KR20050088190A - 콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제 및 ｈｍｇ-ｃｏａ환원 효소 억제제를 포함하는 투약 형태 - Google Patents

콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제 및 ｈｍｇ-ｃｏａ환원 효소 억제제를 포함하는 투약 형태 Download PDF

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더글라스 알란 로렌즈
데이비드 케이쓰 라이언
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티모티 조셉 맥더모트
라비 미소레 샨커
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화이자 프로덕츠 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 (1) 콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제 및 산성 농도-증가 중합체를 포함하는 고체 비결정질 분산액, 및 (2) HMG-CoA 환원 효소 억제제를 포함하는 투약 형태에 관한 것이다. 고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제는 고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 실질적으로 투약 형태에서 서로 분리되는 투약 형태로 조합된다.

Description

콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제 및 ＨＭＧ-ＣＯＡ 환원 효소 억제제를 포함하는 투약 형태{DOSAGE FORMS COMPRISING A CETP INHIBITOR AND HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR}
본 발명은 (1) 콜레스테릴 에스터 전달 단백질(CETP) 억제제 및 산성 농도-증가 중합체를 포함하는 고체 비결정질 분산액, 및 (2) 산-감수성 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 포함하는 투약 형태에 관한 것이다.
상호 관련 문헌
본원은 2002년 12월 20일자로 출원된 미국 가출원 제 60/435,345 호를 우선권 주장하며, 본원에서 그대로 참조한다.
3-하이드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 환훤효소(HMG-COA 환원 효소), 콜레스테롤의 세포내 합성을 촉진하는 중요한 효소의 억제제는 혈중 콜레스테롤, 특히 콜레스테롤의 저밀도 지단백질(LDL)의 농도를 감소시킨다고 알려져 있다.
CETP 억제제는 예컨대 고밀도 지단백질(HDL) 콜레스테롤을 증가시키거나 LDL 콜레스테롤을 감소시킴으로써 혈중 콜레스테롤의 농도를 조절할 수 있는 또다른 화합물의 부류이다. CETP 억제제는 극도록 낮은 수용성을 갖는다. 따라서, CETP 억제제는 양호한 생체이용률을 갖도록 제형화되어야 한다. CETP 억제제의 생체이용률을 증가시키는 하나의 방법은 약물의 고체 비결정질 분산액 및 농도-증가 중합체를 형성시키는 것이다. 국제 특허 공개 제 02/11710 A2 호 참조. 많은 CETP 억제제에 있어서, 산성 농도-증가 중합체는 가장 높은 증강 정도를 제공한다.
CETP 억제제 및 HMG-CoA 환원 효소의 병용 치료는 증가된 LDL 콜레스테롤 및 낮은 HDL 콜레스테롤 농도를 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 국제 특허 공개 제 02/13797 A2 호는 콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제 및 아토르바스타틴(atorvastatin)의 약학적 조합에 관한 것이다. 이 특허 문헌은, 이러한 화합물이 일반적으로 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제와 함께 투여될 수 있다는 것을 기술하였다. 이러한 화합물은 개별적으로 또는 함께 임의의 통상적인 경구, 비경구 또는 경피 투약 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여에 있어서, 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환약, 캡슐, 분말 등의 형태일 수 있다.
데니노(DeNinno) 등의 미국 특허 제 6,310,075 B1 호는 CETP 억제제, 이러한 억제제를 포함하는 약학 조성물 및 이러한 억제제의 용도에 관한 것이다. 데니노 등은 CETP 억제제 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 포함하는 약학 조합 조성물을 개시하였다. 데니노는, 본 발명의 화합물이 하나 이상의 화합물과 함께 약학적으로 허용가능한 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다는 것을 개시하였다. 경구 투여에 있어서, 약학 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환약, 캡슐, 분말 등의 형태일 수 있다. 유사하게, 데니노 등의 미국 특허 제 6,197,786 B1 호는 CETP 억제제 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 포함하는 약학 조합 조성물을 개시하였다.
국제 특허 공개 제 00/38722 호는 심장혈관 증상을 위한 CETP 억제제 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 조합을 개시하였다. 약학 조성물은 경구, 직강, 국소, 구강 및 비경구 투여를 위해 적합한 것을 포함한다. 이 특허 문헌은 캡슐, 정제, 환약, 분말, 겔 캡 및 과립을 포함하는, 경구 투여를 위한 고체 투약 형태를 개시하였다.
치멕크(Schmeck) 등의 미국 특허 제 5,932,587 호는 CETP 억제제의 또다른 부류를 개시하였다. 치멕크 등은 CETP 억제제가 특정한 HMG-CoA 환원 요소 억제제, 예컨대 아토르바스타틴을 비롯한 스타틴과 조합으로 사용될 수 있다는 것을 개시하였다.
그러나, CETP 억제제 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 단일 투약 형태로 조합하는 것이 바람직하지만, CETP 억제제 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 단일 투약 형태로의 조합은 많은 잠재적인 문제점을 갖는다. 몇몇 HMG-CoA 환원 효소 억제제 화합물은 열, 습기, 낮은 pH 환경 및 광에 약하여 불안정하다. 몇몇 HMG-CoA 환원 효소 억제제, 예컨대 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 플로라스타틴, 로수바스타틴 및 케리바스타틴은 산성 환경에서 락톤으로 분해되는 하이드록시 산의 형태이다. 기타 HMG-CoA 환원 효소 억제제, 예컨대 로바스타틴 및 심바스타틴은 산성 환경에서 쉽게 분해되는 치환기를 함유한다. 정제, 분말, 과립의 형태 또는 캡슐내로 포장될 때 HMG-CoA 환원 효소 억제제는 기타 투약 형태의 성분의 분자 잔기와 접촉됨으로써 추가로 탈안정화될 수 있다. 약학 투약 형태 성분, 예컨대 바인더, 희석제, 항점착제, 계면활성제 등은 활성 성분 화합물과 불리하게 상호작용할 수 있기 때문에 안정화 수단이 효과적인 약학 투약을 위해 요구될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 6,126,971 호는 안정화제, 예컨대 HMG-CoA 환원 효소 억제제 아토르바스타틴 칼슘을 안정화하는 탄산칼슘의 부가를 개시하였다. 그럼에도 불구하고, HMG-CoA 환원 효소 억제제를 안정화시키기 위한 수단은 또한 CETP 억제제의 가용화를 허용해야 한다.
따라서, HMG-CoA 환원 효소 억제제를 안정화시키고 CETP 억제제에 대한 양호한 생체이용률을 제공하는, CETP 억제제 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 포함하는 투약 형태가 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 (1) CETP 억제제 및 산성 농도-증가 중합체를 포함하는 고체 비결정질 분산액, 및 (2) HMG-CoA 환원 효소 억제제를 포함하는 단위 투약 형태를 제공함으로써 종래기술의 단점을 극복한다. 고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제는 고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 실질적으로 투약 형태에서 서로 분리되는 투약 형태로 조합된다.
"단위 투약 형태"란 CETP 억제제 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제 모두를 포함하는 단위 투약 형태를 의미하는 것으로, 사용 환경에 단일 투약 형태를 투여한 후, CETP 억제제 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제 모두가 사용 환경에 전달되도록 한다. "단위 투약 형태"는 단일 정제, 캐플릿, 환약, 캡슐, 분말 및 하나 이상의 정제, 캐플릿, 환약, 캡슐, 샤세이, 분말 또는 함께 혼합될 용액을 포함하는 키트를 포함한다.
"실질적으로 서로 분리되는"이란 산성 농도-증가 중합체가 허용되지 않는 정도의 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 화학적 분해를 일으키지 않도록 하는 충분한 양의 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 고체 비결정질 분산액으로부터 물리적으로 분리되는 것을 의미한다. 따라서, HMG-CoA 환원 효소 억제제는 (1) 본질적으로 CETP 억제제 및 산성 농도-증가 중합체의 고체 비결정질 분산액 단독으로 이루어진 입자 및 (2) 본질적으로 HMG-CoA 환원 효소 억제제 단독으로 이루어진 입자의 블렌딩된 혼합물에 비해 향상된 화학적 안정성을 갖는다. HMG-CoA 환원 효소 억제제의 향상된 화학적 안정성은 주로 CETP 억제제/산성 농도-증가 중합체의 고체 비결정질 분산액과 접촉하는 HMG-CoA 환원 효소 억제제 분자의 분획을 감소시키는 것과 관련된다고 여겨진다. 하기 개시되는 바와 같이, 고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제 가 실질적으로 서로 분리되는 단위 투약 형태, 즉 CETP 억제제 및 산성 농도-증가 중합체의 고체 비결정질 분산액과 접촉하는 HMG-CoA 환원 효소 억제제 분자의 분획을 한정하는 단위 투약 형태를 제형화하는 많은 방법이 있다.
몇몇 접근에 있어서, 분리는 사실상 거시적이다; 즉, HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 고체 비결정질 분산액은 예를 들어 단지 두 층의 경계면에 존재하는 HMG-CoA 환원 효소 억제제 분자가 고체 비결정질 분산액과 접촉하여 존재하도록 투약 형태의 상이한 층에 존재할 수 있다. 또한 HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 고체 비결정질 분산액 사이의 분리는 두 개의 조성물을 분리하는 제 3의 층을 제공함으로써 수득될 수 있다. 택일적으로, 단위 투약 형태는 HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 고체 비결정질 분산액이 투약 형태에서 상이한 구획내에 있는 키트의 형태로 존재할 수 있다.
다른 접근에 있어서, 분리는 사실상 극히 미세하다; 즉, 분리는 단지 하나 이상의 중재 분자로 인할 수 있다. 예를 들어 단위 투약 형태는 고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 포함하는 상대적으로 큰 다수의 입자 또는 과립을 포함할 수 있다. 입자 또는 과립의 내부에 존재하는 HMG-CoA 환원 효소 억제제 분자는 입자 또는 과립의 표면상에서 분자에 의해 고체 비결정질 분산액으로부터 분리된다. 택일적으로, 고체 비결정질 분산액은, 입자 또는 과립의 표면상에서 분자에 의해 HMG-CoA 환원 효소 억제제 분자로부터 분리된 입자 또는 과립의 내부상에서 고체 비결정질 분산액에서 산성 농도-증가 중합체의 분자를 갖는 상대적으로 큰 입자 또는 과립의 형태로 존재할 수 있다. 택일적으로, HMG-CoA 환원 효소 억제제의 입자 또는 과립, 고체 비결정질 분산액의 입자 또는 과립, 또는 이들 모두는 보호 코팅제로 코팅되고, 이에 따라 HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 고체 비결정질 분산액이 분리된다. 임의의 경우, HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 고체 비결정질 분산액은, 산성 농도-증가 중합체가 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 허용가능하지 않은 정도의 화학적 분해를 유발하지 않도록 실질적으로 서로 분리된다.
"사용 환경"이란 용어는 생체내 유체, 예컨대 동물, 예컨대 포유동물, 특히 인간의 GI 관, 표피하, 코내, 구강, 경막내, 안구, 귀내, 피부하 스페이서(spacer), 질로(tract), 동맥 및 정맥 혈관, 폐로 또는 근육내 조직 또는 시험 용액, 예컨대 인산 완충액(PBS) 또는 모델 패스티드 두오데날(Model Fasted Duodenal, MFD) 용액의 생체내 환경을 의미한다. 적합한 PBS 용액은 NaOH를 사용하여 pH 6.5로 적정화된, 20mM 인산나트륨(Na2HPO4), 47mM 인산칼륨(KH2PO4), 87mM NaCl 및 0.2mM KCl을 포함하는 수용액이다. 적합한 MFD 용액은 7.3mM 타우로콜산나트륨 및 1.4mM 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린이 추가로 존재하는 동일한 PBS 용액이다.
사용 환경에 "투여"란 생체내 사용 환경이 GI관인 경우, 약물을 전달하기 위한 섭취 또는 삼킴, 또는 기타 이러한 수단에 의해 전달되는 것을 의미한다. 당분야의 숙련가는 기타 생체내 사용 환경에 "투여"가 당분야에 공지된 방법을 사용하여 발명의 조성물과 사용 환경이 접촉하는 것을 의미한다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (2000)] 참조. 사용 환경이 생체외일 때, "투여"는 생체외 시험 매질로 투약 형태를 배치 또는 전달하는 것을 언급한다. 위로 약물의 방출이 바람직하지는 않지만 십이지장 또는 소장에서 약물의 방출이 바람직할 경우, 사용 환경은 십이지장 또는 소장일 수도 있다. 이러한 경우에서, 사용 환경에 "유입"은 투약 형태가 위를 떠나 십이지장으로 유입되는 시점이다.
본 발명자들은 CETP 억제제의 생체이용률이 실질적으로 CETP 억제제 및 산성 농도-증가 중합체의 고체 비결정질 분산액을 형성함으로써 향상될 수 있다는 것을 발견하였다. 농도-증가 중합체를 함유하는 고체 비결정질 분산액의 형태로 CETP 억제제의 투여하는 것은 실질적으로 결정성 형태로 CETP 억제제의 투여에 비해 사용 환경에서 용해된 CETP 억제제의 농도를 증가시킨다. 특히, 특정한 산성 농도-증가 중합체의 사용은 생체이용률의 실질적 향상을 야기시킨다.
그러나, HMG-CoA 환원 효소 억제제가 CETP 억제제 및 산성 농도-증가 중합체의 고체 비결정질 분산액과 직접 혼합되어 정제 형태로 과립화될 경우, 본 발명자들은 HMG-CoA 환원 효소 억제제 단독의 경우에서 관찰된 것보다 높은 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 화학적 분해를 관찰하였다. 본 발명자들은 HMG-CoA 환원 효소 억제제로부터 고체 비결정질 분산액을 실질적으로 물리적으로 분리시킴으로써 단위 투약 형태에서 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 유지시키면서도 화학적 분해 문제점을 해결하였다. 본 발명자들은 화학적 분해가 산성 농도-증가 중합체에 의해 유발되거나 또는 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 표면에 산의 이동에 의해 간접적으로 유발된다고 생각한다. 놀랍게도, 본 발명자들은 단위 투약 형태에서 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 화학 안정성은 HMG-CoA 환원 효소 억제제로부터 CETP 억제제 고체 비결정질 분산액을 분리적으로 과립화시킴으로써 향상될 수 있다는 것을 발견하였다. 특정한 이론에 의한 한정되는 바없이, 본 발명자들은 고체 비결정질 분산액 및 과립 부형제를 포함하는 과립이 HMG-CoA 환원 효소 억제제와 블렌딩되고 정제로 압축될 경우, 고체 비결정질 분산액은 실질적으로 HMG-CoA 환원 효소 억제제로부터 분리되고 이에 따라 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 안정화시킨다고 여긴다. 택일적으로, 기타 방법은 HMG-CoA 환원 효소 억제제로부터 고체 비결정질 분산액을 분리하는데 사용될 수 있다. 추가로, HMG-CoA 환원 효소 억제제 자체의 기본 성질, 예를 들어 기본 염 형태일 때 하나 이상의 기본 부형제의 존재는 고체 비결정질 분산액에 의해 생성된 산성 환경으로부터 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 보호하기 위해 사용될 수 있다.
하기 도면과 관련하여 제공되는 하기 발명의 상세한 설명으로부터 본 발명의 상기 및 기타 목적 , 특징 및 이점을 보다 쉽게 이해될 것이다.
도 1 내지 8은 본 발명의 투약 형태의 예시적인 실시양태의 단면의 개략도이다.
본 발명은 단위 투약 형태에서 CETP 억제제 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 조합한다. CETP 억제제는 산성 농도-증가 중합체를 포함하는 고체 비결정질 분산액의 형태이다. 고체 비결정질 분산액은, 고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 실질적으로 투약 형태에서 서로 분리되도록 HMG-CoA 환원 효소 억제제와 조합된다. 단위 투약 형태, 고체 비결정질 분산액, 약물, 부형제 및 투약 형태를 형성하는 방법을 하기에서 보다 상세히 기술한다.
CETP 억제제 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 실질적으로 분리되는 단위 투약 형태
본 발명의 단위 투약 형태는 (1) CETP 억제제 및 산성 농도-증가 중합체를 포함하는 고체 비결정질 분산액을 포함하는 CETP 억제제 조성물 및 (2) HMG-CoA 환원 효소 억제제를 포함하는 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물을 포함한다. 두 개의 조성물은, 고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 실질적으로 투약 형태에서 서로 분리되도록 조합된다. 고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제는, 산성 농도-증가 중합체가 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 허용가능하지 않는 정도의 화학적 분해를 일으키지 않도록 실질적으로 물리적으로 분리되어야 한다. 생성된 단위 투약 형태는 고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 실질적으로 서로 분리되지 않는 대조군 투약 형태와 비교할 때 향상된 화학적 안정성을 갖는다.
HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 산성 농도-증가 분산액 중합체는 실질적으로 투약 형태에서 물리적으로 분리된다. 이는 고체 비결정질 분산액에서 산성 농도-증가 중합체와 접촉하는 HMG-CoA 환원 효소 억제제 분자의 분획이, 산성 농도-증가 중합체에 의해 생성된 산성 환경이 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 허용되지 않는 정도의 화학적 분해를 유도하지 않도록 충분히 작다는 것을 의미한다. HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 산성 농도-증가 중합체의 분리는 투약 형태에서 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 향상된 화학적 안정성을 야기한다.
몇가지 다른 방법은 고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 분리하는데 사용될 수 있다. 하나의 방법에서, 고체 비결정질 분산액은 선택적 과립화 부형제를 사용하여 CETP 억제제 과립으로 과립화되고 이어서 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물과 혼합된다. 산성 농도-증가 중합체가 과립에 존재할 경우, HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물과 잠재적으로 접촉할 수 있는 과립의 표면상에 산성 농도-증가 중합체의 양은, 보다 작은 고체 비결정질 분산액 입자와 비교하여 큰 과립의 사용으로부터 생성된 부피비에 대한 표면의 감소로 기인되어 낮다. 또한, 선택적 과립화 부형제는 과립의 외부 표면상의 산성 농도-증가 중합체의 양을 감소시킨다. 결과적으로, 과립이 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물과 혼합될 경우, HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 산성 농도-증가 중합체는 실질적으로 분리되어 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 향상된 화학 안정성을 제공한다.
따라서, 하나의 양태에서, 도 1에 도식적으로 나타낸 바와 같은 투약 형태(10)로 표시되는 단위 투약 형태는 CETP 억제제 및 산성 농도-증가 중합체의 고체 비결정질 분산액이 과립화되고 HMG-CoA 환원 효소 억제제와 혼합된다. CETP 억제제 및 산성 농도-증가 중합체의 고체 비결정질 분산액 및 선택적 과립화 부형제를 포함하는 과립(12)은 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물(14)내에 산재된다. 과립내의 고체 비결정질 분산액은 실질적으로 HMG-CoA 환원 효소 억제제로부터 분리된다. 투약 형태(10)는 선택적으로 통상적인 코팅제(16)로 코팅될 수 있다.
택일적으로, HMG-CoA 환원 효소 억제제는 선택적인 과립화 부형제로 과립화되고 CETP 억제제 조성물과 혼합될 수 있다. 따라서, 또다른 양태에서, 도 2에 도식적으로 나타낸 바와 같은 투약 형태(20)로 표시되는, 단위 투약 형태는 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 과립화되고 CETP 억제제 및 산성 농도-증가 중합체의 고체 비결정질 분산액과 혼합된다. HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 선택적 과립화 부형제를 포함하는 과립(24)은 CETP 억제제 조성물(22)내에 산재된다. 과립내의 HMG-CoA 환원 효소 억제제 입자는 실질적으로 CETP 억제제 조성물에서 고체 비결정질 분산액으로부터 분리된다. 투약 형태(20)는 선택적으로 통상적인 코팅제(26)로 코팅될 수 있다.
또다른 방법에서, 고체 비결정질 분산액은 선택적인 과립화 부형제를 사용하여 CETP 억제제 과립으로 과립화될 수 있고, HMG-CoA 환원 효소 억제제는 선택적인 과립화 부형제를 사용하여 HMG-CoA 환원 효소 억제제 과립 및 함께 블렌딩된 두 개의 과립으로 과립화될 수 있다. 따라서, 또다른 양태에서, 단위 투약 형태는 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 포함하는 제 2 과립과 혼합된, CETP 억제제 및 산성 농도-증가 중합체의 고체 비결정질 분산액을 포함하는 제 1 과립을 포함하며 도 3에 도식적으로 나타낸 바와 같은 투약 형태(3)로 표시된다. 여기에서, CETP 억제제 과립(32)은 HMG-CoA 환원 효소 억제제 과립(34)과 혼합된다. 놀랍게도, 본 발명자들은 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 안정성이 두 개의 과립을 함께 혼합함으로써 유지될 수 있다는 것을 발견하였다. 대조적으로, 고체 비결정질 분산액, HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 기타 부형제를 모두 함께 과립화하여 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 화학적으로 분해되는 조성물을 수득한다. 투약 형태(30)는 선택적으로 통상적인 코팅제(36)로 코팅될 수 있다.
또다른 방법에서와 같이, CETP 억제제 조성물은 산성이 아닌 물질로 코팅된 고체 비결정질 분산액을 포함한다. 이러한 조성물은, 고체 비결정질 분삭액이 HMG-CoA 환원 효소 억제제와 접촉되는 것을 방지하도록 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물과 혼합된다. 택일적으로, HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물은, 고체 비결정질 분삭액이 HMG-CoA 환원 효소 억제제와 접촉되는 것을 방지하도록 산성이 아닌 물질로 코팅되고 CETP 억제제 조성물과 혼합된다. 이러한 경우, 코팅은 HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 고체 비결정질 분산액이 실질적으로 분리되어 향상된 화학적 안정성을 보장하기에 충분히 두껍다.
따라서, 하나의 양태에서, 도 4에 도식적으로 나타낸 바와 같은 투약 형태(40)로 표시되는 단위 투약 형태는 CETP 억제제 조성물이 코팅제로 코팅되고 HMG-CoA 환원 효소 억제제와 블렌딩된 고체 비결정질 분산액을 포함한다. 고체 비결정질 분산액(42)은 코팅제(45)로 코팅된다. 하나의 실시양태에서, 고체 비결정질 분산액은 산성이 아닌 보호 코팅제로 코팅된다. 코팅제는 실질적으로 HMG-CoA 환원 효소 억제제로부터 고체 비결정질 분산액을 분리한다. 코팅제는 산성 기를 포함하지 않는 임의의 통상적인 코팅제 또는 고체 비결정질 분산액 또는 HMG-CoA 환원 효소 억제제와 불리하게 상호작용하는 기타 물질일 수 있다. 이어서, 코팅된 고체 비결정질 분산액을 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물(44)과 혼합시킨다. 투약 형태(40)는 선택적으로 통상적인 코팅제(46)로 코팅될 수 있다.
또다른 양태에서, HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물이 비산성 코팅제로 코팅된 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 포함하는 단위 투약 형태를 제공한다. 이어서, 도 5에 도식적으로 나타낸 바와 같은 투약 형태(50)로 표시되는 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물을 고체 비결정질 분산액(44)과 블렌딩시킨다. HMG-CoA 환원 효소 억제제(54)는 코팅제(55)로 코팅된다. 코팅제는 실질적으로 HMG-CoA 환원 효소 억제제로부터 고체 비결정질 분산액을 분리한다. 코팅제는 산성 기를 포함하지 않는 임의의 통상적인 코팅제 또는 고체 비결정질 분산액 또는 HMG-CoA 환원 효소 억제제와 불리하게 상호작용하는 기타 물질일 수 있다. 이어서, 코팅된 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 고체 비결정질 분산액(52)과 혼합시킨다. 투약 형태(50)는 선택적으로 통상적인 코팅제(56)로 코팅될 수 있다.
또다른 방법에서와 같이, CETP 억제제 조성물 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물은 투약 형태의 분리 영역 또는 부피, 예컨대 분리 층으로 형성될 수 있다. 따라서, 하나의 양태에서, CETP 억제제 조성물 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물이 단위 투약 형태내 분리 층 또는 부피에 존재하는 단위 투약 형태를 제공한다. 하나의 실시양태에서, 투약 형태는 도 6에 도식적으로 나타낸 투약 형태(60)와 같이 이층 정제이다. 정제 형태(60)는 CETP 억제제 조성물로 구성된 제 1 층(62) 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물로 구성된 제 2 층(64)을 갖는다. 투약 형태(60)는 선택적으로 통상적인 코팅제(66)로 코팅될 수 있다. 층(62 및 64)은 하기에 개시된 바와 같이 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. CETP 억제제 조성물 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물을 두 개의 다른 층으로 분리함으로써 고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제는 실질적으로 서로 분리된다. 이는 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 낮은 비율로 분해되도록 허용한다.
단위 투약 형태의 또다른 실시양태는 3층을 갖는 삼층 투약 형태이다. 도 7은 층(72, 74 및 78)을 갖는 삼층 투약 형태(70)를 도식적으로 나타낸다. 하나 이상의 층(72, 74 및 78)은 CETP 억제제 조성물일 수 있으며, 하나 이상의 층(72, 74 및 78)은 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물일 수 있다. 삼층 투약 형태는 하기에 개시된 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 다시, CETP 억제제 조성물 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물을 두 개의 다른 층으로 분리함으로써 고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제는 실질적으로 서로 분리되어 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 낮은 비율로 분해되도록 허용한다. 투약 형태(70)는 선택적으로 통상적인 코팅제(76)로 코팅될 수 있다.
삼층 투약 형태(70)의 특정한 실시양태에서, 층(78)은 HMG-CoA 환원효소 억제제 조성물(74)로부터 CETP 억제제 조성물(72)을 분리하는 비산성 장벽 층을 포함한다. 장벽 층은 고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원효소 억제제가 실질적으로 서로 분리되어 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 낮은 비율로 분해되도록 허용한다.
또다는 실시양태(도시되지 않음)에서, 단위 투약 형태는 세개 이상의 층의 갖는다. 하나 이상의 층은 CEPT 억제제 조성물이고, 하나 이상의 층은 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물이다. 선택적으로 하나 이상의 층은 비산성 장벽 층이다. 층을 고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 실질적으로 서로 분리되도록 배열한다.
단위 투약 형태의 또다른 실시양태는 중심 코아 및 코아를 둘러쌓는 외부 층을 갖는 집중 코아 투약 형태이다. 도 8은 중심 코아(82) 및 코아(82)를 둘러싸는 층(84)을 갖는 투약 형태(80)를 도식적으로 나타낸다. CETP 억제제 조성물은 주변층(84)내에 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물을 갖는 중심 코아(82)에 있거나 또는 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물은 주변층(84)내에 CETP 억제제 조성물을 갖는 중심 코아(82)에 있을 수 있다. CETP 억제제 조성물 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물을 다른 부피로 분리함으로써 고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제는 실질적으로 서로 분리되어 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 낮은 비율로 분해되도록 허용한다. 중심 코아는 선택적으로 비산성 보호 코팅제로 코팅되어 고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 실질적으로 서로 분리되도록 한다. 투약 형태(80)는 선택적으로 통상적인 코팅제(86)로 코팅될 수 있다.
단위 투약 형태는 정제, 캐플릿, 환약, 캡슐, 분말 또는 당분야에 공지된 기타 투약 형태일 수 있다. 하나의 실시양태에서, CETP 억제제 조성물 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물은 함께 블렌딩된 다음 압축되어 당분야에 공지된 압축력에 의해 형성되는 정제, 캐플릿, 환약 또는 기타 투약 형태로 형성된다. 적합한 정제의 예는 도 1 내지 8에 나타나 있다.
단위 투약 형태의 또다른 실시양태는 캡슐이다. CETP 억제제 조성물 및 HMG-Co 환원 효소 억제제 조성물은 혼합되어 적합한 캡슐, 예컨대 당분야에 공지된 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 젤라틴 캡슐로 형성된다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed. 1990)] 참조. 조성물은 고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 투약 형태에서 실질적으로 분리되도록 형성된다. 하나의 실시양태에서, CETP 억제제 조성물은 먼저 과립화된 다음 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물과 혼합되고 이 혼합물은 캡슐에 주입된다. 또다른 실시양태에서, HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물은 먼저 과립화된 다음 CETP 억제제 조성물과 혼합되고 이 혼합물은 캡슐에 주입된다. 또다른 실시양태에서, CETP 억제제 조성물은 먼저 과립화된 다음 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물 과립과 혼합된다. 또다른 실시양태에서, CETP 억제제 조성물은 보호 코팅제로 코팅된 고체 비결정질 분산액을 포함한다. 코팅된 고체 비결정질 분산액은 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물과 혼합되고 이 혼합물은 캡슐에 주입된다. 또다른 실시양태에서, HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물은 코팅된 HMG-CoA 환원 효소 억제제 입자를 포함한다. 코팅된 입자는 CETP 억제제 조성물과 혼합되고 이 혼합물은 캡슐에 주입된다. 또다른 실시양태에서, HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물은 HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 선택적인 부형제를 포함하는 압축된 정제를 포함한다. HMG-CoA 환원 효소 억제제 정제는 CETP 억제제 조성물을 갖는 캡슐에 주입된다. 또다른 실시양태에서, CETP 억제제 조성물은 고체 비결정질 분산액 및 선택적인 부형제를 포함하는 압축된 정제를 포함한다. CETP 억제제 정제는 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 갖는 캡슐에 주입된다.
단위 투약 형태의 또다른 실시양태는 사세이 또는 구조용 경구 분말(OPC)과 같은 당분야 종종 언급되는 분말이다. CETP 억제제 조성물 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물은 혼합되어 적합한 용기, 예컨대 파우치, 병, 박스 또는 당분야에 공지된 기타 용기에 주입된다. 조성물은 전술된 바와 같이, 고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 투약 형태에서 실질적으로 분리되도록 형성된다. 분말 투약 형태는 건조되거나 또는 액체와 혼합되어 투약되기 전에 페이스트, 현탁액 또는 슬러리의 형태로 형성될 수 있다.
단위 투약 형태의 또다른 실시양태는 다음과 같은 두 개의 상이한 조성물을 포함하는 키트이다: (1) CETP 억제제 및 산성 농도-증가 중합체를 함유하는 것, 및 (2) HMG-CoA 환원 효소 억제제를 함유하는 것. 키트는, HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 고체 비결정질 분산액이 실질적으로 분리되도록 고안된다. 키트는 상이한 조성물, 예컨대 분리된 병 또는 분리된 호일 다발과 같은 상이한 조성물을 함유하기 위한 수단을 포함하나, 상이한 조성물은 단일하고 비분리된 용기내에 함유될 수도 있다. 전형적으로 키트는 상이한 성분의 투여를 위한 지침을 포함한다.
화학 안정성
고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 실질적으로 서로 분리되는 투약 형태는 투약 형태에서 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 허용가능한 낮은 비율의 분해를 나타낸다. 본 발명의 조성물 및 투약 형태는 하기에 개시된 바와 같이, 고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 실질적으로 분리되지 않은 동량의 고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제로 이루어진 대조군 조성물에 비해 향상된 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 화학 안정성을 제공한다.
일반적으로, HMG-CoA 환원 효소 억제제의 분해는 약학 조성물에서 약물의 효능 및 순도를 측정하기 위한 임의의 통상적인 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 조성물 중에 존재하는 활성 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 양은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 당분야에 공지된 기타 분석 기술을 사용하여 초기에 측정할 수 있다. 택일적으로, 초기에 존재하는 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 양은 조성물 중에 존재하는 약물의 양으로부터 계산될 수 있다. 이어서, 저장 후 조성물의 효능은 적합한 기간동안 조절된 온도 및 습도 조건에서 측정될 수 있다. 효능의 저하는 조성물 중에 존재하는 활성 약물 양의 저하를 유도하는 화학 반응이 일어난 것을 나타내며 빈약한 화학 안정성의 지표이다.
화학 안정성을 평가하는데 사용되는 택일적인 방법은 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 반응을 지시하는 조성물 중의 약물 분해제의 양의 증가 비율을 분석하는 것이다. HPLC 또는 기타 분석 기술은 조성물 중의 약물 분해제의 농도를 측정하는데 사용될 수 있다. 분해제의 양은 조절된 저장 조건하에서 저장 전 및 후에 측정된다. 약물 분해제의 증가량은 존재하는 약물의 총량을 약물 초기 존재량으로 나누고 이를 100배 하는 것으로 정의되는 "약물 순도 %"의 저하량을 측정하는데 사용될 수 있다. 따라서, 약물 순도 %는 하기 수학식 1과 같이 계산될 수 있다:
약물 순도가 불순물의 총량으로부터 계산될 때 약물 순도 %는 100중량%에서 초기 총 불순물의 중량%를 뺀 값인 존재하는 약물 초기량의 중량% 및 100중량%에서 저장 후, 즉 약간의 시간 후 총 불순물의 중량%를 뺀 값인 존재하는 약물 총량을 측정함으로써 계산할 수 있다. 약물 순도 %를 계산하는 이러한 방법은 하기 수학식 2에 의한다:
약물 분해가 일어나는 비율은 일반적으로 저장 조건에 의해 좌우된다. 본 발명의 조성물로 형성될 때 HMG-CoA 환원 효소 억제제는 장기간동안, 예컨대 수달 또는 수년동안 주변 온도 및 습도 조건(예를 들어 20 내지 60%의 상대 습도(RH))에서 안정해야 한다. 그러나, 시험을 진척하기 위하여, 저장 조건은 주변 조건에서 보다 긴 저장 기간 동안 모의실험하기 위한 증가된 온도 및/또는 습도를 사용할 수 있다.
하기 저장 약물의 "분해도"는 초기 약물 순도 %로부터 최종 약물 순도 %(존재하는 약물의 저하를 측정하거나 또는 존재하는 약물 불순물의 증가를 측정함으로써 결정됨)를 뺌으로써 측정될 수 있다. 예를 들어, 초기에 100mg HMG-CoA 환원 효소 억제제를 함유하고 측정가능한 불순물을 함유하지 않는 시료는 100중량%의 초기 약물 순도 %를 갖는다. 저장 후 시료에서 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 양이 95mg으로 저하될 경우 최종 약물 순도 %는 95중량%이고, 분해도는 95중량%를 뺀 100중량% 또는 5중량%이다. 택일적으로, 100mg의 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 초기에 1mg의 불순물이 존재하는 것으로 발견될 경우, 이는 99중량%의 초기 약물 순도 %를 갖는 것이다. 저장 후 존재하는 총 불순물이 6중량%로 증가할 경우, 최종 약물 순도 %는 94%중량이고, 분해도는 94중량%를 뺀 99중량% 또는 5중량%이다.
택일적으로, 분해도는 저장후 존재하는 특정 약물의 양으로부터 초기에 존재하는 하나 이상의 특정 약물 분해제의 양을 뺌으로써 측정될 수 있다. 이러한 측정은 단지 하나 또는 다소 중요한 몇몇 약물 분해제의 경우 유용하다. 예를 들어, HMG-CoA 환원 효소 억제제가 특정 분해제에 1중량%의 농도로 초기 함유되고, 저장 후 분해제가 6중량%의 농도일 경우, 분해도는 1중량%를 뺀 6중량% 또는 5중량%이다.
시험 조성물에서 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 화학 안정성의 상대적인 향상 정도는 동일한 저장 기간동안 동일한 저장 조건하에서 대조군 조성물에서 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 분해도 및 시험 조성물에서 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 분해도의 비율을 측정함으로써 결정될 수 있다. 시험 조성물은 간단히 CETP 억제제 및 산성 농도-증가 중합체, HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 선택적 부가 부형제의 고체 비결정질 분산액 조성물이고, 단위 투약 형태는 고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 실질적으로 서로 분리되도록 제조된다. 대조군 조성물은 간단히 동일 양의 CETP 억제제 및 산성 농도-증가 중합체, HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 선택적 부가 부형제의 동일 양의 고체 비결정질 분산액이고, 고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 선택적 부가 부형제는 단일 단계에서 함께 블렌딩되고 압축되어 슬러그(slug)를 형성한다. 슬러그는 대조군 조성물을 쉽게 시험하기 위해 보다 작은 과립으로 밀링될 수 있다. 예를 들어, 시험 조성물에서 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 분해도는 1중량%이고, 대조군 조성물에서 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 분해도는 5중량%이며, 상대적인 향상 정도는 5중량%/1중량%로 5.0이다. HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 고체 비결정질 분산액이 실질적으로 서로 분리되는 조성물 및 투약 형태에 있어서, 상대적인 향상 정도는 1.1 이상이다. 바람직하게, 상대적인 향상 정도는 1.25 이상, 보다 바람직하게는 2.0 이상, 매우 보다 바람직하게는 3.0 이상, 보다 바람직하게는 5.0 이상이다. 사실, 본 발명의 몇몇 조성물은 20 이상의 상대적인 향상 정도를 수득할 수 있다.
특정한 저장 조건 및 저장 기간은 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 산-감수성, 고체 비결정질 분산액에 사용된 특정한 산성 농도-증가 중합체 및 조성물에서 중합체에 대한 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 비율에 따라 일반적으로 선택될 수 있다. HMG-CoA 환원 효소 억제제가 특히 산-감수성이거나 또는 조성물이 중합체에 대해 낮은 비율의 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 가질 경우에는 보다 짧은 저장 기간이 사용될 수 있다. 분해율이 선형인 경우에는 상대적인 향상 정도는 저장 기간과 관계가 없는 것이다. 그러나, 분해율이 조절된 저장 조건하에서 비선형인 경우에는 시험 조성물을 대조군 조성물과 비교하기 위해 사용되는 안정성 시험은 바람직하게 분해도가 정확하게 측정될 수 있는 충분히 큰 정도가 될 수 있도록 선택된다. 전형적으로, 기간은 0.1중량% 이상 0.2중량%의 대조군 조성물에서 분해도를 측정할 수 있도록 선택된다. 그러나, 기간은 중합체에 대한 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 비율이 실질적으로 변화되도록 그렇게 길지 않다. 전형적으로, 기간은 시험 조성물에 대해 관찰되는 분해도가 50중량% 미만, 바람직하게는 20중량% 미만이 되도록 하는 것이다. 대조군 조성물에서 분해율이 상대적으로 느린 경우, 시험은 바람직하게 조절된 저장 조건하에서 시험 조성물과 대조군 조성물의 안정성의 중요한 비교를 허용할 수 있는 충분히 긴 기간에 걸쳐 수행된다.
조성물 또는 투약 형태가 전술된 화학 안정성 기준을 만족하는지 여부를 시험하는데 사용될 수 있는 안정성 시험은 6개월 동안 40℃ 및 75% 상대 습도(RH) 또는 3개월 동안 50℃ 및 75% 상대 습도에서 시험 분산액 및 대조군 분산액을 저장하는 것이다. 상대적인 향상 정도는 보다 짧은 기간, 예컨대 3 내지 5일내에 나타날 수 있으며, 보다 짧은 저장 기간이 몇몇의 매우 산-감수성인 HMG-CoA 환원 효소 억제제에 대해 사용될 수 있다. 주변 조건, 예를 들어 30℃ 및 60% 상대 습도에 가까운 저장 조건하에서 분산액을 비교할 경우, 저장 기간은 몇 개월 또는 2년 이하일 수 있다.
추가로, HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 고체 비결정질 분산액을 포함하는 조성물이 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 40℃ 및 75% 상대 습도에서 저장시 약 5중량% 미만, 보다 바람직하게 약 2중량% 미만, 매우 보다 바람직하게 약 0.5중량% 미만, 가장 바람직하게 약 0.1중량% 미만의 분해도, 또는 30℃ 및 60% 상대 습도에서 저장시 약 5중량% 미만, 보다 바람직하게 약 2중량% 미만, 매우 보다 바람직하게 약 0.5중량% 미만, 가장 바람직하게 약 0.1중량% 미만의 분해도를 갖도록 화학 안정성을 유도하는 것이 바람직하다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 조성물은 고체 비결정질 분산액이 전술된 바와 같이 대조군 조성물에 비해 향상 정도를 달성하는 한 바람직한 값 이상의 분해도를 가질 수 있다.
콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제
CETP 억제제는 콜레스테릴 에스터 전달 단백질을 억제할 수 있는 임의의 화합물일 수 있다. 고체 비결정질 분산액은 수성 환경에서 이들의 사용 농도를 증가시키는데 바람직하도록 낮은 수용해도, 낮은 생체이용률 또는 낮은 흡수율을 갖는 CETP 억제제에 특히 유용하다. CETP 억제제는, 전형적으로 CETP 억제제가 임의의 생리학적으로 적절한 pH(예를 들어, pH 1 내지 8) 및 약 22℃에서 약 1 내지 2mg/ml 미만의 최소 수용성을 갖는 것을 의미하는 "부족한 수용성"이다. 많은 CETP 억제제는, CETP 억제제가 임의의 생리학적으로 적절한 pH(예를 들어, pH 1 내지 8) 및 약 22℃(달리 언급하지 않는 한, 이하 및 청구범위에서 수용성에 대한 언급은 약 22℃에서 결정됨)에서 약 0.01mg/ml(또는 10㎍/ml) 미만의 최소 수용성을 갖는 것을 의미하는 "실질적으로 수불용성"이다. 본 발명의 조성물은 CETP 억제제의 용해도 저하제로서 보다 유용하다는 것이 밝혀졌으며, 따라서, 이는 10㎍/ml 미만의 용해도를 갖는 CETP 억제제, 매우 보다 바람직하게 약 1㎍/ml 미만의 용해도를 갖는 CETP 억제제에 대해 바람직하다. 많은 CETP 억제제는 매우 낮은 용해도(몇몇은 0.1㎍/ml 보다 낮음)를 가지며, 실행적인 투여량으로 도달될 수 있는 효과적인 혈장 농도를 위한 경구 투여시 충분히 생체이용이 가능하도록 하는 극적인 농도 증강을 요구한다.
일반적으로, CETP 억제제는 용해도(mg/ml)가 USP 모의실험된 위 완충액 및 장 완충액을 비롯한 임의의 생리학적으로 적절한 수용액에서 관찰되는 최소 값(예를 들어 1 내지 8의 pH 값을 갖는 것)인 약 100ml 이상의 투약 대 수용성 비율을 가지며, 투여량은 mg 단위이다. 전술한 바와 같은 본 발명의 조성물은 CETP 억제제의 용해도 저하제 및 투약 증가제로서 보다 유용하다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 조성물은 투약 대 용해도 비율 증가제로서 바람직하고, 따라서, 이는 1000ml 이상의 투약 대 용해도 비율에 대해 바람직하며, 약 5000ml 이상의 투약 대 용해도 비율에 대해 보다 바람직하다. 투약 대 용해도 비율은 투여량(mg 단위)을 수용해도(mg/ml 단위)로 나눔으로써 측정될 수 있다.
많은 CETP 억제제의 수용해도는 대개 극히 낮아, 전형적으로 2㎍/ml, 종종 0.1㎍/ml 미만이므로 이들을 경구 전달하는 것은 특히 어렵다. 이러한 낮은 용해도는 CETP에 결합되는 특정한 구조적 특징의 결과 및 이에 따른 CETP 억제제로서의 작용과 관련된다. 이러한 낮은 용해도는 주로 CETP 억제제의 소수성 특징으로 기인된다. 물에서 약물 용해도에 대한 옥테인올에서 약물 용해도가 기본 10대수인 것으로서 정의되는 Log P는 소수성의 광범위하게 허용되는 측정 값이다. Log P는 실험적으로 측정되거나 당분야에 공지된 방법을 사용하여 계산될 수 있다. 계산된 Log P 값은 종종 계산 방법, 예컨대 Alog P, Clog P 및 Mlog P로 언급된다. 일반적으로 CETP 억제제의 Log P 값은 4 이상이고 종종 5 이상이다. 따라서, 부류로서 CETP 억제제의 소수성 및 불용성 성질은 경구 전달에 대한 특정한 시도를 어렵게 한다. 실행적인 약물의 경구 투여량에 의해 신체에서 치료적인 약물 농도를 달성하는 것은 위장액에서 약물 농도의 큰 향상을 요구하며 결과적으로 생체이용률의 큰 향상을 요구한다. 위장액에서 이러한 약물 농도의 향상은 전형적으로 목적하는 혈중 농도를 달성하도록 약 10배 이상, 종종 약 50배 이상 또는 심지어 약 200배 이상으로 요구된다. 놀랍게도, 본 발명의 고체 비결정질 분산액은 약물 농도 및 생체이용률에서 요구되는 큰 향상을 갖는다는 것이 증명되었다.
통상적인 지식과는 달리, 고체 비결정질 분산액에 의해 제공되는 수성 농도 및 생체이용률에서 상대적인 향상 정도는 일반적으로 용해도 저하제 및 소수성 증가제로서 CETP 억제제에 있어서 향상한다. 사실, 본 발명자들은 본질적으로 수불용성이고 높은 소수성이고 물리적 성질에 의해 특징화되는 이러한 CETP 억제제의 아부류를 인지하였다. 이러한 아부류는 고체 비결정질 분산액을 사용하여 제형화될 때 수성 농도 및 생체이용률에서 극적인 향상을 나타낸다.
본질적으로 불용성이고 소수성인 CETP 억제제의 아부류의 첫 번째 성질은 극히 낮은 수용성이다. 극히 낮은 수용성이란 생리학적으로 적절한 pH(pH 1 내지 8)에서 최소 수용해도가 약 10㎍/ml 미만, 바람직하게는 약 1㎍/ml 미만인 것을 의미한다.
두 번째 성질은 매우 높은 투여량 대 용해도 비율이다. 극히 낮은 용해도는 종종 약물이 통상적인 방식으로 경구투여될 때 위장관액으로부터 약물의 빈약하거나 느린 흡수를 유도한다. 극히 낮은 용해성 약물에 있어서, 빈약한 흡수는 일반적으로 투여량(경구적으로 주어진 약물의 질량) 증가로 인해 보다 어렵게 진행된다. 따라서, 이러한 본질적으로 불용성이고 소수성인 CETP 억제제의 아부류의 두 번째 성질은 매우 높은 투여량(mg 단위) 대 용해도(mg/ml 단위) 비율(ml)이다. "극히 높은 투여량 대 용해도 비율"이란 투여량 대 용해도 비율이 1000ml 이상, 바람직하게는 5,000ml 이상, 보다 바람직하게는 10,000ml 이상의 값을 갖는 것을 의미한다.
이러한 본질적으로 불용성이고 소수성인 CETP 억제제의 아부류의 세 번째 성질은 극히 소수성이라는 것이다. "극히 소수성"이란 약물의 Log P 값이 4.0 이상의 값, 바람직하게 5.0 이상의 값, 보다 바람직하게 5.5 이상의 값을 갖는 것을 의미한다.
이러한 본질적으로 불용성이고 소수성인 CETP 억제제의 아부류의 네 번째 성질은 이들이 낮은 융점을 갖는다는 것이다. 일반적으로, 이러한 아부류의 약물은 약 150℃ 미만, 바람직하게 약 140℃ 미만의 융점을 갖는다.
주로, 이러한 4가지 성질의 몇몇 또는 모두의 결과로서, 이러한 아부류의 CETP 억제제는 전형적으로 매우 낮은 절대 생체이용률을 갖는다. 상세하게는, 이들의 비분산된 상태에서 경구 투여될 때 이러한 아부류에서 약물의 절대 생체이용률은 약 10% 미만, 보다 종종 약 5% 미만이다.
이러한 아부류의 CETP 억제제에 있어서, 고체 비결정질 분산액에 분산시 CETP 억제제는 적어도 실질적으로 비결정질이며, 보다 바람직하게 하기에 개시되는 바와 같이 거의 완전히 비결정질이다. 추가로, 고체 비결정질 분산액은 실질적으로 균질해야 한다. 하기에 개시되는 바와 같이, 이러한 분산액은 기계적 공정, 예컨대 밀링 및 압출; 용융 공정, 예컨대 융합, 용융압출 및 용융동결; 및 용매 공정, 예컨대 비용매 침전, 분무 코팅 및 분무 건조에 의해 형성될 수 있다. 이러한 양식으로 제조시, 이러한 본질적으로 불용성이고 소수성인 CETP 억제제의 부류는 종종 사용 환경 중의 수성 농도 및 경구 투여시 생체이용률의 극적인 향상을 나타낸다. 바람직한 농도-증가 중합체가 사용될 때(하기에 개시되는 바와 같이) 향상 정도는 특정한 농도-증가 중합체에 좌우되지만, 이러한 조성물은 수성 사용 환경에서 동량의 실질적으로 불용성이고 소수성인 CETP 억제제를 포함하고 농도-증가 중합체를 함유하지 않는 대조군 조성물의 평균 농도에 대해 약 50배 이상, 바람직하게는 약 200배 이상의 최대 약물 농도(MDC)를 제공한다. 유사하게, 이 조성물은 또한 수성 사용 환경에서 사용 환경으로 도입하는 시간과 사용 환경에 도입한 이후 약 270분 사이의 90분 이상의 임의의 주기 동안 농도 대 시간 곡선(AUC)하의 영역은 동량의 약물을 포함하고 농도-증가 중합체를 함유하지 않는 대조군 조성물에 비해 약 25배 이상, 바람직하게는 100배 이상을 나타낸다.
이하에서, 이의 "약학적으로 허용가능한 형태"란 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물, 거울상 이성질체, 용매화물, 수화물, 동형체, 다형체, 염 형태 및 전구약물을 비롯한 임의의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 변이체를 의미하는 것이다.
본 발명에 이용될 수 있는 CETP 억제제의 한 부류는 하기 화학식 I을 갖는 옥시 치환된 4-카복시아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태로 이루어진다:
상기 식에서,
RI-1은 수소, YI, WI-XI 또는 WI-YI이고; 이 때
WI은 카보닐, 티오카보닐, 설핀일 또는 설폰일이고;
XI은 -O-YI, -S-YI, -N(H)-YI 또는 -N(YI)2이고; 이 때
YI은 각각 독립적으로 ZI, 또는 1 내지 10원의 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 선형 또는 분지형 탄소 사슬이고, 이 때 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 치환될 수 있고, 상기 탄소는 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 하이드록시로 일-치환될 수 있고, 옥소로 일-치환될 수 있고, 상기 황은 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 질소는 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 탄소 사슬은 ZI로 일-치환될 수 있고; 이 때
ZI은 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 3 내지 8원의 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 3 내지 6원의, 독립적으로 선택된 고리 2개가 축합되어 이루어진 이환식 고리이고;
상기 ZI 치환기는 독립적으로 할로, (C2-C6)알켄일, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복실, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 이 때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복실, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 또한 1 내지 9개의 불소로 치환될 수 있고;
RI-3은 수소 또는 QI이고; 이 때
QI은 1 내지 6원의 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 선형 또는 분지형 탄소 사슬이고, 이 때 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소에서 선택된 1개의 헤테로원자로 치환될 수 있고, 상기 탄소는 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 하이드록시로 일-치환될 수 있고, 옥소로 일-치환될 수 있고, 상기 황은 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 질소는 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 탄소 사슬은 VI로 일-치환될 수 있고; 이 때
VI은 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 3 내지 8원의 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 3 내지 6원의, 독립적으로 선택된 고리 2개가 축합되어 이루어진 이환식 고리이고;
상기 VI 치환기는 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카바모일, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬카바모일, 카복실, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 이 때 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알켄일 치환기는 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복실, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 또한 1 내지 9개의 불소로 치환될 수 있고;
RI-4는 QI-1 또는 VI-1이고; 이 때
QI-1은 1 내지 6원의 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 선형 또는 분지형 탄소 사슬로서, 이 때 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소에서 선택 된 1개의 헤테로원자로 치환될 수 있고, 상기 탄소는 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 하이드록시로 일-치환될 수 있고, 옥소로 일-치환될 수 있고, 상기 황은 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 질소는 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 탄소 사슬은 VI-1로 일-치환될 수 있고; 이 때
VI-1은 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가질 수 있는 3 내지 6원의 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 고리이고;
상기 VI-1 치환기는 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노, 나이트로, 사이아노, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 이 때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 옥소로 일-치환될 수 있고, 또한 1 내지 9개의 불소로 치환될 수 있고;
RI-3은 VI을 포함하거나, 또는 RI-4는 V1-1을 포함해야 하고;
RI-5, RI-6, RI-7 및 RI-8은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 옥시이고, 이 때 상기 옥시는 TI로 치환되거나, 또는 1 내지 12원의 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 선형 또는 분지형 탄소 사슬이고, 이 때 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 치환될 수 있고, 상기 탄소는 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 하이드록시로 일-치환될 수 있고, 옥소로 일-치환될 수 있고, 상기 황은 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 질소는 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 탄소 사슬은 TI로 일-치환될 수 있고; 이 때
TI은 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 3 내지 8원의 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 3 내지 6원의, 독립적으로 선택된 고리 2개가 축합되어 이루어진 이환식 고리이고;
상기 TI 치환기는 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 이 때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 또한 1 내지 9개의 불소로 치환될 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물은 일반양도된 미국 특허 제 6,140,342 호에 개시되어 있으며, 이는 전적으로 참조로서 본원에 인용된다.
바람직한 한 실시양태에서, CETP 억제제는 화학식 I의 하기 화합물중에서 선택된다:
[2R,4S] 4-[(3,5-다이클로로-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터;
[2R,4S] 4-[(3,5-다이나이트로-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터;
[2R,4S] 4-[(2,6-다이클로로-파라단-4-일메틸)-메톡시카보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6-메톡시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-7-메톡시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-에톡시카보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 2,2,2-트라이플루오로-에틸에스터;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 프로필 에스터;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 t-뷰틸 에스터;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-메틸-6-트라이플루오로메톡시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터;
[2R,4S] (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(1-부티릴-6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4-일)-카밤산 메틸 에스터;
[2R,4S] (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(1-뷰틸-6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4-일)-카밤산 메틸 에스터; 및
[2R,4S] (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-1-[(2-에틸-뷰틸)-6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4-일]-카밤산 메틸 에스터, 염산염.
본 발명에 이용될 수 있는 CETP 억제제의 다른 부류는 하기 화학식 II를 갖는 4-카복시아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태로 이루어진다:
상기 식에서,
RII-1은 수소, YII, WII-XII 또는 WII-YII이고; 이 때
WII는 카보닐, 티오카보닐, 설핀일 또는 설폰일이고;
XII는 -O-YII, -S-YII, -N(H)-YII 또는 -N(YII)2이고;
YII는 각각 독립적으로 ZII이거나, 또는 1 내지 10원의 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 선형 또는 분지형 탄소 사슬이고, 이 때 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 치환될 수 있고, 상기 탄소는 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 하이드록시로 일-치환될 수 있고, 옥소로 일-치환될 수 있고, 상기 황은 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 질소는 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 탄소 사슬은 ZII로 일-치환될 수 있고; 이 때
ZII는 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 3 내지 12원의 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 3 내지 6원의, 독립적으로 선택된 고리 2개가 축합되어 이루어진 이환식 고리이고;
상기 ZII 치환기는 독립적으로 할로, (C2-C6)알켄일, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 이 때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 또한 1 내지 9개의 불소로 치환될 수 있고;
RII-3은 수소 또는 QII이고; 이 때
QII는 1 내지 6원의 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 선형 또는 분지형 탄소 사슬이고, 이 때 연결 탄소외의 탄소는 산소, 황 및 질소에서 선택된 1개의 헤테로원자로 치환될 수 있고, 상기 탄소는 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 하이드록시로 일-치환될 수 있고, 옥소로 일-치환될 수 있고, 상기 황은 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 질소는 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 탄소 사슬은 VII로 일-치환될 수 있고; 이 때
VII은 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 3 내지 12원의 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 3 내지 6원의, 독립적으로 선택된 고리 2개가 축합되어 이루어진 이환식 고리이고;
상기 VII 치환기는 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복사모일, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬카복사모일, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환될 수 있고, 이 때 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알켄일 치환기는 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 또한 1 내지 9개의 불소로 치환될 수 있고;
RII-4는 QII-1 또는 VII-1이고; 이 때
QII-1은 1 내지 6원의 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 선형 또는 분지형 탄소 사슬이고, 이 때 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소에서 선택된 1개의 헤테로원자로 치환될 수 있고, 상기 탄소는 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 하이드록시로 일-치환될 수 있고, 옥소로 일-치환될 수 있고, 상기 황은 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 질소는 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 탄소 사슬은 VII-1로 일-치환될 수 있고; 이 때
VII-1은 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가질 수 있는 3 내지 6원의 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 고리이고;
상기 VII-1 치환기는 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노, 나이트로, 사이아노, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환될 수 있고, 이 때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 옥소로 일-치환될 수 있고, 또한 1 내지 9개의 불소로 치환될 수 있고;
RII-3은 VII를 포함하거나, 또는 RII-4는 VII-1을 포함해야 하고;
RII-5, RII-6, RII-7 및 RII-8은 각각 독립적으로 수소, 결합, 나이트로 또는 할로이고, 이 때 상기 결합은 TII로 치환되거나, 또는 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 (C1-C12) 선형 또는 분지형 탄소 사슬이고, 이 때 탄소는 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 치환될 수 있고, 상기 탄소 원자는 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 하이드록시로 일-치환될 수 있고, 옥소로 일-치환될 수 있고, 상기 황은 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 질소는 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 탄소는 TII로 일-치환될 수 있고; 이 때
TII는 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 3 내지 12원의 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 3 내지 6원의, 독립적으로 선택된 고리 2개가 축합되어 이루어진 이환식 고리이고;
상기 TII 치환기는 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, ((C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 이 때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 하이드록시, ((C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 또한 1 내지 9개의 불소로 치환될 수 있고; 단
치환기 RII-5, RII-6, RII-7 및 RII-8중 1개 이상은 수소가 아니고, 옥시를 통해 퀴놀린 부분에 연결되지 않는다.
상기 화학식 II의 화합물은 일반양도된 미국 특허 제 6,147,090 호에 개시되어 있으며, 이는 전적으로 참조로서 본원에 인용된다.
바람직한 한 실시양태에서, CETP 억제제는 화학식 II의 하기 화합물중에서 선택된다:
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-메틸-7-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-7-클로로-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6-클로로-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2,6,7-트리메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6,7-디에틸-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6-에틸-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-메틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터; 및
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-메틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 아이소프로필 에스터.
본 발명에 이용될 수 있는 CETP 억제제의 다른 부류는 하기 화학식 III을 갖는 환상의 4-카복시아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태로 이루어진다:
상기 식에서,
RIII-1은 수소, YIII, WIII-XIII 또는 WIII-YIII이고; 이 때
WIII은 카보닐, 티오카보닐, 설핀일 또는 설폰일이고;
XIII은 -O-YIII, -S-YIII, -N(H)-YIII 또는 -N-(YIII)2이고; 이 때
YIII은 각각 독립적으로 ZIII이거나, 또는 1 내지 10원의 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 선형 또는 분지형 탄소 사슬이고, 이 때 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 치환 될 수 있고, 상기 탄소는 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 하이드록시로 일-치환될 수 있고, 옥소로 일-치환될 수 있고, 상기 황은 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 질소는 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 탄소 사슬은 ZIII으로 일-치환될 수 있고; 이 때
ZIII은 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 3 내지 12원의 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 3 내지 6원의, 독립적으로 선택된 고리 2개가 축합되어 이루어진 이환식 고리이고;
상기 ZIII 치환기는 독립적으로 할로, (C2-C6)알켄일, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 이 때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 또한 1 내지 9개의 불소로 치환될 수 있고;
RIII-3은 수소 또는 QIII이고; 이 때
QIII은 1 내지 6원의 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 선형 또는 분지형 탄소 사슬이고, 이 때 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소에서 선택된 1개의 헤테로원자로 치환될 수 있고, 상기 탄소는 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 하이드록시로 일-치환될 수 있고, 옥소로 일-치환될 수 있고, 상기 황은 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 질소는 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 탄소 사슬은 VIII으로 일-치환될 수 있고; 이 때
VIII은 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 3 내지 12원의 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 3 내지 6원의, 독립적으로 선택된 고리 2개가 축합되어 이루어진 이환식 고리이고;
상기 VIII 치환기는 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복사모일, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬카복사모일, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환될 수 있고, 이 때 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알켄일 치환기는 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 또한 1 내지 9개의 불소로 치환될 수 있고;
RIII-4는 QIII-1 또는 VIII-1이고; 이 때
QIII-1은 1 내지 6원의 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 선형 또는 분지형 탄소 사슬이고, 이 때 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소에서 선택된 1개의 헤테로원자로 치환될 수 있고, 상기 탄소는 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 하이드록시로 일-치환될 수 있고, 옥소로 일-치환될 수 있고, 상기 황은 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 질소는 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 탄소 사슬은 VIII-1로 일-치환될 수 있고; 이 때
VIII-1은 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가질 수 있는 3 내지 6원의 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 고리이고;
상기 VIII-1 치환기는 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노, 나이트로, 사이아노, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환될 수 있고, 이 때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 옥소로 일 치환될 수 있고, 1 내지 9개의 불소를 가질 수 있고;
RIII-3은 VIII을 포함하거나, 또는 RIII-4는 VIII-1을 포함해야 하고;
RIII-5와 RIII-6, 또는 RIII-6과 RIII-7, 및/또는 RIII-7과 RIII-8은 함께 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있는 4 내지 8원의 부분적으로 포화되거나 완전히 불포화된 고리를 1개 이상 형성하고; 이 때
RIII-5와 RIII-6, 또는 RIII-6과 RIII-7, 및/또는 RIII-7과 RIII-8에 의해 형성된 고리는 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬설폰일, (C2-C6)알켄일, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 이 때 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 또한 1 내지 9개의 불소로 치환될 수 있고; 단,
RIII-5, RIII-6, RIII-7 및/또는 RIII-8이 1개 이상의 고리를 형성하지 않는 경우 이들은 각각 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬이고, 상기 (C1-C6)알킬은 1 내지 9개의 불소를 가질 수 있다.
상기 화학식 III의 화합물은 일반양도된 미국 특허 제 6,147,089 호에 개시되어 있고, 이는 전적으로 참조로서 본원에 인용된다.
바람직한 한 실시양태에서, CETP 억제제는 화학식 III의 하기 화합물중에서 선택된다:
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-사이클로펜타[g]퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터;
[6R,8S] 8-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6-메틸-3,6,7,8-테트라하이드로-1H-2-티아-5-아자-사이클로펜타[b]나프탈렌-5-카복실산 에틸 에스터;
[6R,8S] 8-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6-메틸-3,6,7,8-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-g]퀴놀린-5-카복실산 에틸 에스터;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-메틸-3,4,6,8-테트라하이드로-2H-퓨로[3,4-g]퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-메틸-3,4,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-벤조[g]퀴놀린-1-카복실산 프로필 에스터;
[7R,9S] 9-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-7-메틸-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로-6-아자-사이클로펜타[a]나프탈렌-6-카복실산 에틸 에스터; 및
[6S,8R] 6-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-8-메틸-1,2,3,6,7,8-헥사하이드로-9-아자-사이클로펜타[a]나프탈렌-9-카복실산 에틸 에스터.
본 발명에 사용될 수 있는 CETP 억제제의 다른 부류는 하기 화학식 IV를 갖는 4-카복시아미노-2-치환된-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태로 이루어진다:
상기 식에서,
RIV-1은 수소, YIV, WIV-XIV 또는 WIV-YIV이고; 이 때
WIV는 카보닐, 티오카보닐, 설핀일 또는 설폰일이고;
XIV는 -O-YIV, -S-YIV, -N(H)-YIV 또는 -N-(YIV)2이고; 이 때
YIV는 독립적으로 ZIV이거나, 또는 1 내지 10원의 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 선형 또는 분지형 탄소 사슬이고, 이 때 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 치환될 수 있고, 상기 탄소는 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 하이드록시로 일-치환될 수 있고, 옥소로 일-치환될 수 있고, 상기 황은 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 질소는 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 탄소 사슬은 ZIV로 일-치환될 수 있고; 이 때
ZIV는 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 3 내지 8원의 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 3 내지 6원의, 독립적으로 선택된 고리 2개가 축합되어 이루어진 이환식 고리이고;
상기 ZIV 치환기는 독립적으로 할로, (C2-C6)알켄일, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 이 때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 또한 1 내지 9개의 불소로 치환될 수 있고;
RIV-2는 1 내지 6원의 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 선형 또는 분지형 탄소 사슬로서, 이 때 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 치환될 수 있고, 상기 탄소 원자는 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 옥소로 일-치환될 수 있고, 하이드록시로 일-치환될 수 있고, 상기 황은 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 질소는 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있거나; 또는
상기 RIV-2는 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가질 수 있는 3 내지 7원의 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 고리로서, 이 때 상기 RIV-2 고리는 (C1-C4)알킬을 통해 결합될 수 있고; 이 때
상기 RIV-2 고리는 독립적으로 할로, (C2-C6)알켄일, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 이 때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 옥소 또는 (C1-C6)알킬옥시카보닐로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고; 단
RIV-2는 메틸이 아니고;
RIV-3은 수소 또는 QIV이고; 이 때
QIV는 1 내지 6원의 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 선형 또는 분지형 탄소 사슬이고, 이 때 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소에서 선택된 1개의 헤테로원자로 치환될 수 있고, 상기 탄소는 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 하이드록시로 일-치환될 수 있고, 옥소로 일-치환될 수 있고, 상기 황은 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 질소는 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 탄소 사슬은 VIV로 일-치환될 수 있고; 이 때
VIV는 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 3 내지 8원의 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 3 내지 6원의, 독립적으로 선택된 고리 2개가 축합되어 이루어진 이환식 고리이고;
상기 VIV 치환기는 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복사모일, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬카복사모일, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환될 수 있고, 이 때 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알켄일 치환기는 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 또한 1 내지 9개의 불소로 치환될 수 있고;
RIV-4는 QIV-1 또는 VIV-1이고; 이 때
QIV-1은 1 내지 6원의 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 선형 또는 분지형 탄소 사슬이고, 이 때 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소에서 선택된 1개의 헤테로원자로 치환될 수 있고, 상기 탄소는 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 하이드록시로 일-치환될 수 있고, 옥소로 일-치환될 수 있고, 상기 황은 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 질소는 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 탄소 사슬은 VIV-1로 일-치환될 수 있고; 이 때
VIV-1은 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가질 수 있는 3 내지 6원의 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 고리이고;
상기 VIV-1 치환기는 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노, 나이트로, 사이아노, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환될 수 있고, 이 때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 옥소로 일-치환될 수 있고, 또한 1 내지 9개의 불소로 치환될 수 있고;
RIV-3은 VIV를 포함하거나, 또는 RIV-4는 VIV-1을 포함해야 하고;
RIV-5, RIV-6, RIV-7 및 RIV-8은 각각 독립적으로 수소, 결합, 나이트로 또는 할로이고, 이 때 상기 결합은 TIV로 치환되거나, 또는 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 (C1-C12) 선형 또는 분지형 탄소 사슬로서, 이 때 탄소는 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 치환될 수 있고, 상기 탄소 원자는 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 하이드록시로 일-치환될 수 있고, 옥소로 일-치환될 수 있고, 상기 황은 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 질소는 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 탄소는 TIV로 일-치환될 수 있고; 이 때
TIV는 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 3 내지 8원의 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 3 내지 6원의, 독립적으로 선택된 고리 2개가 축합되어 이루어진 이환식 고리이고;
상기 TIV 치환기는 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 이 때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 또한 1 내지 9개의 불소로 치환될 수 있고;
RIV-5와 RIV-6, 또는 RIV-6과 RIV-7 및/또는 RIV-7과 RIV-8은 함께 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있는 4 내지 8원의 부분적으로 포화되거나 완전히 불포화된 고리를 하나 이상 형성할 수 있고; 이 때
RIV-5와 RIV-6, 또는 RIV-6과 RIV-7, 및/또는 RIV-7과 RIV-8에 의해 형성된 고리는 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬설폰일, (C2-C6)알켄일, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있으고, 이 때 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 또한 1 내지 9개의 불소로 치환될 수 있고; 단,
RIV-2가 카복실 또는 (C1-C4)알킬카복실인 경우, RIV-1은 수소가 아니다.
상기 화학식 IV의 화합물은 일반양도된 미국 특허 제 6,197,786 호에 개시되어 있고, 이는 전적으로 참조로서 본원에 인용된다.
바람직한 한 실시양태에서, CETP 억제제는 화학식 IV의 하기 화합물중에서 선택된다:
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-이소프로필-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6-클로로-2-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
[2S,4S] 2-사이클로프로필-4-[(3,5-다이클로로-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-사이클로프로필-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 t-뷰틸 에스터;
[2R,4R] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-사이클로프로필-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-사이클로프로필-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-사이클로뷰틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-메톡시메틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 2-하이드록시-에틸 에스터;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-사이클로프로필-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-사이클로프로필-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 프로필 에스터; 및
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 프로필 에스터.
본 발명에 이용될 수 있는 CETP 억제제의 또 다른 부류는 하기 화학식 V를 갖는 4-아미노 치환된-2-치환된-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태로 이루어진다:
상기 식에서,
RV-1은 YV, WV-XV 또는 WV-YV이고; 이 때
WV는 카보닐, 티오카보닐, 설핀일 또는 설폰일이고;
XV는 -O-YV, -S-YV, -N(H)-YV 또는 -N(YV)2이고; 이 때
YV는 각각 독립적으로 ZV이거나, 또는 1 내지 10원의 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 선형 또는 분지형 탄소 사슬이고, 이 때 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 치환될 수 있고, 상기 탄소는 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 하이드록시로 일-치환될 수 있고, 옥소로 일-치환될 수 있고, 상기 황은 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 질소는 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 탄소 사슬은 ZV로 일-치환될 수 있고; 이 때
ZV는 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 3 내지 8원의 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 3 내지 6원의, 독립적으로 선택된 고리 2개가 축합되어 이루어진 이환식 고리이고;
상기 ZV 치환기는 독립적으로 할로, (C2-C6)알켄일, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 이 때 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 또한 1 내지 9개의 불소로 치환될 수 있고;
RV-2는 1 내지 6원의 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 선형 또는 분지형 탄소 사슬로서, 이 때 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 치환될 수 있고, 상기 탄소 원자는 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 옥소로 일-치환될 수 있고, 하이드록시로 일-치환될 수 있고, 상기 황은 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 질소는 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있거나; 또는
상기 RV-2는 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가질 수 있는 3 내지 7원의 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 고리로서, 이 때 상기 RV-2 고리는 (C1-C4)알킬을 통해 결합될 수 있고; 이 때
상기 RV-2 고리는 독립적으로 할로, (C2-C6)알켄일, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 이 때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 옥소 또는 (C1-C6)알킬옥시카보닐로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고;
RV-3은 수소 또는 QV이고; 이 때
QV는 1 내지 6원의 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 선형 또는 분지형 탄소 사슬이고, 이 때 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소에서 선택된 1개의 헤테로원자로 치환될 수 있고, 상기 탄소는 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 하이드록시로 일-치환될 수 있고, 옥소로 일-치환될 수 있고, 상기 황은 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 질 소는 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 탄소 사슬은 VV로 일-치환될 수 있고; 이 때
VV는 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 3 내지 8원의 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 3 내지 6원의, 독립적으로 선택된 고리 2개가 축합되어 이루어진 이환식 고리이고;
상기 VV 치환기는 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복사모일, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬카복사모일, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환될 수 있고, 이 때 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알켄일 치환기는 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 또한 1 내지 9개의 불소로 치환될 수 있고;
RV-4는 사이아노, 포밀, WV-1QV-1, (C1-C4)알킬렌VV-1 또는 VV-2이고; 이 때
WV-1은 카보닐, 티오카보닐, SO 또는 SO2이고;
QV-1은 1 내지 6원의 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 선형 또는 분지형 탄소 사슬로서, 이 때 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소에서 선택된 1개의 헤테로원자로 치환될 수 있고, 상기 탄소는 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 하이드록시로 일-치환될 수 있고, 옥소로 일-치환될 수 있고, 상기 황은 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 질소는 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 탄소 사슬은 VV-1로 일-치환될 수 있고; 이 때
VV-1은 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가질 수 있는 3 내지 6원의 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 3 내지 6원의 독립적으로 선택된 고리 2개가 축합되어 이루어진 이환식 고리이고;
상기 VV-1 치환기는 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시, 옥소, 아미노, 나이트로, 사이아노, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환될 수 있고, 이 때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 옥소로 일-치환될 수 있고, 또한 1 내지 9개의 불소로 치환될 수 있고;
VV-2는 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원의 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 고리이고;
상기 VV-2 치환기는 독립적으로 할로, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, 하이드록시 또는 옥소로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 이 때 (C1-C2)알킬은 1 내지 5개의 불소를 가질 수 있고;
RV-4는 C4 질소에 직접 연결된 옥시카보닐을 포함하지 않고;
RV-3은 VV를 포함하거나, 또는 RV-4는 VV-1을 포함해야 하고;
RV-5, RV-6, RV-7 및 RV-8은 독립적으로 수소, 결합, 나이트로 또는 할로이고, 이 때 상기 결합은 TV로 치환되거나, 또는 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 (C1-C12) 선형 또는 분지형 탄소 사슬로서, 이 때 탄소는 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 치환될 수 있고, 상기 탄소 원자는 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 하이드록시로 일-치환될 수 있고, 옥소로 일-치환될 수 있고, 상기 황은 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 질소는 옥소로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 상기 탄소는 TV로 일-치환될 수 있고; 이 때
TV는 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 3 내지 12원의 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 부분적으로 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 3 내지 6원의, 독립적으로 선택된 고리 2개가 축합되어 이루어진 이환식 고리이고;
상기 TV 치환기는 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 이 때 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 또한 1 내지 9개의 불소를 가질 수 있고;
RV-5와 RV-6, 또는 RV-6과 RV-7, 및/또는 RV-7과 RV-8은 함께 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있는 4 내지 8원의 부분적으로 포화되거나 완전히 불포화된 고리를 하나 이상 형성할 수 있고; 이 때
RV-5와 RV-6, 또는 RV-6과 RV-7, 및/또는 RV-7과 RV-8에 의해 형성된 고리는 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬설폰일, (C2-C6)알켄일, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 이 때 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 또한 1 내지 9개의 불소를 가질 수 있다.
상기 화학식 V의 화합물은 일반양도된 미국 특허 제 6,140,343호에 개시되어 있고, 이는 전적으로 참조로서 본원에 인용된다.
바람직한 양태에서, CETP 억제제는 화학식 V의 하기 화합물중에서 선택된다:
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-포밀-아미노]-2-사이클로프로필-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-포밀-아미노]-2-사이클로프로필-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 프로필 에스터;
[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-사이클로프로필-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 t-뷰틸 에스터;
[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터;
[2S,4S] 4-[1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-우레이도]-2-사이클로프로필-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터;
[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메톡시메틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-사이클로프로필-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 프로필 에스터;
[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-사이클로프로필-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-포밀-아미노]-2-에틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-포밀-아미노]-2-메틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터;
[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-사이클로프로필-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-포밀-아미노]-2-에틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-포밀-아미노]-2-사이클로프로필-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-포밀-아미노]-2-메틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 아이소프로필 에스터; 및
[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 아이소프로필 에스터.
본 발명에 이용될 수 있는 CETP 억제제의 다른 한 부류는 하기 화학식 VI를 갖는 사이클로알카노-피리딘 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태로 이루어진다:
상기 식에서,
AVI은 할로겐, 나이트로, 하이드록실, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 또는 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 하이드록시알킬 또는 알콕시, 또는 화학식 -NRVI-3RVI-4 기에서 선택된 동일하거나 상이한 5개 이하의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내고; 이 때
RVI-3 및 RVI-4는 동일하거나 상이하고, 수소, 페닐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고;
DVI은 페닐, 나이트로, 할로겐, 트라이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메톡시, 또는 화학식 RVI-5-LVI-, 또는 RVI-9-TVI-VVI-XVI으로 치환될 수 있는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내고; 이 때
RVI-5, RVI-6 및 RVI-9는 서로 독립적으로 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬, 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴, 또는 S, N 및/또는 O에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고 벤조 축합될 수 있는 5 내지 7원의 포화되거나 불포화된 일-, 이- 또는 삼-환식 헤테로사이클을 나타내고, 이 때 상기 고리는 질소 함유 고리의 경우 N 관능기를 통해 할로겐, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 하이드록실, 사이아노, 카복실, 트라이플루오로메톡시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시 또는 알콕시카보닐, 각각 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 또는 트라이플루오로메틸 치환된 아릴, S, N 및/또는 O에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하고 벤조 축합될 수 있는 방향족 5 내지 7원의 헤테로사이클 및/또는 화학식 BORVI-10, -SRVI-11, -SO2RVI-12 또는 NRVI-13RVI-14 기에서 선택된 5개 이하의 동일하거나 상이한 치환기로 치환될 수 있고; 이 때
RVI-10, RVI-11 및 RVI-12는 서로 독립적으로 페닐, 할로겐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬에서 선택된 동일하거나 상이한 2개 이하의 치환기로 치환된, 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내고;
RVI-13 및 RVI-14는 동일하거나 상이하고, RVI-3 및 RVI-4에 대해 상기 정의된 의미를 갖거나; 또는
RVI-5 및/또는 RVI-6은 화학식 에 따른 라디칼을 나타내고; 이 때
RVI-7은 수소 또는 할로겐을 나타내고;
RVI-8은 수소, 할로겐, 아지도, 트라이플루오로메틸, 하이드록실, 트라이플루오로메톡시, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알킬, 또는 화학식 -NRVI-15RVI-16(이 때, NRVI-15 및 RVI-16은 동일하거나 상이하고, RVI-3 및 RVI-4에 대해 상기 정의된 의미를 갖는다)에 따른 라디칼을 나타내거나; 또는
RVI-7 및 RVI-8은 함께 화학식 =O 또는 =NRVI-17(이 때, RVI-17은 수소 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 아실을 나타낸다)에 따른 라디칼을 형성하고;
LVI은 2개 이하의 하이드록실기로 치환될 수 있는, 각각 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알켄일렌을 나타내고;
TVI 및 XVI은 동일하거나 상이하고, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌을 나타내거나,
TVI 또는 XVI은 결합을 나타내고;
VVI은 산소 또는 황 원자, 또는 -NRVI-18(이 때, RVI-18은 수소 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐을 나타낸다)의 기를 나타내고;
EVI은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬, 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 또는 하이드록실로 치환될 수 있는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 할로겐 또는 트라이플루오로메틸로 치환될 수 있는 페닐을 나타내고;
RVI-1 및 RVI-2는 함께 카보닐기 및/또는 화학식 에 따른 라디칼로 치환되는 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌을 형성하고; 이 때
a 및 b는 동일하거나 상이하고, 1, 2 또는 3을 나타내고;
RVI-19는 수소 원자, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 실릴알킬, 또는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(이들은 하이드록실; 할로겐, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 페닐 또는 테트라졸 치환된 페닐로 치환될 수 있는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 페닐로 치환될 수 있다), 또는 화학식 BORIV-22(이 때, RIV-22는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 벤질을 나타낸다)기로 치환될 수 있는 알킬을 나타내거나; 또는
RVI-19는 할로겐, 트라이플루오로메틸, 나이트로 또는 트라이플루오로메톡시로 치환될 수 있는 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 벤조일, 또는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 플루오로아실을 나타내고;
RVI-20 및 RVI-21은 동일하거나 상이하고, 수소, 페닐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나; 또는
RVI-20 및 RVI-21은 함께 3 내지 6원의 탄소환식 고리를 형성하고, 이렇게 형성된 탄소환식 고리는 트라이플루오로메틸, 하이드록실, 니트릴, 할로겐, 카복실, 나이트로, 아지도, 사이아노, 각각 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 또는 사이클로알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카보닐, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 또는 알킬티오, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(이 때, 이 알킬은 하이드록실, 벤질옥시, 트라이플루오로메틸, 벤조일, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 옥시아실 또는 카복실, 및/또는 할로겐, 트라이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메톡시로 치환될 수 있는 페닐로 치환될 수 있다)에서 선택된 2개 이하의 동일하거나 상이한 치환기로 치환된다)에서 선택된 6개 이하의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 또한 쌍으로 치환될 수 있고/있거나, 상기 형성된 탄소환식 고리는 할로겐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시 또는 나이트로로 치환될 수 있는 페닐, 벤조일, 티오페닐 또는 설폰일벤질 형태 및/또는 화학식
[상기 식에서,
c는 1, 2, 3 또는 4이고;
d는 0 또는 1이고;
RVI-23 및 RVI-24는 동일하거나 상이하고, 수소, 3 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 벤질 또는 페닐을 나타내고, 이들은 또한 할로겐, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 페닐 또는 나이트로 형태의 2개 이하의 동일하거나 상이한 치환기로 치환될 수 있다]
에 따른 라디칼에서 선택된 5개 이하의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 또한 쌍으로 치환될 수 있고/있거나;
상기 형성된 탄소환식 고리는 하기 화학식
[상기 식에서,
WVI은 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고;
YVI 및 Y'VI은 함께 2 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌을 나타내고;
e는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
f는 1 또는 2이고;
RVI-25, RVI-26, RVI-27, RVI-28, RVI-29, RVI-30 및 RVI-31은 동일하거나 상이하고, 수소, 트라이플루오로메틸, 페닐 또는 할로겐, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시를 나타내거나; 또는
RVI-25 및 RVI-26 또는 RVI-27 및 RVI-28은 각각 함께 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나; 또는
RVI-25 및 RVI-26 또는 RVI-27 및 RVI-28은 각각 함께 하기 화학식
[상기 식에서,
WVI은 상기 정의된 의미를 갖고;
g는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이다]
에 따른 라디칼을 형성하고;
RVI-32 및 RVI-33은 함께 산소 또는 황 원자 또는 화학식 SO, S02 또는 -NRVI-34 기를 함유하는 3 내지 7원의 헤테로사이클을 형성하고; 이 때
RVI-34는 수소 원자, 페닐, 벤질, 또는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다]
에 따른 스피로-연결된 라디칼로 치환될 수 있고; 단
5(6H)-퀴놀론, 3-벤조일-7,8-다이하이드로-2,7,7-트리메틸-4-페닐을 제외한다.
상기 화학식 VI의 화합물은 유럽 특허 출원 공개 제 EP 818448 A1 호에 개시되어 있고, 이는 전적으로 참조로서 본원에 인용된다.
바람직한 한 실시양태에서, CETP 억제제는 화학식 VI의 하기 화합물중에서 선택된다:
2-사이클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-다이메틸-3-(4-트라이플루오로메틸벤조일)-4,6,7,8-테트라하이드로-1H-퀴놀린-5-온;
2-사이클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-다이메틸-3-(4-트라이플루오로메틸벤조일)-7,8-다이하이드로-6H-퀴놀린-5-온;
[2-사이클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-7,7-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일]-(4-트라이플루오로메틸페닐)-메탄온;
[5-(t-뷰틸다이메틸실라닐옥시)-2-사이클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일]-(4-트라이플루오로메틸페닐)-메탄온;
[5-(t-뷰틸다이메틸실라닐옥시)-2-사이클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일]-(4-트라이플루오로메틸페닐)-메탄올;
[5-(t-뷰틸다이메틸실라닐옥시)-2-사이클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트라이플루오로메틸페닐)-메틸]-7,7-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린; 및
2-사이클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트라이플루오로메틸페닐)-메틸]-7,7-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올.
본 발명에 이용될 수 있는 CETP 억제제의 다른 부류는 하기 화학식 VII를 갖는 치환된-피리딘 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태로 이루어진다:
상기 식에서,
RVII-2 및 RVII-6은 수소, 하이드록시, 알킬, 플루오르화 알킬, 플루오르화 아르알킬, 클로로플루오르화 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알콕시알킬 및 알콕시카보닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되나, RVII-2 및 RVII-6중 1개 이상은 플루오르화 알킬, 클로로플루오르화 알킬 또는 알콕시알킬이고;
RVII-3은 하이드록시, 아미도, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 하이드록시메틸, -CHO, -CO2RVII-7(이 때, RVII-7은 수소, 알킬 및 사이아노알킬로 이루어진 군에서 선택된다), 및 화학식
[상기 식에서,
RVII-15a는 하이드록시, 수소, 할로겐, 알킬티오, 알켄일티오, 알킨일티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군에서 선택되고;
RVII-16a는 알킬, 할로알킬, 알켄일, 할로알켄일, 알킨일, 할로알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알콕시 및 트리알킬실릴옥시로 이루어진 군에서 선택된다]
으로 이루어진 군에서 선택되고;
RVII-4는 수소, 하이드록시, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알켄일알킬, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알켄일, 사이클로알켄일알켄일, 아르알켄일, 헤테로아릴알켄일, 헤테로사이클릴알켄일, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알카노일옥시, 알케노일옥시, 알키노일옥시, 아릴로일옥시, 헤테로아로일옥시, 헤테로사이클릴로일옥시, 알콕시카보닐, 알켄옥시카보닐, 알킨옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로사이클릴옥시카보닐, 티오, 알킬티오, 알켄일티오, 알킨일티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알킬티오알킬, 알켄일티오알킬, 알킨일티오알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로사이클릴티오알킬, 알킬티오알켄일, 알켄일티오알켄일, 알킨일티오알켄일, 아릴티오알켄일, 헤테로아릴티오알켄일, 헤테로사이클릴티오알켄일, 알킬아미노, 알켄일아미노, 알킨일아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클릴아미노, 아릴다이알킬아미노, 다이아릴아미노, 다이헤테로아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬헤테로아릴아미노, 아릴헤테로아릴아미노, 트리알킬실릴, 트리알켄일실릴, 트리아릴실릴, -CO(O)N(RVII-8aRVII-8b)(이 때, RVII-8a 및 RVII-8b는 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다), -SO2RVII-9(이 때, RVII-9는 하이드록시, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다), OP(O)(ORVII-10a)(ORVII-10b)(이 때, RVII-10a 및 RVII-10b는 수소, 하이드록시, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다) 및 OP(S)(ORVII-11a)(ORVII-11b)(이 때, RVII-11a 및 RVII-11b는 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다)로 이루어진 군에서 선택되고;
RVII-5는 수소, 하이드록시, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알킬카보닐옥시알킬, 알켄일카보닐옥시알킬, 알킨일카보닐옥시알킬, 아릴카보닐 옥시알킬, 헤테로아릴카보닐옥시알킬, 헤테로사이클릴카보닐옥시알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알켄일알킬, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알켄일, 사이클로알켄일알켄일, 아르알켄일, 헤테로아릴알켄일, 헤테로사이클릴알켄일, 알킬티오알킬, 사이클로알킬티오알킬, 알켄일티오알킬, 알킨일티오알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로사이클릴티오알킬, 알킬티오알켄일, 알켄일티오알켄일, 알킨일티오알켄일, 아릴티오알켄일, 헤테로아릴티오알켄일, 헤테로사이클릴티오알켄일, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬, 알킨옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클릴옥시알킬, 알콕시알켄일, 알켄옥시알켄일, 알킨옥시알켄일, 아릴옥시알켄일, 헤테로아릴옥시알켄일, 헤테로사이클릴옥시알켄일, 사이아노, 하이드록시메틸, -CO2RVII-14(이 때, RVII-14는 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택된다), 화학식
[상기 식에서,
RVII-15b는 하이드록시, 수소, 할로겐, 알킬티오, 알켄일티오, 알킨일티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 아로일옥시 및 알킬설폰일옥시로 이루어진 군에서 선택되고;
RVII-16b는 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알콕시 및 트리알킬실릴옥시로 이루어진 군에서 선택된다],
하기 화학식
[상기 식에서,
RVII-7 및 RVII-8은 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다],
하기 화학식
[상기 식에서,
RVII-19는 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -SRVII-20, -ORVII-21 및 BRVII-22CO2RVII-23(이 때, RVII-20은 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노알킬, 아미노알켄일, 아미노알킨일, 아미노아릴, 아미노헤테로아릴, 아미노헤테로사이클릴, 알킬헤테로아릴아미노 및 아릴헤테로아릴아미노로 이루어진 군에서 선택되고; RVII-21은 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고; RVII-22는 알킬렌 또는 아릴렌이고; RVII-23은 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택된다)으로 이루어진 군에서 선택된다),
하기 화학식
[상기 식에서,
RVII-24는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤 테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알켄일 및 아르알킨일로 이루어진 군에서 선택된다],
하기 화학식
[상기 식에서,
RVII-25는 헤테로사이클릴리덴일이다],
하기 화학식
[상기 식에서,
RVII-26 및 RVII-27은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다],
하기 화학식
[상기 식에서,
RVII-28 및 RVII-29는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다],
하기 화학식
[상기 식에서,
RVII-30 및 RVII-31은 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다],
하기 화학식
[상기 식에서,
RVII-32 및 RVII-33은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다),
하기 화학식
[상기 식에서,
RVII-36은 알킬, 알켄일, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택된다],
하기 화학식
[상기 식에서,
RVII-37 및 RVII-38은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다],
하기 화학식
[상기 식에서,
RVII-39는 수소, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알킬티오, 알켄일티오, 알킨일티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오 및 헤테로사이클릴티오로 이루어진 군에서 선택되고;
RVII-40은 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 할로아릴, 할로헤테로아릴, 할로헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릴알콕시, 헤테로사이클릴알켄옥시, 헤테로사이클릴알킨옥시, 알킬티오, 알켄일티오, 알킨일티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오 및 헤테로사이클릴티오로 이루어진 군에서 선택된다],
-N=RVII-41(이 때, RVII-41은 헤테로사이클릴리덴일이다),
하기 화학식
[상기 식에서,
RVII-42는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고;
RVII-43은 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 할로아릴, 할로헤테로아릴 및 할로헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택된다],
하기 화학식
[상기 식에서,
RVII-44는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤 테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택된다],
-N=S=O, -N=C=S, -N=C=O, -N3, -SRVII-45(이 때, RVII-45는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 할로아릴, 할로헤테로아릴, 할로헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알켄일알킬, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알켄일, 사이클로알켄일알켄일, 아르알켄일, 헤테로아릴알켄일, 헤테로사이클릴알켄일, 알킬티오알킬, 알켄일티오알킬, 알킨일티오알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로사이클릴티오알킬, 알킬티오알켄일, 알켄일티오알켄일, 알킨일티오알켄일, 아릴티오알켄일, 헤테로아릴티오알켄일, 헤테로사이클릴티오알켄일, 아미노카보닐알킬, 아미노카보닐알켄일, 아미노카보닐알킨일, 아미노카보닐아릴, 아미노카보닐헤테로아릴 및 아미노카보닐헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택된다),
SRVII-46 및 -CH2RVII-47(이 때, RVII-46은 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고; RVII-47은 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택된다)로 이루어진 군에서 선택된다),
하기 화학식
[상기 식에서,
RVII-48은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고;
RVII-49는 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 할로아릴, 할로헤테로아릴 및 할로헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택된다],
하기 화학식
[상기 식에서,
RVII-50은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군에서 선택된다],
하기 화학식
[상기 식에서,
RVII-51은 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 할로아릴, 할로헤테로아릴 및 할로헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택된다), 및
하기 화학식
[상기 식에서,
RVII-53은 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택된다]
로 이루어진 군에서 선택되고; 단
RVII-5가 헤테로사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴알켄일로 이루어진 군에서 선택되는 경우, 대응하는 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴알켄일의 헤테로사이클릴 라디칼은 δ-락톤이 아니고;
RVII-4가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, RVII-2 및 RVII-6중 하나가 트라이플루오로메틸인 경우, RVII-2 및 RVII-6중 다른 하나는 다이플루오로메틸이다.
상기 화학식 VII의 화합물은 국제 특허 공개 제 WO 9941237-A1 호에 개시되어 있고, 이는 전적으로 참조로서 본원에 인용된다.
바람직한 한 실시양태에서, 화학식 VII의 CETP 억제제는 다이메틸 5,5-다이티오비스-[2-다이플루오로메틸-4-(2-메틸프로필)-6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘-카복실레이트]이다.
본 발명에 이용될 수 있는 CETP 억제제의 또 다른 부류는 하기 화학식 VIII을 갖는 치환된 바이페닐 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태로 이루어진다:
상기 식에서,
AVIII은 할로겐, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 각각 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실 또는 알콕시, 또는 화학식 -NRVIII-1RVIII-2(이 때, RVIII-1 및 RVIII-2는 동일하거나 상이하고, 수소, 페닐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다)의 기에서 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내고;
DVIII은 하이드록시로 치환된 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고;
EVIII 및 LVIII은 동일하거나 상이하고, 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬로 치환될 수 있는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬을 나타내거나; 또는
EVIII은 상기 정의된 의미를 갖고;
LVIII은 할로겐, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 각각 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실 또는 알콕시, 또는 화학식 -NRVIII-3RVIII-4(이 때, RVIII-3 및 RVIII-4는 동일하거나 상이하고, RVIII-1 및 RVIII-2 에 대해 상기 정의된 의미를 갖는다)의 기에서 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 10개 탄소 원자의 아릴을 나타내거나; 또는
EVIII은 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, 또는 할로겐, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 각각 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실 또는 알콕시, 또는 화학식 -NRVIII-5RVIII-6(이 때, RVIII-5 및 RVIII-6은 동일하거나 상이하고, RVIII-1 및 RVIII-2에 대해 상기 정의된 의미를 갖는다)의 기에서 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 10개 탄소 원자의 아릴을 나타내고;
LVIII은 이 경우에 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 또는 3 내지 8개 탄소 원자의 사이클로알콕시를 나타내고;
TVIII은 화학식 의 라디칼을 나타내고; 이 때,
RVIII-7 및 RVIII-8은 동일하거나 상이하고, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내거나, 또는 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 할로겐, 하이드록시, 카복실, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 알콕시 또는 알콕시카보닐, 또는 할로겐, 트라이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메톡시로 치환될 수 있는 페닐, 페녹시 또는 티오페닐에서 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환기로 치환될 수 있고, S, N 및/또는 O에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원의 방향족의, 벤조 축합될 수 있는 헤테로사이클릭 화합물을 나타내고/나타내거나, 또는 상기 고리들은 화학식 -NRVIII-11RVIII-12(이 때, RVIII-11 및 RVIII-12는 동일하거나 상이하고, RVIII-1 및 RVIII-2에 대해 상기 정의된 의미를 갖는다)에 의해 치환되고;
XVIII은 2개 이하의 하이드록시로 치환될 수 있는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알켄일을 나타내고;
RVIII-9는 수소를 나타내고;
RVIII-10은 수소, 할로겐, 아지도, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 머캅토, 트라이플루오로메톡시, 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 또는 -NRVIII-13RVIII-14(이 때, RVIII-13 및 RVIII-14는 동일하거나 상이하고, RVIII-1 및 RVIII-2에 대하여 상기 정의된 의미를 갖는다)의 라디칼을 나타내거나; 또는
RVIII-9 및 RVIII-10은 탄소 원자와 함께 카보닐기를 형성하다.
상기 화학식 VIII의 화합물은 국제 특허 공개 제 WO 9804528 호에 개시되어 있고, 이는 전적으로 참조로서 본원에 인용된다.
본 발명에 이용될 수 있는 CETP 억제제의 다른 부류는 하기 화학식 IX를 갖는 치환된 1,2,4-트라이아졸 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태로 이루어진다:
상기 식에서,
RIX-1은 고급 알킬, 고급 알켄일, 고급 알킨일, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬 및 사이클로알킬알킬중에서 선택되고;
RIX-2는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알켄일로부터 선택되고, RIX-2는 치환가능한 위치에서 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 알콕시, 할로, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아릴, 아르알킬, 아미노설폰일, 아미노, 모노알킬아미노 및 다이알킬아미노중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 라디칼로 치환될 수 있고;
RIX-3은 하이드리도, -SH 및 할로중에서 선택되고; 단
RIX-1이 고급 알킬이고 RIX-3이 BSH인 경우, RIX-2는 페닐 또는 4-메틸페닐이 아니다.
상기 화학식 IX의 화합물은 국제 특허 공개 제 WO 9914204 호에 개시되어 있고, 이는 모든 목적에서 전적으로 참조로서 본원에 인용된다.
바람직한 한 실시양태에서, CETP 억제제는 화학식 IX의 하기 화합물중에서 선택된다:
2,4-다이하이드로-4-(3-메톡시페닐)-5-트라이데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-다이하이드로-4-(2-플루오로페닐)-5-트라이데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-다이하이드로-4-(2-메틸페닐)-5-트라이데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-다이하이드로-4-(3-클로로페닐)-5-트라이데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-다이하이드로-4-(2-메톡시페닐)-5-트라이데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-다이하이드로-4-(3-메틸페닐)-5-트라이데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
4-사이클로헥실-2,4-다이하이드로-5-트라이데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-다이하이드로-4-(3-피리딜)-5-트라이데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-다이하이드로-4-(2-에톡시페닐)-5-트라이데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-다이하이드로-4-(2,6-다이메틸페닐)-5-트라이데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-다이하이드로-4-(4-페녹시페닐)-5-트라이데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,4-다이하이드로-5-트라이데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
4-(2-클로로페닐)-2,4-다이하이드로-5-트라이데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-다이하이드로-4-(4-메톡시페닐)-5-트라이데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-다이하이드로-5-트라이데실-4-(3-트라이플루오로메틸페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-다이하이드로-5-트라이데실-4-(3-플루오로페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
4-(3-클로로4-메틸페닐)-2,4-다이하이드로-5-트라이데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-다이하이드로-4-(2-메틸티오페닐)-5-트라이데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
4-(4-벤질옥시페닐)-2,4-다이하이드로-5-트라이데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-다이하이드로-4-(2-나프틸)-5-트라이데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-다이하이드로-5-트라이데실-4-(4-트라이플루오로메틸페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-다이하이드로-4-(1-나프틸)-5-트라이데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-다이하이드로-4-(3-메틸티오페닐)-5-트라이데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-다이하이드로-4-(4-메틸티오페닐)-5-트라이데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-다이하이드로-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-트라이데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-다이하이드로-4-(2,5-디메톡시페닐)-5-트라이데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-다이하이드로-4-(2-디메톡시-5-클로로페닐)-5-트라이데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
4-(4-아미노설폰일페닐)-2,4-다이하이드로-5-트라이데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-다이하이드로-5-도데실-4-(3-메톡시페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-다이하이드로-4-(3-메톡시페닐)-5-테트라데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-다이하이드로-4-(3-메톡시페닐)-5-운데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온; 및
2,4-다이하이드로-(4-메톡시페닐)-5-펜타데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온.
본 발명에 이용될 수 있는 CETP 억제제의 다른 부류는 하기 화학식 X를 갖는 헤테로-테트라하이드로퀴놀린 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태로 이루어진다:
상기 식에서,
AX은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬, 또는 포화된 헤테로사이클릭 고리인 경우 질소 관능기에 결합되고 그 위에 다리가 형성될 수 있는, S, N 및/또는 O에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 벤조 축합될 수 있는 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 상기 언급된 방향족 계는 할로겐, 나이트로, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 하이드록시알킬 또는 알콕시, 또는 화학식 BNRX-3RX-4(이 때, RX-3 및 RX-4 는 동일하거나 상이하고, 수소, 페닐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다)에서 선택된 5개 이하의 동일하거나 상이한 치환기로 치환될 수 있거나; 또는
AX은 화학식 의 라디칼을 나타내고;
DX은 페닐, 나이트로, 할로겐, 트라이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메톡시로 치환될 수 있는, 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내거나, 또는 하기 화학식
의 라디칼을 나타내고; 이 때
RX-5, RX-6 및 RX-9는 서로 독립적으로 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬, 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴, 또는 S, N 및/또는 O에서 선택된 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 방향족의, 벤조 축합될 수 있는 포화되거나 불포화된 일-, 이- 또는 삼-환식 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 이 때 상기 고리는 질소 함유 방향족 고리의 경우 N 관능기를 통해, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 하이드록시, 사이아노, 카보닐, 트라이플루오로메톡시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시 또는 알콕시카보닐, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 또는 트라이플루오로메틸 치환된 아릴, 또는 S, N 및/또는 O에서 선택된 3개 이하의 헤테로원 자를 함유하는 벤조 축합될 수 있는 방향족 5 내지 7원의 헤테로사이클릭 고리중에서 선택된 동일하거나 상이한 5개 이하의 치환기로 치환될 수 있고/있거나, 화학식 BORX-10, -SRX-11, SO2RX-12 또는 BNRX-13RX-14에 의해 치환될 수 있고; 이 때
RX-10, RX-11 및 RX-12는 서로 독립적으로 페닐, 할로겐, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬중에서 선택된 동일하거나 상이한 2개 이하의 치환기로 치환된 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내고;
RX-13 및 RX-14는 동일하거나 상이하고, RX-3 및 RX-4에 대해 상기 정의된 의미를 갖고;
RX-5 및/또는 RX-6은 화학식
의 라디칼을 나타내거나; 또는
RX-7은 수소 또는 할로겐을 나타내고;
RX-8은 수소, 할로겐, 아지도, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알킬, 또는 화학식 BNRX-15RX-16(이 때, RX-15 및 RX-16은 동일하거나 상이하고, RX-3 및 RX-4에 대해 상기 정의된 의미를 갖는다)의 라디칼을 나타내거나; 또는
RX-7 및 RX-8은 함께 화학식 =O 또는 =NRX-17(이 때, RX-17은 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 아실을 나타낸다)의 라디칼을 형성하고;
LX은 2개 이하의 하이드록시기로 치환될 수 있는, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알켄일렌을 나타내고;
TX 및 XX은 동일하거나 상이하고, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌을 나타내거나; 또는
TX 또는 XX은 결합을 나타내고;
VX은 산소 또는 황 원자, 또는 BNRX-18(이 때, RX-18은 수소, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐을 나타낸다)의 기를 나타내고;
EX은 3 내지 8개 탄소 원자의 사이클로알킬, 또는 3 내지 8개 탄소 원자의 사이클로알킬 또는 하이드록시로 치환될 수 있는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, 또는 할로겐 또는 트라이플루오로메틸로 치환될 수 있는 페닐을 나타내고;
RX-1 및 RX-2는 함께 카보닐기 및/또는 화학식
의 라디칼로 치환되는, 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌을 형성하고; 이 때
a 및 b는 동일하거나 상이하고, 1, 2 또는 3을 나타내고;
RX-19는 수소; 하이드록실, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 또는 페닐(이들은 다시 할로겐, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 페닐 또는 테트라졸 치환된 페닐로 치환될 수 있다)로 치환될 수 있는 3 내지 7개 탄소 원자의 사이클로알킬, 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 실릴알킬, 또는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 화학식 BORX-22로 치환될 수 있는 알킬을 나타내고; 이 때
RX-22는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 벤질을 나타내거나; 또는
RX-19는 할로겐, 트라이플루오로메틸, 나이트로 또는 트라이플루오로메톡시로 치환될 수 있는 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 아실, 또는 벤조일을 나타내거나, 또는 8개 이하의 탄소 원자 및 9개 이하의 불소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 플루오로아실을 나타내고;
RX-20 및 RX-21은 동일하거나 상이하고, 수소, 페닐, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나; 또는
RX-20 및 RX-21은 함께 3 내지 6원의 탄소환식 고리를 형성하고, 이렇게 형성된 탄소환식 고리는 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 니트릴, 할로겐, 카복실, 나이트로, 아지도, 사이아노, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 또는 사이클로알킬옥시, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카보닐, 알콕시 또는 알킬티오, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(이들은 하이드록실, 벤질옥시, 트라이플루오로메틸, 벤조일, 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 옥시아실 또는 카보닐 및/또는 페닐(이들은 다시 할로겐, 트라이플루오로메틸페닐 또는 트라이플루오로메톡시로 치환될 수 있다)중에서 선택된 2개 이하의 동일하거나 상이한 치환기로 치환된다)중에서 선택된 6개 이하의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 또한 쌍으로 치환될 수 있고/있거나, 상기 형성된 탄소환식 고리는 페닐, 벤조일, 티오페닐 또는 설폰일벤질(이들은 다시 할로겐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시 또는 나이트로로 치환될 수 있다)로 이루어진 군에서 선택된 5개 이하의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 또한 쌍으로 치환될 수 있고/있거나, 화학식
의 라디칼로 치환될 수 있고; 이 때
c는 1, 2, 3 또는 4이고;
d는 0 또는 1이고;
RX-23 및 RX-24는 동일하거나 상이하고, 수소, 3 내지 6개 탄소 원자의 사이클로알킬, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 벤질 또는 페닐(이들은 다시 할로겐, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 페닐 및 나이트로중에서 선택된 2개 이하의 동일하거나 상이한 치환기로 치환될 수 있다)을 나타내고/내거나, 상기 형성된 탄소환식 고리는 하기 화학식
의 스피로-연결된 라디칼에 의해 치환될 수 있고; 이 때
WX은 산소 또는 황 원자이고;
YX 및 Y'X은 함께 2 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 사슬을 형성하고;
e는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
f는 1 또는 2이고;
RX-25, RX-26, RX-27, RX-28, RX-29, RX-30 및 RX-31은 동일하거나 상이하고 수소, 트라이플루오로메틸, 페닐, 할로겐, 또는 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시이거나; 또는
RX-25 및 RX-26 또는 RX-27 및 RX-28은 각각 함께 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 형성하거나; 또는
RX-25 및 RX-26 또는 RX-27 및 RX-28은 각각 함께 화학식
의 라디칼을 형성하고; 이 때
WX은 상기 의미를 갖고;
g는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
RX-32 및 RX-33은 함께 산소 또는 황 원자, 또는 SO, SO2 또는 -NRX-34의 기를 갖는 3 내지 7원의 헤테로사이클을 형성하고; 이 때
RX-34는 수소, 페닐, 벤질, 또는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
상기 화학식 X의 화합물은 국제 특허 공개 제 WO 9914215 호에 개시되어 있고, 이는 전적으로 참조로서 본원에 인용된다.
바람직한 한 실시양태에서, CETP 억제제는 화학식 X의 하기 화합물중에서 선택된다:
2-사이클로펜틸-5-하이드록시-7,7-다이메틸-4-(3-티에닐)-3-(4-트라이플루오로메틸벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
2-사이클로펜틸-3-[플루오로-(4-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-5-하이드록시-7,7-다이메틸-4-(3-티에닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린; 및
2-사이클로펜틸-5-하이드록시-7,7-다이메틸-4-(3-티에닐)-3-(트라이플루오로메틸벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린.
본 발명에 이용될 수 있는 CETP 억제제의 또 다른 부류는 하기 화학식 XI를 갖는 치환된 테트라하이드로나프탈린 및 유사 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태로 이루어진다:
상기 식에서,
AXI은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 또는 S, N 및/또는 O에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 벤조 축합될 수 있는 5 내지 7원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 헤테로사이클이고, 이 때 상기 아릴 및 헤테로사이클 고리계는 사이아노, 할로겐, 나이트로, 카복실, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 또는 각각 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 하이드록시알킬, 알킬티오, 알콕시카보닐, 옥시알콕시카보닐 또는 알콕시, 또는 화학식 -NRXI-3RXI-4(이 때, RXI-3 및 RXI-4는 동일하거나 상이하고 수소, 페닐, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)의 기중에서 선택된 5개 이하의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
DXI은 하기 화학식
의 라디칼이고; 이 때
RXI-5, RXI-6 및 RXI-9는 서로 독립적으로 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 또는 S, N 및/또는 O에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 벤조 축합될 수 있는 5 내지 7원의 포화되거나 불포화된 일-, 이- 또는 삼-환식 헤테로사이클이고, 이 때 상기 고리는 질소 함유 고리인 경우 N 관능기를 통해 할로겐, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 하이드록시, 사이아노, 카복실, 트라이플루오로메톡시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시 또는 알콕시카보닐, 각각 6 내지 10개 탄소 원자의 아릴 또는 트라이플루오로메틸 치환된 아릴, 또는 S, N 및/또는 O에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 벤조 축합될 수 있는 방향족 5 내지 7원의 헤테로사이클중에서 선택된 5개 이하의 동일하거나 상이한 치환기로 치환될 수 있고/있거나, 화학식 -ORXI-10, -SRXI-11, -SO2RXI-12 또는 -NRXI-13RXI-14로 치환될 수 있거나; 또는
RXI-10, RXI-11 및 RXI-12는 서로 독립적으로 페닐, 할로겐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬중에서 선택된 2개 이하의 동일하거나 상이한 치환기로 치환된 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴이고;
RXI-13 및 RXI-14는 동일하거나 상이하고, RXI-3 및 RXI-4에 대해 상기 정의된 의미를 갖거나; 또는
RXI-5 및/또는 RXI-6은 화학식
의 라디칼이고;
RXI-7은 수소, 할로겐 또는 메틸이고;
RXI-8은 수소, 할로겐, 아지도, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알킬, 또는 화학식 -NRXI-15RXI-16(이 때, RXI-15 및 RXI-16은 동일하거나 상이하고, RXI-3 및 RXI-4에 대해 상기 정의된 의미를 갖는다)의 라디칼이거나; 또는
RXI-7 및 RXI-8은 함께 화학식 =O 또는 =NRXI-17(이 때, RXI-17은 수소, 또는 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 아실이다)의 라디칼을 형성하고;
LXI은 2개 이하의 하이드록시에 의해 치환될 수 있는, 각각 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알켄일렌이고;
TXI 및 XXI은 동일하거나 상이하고, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 사슬이거나; 또는
TXI 및 XXI은 결합이고;
VXI은 산소 또는 황 원자, 또는 -NRXI-18(이 때, RXI-18은 수소, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이다)의 기이고;
EXI은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 나타내거나, 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 또는 하이드록시로 치환될 수 있는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, 또는 할로겐 또는 트라이플루오로메틸로 치환될 수 있는 페닐을 나타내고;
RXI-1 및 RXI-2는 함께 카보닐기 및/또는 화학식
의 라디칼로 치환된, 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 사슬을 형성하고; 이 때
a 및 b는 동일하거나 상이하고, 1, 2 또는 3이고;
RXI-19는 수소, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 실릴알킬, 또는 하이드록시, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 페닐(이들은 할로겐, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 또는 페닐 또는 테트라졸로 치환된 페닐에 의해 치환될 수 있다)로 치환될 수 있는, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 알킬은 화학식 -ORXI-22(이 때, RXI-22는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 아실, 또는 벤질이다)의 기에 의해 치환될 수 있거나; 또는
RXI-19는 할로겐, 트라이플루오로메틸, 나이트로 또는 트라이플루오로메톡시로 치환될 수 있는 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 벤조일이거나, 또는 8개 이하의 탄소 원자 및 9개 이하의 불소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 플루오로아실이고;
RXI-20 및 RXI-21은 동일하거나 상이하고, 수소, 페닐 또는 6개 이하의 탄소 원 자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나; 또는
RXI-20 및 RXI-21은 함께 3 내지 6원의 탄소환을 형성하고, RXI-1 및 RXI-2에 의해 형성된 알킬렌 사슬은 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 니트릴, 할로겐, 카복실, 나이트로, 아지도, 사이아노, 각각 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 또는 사이클로알킬옥시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카보닐, 알콕시 또는 알콕시티오, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(이는 하이드록시, 벤질옥시, 트라이플루오로메틸, 벤조일, 각각 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 옥시아실 또는 카복실 및/또는 페닐(이들은 할로겐, 트라이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메톡시로 치환될 수 있다)중에서 선택된 2개 이하의 동일하거나 상이한 치환기로 치환될 수 있다)중에서 선택된 6개 이하의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 또한 쌍으로 치환될 수 있고/있거나, 상기 RXI-1 및 RXI-2에 의해 형성된 알킬렌 사슬은 할로겐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시 또는 나이트로로 치환될 수 있는 페닐, 벤조일, 티오페닐 또는 술포벤질중에서 선택된 5개 이하의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 또한 쌍으로 치환될 수 있고/있거나, RXI-1 및 RXI-2에 의해 형성된 알킬렌 사슬은 하기 화학식
[상기 식에서,
c는 1, 2, 3 또는 4이고;
d는 0 또는 1이고;
RXI-23 및 RXI-24는 동일하거나 상이하고, 수소, 3 내지 6개 탄소 원자의 사이클로알킬, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 벤질 또는 페닐(이들은 할로겐, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 페닐 및 나이트로중에서 선택된 2개 이하의 동일하거나 상이한 치환기로 치환될 수 있다)이다]
의 라디칼에 의해 치환될 수 있고/있거나;
상기 RXI-1 및 RXI-2에 의해 형성된 알킬렌 사슬은 하기 화학식
[상기 식에서,
WXI은 산소 또는 황 원자이고;
YXI 및 Y'XI은 함께 2 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌을 형성하고;
e는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
f는 1 또는 2이고;
RXI-25, RXI-26, RXI-27, RXI-28, RXI-29, RXI-30 및 RXI-31은 동일하거나 상이하고, 수소, 트라이플루오로메틸, 페닐, 할로겐, 또는 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시이거나; 또는
RXI-25 및 RXI-26 또는 RXI-27 및 RXI-28은 함께 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 형성하거나; 또는
RXI-25 및 RXI-26 또는 RXI-27 및 RXI-28은 함께 하기 화학식
[상기 식에서,
WXI은 상기 정의된 의미를 갖고;
g는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이다]
의 라디칼을 형성하고;
RXI-32 및 RXI-33은 함께 산소 또는 황 원자, 또는 화학식 SO, SO2 또는 -NRXI-34(이 때, RXI-34는 수소, 페닐, 벤질, 또는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)를 함유하는 3 내지 7원의 헤테로사이클을 형성한다]
의 스피로-결합된 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
상기 화학식 XI의 화합물은 국제 특허 공개 제 WO 9914174 호에 개시되어 있고, 이는 전적으로 참조로서 본원에 인용된다.
본 발명에 이용될 수 있는 CETP 억제제의 다른 부류는 하기 화학식 XII를 갖는 2-아릴-치환된 피리딘 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태로 이루어진다:
상기 식에서,
AXII 및 EXII는 동일하거나 상이하고, 할로겐, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 나이트로, 각각 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 하이드록시알킬 또는 알콕시, 또는 화학식 -NRXII-1RXII-2(이 때, RXII-1 및 RXII-2는 동일하거나 상이하고, 수소, 페닐, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)의 기중에서 선택된 5개 이하의 동일하거나 상이한 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴이고;
DXII는 하이드록시로 치환된, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
LXII는 3 내지 8개 탄소 원자의 사이클로알킬이거나, 또는 3 내지 8개 탄소 원자의 사이클로알킬 또는 하이드록시로 치환될 수 있는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
TXII는 화학식 RXII-3-XXII- 또는 화학식
의 라디칼이고; 이 때
RXII-3 및 RXII-4는 동일하거나 상이하고, 3 내지 8개 탄소 원자의 사이클로알킬, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 또는 S, N 및/또는 O에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 벤조 축합될 수 있는 5 내지 7원의 방향족 헤테로사이클이고, 이들은 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 할로겐, 하이드록시, 카복실, 나이트로, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 알콕시 또는 알콕시카보닐, 또는 페닐, 페녹시 또는 페닐티오(이들은 할로겐, 트라이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메톡시로 치환될 수 있다)중에서 선택된 3개 이하의 동일하거나 상이한 치환기로 치환될 수 있고/있거나, 상기 고리는 화학식 -NRXII-7RXII-8(이 때, RXII-7 및 RXII-8은 동일하거나 상이하고, RXII-1 및 RXII-2에 대해 상기 정의된 의미를 갖는다)의 기에 의해 치환될 수 있고;
XXII는 하이드록시 및 할로겐중에서 선택된 2개 이하에 의해 치환될 수 있는, 각각 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알켄일이고;
RXII-5는 수소이고;
RXII-6은 수소, 할로겐, 머캅토, 아지도, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 또는 화학식 BNRXII-9RXII-10(이 때, RXII-9 및 RXII-10은 동일하거나 상이하고, RXII-1 및 RXII-2에 대해 상기 정의된 의미를 갖는다)의 라디칼이거나; 또는
RXII-5 및 RXII-6은 탄소 원자와 함께 카보닐기를 형성한다.
상기 화학식 XII의 화합물은 유럽 특허 공개 제 EP 796846-A1 호에 개시되어 있고, 이는 전적으로 참조로서 본원에 인용된다.
바람직한 한 실시양태에서, CETP 억제제는 화학식 XII의 하기 화합물중에서 선택된다:
4,6-비스-(p-플루오로페닐)-2-아이소프로필-3-[(p-트라이플루오로메틸페닐)-(플루오로)-메틸]-5-(1-하이드록시에틸)피리딘;
2,4-비스-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-[4-(트라이플루오로메틸페닐)-플루오로메틸]-3-(하이드록시메틸)피리딘; 및
2,4-비스-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-[2-(3-트라이플루오로메틸페닐)비닐]-3-(하이드록시메틸)피리딘.
본 발명에 이용될 수 있는 CETP 억제제의 또 다른 부류는 하기 화학식 XIII을 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태로 이루어진다:
상기 식에서,
RXIII은 직쇄 또는 분지쇄 C1-10 알킬; 직쇄 또는 분지쇄 C2-10 알켄일; 할로겐화 C1-4 저급 알킬; 치환될 수 있는 C3-10 사이클로알킬; 치환될 수 있는 C5-8 사이클로알켄일; 치환될 수 있는 C3-10 사이클로알킬 C1-10 알킬; 치환될 수 있는 아릴; 치환될 수 있는 아르알킬; 치환될 수 있는 1 내지 3개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로사이클릭기이고;
XXIII-1, XXIII-2, XXIII-3 및 XXIII-4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4 저급 알킬, 할로겐화 C1-4 저급 알킬, C1-4 저급 알콕시, 사이아노기, 나이트로기, 아실 또는 아릴기이고;
YXIII은 -CO- 또는 BSO2-이고;
ZXIII은 수소 원자 또는 머캅토 보호기이다.
상기 화학식 XIII의 화합물은 국제 특허 공개 제 WO 98/35937 호에 개시되어 있고, 이는 전적으로 참조로서 본원에 인용된다.
바람직한 한 실시양태에서, CETP 억제제는 화학식 XIII의 하기 화합물중에서 선택된다:
N,N'-(다이티오다이-2,1-페닐렌)비스[2,2-다이메틸-프로판아미드];
N,N'-(다이티오다이-2,1-페닐렌)비스[1-메틸-사이클로헥세인카복사미드];
N,N'-(다이티오다이-2,1-페닐렌)비스[1-(3-메틸뷰틸)-사이클로펜테인카복사미드];
N,N'-(다이티오다이-2,1-페닐렌)비스[1-(3-메틸뷰틸)-사이클로헥세인카복사미드];
N,N'-(다이티오다이-2,1-페닐렌)비스[1-(2-에틸뷰틸)-사이클로헥세인카복사미드];
N,N'-(다이티오다이-2,1-페닐렌)비스-트리사이클로[3.3.1.13.7]데칸-1-카복사미드];
프로판티오산, 2-메틸-, S-[2-[[[1-(2-에틸뷰틸)사이클로헥실]카보닐]아미노]페닐]에스터;
프로판티오산, 2,2-다이메틸-, S-[2-[[[1-(2-에틸뷰틸)사이클로헥실]카보닐]아미노]페닐]에스터; 및
에탄티오산, S-[2-[[[1-(2-에틸뷰틸)사이클로헥실]카보닐]아미노]페닐]에스터.
본 발명에 이용될 수 있는 CETP 억제제의 또 다른 부류는 하기 화학식 XIV를 갖는 다환식 아릴 및 헤테로아릴 3급-헤테로알킬아민, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 형태로 이루어진다:
상기 식에서,
nXIV는 0 내지 5의 정수이고;
RXIV-1은 할로알킬, 할로알켄일, 할로알콕시알킬 및 할로알켄일옥시알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
XXIV는 O, H, F, S, S(O), NH, N(OH), N(알킬) 및 N(알콕시)로 이루어진 군에서 선택되고;
RXIV-16은 하이드리도, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 알켄일옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 아르알콕시알킬, 헤테로아르알콕시알킬, 알킬설핀일알킬, 알킬설폰일알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알켄일, 사이클로알켄일, 사이클로알켄일알킬, 할로알킬, 할로알켄일, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알켄일, 할로알콕시알킬, 할로알켄일옥시알킬, 할로사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알켄일옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아르알킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 모노카보알콕시알킬, 모노카보알콕시, 다이카보알콕시알킬, 모노카복사미드, 모노사이아노알킬, 다이사이아노알킬, 카보알콕시사이아노알킬, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 헤테로아릴옥시알킬, 다이알콕시포스포노알킬, 트리알킬실릴, 및 공유 단일 결합 및 RXIV-4, RXIV-8, RXIV-9 및 RXIV-13으로 이루어진 군에서 선택된 방향족 치환기의 결합점에 연결된 1 내지 4개의 인접 원자를 함유하여 5 내지 10개의 인접 부원을 갖는 헤테로사이클릴을 형성하는 선형 스페이서(spacer) 부분으로 이루어진 군에서 선택된 스페이서(단, RXIV-2가 알킬인 경우, 상기 스페이서 부분은 공유 단일 결합이 아니고, X가 H 또는 F인 경우, RXIV-16은 존재하지 않는다)로 이루어진 군에서 선택되고;
DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2 및 KXIV-1은 C, N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되나, DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2 및 KXIV-1중 1개 이하만이 공유 결합이고, DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2 및 KXIV-1중 1개 이하만이 O이고, DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2 및 KXIV-1중 1개 이하만이 S이고, DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2 및 KXIV-1중 2개가 O 및 S인 경우, DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2 및 KXIV-1중 1개는 공유 결합이어야 하고, DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2 및 KXIV-1중 4개 이하만이 N이고;
DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4 및 KXIV-2는 C, N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되나, DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4 및 KXIV-2중 1개 이하만이 공유 결합이고, DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4 및 KXIV-2중 1개 이하만이 O이고, DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4 및 KXIV-2중 1개 이하만이 S이고, DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4 및 KXIV-2중 2개가 O 및 S인 경우, DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4 및 KXIV-2중 1개는 공유 결합이고, DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4 및 KXIV-2중 4개 이하만이 N이고;
RXIV-2는 하이드리도, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아르알킬, 아르알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 알켄일옥시알킬, 알킬티오알킬, 아르알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알켄일, 시 클로알켄일, 사이클로알켄일알킬, 할로알킬, 할로알켄일, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알켄일, 할로알콕시, 알로알콕시알킬, 할로알켄일옥시알킬, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알켄일옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아르알킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아르알킬티오알킬, 모노카보알콕시알킬, 다이카보알콕시알킬, 모노사이아노알킬, 다이사이아노알킬, 카보알콕시사이아노알킬, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 알킬설핀일알킬, 알킬설폰일알킬, 할로알킬설핀일, 할로알킬설폰일, 아릴설핀일, 아릴설핀일알킬, 아릴설폰일, 아릴설폰일알킬, 아르알킬설핀일, 아르알킬설폰일, 사이클로알킬설핀일, 사이클로알킬설폰일, 사이클로알킬설핀일알킬, 사이클로알킬설폰일알킬, 헤테로아릴설폰일알킬, 헤테로아릴설핀일, 헤테로아릴설폰일, 헤테로아릴설핀일알킬, 아르알킬설핀일알킬, 아르알킬설폰일알킬, 카복시, 카복시알킬, 카보알콕시, 카복사미드, 카복사미도알킬, 카보아르알콕시, 다이알콕시포스포노, 다이아르알콕시포스포노, 다이알콕시포스포노알킬 및 다이아르알콕시포스포노알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,
RXIV-2 및 RXIV-3은 함께 공유 단일 결합, 및 1 내지 6개의 인접 부원을 함유하여 3 내지 8개의 인접 부원을 갖는 사이클로알킬, 5 내지 8개의 인접 부원을 갖는 사이클로알켄일 및 4 내지 8개의 인접 부원을 갖는 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택된 고리를 형성하는 부분으로 이루어진 군에서 선택된 선형 스페이서 부분을 형성하고;
RXIV-3은 하이드리도, 하이드록시, 할로, 사이아노, 아릴옥시, 하이드록시알킬, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아실, 설프하이드릴, 아실아미도, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 아르알콕시알킬, 알킬설핀일알킬, 알킬설폰일알킬, 아로일, 헤테로아로일, 아르알킬티오알킬, 헤테로아르알킬티오알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 알켄일옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알켄일, 사이클로알켄일, 사이클로알켄일알킬, 할로알킬, 할로알켄일, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알켄일, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알켄일옥시알킬, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알켄일옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아르알킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 모노카보알콕시알킬, 다이카보알콕시알킬, 모노사이아노알킬, 다이사이아노알킬, 카보알콕시사이아노알킬, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 할로알킬설핀일, 할로알킬설폰일, 아릴설핀일, 아릴설핀일알킬, 아릴설폰일, 아릴설폰일알킬, 아르알킬설핀일, 아르알킬설폰일, 사이클로알킬설핀일,사이클로알킬설폰일, 사이클로알킬설핀일알킬, 사이클로알킬설폰일알킬, 헤테로아릴설폰일알킬, 헤테로아릴설핀일, 헤테로아릴설폰일, 헤테로아릴설핀일알킬, 아르알킬설핀일알킬, 아르알킬설폰일알킬, 카복시, 카복시알킬, 카보알콕시, 카복사미드, 카복사미도알킬, 카보아르알콕시, 다이알콕시포스포노, 다이아르알콕시포스포노, 다이알콕시포스포노알킬 및 다이아르알콕시포스포노알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
YXIV는 공유 단일 결합, (C(RXIV-14)2)qXIV(이 때, qXIV는 1 또는 2이다) 및 (CH(RXIV-14))gXIV-WXIV-(CH(RXIV-14))pXIV(이 때, gXIV 및 pXIV는 독립적으로 1 또는 2이다)로 이루어진 군에서 선택되고;
RXIV-14는 하이드리도, 하이드록시, 할로, 사이아노, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 하이드록시알킬, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 헤테로아릴옥시알킬, 설프하이드릴, 아실아미도, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬알콕시, 알킬설핀일알킬, 알킬설폰일알킬, 아르알킬티오알킬, 헤테로아르알콕시티오알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 알켄일옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알켄일, 사이클로알켄일, 사이클로알켄일알킬, 할로알킬, 할로알켄일, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알켄일, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알켄일옥시알킬, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알켄일옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아르알킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아르알킬티오알킬, 모노카보알콕시알킬, 다이카보알콕시알킬, 모노사이아노알킬, 다이사이아노알킬, 카보알콕시사이아노알킬, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 할로알킬설핀일, 할로알킬설폰일, 아릴설핀일, 아릴설핀일알킬, 아릴설폰일, 아릴설폰일알킬, 아르알킬설핀일, 아르알킬설폰일, 사이클로알킬설핀일, 사이클로알킬설폰일, 사이클로알킬설핀일알킬, 사이클로알킬설폰일알킬, 헤테로아릴설폰일알킬, 헤테로아릴설핀일, 헤테로아릴설폰일, 헤테로아릴설핀일알킬, 아르알킬설핀일알킬, 아르 알킬설폰일알킬, 카복시, 카복시알킬, 카보알콕시, 카복사미드, 카복사미도알킬, 카보아르알콕시, 다이알콕시포스포노, 다이아르알콕시포스포노, 다이알콕시포스포노알킬, 다이아르알콕시포스포노알킬; RXIV-9 및 RXIV-13으로 이루어진 군에서 선택된 결합점에 연결된 3 내지 6개 원자의 사슬 길이를 가져 5 내지 8개의 인접 부원을 갖는 사이클로알켄일 및 5 내지 8개의 인접 부원을 갖는 헤테로사이클릴을 형성하는 부분에서 선택된 스페이서 및 RXIV-4 및 RXIV-8로 이루어진 군에서 선택된 결합점에 연결된 2 내지 5개 원자의 사슬 길이를 가져 5 내지 8개의 인접 부원을 갖는 헤테로사이클릴을 형성하는 부분에서 선택된 스페이서로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되지만, 단 YXIV가 공유결합인 경우, RXIV-14 치환기는 YXIV에 결합되지 않고;
RXIV-14 및 RXIV-14가 상이한 원소에 결합되는 경우, 이들은 함께 공유 결합, 알킬렌, 할로알킬렌, 및 5 내지 8개의 인접 부원을 갖는 포화된 사이클로알킬, 5 내지 8개의 인접 부원을 갖는 사이클로알켄일 및 5 내지 8개의 인접 부원을 갖는 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택된 고리를 형성하기 위해 연결된 2 내지 5개 원자의 사슬 길이를 갖는 부분으로 이루어진 군에서 선택된 스페이서로 이루어진 군에서 선택된 기를 형성하고;
RXIV-14 및 RXIV-14가 동일한 원소에 결합되는 경우, 이들은 함께 옥소, 티오노, 알킬렌, 할로알킬렌, 및 4 내지 8개의 인접 부원을 갖는 사이클로알킬, 4 내지 8개의 인접 부 원을 갖는 사이클로알켄일 및 4 내지 8개의 인접 부원을 갖는 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택된 고리를 형성하기 위해 연결된 3 내지 7개 원자의 사슬 길이를 갖는 부분으로 이루어진 군에서 선택된 스페이서로 이루어진 군에서 선택된 기를 형성하고;
WXIV는 O, C(O), C(S), C(O)N(RXIV-14), C(S)N(RXIV-14), (RXIV-14)NC(O), (RXIV-14)NC(S), S, S(O), S(O)2, S(0)2N(RXIV-14), (RXIV-14)NS(0)2 및 N(RXIV-14)로 이루어진 군에서 선택되나, 단 RXIV-14는 할로 및 사이아노가 아니고;
ZXIV는 공유 단일 결합, (C(RXIV-15)2)qXIV-2(이 때, qXIV-2는 1 또는 2이다) 및 (CH(RXIV-15))jXIV-W-(CH(RXIV-15))kXIV(이 때, jXIV 및 kXIV는 독립적으로 0 또는 1이다)로 이루어진 군에서 선택되나, 단 ZXIV가 공유 단일 결합인 경우, RXIV-15 치환기는 ZXIV에 결합되지 않고;
ZXIV가 (C(RXIV-15)2)qXIV(여기서, qXIV는 1 또는 2이다)인 경우, RXIV-15는 하이드리도, 하이드록시, 할로, 사이아노, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 하이드록시알킬, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 헤테로아릴옥시알킬, 설프하이드릴, 아실아미도, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬설핀일알킬, 알킬설폰일알킬, 아르알킬티오알킬, 헤테로아르알킬티오알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 알켄일옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알켄일, 사이클로알켄일, 사이클로알켄일알킬, 할로알킬, 할로알켄일, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알켄일, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알켄일옥시알킬, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알켄일옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아르알킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아르알킬티오알킬, 모노카보알콕시알킬, 다이카보알콕시알킬, 모노사이아노알킬, 다이사이아노알킬, 카보알콕시사이아노알킬, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 할로알킬설핀일, 할로알킬설폰일, 아릴설핀일, 아릴설핀일알킬, 아릴설폰일, 아릴설폰일알킬, 아르알킬설핀일, 아르알킬설폰일, 사이클로알킬설핀일, 사이클로알킬설폰일, 사이클로알킬설핀일알킬, 사이클로알킬설폰일알킬, 헤테로아릴설폰일알킬, 헤테로아릴설핀일, 헤테로아릴설폰일, 헤테로아릴설핀일알킬, 아르알킬설핀일알킬, 아르알킬설폰일알킬, 카복시, 카복시알킬, 카보알콕시, 카복사미드, 카복사미도알킬, 카보아르알콕시, 다이알콕시포스포노, 다이아르알콕시포스포노, 다이알콕시포스포노알킬, 다이아르알콕시포스포노알킬; RXIV-4 및 RXIV-8로 이루어진 군에서 선택된 결합점에 연결된 3 내지 6개 원자의 사슬 길이를 가져 5 내지 8개의 인접 부원을 갖는 사이클로알켄일 및 5 내지 8개의 인접 부원을 갖는 헤테로사이클릴로부터 선택된 고리를 형성하는 부분에서 선택된 스페이서, 및 RXIV-9 및 RXIV-13으로 이루어진 군에서 선택된 결합점에 연결된 2 내지 5개 원자의 사슬 길이를 함유하여 5 내지 8개의 인접 부원을 갖는 헤테로사이클릴을 형성하는 부분에서 선택된 스페이서로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
RXIV-15 및 RXIV-15가 상이한 원소에 결합되는 경우, 이들은 함께 공유 결합, 알킬렌, 할로알킬렌, 및 5 내지 8개의 인접 부원을 갖는 포화된 사이클로알킬, 5 내지 8개의 인접 부원을 갖는 사이클로알켄일 및 5 내지 8개의 인접 부원을 갖는 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택된 고리를 형성하기 위해 연결된 2 내지 5개 원자의 사슬 길이를 갖는 부분으로 이루어진 군에서 선택된 스페이서로 이루어진 군에서 선택된 기를 형성하고;
RXIV-15 및 RXIV-15가 동일한 원소에 결합되는 경우, 이들은 함께 옥소, 티오노, 알킬렌, 할로알킬렌, 및 4 내지 8개의 인접 부원을 갖는 사이클로알킬, 4 내지 8개의 인접 부원을 갖는 사이클로알켄일 및 4 내지 8개의 인접 부원을 갖는 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택된 고리를 형성하기 위해 연결된 3 내지 7개 원자의 사슬 길이를 갖는 부분으로 이루어진 군에서 선택된 스페이서로 이루어진 군에서 선택된 기를 형성하고;
ZXIV가 (CH(RXIV-15))jXIV-W-(CH(RXIV-15))kXIV(여기서, jXIV 및 kXIV는 독립적으로 0 또는 1이다)인 경우, RXIV-15는 하이드리도, 할로, 사이아노, 아릴옥시, 카복실, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 하이드록시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아실아미도, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 헤테로아르알콕시알킬, 알킬설폰일알킬, 알킬설핀일알킬, 알켄일옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알켄일, 사이클로알켄일, 사이클로알켄일알킬, 할로알킬, 할로알켄일, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알켄일, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알켄일옥시알킬, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알켄일옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아르알킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아르알킬티오알킬, 모노카보알콕시알킬, 다이카보알콕시알킬, 모노사이아노알킬, 다이사이아노알킬, 카보알콕시사이아노알킬, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 할로알킬설핀일, 할로알킬설폰일, 아릴설핀일, 아릴설핀일알킬, 아릴설폰일, 아릴설폰일알킬, 아르알킬설핀일, 아르알킬설폰일, 사이클로알킬설핀일, 사이클로알킬설폰일, 사이클로알킬설핀일알킬, 사이클로알킬설폰일알킬, 헤테로아릴설폰일알킬, 헤테로아릴설핀일, 헤테로아릴설폰일, 헤테로아릴설핀일알킬, 아르알킬설핀일알킬, 아르알킬설폰일알킬, 카복시알킬, 카보알콕시, 카복사미드, 카복사미도알킬, 카보아르알콕시, 다이알콕시포스포노알킬, 다이아르알콕시포스포노알킬; RXIV-4 및 RXIV-8로 이루어진 군에서 선택된 결합점에 연결된 3 내지 6개 원자의 사슬 길이를 가져 5 내지 8개의 인접 부원을 갖는 사이클로알켄일 및 5 내지 8개의 인접 부원을 갖는 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택된 고리를 형성하는 선형 부분에서 선택된 스페이서, 및 RXIV-9 및 RXIV-13으로 이루어진 군에서 선택된 결합점에 연결된 2 내지 5개 원자의 사슬 길이를 가져 5 내지 8개의 인접 부원을 갖는 헤테로사이클릴을 형성하는 선형 부분에서 선택된 스페이서로 이루어진 군에서 선택되고;
RXIV-4, RXIV-5, RXIV-6, RXIV-7, RXIV-8, RXIV-9, RXIV-10, RXIV-11, RXIV-12 및 RXIV-13은 퍼할로아릴옥시, 알카노일알킬, 알카노일알콕시, 알카노일옥시, N-아릴-N-알킬아미노, 헤테로사이클릴알콕시, 헤테로사이클릴티오, 하이드록시알콕시, 카복사미도알콕시, 알콕시카보닐알콕시, 알콕시카보닐알켄일옥시, 아르알카노일알콕시, 아르알케노일, N-알킬카복사미도, N-할로알킬카복사미도, N-사이클로알킬카복사미도, N-아릴카복사미도알콕시, 사이클로알킬카보닐, 사이아노알콕시, 헤테로사이클릴카보닐, 하이드리도, 카복시, 헤테로아르알킬티오, 헤테로아르알콕시, 사이클로알킬아미노, 아실알킬, 아실알콕시, 아로일알콕시, 헤테로사이클릴옥시, 아르알킬아릴, 아르알킬, 아르알켄일, 아르알킨일, 헤테로사이클릴, 퍼할로아르알킬, 아르알킬설폰일, 아르알킬설폰일알킬, 아르알킬설핀일, 아르알킬설핀일알킬, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알켄일, 사이클로알킬설핀일, 사이클로알킬설핀일알킬, 사이클로알킬설폰일, 사이클로알킬설폰일알킬, 헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴아미노-N-알킬아미노, 헤테로아릴아미노알킬, 할로알킬티오, 알카노일옥시, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕실알킬, 헤테로아르알콕시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄일옥시, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알켄일옥시알킬, 사이클로알킬렌디옥시, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알켄일옥시, 할로사이클로알켄일옥시알킬, 하이드록시, 아미노, 티오, 나이트로, 저급 알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 헤테로아르알콕시알킬, 알킬설핀일, 알킬설핀일알킬, 아릴설핀일알킬, 아릴설폰일알킬, 헤테로아릴설핀일알킬, 헤테로아릴설폰일알킬, 알킬설폰일, 알킬설폰일알킬, 할로알킬설핀일알킬, 할로알킬설폰일알킬, 알킬술폰아미도, 알킬아미노설폰일, 아미도설폰일, 모노알킬아미도설폰일, 다이알킬아미도설폰일, 모노아릴아미도설폰일, 아릴술폰아미도, 다이아릴아미도설폰일, 모노알킬모노아릴아미도설폰일, 아릴설핀일, 아릴설폰일, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴설핀일, 헤테로아릴설폰일, 헤테로사이클릴설폰일, 헤테로사이클릴티오, 알카노일, 알케노일, 아로일, 헤테로아로일, 아르알카노일, 헤테로아르알카노일, 할로알카노일, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알켄일옥시, 알켄일옥시알킬, 알킬렌디옥시, 할로알킬렌디옥시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알카노일, 사이클로알켄일, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 사이클로알켄일알킬, 할로, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알콕시, 하이드록시할로알킬, 하이드록시아르알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시헤테로아르알킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 헤테로아르알킨일, 아릴옥시, 아르알콕시, 아릴옥시알킬, 포화된 헤테로사이클릴, 부분적으로 포화된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴알켄일, 헤테로아릴알켄일, 카복시알킬, 카보알콕시, 알콕시카복사미도, 알킬아미도카보닐아미도, 아릴아미도카보닐아미도, 카보알콕시알킬, 카보알콕시알켄일, 카보아르알콕시, 카복사미도, 카복사미도알킬, 사이아노, 카보할로알콕시, 포스포노, 포스포노알킬, 다이아르알콕시포스포노 및 다이아르알콕시포스포노알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되나, 1 내지 5개의 비-하이드리도 고리 치환기 RXIV-4, RXIV-5, RXIV-6, RXIV-7 및 RXIV-8이 존재하고, 1 내지 5개의 비-하이드리도 고리 치환기 RXIV-9, RXIV-10, RXIV-11, RXIV-12 및 RXIV-13이 존재하고, RXIV-4, RXIV-5, RXIV-6, RXIV-7, RXIV-8, RXIV-9, RXIV-10, RXIV-11, RXIV-12 및 RXIV-13은 각각 탄소의 4가성, 질소의 3가성, 황의 2가성 및 산소의 2가성을 유지하도록 독립적으로 선택되고;
RXIV-4와 RXIV-5, RXIV-5와 RXIV-6, RXIV-6과 RXIV-7, RXIV-7과 RXIV-8, RXIV-8과 RXIV-9, RXIV-9와 RXIV-10, RXIV-10과 RXIV-11, RXIV-11과 RXIV-12, 및 RXIV-12와 RXIV-13은 스페이서 쌍을 형성하기 위해 독립적으로 선택되고, 이 때 스페이서 쌍은 함께 5 내지 8개의 인접 부원을 갖는 사이클로알켄일, 5 내지 8개의 인접 부원을 갖는 부분적으로 포화된 헤테로사이클릴, 5 내지 6개의 인접 부원을 갖는 헤테로아릴 고리 및 아릴로 이루어진 군에서 선택된 고리를 형성하기 위해 상기 스페이서 쌍 부원들의 결합점을 연결하는 3 내지 6개의 인접 원자를 갖는 선형 부분을 형성하나, 단 스페이서 쌍 RXIV-4 및 RXIV-5, RXIV-5 및 RXIV-6, RXIV-6 및 RXIV-7, 및 RXIV-7 및 RXIV-8로 이루어진 군중 1개 이하만이 동시에 사용되고, 스페이서 쌍 RXIV-9 및 RXIV-10, RXIV-10 및 RXIV-11, RXIV-11 및 RXIV-12, 및 RXIV-12 및 RXIV-13으로 이루어진 군중에서 1개 이하만이 동시에 사용되고;
RXIV-4와 RXIV-9, RXIV-4와 RXIV-13, RXIV-8과 RXIV-9, 및 RXIV-8과 RXIV-13은 스페이서 쌍을 형성하도록 독립적으로 선택되고, 이 때 스페이서 쌍은 함께 5 내지 8개의 인접 부원을 갖는 부분적으로 포화된 헤테로사이클릴 및 5 내지 6개의 인접 부원을 갖는 헤테로아릴 고리로 이루어진 군에서 선택된 고리를 형성하는 선형 부분을 형성하나, 단 스페이서 쌍 RXIV-4 및 RXIV-9, RXIV-4 및 RXIV-13, RXIV-8 및 RXIV-9, 및 RXIV-8 및 RXIV-1로 이루어진 군중에서 1개 이하만이 동시에 사용된다.
상기 화학식 XIV의 화합물은 국제 특허 공개 제 WO 00/18721 호에 개시되어 있고, 이는 전적으로 참조로서 본원에 인용된다.
바람직한 한 실시양태에서, CETP 억제제는 화학식 XIV의 하기 화합물중에서 선택된다:
3-[[3-(3-트라이플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-사이클로프로필페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-(2-퓨릴)페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-다이클로로페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3,5-다이메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-t-뷰틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프톡시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(N,N-다이메틸아미노)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시페닐]메틸][3-[[3-(트라이플루오로메톡시)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3,5-다이메틸페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3-(트라이플루오로메틸티오)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3,5-다이플루오로페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[사이클로헥실메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-다이플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-트라이플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-다이플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(3-트라이플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트라이플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-사이클로프로필페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-(2-퓨릴)페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-다이클로로페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3,5-다이메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[3-(3-t-뷰틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프톡시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(N,N-다이메틸아미노)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3,5-다이메틸페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3-(트라이플루오로메틸티오)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]]3-[[3,5-다이플루오로페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[사이클로헥실메톡시]페닐]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-다이플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-트라이플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-다이플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(3-트라이플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트라이플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-사이클로프로필페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-(2-퓨릴)페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-다이클로로페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[3-(3,5-다이메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-t-뷰틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프톡시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(N,N-다이메틸아미노)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3,5-다이메틸페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3(트라이플루오로메틸티오)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3,5-다이플루오로페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-[사이클로헥실메톡시]페닐]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-다이플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-트라이플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-다이플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(3-트라이플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트라이플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-사이클로프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-5(트라이플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-(2-퓨릴)페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-다이클로로페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3,5-다이메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-t-뷰틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프톡시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(N,N-다이메틸아미노)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-다이메틸페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트라이플루오로메틸티오)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-다이플루오로페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸][3-[사이클로헥실메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-다이플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-트라이플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-다이플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(3-td플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트라이플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-사이클로프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-(2-퓨릴)페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-다이클로로페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3,5-다이메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-t-뷰틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프톡시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(N,N-다이메틸아미노)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-다이메틸페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트라이플루오로메틸티오)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-다이플루오로페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸][3-[사이클로헥실메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-다이플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-트라이플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-다이플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(3-트라이플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올; 및
3-[[3-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올.
본 발명에 이용될 수 있는 CETP 억제제의 다른 부류는 하기 화학식 XV를 갖는 치환된 N-지방족-N-방향족 3급-헤테로알킬아민 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태로 이루어진다:
상기 식에서,
nXV는 1 또는 2이고;
AXV 및 QXV는 하기 화학식 AQ-1, AQ-2 및 -CH2(CRXV-37RXV-38)vXV-(CRXV-33RXV-34)uXV-TXV-(CRXV-35RXV-36)wXV-H
로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되나, 단 AXV 및 QXV중 하나는 AQ-1이고, AXV 및 QXV중 하나는 AQ-2 및 -CH2(CRXV-37RXV-38)vXV-(CRXV-33RXV-34)uXV-TXV-(CRXV-35RXV-36)wXV-H로 이루어진 군에서 선택되어야 하고;
TXV는 단일 공유 결합, O, S, S(O), S(0)2, C(RXV-33)=C(RXV-35) 및 C≡C로 이루어진 군에서 선택되고;
vXV는 0 또는 1이나, RXV-33, RXV-34, RXV-35 및 RXV-36중 임의의 하나가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, vXV는 1이고;
uXV 및 wXV는 0 내지 6에서 독립적으로 선택된 정수이고;
AXV-1은 C(RXV-30)이고;
DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2 및 KXV-1은 C, N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되나, DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2 및 KXV-1중 1개 이하만이 공유 결합이고, DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2 및 KXV-1중 1개 이하만이 O이고, DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2 및 KXV-1중 1개 이하만이 S이고, DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2 및 KXV-1중 2개가 0 및 S인 경우, DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2 및 KXV-1중 1개는 공유 결합이어야 하고, DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2 및 KXV-1중 4개 이하만이 N이고;
BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4 및 KXV-2는 C, C(RXV-30), N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되나, BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4 및 KXV-2중 5개 이하만이 공유 결합이고, BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4 및 KXV-2중 2개 이하만이 O이고, BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4 및 KXV-2중 2개 이하만이 S이고, BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4 및 KXV-2중 2개 이하만이 동시에 O 및 S이고, BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4 및 KXV-2중 2개 이하만이 N이고;
BXV-1과 DXV-3, DXV-3과 JXV-3, JXV-3과 KXV-2, KXV-2와 JXV-4, JXV-4와 DXV-4, 및 DXV-4와 BXV-2는 독립적으로 선택되어 고리내 스페이서 쌍을 형성하고, 이 때 상기 스페이서 쌍은 C(RXV-33)=C(RXV-35) 및 N=N으로 이루어진 군에서 선택되나, AQ-2는 5개 이상의 인접 부원의 고리이어야 하고, 상기 스페이서 쌍중 2개 이하만이 동시에 C(RXV-33)=C(RXV-35)이고, 다른 스페이서 쌍이 C(RXV-33)=C(RXV-35), 0, N, 및 S인 경우, 상기 스페이서 쌍중 하나는 N=N일 수 있고;
RXV-1은 할로알킬 및 할로알콕시메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
RXV-2는 하이드리도, 아릴, 알킬, 알켄일, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아르알킬, 퍼할로아릴옥시알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
RXV-3은 하이드리도, 아릴, 알킬, 알켄일, 할로알킬 및 할로알콕시알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
YXV는 공유 단일 결합, (CH2)q(이 때, q는 1 또는 2이다) 및 (CH2)j-O-(CH2)k(이 때, j 및 k는 독립적으로 0 또는 1이다)로 이루어진 군에서 선택되고;
ZXV는 공유 단일 결합, (CH2)q(이 때, q는 1 또는 2이다) 및 (CH2)j-O-(CH2)k(이 때, j 및 k는 독립적으로 0 또는 1이다)로 이루어진 군에서 선택되고;
RXV-4, RXV-8, RXV-9 및 RXV-13은 하이드리도, 할로, 할로알킬 및 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
RXV-30은 하이드리도, 알콕시, 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알킬, 알켄일, 할로알콕시 및 할로알콕시알킬로 이루어진 군에서 선택되나, 단 RXV-30은 탄소의 4가성, 질소의 3가성, 황의 2가성 및 산소의 2가성을 유지하도록 선택되고;
RXV-30이 AXV-1에 결합되는 경우, 이들은 함께 RXV-30의 결합점에 존재하는 AXV-1 탄소를 RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-31 및 RXV-32로 이루어진 군에서 선택된 기의 결합점에 연결하는 고리내 선형 스페이서를 형성하고, 이 때 상기 고리내 선형 스페이서는 단일 공유 결합, 및 3 내지 10개의 인접 부원을 갖는 사이클로알킬, 5 내지 10개의 인접 부원을 갖는 사이클로알켄일 및 5 내지 10개의 인접 부원을 갖는 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택된 고리를 형성하기 위해 1 내지 6개의 인접 원자를 갖는 스페이서 부분으로 이루어진 군에서 선택되고;
RXV-30이 AXV-1에 결합되는 경우, 이들은 함께 RXV-30의 결합점에 존재하는 AXV-1 탄소를 치환기 쌍 RXV-10과 RXV-11, RXV-10과 RXV-31, RXV-10과 RXV-32, RXV-10과 RXV-12, RXV-11과 RXV-31, RXV-11과 RXV-32, RXV-11과 RXV-12, RXV-31과 RXV-32, RXV-31과 RXV-12, 및 RXV-32와 RXV-12로 이루어진 군에서 선택된 치환기 쌍중 어느 하나의 각 부원의 결합점에 연결하는 고리내 분지형 스페이서를 형성하고, 이 때 상기 고리내 분지형 스페이서는 3 내지 10개의 인접 부원을 갖는 사이클로알킬, 5 내지 10개의 인접 부원을 갖는 사이클로알켄일 및 5 내지 10개의 인접 부원을 갖는 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택된 2개의 고리를 형성도록 선택되고;
RXV-4, RXV-5, RXV-6, RXV-7, RXV-8, RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-13, RXV-31, RXV-32, RXV-33, RXV-34, RXV-35 및 RXV-36은 하이드리도, 카복시, 헤테로아르알킬티오, 헤테로아르알콕시, 사이클로알킬아미노, 아실알킬, 아실알콕시, 아로일알콕시, 헤테로사이클릴옥시, 아르알킬아릴, 아르알킬, 아르알켄일, 아르알킨일, 헤테로사이클릴, 퍼할로아르알킬, 아르알킬설폰일, 아르알킬설폰일알킬, 아르알킬설핀일, 아르알킬설핀일알킬, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알켄일, 사이클로알킬설핀일, 사이클로알킬설핀일알킬, 사이클로알킬설폰일, 사이클로알킬설폰일알킬, 헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴아미노-N-알킬아미노, 헤테로아릴아미노알킬, 할로알킬티오, 알카노일옥시, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 헤테로아르알콕시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄일옥시, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알켄일옥시알킬, 사이클로알킬렌디옥시, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알켄일옥시, 할로사이클로알켄일옥시알킬, 하이드록시, 아미노, 티오, 나이트로, 저급 알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 헤테로아르알콕시알킬, 알킬설핀일, 알킬설핀일알킬, 아릴설핀일알킬, 아릴설폰일알킬, 헤테로아릴설핀일알킬, 헤테로아릴설폰일알킬, 알킬설폰일, 알킬설폰일알킬, 할로알킬설핀일알킬, 할로알킬설폰일알킬, 알킬술폰아미도, 알킬아미노설폰일, 아미도설폰일, 모노 알킬 아미도설폰일, 다이알킬 아미도설폰일, 모노아릴아미도설폰일, 아릴술폰아미도, 다이아릴아미도설폰일, 모노알킬 모노아릴 아미도설폰일, 아릴설핀일, 아릴설폰일, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴설핀일, 헤테로아릴설폰일, 헤테로사이클릴설폰일, 헤테로사이클릴티오, 알카노일, 알케노일, 아로일, 헤테로아로일, 아르알카노일, 헤테로아르알카노일, 할로알카노일, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알켄일옥시, 알켄일옥시알킬, 알킬렌디옥시, 할로알킬렌디옥시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알카노일, 사이클로알켄일, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 사이클로알켄일알킬, 할로, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알콕시, 하이드록시할로알킬, 하이드록시아르알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시헤테로아르알킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 헤테로아르알킨일, 아릴옥시, 아르알콕시, 아릴옥시알킬, 포화된 헤테로사이클릴, 부분적으로 포화된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴알켄일, 헤테로아릴알켄일, 카복시알킬, 카보알콕시, 알콕시카복사미도, 알킬아미도카보닐아미도, 알킬아미도카보닐아미도, 카보알콕시알킬, 카보알콕시알켄일, 카보아르알콕시, 카복사미도, 카복사미도알킬, 사이아노, 카보할로알콕시, 포스포노, 포스포노알킬, 다이아르알콕시포스포노 및 다이아르알콕시포스포노알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되나, RXV-4, RXV-5, RXV-6, RXV-7, RXV-8, RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-13, RXV-31, RXV-32, RXV-33, RXV-34, RXV-35 및 RXV-36은 각각 탄소의 4가성, 질소의 3가성, 황의 2가성 및 산소의 2가성을 유지하도록 독립적으로 선택되고, RXV-33 및 RXV-34 치환기중 3개 이하만이 하이드리도 및 할로를 제외한 군에서 동시에 선택되고, RXV-35 및 RXV-36 치환기중 3개 이하만이 하이드 리도 및 할로를 제외한 군에서 동시에 선택되고;
RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-13, RXV-31 및 RXV-32는 독립적으로 선택되어 옥소를 형성하나, BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4 및 KXV-2는 C 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-13, RXV-31 및 RXV-32중 2개 이하만이 동시에 옥소이고, RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-13, RXV-31 및 RXV-32는 각각 탄소의 4가성, 질소의 3가성, 황의 2가성 및 산소의 2가성을 유지하도록 독립적으로 선택되고;
RXV-4와 RXV-5, RXV-5와 RXV-6, RXV-6과 RXV-7, RXV-7과 RXV-8, RXV-9와 RXV-10, RXV-10과 RXV-11, RXV-11과 RXV-31, RXV-31과 RXV-32, RXV-32와 RXV-12, 및 RXV-12와 RXV-13은 독립적으로 선택되어 스페이서 쌍을 형성하고, 이 때 스페이서 쌍은 함께 5 내지 8개의 인접 부원을 갖는 사이클로알켄일, 5 내지 8개의 인접 부원을 갖는 부분적으로 포화된 헤테로사이클릴, 5 내지 6개의 인접 부원을 갖는 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 군에서 선택된 고리를 형성하도록 상기 스페이서 쌍 부원의 결합점을 연결하는 3 내지 6개의 인접 원자를 갖는 선형 부분을 형성하나, 단 스페이서 쌍 RXV-4 및 RXV-5, RXV-5 및 RXV-6, RXV-6 및 RXV-7 및 RXV-7 및 RXV-8로 이루어진 군중 하나 이하만이 동시에 사용되고, 스페이서 쌍 RXV-9 및 RXV-10, RXV-10 및 RXV-11, RXV-11 및 RXV-31, RXV-31 및 RXV-32, RXV-32 및 RXV-12, 및 RXV-12 및 RXV-13으로 이루어진 군 중 하나만 동시에 사용되고;
RXV-9와 RXV-11, RXV-9와 RXV-12, RXV-9와 RXV-13, RXV-9와 RXV-31, RXV-9와 RXV-32, RXV-10과 RXV-12, RXV-10과 RXV-13, RXV-10과 RXV-31, RXV-10과 RXV-32, RXV-11과 RXV-12, RXV-11과 RXV-13, RXV-11과 RXV-32, RXV-12와 RXV-31, RXV-13과 RXV-31, 및 RXV-13과 RXV-32는 독립적으로 선택되어 스페이서 쌍을 형성하고, 여기서 상기 스페이서 쌍은 함께, 단일 공유 결합 및 3 내지 8개의 인접 부원을 갖는 사이클로알킬, 5 내지 8개의 인접 부원을 갖는 사이클로알켄일, 5 내지 8개의 인접 부원을 갖는 포화된 헤테로사이클릴 및 5 내지 8개의 인접 부원을 갖는 부분적으로 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택된 고리를 형성하기 위해 1 내지 3개의 인접 원자를 갖는 부분으로 이루어진 군에서 선택된 선형 스페이서 부분을 형성하나, 단 상기 스페이서 쌍 군중 1개 이하만이 동시에 사용되고;
RXV-37 및 RXV-38은 하이드리도, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시, 아미노, 티오, 할로, 할로알킬, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 사이아노, 알킬, 알켄일, 할로알콕시 및 할로알콕시알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
상기 화학식 XV의 화합물은 국제 특허 공개 제 WO 00/18723 호에 개시되어 있고, 이는 전적으로 참조로서 본원에 인용된다.
바람직한 한 실시양태에서, CETP 억제제는 화학식 XV의 하기 화합물중에서 선택된다:
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐](사이클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐](사이클로펜틸메틸)아미노]-1,1,1-트라이플 루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐](사이클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][(3-트라이플루오로메틸)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][(3-펜타플루오로에틸)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][(3-트라이플루오로메톡시)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)사이클로-헥실메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트라이플루오로메톡시페녹시)페닐](사이클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트라이플루오로메톡시페녹시)페닐](사이클로펜틸메틸)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트라이플루오로메톡시페녹시)페닐](사이클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트라이플루오로메톡시페녹시)페닐][(3-트라이플루오로메틸)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트라이플루오로메톡시페녹시)페닐]](3-펜타플루오로에틸)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트라이플루오로메톡시페녹시)페닐][(3-트라이플루오로메톡시)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트라이플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐](사이클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올:
3-[3-(3-이소프로필페녹시)페닐](사이클로펜틸메틸)아미노]-l,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐](사이클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][(3-트라이플루오로메틸)사이클로헥실-메틸]아미노l-l,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][(3-펜타플루오로에틸)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][(3-트라이플루오로메톡시)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)사이클로헥실메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-다이클로로페녹시)페닐](사이클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-다이클로로페녹시)페닐](사이클로펜틸메틸)아미노-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-다이클로로페녹시)페닐](사이클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-다이클로로페녹시)페닐][(3-트라이플루오로메틸)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-다이클로로페녹시)페닐][(3-펜타플루오로에틸)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-다이클로로페녹시)페닐][(3-트라이플루오로메톡시)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-다이클로로페녹시)페닐][3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)사이클로-헥실메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐](사이클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐](사이클로펜틸메틸)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐](사이클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][(3-트라이플루오로메틸)사이클로헥실-메틸]아미 노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][(3-펜타플루오로에틸)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][(3-트라이플루오로메톡시)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트라이플루오로메톡시벤질옥시]페닐](사이클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트라이플루오로메톡시벤질옥시]페닐](사이클로펜틸메틸)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트라이플루오로메톡시벤질옥시)페닐](사이클로프로필메틸아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트라이플루오로메톡시벤질옥시)페닐][(3-트라이플루오로메틸)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트라이플루오로메톡시벤질옥시)페닐][(3-펜타플루오로에틸)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트라이플루오로메톡시벤질옥시]페닐][(3-트라이플루오로메톡시)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트라이플루오로메톡시벤질옥시)페닐][3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-사이클로헥실메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트라이플루오로메틸벤질옥시)페닐](사이클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트라이플루오로메틸벤질옥시)페닐](사이클로펜틸메틸)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[(3-(3-트라이플루오로메틸벤질옥시)페닐](사이클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[(3-(3-트라이플루오로메틸벤질옥시)페닐][(3-트라이플루오로메틸)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트라이플루오로메틸벤질옥시)페닐][(3-펜타플루오로에틸)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트라이플루오로메틸벤질옥시)페닐][(3-트라이플루오로메톡시)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트라이플루오로메틸벤질옥시)페닐][3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트라이플루오로메틸)페닐]메틸](사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸](사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트라이플루오로메톡시)페닐]메틸](사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트라이플루 오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸](사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트라이플루오로메틸)페닐]메틸](4-메틸사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸](4-메틸사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트라이플루오로메톡시)페닐]메틸](4-메틸사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸](4-메틸사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트라이플루오로메틸]페닐]메틸](3-트라이플루오로메틸사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸](3-트라이플루오로메틸사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트라이플루오로메톡시)페닐]메틸](3-트라이플루오로메틸사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸](3-트라이플루오로메틸사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트라이플루오로메틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)사이클로-헥 실]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)사이클로-헥실]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트라이플루오로메톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)사이클로-헥실]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)사이클로헥실]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트라이플루오로메틸]페닐]메틸](3-페녹시사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸](3-페녹시사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트라이플루오로메톡시)페닐]메틸](3-페녹시사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸](3-페녹시사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트라이플루오로메틸)페닐]메틸](3-이소프로폭시사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸](3-이소프로폭시사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트라이플루오로메톡시)페닐]메틸](3-이소프로폭시사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸](3-이소프로폭시사이클로헥실)-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트라이플루오로메틸)페닐]메틸](3-사이클로펜틸옥시사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸]페닐]메틸](3-사이클로펜틸옥시사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트라이플루오로메톡시)페닐]메틸](3-사이클로펜틸옥시사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸](3-사이클로펜틸옥시사이클로헥실)-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(2-트라이플루오로메틸)피리드-6-일]메틸](3-이소프로폭시사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(2-트라이플루오로메틸)피리드-6-일]메틸](3-사이클로펜틸옥시사이클로헥실)-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(2-트라이플루오로메틸)피리드-6-일]메틸](3-페녹시사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(2-트라이플루오로메틸)피리드-6-일]메틸](3-트라이플루오로메틸사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(2-트라이플루오로메틸)피리드-6-일]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)사이클로헥실]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(2-트라이플루오로메틸)피리드-6-일]메틸][3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)사이클로-헥실]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(2-트라이플루오로메틸)피리드-6-일]메틸](3-펜타플루오로에톡시)사이클로헥실)-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(2-트라이플루오로메틸)피리드-6-일]메틸](3-트라이플루오로메톡시사이클로헥실)-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트라이플루오로메틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)프로필]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)프로필]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트라이플루오로메톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)프로필]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)프로필]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트라이플루오로메틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-2,2-다이플루오로프로필]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-2,2-다이플루오로프로필]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3트라이플루오로메톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-2,2-디플 루오로프로필]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-2,2,다이플루오로프로필]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트라이플루오로메틸)페닐]메틸][3-(이소프로폭시)프로필]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-(이소프로폭시)프로필]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트라이플루오로메톡시)페닐]메틸][3-(이소프로폭시)프로필]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-(이소프로폭시)프로필]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올; 및
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-(페녹시)프로필]아미노-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올.
본 발명에 이용될 수 있는 CETP 억제제의 또 다른 부류는 하기 화학식 XVI를 갖는 (R)-카이랄 할로겐화 1-치환된 아미노-(n+l)-알칸올, 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태이다:
상기 식에서,
nXVI은 1 내지 4의 정수이고;
XXVI은 옥시이고;
RXVI-1은 할로알킬, 할로알켄일, 할로알콕시메틸 및 할로알켄일옥시메틸로 이루어진 군에서 선택되나, 단 RXVI-1은 RXVI-2 및 (CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVI(이 때, AXVI은 하기 화학식 XVI-II이고, Q는 하기 화학식 XVI-III이다)보다 높은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 입체화학 시스템 등급을 갖고,
RXVI-16은 하이드리도, 알킬, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 트리알킬실릴, 및 단일 공유 결합 및 5 내지 10개의 인접 부원을 갖는 헤테로사이클릴 고리를 형성하도록 RXVI-4, RXVI-8, RXVI-9 및 RXVI-13으로 이루어진 군에서 선택된 임의의 방향족 치환기의 결합점에 연결된 1 내지 4개의 원자 사슬 길이를 갖는 선형 스페이서 부분으로 이루어진 군에서 선택된 스페이서로 이루어진 군에서 선택되고;
DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2 및 KXVI-1은 C, N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되나, 단 DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2 및 KXVI-1중 1개 이하만이 공유 결합이고, DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2 및 KXVI-1중 1개 이하만이 O이고, DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2 및 KXVI-1중 1개 이하만이 S이고, DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2 및 KXVI-1중 2개가 O 및 S인 경우, DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2 및 KXVI-1중 1개는 공유 결합이어야 하고, DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2 및 KXVI-1중 4개 이하만이 N이고;
DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 및 KXVI-2는 C, N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되나, 단 DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 및 KXVI-2중 1개 이하만이 공유 결합이고, DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 및 KXVI-2중 1개 이하만이 O이고, DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 및 KXVI-2중 1개 이하만이 S이고, DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 및 KXVI-2중 2개 이하가 O 및 S이고, DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 및 KXVI-2중 2개가 O 및 S인 경우, DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 및 KXVI-2중 1개는 공유 결합이고, DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 및 KXVI-2중 4개 이하만이 N이고;
RXVI-2는 하이드리도, 아릴, 아르알킬, 알킬, 알켄일, 알켄일옥시알킬, 할로알킬, 할로알켄일, 할로사이클로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알켄일옥시알킬, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아르알킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 다이사이아노알킬 및 카보알콕시사이아노알킬로 이루어진 군에서 선택되나, 단 RXVI-2는 RXVI-1 및 (CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVI보다 낮은 칸-인골드-프렐로그 입체화학 시스템 등급을 갖고; 이 때
RXVI-3은 하이드리도, 하이드록시, 사이아노, 아릴, 아르알킬, 아실, 알콕시, 알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 헤테로아릴, 알켄일옥시알킬, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알 콕시, 할로알콕시알킬, 할로알켄일옥시알킬, 모노사이아노알킬, 다이사이아노알킬, 카복사미드 및 카복사미도알킬로 이루어진 군에서 선택되나, 단 (CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVI는 RXVI-1보다 낮은 칸-인골드-프렐로그 입체화학 시스템 등급 및 RXVI-2보다 높은 칸-인골드-프렐로그 입체화학 시스템등급을 갖고;
YXVI은 단일 공유 결합, (C(RXVI-14)2)q(이 때, q는 1 또는 2이다) 및 (CH(RXVI-14))g-WXVI-(CH(RXVI-14))p(이 때, g 및 p는 독립적으로 0 또는 1이다)로 이루어진 군에서 선택되고;
RXVI-14는 하이드리도, 하이드록시, 사이아노, 하이드록시알킬, 아실, 알콕시, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시알킬, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알켄일옥시알킬, 모노카보알콕시알킬, 모노사이아노알킬, 다이사이아노알킬, 카보알콕시사이아노알킬, 카복사미드 및 카복사미도알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
ZXVI은 단일 공유 결합, (C(RXVI-15)2)q(이 때, q는 1 또는 2이다) 및 (CH(RXVI-15))j-WXVI-(CH(RXVI-15))k(이 때, j 및 k는 독립적으로 0 또는 1이다)로 이루어진 군에서 선택되고;
WXVI은 O, C(O), C(S), C(O)N(RXVI-14), C(S)N(RXVI-14), (RXVI-14)NC(O), (RXVI-14)NC(S), S, S(O), S(0)2, S(O)2N(RXVI-14), (RXVI-14)NS(0)2 및 N(RXVI-14)로 이루어진 군에서 선택되나, 단 RXVI-14는 사이아노가 아니고;
RXVI-15는 하이드리도, 사이아노, 하이드록시알킬, 아실, 알콕시, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시알킬, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알켄일옥시알킬, 모노카보알콕시알킬, 모노사이아노알킬, 다이사이아노알킬, 카보알콕시사이아노알킬, 카보알콕시, 카복사미드 및 카복사미도알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
RXVI-4, RXVI-5, RXVI-6, RXVI-7, RXVI-8, RXVI-9, RXVI-10, RXVI-11, RXVI-12 및 RXVI-13은 하이드리도, 카복시, 헤테로아르알킬티오, 헤테로아르알콕시, 사이클로알킬아미노, 아실알킬, 아실알콕시, 아로일알콕시, 헤테로사이클릴옥시, 아르알킬아릴, 아르알킬, 아르알켄일, 아르알킨일, 헤테로사이클릴, 퍼할로아르알킬, 아르알킬설폰일, 아르알킬설폰일알킬, 아르알킬설핀일, 아르알킬설핀일알킬, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알켄일, 사이클로알킬설핀일, 사이클로알킬설핀일알킬, 사이클로알킬설폰일, 사이클로알킬설폰일알킬, 헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴아미노-N-알킬아미노, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴아미노알킬, 할로알킬티오, 알카노일옥시, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 헤테로아르알콕시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄일옥시, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알켄일옥시알킬, 사이클로알킬렌디옥시, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알켄일옥시, 할로사이클로알켄일옥시알킬, 하이드록시, 아미노, 티오, 나이트로, 저급 알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 헤테로아르알콕시알킬, 알킬설핀일, 알킬설핀일알킬, 아릴설핀일알킬, 아릴설폰일알킬, 헤테로아릴설핀일알킬, 헤테로아릴설폰일알킬, 알킬설폰일, 알킬설폰일알킬, 할로알킬설핀일알킬, 할로알킬설폰일알킬, 알킬술폰아미도, 알킬아미노설폰일, 아미도설폰일, 모노알킬 아미도설폰일, 다이알킬, 아미도설폰일, 모노아릴아미도설폰일, 아릴술폰아미도, 다이아릴아미도설폰일, 모노알킬 모노아릴 아미도설폰일, 아릴설핀일, 아릴설폰일, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴설핀일, 헤테로아릴설폰일, 헤테로사이클릴설폰일, 헤테로사이클릴티오, 알카노일, 알케노일, 아로일, 헤테로아로일, 아르알카노일, 헤테로아르알카노일, 할로알카노일, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알켄일옥시, 알켄일옥시알킬, 알킬렌디옥시, 할로알킬렌디옥시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알카노일, 사이클로알켄일, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 사이클로알켄일알킬, 할로, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알콕시, 하이드록시할로알킬, 하이드록시아르알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시헤테로아르알킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 헤테로아르알킨일, 아릴옥시, 아르알콕시, 아릴옥시알킬, 포화된 헤테로사이클릴, 부분적으로 포화된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴알켄일, 헤테로아릴알켄일, 카복시알킬, 카보알콕시, 알콕시카복사미도, 알킬아미도카보닐아미도, 아릴아미도카보닐아미도, 카보알콕시알킬, 카보알콕시알켄일, 카보아르알콕시, 카복사미도, 카복사미도알킬, 사이아노, 카보할로알콕시, 포스포노, 포스포노알킬, 다이아르알콕시포스포노 및 다이아르알콕시포스포노알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되나, RXVI-4, RXVI-5, RXVI-6, RXVI-7, RXVI-8, RXVI-9, RXVI-10, RXVI-11, RXVI-12 및 RXVI-13은 각각 탄소의 4가성, 질소의 3가 성, 황의 2가성 및 산소의 2가성을 유지하도록 독립적으로 선택되고;
RXVI-4 및 RXVI-5, RXVI-5 및 RXVI-6, RXVI-6 및 RXVI-7, RXVI-7 및 RXVI-8, RXVI-9 및 RXVI-10, RXVI-10 및 RXVI-11, RXVI-11 및 RXVI-12 및 RXVI-12 및 RXVI-13은 스페이서 쌍을 형성하기 위해 독립적으로 선택되고, 이 때 스페이서 쌍은 함께 5 내지 8개의 인접 부원을 갖는 사이클로알켄일, 5 내지 8개의 인접 부원을 갖는 부분적으로 포화된 헤테로사이클릴, 5 내지 6개의 인접 부원을 갖는 헤테로아릴 고리 및 아릴로 이루어진 군에서 선택된 고리를 형성하기 위해 상기 스페이서 쌍 부원의 결합점을 연결하는 3 내지 6개의 인접 원자를 갖는 선형 부분을 형성하나, 단 스페이서 쌍 RXVI-4 및 RXVI-5, RXVI-5 및 RXVI-6, RXVI-6 및 RXVI-7, RXVI-7 및 RXVI-8로 이루어진 군중 1개 이하만이 동시에 사용되고, 스페이서 쌍 RXVI-9 및 RXVI-10, RXVI-10 및 RXVI-11, RXVI-11 및 RXVI-12 및 RXVI-12 및 RXVI-13으로 이루어진 군중 1개 이하만이 동시에 사용될 수 있고;
RXVI-4 및 RXVI-9, RXVI-4 및 RXVI-13, RXVI-8 및 RXVI-9, 및 RXVI-8 및 RXVI-13은 독립적으로 선택되어 스페이서 쌍을 형성하고, 이 때 상기 스페이서 쌍은 함께 5 내지 8개의 인접 부원을 갖는 부분적으로 포화된 헤테로사이클릴 및 5 내지 6개의 인접 부원을 갖는 헤테로아릴 고리로 이루어진 군에서 선택된 고리를 형성하는 선형 부분을 형성하나, 단 RXVI-4 및 RXVI-9, RXVI-4 및 RXVI-13, RXVI-8 및 RXVI-9, 및 RXVI-8 및 RXVI-13으로 이루어진 군중 1개 이하만이 동시에 사용된다.
상기 화학식 XVI의 화합물은 국제 특허 공개 제 WO 00/18724 호에 개시되어 있고, 이는 전적으로 참조로서 본원에 인용된다.
바람직한 한 실시양태에서, CETP 억제제는 화학식 XVI의 하기 화합물중에서 선택된다:
(2R)-3-[[3-(3-트라이플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-사이클로프로필페녹시)페닐)[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-퓨릴)페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2,3-다이클로로페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3,5-다이메틸페녹시)페닐][3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-t-뷰틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올:
(2R)-3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프톡시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-다이메틸아미노)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3,5-다이메틸페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3-(트라이플루오로메틸티오)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3,5-다이플루오로페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[사이클로헥실메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-다이플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-트라이플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-다이플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(3-트라이플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라 플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-트라이플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-사이클로프로필페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-(2-퓨릴)페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2,3-다이클로로페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3,5-다이메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-t-뷰틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프톡시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-다이메틸아미노)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]메톡시]페닐]아미노-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3,5-다이메틸페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3-(트라이플루오로메틸티오)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3,5-다이플루오로페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[사이클로헥실메톡시]페닐]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-다이플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-트라이플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-다이플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(3-트라이플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-트라이플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-사이클로프로필페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-(2-퓨릴)페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2,3-다이클로로페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3,5-다이메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-t-뷰틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프톡시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-다이메틸아미노)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3,5-다이메틸페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트라이플루오로메틸티오)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3,5-다이플루오로페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[사이클로헥실메톡시]페닐]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-다이플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-트라이플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-다이플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(3-트라이플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-트라이플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-사이클로프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-(2-퓨릴)페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2,3-다이클로로페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-3-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로-메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3,5-다이메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-t-뷰틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프톡시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-다이메틸아미노페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트라이플루오로메톡시)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-3-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-다이메틸페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트라이플루오로메틸티오)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-다이플루오로페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸][3-[사이클로헥실메톡시-페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-다이플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-트라이플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-다이플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(3-트라이플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-사이클로-3-트라이플루오로메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-트라이플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-사이클로프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-(2-퓨릴)페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2,3-다이클로로페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3,5-다이메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노l-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-t-뷰틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프톡시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-다이메틸아미노)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(3R)-3-[[[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-다이메틸페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트라이플루오로메틸티오)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-다이플루오로페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸][3-[사이클로헥실메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-다이플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-트라이플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-다이플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(3-트라이플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올; 및
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올.
본 발명에 이용될 수 있는 CETP 억제제의 또 다른 부류는 하기 화학식 XVII의 퀴놀린 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태로 이루어진다:
상기 식에서,
AXVII은 할로겐, 나이트로, 하이드록실, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 또는 각각 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 하이드록시알킬 또는 알콕시, 또는 화학식 -NRXII-4RXVII-5에 따른 기중에서 선택된 5개 이하의 동일하거나 상이한 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내고; 이 때
RXVII-4 및 RXVII-5는 동일하거나 상이하고, 수소, 페닐, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고;
DXVII은 페닐, 나이트로, 할로겐, 트라이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메톡시로 치환될 수 있는, 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴, 또는 하기 화학식
에 따른 라디칼을 나타내고; 이 때
RXVII-6, RXVII-7 및 RXVII-10은 서로 독립적으로 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 또는 S, N 및/또는 O에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 벤조 축합될 수 있는 포화되거나 불포화된, 일-, 이- 또는 삼-환식 헤테로사이클릭을 나타내고, 이 때 상기 고리는 질소 함유 고리의 경우에는 N 관능기를 통해 할로겐, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 하이드록실, 사이아노, 카복실, 트라이플루오로메톡시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시 또는 알콕시카보닐, 각각 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 또는 트라이플루오로메틸 치환된 아릴, 또는 S, N 및/또는 O에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하고 벤조 축합될 수 있는 방향족 5 내지 7원의 헤테로사이클 및/또는 화학식 -ORXVII-11, -SRXVII-12, -SO2RXVII-13 또는 -NRXVII-14RXVII-15에 따른 기중에서 선택된 5개 이하의 동일하거나 상이한 치환기로 치환될 수 있고; 이 때
RXVII-11, RXVII-12 및 RXVII-13은 서로 독립적으로 페닐, 할로겐, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬중에서 선택된 2개 이하의 동일하거나 상이한 치환기로 치환된 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내고;
RXVII-14 및 RXVII-15는 동일하거나 상이하고, RXVII-4 및 RXVII-5에 대해 상기 정의된 의미를 갖고;
RXVII-6 및/또는 RXVII-7은 화학식
에 따른 라디칼을 나타내고; 이 때
RXVII-8은 수소 또는 할로겐을 나타내고;
RXVII-9는 수소, 할로겐, 아지도, 트라이플루오로메틸, 하이드록실, 트라이플루오로메톡시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알킬, 또는 화학식 NRXVII-16RXVII-17에 따른 라디칼을 나타내고; 이 때
RXVII-16 및 RXVII-17은 동일하거나 상이하고, RXVII-4 및 RXVII-5에 대해 상기 정의된 의미를 갖고;
RXVII-8 및 RXVII-9는 함께 화학식 =O 또는 =NRXVII-18에 따른 라디칼을 형성하고; 이 때
RXVII-18은 수소, 또는 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 아실을 나타내고;
LXVII은 2개 이하의 하이드록실기로 치환될 수 있는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알켄일렌을 나타내고;
TXVII 및 XXVII은 동일하거나 상이하고, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌을 나타내거나; 또는
TXVII 및 XXVII은 결합을 나타내고;
VXVII은 산소 또는 황 원자, 또는 -NRXVII-19를 나타내고; 이 때
RXVII-19는 수소, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐을 나타내고;
EXVII은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬, 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 또는 하이드록실로 치환될 수 있고 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 할로겐 또는 트라이플루오로메틸로 치환될 수 있는 페닐을 나타내고;
RXVII-1 및 RXVII-2는 동일하거나 상이하고, 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬, 수소, 나이트로, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 카복시, 하이드록시, 사이아노, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시카보닐 또는 알콕시, 또는 NRXVII-20RXVII-21(이 때, RXVII-20 및 RXVII-21은 동일하거나 상이하고, 수소, 페닐, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)을 나타내고/내거나;
RXVII-1 및/또는 RXVII-2는 할로겐, 트라이플루오로메톡시, 하이드록시 또는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 치환될 수 있는, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 나이트로, 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 하이드록시알킬 또는 알콕시, 및 NRXVII-22RXVII-23(이 때, RXVII-22 및 RXVII-23은 동일하거나 상이하고, 수소, 페닐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다)에서 선택된 5개 이하의 동일하거나 상이한 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴이거나; 또는
RXVII-1 및 RXVII-2는 함께 할로겐, 트라이플루오로메톡시, 하이드록시 또는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 치환될 수 있는, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알켄 또는 알칸을 형성하고;
RXVII-3은 수소, 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 아실;할로겐, 트라이플루오로메틸, 나이트로 또는 트라이플루오로메톡시로 치환될 수 있는 벤조일; 8개 이하의 탄소 원자 및 7개의 불소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 플루오로아실; 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬; 하이드록실로 치환될 수 있는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 또는 할로겐, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 또는 페닐 또는 테트라졸 치환된 페닐로 치환될 수 있는 페닐로 치환될 수 있는, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 및/또는 화학식 -ORXVII-24의 기로 치환될 수 있는 알킬을 나타내고; 이 때
RXVII-24는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 벤질이다.
상기 화학식 XVII의 화합물은 국제 특허 공개 제 WO 98/39299 호에 개시되어 있고, 이는 전적으로 참조로서 본원에 인용된다.
본 발명에 이용될 수 있는 CETP 억제제의 다른 부류는 하기 화학식 XVIII의 4-페닐테트라하이드로퀴놀린, 이의 N-옥사이드 및 이들의 약학적으로 허용가능한 형태로 이루어진다:
상기 식에서,
AXVIII은 할로겐, 트라이플루오로메틸 또는 3개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시중에서 선택된 2개 이하의 동일하거나 상이한 치환기로 치환될 수 있는 페닐을 나타내고;
DXVIII은 하기 화학식
을 나타내고; 이 때
RXVIII-5 및 RXVIII-6은 함께 =O를 형성하거나;
RXVIII-5는 수소를 나타내고, RXVIII-6은 할로겐 또는 수소를 나타내거나; 또는
RXVIII-5 및 RXVIII-6은 수소를 나타내고;
RXVIII-7 및 RXVIII-8은 동일하거나 상이하고, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 사이아노, 트라이플루오로메톡시, SO2-CH3 또는 NRXVIII-9RXVIII-10중에서 선택된 4개 이하의 동일하거나 상이한 치환기를 갖는 페닐, 나프틸, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 피리미딜 또는 피리딜을 나타내고;
RXVIII-9 및 RXVIII-10은 동일하거나 상이하고 수소, 또는 3개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고;
EXVIII은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬, 또는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고;
RXVIII-1은 하이드록시를 나타내고;
RXVIII-2는 수소 또는 메틸을 나타내고;
RXVIII-3 및 RXVIII-4는 동일하거나 상이하고, 3개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나; 또는
RXVIII-3 및 RXVIII-4는 함께 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알켄일렌을 형성한다.
상기 화학식 XVIII의 화합물은 국제 특허 공개 제 WO 99/15504 호에 개시되어 있고, 이는 전적으로 참조로서 본원에 인용된다.
본 발명에 이용될 수 있는 CETP 억제제의 다른 부류는 하기 화학식 XIX의 아미노에탄올 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태로 이루어진다:
상기 식에서,
ArXIX-1은 치환기를 함유할 수 있는 방향족 고리기이고;
ArXIX-2는 치환기를 함유할 수 있는 방향족 고리기이고;
RXIX는 아실기이고;
R'XIX는 수소 원자 또는 치환기를 함유할 수 있는 탄화수소 기이고;
OR"XIX는 보호될 수 있는 하이드록실기이다.
상기 화학식 XIX의 화합물은 국제 특허 공개 제 WO 2002/059077 호에 개시되어 있고, 이는 전적으로 참조로서 본원에 인용된다.
바람직한 한 실시양태에서, CETP 억제제는 화학식 XIX의 하기 화합물중에서 선택된다:
N-[(1RS,2SR)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-1-[4-(트라이플루오로메틸)벤질] 에틸]-6,7-다이하이드로-5H-벤조[a]사이클로펜텐-1-카복스아마이드;
4-플루오로-N-((lR,2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-1-((4-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)에틸)-1-나프탈렌 카복스아마이드;
N-[(1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-1-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]에틸]-6,7-다이하이드로-5H-벤조[a]사이클로펜텐-1-카복스아마이드;
N-[(1RS,2SR)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-1-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질] 에틸]-5,6-다이하이드로나프탈렌-1-카복스아마이드;
N-[(1RS,2SR)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-1-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]에틸]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[a]사이클로헵텐-1-카복스아마이드;
4-플루오로-N-[(lR,2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-1-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]에틸] 나프탈렌-1-카복스아마이드;
N-[(1RS,2SR)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-1-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]에틸]-5,6,7,8-테트라하이드로벤조[a]사이클로옥텐-1-카복스아마이드;
N-[(1RS,2SR)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-1-(4-아이소프로필벤질)에틸]-6,7-다이하이드로-5H-벤조[a]사이클로헵텐-1-카복스아마이드;
N-((1RS,2SR)-2-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-1-((4-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)에틸)-6,7-다이하이드로-5H-벤조[a]사이클로헵텐-1-카복스아마이드;
N-((1RS,2SR)-2-하이드록시-2-(4-펜옥시페닐)-1-((4-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)에틸)-6,7-다이하이드로-5H-벤조[a]사이클로헵텐-1-카복스아마이드;
N-[(1RS,2SR)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시-1-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질)에틸)-6,7-다이하이드로-5H-벤조[a]사이클로헵텐-1-카복스아마이드;
N-((1RS,2SR)-2-하이드록시-2-(4-페닐옥시)페닐)-1-((3-((1,1,2,2-테트라플루오로에틸)옥시)페닐)메틸)에틸)-6,7-다이하이드로-5H-벤조[a]사이클로헵텐-1-카복스아마이드;
N-((1RS,2SR)-2-(4-((4-클로로-3-에틸페닐)옥시)페닐)-2-하이드록시-1-((3-((1,1,2,2-테트라플루오로에틸)옥시)페닐)메틸)에틸)-6,7-다이하이드로-5H-벤조[a]사이클로헵텐-1-카복스아마이드;
N-(2SR)-2-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-하이드록시-1-((3-((1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메틸)에틸)-6,7-다이하이드로-5H-벤조[a]사이클로헵텐-1카복스아마이드;
N-((1RS,2RS)-2-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-하이드록시-1-((3-((1,1,2,2테트라플루오로에톡시)페닐)메틸)에틸)-6,7-다이하이드로-5H-벤조[a]사이클로헵텐-1-카복스아마이드;
N-[(1RS,2SR)-1-(4-t-뷰틸벤질)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-5-클로로-1-나프토아마이드;
4-플루오로-N-{(1RS,2SR)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-1-[(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)메틸]에틸}-1-나프토아마이드.
바람직한 한 실시양태에서, CETP 억제제는 토르세트라피브(torcetrapib)로도 알려진 [2R,4S]-4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터이다. 토르세트라피브는 하기 화학식으로 나타내진다:
CETP 억제제, 특히 토르세트라피브 및 이러한 화합물을 제조하는 방법은 미국 특허 제 6,197,786 호 및 제 6,313,142 호, 국제 특허 공개 제 WO 01/40190A1 호, 제 WO 02/088085A2 호 및 제 WO 02/088069A2 호에 자세히 개시되어 있고, 이의 개시내용이 참조로서 본원에 인용된다. 토르세트라피브는 인간 위장관(GI tract) 같은 수성 환경에서 현저하게 낮은 용해도를 갖는다. 토르세트라피브의 수용해도는 약 0.04㎍/ml 미만이다. 토르세트라피브는 목적하는 치료 효과를 이끌어내기 위해 혈액 내로 충분한 흡수를 달성하기 위하여, 위장관에서 충분한 약물 농도를 달성하기 위하여 용해도-증강 형태로 위장관에 제공되어야 한다.
CETP 억제제의 고체 비결정질 분산액
CETP 억제제 및 농도-증가 중합체를 결합하고 고체 비결정질 분산액으로서 형성한다. 상기 "고체 비결정질 분산액"이란 용어는 CETP 억제제의 일부분 이상이 비결정질 형태이고 중합체 중에 분산된 고체 물질을 의미한다. 바람직하게는, 고체 비결정질 분산액 중의 CETP 억제제의 주요 부분 이상이 비결정질이다. 상기 "비결정질"이란 용어는 단순히 CETP 억제제가 비-결정성 상태인 것을 의미한다. 본원에서 사용된 CETP 억제제의 "주요 부분"이란 용어는 고체 비결정질 분산액 중의 약물의 60% 이상이 결정성 형태가 아닌 비결정질 형태임을 의미한다. 바람직하게는, 고체 비결정질 분산액 중의 CETP 억제제는 실질적으로 비결정질이다. 본원에서 사용된 "실질적으로 비결정질"이란 용어는 결정성 형태의 CETP 억제제의 양이 약 25중량%를 초과하지 않음을 의미한다. 보다 바람직하게는 고체 비결정질 분산액 중의 CETP 억제제는 "거의 완전하게 비결정질"이고, 이는 결정성 형태의 CETP 억제제의 양이 약 10중량%를 초과하지 않음을 의미한다. 분말 X-선 회절(Powder X-Ray Diffraction; PXRD), 주사 전자 현미경(Scanning Electron Microscope; SEM) 분석, 시차 주사 열량계(differential scanning calorimetry; DSC) 또는 임의의 다른 표준 정량적 측정방법을 통해 결정성 CETP 억제제의 양을 측정할 수 있다.
고체 분산액은 CETP 억제제의 투여량 및 농도-증가 중합체의 효율성에 따라 약 1 내지 약 80중량%의 CETP 억제제를 함유할 수 있다. 수성 CETP 억제제 농도 및 상대적 생체이용률의 개선은 전형적으로 낮은 CETP 억제제의 수준, 전형적으로 약 25 내지 약 40중량% 미만에서 최적이다. 그러나, 투여 형태 크기의 수행상 한계로 인해, 보다 높은 CETP 억제제 수준이 바람직할 수 있고 많은 경우 양호하게 수행되고 있다.
비결정질 CETP 억제제는 비교적 순수한 비결정질 약물 도메인 또는 영역 중의 고체 비결정질 분산액 내에서 중합체 전체적으로 균질하게 분포된 고용액으로서, 또는 사이의 중간물질이 놓인 상태의 혼합물로서 존재할 수 있다. 상기 고체 비결정질 분산액은 바람직하게는 실질적으로 균질하여 비결정질 CETP 억제제는 중합체 전체적으로 가능한한 균질하게 분산된다. 본원에서 사용된 "실질적으로 균질한"이란 표현은 고체 비결정질 분산액 내의 비교적 순수한 비결정질 약물 도메인 또는 영역에 존재하는 CETP 억제제의 분율이 비교적 적음(약물의 총량의 20중량% 미만, 바람직하게는 10중량% 미만)을 의미한다. 실질적으로 균질한 고체 비결정질 분산액은 일반적으로 비균질 분산액과 비교하여 보다 물리적으로 안정하고 개선된 농도-증가 특성, 한편 개선된 생체이용률을 나타낸다.
CETP 억제제 및 중합체의 유리전이온도가 충분히 차이나는(약 20℃ 초과) 경우, 고체 비결정질 분산액 내의 비교적 순수한 비결정질 약물 도메인 또는 영역에 존재하는 약물의 분율은, 고체 비결정질 분산액의 유리전이온도(Tg)를 조사함으로써 측정할 수 있다. 본원에서 사용된 Tg는, 유리성 물질이 점진적 가열시 비교적 빠른(예를 들어, 10 내지 100초 내에) 유리 상태에서 고무 상태로의 물리적 변화를 겪는 특징적인 온도이다. 중합체, 약물 또는 분산액과 같은 비결정질 물질의 Tg는 동력학적 기계 분석기(DMA), 팽창계, 유전체 분석기 및 DSC를 포함한 다수의 기법으로 측정할 수 있다. 각각의 기술로 측정한 정확한 수치는 다소 다를 수 있으나, 일반적으로 서로 10 내지 30℃ 이내에 포함된다. 고체 비결정질 분산액이 단일 Tg를 나타내는 경우, 고체 비결정질 분산액 중의 순수 비결정질 약물 도메인 또는 영역의 CETP 억제제의 양은 일반적으로 약 10중량% 미만이고, 이는 고체 비결정질 분산액이 실질적으로 균질함을 의미한다. 이는, 일반적으로 2개의 뚜렷한 Tg(하나는 약물의 유리전이온도이고 다른 하나는 중합체의 유리전이온도이다)를 나타내는 순수한 비결정질 약물 입자 및 순수한 비결정질 중합체 입자의 단순 물리적 혼합물의 경우와 상반된 결과이다. 2개의 뚜렷한 Tg(하나는 Tg 근처이고, 다른 하나는 약물/중합체 분산액의 유리전이온도이다)를 나타내는 고체 비결정질 분산액의 경우, 약물의 적어도 일부분은 비교적 순수한 비결정질 영역에 존재한다. 비교적 순수한 비결정질 약물 도메인 또는 영역에 존재하는 CETP 억제제의 양은 먼저 실질적으로 균질한 분산액의 보정 표준물을 제조하여 고체 결정질 분산액의 Tg 대 분산액 중의 약물 충전량을 측정함으로써 결정할 수 있다. 이러한 보정 데이터 및 약물/중합체 분산액의 Tg로부터, 비교적 순수한 비결정질 약물 도메인 또는 영역 중의 CETP 억제제의 분율을 측정할 수 있다. 다르게는, 약물 Tg의 근사치에서 전이시 열용량의 등급을, 필수적으로 비결정질 약물 및 중합체의 물리적 혼합물로 이루어진 보정 표준물과 비교하여, 비교적 순수한 비결정질 약물 도메인 또는 영역 중에 존재하는 CETP 억제제의 양을 측정할 수 있다. 어떠한 경우에서든, 고체 비결정질 분산액 내에 비교적 순수한 비결정질 약물 도메인 또는 영역에 존재하는 CETP 억제제의 분율이 CETP 억제제의 총량을 기준으로 20중량% 미만, 바람직하게는 10중량%이면 고체 비결정질 분산액이 실질적으로 균질하다고 간주한다.
산성 농도-증가 중합체
본 발명의 고체 비결정질 분산액은 CETP 억제제 및 산성 농도-증가 중합체를 포함한다. 고체 비결정질 분산액용으로 적합한 산성 농도-증가 중합체는 불활성이어야 하고, 이는 CETP 억제제와 불리한 방식으로 화학적 반응을 일으키지 않아야 함을 의미한다. 중합체는 pH 1 내지 8인 일부분 이상에서 0.1mg/㎖ 이상의 수성 안정성을 가져야 한다.
"산성 중합체"란 용어는 상당수의 산성 잔기를 포함하는 임의의 중합체를 의미한다. 일반적으로, 상당수의 산성 잔기는 중합체 g당 약 0.1밀리당량 이상의 산성 잔기이다. "산성 잔기"는 충분히 산성이고, 물과 접촉하거나 물에 용해되어 적어도 부분적으로 수소 양이온을 공여함으로써 수소 이온 농도를 증가시킬 수 있는 임의의 작용기를 포함한다. 이는 약 10 미만의 pKa를 갖는, 작용기 또는 "치환기"(작용기가 중합체에 공유 결합하는 경우)를 포함한다. 상기 "pKa"는 관용적 형태로 사용되고, 산 이온화 상수의 음의 대수이다. pKa는 용매, 온도, 물의 함량 및 산이 있는 매질 또는 매트릭스의 이온 강도와 같은 인자에 의해 영향을 받을 것이다. 달리 언급하지 않는 한, pKa는 25℃의 증류수에서 측정된 것으로 간주된다. 일반적으로, 보다 산성 중합체일수록 본 발명에 유용하므로, 본 발명은 약 7 미만, 보다 바람직하게는 약 6 미만의 pKa를 갖는 작용기를 포함한 중합체가 바람직하다. 이러한 설명에 포함되는 작용기의 예로는 카복실산, 티오카복실산, 포스페이트, 페놀기 및 설포네이트를 들 수 있다. 이러한 작용기는, 예를 들어 아크릴산에 대해 중합체의 1차 구조를 형성할 수 있으나, 보다 일반적으로는 모 중합체의 골격에 공유 결합하여 "치환기"로서 지칭된다.
농도-증가 중합체는 "양친화성"인 것이 바람직하고, 이는 중합체가 소수성 및 친수성 부분을 포함함을 의미한다. 양친화성 중합체는 약물과의 비교적 강한 상호작용을 하는 경향이 있고 용액 중의 다양한 유형의 중합체/약물 조립체의 형성을 촉진시킬 수 있으므로 바람직하다. 양친화성 중합체의 특히 바람직한 부류는 이온성 중합체이고, 이들 중합체의 이온성 부분은 이온화될 때 중합체의 친수성 부분의 적어도 일부분을 구성한다. 예를 들어, 이론에 구속되는 것은 아니나, 이러한 중합체/약물 조립체는 농도-증가 중합체에 의해 둘러싸인 소수성 약물 군집을 포함할 수 있고, 이 때 중합체의 소수성 영역은 안쪽 약물을 향하고 중합체의 친수성 영역은 바깥쪽의 수성 환경을 향한다. 다르게는, 약물의 특정 화학적 성질에 따라, 중합체의 이온화된 작용기가, 예를 들어 이온-쌍 또는 수소 결합을 통해 약물의 이온성 기 또는 극성 기와 연결될 수 있다. 이온성 중합체의 경우, 중합체의 친수성 영역은 이온화된 작용기를 포함한다. 또한, 이러한 중합체의 이온화된 기의 유사 전하의 반발이 중합체/약물 조립체의 크기를 nm 또는 1㎛ 미만의 규모로 제한하는 역할을 할 수 있다. 이러한 용액 중의 약물/농도-증가 중합체 조립체는 하전된 중합체성 미셀-유사 구조와 크게 유사할 것이다. 어떠한 경우든, 작용 기작과 무관하게, 이러한 양친화성 중합체, 특히 후술하는 것과 같은 이온성 셀룰로스 중합체는 수성 사용 환경에서 약물의 보다 높은 농도를 유지하도록 약물과 상호작용함이 관찰되었다.
본 발명에 사용하기에 적당한 산성 농도-증가 중합체의 부류는 이온성 비-셀룰로스 중합체를 포함한다. 예시 중합체로는, 카복실산-작용화된 바이닐 중합체, 예를 들어 카복실산 작용화된 폴리메타크릴레이트 및 카복실산 작용화된 폴리아크릴레이트, 예를 들어 미국 메사추세츠 말덴 소재의 롬 테크 인코포레이티드(Rohm Tech Inc.)에서 시판중인 유드라지트(EUDRAGIT)(상표명) 시리즈; 젤라틴 및 알부민과 같은 단백질; 및 카복실산 작용화된 전분, 예를 들어 전분 글리콜레이트를 들 수 있다.
양친화성인 비-셀룰로스 중합체는 비교적 친수성 및 비교적 소수성 단량체의 공중합체이다. 예로는 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 공중합체를 들 수 있다. 시판중인 이러한 공중합체의 예로는 메타크릴레이트 및 아크릴레이트의 공중합체인 유드라지트(상표명) 시리즈를 들 수 있다.
중합체의 바람직한 부류는 중합체가 각각의 치환기에 대해 0.05 이상의 치환 정도를 갖는, 하나 이상의 에스터- 및/또는 에터-연결된 치환기를 갖는 산성 이온성 셀룰로스 중합체를 포함한다. 본원에 사용된 중합체 명명에서 에터-연결된 치환기는 에터 기에 연결된 잔기에 따라 "셀룰로스" 앞에 기술된다; 예를 들어, "에틸벤조산 셀룰로스"는 에틸벤조산 치환기를 갖는다. 유사하게, 에스터-연결된 치환기는 카복실레이트로서 "셀룰로스" 뒤에 기술된다; 예를 들어, "셀룰로스 프탈레이트"는 중합체에 각각 프탈레이트 잔기 에스터-연결된 하나의 카복실산 및 또다른 반응하지 않은 카복실산을 포함한다.
"셀룰로스 아세테이트 프탈레이트"(CAP)와 같은 중합체 명칭은 에스터 연결기를 통해 셀룰로스 중합체의 하이드록실 기들의 중요 부분에 연결된 아세테이트 및 프탈레이트 기를 갖는 셀룰로스 중합체의 임의의 부류를 지칭한다. 일반적으로, 각각의 치환기의 치환 정도는 상기 중합체 용건을 만족시키는 한 0.05 내지 2.9의 범위를 가질 수 있다. "치환 정도"는 치환된 셀룰로스 쇄 상의 당류 반복단위 당 3개의 하이드록실의 평균 수를 의미한다. 예를 들어, 셀룰로스 쇄 상의 모든 하이드록실 기가 프탈레이트-치환된 경우, 프탈레이트 치환 정도는 3이다. 또한, 중합체의 성능을 실질적으로 변경시키지 않는 비교적 소량으로 첨가된 추가의 치환기를 갖는 셀룰로스 중합체가 각각의 중합체 부류 유형에 포함된다.
양친화성 셀룰로스는 모 셀룰로스 중합체가 친수성 및 소수성 치환기를 모두 갖는 중합체를 포함한다. 소수성 치환기는, 충분히 높은 수준 또는 정도의 치환기로 치환된 경우 셀룰로스 중합체가 필수적으로 수-불용성이 되게 할 수 있는 임의의 치환기일 수 있다. 소수성 치환기의 예로는 에터-연결된 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸 등; 또는 에스터-연결된 아릴 기, 예를 들어 아세테이트, 프로피오네이트, 뷰티레이트 등; 및 에터- 및/또는 에스터-연결된 아릴 기, 예를 들어 페닐, 벤조에이트 또는 페닐레이트를 들 수 있다. 중합체의 친수성 영역은 비교적 치환되지 않은 부분(치환되지 않은 하이드록실은 그 자체가 비교적 친수성이기 때문) 또는 친수성 치환기로 치환된 부분일 수 있다. 친수성 치환기로는 에터- 또는 에스터-연결된 비-이온성 기, 예를 들어 하이드록시 알킬 치환기(예를 들어, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필) 및 알킬 에터 기(예를 들어, 에톡시에톡시 또는 메톡시에톡시)를 들 수 있다. 특히 바람직한 친수성 치환기는, 예를 들어 카복실산, 티오카복실산, 치환된 페녹시 기, 아민, 포스페이트 또는 설포네이트와 같은 에터- 또는 에스터-연결된 이온성 기이다.
산성 셀룰로스 중합체의 바람직한 부류는 생리학적으로 적절한 pH에서 적어도 부분적으로 이온가능한 것으로서, 하나 이상의 이온성 치환기(에터-연결되거나 에스터-연결될 수 있다)를 포함하는 중합체를 포함한다. 에터-연결된 이온성 치환기로는, 카복실산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 살리실산, 알콕시벤조산(예를 들어, 에톡시벤조산 또는 프로폭시벤조산), 알콕시프탈산(예를 들어, 에톡시프탈산 및 에톡시아이소프탈산)의 다양한 이성질체, 알콕시니코틴산(예를 들어, 에톡시니코틴산)의 다양한 이성질체 및 피콜린산(예를 들어 에톡시피콜린산)의 다양한 이성질체 등; 티오카복실산, 예를 들어 티오아세트산; 치환된 페녹시 기, 예를 들어 하이드록시페녹시 등; 포스페이트, 예를 들어 포스페이트 에톡시; 및 설포네이트, 예를 들어 설포네이트 에폭시를 들 수 있다. 에스터-연결된 이온성 치환기의 예로는, 카복실산, 예를 들어 숙시네이트, 시트레이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 아이소프탈레이트, 트라이멜리테이트 및 피리딘다이카복실산의 다양한 이성질체 등; 티오카복실산, 예를 들어 티오숙시네이트; 치환된 페녹시 기, 예를 들어 아미노 살리실산; 포스페이트, 예를 들어 아세틸 포스페이트; 및 설포네이트, 예를 들어 아세틸 설포네이트를 들 수 있다. 방향족-치환된 중합체 또한 필수적인 수용성을 가져야 하는 경우, 하이드록시프로필 또는 카복실 산 작용기와 같은 충분한 친수성 기가 중합체에 연결되어 임의의 이온성 기가 인온화되는 ph 값 이상에서 중합체가 수용성이 되게 하는 것이 바람직하다. 일부 경우, 방향족 치환기 자체가 이온성인 것, 예를 들어 프탈레이트 또는 트라이멜리테이트 치환기일 수 있다.
또한, 중합체는 에터-연결된 또는 에스터-연결될 수 있는 중성 또는 비-이온성 치환기를 포함할 수도 있다. 에터-연결된 비-이온성치환기로는, 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸 등; 하이드록시 알킬 기, 예를 들어 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 등; 및 아릴 기, 예를 들어 페닐을 들 수 있다. 에스터-연결된 비-이온성 치환기로는, 알킬 기, 예를 들어 아세테이트, 프로피오네이트, 뷰티레이트 등; 및 아릴 기, 예를 들어 페닐레이트를 들 수 있다. 그러나, 아릴 기가 포함되는 경우, 중합체는 임의의 생리학적으로 적절한 pH 1 내지 8에서 일부분 이상 수용성을 나타내도록 충분한 양의 친수성 치환기를 포함하여야 한다.
생리학적으로 적절한 pH에서 적어도 부분적으로 이온화되는 셀룰로스 중합체의 예로는, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 하이드록시에틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카복시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 카복시메틸 셀룰로스, 카복시메틸 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 숙시네이트 프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 뷰티레이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 트라이멜리테이트, 셀룰로스 뷰티레이트 트라이멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 아이소프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 피리딘다이카복실레이트, 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로스 아세테이트 및 에틸 피콜린산 셀룰로스 아세테이트를 들 수 있다.
친수성 및 소수성 영역을 갖는 양친화성의 정의를 만족시키는 산성 셀룰로스 중합체의 예로는, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트(여기서, 하나 이상의 아세테이트 치환기를 갖는 셀룰로스 반복단위는 아세테이트 치환기를 갖지 않는 반복단위 또는 하나 이상의 이온화된 프탈레이트 또는 트라이멜리테이트 치환기를 갖는 반복단위보다 소수성이다)와 같은 중합체를 들 수 있다.
셀룰로스 산성 중합체의 특히 바람직한 부류는 카복실산 작용성 방향족 치환기 및 알킬레이트 치환기를 모두 갖기 때문에 양친화성을 나타내는 중합체이다. 이러한 중합체의 예로는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 뷰티레이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 트라이멜리테이트, 셀룰로스 뷰티레이트 트라이멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 아이소프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 피리딘다이카복실레이트, 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로스 아세테이트 및 에틸 피콜린산 셀룰로스 아세테이트를 들 수 있다.
양친화성 셀룰로스 산성 중합체의 특히 바람직한 또다른 부류는 비-방향족 카복실레이트 치환기를 갖는 중합체이다. 이러한 중합체의 예로는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 하이드록시에틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및 카복시메틸 에틸 셀룰로스를 들 수 있다.
생리학적으로 적절한 pH에서 적어도 부분적으로 이온화되는 셀룰로스 중합체 중에서, 발명자는 하기 중합체가 가장 바람직하다는 것을 발견하였다: 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트 및 카복시메틸 에틸 셀룰로스. 가장 바람직한 중합체는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)이다.
특정 중합체가 본 발명의 투여 형태로 사용하기에 적합한 것으로 논의된 바 있으나, 이들 중합체의 블렌드 또한 적합할 수 있다. 따라서, "농도-증가 중합체"라는 용어는 중합체의 단일 종 이외에도 중합체의 블렌드를 포함한다.
고체 약물 분산액에 존재하는 CETP 억제제의 양에 대한 농도-증가 중합체의 양은 약물 및 농도-증가 중합체에 따라 좌우되고, 약물 대 중합체의 중량비는 0.01 내지 5, 또는 약물이 약 1 내지 약 80중량%로 광범위하게 변경될 수 있다. 그러나, 대부분의 경우, CETP 억제제 투여량이 매우 낮은 경우를 제외하고(예를 들어 25mg 이하), 약물 대 중합체의 비는 0.05 초과 2.5 미만(약물 약 5 내지 약 70중량%)이 바람직하고, 종종 1 이하의 약물 대 중합체의 비(약물 약 50중량%) 또는 0.2 이하의 약물(약물 약 17중량%)에서 물 농도 또는 상대적인 생체이용률의 개선이 관찰된다. 약물 투여량이 약 25mg 이하인 경우, 약물 대 중합체의 중량비는 0.05보다 크게 낮을 수 있다. 일반적으로, 상기 투여량과 무관하게, 약물 농도 또는 상대적인 생체이용률의 증가는 약물 대 중합체의 중량비의 감소에 따라 증가한다. 그러나, 투여 형태의 총량을 낮게 유지하는 수행상 한계로 인해, 종종 만족스런 결과가 수득되는 한 비교적 높은 약물 대 중합체의 비가 사용되는 것이 바람직하다. 만족스런 결과가 수득되는 최대 약물 대 중합체의 비는 약물에서 약물로 변경되고 후술하는 생체외 및/또는 생체내 분해 시험으로 양호하게 측정된다.
농도 증가
고체 비결정질 분산액에 사용된 중합체는 "농도-증가 중합체"이고, 이는 하기 조건중 하나 이상, 바람직하게는 둘 모두 만족시키는 중합체를 의미한다. 첫 번째 조건으로서, 농도-증가 중합체는 중합체 없이 분산되지 않은 CETP 억제제의 당량으로 구성된 대조 조성물과 비교하여, 사용 환경에서 CETP 억제제의 최대 약물 농도(MDC)를 증가시킨다. 즉, 일단 조성물이 사용 환경에 도입되면, 중합체가 대조 조성물과 비교하여 CETP 억제제의 수성 농도를 증가시킨다. 대조 조성물은 가용화제 또는 CETP 억제제의 용해도에 실질적으로 영향을 끼치는 다른 성분을 함유하지 않고, CETP 억제제는 대조 조성물 중에서 고체 형태인 것으로 이해되어야 한다. 대조 조성물은 통상적으로 CETP 억제제 단독의 분산되지 않거나, 또는 결정 형태이다. 바람직하게는, 농도-증가 중합체는 수용액 중의 CETP의 MDC를 대조 조성물보다 1.25배 이상, 보다 바람직하게는 2배 이상, 가장 바람직하게는 3배 이상 증가시킨다. 놀랍게도, 이 중합체는 수성 농도를 매우 크게 증가시킬 수 있다. 일부 경우, 시험 조성물에 제공된 CETP 억제제의 MDC는 대조 조성물의 평형 농도의 10배 이상, 50배 이상, 200배 이상, 500배 이상, 1000배 이상이다.
두 번째 조건으로서, 농도-증가 중합체는 중합체를 포함하지 않고 분산되지 않은 CETP 억제제로 구성된 대조 조성물과 비교하여 사용 환경에서 CETP 억제제의 사용 환경에서의 농도 대 시간 곡선의 면적을 증가시킨다(AUC는 약학 분야에 익히 공지된 방법, 예를 들어 문헌["Pharmacokinetics Processes and Mathematics", AS Monograph 185 (1986)]에 기술된 방법으로 계산된다). 보다 구체적으로, 사용 환경에서, CETP 억제제 및 농도-증가 중합체를 포함하는 조성물은, 사용환경으로의 도입 이후 약 0 내지 약 270분의 90-분 주기 동안 사용 환경에서의 AUC가 전술한 대조 조성물의 1.25배 이상이다. 바람직하게는, 상기 조성물에 의해 제공된 사용 환경에서의 AUC는 대조 조성물의 2배 이상, 보다 바람직하게는 3배 이상이다. 일부 CETP 억제제의 경우, 본 발명의 조성물은 전술한 바와 같은 대조 조성물의 5배 이상, 25배 이상, 100배 이상, 250배 이상의 AUC 값을 제공할 수 있다.
전술한 "사용 환경"이란 용어는 동물, 특히 인간의 위장관과 같은 생체내 환경이거나, 또는 인산 완충 염수(PBS) 용액 또는 모형 고착 십이지장(Model Fasted Duodenal; MFD) 용액과 같은 시험 용액의 생체외 환경일 수 있다.
농도 증가는 생체내 시험 또는 생체외 분해 시험을 통해 측정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 전술한 시험 환경중 하나 이상에서의 농도 증가 요건을 만족시킨다.
사용 환경이 동물의 위장관인 경우, 분해된 약물 농도는 당 분야의 통상적인 방법으로 측정할 수 있다. 하나의 방법은 풀어내기(deconvolution) 방법이다. 이 방법에서는, 혈청 또는 혈장 약물 농도를 가로좌표(x-축)에 따른 혈액 시료 시간에 대해 세로좌표(y-축)에 따라 플롯팅한다. 이어서, 임의의 종래 분석법, 예를 들어 바그너-넬슨(Wagner-Nelson) 또는 루-리겔만(Loo-Riegelman) 분석법을 사용하여 데이터를 분석하여 위장관에서의 약물 방출 속도를 측정한다. 문헌["Pharmacokinetics: Processes and Mathematics" (ACS Monograph 185, Amer. Chem. Soc., Washington, D.C., 1986]을 참조한다. 상기 방식의 데이터 처리를 통해 명백한 생체내 약물 방출 프로필을 수득한다. 또다른 방법은 환자의 위장관에 시료를 직접 주기적으로 삽입하는 것이다.
본 발명의 투여에 사용된 CETP 억제제 및 농도-증가 중합체의 고체 비결정질 분산액은 생체외 분해 시험에서 분해된 CETP 억제제의 증가된 농도를 제공한다. MFD 용액 또는 PBS 용액에서의 생체외 분해 시험에서 증가된 약물 농도는 생체내 성능 및 생체이용률의 훌륭한 지표가 된다. 적절한 PBS 용액은 NaOH로 pH 6.5로 조정된, 20mM Na2HPO4, 47mM KH2PO4, 87mM NaCl 및 0.2mM KCl을 포함하는 수용액이다. 적절한 MFD 용액은 7.3mM 나트륨 타우로콜산 및 1.4mM 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린 또한 존재하는 상기 PBS 용액과 동일한 용액이다. 특히, 본 발명의 방법으로 형성된 조성물은 MFD 또는 PBS 용액에 첨가하고 진탕하여 분해를 촉진시킴으로써 분해-시험될 수 있다.
수용액에서의 증가된 CETP 억제제 농도를 평가하기 위한 생체외 시험을, (1) 대조 조성물, 전형적으로 분산되지 않은 CETP 억제제 단독을 충분한 양으로 진탕시키며 생체외 시험 매질, 예를 들어 MFD 또는 PBS 용액에 첨가하여 CETP 억제제의 평형 농도를 수득하고; (2) CETP 억제제가 모두 분해되는 경우 CETP 억제제의 이론상 농도가 CETP 억제제의 평형 농도를 2 이상, 바람직하게는 10 이상의 지수만큼 초과하도록, 개별 용기에 동일한 시험 매질 중의 충분한 양의 시험 화합물(예를 들어, CETP 억제제 및 중합체의 고체 비결정질 분산액)을 첨가하고; (3) 시험 매질 중의 시험 조성물의 측정된 MDC 및/또는 수성 AUC를 평형 농도 및/또는 대조 조성물의 수성 AUC와 비교한다. 상기 분해 시험의 수행시, 사용된 시험 조성물 또는 대조 조성물의 양은, CETP 억제제가 모두 분해되는 경우 CETP 억제제 농도가 평형 농도의 2배 이상, 바람직하게는 10배 이상, 가장 바람직하게는 100배 이상이 되는 양이다. 실제로, 거의 녹지 않는 CETP 억제제의 경우, 수득된 MDC를 측정하기 위해서는, CETP 억제제가 모두 분해되는 경우 CETP 억제제 농도가 CETP 억제제의 평형 농도의 1000배 이상이 되게 하는 시험 조성물의 양을 사용해야 한다.
분해된 CETP 억제제의 농도는 전형적으로 시험 매질을 시료링하고 MDS가 확인되도록 시험 매질 중의 CETP 억제제의 농도 대 시간의 그래프를 플롯팅함으로써 시간의 함수로서 측정한다. 시험 내내 분해된 CETP 억제제의 최대 값을 측정하여 MDC를 얻는다. 조성물을 수성 사용 환경으로 도입하는 시간(시간이 0일 때)과 사용 환경에 도입한 이후 270분(시간이 270분일 때) 사이의 시간 동안 임의의 90-분 시간 주기에 걸친 농도 대 시간을 적분하여 수성 AUC를 계산한다. 전형적으로, 조성물이 MDC에 신속히 도달하는 경우, 즉 약 30분 미만 이내에 도달하는 경우, AUC를 계산하는데 사용된 시간 간격은 시간 0에서 시간 90분이다. 그러나, 전술한 90-분 시간 주기중 임의의 주기에서 조성물의 AUC가 본 발명의 요건을 만족하면, 형성된 조성물은 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 간주한다.
오차 측정을 야기하는 큰 약물 미립자를 방지하기 위해 시험 용액을 여과시키거나 원심분리시킨다. "분해된 약물"은 전형적으로 0.45㎛ 주사기 필터에 통과시킨 물질, 또는 원심분리 이후 상등액에 남아있는 물질을 취한다. 여과는 13mm, 0.45㎛ 폴리비닐리딘 다이플루오라이드 주사기 필터(사이언티픽 리소시스(Scientific Resources)에서 등록상표 TITAN(상표명)으로 시판중임)를 사용하여 여과를 수행하였다. 원심분리는 전형적으로 폴리프로필렌 미세원심분리 튜브에서 13,000G에서 60초 동안 원심분리시킴으로써 수행한다. 다른 유사한 여과 또는 원심분리 방법을 사용할 수 있고 유용한 결과를 수득한다. 예를 들어, 다른 유형의 마이크로필터를 사용하여 전술판 필터를 사용하여 수득된 것보다 다소 높거나 낮은(±10 내지 40%) 값을 수득할 수 있으나, 여전히 바람직한 분산액으로 동일시된다. "분해된 약물"의 정의는 단량체성 용매화 약물 분자 뿐만 아니라, 1㎛ 이하의 치수를 갖는 중합체/약물 조립체와 같은 광범위한 범위의 종, 예를 들어 약물 응집물, 중합체 및 약물의 혼합물의 응집물, 미셀, 중합체성 미셀, 콜로이드성 입자 또는 나노결정, 중합체/약물 착물 및 특정 분해 시험에서의 여과액 또는 상등액에 존재하는 다른 약물-함유 종을 포함한다.
또다른 별도의 양태에서, 고체 비결정질 분산액은 고착 상태에서 인간 또는 다른 동물에 경구 투여되는 경우 대조 조성물과 비교하여 혈중 분해된 CETP 억제제의 농도가 증가한다. 고체 비결정질 분산액는, 최저 에너지 형태 또는 결정 형태가 알려지지 않은 경우 비결정질 형태인 결정질 약물의 동일한 양으로 구성된 대조 조성물과 비교하여, 혈중(혈청 또는 혈장) CETP 억제제의 최대 약물 농도(Cmax)가 높다. 대조 조성물은 CETP 억제제의 용해도에 실질적인 영향을 끼치는 가용화제 또는 다른 성분을 포함하지 않음을 이해하여야 한다. 바람직하게는, 고체 비결정질 분산액은 대조 조성물보다 1.25배 이상, 보다 바람직하게는 2배 이상, 가장 바람직하게는 3배 이상의 혈중 CETP 억제제의 Cmax를 제공한다.
다르게는, 고체 비결정질 분산액은 인간 또는 다른 동물에 경구 투여되는 경우, 분산되지 않은 CETP 억제제의 동일한 양으로 구성된 대조 조성물이 투여되는 경우의 약 1.25배 이상, 바람직하게는 약 2배 이상, 바람직하게는 약 3배 이상, 바람직하게는 약 4배 이상, 바람직하게는 약 6배 이상, 바람직하게는 10배 이상, 보다 바람직하게는 약 20배 이상의 혈중 CETP 억제제 농도의 AUC를 제공한다. 이러한 조성물은 또한 대조 조성물의 약 1.25배 내지 약 20배의 상대 생체이용률을 나타낼 수 있음을 주목한다.
고체 비결정질 분산액 중의 CETP 억제제의 상대 생체이용률은 이를 측정하기 위한 통상적인 방법으로 동물 또는 인간의 생체내에서 시험될 수 있다. 생체내 시험, 예를 들어 교차 연구를 통해 CETP 억제제의 조성물 및 농도-증가 중합체가 전술한 바와 같은 대조 조성물과 비교하여 향상된 상대 생체이용률을 제공하는지의 여부를 측정할 수 있다. 생체내 교차 연구에서 CETP 억제제 및 중합체의 고체 비결정질 분산액의 시험 조성물을 시험 대상의 절반에 투여한 후, 적절한 세척 기간(예를 들어, 1주) 이후, 시험 조성물과 동일한 양의 분산되지 않은 CETP 억제제로 구성된 대조 조성물(중합체가 존재하지 않음)을 동일한 시험 대상에 투여한다. 시험 대상의 나머지 절반에는 대조 조성물을 먼저 투여한 후, 시험 조성물을 투여한다. 대조 조성물에 의해 제공된 혈중 AUC에 의해 분할된 시험 군에 대해 측정된 곡선하의 혈중 농도(혈청 또는 혈장) 대 시간 영역을 측정함으로써 상대 생체이용률을 측정한다. 바람직하게는 각각의 대상에 대해 시험/대조 비를 측정한 후, 이 비를 연구의 모든 대상에 대하여 평균을 낸다. 생체내 AUC 측정은 가로좌표(x-축)에 따른 시간에 대한 세로좌표(y-축)에 따른 약물의 혈청 또는 혈장 농도를 플롯팅함으로써 수행된다. 투여를 용이하게 하기 위해, 투여시 투여 비히클을 사용할 수 있다. 이 투여 비히클은 바람직하게는 물이지만, 시험 또는 대조 조성물을 현탁시키기 위한 물질을 함유할 수도 있고, 단 이들 물질은 조성물을 용해시키거나 생체내 약물 용해도를 변경시키지 않아야 한다.
분산액의 제조
CETP 억제제의 고체 비결정질 분산액 및 산성 농도-증가 중합체는 적어도 주요 부분(60% 이상)의 CETP 억제제가 비결정질 상태가 되는 고체 비결정질 분산액을 형성하기 위한 임의의 통상적인 공정에 따라 제조될 수 있다. 이러한 공정으로는 기계적 공정, 열적 공정 및 용매 공정을 들 수 있다. 기계적 공정의 예로는 밀링 및 압출을 들 수 있고; 고온 융합, 용매-개질 융합 및 용융-응고 공정을 비롯한 용융 공정; 및 비용매 침전, 분무-코팅 및 분무-건조를 포함한 용매 공정을 들 수 있다. 예를 들어, 본원의 참조문헌으로 인용된 하기 미국특허를 참조한다: 미국특허 제5,456,923호 및 제5,939,099호(압출 공정에 의한 분산액의 형성); 제5,340,591호 및 제4,673,564호(밀링 공정에 의한 분산액의 형성); 및 제5,707,646호 및 제4,894,235호(용융 응고 공정에 의한 분산액의 형성).
CETP 억제제가 비교적 낮은 용융점, 전형적으로 약 200℃ 미만, 바람직하게는 약 150℃ 미만의 용융점을 갖는 경우, 용융-응고 또는 용융-압출 공정을 사용하는 것이 유리하다. 이들 공정에서는, CETP 억제제 및 농도-증가 중합체를 포함하는 용융된 혼합물을 급속 냉각시켜 용융된 혼합물을 고형화시킴으로써 고체 비결정질 분산액을 형성한다. "용융 혼합물"이란 용어는 CETP 억제제 및 농도-증가 중합체를 포함하는 혼합물이, CETP 억제제가 하나 이상의 농도-증가 중합체 및 기타 부형제 중에 실질적으로 분산되는 유체가 되도록 충분히 가열된 것을 의미한다. 일반적으로, 혼합물은 조성물 중의 최저 용융점을 갖는 부형제 또는 CETP 억제제의 용융점보다 약 10℃ 이상 높게 가열되어야 한다. CETP 억제제는 순수 상, 용융 혼합물에 균일하게 분산된 CETP 억제제의 용액, 또는 사이에 중간체가 놓인 상태의 임의의 혼합물로서 용융 혼합물 중에 존재할 수 있다. 용융 혼합물은 바람직하게는 실질적으로 균질하여 용융 혼합물에서 가능한한 균질하게 분산된다. 용융 혼합물의 온도가 CETP 억제제 및 농도-증가 중합체 모두의 용융점보다 낮은 경우, 용융 부형제, 농도-증가 중합체 및 CETP 억제제는 바람직하게는 서로에 대해 용해되어 CETP 억제제 중의 상당 부분이 농도-증가 중합체 또는 부형제 중에 분산된다. 종종 농도-증가 중합체 및 CETP 억제제중 더 낮은 용융점보다 높게 가열되는 것이 바람직하다. 다수의 농도-증가 중합체가 비결정질임을 주지하여야 한다. 이러한 경우, 용융점은 중합체의 연화점을 의미한다. 따라서, "용융점"이란 용어는 일반적으로 본원에 사용된 바와 같이 구체적으로 결정으로부터 액체 상태로서의 결정 물질 전이시의 온도를 지칭하나, 보다 광범위하게는 유체 상태에서의 결정 물질과 유사한 방식으로 유체가 되도록 임의의 물질 또는 물질의 혼합물을 충분히 가열하는 것을 의미한다.
일반적으로, 공정 온도는 CETP 억제제 및 중합체의 용융점에 따라, 50℃ 내지 약 200℃ 이하, 또는 이보다 높을 수 있고, 중합체의 용융점은 선택된 중합체 등급의 함수로서 결정된다. 그러나, 공정 온도는 CETP 억제제 또는 중합체가 허용불가능한 수준으로 높게 분해되지 않도록 해야 한다. 일부 경우, 용융 혼합물은 용융 혼합물은 공정 온도에서 CETP 억제제 및/또는 중합체의 분해를 방지하기 위해 불활성 분위기 하에 형성되어야 한다. 비교적 높은 온도가 사용되는 경우, 혼합물이 분해되는 것을 최소화하기 위해 승온으로 존재하는 시간을 최소화시키는 것이 바람직하다.
또한, 용융 혼합물은 용융 혼합물의 용융 온도를 낮춰, 보다 낮은 온도에서 공정이 수행되게 하는 부형제를 포함할 수도 있다. 이러한 부형제가 낮은 휘발성 및 실질적으로 고형화시 혼합물중에 존재하는 경우, 일반적으로 용융 혼합물의 30중량% 이하의 양으로 포함될 수 있다. 예를 들어, 가소화제를 혼합물에 첨가하여 중합체의 용융 온도를 낮출 수 있다. 가소화제의 예로는 물, 트라이에틸시트레이트, 트라이아세틴 및 다이뷰틸 세바케이트를 들 수 있다. 중합체를 용해시키거나 팽윤시키는 휘발성 물질, 예를 들어 아세톤, 물, 메탄올 및 에틸 아세테이트 또한 첨가되어 용융 중합체의 용융점을 낮출 수 있다. 이러한 휘발성 부형제가 첨가되는 경우, 부형제의 적어도 일부분 내지 전부가 용융 중합체의 고체 중합체로의 후속 전환 공정 중에 증발할 수 있다. 이러한 경우, 공정은 용매 공정 및 용융-응고 또는 용융-압출의 조합으로 여겨질 수 있다. 이러한 휘발성 부형제를, 용융 혼합물을 소형의 소적으로 분쇄 또는 세분화하고 이 소적을 유체와 접촉시켜 소적을 냉각시키고 휘발성 부형제의 전체 또는 일부분을 손실시키게 함으로써 용융 중합체로부터 제거할 수 있다. 혼합물에 첨가되어 공정 온도를 낮출 수 있는 부형제의 예로는 저분자량 중합체 또는 올리고머, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐피롤리돈 및 폴록사머; 모노-, 다이- 및 트라이글리세라이드를 포함한 지방 및 오일; 천연 및 합성 왁스, 예를 들어 카나우바(Carnauba) 왁스, 밀랍, 미세결정질 왁스, 비버 왁스 및 파라핀 왁스; 장쇄 알콜, 예를 들어 세틸 알콜 및 스테아릴 알콜; 장쇄 지방산, 예를 들어 스테아르산을 들 수 있다. 전술한 바와 같이, 첨가된 부형제가 휘발되면 부형제는 고체 비결정질 분산액을 형성하기 위해 용융 또는 후속 고형화 도중 혼합물로부터 제거될 수 있다.
사실상 임의의 공정이 용융 혼합물을 형성하는데 사용될 수 있다. 한가지 방법은 용기 중에서 농도-증가 중합체를 용융시킨 후, 용융 중합체에 CETP 억제제를 첨가하는 것이다. 또다른 방법은 용기 내에서 CETP 억제제를 용융시킨 후, 농도-증가 중합체를 첨가하는 것이다. 또다른 방법에서, CETP 억제제 및 농도-증가 중합체의 고체 블렌드를 용기에 첨가한 후, 블렌드를 가열하여 용융 혼합물을 형성할 수 있다.
용융 혼합물을 형성한 다음, CETP 억제제가 용융 혼합물에 전체적으로 균일하게 분포되도록 혼합할 수 있다. 이러한 혼합은 기계적 수단, 예를 들어 오버헤드 혼합기, 자기 구동 혼합기 및 교반 막대기, 행성 혼합기 및 균질화기를 사용하여 수행할 수 있다. 임의적으로, 용융 혼합물이 용기에 형성되면 용기 함량을 인라인 또는 정적 혼합기를 통해 용기 밖으로 펌핑시킨 후, 다시 용기로 돌려보낼 수 있다. 용융 혼합물을 혼합하는데 사용된 전단의 양은 용융 혼합물에 CETP 억제제가 균일하게 분포되기에 충분히 높아야 한다. 용융 혼합물은 수분 내지 수 시간 동안 혼합될 수 있고, 이 혼합 시간은 혼합물의 점도, CETP 억제제의 용해도 및 농도-증가 중합체 중의 임의의 부형제의 존재에 따라 좌우된다.
용융 혼합물을 제조하는 또다른 방법은 CETP 억제제가 용융되는 제 1 용기 및 농도-증가 중합체가 용융되는 제 2 용기의 2개의 용기를 사용한다. 이어서, 2개의 용융물을 인라인 정적 혼합기 또는 압출기를 통해 펌핑시켜 용융 혼합물을 형성한 후, 급속히 고형화시킨다.
용융 혼합물을 제조하는 또다른 방법은 압출기, 예를 들어 일축 또는 이축 압출기(모두 당 분야에 익히 공지되어 있다)를 사용하는 것이다. 이들 장치에서, 조성물의 고체 공급물을 압출기에 공급하고, 가열 및 전단력의 조합을 통해 균일하게 혼합된 용융 혼합물을 형성하고, 이를 급속히 고형화시켜 고체 비결정질 분산액을 형성할 수 있다. 고체 공급물은 고 함량 균일성으로 고체 혼합물을 수득하는데 있어서 당 분야에 익히 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 다르게는, 압출기에 2개의 공급기를 장착하고 CETP 억제제가 하나의 공급기를 통해 압출기에 공급되고 중합체는 다른 하나의 공급기를 통해 압출기에 공급되게 한다. 전술한 바와 같은 공정 온도를 낮추기 위한 다른 부형제를 고체 공급물에 첨가하거나, 액체 부형제, 예를 들어 물의 경우 당 분야에 익히 공지된 방법을 사용하여 압출기에 주입할 수 있다.
압출기는 조성물 전체에 균일하게 분포된 CETP 억제제를 포함한 용융 혼합물을 형성하도록 설계되어야 한다. 압출기의 다양한 대역은 당 분야에 익히 공지된 방법을 통해 목적하는 압출물 온도 및 목적하는 정도의 혼합 또는 전단을 수득하기 위한 적절한 온도로 가열되어야 한다.
CETP 억제제의 농도-증가 중합체 중의 용해도가 높은 경우, 고체 비결정질 분산액을 형성하는데 보다 적은 양의 기계적 에너지가 요구될 것이다. 분산되지 않은 CETP 억제제의 용융점이 분산되지 않은 농도-증가 중합체의 용융점보다 높은 경우, 공정 온도는 분산되지 않은 CETP 억제제의 용융 온도 미만이거나 중합체의 용융점보다 높을 수 있는데, 이는 CETP 억제제가 용융 중합체에 용해될 것이기 때문이다. 분산되지 않은 CETP 억제제의 용융점이 분산되지 않은 농도-증가 중합체의 용융점보다 낮은 경우, 공정 온도는 분산되지 않은 CETP 억제제의 용융점보다 높지만 분산되지 않은 농도-증가 중합체의 용융점보다 낮을 수 있는데, 이는 용융 CETP 중합체가 중합체에 용해되거나 흡수될 것이기 때문이다.
CETP 억제제의 중합체 중의 용해도가 낮은 경우, 고체 비결정질 분산액을 형성하는데 보다 높은 기계적 에너지량이 요구될 수 있다. 이 때, 공정 온도는 CETP 억제제 및 중합체의 용융점보다 높아야 할 수 있다. 전술한 바와 같이, 다르게는, 액체 또는 저 용융점 부형제를 첨가하여 농도-증가 중합체 및 CETP 억제제의 용융 또는 상호 용해도를 촉진시킬 수 있다. 또한, CETP 억제제 및 중합체를 혼합하여 분산액을 형성하기 위해서는 높은 양의 기계적 에너지가 필요할 수도 있다. 전형적으로, CETP 억제제가 격렬한 조건에 노출되는 것을 최소화하기 위해 만족스런 분산액(실질적으로 비결정질이고 실질적으로 균질한)을 생성하는 최저 량의 기계적 에너지, 즉 전단력을 부여하는 최저 공정 온도 및 압출기 설계가 선택된다.
CETP 억제제 및 농도-증가 중합체의 용융 혼합물을 형성한 후, 혼합물을 급속히 고형화시켜 고체 비결정질 분산액을 형성해야 한다. "급속 고형화"라는 용어는 용융 혼합물이 CETP 억제제 및 중합체의 실질적인 상 분리가 발생하지 않도록 충분히 빨리 고형화됨을 의미한다. 전형적으로, 이는 혼합물이 약 10분 미만, 바람직하게는 약 5분 미만, 보다 바람직하게는 약 1분 미만내에 고형화되어야 함을 의미한다. 혼합물이 급속 고형화되지 않는 경우, 상 분리가 발생하여 CETP 억제제 및 중합체가 풍부한 상이 형성될 수 있다.
고형화는 주로 용융 혼합물을 용융점보다 약 10℃ 이상, 바람직하게는 약 30℃ 이상 낮게 냉각시킴으로써 주로 수행된다. 전술한 바와 같이, 고형화는 하나 이상의 휘발성 부형제 또는 용매의 전체 또는 일부분을 증발시킴으로써 추가적으로 촉진될 수 있다. 급속 냉각 및 휘발성 부형제의 증발을 촉진시키기 위해, 종종 용융 혼합물을 막대기 또는 섬유 또는 소적과 같은 고 표면적 형상으로 성형한다. 예를 들어, 용융 혼합물을 하나 이상의 작은 구멍에 통과시킴으로써 길고 가는 섬유 또는 막대기를 형성하거나, 또는 용융 혼합물을 1㎛ 내지 1cm 직경의 소적으로 분쇄하는 세분화기(예: 회전 디스크)와 같은 장치에 공급할 수 있다. 이어서, 소적을 비교적 차가운 유체, 예를 들어 공기 또는 질소와 접촉시켜 냉각 및 증발을 촉진시킨다.
용융-응고 또는 용융-압출 공정을 통해 실질적으로 균질하고, 실질적으로 비결정질인 분산액을 형성하기 위한 조건을 평가 및 선택하기 위한 유용한 도구는 시차 주사 열량계(DSC)이다. DSC에서 시료를 가열 및 냉각할 수 있는 속도는 제한되지만, 시료의 열 이력을 정밀하게 제어한다. 예를 들어, CETP 억제제 및 농도-증가 중합체는 건조-배합된 후, DSC 시료 팬에 배치될 수 있다. 이어서, DSC를, 목적하는 속도로 시료를 가열하고 목적하는 시간 동안 목적하는 온도에서 시료를 유지시킨 후, 주변 온도 또는 보다 낮은 온도로 시료를 급속히 냉각시키도록 프로그래밍할 수 있다. 이어서, 시료를 DSC로 재분석하여 실질적으로 균질하고 실질적으로 비결정질인 분산액(즉, 시료가 단일 Tg를 갖는다)로 변환되었는지를 확인할 수 있다. 이러한 방법을 사용하여, 주어진 CETP 억제제 및 농도-증가 중합체에 대해 실질적으로 균질하고 실질적으로 비결정질인 분산액을 수득하는데 필요한 온도 및 시간을 결정할 수 있다.
고체 비결정질 분산액을 형성하기 위한 또다른 방법은 통상적인 용매 중의 CETP 억제제 및 하나 이상의 중합체의 용융물로 구성된 "용매 공정"이다. "통상적인"이란 용어는 화합물의 혼합물일 수 있는 용매가 CETP 억제제 및 중합체를 모두 용해함을 의미한다. CETP 억제제 및 중합체가 모두 용해된 후, 용매를 증발시키거나 비용매와 혼합시켜 신속히 제거한다. 예시 공정으로는 분무-건조, 분무-코팅(팬-코팅, 유동화층 코팅 등) 및 중합체 및 CETP 억제제 용액과 CO2, 물 또는 일부 다른 비용매의 급속 혼합에 의한 침전을 들 수 있다. 바람직하게는, 용매를 제거함으로써 실질적으로 균질한 고체 비결정질 분산액을 형성한다. 이러한 분산액에서, CETP 억제제는 중합체 전체적으로 가능한한 균질하게 분산되고 중합체 중에 분산된 CETP 억제제의 고용액으로서 생각될 수 있는데, 고체 비결정질 분산액은 열동력학적으로 안정하고, 이는 중합체 중의 CETP 억제제의 농도가 평형값 이하임을 의미하고, 또는 농도-증가 주합체 중의 CETP 억제제 농도가 평형값보다 큰 경우에는 과포화된 고용액인 것으로 여겨질 수 있다.
용매는 분무-건조에 의해 제거될 수 있다. "분무-건조"란 용어는 통상적으로 액체 혼합물을 소형 소적(세분화)으로 분쇄하고, 소적으로부터 용매를 증발시키는 강한 구동력을 갖는 분무-건조 장치에서 상기 혼합물로부터 용매를 신속히 제거하는 공정을 지칭하는데 광범위하게 사용되고 있다. 분무-건조 공정 및 분무-건조 장치는 문헌[Perry's Chemical Engineer's Handbook, pages 20-54 to 20-57 (Sixth Edition 1984)]에 기술되어 있다. 분무-건조 공정 및 장치에 대한 보다 상세한 설명은 문헌[Marshall, "Atomization and Spray-Drying", 50 Chem. Eng. prog. Monogr. Series 2 (1954)] 및 [Masters, Sptray Drying Handbook (Fourth Edition) (1985)]에 기술되어 있다. 용매를 증발시키는 강한 구동력은 일반적으로 분무-건조 장치에서의 용매의 부분압을 소적을 건조시키는 온도에서 용매의 증기압 미만으로 유지시킴에 따라 제공된다. 이는 (1) 부분 진공에서 분무-건조 장치에서 압력을 유지시키거나(예를 들어, 0.01 내지 0.50atm); 또는 (2) 액체 소적을 따뜻한 건조 기체와 혼합하거나; 또는 (3) 상기 (1) 및 (2)를 모두 수행함으로써 달성된다. 또한, 용매를 증발시키는데 필요한 열의 적어도 일부분은 분무 용액을 가열함으로써 제공될 수 있다.
분무-건조에 적합한 용매는 CETP 억제제 및 중합체가 상호 용해되는 임의의 유기 화합물일 수 있다. 바람직하게는, 용매 또한 150℃ 미만의 비점으로 휘발된다. 또한, 용매는 비교적 낮은 독성을 나타내어야 하고 고체 비결정질 분산액로부터 국제 조화 회의(ICH)에 따라 허용가능한 수준까지 제거되어야 한다. 이러한 수준으로 용매를 제거하기 위해서는 트레이-건조와 같은 후속 공정 단계가 필요할 수 있다. 바람직한 용매로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소-프로판올 및 뷰탄올과 같은 알콜; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 아이소-뷰틸 케톤과 같은 케톤; 에틸 아세테이트 및 프로필아세테이트와 같은 에스터; 및 아세토나이트릴, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 테트라하이드로퓨레인 및 1,1,1-트라이클로로에탄과 같은 다양한 기타 용매를 들 수 있다. 보다 낮은 휘발성의 용매, 예를 들어 다이메틸 아세트아마이드 또는 다이메틸설폭사이드를 사용할 수도 있다. 용매 혼합물, 예를 들어 메탄올 50% 및 아세톤 50%를, 중합체 및 CETP 억제제가 분무-건조 공정을 수행할 수 있을 정도로 충분히 용해되는 한 물과 혼합하어 사용할 수도 있다. 일반적으로, 용해도가 낮은 CETP 억제제의 소수성으로 인해, 용매가 약 10중량% 미만의 물을 함유하는 비수성 용매가 바람직하다.
CETP 억제제 및 농-증가 중합체를 포함하는 용매-함유 공급물은 광범위한 조건하에서 분무-건조될 수 있고, 허용가능한 특성을 갖는 분산액을 생성한다. 예를 들어, 다양한 유형의 노즐을 사용하여 분무 용액을 세분화시켜, 분무 용액을 소형 소적의 수집물로서 분무-건조 챔버에 도입한다. 형성된 소적이 충분히 작아 충분히 건조되고(용매 증발로 인해) 분무-건조 챔버 벽에 달라붙거나 이를 코팅시키지 않는 한, 모든 유형의 노즐이 용액을 분무하는데 사용될 수 있다.
소적의 최대 크기는 분무-건조기의 크기, 모양 및 유동 패턴에 따라 광범위하게 변경될 수 있으나, 일반적으로 소적은 노즐로부터 배출될 때 직경이 약 500㎛ 미만이어야 한다. 고체 비결정질 분산액을 형성하는데 사용될 수 있는 노즐 유형의 예로는 2-유체 노즐, 분수형 노즐, 플랫 팬 노즐, 압력 노즐 및 회전 세분화기를 들 수 있다. 바람직한 실시양태에서는, 일반양도된 동시 계류중인 미국 가출원 번호 제60/353,986호(본원의 참조문헌으로 인용됨)에 상세히 개시된 바와 같은 압력 노즐이 사용된다.
분무 용액은 광범위한 온도 및 유속에서 분무 노즐(들)로 전달될 수 있다. 일반적으로, 분무 용액 온도는 용매의 빙점 바로 위의 온도 내지 이의 주변압 비점보다 약 20℃ 높은 온도, 일부 경우 이보다 높은 온도에서 변경될 수 있다. 분무 용액의 분무 노즐로의 유속은 노즐 유형, 분무-건조기 크기, 및 건조 기체의 입구 온도 및 유속과 같은 분무-건조 조건에 따라 광범위하게 변경될 수 있다. 일반적으로, 분무-건조 공정에서 분무 용액으로부터 용매를 증발시키기 위한 에너지는 주로 건조 기체로부터 생성된다.
일반적으로, 건조 기체는 모든 기체일 수 있으나, 안전상의 이유로 고체 비결정질 분산액 중의 CETP 억제제 또는 다른 물질의 바람직하지 못한 산화를 최소화하는 기체, 불활성 기체, 예를 들어 질소, 질소-풍부 공기 또는 아르곤이 사용된다. 건조 기체는 전형적으로 약 60 내지 약 300℃, 바람직하게는 약 80 내지 약 240℃의 온도에서 건조 챔버로 도입된다.
소적의 표면 대 부피의 비 및 용매를 증발시키기 위한 구동력이 크기 때문에, 소적에 대한 고형화 시간이 빨라진다. 고형화 시간은 약 20초 미만, 바람직하게는 약 10초 미만, 보다 바람직하게는 1초 미만이어야 한다. 이러한 급속 고형화는 종종 CETP 억제제가 풍부한 층 및 중합체가 풍부한 층으로 분리시키는 대신 입자를 균일하고 균질한 분산액을 유지시키는 데 중요하다. 바람직한 실시양태에서는, 일반양도된 동시 계류중인 미국 가출원 번호 제60/354,080호(미국특허 제20030163931호, 본원의 참조문헌으로 인용됨)에 기술된 바와 같이, 분무-건조기의 높이 및 체적을 조정하여 소적이 분무-건조의 내부 표면에 부딪히기 전에 건조시키는데 충분한 시간을 제공한다. 전술한 바와 같이, 농도 및 생체이용률의 현저한 향상을 위해서는 종종 분산액을 가능한한 균질하게 수득해야 한다.
이후, 고형화에서, 고체 분말은 전형적으로 약 5 내지 60초 동안 분무-건조 챔버에 머무르며, 고체 분말로부터 용매를 추가로 증발시킨다. 고체 분산액이 건조기로부터 배출될 때 최종적으로 함유하는 용매의 양은 낮아야 하는데, 이는 고체 비결정질 분산액 중의 CETP 억제제 분자의 이동성을 낮추어 안정성을 개선시키기 때문이다. 일반적으로, 고체 비결정질 분산액이 분무-건조 챔버에서 배출될 때 함유하는 용매의 양은 10중량% 미만, 바람직하게는 2중량% 미만이어야 한다. 이후 형성에서, 고체 비결정질 분산액을 적당한 건조 공정, 예를 들어 트레이 건조, 유동층 건조, 극초단파건조, 벨트 건조, 회전 건조 및 당 분야에 공지된 기타 건조 공정을 사용하여 건조시켜 잔류 용매를 제거할 수 있다.
고체 비결정질 분산액은 일반적으로 소 입자의 형태이다. 입자의 평균 크기는 500㎛ 미만 또는 100㎛ 미만, 또는 100㎛ 미만, 또는 50㎛ 미만 또는 25㎛ 미만의 직경을 가질 수 있다. 고체 비결정질 분산액이 분무-건조에 의해 형성되는 경우, 생성된 분산액은 이러한 소 입자의 형태를 갖는다. 고체 비결정질 분산액이 용융-응고 또는 압출 공정과 같은 다른 방법에 의해 형성되는 경우, 생성된 분산액은 복수개의 소 입자를 수득하기 위해 체질 또는 분쇄되거나 또는 기타 가공될 수 있다.
CETP 억제제 및 농도-증가 중합체를 포함하는 고체 비결정질 분산액을 형성한 후, 분산액의 투여 형태로의 삽입을 용이하게 하기 위해 여러 가공 공정을 사용할 수 있다. 이러한 가공 공정으로는 건조, 과립화 및 밀링을 들 수 있다.
고체 비결정질 분산액은 적당한 투여 형태를 형성하면서도 입자 크기를 증가시키고 분산액의 취급을 개선시키도록 과립화될 수 있다. 바람직하게는, 과립의 평균 크기는 50 내지 1000㎛일 것이다. 이러한 과립화 공정은 전술한 바와 같이 조성물을 건조시키기 전 또는 후에 수행될 수 있다. 건조 또는 습윤 과립화 공정이 이러한 목적으로 사용될 수 있다. 건조 과립화 공정의 예로는 롤러 압착이 있다. 습윤 과립화 공정으로는 저 전단 및 고 전단 과립화 및 유동층 과립화를 들 수 있다. 이러한 공정에서, 건조 성분을 배합하여 과립화된 조성물의 형성을 보조한 후에 과립화 유체를 조성물과 혼합한다. 과립화 유체의 예로는 물, 에탄올, 아이소프로필 알콜, n-프로판올, 뷰탄올의 다양한 이성질체 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
습윤 과립화 공정을 사용하는 경우, 과립화된 조성물을 종종 건조시킨 후, 추가 공정을 수행한다. 습윤 과립화와 관련하여 사용되는 적당한 건조 공정의 예는 전술한 바와 동일하다. 고체 비결정질 분산액이 용매 공정에 의해 제조되는 경우, 조성물을 과립화한 후 잔류 용매를 제거할 수 있다. 건조 공정 도중, 잔류 용매 및 과립화 유체를 조성물로부터 동시에 제거한다.
조성물을 과립화한 후, 분쇄하여 목적하는 입자 크기를 수득할 수 있다. 적당한 분쇄 공정의 예로는 해머 밀링, 볼 밀링, 유체-에너지 밀링, 롤러 밀링, 절단 밀링 및 당 분야에 공지된 기타 밀링 공정을 들 수 있다.
CETP 억제제 및 농도-증가 중합체의 고체 비결정질 분산액을 형성하기 위한 공정은 일반양도된 동시 계류중인 미국특허 출원번호 제09/918,127호 및 제10/066,091호(본원의 참조문헌으로 인용됨)에 기술되어 있다.
HMG-CoA 환원 효소 억제제
HMG-CoA 환원 효소 억제제는 저-밀도 리포 단백질의 혈장 농도, 총 콜레스테롤 또는 이들 모두를 낮출 수 있는 임의의 HMG-CoA 환원 효소일 수 있다. HMG-CoA 환원 효소 억제제는 산-민감성을 나타내고, 이는 약물이 산성 종의 존재하에 화학적으로 반응하거나 또는 분해되는 것을 의미한다. 화학 반응의 예로는 산성 종의 존재하의 가수분해, 락톤화 또는 에스터 교환 반응을 들 수 있다.
한 양태에서, HMG-CoA 환원 효소 억제제는 통상적으로 스타틴으로 지칭되는 치료제 부류이다. 사용될 수 있는 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 예로는 로바스타틴(MEVACOR(상표명); 미국특허 제4,231,938호; 제4,294,926호; 및 제4,319,039호 참조), 심바스타틴(ZOCOR(상표명); 미국특허 제4,444,784호; 제4,450,171호; 제4,820,850호; 및 제4,916,239호 참조), 프라바스타틴(PRAVACHOL(상표명); 미국특허 제4,346,227호; 제4,537,859호; 제4,410,629호; 제5,030,447호 및 제5,180,589호 참조), 프라바스타틴의 락톤(미국특허 제4,448,979호 참조), 플루바스타틴(LESCOL(상표명); 미국특허 제5,354,772호; 제4,911,165호; 제4,739,073호; 제4,929,437호; 제5,189,164호; 제5,118,853호; 제5,290,946호; 및 제5,356,896호 참조), 플루바스타틴, 아토르바스타틴의 락톤(LIPITOR(상표명); 미국특허 제5,273,995호; 제4,681,893호; 제5,489,691호; 제5,342,952호 참조), 아토르바스타틴, 세리바스타틴의 락톤(리바스타틴으로도 공지됨, BAYCHOL(상표명); 미국특허 제5,177,080호 및 유럽특허 출원번호 제EP-491226A호 참조), 세리바스타틴, 로수바스타틴의 락톤(Crestor(상표명); 미국특허 제5,260,440호 및 RE37314, 및 유럽특허 제EP521471호 참조), 로수바스타틴, 이타바스타틴, 니스바스타틴, 비사스타틴, 아타바스타틴, 베르바스타틴, 콤팍틴, 디하이드로콤팍틴, 달바스타틴, 플루인도스타틴, 피티바스타틴, 메바스타틴의 락톤(미국특허 제3,983,140호 참조) 및 벨로스타틴(신비놀린으로도 지칭됨)을 들 수 있다. HMG-CoA 환원 효소 억제제의 다른 예는 미국특허 제5,217,992호; 제5,196,440호; 제5,189,180호; 제5,166,364호; 제5,157,134호; 제5,011,947호; 제5,106,992호; 제5,099,035호; 제5,081,136호; 제5,049,696호; 제5,049,577호; 제5,025,017호; 제5,011,947호; 제5,010,105호; 제4,970,221호; 제4,940,800호; 제4,866,058호; 제4,686,237호; 제4,647,576호; 유럽특허 출원번호 제0142146A2호 및 제0221025A1호 ; 및 PCT 출원번호 제WO 86/03488호 및 제WO 86/07054호에 기술되어 있다. 또한, 상기 형태의 약학적으로 허용가능한 형태가 포함된다. 전술한 모든 문헌은 본원의 참조문헌으로서 인용된다. 바람직하게는, HMG-CoA 환원 효소 억제제는 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 세리바스타틴, 리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 콤팍틴, 달바스타틴, 플루인도스타틴, 로수바스타틴, 피티바스타틴, 다이하이드로콤팍틴 및 이들의 약학적으로 허용가능한 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 "약학적으로 허용가능한 형태"란 용어는 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 거울상 이성질체, 용매화물, 수화물, 동형체, 다형체, 염 형태 및 전구약물을 포함하는 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 변이체를 의미한다.
HMG-CoA 환원 효소 억제제가 산-민감성인지의 여부를 측정하기 위한 시험은 약물을 산성 수용액에 투여하고 약물 농도 대 시간의 그래프를 플롯팅하는 것이다. 산성 용액은 pH 1 내지 4이어야 한다. 산 민감성인 HMG-CoA 환원 효소 억제제는 약물을 산성 용액에 투여한지 24시간 이내에 약물 농도를 1% 이상 감소시키는 것이다. 약물 농도가 2 내지 24시간 이내에 1%만큼 변경되는 경우, 약물은 "약간 산-민감성"이다. 약물 농도가 1 내지 6시간 이내에 1%만큼 변경되는 경우, 약물은 "중간 산-민감성"이다. 약물 농도가 1시간 미만 이내에 1%만큼 변경되는 경우, 약물은 "매우 산-민감성"이다. 본 발명은 약간 산-민감성, 중간 산-민감성 및 매우 산-민감성인 HMG-CoA 환원 효소 억제제에 대한 유용성을 증가시킴이 밝혀졌다.
한 실시양태에서, HMG-CoA 환원 효소 억제제는 트랜스-6-[2-(3 또는 4-카복스아미도-치환된 피롤-1-일)알킬]-4-하이드록시피란-2-온 및 이로부터 유도된 상응하는 피란 개환된 하이드록시 산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 화합물은 미국특허 제4,681,893호에 기술되어 있으며, 이 문헌은 본원의 참조문헌으로서 인용된다. 락톤 화합물의 합성의 중간체인 피란 개환된 하이드록시 산은 유리 산 또는 약학적으로 허용가능한 금속 또는 아민 염으로서 사용될 수 있다. 특히, 이러한 화합물은 하기 화학식의 구조를 가질 수 있다:
상기 식에서,
X는 -CH2-; -CH2CH2-; -CH2CH2CH2-; 또는 -CH2CH(CH3)-이고,
R1은 1-나프틸; 2-나프틸; 사이클로헥실; 노보넨일; 2-, 3- 또는 4-피리딘일; 페닐; 또는 불소, 염소, 브롬, 하이드록실, 트라이플루오로메틸, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 탄소수 2 내지 8의 알칸오일알콕시로 치환된 페닐이고,
R2 및 R3중 어느 하나는 -CONR5R6이고, 이 때 R5 및 R6은 독립적으로 수소; 탄소수 1 내지 6의 알킬; 2-, 3- 또는 4-피리딘일; 페닐; 불소, 염소, 브롬, 사이아노, 트라이플루오로메틸 또는 탄소수 3 내지 8의 카보알콕시로 치환된 페닐이고,
R2 및 R3중 다른 하나는 수소; 탄소수 1 내지 6의 알킬; 사이클로프로필; 사이클로뷰틸; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 페닐; 또는 불소, 염소, 브롬, 하이드록실, 트라이플루오로메틸, 탄소수 1 내지 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 탄소수 2 내지 8의 알칸오일옥시로 치환된 페닐이고,
R4는 탄소수 1 내지 6의 알킬; 사이클로뷰틸; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 또는 트라이플루오로메틸이고,
M은 약학적으로 허용가능한 금속 염 또는 약학적으로 허용가능한 아민 염을 포함하는 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 상대 이온)이다.
입체-특이 이성질체 중에서, 하나의 바람직한 HMG-CoA 환원 효소 억제제는 아토르바스타틴 트라이하이드레이트 헤미칼슘 염이다. 바람직한 이 화합물은 (2R-트랜스)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-다이페닐-1-[2-(테트라하이드로-4-햐이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카복스아마이드의 개환된 형태, 즉 거울상 이성질체 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐-β,δ-다이하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐)]-1H-피롤-1-헵테인산 헤미칼슘 염이다. 이의 화학적 구조는 하기 화학식 A의 구조로 표시될 수 있다:
특정 이성질체가 미국특허 제5,273,995호(본원의 참조문헌으로서 인용됨)에 기술되어 있다. 바람직한 실시양태에서, HMG-CoA 환원 효소 억제제는 아토르바스타틴, 아토르바스타틴의 고리화된 락톤 형태, 이들 화합물의 2-하이드록시, 3-하이드록시 또는 4-하이드록시 유도체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실제로, 염 형태의 사용은 산 또는 락톤 형태의 사용과 같다. 본 발명의 범주 내의 적절한 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 1-데옥시-2-(메틸아미노)-D-글루시톨, 마그네슘 하이드록사이드, 아연 하이드록사이드, 알루미늄 하이드록사이드, 철(I) 및 철(II) 하이드록사이드, 암모늄 하이드록사이드 또는 유기 아민(예를 들어, N-메틸글루카민, 콜린, 아르기닌 등)과 같은 염기로부터 유도된 것이다. 바람직하게는, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 및 철(I) 또는 철(II) 염은 적절한 시약을 나트륨 또는 칼륨 염의 용액에 첨가함으로써 제조된다. 즉, 칼슘 클로라이드를 화학식 A의 화합물의 나트륨 또는 칼륨 염 요액에 첨가함으로써 이들의 칼슘 염을 수득한다.
단일 투여 형태의 제조
고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 투여 형태 내에서 실질적으로 서로 분리되도록 CETP 억제제 조성물을 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물과 혼합함으로써 단일 투여 형태를 형성한다. 전술한 바와 같이, "실질적으로 분리"되는 것은 충분한 양의 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 고체 비결정질 분산액과 물리적으로 분리되어 산성 농도-증가 중합체가 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 허용불가능한 수준의 화학적 분해를 야기하지 않게 함을 의미한다. HMG-CoA 환원 효소 억제제의 개선된 화학적 안정성은 주로 CETP 억제제/산성 농도-증가 중합체 고체 비결정질 분산액과 접촉하는 HMG-CoA 환원 효소 억제제 분자의 분율을 감소시키는 것과 관련되는 것으로 보인다.
일부 단일 투여 형태의 경우, 이러한 분리는 사실상 육안으로 거시적이다. 즉, HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 고체 비결정질 분산액은 물리적으로 분리된다. 이는, 예를 들어 HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 고체 비결정질 분산액을 투여 형태의 분리된 층에 배치하여 2개의 층의 계면에 존재하는 HMG-CoA 환원 효소 억제제 분자만이 고체 비결정질 분산액과 접촉할 수 있도록 함으로써 달성될 수 있다. HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 고체 비결정질 분산액 사이의 추가의 분리는 상기 2개의 조성물을 분리시키는 제 3 층을 제공함으로써 수득될 수 있다. 다르게는, 단일 투여 형태는 HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 고체 비결정질 분산액이 투여 형태의 분리된 구획내에 있는 키트 형태일 수 있다. 분리가 육안으로 보이는 단일 투여 형태에 대한 추가의 상세한 설명을 후술한다.
다른 단일 투여 형태의 경우, 분리가 사실상 육안으로 보이지 않는다. 즉, 하나 이상의 매개 분자에 의해서만 분리가 수행될 수 있다. 이는 투여 형태가 입자 또는 과립의 혼합물을 포함하는 경우이다. 예를 들어, 단일 투여 형태는 CETP 억제제의 고체 비결정질 분산액, 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 포함하는 복수개의 비교적 큰 입자 또는 과립을 포함할 수 있다. 입자 또는 과립의 내부에 위치한 HMG-CoA 환원 효소 억제제 분자는 입자 또는 과립의 표면 상의 분자에 의해 CETP 억제제의 고체 비결정질 분산액로부터 분리된다. 또한, HMG-CoA 환원 효소 억제제를 함유하는 입자 또는 과립에 부형제를 포함시킴으로써 입자 또는 과립의 표면 상의 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 분자의 수가 감소되어, 고체 비결정질 분산액로부터 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 추가적으로 분리될 것이다.
다르게는, CETP 억제제의 고체 비결정질 분산액은 비교적 큰 입자 또는 과립의 형태일 수 있고, 이 때 입자 또는 과립의 내부상의 고체 비결정질 분산액 중의 산성 농도-증가 중합체의 분자는 입자 또는 과립의 표면 상의 분자에 의해 HMG-CoA 환원 효소 억제제로부터 분리된다. 입자 또는 과립에 과립화 부형제를 포함시킴으로써 입자 또는 과립의 표면 상의 고체 비결정질 분산액의 분율을 추가로 감소시킨다.
다르게는, HMG-CoA 환원 효소 억제제의 입자 또는 과립, 고체 비결정질 분산액의 입자 또는 과립, 또는 이들 모두는 보호 코팅제로 코팅되고, 이로 인해 HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 고체 비결정질 분산액을 분리할 수 있다. 모든 경우, HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 고체 비결정질 분산액은 실질적으로 서로 분리되어 산성 농도-증가 중합체로 인해 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 허용불가능한 수준으로 화학적 분해를 일으키지 않는다.
투여 형태 중에 존재하는 CETP 억제제 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 양은 각각의 화합물의 바람직한 투여량에 따라 좌우되며, 이는 화합물의 유효성 및 처리될 조건에 따라 좌우된다. 예를 들어, CETP 억제제 토르세트라피브(또한, [2R,4S]-4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터로도 공지되어 있음)의 바람직한 투여량은 1일 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 250mg, 보다 바람직하게는 1일 30 내지 90mg이다. HMG-CoA 환원 효소 억제제 아토르바스타틴 칼슘의 경우, 투여량은 1일 1 내지 160mg, 바람직하게는 1일 2 내지 80mg이다. HMG-CoA 환원 효소 억제제 로바스타틴, 프라바스타틴 나트륨, 심바스타틴, 로수바스타틴 칼슘 및 플루바스타틴 나트륨의 경우, 투여량은 1일 2 내지 160mg, 바람직하게는 1일 10 내지 80mg이다. HMG-CoA 환원 효소 억제제 세리바스타틴 나트륨의 경우, 투여량은 1일 0.05 내지 1.2mg, 바람직하게는 1일 0.1 내지 1.0mg이다.
CETP 억제제 조성물은 고체 비결정질 분산액, 및 제조될 투여 형태의 유형에 따라 임의의 부형제를 포함한다. CETP 억제제 조성물 중에 존재하는 고체 비결정질 분산액의 양은 CETP 억제제의 목적하는 투여량에 따라 변경될 수 있다. 하나의 양태에서, CETP 억제제 조성물은 고체 비결정질 분산액의 높은 충전량을 갖는다. 조성물중의 분산액의 높은 충전량은 투여 형태의 크기를 최소화시켜 투여 형태를 쉽게 삼킬 수 있게 하고 환자 순응도를 개선시킨다. CETP 억제제 투여량에 따라, 고체 비결정질 분산액은 CETP 억제제 조성물을 30중량% 이상 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는, 고체 비결정질 분산액은 CEPT 억제제 조성물을 40중량% 이상, 가장 바람직하게는 50중량% 이상 포함한다.
고체 비결정질 분산액 이외에도, CETP 억제제 조성물은 붕해제를 포함할 수도 있다. CETP 억제제 조성물에 붕해제가 포함됨에 따라 투여 형태가 수성 사용 환경에 도입될 때 급속 용해가 촉진된다. 붕해제의 예로는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리바이닐폴리피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 나트륨 알기네이트 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 이 중에서, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨 및 이들의 혼합물이 바람직하고, 크로스포비돈 및 크로스카멜로스 나트륨이 가장 바람직하다. 투여 형태에 포함된 붕해제의 양은 고체 비결정질 분산액의 특성, 조성물 중에 존재하는 다른 부형제 및 투여 형태로부터 CETP 억제제가 배출되는 목적하는 속도를 포함한 다수 요인에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로, 붕해제는 CETP 억제제 조성물의 1 내지 25중량%, 바람직하게는 5 내지 20중량%의 양으로 포함된다.
또한, CETP 억제제 조성물은 포로시겐(porosigen)을 포함할 수도 있다. 상기 "포로시겐"은 고체 비결정질 분산액을 함유하는 제형 중에 존재하는 경우, 고 다공성 및 고 강도를 유도하여 블렌드를 정제로 압착시키는 물질이다. 또한, 바람직한 포로시겐은 약 4 미만의 pH에서 1mg/㎖를 초과하는 수 용해도로 산성 환경에 용해된다. 일반적으로, 압착 하의 포로시겐에 대한 주된 변형 메커니즘은 가소성 유동보다 분쇄되기 쉽다. 포로시겐의 예로는 아카시아, 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 설페이트 다이하이드레이트, 압착성 당, 이염기성 칼슘 포스페이트(무수물 및 다이하이드레이트), 삼염기성 칼슘 포스페이트, 일염기성 나트륨 포스페이트, 이염기성 나트륨 포스페이트, 락토스, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 카보네이트, 규소 다이옥사이드, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 만니톨, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 소르비톨, 수크로스 및 자일리톨을 들 수 있다. 이 중에서, 미세결정질 셀룰로스 및 이염기성 칼슘 포스페이트의 두 형태(무수물 및 다이하이드레이트) 모두 바람직하다. 붕해제 선택시, 투여 형태에 포함되는 포로시겐의 양은 고체 비결정질 분산액의 특성, 선택된 붕해제 및 포로시겐에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로, 포로시겐은 투여 형태의 5 내지 70중량%, 바람직하게는 10 내지 50중량%의 양으로 포함된다.
당 분야에 익히 공지된 부형제, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed. 1990)]에 기술된 바와 같은 부형제를 포함하는 기타 통상적인 제형 부형제가 CETP 억제제 조성물에 사용될 수 있다. 일반적으로, 계면활성제, pH 개질제, 충전제, 매트릭스 물질, 착물화제, 가용화제, 안료, 윤활제, 글리던트(glidant), 풍미제 등과 같은 부형제를 통항적인 목적으로 조성물의 특성에 불리한 영향을 끼치지 않는 전형적인 양으로 사용할 수 있다.
부형제의 매우 유용한 부류중 하나는 계면활성제로서, 바람직하게는 0 내지 10중량%의 양으로 존재한다. 적당한 계면활성제로는 지방산 및 알킬 설포네이트; 시판중인 계면활성제, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드(HYAMINE(상표명) 1622, 미국 뉴저지주 페어론 소재의 론자 인코포레이트(Lonza, Inc.) 제품)); 다이옥틸 나트륨 설포숙시네이트(DOCUSATE SODIUM), 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 말린크로트 스페셜티 케미컬스(Mallinckrod Specialty Chemicals) 제품); 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터(TWEEN(상표명), 미국 델라웨어주 윌밍톤 소재의 ICI 아메리카스 인코포레이티드(ICI Americas Inc.) 제품; 및 LIPOSORB(상표명) O-20, 미국 위스콘신주 자네스빌 소재의 아비텍 코포레이션(Abitec Corp.) 제품); 천연 계면활성제, 예를 들어 나트륨 타우로콜산, 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 레시틴 및 기타 인지질 및 모노- 및 다이글리세라이드; 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌을 들 수 있다. 이들 물질은, 예를 들어 습윤화를 촉진시킴으로써 용해 속도를 증가시키거나, 다르게는 투여 형태로부터의 CETP 억제제의 배출 속도를 증가시키는데 유리하게 사용될 수 있다.
pH 개질제, 예를 들어 산, 염기 또는 완충제가 0 내지 10중량%의 양으로 포함되는 것이 유리할 수도 있다. 산성 pH 개질제(예를 들어, 시트르산 또는 숙신산과 같은 산)은 CETP 억제제 및 산성 농도-증가 중합체를 포함하는 고체 비결정질 분산액의 용해를 지연시킨다.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 또한 염기를 포함한다. 염기를 포함함에 따라 산성 농도-증가 중합체 부근에서 pH가 국소적으로 증가할 수 있고, 이로 인해 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 화학적 안정성이 개선된다. 상기 "염기"란 용어는 나트륨 하이드록사이드와 같은 강산 뿐만 아니라 목적하는 증가된 화학적 안정성을 달성할 수 있는 약염기 및 완충제를 포함하여 광범위하게 사용된다. 염기의 예로는 하이드록사이드, 예를 들어 나트륨 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 암모늄 하이드록사이드 및 콜린 하이드록사이드; 바이카보네이트, 예를 들어 나트륨 바이카보네이트, 칼륨 바이카보네이트 및 암모늄 바이카보네이트; 카보네이트, 예를 들어 암모늄 카보네이트, 칼슘 카보네이트 및 나트륨 카보네이트; 아민, 예를 들어 트리스(하이드록시메틸)아미노 메탄, 에탄올아민, 다이에탄올아민, N-메틸 글루카민, 글루코사민, 에틸렌다이아민, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, N-벤질-2-페닐에틸아민, 사이클로헥실아민, 사이클로펜틸아민, 다이에틸아민, 아이소프로필아민, 다이아이소프로필아민, 도데실아민 및 트라이에틸아민; 단백질, 예를 들어 젤라틴; 아미노산, 예를 들어 리신, 아르기닌, 구아닌, 글리신 및 아데닌; 중합체성 아민, 예를 들어 폴리아미노 메타크릴레이트, 예를 들어 유드라지트(Eudragit) E; 다양한 산의 공액 염기, 예를 들어 나트륨 아세테이트, 나트륨 벤조에이트, 암모늄 아세테이트, 다이나트륨 포스페이트, 트라이나트륨 포스페이트, 칼슘 하이드로젠 포스페이트, 나트륨 페놀레이트, 나트륨 설페이트, 암모늄 클로라이드 및 암모늄 설페이트; EDTA의 염, 예를 들어 테트라 나트륨 EDTA; 및 다양한 산성 중합체의 염, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 나트륨 폴리아크릴산을 들 수 있다. 하나의 실시양태에서, 염기는 산성 농도-증가 중합체를 부분적으로 중화시킨다. 상기 "부분적으로 중화"시키는 것은 염기가 산성 농도-증가 중합체 상의 산성 잔기 또는 산성 치환기의 적어도 일부분이 탈양성자된 형태로 배출되게 함을 의미한다. 이러한 중화된 산성 중합체는, 2002년 12월 20일, "CETP 억제제 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 포함하는 투여 형태"의 제목으로 출원된 동시계류중인 일반양도된 가출원 번호 제60/435,298호(본원의 참조문헌으로서 인용된다)에 보다 상세히 기술되어 있다. 바람직한 실시양태에서, 염기는 분산액 중합체 상의 산성 치환기보다 과량의 몰량으로 존재한다.
기타 매트릭스 물질, 충전제 또는 희석제의 예로는 덱스트로스, 압착성 당, 수화된 락토스, 옥수수 전분, 규소 무수물, 다당류, 덱스트레이트, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로스, 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 폴록사머 및 폴리에틸렌 옥사이드를 들 수 있다.
또다른 임의의 부형제는 결합제, 예를 들어 메틸 셀룰로스, 카복시 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리바이닐 피롤리돈, 폴리바이닐알콜 또는 전분이다.
약물-착물화제 또는 가용화제의 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 카페인, 크산텐, 젠티스산 및 사이클로덱스트린을 들 수 있다.
윤활제의 예로는 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 야채유, 경질 광유, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 스테아르산, 활석 및 아연 스테아레이트를 들 수 있다.
글리던트의 예로는 규소 다이옥사이드, 활석 및 옥수수 전분을 들 수 있다.
CETP 억제제는 임의의 통상적인 방법에 따라 형성될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 조성물은 당 분야에 익히 공지된 방법을 사용하여 고체 비결정질 분산액 및 임의의 부형제를 배합함으로써 형성된다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed. 1990)] 참조). 배합 장치의 예로는 트윈-쉘 블렌더, 유동화층 및 V 블렌더를 들 수 있다.
또다른 실시양태에서, 조성물은 과립화된다. 예시 방법은 습윤-과립화 및 건조-과립화이다. 고체 비결정질 분산액은 기타 임의의 부형제를 첨가하거나 첨가하지 않고 과립화될 수 있다. 예를 들어, 고체 비결정질 분산액, 붕해제 및 포로시겐은, 예를 들어 롤러 압착 또는 "슬러깅(slugging)"고 같은 기계적 수단에 의해 과립화된 후, 밀링을 통해 과립을 형성할 수 있다. 과립은 전형적으로 과립화되지 않은 물질보다 개선된 유동, 취급, 블렌딩 및 압착 특성을 갖는다. 또한, 습윤 과립화 기술을 사용할 수도 있는데, 이 때 사용되는 용매 및 공정은 고체 비결정질 분산액의 특성을 변경시키지 않아야 한다. 습윤 과립화가 사용되는 경우, 과립 액체는 전형적으로 과립화 공정 도중 또는 이후에 과립으로부터 제거된다. 이로써 형성된 과립은 전형적으로 50 내지 1000㎛, 바람직하게는 50 내지 약 800㎛의 평균 직경을 갖지만, 이 범위에서 벗어난 직경의 과립이 사용될 수도 있다. 전술한 바와 같은 기타 부형제를 포함함으로써 개선된 습윤, 붕해, 분산 및 용해 특성이 수득될 수 있다.
또다른 실시양태에서, CETP 억제제 조성물은 보호 코팅으로 코팅된 고체 비결정질 분산액을 포함한다. 코팅제는 산성이고 HMG-CoA 환원 효소 억제제로부터 고체 비결정질 분산액을 실질적으로 분리시킨다. 바람직하게는, 코팅 물질은 수용성이거나 사용 환경에 분산될 수 있다. 코팅 물질의 예로는 당, 예를 들어 글루코스, 수크로스, 자일리톨, 프룩토스, 락토스, 만니톨, 소르비톨 및 말티톨; 셀룰로스성 중합체, 예를 들어 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로스; 비-셀룰로스성 중합체, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜 공중합체(폴록사머), 폴리바이닐 피롤리딘온, 활석, 덱스트란, 덱스트린, 폴리덱스트로스, 폴리알켄, 폴리에터, 폴리바이닐 알콜, 폴리바이닐 할라이드, 폴리바이닐 에터; 왁스, 예를 들어 합성 왁스, 미세결정질 왁스, 파라핀 왁스, 카나우바 왁스 및 밀랍; 및 글리세라이드, 예를 들어 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 폴리에톡실화된 피마자유 유도체, 글리세릴 모노-, 다이- 및 트라이베헤네이트, 수소화된 야채유, 글리세릴 트라이팔미테이트, 글리세릴 트라이스테아레이트를 들 수 있다. 또한, 코팅 물질의 혼합물이 사용될 수도 있다. 바람직한 코팅 물질로는 셀룰로스성 중합체, 예를 들어 하이드록실 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 비-셀룰로스 중합체, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴록사머 및 폴리바이닐 피롤리딘온; 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
고체 비결정질 분산액은 용액 코팅 및 고온-용융 코팅 공정을 포함한 당 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 코팅될 수 있다. 용액 코팅 공정에서, 코팅제는 먼저 코팅 부형제, 액체(예를 들어, 용매) 및 임의의 코팅 첨가제를 포함하는 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조된다. 코팅 물질은 액체에 완전히 용해되거나 에멀젼 또는 현탁액으로서 또는 그 사이에서 액체에 분산될 수 있다. 용액에 사용된 액체는 약물과 반응하지 않거나 약물을 분해시키지 않는 의미에서 불활성이어야 하고 약학적으로 허용가능하여야 한다. 바람직하게는, 액체는 휘발성이다. "휘발성"이란 용어는 물질이 주변압에서 약 150℃ 미만의 비점을 가짐을 의미하나, 보다 높은 비점을 갖는 소량의 액체가 사용될 수 있고 허용가능한 결과가 수득될 수 있다.
고체 비결정질 분산액을 코팅하는데 사용하기 적당한 액체의 예로는 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올의 이성질체 및 뷰탄올의 이성질체; 케톤, 예를 들어 아세톤, 메틸에틸 케톤 및 메틸 아이소뷰틸 케톤; 탄화수소, 예를 들어 펜테인, 헥세인, 헵테인, 사이클로헥세인, 메틸사이클로헥세인, 옥테인 및 광유; 에터, 예를 들어 메틸 t-뷰틸 에터, 에틸 에터 및 에틸렌 글리콜 모노에틸 에터; 클로로카본, 예를 들어 클로로포름, 메틸렌 다이클로라이드 및 에틸렌 다이클로라이드; 테트라하이드로퓨레인; 다이메틸설폭사이드; N-메틸 피롤리딘온; 아세토나이트릴; 물; 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
코팅 제형은 종종 적용을 용이하게 하거나 코팅의 내구성 또는 안정성을 개선시키기 위한 첨가제를 포함한다. 바람직하게는, 사용된 임의의 코팅 첨가제는 비-산성이다. 코팅 첨가제의 예로는 가소화제, 예를 들어 광유, 바셀린, 라놀린 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 소르비톨 및 트라이에탄올 아민; 기공형성제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드; 하이드록시에틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로스; 및 글리던트, 예를 들어 콜로이드성 규소 다이옥사이드, 활석 및 옥수수 전분을 들 수 있다.
코팅은 표준 코팅 장치, 예를 들어 유동화층 코팅기(예를 들어, 버스터(Wurster) 코팅기 또는 상부-분무 코팅기; 스위스 부벤도르프 소재의 파마 시스템스(Pharma Systems) 제품) 및 회전 과립화기(예를 들어, CF-과립화기, 프룬트 코포레이션(Freund Corp.))를 사용하여 분산액을 코팅 제형에 접촉시킴으로써 고체 비결정질 분산액 상에 형성될 수 있다.
한 방법으로, 버스터(Wurster) 유동화층 시스템이 사용된다. 이 시스템에서는, 원통형 칸막이가 장치내 원뿔형 제품 용기 내부에 배치된다. 위로 움직이는 공기의 대부분이 버스터 컬럼을 통과하면서 공기가 제품 용기의 바닥에 위치한 분배 플레이트를 통과하여 고체 비결정질 분산액을 유동화시킨다. 고체 비결정질 분산액 입자는 버스터 컬럼을 통과함에 따라 코팅되고, 이 때 액체는 분산액 입자로서 제거되는 액체는 컬럼을 빠져나간다.
다르게는, 상부-분무 방법이 코팅제를 적용하는데 사용될 수 있다. 이 방법에서, 코팅 제형은 유동화 분산액 입자 위에 하향 분무된다. 액체는 코팅된 분산액 입자로부터 증발되고 코팅된 분산액 입자는 장치 중에 재유동화된다. 목적하는 코팅 두께가 달성될 때까지 코팅을 계속한다. 일반적으로, 1㎛ 이상, 바람직하게는 5㎛ 이상, 보다 바람직하게는 10㎛ 이상의 두께로 코팅되는 것이 바람직하다.
또다른 방법에서, 코팅은 습윤-과립화 기술을 사용하여 고체 비결정질 분산액에 코팅을 적용시킨다. 이 방법에서는, 먼저 코팅 물질을 과립화 유체 중에 용해시키거나 현탁시킨다. 이어서, 과립화 혼합물을 고체 비결정질 분산액 위에 분무하거나 이와 혼합하여 생성된 과립의 외부 표면 상에 코팅 물질의 박층을 형성한다. 후속 건조 단계에서 과립화 유체를 과립으로부터 제거한다.
또한, 고온-용융 코팅 기술을 사용하여 코팅을 적용할 수도 있다. 이 방법에서는, 코팅 부형제 및 첨가제를 먼저 용융시킨 후, 분산액 입자 위에 분무한다. 전형적으로, 고온-용융 코팅제를 상부-분무 장치가 장착된 유동화층에 적용한다.
고온-용융 코팅을 고체 비결정질 분산액 입자에 적용하기 위한 또다른 방법은 개질된 용융-응고 방법을 사용하는 것이다. 이 방법에서, 분산액 입자를 용융된 코팅 부형제에 현탁되고, 이 때 분산액의 용융점은 코팅 부형제의 용융점보다 코팅 부형제의 용융점보다 크다. 이어서, 이 현탁액을 코팅 부형제에 의해 실질적으로 둘러싸인 분산액 입자를 포함하는 소적으로 형성한다. 소적은 전형적으로 세분화기, 예를 들어 회전 또는 방적-디스크 세분화기를 사용하여 형성한다. 이어서, 소적을 냉각시켜 코팅 부형제를 응고시켜 코팅된 분산액을 형성한다.
또한, 코팅을 회전 과립화기로 적용할 수도 있다. 이 장치에서는, 수평 디스크가 고속으로 회전하여 용기벽의 분산액 입자의 회전 "로프(rope)"를 형성한다. 코팅제를 이 로프에 분무하여 고체 비결정질 분산액을 코팅한다. 이 기술은 고온-용융 및 액체계 코팅 용액과 함께 사용할 수 있다.
HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물은 HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 제조될 투여 형태에 따라 임의의 부형제를 포함한다. HMG-CoA 환원 효소 억제제의 양은 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 목적하는 투여량에 따라 변경될 수 있다. 바람직하게는, HMG-CoA 환원 효소 억제제는 결정질이다. HMG-CoA 환원 효소 조성물은 바람직하게는 HMG-CoA 환원 효소 억제제를, 특히 투여 형태 또는 가공 환경에 산성 물질의 존재로 인한 분해로부터 안정화시킬 뿐만 아니라, 저장 도중 광화학적 분해로부터 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 보호한다.
바람직한 실시양태에서, HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물은 안정화제를 포함한다. 안정화제는 산 촉매화 분해를 감소시켜 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 안정화시킨다. 안정화제는 약학적으로 허용가능한 염기성 무기 염일 수 있다. 염의 예로는 칼슘 염, 예를 들어 칼슘 카보네이트 및 칼슘 하이드록사이드; 마그네슘 염, 예를 들어 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 하이드록사이드, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트 및 알루미늄 마그네슘 하이드록사이드; 리튬 염, 예를 들어 리튬 하이드록사이드 및 유사한 리튬 화합물; 또는 이와 유사한 알칼리 토금속의 다른 적당한 염을 들 수 있다. 칼슘, 리튬 또는 마그네슘의 염기성 유기 염은 염 화합물 대 활성 성분의 중량비가 약 0.1:1, 및 약 50:1가 되도록 사용될 수 있다.
바람직한 안정화제는 칼슘 카보네이트이다. 발명자들은 칼슘 카보네이트 입자의 크기가 안정화제로서의 칼슘 카보네이트의 효과와 관련이 있으며, 보다 작은 입자 크기일수록 안정화제로서 우수한 성능을 나타냄을 발견하였다. 칼슘 카보네이트의 바람직한 등급은 약 10㎛ 미만의 입자크기를 갖는 칼슘 카보네이트의 침전된 등급이다. 침전된 칼슘 카보네이트 등급의 예로는 스페셜티 미네랄스에서 시판중인 비컬리티 미디움(Vicality Medium) PCC 및 비컬리티 헤비(Vicality Heavy) PCC, 무츨러(Mutchler)에서 시판중인 Pre-carb 15 및 파티클 다이나믹스(Particle Dynamics)에서 시판중인 PCC-250을 들 수 있다.
또한, HMG-CoA 환원 효소 조성물은 안정화 금속 또는 알칼리 토금속 염 이외에도, 당 분야에서 안정화제로서 공지된 것으로서 후술하는 조합물 및 농축물을 포함한 추가의 부형제를 포함할 수도 있다. 바람직한 실시양태에서, HMG-CoA 환원 효소 조성물은 정제를 형성하는데 적당한 통상적인 추가 물질을 함유한다. 이러한 부형제로는 희석제, 결합제 및 붕해제를 들 수 있다. 또한, 산화방지제를 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물에 혼입시켜 약물 화합물의 임의의 산화를 방지할 수 있다. 예를 들어, 사용될 수 있는 산화방지제는 뷰틸화된 하이드록시아니솔, 나트륨 아스코르베이트, 뷰틸화된 하이드록시톨루엔, 나트륨 메타비스설페이트, 말산, 시트르산 및 아스코르브산이다.
하나의 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물에서, 조성물은 안정화제, 희석제, 붕해제 및 계면활성제를 포함한다. 염기성 부형제인 칼슘 카보네이트는 아토르바스타틴 칼슘과 같은 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 화학적으로 안정화시키는 것으로 밝혀졌다. 미세결정질 셀룰로스 및 수화된 락토스가 적당한 희석제로서 적용된다. 크로스카멜로스 나트륨은 붕해제로서 존재한다. 비-이온성 세제인 트윈 80이 계면활성제로서 사용된다. 또한, 조성물은 다수의 적용가능한 물질 중에서 선택된 결합제로서 하이드록시프로필 셀룰로스, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐피롤리돈, 폴리바이닐 알콜, 하이드록시메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 함유한다. 산화방지제로서, 뷰틸화된 하이드록시아니솔, 나트륨 아스코르베이트, 아스코르브산 등과 같은 물질을 임의적으로 조성물에 혼입시킬 수 있다. 스테아르산, 팔미트산, 활석 또는 이와 유사한 윤활 화합물과 같은 다른 물질을 포함한 군으로부터 마그네슘 스테아레이트가 선택될 수 있다.
당 분야의 숙련자들에게 통상적인 것으로 공지된 기타 가능한 추가 성분, 예를 들어 보존제, 건조제, 글리던트 또는 착색제가 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물에 임의적으로 포함될 수 있다.
한 양태에서, HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물은 하기 농도 범위(중량 기준)의 성분을 포함한다: HMG-CoA 환원 효소 억제제 약 1 내지 약 50%; 칼슘 카보네이트 약 5 내지 약 75%; 미세결정질 셀룰로스 약 5 내지 약 75%; 수화된 락토스 약 1 내지 약 80%; 크로스카멜로스 나트륨 약 1 내지 약 15%; 하이드록시프로필셀룰로스 약 0.5 내지 약 5%; 트윈 80 약 0.1 내지 약 4%; 마그네슘 스테아레이트 약 0.25 내지 약 2%; 및 나트륨 아스코르베이트 약 0.0 내지 약 3%.
보다 바람직한 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물은 하기 대략적인 농도(중량 기준)의 성분을 포함한다: HMG-CoA 환원 효소 억제제 아토르바스타틴 헤미칼슘 트라이하이드레이트 약 13.9중량%; 칼슘 카보네이트 약 42.4중량%; 미세결정질 셀룰로스 약 17.7중량%; 예비젤라틴화된 활석 약 19.2중량%; 하이드록시프로필 셀룰로스 약 2.5중량%; 및 트윈 80 약 0.5중량%.
HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물은 HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 부형제를 혼합하기 위한 임의의 통상적인 방법에 의해 형성될 수 있다. 예시 방법으로는 습윤 과립화 및 건조 과립화가 있다. 습윤 과립화를 사용하는 경우, 바람직하게는 칼슘 카보네이트와 같은 안정화제를 포함시켜 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 화학적 분해를 허용가능한 수준으로 유지시킨다.
HMG-CoA 환원 효소 억제제를 형성하기 위한 예시 방법중 하나는 (a) 과량의 약물을 분쇄하고, (b) 수성 계면활성제 용액에 하나 이상의 결합제 첨가제를 용해시키고; (c) 분쇄된 약물을 하나 이상의 약물-안정화 첨가제 및 하나 이상의 희석 첨가제 및 1.5의 붕해제 첨가제와 분쇄 장치가 달린 회전 혼합 용기에서 배합하고; (d) 상기 단계 (c)의 상기 배합된 약물 성분 혼합물을 분쇄기가 달린 혼합 용기에서 점진적으로 증가된 양으로 단계 (b)의 계면활성제/결합제 용액으로 과립화시키는 단계; (e) 과립화된 약물 혼합물을 약 50℃에서 밤새 건조시키고; (f) 건조된 과립 약물 혼합물을 체에 거르고; (g) 체에 거른 약물 혼합물을 붕해제 첨가제의 잔여량과 함께 전도 배합시키고; (h) 상기 단계 (g)의 약물 혼합물의 분취량을 마그네슘 스테아레이트와 개별적으로 혼합하고, 동일하게 체에 거르고, 상기 단계 (g)의 약물 혼합물로 합치고 총 약물 혼합물로 전도 배합하는 것이다.
또다른 실시양태에서, HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물은 보호 코팅제로 코팅된 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 포함한다. 이 실시양태에서, HMG-CoA 환원 효소 억제제의 결정 또는 HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 임의의 부형제를 포함하는 과립은 보호 코팅제로 코팅된다. 고체 비결정질 분산액에 보호 코팅제를 적용하는데 전술한 바와 동일한 보호 코팅제 및 코팅 방법이 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 코팅하는데 사용될 수 있다.
단일 투여 형태는 고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 투여 형태 내에서 실질적으로 분리되도록, CETP 억제제 조성물과 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물을 혼합함으로써 형성한다.
하나의 실시양태에서는, CETP 억제제 조성물 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물을 함께 배합한 후, 압착시켜 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 환을 형성한다. 실제로, 모든 방법을 사용하여 조성물을 배합할 수 있으나, 단 고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 투여 형태 내에서 실질적으로 분리된 채 남겨져야 한다. 예를 들어, 조성물은 당 분야에 공지되어 있는 회전축 혼합기, 고정축 혼합기, 행성형 패들 혼합기 및 이축 혼합기로 배합될 수 있다.
압착 투여 형태는 약학 투여 형태를 제조하는데 사용되는 광범위한 압착기를 사용하여 형성될 수 있다. 예로는, 단일-펀치 압착기, 회전 정제 압착기 및 다층 회전 정제 압착기를 들 수 있으며, 모두 당 분야에 익히 공지되어 있다. 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(18th Edition, 1990)]을 참조한다. 압착 투여 형태는 원형, 타원형, 직사각형, 원통형 또는 삼각형을 포함하는 임의의 모양일 수 있다. 압착된 투여 형태의 상부 및 하부 표면은 편평하거나, 둥글거나, 오목하거나, 볼록할 수 있다.
압착에 의해 형성되는 경우, 투여 형태는 바람직하게는 5Kp/㎠ 이상, 보다 바람직하게는 7kP/㎠ 이상의 "강도"를 갖는다. 여기서, "강도"란 용어는 정제 "경도"로도 공지되어 있는, 물질로부터 형성된 정제를 파괴하는데 필요한 파괴력을 의미하고, 이러한 힘에 대한 정제의 최대 단면적으로 나뉜다. 파괴력은 슐루니거 정제 경도 시험기(Schleuiger Tablet Hardness Tester) 모델 6D를 사용하여 측정할 수 있다. 목적하는 강도를 달성하기 위해서는, 투여 형태를 형성하는 동안 CETP 억제제 조성물 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물의 배합물을 충분한 힘으로 압착하면서, 고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 투여 형태 내에서 실질적으로 분리되게 한다. 이러한 강도를 달성하는데 필요한 압착력은 정제의 크기에 따라 좌우되나, 일반적으로 약 5kP/㎠보다 크다. 파쇄력은 표면 마모에 대한 투여 형태의 저항성의 익히 공지된 수치로서, 투여 형태에 대하여 표준화된 진탕 과정을 수행한 후, 감소율(%)을 측정한다. 0.8 내지 1.0%의 파쇄력이 허용가능한 상한치인 것으로 간주된다. 5kP/㎠보다 큰 강도를 갖는 투여 형태는 일반적으로 매우 튼튼하고 0.5% 미만, 바람직하게는 0.1% 미만의 파쇄력을 갖는다.
일부 실시양태에서, 단일 투여 형태는 또한 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물로부터 CETP 억제제 조성물을 불리적으로 분리시키는 분리층을 포함한다. 분리층은 바람직하게는 비-산성이다. 분리층에 사용하기에 적한합 물질의 예로는 고체 비결정질 분산액을 둘러싸는 보호 코팅제를 형성하는데 사용하기에 적합한 전술한 것을 들 수 있다.
하나의 실시양태에서, 단일 투여 형태는 도 5에 도시된 투여 형태(50)에서 개략적으로 도시한 바와 같이, HMG-C0A 환원 효소 억제제를 포함하는 제 2 과립과 혼합된, CETP 억제제의 고체 비결정질 분산액 및 산성 농도-증가 억제제를 포함하는 제 1 과립을 포함한다. 이 때, CETP 억제제 과립(52)은 HMG-CoA 환원 효소 억제제 과립(54)과 혼합된 후, 단일 투여 형태로 압착된다.
하기 공정을 사용하여 압착 단일 투여 형태를 형성할 수 있다. 우선, CETP 억제제 조성물의 과립을 제조한다. 예를 들어, 농도-증가 중합체, 예를 들어 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 중의 CETP 억제제[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터 약 25중량%를 함유하는 고체 비결정질 분산액을 분무 건조 공정을 통해 제조할 수 있다. 이어서, 고체 비결정질 분산액 약 60.15중량%, 미세결정질 약 14.79중량% 및 크로스포비돈 약 10.03중량%를, 예를 들어 이축 배합기에서 15분 동안 배합할 수 있다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트 약 0.25중량%를 첨가하고 혼합물을 5분 동안 추가로 배합한다. 이어서, 배합물을 회전 압착기를 사용하여 밀착시킬 수 있다. 압착물의 크기를 밀링을 통해 감소시킬 수 있다. 이어서, 이염기성 칼슘 포스페이트 무수물 약 14.78중량%를 첨가하고 이축 배합기에서 약 5분 동안 배합하여 약 140㎛의 평균 입자크기를 갖는 CETP 억제제 조성물의 과립을 형성한다.
이어서, HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물의 과립을 제조한다. 예를 들어, HMG-CoA 환원 효소 억제제 아토르바스타틴 헤미칼슘 트라이하이드레이트 약 13.9중량%; 칼슘 카보네이트 약 42.4중량%; 미세결정질 셀룰로스 약 17.7중량%; 및 예비젤라틴화된 전분 약 19.2중량%를 유동화층 과립화기에서 유동화시킬 수 있다. 하이드록시프로필 셀룰로스 약 2.5중량% 및 트윈 80 약 0.5중량%를 함유하는 수용액을 층에 분무하여 과립을 형성한다. 이어서, 과립을 층에서 건조시켜 과립화 수를 제거한다. 이어서, 과립의 크기를 밀링을 통해 감소시켜 약 110㎛의 평균 입자 크기를 갖는 과립을 형성할 수 있다.
CETP 억제제 60mgA 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제 40mgA를 포함하는 단일 투여 형태를 형성하기 위해, CETP 억제제 과립 399mg 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제 과립 313mg을 이축 배합기에서 10분 동안 배합한다. 이어서, 윤활제 마그네슘 스테아레이트 1.8mg를 혼합물에 첨가하고 5분 동안 추가로 배합한다. 이어서, 0.3301인치(0.8385cm)×0.6603인치(1.6772cm) 개질된 타원형 공구를 사용하여 물질 713.78mg을 함유하는 압착된 정제를 형성한다. 20kN으로 압착하여 8.2kP의 경도를 갖는 정제를 제조한다. 1.1㎠의 정제 단면적을 기준으로 하여, 정제 강도는 7.5kP/㎠이다.
다르게는, 전술한 두 조성물의 혼합물을, 예를 들어 전분으로 제조된 경질- 또는 연질-젤라틴 캡슐 또는 일부 다른 물질로 제조된 캡슐에 충전하여 단일 투여 형태를 형성할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 단일 투여 형태는 하기 공정으로 형성될 수 있다. 우선, HMG-CoA 환원 효소 억제제를 부형제와 혼합하고 건조- 또는 습윤-과립화 기법을 사용하여 과립화시켜 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물의 과립을 형성한다. 이어서, HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물 과립을 CETP 억제제 및 산성 농도-증가 중합체를 포함하는 고체 비결정질 분산액 및 임의의 부형제와 혼합하고 생성된 혼합물을 건조- 또는 습윤-과립화 기술을 사용하여 과립화시킬 수 있다. 이어서, 생성된 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물 및 CETP 억제제 조성물을 포함하는 과립을 정제, 캐플릿 또는 환으로 압착시키거나 또는 경질- 또는 연질-젤라틴 캡슐과 같은 캡슐에 충전시킬 수 있다.
또다른 실시양태에서, 단일 투여 형태는 하기 공정에 의해 제조될 수 있다. 우선, CEPT 억제제 및 산성 농도-증가 중합체를 포함하는 고체 비결정질 분산액을 임의의 부형제와 혼합하고 건조- 또는 습윤-과립화 기술을 사용하여 과립화시켜 CETP 억제제 조성물의 과립을 형성할 수 있다. 이어서, CETP 억제제 조성물 과립을 HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 임의의 부형제와 혼합하고 생성된 혼합물을 건조- 또는 습윤-과립화 기술을 사용하여 과립화시킬 수 있다. 이어서, 생성된 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물 및 CETP 억제제 조성물을 포함하는 과립을 정제, 캐플릿 또는 환으로 압착시키거나, 또는 캡슐, 예를 들어 경질- 또는 연질-젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있다.
또다른 실시양태에서, 단일 투여 형태는 하기 공정으로 형성될 수 있다. 우선, HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물을 정제, 캐플릿 또는 환으로 압착시킬 수 있다. 이어서, 생성된 압착 정제, 캐플릿 또는 환을 CETP 억제제 조성물과 함께 캡슐에 넣을 수 있다. 다르게는, CETP 억제제 조성물을 정제, 캐플릿 또는 환으로 우선 압착시킬 수 있다. 이어서, 생성된 압착 정제, 캐플릿 또는 환을 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물과 함께 캡슐에 넣을 수 있다.
또다른 실시양태에서, 단일 투여 형태는 하기 공정으로 형성될 수 있다. 우선, HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물을 당 분야에 익히 공지된 공정, 예를 들어 압출 구형화, 극저온 펠릿화, 분무 건조 또는 용융 응고를 통해 다중미립자로 형성할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (2000)]을 참조한다. 이어서, 생성된 다중미립자를 CETP 억제제 조성물과 함께 캡슐에 넣을 수 있다. 다르게는, 우선 CETP 억제제 조성물을 다중미립자로 형성하고 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물과 함께 캡슐에 넣을 수 있다. 또다른 방법에서, HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물을 다중미립자로 형성하고 CETP 억제제 조성물을 다중미립자로 형성할 수 있고, 이어서 혼합하고 캡슐에 넣을 수 있다.
또다른 실시양태에서, 단일 투여 형태는 키트의 형태이다. 키트는 2개의 개별적인 조성물을 포함한다: (1) CETP 억제제 및 산성 농도-증가 중합체를 포함하는 고체 비결정질 분산액을 포함하는 조성물; 및 (2) HMG-CoA 환원 효소 억제제를 함유하는 조성물. 키트는, HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 고체 비결정질 분산액이 실질적으로 분리되도록 설계된다. 키트는 분리된 조성물을 함유하기 위한 수단, 예를 들어 분리 용기, 예를 들어 병, 파우치, 상자, 가방 또는 당 분야에 공지된 다른 용기, 또는 분리 호일 패킷을 들 수 있으나; 개별적인 조성물은 또한 단일의 분리되지 않은 용기에 함유될 수도 있다. 이러한 유형의 키트의 예는 각각의 개별적인 블리스터가 2개(또는 2개 이상)의 정제, 즉 CETP 억제제 조성물을 포함하는 하나(또는 하나 이상)의 정제, 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물을 포함하는 제 2 (또는 그 이상) 정제를 함유하는 블리스터 팩이다. 하나의 실시양태에서, HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물은 압착 정제의 형태이다. 또다른 실시양태에서, CETP 억제제 조성물은 압착 정제의 형태이다. 또다른 실시양태에서, CETP 억제제 조성물은 다중미립자의 형태이다. 전형적으로, 키트는 분리된 성분의 투여를 위한 사용법을 포함한다.
따라서, 하나의 실시양태에서, 단일 투여 형태는 (1) CETP 억제제 조성물 중의 치료 효과량의 CETP 억제제; (2) HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물 중의 치료 효과량의 HMG-CoA 환원 효소 억제제; 및 (3) CETP 억제제 조성물 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물을 함유하기 위한 용기를 포함하는 키트를 포함한다.
전술한 바와 같은 키트의 예로는 일명 "블리스터 팩"이 있다. 블리스터 팩은 포장 산업 분야에 익히 공지된 것으로서, 정제, 캡슐 등의 약학 단위 투여 형태를 포장하는데 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 가소성 물질의 호일로 덮힌 비교적 딱딱한 물질의 시이트로 구성된다. 이 포장 공정 도중, 가소성 호일에 리세스(recess)가 형성된다. 리세스는 포장된 정제 또는 캡슐의 크기 또는 모양을 갖는다. 이어서, 정제 또는 캡슐을 리세스에 배치하고 비교적 딱딱한 물질의 시이트를 리세스가 형성되는 방향의 반대인 호일면에서 가소성 호일로부터 밀봉한다. 그 결과, 정제 또는 캡슐이 가소성 호일과 시이트 사이의 리세스에서 밀봉된다. 바람직하게는, 시이트의 강도는 정제 또는 캡슐이 리세스 상의 압력을 수동으로 가함으로써 블리스터 팩으로부터 제거되어 리세스가 있는 시이트에서 개구가 형성될 수 있다. 이어서, 정제 또는 캡슐을 개구를 통해 제거할 수 있다.
정제 또는 캡슐 다음의 다수의 형태의 키트 상에 메모리 보조장치를 제공함으로써 특정 정제 또는 캡슐이 소화되어야 하는 섭생일에 상응하게 하는 것이 바람직하다.
코팅제
단일 투여 형태는 임의적으로 당 분야에 익히 공지된 통상적인 코팅제로 코팅될 수 있다. 코팅제는 풍미를 차단하고 외관을 개선시키고 투여 형태를 들이키기 용이하게 하거나, 또는 투여 형태로부터 약물의 방출을 지연, 지속 또는 다르게 조절하는데 사용될 수 있다. 이러한 코팅제는 유동화층 코팅제, 분무-코팅제, 팬-코팅제 및 분말-코팅제를 포함한 임의의 통상적인 수단에 의해 수성 또는 유기 용매를 사용하여 제조될 수 있다. 적당한 코팅 물질의 예로는 수크로스, 말티톨, 셀룰로스 아세테이트, 에틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리바이닐 알콜, 폴리바이닐 피롤리돈, 세틸 알콜, 젤라틴, 말토덱스트린, 파라핀 왁스, 미세결정질 왁스 및 카나우바 왁스를 들 수 있다. 중합체의 혼합물 또한 사용될 수 있다. 바람직한 코팅제로는 미국 펜실베니아주 웨스트 포인트 소재의 콜로콘 인코포레이티드(Colorcon Inc.)시판중인 코팅 제형 Surelease(상표명) 및 Opadry(상표명)를 들 수 있다.
일부 경우, 불량한 내성 또는 분해를 방지하기 위해, 단일 투여 형태중의 약물이 위에서 방출되지 않게 하는 것이 바람직하다. 이러한 경우에는, 약물이 십이지장 또는 소장에 도달할 때까지 약물의 방출을 지연시키기 위해 통상적인 방법을 사용하여 투여 형태를 하나 이상의 pH-민감성 코팅 조성물(통상적으로 약학 분야에서는 "장용성(enteric)" 코팅제로서 지칭된다)로 오버코팅시킬 수 있다. 장용성 코팅제로서 적당한 pH-민감성 중합체는 위의 pH에서는 비교적 불용성 및 불침투성이지만, 십이지장 및 소장의 pH에서는 보다 잘 용해되거나 붕해되거나 침투성인 물질을 포함한다. 이러한 pH-민감성 중합체로는 폴리아크릴아마이드, 프탈레이트 유도체, 예를 들어 탄수화물의 산 프탈레이트, 아밀로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 기타 셀룰로스 에스터 프탈레이트, 셀룰로스 에터 프탈레이트, 하이드록시프로필셀룰로스 프탈레이트(HPCP), 하이드록시프로필 에틸셀룰로스 프탈레이트(HPECP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), HPMCAS, 메틸셀룰로스 프탈레이트(MCP), 폴리바이닐 아세테이트 프탈레이트(PVAcP), 폴리바이닐 아세테이트 하이드로젠 프탈레이트, 나트륨 CAP, 전분 산 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트(CAT), 스타이렌-말레산 다이뷰틸 프탈레이트 공중합체, 스타이렌-말레산/폴리바이닐아세테이트 프탈레이트 공중합체, 스타이렌 및 말레산 공중합체, 폴리아크릴산 유도체, 예를 들어 아크릴산 및 아크릴산 에스터 공중합체, 폴리메타크릴산 및 이들의 에스터, 폴리아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 셸랙 및 바이닐 아세테이트 및 크로톤산의 공중합체를 들 수 있다.
pH-민감성 중합체의 바람직한 군은 CAP, PVAcP, HPMCP, HPMCAS, 메타크릴산의 음이온성 아크릴 공중합체 및 메틸메타크릴레이트 및 아크릴산 및 하나 이상의 아크릴산 에스터의 공중합체를 들 수 있다.
투여 형태에 pH-민감성 코팅제를 적용하기 위해, pH-민감성 중합체를 적당한 용매에 용해시키거나 현탁시켜 코팅 용액을 형성한다. 이러한 목적으로 유용한 용매는 케톤, 예를 들어 아세톤; 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아이소프로필 알콜, n-프로필 알콜 및 뷰탄올의 다양한 이성질체; 염소화된 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드; 물; 및 이들 용매의 혼합물을 들 수 있다. 또한, 중합체는 용매에 현탁될 수 있다. 또한, 코팅 용액은 수성 용액에 현탁된 pH-민감성 중합체의 라텍스를 포함할 수 있다.
또한, 코팅 용액은 하나 이상의 가소화제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 트라이에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 다이에틸 프탈레이트, 다이뷰틸 프탈레이트, 피마자유, 트라이아세틴 및 기타 당 분야에 공지된 물질을 함유할 수 있다. 코팅 용액은 또한 하나 이상의 유화제, 예를 들어 폴리소르베이트-80을 함유할 수도 있다. 코팅은 통상적인 방식, 전형적으로 침지, 분무-코팅 또는 팬-코팅으로 수행될 수 있다.
또한, 코팅 용액은 염기 또는 완충제, 예를 들어 전술한 바와 같은 물질을 함유할 수도 있다. 염기 또는 완충제의 사용에 의해 코팅 용액의 pH는 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 화학적 분해가 증가할만큼 낮지 않게 된다. 염기 또는 완충제는 또한 코팅 제형이 투여 형태 중의 다른 부형제와 반응하는 것을 최소화시키는데 사용될 수 있다.
본 발명의 단일 투여 형태는, 일반양도된 동시계중인 미국특허 출원번호 제2002/0035125A1호에 개시된 바와 같이, CEPT 억제제 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 투여하여 치료되는 임의의 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 문헌은 본원의 참조문헌으로서 인용된다.
하나의 양태에서, 본 발명의 단일 투여 형태는 항-아테롬성 동맥 경화증 치료에 사용된다.
또다른 양태에서, 본 발명의 단일 투여 형태는 관상 동맥의 아테롬성 동맥 경화 플라크의 진행을 늦추고/늦추거나 중단시키는데 사용된다.
또다른 양태에서, 본 발명의 단일 투여 형태는 경동맥의 아테롬성 동맥 경화 플라크의 진행을 늦추는데 사용된다.
또다른 양태에서, 본 발명의 단일 투여 형태는 말초 동맥 계통의 아테롬성 동맥 경화 플라크의 진행을 늦추는데 사용된다.
또다른 양태에서, 본 발명의 단일 투여 형태는 아테롬성 동맥 경화증을 치료하는데 사용되는 경우 아테롬성 동맥 경화 플라크의 퇴행을 유발한다.
또다른 양태에서, 본 발명의 단일 투여 형태는 관상 동맥의 아테롬성 동맥 경화 플라크를 퇴행시키는데 사용된다.
또다른 양태에서, 본 발명의 단일 투여 형태는 경동맥의 아테롬성 동맥 경화를 퇴행시키는데 사용된다.
또다른 양태에서, 본 발명의 단일 투여 형태는 말초 동맹 계통의 아테롬성 동맥 경화 플라크를 퇴행시키는데 사용된다.
또다른 양태에서, 본 발명의 단일 투여 형태는 HDL 상승 치료 및 항-고지혈증 치료(LDL를 낮추는 것을 포함한다)에 사용된다.
또다른 양태에서, 본 발명의 단일 투여 형태는 항-협심증 치료에 사용된다.
또다른 양태에서, 본 발명의 단일 투여 형태는 심장질환 위험 관리에 사용된다.
본 발명의 다른 특징 및 실시양태는 하기 실시예를 통해 보다 명백해질 것이며, 이들 실시예는 본 발명을 예시하고자 함일 뿐, 발명의 범주를 제한하고자 함이 아니다.
실시예 1
HMG-CoA 환원 효소 억제제 아토르바스타틴의 과립 및 CETP 억제제 및 농도-증가 중합체를 포함하는 고체 비결정질 분산액의 과립을 각각 개별적으로 형성하였다. 2개의 과립을 혼합하고 50℃ 및 75% 상대습도에서 3주 동안 저장하였다. 아토르바스타틴의 안정성을 측정하고 대조 조성물보다 개선된 것으로 밝혀졌다.
하기 방법을 사용하여 [2R,4S]-4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터(토르세트라피브) 25중량% 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(일본 소재의 신 에추(Shin Etsu)에서 시판중인 매질 과립 등급)를 함유한 분무-건조된 분산액을 형성하였다. 첫 번째로, 토르세트라피브 25g, HPMCAS-MG 75g 및 아세톤 900g을 함유하는 분무 용액을 형성하였다. 분무 용액을 고압 펌프(제니스(Zenith) Z-드라이브(Drive) 2000 고압 기어 펌프)를 사용하여 압력 원자화기(스프레잉 시스템즈 프레셔 노즐 앤드 바디(Spraying Systems Pressure Nozzle and Body)(SK 79-16))가 장착된 분무 건조기(액체-공급 공정 용기(PSD-1)를 갖는 니로(Niro)형 XP 휴대용 분무-건조기)로 펌핑시켰다. 상기 PSD-1에 9-인치 챔버 익스텐션을 장착하였다. 또한, 상기 분무 건조기에 1% 개구 영역을 갖는 확산기 플레이트를 장착하였다. 공정 도중 노즐을 확산기 플레이트를 사용하여 플러쉬시켰다. 분무 용액을, 약 280psi의 원자화 압력 및 약 185g/분으로 분무 건조기에 펌핑시켰다. 건조 기체(질소)를 약 98℃의 주입구 온도에서 확산기 플레이트에 순환시켰다. 증발된 용매 및 습윤 건조 기체를 31±4℃의 온도에서 분무 건조기에서 배출시켰다. 이러한 방법으로 형성된 분무-건조된 분산액을 집진 장치에 수거하였고, 이것의 벌크 비중 부피는 약 5㎤/g이었다. 40℃에서 약 16시간 동안 그룬베르크 싱글패스 대류 트레이 건조기를 사용하여 상기 고체 비결정질 분산액을 후속 건조시켰다.
미세원심분리 방법을 사용하여 생체외 분해 시험으로 상기 분무-건조된 고체 비결정질 분산액을 평가하였다. 이 시험에서, 분무-건조된 고체 비결정질 분산액 7.2mg를 미세원심분리기 튜브에 배치하였다. 튜브를 37℃ 초음파 욕에 배치하고 pH 6.5 및 290mOsm/kg의 인산 완충 염수(PBS) 1.8㎖를 첨가하여, 약물이 모두 용해된 경우 1000μg/㎖의 토르세트라피브 농도를 수득하였다. 시료를 와류 호합기를 사용하여 신속히 혼합하고 다음 시료와 혼합하기 전까지 37℃에서 교반하지 않고 방치하였다. 시료를 4, 10, 20, 40, 90 및 1200분에 수거하였다. 상기 시료에서 수득된 약물 농도를 하기 표 1에 기재한다(2회 시험의 평균치이다).
대조군으로서, 생체외 분해 시험을 결정질 약물 1.8mg을 사용한 것을 제외하고 전술한 방법을 사용하여 수행하였다. 생체외 분해 시험에서 수득된 약물 농도를 하기 표 1에 기재한다.
이러한 용해 시험의 결과를 하기 표 2에 기재하고, 하기 표 2에는 시험의 처음 90분 동안의 용액 중의 토르세트라피브의 최대 농도(MDC90), 90분 후 수성 농도 대 시간 곡선하의 영역(AUC90) 및 1200분에서의 농도(C1200)를 보여준다:
표 2의 결과는 고체 비결정질 분산액이 결정질 약물과 비교하여 농도 증가를 제공함을 보여준다. 고체 비결정질 분산액은 결정질 약물보다 805배 큰 Cmax,90 값 및 결정질 약물보다 756배 큰 AUC90 값을 제공한다.
상기 토르세트라피브 분산액 과립을 하기 조성으로 제조하였다: 고체 비결정질 분산액 60중량%; 미세결정질 셀룰로스(아비셀(Avicel) PH105, 미국 펜실베니아주 필라델피아 소재의 FMC 코포레이션에서 시판중임) 14.8중량%; 크로스포비돈(폴리플라스돈, 미국 뉴저지주 웨인 소재의 인터네셔널 스페셜티 프로덕츠(International Specialty Products)에서 시판중임) 10.0중량%; 이염기성 칼슘 포스페이트 무수물(A-Tab, 미국 뉴저지주 크랜버리 소재의 로디아 인코포레이티드(Rodia, Inc.)에서 시판중임) 14.8중량%; 및 마그네슘 스테아레이트 0.5중량%. 우선, 고체 비결정질 분산액, 미세결정질 셀룰로스 및 크로스포비돈을 8 쿼트 이축 블렌더에 넣고 15분 동안 배합하였다. 마그네슘 스테아레이트의 절반을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 배합하였다. 혼합물을 TF-미니 롤러 압착기를 사용하여 450psi의 롤러 압력, 4rpm의 롤러 속도, 25rpm의 송곳 속도 및 0.07 내지 0.08인치의 표적 리본 두께로 롤러-압착시켰다. 이어서, 혼합물을 0.033인치 코니더(Conidur) 스크린을 갖는 M5A 밀을 사용하여 500rpm으로 나이프 방향의 바 헤드로 분쇄하였다. 이어서, 과립을 8 쿼트 이축 블렌더에 넣고 15분 동안 배합하였다. 다이칼슘 포스페이트를 첨가하고 혼합물을 15분 동안 배합하였다. 나머지 절반의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합물을 5분 동안 배합하였다. 생성된 과립으로 CETP 억제제 조성물을 형성하였다.
아토르바스타틴 칼슘의 과립을 하기 방법으로 제조하였다. 과립은 아토르바스타틴 트라이하이드레이트 헤미칼슘 염 13.9중량%, 칼슘 카보네이트(Pre-carb 150, 미국 뉴저지주 웨스트우드 소재의 무츨러 인코포레이티드(Mutchler Inc.)에서 시판중임) 42.4중량%, 미세결정질 셀룰로스(아비셀 PH 101, FMC 코포레이션에서 시판중임) 17.7중량%, 크로스카멜로스 나트륨(AcDiSol, FMC 코포레이션에서 시판중임) 3.8중량%, 폴리소르베이트 80(크릴렛(Crillet) 4HP, 미국 뉴저지주 파시페니 소재의 크로다(Croda)에서 시판중임) 0.5중량%, 하이드록시프로필 셀룰로스(클루셀(Klucel) EF, 미국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 허큘러스(Hercules)에서 시판중임) 2.6중량% 및 예비젤라틴화된 전분(스타크 1500, 미국 펜실베니아주 웨스트 포인트 소재의 콜로콘 인코포레이티드(Colorcon, Inc.)에서 시판중임) 19.2중량%를 함유하였다. 과립을 형성하기 위해, 아토르바스타틴 칼슘, 칼슘 카보네이트, 미세결정질 셀룰로스 및 전분을 유동화된 층 과립화 장치에 넣었다. 물에 용해된 폴리소르베이트 80 및 하이드록시프로필을 포함하는 셀룰로스과립화 유체를 유동화된 물질에 분무하여 과립을 형성하였다. 사용된 물의 중량은 과립의 중량의 1/2와 동일하였다. 이어서, 공기를 사용하여 약 45℃의 주입구 온도에서 과립을 건조시 수분 손실의 2% 미만의 종말점이 수득될 때까지 유동화된 상을 건조시켰다. 이어서, 과립을 피츠패트릭(Fitzpatrick) M5A 밀을 사용하여 분쇄하였다. 밀에 약 0.03인치 마쇄 플레이트 및 나이프 전진 방향(시계 반대방향)으로 약 500rpm으로 작동하는 마쇄 바를 장착하였다. 스크린 분석을 통한 과립의 평균 입경은 약 105㎛이었다. 이 조성물은 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물을 포함하였다.
실시예 1을 형성하기 위해, CETP 억제제 조성물 1.86중량% 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물 14중량%을 이축 블렌더에서 함께 혼합하고 선별하고 다시 혼합하고 슬러그로 압착시켰다. 이어서, 슬러그를 모터 및 막자로 분쇄하였다. 실시예 1은 산성 농도-증가 중합체 HPMCAS를 38.7중량%, 아토르바스타틴 칼슘을 1.96중량% 포함하였고, HPMCAS/아토르바스타틴 비는 19.7(w/w)이었다.
대조군 1은 결정 아토르바스타틴 칼슘(2중량%) 및 CETP 억제제 고체 비결정질 분산액(98중량%)의 혼합물로 구성하였다. 결정 아토르바스타틴 칼슘 및 고체 비결정질 분산액을 와류 혼합기로 서로 혼합하고 선별하고 다시 혼합한 후, 슬러그로 압착시켰다. 이어서, 슬러그를 모터 및 막자로 분쇄하였다. 대조군 1은 산성 농도-증가 중합체 HPMCAS를 73.5중량%, 아토르바스타틴 칼슘을 2중량% 포함하였고, HPMCAS/아토르바스타틴 비는 36.8(w/w)이었다.
대조군 2는 결정 아토르바스타틴(1.42중량%), CETP 억제제 분사제(62.50중량%) 및 과립에 모두 사용된 모든 부형제(칼슘 카보네이트-4.32중량%, 크로스카멜로스 나트륨-0.39중량%, 미세결정질 셀룰로스-3.07중량%, 예비젤라틴화 전분-1.95중량%, 폴리소르베이트 80-0.05중량%, 하이드록시프로필 셀룰로스-0.26중량%, 크로스포비돈-10.42중량%, 마그네슘 스테아레이트-0.26중량%, 다이칼슘 포스페이트-15.36중량%)로 구성하였다. 물질을 와류 혼합기로 혼합하고 선별하고 다시 혼합한 후, 슬러그로 압착시켰다. 이어서, 슬러그를 모터 및 막자로 분쇄하였다. 대조군 2는 산성 농도-증가 중합체 HPMCAS를 46.9중량%, 아토르바스타틴 칼슘을 1.42중량% 포함하였고, HPMCAS/아토르바스타틴 비는 33.0(w/w)이었다.
전형적인 저장 환경에서 장기간의 저장 간격을 모의하기 위해, 실시예 1 및 대조군 1 및 2를 3주 동안 50℃ 및 75% 상대습도에서 저장하여 물질 내에 발생하는 화학적 및 물리적 변화의 속도를 증가시켰다.
저장 후, HPLC를 사용하여 시료의 아토르바스타틴 순도를 분석하였다. HPLC로 시료를 분석하기 위해, 약 0.4mgA 아토르바스타틴을 함유하는 조성물의 시료를 용해 용매에 첨가하였다. 용해 용매는 50mM 암모늄 아세테이트(pH 7.0) 150㎖, 아세토나이트릴 600㎖ 및 메탄올 250㎖를 혼합하여 제조하였다. 물 530㎖에 아세트산 3㎖를 첨가하고, 암모늄 하이드록사이드를 사용하여 pH 4.0으로 조정한 후, 아세토나이트릴 270㎖ 및 테트라하이드로퓨레인 200㎖를 첨가하여 이동상 A를 제조하였다. 물 100㎖에 아세트산 1㎖를 첨가하고 이동상 A를 조정하는데 사용된 암모늄 하이드록사이드의 양의 1/2를 첨가한 후, 아세토나이트릴 700㎖ 및 테트라하이드로퓨레인 200㎖를 첨가하여 이동상 B를 제조하였다. 워터스 스페리소르브(Waters Spherisorb) ODS2 컬럼을 사용하여 1.5㎖/min의 용매 유속으로 시료를 분석하였다. 하기 표 3은 사용된 용매 구배를 보여준다:
아토르바스타틴의 UV 흡광도 및 아토르바스타틴의 불순물을 244nm의 파장에서 측정하였다. 약 10.4분 후 용출시킨 아토르바스타틴 락톤 불순물을 비교 기준으로서 선택하였다. 모든 불순물 피크 면적을 더하고 락톤 불순물을 총 피크 면적의 %로서 계산하여 분해 정도를 수득하였다. 결과를 하기 표 4에 기재한다:
표 4의 결과를 통해, 대조군 1의 시료 중의 아토르바스타틴(CETP 억제제 고체 비결정질 분산액과 혼합된 아토르바스타틴)은 락톤 불순물을 1.55중량% 함유함을 알 수 있다. 대조군 2(결정 아토르바스타틴, CETP 억제제 고체 비결정질 분산액 및 모든 과립에 사용된 부형제의 혼합물)은 락톤 불순물을 2.66중량% 함유하였다. 실시예 1은, 아토르바스타틴을 부형제와 함께 과립화한 후, 고체 비결정질 분산액을 부형제와 과립화시키고, 이 2개의 과립을 혼합함으로써 개선된 아토르바스타틴 안정성이 제공됨을 보여준다. 화학적 안정성에서의 개선의 상대적 정도를 대조군 조성물의 약물 분해 정도 및 실시예 1의 약물 분해 정도의 비를 계산하여 측정하였다. 대조군 1과 비교하여, 실시예 1의 개선의 상대적 정도는 9.12(1.55중량%.0.17중량%)이었다. 대조군 2와 비교하여, 실시예 1의 개선의 상대적 정도는 15.6이었다.
실시예 2 및 실시예 3
실시예 2를 형성하기 위해, 실시예 1의 과립화된 CEPT 억제제 조성물 및 실시예 1의 과립화된 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물을 상기 실시예 1에서 기술한 바와 같이 배합하고, 이로부터 200mg 정제를 형성하였다. 실시예 2는 산성 농도-증가 중합체 HPMCAS를 22.5중량%, 아토르바스타틴 칼슘을 6.95중량% 포함하였고, HPMCAS/아토르바스타틴 비는 3.24(w/w)이었다.
실시예 3을 형성하기 위해, 실시예 1의 CETP 억제제 및 실시예 1의 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물의 개별 층을 함유한 정제를 제조하였다. 실시예 3의 각각의 정제는 제 1 층에 분산액 과립 400mg을 함유하였고, 제 2 층에 아토르바스타틴 과립 288mg을 함유하였다. 실시예 3은 산성 농도-증가 중합체 HPMCAS를 26.2중량%, 아토르바스타틴 칼슘을 5.82중량% 포함하였고, HPMCAS/아토르바스타틴 비는 4.5(w/w)이었다.
실시예 2 및 3을 3주 동안 50℃ 및 75% 상대 습도에서 저장하고 HPLC를 사용하여 전술한 바와 같이 분석하였다. 결과를 하기 표 5에 기재한다:
실시예 2를 통해, 먼저 개별적인 과립(하나는 고체 비결정질 분산액을 함유하고 하나는 아토르바스타틴을 함유한다)을 형성한 후, 과립을 배합하여 정제를 형성함으로써 제조된 정제가 개선된 아토르바스타틴 안정성을 갖는 투여 형태를 제공함을 알 수 있다. 실시예 2와 대조군 2(결정 아토르바스타틴 CETP 억제제 분산액 및 두 과립에 사용된 부형제를 함유하는 혼합물)를 비교해 보면, 개선의 상대적 정도가 29.6이었다. 실시예 3은 고체 비결정질 분산액 과립 및 아토르바스타틴 과립의 개별적인 층들을 형성함으로써 제조된 정제가 아토르바스타틴의 안정성에 추가의 개선을 제공함을 보여준다. 실시예 3과 대조군 2를 비교해 보면, 개선의 상대적 정도는 66.5이었다.
실시예 4 내지 실시예 11
하기 표 6에 기재된 것을 제외하고 상기 실시예 2에서 기술한 방법으로 단일 투여 형태를 제조하였다. 정제의 특성은 하기 표 7에 기재한다:
실시예 6, 7, 10 및 11의 정제 시료를 6주 동안 40℃ 및 75% 상대습도에서 저장하였다. 표 8에 저장 전후의 정제중의 락톤 분해 농도 및 아토르바스타틴 칼슘의 분해 정도를 기재한다. 이 데이터를 통해, 과립화된 조성물을 사용하여 정제를 형성하면 아토르바스타틴 칼슘의 분해 정도가 낮아짐을 알 수 있다.
실시예 12
HMG-CoA 환원 효소 억제제 아토르바스타틴의 과립과 CETP 억제제 및 농도-증가 중합체를 함유하는 고체 비결정질 중합체를 혼합하고 6주 동안 40℃ 및 75% 상대습도에서 저장하였다. 조성물은 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 허용가능한 양의 화학적 분해를 나타내었다.
토르세트라피브 40중량% 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(일본 소재의 신 에츠에서 시판중인 고 과립 등급) 60중량%를 함유하는 분무-건조된 고체 비결정질 분산액을 하기 사항을 제외하고 상기 실시예 1에서 기술한 바와 유사한 방법을 사용하여 형성하였다. 분무 용액은 토르세트라피브 20g, HPMCAS-HG 30g 및 아세톤 450g을 함유하였다. 분무 용액을 압력 원자화기가 장착된 PSD-1 분무 건조기(스프레잉 시스템즈 프레셔 노즐 앤드 바디(SL 80-16) 제품)로 펌핑시켰다. 상기 PSD-1에 9-인치 챔버 익스텐션을 장착하였다. 또한, 상기 분무 건조기에 1% 개구 영역을 갖는 확산기 플레이트를 장착하였다. 분무 용액을, 약 250psi의 원자화 압력 및 약 145g/분으로 분무 건조기에 펌핑시켰다. 건조 기체(질소)를 약 97℃의 주입구 온도에서 확산기 플레이트에 순환시켰다. 증발된 용매 및 습윤 건조 기체를 46℃의 온도에서 분무 건조기에서 배출시켰다. 40℃에서 약 16시간 동안 그룬베르크 싱글패스 대류 트레이 건조기를 사용하여 상기 고체 비결정질 분산액을 후속 건조시켰다.
미세원심분리 방법을 사용하여 생체외 분해 시험으로 상기 분무-건조된 고체 비결정질 분산액을 평가하였다. 이 시험에서, 분무-건조된 고체 비결정질 분산액 4.5mg를 미세원심분리기 튜브에 배치하였다. 튜브를 37℃ 초음파 욕에 배치하고 pH 6.5 및 290mOsm/kg의 인산 완충 염수(PBS) 1.8㎖를 첨가하여, 약물이 모두 용해된 경우 1000μg/㎖의 토르세트라피브 농도를 수득하였다. 시료를 와류 호합기를 사용하여 60초 동안 신속히 혼합하였다. 시료를 37℃에서 1분 동안 13,000G에서 원심분리하였다. 생성된 상등 용액을 시료링하고 메탄올로 1:6(부피) 희석시킨 후, 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다. 튜브의 내용물을 와류 혼합기에서 혼합하고, 다음 시료와 혼합하기 전까지 37℃에서 교반하지 않고 방치하였다. 시료를 4, 10, 20, 40, 90 및 1200분에 수거하였다. 상기 시료에서 수득된 약물 농도를 하기 표 9에 기재한다(2회 시험의 평균치이다). 비교를 위해, 결정질 약물을 사용한 시험 결과 또한 하기 표 9에 기재한다.
이러한 분해 시험의 결과를 하기 표 10에 기재하고, 하기 표 2에는 시험의 처음 90분 동안의 용액 중의 토르세트라피브의 최대 농도(MDC90), 90분 후 수성 농도 대 시간 곡선하의 영역(AUC90) 및 1200분에서의 농도(C1200)를 보여준다:
표 10의 결과는 고체 비결정질 분산액이 결정질 약물에 비교하여 농도 증가를 제공함을 보여준다. 고체 비결정질 분산액은 결정질 약물보다 79배 큰 Cmax,90 값 및 결정질 약물보다 21배 큰 AUC90 값을 제공한다.
실시예 12를 형성하기 위해, CETP 억제제 조성물 78중량% 및 실시예 1의 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물 22중량%를 이축 블렌더에서 함께 혼합하고 선별하고 다시 혼합하고 슬러그로 압착시켰다. 실시예 12는 산성 농도-증가 중합체 HPMCAS를 47중량%, 아토르바스타틴 칼슘을 0.93중량% 포함하였고, HPMCAS/아토르바스타틴 비는 15(w/w)이었다.
전형적인 저장 환경에서 장기간의 저장 간격을 모의하기 위해, 실시예 12를 6주 동안 40℃ 및 75% 상대습도에서 저장하여 물질 내에 발생하는 화학적 및 물리적 변화의 속도를 증가시켰다. 저장 후, HPLC를 사용하여 상기 실시예 1에서 기술한 바와 같이 시료의 아토르바스타틴 순도를 분석하였다. 결과를 하기 표 11에 기재하고, 이를 통해 시료가 0.16중량%의 분해 정도를 나타냄을 알 수 있는데, 이는 HMG-CoA 환원 효소 억제제 과립을 고체 비결정질 분산액과 배합함으로써 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 허용가능한 낮은 정도의 분해가 달성됨을 증명하는 결과이다.
전술한 용어 및 표현은 제한이 아닌 예시를 위한 것이며, 이러한 용어 및 표현의 사용에 있어서 도시 및 기술된 특징의 등가물 또는 이의 일부분을 제외시키고자 함이 아니며, 본 발명의 범주는 하기 청구범위에 의해 정의 및 한정된 것으로 이해되어야 한다.

Claims (15)

  1. (a) 콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제 및 산성 농도-증가 중합체의 고체 비결정질 분산액을 포함하는 콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제 조성물; 및
    (b) HMG-CoA 환원 효소 억제제를 포함하는 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물을 포함하는 단위 투약 형태에 있어서, 상기 고체 비결정질 분산액 및 상기 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 상기 투약 형태에서 실질적으로 서로 분리되는 단위 투약 형태.
  2. 제 1 항에 있어서,
    다수의 콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제 조성물 과립 및 다수의 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물 과립을 포함하는 단위 투약 형태.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하나 이상의 층이 콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제 조성물을 포함하고, 다른 하나의 층이 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물을 포함하는, 두 개 이상의 층을 포함하는 단위 투약 형태.
  4. 제 1 항에 있어서,
    콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제 조성물 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물 중 하나 이상이 비산성 코팅제를 갖는 단위 투약 형태.
  5. 제 1 항에 있어서,
    정제, 캐플릿, 환약, 캡슐, 분말, 및 함께 혼합될 하나 이상의 정제, 캐플릿, 환약, 캡슐, 샤세이, 분말 또는 용액을 포함하는 키트로 이루어진 군으로부터 선택된 단위 투약 형태.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 (a) 내지 (d) 중 하나 이상을 제공하는 단위 투약 형태:
    (a) 사용 환경에서, 본질적으로 콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제 단독으로 이루어진 대조군 조성물에 비해 1.25배 이상의 콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제의 최대 농도 향상;
    (b) 사용 환경으로 도입하는 시간과 사용 환경에 도입한 이후 약 270분 사이의 90분 이상의 임의의 주기 동안 사용 환경에서, 본질적으로 콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제 단독으로 이루어진 대조군 조성물에 비해 2배 이상인 콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제 대 시간 곡선의 농도하의 영역;
    (C) 본질적으로 콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제 단독으로 이루어진 대조군 조성물에 비해 1.25배 이상의 혈중 콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제의 최대 농도; 및
    (d) 사용 환경에서, 본질적으로 콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제 단독으로 이루어진 대조군 조성물에 비해 1.25배 이상의 콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제의 상대적 생체이용율 향상.
  7. 제 1 항에 있어서,
    조성물이 본질적으로 콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제 조성물의 개별 성분 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물의 개별 성분의 블렌딩된 혼합물로 이루어진 대조군 조성물에 대한 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 화학 안정성의 향상을 제공하는 단위 투약 형태.
  8. 제 1 항에 있어서,
    HMG CoA 환원 효소 억제제가 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 세리바스타틴, 리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 콤팩틴, 달바스타틴, 플루인도스타틴, 로수바스타틴, 피티바스타틴, 다이하이드로콤팩틴 및 이들의 약학적으로 허용가능한 형태로 이루어진 군에서 선택되는 단위 투약 형태.
  9. 제 1 항에 있어서,
    콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제가 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII 및 화학식 XIX로 이루어진 군에서 선택되는 단위 투약 형태.
  10. 제 1 항에 있어서,
    산성 농도-증가 중합체가 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 하이드록시에틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카복시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 카복시메틸 셀룰로스, 카복시메틸 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 숙시네이트 프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 뷰티레이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 트라이멜리테이트, 셀룰로스 뷰티레이트 트라이멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 아이소프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 피리딘다이카복실레이트, 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 피콜린산 셀룰로스 아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 단위 투약 형태.
  11. 제 1 항에 있어서,
    콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제 조성물 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물 중 하나 이상이 염기를 추가로 포함하는 단위 투약 형태.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제가 토르세트라피브(torcetrapib)이고, HMG-CoA 환원 효소 억제제가 아토르바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태인 단위 투약 형태.
  13. (a) 콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제 및 농도-증가 중합체를 포함하는 고체 비결정질 분산액을 형성시키고;
    (b) 상기 고체 비결정질 분산액과 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 조합하여 단위 투약 형태를 형성시키는 것을 포함하는 단위 투약 형태의 제조 방법에 있어서, 상기 고체 비결정질 분산액 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 투약 형태에서 실질적으로 서로 분리되도록 혼합시키는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    단계 (b)가, 고체 비결정질 분산액을 포함하는 다수의 과립의 형성 단계 및 추가로 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물을 형성한 다음 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물을 다수의 과립과 혼합하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  15. 제 13 항에 있어서,
    단계 (b)가, 하나 이상의 층이 고체 비결정질 분산액을 포함하고 다른 하나의 층이 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 포함하는 두 개 이상의 층을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
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