KR100768766B1 - 비정질 약물의 흡착체의 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

약학 조성물은 흡착체를 형성하기 위해 고표면적 기재상에 흡착된 저용해성 약물을 포함한다. 몇몇 실시태양에서의 조성물은 농도-개선 중합체를 함유한다.

Description

비정질 약물의 흡착체의 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF ADSORBATES OF AMORPHOUS DRUG}
본 출원은 2001년 6월 22일자로 출원된 미국 가출원 제 60/300,260호의 이점을 주장하며, 이는 모든 목적을 위해 전체가 참고로 인용된다.
본 발명은 저용해성 약물 및 높은 표면적 기재의 약학 조성물에 관한 것으로, 상기 약물 및 기재를 조합하여 흡착체를 형성한다.
저용해성 약물은 종종 빈약한 생체 이용률 또는 불규칙한 흡착을 나타내며, 불규칙성의 정도는 투여량, 환자의 공급 상태 및 약물의 형태와 같은 인자에 의해 영향을 받는다. 저용해성 약물의 생체 이용률을 증가시키는 것이 많은 연구의 청구 주제였다. 생체 이용률을 증가시키는 것은 흡착을 개선시키기 위해 용액중 약물의 농도를 개선시키는 것에 따라 결정된다.
결정형 또는 비정질로 존재할 수 있는 저용해성 약물의 비정질은 사용 환경에서의 약물의 용해에 의해 수득된 평형 농도에 비해 훨씬 높은 약물의 수성 농도 를 일시적으로 제공할 수 있다는 것이 널리 공지되어 있다. 이러한 비정질은 비정질 약물 단독, 매트릭스 물질중 약물의 분산액 또는 기재상에 흡착된 약물로 이루어질 수 있다. 약물의 이러한 비정질은 결정형보다 더욱 용이하게 용해될 수 있고, 종종 약물이 용액으로부터 침전될 수 있는 것보다 빨리 용해될 수 있다. 그 결과, 비정질은 약물의 평형 농도보다 훨씬 높은 농도를 일시적으로 제공할 수 있다.
이러한 비정질은 사용 환경에서 약물의 초기 향상된 농도를 나타내지만, 개선된 농도는 종종 일시적일 수 있다. 전형적으로, 초기에 향상된 약물 농도는 단지 일시적이고, 보다 낮은 평형 농도로 신속하게 되돌아간다.
약물의 비정질을 사용하는데 있어서 한가지 문제점은 고체 약물이 비정질에서 물리적으로 안정하지 않다는 것이다. 종종, 약물의 결정형은 보다 낮은 유리 에너지를 갖고, 시간이 지남에 따라 비결정성 약물은 결정화되려고 할 것이다. 결정화 속도는 온도 및 습도와 같은 저장 조건뿐만 아니라 조성물의 성분에 의해 영향을 받을 수 있다.
문헌[D. Monkhouse, et al., Use of Adsorbents in Enhancement of Drug Dissolution I, J. Pharm. Sciences, Vol.61, No.9, p.1430 (1972)]에는 약물과, 연무 이산화규소 또는 규산과 같은 수용성 흡착제를 혼합하고, 약물을 용해시키기 위해 충분한 양의 유기 용매를 첨가한 후, 여과된 공기의 스트림에 의해 용매를 증발시킴으로서 흡착제를 형성한다는 것이 개시되어 있다. 저자는 개선된 약물 용해도를 보고한다.
마츠이(Matsui) 등의 미국 특허 제 4,772,627 호에는 빈용해성 결정성 약물과 흡착제의 기본 혼합물이 개시되어 있다. 약물과 흡착제의 혼합물은 비정질 약물을 수득하기 위해 분쇄된다. 향상된 약물 용해 및 약물 흡착이 보고되어 있다.
데니크(Denick, Jr) 등의 미국 특허 제 4,711,774 호에는 약물의 흡착체 및 착제인 마그네슘 알루미늄 실리케이트가 개시되어 있다. 약물을 용매에서 용해시키고, 마그네슘 알루미늄 실리케이트을 첨가한 후, 건조시킨다. 흡착체는 쓴 약물의 맛을 없애기 위해 사용된다.
로브레시치(Lovrecich)의 미국 특허 제 5,449,521호에는 지지체 물질상에 흡착된 비정질 약물이 개시되어 있다. 지지체 물질은 가교결합된 중합체, 선형 중합체, 수용성 착화제 및 다공성 무기 물질일 수 있다. 약물 및 지지체 물질은 약물을 가용화할 수 있는 1종 이상의 용매의 증기로 포화된 분쇄 챔버가 장착된 분쇄기에서 동시에 분쇄된다. 얻어진 생성물은 건조되고, 체질된다. 얻어진 조성물은 감소된 융합열, 감소된 융점, 증가된 용해도 및 증가된 가용화 반응속도를 갖는 것으로 보고되어 있다.
따라서, 전형적인 저장 조건하에 물리적으로 안정하고 빈용해성 약물의 생체 이용률을 향상시킬 수 있는 비정질 약물을 포함하는 조성물이 여전히 요구되고 있다. 당해 기술분야의 숙련자에게 자명할 이들 및 기타 요구는 본 발명에 의해 충족되며, 이는 하기에 상세하게 기술되어 있다.
발명의 요약
본 발명은, 본 발명의 제 1 양태에서 20㎡/g의 표면적을 갖는 기재상에 흡착된 저용해성 약물과 함께 고체 흡착체를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 흡착체중 상기 약물의 적어도 주요 부분이 비정질이고, 흡착체가 상기 약물 및 상기 기재를 포함하지만 용매에 현탁된 상기 기재와 함께 용매중 상기 약물의 현탁액으로부터 용매를 증발시킴으로써 형성된 저증발 대조 조성물에 비해 사용 환경에서 상기 약물의 개선된 농도를 제공하는 약학 조성물을 제공함으로써 당해 기술분야의 단점을 극복한다.
제 2 양태에서, 본 발명은 20㎡/g의 표면적을 갖는 기재상에 흡착된 저용해성 약물과 함께 고체 흡착체 및 농도-개선 중합체를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 흡착체중 상기 약물의 적어도 주요 부분이 비정질인 약학 조성물을 제공한다.
한 바람직한 실시태양에서, 흡착체는 상기 약물 및 상기 기재를 포함하지만 용매에 현탁된 상기 기재와 함께 용매중 상기 약물의 현탁액으로부터 용매를 증발시킴으로써 형성된 저증발 대조 조성물에 비해 사용 환경에서 상기 약물의 개선된 농도를 제공하며, 상기 저증발 대조 조성물을 형성하기 위한 상기 용매의 상기 증발은 30분 이상에 걸쳐 수행된다.
다른 바람직한 실시태양에서, 흡착체는 상기 저증발 대조 조성물보다 물리적으로 더 안정하다.
다른 바람직한 실시태양에서, 흡착체중 약물은 상기 기재상에 흡착되지 않은 비정질 단독중 상기 약물과는 실질적으로는 상이한 유리 전이 온도를 갖는다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 약물은 상기 기재상에 흡착된 약물 분자의 층의 형태이며, 상기 층은 상기 약물의 직경의 3배 이하인 두께를 갖는다.
다른 바람직한 실시태양에서, 약물은 단층의 형태로 실질적으로 상기 기재상에 흡착되어 있다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 약물은 상기 기재에 흡착되지 않은 동등량의 비정질 약물만을 갖는 대조 조성물에 비해 상기 흡착체에서 개선된 물리적 안정성을 갖는다. 바람직하게는, 약물은 비정질의 상기 약물의 결정화도가 90% 미만인 상기 흡착체에서 결정화 속도를 갖는다.
다른 바람직한 실시태양은 비정질 단독이고 상기 기재에 흡착되지 않은 상기 약물에 비해, 약 1.25 이상의 화학 안정성에서의 상대적인 개선 정도를 갖는 상기 흡착체중 약물에 관한 것이다.
다른 바람직한 실시태양에서, 상기 흡착체중 약물은 상기 농도-개선 중합체와 혼합된 동등량의 비정질 약물만을 갖는 제 1 대조 조성물, 및 동등량의 상기 약물과 상기 농도-개선 중합체의 고체 비정질 분산액으로 이루어진 제 2 대조 조성물중 하나 이상에 비해 1.25 이상의 화학 안정성에서의 상대적인 개선 정도를 갖다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 약물은 산-민감성이고, 상기 농도-개선 중합체는 산성이다.
다른 바람직한 실시태양에서, 상기 기재의 표면적은 50㎡/g 이상, 바람직하게는 180㎡/g 이상이다.
다른 바람직한 실시태양에서, 흡착체는 평균 직경이 약 10 내지 약 100㎚, 바람직하게는 약 10㎚ 내지 약 1㎛인 집성체의 형태이다.
다른 바람직한 실시태양에서, 기재는 무기 산화물, 바람직하게는 Si02, TiO2, ZnO2, ZnO, Al2O3 또는 제올라이트이다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 기재는 불수용성 중합체, 바람직하게는 가교 결합된 폴리비닐 피롤리디논, 가교 결합된 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 가교 결합된 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 미세 결정성 셀룰로즈, 폴리에틸렌/폴리비닐 알콜 공중합체, 폴리에틸렌/폴리비닐 피롤리디논 공중합체, 가교 결합된 카복시메틸 셀룰로즈, 전분 글리콜산나트륨 또는 가교 결합된 스티렌 디비닐 벤젠이다.
다른 바람직한 실시태양에서, 기재는 활성화된 탄소, 바람직하게는 폴리이미드, 폴리아크릴로니트릴, 페놀산 수지, 셀룰로즈 아세테이트, 재생 셀룰로즈 및 레이온과 같은 탄화 중합체이다.
다른 바람직한 실시태양은 실질적으로 비정질로서 상기 흡착체중 약물을 함유하고, 바람직하게는 약물은 거의 완전히 비정질이다.
다른 바람직한 실시태양에서, 약물 및 상기 농도-개선 중합체는 상기 기재상에 동시에 흡착되고, 바람직하게는 약물 및 상기 중합체는 실질적으로 비정질 분산액의 형태이고, 더욱 바람직하게는 분산액은 실질적으로 균질하다.
다른 바람직한 실시태양에서, 조성물은 상기 흡착체와 상기 농도-개선 중합체의 혼합물이고, 바람직하게는 조성물은 상기 흡착체의 입자와 상기 농도-개선 중합체의 입자의 혼합물이다. 더욱 바람직하게는, 흡착체 및 상기 농도-개선 중합체 각각은 개개의 영역에 존재한다. 바람직하게는, 혼합물은 습식 과립화 및/또는 건식 과립화에 의해 형성된다.
다른 바람직한 실시태양에서, 농도-개선 중합체는 소수성 부분과 친수성 부분을 갖는다.
다른 바람직한 실시태양에서, 농도-개선 중합체는 셀룰로즈계 이온성 중합체, 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 숙시네이트, 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 메틸 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 에틸 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 셀룰로즈 프로피오네이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 부티레이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 프탈레이트, 카복시메틸 셀룰로즈, 카복시에틸 셀룰로즈, 에틸카복시메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 프로피오네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록 시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로즈 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로즈 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로즈 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 피리딘디카복실레이트, 살리실산 셀룰로즈 아세테이트, 하이드록시프로필 살리실산 셀룰로즈 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로즈 아세테이트, 하이드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로즈 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로즈 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로즈 아세테이트, 에틸 피콜린산 셀룰로즈 아세테이트 또는 이들의 블렌드이다.
다른 바람직한 실시태양에서, 농도-개선 중합체는 이온성 비셀룰로즈계 중합체, 바람직하게는 카복실산-작용화된 폴리메타크릴레이트, 카복실산-작용화된 폴리아크릴레이트, 아민-작용화된 폴리아크릴레이트, 아민-작용화된 폴리메타크릴레이트, 단백질, 카복실산-작용화된 전분 또는 이들의 블렌드이다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 농도-개선 중합체는 비이온성 셀룰로즈계 중합체, 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈 아세테이트, 하이드록시에틸 에틸 셀룰로즈 또는 이들의 블렌드이다.
다른 바람직한 실시태양에서, 농도-개선 중합체는 비이온성 비셀룰로즈계 중합체, 바람직하게는 하이드록실, 알킬아실옥시, 사이클릭아미도, 1종 이상의 친수성 하이드록실 함유 반복 단위와 1종 이상의 소수성 알킬- 또는 아릴 함유 반복 단 위의 비닐 공중합체, 비수화된 형태의 적어도 일부의 반복 단위를 갖는 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜 폴리비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 폴리프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 폴리비닐 알콜 공중합체, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블럭 공중합체 및 이들의 블렌드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기를 갖는 비닐 중합체 또는 공중합체이다.
다른 바람직한 실시태양에서, 농도-개선 중합체는 중성화된 산성 중합체이다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 사용 환경에 투여되는 경우에 조성물은 동등량의 결정성 약물만을 포함하는 대조 조성물에 의해 제공된 곡선하에서의 상응하는 면적이 1.25배 이상인 상기 사용 환경으로의 도입 시간과 사용 환경으로의 도입 이후 약 270분 사이에 90분 이상 동안 농도 대 시간의 곡선하에서의 용해 면적을 제공한다.
다른 바람직한 실시태양에서, 사용 환경에 투여되는 경우에 조성물은 동등량의 결정성 약물만을 포함하는 대조 조성물에 의해 제공된 상기 약물의 최대 농도가 1.25배 이상인 상기 사용 환경에서의 상기 약물의 최대 농도를 제공한다.
다른 바람직한 실시태양에서, 사용 환경에 투여되는 경우에 조성물은 동등량의 결정성 약물만으로 이루어진 대조 조성물에 비해 1.25배 이상의 상대적인 생체 이용률을 제공한다.
다른 바람직한 실시태양에서, 약물은 항고혈압제, 항불안제, 항응고제, 경련 방지제, 혈당 저하제, 소염제, 항히스타민제, 진해제, 항종양제, β-차단제, 항염증제, 항정신제, 인지 증강제, 콜레스테롤-저하제, 항비만제, 자가 면역 질환제, 발기부전 치료제, 항균제, 항진균제, 수면제, 파킨슨병 치료제, 알쯔하이머병 치료제, 항생제, 항우울제, 항바이러스제, 항아테롬성 동맥 경화증 치료제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제 및 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 실시태양에서, 약물은 하기 화합물이다:
[R-(R*S*)]-5-클로로-N-[2-하이드록시-3-{메톡시메틸아미노}-3-옥소-1-(페닐메틸)프로필-1H-인돌-2-카복스아미드,
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3R,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일-)-3-옥시프로필]아미드,
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르,
[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르,
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르,
퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-3-플루오로벤질)-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]아미드,
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트 리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르,
5-(2-(4-(3-벤즈이소티아졸릴)-피페라지닐)에틸-6-클로로옥스인돌 또는
인도메타신.
본 발명의 제 3 양태는 상기 약물이 필요한 환자에게 (a) 20㎡/g 이상의 표면적을 갖는 기재상에 흡착된 저용해성 약물을 포함하는 흡착체로서 상기 흡착체중 적어도 상기 약물의 주요 부분이 비정질인 흡착체, 및 (b) 농도-개선 중합체를 동시 투여하는 것을 포함하는 약물의 투여 방법에 관한 것이다.
바람직한 실시태양에서, 흡착체는 상기 농도-개선 중합체와 개별적으로 투여되거나, 거의 동시에 투여된다.
다른 바람직한 실시태양에서, 흡착체 및 상기 농도-개선 중합체는 단일 투여 형태로 존재한다.
본 발명의 제 4 양태는 (a) 20㎡/g 이상의 표면적을 갖는 기재를 제공하는 단계, (b) 상기 기재를 용매에 첨가하여 현탁액을 형성하고, 상기 현탁액을 교반하는 단계, (c) 상기 용매중 저용해성 약물을 용해시키는 단계, 및 (d) 상기 현탁액으로부터 상기 용매를 제거하여 상기 기재상에 흡착된 상기 저용해성 약물을 포함하는 흡착체로서 상기 흡착체중 상기 약물의 적어도 주요 부분이 비정질인 흡착체를 형성하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
한 바람직한 실시태양에서, 교반 단계는 상기 현탁액을 초음파 분해하는 단계를 포함한다.
다른 바람직한 실시태양에서, 상기 현탁액으로부터 상기 용매를 제거하는 단 계는 상기 현탁액을 분무 건조시킴으로써 달성된다.
다른 바람직한 실시태양에서, 상기 방법은 농도-개선 중합체를 상기 현탁액에 첨가하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 바람직한 실시태양에서, 상기 방법은 상기 흡착체를 농도-개선 중합체와 조합하는 단계를 추가로 포함한다.
제 5 양태에서, 본 발명은 (a) 20㎡/g 이상의 표면적을 갖는 기재를 제공하는 단계, (b) 저 용해성 약물을 용융시키는 단계, (c) 상기 저용해성 약물을 상기 기재와 조합하여 혼합물을 형성하는 단계, 및 (d) 상기 저용해성 약물이 상기 기재상에 흡착하여 흡착체를 형성하되, 상기 흡착체중 상기 약물의 적어도 주요 부분이 비정질이 되도록 상기 혼합물을 냉각시키는 단계를 포함하는, 약학 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 실시태양에서, 상기 방법은 농도-개선 중합체를 상기 저용해성 약물 및 상기 기재와 조합하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 바람직한 실시태양에서, 상기 방법은 상기 흡착체를 농도-개선 중합체와 조합하는 단계를 추가로 포함한다.
제 6 양태에서, 본 발명은 또한 상술한 방법에 의해 형성된 약학 조성물에 관한 것이다.
제 7 양태에서, 본 발명은 20㎡/g 이상의 표면적을 갖는 기재상에 흡착된 저용해성 약물을 포함하는 고체 흡착체로서, 상기 흡착체중 상기 약물의 적어도 주요 부분이 비정질이고, 상기 흡착체가 동등량의 저증발 대조 조성물에 비해 사용 환경에서 상기 약물의 개선된 농도를 제공하는 고체 흡착체에 관한 것이다.
바람직한 실시태양에서, 고체 흡착체는 농도-개선 중합체를 추가로 포함한다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 고체 흡착체는 농도-개선 중합체와 조합된다.
몇몇 실시태양에서의 조성물은 흡착체중 비정질 약물의 개선된 안정성을 제공한다. 또한, 몇몇 실시태양에서 조성물은 약물 농도를 향상시켜, 동등량의 결정성 약물 단독을 포함하는 대조 조성물에 비해 사용 환경에서 향상된 약물 농도를 제공한다.
본 발명에 대한 하나의 해답은 흡착체중 적어도 주요 부분의 약물이 비정질인 약물/기재 흡착체를 형성하면 사용 환경에서의 약물의 농도가 초기에 개선되고, 또한 용액중 약물과 흡착체의 상호작용에 의해 이렇게 증가된 농도가 유지될 수 있다는 것이 본 발명자의 인식이다. 따라서, 임의의 특정한 작용 기작을 포함하지 않고, 용액중 약물과 흡착체의 상호 작용은 약물의 침전 또는 결정화를 억제하여, 비정질 약물 단독이 사용 환경에 투여된 경우에 수득된 것에 비해 용액중 약물의 초기 향상된 농도가 시간이 지남에 따라 빠르게 감소하기보다는 유지되는 것으로 생각된다.
농도-개선 중합체를 함유하는 본 발명의 이들 양태의 경우, 약물/기재 흡착체 및 농도-개선 중합체는 사용 환경에서 함께 존재한다. 따라서, 임의의 특정한 작용 기작을 포함하지 않고, 본 발명의 농도-개선 중합체는 또한 결정화 또는 침전 억제제로서 작용할 수도 있는 것으로 생각된다. 몇몇의 경우에, 농도-개선 중합체는 또한 약물과 상호 작용하여 집합체(aggregates) 또는 콜로이드와 같은 다양한 유형의 중합체-약물 조합체(assembly)를 형성할 수 있다. 또한, 중합체, 약물 및 기재 모두는 용액에서 상호 작용하여 집합체 또는 콜로이드와 같은 다양한 약물/중합체/기재 조합체를 형성할 수 있다.
상기 메카니즘과는 무관하게, 본 발명의 조성물은 사용 환경에서 약물의 개선된 농도를 제공한다. 사용 환경에 도입되는 경우에 흡착체는 약물의 평형 농도를 초과한 약물의 초기 농도를 제공한다. 흡착체 및/또는 농도-개선 중합체는 초기에 향상된 약물 농도가 평형 농도까지 떨어지는 속도를 지연시킨다. 따라서, 본 발명의 조성물은 결정성 약물 단독에 의해 제공되는 것 보다 높은 농도 대 시간의 곡선하의 용해 면적(AUC)을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 비정질의 약물 단독에 의해 제공되는 것 보다 높은 AUC를 제공한다.
농도-개선 중합체를 함유하는 조성물에서, 조성물은 바람직하게는 비정질 약물 단독(즉, 기재 및 농도-개선 중합체가 없음)으로 이루어진 대조 조성물의 것을 초과하는 AUC 또는 최대 약물 농도를 제공한다. 바람직하게는, 조성물은 약물/기재 흡착체로 이루어지지만, 농도-개선 중합체가 없는 대조군에 의해 제공되는 것을 초과하는 AUC 또는 최대 농도를 제공한다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 이점은 대조 조성물에 비해 심지어 최대 약물 농도의 증가없이 향상된 약물 농도가 평형 농도까지 떨어지는 속도를 단순히 지연시킴으로써 수득될 수 있다.
용해 AUC를 개선시킨 결과로서, 본 발명의 조성물은 또한 사용 환경, 특히 위장관에서 용해된 상태인 약물의 농도를 증가시킴으로써 약물의 향상된 생체 이용률을 제공한다. 용액중 약물의 농도가 개선되면 약물의 흡수가 더욱 가속화되고, 그 결과, 보다 높은 혈중 농도가 달성된다. 몇몇의 경우에, 흡수율이 향상되면 약물의 통상적인 형태의 투여에 의해 달성될 수 없는 약물의 유효량이 달성될 수 없다. 몇몇의 경우, 본 발명의 조성물을 투여하면 혈중 유효량이 보다 낮은 약물 투여량에서 달성되며, 이어 이는 투여되어야 할 약물의 양을 감소시키고, 혈중 농도 변이성을 감소시킨다. 이러한 조성물은 또한 기재 및/또는 중합체의 요구량에 따라 제형의 크기를 감소시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물이 사용 환경에서 용해된 약물의 보다 높은 농도를 제공하고, 일단 높은 약물 농도가 달성되면 농도가 약물의 침전 또는 결정화의 억제로 인해 높게 유지되므로, 조성물은 수많은 긍정적 효과를 가질 수 있다. 먼저, 사용 환경이 위장관인 경우에 본 발명의 조성물은 인간 또는 동물의 위장관의 급식/단식 상태에서의 변화로 인한 약물의 흡수 변화를 보다 작게 나타낼 수 있다. 두 번째로, 위장관에서의 연장된 높은 약물의 농도로 인해, 약물의 흡수가 보다 긴 시간에 걸쳐 지속될 수 있고, 혈중 약물의 유효 농도가 장시간에 걸쳐 유지될 수 있다.
몇몇 바람직한 실시태양에서, 약물 및 기재의 흡착체로서 약물을 안정화시킨 후 흡착체를 농도-개선 중합체와 조합하면 본 발명의 다른 이점이 제공되며, 이는 어떠한 이유에서든 특정한 약물과 함께 분자 분산체를 형성하기에 적합하지 않는 농도-개선 중합체의 사용을 허용하는 것이다. 안정한 분산체를 형성하는데 있어 어려운 점은 분산체중 약물과 중합체 사이의 부정적 상호작용에 기인하며, 이는 분산체중 약물의 화학적 및/또는 물리적 불안정성을 야기한다. 예를 들어, 산성 셀룰로즈계 중합체가 몇몇 약물에서 보다 우수한 농도 향상을 제공할 수 있지만, 이러한 중합체는 분산체에 존재하는 경우에 산성 민감성 약물을 화학적으로 분해할 수 있다.
본 발명은 약물 및 기재의 흡착체를 형성함으로써 이러한 문제를 해결한 후, 흡착체를 농도-개선 중합체와 조합하여 조성물을 형성한다. 이는 개선된 약물 안정성의 이점을 제공하면서, 동시에 농도-개선 중합체의 존재에 의해 부여되는 추가적인 농도 향상을 제공한다.
본 발명의 상기 및 기타 목적, 특징 및 이점은 하기 본 발명의 상세한 설명을 참고하면 더욱 용이하게 이해될 것이다.
본 발명은 저용해성 약물 및 고표면적 기재의 흡착체에 관한 것이다. 조성물은 농도-개선 중합체를 선택적으로 함유할 수 있다. 적합한 약물, 기재 및 농도-개선 중합체뿐만 아니라 상기 조성물의 제조 방법도 또한 하기에서 상세하게 토의된다.
약물
"약물"이란 용어는 통상적이며, 동물, 특히 인간에 투여되는 경우에 유리한 예방 및/또는 치료 특성을 갖는 화합물을 의미한다. 약물은 본 발명으로부터 이익 을 얻기 위해 저용해성 약물일 필요는 없지만, 저용해성 약물은 본 발명에 사용하기 위한 바람직한 부류를 나타낸다. 그럼에도 불구하고 목적하는 사용 환경에서 상당한 용해도를 나타내는 약물도 또한 약물의 효과의 빠른 개시가 요구되는 경우에 치료학적 효능에 필요한 투여 크기를 감소시키고 약물의 흡수율을 증가시키면 본 발명에 의해 가능한 증가된 용해도/생체 이용률로부터 이익을 얻을 수 있다.
바람직하게는, 약물은 "저용해성 약물"이며, 이는 약물이 "실질적으로 비수용성"(이는 약물이 생리학적으로 적합한 pH(예를 들어, pH 1 내지 8)에서 0.01㎎/㎖ 미만의 최소 수용성을 가짐)이거나, "빈약한 수용성"(즉, 이는 약 1 내지 2㎎/㎖ 미만의 수용성을 가짐)이거나, 약 1㎎/㎖ 내지 높게는 약 20 내지 40㎎/㎖의 수용성을 갖는 중간 수용성까지도 낮다. 본 발명은 약물의 용해도가 감소함에 따라 보다 우수한 효율성을 발견한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 10㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는 저용해성 약물에 바람직하고, 1㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는 저용해성 약물에 더욱 바람직하고, 0.1㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는 저용해성 약물에 더욱 더 바람직하다. 일반적으로, 약물은 10㎖ 초과, 더욱 전형적으로는 100㎖ 초과의 투여량 대 수용성의 비를 가지며, 이때 약물 용해도(㎎/㎖)는 USP 유사(simulated) 위 및 장 완충액을 함유하는 임의의 생리학적으로 적절한 수용액(예를 들어, 1 내지 8의 pH를 갖는 수용액)에서 관측된 최소값이고, 투여량은 ㎎ 단위인 것으로 언급될 수 있다. 따라서, 투여량 대 수용성의 비는 투여량(㎎ 단위)을 용해도(㎎/㎖ 단위)로 나눔으로써 계산될 수 있다.
바람직한 부류의 약물로는 항고혈압제, 항불안제, 항응고제, 경련 방지제, 혈당 저하제, 소염제, 항히스타민제, 진해제, 항종양제, β-차단제, 항염증제, 항정신제, 인지 증강제, 콜레스테롤-저하제, 항아테롬성 동맥 경화증 치료제, 항비만제, 자가 면역 질환제, 발기부전 치료제, 항균제, 항진균제, 수면제, 파킨슨병 치료제, 알쯔하이머병 치료제, 항생제, 항우울제, 항바이러스제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제 및 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 억제제를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
각각 지정된 약물은 약물, 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 프로드러그의 중성 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 항고혈압제의 특정한 예로는 프라조신(prazosin), 니페디핀(nifedipine), 암로디핀 베실레이트(amlodipine besylate), 트리마조신(trimazosin) 및 독사조신(doxazosin)을 들 수 있고, 혈당 저하제의 특정한 예는 글리피자이드(glipizide) 및 클로르프로파미드(chlorpropamide)이고, 발기부전 치료제의 특정한 예는 실데나필(sildenafil) 및 실데나필 시트레이트이고, 항종양제의 특정한 예로는 클로람부실(chlorambucil), 로무스틴(lomustine) 및 에치노마이신(echinomycin)을 들 수 있고, 이미다졸형 항종양제의 예는 투불라졸(tubulazole)이고, 항콜레스테롤 과다 혈당제의 특정한 예는 아토르바스타틴 칼슘(atorvastatin calcium)이고, 불안 완화제의 특정한 예는 하이드록시진 염산염 및 독세핀(doxepin) 염산염이고, 항염증제의 특정한 예로는 베타-메타손(β-methasone), 프레드니솔론(prednisolone), 아스피린, 피록시캄(piroxicam), 발데콕시브(valdecoxib), 카르프로펜(carprofen), 셀레콕시브(celecoxib), 플루비프로펜(flurbiprofen) 및 (+)-N-{4-[3-(4-플루오로페녹시)페녹시]-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아를 들 수 있고, 바비투레이트의 특정한 예는 페노바비탈이고, 항바이러스제의 특정한 예로는 아시클로비르(acyclovir), 넬피나비르(nelfinavir) 및 비라졸(virazole)을 들 수 있고, 비타민제/영양제의 특정한 예로는 레티놀 및 비타민 E를 들 수 있고, β-차단제의 특정한 예로는 티몰롤(timolol) 및 나돌롤(nadolol)을 들 수 있고, 토제의 특정한 예는 아포모르핀(apomorphine)이고, 이뇨제의 특정한 예로는 클로르탈리돈(chlorthalidone) 및 스피로노락톤(spironolactone)을 들 수 있고, 항응고제의 특정한 예는 디쿠마롤(dicumarol)이고, 강심제의 특정한 예로는 디곡신(digoxin) 및 디기톡신(digitoxin)을 들 수 있고, 안드로겐의 특정한 예로는 17-메틸테스토스테론 및 테스토스테론을 들 수 있고, 무기 코르티코이드의 특정한 예는 데속시코르티코스테론(desoxycorticosterone)이고, 스테로이드성 수면제/마취제의 특정한 예는 알팍살론(alfaxalone)이고, 동화 작용제의 특정한 예로는 플루옥시메스테론(fluoxymesterone) 및 메탄스테놀론(methanstenolone)을 들 수 있고, 항우울제의 특정한 예로는 설피라이드(sulpiride), [3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-(1-에틸프로필)-아민, 3,5-디메틸-4-(3'-펜톡시)-2-(2',4',6'-트리메틸페녹시)피리딘, 피록시딘(pyroxidine), 플루옥세틴(fluoxetine), 파록세틴(paroxetine), 벤라팍신(venlafaxine) 및 세르트랄린(sertraline)을 들 수 있고, 항생제의 특정한 예로는 카베니실린 인다닐소듐(carbenicillin indanyl sodium), 바캄피실린(bacampicillin) 염산염, 트롤레안도마이신(troleandomycin), 독시실린 하이클레이트(doxycyline hyclate), 암피실린 및 페니실린 G를 들 수 있고, 항감염제의 특정한 예로는 염화벤잘코늄 및 클로르헥시딘(chlorhexidine)을 들 수 있고, 관상 혈관 확장제의 특정한 예로는 니트로글리세린 및 미오플라진(mioflazine)을 들 수 있고, 수면제의 특정한 예는 에토미데이트(etomidate)이고, 탄산 탈수효소 억제제의 특정한 예로는 아세트아졸아미드(acetazolamide) 및 클로르졸아미드(chlorzolamide)를 들 수 있고, 항진균제의 특정한 예로는 에코나졸(econazole), 테르코나졸(terconazole), 플루코나졸(fluconazole), 보리코나졸(voriconazole) 및 그리세오풀빈(griseofulvin)을 들 수 있고, 항원생생물제의 특정한 예로는 메트로니다졸(metronidazole)이고, 구충제의 특정한 예로는 티아벤다졸(thiabendazole), 옥스펜다졸(oxfendazole) 및 모란텔(morantel)을 들 수 있고, 항히스타민제의 특정한 예로는 아스테미졸(astemizole), 레보카바스틴(levocabastine), 세티리진(cetirizine), 데카보에톡실오라타딘(decarboethoxyloratadine) 및 시나리진(cinnarizine)을 들 수 있고, 정신병 치료제의 특정한 예로는 지프라시돈(ziprasidone), 올란제핀(olanzepine), 티오틱센(thiothixene) 염산염, 플루스피릴렌(fluspirilene), 리스페리돈(risperidone) 및 펜플루리돌(penfluridole)을 들 수 있고, 위장관 치료제의 특정한 예로는 로퍼아미드(loperamide) 및 시사프라이드(cisapride)를 들 수 있고, 세로토닌 길항제의 특정한 예로는 케탄세린(ketanserin) 및 미안세린(mianserin)을 들 수 있고, 마취제의 특정한 예는 리도카인(lidocaine)이고, 혈당 강화제의 특정한 예는 아세토헥사미드이고, 구토 억제제의 특정한 예는 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate)이고, 항균제의 특정한 예는 코트리목사졸(cotrimoxazole)이고, 도파민 작용제의 특정한 예는 L-DOPA이고, 알쯔하이머병 치료제의 특정한 예는 THA 및 도네페질(donepezil)이고, 궤양 치료제/H2 길항제의 특정한 예는 파모티딘(famotidine)이고, 진정제/수면제의 특정한 예로는 클로르디아제폭사이드(chlordiazepoxide) 및 트라이졸람(triazolam)을 들 수 있고, 혈관 확장제의 특정한 예는 알프로스타딜(alprostadil)이고, 혈소판 억제제의 특정한 예는 프로스타사이클린(prostacyclin)이고, ACE 억제제/항고혈압제의 특정한 예로는 에날라프릴산(enalaprilic acid) 및 리시노프릴(lisinopril)을 들 수 있고, 테트라사이클린 항생제의 특정한 예로는 옥시테트라사이클린 및 미노사이클린(minocycline)을 들 수 있고, 매크롤라이드 항생제의 특정한 예로는 에리트로마이신, 클라리트로마이신 및 스피라마이신을 들 수 있고, 아잘라이드 항생제의 특정한 예는 아지트로마이신이고, 글리코겐 포스포릴라제 억제제의 특정한 예로는 [R-(R*S*)]-5-클로로-N-[2-하이드록시-3-{메톡시메틸아미노}-3-옥소-1-(페닐메틸)프로필-1H-인돌-2-카복스아미드 및 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3R,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-옥시프로필]아미드를 들 수 있고, 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질(CETP) 억제제의 특정한 예로는 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1- 카복실산 에틸 에스테르, [2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르, [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4--디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르를 들 수 있다.
본 발명은 CETP의 임의의 특정한 구조 또는 그룹에 의해 한정되지 않는다. 반면, 본 발명은 저용해도를 갖는 화합물로 구성되는 경향이 있는 부류로서 CETP 억제제에 일반적으로 적용가능하다. 본 발명의 청구 주제인 화합물은 독일 특허출원 제 19741400 A1 호, 독일 특허출원 제 19741399 A1 호, 국제 공개공보 제 9914215 A1 호, 국제 공개공보 제 9914174 호, 독일 특허출원 제 19709125 A1 호, 독일 특허출원 제 19704244 A1 호, 독일 특허출원 제 19704243 A1 호, 유럽 특허출원 제 818448 A1 호, 국제 공개공보 제 9804528 A2 호, 독일 특허출원 제 19627431 A1 호, 독일 특허출원 제 19627430 A1 호, 독일 특허출원 제 19627419 A1 호, 유럽 특허출원 제 796846 A1 호, 독일 특허 제 19832159 호, 독일 특허 제 818197 호, 독일 특허 제 19741051 호, 국제 공개공보 제 9941237 A1 호, 국제 공개공보 제 9914204 A1 호, 국제 공개공보 제 9835937 A1 호, 일본 특허 제 11049743 호, 국제 공개공보 제 200018721 호, 국제 공개공보 제 200018723 호, 국제 공개공보 제 200018724 호, 국제 공개공보 제 200017164 호, 국제 공개공보 제 200017165 호, 국제 공개공보 제 200017166 호, 유럽 특허 제 992496 호, 및 유럽 특허 제 987251호를 비롯한 수많은 특허 및 공개 문헌에서 찾아볼 수 있으며, 이들 모두는 모든 목적을 위해 본원에서 전체가 참고로 인용된다.
본 발명은 충분히 낮은 수용성, 낮은 생체 이용률 또는 느린 흡수률을 가져 유용한 수성 환경에서 이들의 농도를 증가시키기에 바람직한 CETP 억제제에 유용하다. 따라서, 언제든지 사용환경에서 CETP 억제제의 수성 농도를 증가시키는 것이 바람직하다는 것을 발견하며, 본 발명은 유용성을 발견할 것이다. CETP 억제제는 "실질적으로 수불용성"이며, 이는 CETP 억제제가 임의의 생리학적으로 적합한 pH(예를 들어, pH 1 내지 pH 8) 및 약 22℃에서 약 0.01㎎/㎖(또는 10㎍/㎖) 미만의 최소 수용성을 갖는다는 것을 의미한다(달리 언급하지 않는 한, 본원 및 청구의 범위에서 수용성에 대한 인용은 약 22℃에서의 측정치임). 본 발명의 조성물은 CETP 억제제의 용해도가 감소함에 따라 보다 우수한 유용성을 나타내고, 따라서 약 2㎍/㎖ 미만의 용해도를 갖는 CETP 억제제에 바람직하고, 약 0.5㎍/㎖ 미만의 용해도를 갖는 CETP 억제제에 더욱 더 바람직하다. CETP 억제제는 더욱 더 낮은 용해도(몇몇은 더욱 더 0.15㎍/㎖ 미만임)를 갖고, 효과적인 플라즈마 농도가 실제 투여량에 도달하도록 경구 투여시 충분히 생물 이용가능하게 하기 위해 급격한 농도 증가를 필요로 한다.
일반적으로, CETP 억제제는 약 100㎖ 초과의 투여량 대 수용성의 비를 가지며, 이때 용해도(㎎/㎖)는 USP 유사 위 및 장 완충액을 비롯한 임의의 생리학적으로 적합한 수용액(예를 들어, pH 값이 1 내지 8인 수용액)에서 관측된 최소 값이고, 투여량은 ㎎ 단위인 것으로 언급될 수 있다. 상기에서 언급된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 CETP 억제제의 용해도가 감소하고, 투여량이 증가함에 따라 보다 우수한 유용성을 나타낸다. 따라서, 조성물은 투여량 대 용해도의 비가 증가할수록 바람직하고, 따라서 투여량 대 용해도의 비가 1,000㎖를 초과하는 것이 바람직하고, 투여량 대 용해도의 비가 5,000㎖를 초과하는 것이 더욱 바람직하다. 투여량 대 용해도의 비는 투여량(㎎ 단위)을 수용성(㎎/㎖ 단위)으로 나눔으로써 측정할 수 있다.
많은 CETP 억제제의 경구 전달은 실질적으로 어려운데, 이는 이들 수용성이 일반적으로 매우 낮고, 전형적으로는 2㎍/㎖ 미만, 종종 0.1㎍/㎖ 미만이기 때문이다. 이렇게 낮은 용해도는 CETP에 직접 결합하여 CETP 억제제로서 작용하는 종의 특이한 구조 특성의 직접적인 결과이다. 이 낮은 용해도는 주로 CETP 억제제의 소수성 특성에 기인한다. 옥탄올중 약물 용해도 대 물중 약물 용해도의 비의 log10으로서 정의되는 Clog P는 널리 인정되는 소수성의 측정치이다. 일반적으로, CETP 억제제에 대한 Clog P 값은 4 초과, 종종 5 내지 7 초과이다. 따라서, 한 부류로서 CETP 억제제의 소수성 및 불용성은 경구 전달을 위해 특정한 문제점을 제기한다. 약물의 실제량을 경구 투여함으로써 혈중 약물의 치료량을 달성하려면 위장액중 약물의 농도가 상당히 향상되어야 하고, 생체 이용률도 크게 향상되어야 한다. 위장액중 약물 농도의 이러한 향상은, 목적하는 혈중 농도를 달성하기 위해 전형적으로 약 10배 이상, 종종 약 50배 이상, 심지어는 약 20배 이상으로 요구된다. 놀랍게도, 본 발명의 분산액은 약물 농도 및 생체 이용률에서 목적하는 상당한 향상을 갖는다는 것이 입증되었다.
통상적으로 알려진 바와는 달리, 일반적으로 용해도가 감소하고 소수성이 증가함에 따라 CETP 억제제에 대한 수성 농도 및 생체 이용률에서의 상대적인 정도로 향상된다. 사실상, 본 발명자는 본질적으로 이들 CETP 억제제의 하위부류를 비수용성이고, 고도로 소수성이고, 일군의 물리적 특성에 의해 특징지워지는 것으로 인식하였다. 이 하위부류는 본 발명의 조성물을 사용하여 제형화하는 경우에 수성 농도 및 생체 이용률에서 급격한 향상을 나타낸다.
본질적으로 불용성이고 소수성인 CETP 억제제의 이 하위부류의 제 1특성은 매우 낮은 수용성이다. 극히 낮은 수용성은 생리학적으로 적합한 pH(1 내지 8의 pH)에서의 최소 수용성이 약 10㎍/㎖ 미만, 바람직하게는 1㎍/㎖ 미만임을 의미한다.
제 2 특성은 매우 높은 투여량 대 용해도의 비이다. 매우 낮은 용해도는 종종 약물이 통상적인 방식으로 경구 투여되는 경우에 위장관의 액으로부터 약물이 불량하게 흡수되거나 느리게 흡수된다. 극히 낮은 용해도 약물의 경우, 투여량(경구 투여된 약물의 질량)이 증가함에 따라 불량한 흡수는 일반적으로 점진적으로 매우 어렵게 된다. 따라서, 본질적으로 불용성이고 소수성인 CETP 억제제의 이 하위부류의 제 2 특성은 매우 높은 투여량(㎎ 단위) 대 용해도(㎎/㎖)의 비이다. "매우 높은 투여량 대 용해도의 비"란 용어는 투여량 대 용해도의 비가 1,000㎖ 이상, 바람직하게는 5,000㎖이상, 더욱 바람직하게는 10.000㎖이상의 값을 갖는다는 것을 의미한다.
본질적으로 불용성이고 소수성인 CETP 억제제의 이 하위부류의 제 3 특성은 이들이 극 소수성이라는 것이다. 극 소수성은 약물의 Clog P 값이 4.0 이상의 값, 바람직하게는 5.0 이상의 값, 더욱 바람직하게는 5.5 이상의 값을 갖는다는 것을 의미한다.
본질적으로 불용성인 CETP 억제제의 이 하위부류의 제 4 특성은 이들이 저융 점을 갖는다는 것이다. 일반적으로, 이 하위부류의 약물은 약 150℃이하, 바람직하게는 140℃ 이하의 융점을 가질 것이다.
주로, 이들 4개의 특성의 일부 또는 모두의 결과로서 이 하위 부류의 CETP 억제제는 전형적으로 매우 낮은 절대 생체 이용률을 갖는다. 구체적으로는, 이들의 분산되지 않은 상태에서 경구 투여되는 경우에 이 하위 부류의 약물의 절대 생체 이용률은 약 10% 미만, 더욱 종종 약 5% 미만이다.
특정한 CEPT 억제제의 화학 구조를 참고하면, 본 발명에 의해 유용성을 나타내는 CETP 억제제의 한 부류는 하기 화학식 I을 갖는 옥시 치환된 4-카복시아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체로 이루어진다.
[화학식 I]
Figure 112003524836005-pct00001
상기 식에서,
RI-1이 수소, YI, WI-XI, WI-YI이고,
[여기서, WI는 카보닐, 티오카보닐, 설피닐 또는 설포닐이고,
XI는 -0-YI, -S-YI, -N(H)-YI 또는 -N-(YI)2 이고,
이때, YI은 각각의 경우에 독립적으로 ZI, 또는 연결 탄소 이외의 탄소가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 탄소가 할로와 독립적으로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 탄소가 하이드록시와 선택적으로 모노-치환되고, 상기 탄소가 옥소와 선택적으로 모노-치환되고, 상기 황이 옥소와 선택적으로 모노- 또는 디-치환되고, 상기 질소가 옥소와 선택적으로 모노- 또는 디-치환되고, 상기 탄소 쇄가 ZI과 선택적으로 모노-치환된, 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 1원 내지 10원 선형 또는 분지된 탄소 쇄이고,
ZI은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 6원 고리, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 독립적으로 결합된 2개의 접합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 6원 고리로 이루어진 비사이클릭 고리이고,
상기 ZI 치환기는 선택적으로 할로, (C2-C6)알케닐, (C1-C6 )알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복실, (C 1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 선택적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복실, (C1-C6)알 킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 또한 선택적으로 1 내지 9개의 불소와 치환된다.]
RI-3이 수소 또는 QI이고,
[여기서, QI은 연결 탄소 이외의 탄소가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 탄소가 선택적으로 할로와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 하이드록시와 모노-치환되고, 상기 탄소가 옥소와 선택적으로 모노-치환되고, 상기 황이 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 질소가 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 탄소 쇄가 선택적으로 VI와 모노-치환된, 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 1원 내지 6원 선형 또는 분지된 탄소 쇄이고,
VI는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 8원 고리, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 독립적으로 결합된 2개의 접합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 6원 고리로 이루어진 비사이클릭 고리이고,
상기 VI 치환기는 선택적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6 )알케닐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카바모일, 모노-N- 또 는 디-N,N-(C1-C6)알킬카바모일, 카복실, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-치환되며, 이때 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환기는 선택적으로 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복실, (C1-C 6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 또는 ((C2-C6)알케닐 치환기는 또한 선택적으로 1 내지 9개의 불소와 치환된다.]
RI-4는 QI-1 또는 VI-1이고,
[여기서, QI-1은 연결 탄소 이외의 탄소가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 탄소가 선택적으로 할로 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 하이드록시와 모노-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 옥소와 모노-치환되고, 상기 황이 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 질소가 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 탄소 쇄가 선택적으로 VI-1과 모노-치환된, 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 1원 내지 6원 선형 또는 분지된 탄소 쇄이고,
VI-1은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 6원 고리이고,
상기 VI-1 치환기는 선택적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6 )알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-치환되며, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 선택적으로 옥소와 모노-치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 또한 선택적으로 1 내지 9개의 불소와 치환된다.]
RI-3이 VI를 함유하거나 RI-4가 VI-1을 함유해야 하고, RI-5 , RI-6, RI-7 및 RI-8이 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 옥시이며, 이때 상기 옥시는 TI, 또는 연결 탄소 이외의 탄소가 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자와 치환될 수 있고, 상기 탄소가 선택적으로 할로와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 하이드록시와 모노-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 옥소와 모노-치환되고, 상기 황이 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 질소가 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 탄소 쇄가 선택적으로 TI와 모노-치환된, 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 1원 내지 12원 선형 또는 분지된 탄소 쇄로 치환된다.
[여기서, TI는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 8원 고리, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 독립적으로 결합된 2개의 접합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불 포화 3원 내지 6원 고리로 이루어진 비사이클릭 고리이고,
상기 TI 치환기는 선택적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6 )알케닐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C 1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 선택적으로 하이드록시, (C1 -C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C1-C 6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 또한 선택적으로 1 내지 9개의 불소와 치환된다.]
화학식 I의 화합물 및 이의 제조 방법은 일반적으로 허여된 미국 특허 제 6,140,342 호, 미국 특허 제 6,362,198 호 및 유럽 특허 공개공보 제 987251 호에 개시되어 있으며, 이들 모두는 모든 목적을 위해 본원에서 전체가 참고로 인용된다.
바람직한 실시태양에서, CETP 억제제는 화학식 I의 하기 화합물중 하나로부터 선택된다.
[2R,4S] 4-[(3,5-디클로로-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르,
[2R,4S] 4-[(3,5-디니트로-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2메틸-3,4-디 하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르,
[2R,4S] 4-[(2,6-디클로로-피리딘-4-일메틸)-메톡시카보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르,
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르,
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6-메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르,
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-7-메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르,
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르,
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-에톡시카보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르,
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 2,2,2-트리플루오로에틸에스테르,
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 프로필 에스테르,
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 t-부틸 에스테르,
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메톡시-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르,
[2R,4S] (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-부티릴-6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4-일)-카밤산 메틸 에스테르,
[2R,4S] (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-부틸-6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4-일)-카밤산 메틸 에스테르, 및
[2R,4S] (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[1-(2-에틸-부틸)-6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4-일]-카밤산 메틸 에스테르, 염산염.
본 발명에서 유용성을 나타내는 다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 II를 갖는 4-카복시아미노-2-메틸-1,2,3,4,-테트라하이드로퀴놀린, 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체로 이루어진다:
[화학식 II]
Figure 112003524836005-pct00002
상기 식에서,
RII-1은 수소, YII, WII-XII 또는 WII-YII 이고,
[여기서, WII는 카보닐, 티오카보닐, 설피닐 또는 설포닐이고,
XII는 -O-YII, -S-YII, -N(H)-YII 또는 -N-(YII) 2이고,
YII는 각각의 경우에 독립적으로 ZII, 또는 연결 탄소 이외의 탄소가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자와 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 탄소가 선택적으로 할로와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 하이드록시와 모노-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 옥소와 모노-치환되고, 상기 황이 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 질소가 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 탄소 쇄가 선택적으로 ZII와 모노-치환된, 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 1원 내지 10원 선형 또는 분지된 탄소 쇄이고,
ZII는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택 적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 12원 고리, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 독립적으로 결합된 2개의 접합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 8원 고리로 이루어진 비사이클릭 고리이고,
상기 ZII 치환기는 선택적으로 할로, (C2-C6)알케닐, (C1-C 6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C 1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 선택적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 (C1-C6)알킬은 또한 선택적으로 1 내지 9개의 불소와 치환된다.]
RII-3은 수소 또는 QII이고,
[여기서, QII는 연결 탄소 이외의 탄소가 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 치환될 수 있고, 상기 탄소가 선택적으로 할로와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 하이드록시와 모노-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 옥소와 모노-치환되고, 상기 황이 선택적으로 옥 소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 질소가 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 탄소 선택적으로 쇄가 VII와 모노-치환된, 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 1원 내지 6원 선형 또는 분지된 탄소 쇄이고,
VII는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 12원 고리, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 독립적으로 결합된 2개의 접합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 6원 고리로 이루어진 비사이클릭 고리이고,
상기 VII 치환기는 선택적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6 )알케닐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복사모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬카복사모일, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디-, 트리-, 또는 테트라-치환되며, 이때 상기 ((C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환기는 선택적으로 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C 1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되거나, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환기는 선택적으로 1 내지 9개의 불소와 치환된다.]
RII-4는 QII-1 또는 VII-1이고,
[여기서, QII-1은 연결 탄소 이외의 탄소가 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자와 치환될 수 있고, 상기 탄소가 선택적으로 할로와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 하이드록시와 모노-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 옥소와 모노-치환되고, 상기 황이 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 질소가 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 탄소 쇄가 선택적으로 VII-1과 모노-치환된, 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 1원 내지 6원 선형 또는 분지된 탄소 쇄이고,
VII-1은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 1원 내지 6원 고리이고,
상기 VII-1 치환기는 선택적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C 6)알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-치환되며, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 선택적으로 옥소와 모노-치환되고, 상기 ((C1-C6)알킬 치환기는 선택적으로 1 내지 9개의 불소로 치환된다.]
RII-3이 VII를 함유하거나 RII-4가 VII-1을 함유해야 하고, RII-5, RII-6, RII-7 및 RII-8이 각각 독립적으로 수소, 단일결합, 니트로 또는 할로이며, 이때 상기 단일 결합은 TII, 또는 탄소가 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자와 치환될 수 있고, 상기 탄소가 선택적으로 할로와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 하이드록시와 모노-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 옥소와 모노-치환되고, 상기 황이 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 질소가 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 TII와 모노-치환된, 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 (C1-C12) 선형 또는 분지된 탄소 쇄와 치환된다.
[여기서, TII는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 12원 고리, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 독립적으로 결합된 2개의 접합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 6원 고리로 이루어진 비사이클릭 고리이고,
상기 TII 치환기는 선택적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6 )알케닐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C 1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 선택적으로 하이드록시, (C1 -C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C1-C 6)알킬옥시카 보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 또한 선택적으로 1 내지 9개의 불소와 치환된다.]
단, 치환기 RII-5, RII-6, RII-7 및 RII-8중 하나 이상은 수소가 아니고, 옥시를 통해 퀴놀린 잔기에 연결되지 않는다.
화학식 II의 화합물 및 이의 제조 방법은 통상적으로 허여된 미국 특허 제 6,147,090 호, 2000년 9월 27일자로 출원된 미국 특허출원 제 09/671,400 호 및 국 공개공보 제 WO 00/17166 호에 개시되어 있고, 이들 모두는 모든 목적을 위해 본원에서 전체가 참고로 인용된다.
바람직한 실시태양에서, CETP 억제제는 화학식 II의 하기 화합물중 하나로부터 선택된다:
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-메틸-7-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르,
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-7-클로로-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르,
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6-클로로-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르,
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2,6,7-트리메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르,
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6,7-디에틸-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르,
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6-에틸-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르,
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르, 및
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르.
본 발명에서 유용성을 나타내는 다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 III을 갖는 고리 모양의 4-카복시아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체로 이루어진다:
[화학식 III]
Figure 112003524836005-pct00003
상기 식에서,
RIII-1이 수소, YIII, WIII-XIII 또는 WIII-YIII 이고,
[여기서, WIII은 카보닐, 티오카보닐, 설피닐 또는 설포닐이고,
XIII은 -O-YIII, -S-YIII, -N(H)-YIII 또는 -N-(YIII) 2이고,
YIII은 각각의 경우에 독립적으로 ZIII, 또는 연결 탄소 이외의 탄소가 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자와 치환될 수 있고, 상기 탄소가 선택적으로 할로와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 하이드록시와 모노-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 옥소와 모노-치환되고, 상기 황이 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 질소가 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 탄소 쇄가 선택적으로 VIII와 모노-치환된, 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 1원 내지 10원 선형 또는 분지된 탄소 쇄이고,
ZIII는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 12원 고리, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 독립적으로 결합된 2개의 접합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 6원 고리로 이루어진 비사이클릭 고리이고,
상기 VIII 치환기는 선택적으로 할로, (C2-C6)알케닐, (C1-C 6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C 1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 선택적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 (C1-C6)알킬은 선택적으로 1 내지 9개의 불소와 치환된다.]
RIII-3이 수소 또는 QIII이고,
[여기서, QIII은 연결 탄소 이외의 탄소가 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자와 치환될 수 있고, 상기 탄소가 선택적으로 할로와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 하이드록시와 모노-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 옥소와 모노-치환되고, 상기 황이 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 질소가 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 탄소 쇄가 선택적으로 VIII와 모노-치환된, 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 1원 내지 6원 선형 또는 분지된 탄소 쇄이고,
VIII는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 12원 고리, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 독립적으로 결합된 2개의 접합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 6원 고리로 이루어진 비사이클릭 고리이고,
상기 VVIII 치환기는 선택적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C 6)알케닐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복사모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬카복사모일, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디-, 트리-, 또는 테트라-치환되며, 이때 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환기는 선택적으로 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C1-C 6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되거나, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐은 선택적으로 1 내지 9개의 불소와 치환된다.]
RIII-4가 QIII-1 또는 VIII-1이고,
[여기서, QIII-1은 연결 탄소 이외의 탄소가 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자와 치환될 수 있고, 상기 탄소가 선택적으로 할로와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 하이드록시와 모노-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 옥소와 모노-치환되고, 상기 황이 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 질소가 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 탄소 쇄가 선택적으로 VIII-1과 모노-치환된, 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 1원 내지 6원 선형 또는 분지된 탄소 쇄이고,
VIII-1은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 6원 고리이고,
상기 VIII-1 치환기는 선택적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C 6)알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디-, 트리-, 또는 테트라-치환되며, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 선택적으로 옥소와 모노-치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 선택적으로 1 내지 9개의 불소를 갖는다.]
RIII-3이 VIII를 함유하거나 RIII-4가 VIII-1을 함유해야 하고, RIII-5와 RIII-6, 또는 RIII-6과 RIII-7 및/또는 RIII-7과 RIII-8이 함께 결합하여 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된, 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화되거나 완전 불포화된 하나 이상의 4원 내지 8원 고리를 형성하고,
RIII-5와 RIII-6, 또는 RIII-6과 RIII-7 및/또는 RIII-7 과 RIII-8에 의해 형성된 상기 고리 또는 고리들은 선택적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬설포닐, (C2-C6)알케닐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 선택적으로 하이드록 시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 선택적으로 1 내지 9개의 불소를 갖고,
단, 경우에 따라 하나 이상의 고리를 형성하지 않는 RIII-5, RIII-6, RIII-7 및/또는 RIII-8은 각각 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알콕시 또는 ((C1-C6 )알킬이며, 이때 상기 (C1-C6)알킬은 선택적으로 1 내지 9개의 불소를 갖는다.
화학식 III의 화합물 및 이의 제조 방법은 통상적으로 허여된 미국 특허 제 6,147,089 호, 미국 특허 제 6,310,075 호 및 1999년 9월 14일자로 출원된 유럽 특허출원 제 99307240.4 호에 개시되어 있으며, 이들 모두는 모든 목적을 위해 본원에서 전체가 참고로 인용된다.
바람직한 실시태양에서, CETP 억제제는 화학식 III의 하기 화합물중 하나로부터 선택된다:
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-사이클로펜타[g]퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르,
[6R,8S] 8-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6-메틸-3,6,7,8-테트라하이드로-1H-2-티아-5-아자-사이클로펜타[b]나프탈렌-5카복실산 에틸 에스테르,
[6R,8S] 8-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6-메틸-3,6,7,8-테트라하이드로-2H-푸로[2,3-g]퀴놀린-5-카복실산 에틸 에스테르,
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-메틸-3,4,6,8-테트라하이드로-2H-푸로[3,4-g]퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르,
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-메틸-3,4,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-벤조[g]퀴놀린-1-카복실산 프로필 에스테르,
[7R,9S] 9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-7-메틸-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로-6-아자-사이클로펜타[a]나프탈렌-6-카복실산 에틸 에스테르, 및
[6S,8R] 6-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-8-메틸-1,2,3,6,7,8-헥사하이드로-9-아자-사이클로펜타[a]나프탈렌-9-카복실산 에틸 에스테르.
본 발명에서 유용성을 나타내는 다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 IV를 갖는 4-카복시아미노-2-치환된-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 및 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체로 이루어진다:
[화학식 IV]
Figure 112003524836005-pct00004
상기 식에서,
RIV-1이 수소, YIV, WIV-XIV 또는 WIV-YIV 이고,
[여기서, RIV는 카보닐, 티오카보닐, 설피닐 또는 설포닐이고,
XIV는 -O-YIV, -S-YIV, -N(H)-YIV 또는 -N-(YIV) 2이고,
이때, YIV은 각각의 경우에 독립적으로 ZIV, 또는 연결 탄소 이외의 탄소가 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자와 치환될 수 있고, 상기 탄소가 선택적으로 할로와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 하이드록시와 모노-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 옥소와 모노-치환되고, 상기 황이 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 질소가 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 탄소 쇄가 선택적으로 VIV와 모노-치환된, 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 1원 내지 10원 선형 또는 분지된 탄소 쇄이고,
ZIV는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 8원 고리, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 독립적으로 결합된 2개의 접합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 6원 고리로 이루어진 비사이클릭 고리이고,
상기 ZIV 치환기는 선택적으로 할로, (C2-C6)알케닐, (C1-C 6)알킬, 하이드록시, (C1- C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C 1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 선택적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 (C1-C6)알킬은 또한 1선택적으로 내지 9개의 불소와 치환된다.]
RIV-2가 연결 탄소 이외의 탄소가 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자와 치환될 수 있고, 상기 탄소가 선택적으로 할로와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 옥소와 모노-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 하이드록시와 모노-치환되고, 상기 황이 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 질소가 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환된, 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 1원 내지 6원 선형 또는 분지된 탄소 쇄이거나,
RIV-2가 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 6원 고리이며, 이때 상기 RIV-2 고리는(C1-C4)알킬을 통해 선택적으로 부착되 고,
상기 RIV-2 고리는 선택적으로 할로, (C2-C6)알케닐, (C1-C 6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C 1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 선택적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 옥소 또는 (C1-C 6)알킬옥시카보닐와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고,
단, RIV-2는 메틸이 아니고,
RIV-3은 수소 또는 QIV이고,
[여기서, QIV는 연결 탄소 이외의 탄소가 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자와 치환될 수 있고, 상기 탄소가 선택적으로 할로와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 하이드록시와 모노-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 옥소와 모노-치환되고, 상기 황이 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 질소가 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 탄소 쇄가 VIV와 선택적으로 치환된 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 1원 내지 6원 선형 또는 분지된 탄소 쇄이고,
VIV는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택 적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 8원 고리, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 독립적으로 결합된 2개의 접합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 6원 고리로 이루어진 비사이클릭 고리이고,
상기 VIV 치환기는 선택적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6 )알케닐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복사모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬카복사모일, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디-, 트리-, 또는 테트라치환되며, 이때 상기 ((C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환기는 선택적으로 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C 1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환기는 또한 1 내지 9개의 불소와 선택적으로 치환된다.]
RIV-4는 QIV-1 또는 VIV-1이고,
[여기서, QIV-1은 연결 탄소 이외의 탄소가 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자와 치환될 수 있으며, 이때 상기 탄소가 선택적으로 할로와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 탄소는 선택적으로 하이드록시와 모노-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 옥소와 모노-치환되고, 상기 황이 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 질소가 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 탄소 쇄가 선택적으로 VIV-1과 모노-치환된 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 1원 내지 6원 선형 또는 분지된 탄소 쇄이고,
VIV-1은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 갖는 부분 불포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 6원 고리이고,
상기 VIV-1 치환기는 선택적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C 6)알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디-, 트리-, 또는 테트라-치환되며, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 선택적으로 옥소와 모노-치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 또한 선택적으로 1 내지 9개의 불소와 치환된다.]
RIV-3이 VIV를 함유하거나 RIV-4가 VIV-1을 함유해야 하고, RIV-5, RIV-6, RIV-7 및 RIV-8이 각각 독립적으로 수소, 단일 결합, 니트로 또는 할로이며, 이때 상기 단일 결합은 TIV, 또는 탄소가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자와 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 탄소가 선택적으로 할로와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 하이드록시와 모노-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 옥소와 모노-치환되고, 상기 황이 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 질소가 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 탄소 쇄가 선택적으로 TIV와 모노-치환된, 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 (C1-C12) 선형 또는 분지된 탄소 쇄로 치환되고,
[여기서, TIV는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 8원 고리, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 독립적으로 결합된 2개의 접합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 8원 고리로 이루어진 비사이클릭 고리이고,
상기 TIV 치환기는 선택적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6 )알케닐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C 1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 선택적으로 하이드록시, ((C1 -C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C1-C 6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 불소와 선택적으로 치환된다.]
RIV-5, RIV-6, RIV-7 및 RIV-8이 서로 결합하여 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화되거나 완전 불포화된 하 나 이상의 4원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고,
RIV-5와 RIV-6, 또는 RIV-6과 RIV-7 및/또는 RIV-7과 RIV-8에 의해 형성된 상기 고리 또는 고리들은 선택적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬설포닐, (C2-C6)알케닐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, ((C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 선택적으로 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 불소와 선택적으로 치환되고,
단, RIV-2가 카복실 또는 (C1-C4)알킬카복실인 경우에 RIV-1은 수소가 아니다.
화학식 IV의 화합물 및 이의 제조 방법은 통상적으로 허여된 미국 특허 제 6,197,786 호, 2000년 10월 10일자로 출원된 미국 특허출원 제 09/685,300 호 및 국제 공개공보 제 WO 00/17164 호에 개시되어 있으며, 이들 모두는 모든 목적을 위해 본원에서 전체가 참고로 인용된다.
바람직한 실시태양에서, CETP 억제제는 화학식 IV의 하기 화합물중 하나로부터 선택된다:
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-이소프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르,
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6-클로로-2-사이클로프로필-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르,
[2S,4S] 2-사이클로프로필-4-[(3,5-디클로로-벤질)-메톡시카보닐-아미노]- 6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르,
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-사이클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 t- 부틸 에스테르,
[2R,4R] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-사이클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르,
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-사이클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르,
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-사이클로부틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르,
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르,
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-메톡시메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르,
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산-2-하이드록시에틸 에스테르,
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-사이클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르,
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르,
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-사이클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 프로필 에스테르, 및
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2- 에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 프로필 에스테르.
본 발명에서 유용성을 나타내는 다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 V를 갖는 4-아미노 치환된-2-치환된-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 및 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성칠체 또는 입체 이성질체로 이루어진다:
[화학식 V]
Figure 112003524836005-pct00005
상기 식에서,
RV-1이 수소, YV, WV-XV 또는 WV-YV이고,
VV가 카보닐, 티오카보닐, 설피닐 또는 설포닐이고,
XV이 -O-YV, -S-YV, -N(H)-YV 또는 -N-(YV)2 이고,
[여기서, YV은 각각의 경우에 독립적으로 ZIV, 또는 연결 탄소 이외의 탄소가 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 탄소가 선택적으로 할로와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 하이드록시와 모노-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 옥소와 모노-치환되고, 상기 황이 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 질소가 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 탄소 쇄가 ZV와 선택적으로 모노-치환된, 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 1원 내지 10원 선형 또는 분지된 탄소 쇄이고,
ZV는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적 으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 8원 고리, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 독립적으로 결합된 2개의 접합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 6원 고리로 이루어진 비사이클릭 고리이고,
상기 ZV 치환기는 선택적으로 할로, (C2-C6)알케닐, (C1-C6 )알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C 1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 선택적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 불소와 선택적으로 치환되고,
RV-2는 연결 탄소 이외의 탄소가 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환될 수 있으며, 이때 상기 탄소가 선택적으로 할로와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 옥소와 모노-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 하이드록시와 모노-치환되고, 상기 황이 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 질소가 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 1원 내지 6원 선형 또는 분지된 탄소 쇄이거 나, RV-2는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 7원 고리이고, 상기 RV-2 고리는(C1-C4)알킬을 통해 선택적으로 부착되고,
상기 RV-2 고리는 선택적으로 할로, (C2-C6)알케닐, (C1-C6 )알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C1-C 6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 선택적으로 할로, 하이드록시, (C1 -C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 옥소 또는 (C1-C6)알킬옥시카보닐과 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된다.]
RV-3은 수소 또는 QV이고,
[여기서, QIV는 연결 탄소 이외의 탄소가 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 탄소가 선택적으로 할로와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 하이드록시와 모노-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 옥소와 모노-치환되고, 상기 황이 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 질소가 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 탄소 쇄가 VV와 선택적으로 치환된, 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 1원 내지 6원 선형 또는 분지된 탄소 쇄이고,
VV는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 8원 고리, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 독립적으로 결합된 2개의 접합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 6원 고리로 이루어진 비사이클릭 고리이고,
상기 VV 치환기는 선택적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6 )알케닐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복사모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬카복사모일, 카복시, ((C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디-, 트리-, 또는 테트라치환되며, 이때 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환기는 선택적으로 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C1-C 6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환기는 또한 1 내지 9개의 불소와 선택적으로 치환된다.]
RV-4가 시아노, 포르밀, WV-1QV-1, WV-1VV-1, (C 1-C4)알킬렌VV-1 또는 VV-2이고,
[여기서, WV-1은 카보닐, 티오카보닐, SO 또는 SO2이고,
QV-1은 탄소가 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 탄소가 선택적으로 할로와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 하이드록시와 모노-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 옥소와 모노-치환되고, 상기 황이 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 질소가 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 탄소 쇄가 VV-1과 선택적으로 치환된, 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 1원 내지 6원 선형 또는 분지된 탄소 쇄이고,
VV-1은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 6원 고리, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 독립적으로 결합된 2개의 접합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 6원 고리로 이루어진 비사이클릭 고리이고,
상기 VV-1 치환기는 선택적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6 )알콕시, 하이드록시, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1 -C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디-, 트리-, 또는 테트라-치환되며, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 옥소와 선택적으로 모노-치환되고, 상기 (C1-C6 )알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 불소와 선택적으로 치환되고,
VV-2는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유 하는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5원 내지 7원 고리이고,
상기 VV-2 치환기는 선택적으로 할로, (C1-C2)알킬, (C1-C2 )알콕시, 하이드록시 또는 옥소와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 상기 (C1-C2)알킬은 선택적으로 1 내지 5개의 불소를 갖는다.]
RV-4는 C4 질소에 직접 연결된 옥시카보닐을 함유하지 않고,
RV-3이 VV를 함유하거나 RV-4가 VIV-1을 함유해야 하고, RV-5 , RV-6, RV-7 및 RV-8이 독립적으로 수소, 단일 결합, 니트로 또는 할로이며, 이때 상기 단일 결합은 TV, 또는 탄소가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 탄소 원자가 선택적으로 할로와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 하이드록시와 모노-치환되고, 상기 탄소가 선택적으로 옥소와 모노-치환되고, 상기 황이 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 질소가 선택적으로 옥소와 모노- 또는 디-치환되고, 상기 탄소 쇄가 TV와 선택적으로 모노-치환된, 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 (C1-C12) 선형 또는 분지된 탄소 쇄로 치환되고,
TV는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 12원 고리, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 독립적으로 결합된 2개의 접합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 6원 고리로 이루어진 비사이클릭 고리이고,
상기 TV 치환기는 선택적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6 )알케닐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C 1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 선택적으로 하이드록시, (C1 -C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C1-C 6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 불소를 선택적으로 갖는다.]
RV-5, RV-6, RV-7 및 RV-8은 또한 서로 결합하여 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는, 부분 포화 또는 완전 불포화 4원 내지 8원 고리인 하나 이상의 고리를 형성할 수 있고,
RV-5와 RV-6, 또는 RV-6과 RV-7 및/또는 RV-7과 RV-8에 의해 형성된 상기 고리들은 선택적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬설포닐, (C2-C 6)알케닐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C1-C 6)알킬옥시카 보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 선택적으로 하이드록시, (C1-C 6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C1-C6 )알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노와 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 또한 선택적으로 1 내지 9개의 불소를 갖는다.
화학식 V의 화합물 및 이의 제조 방법은 통상적으로 허여된 미국 특허 제 6,140,343 호, 2000년 9월 27일자로 출원된 미국 특허출원 제 09/671,221 호 및 국제 공개공보 제 WO 00/17165 호에 개시되어 있으며, 이들 모두는 모든 목적을 위해 본원에서 전체가 참고로 인용된다.
바람직한 실시태양에서, CETP 억제제는 화학식 V의 하기 화합물중 하나로부터 선택된다:
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-사이클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르,
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-사이클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 프로필 에스테르,
[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-사이클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 t-부틸 에스테르,
[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루 오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르,
[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르,
[2S,4S] 4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-우레이도]-2-사이클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르,
[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르,
[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메톡시메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르,
[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-사이클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 프로필 에스테르,
[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-사이클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르,
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르,
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르,
[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-사이클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르,
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-에틸-6-트리플루 오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르,
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-사이클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르,
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르, 및
[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르.
본 발명에서 유용성을 나타내는 다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 VI을 갖는 사이클로알카노-피리딘, 및 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체로 이루어진다:
[화학식 VI]
Figure 112003524836005-pct00006
상기 식에서,
AVI는 할로겐, 니트로, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 7개 이하의 탄소 원자를 각각 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 하이드록시알킬 또는 알콕시의 형태, 또는 화학식 -BNRVI-3RVI-4에 따른 기의 형태로 4개 이하의 동일하거나 상이한 치환기와 선택적으로 치환된, 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유 하는 아릴을 나타내며, 이때, RVI-3 및 RVI-4는 동일하거나 상이하고, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 수소, 페닐, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고,
DVI는 페닐, 니트로, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시와 선택적으로 치환된 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴, 또는 화학식 RVI-1-LVI-,
Figure 112003524836005-pct00007
, 또는 RVI-9-TVI-VVI-XVI에 따른 라디칼을 나타내며, 이때, RVI-5, RVI-6 및 RVI-9는 서로 독립적으로 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자, 또는 일련의 S, N 및/또는 O로부터 4개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원, 선택적으로 벤조-축합되거나, 포화되거나 또는 불포화된 모노-, 비- 또는 트리-사이클릭 헤테로사이클을 함유하는 아릴을 나타내며, 이때 상기 고리는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 하이드록실, 시아노, 카복실, 트리플루오로메톡시, 6개 이하의 탄소 원자를 각각 함유하는 직쇄 또는 분지된 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시 또는 알콕시카보닐, 6 내지 10개의 탄소 원자를 각각 함유하는 아릴 또는 트리플루오로메틸-치환된 아릴, 또는 일련의 S, N 및/또는 O로부터의 3개 이상의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 벤조-축합된, 방향족 5원 내지 7원 헤테로사이클의 형태, 및/또는 화학식 BORVI-10, -SRVI-11, -SO2RVI-12 또는 BNRVI-13RVI-14에 따른 기의 형태로 질소 함유 고리의 경우에 N 작용을 통해서만 5개 이하의 동일하거나 상이한 치환기와 선택적으로 치환되고,
[여기서, RVI-10, RVI-11 및 RVI-12는 서로 독립적으로 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내며, 이어 이는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 페닐, 할로겐 또는 직쇄 또는 분지된 알킬의 형태로 2개 이하의 동일하거나 상이한 치환기와 치환되고,
RVI-13 및 RVI-14는 동일하거나 상이하고, 상기에서 주어진 RVI-13 및 R VI-14의 의미를 갖거나,
RVI-15 및/또는 RVI-16은 화학식
Figure 112003524836005-pct00008
또는
Figure 112003524836005-pct00009
에 따른 라디칼을 의미하고,
RVI-7은 수소 또는 할로겐을 의미하고,
RVI-8은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 트리플루오로메톡시, 6개 이하의 탄소 원자를 각각 함유하는 직쇄 또는 분지된 알콕시 또는 알킬, 또는 화학식 -NRVI-15RVI-16에 따른 라디칼을 의미하고,
이때, RVI-15 및 RVI-16은 동일하거나 상이하고, 상기에서 주어진 RVI-13 및 RVI-14의 의미를 갖거나,
RVI-7 및 RVI-8은 함께 화학식 =O 또는 =NRVI-17에 따른 라디칼을 형성하고,
RVI-17은 수소 또는 6개 이하의 탄소 원자를 각각 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬, 알콕시 또는 아실을 나타내고,
LVI는 2개 이상의 하이드록실기와 선택적으로 치환된, 8개 이하의 탄소 원자를 각각 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄를 의미하고,
TVI 및 XVI는 동일하거나 상이하고, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 의미하고,
TVI 또는 XVI는 단일 결합을 의미하고,
VVI는 산소 또는 황 원자 또는 BNRVI-18 기를 의미하며, 이때 RVI-18은 수소, 또는 6개 이하의 탄소 원자 또는 페닐을 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬을 의미하고,
EVI는 3 내지 8개의 탄소 원자 또는 하이드록실을 함유하는 사이클로알킬, 또는 페닐과 선택적으로 치환되고, 할로겐 또는 트리플루오로메틸와 선택적으로 치환된, 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬, 또는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬을 의미하고,
RVI-1 및 RVI-2은 함께 카보닐기 및/또는 화학식
Figure 112003524836005-pct00010
또는
Figure 112003524836005-pct00011
에 따른 라디칼과 치환되어야 하는, 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 형성하고,
이때, a 및 b는 동일하거나 상이하고, 1, 2 또는 3의 수를 의미하고,
RVI-19는 수소 원자, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 실릴알킬, 또는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬을 의미하고,
하이드록실, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알콕시 또는 페닐과 선택적으로 치환되고, 이어 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 페닐 또는 테트라졸-치환된 페닐, 및 화학식 BORVI-22에 따른 기와 선택적으로 치환된 알킬과 치환될 수 있고,
이때, RVI-22는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 아실, 또는 벤질을 의미하거나,
RVI-19는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 트리플루오로메톡시, 또는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 플루오로아실과 선택적으로 치환된, 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 아실, 또는 벤조일을 의미하고,
RVI-20 및 RVI-21은 동일하거나 상이하고, 수소, 페닐, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬을 의미하거나,
RVI-20 및 RVI-21은 함께 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리를 형성하고, 형성된 카보사이클릭 고리는 트리플루오로메틸, 하이드록실, 니트릴, 할로겐, 카복실, 니트로, 아지도, 시아노, 3 내지 7개의 탄소 원자를 각각 함유하는 사이클로알킬 또는 사이 클로알킬옥시, 6개 이하의 탄소 원자를 각각 함유하는 직쇄 또는 분지된 알콕시카보닐, 알콕시 또는 알킬티오, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬의 형태로 6개 이하의 동일하거나 상이한 치환기와 또한 선택적으로 통일한 탄소에서 선택적으로 치환되고, 이는 이어 하이드록실, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 벤조일, 4개 이하의 탄소 원자를 각각 함유하는 직쇄 또는 분지된 알콕시, 옥시아실 또는 카복실 및/또는 페닐의 형태로 2개 이하의 동일하거나 상이한 치환기와 치환되고, 이어 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시와 치환될 수 있고/있거나, 형성된 카보사이클릭 고리는 페닐, 벤조일, 티오페닐 또는 설포닐벤질의 형태로 5개 이하의 동일하거나 상이한 치환기와 또한 동일한 탄소에서 선택적으로 치환되고, 이는 이어 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 니트로와 선택적으로 치환되고/되거나, 화학식
Figure 112003524836005-pct00012
, -SO2-C6H5-(CO)dNRVI-23RVI-24 또는 =0에 따른 라디칼의 형태로 선택적으로 치환되고,
이때, c는 1, 2, 3 또는 4의 수이고,
d는 0 또는 1의 수이고,
RVI-23 및 RVI-24는 동일하거나 상이하고, 수소, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬, 벤질 또는 페닐을 의미하고, 이는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 페닐 또는 니트로의 형태로 2개 이하의 동일하거나 상이한 치환기와 선택적으로 치환되고/되거나 형성 된 카보사이클릭 고리는 화학식
Figure 112003524836005-pct00013
또는
Figure 112003524836005-pct00014
에 따른 스피로-연결된 라디칼과 선택적으로 치환되고,
이때, WVI는 산소 원자 또는 황 원자를 의미하고,
YVI 및 YVI는 함께 2원 내지 6원 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 형성하고,
e는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수이고,
f는 1 또는 2의 수이고,
RVI-25, RVI-26, RVI-27, RVI-28, RVI-29, RVI-30 및 RVI-31은 동일하거나 상이하고, 수소, 트리플루오로메틸, 페닐, 할로겐, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 각각 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 알콕시를 의미하거나,
RVI-25와 RVI-26, 또는 RVI-27과 RVI-28은 각각 함께 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬 쇄를 의미하거나,
RVI-25와 RVI-26, 또는 RVI-27과 RVI-28은 각각 함께 화학식
Figure 112003524836005-pct00015
에 따른 라디칼을 형성하고,
이때
WVI는 상기에서 주어진 의미를 갖고,
g는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7인 수이고,
RVI-32 및 RVI-33은 함께 산소, 또는 화학식 SO, SO2 또는 BNRVI-34 에 따른 황 원자 또는 기를 함유하는 3원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
이때, RVI-34는 5(6H)-퀴놀론, 3-벤조일-7,8-디하이드로-2,7,7-트리메틸-4-페닐을 제외한, 수소 원자, 페닐, 벤질, 또는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬, 및 이의 염 및 N 산화물을 의미한다.]
화학식 VI의 화합물 및 이의 제조 방법은 유럽 특허출원 제 EP 818448 A1 호, 미국 특허 제 6,207,671 호 및 미국 특허 제 6,069,148 호에 개시되어 있으며, 이들 모두는 모든 목적을 위해 본원에서 전체가 참고로 인용된다.
바람직한 실시태양에서, CETP 억제제는 화학식 VI의 하기 화합물중 하나로부터 선택된다:
2-사이클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)-4,6,7,8-테트라하이드로-1H-퀴놀린-5-온,
2-사이클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)-7,8-디하이드로-6H-퀴놀린-5-온,
[2-사이클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메타논,
[5-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-사이클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메타논,
[5-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-사이클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메탄올,
5-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-사이클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸페닐)-메틸]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린, 및
2-사이클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸페닐)-메틸]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올.
본 발명에서 유용성을 나타내는 다른 부류의 CETP 억제제는 화학식 VII을 갖는 치환된-피리딘, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체로 이루어진다:
[화학식 VII]
Figure 112003524836005-pct00016
상기 식에서,
RVII-2 및 RVII-6은 수소, 하이드록시, 알킬, 플루오르화 알킬, 플루오르화 아르알킬, 클로로플루오르화 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알콕시알킬 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
단, RVII-2 및 RVII-6중 하나 이상이 플루오르화 알킬, 클로로플루오르화 알킬 또는 알콕시알킬이고,
RVII-3은 하이드록시, 아미도, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 하이드록시메틸, -CHO, -CO2RVII-7(여기서, RVII-7은 수소, 알킬 및 시아노알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨) 및
Figure 112003524836005-pct00017
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
[여기서, RVII-15a는 하이드록시, 수소, 할로겐, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RVII-16a는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알콕시 및 트리알킬실릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.]
RVII-4는 수소, 하이드록시, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알케닐, 사이클로알케닐알케닐, 아르알케닐, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클릴알케닐, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알카노일옥시, 알켄노일옥시, 알키노일옥시, 아릴로일옥시, 헤테로아로일옥시, 헤테로사이클릴로일옥시, 알콕시카보닐, 알켄옥시카보닐, 알킨옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로사이클릴옥시카보 닐, 티오, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알케닐티오, 알킬티오알킬, 알케닐티오알킬, 알키닐티오알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로사이클릴티오알킬, 알킬티오알케닐, 알케닐티오알케닐, 알키닐티오알케닐, 아릴티오알케닐, 헤테로아릴티오알케닐, 헤테로사이클릴티오알케닐, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클릴아미노, 아릴디알킬아미노, 디아릴아미노, di헤테로아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬헤테로아릴아미노, 아릴헤테로아릴아미노, 트리알킬실릴, 트리알케닐실릴, 트리아릴실릴, -CO(O)N(RVII-8aRVII-8b)(여기서, RVII-8a 및 RVII-8b는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴, -SO2RVIl-9로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 RVIl-9 는 하이드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨), -OP(O)(PRVII-10a)(ORVII-10b)(여기서, RVII-10a 및 RVII-10b는 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨), 및 -OP(S)(ORVII-11a)(ORVII-11b)(여기서, R VII-11a 및 RVII-11b는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RVII-5는 수소, 하이드록시, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알킬카보닐옥시알킬, 알케닐카보닐옥시알킬, 알키닐카보닐옥시알킬, 아릴카보닐옥시알킬, 헤테로아릴카보닐옥시알킬, 헤테로사이클릴카보닐옥시알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알케닐, 사이클로알케닐알케닐, 아르알케닐, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클릴알케닐, 알킬티오알킬, 사이클로알킬티오알킬, 알케닐티오알킬, 알키닐티오알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로사이클릴티오알킬, 알킬티오알케닐, 알케닐티오알케닐, 알키닐티오알케닐, 아릴티오알케닐, 헤테로아릴티오알케닐, 헤테로사이클릴티오알케닐, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬, 알킨옥실알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클릴옥시알킬, 알콕시알케닐, 알켄옥시알케닐, 알킨옥시알케닐, 아릴옥시알케닐, 헤테로아릴옥시알케닐, 헤테로사이클릴옥시알케닐, 시아노, 하이드록시메틸,-CO2RVII-14(여기서, RVII-14는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);
Figure 112003524836005-pct00018
(여기서, RVII-15b는 하이드록시, 수소, 할로겐, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 아로일옥시 및 알킬설포닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, RVII-16b는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알콕시 및 트리알킬실릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨);
Figure 112003524836005-pct00019
(여기서, RVII-17 및 RVII-18은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);
Figure 112003524836005-pct00020
(여기서, RVII-19는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -SRVII-20, -ORVII-21 및 BRVII-22CO2RV II-23으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 -SRVII-20은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노알킬, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 아미노아릴, 아미노헤테로아릴, 아미노헤테로사이클릴, 알킬헤테로아릴아미노 및 아릴헤테로아릴아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, RVII-21은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, RVII-22는 알킬렌 또는 아릴렌으로이루어진 군으로부터 선택되고, RVII-23은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);
Figure 112003524836005-pct00021
(여기서, RVII-24는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알케닐 및 아르알키닐로 이루어진 군으로부터 선택됨);
Figure 112003524836005-pct00022
(여기서, RVII-25는 헤테로사이클릴인데닐임);
Figure 112003524836005-pct00023
(여기서, RVII-26 및 RVII-27은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);
Figure 112003524836005-pct00024
(여기서, RVII-28 및 RVII-29는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);
Figure 112003524836005-pct00025
(여기서, RVII-30 및 RVII-31은 독립적으로 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로사이클릴옥시임);
Figure 112003524836005-pct00026
(여기서, RVII-32 및 RVII-33은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);
Figure 112003524836005-pct00027
(여기서, RVII-36은 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아 릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);
Figure 112003524836005-pct00028
(여기서, RVII-37 및 RVII-38은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);
Figure 112003524836005-pct00029
(여기서, RVII-39는 수소, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오 및 헤테로사이클릴티오로 이루어진 군으로부터 선택되고, RVII-40은 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴, 할로헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴알콕시, 헤테로사이클릴알켄옥시, 헤테로사이클릴알킨옥시, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오 및 헤테로사이클릴티오로 이루어진 군으로부터 선택됨), -N=RVII-41(여기서, RVII-41은 헤테로사이클릴인데닐임);
Figure 112003524836005-pct00030
(여기서, RVII-42는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, RVII-43은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴 및 할로헤테로 사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);
Figure 112003524836005-pct00031
(여기서, RVII-44는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨); -N=S=O; -N=C=S; -N=C=O; -N3; 및 -SRVII-45(여기서, RVII-45는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴, 할로헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알케닐, 사이클로알케닐알케닐, 아르알케닐, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클릴알케닐, 알킬티오알킬, 알케닐티오알킬, 알키닐티오알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로사이클릴티오알킬, 알킬티오알케닐, 알케닐티오알케닐, 알키닐티오알케닐, 아릴티오알케닐, 헤테로아릴티오알케닐, 헤테로사이클릴티오알케닐, 아미노카보닐알킬, 아미노카보닐알케닐, 아미노카보닐알키닐, 아미노카보닐아릴, 아미노카보닐헤테로아릴 및 아미노카보닐헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨); -SRVII-46 및 -CH2RVII-47(여기서, R VII-46은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, RVII-47은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);
Figure 112003524836005-pct00032
(여기서, RVII-48은 수소, 알킬, 사이클로알 킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, RVII-49는 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴 및 할로헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);
Figure 112003524836005-pct00033
(여기서, RVII-50은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨);
Figure 112003524836005-pct00034
(여기서, RVII-51은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴 및 할로헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및
Figure 112003524836005-pct00035
(여기서, RVII-53은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
단, RVII-5가 헤테로사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우에 상응하는 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴알케닐의 헤테로사이클릴 라디칼은 8-락탐이외의 라디칼이고,
RVII-4가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, RVII-2 및 RVII-6중 하나가 트리플 루오로메틸인 경우에 기타 RVII-2 및 RVII-6은 디플루오로메틸이다.
화학식 VII의 화합물 및 이의 제조 방법은 국제 공개공보 제 WO 9941237-A1 호에 개시되어 있으며, 이는 모든 목적을 위해 본원에서 전체가 참고로 인용된다.
바람직한 실시태양에서, 화학식 VII의 CETP 억제제는 디메틸-5,5-디티오비스[2-디플루오로메틸-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딘- 카복실레이트]이다.
본 발명에서 유용성을 나타내는 다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 VIII을 갖는 치환된 비페닐, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체로 이루어진다:
[화학식 VIII]
Figure 112003524836005-pct00036
상기 식에서,
AVIII은 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내고, 이는 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해, 7개 이하의 탄소 원자를 각각 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실 또는 알콕시에 의해, 또는 화학식 -NRVIII-1RVIII-2의 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 3배 이상 선택적으로 치환되며, 이때, RVIII-1 및 RVIII-2는 동일하거나 상이하고, 수소, 페닐, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 의미하고,
DVIII은 하이드록시에 의해 치환된, 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고,
EVIII 및 LVIII은 동일하거나 상이하고, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된, 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내거나, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 나타내거나,
EVIII은 상기에서 언급된 의미를 갖고,
LVIII은 이 경우에 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내고, 이는 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시에 의해, 7개 이하의 탄소 원자를 각각 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실 또는 알콕시에 의해, 또는 화학식 -NRVIII-3RVIII-4의 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 3배 이상으로 선택적으로 치환되며, 이때 RVIII-3 및 RVIII-4는 동일하거나 상이하고, RVIII-1 및 RVIII-2의 경우에 상기에서 주어진 의미를 갖거나,
EVIII은 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내거나, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 나타내고, 이는 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해, 7개 이하의 탄소 원자를 각각 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 또는 알콕시에 의해, 또는 화학식 -NRVIII-5RVIII-6의 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 3배 이상으로 선택적으로 치환되며, 이때 RVIII-5 및 RVIII-6은 동일하거나 상이하고, RVIII-1 및 RVIII-2의 경우에 상기에서 주어진 의미를 갖거나,
LVIII은 이 경우에 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시를 나타내거나, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬옥시를 나타내고,
TVIII은 화학식 RVIII-7 -XVIII- 또는
Figure 112003524836005-pct00037
의 라디칼을 나타낸다.
[여기서, RVIII-7 및 RVIII-8은 동일하거나 상이하고, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내거나, 일련의 S, N 및/또는 O로부터의 3개 이상의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 방향족, 선택적으로 벤조-축합된, 헤테로사이클릭 화합물을 나타내고, 이는 선택적으로 동일한 방식으로 또는 상이하게 3배 이상으로 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 하이드록시 또는 카복실에 의해, 6개 이하의 탄소 원자를 각각 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 알콕시, 또는 알콕시카보닐에 의해, 또는 페닐, 페녹시 또는 티오페닐에 의해 치환되고, 이는 이어 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환될 수 있고/있거나, 고리는 화학식 -NRVIII-11 RVIII-12의 기에 의해 치환되며, 이때, RVIII-11 및 RVIII-12는 동일하거나 상이하고, RVIII-1 및 RVIII-2의 경우에 상기에서 주어진 의미를 갖고,
XVIII는 2 내지 10개의 탄소 원자를 각각 갖는 직쇄, 분지된 알킬 쇄 또는 알케닐 쇄를 의미하고, 이는 하이드록시에 의해 2배 이상으로 선택적으로 치환되고,
RVIII-9는 수소를 의미하고,
RVIII-10은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메르캅토, 트리플루오로메톡시, 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시, 또는 화학식 -NRVIII-13RVIII-14의 라디칼을 의미하며, 이때 RIII-13 및 RIII-14 는 동일하거나 상이하고, RVIII-1 및 RVIII-2의 경우에 상기에서 주어진 의미를 갖고,
RVIII-9 및 RVIII-10은 탄소 원자와 함께 카보닐기를 형성한다.]
화학식 VIII의 화합물은 국제 공개공보 제 WO 9804528 호에 개시되어 있으며, 이는 모든 목적을 위해 본원에서 전체가 참고로 인용된다.
본 발명에서 유용성을 나타내는 다른 부류의 CETP 억제제는 화학식 IX를 갖는 치환된 1,2,4-트리아졸, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체로 이루어진다:
[화학식 IX]
Figure 112003524836005-pct00038
상기 식에서,
RIX-1은 고급 알킬, 고급 알케닐, 고급 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬 및 사이클로알킬알킬로부터 선택되고,
RIX-2는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐로부터 선택되며, 이때 RIX-2는 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알콕시, 할로, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아릴, 아르알킬, 아미노설포닐, 아미노, 모노알킬아미노 및 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼과 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환되고,
RIX-3은 하이드리도, -SH 및 할로로부터 선택되고,
단, RIX-1이 고급 알킬이고, RIX-3이 BSH인 경우에 RIX-2는 페닐 또는 4-메틸페닐이 아닐 수 있다.
화학식 IX의 화합물 및 이의 제조 방법은 국제 공개공보 제 WO 9914204 호에 개시되어 있으며, 이는 모든 목적을 위해 본원에서 전체가 참고로 인용된다.
바람직한 실시태양에서, CETP 억제제는 화학식 IX의 하기 화합물로부터 선택된다:
2,4-디하이드로-4-(3-메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
2,4-디하이드로-4-(2-플루오로페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
2,4-디하이드로-4-(2-메틸페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
2,4-디하이드로-4-(3-클로로페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
2,4-디하이드로-4-(2-메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디하이드로-4-(3-메틸페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
4-사이클로헥실-2,4-디하이드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
2,4-디하이드로-4-(3-피리딜)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
2,4-디하이드로-4-(2-에톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
2,4-디하이드로-4-(2,6-디메틸페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
2,4-디하이드로-4-(4-페녹시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,4-디하이드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
4-(2-클로로페닐)-2,4-디하이드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
2,4-디하이드로-4-(4-메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
2,4-디하이드로-5-트리데실-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
2,4-디하이드로-5-트리데실-4-(3-플루오로페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
4-(3-클로로-4-메틸페닐)-2,4-디하이드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3티온,
2,4-디하이드로-4-(2-메틸티오페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
4-(4-벤질옥시페닐)-2,4-디하이드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
2,4-디하이드로-4-(2-나프틸)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
2,4-디하이드로-5-트리데실-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
2,4-디하이드로-4-(1-나프틸)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
2,4-디하이드로-4-(3-메틸티오페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
2,4-디하이드로-4-(4-메틸티오페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
2,4-디하이드로-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
2,4-디하이드로-4-(2,5-디메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
2,4-디하이드로-4-(2-메톡시-5-클로로페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
4-(4-아미노설포닐페닐)-2,4-디하이드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
2,4-디하이드로-5-도데실-4-(3-메톡시페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
2,4-디하이드로-4-(3-메톡시페닐)-5-테트라데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
2,4-디하이드로-4-(3-메톡시페닐)-5-운데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온, 및
2,4-디하이드로-(4-메톡시페닐)-5-펜타데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온.
본 발명에서 유용성을 나타내는 다른 부류의 CETP 억제제는 화학식 X을 갖는 헤테로-테트라하이드로퀴놀린, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 또는 입체 이성질체 또는 N-산화물으로 이루어진다:
[화학식 X]
Figure 112003524836005-pct00039
상기 식에서,
AX이 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 또는 포화 헤테로사이클릭 고리의 경우에 질소 작용기와 결합되고, 질소 작용기상에서 가교결합된 일련의 S, N 및/또는 O를 포함하는 3개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 포화, 부분 포화 또는 불포화 선택적으로 벤조-축합된 헤테로사이클릭 고리이고, 상기에서 언급된 방향족 화합물 시스템은 할로겐, 니트로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시의 형태로, 또는 7개 이하의 탄소 원자를 각각 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 하이드록시알킬 또는 알콕시, 또는 화학식 BNRX-3RX4의 기에 의해 동일하거나 상이한 치환기에서 5회 이상으로 선택적으로 치환되거나,
[여기서, RX-3 및 RX-4는 동일하거나 상이하고, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 수소, 페닐 또는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타낸다.]
AX는 화학식
Figure 112003524836005-pct00040
의 라디칼을 나타내고,
DX는 페닐, 니트로, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 선택적으로 치환된 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내거나, 이는 화학식
Figure 112003524836005-pct00041
,
Figure 112003524836005-pct00042
또는
Figure 112003524836005-pct00043
을 나타내며, 이때 RX-5, RX-6 및 RX-9는 서로 독립적으로 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 또는 S, N 및/또는 O로 이루어진 시리즈로부터의 5원 내지 7원 방향족, 선택적으로 벤조-축합된 포화 또는 불포화, 모노-, 비-, 또는 트리-사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 나타내며, 이때 고리는 N 작용기를 통한 질소 함유 방향족 고리의 경우에 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 하이드록시, 시아노, 카보닐, 트리플루오로메톡시, 6개 이하의 탄소 원자를 각각 갖는 직쇄 또는 분지된 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시, 또는 알콕시카보닐의 형태로 5개 이하의 동일하거나 상이한 치환기, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 각각 갖는 아릴 또는 트리플루오로메틸-치환된 아릴, S, N 및/또는 O로 이루어진 시리즈로부터의 3개 이상의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 벤조-축합된 방향족 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리에 의해 선택적으로 치환되고/되거나, 화학식 BORX-10,-SRX-11, SO2RX-12 또는 BNRX-13RX-14의 기에 의해 치환되고,
[여기서, RX-10, RX-11 및 RX-12는 서로 독립적으로 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내고, 이어 페닐, 할로겐, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬의 형태로 2개 이하의 동일하거나 상이한 치환기와 치환되고,
RX-13 및 RX-14는 동일하거나 상이하고, 상기에서 언급된 RX-3 및 RX-4 의 의미를 갖거나,
RX-5 및/또는 RX-6은 화학식
Figure 112003524836005-pct00044
또는
Figure 112003524836005-pct00045
의 라디칼을 의미하고,
이때, RX-7은 수소 또는 할로겐을 의미하고,
RX-8은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 트리플루오로메톡시, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시 또는 알킬, 또는 화학식 BNRX-15RX-16의 라디칼을 의미하고,
이때, RX-15 및 RX-16은 동일하거나 상이하고, 상기에서 언급된 RX-3 및 RX-4의 의미를 갖거나,
RX-7 및 RX-8은 화학식 =O 또는 =NRX-17의 라디칼을 형성하며, 이때 RX-17 은 수소, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 알콕시 또는 아실을 의미하고,
LX는 2개 이상의 하이드록시기와 선택적으로 치환된, 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄를 의미하고,
TX 및 XX는 동일하거나 상이하고, 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 의미하고,
TX 및 XX는 단일 결합을 의미하고,
VX는 산소 또는 황 원자 또는 BNRX는x-18기를 나타내며, 이때 RX-18은 수소, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 페닐을 의미하고,
EX는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 또는 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 또는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내거나, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환된 페닐을 나타낸다.]
RX-1 및 RX-2는 함께 카보닐기 및/또는 화학식
Figure 112003524836005-pct00046
또는
Figure 112003524836005-pct00047
의 라디칼에 의해 치환되어야 하는, 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 형성하며, 이때 a 및 b는 동일하거나 상이하고, 1,2 또는 3의 수를 의미한다.
[여기서, RX-19는 수소, 또는 하이드록실, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시에 의해, 또는 페닐에 의해 선택적으로 치환되고, 이어 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시에 의해, 페닐 또는 테트라졸-치환된 페닐 및 알킬에 의해 치환되어야 하거나 화학식 BORX-22를 갖는 기에 의해 선택적으로 치환되어야 하는, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 실릴알킬, 또는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 의미하며, 이때 RX-22는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 아실 또는 벤질을 의미하거나,
RX-19는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 트리플루오로메톡시에 의해 선택적으로 치환된 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 아실 또는 벤조일을 의미하거나, 8개 이하의 탄소 원자 및 9개의 불소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 플루오로아실을 의미하고,
RX-20 및 RX-21은 동일하거나 상이하고, 수소, 페닐, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 의미하거나,
RX-20 및 RX-21은 함께 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리를 형성하고, 형성된 카보사이클릭 고리는 트리플루오로메틸, 하이드록시, 니트릴, 할로겐, 카복실, 니트로, 아지도, 시아노, 3 내지 7개의 탄소 원자를 각각 갖는 사이클로알킬 또는 사이클로알킬옥시의 형태로, 또는 직쇄 또는 분지된 알콕시카보닐, 6개 이하의 탄소 원자를 각각 갖는 알콕시 또는 알킬티오, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬에 의해 6개 이하의 동일하거나 상이한 치환기와 또한 선택적으로 동일한 탄소에서 선택적으로 치환되고, 이어 하이드록실, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 벤조일, 4개 이하의 탄소 원자를 각각 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시, 옥시아실 또는 카보닐 및/또는 페닐에 의해 2개 이하의 동일하거나 상이한 치환기와 치환되고, 이어 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시와 치환되고/되거나, 형성된 카보사이클릭 고리는 또한 동일한 탄소에서 페닐, 벤조일, 티오페닐 또는 설포닐벤질의 형태로 5개 이하의 동일하거나 상이한 치환기와 선택적으로 치환되고, 이어 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 니트로에 의해 선택적으로 치환되고/되거나, 화학식
Figure 112003524836005-pct00048
, -SO2-C6H5, -(CO)dNRX-23RX-24 또는 =O를 갖는 라디칼에 의해 선택적으로 치환되고,
이때, c는 1, 2, 3 또는 4의 수를 의미하고,
d는 0 또는 1의 수를 의미하고,
RX-23 및 RX-24는 동일하거나 상이하고, 수소, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 , 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 벤질 또는 페닐을 의미하고, 이는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 페닐 또는 니트로에 의해 2개 이하의 동일하거나 상이한 치환기와 선택적으로 치환되고/되거나, 형성된 카보사이클릭 고리는 화학식
Figure 112003524836005-pct00049
또는
Figure 112003524836005-pct00050
를 갖는 스피로-연결된 라디킬에 의해 선택적으로 치환되고,
이때, WX는 산소 또는 황 원자를 의미하고,
YX 및 Y'X는 함께 2원 내지 6원 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 의미하고,
e는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수를 의미하고,
f는 1 또는 2의 수를 의미하고,
RX-25, RX-26, RX-27, RX-28, RX-29, RX-30 및 RX-31은 동일하거나 상이하고, 수소, 트리플루오로메틸, 페닐, 할로겐, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 각각 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 알콕시를 의미하거나,
RX-25와 RX-26, 또는 RX-27과 RX-28 각각은 함께 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 쇄를 형성하거나,
RX-25와 RX-26, 또는 RX-27과 RX-28 각각은 함께 화학식
Figure 112003524836005-pct00051
를 갖는 라디칼을 형성하고,
이때 WX는 상기에서 주어진 의미를 갖고,
g는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수를 의미하고,
RX-32 및 RX-33은 함께 산소, 황 원자, 또는 화학식 SO, SO2 또는 - NR X-34를 갖는 기를 함유하는, 3원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하며, 이때 RX-34는 수소, 페닐, 벤질, 또는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬을 의미한다.]
화학식 X의 화합물 및 이의 제조 방법은 국제 공개공보 제 WO 9914215 호에 개시되어 있으며, 이는 모든 목적을 위해 전체가 본원에서 참고 인용된다.
바람직한 실시태양에서, CETP 억제제는 화학식 X의 하기 화합물로부터 선택된다:
2-사이클로펜틸-5-하이드록시-7,7-디메틸-4-(3-티에닐)-3-(4-트리플루오로메틸벤족실)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린,
2-사이클로펜틸-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-5-하이드록시-7,7-디메틸-4-(3-티에닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린, 및
2-사이클로펜틸-5-하이드록시-7,7-디메틸-4-(3-티에닐)-3-(트리플루오로메틸벤족실)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린.
본 발명에서 유용성을 나타내는 다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 XI 을 갖는 치환된 테트라하이드로 나프탈린 및 유사한 화합물, 이의 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 및 염으로 이루어진다:
[화합물 XI]
Figure 112003524836005-pct00052
상기 식에서,
AXI는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 나타내거나, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내거나, 일련의 S, N 및/또는 O로부터의 4개 이하의 헤테로원자와의 5원 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 불포화, 가능하게는 벤조축합된 헤테로사이클을 나타내며, 이때 상기에서 언급된 아릴 및 헤테로사이클릭 고리계는 동일하거나 상이하며, 시아노, 할로겐, 니트로, 카복실, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로-메톡시, 또는 7개 이하의 탄소 원자를 각각 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 하이드록시알킬, 알킬티오, 알콕시카보닐, 옥시알콕시카보닐 또는 알콕시에 의해 5배 이하로 치환되거나 화학식 NRXI-3RXI-4의 기에 의해 치환되고,
[여기서, RXI-3 및 RXI-4는 동일하거나 상이하고, 수소, 페닐, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 의미한다.]
DXI는 화학식
Figure 112003524836005-pct00053
또는
Figure 112003524836005-pct00054
의 라디칼을 나타내고,
[여기서, RXI-5, RXI-6 및 RXI-9는 서로 독립적으로 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 의미하거나, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 의미하거나, 또는 일련의 S, N 및/또는 O의 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원, 가능하게는 벤조축합된, 포화 또는 불포화 모노-, 비- 또는 트리-사이클릭 헤테로사이클을 의미하며, 이때 사이클은 동일하거나 상이하며, 가능하게는 질소 함유 고리의 경우에 N-작용기를 통해서도 할로겐, 트리플루오로메틸. 니트로, 하이드록시, 시아노, 카복실, 트리플루오로메톡시, 6개 이하의 탄소 원자를 각각 갖는 직쇄 또는 분지된 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시 또는 알콕시카보닐, 6 내지 10개의 탄소 원자를 각각 갖는 아릴 또는 트리플루오로메틸 치환된 아릴에 의해 치환되거나, 일련의 S, N 및/또는 O의 3개 이하의 헤테로원자와의 가능하게는 벤조축합된 방향족 5원 내지 7원 헤테로사이클에 의해 치환되고/되거나, 화학식 -ORXI-10, -SRXI-11, -SO2RXI-12 또는 -NRXI-13RXI-14의 기에 의해 치환되며, 이때 RXI-10, RXI-11 및 RXI-12는 서로 독립적으로 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 의미하고, 이는 그 자체가 동일하거나 상이하며, 페닐, 할로겐, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬에 의해 2배 이하로 치환되고,
RXI-13 및 RXI-14는 동일하거나 상이하고, RXI-3 및 RXI-4에 대해 상기에서 주어진 의미를 갖고,
RXI-5 및/또는 RXI-6은 화학식
Figure 112003524836005-pct00055
또는
Figure 112003524836005-pct00056
의 라디칼을 의미하고,
RXI-7은 수소, 할로겐 또는 메틸을 의미하고,
RXI-8은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 트리플루오로메톡시, 6개 이하의 탄소 원자를 각각 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시 또는 알킬을 의미하거나, 화학식 -NRXI-15RXI-16의 라디칼을 의미하며, 이때 RXI-15 및 RXI-16 은 동일하거나 상이하고, RXI-3 및 RXI-4에 대해 상기에서 주어진 의미를 갖거나,
RXI-7 및 RXI-8은 함께 화학식 =O 또는 =NRXI-17의 라디칼을 형성하며, 이때 RXI-17은 수소, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 각각 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 알콕시 또는 아실을 의미하고,
LXI은 가능하게는 하이드록시에 의해 2배 이하로 치환된, 8개 이하의 탄소 원자를 각각 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬렌- 또는 알케닐렌 쇄를 의미하고,
TXI 및 XXI은 동일하거나 상이하고, 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 의미하거나,
TXI 및 XXI은 단일 결합을 의미하고,
VXI는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내거나, -NRXI-18 기를 나타내며, 이때 RXI-18 은 수소 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 또는 페닐을 의미한다.]
EXI는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 나타내거나, 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고, 이는 가능하게는 3 내지 8개의 탄소 원자 또는 하이드록시를 갖는 사이클로알킬에 의해 치환되거나, 가능하게는 할로겐 또는 트리플루오로메틸에의해 치환되는 페닐을 나타내고,
RXI-1 및 RXI-2는 함께 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 형성하고, 이는 카보닐기 및/또는 화학식
Figure 112003524836005-pct00057
또는
Figure 112003524836005-pct00058
의 라디칼에 의해 치환되어야 한다.
[여기서, a 및 b는 동일하거나 상이하고, 1,2 또는 3의 수를 의미하고,
RXI-19는 수소, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 실릴알킬, 또는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 의미하고, 이는 가능하게는 하이드록시, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시에 의해 치환되거나, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 페닐 또는 테트라졸에 의해 치환된 페닐에 의해 치환될 수 있는 페닐에 의해 치환되고, 알킬은 가능하게는 화학식 ORXI-22의 기에 의해 치환되고,
RXI-22는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 아실, 또는 벤질을 의미하거나
RXI-19는 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 아실 또는 벤조일을 의미하고, 이는 가능하게는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환되거나, 8개 이하의 탄소 원자 및 9개의 불소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 플루오로아실을 의미하고,
RXI-20 및 RXI-21은 동일하거나 상이한, 수소, 페닐, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 의미하거나,
RXI-20 및 RXI-21은 함께 3원 내지 6원 카보사이클을 형성하고, 가능하게는 또한 동일한 탄소에서 RXI-1 및 RXI-2에 의해 형성된 알킬렌 쇄는 동일하거나 상이하며, 가능하게는 트리플루오로메틸, 하이드록시, 니트릴, 할로겐, 카복실, 니트로, 아지도, 시아노, 3 내지 7개의 탄소 원자를 각각 갖는 사이클로알킬 또는 사이클로알킬옥시, 6개 이하의 탄소 원자를 각각 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시카보닐, 알콕시 또는 알콕시티오, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬(여기서, 자체가 동일하거나 상이하며, 하이드록실, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 벤조일, 4개 이하의 탄소 원자를 각각 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시, 옥시아실 또는 카복실에 의해 2배 이하로 치환됨), 및/또는 페닐(여기서, 그 자체가 할로겐, 트리플루오로 메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환될 수 있음) 에 의해 6배 이하로 치환되고/되거나, RXI-1 및 RXI-2에 의해 형성된 알킬렌 쇄는 동일하거나 상이하며, 또한 동일한 탄소에서 가능하게는 페닐, 벤조일, 티오페닐 또는 설포벤질에 의해 5배 이하로 치환되며, 이는 가능하게는 그 자체가 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 니트로에 의해 치환되고/되거나, RXI-1 및 RXI-2에 의해 형성된 알킬렌 쇄는 가능하게는 화학식
Figure 112003524836005-pct00059
, -SO2-C6H5, -(CO)dNRXI-23RXI-24 또는 =O의 라디칼에 의해 치환되고,
이때, c는 1, 2, 3 또는 4의 수를 의미하고,
d는 0 또는 1의 수를 의미하고,
RXI-23 및 RXI-24는 동일하거나 상이하고, 수소, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 동일하거나 상이하며, 가능하게는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 페닐 또는 니트로에 의해 2배 이하로 치환되는 벤질 또는 페닐을 의미하고/하거나, RXI-1 및 RXI-2에 의해 형성된 알킬렌 쇄는 가능하게는 화학식
Figure 112003524836005-pct00060
또는
Figure 112003524836005-pct00061
의 스피로-결합된 라디칼에 의해 치환되며, 이때 WXI은 산소 또는 황 원자를 의미하고,
YXI 및 Y'XI은 함께 2원 내지 6원 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 형성하고,
e는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수이고,
f는 1 또는 2의 수를 의미하고,
RXI-25, RXI-26, RXI-27, RXI-28, RXI-29, RXI-30 및 RXI-31은 동일하거나 상이하고, 수소, 트리플루오로메틸, 페닐, 할로겐, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 각각 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 알콕시를 의미하거나,
RXI-25와 RXI-26 또는 RXI-27과 RXI-28은 함께 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 쇄를 형성하거나,
RXI-25와 RXI-26 또는 RXI-27과 RXI-28은 함께 화학식
Figure 112003524836005-pct00062
의 라디칼을 형성하고,
이때, WXI은 상기에서 주어진 의미를 갖고,
g는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수이고,
RXI-32 및 RXI-33은 함께 산소 원자, 황 원자 또는 화학식 SO, SO2 또는 -NRXI-34의 기를 함유하는, 3원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하며, 이때 RXI-34는 수소, 페닐, 벤질, 또는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 의미한다.]
화학식 XI의 화합물 및 이의 제조 방법은 국제 공개공보 제 WO 9914174 호에 개시되어 있으며, 이는 모든 목적을 위해 본원에서 전체가 참고로 인용된다.
본 발명에서 유용성을 나타내는 다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 XII 를 갖는 2-아릴-치환된 피리딘, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체로 이루어진다:
[화학식 XII]
Figure 112003524836005-pct00063
상기 식에서,
AXII 및 EXII가 동일하거나 상이하고, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내며, 이는 가능하게는 동일하거나 상이하며, 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 또는 7개 이하의 탄소 원자를 각각 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 하이드록시 알킬 또는 알콕시에 의해 5배 이하로 치환되거나, 화학식 -NRXII-1RXII-2의 기에 의해 치환되며, 이때 RXII-1 및 RXII-2 는 동일하거나 상이하고, 수소, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 페닐 또는 직쇄 또는 분지된 알킬임을 의미하고,
DXII가 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내며, 이는 하이드록시에 의해 치환되고,
LXII가 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 나타내거나, 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내며, 이는 가능하게는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 또는 하이드록시에 의해 치환되고,
TXII가 화학식 RXII-3-XXII- 또는
Figure 112003524836005-pct00064
의 라디칼을 나타낸다.
[여기서, RXII-3 및 RXII-4는 동일하거나 상이하고, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 또는 5원 내지 7원 방향족, 가능하게는 일련의 S, N 및/또는 O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 벤조축합된 헤테로사이클임을 의미하며, 이는 가능하게는 동일하거나 상이하고, 리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 하이드록시, 카복실, 니트로, 6개 이하의 탄소 원자를 각각 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 알콕시 또는 알콕시카보닐, 또는 페닐, 페녹시 또는 페닐티오에 의해 3배 이하로 치환되며, 이는 이어 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환될 수 있고/있거나, 사이클은 가능하게는 화학식 -NRXII-7RXII-8의 기에 의해 치환되고,
이때, RXII-7 및 RXII-8은 동일하거나 상이하고, 상기에서 주어진 RXII-1 및 RXII-2의 의미를 갖고,
XXII는 2 내지 10개의 탄소 원자를 각각 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 알케닐이고, 가능하게는 하이드록시 또는 할로겐에 의해 2배 이하로 치환되고,
RXII-5는 수소를 나타내고,
RXII-6은 수소, 할로겐, 메르캅토, 아지도, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 트리플루오로메톡시, 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시, 또는 화학식 BNRXII-9RXII-10의 라디칼임을 의미하며, 이때 RXII-9 및 RXII-10 은 동일하거나 상이하고, 상기에서 주어진 RXII-1 및 RXII-2의 의미를 갖고,
RXII-5 및 RXII-6은 탄소 원자와 함께 카보닐기를 형성한다.]
화학식 XII의 화합물 및 이의 제조 방법은 유럽 특허 제 796846-A1 호, 미국 특허 제 6,127,383 호 및 미국 특허 제 5,925,645 호에 개시되어 있으며, 이들 모두는 모든 목적을 위해 본원에서 전체가 참고로 인용된다.
바람직한 실시태양에서, CETP 억제제는 화학식 XII의 하기 화합물로부터 선택된다:
4,6-비스-(p-플루오로페닐)-2-이소프로필-3-[(p-트리플루오로메틸페닐)-(플루오로)메틸]-5-(1-하이드록시에틸)피리딘,
2,4-비스-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-[4-(트리플루오로메틸페닐)플루오로메틸]-3-하이드록시메틸)피리딘, 및
2,4-비스-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-[2-(3-트리플루오로메틸페닐) 비닐]3-하이드록시메틸) 피리딘.
본 발명에서 유용성을 나타내는 다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 XIII을 갖는 화합물, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 수화물 또는 용매 화합물로 이루어진다:
[화학식 XIII]
Figure 112003524836005-pct00065
상기 식에서,
RXIII이 직쇄 또는 분지된 C1-10 알킬; 직쇄 또는 분지된 C3-10 알케닐; 할로겐화 C1-4 저급 알킬; 치환될 수 있는 C3-10 사이클로알킬; 치환될 수 있는 C5-8 사이클로알킬; 치환될 수 있는 C3-10 사이클로알킬 C1-10알킬; 치환될 수 있는 아릴; 치환될 수 있는 아르알킬; 또는 1 내지 3개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 갖는, 치환될수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 기이고,
XXIII-1, XXIII-2, XXIII-3 및 XXIII-4가 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자; 할로겐 원자; C1-4 저급 알킬; 할로겐화 C1-4 저급 알킬; C1-4 저급 알콕시; 시아노기; 니트로기; 아실; 또는 아릴이고,
YXIII이 -CO-; 또는 BSO2-이고,
ZXIII이 수소 원자; 또는 메르캅토 보호기이다.
화학식 XIII의 화합물 및 이의 제조 방법은 국제 공개공보 제 WO 98/35937 호에 개시되어 있으며, 이는 모든 목적을 위해 본원에서 전체가 참고로 인용된다.
바람직한 실시태양에서, CETP 억제제는 화학식 XIII의 하기 화합물로부터 선택된다:
N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[2,2-디메틸-프로판아미드],
N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[1-메틸-사이클로헥산카복스아미드],
N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[1-(3-메틸부틸)사이클로펜탄카복스아미드],
N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[1-(3-메틸부틸)사이클로헥산카복스아미드],
N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[1-(2-에틸부틸)사이클로헥산카복스아미드],
N,N-(디티오디-2,1-페닐렌)비스-트리사이클로[3.3.1.13,7]데탄-1-카복스아미드,
프로판티오산, 2-메틸-S-[2[[[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실]카보닐]아미노]페닐]에스테르,
프로판티오산, 2,2-디메틸-S-[2-[[[1-(2-에틸부틸) 사이클로헥실]카보닐]아미노]페닐]에스테르, 및
에탄티오산, S-[2-[[[1-(2에틸부틸)사이클로헥실]카보닐]아미노]페닐]에스테르.
본 발명에서 유용성을 나타내는 다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 XIV를 갖는 폴리사이클릭 아릴 및 헤테로아릴 4급-헤테로알킬아민, 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태로 이루어진다:
[화학식 XIV]
Figure 112003524836005-pct00066
상기 식에서,
nXIV가 0 내지 5로부터 선택되는 정수이고,
RXIV-1이 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시알킬 및 할로알케닐옥시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
XXIV가 O, H, F, S, S(O), NH, N(OH), N(알킬) 및 N(알콕시)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RXIV-16이 하이드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 알케닐옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 아르알콕시알킬, 헤테로아르알콕시알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알케닐, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 할로사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알케닐옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아르알킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 모노카보알콕시알킬, 모노카보알콕시, 디카보알콕시알킬, 모노카복스아미도, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카보알콕시시아노알킬, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 헤테로아릴옥시알킬, 디알콕시포스포노알킬, 트리알킬실릴 및 공유 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 스페이서 및 인접한 5원 내지 10원을 갖는 헤테로사이클릴 고리를 형성하기 위해 RXIV-4, RXIV-8, RXIV-9 및 RXIV-13으로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 치환기의 결합점에 연결된 1 내지 4개의 인접한 원자를 갖는 선형 스페이서 잔기이고,
단, RXIV-2가 알킬이고, X가 H 또는 F인 RXIV-16이 없는 경우에 상기 스페이서 잔기는 공유 단일 결합이 아니다.
DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2 및 KXIV-1이 독립적으로 C, N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
단, DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2 및 KXIV-1중 2개가 O 및 S 이고, DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2 및 KXIV-1중 4개 이하가 N인 경우에 DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2 및 KXIV-1중 하나만이 공유 결합이고, DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2 및 KXIV-1 중 하나만이 O이고, DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2 및 KXIV-1중 하나만이 공유 결합이고, DXIV-1 , DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2 및 KXIV-1중 하나가 공유 결합이어야 하고,
DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4 및 KXIV-2가 독립적으로 C, N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
단, DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4 및 KXIV-2중 하나만이 S이고; DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4 및 KXIV-2중 2개가 O 및 S이고, DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, J XIV-4 및 KXIV-2중 4개 이하가 N인 경우에 DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4 및 KXIV-2중 하나만이 공유 결합이고, DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4 및 KXIV-2중 하나만이 O이고, DXIV-3, DXIV-4 , JXIV-3, JXIV-4 및 KXIV-2중 하나가 공유 결합이어야 하고,
RXIV-2가 독립적으로 하이드리도, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아르알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 알케닐옥시알킬, 알킬티오알킬, 아르알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 사이클로알킬,사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알케닐, 할로알콕시, 알로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알케닐옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아르알킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아르알킬티오알킬, 모노카보알콕시알킬, 디카보알콕시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카보알콕시시아노알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 할로알킬설피닐, 할로알킬설포닐, 아릴설피닐, 아릴설피닐알킬, 아릴설포닐, 아릴설포닐알킬, 아르알킬설피닐), 아르알킬설포닐, 사이클로알킬설피닐, 사이클로알킬설포닐, 사이클로알킬설피닐알킬, 사이클로알킬설포닐알킬, 헤테로아릴설포닐알킬, 헤테로아릴설피닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로아릴설피닐알킬, 아르알킬설피닐알킬, 아르알킬설포닐알킬, 카복시, 카복시알킬, 카보알콕시, 카복스아미드, 카복스아미도알킬, 카보아르알콕시, 디알콕시포스포노, 디아르알콕시포스포노, 디알콕시포스포노알킬 및 디아르알콕시포스포노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RXIV-2 및 RXIV-3이 함께 결합하여, 고리 인접한 3원 내지 6원을 갖는 사이클로알킬, 인접한 5원 내지 8원을 갖는 사이클로알케닐, 및 인접한 4원 내지 8원을 갖는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하기 위해 공유 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 선형 스페이서 잔기 및 1 내지 6개의 인접한 원자를 갖는 잔기를 형성하고,
RXIV-3이 하이드리도, 하이드록시, 할로, 시아노, 아릴옥시, 하이드록시알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실, 설프하이드릴, 아실아미도, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 아르알콕시알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 아로일, 헤테로아로일, 아르알킬티오알킬, 헤테로아르알킬티오알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 알케닐옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 할로알킬, 할 로알케닐, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알케닐옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아르알킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 모노카보알콕시알킬, 디카보알콕시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카보알콕시시아노알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설피닐, 할로알킬설포닐, 아릴설피닐, 아릴설피닐알킬, 아릴설포닐, 아릴설포닐알킬, 아르알킬설피닐, 아르알킬설포닐, 사이클로알킬설피닐, 사이클로알킬설포닐, 사이클로알킬설피닐알킬, 사이클로알킬설포닐알킬, 헤테로아릴설포닐알킬, 헤테로아릴설피닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로아릴설피닐알킬, 아르알킬설피닐알킬, 아르알킬설포닐알킬, 카복시, 카복시알킬, 카보알콕시, 카복스아미드, 카복스아미도알킬, 카보아르알콕시, 디알콕시포스포노, 디아르알콕시포스포노, 디알콕시포스포노알킬 및 디아르알콕시포스포노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
YXIV가 단일 결합, (C(RXIV-14)2)pXlV(여기서, pXlV는 1 및 2로부터 선택된 정수임), 및 (CH(RXIV-14))gXIV-WXIV-(CH(RXIV-14))pXIV(여기서, gXIV는 1 및 2로부터 선택된 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RXIV-14가 독립적으로 하이드리도, 하이드록시, 할로, 시아노, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시알킬, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 헤테로아릴옥시알킬, 설프하이드릴, 아실아미도, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬알콕시, 알킬설피닐알 킬, 알킬설포닐알킬, 아르알킬티오알킬, 헤테로아르알콕시티오알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 알케닐옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알케닐옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아르알킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아르알킬티오알킬, 모노카보알콕시알킬, 디카보알콕시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카보알콕시시아노알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설피닐, 할로알킬설포닐, 아릴설피닐, 아릴설피닐알킬, 아릴설포닐, 아릴설포닐알킬, 아르알킬설피닐, 아르알킬설포닐, 사이클로알킬설피닐, 사이클로알킬설포닐, 사이클로알킬설피닐알킬, 사이클로알킬설포닐알킬, 헤테로아릴설포닐알킬, 헤테로아릴설피닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로아릴설피닐알킬, 아르알킬설피닐알킬, 아르알킬설포닐알킬, 카복시, 카복시알킬, 카보알콕시, 카복스아미드, 카복스아미도알킬, 카보아르알콕시, 디알콕시포스포노, 디아르알콕시포스포노, 디알콕시포스포노알킬, 디아르알콕시포스포노알킬, 인접한 5원 내지 8원을 갖는 사이클로알케닐 고리 및 인접한 5원 내지 8원을 갖는 헤테로사이클릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하기 위해 RXIV-9 및 RXIV-13으로 이루어진 군으로부터 선택된, 결합점에 연결된 3 내지 6개의 원자의 쇄 길이를 갖는 잔기로부터 선택된 스페이서, 및 인접한 5원 내지 8원을 갖는 헤테로사이 클릴을 형성하기 위해 RXIV-4 및 RXIV-8로 이루어진 군으로부터 선택된, 결합점에 연결된 2 내지 5개의 원자의 쇄 길이를 갖는 잔기로부터 선택되고, 단 YXIV가 공유 결합인 경우에 RXIV-14 치환기는 YXIV에 부착되지 않는 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RXIV-14 및 상이한 원자에 결합된 경우의 RXIV-14가 함께 결합하여 공유 결합, 알킬렌, 할로알킬렌, 및 인접한 5원 내지 8원을 갖는 포화 사이클로알킬, 인접한 5원 내지 8원을 갖는 사이클로알케닐, 및 인접한 5원 내지 8원을 갖는 헤테로사이클릴의 군으로부터 선택된 고리를 형성하도록 연결된 2 내지 5개의 원자의 쇄 길이를 갖는 잔기로 이루어진 기로부터 선택된 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성하고,
RXIV-14 및 동일한 원자에 결합된 경우의 RXIV-14가 함께 결합하여 옥소, 티오노, 알킬렌, 할로알킬렌, 및 인접한 4원 내지 8원을 갖는 사이클로알킬, 인접한 4원 내지 8원을 갖는 사이클로알케닐, 및 인접한 4원 내지 8원을 갖는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하도록 연결된 3 내지 7개의 원자의 쇄 길이를 갖는 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성하고,
WXIV가 O, C(O), C(S), C(O)N(RXIV-14), C(S)N(RXIV-14), (RXIV-14 )NC(O), (RXIV-14)NC(S), S, S(O), S(O)2, S(O)2N(RXIV-14), (RXIV-14)NS(O)2 및 N(RXIV-14)로 이루어진 군으로부터 선 택되고, 단 RXIV-14는 할로 및 시아노 이외의 것으로부터 선택되고,
ZXIV가 독립적으로 공유 단일 결합, (C(RXXIV-15)2)qXIV-2(여기서, XIV-2는 1 및 2의 정수임), (CH(RXIV-15))jXIV-W-(CH(RXIV-15))kXIV(여기서, jXIV 및 kXIV는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 ZXIV가 공유 단일 결합인 경우에 RXIV-15 치환기는 ZXIV에 부착되지 않고,
ZXIV가 (C(RXIV-15)2)qXIV(여기서, qXIV는 1 및 2의 정수임)인 경우, RXIV-15는 독립적으로 하이드리도, 하이드록시, 할로, 시아노, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시알킬, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 헤테로아릴옥시알킬, 설프하이드릴, 아실아미도, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 아르알킬티오알킬, 헤테로아르알킬티오알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 알케닐옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알케닐옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아르알킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아르알킬티오알킬, 모노카보알콕시알킬, 디카보알콕시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카보알콕시시아노알킬,알킬설피닐, 알킬설포 닐, 할로알킬설피닐, 할로알킬설포닐, 아릴설피닐, 아릴설피닐알킬, 아릴설포닐, 아릴설포닐알킬, 아르알킬설피닐,아르알킬설포닐, 사이클로알킬설피닐, 사이클로알킬설포닐, 사이클로알킬설피닐알킬, 사이클로알킬설포닐알킬, 헤테로아릴설포닐알킬, 헤테로아릴설피닐, 헤테로아릴설포닐,헤테로아릴설피닐알킬, 아르알킬설피닐알킬, 아르알킬설포닐알킬, 카복시, 카복시알킬, 카보알콕시, 카복스아미드, 카복스아미도알킬, 카보아르알콕시, 디알콕시포스포노, 디아르알콕시포스포노, 디알콕시포스포노알킬, 디아르알콕시포스포노알킬, 인접한 5원 내지 8원을 갖는 사이클로알케닐 고리 및 고리 인접한 5원 내지 8원을 갖는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하기 위해 RXIV-4 및 RXIV-8로 이루어진 군으로부터 선택된 결합점에 연결된 3 내지 6개의 원자의 쇄 길이를 갖는 잔기로부터 선택된 스페이서, 및 인접한 5원 내지 8원을 갖는 헤테로사이클릴을 형성하기 위해 RXIV-9 및 RXIV-13으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합점에 연결된 2 내지 5개의 원자의 쇄 길이를 갖는 잔기로부터 선택된 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RXIV-15 및 상이한 원자에 결합된 경우의 RXIV-15가 함께 결합하여 공유 결합, 알킬렌, 할로알킬렌, 및 인접한 5원 내지 8원을 갖는 포화 사이클로알킬, 인접한 5원 내지 8원을 갖는 사이클로알케닐, 및 인접한 5원 내지 8원을 갖는 헤테로사이클릴의 군으로부터 선택된 고리를 형성하도록 연결된 2 내지 5개의 원자의 쇄 길이를 갖는 잔기로 이루어진 기로부터 선택된 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성하고,
RXIV-15 및 동일한 원자에 결합된 경우의 RXIV-15가 함께 결합하여 옥소, 티오노, 알킬렌, 할로알킬렌, 및 인접한 4원 내지 8원을 갖는 사이클로알킬, 인접한 4원 내지 8원을 갖는 사이클로알케닐, 및 인접한 4원 내지 8원을 갖는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하도록 연결된 3 내지 7개의 원자의 쇄 길이를 갖는 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성하고,
ZXIV가 (CH(RXIV-15))jXIV-W-(CH(RXIV-15))kXIV(여기서, jXIV 및 kXIV는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된 정수임)인 경우에 RXIV-15는 독립적으로 하이드리도, 할로, 시아노, 아릴옥시, 카복실, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 하이드록시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아실아미도, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 헤테로아르알콕시알킬, 알킬설포닐알킬, 알킬설피닐알킬, 알케닐옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알케닐옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아르알킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아르알킬티오알킬, 모노카보알콕시알킬, 디카보알콕시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카보알콕시시아노알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설피닐, 할로알킬설포닐, 아릴설피닐, 아릴설피닐알킬, 아릴설포닐, 아릴설포닐알킬, 아르알킬설피닐, 아르알킬설포닐, 사이클로알킬설피닐, 사이클로알킬설포닐, 사이클로알킬설피닐알킬, 사이클로알킬설포닐알킬, 헤테로아릴설포닐알킬, 헤테로아릴설피닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로아릴설피닐알킬, 아르알킬설피닐알킬, 아르알킬설포닐알킬, 카복시알킬, 카보알콕시, 카복스아미드, 카복스아미도알킬, 카보아르알콕시, 디알콕시포스포노알킬, 디아르알콕시포스포노알킬, 인접한 5원 내지 8원을 갖는 사이클로알케닐 고리 및 인접한 5원 내지 8원을 갖는 헤테로사이클릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하기 위해 RXIV-4 및 RXIV-8로 이루어진 군으로부터 선택된 결합점에 연결된 3 내지 6개의 원자의 쇄 길이를 갖는 선형 잔기로부터 선택된 스페이서, 및 인접한 5원 내지 8원을 갖는 헤테로사이클릴 고리를 형성하기 위해 RXIV-9및 RXIV-13으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합점에 연결된 2 내지 5 원자의 쇄 길이를 갖는 선형 잔기로부터 선택된 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RXIV-4, RXIV-5, RXIV-6, RXIV-7, RXIV-8, RXIV-9 , RXIV-10, RXIV-11, RXIV-12 및 RXIV-13이 독립적으로 퍼할로아릴옥시, 알카노일알킬, 알카노일알콕시, 알카노일옥시, N-아릴-N-알킬아미노, 헤테로사이클릴알콕시, 헤테로사이클릴티오, 하이드록시알콕시, 카복스아미도알콕시, 알콕시카보닐알콕시, 알콕시카보닐알케닐옥시, 아르알카노일알콕시, ar알켄노일, N-알킬카복스아미도, N-할로알킬카복스아미도, N-사이클로알킬카복스아미도, N-아릴카복스아미도알콕시, 사이클로알킬카보닐, 시아노알콕시, 헤테로사이클릴카보닐, 하이드리도, 카복시, 헤테로아르알킬티오, 헤테로아르알콕시, 사이클로 알킬아미노, 아실알킬, 아실알콕시, 아로일알콕시, 헤테로사이클릴옥시, 아르알킬아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로사이클릴, 퍼할로아르알킬, 아르알킬설포닐, 아르알킬설포닐알킬, 아르알킬설피닐, 아르알킬설피닐알킬, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알케닐, 사이클로알킬설피닐, 사이클로알킬설피닐알킬, 사이클로알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐알킬, 헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴아미노-N-알킬아미노, 헤테로아릴아미노알킬, 할로알킬티오, 알카노일옥시, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕실알킬, 헤테로아르알콕시, 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알케닐옥시알킬, 사이클로알킬렌di옥시, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알케닐옥시, 할로사이클로알케닐옥시알킬, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 저급 알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 헤테로아르알콕시알킬, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬, 아릴설피닐알킬, 아릴설포닐알킬, 헤테로아릴설피닐알킬, 헤테로아릴설포닐알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 할로알킬설피닐알킬, 할로알킬설포닐알킬, 알킬설폰아미도, 알킬아미노설포닐, 아미도설포닐, 모노알킬아미도설포닐, 디알킬 아미도설포닐, 모노아릴아미도설포닐, 아릴설폰아미도, 디아릴아미도설포닐, 모노알킬 모노아릴 아미도설포닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴설피닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클릴설포닐, 헤테로사이클릴티오, 알카노일, 알켄노일, 아로일, 헤테로아로일, 아르알카노일, 헤테로아르알카노일, 할로알카노일, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알케닐옥시, 알케닐옥시알킬, 알킬렌di옥시, 할로알킬렌디옥시, 사이클로알킬, 사 이클로알킬알카노일, 사이클로알케닐, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 사이클로알케닐알킬, 할로, 할로알킬 ; 할로알케닐, 할로알콕시, 하이드록시할로알킬, 하이드록시아르알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시헤테로아르알킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 헤테로아르알키닐, 아릴옥시, 아르알콕시, 아릴옥시알킬, 포화 헤테로사이클릴, 부분 포화 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 카복시알킬, 카보알콕시, 알콕시카복스아미도, 알킬아미도카보닐아미도, 아릴아미도카보닐아미도, 카보알콕시알킬, 카보알콕시알케닐, 카보아르알콕시, 카복스아미도, 카복스아미도알킬, 시아노, 카보할로알콕시, 포스포노, 포스포노알킬, 디아르알콕시포스포노 및 디아르알콕시포스포노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 1 내지 5개의 비-하이드로 고리 치환기 RXIV-4, RXIV-5, RXIV-6, RXIV-7 및 RXIV-8이 존재하고, 1 내지 5개의 비-하이드로 고리 치환기 RXIV-9, RXIV-10, RXIV-11, RXIV-12 및 RXIV-13이 존재하고, RXIV-4 RXIV-5, RXIV-6, RXIV-7, RXIV-8, RXIV-9 RXIV-10, RXIV-11, RXIV-12 및 RXIV-13이 각각 독립적으로 탄소의 4가 특성, 질소의 3가 특성, 황의 2가 특성 및 산소의 2가 특성을 유지하도록 선택되고,
RXIV-4와 RXIV-5, RXIV-5와 RXIV-6, RXIV-6과 R XIV-7, RXIV-7과 RXIV-8, RXIV-8과 RXIV-9, RXIV-9 와 RXIV-10, RXIV-10과 RXIV-11, RXIV-11과 RXIV-12, 및 RXIV-12 와 RXIV-13이 독립적으로 스페이서 쌍을 형성하도록 선택되며, 이때 스페이서 쌍은 함께 결합하여 인접한 5원 내지 8원을 갖는 사이클로알케닐 고리, 인접한 5원 내지 8원을 갖는 부분 포화 헤테로사이클릴 고리, 인접한 5원 내지 8원을 갖는 헤테로아릴 고리 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하기 위해 상기 스페이스 쌍의 원의 결합점을 연결시키는 3 내지 6개의 원자를 갖는 선형 잔기를 형성하고, 단 스페이서 쌍 RXIV-4와 RXIV-5, R XIV-5와 RXIV-6, RXIV-6과 RXIV-7, 및 RXIV-7과 RXXIV-8 로 이루어진 군중 하나만이 동시에 사용되고, 스페이서 쌍 RXIV-9와 RXIV-10, RXIV-10과 RXIV-11, RXIV-11 과 RXIV-12, 및 RXIV-12와 RXXIV-13으로 이루어진 군중 하나만이 동시에 사용되고,
RXIV-4와 RXIV-9, RXIV-4와 RXIV-13, RXIV-8와 R XIV-9, 및 RXIV-8와 RXIV-13이 독립적으로 스페이서 쌍을 형성하도록 선택되며, 이때 상기 스페이서 쌍은 결합하여 인접한 5원 내지 8원을 갖는 부분 포화 헤테로사이클릴 고리 및 인접합 5원 및 6원을 갖는 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 선형 잔기를 형성하고, 단 스페이서 쌍 RXIV-4와 RXIV-9, RXIV-4와 RXIV-13, RXIV-8 와 RXIV-9, 및 RXIV-8와 RXIV-13으로 이루어진 군중 하나만이 동시에 사용된다.
화학식 XIV의 화합물 및 이의 제조 방법은 국제 공개공보 제 WO 00/18721 호에 개시되어 있으며, 이는 모든 목적을 위해 본원에서 전체가 참고로 인용된다.
바람직한 실시태양에서, CETP 억제제는 화학식 XIV의 하기 화합물로부터 선택된다:
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-사이클로프로필페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시[페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프톡시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시[페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐[메틸[아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐[메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]-1-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[사이클로헥실메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시[페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1,-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[3(펜타플루오로에틸메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-사이클로프로필페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐[메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-메틸페닐)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시[페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-메틸[페녹시)페닐][[3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프톡시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시[페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]트리에톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[사이클로헥실메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시[페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-사이클로프로필페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시[페닐][[3-(헵타플루오로프로필)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시[페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프톡시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[(3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시[페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸[아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐[메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-디플루오로페닐[메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[사이클로헥실메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(2-디플루오로메톡시)-4-피리딜옥시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시[페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)- 페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-사이클로프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시[페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로-메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시[페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[3-(3-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프톡시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시[페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시]페닐[아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐[아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)-페닐]메톡시]페닐[아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[사이클로헥실메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-5(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시[페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-사이클로프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]- 메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[2-플루오로-메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시[페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로- 메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시[페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프톡시)페닐][[2-플루오로-4(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시[페닐][[2-플루오로-4(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐[아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]메톡시]페닐[아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[사이클로헥실메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-(디플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시[페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올, 및
3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올.
본 발명에서 유용성을 나타내는 다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 XV를 갖는 치환된 N-지방족-N-방향족 4급-헤테로알킬아민, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진다:
[화학식 XV]
Figure 112003524836005-pct00067
상기 식에서,
nXV가 1 및 2로부터 선택된 정수이고,
AXV 및 QXV가 독립적으로 -CH2(CRXV-37RXV-38)vXV -(CRXV-33RXV-34)uXV-TXV-(CRXV-35RXV-36 )wXV-H,
Figure 112003524836005-pct00068
및
Figure 112003524836005-pct00069
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 AXV 및 QXV중 하나는 AQ-2로 이루어진 군으로부터 선택되어야 하고, AXV 및 QXV중 하나는 AQ-1 및 -CH2(CRXV-37RXV-38) vXV-(CRXV-33RXV-34)uXV-TXV-(CRXV-35R XV-36)wXV-H로 이루어진 군으로부터 선택되어야 하고,
[여기서, TXV는 공유 단일 결합, O, S, S(O), S(O)2, C(RXV-33)=C(RXV-35 ) 및 C≡C로 이루어진 군으로부터 선택되고,
vXV가 0 및 1의 정수이고, 단 RXV-33, RXV-34, RXV-35 및 R XV-36중 하나가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우 vXV는 1이고,
uXV 및 wXV가 0 내지 6으로부터 선택된 정수이고,
AXV-1이 C(RXV-30)이고,
DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2, 및 KXV-1은 독립적으로 C, N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2, 및 KXV-1중 하나만이 S이고; DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2, 및 KXV-1중 2개 이하가 O 및 S이고, DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2, 및 KXV-1중 4개 이하가 N인 경우에 DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2 , 및 KXV-1중 하나만이 공유 결합이고, DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2, 및 KXV-1중 하나만이 O이고;DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2, 및 KXV-1중 하나는 공유 결합이어야 하고,
BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4 및 KXV-2는 독립적으로 C, C(RXV-3-), N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 BXV-1, BXV-2, DXV-3, D XV-4, JXV-3, JXV-4 및 KXV-2중 하나만이 공유 결합이고, BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4 및 KXV-2중 하나만이 O이고, BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4 및 KXV-2중 2개 이하가 S이고, BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4 및 KXV-2 중 2개 이하가 동시에 O 및 S이고, BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4 및 KXV-2중 2개 이하가 N이고,
BXV-1과 DXV-3, DXV-3과 JXV-3, JXV-3과 KXV-2 , KXV-2와 JXV-4, JXV-4와 DXV-4, 및 DXV-4와 BXV-2는 독립적으로 고리내 스페이서 쌍을 형성하도록 선택되며, 이때 스페이서 쌍은 C(RXV-33)=C(RXV-35) 및 N=N로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 AQ-2는 5개 이상의 인접한 원의 고리이어야 하고, 상기 스페이서 쌍의 기중 하나만이 동시에 C(RXV-33)=C(RXV-35)이고, 기타 스페이서 쌍이 C(RXV-33)=C(RXV-35), O, N 및 S 이외의 것이 아닌 한 상기 스페이서 쌍의 기중 하나만이 N=N일 수 있다.]
RXV-1이 할로알킬 및 할로알콕시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RXV-2가 하이드리도, 아릴, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아르알킬, 퍼할로아릴옥시알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RXV-3이 하이드리도, 아릴, 알킬, 알케닐, 할로알킬 및 할로알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
YXV가 단일 공유 결합, (CH2)q(여기서, q는 1 내지 2로부터 선택된 정수임) 및 (CH2)j-O-(CH2)k(여기서, j 및 k는 0 내지 1로부터 선택된 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
ZXV가 단일 공유 결합, (CH2)q(여기서, q는 1 내지 2로부터 선택된 정수임) 및 (CH2)j-O-(CH2)k(여기서, j 및 k는 0 내지 1로부터 선택된 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[여기서, RXV-4, RXV-8, RXV-9 및 RXV-13은 독립적으로 하이드리도, 할로, 할로알킬 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RXV-30은 하이드리도, 알콕시, 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알킬, 알케닐, 할로알콕시 및 할로알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 RXV-30은 탄소의 4가 특성, 질소의 3가 특성, 황의 2가 특성 및 산소의 2가 특성을 유지하도록 선택되고,
AXV-1에 결합된 경우에의 RXV-30은 함께 결합하여 RXV-30의 부착점에서의 AXV-1-탄소를 RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-31, 및 Rxv-32로 이루어진 군으로부터 선택된 기의 결합점에 연결시키는 고리내 선형 스페이서를 형성하며, 이때 상기 고리내 선형 스페이서는 단일 공유 결합, 및 인접한 3원 내지 10원을 갖는 사이클로알킬, 인접한 5원 내지 10원을 갖는 사이클로알케닐, 및 인접한 5원 내지 10원을 갖는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하기 위해 1 내지 6개의 인접한 원자를 갖는 스페이서 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
AXV-1에 결합된 경우에의 RXV-30은 함께 결합하여 RXV-30의 부착점에서의 AXV-1-탄소를 치환기 쌍 RXV-10과 RXV-11, RXV-10과 RXV-31, RXV-10과 RXV-32, RXV-10과 RXV-12, RXV-11과 RXV-32, RXV-11과 RXV-12, RXV-31과 RXV-32, RxXV-31과 RXV-12 , 및 RXV-32와 RXV-12로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 쌍중 임의의 하나의 각각의 원의 결합점을 연결시키는 고리내 분지된 스페이서를 형성하며, 이때 상기 고리내 분지된 스페이서는 인접한 3원 내지 10원을 갖는 사이클로알킬, 인접한 5원 내지 10원을 갖는 사이클로알케닐, 및 인접한 5원 내지 10원을 갖는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 고리를 형성하도록 선택되고,
RXV-4, RXV-5, RXV-6, RXV-7, RXV-8, RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-13, RXV-31, RXV-32, RXV-33, RXV-34, RXV-35 및 RXV-36은 독립적으로 하이드리도, 카복시, 헤테로아르알킬티오, 헤테로아르알콕시, 사이클로알킬아미노, 아실알킬, 아실알콕시, 아로일알콕시, 헤테로사이클릴옥시, 아르알킬아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로사이클릴, 퍼할로아르알킬, 아르알킬설포닐, 아르알킬설포닐알킬, 아르알킬설피닐, 아르알킬설피닐알킬, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알케닐, 사이클로알킬설피닐, 사이클로알킬설피닐알킬, 사이클로알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐알킬, 헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴아미노-N-알킬아미노, 헤테로아릴아미노알킬, 할로알킬티오, 알카노일옥시, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕실알킬, 헤테로아르알콕시, 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알케닐옥시알킬, 사이클로알킬렌디옥시, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알케닐옥시, 할로사이클로알케닐옥시알킬, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 저급 알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 헤테로아르알콕시알킬, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬, 아릴설피닐알킬, 아릴설포닐알킬, 헤테로아릴설피닐알킬, 헤테로아릴설포닐알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 할로알킬설피닐알킬, 할로알킬설포닐알킬, 알킬설폰아미도, 알킬아미노설포닐, 아미도설포닐, 모노알킬아미도설포닐, 디알킬 아미도설포닐, 모노아릴아미도설포닐, 아릴설폰아미도, 디아릴아미도설포닐, 모노알킬 모노아릴 아미도설포닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴설피닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클릴설포닐, 헤테로사이클릴티오, 알카노일, 알켄노일, 아로일, 헤테로아로일, 아르알카노일, 헤테로아르알카노일, 할로알카노일, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알케닐옥시, 알케닐옥시알킬, 알킬렌디옥시, 할로알킬렌디옥시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알카노일, 사이클로알케닐, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 사이클로알케닐알킬, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 하이드록시할로알킬, 하이드록시아르알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시헤테로아르알킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 헤테로아르알키닐, 아릴옥시, 아르알콕시, 아릴옥시알킬, 포화 헤테로사이클릴, 부분 포화 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 카복시알킬, 카보알콕시, 알콕시카복스아미도, 알킬아미도카보닐아미도, 알킬아미도카보닐아미도, 카보알콕시알킬, 카보알콕시알케닐, 카보아르알콕시, 카복스아미도, 카복스아미도알킬, 시아노, 카보할로알콕시, 포스포노, 포스포노알킬, 디아르알콕시포스포노 및 디아르알콕시포스포노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 RXV-4, RXV-5, RXV-6, RXV-7, RXV-8, RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-13, RXV-31, RXV-32, RXV-33, RXV-34, RXV-35 및 RXV-36은 각각 독립적으로 탄소의 4가, 질소의 3가, 황의 2가 및 산소의 2가를 유지하도록 선택되고, RXV-33 및 RXV-34 치환기중 3개 이하가 하이드리도 및 할로로 이루어진 군 이외의 것으로 동시에 선택되고, RXV-35 및 RXV-36 치환기중 3개 이하가 하이드리도 및 할로로 이루어진 군 이외의 것으로 동시에 선택되고,
RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-13, RXV-31 및 RXV-32는 독립적으로 옥소인 것으로 선택되고, 단 BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4 and KXV-2는 독립적으로 C 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-13 , RXV-31 및 RXV-32중 2개 이하가 동시에 옥소이고, RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-13 , RXV-31 및 RXV-32는 각각 독립적으로 탄소의 4가, 질소의 3가, 황의 2가 및 산소의 2가를 유지하도록 선택되고,
RXV-4와 RXV-5, RXV-5와 RXV-6, RXV-6과 RXV-7 , RXV-7과 RXV-8, RXV-9와 RXV-10, RXV-10과 RXV-11, RXV-11과 RXV-31, RXV-31과 RXXV-32, RXV-32과 RXV-12 , 및 RXV-12와 RXV-13은 독립적으로 스페이스 쌍을 형성하도록 선택되며, 이때 스페이스 쌍은 함께 결합하여 인접한 5원 내지 8원을 갖는 사이클로알케닐 고리, 인접한 5원 내지 8원을 갖는 부분 포화 헤테로사이클릴 고리, 인접한 5원 내지 6원을 갖는 헤테로아릴 고리, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하기 위해 상기 스페이서 쌍의 원의 결합점을 연결시키는 3 내지 6개의 원자를 갖는 선형 잔기를 형성하고, 단 스페이스 쌍 RXV-4와 RXV-5, RXV-5 와 RXV-6, RXV-6과 RXV-7, 및 RXV-7과 RXV-8로 이루어진 군중 하나만이 동시에 사용되고, 스페이서 쌍 RXV-9와 RXV-10, RXV-10과 RXV-11, RXV-11과 RXV-31, RXV-31과 RXV-32, RXV-32와 RXV-12, 및 RXV-12와 RXV-12로 이루어진 군중 하나만이 동시에 사용되고,
RXV-9와 RXV-11, RXV-9와 RXV-12, RXV-9와 RXV-13 , RXV-9와 RXV-31, RXV-9와 RXV-32, RXV-10과 RXV-12, RXV-10과 RXV-13, RXV-10과 RXV-31, RXV-11과 R XV-32, RXV-11과 RXV-12, RXV-11과 RXV-13, RXV-11 과 RXV-32, RXV-12와 RXV-31, RXV-13과 RXV-31, 및 RXV-13 과 RXV-32는 독립적으로 스페이서 쌍을 형성하며, 이때 상기 스페이서 쌍은 함께 결합하여 공유 단일 결합, 및 인접한 3원 내지 8원을 갖는 사이클로알킬, 인접한 5원 내지 8원을 갖는 사이클로알케닐, 인접한 5 원 내지 8원을 갖는 포화 헤테로사이클릴 및 인접한 5원 내지 8원을 갖는 부분 포화 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하기 위해 1 내지 3개의 원자를 갖는 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 선형 스페이서 잔지를 형성하고, 단 스페이서 쌍의 상기 기중 하나만이 동시에 사용되고,
RXV-37 및 RXV-38은 독립적으로 하이드리도, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시, 아미노, 티오, 할로, 할로알킬, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 시아노, 알킬, 알케닐, 할로알콕시 및 할로알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.]
화학식 XV의 화합물 및 이의 제조 방법은 국제 공개공보 제 WO 00/18723 호에 개시되어 있으며, 이는 모든 목적을 위해 본원에서 전체가 참고로 인용된다.
바람직한 실시태양에서, CETP 억제제는 화학식 XV의 하기 화합물로부터 선택된다:
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐](사이클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐](사이클로펜틸메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐](사이클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][(3-트리플루오로메틸)사이클로헥실메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][(3-펜타플루오로에틸)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][(3-트리플루오로메톡시)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시) 사이클로-헥실메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐](사이클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐](사이클로펜틸메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐](사이클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][(3-트리플루오로메틸)사이클로헥실메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][(3-펜타플루오로에틸)사이클로헥실메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][(3-트리플루오로메톡시)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐](사이클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐](사이클로펜틸메틸)아미노]-1,1,1트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐](사이클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][(3-트리플루오로메틸)사이클로헥실메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][(3-펜타플루오로에틸)사이클로헥실메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][(3-트리플루오로메톡시)사이클로헥실메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐](사이클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐](사이클로펜틸메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐](사이클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][(3-트리플루오로메틸)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][(3-펜타플루오로에틸)사이클로헥실메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][(3-트리플루오로메톡시)사이클로헥실메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐](사이클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐](사이클로펜틸메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐](사이클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][(3-트리플루오로메틸)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][(3-펜타플루오로에틸)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][(3-트리플루오로메톡시)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)사이클로헥실메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시]페닐](사이클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐](사이클로펜틸메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐](사이클로프로필메틸[아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐][(3-트리플루오로메틸)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐][(3-펜타플루오로에틸)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시]페닐][(3-트리플루오로메톡시)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐][3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-사이클로헥실메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐](사이클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐](사이클로펜틸메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐](사이클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐][(3-트리플루오로메틸)사이클로헥실메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐][(3-펜타플루오로에틸)사이클로헥실메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐][(3-트리플루오로메톡시)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐][3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)사이클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸](사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸](사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸](사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸](사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸](4-메틸사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸](4-메틸사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸](4-메틸사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸[(4-메틸사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸](3-트리플루오로메틸사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸](3-트리플루오로메틸사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸](3-트리플루오로메틸사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸](3-트리플루오로메틸사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)사이클로헥실]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-(3-클로로-3-에틸페녹시)사이클로헥실]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-메틸페녹시)사이클로-헥실]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-사이클로헥실]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸](3-페녹시사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸](3-페녹시사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸](3-페녹시사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸](3-페녹시사이클로헥실) 아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸](3-이소프로폭시사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸](3-이소프로폭시사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸](3-이소프로폭시사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸[(3-이소프로폭시사이클로헥실)-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸](3-사이클로펜틸옥시사이클로헥실]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸](3-사이클로펜틸옥시사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸](3-사이클로펜틸옥시사이클로헥실) 아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸[(3사이클로펜틸옥시사이클로헥실)-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일]메틸](3-이소프로폭시사이클로헥실) 아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일]메틸](3-사이클로펜틸옥시사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일]메틸](3-페녹시사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일]메틸](3-트리플루오로메틸사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)사이클로-헥실]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일][3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시) 사이클로-헥실]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일](3-펜타플루오로에틸사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일](3-트리플루오로메톡시사이클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)프로필]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)프로필]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐[메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-프로필[아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-2,2-디-플루오로프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-2,2-디-플루오로프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-2,2-디-플루오로프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-2,2-디-플루오로프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-(이소프로폭시)프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-(이소프로폭시)프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[(3-트리플루오로에톡시)페닐]메틸][3-(이소프로폭시)프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐[메틸][3-(이소프로폭시)프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올, 및
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐[메틸][3-(페녹시)프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올.
본 발명에서 유용성을 나타내는 다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 XVI을 갖는 (R)-키랄 할로겐화 1-치환된 아미노-(n+l)-알카놀, 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태로 이루어진다:
[화학식 XVI]
Figure 112003524836005-pct00070
상기 식에서,
nXVI이 1 내지 4로부터 선택된 정수이고,
XXVI이 옥시이고,
RXVI-1이 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시메틸 및 할로알케닐옥시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 RXVI는 RXVI-2 및 (CHRXVI-3)n-N(A XVI)QXVI 둘 모두 보다 고급인 칸-인골드-프레로그(Cahn-lngold-Prelog) 입체화학적 시스템을 갖고,
[여기서, AXVI은 하기 화학식 XVI-II이고, Q는 하기 화학식 XVI-III이고;
[화학식 XVI-II]
Figure 112003524836005-pct00071
[화학식 XVI-III]
Figure 112003524836005-pct00072
상기 식에서,
RXVI-16은 하이드리도, 알킬, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 트리알킬실릴, 및 공유 단 일 결합 및 인접한 5원 내지 10원을 갖는 헤테로사이클릴 고리를 형성하기 위해 RXVI-4, RXVI-8, RXVI-9, 및 RXVI-13으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 방향족 치환기의 결합점에 연결된 1 내지 4개의 원자의 쇄 길이를 갖는 선형 스페이서 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택되고,
DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2 및 KXVI-1은 독립적으로 C, N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2 및 KXVI-1중 2개가 O 및 S이고, DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2 및 KXVI-1중 4개 이하가 N인 경우에 DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2 및 KXVI-1중 하나만이 공유 결합이고, DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2 및 KXVI-1중 하나만이 O이고, DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2 및 KXVI-1 중 하나만이 S이고, DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2 및 KXVI-1중 하나가 공유 결합이어야 하고,
DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 및 KXVI-2는 독립적으로 C, N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 및 KXVI-2중 2개가 O 및 S이고, DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 및 KXVI-2중 4개 이하가 N인 경우에 DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 및 KXVI-2중 하나만이 공유 결합이고, DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 및 KXVI-2중 하나만이 O이고, DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 및 KXVI-2 중 하나만이 S이고, DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 및 KXVI-2중 하나가 공유 결합이어야 한다.]
RXVI-2는 하이드리도, 아릴, 아르알킬, 알킬, 알케닐, 알케닐옥시알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로사이클로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아르알킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 디시아노알킬 및 카보알콕시시아노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 RXVI-2는 RXVI-1및 (CHRXVI-3)n-N(A XVI)QXVI 둘 모두 보다 고급인 칸-인골드-프레로그 시스템을 갖고,
RXVI-3은 하이드리도, 하이드록시, 시아노, 아릴, 아르알킬, 아실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 헤테로아릴, 알케닐옥시알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카복스아미드 및 카복스아미도알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 (CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVI는 XVI-1보다 저급인 칸-인골드-프레로그 입체 화확적 시스템을 갖고, XVI-2보다 고급인 칸-인골드-프레로그 입체 화학적 시스템을 갖고,
YXVI는 공유 단일 결합, (C(RXVI-14)2)q(여기서,Q는 1 및 2로부터 선택된 정수임), 및 (CH(RXVI-14))g-WXVI(CH(RXVI-14))p(여기서, g 및 p는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RXVI-14는 하이드리도, 하이드록시, 시아노, 하이드록시알킬, 아실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 모노카보알콕시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카보알 콕시시아노알킬, 카보알콕시, 카복스아미드 및 카복스아미도알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
ZXVI는 공유 단일 결합, (C(RXVI-15)2)q(여기서,Q는 1 및 2로부터 선택된 정수임), 및 (CH(RXVI-15))j-WXVI(CH(RXVI-15))k(여기서, g 및 p는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
WXVI는 O, C(O), C(S), C(O)N(RXVI-14), C(S)N(RXVI-14), (RXVI-14 )NC(O), (RXVI-14)NC(S), S, S(O), S(O)2, S(O)2N(RXVI-14), (RXVI-14)NS(O)2, 및 N(RXVI-14)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 RXVI-14는 시아노가 아니고,
RXVI-15는 하이드리도, 시아노, 하이드록시알킬, 아실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 모노카보알콕시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카보알콕시시아노알킬, 카보알콕시, 카복스아미드 및 카복스아미도알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RXVI-4, RXVI-5, RXVI-6, RXVI-7, RXVI-8, RXVI-9, RXVI-10, RXVI-11, RXVI-12, 및 RXVI-13은 독립적으로 하이드리도, 카복시, 헤테로아르알킬티오, 헤테로아르알콕시, 사이클로알킬아미노, 아실알킬, 아실알콕시, 아로일알콕시, 헤테로사이클릴옥시, 아르알킬아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로사이클릴, 퍼할로아르알킬, 아르알킬설포닐, 아르알킬설포닐알킬, 아르알킬설피닐, 아르알킬설피닐알킬, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알케닐, 사이클로알킬설피닐, 사이클로알킬설피닐알킬, 사이클로알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐알킬, 헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴아미노-N-알킬아미노, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴아미노알킬, 할로알킬티오, 알카노일옥시, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕실알킬, 헤테로아르알콕시, 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알케닐옥시알킬, 사이클로알킬렌di옥시, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알케닐옥시, 할로사이클로알케닐옥시알킬, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 저급 알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 헤테로아르알콕시알킬, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬, 아릴설피닐알킬, 아릴설포닐알킬, 헤테로아릴설피닐알킬, 헤테로아릴설포닐알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 할로알킬설피닐알킬, 할로알킬설포닐알킬, 알킬설폰아미도, 알킬아미노설포닐, 아미도설포닐, 모노알킬 아미도설포닐, 디알킬, 아미도설포닐, 모노아릴아미도설포닐, 아릴설폰아미도, 디아릴아미도설포닐, 모노알킬 모노아릴 아미도설포닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴설피닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클릴설포닐, 헤테로사이클릴티오, 알카놀, 알케닐, 아로일, 헤테로아로일, 아르알카노일, 헤테로아르알카노일, 할로알카노일, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알케닐옥시, 알케닐옥시알킬, 알킬렌di옥시, 할로알킬렌디옥시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알카노일, 사이클로알케닐, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 사이클로알케닐알킬, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 하이드록시할로알킬, 하이드록시아르알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시헤테로아르알킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 헤테로아르알키닐, 아릴옥시, 아르알콕시, 아릴옥시알킬, 포화 헤테로사이클릴, 부분 포화 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 카복시알킬, 카보알콕시, 알콕시카복스아미도, 알킬아미도카보닐아미도, 아릴아미도카보닐아미도, 카보알콕시알킬, 카보알콕시알케닐, 카보아르알콕시, 카복스아미도, 카복스아미도알킬, 시아노, 카보할로알콕시, 포스포노, 포스포노알킬, 디아르알콕시포스포노 및 디아르알콕시포스포노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 RXVI-4, RXVI-5, RXVI-6, RXVI-7, RXVI-8, RXVI-9, RXVI-10, RXVI-11, RXVI-12, 및 RXVI-13은 각각 독립적으로 탄소의 4가 특성, 질소의 3가 특성, 황의 2가 특성 및 산소의 2가 특성을 유지하도록 선택되고,
RXVI-4와 RXVI-5, RXVI-5와 RXVI-6, RXVI-6과 R XVI-7, RXVI-7과 RXVI-8, RXVI-9와 RXVI-10, RXVI-10 과 RXVI-11, RxXVI-11과 RXVI-12, 및 RXVI-12와 RXVI-13은 독립적으로 스페이서 쌍을 형성하도록 선택되며, 이때 스페이서 쌍은 함께 결합하여 인접한 5원 재지 8원을 갖는 사이클로알케닐 고리, 인접한 5원 재지 8원을 갖는 부분 포화 헤테로사이클릴 고리, 인접한 5원 및 6원을 갖는 헤테로아릴 고리, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하기 위해 상기 스페이서 쌍의 원의 결합점을 연결시키는 3 내지 6개의 인접한 원자를 갖는 선형 잔기를 형성하고, 단 스페이서 쌍 RXVI-4와 RXVI-5, RXVI-5 와 RXVI-6, RXVI-6과 RXVI-7, 및 RXVI-7과 RXVI-8로 이루어진 군중 하나만이 동시에 사용되고, 스페이서 쌍 RXVI-9와 RXVI-10, RXVI-10과 RXVI-11, RXVI-11 과 RXVI-12, 및 RXVI-12와 RXVI-13로 이루어진 군중 하나만이 동시에 사용될 수 있고,
RXVI-4와 RXVI-9, RXVI-4와 RXVI-13, RXVI-8과 R XVI-9, RXVI-8과 RXVI-13은 독립적으로 스페이서 쌍을 형성하도록 선택되며, 이때 스페이서 쌍은 인접한 5원 내지 8원을 갖는 부분 포화 헤테로사이클릴 고리 및 인접한 5원 및 6원을 갖는 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 선형 잔기를 형성하고, 단 스페이서 쌍 RXVI-4와 RXVI-9, RXVI-4와 RXVI-13, RXVI-8과 RXVI-9, R XVI-8과 RXVI-13으로 이루어진 군중 하나만이 동시에 사용된다.
화학식 XVI의 화합물 및 이의 제조 방법은 국제 공개공보 제 WO 00/18724 호에 개시되어 있으며, 이는 모든 목적을 위해 본원에서 전체가 참고로 인용된다.
바람직한 실시태양에서, CETP 억제제는 화학식 XVI의 하기 화합물로부터 선택된다:
(2R)-3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-사이클로프로필페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프톡시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3(트리플루오로메톡시)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]아미노-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[3,5-디플루오로페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[사이클로헥실메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-사이클로프로필페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(5, 6,7,8-테트라하이드로-2-나프톡시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(페녹시)페닐][[3(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시[페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸[아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3,(트리플루오로메틸티오)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[사이클로헥실메톡시]페닐]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸[아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시[페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[3(펜타플루오로에틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-사이클로프로필페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1,-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프톡시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸[아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-5-디플루오로페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[사이클로헥실메톡시]페닐]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(4-사이클로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-사이클로프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-3-프로판올,
(2R)-3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(4-사이클로-3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로-메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(5, 6,7,8-테트라하이드로-2-나프톡시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-3-프로판올,
(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-5-디플루오로페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[사이클로헥실메톡시-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시[페닐][[2-플루오로-5(트리플루오로메틸)-페닐메틸아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로-메틸)페닐메틸아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐메틸아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-사이클로프로필페녹시)페닐[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노l-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프톡시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시[페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(3R)-3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[사이클로헥실메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올,
(2R)-3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시[페닐[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올, 및
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올.
본 발명에서 유용성을 나타내는 다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 XVII 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 퀴놀린으로 이루어진다:
[화학식 XVII]
Figure 112003524836005-pct00073
상기 식에서,
AXVII은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 의미하며, 이는 선택적으로 5개 이하의 동일하거나 상이한 치환기와 할로겐, 니트로, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 7개 이하의 탄소 원자를 각각 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 하이드록시알킬 또는 알콕시의 형태, 또는 화학식 -NRXVII-4RXVII-5의 기(여기서, RXVII-4 및 RXVII-5는 동일하거나 상이하고, 수소, 페닐, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬을 의미함)의 형태로 치환되고,
DXVII은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 의미하며, 이는 선택적으로 페닐, 니트로, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시, 또는 화학식
Figure 112003524836005-pct00074
, 또는
Figure 112003524836005-pct00075
에 따른 라디칼과 치환되고,
[여기서, RXVII-6, RXVII-7 및 RXVII-10은 서로 독립적으로 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬, 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴, 또는 일련의 S, N 및/또는 O로부터의 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 5원 내지 7원, 선택적으로 벤조-축합된 포화 또는 불포화 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 의미하며, 이때 N 작용기를 통해서만 질소 함유 고리의 경우에 고리는 선택적으로 5개 이하의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 하이드록실, 시아노, 카복실, 트리플루오로메톡시, 6개 이하의 탄소 원자를 각각 함유하는 직쇄 또는 분지된 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시 또는 알콕시카보닐, 6 내지 10개의 탄소 원자를 각각 함유하는 아릴 또는 트리플루오로메틸-치환된 아릴, 또는 일련의 S, N 및/또는 O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 벤조-축합된, 방향족 5원 내지 7원 헤테로사이클의 형태, 및/또는 화학식 -ORXVII-11, -SRXVII-12, -SO2RXVII-13 또는 -NRXVII-14 RXVII-15에 따른 기의 형태로 치환되고,
RXVII-11, RXVII-12, 및 RXVII-13은 서로 독립적으로 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 의미하며, 이는 이어 2개 이하의 동일하거나 상이한 치환기와 페닐, 할로겐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬의 형태로 치환되고,
RXVII-14 및 RXVII-15는 동일하거나 상이하고, 상기에서 주어진 RXVII-4 및 RXVII-5의 의미를 갖고,
RXVII-6 및/또는 RXVII-7은 화학식
Figure 112003524836005-pct00076
또는
Figure 112003524836005-pct00077
에 따른 라디칼을 의미하고,
RXVII-8은 수소 또는 할로겐을 의미하고.
RXVII-9는 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 트리플루오로메톡시, 6개 이하의 탄소 원자를 각각 함유하는 직쇄 또는 분지된 알콕시 또는 알킬, 또는 화학식 NRXVII-16RXVII-17에 따른 라디칼을 의미하고,
RXVII-16 및 RXVII-17은 동일하거나 상이하고, 상기에서 주어진 RXVII-4 및 RXVII-5의 의미를 갖거나,
RXVII-8 및 RXVII-9는 함께 화학식 =O 또는 =NRXVII-18에 따른 라디칼을 의미하고,
RXVII-18은 수소, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 각각 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬, 알콕시 또는 아실을 의미하고,
LXVII은 8개 이하의 탄소 원자를 각각 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄를 의미하고, 이는 선택적으로 2개 이하의 하이드록실기와 치환되고,
TXVII 및 XXVII은 동일하거나 상이하고, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 의미하거나,
TXVII 및 XXVII은 단일 결합을 의미하고,
VXVII은 산소 또는 황 원자, 또는 -NRXVII-19를 의미하고,
RXVII-19는 수소, 또는 6개 이하의 탄소 원자 또는 페닐을 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬을 의미한다.]
EXVII은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬, 또는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬을 의미하며, 이는 선택적으로 3 내지 8개의 탄소 원자 또는 하이드록실을 함유하는 사이클로알킬, 또는 페닐과 치환되며, 이때 페닐은 할로겐 또는 트리플루오로메틸과 선택적으로 치환되고,
RXVII-1 및 RXVII-2는 동일하거나 상이하고, 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬, 수소, 니트로, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카복시, 하이드록시, 시아노, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 아실, 알콕시카보닐 또는 알콕시, 또는 NRXVII-20RXVII-21을 의미하고/하거나,
[여기서, RXVII-20 및 RXVII-21은 동일하거나 상이하고, 수소, 페닐, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 의미한다.]
RXVII-1 및/또는 RXVII-2는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬이고, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 또는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오 로메톡시, 니트로, 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 하이드록시알킬, 알콕시, 및 NRXVII-22RXVII-23으로부터 선택된 5개 이하의 동일하거나 상이한 치환기와 선택적으로 치환된, 6개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴과 선택적으로 치환되고/하거나,
[여기서, RXVII-22 및 RXVII-23은 동일하거나 상이하고, 수소, 페닐, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 의미하고,
RXVII-1 및 RXVII-2는 함께 결합하여 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 또는 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시와 선택적으로 치환된, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알켄 또는 알칸을 의미한다.]
RXVII-3은 수소, 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 아실, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤조일, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 트리플루오로메톡시, 8개 이하의 탄소 원자 및 7개의 플루오로 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 플루오로아실, 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 하이드록실로 선택적으로 치환된 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 페닐로 선택적으로 치환된 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시(이는 이어 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 페닐 또는 테트라졸 치환된 페닐과 치환될 수 있음) 및/또는 화학식 -ORXVII-24에 따른 기와 선택적으로 치환될 수 있는 알킬을 의미한다.
[여기서, RXVII-24는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 아실 또는 벤질이다.]
화학식 XVII의 화합물 및 이의 제조 방법은 국제 공개공보 제 WO 98/39299 호에 개시되어 있으며, 이는 모든 목적을 위해 본원에서 전체가 참고로 인용된다.
본 발명에서 유용성을 나타내는 다른 부류의 CETP 억제제는 화학식 XVIII 및 이의 N 산화물, 이의 약학적으로 허용가능한 염의 4-페닐테트라하이드로퀴놀린으로 이루어진다:
[화학식 XVIII]
Figure 112003524836005-pct00078
상기 식에서,
AXVIII은 선택적으로 2개 이하의 동일하거나 상이한 치환기와 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 3개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 알콕시의 형태로 치환된 페닐을 의미하고,
DXVIII은 화학식
Figure 112003524836005-pct00079
또는 RXVIII-8-CH2-O-CH2를 의미하고,
[여기서, RXVIII-5 및 RXVIII-6은 함께 결합하여 =O를 형성하거나,
RXVIII-5는 수소를 의미하고, RXVIII-6은 할로겐 또는 수소를 의미하거나,
RXVIII-5 및 RXVIII-6은 수소를 의미하고,
RXVIII-7 및 RXVIII-8은 동일하거나 상이하고, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 트리플루오로메톡시,-S02-CH3 또는 NRXVIII-9RXVIII-10의 형태로 4개 이하의 동일하거나 상이한 치환기를 갖는, 페닐, 나프틸, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 피리미딜 또는 피리딜을 의미하고,
RXVIII-9 및 RXVIII-10은 동일하거나 상이하고, 수소, 또는 3개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 의미한다.]
EXVIII은 3 내지 6개의 탄소 원자의 사이클로알킬, 또는 8개 이하의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지된 알킬을 의미하고,
RXVIII-1은 하이드록시를 의미하고,
RXVIII-2는 수소 또는 메틸을 의미하고,
RXVIII-3 및 RXVIII-4는 동일하거나 상이하고, 3개 이하의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지된 알킬을 의미하거나,
RXVIII-3 및 RXVIII-4는 함께 결합하여 2 내지 4개의 탄소 원자로 구성된 알케닐렌을 형성한다.
화학식 XVIII의 화합물 및 이의 제조 방법은 국제 공개공보 제 WO 99/15504 호 및 미국 특허 제 6,291,477 호에 개시되어 있으며, 이들 모두는 모든 목적을 위해 본원에서 전체가 참고로 인용된다.
본 발명은 산-민감성이고 저용해도인 약물의 부류에 특히 이롭다. 예시적인 산-민감성이고 저용해도인 약물로는 (+)-N- {3-[3-(4-플루오로페녹시)페닐]-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아; 오페프라졸(omeprazole); 에토포사이드(etoposide); 파모티딘(famotidine); 에리트로마이신(erythromycin); 퀴나프릴(quinapril); 란소프라졸(lansoprazole); 및 프로가바이드(progabide)뿐만 아니라, CCR1 억제제, 예를들어 퀴녹살린-2카복실산[4(R)-카바모일-1(S)-3-플루오로벤질-2(S),7-디하이드록시-7-메틸옥틸]아미드 및 퀴녹살린-2-카복실산[1-벤질-4-(4,4-디플루오로-1-하이드록시-사이클로헥실)-2-하이드록시-4-하이드록시카바모일-부틸]-아미드를 들 수 있다.
본 발명은 하기로부터 선택된 화합물의 본질적인 용해율을 개선시키기에 유용하다. 본질적인 용해율은 표면적, 교반 속도, pH 및 용해 매질의 이온 강도와 같은 조건이 일정하게 유지되는 경우에 순수한 약학 활성 성분의 용해 속도로서 정의된다. 또한, 본질적인 용해율은 우드(Wood)의 기기가 장착된 USP II 용해 기기를 사용하여 50rpm의 교반 속도로 37℃에서 물에서 측정되는 것으로 정의된다(문헌[Wood, JH; Syarto, JE and Letterman, H: J. Pharm. Sci. 54 (1965), 1068)]). 본질적인 용해율은 단위 표면적으로부터 분당 용해된 약물(㎎)로서 정의되고, 따라서 본질적인 용해율은 ㎎/분.㎠로 지칭된다.
본 발명의 조성물 및 방법은 바람직하게는 0.1㎎/분.㎠ 미만, 더욱 바람직하 게는 0.05㎎/분.㎠의 본질적인 용해율을 갖는 화합물에 특히 유용하다.
특이한 CCRI 억제제의 화학 구조를 고려하면, 본 발명에서 유용성을 나타내는 CCR1 억제제의 한 부류는 화학식 CCR1-I을 갖는 디하이드록시헥산산 유도체 및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진다:
[화학식 CCR1-I]
Figure 112003524836005-pct00080
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 시아노, 1, 2 또는 3개의 불소 원자와 선택적으로 치환된 (C1-C6 )알킬, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C6 )알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(O=C)-, (C1-C 6)알킬(O=C)-(C1-C6)알킬, NO2, 아미노, (C1-C6)알킬아미노,[(C1-C6)알킬]2아미노, 아미노(C1-C 6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬,[(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬, H2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-,[(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1 -C6)알킬-HN(C=O)-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-(C1-C6)알킬, H(O=C)NH-, (C1-C6)알킬(C=O)-NH, (C1-C6)알킬(C=O)- [NH](C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C=O)-[N(C1-C6 )알킬](C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬 (S=O)-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6 )알킬-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2(C1 -C6)알킬, (C1-C6)알킬HN-SO2-(C1-C6)알킬, [(C1 -C6)알킬]2N-SO2-(C1-C6)알킬, CF3SO 3-, (C1-C6)알킬-SO3-, 페닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C 9)헤테로사이클로알킬, 및 (C2-C9)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기와 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴이고,
R2는 페닐-(CH2)m, 나프틸-(CH2)m-, (C3-C 10)사이클로알킬-(CH2)m-, (C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴-(C2)m-이고,
[여기서, 상기 페닐 (CH2)m-, 나프틸-(CH2)m-, (C3-C 10)사이클로알킬-(CH2)m- 또는 (C2-C9)헤테로아릴(CH2)m- 기의 상기 페닐, 나프틸, (C3 -C10)사이클로알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴 잔기는 각각 선택적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C 6)알콕시(C1-C6)알킬, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, HO-(C=O)(C1-C6)알킬, (C1-C 6)알킬-O-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6))알킬-(C=O)-O-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)알킬 (C1-C6)알킬(O=C)-, (C1-C6)알킬(O=C)-((C1-C6 )알킬, NO2, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노, 아미노(C1-C6) 알킬, (C 1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알 킬]2아미노(C1-C6)알킬, H2N-(C=O)-, (C1-C6 )알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-(C 1-C6)알킬,[(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-(C1-C6)알킬, H(O=C)NH-, (C1-C6)알킬(C=O)-NH, (C1-C6)알킬(C=O)-[NH](C 1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C=O)-[N(C1-C6)알킬](C1-C6)알킬, (C1 -C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬(S=O)-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, H2N-SO2 -, H2N-S02-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬HN-SO 2-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-SO2-(C 1-C6)알킬, CF3SO3-, (C1-C6)알킬-SO 3-, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기와 치환될 수 있다.]
R3은 수소, (C1-C10)알킬, (C2-C9)사이클로알킬-(CH 2)n-, (C2-C9))헤테로사이클로알킬-(CH2)n-, (C2-C9)헤테로아릴-(CH2)n- 또는 아릴-(CH2)n-이며, 이때 n은 0 내지 6의 정수이거나,
[여기서, 상기 R3(C1-C10)알킬기는 선택적으로 수소, 할로, CN, (C1 -C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C 6))알콕시(C1-C6)알킬, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C 6)알킬-O-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C=O)-O-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C1-C 6)알킬, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)알 킬, (C1-C6)알킬(O=C)-, (C1-C6)알킬(O=C)-(C1-C 6)알킬, NO2, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬, H2N-(C=O)-, (C1 -C6)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-(C 1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-(C1-C6)알킬, H(O=C)-NH-, (C1-C6)알킬(C=O)-NH, (C1 -C6)알킬(C=O)-[NH](C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C=O)-[N(C1-C6)알킬](C1-C6 )알킬, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-SO2 -NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬HN-SO2-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬] 2N-SO2-(C1-C6)알킬, CF3SO3-, (C1 -C6)알킬-SO3-, 페닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(바람직하게는, 1 내지 3개의 치환기)와 치환될 수 있으며, 이때 상기 (C1-C10)알킬의 임의의 탄소-탄소 단일 결합은 탄소-탄소 이중 결합에 의해 선택적으로 치환될 수 있고,
상기 R3(C3-C10)사이클로알킬(CH2)n-기의 (C3 -C10)사이클로알킬 잔기는 수소, 할로, CN, (C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C 1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, HO-(C=O) (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C 6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(O=C)-, (C1 -C6)알킬(O=C)-(C1-C6)알킬, NO2, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [((C1-C6)알킬] 2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2아미노(C 1-C6)알킬, H2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C 6)알킬, (C1-C6)알킬-HN(C=O)-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-(C1-C6)알킬, H(O=C)NH-, (C1-C6)알킬 (C=O)-NH, (C1-C6)알킬 (C=O)-[NH[(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C=O)-[NC 1-C6)알킬](C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬 HN-SO2-(C 1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-SO2-(C 1-C6)알킬, CF3SO3-, (C1-C6)알킬-SO3-, 페닐, (C3-C 10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고,
상기 R3(C2-C9)헤테로사이클로알킬-(CH2)n- 기의 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 잔기는 질소, 황, 산소, ＞S(=O), ＞S02 또는 ＞NR6으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고,
상기 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 (CH2)n- 기의 상기 (C2 -C9)헤테로사이클로알킬 잔기는 수소, 할로, CN, (C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6 )알킬, (C1-C6)알콕 시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, HO-(C=O)-, (C1-C 6)알킬-O-(C=O)-, HO-(C=O)(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-C1-C6)알킬, (C1-C6 )알킬-(C=O)-O-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)알킬, (C1-C 6)알킬(O=C)-, (C1-C6)알킬 (O=C)-(C1-C6)알킬, NO2, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, [(C1-C6 ))알킬]2아미노(C1-C6)알킬, H2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-HN(C=O)-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-(C 1-C6)알킬, H(O=C)NH-, (C1-C6)알킬(C=O)-NH, (C1-C6)알킬(C=O)-[NH](C1-C 6)알킬, (C1-C6)알킬(C=O)=[N(C1-C6)알킬](C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6 )알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬HN-S02-(C1-C6)알킬, [(C1-C 6)알킬]2N-SO2-(C1-C6)알킬, CF3S03-, (C1-C6)알킬-SO3-, 페닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기와 추가의 결합(바람직하게는, 고리당 1 내지 3개의 치환기)을 형성할 수 있는 임의의 고리 탄소 원자상에 선택적으로 치환될 수 있고
상기 R3 (C2-C9)헤테로아릴-(CH2)n- 기의 (C2 -C9)헤테로아릴 잔기는 질소, 황 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고,
상기 (C2-C9)헤테로아릴-(CH2)n-기의 상기 (C2-C 9)헤테로아릴 잔기는 수소, 할로, CN, (C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C1 -C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, HO-(C=O)(C1-C 6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C 6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(O=C)-, (C1 -C6)알킬(O=C)-(C1-C6)알킬, NO2, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬] 2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2아미노(C 1-C6)알킬, H2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C 6)알킬, (C1-C6)알킬-HN(C=O)-((C1-C6)알킬,[(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-(C1-C 6)알킬, H(O=C)NH-, (C1-C6)알킬(C=O)-NH, (C1-C6)알킬(C=O)-[NH](C1-C6)알킬, (C1-C6 )알킬(C=O)-[N(C1-C6)알킬](C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-SO 2-, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬HN-SO 2-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-SO 2-(C1-C6)알킬, CF3SO3-, (C1-C6)알킬-SO3-, 페닐, (C3 -C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기와 추가의 결합(바람직하게는, 고리당 1 내지 3개의 치환기)을 형성할 수 있는 임의의 고리 탄소 원자상에서 선택적으로 치환될 수 있고,
상기 R3아릴-(CH2)n- 기의 상기 아릴 잔기는 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이며, 이때 상기 페닐 및 나프틸은 수소, 할로, CN, (C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C 1-C6)알킬, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-(C1 -C6)알킬, (C1-C6)알킬 (C=O)-O-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-알킬, H (O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(O=C)-, (C1-C6)알킬(O=C)-(C1-C6 )알킬, NO2, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1 -C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬, H2N-(C=O)-, (C1-C6 )알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-HN(C=O)-((C 1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-(C1-C6)알킬, H(O=C)-NH-, (C1-C6)알킬(C=O)-NH, (C1-C6)알킬(C=O)-[NH[(C 1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C=O)-[N(C1-C6)알킬](C1-C6)알킬, (C1 -C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-SO2, -(C1-C6)알킬-SO2-NH-, H2N-SO 2-, H2N-SO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6 )알킬 HN-SO2-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-SO 2-(C1-C6)알킬, CF3SO3-, (C1-C6 )알킬-S03-, 페닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 및 (C2 -C9)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1내기 3개의 치환기와 선택적으로 치환될 수 있다.]
R3 및 R3이 부착된 탄소가 5원 내지 7원 카보사이클릭 고리를 형성하며, 상기 5원 카보사이클릭 고리의 임의의 탄소 원자는 선택적으로 수소, 할로, CN, (C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1 -C6)알콕시(C1-C6)알킬, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1 -C6)알킬-O-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C1 -C6)알킬, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(O=C)-, (C1-C6)알킬(O=C)-(C 1-C6)알킬, NO2, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬, H2 N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6 )알킬-HN(C=O)-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-(C1-C6)알킬, H(O=C)NH-, (C1-C6)알킬(C=O)-NH, (C1-C6)알킬(C=O)-[NH](C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C=O)-[N(C1-C6 )알킬](C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-, ((C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6 )알킬-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1 -C6)알킬, (C1-C6)알킬HN-SO2-(C1-C6)알킬, [(C1 -C6)알킬]2N-SO2-(C1-C6)알킬, CF3SO 3-, (C1-C3)알킬-, SO3-, 페닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C 9)헤테로사이클로알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기와 선택적으로 치환될 수 있으며, 상기 5원 내지 7원 카보사이클릭 고리의 탄소-탄소 결합중 하나는 선택적으로 치환된 페닐 고리에 선택적으로 결합할 수 있고, 상기 치환기는 수소, 할로, CN, (C1- C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6 )알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C 6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(O=C)-, (C1 -C6)알킬(O=C)-(C1-C6)알킬, NO2, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬] 2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, [((C1-C6)알킬]2아미노(C 1-C6)알킬, H2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C 6)알킬, (C1-C6)알킬-HN(C=O)-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-(C1-C6)알킬, H(O=C)NH-, (C1-C6)알킬(C=O)-NH, (C1-C6)알킬(C=O)-[NH[(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C=O)-[N((C 1-C6)알킬](C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬HN-SO2-(C 1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-SO2-(C 1-C6)알킬, CF3SO3-, (C1-C6)알킬- SO3-, 페닐, (C3-C 10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택될 수 있고,
R4는 수소, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-(CH2)q-, (C2-C 9)헤테로사이클로알킬-(CH2)q-, (C2-C9)헤테로아릴-(CH2)q-, 페닐-(CH2)q-, 또는 나프틸-(CH2)q-이며, 이때 상기 (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, 페닐 및 나프틸기는 수소, 할로, 시아노, (C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C 1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, HO(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C 1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6 )알킬-(C=O)-O-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(O=C)-, (C1-C6)알킬(O=C)-((C1-C6)알킬, NO2, 아미노, ((C1-C6)알킬아미노, [(C1-C 6)알킬]2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, [(C1-C6 )알킬]2아미노(C1-C6)알킬, H2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-HN(C=O)-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-(C 1-C6)알킬, H(O=C)NH-, (C1-C6)알킬(C=O)-NH, (C1-C6)알킬(C=O)[NH](C1-C 6)알킬, (C1-C6)알킬(C=O)-[N(C1-C6)알킬](C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6 )알킬-(S=O), (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO 2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬HN-SO2-(C 1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-SO2-(C1-C6)알킬, CF 3SO3-, (C1-C6)알킬-SO3, 페닐, (C3-C 10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 1 또는 2개의 치환기와 선택적으로 치환될 수 있고,
R5는 수소, (C1-C6)알킬 또는 아미노이거나,
R4 및 R5가 결합된 질소 원자와 함께 R4 및 R5는 수소, 할로, 시아노, (C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1 -C6)알콕시 (C1-C6)알킬, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C 1-C6)알킬-O-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C 1-C6)알킬, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(O=C)-, (C1-C6)알킬 (O=C)-(C1-C6)알킬, NO2, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노, 아미노(C1-C 6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, [((C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬, H2 N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1 -C6)알킬-HN (C=O)-((C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2-(C=O)-(C1-C6)알킬, H(O=C)-NH-, (C1-C 6)알킬(C=O)-NH, (C1-C6)알킬(C=O)-[NH](C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C=O)[N(C1-C6 )알킬[(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬SO2-, (C1-C6 )알킬-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1 -C6)알킬, (C1-C6)알킬HNSO2-(C1-C6)알킬, [(C1-C 6)알킬]2N-SO2-(C1-C6)알킬, CF3SO3 -, (C1-C6)알킬-SO3-, 페닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기와 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로사이클로알킬기를 형성하고,
R6은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(CH2)g -, (C1-C6)알콕시(C=O)-(CH2)g-, (C1-C6 )알킬-(SO2)-(CH2)g-, (C6-C10)아릴옥시-(CH2 )g-, (C6-C10)아릴옥시 (C=O)-(CH2)g-, 또는 (C6-C10)아릴-(SO2)-(CH2)g-이며, 이때 g는 0 내지 4의 정수이고, m은 0 내지 4의 정수이고, n은 0내지 6의 정수이고,
단, R4 또는 R5중 하나가 수소이고, R4 또는 R5중 다른 것이 (C1-C6)알킬이고, R2가 (C3-C10)사이클로알킬 또는 이소프로필이고, R3이 (C3-C5 )알킬, 페닐, 메틸비닐, 디메틸비닐, 할로비닐, 하이드록시 (C1-C3)알킬 또는 아미노(C1-C4)알킬인 경우에 R1은 인돌-5-일, 6-아자인돌-2-일, 2,3-디클로로피롤-5-일, 4-하이드록시퀴놀린-3-일, 2-하이드록시퀴녹살린-3-일, 6-아자인돌린-3-일, 또는 선택적으로 치환된 인돌-2 또는 3-일 이외의 화합물이어야 한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 지칭된 알킬 및 알케닐기뿐만 아니라 본원에서 지칭된 기타 기의 알킬 잔기(예를 들어, 알콕시)는 선형 또는 분지될 수 있고, 이들은 사이클릭(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸)이거나 선형 또는 분지될 수 있고, 사이클릭 잔기를 함유할 수도 있다. 이러한 알킬 및 알콕시기는 1, 2 또는 3개의 할로겐 및/또는 하이드록시 원자, 바람직하게는 불소 원자와 치환될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, "할로겐"으로는 불소, 염소 브롬 및 요오드를 들 수 있다.
본원에서 사용된 경우에 "(C3-C10)사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐yl, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 1,3-사이클로헥사디엔, 사이클로헵틸, 사이클로헵티닐, 비사이클로[3.2.1]옥탄, 노르보나닐 등과 같은 0 내지 2개의 불포화도를 함유하는 사이클로알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용된 경우에 "(C2-C9)헤테로사이클로알킬"은 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 아지리디닐, 옥시라닐, 메틸렌디옥실, 크로메닐, 이속아졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐, 티오모폴리닐, 1,2-테트라하이드로티아진-2-일, 1,3-테트라하이드로티아진-3-일, 테트라하이드로티아디아지닐, 모폴리닐, 1,2-테트라하이드로디아진-2-일, 1,3테트라하이드로디아진-1-일, 테트라하이드로아제피닐, 피페라지닐, 크로마닐 등을 지칭한다. 당해 기술분야의 숙련자는 상기 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 고리는 탄소 또는 sp3 혼성화 질소 헤테로원자를 통해 연결된다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 지칭된 경우에 "(C2-C9) 헤테로아릴"은 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-트라아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 푸리닐, 6,7-디하이드로-5H-[1]피린디닐, 벤조[b]티오페닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤족사지닐 등을 지칭한다. 당해 기술분야의 숙련자는 상기 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 고리는 탄소 또는 sp3 혼성화 질소 헤테로원자를 통해 연결된다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용된 경우에 "아릴"은 페닐 또는 나프틸을 지칭한다.
"보호된 아민" 및 "보호된 아미노"는 보호기(P)로 치환된 수소 원자중 하나를 갖는 아민기를 지칭한다. 임의의 적합한 보호기는 아민 보호를 위해 사용될 수 있다. 적합한 보호기로는 카보벤질옥시, t-부톡시 카보닐(BOC) 또는 9-플루오레닐-메틸렌옥시 카보닐을 들 수 있다.
화학식 CCR1-I의 화합물 및 이의 제조 방법은 1998년 2월 5일자로 출원된 일반적으로 허여된 미국 특허출원 제 09/380,269 호, 1999년 1월 18일자로 출원된 미국 특허출원 제 09/403,218 호, 국제 공개공보 제 WO 98/38167 호 및 국제 공개공보 제 WO 99/40061 호에 개시되어 있으며, 이들 모두는 모든 목적을 위해 본원에서 전체가 참고로 인용된다.
바람직한 실시태양에서, CCR1 억제제는 화학식 CCR-1I의 하기 화합물로부터 선택된다:
퀴녹살린-2-카복실산 4(R)-카바모일-1(S)-(3-클로로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드,
7,8-디플루오로-퀴놀린-3-카복실산 (1S)-벤질-4(R)-카바모일-2 S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸)-아미드,
6,7,8-트리플루오로-퀴놀린-3-카복실산 (1S)-벤질-4(R)-카바모일-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸)-아미드,
퀴녹살린-2-카복실산[4(R)-카바모일-1(S)-(3-플루오로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드,
퀴녹살린-2-카복실산 (1S)-벤질-2(S),7-디하이드록시-4(R)-하이드록시카바모일-7-메틸-옥틸)-아미드,
퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-(2-클로로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드,
퀴녹살린-2-카복실산 [1(S)-(2-플루오로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-4(R)-하이드록시카바모일-7-메틸-옥틸]-아미드,
퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-(2-플루오로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드,
퀴녹살린-2-카복실산 [1(S)-(3,4-디플루오로-벤질)-2(S),7디하이드록시-4 (R)-하이 드록시카바모일-7-메틸-옥틸]-아미드,
퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-(3,4-디플루오로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드,
퀴녹살린-2-카복실산 (4(R)-카바모일-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-1(S)-나프탈렌-1-일메틸-옥틸)-아미드,
7,8-디플루오로-퀴놀린-3-카복실산 1(S)-벤질-2(S)-하이드록시-7-메틸-4(R)-메틸카바모일-옥틸)-아미드,
8-플루오로-퀴놀린-3-카복실산 1(S)-벤질-2(S)-하이드록시-7-메틸-4(R)-메틸카바모일-옥틸)-아미드,
퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-7-플루오로-1-(3(S)-플루오로벤질)-2(S)-하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드,
퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1-(2(S)-플루오로-벤질)-2(S)-하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드,
퀴녹살린-2-카복실산 [1(S)-벤질-4(S)-카바모일-4(S)-(2,6-디메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-2(S)-하이드록시-부틸]-아미드,
퀴녹살린-2-카복실산 1(S)-벤질-4(R)-카바모일-7-플루오로-2(S)-하이드록시-7-메틸-옥틸)-아미드,
퀴녹살린-2-카복실산 1(S)-벤질-5-사이클로헥실-2(S)-하이드록시-4(R)-메틸카바모일-펜틸)-아미드,
퀴녹살린-2-카복실산 1(S)-사이클로헥실메틸-2(S)-하이드록시-7-메틸-4(R)-메틸카 바모일-옥틸)-아미드,
퀴녹살린-2-카복실산 [1(S)-벤질-2(S)-하이드록시-4(S)-하이드록시카바모일-4-(1-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실)-부틸]-아미드,
퀴녹살린-2-카복실산 [1(S)-벤질-4(S)-(4,4-디플루오로-1-하이드록시사이클로헥실)-2(S)-하이드록시-4-하이드록시카바모일-부틸]-아미드,
퀴녹살린-2-카복실산 [1(S)-벤질-4(S)-카바모일-4(S)-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-2(S)-하이드록시-부틸]-아미드,
퀴놀린-3-카복실산 (1(S)-벤질-4(S)-카바모일-4-사이클로헥실-2(S)-하이드록시-부틸)-아미드,
퀴녹살린-2-카복실산 (4(R)-카바모일-2(S)-하이드록시-7-메틸-1(S)-티오펜-2-일메틸-옥틸)-아미드,
퀴녹살린-2-카복실산 1(S)-벤질-4(R)-카바모일-7-클로로-2(S)-하이드록시-옥트-6-에닐)-아미드,
퀴녹살린-2-카복실산 1(S)-벤질-4(R)-카바모일-2(S)-하이드록시-5-페닐-펜틸)-아미드,
N-1(S)-벤질-4(R)-카바모일-7-플루오로-2(S)-하이드록시-7-메틸-옥틸)-5,6-디클로로-니코틴아미드,
퀴녹살린-2-카복실산 (4(R)-카바모일-2(S)-하이드록시-7-메틸-1(S)-티아졸-4(R)-일메틸-옥틸)-아미드,
벤조티아졸-2-카복실산 1(S)-벤질-4(R)-카바모일-7-플루오로-2(S)-하이드록시-7-메틸-옥틸)-아미드, 및
벤조푸란-2-카복실산 1(S)-벤질-4(R)-카바모일-7-플루오로-2(S)-하이드록시-7-메틸-옥틸)-아미드.
다른 바람직한 실시태양에서, CCR1 화합물은 하기 화학식 Ia-1을 갖는다:
[화학식 Ia-1]
Figure 112003524836005-pct00081
상기 식에서,
치환기는 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 Ia-1을 제조하는 바람직한 방법에서, 반응은 반응식 1로 시작된다. 본원에서 기술된 방법에서, 치환기는 CCR1-I 및 하기의 기에 대해 정의된 바와 같다:
R7은 하이드록시, (C1-C6)알킬 또는 페닐이며, 이때 페닐기는 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 (C1-C6)알킬, 하이드록시 또는 할로겐 기와 치환되고,
R8은 하이드록시 또는 할로겐이고,
R9는 페닐, 나프틸, (C3-C10)사이클로알킬, (C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴이며, 이때 상기 페닐, 나프틸, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴기는 각각 비치환되거나 할로겐, 시아노 및 C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기와 치환될 수 있고,
P는 보호기이고,
X는 하이드록시 또는 할로겐이고,
q는 O, 1, 2, 3 또는 4이다.
[반응식 1]
Figure 112003524836005-pct00082
반응식 I의 단계 1에서, 화학식 VI01의 화합물은 가열하에 환원제로 환원되어 화학식 VId-1의 화합물을 형성한다. 한 실시태양에서, 환원제는 알루미늄, 트리이소프로폭사이드 및 이소프로판올이다. 바람직하게는, 온도는 실온 이상, 더욱 바람직하게는 약 60 내지 약 82℃로 유지된다. 생성물 알콜은 반응 혼합물을 실온 까지 냉각시키거나, 추가의 이소프로판올로 희석하고 결정 물질을 수집하거나, 또는 반응물을 실온까지 냉각시키고 1NHCl 및 물을 가하고 결정 물질을 수집함로써 단리될 수 있다.
반응식 1의 단계2는 염기의 존재하에 화학식 R7-S02-X 및 화학식 VId-1의 화합물을 환원시켜 화학식 VIe-1의 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸메이홀린 및 디이소프로필에틸아민를 비롯한 임의의 아민 염기가 적합하다. 한 실시태양에서, R7-SO2-R8은 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 황산, 또는 염화메탄설포닐이다. 다른 실시태양에서, 하이드록시 디옥산(VId-1)의 디옥산옥사졸리디논(VIe-1)으로의 전환은 테트라하이드로푸란 용액에서 하이드록시 디옥산(VId-1)을 염화메탄설포닐 및 트리에틸아민으로 처리하고, 혼합물을 가열하여 동일 반응계에서 형성된 메실레이트를 옥사졸리디논으로 고리화함으로써 달성될 수 있다.
단응식 1의 단계 3에서, 화학식 VIf-1의 화합물은 화학식 VIe-1의 화합물을 가열함으로써 형성될 수 있다. 반응은 리딘 또는 N-메틸 이미다졸과 같은 용매에서 화합물(화학식 VIe-1)을 용해시키고, 약 50 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 80℃의 온도에서 수시간 동안 혼합물을 가열함으로써 진행된다. 메실레이트(화학식 VIf-1)는 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매로 추출하고, 수성 산을 사용하여 용액을 추출함으로써 아민 용액을 제거함으로써 회수될 수 있다.
반응식 1의 단계 4는 하이드록실아민 염산염, 화학식 R7-S02-X의 화합물, 및 화학식 VIf-1의 화합물을 반응시켜 화학식 VIg-1의 화합물을 형성하는 것을 도식화한다. 한 실시태양에서, R7-S02-X는 페-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 황산 또는 염화메탄설포닐이다. 반응은 메탄올과 같은 용매에서 발생한다. 한 실시태양에서, 반응은 토스산과 함께 메탄올에서 8 내지 24시간 동안 환류하에 발생한다. 얻어진 니트릴 옥사졸리디논은 소량의 상응하는 에틸 에스테르를 함유하며, 이는 또한 후속 단계에서 목적하는 락톤으로 전화되므로 제거되지 않는다.
반응식 1의 단계 5는 a) 화학식 VIg-1의 화합물을 염기의 존재하에 수용액으로 가수분해하는 단계, b) 이렇게 형성된 화합물의 아민기를 보호하는 단계, 및 c) 이렇게 형성된 화합물을 가열 및 산 촉매를 사용하여 고리화하는 단계를 포함한다. 한 실시태양에서, 화합물 VIg-1은 수산화나트윰에 의해 가수분해된다. pH는 약 10으로 조절되고, 테트라하이드로푸란 및 BOC 디카보네이드를 첨가한다. 이는 10% 아세트산 및 톨루엔에서 가열하여 보호된 아민 락톤(화학식V-1)을 제공할 수 있는보호된 하이드록실산을 제공한다.
또한, 화학식 V-1의 화합물은 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112003524836005-pct00083
반응식 2의 단계 1에서, 화학식 VI-1의 화합물을 오존과 반응시켜 화학식 VIa-1의 화합물을 형성한다. 화합물(화학식 VI-1)은 에틸 아세테이트와 같은 용매에 존재할 수 있고, 오존은 출발 물질인 디옥산 케톤이 실질적으로 반응할 때까지 실온 미만의 온도, 바람직하게는 -15℃에서 살포를 통해 도입된다. 임의의 과량의 오존은 용액을 통해 질소를 비등시킴으로써 제거될 수 있다. 얻어진 조질의 케톤 에스테르 혼합물은 수성 아황산수소나트륨으로 처리하여 임의의 과산화수소를 제거한 후에 단리될 수 있다.
다르게는, 반응식 2의 단계 1에서, 화학식 VIa-1의 화합물은 차아염소산과 화학식 VI-1의 화합물을 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 이러한 산화 반응은 전형적으로 화합물(화학식 VIa-1) 이외에 부산물로서 화합물(VIa-1)의 염화된 형태를 생성한다. 이 산화 반응은 혼합물은 저온, 바람직하게는 0℃ 이하의 온도로 유지하면서, 아세트산 및/또는 아세톤과 같은 용매에서 화합물(VI-1)을 혼합하고, 차아염소산을 첨가함으로써 진행된다.
부산물인 화학식 VIa-1의 염화된 형태를 화학식 V-1의 화합물로 전환시킨다는 의미로서, 차아염소산 산화 반응으로부터 형성된 화합물을 촉매의존재하에 수소와의 반응에 의해 선택적으로 수소시킬 수 있다. 수소화 반응은 차아염소산 산화 반응으로부터의 생성물을 테트라하이드로푸란 및 물의 용매 시스템으로 도입한 후, Pd/C 촉매를 첨가하는 단계를 포함한다. 얻어진 혼합물을 대기압 및 대기 온도에서 수소에 노출시킨다. 한 실시태양에서, 반응이 실질적으로 완료될 때까지 압력은 제곱 인치당 약 80lb이고, 온도는 약 60 내지 70℃로 유지된다.
반응식 2의 단계 2에서, 화학식 VIb-1의 화합물은 실리에이팅제와 화학식 VIa-1의 화합물을 반응시키고, 이렇게 형성된 화합물을 환원제와 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 한 실시태양에서, 환원제는 N-셀렉트라이드이다. 다른 실시태양에서, 실리에이팅제는 1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔이다. 환원 반응은 약 0℃ 미만, 바람직하게는 -20℃ 미만, 더욱 바람직하게는 -50℃ 미만의 온도에서 발생할 수 있다. 또한, 환원제는 약간의 과량으로 존재할 수 있다.
반응식 2의 단계 3에서, 화학식 V-1의 화합물은 아세트산과 같은 산 촉매의 존재하에 화학식 VIb-1의 화합물을 가열함으로써 형성된다. 한 실시태양에서, 고 리화 반응은 용매 환류 온도에서 8 내지 16시간 동안 화합물(화학식 VIb-1)을 톨루엔 및 10% 아세트산과 같은 용매 혼합물에 도입함으로서 발생한다. 이는 후처리 공정 이후에 결정 고체로서 목적하는 락톤을 제공한다.
화학식 VI-1의 화합물을 제조하는 하나의 방법은 하기 화학식 VII-1의 화합물을 2-(2-브로모-에틸)[1,3]디옥산을 마그네슘 및 화학식 VII-1의 화합물을 포함하는 혼합물에 첨가함으로써 동일 반응계에서 형성된 그리나드(Grinard) 시약과 반응시키는 것이다.
[화학식 VII-1]
Figure 112003524836005-pct00084
한 실시태양에서, 혼합물은 용매중 염화메틸마그네슘 및/또는 브롬화메틸마그네슘을 추가로 포함한다. 반응으로부터 형성된 임의의 발열은 브롬의 첨가 속도에 의해 조절될 수 있다.
화학식 VII-1의 화합물은 N,O-디메틸하이드록실아민 염산염과 화학식 VIII-1의 화합물을 커플링시킴으로써 형성될 수 있다.
[화학식 VIII-1]
Figure 112003524836005-pct00085
이 커플링 반응은 혼합 무수물 공정에 의해 수행될 수 있다. 한 혼합 무수물 공정 에서, 화합물(화학식 VIII-1)은 염화메틸렌과 조합하고, N-메틸모폴린을 첨가한 후에 이소부틸 클로로포르메이트를 첨가한다. 개개의 혼합물에서, N,O-디메틸하이드록실아민 염산염의 슬러리는 N-메틸모폴린으로 처리된다. 2개의 반응 혼합물을 조합하고, 이어 물중 시트르산의 용액으로 급냉시킨다. 이 과정은 바람직하게는 약 20℃ 미만, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 미만의 온도에서 작동한다.
화학식 V-1의 화합물을 사용하여 반응식 3에 따른 화학식 IVa1-1의 화합물을 제조할 수 있다:
[반응식 3]
Figure 112003524836005-pct00086
반응식 3의 단계 1에서, 화학식 IVa1-1의 화합물은 염기의 존재하에 4-할로-2-메틸-2-부텐과 화학식 V-1의 화합물을 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 예시적인 염기로는 리튬 N-이소프로필-N-사이클로헥실아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디-이소프로필아미드 및 수소화칼륨과 같은 리튬 디알킬 아미드을 들 수 있다. 적합한 용매로는 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 글라임 또는 디옥산), 벤젠, 또는 톨루엔, 바람직하게는 테트라하이드로푸란과 같은 비양자성 극성 용매를 들 수 있다. 상기 반응은 약 -78 내지 약 0℃, 바람직하게는 약 -78℃의 온도에서 수행된다. 한 실시태양에서, 락톤(화학식 V-1)의 알킬화는 락톤(화학식 V-1)을 테트라하이드로푸란중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 브롬화디메틸알릴과 약 -78 내지 약 -50℃에서 반응시킴으로써 달성된다. 반응 시간은 수시간의 범위이거나, 디메틸 이미다졸리디논과 같은 첨가제가 존재하는 경우에 반응은 수분내에 완료될 수 있다.
화학식 IVa1-1의 화합물을 사용하여 반응식 4에 따라 화학식 Ia-1의 화합물을 제조할 수 있다:
[반응식 4]
Figure 112003524836005-pct00087
반응식 4의 단계1에서, 화학식 IIIa1-1의 화합물은 화학식 IVa1-1의 화합물을 인산과 반응시킴으로써 형성된다. 바람직하게는, 이 반응은 비알콜성 용매와 같은 임의의 적합한 용매에서 발생한다. 2개의 바람직한 용매로는 테트라하이드로푸란 및 디클로로에탄을 들 수 있다. 반응은 임의의 적합한 온도, 바람직하게는 약 -25 내지 약 120℃, 더욱 바람직하게는 약 15 내지 약 40℃에서 발생할 수 있다. 반응 시간은 온도 및 배치(batch) 크기 및 기타 인자의 양에 의존하지만, 전형적으로 반응 시간은 약 2 내지 약 14시간이다.
반응식 4의 단계 2는 화합물(화학식 IIIa1-1)을 화학식 R1-CO-X를 갖는 화합물로 커플링시키는 것을 도시한다. 이 커플링 반응은 일반적으로 약 -30 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 25℃의 온도에서 수행된다. 커플링 반응은 산 작용성을 활성화시키는 커플링 시약으로 발생할 수있다. 예시적인 커플링 시약으로는 디사이클로헥실카보디이미드/하이드록시벤조트리아졸(DCC/HBT), N-3-디메틸아미노프로필-N'-에틸카보디이미드(EDC/HBT), 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ), 카보닐 디이미다졸(CDI) 및 디에틸포스포릴시아나이드를 들 수 있다. 커플링은 불활성 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 N,N-디메틸포름아미드과 같은 비양자성 용매에서 수행된다. 한 바람직하 용매는 테트라하이드로푸란이다. 한 실시태양에서, 퀴녹살린산을 무수 테트라하이드로푸란중 CDI와 조합하고, 가열하여 아실 이미다졸을 제공한다. 화합물(화학식 IIIa1-1)을 실온에서 아실 이미다졸에 첨가하여 화합물(화 학식 IIa1-1)을 형성한다.
반응식 4의 단계 3은 화학식 IIa1-1의 화합물을 화학식 NHR4R5를 갖는 아민과 반응시켜 화학식 Ia-1의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다. 한 실시태양에서, 아민은 유기 용매중 무수 암모니아이거나 약 -10 내지 약 35℃, 바람직하게는 약 30℃에서 극성 용매에 첨가된 수산화 암모니아의 수용액이다. 적합한 용매로는 알콜(예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 부탄올), 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 글라임 또는 디옥산), 또는 수성 혼합물을 비롯한 이의 혼합물을 들 수 있다. 바람직하게는, 용매는 메탄올이다. 한 실시태양에서, 화합물(화학식 IIa-1)은 암모니아 가스로 포화된 메탄올에서 용해된다. 다른 실시태양에서, 화합물(화학식 IIa-1)은 실온에서 테트라하이드로푸란중 수산화암모니아로 처리된다.
반응식 5는 화학식 IVa1-1의 화합물로부터 화학식 Ia-1의 화합물을 형성하기 위한 대체 방법을 나타낸다.
[반응식 5]
Figure 112003524836005-pct00088
반응식 5의 단계 1에서, 화학식 IVa1-1의 화합물은 화학식 R9-SO2-X와 반응하여 화학식 IVa2-1의 화합물을 형성한다. 임의의 적합한 산성 탈보호 반응이 수행될 수 있다. 한 예에서, 에틸 아세테이트중 과량의 p-톨루엔 설폰산 수화물은 실 온에서 화합물(화학식 IVa1-1)에 도입된다. 적합한 용매로는 에틸 아세테이트, 알콜, 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 반응은 주위 온도 또는 승온에서 진행될 수 있다. 전형적으로, 반응은 실질적으로 2 및 3시간 내에 완료된다. 얻어진 화합물(화학식 IVa2-1)은 결정화되고, 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 추가로 정제하여 고온의 에틸 아세테이트에서의 재결정화에 의해 불순물을 제거할 수 있다.
반응식 5의 단계 2에서, 화합물(화학식 IVa2-1)은 화학식 R1-CO-X를 갖는 화합물과 커플링되어 화학식 IIIa2-1의 화합물을 형성한다. 이 커플링 반응은 일반적으로 약 30 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 0 내지 25℃에서 수행된다. 커플링 반응은 산 작용성을 활성화시키는 커플링 시약으로 발생할 수 있다.
예시적인 커플링 시약으로는 디사이클로헥실카보디미이드/하이드록시벤조트리아졸(DCC/HBT), N-3-디메틸아미노프로필-N'-에틸카보디이미드(EDC/HBT), 2-에톡시-1- 에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ), 카보닐 디이미다졸(CDI)/디메틸아미노피리딘(DMAP) 및 디에틸포스포릴시아나이드를 들 수 있다. 커플링은 불활성 용매, 바람직하게는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매에서 수행된다. 한 바람직한 용매는 염화메틸렌이다. 한 실시태양에서, 퀴녹살린산은 염화메틸렌, 염화옥살린 및 N,N-디메틸포름아미드의 촉매량과 조합하여 산 클로라이드 착체를 형성한다. 화합물(화학식 IVa2-1)을 약 0 내지 약 25℃의 온도에서 산 클로라이드 착체에 첨가한 후에 트리에틸아민을 첨가하여 화합물(화학식 IIIa2-1)을 형성한다.
반응식 5의 단계 3은 화합물(화학식 IIIa2-1)을 트리플루오로아세트산과 반응시켜 화학식 IIa2-1의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다. 한 실시태양에서, 트리플루오로아세트산을 사용한 수화는 실온에서 염화메틸렌에서 발생한다. 수화는 실온에서 완료하기 위해 수시간이 필요하다. 황산의 촉매량을 반응 용액에 첨가하여 반응 속도를 증가시킬 수 있다.
반응식 5의 단계 4는 화학식 IIa2-1의 화합물을 화학식 NHR4R5를 갖는 아민과 반응시켜 화학식 Ia1의 화합물을 형성한다. 한 실시태양에서, 아민은 유기 용매중 무수 암모니아이거나 약 -10 내지 약 35℃, 바람직하게는 약 30℃에서 극성 용매에 첨가된 수산화 암모니아의 수용액이다. 적합한 용매로는 알콜(예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 부탄올), 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 글라임 또는 디옥산), 또는 수성 혼합물을 비롯한 이의 혼합물을 들 수 있다. 바람직하게는, 용매는 메탄올이다. 한 실시태양에서, 화합물(화학식 IIa2-1)은 암모니아 가스로 포화된 메탄올에서 용해된다. 다른 실시태양에서, 화합물(화학식 IIa2-1)은 실온에서 테트라하이드로푸란중 수산화암모니아로 처리된다.
흡착체
약물은 약물 및 기재를 포함하는 흡착체의 형태로 조성물에 존재한다. 흡착체중 적어도 주요 부분의 약물은 비정질이다. "비정질"이란 용어는 단순히 약물의 결정 형태와 관련된 급격한 산란 선이 존재하지 않거나 상당히 감소되거나, 열 분석을 수행하는 경우에 결정성 약물의 융점에서 발열 전이가 없는 분말 X-선 회절(PXRD) 분석과 같은 임의의 통상적인 방법에 의해 나타낸 바와 같이 약물이 결정성이 아님을 나타낸다. "주요 부분"이란 용어는 약물의 60% 이상이 결정형이 아닌 비정질이다. 바람직하게는, 흡착체중 약물은 실질적으로 비정질이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "실질적으로 비정질" 이란 용어는 비정질의 약물의 양이 80% 이상이다. 더욱 바람직하게는, 흡착체중 약물은 "거의 완전히 비결정상"이며, 이는 분말 X-선 회절 또는 회절 주사 열량 측정법(DSC), 또는 기타 표준 양적 측정법에 의해 측정된 바와 같이 90% 이상이다. 가장 바람직하게는, 흡착체중 약물은 결정화에 사용된 기법의 검출 범위내에서 완전한 비결정 형태이다.
흡착체는 또한 높은 표면적 기재를 포함한다. 기재는 불활성으로 이는 기재가 허용할 수 없을 정도로 높게 약물과 불리하게 작용하지 않음을 의미하고, 약학적으로 허용가능한 임의의 물질일 수 있다. 기재는 또한 높은 표면적을 가지며, 이는 기재가 20㎡/g 이상, 바람직하게는 50㎡/g 이상, 더욱 바람직하게는 100㎡/g 이상, 가장 바람직하게는 180㎡/g 이상의 표면적을 갖는다는 것을 의미한다. 기재의 표면적은 표준 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 한 예시적인 방법은 당해 기술분야에 널리 공지된 블루나우어(Brunauer), 에메트(Emmett) 및 텔러(Teller)(BET) 방법에 기초한 저온 질소 흡착에 의한 것이다. 하기에서 기술된 바와 같이, 기재의 표면적이 보다 높을수록, 약물 대 기재의 비가 높게 달성되고, 또한 높은 농도-향상 및 개선된 물리 안정성을 유지한다. 따라서, 유효한 기재는 200㎡/g 이하, 400㎡/g 이하 및 600㎡/g 이하 또는 그 이상의 표면적을 가질 수 있다. 또한, 기재는 10㎚ 내지 1㎛ 크기의 범위, 바람직하게는 20 내지 100 크기의 범위의 소립자의 형태이어야 한다. 이어, 이들 입자는 10㎚ 내지 100㎛ 크기 범위의 집성체를 형성할 수 있다. 기재는 또한 흡착체를 형성하기 위해 사용된 공정 환경에서 불용성이다. 즉, 흡착체가 용매 공정에 의해 형성되는 경우에 기재는 용매에서 용해되지 않는다. 흡착체가 용융 또는 열 공정에 의해 형성되는 경우, 흡착체가 용융되지 않는 충분히 높은 융점을 갖는다.
기재에 적합한 예시적인 물질로는 무기 산화물(예를 들어, SiO2, TiO2, ZnO2, ZnO, Al2O3, MgAI실리케이트, Ca실리케이트, AlOH2, 제올라이트, 및 기타 무기 분자체; 수불용성 중합체(예를 들어, 가교 결합된 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 가교 결합된 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 가교 결합된 폴리비닐 피롤리디논(가교 포비돈으로도 공지됨), 미세 결정성 셀룰로즈, 폴리에틸렌/폴리비닐 알콜 공중합체, 폴리에틸렌 폴리비닐 피롤리돈 공중합체, 가교 결합된 카복시메틸 셀룰로즈, 전분 글리콜산나트륨, 가교 결합된 폴리스티렌 디비닐 벤젠; 및 폴리이미드, 폴리아크릴로니트릴, 페놀산 수지, 셀룰로즈 아세테이트, 재생 셀룰로즈 및 레이온과 같은 중합체의 탄소화에 의해 제조된 탄소를 비롯한 활성화된 탄소를 들 수 있다.
기재의 표면은 다양한 치환기로 개질하여 약물과 기재의 특정한 상호작용을 달성할 수 있다. 예를 들어, 기재는 소수성 또는 친수성 표면을 갖는다. 기재에 부착된 치환기의 말단기를 변경함으로써, 약물과 기재의 상호작용에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 약물이 소수성인 경우에 약물을 기재에 결합시키는 것을 향상시키기 위해 소수성 치환기를 갖는 기재를 선택하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 하기에 기술된 바와 같이 조성물이 향상된 안정성을 갖도록 약물/기재 흡착체중 약물의 이동성이 충분히 감소되도록 약물과 기재의 상호작용은 충분히 높아야 한다. 그러나, 약물/기재 상호작용은 약물이 사용 환경에 도입되는 경우에 흡착체로부터 용이하게 흡착될 수 있도록 충분히 낮아야 하며, 그 결과, 용액중 약물의 농도가 높아진다.
흡착체는 기재의 표면상에 비정질 약물의 박층을 형성하도록 형성된다. "박층"이란 용어는 하나 미만의 약물 분자에서 10의 분자의 평균 두께의 범위인 층을 의미한다. 약물/기재 상호작용이 크고, 약물 대 기재 표면적의 질량의 비에 기초하여 평균 약물 층 두께가 약 한 분자의 용적인 경우에 약물 층은 일반적으로 "단층"으로 지칭된다.
약물의 기재로의 흡착은 약물의 적외선(IR) 스펙트럼에서의 쉬프트에 의해 특정화될 수 있고, 이는 약물과 기재의 상호작용을 나타낸다. 이러한 상호작용은 일반적으로 런던(London) 분산력, 이중극-이중극 상호작용, 수소 결합, 전자주개(electron donor)와 전자받개(electron acceptor)의 상호작용 또는 이온성 상호작용에 기인한다. 따라서, 기재상의 분자의 층의 수가 증가함에 따라, IR 흡착의 평균 변이는 감소한다. 즉, IR 스펙트럼은 기재 표면에 접촉하는 이들 분자의 복합체뿐만 아니라 표면에서 멀리 떨어져 있는 복합체를 보여줄 것이다. 또한, 흡착체가 2 또는 3 이상의 약물 분자의 층을 함유하는 경우, 기재에서 가장 멀리 떨어진 약물 분자의 이동성이 비교적 높으므로 흡착체의 물리적 안정성이 절충될 수 있다. 따라서, 두꺼운 흡착 층상의 약물 분자의 결정화는 얇은 흡착 층에서 관측된 것보다 신속하게 발생할 수 있다.
본 발명의 흡착체를 형성하는 하나의 예시적인 방법은 "용매 공정"이다. 용매 공정은 기재를 함유하는 용매에 약물을 용해시킨 후 용매를 신속하게 제거하는 것을 포함한다. "용매"란 용어는 광범위하게 사용되고, 용매의 혼합물을 포함한다. 일반적으로 기재는 용매에서 유의하게 용해되지 않을 것이고, 공정 전반에 걸쳐 고체 상태일 것이다.
먼저, 기재를 약물을 용해시킬 수 있는 용매에 첨가한다. 일반적으로 크기가 작은, 바람직하게는 약 1 내지 10㎛인 흡착체 입자를 형성하는 것이 바람직하므로, 용액을 교반하여 용매에 현탁된 작은 입자의 기재의 현탁액을 형성한다. 용매의 교반은 기재 입자의 집성을 분쇄하기 위해 용액에 충분한 에너지를 부여할 수 있는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 바람직한 방법은 초음파 분해이다. 용매중 기재의 현탁액을 형성하기 위해 입자를 분쇄하는데 사용될 수 있는 기타 방법으로는 고속 혼합 및 고전단 기계적 혼합을 들 수 있다. 용액은 기재가 수분 이상동안 용액에서 현탁되도록 충분한 시간동안 교반한다. 종종, 공정을 용이하게 하기 위해, 기재가 집성체없이 60분 이상 동안 현탁 상태인 것이 바람직하다. 그러나, 이는 본 발명의 입자에서는 요구되지 않는다. 용매/기재 현탁액은 기재가 용매에서 현탁 상태인 것을 확인하기 위해 공정 동안에 계속하여 교반할 수 있다.
이어, 약물을 용매에 첨가하고 용해시킨다. 용액에 존재하는 약물 및 기재의 양은 약물 대 기재의 목적하는 비를 갖는 흡착체를 수득하도록 선택된다. 일반적으로, 용액이 0.1 내지 2중량% 약물 및 0.1 내지 5중량% 기재를 구성하는 경우에 양호한 결과가 수득될 수 있다. 일반적으로, 보다 높은 농도가 존재하는 경우에 기재는 흡착체를 형성하도록 사용된 기기의 표면에 점착되거나 부착될 수 있으므로, 용액중 고체의 양을 약 10중량% 미만으로 유지하는 것이 바람직하다. 약물 대 기재의 중량비는 목적하는 약물 층의 두께가 수득되도록 선택된다. 일반적으로, 보다 양호한 용해도 성능은 보다 낮은 약물 대 기재의 비에서 수득된다. 그러나 보다 높은 약물 대 기재의 중량비는 기재 표면적이 높은 경우에 양호한 성능을 제공한다. 전형적으로, 약물 대 기재의 중량비는 바람직한 용해도 성능을 수득하기 위해 1.0 미만, 종종 0.25 미만이다.
기재를 교반하고, 약물을 용해한 후, 증발 또는 비용매와의 혼합에 의해 용매를 신속하게 제거한다. 예시적인 공정은 분무 건조, 분무 코팅(팬 코팅, 액화된 층 코팅 등), 및 용액과 CO2, 헥산, 헵탄, 적절한 pH의 물, 또는 몇몇 기타 비용매와의 신속한 혼합에 의한 침전이다.
바람직하게는, 용매를 제거하면 고체 흡착체가 생성된다. 이 목적을 달성하기 위해, 일반적으로 용액이 분무되고 약물이 기재상에서 고체화되는 공정에서와 같이 용액으로부터 용매를 신속하게 제거하는 것이 바람직하다.
물질을 신속하게 "급냉"시키는 이러한 공정, 즉 물질을 용해 상태에서 고체 상태로 매우 신속하게 바꾸는 공정에 의해 형성된 흡착체는 우수한 물리 구조 및 성능을 갖는 물질을 생성하므로, 일반적으로 바람직하다.
한 실시태양에서, 용매는 분무 건조의 공정을 통해 제거된다. "분무 건조"란 용어는 통상적으로 사용되고, 혼합물을 소적(분무 작용)으로 분쇄하는 단계, 소적으로부터 용매를 증발시키기 위한 강한 구동력이 있는 용기(분무 건조 기기)에서 혼합물로부터 용매를 신속하게 제거하는 단계를 포함하는 공정을 광범위하게 지칭한다. 용매를 증발시키기 위한 강한 구동력은 일반적으로 소적의 건조 온도에서 용매의 증기압 훨씬 미만의 분무 건조 기기에서의 용매의 부분압을 유지함으로써 제공된다. 이는 1) 부분 진공에서 분무 건조 기기의 압력(예를 들어, 0.01 내지 0.50atm)을 유지하는 공정, 2) 액체 소적을 따뜻한 건조 가스와 혼합하는 공정, 또는 3) 둘 모두에 의해 달성된다. 또한, 용매를 증발시키기 위해 요구되는 적어도 열량은 분무 용액을 가열함으로써 제공될 수 있다.
분무 건조에 적합한 용매는 물, 또는 약물이 용해도이고 기재가 불용성인 임의의 유기 화합물일 수 있다. 바람직하게는, 용매는 또한 150℃ 미만의 비점에서 휘발성이다. 또한, 용매는 비교적 낮은 독성을 갖고, ICH(International Committee on Harmonization) 가이드라인에 따라 허용될 수 있는 정도까지 흡착체로부터 제거되어야 한다. 이 정도까지 용매를 제거하려면, 분무 건조 또는 분무 코팅 공정 이후에 트레이 건조(tray-drying)와 같은 공정 단계가 요구될 수 있다. 바람직한 용매로는 알콜(예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 부탄올), 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소-부틸 케톤), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트 및 프로필아세테이트), 및 다양한 기타 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 톨루엔 및 1,1,1-트리클로로에탄)를 들 수 있다. 혼합물, 특히 유기 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 아세톤)와 물의 혼합물이 종종 바람직하다. 디메틸 아세트아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 보다 낮은 휘발성 용매도 또한 사용될 수 있다. 용매, 예를 들어 50% 메탄올과 50% 아세톤의 혼합물은 약물이 분무 건조 공정을 실행할 수 있도록 충분히 용해도인 한 물과의 혼합물로서 사용될 수도 있다.
일반적으로, 건조 가스의 온도 및 유속은 흡착체를 함유하는 소적이 본질적으로 고체인 기기의 벽에 도달하는 시간으로 충분히 건조하고, 이들이 미세말을 형성하여 기기 벽에 부착하지 않도록 선택된다. 이 정도의 건조를 달성하기 위한 시간의 실제 범위는 소적의 크기에 의존한다. 소적의 크기는 일반적으로 직경이 1 내지 500㎛이고, 5 내지 150㎛가 더욱 전형적이다. 소적의 표면 대 부피의 비가 크고 용매를 증발시키기 위한 구동력이 크면, 실제의 건조시간이 수초 미만, 더욱 전형적으로는 0.1초 미만이 된다. 고체화 시간은 100초 미만, 바람직하게는 수초 미만, 더욱 바람직하게는 1초 미만이다. 일반적으로, 이러한 용액의 신속한 고체화를 달성하기 위해, 분무 건조 공정 동안 형성된 소적의 크기는 직경이 약 150㎛ 미만인 것이 바람직하다. 이렇게 형성된 얻어진 고체 입자는 일반적으로 직경이 약 150㎛ 미만이다.
고체화 이후에, 고체 분말은 전형적으로 분무 건조 챔버에서 약 5 내지 60초 동안 유지되고, 또한 고체 분말로부터 용매를 증발시킨다. 건조기를 빠져나갈 때 고체 흡착체의 최종 용매 함량은 흡착체중 약물 분자의 이동성을 감소시키므로, 낮아야 하고, 따라서, 이의 안전성이 개선된다. 일반적으로, 흡착체의 용매 함량은 분무 건조 챔버를 빠져나갈 때 10중량% 미만, 바람직하게는 2중량% 미만이어야 한다. 분무 건조 이후에, 흡착체는 잔류 용매를 제거하기 위해 트레이 건조기 또는 액화된 층 건조기와 같은 용매 건조기에서 건조될 수 있다.
분무 건조 공정 및 분무 건조 장비는 일반적으로 문헌[Perry's Chemical Engineers' Handbook, Sixth Edition (R.H. Perry, D.W. Green, J.O. Maloney, eds.) McGraw-Hill Book Co. 1984, pages 20-54 to 20-57]에 기술되어 있다. 분무 건조 공정 및 장비에 관한 더욱 상세한 설명은 문헌[Marshall"Atomization and Spray-Drying,"50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954)]에 개괄되어 있다.
상기에서 언급된 바와 같이, 본 발명의 바람직한 흡착체는 약물을 용해 상태에서 고체 흡착된 상태로 신속하게 바꾸는 분무 건조와 같은 공정에 의해 제조된다. 이러한 흡착체는 독특한 물리적 구조를 갖고, 용매를 느리게 제거하는 공정에 의해 제조된 것에 비해 보다 우수한 물리적 안정성 및 용해도 성능을 갖는다.
기재에 흡착된 비정질 약물을 포함하는 본 발명의 흡착체를 생성하기 위한 다른 방법은 열 공정이다. 여기서, 약물은 용융되고, 이어 예를 들어 이축 압출기(twin-screw extruder)를 사용하여 기재의 표면상에 코팅된다. 한 예시적인 기법에서, 약물은 먼저 기재와 함께 균일하게 블렌딩된다. 블렌드는 높은 함량 균일성을 갖는 분말화된 혼합물을 수득하기 위해 당해 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 약물 및 기재는 먼저 독립적으로 제분되어 작은 입자 크기(예를 들어, 약 100㎛ 미만)를 수득하고, 이어 V형 블렌더에 첨가하고, 20분 동안 블렌딩할 수 있다. 이어, 이 블렌드는 임의의 집성체를 분쇄하기 위해 제분하고, 이어 V형 블렌더에서 추가의 시간 동안 블렌딩하여 약물과 기재의 균일한 예비 블렌드를 수득할 수 있다.
약물과 기재의 이 예비 블렌드는 이축 압축기에 공급된다. 축 형상과 혼합 패들은 베럴로부터의 최소의 열 전달 및 과량의 유동 제한의 회피를 위해 축 부분의 충전 정도를 최소화하도록 설정된다. 축 형상은 또한 예비 블렌드 단계 이후에 여전히 잔류하는 임의의 집성된 기재를 분쇄하고 약물과 기재를 균일하게 혼합하기에 충분한 기계 에너지(예를 들어, 전단 에너지)가 존재하도록 선택된다. 베럴 온도는 공급 부분에서의 약 실온에서 마지막 베럴 구역(유출 말단)에서의 약물의 용융 온도보다 약간 높은 온도로 증가한다. 이 기법은 압출기에서 용융되기에 충분히 낮은 용융 온도(400℃ 미만)를 갖는 임의의 약물, 및 승온에서 허용가능한 화학 안정성을 갖는 약물에 적용할 수 있다. 용융 압출 공정과 같은 열 공정 및 장비는 문헌[Encyclopedia of Chemical Technology, 4th Edition (John Wiley & Sons, 1991)]에 일반적으로 기술되어 있다.
공정 보조제는 선택적으로 약물/기재 혼합물과 블렌딩되어 3성분(그 이상)의 예비 블렌드를 형성하며, 이는 블렌더에 공급된다. 이러한 첨가제의 한 목적은 약물의 액화에 요구되는 온도를 낮추는 것이다. 따라서, 첨가제는 전형적으로 약물의 융점보다 낮은 융점을 갖고, 약물은 전형적으로 용융된 첨가제에서 용해도이다. 첨가제는 조성물로부터 증발되는 물과 같은 휘발성 물질일 수 있거나, 이는 공정 이후에 조성물의 일부로서 잔류하도록 모노- 또는 디-글리세라이드와 같이 높은 비 점을 가질 수 있다.
상기에서 기술된 용매 공정법과 유사하게, 용융된 물질이 압출기를 빠져나갈 때(유출될 때) 용융된 물질을 신속하게 "급냉"시키는 것이 바람직하다. 기재상의 고체 흡착된 층으로서 약물을 신속하게 고체화시키는 임의의 방법이 적합하다. 예시적인 방법은 차가운 가스 또는 액체와 같은 냉각 유체와의 접촉이다. 다르게는, 물질은, 물질이 약 100㎚ 내지 약 100㎛의 과립 크기를 갖는 미세말로 제분되는 동시에 열이 물질로부터 전달되는 냉각된 제분기에 들어갈 수 있다.
다르게는, 물과 같은 용매는 이축 압출기에 공급된 예비 블렌드에 첨가될 수 있다. 축 형상은 약물을 용융시키기에 필요한 온도에서 용매의 증발을 방지하기 위한 압출기의 압력이 존재하도록 설계된다. 압출물이 압출기를 빠져나가는 경우, 압력이 급속히 증가하여 용매를 신속하게 증발시키고, 그 결과 흡착체 물질이 신속하게 냉각되고 응결된다. 조성물중 임의의 잔류 용매는 트레이 건조기 또는 액화된 층 건조기와 같은 통상적인 건조 기법을 사용하여 제거될 수 있다.
따라서, 본 발명의 바람직한 흡착체는 용매 제거, 비용매와의 침전 또는 냉각에 의해 물질을 신속하게 고체화(급냉)시키는 임의의 용매 또는 열 공정에 의해 제조될 수 있다. "신속하게 급냉된 흡착체"로서 지칭되는 이러한 물질은 기타 방법에 의해 제조된 흡착체 보다 우수한 특성을 갖는다.
특히, 이러한 "신속하게 급냉된 흡착체"이 수성 사용 환경으로 전달되는 경우, 이들은 향상된 약물 농도를 제공한다. 특별히, 이러한 신속하게 급냉된 흡착체는, 약물의 용액중 동일한 기재의 현탁액으로부터 용매를 30분 이상에 걸쳐 증발시킴으로써 형성된 대조군("느린 증발 대조군 조성물"로 지칭됨)에 의해 제공되는 것보다 높은 최대 유리 약물 농도 또는 보다 높은 최대 용해된 약물 총 농도를 제공한다.
또한, 이러한 신속하게 급냉된 흡착체는 느린 증발 대조군 조성물에 비해 향상된 물리적 안정성, 보다 느린 결정도 및 보다 우수한 열 특성을 나타낸다.
침전 기법으로부터 수득된 약물/기재 흡착체는 약 5 내지 90중량%를 구성하는 고체 물질이다. 물질은 전형적으로 평균 직경이 10㎚ 내지 100㎛인 입자의 집성체이다. 집성체는 전형적으로 출발 물질인 기재의 미립자 특성을 유지한다. 높은 표면적 이산화규소의 경우에, 이들은 평균 직경이 10 내지 30㎚인 많은 입자 또는 매우 작은 구형(10㎛ 미만)의 집성체를 구성하는 분지된 쇄로 이루어진다.
기재의 표면적이 약 200㎡/g인 흡착체의 경우에, 낮은 약물 적재(12중량% 이하)를 위해 약물이 기재 표면상에 직접 흡착된 약물 분자로서 주로 존재하는 것으로 생각된다. 이러한 높은 표면적 기재의 경우에, 약물 대 기재의 비가 8 이상인 기재에 직접 흡착될 모든 약물에 대한 충분한 표면적이 존재한다. 이러한 기재상에 흡착된 약물은 단층으로서 고려될 수 있다. 이러한 방식으로 흡착된 약물은 비정질이고, 따라서 비정질로 고려될 수 있다. 그러나, 약물 및 기재 표면의 상호작용은 약물에 벌크 비결정성 약물 단독과는 실질적으로 상이한 물리적 특성을 부여한다. 흡착체중 약물 적재가 보다 증가하면, 약물은 초기 단층의 상면상에 비정질 약물의 추가의 층을 형성하는 것으로 생각된다. 임의의 특정한 이론에 의해 결부되지 않기를 원하지만, 기재내의 약물의 박층(들)의 상호작용이 벌크 비정질 물질중 약물의 이동성에 비해 기재상의 약물의 이동성을 증가시킴으로써 약물의 물리적 안정성을 개선시키는 것으로 생각된다. 이 결과, 약물의 분산을 방해하고, 따라서 결정 형성을 억제함으로써 물리적 안정성을 향상시킨다.
기재의 표면적이 증가함에 따라, 약물의 단층(그 이하)을 유지하면서 흡착체에 혼입될 수 있는 약물의 양도 또한 증가한다. 예를 들어, 기재의 표면적인 400㎡/g인 경우에 단층을 형성하는 약물 적재는 약 21중량%이지만, 기재의 표면적인 600㎡/g인 경우에 기재상에 약물의 단층을 유지하는 동안 약 32%일 수 있다. 따라서, 높은 약물 적재를 수득하기 위해 가능한 높은 표면적을 갖는 기재를 사용하는 것이 바람직하다. "약물 적재" 대 기재 표면적의 관계에 대한 이러한 값은 단지 대략적이고, 특정한 크기, 형태 및 각각의 특정한 약물의 배향에 의존한다.
기재에 흡착된 비정질 약물은 수성 사용 환경에 투여되는 경우에 비교적 높은 에너지 상태에 있다. 임의의 특정한 이론 및 작용 메카니즘에 의해 결부되지 않기를 원하지만, 이 높은 에너지 상태는 비정질 또는 결정성 약물 단독과 비교시 일반적으로 감소된 기재에 흡착된 약물의 약물-약물 상호작용에 기인한다. 기재는 약물의 이 높은 에너지 비정질을 안정화시킨다. 따라서, 수성 환경에 도입되는 경우에 약물/기재 흡착체는 약물의 향상된 수성 농도를 제공할 수 있다.
비정질 약물의 이 안정화된 높은 에너지 상태의 물리적 특성은 IR 분광법을 사용하여 특정화할 수 있다. 일반적으로, 기재와 약물의 상호작용은 파수를 낮추기 위해 IR 스펙트럼에서의 변이에 의해 특정화되며, 이는 약물이 기재에 수소 결합됨을 나타낸다. 또한, 흡착된 약물의 물리적 특성은 증기 흡착과 같은 기법, 시 차주사 열량계(DSC)와 같은 열 열량계 또는 분말 X-선 회절에 의해 측정될 수 있다.
또한, 흡착체로는 상기에서 언급된 가공 보조제 이외에 계면 활성제, pH 개질제, 붕해제, 결합체 윤활제 등과 같은 선택저인 추가의 성분을 들 수 있다. 이들 물질은 가공, 성능을 개선시키는데 도움이 되거나, 하기에서 기술된 바와 같이 흡착체를 함유하는 투여 형태를 제조하는데 도움이 된다.
흡착체 및 농도-개선 중합체를 함유하는 조성물의 제조
본 발명의 다른 양태에서, 조성물은 약물/기재 흡착체 및 농도-개선 중합체를 포함한다. 약물/기재 흡착체가 비정질 약물 단독에 비해 사용 환경에서 약물의 향상된 농도를 제공하지만, 조성물에 농도-개선 중합체를 함유하면 측정된 향상을 증가시키고/시키거나 보다 긴 시간 동안 향상된 농도를 유지한다.
농도-개선 중합체를 함유하는 본 발명의 조성물은 다양한 방법을 통해서 제조될 수 있다. 농도-개선 중합체는 기재상에 흡착된 약물 및 중합체의 비정질 분산액을 형성하도록 약물과 함께 기재상에 공흡착될 수 있다. 다르게는, 농도-개선 중합체는 혼합물중 약물/기재 흡착체와 조합되거나, 단일 투여 형태일 수 있다. 다르게는, 농도-개선 중합체는 흡착체와 동시 투여될 수 있다.
흡착체와 농도-개선 중합체를 조합하는 한 바람직한 방법에서, 농도-개선 중합체는 기재상의 약물과 함께 공흡착된다. 이 결과, 기재의 표면상에 흡착된 약물 및 중합체의 비정질 분산액이 생성된다. 농도-개선 중합체는 기재의 표면상에 흡착된 비정질 약물 및 중합체의 박층을 생성하는 임의의 방법을 사용하여 기재상에 약물과 공흡착될 수 있다. 박층은 기재 표면에 직접 흡착된 약물 및 중합체 분자의 완전 또는 불연속 층에서 약물 및 중합체의 층에 이어, 약 5 내지 10 중합체 또는 약물 분자의 크기의 범위일 수 있다. 흡착체에 존재하는 적어도 주요 부분의 약물은 비결정성이다. 바람직하게는, 흡착체중 약물은 실질적으로 비결정성이고, 더욱 바람직하게는, 약물은 거의 완전히 비결정성이다. 기재상에 흡착된 약물 및 중합체의 분산액이 약물 풍부 구역 및 중합체 풍부 구역을 가질 수 있지만, 한 실시태양에서 분산액은 실질적으로 균질하며, 이는 분산액내의 약물 풍부 비결절성 구역에 존재하는 약물의 양이 20% 미만임을 의미한다. 종종, 이러한 물질의 경우에, 분산액은 "완전히" 균일하며, 이는 약물 풍부 구역의 약물의 양이 10% 미만임을 의미한다.
기재상에 농도-개선 중합체를 흡착시키는 한 방법은 상기에서 언급된 바와 같은 용매 공정을 사용하여 흡착체를 형성하는 것이다. 이 경우에, 농도-개선 중합체 및 약물은 기재가 부착된 통상적인 용매에 용해된다. "통상적인 용매"란 용어는 약물 및 농도-개선 중합체 모두를 용해시킬 수 있는 용매를 의미한다.
한 예시적인 방법에서, 기재는 먼저 통상적인 용매에 첨가하고, 초음파 분해한다. 이어, 농도-개선 중합체는 용액에 첨가되어 용해된다. 이어, 약물은 용매에 첨가되어 용해된다. 이어, 용매는 용해된 약물, 용해된 중합체 및 현탁된 기재의 얻어진 용액으로부터 신속하게 제거된다. 이어, 얻어진 흡착체의 입자는 수집되고, 건조된다.
기재상에 약물 및 중합체를 공흡착시키는 대체 방법은 상기에서 기술된 바와 같은 열 공정을 사용하는 것이다. 한 예시적인 방법에서, 약물, 농도-개선 중합체 및 기재는 예비 블렌딩되고, 이축 압출기에 공급된다. 압출기는 약물 및 중합체를 용융시켜 기재상에 흡착되도록 설계된다. 이어, 조성물은 상기에서 기술된 바와 같이 신속하게 냉각되어 신속하게 급냉된 흡착체를 형성한다. 물, 용매, 저 융점 고체 또는 가소제와 같은 첨가제는 중합체의 융점을 감소시키고, 보다 낮은 가공 온도를 수득하기 위해 예비 블렌드에 첨가될 수 있다.
얻어진 약물/중합체/기재 흡착체는 2 내지 90중량% 약물, 2 내지 90중량% 기재 및 5 내지 95중량% 농도-개선 중합체를 구성한다. 약물/중합체/기재 흡착체의 평균 직경은 10㎚ 내지 100㎛의 범위이고, 흡착체는 전형적으로 평균 직경이 10 내지 50㎚인 입자의 집성체이다.
다르게는, 약물/기재 흡착체 및 농도-개선 중합체는 함께 혼합될 수 있다. 혼합 공정으로는 물리 공정뿐만 아니라, 습식 또는 건식 과립 및 코팅 공정을 들 수 있다. 임의의 통상적인 혼합 방법이 사용될 수 있다. 얻어진 혼합물은 매트릭스에 현탁된 약물/기재 흡착체 및 농도-개선 중합체, 서로 상호 분산된 개개의 흡착체 입자와 농도-개선 중합체 입자의 혼합물, 일련의 흡착체 및 농도-개선 중합체의 개개의 층, 또는 흡착체 및 농도-개선 중합체의 임의의 기타 혼합물을 포함하는 고체 조성물일 수 있다.
예를 들어, 혼합 방법으로는 대류 혼합, 전단 혼합 또는 분산 혼합을 들 수 있다. 대류 혼합은 블레이드(blade) 또는 패들에 의해 한 부분의 분말 층에서 다른 부분의 분말 층으로 비교적 대량의 물질을 이동시키고, 축을 회전시키거나 분말 층을 반전시키는 것을 포함한다. 전단 혼합은 슬립(slip) 평면이 혼합될 물질에 형성되는 경우에 발생한다. 분산 혼합은 단일 입자에 의한 위치의 변경을 포함한다. 이들 혼합 공정은 회분식 또는 연속식의 장비를 사용하여 수행될 수 있다. 텀블링 혼합기(예를 들어, 트윈 셀(twin-shell))는 회분식 공정을 위해 통상적으로 사용되는 장비이다. 연속식 혼합은 조성물의 불균일성을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 연속식 혼합기로는 "인-라인(in-line)" 혼합기 및 압출기를 들 수 있다. 압출기는 단축 또는 이축일 수 있다. 이축 압출기는 동일한 방향 또는 반대 방향으로 회전할 수 있다.
또한, 제분은 본 발명의 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 제분은 고체의 입자 크기를 감소시키는 기계 공정(세분 공정)이다. 가장 통상적인 유형의 제분 장비는 회전 절단기, 해머, 롤러 및 유체 에너지 제분기이다. 장비 선택은 약물 형태(예를 들어, 연질형, 연마형 또는 파쇄형)의 성분의 특성에 의존한다. 습식 또는 건식 제분 기법은 이들 공정중 몇몇을 위해 선택될 수 있으며, 또한 성분의 특성(예를 들어, 용매중 약물의 용해도)에 의존한다. 제분 공정은 공급 물질이 불균질한 경우에 혼합 공정으로서 동시에 작용할 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 통상적인 혼합 및 제분 공정은 문헌[Lachman, et al., The Theory 및 Practice of Industrial Pharmacy (3d Ed. 1986)]에서 더욱 상세하게 기술되어 있다.
본 발명의 조성물의 성분은 건식 또는 습식 과립 공정에 의해 조합될 수도 있다. 농도-개선 중합체는 당해 기술분야에 공지된 코팅 기법을 사용하여 약물/기재 흡착체상에 코팅될 수 있다. 예를 들어, 중합체는 먼저 용매, 및 팬 코팅기 또는 유체 층 코팅기중 흡착체상에 분무 코팅된 용액에 용해될 수 있다.
다르게는, 혼합물은 먼저 흡착체 및 농도-개선 중합체를 매트릭스와 조합하고, 매트릭스에 현탁된 흡착체와 농도-개선 중합체의 혼합물을 생성함으로써 형성될 수 있다.
상기에서 기술된 물리적 혼합물 이외에, 본 발명의 조성물은 흡착체 및 농도-개선 중합체 모두를 사용 환경으로 전달하는 목적을 달성하는 임의의 장치 또는 장치의 집합을 구성할 수 있다. 흡착체 및 농도-개선 중합체는 조성물의 상이한 영역에 존재할 수 있다. 예를 들어, 동물에 경구 투여되는 경우에, 투여 형태는 하나 이상의 층이 흡착체를 포함하고 하나 이상의 기타 층이 농도-개선 중합체를 포함하는 층상 정제를 구성할 수 있다. 다르게는, 투여 형태는 정제 코어가 흡착체를 포함하고 코팅물이 농도-개선 중합체를 포함하는 코팅된 정제일 수 있다. 또한, 투여 형태는 캡슐의 벽이 농도-개선 중합체를 포함하고 흡착체 캡슐내에 존재하는 캡슐일 수 있다. 또한, 흡착체 및 농도-개선 중합체는 정제 또는 비드와 같은 상이한 투여 형태로 존재할 수 있고, 흡착체 및 농도-개선 중합체 모두는 약물 및 농도-개선 중합체가 사용 환경에서 접촉할 수 있는 방식으로 투여되는 한, 동시에 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 흡착체 및 농도-개선 중합체가 개별적으로 투여되는 경우, 일반적으로 농도-개선 중합체를 투여한 후에 약물을 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 혼합물에 존재하는 약물의 양에 대한 농도-개선 중합체의 양은 약물 및 농도-개선 중합체에 좌우되며, 약물 대 중합체의 중량비가 0.01로부터 약 20까지 변할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우, 약물 투여량이 매우 낮은 경우, 예를 들어 25㎎ 이하인 경우를 제외하면, 약물 대 중합체의 비가 0.05 초과 약 5 미만이인 것이 바람직하며, 종종 약물 농도에서의 우수한 개선 효과 또는 상대적 생체 이용률이 1 이하의 약물 대 중합체의 비율에서 관찰되며, 일부 약물에서는 0.2 이하인 경우 관찰된다. 약물 투여량이 약 25㎎ 이하인 경우, 약물 대 중합체의 중량비는 실질적으로 0.05 미만일 수 있다. 일반적으로, 투여량과는 무관하게, 약물 대 중합체의 중량비를 감소시킬수록 약물 농도 또는 상대적 생체 이용률의 개선이 증가한다. 그러나, 정제, 캡슐 또는 현탁액의 전체 질량을 낮게 유지해야 하는 실제적인 한계로 인하여, 만족스러운 결과가 수득되는 한, 비교적 높은 약물 대 중합체 비를 사용하는 것이 종종 바람직하다. 만족스러운 결과를 수득하는 최대 약물:중합체의 비는 약물에 따라 변하며, 후술하는 시험관내 및/또는 생체내 용해 시험에서 결정된다.
농도-개선 중합체
본 발명의 다양한 양태에서 사용하기에 적당한 농도-개선 중합체는 약학적으로 허용가능해야만 하고, 약리학적으로 관련된 pH(예를 들어 1 내지 8)의 수용액에서 적어도 일부의 용해도를 가져야만 한다. 1 내지 8의 pH 영역중 적어도 일부에서 0.1㎎/㎖ 이상의 수성 용해도를 갖는 대부분의 임의의 중성 또는 이온성 중합체가 적당할 수 있다.
농도-개선 중합체는 특성상 중합체가 소수성 및 친수성 부분을 모두 갖는 것 을 의미하는 양쪽성인 것이 바람직하다. 이러한 중합체가 약물과 비교적 강하게 상호 작용되는 경향이 있고, 용액중에서의 다양한 유형의 중합체/약물 조립체의 형성을 증진시킬 수 있는 것으로 여겨지기 때문에, 양쪽성 중합체가 바람직하다. 양쪽성 중합체의 특히 바람직한 부류는, 이온성이고, 이온화되는 경우, 이러한 중합체의 이온성 부분이 중합체의 친수성 부분의 적어도 일부를 구성하는 것이다. 예를 들어, 구체적인 이론과 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 이러한 중합체/약물 조립체는 농도-개선 중합체에 의해 둘러싸인 소수성 약물의 클러스터를 포함하되, 상기 중합체의 소수성 영역이 약물을 향해 내부로 향하고, 중합체의 친수성 영역이 수성 환경을 향해 외부로 향하게 할 수 있다. 선택적으로, 약물의 구체적인 화학적 특성에 따라, 중합체의 이온성 작용기는 예를 들어 이온 짝지음(ion pairing) 또는 수소 결합에 의해 약물의 이온성 또는 극성 기와 회합될 수 있다. 이온성 중합체의 경우에, 중합체의 친수성 영역은 이온성 작용 기를 포함할 수 있다. 추가로, 이러한 중합체(중합체가 이온성임)의 이온성 기의 유사 전하의 반발력이 중합체/약물 조립체의 크기를 나노미터 또는 ㎛ 이하의 규모로 제한하는 역할을 할 수 있다. 용액중 이러한 약물/농도-개선 중합체는 하전된 중합체성 미셀형 구조물과 유사할 수 있다. 이러한 경우, 작용의 기작과는 무관하게, 발명자는 이러한 친수성 중합체, 구체적으로 후술하는 바와 같은 이온성 셀룰로즈계 중합체가 약물과 상호 작용하여 수성 사용 환경하에 약물의 높은 농도를 유지하는 것으로 관찰되었다.
본 발명에서 사용하기에 적당한 중합체의 부류로는 중성 비셀룰로즈계 중합체를 포함한다. 중합체의 예로는 하이드록실, 알킬아실옥시 및 사이클리카미도를 포함하는 군중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 비닐 중합체와 공중합체; 하나 이상의 친수성, 하이드록실-함유 반복 단위 및 하나 이상의 소수성 알킬- 또는 아릴-함유 반복 단위를 갖는 비닐 공중합체; 가수분해되지 않은(비닐 아세테이트) 형태의 이들의 반복 단위를 적어도 부분적으로 갖는 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 알콜 폴리비닐 아세테이트 공중합체; 폴리비닐 피롤리돈; 폴리에틸렌 폴리비닐 알콜 공중합체, 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(또한 폴옥사머(poloxamer)로 지칭됨)를 들 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 적당한 중합체의 다른 부류는 이온성 비-셀룰로즈계 중합체이다. 중합체의 예로는 카복실산-작용화 비닐 중합체, 예를 들어 미국 메사츄세츠주 말덴 소재의 롬 텍크 인코포레이티드(Rohm Tech Inc.)에서 제조된 유드라지트(Eudragits, 등록상표)와 같은 카복실산 작용화 폴리메타크릴레이트 및 카복실산 작용화 폴리아크릴레이트; 아민-작용화 폴리아실레이트 및 폴리메타크릴레이트; 젤라틴 및 알부민과 같은 고 분자량의 단백질; 및 전분 글리콜레이트와 같은 카복실산 작용화 전분을 들 수 있다.
양쪽성인 비-셀룰로즈계 중합체는 비교적 친수성 단량체 및 비교적 소수성 단량체의 공중합체이다. 예를 들면 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 공중합체를 들 수 있다. 이러한 공중합체의 시판되는 등급을 예로 들자면, 메타크릴레이트 및 아크릴레이트의 공중합체인 유드라지트를 들 수 있다.
중합체의 바람직한 부류는, 중합체가 각각의 치환체에 대해 0.05 이상의 치환도를 갖는 하나 이상의 에스테르- 및/또는 에테르-결합 치환체를 갖는 이온성 및 중성(또는 비이온화) 셀룰로즈 중합체를 포함한다. 본원에서 사용된 중합체 명명법에서, 에테르-결합 치환체는 에테르기에 결합된 잔기로서 "셀룰로즈" 이전에 지칭되며, 예를 들자면, "에틸벤조산 셀룰로즈"는 에톡시벤조산 치환체를 갖는다. 유사하게, 에스테르-결합 치환체는 카복실레이트와 같이 "셀룰로즈" 후에 지칭되며, 예를 들어, "셀룰로즈 프탈레이트"는 중합체에 에스테르-결합 프탈레이트 잔기 및 미반응된 다른 카복실산의 하나 이상의 카복실산을 갖는다.
또한, "셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트"(CAP)와 같은 중합체는 셀룰로즈계 중합체의 하이드록실 기의 실질적인 분획에 에스테르 결합을 통해 결합된 프탈레이트 치환체 및 아세테이트를 갖는 셀룰로즈계 중합체의 임의의 부류를 지칭한다. 일반적으로, 각각의 치환체의 치환도는 중합체의 다른 기준을 충족시키는 한 0.05 내지 2.9가 될 수 있다. "치환도"란 치환된 셀룰로즈 쇄상의 단당류 반복 단위당 3개의 하이드록실의 평균 개수를 지칭한다. 예를 들어, 셀룰로즈 쇄상의 모든 하이드록실기가 치환된 프탈레이트인 경우, 프탈레이트의 치환도는 3이다. 또한, 각각의 중합체 부류의 유형에는, 실질적으로 중합체의 성능을 개질시키지 않는 비교적 소량의 부가적인 치환체를 갖는 셀룰로즈계 중합체를 들 수 있다.
양쪽성 셀룰로즈 화합물은 하나 이상의 비교적 소수성 치환체를 갖는 각각의 단당류 반복 단위상에 존재하는 임의의 또는 모든 3개의 하이드록실 기에서 모 셀룰로즈 중합체가 치환된 중합체를 포함한다. 소수성 치환체는 본질적으로 충분히 높은 수준 또는 높은 치환도로 치환되는 경우, 셀룰로즈계 중합체를 본질적으로 수-불용성이 되도록 할 수 있는 임의의 치환체일 수 있다. 소수성 치환체의 예로 는 에테르-결합 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등, 또는 에스테르-결합 알킬기, 예를 들어 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등; 및 에테르- 및/또는 에스테르-결합 아릴 기, 예를 들어 페닐, 벤조에이트 또는 페닐레이트를 들 수 있다. 중합체의 친수성 영역은, 비치환된 하이드록실기가 그 자체로서 비교적 친수성이기 때문에 비교적 비치환된 부분이거나 친수성 치환체로 치환된 부분일 수 있다. 친수성 치환체는 하이드록시 알킬 치환체, 예를 들어 하이드록시에틸, 하이드록시 프로필과 같은 에테르- 또는 에스테르-결합 비이온성 기, 및 에톡시에톡시 또는 메톡시에톡시와 같은 알킬 에테르 기를 들 수 있다. 특히 바람직한 친수성 치환체로는 에테르- 또는 에스테르-결합 이온성 기, 예를 들어 카복실산, 티오카복실산, 치환된 페녹시기, 아민, 포스페이트 또는 설포네이트인 치환체인 것을 들 수 있다.
셀룰로즈계 중합체의 한가지 부류는 중합체가 실질적으로 수용액중에서 비이온성임을 의미하는 중성 중합체를 포함한다. 이러한 중합체는 에테르-결합되거나 에스테르-연결될 수 있는 비이온성 치환체를 포함한다. 에테르-결합 비이온성 치환체의 예로는 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 등; 하이드록시 알킬기, 예를 들어 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 등; 및 아릴 기, 예를 들어 페닐을 들 수 있다. 에스테르-결합 비이온성 치환체의 예로는 알킬기, 예를 들어 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등, 및 아릴기, 예를 들어 페닐레이트를 들 수 있다. 그러나, 아릴기가 포함되는 경우, 중합체는 충분한 양의 친수성 치환체를 포함하여, 중합체가 1 내지 8의 임의의 약리학적으로 관련된 pH에서 적어도 일부의 수-용해도를 가질 필요가 있을 수 있다.
중합체로서 사용될 수 있는 비이온성 셀룰로즈계 중합체의 예로는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈 아세테이트, 및 하이드록시에틸 에틸 셀룰로즈를 들 수 있다.
비이온성(중성) 셀룰로즈계 중합체의 바람직한 세트는 양쪽성인 것이다. 중합체의 예로는, 미치환된 하이드록실 또는 하이드록시프로필 치환체에 비해 메틸 또는 아세테이트 치환체를 비교적 많은 개수로 갖는 셀룰로즈계 반복 단위가 중합체상의 다른 반복 단위에 비해 소수성 영역을 구성하는, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 및 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트를 포함한다.
바람직한 부류의 셀룰로즈계 중합체는 에테르-결합되거나 에스테르-결합될 수 있는 하나 이상의 이온성 치환체를 포함하고 약리학적으로 관련된 pH에서 적어도 부분적으로 이온성인 중합체를 포함한다. 에테르-결합된 이온성 치환체의 예로는 카복실산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 살리실산; 알콕시벤조산, 예를 들어 에톡시벤조산 또는 프로폭시벤조산; 에톡시프탈산 및 에톡시이소프탈산과 같은 알콕시프탈산의 다양한 이성질체, 에톡시니코틴산과 같은 알콕시니코틴산의 다양한 이성질체, 및 에톡시피콜린산과 같은 피콜린산의 다양한 이성질체; 티오아세트산과 같은 티오카복실산; 하이드록시페녹시 등과 같은 치환된 페녹시 기; 아미노에톡시, 디에틸아미노에톡시, 트리메틸아미노에톡시와 같은 아민; 포스페이트 에톡시와 같은 포스페이트; 및 설포네이트, 예를 들어 설포네이트 에톡시를 들 수 있다. 에스테르 결합 이온성 치환체의 예로는, 카복실산, 예를 들어 숙시네이트, 시트레이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 이소프탈레이트, 트리멜리테이트, 및 피리딘디카복실산 등의 다양한 이성질체; 티오카복실산, 예를 들어 티오숙시네이트; 치환된 페녹시기, 예를 들어 아미노 살리실산; 아민, 예를 들어 천연 또는 합성 아미노 산, 예를 들어 알라닌 또는 페닐알라닌; 포스페이트, 예를 들어 아세틸 포스페이트 및 설포네이트, 예를 들어 아세틸 설포네이트를 들 수 있다. 방향족-치환된 중합체가 적절한 수-용해도를 갖도록 하기 위해서, 충분한 친수성 기, 예를 들어 하이드록시프로필 또는 카복실산 작용성 기가 중합체에 부착되어, 임의의 이온성 기가 이온화되는 pH값 이상에서 중합체가 수용성이 되도록 하는 것이 바람직하다. 일부 경우, 방향족 치환체는 그 자체가 프탈레이트 또는 트리멜리테이트 치환체와 같이 이온성일 수 있다.
약리학적으로 관련된 pH에서 적어도 부분적으로 이온화된 셀룰로즈계 중합체의 예로는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 숙시네이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로즈 숙시네이트, 하이드록시에틸 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시에틸 메틸 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 카복시에틸 셀룰로즈, 에틸카복시메틸 셀룰로즈(또한 카복시메틸에텔 셀룰로즈 또는 CMEC로도 지칭됨), 카복시메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트(CAP), 메틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로즈 아 세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 숙시네이트 프탈레이트, 셀룰로즈 프로피오네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 메틸 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로즈 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로즈 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로즈 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로즈 아세테에트 이소프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 피리딘디카복실레이트, 살리실산 셀룰로즈 아세테이트, 하이드록시프로필 살리실산 셀룰로즈 아세테에트, 에틸벤조산 셀룰로즈 아세테이트, 하이드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로즈 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로즈 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로즈 아세테이트, 및 에틸 피콜린산 셀룰로즈 아세테이트를 들 수 있다. 약리학적으로 관련된 pH에서 적어도 부분적으로 이온화된 셀룰로즈계 중합체중에서, 발명자들이 가장 바람직한 것으로 발견한 것은 HPMCAS, HPMCP, CAP, CAT, 카복시에틸 셀룰로즈, 카복시메틸 셀룰로즈, 및 에틸 카복시메틸 셀룰로즈를 들 수 있다.
다른 바람직한 부류의 중합체는 중화 산성 중합체로 구성된다. "중화 산성 중합체"란 "산성 잔기" 또는 "산성 치환체"의 상당한 분획이 "중화", 즉 이들의 탈양성자형으로 존재하는 임의의 산성 중합체를 의미한다. "산성 중합체"라는 용어는 상당수의 산성 잔기를 포함하는 임의의 중합체를 의미한다. 일반적으로, 상당수의 산성 잔기란 중합체 1그램당 산성 잔기 약 0.1 밀리당량 이상임을 의미한다. "산성 잔기"는 물과 접촉하거나 물에 용해되는 경우 적어도 부분적으로 수소 양이온을 물에 제공하여 수소-이온 농도를 증가시킬 수 있는 임의의 작용기를 들 수 있다. 이러한 정의는, pKa가 약 10 이하인 중합체에 작용기가 공유 결합되는 경우와 같이 임의의 작용성 기 또는 "치환체"를 들 수 있다. 전술한 정의에 포함되는 작용기 부류의 예로는 카복실산, 티오카복실산, 포스페이트, 페놀계 기 및 설포네이트를 들 수 있다. 이러한 작용기는 폴리아크릴산과 같은 중합체의 주요 구조물을 구성할 수 있거나, 보다 일반적으로는 모 중합체의 주쇄에 공유 결합되어 "치환체"로 지칭될 수도 있다. 중화 산성 중합체는 본원에서 참고로 인용되는 것으로, 2001년 6월 22일자로 출원된 "약물 및 중화 산성 중합체의 약학 조성물(Pharmaceutical Compositions of Drugs and Neutralized Acidic Polymers)"라는 제목의 일반적으로 양도된 모 출원 제 60/300,256 호에 보다 상세하게 기술되어 있다.
구체적인 중합체는 혼합물로도 본 발명에서 사용하기에 적당한 것으로 논의되고 있지만, 이러한 중합체의 블렌드 또한 적당할 수 있다. 따라서, "농도-개선 중합체"라는 용어는 중합체의 단일 종 이외에 중합체의 블렌드도 포함하고자 한다.
농도 개선
본 발명의 조성물은 대조군 조성물에 비해 농도-개선을 제공한다. 최소한, 본 발명의 조성물은 결정성 약물 단독을 포함하는 대조군에 비해 농도-개선을 제공한다. 따라서, 조성물이 사용 환경에 투여되는 경우, 조성물은 동등량의 결정성 약물 단독으로 구성된 대조군에 비해 개선된 약물 농도(보다 상세하게는 하기에서 설명함)를 제공한다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 동등량의 비흡착된 비정질 약물 단독을 함유하는 대조군 조성물에 비해 농도-개선을 제공한다.
농도-개선 중합체를 포함하는, 본 발명의 실시양태에서, 바람직하게는, 이러한 조성물이 흡착체의 형태지만 농도-개선 중합체가 없는 동등량의 약물을 포함하는 대조군 조성물에 비해 농도-개선 또는 생체 이용률 개선을 제공한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "사용 환경"이라는 용어는 동물, 예를 들어 포유동물 및 특히 인간의, GI 관, 피하(subdermal), 비강, 구강, 경막, 눈, 이내측, 피하 공간, 질관, 동맥과 정맥, 폐관 또는 근육내 조직의 생체내 환경, 또는 시험용 용액, 예를 들어 포스페이트 완충된 염수(PBS) 또는 모델 페스티드 듀오데날(Model Fasted Duodenal; MFD) 용액의 시험관내 환경일 수 있다. 농도 개선은 시험관내 용해 시험 또는 생체내 시험을 통해 측정될 수 있다. 모델 페스티드 듀오네날(MFD) 용액 또는 포스페이트 완충된 염수(PBS)의 시험관내 용액 시험에서의 개선된 약물 농도는 생체내 성능 및 생체 이용률의 우수한 지표인 것으로 결정되었다. 적당한 PBS 용액은 20mM의 인산 나트륨(Na2HPO4), 47mM의 인산 칼륨(KH2PO4), 87mM의 NaCl, 및 0.2mM의 KCl을 포함하고, NaOH로 pH 6.5로 조절된 수용액이다. 적당한 MFD 용액은, 부가적으로 7.3mM의 나트륨 타우로콜산 및 1.4mM의 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린이 존재하는 동일한 PBS 용액이다. 특히, 조성물은 이것을 MFD 또는 PBS 용액에 첨가하고, 용해를 증진시키기 위해서 진탕함으로써 용해-시험될 수 있다.
본 발명의 조성물은, 수성 사용 환경에서 1종 이상의 대조군 조성물에 비해 1.25배 이상 높은 것으로, 사용 환경으로의 도입 시간 사이의 90분 이상 및 사용 환경으로의 도입 이후의 약 270분 동안의 임의의 기간 동안에 농도 대 시간의 곡선 하부 영역(Area Under The Curve: AUC)을 제공한다. 보다 바람직하게, 본 발명의 조성물에 의해 달성된 AUC는 1종 이상의 대조군 조성물에 비해 2배 이상, 보다 바람직하게는 3배 이상이다.
본 발명의 조성물은 1종 이상의 대조군 조성물에 비해 1.25배인 최대 약물 농도(Maximum Drug Concentration; MDC)를 제공할 수 있다. 다른 말로는, 대조군 조성물에 의해 제공되는 MDC가 100㎍/㎖인 경우, 본 발명의 조성물은 125㎍/㎖ 이상의 MDC를 제공한다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 조성물에 의해 달성된 약물의 MDC는 1종 이상의 대조군 조성물에 비해 2배 이상, 보다 바람직하게는 3배 이상이다.
선택적으로, 본 발명의 조성물은, 인간 또는 다른 동물에 경구 투여되는 경우, 1종의 대조군 조성물이 투여되는 경우 관찰되는 것에 비해, 1.25배 이상의 혈장 또는 혈청중 약물의 농도의 AUC를 제공한다. 보다 바람직하게는, 1종의 대조군 조성물이 투여시 관찰되는 것에 비해 혈장 또는 혈청의 AUC가 2배 이상이고, 보다 바람직하게는 3배 이상이다. 따라서, 본 발명의 조성물은 시험관내, 생체내 또는 둘 모두에서 평가될 수 있다.
개선된 약물 농도를 평가하는 전형적인 시험법은 (1) 충분한 양의 시험 조성물(예를 들어 흡착체)을 시험 배지(예를 들어 PBS 또는 MFD 용액)에 첨가하여, 모든 약물이 용해되는 경우, 약물의 이론적인 농도가 2 이상의 인자로 시험 배지중 약물의 평형 농도를 증가하도록 하는 단계; (2) 적당량의 대조군 조성물을 당량의 시험 배지에 첨가하는 단계; 및 (3) 시험 배지에서의 시험 조성물의 측정된 MDC 및/또는 AUC가 대조군 조성물에 의해 제공된 MDC 및/또는 AUC에 비해 1.25배 이상인지 여부를 측정하는 단계로 수행될 수 있다. 이러한 용해 시험을 수행함에 있어서, 사용된 시험 조성물의 양은 모든 약물이 용해되는 경우, 약물 농도가 약물의 평형 농도의 2배 내지 100배이도록 하는 양이다. 용해된 약물의 농도는 전형적으로 시험 배지를 샘플링하고 시험 배지 대 시간에 대해 약물의 농도를 플롯하여 MDC 및/또는 AUC를 조사함으로써 시간에 대한 함수로 측정된다.
시험관내 시험법에서 잘못한 측정치를 제공하는 약물 입자를 제거하기 위해서, 약물을 분석하기 이전에 시험 용액을 원심분리한다. "용해된 약물"은 전형적으로 원심분리 후에 상층액에 잔류하는 물질이다. 원심분리는 전형적으로 60초 동안 13,000G에서 원심분리함으로써 폴리프로필렌 미세 원심분리관에서 수행된다. 다른 유사한 원심분리법이 사용되어 유용한 결과를 수득할 수 있다.
선택적으로 본 발명의 조성물은 개선된 상대적 생체 이용률을 제공한다. 본 발명의 조성물중 약물의 상대적 생체 이용률은 이와 같이 측정하기 위한 통상적인 방법을 사용하여 동물 또는 인간의 생체내에서 시험할 수 있다. 생체내 시험, 예를 들어 크로스오버 연구(crossover study)는 시험 조성물이 대조군 조성물에 비해 개선된 상대적 생체 이용률을 제공하는지 여부를 결정하는데 사용될 수 있다. 생체내 크로스오버 연구에서, 본 발명의 조성물을 함유하는 "시험 조성물"은 시험 대상중 반에게만 투여되고, 적당한 붕해 시간(예를 들어, 1주) 후에 동일한 대상에게 "대조군 조성물"을 투여한다. "대조군 조성물"은 전술한 임의의 대조군 조성물일 수 있다. 그룹의 나머지 반에게는 우선 대조군 조성물을 투여하고, 이어 시험 조성물을 투여한다. 상대적 생체 이용률은, 시험 그룹에 대해 측정된 혈액(혈청 또는 혈장)중 약물 농도 대 곡선 하부 영역(AUC)을, 혈액의 AUC로 나눈 것으로 결정한다. 바람직하게, 이러한 시험용/대조군의 비율은 각각의 대상에 대해 측정하고, 이어 이러한 비율을 연구내 모든 대상에 대해 평균낸다. AUC의 생체내 측정치는 x-축상의 시간에 대해 y축상의 약물의 혈청 또는 혈장 농도를 플롯함으로써 작성될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태는, 1종 이상의 대조군 조성물에 비해 시험 조성물의 상대적 생체 이용률이 1.25이상인 것이다. (즉, 시험 조성물에 의해 제공되는 혈액내 AUC는 대조군 조성물에 의해 제공되는 AUC의 1.25배 이상이다) 본 발명의 보다 바람직한 실시양태는, 시험 조성물의 상대적 생체 이용률이 1종 이상의 대조군 조성물에 비해 2.0 이상, 보다 바람직하게는 3 이상이다. AUC의 측정은 공지된 방법이고, 예를 들어 웰링(Welling)의 문헌["Pharmacokinetics Processes and Mathematics", ACS Monograph 185(1986)]에 기술되어 있다.
개선된 약물 안정성
한가지 실시양태에서, 본 발명의 조성물중 저용해성 약물은 적당한 대조군 조성물중 약물에 비해 개선된 물리적 및/또는 화학적 안정성을 갖는다. 대조군 조성물은 (1) 비정질 형태의 비흡착 약물(즉, 기재에 흡착되지 않은 형태임), (2) 농도-개선 중합체와 혼합된 비정질 약물, 또는 (3) 약물 및 농도-개선 중합체의 고체 비정질 분산액일 수 있다.
한가지 실시양태에서, 조성물은 기재에 흡착되는 경우 비정질 약물의 개선된 물리적 안정성을 제공한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "물리적 안정성"이란 전형적인 보관 환경에서의 시간 동안 비정질 상태로부터 결정 상태로의 약물의 변화율을 지칭한다. 비정질 또는 결정성 형태로 존재할 수 있는 임의의 비정질 상태중 약물은 시간 경과에 따라 결정화되는 경향이 있는데, 이는 약물의 결정성 형태가 비정질 형태에 비해 낮은 에너지 상태이기 때문이다. 본 발명의 조성물중 약물의 물리적 안정성을 개선시키는 것은, 비정질 형태로부터 결정성 형태로의 약물 변화의 속도가 대조군 조성물에 비해 본 발명의 조성물에서 느려짐을 의미한다. 본 발명의 조성물은 적어도 부분적으로 개선된 물리적 안정성을 나타내는데, 이는 기판상의 약물의 움직임이 감소하고 따라서 결정성이 상당히 억제되기 때문인 것으로 여겨진다. 추가로, 약물과 기재 표면 사이의 상호작용은 약물을 결정성 상태와는 상이한 배치 또는 배향으로 유지하는 경향이 있어서 결정화가 쉽게 발생하는 상태의 분자 분획을 감소시켜 결정화 비율을 감소시킨다. 조성물중 약물의 물리적 안 정성은 본 발명의 조성물중 약물의 물리적 상태의 변화(결정형 대 비정질)를 평가하고 대조군 조성물에 의해 제공된 상응하는 변화율을 비교함으로써 결정될 수 있다. 변화율은 표준 물리적 측정법, 예를 들어 X-선 회절, DSC 또는 주사 전자 현미경(Scanning Electron Microscope, SEM) 분석으로 평가할 수 있다. 본 발명의 물리적으로 안정한 본 발명의 조성물은 대조군 조성물에 비해 느린 속도로 결정화될 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물중 약물의 결정화 비율은 적당한 대조군 조성물의 결정화 비율의 90% 미만이고, 보다 바람직하게는 80% 미만이다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 조성물중 약물은 적당한 대조군 조성물과 비교해서 개선된 화학적 안정성을 갖는다. 본원에서 사용되는 "화학적 안정성"이란 용어는 전형적인 저장 환경내에서의 약물의 화학적 열화율을 지칭한다. 발생할 수 있는 열화 반응의 유형은, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 가수분해, 락톤화, 에스테르화, 산화, 환원, 고리화, 및 에스테르 교환 반응을 들 수 있다.
비활성 기재에 약물을 흡착시키면, 다수의 가능한 기작에 의해 약물의 개선된 화학적 안정성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 약물의 개선된 화학적 안정성은 약물을 잠재적 반응물과 분리하고, 약물의 움직임, 약물의 반응 속도 또는 둘다를 감소시킴으로써 달성될 수 있다. 이러한 각각의 경우, 기재는 약물과 반응하지 않거나 약물과의 반응을 촉매작용하지 않거나, 약물과 반응하거나 약물과의 반응을 촉매 작용하는 경우라고 할지라도 이러한 반응이 허용가능할 정도로 느리도록 선택되어야만 한다. 또한, 기재는, 기재 자체의 임의의 열화 생성물이 존재하는 경우에도 약물과 반응성이지 않도록 선택되어야만 한다. 기재는 약물의 열화를 유도할 수 있는 불순물을 허용할 수 없을 정도의 높은 수준으로 함유하지 않아야만 한다.
일반적으로, 약물 열화는 약학 조성물중 약물의 순도 또는 잠재능을 평가하는 임의의 통상적인 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 흡착체에 존재하는 활성 약물의 양은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 당 분야의 숙련자들에게 공지된 다른 분석 기법을 사용하여 초기에 측정될 수 있다. 선택적으로, 초기에 존재하는 약물의 양은 흡착체를 형성하는데 사용되는 용액 또는 혼합물에 존재하는 약물의 양으로부터 계산할 수 있다. 이어, 흡착체의 잠재능은 적당한 기간 동안 제어된 온도 및 습도 조건하에 저장한 후 측정된다. 잠재능의 감소는 화학적 반응이 발생하여, 흡착체에 존재하는 활성 약물의 양을 감소시킴을 나타내고, 불량한 화학 안정성의 지표가 된다.
화학적 안정성을 평가하는데 사용된 선택적인 방법은 약물의 반응을 나타내는, 흡착체중 약물 열화물의 양의 증가율을 분석하는 것이다. HPLC 또는 다른 분석 기법을 사용하여 흡착체중 약물 열화물의 농도를 결정할 수 있다. 열화물의 양은 제어된 저장 조건의 이전 및 이후에 측정된다. 약물 열화물의 증가량은 "% 약물의 순도"의 감소량을 측정하는데 사용될 수 있다. "% 약물 순도"는 존재하는 약물의 총량을 초기에 존재하는 약물의 전체 양으로 나눈 것에 100%를 곱한 것으로 정의된다. 따라서, % 약물 순도는 하기 수학식 1로 계산될 수 있다.
[수학식 1]
Figure 112003524836005-pct00089
% 약물 순도가 불순물의 총량으로부터 계산되는 경우, "% 약물 순도"는 "초기에 존재하는 약물의 총량"(단위: 중량%)이 100중량% - 총 초기 불순물(중량%)이고 "존재하는 약물의 총량"이 100중량% - 일부 시간 이후의 저장후 총 불순물의 중량%임을 가정함으로써 계산될 수 있다. 이러한 방법은 하기 수학식 2에 의해 "% 약물 순도"를 계산한 것과 동등하다.
[수학식 2]
Figure 112003524836005-pct00090
약물 열화가 발생하는 속도는 일반적으로 저장 조건에 좌우된다. 본 발명의 조성물로서 제형화되는 경우, 약물은 장기간, 예를 들어 몇 달 또는 몇 년 동안 주변 온도 및 습도 조건(예를 들어, 20% 내지 60%의 상대 습도)에서 안정해야만 한다. 그러나, 시험을 수행하기 위해서, 저장 조건은 주위 온도에서의 장기간 저장 시간을 모의하기 위해서 승온 및/또는 상승된 습도를 사용할 수 있다. 저장 시간은 약물의 반응성 및 저장 조건에 따라 수일 내지 수주 또는 수개월로 변할 수 있다.
저장 이후의 약물의 "열화율"은 초기 % 순도로부터 최종 약물 % 순도(존재하는 약물 열화물의 양의 증가 또는 존재하는 약물의 감소를 측정함으로써 측정됨)를 빼서 측정할 수 있다. 예를 들어, 초기에 100㎎의 약물을 함유하고 측정가능한 불순물을 함유하지 않는 조성물은 100중량%의 초기 % 순도를 갖는다. 저장 후, 조성물중 약물의 양이 95㎎까지 감소하는 경우, 최종 % 순도는 95중량%이고 "열화율"은 5 중량%(100중량% - 95중량%)이다. 선택적으로, 약물 물질 100㎎에 불순물 1㎎이 존재하는 것을 발견하는 경우, 초기 % 순도는 99중량%이다. 저장 후, 존재하는 총 불순물이 6중량%까지 증가하는 경우, 최종 % 순도는 94중량%이고, "열화율"은 5중량%(99중량% - 94중량%)이다.
선택적으로, "열화율"은 저장 후 존재하는 특정 열화물의 양에서 초기에 존재하는 1종 이상의 구체적인 약물 열화물의 양을 빼서 측정할 수 있다. 이러한 측정치는 단지 1종 (또는 수개)의 약물 열화물이 관련되는 경우에 유용하다. 열화율은 모든 열화물보다는 관련된 열화물만을 기준으로 하여 계산할 수 있다. 예를 들어, 약물이 초기에 1중량%의 농도로 구체적인 열화물을 함유하고, 저장후 열화물의 농도가 6중량%가 되는 경우, 열화율은 5중량%(6중량%-1중량%)가 될 것이다.
화학적 안정성의 "상대적 개선도"는 동일한 저장 기간 동안 동일한 저장 조건하에 본 발명의 시험 조성물중 약물의 열화율과 대조군 조성물중 약물의 열화율의 비율을 고려함으로써 측정될 수 있다. 시험 조성물은 약물/기재 흡착체 및(조성물에 존재하는 경우) 농도-개선 중합체이다. 대조군 조성물은 비정질 약물 단독이거나, 또는 농도-개선 중합체를 함유하는 조성물을 평가하는 경우에는 농도-개선 중합체와 혼합된 비정질 약물일 수 있거나, 약물과 농도-개선 중합체의 고체 비정질 분산액일 수 있다. 예를 들어 약물과 기재로 구성된 시험 조성물의 열화율이 1중량%이고 약물 및 농도-개선 중합체로 구성된 대조군 조성물의 열화율이 50중량%인 경우, 상대적 개선도는 50중량%/1중량% 또는 50이다. 본 발명의 이러한 양태의 약물 및 기재의 조성물은, 상대적 개선도가 1.25 이상이다. 약물이 특히 불안정한 경우, 조성물의 화학적 안정성을 약학적으로 허용가능하도록 하기 위해서, 상대적 개선도가 필요할 수 있다. 이러한 경우, 상대적 개선도가 약 2 이상, 바람직하게는 약 5 이상, 보다 바람직하게는 약 10 이상인 경우, 본 발명은 우수한 화학적 안정성을 제공한다. 사실상, 일부 조성물은 100초과의 상대적 개선도를 달성할 수도 있다.
구체적인 저장 조건 및 저장 시간은 약물의 안정성, 구체적인 농도-개선 중합체 및 약물 대 농도-개선 중합체의 비율에 따라 편리하게 선택될 수 있다. 약물이 특히 안정적이지 않은 경우, 또는 조성물의 약물 대 중합체의 비율이 낮은 경우, 보다 짧은 저장 기간이 사용될 수 있다. 약물 열화율이 선형인 경우, 상대적 개선도는 저장 시간에 무관할 것이다. 그러나, 약물 열화율이 제어된 저장 조건하에 비-선형인 경우, 대조군 조성물과 시험 조성물을 비교하기 위해서 사용된 시험의 안정성은 바람직하게는 열화율이 실질적으로 측정될 수 있는 것보다 충분히 크도록 선택된다. 전형적으로, 기간은 0.1중량% 내지 0.2중량%의 열화율을 관찰할 수 있도록 선택한다. 그러나, 기간은 약물 대 중합체의 비율이 실질적으로 변할 정도로 길어서는 안된다. 전형적으로 기간은 시험 조성물의 관찰된 열화율이 50중량% 미만이고 바람직하게는 20중량% 미만이도록 한다. 대조군 조성물중 약물 열화율이 비교적 낮은 경우, 제어된 저장 조건하에 장시간 동안 시험이 수행되어 대조군 분산액와 시험 조성물의 안정성을 유의하게 비교할 수 있도록 하는 것이 바람직하다.
조성물이 전술한 화학적 안정성을 충족시키는지 여부에 대해 시험하는데 사 용될 수 있는 안정성 시험은 40℃ 및 75% RH에서 6개월 동안 시험 조성물과 대조군 조성물을 저장하는 것이다. 상대적 개선도는 짧은 시간, 예를 들어 3 내지 5일 동안에 명백해지고, 보다 짧은 시간이 일부 약물에 대해 사용될 수 있다. 적당한 주변 조건, 예를 들어 25℃ 및 60% RH의 저장 조건하에 조성물을 비교하는 경우, 저장 기간은 수개월 내지 2년일 필요가 있을 수 있다.
또한, 약물 및 기재를 포함하는 조성물이, 6개월 동안 40℃ 및 75% RH에서 저장하는 경우 약물이 약 2중량% 미만의 열화율, 보다 바람직하게는 약 0.5중량% 미만의 열화율, 가장 바람직하게는 약 0.1중량% 미만의 열화율을 갖거나, 1년 동안 25℃ 및 60% RH에서 저장하는 경우 약 2중량% 미만의 열화율, 보다 바람직하게는 약 0.5중량% 미만의 열화율, 보다 바람직하게는 약 0.1중량% 미만의 열화율을 갖거나 2년 동안 주변 온도에서 저장하는 경우 약 2중량% 미만의 열화율, 보다 바람직하게는 약 0.5중량% 미만의 열화율, 보다 바람직하게는 약 0.1중량% 미만의 열화율을 갖는다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 조성물은, 시험 조성물이 전술한 바와 같은 대조군 조성물에 비해 개선점을 달성하도록 하는 한 바람직한 수치 초과의 열화율을 가질 수 있다.
본 발명의 조성물은 농도-개선 중합체의 존재하에서 약물이 열화하는 경우 특히 유용하다. 예를 들어, 본 발명은 약물이 산-민감성인 경우 사용될 수 있고, 산성 농도-개선 중합체를 사용하는 것이 바람직하다. 종종 산성 농도-개선 중합체가 바람직한데, 이는 이러한 중합체가 사용 환경에서 약물의 우수한 수성 농도를 유발하기 때문이다. 그러나, 산성 중합체는, 특히 약물이 산성 중합체에 분산되는 경우에 약물과 부정적으로 상호 작용한다. 따라서, 본 발명은 약물을 화학적으로 안정화시키는 흡착체를 형성함으로써 이러한 문제점을 해소한다. 이어, 흡착체는 산성 농도-개선 중합체와 혼합되어, 약물과 농도-개선 중합체의 단순한 물리적 혼합물, 또는 약물과 농도-개선 중합체의 고체 비정질 분산액에 비해 개선된 화학적 안정성을 갖는 흡착체를 유발한다.
부형제 및 투여 형태
본 발명의 조성물에 존재하는 주성분이 단순히 약물과 기재의 흡착체 및 선택적인 농도-개선 중합체(들)이지만, 조성물 내에 다른 부형제를 포함하는 것이 유용할 수 있다. 이들 부형제는 조성물을 정제, 캡슐, 현탁액, 현탁용 분말, 크림, 경피 패치, 축적물 등으로 제형화하기 위해서 조성물과 함께 사용될 수 있다. 또한, 상기 개시한 바와 같이, 흡착체와 선택적인 농도-개선 중합체를 개별적으로 부형제와 혼합하여 서로 다른 비드, 층, 코팅, 코어 또는 심지어 개별적인 투여 형태를 형성할 수 있다.
부형제의 한가지 매우 유용한 부류는 계면활성제이다. 적합한 계면활성제에는 지방산 및 알킬 설포네이트; 시판되는 계면활성제, 예를 들면 벤즈에타늄 클로라이드(히아민(등록상표, HYAMINE) 1622, 미국 뉴저지주 페어론 소재의 론자 인코포레이티드(Lonza, Inc.)에서 시판), 도큐세이트 소듐(DOCUSATE SODIUM)(미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 말린크로트 스펙. 켐(Mallinckrodt Spec. Chem.)에서 시판); 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(트윈(등록상표, TWEEN), 미국 델라웨어주 윌밍톤 소재의 ICI 어메리카스 인코포레이티드(ICI Americas Inc.)에서 시판); LIPOSORB(등록상표) P-20(미국 뉴저지주 패터슨 소재의 리포켐 인코포레이티드(Lipochem Inc.)에서 시판); CAPMUL POE-0(등록상표)(미국 위스콘신주 제인스빌 소재 아비텍 코포레이션(Abitec Corp.)에서 시판) 및 천연 계면활성제, 예를 들면 나트륨 타우로콜산, 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 레시틴 및 다른 인지질 및 모노- 및 디글리세라이드를 포함한다. 이런 물질은 유리하게는 습윤을 촉진시킴으로써 최대로 용해되는 농도를 증가시키고, 또한 착체형성, 봉입 착체 형성, 미셀 형성 또는 고체 약물 표면에의 흡착과 같은 기작에 의해 용해된 약물과의 상호작용에 의해 약물의 결정화 또는 침전을 억제시킴으로서 유리하게 사용할 수 있다. 이들 계면활성제는 조성물의 5중량% 이하를 구성할 수 있다.
조성물의 용해 속도를 지연 또는 개선시키거나, 다르게는 조성물의 화학적 안정성을 개선시키는 것을 돕는 산, 염기 또는 완충액과 같은 pH 개질제의 첨가 또한 유리할 수 있다.
당 분야에서 잘 공지된 부형제들(예를 들면 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(16판, 1980)]에 개시된 바와 같은 부형제들)을 포함하는 다른 통상적인 제형화 부형제를 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다.
일반적으로, 충전제, 붕해제, 안료, 결합제, 윤활제, 활주제, 향료 등과 같은 부형제를 통상적인 목적을 위해 조성물의 성질에 부정적인 영향을 미치지 않는 양으로 사용할 수 있다. 조성물을 정제, 캡슐, 현탁액, 현탁용 분말, 크림, 경피용 패치 등으로 제형화하기 위해, 약물/중합체 조성물이 형성된 후에 이들 부형제를 이용할 수 있다.
매트릭스 물질, 충전제 또는 희석제의 예는 락토즈, 만니톨, 크실리톨, 덱스트로즈, 슈크로즈, 소르비톨, 압축성 당, 미정질 셀룰로즈, 분말 셀룰로즈, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 덱스트레이트, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로즈, 말토덱스트린, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산마그네슘, 산화 마그네슘, 폴옥사머, 예를 들면 폴리에틸렌 옥사이드 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈를 포함한다.
표면 활성제의 예에는 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80이 포함된다.
약물 착화제 또는 용해제의 예에는 폴리에틸렌 글리콜, 카페인, 크산텐, 젠티스산 및 사이클로덱스트린이 포함된다.
붕해제의 예에는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 칼슘 카복시메틸 셀룰로즈, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈(폴리비닐폴리피롤리돈), 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 분말 셀룰로즈, 전분, 예비젤라틴화된 전분 및 나트륨 알기네이트를 포함한다.
정제 결합제의 예에는 아카시아, 알긴산, 카보머(carbomer), 카복시메틸 셀룰로즈 나트륨, 덱스트린, 에틸셀룰로즈, 젤라틴, 구아고무, 수소화된 식물성 오일, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 액체 글루코즈, 말토덱스트린, 폴리메타크릴레이트, 포비돈, 예비젤라틴화된 전분, 나트륨 알기네이트, 전분, 슈크로즈, 트라가칸트 및 제인이 포함된다.
윤활제의 예에는 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 식물성 오일, 저급 광유, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석 및 아연 스테아레이트가 포함된다.
활택제의 예에는 이산화규소, 활석 및 옥수수 전분이 포함된다.
본 발명의 조성물은 약물 투여를 위한 광범위한 투여 형태로서 사용될 수 있다. 예시적인 투여 형태는 물을 첨가함으로써 반죽, 슬러리, 현탁액 또는 용액을 형성함으로써 재구성되거나 건조한 상태로 경구 투여될 수 있는 분말 또는 과립; 정제; 캡슐; 다중미립자; 및 환제이다. 본 발명의 조성물을 이용하여 다양한 첨가제를 혼합, 분쇄 또는 과립화하여 상기 투여 형태에 적합한 물질을 형성할 수 있다.
일부 경우, 투여 형태가 위를 떠날 때까지 용해를 방지하거나 지연시키는 장내 중합체로 코팅할 경우, 투여 형태를 구성하는 전체 투여 형태 또는 입자, 과립 또는 비드가 우수한 성능을 가질 수 있다. 예시적인 장내 코팅 물질에는 HPMCAS, HPMCP, CAP, CAT, 카복시메틸에틸 셀룰로즈, 카복실산-작용화된 폴리메타크릴레이트, 및 카복실산-작용화된 폴리아크릴레이트를 포함한다.
본 발명의 조성물은 제어 방출 투여 형태로 투여될 수 있다. 하나의 이런 투여 형태에서, 흡착체 및 선택적인 농도-개선 중합체의 조성물은 부식성 중합체 매트릭스 장치에 혼입된다. 부식성 매트릭스란 부식 또는 용해가 일어나기에 충분하게 중합체 매트릭스를 이온화시킬 수 있는 산 또는 염기의 존재를 필요로 하거나 순수한 물에서 부식될 수 있거나 팽윤될 수 있거나 또는 용해될 수 있다는 측면에서 수-부식성 또는 수-팽윤성 또는 수-용해성임을 의미한다. 수성 사용 환경과 접촉하였을 때, 부식성 중합체 매트릭스는 물을 흡수하여 흡착체와 선택적인 농도-개선 중합체의 혼합물을 포획하는, 수-팽윤된 겔 또는 "매트릭스"를 형성한다. 수-팽윤된 매트릭스는 사용 환경에서 점차적으로 부식하거나, 팽윤하거나, 분해되거나 용해되어 약물 혼합물의 사용 환경으로의 방출을 통제한다.
다르게는, 본 발명의 조성물은 비-부식성 매트릭스 장치에 의해 투여되거나 이로 혼입될 수 있다.
다르게는, 본 발명의 약물 혼합물은 코팅된 삼투압 제어 방출 투여 형태를 이용하여 운반될 수 있다. 이 투여 형태는 (a) 삼투압제 및 흡착체를 함유하는 코어; 및 (b) 코어를 둘러싸는 코팅이라는 2가지 성분을 갖고, 코팅이 주위 사용 환경으로부터 코어로 물의 유입을 제어하여 코어의 일부 또는 전부를 사용 환경으로 밀어냄으로써 약물을 방출시킨다. 이 장치의 코어에 함유된 삼투압제는 수-팽윤성 친수성 중합체, 하이드로겔, 오스모겐(osmogen) 또는 오스마겐트(osmagent)일 수 있다. 코팅은 바람직하게는 중합성이고, 수-투과성이고, 하나 이상의 이동 통로를 갖는다. 선택적인 농도-개선 중합체는 흡착체(상기 개시된 바와 같은)와 혼합되거나, 코어의 다른 영역에 있거나, 물의 유입을 제어하는 코팅의 전부 또는 일부로서, 또는 별개의 코팅으로서 적용될 수 있다.
다르게는, 본 발명의 약물 혼합물은 다음과 같은 3가지 성분을 갖는 코팅된 하이드로겔 제어 방출 투여 형태를 통해 전달될 수 있다: (a) 흡착체를 함유하는 약물-함유 조성물, (b) 수-팽윤성 조성물(이는 약물-함유 조성물 및 수-팽윤성 조성물에 의해 형성되는 코어 내부의 별개의 영역에 있다) 및 (c) 수-투과성인 코어를 둘러싸고, 이를 통과하는 하나 이상의 운송 통로를 갖고 있는 코팅. 사용시에, 코어는 코팅을 통해 물을 흡수하고, 수-팽윤성 조성물을 팽윤시키고, 코어 내부의 압력을 증가시키고, 약물-함유 조성물을 유체화시킨다. 코팅이 손상되지 않고 남아있기 때문에, 약물-함유 조성물은 운송 통로를 통해 사용 환경으로 밀려나온다. 선택적인 농도-개선 중합체는 별개의 투여 형태로 운반될 수 있거나, 흡착체(상기 개시된 바와 같은)와 혼합되어 약물-함유 조성물에 존재할 수 있거나, 수-팽윤성 조성물에 포함될 수 있거나, 코어 내부에서 개별적인 층에 포함될 수 있거나, 투여 형태에 적용되는 코팅의 전부 또는 일부를 형성할 수 있거나, 개별적인 코팅으로 존재할 수 있다.
한 양태에서, 본 발명의 조성물은 함께 투여될 수 있고, 이는 흡착체가 농도-개선 중합체와 동일한 일반적인 시간 프레임 내에 포함되지만, 이와는 따로 투여될 수 있음을 의미한다. 따라서, 흡착체는 예를 들면 개별적인 투여 형태인 농도-개선 중합체와 대략 동일한 시간에 섭취된 그의 고유한 투여 형태로 투여될 수 있다. 개별적으로 투여되는 경우, 일반적으로 흡착체 및 농도-개선 중합체 둘 모두를 60분 이내에 투여하여 이들 둘이 사용 환경에서 함께 존재하는 것이 바람직하다. 동시에 투여하지 않는 경우, 농도-개선 중합체는 바람직하게는 흡착체 이전에 투여된다.
상기 첨가제 또는 부형제에 추가하여, 임의의 통상적인 물질의 사용, 및 당 분야의 숙련된 이들에게 공지된 본 발명의 조성물을 이용하여 적합한 투여 형태를 제조하는 과정은 매우 유용하다.
본 발명의 다른 특징 및 양태는 그의 의도된 범위를 한정하기보다는 본 발명을 예시하기 위해 주어진 하기 실시예에서 명확해질 것이다.
실시예 1
퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-3-플루오로벤질)-2(S), 7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]아미드("약물 1") 및 산화 아연(기재)을 포함하는 약물/기재 흡착체를 다음과 같이 제조하였다. 약물 1(0.15중량%)을 메탄올(약물 1을 위한 용매)중 산화아연(나노텍(등록상표, NanoTek), 30 내지 60nm, 15 내지 45m2/g의 표면적, 1.33중량%)의 현탁액에 용해시켜 우유색 현탁액을 형성하였다. 이 현탁액을 1.3㎖/분의 속도로 시린지 펌프를 통해 "미니" 분무-건조 장치로 펌핑하였다. 높은 진동수의 진동 장치(휘스퍼(Whisper) 700 - 사운드 내츄랄(Sound Natural))를 주사기에 부착하여 흡착체가 형성되는 동안 균질한 현탁액이 유지되게 하였다. 콜 파머(Cole Parmer) 74900 시리즈의 속도-제어 시린지 펌프를 이용하여 분무 용액을 계량하였다. 용액을 원자화 가스로서 질소를 이용하는 스프레잉 시스템스 캄파니(Spraying Systems Co.)의 2-유체 노즐, 모델 번호 SU1A로 펌핑하였다. 질소를 가압하고, 약 1scfm의 유속에서 100℃의 온도로 가열하였다. 용액을 11cm 직경의 스테인레스 강 챔버의 꼭대기로부터 분무하였다. 생성된 약물/기재 흡착체를 약 53%의 수율로 와트만(등록상표, Whatman) 1 여과지 상에서 수집하고, 진공 하에서 건조시키고, 건조기에서 저장하였다. 건조시킨 후에, 실시예 1의 흡착체는 10중량%의 약물 1 및 90중량%의 ZnO를 함유하였다.
대조군 1A: 대조군 1A는 결정성 약물 1 단독이었다.
실시예 2
실시예 1의 약물/기재 흡착체 및 대조군 1A의 결정성 약물을 미세 원심분리 방법을 이용하여 시험관내 용해 시험에서 평가하였다. 이 시험에서, 18㎎의 실시예 1의 흡착체, 또는 1.8㎎의 대조군 1A를 미세 원심분리관에 첨가하였다. 이 관을 37℃의 온도-제어 챔버에 넣고, pH 6.5 및 290 mOsm/㎏의 1.8㎖의 인산 완충된 염수(PBS)를 첨가하였다. 용액을 와동 혼합기를 이용하여 약 60초 동안 재빨리 혼합한 후, 37℃에서 1분 동안 13,000G에서 원심분리하였다. 그 이후에, 생성된 상층액 용액을 샘플링하고, 메탄올을 이용하여 1:5(체적 기준) 희석하였다. 희석된 샘플을 페노메넥스 크로마실(Phenomenex Kromasil) C4 컬럼과 45%(0.2% H3PO4)/55% 아세토니트릴의 이동상을 이용하여 245nm의 UV 흡광에서 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분석하였다. 샘플링 후에, 이 관의 내용물을 와동 혼합기 상에서 혼합하고, 다음 샘플을 취할 때까지 37℃에서 정치시켰다. 샘플을 4, 10, 20, 40, 90 및 1,200분에 수집하였다. 이들 샘플에서 수득된 약물의 농도를 표 2A에 나타낸다. 실시예 1의 결과는 2회 시험의 평균이고, 대조군 1A에 대한 결과는 6회 시험의 평균이다.
[표 2A]
Figure 112003524836005-pct00091
이들 시험 결과를 표 2B에 요약하였고, 이는 시험의 최초 90분 동안의 용액중 약물 1의 최대 농도(Cmax,90), 및 90분 후의 수성 농도 대 시간 곡선하부 면적(AUC90)을 보여준다.
[표 2B]
Figure 112003524836005-pct00092
이들 결과는 실시예 1의 흡착체에 의해 제공된 Cmax,90이 결정성 대조군 1A의 3.3배이고, AUC90이 대조군 1A의 2.6배임을 보여준다.
대조군 1B: 대조군 1B는 비정질 약물 1 단독이고, 이는 메탄올 용액중 약물 1의 농도가 2.02중량%이고 진동 장치가 요구되지 않는다는 점을 제외하고는 실시예 1에서 개시된 과정을 이용하여 2.02중량%의 약물 1 및 97.98중량%의 메탄올로 구성된 용액을 분무 건조시켜서 제조되었다. 생성된 비정질 약물 1을 약 43%의 수율로 수집하고, 진공하에 건조시키고, 건조기에서 저장하였다.
실시예 3
실시예 1의 흡착체의 안정성을 촉진된 저장 시험에서 평가하였다. 전형적인 저장 환경에서 더 긴 저장 간격을 모의하기 위해서 흡착체를 승온 및 가습 조건 하에서 저장하여 물질에서 발생하는 물리적 변화 속도를 증가시켰다. 흡착체 및 대조군 1B의 샘플을 40℃/75% 상대 습도(RH)에서 저장하였다. 다음과 같이 브루커(Bruker) AXS D8 어드밴스(Advance) 회절계를 사용하는 분말 X-선 회절(PXRD) 기법을 이용하여 샘플을 분석하였다. X-선 관(KCu, 1.54184Å)을 45kV의 전압 및 40mA의 전류에서 조작하고, 괴벨(Gobel) 거울 및 일련의 슬릿을 통해 선 초점으로 빔의 초점을 맞추었다. 회절도는 전형적으로 4°내지 40°의 2θ범위에서 수집되었고, 단계 크기는 0.02°/단계였다. 자료를 2.4초/단계의 최소 시간 동안 수집하였다. (샘플의 조명 면적을 일정하게 유지하기 위해) 관을 일정한 각도로 잡고, 2θ를 통해 얇은 필름 콜리메이터(collimator)가 장착된 섬광계수기 검출기로 주사하여 스캔을 수득하였다. 배향 효과를 최소화하기 위해서 모든 표준물 및 샘플을 30rpm의 속도에서 φ 평면에 방적하였다. 샘플 컵은 (1) 1mm 깊이(더 깊은 홈이 있는)의 표준 브루커(Bruker) 플라스틱 컵 또는 (2) 표준 브루커 컵의 바닥에 Si(511) 웨이퍼를 고정시킴으로써 제조된 0.5mm 깊이의 0점 바탕값 컵중 하나이다. 표준물(150 내지 200㎎)을 준비하고, 약숟가락으로 가볍게 누르면서 분말을 제자리로 떨어뜨리고 과량을 버려서 컵에 편평하게 담았다.
이들 시험 결과는 실시예 1의 흡착체중 약물 1이 40℃/75% RH에서 4주간 저장한 후에 결정화되지 않음을 보여주었다. 대조군 1B는 동일한 조건에서 1주간 저장한 후에 상당한 결정화를 나타내었다. 따라서, 본 발명의 조성물은 대조군에 비해 개선된 물리적 안정성을 가졌다.
실시예 4
기재로서 캐보트 코포레이션(Cabot Corporation)에서 CAB-O-SIL M-5P로 시판되는 발연 실리카를 이용하여 약물 1의 약물/기재 흡착체를 준비하였다. 약물 1을 먼저 메탄올 중 CAB-O-SIL M-5P(약 200m2/gm의 표면적)와 혼합하여 현탁액을 형성하였다. 그런 다음 현탁액이 0.25중량%의 약물 1, 0.74중량%의 CAB-O-SIL M-5P 및 99.01중량%의 메탄올을 함유하도록 약물 1을 이 현탁액에 용해시켰다. 2cm 교반 바를 함유하는 주사기를 교반 판 근처에 두어 균질한 현탁액을 유지하였다. 1.3㎖/분의 속도로 시린지 펌프를 통해 이 현탁액을 "미니" 분무-건조 장치에 펌핑하였다. 콜 파머 74900 시리즈의 속도-제어 시린지 펌프를 이용하여 분무 용액을 계량하였다. 원자화 가스로서 질소를 이용하여 용액을 스프레잉 시스템스 캄파니의 2-유체 노즐, 모델 번호 SU1A로 펌핑하였다. 질소를 가압하고, 100℃의 온도로 가열하고, 유속은 1.08 표준 입방피트/분(scfm)이었다. 생성된 약물/기재 흡착체를 약 53%의 수율로 와트만(등록상표) 1 여과지상에서 수집하고, 진공 하에서 건조시키고, -20℃에서 보관하였다. 건조시킨 후, 실시예 4의 흡착체는 약물 1 25중량% 및 CAB-O-SIL M-5P 75중량%를 함유하였다.
실시예 5
실시예 4의 흡착체 7.2㎎을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4의 흡착체를 실시예 2에 기술된 방법을 사용하여 시험관내 용해 시험에서 평가하였다. 이러한 시료에서 수득된 약물의 농도는 하기 표 5A에 기술되어 있다.
[표 5A]
Figure 112003524836005-pct00093
이러한 시험 결과는 표 2B에 요약되어 있으며, 실시예 4의 흡착체에 의해 제공된 Cmax,90은 결정성 대조(대조군 1A)의 Cmax,90 값의 2.7배인 반면, 흡착체의 AUC90은 대조군 1A의 2.9배였다.
실시예 6
먼저, CAB-O-SIL M-5P를 아세톤에 첨가한 후 10분 동안 피셔 사이언틱 SF15(Fisher Scientic SF15) 초음파 분해 장치를 사용하여 혼합물을 초음파 분해하여 완전한 현탁과 균질성을 수득함으로써 [2R,4S]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르("약물 2") 및 CAB-O-SIL M-5P를 포함하는 약물/기재 흡착체를 제조하였다. 다음, 약물 2를 상기 현탁액에 용해시켜, 약물 2 0.18중량%, CAB-O-SIL M-5P 1.6중량%, 및 아세톤 98.2중량%를 함유하는 혼합물을 생성하였다. 이 현탁액을 콜 파머 74900 시리즈의 속도 제어 시린지 펌프를 통해 1.0㎖/분의 속도로 "미니" 분무 건조 장치로 펌핑하였다. 분무 건조 장치로서 질소를 분무 가스로서 사용하는 스프레잉 시스템즈 캄파니의 2개의 유동 노즐을 갖는 모델 번호 SU1A를 사용하였다. 질소는 가압되고, 110℃의 온도로 가열되고, 약 1scfm의 유속을 가졌다. 현탁액을 11cm의 직경을 갖는 스테인레스 강 챔버의 상부에서 분무하였다. 형성된 고체의 비정질 흡착체를 약 46%의 수율로 와트만(등록상표) 1 필터지에서 수취한 후, 진공에서 건조시키고 ,데시케이터에 저장하였다. 건조 후, 실시예 6의 흡착체는 약물 2 10중량% 및 CAB-O-SIL M-5P 90중량%를 함유하였다.
대조군 2A : 대조군 2A는 기재가 없는 결정성 약물 2이다.
대조군 2B: 대조군 2B는 기재가 없는 비정질 약물 2이다.
실시예 7
상기 실시예 2에 기술된 미세 원심분리 방법을 사용하여 시험관내 용해 시험에서 실시예 6의 흡착체 및 대조군 2A의 결정성 약물을 평가하였다. 이 시험에서 실시예 6의 흡착체 9㎎ 또는 대조군 1.8㎎을 미세 원심분리관에 첨가하였다. 이 관을 37℃로 온도 조절된 챔버에 넣고, pH 6.5 및 290 mOsm/㎏에서 0.5중량% MFD 용액 1.8㎖를 첨가하였다. 시료를 약 60초 동안 난류 혼합기를 사용하여 재빨리 혼합하였다. 시료를 약 37℃에서 1분 동안 13,000G에서 원심분리하였다. 생성된 상층액을 시료화하고, 메탄올로 1:5(부피)로 희석하였다. 희석된 시료를 15%(0.2% H3PO4)/85% 메탄올로 구성되는 이동상 및 워터스 시메트리(Waters Symmetry) C8 칼럼을 사용하여 256㎚ UV 흡광에서 HPLC에 의해 분석하였다. 이 관의 내용물을 난류 혼합기에서 혼합하고, 다음 시료를 사용할 때까지 37℃에서 정치되게 방치시켰다. 시료를 4, 10, 20, 40, 90 및 120분에서 수취하였다. 이러한 시료에서 수득된 약물의 농도가 표 7A에 기술되어 있다.
[표 7A]
Figure 112003524836005-pct00094
본 시험의 결과가 표 7B에 요약되어 있으며, 실시예 6의 흡착체에 의해 제공된 Cmax,90은 결정성 대조(대조군 2A)의 11배 이상인 반면, 흡착체의 AUC90은 대조군 2A의 2.9배이었다.
[표 7B]
Figure 112003524836005-pct00095
실시예 8
현탁액이 약물 2 0.27중량%, CAB-O-SIL M-5P 1.52 중량% 및 아세톤 98.2중량%로 구성되는 것을 제외하고는, 실시예 6의 방법에 따라 약물/기재 흡착체를 제조하였다. 건조후, 실시예 9의 흡착체는 약물 2 15중량% 및 CAB-O-SIL M-5P 85중량%를 함유하였다.
실시예 9
현탁액이 약물 2 0.56중량%, CAB-O-SIL M-5P 1.68 중량% 및 아세톤 97.8 중량%로 구성되는 것을 제외하고는, 실시예 6의 방법에 따라 약물 2 및 CAB-O-SIL M-5P의 약물/기재 흡착체를 제조하고, 1.2㎖/분의 속도로 시린지 펌프를 통해 펌핑하였다. 질소 가스를 약 1scfm의 유속에서 100℃의 온도로 가열하였다. 건조후, 실시예 9의 흡착체는 약물 2 25중량% 및 CAB-O-SIL M-5P 75중량%를 함유하였다.
실시예 10
실시예 8 및 실시예 9의 흡착체를 실시예 7에서와 같이 시험관내 용해 시험에서 평가하였다. 본 시험에서, 실시예 8의 흡착체 12㎎ 및 실시예 9의 흡착체 7.2㎎을 pH 6.5에서 0.5중량%의 MFD용액 1.8㎖와 함께 미세 원심분리관에 첨가하고, 실시예 7에 기술된 방법에 따라 시료화하였다. 이러한 시료에서 수득된 약물의 농도는 하기 표 10A에서 나타낸 바와 같다:
[표 10A]
Figure 112003524836005-pct00096
본 시험의 결과가 표 7B에 요약되어 있으며, 실시예 8의 흡착체에 의해 제공된 Cmax,90은 결정성 약물(대조군 2A) 단독의 5.6배인 반면, AUC90은 대조군 2A의 1.4배이었다. 실시예 9의 흡착체는 대조군의 16.9배의 Cmax,90을 제공하고 대조군 2A의 15.3의 AUC90을 제공하였다.
실시예 11
실시예 9의 흡착체 및 대조군 2A의 결정성 약물을 핵 자기 공명(NMR) 시험을 사용하여 평가하였다. 이 시험에서, 실시예 9의 흡착체 0.690㎎ 또는 대조군 2 0.174㎎을 미세 원심분리관에 첨가하였다. 이 관을 37℃로 온도 조절된 챔버에 넣고, pH 6.5, 37℃ 및 290 mOsm/㎏에서 2중량%의 중수소화 MFD 용액(d-MFD) 1.7㎖(실시예 9) 또는 1.8㎖(대조군 2A)를 첨가하였다. 시료를 약 60초 동안 난류 혼합기를 사용하여 재빨리 혼합하였다. 시료를 30분동안 약 37℃의 가온 박스에서 정치시킨 후, 1분 동안 13,000G에서 원심분리하였다. 상층액을 실시예 9에 대해서는 8㎜ 유리 NMR 관으로 신중하게 이동시켰다. 대조군 2A에 대해서는 파스퇴르(Pasteur) 피펫을 사용하여 펠릿을 재현탁시키고, 시료를 신중하게 NMR 관으로 이송시켰다. 트리플루오로아세트산(TFA)의 내부 표준 용액을 이 관에 첨가하여 실시예 9에서는 0.2762mM 19F의 농도를 수득하였고, 대조군 2A에 대해서는 0.3565mM 19F의 농도를 수득하였다.
시료의 불소 스펙트럼은 나로락(Nalorac) 8㎜ 간접 검출 프로브가 구비된 베리안 제미니(Varian Germini) 2000, 300MHz NMR 상에서 282.327MHz로 기록되었다. 시료 온도를 상기 프로브에서 37℃로 유지시키고 90°펄스 너비 및 20초 펄스 지연(지연＞5*t1약물 또는 표준)을 사용하여 스펙트럼을 얻었다. 약물의 공명은 내부 표준 피크에 대해 적분하여 약물의 농도를 측정하였다. 주어진 실험 시간은 용매가 고체 시료에 첨가되는 시간으로부터 스펙트럼이 NMR에 의해 얻어진 시간의 반까지로 계산되었다. 예를 들면, 시료가 30분 동안 평형화 된 후 2시간 동안 스펙트럼을 기록하는 경우에 NMR 결과를 위해 열거된 시간은 90분이었다.
불소 NMR 데이터는 실시예 9에 대해서는 대략 90분에서의 시점에서, 또는 대조군 2A에 대해서는 대략 60분에서의 시점에서 제공된 소리에 대해 우수한 신호를 주는 적절한 수의 스캔을 모은 것이다. 포획 파라미터는 부분 세기 계산의 사용을 피하기 위하여 20초 동안의 총 휴지기에 대한 19.2 초의 지연 시간 및 0.788 초의 획득 시간을 포함한다. 피크를 적분하고 내부 표준에서 분자 불소의 수를 수취하여 약물 2의 농도를 측정하였다.
이 시험 결과는 표 11에 요약되어 있으며, 이 표에서는 실시예 9 및 대조군 2A의 용액에서의 약물 2의 농도를 보여준다. 대조군 2A에서, 60분 또는 240분에서 용해된 약물이 검출되지 않았다. 3일 동안의 평형화 후, 대조군 2A의 용해된 약물 2의 농도는 13㎍A/㎖이었다("㎍A"는 활성 약물의 ㎍이다). 따라서, 실시예 9의 흡착체는 대조군에 비해 용해 약물 농도를 증진시켰다.
[표 11]
Figure 112003524836005-pct00097
실시예 12
실시예 9의 흡착체의 시료를 50℃/75%RH에서 12주 동안 저장하여 물리적 안정성을 평가하였다. 시료에는 결정성이 나타나지 않았으며, 이는 흡착체가 물리적으로 안정하다는 것을 보여준다.
실시예 13
실시예 13에서, 약물 2 및 CAB-O-SIL EH-5(카보트 코포레이션(Cabot Corp))(약 380㎡/g의 표면적을 가짐)를 포함하는 약물/기재 흡착체를 실시예 6에 기술된 바와 같이 제조하지만, 약물 2 0.5중량%, CAB-O-SIL EH-5 1.5중량% 및 아세톤 98중량%로 구성되는 현탁액을 사용하였다. 용액을 시린지 펌프를 통해 1.17㎖/분의 속도로 펌핑하였다. 질소 가스를 100℃의 온도로 약 1scfm의 유속으로 가열하였다. 건조후, 실시예 13의 흡착체는 약물 2 25중량% 및 CAB-O-SIL EH-5 75중량%를 함유하였다.
실시예 14
실시예 14에서, 약물 2 및 CAB-O-SIL L-90(약 90㎡/g의 표면적을 가짐)으로부터 약물/기재를 제조하여 실시예 13에 기술된 바와 같이 분무-건조시켰다. 건조 후, 실시예 14의 흡착체는 약물 2 25중량% 및 CAB-O-SIL L-90 75중량%를 함유하였다.
실시예 15
실시예 13 및 실시예 14의 흡착체를 실시예 11에 기술된 핵자기 공명(NMR) 시험을 사용하여 평가하였다. 이러한 시험 결과가 표 11에 기술되어 있으며, 이로부터 실시예 13, 실시예 14 및 대조군 2A의 용액에서의 농도를 알 수 있다.
이러한 결과로부터, 실시예 13 및 14의 흡착체는 결정성 대조군 2A에 비해 약물 2의 농도를 증진시킨다는 것을 알 수 있다.
실시예 16
실시예 6, 9, 13 및 14의 흡착체를 약물 2 및 이산화 규소 기재의 상호 작용을 특성화하기 위해 푸리에(Fourier) 변형 적외선(FTIR) 분광계에 의해 분석하였다. 단일 반사 약화 총 반사(ATR)에 대해 스마트 미러클 어세서리(Smart MIRacle accessory)를 사용하는 니콜렛 넥서스(Nicolet Nexus) 670 분광계를 사용하여 분석을 실시하였다. 스펙트럼을 측정하기 위해 시료 약 5 내지 10㎎을 시료 구획부에 첨가하였다. 검출기는 질소 냉각된 수은-카드뮴-텔루라이드(MCT) 검출기이었다. 스펙트럼은 1㎝-1 용해로 인해 평균 64스캔이었다. 비정질 약물 단독만의 FTIR 스펙트럼(대조군 2B)과 비교하였다.
대조군 2B의 스펙트럼은 1,700㎝-1 에서 약물 2 카보닐(C=O 스트레치) 진동 피크를 나타냈다. 이는 비정질 약물 2 단독에서 약물 2의 카보닐기의 상호작용에 대한 특징적인 진동 에너지이다.
실시예 6은 약물 2/CAB-O-SIL M-5P 흡착체가며, 이때 약물 2의 농도는 10중량%이고, 기재 표면적은 약 200㎡/g이었다. 실시예 6의 흡착체의 FTIR 스펙트럼은 카보닐 피크를 1,680㎝-1로 이동시켰으며, 이는 약물 2의 카보닐기가 기재의 SiO2 표면을 종결시키는 하이드록실기와 수소 결합함을 의미한다. 데이터는 흡착체 중 약물 모두가 기재와 수소 결합하는 것을 보여주며, 이는 약물이 기재상의 단층으로서 흡수됨을 나타내는 것이다.
실시예 9는 CAB-O-SIL M-5P(약 200㎡/g의 표면을 가짐)상의 25중량%의 약물 흡착체가었다. 실시예 9의 흡착체의 FTIR 스펙트럼은 약물이 2개의 상이한 비정질 상태로 존재하는 것으로 나타난다. 이 스펙트럼은 1,700㎝-1 및 1,680㎝-1에서 C=O 스트레치 진동의 증거이며, 이는 흡착체에서의 약물의 일부가 기재와 수소결합하고, 나머지 약물이 비정질 약물 환경하에 있음을 의미한다.
CAB-O-SIL EH-5(약 380㎡/g의 표면적을 가짐)상의 25중량%의 약물 흡착체인 실시예 13의 흡착체에 대해 유사한 결과가 관측되었다. 실시예 13의 흡착체의 FTIR 스펙트럼은 약물의 대부분이 실시예 9의 흡착체보다는 기재와 수소 결합함을 보여준다. 이는 실시예 13에서 사용된 CAB-O-SIL EH-5의 표면적이 실시예의 표면적보다 크기 때문이고, 그 결과, 보다 높은 분획의 약물을 단층 중 기재에 결합시킨다.
실시예 14의 흡착체(약 90㎡/g의 표면적을 갖는 CAB-O-SIL L-90상의 25중량%의 약물 2)의 FTIR 스펙트럼은 또한 약물이 두 개의 비정질 상태로 존재함을 나타낸다. 실시예 14의 흡착체에서, 실시예 14에서의 기재의 낮은 표면적 때문에 작은 분획의 약물이 실시예 9 및 실시예 13의 흡착체보다는 기재와 수소 결합한다.
실시예 17
먼저, CAB-O-SIL M-5P를 용매에서 혼합한 후 초음파 분해하고, 약물 3을 첨가함으로써 5-(2-(4-(3-벤즈이소티아졸릴)-피페라지닐)에틸-6-클로로옥시인돌("약물 3") 및 CAB-O-SIL M-5P의 약물/기재 흡착체를 제조하였다. 상기 용액은 약물 3 0.194중량%, CAB-O-SIL 0.584중량% 및 7/3(중량) 메탄올/테트라하이드로푸란 99.22중량%로 구성되었다. CAB-O-SIL을 용매에 첨가하고, 피셔 사이언틱 SF15 초음파 분해기를 사용하여 10분 동안 초음파 분해 처리하여 완전하게 현탁하고, 균질화하였다. 이어, 약물 3을 다시 초음파 분해 처리하여 현탁액에 용해시켰다. 질소 가스를 연무화 가스로서 사용하고, 스프레잉 시스템 캄파니의 2개의 유동 노즐을 갖는 모델 번호 SU1A를 사용하여 분무 건조 장치내로 상기 현탁액을 0.75㎖/분의 속도로 시린지 펌프를 통해 펌핑하여 현탁액을 분무 건조시켰다. 질소는 가압되었고, 약 1scfm의 유속에서 120℃의 온도로 가열되었다. 현탁액을 11㎝의 직경을 갖는 스테인레스 강 챔버의 상부에서 분무하였다. 형성된 약물/기재 흡착체를 약 61%의 수율로 와트만 1 필터지에서 수취한 후 진공에서 건조시키고, 데시케이터에 저장하였다. 건조후, 실시예 17의 흡착체는 약물 3 25중량% 및 CAB-O-SIL M-5P 75중량%를 함유하였다.
대조군 3A : 대조군 3A는 기재가 없는 결정성 형태의 약물 3으로 구성된다.
실시예 18
0.5중량%의 MFD 용액 1.8㎖와 함께 미세 원심분리관중에서 실시예 20의 흡착체 1.44㎎ 또는 결정성 약물 3(대조군 3) 0.36㎎을 사용하여 상기 실시예 2에 기재된 바와 같이 시험관내 용해 시험에서 실시예 17의 흡착체를 평가하였다. 페노메넥스(Phenomenex) OSD 20 칼럼 및 60%의 0.02M KH2PO4(pH 3.0)/40% 아세토니트릴로 구성되는 이동상을 사용하여 254㎚의 UV 흡광에서 HPLC에 의해 시료를 분석하였다. 이러한 시료에서 수득된 약물의 농도는 표 18A에 기술되어 있다.
[표 18A]
Figure 112003524836005-pct00098
본 시험의 결과가 표 18B에 요약되어 있으며, 실시예 17의 흡착체는 결정성 대조군 3A의 2.7배의 Cmax,90 값을 제공하고, 대조군 3A의 2.1배의 AUC90을 제공하였다.
[표 18B]
Figure 112003524836005-pct00099
실시예 19
실시예 17의 흡착체를 40℃ 및 75%의 상대 습도하에 6주 동안 저장하였다. 숙성된 시료를 PXRD에 의해 분석하는 경우, 소량의 결정성 약물이 검출되었으며, 이는 흡착체가 우수한 물리적 안정성을 가짐을 의미한다. 분무-건조 공정을 사용하여 비정질 약물 3을 형성하기 위해 수회 시도를 하였으나, 비정질 약물 3은 신속한 결정화로 인해 형성될 수 없었다.
실시예 20
실시예 17의 흡착체는 상기 실시예 16에 기술된 바와 같이 FTIR에 의해 분석하였다. 실시예 17의 흡착체는 SiO2 표면상에서 약물 3의 수소 결합을 보여주었다. 약물이 SiO2 표면에 수소 결합된 경우, 1,730cm-1에서의 카보닐 결합은 1,710㎝-1의 낮은 에너지로 이동한다. 이는 기재에 약물 3의 단층이 흡수되었음을 보여준다.
실시예 21
인도메타신("약물 4")의 약물/기재 흡착체를 상기 실시예 6에 기술된 바와 같은 장비 및 기법을 사용하여 제조하였다. 실시예 21의 흡착체를 형성하기 위해, 아세톤 60g중 이산화 규소(Cab-O-SIL M-5P) 450.2㎎의 현탁액에 약물 4 150㎎을 첨가하였다. 균질의 현탁액을 1.3㎖/분의 비율로 미니 분무 건조기로 펌핑하였다. 용액을 연무하기 위해 사용된 질소 가스는 105℃의 온도 및 1scfm의 유속을 가졌다. 공정의 수율은 약 63%이었다. 흡착체를 진공하에서 건조시키고 데시케이터에 저장하였다. 건조 후, 실시예 21의 흡착체는 약물 4 25중량%, 및 CAB-O-SIL M-5P 75중량%를 함유하였다.
대조군 4 : 대조군 4는 결정성 약물 4 단독이었다.
실시예 22
약물 1에 대한 실시예 2에 기술된 바와 같이 실시예 21의 흡착체를 시험관내 용해 시험에서 평가하였다. 이 시험에서, 실시예 21의 흡착체 36㎎ 또는 대조군 4 9㎎을 본 시험에서 사용된 미세 원심분리관에 첨가하였다. 시료를 알테크(Alltech) 백금 EPS 1A8 칼럼 및 40%의 0.02M KH2PO4(pH 4.5)/10% 아세토니트릴/50% 메탄올로 구성된 이동상을 사용하여 254nm의 UV 흡광에서 HPLC에 의해 분석하였다. 본 시험에서의 시료를 4, 10, 20, 40 및 90분에서 수취하였다. 이러한 시료에서 수득된 약물 4의 농도는 표 22A에 기술되어 있다.
[표 22A]
Figure 112003524836005-pct00100
본 시험의 결과가 표 22B에 요약되어 있다.
[표 22B]
Figure 112003524836005-pct00101
실시예 21의 흡착체는 대조군 4의 5.8배의 Cmax90 값을 제공하고, 대조군 4의 3.9배의 AUC90을 제공함을 상기 결과로부터 알 수 있었다.
실시예 23
용융 압출 기법을 사용하여 20%의 약물 4/CAB-O-SIL M-5P 흡착체를 제조하였다. 80중량%의 CAB-O-SIL M-5P 및 20중량%의 약물 4의 예비혼합물을 30rpm으로 작동하는 19㎜의 공회전 이축 압출기(B&P 프로세스 이퀴먼트(Process Equipment) TC-19, 25L/D)에 주입하였다. 어크레이트(Accurate 304-12) 부피 주입기로부터의 주입 속도는 10g/분이었다. 압출기를 연속 혼합 가열 교환기로서 작용하도록 설정하였다. 스크루 구조는 납 주입 이축 소자로 구성되고, 혼합 패들은 정방 혼합 소자로서 설정되었다. 이러한 설정으로 배럴로부터의 열전달 및 과량의 흐름 억제 방지를 위한 충진된 스크루 구역이 가능하다. 압출기의 다이 영역은 개방되어 흐름 제한을 방지할 수 있다. 배럴 온도는 공급 영역에서의 25℃로부터 마지막 배럴 대역(방출 단부)에서의 170℃로 상승되었다. 상기 압출물은 주위 대기로 방출되었으며, 그 결과 기재상의 약물의 빠른 고형화가 야기되었다.
실시예 24
실시예 23의 흡착체를 실시예 2에 기술된 시험관내 용해 시험에서 평가하였다. 이 시험에서, 실시예 23의 흡착체 45㎎을 본 시험에서 사용된 미세 원심분리관에 첨가하였다. 본 시험의 시료를 4, 10, 20, 40 및 90분에서 수취하였다. 이러한 시료에서 수득된 약물의 농도는 표 24A에 기술되어 있다.
[표 24A]
Figure 112003524836005-pct00102
본 시험의 결과가 표 22B에 요약되어 있으며, 실시예 23의 흡착체는 대조군 4의 4.7배의 Cmax,90 값 및 4.2배의 AUC90을 제공하였다. 상기 실시예 21 및 23의 결과의 비교시, 분무 건조 및 압출에 의해 제조된 약물 4 및CAB-O-SIL M-5P의 흡착체가 유사한 성능을 가짐을 보여준다.
실시예 25
실시예 23의 흡착체의 물리적 안정성은, 흡착체 시료를 40℃ 및 75%의 상대 습도하에 6주 동안 저장하고, 주기적으로 시료를 꺼내고, PXRD에 의해 이들을 분석하여 평가하였다. 4일 동안의 저장후, 실시예 23의 흡착체에서의 약물은 약 5%의 결정체이고, 1.25%/일의 결정 속도로 석출되는 반면, 비정질 대조군은 상기와 동일한 조건하에 80% 이상의 결정도를 갖고, 20%/일의 결정 속도로 석출되었다. 따라서, 실시예 23의 흡착체는 대조군에 비해 물리적 안정성이 향상되었으며, 대조군의 약 6%에 상응하는 결정 속도를 가졌다.
실시예 26
실시예 21 및 실시예 23의 흡착체를 상기 실시예 16에 기술된 바와 같이 FTIR에 의해 분석하였다. FTIR 스펙트럼은 흡착체의 약물 4가 이산화 규소 입자의 표면에 수소 결합됨을 보여준다. 이는 카보닐 결합(약 1,740cm-1에서의 비정질 약물 4임)이 20cm-1의 낮은 에너지 상태로 이동하였음을 의미한다.
실시예 27
현탁액으로부터 용매를 천천히 제거하는 로터배핑(rotovapping) 공정을 사용하여 약물/기재 피흡착물을 제조하였다. 이러한 방법에서, CAB-O-SIL M-5P 450㎎을 실시예 6에 기술된 초음파 분해 장치를 사용하여 아세톤 26.25g중에서 15분 동안 초음파 분해하였다. 약물 2 150㎎을 첨가하고, 현탁액을 20분 동안 평형화시키고, 다시 5분 동안 초음파 분해하여 현탁액에 약물을 용해시켰다. 현탁액을 40℃에서 열적으로 안정화된 수욕에서 로터배핑시켰다. 시료를 하룻밤 동안 진공에서 건조시켰다. 로터배핑 공정으로 약 88%의 흡착체 생성물을 수득하였다. 건조 후, 실시예 27의 흡착체는 약물 2 25중량% 및 CAB-O-SIL M-5P 75중량%를 함유하였다.
실시예 28
실시예 27의 흡착체를 상기 실시예 11에 기술된 방법을 사용하는 NMR 시험에 의해 평가하였다. 이러한 시험 결과가 실시예 9의 분무 건조된 흡착체 및 결정성 대조군 2A에 대한 결과와 함께 표 28에 나타나 있다. 이러한 데이터로부터 실시예 27의 로터배핑된 흡착체는 결정성 대조군 2A에 비해 증진된 약물 2 농도를 제공한다는 것을 보여준다. 또한, 이러한 데이터는 실시예 9의 분무 건조된 흡착체가 더욱 큰 증진을 제공한다는 것을 보여준다.
[표 28]
Figure 112003524836005-pct00103
실시예 29
농도-개선 중합체와 흡착체의 조합으로 인해 농도 증진이 개선된다는 것을 본 실시예가 예증된다. 실시예 1의 흡착체를 실시예 2에 기술된 방법을 사용하는 시험관내 용해 시험에서 평가하였으며, 이때 흡착체 18㎎이 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈(HPMC)(농도-증진 중합체) 5.4㎎과 함께 PBS 1.8㎖를 함유하는 미세 원심분리관에 첨가되었다. 결과는 하기 표 29A에 기재되어 있다.
[표 29A]
Figure 112003524836005-pct00104
본 시험의 결과는 표 29B에 요약되어 있으며, 이 표에는 농도-개선 중합체의 첨가없이 실시예 1의 흡착체를 사용하여 실시된 용해 시험 데이터를 또한 포함한다.
[표 29B]
Figure 112003524836005-pct00105
상기 결과로부터, 실시예 29의 농도-개선 중합체와 혼합된 흡착체는 흡착체 단독에 의해 제공된 값의 1.3배의 Cmax,90 값을 제공한다는 것을 알 수 있다. 또한, 농도-개선 중합체와 혼합된 흡착체는 흡착체 단독에 의해 제공되는 값의 1.7배의 AUC90을 제공한다.
실시예 30
실시예 17의 흡착체를 실시예 18에 기술된 방법을 사용하는 시험관내 용해 시험에서 평가하였으며, 이때 흡착체 1.44㎎이 농도-개선 중합체 HPMCAS-HF 1.08㎎과 함께 0.5중량% MDF 용액 1.8㎖를 함유한 미세 원심분리관에 첨가되었다. 결과가 하기 표 30A에 기재되어 있다.
[표 30A]
Figure 112003524836005-pct00106
농도-개선 중합체의 첨가없이 흡착체를 사용하여 실시된 용해 시험 결과(실시예 18 참조)와 함께 본 시험의 결과가 표 30B에 요약되어 있다.
[표 30B]
Figure 112003524836005-pct00107
상기 결과로부터, 농도-개선 중합체와 혼합된 흡착체(실시예 30)는 흡착체 단독(실시예 17)에 의해 제공된 값의 5.5배의 Cmax,90 값을 제공한다는 것을 알 수 있다. 또한, 농도-개선 중합체와 혼합된 흡착체는 흡착체 단독에 의해 제공된 값의 5.0배의 AUC90을 제공하였다.
실시예 31
먼저, 중질-미세도(AQUOT-MF) 등급의 이온성 셀룰로즈 중합체 HPMCAS(신 에쓰(Shin Etsu) 제조, 일본 도쿄 소재)를 용매 중에서 혼합하고, 완전한 용액이 될 때까지 초음파 분해하여 약물 2, HPMCAS-MF 및 CAB-O-SIL M-5P의 약물/농도-개선 중합체/기재 흡착체를 제조하였다. 이어, CAB-O-SIL M-5P를 첨가하고 용액을 10분 이상 동안 초음파 분해하였다. 이어, 약물 2를 첨가하고, 약물이 완전히 용해될 때까지 용액을 회 초음파 분해하였다. 그 결과, 현탁액은 약물 2 0.31중량%, CAB-O-SIL M-5P 1.84중량%, HPMCAS 0.92중량% 및 아세톤 96.93중량%로 구성된다. 이어, 분무 용액을 콜 파머 74900 시리즈 속도 제어 시린지 펌프를 통해 0.83㎖/분의 속도로 "미니" 분무 건조 장치로 펌핑하였다. 분무 건조 장치로서 질소를 연무 가스로서 사용하는 스프레잉 시스템 캄파니의 2개의 유동 노즐을 갖는 모델 번호 SU1A를 사용하였다. 질소는 가압되었고, 약 1scfm의 유속에서 120℃의 온도로 가열되었다. 용액을 11㎝의 직경을 갖는 스테인레스 강 챔버의 상부에서 분무하였다. 형성된 고체 비정질 흡착체를 와트만(등록상표) 1 여과지에서 수취하고, 진공에서 건조시키고, 데시케이터에서 저장하였다. 건조후, 실시예 31의 흡착체는 약물 2 10중량%, CAB-O-SIL M-5P 90중량% 및 HPMCAS-MF 중합체 30중량%를 함유하였다.
실시예 31의 흡착체를 실시예 7에 기술된 방법을 사용하여 시험관내 용해 시험에서 평가하였으며, 이때 흡착체 18㎎이 pH 6.5에서 0.5중량% MDF 용액 1.8㎖를 함유한 미세 원심분리관에 첨가되었다. 결과가 표 32A에 나타나 있다.
[표 32A]
Figure 112003524836005-pct00108
농도-개선 중합체의 첨가없이 실시예 6의 흡착체에 대한 결과(실시예 7 참조)와 함께 본 시험의 결과가 표 32B에 요약되어 있다.
[표 32B]
Figure 112003524836005-pct00109
실시예 33
먼저, 약물 2를 "중질-입자도"(AQUOT-MG) 등급의 이온성 셀룰로즈 중합체 HPMCAS(신 에쓰 제조)와 함께 용매 중에서 혼합하여 용액을 형성함으로써 약물 2, HPMCAS-MG 및 CAB-O-SIL M-5P의 약물/농도-개선 중합체/기재 흡착체를 제조하였다. 이어, CAB-O-SIL M-5P를 약물 2/HPMCAS 혼합물에서 현탁하였다. 현탁액은 약물 2 2.5중량%, CAB-O-SIL M-5P 2.5중량%,HPMCAS 2.5중량% 및 아세톤 92.5중량%로 구성된다. 용액을 실시예 31에서 기술된 바와 같이 분무하였다. 건조후, 실시예 33의 흡착체는 약물 2 33중량%, CAB-O-SIL M-5P 33중량% 및 HPMCAS-MG 중합체 33중량%를 함유하였다.
실시예 34
실시예 33을 실시예 7에 기술된 방법을 사용하여 시험관내 용해 시험에서 평가하였으며, 이때 흡착체 5.4㎎이 pH 6.5에서 0.5중량% MDF 용액 1.8㎖를 함유하는 미세 원심분리관에 첨가되었다. 결과가 표 34A에 나타나 있으며 표 32B에 요약되어 있다.
[표 34A]
Figure 112003524836005-pct00110
실시예 35
하기 사항을 제외하고는 실시예 17에 개시된 방법을 사용하여 약물 3 및 CAB-O-SIL EH-5의 약물/기재 흡착체를 제조하였다. 현탁액은 CAB-O-SIL 0.67중량%, 약물 3 0.22 중량%, 및 테트라하이드푸란 99.11 중량%로 구성된다. 이어, CAB-O-SIL을 용매에 첨가하고, 45분 동안 초음파 분해하여 완전한 현탁 및 균일성을 수득하였다. 건조후, 실시예 35는 약물 3 25중량% 및 CAB-O-SIL 75중량%를 함유하였다.
대조군 3B: 대조군 3B는 기재없이 약물 3의 비정질형으로 구성된다.
실시예 36
실시예 35의 약물/기재 흡착체를 실시예 18에 개시된 방법에 따라 시험관내 용해 시험에서 평가하였으며, 이때 흡착체 1.44㎎ 또는 대조군 3B 0.36㎎을 pH 6.5에서 0.5중량% MDF 용액 1.8㎖를 함유하는 미세 원심분리관에 첨가하였다. 결과가 표 36A에 나타나 있으며, 표 36B에 요약되어 있다.
[표 36A]
Figure 112003524836005-pct00111
상기 결과로부터, 실시예 35의 흡착체에 의해 제공된 Cmax,90 값은 대조군 3B의 11배이었고, AUC90은 대조군 3B의 6.5배이었다.
[표 36B]
Figure 112003524836005-pct00112
실시예 37
약물 3 0.11중량%, CAB-O-SIL M-5P 0.20중량%, CAP 0.20중량% 및 메탄올/아세톤 (2/1) 99.49중량%로 구성된 현탁액을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 31에서 기재된 방법을 사용함으로써 약물 3의 약물/농도-개선 중합체/기재 흡착체, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트(CAP)(NF 등급, 테네시주 킹스포드 소재의 이스트만 케미칼 캄파니), 및 CAB-O-SIL M-5P를 제조하였다. 분무 용액을 1.0㎖/분의 속도로 펌핑하고, 질소 가스를 100℃까지 가열하였다. 건조후, 실시예 37의 흡착체는 약물 3, 20중량%, CAB-O-SIL M-5P 40중량% 및 CAP 중합체 40중량%를 함유하였다. d
실시예 38
pH 6.5에서 0.5중량% MFD 용액 1.8㎖를 함유하는 미세 원심분리관에 흡착체 1.96㎎ 또는 대조군 3A 0.39㎎을 첨가하는 것을 제외하고는, 실시예 18에서 기술된 방법을 사용하여 실시예 37의 약물/농도-개선 중합체/기재 흡착체를 시험관내 용해 시험으로 측정하였다. 그 결과는 표38A에 나타나 있으며, 표 38B에 요약되어 있다.
[표 38A]
Figure 112003524836005-pct00113
상기 결과는 실시예 37의 흡착체에 의해 제공된 Cmax,90 값이 대조군 3B의 값의 2.8배이었다.
[표 36B]
Figure 112003524836005-pct00114
실시예 39
본 실시예는 농도-개선 중합체를 약물/기재 흡착체와 조합하면 농 도 개질이 향상됨을 예시한다. PBS 1.8㎖ 단독, 또는 농도-개선 중합체 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블럭 공중합체(플루로닉(Pluronic, 등록상표) F-127, 바스프 코포레이션(BASF Corp.)으로부터 구입가능함) 3.6㎎을 갖는 PBS 1.9㎖를 함유하는 미세 원심분리관에 흡착체 7.2㎎ 또는 대조군 2B 1.8㎎을 첨가하는 것을 제외하고는, 약물 2 25중량% 및 CAB-O-SIL M-5P 75중량%를 함유하는 실시예 9의 흡착체를 시험관내 용해 시험에서 측정하였다. 약물2의 HPLC 분석은 실시예 7에서 기술된 바와 같이 수행하였다. 그 결과는 표 39A에 나타나 있다.
[표 39A]
Figure 112003524836005-pct00115
이 시험의 결과는 표 39B에 요약되어 있다.
[표 39B]
Figure 112003524836005-pct00116
이들 결과는 도-개선 중합체 플루로닉 F127과 혼합된 실시예 9의 흡착체는 대조군 2B에 의해 제공되는 값보다 72배 초과하는 Cmax,90 값을 제공하였다는 것을 보여준다. 농도-개선 중합체와 혼합된 흡착체는 또한 흡착체 단독에 의해 제공되는 것의 11배인 AUC90, 및 대조군 2B에 의해 제공되는 것보다 50배 초과인 AUC90을 제공하였다.
실시예 40
현탁액이 CAB-O-SIL M-5P 0.58중량%, 약물 5 0.09중량%, 및 메탄올 99.33중량%로 이루어지는 것을 제외하고는, 실시예 6에서 기술된 방법을 사용하여 실데나필 시트레이트(약물 5)의 약물/기재 흡착체를 제조하였다. 질소 가스를 100℃까지 가열하였다. 건조후, 실시예 40의 흡착체는 활성 약물 5 10중량%를 함유하였다.
대조군 5: 대조군 5는 결정성 약물 5 단독이었다.
실시예 41
PBS 1.8㎖ 단독, 또는 농도-개선 중합체 CAP 2.7㎎을 갖는 PBS1.8㎖를 함유하는 미세 원심분리관에 흡착체 12.91㎎ 또는 대조군 5 1.29㎎을 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기술된 방법을 사용하여 실시예 40의 약물/기재 흡착체를 시험관내 용해 시험에서 측정하였다. HPLC 분석은 0.05M TEA, pH 3.0/메탄올/아세토니트릴(58/25/17)의 이동상을 갖는 워터스 시메트리 C8 칼럼을 사용하여 수행하였다. 약물의 UV 흡광은 290㎚이었다. 그 결과는 표 41A에 나타나 있다.
[표 41A]
Figure 112003524836005-pct00117
이 시험의 결과는 표 41B에 요약되어 있다.
[표 41B]
Figure 112003524836005-pct00118
이들 결과는 농도-개선 중합체 CAP와 혼합된 실시예 40의 흡착체가 대조군 5에 의해 제공되는 것의 3.7배인 Cmax,90 값을 제공하였다는 것을 보여준다. 농도-개선 중합체와 혼합된 흡착체는 또한 대조군 5에 의해 제공되는 것의 3.7배인 AUC90을 제공하였다.
실시예 42
현탁액이 약물 2 0.39중량%, CAB-O-SIL M-5P 0.78중량%, 플루로닉 F127 0.78중량% 및 아세톤 98.05중량%로 이루어지는 것을 제외하고는 실시예 31에서 기술된 방법을 사용하여 약물 2, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블럭 공중합체(플루로닉 F127) 및 CAB-O-SIL M-5P로 이루어진 약물/농도-개선 중합체/기재 흡착체를 제조하였다. 분무 용액을 1.2㎖/분의 속도로 펌핑하고, 질소 가스를 100℃까지 가열하였다. 건조후, 실시예 42의 흡착체는 약물 2 20중량%, CAB-O-SIL M-5P 40중량%, 및 플루로닉 F127 중합체 40중량%를 함유하였다.
실시예 43
pH 6.5에서 PBS 용액 1.8㎖를 함유하는 미세 원심분리관에 흡착체 9.0㎎ 또는 대조군 2B 1.8㎎을 첨가하는 것을 제외하고는, 실시예 2에서 기술된 방법을 사용하여 실시예 42의 약물/농도-개선 중합체/기재 흡착체를 시험관내 용해 시험에서 측정하였다. 약물의 HPLC 분석은 실시예 7에서 기술된 바와 같이 수행하였다. 그 결과는 표 43A에 나타나 있고, 43B에 요약되어 있다.
[표 43A]
Figure 112003524836005-pct00119
이 시험 결과는 표 43B에 요약되어 있다. 이들 결과는 실시예 42의 피흡착제에 의해 제공된 Cmax,90은 대조군 2의 것의 173배를 초과하고, AUC90은 대조군 2의 것의 157배를 초과하였음을 보여준다.
[표 43B]
Figure 112003524836005-pct00120
실시예 44
현탁액이 CAB-O-SIL M-5P 0.86중량%, 약물 2 0.29중량% 및 아세톤 98.85중량%로 이루어지는 것을 제외하고는, 실시예 6에 기술된 방법을 사용하여 약물 2의 약물/기재 흡착체 및 CAB-O-SIL M-5P를 제조하였다. 분무 용액을 1.2㎖/분의 속도로 펌핑하고, 질소 가스를 100℃까지 가열하였다. 건조후, 실시예 44의 흡착체는 약물 2 25중량%, CAB-O-SIL M-5P 75중량%를 함유하였다.
실시예 45
실시예 44의 약물/기재 흡착체를 구성성분용 경구 분말(OPC)의 형태로 투여하여 수컷 비글견을 사용한 생체내 시험에서 조성물을 측정하였다. OPC를 0.5중량% 메토셀(Methocel, 등록상표)(다우 케미칼 캄파니(Dow Chemical Co.))을 함유하는 용액중 현탁액으로서 투여하고, 다음과 같이 제조하였다. 먼저, 메토셀 7.5g의 무게를 달고, 90 내지 100℃에서 물 약 490㎖에 천천히 첨가하여 메토셀(등록상표) 현탁액을 형성하였다. 모든 메토셀(등록상표)을 첨가한 후, 냉각/실온수 1,000㎖를 현탁액에 첨가하고, 이어 이를 빙수욕에 넣었다. 모든 메토셀(등록상표)이 용해되면, 트윈 80 2,55g을 첨가하고, 혼합물을 트윈 80이 용해될 때까지 교반하였으며, 따라서 현탁 저장액을 형성하였다.
OPC를 형성하기 위해, 약물 2의 90㎎A의 양을 수득하기에 충분한 양의 시험 조성물의 무게를 정확하게 달고, 막자사발에 넣었다. 20㎖의 양의 현탁 저장액을 막자사발에 첨가하고, 시험 조성물을 막자로 혼합하였다. 추기의 메토셀(등록상표) 현탁액을 현탁 저장액 총 400㎖이 막자사발에 첨가될 때까지 점진적으로 첨가하였다. 이어, 현탁액을 플라스크로 옮기고, 따라서 OPC를 형성하였다. 또한, 비정질 약물 90㎎을 함유하는 OPC를 동일한 방법을 사용하여 제조하였다.
위관 영양관(gavage tube) 및 주사기를 사용하여 6마리의 비글견에게 각각 OPC를 투여하였다. 혈액 시료를 경정맥으로부터 취하고, 약물 2의 농도에 대해 분석하였다. 각각의 플라즈마 시료 25㎕에 약물 2 내부 표준 용액 30㎕을 첨가하고, 시료를 볼텍싱(vortexing)하였다. 이어, 아세토니트닐 1.0㎖를 첨가하고, 시료를 볼텍싱하고, 원심분리하고, 유리 배양관에 첨가하였다. 각각의 관에 1.0m KH2PO4 완충액(pH 11) 및 PFBBr 20㎕를 첨가하였다. 시료를 볼텍싱하고, 85℃에서 30분 동안 배양하였다. 각각의 관에 물 20㎖ 및 메틸 t-부틸 에테르 0.5㎖를 첨가하고, 시료를 볼텍싱하고, 원심분리하고, GC 유리병에 첨가하였다. GC에 의해 분석을 수행하였다. 이들 시험의 결과는 표 45에 나타나 있고, 본 발명의 조성물은 비정질 약제 2(대조군 2B)에 비해 향상된 약물 농도 및 상대적인 생체 이용률을 제공하였다는 것을 보여준다. 단식된 비글견에 투여된 실시예 44의 조성물은 비정질 대조군의 것의 6.8배 이상인 Cmax, 및 비정질 대조군에 비해 7.3인 상대적인 생체 이용률을 제공하였다.
[표 45]
Figure 112003524836005-pct00121
상기 명세서에 사용된 용어 및 표현은 본원에서 설명의 용어로서 사용되며, 이러한 용어 및 표현의 사용에만 한정되지 않고, 나타내고 기술된 특징의 등가물 또는 이의 일부를 제외할 의도는 없으며, 이는 본 발명의 범위가 하기 청구의 범위에 의해서만 정의되고, 한정되는 것으로 인식된다.

Claims (15)

  1. 20㎡/g 이상의 표면적을 갖는 기재상에 흡착된 저용해성 약물을 포함하는 고체 흡착체(adsorbate)를 포함하는 약학 조성물로서,
    상기 저용해성 약물(단, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제는 제외함)은 pH 1 내지 8에서 0.1㎎/㎖ 미만의 수용성을 갖고, 상기 흡착체중 약물의 60중량% 이상은 비정질 형태이며,
    상기 흡착체는 약물, 기재 및 유기 용매를 포함하는 현탁액을 형성하고(여기서, 상기 약물은 상기 용매 중에 용해됨), 상기 용매를 신속하게 제거하여 100초 내에 상기 흡착체를 고형화시킴으로써 형성되며,
    상기 흡착체는 상기 약물 및 상기 기재를 포함하지만 기재가 현탁된 용매내 약물의 현탁액으로부터 용매를 증발시킴으로써 형성된 저증발 대조 조성물(여기서, 상기 저증발 대조 조성물을 형성하기 위해 상기 용매의 증발이 30분 이상 동안 수행됨)에 비해 사용 환경에서 상기 약물의 개선된 농도를 제공하는 약학 조성물.
  2. (a) 20㎡/g 이상의 표면적을 갖는 기재상에 흡착된 저용해성 약물을 포함하는 고체 흡착체로서, 상기 저용해성 약물(단, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제는 제외함)은 pH 1 내지 8에서 0.1㎎/㎖ 미만의 수용성을 갖고, 상기 흡착체중 상기 약물의 60중량% 이상이 비정질 형태인 고체 흡착체, 및
    (b) 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 숙시네이트, 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 메틸 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 에틸 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 셀룰로즈 프로피오네이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 부티레이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 프탈레이트, 카복시메틸 셀룰로즈, 카복시에틸 셀룰로즈, 에틸카복시메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 프로피오네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로즈 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로즈 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로즈 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 피리딘디카복실레이트, 살리실산 셀룰로즈 아세테이트, 하이드록시프로필 살리실산 셀룰로즈 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로즈 아세테이트, 하이드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로즈 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로즈 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로즈 아세테이트, 및 에틸 피콜린산 셀룰로즈 아세테이트, 카복실산 작용화된 폴리메타크릴레이트, 카복실산 작용화된 폴리아크릴레이트, 아민-작용화된 폴리아크릴레이트, 아민-작용화된 폴리메타크릴레이트, 단백질, 및 카복실산 작용화된 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈 아세테이트, 및 하이드록시에틸 에틸 셀룰로즈, 하이드록실, 알킬아실옥시 및 사이클릭아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기를 갖는 비닐 중합체 및 공중합체, 1종 이상의 친수성 하이드록실-함유 반복 단위와 1종 이상의 소수성 알킬- 또는 아릴-함유 반복 단위의 비닐 공중합체, 비수화된 형태의 적어도 일부의 반복 단위를 갖는 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜 폴리비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 폴리프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 폴리비닐 알콜 공중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블럭 공중합체, 이들의 중성화된 형태 및 이들의 블렌드로 이루어진 군으로부터 선택되는 농도-개선 중합체
    를 포함하는 약학 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 흡착체중 상기 약물의 유리 전이 온도가, 상기 기재에 흡착되지 않은 비정질 형태로만 이루어진 상기 약물의 유리 전이 온도와 실질적으로 다른 약학 조성물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 약물이, 상기 기재에 흡착되지 않은 비정질 형태로만 이루어진 동등량의 상기 약물로 이루어진 대조 조성물에 비해 상기 흡착체중에서 개선된 물리적 안정성을 갖는 약학 조성물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기 약물 및 농도-개선 중합체가 상기 기재상에 공흡착되는 약학 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 약물 및 상기 중합체가 비정질 형태 분산액을 포함하며, 상기 분산액이 실질적으로 균질한 약학 조성물.
  7. 삭제
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    사용 환경으로 투여되는 경우에 상기 조성물이 하기 중 하나 이상을 제공하는 약학 조성물:
    (a) 상기 사용 환경으로의 도입 시간과 사용 환경 도입 이후 270분 사이에서 90분 이상 동안의 농도 대 시간 곡선하의 용해(dissolution) 면적이 동등량의 결정성 약물만을 포함하는 대조 조성물에 의해 제공되는 상응하는 곡선하 면적의 1.25배 이상인 용해 면적;
    (b) 동등량의 결정성 약물 단독을 포함하는 상기 대조 조성물에 의해 제공되는 상기 약물의 최대 농도의 1.25배 이상인 상기 사용 환경중 상기 약물의 최대 농도; 및
    (c) 동등량의 상기 결정성 약물로만 이루어진 상기 대조 조성물에 비해 1.25배 이상의 상대적인 생체 이용률.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 약물이
    [R-(R*S*)]-5-클로로-N-[2-하이드록시-3-{메톡시메틸아미노}-3-옥소-1-(페닐메틸)프로필-1H-인돌-2-카복스아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3R,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-옥시프로필]아미드;
    퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-3-플루오로벤질)-2(S)-7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]아미드;
    5-(2-(4-(3-벤즈이소티아졸릴)-피페라지닐)에틸-6-클로로옥시인돌; 및
    인도메타신으로부터 선택된 약학 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 약물이 CCR1 억제제를 포함하는 약학 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 약물이 퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-3-플루오로벤질)-2(S)-7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]아미드 또는 퀴녹살린-2-카복실산 [1-벤질-4-(4,4-디플루오로-1-하이드록시-사이클로헥실)-2-하이드록시-4-하이드록시카바모일-부틸]아미드를 포함하는 약학 조성물.
  12. 삭제
  13. (a) 20㎡/g 이상의 표면적을 갖는 기재를 제공하는 단계,
    (b) 상기 기재를 용매에 첨가하여 현탁액을 형성하고, 상기 현탁액을 교반하는 단계,
    (c) pH 1 내지 8에서 0.1㎎/㎖ 미만의 수용성을 갖는 저용해성 약물(단, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제는 제외함)을 상기 용매중에 용해시키는 단계, 및
    (d) 상기 현탁액으로부터 상기 용매를 신속하게 제거하여 기재상에 흡착된 상기 저용해성 약물을 포함하는 흡착체를 형성하는 단계로서, 상기 용매를 신속하게 제거하여 100초 내에 상기 흡착체를 고형화시키고, 상기 흡착체중 상기 약물의 60중량% 이상이 비정질 형태인 단계
    를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
  14. (a) 20㎡/g 이상의 표면적을 갖는 기재를 제공하는 단계,
    (b) pH 1 내지 8에서 0.1㎎/㎖ 미만의 수용성을 갖는 저용해성 약물(단, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제는 제외함)을 용융시키는 단계,
    (c) 상기 저용해성 약물을 상기 기재와 조합하여 혼합물을 형성하는 단계, 및
    (d) 흡착체를 형성하기 위해 상기 저용해성 약물이 상기 기재에 흡착되도록 상기 혼합물을 냉각시키는 단계로서, 상기 흡착체중 상기 약물의 60중량% 이상이 비정질 형태인 단계
    를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
    농도-개선 중합체를 상기 저용해성 약물 및 상기 기재와 조합하는 단계를 추가로 포함하며, 이때
    상기 농도-개선 중합체가 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 숙시네이트, 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 메틸 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 에틸 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 셀룰로즈 프로피오네이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 부티레이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 프탈레이트, 카복시메틸 셀룰로즈, 카복시에틸 셀룰로즈, 에틸카복시메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 프로피오네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로즈 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로즈 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로즈 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 피리딘디카복실레이트, 살리실산 셀룰로즈 아세테이트, 하이드록시프로필 살리실산 셀룰로즈 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로즈 아세테이트, 하이드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로즈 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로즈 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로즈 아세테이트, 및 에틸 피콜린산 셀룰로즈 아세테이트, 카복실산 작용화된 폴리메타크릴레이트, 카복실산 작용화된 폴리아크릴레이트, 아민-작용화된 폴리아크릴레이트, 아민-작용화된 폴리메타크릴레이트, 단백질, 및 카복실산 작용화된 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈 아세테이트, 및 하이드록시에틸 에틸 셀룰로즈, 하이드록실, 알킬아실옥시 및 사이클릭아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기를 갖는 비닐 중합체 및 공중합체, 1종 이상의 친수성 하이드록실-함유 반복 단위와 1종 이상의 소수성 알킬- 또는 아릴-함유 반복 단위의 비닐 공중합체, 비수화된 형태의 적어도 일부의 반복 단위를 갖는 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜 폴리비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 폴리프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 폴리비닐 알콜 공중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블럭 공중합체, 이들의 중성화된 형태 및 이들의 블렌드로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물의 제조 방법.
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