogeenalkoxyalkyl, aryl, heteroaralkynyl, aryl-oxy, aralkoxy, aryloxyalkyl, verzadigde heterocyclyl, gedeeltelijk verzadigde heterocyclyl, heteroaryl, hetero-5 aryloxy, heteroaryloxyalkyl, arylalkenyl, heteroarylalke- nyl, carboxyalkyl, carboalkoxy, alkoxycarboxamido, alkyla-midocarbonylamido, alkylamidocarbonylamido, carboalkoxy-alkyl, carboalkoxyalkenyl, carboaralkoxy, carboxamido, carboxamidoalkyl, cyano, carbohalogeenalkoxy, fosfono, 10 fosfonoalkyl, diaralkoxyfosfono en diaralkoxyfosfonoalkyl net dien verstande dat Rxv-4/ Rxv-5/ Rxv-6/ RXv-7/ Rxv-8/ Rxv-9/ Rxv-10/ Rxv-llv Rxv-12, RxV-13/ RxV-3 1 / Rxv-32 / RxV-33/ RxV-34/ RxV-35 6Π Rxv-36/ elk onafhankelijk worden gekozen om de tetravelente aard van koolstof, trivalente aard van stikstof, de diva-15 lente aard van zwavel en de divalente aard van zuurstof te behouden, dat niet meer dan drie van de Rxv-33- en Rxv-34-substituenten tegelijkertijd worden gekozen uit anders dan de groep bestaande uit hydrido en halogeen, en dat niet meer dan drie van de Rxv-35- en RXv-36*-substituenten tegelij-20 kertijd worden gekozen uit' anders dan de groep bestaande uit hydrido en halogeen;
Rxv-9/ Rxv-10/ Rxv-ii/ Rxv-12/ Rxv-i3/ Rxv-3i en Rxv-32/ onafhankelijk worden gekozen om oxo te zijn met dien verstande dat Βχν-ι, Bxv-2, Dxv-3/ DXv-4/ Jxv-3/ Jxv-4 en Κχν-2 onafhankelijk 25 worden gekozen uit de groep bestaande uit C en S, niet meer dan twee van RXv-9/ Rxv-10/ Rxv-ii/ Rxv-12/ Rxv-13/ Rxv-31 en Rxv-32 gelijktijdig oxo zijn, en dat Rxv-9, Rxv-10/ Rxv-ii/ Rxv-12/ Rxv-i3/ Rxv-31 en Rxv-32 elk onafhankelijk worden gekozen om de tetravelente aard van koolstof, trivalente aard van 30 stikstof, de divalente aard van zwavel -en de divalente aard van zuurstof te handhaven;
Rxv-4 en RXv-5/ .Rxv-s en RXv-6/. Rxv-6 en Rxv-7/ Rxv-7 en RXv-8/ Rxv-9 en Rxv-10/ Rxv-io en RXv-n, Rxv-11 en RXv-3i/ Rxv-31 en RXv-32/ Rxv-32 en Rxv-12 en Rxv-12 en Rxv-13 onafhankelijk worden gekozen 35 om tussenstukparen te vormen waar een tussenstukpaar samen wordt genomen om een lineair deel met 3 tot en met 6 aaneengesloten atomen te vormen die dé punten van binding van 1025070- 127 genoemd tussenstukpaarleden verbindt öm een ring te vormen gekozen uit de groep bestaande uit een cycloalkenylring met 5 tot en met 8 aaneengesloten leden, een gedeeltelijk verzadigde heterocyclylring met 5 tot en met 8 aaneenge-5 sloten leden, een heteroarylring met 5 tot en met 6 aaneengesloten leden, en een aryl met dien verstande dat niet meer dan een van de groep bestaande uit tussenstukparen Rxv-4 en Rxv-5r Rxv-s en Rxv-6, Rxv-6 en Rxv-7, Rxv-7 en Rxv-β tegelijkertijd wordt toegepast en dat niet meer dan een van de 10 groep bestaande uit tussenstukparen Rxv-s en Rxv-io, Rxv-io en
Rxv-ii, Rxv-ii en RXv-3i, Rxv-3i en Rxv-32, Rxv-32 en Rxv-12 en Rxv-12 en Rxv-13 tegelijkertijd worden toegepast;
Rxv-9 en Rxv-11, Rxv-9 en Rxv-12, Rxv-9 en Rxv-13, Rxv-9 en RXv-31, Rxv-9 en Rxv-32, Rxv-10 en Rxv-12, Rxv-10 en Rxv-13, Rxv-10 en RXv-15 31, Rxv-10 en Rxv-32 en RXv-n en Rxv-12, Rxv-11 en Rxv-13, Rxv-11 en
Rxv-32, Rxv-12 en Rxv-31, Rxv-13 en RXv-3i, en Rxv-13 en Rxv-32, onafhankelijk worden gekozen om een tussenstukpaar te vormen waarbij genoemd tussenstukpaar samen wordt genomen om een lineair tussenstukdeel te vormen gekozen uit de groep be-20 staande uit een covalente enkelvoudige binding en een deel met 1 tot en met 3 aaneengesloten atomen om een ring te vórmen gekozen uit de groep bestaande uit cycloalkyl met 3 tot en met 8 aaneengesloten leden, een cycloalkenyl met 5 tot en met 8 aaneengesloten leden, een verzadigde hetero-25 cyclyl met 5 tot en met 8 aaneengesloten leden en een gedeeltelijk verzadigde heterocyclyl met 5 tot en met 8 aaneengesloten leden met dien verstande dat niet meer dan een van genoemde groep van tussenstukparen tegelijkertijd wordt töegepast; 30 Rxv-37 en RXv-38 onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit hydrido, alköxy, alkoxyalkyl, hydroxy, amino, thio, halogeen, halogeenalkyl, alkylamino, alkyl-thio, alkylthioalkyl, cyano, alkyl, alkenyl, halogeenal-koxy en halogeenalkoxyalkyl.
35 Verbindingen met Formule XV worden beschreven in WO
00/18723, waarvan de gehele beschrijving door verwijzing wordt opgenomen.
1025070"! 128
In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de CETP-remmer gekozen uit de volgende verbindingen met Formule XV: 3-[[3-(4-chloor-3-ethylfenoxy)fenyl](cyclohexyl-methyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 5 3-[[3-(4-chloor-3-ethylfenoxy)fenyl](cyclopentyl- methyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(4-chloor-3-ethylfenoxy)fenyl](cyclopropyl-methyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(4-chloor-3-ethylfenoxy)fenyl][(3-trifluor-10 methyl)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[ [3- (4-chloor-3-ethylfenoxy)fenyl][(3-pentafluor-ethyl)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[ [3-(4-chloor-3-ethylfenoxy)fenyl][(3-trifluor-methoxy)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 15 3-[[3-(4-chloor-3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(l,l,2,2- tetrafluorethoxy)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl](cyclohexylmethyl) amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 20 3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl](cyclopentyl- methyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl](cyclopropyl-methyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][(3-trifluor-25 methyl)cyclohèxylmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][(3-pentafluor- ethyl)cyclohexylmethyl]amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][(3-trifluor-methoxy)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 30 3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2- tetrafluorethoxy)cyclohexyl-methyl]amino]-1,1,1-trifluor- 2-propanol; 3-[ [3-(3-isopropylfenoxy)fenyl](cyclohexylmethyl]-amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 35 3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl](cyclopentylmethyl]- amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 1025070- 129 3- [ [3- (3-isopropylfenoxy)fenyl](cyclopropylmethyl)-amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][(3-trifluormethyl)-cyclohexyl-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 5 3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][(3-pentafluorethyl)- cyclohexyl-methyl]amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][(3-trifluormethoxy)-cyclohexyl-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[ [3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][3-(1,1,2,2-tetra-10 fluorethoxy)cyclohexyl-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(2,3-dichloorfenoxy)fenyl](cyclohexylmethyl)-amino]-1,1/l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(2,3-dichloorfenoxy)fenyl](cyclopentylmethyl)-15 amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(2,3-dichloorfenoxy)fenyl](cyclopropylmethyl)-amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(2,3-dichloorfenoxy)fenyl][(3-trifluormethyl)-cyclohexyl-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 20 3-[[3-(2,3-dichloorfenoxy)fenyl][(3-pentafluorethyl)- cyclohexyl-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(2,3-dichloorfenoxy)fenyl][(3-trifluormethoxy)-cyclohexyl-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[ [3-(2,3-dichloorfenoxy)fenyl][3-(1,1,2,2-tetra-25 fluorethoxy)cyclo-hexyl-methyl]amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl](cyclohexylmethyl)amino]- 1.1.1- trifluor-2-propanol; 3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl](cyclopentylmethyl)amino]-30 l,l,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl](cyclopropylmethyl)amino]- 1.1.1- trifluor-2-propanol; 3-[ [3-(4-fluorfenoxy)fenyl] [(3-trifluormethyl)cyclohexyl-methyl] amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 35 3-[ [3-(4-fluorfenoxy)fenyl][(3-pentafluorethyl)cyclo hexyl-methyl] amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 1025070- 130 3-[ [3-(4-fluorfenoxy)fenyl][(3-trifluormethoxy)cyclohexyl-methyl] amino] -1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[ [3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluor-ethoxy)cyclohexyl-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 5 3-[ [3-(3-trifluormethoxybenzyloxy]fenyl] (cyclohexyl- methyl) amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol; 3-[[3^(3-trifluormethoxybenzyloxy]fenyl](cyclopentyl-methyl) amino] -1, 1, l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-trifluormethoxybenzyloxy]fenyl](cyclopropyl-10 methyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-trifluormethoxybenzyloxy]fenyl][(3-trifluor-methyl)cyclohexyl-methyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-trifluormethoxybenzyloxy]fenyl][(3-penta-fluorethyl)cyclohexyl-methyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-15 propanol; 3-[[3—(3-trifluormethoxybenzyloxy]fenyl][(3-trifluormethoxy) cyclohexyl-methyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-trifluormethoxybenzyloxy]fenyl][3-(1,1,2,2-20 tetrafluorethoxy)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[ [3-(3-trifluormethylbenzyloxy]fenyl](cyclohexyl-methyl) amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-trifluormethylbenzyloxy]fenyl](cyclopentyl-25 methyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-trifluormethylbenzyloxy]fenyl](cyclopropyl-methyl) amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3- [ [3- (3-trifluormethylbenzyloxy]fenyl][(3-trifluor-methyl)cyclohexyl-methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 30 3-[[3-(3-trifluormethylbenzyloxy]fenyl][(3-penta- fluorethyl)cyclohexyl-methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[3-(3-trifluormethylbenzyloxy]fenyl][(3-trifluor-methoxy)cyclohexyl-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-, 35 propanol; 102507.0a 131 3- [ [3- (3-trifluormethylbenzyloxy)'fenyl] [3- (1,1,2,2-tetrafluorethoxy)cyclohexyl-methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[[3-trifluormethyl)fenyljmethyl](cyclohexyl)-5 amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; 3-[[[(3-pentafluorethyl)fenyljmethyl](cyclohexyl)-amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-(t[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl](cyclohexyl)-amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 10 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl](cyclo hexyl) amino] -1, 1, l-trifluor-2-propanol; 3— [ [ [ (3-trifluormethyl) fenyljmethyl] (4-methylcyclo-hexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[[(3-pentafluorethyl)fenyl]methyl](4-methylcyclo-15 hexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl](4-methylcyclo-hexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[[3-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl](4-methylcyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 20 3-[[[(3-trifluormethyl)fenyljmethyl](3-trifluor- methylcyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[[(3-pentafluorethyl)fenyljmethyl](3-trifluor-methylcyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl](3-trifluor-25 methylcyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[[3-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl](3-trifluormethylcyclohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[[(3-trifluormethyl)fenyl]methyl][3-(4-chloor-3-ethylfenoxy)cyclohexyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 30 3-[[[(3-pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-(4-chloor-3- ethylfenoxy)cyclohexyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl][3-(4-chloor-3-ethylfenoxy)cyclohexyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl][3-(4-35 chloor-3-ethylfenoxy)cyclohexyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 1025070- 132 3-[[[(3-trifluormethyl]fenyl]methyi](3-fenoxycyclo-hexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[[(3-pentafluorethyl)fenyljmethyl](3-fenoxycyclo-hexyl) amino] -1, 1, l-trifluor-2-propanol; 5 3-[[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl](3-fenoxycyclo- hexyl)amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; 3-[[[3-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl](3-fenoxycyclohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[[(3-trifluormethyl)fenyl]methyl](3-isopropoxy-10 cyclohexyl)amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; 3-[.[[(3-pentafluorethyl)fenyl]methyl](3-isopropoxy- cyclohexyl)amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; 3-[[ [ (3-trifluormethoxy)fenyl]methyl](3-isopropoxy-cyclohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 15 3-[[[3-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl](3- isopropoxycyclohexyl)amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; 3-[[[(3-trifluormethyl)fenyl]methyl](3-cyclopentyl-oxycyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3- [ [ [ (3~pentafluorethyl]fenyl]methyl](3-cyclopentyl-20 oxycyclohexyl) amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;.
3-[[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl](3-cyclopentyl- oxycyclohexyl)amino]-l,lil-trifluor-2-propanol; 3-[ [ [3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl](3-cyclopentyloxycyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluör-2-propanol; 25 3-[[[(2~trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl](3-isoprop- oxycyclohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[[(2-trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl](3-cyclo-pentyloxycyclohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[[(2~trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl](3-fenoxy-30 cyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[[(2-trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl](3-trifluor- methylcyclohexyl)amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; 3-[[[(2-trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl][3-(4-chloor-3-ethylfenoxy)cyclohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-35 propanol; 1025070- 133 3- [ [ [ (2-trifluormethyl)pyrid-6-yl']methyl] [3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)cyclohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[[ (2-trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl](3-penta-5 fluorethylcyclohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[ [ [ (2-trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl](3-trifluor-methoxycyclohexyl)-amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[[(3-trifluormethyl)fenyl]methyl][3-(4-chloor-3-ethylfenoxy) propyl] amin.o]-1,1,1-trif luor-2-propanol; 10 3-[[[(3-pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-(4-chloor-3- ethylferloxy) propyl] amino]-1,1,1-trif luor-2-propanol; 3- [ [ [ (3-trifluormethoxy)fenyl]methyl][3-(4-chloor-3-ethylfenoxy)propyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl][3-(4-15 chloor-3-ethylfenoxy)propyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[[(3-trifluormethyl)fenyl]methyl][3-(4-chloor-3-ethylfenoxy)-2,2-di-fluorpropyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; .
20 3-[ [ [ (3-pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-(4-chloor-3- ethylfenoxy)-2,2-di-fluorpropyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl][3-(4-chloor-3-ethylfenoxy)-2,2-di-fluorpropyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-25 propanol; 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl][3-(4-chloor-3-ethylfenoxy)-2,2-di-fluorpropyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 3-[[[ (3-trifluormethyl)fenyl]methyl][3-(isopropoxy) -30 propyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[[(3-pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-(isopropoxy)-propyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 3-[[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl][3-(isopropoxy)-propyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 35 3-[[[3-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]]3- (isopropoxy)propyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; en f °2507Qi 134 3- [ [ [3- (1,1,2,2-tetrafluórethoxy)'fenyl]methyl] [3-(fenoxy)propyl]amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol.
Een andere categorie CETP-remmers' die nut vindt met de onderhavige uitvinding bestaat uit (R)-chiraal gehalo-5 geneerde 1-gesubstitueerde amino-(n+1)-alkanolen met de formule XVI
Rxvi-e ' 10 %VX-5\ /KXVI-1 /RXVI-7 . uxvi-l üXVI-2
Dxvi-i\ /^Dxv;.2 7? π S N- KXVI-16\^ RXVI-4 RXvi-b 15 xvi Λχνι-9 <.ΚΧνΐ-10 'n / n -τ' ώ \ .N ^XVI-3-üXVI-3
Rxvi-I J \ (CH)n^\ > \ .
RXVI - 2 P ySYXVl \\ ^KXVI-2 RXVI-I1 j' c Rxv:-i4 η 1 ''-,7 . d 5 ^XVI-4 uXVI-4 ‘-XVI-2 . /-· \
20 R '/ R
ΛΧνΐ-13 _ XVI-12
Formule XVI
en farmaceutisch aanvaardbare vormen daarvan, waarbij: 25 nXVi een geheel getal is gekozen uit 1 tot en met 4;
Xxvi oxy is;
Rxvi-i wordt gekozen uit de groep bestaande uit halo-geenalkyl, halogeenalkenyl, halogeenalkoxymethyl en halo-geenalkenyloxymethyl met dien verstande dat Rxvi-i een hoger 30 Cahn-Ingold-Prelog stereochemisch systeem classificatie heeft dan zowel RXVi-2 als (CRXVi-3) n_N (AXVi) Qxvi waarbij AXVi Formule XVI-(II) is en Q Formule XVI-(III) is; 35 1025070- *xv:-£ 135 , Rxvj;s . ' /rn-20 ' RXVI-5\ /^XVI-1 /RXVI-7 n \ _-/ J X O7 ^ \ ^1-3-—JXVI-3 UXVI-1 uXVI-2 . \ 7 \ •2 ^ Y\ /y^XVI-2--p Ό DZVI.lS_^D Rxvl.a/ .- \ /// . ZV:'a: ^XVI-4 R ^XVI-4 Ρχνΐ-4 ^XVI-B // ^ Ζχνϊ ,%v: -13 P‘XVZ-22 R / \ -'XVI-25
XVI-II XVI-III
15
Rxvi-i6 wordt gekozen uit de groep bestaande uit hydri-do, alkyl, acyl, aroyl, heteroaryl, trialkylsilyl, en een tussenstuk gekozen uit de groep bestaande uit een covalen-te enkelvoudige binding en een lineair tussenstukdeel met 20 een ketenlengte van 1 tot 4 atomen verbonden aan het punt van binding van elke aromatische substituent gekozen uit de groep bestaande uit Rxvr-4, Rxvi-8r Rxvi-9 en RXvi-i3 om een heterocyclylringj met 5 tot en met 10 aaneengesloten leden te vormen;' 25 Dxvi-i, Dxvi-2/ Ίχνι-ι, Jxvi-2 en KXVi-i onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit C, N, O, S en covalente binding met dien verstande dat niet meer dan een van Dxvi-i,
Dxvi-2I Jxvi-i, Jxvi-2 en KXvi-i een covalente binding is, niet meer dan één van DXVi-i, DXVi-2, JXvi-i,_ Jxvi-2 en Κχνι-ι O is, 30 niet meer dan één van DXvi-i, DXvi-2/ Jxvi-i, Jxvi-2 ®n KXvi-i S is, één van DXvi-i, Dxvi-2r Jxvi-m Jxvi-2 en Κχνι-ι een covalente binding moet zijn als twee van Dxvi-i, ϋχνι-2, Jxvi-i» Jxvi-2 en Κχνι-ι O en S zijn, en niet meer dan vier van Dxvi-i, DXVi-2r Jxvi-i/ Jxvi-2 en Κχνι-ι N is; 35 Dxvi-3c Οχνι-4, Jxvi-3, Jxvx-4 en KXVi-2 onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit C, N, O, S en covalente binding met dien verstande dat niet meer dan één een cova- 1025070- 136 lente binding is, niet meer dan één van ϋχνι-3/ Dxvi-4f . Jxvi-3*
Jxvi-4 en Κχνι-2 O is, niet meer dan één van Dxvi-3/ DXVr-4, Jxvi-3, Jxvi-4 en Κχνι-2 S is, niet meer dan twee van DXVi-3/ Dxvi-4/
Jxvi-3/ Jxvi-4 en Κχνι-2 O en S is, één van Dxvi-3r DXVi-4, Jxvi-3/ 5 Jxvï-4 en Κχνι-2 een covalente binding moet zijn als twee van Dxvi-3, Dxvi-4, Jxvi-3, Jxvi-4 en Κχνι-2 0 en S zijn, en niet meer dan vier van DXvi-3/ Dxvi-4/ Jxvi-3/ Jxvi-4 en Κχνι-2 N zijn;
Rxvi-2 wordt gekozen uit de groep bestaande uit hydri-do, aryl, aralkyl, alkyl, alkenyl, alkenyloxyalkyl, halo-10 geenalkyl, halogeenalkenyl, halogeencycloalkyl, halogeenalkoxy, halogeenalkoxyalkyl, halogeenalkenyloxyalkyl, halogeencycloalkoxy, halogeencycloalkoxyalkyl, perhalo-geenaryl, perhalogeenalkyl, perhalogeenaryloxyalkyl, hete-roaryl, dicyanoalkyl en carboalkoxycyanoalkyl, met dien 15 verstande dat RXVi-2 een lagere Cahn-Ingold-Prelog systeem classificatie heeft dan zowel RXvi-i als (CHRXVi-3) n_N (Αχνι) -Qxvi /
Rxvi-3 wordt gekozen uit de groep bestaande uit hydri-d o, hydroxy, cyano, aryl, aralkyl, acyl, alkoxy, alkyl, 20 alkenyl, alkoxyalkyl, heteroaryl, alkenyloxyalkyl, halo-geenalkyl, halogeenalkenyl, halogeenalkoxy, halogeenoxy-alkyl, monocyanoalkyl, dicyanoalkyl, carboxamide en car-boxamidoalkyl, met dien verstande dat als (CHRxvi-3)n-N (Αχνι) Qxvi een lagere Cahn-Ingold-Prelog stereochemische 25 systeemclassificatie heeft dan Rxvi-i en een hoger Cahn-Ingold-Prelog stereochemische systeemclassificatie dan Rx-vi-2!
Yxvi wordt gekozen uit een groep bestaande uit een covalente enkelvoudige binding, (C (Rxvi-14)2)q waarbij q een 30 geheel getal is gekozen uit 1 en 2 en (CH (RXVi-i4)) g-WxVi-(CH(Rxvi-14) )p waarbij g en p gehele getallen zijn onafhankelijk gekozen uit 0 en 1; .
Rxvi-i4 wordt gekozen uit de groep bestaande uit hydri-do, hydroxy, cyano, hydroxyalkyl, acyl, alkoxy, alkyl, al-35 kenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, halogeenalkyl, halogeenalkenyl, halogeenalkoxy, halogeenalkoxyalkyl, halogeenalkenyloxyalkyl, monocarboalkoxyalkyl, monocyanoalkyl, dicyano- 1 025070η 137 alkyl, carboalkoxycyanoalkyl, carboalkoxy, carboxamide en carboxamidoalkyl; Ζχνι wordt gekozen uit een groep bestaande uit een co-valente enkelvoudige binding, (C(Rxvi-is)2)q waarbij q een 5 geheel getal is gekozen uit. 1 en 2, en (CH (Rxvi-15)) j-WXVï-(CH (Rxvi-15)) k waarbij j en k gehele getallen zijn onafhan- . kelijk gekozen uit 0 en 1;
Wxvi wordt gekozen uit de groep bestaande uit 0, C(0), C(S), C(0)N(Rxvi-i«), C(S)N(Rxvi-i4), (Rxvi-u) NC (0), (Rxvi-u)NC-10 (S) , S (0) , S(0)2, S (0) 2N (Rxvi-a4) / (Rxvi-14) NS (0) 2 en N(RXvi-i4) 'met dien verstande dat (Rxvi-14) anders is dan cyano;
Rxvi-15 wordt gekozen uit de groep bestaande uit hydri-do, hydroxy, cyano, hydroxyalkyl, acyl, alkoxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, halogeenalkyl, halogeenalke-15 nyl, halogeenalkoxy, halogeenalkoxyalkyl, halogeenalkeny- loxyalkyl, monocarboalkoxyalkyl, monocyanoalkyl, dicyano-alkyl, carboalkoxycyanoalkyl·, carboalkoxy, carboxamide en carboxamidoalkyl;
RxVI-4/ RxVI-5 t RxVI-6/ RxVI-7r RxVI-8> RxVI-9f RxVI-10r RxVI-llk 20 Rxvi-12 en Rxvi-13 onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit hydrido, carboxy, heteroaralkylthio, , hetero-aralkoxy, cycloalkylamino, acylalkyl, acylalkoxy, aroylal-koxy, heterocyclyloxy, aralkylaryl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heterocyclyl, perhalogeenaralkyl, aralkylsulfo-25 nyl, aralkylsulfonylalkyl, aralkylsulfinyl, aralkylsulfi- nylalkyl, halogeencycloalkyl, halogeencycloalkenyl, cyclo-alkylsulfinyl, cycloalkylsulfinylalkyl, cycloalkylsulfo-nyl, cycloalkylsulfonylalkyl, heteroarylamino, N-hetero-arylamino-N-alkylamino, heteroaralkyl, heteroarylamino-30 alkyl, halogeenalkylthio, alkanoyloxy, alkoxy, alkoxyalkyl, halogeenalkoxyalkyl, heteroaralkoxy, cycloalkoxy, cycloalkenyloxy, cycloalkoxyalkyl, cycloalkylalkoxy, cy-cloalkenyloxyalkyl, cycloalkyleendioxy, halogeencycloal-koxy, halogeencycloalkoxyalkyl, halogeencycloalkenyloxy, 35 halogeencycloalkenyloxyalkyl, hydroxy, amino, thio, nitro, lagere alkylamino, alkylthio, alkylthioalkyl, arylamino, aralkylamino, arylthio, arylthioalkyl, heteroaralkoxy- 1025070“ 138 alkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkyl, arylsulfi-nylalkyl, arylsulfonylalkyl, heteroarylsulfinylalkyl,. he-teroarylsulfonylalkyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkyl, halogeneenalkylsulfinylalkyl, halogeenalkylsulfonylalkyl, 5 alkylsulfonamido, alkylaminosulfonyl, amidosulfonyl, mono- alkyl, amidosulfonyl, dialkyl, amidosulfonyl, monoarylami-. dosulfonyl, arylsulfonamido, diarylamidosulfonyl, mono-alkylmonoarylamidosulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfonyl, heteroarylthio, heteroarylsulfinyl, , heteroarylsulfonyl, 10 heterocyclylsulfonyl, heterocyclylthio, alkanoyl, alken- oyl, aroyl, heteroaroyl, aralkanoyl, heteroaralkanoyl, ha-logeenalkanoyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkenyloxy, alke-nyloxyalkyl, alkyleendioxy, halogeenalkyleendioxy, cycloalkyl, cycloalkylalkanoyl, cycloalkenyl, lagere cycloalky-15 lalkyl, lagere cycloalkenylalkyl, halogeen, halogeenalkyl; halogeenalkenyl, halogeenalkoxy, hydroxyhalogeenalkyl, hy-droxyaralkyl, hydroxyalkyl, hydroxyheteroaralkyl, halo-geenalkoxyalkyl, aryl, heteroaralkynyl, aryloxy, aralkoxy, aryloxyalkyl, verzadigde heterocyclyl, gedeeltelijk verza-20 digde heterocyclyl, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroary- loxyalkyl, arylalkenyl,. heteroarylalkenyl, carboxyalkyl, carboalkoxy, alkoxycarboxamido, alkylamidocarbonylamido, arylamidocarbonylamido, carboalkoxyalkyl, carboalkoxyalke-nyl, carboaralkoxy, carboxamido, carboxamidoalkyl, cyano, 25 carbohalogeenalkoxy, fosfono, fosfonoalkyl, diaralkoxyfos- fono, en diaralkoxyfosfonoalkyl met dien verstande dat Rx. VI-4r RxVI-5, RxVI-6/ RxVI-7/ RxVI-8r RxVI-9j RxVI-10f RxVI-llf RxVI-12 βη Rxvi-13 elk onafhankelijk worden gekozen om de tetravalente aard van koolstof, trivalente aard van stikstof, de diva-30 lente aard van zwavel en de divalente aard van zuurstof te behouden;
Rxvi-4 en Rxvi-5, Rxvi-s en Rxvi-6; Rxvi-6. en Rxvi-7/ Rxvi-7 en c~\
Rxvi-b , Rxvi-9 en Rxvi-κη Rxvi-io en Rxvi-n, Rxvx-n en Rxvi-12 en Rx-vi-12 en RXvi-i3 onafhankelijk worden gekozen om tussenstukpa-35 ren te vormen waarbij een tussenstukpaar samen wordt geno men om een lineair deel met 3 tot en tot met 6 aaneengesloten atomen te vormen die de punten van binding van ge- 1025070- .
139 noemde tussenstukpaarleden verbindt om een ring te vormen gekozen uit de groep bestaande uit een cycloalkenylring met 5 tot en met 8 aaneengesloten leden, een gedeeltelijk verzadigde heterocyclylring met 5 tot en met 8 aaneenge-5 sloten leden, een heteroarylring met 5 tot en met 6 aaneengesloten leden en een aryl met dien verstande dat niet meer dan een van groep bestaande uit tussenstukparen Rxvi-4 en Rxvi-5^ Rxvi-s en Rxvx-6^ Rxvi-6 en Rxvi--7f en Rxvi-7 en Rxvi-e tegelijkertijd wordt toegepast en dat niet meer dan een van 10 de gro,ep bestaande uit tussenstukparen RXvi-$ en RXVi-io, Rxvi-ïo en Rxvi-n, Rxvi-n en RXvi-i2 en Rxvi-12 en Rxvi-13 tegelijkertijd kunnen worden toegepast;
Rxvi-4 en RXvi-9f RXvi-4 en Rxvi-13/ Rxvi-β en Rxvi-9 en Rxvi-e en Rxvi-i3 worden onafhankelijk gekozen om een tussenstuk-15 paar te vormen waarbij genoemd tussenstukpaar samen wordt genomen om een lineair deel te vormen waarbij genoemd lineair deel een ring vormt gekozen uit de groep bestaande uit een gedeeltelijk verzadigde heterocyclylring met tot en met 8 aaneengesloten leden en een heteroarylring met 5 20 tot en met 6 aaneengesloten leden met dien verstande dat niet meer dan een van de groep bestaande uit tussenstuk'pa-ren RXvi-4 en Rxvi-9r RXvi-4 en Rxvi-13/ Rxvi-s en Rxvi-9 en RXvi-s en Rxvi-13 tegelijkertijd wordt toegepast. .
Verbindingen met Formule XVI worden beschreven in WO 25 00/18724, waarvan de gehele beschrijving door verwijzing wordt opgenomen.
In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de CETP-remmer gekozen uit de volgende verbindingen met Formule XVI: (2R)-3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-30 (1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1- trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][[3-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 35 (2R)-3-[ [3-(3-cyclopropylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2- tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 1025070- 140 (2R)-3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(2,3-dichloorfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-5 tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[3-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 10 (2R)-3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[3-(l,l,2,2- tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(2-fluor-5-broomfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-15 propanol; (2 R)-3-[[3-(4-chloor-3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]-methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]-20 fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluor-ethoxy)fenyl]-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl][[3-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]-methyl]amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; 25 (2R)-3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[3-(l,l,2,2- tetrafluorethoxy)fenyl]-methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl] -methyl] amino] -1, 1, l-trifluor-2-30 propanol; (2R)-3-[[3-(3-t-butylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2t 35 tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 1025070- 141 (2R)-3-[[3-(5,6,7, 8-tetrahydro-2-haftoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(fenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluor-5 ethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[(3-[3-(Ν,Ν-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl]-10 [3-[[3-(trifluormethoxy)-fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1- trifluor-2-propanol; (2 R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl]-[3-[[3-(trifluormethyl)-fenyljmethoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 15 (2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl]- [3-[[3,5-dimethylfenyl]-methoxy]fenyljamino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]-[3-[[3-(trifluormethylthio)-fenyl]methoxy]fenyl]amino]-20 1,1,l-trifluor-2-propanol; > (2R)-3-[[[3-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]-.{3-[[3,5-difluorfenyl]-methoxy]fenyljamino]-1,1,1- ' trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl]-25 [3-[cyclohexylmethoxy)-fenyl]amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-fenyl]methyl]amino]-1,1,1- trifluor-2-propanol; 30 (2R) -3-[ [3- (2-trifluomethyl-4-pyridyloxy) fenyl] [ [3- (1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-fenyljmethyl]amino]-1,1,1-35 trifluor-2-propanol; 1025070- 142 (2R)-3-[ [ [3-(3-trifluormethylthio') fenoxy] fenyl] [ [3- . (1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(4-chloor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl]-5 [ [3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-fenyl]methyl]amino]-1,1,1- trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(penta-fluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluor-10 ethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(3-cyclopropylfenoxy)fenyl][[3-(penta-fluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(pentafluor-ethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol; 15 (2R)-3-[[3-(2,3-dichloorfenoxy)fenyl][[3-(pentafluor- ethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[3-(pentafluor-ethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluor-20 ethyl)fenyl]methyl]amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(2-fluor-5-broomfenoxy)fenyl][[3-(penta- fluorethyl)fenyl]methyl]amino]-lfl,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3“(4-chloor-3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(penta-fluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 25 (2R)-3-[[3-[3-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]- fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-30 propanol; (2R)-3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluor-ethyl)fenyl]methyl]amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[ [3-(3-ethylfenoxy.) fenyl] [ [3-(pentafluor-ethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 35 (2R)-3-[[3-(3-t-butylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluor- ethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 1025070- 143 (2R)-3- [ [3- (3-methylfenoxy) fenyl]'[ [3- (pentafluor-ethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-5 propanol; (2R)-3-[[3-(fenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]-methyl]amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-[3-(Ν,Ν-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]-methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-10 propanol; (2R)-3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3-15 (trifluormethyl)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3,5—' dimethylfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2- propanol; 20 (2R)-3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3- (trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl].methyl][3-[[3,5-difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-25 propanol; (2R)-3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[cyclo-hexylmethoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-30 propanol; (2R)-3-[[3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3- (pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-l,l,l-trifluor-2- propanol; (2R)-3-([3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl]([3-(penta-35 fluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 1025070- 144 (2R)-3-[[[3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(4-chloor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl]-5 [[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2- propanol; (2R)-3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(hepta-fluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluor-10 propyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(3-cyclopropylfenoxy)fenyl][[3-(hepta-flu-orpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 15 (2R)-3-[[3-(2,3-dichloorfenoxy)fenyl][[3-(heptafluor propyl) fenyl]methyl] amino] -1, 1, 1-trif luor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl] amino] -1, 1, l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluor-20 propyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(2-fluor-5-broomfenoxy)fenyl][[3-(hepta- fluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(4-chloor-3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(hepta-fluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 25 (2R)-3-[ [3-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]- fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-30 propanol; (2R)-3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl] amino] -1, 1, l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl] amino] -1, 1, l-trifluor-2-propanol; 35 (2R)-3-[[3-(3-t-butylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluor propyl) fenyl]methyl] amino] -1, 1, l-trifluor-2-propanol; 1025070” 145 (2R)-3-[ [3-(3-methylfenoxy) fenyl]'[ [3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl] amino]-1,1, l-trifluor-2-prppanol; (2R)-3-[ [3-(5, 6, 7,8-tetra'hydro-2-naftoxy) fenyl] [ [3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-5 propanol; (2R)-3-[[3-(fenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)-fenyl]methyl]amino]-1,l,l-trifluor-2-propanol; (2 R)-3-[[3-[3-(Ν,Ν-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-10 propanol; (2R)-3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3-15 (trifluormethyl)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-dimethylfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 20 (2 R)-3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3- (trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-25 propanol; (2R)-3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[cyclo-hexylmethoxy] fenyl] amino]-1., 1, l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3- (heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-30 propanol; (2R)-3-[[3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[ [3-(3-difluormethoxyfenoxy) fenyl] [ [3-.(hepta-35 fluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 1025070' 146 (2R)-3-[[[3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor~2-propanol; (2R)-3-[[3-(4-chloor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl]-5 [[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor- 2-propanol; (2R)-3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[2-fluor- 5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 10 (2R)-3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5- (trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(3-cyclopropylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-15 propanol; (2R)-3-[[3“(3-(2“furyl)fenoxy)fenyi][[2-fluor-5- (trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-l,l,l-trifluor“2- propanol; (2R)-3-[[3-(2, 3-dichloorfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-20 (trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-l,1,1-trifluor-2-propanol; 25 (2R)-3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5- (trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(2-fluor-5-broomfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-lf1,l-trifluor-2-30 propanol; (2R)-3-[[3-(4-chloor-3-ethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl).fenyl]methyl] amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]-35 fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 1025070- 147 (2R)-3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fehoxy]fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-5 (trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[ [3-(3-ethylfenoxy) fenyl] [ [2'-fluor-5-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[ [3-(3-t-butylfenoxy) fenyl] [ ['2-fluor-5-(tri-10 fluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-15 trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(fenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyl]methyl] amino] -1, 1, l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimethylamino,fenoxy]fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-20 trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-3-propanol; (2R)-3- [ [ [2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-25 [[3-(trifluormethyl)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-dimethylfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 30 (2R)-3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3- [[3-(trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-3-propanol; (2R)-3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-35 propanol; (2R)-3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[cyclohexylmethoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; *025071}=· 148 (2R)-3-[[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl][[2-5 fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; 10 (2R)-3-[[[3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl][[2- fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(4-chloor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl]-[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-15 trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(3-fluormethoxyfenoxy]fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(3-isopropylfenoxy]fenyl][[2-fluor-4-(tri-20 fluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,l,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(3-cyclopropylfenoxy]fenyl] [ [2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-l,l,l-trifluor-2- propanol; (2R)-3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy]fenyl][[2-fluor-4-(tri-25 fluormethyl)fenyl]methyl]amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(2,3-dichloorfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-'propanol; (2R)-3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(tri-20 fluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl] amino] -1, 1, l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-([3-(2-fluor-5-broomfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-25 propanol; 1025070- 149 (2R)-3-[[3-(4-chloor-3-ethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]-5 fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trif luor^-propanolj- ^RJ-S-nS-p-ipentafluorethyDfenoxylfenylH^-fluor-4-(trifluormethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 10 (2R)-3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4- (trifluormethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 15 (2R)-3-[[3-(3-t-butylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(tri fluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2~naftoxy)fenyl][[2-20 fluor~4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(fenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyljmethyl] amino] -1, 1, l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-[3-(Ν,Ν-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[2-25 fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 30 (2R)-3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3- [[3-(trifluormethyl)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-dimethylfenyl]methoxy]fenyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-35 propanol; 1025070- I ·. . . —I - 150 (2R)-3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methylJ [3-5 [[3,5-difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2- propanol; (2R)-3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)£enyl]methyl][3-[cyclohexylmethoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol; (2R) -3- [ [3- (2-difluormethoxy-4-pyridyloxy) fenyl) [.[2-10 fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; 15 (2R)-3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[2-fluor-4- (trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-l,l,l-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-20 trifluor-2-propanol; en (2R)-3-[[3-(4-chloor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl]-[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol.
Een andere categorie CETP-remmers die nut vindt met 25 de onderhavige uitvinding bestaat uit chinolinen met Formule XVII
AXVII 0RXVII-3
30 D
^j-^RXVIl-l /NX S? RXVII-2 ' Εχνπ .» ' ^ 35
Formule XVII
1025070- 151 en farmaceutisch aanvaardbare vormen daarvan, waarbij:
Axvn een aryl met 6 tot 10 kool stof atomen aanduidt, welke eventueel is gesubstitueerd met tot vijf identieke 5 of verschillende substituenten in de vorm van een halogeen, nitro, hydroxyl, trifluormethyl, trifluormethoxy of een rechtketenige of vertakte alkyl, acyl, hydroxyalkyl of alkoxy met tot 7 koolstofatomen elk, of in de vorm van een groep volgens de formule -NRxyu^Rxvn-s, waarbij 10 Rxvii-4 en Rxvn-s identiek of verschillend zijn en een waterstof, fenyl of een rechtketenige of vertakte alkyl met tot 6 koolstofatomen aanduidt,
Dxvn een aryl met 6 tot 10 koolstofatomen aanduidt, welke eventueel is gesubstitueerd met een fenyl, nitro, 15 halogeen, trifluormethyl of trifluormethoxy, of een rest volgens de formule 20 'Rxvh-8 ,r*v"-s '
rxvii-6 Lxvif— ^ Rxvii^T
25 .
of RxVII10-TxVII“VxviI-XxviI" waarbij
Rxvii-6, Rxvii-7, Rxvn-iof onafhankelijk van elkaar, een ' 3 0 cycloalkyl met 3 tot 6 koolstofatomen, of een aryl met 6 tot 10 koolstofatomen of een 5- tot 7-ledige, eventueel benzo-gecondenseerde, verzadigde of onverzadigde, mono-, bi- of tricyclische heterocyclus met tot 4 heteroatomen uit de reeks van S, N en/of 0 aanduiden, waarbij de ringen 35 eventueel gesubstitueerd zijn, in het geval van de stikstof -bevattende ringen ook via de N-functie, met tot vijf identieke of verschillende substituenten in de vorm van 1025070- 152 een halogeen, trifluormethyl, nitro, hydroxyl, cyano, carboxyl,. trifluormethoxy, een rechtketenige of vertakte acyl, alkyl, alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy of alkoxycar-bonyl met tot 6 koolstofatomen elk, een aryl of trifluor-5 methyl-gesubstitueerde aryl met 6 tot 10 koolstofatomen elk, of een eventueel benzo-gecondenseerde, aromatische 5-tot 7-ledige . heterocyclus met tot 3 heteroatomen uit de reeks van S, N en/of O, en/of in de vorm· van een groep volgens de formule -ORxvn-n, -SRxvn-i2r -SO2RXV11-13 of -NRxvn- 10 i4Rxvn-i5/ . Rxvn-im Rxvii-12 en RXvn-i3/ onafhankelijk van elkaar, een aryl met 6 tot 10 koolstofatomen aanduiden, welke op zijn beurt is gesubstitueerd met tot twee identieke of verschillende substituenten in de vorm van een fenyl, ha- 15 logeen of een rechtketenige of vertakte alkyl met tot 6 koolstofatomen,
Rxvn-14 en Rxvh-15 identiek of verschillend zijn en de hierboven gegeven betekenis van Rxvxi-4 en Rxvii-5 hebben, of Rxvii-6 en/of Rxvn-·) een rest aanduiden volgens de for- 20 mule <rx °f /Ό: ^ 0 F CF3 vX .
30 Rxvii-8 een waterstof of halogeen aanduidt, en
Rxvii-9 een waterstof, halogeen, azido, trif luormethyl, hydroxyl, trifluormethoxy, een rechtketenige of vertakte alkoxy of alkyl met tot 6 koolstofatomen elk, of een rest volgens, de formule NRxvn-ieRxvii-n/ 35 Rxvii-i6 en Rxvn-17 identiek of verschillend zijn en de bovenstaande betekenis van RXvn-4 en Rxvn-s hebben; of 1025070- 153 rxvii-8 en Rxvii-9 samen een rest volgens de formule =0 of =NRxvn-i8 vormen;
Rxvii-i8 een waterstof of een rechtketenige of vertakte alkyl, alkoxy of acyl met tot 6 koolstofatomen elk aan-5 duidt;
Lxvn een 'rechtketenige of vertakte alkyleen of alkeny-leenketen met tot 8 koolstofatomen elk aanduidt, welke eventueel zijn gesubstitueerd met tot twee hydroxyl-groe-pen; 10 Txvn en Χχνπ identiek of verschillend zijn en een rechtketenige of vertakte alkyleenketen met tot 8 koolstofatomen aanduiden; of
Txvn en XXVn een binding aanduidt;
Vxvn een zuurstof- of zwavelatoom of -NRXVir-i9 aan-15 duidt;
Rxvii-19 een waterstof of een rechtketenige óf vertakte alkyl met tot 6 koolstofatomen of een fenyl aanduidt; Εχνπ een. cycloalkyl met 3 tot 8 koolstofatomen, of een rechtketenige of vertakte alkyl met tot 8 koolstofatomen, 20 welke eventueel is gesubstitueerd met een cycloalkyl met 3 tot 8 koolstofatomen of een hydroxyl, of een fenyl, welke eventueel is gesubstitueerd met een halogeen of trifluor-methyl aanduidt;
Rxvn-i en RXVn-2 identiek of verschillend zijn en een 25 cycloalkyl met 3 tot 8 koolstofatomen, waterstof, nitro, halogeen, trifluormethyl, trifluormethoxy, carboxy, hydroxy, cyano, een rechtketenige of vertakte acyl, alkoxy-carbonyl of alkoxy met tot 6 koolstofatomen, of NRXVn-2oRxvn-2i aanduiden; 30 Rxvii-2o en Rxvn-21 identiek of verschillend zijn en wa terstof, fenyl, of een rechtketenige of vertakte alkyl met tot 6 koolstofatomen aanduiden; en/of
Rxvn-i en/of Rxvii-2 rechtketenige of vertakte alkyl met tot 6 koolstofatomen zijn, eventueel gesubstitueerd met 35 halogeen, trifluormethoxy, hydroxy, of een rechtketenige of vertakte alkoxy met tot 4 koolstofatomen, aryl 'met 6-10 koolstofatomen eventueel gesubstitueerd met tot vijf van 1025070“ 154 dezelfde of verschillende substituentèn gekozen uit halogeen, cyano, hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, ni-tro, rechtketenige of vertakte alkyl, acyl, hydroxyalkyl, alkoxy met tot 7 koolstofatomen en NRXVii-22Rxvii-23; 5 Rxvii-22 en Rxvn-23 identiek of verschillend zijn en wa terstof, fenyl of een rechtketenige of vertakte alkyl met tot 6 koolstofatomen aanduiden; en/of
Rxvii-i en Rxvii-2 samen genomen een rechtketenige of vertakte alkeen of alkaan met tot 6 koolstofatomen vormen, 10 eventueel gesubstitueerd met halogeen, trifluormethyl, hydroxy of rechtketenige of vertakte alkoxy met tot 5 koolstofatomen;
Rxvii-3 waterstof, een rechtketenige of vertakte acyl met tot 20 koolstofatomen, een benzoyl eventueel gesubsti-15 tueerd met halogeen, trifluormethyl, nitro of trifluormethoxy, een rechtketenige of vertakte fluoracyl met tot 8 koolstofatomen en 7 fluoratomen, een cycloalkyl met 3 tot 7 koolstofatomen, een rechtketenige of vertakte alkyl met tot 8 koolstofatomen, eventueel gesubstitueerd met hy-20 droxyl, een rechtketenige of vertakte alkoxy met tot 6 koolstofatomen eventueel gesubstitueerd met fenyl, welke op zijn beurt kan zijn gesubstitueerd met halogeen, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, of fenyl of een tetra-zool-gesubstitueerde fenyl, en/of een alkyl die eventueel 25 is gesubstitueerd met een groep volgens de formule -ORXVu-24 aanduidt;
Rxvii-24 een rechtketenige of vertakte acyl met tot 4 koolstofatomen of benzyl is.
Verbindingen met Formule XVII worden beschreven in WO 30 98/39299, waarvan de gehele beschrijving door verwijzing wordt opgenomen.
Een andere categorie CETP-remmers die nut vindt met de onderhavige uitvinding bestaat uit 4-fenyltetrahydro-chinolinen met Formule XVIII 35 1025070' 155
Axvm Rxvm.j .
V V Kxvm-2 5 Dxvi i
v --^A-A
fxvin iV \ ' RXVIII-4 10
Formule XVIII
N-oxiden daarvan, en farmaceutisch aanvaardbare vormen daarvan, waarbij: 15 Axvm een fenyl eventueel gesubstitueerd met tot twee' identieke of verschillende substituenten in de vorm van halogeen, trifluormethyl of een rechtketenige of vertakte alkyl of alkoxy met tot 3 koolstofatomen aanduidt;
Dxvm de formule 20 y^vm-5 25 Κχνιπ-6~Ν. /
Rxvm-7 °f RXV111-8-CH2-O-CH2- aanduidt;
Rxviix-5 en Rxvm-6 samen worden genomen om =0 te vormen; 30 of
Rxviii-5 waterstof aanduidt en Rxvm-6 halogeen of waterstof aanduidt; of
Rxvm-5 en Rxvm-6 waterstof aanduiden;
Rxviii-7 en Rxviii-b identiek of verschillend zijn en fe-35 nyl, naftyl, benzothiazolyl, chinolinyl, pyrimidyl of py-ridyl met tot vier identieke of verschillende substituen- 1025070- 156 ten in de vorm van halogeen, trifluormethyl, nitro, cyano, trifluormethoxy, -S02-CH3 of NRxvm-gRxvin-io aanduiden;
Rxviii-9 en Rxvm-io identiek of verschillend zijn en waterstof of een rechtketenige of vertakte alkyl met tot 3 5 koolstofatomen aanduiden;
Exvm een cycloalkyl met 3 tot 6 koolstofatomen of een rechtketenige of vertakte alkyl met tot 8 koolstofatomen aanduidt;
Rxvm-i hydroxy aanduidt; 10 Rxviii-2 waterstof of methyl aanduidt;
Rxviii-3 en Rxvm-a identiek of verschillend zijn en rechtketenige of vertakte alkyl met tot 3 . koolstofatomen aanduiden; of
Rxviii-3 en Rxviu-4 samen genomen een alkyleen vormen op- 15 gemaakt uit tussen twee en vier koolstofatomen.
Verbindingen met Formule XVIII worden beschreven in WO 99/15504, waarvan de gehele beschrijving door verwij-' zing wordt opgenomen.
Een andere categorie CETP-remmers die nut vindt met
20 de onderhavige uitvinding bestaat uit aminoethanolderiva-ten met Formule XIX
.25 , OR”v|Y pi yRXIX; .· 30 ' Arxlx., T Rxix \
ArX|X_2
Formule'XIX
35 en farmaceutisch aanvaardbare vormen daarvan, waarbij:
Arxix-i een aromatische ringgroep aanduidt die een substituerende groep kan bevatten; 1025070- 157 ΑΓχιχ-2 Een aromatische ringgroep aanduidt die een substituerende groep kan bevatten;
Rxix een acylgroep aanduidt; R'xix een waterstofatoom of koolwaterstofgroep die een 5 substituerende groep kan bevatten aanduidt; en OR"xix een hydroxylgroep aanduidt die beschermd kan zijn.
Verbindingen met Formule XIX worden beschreven in WO 2002/059077, waarvan de gehele beschrijving door verwij-10 zing wordt opgenomen.
In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de CETP-remmer gekozen uit de volgende verbindingen met Formule XIX of zouten ervan; N- [ (IRS,2SR)-2-(4-fluorfenyl)-2-hydroxy-l-[4-(tri-15 fluormethyl)benzyl]ethyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[a]cyclo-penteen-l-carboxamide; 4-fluor-N-((IR,2S)-2-(4-fluorfenyl)-2-hydroxy-l-((4-(trifluormethyl)fenyl)methyl)ethyl)-1-naftaleencarbox-amide; 20 N-[(IR,2S)-2-(4-fluorfenyl)-2-hydroxy-l-[3-(1,1,2,2- tetrafluorethoxy)benzyl]ethyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[a]-cyclopenteen-l-carboxamide; N-[(IRS,2SR)-2-(4-fluorfenyl)-2-hydroxy-l-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzyl]ethyl]-5,6-dihydro-25 naftaleén-l-carboxamide; N-[(IRS,2SR)-2-(4-fluorfenyl)-2-hydroxy-l-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzyl]ethyl]-6,7,8,9-tetra-hydro-5H-benzo[a]cyclohepteen-l-carboxamide; 4-fluor-N-[(IR,2S)-2-(4-fluorfenyl)-2-hydroxy-l-[3-30 (1,l,2,2-tetrafluorethoxy)benzyl]ethyl]naftaleen-l- carboxamide; N-[(IRS,2SR)-2-(4-fluorfenyl)-2-hydroxy-l-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzyl]ethyl]-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[a]cycloocteen-l-carboxamide; 35 N-[(lRS,2SR)-2-(4-fluorfenyl)-2-hydroxy-l-(4- isopropylbenzyl)ethyl]-6, 7-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepteen-l-carboxamide; 1025070·* 158 N-((IRS,2SR)-2-(3-fluorfenyl)-2-hydroxy-l-((4-trifluormethyl)fenyl)methyl)ethyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepteen-l-carboxamide; N- ((IRS,2SR)-2-hydroxy-2-(4-fenoxyfenyl)-1-((4-5 (trifluormethyl)fenyl)methyl)ethyl)-6,7-dihydro-5H~ benzo[a]cyclóhepteen-l-carboxamide; N-[(IRS,2SR)-2-(4-chloorfenyl)-2-hydroxy-l-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzyl)ethyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepteen-l-carboxamide; 10 N-((lRS,2SR)-2-hydroxy-2-(4-fenyloxy)-l-((3- ((1,1,2,2-tetrafluorethyl)oxy)fenyl)methyl)ethyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepteen-l-carboxamide; N-((IRS,2SR)-2-(4-((4-chloor-3-ethylfenyl)oxy)fenyl)-2-hydroxy-l-((3-((1,1,2,2-tetrafluorethyl)oxy)fenyl)-15 methyl)ethyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepteen-l-carboxamide; N-((IRS,2SR)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)-2-hydroxy-l-((3-( (1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl)methyl)ethyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepteen-l-carboxamide; 20 N-((lRS,2SR)-2-(6-fluorpyridin-2-yl)-2-hydroxy-l-((3- ( (1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl)methyl)ethyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepteen-l-carboxamide; N-[(IRS,2SR)-1-(4-tert-butylbenzyl)-2-(3-chloor-fenyl)-2-hydroxyethyl]-5-chloor-l-naftoamide; 25 4-fluor-N-((IRS,2SR)-2-(4-fluorfenyl)-2-hydroxy-l- [ (2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)methyl] ethyl}-1-naf.toamide.
In een voorkeursuitvoeringsvorm is de CETP-remmer [2R,4S]-4-t(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxy-30 carbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H- chinoline-l-carbonzuurethylester ook bekend als torcetra-pib. Torcetrapib wordt getoond door de volgende Formule 35 1025070- 159 f3c ’ 5 ο ί Λ-CFj· '
Me0''"""^N-N-/ 10 - .
o^pe' 15 CETP-reimners, in het bijzonder torcetrapib, en werkwijzen. voor het bereiden van dergelijke verbindingen worden in detail beschreven in Amerikaanse octrooischriften 20 nrs. 6.197.786 en 6.313.142, in . PCT-aanvrage nrs. WO 01/40190A1, WO 02/088085A2 en WO 02/088069A2, waarvan de beschrijvingen hierin door verwijzing worden opgenomen. Torcetrapib heeft een ongebruikelijk lage oplosbaarheid in waterige milieus zoals de lumenale vloeistof van het men-25 selijk maagdarmkanaal. De wateröplosbaarheid van torcetrapib is minder dan ongeveer 0,04 pg/ml. Torcetrapib moet aan het maagdarmkanaal worden gepresenteerd in een oplos-baarheid-versterkte vorm om een voldoende.geneesmiddelcon-centratie in het maagdarmkanaal te bereiken om voldoende 30 absorptie in het bloed te bereiken om het gewenste therapeutische effect op te wekken.
VASTE AMORFE DISPERSIES VAN CETP-REMMERS
35 De CETP-remmer en het concentratie-versterkende poly meer worden gecombineerd en gevormd tot een vaste amorfe dispersie. Met vaste amorfe dispersie wordt bedoeld een 160 vast materiaal waarin ten minste een gedeelte van de CETP-remmer in de amorfe vorm is en gedispergeerd in het polymeer. Bij voorkeur is ten minste een grootste gedeelte van de CETP-remmer in de vaste amorfe dispersie amorf. Met 5 "amorf" wordt eenvoudigweg bedoeld dat de CETP-remmer in · een niet-kristallijne toestand is. Zoals hierin gebruikt, betekent de term "een grootste gedeelte" van de CETP-remmer dat ten minste 60 gew.% van het geneesmiddel in de vaste amorfe dispersie in de amorfe vorm is, in plaats van 10 de kristallijne vorm. Bij voorkeur is de CETP-remmer in de vaste amorfe dispersie in hoofdzaak amorf. Zoals hierin gebruikt, betekent "in hoofdzaak amorf" dat de hoeveelheid van de CETP-remmer in de kristallijne vorm niet ongeveer 25 gew.% overschrijdt. Met meer voorkeur is de CETP-remmer 15 in de vaste amorfe dispersie "vrijwel volledig amorf", hetgeen betekent dat de hoeveelheid CETP-remmer in de kristallijne vorm niet ongeveer 10 gew.% overschrijdt. Hoeveelheden kristallijne CETP-remmer kunnen worden gemeten met behulp van poederröntgendiffractie (PXRD), scan-20 ningelektronenmicroscoop (SEM) analyse, differentiële scanning calorimetrie (DSC), of elke andere standaard kwantitatieve meting.
De vaste dispersies kunnen ongeveer 1 tot ongeveer 80 gew.% CETP-remmer bevatten, afhankelijk van de dosis van 25 de CETP-remmer en de effectiviteit van het concentratie-versterkende polymeer. Versterking van waterige CETP-remmerconcentraties en relatieve biobeschikbaarheid zijn in het algemeen het beste bij lage CETP-remmerniveaus, in het algemeen minder dan ongeveer 25 tot ongeveer 40 gew.%.
30 Ten gevolge van de praktische limiet van de doserings-vormafmeting, kunnen hogere CETP-remmerniveaus de voorkeur hebben en presteren in vele gevallen goed.
De amorfe CETP-remmer kan voorkomen binnen de vaste amorfe dispersie in relatief zuivere amorfe geneesmid- 35 deldomeinen of gebieden, als een vaste oplossing van geneesmiddel homogeen verdeeld door het gehele polymeer of elke combinatie van deze toestanden of die toestanden die 1025070" 161 daartussen liggen. De vaste amorfe dispersie is bij voorkeur in hoofdzaak homogeen zodanig dat de amorfe CETP-remmer .zo homogeen mogelijk door het gehele polymeer is gedispergeerd. Zoals hierin gebruikt, betekent "in hoofd-5 zaak homogeen" dat de fractie CETP-remmer die aanwezig is in relatief zuivere amorfe geneesmiddeldomeinen of gebieden binnen de vaste amorfe dispersie relatief klein is, in de orde van minder dan 20 gew.%, en bij voorkeur minder dan 10 gew.% van de totale hoeveelheid geneesmiddel. Vaste 10 amorfe dispersies die in hoofdzaak homogeen zijn, zijn in het algemeen fysisch meer, stabiel en hebben verbeterde concentratie-versterkende eigenschappen en, op hun beurt, verbeterde biobeschikbaarheid, ten opzichte van niet-homogene dispersies.
15 In gevallen waar de CETP-remmer en het polymeer glas- overgangstemperaturen voldoende ver uit elkaar hebben (meer dan ongeveer 20°C), kan de fractie geneesmiddel die aanwezig is in relatief zuivere amorfe geneesmiddeldomeinen of gebieden binnen de vaste amorfe dispersie worden 20 bepaald door het onderzoeken van de glasovergangstempera-tuur (Tg) van de vaste amorfe dispersie., Tg zoals hierin gebruikt is de kenmerkende temperatuur waar een glasachtig materiaal, na geleidelijk verwarmen, een relatieve snelle (b.v. in 10 tot 100 seconden) fysische verandering onder-25 gaat van een glasachtige toestand naar een rubberachtige toestand. De Tg van een. amorf materiaal zoals een polymeer, geneesmiddel of dispersie kan worden gemeten met behulp van diverse technieken, waarondep door een dynamische mechanische analyzer (DMA), een dilatometer, een diëlek-30 trische analyzer, en met behulp van DSC. De exacte waarden ' gemeten door elke techniek .kunnen enigszins variëren, maar vallen gewoonlijk binnen 10° tot 30°C van elkaar. Als de vaste amorfe dispersie een enkelvoudige Tg vertoont, is de hoeveelheid CETP-remmer in zuivere amorfe geneesmiddeldo-35 meinen of gebieden in de vaste amorfe dispersie in het algemeen minder dan ongeveer 10 gew.%, hetgeen bevestigt dat de vaste amorfe dispersie in hoofdzaak homogeen is. Dit is 1025070- 162 in tegenstelling tot een eenvoudig 'fysisch mengsel van zuivere amorfe geneesmiddeldeeltjes en zuivere amorfe po-lymeerdeeltjes welke in het algemeen twee afzonderlijke T-gS vertonen, waarbij een die. van het geneesmiddel is en 5 een die van het polymeer. Voor een vaste amorfe dispersie die twee afzonderlijke Tgs vertoont, een in de nabijheid van de geneesmiddel Tg en een van de overblijven genees-middel/polymeerdispersie, is ten minste een gedeelte van het geneesmiddel aanwezig in relatief zuivere amorfe do-10 meinen. De hoeveelheid CETP-remmer aanwezig in relatief zuivere amorfe geneesmiddeldomeinen of gebieden kan worden bepaald door eerst kalibratiestandaarden van in hoofdzaak homogene dispersies te bereiden om Tg van de vaste amorfe dispersie tegen geneesmiddelbelading in de dispersie te 15 bepalen. Uit deze kalibratiegegevens en de Tg van de ge-neesmiddel/polymeerdispersie, kan de fractie CETP-remmer in relatief zuivere amorfe geneesmiddeldomeinen of gebieden worden bepaald. Alternatief kan de hoeveelheid CETP-remmer aanwezig in relatief zuivere amorfe geneesmiddeldo-20 meinen of gebieden worden bepaald door de grootte van de warmtecapaciteit voor de overgang in de nabijheid van de geneesmiddel Tg te bepalen met kalibratiestandaarden in hoofdzaak bestaande uit een fysisch mengsel van amorf geneesmiddel en polymeer. In elk geval wordt een vaste amor-25 fe dispersie geacht in hoofdzaak homogeen te zijn als de fractie CETP-remmer die aanwezig is in relatief zuivere amorfe geneesmiddeldomeinen of gebieden binnen de vaste amorfe dispersie kleiner is dan 20 gew.%, en bij voorkeur kleiner dan 10 gew.% van de totale hoeveelheid CETP-30 remmer.
ZURE CONCENTRATIE-VERSTERKENDE POLYMEREN
De vaste amorfe dispersies volgens de onderhavige 35 uitvinding omvatten een CETP-remmer en een zuur concentra-tie-versterkend polymeer. De zure concentratie-versterken-de polymeren geschikt voor toepassing in de vaste amorfe 1025070- 163 dispersies dienen inert te zijn, in de zin dat deze niet chemisch reageren met de CETP-remmer· op een nadelige wijze. Het polymeer dient een wateroplosbaarheid te hebben van ten minste 0,1 mg/ml over ten minste een gedeelte van 5 het pH-traject van 1-8.
Met "zuur polymeer" wordt bedoeld elk polymeer dat een aanzienlijk aantal zure delen bezit. In het algemeen zou een aanzienlijk aantal zure delen groter zijn dan of gelijk aan ongeveer 0,1 milli-equivalent zure delen per 10 gram' polymeer. "Zure delen" omvatten alle functionele groepen die voldoende zuur zijn die, in contact met of opgelost in water, ten minste gedeeltelijk een waterstof-kation aan water kunnen doneren en derhalve de waterstof ionconcentratie verhogen. Deze definitie omvat elke 15 functionele groep of "substituent", zoals deze wordt ge noemd als de functionele groep covalent aan een polymeer is bevestigd, die een pKa kleiner dan ongeveer 10 heeft. Hier wordt de term pKa gebruikt in de traditionele vorm ervan, waarbij de pKa de negatieve logaritme van de zuur-20 ionisatieconstante is. De pKa zal worden beïnvloed door zulke factoren als oplosmiddel, temperatuur, watergehalte en ionensterkte van het medium of matrix waarin het zuur verblijft. Tenzij anderszins opgemerkt, wordt aangenomen dat de pKa wordt gemeten in gedestilleerd water bij 25°C. 25 Omdat in het algemeen geldt, hoe meer zuur het polymeer is hoe meer nuttig de uitvinding, heeft de uitvinding de voorkeur voor polymeren met functionele groepen met pKas kleiner dan ongeveer 7, en zelfs meer voorkeur voor pKas kleiner dan ongeveer 6. Illustrerende categorieën functio-30 nele groepen die worden omvat in de bovenstaande beschrijving omvatten carbonzuren, thiocarbonzuren, fosfaten, fen-olische groepen, en sulfonaten. Dergelijke functionele groepen kunnen de primaire structuur van het polymeer vormen zoals voor polyacrylzuur, maar zijn meer in het alge-35 meen covalent bevestigd aan de hoofdketen van het oorspronkelijke polymeer en worden derhalve "substituenten" genoemd.
1025070- 164
Het heeft de voorkeur dat het concentratie- versterkende polymeer "amfifiel" van aard is, hetgeen betekent dat het polymeer hydrofobe en hydrofiele gedeelten heeft. Amfifiele polymeren hebben de voorkeur omdat wordt 5 aangenomen dat dergelijke polymeren de neiging hebben relatief sterke wisselwerkingen te hebben met het geneesmiddel en de vorming van diverse types polymeer-geneesmiddel-samenstellen in oplossing kan bevorderen. Een categorie met bijzondere, voorkeur van amfifiele polymeren zijn die 10 welke ioniseerbaar zijn, waarbij de ioniseerbare delen van dergelijke polymeren, indien geïoniseerd, ten minste een gedeelte van het hydrofiele gedeelte van het polymeer vormen. Bijvoorbeeld kunnen, hoewel wij niet wensen te worden gebonden door een bepaalde theorie, dergelijke poly-15 meer/geneesmiddelsamenstellen hydrofobe geneesmiddelclus-ters omgeven door het concentratie-versterkende polymeer omvatten waarbij de hydrofobe gebieden van het polymeer inwaarts naar het geneesmiddel zijn gekeerd en de hydro fiele gebieden van het polymeer uitwaarts naar het wateri-20 ge milieu zijn gekeerd. Alternatief kunnen, afhankelijk van de specifieke chemische aard van het geneesmiddel, de geïoniseerde functionele groepen van het polymeer associëren, bijvoorbeeld via ion-paren of waterstofbindingen, met ionische of polaire groepen van het geneesmiddel. In het 25 geval van ioniseerbare polymeren, zouden de hydrofiele gebieden van het polymeer de geïoniseerde functionele groepen omvatten. Bovendien kan de afstoting van de gelijke ladingen van de geïoniseerde groepen van dergelijke polymeren (waar het polymeer ioniseerbaar is) dienen om de af-30 meting van de polymeer/geneesmiddelsamenstellen te beperken tot de nanometer of submicronschaal. Dergelijk genees-middel/concentratie-versterkende polymeersamenstellen in oplossing kunnen goed lijken op geladen polymere micel-lair-achtige structuren. In elk geval hebben, ongeacht het 35 werkingsmechanisme, de uitvinders waargenomen dat dergelijk amfifiele polymeren, in het bijzonder ioniseerbare cellulose-achtige polymeren zoals de hieronder vermelde, 1025070* 165 getoond hebben in wisselwerking te treden met geneesmiddel om een hogere concentratie aan geneesmiddel in een waterige gebruiksomgeving te handhaven.
Eén categorie zure concentratie-versterkende polyme-5 ren geschikt voor toepassing bij de onderhavige uitvinding omvat ioniseerbare niet-cellulose-achtige polymeren. Illustrerende polymeren omvatten: carbonzuur-gefunctionali- seerde vinylpolymeren, zoals de carbónzuur-gefunctionali-seerde polymethacrylaten en carbonzuur-gefunctionaliseerde 10 polyacrylaten zoals de EUDRAGIT® reeks geproduceerd door Rohm Tech Ine., te Malen, Massachusetts; proteïnen zoals gelatine en albumine; en carbonzuur-gefunctionaliseerde zetmelen zoals zetmeelglycolaat.
Nie-cellulose-achtige polymeren die amfifiel zijn, 15 zijn copolymeren van een relatief hydrofiel en een relatief hydrofoob monomeer. Voorbeelden omvatten acrylaat- en methacrylaatcopolymeren. Illustrerende commerciële kwaliteiten van dergelijke copolymeren omvatten de EUDRAGIT® reeks, welke copolymeren van methacrylaten en acrylaten 20 zijn.
Een voorkeurscategorie polymeren omvat zure ioniseerbare cellulose-achtige polymeren met ten minste één ester-en/of ether-verbonden substituent waarbij het polymeer een mate van substitutie van ten minste 0,05 heeft voor elke 25 substituent. Er dient te worden opgemerkt dat in de hierin gebruikte polymeernomenclatuur ether-verbonden substituen-ten worden aangehaald voorafgaande aan "cellulose" als het deel bevestigd aan de ethergroep; bijvoorbeeld heeft "ethylbenzoëzuurcellulose" ethoxybenzoëzuursubs-tituenten. 30 Analoog worden ester-verbonden substituenten aangehaald na "cellulose" als.het carboxylaat; bijvoorbeeld heeft "cel- luloseftalaat" één carbonzuur van elk ftalaatdeel ester-verbonden aan het polymeer en het andere carbonzuur ongereageerd.,' 35 Er· dient ook te worden opgemerkt dat een polymeernaam zoals "celluloseacetaatftalaat" (CAP) elk van de familie cellulose-achtige polymeren betreft die acetaat- en fta- 1025070- 166 laatgröepen bevestigd hebben via esterbindingen aan een aanzienlijke fractie van de hydroxylgroepen van het cellulose-achtige ' polymeer . In het algemeen kan de mate van substitutie van elke sübstituentgroep variëren van 0,05 5 tot 2,9 zo lang wordt voldaan aan de andere criteria van het polymeer. "Mate van substitutie" betreft het gemiddelde aantal van de drie hydroxylen per saccharide herhalende eenheid op de celluloseketen die zijn gesubstitueerd. Als bijvoorbeeld alle hydroxylen op de celluloseketen ftalaat-10 gesubstitueerd zijn, is de mate van substitutie van fta-laat 3. Ook omvat in een elke polymeerfamilie-type zijn cellulose-achtige polymeren die additionele substituenten hebben toegevoegd in relatief geringe hoeveelheden die niet aanzienlijk de prestatie van hét polymeer veranderen. 15 Amfifiele cellulose-achtige omvatte polymeren waarbij het oorspronkelijke cellulose-achtige polymeer zowel hydrofiele als hydrofobe substituenten heeft. Hydrofobe substituenten kunnen in het algemeen elke substituent zijn die, indien gesubstitueerd tot een hoog genoeg niveau of 20 mate van substitutie, het cellulose-achtige polymeer in hoofdzaak wateronoplosbaar kunnen maken. Voorbeelden van hydrofobe substituenten omvatten etïier-verbonden alkyl-groepen, zoals methyl, ethyl, propyl, butyl, enz.; of es-ter-verbonden alkylgroepen zoals acetaat, propionaat, bu-25 tyraat, enz.; en ether- en/of ester-verbonden arylgroepen zoals fenyl, benzoaat of' fenylaat. Hydrofiele gebieden van het polymeer kunnen hetzij die gedeelten zijn die relatief ongesubstitueerd zijn, omdat de ongesubstitueerde hydroxylen zelf relatief hydrofiel zijn, of die gebieden die zijn 30 gesubstitueerd met hydrofiele substituenten. Hydrofiele substituenten omvatten ether- of ester-verbonden niet-ioniseerbare groepen zoals de hydroxyalkylsubstituenten hydroxyethyl, hydroxypropyl, en de alkylethergroepen zoals ethoxyethoxy of methoxyethoxy. Hydrofiele substituenten 35 met bijzondere voorkeur zijn die welke ether- of ester-: verbonden ioniseerbare groepen zijn zoals carbonzuren, 1025070“ 167 thiocarbonzuren, gesubstitueerde ferioxygroepen, aminen, fosfaten of sulfonaten.
Een voorkeurscategorie zure cellulose-achtige polymeren omvat polymeren die ten minste gedeeltelijk ioniseer-5 baar zijn bij fysiologisch relevante pH en omvatten ten minste één ioniseerbare substituent, welke hetzij ether-verbonden hetzij ester-verbonden kan zijn. Illustrerende ether-verbonden ioniseerbare substituenten omvatten: car-bonzuren, zoals azijnzuur, propionzuur, benzoëzuur, sali- -10 cylzuur, alkoxybenzoëzuren zoals ethoxybenzoëzuur of pro-poxybenzoëzuur, de diverse isomeren van alkoxyftaalzuur zoals ethoxyftaalzuur en ethoxyisoftaalzuur, de diverse isomeren van alkoxynicotinezuur zoals ethoxynicotinezuur, en de diverse isomeren van picolininezuur, zoals ethoxypi-15 colininezuur,. enz.; thiocarbonzuren, zoals thioazijnzuur; gesubstitueerde fenoxygroepen, zoals hydroxyfenoxy, enz.; fosfaten, zoals fosfaatethoxy; en sulfonaten, zoals sulfo-naatethoxy. Illustrerende ester-verbonden ioniseerbare substituenten omvatten: carbonzuren, zoals succinaat, ci-20 traat, ftalaat, tereftalaat, isoftalaat, trimellitaat, en de diverse isomeren van pyridinedicarbonzuur, enz.; thiocarbonzuren, zoals thiosuccinaat; gesubstitueerde fenoxygroepen, zoals aminosalicylzuur; fosfaten, zoals acetyl-fosfaat; en sulfonaten, zoals acetylsulfonaat. Voor aroma-25 tisch gesubstitueerde polymeren om ook de vereiste water-oplosbaarheid te hebben is het ook gewenst dat voldoende hydrofiele groepen zoals hydroxypropyl of carbonzuur-functionele groepen zijn bevestigd aan het polymeren om het polymeren wateroplosbaar te maken bij ten minste pH-30 waarden waar enige ioniseerbare groepen zijn geïoniseerd.
In sommige gevallen kan de aromatische substituent zelf ioniseerbaar zijn, zoals ftalaat- of trimellitaatsubstitu-enten.
Het polymeer kan ook neutrale, of niet-ioniseerbare 35 substituenten bevatten, welke hetzij ether-verbonden hetzij ester-verbonden kunnen zijn. Illustrerende ether-verbonden niet-ioniseerbare substituenten omvatten: alkyl- 102507 0*5 168 groepen, zoals methyl, ethyl, propyl, butyl, enz.; hy-droxyalkylgroepen zoals hydroxymethyl, hydroxyethyl, hy-droxypropyl, enz.; en arylgroepen zoals fenyl. Illustrerende ester-verbonden niët-ioniseerbare substituenten om-5 vatten: alkylgroepen, zoals acetaat, propionaat, butyraat, enz.; en arylgroepen zoals fenylaat. Als echter arylgroepen zijn omvat, kan het polymeer nodig hebben om een voldoende hoeveelheid van een hydrofiele substituent te omvatten zodat het polymeer ten minste enige wateroplosbaar-10 heid bij enige fysiologisch relevante pH van 1 tot 8.
Illustrerende cellulose-achtige polymeren die ten minste gedeeltelijk geïoniseerd zijn bij fysiologisch relevante pH's. omvatten: hydroxypropylmethylcelluloseace- taatsuccinaat, hydroxypropylmethylcellulosesuccinaat, hy-15 droxypropylcelluloseacetaatsuccinaat, hydroxyethyl- methylcellulosesuccinaat, hydroxyethylcelluloseacetaat-succinaat, hydroxypropylmethylcelluloseftalaat, hydroxy-ethylmethylcelluloseacetaatsuccinaat, hydroxyethylmethyl-celluloseacetaatftalaat, carboxyethylcellulose, carboxy-20 methylcellulose, ethylcarboxymethylcellulose, carboxy-methylethylcellulose, celluloseacetaatftalaat, methyl-celluloseacetaatftalaat, ethylcelluloseacetaatftalaat, hy-droxypropylcelluloseacetaatftalaat, hydroxypropylmethyl-celluloseacetaatftalaat, hydroxypropylcelluloseacetaat-25 ftalaatsuccinaat, hydroxypropylmethylcelluloseacetaat- succinaatftalaat, hydroxypropylmethylcellulosesuccinaat-ftalaat, cellulosepropionaatftalaat, hydroxypropylcellu-losebutyraatftalaat, celluloseacetaattrimellitaat, methyl-celluloseacetaattrimellitaat, ethylcelluloseacetaattri-30 mellitaat, hydroxypropylcelluloseacetaattrimellitaat, hy-droxypropylmethylcelluloseacetaatrimellitaat, hydroxy- propylcelluloseacetaattrimellitaatsuccinaat, cellulosepro-pionaattrimellitaat, cellulosebutyraattrimellitaat, cellu-loseacetaattereftalaat, celluloseacetaatisoftalaat., cellu-35 loseacetaatpyridinedicarboxylaat, salicylzuurcelluloseace-taat, hydroxypropylsalicylzuurcelluloseacetaat, ethylben-zoëzuurcelluloseacetaat, hydroxypropylethylbenzoëzuurcel- 1 02507,0.3 169 luloseacetaat, ethylftaalzuurcelluloseacetaat, ethylnico-tinezuurcelluloseacetaat, en ethylpicolinezuurcellulosea-cetaat.
Illustrerende zure cellulose-achtige polymeren die 5 voldoen aan de definitie van amfifiel, met hydrofiele en hydrofobe gebieden omvatten polymeren zoals celluloseace-taatftalaat en celluloseacetaatrimellitaat waar de cellulose-achtige herhalende eenheden die een of meer acetaat-substituenten hebben hydrofoob zijn ten opzichte van die 10 welke geen acetaatsubstituenten hebben of een of meer geï oniseerde ftalaat- of trimellitaatsubstituenten hebben.
Een bijzonder gewenste subreeks van cellulose-achtige zure polymeren zijn die welke zowel een carbonzuur functionele aromatische substituent als een alkylaatsubstituent 15 bezitten en derhalve amfifiel zijn. Illustrerende polyme ren omvatten celluloseacetaatftalaat, methylcelluloseace-taatftalaat, ethylcelluloseacetaatftalaat, hydroxypropyl-celluloseacetaatftalaat, hydroxypropylmethylcellulosefta-laat, hydroxypropylmethylcelluloseacetaatftalaat, hydroxy-20 propylcelluloseacetaatftalaatsuccinaat, cellulosepropio- naatftalaat, hydroxypropylcellulosebutyraatftalaat, cellu-loseacetaattrimellitaat, methylcelluloseacetaattrimelli-taat, ethylcelluloseacetaattrimellitaat, hydroxypropylcel-luloseacetaattrimellitaat, hydroxypropylmethylcellulosea-25 cetaattrimellitaat, hydroxypropylcelluloseacetaattrimelli- taatsuccinaat, cellulosepropionaattrimellitaat, cellulose-butyraattrimellitaat, celluloseacetaattereftalaat, cellu-loseacetatisoftalaat, celluloseacetaatpyridinedicar- boxylaat, salicylzuurcelluloseacetaat, hydroxypropylsali-30 cylzuurcelluloseacetaat, ethylbenzoëzuurcelluloseacetaat, hydroxypropylethylbenzoëzuurcelluloseacetaat, ethylftaalzuurcelluloseacetaat, ethylnicotinezuurcelluloseacetaat, en ethylpicolinezuurcelluloseacetaat.
Een andere bijzonder gewenste subreeks van amfifiele 35 cellulose-achtige zure polymeren zijn die welke een niet- aromatische carboxylaatsubstituent bezitten. Illustrerende polymeren omvatten 1025070- Λ 170 hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsuc'cinaat, hydroxypro-pylmethylcellulosesuccinaat, hydroxypropylcelluloseace-taatsuccinaat, hydroxyethylmethylcelluloseacetaatsucci-naat, hydroxyethylmethylcellulosesuccinaat, hydroxyethyl-5 celluloseacetaatsuccinaat en carboxymethylethylcellulose.
Van deze cellulose-achtige polymeren die ten minste gedeeltelijk geïoniseerd zijn bij fysiologisch relevante pH's hebben de uitvinders gevonden dat de volgende de meeste voorkeur hebben: 10 hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsuccinaat, hydroxypro- pylmethylcelluloseftalaat, celluloseacetaatftalaat, cellu-loseacetaatrimellitaat, en carboxymethylethylcellulose. Die met de meeste voorkeur is hydroxypropylmethylcellulo-seacetaatsuccinaat (HPMCAS).
15 Hoewel specifieke polymeren zijn besproken als zijnde geschikt voor toepassing in de doseringsvormen volgens de onderhavige uitvinding, kunnen mengsels van dergelijke polymeren ook geschikt zijn. Derhalve is de term "concentra-tie-versterkend polymeer" bedoeld mengsels van polymeren 20 te omvatten behalve een enkelvoudige soort polymeer.
De hoeveelheid concentratie-versterkend polymeer ten opzichte van de hoeveelheid CETP-remmer aanwezig in de vaste geneesmiddeldispersies hangt af van het geneesmiddel en het concentratie-versterkende polymeer en kan ruim va-25 riëren van een geneesmiddel-tot-polymeer gewichtsverhou- . ding van 0,01 tot 5, of van ongeveer 1 tot ongeveer 80 gew.% geneesmiddel. In de meeste gevallen, behalve als de CETP-remmerdosêring tamelijk laag is, b.v. 25 mg of minder, heeft het echter de voorkeur dat de geneesmiddel-tot-30 polymeer verhouding groter is dan 0,0-5 en kleiner dan 2,5 (van ongeveer 5 tot ongeveer 70 gew.% geneesmiddel) en dikwijls wordt de versterking in geneesmiddelconcentratie of relatieve biobeschikbaarheid waargenomen bij geneesmiddel-tot-polymeer verhoudingen van 1 (ongeveer 50 gew.% ge-35 neesmiddel) of kleiner of voor sommige geneesmiddelen zelfs 0,2 (ongeveer 17 gew.% geneesmiddel) of kleiner. In . gevallen waar de geneesmiddeldosering ongeveer 25 mg of 1025070- 171 minder is, kan de geneesmiddel-tot-polymeer gewichtsverhouding aanzienlijk lager zijn dan 0,05. In het algemeen, ongeacht de dosis, nemen versterkingen in geneesmiddelcon-centratie of relatieve biobeschikbaarheid toe met afnemen-5 de geneesmiddel-tot-polymeer gewichtsverhouding. Ten gevolge van de praktische limieten van het laag houden van de totale massa van een doseringsvorm, is he.t echter dikwijls gewenst om een relatief hoge geneesmiddel-tot-polymeer verhouding toe te passen zo lang bevredigende re-10 sultaten worden verkregen. De maximale geneesmiddel rpolymeerverhouding die bevredigende resultaten geeft varieert van geneesmiddel tot geneesmiddel en wordt het best bepaald in de hieronder beschreven in vitro en/of in vivo oplostests.
15
CONCENTRATIEVERSTERKING
Het polymeer toegepast in de vaste amorfe dispersie is een "concentratie-versterkend polymeer", hetgeen bete-20 kent dat dit voldoet aan ten minste één, en bij voorkeur beide, van de volgende voorwaarden. De eerste voorwaarde is dat het concentratie-versterkende polymeer de maximale geneesmiddelconcentratie (MDC) van de CETP-remmer in de gebruiksomgeving verhoogt ten opzichte van een controlesa-25 menstelling bestaande uit een equivalente hoeveelheid van de ongedispergeerde CETP-remmer maar geen polymeer. Dat wil zeggen, als eenmaal de samenstelling in een gebruiksomgeving is ingebracht, verhoogt het polymeer de waterige concentratie van CETP-remmer ten opzichte van de 30 controlesamenstelling. Er dient te worden begrepen dat de controlesamenstelling vrij is van oplosbaar makende middelen of andere bestanddelen die de oplosbaarheid van de CETP-remmer wezenlijk zouden beïnvloeden, en dat de CETP-remmer in vaste vorm is in de controlesamenstelling. De 35 controlesamenstelling is conventioneel de ongedispergeerde, of kristallijne vorm, van de CETP-remmer alleen. Bij voorkeur verhoogt het polymeer de MDC van de CETP-remmer 1025070- 172 in waterige oplossing met ten minste 1,25-voudig ten opzichte van een controlesamenstelling, met meer voorkeur met ten minste 2-voudig, en met de meeste voorkeur met ten minste 3-voudig. Verrassenderwijs kan het polymeer extreem 5 grote versterkingen in waterconcentratie bereiken. In sommige gevallen is de MDC van CETP-remmer verschaft door de testsamenstelling ten minste 10-voudigf ten minste 50-voudig, ten minste 200-voudig, ten minste 500-voudig, tot meer dan 1'000-voudig de evenwichtsconcentratie verschaft 10 door de controle.
De tweede voorwaarde is dat het concentratie-versterkende polymeer het oppervlak onder de concentratie in de gebruiksomgeving tegen tijdkromme (AüC) van de CETP-remmer verhoogt in de gebruiksomgeving ten opzichte van 15 een controlesamenstelling bestaande uit de ongedispergeer-de CETP-remmer maar geen polymeer. (De berekening van een AUC is een algemeen bekende procedure in de farmaceutische technieken wordt bijvoorbeeld beschreven in Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics," ACS Mono-20 graph 185 (1986) . Meer specifiek verschaft, in de ge bruiksomgeving, de samenstelling omvattende de CETP-remmer en het concentratie-versterkende polymeer een AUC in de gebruiksomgeving voor elke 90-minuten periode van ongeveer 0 tot ongeveer 270 minuten volgend op inbrengen in de ge-25 bruiksomgeving die ten minste 1,25-voudig die van de hierboven beschreven controlesamenstelling is. Bij voorkeur is de AUC in de gebruiksomgeving verschaft door de samenstelling ten minste 2-voudig, met meer voorkeur ten minste 3-voudig die van de controlesamenstelling. Voor sommige '30 CETP-remmers kunnen de samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding een AUC-waarde verschaffen die ten minste 5-voudig, ten minste 25-voudig, ten minste 100-voudig en zelfs meer dan 250-voudig die van een controlesamenstelling zoals hierboven beschreven is.
35 Zoals eerder genoemd, kan een "gebruiksomgeving" het zij de in vivo omgeving zijn, zoals het maagdarmka.naal van een dier, in het bijzonder een mens, hetzij de in vitro 1025070- 173 omgeving van een testoplossing, zoals fosfaat gebüfferde zoutoplossing (PBS) oplossing of model gevaste duodenale (MFD) oplossing.
Concentratieversterking kan worden bepaald door het-5 zij in vivo tests of door in vitro oplostests. Een samenstelling volgens de onderhavige uitvinding voldoet aan de concentratieversterkingscriteria in ten minste een van de bovenstaande testomgevingen.
Waar de gebruiksomgeving het maagdarmkanaal van een 10 dier is, kan opgeloste geneesmiddelconcentratie worden bepaald met behulp van een conventionele in de techniek bekende methode. Eén methode is een deconvolutiemethóde. Bij deze methode wordt de serum of plasmageneesmiddelconcen-tratie uitgezet langs de ordinaat (y-as) tegen de bloed-15 monstertijd langs de abscis (x-as). De gegevens kunnen vervolgens worden geanalyseerd om geneesmiddelafgiftesnel-heden in het maagdarmkanaal te bepalen met behulp van elke conventionele analyse, zoals de Wagner-Nelson of Loo-Riegelman analyse. Zie ook Welling, "Pharmacokinetics: 20 Processes and Mathematics" (ACS Monograph 185, Amer. hem. Soc., Washington, D.C., 1986). Behandeling van de gegevens op deze wijze geeft een schijnbaar in vivo geneesmiddelaf-gifteprofiel. Een andere werkwijze is om de patiënt te in-tuberen en periodiek het maagdarmkanaal direct te bemon-25 steren.
De vaste amorfe dispersies van CETP-remmer en concen-tratie-versterkend polymeer toegepast bij de doseringsvor-men volgens de uitvinding verschaffen versterkte concentratie van de opgeloste CETP-remmer in in vitro oplos-30 tests. Er is bepaald dat verhoogde geneesmiddelconcentratie in in vitro oplostests in MFD-oplossing of in PBS-oplossing een goede indicator is van in vivo prestatie en biobeschikbaarheid. Een geschikte PBS-oplossing is een waterige oplossing omvattende 20 mM Na2HP04, 47 mM KH2PO4, 87 35 mM NaCl en 0,2 mM KCl, bijgesteld tot pH 6,5 met NaOH. Een geschikte MFD-oplossing is dezelfde PBS-oplossing waar .er ook 7,3 mM natriumtaurocholinezuur en 1,4 mM 1-palmitoyl- 1025070- 174 2-oleyl-sn-glycero-3-fosfocholine aanwezig is. In het bijzonder kan een samenstelling gevormd met behulp van de methode volgens de uitvinding worden oplos-getest door dit toe te voegen aan MFD- of PBS-oplossing en te roeren om 5 oplossen te bevorderen.
Een in vitro test om versterkte CETP-remmerconcentra-tie in waterige oplossing te evalueren kan worden uitgevoerd door (1) toevoegen onder roeren van een voldoende hoeveelheid controlesamenstelling, in het algemeen de on-10 gedispergeerde CETP-remmer alleen, aan:het in vitro test-medium, zoals een MFD- of een PBS-oplossing, om evenwichtsconcentratie van de CETP-remmer te bereiken; (2) in een afzonderlijk vat, het toevoegen onder roeren van een voldoende hoeveelheid testsamenstelling <b.v. de vaste 15 amorfe dispersie van CETP-remmer en polymeer) in hetzelfde testmedium, zodanig dat als alle CETP-remmer oploste, de theoretische concentratie van CETP-remmer de evenwichts-concentratie van de CETP-remmer zou overschrijden met een factor van ten minste 2, en bij voorkeur met' een factor 20 van ten minste 10; en (3) het vergelijken van de gemeten MDC en/of waterige AUC van de testsamenstelling in het testmedium met de evenwichtsconcentratie, en/of met de waterige AUC van de controlesamenstelling. Bij het uitvoeren van een dergelijke oplostest is de toegepaste hoeveelheid 25 testsamenstelling , of controlesamenstelling een zodanige hoeveelheid dat · als alle CETP-remmer oploste de CETP-remmerconcentratie ten minste 2-voudig, bij voorkeur ten minste 10-voudig, en met de meeste voorkeur ten minste 100-voudig die van de evenwichtsconcentratie zou zijn. In-30 derdaad kan het, voor sommige extreem onoplosbare CETP-remmers, om de bereikte MDC te identificeren, noodzakelijk zijn om een zodanige hoeveelheid testverbinding toe te passen dat als alle CETP-remmer oploste, de CETP-remmerconcentratie 1000-voudig of zelfs meer die van de 35 evenwichtsconcentratie van de CETP-rèmmer zou zijn.
De concentratie van opgeloste CETP-remmer wordt in het algemeen gemeten als een functie van tijd door het 1025070- 175 testmedium te bemonsteren en CETP-remmerconcentratie in het testmedium uit te zetten tegen tijd zodat de MDC kan worden vastgesteld. De MDC wordt genomen de maximale waarde van opgeloste CETP-remmer te zijn gemeten over de duur 5 van de test. De waterige AUC wordt berekend door de concentratie .tegen tijdkromme te integreren over elke 90-minuten tijdsperiode tussen de tijd van inbrengen van de samenstelling in de waterige . gebruiksomgeving (als tijd gelijk is aan 0) en 270 minuten vólgend op inbrengen in de 10 gebruiksomgeving (als tijd gelijk is aan 270 minuten). In het algemeen is, als de samenstelling de MDC ervan snel bereikt, in zeg minder dan ongeveer 30 minuten, het tijdsinterval toegepast om AUC te berekenen van tijd gelijk aan 0 tot tijd gelijk aan 90 minuten. Als echter de AUC van 15 een samenstelling gedurende elke hierboven beschreven 90-minuten tijdsperiode voldoet aan het criterium volgens deze uitvinding, dan wordt de gevormde samenstelling geacht binnen de omvang van deze uitvinding te zijn.
Om grote geneesmiddeldeeltjes te vermijden die een . 20 foutieve bepaling zouden geven, wordt de testoplossing hetzij gefiltreerd hetzij gecentrifugeerd. "Opgelost geneesmiddel wordt in het 'algemeen genomen als dat materiaal dat hetzij een 0,45 pm injectiespuitfilter passeert of, alternatief, het materiaal dat overblijft in de boven- 25. staande vloeistof volgend op centrifugeren. Filtratie kan worden uitgevoerd met behulp van een 13 mm 0,45 pm polyvi-nylidinedifluoride injectiespuitfilter verkocht door Scientific Resources onder het handelsmerk TITAN®. Centrifugeren wordt in het algemeen uitgevoerd in een polypropeen 30 microcentrifugebuis door te centrifugeren bij 13.000 g gedurende 60 seconden. Andere vergelijkbare filtratie- of centrifugeringsmethoden kunnen worden toegepast en nuttige resultaten verkregen. Bijvoorbeeld kan het toepassen van andere types microfilters waarden enigszins hoger ·οί lager 35 (± 10—40 %) geven dan die verkregen met het hierboven ge specificeerde filter maar zullen nog altijd identificatie van voorkeursdispersies mogelijk maken. Er dient te' worden 1025070" 176 ingezien dat deze definitie van "opgelost geneesmiddel" . niet alleen monomere gesolvateerde geneesmiddelmoleculen omvat maar ook een ruim traject aan soorten zoals poly-meer/geneesmiddelsamenstelling die submicronafmetingen 5 hebben zoals geneesmiddelaggregaten, aggregaten van mengsels van polymeer en geneesmiddel, micellen, polymere mi-cellen, colloidale deeltjes of nanokristallen, polymeer/ geneesmiddelcomplexen, en andere dergelijk geneesmiddel-bevattende soorten die aanwezig zijn in het filtraat of de 10 . bovenstaande vloeistof in de gespecificeerde oplostest.
In een ander afzonderlijk aspect verschaft de vaste amorfe, dispersie, indien oraal gedoseerd aan een jnens of ander dier in een gevaste toestand, verbeterde concentratie van opgeloste CETP-remmer in het bloed ten opzichte 15 van de controlesamenstelling. De vaste amorfe dispersie bereikt een hogere maximale geneesmiddelconcentratie (Cmax) van de CETP-remmer in het bloed (serum of plasma) ten opzichte van een controlesamenstelling bestaande uit een equivalente hoeveelheid kristallijn geneesmiddel in de 20 laagste energievorm ervan, of amorfe vorm als de kristallij ne vorm onbekend is. Er dient te worden begrepen dat de controlesamenstelling vrij van oploshulpstoffen of andere bestanddelen is die de oplosbaarheid van de CETP-remmer wezenlijk zouden beïnvloeden. Bij voorkeur verschaft de 25 vaste amorfe dispersie een Cmax van CETP-remmer in het bloed die ten minste 1,25-voudig die verschaft door de controlesamenstelling is, met meer voorkeur met ten minste 2-voudig, en met de meeste voorkeur met ten minste 3-voudig.
30 Alternatief verschaffen de vaste amorfe dispersies, indien oraal gedoseerd aan een mens of ander dier, een AUC in CETP-remmerconcentratie in het bloed die ten minste ongeveer 1,25-voudig is, bij voorkeur ten minste ongeveer 2-voudig bij voorkeur ten minste ongeveer 3-voudig, bij 35 voorkeur ten minste ongeveer 4-voudig, bij voorkeur ten minste ongeveer 6-voudig, bij voorkeur ten minste 10-voudig, en zelfs met meer voorkeur ten minste ongeveer 20- tl 02507 0- 177
voudig die waargenomen als een controlesamenstelling bestaande uit een equivalente hoeveelheid ongedispergeerde CETP-remmer wordt gedoseerd. Er wordt opgemerkt dat dergelijke samenstellingen ook kunnen worden gezegd een rela-5 tieve biobeschikbaarheid te hebben van ongeveer 1,25-voudig tot ongeveer 20-voudig die van de controlesamenstelling. I
Relatieve biobeschikbaarheid van CETP-remmers in de vaste amorfe dispersies kan worden getest in vivo bij die-10 ren of mensen met behulp van conventionele methoden voor het maken van een dergelijke bepaling. Een in vivo test, zoals een overkruisonderzoek, kan worden toegepast om te bepalen of een samenstelling van CETP-remmer en concentra-tie-versterkend polymeer een versterkte relatieve biobe-15 schikbaarheid verschaft vergeleken met een controlesamenstelling zoals hierboven beschreven. In een in vivo overkruisonderzoek wordt een testsamenstelling van een vaste amorfe dispersie van een CETP-remmer en polymeer gedoseerd aan de helft van een groep testproefpersonen en, na een 20 geschikte uitwasperiode (b.v. één week) worden dezelfde proefpersonen gedoseerd met een controlesamenstelling die bestaat uit een equivalente hoeveelheid ongedispergeerde CETP-remmer als de testsamenstelling (maar zonder polymeer aanwezig). De andere helft van de groep wordt eerst gedo-25 seerd met de controlesamenstelling, gevolgd door de testsamenstelling. De relatieve biobeschikbaarheid wordt gemeten als de concentratie in het bloed (serum of plasma) tegen tijdoppervlak onder de kromme (AUC) bepaald voor de testgroep gedeeld door de AUC in het bloed verschaft door 30 de controlesamenstelling. Bij voorkeur wordt deze test/controleverhouding bepaald voor elke proefpersoon, en worden vervolgens de verhoudingen gemiddeld over alle proefpersonen in het onderzoek. In vivo bepalingen van AUC kunnen worden gemaakt door de serum- of plasmaconcentratie 35 van geneesmiddel uit te zetten langs de ordinaat (y-as) tegen tijd langs de abscis (x-as). Om doseren te vergemakkelijken, kan een doseervehikel worden toegepast om de do- 1025070- 178 sis toe te dienen. Het doseervehikel ' is bij voorkeur water, maar kan ook materialen voor het suspenderen van de test- of controlesamenstelling bevatten, met dien verstande dat deze materialen de samenstelling niet oplossen of 5 de geneesmiddeloplosbaarheid in vivo veranderen.
BEREIDING VAN DISPERSIES
De vaste amorfe dispersies van CETP-remmer en zuur 10 concentratie-versterkend polymeer kunnen worden gemaakt volgens elke conventionele werkwijze voor het vormen van vaste amorfe dispersies die resulteert in ten minste een grootste gedeelte (ten minste 60 %) van de CETP-remmer zijnde in de amorfe toestand. Dergelijke werkwijzen omva-15 ten mechanische, thermische en oplosmiddelwerkwijzen. Illustrerende mechanische werkwijzen omvatten malen en ex-trusie. Smeltwerkwijzen omvattende hoge temperatuur samensmelten, oplosmiddel-gemodificeerde samensmelten en smelt-geleerwerkwijzen; en oplosmiddelwerkwijzen omvattende 20 niet-oplosmiddelprecipitatie, sproei-bekleden en sproeido-gen. Zie bijvoorbeeld de volgende Amerikaanse octrooi-schriften, waarvan de betreffende beschrijvingen hierin door verwijzing worden opgenomen: nrs. 5.456.923 en 5.939.099, welke het vormen van dispersies met behulp van 25 extrusiewerkwijzen beschrijven; nrs. 5.340.591 en 4.673.564, welke het vormen van dispersies met behulp van maalwerkwijzen beschrijven; en nrs. 5.707.646 en 4.894.235, welke het vormen van dispersies met behulp van smelt-geleerwerkwijzen beschrijven.
30 Als de CETP-remmer een relatief laag smeltpunt heeft, in het algemeen lager dan ongeveer 200°C en bij voorkeur lager dan ongeveer 150°C, is de toepassing van een smelt-geleer- of smelt-extrusiewerkwijze voordelig. Bij dergelijke werkwijzen wordt een mengsel omvattende de CETP-35 remmer en concentratie-versterkend polymeer snel afgekoeld om het gesmolten mengsel te laten stollen om een vaste amorfe dispersie te vormen. Met "gesmolten mengsel" wordt 1025070- 179 bedoeld dat het mengsel omvattende CËTP-remmer en concen-tratie-versterkend polymeer voldoende wordt verwarmd dat dit voldoende vloeibaar wordt dat de CETP-remmer in hoofdzaak dispergeert in een of meer van de concentratie-5 versterkende polymeren en andere excipiënten. In het algemeen vereist dit dat het mengsel wordt verwarmd tot ongeveer 10°C of meer boven het smeltpunt van het laagst smeltende excipiënt of CETP-remmer in de samenstelling. De CETP-remmer kan voorkomen in het gesmolten mengsel als een 10 zuivere fase, als een oplossing van CETP-remmer homogeen verdeeld door het gesmolten mengsel, of elke combinatie van deze toestanden of die toestanden die daartussen liggen. Het gesmolten mengsel is bij voorkeur in hoofdzaak homogeen zodanig dat de CETP-remmer zo homogeen mogelijk 15 door het gesmolten mengsel is gedispergeerd. Als de temperatuur van het gesmolten mengsel onder het smeltpunt van zowel de CETP-remmer als het concentratie-versterkende polymeer is, zijn de gesmolten excipiënten, concentratie-versterkend polymeer en CETP-remmer bij voorkeur voldoende 20 oplosbaar in elkaar dat een aanzienlijk deel van de CETP-remmer dispergeert in het concentratie-versterkende polymeer of de excipiënten. Het heeft dikwijls de voorkeur dat het mengsel wordt verwarmd boven' het laagste van de smeltpunten van het concentratie-versterkende polymeer en de 25 CETP-remmer. Er dient te worden opgemerkt dat vele concentratie-versterkende polymeren amorf zijn. In dergelijke gevallen betreft smeltpunt het verwekingspunt van het polymeer. Derhalve wordt, alhoewel de term "smeltpunt" in het algemeen specifiek de temperatuur betreft waarop het 30 kristallijne materiaal overgaat van de kristallijne naar de vloeibare toestand ervan, zoals hierin gebruikt, de term breder toegepast, verwijzend naar' het verwarmen van elk materiaal of mengsel van materialen voldoende dat het vloeibaar wordt op een wijze vergelijkbaar met een kris-35 tallijn materiaal in de vloeibare toestand. .
In het algemeen kan de verwerkingstemperdtuur variëren van 50°C tot ongeveer 200°C of hoger, afhankelijk van 1025070- 180 het smeltpunt van de CETP-remmer en polymeer, waarbij de laatste een functie is van de gekozen polymeerkwaliteit. De verwerkingstemperatuur dient echter niet zo hoog te zijn dat een onaanvaardbaar niveau van afbraak van de 5 CETP-remmer of het polymeer optreedt. In sommige gevallen dient het gesmolten mengsel te worden gevormd onder een inerte atmosfeer om afbraak van de CETP-remmer en/of het polymeer bij de verwerkingstemperatuur /te voorkomen. Als relatief hoge temperaturen worden toegepast, heeft het 10 dikwijls de voorkeur om de tijd dat het mengsel op de verhoogde temperatuur is te minimaliseren om afbraak te minimaliseren.
Het gesmolten mengsel kan ook een excipiënt omvatten dat de smeltpunttemperatuur van het gesmolten mengsel zal 15 verlagen/ waardoor verwerken bij een lagere temperatuur wordt mogelijk gemaakt. Als dergelijke excipiënten lage vluchtigheid hebben en in hoofdzaak in het mengsel blijven na stollen, kunnen deze in het algemeen tot 30 gew.% van het gesmolten mengsel omvatten. Bijvoorbeeld kan een week-20 maker aan het mengsel worden toegevoegd om de smelttempe-ratuur van het polymeer te verlagen. Voorbeelden van weekmakers omvatten water, triethylcitraat, triacetine en di-' butylsebacaat. Vluchtige middelen die het polymeer oplossen of doen zwellen, zoals aceton, water, methanol en 25 ethylacetaat, kunnen ook worden toegevoegd om het smeltpunt van het gesmolten mengsel te verlagen. Als dergelijke vluchtige excipiënten worden toegevoegd, kan ten minste een gedeelte, tot in hoofdzaak al dergelijke excipiënten verdampen in de werkwijze van of volgend op omzetting van 30 het gesmolten mengsel in een vast mengsel. In dergelijke gevallen kan het verwerken worden geacht een combinatie van oplosmiddel-verwerken en smelt-geleer- of smelt-extru-sie te zijn. Verwijdering van dergelijke vluchtige excipi-enten uit het gesmolten mengsel kan worden bewerkstelligd 35 door opbreken.of atomiseren van het gesmolten mengsel in kleine druppeltjes en het in contact brengen van de druppeltjes met .een fluïdum zodanig dat de druppeltjes zowel 1025070- 181 afkoelen als alles of een gedeelte van het vluchtige excipient verliezen. Voorbeelden van andere excipiënten die aan .het mengsel kunnen worden toegevoegd om'de verwerking-stemperatuur te verlagen omvatten laagmoleculaire polyme-5 ren of oligomeren, zoals polyethyleenglycol, polyvinylpyr-rolidon en poloxameren; vetten en oliën, waaronder mono-, di- en triglyceriden; natuurlijke en synthetische wassen, zoals Carnaubawas, bijenwas, microkristallijne was, castorwas en paraffinewas, langketenige alcoholen, zoals 10 cetylalcohol en steraylalcohol; en langketenige vetzuren, zoals stearinezuur. Zoals hierboven genoemd kan, als het toegevoegde excipiënt vluchtig is, dit uit het mengsel worden verwijderd terwijl dit nog altijd gesmolten is of volgend op stollen om de vaste amorfe dispersie te vormen. 15 Vrijwel elke werkwijze kan worden toegepast om het gesmolten mengsel te vormen. Eén werkwijze houdt in het smelten van het concentratie-versterkende polymeer in een vat en vervolgens het toevoegen van de C,ETP-remmer aan het gesmolten polymeer. Een andere werkwijze houdt in het 20 smelten van de CETP-remmer in een vat en het vervolgens toevoegen van het concentratie-versterkende polymeer. In nog een andere werkwijze kan een vast mengsel van de CETP-remmer en concentratie-versterkend polymeer worden toegevoegd aan een vat en het mengsel verwarmd om het gesmolten 25 . mengsel te vormen.
Als eenmaal het gesmolten mengsel is gevormd, kan het worden gemengd om te verzekeren dat de CETP-remmer homogeen door het gesmolten mengsel is verdeeld. Een dergelijk mengen kan worden gedaan met behulp van mechanische midde-30 len, zoals bovenmengers, magnetisch aangedreven mengers en roerstaven, planeetmengers en homogenisatoren. Eventueel kan, als het gesmolten mengsel in een vat is gevormd, de inhoud van het vat uit het vat en door een in-lijn of statische menger worden gepompt en vervolgens naar- het vat 35 worden teruggevoerd. De hoeveelheid afschuiving toegepast om het gesmolten mengsel te mengen dient voldoende hoog te zijn om gelijkmatige verdeling van de CETP-remmer in het 1025070- 182 gesmolten mengsel te verzekeren. Het gesmolten mengsel kan enkele minuten tot diverse uren worden gemengd, waarbij de mengtijd afhangt van de viscositeit van het mengsel en de oplosbaarheid van de CETP-remmer en de aanwezigheid van 5 eventuele excipiënten in het concentratie-versterkende polymeer.
Nog een andere werkwijze voor het bereiden van het gesmolten mengsel is om twee vaten toe te passen, de CETP-remmer in het eerste vat te smelten en het concentratie-10 versterkende polymeer in een tweede vat. De twee smelten worden vervolgens door een in-lijn statische menger of extruder gepompt om het gesmolten mengsel te produceren dat vervolgens snel wordt gestold.
Nog een andere werkwijze voor het bereiden van het 15 gesmolten mengsel is met behulp van de toepassing van een extruder, zoals een enkelschroefs- of tweeschroefsextru- der, beide algemeen bekend in de techniek. In dergelijke inrichtingen wordt een vaste voeding van een samenstelling aan de extruder gevoed, waardoor de combinatie van warmte 20 en afschuifkrachten een gelijkmatig gemengd gesmolten mengsel produceren, dat vervolgens snel kan worden gestold om de vaste amorfe dispersie te vormen. De vaste voeding kan worden bereid met behulp van algemeen in de techniek bekende methoden voor het verkrijgen van vaste mengsels 25 met hoge gehalte gelijkvormigheid. Alternatief kan de extruder zijn uitgerust met twee voeders, hetgeen mogelijk maakt dat de CETP-remmer aan de extruder wordt gevoed door één voeder en het polymeer door de andere. Andere excipi-enten om de verwerkingstemperatuur te verminderen zoals 30 hierboven beschreven kunnen worden opgenomen in de vaste voeding, of in het geval van vloeibare excipiënten, zoals water, kunnen worden geïnjecteerd in de extruder met behulp van algemeen in de techniek bekende methoden.
De extruder dient zodanig te zijn ontworpen dat deze 35 een gesmolten mengsel produceert met de CETP-remmer gelijkmatig verdeeld door de samenstelling. Diverse zones in de extruder dienen te worden verwarmd tot geschikte tempe- 1025070- 183 raturen om de gewenste extrudaattemperatuur te verkrijgen alsmede de gewenste mate van mengen of afschuiving, met behulp van algemeen in de techniek bekende procedures.
Als de CETP-remmer een hoge oplosbaarheid in het con-5 centratie-versterkende polymeer heeft, zal een lagere hoeveelheid mechanische energie vereist zijn om de vaste amorfe dispersie te vormen. In het geval waar het smeltpunt van de ongedispergeerde CETP-remmer hoger is dan het , - smeltpunt van het ongedispergeerde concentratie- 10 versterkende polymeer, kan de verwerkingstemperatuur onder de smelttemperatuur van de ongedispergeerde CETP-remmer zijn maar hoger dan het smeltpunt van het polymeer, omdat de CETP-remmer in het gesmolten polymeer zal oplossen. Als het smeltpunt van de ongedispergeerde CETP-remmer lager is 15 dan het smeltpunt van het ongedispergeerde concentratie-versterkende polymeer, kan de verwerkingstemperatuur boven het smeltpunt van de ongedispergeerde CETP-remmer zijn maar onder het smeltpunt van het ongedispergeerde concen-tratie-versterkende polymeer omdat de gesmolten CETP-20 remmer oplossen zal in of worden geabsorbeerd in het polymeer.
Als de CETP-remmer een lage oplosbaarheid heeft in het polymeer, kan een hogere hoeveelheid mechanische energie vereist zijn om de vaste amorfe dispersie te vormen. 25 Hier kan de verwerkingstemperatuur boven het smeltpunt van de CETP-remmer en het polymeer moeten zijn. Zoals hierboven genoemd, kan alternatief een vloeistof of laag smeltpunt excipiënt worden toegevoegd die smelten of de onderlinge oplosbaarheid van het concentratie-versterkende po-30 lymeer en een CETP-remmer bevordert. Een hoge hoeveelheid mechanische energie kan ook noodzakelijk zijn om de CETP-remmer en het polymeer te mengen om een dispersie te vormen. In het algemeen wordt de laagste verwerkingstemperatuur en een extruderontwerp dat de laagste hoeveelheid me-35 chanische energie, d.w.z. afschuiving geeft, die een bevredigende dispersie produceert (in hoofdzaak amorf en in 1025070- 184 hoofdzaak homogeen) gekozen om de blootstelling van de CETP-remmer aan ruwe omstandigheden te minimaliseren.
Als eenmaal het gesmolten mengsel van CETP-remmer en concentratiê-versterkende polymeer is gevormd, dient het 5 mengsel snel te worden gestold om de vaste amorfe dispersie te vormen. Met "snel gestold" wordt bedoeld dat het gesmolten mengsel voldoende snel wordt gestold dat, aanzienlijke fasenscheiding van de CETP-remmer en polymeer niet optreedt. In het algemeen betekent dit dat het meng-10 sel dient te zijn gestold in minder dan ongeveer 10 minuten, bij voorkeur minder dan ongeveer 5 minuten en met meer voorkeur minder dan ongeveer 1 minuut. Als het mengsel niet snel is gestold, kan fasenscheiding optreden, resulterend in de vorming van CETP-remmer-rijke en polymeer-15 rijke fasen.
Stollen vindt dikwijls primair plaats door afkoelen van het gesmolten mengsel tot ten minste ongeveer 10° en bij voorkeur ongeveer 30°C onder het smeltpunt ervan. Zoals hierboven genoemd, kan stollen bovendien worden bevor-20 derd door verdamping van alle of een gedeelte van een of meer vluchtige excipiënten of oplosmiddelen. Om snel afkoelen en verdampen van vluchtige excipiënten te bevorderen, wordt het gesmolten mengsel dikwijls gevormd tot een vorm met hoog oppervlak zoals een staaf of vezel of drup-25 peltjes. Bijvoorbeeld kan het gesmolten mengsel worden geforceerd door een of meer kleine gaten om lange dunne vezels of staven te vormen of kan worden gevoed aan een inrichting, zoals een atomizer zoals een roterende schijf, die het gesmolten mengsel opbreekt in druppeltjes van 1 urn 30 tot 1 cm in diameter. De druppeltjes worden vervolgens in contact gebracht met een relatief koel fluïdum zoals lucht of stikstof om afkoelen en verdampen te bevorderen.
Een nuttig werktuig voor het evalueren en kiezen van omstandigheden voor het vormen van in hoofdzaak homogene, 35 in hoofdzaak amorfe dispersies via een smelt-geleer- of smelt-extrusiewerkwijze is de differentiële scanningcalo-rimeter (DSC). Hoewel de snelheid waarmee monsters kunnen 1025070- 185 worden verwarmd en af gekoeld in een DSC beperkt is, maakt dit precieze regeling van de thermische geschiedenis van . een monster mogelijk. Bijvoorbeeld kan de CETP-remmer en het concentratie-versterkende polymeer droog worden ge-5 mengd en vervolgens in de DSC-monsterpan worden geplaatst. De DSC kan vervolgens worden geprogrammeerd om het monster met de gewenste snelheid te verwarmen, het monster op de gewenste temperatuur te houden gedurende een gewenste tijd, en vervolgens het monster snel af te koelen tot om-10 gevings- of lagere temperatuur. Het monster kan vervolgens opnieuw worden geanalyseerd op de DSC op te verifiëren dat het in een in hoofdzaak homogene, in hoofdzaak amorfe dispersie was omgezet (d.w.z. het monster heeft een enkelvoudige Tg). Met behulp van deze procedure kan de temperatuur 15 en tijd vereist om een in het algemeen homogene, in hoofdzaak amorfe dispersie te bereiken voor een gegeven CETP-remmer en concentratie-versterkend polymeer worden bepaald.
Een andere werkwijze voor het vormen van vaste amorfe 20 dispersies is via "oplosmiddel-verwerken", hetgeen bestaat uit oplossen van de CETP-remmer en een of meer polymeren in een gemeenschappelijk oplosmiddel. "Gemeenschappelijk" betekent hier dat het oplosmiddel, dat een mengsel van verbindingen kan zijn, zowel de CETP-remmer als het poly-25 meer (de polymeren) zal oplossen. Nadat zowel de CETP-remmer als het polymeer zijn opgelost, wordt het oplosmiddel snel verwijderd door verdampen of door mengen met een niet-oplosmiddel. Illustrerende werkwijzen zijn sproeidro-gen, sproei-bekleden (pan-bekleden, gefluïdiseerd bed be-30 kleden, enz.), en precipitatie door snel mengen van het polymeer en CETP-remmeroplossing met CO2, water of enig ander niet-oplosmiddel. Bij voorkeur resulteert verwijdering van het oplosmiddel in de vorming van een in hoofdzaak homogene, vaste amorfe dispersie. In dergelijke dis-35 persies is de CETP-remmer zo homogeen mogelijk door het gehele polymeer gedispergeerd en kan worden gedacht als een vaste oplossing van CETP-remmer gedispergeerd in het 1025070- 186 polymeer (de polymeren), waarbij de vaste amorfe dispersie thermodynamisch stabiel is, hetgeen betekend dat de concentratie van CETP-remmer in het polymeer op of onder de evenwichtswaarde ervan is, of dit kan worden geacht een 5 oververzadigde vaste oplossing te zijn waar de CETP-remmer concent rat ie in het concentratie-versterkende polymeer (de concentratie-versterkende polymeren) boven de evenwichtswaarde ervan is.
Het oplosmiddel kan worden verwijderd door sproeidro-10 gen. De term "spröeidrogen" wordt conventioneel toegepast en betreft breed werkwijzen inhoudende het opbreken van vloeibare mengsels tot kleine druppeltjes (atomisering) en snel verwijderen van oplosmiddel uit het mengsel in een sproeidroogapparaat waar er een sterke drijvende kracht is 15 voor verdampen van oplosmiddel uit de druppeltjes. Sproeidroogwerkwijzen en sproeidrooguitrusting worden algemeen beschreven in Perry'' Chemical Engineers' Handbook, pagina 20-54 tot 20-57 (zesde uitgave 1984). Meer details over sproeidroogwerkwijzen en uitrusting worden besproken 20 door Marshall, "Atomization and Spray-Drying, 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954), en Masters, Spray Drying Handbook (vierde uitgave 1985). De sterke drijvende kracht voor oplosmiddelverdamping wordt in het algemeen verschaft door de partiaaldruk van oplosmiddel in de 25 sproeidrooginrichting goed onder de dampdruk van het oplosmiddel bij de temperatuur van de drogende druppeltjes te houden. Dit wordt bewerkstelligd door (1) de druk in sproeidrooginrichting op een gedeeltelijk vacuüm te houden (b.v. 0,01 tot 0,50 atm), of (2) de vloeibare druppeltjes 30 te mengen met een warm drooggas; of (3) zowel (1) als (2). Bovendien kan ten minste een gedeelte van de warmte vereist voor verdamping van oplosmiddel worden verschaft door de sproeioplossing te verwarmen.
Oplosmiddelen geschikt voor sproeidrogen kunnen elke 35 organische verbinding zijn waarin de CETP-remmer en het polymeer onderling oplosbaar zijn. Bij voorkeur is het oplosmiddel ook vluchtig met een kookpunt van 150 °C of la- f1025070- 187 ger. Bovendien dient het oplosmiddel relatief lage toxiciteit te hebben en uit de vaste amorfe dispersie te worden verwijderd tot een niveau dat aanvaardbaar is volgens The International Committee on Harmonization (ICH) richtlij -5 nen. Verwijdering van oplosmiddel tot dit niveau kan een daarop volgende verwerkingsstap vereisen zoals schotel-drogen. Voorkeursoplosmiddelen omvatten alcoholen zoals methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol en butanol; ke-tonen zoals aceton, methylethylketon en methylisobutylke-10 ton. Esters zoals ethylacetaat en propylacetaat; en diverse andere oplosmiddelen zoals acetonitril, methyleenchlo-ride, tolueen, tetrahydrofuran en 1,1,1-trichloorethaan. Oplosmiddelen met lagere vluchtigheid zoals dimethylaceet-amide of dimethylsulfoxide kunnen ook worden toegepast. 15 Mengsels van oplosmiddelen, zoals 50 % methanol en 50 % aceton kunnen ook worden toegepast, evenals mengsels met water, zo lang het polymeer en de CETP-remmer voldoende oplosbaar zijn om de sproeidroogwerkwijze uitvoerbaar te maken. In het algemeen hebben, ten gevolge van de hydrofo-20 be aard van lage oplosbaarheid CETP-remmers, niet-waterige oplosmiddelen de voorkeur, hetgeen betekent dat het oplosmiddel minder dan ongeveer 10 gew.% water bevat.
De oplosmiddel-dragende voeding, die de CETP-remmer en (het concentratie-versterkende polymeer omvat, kan wor-25 den gesproeidroogd onder een ruime verscheidenheid aan omstandigheden en toch nog altijd dispersies met aanvaardbare eigenschappen geven. Bijvoorbeeld kunnen diverse typen . straalpijpen worden toegepast om de sproeioplossing te atomiseren, waardoor de sproeioplossing wordt ingebracht 30 in de sproeidroogkamer als een verzameling kleine druppeltjes. In hoofdzaak kan elk type straalpijp worden toegepast om de oplossing te sproeien zo lang de druppeltjes die worden gevormd voldoende klein zijn dat deze voldoende drogen (ten gevolge van verdamping van oplosmiddel) dat 35 deze niet kleven aan de sproeidroogkamerwand of deze bekleden.
1025070" 188
Alhoewel· de maximale druppelgroot'te ruim varieert als een functie van de grootte, vorm en het stromingspatroon in de sproeidroger, dienen in het algemeen druppeltjes kleiner dan ongeveer 500 pm in diameter te zijn als deze 5 de straalpijp verlaten. Voorbeelden van typen straalpijpen die kunnen worden toegepast om de vaste amorfe dispersies te vormen omvatten de twee-fluidum straalpijp, de fonteintype straalpijp, de vlakke fan-type straalpijp, de druk-straalpijp en de roterende atomizer. In een voorkeursuit-10 voeringsvorm wordt een drukstraalpijp toegepast, zoals in detail beschreven in gemeenschappelijk verleende mede hangende Amerikaans voorlopige aanvrage nr. 60/353.986, waarvan de .beschrijving hierin door verwijzing wordt opgenomen.
15 De sproeioplossing kan aan de sproeistraalpijp of - straalpijpen worden afgeleverd bij een ruim traject aan temperaturen en debieten. In het algemeen kan de sproeiop-lossingstemperatuur variëren overal van juist boven het vriespunt van het oplosmiddel tot ongeveer 20°C boven het 20 kookpunt bij omgevingsdruk ervan (door de oplossing onder druk te brengen) en in sommige gevallen zelfs hoger. Sproeioplossingdebieten naar de sproeistraalpijp kunnen variëren over een ruim traject afhankelijk van het type straalpijp, sproeidrogerafmeting en sproeidroogomstandig-25 heden zoals de inlaattemperatuur en het debiet van het drooggas. In het algemeen komt de energie voor verdamping van oplosmiddel uit de sproeioplossing in een sproeidroog-werkwijze primair van het drooggas.
Het drooggas kan in principe in hoofdzaak elk gas 30 zijn, maar voor veiligheidsredenen en om ongewenste oxidatie van de CETP-remmer of andere materialen in de vaste amorfe dispersie te minimaliseren, wordt een inert gas zoals stikstof, stikstof-verrijkte lucht of argon toegepast. Het drooggas wordt in het algemeen in de droogkamer inge-35 bracht bij een temperatuur tussen ongeveer 60° en ongeveer 300°C en bij voorkeur tussen ongeveer 80° en 240°C.
1025070- 189
De grote oppervlak-tot-volume verhouding van de druppeltjes en de grote drijvende kracht voor verdamping van oplosmiddel leidt tot snelle' stoltijden voor de druppeltjes. Stoltijden dienen minder dan ongeveer 20 seconden te 5 zijn, bij voorkeur minder dan ongeveer 10 seconden, en met meer voorkeur minder dan 1 seconde. Dit snelle stollen is dikwijls kritisch om de deeltjes een gelijkmatige, homoge- ί ne dispersie te laten handhaven in plaats van scheiden in CETP-remmer-rijke en polymeer-rijke fasen. In een voor-10 keursuitvoeringsvorm worden de hoogte en het volume van de sproeidroger bijgesteld om voldoende tijd te verschaffen voor de druppeltjes. om te drogen voorafgaande aan botsen op een inwendig oppervlak van de sproeidroger, zoals in detail beschreven in gemeenschappelijk verleende, mede 15 hangende Amerikaanse voorlopige aanvrage nr. 60/354.080, nu gepubliceerde Amerikaans octrooischrift 20030163931, hierin door verwijzing opgenomen, zoals hierboven vermeld is het, om grote versterkingen in concentratie en biobe-schikbaarheid te krijgen dikwijls noodzakelijk om een zo 20 homogeen mogelijke dispersie te verkrijgen.
Volgend op stollen blijft het vaste poeder in het algemeen in de sproeidroogkamer gedurende ongeveer 5 tot 60 seconden, waarbij verder oplosmiddel van het vaste poeder verdampt. Het uiteindelijke oplosmiddelgehalte van de vas-. 25 te dispersie als deze de droger verlaat dient laag te zijn omdat dit de mobiliteit van de CETP-remmermoleculen in de vaste amorfe dispersie vermindert, waardoor de stabiliteit ervan wordt verbeterd. In het algemeen dient het oplosmiddelgehalte van de vaste amorfe dispersie als deze de 30 sproeidroogkamer verlaat minder dan 10 gew.% en bij voorkeur minder dan 2 gew.% te zijn. Volgend op vorming kan de vaste amorfe dispersie worden gedroogd om restoplosmiddel te verwijderen met behulp van geschikte droogwerkwijzen, zoals schotel-drogen, fluïde bed drogen, microgolf drogen, 35 banddrogen, roterend drogen, en andere in de techniek bekende droogwerkwijzen. · 1025070- 190
De vaste amorfe dispersie is gewoonlijk in de vorm van kleine deeltjes. De gemiddelde afmeting van de deeltjes kan kleiner zijn dan 500 pm in diameter, of kleiner dan 100 pm in diameter, kleiner dan 50 pm in diameter of 5 kleiner dan 25 pm in diameter. Als de vaste amorfe disper sie wordt gevormd door sproeidrogen, is de resulterende dispersie in de vorm van dergelijke kleine deeltjes. Als de vaste amorfe dispersie wordt gevormd met behulp van andere werkwijzen zoals met behulp van smelt-geleer- of ex- 10 trusiewerkwijzen, kan de resulterende dispersie worden ge zeefd, gemalen of anderszins verwerkt om een aantal kleine deeltjes te geven.
Als eenmaal de vaste amorfe dispersie die de CETP-remmer en concentratie-versterkend polymeer omvat is ge-15 vormd, kunnen diverse verwerkingsbewerkingen worden toegepast om opname van de dispersie in een doseringsvorm te vergemakkelijken. Deze verwerkingsbewerkingen omvatten drogen, granuleren en malen.
De vaste amorfe dispersie kan worden gegranuleerd om 20 deeltjesgrootte te vergroten en hanteren van de dispersie te verbeteren onder het vormen van. een geschikte doseringsvorm. Bij voorkeur zal de gemiddelde afmeting van de granules variëren van 50 tot 1000 pm. Dergelijke granule-ringswerkwij zen kunnen worden uitgevoerd voorafgaande aan 25 of nadat de samenstelling is gedroogd, zoals hierboven beschreven. Droge of natte granuleringswerkwijzen kunnen voor dit doel worden toegepast. Een voorbeeld van een droge granuleringswerkwijze is rollercompactering. Natte granuleringswerkwij zen kunnen zogenaamde lage-afschuiving- en 30 hoge-afschuiving granulering omvatten, alsmede fluïde bed granulering. Bij deze werkwijzen wordt een granulerings-fluïdum gemengd met de samenstelling nadat de droge bestanddelen zijn gemengd om te helpen bij de vorming van de gegranuleerde samenstelling. Voorbeelden 'van granulerings-35 fluïdums omvatten water, ethanol, isopropylalcohol, n-pro-panol, de diverse isomeren van butanol, en mengsels daarvan.
1025070- 191
Als een natte granuleringswerkwijze wordt toegepast, wordt de gegranuleerde samenstelling dikwijls gedroogd voorafgaande aan verder verwerken. Voorbeelden van geschikte droogwerkwij zen om te worden toegepast samen met 5 natte granulering zijn dezelfde als de hierboven beschreven. Waar de vaste amorfe dispersie wordt gemaakt met behulp van een oplosmiddelwerkwijze, kan de samenstelling worden gegranuleerd voorafgaande aan verwijdering van restoplosmiddel. Tijdens de droogwerkwijze worden restop-10 losmiddel en granuleringsfluïdum gelijktijdig uit de samenstelling verwijderd.
Als de samenstelling eenmaal is gegranuleerd, kan deze worden gemalen om de gewenste deeltjesgrootte te bereiken. Voorbeelden van geschikte werkwijzen voor het malen 15 van de samenstelling omvatten hamer-malen, kogel-malen, fluidum-energie-malen, roller-malen, snij-malen en andere in de techniek bekende maalwerkwijzen.
Werkwijzen voor het vormen van vaste amorfe dispersies van CETP-remmers en c'oncentratie-versterkende polyme-20 ren worden in detail beschreven in gemeenschappelijk verleende, mede hangende Amerikaanse octrooiaanvragen nrs. 09/918.127 en 10/066.091, hierin door verwijzing opgenomen.
25 HMG-CoA-REDUCTASEREMMERS
De HMG-CoA-reductaseremmer kan elke HMG-CoA-reduc-taseremmer zijn in staat om plasmaconcentraties van lage dichtheid lipoproteïne, totaal cholesterol of beide te 30 verlagen. De HMG-CoA-reductaseremmer is zuurgevoelig, hetgeen betekent dat het geneesmiddel hetzij chemisch reageert met of anderszins afbreekt in aanwezigheid van zure verbindingen. Voorbeelden van chemische reacties omvatten hydrolyse, lactonisering of omestering in aanwezigheid van 35 zure verbindingen.
In één 'aspect is de HMG-CoA-reductaseremmer van een categorie therapeutics gewoonlijk statinen genoemd. Voor- 1025070- * 192 beelden van HMG-CoA-reductaseremmers' die kunnen worden. toegepast omvatten maar zijn niet beperkt tot lovastatine (MEVACOR®); zie Amerikaanse octrooischriften nrs. 4.231.938; 4.294.926; 4.319.039), simvastatine (ZOCOR®; 5 zie Amerikaanse octrooischriften nfs. 4.444.784; 4.450.171. 4.820.850; 4.916.239), pravastatine (PRAVA- CHOL®; zie Amerikaanse octrooischriften nrs. 4.346.227; 4.537.859; 4.410.629; 5.03.447 en 5.180.589), lactonen van pravastatine (zie Amerikaans octrooischrift nr. 10 4.448.979), fluvastatine (LESCOL®; zie Amerikaanse octrooischriften nrs. 5.354.772; 4.911.165; 4.739.073; 4.929.437; 5.189.164; 5.118.853; 5.290.946; 5.356.896), lactonen van fluvastatine, atorvastatine (LIPITOR®; zie Amerikaanse octrooischriften nrs. 5.273.995; 4.681.893; · 15 5.489.691; 5.342.952), lactonen van atorvastatine, ceri- vastatine (ook bekend als rivastatine en BAYCHOL®; zie Amerikaans octrooischrift nr. 5.177.080, en Europese aanvrage nr. EP-491226A), lactonen van cerivastatine, rosu-vastatine (Crestor®; zie Amerikaanse octrooischriften nrs. 20 5.260.440 en RE37314, en Europees octrooischrift nr.
EP521471), lactonen van rosuvastatine, itavastatine, nis-vastatine, visastatine, atavastatine, bervastatine, com-pactine, dihydrocompactine, dalvastatine, fluindostatine, pitivastatine, mevastatine (zie Amerikaans octrooischrift 25 nr. 3.983.140) en velostatine (ook aangeduid als synvino-line). Andere voorbeelden van HMG-CoA-reductaseremmers worden beschreven in Amerikaanse octrooischriften nrs.
5.217.992; 5.196.440; 5.189.180; 5.166.364; 5.157.134; 5.110.940; 5.106.992; 5.099.035; 5.081.136; 5.049.696; 30 5.049.577; 5.025.017; 5.011.947; 5.010.105; 4.970.221; 4.940.800; 4.866.058; 4.686.237; 4.647.576; Europese aanvrage nrs. 0142146A2 en 0221025A1; en PCT-aanvrage nrs. WO 86/03488 en WO 86/07054. Ook omvat zijn farmaceutisch aanvaardbare vormen van de bovenstaande. Alle van de boven-35 staande referenties worden hierin door verwijzing opgenomen. Bij voorkeur wordt de HMG-CoA-reductaseremmer gekozen uit de groep bestaande uit fluvastatine, lovastatine, pra- 1025070- 193 vastatine, atorvastatine, symvastatinè, cerivastatine, ri-vastatine, mevastatine, velostatine, copactine, dalvasta-tine, fluindostatine, rosuvastatine, pitivastatine, dihy-drocopactine en farmaceutisch aanvaardbare vormen daarvan.
5 Met "farmaceutisch aanvaardbare vormen" wordt bedoeld elk farmaceutisch aanvaardbaar derivaat of variatie, waaronder stereo-isomeren, stereo-isomeermengsels, enantiomeren, solvaten, hydraten, isomorfen, polymorfen, zoutvormen en prodrugs.
10 Een test om te bepalen of een HMG-CoA-reductaseremmer , zuurgevoelig is, is om het geneesmiddel toe te voegen aan een zure waterige oplossing en geneesmiddelconcentratie tegen tijd uit te zetten. De zure oplossing dient een pH van 1-4 te hebben. HMG-CoA-reductaseremmers die. zuurgevoe-15 lig zijn, zijn die waarvoor- de geneesmiddelconcentratie afneemt met ten minste 1 % binnen 24 uur na toediening van het geneesmiddel aan de zure oplossing. Als de geneesmiddelconcentratie verandert met 1 % in de 6-24 uur tijdsperiode, dan is het geneesmiddel "enigszins zuurgevoelig". 20 Als de geneesmiddelconcentratie verandert met 1 % in de 1-6 uur tijdsperiode, dan is het geneesmiddel "matig zuurgevoelig". Als de geneesmiddelconcentratie verandert met 1 % in minder dan 1 uur, dan is het geneesmiddel "zeer zuurgevoelig". De onderhavige uitvinding vindt toenemend nut 25 voor 'HMG-CoA-reductaseremmers die enigszins zuurgevoelig, matig zuurgevoelig en zeer zuurgevoelig zijn.
In één uitvoeringsvorm wordt de HMG-CoA-reductase-remmer gekozen uit de groep bestaande uit trans-.6- [2-(3 of 4-carboxamido-gesubstitueerde pyrrol-l-yljalkyl]-4- 30 hydroxypyran-2-onen en overeenkomstige pyranring-geopende hydroxyzuren daarvan afgeleid. Deze verbindingen zijn beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.681.893, dat hiermee door verwijzing is opgenomen in de onderhavige specificatie. De pyranring-geopende hydroxyzuren welke 35 tussenproducten zijn bij de synthese van de lactonverbin-dingen kunnen worden toegepast als vrije zuren of als farmaceutisch aanvaardbare metaal- of aminezouten. In het 1025070“ 194 bijzonder kunnen deze verbindingen worden voorgesteld door de volgende structuur: 5 .
R2 Ri W OH CH 0 ; H4 10 waarbij X -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2CH2CH2- of -CH2CH(CH2)- is;
Ri 1-naftyl; 2-naftyl; cyclohexyl, norbornenyl; 2-, 3-of 4-pyridinyl; fenyl; fenyl gesubstitueerd met fluor, 15 chloor, broom, hydroxyl, trifluormethyl, alkyl met één tot vier koolstofatomen, alkoxy met één tot vier koolstofato-men, of alkanoylalkoxy met twee tot acht koolstofatomen is; hetzij R2 hetzij R3 -CONR5R6 is waarbij R5 en R6 onafhankelijk waterstof; alkyl met één tot zes koolstofatomen, 20 2-, 3- of 4-pyridinyl; fenyl; fenyl gesubstitueerd met fluor, chloor, broom, cyano, trifluormethyl, of carboal-koxy met drie tot acht koolstofatomen zijn; en de andere van R2 of R3 waterstof; alkyl met één tot zes koolstofatomen, cyclopropyl; cyclobutyl; cyclopentyl; cyclohexyl; fe-25 nyl; of fenyl gesubstitueerd met fluor, chloor, broom, hydroxyl, trifluormethyl, alkyl met één tot vier koolstofatomen, alkoxy met één tot vier koolstofatomen, of alka-noyloxy met twee 'tot acht koolstofatomen is; R^ alkyl met één tot zes koolstofatomen; cyclopropyl; cyclobutyl; cy-30 clopentyl; cyclohexyl of trif luormethyl is; en M een farmaceutisch. aanvaardbaar zout (b.v. tegenion) is, dat een farmaceutisch aanvaardbaar metaalzout of een farmaceutisch aanvaardbaar aminezout omvat.
Onder de stereospecifieke isomeren is één.. HMG-CoA-35 reductaseremmer die de voorkeur heeft atorvastatinetrihy-draathemi-calciumzout., Deze voorkeursverbinding is de ring-geopende vorm van (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1- 1 02507On
J
195 methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrool-3-carboxamide, namelijk het enantiomeer [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl-p, 5-dihydroxy-5-(l~methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)carbo-5 nyl)]-lH-pyrrool-l-heptaanzuurhemicalciumzout. De chemische structuur ervan kan worden voorgesteld door de volgende structuur: 10
OH OH. O
^ % Ca2+ · 15 "
Formule A
20
Het specifieke isomeer is beschreven in Amerikaans oc-trooischrift nr. 5.273.995, hierin door verwijzing opgenomen. In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de HMG-CoA-reductaseremmer gekozen uit de groep bestaande uit ator-25 vastatine, de gecycliseerde lactonvorm van atorvastatine, een 2-hydroxy, 3-hydroxy of 4-hydroxyderivaat van dergelijke verbindingen, en farmaceutisch aanvaardbare .vormen daarvan.
In de praktijk komt toepassing van de zoutvorm neer 30 op toepassing van de zuur- of lactonvorm. Geschikte farmaceutisch aanvaardbare zouten binnen de omvang van de uitvinding zijn die afgeleid van basen zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide, lithiumhydroxide, calciumhydroxide, l-deoxy-2-(methylamino)-D-glucitol, magnesiumhydroxide, 35 zinkhydroxide, aluminiumhydroxide, ferro- of ferrihydroxi-de, ammoniumhydroxide of organische aminen zoals N-methyl-glucamine, choline, arginine en dergelijke. Bij voorkeur 1025070’ 196 worden de lithium-, calcium-, magnesium-, aluminium- en ferro- of ferrizouten bereid uit het natrium- of kalium-zout door het geschikte reagens toe te voegen aan een oplossing van het natrium- of kaliumzout, d.w.z. toevoeging 5 van calciumchlóride aan een oplossing van het natrium- of kaliumzout van de verbinding met de formule A zal het cal-ciumzoüt daarvan geven.
10 BEREIDING VAN EENHEIDSDOSERINGSVORMEN
De eenheidsdoseringsvorm wordt gevormd door combineren van een CETP-remmersamenstelling met een HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling zodanig dat de vaste amorfe 15 dispersie en de HMG-CoA-reductaseremmer in hoofdzaak van elkaar gescheiden zijn in de doseringsvorm. Zoals hierboven beschreven, wordt door in hoofdzaak gescheiden bedoeld dat een voldoende hoeveelheid van de HMG-CoA-reductase-remmer fysisch is gescheiden van de vaste amorfe dispersie 20 zodanig dat het zure concentratie-versterkende polymeer geen onaanvaardbaar niveau van chemische afbraak van de HMG-CoA-reductaseremmer veroorzaakt. Deze verbeterde chemische stabiliteit van de HMG-CoA-reductaseremmer wordt aangenomen primair te zijn gerelateerd aan het verminderen 25 van de fractie' HMG-CoA-reductaseremmermoleculen die in contact zijn met de CETP-remmer/zuur concentratie-versterkend polymeer vaste amorfe dispersie.
Voor sommige eenheidsdoseringsvormen is de scheiding macroscopisch van aard; dat wil zeggen, de HMG-CoA-reduc-30 taseremmer en de vaste amorfe dispersie zijn fysisch gescheiden. Dit kan bijvoorbeeld worden bewerkstelligd door het plaatsen van de HMG-CoA-reductaseremmer en de vaste amorfe dispersie in afzonderlijke lagen van de doseringsvorm zodanig dat slechts die HMG-CoA-reductaseremmer-35 moleculen aanwezig aan het grensvlak van de twee lagen in contact kan zijn met de vaste amorfe dispersie. Verder kan scheiding tussen de HMG-CoA-reductaseremmer en de vaste 197 amorfe dispersie worden verkregen doof het verschaffen van een derde laag die de twee samenstellingen scheidt. Alternatief kan de eenheidsdoseringsvorm in de vorm zijn van een pakket waarbij de HMG-CoA-reductaseremmer en vast 5 amorfe dispersie in afzonderlijke compartimenten in de do-serlngsvorm zijn. Verdere details van eenheidsdoserings- vormen waar de scheiding macroscopisch van aard is worden hieronder beschreven.
Voor andere eenheidsdoseringsvormen is de scheiding 10 microscopisch van aard; dat wil zeggen, de scheiding kan het gevolgd zijn van slechts een of meer tussenkomende moleculen. Dit is het geval wanneer de doseringsvorm een mengsel van deeltjes of granules omvat. Bijvoorbeeld kan de eenheidsdoseringsvorm de vaste amorfe dispersie van de 15 CETP-remmer en een aantal relatief grote deeltjes of granules omvattende de HMG-CoA-reductaseremmer omvatten. De HMG-CoA-reductaseremmermoleculen gelokaliseerd in het binnenste van de deeltjes of granules zijn gescheiden van de vaste amorfe dispersie van de CETP-remmer door die molecu-20 len op het oppervlak van de deeltjes of granules. Verder zal opname van excipiënten in de deeltjes of granules die de HMG-CoA-reductaseremmer bevatten het aantal moleculen van HMG-CoA-reductaseremmer op het oppervlak van de deeltjes of granules verminderen, resulterend in verdere 25 scheiding van de HMG-CoA-reductaseremmer · van de vaste amorfe dispersie.
Alternatief kan de vaste amorfe dispersie van CETP-remmer in de vorm zijn van relatief grote deeltjes of granules, waarbij moleculen van het zure concentratie-30 versterkende polymeer in de vaste amorfe dispersie op het binnenste van de deeltjes van granules is gèscheiden van de HMG-CoA-reductaseremmer door die moleculen op het oppervlak . van de deeltjes of granules. Opname van granule-ringsexcipiënten in de deeltjes of granules vermindert 35 verder de fractie vaste amorfe dispersie op het oppervlak van de deeltjes of granules.
1025070- 198
Alternatief kunnen deeltjes of granules van de HMG-CoA-reductaseremmer, deeltjes of granules van de vaste amorfe dispersie, of beide worden bekleed met een beschermende bekleding, hetgeen aldus de HMG-CoA-reductaseremmer 5 en de vaste amorfe dispersie scheidt. In elk geval zijn de HMG-CoA-reductaseremmer en de vaste amorfe dispersie in hoofdzaak van elkaar gescheiden zodanig dat het zure con-centratie-versterkende polymeer niet een onaanvaardbaar niveau van chemische afbraak van de HMG-CoA-reductase-10 remmer veroorzaakt.
De hoeveelheid CETP-remmer en HMG-CoA-reductaseremmer aanwezig in de doseringsvorm zal variëren afhankelijk van de gewenste dosis voor elke verbinding, welke op zijn beurt afhangt van de kracht van de verbinding en de aan-15 doening die wordt behandeld. Bijvoorbeeld varieert de gewenste dosis voor de CETP-remmer torcetrapib, ook bekend als [2R,4 S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycar-bonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chi-noline-l-carbonzuurethylester, van 1 mg/dag tot 1000 20 mg/dag, bij voorkeur 10 tot 250 mg/dag, met meer voorkeur 30 tot 90 mg/dag. Voor de HMG-CoA-reductaseremmer ator-vastatinecalcium, varieert de dosis van 1 tot 160 mg/dag, bij voorkeur 2 tot 80 mg/dag. Voor de HMG-CoA-reductaseremmer lovastatine, pravastatinenatrium, simvastatine, ro-25 suvastatinecalcium, en fluvastatinenatrium, varieert de dosis van 2 tot 160 mg/dag, bij voorkeur 10 tot 80 mg/dag. Voor de HMG-CoA-reductaseremmer cerivastatinenatrium varieert de dosis van 0,05 tot 1,2 mg/dag, bij voorkeur 0,1 tot 1,0 mg/dag.
30 De CETP-remmersamenstelling omvat de vaste amorfe dispersie en eventuele excipiënten, afhankelijk van het type doseringsvorm dat wordt bereid. De hoeveelheid vaste amorfe dispersie aanwezig in de CETP-remmersamenstelling kan variëren volgens de gewenste dosis van CETP-remmer. In 35 één aspect heeft de CETP-remmersamenstelling een hoge belading van de vaste amorfe dispersie. Hoge beladingen van dispersie in de samenstelling minimaliseren de afmeting 1025070- 199 van de doseringsvorm, en maken de döseringsvorm gemakkelijker te slikken en verbeteren patiëntenvolgzaamheid. Afhankelijk van de CETP-remmerdosering kan de vaste amorfe dispersie ten minste 30 gew.% van de CETP-remmersamenstel-5 ling omvatten. Met meer voorkeur omvat de vaste amorfe dispersie ten minste 40 gew.%, en met de meeste voorkeur ten minste 50 gew.% van de CETP-remmersamenstelling.
Behalve de vaste amorfe dispersie, kan de CETP-remmersamenstelling ook een desintegratiemiddel omvatten. 10 De opname van een desintegratiemiddel in de CETP-remmersamenstelling bevordert snel oplossen van de dose-ringsvorm indien ingebracht in een waterige gebruiksomge-ving. Voorbeelden van desintegratiemiddelen omvatten na-triumzetmeelglycolaat, natriumcarboxymethylcellulose, cal-15 ciumcarboxymethylcellulose, croscarmellosenatrium, crospovidon, polyvinylpolypyrrolidon, methylcellulose, micro-kristallijne cellulose, gepoederde cellulose, lagere alkyl-gesubstitueerde hydroxypropylcellulose, polacriline-kalium, zetmeel, voorgelatineerde zetmeel, natriumalgi-20 naat, en mengsels daarvan. Van deze hebben crospovidon, croscarmellosenatrium, lagere alkyl-gesubstitueerde hy-droxypropylcellulose, methylcellulose, polacrilinekalium en mengsels daarvan de voorkeur, waarbij crospovidon en croscarmellosenatrium de meeste voorkeur hebben. De hoe- \ 25 veelheid desintegratiemiddel opgenomen in de doseringsvorm zal afhangen van verscheidene factoren, waaronder de eigenschappen van de vaste amorfe dispersie, andere excipi-enten aanwezig in de samenstelling, en de gewenste mate van afgifte van CETP-remmer uit de doseringsvorm. In het 30 algemeen zal het desintegratiemiddel 1 gew.% tot 25 gew.%, bij voorkeur 5 gew.% tot 20 gew.% van de CETP-remmersamenstelling omvatten.
De CETP-remmersamenstelling kan ook een porosigeen omvatten. Een "porosigeen" is een materiaal dat·, indien 35 aanwezig in de formulering die de vaste amorfe dispersie bevat, leidt tot een hoge porositeit en hoge sterkte volgend op compressie van het mengsel tot een tablet. Boven- 1025070“ 200 dien zijn voorkeursporosigenen oplosbaar in een zuur milieu met waterige oplosbaarheden in het algemeen groter dan 1 mg/ml bij een pH lager dan ongeveer 4. In het algemeen is het overwegende vervórmingsmechanisme voor porosigenen 5 onder compressie brosse breuk in plaats van plastische stroming. Voorbeelden van porosigenen omvatten acacia, calciumcarbonaat, calciumsulfaat, calciumsulfaatdihydraat, comprimeerbare suiker, dibasisch calciumfosfaat (watervrij en dihydraat), tribasisch calciumfosfaat, monobasisch na-10 triumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, lactose, magnesi-umoxide, magnesiumcarbonaat, siliciumdioxide, magnesium-aluminiumsilicaat, maltodextrine, mannitol, methylcellulo-se, microkristallijne cellulose, sorbitol, sucrose en xylitol. Van deze hebben microkristallijne cellulose en 15 beide vormen van dibasisch calciumfosfaat (watervrij en dihydraat) de voorkeur. Zoals met de keuze van desintegra-tiemiddel zal de hoeveelheid porosigeen opgenomen in de doseringsvorm afhangen van de eigenschappen van de vaste amorfe dispersie, het gekozen desintegratiemiddel en het 20 gekozen porosigeen. In het algemeen zal het porosigeen 5 tot. 70 gew.%, en bij voorkeur 10 tot 50 gew.% van de doseringsvorm omvatten.
Andere conventionele formuleringsexcipiënten kunnen worden toegepast in de CETP-remmersamenstelling, waaronder 25 die excipiënten algemeen bekend in de techniek, b.v. zoals beschreven in Remington's Pharmaceutical Sciences (18® uitgave 1990). In het algemeen kunnen excipiënten zoals oppervlakteactieve .stoffen, pH-modificatoren, vulmiddelen, matrixmaterialen, complexeermiddelen, oplosbaar makende 30 middelen, pigmenten, smeermiddelen, glijmiddelen, smaak-middelen, enz. worden toegepast voor gebruikelijke doelen en in typerende hoeveelheden zonder de eigenschappen van de samenstellingen nadelig te beïnvloeden.
Eén zeer nuttige categorie excipiënten is oppervlak-35 teactieve stoffen, bij voorkeur aanwezig van 0 tot 10 gew.%. Geschikte oppervlakteactieve stoffen omvatten vetzuur en alkylsulfonaten; commerciële oppervlakteactieve 1025070- 201 $ stoffen zoals benzalkoniumchloride (ΗΫΑΜΙΝΕ® 1622 van Lon-za, Ine. te Fairlawn, New Jersey); dioctylnatriumsulfosuc-cinaat (DOCUSATE NATRIUM van Mallinckrodt Specialty Chemicals te St. Louis, Missouri); polyoxyethyleensorbitanvet-5 . zuuresters (TWEEN® van ICI Americas Inc. te Wilmington, Delaware; LIPOSORB® 0-20 van Lipochem Inc. te Patterson, New Jersey; CAPMUL® POE-O van Abitec Corp. te Janesville, Wisconsin); natuurlijke oppervlakteactieve stoffen zoals natriumtaurocholinezuur, l-palmitoyl-2-oleyl-sn-glycero-3-10 fosfocholine, lecithine en andere fosfolipiden en mono- en diglyceriden; en polyoxyethyleen-polyoxypropyleen. Derge-lijke materialen kunnen met voordeel worden toegepast om de mate van oplossen te verhogen.door bijvoorbeeld vergemakkelijken van bevochtiging, of anderszins de mate van 15 CETP-remmerafgifte uit de doseringsvorm verhogen.
Opname van pH-modificatoren zoals zuren, basen of buffers kan ook gunstig zijn in een hoeveelheid van 0 tot 10 gew.%. Zure pH-modificatoren (b.v. zuren zoals citroenzuur of barnsteenzuur) vertragen het oplossen van de vaste 20 amorfe dispersie die de CETP-remmer en zuur concentratie-versterkend polymeer omvat.
In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat de CETP-remmer-samenstelling ook een base. De opname van een base kan de pH in de nabijheid van het zure concentratie-versterkende 25 polymeer lokaal verhogen, leidend tot een verbetering in chemische stabiliteit van de HMG-CoA-reductaseremmer. De term "base" wordt breed gebruikt om niet alleen sterke basen zoals natriumhydroxide te omvatten, maar ook zwakke basen en buffers die in staat zijn de gewenste toename in 30 chemische stabiliteit te bereiken. Voorbeelden van basen omvatten hydroxide, zoals natriumhydroxide, calciumhydroxide, ammoniumhydroxide en cholinehydroxide; bicarbona-ten, zoals natriumbicarbonaat, kaliumbicarbonaat en ammo-niumbicarbonaat; carbonaten, zoals ammoniumcarbonaat, cal-35 ciumcarbonaat en natriumcarbonaat; aminen, zoals tris-(hydroxymethyl)aminomethaan, ethanolamine, diethanolamine, N-methylglucamine, glucosamine, etyleendiamine, N,N'-di- (.02507 0- : 202 benzylethyleendiamine, N-benzyl-2“ifènetylamine, cyclo-hexylamine, cyclopentylamine, diethylamine, isopropylamine, diisopropylamine, dodecylamine, en triethylamine; proteïnen zoals gelatine; aminozuren zoals lysine, arginine, 5 guanine, glycine en adenine; polymere aminen, zoals polya-minomethacrylaten, zoals Eudragit E; conjugate basen van diverse zuren, zoals natriumacetaat, natriumbenzoaat, am-moniumacetaat, dinatriumfosfaat, trinatriumfosfaat, calci-umwaterstoffosfaat, natriumfenolaat, natriumsulfaat, am-10 moniumchloride, en ammoniumsulfaat; zouten van EDTA, zoals tetranatrium EDTA; en zouten van diverse zure polymeren zoals natriumzetmeelglycolaat, natriumcarboxymethylcellu-lose en natriumpolyacrylzuur. In één uitvoeringsvorm neutraliseert de base gedeeltelijk het zure concentratie-15 versterkende polymeer. Met "neutraliseert gedeeltelijk" wordt bedoeld dat de base ten minste een gedeelte van de zure delen of zure substituenten op het zure concentratie-versterkende polymeer in hun gedeprotoneerde vorm laat voorkomen. Derge;lijke geneutraliseerde zure polymeren wor-20 den in meer detail beschreven in mede hangende, gemeen schappelijk toegewezen voorlopige octrooiaanvrage getiteld "Dosage Forms Comprising a CETP Inhibitor and an HMG-CoA Reductase Inhibitor" Amerikaanse voorlopige octrooiaanvrage nr. 60/435.298 ingediend op 20 december 2002, waarvan 25 de beschrijving hierin door verwijzing wordt opgenomen. In een voorkeursuitvoeringsvorm is de base aanwezig in een hoeveelheid die in molaire overmaat is ten opzichte van de zure substituenten op het dispersiepolymeer.
Voorbeelden van andere matrixmaterialen, vulmiddelen 30 of verdunningsmiddelen omvatten dextrose, comprimeerbare suiker, waterhoudende lactose, maïszetmeel, kiezelzuuran-hydride, polysacchariden, dextraten, dextran, dextrine, dextrose, calciumcarbonaat, calciumsulfaat, poloxameren en polyethyleenoxide.
35 Een andere eventuele excipiënt is een bindmiddel zo als methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropy- 1025070- 203 lcellulose, hydroxypropylmethylcellulóse, polyvinylpyrro-lidon, polyvinylalcohol of zetmeel.
Voorbeelden van .geneesmiddel-complexerende middelen of oplosbaar makende middelen omvatten polyethyleenglyco-5 len, cafeïne, xantheen, gentisinezuur en cyclodextrinen.
Voorbeelden van smeermiddelen omvatten calciumstea-raat, glycerylmonostearaat, glycerylpalmitostearaat, gehy-drogeneerde plantaardige olie, lichte minerale olie, mag-nesiumstearaat, minerale olie, polyethyleenglycol, natri-10 umbenzoaat, natriumlaurylsulfaat, natriumstearylfumaraat, stearinezuur, talk en zinkstearaat.
Voorbeelden van glijmiddelen omvatten siliciumdioxi-de, talk en maïszetmeel.
De CETP-remmersamenstelling kan worden gevormd vol-15 gens elke conventionele methode. In een uitvoeringsvorm wordt de samenstelling gevormd door mengen van de vaste amorfe dispersie en eventuele excipiënten met behulp van algemeen in de techniek bekende procedures (zie bijvoorbeeld Remington's Pharmaceutical Sciences (18e uitgave 20 1990)). Voorbeelden van menguitrusting omvatten twee- mantelmengers, gefluïdiseerde bedden en V-mengers.
In een andere uitvoeringsvorm wordt de samenstelling gegranuleerd. Illustrerende werkwijzen zijn natte granulering en droge granulering. De vaste amorfe dispersie kan 25 worden gegranuleerd, met of zonder de toevoeging van andere eventuele excipiënten. Bijvoorbeeld kan de vaste amorfe dispersie, een desintegratiemiddel en een porosigeen worden gegranuleerd met behulp van mechanische middelen, door bijvoorbeeld rollercompactering of "slugging", gevolgd 30 door malen om granules te vormen. De granules hebben in het algemeen verbeterde vloei, hantering, mengen en com-pressie-eigenschappen ten opzichte van de ongegranuleerde materialen. Natte granuleringstechnieken kunnen ook worden toegepast, met dien verstande dat de gekozen oplosmiddelen 35 en werkwijze de eigenschappen van de vaste amorfe dispersie niet veranderen. Als natte granulering wordt toegepast, wordt de granuleringsvloeistof in het algemeen van 1025070- 204 de granules verwijderd tijdens of na 'de granuleringswerk-wijze. De aldus gevormde granules hebben in het algemeen een gemiddelde diameter variërend van 50 pm tot 1000 μ (m, bij voorkeur 50 pm tot ongeveer 800 pm, alhoewel granules 5 buiten dit traject kunnen worden toegepast. Verbeterde be-vochtigings-, desintegratie-, dispergeer- en oploseigen-. schappen kunnen worden verkregen door de opname van andere hierboven beschreven excipiënten.
In een andere uitvoeringsvorm omvat de CETP-10 remmersamenstelling de vaste amorfe dispersie bekleed met een beschermende bekleding. De bekleding is niet-zuur en scheidt in hoofdzaak de vaste amorfe dispersie van de HMG-CoA-reductaseremmer. Bij voorkeur is het bekledingsmateri-aal wateroplosbaar of dispergeerbaar in de gebruiksomge-15 ving. Voorbeelden van bekledingsmaterialen omvatten suikers, zoals glucose, sucrose, xylitol, fructose, lactose, mannitol, sorbitol en maltitol; cellulose-achtige polymeren, zoals ethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethyl-cellulose, hydroxypropylcellulose en hydroxypropylmethyl-20 cellulose; niet-cellulose-achtige polymeren zoals poly-ethyleenglycol, polyethyleenoxide, polypropyleenglycol, polyethyleen-polypropyleenglycol copolymeren (poloxame-ren), polyvinylpyrrolidon, zetmeel, dextran, dextrine, po-lydextrose, polyalkenen, polyethers, polyvinylalcoholen, 25 polyvinylhalogeniden, polyvinylethers; wassen, zoals synthetische was, microkristallijne was, paraffinewas, Car-naubawas, en bijenwas; en glyceriden, zoals glycerylmo-nooleaat, glycerylmonostearaat, glycerylpalmitostearaat, poly-geëthoxyleerde castoroliederivaten, glycerylmono-, 30 di- en tribehenaten, gehydrogeneerde plantaardige oliën, glyceryltripalmitaat, glyceryltristearaat. Mengsels van bekledingsmaterialen kunnen ook worden toegepast. Bekledingsmaterialen die de voorkeur hebben omvatten cellulose-achtige polymeren zoals hydroxylethylcellulose, hydroxy-35 propylcellulose en hydroxypropylmethylcellulose; niet-cellulose-achtige polymeren zoals polyethyleenglycol, po- 1025070- 205 lyethyleenoxide, poloxameren en polyvinylpyrrolidinon; en mengsels daarvan.
De vaste amorfe dispersie kan worden bekleed met behulp van elke in de techniek bekende methode, waaronder 5 oplossings-bekleden en hete smelt bekledingswerkwijzen. Bij oplossingsbekledingswerkwijzen wordt de bekleding gemaakt door eerst een oplossing of suspensie omvattende het bekledingsexcipiënt, een vloeistof (b.v. een oplosmiddel) en eventuele bekledingstoevoegmiddelen. De bekledingsmate-10 rialen kunnen volledig worden opge.lost in de . vloeistof, of slechts gedispergeerd in de vloeistof als een emulsie of suspensie of overal daartussen. Latexdispersies zijn een specifiek voorbeeld van emulsie of suspensie die nuttig kan zijn als een bekledingsoplossing. De vloeistof toege-15 past voor de oplossing dient inert te zijn in de zin dat deze niet reageert met het geneesmiddel of dit afbreekt, en dient farmaceutisch aanvaardbaar te zijn. Bij voorkeur is de vloeistof vluchtig. Met "vluchtig" wordt bedoeld dat het materiaal een kookpunt lager dan ongeveer 150°C bij 20 omgevingsdruk heeft, alhoewel geringe hoeveelheden vloeistoffen met hogere kookpunten kunnen worden toegepast en aanvaardbare resultaten nog altijd verkregen.
Voorbeelden van vloeistoffen geschikt voor toepassing bij het bekleden van de vaste amorfe dispersie omvatten 25 alcoholen, zoals methanol, ethanol, isomeren van propanol en isomeren van butanol; ketonen, zoals aceton, methy-lethylketon en methylisobutylketon; koolwaterstoffen, zoals pentaan, hexaan, heptaan, cyclohexaan, methylcyclohex-aan, octaan en minerale oliën; ethers, zoals methyl-tert-30 butylether, ethylether en ethyleenglycolmonoethylether; chloorkoolstoffen, zoals chloroform, methyleendichloride en ethyleendichloride; tetrahydrofuran; dimethylsulfoxide; N-methylpyrrolidinon; acetonitril; water en mengsels daar-van.
35 De bekledingsformulering omvat dikwijls toevoegmidde- len om aanbrengen te vergemakkelijken of om de duurzaamheid of stabiliteit van de bekleding te verbeteren. Bij 1025070- 206 voorkeur is elk toegepast bekleding’stoevoegmiddel niet-zuur. Voorbeelden van bekledingstoevoegmiddelen omvatten weekmakers, zoals minerale oliën, vaseline, lanolinealco-holen, polyethyleenglycol, polypropyleenglycol, sorbitol 5 en triethanolamine; porievormers, zoals polyethyleenglycol, polyvinylpyrrolidon, polyethyleenoxide, hydroxyethyl-cellulose en hydroxypropylmethylcellulose; en glijmiddelen, zoals colloïdaal siliciumdioxide, talk en maïszet-.meel.
10 De bekleding kan worden gevormd op de vaste amorfe dispersie door de dispersie in contact te brengen met de bekledingsformulering met behulp van standaard bekledings-uitrusting, zoals gefluïdiseerd bed bekleders (b.v. Wür-ster bekleders of top-spraybekleders, verkrijgbaar bij 15 Glatt Air Technologies, Ine. te Ramsey, New Jersey en van Niro Pharma Systems te Bubendorf, Zwitserland) en roterende granulatoren (b.v. CF-Granulator, verkrijgbaar bij Freund Corp). In sommige gevallen wordt de vaste amorfe dispersie gegranuleerd voorafgaande aan bekleden met de 20 niet-zure bekleding.
In één werkwijze wordt een Würster gefluïdiseerd bed systeem toegepast. In dit systeem is een cilindrische verdeling (de Würster kolom) binnenin een conische product-houder in het apparaat geplaatst. Lucht gaat door een ver-25 deelplaat gelokaliseerd aan de bodem van de producthouder om de vaste amorfe dispersie te fluïdiseren, waarbij het grootste gedeelte van de opwaarts bewegende lucht gaat door de Würster kolom. De vaste amorfe dispersiedeeltjes worden in de Würster kolom getrokken, welke is uitgerust 30 met een atomiseerstraalpijp die de bekledingsformulering opwaarts.sproeit. De vaste amorfe dispersiedeeltjes worden bekleed als deze door de Würster kolom gaan, waarbij de vloeistof wordt verwijderd als de dispersiedeeltjes de ko- . lom verlaten.
35 Alternatief kan een top-sproeiwerkwijze worden toege past om de bekleding, aan te brengen. Bij deze werkwijze wordt de bekledingsformulering neerwaarts op de gefluïdi- 1025070" I ' 207 seerde dispersiedeeltjes gesproeid. De vloeistof verdampt van de beklede dispersiedeeltjes en de beklede dispersiedeelt jes opnieuw worden gefluïdiseerd in het apparaat. Bekleding gaat voort totdat de gewenste bekledingsdikte is 5 bereikt. In het algemeen heeft het de voorkeur dat de bekleding ten minste 1 pm dik, bij voorkeur ten minste 5 pm dik, en met meer voorkeur ten minste 10 pm dik is.
Bij een andere werkwijze wordt de bekleding aangebracht op de vaste amorfe dispersie met behulp van een 10 natte granuleringstechniek. Bij deze werkwijze wordt het bekledingsmateriaal eerst opgelost of gesuspendeerd in een granuleringsvloeistof. Dit granuleringsmengsel wordt vervolgens op de vaste amorfe dispersie gesproeid of daarmee gemengd, resulterend in een dunne laag van het bekledings-15 materiaal op het buitenoppervlak van de resulterende granules. De granuleringsvloeistof wordt uit de granules verwijderd in een daarop volgende droogstap.
De bekleding kan ook worden aangebracht met behulp van een hete smelt bekledingstechniek. Bij deze werkwijze 20 worden de bekledingsexcipiënten en toevoegmiddelen eerst gesmolten en' vervolgens op de dispersiedeelt jes gesproeid. In het algemeen wordt de hete smelt bekleding aangebracht in een gefluïdiseerd bed uitgerust met een top-sproei-rangschikking.
25 Een andere werkwijze voor het aanbrengen van een hete smelt bekleding aan de vaste amorfe dispersiedeeltjes is om een gemodificeerde smelt-geleerwerkwijze toe te passen. Bij deze werkwijze worden de dispersiedeeltjes gesuspendeerd in de gesmolten bekledingsexcipiënten, waarbij het 30 smeltpunt van de dispersie hoger is dan het smeltpunt van de bekledingsexcipiënten. Deze suspensie wordt vervolgens tot druppeltjes gevormd omvattend dispersiedeeltjes in hoofdzaak omgeven door de bekledingsexcipiënten. De druppeltjes worden in het algemeen gevormd door de toepassing 35 van een atomizer, zoals een roterende of draaiende schijf atomizer. De druppeltjes worden vervolgens afgekoeld om de 1025070- 208 bekledingsexcipiënten te geleren, waarbij de beklede dispersie wordt gevormd.
De bekleding kan ook worden aangebracht in een roterende granulator. In dergelijke inrichtingen roteren hori-5 zontale schijven met hoge snelheid, en vormen een roterende "streng" van dispersiedeeltjes aan de wanden van het vat. De bekleding wordt op deze streng gesproeid, waarbij de vaste amorfe dispersie wordt bekleed. Deze techniek kan worden toegepast met hete smelt en vloeistofgebaseerde 10 bekledingsoplossingen.
De HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling omvat de HMG-CoA-reductaseremmer en eventuele excipiënten, afhankelijk van de doseringsvorm die wordt bereid. De hoeveelheid van de HMG-CoA-reductaseremmer kan variëren volgens de gewens-15 te dosis van HMG-CoA-reductaseremmer. Bij voorkeur is de HMG-CoA-reductaseremmer kristallijn. De HMG-CoA-reductase-remmersamenstelling stabiliseert bij voorkeur de HMG-CoA-reductaseremmer, in het bijzonder tegen afbraak ten gevolge van de aanwezigheid van zure materialen in de dose-20 ringsvorm of verwerkingsomgeving, alsmede beschermt de HMG-CoA-reductaseremmer tegen fotochemische afbraak tijdens opslag.
In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat de HMG-CoA-reductaseremmer een stabilisatiemiddel. Het stabilisatie-25 middel stabiliseert de HMG-CoA-reductaseremmer door zuur gekatalyseerde afbraak te verminderen. Het stabilisatiemiddel kan een basisch anorganisch farmaceutisch aanvaardbaar zout zijn. Illustrerende zouten omvatten: zouten van calcium, zoals calciumcarbonaat en calciumhydroxide; zou-30 ten van magnesium, zoals magnesiumcarbonaat, magnesiumhy-droxide, magnesiumoxide, magnesiumsilicaat, magnesiumalu-minaat en aluminiummagnesiumhydroxide; zouten van lithium, zoals lithiumhydroxide en vergelijkbare lithiumverbindin-gen; of andere vergelijkbare geschikte zouten van aardal-35 kalimetalen. De basische anorganische zouten van calcium, lithium of magnesium kunnen worden toegepast in een ge- 1025070- 209 wichtsverhouding variërend tussen ongeveer 0,1 tot 1 en ongeveer 50 tot 1 zoutverbinding tot actief ingrediënt.
Een stabilisatiemiddel dat de voorkeur heeft is cal-ciumcarbonaat. De uitvinders hebben waargenomen dat de af-5 meting van de calciumcarbonaatdeeltjes relatief is,ten opzichte van de effectiviteit van calciumcarbonaat als een stabilisatiemiddel, waarbij kleinere deeltjesafmetingen resulteren in betere prestatie als een stabiliseringsmid-del. Voorkeurskwaliteiten van calciumcarbonaat zijn gepre-10 cipiteerde kwaliteiten van calciumcarbonaat met een deeltjesgrootte kleiner dan ongeveer 10 micron (pm). Illustrerende kwaliteiten van geprecipiteerd calciumcarbonaat omvatten Vicality Medium PCC en Vicality Heavy PCC verkrijgbaar bij Specialty Minerals, Pre-carb 15 verkrijgbaar van .. 15 Mutchler, en PCC-250.verkrijgbaar bij Partiele Dynamics.
De HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling kan ook, behalve een stabiliserend metaal of basisch alkalimetaal-zout, additionele excipiënten omvatten welke bekend zijn als geschikte middelen in de techniek omvattende combina-20 ties en concentraties zoals verder hieronder beschreven. In een voorkeursuitvoeringsvorm bevat de HMG-CoA-reduc-tasesamenstelling conventionele additionele materialen geschikt voor het vormen van een tablet. Dergelijke excipi-enten omvatten een verdunningsmiddel, bindmiddel en desin-25 tegratiemiddel. Antioxidanten kunnen ook worden opgenomen in de HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling om elke oxidatie van de geneesmiddelverbinding te voorkomen. Bijvoorbeeld zijn antioxidanten die zouden kunnen worden toegepast gebutyleerd hydroxyanisool, natriumascorbaat, gebuty-30 leerd hydroxytolueen, natriummetabisulfaat, appelzuur, citroenzuur en ascorbinezuur.
In één HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling omvat de samenstelling een stabilisatiemiddel, verdunningsmiddelen, desintegratiemiddelen en oppervlakteactieve stof. Het ba-35 sische excipiënt, calciumcarbonaat, is gevonden HMG-CoA-reductaseremmers, zoals atorvastatinecalcium, chemisch te stabiliseren. Microkristallijne cellulose en waterhoudende 1025070- 210 lactose worden toegepast als geschikte verdunningsmidde-len. Croscarmellosenatrium is aanwezig als een desintegra-tiemiddel. Het niet-ionische detergens Tween 80 wordt toegepast als een oppervlakteactieve stof. De samenstelling 5 bevat ook hydroxypropylcellulose als bindmiddel gekozen uit diverse toepasbare substanties zoals, d.w.z., poly-ethyleenglycol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalcohol, hy-droxymethylcellulose of hydroxypropylmethylcellulose. Als antioxidanten kunnen reagentia zoals gebutyleerd hydroxya-10 nisooi, natriumascorbaat, ascorbinezuur of andere eventueel in de samenstelling worden opgenomen. Magnesiumstea-raat kan worden gekozen uit een groep omvattende andere substanties zoals stearinezuur, palmitinezuur, talk of vergelijkbare smerende verbindingen.
15 Andere mogelijke en aanvullende ingrediënten zoals conserveermiddelen, droogmiddelen, glijmiddelen of kleur-middelen, de vakman bekend als conventioneel kunnen eventueel in de HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling worden opgenomen.
20 In één aspect omvat de HMG-CoA-reductaseremmersamen- stelling de volgende concentratietrajecten van ingrediënten op gewichtsbasis: de HMG-CoA-reductaseremmer is in het traject van ongeveer 1 % tot ongeveer 50 %; calciumcarbo-naat van ongeveer 5 % tot ongeveer 75 %; microkristallijne 25 cellulose van ongeveer 5 % tot ongeveer 75 %; waterhoudende lactose van ongeveer 1 % tot ongeveer 80 %; croscarmellosenatrium van ongeveer 1 % tot ongeveer 15 %; hydroxypropylcellulose van ongeveer 0,5 % tot ongeveer 6 %; Tween 80 van ongeveer 0,1 % tot ongeveer 4 %; magnesiumstearaat 30 van ongeveer 0,25 % tot ongeveer 2 %; en natriumascorbaat van ongeveer 0,0 % tot ongeveer 3 %.
Een HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling die meer voorkeur heeft omvat de volgende benaderde concentraties van ingrediënten op gewichtsbasis: ongeveer 13-,9 gew.% van 35 de HMG-CoA-reductaseremmer atorvastatinehemicalciumtrihy-draat; ongeveer 42,4 gew.% calciumcarbonaat; ongeveer 17,7 gew.% microkristallijne cellulose; ongeveer 19,2 gew.% 025070’ 211 voorgelatineerd zetmeel; ongeveer 2,5 gew.% hydroxypropyl-cellulose; en ongeveer 0,5 gew.% Tween 80.
De HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling kan worden gevormd met behulp van elke conventionele werkwijze voor 5 het combineren van de HMG-CoA-reductaseremmer en excipiën-ten. Illustrerende werkwijzen omvatten natte en droge granulering. Als natte granulering wordt toegepast, wordt een stabilisatiemiddel zoals calciumcarbonaat bij voorkeur opgenomen om chemische afbraak van de HMG-CoA-reductase-10 remmer op een aanvaardbaar niveau te houden.
Eén illustrerende werkwijze voor het vormen van de HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling omvat (a) malen van een overmaat van het geneesmiddel, (b) oplossen van ten minste één bindmiddeltoevoegmiddel in waterige oppervlak-15 teactieve stof oplossing; (c) mengen van het gemalen geneesmiddel met ten minste één geneesmiddel-stabiliserend toevoegmiddel en ten minste één verdunningstoevoegmiddel met het geneesmiddel-stabiliserende toevoegmiddel en één helft van een desintegratietoevoegmiddel in een roterend 20 mengvat uitgerust met een hakinrichting; (d) granuleren van het gemengde geneesmiddelingrediëntmengsel van stap (c) met de oppervlakteactieve stof/bindmiddeloplossing van stap (b) in geleidelijke stappen in het met een hakker uitgeruste mengvat; (e) drogen van het gegranuleerde ge-25 neesmiddelmengsel gedurende de nacht bij ongeveer 50°C; (f) zeven van het gedroogd gegranuleerde geneesmiddelmeng-sel; (g) tuimel-mengen van het gezeefde geneesmiddelmeng-sel met de overblijvende hoeveelheid van het desintegratietoevoegmiddel; (h) afzonderlijk mengen van een hoeveel-30 heid van het geneesmiddelmengsel van stap (g) met. magnesi-umstearaat, zeven daarvan, en terugvoeren daarvan naar het geneesmiddelmengsel van stap (g) en tuimel-mengen van het gehele geneesmiddelmengsel.
In een andere uitvoeringsvorm omvat de HMG-CoA-reduc-35 taseremmersamenstelling de HMG-CoA-reductaseremmer bekleed met een beschermende bekleding. In deze uitvoeringsvorm worden kristallen van de HMG-CoA-reductaseremmer of granu- 1 025070" 212 les die de HMG-CoA-reductaseremmer en eventuele excipiën-ten omvatten bekleed met een beschermende bekleding. Dezelfde hierboven beschreven beschermende bekledingen en bekledingswerkwijzen voor het aanbrengen van een bescher-5 mende bekleding op de vaste amorfe dispersie kunnen worden toegepast om de HMG-CoA-reductaseremmer te bekleden.
De eenheidsdoseringsvorm wordt gevormd door de CETP-remmersamenstelling te combineren met de HMG-CoA-reduc-taseremmersamenstelling zodanig dat de vaste amorfe dis-10 persie en HMG-CoA-reductaseremmer in hoofdzaak gescheiden zijn in de doseringsvorm.
In één uitvoeringsvorm worden de CETP-remmersamenstelling en HMG-CoA-reductaseremmersamenstel-ling met elkaar gemengd en vervolgens gecomprimeerd om de 15 doseringsvorm, zoals tabletten, capletten of pillen te vormen. Vrijwel elke werkwijze kan worden toegepast om de samenstellingen te mengen, met dien verstande dat de vaste amorfe dispersie en de HMG-CoA-reductaseremmer in hoofdzaak gescheiden blijven in de doseringsvorm. Bijvoorbeeld 20 kunnen de samenstellingen worden gemengd in roterende man-telmengers, vaste mantelmengers, planeetpeddelmengers, en twee-mantelmengers, alle in de techniek bekend.
De gecomprimeerde doseringsvormen kunnen worden gevormd met behulp van elk van een ruime verscheidenheid aan 25 pressen toegepast bij de fabricage van farmaceutische do-, seringsvormen, Voorbeelden omvatten enkelvoudig pons persen, roterende tabletpersen, en meerlagige roterende ta-bletpersen, alle algemeen bekend in de techniek. Zie Remington's Pharmaceutical Sciences (18e uitgave, 1990). De 30 gecomprimeerde doseringsvorm kan elke vorm hebben, waaronder rond, ovaal, langwerpig, cilindrisch of driehoekig de bovenste en onderste oppervlakken van de gecomprimeerde doseringsvorm kunnen vlak, rond, concaaf of convex zijn.
Indien gevormd door compressie, heeft de doserings-35 vorm bij voorkeur een "sterkte" van ten minste 5 kilopond (Kp) /cm2), en met meer voorkeur 7 Kp/cm2. Hier is "sterkte" de breukkracht, ook bekend als de tablet"hardheid", ver- 1025070= 213
J
eist om een tablet gevormd uit de materialen te breken, gedeeld door de maximale doorsnedeoppervlak van de tablet loodrecht op die kracht. De breukkracht kan worden gemeten met behulp van een Schleuniger Tablet Hardness Tester, mo-5 del 6D. Om de gewenste sterkte te bereiken, dient het mengsel van de CETP-remmersamenstelling en HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling met voldoende kracht te worden gecomprimeerd bij het vormen van de doseringsvorm onder het verzekeren dat de vaste amorfe dispersie en HMG-10 CoA-reductaseremmer in hoofdzaak gescheiden blijven in de doseringsvorm. De compressiekracht vereist om deze sterkte te bereiken zal afhangen van de afmeting van de tablet, maar zal in het algemeen groter zijn dan ongeveer Kp/cm2. Brosheid is een algemeen bekende maat van de weerstand van, 15 een doseringsvorm tegen oppervlakteafschuring welke gewichtsverlies in percentage meet na het onderwerpen van de doseringsvorm aan een gestandaardiseerde roerprocedure. Brosheidswaarden van 0,8 tot 1,0 % worden geacht de bovengrens van aanvaardbaarheid te vormen. Doseringsvormen met 20 een sterkte groter dan 5 Kp/cm2 zijn in het algemeen' zeer robuust, met een brosheid kleiner dan 0,5 %, bij voorkeur kleiner dan 0,1%.
In sommige uitvoeringsvormen omvat de eenheidsdose-ringsvorm ook een scheidingslaag die de CETP-remmer-25 samenstelling fysisch scheidt van de HMG-CoA-reductase-remmersarnenstelling. De scheidingslaag is bij voorkeur niet-zuur. Voorbeelden van geschikte materialen voor toepassing in- de scheidingslaag omvatten de hierboven vermelde als zijnde geschikt voor toepassing.bij het vormen van 30 een beschermende bekleding rond de vaste amorfe dispersie.
In één uitvoeringsvorm omvat de eenheidsdoseringsvorm een eerste granulaat omvattende de vaste amorfe dispersie van de CETP-remmer en het zure concentratie-versterkende polymeer gemengd met een tweede granulaat omvattende de 35 HMG-CoA-reductaseremmer, schematisch getoond als doseringsvorm 50 in FIG. 5. Hier wordt het CETP-remmergranu-laat 52 gemengd met het HMG-CoA-reductaseremmergranulaat 1025070- 214 j ' 54 en vervolgens gecomprimeerd tot de eenheidsdoserings-vorm.
De volgende werkwijze kan. worden toegepast om een dergelijke gecomprimeerde eenheidsdoseringsvorm te vormen.
5 Ten eerste worden de granules van de CETP-remmersamen-stelling bereid. Bijvoorbeeld kan een vaste amorfe dispersie die ongeveer 25 gew.% van de CETP-remmer [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbon-10 zuurethylester in een concentratie-versterkend polymeer, zoals hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsuccinaat (HPM-CAS) worden bereid via een sproeidroogwerkwijze. Vervolgens kan ongeveer 60,15 gew.% van de vaste amorfe dispersie, ongeveer 14,79 gew.% microkristallijne cellulose en 15 ongeveer 10,03 gew.% crospovidon 15 minuten worden gemengd in, bijvoorbeeld, een twee-mantelmenger. Vervolgens wordt ongeveer 0,25 gew.% magnesiumstearaat toegevoegd en het mengsel nog eens 5 minuten gemengd. Het mengsel kan vervolgens worden verdicht met behulp van een rollercompac-20 tor. De afmeting van de compacten kan vervolgens worden verminderd door malen. Vervolgens wordt ongeveer 14,78 gew.% dibasisch calciumfosfaat watervrij toegevoegd en on-^ geveer 5 minuten in een twee-mantelmenger gemengd, hetgeen de granules van de CETP-remmersamenstelling met een gemid-25 delde deeltjesgrootte van ongeveer 140 pm vormt.
Vervolgens worden de granules van de HMG-CoA-reduc-taseremmersamenstelling bereid. Bijvoorbeeld kunnen ongeveer 13,9 gew.% van de HMG-CoA-reductaseremmer atorvasta-tinehemicalciumtrihydraat; ongeveer 42,4 gew.% calciumcar-30 bonaat; ongeveer 17,7 gew.% microkristallijne cellulose; ut en ongeveer 19,2 gew.% voorgegelatineerde zetmeel worden gefluïdiseerd in een gefluïdiseerd bed granulator. Een waterige oplossing die ongeveer 2,5 gew.% hydroxypropylcel-lulose. en ongeveer 0,5 gew.% Tween 80 bevat wordt vervol-35 gens in het bed gesproeid· om granules te vormen. De granules worden vervolgens in het bed gedroogd om' het granula-tiewater te verwijderen. De afmeting van de granules kan 1025070- 215 vervolgens worden verminderd door malen om granules met een gemiddelde granuleafmeting van ongeveer 110 pm te vormen.
'Om een eenheidsdoseringsvörm omvattende 60 mgA van de 5 CETP-remmer en 40 mgA van de- HMG-CoA-reductaseremmer te vormen, worden vervolgens 399 mg van de CETP-remmergranu-les en 313 mg van de HMG-CoA-reductaseremmergranules gemengd in een twee-mantelmenger gedurende 10 minuten. Vervolgens wordt 1,8 mg van het smeermiddel magnesiumstearaat 10 aan het mengsel toegevoegd en een additionele 5 minuten gemengd. Gecomprimeerde tabletten die 713,78 mg materiaal bevatten worden vervolgens gevormd met behulp van een 0, 3301 inch (0, 8385 cm) bij 0, 6603 inch (1, 6772 cm) gemodificeerd ovaal werktuig. Compressie tot 20 kN resulteert 15 in een tablet met een hardheid van 8,2 kP. Gebaseerd op een tabletdoorsnedeoppervlak van 1,1 cm2 komt dit overeen met een tabletsterkte van 7,5 kP/cm2.
Alternatief kan het mengsel van de twee hierboven beschreven samenstellingen worden gevuld in een capsule, zo-20 als een harde of zachte gelatinecapsule of een capsule gemaakt van enig ander materiaal, b.v. zetmeel, om de een-heidsdoseringsvorm te vormen.
In een andere uitvoeringsvorm kan de eenheidsdose-ringsvorm worden gevormd met behulp van de volgende werk-25 wijze. Ten eerste kan de HMG-CoA-reductaseremmer worden gemengd met excipiënten en gegranuleerd met behulp van een droge of natte granuleringstechniek om granules van de HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling te vormen. De HMG-CoA-reductaseremmersamenstellingsgranules kunnen vervol-30 gens worden gemengd met de vaste amorfe dispersie omvattende de CETP-remmer en het zure concentratie-versterkende polymeer en eventueel excipiënten en het resulterende mengsel gegranuleerd met behulp van droge of natte granu-leringstechnieken. De resulterende granules die -de HMG-35 CoA-reductaseremmersamenstelling en de CETP-remmer-samenstelling omvatten kunnen vervolgens worden gecomprimeerd tot een tablet, caplet of pil, of de granules kunnen 1025070- 216 worden gevuld in een capsule, zoals èen harde of zachte gelatinecapsule.
In een andere uitvoeringsvorm kan de eenheidsdose-ringsvorm worden gevormd met behulp van de volgende werk-5 wijze. Ten eerste kunnen de vaste amorfe dispersie omvattende de CETP-remmer en het zure concentratie-versterkende polymeer worden gemengd met eventuele excipiënten en gegranuleerd met een droge of natte granuleringstechniek om granules van de CETP-remmersamenstelling te vormen. De 10 CETP-remmersamenstellingsgranules kunnen vervolgens worden gemengd met de HMG-CoA-reductaseremmer en eventuele excipiënten en het resulterende mengsel gegranuleerd met behulp van droge of natte granuleringstechnieken. De resulterende granules die de HMG-CoA-reductaseremmersamenstel-15 ling en de CETP-remmersamenstelling omvatten kunnen vervolgens worden gecomprimeerd tot een tablet, caplet of pil, of de granules kunnen worden gevuld in een capsule, zoals een harde of zachte gelatinecapsule.
In een andere uitvoeringsvorm kan de eenheidsdose-20 ringsvorm worden gevormd met behulp van de volgende werkwijze. Ten eerste kan de HMG-CoA-reductaseremmersamenstel-ling worden gecomprimeerd tot een tablet, caplet of pil; de resulterende gecomprimeerde tablet, caplet of pil kan vervolgens in een capsule worden geplaatst samen met de 25 CETP-remmersamenstelling. Alternatief kan de CETP-remmersamenstelling eerst worden gecomprimeerd tot een tablet,. caplet of pil. De resulterende gecomprimeerde tablet, caplet of pil kan vervolgens in een capsule worden geplaatst samen met de HMG-CoA-reductaseremmersamenstel-30 ling.
In een andere uitvoeringsvorm kan de eenheidsdose-ringsvorm worden gevormd met behulp van de volgende werkwijze. Ten eerste kan de HMG-CoA-reductaseremmersamenstel-ling worden gevormd in meerdere deeltjes met behulp van 35 algemeen in de techniek bekende werkwijzen, zoals door ex-trusie-bolvorming, cryogene pelletisering, sproeidrogen of smelt-geleren. Zie bijvoorbeeld, Remington: The Science 1025070- Ί 217 and Practice of Pharmacy, 20e uitgave (2000) . De resulterende meervoudige deeltjes kunnen vervolgens in een capsule worden geplaatst samen met de CETP-remmersamenstelling. Alternatief kan de CETP-remmersamenstelling eerst tot 5 meervoudige deeltjes worden gevormd en in een capsule geplaatst samen met de HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling. In een andere werkwijze kan de HMG-CoA-reductaseremmer-samenstelling worden gevormd tot meerdere deeltjes en kan ' de CETP-remmersamenstelling worden gevormd tot meerdere 10 deeltjes, welke vervolgens worden gemengd en in een capsule geplaatst.
In een andere uitvoeringsvorm is de eenheidsdose-ringsvorm in de vorm van een pakket. Het pakket omvat twee afzonderlijke samenstellingen: (1) één die de vaste amorfe 15 dispersie bevat, omvattende een CETP-remmer en een zuur concentratie-versterkend polymeer, en (2) één die de HMG-CoA-reductaseremmer bevat. Het pakket is zodanig ontworpen dat de HMG-CoA-reductaseremmer en de vaste amorfe dispersie in hoofdzaak gescheiden zijn. Het pakket omvat midde-20 len voor het bevatten van de gescheiden samenstellingen zoals een verdeelde houder, zoals een fles, buidel, doos, zak of andere in de techniek bekende houder, of een verdeeld foliepakket; de afzonderlijke samenstellingen kunnen echter ook aanwezig zijn in een enkelvoudige, onverdeelde 25 houder. Een voorbeeld van dit type pakket is een doordruk-verpakking waarin elke afzonderlijke blaar twee (of meer) tabletten bevat, waarbij één (of meer) tablet(ten) de CETP-remmersamenstelling omvat, en de tweede (of meer) tablet (ten) de HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling omvat. 30 In één uitvoeringsvorm is de HMG-CoA-reductaseremmersamen-stelling in de vorm van een gecomprimeerde tablet. In een andere uitvoeringsvorm is de CETP-remmersamenstelling in de vorm van een gecomprimeerde tablet. In een andere uitvoeringsvorm is de HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling in 35 de vorm vah meerdere deeltjes. In een andere uitvoeringsvorm is de CETP-remmersamenstelling in de vorm van meerde- 1025070- 218 re deeltjes. In het algemeen omvat het pakket aanwijzingen voor de toediening van de afzonderlijke bestanddelen.
Derhalve omvat in één uitvoeringsvorm de eenheidsdo-seringsvorm een pakket, waarbij het pakket omvat (1) een 5 therapeutisch effectieve hoeveelheid van een CETP-remmer in een CETP-remmersamenstelling; (2) een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een HMG-CoA-reductaseremmer in een HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling; en (3) een houder voor het bevatten van de CETP-remmersamenstelling en 10 de HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling.
Een voorbeeld van een dergelijk pakket, hierboven aangeduid, is een zogenaamde doordrukverpakking. Doordruk-verpakkingen zijn algemeen bekend in de verpakkingsindu-strie en worden ruim toegepast voor het verpakken van'far-15 maceutische eenheidsdoseringsvormen zoals tabletten, capsules en dergelijke. Doordrukverpakkingen bestaan in het algemeen uit een plaat relatief stijf materiaal bedekt met een folie van een bij voorkeur transparant kunststofmate-riaal. Tijdens de verpakkingswerkwijze worden inkepingen 20 in de kunststoffolie gevormd. De inkepingen hebben de afmeting en vorm van de tabletten of capsules die moeten worden verpakt. Vervolgens worden de tabletten of capsules in de inkepingen geplaatst en wordt de plaat relatief stijf materiaal afgesloten tegen het kunststoffolie aan 25 het vlak van het folie dat tegenover de richting is waarin de inkepingen werden gevormd. Als resultaat worden de tabletten of capsules afgesloten in de inkepingen tussen het kunststoffolie en de plaat. Bij voorkeur is de sterkte van de plaat zodanig dat de tabletten of capsules uit de door-30 drukverpakking kunnen worden verwijderd door handmatig druk uit te oefenen op de inkepingen waardoor een opening wordt gevormd in de plaat op de plaatsen van de inkepingen. Tablet(ten) of capsule (s) kunnen vervolgens via genoemde opening worden verwijderd.
35 Het kan gewenst zijn om een geheugensteun op het pak ket te verschaffen, b.v. in de vorm van getallen naast de tabletten of capsules waarbij de getallen overeenkomen met 1025070- 219 de dagen van het regiem tijdens welke de aldus gespecificeerde tabletten of capsules dienen te worden ingenomen. Een ander voorbeeld van een dergelijke geheugensteun is een kalender gedrukt op de kaart, b.v. als volgt "eerste 5 week, maandag, dinsdag, ...enz.... Tweede week, maandag, dinsdag, ...", enz. Andere 'variaties van geheugensteunen zullen gemakkelijk duidelijk zijn.
BEKLEDINGEN
10
De eenheidsdoseringsvorm kan eventueel worden bekleed met een conventionele algemeen in de techniek bekende bekleding. De bekledingen kunnen worden toegepast om smaak te maskeren, uiterlijk te verbeteren, doorslikken van de 15 doseringsvorm te vergemakkelijken, of om de afgifte van het geneesmiddel uit de doseringsvorm te vertragen, onderhouden of anderszins te regelen. Dergelijke bekledingen kunnen worden gefabriceerd met behulp van elk conventioneel middel waaronder gefluïdiseerdbed-bekleden, sproei-20 bekleden, pan-bekleden en poeder-bekleden met behulp van waterige of organische oplosmiddelen. Voorbeelden van geschikte bekledingsmaterialen omvatten sucrose, maltitol, celluloseacetaat, ethylcellulose, methylcellulose, natri-umcaboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxy-25 propylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polymetha-crylaten, polyacrylaten, polyvinylalcohol, polyvinylpyrro-lidon, cetylalcohol, gelatine, maltodextrine, paraffine-was, microkristallijne was en Carnaubawas. Mengsels van polymeren kunnen ook worden toegepast. Voorkeursbekledin-30 gen omvatten de commerciële waterige, bekledingsformulerin-gen Surelease® en Opadry® verkrijgbaar bij Colorcon Ine. (West Point, Pennsylvania).
In sommige gevallen is het, om slechte tolerantie te vermijden of om afbraak te vermijden, gewenst dat· genees-35 middelen in de eenheidsdoseringsvorm niet in de maag worden afgegeven. In deze gevallen kan de doseringsvorm ook worden overbekleed met een of meer pH-gevoelige bekle- 9025070- 220 dingssamenstellingen, gewoonlijk in de farmaceutische techniek aangeduid als "enterische" bekledingen, met behulp van conventionele procedures om de afgifte van geneesmiddel te vertragen totdat dit duodenum of de dunne .
5 darm bereikt. pH-gevoelige polymeren geschikt als enterische bekledingen omvatten die welke relatief onoplosbaar en ondoordringbaar zijn bij de pH van de maag, maar welke meer oplosbaar of désintegreerbaar of permeabel zijn bij de pH van het duodenum en de dunne darm. Dergelijke pH-10 gevoelige polymeren omvatten polyacrylamiden, ftalaatderi-vaten zoals zuur ftalaat of koolhydraten, amyloseacetaat-ftalaat, celluloseacetaatftalaat (CAP), andere cellulose-.esterftalaten, cellulose-etherftalaten, hydroxypropylcel-luloseftalaat (HPCP), hydroxypropylethylcelluloseftalaat 15 (HPECP), hydroxypropylmethylcelluloseftalaat (HPMCP), HPM-CAS, methylcelluloseftalaat (MCP), polyvinylacetaatftalaat (PVAcP), polyvinylacetaatwaterstofftalaat, natrium CAP, zetmeel zuur ftalaat, celluloseacetaattrimellitaat (CAT), styreen-maleïnezuurdibutylftalaatcopolymeer, styreen-male-20 ïnezuur/polyvinylacetaatftalaatcopolymeer, styreen- en ma-leïnezuurcopolymeren, polyacrylzuurderivaten zoals acryl-zuur en acrylestercopolymeren, polymethacrylzuur en esters daarvan, polyacryl- en methacrylzuurcopolymeren, schellak en copolymeren van vinylacetaat en crotonzuur.
25 Een voorkeursgroep ' van pH-gevoelige polymeren omvat CAP, PVAcP, HPMCP, HPMCAS, anionische acrylische copolymeren van methacrylzuur en methylmethacrylaat en copolymeren van acrylzuur en ten minste één acrylzuurester.
. Om de pH-gevoelige bekleding op de doseringsvorm aan .30 te brengen, wordt het pH-gevoelige polymeer eerst opgelost of gesuspendeerd in een geschikt oplosmiddel om een bekle-dingsoplossing te vormen. Nuttige oplosmiddelen voor dit doel omvatten ketonen, zoals aceton; alcoholen, zoals methanol, ethanol, isopropylalcohol, n-propylalcohol, en de 35 diverse isomeren van butanol; gechloreerde.koolwaterstoffen, .zoals methyleenchloride; water; en mengsels van deze oplosmiddelen. Het polymeer kan ook in het oplosmiddel 1025070“ 221 worden gesuspendeerd. De bekledingsoplossing kan ook een latex van het pH-gevoelige polymeer gesuspendeerd in een waterige oplossing omvatten.
De bekledingsoplossing kan ook een of meer weekmakers 5 bevatten, zoals polyethy'leenglycolen, triethylcitraat, propyleenglycolen, diethylftalaat, dibutylftalaat, castor-olie, triacetine en andere in de techniek bekende. De bekledingsoplossing kan ook een of meer emulgatoren bevatten, zoals polysorbaat-80. Bekleding wordt uitgevoerd op 10 conventionele wijze, in het algemeen door dopen, sproei-bekleden of pan-bekleden,
De bekledingsoplossing kan ook een base of buffer bevatten, zoals de hierboven besproken. Toepassing van een base of buffer zal verzekeren dat de pH van de bekledings-15 oplossing niet zo laag is dat chemische afbraak van de HMG-CoA-reductaseremmer wordt verhoogd. Toepassing van een base of buffer kan ook worden toegepast om reactie van de bekledingsformulering met andere excipiënten in de dose-ringsvorm te minimaliseren.
20 De eenheidsdoseringsvorm volgens de onderhavige uit vinding kan worden toegepast om elke aandoening te behandelen, welke is onderworpen aan behandeling door het toedienen van een CETP-remmer en een HMG-CoA-reductaseremmer, · zoals beschreven in mede verleende, mede hangende Ameri-25 kaans octrooiaanvrage nr. 2002/0035125A1. Waarvan de be schrijving hierin door. verwijzing wordt opgenomen.
In één aspect worden de eenheidsdoseringsvormen volgens de onderhavige uitvinding toegepast voor antia-therosclerotische behandeling.
30 In een ander aspect worden de eenheidsdoseringsvormen volgens de onderhavige uitvinding toegepast voor het vertragen en/of stoppen van de voortgang van atheroscleroti-sche plakken.
In een ander aspect worden de eenheidsdoseringsvormen 35 volgens de onderhavige uitvinding toegepast voor het vertragen van de voortgang van atherosclerotische plakken in coronaire slagaderen.
1025070- 222
In een ander aspect worden de eenheidsdoseringsvormen volgens de onderhavige uitvinding voor het vertragen voor de voortgang van atherosclerotische plakken in carotide-slagaderen.
5 In een ander aspect worden de eenheidsdoseringsvormen volgens de onderhavige uitvinding toegepast voor het vertragen van de voortgang van atherosclerotische plakken in het perifere slagadersysteem.
In een ander aspect veroorzaken de eenheidsdoserings-10 vormen volgens de onderhavige uitvinding,· indien toegepast voor behandeling van atherosclerose, de regressie van atherosclerotische plakken.
In een ander aspect worden de eenheidsdoseringsvormen volgens de onderhavige uitvinding toegepast voor regressie 15 van atherosclerotische plakken in coronaire slagaderen.
In een ander aspect worden de eenheidsdoseringsvormen van de onderhavige uitvinding toegepast voor regressie van atherosclerotische plakken in carotideslagaderen.
In een ander aspect worden de eenheidsdoseringsvormen 20 volgens de onderhavige uitvinding toegepast voor regressie van atherosclerotische plakken in het perifere slagadersysteem.
In een ander aspect worden de eenheidsdoseringsvormen volgens de onderhavige uitvinding toegepast voor HDL ver-25 hogende behandeling, en antihyperlipidemische behandeling (waaronder LDL-verlaging).
In een ander aspect worden de eenheidsdoseringsvormen volgens de onderhavige uitvinding toegepast voor antiangi-nale behandeling.
30 In een. ander aspect worden de eenheidsdoseringsvormen volgens de onderhavige uitvinding toegepast voor hart-risicobehandeling.
Andere kenmerken en uitvoeringsvormen van de uitvin- ding zullen duidelijk worden uit de volgende voorbeelden, 35 welke gegeven worden voor illustratie van de uitvinding, in plaats van voor het beperken van de bedoelde omvang ervan.
10250703 223
VOORBEELDEN
Voorbeeld 1 5
Een granulaat . van de HMG-CoA-reductaseremmer ator-vastatine en een granulaat van een vaste amorfe dispersie die een CETP-remmer en een concentratie-vers.terkend polymeer bevat werden elk afzonderlijk gevormd. De twee 10 granulaten werden gecombineerd en opgeslagen bij 50°C en 75 % relatieve vochtigheid gedurende 3 weken. De stabiliteit van atorvastatine werd genietenen gevonden te zijn verbeterd ten opzichte van een controlesamenstelling.
De volgende werkwijze werd toegepast om een gesproei-15 droogde dispersie te vormen die 25 gew.% [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl- 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethylester (torcetrapib) en 75 gew,% hydroxypropylmethyl-celluloseacetaatsuccinaat (medium granulaire kwaliteit 20 verkrijgbaar bij Shin Etsu, gelokaliseerd in Japan) (hierin aangeduid als "HPMCAS-MG") te vormen. Ten eerste werd een sproeioplossing gevormd die 25 g torcetrapib, 75 g HPMCAS-MG en 900 g aceton bevatte. De sproeioplossing werd gepompt met behulp van een hoge-drukpomp (Zenith Z-Drive 25 2000 High-Pressure Gear Pump) aan een sproeidroger (Niro type XP Portable Spray-Dryer met en Liquid-Feed Process Vessel [PSD-1]) uitgerust met een drukatomizer (Spraying Systems Pressure Nozzle and Body (SK 79-16)). De PSD-1 was uitgerust met een 9-inch kameruitbreiding. De sproeidroger 30 was ook uitgerust met een diffundeerplaat met een 1 % open oppervlak. De straalpijp zat vlak met de diffundeerplaat tijdens bedrijf. De sproeioplossing werd naar de sproeidroger gepompt met ongeveer 185 g/min, met een atomiseer-druk van ongeveer 280 psi. Drooggas (stikstof) werd door 35 de diffundeerplaat gecirculeerd bij . een inlaattemperatuur van ongeveer 98°C. Het verdampte oplosmiddel en nat drooggas verliet de sproeidroger bij een temperatuur van 31 ± 1025070- 224 4°C. De gesproeidroogde dispersie gevormd met behulp van deze werkwijze werd opgevangen in een cycloon, en had een specifiek bulkvolume van ongeveer 5 cm3/g. De vaste amorfe dispersie werd nagedroogd met behulp van een Gruenberg en-5 kelvoudige-doorgangconvectieschoteldroger werkend bij 40°C gedurende ongeveer 16 uur.
De gesproeidroogde vaste amorfe dispersie werd geëvalueerd in een in vitro oplostest met behulp van een micro-centrifugemethode. Bij deze test werd 7,2 mg van de ge-10 sproeidroogde vaste amorfe dispersie in een microcentrifu-gebuis geplaatst. De buis werd in een ultrageluidbad geplaatst bij 37°C, en 1,8 ml fosfaat-gebufferde zoutoplossing (PBS) bij pH 6,5 en 290 mOsm/kg werd toegevoegd, resulterend iri een torcetrapibconcentratie van 1000 pg/ml 15 als alle geneesmiddel zou zijn opgelost. Het monster werd snel gemengd met behulp van een vortexmenger gedurende ongeveer 60 seconden. Het monster werd gecentrifugeerd bij 13.000 g bij 37°C gedurende 1 minuut. De resulterende bovenstaande oplossing werd vervolgens bemonsterd en 1:6 (op 20 volumebasis) verdund met methanol en vervolgens geanalyseerd met behulp van hoge prestatie vloeistofchromatogra-fie (HPLC) . De inhoud van de buis werd gemengd op de vortexmenger en men liet deze ongestoord bij 37°C staan totdat het volgende monster werd genomen. Monsters werden 25 verzameld na 4, 10, 20, 40, 90 en 1200 minuten. De concentraties van geneesmiddel verkregen in deze monsters worden getoond in Tabel 1, welke het. gemiddelde van duplotests voorstellen.
Als een controle werd een in vitro oplostest uitge-30 voerd met behulp van de hierboven beschreven procedures behalve dat 1,8 mg kristallijn geneesmiddel werd toegepast. De concentraties van geneesmiddel verkregen in in vitro oplostests worden getoond in Tabel 1.
35 1025070" i ' 225 5.: __ Tabel 1_______
Monster · Tijd Torcetrapib- AUC
(min) concentratie (min-pg/ml) ______________(pg/ml)__
Vaste amorfe 0 0 0 dispersie 4 328 660 10 701 3.700 20 781 11.200 40 805 27.000 90 780 66.600 ___;__ 1200 439 743.200
Kristallijn genees- 0 0 0 middel 4 <1 <2 10 <1 < 8 20 <1 <15 40 <1 < 38 90 <1 < 88 _ 1200 - 1 <1__< 1200
De resultaten van deze oplostests worden samengevat .10 in Tabel 2, welke de maximale concentratie van torcetrapib in oplossing toont gedurende de eerste 90 minuten van de test (MDC90), het oppervlak onder de waterige concentratie tegen tijdkromme na 90 minuten (AUC9.0), en de concentratie . bij 1200 minuten (C1200) · 15 20 1025070- 5 226 _ ' _ Tabel 2___ '
Monster Water- Torce- Recep- MDC90 AUC90 C1200 oplosbaar trapib- torop- (pg/ml) (min- (pg/ml) polymeer conc. in lossing pg/ml) de dispersie (gew.%) __
Vaste HPMCAS-MF 25 PBS 805 66.600 439 amorfe dispersie ______
Kristal- geen NA PBS <1 <88 <1 lijn ge-neesmid- del_______. __
De resultaten samengevat in Tabel 2 tonen dat de vas-10 te amorfe dispersie concentratieversterking'verschafte ten opzichte van kristallijn geneesmiddel. De vaste amorfe dispersie verschafte een CmaX(9o-waarde die meer dan 805 — voudig die van het kristallijne geneesmiddel was,, en een AUCgo-waarde die meer dan 756-voudig die van het kristal-15 lijne geneesmiddel was.
Een granulaat van de bovenstaande torcetrapibdisper-sie werd gemaakt met de volgende samenstelling: 60 gew.% vaste amorfe dispersie; 14,8 gew.% microkristallijne cellulose (Avicel PH105, verkrijgbaar bij FMC Corp., Phila-20 delphia, Pennsylvania); 10,0 gew.% crospovidon (Polyplas-. don, verkrijgbaar bij International Specialty Products, Wayne, New Jersey); 14,8 gew.% dibasisch calciumfosfaat watervrij (A-Tab, verkrijgbaar bij Rodia, Ine., Cranbury, New Jersey); en 0,5 gew.% magnesiumstearaat. Eerst werden 1025070- 227 J' de vaste amorfe dispersie, microkristallijne cellulose en crospovidon toegevoegd aan een 8-kwart dubbel-mantelmenger en 15 minuten gemengd. De helft van het magnesiumstearaat werd toegevoegd, en het mengsel werd 5 minuten gemengd.
5 Het mengsel werd roller-gecompacteerd met behulp van een TF-minirollercompactor met een rollerdruk van 450 psi, een. rollersnelheid van 4 rpm, een augersnelheid van 25 rpm, en een doellintdikte van 0,07 tot 0,08-inch. Het mengsel werd vervolgens gemalen met behulp van een M5A molen met behulp 10 van een 0,033 inch Cortidurzeef, bij 500 rpm, met de staaf-kop in de mesrichting. Vervolgens werd het granulaat toegevoegd aan een 8-kwart dubbel-mantelmenger en 15 minuten gemengd. Dicalciumfosfaat werd toegevoegd, en het mengsel werd 15 minuten gemengd. De overblijvende helft van het 15 magnesiumstearaat werd toegevoegd, en het mengsel werd 5 minuten gemengd. Het resulterende granulaat vormde de CETP-remmersamenstelling.
Een granulaat van atorvastatinecalcium werd gemaakt met behulp van de volgende werkwijze. Het granulaat bevat-20 te 13,9 gew.% atorvastatinetrihydraathemicalciumzout, 42,4 gew.% calciumcarbonaat (Pre-carb 150, verkrijgbaar bij Mutchler.Inc., Westwood, NJ), 17,7 gew.% microkristallijne cellose (Avicel PH 101, FMC Corp.), 3,8 gew.% croscarmel-losenatrium (AcDiSol, FMC Corp.), 0,5 gew.% polysorbaat 80 25 (Crillet 4HP, Croda, Parsippany, NJ), 2,6 gew.% hydroxy-propylcellulose (Klucel EF, Hercules, Wilmington, DE), en 19,2 gew.% voorgelatineerd zetmeel (Starch 1500, verkrijgbaar bij Colorcon, Inc., West Point, PA). Om het granulaat te vormen, 'werden het atorvastatinecalcium, calciumcabo-30 . naat, microkristallijne cellulose en zetmeel in een geflu-idiseerdbed-granuleerapparaat geladen. Een granuleervloei-stof die het polysorbaat 80 en hydroxypropylcellulose opgelost in water omvatte werd in het gefluïdiseerde materiaal gesproeid om de granules te vormen. Het toegepaste ge-35 wicht van water was gelijk aan de helft van het gewicht van het granulaat. Het granulaat werd vervolgens gedroogd in het gefluïdiseerde bed met behulp van lucht met een in- 102507(½ 228 laattemperatuur van ongeveer 45°C totdat een eindpunt van minder dan 2 % waterverlies na drogen was bereikt. De granules werden vervolgens gemalen met behulp van een Fitzpatrick M5A molen. De molen was uitgerust met een ~0,03-inch 5 raspplaat en een raspstaaf werkend bij ongeveer 500 rpm in een messen-voorwaarsrichting (tegen de klok in). De gemiddelde deeltjesgrootte van de granules was ongeveer 105 pm met behulp van zeefanalyse. Deze samenstelling omvatte de HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling.
10 Om Voorbeeld 1 te vormen, werden 86 gew.% van de CETP-remmersamenstelling en 14 gew.% van de HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling met elkaar gemengd in een dubbel-mantelmenger, gezeefd, wederom gemengd, en vervolgens tot klompjes gecomprimeerd. De klompjes werden ver-15 volgens gemalen met behulp van een mortier en stamper. Het zure concentratie-versterkende polymeer HPMCAS omvatte 38,7 gew.% Voorbeeld 1, en atorvastatinecalcium omvatten 1,96 gew.% Voorbeeld 1 voor een HPMCAS/atorvastatine verhouding van 19,7 (gew/gew).
20 Controle 1 bestond uit een mengsel van kristallijn atorvastatinecalcium (2 gew.%) en de CETP-remmer vaste amorfe dispersie (98 gew.%). Het kristallijne atorvastatinecalcium en de vaste amorfe dispersie werden met elkaar gemengd in een Turbulamenger, gezeefd, wederom gemengd, en 25 vervolgens tot klompjes gecomprimeerd. De klompjes werden vervolgens gemalen met behulp van een mortier en stamper. Het zure concentratie-versterkende polymeer HPMCAS omvatte 73,5 gew.% van Controle 1, en atorvastatinecalcium omvatte 2 gew.% van Controle 1, voor een HPMCAS/atorvastatine ver-30 houding van 36,8 (gew/gew).
Controle 2 bestond uit een mengsel van kristallijne atorvastatine (1,42 gew.%), de CETP-remmerdispersie (62,50 gew.%), en alle excipiënten toegepast voor beide granulaten (calciumcarbonaat - 4,32 gew.%, croscarmellosenatrium 35 - 0,39 gew.%, microkristallijne cellulose - 3,07 gew.%, voorgegelatineerd zetmeel - 1,95, polysorbaat 80 - 0,05 gew.%, hydroxypropylcellulose - 0,26, crospovidon - 10,42, 1025070' 229 magnesiumstearaat - 0,26, dicalciumfoisfaat - 15,36 gew.). De materialen werden gemengd in een Turbulamenger, gezeefd, wederom gemengd en vervolgens tot klompjes gecomprimeerd. De klompjes werden vervolgens gemalen met behulp 5 van een mortier en 'stamper. Het zure concentratie-versterkende polymeer HPMCAS omvatte 46,9 gew.% Controle 2, en atorvastatine omvatte 1,42 gew.% van Controle 1, voor een HPMCAS/atorvastatine verhouding van 33,0 (gew/gew).
10 Voorbeeld 1, en Controles 1 en 2 werden opgeslagen bij 50 °C en 75 % relatieve vochtigheid gedurende 3 weken om.de snelheid van chemische en fysische veranderingen optredend in de materialen te verhogen om een langere opsla-ginterval te simuleren in een typerende opslagomgeving.
15 Volgend op opslag werden de monsters geanalyseerd op atorvastatinezuiverheid met behulp van HPLC. Om de monsters te analyseren met behulp van HPLC werd een monster van de samenstelling dat ongeveer 0,4 mgA atorvastatine bevatte toegevoegd aan een oplossend oplosmiddel. Het op-20 lossende oplosmiddel werd gemaakt door 140 ml 50 mM ammo-niumacetaat (pH 7,0), 600 ml acetonitril en 250 ml methanol te combineren. Mobiele fase Δ werd gemaakt door 3 ml azijnzuur toe te voegen aan 530 ml water, bijstellen tot pH 4,0 met ammoniumhydroxide, vervolgens toevoegen van 270 25 ml acetonitril en 200 ml tetrahydrofuran. Mobiele fase B werd gemaakt door toevoegen van 1 ml azijnzuur aan 100 ml water, toevoegen van de helft van de hoeveelheid ammoniumhydroxide toegepast om mobiele fase A bij te stellen, vervolgens toevoegen van 700 ml acetonitril en 200 ml te-30 trahydrofuran. De monsters werden geanalyseerd met behulp van een Waters Spherisorb ODS2 kolom, met een oplosmiddel-debiet van, 1,5 ml/min. Tabel 3 toont de gebruikte oplos-middelgradiënt.
35 i__ Tabel 3 _
Tijd__% A__%_B_ 1 0 100 0 1025070- 230 15__100_ 0 _35__0__100 . 50 O__100_ __51__100__0 60 100 1 0
De UV-absorptie van atorvastatine en atorvastatine-verontrèinigingen werden gemeten bij een golflengte van 244 nm. De atorvastatinelactonverontreiniging eluerend na 5 ongeveer 10,4 minuten werd gekozen als de basis voor vergelijking. Alle verontreinigingspiekoppervlakken werden opgeteld en de lactonverontreiniging als percentage van totaal piekoppervlak werd berekend om de mate van afbraak te geven. Resultaten worden getoond in Tabel 4.
10 __Tabel 4_
Monster Mate van afbraak ____(gew. %)__
Voorbeeld 1__0,17_
Controle 1__1,55_
Controle 2___2, 66_
De resultaten uit Tabel 4 tonen dat het atorvastatine in het monster van Controle 1 (atorvastatine gemengd met 15 de CETP-remmer vaste amorfe dispersie) 1,55 gew.% lactonverontreiniging bevatte. Controle 2 (een mengsel dat kristallijn atorvastatine, CETP-remmer vaste amorfe dispersie en de excipiënten toegepast in beide granulaten bevatte) bevatte 2,66 gew.% lactonverontreiniging. Voorbeeld 1 20 toonde dat granuleren van het atorvastatine met excipiënten, vervolgens granuleren van de vaste amorfe dispersie met excipiënten, gevolgd door mengen van de twee granulaten, verbeterde atorvastatinestabiliteit verschafte. Een relatieve mate van verbetering in chemische stabiliteit 25 werd bepaald door de verhouding van de mate van afbraak van het geneesmiddel in de controlesamenstelling en de mate van afbraak van het geneesmiddel in Voorbeeld 1 te ne- 1025070- 231 men. Indien vergeleken met Controle 1, had Voorbeeld 1 een relatieve mate van verbetering van. 9,12 (1,55 gew.%/0,17 gew.%). Indien vergeleken met Controle 2, had Voorbeeld 1 een relatieve mate van verbetering van 15,6.
5
Voorbeelden 2 en 3
Om Voorbeeld 2 te vormen, werden gelijke gewichten van de gegranuleerde CETP-remmersamenstelling van Voor-10 beeld 1 en de gegranuleerde HMG-CoA-reductaseremmersamen-stelling van Voorbeeld 1 gemengd zoals beschreven in Voorbeeld 1 en werden 200 mg tabletten uit het mengsel gevormd. Het zure polymeer HPMCAS omvatte 22,5 gew.% van Voorbeeld 2, en atorvastatinecalcium omvatte 6,95 gew.% 15 van Voorbeeld 2, voor een verhouding van HPMCAS tot ator-vastatine van 3,24.
Om Voorbeeld 3 te vormen, werden tabletten die afzonderlijke lagen van de CETP-remmersamenstelling van Voorbeeld 1 en de HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling van 20 Voorbeeld 1 bevatten geproduceerd. Elk van de tabletten van Voorbeeld 3 bevatte 400 mg van het dispersiegranulaat in één laag en 288 mg van het atorvastatinegranulaat in een tweede laag. Het zure concentratie-versterkende polymeer HPMCAS omvatte 26,2 gew.% van Voorbeeld 3, en ator- 25 vastatine omvatten 5,82 gew.% van Voorbeeld 3 voor een HPMCAS tot atorvastatineverhouding van 4,5.
Voorbeelden 2 en 3 werden opgeslagen bij 50°C en 75 % relatieve vochtigheid gedurende 3 weken, en geanalyseerd met behulp van HPLC zoals hierboven beschreven. De resul-30 taten worden getoond in Tabel 5.
Tabel 5
Monster Mate van afbraak (gew.%)
Voorbeeld 2 _0,09_
Voorbeeld 3__0,04_ , r 1025070= 232
Voorbeeld 2 toont dat tabletten' gemaakt door eerst afzonderlijke granulaten te vormen (een die de vaste amorfe dispersie bevat en een die het atorvastatine bevat), en vervolgens de granulaten te mengen om een tablet te vor-5 men, verschaffen een doseringsvorm met verbeterde ator-vastatinestabiliteit. Vergelijken van Voorbeeld 2 met Controle 2 (een mengsel dat kristallijn atorvastatine CETP-remmerdispersie bevat, en de excipiënten toegepast in beide granulaten), was de relatieve mate van verbetering 10 29,6. Voorbeeld 3 toonde dat tabletten gemaakt door het vormen van afzonderlijke lagen van het vaste amorfe dis-persiegranulaat en het atorvastatinegranulaat verdere verbetering in atorvastatinestabiliteit verschafte. Voorbeeld 3 vergelijkend met Controle 2, was de relatieve mate van 15 verbetering 66,5.
Voorbeelden 4 tot 11
Eenheidsdoseringsvormen werden gemaakt met behulp van 20 de werkwijze beschreven voor Voorbeeld 2 met de uitzonderingen opgemerkt in Tabel 6. De eigenschappen van de tabletten worden gegeven in Tabel 7.
Tabel 6
Voorbeeld CETP- HMG-CoA- Tablet- Tablet Tablet Zuur po- remmer- reducta- gewicht CETP- ator- lymeer samen- seremmer- (mg) remmerdo- vastati- tot HMG- stelling samen- sering necalci- CoA- (gew.%) stelling (mg) umdosis reducta- (gew.%) (mg) seremmer- verhou-s ding (gew/gew)
Voorbeeld 71,65 28,10 278,45 30 10 8,3 4 *
Voorbeeld 24,11 75, 64__827,57 30 80 1,0 1025070- 233
Voorbeeld CETP- HMG-CoA- Tablet- Tablet Tablet Zuur ρο- remmer- reducta- gewicht CETP- ator- lymeer samen- seremmer- (mg) remmerdo- vastati- tot HMG-stelling samen- sering necalci- CoA- (gew.%) stelling (mg) umdosis reducta- (gew.%) (mg) seremmer- verhou- ding (gew/gew) 5*__'______
Voorbeeld 71,65 28,10 . 556,89 60 20 8,3 6*__^______
Voorbeeld 55,90 43,85 713,78 60 40 4,1 7 *__;_______.__
Voorbeeld 82,22 11,53 678,44 90 10 23,1 8*._______
Voorbeeld 78,75 51,00 1227,57 90 80 3,1 9*______________
Voorbeeld 90,84 8,91 878,45 120 10 33,0.
. 10*______________
Voorbeeld 83,40 16,36 956,89 120 20 16,5 11*____________ * 0,25 gew.% magnesiumstearaat werd gemengd met de twee samenstellingen voorafgaande aan het vormen van de tabletten.
__ Tabel. 7 __
Voorbeeld Gemodificeer- Tabletopper- Tablethard- Tabletsterkte de ovale ta- vlakte van heid (kP) (kP/cm2) bletgrootte doorsnede (cm x cm) (cm2)
Voorbeeld 4 0,6126 x 0,6 13,2 22,0 _______1,2253__;___
Voorbeeld 5 0,8806 x 1,2 31,9 26,6 ____1,7615___
Voorbeeld 6__0,7719 x 1,0 14,2 14,2 1025070’ 234
Voorbeeld Gemodificeer- Tabletopper- Tablethard- Tabletsterkte de ovale ta- vlakte van heid (kP) (kP/cm2) bletgrootte doorsnede (cm x cm) (cm2) _ ___ 1, 6492______
Voorbeeld 7 0,8385 x 1,1 8,2 7,5 _ 1,6772 __
Voorbeeld 8 0,8245 x 1,1 23,4 21,3 _1,6492____
Voorbeeld 9 1,0617 x 1,6 45,7 28,6 ;__1,8999 __-__
Voorbeeld 10 0,8987 x 1,3 8,6 6,6 .__ 1,7976 ________
Voorbeeld 11 0,9246 x 1,3 9,4 7,2 __1, 8491___1__
Monsters van de tabletten van Voorbeelden 6, 7, 10 en 11 werden opgeslagen gedurende 6 weken bij 40°C en 75 % RH. Tabel 8 geeft de concentratie van het ïactonafbraak-5 product in de tablet voorafgaande aan en na opslag, alsmede de mate van afbraak van het atorvastatinecalcium. Deze gegevens tonen dat vorming van de tabletten met behulp van gegranuleerde samenstellingen resulteert in lagere maten van afbraak voor atorvastatinecalcium.
10 __Tabel 8 _ _ '
Voorbeeld Afbraakproductconcentratie Mate van af- _(gew.%)___ braak (gew.%)
Voorafgaande Na opslag 6 aan opslag weken bij __.__40°C/75 RH__
Voorbeeld 6__0, 05__0,08__0,03
Voorbeeld 7 0,06__0,07__0, 01_
Voorbeeld 10__0,09__0,12__0,03_
Voorbeeld 11 0,03 0,10 [ 0,07
Voorbeeld 12 1025070“ 235
Een granulaat van de HMG-CoA-reductaseremmer ator-vastatine en een vaste amorfe dispersie die een CETP-remmer en een concentratie-versterkend; polymeer bevatte 5 werden gecombineerd en opgeslagen bij 40°C en 75 % relatieve vochtigheid gedurende 6 weken,. De samenstelling vertoonde aanvaardbare hoeveelheden chemische afbraak van de HMG-CoA-reductaséremmer.
Een gesproeidroogde vaste amorfe dispersie die 40 10 gew.% torcetrapib en 60 gew.% hydroxypropylmethylcellosea-cetaatsuccinaat (hoge granulaire kwaliteit verkrijgbaar bij Shin Etsu, gelokaliseerd in Japan) (hierin aangeduid als "HPMCAS-HG") bevatte werd gevormd met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 1 15 met de volgende uitzonderingen. De sproeioplossing bevatte 20 g torcetrapib, 30 g HPMCAS-HG en 450 g aceton. De sproeioplossing werd in de PSD-1 sproeidroger uitgerust meteen drukatomizer (Spraying Systems Pressure Nozzle and Body (SK 80-16)) gepompt. De PSD-1 was uitgerust mét een 20 9-inch kameruitbreiding. De sproeidroger werd ook uitgerust met een diffundeerplaat met een 1 % open oppervlak. De sproeioplossing werd gepompt naar de sproeidroger met ongeveer 145 g/min, met een atomiseerdruk van ongeveer 250 psi. Drooggas (stikstof) werd door de diffundeerplaat ge-25 circuleerd bij een inlaattemperatuur van ongeveer 97°C. het verdampte oplosmiddel en nat drooggas verliet de sproeidroger bij een temperatuur van 46°C. De vaste amorfe dispersie werd nagedroogd met behulp van een Gruenberg en-kelvoudige-doorgangconvectieschoteldroger werkend bij 40°C 30 gedurende ongeveer 16 uur.
De gesproeidroogde vaste amorfe dispersie werd geëvalueerd in een in vitro oplostest met behulp van een micro-centrifugemethode. In deze test werd 4,5 mg van de gesproeidroogde vaste amorfe dispersie in een microcentrifu-35 gebuis geplaatst. De buis werd in een ultrageluidbehande-lingsbad geplaatst bij 37°C, en 1,8 ml fosfaat-gebufferde zoutoplossing (PBS) bij pH 6,5 en 290 mOsm/kg werd toege- 1025070= 236 voegd, resulterend in een torcetrapibconcentratie van 1000 pg/ml als alle geneesmiddel zou zijn opgelost. Het monster werd snel gemengd met behulp van een vortexmenger gedurende ongeveer 60 seconden. Het monster werd gecentrifugeerd 5 bij 13.000 g bij 37°C gedurende 1 minuut. De resulterende bovenstaande oplossing werd vervolgens bemonsterd en 1:6 (op volumebasis) verdund met methanol en vervolgens geanalyseerd met behulp van hoge prestatie vloeistofchromato-grafie (HPLC) . De inhoud van de buis werd gemengd op de 10 vortexmenger en men liet deze ongestoord bij 37°C staan totdat het volgende monster werd genomen. Monsters werden opgevangen bij 4, 10, 20, 40, 90 en 1200 minuten. De concentraties aan geneesmiddel verkregen in deze monsters worden getoond in Tabel 9, welke het gemiddelde van duplo-15 tests voorstellen. De resultaten van tests met behulp van kristallijn geneesmiddel worden opgenomen in Tabel 9 voor vergelijking.
Tabel 9
Monster Tijd Torcetrapib- AUC
(min) concentratie (min-pg/ml) ___(pg/ml)__
Vaste amorfe .0 0 0 dispersie 4 .79 200 10 22 500 20 18 700 40 17 1.000 90 18 1.900 _ 1200 . 210 129.000
Kristallijn genees- 0 0 0 middel 4 <1 <2 10 <1 <8 20 < 1 < 18 40 <1 < 38 90 <1 <88 ______ 1200 < 1 < 1200 20 1025070- 237
De resultaten van deze oplostests worden samengevat in Tabel 10, welke de maximale concentratie van torcetra-pib in oplossing toont tijdens de eerste 90 minuten van de test (MDCgo), het oppervlak onder de waterige concentratie 5 tegen tijdkromme na 90 minuten (AUCgo), en de concentratie bij 1200 minuten (C1200) · ___________Tabel 10 _ , _
Monster Water- Torcetra- Receptor- MDCgo AUCg0 C1200 oplosbaar pibconc. oplossing (pg/ml) (min- (pg/tnl) polymeer in de pg/ml) dispersie (gew.%) ____
Vaste amor- HPMCAS-MF 40 PBS 79. 1900 210 fe dispersie ________
Kristallijn geen NA PBS <1 <88 <1 geneesmid- del' _______ 10 De resultaten samengevat in Tabel 10 tonen dat de vaste amorfe dispersie concentratieversterking ten opzichte van kristallijn geneesmiddel verschafte. De vaste amorfe dispersie verschafte een C^^go-waarde die groter dan 79-voudig die van het kristallijne geneesmiddel was, en 15 een AUC^-waarde die groter dan 21-voudig die van het kristallijne geneesmiddel was.
Om Voorbeeld 12 te vormen, werden 78 gew.% van de CETP-remmer vaste amorfe dispersie en 22 gew.% van de HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling van Voorbeeld 1 met el-20 kaar gemengd in een dubbel-mantelmenger, gezeefd, wederom gemengd, en vervolgens samengeperst in klompjes. Het zure concentratie-versterkende polymeer HPMCAS-HG omvatten 47 gew.% Voorbeeld 12, en atorvastatinecalcium omvatte 0,93 gew.% van Voorbeeld 12 voor een HPMCAS-25 HG/atorvastatineverhouding van 15 (gew/gew).
1025070- 238
Voorbeeld 12 werd opgeslagen bij' 40°C en 75 % relatieve vochtigheid gedurende 6 weken om de snelheid van chemische en fysische veranderingen optredend in de materialen te verhogen om een lagere opslaginterval in een ty- , 5 perende opslagomgeving te simuleren. Volgend op opslag werd het monster geanalyseerd op atorvastatinezuiverheid met behulp van HPLC zoals beschreven in Voorbeeld 1. De resultaten worden samengevat in Tabel 11 en tonen dat het monster een mate van afbraak van 0,16 gew.% had, hetgeen 10 demonstreert dat mengen van een HMG-CoA-reductaseremmergranulaat met een vaste amorfe dispersie resulteert in aanvaardbaar lage maten van afbraak van de HMG-CoA-reductaseremmer.
15 __ Tabel 11__
Voorbeeld Afbraakproductconcentratie Mate van af- (gew.%) braak (gew.%) . Voorafgaande Na opslag 6 aan opslag weken bij - _____40°C/75· RH__
Voorbeeld 12__0,05__0,21__0,16_
De termen en uitdrukkingen die zijn gebruikt in de voorgaande specificatie worden daarin gebruikt als termen van beschrijving en niet van beperking, en er is geen be-20 doeling, in het gebruik van dergelijke termen en uitdrukkingen, van het uitsluiten van equivalenten van de getoonde en beschreven kenmerken of gedeelten daarvan, waarbij moet worden ingezien dat de omvang van de uitvinding slechts wordt gedefinieerd en beperkt door de conclusies 25 die volgen.
1025070-

Claims (15)

1. Eenheidsdoseringsvorm, omvattende: (a) een cholesterylesteroverdrachtsproteïneremmersa- 5 menstelling, waarbij genoemde cholesterylester- overdrachtsproteïneremmersamenstelling een vaste amorfe dispersie van een cholesterylesterover-drachtsproteïneremmer en een zuur concentratie-versterkend polymeer omvat; en 10 (b) een HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling, omvat tende een HMG-CoA-reductaseremmer; waarbij genoemde vaste amorfe dispersie en ge-, noemde HMG-CoA-reductaseremmer in hoofdzaak van elkaar gescheiden zijn in de genoemde doserings- 15 vorm.
2. Eenheidsdoseringsvorm volgens conclusie 1, waarbij genoemde doseringsvorm een aantal granules van genoemde cholesterylesteroverdrachtsproteïneremmersa- 20 menstelling en een aantal granules van genoemde HMG- CoA-reductaseremmer samenstel ling omvat.
3. Eenheidsdoseringsvorm volgens conclusie 1, waarbij genoemde doseringsvorm ten minste twee lagen omvat, 25 waarbij ten minste een van genoemde lagen genoemde cholesterylesteroverdrachtsproteïneremmersamenstel-ling omvat en een andere van genoemde lagen genoemde HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling omvat.
4. Eenheidsdoseringsvorm volgens conclusie 1, waarbij ten minste een van genoemde cholesterylesterover- drachtsproteïneremmersamenstelling en genoemde HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling een niet-zure bekleding heeft. 35
5. Eenheidsdoseringsvorm volgens conclusie 1, waarbij genoemde doseringsvorm wordt gekozen uit de groep be- 1025070- staande uit een tablet, caplet, pil, capsule, poeder en een pakket omvattende een of meer tabletten, cap-letten, pillen, capsules, sachets, poeders, of oplossingen bedoeld om samen te worden ingenomen. 5
6. Eenheidsdoseringsvorm volgens conclusie 1, waarbij genoemde doseringsvorm ten minste een verschaft van: (a) een verbetering in de maximale concentratie van genoemde cholesterylesteroverdrachtsproteïnerem- 10 mer in een gebruiksomgeving van ten minste 1,25- voudig ten opzichte van een controlesamenstelling. in hoofdzaak bestaande uit genoemde choles-terylesteroverdrachtsproteïneremmer alleen; (b) een oppervlak onder de concentratie van genoemde 15 cholesterylesteroverdrachtsproteineremmer tegen tijdkromme in de gebruiksomgeving gedurende elke periode van ten minste 90 minuten tussen de tijd van inbrengen in de gebruiksomgeving en ongeveer 270 minuten volgend op inbrengen in de ge-20 bruiksomgeving die ten minste 2-voudig die van genoemde controlesamenstelling in hoofdzaak bestaande uit genoemde cholesterylesterover-drachtsproteïneremmer alleen is; (c) een maximale concentratie van genoemde choles- 25 terylesteroverdrachtsproteïneremmer in het bloed van ten minste 1,25-voudig ten opzichte van een controlesamenstelling in hoofdzaak bestaande uit genoemde cholesterylesteroverdrachtsproteïnerem-mer alleen; en 30 (d) een verbetering in de relatieve biobeschikbaar- heid van genoemde cholesterylesterover-.drachtsproteïneremmer in de gebruiksomgeving van ten minste 1,25-voudig ten opzichte van genoemde controlesamenstelling in hoofdzaak bestaande uit 35 genoemde cholesterylesteroverdrachtsproteinerem- mer alleen. 1025070-
7. Eenheidsdoseringsvorm volgens conclusie 1, waarbij genoemde samenstelling een verbetering in chemische stabiliteit van genoemde HMG-CoA-reductaseremmer verschaft ten opzichte van een controlesamenstelling in 5 hoofdzaak bestaande uit een gemengd mengsel van de afzonderlijke bestanddelen van genoemde cholestery-lesteroverdrachtsproteïneremmersamenstelling en de afzonderlijke bestanddelen van genoemde HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling. 10
8. Eenheidsdoseringsvorm volgens conclusie 1, waarbij genoemde HMG-CoA-reductaseremmer wordt gekozen uit de groep bestaande uit fluvastatine, lovastatine, pra-vastatine, atorvastatine, simvastatine, cerivastati- 15 ne, rivastatine, mevastatine, velostatine, compacti- ne, dalvastatine, fluindostatine, rosuvastatine, pi-tivastatine, dihydrocompactine, en farmaceutisch aanvaardbare vormen daarvan.
9. Eenheidsdoseringsvorm volgens conclusie 1, waarbij genoemde cholesterylesteroverdrachtsproteïneremmer wordt gekozen uit de groep bestaande uit de verbindingen met Formule I, Formule II, Formule III, Formule IV, Formule V, Formule VI, Formule VII, Formule 25 VIII, Formule IX, Formule X, Formule XI, Formule XII, Formule XIII, Formule XIV, Formule XV, Formule XVI, Formule XVII, Formule XVIII en Formule XIX.
10. Eenheidsdoseringsvorm volgens conclusie 1, waarbij 30 genoemd zuur concentratie-versterkend polymeer wordt gekozen uit de groep bestaande uit hydroxypropylme-thylcelluloseacetaatsuccinaat, hydroxypropylmethyl-cellulosesuccinaat, hydroxypropylcelluloseacetaatsuc-cinaat, hydroxyethyl-methylcellulosesuccinaat, hy-35 droxyethylcelluloseacetaat-succinaat, hydroxypropyl- methylcelluloseftalaat, hydroxyethylmethylcellulose-acetaatsuccinaat, hydroxyethylmethylcelluloseace- 1025070- taat.f talaat, carboxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, ethylcarboxymethylcellulose, carboxy- methylethylcellulose, celluloseacètaatftalaat, me-thylcelluloseacetaatftalaat, ethylcelluloseacetaat-5 ftalaat, hydroxypropylcelluloseacetaatftalaat, hy- droxypropylmethyl-celluloseacetaatftalaat, hydroxy-propylcelluloseacetaat-ftalaatsuccinaat, hydroxypro-pylmethylcelluloseacetaat-succinaatftalaat, hydroxy-propylmethylcellulosesuccinaat-ftalaat, cellulosepro- 10 pionaatftalaat, hydroxypropylcellulosebutyraatfta laat, celluloseacetaattrimellitaat, methylcellulosea-cetaattrimellitaat, ethylcelluloseacetaattrimelli-taat, hydroxypropylcelluloseacetaattrimellitaat, hy-droxypropylmethylcelluloseacetaatrimellitaat, hy- 15 droxypropylcelluloseacetaattrimellitaatsuccinaat, cellulosepropionaattrimellitaat, cellulosebutyraat-trimellitaat, celluloseacetaattereftalaat, cellulo-seacetaatisoftalaat, celluloseacetaatpyridinedicar-boxylaat, salicylzuurcelluloseacetaat, hydroxypro- 20 pylsalicylzuurcelluloseacetaat, ethylbenzoëzuurcellu- loseacetaat, hydroxypropylethylbenzoëzuurcellulosea-cetaat, ethylftaalzuurcelluloseacetaat, ethylnicoti-nezuurcelluloseacetaat, en ethylpicolinezuurcellulo-seacetaat, en mengsels daarvan. 25
11. Eenheidsdoseringsvorm volgens conclusie 1, waarbij ten minste een van genoemde cholesterylesterover-drachtsproteïneremmersamenstelling en genoemde HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling verder een base om- 30 vat.
12. Eenheidsdoseringsvorm volgens een der conclusies 1-9, waarbij genoemde cholesterylesteroverdrachtsproteï-neremmer torcetrapib is en genoemde HMG-CoA-reduc- 35 taseremmer atorvastatine is -of farmaceutisch aan vaardbare vormen daarvan. »102507 0“
13. Werkwijze voor het vormen van een eenheidsdoserings-vorm, omvattende: (a) het vormen van een vaste amorfe dispersie omvattende een cholesterylesteroverdrachtsproteïner- 5 emmer en een concentratie-versterkend polymeer; en (b) het combineren van genoemde vaste amorfe dispersie met een HMG-CoA-reductaseremmer om genoemde eenheidsdoseringsvorm te vormen; 10 waarbij genoemde vaste amorfe dispersie en genoemde HMG-CoA-reductaseremmer worden gecombineerd zodanig dat genoemde vaste amorfe dispersie, en genoemde HMG-CoA-reductaseremmer in hoofdzaak van elkaar gescheiden zijn in genoemde doseringsvorm. 15
14. Werkwijze volgens conclusie 13, waarbij genoemde stap (b) verder de stap omvat van het vormen van een aantal granules omvattende genoemde vaste amorfe dispersie, en verder de stap omvat van het vormen van een
20 HMG-CoA-reductaseremmersamenstelling, en vervolgens het mengen van genoemde HMG-CoA-reductaseremmersamen-stelling met genoemd aantal granules.
15. Werkwijze volgens conclusie 13, waarbij genoemde stap 25 (b) verder omvat het vormen van ten minste twee la gen, waarbij ten minste een van genoemde lagen genoemde vaste amorfe dispersie omvat en een ander van genoemde lagen genoemde HMG-CoA-reductaseremmer omvat . 30 1025070-
NL1025070A 2002-12-20 2003-12-18 Doseringsvormen omvattende een cetp-remmer en een hmg-coa-reductaseremmer. NL1025070C (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43534502P 2002-12-20 2002-12-20
US43534502 2002-12-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1025070A1 NL1025070A1 (nl) 2004-06-22
NL1025070C true NL1025070C (nl) 2010-04-06

Family

ID=32682223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1025070A NL1025070C (nl) 2002-12-20 2003-12-18 Doseringsvormen omvattende een cetp-remmer en een hmg-coa-reductaseremmer.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7897175B2 (nl)
EP (1) EP1581210B1 (nl)
JP (1) JP2006512359A (nl)
KR (1) KR20050088190A (nl)
CN (1) CN1728995A (nl)
AR (1) AR042534A1 (nl)
AT (1) ATE389396T1 (nl)
AU (1) AU2003286372A1 (nl)
BR (1) BR0317593A (nl)
CA (1) CA2509688A1 (nl)
CO (1) CO5590898A2 (nl)
DE (1) DE60319877T2 (nl)
ES (1) ES2300628T3 (nl)
GT (1) GT200300295A (nl)
IL (1) IL169090A0 (nl)
NL (1) NL1025070C (nl)
NO (1) NO20052779L (nl)
PE (1) PE20040970A1 (nl)
PL (1) PL377606A1 (nl)
RU (1) RU2005119176A (nl)
TW (1) TW200420301A (nl)
UY (1) UY28134A1 (nl)
WO (1) WO2004056359A1 (nl)
ZA (1) ZA200504123B (nl)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
BR0210505A (pt) * 2001-06-21 2004-05-18 Pfizer Prod Inc Formulações auto-emulsionantes de inibidores da proteìna de transferência de ésteres de colesterilo
AU2002309172A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-08 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies
WO2006046623A1 (ja) * 2004-10-25 2006-05-04 Japan Tobacco Inc. 溶解性及び安定性の改善された固形製剤及びその製造方法
ATE439347T1 (de) * 2004-11-23 2009-08-15 Warner Lambert Co 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptansäure- derivate als hmg-co-a-reductase-inhibitoren zur behandlung von lipidemia
WO2006085217A2 (en) * 2005-02-08 2006-08-17 Pfizer Products Inc. Solid adsorbates of hydrophobic drugs
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US8828438B2 (en) 2005-05-31 2014-09-09 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase
US8486456B2 (en) 2005-08-08 2013-07-16 Abbott Gmbh & Co., Kg Itraconazole compositions with improved bioavailability
US20090028938A1 (en) * 2005-08-08 2009-01-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Dosage forms with improved bioavailability
DE102005049293A1 (de) * 2005-10-15 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Kombinationspräparate von Salzen oder o-Acetylsalicylsäure
US7351853B2 (en) * 2006-01-23 2008-04-01 Albion Advanced Nutrition Method of manufacturing a granular mineral composition
KR100791256B1 (ko) * 2006-03-17 2008-01-03 주식회사 대웅제약 약학적으로 유용하고 안정한 아토바스타틴 고체분산체 및이를 포함하는 조성물
US20070269503A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-22 James Walter Burgess Combinations of HMG CoA reductase inhibitors and negatively charged phospholipids and uses thereof
US20100029743A1 (en) * 2006-09-27 2010-02-04 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Atorvastatin pharmaceutical compositions
WO2008065506A2 (en) * 2006-11-29 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles comprising enteric polymers and casein
AR071706A1 (es) * 2008-05-15 2010-07-07 Otsuka Pharma Co Ltd Una formulacion farmaceutica de cilostazol solida de liberacion sostenida y metodo de preparacion.
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
US9107983B2 (en) 2010-10-27 2015-08-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoconductive matrices comprising statins
US8877221B2 (en) 2010-10-27 2014-11-04 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoconductive matrices comprising calcium phosphate particles and statins and methods of using the same
BR112013010704B8 (pt) * 2010-11-04 2021-11-09 Hoffmann La Roche Composição compreendendo s-[2-([[1-(2-etil-butil)-ciclohexil]-carbonil]amino)fenila]2-metilpropanotioato e croscarmelose de sódio
KR101298788B1 (ko) * 2011-03-15 2013-08-22 보령제약 주식회사 안정성이 개선된 복합제제
US9308190B2 (en) 2011-06-06 2016-04-12 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions to enhance bone growth comprising a statin
US8313774B1 (en) 2012-06-26 2012-11-20 Magnifica Inc. Oral solid composition
AU2015307306B2 (en) * 2014-08-28 2021-01-21 Newamsterdam Pharma B.V. Pharmaceutical composition and therapeutic combination comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and HMG CoA reductase inhibitors
JP2019131472A (ja) * 2016-05-31 2019-08-08 興和株式会社 医薬組成物

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000038722A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. COMBINATIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS
US6310075B1 (en) * 1998-09-17 2001-10-30 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
WO2002011710A2 (en) * 2000-08-03 2002-02-14 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
WO2002013797A2 (en) * 2000-08-15 2002-02-21 Pfizer Products Inc. Therapeutic combination of a cetp inhibitor and atorvastatin
WO2002100394A1 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Galephar M/F Oral pharmaceutical composition containing a statin derivative
WO2004004778A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-15 Pfizer Products Inc. Use of cetp inhibitors and optionally hmg coa reductable inhibitors and/or antihypertensive agents

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5180589A (en) * 1988-03-31 1993-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability
WO1994016693A1 (en) * 1993-01-19 1994-08-04 Warner-Lambert Company Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
JPH11506100A (ja) * 1995-06-01 1999-06-02 ジー．ディー．サール アンド カンパニー ミソプロストールの安定化された分散系
DE19627431A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
AU7706598A (en) * 1997-05-30 1998-12-30 Laboratorios Phoenix U.S.A., Inc. Multi-layered osmotic device
US6235311B1 (en) * 1998-03-18 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
SI20109A (sl) 1998-12-16 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Stabilna farmacevtska formulacija
EP1027885B1 (en) * 1999-02-09 2008-07-09 Pfizer Products Inc. Basic drug compositions with enhanced bioavailability
EP1027888B1 (en) * 1999-02-10 2009-06-10 Pfizer Products Inc. Osmotic system for delivery of solid amorphous dispersions of drugs
SI1292293T1 (en) * 2000-06-09 2004-06-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
US6620821B2 (en) * 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US20020077348A1 (en) * 2000-11-21 2002-06-20 Dean Herbert M. Dosage unit for cardioprotection
AU2003283769A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-14 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6310075B1 (en) * 1998-09-17 2001-10-30 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
WO2000038722A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. COMBINATIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS
WO2002011710A2 (en) * 2000-08-03 2002-02-14 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
WO2002013797A2 (en) * 2000-08-15 2002-02-21 Pfizer Products Inc. Therapeutic combination of a cetp inhibitor and atorvastatin
WO2002100394A1 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Galephar M/F Oral pharmaceutical composition containing a statin derivative
WO2004004778A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-15 Pfizer Products Inc. Use of cetp inhibitors and optionally hmg coa reductable inhibitors and/or antihypertensive agents

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAUER KURT H. ET AL: "Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie", 1999, WISSENSCHAFTLICHE VERLAGSGESELLSCHAFT MBH, STUTTGART, XP002272670 *
SERAJUDDIN A T M ET AL: "SELECTION OF SOLID DOSAGE FORM COMPOSITION THROUGH DRUG-EXCIPIENT COMPATIBILITY TESTING", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, AMERICAN PHARMACEUTICAL ASSOCIATION. WASHINGTON, US, vol. 88, no. 7, 20 May 1999 (1999-05-20), pages 696 - 704, XP001088775, ISSN: 0022-3549 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2509688A1 (en) 2004-07-08
NO20052779D0 (no) 2005-06-08
CN1728995A (zh) 2006-02-01
EP1581210B1 (en) 2008-03-19
GT200300295A (es) 2004-08-18
TW200420301A (en) 2004-10-16
AU2003286372A1 (en) 2004-07-14
PL377606A1 (pl) 2006-02-06
US20040197398A1 (en) 2004-10-07
AR042534A1 (es) 2005-06-22
ATE389396T1 (de) 2008-04-15
ES2300628T3 (es) 2008-06-16
KR20050088190A (ko) 2005-09-02
US7897175B2 (en) 2011-03-01
CO5590898A2 (es) 2005-12-30
NL1025070A1 (nl) 2004-06-22
RU2005119176A (ru) 2006-01-20
NO20052779L (no) 2005-08-25
WO2004056359A1 (en) 2004-07-08
JP2006512359A (ja) 2006-04-13
ZA200504123B (en) 2006-02-22
UY28134A1 (es) 2004-07-30
DE60319877D1 (de) 2008-04-30
PE20040970A1 (es) 2004-12-14
IL169090A0 (en) 2007-07-04
EP1581210A1 (en) 2005-10-05
BR0317593A (pt) 2005-11-22
DE60319877T2 (de) 2009-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1025070C (nl) Doseringsvormen omvattende een cetp-remmer en een hmg-coa-reductaseremmer.
EP1578415B1 (en) Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
CA2473991C (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor
KR20060033033A (ko) 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제의 제어 방출 및ｈｍｇ-ｃｏａ 리덕타제 억제제의 순간 방출을 제공하는제형
EP1469831A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising a solid amorphous dispersion of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
SK15732003A3 (sk) Farmaceutické kompozície zahrnujúce liečivá s nízkou rozpustnosťou a/alebo liečivá citlivé na kyselinu a neutralizované kyslé polyméry
WO2004056395A1 (en) Compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg-coa reductase inhibitors
MXPA05006566A (es) Formas de dosificacion que comprenden un inhibidor de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo y un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima a-reductasa.
AU2003201713A1 (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20100204

V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20110701